RS55855B1 - Derivati piridina i pirazina za tretman hronične opstruktivne bolesti pluća - Google Patents

Derivati piridina i pirazina za tretman hronične opstruktivne bolesti pluća

Info

Publication number
RS55855B1
RS55855B1 RS20170342A RSP20170342A RS55855B1 RS 55855 B1 RS55855 B1 RS 55855B1 RS 20170342 A RS20170342 A RS 20170342A RS P20170342 A RSP20170342 A RS P20170342A RS 55855 B1 RS55855 B1 RS 55855B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyridine
amino
trifluoromethyl
trifluoro
carboxylic acid
Prior art date
Application number
RS20170342A
Other languages
English (en)
Inventor
Urs Baetting
Kamlesh Jagdis Bala
Emma Budd
Lee Edward
Catherine Howsham
Glyn Hughes
Darren Mark Legrand
Katrin Spiegel
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44647718&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55855(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of RS55855B1 publication Critical patent/RS55855B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/12—Mucolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja piridina, njihovo dobijanje i upotrebu kao farmaceutskih preparata.
[0002] Cistična fibroza (CF) je smrtonosna genetska bolest uzrokovana mutacijama na genima koji nose šifre za CF regulator transmembranske provodljivosti (CFTR), protein kinazom A (PKA)-aktivirani epitelni anjonski kanal koji je uključen u transport soli i tečnosti u mnogobrojnim organima, uključujući i pluća. Najveći broj mutacija vezanih za nastanak cistične fibroze uzrokuje ili smanjenje broja kanala za transport soli i tečnosti na površini ćelije (na primer mutacije vezane za sintezu ili procesuiranje informacija) ili slabljenje funkcije kanala (na primer mutacije vezane za otvaranje kanala ili provodljivost membrane) ili oboje. U ovom trenutku ne postoje zvanično odobrene terapije koje su direktno usmerene na CFTR. Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja pomažu u očuvanju ili pojačavanju funkcije mutanta i/ili tzv. "wild type" CFTR pri tretiranju hronične opstruktivne bolesti pluća.
[0003] U jednom aspektu, pronalazak prikazuje jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli, kako je definisano u patentnom zahtevu 1, za upotrebu u tretmanu hronične opstruktivne bolesti pluća.
[0004] Različita izvodjenja pronalaska opisana su u ovom tekstu. Biće prepoznato da karaktersitike naznačene u svakom izvodjenju mogu da se kombinuju sa drugim naznačenim karakteristikama da bi se obezbedila dalja izvodjenja.
[0005] Naredno izvodjenje pronalaska kao što je definisano u prethodnom delu teksta daje jedinjenja za upotrebu sa suštinski čistim enantiomerima sa R konfiguracijom.
[0006] Naredno izvodjenje pronalaska kao što je definisano u prethodnom delu teksta daje jedinjenja za upotrebu sa suštinski čistim enantiomerima sa S konfiguracijom.
[0007] U narednom izvodjenju pronalaska kako je definisano u prethodnom delu teksta, predstavljena su jedinjenja za upotrebu, kao što je ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-Amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; ili ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-Amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; Jasno je da bilo koje kao i sva izvodjenja datog pronalaska mogu da se dovedu u vezu sa bilo kojim drugim izvodjenjem da bi se opisala dodatna izvodjenja datog pronalaska.
Štaviše, bilo koji od elemenata jednog izvodjenja namenjeni su kombinovanju sa bilo kojim i ostalim elementima iz bilo kojeg od izvodjenja da bi se opisala dodatna izvodjenja. Podrazumeva se stručnjacima upućenim u stanje tehnike da kombinacije supstituenata koje nisu moguće, ne predstavljaju jedan aspekt datog pronalaska.
[0008] U drugom aspektu pronalaska kako je opisano u prethodnom delu teksta, predstavljeno je jedinjenje za upotrebu u lečenju hronične opstruktivne bolesti pluća.
[0009] U narednom aspektu pronalaska kako je opisano u prethodnom delu teksta, predstavljeno je jedinjenje za upotrebu u lečenju hronične opstruktivne bolesti pluća.
[0010] U ovom tekstu, u jednom izvodjenju datog pronalaska, predstavljeno je upotreba jedinjenja, u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, za proizvodnju leka za lečenje hronične opstruktivne bolesti pluća.
[0011] U ovom opisu i u patentnim zahtevima koji slede, osim ako kontekst ne zahteva drugačije, izraz "uključuje", ili varijacije istog kao što su "sastoji" ili "koji obuhvata(sadrži)", treba razumeti da implicira uključivanje navedenog celog broja ili koraka ili grupe celih brojeva ili koraka.
[0012] U ovom tekstu, izraz "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva jedinjenja iz datog pronalaska i, koja nisu nepoželjna na biološki ili na neki drugi način. U mnogim slučajevima, jedinjenja iz datog pronalaska sposobna su da formiraju kisele i/ili bazne soli uz prisustvo amino i/ili karboksilnih grupa ili njima sličnih grupa.
[0013] Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu da se grade sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama, kao što su na primer, acetatne, aspartatne, benzoatne, bezilatne, bromidne/ hidrobromidne, bikarbonatne/karbonatne, bisulfatne/sulfatne, kamforsulfonatne, hloridne/ hidrohloridne, hlorteofilonatne, citratne, etandisulfonatne, fumaratne, gluceptatne, glukonatne, glukuronatne, glikolne, hipuratne, hidrojodidne/ jodidne isetionatne, laktatne, laktobionatne, laurilsulfatne, malatne, maleatne, malonatne, mandelatne, mezilatne, metilsulfatne, naftoatne, napzilatne, nikotinatne, nitratne, oktadekanoatne, oleatne, oksalatne, palmitatne, pamoatne, fosfatne/hidrogen fosfatne/dihidrogen fosfatne, poligalaktouronatne, propionatne, stearatne, sukcinatne, sulfosalicilatne, tartratne, tozilatne, trifluoroacetatne i ksinafoatne soli.
[0014] Neogranske kiseline iz kojih mogu biti izvedene soli, obuhvataju na primer, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu, i slično.
[0015] Organske kiseline iz kojih mogu biti izvedene soli, obuhvataju na primer, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzoevu kiselinu, bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etanesulfonsku kiselinu, toluensulfonsku kiselinu, i sulfosalicilnu kiselinu.
[0016] Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu da se formiraju sa neorganskim i organskim bazama
[0017] Neogranske baze iz kojih se izvode soli, obuhvataju na primer amonijumske soli i metale iz kolone I do XII periodnog sistema. U odredjenim izvodjenjima, soli su izvedene iz natrijuma, kalijuma, amonijuma, kalcijuma, magenzijuma, gvoždja, srebra, cinka i bakra; naročito poželjne soli obuhvataju amonijačne, kalij umove, natrij umove, kalcijumove i magnezijumove soli.
[0018] Organske baze iz kojih se mogu izvoditi soli obuhvataju na primer, primarne, sekundarne, i tercijalne amine, supstituisane amine koji obuhvataju supstituisane amine koji se javljaju u prirodi, ciklične amine, bazne jonoizmenjivačke smole i njima slično. Odredjeni organski amini obuhvataju izopropilamin, benzatin, holinat, dietanolamin, dietilamin, lizin, meglumin, piperazin i trometamin.
[0019] Farmaceutski prihvatljive soli iz datog pronalaska mogu da budu sintetizovane iz polaznog jedinjenja, bazne ili kisele grupe, uobičajenim hemijskim postupcima. Te soli se generalno mogu dobiti reakcijom slobodnih oblika kiseline tih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze (kao što su Na, Ca, Mg, ili K hidroksid, karbonat, bikarbonat ili slično), ili reakcijom slobodnih oblika baze tih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće kiseline. Takve reakcije se obično odigravaju u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ta dva rastvarača. Gde je izvodljivo, poželjna je upotreba nevodenih rastvarača kao što su etar, etil acetat, etanol, izopropanol, ili acetonitril. Lista dodatnih odgovarajućih soli može da se pronadje na primer, u "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Companv, Easton, Pa., (1985); i u "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" od Stahl-a i Wermuth (Wiley- VCH, Weinheim, Germany, 2002).
[0020] Dalje, jedinjenja iz ovog pronalaska, uključujući i njihove soli, takodje mogu da se dobiju i u obliku njihovih hidrata, ili obuhvataju druge rastvarače koji mogu da se koriste za njihovu kristalizaciju.
[0021] Jedinjenja iz pronalaska koja sadrže grupe koje su sposobne da deluju kao donori/ akceptori za vodonične veze, sposobna su da formiraju ko-kristale sa odgovarajućim supstancama za koje se zna da grade kokristale (tzv. ,,co-crystal formers"). Ovi kokristali mogu da se dobiju iz pomenutih jedinjenja sprovodjenjem poznatih procedura za formiranje kokristala. U ove procedure se ubrajaju mlevenje, zagrevanje, ko-sublimacija, ko-topljenje, ili dovodjenje u kontakt rastvora pomenutih jedinjenja sa kokristalnim-formerom u uslovima kristalizacije, i izolovanja kokristala koj se pritom formiraju. U odgovarajuće kokristal-formere ubrajaju se oni koji su opisani u objavljenoj patentnoj prijavi WO 2004/078163..
[0022] U ovom tekstu, izraz "izomeri" odnosi se na različita jedinjenja koja imaju istu molekulsku formulu ali se razlikuju u rasporedu i konfiguraciji atoma. Takodje, u ovom tekstu, izraz " optički izomer" ili "stereoizomer" odnosi se bilo koju od različitih stereoizomernih konfiguracija koje mogu da postoje za dato jedinjenje za upotrebu u datom pronalasku i koja obuhvataju geometrijske izomere. Jasno je da supstituent može da bude vezan za hiralni centar atoma ugljenika. Stoga, pronalazak obuhvata enantiomere, diastereomere ili racemate jedinjenja. "Enantiomeri" predstavljaju par stereoizomera koji se jedno prema drugom odnose kao nepreklopivi odraz u ogledalu. Smeša para enantiomera u odnosu 1:1 predstavlja "racemsku" smešu. Kada je pogodno, pojam se koristi da bi se označila racemska smeša. "Diastereoizomeri" su stereoizomeri koji imaju najmanje dva asimetrična atoma, ali koji se ne odnose jedno prema drugom, kao slike u ogledalu. Apsolutna stereohemija se označava na osnovu Kan-Ingold-Prelogovog R-S sistema. Kada je jedinjenje u obliku čistog enantiomera, stereohemija na svakom hiralnom atomu ugljenika može da se označava ili sa R ili sa S. Razdvojena jedinjenja čija je apsolutna konfiguracija nepoznata mogu da bude označena sa (+) ili (-) u zavisnosti od pravca (u desnu ili u levu stranu) gde rotiraju polarizujuće svetio iz ravni na talasnim dužinama natrijumove D linije. Neka od ovde opisanih jedinjenja sadrže jedan ili više asimetričnih centara ili osa i stoga može da dodje do pojave enantiomera, diastereomera, i ostalih stereoizomernih oblika koji mogu da se definišu, u pogledu apsolutne stereohemije, kao (R)- ili (S)-. Podrazumeva se da dati pronalazak uključuje sve moguće izomere, uključujući racemske smeše, optički čiste oblike i intermedijerne smeše (smeše medjuproizvoda). Optički aktivni (R)- i (S)- izomeri mogu da se dobiju korišćenjem hiralnih sintona (osnovnih delova molekula koji predstavljaju osnovu za sintetički postupak) ili hiralnih reagenasa, ili mogu da se razdvoje korišćenjem uobičajenih tehnika. Ukoliko jedinjenje sadrži dvostruku vezu, supstituent može da ima E ili Z konfiguraciju. Ukoliko jedinjenje sadrži disupstituisani cikloalkil, cikloalkilni supstituent može da ima cis- ili trans-konfiguraciju. Svi tautomerni oblici predstavljaju deo ovog pronalaska.
[0023] Bilo koji asimetrični atom (npr., ugljenik ili slično) za upotrebu u datom pronalasku može biti prikazan u racemskoj ili enantiomerno obogaćenoj, na primer (/?)-, (iS)- ili( R, S)-konfiguraciji. U odredjenim izvodjenjima, svaki asimetrični atom ima najmanje 50 % enantiomernog viška, najmanje 60 % enantiomernog viška, najmanje 70 % enantiomernog viška, najmanje 80 % enantiomernog viška, najmanje 90 % enantiomernog viška, najmanje 95 % enantiomernog viška, ili najmanje 99 % enantiomernog viška u (/?)- ili ( S)- konfiguraciji. Supstituenti na atomima sa nezasićenim vezama mogu, ako je moguće, da budu ucis- (Z)-ilitrans- (£)-obliku.
[0024] Prema tome, u ovom tekstu, jedinjenje iz prikazanog pronalaska može da bude u obliku jednog od mogućih izomera, rotamera, atropoizomera, tautomera ili njihove mešavine, na primer, kao supstancijalno čisti geometrijski( cisilitrans)izomeri, diastereomeri, optički izomeri (antipodi), racemati ili njihove smeše.
[0025] Bilo koja dobijena mešavina izomera može biti razdvojena na osnovu fizikohemijskih razlika konstituenata, na čiste ili suštinski čiste geometrijske ili optičke izomere, diastereomere, racemate, na primer, hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom.
[0026] Bilo koji nastali racemati finalnog proizvoda ili intermedijera mogu biti razdvojeni na optičke antipode poznatim postupcims,npr.,razdvajanjem njihovih diastereomernih soli, dobijenih sa optički aktivnom kiselinom ili bazom, i oslobadjanjem optički aktivnog kiselog ili baznog jedinjenja. Bazni ostatak može naročito biti iskorišćen za razdvajanje jedinjenja prikazanog pronalaska na njihove optičke antipode,npr.,frakcionom kristalizacijom soli obrazovanih sa optički aktivnom kiselinom,npr.,vinskom kiselinom, dibenzoil vinskom kiselinom, diacetil vinskom kiselinom, di-0,0'-/?-toluoil vinskom kiselinom, bademovom kiselinom, jabučnom kiselinom ili kamfor-10-sulfonskom kiselinom. Racemski proizvodi se mogu takodje razdvojiti ruralnom hromatografijom,npr.,tečnom hromatografijom pod visokim pritiskom (HPLC) korišćenjem hiralnog adsorbenta.
[0027] Budući da su jedinjenja iz pronalaska namenjena za upotrebu u farmaceutskim kompozicijama, lako će se razumeti da su ona sva po mogućstvu obezbedjena u suštinski čistom obliku, sa na primer 60% čistoće, još pogodnije sa barem 75% čistoće i poželjno sa barem 85% čistoće, naročito sa 98% čistoće (% su izraženi u težinskim procentima). Preparativna dobijanja koja za rezultat imaju jedinjenja koja sadrže nečistoće mogu da se koriste za dobijanje još čistijih oblika korišćenih u farmaceutskim kompozicijama; oni manje čisti treba da sadrže barem 1 %još bolje barem 5% i najbolje od 10 do 59% jedinjenja iz pronalaska.
[0028] Jedinjenja iz datog pronalaska se mogu dobiti ili u slobodnom obliku, ili u obliku soli, ili u obliku njihovih derivata - prolekova.
[0029] Kada su prisutne i bazna i kisela grupa u istom molekulu, jedinjenja iz datog pronalaska mogu da grade i unutrašnje soli, na primer cviterjonske molekule.
[0030] Bilo koja od ovde prikazanih formula predstavlja neobeležene oblike kao i izotopski obeležene oblike jedinjenja. Izotopski obeležena jedinjenja imaju strukture koje su označene ovde predstavljenim formulama izuzev što su jedan ili više atoma zamenjeni sa atomima koji imaju odredjene atomske mase ili maseni broj. Primeri izotopa koji su uključujem u jedinjenje iz pronalaska obuhvataju izotope vodonika, uglenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora, i hlora, kao štosu<2>H,<3>H,<n>C,<13>C,<14>C,l<5>N,1<8>F3<1>P, 3<2>P, 3<5>S,<36>C1,<125>I, tim redosledom. U ovom tekstu, pronalazak uključuje različita izotopski obeležena jedinjenja, na primer ona kod kojih su radioaktivni izotopi, kao štosu<3>H,13Ci<14>C, prisutni. Ovakva izotopski obeležena jedinjenja su korisna u metaboličkim studijama (sa 14C), studijama kinetike reakcija (sa, na primer<2>H ili 3H), detekciji ili tehnikama koje uključuju fotografisanje, kao što je pozitronska emisiona tomografija (PET) ili jednofotonska emisiona komjuterska tomografija (SPECT) uključujući eseje o distribuciji leka ili substrata u tkivu, ili u radioaktivnom treatmanu pacijenata. Posebno,<18>F ili obeleženo jedinjenje može biti naročito poželjno za PET ili SPECT studije. Izotopski obeležena jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se generalno dobiti izvodjenjem postupaka opisanih u šemama ili u primerima i preparativnim dobij anj ima opisanim u delu teksta koji sledi zamenom lako raspoloživih izotopski obeleženih reagenasa neizotopskim obeleženim reagensima.
[0031] Pored toga, obogaćivanje težim izotopima, naročito deuterijumom (tj.,<2>H ili D) može da proizvede odredjene terapijske prednosti kao rezultat veće metaboličke stabilnosti, na primer povećanog in vivo poluživota ili smanjene potrebne doze ili poboljšanog terapijskog indeksa. Jasno je da se deuterijum u ovom kontekstu posmatra kao supstituent jedinjenja. Koncentracija takvog težeg izotopa, naročito deuterijuma, može se definisati faktorom obogaćenja izotopa. Izraz " faktor obogaćenja izotopa " kako se ovde koristi predstavlja odnos izmedju zastupljenosti izotopa i prirodne zastupljenosti odredjenog izotopa. Ako je supstituent ujedinjenju ovog pronalaska označeni deuterijum, takvo jedinjenje ima faktor obogaćenja izotopa za svaki označeni atom deuterijuma od najmanje 3500 (52.5% ugradnje deuterijuma na svaki označeni atom deuterijuma), najmanje 4000 (60% ugradnje deuterijuma), najmanje 4500 (67.5% ugradnje deuterijuma), najmanje 5000 (75% ugradnje deuterijuma), najmanje 5500 (82.5% ugradnje deuterijuma), najmanje 6000 (90% ugradnje deuterijuma), najmanje 6333.3 (95% ugradnje deuterijuma), najmanje 6466.7 (97% ugradnje deuterijuma), najmanje 6600 (99% ugradnje deuterijuma), ili najmanje 6633.3 (99.5% ugradnje deuterijuma).
[0032] Izotopski obeležena jedinjenja generalno se mogu dobiti izvodjenjem konvencionalnih tehnika koje su poznate stručnjacima upućenim u stanje tehnike ili postupcima koji su analogni onima opisanim u pratećim primerima korišćenjem odgovarajućih izotopski obeleženih reagensa umesto neobeleženih reagenasa koji su prethodno upotrebljeni.
[0033] Farmaceutski prihvatljivi solvati u skladu sa pronalaskom obuhvataju one gde rastvarač za kristalizaciju može biti izotopski supstiutisan, npr. D2O, aVaceton, dć-DMSO.
Sinteza
[0034] Jedinjenja generalno mogu da budu sintetizovana pomoću sintetičkih puteva koji su opisani u Shemi 1, 2 i 3 i u primerima. Sheme 2 i 5 su obezbedjeni za referentne svrhe i grupe A, R<1>, R<2>, R<3>, R4,R5i R<6>, su definisane da korespondiraju sa jedinjenjima za upotrebu u ovom pronalasku.
[0035] Piridinil grupa može biti sintetizovana prema opštoj shemi 1 koja je prikazana dole u tekstu.
[0036] Pirazinski deo grupe može da se sintetizuje na osnovu opšte sheme 2 koja je prikazana dalje u tekstu.
[0037] Desna strana dela grupe se obično dodaje preko reakcije formiranja amida kao što je prikazano ispod u opštoj šemi 3.
[0038] HATU (2-(lH-7-Azabenzotriazol-l-il)--l,l,3,3-tetrametil uronijum heksafluorofosfat Metanaminijum) predstavlja sredstvo za sprezanje (kuplovanje) peptida. Stručnjak iz ove oblasti će razumeti da druga sredstva za sprezanje (kuplovanje) takodje mogu da funkcionišu. Halogen grupa u gore navedenim shemama može da bude zamenjena sa ostalim grupama izborom odgovarajućeg nukleofila i katalizatora. Zaštita Aril NH2 grupe može biti potrebna i predstavljena je sa P. Sheme 4 -7 koje su prikazane u delu teksta koji sledi, predstavljaju neke od reprezentativnih primera.
[0039] Stručnjak će prepoznati da opšti sintetički putevi koji su detaljno opisani u predhodnom delu teksta, pokazuju zajedničke reakcije za transformisanje polaznog materijala po potrebi. Odredjeni reakcioni uslovi nisu predstavljeni, ali oni su dobro poznati stručnjacima upućenim u stanje tehnike i razmatrani su odgovarajući uslovi u okviru opšteg znanja stručnjaka.
[0040] Polazni materijali mogu biti ili komercijalno dostupna jedinjenja ili mogu da predstavljaju poznata jedinjenja i mogu se dobiti iz postupaka koje su opisani u stanju tehnike iz organske hernije.
[0041] Jedinjenja u slobodnom obliku, mogu da se prevedu u so, i obrnuto, na uobičajeni način koji je razumljiv stručnjacima upućenim u stanje tehnike. Jedinjenja u slobodnom obliku ili u obliku soli mogu da se dobiju u obliku hidrata ili solvata koji sadrže rastvarač korišćen za kristalizaciju. Jedinjenja mogu da se regenerišu iz reakcionih smeša i prečišćavaju na uobičajeni način. Izomeri, kao što su stereoizomeri, mogu da se dobiju uobičajeni način, na primer, frakcionom kristalizacijom ili asimetričnom sintezom iz odgovarajućih asimetrično supstituisanih, na primer, optički aktivnih, polaznih materijala.
[0042] Jedinjenja mogu da se dobiju, na primer, korišćenjem reakcija i tehnika opisanih u delu teksta koji sledi i u primerima. Reakcije mogu biti izvedene u rastvaraču koji odgovara upotrebljenim reagensima i materijalima i koji je pogodan za transformacije. Onima koji su upućeni u stanje tehnike organskih sinteza, je jasno da funkcionalnost koja je prisutna u molekulu treba da bude u skladu sa predloženim transformacijama. Ovo će ponekad zahtevati procenu za izmenu redosleda faza sinteze ili za odabir jedne posebne sheme procesa u odnosu na drugu, da bi se dobilo željeno jedinjenje iz pronalaska.
[0043] Različiti supstituenti na sintetičkim intermedijerima i finalni proizvodi koji su prikazani u sledećim reakcionim shemama mogu da budu prisutni u njihovim u potpunosti razradjenim oblicima, sa odgovarajućim zaštitnim grupama po potrebi u tumačenju stručnjaka upućenog u stanje tehnike, ili u oblicima prekursora koji se kasnije mogu razraditi u njihovim finalnim oblicima, postupcima koji su poznati stručnjacima. Supstituenti se takodje mogu dodavati tokom različitih faza postupka sinteze ili nakon završetka sinteze. U mnogim slučajevima, manipulacije uobičajeno korišćene funkcionalne grupe mogu da se koriste za transformaciju jednog intermedijera u drugi intermedijer, ili jednog jedinjenja u drugo jedinjenje. Primeri takvih operacija su konverzija estra ili ketona u alkohol; konverzija estra u keton; interkonverzije estara, kiselina i amida; alkilacija, acilacija i sulfonilacija alkohola i amina; i mnogi drugi primeri. Supstituenti mogu takodje da se dodaju korišćenjem uobičajenih reakcija, kao što je alkilacija, acilacija, halogenacija ili oksidacija. Takve manipulacije su dobro poznate u stanju tehnike, i mnogi referentni radovi rezimiraju procedure i postupke za te manipulacije. Neki referentni radovi koji daju primere i reference za primarnu literaturu iz oblasti organske sinteze za mnoge manipulacije funkcionalne grupe, kao i druge transformacije koje se obično koriste u oblasti organskih sinteza suMarch' s Organic Chemistrj,5<th>Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001);Comprehensive Organic Transformations,Larock, Ed., VCH (1989);Comprehensive Organic Functional Group Transformations,Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995); andComprehensive Organic Synthesis,Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991). Takodje će biti prepoznato da drugo glavno razmatranje u planiranju puta sinteze iz ove oblasti predstavlja razuman izbor za zaštitne grupe koje se koriste za zaštitu reaktivnih funkcionalnih grupa prisutnih u jedinjenjima koja su opisana u ovom pronalasku. Višestruke zaštitne grupe unutar istog molekula mogu da budu odabrane tako da svaka od tih zaštitnih grupa može ili da bude uklonjena bez uklanjanja drugih zaštitnih grupa u istom molekulu, ili da nekoliko zaštitnih grupa bude uklonjeno korišćenjem iste reakcione faze, u zavisnosti od željenog ishoda. Merodavno izdanje koji opisuje mnoge alternative za obučene lekare je Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley and Sons (1999).
Farmakološka aktivnost
[0044] Imajući u vidu njihovu modulaciju aktivnosti CFTR, jedinjenja opisana u ovom tekstu, koja se nalaze u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, koje se u daljem tekstu alternativno odnose na " "sredstva iz pronalaska", korisna su u lečenju stanja koja utiču na modulaciju aktivnosti CFTR, posebno stanja koja imaju korist od mukozalne hidratacije, kao što je cistična fibroza.
[0045] Medju oboljenjima koja imaju veze sa modulacijom aktivnosti CFTR, ubrajaju se bolesti povezane sa regulacijom zapremine tečnosti sa suprotnih strana epitelnih membrana. Na primer, zapremina površinske tečnosti disajnih puteva je ključni regulator mikrocilijarnog uklanjanja i održavanja zdravlja pluća. Modulacija dejstva CFTR će pospešiti nagomilavanje vode na mukoznoj strani epitela disajnih puteva i tako pospešiti uklanjanje mukusa i sprečiti nagomilavanje mukusa i ispljuvka u respiratornim tkivima (uključujući plućne disajne puteve). Medju takva oboljenja se ubrajaju respiratorne bolesti, kao što je cistična fibroza, primarna cilijarna diskinezija, hronični bronhitis, hronična opstruktivna bolest pluća (engl. chronic obstructive lung disease - COPD), astma, infekcije respiratornog trakta (akutne i hronične; virusne i bakterijske) i karcinom pluća. Bolesti posredovane modulacijom dejstva CFTR takodje obuhvataju druge bolesti pored respiratornih bolesti koje su povezane sa atipičnom regulacijom tečnosti na epitelnim barijerama, možda uključuju atipičnu fiziologiju zaštitnih površinskih tečnosti na njihovoj površini, npr., Sjogrenov sindrom, kserostomija (suva usta) ili keratokonjuktivitis (suvo oko). Štaviše, modulacija dejstva CFTR u bubregu mogla bi da se koristi za pospešivanje diureze, te da se tako indukuje hipotenzivni efekat.
[0046] Lečenje u skladu sa pronalaskom može da bude simptomatično ili profilaktično.
[0047] Astma obuhvata kako urodjenu (ne-alergijsku) astmu i astmu uzrokovanu spoljnjim uticajima (alergijsku), blagu astmu, srednje tešku astmu, tešku astmu, bronhijalnu astmu, astmu izazvanu fizičkim naporom, profesionalnu astmu i astmu izazvanu bakterijskom infekcijom. Terapija astme takodje podrazumeva sveobuhvatni tretman subjekata, npr. mladjih od 4 ili 5 godina, koji pokazuju simptome otežanog (pištavog) disanja i kod kojih je postavljena ili se može uspostaviti dijagnoza "dece sa pištavim disanjem", što je ustanovljena kategorija pacijenata koja zahteva ozbiljnu medicinsku brigu i koja se danas često identifikuje kao početna ili rana faza razvoja astme (Iz praktičnih razloga ovo astmatično stanje se naziva "sindrom dece sa pištavim disanjem".)
[0048] Efikasnost profilakse u tretmanu astme se pokazuje u smanjenoj frekvenciji ili težini ispoljavanja simptoma astmatičnog napada, npr. akutnog astmatičnog ili bronhokonstriktornog napada, kao poboljšana funkcija pluća ili pak u vidu poboljšanja kod hiperaktivnosti disajnih puteva. Dalja efikasnost može biti ispoljena smanjenom potrebom za drugom, simptomatskom terapijom, npr. terapijom namenjenom za ograničavanje ili zaustavljanje simptomatskog napada kada se pojavi, npr. protivupalna (npr. kortikosteroidna) ili bronhodilatatorna terapija. Profilaktička korist kod astme može posebno biti vidljiva kod pacijenata sklonih Jutarnjem tonjenju". „Jutarnje tonjenje" je ustanovljeni astmatički sindrom zajednički za relativno veliki procenat astmatičara, koji se karakteriše astmatičnim napadom koji se javlja npr. izmedju 4 i 6 sati ujutro, tj. u vreme prilično daleko od bilo kog prethodnog vremena uzimanja simptomatske terapije za astmu.
[0049] Hronične opstruktivne bolesti pluća obuhvataju hronični bronhitis ili dispneju koja se uz njega javlja, emfizem, kao i egzacerbaciju hiperreaktivnosti respiratornih puteva kao posledicu duge medikamentozne terapije posebno one inhalatorne. Pronalazak je takodje primenjiv u tretmanu bronhitisa bilo kojeg tipa i geneze, uključujući npr. akutni, arahidni, kataralni, krupus, hronični i ftinoidni bronhitis.
[0050] Bolest suvoće oka karakteriše smanjenje proizvodnje suza i abnormalna pojava izlučivanja sloja lipida, proteina i mucina. Postoje mnogi uzroci suvoće oka, od kojih neki uključuju starosnu dob, lasersku operaciju oka, artritis, uzimaje nekih lekova, hemijske ili termičke opekotine, alergije i oboljenja kao što su cistična fibroza i Sjorgenov sindrom. Povećana sekrecija anjona kroz CFTR može pojačati trasport fluida iz ćelija endotela rožnjače i sekretornih žlezda koje okružuju oko da bi povećali vlaženje rožnjače. Sve ovo bi moglo pomoću ublažavanju simptoma udruženih sa bolešću suvoće oka.
[0051] Sjorgenov sindrom je autoimuno oboljenje kod koje imuni sistem napada žlezde čije izlučevine vlaže tkiva u ćelom telu, uključujući oko, usta, kožu, respiratorne organe, jetru, vaginu i creva. Simtomi obuhvataju suvoću oka, usta, vagine kao i bolest pluća. Ovo oboljenje je takodje udruženo sa reumatoidnim artritisom, sistemskim lupusom, sistemskom sklerozom i polimipositisom/dermatomiozitisom. Poremećaj u transportu proteina je verovatno uzrok bolesti za čiji tretman su mogućnosti ograničene. Modulatori CFTR aktivnosti mogu vlažiti različite organe zahvaćene bolešću i pomoći ublažavanju odgovarajućih simptoma.
[0052] Pogodnost aktivnosti CFTR modulatora za tretman oboljenja kojima pogoduje mukozna hidratacija, može da se testira odredjivanjem pomeranja hloridnih jona u odgovarajućem testu na nivou ćelije. Za odredjivanje funkcionalnosti kanala mogu da se koriste, na primer pojedinačne ćelije ili konfluentni epitel, koji endogeno ispoljava ili je genskim inženjeringom naveden da pojačano ispoljava CFTR, korišćenjem elektrofizioloških tehnika ili ispitivanjem jonskog fluksa. Videti metode opisane kod: : Hirsh et al.,JPharm Exp Ther(2004); Moody et al.,AmJPhysiol Cell Physiol(2005).
[0053] Modulatori dejstva CFTR, koji obuhvataju jedinjenja koja su opisana u ovom tekstu, takodje mogu biti korisni kao ko-terapijska sredstva za upotebu u kombinaciju sa ostalim lekovima, kao što su anti-inflamatorna sredstva, bronhodilatori, antihistaminici ili anti-tusici, naročito u tretmanu cistične fibroze ili opstruktivne ili inflamatorne bolesti disajnih puteva kao što su one koje su ranije pomenute u tekstu, na primer kao pojačivači terapijskog efekta tih lekova ili kao sredstva za smanjenje potrebne doze ili potencijalnih sporednih efekata takvih lekova.
[0054] Jedinjenja opisana u ovom tekstu, mogu da se mešaju sa ostalim lekovima u fiksnu farmaceutsku kompoziciju ili se mogu davati odvojeno, pre, (uz) istovremeno ili nakon drugog leka.
[0055] Prema tome, pronalazak se odnosi na kombinaciju modulatora dejstva CFTR sa osmotskih sredstvima (hipertonični soni rastvor, dekstran, manitol, ksilitol), blokatorima ENaC, anti-inflamatorima, bronhodilatorima, antihistaminicima, anti-tusicima, antibioticima i/ ili DNaze (supstanca za lek), gde se modulator dejstva CFTR i pomenuti lek nalaze u istoj ili različitoj farmaceutskoj kompoziciji.
[0056] Pogodni antibiotici obuhvataju makrolidne antibiotike, na primer, tobramicin
(TOBI™).
[0057] Odgovarajuća supstance za lek DNaze obuhvataju dornaze alfa (Pulmozvme™), visoko-prečišćeni rastvor rekombinantne humane deoksiribonukleaze i (rhDNase), koji selektivno čepa DNA. Dornaza alfa se koristi za lečenje cistične fibroze.
[0058] Ostale korisne kombinacije modulatora dejstva CFTR sa antiinfiamatornim lekovima su one sa antagonistima hemokinskih receptora, na primer, antagonistima CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 i CCR-10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, posebno CCR-5 antagonistima, poput Šering-Plugovih antagonista SC-351125, SCH-55700 i SCH-D, Takeda antagonistima poput N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzociklohepten-8-il]karbonil]amino]fenil]metil]tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amin hlorida (TAK-770) i CCR-5 antagonistima, koji su opisani su u Američkom Patentu br. 6166037 (posebno patentni zahtevi 18 i 19), WO 00/66558 (naročito patentni zahtev 8) i WO 00/66559 (naročito patentni zahtev 9), WO 04/018425 i WO 04/026873.
[0059] U pogodne anti-inflamatorne lekove se ubrajaju steroidi, naročito glukokortikosteroidi kao što je budezonid, beklametazon dipropionat, flutikazon propionat, ciklezonid ili mometazon furoat ili steroidi opisani u objavljenim patentnim prijavama WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (naročito oni opisani u primerima 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 i 101), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445, WO 03/072592, WO 04/39827 i WO 04/66920; nesteroidni agonisti glukokortikoidnih receptora kao što su oni opisani u DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/005229, WO 04/18429, WO 04/19935 i WO 04/26248; LTD4 antagonisti kao što su montelukast i zafirlukast; PDE4 inhibitori kao što je cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofillin (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vemalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), kao i oni koji su navedeni u objavljenim prijavama WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/ 018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 i WO 04/037805; adeonozin A2B receptor agonisti kao što su oni opisani u objavljenoj prijavi WO 02/42298; i agonisti beta-2 adrenoceptora kao što je albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalin, salmeterol fenoterol, prokaterol, a naročito, formoterol i njihove farmaceutski prihvatljive soli, i jedinjenja (u slobodnom obliku ili u obliku soli ili u vidu rastvorene supstance) sa formulom (I) iz objavljene prijave WO 0075114, poželjno jedinjenja iz primera, naročito indakaterola i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, kao i jedinjenja (u slobodnom obliku ili u obliku soli ili solvata) formule (I) od WO 04/16601, kao i jedinjenja poput EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, USP 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, W0 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108765 i WO 04/108676.
[0060] U pogodne bronhodilatatore se ubrajaju jedinjenja sa antiholinergičnim i antimuskarinskim delovanjem, naročito ipratropijum bromid, oksitropijum bromid, soli tiotropijuma i CHF 4226 (Chiesi), i glikopirolat, ali takodje i ona jedinjenja opisana u EP 424021, USP 3,714,357, USP 5,171,744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 i WO 04/05285.
[0061] Odgovarajući dvojni anti-inflamatori i bronhodilatori obuhvataju dvojne agoniste beta-2 adrenoceptora/ antagoniste muskarina kao što su oni opisani u USP 2004/0167167, WO 04/74246 i WO 04/74812.
[0062] U pogodne antihistaminike se ubrajaju cetirizin hidrohlorid, acetaminofen, kle-mastin fumarat, prometazin, loratidin, desloratidin, difenhidramin i feksofenadin hidrohlorid, aktivastin, astemizol, azelastin, ebastin, epinastin, mizolastin i tefenadin kao i oni lekovi koji su navedeni u JP 2004107299, WO 03/099807 i WO 04/026841.
[0063] U sledećem aspektu pronalaska,obezbedjeno je jedinjenje opisano u ovom tekstu, u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, za upotrebu u proizvodnji leka za lečenje COPD.
[0064] Sredstva iz pronalaska moguće je primenjivati ma kojim odgovarajućim putem za primenu leka, npr. oralno, na primer u obliku tablete ili kapsule; parenteralno, na primer intravenski; inhalacijom, na primer, kod treatmana opstruktivne bolesti disajnih puteva; intranazalno, na primer, u tretmanu alergijskog rinitisa; topikalno na kožu; ili rektalno. Jedinjenja opisana u ovom tekstu predstavljena su u obliku farmaceutske kompozicije koja obuhvata jedinjenje, u slobodnom obliku ili u obliku farmaceutski prihvatljive soli, po slobodnom izboru, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim diluentom ili nosačem. Kompozicija može da sadrži i koterapijsko sredstvo kao što je anti-inflamatorno sredstvo, bronhodilatator, antihistaminik ili antitusik, kao što je to u ovom tekstu već opisano. Ovakve kompozicije je moguće napraviti korišćenjem uobičajenih diluenata ili ekscipijenasa, kao i tehnika koje su poznate u galenskom poslu. Stoga doziranje za oralnu primenu može da obuhvata tablete i kapsule. Formulacije za topikalnu primenu mogu da imaju oblik kreme, masti, gela ili sistema za transdermalnu primenu, npr, flasteri. Kompozicije za inhalaciju mogu da obuhvataju aerosol ili druge formulacije koje se primenjuju raspršivanjem ili formulacije u obliku suvog praška.
[0065] Kada se kompozicija sastoji od formulacije u obliku aerosola, poželjno je da sadrži na primer, neki hidro-fluoro-alkanski propelant (eng. hydro-fluoro- alkane - HFA) kao što su HFA134a ili HFA227 ili smešu ovih propelanata, i može da sadrži jedan ili više ko-rastvarača poznatih u stanju tehnike, kao što je etanol (i do 20 masenih %), i/ ili jedan ili više surfaktanata kao što je oleinska kiselina ili sorbitan-trioleat i/ ili jedno ili više sredstava za zgušnjavanje, kao što je laktoza. Kada se kompozicija sastoji od formulacije u obliku suvog praška, poželjno je da sadrži, na primer jedinjenje sa česticama prečnika 10 mikrona, prema potrebi zajedno sa diluentom ili nosačem, kao što je laktoza, sa raspodelom veličine čestica koja je poželjna i jedinjenjem koje pomaže u zaštiti od štetnog delovanja vlage na proizvod i njegovu efikasnost, na primer magnezijum-stearatom. Kada kompozicija sadrži formulaciju koja je uz pomoć uredjaja, tzv. nebulizatorom, pre primene prevedena u aerosol čija je veličina kapi pogodna za inhalaciju, poželjno je da sadrži, na primer jedinjenje ili rastvoreno ili u obliku suspenzije, u vehikulumu koji sadrži vodu, ko-rastvarač kao što je etanol ili propilen-glikol, i stabilizator, koji može da bude surfaktant.
[0066] Jedinjenja za upotrebu u pronalasku obuhvataju: (a) jedinjenje u obliku koji je pogodan za primenu putem inhalacije, npr. u obliku aerosola, ili drugu kompoziciju koju je moguće primenjivati raspršivanjem ili kao čestice koje se mogu primenjivati inhalacijom, npr. u mikronizovanom obliku; (b) lek u obliku za primenu inhlacijom koji sadrži jedinjenje u obliku za primenu putem inhalacije; (c) farmaceutski proizvod koji sadrži jedinjenje, u obliku da se može primenjivati inhalacijom zajedno sa uredjajem za inhalaciju; i
(d) uredjaj za inhalaciju koji sadrži jedinjenje u obliku za primenu inhalacijom.
[0067] Doziranje jedinjenja koje se koristi u praktičnoj primeni ovog pronalaska će naravno varirati u zavisnosti od na primer, odredjenog stanja koje se tretira, željenog efekta i puta primene. Uopšte, odgovrajuće dnevne doze za primenu inhalacijom su reda veličine od 0.005-10 mg, dok je za oralnu primenu odgovarajuća dnevna doza reda veličine 0.05-100 mg.
Farmaceutska upotreba i ogled
[0068] Jedinjenja za upotrebu koja su opisana u ovom tekstu i njihove farmaceutski prihvatljive soli, koje se u daljem tekstu alternativno odnose na "sredstva iz pronalaska", korisna su kao farmaceutici. Naročito, jedinjenja predstavljaju pogodne modulatore dejstva CFTR i mogu biti testirana u ogledima koji slede.
Odredjivanje membranskog potencijala
[0069] Aktivnost CF regulatora transmembranske provodljivosti (CFTR) može biti kvantifikovana merenjem transmembranskog potencijala. Načini merenja transmembranskog potencijala u biološkim sistemima su brojni a uključuju kako elektrofiziološke kao i optičke eseje zasnovane na fluorescenciji.
[0070] Esej merenja membranskog potencijala optičkim putem koristi negativno naelektrisanu potenciometrijsku boju, kao što je FLIPR (fluorimetrijski čitač boje) boja za merenje membranskog potencijala (FMP) (videti Baxter DF, Kirk M, Garcia AF, Raimondi A, Holmqvist MH, Fliint KK, Bojanic D, Distefano PS, Curtis R, Xie Y.' 'A novel membrane potential-sensitive fluorescent dye improves cell-based assays for ion channels' (Nova fluoroscentna boja osetljiva za merenje membranskog potencijala za poboljšavanje ćelijskih ogleda za ispitivanje jonskih kanala) J Biomol Screen, 2002 Fe;7(l):79-85) koja je, kada je van ćelije, vezana za agens za gašenje (kvenčovanje) reakcije. Usled ćelijske depolarizacije negativno naelektrisana boja se redistribuira unutar ćelije, u isto vreme raskidajući vezu sa za membranu vezanim agensom za gašenje reakcije, dovodeći do porasta fluorescencije. Ova promena u fluorescenciji je srazmerna promeni transmembranskog potencijala koja je rezultat aktivnosti CFTR. Promene u fluorescenciji mogu da se prate u realnom vremenu adektvatno opremljenim detektorom fluorescencije kao što je FLIPR (fluorometric imaging plate reader) na mikrotitar pločama sa 96 ili 384 bunarčića.
Celijska kultura:
[0071] Kultura ćelija jajnika kineskog hrčka (CHO) u kojoj se eksprimuje gen za F508-CFTR kanal je korišćena za eseje ispitivanja membranskog potencijala. Ćelije su održavane na 37 °C u 5% CO2v/v u uslovima 100% vlažnosti u Modifikovanom Eagles-ovom medij umu (MEM) obogaćenom 8% v/v fetalnim govedjim serumom, metotreksatom koncentracije 100 u-g/ml i penicilin/streptomicinom koncentracije 100 U/ml. Ćelije su gajene u flaskovima za gajenje kultura zapremine 225 cm<2>. Za esej odredjivanja membranskog potencijala su presejane u ploču sa 96 bunarčića i to 40000 ćelija po bunaru, ostavljene da se adsorbuju i onda inkubirane na temperaturi od 26 °C da bi se omogućilo insertovanje kanala.
Esej sa potencijatorom:
[0072] Skrining membranskog potencijala koristi ekstracelularni rastvor niske koncentracije hlorida (~5mM) u kombinaciji sa protokolom dvostrukog dodavanja. Prvo se dodaje pufer sa ili bez ispitivanog jedinjenja a posle 5 minuta se dodaje forskolin (količina 1-20 uM )- ovaj protokol omogućava maksimalno isticanje jona hlorida kao odgovor na F508-CFTR aktivaciju. Isticanje jona hlora posredovano F508-CFTR aktivacijom dovodi do depolarizacije membrane koja se po mogućnosti prati promenom intezitete FMP boje.
Rastvori:
[0073] Ekstracelularni rastvor niske koncentracije hlorida (mM): 120 Na-glukonat, 1.2 CaCl2, 3.3 KH2PO4, 0.8 K2HP04, 1.2 MgCl2, 10.0 D-glukoza, 20.0 HEPES, pH 7.4 sa NaOH FMP boja: napravljena po instrukcijama proizvođača u rastvoru niske koncentracije hlorida detaljno opisanom ranije, u 10 x koncentrovanom stock rastvoru, podeljena na alikvote od po 1 ml i odložena na -20 °C.
"IonWorks Quattro" esej:
[0074] CFTR aktivnost takodje može kvantitativno da se odredi korišćenjem celoćelijske konfiguracije patch-clamp tehnike (Hamill et al Pfugers Archive 1981). Ovaj esej direktno meri jačinu struje povezanu sa protokom hloridnih jona kroz CFTR kanale dok se transmembranski napon održava ili podešava. Ovaj esej koristi ili pojedinačne ili paralelno poredane staklene pipete kroz koje su provučene mikroelektrode da bi se izmerila CFTR aktivnost u nativnim ili rekobinantnim ćelijskim sistemima. Jačina struje koja se izmeri korišćenjem paralalenog rasporeda može biti kvantifikovana korišćenjem adekvatno opremljenog instrumenta kao što je Ion Works Quatro (Molecular Devices) ili Qpatch (Sophion). Quatrro sistem može da odredi jačini struje u CFTR u jednoj ćeliji po bunarčiću koji se meri (HT konfiguracija) ili kao alternativa prvom načinu iz populacije od 64 ćelije po bunarčiću (Population Patch Clamp PPC) (Finkel A, Wittel A, Yang N, Hadran S, Hughes S, Costantin J. ' Population patch clamp improves data consistencv and success rates in the measurement of ionic currents.' J Biomol Screen. 2006. Aug;ll(5):488-96).
Ćelijska kultura:
[0075] Ćelije ovarijuma kineskog govečeta (CHO) u kojima se stabilno eksprimiraAF508-CFTR kanal su upotrebljene za ION Works Quattro eksperimente. Ćelije su održavane na temperaturi od 37 °C u 5 % v/v CO2na 100% vlažnosti u D-MEM (Dulbecco's Modified Eagle's) medij umu koji sadrži i 10 % (v/v) FCS (Fetalni serum govečeta), 100 U/ml Penicilin/Stremtomicinom, 1 % (v/v), NEAA (neesencijalne aminokiseline), 1 mg/ml Zeocin i 500 p.g/ml Higromicin B. Ćelije za eksperimente su gajene u flaskovima za ćelijske kulture zapremine 225 cm<3>napunjenim do grla boce i onda kultivisane na 26 °C u trajanju 48-72 sata da bi se omogućila insercija kanala. Ćelije su uklonjene iz flaskova i resuspendovane ili u ekstracelularni rastvor za merenje zbog trenutnog izvodjenja eksperimenta ili u medijum za rast koji sadrži 10 % DMSO i zamrznute na -80 °C u alikvotima od 1.2 ml za dalju upotrebu.
Esej za potencijatore:
[0076] Ćelije, gustine 1.5-3 milona ćelija/ml, nanesene su u Quattro sistem, koji je dodat sistemu za Plannar Patch Array and Seals (sistem koji uključuje mikropipetu kroz koju je provučena mikroelektroda koja meri jačinu struje u unutrašnjosti ćelije i jonskih kanala) i uspostavljan oko 5-10 minuta. Posle procene otpora ćelije prema sistemu za merenje (obično manje od 50 mM), celoćelijski prilaz je omogućen perforiranjem uz 100 ug/ml amfotericina B. Bazna linija jačine struje je merena na već pripremljenom skeneru i dobijena apliciranjem opsega napona od -100 do + 100 V. Ovo je praćeno dodavanjem ili pufera ili ispitivanog jedinjenja rastvorenog u ekstracelularnom rastvoru uz dodatak 20 uM forskolina, u svaki od 384 bunara ploče planarnog sistema za merenje. Posle inkubacije od 5-20 minuta, jačina struje posle dodatka ispitivanih jedinjenja je merena ponovo dodatkom uređaja koji meri napon u rasponu -100 do +100 V. Razlika u jačinama struje pre i posle dodavanja ispitivanih jedinjenja predstavljala je meru efikasnosti CFTR potencijacije.
Rastvori:
[0077] Ekstracelularni rastvor (ECS) : 145 mM NaCl, 4 mM CsCl, 5 raM D-glukoza, 10 mM TES, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, pH 7.4 NaOH
Intracelularni pufer (ICS): 113 mM L-Aspartinska kiselina, 113 mM CsOH, 27 mM CsCl, lmM NaCl, 1 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 10 mM TES, pH 7.2 sa CsOH. Profiltrirano pre upotrebe..
Esej merenja transporta jona:
[0078] Još jedna metoda kojom se meri funkcija CFTR je pomoću Usingove komore za merenje jačine struje kratkih stujnih kola (Ussings chamber short circuit current measurement). Ćelije dobijene inženjeringom ili nativne gaje se u monosloju na polupropustljivom filteru i nalaze se u sendviču izmedju dveju perspeks akrilnih plastičnih ploča. Protok hloridnih jona preko CFTR sa jedne na drugu stranu epitela može biti kvantifikovan merenjem protoka struje dok se transepitelni potencijal održava na 0 mV. Ovo se postiže korišćenjem agarnih elektroda koje drže sa obe strane ćelijski monosloj i mere protok struje.
Ćelijska kultura:
[0079] FRT ćelije u kojima se stabilno eksprimira AF598-CFTR su kultivisane na plastici i Kunovom (Coon's) modifikovanom F-12 medijumu koji je sadržavao 32mM NaHC03, 10% v/v fetalni govedji serum, 2 mM L-glutamin, 100 U/ml penicilin, 100 ng/ml streptomicin i 30 ng/ml higromicin B što je sve činilo medijum za rast ćelija. Za Using-ov eksperiment u komori, ćelije su gajene kao polarizovani epitel na Snapvelov-om
(Snapwell) propusnom podupiraču sa uložcima (500000 ćelija/ulošku u medijumu za rast) i kultivisane 7-9 dana. Ulošcima je dodavan svež Kun-ov modifikovani F-12 medijum svakih 48 sati, kao i 24 sata pre početka ekperimenta u Using-ovoj komori. Da bi se povećala ekspresija aF508 CFTR proteina na površini ćelije, ploče su inkubirane na 27 °C 48 sati pre izvodjenja eksperimenta u Using-ovoj komori.
Esej za potencijatore:
[0080] Fišerove epitelne ćelije tireoidne žlezde pacova (FRT), u kojima se stabilno eksprimira AF508-CFTR gen su upotrebljene u monoslojnoj kulturi na propusnim podupiračima. Struja Cl" jona je merena korišćenjem tehnike kratkih strujnih kola, ispod umetnutog Cl" jonskog gradijenta od basoleteralnog dela do vrha Using-ove komore. Da bi se izmerile stabilne struje Cl" jona, FRT ćelije su gajene 48 sati na temperaturi od 27 °C da bi se poboljšalo insertovanje aF508 CFTR kanala u ćelijsku membranu. Eksperimenti u Using-ovoj komori se izvode na temperaturi od 27 °C. Pod ovim uslovima kumulativni efekat ispitivanih jedinjenja na AF508 CFTR struju može da se kvantifikuje kroz uticaj kako na potencijal tako i na efikasnost. Ispitivana jedinjenja su dodavana na vršnu i i bazolateralnu stranu komore po dodatku 10 uM forskolina. Efikasnost ispitivanih jedinjenja je uporedjivana sa poznatim potencijatorima kao što je gensitein.
Rastvori:.
[0081] Basolateralni Ringerov rastvor (mM): 126 NaCl, 24 Na HC03, 0.38 KH2P04, 2.13 K2HP04,1 MgS04, 1 CaCl2i 10 glukoza.
Apikalni (vršni) Ringerov rastvor (mM): 140 Na-glukonat, 1 MgS04, 2 CaCl2, 1 HC1, 10 glukoza i 24 NaHC03
[0082] Upotrebom gore navedenih eseja jedinjenja se takodje može testirati sposobnost ispitivanih jedinjenja da stimulišu inserciju AF508 CFTR kanala u ćeliju. Za pomenute eseje protokoli su identični osim što se ćelije ne gaje na niskoj temperaturi (26 ili 27 °C ) već se inkubiraju sa ispitivanim jedinjenjima 12-24 sata pre izvodjenja eseja.
[0083] Jedinjenja navedena u primerima koji se mogu videti u tekstu ispod, uglavnom pokazuju vrednosti EC50utvrdjene merenjam parametara ispod 10 uM. Tabela 1 prikazuje listu reperezentativnih jedinjenja i njihove EC50vrednosti..
[0084 ] Pronalazak je ilustrovan pomoću sledećih primera.
Primeri
Opšti uslovi:
[0085] Maseni spektri se snimaju na LC-MS sistemima korišćenjem jonizacije elektrosprejom. To su ili kombinacije Agilent 1100 HPLC/Micromass Platform Masenog Spektrometra ili Waters Acquity UPLC sa SQD Masenim Spektrometrom. [M+H]<+>se odnosi na mono-izotopske molekulske težine.
[0086] NMR spektri su dobijeni na spektrometrima sa slobodnim pristupom Bruker AVANCE 400 NMR koji koriste ICON-NMR. Spektri su dobijeni na 298K i vršna vrednost (pik) rastvarača je uzeta za referentnu.
[0087] Optičke rotacije su merene na 589 nm i 546 nm korišćenjem polarimetra sa Optičkom aktivnošću AA-1000 na temp. od 21°C.
[0088] Sledeći primeri su namenjeni da ilustruju pronalazak i ne treba ih tumačiti kao ograničenje istog. Temperature su merene u stepenima Celzijusa. Ukoliko nije dugačije naznačeno, sva uparavanja se vrše pod sniženim pritiskom, po mogućstvu izmedju 15 mm Hg i 100 mm Hg (= 20-133 mbar). Struktura finalnih proizvoda, intermedijera i polaznih materija potvrdjena je standardnim analitičkim metodama, na primer, mikroanalizom i spektroskopskim karakteristikama, kao što su na primer, MS, IR, NMR. Skraćenice koje su ovde korišćene, uobičajene su u stanju tehnike. Ukoliko nisu definisani, pojmovi imaju njihova generalno prihvatljiva značenja.
Skraćenice:
[0089]
app očigledan
ATP adenozin 5'-trifosfat
BINAP racemski 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftil
BOC tercijalni butil karboksi
br široki spektar
d dublet
dd dublet dubleta
DCM dihlorometan
DIEA dietilizopropilamin
DIPEA diizopropiletilamin
DMF N,N-dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
DTT ditiotreitol
ESI jonizacija elektrosprejom
EtOAc etil acetat
ekv. ekvivalent
h čas(ovi)
HATU 2-(7-Aza-1 H-benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum
heksafluorofosfat
HPLC tečna hromatografija pod visokim pritiskom
IR infracrvena spektroskopija
LCMS tečna hromatografija i masena spektrometrija
MeOH metanol
MS masena spektrometrija
MW mikrotalasni
m multiplet
min minuti
ml milliliar(ri)
m/z odnos mase prema naelektrisanju (jona)
NMR nuklearna magnetna rezonanca
ppm delova po millionu
PS polimer sa podlogom
rac racemski
RT sobna temperatura
Rt retenciono vreme
s singlet
SCX-2 jaka katjonska izmena (na primer, Isolute® SCX-2 kolona od Biotage)
t triplet
TEA trietilamin
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
[0090] Pozivajući se na primere koji slede, jedinjenja iz poželjnih izvodjenja se mogu sintetizovati korišćenjem ovde opisanih postupaka, ili ostalih postupaka, koji su poznati u stanju tehnike.
[0091] Po potrebi, različiti polazni materijali, intermedijeri, i jedinjenja iz poželjnih izvodjenja mogu da budu izolovani i prečišćavani, upotrebom uobičajenih tehnika kao što su precipitacija (taloženje), filtracija, kristalizacija, uparavanje, destilacija, i hromatografije. Ukoliko drugačije nije navedeno, svi polazni materijali se dobijaju od komercijalnih dobavljača i koriste se bez daljeg prečišćavanja. Soli se mogu dobiti iz jedinjenja pomoću poznatih procedura za gradjenje soli.
[0092] Treba razumeti da u skladu sa poželjnim izvodjenjima pronalaska, kod organskih jedinjenja može javiti fenomen tautomerije. Kako hemijske strukture unutar ove prijave, predstavljaju jednu od mogućih tautomernih oblika, jasno je da poželjna izvodjenja obuhvataju bilo koji tautomerni oblik sa prikazanom strukturom.
[009] Ukoliko drugačije nije naznačeno, uslovi za izvodjenje analitičke HPLC su sledeći::
Dobijanje Finalnih jedinjenja
Referentni primer 1.0
(333-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid
3-Amino-6-bromo-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline
[0094]
[0095] 3-Arnino-6-bromo-5-trifluorornetil-piridin-2-karboksilna kiselina (Intermedijer A)
(397 mg, 1.392 mmol), 3-amino-l,l,l-trifluoro-2-metil-propan-2-ol hidrohlorid (250 mg, 1.392 mmol) i HATU (529 mg, 1.392 mmol) se rastvaraju u DMF-u (10 ml) i mešaju 2 h na sobnoj temperaturi. Dodaje se 4-Metilmorfolin (0.413 ml, 4.18 mmol) i mešanje se nastavlja tokom 3 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u smešu koju čine led/voda (100 ml ) i ekstrahuje se EtOAc (250 ml). Organski ekstrakt se ispire sa zasićenim rastvorom NH4CI (-50 ml), suši na MgS04i koncentrujeu vakuumuda bi se dobilo ulje bledobraon boje. Ulje se rastvara u CHCI3(~3 ml) i sipa na ISCO kolonu (sa 24g silika gela) i eluira sa smešom rastvarača izo-heksan:EtOAc da bi se dobilo jedinjenje iz naslova; LC-MS Retenciono vreme= 1.46 minuta; [M+H]<+>410.1, Postupak 2 min LC_v002.<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.30 (NH, t), 7.72 (IH, s), 7.29 (NH2, b s), 6.28 (OH, s), 3.68 (IH, dd), 3.47 (IH, dd), 1.24 (3H, s).<I9>F NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 -62.71 (CF3, s),-80.48 (CF3, s). ;[0096] Jedinjenja Tabele 2 koja sledi, dobijaju se sličnim postupkom poput onog iz primera 1 iz odgovarajućeg polaznog jedinjenja i amina. Pojedinačni enantiomeri se dobijaju korišćenjem hiralnih amina ili razdvajanjem proizvoda superkritičnom Fluidnom hromatografijom. Preparativna dobijanja polaznih jedinjenja amina opisana su u odeljku o Intermedijerima, osim ukoliko su komercijalno dostupna. DIPEA ili TEA mogu da se koriste umesto 4-metilmorfolina u nekim reakcijama. ;Referentni primer2i3 ;[0097];Ova jedinjenja odnosno, ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-Amino-6-bromo-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline. (Pr. 2) ; i ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-Amino-6-bromo-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline. (Pr.3) ;se dobijaju hiralnim razdvajanjem (3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline. (Primer 1) korišćenjem superkritične fluidne hromatografije pod sledećim uslovima: ;Mobilna faza: 12% izopropanol + 0.1% DEA / 88% C02;Kolona: Chiralpak OJ-H, 250 x 10 mm id, 5 um ;Detekcija: UV @ 220nm ;Protok: 10 ml/min ;Koncentracija uzorka: 347mg u 5 ml EtOH. ;Injekciona zapremina: 50ul ;Primer 2: Prvi eluirani pik: ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-Amino-6-bromo-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline. ;LC-MS: Retenciono vreme. = 4.97min [M+H]+ 410.1/412.2 (Postupak 10 min LC_v002). ;'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.30 (NH, t), 7.72 (IH, s), 7.29 (NH2, b s), 6.28 (OH, s), 3.68 (IH, dd), 3.47 (IH, dd), 1.24 (3H, s) ;<19>F NMR (400 MHz, DMSO-d6) d -62.70 (CF3, s), -80.47 (CF3, s) ;Optical rotation [ a ]<21>Dat 589 nm +14.4°(c= 0.522, MeOH). ;Primer 3: Drugi eluirani pik: ((S)-3,3,3-tirfluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-Amino-6-bromo-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline. ;LC-MS Sobna temp. = 4.94 min [M+H]+ 412.1 (Postupak 10 min LC_v002). ;'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.30 (NH, t), 7.72 (IH, s), 7.29 (NH2, b s), 6.28 (OH, s), 3.68 (IH, dd), 3.47 (IH, dd), 1.24 (3H, s) ;<19>F NMR (400 MHz, DMSO-d6) d -62.70 (CF3, s), -80.48 (CF3, s). ;[0098] Stereohemija ovog jedinjenja je potvrdjena pomoću rendgentske kristalografije. ;Primer 4, 5 i 6;[0099] Ovo jedinjenje odnosno, ;(3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-Amino-6-methoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline. (Pr. 4), ; ;se dobija na osnovu sledećeg postupka: ;Rastvor koji obuhvata 3-amino-6-metoksi-5-trifiuorometil-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Intermedijer D) (4 g, 16.94 mmol) i 3-amino-l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorid (Intermedijer R) (3.04 g, 16.94 mmol) u NMP-u (188 ml) je tretiran sa HATU (7.73 g, 20.33 mmol), što je praćeno dodatkom DIPEA (u porcijama od 2 ml) u kapima (8.88 ml, 50.8 mmol) tokom 1 h. ;Nakon narednih sat vremena mešanja, reakciona smesa je sipana u vodu (450 ml) i EtOAc (450 ml). Vodena faza se zakišeljava 5M HC1 (50 ml) i slojevi se razdvajaju. Organski deo se ispire sa 2M NaOH (200 ml), vodom ( 4 x 200 ml), koncentrovanim rastvorom soli (2 x 100 ml), suši na MgS04, filtrira i koncentruje na vakuumu, čime se dobija čvrsti proizvod braon boje. Prečišćavanjem čvrstog proizvoda hromatografijom na silika gelu (kupovni kertridž sa 220 g silika gela) eluiranjem sa 0 - 50 % EtOAc u izo-heksanu, dobija se racemat, (3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline (pr. 4) u obliku čvrstog proizvoda žute boje; ;IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8.3 (IH, t), 7.7 (IH, s), 6.7 (2H, s), 6.2 (IH, s), 3.9 (3H, s),3.7 (IH, m), 3.5 (IH, m), 1.2 (3H, s). ;LC-MS: Sobna temp. 1.24 min; MS m/z 362.4 [M+H]+; Postupak 2 min LC_v003. ;[0100] Hiralno razdvajanje (separacija) racemata superkritičnom fluidnom hromatografijom vrši se korišćenjem sledećih uslova, što za rezultat ima dobijanje jedinjenja koja su navedena u delu teksta koji sledi: ;Mobilna Faza: 12%-tni 2-propanol + 0.1% DEA / 50% C02;Kolona: Chiralcel OD-H, 250 x 10 mm id, 5 um (2 kolone koje su povezane u nizu) ;Detekcija: UV @ 220nm ;Protok: 10 ml/min ;Koncentracija uzorka: 3.5 g u 30 ml EtOH ;Injekciona zapremina: 100p.l ;Primeri 5 i 6predstavljaju enantiomere.;Primer 5: Prvi eluirani pik Sobna temp. = 7.30 minuta. ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-Amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline: ;[0101] IH NMR (400MHz, DMSO - d6) 5 8.3 (IH, t), 7.6 (IH, s), 6.6 (2H, broad), 6.2 (IH, s), 3.9 (3H, s), 3.6 (IH, m), 3.5 (IH, m), 1.3 (3H, s); LC-MS REtenciono vreme. = 1.15 minuta, [M+H]+ 362.4 (Postupak 2 min LC_v003). Optička rotacija [ a ]<21>Dat 589 nm -20.83°(c= 0.513, MeOH). ;[0102] Stereohemija ovog jedinjenja potvrdjena je pomoću rendgenske kristalografije. ;Primer 6: Drugi eluirani pik Sobna temp. = 8.29 minuta. ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-Amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline ;[0103] IH NMR (400MHz, DMSO - d6) 8 8.3 (IH, t), 7.6 (IH, s), 6.6 (2H, broad), 6.2 (IH, s), 3.9 (3H, s), 3.6 (IH, m), 3.5 (IH, m), 1.3 (3H, s); ;LC-MS REtenciono vreme. =1.15 minuta [M+H]+ 362.4 (Postupak 2 min LC_v003). ;[0104] Alternativno, jedinjenje iz Primera 5 može da se dobije na osnovu sledećeg postupka: U rastvor 3-amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline (Intermedijer D) (10 g, 42.3 mmol) i (S)-3-amino-l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorid (Intermedijer RA)(7.60 g, 42.3 mmol) u NMP-u (400 ml) dodaje se HATU (19.3 g, 50.8 mmol) što je praćeno dodatkom DIPEA u kapima (22.19 ml, 127 mmol) u vremenu od~1 hr. Nakon mešanja u vremenu od 30 minuta na sobnoj temperaturi, smeša se dodaje u EtOAc (2 L), ispire sa IM NaOH (2 x 1 L), vodom (1 L), koncentrovanim rastvorom soli (1 L), suši (MgS04) i uparava na sniženom pritisku, čime se dobija sirovi proizvod u obliku ulja tamno braon boje. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu uz eluiranje sa gradijentom od 1 do-25% EtOAc u izo-heksanu, dovodi do formiranja žutog ulja. Rekristalizacijom ulja iz smeše rastvarača izo-heksan/ DCM dobija se ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridine-2-karboksilne kiseline u obliku kristalnog čvrstog proizvoda;<X>KNMR (400MHz, DMSO - d6) 8 8.28 (IH, t), 7.66 (IH, s), 6.67 (2H, s), 6.27 (IH, s), 3.91 (3H, s), 3.65 (IH, m), 3.45 (IH, m), 1.24 (3H, s). ;<19>F NMR (376MHz, DMSO - d6) -62.58 ppm (s), -80.43 ppm (s) ;Primer 7;((S)-33>3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-Amino-6-(4-fluoro-fenU)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline.;[0105] ;[0106] Smeša koja sadrži ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline (Pr. 3) (100 mg, 0.244 mmol), 4-fluorofenilbornu kiselinu (37.5 mg, 0.268 mmol) i l,l'bis(difenilfosfino) ferocenpaladjium dihlorid (19.90 mg, 0.024 mmol) se suspenduje u THF-u (2 ml) i IM CS2CO3(0.667 ml). Fiola je produvavana strujom N2, zatvorena poklopcem i zagrevana na temperaturi od 160°C korišćenjem mikrotalasnog zračenja u vremenu od 15 minuta. Smeša je razdvajana izmedju EtOAc (50ml) i vode (50ml). Organski deo se odvaja i ispire sa koncentrovanim rastvorom soli (3 Omi), suši (MgSO-O, filtrira kroz sloj Celite® ;(filter materijala) i koncentruje navakuumu.Sirovi ostatak se rastvara u DMSO (2ml) i prečišćava pomoću tečne hromatografije sa razdvajanjem na osnovu mase i korišćenjem mobilne faze MeCN/voda/0.1% TFA, što dovodi do formiranja čistog proizvoda. Frakcija koja sadrži proizvod koja se dobija se kao rastvor MeCN/voda/0.1% TFA sipa se u EtOAc (50 ml) i ispire sa zasićenim NaHC03(50 ml) da bi se proizvod oslobodio baze. Organski deo se sakuplja, suši (MgS04) i koncentruje na vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku kristalnog čvrstog proizvoda bledo narandžaste boje; IH NMR (400MHz, DMSO - d6) 8 8.4 (IH, m), 7.7 (IH, s), 7.49 (2H, m), 7.29 (2H, t), 7.2 (2H, br s), 6.22 (IH, s), 3.68 (IH, m), 3.44 (IH, m), 1.22 (3H, s); LC-MS Retenciono vreeme 4.41 minuta [M+H]+ 426 (Postupak 10 min LC_v003). ;Primer 8;((R)-3v33-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-Amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline.;[0107] ;[0108] Ovo jedinjenje se dobija iz ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-Amino-6-bromo-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline (Pr. 2) na analogan način kao i jedinjenje iz primera 8. IH NMR (400MHz, DMSO - d6) 8 8.42 (IH, m), 7.7 ;(IH, s), 7.5 (2H, m), 7.3 (2H, t), 7.21 (2H, br s), 6.24 (IH, s), 3.68 (IH, m), 3.44 (IH, m), 1.22 (3H, s); LC-MS Retenciono vreme. = 4.39 mins [M+H]+ 426 (Postupak 10 min LC_v003). ;Primer 16 i 17;((S)-3,3?3-trifIuoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-Amino-5,6-bis-trifluorometil-;piridin-2-karboksilne kiseline i ((R)-3r3»3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid;3-Amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksiline kiseline;[0109] ;Faza 1: (3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-(2,5-Dimetil-pirol-1 -il)-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline ;[0110] U mešani rastvor 3-(2,5-dimetil-pirol-l-il)-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline (Intermedijer M) (1.16 g, 3.29 mmol) u NMP-u (32 ml) dodaje se 3-Amino-l,l,l-trifluoro-2-metil-propan-2-ol hidrohlorid (komercijalno dostupan) (591 mg, 3.29 mmol) a nakon toga i HATU (1.25 g, 3.29 mmol) i NEt3(918 ul, 6.59 mmol) i reakciona smeša se ostavlja da se meša na sobnoj temperaturi. Nakon lh, dodaje se dodatnih 0.2 ekviv. NEt3. Nakon 15 min dodaje se dodatna količina od 0.4 ekviv. NEt3i 0.2 ekviv. amina. Nakon 30 min dodaje se dodatnih 0.1 ekviv HATU. Nakon 30 min najveći deo polaznog materijala je potrošen. Reakciona smeša se dodaje u EtOAc (50 ml), ispire 0.1M NaOH i vodeni sloj se ekstrahuje EtOAc (sekvencijalnom ili frakcionom ekstrakcijom), (2 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti se ispiru sa vodom (2 x 150 ml), koncentrovanim rastvorom soli (100 ml), suši (MgSO-0i koncentruje navakuumu,čime se dobija sirovi proizvod u obliku ulja narandžaste boje. ;[0111] Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-15% EtOAc u izo-heksanu, čime se dobija jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda žute boje; LC-MS Sobna temp. 1.32 min; MS m/z 478.2 [M+H]+; Postupak 2 min LC_v003. ;Faza 2: (3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-Amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline ;[0112] U mešani rastvor 3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-(2,5-dimetil-pirol-l-il)-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline (985 mg, 2.064 mmol) u smeši rastvarača EtOH/F^O (2:1) (7.5 ml) dodaje se hidroksilamin hidrohlorid (1.43 g, 20.64 mmol) uz dodatak NEtj(575 ml, 4.13 mmol). Reakciona smeša se zagreva na refiuksu (-98 °C) u vremenu od 11.5 časova i onda se ostavlja da se hladi do sobne temperature. Rastvarač se uklanja na vakuumu i rezultujući ostatak se razdvaja izmedju EtOAc (25 ml) i vode (25 ml). Vodeni sloj se odvaja i ekstrahuje EtOAc (2 x 25 ml) i kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli (50 ml), suše (MgSO-Oi koncentruju navakuumu.Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa 0-25% EtOAc u izoheksanu, čime se dobija jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda bledo žute boje; LC-MS: Retenciono vreme. 1.24 min; MS m/z 400.0 [M+H]+; Postupak 2 min LC_v003. Faza 3: ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-Amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline i ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3 -Amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline ;[0113] ;[0114] Ova jedinjenja se dobijaju hiralnom separacijom (3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3 -amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; ;Enantiomer 1: LC-MS retenciono vreme. 1.23 min; MS m/z 400.0 [M+H]+; Postupak 2 minLC_v003. SFC Retenciono vreme 5.07 min. ;Enantiomer 2: LC-MS Retenciono vreme 1.23 min; MS m/z 400.0 [M+H]+; Postupak 2 minLC_v003. SFC Retenciono vreme 5.13 min. ;Dobijanje Intermedijera;Intermedijer A;3-Amino-6-bromo-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilna kiselina;[0115] ;Intermedijer Al: 2-Bromo-3-nitro-5-trifluorometil-piridin ;[0116] 3-Nitro-5-(trifluorometil)piridin-2-ol (31.00 g, 149 mmol) se rastvara u acetonitrilu (250 ml) čime se dobija rastvor tamno braon boje. Dodaje se fosfor(V) oksibromid (85 g, 298 mmol) i smeša se zagreva na refluksu u vremenu od 4.5 časa i onda meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se hladi tako što se sipa u snažno mešanu vodu (600 ml) koja sadrži natrijum hidrogenkarbonat (110 g). Smeša tamno braon boje se ekstrahuje DCM-om (3 x 200 ml) i organska faza se ispire sa vodom (200ml) i koncentrovanim rastvorom soli (lOOml), suši (MgS04) i koncentruje na vakuumu da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku ulja braon boje. 'H-NMR: [400MHz, CDC13, 8H8.87 (IH, d, J = 1.4Hz, ArH), 8.39 (IH, d, J = 1.9Hz, ArH). ;Intermedijer A2: 3-Nitro-5-tirfluorometil-piridin-2-karbonitril ;[0117] 2-Bromo-3-nitro-5-trifluorometil-piridin (10.00 g, 36.87 mmol) se uz mešanje dodaje u toluen (250 ml) čime se dobija rastvor bledožute boje. Dodaje se Tetrabutilamonijum bromid (11.90 g, 36.9 mmol) pa zatim bakar(I) cijanid (9.92 g, 111 mmol) i smeša se zagreva na refluksu u vremenu od 10 h. Nakon hladjenja do sobne temperature, reakciona smeša se razdvaja izmedju vode (750 ml) i EtOAc (750ml). Organske frakcije se sakupljaju, ispiru sa vodom (2 x 250ml) i koncentrovanim rastvorom soli (lOOml), suše (MgS04) i koncentruju na vakuumu, čime se dobija proizvod iz naslova.'H-NMR: [400MHz, DMSO-dć5H9.55 (IH, m, ArH), 9.24 (IH, m, ArH) ;Intermedijer A3: Metil estar 3-Amino-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline ;[0118] 3-Nitro-5-trifluorometil-piridin-2-karbonitril (6.5 g, 29.9 mmol) se rastvara u EtOAc (150 ml), čime se dobija rastvor bledo žute boje i koji se potom ostavlja u atmosferi azota. Dodaje se 10 %-tni Paladijum na aktivnom uglju (3.19 g, 2.99 mmol) i reakciona smeša se meša 18 časova u atmosferi vodonika. Reakciona smeša se filtrira i koncentruje navakuumu.Sirovi proizvod se rastvara u konc. HC1 (45 ml) i zagreva na refluksu u vremenu od 24 časa. Reakciona smeša se ostavlja da se hladi do sobne temperature i onda se koncentruje navakuumu.Čvrsti proizvod se rastvara u MeOH (300 ml) i dodaje se sumporna kiselina (14.4 ml). Rezultujući rastvor se zagreva tokom 48 časova na refluksu. Reakciona smeša se ostavlja da se hladi do sobne temperature, zatim se neutralizuje dodatkom 10 %-tnog NaHC03(aq) (600 ml). Proizvod se ekstrahuje u DCM-u (3 x 200 ml) i kombinovane organske faze se ispiraju sa vodom (200ml), koncentrovanim rastvorom soli (50 ml), (MgS04) i koncentruju na vakuumu. Dobijeni čvrsti proizvod se prečišćava hromatografijom na silika gelu, a za eluiranje je korišćen gradijent elucije: izoheksan (500 ml), 10 %-tni EtOAc u izoheksanu (1000 ml), 20 % EtOAc u izoheksanu (1500 ml) čime se dobija jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda bledo žute boje 'H-NMR: [400MHz, DMSO-da, 5H8.13 (IH, d, J = 1.7Hz, ArH), 7.60 (IH, d, J = 1.3Hz, ArH), 7.01 (2H, br, NH2), 3.85 (3H, s, ArOCH3), m/z 221.1 ;[M+H]<+>;Intermedijer A4: metil estar 3-Amino-6-bromo-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline ;[0119] Metil estar 3-Amino-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline (9.49 g, 43.16 mmol) se suspenduje u vodi (300 ml). Dodaje se sumporna kiselina (4.60 ml, 86 mmol), a odmah zatim i rastvor broma (2.222 ml, 43.1 mmol) u sirćetnoj kiselini (29.6 ml, 517 mmol) u kapima, u vremenu od 30 minuta. Reakciona smeša se meša tokom 18 časova na sobnoj temperaturi. Dodaje se dodatna količina od lOOml vode, što je praćeno dodatkom dodatnih 0.25 ekvivalenata smeše brom/AcOH (550 uL brom u 7.4ml AcOH) i reakciona smeša se meša dodatnih 90 minuta na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se razblažuje sa 500 ml vode i neutralizuje dodatkom čvrstog NaHC03(~85 g). Suspenzija se ekstrahuje DCM-om (3 x 300 ml) i kombinovane organske faze se ispiraju zasić.NaHC03(aq) (250 ml), vodom (250 ml) i koncentrovanim rastvorom soli (100 ml), suše (MgSO^) i koncentruju navakuumu.Sirovi materijal se rekristalizuje iz ključalog MeOH (-300 ml) čime se dobija jedinjenje iz naslova u obliku čvrsto proizvoda bledo narandžaste boje m/z 301.0 [M+H]<+>'H-NMR: [400MHz, DMSO-de8H7.77 (IH, s, ArH), 7.17 (2H, s, NH2), 3.86 (3H, s, ArC02CH3). ;Intermedijer A: 3-Amino-6-bromo-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilna kiselina ;[0120] Metil estar 3-Amino-6-bromo-5-trifluorometil-piridine-2-karboksilne kiseline (1.40 g, 4.68 mmol) se suspenduje u MeOH (15 ml); Dodaje se natrijum hidroksid (2.0 M vodeni rastvor) (14.04 ml, 28.1 mmol) i suspenzija se meša tokom noći na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentrujena vakuumui rezultujući ostatak se rastvara u vodi (100 ml) i onda zakišeljava dodatkom 5.0M HC1 (aq). Proizvod se ekstrahuje u etil acetatu (2 x 75 ml) i kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa vodom (50 ml), koncentrovanim rastvorom soli (25 ml), suše (MgSO^Oi koncentruju na vakuumu, čime se dobija jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda žute boje. 'H-NMR: [400MHz, DMSO-da, 8H13.24 (IH, br s, C02H), 7.74 (IH, s, ArH), 7.17 92H, br s ArNH2). m/z 285.1,287.1 [M+H]<+>;Intermedijer D;3-Amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilna kiselina;[0121] ;Intermedijer Dl: metil estar 6-Bromo-3-(2,5-dimetil-pirol-l-il)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline ;[0122] Metil estar 3-Arnino-6-bromo-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline (Intermedijer A4) (2 g, 6.69 mmol) se suspenduje u toluenu (8 ml), i obradjuje sa p-toluensulfonskom kiselinom (TsOH) (0.115 g, 0.669 mmol) i acetonilacetonom (0.941 ml, 8.03 mmol). Reakciona smeša se zagreva tokom 2 časa na refluksu (korišćenjem aparature po Dean-Stark-u) i ostavlja da se hladi tokom noći na sobnoj temperaturi. Dobijeni tamno crveni/ crni rastvor se koncentruje na vakuumu, da bi se uklonio toluen i sirovi ostatak se razblažuje EtOAc (200 ml), ispire NaHC03(50 ml), suši (MgSO-i) i koncentrujena vakuumuda bi se dobio čvrsti proizvod braon boje. Prečišćavanje čvrstog proizvoda hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom rastvarača EtOAc/ izo-heksan, dobija se jedinjenje iz naslova; LC-MS Retenciono vreme. = 5.58 min [M+HJ+ 377/379 (Postupak 10 min LC_v002). ;IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8.50 (IH, s), 7.77 (2H, s), 5.83 (3H, s), 1.90 (6H, s); 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 -62.26 (CF3, s). ;Intermedijer D2: 3-(2,5-Dimetil-pirol-1 -il)-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilna kiselina ;[0123] ;[0124] Metil estar 6-Bromo-3-(2,5-dimetil-pirol-l-il)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline (2 g, 5.30 mmol) se rastvara u MeOH (40 ml) i obradjuje sa 2M NaOH (20 ml) da bi se dobila suspenzija koja se meša lh na sobnoj temperaturi u cilju dobijanja bistrog rastvora. Rastvarač se uklanja na vakuumu i rezultujući ostatak se zakišeljava do pH 1 dodatkom 5M HC1. Smeša se ekstrahuje EtOAc (200 ml) i organski ekstrakt se suši (MgS04) i koncentruje na vakuumu čime se dobija jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda tamno braon boje koji se koristi u sledećoj fazi reakcije bez daljeg prečišćavanja; LC-MS ret.vreme. =1.50 min [M+H]+ 315.2.1/316.2 (Postupak 2 minLC_v002);lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 514.42-12.61 (COOH, b), 8.25 (IH, s), 5.84 (2H, s), 4.13 (3H, s), 1.97 (6H, s); 19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 -62.43 (CF3, s). ;Intermedijer D: 3-Amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline ;[0125] 3-(2,5-Dimetil-pirol-l-il)-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline (2.1g , 6.68 mmol) se rastvara u EtOH (40 ml) i vodi (20 ml). U ovu smešu se dodaje TEA (2.79 ml, 20.05 mmol) a odmah nakon toga i hidroksilamin hidrohlorid (4.64g, 66.8 mmol). Rezultujuća smeša se zagreva tokom 5 časova na refluksu. Nakon hladjenja do sobne temperature, smeša se razblažuje sa EtOAc ( lOOml) i ispire sa vodenim rastvorom HC1 (IM, lOOml). Vodena faza se ekstrahuje EtOAc (sekvencijalnom ili frakcionom ekstrakcijom), (lOOml) i kombinovane organske faze se ispiraju sa koncentrovanim rastvorom soli (lOOml), suši (MgS04) i koncentruje na vakuumu, da bi se dobio proizvod u obiku čvrstog proizvoda narandžaste boje. Materijal može da se koristi u neprečišćenom obliku ili može da se rekristališe iz smeše rastvarača izoheksan-EtOAc (10:1) LC-MS retenciono vreme =1.0 min [M+H]+ 237 (Postupak 2 min LC_v003) ;IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.5 (NH2, b), 7.70 (IH, s), 3.89 (3H, s) ;Referentni intermedijer G ;3- Amino- 6-( 4- fluoro- fenil)- 5- trifluorometil- piridin- 2- karboksilna kiselina ;[ 01261 ; ;[0127] Smeša koja obuhvata 3-amino-6-bromo-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilnu kiselinu (Intermedijer A) (1 g, 3.51 mmol), 4-fluorofenilborna kiselinu (0.736 g, 5.26 mmol) i l,l'Bis(difenilfosfosfino)ferocen paladijum dihlorid (0.286 g, 0.351 mmol) i 1.0M CS2CO3(3.3ml) u THF-u (10 ml) zagreva se tokom 10 časova na refluksu. Nakon hladjenja do sobne temperature, smeša se razdvaja izmedju DCM (lOOml) i 1 M NaOH (2 x lOOml). Vodena faza se zakišeljava sa 5M HC1 i rezultujući mlečni rastvor se ekstrahuje u DCM-u (2 x 100 ml). Organski delovi (porcije) se odvajaju, suše (MgS04) i koncentruju na vakuumu, čime se dobija proizvod u obliku sirovog ulja. Sirovi materijal se prečišćava fleš hromatografijom na kertridžu sa silika gelom uz eluiranje gradijentom DCM: MeOH od 0% do 10% MeOH čime se dobija jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda bledo žute boje;<*>H NMR (DMSO-d6, 400MHz) 5 12.9 (IH, br s, COOH), 7.7 ( IH, s, CH, Ar-H), 7.4 (2H, m, Ar-H), 7.25 ( 2H, m, Ar-H), 7.1 (2H, br s, NH2).
Intermedijer M
3-(2,5-Dimetil-pirol-l-il)-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilna kiselina
[0128]
Intermedijer Ml: metil estar 3-(2,5-Dimetil-pirol-l-il)-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline
[0129] Mešana smeša koju čine KF (2.12 g, 5.62 mmol) i Cul (0.490 g, 8.43 mmol) zagreva se u zapečaćenoj fioli za mikrotalasno zračenje od 10.0 - 20.0 ml na vakuumu, do pojave blago zelenkaste boje. Fiola se onda ostavlja u struji azota da se hladi. Onda se dodaje rastvor metil estra 6-bromo-3-(2,5-dimetil-pirol-l-il)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline (Intermedijer D) (2.64 ml, 16.86 mmol) u smeši rastvarača koju čine suvi DMF/suvi NMP u odnosu 1:1(14 ml), a odmah zatim i TMS-CF3(2.64 ml, 16.86 mmol). Onda se koristi nova guma za zatvaranje fiole i reakciona smeša se zagreva korišćenjem mikrotalasnog zračenja sa mešanjem na temperaturi od 100 °C u vremenu od 3 h i onda se ostavlja da se hladi. Smeša se dodaje u 5M rastvor NH3 (50 ml) i ekstrahuje sa dietil etrom (4 x 50 ml). Kombinovani organski ekstrakti se ispiraju sa 5M rastvorom NH.3 (3 x 20 ml), IM HC1 (50 ml), zas. rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 50 ml), koncentrovanim rastvorom soli (50 ml), suše (MgS04) i koncentruju na vakuumu, da bi se dobilo ulje braon boje. Sirovi materijal se prečišćava hromatografijom na silika gelu eluiranjem smešom rastvarača Izo-heksan / EtOAc, 0-10 % da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda narandžaste boje; LC-MS retenciono vreme. 1.37 min; MS m/z 367.1 [M+H]+; Postupak 2 minLC_v003.
Intermedijer M: 3-(2,5-Dimetil-pirol-l-il)-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilna kiselina
[0130] U mešani rastvor metil estra 3-(2,5-dimetil-pirol-l-il)-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline (1.28 g, 3.49 mmol) u metanolu (25 ml) dodaje se IM NaOH (7 ml, 6.99 mmol) i reakciona smeša se ostavlja da se meša tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvarač se uklanja na vakuumu i u preostali ostatak se dodaje voda (20 ml). pH rastvora se podešava do pH 4/5 dodatkom IM HC1. Smeša se ekstrahuje pomoću EtOAc (3 x 20 ml) i kombinovani organski ekstrakti se ispiraju koncentrovanim rastvorom soli (30 ml), suše (MgS04) i koncentruju na vakuumu i suše tokom noći u vakuumskoj peći (50 °C) čime se dobija jedinjenje iz naslova u obliku čvrstog proizvoda narandžaste boje koji se koristi bez daljeg prečišćavanja; LC-MS: Retenciono vreme. 1.23 minuta; MS m/z 353.1 [M+H]+; Postupak 2 minLC_v003.
Intermedijer R
3-Amino-l,l)l-trifiuoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorid
[0131]
Faza 1: 1,1,1 -trilfuoro-2-metil-3-nitropropan-2-ol
[0132] U trogrli balon sa okruglim dnom u kojem se nalazi LiOH (0.193 g, 8.06 mmol), dodaju se voda (25 ml), nitrometan (3.76 ml, 81 mmol) i trifluoroaceton (7.95 ml, 89 mmol). Dodaju se cetiltrimetilamonijum hlorid (3.8 g, 10.88 mmol) i MgSC«4 (1.9 g, 16.12 mmol) i dobijeni žuti rastvor se meša tokom 2 dana na temperaturi od 20-25 °C. Reakciona smeša se sipa u dietil etar (120 ml) i ispire sa vodom (3x 200 ml) i koncentrovanim rastvorom soli (lx 100 ml). Organski deo (porcija) se suši preko MgS04i koncentruje na vakuumu, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku rastvora žute boje. IH NMR (CDC13, 400 MHz): 5 4.7 (IH d), 5 4.5 (IH, d), 8 3.7 (IH, široka traka od signala), 8 1.6 (3H, s).
Faza 2: 3-Amino-l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorid
[0133] U stakleni sud od 200 ml dodaje se Pd/C (1 g). Dodaje se pažljivo etanol (50 ml, suvi) u atmosferi CO2. l,l,l-Trifluoro-2-metil-3-nitropropan-2-ol (10 g, 57.8 mmol) se rastvara u etanolu (50 ml, suvi) i dodaje se u stakleni sud. Reakciona smeša se stavlja pod pozitivni pritisak vodonika (5 bar) na sobnoj temperaturi i hidrogenizuje se tokom 2 dana. Reakciona smeša se filtrira kroz sloj Celite® (filter materijal) i ispire sa viškom etanola. Rastvarač se uklanja nana vakuumuda bi se dobilo bezbojno ulje. Ulje se rastvara u MeOH (50 ml) i obradjuje u kapima sa HC1 (IM) u MeOH (30 ml). Rastvor se ostavlja da se meša u vremenu od 30 minuta i koncentrujena vakuumuuz stvaranje azeotropske smeše sa MeCN da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku voskastog čvrstog proizvoda bele boje; IH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8 8.3 (3H, široka traka od signala s), 6.9 (IH, široka traka od signala), 3.0 (2H, q), 1.4 (3H, s).
Intermedijer RA
(S)-3-Amino-l,l,l-trifiuoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorid
[0134]
Faza 1: Benzil 3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropilkarbamat
[0135] U mešanu suspenziju amino-l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorida (Intermedijer R) (1.5 g, 8.35 mmol) u DCM-u (50 ml) dodaje se TEA 93.54 g, 35.0 mmol) a odmah zatim i benzil 2,5-dioksopirolidin-l-il karbonat (1.983 g, 7.96 mmol). Smeša se meša 6 časova na sobnoj temperaturi i onda se razblažuje sa vodom. Organski deo (porcija) se razdvaja korišćenjem faznog separatora i koncentrujena vakuumu.Prečišćavanje hromatografijom na silica gelu eluiranjem 0-70% EtOAc u izo-heksanu, dobija se jedinjenje iz naslova; IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 7.34 (6H, m), 5.98 (IH, s), 5.05 (2H, s), 3.31 (IH, m), 3.18 (IH, m), 1.21 (3H. s) LC-MS: Retenciono vreme. 1.05 min; MS m/z 278.1 [M+H]+; Postupak 2 min LC_v003.
Faza 2: Razdvajanje Enantiomera benzil 3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil propilkarbamata
[0136] Benzil 3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropilkarbamat (1.7 g) se rastvara u 2-propanolu (10 ml) i prečišćava korišćenjem sledećih hromatografskih uslova:
Mobilna faza: 10% 2-propanol / 90% C02
kolona: 2 x Chiralcel OJ-H, 250 x 10 mm id, 5 um (kolone su spojene u nizu) Detekcija: UV @ 220nm
Protok: 10 ml/min
Koncentracija uzorka: 1.7 g u 10 ml 2-propanola
Injekciona zapremina: 75 ul
Prvi eluirani pik: Retenciono vreme = 6.94 minuta (R)-benzil 3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil propilkarbamat
drugi eluirani pik: Retenciono vreme = 8.04 minuta (S)-benzil 3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil propilkarbamat (Stereohemija je potvrdjena analizom finalnog jedinjenja koje se dobija u narednim fazama postupka)
Faza 3: (S)-3-Amino-1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-ol hidrohlorid
[0137] Smeša koja obuhvata (S)-benzil 3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil propilkarbamat u EtOH (165 ml) se pumpa kroz H-Cube (reaktor za hidrogenizaciju, 1-2 ml/min, pritisak od 1 bara, sobna temperatura) u vremenu od 8 časova korišćenjem kertridža sa 10 % paladijuma na ugljeniku kao katalizatoru. Dodaje se 1.25 M HC1 u metanolu (130 ml) i smeša se meša 30 minuta. Rastvarač se uklanja na vakuumu uz stvaranje azeotropne smeše sa MeCN da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u obliku belog praha; IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 8.3 (3H, široka traka od signala), 6.8 (IH, s), 3.0 (2H, s), 1.5 (3H, s).
[0138] Alternativno, racemski 3-Amino-l,l,l-trifluoro-2-metilpropan-2-ol može da se razdvoji na odvojene enantiomere rekristalizacijom sa etrom (S)-bademova kiselina ili L-vinske kiseline u izopropanolu ili etanolu.

Claims (24)

1. Jedinjenje za upotrebu u lečenju hronične obstruktivne bolesti pluća koje je odabrano iz grupe koju čine: ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-Amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline;
((R)-3,3,3 -trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3 -Amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; (3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-amid 3-Amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-Amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; i ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-Amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
2. Jedinjenje ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-Amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu u lečenju hronične obstruktivne bolesti pluća.
3. Jedinjenje ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-Amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu u lečenju hronične obstruktivne bolesti pluća.
4. Jedinjenje 3-Amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline (3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid, ili farmaceutski prihvatljiva so, prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu u lečenju hronične obstruktivne bolesti pluća.
5. Jedinjenje ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-amid 3-Amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline, ili njegova farmaceutski prihvatljiva, prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu u lečenju hronične obstruktivne bolesti pluća.
6. Jedinjenje ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-amid 3-Amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu u lečenju hronične obstruktivne bolesti pluća.
7. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u lečenju hronične obstruktivne bolesti pluća, koja obuhvata: jedinjenje koje je odabrano od: ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-amida 3-Amino-6-metoksi-5-trifiuorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-amida 3-Amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; (3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-Amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; ((S)-3,3,3-tirfluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-Amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; i
((R)-3,3,3 -trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3 -Amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
8. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, naznačen time, što kompozicija obuhvata jedinjenje ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-Amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline, ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
9. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, naznačen time, što kompozicija obuhvata jedinjenje ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-Amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, ijedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
10. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, naznačen time, što kompozicija obuhvata jedinjenje (3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-Amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
11. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, naznačen time, što kompozicija obuhvata jedinjenje ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-Amino-5,6-bistrifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline, ili farmaceutski prihvatljivu so, ijedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
12. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, naznačen time, što kompozicija obuhvata jedinjenje ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-Amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline, ili ili farmaceutski prihvatljivu so, ijedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
13. Upotreba jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je odabrana od: ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-Amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-Amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; (3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-amida 3-Amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-Amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; i ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-Amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline, u proizvodnji leka za lečenje hronične obstruktivne bolesti pluća.
14. Upotreba jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema patentnom zahtevu 13, gde je jedinjenje ((S)-3,3,3-tirfluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-Amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline.
15. Upotreba jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema patentnom zahtevu 13, gde je jedinjenje ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-Amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline.
16. Upotreba jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema patentnom zahtevu 13, gde je jedinjenje (3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-Amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline.
17. Upotreba jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema patentnom zahtevu 13, gde je jedinjenje ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-Amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline.
18. Upotreba jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, prema patentnom zahtevu 13, gde je jedinjenje ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-Amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline.
19. Farmaceutska kombinacija za upotrebu u lečenju hronične obstruktivne bolesti pluća, naznačen time, što obuhvata: prvo aktivno sredstvo koje obuhvata jedinjenje koje je odabrano od: ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-amida 3-Amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metilpropil)-amida 3-Amino-6-metoksi-5-trifiuorometil-piridin-2-karboksilne kiseline;
(3,3,3 -trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3 - Amino-6-(4-fluoro-fenil)-5 - trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-Amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline; i ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amida 3-Amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i gde je druga aktivna komponenta odabrana iz grupe koju čine osmotska sredstva, blokatori ENaC, anti-inflamatori, bronhodilatori, antihistaminici, anti-tusici, antibiotici i/ ili DNaze (supstanca za lek), gde prvo i drugo aktivno sredstvo mogu da budu u istoj ili različitoj farmaceutskoj kompoziciji.
20. Farmaceutska kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 19, naznačena time, što je prva aktivna komponenta ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-Amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
21. Farmaceutska kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 19, naznačena time, što je prva aktivna komponenta ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-Amino-6-metoksi-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
22. Farmaceutska kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 19, naznačen time, što je prvi aktivan (3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-Amino-6-(4-fluoro-fenil)-5-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
23. Farmaceutska kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 19, gde je prva aktivna komponenta ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3-Amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
24. Farmaceutska kombinacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 19, naznačen time, što je prvo aktivna komponenta ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroksi-2-metil-propil)-amid 3- Amino-5,6-bis-trifluorometil-piridin-2-karboksilne kiseline ili farmaceutski prihvatljiva so.
RS20170342A 2010-03-19 2011-03-17 Derivati piridina i pirazina za tretman hronične opstruktivne bolesti pluća RS55855B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31550910P 2010-03-19 2010-03-19
US201161441853P 2011-02-11 2011-02-11
EP14191369.9A EP2845593B1 (en) 2010-03-19 2011-03-17 Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55855B1 true RS55855B1 (sr) 2017-08-31

Family

ID=44647718

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170342A RS55855B1 (sr) 2010-03-19 2011-03-17 Derivati piridina i pirazina za tretman hronične opstruktivne bolesti pluća
RS20150809A RS54425B1 (sr) 2010-03-19 2011-03-17 Derivat piridina i pirazina za tretman cistične fibroze (cf)

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20150809A RS54425B1 (sr) 2010-03-19 2011-03-17 Derivat piridina i pirazina za tretman cistične fibroze (cf)

Country Status (37)

Country Link
US (8) US8247436B2 (sr)
EP (2) EP2547656B1 (sr)
JP (1) JP5643349B2 (sr)
KR (1) KR101473546B1 (sr)
CN (1) CN102892758B (sr)
AR (1) AR080765A1 (sr)
AU (1) AU2011229022B2 (sr)
BR (1) BR112012023578B1 (sr)
CA (1) CA2793392C (sr)
CO (1) CO6620008A2 (sr)
CR (1) CR20120468A (sr)
CU (1) CU24149B1 (sr)
CY (1) CY1118823T1 (sr)
DK (2) DK2547656T3 (sr)
EA (1) EA028305B1 (sr)
EC (1) ECSP12012158A (sr)
ES (2) ES2552503T3 (sr)
GT (1) GT201200261A (sr)
HN (1) HN2012001930A (sr)
HR (2) HRP20151430T1 (sr)
JO (1) JO3150B1 (sr)
LT (1) LT2845593T (sr)
MA (1) MA34938B1 (sr)
MX (1) MX2012010815A (sr)
MY (1) MY158621A (sr)
NZ (1) NZ602435A (sr)
PE (1) PE20130343A1 (sr)
PH (1) PH12012501840A1 (sr)
PL (2) PL2547656T3 (sr)
PT (2) PT2845593T (sr)
RS (2) RS55855B1 (sr)
SG (1) SG184018A1 (sr)
SI (2) SI2845593T1 (sr)
TN (1) TN2012000446A1 (sr)
TW (2) TWI551598B (sr)
WO (1) WO2011113894A1 (sr)
ZA (1) ZA201206775B (sr)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
FI2753632T3 (fi) 2011-09-08 2023-08-02 Sage Therapeutics Inc Neuroaktiivisia steroideja, koostumuksia ja niiden käyttöjä
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
ES2882807T3 (es) 2011-09-16 2021-12-02 Novartis Ag Heterociclil carboxamidas N-sustituidas
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
AU2012324010A1 (en) 2011-10-31 2013-05-16 Purdue Pharma L.P. Heteroaryl compounds as sodium channel blockers
MX355183B (es) 2012-01-25 2018-04-09 Vertex Pharma Formulaciones de acido 3- (6- (1- (2.2- difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido) -3- metilpiridin-2-il) benzoico.
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
SMT202500078T1 (it) 2012-11-02 2025-03-12 Vertex Pharma Composizioni farmaceutiche per il trattamento di malattie mediate da cftr
MX2015007797A (es) 2012-12-17 2015-10-05 Parion Sciences Inc Compuestos de 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-fenilbutil) carbamimidoil) pirazin-2-carboxamida.
PE20151054A1 (es) 2012-12-17 2015-08-07 Parion Sciences Inc Derivados de cloro-pirazin carboxamida con actividad bloqueadora sobre los canales de sodio epiteliales
WO2014100716A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
JP2016505597A (ja) 2012-12-21 2016-02-25 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
US9745291B2 (en) 2012-12-21 2017-08-29 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
US8993555B2 (en) 2012-12-21 2015-03-31 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
US9908887B2 (en) 2012-12-21 2018-03-06 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
US9944700B2 (en) 2013-03-13 2018-04-17 Novartis Ag Notch2 binding molecules for treating respiratory diseases
RS67266B1 (sr) 2013-03-13 2025-10-31 Sage Therapeutics Inc Neuroaktivni steroidi i postupci za njihovu upotrebu
PE20160685A1 (es) 2013-10-04 2016-07-23 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
SG10201808053XA (en) 2014-03-19 2018-10-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
JP6543268B2 (ja) 2014-04-15 2019-07-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子が媒介する疾患を処置するための医薬組成物
EP2932966A1 (en) 2014-04-16 2015-10-21 Novartis AG Gamma secretase inhibitors for treating respiratory diseases
EP3134397A1 (en) 2014-04-24 2017-03-01 Novartis AG Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
ES2970222T3 (es) 2014-06-18 2024-05-27 Sage Therapeutics Inc Oxiesteroles y procedimientos de uso de los mismos
EP3157917B1 (en) 2014-06-19 2020-03-18 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods of increasing cftr activity
US10653693B2 (en) 2014-08-04 2020-05-19 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
RS60906B1 (sr) 2014-10-06 2020-11-30 Vertex Pharma Modulatori regulatora transmembranske provodljivosti za cističnu fibrozu
US9567322B2 (en) 2014-10-31 2017-02-14 Abbvie S.Á.R.L. Substituted tetrahydropyrans and method of use
WO2016105468A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 3-heteroarylisoxazol-5-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
MA41253A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Proteostasis Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr
CA2971850A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 5-phenyl- or 5-heteroarylthiazol-2-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
KR20180029204A (ko) * 2015-06-02 2018-03-20 애브비 에스.에이.알.엘. 치환된 피리딘 및 사용 방법
MA42409A (fr) 2015-07-06 2018-05-16 Sage Therapeutics Inc Oxystérols et leurs procédés d'utilisation
FI3828194T3 (fi) 2015-07-06 2025-07-17 Sage Therapeutics Inc Oxysteroleita ja menetelmiä niiden käyttämiseksi
MX390271B (es) 2015-07-06 2025-03-20 Sage Therapeutics Inc Oxiesteroles y metodos de uso de los mismos
US9840513B2 (en) 2015-07-16 2017-12-12 Abbvie S.Á.R.L. Substituted tricyclics and method of use
US10548878B2 (en) 2015-07-24 2020-02-04 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods of increasing CFTR activity
US10160761B2 (en) 2015-09-14 2018-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
WO2017060879A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 AbbVie S.à.r.l. Novel compounds for treatment of cystic fibrosis
EP3359539A1 (en) 2015-10-09 2018-08-15 AbbVie S.À.R.L. Substituted pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-carboxylic acids and their use
PL3359541T3 (pl) 2015-10-09 2021-01-11 AbbVie Overseas S.à r.l. N-SULFONYLOWANE PIRAZOLO[3,4-b]PIRYDYNO-6-KARBOKSAMIDY I SPOSÓB ZASTOSOWANIA
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
US20190330259A1 (en) 2016-04-01 2019-10-31 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
US10662207B2 (en) 2016-04-07 2020-05-26 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for modulating CFTR
AU2017256172A1 (en) 2016-04-26 2018-09-06 AbbVie S.à.r.l. Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein
WO2017193046A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Sage Therapeutics, Inc. Oxysterols and methods of use thereof
US10138227B2 (en) 2016-06-03 2018-11-27 Abbvie S.Á.R.L. Heteroaryl substituted pyridines and methods of use
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10899751B2 (en) 2016-06-21 2021-01-26 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing CFTR activity
GB201610854D0 (en) 2016-06-21 2016-08-03 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
LT3481846T (lt) 2016-07-07 2021-08-25 Sage Therapeutics, Inc. 11-pakeistieji 24-hidroksisteroliai, skirti naudoti gydant su nmda susijusias būkles
JP7149266B2 (ja) 2016-09-30 2022-10-06 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｃ７置換オキシステロールおよびｎｍｄａモジュレーターとしての方法
LT3519401T (lt) * 2016-09-30 2021-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliavimo moduliatorius, farmacinės kompozicijos, gydymo būdai ir moduliatoriaus gamybos būdas
US9981910B2 (en) 2016-10-07 2018-05-29 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
US10399940B2 (en) 2016-10-07 2019-09-03 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
IL293231B2 (en) 2016-10-18 2025-10-01 Sage Therapeutics Inc Oxysterols and methods of use thereof
MA46566A (fr) 2016-10-18 2019-08-28 Sage Therapeutics Inc Oxystérols et leurs procédés d'utilisation
EP3532467A1 (en) 2016-10-26 2019-09-04 Proteostasis Therapeutics, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for modulating cftr
WO2018081378A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for modulating cftr
US20190256474A1 (en) 2016-10-26 2019-08-22 Proteostasis Therapeutics, Inc. N-phenyl-2-(3-phenyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-1-yl)acetamide derivatives for treating cystic fibrosis
GB201619694D0 (en) 2016-11-22 2017-01-04 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
PT3551622T (pt) 2016-12-09 2020-11-12 Vertex Pharma Modulador do regulador da condutância transmembrana da fibrose quística, composições farmacêuticas, métodos de tratamento e processo de fabrico do modulador
ES2891527T3 (es) 2016-12-19 2022-01-28 Novartis Ag Nuevos derivados de ácido picolínico y su uso como intermedios
WO2018116185A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 AbbVie S.à.r.l. Deuterated cftr modulators and methods of use
TW201831471A (zh) 2017-02-24 2018-09-01 盧森堡商艾伯維公司 囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白的調節劑及其使用方法
US20200055844A1 (en) 2017-04-28 2020-02-20 Proteostasis Therapeutics, Inc. 4-sulfonylaminocarbonylquinoline derivatives for increasing cftr activity
WO2019018395A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHODS OF TREATING CYSTIC FIBROSIS
US10988454B2 (en) 2017-09-14 2021-04-27 Abbvie Overseas S.À.R.L. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
AU2018346602B2 (en) 2017-10-06 2024-10-17 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods for increasing CFTR activity
GB201717051D0 (en) 2017-10-17 2017-11-29 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
CA3085006A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20190210973A1 (en) 2018-01-05 2019-07-11 The Curators Of The University Of Missouri Compounds and methods for treatment of cystic fibrosis
WO2019193062A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Abbvie S.Á.R.L Substituted pyrrolidines and their use
GB201808093D0 (en) 2018-05-18 2018-07-04 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
US11345691B2 (en) 2019-06-03 2022-05-31 AbbVie Global Enterprises Ltd. Prodrug modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
EP3980121A1 (en) * 2019-06-10 2022-04-13 Novartis AG Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf, copd, and bronchiectasis
EP3984530A4 (en) 2019-06-14 2023-01-25 Morishita Jintan Co., Ltd. DELAYED DECAY CAPSULE AND PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE
WO2021011327A1 (en) 2019-07-12 2021-01-21 Orphomed, Inc. Compound for treating cystic fibrosis
CN114007616A (zh) * 2019-07-15 2022-02-01 诺华股份有限公司 (s)-3-氨基-6-甲氧基-n-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺的配制品
CA3157798A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Zhongli Gao 6-membered heteroarylaminosulfonamides for treating diseases and conditions mediated by deficient cftr activity
WO2021113806A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Genzyme Corporation Arylamides and methods of use thereof
WO2021113809A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Genzyme Corporation Arylamides and methods of use thereof
CA3192236A1 (en) 2020-09-10 2022-03-17 Tony Lahoutte Antibody fragment against fap
WO2022150173A1 (en) 2021-01-06 2022-07-14 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
EP4274828A1 (en) 2021-01-06 2023-11-15 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
IL307863A (en) 2021-04-29 2023-12-01 Novartis Ag Diubiquitinase-directed chimeras and related methods
EP4396179A1 (en) 2021-09-03 2024-07-10 Genzyme Corporation Indole compounds and methods of use
WO2023034946A1 (en) 2021-09-03 2023-03-09 Genzyme Corporation Indole compounds and uses thereof in the treatement of cystic fibrosis
WO2023109939A1 (zh) * 2021-12-17 2023-06-22 苏州晶云药物科技股份有限公司 吡啶类衍生物的晶型及其制备方法
WO2023203135A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Precirix N.V. Improved radiolabelled antibody
AU2023264245A1 (en) 2022-05-02 2024-12-19 Precirix N.V. Pre-targeting
AU2023338225A1 (en) 2022-09-07 2025-03-20 Genzyme Corporation Macrocyclic compounds, compositions, and methods of using thereof
WO2024054845A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Sionna Therapeutics Macrocycic compounds, compositions, and methods of using thereof
WO2024054851A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Sionna Therapeutics Macrocyclic compounds, compositions and methods of using thereof
EP4587443A1 (en) 2022-09-15 2025-07-23 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocyclic cftr modulators
JP2025530377A (ja) 2022-09-15 2025-09-11 イドルシア・ファーマシューティカルズ・リミテッド 大環状ｃｆｔｒ調節剤とｃｆｔｒコレクター及び／又はｃｆｔｒポテンシエーターとの合剤
WO2025132358A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 Galapagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of infectious diseases
WO2025186214A1 (en) 2024-03-05 2025-09-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocyclic cftr modulators

Family Cites Families (188)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE31894C (de) E. j SATTLER in Königshütte O. S Ventil für Wasserpfosten
BE639386A (sr) 1962-10-30
US3527758A (en) 1967-04-13 1970-09-08 Merck & Co Inc Process for the preparation of pyrazinoylguanidines from a pyrazinoic azide and a guanidine
GB1219606A (en) 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
CA927163A (en) 1969-12-04 1973-05-29 W. Appol David Picker for divellicating pulp
JPS6235216A (ja) 1985-08-09 1987-02-16 Noritoshi Nakabachi 不均質物質層の層厚非破壊測定方法および装置
GB8908875D0 (en) 1989-04-19 1989-06-07 Ici Plc Fungicides
GB8923590D0 (en) 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
PT100441A (pt) 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
WO1993018007A1 (fr) 1992-03-13 1993-09-16 Tokyo Tanabe Company Limited Nouveau derive de carbostyrile
US5605923A (en) 1992-04-02 1997-02-25 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating inflammatory diseases and inhibiting production of tumor necrosis factor
HU225869B1 (en) 1992-04-02 2007-11-28 Smithkline Beecham Corp Compounds with antiallergic and antiinflammatory activity and pharmaceutical compns. contg. them
JP3192424B2 (ja) 1992-04-02 2001-07-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション アレルギーまたは炎症疾患の治療用化合物
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
JPH0733729A (ja) 1993-07-26 1995-02-03 Kirin Brewery Co Ltd Ｎ−シアノ−ｎ′−置換−アリールカルボキシイミダミド化合物の製造法
EP0650960B1 (de) 1993-11-02 1997-03-05 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
IL121789A (en) 1996-10-03 2001-06-14 Rohm & Haas A medicinal product for inhibiting mammalian cell tumors
GB9622386D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
US6500405B1 (en) 1996-11-14 2002-12-31 Dow Agrosciences Llc Use of certain amides as probes for detection of antitubulin activity and resistance monitoring
ZA979542B (en) 1996-11-14 1998-05-12 Rohm & Haas Use of certain amides as probes for detection of antitubulin activity and residence monitoring.
JP4028014B2 (ja) 1996-12-25 2007-12-26 朝日化学工業株式会社 酸洗促進剤、酸洗促進剤を含んだ酸洗液組成物およびこれらを用いる金属の酸洗方法
DK0975347T3 (da) 1997-02-28 2008-06-16 Nycomed Gmbh Synergistisk kombination af PDE-inhibitorer og adenylatcyclase-agonister eller guanylcyclyseagonister
US6166037A (en) 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
AU730364B2 (en) 1997-09-23 2001-03-08 Bristol-Myers Squibb Company Selective cPLA2 inhibitors
AU9281298A (en) 1997-10-01 1999-04-23 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Benzodioxole derivatives
US6541669B1 (en) 1998-06-08 2003-04-01 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
BR9815931A (pt) 1998-06-30 2001-02-20 Dow Chemical Co Polióis poliméricos, um processo para sua produção, e espuma de poliuretanoobtida
US6455603B1 (en) 1998-06-30 2002-09-24 Dow Global Technologies Inc. Polymer polyols and a process for the production thereof
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
TR200103214T2 (tr) 1999-05-04 2002-03-21 Schering Corporation CCR5 antagonistleri olarak yararlì piperazin trevleri.
US6391865B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
CZ301161B6 (cs) 1999-05-04 2009-11-18 Schering Corporation Piperidinopiperidylový derivát užitecný jako CCR5 antagonista, farmaceutický prostredek jej obsahující
US6683115B2 (en) 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
CA2715683A1 (en) 1999-08-21 2001-03-01 Nycomed Gmbh Synergistic combination
PE20011010A1 (es) 1999-12-02 2001-10-18 Glaxo Group Ltd Oxazoles y tiazoles sustituidos como agonista del receptor activado por el proliferador de peroxisomas humano
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
US7300775B2 (en) 1999-12-29 2007-11-27 Verenium Corporation Methods for producing α-substituted carboxylic acids using nitrilases and strecker reagents
AU5629301A (en) 2000-04-27 2001-11-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Novel, slow-acting betamimetics, a method for their production and their use as medicaments
AU6610001A (en) 2000-06-27 2002-01-08 S A L V A T Lab Sa Carbamates derived from arylalkylamines
GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
EP2067784A3 (en) 2000-08-05 2012-08-22 Glaxo Group Limited 17.beta.-carbothioate 17.alpha.-arylcarbonyloxyloxy androstane derivatives as anti-inflammatory agents
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
HUP0303529A3 (en) 2000-12-22 2008-03-28 Almirall Ag New quinuclidine carbamate derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use
CN1250545C (zh) 2000-12-28 2006-04-12 阿尔米雷尔普罗迪斯制药有限公司 新的奎宁环衍生物类及含有这类衍生物的药物组合物
JP5025045B2 (ja) 2001-02-02 2012-09-12 マルホ株式会社 多硫酸化多糖類によるｔｉｍｐ産生の亢進
PE20020870A1 (es) 2001-02-13 2002-11-18 Aventis Pharma Gmbh 6,7,8,9-tetrahidro-5h-benzocicloheptenil aminas aciladas
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2004526720A (ja) 2001-03-08 2004-09-02 グラクソ　グループ　リミテッド βアドレナリン受容体のアゴニスト
WO2002076933A1 (en) 2001-03-22 2002-10-03 Glaxo Group Limited Formailide derivatives as beta2-adrenoreceptor agonists
WO2002088167A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Glaxo Group Limited Anti-inflammatory 17.beta.-carbothioate ester derivatives of androstane with a cyclic ester group in position 17.alpha
ATE399174T1 (de) 2001-06-12 2008-07-15 Glaxo Group Ltd Neue anti inflammatorische 17.alpha.- heterozyklische ester von 17.beta.-carbothioat androstan derivativen
EP1578910A4 (en) 2001-06-21 2008-06-04 Verenium Corp NITRILASES
SE0102438D0 (sv) 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
FR2827603B1 (fr) 2001-07-18 2003-10-17 Oreal Composes derives de diaminopyrazole substitues par un radical heteroaromatique et leur utilisation en teinture d'oxydation des fibres keratiniques
ATE417606T1 (de) 2001-09-14 2009-01-15 Glaxo Group Ltd Phenethanolamin-derivate zur behandlung von erkrankungen der atemwege
RU2004110717A (ru) 2001-10-17 2005-10-20 Юсиби, С.А. (Be) Производные хинуклидина, способы их получения и их применение в качестве и нгибиторов м2- и/или м3- мускариновых рецепторов
GB0125259D0 (en) 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR037517A1 (es) 2001-11-05 2004-11-17 Novartis Ag Derivados de naftiridinas, un proceso para su preparacion, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
AU2002356759A1 (en) 2001-12-01 2003-06-17 Glaxo Group Limited 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents
JP4505227B2 (ja) 2001-12-20 2010-07-21 キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ １−アルキル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンカルバメート誘導体およびムスカリンレセプターアンタゴニストとしてのそれらの使用
AU2003202044A1 (en) 2002-01-15 2003-09-09 Glaxo Group Limited 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents
AU2003201693A1 (en) 2002-01-21 2003-09-02 Glaxo Group Limited Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents
GB0202216D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0204719D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US7335779B2 (en) 2002-03-08 2008-02-26 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
AU2003230700A1 (en) 2002-03-26 2003-10-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
PL373043A1 (en) 2002-03-26 2005-08-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
AU2003221706B2 (en) 2002-04-11 2008-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 1H-Benzo[F]indazol-5-YL derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
ATE381535T1 (de) 2002-04-25 2008-01-15 Glaxo Group Ltd Phenethanolaminderivate
US7704995B2 (en) 2002-05-03 2010-04-27 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
CA2484209C (en) 2002-05-03 2013-06-11 Exelixis, Inc. Protein kinase modulators and methods of use
EP1507754A1 (en) 2002-05-28 2005-02-23 Theravance, Inc. Alkoxy aryl beta-2 adrenergic receptor agonists
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
DE10224888A1 (de) 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10225574A1 (de) 2002-06-10 2003-12-18 Merck Patent Gmbh Aryloxime
DE10227269A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
ATE356808T1 (de) 2002-06-25 2007-04-15 Merck Frosst Canada Ltd 8-(biaryl)chinolin-pde4-inhibitoren
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
WO2004005258A1 (en) 2002-07-02 2004-01-15 Merck Frosst Canada & Co. Di-aryl-substituted-ethane pyridone pde4 inhibitors
ES2518940T3 (es) 2002-07-08 2014-11-06 Pfizer Products Inc. Moduladores del receptor de glucocorticoides
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
PE20050130A1 (es) 2002-08-09 2005-03-29 Novartis Ag Compuestos organicos
HRP20050197A2 (en) 2002-08-10 2006-06-30 Altana Pharma Ag Piperidine-n-oxide-derivatives
JP2005538140A (ja) 2002-08-10 2005-12-15 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト Ｐｄｅ４インヒビターとしてのピペリジン−ピリダゾン及びフタラゾン
WO2004018449A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
CA2494650A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
AU2003263216A1 (en) 2002-08-17 2004-03-11 Nycomed Gmbh Benzonaphthyridines with PDE 3/4 inhibiting activity
PL374014A1 (en) 2002-08-17 2005-09-19 Altana Pharma Ag Novel phenanthridines having pde 3/4 inhibiting properties
EP1554258A1 (en) 2002-08-20 2005-07-20 Neurogen Corporation 5-substituted-2-arylpyrazines as modulators of crf receptors
DE60322713D1 (de) 2002-08-21 2008-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte dihydrochinoline als glucocorticoid-mmimetika,verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung
SE0202483D0 (sv) 2002-08-21 2002-08-21 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2006501236A (ja) 2002-08-23 2006-01-12 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド ムスカリン性レセプター拮抗薬としてのフルオロおよびスルホニルアミノ含有３，６−二置換アザビシクロ（３．１．０）ヘキサン誘導体
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
US7423046B2 (en) 2002-08-29 2008-09-09 Nycomed Gmbh 3-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
JP4619786B2 (ja) 2002-08-29 2011-01-26 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 炎症性、アレルギー性及び増殖性疾患の治療において糖質コルチコイドミメティックスとして使用するための３−（スルホンアミドエチル）−インドール誘導体
AU2003255493B8 (en) 2002-08-29 2009-03-26 Takeda Gmbh 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as PDE-4 inhibitors
GB0220730D0 (en) 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
JP2006096662A (ja) 2002-09-18 2006-04-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規６−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
KR20050057408A (ko) 2002-09-18 2005-06-16 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체 및 이를 유효 성분으로하는 약제
CA2499150A1 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Merck & Co., Inc. Octahydro-2-h-naphtho[1,2-f] indole-4-carboxamide derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
JP2004107299A (ja) 2002-09-20 2004-04-08 Japan Energy Corp 新規１−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
US6951888B2 (en) 2002-10-04 2005-10-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Betamimetics with a prolonged duration of activity, processes for preparing them, and their use as pharmaceutical compositions
DE10246374A1 (de) 2002-10-04 2004-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
ES2302938T3 (es) 2002-10-11 2008-08-01 Pfizer Inc. Derivados de indol como agonistas beta-2.
EP1440966A1 (en) 2003-01-10 2004-07-28 Pfizer Limited Indole derivatives useful for the treatment of diseases
US6844362B2 (en) 2002-10-11 2005-01-18 Pfizer Inc Indole derivatives useful for the treatment of diseases
US20060205790A1 (en) 2002-10-22 2006-09-14 Coe Diane M Medicinal arylethanolamine compounds
WO2004037805A1 (en) 2002-10-23 2004-05-06 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US7442839B2 (en) 2002-10-28 2008-10-28 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivative for the treatment of respiratory diseases
GB0225030D0 (en) 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225287D0 (en) 2002-10-30 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US7056916B2 (en) 2002-11-15 2006-06-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease
DE10253426B4 (de) 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE10253282A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
DE10253220A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Dihydroxy-Methyl-Phenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10261874A1 (de) 2002-12-20 2004-07-08 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
US7732432B2 (en) 2003-01-21 2010-06-08 Merck Sharp & Dohme Corp. 17-carbamoyloxy cortisol derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
CA2514733A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
EP1460064A1 (en) 2003-03-14 2004-09-22 Pfizer Limited Indole-2-carboxamide derivatives useful as beta-2 agonists
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
CA2524867A1 (en) 2003-05-15 2004-12-02 Merck & Co., Inc. 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists
GB0312832D0 (en) 2003-06-04 2003-07-09 Pfizer Ltd 2-amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases
US7375100B2 (en) 2003-06-04 2008-05-20 Pfizer Inc 2-amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases
US20060241288A1 (en) 2003-06-10 2006-10-26 Ace Biosciences A/S Extracellular aspergillus polypeptides
JP2007535897A (ja) 2003-06-10 2007-12-13 エース バイオサイエンシズ エー／エス 細胞外コウジカビポリペプチド
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
US20080207613A1 (en) 2004-01-12 2008-08-28 Cytopia Research Pty Ltd Selective Kinase Inhibitors
WO2005072681A2 (en) 2004-01-23 2005-08-11 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments of inflammatory and neurotic pain.
JP2007524682A (ja) 2004-02-12 2007-08-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 代謝調節型グルタミン酸受容体−５の調節物質としてのビピリジルアミド
AU2005233642A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Astellas Pharma Inc. Polycyclic pyridines as potassium ion channel modulators
WO2006053109A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Heteroaryl compounds
WO2006065721A2 (en) 2004-12-13 2006-06-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 11, 12-lactone bicyclolides
MX2007007574A (es) 2004-12-22 2007-07-24 Astrazeneca Ab Derivados de piridina-carboxamida para uso como agentes anticancerosos.
AR053992A1 (es) 2004-12-22 2007-05-30 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos con actividad anticancerosa, un procedimiento para su preparacion, su uso en la preparacion de medicamentos y composicion farmaceutica.
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
US20060276477A1 (en) 2005-06-06 2006-12-07 Fibrogen, Inc. Treatment method for anemia
US20090017006A1 (en) 2005-07-06 2009-01-15 Biodevelops Pharma Entwicklung Gmbh Use of a compound for enhancing the expression of membrane proteins on the cell surface
EP2774925B1 (en) 2005-11-08 2016-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of ATP-binding cassette transporters
WO2007090749A2 (en) 2006-02-07 2007-08-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzamide and heteroarene derivatives as cetp inhibitors
US7678818B2 (en) 2006-02-07 2010-03-16 Hoffmann-La Roche Inc. Anthranilamide and 2-amino-heteroarene-carboxamide compounds
IN2014CN04406A (sr) 2006-03-30 2015-09-04 Ptc Therapeutics Inc
WO2007143557A2 (en) 2006-06-02 2007-12-13 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal parasitic infections
US20080027044A1 (en) 2006-06-13 2008-01-31 Kim Lewis Prodrug antibiotic screens
US20080021024A1 (en) 2006-06-29 2008-01-24 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors
KR20090030345A (ko) 2006-07-19 2009-03-24 더 오하이오 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션 선택적인 안드로겐 수용체 모듈레이터, 그 유사체와 유도체, 및 그의 용도
LT2848610T (lt) 2006-11-15 2017-11-10 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Kinazės aktyvumo inhibitoriai
CA2672940A1 (en) 2006-12-20 2008-07-10 Schering Corporation Novel jnk inhibitors
DE102007017884A1 (de) 2007-04-13 2008-10-16 Grünethal GmbH Neue Vanilloid-Rezeptor Liganden und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
WO2009014637A2 (en) 2007-07-19 2009-01-29 Schering Corporation Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
WO2009037247A1 (en) 2007-09-17 2009-03-26 Neurosearch A/S Pyrazine derivatives and their use as potassium channel modulators
CN101932325B (zh) 2007-11-30 2014-05-28 新联基因公司 Ido抑制剂
WO2009076593A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
JP5523352B2 (ja) 2008-02-28 2014-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒ修飾因子としてのへテロアリール誘導体
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
DK2615085T3 (en) * 2008-03-31 2015-10-05 Vertex Pharma Pyridyl derivatives as CFTR modulators
JP2011520831A (ja) 2008-05-13 2011-07-21 ノバルティス アーゲー ３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸誘導体および気道疾患処置用上皮性ナトリウムチャネルブロッカーとしてのその使用
KR20110040818A (ko) * 2008-06-10 2011-04-20 노파르티스 아게 상피 나트륨 채널 차단제로서의 피라진 유도체
CN102076671B (zh) 2008-07-03 2013-05-15 安斯泰来制药有限公司 三唑衍生物或其盐
CA2641297A1 (en) 2008-07-11 2010-01-11 Richard B. Dorshow Pyrazine derivatives, methods of use, and methods for preparing same
JP5576370B2 (ja) 2008-08-06 2014-08-20 ファイザー・インク Ｃｈｋ−１阻害剤としての６置換２−ヘテロシクリルアミノピラジン化合物
US8372885B2 (en) 2008-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Organic compounds and their uses
US8598209B2 (en) 2008-10-31 2013-12-03 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3, receptor antagonists for treatment of pain
US8513242B2 (en) 2008-12-12 2013-08-20 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds and methods of making and using same
EP2202232A1 (en) 2008-12-26 2010-06-30 Laboratorios Almirall, S.A. 1,2,4-oxadiazole derivatives and their therapeutic use
EP2382197B1 (en) 2008-12-30 2016-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
MA33053B1 (fr) 2009-01-23 2012-02-01 Tadeka Pharmaceutical Company Ltd Inhibiteurs de la poly(adp-ribose) polymerase (parp)
JP2012051807A (ja) 2009-02-26 2012-03-15 Eisai R & D Management Co Ltd アリールイミダゾール化合物
WO2010117662A1 (en) 2009-03-30 2010-10-14 Exelixis, Inc. Modulators of s1p and methods of making and using
TW201103904A (en) 2009-06-11 2011-02-01 Hoffmann La Roche Janus kinase inhibitor compounds and methods
WO2010151747A1 (en) 2009-06-26 2010-12-29 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Pyrimine compounds and methods of making and using same
JP2012180281A (ja) 2009-06-29 2012-09-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規オキサジアゾール誘導体
WO2011008931A2 (en) 2009-07-15 2011-01-20 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Arylpyrimidine compounds and combination therapy comprising same for treating cystic fibrosis & related disorders
US8415381B2 (en) 2009-07-30 2013-04-09 Novartis Ag Heteroaryl compounds and their uses
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF

Also Published As

Publication number Publication date
HK1175170A1 (en) 2013-06-28
DK2547656T3 (en) 2015-12-07
CU24149B1 (es) 2016-02-29
TN2012000446A1 (en) 2014-01-30
USRE46757E1 (en) 2018-03-20
EP2547656B1 (en) 2015-09-30
BR112012023578A2 (pt) 2016-08-02
AU2011229022A1 (en) 2012-10-04
ES2552503T3 (es) 2015-11-30
AU2011229022B2 (en) 2013-08-29
JO3150B1 (ar) 2017-09-20
CU20120139A7 (es) 2012-12-17
AR080765A1 (es) 2012-05-09
EA028305B1 (ru) 2017-11-30
US20150045364A1 (en) 2015-02-12
ECSP12012158A (es) 2012-10-30
SI2547656T1 (sl) 2015-12-31
KR20130010078A (ko) 2013-01-25
CN102892758B (zh) 2015-01-07
MY158621A (en) 2016-10-31
HRP20151430T1 (hr) 2016-01-29
CR20120468A (es) 2012-10-31
PL2845593T3 (pl) 2017-07-31
ZA201206775B (en) 2013-05-29
EA201201300A1 (ru) 2013-04-30
PT2845593T (pt) 2017-05-08
US20190262324A1 (en) 2019-08-29
US20140135329A1 (en) 2014-05-15
PH12012501840A1 (en) 2013-02-04
CA2793392C (en) 2018-05-08
CO6620008A2 (es) 2013-02-15
BR112012023578B1 (pt) 2022-04-19
CY1118823T1 (el) 2018-01-10
TW201613910A (en) 2016-04-16
GT201200261A (es) 2014-01-15
CA2793392A1 (en) 2011-09-22
DK2845593T3 (en) 2017-04-24
SI2845593T1 (sl) 2017-05-31
SG184018A1 (en) 2012-10-30
US11911371B2 (en) 2024-02-27
US9365552B2 (en) 2016-06-14
EP2547656A1 (en) 2013-01-23
EP2845593A1 (en) 2015-03-11
EP2845593B1 (en) 2017-01-25
US20120277232A1 (en) 2012-11-01
RS54425B1 (sr) 2016-04-28
PT2547656E (pt) 2016-01-13
US8247436B2 (en) 2012-08-21
HN2012001930A (es) 2015-09-07
PE20130343A1 (es) 2013-04-09
PL2547656T3 (pl) 2016-03-31
MX2012010815A (es) 2012-10-10
US8476269B2 (en) 2013-07-02
LT2845593T (lt) 2017-04-10
HRP20170624T1 (hr) 2017-06-30
US20170071919A1 (en) 2017-03-16
WO2011113894A1 (en) 2011-09-22
US10117858B2 (en) 2018-11-06
CN102892758A (zh) 2013-01-23
ES2623848T3 (es) 2017-07-12
US20110230483A1 (en) 2011-09-22
TWI515190B (zh) 2016-01-01
TWI551598B (zh) 2016-10-01
MA34938B1 (fr) 2014-03-01
KR101473546B1 (ko) 2014-12-16
NZ602435A (en) 2014-03-28
JP2013522278A (ja) 2013-06-13
US20210228554A1 (en) 2021-07-29
JP5643349B2 (ja) 2014-12-17
TW201139427A (en) 2011-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK2845593T3 (en) Pyridine and pyrazine derivatives for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD)
US9034879B2 (en) Heterocyclic compounds for the treatment of CF
US9056867B2 (en) N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038378A1 (en) Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) Pyridine amide derivatives
CN103930109B (zh) N-取代的杂环基酰胺
HK1175170B (en) Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf