RS56671B1 - Jedinjenja i metode pirazolopirimidin jak inhibitora - Google Patents

Jedinjenja i metode pirazolopirimidin jak inhibitora

Info

Publication number
RS56671B1
RS56671B1 RS20171278A RSP20171278A RS56671B1 RS 56671 B1 RS56671 B1 RS 56671B1 RS 20171278 A RS20171278 A RS 20171278A RS P20171278 A RSP20171278 A RS P20171278A RS 56671 B1 RS56671 B1 RS 56671B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
disease
chloro
methoxyphenyl
carboxamide
pyrazolo
Prior art date
Application number
RS20171278A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Gibbons
Emily Hanan
Wendy Liu
Joseph P Lyssikatos
Steven R Magnuson
Rohan Mendonca
Richard Pastor
Thomas E Rawson
Michael Siu
Mark E Zak
Aihe Zhou
Bing-Yan Zhu
Christopher Hurley
Original Assignee
Genentech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genentech Inc filed Critical Genentech Inc
Publication of RS56671B1 publication Critical patent/RS56671B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Jedinjenja pirazolopirimidina prema patentnom zahtevu 1, koja su inhibitori jedne ili više Janus kinaza, kao i sastavi koji sadrže jedinjenja i metode upotrebe uključujući ali ne ograničavajući se na, in vitro dijagnoze ili tretman ćelija sisara.
POZADINA PRONALASKA
[0002] Putevi citokina posreduju široki opseg bioloških funkcija, uključujući dosta aspekata inflamacije i imuniteta. Janus kinaze (JAK) uključujući JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2 su citoplazmatske proteinske kinaze koje se povezuju sa tipom I i tipom II citokinskih receptora i regulišu transdukciju citokinskog signal. Angažovanje citokina sa srodnim receptorima pokreće aktiviranje receptora povezanih sa JAK ovo dovodi do fosforilacije tirozina posredovane sa JAK transduktora signala i aktivatora transkripcije (STAT) proteina i na kraju transkripcione aktivacije specifičnih genskih setova (Schindler i dr., 2007, J Biol. Chem. 282: 20059-63). JAK1, JAK2 i TYK2 pokazuju široke ekspresije gena, dok je JAK3 ekspresija ograničena na leukocite. Citokinski receptori obično su funkcionalni kao heterodimeri, i kao rezultat, više od jednog tipa JAK kinaze je obično povezano sa kompleksima citokinskog receptora. Specifične JAK, koje su povezane sa različitim kompleksima citokinskog receptora, su određene u mnogim slučajevim putem genskih ispitivanja i potkrepljeni drugim eksperimentalnim dokazima.
[0003] JAK1 inicijalno je identifikovana pri proveri novih kinaza (Wilks A.F., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.86:1603-1607). Genetska i biohemijska ispitivanja pokazala su da JAK1 jeste funkcionalno i fizički povezana sa tipom I interferona (npr., IFNalpha), tipom II interferona (npr., IFNgamma), IL-2 i IL-6 kompleksima citokinskog receptora (Kisseleva i dr., 2002, gene 285:1-24; Levy i dr., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol.3:651-662; O’Shea i dr., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131). JAK1 nokaut miševi umiru perinatalno zbog defekata u LIF receptorskoj signalizaciji (Kisseleva i dr., 2002, gene 285:1-24; O’Shea i dr., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131). Karakterizacija tkiva dobijenog od JAK1 nokaut miševa pokazala je kritičnu ulogu za ovu kinazu u IFN, IL-10, IL-2/IL-4, i IL-6 putevima. Evropska humanitarna organizacija za tretiranje umerenih do ozbiljnih reumatoidnih artritisa nedavno je odobrila humanizovano monoklonsko antitelo koje cilja IL-6 put (Tocilizumab) (Scheinecker i dr., 2009, Nat. Rev. Drug Discov.8:273-274).
[0004] Biohemijska i genetska ispitivanja pokazala su povezanost između JAK2 i jednolančanih (npr., EPO), IL-3 i familija citokinskog receptora interferona gama (Kisseleva i dr., 2002, gene 285:1-24; Levy i dr., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol.3:651-662; O’Shea i dr., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131). U skladu sa time, JAK2 nokaut miševi umiru od anemije (O’Shea i dr., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131). Kinaze koje aktiviraju mutacije u JAK2 (npr., JAK2 V617F) povezane su sa mijeloproliferativnim poremećajima (MPDs) kod ljudi.
[0005] JAK3 se povezuje isključivo sa lancem citokinskog receptora gama, koji je prisutan u IL-2, IL4, IL-7, IL-9, IL-15 i IL-21 familijama citokinskog receptora. JAK3 je kritičan za razvoj limfoidnih ćelija i proliferaciju i mutacije u JAK3 rezultuju u ozbiljnoj kombinovanoj imunodeficijenciji (SCID) (O’Shea i dr., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131). Na osnovu njene uloge u regulisanju limfocita, JAK3 i JAK3-posredovani putevi su ciljani na imunosupresivne indikacije (npr., odbacivanje transplantata i reumatoidni artritis) Baslund i dr., 2005, Arthritis & Rheumatism 52:2686-2692; Changelian i dr., 2003, Science 302: 875-878).
[0006] TYK2 se povezuje sa tipom I interferona (npr., IFNalpha), IL-6, IL-10, IL-12 i IL-23 kompleksima citokinskog receptora (Kisseleva i dr., 2002, gene 285:1-24; Watford, W.T. & O’Shea, J.J., 2006, Immunity 25:695-697). U skladu sa tim, primarne ćelije dobijene iz TYK2 deficijentnog čoveka su defektne u tipu I interferona IL-6, IL-10, IL-12 i IL-23 signalizacije. Potpuno zrelo ljudsko monoklonsko antitelo koje cilja zajedničku podjedinicu p40 IL-12 i IL-23 citokina (Ustekinumab) je nedavno odobrila Evropska komisija za tretiranje umerene do teške plućne psorijaze (Krueger i dr., 2007, N. Engl. J. Med.356:580-92; Reich i dr., 2009, Nat. Rev. Drug Discov.8:355-356). Pored toga, antitelo koje cilja IL-12 i IL-23 puteve prošlo je kliničko testiranje za tretiranje Kronove bolesti (Mannon i dr., 2004, N. Engl. J. Med.351:2069-79).
REZIME PRONALASKA
[0007] Jedno otelotvorenje uključuje jedinjenje izabrano iz:
N-(4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-(2-hidroksi-2-metilpropil)tiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida;
N-(4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-(2-metilprop-1-enil)tiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida;
N-(2-bromo-4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida;
N-(4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida;
N-(4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-metiltiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida;
N-(4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-(tetraidro-2H-piran-4-il)tiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida;
ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
[0008] Drugo otelotvorenje uključuje farmaceutski sastav koji uključuje jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvans ili prenosilac.
[0009] Još jedno otelotvorenje uključuje jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, za upotrebu u prevenciji, tretiranju ili smanjivanju jačine bolesti ili stanja, kao što je definisano u patentnom zahtevu 4, koja odgovaraju na aktivnost inhibicije Janus kinaze kod pacijenta. U jednom otelotvorenju, Janus kinaza je izabrana iz JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2 kod pacijenta.
[0010] Još jedno otelotvorenje uključuje jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu u terapiji.
[0011] Još jedno otelotvorenje uključuje jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu u prevenciji, tretiranju ili smanjivanju jačine bolesti kao što je definisano u patentnim zahtevima. U jednom otelotvorenju, bolest je autoimuna bolest.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0012] Sada će se detaljno razmotriti određena otelotvorenja, primeri koji su ilustrovani u pratećim strukturama i formulama. Dok će pronalazak biti opisan zajedno sa navedenim otelotvorenjima, pronalazak je namenjen da pokrije sve alternative, koje mogu biti obuhvaćene u okviru ovog pronalaska, kao što je definisano u patentnim zahtevima. Stručnjak prepoznaje metode i materijale slične ili ekvivalentne onima opisanim ovde, koje bi se mogle koristiti u praksi predmetnog pronalaska.
[0013] “Tretiranje” i “tretman” obuhvataju terapeutski tretman i profilaktičke ili preventivne mere, pri čemu je cilj sprečavanje ili usporavanje (smanjenje) neželjenih fizioloških promena ili poremećaja, kao što je razvoj ili širenje kancera. U svrhe ovog pronalaska korisni ili željeni klinički rezultati uključuju, ali se ne ograničavaju na, ublažavanje simptoma, smanjenje obima bolesti, stabilizaciju (tj. ne pogoršavanje) stanja bolesti, odlaganje ili usporavanje progresije bolesti, poboljšanje ili palijaciju stanja bolesti i remisiju (bilo delimična ili ukupna), bez obzira na to da li se može otkriti ili se ne može otkriti.
”Tretiranje” takođe može značiti produženje preživljavanja u poređenju sa očekivanim preživljavanjem ako se ne primi tretiranje. Oni kojima treba tretiranje uključuju one koji već imaju stanje ili poremećaj, kao i one koji su skloni da imaju stanje ili poremećaj (na primer, putem genetske mutacije) ili one kod kojih se sprečava stanje ili poremećaj.
[0014] Fraza “terapeutski efikasna količina” označava količinu Jedinjenja prema ovom pronalasku koja (i) tretira ili sprečava određenu bolest, stanje ili poremećaj, (ii) oslabljuje, poboljšava ili eliminiše jedan ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja ili (iii) sprečava ili odloži početak jednog ili više simptoma određene bolesti, stanja ili poremećaja koji su ovde opisani. U slučaju kancera, terapeutski efikasna količina leka može smanjiti broj ćelija karcinoma; smanjiti veličinu tumora; inhibirati (tj., u određenoj meri usporiti i poželjno zaustaviti) infiltraciju ćelija kancera u periferne organe; inhibirati (tj. usporiti do neke mere i poželjno zaustaviti) tumorske metastaze; u određenoj meri inhibirati rast tumora; i/ili u određenoj meri olakšati jedan ili više simptoma povezanih sa kancerom. U meri u kojoj lek može sprečiti rast i/ili ubiti postojeće ćelije kancera, može biti citostatički i/ili citotoksični. Za terapiju kancera, efikasnost se može, na primer, meriti procenom vremena napredovanja bolesti (TTP) i/ili određivanjem stope odgovora (RR).
[0015] “Inflamatorni poremećaj”, kako se ovde koristi, može se odnositi na bilo koju bolest, poremećaj ili sindrom u kojem prekomerni ili neuređen inflamatorni odgovor dovodi do prekomernih inflamatornih simptoma, oštećenja tkiva domaćina ili gubitka funkcije tkiva. “Inflamatorni poremećaj” takođe se odnosi na patološko stanje posredovano prilivom leukocita i/ili neutrofilne hemotakse.
[0016] “Inflamacija” kako se ovde koristi odnosi se na lokalizovanu zaštitnu reakciju izazvanu povredom ili uništavanjem tkiva, koja služi za uništavanje, razblaživanje ili ograđivanje (zaustavljanje) i štetnog agensa i povređenog tkiva. Inflamacija je naročito povezana sa prilivom leukocita i/ili neutrofilne hemotakse. Inflamacija može biti rezultat infekcije patogenim organizmima i virusima i neinfektivnim sredstvima kao što su trauma ili reperfuzija nakon infarkta miokarda ili moždanog udara, imunološki odgovor na inostrani antigen i autoimune reakcije. Shodno tome, inflamatorni poremećaji podložni tretmanu sa jedinjenjima Formule i obuhvataju poremećaje povezane sa reakcijama specifičnog sistema odbrane, kao i sa reakcijama nespecifičnog sistema odbrane.
[0017] “Specifični sistem odbrane” odnosi se na komponentu imunog sistema koja reaguje na prisustvo specifičnih antigena. Primeri inflamacije koji proizlaze iz odgovora specifičnog sistema odbrane uključuju klasični odgovor na strane antigene, autoimune bolesti i odloženu hipersenzitivnu reakciju posredovanu T-ćelijama. Hronična inflamatorna oboljenja, odbacivanje čvrstog transplantiranog tkiva i organa, npr., transplantacija bubrega i koštane srži i bolesti kalem protiv domaćina (GVHD), jesu dodatni primeri inflamatornih reakcija specifičnog sistema odbrane.
[0018] Termin “nespecifični sistem odbrane” koji se ovde koristi odnosi se na inflamatorne poremećaje koji su posredovani od strane leukocita koji nisu sposobni za imunološku memoriju (npr., granulociti i makrofagi). Primeri inflamacije koji rezultiraju, barem delomično, od reakcije nespecifičnog sistema odbrane obuhvataju inflamacije povezane sa uslovima kao što su akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) odraslih osoba ili sindrom povrede višestrukih organa; povreda reperfuzije; akutni glomerulonefritis; reaktivni artritis; dermatoze sa akutnim inflamatornim komponentama; akutni gnojni meningitis ili drugi inflamatorni poremećaji centralnog nervnog sistema kao što je moždani udar; toplotne povrede; inflamatorna bolest creva; sindromi povezani sa transfuzijom granulocita; i toksičnost izazvana citokinom.
[0019] “Autoimuna bolest”, kako se ovde koristi, odnosi se na bilo koju grupu poremećaja u kojima je povreda tkiva povezana sa humoralnim ili ćelijskim odgovorom na sopstvene sastojke tela.
[0020] “Alergijska bolest”, kako se ovde koristi, odnosi se na bilo koji simptom, oštećenje tkiva ili gubitak funkcije tkiva koji je rezultat alergije. “Bolest Artritis”, kako se ovde koristi, odnosi se na bilo koju bolest koju karakteriše inflamatorna lezija zglobova koja se može pripisati različitim etiologijama. “Dermatitis”, kako se ovde koristi, odnosi se na bilo koju od velikih porodica kožnih bolesti koje se karakterišu upalom kože koja se može pripisati različitim etiologijama. “Odbacivanje transplantata”, kako se ovde koristi, odnosi se na bilo kakvu imunološku reakciju usmerenu protiv kalemljenog tkiva, kao što su organi ili ćelije (npr., koštana srž), koja se karakteriše gubitkom funkcije kalemljenog i okolnih tkiva, bolom, otokom, leukocitozom i trombocitopenijom. Terapeutske metode iz ovog pronalaska obuhvataju postupke za tretiranje poremećaja povezanih sa aktivacijom inflamatornih ćelija.
[0021] “Aktivacija inflamatornih ćelija” odnosi se na uvođenje stimulansa (uključujući, ali ne ograničavajući se na, citokine, antigene ili auto-antitela) proliferativnog ćelijskog odgovora, proizvodnju rastvorljivih posrednika (uključujući, ali ne ograničavajući se na citokine, radikale kiseonika, enzime, prostanoide ili vazoaktivne amine), ili ekspresiju novih ili povećanog broja posrednika (uključujući, ali bez ograničenja, antigene glavnih histokompatibilnih molekula ili ćelijske adhezije) u inflamatornim ćelijama (uključujući, ali ne ograničavajući se na monocite, makrofage, T limfocite, B limfocite, granulocite (npr., polimorfonuklearne leukocite kao što su neutrofili, bazofili i eozinofili), mastociti, dendritične ćelije, Langerhansove ćelije i endotelne ćelije). Stručnjaci u ovoj oblasti će prihvatiti da aktivacija jedne ili kombinacije ovih fenotipova u ovim ćelijama može doprineti iniciranju, uvećanju ili pogoršanju inflamatornih poremećaja.
[0022] Termin “NSAID” je akronim za “nesteroidni antiinflamatorni lek” i terapeutski agens sa analgetikom, antipiretikom (koji smanjuje povišenu telesnu temperaturu i oslobađa bol bez oštećenja svesti) i, u većim dozama, sa efektima antiinflamatornih lekova (smanjenje inflamacije). Termin “nesteroidni” koristi se za razlikovanje ovih lekova od steroida, koji (među širokim opsegom drugih efekata) imaju slično eikozanoidno depresivno, antiinflamatorno dejstvo. Kao analgetici, NSAID su neuobičajeni po tome što nisu narkotični. NSAID uključuju aspirin, ibuprofen i naproksen. NSAID su obično navedeni za tretiranje akutnih ili hroničnih stanja u kojima su prisutni bol i inflamacija. NSAID su generalno naznačeni za simptomatsko oslobađanje sledećih stanja: reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, inflamatorne artropatije (npr., ankiloznog spondilitisa, psoriatičnog artritisa, Reiterovog sindroma, akutnog gihta, dismenoreje, metastatskog bola u kostima, glavobolje i migrene, postoperativnog bola, blagog do umerenog bola nastalog zbog inflamacije i povrede tkiva, pireksije, zavezanih creva i renalnih bolova u trbuhu. Većina NSAID deluju kao neselektivni inhibitori enzima ciklooksigenaze, inhibirajući i ciklooksigenazu-1 (COX-1) i ciklooksigenazu-2 (COX-2) izoenzima. Ciklooksigenaza katalizuje stvaranje prostaglandina i tromboksana iz arahidonske kiseline (sama po sebi izvedena iz ćelijskog fosfolipidnog dvosloja pomoću fosfolipaze A2). Postaglandini deluju (između ostalog) kao molekuli u procesu inflamacije. Inhibitori COX-2 uključuju celekoksib, etorikoksib, lumirakoksib, parekoksib, rofekoksib, rofekoksib i valdekoksib.
[0023] Termini “kancer” i “kancerogeni” odnose se na fiziološko stanje kod sisara, ili ga opisuju, koje se obično karakteriše neregulisanim rastom ćelija. “Tumor” sadrži jednu ili više kancerogenih ćelija. Primeri kancera uključuju, ali nisu ograničeni na, karcinom, limfom, blastom, sarkom i leukemiju ili maligne limfne bolesti. Pojedini primeri takvih karcinoma uključuju kancer skvamoznih ćelija (npr., epitelni skvamozni karcinom), karcinom pluća, uključujući karcinom malih ćelija plućna, karcinom nemalih pluća ćelija (“NSCLC”), adenokarcinom pluća i skvamozni karcinom pluća, karcinom peritoneuma, hepatocelularni kancer, želudačni ili stomačni karcinom, uključujući gastrointestinalni kancer, karcinom pankreasa, glioblastom, karcinom grlića materice, kancer jajnika, karcinom jetre, karcinom mokraćne bešike, hepatom, karcinom dojke, kancer debelog creva, kancer rektuma, kolorektalni kancer, endometrijum ili karcinom karcinoma žlezda, karcinom bubrega ili bubrega, kancer prostate, vulvarni karcinom, karcinom tiroidne žlezde, karcinom hepatičnog karcinoma, analni karcinom, karcinom penisa, kao i karcinom glave i vrata.
[0024] “Hemoterapeutski agens” je hemijsko jedinjenje korisno za tretiranje kancera. Primeri hemoterapeutskih agenasa su Erlotinib (TARCEVA®, Genentech, Inc./OSI Pharm.), Trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech, Inc.); bevacizumab (AVASTIN®, Genentech, Inc.); Rituksimab (RITUXAN®, Genentech, Inc./Biogen Idec, Inc.), Bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), Fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), Sutent (SU11248, Pfizer), Letrozol (FEMARA®, Novartis), Imatinib mezilat (GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), Oksaliplatin (Eloxatin®, Sanofi), 5-FU (5-fluorouracil), Leukovorin, Rapamicin (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), Lapatinib (GSK572016, Glaxo Smith Kline), Lonafarnib (SCH 66336), Sorafenib (BAY43-9006, Bayer Labs) i Gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), agensi za alkilovanje kao što su tiotepa i CYTOXAN® ciklofosfamid; alkil sulfonat kao što su busulfan, improsulfan i piposulfan; aziridi kao što su benzodopa, karbokun, meturedopa i uredopa; etilenimin i metilamelamin uključujući altretamin, trietilenemelamin, trietilenfosforamid, trietilentiofosforamid i trimetilomelamin; acetogenini (posebno bulatacin i bulatacinon); kamptotecin (uključujući sintetički analogni topotekan); briostatin; calistatin; CC-1065 (uključujući njegove adezelezin, carzelesin i bizelesin sintetičke analoge); kriptofikini (posebno kriptoficin 1 i kriptoficin 8); dolastatin; duokarmicin (uključujući sintetičke analoge, KW-2189 i CB1-TM1); eleuterobin; pankratistatin; sarkodiktin; spongistatin; azotni iperiti, kao što su hlorambucil, hlornapazin, holofosfamid, estramustin, ifosfamid, mekloretamin, mekloretamin oksid hidrohlorid, melfalan, novembicin, fenesterin, prednimustin, trofosfamid, uracil iperit; nitrozoureje kao što su karmustin, hlorozotocin, fotemustin, lomustin, nimustin i ranimnustin; antibiotici kao što su enedinski antibiotici (npr., kaliheamicin, posebno kaliheamicin gama1 i kaliheamicin omegaI1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); dinemicin, uključujući dinemicin A, bisfosfonat, kao što je klodronat; esperamicin, kao i neokarzinostatinski hromofor i srodni hromoproteinski enedienski antibiotski hromofori), aklacinomizini, aktinomicin, autramicin, azaserin, bleomicini, kaktinomicin, karabicin, karminomicin, karzinofilin, hromomicine, daktinomicin, daunorubicin, detorubicin, 6-diazo-5-okso-L-norleucin, ADRIAMYCIN® (dokorubicin), morfolinodokorubicin, cianomorfolino-dokorubicin, 2-pirolino-dokorubicin i deokidokorubicin), epirubicin, esorubicin, idarubicin, marcelomicin, mitomicini kao što su mitomicin C, mikofenolna kiselina, nogalamicin, olivomicini, peplomicin, potfiromicin, puromicin, kvelamicin, rodorubicin, stretonigrin, streptozocin, tuberkidin, ubenimek, zinostatin, zorubicin; anti-metaboliti kao što su metotreksat i 5-fluorouracil (5-FU); analogi folne kiseline kao što su denopterin, metotreksat, pteropterin, trimetreksat; analogi purina kao što su fludarabin 6-merkaptopurin, tiamiprin, tiogvanin; analogi pirimidina kao što su ankitabin, azacitidin, 6-azauridin, karmofur, citarabin, dideokuridin, doksifluridin, enocitabin, floksuridin; androgeni kao što su kalusteron, dromostanolonski propionat, epitiostanol, mepitiostan, testolakton; anti-adrenalini kao što su aminoglutetimid, mitotan, trilostan; punioci folne kiseline kao što je frolinska kiselina; aceglaton; aldofosfamidni glikozid; aminolevulinična kiselina; eniluracil; amsacrin; bestrabucil; bisantren; edatrakat; defofamin; demekolcin; diazikon; elfornitin; eliptinijum acetat; epotilon; etoglucid; galijum nitrat; hidroksiurea; lentinan; lonidainin; majtanzinoidi kao što su majtanzin i ansamitocini; mitoguazon; mitoksantron; mopidanmol; nitraerin; pentostatin; fenamet; pirarubicin; losoksantron; podofilinična kiselina; 2-etilhidrazid; prokarbazin; PSK® polisaharidni kompleks (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoksan; rizizoksin; sizofiran; spirogermanijum; tenuazonska kiselina; triazikuon; 2, 2”, 2” -trihlorotrietilamin, trihoteceni (naročito T-2 toksin, verakurin A, roridin A i anguidin), uretan, vindezin, dakarbazin, manomustin, mitobronitol, mitolaktol, pipobroman, gacitozin, arabinozid (“Ara-C”), ciklofosfamid, tiotepa, taksoidi, npr., TAXOL® (paclitakel, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE® (bez kremopora), formulacije nanocelica paklitaksela (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois), i TAXOTERE ® (doketakel; Rhône-Poulenc Rorer, Antony, France); hloranbucil; GEMZAR® (gemcitabin); 6-tiogvanin; merkaptopurin; metotreksat; platinasti analogi kao što su cisplatin i karboplatin; vinblastin; etopozid (VP-16); ifosfamid; mitoksantron; vinkristin; NAVELBINE® (vinorelbin); novantron; tenipozid; edatrekat; daunomicin; aminopterin; keloda; ibandronat; CPT-11; inhibitor topoizomeraz RFS 2000; difluorometilornitin (DMFO); retinoidi kao što je retinoinska kiselina; kapecitabin; i farmaceutski prihvatljive soli, kiseline i derivati bilo kog od prethodno navedenih.
[0025] Takođe uključeni u definiciju “hemoterapeutskog agensa” su: (i) antihormonska sredstva koja deluju da regulišu ili inhibiraju delovanje hormona na tumorima kao što su antiestrogen i modulatori selektivnih estrogenskih receptora (SERM), uključujući, na primer, tamoksifen (uključujući NOLVADEX®, tamoksifen citrat), raloksifen, droloksifen, 4-hidroksitamoksifen, trioksifen, keoksifen, LY117018, onapriston i FARESTON® (toremifin citrat); (ii) inhibitori aromataze koji inhibiraju enzim aromatazu, koja reguliše proizvodnju estrogena u nadbubrežnim žlezdama, kao što su, na primer, 4(5)-imidazoli, aminoglutetimid, MEGASE® (megestrol acetat), AROMASIN® (eksemestan; Pfizer) formestan, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol, Novartis) i ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) anti-androgeni kao što su flutamid, nilutamid, bikalutamid, leuprolid i goserelin; kao i troksacitabin (1,3-dioksolan nukleozidni analog citozina); (iv) inhibitori protein kinaze; (v) inhibitori lipid kinaze; (vi) antisens oligonukleotide, naročito oni koji inhibiraju ekspresiju gena u signalnim putevima impliciranim kod aberantne proliferacije ćelija, kao što su, na primer, PKC-alfa, Ralf i H-Ras; (vii) ribozime kao što su VEGF inhibitori (npr., ANGIOZYME®) i (viii) vakcine kao što su vakcine za gensku terapiju, na primer, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® i VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; inhibitor topoizomeraze 1, kao što je LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) anti-angiogeni agensi; i (x) farmaceutski prihvatljive soli, kiseline i derivati bilo kog od gore navedenih.
[0026] Humanizovana monoklonska antitela sa terapeutskim potencijalom kao agensima u kombinaciji sa inhibitorima Janus kinaze pronalaska uključuju: adalimumab, etanercept, infliksimab, alemtuzumab, apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzumab mertanzin, cantuzumab mertanzin, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daklizumab, ekulizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicin, inotuzumab ozogamicin, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pertuzumab, pekelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resivizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab tetraketan, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, tucotuzumab celmoleukin, tucusituzumab, umavizumab, urtoksazumab, ustekinumab, visilizumab i anti-interleukin-12 (ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories) koji je rekombinantan isključivo humanoj sekvenci, u punoj dužini IgG1 λ antitela genetski modifikovan da prepozna interleukin-12 p40 protein.
[0027] “Lipozom” se odnosi na vezikulu sastavljenu od jednog ili više lipida, fosfolipida i/ili površinskih agenasa, što je korisno za davanje leka sisaru. Komponente lipozoma mogu biti u dvoslojnoj formaciji, slično lipidnom rasporedu bioloških membrana.
[0028] Izraz “cedulja” se koristi da se odnosi na uputstva koja su uobičajeno uključena u komercijalne pakete terapeutskih proizvoda, koja sadrže informacije o indikacijama, upotrebi, doziranju, primeni, kontra indikacijama i/ili upozorenjima koja se odnose na upotrebu takvih terapeutskih proizvoda.
[0029] Fraza “farmaceutski prihvatljiva so”, kako se ovde koristi, odnosi se na farmaceutski prihvatljive organske ili neorganske soli jedinjenja prema patentnom zahtevu 1. Primerne soli uključuju, ali nisu ograničene na, sulfat, citrat, acetat, oksalat, hlorid, bromid, jodid, nitrat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonicotinat, laktat, salicilat, kiseli citrat, tartrat, oleat, tanat, pantotenat, bitartrat, askorbat, sukcinat, maleat, gentizinat, fumarat, glukonat, glukuronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat (tj.1,1’-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)) soli. Farmaceutski prihvatljiva so može uključivati druge molekule kao što su acetatni jon, sukcinatni jon ili drugi kontra-jon. Kontra-jon može biti bilo koji organski ili neorganski deo koji stabilizuje naelektrisanje na srodnom jedinjenju. Osim toga, farmaceutski prihvatljiva so može imati svoju strukturu više od jednog naelektrisanog atoma. Primeri gde su višestruki atomi deo farmaceutski prihvatljive soli mogu imati višestruke kontra jone. Prema tome, farmaceutski prihvatljiva so može imati jedan ili više atoma naelektrisanja i/ili jedan ili više kontra-jon.
[0030] “Solvat” se odnosi na sklop ili kompleks jednog ili više solventnih molekula i jedinjenja prema patentnom zahtevu 1. Primeri solvata koji formiraju solvate obuhvataju, ali bez ograničenja, vodu, izopropanol, etanol, metanol, DMSO, etil acetat, sirćetnu kiselinu i etanolamin. Termin “hidrat” odnosi se na kompleks u kome je molekul solvata voda.
[0031] Termin “pacijent” uključuje ljudske i životinjske pacijente. Izraz “životinja” uključuje domaće životinja (npr., pse, mačke i konje), životinje kao izvor hrane, životinje zoološkog vrta, morske životinje, ptice i druge slične životinjske vrste.
[0032] Fraza “farmaceutski prihvatljiv” označava da supstanca ili sastav mora biti kompatibilan hemijski i/ili toksikološki, sa ostalim sastojcima koji sadrže formulaciju i/ili sa sisarom koji se njime tretira.
[0033] Termini “JAK kinaza” i “Janus kinaza” se odnose na JAK1, JAK2, JAK3 i TYK2 proteinske kinaze.
[0034] Izrazi “jedinjenje prema ovom pronalasku” i “ jedinjenje prema predmetnom pronalasku ” i “jedinjenja prema patentnom zahtevu 1”, osim ako nije drugačije naznačeno, uključuju jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 i soli (npr., njegove farmaceutski prihvatljive soli). Osim ako nije drugačije naznačeno, strukture prikazane ovde takođe imaju za cilj uključivanje jedinjenja koja se razlikuju samo u prisustvu jednog ili više atoma izotopskog obogaćivanja. Na primer, jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, gde je jedan ili više atoma vodonika zamenjen deuterijumom ili tricijumom ili jedan ili više atoma ugljenika zamenjen 13C- ili 14C-obogaćenim ugljenikom u okviru ovog pronalaska.
JEDINJENJA PIRAZOLOPIRIMIDIN INHIBITORA JANUS KINAZE
[0035] U jednom otelotvorenju, dato je jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 i njegove farmaceutske formulacije koje su korisne pri tretiranju bolesti, stanja i/ili poremećaja koji reaguju na inhibiciju jedne ili više Janus kinaza.
[0036] Druga varijanta uključuje jedinjenje prema zahtevu patentnom 1 koje ima Ki i/ili EC50 koje je najmanje 15 puta alternativno 10 puta ili 5 puta ili više selektivno u inhibiranju jedne aktivnosti Janus kinaze u odnosu na inhibiranje jedne ili više drugih aktivnosti Janus kinaze.
[0037] Jedinjenja prema ovom pronalasku mogu postojati u nesolvatnim, ali i solvatnim formama sa farmaceutski prihvatljivim solvatima kao što su voda, etanol i slično, i namerava se da pronalazak, kao što je definisan u patentnim zahtevima, obuhvata i solvatne i nesolvatne oblike.
[0038]Predmetni pronalazak obuhvata i izotopski obeležena jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, koja su identična onima koja su ovde navedena, ali zbog činjenice da je jedan ili više atoma zamenjen atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili broja mase obično pronađenih u prirodi. Svi izotopi bilo kog određenog atoma ili elementa kako je navedeno razmatrani su u okviru pronalaska. Primeri izotopa koji se mogu inkorporirati u jedinjenja Formule i uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, sumpora, fluora, hlora i joda, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<32>P,<33>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I, i<125>I, respektivno. Određena izotopska obeležena jedinjenja Formule i (npr., ona označena sa<3>H i<14>C) su korisna u testovima distribucije tkiva jedinjenja i/ili supstrata. Titrisani (tj.,<3>H) i ugljenik-14 (tj.<14>C) izotopi su korisni zbog njihove lakoće pripreme i detektibilnosti. Nadalje, supstitucija sa težim izotopom kao što je deuterijum (tj.,<2>H) može pružiti određene terapeutske prednosti koje proizlaze iz veće metaboličke stabilnosti (npr., povećanje polu života ili smanjeni zahtevi doziranja) i stoga može biti poželjno u nekim okolnostima. Izotopi koji emituju pozitron kao što su<15>O,<13>N,<11>C i<18>F su korisni za studije pozitronske emisione tomografije (PET) kako bi ispitali zauzetost receptora supstrata. Izotopska obeležena jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 mogu se generalno pripremiti postupkom koji je analogan onim opisanim u dole navedenim primerima, zamenjujući izotopski obeleženi reagens za ne-izotopski označenim reagensom.
SINTEZA JEDINJENJA PIRAZOLOPIRIMIDIN JAK INHIBITORA
[0039] Jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 mogu biti sintetisana ovde opisanim sintetičkim putevima. U nekim otelotvorenjima, mogu se koristiti postupci poznati u hemijskoj tehnici, pored ili u svetlu opisa sadržanog ovde. Polazni materijali su generalno dostupni iz komercijalnih izvora kao što su Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.) ili se lako pripremaju koristeći metode koje su dobro poznate stručnjacima (npr., pripremljene metodama generalno opisanim u Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, uključujući dodatke (takođe dostupne putem Beilstein online baze podataka)), ili Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984.
[0040] Jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 mogu se pripremati pojedinačno ili kao jedinjenja sa složenim sadržajem najmanje 2 jedinjenja prema patentnom zahtevu 1. Biblioteke jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 mogu se pripremiti kombinovanim pristupom “podeli i izmešaj” ili višestrukim paralelnim sintezama koristeći ili fazu rastvora ili čvrste fazne hemije, postupcima poznatim stručnjacima. Za detaljniji opis pojedinačnih koraka reakcije, pogledajte odeljak Primeri ispod. Stručnjaci u ovoj oblasti će ceniti da se drugi sintetički pravci mogu koristiti za sintetizovanje inventivnih jedinjenja. Iako su specifični polazni materijali i reagensi razmatrani u nastavku, drugi polazni materijali i reagensi se lako mogu supstituisati kako bi se obezbedili razni derivati i/ili reakcioni uslovi.
METODE SEPARACIJE
[0041] U svakom od Primera može biti povoljno da se odvoje reakcioni proizvodi jedan od drugog i/ili od polaznih materijala. Željeni proizvodi svakog koraka ili serije koraka odvojeni su i/ili prečišćeni (u daljem tekstu odvojeni) do željenog stepena homogenosti pomoću tehnika uobičajenih u struci. Tipično, takva razdvajanja uključuju višefaznu ekstrakciju, kristalizaciju iz rastvarača ili smeše rastvarača, destilaciju, sublimaciju ili hromatografiju. Hromatografija može uključivati bilo koji broj metoda uključujući, na primer, reverznu fazu i normalnu fazu; isključivanje veličine; jonska razmena; metode i aparate tečne hromatografije visokog, srednjeg i niskog pritiska; mala analitička analiza; simulirani pokretni sloj (SMB) i preparativna hromatografija na tankom ili debelom sloju, kao i tehnike malih tankih slojeva i fleš hromatografije.
[0042] Druga klasa metoda razdvajanja podrazumeva tretiranje smeše sa reagensom odabranim da se veže ili da na drugi način odvoji željeni proizvod, nereagovan početni materijal, reakciju prema proizvodu ili slično. Takvi reagensi uključuju adsorbente ili apsorbente kao što su aktivni ugalj, molekularna sita, sredstva za razmenu jona ili slično. Alternativno, reagensi mogu biti kiseline u slučaju bazičnog materijala, baze u slučaju kiselog materijala, vezujući reagensi kao što su antitela, vezujući proteini, selektivni helatori kao što su krunski etri, reagensi za ekstrakciju tečnosti/tečnosti jona (LIX), ili slično.
[0043] Odabir odgovarajućih metoda razdvajanja zavisi od prirode uključenih materijala. Na primer, tačka ključanja i molekulska težina u destilaciji i sublimaciji, prisustvo ili odsustvo polarnih funkcionalnih grupa u hromatografiji, stabilnost materijala u kiselom i bazičnom medijumu u višefaznoj ekstrakciji i slično. Stručnjak će primeniti tehnike koje će najverovatnije postići željeno razdvajanje.
BIOLOŠKA PROCENA
[0044] Prethodna ispitivanja pokazala su da izolovani domeni kinaze humanih JAK1, JAK2, JAK3 ili TYK2 fosforilišu peptidne supstrate u in vitro testovima kinaze (Saltzman i dr., Biochem. Biophys. Res. Commun.246:627-633 (2004)). Katalitički aktivni humani kinazni domen JAK1, JAK2, JAK3 ili TYK2 je prečišćen iz ekstrakata SF9 ćelija insekata inficiranih rekombinantnim vektorima ekspresije bakulovirusa koji kodiraju humane JAK1, JAK2, JAK3 ili TYK2 kinaze domene (JAK1 amino kiselinski ostaci N852-D1154 prema numeraciji pristupnog broja GenBank sekvence P23458, JAK2 aminokiselinskih ostataka D812-G1132 prema broju Genbank pristupnog broja NP_004963.1; JAK3 amino kiselinski ostaci S783-S1124 prema broju GenBank pristupnog broja P52333 i TYK2 amino kiselinski ostaci N873-C1187 prema broju GenBank pristupnog broja P29597). Aktivnost domena JAK1, JAK2, JAK3 ili TYK2 kinaze može se meriti velikim brojem direktnih i indirektnih metoda, uključujući kvantifikaciju fosforilacije peptidnih supstrata izvedenih iz humanog proteina JAK3 (Saltzman i dr., Biochem. Biophys. Res. Commun.246:627-633 (2004)). Aktivnost JAK1, JAK2, JAK3 ili TYK2 kinaze domena je merena in vitro praćenjem fosforilacije JAK3 izvedenih peptida korišćenjem tehnologije Caliper LabChip (pogledati primere).
[0045] Jedinjenja prema ovom pronalasku su testirana na njihovu sposobnost da inhibiraju aktivnosti i aktivaciju Janus kinaze (primarne analize) i za njihovo biološko dejstvo na rastuće ćelije (sekundarne analize) kao što je ovde opisano. Jedinjenja koja imaju Ki manju od 10 µM (poželjno manje od 5 µM, poželjnije manje od 1 µM, najpoželjnije manje od 0.5 µM) u odgovarajućoj analizi aktivnosti Janus kinaze i aktivacije (videti primere A i B) i EC50 manje od 20 µM (poželjno manje od 10 µM, poželjnije manje od 5 µM, najpoželjnije manje od 1 µM) u odgovarajućim ćelijskim testovima (videti Primer C) su korisni kao inhibitori Janus kinaze.
PRIMENJIVANJE JEDINJENJA INHIBITORA JANUS KINAZE
[0046] Drugo otelotvorenje uključuje jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu u postupku tretiranja ili smanjenja jačine bolesti ili stanja koji odgovara inhibiciji aktivnosti Janus kinaze kod pacijenta, kao što je definisano u patentnim zahtevima. Postupak uključuje korak davanja pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja prema patentnom zahtevu 1. U jednom aspektu, bolest je autoimuno oboljenje.
[0047] Drugo otelotvorenje uključuje jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu u terapiji.
[0048] U jednoj upotrebi, jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 se daje pacijentu u terapeutski efikasnoj količini za tretiranje ili smanjenje jačine bolesti ili stanja koji odgovara inhibiciji aktivnosti Janus kinaze, a navedeno jedinjenje je najmanje 15 puta alternativno 10 puta, alternativno 5 puta ili više selektivno u inhibiranju jedne aktivnosti Janus kinaze u odnosu na inhibiranje jedne ili više drugih aktivnosti Janus kinaze.
[0049] U jednom otelotvorenju, bolest ili stanje su kancer, moždani udar, dijabetes, hepatomegalija, kardiovaskularna oboljenja, multiple skleroza, Alchajmerova bolest, cistična fibroza, virusna bolest, autoimune bolesti, ateroskleroza, restenoza, psorijaza, alergijski poremećaji, inflamacija, neurološki poremećaji bolesti povezane sa hormonima, uslovi povezani sa transplantacijom organa, poremećaji imunodeficijencije, destruktivni poremećaji kostiju, proliferativni poremećaji, infektivne bolesti, uslovi povezani sa ćelijskom smrti, agregacija trombocita izazvana trombinom, bolesti jetre, patološki imuni uslovi koji uključuju T ćelijsku aktivaciju, poremećaje CNS ili mijeloproliferativni poremećaj.
[0050] U jednom otelotvorenju, bolest ili stanje je kancer.
[0051]U jednom otelotvorenju, bolest je mijeloproliferativni poremećaj.
[0052] U jednom otelotvorenju, mijeloproliferativni poremećaj je policitemija vera, esencijalna trombocitoza, mijelofibroza ili hronična mijeloidna leukemija (CML).
[0053] U jednom otelotvorenju, kancer je kancer dojke, jajnika, grlića materice, prostate, testisa, penila, genitourinarnog trakta, seminoma, jednjaka, grla, želuca, stomaka, gastrointestinalni kancer, kože, keratoakantom, folikularni karcinom, melanom, kancer pluća, karcinom ne-malih ćelija pluća (NSCLC), adenokarcinom pluća, skvamozni karcinom pluća, debelog creva, pankreasa, tiroidne žlezde, papilarni kancer, bešike, jetre, žučnog voda, bubrega, kostiju, mijeloidni poremećaj, limfoidni poremećaj, kancer vlasastih ćelija, bukalne šupljine i ždrela (oralni), usne, jezika, usta, pljuvačnih žlezda, ždrela, tankog creva, debelog creva, rektuma, analni kancer, bubrežni, kancer prostate, vulve, štitne žlezde, endometrijuma, uterusa, mozga, centralnog nervnog sistema, kancer peritoneuma, hepatocelularni kancer, kancer glave, kancer vrata, Hodgkinov kancer ili leukemija.
[0054] U jednom otelotvorenju, kardiovaskularna bolest je restenoza, kardiomegalija, ateroskleroza, infarkt miokarda ili kongestivna srčana insuficijencija.
[0055] U jednom otelotvorenju neurodegenerativna bolest je Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, Hantingtonova bolest, cerebralna ishemija i neurodegenerativna bolest uzrokovana traumatskim povredama, neurotoksičnom glutamatom ili hipoksijom.
[0056] U jednom otelotvorenju, inflamatorno oboljenje je inflamatorna bolest creva, reumatoidni artritis, psorijaza, kontaktni dermatitis ili odložene reakcije preosetljivosti.
[0057]U jedno otelotvorenju, autoimuna bolest je lupus ili multipla skleroza.
[0058] U jednom otelotvorenju autoimuno oboljenje je Kronova bolest, ulcerativni kolitis, kolagenski kolitis, limfocitni kolitis, ishemijski kolitis, diverzivni kolitis, Beketov sindrom, infektivni kolitis i indeterminatni kolitis.
[0059] Evaluacija imunosupresije izazvane lekovima pomoću jedinjenja pronalaska može se izvesti korišćenjem in vivo funkcionalnih testova, kao što su modeli indukovanog artritisa kod glodara i terapijskog ili profilaktičkog tretiranja za procenu stanja oboljenja, odziva T-ćelijskog antitela (TDAR) i odloženog tipova preosetljivosti (DTH). Drugi in vivo sistemi, uključujući modele miševa odbrane domaćina protiv infekcija ili otpornosti na tumor (Burleson GR, Dean JH, and Munson AE. Methods in Immunotoxicology, Vol. 1. Wiley-Liss, New York, 1995) mogu se razmotriti kako bi se razjasnila priroda ili mehanizmi zapažene imunosupresije. In vivo sistemi testova se mogu dopuniti dobro utvrđenim in vitro ili ex vivo funkcionalnim testovima za procenu imunološke kompetencije. Ovi testovi mogu da sadrže proliferaciju B ili T ćelija u odgovoru na mitogene ili specifične antigene, merenje signala kroz jedan ili više kanala Janus kinaze u B ili T ćelijama ili imortalizovane B ili T ćelijske linije, merenje markera površine ćelije u odgovoru na B ili T ćelija, aktivnost ćelija ubica (NK), aktivnost mastocita, degranulacija mastocitoza, makrofagna fagocitoza ili aktivnost ubijanja i nalet oksidacije neutrofila i/ili hemotaksa. U svakom od ovih testova može biti uključeno određivanje proizvodnje citokina od strane određenih efektorskih ćelija (npr., limfociti, NK, monociti/makrofagi, neutrofili). Ispitivanja in vitro i ex vivo mogu se primeniti i u predkliničkom i kliničkom testiranju korišćenjem limfoidnih tkiva i/ili periferne krvi (House RV. “Theory and practice of cytokine assessment in immunotoxicology” (1999) Methods 19:17-27; Hubbard AK. “Effects of xenobiotics on macrophage function: evaluation in vitro” (1999) Methods; 19:8-16; Lebrec H, et al (2001) Toxicology 158:25-29).
[0060] Artritis izazvan kolagenom (CIA) 6-nedeljno detaljno ispitivanje pomoću autoimunog mehanizma za imitaciju čovekovog artritisa; modeli pacova i miševa (Primer 68). Artritis izazvan kolagenom (CIA) jedan je od najčešće korišćenih životinjskih modela humanog reumatoidnog artritisa (RA). Zglobna zapaljenja, koja se razvijaju kod životinja sa CIA, snažno podseća na inflamaciju zapaženu kod pacijenata sa RA. Blokiranje faktora tumorske nekroze (TNF) je efikasan tretman CIA, baš kao što je visoko efikasna terapija pri tretiranju bolesnika sa RA. CIA posreduje i T-ćelije i antitela (B-ćelije). Veruje se da makrofage igraju važnu ulogu u posredovanju oštećenja tkiva tokom razvoja bolesti. CIA je indukovana imunizacijom životinja sa kolagenom emulgiranim u kompletnom Freundovom adjuvansu (CFA). Najčešće se indukuje u lozi miševa DBA/1, ali se bolest takođe može indukovati kod Levis pacova.
[0061] Postoje dobri dokazi da B-ćelije igraju ključnu ulogu u patogenezi autoimune i/ili inflamatorne bolesti. Terapija zasnovana na proteinima koji oštećuju B-ćelije kao što je Rituxan su efikasni protiv inflamatornih bolesti koje izazivaju auto-antitela kao što je reumatoidni artritis (Rastetter i dr. (2004) Annu Rev Med 55:477). CD69 je rani aktivacijski marker u leukocitima uključujući T ćelije, timocite, B ćelije, NK ćelije, neutrofile i eozinofile. CD69 ispitivanje celokupne krvi (Primer 69) određuje sposobnost jedinjenja da inhibiraju proizvodnju CD69 B limfocita u celoj krvi ljudi aktiviranim unakrsnim vezivanjem IgM površine sa IgM antigenom F (ab’) 2 koza.
[0062] Odziv T-ćelijskog zavisnog antitela (TDAR) je test predviđanja za ispitivanje funkcije imunog sistema kada je potrebno proučiti potencijalne imunotoksične efekte jedinjenja. Test IgM-Plaque Forming Cell (PFC), koristeći crvena krva zrnca ovce (SRBC) kao antigen, trenutno je široko prihvaćen i validiran standardni test. TDAR se pokazao kao visoko predvidljiv test za detekciju imunotoksičnosti izloženosti odraslima kod miševa baziranog na bazi podataka američke nacionalne toksikologije (NTP) (M.I. Luster et al (1992) Fundam. Appl. Toxicol.18:200-210). Korisnost ovog testa proističe iz činjenice da je to holističko merenje koje uključuje nekoliko važnih komponenti imunološkog odgovora. TDAR zavisi od funkcija sledećih ćelijskih odeljaka: (1) ćelije koje predstavljaju antigen, kao što su makrofage ili dendritične ćelije; (2) T-pomoćne ćelije, koje su ključni akteri u genezi odgovora, kao i u zameni izotipa; i (3) B-ćelije, koje su ultimativne efektorske ćelije i odgovorne su za proizvodnju antitela. Hemijske promene u bilo kom delu mogu prouzrokovati značajne promene u ukupnom TDAR (M.P. Holsapple In: G.R. Burleson, J.H. Dean and A.E. Munson, Editors, Modern Methods in Immunotoxicology, Volume 1, Wiley-Liss Publishers, New York, NY (1995), pp.71-108). Ovaj test se obično vrši ili kao ELISA za merenje rastvornih antitela (R.J. Smialowizc et al (2001) Toxicol. Sci.
61:164-175) ili kao plak (ili antitelo) koji formira ćelijski test (L. Guo et al (2002) Toxicol. Appl. Pharmacol. 181:219-227) za otkrivanje plazma ćelija koje sekretuju antigen specifična antitela. Izbor antigena je ili celokupne ćelije (npr., eritrociti ovaca) ili rastvorljivi proteinski antigeni (T. Miller et al (1998) Toxicol. Sci.42:129-135).
[0063] Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 može biti primenjeno bilo kojim putem koja odgovara bolesti ili stanju koji se tretira. Pogodni putevi uključuju oralni, parenteralni (uključujući subkutani, intramuskularni, intravenozni, intraarterijalni, intradermalni, intratekalni i epiduralni), transdermalni, rektalni, nazalni, topikalni (uključujući bukalni i sublingvalni), vaginalni, intraperitonealni, intrapulmonalni i intranazalni. Za lokalno imunosupresivno tretiranje, jedinjenja se mogu davati intralenzivnom primenom, uključujući perfuziju ili na drugi način kontaktiranje kalema sa inhibitorom pre transplantacije. Biće prihvaćeno da se željeni put može razlikovati, na primer, sa uslovima primaoca. Kada se jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 daje oralno, može biti formulisano kao pilula, kapsula, tableta, itd. Sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili ekscipijentom. Kada se jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 daje parenteralno, može se formulisati sa farmaceutski prihvatljivim parenteralnim sredstvom i u obliku jedinične doze koja se injektira, kako je detaljno opisano u nastavku.
[0064] Doza za tretiranje ljudi pacijenata može se kretati od oko 10 mg do oko 1000 mg jedinjenja prema patentnom zahtevu 1. Tipična doza može biti od oko 100 mg do oko 300 mg jedinjenja prema patentnom zahtevu 1. Doza se može davati jednom dnevno (KD), dva puta dnevno (BID), ili češće, u zavisnosti od farmakokinetskih i farmakodinamičkih osobina, uključujući apsorpciju, distribuciju, metabolizam i izlučivanje određenog jedinjenja. Pored toga, faktori toksičnosti mogu uticati na režim doziranja i davanja. Kada se daju oralno, pilula, kapsula ili tableta mogu biti uzeti dnevno ili manje u određenom vremenskom periodu. Režim se može ponoviti za nekoliko ciklusa terapije.
FARMACEUTSKE FORMULACIJE JEDINJENJA INHIBITORA JANUS KINAZE
[0065] Drugo otelotvorenje uključuje farmaceutski sastav koji uključuje jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvans ili prenosilac.
[0066] Farmaceutski sastav može takođe uključiti dodatni terapeutski agens izabran iz antiproliferativnog agensa, antiinlamatornog agensa, imunomodulatornog agensa, neurotropnog faktora, agensa za tretiranje kardiovaskularnih bolesti, agensa za tretiranje oboljenja jetre, antivirusnog agensa, agensa za tretiranje poremećaja krvi, agensa za tretiranje dijabetesa ili agensa za tretiranje poremećaja imunodeficijencije.
[0067] U jednom otelotvorenju, jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 prisutno je u farmaceutskoj formulaciji u količini koja primetno inhibira aktivnost Janus kinaze i farmaceutski prihvatljivog nosača, adjuvansa ili prenosioca.
[0068] U jednom otelotvorenju, jedinjenje prema zahtevu patentnom 1 prisutno je u farmaceutskoj formulaciji u količini koja primetno inhibira aktivnost Janus kinaze i najmanje 15 puta, alternativno 10 puta ili 5 puta ili više selektivno u inhibiranju jedne aktivnosti Janus kinaze u odnosu na inhibiranje jedne ili više drugih aktivnosti JAK1, JAK2, JAK3 i/ili Tyk-2.
[0069] Tipična formulacija se priprema mešanjem jedinjenja prema ovom pronalasku i nosioca, razblaživača ili ekscipijenta. Pogodni nosači, razređivači i ekscipijenti dobro su poznati stručnjacima i uključuju materijale kao što su ugljeni hidrati, voskovi, rastvorljivi u vodi i/ili polimeri koji bubre, hidrofilni ili hidrofobni materijali, želatin, ulja, rastvarači, voda i slično. Određeni nosač, upotrebljeni razblaživač ili ekscipijent zavisiće od načina i svrhe za koje se primenjuje jedinjenje prema ovom pronalasku. Rastvarači se generalno biraju na bazi rastvarača koji su stručnjaci prepoznali kao sigurni (GRAS) kada se primenjuju kod sisara. U principu, bezbedni rastvarači su netoksični vodeni rastvarači kao što su voda i drugi netoksični rastvarači koji su rastvorljivi ili se mešaju u vodi. Odgovarajući vodeni rastvarači uključuju vodu, etanol, propilenglikol, polietilen glikole (npr., PEG400, PEG300) itd. i njihove smeše. Formulacije mogu takođe obuhvatiti jedan ili više pufera, agense za stabilizaciju, surfaktante, agense za vlaženje, agense za podmazivanje, emulgatore, agense za suspendovanje, konzervanse, antioksidanse, agense za neprozirnost, glidante, agense za preradu, boje, zaslađivače, aditive za obezbeđivanje elegantne prezentacije leka (tj. jedinjenja prema ovom pronalasku ili njegovog farmaceutskog sastava) ili pomoć u proizvodnji farmaceutskog proizvoda (tj. leka).
[0070] Formulacije mogu biti pripremljene primenom konvencionalnih postupaka rastvaranja i mešanja. Na primer, supstanca za veću količinu lekova (tj. jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili stabilizovani oblik jedinjenja, kao što je kompleks sa derivatom ciklodekstrina ili drugim poznatim kompleksnim agensom) rastvara se u pogodnom rastvaraču u prisustvu jednog ili više ekscipijenasa opisanih gore. Jedinjenje iz ovog pronalaska obično je formulisano u farmaceutske dozne oblike kako bi se obezbedila lako kontrolisana doza leka i omogućila usklađenost sa propisanim režimom.
[0071] Farmaceutski sastav (ili formulacija) za primenu može biti upakovana na različite načine u zavisnosti od postupka koji se koristi za primenu leka. Uopšteno govoreći, članak za distribuciju sadrži kontejner koji je deponovao u njemu farmaceutsku formulaciju u odgovarajućem obliku. Pogodni kontejneri su dobro poznati stručnjacima i uključuju materijale kao što su bočice (plastika i staklo), vrećice, ampule, plastične kese, metalni cilindri i slično. Kontejner može takođe uključiti sklop protiv otvaranja kako bi se sprečio indiskretni pristup sadržaju paketa. Pored toga, kontejner na sebi ima oznaku koja opisuje sadržaj kontejnera. Oznaka može uključiti i odgovarajuća upozorenja.
[0072] Farmaceutske, formulacije jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 mogu se pripremiti za različite načine i vrste primene. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 koji ima željeni stepen prečišćenosti je opciono pomešano sa farmaceutski prihvatljivim razblaživačima, nosačima, ekscipijentima ili stabilizatorima (Remington’s Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edition, Osol, A. Ed.), u obliku liofilizovane formulacije, brušenog praha ili vodenog rastvora. Formulacija se može dobiti mešanjem na temperaturi okoline pri odgovarajućoj pH vrednosti i pri željenom stepenu čistoće sa fiziološki prihvatljivim nosačima, tj. nosačima koji nisu otrovni za primaoce u primenjenim dozama i koncentracijama. pH formulacije zavisi uglavnom od određene upotrebe i koncentracije jedinjenja, ali može biti u rasponu od oko 3 do oko 8. Formulacija u acetatnom puferu sa pH 5 je pogodna rešenja.
[0073] U jednom otelotvorenju, jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu u farmaceutskom sastavu je u suštini sterilno. Jedinjenje se obično čuva kao čvrsti sastav, iako su liofilizovane formulacije ili vodeni rastvori prihvatljivi.
[0074] Farmaceutski sastavi prema pronalasku će biti formulisani, dozirani i davani na način, tj. količini, koncentraciji, rasporedu, toku, prenosiocu i načinu primene, u skladu sa dobrom medicinskom praksom. Faktori za razmatranje u ovom kontekstu uključuju poseban poremećaj koji se tretira, određeni sisar koji se leči, kliničko stanje pojedinog pacijenta, uzrok poremećaja, mesto isporuke sredstva, način davanja, raspored administracije, i druge faktore poznate lekarima. “Terapeutski efikasna količina” jedinjenja za primenu biće regulisana takvim razmatranjima i minimalna količina je neophodna za sprečavanje, ublažavanje ili tretiranje poremećaja. Takva količina je poželjno ispod količine koja je toksična za domaćina.
[0075] Kao opšta pretpostavka, početna farmaceutski efikasna količina inhibitora davana parenteralno po dozama biće u opsegu od oko 0.01-100 mg/kg, odnosno oko 0.1 do 20 mg/kg telesne težine pacijenta dnevno, sa tipičnim inicijalnim rasponom upotrebljenog jedinjenja od 0.3 do 15 mg/kg/dan.
[0076] Prihvatljivi razblaživači, nosači, ekscipijenti i stabilizatori su netoksični za primaoce u primenjenim dozama i koncentracijama i uključuju pufere kao što su fosfat, citrat i druge organske kiseline; antioksidansi uključujući askrobinsku kiselinu i metionin; konzervansi (kao što su oktadecildimetilbenzil amonijum hlorid, heksametonski hlorid, benzalkonijum hlorid, benzetonijum hlorid, fenol, butil ili benzil alkohol, alkil parabeni kao metil ili propil paraben, katehol, resorcinol, cikloheksanol, 3-pentanol i m-krezol); niske molekulske mase (manje od 10 ostataka) polipeptida; proteini, kao što su serumski albumini, želatin ili imunoglobulini; hidrofilni polimeri kao što je polivinilpirolidon; aminokiseline kao što su glicin, glutamin, asparagin, histidin, arginin ili lizin; monosaharidi, disaharidi i drugi ugljeni hidrati, uključujući glukozu, manozu ili dekstrine; helatirajući agensi kao što su EDTA; šećeri kao što su saharoza, manitol, trehalogense ili sorbitol; kontra-joni koji formiraju soli kao što je natrijum; metalni kompleksi (npr., kompleksi Zn-proteina); i/ili nejonske surfaktante kao što su TWEEN™, PLURONICS™ ili polietilen glikol (PEG). Aktivni farmaceutski sastojci se takođe mogu ubaciti u mikrokapsule pripremljene, na primer, tehnikom koacervacije ili međusobnom polimerizacijom, na primer, hidroksimetilcelulozom ili mikrokapsulama želatina i mikrokapsulama od poli (metilmetakilacita), respektivno u koloidnim sistemima za davanje lekova (na primer, lipozomi, mikrosferi albumin, mikroemulzije, nano-čestice i nanokapsule) ili u makroemulzijama. Takve tehnike su obelodanjene u 16. izdanju Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980).
[0077] Pripreme za održavano oslobađanje mogu se pripremiti. Pogodni primeri preparata sa zadržanim oslobađanjem uključuju semipermeabilne matrice čvrstih hidrofobnih polimera koje sadrže jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje su matrice u obliku oblikovanih proizvoda, npr., filmove ili mikrokapsule. Primeri matrica sa trajnim oslobađanjem uključuju poliestre, hidrogele (na primer, poli (2-hidroksietil-metakrilat) ili poli(vinilalkohol)), polilaktidi, kopolimeri L-glutaminske kiseline i gamaetil-L-glutamat, nerastvorljivi etilen-vinilacetat, razgradivi kopolimeri mlečne kiseline i glikolne kiseline, kao što su LUPRON DEPOT™ (injektirajuće mikrosfere sastavljene od kopolimera mlečne kiseline i glikolne kiseline i leuprolid acetata) i poli-D-(-)-3-hidroksibutirične kiseline.
[0078] Formulacije koje se koriste za in vivo primenu moraju biti sterilne, što se lako postiže filtracijom kroz sterilne filtracione membrane.
[0079] Formulacije uključuju one pogodne za načine davanja koji su ovde detaljno opisani. Formulacije se mogu pogodno prikazati u jediničnoj formi doziranja i mogu se pripremiti bilo kojim od postupaka koji su dobro poznati u farmaciji. Tehnike i formulacije se generalno nalaze u Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Takvi postupci uključuju korak uključivanja aktivnog sastojka sa nosačem koji čini jedan ili više pomoćnih sastojaka. Generalno se formulacije pripremaju ravnomerno i intimno dovodeći u vezu aktivni sastojak sa tečnim nosačima ili fino podeljenim čvrstim nosačima ili oba, a zatim, po potrebi, oblikovanjem proizvoda.
[0080] Formulacije jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 pogodne za oralnu primenu mogu se pripremati kao diskretne jedinice kao što su pilule, kapsule, kesice ili tablete, od kojih svaka sadrži prethodno određenu količinu jedinjenja prema patentnom zahtevu 1.
[0081] Kompresovane tablete mogu biti pripremljene kompresovanjem u odgovarajućoj mašini aktivnog sastojka u obliku slobodnog toka kao što je prah ili granule, opciono pomešane sa vezivom, mazivom, inertnim razblaživačem, konzervansom, površinskim aktivnim agensom ili agensom za dispergovanje. Oblikovane tablete mogu se napraviti u kalupu u odgovarajućoj mašini smeše aktivnog sastojka u prahu navlaženog inertnim tečnim razblaživačem. Tablete mogu opciono da budu premazane ili obeležene i opciono su formulisane tako da obezbede sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnog sastojka iz njih.
[0082] Tablete, pastile, lozenge, vodene ili uljne suspenzije, disperzivni prahovi ili granule, emulzije, tvrde ili meke kapsule, npr., želatinske kapsule, sirupi ili eliksiri mogu se pripremati za oralnu upotrebu. Formulacije jedinjenja prema patentnom zahtevu 1, namenjene za oralnu upotrebu, mogu biti pripremljene prema bilo kojoj metodi poznatoj u struci za proizvodnju farmaceutskih sastava i takvi preparati mogu da sadrže jedan ili više agenasa uključujući agense za zaslađivanje, agense za aromatizaciju, agense za bojenje i agense za čuvanje, kako bi se obezbedila prijatna priprema. Tablete koje sadrže aktivni sastojak u smeši sa netoksičnim farmaceutski prihvatljivim dodatkom koji su pogodni za proizvodnju tableta su prihvatljivi. Ovi ekscipijenti mogu biti, na primer, inertni razblaživači, kao što su kalcijum ili natrijum karbonat, laktoza, kalcijum ili natrijum fosfat; agense za granulaciju i dezintegraciju, kao što je kukuruzni skrob ili alginska kiselina; vezujući agensi, kao što su skrob, želatin ili akacija; i agense za podmazivanje, kao što su magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Tablete mogu biti neobložene ili mogu biti obložene poznatim tehnikama uključujući mikrokapsulaciju da bi se odložilo dezintegraciju i adsorpciju u gastrointestinalnom traktu i na taj način obezbedilo održivo dejstvo tokom dužeg perioda. Na primer, može se koristiti materijal za odlaganje vremena, kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat ili sa voskom.
[0083] Za infekcije oka ili drugih spoljašnjih tkiva npr., ustiju i kože, formulacije se poželjno primenjuju kao topikalna mast ili krema koja sadrži aktivne sastojke u količini, na primer, od 0.075 do 20% w/w. Kada se formulišu kao masti, aktivni sastojci mogu biti upotrebljeni ili sa parafinom ili bazom masti koja se ne može mešati sa vodom. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti formulisani u vidu kreme sa ulja u vodi bazom kreme.
[0084] Ako je poželjno, vodena faza kreme može sadržati polihidrični alkohol, tj. alkohol koji ima dve ili više hidroksilnih grupa kao što su propilen glikol, butan 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol i polietilenglikol (uključujući PEG 400) i njihove smeše. Lokalne formulacije mogu poželjno uključiti jedinjenje koje poboljšava apsorpciju ili penetraciju aktivnog sastojka kroz kožu ili druga pogođena područja. Primeri takvih pojačivača penetracije uključuju dimetil sulfoksid i srodne analoge.
[0085] Masna faza emulzija ovog pronalaska može biti sačinjena od poznatih sastojaka na poznat način. Dok faza može sadržati samo emulgator (inače poznat kao emulgent), poželjno je da sadrži smešu najmanje jednog emulgatora sa mastima ili uljima ili sa mastima i uljima. Poželjno, hidrofilni emulgator je uključen zajedno sa lipofilnim emulgatorom koji deluje kao stabilizator. Takođe je poželjno uključiti i ulje i mast. Zajednički emulgator sa ili bez stabilizatora sastoji se od takozvanog emulgirajućeg voska, a vosak zajedno sa uljima i mastima čini tzv. emulgirajuću masnu bazu koja formira masnu dispergovanu fazu kreme formulacije. Emulgenti i emulzioni stabilizatori pogodni za upotrebu u formulaciji pronalaska uključuju Tween® 60, Span® 80, ketostearil alkohol, benzil alkohol, miristil alkohol, gliceril mono-stearat i natrijum lauril sulfat.
[0086] Vodene suspenzije prema pronalasku sadrže aktivne materijale u smeši sa ekscipijentima pogodnim za proizvodnju vodenih suspenzija. Takvi ekscipijenti uključuju agense za suspendovanje, kao što je natrijum karboksimetilceluloza, kroskarmeloza, povidon, metilceluloza, hidroksipropil metilceloza, natrijum alginat, polivinilpirolidon, tragakant gume i gumi akacija, i agense za dispergovanje ili vlaženje, kao što je prirodni fosfatid (npr., lecitin) proizvod kondenzacije alkil oksida (npr., etilenoksid, propilen oksid) sa masnom kiselinom (npr., polioksietilen stearat), produkt kondenzacije etilen oksida sa alifatskim alkoholom sa dugim lancem (npr., heptadecaetilenoksiketanol), proizvod kondenzacije etilen oksida sa delimičnim estrom izvedenim iz masne kiseline i heksitol anhidrida (npr., polioksietilen sorbitan monooleat). Vodena suspenzija može takođe da sadrži jedan ili više konzervanasa kao što su etil ili n-propil p-hidroksi-benzoat, jedan ili više agenasa za bojenje, jedno ili više agenasa za ukus i jedan ili više zaslađivača, kao što su saharoza ili saharin.
[0087] Farmaceutski sastav jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 može biti u obliku sterilnog preparata za injektiranje, kao što je sterilna injekciona vodena ili uljana suspenzija. Ova suspenzija može biti formulisana u skladu sa poznatim stanjem tehnike upotrebom onih pogodnih agenasa za dispergovanje ili vlaženje i suspendujućih agenasa koji su gore pomenuti. Sterilni preparat za injektiranje može takođe biti sterilni injekcioni rastvor ili suspenzija u netoksičnom parenteralno prihvatljivom razblaživaču ili rastvaraču, kao što je rastvor u 1,3-butan-diolu ili pripremljen kao liofilizovani prah. Među prihvatljivim nosačima i solvatima koji se mogu koristiti su voda, Ringerov rastvor i izotonični rastvor natrijum hlorida. Pored toga, sterilna fiksna ulja se konvencionalno mogu koristiti kao agensi za suspendovanje ili suspendovanje. Za ovu svrhu mogu se koristiti bilo koje blago fiksno ulje, uključujući sintetičke mono- ili digliceride. Osim toga, masne kiseline, kao što je oleinska kiselina, takođe mogu biti korišćene za pripremu injektibilnih materija.
[0088] Količina aktivnog sastojka koji se može kombinovati sa materijalom nosačem za proizvodnju jedinstvenog doznog oblika varira u zavisnosti od tretiranog domaćina i određenog načina primene. Na primer, formulacija za vremensko oslobađanje namenjena za oralnu primenu za ljude može sadržati približno 1 do 1000 mg aktivnog materijala ujedinjenog sa odgovarajućom i pogodnom količinom nosivog materijala koji može da varira od oko 5 do oko 95% ukupnih sastava (masa:masa). Farmaceutski sastav se može pripremiti da obezbedi lako merljive količine za primenu. Na primer, vodeni rastvor namenjen za intravenoznu infuziju može sadržati od oko 3 do 500 mg aktivnog sastojka po mililitru rastvora, kako bi se mogla javiti infuzija odgovarajućeg volumena brzinom od oko 30 ml/h.
[0089] Formulacije koje su pogodne za parenteralnu primenu uključuju vodene i ne-vodene sterilne injekcione rastvore koji mogu sadržati antioksidante, pufere, bakteriostate i rastvore koji čine formulaciju izotoničnom sa krvlju željenog primaoca; i vodene i ne-vodene sterilne suspenzije koje mogu uključivati agense za suspendovanje i zgušnjivače.
[0090] Formulacije pogodne za lokalnu primenu kod očiju takođe uključuju kapi za oči, pri čemu je aktivni sastojak rastvoren ili suspendovan u pogodnom nosaču, posebno vodenim rastvaračem za aktivni sastojak. Aktivni sastojak je poželjno prisutan u takvim formulacijama u koncentraciji od 0.5 do 20%, pogodno 0.5 do 10%, posebno oko 1.5% w/w.
[0091] Formulacije pogodne za lokalnu primenu u ustima uključuju pastile koje sadrže aktivni sastojak u aromatičnoj bazi, obično saharoza i akacija ili tragakant; pastile koje sadrže aktivni sastojak u inertnoj osnovi kao što su želatin i glicerin, ili saharoza i akacija; i tečnosti za ispiranje ustiju koja se sastoje od aktivnog sastojka u odgovarajućem tečnom nosaču.
[0092] Formulacije za rektalnu primenu mogu biti predstavljene kao supozitorij sa pogodnom bazom koja sadrži, na primer, kakao puter ili salicilat.
[0093] Formulacije koje su pogodne za intrapulmonarno ili nazalno davanje imaju veličinu čestica na primer u rasponu od 0.1 do 500 mikrona (uključujući veličinu čestica u rasponu između 0.1 i 500 mikrona u inkrementima mikronima kao što su 0.5, 1, 30 mikrona, 35 mikrona itd.), koji se primenjuje brzom inhalacijom kroz nosni prolaz ili inhalacijom kroz usta kako bi stigao do alveola. Pogodne formulacije uključuju vodene ili uljane rastvore aktivnog sastojka. Formulacije pogodne za primenu aerosola ili suvog praha mogu se pripremiti prema konvencionalnim postupcima i mogu se davati sa drugim terapeutskim agensima kao što su jedinjenja prethodno korišćena pri tretiranju ili profilaksi infekcija HIV-a, kao što je opisano u nastavku.
[0094] Formulacije pogodne za vaginalno davanje mogu biti predstavljene kao pesari, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili formulacije spreja koji pored aktivnog sastojka sadrže takve nosače koji su u struci poznati kao odgovarajući.
[0095] Formulacije mogu biti upakovane u kontejnere kao pojedinačne doze ili u više doza, na primer zapečaćene ampule i bočice i mogu se čuvati u liofilizovanom stanju, koji zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer vode, za injekciju odmah pre upotrebe. Izuzetno rastvori i suspenzije za injekciju se pripremaju od sterilnih praškova, granula i vrsta tableta opisanih u prethodnom tekstu. Predložene jedinične dozne formulacije su one koje sadrže dnevnu dozu ili jediničnu dnevnu pod dozu, kao što je ovde gore navedeno ili odgovarajuću frakciju aktivnog sastojka.
[0096] Pronalazak se takođe može koristiti u veterinarskim preparatima koji sadrže najmanje jedan aktivni sastojak kao što je prethodno definisano zajedno sa veterinarskim nosiocem. Veterinarski nosači su materijali korisni u svrhu davanja sastava i mogu biti čvrsti, tečni ili gasni materijali koji su inače inertni ili prihvatljivi u veterinarskoj tehnici i kompatibilni su sa aktivnim sastojkom. Ovi veterinarski sastavi mogu se davati parenteralno, oralno ili bilo kojim drugim željenim putem.
KOMBINOVANA TERAPIJA
[0097] Jedinjenja prema patentom zahtevu 1 mogu biti korišćena samostalno ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima za tretiranje bolesti ili poremećaja koji su ovde opisani, kao što je imunološki poremećaj (na primer, psorijaza ili inflamacija) ili hiperproliferativni poremećaj (npr., kancer). U određenim situacijama jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 kombinovano je u formulaciji farmaceutske kombinacije ili režima doziranja kao kombinovana terapija, sa drugim terapeutskim jedinjenjem koji ima antiinflamatorna ili anti-hiperproliferativna svojstva ili je pogodno za tretiranje inflamacije, imunološkog poremećaja, ili hiperproliferativnog poremećaja (npr., kancera). Drugi terapeutski agens može biti NSAID ili drugi anti-inflamatorni agens. Drugi terapeutski agens može biti hemoterapeutski agens. Drugi terapeutski agens farmaceutske kombinacije formulacije ili doziranog režima poželjno ima komplementarne aktivnosti prema jedinjenju prema patentnom zahtevu 1, tako da one negativno ne utiču jedno na drugo. Takva jedinjenja pogodno su prisutna u kombinaciji u količinama koje su efikasne za namenjenu svrhu.
[0098] Kombinovana terapija može se primenjivati kao simultani ili sekvencijalni režim. Kada se primenjuje sekvencijalno, kombinacija se može primeniti sa dva ili više davanja. Kombinovano davanje obuhvata zajedničko davanje, koristeći odvojene formulacije ili jednu farmaceutsku formulaciju i uzastopnu primenu u bilo kojem redu, pri čemu poželjno postoji vremenski period dok oba (ili svi) aktivna agensa istovremeno vrše svoje biološke aktivnosti.
[0099] Odgovarajuće doze za bilo koji od gore navedenih agensa su one koje su trenutno korišćene i mogu se smanjiti zbog kombinovane akcije (sinergije) novog identifikovanog agensa i drugih hemoterapeutskih agenasa ili tretmana.
[0100] Kombinovana terapija može obezbediti “sinergiju” i pokazati “sinergičan”, tj. efekat postignut kada su aktivni sastojci koji se koriste zajedno veći od sume efekata koji proizlaze iz upotrebe jedinjenja odvojeno. Sinergijski efekat se može postići kada su aktivni sastojci: (1) zajedno formulisani i primenjeni ili davani istovremeno u kombinovanoj jediničnoj formulaciji za doziranje; (2) isporučeni alternativno ili paralelno kao posebne formulacije; ili (3) u nekim drugim režimima. Kada se isporučuju u alternativnoj terapiji, sinergijski efekat se može postići kada se jedinjenja primenjuju ili dostavljaju sekvencijalno, npr., različitim injekcijama sa odvojenim špricevima. Uopšteno, tokom alternativne terapije, efikasna doza svakog aktivnog sastojka se primenjuje sekvencijalno, tj. serijalno, dok u kombinovanoj terapiji se daju efikasne doze dva ili više aktivnih sastojaka.
[0101] Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, može se kombinovati sa drugim terapijskim, hormonalnim ili agensima antitela kao što su ovde opisani, kao i kombinovano sa hirurškom terapijom i radioterapijom. Kombinovane terapije tako obuhvataju davanje najmanje jednog jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i upotrebu najmanje jednog drugog postupka tretiranja karcinoma ili metoda imunološkog poremećaja. Količina jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 i drugih farmaceutski aktivnih imunoloških ili hemoterapeutskih agenasa i relativnih vremena primene će biti izabrana kako bi se postigao željeni kombinovani terapeutski efekat.
[0102] Takođe je opisan komplet za tretiranje bolesti ili poremećaja koji odgovara na inhibiciju Janus kinaze. Komplet sadrži:
prvi farmaceutski preparat koji sadrži jedinjenje prema patentnom zahtevu 1; i
uputstvo za upotrebu.
[0103] U drugom slučaju, komplet dalje sadrži:
drugi farmaceutski preparat koji uključuje hemoterapeutski agens.
[0104] U jednom slučaju, uputstva uključuju uputstva za simultano, sekvencijalno ili zasebno davanje pomenutih prvih i drugih farmaceutskih sastava pacijentu kojem je to potrebno.
[0105] U jednom slučaju, prvi i drugi sastavi su držani u odvojenim kontejnerima.
[0106] U jednom slučaju, prvi i drugi sastavi su držani u istom kontejneru.
[0107] Kontejneri za upotrebu uključuju, na primer, flašice, bočice, špriceve, blister pakovanje itd. Kontejneri mogu biti formirani od različitih materijala kao što su staklo ili plastika. Kontejner sadrži jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegovu formulaciju koja je efikasna za tretiranje stanja i može imati sterilni pristupni otvor (na primer, kontejner može biti vreća za intravenozni rastvor ili bočica koja ima zatvarač koji može da se probije sa iglom potkožne injekcije). Kontejner obuhvata sastav koji sadrži najmanje jedno jedinjenje prema patentnom zahtevu 1. Oznaka ili cedulja ukazuje da se sastav koristi za tretiranje željenog stanja, kao što je kancer. U jednom slučaju, oznaka ili cedulja označavaju da sastav koji sadrži jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 može da se koristi za tretiranje poremećaja. Osim toga, oznaka ili cedulja mogu ukazivati na to da je pacijent koji se leči jedan koji ima poremećaj koji karakteriše prekomerna ili nepravilna aktivnost kinaze. Oznaka ili cedulja može takođe ukazati na to da se sastav može koristiti za tretiranje drugih poremećaja.
[0108] Predmet proizvodnje može sadržati (a) prvi kontejner sa jedinjenjem prema patentnom zahtevu 1 koji je sadržan u njemu; i (b) drugi kontejner sa drugom farmaceutskom formulacijom sadržanom u njemu, gde druga farmaceutska formulacija sadrži hemoterapeutski agens. Predmet proizvodnje u ovoj situaciji može dalje sadržati cedulju koja ukazuje na to da se prvo i drugo jedinjenje mogu koristiti za tretiranje pacijenata sa rizikom od moždanog udara, tromba ili tromboze. Alternativno, ili dodatno, predmet proizvodnje može dalje sadržati drugi (ili treći) kontejner koji sadrži farmaceutski prihvatljiv pufer, kao što je bakteriostatska voda za injekciju (BVFI), fiziološki pufer sa fosfatom, Ringerov rastvor i rastvor dekstroze. Može dalje uključiti i druge materijale poželjne sa komercijalnog i korisničkog stanovišta, uključujući i druge pufere, razblaživače, filtere, igle i špriceve.
[0109] Da bi se pronalazak prikazao, uključeni su sledeći primeri. Međutim, potrebno je shvatiti da ovi primeri ne ograničavaju pronalazak i samo su namenjeni da predlože metodu praktičnog pronalaska. Osobe koje su stručne u ovoj oblasti će prepoznati da se mogu koristiti alternativne metode za dobijanje jedinjenja prema patentnom zahtevu 1.
BIOLOŠKI PRIMERI
[0110] Jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 mogu se analizirati za sposobnost modulacije aktivnosti Janus protein kinaza, tirozinskih kinaza, dodatnih serinskih/treoninskih kinaza i/ili kinaza dvostruke specifičnosti in vitro i in vivo. In vitro testovi uključuju biohemijske i ćelijske testove koji određuju inhibiciju aktivnosti kinaze. Alternativni in vitro testovi kvantifikuju sposobnost jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 da se veže za kinaze i može se izmeriti ili radio-obeležavanjem jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 pre vezivanja, izolujući jedinjenje prema patentnom zahtevu 1/kinazni kompleks i određivanjem količine radio-obeležene veze, ili pokretanjem kompetetivnog eksperimenta gde je jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 inkubirano sa poznatim radio-označenim ligandima. Ovi i drugi korisni in vitro testovi dobro su poznati stručnjacima.
[0111] U jednom aspektu, jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 mogu se koristiti za kontrolu, modulaciju ili inhibiranje aktivnosti tirozin kinaze, na primer aktivnost Janus proteinske kinaze, dodatne serinske/treoninske kinaze i/ili kinaze dvostruke specifičnosti. Stoga su korisni kao farmakološki standardi za upotrebu u razvoju novih bioloških testova, analiza i u potrazi za novim farmakološkim agensima.
PRIMER A
Protokol testiranja inhibicije JAK1, JAK2 i TYK2
[0112] Aktivnost izolovanog domena JAK1, JAK2 ili TYK2 kinaza merena je praćenjem fosforilacije peptida izvedenog iz JAK3 (Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thr) fluorescentno obeleženog na N-terminusu sa 5-karboksifluoresceinom koristeći Caliper LabChip tehnologiju (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA). Da bi se odredile konstante inhibicije (Ki) Primera, jedinjenja su serijski razblažena u DMSO i dodate reakcijama od 50 uL kinaze koje sadrže 1.5 nM JAK1, 0.2 nM prečišćenog JAK2 ili 1 nM prečišćenog TYK2 enzima, 100 mM Hepes pH7.2, 0.015% Brij-35, 1.5 uM peptidnog supstrata, 25 uM ATP, 10 mM MgCl2, 4 mM DTT u krajnjoj koncentraciji DMSO od 2%. Reakcije su inkubirane na 22<o>C u polipropilenskim mikrotitarskim pločama u trajanju od 30 minuta i zatim zaustavljene dodavanjem 25 uL rastvora koji sadrži EDTA (100 mM Hepes pH 7.2, 0.015% Brij-35, 150 mM EDTA), što je rezultiralo u krajnjoj koncentraciji EDTA od 50 mM. Nakon završetka kinazne reakcije, procenat fosforilovanog proizvoda određen je kao deo ukupnog peptidnog supstrata koristeći Caliper LabChip 3000 u skladu sa specifikacijama proizvođača. Vrednosti Ki su zatim određene korišćenjem Morrison vezivnog modela. Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta.185:269-296 (1969); William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979).
PRIMER B
Protokol testa inhibicije JAK3
[0113] Aktivnost izolovanog domena JAK3 kinaze merena je praćenjem fosforilacije peptida izvedenog iz JAK3 (Leu-Pro-Leu-Asp-Lys-Asp-Tyr-Tyr-Val-Val-Arg) fluorescentno označenog na N-terminusu sa 5-karboksifluoresceinom koristeći Caliper LabChip tehnologiju (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA). Da bi se odredile konstante inhibicije (Ki) iz Primera 1-508, jedinjenja su serijski razblažena u DMSO i dodata u 50 uL kinazne reakcije koje sadrže 5 nM prečišćeni JAK3 enzim, 100 mM Hepes pH 7.2, 0.015% Brij-35, 1.5 uM peptidnog supstrata, 5 uM ATP, 10 mM MgCl2, 4 mM DTT u krajnjoj koncentraciji DMSO od 2%. Reakcije su inkubirane na 22 °C u polipropilenskim mikrotitarskim pločama u trajanju od 30 minuta i zatim zaustavljene dodavanjem 25 uL rastvora koji sadrži EDTA (100 mM Hepes pH 7.2, 0.015% Brij-35, 150 mM EDTA), što je rezultiralo u krajnjoj EDTA koncentraciji od 50 mM. Nakon završetka kinazne reakcije, procenat fosforilovanog proizvoda određen je kao deo ukupnog peptidnog supstrata koristeći Caliper LabChip 3000 u skladu sa specifikacijama proizvođača. Vrednosti Ki su zatim određene korišćenjem Morrison vezivnog modela. Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969); William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467(1979).
PRIMER C
Farmakološki testovi bazirani na ćelijama
[0114] Aktivnosti Primera određene su u ćelijskim testovima koji su projektovani da bi se izmerilo signaliziranje zavisno od Janus kinaze. Jedinjenja su serijski razblažena u DMSO i inkubirana sa ćelijama Set-2 (German Collection of Microorganisms and Cell Cultures (DSMZ); Braunschweig, Germany), koje vrše ekspresiju mutiranog protein JAK2V617F, u mikrotitarskim pločama sa 96 otvora tokom 1 časa na 37 °C u RPMI medijumu u krajnjoj ćelijskoj gustini od 105 ćelija po otvoru i krajnjoj DMSO koncentraciji od 0.57%. Efekti posredovani jedinjenjima na STAT5 fosforilaciju su zatim mereni u lizatima inkubiranih ćelija pomoću tehnologije Meso Scale Discovery (MSD) (Gaithersburg, Maryland) prema protokolu proizvođača i određene EC50 vrednosti. Alternativno, serijski razblažena jedinjenja dodata su u NK92 ćelije (American Type Culture Collection (ATCC), Manassas, VA) u mikrotitarske ploče sa 96 otvora u RPMI medijumu u gotovoj ćelijskoj gustini od 105 ćelija po otvoru i krajnjoj DMSO koncentraciji od 0.57%. Zatim su dodati humani rekombinantni IL-2 ili IL-12 (R & D sistemi; Minneapolis, MN) u krajnjoj koncentraciji od 10ng/mL ili 30ng/mL, na mikrotitarske pločice koje sadrže NK92 ćelije i jedinjenje i ploče su inkubirane 1 h na 37 °C. Nakon toga, lizati inkubiranih ćelija su korišćeni pomoću tehnologije Meso Scale Dyscoveri (MSD) (Gaithersburg, Maryland), u skladu sa proizvođaćevim protokolima koji su posredovani pomoću STAT5 (IL-2-posredovane) ili STAT4 (IL-12-posredovane) i EC50 vrednosti.
PRIMERI PRIPREMANJA
Skraćenice
[0115]
CD3OD Deuterisani metanol
CDCl3 Deuterisani hloroform
DAST Dietilaminosumpor trifluorid
DCM Dihlorometan
DIPEA Diizopropiletilamin
DMAP 4-Dimetilaminopiridin
DMF Dimetilformamid
DMF-DMA N,N-Dimetilformamid Dimetilacetal
DMSO Dimetilsulfoksid
DMSO-d6 Deuterisani DMSO
DME 1,2-Dimetoksietan
DMF Dimetilformamid
DPPA Difenilfosforil azid
EtOAc Etil Acetat
EtOH Etanol
HOAc Sirćetna kiselina
g gram
HATU (O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat)
HCl Hlorovodonična kiselina
Hex Heksan
HM-N Isolute® HM-N je modifikovan oblik dijatomejske zemlje
IMS industrijski metilovani alkohol
L Litar
MeOH Metanol
mg miligram
mL mililitar
POCl3 Fosfor oksihlorid
NaH Natrijum Hidrid
Na2SO4 Natrijum Sulfat
NaHCO3 Natrijum bikarbonat
NaOH Natrijum hidroksid
Pd(PPh3)4 Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)
PyAOP (7-Azabenzotriazol-1-iloksi)tripiroidinofosfonijum heksafluorofosfat Lawesson’s Reagent 2,4-Bis(4-metoksifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetan 2,4-disulfid
NEt3 Trietilamin
Pd2dba3 Tris-(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)
Si-SPE Unapred pakovan Isolute® kertridž za silika fleš hromatografiju
Si-ISCO Unapred pakovan ISCO® kertridž za silika fleš hromatografiju
THF Tetrahidrofuran
SEM 2-(trimetilsilil)etoksimetil
SEMCl 2-(trimetilsilil)etoksimetil hlorid
TEA Trietilamin
TFA Trifluorosirćetna kiselina
Opšti eksperimentalni uslovi
[0116]<1>H NMR spektri zabeleženi su na temperaturi okoline korišćenjem spektrometra Varian Unity Inova (400MHz) sa sondom od 5mm sa trostrukom rezonancom, Bruker AVIII spektrometrom (400 MHz) pomoću sonde BBI Broad Band Inverse 5mm, Bruker Avance DRX400 (400MHz) spektrometra sa sonda sa trostrukom rezonancom od 5 mm ili Bruker AVIII spektrometar (500 MHz) korišćenjem sonde od 5 mm QNP (Quad Nucleus detect). Hemijske smene se izražavaju u ppm u odnosu na tetrametilsilan. Koriste se sledeće skraćenice: br = široki signal, s = singlet, d = duplet, dd = dupli duplet, t = triplet, k = kvartet, m = multiplet.
[0117] Tečna hromatografija pod visokim pritiskom – Eksperimenti masene spektrometrije (LCMS) za određivanje vremena zadržavanja (RT) i pripadajućih masenih jona izvršeni su korišćenjem jedne od sledećih metoda.
[0118] Metoda A: Eksperimenti izvedeni na Waters Micromass ZK kvadropolnom masenom spektrometru povezanom sa Hewlett Packard HP1100 LC sistemom sa detektorom diodne matrice. Ovaj sistem koristi kolonu Higgins Clipeus 5micron C18100 x 3.0 mm i protok od 1 ml/min. Početni sistem solventa bio je 95% vode koja sadrži 0.1% mravlje kiseline (rastvarač A) i 5% acetonitrila koji sadrži 0.1% mravlje kiseline (rastvarač B) u prvoj minuti, nakon čega sledi gradijent do 5% rastvarača A i 95% rastvarača B tokom sledećih 14 minuta. Konačni sistem solventa održava se konstantnim još 5 minuta.
[0119] Metoda B: Eksperimenti izvedeni na masenom spektrometru kvadropola Waters Platforma LC povezanim sa Hewlett Packard HP1100 LC sistemom sa detektorom diode i autosamplerom sa 100 položaja pomoću kolone Phenomenex Luna C18 (2) 30 x 4.6mm i protokom od 2 ml/min. Sistem rastvarača bio je 95% vode koja sadrži 0.1% mravlje kiseline (rastvarač A) i 5% acetonitrila koja sadrži 0.1% mravlje kiseline (rastvarač B) tokom prvih 0.50 minuta praćene gradijentom do 5% rastvarača A i 95% rastvarača B iznad sledećih 4 minuta. Konačni sistem rastvarača održava se konstantnim još 0.50 minuta.
[0120] Preparativna tečna hromatografija pod visokim pritiskom (HPLC) korišćena je za prečišćavanje određenih jedinjenja. Sistem koji je korišćen bio je Varian LC opremljen sa automatizovanim kolektorom sa UV-aktiviranom frakcijom i Gemini NX kolonom (3 x 10 cm). Mobilna faza je bila gradijent 5-85% acetonitrila u vodi, koja sadrži 0.1% mravlje kiseline ili amonijum hidroksida, tokom 10 minuta.
[0121] Hiralna superkritična fluidna hromatografija (SFC) korišćena je za odvajanje određenih racemskih jedinjenja na njihove komponente enantiomera. Sistem koji je korišćen bio je Berger Pronto SFC opremljen automatizovanim kolektorom sa UV-aktiviranom frakcijom. Chiral Technologies AD, OD, OJ ili AS (21,2 x 250 mm) su primeri upotrebljenih kolona. Radne dužine variraju od 5-10 minuta, a izokratična mobilna faza koja se sastoji od 5-50% MeOH: korišćen je ugljen-dioksid.
[0122] Mikrotalasni eksperimenti sprovedeni su pomoću Biotage Initiator 60™ koji koristi rezonator sa jednim režimom rada i dinamičko podešavanje polja. Može se postići temperatura od 40-250 °C i pritiska do 30 bara.
PRIMER 1
[0123]
N-(4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-(2-hidroksi-2-metilpropil)tiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0124]
2-amino-2-(5-hloro-2-metoksifenil)acetonitril
[0125] Rastvor 5-hloro-2-metoksi-benzaldehida (pripremljen prema patentu US4602035) (2.04 g, 12.0 mmol) u metanolu (80 mL) dodat je u mešani rastvor natrijum cijanida (0.90 g) i amonijum hlorida (1.50 g) u vodenom rastvoru amonijum-hidroksida (33% rastvor, 30 mL) na 0 °C, zatim je zagrevan do sobne temperature 18 sati. Smeša je evaporisana dok nije postala suva, ostaci razdvojeni između DCM i vode, odvojene organske materije, isprane su sa fiziološkim rastvorom i evaporisane pod vakuumom kako bi se dobilo 2.21 g (94%) 2-amino-2- (5-hloro-2-metoksifenil) acetonitrila kao narandžasto ulje. LCMS (ESI) m+H = 197.2.
3-(terc-butildimetilsililoksi)-N-((5-hloro-2-metoksifenil)(cijano)metil)-3-metilbutanamid
[0126] 2-amino-2- (5-hloro-2-metoksifenil) acetonitril (500 mg, 2.54 mmol) u DMF (2 mL) dodat je u rastvor 3-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-3-metil-butirne kiseline (pripremljene prema patentu EP2025667) (590 mg, 2.54 mmol), diizopropiletilamina (0.87 mL, 5.08 mmol) i HATU (966 mg, 2.54 mmol) u DMF (5 mL) i meša se 18 sati. Dodat je etil acetat, organske materije isprane su sa natrijum hidrogenkarbonatom (zas. vod.) i fiziološkim rastvorom, a zatim su evaporisane dok nisu postale suve. Ostaci se prečišćavaju fleš hromatografijom na silikagelu (0 do 5% etil acetata u dihlorometanu) kako bi se dobilo 740 mg (73%) 3-(terc-butildimetilsiloksi)-N-((5-hloro-2-metoksifenil)cijano)metil)-3-metilbutanamida. LCMS (ESI) m+H = 411.4.
N-(2-amino-1-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-oksoetil)-3-(terc-butildimetilsililoksi)-3-metilbutanamid
[0127] U rastvor 3-(terc-butildimetilsililoksi)-N-((5-hloro-2-metoksifenil)(cijano)metil)-3-metilbutanamida (740 mg, 1.80 mmol) dodat je vodonik-peroksid (50% vod., 413 mL)) i kalijum karbonat (609 mg, 4.41 mmol) u DMSO (4 mL) i mešan 18 sati. Dodat je etil acetat, organske materije isprane su sa vodom i fiziološkim rastvorom, a zatim evaporisane dok nisu bile suve kako bi se dobilo 667 mg (86%) N-(2-amino-1-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-oksoetil)-3-(terc-butildimetilsiloksi)-3metilbutanamida kao bele čvrste supstance. LCMS (ESI) m+H = 429.3.
2-(2-(terc-butildimetilsililoksi)-2-metilpropil)-4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-amin
[0128] Smeša N-(2-amino-1-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-oksoetil)-3-(terc-butildimetilsiloksi)-3-metilbutanamida (327 mg, 0.76 mmol), Lavsonov reagens (308 mg, 0,76 mmol) i piridin (2.5 mL) zagrevani su do 95 °C tokom 18 sati. Dodat je DCM, organske materije isprane su sa natrijum hidrogenkarbonatom (zas. vod.) i fiziološkim rastvorom, a zatim su evaporisane dok nisu bile suve. Ostaci se prečišćavaju fleš hromatografijom na silikagelu (DCM) kako bi se dobilo 107 mg (33%) 2-(2-(tert butildimetilsiloksi)-2-metilpropil)-4-(5-hloro-2-metoksifenil) 5-amina. LCMS (ESI) m+H = 427.3.
N-(2-(2-(terc-butildimetilsililoksi)-2-metilpropil)-4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0129] Rastvor pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karbonil hlorida (52.0 mg, 0.29 mmol), 2-(2-(tercbutildimetilsiloksi)-2-metilpropil)-4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-amina (103 mg, 0.24 mmol) i piridin (2 mL) mešan je na 60 °C tokom 2 sata, a zatim na sobnoj temperaturi još 72 sata. Dodat je DCM, organske materije su isprane sa vodom, natrijum hidrogenkarbonatom (zas. vod.) i fiziološkim rastvorom, a zatim su evaporisane dok nisu bile suve. Ostaci se prečišćavaju fleš hromatografijom na silikagelu (0 do 20% etil acetata u dihlorometanu) kako bi se dobilo 90.6 mg (66%) N-(2-(2-(terc-butildimetilililoksi)-2-metilpropil)-4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid u obliku žute čvrste supstance. LCMS (ESI) m+H = 572.1;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.45 (s, br, 1H); 9.38 (dd, 1H); 8.76 (s, 1H); 8.73-8.72 (m, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.31 (d, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.06 (s, 2H); 1.32 (s, 6H); 0.90 (s, 9H); 0.11 (s, 6H).
N-(4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-(2-hidroksi-2-metilpropil)tiazol-5-yl)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0130] Rastvor N-(2-(2-(terc-butildimetilsiloksi)-2-metilpropil)-4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida (20 mg, 35.0 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (3 mL) je mešan tokom 7 dana na sobnoj temperaturi. Reakcija je evaporisana pod vakuumom, a sirovi proizvod je prečišćen pomoću HPLC sa reverznom fazom, zatim liofilizovan kako bi se dobilo 11.3 mg (71%) N-(4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-(2-hidroksi-2-metilpropil)tiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida kao bele čvrste supstance. LCMS (ESI) m+H = 458.0;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.43 (s, br, 1H); 9.38 (dd, 1H); 8.74 (dd, 1H); 8.73 (s, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.32-7.31 (m, 1H); 4.76 (s, 1H); 3.79 (s, 3H); 3.01 (s,2H); 1.19 (s, 6H).
PRIMER 2
[0131]
N-(4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-(2-metilprop-1-enil)tiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0132]
N-((5-hloro-2-metoksifenil)(cijano)metil)-3-hidroksi-3-metilbutanamid
[0133] Korišćenjem amino-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-acetonitrila i 3-hidroksi-3-metil-butirne kiseline, jedinjenje iz naslova je sintetisano sledeći sintetičke postupke opisane za 3-(terc-butildimetilsililoksi)-N-(5-hloro-2-metoksifenil)(cijano)metil)-3-metilbutanamid dajući N-((5-hloro-2-metoksifenil)(cijano) metil)-3-hidroksi-3-metilbutanamid. LCMS (ESI) m+H = 297.1.
N-(2-amino-1-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-oksoetil)-3-hidroksi-3-metilbutanamid
[0134] Korišćenjem N-((5-hloro-2-metoksifenil)(cijano)metil)-3-hidroksi-3-metilbutanamida jedinjenje iz naslova je sintetisano sledeći sintetičke postupke opisane za N-(2-amino- 1-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-oksoetil)3-(terc-butildimetilsililoksi)-3-metilbutanamid dajući N-(2-amino-1-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-oksoetil)-3-hidroksi-3-metilbutanamid kao žute gume. LCMS (ESI) m+Na = 337.4.
4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-(2-metilprop-1-enil)tiazol-5-amin
[0135] Smeša N-(2-amino-1-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-oksoetil)-3-hidroksi-3-metilbutanamida (240 mg, 0.762 mmol), Lavsonovog reagensa (308 mg, 0.76 mmol) i piridina (2.5 mL) zagrevana je do 100 °C tokom 18 sati. Posle hlađenja dodaje se DCM i smeša je isprana sa vodom, natrijum hidrogen karbamatom (zas. vod.) i fiziološkim rastvorom i koncentriše do suvog. 4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-(2-metilprop-l-enil)tiazol-5-amin (51.0 mg) je izolovan kao bledo žuta čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m+H = 295.3;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.38 (d, 1H); 7.31 (dd, 1H); 7.09 (d, 1H); 6.24 (t, 1H); 5.50 (s, br, 2H); 3.83 (s, 3H); 2.02 (d, 3H); 1.89 (s, 3H).
N-(4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-(2-metilprop-1-enil)tiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0136] Upotrebom 4- (5-hloro-2-metoksifenil)-2-(2-metilprop-1-enil)tiazol-5-amina i pirazolo[1,5-a] pirimidin-3karbonil hlorida, postupak opisan za N-(2-(2-(terc-butildimetilsiloksi)-2-metilpropil)-4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-il)pirazolo[1,5- a] pirimidin-3-karboksamid sa dodatnim prečišćavanjem pomoću HPLC sa reverznom fazom i liofilizacijom dajući N-(4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-(2metilprop-l-enil)tiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid. LCMS (ESI) m+H = 440.0;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.50 (s, br, 1H); 9.39 (dd, 1H); 8.74 (d, 1H); 8.73 (s, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.49 (d, 1H); 7.37 (d, 1H); 7.34 (dd, 1H); 6.47 (t, 1H); 3.80 (s, 3H); 2.16 (s, 3H); 1.97 (s,3H).
PRIMER 3
[0137]
N-(2-bromo-4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0138]
etil 3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3- oksopropanoat
[0139] Natrijum-hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 2.17 g, 54.2 mmol) je u delovima dodat u mešani rastvor 1-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-etanona (10.0 g, 54.2 mmol) u THF (100 mL) na 0 °C. Smeša je zatim mešana 10 minuta pre dodavanja dietil karbonata (7.68 g, 65.0 mmol), a zatim još 1 sat. Smeša je zagrevana do sobne temperature u trajanju od 2 sata i zatim zagrevana na 65 ° C tokom 2 sata. Dodat je dietil etar, organske materije su isprane vodom i fiziološkim rastvorom, a zatim su evaporisane dok nisu bile suve. Ostaci su prečišćeni fleš hromatografijom na silikagelu (50 do 100% dihlorometana u cikloheksanu) kako bi se dobilo 3.41 g etil 3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-oksopropanoata. LCMS (ESI) m+H = 257.2;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (d, 1H); 7.38 (dd, 1H); 6.89 (d, 1H); 4.18 (q, 2H); 3.95 (s, 2H); 3.88 (s, 3H); 1.24 (t, 3H).
etil 2-bromo-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-oksopropanoat
[0140] U rastvor etil 3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-oksopropanoata (3.39 g, 13.2 mmol) u dioksanu (25 mL) dodaje se brom (0.70 mL, 13.6 mmol) i meša 1 sat. Reakcija je sipana u ledenu vodu, ekstrahovana etil acetatom, organske čestice su isprane sa vodom i fiziološkim rastvorom i evaporisane dok nisu bile suve, dajući etil 2-bromo-3-(5-hloro2-metoksifenil)-3-oksopropanoat. LCMS (ESI) m+H = 337.2
etil 2-amino-4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-karboksilat
[0141] Smeša etil 2-bromo-3-(5-hloro-2-metoksifenil)-3-oksopropanoata (pretpostavlja se da je 13.2 mmol) i tiourea (1.01 g, 13.3 mmol) u etanolu (25 mL) zagrevana je uz refluks 3 sata, a zatim je hlađena do sobne temperature 18 sati. Dobijena čvrsta supstanca uklonjena je filtriranjem i filtrat je evaporisan pod vakuumom. U ostatak se dodaje DCM, organske materije su ispirane natrijum hidrogenkarbonatom (zas. vod.), vodom i fiziološkim rastvorom i evaporisane su dok nisu bile suve. Ostatak je samleven (DCM), dajući 1.30 g (31%) etil 2-amino-4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-karboksilata kao žute čvrste supstance. LCMS (ESI) m+H = 313.2.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.77 (s, br, 2H); 7.39 (dd, 1H); 7.22 (d, 1H); 7.05 (d, 1H); 4.00 (q, 2H); 3.70 (s, 3H); 1.04 (t, 3H).
etil 2-bromo-4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-karboksilat
[0142] Bakar bromid (1.07 g, 4.79 mmol) u acetonitrilu (20 mL) je degaziran azotom i ohlađen na 0 °C pre dodavanja terc-butil nitrita (0.80 mL, 6.00 mmol), zatim suspenzija etil 2-amino-4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-karboksilata (1.25 g, 3.99 mmol) je dodata acetonitrilu (20 mL) i mešana na sobnoj temperaturi 18 sati. Reakcija je koncentrovana pod vakuumom, dodat je etil acetat, organske materije se ispiraju natrijum bikarbonatom (zas. vod.) i fiziološkim rastvorom, a zatim su evaporisane dok nisu bile suve, dajući 1.40 g (93%) etil 2-bromo-4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-karboksilata. LCMS (ESI) m+H = 378.1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (dd, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.14 (d, 1H) 4.16 (q, 2H); 3.73 (s, 3H); 1.12 (t, 3H).
2-bromo-4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-karboksilna kiselina
[0143] Smeša etil 2-bromo-4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-karboksilata (1.40 g, 3.72 mmol), kalijum hidroksida (278 mg) u THF (40 mL) i vode (10 mL) mešana je 20 sati na sobnoj temperaturi. Smeša je tretirana sa 1M HCl vod. (oko 8 mL, 2 ekv.), dodat je DCM i organski sloj je izdvojen i evaporisan dok nije bio suv, dajući 1.23 g (95%) 2-bromo-4-(5-hloro-2-metoksifenil) tiazol-karbonske
terc-butil 2-bromo-4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-ilkarbamat
[0144] 2-bromo-4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-karboksilna kiselina (1.22 g, 3.50 mmol), difenilfosforil azid (963 mg, 3.50 mmol) i trietilamin (354 mg, 3.50 mmol) u terc-butanolu (30 mL) mešani su na 85 °C tokom 4 sata. Nakon hlađenja, reakcija je podeljena između etil acetata i vode, organske materije su odvojene, zatim isprane sa fiziološkim rastvorom i evaporisane dok nisu bile suve. Dobijeni ostaci su prečišćeni fleš hromatografijom na silikagelu (50 do 100% dihlorometana u cikloheksanu) kako bi se dobilo 970 mg (66%) terc-butil 2-bromo-4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-ilkarbamata. LCMS (ESI) m+H = 421.2;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.43 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H); 7.11 (d, 1H); 3.77 (s, 3H); 1.45 (s, 9H).
2-bromo-4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-amin
[0145] TFA (4.0 mL) dodat je rastvoru terc-butil 2-bromo-4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-ilkarbamata (360 mg, 0.86 mmol) u DCM (10 mL) i vode (3 kapi). Reakciona smeša je mešana tokom 1.5 sata na sobnoj temperaturi i zatim evaporisana dok nije bila suva. Ostatak je stavljen u DCM i ispran natrijum hidrogenkarbonatom (zas. vod.), vodom i fiziološkim rastvorom i koncentrisan je pod vakuumom kako bi se se dobio 2-bromo-4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-amin kao narandžasti ostatak. LCMS (ESI) m+H = 321.3.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.36 (d, 1H); 7.34-7.32 (m, 1H); 7.10 (d, 1H); 3.83 (s, 3H).
N-(2-bromo-4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0146] Korišćen je 2-bromo-4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-amin i pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karbonil hlorid jedinjenje iz naslova sledeći sintetičke postupke opisane za N-2-(2-(tercbutildimetilsililoksi)-2-metilpropil)-4-(5-hloro-2-metoksifenil) tiazol-5-il) pirazolo [1,5-a] pirimidin-3-karboksamid uz dodatno prečišćavanje (2-bromo-4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamida. LCMS (ESI) m+H = 465.8.<1>H NMR (400 MHz, DMSOd6): δ 10.68 (s, br, 1H); 9.41 (dd, 1H); 8.78 (s, 1H); 8.76 (dd, 1H); 7.57 (dd, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.37-7.34 (m, 2H); 3.81 (s,3H).
PRIMER 4
[0147]
N-(4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0148] N-(2-bromo-4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (50.0 mg, 0.11 mmol), Pd (PPh3)4 (6.20 mg, 5.35 mmol), natrijum format (10.9 mg, 0.16 mmol) i DMF (0.5 mL) su zatvoreni, pod azotom, u mikrotalasnoj bočici i zagrevani na 130 °C tokom 10 minuta korišćenjem mikrotalasnog zračenja. Reakcija je ohlađena, dodat je DCM i organske materije su isprane natrijum hidrogenkarbonatom (zas. vod.), vodom i fiziološkim rastvorom, osušene i evaporisane dok nisu bile suve. Ostaci se prečišćavaju fleš hromatografijom na silikagelu (0 do 40% etil acetata u DCM), a zatim se dalje prečišćavaju pomoću HPLC sa reverznom fazom i liofilizuju se da se dobije 11.1 mg (27%) N-(4-(5-hloro2-metoksifenil)tiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida kao čvrsta bež supstanca. LCMS (ESI) m+H = 386.0.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.56 (s, 1H); 9.39 (dd, 1H); 8.74-8.73 (m, 3H); 7.55 (dd, 1H); 7.49 (d, 1H); 7.37 (d, 1H); 7.34 (dd, 1H); 3.80 (s, 3H).
PRIMER 5
[0149]
N-(4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-metiltiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0150]
etil 4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-metiltiazol-5-karboksilat
[0151] Upotrebom etil estera 2-bromo-3-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-3-okso-propionske kiseline i tioacetamida, jedinjenje iz naslova pripremljeno je sledeći sintetičke postupke opisane za etil 2-amino-4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-karboksilat sa dodatnim prečišćavanjem fleš hromatografijom sa silika gelu (50 to 100% DCM in cikloheksan) kako bi se dobio etil 4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2metiltiazol-5-karboksilat. LCMS (ESI) m+H = 321.4;<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 (d, 1H); 7.33 (dd, 1H); 6.87 (d, 1H); 4.20 (q, 2H); 3.75 (s, 3H); 2.76 (s, 3H); 1.20 (t, 3H).
4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-metiltiazol-5-karboksilna kiselina
[0152] Smeša etil 4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-metiltiazol-5-karboksilata (520 mg, 1.67 mmol) i kalijum hidroksida (125 mg) u THF (18 mL) i vode (4.5 mL) mešana je 20 sati na sobnoj temperaturi, a zatim na 75 °C još 8 sati. Rastvor je tretiran sa vodenim rastvorom 1 M HCl (pH 2). i ekstrahovan sa DCM. Organske supstance su evaporisane dok nisu bile suve kako bi se dobilo 450 mg (95%) 4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-metiltiazol-5-karboksilna kiselina kao bela čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m+H = 284.3;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.43 (dd, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.10 (d, 1H); 3.71 (s, 3H); 2.69 (s, 3H).
terc-butil 4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-metiltiazol-5-ilkarbamat
[0153] Upotrebom 4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-metiltiazol-5-karboksilne kiseline, jedinjenje iz naslova je pripremljeno sledeći sintetičke postupke opisane za terc-butil 2-bromo-4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-ilkarbamat, dajući terc-butil 4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-metiltiazol-5-ilkarbamat. LCMS (ESI) m+H = 355.3;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.40 (dd, 1H); 7.32 (d, 1H); 7.11 (d, 1H); 3.77 (s, 3H); 2.55 (s, 3H); 1.42 (s, 9H).
4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-metiltiazol-5-amin
[0154] TFA (4.0 mL) je dodat u rastvor terc-butil 4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-metiltiazol-5-ilkarbamata (315 mg, 0.89 mmol) u DCM (10 mL) i vode (3 kapljice). Reakciona smeša je mešana tokom 1,5 sata na sobnoj temperaturi, a zatim je evaporisana dok nije bila suva kako bi se dobilo 215 mg (95%) 4- (5-hloro-2-metoksifenil) -2-metiltiazol-5-amina kao žute čvrste supstance. LCMS (ESI) m+H = 255.2.
N-(4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-metiltiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0155] Korišćenjem 4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-metiltiazol-5-amina i pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karbonil hlorida, jedinjenje iz naslova sintetisano je sledeći sintetičke postupke opisane za N-(2-((2-(terc-butildimetilsililoksi)-2-metilpropil)-4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-karboksamid s dodatnim prečišćavanjem pomoću blic hromatografije na silikagelu (0 do 100% etil acetata u DCM), dajući N-(4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-metiltiazol-5-il)pirazolo[1,5- a] pirimidin-3-karboksamid kao čvrste narandžaste supstance. LCMS (ESI) m+H = 400.0;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.43 (s, br, 1H); 9.38 (dd, 1H); 8.75-8.73 (m, 1H); 8.72 (s, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.34-7.32 (m, 2H); 3.79 (s, 3H); 2.62 (s, 3H).
PRIMER 6
[0156]
N-(4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0157]
N-((5-hloro-2-metoksifenil)(cijano)metil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid
[0158] Korišćenjem amino-(5-hloro-2-metoksi-fenil)-acetonitrila i tetrahidro-2H-piran-4-karboksilne kiseline, jedinjenje iz naslova je pripremljeno sledeći sintetičke postupke opisane za 3-(tercbutildimetilsililoksi)-N-(5-hloro-2-metoksifenil)(cijano)metil)-3-metilbutanamid, dajući N-((5-hloro-2-metoksifenil)(cijano) metil) tetrahidro-2Hpiran-4-karboksamid kao belu čvrstu supstancu. LCMS (ESI) m+H = 309.3.
N-(2-amino-1-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-oksoetil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid
[0159] Korišćenjem N -((5-hloro-2-metoksifenil)(cijano)metil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamida, jedinjenje iz naslova je pripremljeno sledeći sintetičke postupke opisane za N-(2-amino-1-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-oksoetil)3-(terc-butildimetilsililoksi)-3-metilbutanamid da bi se dobio N-(2-amino-1(5-hloro-2-metoksifenil)-2-oksoetil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid kao bela čvrsta supstanca. LCMS (ESI) m+H = 327.3;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.30 (d, br, 1H); 7.31-7.31 (m,2H); 7.24 (s, br, 1H); 7.13 (s, br, 1H); 7.05-7.01 (d, 1H); 5.62 (d, 1H); 3.91-3.81 (m, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.30-3.24 (m, 2H); 2.55-2.54 (m, 1H); 1.56-1.55 (m, 4H).
4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-5-amin
[0160] Korišćen je N-(2-amino-1-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-oksoetil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid, sledeći sintetičke postupke opisane za 2-(2-(terc-butildimetilsililoksi)-2-metilpropil)-4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-amin dajući 4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-(tetrahidro-2H- 4-il) tiazol-5-amin kao belu gumu. LCMS (ESI) m+H = 325.2;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.38 (d, 1H); 7.31 (dd, 1H); 7.09 (d, 1H); 5.31 (s, br, 2H); 3.90 (d, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.43 (m, 2H); 3.04-2.99 (m, 1H); 1.90 (d, 2H); 1.66-1.66 (m, 2H).
N-(4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid
[0161] Korišćeno je N-(2-amino-1-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-oksoetil)tetrahidro-2H-piran-4-karboksamid jedinjenje iz naslova sledeći sintetičke postupke opisane za N-(2-(2-(tercbutildimetilsililoksi)-2-metilpropil)-4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid uz dodatno prečišćavanje mlevenjem dietil etara, dajući N-(4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-(tetrahidro-2H-piran- 4-il)tiazol-5- il)pirazolo[1,5-a]karboksamid. LCMS (ESI) m+H = 470.0;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.44 (s, br, 1H); 9.38 (dd, 1H); 8.75 (dd, 1H); 8.73 (s, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.32-7.31 (m, 1H); 3.95-3.94 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.47 (m, 2H); 3.23 (m, 1H); 2.00 (dd, 2H); 1.77 (m, 2H).
[0162] Jedinjenja iz Primera 1-6 testirana su u gore navedenim testovima (Primeri A-C) i utvrđeno je da da su Ki vrednosti manje od oko 1 µM za inhibiranje jedne ili obe JAK1 i JAK2 kinaze. Jedinjenja iz Primera 1-6 testirana su u gore navedenim testovima (Primeri A-C) i utvrđeno je da su Ki vrednosti manje od oko 1 µM za inhibiranje JAK1 kinaze.
[0163] Tabela 3 ispod pokazuje podatke o enzimskoj aktivnosti (Ki, µM) Jedinjenja prema ovom pronalasku na kojima su vršeni gore nadvedeni testovi (Primeri A-C).
Tabela 3
SPISAK SEKVENCI

Claims (6)

Patentni zahtevi
1. Jedenje izabrano iz:
N-(4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-(2-hidroksi-2-metilpropil)tiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida;
N-(4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-(2-metilprop-1-enil)tiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida;
N-(2-bromo-4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida;
N-(4-(5-hloro-2-metoksifenil)tiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; N-(4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-metiltiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida; N-(4-(5-hloro-2-metoksifenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tiazol-5-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida;
i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Farmaceutski sastav koji sadrži jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvans ili prenosilac.
3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu u medicini.
4. Terapeutski efikasna količina jedinjenja prema patentnom zahtevu 1 za upotrebu pri sprečavanju, tretiranju ili smanjenju jačine bolesti ili stanja izabranih iz moždanog udara, dijabetesa, hepatomegalije, kardiovaskularnih oboljenja, cistične fibroze, virusne bolesti, autoimunih bolesti, alergijskih poremećaja, inflamacije, neuroloških poremećaja, bolesti povezanih sa hormonima, stanja povezanih sa transplantacijom organa, poremećaja imunodeficijencije, poremećaja destrukcije kostiju, proliferativnih poremećaja, infektivnih bolesti, stanja povezanih sa umiranjem ćelija, trombinom uzrokovane agregacije trombocita, bolesti jetre, patoloških imunih stanja koja uključuju T ćelijsku aktivaciju, CNS poremećaja ili mijeloproliferativnih poremećaja.
5. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 4, gde je bolest ili stanje izabrano iz:
kancera;
kardiovaskularnog oboljenja izabranog iz restenoze, kardiomegalije, ateroskleroze, infarkta miokarda ili kongestivne srčane insuficijencije;
neurološkog poremećaja koji je neurodegenerativno oboljenje izabrano iz Alchajmerove bolesti, Parkinsonove bolesti, amiotrofične lateralne skleroze, Hantingtonove bolesti i cerebralne ishemije;
inflamacije koja je inflamatorna bolest izabrana iz inflamatorne bolesti creva, reumatoidnog artritisa, psorijaze, kontaktnog dermatitisa ili odloženih reakcija preosetljivosti; autoimunog oboljenja izabranog iz lupusa ili multiple skleroze, Kronove bolesti, ulcerativnog kolitisa, kolagen-kolitisa, limfocitnog kolitisa, ishemijskog kolitisa, diverzionog kolitisa, Beketovog sindroma, infektivnog kolitisa i neodređenog kolitisa; i psorijaze.
6. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 3, za primenu u prevenciji, tretiranju ili smanjenju jačine bolesti ili stanja izabranog iz kancera, policitemije vere, esencijalne trombocitoze, mijelofibroze, hronične mijeloidne leukemije (CML), reumatoidnog artritisa, sindroma inflamacije creva, Kronove bolesti, psorijaze, kontaktnog dermatitisa ili odložene reakcije preosetljivosti.
RS20171278A 2009-07-02 2010-07-02 Jedinjenja i metode pirazolopirimidin jak inhibitora RS56671B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22291809P 2009-07-02 2009-07-02
PCT/US2010/040906 WO2011003065A2 (en) 2009-07-02 2010-07-02 Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
EP10794815.0A EP2448941B1 (en) 2009-07-02 2010-07-02 Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56671B1 true RS56671B1 (sr) 2018-03-30

Family

ID=43411778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171278A RS56671B1 (sr) 2009-07-02 2010-07-02 Jedinjenja i metode pirazolopirimidin jak inhibitora

Country Status (35)

Country Link
US (6) US8999998B2 (sr)
EP (3) EP2448941B1 (sr)
JP (4) JP5769261B2 (sr)
KR (3) KR101903305B1 (sr)
CN (2) CN104910161B (sr)
AU (1) AU2010266188B2 (sr)
BR (1) BRPI1010197A2 (sr)
CA (1) CA2767097A1 (sr)
CL (1) CL2012000001A1 (sr)
CO (1) CO6491081A2 (sr)
CR (2) CR20170115A (sr)
DK (1) DK2448941T3 (sr)
EC (1) ECSP12011645A (sr)
ES (1) ES2657839T3 (sr)
HR (1) HRP20180157T1 (sr)
HU (1) HUE035537T2 (sr)
IL (3) IL217224B (sr)
IN (1) IN2012DN00755A (sr)
LT (1) LT2448941T (sr)
MA (1) MA33502B1 (sr)
MX (1) MX2012000169A (sr)
MY (1) MY160156A (sr)
NO (1) NO2448941T3 (sr)
NZ (4) NZ622283A (sr)
PE (2) PE20120575A1 (sr)
PH (1) PH12015500666A1 (sr)
PL (1) PL2448941T3 (sr)
PT (1) PT2448941T (sr)
RS (1) RS56671B1 (sr)
RU (2) RU2675857C2 (sr)
SG (2) SG10201509607XA (sr)
SI (1) SI2448941T1 (sr)
UA (1) UA110324C2 (sr)
WO (1) WO2011003065A2 (sr)
ZA (2) ZA201200490B (sr)

Families Citing this family (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10202003901UA (en) 2005-12-13 2020-05-28 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
KR20150036210A (ko) 2007-06-13 2015-04-07 인사이트 코포레이션 야누스 키나제 억제제（Ｒ）―３―（４―（７Ｈ―피롤로［２，３－ｄ］피리미딘―4―일）―1Ｈ―피라졸―1―일）―３―사이클로펜틸프로판니트릴의 염
EP2348860B1 (en) 2008-10-31 2015-05-27 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
SI2432472T1 (sl) 2009-05-22 2019-11-29 Incyte Holdings Corp 3-(4-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)oktan- ali heptan-nitril kot inhibitorji JAK
UA110324C2 (en) * 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
EP3354652B1 (en) 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
JP6161537B2 (ja) 2010-04-07 2017-07-12 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ピラゾール−４−イル−ヘテロシクリル−カルボキサミド化合物及び使用の方法
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
CN110003219A (zh) * 2010-07-13 2019-07-12 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为irak4调节剂的吡唑并[1,5a]嘧啶和噻吩并[3,2b]嘧啶衍生物
CN103619171B (zh) 2010-11-03 2015-11-25 陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
US8609669B2 (en) 2010-11-16 2013-12-17 Abbvie Inc. Potassium channel modulators
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
US9169260B2 (en) 2011-03-22 2015-10-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases
WO2012158399A1 (en) 2011-05-13 2012-11-22 Abbott Laboratories Condensed 2 - carbamoylpyridazinones as potassium channel modulators
CN103797010B (zh) 2011-06-20 2016-02-24 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物
US9309250B2 (en) 2011-06-22 2016-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as ATR kinase inhibitors
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
EP2760857A1 (en) 2011-09-27 2014-08-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use
BR112014007622A2 (pt) 2011-09-30 2017-04-04 Oncodesign Sa inibidores de flt3 cinase macrocíclicos
JP6027128B2 (ja) 2011-10-26 2016-11-16 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 有害生物防除組成物およびそれに関連した方法
US9012443B2 (en) 2011-12-07 2015-04-21 Amgen Inc. Bicyclic aryl and heteroaryl sodium channel inhibitors
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9708288B2 (en) 2012-04-27 2017-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US9282739B2 (en) 2012-04-27 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
CN104822266B (zh) 2012-04-27 2017-12-05 陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
RU2015106013A (ru) * 2012-08-10 2016-10-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Соединения пиразолкарбоксамида, композиции и способы применения
CN103073549A (zh) * 2012-09-07 2013-05-01 苏州康润医药有限公司 3-溴吡唑啉[1,5-α]吡嘧啶-2-甲酸的合成工艺
CA2880326A1 (en) * 2012-10-26 2014-05-01 F. Hoffmann-La Roche Ag 3,4-disubstituted 1 h-pyrazole and 4,5-disubstituted thiazole inhibitors of syk cap
PH12020551186B1 (en) 2012-11-15 2024-03-20 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
SI2941432T1 (en) 2012-12-07 2018-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-AMINO-6-FLUORO-N- (5-FLUORO-4- (4- (4- (OXETHAN-3-YL) PIPERAZIN-1-CARBONYL) PIPERIDIN-1-YLIPRIDIN-3-YL) 1,5 ALFA) PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE AS ATR KINAZE INHIBITOR
US20160123982A1 (en) 2013-02-04 2016-05-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for assaying jak2 activity in red blood cells and uses thereof
RS62867B1 (sr) 2013-03-06 2022-02-28 Incyte Holdings Corp Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak
WO2014143240A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Fused pyrazolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of atr kinase
EP2970288A1 (en) * 2013-03-15 2016-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
US8957078B2 (en) 2013-03-15 2015-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
SMT202000315T1 (it) 2013-08-07 2020-07-08 Incyte Corp Forme di dosaggio a rilascio prolungato per un inibitore di jak1
PT3052485T (pt) 2013-10-04 2021-10-22 Infinity Pharmaceuticals Inc Compostos heterocíclicos e suas utilizações
CN105636440A (zh) 2013-10-17 2016-06-01 美国陶氏益农公司 制备杀虫化合物的方法
WO2015058024A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
US9174962B2 (en) 2013-10-17 2015-11-03 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
US9085564B2 (en) 2013-10-17 2015-07-21 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
WO2015058022A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
JP2016536295A (ja) 2013-10-17 2016-11-24 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 有害生物防除性化合物の製造方法
WO2015058028A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
KR20160074640A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살충 조성물 및 관련 방법
TW201519779A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（十二）
RU2016119560A (ru) 2013-10-22 2017-11-28 ДАУ АГРОСАЙЕНСИЗ ЭлЭлСи Синергетические пестицидные композиции и относящиеся к ним способы
US9282740B2 (en) 2013-10-22 2016-03-15 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
CN105828608A (zh) 2013-10-22 2016-08-03 美国陶氏益农公司 杀虫组合物和与其相关的方法
TW201519771A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（三）
TW201519786A (zh) 2013-10-22 2015-06-01 陶氏農業科學公司 殺蟲組成物及相關方法（一）
MX2016005304A (es) 2013-10-22 2017-03-01 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas sinergicas y metodos relacionados.
MX2016005317A (es) 2013-10-22 2016-08-12 Dow Agrosciences Llc Composiciones pesticidas y metodos relacionados.
AU2014340437B2 (en) 2013-10-22 2017-09-07 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
TW201517797A (zh) 2013-10-22 2015-05-16 Dow Agrosciences Llc 協同性殺蟲組成物及相關方法（十一）
KR20160074633A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
MX385974B (es) 2013-10-22 2025-03-18 Corteva Agriscience Llc Composiciones pesticidas y métodos relacionados.
KR20160074635A (ko) 2013-10-22 2016-06-28 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 상승작용적 살충 조성물 및 관련 방법
JP2016536307A (ja) 2013-10-22 2016-11-24 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 農薬組成物および関連する方法
JP2016538266A (ja) 2013-10-22 2016-12-08 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 相乗的有害生物防除組成物および関連する方法
US9788545B2 (en) 2013-10-22 2017-10-17 Dow Agrosciences Llc Synergistic pesticidal compositions and related methods
WO2015068856A1 (en) * 2013-11-08 2015-05-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazole for the treatment autoimmune disorders
CN104650092B (zh) * 2013-11-16 2017-11-10 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
SI3077395T1 (en) 2013-12-05 2018-03-30 Pfizer Inc. Pyrrolo(2,3-d)pyrimidinyl, pyrrolo(2,3-b)pyrazinyl and pyrrolo(2,3-d)pyridinyl acrylamides
PT3077397T (pt) 2013-12-06 2020-01-22 Vertex Pharma Composto de 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida útil como inibidor da atr quinase, a sua preparação, diferentes formas sólidas e derivados radiomarcados do mesmo
EP3077393A1 (en) * 2013-12-06 2016-10-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of atr kinase
TW201620911A (zh) * 2014-03-17 2016-06-16 雷西肯製藥股份有限公司 銜接子關聯激酶１之抑制劑、包含其之組成物、及其使用方法
MX382033B (es) 2014-03-19 2025-03-13 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos para utilizarlos en el tratamiento de trastornos mediados por pi3k-gamma.
US9493439B1 (en) 2014-04-07 2016-11-15 University Of Kentucky Research Foundation Proteasome inhibitors
SI3129021T1 (sl) * 2014-04-08 2021-07-30 Incyte Corporation Zdravljenje malignosti B-celic s kombinacijo zaviralcev JAK in PI3K
JP2017516850A (ja) * 2014-05-23 2017-06-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｊａｋ阻害剤である５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
MX373102B (es) * 2014-06-05 2020-04-17 Vertex Pharma Derivados radiomarcados de un compuesto de 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxamida útil como inhibidor de ataxia telangiectasia mutada y rad3 relacionado (atr) cinasa, preparación de tal compuesto y diferentes formas sólidas del mismo.
SG11201610500WA (en) 2014-06-17 2017-01-27 Vertex Pharma Method for treating cancer using a combination of chk1 and atr inhibitors
EP3174856A4 (en) 2014-07-31 2018-01-10 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
BR112017000565A2 (pt) 2014-07-31 2017-11-07 Dow Agrosciences Llc processo para a preparação de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
JP2017523168A (ja) 2014-07-31 2017-08-17 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー ３−（３−クロロ−１ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリジンの製造方法
EP3183238A4 (en) 2014-08-19 2018-01-10 Dow AgroSciences LLC Process for the preparation of 3-(3-chloro-1h-pyrazol-1-yl)pyridine
BR112017004613A2 (pt) 2014-09-12 2017-12-05 Dow Agrosciences Llc processo para a preparação de 3-(3-cloro-1h-pirazol-1-il)piridina
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2016202898A1 (en) * 2015-06-19 2016-12-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Glucose transport inhibitors
WO2017048702A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
AU2016331955B2 (en) 2015-09-30 2022-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors
MX380092B (es) 2015-11-06 2025-03-11 Samumed Llc Tratamiento de la osteoartritis.
TW201720828A (zh) * 2015-11-23 2017-06-16 赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及組合物以及其使用方法
JP6936236B2 (ja) 2016-02-18 2021-09-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 治療化合物、組成物及びその方法の使用
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
MX390577B (es) 2016-06-01 2025-03-20 Samumed Llc Proceso de preparación de n-(5-(3-(7-(3-fluorofenil)-3h-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-1h-indazol-5-il)piridin-3-il)-3-metilbutanamida.
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN106008525B (zh) * 2016-06-16 2018-08-07 南京工业大学 一种小分子有机纳米肿瘤光热治疗试剂及其制备方法
WO2018125815A1 (en) 2016-12-29 2018-07-05 Dow Agrosciences Llc Processes for the preparation of pesticidal compounds
CR20190310A (es) * 2016-12-29 2019-08-21 Hoffmann La Roche Compuestos de pirazolopirimidina y métodos de uso de los mismos
CN110325036B (zh) 2016-12-29 2021-10-26 美国陶氏益农公司 用于制备杀虫化合物的方法
ES2938648T3 (es) 2017-01-17 2023-04-13 Astrazeneca Ab Inhibidores selectivos de JAK1
JP2020510061A (ja) * 2017-03-14 2020-04-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ピラゾロクロロフェニル化合物、組成物及びその使用方法
WO2018167283A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma associated neural remodeling
EP3610264A1 (en) 2017-04-13 2020-02-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma
PL233595B1 (pl) * 2017-05-12 2019-11-29 Celon Pharma Spolka Akcyjna Pochodne pirazolo[1,5-a]pirymidyny jako inhibitory kinazy JAK
MX387969B (es) * 2017-05-22 2025-03-19 Hoffmann La Roche Composiciones y compuestos terapéuticos, y métodos para su uso.
CN110678467B (zh) * 2017-05-22 2023-06-13 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗化合物和组合物及其使用方法
CN111132973A (zh) 2017-07-18 2020-05-08 拜耳作物科学股份公司 取代的3-杂芳氧基-1h-吡唑及其盐及其作为除草活性物质的用途
CN107686456B (zh) * 2017-07-25 2018-10-23 杭州师范大学 一种喹喏酮关键中间体乙酯胺化物及其制备方法和应用
CN109422751B (zh) * 2017-09-03 2022-04-22 上海美志医药科技有限公司 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
EP3740488A1 (en) 2018-01-15 2020-11-25 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazolopyrimidine compounds as jak inhibitors
CA3088347A1 (en) * 2018-01-17 2019-07-25 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi4kiii.beta. inhibitors
SG11202007164UA (en) 2018-01-30 2020-08-28 Incyte Corp Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
EP3763994B1 (en) 2018-03-07 2026-04-22 Mitsubishi Chemical Corporation Transparent resin composition, resin molded body, lamp cover, lamp cover for vehicles, combination lamp cover, and vehicle
SMT202400306T1 (it) 2018-03-30 2024-09-16 Incyte Corp Trattamento dell'idrosadenite suppurativa utilizzando inibitori di jak.
CA3097025A1 (en) * 2018-04-13 2019-10-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
WO2020092015A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 University Of Rochester Therapeutic mitigation of epithelial infection
US20230000842A1 (en) * 2019-01-17 2023-01-05 Samumed, Llc Methods of treating cartilage disorders through inhibition of clk and dyrk
EA202192575A1 (ru) 2019-03-21 2022-01-14 Онксео Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака
PH12021552998A1 (en) 2019-06-18 2023-08-14 Hoffmann La Roche Pyrazolopyrimidine sulfone inhibitors of jak kinases and uses thereof
EP3986899A1 (en) * 2019-06-18 2022-04-27 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazolopyrimidine aryl ether inhibitors of jak kinases and uses thereof
TW202115069A (zh) 2019-06-18 2021-04-16 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 Ｊａｋ激酶之經四唑取代之吡唑并嘧啶抑制劑及其用途
US20220372135A1 (en) 2019-09-27 2022-11-24 Disc Medicine, Inc. Methods for treating myelofibrosis and related conditions
EP4041204A1 (en) 2019-10-10 2022-08-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
WO2021072098A1 (en) 2019-10-10 2021-04-15 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2021170046A1 (en) * 2020-02-26 2021-09-02 Beigene, Ltd. Tyk-2 inhibitor
KR20230012539A (ko) 2020-05-13 2023-01-26 디스크 메디슨, 인크. 골수섬유증을 치료하기 위한 항-헤모주벨린 (hjv) 항체
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
WO2022256358A1 (en) 2021-06-03 2022-12-08 Genentech, Inc. Process for preparing medicaments
EP4482486A4 (en) * 2022-02-23 2026-04-15 Biohaven Therapeutics Ltd PYRAZOLYL COMPOUNDS USED AS KV7 CHANNEL ACTIVATORS
CN115466227B (zh) * 2022-06-30 2024-07-19 杭州国瑞生物科技有限公司 一种3-(氯甲基)-1-甲基-1h-1,2,4-三唑盐酸盐的制备方法
WO2024262911A1 (ko) * 2023-06-19 2024-12-26 주식회사 에이조스바이오 신규 피라졸로 피리미딘계 화합물 및 이의 용도

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8401486A1 (es) 1981-11-10 1983-12-01 Wellcome Found Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina.
US4602035A (en) 1983-12-07 1986-07-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antidepressant (3-aryl-2,3-dihydrobenzofuran-3-yl)alkylamines
US4847256A (en) 1986-10-16 1989-07-11 American Cyanamid Company 4,5-dihydro and 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo(1,5-A)-pyrimidines
US5728536A (en) 1993-07-29 1998-03-17 St. Jude Children's Research Hospital Jak kinases and regulation of Cytokine signal transduction
US6136595A (en) 1993-07-29 2000-10-24 St. Jude Children's Research Hospital Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction
US5543523A (en) 1994-11-15 1996-08-06 Regents Of The University Of Minnesota Method and intermediates for the synthesis of korupensamines
US5705625A (en) 1994-12-15 1998-01-06 The Johns Hopkins University School Of Medicine Nucleic Acid Encoding novel protein tyrosine kinase
US7070972B1 (en) 1995-01-13 2006-07-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Janus family kinases and identification of immune modulators
US7091020B1 (en) 1995-12-05 2006-08-15 Incyte Corporation Human Jak2 kinase
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
US6235741B1 (en) 1997-05-30 2001-05-22 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
FR2791562B1 (fr) 1999-03-29 2004-03-05 Oreal Composition tinctoriale contenant une pyrazolo-[1,5-a]- pyrimidine et une polyaminopyrimidine monocyclique a titre de bases d'oxydation et un coupleur, et procedes de teinture
US6841549B1 (en) 1999-07-02 2005-01-11 Eisai Co., Ltd. Condensed imidazole compounds and a therapeutic agent for diabetes mellitus
DE60037345T2 (de) 1999-12-10 2008-11-13 Pfizer Products Inc., Groton Pyrrolo(2,3-d)pyrimidin-Verbindungen
US7662826B2 (en) 2002-04-23 2010-02-16 Shionogi & Co., Ltd. Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative and nad (p) h oxidase inhibitor containing the same
US7161003B1 (en) 2002-09-04 2007-01-09 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8580782B2 (en) 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
WO2004041285A1 (en) 2002-10-31 2004-05-21 Amgen Inc. Antiinflammation agents
US7550470B2 (en) 2002-12-11 2009-06-23 Merck & Co. Inc. Substituted pyrazolo[1,5-A]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors
US20070270408A1 (en) 2003-04-11 2007-11-22 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical use of substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines
WO2004089471A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S NEW PYRAZOLO[1,5-a] PYRIMIDINES DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
SE0301372D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2005004810A2 (en) 2003-07-02 2005-01-20 Merck & Co., Inc. Arylsulfonamide derivatives
TWI372050B (en) * 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
GB0329214D0 (en) 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
ES2364340T3 (es) * 2004-03-30 2011-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles útiles como inhibidores de jak y otras proteína quinasas.
WO2005110477A2 (en) 2004-04-09 2005-11-24 University Of South Florida Combination therapies for cancer and proliferative angiopathies
CA2565037A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Cv Therapeutics, Inc. Purine derivatives as a1 adenosine receptor antagonists
AU2005260031B2 (en) 2004-06-25 2008-10-09 Amgen Inc. Condensed triazoles and indazoles useful in treating citokines mediated diseases and other diseases
PT1812440E (pt) 2004-11-04 2011-01-25 Vertex Pharma Pirazolo[1,5-a]pirimidinas úteis enquanto inibidores de proteínas cinases
EP1910369A1 (en) 2005-07-29 2008-04-16 Astellas Pharma Inc. Fused heterocycles as lck inhibitors
WO2007039797A1 (en) 2005-10-03 2007-04-12 Pfizer Products Inc. Use of cannabinoid receptor-1 antagonist for treating inflammation and arthritis
AR057979A1 (es) 2005-10-06 2008-01-09 Schering Corp PIRAZOLPIRIMIDINAS COMO INHIBIDORAS DE PROTEíNA QUINASA. COMPOSICIONES FARMACEUTICAS.
JP5052518B2 (ja) * 2005-10-06 2012-10-17 シェーリング コーポレイション プロテインキナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン
US8372851B2 (en) 2005-10-21 2013-02-12 Exelixis, Inc. Pyrazolo pyrimidines as casein kinase II (CK2) modulators
CA2629743A1 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Novartis Ag Pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylic acids as ephb and vegfr2 kinase inhibitors
US8541406B2 (en) * 2006-02-07 2013-09-24 Nv Remynd Thiadiazole derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases
TW200800997A (en) 2006-03-22 2008-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SG170828A1 (en) * 2006-04-05 2011-05-30 Vertex Pharmaceuticals Inc Us Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
EP2025667B1 (en) 2006-06-02 2016-08-10 Nippon Shinyaku Co., Ltd. 9,10-secopregnane derivative and pharmaceutical
AR061793A1 (es) 2006-07-05 2008-09-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto de pirazolo[1,5-a] pirimidina y composicion farmaceutica
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
JP2010508315A (ja) 2006-10-30 2010-03-18 ノバルティス アーゲー 抗炎症剤としてのヘテロ環式化合物
CA2670083A1 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
WO2009017954A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Phenomix Corporation Inhibitors of jak2 kinase
ATE510827T1 (de) * 2007-10-12 2011-06-15 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Inhibitoren von proteinkinasen
EA019869B1 (ru) 2007-11-28 2014-06-30 Дана Фарбер Кансер Инститьют, Инк. Низкомолекулярные миристатные ингибиторы тирозинкиназы bcr-abl и способы их применения
WO2009086303A2 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
US8252791B2 (en) 2008-08-13 2012-08-28 Jenrin Discovery, Inc. Purine compounds as cannabinoid receptor blockers
EP2348860B1 (en) * 2008-10-31 2015-05-27 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
WO2010063487A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine
EA019685B1 (ru) 2009-02-06 2014-05-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Новые замещенные бициклические гетероциклические соединения в качестве модуляторов гамма-секретазы
TWI461425B (zh) 2009-02-19 2014-11-21 Janssen Pharmaceuticals Inc 作為伽瑪分泌酶調節劑之新穎經取代的苯并唑、苯并咪唑、唑并吡啶及咪唑并吡啶衍生物類
UA110324C2 (en) * 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
CA2775009A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors
US20130096104A1 (en) 2010-03-17 2013-04-18 Genentech, Inc. Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
WO2011134831A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Cellzome Limited Pyrazole compounds as jak inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MY160156A (en) 2017-02-28
CN102482284A (zh) 2012-05-30
JP2019194199A (ja) 2019-11-07
KR101903305B1 (ko) 2018-10-01
CL2012000001A1 (es) 2013-01-25
HUE035537T2 (en) 2018-05-28
DK2448941T3 (en) 2018-01-08
IN2012DN00755A (sr) 2015-06-19
NZ738778A (en) 2019-07-26
CA2767097A1 (en) 2011-01-06
CN104910161A (zh) 2015-09-16
ES2657839T3 (es) 2018-03-07
WO2011003065A3 (en) 2011-05-19
JP5769261B2 (ja) 2015-08-26
KR101825754B1 (ko) 2018-02-06
SG177454A1 (en) 2012-02-28
US20200002345A1 (en) 2020-01-02
CN102482284B (zh) 2015-11-25
PL2448941T3 (pl) 2018-05-30
US20120190665A1 (en) 2012-07-26
RU2567238C2 (ru) 2015-11-10
JP2012532112A (ja) 2012-12-13
LT2448941T (lt) 2018-01-25
JP2018083828A (ja) 2018-05-31
NZ719972A (en) 2018-03-23
US8999998B2 (en) 2015-04-07
ZA201307356B (en) 2014-06-26
IL256921A (en) 2018-03-29
KR20170057875A (ko) 2017-05-25
EP3333169B1 (en) 2020-01-01
JP6312634B2 (ja) 2018-04-18
KR20120097473A (ko) 2012-09-04
US20220389020A1 (en) 2022-12-08
EP3333169A1 (en) 2018-06-13
PH12015500666A1 (en) 2015-09-28
WO2011003065A2 (en) 2011-01-06
EP3670514A1 (en) 2020-06-24
AU2010266188A1 (en) 2012-02-02
IL217224B (en) 2018-02-28
MX2012000169A (es) 2012-03-29
CN104910161B (zh) 2018-03-30
PE20151249A1 (es) 2015-09-10
RU2012103487A (ru) 2013-08-10
JP2015218175A (ja) 2015-12-07
RU2675857C2 (ru) 2018-12-25
SI2448941T1 (en) 2018-02-28
IL217224A0 (en) 2012-02-29
PT2448941T (pt) 2018-02-06
UA110324C2 (en) 2015-12-25
NZ622283A (en) 2015-05-29
AU2010266188B2 (en) 2015-11-26
ZA201200490B (en) 2013-03-27
SG10201509607XA (en) 2015-12-30
US20170283424A1 (en) 2017-10-05
NZ706218A (en) 2016-08-26
CR20170115A (es) 2017-06-29
HRP20180157T1 (hr) 2018-03-09
CO6491081A2 (es) 2012-07-31
IL242999B (en) 2019-05-30
CR20120053A (es) 2012-05-21
NO2448941T3 (sr) 2018-04-07
EP2448941A2 (en) 2012-05-09
US20150152117A1 (en) 2015-06-04
US20240150364A1 (en) 2024-05-09
PE20120575A1 (es) 2012-05-25
EP2448941A4 (en) 2013-01-02
EP2448941B1 (en) 2017-11-08
RU2015133989A3 (sr) 2018-12-24
BRPI1010197A2 (pt) 2016-03-29
MA33502B1 (fr) 2012-08-01
ECSP12011645A (es) 2012-03-30
KR20180108858A (ko) 2018-10-04
RU2015133989A (ru) 2018-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2448941B1 (en) Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
CA2726844C (en) Triazolopyridine jak inhibitor compounds and methods
US9434732B2 (en) Triazolopyridine JAK inhibitor compounds and methods
JP5763057B2 (ja) ヤーヌスキナーゼ阻害剤化合物および方法
US8293736B2 (en) Purine compounds selective for PI3K P110 delta, and methods of use
US20190194209A1 (en) Pyrazole carboxamide compounds and methods of use
HK1165420B (en) Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
HK1165420A (en) Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
AU2015255320B2 (en) Pyrazolopyrimidine JAK inhibitor compounds and methods