RS57158B1 - Dispiropirolidinski derivat - Google Patents

Dispiropirolidinski derivat

Info

Publication number
RS57158B1
RS57158B1 RS20180472A RSP20180472A RS57158B1 RS 57158 B1 RS57158 B1 RS 57158B1 RS 20180472 A RS20180472 A RS 20180472A RS P20180472 A RSP20180472 A RS P20180472A RS 57158 B1 RS57158 B1 RS 57158B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
chloro
compound
oxo
mmol
Prior art date
Application number
RS20180472A
Other languages
English (en)
Inventor
Yuuichi Sugimoto
Kouichi Uoto
Masaki Miyazaki
Masaki Setoguchi
Toru Taniguchi
Keisuke Yoshida
Akitake Yamaguchi
Shoko Yoshida
Takanori Wakabayashi
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of RS57158B1 publication Critical patent/RS57158B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
[Oblast tehnike]
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na dispiropirolidinsko jedinjenje koje ima antitumorsku aktivnost inhibicijom “murine double minute 2” (Mdm2) ili njegovu so.
[Stanje tehnike]
[0002] p53 je poznat kao važan faktor za inhibiciju kanceracije ćelija. p53 je transkripcioni faktor koji indukuje ekspresiju gena uključenih u ćelijski ciklus i ćelijsku apoptozu u odgovoru na razne stresove. Smatra se da p53 inhibira kanceraciju ćelija putem transkripcione regulacije njihove funkcije. U stvari, brisanje ili mutacija p53 gena je primećeno u oko polovini slučajeva humanih kancera.
[0003] U međuvremenu, prekomerna ekspresija “murine double minute 2”-a (Mdm2), tipa E3 ubikvitin ligaze, je poznat kao faktor za kanceraciju ćelija kod kojih se razvio kancer uprkos prisustvu normalnog p53. Mdm2 je protein čija je ekspresija indukovana pomoću p53. Mdm2 negativno reguliše p53 posredovanjem degradacije p53 vezivanjem za transkripcioni aktivni domen od p53 da bi se smanjila transkripciona aktivnost p53-a, izvoženjem p53 van jedra, i daljim delovanjem kao ubikvitinaciona ligaza naspram p53. Stoga, smatra se da su inaktivacija funkcija i degradacija p53-a promovisani u ćelijama u kojima je Mdm2 prekomerno eksprimiran, dovodeći do kanceracije (Nepatentni dokument 1).
[0004] Obraćanjem pažnje na takve funkcije Mdm2, mnogi pristupi su pokušali primenu supstanci koje inhibiraju supresiju funkcija p53-a pomoću Mdm2, kao kandidata antitumorskih agenasa. Primeri Mdm2 inhibitora koji ciljaju Mdm2-p53 vezujuće mesto su prijavljeni, koji uključuju spirooksindol derivate (Patentni dokument 1-15, Nepatentni dokument 1-3), derivati indola (Patentni dokument 16), derivati pirolidin-2-karboksamida (Patentni dokument 17), derivati pirolidinona (Patentni dokument 18) i derivati izoindolinona (Patentni dokument 19, Nepatentni dokument 4).
[Lista navoda]
[Patentni dokumenti]
[0005]
Patentni dokument 1: WO2006/091646
Patentni dokument 2: WO2006/136606
Patentni dokument 3: WO2007/104664
Patentni dokument 4: WO2007/104714
Patentni dokument 5: WO2008/034736
Patentni dokument 6: WO2008/036168
Patentni dokument 7: WO2008/055812
Patentni dokument 8: WO2008/141917
Patentni dokument 9: WO2008/141975
Patentni dokument 10: WO2009/077357
Patentni dokument 11: WO2009/080488
Patentni dokument 12: WO2010/084097
Patentni dokument 13: WO2010/091979
Patentni dokument 14: WO2010/094622
Patentni dokument 15: WO2010/121995
Patentni dokument 16: WO2008/119741
Patentni dokument 17: WO2010/031713
Patentni dokument 18: WO2010/028862
Patentni dokument 19: WO2006/024837
[Nepatentni dokumenti]
[0006]
Nepatentni dokument 1: J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 10130-10131 Nepatentni dokument 2: J. Med. Chem., 2006, 49, 3432-3435
Nepatentni dokument 3: J. Med. Chem., 2009, 52, 7970-7973
Nepatentni dokument 4: J. Med. Chem., 2006, 49, 6209-6221
[Rezime pronalaska]
[Problem koji treba rešiti predmetnim pronalaskom]
[0007] Predmetni pronalazak obezbeđuje novo Mdm2 inhibirajuće jedinjenje. Pored toga, predmetni pronalazak obezbeđuje anti-tumorski agens koji sadrži Mdm2 inhibirajuće jedinjenje.
[Načini za rešavanje problema]
[0008] Kao rezultat obimnih studija, predmetni pronalazači su pronašli da jedinjenje koje ima strukturu predstavljenu sledećom opštom formulom (1) ili njegova so imaju moćnu Mdm2 inhibirajuću aktivnost i čine predmetni pronalazak.
[0009] Specifičnije, predmetni pronalazak obezbeđuje:
[1] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (1) ili njegova so:
gde
prsten A predstavlja spiro-vezan 4- do 6-očlani zasićeni ugljovodonični prsten koji može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 1, ili spiro-vezan 6-očlani zasićeni heterociklični prsten koji može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 1;
prsten B predstavlja benzenov prsten koji može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 2, piridinski prsten koji može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 2, ili pirimidinski prsten koji može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 2;
R<1>predstavlja aril grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 3, heteroaril grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 3, C3-C6cikloalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 3, ili C3-C6cikloalkenil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 3;
R<2>predstavlja C1-C6alkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena ili jednom do tri hidroksi grupe, ili atom vodonika; i
R<3>predstavlja grupu predstavljenu sledećim opštim formulama (2), (3), ili (4):
gde u formuli (2),
R<4>i R<5>svako nezavisno prestavlja hidroksi grupu, C1-C6alkil grupu, ili C1-C6alkoksi grupu, ili R<4>i R<5>zajedno sa atomima ugljenika za koje su R<4>i R<5>grupe redom vezane mogu formirati 4- do 6-očlani zasićeni ugljovodonični prsten;
u formuli (3),
isprekidana linija u strukturi prstena ukazuje da veza može biti dvostruka veza, R<6>predstavlja C1-C6alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 4, karbamoil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 5, 5- ili 6-očlanu heteroaril grupu koja sadrži azot koja može biti supstituisana sa okso grupom ili jednom ili više C1-C6alkil grupa koje mogu biti supstituisane sa okso grupom ili jednom hidroksi grupom, hidroksi grupu, ili -NR'R", gde
R' i R" svako nezavisno prestavlja C1-C6alkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, okso grupom, ili jednom do tri hidroksi grupe, C3-C4cikloalkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena ili jednom do tri hidroksi grupe, ili atom vodonika, ili R' i R" zajedno sa atomom azota za koji su R' i R" vezani mogu formirati 4- do 7-očlanu heterocikličnu grupu koja sadrži azot koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih od C1-C6alkil grupe i hidroksi grupe,
R<7>predstavlja C1-C6alkil grupu koja može biti supstituisana sa jednom hidroksi grupom, hidroksi grupu, ili atom vodonika, ili
R<6>i R<7>mogu zajedno formirati spiro-vezan 4- do 6-očlani ugljovodonični prsten ili spiro-vezan 4- do 6-očlani heterociklični prsten koji sadrži azot,
R<8>je odsutno ili predstavlja jedan ili više supstituenata odabranih od hidroksi grupe, C1-C6alkil grupe, i C1-C6alkoksi grupe, i
Z predstavlja CH2, NH, ili atom kiseonika; i
u formuli (4),
R<9>predstavlja C1-C6alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 4, karbamoil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 5, 5- ili 6-očlanu heteroaril grupu koja sadrži azot koja može biti supstituisana sa okso grupom ili jednom ili više C1-C6alkil grupa koje mogu biti supstituisane sa okso grupom ili jednom hidroksi grupom, hidroksi grupu, ili -NR'R", gde
R' i R" svako nezavisno prestavlja C1-C6alkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, okso grupom, ili jednom do tri hidroksi grupe, C3-C4cikloalkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena ili jednom do tri hidroksi grupe, ili atom vodonika, ili R' i R" zajedno sa atomom azota za koji su R' i R" vezani mogu formirati 4- do 7-očlanu heterocikličnu grupu koja sadrži azot koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih od C1-C6alkil grupe i hidroksi grupe,
R<10>predstavlja C1-C6alkil grupu koja može biti supstituisana sa jednom hidroksi grupom, hidroksi grupu, ili atom vodonika, ili
R<9>i R<10>mogu zajedno formirati spiro-vezan 4- do 6-očlani ugljovodonični prsten ili spiro-vezan 4- do 6-očlani heterociklični prsten koji sadrži azot, i R<11>je odsutno ili predstavlja jedan ili više supstituenata odabranih od hidroksi grupe, C1-C6alkil grupe, i C1-C6alkoksi grupe:
Grupa 1: atom halogena, C1-C6alkil grupa koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, C1-C6alkoksi grupa, i cijano grupa,
Grupa 2: atom halogena, C1-C6alkil grupa koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, C3-C4cikloalkil grupa koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, vinil grupa, etinil grupa, cijano grupa, i C1-C6alkoksi grupa,
Grupa 3: atom halogena, C1-C6alkil grupa koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena ili jednom do tri hidroksi grupe, C3-C4cikloalkil grupa koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena ili jednom do tri hidroksi grupe, vinil grupa, etinil grupa, cijano grupa, -OR', -NR'R", -COOR', i -CONHR', gde R' i R" svaki nezavisno prestavlja C1-C6alkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena ili jednom do tri hidroksi grupe, C3-C4cikloalkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena ili jednom do tri hidroksi grupe, ili atom vodonika, ili R' i R" zajedno sa atomom azota za koji su R' i R" vezani mogu formirati 4- do 7-očlanu heterocikličnu grupu koja sadrži azot koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih od C1-C6alkil grupe i hidroksi grupe,
Grupa 4: atom halogena, hidroksi grupa, karbamoil grupa, morfolino grupa, C1-C6alkoksi grupa, C1-C6alkilsulfonil grupa, i -NR'R", gde
R' i R" svako nezavisno prestavlja C1-C6alkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, jednom do tri hidroksi grupe, ili okso grupom, C3-C4cikloalkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena ili jednom do tri hidroksi grupe, ili atom vodonika, ili R' i R" zajedno sa atomom azota za koji su R' i R" vezani mogu formirati 4- do 7-očlanu heterocikličnu grupu koja sadrži azot koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih od C1-C6alkil grupe i hidroksi grupe, i
Grupa 5: C1-C6alkil grupa koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, jednom do tri hidroksi grupe, ili C1-C6alkoksi grupom, C3-C6cikloalkil grupa, C1-C6alkoksi grupa, i tetrahidropiranil grupa.
[2] Jedinjenje u skladu sa [1] predstavljeno opštom formulom (5) ili njegova so:
gde u formuli (5),
prsten A, R<2>, i R<3>imaju ista značenje kao prsten A, R<2>, i R<3>, redom, u [1];
R<12>i R<13>predstavljaju grupu odabranu od atoma halogena, C1-C6alkil grupe koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, i cijano grupe;
R<14>je odsutno ili predstavlja jedan ili više supstituenata odabranih od atoma halogena, C1-C6alkil grupe koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, i cijano grupe; i
R<15>je odsutno ili predstavlja jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 3 (koja ima isto značenje kao Grupa 3 u [1]).
[3] Jedinjenje u skladu sa [1] predstavljeno opštom formulom (6) ili njegova so:
gde u formuli (6),
prsten A, R<2>, i R<3>imaju ista značenja kao prsten A, R<2>, i R<3>, redom, u [1];
R<12>, R<13>, i R<16>predstavljaju grupu odabranu od atom halogena, C1-C6alkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, i cijano grupu; i R<14>je odsutno ili predstavlja jedan ili više supstituenata odabranih od atoma halogena, C1-C6alkil grupe koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, i cijano grupe.
[4] Jedinjenje u skladu sa [1] predstavljeno opštom formulom (7) ili njegova so:
gde u formuli (7),
prsten A, R<2>, i R<3>imaju ista značenja kao prsten A, R<2>, i R<3>, redom, u [1];
R<12>, R<13>, i R<16>predstavljaju grupu odabranu od atom halogena, C1-C6alkil grupe koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, i cijano grupe; i R<14>je odsutno ili predstavlja jedan ili više supstituenata odabranih od atoma halogena, C1-C6alkil grupe koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, i cijano grupe.
[5] Jedinjenje u skladu sa [1] predstavljeno opštom formulom (8) ili njegova so:
gde u formuli (8),
prsten A, R<2>, i R<3>imaju ista značenja kao prsten A, R<2>, i R<3>, redom, u [1];
R<12>, R<13>, i R<16>predstavljaju grupu odabranu od atom halogena, C1-C6alkil grupe koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, i cijano grupe; i R<14>je odsutno ili predstavlja jedan ili više supstituenata odabranih od atoma halogena, C1-C6alkil grupe koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, i cijano grupe.
[6] Jedinjenje odabrano od sledeće grupe ili njegova so:
[7] (3'R, 4'S, 5'R)-N-[(3R, 6S)-6-karbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4, 4-dimetil-2"-okso-1", 2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1, 2'-pirolidin-3', 3"-indol]-5'-karboksamid hidrohlorid.
[8] (3'R, 4'S, 5'R)-N-[(3R, 6S)-6-karbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4, 4-dimetil-2"-okso-1", 2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1, 2'-pirolidin-3', 3"-indol]-5'-karboksamid sulfat.
[9] (3'R, 4'S, 5'R)-N-[(3R, 6S)-6-karbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4, 4-dimetil-2"-okso-1", 2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1, 2'-pirolidin-3', 3"-indol]-5'-karboksamid metansulfonat.
[10] (3'R, 4'S, 5'R)-N-[(3R, 6S)-6-karbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4, 4-dimetil-2"-okso-1", 2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1, 2'-pirolidin-3', 3"-indol]-5'-karboksamid etansulfonat.
[11] (3'R, 4'S, 5'R)-N-[(3R, 6S)-6-karbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4, 4-dimetil-2"-okso-1", 2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1, 2'-pirolidin-3', 3"-indol]-5'-karboksamid benzensulfonat.
[12] (3'R, 4'S, 5'R)-N-[(3R, 6S)-6-karbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4, 4-dimetil-2"-okso-1", 2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1, 2'-pirolidin-3', 3"-indol]-5'-karboksamid p-toluensulfonat.
[13] (3'R, 4'S, 5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-{(3R, 6S)-6-[1-hidroksietil]tetrahidro-2H-piran-3-il}-4, 4-dimetil-2"-okso-1", 2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1, 2'-pirolidin-3', 3"-indol]-5'-karboksamid benzensulfonat.
1
[14] Inhibitor Mdm2-a koji sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od [1] do [6] ili njegovu so ili jedinjenje u skladu sa bilo kojim od [7] do [13].
[15] Inhibitor Mdm2 ubikvitin ligaze koji sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od [1] do [6] ili njegovu so ili jedinjenje u skladu sa bilo kojim od [7] do [13].
[16] Inhibitor p53-Mdm2 vezivanja koji sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od [1] do [6] ili njegovu so ili jedinjenje u skladu sa bilo kojim od [7] do [13].
[17] Inhibitor supresije p53 transkripcione aktivnosti koji sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od [1] do [6] ili njegovu so ili jedinjenje u skladu sa bilo kojim od [7] do [13].
[18] Inhibitor p53 degradacije koji sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od [1] do [6] ili njegovu so ili jedinjenje u skladu sa bilo kojim od [7] do [13].
[19] Lek koji sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od [1] do [6] ili njegovu so ili jedinjenje u skladu sa bilo kojim od [7] do [13] kao aktivni sastojak.
[20] Anti-kancer agens koji sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od [1] do [6] ili njegovu so ili jedinjenje u skladu sa bilo kojim od [7] do [13] kao aktivni sastojak.
[21] Anti-kancer agens u skladu sa [20], gde kancer je kancer pluća, kancer dojke, kancer prostate, kancer debelog creva, akutna mijeloidna leukemija, maligni limfom, maligni melanom, retinoblastom, neuroblastom, ili sarkom.
[22] Farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od [1] do [6] ili njegovu so ili jedinjenje u skladu sa bilo kojim od [7] do [13] i farmaceutski prihvatljiv nosač.
[23] Jedinjenje za primenu u metodi za lečenje kancera, koja obuhvata administraciju jedinjenja u skladu sa bilo kojim od [1] do [6] ili njegove soli ili jedinjenje u skladu sa bilo kojim od [7] do [13].
[24] Jedinjenje za primenu u metodi za lečenje kancera u skladu sa [23], gde kancer je kancer pluća, kancer dojke, kancer prostate, kancer debelog creva, akutna mijeloidna leukemija, maligni limfom, maligni melanom, retinoblastom, neuroblastom, ili sarkom.
[25] Primenu jedinjenja u skladu sa bilo kojim od [1] do [6] ili njegove soli ili jedinjenja u skladu sa bilo kojim od [7] do [13] za proizvodnju leka.
[26] Primenu jedinjenja u skladu sa bilo kojim od [1] do [6] ili njegove soli ili jedinjenja u skladu sa bilo kojim od [7] do [13] za proizvodnju anti-kancer agensa.
[Prednosti pronalaska]
[0010] Predmetni pronalazak obezbeđuje nov spiroprolinamidski derivat predstavljen pomoću iznad prikazane formule (1), koji ima Mdm2 inhibitornu aktivnost. Ovakvo novo jedinjenje je korisno kao anti-tumorski agens.
[Opis tehničkih rešenja]
[0011] U predmetnom pronalasku, "Mdm2" znači protein kodiran “murine double minute 2” genom. "Mdm2" uključuje Mdm2 proteine kodirane kompletnom dužinom Mdm2 gena, Mdm2 proteine kodirane mutiranim Mdm2 genima (uključujući mutante bruisanja, mutante supstitucije, i mutanti dodavanja), i tako dalje. U predmetnom pronalasku, "Mdm2" takođe uključuje homologe izvedene iz raznih životinjskih vrsta kao što je, na primer, humani Mdm2 homolog (HDM2).
[0012] U predmetnom pronalasku, "p53" znači protein kodiran p53 genom. "p53" znači p53 protein kodiran p53 genom celokupne dužine ili p53 protein koji ima mutaciju (uključujući mutacije putem brisanja, supstitucije, i dodavanja), ali funkcioniše normalno.
[0013] U predmetnom pronalasku, "Mdm2 inhibitor" znači faktor koji vraća p53 funkcije potisnute pomoću Mdm2 delovanjem bilo na Mdm2 ili p53, ili i na p53 i Mdm2. p53 funkcije nisu posebno ograničene sve dok su to funkcije koje p53 normalno ima. Njihovi primeri uključuju inhibiciju kanceracije ćelija indukcijom eksprimiranja gena koji su uključeni u ćelijski ciklus ili ćelijsku apoptozu. Primeri Mdm2 inhibitora uključuju faktore koji inhibiraju vezivanje Mdm2 za p53 (u daljem tekstu, naznačeni kao inhibitori p53-Mdm2 vezivanja) ili faktore koji inhibiraju ubikvitinaciju p53 pomoću Mdm2 (u daljem tekstu, naznačeni kao inhibitori Mdm2 ubikvitin ligaze).
[0014] U predmetnom pronalasku, "inhibitor supresije p53 transkripcione aktivnosti" znači faktor koji vraća funkcije p53 kao transkripcionog faktora koje su potisnute pomoću Mdm2.
[0015] U predmetnom pronalasku, "inhibitor degradacije p53" znači faktor koji inhibira degradaciju p53 u proteazomima inhibicijom ubikvitinacije p53 pomoću Mdm2.
[0016] U predmetnom pronalasku, termini "tumor" i "kancer" su zamenljivi. Pored toga, u predmetnom pronalasku, tumor, maligni tumor, kancer, maligna neoplazma, karcinom, sarkom, i slično mogu biti kolektivno naznačeni kao "tumor" ili "kancer."
[0017] U predmetnom pronalasku, "C1-C6alkil grupa" znači ravna ili razgranata alkil grupa koja ima 1 do 6 atoma ugljenika. Primeri "C1-C6alkil grupe" uključuju metil grupu, etil grupu, propil grupu, izopropil grupu, butil grupu, i terc-butil grupu.
[0018] "C1-C6alkoksi grupa" znači alkoksi grupu koja ima ravnu ili razgranatu alkil grupu koja ima 1 do 6 atoma ugljenika. Primeri "C1-C6alkoksi grupe" uključuju metoksi grupu, etoksi grupu, propoksi grupu, izopropoksi grupu, i butoksi grupu.
[0019] Primeri "halogenog atoma" uključuju atom fluora, atom hlora, atom broma, i atom joda.
[0020] "Okso grupa" znači grupu predstavljenu pomoću "=O" sem ako je drugačije navedeno.
[0021] "Karbamoil grupa" takođe uključuje cikličnu karbamoil grupu.
[0022] U daljem tekstu, će svaki supstituent u formuli (1) biti objašnjen.
[0023] U sledećoj opštoj formuli (1),
[0024] prsten A predstavlja spiro-vezan 4- do 6-očlani zasićeni ugljovodonični prsten koji može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz iznad pomenute Grupe 1 ili spiro-vezan 6-očlani zasićeni heterociklični prsten koji može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz iznad pomenute Grupe 1. Ovde, "spiro-vezan" znači da prsten A i pirolidin prsten za koji je prsten A vezan formiraju spiro prsten, kao što je ilustrovano u, na primer, jedinjenjima Primera.
[0025] Supstituent vezan za prsten A može biti pozicioniran na bilo kojoj poziciji. Mnogi supstituenti mogu biti isti ili različiti i dva identična supstituenta su poželjno vezana za pozicije 2 do 6.
[0026] Supstituent(i) je poželjno C1-C6alkil grupa koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, poželjnije C1-C6alkil grupa koja može biti supstituisana sa jednim atomom fluora, još poželjnije dve metil grupe, etil grupe, ili fluorometil grupe vezane za
1
poziciju 2 za 4-očlani prsten A, vezane za pozicije 3 i 4 za 5-očlani prsten A, ili vezane za poziciju 4 za 6-očlani prsten A.
[0027] 6-očlani zasićeni heterociklični prsten predstavljen prstenom A je poželjno dioksan ili heksahidropirimidin. Pozicija 5 u ovim prstenovima je poželjno vezana za pirolidinski prsten u jedinjenju sa formulom (1).
[0028] Prsten A je poželjnije 4- ili 6-očlani zasićeni ugljovodonični prsten.
[0029] Prsten B predstavlja benzenov prsten koji može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz iznad pomenute Grupe 2, piridinski prsten koji može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz iznad pomenute Grupe 2, ili pirimidinski prsten koji može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz iznad pomenute Grupe 2.
[0030] Supstituent vezan za prsten B može biti pozicioniran na bilo kojoj poziciji. Mnogi supstituenti mogu biti isti ili različiti. Za benzenov prsten, jedan ili dva supstituenta su poželjno vezana za poziciju 5 ili 6. Za piridinski prsten, jedan supstituent je poželjno vezan za poziciju 6. Za pirimidinski prsten, jedan supstituent je poželjnije vezan za poziciju 2.
[0031] Supstituent(i) je poželjno atom halogena, C1-C6alkil grupa koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, cijano grupa, ili C1-C6alkoksi grupa, poželjnije atom halogena ili cijano grupa, još poželjnije atom halogena. Halogen atom je poželjno atom fluora ili atom hlora.
[0032] R<1>predstavlja aril grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz iznad pomenute Grupe 3, heteroaril grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz iznad pomenute Grupe 3, C3-C6cikloalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz iznad pomenute Grupe 3, ili C3-C6cikloalkenil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz iznad pomenute Grupe 3.
[0033] Ovde, primeri aril grupe uključuju fenil grupu, benzil grupu, indenil grupu, naftil grupu, fluorenil grupu, antril grupu, i fenantril grupu. Fenil grupa je posebno poželjna.
[0034] Ovde, primeri heteroaril grupe uključuju pirolil grupu, pirazolil grupu, triazolil grupu, oksazolil grupu, oksadiazolil grupu, tiofenil grupu, tiazolil grupu, tiadiazolil grupu, piridil grupu, pirimidil grupu, piridazinil grupu, pirazinil grupu, benzimidazolil grupu, benzotriazolil grupu, benzofuranil grupu, benzotiofenil grupu, kvinolil grupu, karbazolil grupu, i dibenzofuranil grupu. Piridil grupa i benzimidazolil grupa su posebno poželjne. Pozicija vezivanja heteroaril grupe za pirolidinski prsten nije posebno ograničena i piridil grupa, na primer, je poželjnije vezana na poziciji 4.
[0035] Ovde, primeri C3-C6cikloalkil grupe uključuju ciklopropil grupu, ciklobutil grupu, ciklopentil grupu, i cikloheksil grupu. C3-C6cikloalkil grupa je poželjno ciklopentil grupa ili cikloheksil grupa, poželjnije cikloheksil grupa.
[0036] Ovde, primeri C3-C6cikloalkenil grupe uključuju ciklopropenil grupu, ciklobutenil grupu, ciklopentenil grupu, i cikloheksenil grupu. C3-C6cikloalkenil grupa je poželjno ciklopentenil grupa ili cikloheksenil grupa, poželjnije cikloheksenil grupa.
[0037] Broj i pozicija supstituenta/supstituenata vezanih za aril grupu, heteroaril grupu, cikloalkil grupu, i cikloalkenil grupu nisu ograničeni i mnogi supstituenti mogu biti isti ili različiti.
[0038] Primeri tipova supstituenta uključuju atom halogena, C1-C6alkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena ili jednom do tri hidroksi grupe, C3-C4cikloalkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena ili jednom do tri hidroksi grupe, vinil grupu, etinil grupu, cijano grupu, -OR', -NR'R", -COOR', i -CONHR', gde R' i R" svako nezavisno prestavlja C1-C6alkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena ili jednom do tri hidroksi grupe, C3-C4cikloalkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena ili jednom do tri hidroksi grupe, ili atom vodonika, ili R' i R" zajedno sa atomom azota za koji su R' i R" vezani mogu formirati 4- do 7-očlanu heterocikličnu grupu koja sadrži azot koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih od C1-C6alkil grupe i hidroksi grupe.
[0039] Ovde, primeri "4- do 7-očlane heterociklične grupe koja sadrži azot" u izrazu "R' i R" zajedno sa atomom azota za koji su R' i R" vezani mogu formirati 4- do 7-očlanu heterocikličnu grupu koja sadrži azot koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih od C1-C6alkil grupe, hidroksi grupe, i okso grupe" uključuju azetidinil grupu, pirolidinil grupu, piperidinil grupu, piperazinil grupu, morfolinil grupu, heksametileniminil grupu, homopiperazinil grupu, i homomorfolinil grupu. Primeri poželjnih supstituenta uključuju atom halogena, C1-C6alkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena ili jednom do tri hidroksi grupe, - NR'R", -CONHR', i cijano grupu. Atom halogena, hidroksi-C1-C3alkil grupa, amino grupa, -CONHR' gde R' je C1-C3alkil grupa, ili cijano grupa su poželjniji.
1
[0040] Pozicija supstituenta na prstenu nije posebno ograničena. Za fenil grupu i cikloheksil grupu, posebno je poželjno da je jedan atom hlora vezan za 3. poziciju, ili da su atom hlora i atom fluora vezani za 3. i 2. poziciju, redom. Za cikloheksenil grupu, pozicija dvostruke veze nije posebno ograničena. Posebno je poželjno da je jedan atom hlora vezan za 3. poziciju u odnosu na poziciju vezivanje za pirolidinski prsten, ili da su atom hlora i atom fluora vezani za 3. i 2. poziciju, redom. Za piridil grupu, posebno je poželjno da je jedan atom hlora vezan za 2. poziciju, ili da su atom hlora i atom fluora vezani za 2. i 3. poziciju, redom.
[0041] R<2>predstavlja C1-C6alkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena ili jednom do tri hidroksi grupe, ili atom vodonika. Supstituent vezan za C1-C6alkil grupu je poželjno atom fluora ili hidroksi grupa. R<2>je poželjno atom vodonika, metil grupa, ili etil grupa, i posebno je poželjno da je atom vodonika.
[0042] R<3>predstavlja grupu predstavljenu sledećim opštim formulama (2), (3), ili (4):
[0043] U formuli (2), R<4>i R<5>svako nezavisno prestavlja hidroksi grupu, C1-C6alkil grupu, ili C1-C6alkoksi grupu, ili R<4>i R<5>zajedno sa atomima ugljenika za koje su R<4>i R<5>grupe redom vezane mogu formirati 4- do 6-očlani zasićeni ugljovodonični prsten.
[0044] Poželjno, oba od R<4>i R<5>su hidroksi grupa, ili R<4>i R<5>zajedno sa atomima ugljenika za koje su R<4>i R<5>grupe redom vezane formiraju 4- do 6-očlani zasićeni ugljovodonični prsten. Poželjnije, oba od R<4>i R<5>su hidroksi grupa.
[0045] U formuli (3), isprekidana linija u strukturi prstena ukazuje da veza može biti dvostruka veza; R<6>predstavlja C1-C6alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz iznad pomenute Grupe 4, karbamoil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz iznad pomenute Grupe 5, 5- ili 6-očlanu heteroaril grupu koja sadrži azot koja može biti supstituisana sa okso grupom ili jednom ili više C1-C6alkil grupa koje mogu biti supstituisane sa okso grupom ili jednom hidroksi grupom, hidroksi grupu, ili -NR'R", gde
[0046] R' i R" svaki nezavisno prestavlja C1-C6alkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, okso grupom, ili jednom do tri hidroksi grupe, C3-C4cikloalkil
1
grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena ili jednom do tri hidroksi grupe, ili atom vodonika, ili R' i R" zajedno sa atomom azota za koji su R' i R" vezani mogu formirati 4- do 7-očlanu heterocikličnu grupu koja sadrži azot koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih od C1-C6alkil grupe i hidroksi grupe;
[0047] R<7>predstavlja C1-C6alkil grupu koja može biti supstituisana sa jednom hidroksi grupom, hidroksi grupu, ili atom vodonika, ili
[0048] R<6>i R<7>mogu zajedno formirati spiro-vezan 4- do 6-očlani ugljovodonični prsten ili spiro-vezan 4- do 6-očlani heterociklični prsten koji sadrži azot (gde "spiro-vezan" znači da prsten formiran pomoću R<6>i R<7>zajedno i 6-očlani prsten koji sadrži Z formiraju spiro prsten);
[0049] R<8>je odsutno ili predstavlja jedan ili više supstituenta odabranih od hidroksi grupe, C1-C6alkil grupe, i C1-C6alkoksi grupe; i
[0050] Z predstavlja CH2, NH, ili atom kiseonika.
[0051] Kada R<6>je "C1-C6alkil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata", primeri supstituenta(supstituenata) uključuju atom halogena, hidroksi grupu, karbamoil grupu, morfolino grupu, C1-C6alkoksi grupu, C1-C6alkilsulfonil grupu, i -NR'R". Ovde, R' i R" svako nezavisno prestavlja C1-C6alkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, jednom do tri hidroksi grupe, ili okso grupom, C3-C4cikloalkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena ili jednom do tri hidroksi grupe, ili atom vodonika, ili R' i R" zajedno sa atomom azota za koji su R' i R" vezani mogu formirati 4- do 7-očlanu heterocikličnu grupu koja sadrži azot koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih od C1-C6alkil grupe i hidroksi grupe. Ovde, primeri "4- do 7-očlane heterociklične grupe koja sadrži azot" kada "R' i R" zajedno sa atomom azota za koji su R' i R" vezani formiraju 4- do 7-očlanu heterocikličnu grupu koja sadrži azot koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih od C1-C6alkil grupe i hidroksi grupe" uključuju azetidinil grupu, pirolidinil grupu, i piperidinil grupu.
[0052] "C1-C6alkil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata", predstavljena pomoću R<6>, je poželjno hidroksimetil grupa, 1-hidroksietil grupa, 2-hidroksipropil grupa, hidroksietil grupa, 1-hidroksi-1-metiletil grupa, 3,4-dihidroksibutil grupa, metoksimetil grupa, metilsulfonilmetil grupa, aminometil grupa, di-C1-C3alkilaminometil grupa, (hidroksietil)aminometil grupa, C1-C3alkiloksi(hidroksietil)aminometil grupa, aminooksoetil grupa, ili di-C1-C3alkilaminooksoetil grupa.
1
[0053] Kada R<6>je "karbamoil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata", primeri supstituenta(supstituenata) uključuju C1-C6alkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, jednom do tri hidroksi grupe, ili C1-C6alkoksi grupu, C3-C6cikloalkil grupu, C1-C6alkoksi grupu, i tetrahidropiranil grupu.
[0054] "Karbamoil grupa koja može imati jedan ili više supstituenata", predstavljena pomoću R<6>, je poželjno nesupstituisana karbamoil grupa, metilkarbamoil grupa, dimetilkarbamoil grupa, etilkarbamoil grupa, dietilkarbamoil grupa, metiletilkarbamoil grupa, izopropilkarbamoil grupa, ciklopropilkarbamoil grupa, 2-hidroksietilkarbamoil grupa, 2-metoksietilkarbamoil grupa, 2-metoksietil-C1-C3alkilkarbamoil grupa, ili 2-fluoroetilkarbamoil grupa.
[0055] Kada R<6>je "5- ili 6-očlana heteroaril grupa koja sadrži azot koja može biti supstituisana sa okso grupom ili jednom ili više C1-C6alkil grupa koja mogu biti supstituisane sa okso grupom ili jednom hidroksi grupom", primeri "5- ili 6-očlane heteroaril grupe koja sadrži azot" uključuju oksadiazolil grupu, triazolil grupu, imidazolil grupu, tiazolil grupu, tiadiazolil grupu, pirolil grupu, piridil grupu, pirimidil grupu, piridazinil grupu, i triazinil grupu. Oksadiazolil grupa ili triazolil grupa je poželjna. Oksadiazolil grupa, na primer, je poželjno vezana na poziciji 2. Pozicija supstituenta vezanog za "5- ili 6-očlanu heteroaril grupu koja sadrži azot" nije posebno ograničena. Za 6-očlanu heteroaril grupu koja sadrži azot, supstituent je pozicioniran na bilo kojoj poziciji. Za 5-očlanu heteroaril grupu koja sadrži azot, supstituent je poželjno supstituisan na poziciji 5.
[0056] "5- ili 6-očlana heteroaril grupa koja sadrži azot koja može biti supstituisana sa okso grupom ili jednom ili više C1-C6alkil grupa koje mogu biti supstituisane sa okso grupom ili jednom hidroksi grupom", predstavljena pomoću R<6>, je poželjno nesupstituisana oksadiazolil grupa, triazolil grupa, ili piridil grupa, i posebno je poželjno da je oksadiazolil grupa.
[0057] Pored toga, R<6>može biti hidroksi grupa ili -NR'R''.
[0058] Kada R<6>je "-NR'R"", R' i R'' svako nezavisno prestavlja C1-C6alkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, okso grupom, ili jednom do tri hidroksi grupe, C3-C4cikloalkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena ili jednom do tri hidroksi grupe, ili atom vodonika, ili R' i R" zajedno sa atomom azota za koji su R' i R" vezani mogu formirati 4- do 7-očlanu heterocikličnu grupu koja sadrži azot koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih od C1-C6alkil grupe i hidroksi grupe. Ovde, primeri "4- do 7-očlane heterociklične grupe koja sadrži azot" kada "R' i R" zajedno sa
1
atomom azota za koji su R' i R" vezani formiraju 4- do 7-očlanu heterocikličnu grupu koja sadrži azot koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih od C1-C6alkil grupe i hidroksi grupe" uključuju azetidinil grupu, pirolidinil grupu, piperidinil grupu, piperazinil grupu, 2-oksopiperazinil grupu, morfolinil grupu, homopiperidinil grupu, homopiperazinil grupu, i 1,4-oksazepanil grupu.
[0059] "-NR'R"" predstavljen pomoću R<6>poželjno formira azetidinil grupu, piperazinil grupu, ili morfolinil grupu.
[0060] R<6>je poželjno hidroksimetil grupa, 1-hidroksietil grupa, 2-hidroksipropil grupa, hidroksietil grupa, 1-hidroksi-1-metiletil grupa, oksazolil grupa, oksadiazolil grupa, oksatiazolil grupa, ili karbamoil grupa koja može imati alkil grupu koja ima 1 do 6 atoma ugljenika kao supstituent, poželjnije 1-hidroksietil grupu, oksadiazolil grupu, ili nesupstituisanu karbamoil grupu.
[0061] R<7>predstavlja C1-C6alkil grupu koja može biti supstituisana sa jednom hidroksi grupom, hidroksi grupu, ili atom vodonika.
[0062] R<7>je poželjnije metil grupa, etil grupa, hidroksimetil grupa, hidroksietil grupa, hidroksi grupa, ili atom vodonika, još poželjnije hidroksi grupa ili atom vodonika.
[0063] Pored toga, R<6>i R<7>mogu zajedno formirati 4- do 6-očlani spiro-vezan ugljovodonični prsten ili 4- do 6-očlani spiro-vezan heterociklični prsten koji sadrži azot. Primeri formiranog prstena uključuju ciklobutanski prsten, ciklopentanski prsten, cikloheksanski prsten, azetidinski prsten, pirolidinski prsten, i tetrahidropiranski prsten. Ciklobutanski prsten ili azetidinski prsten je poželjniji.
[0064] R<8>je supstituent na 6-očlanom prstenu u formuli (3) i odsutno je ili predstavlja jedan ili više supstituenata odabranih od hidroksi grupe, C1-C6alkil grupe, i C1-C6alkoksi grupe.
[0065] Pozicija R<8>koje je vezano za 6-očlani prsten u formuli (3) nije posebno ograničena sve dok je različita od pozicije za koju su R<6>i R<7>vezani.
[0066] Broj supstituenata nije ograničen. Pored toga, nije neophodno da je R<8>prisutno. R<8>je poželjno hidroksi grupa, metoksi grupa, ili metil grupa. Poželjnije, R<8>je odsutno, ili je prisutna jedna R<8>grupa. Još poželjnije, R<8>je odsutno, ili je metoksi grupa vezana u istoj pozicionoj konfiguraciji kao R<6>na atomu ugljenika susednom ugljenikovom atomu za koji je R<6>vezano.
[0067] U formuli (4),
1
[0068] R<9>predstavlja C1-C6alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz iznad pomenute Grupe 4, karbamoil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz iznad pomenute Grupe 5, 5- ili 6-očlanu heteroaril grupu koja sadrži azot koja može biti supstituisana sa okso grupom ili jednom ili više C1-C6alkil grupa koje mogu biti supstituisane sa okso grupom ili jednom hidroksi grupom, hidroksi grupu, ili -NR'R", gde R' i R" svako nezavisno prestavlja C1-C6alkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, okso grupom, ili jednom do tri hidroksi grupe, C3-C4cikloalkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena ili jednom do tri hidroksi grupe, ili atom vodonika, ili R' i R" zajedno sa atomom azota za koji su R' i R" vezani mogu formirati 4- do 7-očlanu heterocikličnu grupu koja sadrži azot koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih od C1-C6alkil grupe i hidroksi grupe.
[0069] R<10>predstavlja C1-C6alkil grupu koja može biti supstituisana sa jednom hidroksi grupom, hidroksi grupu, ili atom vodonika, ili R<9>i R<10>mogu zajedno formirati spiro-vezan 4-do 6-očlani ugljovodonični prsten ili spiro-vezan 4- do 6-očlani heterociklični prsten koji sadrži azot, i
[0070] R<11>je odsutno ili predstavlja jedan ili više supstituenata odabranih od hidroksi grupe, C1-C6alkil grupe, i C1-C6alkoksi grupe.
[0071] R<9>ima isto značenje kao iznad definisano za R<6>u formuli (3) i takođe ima iste poželjne primere.
[0072] R<10>ima isto značenje kao iznad definisano za R<7>u formuli (3) i takođe ima iste poželjne primere.
[0073] R<11>ima isto značenje kao iznad definisano za R<8>u formuli (3) i takođe ima iste poželjne primere. Izraz "R<9>i R<10>mogu zajedno formirati spiro-vezan 4-do 6-očlani ugljovodonični prsten ili spiro-vezan 4- do 6-očlani heterociklični prsten koji sadrži azot" znači da R<9>i R<10>zajedno formiraju prstenastu strukturu i ovaj prsten i ciklobutanski prsten za koji su R<9>i R<10>vezani formiraju spiro prsten.
[0074] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (1) predmetnog pronalaska je poželjnije jedinjenje predstavljeno bilo kojom od sledećih opštih formula (5) do (8) (u formulama (5) do (8), prsten A, R<2>, i R<3>imaju ista značenja kao što je iznad definisano i takođe imaju iste poželjne primere):
2
[0075] R<12>, R<13>, i R<16>predstavljaju grupu odabranu od atoma halogena, C1-C6alkil grupe koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, i cijano grupe i poželjno su atom halogena ili cijano grupa, poželjnije atom halogena, još poželjnije atom hlora ili atom fluora.
[0076] R<14>je odsutno ili predstavlja jedan ili više supstituenata odabranih od atoma halogena, C1-C6alkil grupe koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, i cijano grupe. Poželjno, R<14>je odsutno ili R<14>, ukoliko je prisutno, je atom fluora. Pozicija supstituenta vezanog za prsten nije ograničena.
[0077] R<15>je odsutno ili predstavlja jedan ili više supstituenata odabranih iz iznad pomenute Grupe 3. Poželjnije, R<15>je odsutno ili R<15>, ukoliko je prisutno, je atom halogena, hidroksi-C1-C3alkil grupa, amino grupa, -CONHR' gde R' je C1-C3alkil grupa, ili cijano grupa.
[0078] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (1) predmetnog pronalaska je poželjnije jedinjenje odabrano od sledeće grupe:
[0079] Jedinjenje predstavljeno formulom (1) predmetnog pronalaska može imati stereoizomere ili optičke izomere usled asimetričnog atoma ugljenika, i svi ovi stereoizomeri, optički izomeri, i njihove smeše su uključeni u predmetni pronazak.
[0080] U jednom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, poželjno je jedinjenje koje ima apsolutnu konfiguraciju predstavljenu sledećom formulom:
[0081] Iz stanja tehnike, poznato je da se u jedinjenju koje ima 6-okso-2,7-diazaspiro[4.4]nonan-3-karboksamidnu strukturu, centralni skelet opšte formule (9), koji je nesupstituisan ili monosupstituisan na poziciji 2 u pirolidinskom prstenu, javlja cepanje i reciklizacija na C2-C3 vezi ugljenika pirolidinskog prstena u polarnom rastvaraču da bi se olakšala izomerizacija strukture spiro prstena na poziciji 3 (Helv. Chim. Acta, 1996, 79, 151-168, itd.). Predmetni pronalazači su pronašli da uvođenje strukture spiro prstena A na poziciju 2 pirolidinskog prstena može sprečiti progresiju ove izomerizacije. Predmetni pronalazači su takođe pronašli da je grupa jedinjenja koja ima apsolutnu konfiguraciju predstavljenu opštom formulom (9) daleko superiornija u sposobnosti da inhibira Mdm2-p53 vezivanje nego one navedene u stanju tehnike. Pored toga, predmetni pronalazači su dobili ko-kristale sa Mdm2 proteinom iz jedinjenja Primera 18, 38, i 70 predmetne aplikacije koja je opisana kasnije i sledstveno pronašli da se ova jedinjenja vezuju za Mdm2 protein na način drugačiji od onog predviđenog in silico u Nepatentnom dokumentu 1 i Nepatentnom dokumentu 2.
[0082] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (1) predmetnog pronalaska može da formira farmaceutski prihvatljivu so, ukoliko se želi, kada ima baznu grupu kao što je amino grupa. Primeri ovakvih soli mogu uključiti: hidrohalide kao što su hidrohlorid i hidrojodid; neorganske kisele soli kao što su nitrat, perhlorat, sulfat, i fosfat; niže alkansulfonate kao što su metansulfonat, trifluorometansulfonat, i etansulfonat; arilsulfonate kao što su benzensulfonat i p-toluensulfonat; organske kisele soli kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, jabučna kiselinu, fumarat, sukcinat, citrat, tartrat, oksalat, i maleat; i aminokiselinske
2
soli kao što su so ornitina, glutamat, i aspartat. Hidrohalidi i soli organskih kiselina su poželjne.
[0083] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (1) predmetnog pronalaska može uopšteno formirati baznu adicionu so kada ima kiselu grupu kao što je karboksi grupa. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli mogu da uključe: soli alkalnih metala kao što su natrijumova so, kalijumova so, i litijumova so; soli zemnoalkalnih metala kao što su kalcijumova so i magnezijumova so; neorganske soli kao što su amonijumova so; i organske soli amina kao što su so dibenzilamina, so morfolina, fenilglicin alkil estarska so, so etilendiamina, N-metilglukaminska so, so dietilamina, so trietilamina, so cikloheksilamina, so dicikloheksilamina, N,N'-dibenziletilendiaminska so, so dietanolamina, N-benzil-N-(2-feniletoksi)aminska so, so piperazina, tetrametilamonijumova so, i so tris(hidroksimetil)aminometana.
[0084] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (1) predmetnog pronalaska ili njegova so mogu biti prisutni u slobodnom ili solvatnom obliku. Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (1) predmetnog pronalaska ili njegova so mogu biti prisutni u obliku hidrata, na primer, apsorpcijom vlage iz vazduha. Solvat nije posebno ograničen sve dok je farmaceutski prihvatljiv. Naročito, solvat je poželjno hidrat, etanol solvat, 2-propanol solvat, ili slično. Pored toga, jedinjenje predstavljeno opštom formulom (1) predmetnog pronalaska može biti u obliku N-oksida kada sadrži atom azota. Ovi solvatni i N-oksidni oblici su takođe uključeni u predmetni pronalazak.
[0085] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (1) predmetnog pronalaska može imati razne izomere kao što su geometrijski izomeri (npr., cis i trans oblici), tautomeri, i optički izomeri (npr., d i l oblici), zavisno od tipa ili kombinacija supstituenata. Jedinjenje predmetnog pronalaska takođe obuhvata sve ove izomere, stereoizomere, i smeše ovih izomera i stereoizomera u bilo kom odnosu, sem ako nije drugačije naznačeno.
[0086] Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (1) predmetnog pronalaska može sadržati izotop u ne-prirodnoj srazmeri kao jedan ili više sastavnih atoma. Primeri izotopa uključuju deuterijum (<2>H), tricijum (<3>H), jod-125 (<125>I), i ugljenik-14 (<14>C). Ova jedinjenja su korisna kao terapijski ili preventivni agens, istraživački reagens (npr., test reagens), i dijagnostički agens (npr., in vivo agens za dijagnostičko snimanje). Sve izotopske varijante jedinjenja predstavljene opštom formulom (1) su uključene u obim predmetnog pronalaska, bez obzira na prisustvo ili odsustvo radioaktivnosti.
[0087] Pored toga, opisano je jedinjenje koje je konvertovano u jedinjenje (1) kao aktivni sastojak u farmaceutskoj kompoziciji usled reakcije koja je indukovana enzimom, želudačnom kiselinom, ili slično pod fiziološkim uslovima in vivo, tj., jedinjenje koje je konvertovano u jedinjenje (1) kroz enzimsku oksidaciju, redukciju, hidrolizu, ili slično ili "farmaceutski prihvatljivo jedinjenje proleka" koje je konvertovano u jedinjenje (1) kroz hidrolizu ili slično indukovanu želudačnom kiselinom ili slično.
[0088] Primeri proleka mogu uključiti: jedinjenja u kojima je amino grupa u jedinjenju (1) acilirana, alkilovana, ili fosforilisana (npr., jedinjenja u kojima je amino grupa eikozanoilovana, alanilovana, pentilaminokarbonilovana, (5-metil-2-okso-1,3-dioksolen-4-il)metoksikarbonilovana, tetrahidrofuranilovana, pirolidilmetilovana, pivaloiloksimetilovana, ili terc-butilovana); jedinjenja u kojima je hidroksi grupa u jedinjenju (1) acilirana, alkilovana, fosforilisana, ili borovana (npr., jedinjenja u kojima je hidroksi grupa acetilovana, palmitoilovana, propanoilovana, pivaloilovana, sukcinilovana, fumarilovana, alanilovana, ili dimetilaminometilkarbonilovana); i jedinjenja u kojima je karboksi grupa u jedinjenju (1) esterifikovana ili amidirana (npr., jedinjenja u kojima je karboksi grupa etil esterifikovana, fenil esterifikovana, karboksimetil esterifikovana, dimetilaminometil esterifikovana, pivaloiloksimetil esterifikovana, etoksikarboniloksietil esterifikovana, amidirana, ili metilamidirana).
[0089] Prolek jedinjenja može se proizvesti iz jedinjenja (1) u skladu sa metodom poznatom u oblasti. Pored toga, prolek jedinjenja takođe uključuje ona konvertovana u jedinjenje (1) pod fiziološkim uslovima kao što je opisano u "Development of Pharmaceutical Products", tom 7, Molecule Design, str.163-198, Hirokawa-Shoten Ltd. (1990).
[0090] Dodatno, reprezentativna metoda za proizvodnju jedinjenja predstavljenog opštom formulom (1) će biti objašnjena. Jedinjenje predmetnog pronalaska može se proizvesti pomoću raznih proizvodnih metoda i sledeće proizvodne metode su ilustrativne i ne treba ih tumačiti na bilo koji ograničavajući način. Ispod prikazane reakcije mogu se izvesti zaštitom supstituenata sa pogodnim zaštitnim grupama, ako je potrebno, i tipovi zaštitnih grupa nisu posebno ograničeni.
[Proizvodna metoda 1]
[0091]
2
gde prsten A, prsten B, R<1>, R<2>, i R<3>imaju ista značenja kao iznad definisana.
Sinteza jedinjenja (3)
[0092] Jedinjenje (3) može se dobiti podvrgavanjem oksindol jedinjenja (1) i aldehid jedinjenja (2) reakciji dehidratacije putem tretmana sa organskom bazom kao što su pirolidin, piperidin, ili diizobutiletilamin kao katalizator. Ovde, primenjen rastvarač u reakciji nije posebno ograničen i njegovi primeri uključuju niže alkohole kao što su metanol i etanol, i pomešane rastvarače u kojima se bilo koji od ovih rastvarača meša sa vodom u proizvoljnom odnosu. Reakciona temperatura nije posebno ograničena i njeni primeri uključuju sobnu temperaturu do 120°C. Pored toga, jedinjenje se takođe može dobiti pomoću ciklodehidratacione reakcije primenom organske kiseline kao što je p-toluensulfonska kiselina ili kamforsulfonska kiselina kao katalizator. Ovde, primenjen rastvarač u reakciji nije posebno ograničen i njegovi primeri uključuju benzen, toluen, i ksilen. Reakciona temperatura je poželjno u opsegu od 80°C do 100°C ili tačke ključanja rastvarača.
Sinteza jedinjenja (6)
2
[0093] Jedinjenje (6) može se dobiti reagovanjem jedinjenja (3) sa morfolinon jedinjenjem (4) kao hiralnim pomoćnim jedinjenjem i keton jedinjenjem (5) primenom dehidratacionog agensa kao što je molekularno sito i Luisove kiseline kao što su bakar sulfat, cink bromid, ili bor trifluorid-dietil etarski kompleks kao katalizator. Ovde, primenjen rastvarač u reakciji nije posebno ograničena i njegovi primeri uključuju tetrahidrofuran, dioksan, hloroform, benzen, toluen, i od njih pomešane rastvarače. Ipak, osušeni rastvarači su poželjni. Reakciona temperatura je obično poželjno u opsegu od sobne temperature do 100°C ili tačke ključanja rastvarača (J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 5666-5667; and Tetrahedron Lett., 2005, 5949-5951).
Sinteza jedinjenja (8)
[0094] Jedinjenje (8) može se dobiti reagovanjem jedinjenja (6) sa amin jedinjenjem (7). U ovoj reakciji, organska baza kao što su trietilamin, diizopropiletilamin, 4-dimetilaminopiridin, N-metilmorfolin, piridin, 2,6-lutidin, ili diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en, ili neorganska baza kao što su kalijum karbonat, natrijum karbonat, kalijum bikarbonat, ili natrijum bikarbonat takođe mogu biti dodate. Ovde, primeri primenjenog rastvarača u reakciji mogu uključiti dihlorometan, hloroform, dietil etar, tetrahidrofuran, toluen, metanol, etanol, izopropil alkohol, i od njih pomešane rastvarače. Reakciona temperatura je obično poželjno u opsegu od 0°C do 100°C ili tačke ključanja rastvarača.
Sinteza jedinjenja (9)
[0095] Jedinjenje (9) može se dobiti hidrolizom jedinjenja (6) sa bazom kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, kalijum terc-butoksid, kalijum karbonat, ili natrijum karbonat, potom neutralizacijom hidrolizata sa kiselinom kao što su hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, ilii metansulfonska kiselina, potom reagovanjem reakcione smeše sa olovo (IV) acetatom ili cerijum (IV) diamonijum nitratom, i neutralizacijom reakcionog proizvoda sa, na primer, neorganskom bazom kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, kalijum karbonat, natrijum karbonat, kalijum bikarbonat, ili natrijum bikarbonat. Alternativno, jedinjenje se takođe može dobiti reagovanjem jedinjenja (6) pod iznad pomenutim uslovima hidrolize, potom reagovanjem hidrolizata sa olovo (IV) acetatom ili cerijum (IV) diamonijum nitratom bez njegove neutralizacije, i potom neutralizacijom reakcionog proizvoda pod iznad opisanim uslovima. Ovde, primeri primenjenog rastvarača u reakciji uključuju metanol, etanol, tetrahidrofuran, dioksan, acetonitril, dihlorometan, vodu, i od njih pomešane rastvarače. Ipak, organski rastvarači koji se mogu mešati sa vodom u
2
proizvoljnom odnosu su poželjni. Reakciona temperatura je obično poželjno u opsegu od -20°C do sobne temperature.
Sinteza jedinjenja (10) [preko jedinjenja (8)]
[0096] Jedinjenje (10) može se dobiti reagovanjem jedinjenja (8) sa olovo (IV) acetatom ili cerijum (IV) diamonijum nitratom. Ovde, primeri primenjenog rastvarača u reakciji uključuju metanol, etanol, tetrahidrofuran, dioksan, acetonitril, dihlorometan, vodu, i od njih pomešane rastvarače. Ipak, organski rastvarači koji se mešaju sa vodom u proizvoljnom odnosu su poželjni.
Reakciona temperatura je obično poželjno u opsegu od -20°C do sobne temperature. Posle toga, reakciona smeša je poželjno tretirana sa neorganskom bazom kao što su kalijum karbonat ili natrijum karbonat. Temperatura tretmana je obično poželjno u opsegu od -20°C do sobne temperature.
[0097] Proizvod dobijen iznad pomenutom proizvodnom metodom se poželjnije konvertuje u jedinjenje koje je termodinamički stabilno i ima željenu pozicionu konfiguraciju zagrevanjem, uobičajeno u opsegu od sobne temperature do 80°C ili tačke ključanja rastvarača, primenom metanola, etanola, tetrahidrofurana, dioksana, vode, acetonitrila, ili slično ili od njih pomešanog rastvarača, ili organskog rastvarača koji se meša sa vodom u proizvoljnom odnosu.
Sinteza jedinjenja (10) [preko jedinjenja (9)]
[0098] Jedinjenje (10) može se dobiti reagovanjem jedinjenja (9) sa amin jedinjenjem (7) u prisustvu kondenzacionog agensa. Ovde, primeri primenjenog kondenzacionog agensa mogu uključiti N,N'-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid (EDCI), karbonildiimidazol (CDI), 2-(2H-benzotriazol-2-il)-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenol (BOP), 1H-benzotriazol-1-iloksitripirolidinofosfonijumheksafluorofosfat (PyBOP), i O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU). Primenjen rastvarač u reakciji nije posebno ograničena i njegovi primeri uključuju dihlorometan, dimetilformamid, tetrahidrofuran, etil acetat, i od njih pomešane rastvarače. Reakciona temperatura je uobičajeno u opsegu od -20°C do 100°C ili tačke ključanja rastvarača, poželjno u opsegu od -5°C do 50°C. Pored toga, organska baza kao što je trietilamin, diizopropiletilamin, N-metilmorfolin, ili 4-dimetilaminopiridin, ili neorganska baza kao što je kalijum karbonat, natrijum karbonat, kalijum bikarbonat, ili natrijum bikarbonat mogu biti
2
dodate, ako je neophodno. Pored toga, 1-hidroksibenzotriazol, N-hidroksisukcinimid, ili slično može biti dodat kao reakcioni akcelerator.
[0099] Proizvod dobijen iznad pomenutom proizvodnom metodom se poželjnije konvertuje u jedinjenje koje je termodinamički stabilno i ima željenu pozicionu konfiguraciju zagrevanjem, uobičajeno u opsegu od sobne temperature do 80°C ili tačke ključanja rastvarača, primenom metanola, etanola, tetrahidrofurana, dioksana, vode, acetonitrila, ili slično ili od njih pomešanog rastvarača, ili organskog rastvarača koji se meša sa vodom u proizvoljnom odnosu.
[Proizvodna metoda 2]
[0100]
gde prsten A, prsten B, R<1>, R<2>, i R<3>imaju ista značenja kao iznad definisana, i W znači zaštitnu grupu za karboksi grupu. Primeri zaštitne grupe za karboksi grupu uključuju supstituisane ili nesupstituisane alkil grupe ili aralkil grupe kao što su metil grupa, etil grupa, terc-butil grupa, i benzil grupa.
Sinteza jedinjenja (12)
[0101] Jedinjenje (12) može se dobiti reagovanjem jedinjenja (3), keton jedinjenja (5), i jedinjenja (11) kao što je glicin estar ili njegov hidrohlorid sa dehidratacionim agensom kao što je molekularno sito ili magnezijum sulfat. Ovde, primenjen rastvarač u reakciji nije posebno ograničena i njegovi primeri uključuju tetrahidrofuran, dioksan, hloroform, 1,2-
2
dihloroetan, benzen, toluen, i od njih pomešane rastvarače. Ipak, osušeni rastvarači su poželjni. Reakciona temperatura je obično poželjno u opsegu od sobne temperature do 100°C ili tačke ključanja rastvarača (Tetrahedron, 2001, 57, 1129-1137). Pored toga, srebro acetat, srebro fluorid, ili slično može takođe biti dodat kao katalizator u reakciji (Tetrahedron, 2003, 59, 335-340; i WO2010/031713).
Sinteza jedinjenja (9)
[0102] S obzirom da je sintetisano jedinjenje iznad pomenutom proizvodnom metodom racemat, jedinjenje od interesa se može dobiti optičkom rezolucijom primenom hiralne kolone ili metode kristalizacije koja uključuje formiranje optički aktivne soli ili slično vinske kiseline, bromokamforsulfonske kiseline, hlorokamforsulfonske kiseline, kamforsulfonske kiseline, ili slično, praćeno deprotekcijom estra (W). Iako se reakcioni uslovi razlikuju zavisno od tipa W, ova reakcija može biti hidroliza. Kada je W metil grupa, etil grupa, benzil grupa, ili slično, jedinjenje se može dobiti tretiranjem jedinjenja (12) sa bazom kao što su natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, litijum hidroksid, ili kalijum terc-butoksid, ili kiselinom kao što su hlorovodonična kiselina ili p-toluensulfonska kiselina. Ovde, primeri primenjenog rastvarača u reakciji uključuju metanol, etanol, vodu, tetrahidrofuran, dioksan, i od njih pomešane rastvarače. Ipak, organski rastvarači koji se mešaju sa vodom u proizvoljnom odnosu su poželjni. Reakciona temperatura je obično poželjno u opsegu od -20°C do 100°C ili tačke ključanja rastvarača. Kada je W terc-butil grupa ili slično, jedinjenje se može dobiti tretiranjem jedinjenja (12) sa, na primer, trifluorosirćetnom kiselinom ili hlorovodoničnom kiselinom. Ovde, primenjen rastvarač u reakciji nije posebno ograničen i njegovi primeri uključuju dihlorometan, hloroform, 1,2-dihloroetan, i od njih pomešane rastvarače. Reakciona temperatura je uobičajeno u opsegu od -20°C do 80°C ili tačke ključanja rastvarača, poželjno u opsegu od 0°C do oko sobne temperature.
Sinteza jedinjenja (10)
[0103] Jedinjenje (10) može se dobiti u skladu sa metodom za proizvodnju jedinjenja (10) sa jedinjenjem (9) kao polaznim materijalom opisanim iznad u [Proizvodnoj metodi 1].
[0104] Jedinjenja polazni materijali (1), (2), (3), (4), (5), (7), (11), i (12) su komercijalno dostupni proizvodi ili mogu biti sintetisani u skladu sa metodama opisanim u Referentnim primerima.
[0105] U jednom tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, jedinjenje predmetnog pronalaska može biti primenjeno kao inhibitor p53-Mdm2 vezivanja i/ili inhibitor Mdm2 ubikvitin ligaze jer ono inhibira vezivanje p53 sa Mdm2 i ubikvitinaciju p53 pomoću Mdm2.
[0106] Uslov p53-Mdm2 vezivanja može biti ispitan metodom koju konvencionalno primenjuju obučeni poznavaoci oblasti da bi ispitali uslove vezivanja između proteina (na primer, imunološkim tehnikama, tehnikama rezonance površinskog plazmona, itd.). Primeri metoda za ispitivanje stanja Mdm2-p53 vezivanja primenom imunološke tehnike uključuju metodu imune-sedimentacije i enzimski-vezan-imuno-sorbentni test (ELISA).
Antitelo koje je primenjeno u ovakvim imunološkim tehnikama može biti anti-Mdm2 antitelo i/ili anti-p53 antitelo koje može direktno otkriti Mdm2 i/ili p53. Kada je Mdm2 i/ili p53 obeleženo sa oznakom (na primer, GST oznakom ili histidin oznakom) ili slično, antitelo pogodno za obeležavanje (na primer, anti-GST antitelo ili anti-histidin antitelo) se može primeniti. Metode za ispitivanje stanja Mdm2-p53 vezivanja primenom imunološke tehnike su opisane u, na primer, WO2003/51359, WO2003/51360, Američka patentna prijava sa brojem objave 2004/259867 ili 2004/259884, i WO2005/110996. Metode za ispitivanje stanja Mdm2-p53 vezivanja primenom tehnike rezonance površinskog plazmona su opisane u, na primer, Science, tom 303, str.844-848, 2004.
[0107] Ubikvitin ligazna aktivnost Mdm2-a prema p53 se može ispitati pomoću testa ubikvitin ligaze koga konvencionalno primenjuju obučeni poznavaoci oblasti. Aktivnost ubikvitin ligaze se može otkriti pomoću, na primer, upoređivanja ubikvitinacije p53 pomoću ubikvitin aktivacionog enzima (E1), enzima ubikvitin vezivanja (E2), i ubikvitin ligaze (E3) (Mdm2) u prisustvu i odsustvu test jedinjenja (na primer, u odnosu na WO2001/75145 i WO2003/76608).
[0108] U drugom tehničkom rešenju, jedinjenje predmetnog pronalaska može biti primenjeno kao inhibitor supresije p53 transkripcione aktivnosti jer ono vraća funkcije p53 kao transkripcionog faktora koji je potisnut pomoću Mdm2 inhibicijom vezivanja Mdm2 za aktivacioni domen transkripcije p53. Inhibitor supresije p53 transkripcione aktivnosti se može dobiti, na primer, merenjem nivoa iRNK ili proteinskog nivoa proteina čija je transkripcija regulisana pomoću p53 (na primer, p21<waf1/Cip1>) u prisustvu ili odsustvu test jedinjenja metodom merenja iRNK (na primer, Northern blot) ili metodom merenja proteina (na primer, Western blot) koje konvencionalno primenjuju obučeni poznavaoci oblasti i odabirom test jedinjenja kao inhibitora supresije p53 transkripcione aktivnosti kada je
1
povećan nivo iRNK ili nivo proteina u prisustvu test jedinjenja kad se poredi sa onim u odsustvu test jedinjenja. Pored toga, inhibitor supresije p53 transkripcione aktivnosti može takođe biti identifikovan reporter testa primenom reporter aktivnosti reporter gena uključujući p53 element odgovora kao pokazatelj.
[0109] U sledećen tehničkom rešenju, jedinjenje predmetnog pronalaska može biti primenjeno kao inhibitor p53 degradacije jer ono inhibira ubikvitinaciju p53 pomoću Mdm2 i time sporečava degradaciju p53 u proteazomima. Inhibitor p53 degradacije se može dobiti, na primer, merenjem nivoa proteina p53 u prisustvu ili odsustvu test jedinjenja pomoću metode merenja proteina (na primer, Western blot) koju konvencionalno primenjuju obučeni poznavaoci oblasti i odabirom test jedinjenja kao inhibitora p53 degradacije kada je nivo proteina povišen u prisustvu test jedinjenja u poređenju sa onim u odsustvu test jedinjenja.
[0110] U sledećem tehničkom rešenju, jedinjenje predmetnog pronalaska može biti primenjeno kao anti-tumorski agens jer ono normalizuje funkcije p53 kao gena za obuzdavanje kancera inhibicijom Mdm2-p53 vezivanja i/ili ubikvitinacije p53 pomoću Mdm2.
[0111] Inhibirajuća aktivnost ćelijskog rasta može biti ispitana metodama za ispitivanje inhibicije rasta koje konvencionalno primenjuju obučeni poznavaoci oblasti. Inhibirajuća aktivnost ćelijskog rasta može biti određena, na primer, poređenjem nivoa ćelijskog rasta (na primer, tumorskih ćelija) u prisustvu ili odsustvu test jedinjenja kao što je opisano u sledećem Test Primeru 2. Nivoi ćelijskog rasta mogu biti ispitani primenom, na primer, test sistema za merenje živih ćelija. Primeri metode za merenje živih ćelija uključuju test [<3>H]-timidin preuzimanja, BrdU metodu, MTT test, i tako dalje.
[0112] Pored toga, in vivo anti-tumorska aktivnost može biti ispitana metodom za testiranje anti-tumorske aktivnosti koju konvencionalno primenjuju obučeni poznavaoci oblasti. In vivo anti-tumorska aktivnost predmetnog pronalaska može biti potvrđena pomoću, na primer, trasplantacije raznih tumorskih ćelija u miševe, pacove, ili slično; nakon potvrde prihvatanja transplantiranih ćelija, oralne ili intravenske administracije jedinjenja predmetnog pronalaska životinjama; nakon nekoliko dana ili nekoliko nedelja, poređenja tumorskog rasta u grupi kojoj nije administriran lek sa onim u grupi kojoj je administrirano jedinjenje.
[0113] Jedinjenje predmetnog pronalaska može biti primenjeno za lečenje tumora ili kancera, na primer, kancera pluća, kancera digestivnog sistema, kancera jajnika, kancera materice, kancera dojke, kancera prostate, kancera jetre, kancera regije glave/vrata, kancera krvi,
2
kancera bubrega, kancera kože (malignog melanoma, itd.), retinoblastoma, tumora testisa, i sarkoma, poželjnije kancera pluća, kancera dojke, kancera prostate, kancera debelog creva, akutne mijeloidne leukemije, malignog limfoma, malignog melanoma, retinoblastoma, neuroblastoma, i sarkoma. Ipak, predmetni pronalazak nije ograničen na ove kancere.
[0114] Farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska može sadržati jedinjenje predmetnog pronalaska i farmaceutski prihvatljiv nosač i može biti administrirana kao razne injekcije kao što je intravenska injekcija, intramuskularna injekcija, i subkutana injekcija ili raznim metodama kao što su oralna administracija ili perkutana administracija. Farmaceutski prihvatljiv nosač znači farmaceutski prihvatljiv materijal koji je uključen u transport jedinjenja predmetnog pronalaska ili kompozicije koja sadrži jedinjenje predmetnog pronalaska (na primer, ekscipijens, razblaživač, aditiv, rastvarač, itd.) iz datog organa u drugi organ.
[0115] Formulacija može biti pripremljena odabirom pogodnog oblika formulacije (na primer, oralna formulacija ili injekcija) zavisno od metode administracije i primenom raznih konvencionalno primenjivanih metoda za pripremu formulacije. Primeri oralnih formulacija uključuju tablete, praškove, granule, kapsule, pilule, lozenge, rastvore, sirupe, eliksire, emulzije, uljane ili vodene suspenzije, i tako dalje. U oralnoj administraciji, slobodno jedinjenje ili oblik soli mogu biti primenjeni. Vodena formulacija može biti pripremljena formiranjem kiselog adukta sa farmakološki prihvatljivom kiselinom ili formiranjem soli alkalnog metala kao što je natrijum. Kod injekcije, stabilizator, konzervans, sredstvo za poboljšanje rastvaranja, i slično mogu biti primenjeni u formulaciji. Nakon punjenja rastvora koji može sadržati ova pomoćna sredstva i slično u sud, formulacija za primenu može biti pripremljena kao čvrsta formulacija liofilizacijom ili slično. Pored toga, jedna doza može biti napunjena u jedan sud, ili dve ili više doza mogu biti napunjene u sud.
[0116] Primeri čvrstih formulacija uključuju tablete, praškove, granule, kapsule, pilule, i lozenge. Ove čvrste formulacije mogu sadržati farmaceutski prihvatljive aditive zajedno sa jedinjenjem predmetnog pronalaska. Primeri aditiva uključuju punila, dodatke hrani, vezujuće agense, agense za raspadanje, agense za poboljšanje rastvaranja, agense za vlaženje kože, i lubrikante, i oni mogu biti odabrani i mešani po potrebi da bi se pripremila formulacija.
[0117] Primeri tečnih formulacija uključuju rastvore, sirupe, eliksire, emulzije, i suspenzije. Ove tečne formulacije mogu sadržati farmaceutski prihvatljive aditive zajedno sa jedinjenjem predmetnog pronalaska. Primeri aditiva uključuju suspendujuće agense i emulgatore, i oni su odabrani i mešani po potrebi da bi se pripremila formulacija.
[0118] Jedinjenje predmetnog pronalaska može biti primenjeno tretmanu kancera sisara, posebno, ljudi. Doza i interval administrcije mogu biti pogodno odabrani zavisno od mesta bolesti, visine pacijenta, telesne mase, pola, ili medicinske istorije, u skladu sa odlukom lekara. Kada se jedinjenje predmetnog pronalaska administrira čoveku, opseg doza je pribl.
0.01 do 500 mg/kg telesne mase po danu, poželjno, pribl. 0.1 do 100 mg/kg telesne mase. Poželjno, jedinjenje predmetnog pronalaska se administrira čoveku jednom na dan, ili se doza deli dva do četiri puta, i administracija se ponavlja u odgovarajućem intervalu. Pored toga, dnevna doza može preći iznad-pomenutu dozu na osnovu slobodne odluke lekara, ukoliko je neophodno.
[0119] Jedinjenje predmetnog pronalaska može biti primenjeno u kombinaciji sa dodatnim anti-tumorskim agensom. Takvi primeri uključuju anti-tumorske antibiotike, anti-tumorske biljne sastojke, BRM-e (biological response modifiers-modifikatore biološkog odgovora), hormone, vitamine, anti-tumorska antitela, molekularne ciljajuće lekove, i druge antitumorske agense.
[0120] Specifičnije, primeri alkilujućih agenasa uključuju: alkilujuće agense kao što su azotni iperit, azotni iperit N-oksid, i hlorambucil; aziridinske alkilujuće agense kao što su karbokvon i tiotepa; epoksidne alkilujuće agense kao što su dibromomanitol i dibromodulcitol; alkilujuće agense nitrozouree kao što su karmustin, lomustin, semustin, nimustin hidrohlorid, streptozocin, hlorozotocin, i ranimustin; i busulfan, improsulfan tozilat, i dakarbazin.
[0121] Primeri raznih metaboličkih antagonista uključuju: antagoniste metabolizma purina kao što su 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, i tioinozin; antagoniste metabolizma pirimidina kao što su fluorouracil, tegafur, tegafur-uracil, karmofur, doksifluridin, broksuridin, citarabin, i enocitabin; i antagoniste metabolizma folne kiseline kao što su metotreksat i trimetreksat.
[0122] Primeri anti-tumorskih antibiotika uključuju: anti-tumorske antraciklin antibiotike kao što su mitomicin C, bleomicin, peplomicin, daunorubicin, aklarubicin, doksorubicin, pirarubicin, THP-adriamicin, 4'-epidoksorubicin, i epirubicin; i hromomicin A3 i aktinomicin D.
[0123] Primeri anti-tumorskih biljnih sastojaka uključuju: vinka alkaloide kao što su vindezin, vinkristin, i vinblastin; taksane kao što su paklitaksel i docetaksel; i epipodofilotoksine kao što su etopozid i tenipozid.
4
[0124] Primeri BRM-a uključuju faktore nekroze tumora i indometacin.
[0125] Primeri hormona uključuju hidrokortizon, deksametazon, metilprednizolon, prednizolon, prasteron, betametazon, triamcinolon, oksimetolon, nandrolon, metenolon, fosfestrol, etinilestradiol, hlormadinon, i medroksiprogesteron.
[0126] Primeri vitamina uključuju vitamin C i vitamin A.
[0127] Primeri anti-tumorskih antitela i molekularnih ciljnih lekova uključuju trastuzumab, rituksimab, cetuksimab, nimotuzumab, denosumab, bevacizumab, infliksimab, imatinib mesilat, gefitinib, erlotinib, sunitinib, lapatinib, i sorafenib.
[0128] Primeri drugih anti-tumorskih agenasa uključuju cisplatin, karboplatin, oksaliplatin, tamoksifen, kamptotecin, ifosfamid, ciklofosfamid, melfalan, L-asparaginaza, aceglaton, sizofiran, picibanil, prokarbazin, pipobroman, neokarzinostatin, hidroksiurea, ubenimeks, i krestin.
[0129] Predmetni pronalazak takođe uključuje jedinjenje za primenu u metodi za prevenciju i/ili lečenje kancera, koja obuhvata administraciju jedinjenja predmetnog pronalaska ili njegove soli.
[0130] Predmetni pronalazak dodatno uključuje primenu jedinjenja predmetnog pronalaska, soli, ili njegovog solvata za proizvodnju leka.
[0131] U daljem tekstu, predmetni pronalazak će biti posebno objašnjen pozivajući se na Primere. Ipak, predmetni pronalazak nije ograničen ovim Primerima, i ne treba ih tumačiti na bilo koji ograničavajući način. Pored toga, reagensi, rastvarači, i polazni materijali u specifikaciji mogu biti odmah dobijeni iz komercijalno dostupnih izvora snabdevanja sem ako nije drugačije naznačeno.
Primeri
Primer 1
[0132]
[Korak 1] (3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-hloro-8'-(3-hloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-3',4'-difenil-3',4',8',8a'-tetrahidro-1'H-dispiro[cikloheksan-1,6'-pirolo[2,1-c][1,4]oksazin-7',3"-indol]-1',2"(1"H)-dion
[0133] (5R,6S)-5,6-difenilmorfolin-2-on (506 mg, 2.00 mmol), 4,4-dimetilcikloheksanon (252 mg, 2.00 mmol), i 4A molekularna sita (prah) (2 g) su dodati toluenskom (20 ml) dod (3E/Z)-6-hloro-3-(3-hloro-2-fluorobenziliden)-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (WO2006/091646) (616 mg, 2.00 mmol) pod atmosferom azota i dobijena smeša je mešana pri zagrevanju na 70°C tokom 5 dana. Nakon hlađenja, nerastvorna materija je uklonjena filtracijom kroz celit i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i organski sloj ispran sa 1N hlorovodoničnom kiselinom i slanim rastvorom i potom osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [n-heksan:etil acetat = 9:1 → 6:1 (v/v)] da bi dao 194 mg (14%) jedinjenja iz naslova kao žutu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.19 (3H, s), 0.52 (3H, s), 0.94-1.00 (3H, m), 1.29-1.41 (3H, m), 1.80 (1H, d, J = 11.0 Hz), 2.27 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.61 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.86 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.35 (1H, d, J = 11.4 Hz), 6.23 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 6.72-6.78 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.07-7.26 (11H, m), 7.67 (1H, s), 7.77 (1H, t, J = 6.4 Hz).
[Korak 2] (4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-(trans-4-hidroksicikloheksil)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0134] Trans-4-aminocikloheksanol (167 mg, 1.45 mmol) je dodat u tetrahidrofuranski (10 ml) rastvor jedinjenja (194 mg, 0.29 mmol) dobijenom u Koraku 1 iznad i dobijena smeša ja zagrevana do refluksa tokom 6 dana. Nakon hlađenja, zasićeni rastvor amonijum hlorida je dodat, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i potom osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [hloroform:metanol = 100:0 → 30:1 (v/v)] da bi dao 230 mg (100%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.51-0.57 (1H, m), 0.85-0.89 (5H, m), 1.05 (3H, s), 1.29-1.35 (6H, m), 1.69-1.71 (3H, m), 1.82-1.97 (2H, m), 2.26-2.42 (2H, m), 2.90 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.43-3.46 (2H, m), 3.73-3.74 (1H, m), 4.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.64 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.90 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.55 (1H, s), 6.13 (1H, s), 6.41 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.64 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.00-7.03 (2H, m), 7.09-7.11 (4H, m), 7.19-7.20 (5H, m), 7.36 (1H, s), 7.42 (2H, s).
[Korak 3] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-(trans-4-hidroksicikloheksil)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0135] Jedinjenje (230 mg, 0.29 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je rastvoreno u acetonitrilu (10 ml) i vodi (3 ml), cerijum (IV) diamonijum nitrat (318 mg, 0.58 mmol) je dodat pri hlađenju ledom i dobijena smeša je mešana tokom 10 minuta. Kalijum karbonat (160 mg, 1.16 mmol) je dodat u reakcionu smešu, dobijena smeša je mešana i potom nerastvorna materija je uklonjena filtracijom kroz celit. Filtrat je razblažen sa etil acetatom, ispran sa slanim rastvorom i potom osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [hloroform:metanol = 100:0 → 30:1 → 20:1 (v/v)] da bi dao 90 mg (53%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.68 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.06-1.23 (2H, m), 1.25-1.44 (5H, m), 1.48-1.63 (2H, m), 1.71-2.06 (7H, m), 3.50-3.65 (2H, m), 4.48 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.66 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.00-7.06 (2H, m), 7.16-7.24 (1H, m), 7.39-7.45 (1H, m), 7.57-7.64 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 588 (M H)<+>.
Primer 2
[0136]
[Korak 1] (3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-hloro-8'-(3-hloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-3',4'-difenil-3',4',8',8a'-tetrahidro-1'H-dispiro[cikloheksan-1,6'-pirolo[2,1-c][1,4]oksazin-7',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-1',2"(1"H)-dion
[0137] (5R,6S)-5,6-difenilmorfolin-2-on (2.62 g, 10.3 mmol), 4,4-dimetilcikloheksanon (1.30 g, 10.3 mmol), i anhidrovani bakar sulfat (16.4 g, 103 mmol) su dodati toluenskom (80 ml) rastvoru jedinjenja (2.67 g, 8.60 mmol) dobijenim u Referentnom primeru 1 i dobijena smeša ja zagrevana do refluksa tokom 24 sata pod atmosferom azota. Nakon hlađenja, nerastvorna materija je uklonjena filtracijom kroz celit i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u etil acetatu i organski sloj ispran sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline i slanim rastvorom i potom osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [n-heksan:etil acetat = 9:1 → 6:1 (v/v)] da bi dao 5.1 g (90%) jedinjenja iz naslova kao žutu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.20 (3H, s), 0.55 (3H, s), 0.90-1.08 (3H, m), 1.21-1.32 (1H, m), 1.33-1.47 (2H, m), 1.76-1.86 (1H, m), 2.26-2.36 (1H, m), 4.65 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.88 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.36 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.71-6.78 (2H, m), 7.06-7.24 (10H, m), 7.25-7.32 (1H, m), 7.74-7.83 (1H, m), 9.00 (1H, s).
[Korak 2] (4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-N-[trans-4-(hidroksimetil)cikloheksil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid
[0138] Jedinjenje (260 mg, 0.39 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad i (trans-4-aminocikloheksil)metanol (100 mg, 0.77 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 1 da bi dali 260 mg (83%) jedinjenja iz naslova kao bledo žuto ulje.
MS (ESI) m/z: 799 (M H)<+>.
[Korak 3] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-[trans-4-(hidroksimetil)cikloheksil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid
[0139] Jedinjenje (260 mg, 0.33 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 1 da bi dalo 63 mg (33%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.71 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.04-1.10 (2H, m), 1.20-1.32 (5H, m), 1.45-1.46 (1H, m), 1.56-1.59 (2H, m), 1.71-1.78 (2H, m), 1.85-2.01 (5H, m), 3.37 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.55-3.57 (1H, m), 4.52 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.68 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.04-7.07 (2H, m), 7.24 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.59 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 7.8, 2.3 Hz). MS (ESI) m/z: 603 (M H)<+>.
Primer 3
[0140]
[Korak 1] (4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid
[0141] Jedinjenje (670 mg, 1.00 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 2 i jedinjenje (262 mg, 2.0 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 2 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 1 da bi dali 200 mg (25%) jedinjenja iz naslova kao svetlo braon amorfnu čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 801 (M H)<+>.
[Korak 2] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid
[0142] Jedinjenje (200 mg, 0.25 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 1 da bi dalo 77 mg (51%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.71 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.16-1.20 (2H, m), 1.36-1.45 (2H, m), 1.58-1.61 (3H, m), 1.71-1.84 (4H, m), 2.01-2.11 (1H, m), 3.15 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.36-3.39 (1H, m), 3.49 (2H, d, J = 5.0 Hz), 3.73-3.81 (1H, m), 3.88-3.96 (1H, m), 4.53 (1H, d, J =
4
9.2 Hz), 4.70 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.03-7.08 (2H, m), 7.21-7.27 (1H, m), 7.57 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 7.8, 2.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 605 (M H)<+>.
Primer 4
[0143]
[Korak 1] (3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-hloro-8'-(3-hloro-2-fluorofenil)-3',4'-difenil-3',4',8',8a'-tetrahidro-1'H-dispiro[cikloheksan-1,6'-pirolo[2,1-c][1,4]oksazin-7',3"-indol]-1',2"(1"H)-dion [0144] Cikloheksanon (0.25 ml, 2.40 mmol) je primenjen kao polazni materijal i tretiran na isti način kao u Koraku 1 Primera 1 da bi dao 900 mg (70%) jedinjenja iz naslova kao žutu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.15-1.32 (8H, m), 2.01 (1H, d, J = 12.9 Hz), 2.45 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.61 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.88 (1H, d, J = 2.9 Hz), 5.36 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 6.76 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.87 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.05-7.23 (11H, m), 7.42 (1H, s), 7.75 (1H, t, J = 6.6 Hz).
[Korak 2] (4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-(trans-4-hidroksicikloheksil)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0145] Jedinjenje (320 mg, 0.50 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 2 Primera 1 da bi dalo 228 mg(60%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.49-0.53 (1H, m), 0.82-0.90 (3H, m), 1.28-1.30 (4H, m), 1.58-1.62 (2H, m), 1.80-1.90 (6H, m), 2.09 (1H, t, J = 11.4 Hz), 2.16-2.23 (1H, m), 3.03 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.43-3.45 (2H, m), 3.72-3.73 (1H, m), 4.12 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.65 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.90 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.53 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.18 (1H, s), 6.41 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.64 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.00-7.03 (2H, m), 7.10 (4H, q, J = 7.6 Hz), 7.17 (3H, t, J = 3.0 Hz), 7.21 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.34 (1H, s), 7.43 (2H, br s).
[Korak 3] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-(trans-4-hidroksicikloheksil)-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid [0146] Jedinjenje (228 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 1 da bi dalo 76 mg (45%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.88-0.97 (2H, m), 1.05-1.08 (1H, m), 1.29-1.43 (5H, m), 1.54-1.59 (2H, m), 1.64-1.79 (3H, m), 1.87-1.99 (5H, m), 3.56-3.58 (2H, m), 4.50 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.65 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.00-7.04 (2H, m), 7.18-7.22 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.61 (1H, t, J = 6.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 560 (M H)<+>.
Primer 5
[0147]
[Korak 1] (4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-N-[trans-4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)cikloheksil]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid [0148] Metanolni (18 ml) rastvor jedinjenja (3.61 g, 21.0 mmol) dobijenog u Koraku 3 Referentnog primera 3 je dodat u metanolni (6 ml) rastvor jedinjenja (3.42 g, 4.82 mmol) dobijenog u Koraku 1 Primera 2 pod atmosferom azota i dobijena smeša je mešana pri zagrevanju na 60°C tokom 2 dana. Nakon hlađenja, dihlorometan je dodat i organski sloj ispran sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [dihlorometan:metanol = 99:1 → 49/1 (v/v)] da bi dao 3.26 g jedinjenja iz naslova kao smešu izomera.
MS (ESI) m/z: 837 (M H)<+>.
[Korak 2] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-N-[trans-4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)cikloheksil]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid
[0149] Jedinjenje (3.26 g, 3.89 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 1 da bi dalo 1.00 g (31%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.71 (3H, s), 0.97 (3H, s), 1.14-1.28 (2H, m), 1.30-1.44 (3H, m), 1.46-1.61 (2H, m), 1.62-1.81 (5H, m), 2.09-2.29 (4H, m), 2.91-2.99 (1H, m), 3.17-3.30 (1H, m), 3.74-3.84 (1H, m), 4.48 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.70 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.97 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14-7.19 (1H, m), 7.46-7.51 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.5, 2.3 Hz), 7.85 (1H, s), 8.33 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 641 (M H)<+>.
Primer 6
[0150]
4
[Korak 1] (4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-(trans-4-hidroksicikloheksil)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid
[0151] Jedinjenje (335 mg, 0.50 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 2 je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 2 Primera 1 da bi dalo 160 mg (40%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.55-0.59 (1H, m), 0.87 (3H, s), 0.95-1.01 (1H, m), 1.05 (3H, s), 1.25-1.44 (6H, m), 1.63-1.69 (2H, m), 1.85-1.97 (2H, m), 2.29-2.33 (2H, m), 2.82 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.45 (1H, s), 3.70-3.73 (3H, m), 4.42 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.54 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.85 (1H, d, J = 3.4 Hz), 5.56 (1H, s), 5.67 (1H, s), 6.58 (1H, s), 6.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.03-7.05 (2H, m), 7.14-7.24 (9H, m), 7.38-7.46 (2H, m), 7.48 (1H, s).
[Korak 2] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-(trans-4-hidroksicikloheksil)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid
[0152] Jedinjenje (160 mg, 0.20 mol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 1 da bi dalo 30 mg (25%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.71 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.09-1.25 (2H, m), 1.26-1.43 (5H, m), 1.51-1.63 (2H, m), 1.64-2.02 (7H, m), 3.49-3.64 (2H, m), 4.52 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.68 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.01-7.09 (2H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.54-7.62 (1H, m), 7.83 (1H, dd, J = 7.9, 2.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 589 (M H)<+>.
Primer 7
[0153]
[Korak 1] (4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-[(3S)-3,4-dihidroksibutil]-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0154] Jedinjenje (1.01 g, 1.51 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 1 i (2S)-4-aminobutan-1,2-diol (WO2007/011162) (475 mg, 4.53 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 1 da bi dali 644 mg (55%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 774 (M H)<+>.
[Korak 2] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-[(3S)-3,4-dihidroksibutil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
4
[0155] Jedinjenje (644 mg, 0.83 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 1 da bi dalo 330 mg (67%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.58 (3H, s), 0.88 (3H, s), 0.94 (1H, td, J = 13.9, 4.3 Hz), 1.09 (1H, d, J = 13.3 Hz), 1.18 (1H, d, J = 13.4 Hz), 1.30-1.63 (5H, m), 1.71-1.81 (2H, m), 3.05-3.08 (1H, m), 3.19-3.32 (3H, m), 3.40-3.47 (2H, m), 4.38 (1H, t, J = 9.8 Hz), 4.49 (2H, dd, J = 12.1, 5.3 Hz), 4.55 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.66 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.09 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, td, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.56 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.98 (1H, t, J = 6.2 Hz), 10.50 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 578 (M H)<+>.
Primer 8
[0156]
[Korak 1] (4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0157] Jedinjenje (164 mg, 0.24 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 1 i jedinjenje (79.0 mg, 0.49 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 2 su primenjeni kao polazni materijali
4
i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 5 da bi dali 92.5 mg jedinjenja iz naslova kao smešu izomera.
MS (ESI) m/z: 800 (M H)<+>.
[Korak 2] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0158] Jedinjenje (92.5 mg, 0.12 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 1 da bi dalo 28.1 mg (19%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.09-1.27 (3H, m), 1.32-1.39 (1H, m), 1.41-1.79 (6H, m), 1.97-2.06 (1H, m), 2.08-2.14 (1H, m), 3.12 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.40-3.46 (1H, m), 3.51-3.57 (1H, m), 3.58-3.65 (1H, m), 3.84-3.95 (1H, m), 4.06-4.11 (1H, m), 4.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.67 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.88-6.93 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.10-7.14 (1H, m), 7.31-7.35 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.47-7.55 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 604 (M H)<+>.
Primer 9
[0159]
4
[Korak 1] (3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6"-hloro-8'-(2-hloropiridin-4-il)-4,4-dimetil-3',4'-difenil-3',4',8',8a'-tetrahidro-1'H-dispiro[cikloheksan-1,6'-pirolo[2,1-c][1,4]oksazin-7',3"-indol]-1',2"(1"H)-dion
[0160] Bor trifluorid-dietil etarski kompleks (0.038 ml, 0.30 mmol) i 4A molekularna sita (prah) (3 g) su dodati tetrahidrofuranskom (30 ml) rastvoru jedinjenja (873 mg, 3.00 mmol) dobijenom u Referentnom primeru 4, (5R,6S)-5,6-difenilmorfolin-2-on (760 mg, 3.00 mmol), i 4,4-dimetilcikloheksanon (379 mg, 3.00 mmol) pod atmosferom azota i dobijena smeša je mešana pri zagrevanju na 70°C tokom 7 dana. Nakon hlađenja, nerastvorna materija je uklonjena filtracijom kroz celit i filtrat je ispran sa slanim rastvorom i potom osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [n-heksan:etil acetat = 4:1 → 1:1 (v/v)] da bi dao 1.18 g (60%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.54 (3H, s), 0.67 (3H, s), 0.80-0.92 (1H, m), 1.15-1.41 (4H, m), 1.71-1.82 (1H, m), 1.82-1.94 (1H, m), 2.15-2.26 (1H, m), 4.42 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.81 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.03 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.60-6.68 (2H, m), 6.78-6.84 (2H, m), 6.85-6.89 (1H, m), 6.91-6.98 (2H, m), 7.06-7.31 (9H, m), 7.47 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 5.1 Hz). [Korak 2] (4'R,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloropiridin-4-il)-N-(trans-4-hidroksicikloheksil)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0161] Jedinjenje (195 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 2 Primera 1 da bi dalo 184 mg (80%) jedinjenja iz naslova kao žutu amorfnu čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 767 (M H)<+>.
[Korak 3] (3'R,4'R,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloropiridin-4-il)-N-(trans-4-hidroksicikloheksil)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid [0162] Jedinjenje (184 mg, 0.24 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 1 da bi dalo 81 mg (59%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.68 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.13-1.19 (2H, m), 1.33-1.41 (5H, m), 1.50-1.60 (2H, m), 1.76-1.78 (3H, m), 1.95-1.99 (4H, m), 3.58-3.60 (2H, m), 4.21 (1H, d,
4
J = 9.2 Hz), 4.60 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 5.3, 1.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.23 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.5 Hz). MS (ESI) m/z: 575 (M H)<+>.
Primer 10
[0163]
[Korak 1] (4'R,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloropiridin-4-il)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(1-hidroksi-1-metiletil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0164] Jedinjenje (159 mg, 1.00 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 5 i trietilamin (0.14 ml, 1.00 mmol) su dodati u 2-propanolni (4 ml) rastvor jedinjenja (195 mg, 0.30 mmol) dobijenog u Koraku 1 Primera 9 i dobijena smeša je mešana pri zagrevanju na 70°C tokom 4 dana. Nakon hlađenja, reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida i slanim rastvorom i potom osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [hloroform:metanol = 100:0 → 40:1 (v/v)] da bi dao 98 mg (40%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu amorfnu čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 811 (M H)<+>.
4
[Korak 2] (3'R,4'R,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(1-hidroksi-1-metiletil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0165] Cerijum (IV) diamonijum nitrat (132 mg, 0.24 mmol) je dodat u acetonitril (10 ml)/voda (3 ml) rastvor jedinjenja (98 mg, 0.12 mmol) dobijenog u Koraku 1 iznad pri hlađenju ledom i dobijena smeša je mešana tokom 10 minuta. Kalijum karbonat (65 mg, 0.48 mmol) je dodat reakcionoj smeši i nerastvorna materija je uklonjena filtracijom kroz celit. Filtrat je razblažen sa etil acetatom, ispran sa slanim rastvorom i potom osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u hloroformu (9 ml) i metanolu (1 ml), silika gel (980 mg) je dodat i dobijena smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Nerastvorna materija je uklonjena filtracijom i ostatak je prečišćen NH-silika gel kolonskom hromatografijom (hloroform) da bi dao 39 mg (53%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.14-1.16 (9H, m), 1.31-1.34 (1H, m), 1.48-1.58 (3H, m), 1.77-1.79 (3H, m), 1.83-1.86 (1H, m), 2.06-2.08 (1H, m), 3.11-3.16 (2H, m), 3.74-3.75 (1H, m), 3.98-4.01 (1H, m), 4.23 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 5.3, 1.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.22-7.30 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 615 (M H)<+>.
Primer 11
[0166]
[Korak 1] (4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(1-hidroksi-1-metiletil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid [0167] Trimetilaluminijum (2.0 mol/l, rastvor n-heksana, 0.5 ml, 1.00 mmol) je dodat tetrahidrofuranskom (6.0 ml) rastvoru jedinjenja (201 mg, 0.30 mmol) dobijenom u Koraku 1 Primera 2 pri hlađenju ledom pod atmosferom azota i dobijena smeša je mešana tokom 30 minuta. Tetrahidrofuranski (4 ml) rastvor jedinjenja (159 mg, 1.00 mmol) dobijenog u Koraku 2 Referentnog primera 5 je dodat u reakcionu smešu i dobijena smeša je zagrejana do 50°C i mešana tokom noći. Nakon hlađenja, 1N hlorovodonična kiselina je dodata, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i potom osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [hloroform:metanol = 50:0 → 30:1 (v/v)] da bi dao 56 mg (22%) jedinjenja iz naslova kao ljubičastu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.86 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1.08-1.14 (6H, m), 1.23-1.34 (2H, m), 1.38-1.70 (5H, m), 1.98-2.07 (1H, m), 2.20-2.41 (4H, m), 2.75-2.84 (1H, m), 2.85-2.91 (1H, m), 3.61-3.69 (1H, m), 3.71-3.78 (1H, m), 3.80-3.92 (1H, m), 4.37-4.44 (1H, m), 4.45-4.52 (1H, m), 4.82-4.87 (1H, m), 5.37 (1H, s), 5.52-5.57 (1H, m), 6.56-6.64 (1H, m), 6.78 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.02-7.08 (1H, m), 7.09-7.15 (2H, m), 7.16-7.25 (8H, m), 7.38-7.46 (2H, m), 7.64 (1H, s).
[Korak 2] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-[(3R,6S)-6-(1-hidroksi-1-metiletil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid
[0168] Jedinjenje (56 mg, 0.067 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 1 da bi dalo 30 mg (70%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.71 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.09-1.39 (9H, m), 1.43-1.90 (8H, m), 2.04-2.13 (1H, m), 3.04-3.17 (2H, m), 3.69-3.80 (1H, m), 3.91-3.99 (1H, m), 4.52 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.70 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.02-7.10 (2H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.54-7.61 (1H, m), 7.83 (1H, dd, J = 7.8, 2.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 633 (M H)<+>.
Primer 12
1
[Korak 1] (4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksilna kiselina
[0170] 1N rastvor natrijum hidroksida (50 ml, 50 mmol) je dodat metanolnom (250 ml) rastvoru jedinjenja (15.7 g, 23.4 mmol) dobijenog u Koraku 1 Primera 1 i dobijena smeša je zagrevana do refluksa tokom noći. Nakon hlađenja, metanol (500 ml) i voda (200 ml) su dodati reakcionoj smeši i potom je dobijena smeša neutralisana dodatkom 1N hlorovodonične kiseline (50 ml) pri hlađenju ledom. Cerijum (IV) diamonijum nitrat (26.9 g, 49.1 mmol) je dodat pri hlađenju ledom, dobijena smeša je mešana tokom 20 minuta, potom kalijum karbonat (13.6 g, 98.3 mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana tokom dodatnih 30 minuta. Nerastvorna materija je uklonjena filtracijom kroz celit i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa vodom, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Vodeni sloj je dalje podvrgnut ekstrakciji sa smešom hloroform:metanol [5:1 (v/v)], organski slojevi su kombinovani i osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je osušen da bi dao 6.54 g (57%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.75 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.26-1.36 (1H, m), 1.39-1.45 (1H, m), 1.46-1.54 (1H, m), 1.60-1.67 (1H, m), 1.74-1.83 (1H, m), 1.94-2.00 (1H, m), 2.06-2.14 (1H, m), 2.34-2.43 (1H, m), 4.50-4.98 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.08-7.14 (2H, m), 7.28-7.32 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 7.60-7.65 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 491 (M H)<+>.
2
[Korak 2] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-[trans-4-(3-hidroksiazetidin-1-il)cikloheksil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0171] Jedinjenje (146 mg, 0.60 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 13, trietilamin (0.14 ml, 1.00 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (74 mg, 0.55 mmol), i 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (105 mg, 0.55 mmol) su dodati N,N-dimetilformamidnom (5 ml) rastvoru jedinjenja (246 mg, 0.50 mmol) dobijenog u Koraku 1 iznad i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati.
Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, i slanim rastvorom ovim redom i potom osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, potom je ostatak prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [hloroform:metanol = 70:1 (v/v)] i dobijen prečišćen proizvod je rastvoren u metanolu (10 ml) i mešan pri 60°C tokom 24 sata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi dao 150 mg (47%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu čvrstu supstancu.<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.71 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.06-1.39 (7H, m), 1.53-1.63 (1H, m), 1.75-2.03 (7H, m), 2.10-2.18 (1H, m), 2.88-2.96 (2H, m), 3.26-3.32 (1H, m), 3.53-3.62 (1H, m), 3.62-3.71 (2H, m), 4.30-4.36 (1H, m), 4.50 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.68 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.75 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.02-7.07 (2H, m), 7.22 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 7.63 (1H, t, J = 6.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 643 (M H)<+>.
Primer 13
[0172]
[Korak 1] (4'R,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloropiridin-4-il)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0173] Jedinjenje (195 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 9 i jedinjenje (131 mg, 1.00 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 2 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 10 da bi dali 233 mg (99%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.87 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1.07-1.19 (1H, m), 1.21-1.32 (1H, m), 1.35-1.54 (2H, m), 1.58-1.76 (3H, m), 1.89-1.98 (1H, m), 2.00-2.08 (1H, m), 2.20-2.37 (2H, m), 2.51 (1H, t, J = 10.5 Hz), 2.75-2.85 (1H, m), 3.19-3.28 (1H, m), 3.43-3.61 (3H, m), 3.68-3.76 (1H, m), 3.84-3.97 (1H, m), 4.12 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.66-4.78 (1H, m), 4.84-4.91 (1H, m), 5.20-5.30 (1H, m), 5.50-5.57 (1H, m), 6.51-6.55 (1H, m), 6.71-6.76 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.01-7.08 (1H, m), 7.08-7.18 (4H, m), 7.21-7.28 (4H, m), 7.35 (1H, s), 7.39-7.47 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 5.0 Hz).
[Korak 2] (3'R,4'R,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0174] Jedinjenje (233 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 2 Primera 10 da bi dalo 90 mg (52%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.68 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.17-1.19 (2H, m), 1.31-1.33 (1H, m), 1.41-1.62 (4H, m), 1.75-1.79 (4H, m), 2.05 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.18 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.37-3.41 (1H, m), 3.50 (2H, d, J = 5.0 Hz), 3.77-3.81 (1H, m), 3.95-3.98 (1H, m), 4.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.61 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 5.3, 1.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.22 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 587 (M H)<+>.
Primer 14
[0175]
4
[Korak 1] (3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6"-hloro-8'-(3-hloro-5-fluorofenil)-4,4-dimetil-3',4'-difenil-3',4',8',8a'-tetrahidro-1'H-dispiro[cikloheksan-1,6'-pirolo[2,1-c][1,4]oksazin-7',3"-indol]-1',2"(1"H)-dion
[0176] Jedinjenje (1.55 g, 5.00 mmol) dobijeno u Referentnom primeru 6 je primenjeno i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Primera 9 da bi dalo 2.03 g (61%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.48 (3H, s), 0.64 (3H, s), 0.83-0.92 (1H, m), 1.11-1.29 (3H, m), 1.33-1.41 (1H, m), 1.71-1.83 (2H, m), 2.15-2.24 (1H, m), 4.43 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.80 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.02 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.64 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.73 (2H, dd, J = 6.9, 2.8 Hz), 6.79 (2H, dt, J = 8.4, 2.9 Hz), 6.85-6.93 (4H, m), 7.09-7.18 (5H, m), 7.21-7.28 (3H, m), 7.44 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 669 (M H)<+>.
[Korak 2] (4'R,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-5-fluorofenil)-N-(trans-4-hidroksicikloheksil)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0177] Jedinjenje (1.01 g, 1.51 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno i tretirano na isti način kao u Koraku 2 Primera 1 da bi dalo 0.75g (63%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu.
MS (APCI) m/z: 784 (M H)<+>.
[Korak 3] (3'R,4'R,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-5-fluorofenil)-N-(trans-4-hidroksicikloheksil)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0178] Jedinjenje (0.72 g, 0.92 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 1 da bi dalo 213 mg (40%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.68 (3H, s), 0.93 (3H, s), 1.08-1.41 (8H, m), 1.49-1.62 (2H, m), 1.70-1.82 (3H, m), 1.87-2.02 (4H, m), 3.51-3.65 (2H, m), 4.17 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.52 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.84-6.89 (1H, m), 6.90-6.95 (1H, m), 6.97 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 588 (M H)<+>.
Primer 15
[0179]
[Korak 1] (3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-8'-(3-hloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-1',2"-diokso-3',4'-difenil-1",2",3',4',8',8a'-heksahidro-1'H-dispiro[cikloheksan-1,6'-pirolo[2,1-c][1,4]oksazin-7',3"-indol]-6"-karbonitril
[0180] Jedinjenje (869 mg, 3.00 mmol) dobijeno u Referentnom primeru 7 je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Primera 9 da bi dalo 49 mg (2%) jedinjenja iz naslova kao crno-braon čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.22 (3H, s), 0.53 (3H, s), 0.91-1.09 (3H, m), 1.21-1.28 (1H, m), 1.32-1.45 (2H, m), 1.83-1.89 (1H, m), 2.29-2.35 (1H, m), 4.67 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.89 (1H, d, J = 3.4 Hz), 5.40 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.77 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.09-7.28 (12H, m), 7.68 (1H, s), 7.84 (1H, t, J = 6.6 Hz).
[Korak 2] (4'S,5'R)-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-6"-cijano-N-(trans-4-hidroksicikloheksil)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0181] Jedinjenje (49 mg, 0.074 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 2 Primera 1 da bi dalo 46 mg (80%) jedinjenja iz naslova kao crno-braon ulje.
MS (APCI) m/z: 775 (M H)<+>.
[Korak 3] (3'R,4'S,5'R)-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-6"-cijano-N-(trans-4-hidroksicikloheksil)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0182] Jedinjenje (46 mg, 0.06 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 1 da bi dalo 21 mg (62%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.68 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.09-1.17 (1H, m), 1.18-1.24 (1H, m), 1.30-1.44 (5H, m), 1.55-1.64 (2H, m), 1.74-1.85 (2H, m), 1.87-2.02 (5H, m), 3.55-3.66 (2H, m), 4.55 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.77 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.02 (1H, br s), 7.04 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 579 (M H)<+>.
Primer 16
[0183]
[Korak 1] (3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-hloro-8'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-3',4'-difenil-3',4',8',8a'-tetrahidro-1'H-dispiro[cikloheksan-1,6'-pirolo[2,1-c][1,4]oksazin-7',3"-indol]-1',2"(1"H)-dion
[0184] Jedinjenje (1.86 g, 6.00 mmol) dobijeno u Referentnom primeru 8 je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Primera 9 da bi dalo 3.39 g (84%) jedinjenja iz naslova kao žutu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.21 (3H, s), 0.53 (3H, s), 0.89-1.08 (3H, m), 1.28-1.43 (3H, m), 1.73-1.81 (1H, m), 2.23-2.33 (1H, m), 4.58 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.86 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.31 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.25 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 6.72-6.77 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.04-7.17 (6H, m), 7.18-7.25 (3H, m), 7.79 (1H, t, J = 4.6 Hz), 7.99 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 5.0 Hz).
MS (APCI) m/z: 670 (M H)<+>.
[Korak 2] (4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-(trans-4-hidroksicikloheksil)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0185] Jedinjenje (671 mg, 1.00 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 2 Primera 1 da bi dalo 730 mg (93%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 785 (M H)<+>.
[Korak 3] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-(trans-4-hidroksicikloheksil)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0186] Jedinjenje (710 mg, 0.90 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 14 da bi dalo 357 mg (67%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.68 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.09-1.24 (2H, m), 1.28-1.42 (5H, m), 1.50-1.63 (2H, m), 1.74-1.82 (3H, m), 1.85-2.02 (4H, m), 3.51-3.65 (2H, m), 4.53 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.66 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 589 (M H)<+>.
Primer 17
[0187]
[Korak 1] (4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksilic acid
[0188] Jedinjenje (630 mg, 0.94 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 16 je rastvoreno u acetonitrilu (10 ml) i vodi (4 ml), kalijum karbonat (130 mg, 0.94 mmol) je dodat i dobijena smeša je zagrevana do refluksa pri 85°C tokom 16 sati. Nakon hlađenja, anhidrovani magnezijum sulfat (113 mg, 0.94 mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Nakon ekstrakcije sa etil acetatom, organski sloj je ispran slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi dao (4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-1'-[(1R,2S)2-hidroksi-1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksilnu kiselinu (650 mg, 100%) kao bledo narandžastu amorfnu čvrstu supstancu [MS (ESI) m/z: 688 (M+H)<+>.]. Dobijena karboksilna kiselina (650 mg, 0.94 mmol) je rastvorena u metanolu (30 ml) i vodi (8 ml), cerijum (IV) diamonijum nitrat (1.55 g, 2.82 mmol) je dodat pri hlađenju ledom i dobijena smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Kalijum karbonat (780 mg, 5.64 mmol) je dodat pri hlađenju ledom i dobijena smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata. Nerastvorna materija je uklonjena filtracijom kroz celit, potom je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom i dodata je voda u dobijeni ostatak, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [hloroform:metanol = 20:1 → 4:1 (v/v)] da bi dao 152 mg (33%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 0.74 (3H, s), 0.9 (3H, s), 1.29-1.44 (2H, m), 1.48-1.58 (2H, m), 1.64-1.76 (1H, m), 1.94-2.02 (1H, m), 2.11 (1H, ddd, J = 14.0, 14.0, 4.0 Hz), 2.43-2.53 (1H, m), 5.07 (1H, d, J = 10.3 Hz), 5.32 (1H, d, J = 10.3 Hz), 6.84 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 7.75 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 5.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 492 (M H)<+>.
[Korak 2] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(1-hidroksi-1-metiletil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0189] Jedinjenje (70 mg, 0.14 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad i jedinjenje (34 mg, 0.21 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 5 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 38 mg (42%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.09-1.24 (8H, m), 1.29-1.39 (1H, m), 1.44-1.63 (4H, m), 1.74-1.88 (4H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 3.07-3.19 (2H, m), 3.71-3.81 (1H, m), 3.93-4.00 (1H, m), 4.54 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.67 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.75-6.78 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.43-7.48 (1H, m), 7.65 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 633 (M H)<+>.
Primer 18
[0190]
[Korak 1] (4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-N-[trans-4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)cikloheksil]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0191] Jedinjenje (180 mg, 0.27 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 16 i jedinjenje (154 mg, 0.92 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 3 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 5 da bi dali 134 mg jedinjenja iz naslova kao bledo žutu amorfnu čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 837 (M H)<+>.
[Korak 2] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N-[trans-4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)cikloheksil]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0192] Jedinjenje (134 mg, 0.16 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 1 da bi dalo 73 mg (44%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.12-1.27 (2H, m), 1.31-1.44 (3H, m), 1.45-1.54 (2H, m), 1.58-1.82 (5H, m), 2.10-2.29 (4H, m), 2.92-3.00 (1H, m), 3.18-3.44
1
(1H, m), 3.74-3.84 (1H, m), 4.45 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.66 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.51 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.34 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 641 (M H)<+>.
Primer 19
[0193]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)-3,6-dihidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0194] Jedinjenje (60 mg, 0.12 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 12 i jedinjenje dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 9 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 59 mg (81%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.92 (3H, s), 1.13-1.21 (2H, m), 1.29-1.35 (1H, m), 1.47-1.67 (3H, m), 1.73-1.78 (2H, m), 2.00 (1H, t, J = 6.1 Hz), 3.26 (1H, br s), 3.48 (1H, dd, J = 11.2, 6.3 Hz), 3.65 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 11.4, 4.8 Hz), 4.25-4.29 (1H, m), 4.45-4.52 (2H, m), 4.70 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.84 (1H, dt, J = 10.3, 1.7 Hz), 5.90 (1H, dt, J = 10.0, 2.6 Hz), 6.69 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.92 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.11-7.15 (1H, m), 7.33-7.36 (2H, m), 7.51 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 9.0 Hz). MS (ESI) m/z: 602 (M H)<+>.
2
Primer 20
[0195]
[Korak 1] (4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0196] Jedinjenje (131 mg, 1.00 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 2 i trietilamin (0.14 ml, 1.00 mmol) su dodati metanolnom (4 ml) rastvoru jedinjenja (268 mg, 0.40 mmol) dobijenom u Koraku 1 Primera 16 i dobijena smeša je mešana na 50°C tokom 5 dana. Nakon hlađenja, zasićeni rastvor amonijum hlorida je dodat, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i potom osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [hloroform:metanol = 100:0 → 30:1 (v/v)] da bi dao 288 mg (89%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.86 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1.12-1.18 (1H, m), 1.26-1.29 (1H, m), 1.41-1.48 (2H, m), 1.58-1.68 (5H, m), 2.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 2.22-2.32 (2H, m), 2.61 (1H, t, J = 10.5 Hz), 2.83 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.26 (1H, s), 3.48-3.51 (1H, m), 3.56-3.58 (1H, m), 3.63 (1H, d, J = 10.5 Hz), 3.82-3.84 (1H, m), 3.89-3.91 (1H, m), 4.58 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.86 (1H, s), 4.97-5.01 (2H, m), 5.53 (1H, s), 6.40 (1H, t, J = 4.6 Hz), 6.79 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.04-7.07 (1H, m), 7.12-7.13 (4H, m), 7.21-7.23 (3H, m), 7.42 (2H, s), 7.67 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 5.0 Hz).
[Korak 2] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0197] Jedinjenje (288 mg, 0.36 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 1 da bi dalo 140 mg (65%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.15-1.21 (2H, m), 1.33-1.35 (1H, m), 1.43-1.48 (1H, m), 1.56-1.59 (3H, m), 1.76-1.79 (4H, m), 2.06 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.17 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.37-3.40 (1H, m), 3.49 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.77-3.80 (1H, m), 3.93 (1H, dd, J = 9.8, 3.9 Hz), 4.54 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.67 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.05-7.07 (1H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.65 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 605 (M H)<+>.
Primer 21
[0198]
4
[Korak 1] (3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-8'-(3-bromo-5-hlorofenil)-6"-hloro-4,4-dimetil-3',4'-difenil-3',4',8',8a'-tetrahidro-1'H-dispiro[cikloheksan-1,6'-pirolo[2,1-c][1,4]oksazin-7',3"-indol]-1',2"(1"H)-dion
[0199] Jedinjenje (4.25 g, 11.5 mmol) dobijeno u Referentnom primeru 10 je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Primera 9 da bi dalo 3.44 g (41%) jedinjenja iz naslova kao žutu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.49 (3H, s), 0.65 (3H, s), 0.83-0.93 (1H, m), 1.12-1.29 (3H, m), 1.34-1.44 (1H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 2.14-2.25 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.80 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.00 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.62-6.68 (1H, m), 6.70-6.74 (1H, m), 6.79-6.85 (2H, m), 6.88-6.94 (2H, m), 6.99-7.03 (1H, m), 7.07-7.19 (6H, m), 7.20-7.25 (3H, m), 7.28-7.30 (1H, m), 7.48 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 729 (M H)<+>.
[Korak 2] Metil 3-hloro-5-[(3'S,4'R,8'R,8a'R)-6"-hloro-4,4-dimetil-1',2"-diokso-3',4'-difenil-1",2",3',4',8',8a'-heksahidro-1'H-dispiro[cikloheksan-1,6'-pirolo[2,1-c][1,4]oksazin-7',3"-indol]-8'-il]benzoat
[0200] Jedinjenje (3.14 g, 4.30 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je rastvoreno u dimetil sulfoksidu (40 ml) i metanolu (40 ml), trietilamin (0.71 ml, 5.16 mmol) i 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum (II) dihlorid dihlorometanski kompleks (351 mg, 0.43 mmol) su dodati i dobijena smeša je mešana pri zagrevanju na 90°C tokom 2 dana pod atmosferom ugljen monoksida. Zasićeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat u reakcionu smešu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i potom osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [n-heksan:etil acetat = 1:1 (v/v)] da bi dao 0.40 g (13%) jedinjenja iz naslova kao žutu čvrstu supstancu.
MS (FAB) m/z: 709 (M H)<+>.
[Korak 3] Metil 3-hloro-5-{(4'R,5'R)-6"-hloro-5'-[(trans-4-hidroksicikloheksil)karbamoil]-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-4'-il}benzoat
[0201] Jedinjenje (312 mg, 0.44 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 2 Primera 1 da bi dalo 302 mg (83%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu čvrstu supstancu.
MS (FAB) m/z: 824 (M H)<+>.
[Korak 4] Metil 3-hloro-5-{(3'R,4'R,5'R)-6"-hloro-5'-[(trans-4-hidroksicikloheksil)karbamoil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-4'-il}benzoat
[0202] Jedinjenje (301 mg, 0.37 mmol) dobijeno u Koraku 3 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 1 pri hlađenju ledom da bi dalo 104 mg (45%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.11-1.55 (10H, m), 1.59-1.80 (2H, m), 1.93-2.06 (4H, m), 3.26 (1H, s), 3.60-3.75 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.20-7.26 (1H, m), 7.28-7.33 (2H, m), 7.53-7.58 (1H, m), 7.63 (1H, br s), 7.72-7.77 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 628 (M H)<+>.
[Korak 5] (3'R,4'R,5'R)-6"-hloro-4'-[3-hloro-5-(metilkarbamoil)fenil]-N-(trans-4-hidroksicikloheksil)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0203] 1N rastvor natrijum hidroksida (0.19 ml, 0.19 mmol) je dodat u metanolni (4 ml) rastvor jedinjenja (81 mg, 0.13 mmol) koje je dobijeno u Koraku 4 iznad i dobijena smeša je mešana na 50°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je neutralisana dodatkom 1N hlorovodonične kiseline i potom je dobijena smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dihlorometan (4 ml) je dodat ostatku, potom su metilamin hidrohlorid (26 mg, 0.39 mmol), trietilamin (0.11 ml, 0.77 mmol), i 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (74 mg, 0.39 mmol) dodati i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Zasićeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat u reakcionu smešu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i potom osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i potom je ostatak prečišćen NH-silika gel kolonskom hromatografijom [metanol:etil acetat = 5:95 (v/v)] da bi dao 42 mg (52%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 0.69 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.08-1.24 (2H, m), 1.27-1.45 (5H, m), 1.48-1.63 (2H, m), 1.72-1.85 (3H, m), 1.87-2.02 (4H, m), 2.85 (3H, s), 3.51-3.67 (2H, m), 4.21 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.62 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 7.23-7.26 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.53-7.56 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 627 (M H)<+>.
Primer 22
[0204]
[Korak 1] 1,5-anhidro-2-[({(4'R,5'R)-6"-hloro-4'-[3-hloro-5-(metoksikarbonil)fenil]-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-il}karbonil)amino]-2,3,4-trideoksi-D-eritro-heksitol
[0205] Jedinjenje (253 mg, 2.20 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 2 je dodat rastvoru jedinjenja (1.27 g, 1.79 mmol) u sulfolanu (9 ml) dobijenog u Koraku 2 Primera 21 i dobijena smeša je mešana pri zagrevanju na 70°C tokom 28 sati. Zasićeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat u reakcionu smešu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i potom osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [n-heksan:etil acetat = 1:1 (v/v)] da bi dao 511 mg (34%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu čvrstu supstancu.
MS (FAB) m/z: 840 (M H)<+>.
[Korak 2] 1,5-anhidro-2-[({(3'R,4'R,5'R)-6"-hloro-4'-[3-hloro-5-(metoksikarbonil)fenil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-il}karbonil)amino]-2,3,4-trideoksi-D-eritro-heksitol
[0206] Jedinjenje (498 mg, 0.592 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 1 da bi dalo 252 mg (66%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.69 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.11-1.23 (2H, m), 1.26-1.49 (2H, m), 1.50-1.68 (3H, m), 1.71-1.87 (4H, m), 2.01-2.11 (1H, m), 3.10-3.24 (1H, m), 3.34-3.43 (1H, m), 3.44-3.54 (2H, m), 3.72-3.80 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.92-4.00 (1H, m), 4.26 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.38-7.43 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.64-7.69 (1H, m), 7.70-7.74 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 644 (M H)<+>.
Primer 23
[0207]
[Korak 1] (3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-hloro-8'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-5"-fluoro-4,4-dimetil-3',4'-difenil-3',4',8',8a'-tetrahidro-1'H-dispiro[cikloheksan-1,6'-pirolo[2,1-c][1,4]oksazin-7',3"-indol]-1',2"(1"H)-dion
[0208] Jedinjenje (981 mg, 3.0 mmol) dobijeno u Referentnom primeru 11 je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Primera 9 da bi dalo 1.20 g (58%) jedinjenja iz naslova kao bledo rozu čvrstu supstancu.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.22 (3H, s), 0.55 (3H, s), 0.97-1.00 (3H, m), 1.29-1.38 (3H, m), 1.74 (1H, d, J = 11.4 Hz), 2.27 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.58 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.83 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.26 (1H, d, J = 11.4 Hz), 6.20 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.74 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.93 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.05-7.07 (3H, m), 7.11-7.16 (3H, m), 7.21-7.22 (3H, m), 7.42 (1H, s), 7.76 (1H, t, J = 4.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 5.0 Hz).
[Korak 2] (4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-5"-fluoro-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid [0209] Jedinjenje (275 mg, 0.40 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad i jedinjenje (131 mg, 1.00 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 2 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 22 da bi dali 205 mg (62%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu amorfnu čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 819 (M H)<+>.
[Korak 3] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-5"-fluoro-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0210] Jedinjenje (205 mg, 0.25 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 1 da bi dalo 73 mg (57%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.70 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.12-1.22 (2H, m), 1.38-1.46 (2H, m), 1.57-1.63 (3H, m), 1.71-1.84 (4H, m), 2.07 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.17 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 11.0, 5.0 Hz), 3.50 (2H, d, J = 5.0 Hz), 3.74-3.82 (1H, m), 3.93 (1H, dd, J = 11.0, 4.6 Hz), 4.55 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.67 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.83 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.65 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 623 (M H)<+>.
Primer 24
[0211]
[Korak 1] (4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-{trans-4-[(hidroksiacetil)amino]cikloheksil}-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0212] Jedinjenje (150 mg, 0.22 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 1 i N-(trans-4-aminocikloheksil)-2-hidroksiacetamid hidrohlorid (331 mg, 1.23 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 20 da bi dali 58 mg (31%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 841 (M H)<+>.
[Korak 2] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-{trans-4-[(hidroksiacetil)amino]cikloheksil}-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0213] Jedinjenje (58 mg, 0.07 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 1 da bi dalo 18 mg (40%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.07-1.65 (10H, m), 1.74-2.03 (6H, m), 3.55-3.81 (2H, m), 3.94 (2H, s), 4.49 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.67 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.99-7.07 (2H, m), 7.16-7.23 (1H, m), 7.39-7.46 (1H, m), 7.57-7.65 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 645 (M H)<+>.
Primer 25
[0214]
[Korak 1] (3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-hloro-8'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-3',4'-difenil-3',4',8',8a'-tetrahidro-1'H-dispiro[cikloheksan-1,6'-pirolo[2,1-c][1,4]oksazin-7',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-1',2"(1"H)-dion
[0215] Jedinjenje (1.46g, 4.71 mmol) dobijeno u Referentnom primeru 12 je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Primera 9 da bi dalo 1.90 g (60%) jedinjenja iz naslova kao bledo crvenu čvrstu supstancu.<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.21 (3H, s), 0.55 (3H, s), 0.93-1.07 (3H, m), 1.22-1.30 (1H, m), 1.33-1.42 (2H, m), 1.72-1.79 (1H, m), 2.24-2.31 (1H, m), 4.58 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.84 (1H, d, J = 3.4 Hz), 5.29 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.71-6.75 (2H, m), 7.04-7.08 (3H, m), 7.09-7.18 (3H, m), 7.19-7.25 (3H, m), 7.76-7.82 (1H, m), 8.16 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 4.6 Hz).
[Korak 2] (4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid [0216] Jedinjenje (204 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad i jedinjenje (120 mg, 0.91 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 2 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 5 da bi dali 136 mg jedinjenja iz naslova kao smeđe crvenu amorfnu čvrstu supstancu smeše izomera.
MS (ESI) m/z: 802 (M H)<+>.
1
[Korak 3] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid [0217] Jedinjenje (136 mg, 0.17 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 1 da bi dalo 59 mg (32%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.70 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.13-1.28 (2H, m), 1.33-1.76 (8H, m), 1.99-2.13 (2H, m), 3.13 (1H, t, J = 10.9 Hz), 3.39-3.47 (1H, m), 3.51-3.58 (1H, m), 3.59-3.66 (1H, m), 3.84-3.94 (1H, m), 4.04-4.11 (1H, m), 4.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.66 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.5, 2.3 Hz), 7.97 (1H, br s), 8.09 (1H, d, J = 5.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 606 (M H)<+>.
Primer 26
[0218]
[Korak 1] (4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-N-[trans-4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)cikloheksil]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid
2
[0219] Jedinjenje (202 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 25 i jedinjenje (176 mg, 1.05 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 3 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 5 da bi dali 142 mg jedinjenja iz naslova kao braon amorfnu čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 838 (M H)<+>.
[Korak 2] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N-[trans-4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)cikloheksil]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid
[0220] Jedinjenje (142 mg, 0.17 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 1 da bi dalo 72 mg (37%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.70 (3H, s), 0.97 (3H, s), 1.14-1.29 (2H, m), 1.31-1.44 (3H, m), 1.46-1.55 (2H, m), 1.57-1.82 (5H, m), 2.09-2.29 (4H, m), 2.92-3.00 (1H, m), 3.17-3.40 (1H, m), 3.74-3.83 (1H, m), 4.47 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.68 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.48 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.30-8.38 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 642 (M H)<+>.
Primer 27
[0221]
1,5-anhidro-2-[({(3'R,4'R,5'R)-6"-hloro-4'-[3-hloro-5-(metilkarbamoil)fenil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-il}karbonil)amino]-2,3,4-trideoksi-D-eritro-heksitol
[0222] Jedinjenje (82 mg, 0.13 mmol) dobijeno u Koraku 2 Primera 22 je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 5 Primera 21 da bi dalo 31 mg (37%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 0.69 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.09-1.24 (2H, m), 1.26-1.38 (1H, m), 1.38-1.49 (1H, m), 1.49-1.66 (3H, m), 1.70-1.86 (4H, m), 1.99-2.11 (1H, m), 2.85 (3H, s), 3.12-3.21 (1H, m), 3.35-3.42 (1H, m), 3.49 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.73-3.83 (1H, m), 3.91-3.98 (1H, m), 4.23 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.63 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.23-7.26 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.52-7.57 (2H, m). MS (ESI) m/z: 643 (M H)<+>.
Primer 28
[0223]
(3'R,4'R,5'R)-6"-hloro-4'-[3-hloro-5-(hidroksimetil)fenil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0224] Litijum borohidrid (26 mg, 1.25 mmol) je postepeno dodavan rastvoru jedinjenja (107 mg, 0.17 mmol) u tetrahidrofuranu (4 ml) dobijenom u Koraku 2 Primera 22 na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 18 sati. Voda je dodata u reakcionu smešu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i potom osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i potom je ostatak prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [metanol:etil acetat = 1:9 (v/v)] da bi dao 69 mg (68%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.68 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.04-1.24 (2H, m), 1.26-1.49 (2H, m), 1.50-1.65 (3H, m), 1.68-1.87 (4H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 3.06-3.20 (1H, m), 3.34-3.43 (1H, m), 3.46-3.51 (2H, m), 3.71-3.83 (1H, m), 3.89-3.99 (1H, m), 4.18 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.40 (2H, s), 4.56 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.97-7.02 (1H, m), 7.03-7.15 (3H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 616 (M H)<+>.
Primer 29
4
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,5S,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0226] Jedinjenje (80 mg, 0.16 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (39 mg, 0.27 mmol) dobijeno u Koraku 4 Referentnog primera 14 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 68 mg (67%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.10-1.27 (4H, m), 1.36-1.79 (5H, m), 2.32-2.42 (1H, m), 2.55 (1H, br s), 3.04-3.13 (1H, m), 3.14-3.21 (1H, m), 3.68-3.90 (3H, m), 3.95-4.07 (2H, m), 4.45 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.63 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.05-7.10 (1H, m), 7.29-7.34 (1H, m), 7.47-7.60 (3H, m), 8.05 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 621 (M H)<+>.
Primer 30
[0227]
[Korak 1] (4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,5S,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid [0228] Jedinjenje (170 mg, 0.25 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 2 i jedinjenje (145 mg, 0.98 mmol) dobijeno u Koraku 4 Referentnog primera 14 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 5 da bi dali 100 mg (50%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 815 (M-H)-.
[Korak 2] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-[(3R,5S,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid [0229] Jedinjenje (99 mg, 0.12 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 1 da bi dalo 44 mg (58%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.70 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.12-1.28 (3H, m), 1.35-1.81 (6H, m), 2.31-2.56 (2H, m), 3.03-3.12 (1H, m), 3.13-3.21 (1H, m), 3.68-3.90 (3H, m), 3.94-4.08 (2H, m), 4.48 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.67 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.94-7.01 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.14-7.21 (1H, m), 7.43-7.56 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 8.0, 2.5 Hz), 7.88 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 621 (M H)<+>.
Primer 31
[0230]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-[cis-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)cikloheksil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0231] Trietilamin (0.22 ml, 1.58 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja (201 mg, 0.30 mmol) u metanolu (2 ml) dobijenog u Koraku 1 Primera 1 i jedinjenje (278 mg, 1.53 mmol) dobijeno u Referentnom primeru 15 i dobijena smeša je mešana pri zagrevanju tokom noći na 60°C. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa vodom i slanim rastvorom ovim redom i potom osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [metanol:hloroform = 5:95 (v/v)]. Dobijena čvrsta supstanca je rastvorena u acetonitrilu (1.8 ml) i vodi (0.6 ml), cerijum (IV) diamonijum nitrat (136 mg, 0.25 mmol) je dodat pri hlađenju ledom i dobijena smeša je mešana tokom 30 minuta. Posle toga, dodat je kalijum karbonat (69 mg, 0.50 mmol) i dobijena smeša je mešana tokom 30 minuta. Dodata je voda, što je praćeno ekstrakcijom sa hloroformom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom, hloroform (9 ml), metanol (1 ml), i silika gel (1 g) su dodati dobijenom ostatku i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Nerastvorna materija je uklonjena filtracijom kroz celit i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [metanol:hloroform = 5:95 (v/v)] da bi dao 32 mg (17%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.60 (3H, s), 0.89 (3H, s), 0.96 (1H, td, J = 14.1, 4.1 Hz), 1.10-1.14 (1H, m), 1.22-1.26 (1H, m), 1.35-1.59 (11H, m), 1.67-1.79 (2H, m), 3.14 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.37-3.43 (1H, m), 3.49 (1H, d, J = 10.1 Hz), 3.94 (1H, s), 4.36 (1H, t, J = 9.2 Hz), 4.49 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.55 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.67 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.11 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.30-7.34 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.56-7.60 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.52 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 618 (M H)<+>.
Primer 32
[0232]
[Korak 1] (4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-2"-okso-N-[trans-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0233] Jedinjenje (154 mg, 0.23 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 16 i jedinjenje (115 mg, 0.69 mmol) dobijeno u Koraku 4 Referentnog primera 16 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 5 da bi dali 130 mg (68%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 835 (M-H)-.
[Korak 2] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-N-[trans-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0234] Jedinjenje (130 mg, 0.16 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 1 da bi dalo 77 mg (77%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.69 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.10-1.89 (12H, m), 2.08-2.25 (4H, m), 2.79-2.90 (1H, m), 3.72-3.87 (2H, m), 4.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.67 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.05-7.10 (1H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 7.49-7.54 (1H, m), 7.56-7.65 (1H, m), 8.01 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 640 (M H)<+>.
Primer 33
[0235]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-[trans-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)cikloheksil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0236] Jedinjenje (108 mg, 0.22 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 12 i jedinjenje (0.27 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 17 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 93 mg (68%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.60 (3H, s), 0.88 (3H, s), 0.92-1.00 (1H, m), 1.10-1.14 (1H, m), 1.24-1.63 (10H, m), 1.69-1.77 (4H, m), 3.26 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.51 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.68 (1H, s), 4.02 (1H, s), 4.38-4.45 (2H, m), 4.52 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.67 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.11 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.30-7.34 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.56-7.60 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.3 Hz), 10.53 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 618 (M H)<+>.
Primer 34
[0237]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N-[(3R,6S)-6-(1,3,4-oksadiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0238] Jedinjenje (81 mg, 0.16 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (34 mg, 0.20 mmol) dobijeno u Koraku 6 Referentnog primera 18 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 72 mg (68%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.69 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.12-1.27 (2H, m), 1.36-1.43 (1H, m), 1.45-1.55 (2H, m), 1.61-1.82 (4H, m), 2.11-2.29 (3H, m), 3.21-3.43 (2H, m), 3.99-4.08 (1H, m), 4.09-4.15 (1H, m), 4.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 9.7, 2.9 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.51 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.92 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.43 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 643 (M H)<+>.
Primer 35
[0239]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-N-[trans-4-(5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il)cikloheksil]-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0240] Jedinjenje (70 mg, 0.14 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (31 mg, 0.17 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 19 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 53 mg (57%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.10-1.80 (12H, m), 2.06-2.19 (4H, m), 2.52-2.61 (1H, m), 3.19-3.40 (1H, m), 3.69-3.80 (1H, m), 4.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 7.41 (1H, s), 7.50 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.76 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 657 (M H)<+>.
Primer 36
[0241]
[Korak 1] terc-Butil {3-hloro-5-[(3'S,4'R,8'R,8a'R)-6"-hloro-4,4-dimetil-1',2"-diokso-3',4'-difenil-1",2",3',4',8',8a'-heksahidro-1'H-dispiro[cikloheksan-1,6'-pirolo[2,1-c][1,4]oksazin-7',3"-indol]-8'-il]fenil}karbamat
[0242] Jedinjenje (2.41g, 6.16 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 20 je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Primera 9 da bi dalo 859 mg (18%) jedinjenja iz naslova kao žutu čvrstu supstancu.
MS (FAB) m/z: 766 (M H)<+>.
1
[Korak 2] terc-Butil (3-hloro-5-{(4'R,5'R)-6"-hloro-5'-[(trans-4-hidroksicikloheksil)karbamoil]-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-4'-il}fenil)karbamat
[0243] Jedinjenje (842 mg, 1.10 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 2 Primera 1 da bi dalo 621 mg (64%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
MS (FAB) m/z: 881 (M H)<+>.
[Korak 3] terc-Butil (3-hloro-5-{(3'R,4'R,5'R)-6"-hloro-5'-[(trans-4-hidroksicikloheksil)karbamoil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-4'-il}fenil)karbamat
[0244] Jedinjenje (610 mg, 0.69 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 1 da bi dalo 338 mg (71%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.68 (3H, s), 0.93 (3H, s), 1.08-1.64 (18H, m), 1.68-1.84 (3H, m), 1.87-2.02 (4H, m), 3.48-3.68 (2H, m), 4.10 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.74-6.79 (2H, m), 6.97-7.02 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.30-7.35 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz).
MS (FAB) m/z: 685 (M H)<+>.
[Korak 4] (3'R,4'R,5'R)-4'-(3-amino-5-hlorofenil)-6"-hloro-N-(trans-4-hidroksicikloheksil)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0245] Rastvor 4N hlorovodonična kiselina/1,4-dioksan (1.16 ml, 4.64 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja (321 mg, 0.47 mmol) u 1,4-dioksanu (6 ml) dobijenog u Koraku 3 iznad i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Zasićeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat u reakcionu smešu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i potom osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i potom je ostatak prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [metanol:etil acetat = 1:4 (v/v)] da bi dao 248 mg (91%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 0.68 (3H, s), 0.93 (3H, s), 1.05-1.22 (2H, m), 1.24-1.42 (5H, m), 1.48-1.61 (2H, m), 1.69-1.82 (3H, m), 1.86-2.01 (4H, m), 3.51-3.64 (2H, m), 4.02 (1H, d,
2
J = 9.2 Hz), 4.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.34-6.37 (1H, m), 6.41-6.46 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 585 (M H)<+>.
Primer 37
[0246]
(3'R,4'R,5'R)-4'-(3-acetamido-5-hlorofenil)-6"-hloro-N-(trans-4-hidroksicikloheksil)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid [0247] Jedinjenje (101 mg, 0.172 mmol) dobijeno u Koraku 4 Primera 36 i sirćetna kiselina (0.015 ml, 0.26 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 53 mg (49%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 0.68 (3H, s), 0.93 (3H, s), 1.08-1.22 (2H, m), 1.27-1.42 (5H, m), 1.49-1.61 (2H, m), 1.71-1.82 (3H, m), 1.86-2.02 (4H, m), 2.04 (3H, s), 3.51-3.66 (2H, m), 4.11 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.51 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.86-6.88 (1H, m), 7.06-7.10 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.57-7.59 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 627 (M H)<+>.
Primer 38
[0248]
[Korak 1] (3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-hloro-8'-(3-hloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-3',4'-difenil-3',4',8',8a'-tetrahidro-1'H-dispiro[ciklobutan-1,6'-pirolo[2,1-c][1,4]oksazin-7',3"-indol]-1',2"(1"H)-dion
[0249] Jedinjenje (5.44 g, 21.5 mmol) primenjeno kao polazni materijal u Koraku 1 Primera 1 (WO2006/091646) i jedinjenje (2.88 g, 21.5 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 21 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 9 da bi dali 10.2 g (87%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.95 (1H, d, J = 14.2 Hz), 2.26 (1H, d, J = 14.2 Hz), 2.79 (1H, d, J = 14.2 Hz), 2.88 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.82-4.02 (2H, m), 4.14-4.34 (2H, m), 4.55 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.73 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.19-5.23 (1H, m), 6.38 (1H, d, J = 4.1 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.85-6.92 (3H, m), 6.95-7.01 (1H, m), 7.10-7.16 (2H, m), 7.18-7.25 (9H, m), 7.56 (1H, s).
[Korak 2] (4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0250] Jedinjenje (300 mg, 0.44 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Primera 20 da bi dalo 233 mg (65%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu amorfnu čvrstu supstancu.
4
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.12-1.27 (1H, m), 1.42-1.69 (3H, m), 2.04-2.13 (1H, m), 2.53-2.66 (2H, m), 2.85 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.23-3.31 (1H, m), 3.36 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.45-3.53 (1H, m), 3.57 (1H, dd, J = 11.7, 3.0 Hz), 3.79-3.86 (2H, m), 3.91-4.02 (1H, m), 4.06-4.26 (3H, m), 4.43-4.62 (3H, m), 4.85 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.01 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.59-5.64 (1H, m), 6.49-6.55 (1H, m), 6.74 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.79-6.83 (2H, m), 6.89 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.06-7.30 (10H, m), 7.33-7.40 (2H, m), 7.72 (1H, s).
[Korak 3] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0251] Jedinjenje (200 mg, 0.25 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 1 da bi dalo 66 mg (44%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.37-1.49 (1H, m), 1.52-1.64 (1H, m), 1.64-1.78 (2H, m), 1.88 (1H, d, J = 13.3 Hz), 2.03-2.13 (2H, m), 2.48 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.10 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.32-3.40 (1H, m), 3.49 (2H, d, J = 5.0 Hz), 3.74-3.94 (4H, m), 4.38 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.45 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.58-4.78 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.19-7.26 (1H, m), 7.50 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.52-7.57 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 612 (M H)<+>.
Primer 39
[0252]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[cis-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)cikloheksil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0253] Jedinjenje (80 mg, 0.16 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (0.33 mmol) dobijeno u Referentnom primeru 15 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 63 mg (62%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.60 (3H, s), 0.89 (3H, s), 0.93-1.00 (1H, m), 1.11-1.15 (1H, m), 1.23-1.25 (1H, m), 1.36-1.60 (11H, m), 1.67-1.77 (2H, m), 3.14 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.38-3.47 (1H, m), 3.54-3.57 (1H, m), 3.96 (1H, s), 4.43 (1H, t, J = 9.6 Hz), 4.49 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.54 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.63 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.0 Hz), 10.61 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 619 (M H)<+>.
Primer 40
[0254]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[trans-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)cikloheksil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0255] Jedinjenje (80 mg, 0.16 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (0.24 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 17 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 67 mg (66%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.60 (3H, s), 0.89 (3H, s), 0.97 (1H, dt, J = 5.5, 13.3 Hz), 1.11-1.15 (1H, m), 1.24-1.75 (14H, m), 3.27 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.56-3.59 (1H, m), 3.69 (1H, s), 4.03 (1H, s), 4.43-4.53 (3H, m), 6.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.63 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.5 Hz), 10.62 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 619 (M H)<+>.
Primer 41
[0256]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-N-[trans-4-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)cikloheksil]-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0257] Jedinjenje (84 mg, 0.17 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (46 mg, 0.20 mmol) dobijeno u Koraku 7 Referentnog primera 22 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 87 mg (78%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 0.68 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.10-1.24 (2H, m), 1.32-1.67 (7H, m), 1.75-1.84 (3H, m), 1.98-2.12 (4H, m), 2.57-2.66 (1H, m), 3.62-3.71 (1H, m), 4.55 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.67 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 7.65-7.69 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 5.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 657 (M H)<+>.
Primer 42
[0258]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-[(3R,5S,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0259] Jedinjenje (80 mg, 0.16 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 12 i jedinjenje (34 mg, 0.23 mmol) dobijeno u Koraku 4 Referentnog primera 14 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 67 mg (66%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.68 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.07-1.88 (9H, m), 2.24-2.34 (1H, m), 3.04-3.15 (2H, m), 3.45-3.65 (2H, m), 3.80-3.95 (3H, m), 4.50 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.69 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.98-7.08 (2H, m), 7.17-7.24 (1H, m), 7.39-7.46 (1H, m), 7.55-7.65 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 620 (M H)<+>.
Primer 43
[0260]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-[(3R,5S,6R)-6-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0261] Jedinjenje (80 mg, 0.16 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 12 i jedinjenje (34 mg, 0.21 mmol) dobijeno u Koraku 4 Referentnog primera 23 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 69 mg (67%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.69 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.07-1.91 (9H, m), 2.46-2.56 (1H, m), 3.08-3.27 (3H, m), 3.39 (3H, s), 3.61 (1H, dd, J = 11.7, 5.7 Hz), 3.74-3.93 (3H, m), 4.50 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.70 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.98-7.08 (2H, m), 7.17-7.24 (1H, m), 7.40-7.47 (1H, m), 7.56-7.64 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 634 (M H)<+>.
Primer 44
[0262]
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-{[acetil(2-hidroksietil)amino]metil}tetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0263] Jedinjenje (237 mg, 0.48 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (142 mg) dobijeno u Koraku 6 Referentnog primera 24 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 171 mg (47%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.11-1.24 (2H, m), 1.32-1.84 (9H, m), 2.08-2.13 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.82 (1H, dd, J = 14.2, 9.3 Hz), 3.09 (1H, t, J = 11.1 Hz), 3.18-3.31 (2H, m), 3.38-3.53 (2H, m), 3.62-3.76 (3H, m), 3.82-3.92 (2H, m), 4.02 (1H, dd, J = 10.7, 2.9 Hz), 4.40-4.46 (1H, m), 4.63 (1H, dd, J = 9.2, 4.3 Hz), 6.73 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.43-7.52 (3H, m), 8.05 (1H, dd, J = 5.1, 2.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 690 (M H)<+>.
Primer 45
[0264]
[Korak 1] (4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,5S,6R)-6-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid [0265] Jedinjenje (140 mg, 0.21 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 16 i jedinjenje (101 mg, 0.63 mmol) dobijeno u Koraku 4 Referentnog primera 23 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 5 da bi dali 48 mg (27%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 833 (M H)<+>.
[Korak 2] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,5S,6R)-6-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0266] Jedinjenje (48 mg, 0.06 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 1 da bi dalo 26 mg (71%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.09-1.83 (9H, m), 2.09-2.24 (1H, m), 2.48-2.58 (1H, m), 3.08-3.38 (4H, m), 3.40 (3H, s), 3.66-4.06 (4H, m), 4.45 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.72 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.03-7.09 (1H, m), 7.28-7.35 (1H, m), 7.47-7.52 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 635 (M H)<+>.
Primer 46
[0267]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-[(3R,6S)-6-(1-hidroksi-1-metiletil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0268] Jedinjenje (40 mg, 0.08 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 12 i jedinjenje (16 mg, 0.10 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 5 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 15 mg (28%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.09-1.23 (8H, m), 1.32-1.56 (5H, m), 1.57-1.66 (1H, m), 1.69-1.80 (3H, m), 2.08-2.15 (1H, m), 3.07-3.13 (2H, m), 3.82-3.92 (1H, m), 4.06-4.12 (1H, m), 4.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.67 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.87-6.91 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.10-7.14 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 7.46-7.54 (2H, m), 7.72 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 632 (M H)<+>.
1
Primer 47
[0269]
[Korak 1] (4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksilna kiselina [0270] Jedinjenje (406 mg, 0.60 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 25 je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Primera 12 da bi dalo 134 mg (45%) jedinjenja iz naslova kao braon čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 493 (M H)<+>.
[Korak 2] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(1-hidroksi-1-metiletil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid
[0271] Jedinjenje (65 mg, 0.13 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad i jedinjenje (25 mg, 0.16 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 5 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 20 mg (24%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.70 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.07-1.82 (16H, m), 2.05-2.16 (1H, m), 2.37-2.49 (1H, m), 3.05-3.14 (2H, m), 3.17-3.41 (1H, m), 3.80-3.92 (1H, m), 4.04-4.12
2
(1H, m), 4.45 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.34-7.40 (1H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 7.62 (1H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 7.92 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 634 (M H)<+>.
Primer 48
[0272]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-2"-okso-N-[trans-4-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)cikloheksil]-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0273] Jedinjenje (87 mg, 0.18 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 12 i jedinjenje (48 mg, 0.21 mmol) dobijeno u Koraku 7 Referentnog primera 22 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 75 mg (64%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 0.69 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.09-1.23 (2H, m), 1.27-1.50 (4H, m), 1.52-1.66 (4H, m), 1.76-1.88 (2H, m), 1.95-2.12 (4H, m), 2.57-2.65 (1H, m), 3.61-3.70 (1H, m), 4.48-4.53 (1H, m), 4.54-4.60 (1H, m), 4.68 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.00-7.06 (2H, m), 7.18-7.23 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 7.59-7.64 (1H, m). MS (ESI) m/z: 656 (M H)<+>.
Primer 49
[0274]
[Korak 1] (4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksilna kiselina [0275] Jedinjenje (10.6g, 15.7 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 12 je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Primera 12 da bi dalo 1.79 g (23%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0.61-0.69 (3H, m), 0.84-0.92 (3H, m), 0.99-1.29 (3H, m), 1.33-1.67 (3H, m), 1.73-1.83 (1H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 4.51-4.58 (1H, m), 4.68-4.74 (1H, m), 6.86-7.30 (3H, m), 7.37-7.43 (1H, m), 7.49-7.56 (1H, m), 7.92-7.99 (1H, m), 11.30-11.38 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 492 (M H)<+>.
[Korak 2] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-2"-okso-N-[trans-4-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)cikloheksil]-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid
[0276] Jedinjenje (121 mg, 0.25 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad i jedinjenje (66 mg, 0.29 mmol) dobijeno u Koraku 7 Referentnog primera 22 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 56 mg (35%) jedinjenja iz naslova kao svetlo braon čvrstu supstancu.
4
<1>H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 0.71 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.11-1.50 (6H, m), 1.52-1.91 (6H, m), 1.96-2.13 (4H, m), 2.54-2.64 (1H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 4.51-4.60 (2H, m), 4.70 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.03-7.10 (1H, m), 7.17-7.29 (2H, m), 7.56-7.62 (1H, m), 7.80-7.86 (1H, m). MS (ESI) m/z: 657 (M H)<+>.
Primer 50
[0277]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N-[(3R,6S)-6-(1,3,4-oksadiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid
[0278] Jedinjenje (69 mg, 0.14 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 47 i jedinjenje (28 mg, 0.17 mmol) dobijeno u Koraku 6 Referentnog primera 18 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 12 mg (14%) jedinjenja iz naslova kao svetlo braon čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.71 (3H, s), 0.98 (3H, s), 1.15-1.79 (8H, m), 2.10-2.29 (4H, m), 3.39 (1H, dd, J = 10.9, 9.2 Hz), 3.98-4.07 (1H, m), 4.09-4.14 (1H, m), 4.48 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.67 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 9.7, 2.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.44-7.47 (1H, m), 7.58-7.65 (2H, m), 7.67-7.72 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.42 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 644 (M H)<+>.
Primer 51
[0279]
[Korak 1] (4'R,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksilna kiselina
[0280] Jedinjenje (192 g, 294 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 9 je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Primera 12 da bi dalo 53.6 g (38%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.76 (3H, s), 1.01 (3H, s), 1.33 (1H, td, J = 14.1, 4.3 Hz), 1.41 (1H, dd, J = 14.0, 2.3 Hz), 1.52 (1H, td, J = 14.1, 3.7 Hz), 1.61 (1H, dd, J = 14.0, 2.3 Hz), 1.80 (1H, td, J = 14.1, 3.4 Hz), 1.95 (1H, dd, J = 14.1, 2.7 Hz), 2.06 (1H, td, J = 14.0, 4.1 Hz), 2.35 (1H, dd, J = 14.2, 3.2 Hz), 4.43 (1H, d, J = 10.1 Hz), 5.03 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.82 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 5.5, 1.4 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.28 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 5.5 Hz).
[Korak 2] (3'R,4'R,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-N-[trans-4-(5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il)cikloheksil]-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0281] Jedinjenje (80 mg, 0.17 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad i jedinjenje (37 mg, 0.20 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 19 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 28 mg (26%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.10-1.82 (12H, m), 1.99-2.19 (4H, m), 2.62-2.67 (1H, m), 3.64-3.68 (1H, m), 4.22 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.62 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.79 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.05-7.09 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.21-7.25 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 639 (M H)<+>.
Primer 52
[0282]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-N-[(3R,6S)-6-(1,3,4-oksadiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid
[0283] Jedinjenje (84 mg, 0.17 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 49 i jedinjenje (35 mg, 0.20 mmol) dobijeno u Koraku 6 Referentnog primera 18 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 97 mg (89%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.71 (3H, s), 0.97 (3H, s), 1.14-1.27 (2H, m), 1.33-1.44 (1H, m), 1.46-1.58 (2H, m), 1.61-1.86 (4H, m), 2.09-2.29 (3H, m), 3.38 (1H, dd, J = 11.2, 9.5 Hz), 3.99-4.08 (1H, m), 4.09-4.15 (1H, m), 4.51 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.70 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 10.0, 2.6 Hz), 6.94 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.13-7.18 (1H, m), 7.45-7.51 (1H, m), 7.62-7.68 (2H, m), 8.43 (1H, s), 8.72 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 643 (M H)<+>.
Primer 53
[0284]
(3'R,4'R,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N-[(3R,6S)-6-(1,3,4-oksadiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0285] Jedinjenje (81 mg, 0.17 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 51 i jedinjenje (35 mg, 0.20 mmol) dobijeno u Koraku 6 Referentnog primera 18 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 74 mg (69%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.70 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.12-1.27 (2H, m), 1.33-1.41 (1H, m), 1.43-1.81 (6H, m), 2.10-2.28 (3H, m), 3.22-3.36 (1H, m), 3.41 (1H, dd, J = 10.9, 9.2 Hz), 3.98-4.08 (1H, m), 4.09-4.18 (2H, m), 4.53 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 5.2, 1.7 Hz), 7.07-7.09 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.44 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.11 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.43 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 625 (M H)<+>.
Primer 54
[0286]
(3'R,4'R,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N-[trans-4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)cikloheksil]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0287] Jedinjenje (86 mg, 0.18 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 51 i jedinjenje (36 mg, 0.22 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 3 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 81 mg (72%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.69 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.12-1.24 (2H, m), 1.32-1.44 (3H, m), 1.45-1.54 (2H, m), 1.56-1.83 (5H, m), 2.06-2.29 (4H, m), 2.92-3.00 (1H, m), 3.14-3.46 (1H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 5.15, 1.7 Hz), 7.08-7.12 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.73 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.34 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 623 (M H)<+>.
Primer 55
[0288]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-2"-okso-N-[(3R,6S)-6-(5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-il]-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid
[0289] Jedinjenje (76 mg, 0.15 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 49 i jedinjenje (41 mg, 0.18 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 25 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 67 mg (66%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.71 (3H, s), 0.97 (3H, s), 1.14-1.81 (9H, m), 1.95-2.12 (2H, m), 2.16-2.23 (1H, m), 3.19-3.28 (1H, m), 3.28-3.35 (1H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 4.08-4.15 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J = 10.0, 3.2 Hz), 4.46-4.52 (1H, m), 4.69 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.95-7.01 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 8.02 Hz), 7.15-7.20 (1H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.60-7.66 (2H, m), 7.75-7.92 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 659 (M H)<+>.
Primer 56
[0290]
(3'R,4'R,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-N-[(3R,6S)-6-(5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-il]-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0291] Jedinjenje (85 mg, 0.18 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 51 i jedinjenje (48 mg, 0.21 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 25 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 34 mg (29%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.69 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.11-1.81 (9H, m), 1.94-2.21 (3H, m), 3.30-3.38 (1H, m), 3.93-4.04 (1H, m), 4.08-4.17 (2H, m), 4.38 (1H, dd, J = 9.6, 3.2 Hz), 4.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.78 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 5.3, 1.6 Hz), 7.06-7.09 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70-7.75 (2H, m), 8.10 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 641 (M H)<+>.
Primer 57
[0292]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-N-[(3R,6S)-6-(5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-il]-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0293] Jedinjenje (81 mg, 0.17 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (44 mg, 0.20 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 25 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 57 mg (52%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.09-1.82 (9H, m), 1.95-2.14 (2H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 3.21-3.39 (2H, m), 3.94-4.05 (1H, m), 4.07-4.14 (1H, m), 4.38 (1H, dd, J = 9.9, 3.4 Hz), 4.47 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 2.3
1
Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.50 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.62 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.23 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 659 (M H)<+>.
Primer 58
[0294]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-[(3R,5S,6R)-6-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid
[0295] Jedinjenje (80 mg, 0.16 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 49 i jedinjenje (30 mg, 0.18 mmol) dobijeno u Koraku 4 Referentnog primera 23 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 48 mg (47%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.71 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.16-1.77 (9H, m), 1.98-2.04 (1H, m), 2.48-2.58 (1H, m), 3.07-3.30 (4H, m), 3.40 (3H, s), 3.67-3.74 (1H, m), 3.81-3.89 (1H, m), 3.94-4.05 (2H, m), 4.44-4.53 (1H, m), 4.68 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.96-7.03 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.15-7.22 (1H, m), 7.44-7.66 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 635 (M H)<+>.
Primer 59
[0296]
1 1
(3'R,4'R,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloropiridin-4-il)-N-[(3R,5S,6R)-6-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0297] Jedinjenje (80 mg, 0.17 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 51 i jedinjenje (36 mg, 0.22 mmol) dobijeno u Koraku 4 Referentnog primera 23 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 48 mg (46%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.69 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.13-1.78 (9H, m), 1.99-2.05 (1H, m), 2.47-2.57 (1H, m), 3.10-3.32 (4H, m), 3.40 (3H, s), 3.67-3.76 (1H, m), 3.82-4.06 (3H, m), 4.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.87-6.91 (1H, m), 7.06-7.13 (2H, m), 7.25-7.29 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 5.0 Hz). MS (ESI) m/z: 617 (M H)<+>.
Primer 60
[0298]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-N-[trans-4-(5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il)cikloheksil]-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid
[0299] Jedinjenje (96 mg, 0.19 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 47 i jedinjenje (43 mg, 0.23 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 19 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 51 mg (40%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 0.71 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.15-1.84 (12H, m), 1.95-2.18 (4H, m), 2.59-2.68 (1H, m), 3.61-3.70 (1H, m), 4.58 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.69 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.62-7.67 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J = 7.7, 2.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 658 (M H)<+>.
1 2
Primer 61
[0300]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[cis-4-hidroksi-4-(metoksimetil)cikloheksil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0301] Jedinjenje (100 mg, 0.20 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (0.31 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 31 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 80 mg (62%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.60 (3H, s), 0.89 (3H, s), 0.93-1.00 (1H, m), 1.11-1.14 (1H, m), 1.22-1.30 (1H, m), 1.33-1.65 (11H, m), 1.67-1.77 (2H, m), 3.10 (2H, s), 3.26 (3H, s), 3.39-3.44 (1H, m), 3.54-3.56 (1H, m), 4.21 (1H, s), 4.43 (1H, t, J = 9.2 Hz), 4.54 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.63 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.0 Hz), 10.61 (1H, s). MS (ESI) m/z: 633 (M H)<+>.
Primer 62
[0302]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-N-[(3R,6S)-6-(1,2,4-oksadiazol-3-il)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid
1
[0303] Jedinjenje (87 mg, 0.18 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 49 i jedinjenje (44 mg, 0.21 mmol) dobijeno u Koraku 4 Referentnog primera 26 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 91 mg (80%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.71 (3H, s), 0.97 (3H, s), 1.13-1.28 (2H, m), 1.32-1.85 (7H, m), 2.01-2.12 (1H, m), 2.15-2.27 (2H, m), 3.33-3.42 (1H, m), 4.01-4.10 (1H, m), 4.16-4.23 (1H, m), 4.50 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.68-4.74 (2H, m), 6.95 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.13-7.18 (1H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.59-7.66 (2H, m), 8.36 (1H, s), 8.72 (1H, s). MS (ESI) m/z: 643 (M H)<+>.
Primer 63
[0304]
(3'R,4'R,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N-[(3R,6S)-6-(1,2,4-oksadiazol-3-il)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0305] Jedinjenje (86 mg, 0.18 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 51 i jedinjenje (45 mg, 0.22 mmol) dobijeno u Koraku 4 Referentnog primera 26 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 71 mg (63%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.69 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.12-1.27 (2H, m), 1.32-1.40 (1H, m), 1.45-1.80 (6H, m), 2.02-2.13 (1H, m), 2.15-2.24 (2H, m), 3.36-3.43 (1H, m), 4.01-4.10 (1H, m), 4.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.19-4.25 (1H, m), 4.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.72 (1H, dd, J = 10.3, 2.3 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.88-6.92 (1H, m), 7.06-7.09 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.10 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.73 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 625 (M H)<+>.
1 4
Primer 64
[0306]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N-[(3R,6S)-6-(1,2,4-oksadiazol-3-il)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0307] Jedinjenje (84 mg, 0.17 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (42 mg, 0.20 mmol) dobijeno u Koraku 4 Referentnog primera 26 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 92 mg (82%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.69 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.12-1.27 (2H, m), 1.35-1.42 (1H, m), 1.45-1.55 (2H, m), 1.57-1.83 (4H, m), 2.03-2.13 (1H, m), 2.15-2.28 (2H, m), 3.22-3.45 (2H, m), 4.00-4.11 (1H, m), 4.15-4.22 (1H, m), 4.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.72 (1H, dd, J = 10.3, 2.3 Hz), 6.72 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.29-7.34 (1H, m), 7.50 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.73 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 643 (M H)<+>.
Primer 65
[0308]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-N-[(3R,6S)-6-(5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-il]-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid
1
[0309] Jedinjenje (87 mg, 0.18 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 47 i jedinjenje (47 mg, 0.21 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 25 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 54 mg (46%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.71 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.08-2.20 (12H, m), 3.34-3.41 (1H, m), 3.82-3.91 (1H, m), 3.93-4.00 (1H, m), 4.42 (1H, dd, J = 10.1, 3.2 Hz), 4.60 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.71 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.61-7.66 (1H, m), 7.87 (1H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 660 (M H)<+>.
Primer 66
[0310]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N-[(3R,6S)-6-(1,2,4-oksadiazol-3-il)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid
[0311] Jedinjenje (88 mg, 0.18 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 47 i jedinjenje (44 mg, 0.21 mmol) dobijeno u Koraku 4 Referentnog primera 26 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 81 mg (71%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.71 (3H, s), 0.97 (3H, s), 1.15-1.29 (2H, m), 1.35-1.43 (1H, m), 1.45-1.79 (6H, m), 2.02-2.13 (1H, m), 2.16-2.26 (2H, m), 3.20-3.47 (2H, m), 4.00-4.11 (1H, m), 4.16-4.22 (1H, m), 4.48 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.65-4.74 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.5, 2.3 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.28 (1H, br s), 8.73 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 644 (M H)<+>.
Primer 67
[0312]
1
(3'R,4'S,5'R)-N-(trans-4-karbamoilcikloheksil)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid [0313] Jedinjenje (200 mg, 0.41 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i trans-4-aminocikloheksankarboksamid hidrohlorid (WO2005/058892) (87 mg, 0.49 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 53 mg (21%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.67 (3H, s), 0.93 (3H, s), 1.09-1.22 (2H, m), 1.26-1.41 (3H, m), 1.49-1.64 (4H, m), 1.76-1.81 (3H, m), 1.86-2.07 (4H, m), 2.18-2.27 (1H, m), 3.57-3.66 (1H, m), 4.52 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.65 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 616 (M H)<+>.
Primer 68
[0314]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-[(3R,5R,6R)-6-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid
[0315] Jedinjenje (70 mg, 0.14 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 49 i jedinjenje (25 mg, 0.16 mmol) dobijeno u Koraku 5 Referentnog primera 27 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 78 mg (86%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
1
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.70 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.10-1.82 (9H, m), 2.20-2.49 (2H, m), 3.18-3.28 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.45-3.55 (2H, m), 3.63-3.77 (1H, m), 3.84-3.94 (1H, m), 4.05-4.28 (2H, m), 4.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.70 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.91-6.99 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.11-7.19 (1H, m), 7.42-7.69 (3H, m), 8.22-8.32 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 635 (M H)<+>.
Primer 69
[0316]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,5R,6R)-6-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0317] Jedinjenje (70 mg, 0.14 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (25 mg, 0.16 mmol) dobijeno u Koraku 5 Referentnog primera 27 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 66 mg (73%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.69 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.10-1.82 (9H, m), 2.16-2.23 (1H, m), 2.38-2.49 (1H, m), 3.20-3.28 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.46-3.55 (2H, m), 3.66-3.76 (1H, m), 3.85-3.94 (1H, m), 4.06-4.28 (2H, m), 4.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.66 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.31-7.54 (4H, m), 8.05 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 635 (M H)<+>.
1
Primer 70
[0318]
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-karbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0319] Jedinjenje (100 mg, 0.20 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (35 mg, 0.24 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 28 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 94 mg (76%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.11-1.27 (2H, m), 1.35-1.81 (8H, m), 2.10-2.17 (1H, m), 2.25-2.32 (1H, m), 3.15 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.27 (1H, br s), 3.80 (1H, dd, J = 11.0, 2.3 Hz), 3.85-3.95 (1H, m), 4.13 (1H, ddd, J = 10.8, 4.5, 1.3 Hz), 4.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.46 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.49 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.74 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.48-7.52 (2H, m), 7.62 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 618 (M H)<+>.
Primer 71
[0320]
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-karbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid
1
[0321] Jedinjenje (100 mg, 0.20 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 47 i jedinjenje (35 mg, 0.24 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 28 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 41 mg (33%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.70 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.15-1.27 (2H, m), 1.34-1.40 (1H, m), 1.45-1.73 (7H, m), 2.10-2.16 (1H, m), 2.26-2.32 (1H, m), 3.15 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.26 (1H, br s), 3.81 (1H, dd, J = 11.2, 2.5 Hz), 3.87-3.93 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J = 11.0, 2.7 Hz), 4.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.52 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.49 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.42-7.47 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 7.8, 2.3 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.20 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 619 (M H)<+>.
Primer 72
[0322]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[trans-4-(3-hidroksiazetidin-1-il)cikloheksil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0323] Jedinjenje (197 mg, 0.40 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (117 mg, 0.48 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 13 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 107 mg (40%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.70 (3H, s), 0.97 (3H, s), 1.07-1.41 (7H, m), 1.53-1.64 (2H, m), 1.75-1.83 (2H, m), 1.86-2.02 (4H, m), 2.10-2.18 (1H, m), 2.90-2.96 (2H, m), 3.56-3.64 (2H, m), 3.64-3.69 (2H, m), 4.30-4.36 (1H, m), 4.55 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.67 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.79 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.68 (1H, t, J = 4.9 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 644 (M H)<+>.
11
Primer 73
[0324]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-[cis-4-(hidroksimetil)-4-metoksicikloheksil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0325] Jedinjenje (68 mg, 0.14 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 12 i jedinjenje (0.12 mmol) dobijeno u Koraku 6 Referentnog primera 29 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 35 mg (48%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0.60 (3H, s), 0.89 (3H, s), 0.93-0.98 (1H, m), 1.10-1.13 (1H, m), 1.19-1.59 (10H, m), 1.67-1.78 (4H, m), 2.09 (2H, s), 3.11 (3H, s), 3.28-3.49 (4H, m), 4.33-4.37 (1H, m), 4.45-4.47 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.68 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.32 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.52 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 632 (M H)<+>.
Primer 74
[0326]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-[trans-4-(hidroksimetil)-4-metoksicikloheksil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0327] Jedinjenje (79 mg, 0.16 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 12 i jedinjenje (0.18 mmol) dobijeno u Koraku 4 Referentnog primera 29 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 50 mg (51%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.60 (3H, s), 0.88 (3H, s), 0.92-1.00 (1H, m), 1.10-1.14 (1H, m), 1.23-1.26 (1H, m), 1.30-1.37 (1H, m), 1.44-1.79 (12H, m), 3.11 (3H, s), 3.39 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.50 (1H, d, J = 10.1 Hz), 3.65-3.72 (1H, m), 4.38-4.47 (2H, m), 4.53 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.67 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.11 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.30-7.34 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.56-7.60 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 10.53 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 632 (M H)<+>.
Primeri 75 (izomer A) i 76 (izomer B)
[0328]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-{(3R,6S)-6-[1-hidroksietil]tetrahidro-2H-piran-3-il}-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid
[0329] Jedinjenje (200 mg, 0.41 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 47 i jedinjenje (89 mg, 0.49 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 30 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali smešu diastereoizomera. Dobijena smeša diastereoizomera je ponovo rastvorena i prečišćena tečnom hromatografijom na hiralnoj koloni [uslovi frakcionisanja: CHIRALPAK IC, n-heksan:etanol = 3:2 (v/v)] da bi odvojeno dala 12 mg (5%: izomera A) i 82 mg (32%: izomera B) jedinjenja iz naslova kao bezbojne čvrste supstance.
Izomer A:
[0330]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.70 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.16-1.27 (3H, m), 1.37-1.63 (6H, m), 1.70-1.77 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 3.12 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.20-3.28 (2H, m), 3.81-3.90 (2H, m), 4.06 (1H, dd, J = 10.3, 4.4 Hz), 4.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.66 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.45 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.02 (1H, br s), 8.08 (1H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 620 (M H)<+>.
Izomer B:
[0331]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.70 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.16 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.17-1.29 (3H, m), 1.34-1.63 (6H, m), 1.71-1.77 (2H, m), 2.07-2.12 (1H, m), 2.64 (1H, br s), 3.03-3.09 (1H, m), 3.10 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.26 (1H, br s), 3.63 (1H, t, J = 6.2 Hz), 3.83-3.92 (1H, m), 4.04-4.10 (1H, m), 4.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.66 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.45 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.6, 2.1 Hz), 8.01 (1H, br s), 8.09 (1H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 620 (M H)<+>.
Primer 77 (izomer A) i 78 (izomer B)
[0332]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloropiridin-4-il)-N-{(3R,6S)-6-[1-hidroksietil]tetrahidro-2H-piran-3-il}-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0333] Jedinjenje (300 mg, 0.63 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 51 i jedinjenje (137 mg, 0.76 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 30 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali smešu diastereoizomera. Dobijena smeša diastereoizomera je ponovo rastvorena i prečišćena tečnom hromatografijom na hiralnoj koloni [uslovi frakcionisanja: CHIRALCEL OD-H, nheksan:etanol = 4:1 (v/v)] da bi odvojeno dala 45 mg (12%: izomera A) i 249 mg (66%: izomera B) jedinjenja iz naslova kao bezbojne čvrste supstance.
Izomer A:
11
[0334]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.14-1.23 (5H, m), 1.31-1.37 (1H, m), 1.40-1.53 (3H, m), 1.55-1.65 (3H, m), 1.69-1.77 (2H, m), 2.06-2.14 (2H, m), 3.14 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.21-3.26 (1H, m), 3.29 (1H, br s), 3.83-3.90 (2H, m), 4.09 (1H, m), 4.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.49 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.08 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.57 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 601 (M H)<+>.
Izomer B:
[0335]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.15-1.27 (5H, m), 1.30-1.36 (1H, m), 1.41-1.53 (4H, m), 1.56-1.63 (2H, m), 1.69-1.77 (2H, m), 2.03-2.11 (1H, m), 2.68 (1H, s), 3.03-3.08 (1H, m), 3.11 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.30 (1H, br s), 3.59-3.67 (1H, m), 3.84-3.93 (1H, m), 4.09 (1H, m), 4.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.49 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.77 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 5.5, 1.4 Hz), 7.08 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 601 (M H)<+>.
Primer 79
[0336]
[Korak 1] (3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-hloro-8'-(3-hloro-2-fluorofenil)-3,3-dimetil-3',4'-difenil-3',4',8',8a'-tetrahidro-1'H-dispiro[ciklobutan-1,6'-pirolo[2,1-c][1,4]oksazin-7',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-1',2"(1"H)-dion
[0337] Jedinjenje (0.93 g, 3.00 mmol) dobijeno u Referentnom primeru 1 i 3,3-dimetilciklobutanon (Tetrahedron, 1968, 6017-6028) (0.30 g, 3.00 mmol) su primenjeni i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 9 da bi dali 1.10 g (51%) jedinjenja iz naslova kao žutu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.71 (3H, s), 0.92 (3H, s), 1.66 (1H, d, J = 13.2 Hz), 1.85 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.45 (1H, d, J = 14.2 Hz), 2.62 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.60 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.83 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.04 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.39 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.99 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10-7.25 (12H, m), 7.77 (1H, s).
[Korak 2] (4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-3,3-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid [0338] Jedinjenje (430 mg, 0.67 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad i jedinjenje (263 mg, 2.00 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 2 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 20 da bi dali 390 mg (76%) jedinjenja iz naslova kao braon amorfnu čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 773 (M H)<+>.
[Korak 3] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-3,3-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid
[0339] Jedinjenje (390 mg, 0.50 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 1 da bi dalo 150 mg (52%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.69 (3H, s), 1.33 (3H, s), 1.38-1.64 (3H, m), 1.71-1.79 (1H, m), 1.83 (1H, dd, J = 12.8, 3.2 Hz), 2.00 (1H, dd, J = 12.4, 3.2 Hz), 2.10 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.24 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.11 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.33-3.41 (1H, m), 3.49 (2H, d, J = 5.0 Hz), 3.73-3.83 (1H, m), 3.88-3.94 (1H, m), 4.34 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.23-7.27 (1H, m), 7.52 (1H, t, J = 7.1 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 7.8, 2.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 577 (M H)<+>.
Primer 80
[0340]
11
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[cis-4-hidroksi-4-(metoksimetil)cikloheksil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid
[0341] Jedinjenje (79 mg, 0.16 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 47 i jedinjenje (40 mg, 0.20 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 31 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 63 mg (62%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.80-1.17 (16H, m), 2.19 (1H, s), 3.21 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.68-3.74 (1H, m), 4.45-4.47 (1H, m), 4.67 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.46-7.51 (2H, m), 7.60-7.63 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.17 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 634 (M H)<+>.
Primer 81
[0342]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-[trans-4-(hidroksimetil)-4-metoksicikloheksil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid
[0343] Jedinjenje (71 mg, 0.15 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 49 i jedinjenje (42 mg, 0.21 mmol) dobijeno u Koraku 4 Referentnog primera 29 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 65 mg (71%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
11
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.70 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.14-1.24 (2H, m), 1.34-1.70 (11H, m), 1.76-1.79 (1H, m), 1.87-1.92 (3H, m), 3.18-3.22 (4H, m), 3.60 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.83-3.89 (1H, m), 4.48 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.68 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.96 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.14-7.18 (1H, m), 7.48 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.63 (2H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 7.87 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 633 (M H)<+>.
Primer 82
[0344]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[trans-4-(hidroksimetil)-4-metoksicikloheksil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid
[0345] Jedinjenje (96 mg, 0.20 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 47 i jedinjenje (42 mg, 0.22 mmol) dobijeno u Koraku 4 Referentnog primera 29 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dao 26 mg (21%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.70 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.14-1.26 (2H, m), 1.35-1.74 (12H, m), 1.88-1.94 (3H, m), 3.21-3.25 (4H, m), 3.60 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.82-3.90 (1H, m), 4.47 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.47 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.59-7.63 (2H, m), 8.02 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 634 (M H)<+>.
Primer 83
[0346]
11
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[cis-4-(hidroksimetil)-4-metoksicikloheksil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid
[0347] Jedinjenje (67 mg, 0.14 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 47 i jedinjenje (0.11 mmol) dobijeno u Koraku 6 Referentnog primera 29 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 36 mg (53%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.69 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.14-1.83 (15H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 3.21-3.26 (4H, m), 3.41-3.53 (2H, m), 3.66-3.76 (1H, m), 4.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.68 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.46-7.50 (2H, m), 7.61-7.63 (1H, m), 8.08 (2H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 634 (M H)<+>.
Primer 84
[0348]
[Korak 1] (3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-hloro-8'-(3-hloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-3',4'-difenil-3',4',8',8a'-tetrahidro-1'H-dispiro[ciklobutan-1,6'-pirolo[2,1-c][1,4]oksazin-7',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-1',2"(1"H)-dion
11
[0349] Jedinjenje (4.60 g, 15.0 mmol) dobijeno u Referentnom primeru 1 iznad i jedinjenje (2.21 g, 16.5 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 21 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 9 da bi dali 1.77 g (11%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.87 (1H, d, J = 14.2 Hz), 2.23 (1H, d, J = 14.2 Hz), 2.76 (1H, d, J = 14.2 Hz), 2.88 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.90-3.96 (1H, m), 4.02-4.08 (1H, m), 4.15 (1H, dd, J = 15.3, 9.8 Hz), 4.27 (1H, dd, J = 15.3, 9.8 Hz), 4.57 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.80 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.20 (1H, dd, J = 4.1, 1.8 Hz), 6.39 (1H, d, J = 4.1 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.96 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.05-7.09 (1H, m), 7.10-7.13 (2H, m), 7.14-7.25 (10H, m), 7.92 (1H, s).
[Korak 2] (4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid [0350] Jedinjenje (339 mg, 0.50 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad i jedinjenje (197 mg, 1.50 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 2 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 20 da bi dali 198 mg (49%) jedinjenja iz naslova kao braon amorfnu čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 809 (M H)<+>.
[Korak 3] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2"-okso-l",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid
[0351] Jedinjenje (198 mg, 0.24 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 2 Primera 10 da bi dalo 80 mg (53%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.36-1.48 (1H, m), 1.53-1.64 (1H, m), 1.71-1.81 (2H, m), 1.87-1.93 (1H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 2.42 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.11 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.32-3.40 (1H, m), 3.49 (2H, d, J = 5.0 Hz), 3.74-3.85 (1H, m), 3.86-4.06 (3H, m), 4.41 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.48 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.61-4.80 (2H, m), 7.06 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.24-7.28 (1H, m), 7.52 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz). MS (ESI) m/z: 613 (M H)<+>.
Primer 85 (izomer A) i 86 (izomer B)
11
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6R)-5-hidroksi-6-(hidroksimetil)-5-metiltetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0353] Jedinjenje (60 mg, 0.12 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (21 mg, 0.13 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 32 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi odvojeno dali 35 mg (46%:izomera A) i 15 mg (20%:izomera B) jedinjenja iz naslova kao bezbojne čvrste supstance.
Izomer A:
[0354]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.09-1.28 (3H, m), 1.32 (3H, s), 1.36-1.76 (5H, m), 1.98-2.11 (2H, m), 2.33 (1H, s), 3.04-3.27 (2H, m), 3.30-3.38 (1H, m), 3.70-4.10 (4H, m), 4.40-4.50 (1H, m), 4.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.04-7.12 (1H, m), 7.29-7.35 (2H, m), 7.46-7.57 (2H, m), 8.06 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 635 (M H)<+>.
Izomer B:
[0355]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.11-1.76 (11H, m), 2.00-2.07 (1H, m), 2.37-2.44 (1H, m), 3.08-3.30 (4H, m), 3.82-3.96 (2H, m), 4.11-4.20 (1H, m), 4.21-4.33 (1H, m), 4.43 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.62 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.69 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.05-7.10 (1H, m), 7.29-7.34 (1H, m), 7.46-7.62 (3H, m), 8.06 (1H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 635 (M H)<+>.
Primer 87
[0356]
12
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-{cis-4-hidroksi-4-[(metilsulfonil)metil]cikloheksil}-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0357] Jedinjenje (89 mg, 0.18 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (0.20 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 33 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 84 mg (67%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0.60 (3H, s), 0.90 (3H, s), 0.93-1.00 (1H, m), 1.11-1.14 (1H, m), 1.22-1.25 (1H, m), 1.41-1.64 (9H, m), 1.67-1.76 (2H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.22 (2H, s), 3.44-3.49 (1H, m), 3.56 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.44 (1H, t, J = 9.7 Hz), 4.55 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.86 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.63 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.2 Hz), 10.61 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 681 (M H)<+>.
Primer 88
[0358]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(etilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0359] Jedinjenje (160 mg, 0.33 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (87 mg, 0.40 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 34 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 143 mg (67%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.16-1.24 (2H, m), 1.35-1.41 (1H, m), 1.43-1.62 (5H, m), 1.70-1.77 (2H, m), 2.09-2.15 (1H, m), 2.28-2.34 (1H, m), 3.13 (1H, t, J = 10.7 Hz), 3.25-3.36 (2H, m), 3.74-3.79 (1H, m), 3.85-3.94 (1H, m), 4.11 (1H, dd, J = 11.7, 3.9 Hz), 4.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.52 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.48-7.52 (2H, m), 7.62 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 5.1 Hz).
MS (ESI) m/z: 646 (M H)<+>.
Primer 89 (izomer A) i 90 (izomer B)
[0360]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(1,2-dihidroksietil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0361] Jedinjenje (332 mg, 0.67 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (160 mg, 0.80 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 35 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali smešu diastereoizomera. Dobijena smeša diastereoizomera je ponovo rastvorena i prečišćena tečnom hromatografijom na hiralnoj koloni [uslovi frakcionisanja: CHIRALPAK IA, n-heksan:etanol = 1:1 (v/v)] da bi odvojeno dala 100 mg (23%: izomera A) i 174 mg (40%: izomera B) jedinjenja iz naslova kao bezbojne čvrste supstance.
Izomer A:
[0362]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.11-1.26 (2H, m), 1.33-1.39 (1H, m), 1.42-1.63 (5H, m), 1.70-1.76 (2H, m), 1.82-1.89 (1H, m), 2.10-2.16 (2H, m), 2.56 (1H, d, J = 6.4 Hz), 3.09 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.27 (1H, br s), 3.40-3.45 (1H, m), 3.61-3.66 (1H, m), 3.69-3.75 (2H, m), 3.84-3.93 (1H, m), 4.03-4.08 (1H, m), 4.43 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.72 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.43-7.51 (3H, m), 8.05 (1H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 635 (M H)<+>.
Izomer B:
[0363]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.10-1.24 (2H, m), 1.33-1.38 (1H, m), 1.43-1.54 (3H, m), 1.57-1.79 (5H, m), 2.09-2.14 (1H, m), 2.20-2.25 (1H, m), 2.77 (1H, d, J = 4.1 Hz), 3.12 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.31 (1H, br s), 3.37-3.43 (1H, m), 3.53-3.59 (1H, m), 3.62-3.67 (1H, m), 3.71-3.78 (1H, m), 3.86-3.94 (1H, m), 4.06-4.11 (1H, m), 4.43 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.46-7.51 (3H, m), 8.05 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 635 (M H)<+>.
Primer 91
[0364]
[Korak 1] (3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-hloro-8'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-3,3-bis(fluorometil)-3',4'-difenil-3',4',8',8a'-tetrahidro-1'H-dispiro[ciklobutan-1,6'-pirolo[2,1-c][1,4]oksazin-7',3"-indol]-1',2"(1"H)-dion
[0365] Jedinjenje (5.0 g, 17.2 mmol) dobijeno u Referentnom primeru 8 i jedinjenje (2.88 g, 21.5 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 21 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 9 da bi dali 10.2 g (87%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu amorfnu čvrstu supstancu.
12
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.82 (1H, d, J = 14.7 Hz), 2.35 (1H, d, J = 14.7 Hz), 2.84 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.07 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.90-3.98 (1H, m), 4.02-4.10 (1H, m), 4.23-4.30 (1H, m), 4.35-4.42 (1H, m), 4.52 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.69 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.22-5.25 (1H, m), 6.30 (1H, d, J = 4.1 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.84 (1H, t, J = 4.8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.14-7.27 (10H, m), 7.97 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.00 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 678 (M H)<+>.
[Korak 2] (4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-3,3-bis(fluorometil)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0366] Jedinjenje (203 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Primera 20 da bi dalo 153 mg (63%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu amorfnu čvrstu supstancu. MS (ESI) m/z: 809 (M H)<+>.
[Korak 3] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-3,3-bis(fluorometil)-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0367] Jedinjenje (153 mg, 0.19 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je rastvoreno u acetonitrilu (10 ml) i vodi (3 ml), cerijum (IV) diamonijum nitrat (207 mg, 0.38 mmol) je dodat pri hlađenju ledom i dobijena smeša je mešana tokom 10 minuta. Kalijum karbonat (104 mg, 0.76 mmol) je dodat u reakcionu smešu i istaložena nerastvorna materija je uklonjena filtracijom kroz celit. Filtrat je razblažen sa etil acetatom, ispran sa slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen, ostatak je prečišćen NH-silika gel kolonskom hromatografijom (hloroform:metanol = 100:0 → 40:1) i potom je ostatak rastvoren u 2-propanolu (10 ml) i mešan na 50°C tokom 2 dana. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i potom je ostatak prečišćen tečnom hromatografijom na hiralnoj koloni [uslovi frakcionisanja: CHIRALPAK IC, n-heksan:etanol = 2:3 (v/v)] da bi dao 67 mg (57%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.37-1.49 (1H, m), 1.55-1.78 (2H, m), 1.85-1.91 (1H, m), 2.00-2.20 (2H, m), 2.48 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.16 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.33-3.41 (1H, m), 3.45-3.51 (2H, m), 3.74-3.94 (4H, m), 4.39 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.50 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.60-4.77 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.60 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 613 (M H)<+>.
Primer 92
[0368]
[Korak 1] (3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6"-hloro-8'-(5-hloropiridin-3-il)-4,4-dimetil-3',4'-difenil-3',4',8',8a'-tetrahidro-1'H-dispiro[cikloheksan-1,6'-pirolo[2,1-c][1,4]oksazin-7',3"-indol]-1',2"(1"H)-dion
[0369] Jedinjenje (1.35 g, 4.65 mmol) dobijeno u Referentnom primeru 36 je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Primera 9 da bi dalo 2.35 g (77%) jedinjenja iz naslova kao žutu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.56 (3H, s), 0.67 (3H, s), 0.81-1.01 (1H, m), 1.16-1.44 (4H, m), 1.74-1.83 (1H, m), 1.86-1.97 (1H, m), 2.16-2.27 (1H, m), 4.48 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.82 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.03 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.61-6.68 (2H, m), 6.77-6.84 (2H, m), 6.92-6.98 (2H, m), 7.10-7.29 (9H, m), 7.47-7.50 (1H, m), 8.14 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS (APCI) m/z: 652 (M H)<+>.
[Korak 2] (4'R,5'R)-6"-hloro-4'-(5-hloropiridin-3-il)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksilna kiselina
[0370] Jedinjenje (2.29 g, 3.52 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Primera 12 da bi dalo 827 mg (50%) jedinjenja iz naslova kao svetlo braon čvrstu supstancu.
MS (APCI) m/z: 474 (M H)<+>.
12
[Korak 3] (3'R,4'R,5'R)-6"-hloro-4'-(5-hloropiridin-3-il)-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0371] Jedinjenje (200 mg, 0.42 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad i jedinjenje (83 mg, 0.63 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 2 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 23 mg (9%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.67-0.71 (3H, m), 0.93-0.96 (3H, m), 1.15-1.24 (2H, m), 1.27-1.66 (5H, m), 1.69-1.86 (4H, m), 2.02-2.10 (1H, m), 3.11-3.53 (4H, m), 3.73-3.82 (1H, m), 3.94-3.98 (1H, m), 4.26 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.61 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.78 (1H, t, J = 2.1 Hz), 8.07 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 587 (M H)<+>.
Primer 93 (izomer A) i 94 (izomer B)
[0372]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-{(3R,6S)-6-[1-hidroksietil]tetrahidro-2H-piran-3-il}-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0373] Jedinjenje (300 mg, 0.61 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (133 mg, 0.73 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 30 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali smešu diastereoizomera. Dobijena smeša diastereoizomera je ponovo rastvorena i prečišćena tečnom hromatografijom na hiralnoj koloni [uslovi frakcionisanja: CHIRALCEL OD-H, nheksan:etanol = 7:3 (v/v)] da bi odvojeno dala 42 mg (11%: izomera A) i 233 mg (61%: izomera B) jedinjenja iz naslova kao bezbojne čvrste supstance.
Izomer A:
12
[0374]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.09-1.25 (5H, m), 1.34-1.65 (5H, m), 1.69-1.79 (3H, m), 2.07 (1H, d, J = 4.4 Hz), 2.10-2.15 (1H, m), 3.13 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.20-3.25 (1H, m), 3.27 (1H, br s), 3.82-3.91 (2H, m), 4.04-4.09 (1H, m), 4.43 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.40 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.1 Hz).
MS (ESI) m/z: 619 (M H)<+>.
Izomer B:
[0375]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.16 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.17-1.24 (3H, m), 1.32-1.39 (1H, m), 1.42-1.64 (4H, m), 1.67-1.79 (3H, m), 2.08-2.14 (1H, m), 2.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 3.02-3.08 (1H, m), 3.10 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.27 (1H, br s), 3.60-3.65 (1H, m), 3.85-3.91 (1H, m), 4.05-4.10 (1H, m), 4.44 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.36 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 619 (M H)<+>.
Primer 95
[0376]
12
[Korak 1] (4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-3,3-bis(fluorometil)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-N-[trans-4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)cikloheksil]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0377] Jedinjenje (203 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 91 je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Primera 5 da bi dalo 60 mg (23%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 845 (M H)<+>.
[Korak 2] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-3,3-bis(fluorometil)-N-[trans-4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)cikloheksil]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0378] Jedinjenje (60 mg, 0.07 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 91 da bi dalo 23 mg (58%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu [uslovi frakcionisanja: CHIRALPAK IC, n-heksan:etanol = 1:4 (v/v)].
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.49-1.57 (2H, m), 1.67-1.75 (3H, m), 1.91 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.03-2.11 (3H, m), 2.22 (2H, t, J = 15.6 Hz), 2.49 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.99-3.04 (1H, m), 3.70-3.76 (1H, m), 3.81 (1H, s), 3.92 (1H, s), 4.39 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.52 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.64 (1H, dd, J = 15.6, 9.2 Hz), 4.76 (1H, dd, J = 14.7, 8.7 Hz), 6.85 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.62 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.84 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 649 (M H)<+>.
Primer 96
[0379]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(izopropilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
12
[0380] Jedinjenje (150 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (80 mg, 0.36 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 37 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 182 mg (92%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.16 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.17-1.22 (2H, m), 1.34-1.39 (1H, m), 1.44-1.77 (7H, m), 2.08-2.16 (1H, m), 2.27-2.34 (1H, m), 3.13 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.28 (1H, br s), 3.71-3.76 (1H, m), 3.84-3.93 (1H, m), 4.01-4.14 (2H, m), 4.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.36 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.48-7.52 (2H, m), 7.61 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 662 (M H)<+>.
Primer 97
[0381]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(ciklopropilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0382] Jedinjenje (150 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (79 mg, 0.36 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 38 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 163 mg (82%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.50-0.55 (2H, m), 0.68 (3H, s), 0.71-0.80 (2H, m), 0.95 (3H, s), 1.09-1.25 (2H, m), 1.33-1.1.80 (8H, m), 2.09-2.15 (1H, m), 2.27-2.33 (1H, m), 2.69-2.75 (1H, m), 3.11 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.27 (1H, br s), 3.73-3.78 (1H, m), 3.85-3.91 (1H, m), 4.06-4.12 (1H, m), 4.43 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.63 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.57 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.74 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.47-7.52 (2H, m), 7.68 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 5.0 Hz).
12
MS (ESI) m/z: 658 (M H)<+>.
Primer 98
[0383]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N-{(3R,6S)-6-[(metilsulfonil)metil]tetrahidro-2H-piran-3-il}-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0384] Jedinjenje (94 mg, 0.19 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (0.21 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 39 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 86 mg (68%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.59 (3H, s), 0.90 (3H, s), 0.92-1.00 (1H, m), 1.10-1.13 (1H, m), 1.19-1.22 (1H, m), 1.38-1.88 (9H, m), 2.96 (3H, s), 3.15-3.22 (2H, m), 3.41 (1H, dd, J = 14.9, 8.9 Hz), 3.50-3.52 (1H, m), 3.60-3.77 (3H, m), 4.46 (1H, t, J = 9.4 Hz), 4.57 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.63 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 5.0 Hz), 10.61 (1H, s). MS (ESI) m/z: 667 (M H)<+>.
Primer 99
[0385]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(metilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
1
[0386] Jedinjenje (150 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (70 mg, 0.36 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 40 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 157 mg (83%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.11-1.27 (2H, m), 1.34-1.39 (1H, m), 1.44-1.60 (5H, m), 1.69-1.78 (2H, m), 2.09-2.15 (1H, m), 2.28-2.34 (1H, m), 2.82 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.13 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.27 (1H, br s), 3.76-3.81 (1H, m), 3.85-3.93 (1H, m), 4.12 (1H, dd, J = 10.8, 3.0 Hz), 4.43 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.52-6.58 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.50 (2H, t, J = 5.0 Hz), 7.62 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 632 (M H)<+>.
Primer 100
[0387]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(dimetilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0388] Jedinjenje (150 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (75 mg, 0.36 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 41 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 136 mg (70%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.13-1.27 (2H, m), 1.35-1.40 (1H, m), 1.44-1.59 (4H, m), 1.71-1.78 (2H, m), 1.87-2.02 (2H, m), 2.16-2.22 (1H, m), 2.95 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.25 (1H, t, J = 10.1 Hz), 3.27 (1H, br s), 3.89-3.99 (1H, m), 4.06 (1H, dd, J = 10.8, 3.4 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 9.4, 3.0 Hz), 4.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.50 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.69 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 5.0 Hz).
1 1
MS (ESI) m/z: 646 (M H)<+>.
Primer 101
[0389]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N-[(3R,6S)-6-(metilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid
[0390] Jedinjenje (150 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 47 i jedinjenje (59 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 40 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 94 mg (49%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.70 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.13-1.27 (2H, m), 1.34-1.40 (1H, m), 1.45-1.74 (7H, m), 2.08-2.14 (1H, m), 2.29-2.34 (1H, m), 2.83 (3H, d, J = 5.0 Hz), 3.13 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.21-3.27 (1H, m), 3.77-3.81 (1H, m), 3.84-3.91 (1H, m), 4.08-4.13 (1H, m), 4.41-4.48 (1H, m), 4.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.52-6.57 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.41-7.47 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 7.8, 2.3 Hz), 8.08 (2H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 633 (M H)<+>.
Primer 102
[0391]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(ciklopropilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid
1 2
[0392] Jedinjenje (150 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 47 i jedinjenje (60 mg, 0.27 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 38 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 106 mg (54%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.51-0.54 (2H, m), 0.70 (3H, s), 0.75-0.80 (2H, m), 0.96 (3H, s), 1.13-1.19 (1H, m), 1.20-1.28 (1H, m), 1.34-1.39 (1H, m), 1.43-1.76 (7H, m), 2.07-2.13 (1H, m), 2.27-2.33 (1H, m), 2.70-2.75 (1H, m), 3.11 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.24 (1H, br s), 3.76 (1H, dd, J = 11.0, 2.3 Hz), 3.85-3.90 (1H, m), 4.08 (1H, dd, J = 10.8, 3.0 Hz), 4.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.56 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.45 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.8, 2.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.26 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 659 (M H)<+>.
Primer 103
[0393]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-{(3R,6S)-6-[(2-hidroksietil)karbamoil]tetrahidro-2H-piran-3-il}-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0394] Jedinjenje (150 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (81 mg, 0.36 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 42 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 86 mg (43%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.13-1.28 (2H, m), 1.33-1.40 (1H, m), 1.45-1.65 (5H, m), 1.68-1.81 (2H, m), 2.10-2.17 (1H, m), 2.27-2.36 (2H, m), 3.14 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.27 (1H, br s), 3.40-3.48 (2H, m), 3.70-3.75 (2H, m), 3.80 (1H, dd, J = 11.1, 2.3 Hz), 3.86-3.95 (1H, m), 4.11-4.16 (1H, m), 4.44 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.64 (1H, d, J = 9.0
1
Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.85-6.89 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.24-7.26 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.47 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.1 Hz).
MS (ESI) m/z: 662 (M H)<+>.
Primer 104
[0395]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(dimetilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid [0396] Jedinjenje (150 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 47 i jedinjenje (75 mg, 0.36 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 41 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 105 mg (54%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.70 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.13-1.29 (2H, m), 1.36-1.41 (1H, m), 1.46-1.66 (5H, m), 1.72-1.77 (1H, m), 1.88-2.05 (2H, m), 2.15-2.23 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.23-3.29 (2H, m), 3.90-3.97 (1H, m), 4.03-4.07 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J = 9.6, 3.2 Hz), 4.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.67 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.45 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.0, 2.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.12 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 647 (M H)<+>.
Primer 105
[0397]
1 4
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(2R,3R,6S)-6-(hidroksimetil)-2-metiltetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0398] Jedinjenje (85 mg, 0.17 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (38 mg, 0.21 mmol) dobijeno u Koraku 7 Referentnog primera 43 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 43 mg (40%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.69 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.12-1.26 (6H, m), 1.35-1.94 (10H, m), 3.28 (1H, br s), 3.47-3.58 (1H, m), 3.68-4.17 (4H, m), 4.49 (1H, d, J = 9.17 Hz), 4.65 (1H, d, J = 9.17 Hz), 6.74 (1H, d, J = 1.83 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.25, 1.83 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.49-7.53 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.71 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.04 Hz).
MS (ESI) m/z: 619 (M H)<+>.
Primer 106
[0399]
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-(azetidin-1-ilkarbonil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0400] Jedinjenje (150 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (99 mg, 0.45 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 44 su primenjeni kao polazni
1
materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 26 mg (13%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.12-1.23 (2H, m), 1.33-1.40 (1H, m), 1.45-1.65 (5H, m), 1.68-1.84 (3H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.23-2.31 (2H, m), 3.13 (1H, t, J = 10.3 Hz), 3.26 (1H, s), 3.86-3.92 (1H, m), 3.93 (1H, dd, J = 10.5, 2.3 Hz), 4.04 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.05-4.08 (1H, m), 4.32 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.43 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.29-7.33 (1H, m), 7.49 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 660 (M H)<+>.
Primer 107
[0401]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-{(3R,6S)-6-[(3-hidroksiazetidin-1-il)karbonil]tetrahidro-2H-piran-3-il}-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0402] Jedinjenje (150 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (106 mg, 0.45 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 45 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 60 mg (30%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.11-1.23 (2H, m), 1.33-1.40 (1H, m), 1.45-1.65 (4H, m), 1.67-1.83 (3H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 2.42-2.58 (1H, m), 3.12 (1H, t, J = 10.3 Hz), 3.25 (1H, br s), 3.83-3.91 (2H, m), 3.94 (1H, dd, J = 10.5, 1.8 Hz), 4.01-4.07 (1H, m), 4.14 (1H, dd, J = 10.5, 4.1 Hz), 4.23-4.28 (1H, m), 4.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.50-4.56 (1H, m), 4.59-4.66 (2H, m), 6.72 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.50 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.54-7.58 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 5.0 Hz). MS (ESI) m/z: 674 (M H)<+>.
Primer 108
1
[Korak 1] (3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-hloro-8'-(3-hloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-3',4'-difenil-3',4',8',8a'-tetrahidro-1'H-dispiro[cikloheksan-1,6'-pirolo[2,l-c][1,4]oksazin-7',3"-pirolo[3,2-c]piridin]-1',2"(1"H)-dion
[0404] Jedinjenje (3.94 g, 12.7 mmol) dobijeno u Referentnom primeru 46 je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Primera 9 da bi dalo 6.51 g (76%) jedinjenja iz naslova kao žutu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.20 (3H, s), 0.54 (3H, s), 0.94-1.01 (3H, m), 1.29-1.42 (4H, m), 1.83-1.85 (1H, m), 2.22-2.26 (1H, m), 4.60 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.84 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.36 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.74 (2H, d, J = 6.6 Hz), 6.87 (1H, s), 7.05-7.32 (10H, m), 7.79 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.22 (1H, s).
[Korak 2] (4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-N-[trans-4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)cikloheksil]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[3,2-c]piridin]-5'-karboksamid [0405] Jedinjenje (1.38g, 2.06 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad i jedinjenje (1.03g, 6.17 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 3 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 5 da bi dali 0.95 g (55%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu amorfnu čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 837 (M H)<+>.
1
[Korak 3] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-N-[trans-4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)cikloheksil]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[3,2-c]piridin]-5'-karboksamid
[0406] Jedinjenje (950 mg, 1.18 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 1 da bi dalo 350 mg (46%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.73 (3H, s), 0.97 (3H, s), 1.12-1.24 (2H, m), 1.38-2.26 (14H, m), 3.01-3.04 (1H, m), 3.68-3.72 (1H, m), 4.57 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.75 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.79 (1H, s), 7.05 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.22-7.26 (1H, m), 7.55-7.61 (1H, m), 8.31 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.85 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 641 (M H)<+>.
Primer 109
[0407]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-N-[(3R,6S)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0408] Jedinjenje (150 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (95 mg, 0.36 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 47 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 121 mg (57%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.11-1.25 (2H, m), 1.37 (1H, d, J = 12.8 Hz), 1.47-1.77 (9H, m), 1.83-1.91 (2H, m), 2.10-2.16 (1H, m), 2.28-2.34 (1H, m), 3.14 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.29 (1H, br s), 3.43-3.51 (2H, m), 3.76 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.86-4.02 (4H, m), 4.12 (1H, dd, J = 10.8, 3.4 Hz), 4.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.64 (1H, d, J = 9.2 Hz),
1
6.46 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.49-7.52 (2H, m), 7.65 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 702 (M H)<+>.
Primer 110
[0409]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N-[(3R,6S)-6-(morfolin-4-ilkarbonil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0410] Jedinjenje (150 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (112 mg, 0.45 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 48 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 98 mg (47%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.11-1.25 (2H, m), 1.37 (1H, d, J = 12.8 Hz), 1.45-1.65 (4H, m), 1.71-1.81 (2H, m), 1.93-2.01 (2H, m), 2.16-2.23 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J = 11.0, 9.2 Hz), 3.26 (1H, br s), 3.52-3.59 (2H, m), 3.63-3.73 (6H, m), 3.90-3.97 (1H, m), 4.03 (1H, dd, J = 10.1, 3.7 Hz), 4.10 (1H, dd, J = 8.0, 3.4 Hz), 4.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.64 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.48-7.52 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 688 (M H)<+>.
Primer 111
[0411]
1
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-(2-amino-2-oksoetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0412] Jedinjenje (89 mg, 0.18 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (0.15 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 49 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 31 mg (32%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.67 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.11-1.26 (2H, m), 1.36 (1H, dd, J = 12.9, 2.0 Hz), 1.45-1.82 (8H, m), 2.07-2.10 (1H, m), 2.37-2.46 (2H, m), 3.14 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.29 (1H, s), 3.65-3.71 (1H, m), 3.85-3.93 (1H, m), 4.03-4.06 (1H, m), 4.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.62 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.68 (1H, s), 6.29 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.27-7.30 (2H, m), 7.49-7.53 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.42 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 654 (M Na)<+>.
Primer 112
[0413]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N-[trans-3-(1,3,4-oksadiazol-2-il)ciklobutil]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0414] Jedinjenje (1.00 g, 2.03 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (391 mg, 2.81 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 50 su primenjeni kao polazni
14
materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 753 mg (60%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.69 (3H, s), 0.98 (3H, s), 1.12-1.24 (2H, m), 1.33-1.40 (1H, m), 1.52-1.69 (2H, m), 1.77-1.92 (3H, m), 2.60-2.80 (4H, m), 3.76-3.82 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.57-4.65 (1H, m), 4.70 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.66 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.90 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.89 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 613 (M H)<+>.
Primer 113
[0415]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[trans-4-(dimetilkarbamoil)cikloheksil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0416] Jedinjenje (29 mg, 0.06 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i trans-4-amino-N,N-dimetilcikloheksankarboksamid hidrohlorid (WO2008/068171) (17 mg, 0.08 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 36 mg (100%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.67 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.08-1.40 (6H, m), 1.42-1.55 (2H, m), 1.56-1.91 (6H, m), 2.00-2.13 (2H, m), 2.44-2.55 (1H, m), 2.93 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.66-3.79 (1H, m), 4.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.71 (1H, d, J = 1.88 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.49-7.57 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.09 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 644 (M H)<+>.
Primer 114
[0417]
(3'R,4'S,5'R)-N-(trans-3-karbamoilciklobutil)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid [0418] Jedinjenje (90 mg, 0.18 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (21 mg, 0.18 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 51 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 66 mg (61%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.11-1.79 (8H, m), 2.24-2.41 (2H, m), 2.61-2.75 (2H, m), 2.99-3.09 (1H, m), 3.73 (1H, br s), 4.40-4.52 (2H, m), 4.65 (1H, d, J = 9.17 Hz), 5.39 (2H, br s), 6.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.25, 1.8 Hz), 7.30-7.35 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.46-7.51 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.0 Hz). MS (ESI) m/z: 588 (M H)<+>.
Primer 115
[0419]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[trans-3-(dimetilkarbamoil)ciklobutil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0420] Jedinjenje (90 mg, 0.18 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (26 mg, 0.18 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 52 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 35 mg (31%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.69 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.11-1.78 (8H, m), 2.19-2.38 (2H, m), 2.66-2.81 (2H, m), 2.90 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.23-3.37 (2H, m), 4.25-4.36 (1H, m), 4.43 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.8, 1.83 Hz), 7.31-7.41 (2H, m), 7.47-7.51 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 616 (M H)<+>.
Primer 116
[0421]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(dietilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0422] Jedinjenje (150 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (73 mg, 0.36 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 53 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 124 mg (61%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.20-1.23 (2H, m), 1.37 (1H, d, J = 11.0 Hz), 1.46-1.67 (4H, m), 1.71-1.80 (2H, m), 1.86-1.93 (1H, m), 1.97-2.06 (1H, m), 2.17-2.25 (1H, m), 3.23-3.51 (6H, m), 3.90-3.99 (1H, m), 4.05 (1H, dd, J = 12.4, 4.6 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 9.4, 3.0 Hz), 4.42-4.47 (1H, m), 4.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7. 07 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.42 (1H, s), 7.49 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 674 (M H)<+>.
Primer 117
[0423]
14
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(dietilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid [0424] Jedinjenje (150 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 47 i jedinjenje (72 mg, 0.36 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 53 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 129 mg (68%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.70 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.20-1.27 (2H, m), 1.38 (1H, d, J = 9.2 Hz), 1.46-1.66 (5H, m), 1.73-1.77 (1H, m), 1.86-1.92 (1H, m), 1.97-2.07 (1H, m), 2.16-2.23 (1H, m), 3.22-3.48 (6H, m), 3.90-3.98 (1H, m), 4.04 (1H, dd, J = 10.8, 3.0 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 9.2, 3.2 Hz), 4.46 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.67 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.45 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.8, 2.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.28 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 675 (M H)<+>.
Primer 118
[0425]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[trans-3-(etilkarbamoil)ciklobutil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0426] Jedinjenje (110 mg, 0.22 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (41 mg, 0.29 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 54 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 42 mg (31%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.69 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.07-1.40 (7H, m), 1.51-1.91 (4H, m), 2.22-2.35 (2H, m), 2.47-2.61 (2H, m), 2.96-3.06 (1H, m), 3.20 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.41-4.56 (2H, m), 4.67 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.43-7.50 (1H, m), 7.62-7.68 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 616 (M H)<+>.
Primer 119
[0427]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[trans-3-(hidroksimetil)ciklobutil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0428] Jedinjenje (55 mg, 0.11 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (11 mg, 0.11 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 55 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 55 mg (86%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.69 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.08-1.42 (4H, m), 1.51-1.92 (4H, m), 2.05-2.49 (5H, m), 3.60 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.26-4.37 (1H, m), 4.53 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.66 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.3, 1.83 Hz), 7.43-7.50 (1H, m), 7.63-7.69 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 575 (M H)<+>
Primer 120
[0429]
14
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-N-[trans-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilkarbamoil)ciklobutil]-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0430] Jedinjenje (95 mg, 0.19 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (46 mg, 0.23 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 56 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 66 mg (51%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.69 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.09-1.91 (12H, m), 2.22-2.36 (2H, m), 2.47-2.61 (2H, m), 2.96-3.06 (1H, m), 3.41-3.52 (2H, m), 3.81-3.97 (3H, m), 4.48 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.54 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.67 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.62-7.68 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 672 (M H)<+>.
Primer 121
[0431]
14
[Korak 1] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksilna kiselina
[0432] Jedinjenje (1.95 g, 3.70 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 57 je rastvoreno u etanolu (37 ml), 1N rastvor natrijum hidroksida (7.4 ml, 7.40 mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana pri zagrevanju na 50°C tokom 1 sata. Nakon hlađenja, reakciona smeša je neutralisana dodatkom 1N hlorovodonične kiseline (7.4 ml, 7.40 mmol) na 0°C i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prikupljen filtracijom i osušen da bi dao 2.02 g (100%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.92 (1H, d, J = 14.2 Hz), 2.44 (1H, d, J = 14.2 Hz), 2.69 (1H, d, J = 14.7 Hz), 2.91 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 15.1, 10.5 Hz), 3. 87 (1H, dd, J = 14.4, 9.4 Hz), 4.48 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 15.8, 9.4 Hz), 4.66 (1H, dd, J = 15.8, 9.4 Hz), 4.78 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.07-7.12 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.27-7.33 (1H, m), 7.54-7.59 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz).
[Korak 2] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N-(trans-4-hidroksicikloheksil)-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0433] Jedinjenje (70 mg, 0.14 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad i trans-4-aminocikloheksanol (19.4 mg, 0.17 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 56 mg (67%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.25-1.42 (5H, m), 1.68 (1H, dd, J = 13.7, 2.3 Hz), 1.81-2.00 (5H, m), 2.07 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.47 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.50-3.64 (2H, m), 3.76-3.93 (2H, m), 4.36 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.58-4.76 (2H, m), 6.80 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.00-7.05 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.50 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.53-7.58 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 596 (M H)<+>.
Primer 122
[0434]
14
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-karbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0435] Jedinjenje (70 mg, 0.14 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 121 i jedinjenje (26.8 mg, 0.17 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 28 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 72 mg (86%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.52-1.71 (3H, m), 1.89 (1H, d, J = 13.3 Hz), 2.04-2.19 (3H, m), 2.48 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.17 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.74-3.92 (4H, m), 3.94-4.00 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.59-4.77 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.00-7.06 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.50 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.52-7.57 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 625 (M H)<+>.
Primer 123
[0436]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N-[trans-4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)cikloheksil]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0437] Jedinjenje (80 mg, 0.16 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 121 i jedinjenje (32 mg, 0.19 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 3 su primenjeni kao polazni materijali
14
i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 91 mg (87%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.37-1.58 (2H, m), 1.64-1.80 (3H, m), 1.90 (1H, d, J = 13.3 Hz), 1.99 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.07-2.27 (4H, m), 2.49 (1H, d, J = 13.3 Hz), 2.96-3.04 (1H, m), 3.67-3.75 (1H, m), 3.79-3.91 (2H, m), 4.39 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.59-4.78 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.01-7.06 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.20-7.26 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.54-7.59 (1H, m), 8.85 (1H, d, J = 1.4 Hz). MS (ESI) m/z: 648 (M H)<+>.
Primer 124
[0438]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-[(3R,6S)-6-(dimetilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-3,3-bis(fluorometil)-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0439] Jedinjenje (80 mg, 0.16 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 121 i jedinjenje (33.1 mg, 0.19 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 41 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 79 mg (75%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.62-1.73 (2H, m), 1.77-1.92 (3H, m), 2.07 (1H, d, J = 13.3 Hz), 2.11-2.18 (1H, m), 2.49 (1H, d, J = 13.3 Hz), 2.92 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.23 (1H, t, J = 10.1 Hz), 3.77-3.95 (4H, m), 4.22 (1H, dd, J = 9.8, 3.4 Hz), 4.38 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.60-4.77 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.00-7.06 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.52-7.57 (1H, m). MS (ESI) m/z: 653 (M H)<+>.
Primer 125
[0440]
14
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-{(3R,6S)-6-[etil(metil)karbamoil]tetrahidro-2H-piran-3-il}-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0441] Jedinjenje (150 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (67 mg, 0.36 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 58 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 122 mg (62%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.11-1.26 (5H, m), 1.37 (1H, d, J = 11.0 Hz), 1.45-1.66 (4H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 1.88-2.02 (2H, m), 2.15-2.23 (1H, m), 2.91-3.05 (3H, m), 3.25 (1H, t, J = 9.8 Hz), 3.28 (1H, br s), 3.34-3.51 (2H, m), 3.92-3.98 (1H, m), 4.03-4.07 (1H, m), 4.08-4.13 (1H, m), 4.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.50 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.80 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 660 (M H)<+>.
Primer 126
[0442]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-{(3R,6S)-6-[(2-fluoroetil)karbamoil]tetrahidro-2H-piran-3-il}-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
1
[0443] Jedinjenje (150 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (68 mg, 0.36 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 59 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 97 mg (49%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.11-1.25 (2H, m), 1.32-1.83 (8H, m), 2.11-2.18 (1H, m), 2.27-2.33 (1H, m), 3.15 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.28 (1H, br s), 3.49-3.69 (2H, m), 3.81 (1H, dd, J = 11.0, 2.3 Hz), 3.86-3.95 (1H, m), 4.07-4.15 (1H, m), 4.40-4.50 (2H, m), 4.52-4.57 (1H, m), 4.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.91 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.48-7.53 (2H, m), 7.60 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 664 (M H)<+>.
Primer 127
[0444]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-{(3R,6S)-6-[(2-metoksietil)(metil)karbamoil]tetrahidro-2H-piran-3-il}-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0445] Jedinjenje (150 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (78 mg, 0.36 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 60 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 143 mg (69%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.10-1.25 (2H, m), 1.34-1.41 (1H, m), 1.45-1.67 (4H, m), 1.71-1.78 (2H, m), 1.88-2.03 (2H, m), 2.16-2.23 (1H, m), 2.96-3.14 (3H, m), 3.18-3.28 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.38-3.80 (5H, m), 3.91-3.97 (1H, m), 4.02-4.07 (1H, m), 4.14-4.21 (1H, m), 4.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.73 (1H, d, J
1 1
= 2.3 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.50 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.59-7.64 (2H, m), 8.04 (1H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 690 (M H)<+>.
Primer 128
[0446]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-{(3R,6S)-6-[(2-metoksietil)karbamoil]tetrahidro-2H-piran-3-il}-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0447] Jedinjenje (150 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (73 mg, 0.36 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 61 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 121 mg (60%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.11-1.81 (10H, m), 2.10-2.16 (1H, m), 2.26-2.33 (1H, m), 3.14 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.27 (1H, br s), 3.36 (3H, s), 3.40-3.53 (4H, m), 3.79 (1H, dd, J = 11.2, 2.5 Hz), 3.86-3.96 (1H, m), 4.12 (1H, m), 4.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.84-6.88 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.48-7.52 (2H, m), 7.61 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 676 (M H)<+>.
Primer 129
[0448]
1 2
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N-[(3R,5R,6R)-6-(hidroksimetil)-5-metoksitetrahidro-2H-piran-3-il]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0449] Jedinjenje (100 mg, 0.20 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 121 i jedinjenje (65 mg, 0.40 mmol) dobijeno u Koraku 5 Referentnog primera 27 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 95 mg (74%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.41-1.50 (1H, m), 1.65-1.86 (2H, m), 2.03-2.17 (2H, m), 2.36-2.52 (2H, m), 3.14-3.22 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.45-3.55 (2H, m), 3.66-4.32 (7H, m), 4.40 (2H, br s), 4.54-4.82 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.93-6.99 (1H, m), 7.11-7.23 (3H, m), 7.36-7.48 (3H, m).
MS (ESI) m/z: 642 (M H)<+>.
Primer 130
[0450]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-{trans-4-[5-(hidroksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]cikloheksil}-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0451] Jedinjenje (64 mg, 0.12 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (27 mg, 0.13 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 62 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 55 mg (67%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
1
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.11-1.28 (2H, m), 1.31-1.43 (3H, m), 1.45-1.81 (7H, m), 2.10-2.28 (4H, m), 2.72-2.86 (1H, m), 2.87-2.97 (1H, m), 3.18-3.43 (1H, m), 3.72-3.82 (1H, m), 4.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.66 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.83 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.30-7.34 (1H, m), 7.49-7.53 (1H, m), 7.57-7.65 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 5.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 671 (M H)<+>.
Primer 131
[0452]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N-{trans-4-[5-(hidroksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]cikloheksil}-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0453] Jedinjenje (60 mg, 0.12 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 121 i jedinjenje (26 mg, 0.13 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 62 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 46 mg (57%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 1.37-1.47 (1H, m), 1.47-1.57 (1H, m), 1.63-1.78 (3H, m), 1.86-1.93 (1H, m), 1.94-2.02 (1H, m), 2.06-2.13 (2H, m), 2.14-2.27 (2H, m), 2.45-2.53 (1H, m), 2.97 (1H, tt, J = 12.0, 3.7 Hz), 3.71 (1H, tt, J = 11.5, 4.0 Hz), 3.77-3.93 (2H, m), 4.39 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.61-4.77 (4H, m), 6.81 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.00-7.06 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.20-7.25 (1H, m), 7.48-7.53 (1H, m), 7.54-7.59 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 678 (M H)<+>.
Primer 132
[0454]
1 4
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-(trans-4-{5-[(1R)-1-hidroksietil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}cikloheksil)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0455] Jedinjenje (74 mg, 0.14 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (33 mg, 0.16 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 63 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 71 mg (73%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.12-1.27 (2H, m), 1.29-1.43 (3H, m), 1.44-1.55 (2H, m), 1.56-1.81 (8H, m), 2.09-2.28 (4H, m), 2.86-2.99 (2H, m), 3.20-3.40 (1H, m), 3.71-3.82 (1H, m), 4.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.66 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.01-5.11 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 1.72 Hz), 7.05-7.08 (1H, m), 7.30-7.34 (1H, m), 7.50-7.53 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 5.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 685 (M H)<+>.
Primer 133
[0456]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(metoksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0457] Jedinjenje (150 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (70 mg, 0.36 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 64 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 156 mg (84%) jedinjenja iz naslova kao bledo narandžastu čvrstu supstancu.
1
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.67 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.08-1.65 (8H, m), 1.68-1.77 (3H, m), 2.08-2.14 (1H, m), 3.13 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.27 (1H, br s), 3.33-3.45 (5H, m), 3.48-3.55 (1H, m), 3.87-3.96 (1H, m), 4.04-4.10 (1H, m), 4.43 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.46-7.51 (3H, m), 8.04 (1H, d, J = 5.0 Hz) .
MS (ESI) m/z: 619 (M H)<+>.
Primer 134
[0458]
(3'R,4'S,5'R)-N-(trans-3-karbamoilciklobutil)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0459] Jedinjenje (75 mg, 0.15 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 121 i jedinjenje (19 mg, 0.17 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 51 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 66 mg (74%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.67 (1H, d, J = 13.3 Hz), 1.89 (1H, d, J = 13.3 Hz), 2.08 (1H, d, J = 11.5 Hz), 2.19-2.37 (2H, m), 2.44-2.63 (3H, m), 3.00-3.09 (1H, m), 3.78-3.90 (2H, m), 4.34-4.50 (4H, m), 4.59-4.81 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.00-7.13 (1H, m), 7.19-7.26 (1H, m), 7.48-7.59 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 595 (M H)<+>.
Primer 135
[0460]
1
[Korak 1] (4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(1-hidroksi-1-metiletil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0461] Jedinjenje (200 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 38 i jedinjenje (159 mg, 1.00 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 5 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 20 da bi dali 118 mg (47%) jedinjenja iz naslova kao braon amorfnu čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 836 (M H)<+>.
[Korak 2] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N-[(3R,6S)-6-(1-hidroksi-1-metiletil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0462] Jedinjenje (118 mg, 0.14 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 91 da bi dalo 40 mg (44%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu [uslovi frakcionisanja: CHIRALPAK IC, n-heksan:etanol = 7:3 (v/v)].
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.14 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.44-1.60 (2H, m), 1.68 (1H, d, J = 13.7 Hz), 1.83 (1H, d, J = 10.5 Hz), 1.89 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.02-2.12 (2H, m), 2.48 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.05-3.10 (2H, m), 3.71-3.95 (4H, m), 4.38 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.59-4.76 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.03 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.21-7.25 (1H, m), 7.50 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.52-7.56 (1H, m).
1
MS (ESI) m/z: 640 (M H)<+>.
Primer 136
[0463]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N-[(3R,6S)-6-(1,3,4-oksadiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0464] Jedinjenje (80 mg, 0.16 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 121 i jedinjenje (33 mg, 0.19 mmol) dobijeno u Koraku 6 Referentnog primera 18 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 79 mg (75%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.66-1.76 (2H, m), 1.85 (1H, dd, J = 13.3, 2.7 Hz), 2.04-2.35 (4H, m), 2.40 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.33-3.40 (1H, m), 3.78-4.13 (5H, m), 4.36-4.44 (2H, m), 4.56-4.82 (3H, m), 6.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.86-6.91 (1H, m), 7.11-7.16 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J = 8.1, 2.2 Hz), 7.41-7.45 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.85 (1H, s), 8.43 (1H, s). MS (ESI) m/z: 650 (M H)<+>.
Primer 137
[0465]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-2"-okso-N-[(3R,6S)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
1
[0466] Jedinjenje (70 mg, 0.14 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 121 i jedinjenje (45 mg, 0.17 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 47 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 79 mg (79%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.44-1.71 (5H, m), 1.81-1.91 (3H, m), 2.03 (1H, d, J = 13.3 Hz), 2.14-2.21 (1H, m), 2.27-2.33 (1H, m), 2.39 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.10 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.43-3.51 (2H, m), 3.74-4.03 (8H, m), 4.09-4.15 (1H, m), 4.33-4.41 (2H, m), 4.55-4.76 (2H, m), 6.46 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.87-6.92 (1H, m), 7.11-7.17 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.41-7.47 (2H, m), 7.92 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 709 (M H)<+>.
Primer 138
[0467]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-{(3R,6S)-6-[(2-fluoroetil)karbamoil]tetrahidro-2H-piran-3-il}-3,3-bis(fluorometil)-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0468] Jedinjenje (70 mg, 0.14 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 121 i jedinjenje (32 mg, 0.17 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 59 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 64 mg (68%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.47-1.71 (3H, m), 1.84 (1H, dd, J = 13.7, 2.8 Hz), 2.01-2.07 (1H, m), 2.16-2.22 (1H, m), 2.27-2.33 (1H, m), 2.39 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.12 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.47-3.70 (2H, m), 3.78-4.02 (5H, m), 4.10-4.16 (1H, m), 4.35-4.40 (2H, m), 4.44 (1H, t, J = 4.8 Hz), 4.54-4.77 (3H, m), 6.78 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.89 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.93 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.12-7.18 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 7.41-7.47 (3H, m). MS (ESI) m/z: 671 (M H)<+>.
1
Primer 139
[0469]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N-{(3R,6S)-6-[(2-metoksietil)(metil)karbamoil]tetrahidro-2H-piran-3-il}-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0470] Jedinjenje (70 mg, 0.14 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 121 i jedinjenje (36 mg, 0.17 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 60 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 49 mg (52%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.39-1.61 (3H, m), 1.70 (1H, dd, J = 13.4, 2.4 Hz), 1.81-2.11 (4H, m), 2.21-2.30 (1H, m), 2.41 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.91-3.17 (2H, m), 3.23 (1H, t, J = 9.8 Hz), 3.32 (3H, s), 3.49-3.63 (3H, br s), 3.78-4.23 (6H, m), 4.38 (2H, s), 4.54-4.75 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.88-6.93 (1H, m), 7.10-7.16 (2H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.35-7.47 (3H, m).
MS (ESI) m/z: 697 (M H)<+>.
Primer 140
[0471]
1
[Korak 1] (3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6"-hloro-8'-(2-hloropirimidin-4-il)-4,4-dimetil-3',4'-difenil-3',4',8',8a'-tetrahidro-1'H-dispiro[cikloheksan-1,6'-pirolo[2,1-c][1,4]oksazin-7',3"-indol]-1',2"(1"H)-dion
[0472] Jedinjenje (3.80 g, 13.0 mmol) dobijeno u Referentnom primeru 65 je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Primera 9 da bi dalo 4.48 g (53%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 0.33 (3H, s), 0.59 (3H, s), 0.93-1.55 (6H, m), 2.07-2.16 (1H, m), 2.23-2.32 (1H, m), 4.57 (1H, d, J = 9.7 Hz), 4.93 (1H, d, J = 3.4 Hz), 5.60 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.73-6.76 (1H, m), 6.80-6.93 (4H, m), 6.97-7.10 (3H, m), 7.10-7.37 (7H, m), 8.43 (1H, d, J = 5.2 Hz).
MS (FAB) m/z: 653 (M H)<+>.
[Korak 2] (4'R,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloropirimidin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksilna kiselina
[0473] Jedinjenje (952 mg, 1.46 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Primera 12 da bi dalo 314 mg (45%) jedinjenja iz naslova kao braon čvrstu supstancu.
MS (FAB) m/z: 475 (M H)<+>.
[Korak 3] (3'R,4'R,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloropirimidin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(dimetilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0474] Jedinjenje (120 mg, 0.25 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad i jedinjenje (51 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 41 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 62 mg (68%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.66 (3H, s), 0.93 (3H, s), 1.13-1.73 (9H, m), 1.90-2.08 (2H, m), 2.17-2.25 (1H, m), 2.97 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.26-3.35 (1H, m), 3.98-4.08 (1H, m), 4.11-4.17 (2H, m), 4.33-4.42 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.85 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.1 Hz).
MS (ESI) m/z: 629 (M H)<+>.
Primer 141
1 1
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-[(3R,6S)-6-(etilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-3,3-bis(fluorometil)-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0476] Jedinjenje (150 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 121 i jedinjenje (62 mg, 0.36 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 34 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 94 mg (48%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.15 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48-1.60 (2H, m), 1.68 (1H, dd, J = 13.5, 2.5 Hz), 1.83-1.86 (1H, m), 2.03 (1H, d, J = 11.4 Hz), 2.13-2.20 (1H, m), 2.25-2.35 (1H, m), 2.39 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.10 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.24-3.36 (2H, m), 3.71-3.98 (5H, m), 4.12 (1H, ddd, J = 10.9, 4.8, 1.3 Hz), 4.37 (2H, s), 4.54-4.75 (2H, m), 6.51 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.77 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.92 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.10-7.18 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.40-7.47 (2H, m), 7.68 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 653 (M H)<+>.
Primer 142
[0477]
1 2
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N-{(3R,6S)-6-[(2-metoksietil)karbamoil]tetrahidro-2H-piran-3-il}-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0478] Jedinjenje (150 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 121 i jedinjenje (73 mg, 0.36 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 61 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 116 mg (57%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.47-1.63 (2H, m), 1.68 (1H, dd, J = 13.3, 2.7 Hz), 1.84 (1H, dd, J = 13.3, 2.7 Hz), 2.03 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.13-2.21 (1H, m), 2.27-2.31 (1H, m), 2.38 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.10 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.36 (3H, s), 3.44-3.47 (4H, m), 3.77-4.01 (5H, m), 4.12 (1H, ddd, J = 10.9, 4.3, 1.4 Hz), 4.37 (2H, s), 4.54-4.75 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.82-6.87 (1H, m), 6.92 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.12-7.17 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.41-7.46 (2H, m), 7.60 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 683 (M H)<+>.
Primer 143
[0479]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N-[(3R,6S)-6-(metoksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0480] Jedinjenje (150 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 121 i jedinjenje (70 mg, 0.36 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 64 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 121 mg (64%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.40-1.55 (2H, m), 1.63-1.76 (2H, m), 1.83 (1H, dd, J = 13.5, 3.0 Hz), 2.04 (1H, dd, J = 12.4, 2.7 Hz), 2.12-2.19 (1H, m), 2.37 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.09 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.34-3.45 (5H, m), 3.48-3.55 (1H, m), 3.78-4.02 (4H, m), 4.07 (1H, ddd,
1
J = 10.6, 4.3, 1.5 Hz), 4.38 (2H, s), 4.55-4.76 (2H, m), 6.76 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.88-6.92 (1H, m), 7.11-7.16 (2H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.41-7.45 (1H, m), 7.53 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 626 (M H)<+>.
Primer 144
[0481]
[Korak 1] (3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6"-hloro-8'-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-4,4-dimetil-3',4'-difenil-3',4',8',8a'-tetrahidro-1'H-dispiro[cikloheksan-1,6'-pirolo[2,1-c][1,4]oksazin-7',3"-indol]-1',2"(1"H)-dion
[0482] Jedinjenje (550 mg, 1.86 mmol) dobijeno u Referentnom primeru 66 je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Primera 9 da bi dalo 344 mg (28%) jedinjenja iz naslova kao žutu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.26 (3H, s), 0.54 (3H, s), 0.96-1.00 (2H, m), 1.07-1.10 (2H, m), 1.31-1.39 (4H, m), 1.69-1.71 (4H, m), 1.96-1.99 (1H, m), 2.25-2.28 (1H, m), 4.64 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.91 (1H, d, J = 2.9 Hz), 5.45 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.46 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 6.52 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.82-6.84 (2H, m), 7.01-7.28 (16H, m), 7.52 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.02-8.05 (1H, m), 8.21 (1H, br s) . MS (ESI) m/z: 658 (M H)<+>.
[Korak 2] (4'R,5'R)-6"-hloro-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-4'-(imidazo[1,2-a]piridin-3-il)-4,4-dimetil-N-[trans-4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)cikloheksil]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
1 4
[0483] Jedinjenje (344 mg, 0.52 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad i jedinjenje (265 mg, 1.57 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 3 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 5 da bi dali 239 mg (55%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu amorfnu čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 824 (M H)<+>.
[Korak 3] (3'R,4'R,5'R)-6"-hloro-4'-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-4,4-dimetil-N-[trans-4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)cikloheksil]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0484] Jedinjenje (239 mg, 0.29 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 1 da bi dalo 81 mg (44%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.70 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.13-1.22 (2H, m), 1.27-1.88 (10H, m), 1.94-2.02 (2H, m), 2.06-2.27 (3H, m), 3.01 (1H, tt, J = 12.1, 4.1 Hz), 3.69 (1H, tt, J = 12.1, 4.1 Hz), 4.49 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.68 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.72 (1H, td, J = 6.9, 0.9 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.13 (1H, td, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.62 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.89 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.84 (1H, s). MS (ESI) m/z: 628 (M H)<+>.
Primer 145
[0485]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-[trans-3-(dimetilkarbamoil)ciklobutil]-3,3-bis(fluorometil)-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0486] Jedinjenje (80 mg, 0.16 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 121 i jedinjenje (39 mg, 0.27 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 52 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 72 mg (72%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
1
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.69 (1H, dd, J = 13.5, 3.0 Hz), 1.86 (1H, dd, J = 13.5, 3.0 Hz), 2.10 (1H, dd, J = 12.8, 2.8 Hz), 2.21-2.31 (2H, m), 2.40 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.70-2.81 (2H, m), 2.90 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.97 (1H, dd, J = 6.2, 1.6 Hz), 3.28-3.36 (1H, m), 3.79-4.00 (2H, m), 4.30-4.38 (1H, m), 4.39 (2H, s), 4.59-4.82 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.93 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.12-7.17 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J = 7.8, 2.3 Hz), 7.43-7.48 (1H, m), 7.50 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 7.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 623 (M H)<+>.
Primer 146(izomer A) i 147(izomer B)
[0487]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N-{(3R,6S)-6-[1-hidroksietil]tetrahidro-2H-piran-3-il}-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0488] Jedinjenje (300 mg, 0.6 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 121 i jedinjenje (131 mg, 0.72 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 30 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali smešu diastereoizomera. Dobijena smeša diastereoizomera je ponovo rastvorena i prečišćena tečnom hromatografijom na hiralnoj koloni [uslovi frakcionisanja: CHIRALPAK IC, n-heksan:etanol = 3:2 (v/v)] da bi odvojeno dala 161 mg (42%: izomera A) i 86 mg (23%: izomera B) jedinjenja iz naslova kao bezbojne čvrste supstance.
Izomer A:
[0489]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.44 (1H, ddd, J = 24.5, 12.1, 4.1 Hz), 1.61-1.75 (3H, m), 1.84 (1H, dd, J = 13.3, 2.7 Hz), 2.01-2.09 (2H, m), 2.13-2.22 (1H, m), 2.38 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.09 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.23 (1H, dt, J = 11.3, 2.9 Hz), 3.79-3.99 (5H, m), 4.07 (1H, dq, J = 10.5, 2.3 Hz), 4.38 (2H, s), 4.55-4.76 (2H, m), 6.92 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.12-7.16 (2H, m), 7.36-7.40 (2H, m), 7.43-7.45 (1H, m), 7.52 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 626 (M H)<+>.
1
Izomer B:
[0490]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.39-1.50 (2H, m), 1.67 (1H, dd, J = 13.3, 2.7 Hz), 1.72-1.78 (1H, m), 1.83 (1H, dd, J = 13.7, 3.2 Hz), 2.04 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.12-2.18 (1H, m), 2.38 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.64 (1H, s), 3.03-3.09 (2H, m), 3.58-3.67 (1H, m), 3.83 (1H, dd, J = 23.8, 9.2 Hz), 3.88-4.03 (3H, m), 4.08 (1H, ddd, J = 11.0, 4.2, 1.4 Hz), 4.38 (2H, s), 4.55-4.76 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.91 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.12-7.17 (2H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.44 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.50 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 626 (M H)<+>.
Primer 148
[0491]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-[trans-4-(dimetilkarbamoil)cikloheksil]-3,3-bis(fluorometil)-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0492] Jedinjenje (70 mg, 0.14 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 121 i trans-4-amino-N,N-dimetilcikloheksankarboksamid hidrohlorid (WO2008/068171) (29 mg, 0.17 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 62 mg (68%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.15-1.34 (2H, m), 1.61-1.87 (6H, m), 2.01-2.15 (3H, m), 2.36 (1H, d, J = 12.9 Hz), 2.45-2.54 (1H, m), 2.93 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.70-4.03 (4H, m), 4.34-4.40 (2H, m), 4.56-4.79 (2H, m), 6.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.85-6.91 (1H, m), 7.08-7.14 (2H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.41-7.47 (2H, m), 8.19 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 651 (M H)<+>.
Primer 149
[0493]
1
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-(2-amino-2-oksoetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0494] Jedinjenje (60 mg, 0.12 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 121 i jedinjenje (28 mg, 0.14 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 49 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 29 mg (38%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.46-1.57 (2H, m), 1.66-1.69 (1H, m), 1.79-1.85 (2H, m), 2.02-2.05 (1H, m), 2.13-2.15 (1H, m), 2.37-2.46 (3H, m), 3.10 (1H, t, J = 10.9 Hz), 3.66-3.70 (1H, m), 3.80-4.08 (5H, m), 4.35-4.40 (2H, m), 4.56-4.75 (2H, m), 5.35 (1H, s), 6.21 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.94 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.12-7.17 (2H, m), 7.36-7.40 (2H, m), 7.46-7.43 (1H, m), 7.52 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 639 (M H)<+>.
Primer 150
[0495]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N-{(3R,6S)-6-[2-(metilamino)-2-oksoetil]tetrahidro-2H-piran-3-il}-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0496] Jedinjenje (99 mg, 0.20 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (180 mg, 0.22 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 67 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 35 mg (27%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
1
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0.59 (3H, s), 0.90-0.99 (4H, m), 1.10-1.13 (1H, m), 1.19-1.33 (2H, m), 1.40-1.43 (1H, m), 1.48-1.60 (3H, m), 1.70-1.76 (3H, m), 1.82-1.86 (1H, m), 2.14 (1H, dd, J = 14.3, 5.2 Hz), 2.23 (1H, dd, J = 14.0, 7.7 Hz), 2.54 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.08 (1H, t, J = 10.3 Hz), 3.52-3.50 (1H, m), 3.58-3.67 (3H, m), 4.45 (1H, t, J = 9.5 Hz), 4.56 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.63 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.79-7.74 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 5.2 Hz), 10.62 (1H, s). MS (ESI) m/z: 646 (M H)<+>.
Primer 151
[0497]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N-{(3R,6S)-6-[2-(metilamino)-2-oksoetil]tetrahidro-2H-piran-3-il}-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0498] Jedinjenje (81 mg, 0.16 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 121 i jedinjenje (197 mg, 0.24 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 67 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 28 mg (26%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.46-1.52 (2H, m), 1.66-1.69 (1H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.01-2.04 (1H, m), 2.11-2.13 (1H, m), 2.36-2.39 (3H, m), 2.79 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.09 (1H, t, J = 10.9 Hz), 3.67-3.69 (1H, m), 3.80-4.05 (5H, m), 4.35-4.39 (2H, m), 4.56-4.74 (2H, m), 6.15-6.16 (1H, m), 6.78 (1H, s), 6.93 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.16-7.12 (2H, m), 7.36-7.46 (3H, m), 7.56 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 653 (M H)<+>.
Primer 152
[0499]
1
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-{(3R,6S)-6-[2-(dimetilamino)-2-oksoetil]tetrahidro-2H-piran-3-il}-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0500] Jedinjenje (98 mg, 0.20 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (53 mg, 0.24 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 68 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 82 mg (62%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.67 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.11-1.26 (2H, m), 1.34-1.62 (5H, m), 1.71-1.77 (2H, m), 1.91-1.93 (1H, m), 2.07-2.09 (1H, m), 2.34 (1H, dd, J = 15.2, 5.4 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 15.2, 6.6 Hz), 2.95 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.13 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.27 (1H, br s), 3.82-4.00 (3H, m), 4.43 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.73 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51-7.44 (3H, m), 8.05 (1H, d, J = 5.2 Hz). MS (ESI) m/z: 660 (M H)<+>.
Primer 153
[0501]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-{(3R,6S)-6-[2-(dimetilamino)-2-oksoetil]tetrahidro-2H-piran-3-il}-3,3-bis(fluorometil)-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0502] Jedinjenje (81 mg, 0.16 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 121 i jedinjenje (53 mg, 0.24 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 68 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 58 mg (54%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
1
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.44-1.50 (2H, m), 1.66-1.68 (1H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.01-2.12 (2H, m), 2.31-2.39 (2H, m), 2.67 (1H, dd, J = 15.5, 6.9 Hz), 2.95 (3H, s), 3.01 (3H, s), 3.09 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.83-3.99 (6H, m), 4.37 (2H, s), 4.57-4.74 (2H, m), 6.77 (1H, s), 6.92 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.12-7.15 (2H, m), 7.36-7.37 (2H, m), 7.43-7.46 (1H, m), 7.57-7.54 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 667 (M H)<+>.
Primer 154
[0503]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[trans-3-(2-hidroksipropan-2-il)ciklobutil]-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0504] Jedinjenje (45 mg, 0.09 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (13 mg, 0.10 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 69 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 38 mg (69%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.69 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.05-2.10 (16H, m), 2.31-2.46 (3H, m), 3.34 (1H, br s), 4.22-4.34 (1H, m), 4.43 (1H, d, J = 8.90 Hz), 4.66 (1H, d, J = 8.90 Hz), 6.72 (1H, d, J = 1.83 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.25, 1.83 Hz), 7.27-7.35 (2H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.82-7.89 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 5.04 Hz).
MS (ESI) m/z: 603 (M H)<+>.
Primer 155
[0505]
1 1
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-N-[trans-4-(1,3,4-tiadiazol-2-il)cikloheksil]-1'',2''-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0506] Jedinjenje (84 mg, 0.16 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (46 mg, 0.18 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 70 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 76 mg (72%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.12-1.26 (2H, m), 1.34-1.55 (5H, m), 1.60-1.81 (5H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.25-2.35 (2H, m), 3.18-3.43 (2H, m), 3.76-3.87 (1H, m), 4.46 (1H, d, J = 8.88 Hz), 4.66 (1H, d, J = 8.88 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.72 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.31, 2.00 Hz), 7.29-7.34 (1H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.59 Hz), 7.98 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 5.15 Hz), 9.05 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 657 (M H)<+>.
Primer 156
[0507]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N-[(3R,6S)-6-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2''-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0508] Jedinjenje (204 mg, 0.39 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (79 mg, 0.43 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 71 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 165 mg (64%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.69 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.11-1.27 (2H, m), 1.35-1.43 (1H, m), 1.44-1.55 (2H, m), 1.60-1.83 (4H, m), 2.07-2.28 (3H, m), 2.55 (3H, s), 3.14-3.43 (2H, m), 3.98-4.07 (1H, m), 4.08-4.15 (1H, m), 4.47 (1H, d, J = 9.16 Hz), 4.65 (1H, d, J = 9.16 Hz), 4.69 (1H, dd, J = 9.74, 2.86 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.72 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.02, 1.72
1 2
Hz), 7.29-7.33 (1H, m), 7.49-7.53 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.59 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.15 Hz), 8.08 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 657 (M H)<+>.
Primer 157
[0509]
[Korak 1] (4'S,5'R)-6''-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-3,3-bis(fluorometil)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(1-hidroksi-1-metiletil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2''-okso-1'',2''-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3''-indol]-5'-karboksamid [0510] Jedinjenje (267 mg, 1.55 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 5 i trietilamin (0.23 ml, 2.06 mmol) su dodati rastvoru jedinjenja (350 mg, 0.52 mmol) u tetrahidrofuranu (5.5 ml) dobijenog u Koraku 1 Primera 91 i dobijena smeša je mešana na 60°C tokom 36 sati. Nakon hlađenja, dodat je zasićeni rastvor amonijum hlorida, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i potom osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [hloroform:metanol = 100:0 → 11:1 (v/v)] da bi dao 232 mg (53%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 837 (M H)<+>.
[Korak 2] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-3,3-bis(fluorometil)-N-[(3R,6S)-6-(1-hidroksi-1-metiletil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
1
[0511] Jedinjenje (162 mg, 0.38 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 91 da bi dalo 58 mg (51%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu [uslovi frakcionisanja: CHIRALPAK IC, nheksan:etanol = 1:1 (v/v)].
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.15 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.39-1.59 (2H, m), 1.62-1.88 (3H, m), 2.03 (1H, d, J = 11.9 Hz), 2.16 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.38 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.48 (1H, s), 3.04-3.13 (2H, m), 3.78-4.11 (5H, m), 4.32-4.41 (2H, m), 4.53-4.79 (2H, m), 6.80 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.44 (1H, t, J = 4.6 Hz), 7.88 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 641 (M H)<+>.
Primer 158
[0512]
[Korak 1] (3'S,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-karbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-3,3-bis(fluorometil)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-2''-okso-1'',2''-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3''-indol]-5'-karboksamid
[0513] Jedinjenje (300 mg, 0.44 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 91 i jedinjenje (240 mg, 1.33 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 28 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 20 da bi dali 180 mg (50%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 822 (M H)<+>.
1 4
[Korak 2] (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-karbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-3,3-bis(fluorometil)-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0514] Jedinjenje (150 mg, 0.18 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 91 da bi dalo 76 mg (59%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu [uslovi frakcionisanja: CHIRALPAK IC, nheksan:etanol = 3:2 (v/v)].
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.47-1.74 (3H, m), 1.85 (1H, d, J = 13.3 Hz), 2.03 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.16-2.43 (3H, m), 3.14 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.76-4.16 (6H, m), 4.29-4.43 (2H, m), 4.53-4.76 (2H, m), 5.70 (1H, s), 6.51 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.41-7.47 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.30 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 626 (M H)<+>.
Primer 159
[0515]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-{trans-4-[5-(metoksimetil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]cikloheksil}-4,4-dimetil-2''-okso-1'',2''-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0516] Jedinjenje (174 mg, 0.34 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (78 mg, 0.37 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 72 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 168 mg,(73%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.10-1.26 (2H, m), 1.30-1.55 (5H, m), 1.58-1.82 (5H, m), 2.08-2.29 (4H, m), 2.87-2.97 (1H, m), 3.19-3.39 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.71-3.85 (1H, m), 4.46 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.62 (2H, s), 4.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.70 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.01-7.06 (1H, m), 7.28-7.33 (1H, m), 7.50-7.55 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.02 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.50 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 685 (M H)<+>.
1
Primer 160
[0517]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(2-hidroksietil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-4,4-dimetil-2''-okso-1'',2''-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0518] Jedinjenje (101 mg, 0.20 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (19 mg, 0.10 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 73 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dao 21 mg (33%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.15-1.22 (2H, m), 1.35-1.72 (11H, m), 2.07-2.09 (1H, m), 2.42 (1H, br s), 3.12 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.28 (1H, br s), 3.53 (1H, br s), 3.77 (2H, br s), 3.89-3.89 (1H, m), 4.02-4.04 (1H, m), 4.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.72 (1H, br s), 7.07 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.30-7.32 (1H, m), 7.46-7.50 (3H, m), 8.05 (1H, d, J = 4.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 619 (M H)<+>.
Primer 161
[0519]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N-[(3R,6S)-6-(1,3,4-oksadiazol-2-ilmetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2''-okso-1'',2''-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0520] Jedinjenje (200 mg, 0.41 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (58 mg, 0.26 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 74 su primenjeni kao polazni
1
materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 72 mg (42%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0.59 (3H, s), 0.90-0.99 (4H, m), 1.10-1.12 (1H, m), 1.19-1.21 (1H, m), 1.41-1.63 (5H, m), 1.71-1.76 (2H, m), 1.83-1.88 (2H, m), 3.00-3.15 (3H, m), 3.51 (1H, d, J = 9.7 Hz), 3.71-3.65 (3H, m), 4.45 (1H, t, J = 9.2 Hz), 4.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.71 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.06 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.63 (1H, t, J = 4.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.17 (1H, d, J = 5.2 Hz), 9.14 (1H, s), 10.62 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 657 (M H)<+>.
Primer 162
[0521]
(3'R,4'S,5'R)-N-[6,6-bis(hidroksimetil)spiro[3.3]hepta-2-il]-6''-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2''-okso-1'',2''-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3''-indol]-5'-karboksamid
[0522] Jedinjenje (98 mg, 0.20 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (38 mg, 0.20 mmol) dobijeno u Koraku 5 Referentnog primera 75 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 76 mg (56%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.13-1.22 (2H, m), 1.33-1.36 (1H, m), 1.55-1.57 (2H, m), 1.72-1.87 (5H, m), 1.97-2.00 (4H, m), 2.36-2.47 (2H, m), 3.46-3.54 (4H, m), 4.09-4.17 (1H, m), 4.51 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.65 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 649 (M H)<+>.
Primer 163
[0523]
1
[Korak 1] (3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6''-hloro-8'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-5''-fluoro-3,3-bis(fluorometil)-3',4'-difenil-3',4',8',8a'-tetrahidro-1'H-dispiro[ciklobutan-1,6'-pirolo[2,1-c][1,4]oksazin-7',3"-indol]-1',2"(1"H)-dion
[0524] Jedinjenje (402 mg, 3.0 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 21 i jedinjenje (981 mg, 3.00 mmol) dobijeno u Referentnom primeru 11 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 9 da bi dali 1.20g(57%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.74 (1H, d, J = 14.2 Hz), 2.42 (1H, d, J = 14.7 Hz), 2.84 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.19 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.00-4.04 (1H, m), 4.12-4.15 (1H, m), 4.31 (1H, t, J = 10.1 Hz), 4.43 (1H, t, J = 9.6 Hz), 4.53 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.65 (1H, d, J = 10.1 Hz), 5.26 (1H, t, J = 3.2 Hz), 6.29 (1H, d, J = 4.1 Hz), 6.78-6.79 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.16-7.18 (2H, m), 7.21-7.29 (8H, m), 7.73 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 5.0 Hz).
[Korak 2] (4'S,5'R)-6''-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-5''-fluoro-3,3-bis(fluorometil)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2''-okso-1'',2''-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid [0525] Jedinjenje (348 mg, 0.50 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad i jedinjenje (251 mg, 1.50 mmol) dobijeno u Koraku 1 Referentnog primera 2 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 20 da bi dali 353 mg (85%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 827 (M H)<+>.
1
[Korak 3] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-5''-fluoro-3,3-bis(fluorometil)-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2''-okso-1'',2''-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0526] Jedinjenje (353 mg, 0.43 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 91 da bi dali 140 mg (52%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.42-1.46 (1H, m), 1.59-1.65 (1H, m), 1.71-1.79 (2H, m), 1.84-1.91 (1H, m), 1.99-2.13 (2H, m), 2.46 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.16 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.37-3.39 (1H, m), 3.50 (2H, d, J = 5.0 Hz), 3.76-3.84 (1H, m), 3.88 (1H, s), 3.90-3.93 (1H, m), 4.00 (1H, s), 4.40 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.51 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.60-4.82 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.60-7.61 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 635 (M H)<+>.
Primer 164
[0527]
[Korak 1] (3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6"-hloro-8'-(3-hloro-5-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-3',4'-difenil-3',4',8',8a'-tetrahidro-1'H-dispiro[ciklobutan-1,6'-pirolo[2,1-c][1,4]oksazin-7',3''-indol]-1',2''(1''H)-dion
[0528] Jedinjenje (402 mg, 3.00 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 21 i jedinjenje (981 mg, 3.00 mmol) dobijeno u Referentnom primeru 6 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 9 da bi dali 1.32 g (65%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
1
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.68 (1H, d, J = 15.1 Hz), 2.45 (1H, d, J = 14.2 Hz), 2.88 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.30 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.02 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.07 (1H, d, J = 10.1 Hz), 4.14-4.19 (1H, m), 4.39 (1H, dd, J = 13.1, 9.4 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 12.8, 9.6 Hz), 4.61 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.24 (1H, t, J = 3.4 Hz), 6.18 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.54 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.75 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.87-6.90 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.21-7.30 (10H, m), 7.54 (1H, s).
[Korak 2] (4'R,5'R)-6''-hloro-4'-(3-hloro-5-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2''-okso-1'',2''-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3''-indol]-5'-karboksamid
[0529] Jedinjenje (338 mg, 0.50 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad i jedinjenje (251 mg, 1.50 mmol) dobijeno u Koraku 1 Referentnog primera 2 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 20 da bi dali 335 mg (83%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 808 (M H)<+>.
[Korak 3] (3'R,4'R,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-5-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0530] Jedinjenje (335 mg, 0.41 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 91 da bi dalo 97 mg (38%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.41-1.45 (1H, m), 1.51-1.78 (3H, m), 1.88 (1H, d, J = 12.8 Hz), 1.98-2.11 (2H, m), 2.46 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.11 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.33-3.40 (1H, m), 3.49 (2H, d, J = 5.0 Hz), 3.74-3.84 (2H, m), 3.87-3.94 (3H, m), 4.47 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.56-4.78 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.87 (1H, m), 6.93-6.97 (1H, m), 7.00-7.03 (1H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.2 Hz).
Primer 165
[0531]
1
[Korak 1] (3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6"-hloro-8'-(2-hloropiridin-4-il)-3,3-bis(fluorometil)-3',4'-difenil-3',4',8',8a'-tetrahidro-1'H-dispiro[ciklobutan-1,6'-pirolo[2,1-c] [1,4]oksazin-7',3''-indol]-1',2'(1''H)-dion
[0532] Jedinjenje (402 mg, 3.00 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 21 i jedinjenje (873 mg, 3.00 mmol) dobijeno u Referentnom primeru 4 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 9 da bi dali 1.35 g (68%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.65 (1H, d, J = 14.9 Hz), 2.46 (1H, d, J = 14.9 Hz), 2.88 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.32 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.01-4.10 (2H, m), 4.13-4.21 (1H, m), 4.39 (1H, dd, J = 13.2, 9.5 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 12.9, 9.5 Hz), 4.65 (1H, d, J = 10.0 Hz), 5.26 (1H, t, J = 3.5 Hz), 6.19 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 5.2, 1.6 Hz), 6.80 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.91-6.95 (3H, m), 7.20-7.27 (10H, m), 7.85 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 5.4 Hz).
[Korak 2] (3'S,4'R,5'R)-6''-hloro-4'-(2-hloropiridin-4-il)-3,3-bis(fluorometil)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2''-okso-1'',2''-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3''-indol]-5'-karboksamid
[0533] Metanolni rastvor (5 ml) jedinjenja (330 mg, 0.50 mmol) dobijenog u Koraku 1 iznad i jedinjenje (251 mg, 1.50 mmol) dobijeno u Koraku 1 Referentnog primera 2 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 20 da bi dali 222 mg (56%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.25-1.29 (1H, m), 1.46-1.51 (2H, m), 1.61-1.64 (1H, m), 1.99 (1H, dd, J = 7.3, 4.6 Hz), 2.11 (1H, d, J = 12.2 Hz), 2.63 (1H, d, J = 16.6 Hz), 2.70 (1H, t, J = 10.6 Hz), 2.82 (1H, d, J = 14.9 Hz), 3.27-3.31 (1H, m), 3.46-3.60 (3H, m), 3.81-3.84 (2H, m), 3.93-3.97 (2H, m), 4.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.18 (1H, s), 4.30 (1H, s), 4.44 (1H, dd,
1 1
J = 12.6, 9.6 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 12.5, 9.8 Hz), 4.80 (1H, d, J = 2.9 Hz), 5.32 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5. 62 (1H, s), 6.61 (1H, dd, J = 5.4, 1. 5 Hz), 6.80-6.83 (3H, m), 6.89 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.05-7.19 (6H, m), 7.29-7.32 (4H, m), 7.65 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 5.1 Hz). [Korak 3] (3'R,4'R,5'R)-6''-hloro-4'-(2-hloropiridin-4-il)-3,3-bis(fluorometil)-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2''-okso-1'',2''-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0534] Jedinjenje (222 mg, 0.28 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 91 da bi dalo 80 mg (56%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu [uslovi frakcionisanja: CHIRALPAK IC, n-heksan:2-propanol = 2:3 (v/v)].
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.40-1.46 (1H, m), 1.54-1.80 (3H, m), 1.88 (1H, d, J = 12.4 Hz), 1.98-2.11 (2H, m), 2.47 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.15 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.36-3.39 (1H, m), 3.50 (2H, d, J = 5.0 Hz), 3.75-3.85 (2H, m), 3.88-4.00 (3H, m), 4.55 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.60-4.80 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.09-7.18 (2H, m), 7.20-7.30 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.10 (1H, d, J = 5.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 599 (M H)<+>.
Primer 166
[0535]
(3'R,4'S,5'R)-6''-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N-[(3R,6S)-6-{[(metilsulfonil)amino]metil}tetrahidro-2H-piran-3-il]-2''-okso-1'',2''-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3''-indol]-5'-karboksamid
[0536] Jedinjenje (199 mg, 0.40 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (81 mg, 0.33 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 76 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 184 mg (83%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.12-1.22 (2H, m), 1.34-1.37 (1H, m), 1.43-1.62 (5H, m), 1.68-1.78 (3H, m), 2.09-2.11 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.02-3.12 (2H,
1 2
m), 3.26-3.32 (2H, m), 3.45-3.50 (1H, m), 3.88-3.88 (1H, m), 4.02-4.05 (1H, m), 4.42-4.45 (1H, m), 4.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.74 (1H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.37 (1H, s), 7.50-7.47 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 5.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 682 (M H)<+>.
Primer 167
[0537]
[Korak 1] (4'S,5'R)-6''-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(dimetilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-3,3-bis(fluorometil)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-2''-okso-1'',2''-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid [0538] Jedinjenje (350 mg, 0.52 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 91 i jedinjenje (267 mg, 1.55 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 77 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 157 da bi dali 232 mg (53%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 850 (M H)<+>.
[Korak 2] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-[(3R,6S)-6-(dimetilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-3,3-bis(fluorometil)-2''-okso-1'',2''-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0539] Jedinjenje (320 mg, 0.38 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 91 da bi dalo 138 mg (56%)
1
jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu [uslovi frakcionisanja: CHIRALPAK IC, nheksan:etanol = 2:3 (v/v)].
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.52-1.63 (2H, m), 1.69 (1H, dd, J = 13.5, 2.5 Hz), 1.82-2.08 (4H, m), 2.21-2.31 (1H, m), 2.39 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.96 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.24 (1H, dd, J = 10.5, 8.7 Hz), 3.79-4.09 (4H, m), 4.16 (1H, dd, J = 9.2, 3.2 Hz), 4.34-4.41 (2H, m), 4.54-4.78 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.44 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.68 (1H, br s), 8.05 (1H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 654 (M H)<+>.
Primer 168
[0540]
[Korak 1] (4'R,5'R)-6''-hloro-4'-(3-hloro-5-fluorofenil)-N-[trans-4-(dimetilkarbamoil)cikloheksil]-3,3-bis(fluorometil)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-2''-okso-1'',2''-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0541] Jedinjenje (339 mg, 0.50 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 164 i trans-4-amino-N,N-dimetilcikloheksankarboksamid (144 mg, 0.85 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 20 da bi dali 178 mg (42%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 847 (M H)<+>.
1 4
[Korak 2] (3'R,4'R,5'R)-6''-hloro-4'-(3-hloro-5-fluorofenil)-N-[trans-4-(dimetilkarbamoil)cikloheksil]-3,3-bis(fluorometil)-2''-okso-1'',2''-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0542] Jedinjenje (178 mg, 0.21 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 91 da bi dali 60 mg (44%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.26-1.71 (5H, m), 1.75-2.09 (6H, m), 2.46 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.60-2.72 (1H, m), 2.91 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.59-3.71 (1H, m), 3.79 (1H, s), 3.88-3.94 (2H, m), 4.46 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.56-4.76 (2H, m), 6.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.87-6.99 (2H, m), 7.02 (1H, br s), 7.14 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 653 (M H)<+>.
Primer 169
[0543]
[Korak 1] (3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6''-hloro-8'-(3,5-dihlorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-3',4'-difenil-3',4',8',8a'-tetrahidro-1'H-dispiro[ciklobutan-1,6'-pirolo[2,1-c][1,4]oksazin-7',3''-indol]-1',2''(1''H)-dion
[0544] Jedinjenje (402 mg, 3.00 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 21 i jedinjenje (974 mg, 3.00 mmol) dobijeno u Referentnom primeru 78 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 9 da bi dali 1.27 g (61%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
1
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.70 (1H, d, J = 15.1 Hz), 2.46 (1H, d, J = 14.7 Hz), 2.89 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.30 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.99-4.10 (2H, m), 4.11-4.22 (1H, m), 4.39 (1H, dd, J = 12.8, 9.6 Hz), 4.51 (1H, dd, J = 12.8, 9.6 Hz), 4.60 (1H, d, J = 10.1 Hz), 5.24 (1H, t, J = 3.4 Hz), 6.17 (1H, d, J = 4.1 Hz), 6.78-6.84 (3H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.15 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.16-7.34 (10H, m), 7.52 (1H, s) .
[Korak 2] (4'R,5'R)-6''-hloro-4'-(3,5-dihlorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2''-okso-1'',2''-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3''-indol]-5'-karboksamid
[0545] Jedinjenje (347 mg, 0.50 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad i jedinjenje (197 mg, 1.50 mmol) dobijeno u Koraku 1 Referentnog primera 2 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 20 da bi dali 285 mg (69%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 825 (M H)<+>.
[Korak 3] (3'R,4'R,5'R)-6''-hloro-4'-(3,5-dihlorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2''-okso-1'',2''-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0546] Jedinjenje (285 mg, 0.35 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 91 da bi dalo 99 mg (46%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.38-1.48 (1H, m), 1.53-1.65 (1H, m), 1.68 (1H, dd, J = 13.7, 2.3 Hz), 1.75-1.78 (1H, m), 1.88 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.01-2.12 (2H, m), 2.46 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.12 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.34-3.40 (1H, m), 3.49 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.76-3.84 (2H, m), 3.88-3.95 (3H, m), 4.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.57-4.76 (2H, m), 6.85 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.12-7.17 (3H, m), 7.18-7.20 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.2 Hz).
Primer 170
[0547]
1
[Korak 1] (4'S,5'R)-6''-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-3,3-bis(fluorometil)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-hidroksietil]tetrahidro-2H-piran-3-il}-2''-okso-1'',2''-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3''-indol]-5'-karboksamid [0548] Jedinjenje (500 mg, 0.74 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 91 i jedinjenje (321 mg, 2.21 mmol) dobijeno u Koraku 4 Referentnog primera 79 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 157 da bi dali 378 mg (62%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 823 (M H)<+>.
[Korak 2] (3'R,4'S,5'R)-6''-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-3,3-bis(fluorometil)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-hidroksietil]tetrahidro-2H-piran-3-il}-2''-okso-1'',2''-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0549] Jedinjenje (360 mg, 0.44 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 91 da bi dalo 186 mg (68%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu [uslovi frakcionisanja: CHIRALPAK IC, nheksan:etanol = 3:2 (v/v)].
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.38-1.89 (5H, m), 2.00-2.23 (3H, m), 2.38 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.10 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.23 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.77-4.10 (6H, m), 4.32-4.41 (2H, m), 4.53-4.77 (2H, m), 6.81 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.33-7.39 (2H, m), 7.44 (1H, t, J = 4.6 Hz), 7.65 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 627 (M H)<+>.
1
Primer 171
[0550]
(3'R,4'S,5'R)-6''-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-2''-okso-1'',2''-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3''-indol]-5'-karboksamid
[0551] Jedinjenje (400 mg, 0.81 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i 1-(1-metil-1H-imidazol-5-il)metanamin (95 mg, 0.98 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 188 mg (41%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.64 (3H, s), 0.88 (3H, s), 1.09-1.26 (3H, m), 1.37-1.52 (2H, m), 1.59-1.82 (3H, m), 3.21-3.28 (1H, m), 3.62 (3H, s), 4.40-4.53 (3H, m), 4.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.72 (1H, s), 7.00-7.08 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.45 (1H, s), 7.52 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.83 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.45 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 585 (M H)<+>.
Primer 172
[0552]
1
[Korak 1] (3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6''-hloro-8'-(3-hloro-2,4-difluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-3',4'-difenil-3',4',8',8a'-tetrahidro-1'H-dispiro[ciklobutan-1,6'-pirolo[2,1-c][1,4]oksazin-7',3"-indol]-1',2"(1"H)-dion
[0553] Jedinjenje (402 mg, 3.00 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 21 i jedinjenje (978 mg, 3.00 mmol) dobijeno u Referentnom primeru 80 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 9 da bi dali 1.20 g (58%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.87 (1H, d, J = 13.8 Hz), 2.32 (1H, d, J = 14.2 Hz), 2.83 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.01 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.89-3.95 (1H, m), 4.01-4.07 (1H, m), 4.24 (1H, dd, J = 14.2, 9.6 Hz), 4.36 (1H, dd, J = 14.0, 9.4 Hz), 4.48 (1H, d, J = 10.1 Hz), 4.68 (1H, d, J = 10.1 Hz), 5.22 (1H, t, J = 3.2 Hz), 6.32 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.72-6.80 (2H, m), 6.84-6.89 (2H, m), 6.92 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.09-7.16 (2H, m), 7.20-7.25 (8H, m), 7.62 (1H, s).
[Korak 2] (3'S,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2,4-difluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2''-okso-1'',2''-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0554] Jedinjenje (348 mg, 0.50 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Primera 20 da bi dalo 400 mg (96%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.17-1.30 (1H, m), 1.42-1.56 (2H, m), 1.62 (2H, d, J = 11.5 Hz), 2.10 (1H, d, J = 11.0 Hz), 2.58 (1H, d, J = 15.6 Hz), 2.70 (1H, t, J = 10.5 Hz), 2.85 (1H, d, J = 15.1 Hz), 3.25-3.34 (1H, m), 3.40 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 11.5, 6.9 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 11.7, 3.0 Hz), 3.82 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.88 (1H, dd, J = 10.5, 2.8 Hz), 3.91-4.03 (1H, m), 4.09 (1H, s), 4.20 (2H, d, J = 9.6 Hz), 4.35 (1H, s), 4.45 (1H, t, J = 10.1 Hz), 4.57 (1H, t, J = 10.1 Hz), 4.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.61 (1H, s), 6.47-6.52 (1H, m), 6.63 (1H, dd, J = 8.9, 6.2 Hz), 6.77-6.85 (2H, m), 6.89 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.08-7.16 (4H, m), 7.20-7.31 (4H, m), 7.36 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.07 (1H, s).
[Korak 3] (3'R,4'S,5'R)-6''-hloro-4'-(3-hloro-2,4-difluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2''-okso-1'',2''-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
1
[0555] Jedinjenje (400 mg, 0.48 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 91 da bi dalo 120 mg (40%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.37-1.50 (1H, m), 1.53-1.79 (3H, m), 1.88 (1H, d, J = 13.6 Hz), 2.02-2.12 (2H, m), 2.47 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.12 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.35-3.41 (1H, m), 3.49 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.74-3.84 (2H, m), 3.86-3.92 (2H, m), 4.33 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.44 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.57-4.78 (2H, m), 6.82 (1H, br s), 6.98-7.02 (1H, m), 7.08-7.14 (1H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.55-7.63 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 632 (M H)<+>.
Primer 173
[0556]
[0557] Metil (2S,5R)-5-({[(3'R,4'S,5'R)-6''-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2''-okso-1'',2''-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3''-indol]-5'-il]karbonil}amino)tetrahidro-2H-piran-2-karboksilat
[0558] Jedinjenje (34.0 g, 69.1 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (12.6 g, 64.3 mmol) dobijeno u Koraku 1 Referentnog primera 18 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 31.5 g (76%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.95 (3H, s), 1.15-1.26 (2H, m), 1.33-1.40 (1H, m), 1.42-2.03 (7H, m), 2.08-2.17 (2H, m), 3.22-3.31 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.91-4.07 (2H, m), 4.15 (1H, dd, J = 11.3, 4.1 Hz), 4.40-4.49 (1H, m), 4.64 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 7.49 (2H, t, J = 4.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 633 (M H)<+>.
Primer 174
[0559]
1
(2S,5R)-5-({[(3'R,4'S,5'R)-6''-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2''-okso-1'',2''-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3''-indol]-5'-il]karbonil}amino)tetrahidro-2H-piran-2-karboksilna kiselina
[0560] 1N rastvor natrijum hidroksida (3 ml) je dodat u metanolni (10 ml) rastvor jedinjenja (1.00 g, 1.58 mmol) dobijenog u Primeru 173 i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati.1N hlorovodonična kiselina je dodata u reakcionu smešu da podesi pH na približno 6 do 7, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi dao 577 mg (60%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.58 (3H, s), 0.89 (3H, s), 0.91-0.99 (1H, m), 1.07-1.13 (1H, m), 1.17-1.23 (1H, m), 1.37-1.76 (7H, m), 1.82-1.88 (1H, m), 1.92-1.99 (1H, m), 3.15-3.22 (1H, m), 3.56-3.91 (3H, m), 4.41-4.57 (2H, m), 6.70 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.62 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.0 Hz), 10.62 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 619 (M H)<+>.
Primer 175
[0561]
1 1
[Korak 1] (3'S,4'R,7'S,8'R,8a'R)-6''-hloro-8'-(3-hlorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-3',4'-difenil-3',4',8',8a'-tetrahidro-1'H-dispiro[ciklobutan-1,6'-pirolo[2,1-c] [1,4]oksazin-7',3''-indol]-1',2''(1''H)-dion
[0562] Jedinjenje (760 mg, 2.6 mmol) dobijeno u Referentnom primeru 81 i jedinjenje (402 mg, 3.00 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 21 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 9 da bi dali 1.20 g (70%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.70 (1H, d, J = 14.0 Hz), 2.45 (1H, d, J = 14.5 Hz), 2.90 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.29 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.98-4.18 (3H, m), 4.38 (1H, dd, J = 14.0, 9.5 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 14.0, 9.5 Hz), 4.66 (1H, d, J = 10.0 Hz), 5.24 (1H, t, J = 3.2 Hz), 6.18 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.77-6.82 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.93-6.96 (2H, m), 7.03 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.11-7.15 (1H, m), 7.18-7.34 (10H, m), 7.65 (1H, s).
[Korak 2] (4'R,5'R)-6''-hloro-4'-(3-hlorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2''-okso-1'',2''-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3''-indol]-5'-karboksamid
[0563] Jedinjenje (330 mg, 0.50 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Primera 20 da bi dalo 343 mg (86%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 790 (M H)<+>.
[Korak 3] (3'R,4'R,5'R)-6''-hloro-4'-(3-hlorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2''-okso-1'',2''-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0564] Jedinjenje (343 mg, 0.43 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 91 da bi dalo 90 mg (35%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.36-1.50 (1H, m), 1.53-1.80 (3H, m), 2.06 (2H, d, J = 12.4 Hz), 2.47 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.09 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.34-3.38 (1H, m), 3.49 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.77-3.83 (2H, m), 3.85-3.95 (3H, m), 4.49 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.57-4.78 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.03-7.14 (4H, m), 7.19-7.21 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.2 Hz). Primer 176
[0565]
1 2
[Korak 1] (3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6''-hloro-8'-(3-hloro-2,5-difluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-3',4'-difenil-3',4',8',8a'-tetrahidro-1'H-dispiro[ciklobutan-1,6'-pirolo[2,1-c][l,4]oksazin-7',3''-indol]-1',2''(1''H)-dion
[0566] Jedinjenje (978 mg, 3.00 mmol) dobijeno u Referentnom primeru 82 je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Primera 9 da bi dalo 1.50 g (70%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.93 (1H, d, J = 14.5 Hz), 2.30 (1H, d, J = 14.5 Hz), 2.81 (1H, d, J = 14.0 Hz), 2.92 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.87 (1H, t, J = 11.6 Hz), 3.99 (1H, t, J = 11.8 Hz), 4.21 (1H, dd, J = 14.0, 9.5 Hz), 4.33 (1H, dd, J = 14.3, 9.7 Hz), 4.50 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.61 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.22 (1H, s), 6.34 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.62-6.72 (2H, m), 6.88-7.02 (3H, m), 7.10-7.17 (2H, m), 7.19-7.31 (8H, m), 7.81 (1H, s).
[Korak 2] (4'S,5'R)-6''-hloro-4'-(3-hloro-2,5-difluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2''-okso-1'',2''-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3''-indol]-5'-karboksamid
[0567] Jedinjenje (348 mg, 0.50 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Primera 20 da bi dalo 321 mg (78%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 826 (M H)<+>.
[Korak 3] (3'R,4'S,5'R)-6''-hloro-4'-(3-hloro-2,5-difluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N-[(3R,6S)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-2''-okso-1'',2''-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3''-indol]-5'-karboksamid
1
[0568] Jedinjenje (321 mg, 0.39 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 91 da bi dalo 125 mg (51%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.37-1.50 (1H, m), 1.53-1.79 (3H, m), 1.88 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.02-2.12 (2H, m), 2.47 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.12 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.33-3.41 (1H, m), 3.49 (2H, d, J = 5.0 Hz), 3.75-3.85 (2H, m), 3.88-3.92 (2H, m), 4.36 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.41 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.58-4.78 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.06-7.14 (2H, m), 7.31-7.35 (1H, m), 7.50 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz).
Primer 177
[0569]
[Korak 1] (4'S,5'R)-6''-hloro-4'-(3-hloro-2,5-difluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-hidroksietil]tetrahidro-2H-piran-3-il}-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0570] Jedinjenje (348 mg, 0.50 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 176 i jedinjenje (272 mg, 1.50 mmol) dobijeno u Koraku 4 Referentnog primera 79 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Primera 20 da bi dali 303 mg (72%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 840 (M H)<+>.
[Korak 2] (3'R,4'S,5'R)-6''-hloro-4'-(3-hloro-2,5-difluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-hidroksietil]tetrahidro-2H-piran-3-il}-2''-okso-1'',2''-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
1 4
[0571] Jedinjenje (303 mg, 0.36 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 91 da bi dalo 135 mg (58%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.40-1.62 (2H, m), 1.68 (1H, d, J = 13.3 Hz), 1.88 (2H, d, J = 12.8 Hz), 2.02-2.13 (2H, m), 2.47 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.08-3.13 (2H, m), 3.59-3.65 (1H, m), 3.74-3.82 (2H, m), 3.86-3.93 (2H, m), 4.36 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.41 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.56-4.78 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.06-7.14 (2H, m), 7.31-7.35 (1H, m), 7.50 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz).
Primer 178
[0572]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2''-okso-N-[1-(1H-tetrazol-5-il)piperidin-4-il]-1'',2''-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3''-indol]-5'-karboksamid
[0573] Jedinjenje (148 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (72 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 83 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 170 mg (53%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.67 (3H, s), 0.91 (3H, s), 1.09-1.23 (2H, m), 1.27-1.34 (1H, m), 1.51-1.83 (7H, m), 1.91-2.05 (2H, m), 3.16-3.27 (2H, m), 3.80-3.95 (3H, m), 4.56 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.69 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.77 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.67 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.0 Hz) .
Primer 179
[0574]
1
[Korak 1] (4'S,5'R)-6''-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-2''-okso-1'',2''-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3''-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksilna kiselina [0575] Jedinjenje (18.2 g, 27.0 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 2 je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Primera 17 da bi dalo 3.1 g (23%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0.65-0.66 (3H, m), 0.86-0.88 (3H, m), 1.03-1.63 (6.6H, m), 1.77-1.83 (0.7H, m), 1.98-2.01 (0.7H, m), 4.27 (0.3H, d, J = 9.2 Hz), 4.52-4.55 (1H, m), 4.72 (0.7H, d, J = 9.7 Hz), 6.88 (0.3H, d, J = 8.0 Hz), 7.11-7.19 (2H, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.51-7.55 (1H, m), 7.95 (0.7H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 11.32-11.31 (1H, m).
[Korak 2] (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-karbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6''-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-2''-okso-1'',2''-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3''-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid
[0576] Jedinjenje (248 mg, 0.50 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad i jedinjenje (104 mg, 0.57 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 84 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 258 mg (83%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.70 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.16-1.27 (2H, m), 1.36-1.67 (7H, m), 1.76-1.78 (1H, m), 2.11-2.15 (1H, m), 2.26-2.30 (1H, m), 3.14 (1H, t, J = 10.9 Hz), 3.22 (1H, br s), 3.80 (1H, dd, J = 11.5, 2.3 Hz), 3.87-3.93 (1H, m), 4.11-4.14 (1H, m), 4.43-4.50 (1H, m), 4.68 (1H, d, J = 9.7 Hz), 5.50 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.49 (1H, d, J = 4.6 Hz), 6.97 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.16-7.19 (1H, m), 7.46-7.49 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 8.13 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 618 (M H)<+>.
1
Primer 180
[0577]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-hidroksietil]tetrahidro-2H-piran-3-il}-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[2,3-b]piridin]-5'-karboksamid
[0578] Jedinjenje (250 mg, 0.51 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 179 i jedinjenje (104 mg, 0.57 mmol) dobijeno u Koraku 4 Referentnog primera 79 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 282 mg (90%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.70 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.14-1.24 (5H, m), 1.35-1.64 (7H, m), 1.72-1.79 (2H, m), 2.07-2.13 (2H, m), 3.12 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.21-3.24 (2H, m), 3.82-3.90 (2H, m), 4.06-4.09 (1H, m), 4.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.69 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.96 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.43-7.48 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 7.4, 2.3 Hz), 8.03 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 619 (M H)<+>.
Primer 181
[0579]
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-karbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0580] Jedinjenje (250 mg, 0.51 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 12 i jedinjenje (100 mg, 0.56 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 84 su primenjeni kao polazni
1
materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 222 mg (71%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0.60 (3H, s), 0.90 (3H, s), 0.95 (1H, td, J = 13.7, 4.0 Hz), 1.10-1.12 (1H, m), 1.20-1.24 (1H, m), 1.40-1.65 (5H, m), 1.70-1.76 (2H, m), 1.87-1.91 (1H, m), 1.97-2.01 (1H, m), 3.16 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.48 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.64-3.71 (2H, m), 3.76-3.79 (1H, m), 4.38 (1H, t, J = 9.7 Hz), 4.58 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.68 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 7.15-7.09 (3H, m), 7.31-7.34 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.57 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 10.53 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 617 (M H)<+>.
Primer 182
[0581]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-hidroksietil]tetrahidro-2H-piran-3-il}-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0582] Jedinjenje (247 mg, 0.50 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 12 i jedinjenje (104 mg, 0.57 mmol) dobijeno u Koraku 4 Referentnog primera 79 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 261 mg (84%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.68 (3H, s), 0.94 (3H, s), 1.11-1.21 (5H, m), 1.34-1.39 (1H, m), 1.43 (1H, td, J = 12.2, 3.6 Hz), 1.48-1.53 (1H, m), 1.56-1.64 (3H, m), 1.71-1.76 (3H, m), 2.08 (1H, d, J = 4.6 Hz), 2.13 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.12 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.21-3.25 (2H, m), 3.82-3.92 (2H, m), 4.06-4.09 (1H, m), 4.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.67 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.68 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.91 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.11-7.14 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 7.40 (1H, s), 7.47-7.52 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 618 (M H)<+>.
1
Primer 183
[0583]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-N-[trans-4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)cikloheksil]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0584] Jedinjenje (250 mg, 0.51 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 12 i jedinjenje (100 mg, 0.60 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 3 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 251 mg (77%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.69 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.12-1.26 (2H, m), 1.32-1.43 (3H, m), 1.48-1.80 (7H, m), 2.15-2.25 (4H, m), 2.93-2.98 (1H, m), 3.24 (1H, br s), 3.76-3.82 (1H, m), 4.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.68 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.69 (1H, s), 6.89 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.12 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.33 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.55-7.50 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.34 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 640 (M H)<+>.
Primer 184
[0585]
[Korak 1] (4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-4, 4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[3,2-c]piridin]-5'-karboksilna kiselina
1
[0586] 1N rastvor natrijum hidroksida (1.8 ml) je dodat u metanolni (10 ml) rastvor jedinjenja (1.00 g, 1.49 mmol) dobijenog u Koraku 1 Primera 108 i dobijena smeša je mešana na 70°C tokom 5 sati.65% vodeni metanolni (15 ml) rastvor cerijum (IV) diamonijum nitrata (3.2 g, 5.96 mmol) je dodavan u kapima u reakcionu smešu pri hlađenju ledom i dobijena smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta. Zatim, reakciona smeša je učinjena slabo kiselom (pH 4 do 5) dodatkom 1N rastvora natrijum hidroksida i potom koncentrovana pod sniženim pritiskom. Nakon ekstrakcije sa etil acetatom, organski sloj je ispran slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i filtriran i potom je rastvarač u filtratu uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je očvrsnuo dodatkom dietil etra da bi dao 480 mg (65%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 492 (M H)<+>.
[Korak 2] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-N-{(3R,6S)-6-[(1R)-1-hidroksietil]tetrahidro-2H-piran-3-il}-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[3,2-c]piridin]-5'-karboksamid
[0587] Jedinjenje (300 mg, 0.61 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad i jedinjenje (111 mg, 0.61 mol) dobijeno u Koraku 4 Referentnog primera 79 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 67 mg (18%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.72 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.15 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.17-1.25 (2H, m), 1.28-1.63 (6H, m), 1.73-1.95 (3H, m), 2.06-2.11 (1H, m), 3.13 (2H, t, J = 10.6 Hz), 3.59-3.65 (1H, m), 3.72-3.80 (1H, m), 3.88-3.95 (1H, m), 4.55 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.75 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.79 (1H, s), 7.05 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.24 (1H, t, J = 6.8 Hz), 7.56 (1H, t, J = 6.8 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 619 (M H)<+>.
Primer 185
[0588]
2
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-karbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2" -dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[3,2-c]piridin]-5'-karboksamid
[0589] Jedinjenje (300 mg, 0.61 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 185 i jedinjenje (110 mg, 0.61mol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 28 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 155 mg (41%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.72 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.11-1.24 (2H, m), 1.36-1.41 (1H, m), 1.51-1.95 (7H, m), 2.09-2.19 (2H, m), 3.23 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.77-3.86 (2H, m), 4.00 (1H, dq, J = 10.5, 2.1 Hz), 4.56 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.76 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.79 (1H, s), 7.05 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.22-7.27 (1H, m), 7.57 (1H, t, J = 6.3 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.3 Hz). MS (ESI) m/z: 618 (M H)<+>.
Primer 186
[0590]
[Korak 1] Metil (5R)-5-({[(3'R, 4'S, 5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-il]karbonil}amino)-2-metiltetrahidro-2H-piran-2-karboksilat
[0591] Jedinjenje (492 mg, 1.0 mmol) dobijeno u Koraku 1 Primera 17 i jedinjenje (119 mg, 0.70 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 85 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 321 mg (71%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.69 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.14-1.26 (2H, m), 1.36-1.41 (1H, m), 1.46 (3H, s), 1.49-1.56 (2H, m), 1.63-1.90 (6H, m), 2.19-2.26 (1H, m), 3.19-3.23 (1H, m), 3.72-3.77 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.84 (1H, dd, J = 12.7, 2.3 Hz), 3.86-3.91 (1H, m), 4.52-
2 1
4.57 (1H, m), 4.64 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.4, 2.5 Hz), 7.43 (1H, s), 7.51 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 647 (M H)<+>.
[Korak 2] (5R)-5-({[(3'R,4'S,5'R)-6''-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-il]karbonil}amino)-2-metiltetrahidro-2H-piran-2-karboksilna kiselina
[0592] Jedinjenje (280 mg, 0.43 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Primeru 174 da bi dalo 222 mg (81%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.60 (3H, s), 0.89 (3H, s), 0.95-1.01 (1H, m), 1.10-1.18 (1H, m), 1.28-1.86 (12H, m), 1.98-2.04 (1H, m), 3.37-3.39 (1H, m), 3.47-3.59 (1H, m), 3.62-3.80 (2H, m), 4.48-4.54 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.58-7.65 (1H, m), 8.10 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.18 (1H, d, J = 4.1 Hz), 10.63 (1H, br s). MS (ESI) m/z: 633 (M H)<+>.
Primer 187
[0593]
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R)-6-karbamoil-6-metiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0594] Jedinjenje (150 mg, 0.24 mmol) dobijeno u Primeru 187 je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 16 da bi dalo 116 mg (76%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.69 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.16-1.27 (2H, m), 1.38-1.43 (1H, m), 1.47 (3H, s), 1.49-1.56 (2H, m), 1.68-1.80 (5H, m), 1.83-1.91 (1H, m), 2.15-2.21 (1H, m), 3.28 (1H, br s), 3.62 (1H, dd, J = 12.0, 4.8 Hz), 3.82-3.93 (2H, m), 4.51 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.64 (1H, d, J = 9.5 Hz), 5.52 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.49 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.73 (1H, d, J
2 2
= 1.8 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.51 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.70 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 632 (M H)<+>.
Primer 188
[0595]
[Korak 1] Metil (2S)-5-({[(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-il]karbonil}amino)-5-metiltetrahidro-2H-piran-2-karboksilat
[0596] 1-Hloro-N,N,2-trimetilprop-1-en-1-amin (0.13 ml, 1.00 mmol) je dodat u tetrahidrofuranski (8 ml) rastvor jedinjenja (492 mg, 1.00 mmol) dobijenog u Koraku 1 Primera 17, dobijena smeša je mešana tokom 1 minuta, potom su tetrahidrofuranski (6 ml) rastvor jedinjenja (210 mg, 1.00 mmol) dobijenog u Koraku 2 Referentnog primera 85 i trietilamin (0.42 ml, 3.00 mmol) dodati u kapima i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Zatim, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (191 mg, 1.00 mmol) je dodat u reakcionu smešu i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, potom isprana sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, i slanim rastvorom ovim redom, i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom [hloroform:metanol = 50:1 (v/v)] da bi dao 62 mg (10%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.67 (3H, s), 0.93-0.98 (1H, m), 0.93 (3H, s), 1.10-1.53 (12H, m), 1.94-1.99 (1H, m), 2.31-2.37 (1H, m), 2.92 (1H, br s), 3.28-3.33 (1H, m), 3.75-3.80 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.91-3.96 (1H, m), 4.42 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.64 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.74
2
(1H, d, J = 2.3 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7.7, 2.7 Hz), 7.41 (1H, s), 7.47-7.53 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 5.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 647 (M H)<+>.
[Korak 2] (2S)-5-({[(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-il]karbonil}amino)-5-metiltetrahidro-2H-piran-2-karboksilna kiselina
[0597] Jedinjenje (130 mg, 0.20 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Primeru 174 da bi dalo 35 mg (28%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.57 (3H, s), 0.86 (3H, s), 0.92-1.23 (4H, m), 1.26 (3H, s), 1.29-1.79 (7H, m), 2.16-2.22 (1H, m), 3.24-3.30 (1H, m), 3.52-3.58 (1H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 4.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.56 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.70 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.61 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.0 Hz), 10.61 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 633 (M H)<+>.
Primer 189
[0598]
(3'R,4'S,5'R)-N-[(6S)-6-karbamoil-3-metiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid
[0599] Jedinjenje (23 mg, 0.04 mmol) dobijeno u Koraku 2 Primera 189 je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 16 da bi dalo 11 mg (48%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.66 (3H, s), 0.92 (3H, s), 1.11-1.40 (4H, m), 1.44 (3H, s), 1.46-1.77 (6H, m), 1.92-1.97 (1H, m), 2.24-2.29 (1H, m), 3.40 (1H, dd, J = 11.1, 7.0 Hz), 3.85-4.00 (2H, m), 4.47 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 5.48 (1H, d, J = 4.1 Hz), 6.53 (1H, d, J = 4.1 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.31 (1H, dd,
2 4
J = 8.2, 2.3 Hz), 7.50 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.60 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 632 (M H)<+>.
Primer 190
[0600]
[Korak 1] (3' S, 4' R, 7' S, 8' S, 8a' R) -6"-hloro-8' - (2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-3',4'-difenil-3',4',8',8a'-tetrahidro-1'H-dispiro[cikloheksan-1,6'-pirolo[2,1-c][1,4]oksazin-7',3"-pirolo[3,2-c]piridin]-1',2"(1"H)-dion
[0601] Jedinjenje (3.00g, 9.67 mmol) dobijeno u Referentnom primeru 86 je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Primera 9 da bi dalo 5.00 g (77%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (CDCl3) δ: 0.22 (3H, s), 0.54 (3H, s), 0.93-1.09 (3H, m), 1.24-1.37 (3H, m), 1.75-1.82 (1H, m), 2.20-2.27 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.82 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.29 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.90-6.93 (1H, m), 7.03-7.06 (1H, m), 7.09-7.25 (10H, m), 7.78 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.93 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 671 (M H)<+>.
[Korak 2] (4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-1'-[(1R,2S)-2-hidroksi-1,2-difeniletil]-4,4-dimetil-N-[trans-4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)cikloheksil]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[3,2-c]piridin]-5'-karboksamid [0602] Jedinjenje (300 mg, 0.45 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad i jedinjenje (242 mg, 1.34 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 3 su primenjeni kao polazni materijali i
2
tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 177 mg (47%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 838 (M H)<+>.
[Korak 3] (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-N-[trans-4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)cikloheksil]-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[3,2-c]piridin]-5'-karboksamid
[0603] Jedinjenje (145 mg, 0.17 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Primera 1 da bi dalo 62 mg (56%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.72 (3H, s), 0.97 (3H, s), 1.09-1.26 (2H, m), 1.37-1.94 (10H, m), 2.01-2.29 (4H, m), 2.98-3.09 (1H, m), 3.67-3.75 (1H, m), 4.61 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.75 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.84 (1H, s), 7.64 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.36 (1H, s), 8.85 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 642 (M H)<+>.
Primer 191
[0604]
(4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-Karbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[3,2-c]piridin]-5'-karboksamid
[0605] Jedinjenje (60 mg, 0.11 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 87 i jedinjenje (20.5 mg, 0.11 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 28 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 26 mg (37%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.71 (3H, s), 0.96 (3H, s), 1.10-1.41 (4H, m), 1.49-1.91 (7H, m), 2.06-2.20 (2H, m), 3.77-3.87 (2H, m), 3.98-4.04 (1H, m), 4.60 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.76
2
(1H, d, J = 9.2 Hz), 6.83 (1H, s), 7.62 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.09 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.35 (1H, d, J = 1.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 619 (M H)<+>.
Primer 192
[0606]
6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-{(3R, 6S)-6-[(1R)-1-hidroksietil]tetrahidro-2H-piran-3-il}-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[3,2-c]piridin]-5'-karboksamid
[0607] Jedinjenje (40 mg, 0.76 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 87 i jedinjenje (14 mg, 0.76 mmol) dobijeno u Koraku 4 Referentnog primera 79 su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 18 mg (39%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.73 (3H, s), 0.98 (3H, s), 1.13-1.30 (3H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.39-1.81 (9H, m), 2.12-2.21 (2H, m), 3.15 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.24-3.29 (1H, m), 3.84-3.93 (2H, m), 4.04-4.09 (1H, m), 4.49 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.71 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.72 (1H, s), 7.45-7.49 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.31-8.34 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 620 (M H)<+>.
Primer 193
[0608]
Vodeno/2-propanolni (IPA) solvat (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-karbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid hidrohlorida
2
[0609] Koncentrovana hlorovodonična kiselina (0.026 ml, 0.31 mmol) je dodata u 2-propanolni (2.0 ml) rastvor jedinjenja (192 mg, 0.31 mmol) dobijenog u Primeru 70 i dobijena smeša je rastvorena zagrevanjem. Nakon zagrevanja na sobnoj temperaturi tokom 18 sati, talog je prikupljen filtracijom da bi dao 173 mg (85%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0.62 (3H, s), 0.92 (3H, s), 1.09-1.58 (6H, m), 1.65-2.07 (5H, m), 2.53-2.94 (1H, m), 3.29-3.73 (5H, m), 4.56-4.76 (1H, m), 4.85-5.23 (1H, m), 6.80 (1H, s), 7.01-7.13 (2H, m), 7.14-7.20 (1H, m), 7.49-7.74 (2H, m), 8.19-8.42 (1H, m), 8.61-9.08 (1H, m), 10.41 (1H, br s), 11.25 (1H, br s).
Anal. Izračunato za C30H34Cl2FN5O4· HCl · 0.75H2O · IPA: C, 54.48; H, 6.03; N, 9.63. Nađeno: C, 54.47; H, 6.14; N, 9.65.
Primer 194
[0610]
Vodeno/2-propanolni (IPA) solvat (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-karbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid sulfata
[0611] Koncentrovana sumporna kiselina (0.005 ml, 0.08 mmol) je dodata u 2-propanolni (0.5 ml) rastvor jedinjenja (52 mg, 0.08 mmol) dobijenog u Primeru 70 i dobijena smeša je rastvorena zagrevanjem. Nakon zagrevanja na sobnoj temperaturi tokom 2 dana, talog je prikupljen filtracijom da bi dao 20 mg (34%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0.62 (3H, s), 0.92 (3H, s), 1.13-1.61 (6H, m), 1.67-2.09 (5H, m), 2.45-2.88 (1H, m), 3.47-4.01 (5H, m), 4.58-4.77 (1H, m), 4.83-5.11 (1H, m), 6.79 (1H, s), 6.98-7.25 (3H, m), 7.51-7.73 (2H, m), 8.20-8.41 (1H, m), 8.51-8.73 (1H, m), 8.79-9.05 (1H, m), 10.35 (1H, br s), 11.18 (1H, br s).
Anal. Izračunato za C30H34Cl2FN5O4· H2SO4· 0.25H2O · IPA: C, 49.94; H, 5.71; N, 8.82. Nađeno: C, 49.74; H, 5.71; N, 8.85.
2
Primer 195
[0612]
(3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-karbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid metansulfonat hidrat
[0613] Metansulfonska kiselina (0.006 ml, 0.09 mmol) je dodata u 2-propanolni (0.5 ml) rastvor jedinjenja (54 mg, 0.09 mmol) dobijenog u Primeru 70 i dobijena smeša je rastvorena zagrevanjem. Nakon zagrevanja na sobnoj temperaturi tokom 3 dana, talog je prikupljen filtracijom da bi dao 27 mg (43%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.74 (3H, s), 1.03 (3H, s), 1.28-1.43 (2H, m), 1.44-1.82 (4H, m), 1.84-2.10 (3H, m), 2.14-2.28 (2H, m), 2.56-2.79 (4H, m), 3.09-3.25 (1H, m), 3.72-3.80 (1H, m), 3.81-3.94 (2H, m), 4.72-4.85 (1H, m), 5.35-5.54 (1H, m), 5.69-5.88 (1H, m), 6.55-6.68 (1H, m), 6.90 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.28-7.35 (1H, m), 7.81-7.95 (1H, m), 8.14-8.36 (2H, m), 8.44-8.89 (1H, m), 9.83 (1H, br s), 11.03 (1H, br s).
Anal. Izračunato za C30H34Cl2FN5O4· CH3SO3H · H2O: C, 50.82; H, 5.50; N, 9.56. Nađeno: C, 50.78; H, 5.51; N, 9.53.
Primer 196
[0614]
Hidrat (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-karbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid etansulfonata
2
[0615] Etansulfonska kiselina (0.024 ml, 0.30 mmol) je dodata u 2-propanolni (2.4 ml) rastvor jedinjenja (183 mg, 0.30 mmol) dobijenog u Primeru 70 i dobijena smeša je rastvorena zagrevanjem. Nakon zagrevanja na sobnoj temperaturi tokom 23 sata, talog je prikupljen filtracijom da bi dao 177 mg (82%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.62 (3H, s), 0.92 (3H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.09-1.59 (6H, m), 1.62-2.06 (5H, m), 2.38 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.59-3.07 (1H, m), 3.27-3.79 (5H, m), 4.53-4.76 (1H, m), 4.78-5.16 (1H, m), 6.79 (1H, s), 7.00-7.23 (3H, m), 7.51-7.75 (2H, m), 8.21-8.41 (1H, m), 8.48-9.07 (1H, m), 10.35 (1H, br s), 11.19 (1H, br s).
Anal. Izračunato za C30H34Cl2FN5O4· C2H5SO3H · H2O: C, 51.54; H, 5.54; N, 9.39. Nađeno: C, 51.42; H, 5.65; N, 9.35.
Primer 197
[0616]
Hidrat (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-karbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid benzensulfonata
[0617] Monohidrat benzensulfonske kiseline (30 mg, 0.17 mmol) je dodat u 2-propanolni (1.0 ml) rastvor jedinjenja (104 mg, 0.17 mmol) dobijenog u Primeru 70 i dobijena smeša je rastvorena zagrevanjem. Nakon zagrevanja na sobnoj temperaturi tokom 24 sata, talog je prikupljen filtracijom da bi dao 116 mg (89%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.69 9 (3H, s), 0.888 (3H, s), 1.09-1.85 (7H, m), 1.88-2.19 (4H, m), 2.53-2.77 (1H, m), 2.95-3.10 (1H, m), 3.53-3.69 (1H, m), 3.71-3.89 (2H, m), 4.68-4.85 (1H, m), 5.47-5.80 (2H, m), 6.52 (1H, s), 6.77-6.90 (1H, m), 7.03-7.11 (1H, m), 7.24-7.44 (5H, m), 7.63-7.98 (4H, m), 8.09-8.43 (1H, m), 10.16 (1H, br s), 10.96 (1H, br s).
Anal. Izračunato za C30H34Cl2FN5O4· C6H5SO3H · 1.5H2O: C, 53.80; H, 5.39; N, 8.71. Nađeno: C, 53.89; H, 5.40; N, 8.80.
Primer 198
21
Hidrat (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-karbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid p-toluensulfonata
[0619] Monohidrat p-toluensulfonske kiseline (16 mg, 0.08 mmol) je dodat u 2-propanolni (0.5 ml) rastvor jedinjenja (52 mg, 0.08 mmol) dobijenog u Primeru 70 i dobijena smeša je rastvorena zagrevanjem. Nakon zagrevanja na sobnoj temperaturi tokom 4 sata, talog je prikupljen filtracijom da bi dao 48 mg (72%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.63 (3H, s), 0.92 (3H, s), 1.09-1.59 (6H, m), 1.66-2.03 (5H, m), 2.29 (3H, s), 2.70-2.91 (1H, m), 3.34-3.74 (5H, m), 4.67 (1H, d, J = 10.1 Hz), 4.80-5.11 (1H, m), 6.80 (1H, s), 7.02-7.22 (5H, m), 7.43-7.52 (2H, m), 7.55-7.70 (2H, m), 8.23-8.39 (1H, m), 8.45-8.74 (1H, m), 10.33 (1H, br s), 11.14 (1H, br s). Anal. Izračunato za C30H34Cl2FN5O4· C6H4CH3SO3H · 1.5H2O: C, 54.34; H, 5.55; N, 8.56. Nađeno: C, 54.06; H, 5.45; N, 8.50.
Primer 199
[0620]
(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-{(3R,6S)-6-[1-hidroksietil]tetrahidro-2H-piran-3-il}-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid benzensulfonat hidrat
[0621] Monohidrat benzensulfonske kiseline (19 mg, 0.11 mmol) je dodat acetonitril (0.6 ml) rastvoru jedinjenja (izomer A) (67 mg, 0.11 mmol) dobijenog u Primeru 93 i dobijena smeša je rastvorena zagrevanjem. Nakon zagrevanja na sobnoj temperaturi tokom 26 sati, talog je prikupljen filtracijom da bi dao 62 mg (80%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.72 (3H, s), 0.98 (3H, s), 1.04 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.21-2.09 (12H, m), 2.59-2.73 (1H, m), 2.86-3.05 (2H, m), 3.67-3.87 (3H, m), 4.74 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.52-5.70 (1H, m), 6.84 (1H, s), 7.05 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.23-7.29 (1H, m), 7.30-7.40 (3H, m), 7.69 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.83-7.98 (2H, m), 8.04-8.17 (1H, m), 8.44 (1H, br s), 9.88 (1H, br s), 10.93 (1H, br s).
Anal. Izračunato za C31H37Cl2FN4O4· C6H5SO3H · 1.75H2O: C, 55.09; H, 5.87; N, 8.24. Nađeno: C, 54.68; H, 5.62; N, 8.73.
Referentni Primeri
Referentni Primer 1
[0622]
(3E/Z)-6-hloro-3-(3-hloro-2-fluorobenziliden)-1,3-dihidro-2H-pirolo[2,3-b]piridin-2-on [0623] N,N-Diizopropiletilamin (0.10 ml) je dodat u metanolni (30 ml) rastvor 6-hloro-1,3-dihidro-2H-pirolo[2,3-b]piridin-2-ona (633 mg, 3.75 mmol) i 3-hloro-2-fluorobenzaldehida (0.45 ml, 3.83 mmol) i dobijena smeša ja zagrevana do refluksa tokom 18 sati. Nakon hlađenja, talog je prikupljen filtracijom, ispran hladnim metanolom, i osušen da bi dao 920 mg (79%) jedinjenja iz naslova kao žutu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.02 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.66-7.78 (3H, m), 11.4 (1H, s).
Referentni Primer 2
[0624]
[Korak 1] 2-amino-1,5-anhidro-2,3,4-trideoksi-D-eritro-heksitol hidrohlorid
[0625] 1,5-Anhidro-2-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2,3,4-trideoksi-D-eritro-heksitol (Eur. J. Org. Chem., 2003, 2418-2427) (6.00 g, 0.03 mol) je rastvoren u metanolu (20 ml), 4N hlorovodonična kiselina/1,4-dioksan rastvor (60 ml) je dodat i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcioni rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi dao 4.5 g (100%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.25 (1H, ddd, J = 24.3, 13.3, 3.7 Hz), 1.52 (1H, ddd, J = 24.7, 12.4, 3.9 Hz), 1.66-1.72 (1H, m), 2.03-2.09 (1H, m), 2.97-3.06 (1H, m), 3.19-3.37 (4H, m), 3.96-4.00 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 132 (M H)<+>.
[Korak 2] 1,5-anhidro-2-{[(benziloksi)karbonil]amino}-2,3,4-trideoksi-D-eritro-heksitol [0626] Jedinjenje (3.5 g, 21.0 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je rastvoreno u 5N vodenom rastvoru natrijum hidroksida (40 ml) i benziloksikarbonil hlorid (3.3 ml, 23.0 mmol) je dodat u kapima na 0°C. Nakon zagrevanja na sobnoj temperaturi tokom 16 sati, reakciona smeša je učinjena kiselom dodatkom 1N hlorovodonične kiseline, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, dietil etar i heksan su dodati u dobijeni ostatak i potom je gusta masa filtrirana i osušena da bi dala 2.06 g (37%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.33 (1H, ddd, J = 24.5, 12.3, 3.9 Hz), 1.48 (1H, ddd, J = 24.3, 13.2, 3.5 Hz), 1.61-1.67 (1H, m), 1.95-2.00 (1H, m), 2.09-2.16 (1H, m), 3.05 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.34-3.41 (1H, m), 3.50-3.55 (1H, m), 3.57-3.64 (1H, m), 3.65-3.72 (1H, m), 4.11-4.17 (1H, m), 4.48 (1H, br s), 5.06-5.13 (2H, m), 7.32-7.38 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 266 (M H)<+>.
[Korak 3] 2-amino-1,5-anhidro-2,3,4-trideoksi-D-eritro-heksitol
21
[0627] Jedinjenje (2.00 g, 7.54 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je rastvoreno u metanolu (30 ml), dodat je 10% paladijum na ugljeniku (300 mg) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata u atmosferi vodonika. Katalizator je uklonjen filtracijom kroz celit i potom je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom i osušen da bi dao 1.13 g (100%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.07-1.20 (2H, m), 1.54-1.61 (1H, m), 1.82-1.88 (1H, m), 2.50-2.56 (1H, m), 2.82 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.08-3.14 (1H, m), 3.24 (1H, dd, J = 11.2, 4.8 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 11.0, 6.0 Hz), 3.73 (1H, dq, J = 10.8, 2.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 132 (M H)<+>.
Referentni Primer 3
[0628]
[Korak 1] Benzil [trans-4-(hidrazinokarbonil)cikloheksil]karbamat
[0629] Hidrazin monohidrat (1.42 ml, 23.4 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (2.44 g, 18.0 mmol), i 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (4.49 g, 23.4 mmol) su dodati u N,N-dimetilformamidni (75 ml) rastvor trans-4-(karbobenzoksiamino)cikloheksankarboksilne kiseline (5.00 g, 18.0 mmol) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana tokom 3 dana. Dodata je voda (150 ml) u reakcionu smešu i istaložena čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom da bi dala 4.52 g (86%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.09-1.20 (2H, m), 1.56-1.67 (2H, m), 1.86-1.94 (2H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 2.07-2.17 (2H, m), 3.43-3.57 (1H, m), 3.65-4.05 (2H, m), 4.54-4.63 (1H, m), 5.08 (2H, s), 6.68 (1H, s), 7.30-7.39 (5H, m).
[Korak 2] Benzil [trans-4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)cikloheksil]karbamat
[0630] Trimetil ortoformat (2 ml) i bor trifluorid-dietil etarski kompleks (0.02 ml, 0.17 mmol) su dodati u N,N-dimetilacetamidni (20 ml) rastvor jedinjenja (1.00 g, 3.43 mmol) dobijenog u Koraku 1 iznad na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana na 50°C tokom 8 sati pod atmosferom azota. Reakciona smeša je ohlađena, dodat je trietilamin (0.29 ml, 2.06 mmol) na sobnoj temperaturi, dobijena smeša je mešana tokom noći, potom je dodata voda i istaložena čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom i osušena da bi dala 0.91 g (88%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.23-1.34 (2H, m), 1.67-1.80 (2H, m), 2.15-2.24 (4H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 3.52-3.65 (1H, m), 4.59-4.69 (1H, m), 5.10 (2H, s), 7.30-7.38 (5H, m), 8.33 (1H, s).
[Korak 3] trans-4-(1,3,4-oksadiazol-2-il)cikloheksanamin
[0631] Jedinjenje (2.85 g, 9.45 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Referentnog primera 2 da bi dalo 1.55 g (98%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.21-1.31 (2H, m), 1.62-1.72 (2H, m), 1.74-1.90 (2H, m), 1.98-2.05 (2H, m), 2.14-2.21 (2H, m), 2.73-2.80 (1H, m), 2.85-2.93 (1H, m), 8.38 (1H, s). Referentni Primer 4
[0632]
(3E/Z)-6-hloro-3-[(2-hloropiridin-4-il)metilen]-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
[0633] N,N-Diizopropiletilamin (22.5 ml, 135 mmol) je dodat u metanolni (2000 ml) rastvor 6-hloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (141 g, 841 mmol) i 2-hloroizonikotinaldehida (131 g, 925 mmol) i dobijena smeša ja zagrevana do refluksa tokom 16 sati. Nakon hlađenja, talog je prikupljen filtracijom, ispran hladnim metanolom, i osušen da bi dao 194 g (79%) jedinjenja iz naslova kao narandžastu čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 291 (M H)<+>.
Referentni Primer 5
[0634]
21
[Korak 1] 2-[(2S,5R)-5-(dibenzilamino)tetrahidro-2H-piran-2-il]propan-2-ol
[0635] Metil 2,6-anhidro-3,4,5-trideoksi-5-(dibenzilamino)-L-eritro-heksonat (16.0 g, 47.0 mmol) je rastvoren u tetrahidrofuranu (200 ml) pod atmosferom azota, metil magnezijum bromid/tetrahidrofuran rastvor (1.06 mol/l, 300 ml, 0.32 mol) je dodavan u kapima na 0°C i potom je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Nakon ponovnog hlađenja ledom, vodeni rastvor amonijum hlorida (300 ml) je postepeno dodat u reakcionu smešu i dobijena smeša je mešana tokom 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i organski sloj ispran sa slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [n-heksan:etil acetat = 3:11 (v/v)] da bi dao 15.5 g (97%) jedinjenja iz naslova kao bledo žuto ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.08 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.26-1.36 (1H, m), 1.53-1.62 (1H, m), 1.69-1.75 (1H, m), 2.04-2.10 (1H, m), 2.40 (1H, s), 2.69-2.77 (1H, m), 3.00 (1H, dd, J = 11.4, 1.8 Hz), 3.41 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.61-3.71 (4H, m), 4.03-4.08 (1H, m), 7.20-7.37 (10H, m).
MS (ESI) m/z: 340 (M H)<+>.
[Korak 2] 2-[(2S,5R)-5-aminotetrahidro-2H-piran-2-il]propan-2-ol
[0636] Jedinjenje (15.5 g, 46.0 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je rastvoreno u etanolu (300 ml), dodat je 20% paladijum hidroksid (3.0 g) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 dana u atmosferi vodonika. Katalizator je uklonjen filtracijom kroz celit i potom je rastvarač u filtratu uparen pod sniženim pritiskom i osušen da bi dao 7.10 g (98%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.00 (3H, s), 1.06 (3H, s), 1.27-1.37 (1H, m), 1.45-1.54 (1H, m), 1.74-1.80 (1H, m), 2.04-2.12 (1H, m), 2.92 (1H, d, J = 11.4 Hz), 2.96-3.01 (1H, m), 3.24 (1H, t, J = 10.8 Hz), 4.00-4.05 (1H, m), 4.28 (1H, br s), 8.16 (2H, br s).
MS (ESI) m/z: 160 (M H)<+>.
Referentni Primer 6
21
(3E/Z)-6-hloro-3-(3-hloro-5-fluorobenziliden)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
[0638] 3-Hloro-5-fluorobenzaldehid (3.00 g, 18.9 mmol) je primenjen kao polazni materijal i tretiran na isti način kao u Referentnom primeru 4 da bi dao 3.19 g (56%) jedinjenja iz naslova kao žutu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.89-6.91 (1H, m), 6.93-6.97 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.52-7.58 (2H, m), 7.58-7.62 (2H, m), 10.84 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 308 (M H)<+>.
Referentni Primer 7
[0639]
(3E/2)-3-(3-hloro-2-fluorobenziliden)-2-okso-2,3-dihidro-1H-indol-6-karbonitril
[0640] 2-Okso-2,3-dihidro-1H-indol-6-karbonitril (400 mg, 2.53 mmol) je primenjen kao polazni materijal i tretiran na isti način kao u Referentnom primeru 1 da bi dao 685 mg (91%) jedinjenja iz naslova kao braon čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.24-7.42 (4H, m), 7.72-7.80 (3H, m), 11.07 (1H, s). Referentni Primer 8
[0641]
21
(3E/2)-6-hloro-3-[(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)metilen]-1,3-dihidro-2H-indol-2-on [0642] 2-Hloro-3-fluoroizonikotinaldehid (2.20 g, 13.8 mmol) je primenjen kao polazni materijal i tretiran na isti način kao u Referentnom primeru 4 da bi dao 3.37 g (83%) jedinjenja iz naslova kao žutu čvrstu supstancu.
MS (APCI) m/z: 309 (M H)<+>.
Referentni Primer 9
[0643]
[Korak 1] 2-amino-1,5-anhidro-6-0-[terc-butil(dimetil)silil]-2,3,4-trideoksi-D-eritro-heks-3-enitol
[0644] 1,5-Anhidro-2-[(terc-butoksikarbonil)amino]-6-0-[terc-butil(dimetil)silil]-2,3,4-trideoksi-D-eritro-heks-3-enitol (Eur. J. Org. Chem., 2003, 2418-2427) (1.02 g, 2.97 mmol), terc-butildimetilsilil trifluorometansulfonat (4.10 ml, 17.8 mmol), i 2,6-lutidin (1.73 ml, 14.9 mmol) su pomešani sa dihlorometanom (3 ml) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Zasićeni rastvor amonijum hlorida (50 ml) je dodat u reakcionu smešu, što je praćeno ekstrakcijom sa dihlorometanom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [hloroform:metanol = 40:1 → 9:11 (v/v)] da bi dao 295 mg (41%) jedinjenja iz naslova kao svetlo braon ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.07 (6H, s), 0. 90 (9H, s), 1.43 (2H, br s), 3.23 (1H, dd, J = 10.9, 7.9 Hz), 3.39-3.44 (1H, m), 3.54 (1H, dd, J = 10.3, 5.9 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 10.3, 6.1 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 11.5, 5.6 Hz), 4.08-4.12 (1H, m), 5.78 (1H, dt, J = 10.4, 1.8 Hz), 5.83-5.87 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 244 (M H)<+>.
21
[Korak 2] 2-amino-1,5-anhidro-2,3,4-trideoksi-D-eritro-heks-3-enitol hidrohlorid
[0645] Jedinjenje (1.0 g, 3.0 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je rastvoreno u 1,4-dioksanu (4 ml), 4N hlorovodonična kiselina/1,4-dioksan rastvor (10 ml) je dodat i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi dao 620 mg (100%) jedinjenja iz naslova kao svetlo braon čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3.38 (1H, dd, J = 11.2, 4.8 Hz), 3.46 (1H, dd, J = 11.4, 6.4 Hz), 3.52-3.59 (1H, m), 3.64-3.70 (1H, m), 4.04 (1H, dd, J = 11.4, 4.6 Hz), 4.05-4.09 (1H, m), 5.89 (1H, dt, J = 10.5, 2.7 Hz), 6.05-6.08 (1H, m), 8.31 (2H, br s).
MS (ESI) m/z: 130 (M H)<+>.
Referentni Primer 10
[0646]
(3E/2)-3-(3-bromo-5-hlorobenziliden)-6-hloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
[0647] 3-Bromo-5-hlorobenzaldehid (4.90 g, 22.4 mmol) je primenjen i tretiran na isti način kao u Referentnom primeru 4 da bi dao 8.11 g (98%) jedinjenja iz naslova kao žutu čvrstu supstancu.
MS (FAB) m/z: 367 (M H)<+>.
Referentni Primer 11
[0648]
(3E/2)-6-hloro-3-[(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)metilen]-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
21
[0649] 6-Hloro-5-fluoro-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (928 mg, 5.0 mmol) je primenjen kao polazni materijal i tretiran na isti način kao u Referentnom primeru 8 da bi dao 1.6 g (97%) jedinjenja iz naslova kao žutu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.03 (1H, dd, J = 6.3, 0.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.55 (1H, s), 7.79 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.41 (1H, d, J = 4.9 Hz), 10.94 (1H, s).
Referentni Primer 12
[0650]
(3E/2)-6-hloro-3-[(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)metilen]-1,3-dihidro-2H-pirolo[2,3-b]piridin-2-on
[0651] 2-Hloro-3-fluoroizonikotinaldehid (1.14 g, 7.16 mmol) je primenjen kao polazni materijal i tretiran na isti način kao u Referentnom primeru 1 da bi dao 1.46 g (69%) jedinjenja iz naslova kao braon čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.02 (0.7H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (0.3H, d, J = 8.0 Hz), 7.54 (0.7H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (0.7H, s), 7.78 (0.7H, t, J = 4.9 Hz), 7.89 (0.3H, s), 7.99 (0.3H, d, J = 5.2 Hz), 8.18 (0.3H, d, J = 8.0 Hz), 8.33 (0.3H, d, J = 5.2 Hz), 8.40 (0.7H, d, J = 5.2 Hz). Referentni Primer 13
[0652]
[Korak 1] terc-butil [trans-4-(3-{[terc-butil(difenil)silil]oksi}azetidin-1-il)cikloheksil]karbamat
[0653] 1,3-Dibromo-2-propanol (1.70 ml, 16.5 mmol) i natrijum karbonat (15.9 g, 150 mmol) su dodati u etanolni (300 ml) rastvor terc-butil (trans-4-aminocikloheksil)karbamata (3.21 g,
22
15.0 mmol) i dobijena smeša je mešana pri zagrevanju do refluksa tokom noći. Nakon hlađenja, nerastvorna materija je uklonjena filtracijom kroz celit i potom je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa vodom, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Potom, organski sloj je ispran slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u N,N-dimetilformamidu (15 ml) i imidazol (2.45 g, 36.0 mmol) i terc-butildifenilhlorosilan (4.29 ml, 16.5 mmol) su dodati pri hlađenju ledom. Nakon zagrevanja na sobnoj temperaturi tokom 1 sata, reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i isprana sa vodom i slanim rastvorom ovim redom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata, potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [hloroform:metanol = 10:0 → 10:1 (v/v)] da bi dao 2.45 g (32%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.01-1.13 (4H, m), 1.06 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.74-1.80 (2H, m), 1.93-2.03 (3H, m), 2.87 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.35-3.43 (1H, m), 3.51 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.42 (1H, t, J = 6.3 Hz), 7.37-7.41 (4H, m), 7.42-7.47 (2H, m), 7.61-7.65 (4H, m).
[Korak 2] 1-(trans-4-aminocikloheksil)azetidin-3-ol dihidrohlorid
[0654] Jedinjenje (2.45 g, 4.82 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je suspendovano u metanolu (9 ml), 4N hlorovodonična kiselina/1,4-dioksan rastvor (18 ml) je dodat i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi. Nakon 48 sata, dietil etar je dodat u reakcionu smešu i istaložena čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom i osušena da bi dala 1.08 g (92%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.33-1.56 (4H, m), 2.11-2.21 (4H, m), 3.13-3.15 (1H, m), 3.22-3.26 (1H, m), 3.92-3.99 (2H, m), 4.36-4.39 (2H, m), 4.56-4.67 (1H, m).
Referentni Primer 14
[0655]
[Korak 1] 1,5-anhidro-4,6-O-benziliden-3-deoksi-2-O-(metilsulfonil)-D-arabino-heksitol
[0656] Metansulfonil hlorid (4.70 ml, 61.0 mmol) je dodat u dihlorometanski (250 ml) rastvor 1,5-anhidro-4,6-O-benziliden-3-deoksi-D-arabino-heksitola (WO2005/049582) (12.0 g, 50.8 mmol) i trietilamina (8.50 ml, 61.0 mmol) pri hlađenju ledom. Nakon zagrevanja na istoj temperaturi tokom 45 minuta, dodata je voda i dobijena smeša je podvrgnuta ekstrakciji hloroformom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi dao jedinjenje iz naslova.
[Korak 2] 1,5-anhidro-2-azido-4,6-O-benziliden-2,3-dideoksi-D-ribo-heksitol
[0657] N,N-dimetilformamidni (380 ml) rastvor jedinjenja (16.0 g, 50.8 mmol) dobijenog u Koraku 1 iznad i natrijum azida (6.60 g, 102 mmol) je mešan na 80°C tokom 66 sati. N,N-dimetilformamid je uparen pod sniženim pritiskom, potom je dodat etar i organski sloj ispran sa vodom i slanim rastvorom i potom osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, n-heksan je dodat i istaložena čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom da bi dala 7.50 g (56%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.68-1.79 (1H, m), 2.49-2.57 (1H, m), 3.23-3.35 (2H, m), 3.54-3.72 (3H, m), 4.01-4.09 (1H, m), 4.31 (1H, dd, J = 10.6, 4.6 Hz), 5.54 (1H, s), 7.33-7.52 (5H, m).
[Korak 3] 1,5-anhidro-2-azido-2,3-dideoksi-D-ribo-heksitol
[0658] Jedinjenje (8.00 g, 30.6 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je rastvoreno u sirćetnoj kiselini (160 ml) i vodi (40 ml) i dobijeni rastvor je mešan na 90°C tokom 1 sata i potom koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [n-heksan:etil acetat = 3:1 → 1:3 (v/v)] da bi dao 4.70 g (89%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.47-1.58 (1H, m), 1.95-2.02 (1H, m), 2.26 (1H, d, J = 5.0 Hz), 2.45-2.53 (1H, m), 3.11-3.21 (2H, m), 3.47-3.57 (1H, m), 3.66-3.75 (1H, m), 3.77-3.91 (2H, m), 3.97-4.04 (1H, m).
[Korak 4] 2-amino-1,5-anhidro-2,3-dideoksi-D-ribo-heksitol
[0659] 10% Paladijum ugljenik (120 mg) je dodat u metanolni (14 ml) rastvor jedinjenja (500 mg, 2.89 mmol) dobijenog u Koraku 3 iznad i dobijena smeša je mešana tokom 6 sati pod atmosferom vodonika. Katalizator je uklonjen filtracijom kroz celit i potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom da bi dao 341 mg (80%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.00-1.10 (1H, m), 1.38 (2H, br s), 2.01-2.10 (1H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 2.71-2.78 (1H, m), 2.78-2.85 (1H, m), 3.13-3.24 (1H, m), 3.29-3.39 (1H, m), 3.61-3.72 (2H, m), 4.36-4.44 (1H, m), 4.70 (1H, d, J = 5.50 Hz).
MS (ESI) m/z: 148 (M H)<+>.
Referentni Primer 15
[0660]
[0661] Cis-4-amino1-(hidroksimetil)cikloheksanol hidrohlorid terc-Butil[cis-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)cikloheksil]karbamat (WO2010/027500) (376 mg, 1.53 mmol) je primenjen kao polazni materijal i tretiran na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 da bi dao jedinjenje iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
Referentni Primer 16
[0662]
22
[Korak 1] Benzil (trans-4-karbamoilcikloheksil)karbamat
[0663] Trietilamin (1.4 ml, 10.1 mmol) je dodat u N,N-dimetilformamidni (120 ml) rastvor trans-4-{[(benziloksi)karbonil]amino}cikloheksankarboksilne kiseline (1.40 g, 5.10 mmol), amonijum hlorida (0.54 g, 10.1 mmol), 1-hidroksibenzotriazola (0.39 g, 2.50 mmol), i 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorida (1.35 g, 7.10 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 19 sati. Dodata je voda i istaložena čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom da bi dala 1.20 g (86%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.07-1.21 (2H, m), 1.26-1.41 (2H, m), 1.68-1.87 (4H, m), 1.92-2.04 (1H, m), 3.15-3.27 (1H, m), 4.99 (2H, s), 6.67 (1H, br s), 7.12-7.21 (2H, m), 7.27-7.40 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 277 (M H)<+>.
[Korak 2] Benzil (trans-4-{[(E)-(dimetilamino)metiliden]karbamoil}cikloheksil)karbamat [0664] N,N-dimetilformamid dimetil acetalni (20 ml) rastvor jedinjenja (1.20 g, 4.34 mmol) dobijenog u Koraku 1 iznad je mešan na 120°C tokom 3 sata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, potom je dodat dietil etar i istaložena čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom da bi dala 0.97 g (67%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.09-1.22 (2H, m), 1.51-1.60 (2H, m), 1.97-2.14 (4H, m), 2.22-2.34 (1H, m), 3.06 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.41-3.58 (1H, m), 4.53-4.64 (1H, m), 5.09 (2H, s), 7.29-7.37 (5H, m), 8.39 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 332 (M H)<+>.
[Korak 3] Benzil [trans-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksil]karbamat
[0665] Hidrazin monohidrat (0.21 ml, 3.51 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja (970 mg, 2.93 mmol) u sirćetnoj kiselini (25 ml) dobijenog u Koraku 2 iznad i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Dodata je voda i istaložena čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom da bi dala 717 mg (82%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.23-1.58 (4H, m), 1.85-2.05 (4H, m), 2.47-2.55 (1H, m), 3.29-3.36 (1H, m), 5.01 (2H, s), 7.22-7.40 (6H, m).
MS (ESI) m/z: 301 (M H)<+>.
[Korak 4] trans-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)cikloheksanamin
[0666] Jedinjenje (360 mg, 1.20 mmol) dobijeno u Koraku 3 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Referentnog primera 2 da bi dalo 63 mg (31%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.22-1.38 (2H, m), 1.56-1.70 (2H, m), 1.95-2.11 (4H, m), 2.67-2.84 (2H, m), 8.05 (1H, s).
Referentni Primer 17
[0667]
[Korak 1] terc-Butil [trans-4-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)-4-hidroksicikloheksil]karbamat (A)
[0668] cis-terc-Butil-1-oksaspiro[2.5]okt-6-ilkarbamat (WO2010/027500) (4.15 g, 18.3 mmol) je rastvoren u 1,2-dimetoksietanu (50 ml) i vodi (200 ml), dodat je kalijum hidroksid (5.13 g, 91.5 mmol) i dobijena smeša ja zagrevana do refluksa tokom 3 sata. Nakon hlađenja, talog je uklonjen filtracijom i filtrat je podvrgnut ekstrakciji etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i potom osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi dao 2.33 g smeše terc-butil [cis-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)cikloheksil]karbamata i terc-butil [trans-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)cikloheksil]karbamata kao bezbojnu čvrstu supstancu. Iznad pomenuta smeša je rastvorena u N,N-dimetilformamidu (20 ml), terc-butildifenilhlorosilan (4.13 g, 15.0 mmol) i imidazol (2.74 g, 40.0 mmol) su dodati i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa vodom i slanim rastvorom, i osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom
22
[acetonitril:benzen = 1:9 (v/v)] da bi dao 0.81 g (9%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.07 (9H, s), 1.17-1.27 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.53-1.66 (4H, m), 1.85-1.91 (2H, m), 2.54 (1H, s), 3.53 (2H, s), 3.61 (1H, m), 4.38 (1H, m), 7.38-7.47 (6H, m), 7.64-7.66 (4H, m).
MS (APCI) m/z: 482 (M-H)-.
[Korak 2] terc-Butil [trans-4-hidroksi-4-(hidroksimetil)cikloheksil]karbamat
[0669] Rastvor smeše tetrabutilamonijum fluorid/tetrahidrofuran (1.0 mol/l, 2.0 ml) je dodat tetrahidrofuranskom (8 ml) rastvoru jedinjenja (0.80 g, 1.65 mmol) dobijenog u Koraku 1 iznad i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [hloroform:metanol = 9:1 (v/v)] da bi dao 372 mg (92%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.19-1.31 (4H, m), 1.37 (9H, s), 1.61-1.67 (4H, m), 3.24 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.34 (1H, m), 3.94 (1H, s), 4.33 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.63 (1H, d, J = 6.9 Hz).
MS (FAB) m/z: 246 (M H)<+>.
[Korak 3] trans-4-amino-1-(hidroksimetil)cikloheksanol hidrohlorid
[0670] Jedinjenje (67 mg, 0.27 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 da bi dalo jedinjenje iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
Referentni Primer 18
[0671]
22
[Korak 1] Metil 5-amino-2,6-anhidro-3,4,5-trideoksi-L-eritro-heksonat hidrohlorid [0672] 4N Hlorovodonična kiselina/1,4-dioksan rastvor (20 ml) je dodat u metanolni (5 ml) rastvor 2,6-anhidro-5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-3,4,5-trideoksi-L-eritro-heksonske kiseline (Eur. J. Org. Chem., 2003, 2418-2427) (1.00 g, 4.08 mmol) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana tokom 20 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi dala 0.80 g (100%) jedinjenja iz naslova.
MS (ESI) m/z: 160 (M H)<+>.
[Korak 2] Metil 2,6-anhidro-5-{[(benziloksi)karbonil]amino}-3,4,5-trideoksi-L-eritroheksonat
[0673] Jedinjenje (0.80 g, 4.08 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je rastvoreno u acetonitrilu (10 ml) i vodi (20 ml), natrijum bikarbonat (1.71 g, 30.4 mmol) i karbobenzoksi hlorid (0.72 ml, 4.89 mmol) su dodati pri hlađenju ledom i dobijena smeša je mešana na 5°C tokom 21 sata. Zasićeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat u reakcionu smešu, što je praćeno ekstrakcijom smešom dihlorometan:metanol [10:1 (v/v)]. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [n-heksan:etil acetat = 17:3 → 3:2 (v/v)] da bi dao 0.97 g (81%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
22
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.38-1.54 (1H, m), 1.66-1.85 (1H, m), 2.03-2.16 (2H, m), 3.12-3.23 (1H, m), 3.70-3.80 (4H, m), 3.91-4.01 (1H, m), 4.15-4.25 (1H, m), 4.66-4.79 (1H, m), 5.01-5.17 (2H, m), 7.29-7.39 (5H, m).
[Korak 3] 2,6-anhidro-5-{[(benziloksi)karbonil]amino}-3,4,5-trideoksi-L-eritro-heksonska kiselina
[0674] 1N rastvor natrijum hidroksida (55.4 ml, 55.4 mmol) je dodat u tetrahidrofuranski (110 ml) rastvor jedinjenja (8.12 g, 27.7 mmol) dobijenog u Koraku 2 iznad na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana tokom 2 sata.10% rastvor limunske kiseline je dodat pri hlađenju ledom, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Potom, organski sloj je ispran slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, potom je rastvarač koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je osušen pod sniženim pritiskom da bi dao 7.78 g (100%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.45-1.73 (2H, m), 1.98-2.16 (2H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.51-3.64 (1H, m), 3.85-3.95 (1H, m), 4.00-4.09 (1H, m), 5.06 (2H, s), 6.93-7.08 (1H, m), 7.22-7.44 (5H, m).
[Korak 4] Benzil [(3R,6S)-6-(hidrazinokarbonil)tetrahidro-2H-piran-3-il]karbamat [0675] Hidrazin monohidrat (0.23 ml, 3.86 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (434 mg, 3.21 mmol), i 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (740 mg, 3.86 mmol) su dodati N,N-dimetilformamidnom (16 ml) rastvoru jedinjenja (898 mg, 3.21 mmol) dobijenog u Koraku 3 iznad na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana tokom 18 sati. Reakciona smeša je podvrgnuta ekstrakciji sa smešom hloroform:metanol [10:1 (v/v)] i organski sloj ispran sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i potom osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [dihlorometan:metanol = 49:1 → 13:1 (v/v)] da bi dao 811 mg (86%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.42-1.60 (2H, m), 2.00-2.16 (2H, m), 3.11 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.50-3.62 (1H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 4.02-4.11 (1H, m), 5.06 (2H, s), 7.26-7.37 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 294 (M H)<+>.
[Korak 5] Benzil [(3R,6S)-6-(1,3,4-oksadiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-il]karbamat
22
[0676] Jedinjenje (2.27 g, 7.74 mmol) dobijeno u Koraku 4 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 3 na sobnoj temperaturi da bi dalo 2.00 g (85%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.49-1.63 (1H, m), 2.04-2.30 (3H, m), 3.27-3.37 (1H, m), 3.76-3.90 (1H, m), 4.14-4.22 (1H, m), 4.66-4.77 (2H, m), 5.04-5.19 (2H, m), 7.31-7.40 (5H, m), 8.41 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 304 (M H)<+>.
[Korak 6] (3R,6S)-6-(1,3,4-oksadiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-amin
[0677] Jedinjenje (749 mg, 2.47 mmol) dobijeno u Koraku 5 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Referentnog primera 2 da bi dalo 418 mg (100%) jedinjenja iz naslova kao svetlo braon čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.36-1.48 (1H, m), 1.98-2.10 (1H, m), 2.12-2.25 (2H, m), 2.93-3.02 (1H, m), 3.18-3.25 (1H, m), 4.04-4.11 (1H, m), 4.63-4.69 (1H, m), 8.42 (1H, s) . Referentni Primer 19
[0678]
[Korak 1] Benzil [trans-4-(5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il)cikloheksil]karbamat [0679] Trifosgen (0.36 g, 1.17 mmol) je dodat u suspenziju jedinjenja (1.00 g, 3.43 mmol) u 1,4-dioksanu (15 ml) dobijenog u Koraku 1 Referentnog primera 3 pri hlađenju ledom i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. Dodata je voda u reakcionu smešu, dobijena smeša je mešana tokom 70 minuta i potom je čvrsta supstanca prikupljena filtracijom i osušena pod sniženim pritiskom da bi dala 685 mg (63%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
22
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.17-1.28 (2H, m), 1.54-1.65 (2H, m), 2.05-2.21 (4H, m), 2.46-2.56 (1H, m), 3.47-3.61 (1H, m), 4.58-4.66 (1H, m), 5.09 (2H, s), 7.29-7.39 (5H, m), 8.12 (1H, s).
[Korak 2] 5-(trans-4-aminocikloheksil)-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on
[0680] Jedinjenje (685 mg, 2.16 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Referentnog primera 2 da bi dalo 341 mg (86%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 1.21-1.32 (2H, m), 1.40-1.51 (2H, m), 1.88-2.05 (4H, m), 2.43-2.51 (1H, m), 2.75-2.83 (1H, m).
Referentni Primer 20
[0681]
[Korak 1] Metil 3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-5-hlorobenzoat
[0682] Cink prah (7.54 g, 116 mmol) i sirćetna kiselina (23 ml) su dodati u metanolni (230 ml) rastvor metil 3-hloro-5-nitrobenzoata (5.00 g, 23.0 mmol) pri hlađenju ledom i dobijena smeša ja zagrevana do refluksa tokom 4 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i potom je dodat zasićeni rastvor natrijum bikarbonata u filtrat, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, potom je rastvarač koncentrovan pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak je rastvoren u tetrahidrofuranu (250 ml), di-terc-butil dikarbonat (7.52 g, 34.5 mmol) i 4-dimetilaminopiridin (141 mg, 1.16 mmol) su dodati i dobijena smeša je zagrevana na 50°C tokom 16 sati. Zasićeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat u reakcionu smešu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil
2
acetatom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [n-heksan:etil acetat = 2:1 (v/v)] da bi dao 2.77 g (41%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.51 (9H, s), 3.91 (3H, s), 6.61 (1H, br s), 7.66-7.68 (1H, m), 7.74-7.77 (1H, m), 7.80-7.85 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 286 (M H)<+>.
[Korak 2] terc-Butil (3-hloro-5-formilfenil)karbamat
[0683] Litijum borohidrid (294 mg, 1.40 mmol) je dodat u tetrahidrofuranski (100 ml) rastvor jedinjenja (2.67 g, 9.36 mmol) dobijenog u Koraku 1 iznad pri hlađenju ledom i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 dana i potom mešana na 50°C tokom 2 sata. Dodata je voda u reakcionu smešu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i potom osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, ostatak je rastvoren u dihlorometanu (100 ml), dimetil sulfoksid (2.00 ml, 28.1 mmol), N,N-diizopropiletilamin (4.81 ml, 28.1 mmol), i sumpor trioksid-piridin kompleks (4.38 g, 28.1 mmol) su dodati i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Zasićeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat u reakcionu smešu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i potom osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [n-heksan:etil acetat = 4:1 (v/v)] da bi dao 2.21 g (92%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.53 (9H, s), 6.65 (1H, br s), 7.50-7.54 (1H, m), 7.71-7.74 (1H, m), 7.75-7.78 (1H, m), 9.92 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 256 (M H)<+>.
[Korak 3] terc-Butil {3-hloro-5-[(3E/Z)-(6-hloro-2-okso-1,2-dihidro-3H-indol-3-iliden)metil]fenil}karbamat
[0684] 6-Hloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (1.31 g, 7.85 mmol) i jedinjenje (2.01 g, 7.85 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad su rastvoreni u metanolu (40 ml) na sobnoj temperaturi i dodat je N,N-diizopropiletilamin (0.21 ml, 1.25 mmol). Nakon zagrevanja do refluksa tokom 24 sata, zasićeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat u reakcionu smešu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i potom osušen preko
2 1
anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [n-heksan:etil acetat = 4:1 (v/v)] da bi dao 2.53 g (82%) jedinjenja iz naslova kao narandžastu čvrstu supstancu.
MS (FAB) m/z: 405 (M H)<+>.
Referentni Primer 21
[0685]
[Korak 1] 1,1-bis(fluorometil)-3,3-dimetoksiciklobutan
[0686] Tetrabutilamonijum fluorid/tetrahidrofuran rastvor (1.0 mol/l, 74.3 ml, 74.3 mmol) je dodat u tetrahidrofuranski (5 ml) rastvor (3,3-dimetoksiciklobutan-1,1-diil)bis(metilen)bis(4-metilbenzensulfonata) (9.0 g, 18.6 mmol) i dobijena smeša je mešana na 50°C tokom 20 sati. Nakon hlađenja, tetrabutilamonijum fluorid/tetrahidrofuran rastvor (1.0 mol/l, 37.1 ml, 37.1 mmol) je dalje dodat i dobijena smeša je mešana na 50°C tokom 12 sati. Nakon hlađenja, zasićeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat na 0°C, što je praćeno ekstrakcijom sa dietil etrom. Organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida i slanim rastvorom i potom osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom (80 mmHg, 17°C) i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [nheksan:etar = 9:1 → 1:1 (v/v)] da bi dao 3.90 g (95%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.05 (4H, m), 3.15 (6H, s), 4.39-4.51 (4H, m).
[Korak 2] 3,3-bis(fluorometil)ciklobutanon
[0687] 1N Hlorovodonična kiselina (61.7 ml, 61.7 mmol) je dodata u rastvor jedinjenja (2.8 g, 12.3 mmol) u tetrahidrofuranu (42 ml) dobijenog u Koraku 1 iznad na 0°C. Nakon zagrevanja na sobnoj temperaturi tokom 13 sati, reakciona smeša je razblažena sa dietil etrom na 0°C i zasićeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat za ekstrakciju. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i potom osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom (110 mmHg, 17°C) da bi dao 3.63 g (100%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
2 2
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.99-3.04 (4H, m), 4.53-4.66 (4H, m).
Referentni Primer 22
[0688]
[Korak 1] Etil trans-4-({[2-(trimetilsilil)etoksi]karbonil}amino)cikloheksankarboksilat [0689] Etil trans-4-aminocikloheksankarboksilat (J. Med. Chem., 1971, 14, 600-614) (29.5 g, 143 mmol) je rastvoren u 1,4-dioksanu (290 ml) i vodi (290 ml), trietilamin (30.0 ml, 215 mmol) i 1-[2-(trimetilsilil)etoksikarboniloksi]pirolidin-2,5-dion (40.8 g, 157 mmol) su dodati pri hlađenju ledom i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 dana. Reakciona smeša je koncentrovana i potom je ostatak razblažen sa etil acetatom i ispran sa 10% vodenim rastvorom limunske kiseline, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, i slanim rastvorom ovim redom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi dao 44.3 g (98%) jedinjenja iz naslova kao bezbojne igličaste kristale.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.03 (9H, s), 0.92-1.01 (2H, m), 1.08-1.18 (2H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48-1.59 (2H, m), 1.97-2.11 (4H, m), 2.21 (1H, tt, J = 12.3, 3.7 Hz), 3.38-3.54 (1H, m), 4.07-4.19 (4H, m), 4.38-4.49 (1H, m).
[Korak 2] trans-4-({[2-(trimetilsilil)etoksi]karbonil}amino)cikloheksankarboksilna kiselina [0690] Jedinjenje (44.3 g, 140 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je rastvoreno u tetrahidrofuranu (500 ml) i vodi (100 ml), litijum hidroksid monohidrat (11.8 g, 281 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana tokom 2 dana. Litijum hidroksid monohidrat (2.95 g, 70.2 mmol) je dalje dodat, dobijena smeša je dalje mešana tokom 27 sati,
2
potom je reakciona smeša koncentrovana i 10% vodeni rastvor limunske kiseline je dodat ostatku, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i potom osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi dao 40.0 g (99%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.04 (9H, s), 0.92-1.02 (2H, m), 1.10-1.20 (2H, m), 1.47-1.63 (2H, m), 2.01-2.13 (4H, m), 2.23-2.31 (1H, m), 3.40-3.55 (1H, m), 4.08-4.20 (2H, m), 4.41-4.50 (1H, m).
[Korak 3] 2-(Trimetilsilil)etil (trans-4-karbamoilcikloheksil)karbamat
[0691] Jedinjenje (3.23 g, 11.2 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad i amonijum hlorid (1.20 g, 22.5 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 16 da bi dali 3.16 g (98%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.04 (9H, s), 0.92-1.01 (2H, m), 1.09-1.20 (2H, m), 1.52-1.62 (2H, m), 1.95-2.02 (2H, m), 2.06-2.15 (2H, m), 3.40-3.54 (2H, m), 4.08-4.19 (2H, m), 4.38-4.49 (1H, m), 5.17-5.27 (1H, m), 5.35-5.45 (1H, m).
[Korak 4] 2-(Trimetilsilil)etil (trans-4-cijanocikloheksil)karbamat
[0692] Anhidrovana trifluorosirćetna kiselina (2.30 ml, 16.6 mmol) je dodata u dihlorometanski (60 ml) rastvor jedinjenja (3.16 g, 11.0 mmol) dobijenog u Koraku 3 iznad i trietilamina (3.10 ml, 22.1 mmol) pri hlađenju ledom. Nakon zagrevanja na sobnoj temperaturi tokom 75 minuta, zasićeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat u reakcionu smešu. Nakon ekstrakcije dihlorometanom, organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [n-heksan:etil acetat = 19:1 → 3:2 (v/v)] da bi dao 3.06 g (100%) jedinjenja iz naslova kao bledo žutu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.04 (9H, s), 0.92-1.01 (2H, m), 1.14-1.24 (2H, m), 1.64-1.75 (2H, m), 2.05-2.15 (4H, m), 2.37-2.45 (1H, m), 3.43-3.59 (1H, m), 4.10-4.18 (2H, m), 4.39-4.52 (1H, m).
[Korak 5] 2-(Trimetilsilil)etil {trans-4-[(Z)-amino(hidroksiimino)metil]cikloheksil}karbamat [0693] Vodeni rastvor hidroksilamina (50% m/m, 0.68 ml, 11.1 mmol) je dodat etanolnom (40 ml) rastvoru jedinjenja (1.03 g, 3.71 mmol) dobijenog u Koraku 4 iznad na sobnoj temperaturi i dobijena smeša ja zagrevana do refluksa tokom 21 sata. Nakon hlađenja,
2 4
reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi dala jedinjenje iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
[Korak 6] 2-(Trimetilsilil)etil [trans-4-(5-okso-4,5-dihidro-1,2,4-oksadiazol-3-il)cikloheksil]karbamat
[0694] Karbonildiimidazol (1.24 g, 7.43 mmol) je dodat tetrahidrofuranskom (20 ml) rastvoru jedinjenja (1.12 g, 3.71 mmol) dobijenog u Koraku 5 iznad pri hlađenju ledom i dobijena smeša je mešana na 50°C tokom 24 sata. Reakciona smeša je razblažena sa smešom dihlorometan:metanol [10:1 (v/v)] i isprana sa 10% vodenim rastvorom sirćetne kiseline i zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata ovim redom i potom je organski sloj osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [n-heksan:etil acetat = 9:1 → 13:7 → dihlorometan:metanol = 49:1 → 19:1 (v/v)] da bi dao 757 mg (62%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 0.05 (9H, s), 0.94-1.02 (2H, m), 1.22-1.33 (2H, m), 1.62-1.75 (2H, m), 2.00-2.09 (2H, m), 2.14-2.22 (2H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 3.44-3.58 (1H, m), 4.18-4.24 (2H, m), 4.61 (1H, d, J = 8.0 Hz).
[Korak 7] 3-(trans-4-aminocikloheksil)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on hidrohlorid
[0695] 4N hlorovodonična kiselina/1,4-dioksan rastvor (3.5 ml) je dodat u jedinjenje (349 mg, 1.06 mmol) dobijeno u Koraku 6 iznad na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana tokom 23 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi dala 234 mg (100%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 1.45-1.67 (4H, m), 2.11-2.19 (4H, m), 2.59-2.68 (1H, m), 3.10-3.19 (1H, m).
Referentni Primer 23
[0696]
2
[Korak 1] 1,5-anhidro-2-azido-6-O-[terc-butil(dimetil)silil]-2,3-dideoksi-D-ribo-heksitol [0697] Rastvor terc-butildimetilhlorosilana (381 mg, 2.54 mmol) u dihlorometanu (4 ml) je dodat dihlorometanskom (10 ml) rastvoru 1,5-anhidro-2-azido-2,3-dideoksi-D-ribo-heksitola (440 mg, 2.54 mmol) i trietilamina (0.46 ml, 3.30 mmol) pri hlađenju ledom. Nakon zagrevanja na sobnoj temperaturi tokom 50 sati, reakciona smeša je razblažena sa hloroformom i organski sloj ispran sa vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [n-heksan:etil acetat = 10:1 → 4:1 (v/v)] da bi dao 650 mg (89%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.07-0.10 (6H, m), 0.88 (9H, s), 1.41-1.53 (1H, m), 2.39-2.49 (1H, m), 3.06-3.18 (2H, m), 3.41-3.57 (2H, m), 3.62-3.71 (2H, m), 3.88-3.96 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 310 (M Na)<+>.
[Korak 2] 1,5-anhidro-2-azido-6-O-[terc-butil(dimetil)silil]-2,3-dideoksi-4-O-metil-D-riboheksitol
[0698] Natrijum hidrid (60%-tni uljani, 136 mg, 3.39 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja (650 mg, 2.26 mmol) u tetrahidrofuranu (11 ml) dobijenog u Koraku 1 iznad pri hlađenju ledom, dobijena smeša je mešana tokom 5 minuta i potom je dodat metil jodid (0.42 ml, 6.78 mmol). Nakon zagrevanja na istoj temperaturi tokom 1 sata, zasićeni rastvor amonijum hlorida je dodat, dobijena smeša je podvrgnuta ekstrakciji sa etil acetatom i organski sloj ispran sa slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom da bi dao jedinjenje iz naslova.
[Korak 3] 1,5-anhidro-2-azido-2,3-dideoksi-4-O-metil-D-ribo-heksitol
[0699] Rastvor smese tetrabutilamonijum fluorid/tetrahidrofuran (1.0 mol/l, 3.6 ml, 3.60 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja (2.26 mmol) u tetrahidrofuranu (7 ml) dobijenog u Koraku 2 iznad i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dodata je voda, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski rastvarač je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [nheksan:etil acetat = 4:1 → 1:1 (v/v)] da bi dao 329 mg (78%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
2
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.34-1.44 (1H, m), 1.90-1.97 (1H, m), 2.61-2.69 (1H, m), 3.13-3.29 (3H, m), 3.39 (3H, s), 3.42-3.53 (1H, m), 3.65-3.73 (1H, m), 3.81-3.89 (1H, m), 3.97-4.04 (1H, m).
[Korak 4] 2-amino-1,5-anhidro-2,3-dideoksi-4-O-metil-D-ribo-heksitol
[0700] Jedinjenje (329 mg, 1.76 mmol) dobijeno u Koraku 3 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 4 Referentnog primera 14 da bi dalo 283 mg (100%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.04-1.15 (1H, m), 2.45-2.54 (1H, m), 2.73-2.84 (1H, m), 2.94-3.08 (2H, m), 3.11-3.21 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.58 (1H, dd, J = 11.69, 5.73 Hz), 3.74-3.81 (1H, m), 3.84-3.92 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 162 (M H)<+>.
Referentni Primer 24
[0701]
[Korak 1] 1,5-anhidro-2-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2,3,4-trideoksi-6-0-(metilsulfonil)-D-eritro-heksitol
[0702] Isti polazni materijal (2.38 g, 10.30 mmol) kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 je primenjen i tretiran na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 14 da bi dao 1.34 g (42%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.28-1.36 (1H, m), 1.44-1.54 (9H, m), 1.72 (1H, dq, J = 13.0, 3.1 Hz), 2.12-2.17 (1H, m), 3.02 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.05 (3H, s), 3.53-3.64 (2H, m), 4.13-4.10 (1H, m), 4.28-4.15 (3H, m).
2
MS (FAB) m/z: 310 (M H)<+>.
[Korak 2] 1,5-anhidro-6-azido-2-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2,3,4,6-tetradeoksi-D-eritroheksitol
[0703] Jedinjenje dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 14 da bi dalo jedinjenje iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.23-1.34 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.46-1.53 (1H, m), 1.66-1.71 (1H, m), 2.09-2.15 (1H, m), 3.02 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 12.6, 3.9 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 12.8, 6.9 Hz), 3.39-3.45 (1H, m), 3.60-3.64 (1H, m), 4.12 (1H, dq, J = 10.9, 2.3 Hz), 4.24 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 279 (M Na)<+>.
[Korak 3] 6-amino-1,5-anhidro-2-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2,3,4,6-tetradeoksi-D-eritroheksitol
[0704] Jedinjenje dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 4 Referentnog primera 14 da bi dalo jedinjenje iz naslova.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.13-1.32 (2H, m), 1.35 (9H, s), 1.60-1.65 (1H, m), 1.78-1.84 (1H, m), 2.50 (2H, d, J = 5.9 Hz), 2.91 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.01-3.08 (1H, m), 3.25-3.30 (1H, m), 3.74-3.78 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 8.1 Hz).
[Korak 4] 6-[(2-acetoksietil)amino]-1,5-anhidro-2-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2,3,4,6-tetradeoksi-D-eritro-heksitol
[0705] Jedinjenje (500 mg, 2.17 mmol) dobijeno u Koraku 3 iznad je rastvoreno u dihlorometanu (10 ml), 2-oksoetil acetat (243 mg, 2.39 mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Potom, natrijum triacetoksiborohidrid (920 mg, 4.34 mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Nakon reakcije, zasićeni rastvor natrijum bikarbonata (50 ml) je dodat i dobijena smeša je dalje mešana tokom 1 sata. Reakciona smeša je razblažena sa dihlorometanom i organski sloj je ispran sa slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [hloroform:metanol = 40:1 → 20:1 (v/v)] da bi dao 544 mg (64%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
2
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.23-1.33 (1H, m), 1.39-1.49 (10H, m), 1.65-1.71 (1H, m), 2.06-2.15 (4H, m), 2.61-2.70 (2H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 2.99 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.34-3.40 (1H, m), 3.56-3.62 (1H, m), 4.05-4.19 (3H, m), 4.24 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 317 (M H)<+>.
[Korak 5] 6-[(2-acetoksietil)(acetil)amino]-1,5-anhidro-2-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2,3,4,6-tetradeoksi-D-eritro-heksitol
[0706] Jedinjenje (264 mg, 0.83 mmol) dobijeno u Koraku 4 iznad je rastvoreno u dihlorometanu (8 ml), anhidrid sirćetne kiseline (0.50 ml, 5.30 mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Potom, piridin (0.10 ml, 1.24 mmol) je dodat i dobijena smeša je mešana tokom dodatnog 1 sata. Zasićeni slani rastvor (20 ml) je dodat u reakcionu smešu i dobijena smeša je mešana tokom 1 sata, što je praćeno ekstrakcijom sa dihlorometanom. Organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, i slanim rastvorom ovim redom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [hloroform:metanol = 40:1 (v/v)] da bi dao 244 mg (82%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.15-1.40 (3H, m), 1.43 (9H, s), 1.71-1.76 (1H, m), 2.05 i 2.06 (ukupno 3H, svako s), 2.11 i 2.15 (ukupno 3H, svako s), 2.82-3.02 (2H, m), 3.24-3.78 (5H, m), 4.01-4.30 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 359 (M H)<+>.
[Korak 6] 6-[(2-acetoksietil)(acetil)amino]-2-amino-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetradeoksi-D-eritroheksitol hidrohlorid
[0707] Jedinjenje (240 mg, 0.67 mmol) dobijeno u Koraku 5 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 da bi dalo jedinjenje iz naslova kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu.
Referentni Primer 25
[0708]
2
[Korak 1] terc-Butil [(3R,6S)-6-(hidrazinokarbonil)tetrahidro-2H-piran-3-il]karbamat [0709] Isti polazni materijal (1.52 g, 6.20 mmol) kao u Koraku 1 Referentnog primera 18 je primenjen i tretiran na isti način kao u Koraku 4 Referentnog primera 18 da bi dao 1.33 g (83%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.30-1.60 (11H, m), 2.10-2.18 (1H, m), 2.20-2.28 (1H, m), 3.03 (1H, t, J = 10.9 Hz), 3.55-3.68 (1H, m), 3.81 (1H, dd, J = 11.7, 2.6 Hz), 4.12-4.19 (1H, m), 4.27-4.38 (1H, m), 7.63 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 260 (M H)<+>.
[Korak 2] terc-Butil [(3R,6S)-6-(5-okso-4,5-dihidro-1,3,4-oksadiazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-il]karbamat
[0710] Jedinjenje (1.33 g, 5.13 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 19 da bi dalo 1.10 g (75%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 1.38-1.58 (10H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 1.96-2.03 (1H, m), 2.05-2.13 (1H, m), 3.20 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.48-3.59 (1H, m), 3.97-4.05 (1H, m), 4.28 (1H, dd, J = 10.6, 2.6 Hz), 6.59-6.71 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 286 (M H)<+>.
[Korak 3] 5-[(2S,5R)-5-aminotetrahidro-2H-piran-2-il]-1,3,4-oksadiazol-2(3H)-on hidrohlorid
[0711] Jedinjenje (1.10 g, 3.86 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 da bi dalo 688 mg (81%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
24
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.70-1.82 (1H, m), 1.94-2.06 (1H, m), 2.08-2.17 (1H, m), 2.25-2.34 (1H, m), 3.29-3.38 (1H, m), 3.54 (1H, dd, J = 11.5, 9.16 Hz), 4.07-4.15 (1H, m), 4.49 (1H, dd, J = 9.6, 3.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 186 (M H)<+>.
Referentni Primer 26
[0712]
[Korak 1] terc-Butil [(3R,6S)-6-cijanotetrahidro-2H-piran-3-il]karbamat
[0713] terc-Butil [(3R,6S)-6-karbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]karbamat (WO2006/125974) (1.54 g, 6.30 mmol) je primenjen kao polazni materijal i tretiran na isti način kao u Koraku 4 Referentnog primera 22 da bi dao 1.39 g (97%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.74-1.90 (2H, m), 2.00-2.20 (2H, m), 3.52-3.67 (1H, m), 3.70-3.83 (1H, m), 4.05 (1H, dd, J = 12.0, 2.9 Hz), 4.56-4.67 (1H, m), 4.85-4.98 (1H, m).
[Korak 2] terc-Butil {(3R,6S)-6-[(Z)-amino(hidroksiimino)metil]tetrahidro-2H-piran-3-il}karbamat
[0714] Jedinjenje (1.39 g, 6.14 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 5 Referentnog primera 22 da bi dalo 1.59 g (100%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
[Korak 3] terc-Butil [(3R,6S)-6-(1,2,4-oksadiazol-3-il)tetrahidro-2H-piran-3-il]karbamat [0715] Trimetil ortoformat (6.0 ml) je dodat u N,N-dimetilacetamidni (20 ml) rastvor jedinjenja (1.59 g, 6.14 mmol) dobijenog u Koraku 2 iznad na sobnoj temperaturi pod atmosferom azota i potom je dodat bor trifluorid-dietil etarski kompleks (0.08 ml, 0.61 mmol). Nakon mešanja na 50°C tokom 21 sata, reakciona smeša je ohlađena, trietilamin (0.86 ml, 6.14 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana tokom 80 minuta. Reakciona smeša je razblažena sa smešom dihlorometan:metanol [10:1 (v/v)] i isprana sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i potom je organski sloj osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [n-heksan:etil acetat = 9:1 → 7:3 (v/v)] da bi dao 1.46 g (89%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.39-1.63 (10H, m), 1.95-2.29 (3H, m), 3.20-3.36 (1H, m), 3.68-3.86 (1H, m), 4.17-4.29 (1H, m), 4.43-4.58 (1H, m), 4.60-4.68 (1H, m), 8.74 (1H, s) . [Korak 4] (3R,6S)-6-(1,2,4-oksadiazol-3-il)tetrahidro-2H-piran-3-amin hidrohlorid [0716] Jedinjenje (1.46 g, 5.43 mmol) dobijeno u Koraku 3 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 da bi dalo 988 mg (88%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.75-1.88 (1H, m), 1.99-2.11 (1H, m), 2.16-2.25 (1H, m), 2.26-2.35 (1H, m), 3.32-3.41 (1H, m), 3.58 (1H, dd, J = 11.5, 9.6 Hz), 4.14-4.21 (1H, m), 4.76-4.81 (1H, m), 9.28 (1H, s).
Referentni Primer 27
[0717]
[Korak 1] 2,6-anhidro-5-azido-1-O-[terc-butil(dimetil)silil]-4,5-dideoksi-L-eritro-heks-3-uloza
[0718] Dess-Martin-ov reagens (876 mg, 2.00 mmol) je dodat dihlorometanskom (10 ml) rastvoru 1,5-anhidro-2-azido-6-O-[terc-butil(dimetil)silil]-2,3-dideoksi-D-ribo-heksitola (450 mg, 1.25 mmol) pri hlađenju ledom i dobijena smeša je mešana tokom 75 minuta. Vodeni rastvor natrijum tiosulfata je dodat pri hlađenju ledom, potom je dobijena smeša podvrgnuta ekstrakciji sa etrom i organski sloj je ispran sa slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [n-heksan:etil acetat = 50:1 → 20:1 (v/v)] da bi dao 272 mg (76%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.02 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.85 (9H, s), 2.55 (1H, dd, J = 16.1, 6.4 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 16.1, 5.7 Hz), 3.58-3.67 (1H, m), 3.87-4.00 (3H, m), 4.06-4.16 (1H, m), 4.31-4.39 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 308 (M Na)<+>.
[Korak 2] 1,5-anhidro-2-azido-6-O-[terc-butil(dimetil)silil]-2,3-dideoksi-D-ksilo-heksitol [0719] Rastvor smeše litijum tri-sek-butilborohidrid/tetrahidrofuran (1.0 mol/l, 0.83 ml, 0.83 mmol) je dodat tetrahidrofuranskom (2.5 ml) rastvoru jedinjenja (169 mg, 0.59 mmol) dobijenog u Koraku 1 iznad na -78°C i dobijena smeša je mešana na -78°C tokom 45 minuta.
1N hlorovodonična kiselina je dodata, dobijena smeša je podvrgnuta ekstrakciji sa etil acetatom i organski sloj ispran sa slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, potom je rastvarač uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [n-heksan:etil acetat = 20:1 → 12:1 (v/v)] da bi dao 101 mg (59%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.07 (3H, s), 0.08 (3H, s), 0.88 (9H, s), 1.49-1.58 (1H, m), 2.28-2.36 (1H, m), 3.14-3.27 (2H, m), 3.43-3.48 (1H, m), 3.85-3.96 (3H, m), 4.03-4.15 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 288 (M H)<+>.
[Korak 3] 1,5-anhidro-2-azido-6-O-[terc-butil(dimetil)silil]-2,3-dideoksi-4-O-metil-D-ksiloheksitol
[0720] Jedinjenje (160 mg, 0.56 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 23 da bi dalo jedinjenje iz naslova.
[Korak 4] 1,5-anhidro-2-azido-2,3-dideoksi-4-0-metil-D-ksilo-heksitol
24
[0721] Jedinjenje (0.56 mmol) dobijeno u Koraku 3 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Referentnog primera 23 da bi dalo 62 mg (60%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.43-1.52 (1H, m), 2.10 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 2.47-2.56 (1H, m), 3.21-3.29 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.41-3.46 (1H, m), 3.51-3.55 (1H, m), 3.64-3.91 (3H, m), 4.09-4.17 (1H, m).
[Korak 5] 2-amino-1,5-anhidro-2,3-dideoksi-4-O-metil-D-ksilo-heksitol
[0722] Jedinjenje (62 mg, 0.33 mmol) dobijeno u Koraku 4 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 4 Referentnog primera 14 da bi dalo 53 mg (100%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.19-1.30 (1H, m), 2.35-2.44 (1H, m), 2.93-3.10 (2H, m), 3.28-3.32 (1H, m), 3.35 (3H, s), 3.45-3.51 (1H, m), 3.56-3.67 (2H, m), 3.87-3.96 (1H, m). MS (ESI) m/z: 162 (M H)<+>.
Referentni Primer 28
[0723]
[Korak 1] 2,6-anhidro-3,4,5-trideoksi-5-(dibenzilamino)-L-eritro-heksonska kiselina [0724] Isti polazni materijal (1.60 g, 4.70 mmol) kao u Koraku 1 Referentnog primera 5 je rastvoren u metanolu (30 ml), 1N rastvor natrijum hidroksida (10 ml) je postepeno dodavana pri hlađenju ledom i potom je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Dowex 50W-X8 je dodat u reakcionu smešu da podesi njen pH na 5 do 6, nerastvorna materija je uklonjena filtracijom i potom je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi dao 1.7 g (100%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.18-1.26 (1H, m), 1.36-1.48 (1H, m), 1.79-1.97 (2H, m), 2.62 (1H, t, J = 11.0 Hz), 3.18 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.40 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.51-3.61 (4H, m), 3.90-3.99 (1H, m), 7.12-7.38 (10H, m).
MS (ESI) m/z: 326 (M H)<+>.
[Korak 2] (2S,5R)-5-(dibenzilamino)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid
[0725] Jedinjenje (870 mg, 2.67 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je rastvoreno u N,N-dimetilformamidu (30 ml), 1-hidroksibenzotriazol (361 mg, 2.67 mmol) i 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (614 mg, 3.20 mmol) su dodati i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Amonijum hlorid (285 mg, 5.44 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (1.86 ml, 10.7 mmol) su dodati i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 8 sati. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom ovim redom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi dao 495 mg (57%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.35-1.45 (1H, m), 1.60-1.70 (1H, m), 2.10-2.18 (1H, m), 2.21-2.28 (1H, m), 2.76 (1H, tt, J = 11.4, 4.0 Hz), 3.44 (1H, t, J = 10.9 Hz), 3.67 (4H, q, J = 14.2 Hz), 3.71-3.73 (1H, m), 4.04 (1H, dq, J = 11.0, 2.1 Hz), 5.35 (1H, s), 6.40 (1H, s), 7.21-7.36 (10H, m).
MS (ESI) m/z: 325 (M H)<+>.
[Korak 3] (2S,5R)-5-aminotetrahidro-2H-piran-2-karboksamid
[0726] Jedinjenje (490 mg, 1.51 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 5 da bi dalo 215 mg (99%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.11-1.22 (1H, m), 1.25-1.35 (1H, m), 1.83-1.91 (2H, m), 2.51-2.60 (1H, m), 2.90 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.52 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.78-3.84 (1H, m), 6.99 (1H, br s), 7.09 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 145 (M H)<+>.
Referentni Primer 29
[0727]
24
[Korak 1] terc-Butil [4-(hidroksimetil)-4-metoksicikloheksil]karbamat (A)
[0728] Koncentrovana sumporna kiselina (0.10 ml, 1.90 mmol) je dodata metanolnom (10 ml) rastvoru istog polaznog materijala (1.14 g, 5.02 mmol) kao u Koraku 1 Referentnog primera 17 i dobijena smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Kalijum karbonat (1.34 g, 9.70 mmol) je dodat, što je praćeno ekstrakcijom sa hloroformom. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom i potom osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom (etil acetatom) da bi odvojeno dao 422 mg (34%) jedinjenja iz naslova i 239 mg (18%) jedinjenja (B) kao bezbojne amorfne čvrste supstance.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.22-1.38 (3H, m), 1.44 (9H, s), 1.63 (3H, t, J = 6.3 Hz), 1.80-1.83 (1H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 3.19 (0.6H, s), 3.21 (2.4H, s), 3.45 (0.4H, d, J = 5.7 Hz), 3.55-3.61 (2.6H, m), 4.41-4.52 (1H, m).
[Korak 2] terc-Butil [trans-4-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)-4-metoksicikloheksil]karbamat (C) i terc-butil [cis-4-({[terc-butil(difenil)silil]oksi}metil)-4-metoksicikloheksil]karbamat (D)
[0729] terc-Butildifenilhlorosilan (667 mg, 2.4 mmol) i imidazol (441 mg, 6.5 mmol) su dodati N,N-dimetilformamidnom (4 ml) rastvoru jedinjenja (A) (413 mg, 1.59 mmol) dobijenog u Koraku 1 iznad i dobijena smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi.
24
Reakciona smeša je razblažena etil acetatom, isprana sa vodom i slanim rastvorom i potom osušena preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [n-heksan:etil acetat = 90:10 (v/v)] da bi odvojeno dao 513 mg jedinjenja iz naslova (C) (65%, visoko polarno jedinjenje) i 123 mg jedinjenja iz naslova (D) (16%, nisko polarno jedinjenje) kao bezbojne amorfne čvrste supstance.
Jedinjenje (C):
[0730]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.08 (9H, s), 1.25-1.33 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.52-1.59 (2H, m), 1.63-1.70 (2H, m), 1.76-1.84 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.58 (2H, s), 3.61-3.67 (1H, m), 4.42-4.48 (1H, m), 7.37-7.47 (6H, m), 7.66-7.68 (4H, m).
Jedinjenje (D):
[0731]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.05 (9H, s), 1.31-1.44 (13H, m), 1.77-1.85 (4H, m), 3.18 (3H, s), 3.39 (1H, m), 3.49 (2H, s), 4.42 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.36-7.45 (6H, m), 7.64-7.66 (4H, m).
[Korak 3] terc-Butil [trans-4-(hidroksimetil)-4-metoksicikloheksil]karbamat
[0732] Jedinjenje (C) (511 mg, 1.03 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 17 da bi dalo 243 mg (91%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.31-1.38 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.63 (4H, t, J = 6.3 Hz), 1.83 (1H, t, J = 6.0 Hz), 1.87-1.93 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.55-3.60 (3H, m), 4.47-4.51 (1H, m). MS (FAB) m/z: 260 (M H)<+>.
[Korak 4] (trans-4-amino-1-metoksicikloheksil)metanol hidrohlorid
[0733] Jedinjenje (46 mg, 0.175 mmol) dobijeno u Koraku 3 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 da bi dalo jedinjenje iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
[Korak 5] terc-Butil [cis-4-(hidroksimetil)-4-metoksicikloheksil]karbamat
[0734] Jedinjenje (D) (127 mg, 0.254 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 17 da bi dalo 59 mg (89%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu.
24
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.25 (2H, td, J = 13.6, 3.6 Hz), 1.37 (2H, dq, J = 3.4, 12.6 Hz), 1.44 (9H, s), 1.71 (1H, t, J = 5.7 Hz), 1.80-1.83 (2H, m), 1.88-1.93 (2H, m), 3.19 (3H, s), 3.41-3.45 (3H, m), 4.43-4.46 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 260 (M H)<+>.
[Korak 6] (cis-4-amino-1-metoksicikloheksil)metanol hidrohlorid
[0735] Jedinjenje (30 mg, 0.115 mmol) dobijeno u Koraku 5 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 da bi dalo jedinjenje iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
Referentni Primer 30
[0736]
[Korak 1] 2,6-anhidro-5-[(terc-butoksikarbonil)amino]-3,4,5-trideoksi-L-eritro-heksoza [0737] Dihlorometan (5 ml) i dimetil sulfoksid (0.21 ml, 2.85 mmol) su pomešani pod atmosferom azota, dihlorometanski (5 ml) rastvor oksalil hlorida (0.21 ml, 2.50 mmol) je dodavan u kapima na -78°C i dobijena smeša je mešana tokom 30 minuta. Dihlorometanski (5 ml) rastvor istog polaznog materijala (440 mg, 1.90 mmol) kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 je dodavan u kapima na istoj temperaturi i dobijena smeša je mešana tokom 1 sata. Potom, je u kapima dodavan dihlorometanski (4 ml) rastvor N,N-diizopropiletilamina (1.65 ml, 9.50 mmol) i dobijena smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 1 sata, zagrevana do sobne temperature, i mešana dodatno 1 sat. Reakcioni rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [n-heksan:etil acetat = 1:1 → 1:2 (v/v)] da bi dao 347 mg (80%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.36-1.44 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.53-1.63 (1H, m), 1.94-2.01 (1H, m), 2.10-2.17 (1H, m), 3.15 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.59-3.67 (1H, m), 3.73 (1H, dd, J = 11.0, 2.7 Hz), 4.17 (1H, dq, J = 11.0, 2.1 Hz), 4.38 (1H, br s), 9.65 (1H, s).
[Korak 2] 1,5-anhidro-2-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2,3,4,7-trideoksi-D-eritro-heptitol
24
[0738] Jedinjenje (2.80 g) dobijeno u Koraku 1 iznad je rastvoreno u dietil etru (30 ml), rastvor smeše metil magnezijum bromid/tetrahidrofuran (1.1 mol/l, 54.0 ml, 59.4 mmol) je u kapima dodavan na 0°C pod atmosferom azota i potom je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Metanol (5 ml) je postepeno dadavan, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodenim rastvorom amonijum hlorida i slanim rastvorom ovim redom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [nheksan:etil acetat = 2:1 → 1:1 (v/v)] da bi dao 1.07 g (73%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.23-1.32 (1H, m), 1.34-1.43 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.66-1.72 (1H, m), 2.08-2.14 (1H, m), 2.64 (1H, br s), 2.99 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.56-3.64 (2H, m), 4.09-4.15 (1H, m), 4.25 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 268 (M Na)<+>.
[Korak 3] 2-amino-1,5-anhidro-2,3,4,7-tetradeoksi-D-eritro-heptitol hidrohlorid
[0739] Smeša (700 mg, 2.85 mmol) dobijena u Koraku 2 iznad je primenjena kao polazni materijal i tretirana na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 da bi dala 484 mg (93%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.06 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.35-1.46 (1H, m), 1.53-1.64 (1H, m), 1.66-1.73 (1H, m), 2.11-2.18 (1H, m), 2.99-3.14 (2H, m), 3.31 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.55-3.63 (1H, m), 4.05-4.12 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 146 (M H)<+>.
Referentni Primer 31
[0740]
[Korak 1] terc-Butil [cis-4-hidroksi-4-(metoksimetil)cikloheksil]karbamat (A) i terc-butil [trans-4-hidroksi-4-(metoksimetil)cikloheksil]karbamat (B)
24
[0741] Natrijum metilat/metanol rastvor (28% m/m, 2.0 ml, 10.0 mmol) je dodat u metanolni (7 ml) rastvor istog polaznog materijala (0.75 g, 3.31 mmol) kao u Koraku 1 Referentnog primera 17 i dobijena smeša je mešana na 60°C tokom 2 sata. Dodata je voda, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i potom osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [n-heksan:etil acetat = 1:1 (v/v)] da bi dao 619 mg jedinjenja iz naslova (A) (72%, nisko polarno jedinjenje) kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu. Takođe, 61 mg jedinjenja iz naslova (B) (7%, visoko polarno jedinjenje) je dobijeno kao bezbojna amorfna čvrsta supstanca.
Jedinjenje (A):
[0742]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.35 (2H, td, J = 13.3, 4.0 Hz), 1.44 (9H, s), 1.47-1.57 (2H, m), 1.70-1.75 (2H, m), 1.79-1.83 (2H, m), 2.06 (1H, s), 3.20 (2H, s), 3.38-3.43 (4H, m), 4.45-4.43 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 260 (M H)<+>.
Jedinjenje (B):
[0743]<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.33-1.40 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.51-1.56 (2H, m), 1.64-1.69 (2H, m), 1.91-1.96 (2H, m), 2.33 (1H, s), 3.31 (2H, s), 3.40 (3H, s), 3.61-3.64 (1H, m), 4.49-4.53 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 260 (M H)<+>.
[Korak 2] cis-4-amino-1-(metoksimetil)cikloheksanol hidrohlorid
[0744] Jedinjenje (A) (80 mg, 0.31 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 da bi dalo jedinjenje iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
Referentni Primer 32
[0745]
2
[Korak 1] 1,5-anhidro-2-azido-6-O-[terc-butil(dimetil)silil]-2,3-dideoksi-4-C-metil-D-eritroheksitol
[0746] Metilmagnezijum bromid (1.06 mol/l, 0.47 ml, 0.50 mmol) je dodat u tetrahidrofuranski (1.4 ml) rastvor jedinjenja (80 mg, 0.28 mmol) dobijenog u Koraku 1 Referentnog primera 27 na -40°C i dobijena smeša je postepeno zagrevana do -10°C. 1N hlorovodonična kiselina je dodata i dobijena smeša je podvrgnuta ekstrakciji sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [n-heksan:etil acetat = 50:1 → 20:1 (v/v)] da bi dao 58 mg smeše diastereoizomera iz naslova (69%) kao bezbojno ulje. MS (ESI) m/z: 324 (M Na)<+>.
[Korak 2] 1,5-anhidro-2-azido-2,3-dideoksi-4-C-metil-D-eritro-heksitol
[0747] Smeša (58 mg, 0.19 mmol) dobijena u Koraku 1 iznad je primenjena kao polazni materijal i tretirana na isti način kao u Koraku 3 Referentnog primera 23 da bi dala 25 mg (70%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
[Korak 3] 2-amino-1,5-anhidro-2,3-dideoksi-4-C-metil-D-eritro-heksitol
[0748] Smeša (25 mg, 0.13 mmol) dobijena u Koraku 2 iznad je primenjena kao polazni materijal i tretirana na isti način kao u Koraku 4 Referentnog primera 14 da bi dala 21 mg (100%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
MS (ESI) m/z: 162 (M H)<+>.
Referentni Primer 33
[0749]
[Korak 1] terc-Butil {cis-4-hidroksi-4-[(metiltio)metil]cikloheksil}karbamat
2 1
[0750] Metanolni (5 ml) rastvor istog polaznog materijala (1.00 g, 4.41 mmol) kao u Koraku 1 Referentnog primera 17 i natrijum metantiolat (465 mg, 6.64 mmol) su mešani tokom 1 sata. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, i slanim rastvorom ovim redom i potom osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [etil acetat:benzen = 3:7 (v/v)] da bi dao 766 mg (63%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.37-1.44 (11H, m), 1.49-1.57 (2H, m), 1.74 (2H, dq, J = 14.2, 3.1 Hz), 1.80-1.83 (2H, m), 2.15 (1H, s), 2.17 (3H, s), 2.61 (2H, s), 3.37-3.44 (1H, m), 4.43-4.45 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 276 (M H)<+>.
[Korak 2] terc-Butil {cis-4-hidroksi-4-[(metilsulfonyl)metil]cikloheksil}karbamat [0751] m-Hloroperbenzoeva kiselina (25% hidrirana, 538 mg, 2.34 mmol) je dodata u dihlorometanski (5 ml) rastvor jedinjenja (276 mg, 1.00 mmol) dobijenog u Koraku 1 iznad pri hlađenju ledom i dobijena smeša je mešana tokom 1 sata. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, i slanim rastvorom ovim redom i potom osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [etil acetat:n-heksan = 7:3 (v/v)] da bi dao 292 mg (95%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.51-1.62 (4H, m), 1.80-1.86 (2H, m), 2.03-2.10 (2H, m), 3.00 (3H, s), 3.19-3.21 (3H, m), 3.40-3.46 (1H, m), 4.40-4.46 (1H, m). MS (FAB) m/z: 308 (M H)<+>.
[Korak 3] cis-4-amino-1-[(metilsulfonil)metil]cikloheksanol hidrohlorid
[0752] Jedinjenje (62 mg, 0.20 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 da bi dalo jedinjenje iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
2 2
Referentni Primer 34
[0753]
[Korak 1] terc-Butil [(3R,6S)-6-(etilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-3-il]karbamat
[0754] Isti polazni materijal (500 mg, 2.04 mmol) kao u Koraku 1 Referentnog primera 18 i etilamin hidrohlorid (250 mg, 3.06 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 28 da bi dali 123 mg (22%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32-1.54 (11H, m), 2.09-2.15 (1H, m), 2.21-2.28 (1H, m), 3.04 (1H, t, J = 10.7 Hz), 3.25-3.36 (2H, m), 3.60 (1H, br s), 3.70 (1H, dd, J = 11.6, 2.6 Hz), 4.12-4.18 (1H, m), 4.30 (1H, s), 6.50 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 295 (M Na)<+>.
[Korak 2] (2S,5R)-5-amino-N-etiltetrahidro-2H-piran-2-karboksamid hidrohlorid
[0755] Jedinjenje (120 mg, 0.44 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 da bi dalo 87 mg (95%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.37-1.47 (1H, m), 1.56 (1H, ddd, J = 23.8, 12.2, 3.7 Hz), 1.96-2.08 (2H, m), 3.04-3.13 (3H, m), 3.54-3.59 (1H, m), 3.71 (1H, dd, J = 11.2, 2.4 Hz), 4.02-4.07 (1H, m), 7.69 (1H, t, J = 5.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 173 (M H)<+>.
Referentni Primer 35
[0756]
2
[Korak 1] terc-Butil [(3R,6S)-6-viniltetrahidro-2H-piran-3-il]karbamat
[0757] Rastvor smeše n-Butillitijum/n-heksan (1.65 mol/l, 6.60 ml, 10.9 mmol) je dodat u kapima u tetrahidrofuransku (100 ml) suspenziju metiltrifenilfosfonijum bromida (3.90 g, 10.9 mmol) na -78°C pod atmosferom azota i dobijena smeša je mešana tokom 15 minuta i potom mešana na 0°C tokom 45 minuta. Nakon hlađenja do -78°C ponovo, rastvor jedinjenja (1.00 g, 4.36 mmol) dobijenog u Koraku 1 Referentnog primera 30 u smeši tetrahidrofuran (6 ml)/triamid heksametilfosforne kiseline (3 ml) je dodat u kapima i dobijena smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 30 minuta i potom je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Dodata je voda (100 ml), što je praćeno ekstrakcijom sa dietil etrom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [nheksan:etil acetat = 4:1 (v/v)] da bi dao 553 mg (56%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33 (1H, ddd, J = 24.0, 12.4, 3.9 Hz), 1.44 (9H, s), 1.47-1.56 (1H, m), 1.78 (1H, dq, J = 13.6, 3.3 Hz), 2.06-2.14 (1H, m), 3.06 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.61 (1H, br s), 3.71-3.77 (1H, m), 4.08-4.13 (1H, m), 4.28 (1H, br s), 5.12 (1H, dt, J = 10.7, 1.3 Hz), 5.24 (1H, dt, J = 17.4, 1.6 Hz), 5.85 (1H, dq, J = 17.4, 5.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 228 (M H)<+>.
[Korak 2] 1,5-anhidro-2-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2,3,4-trideoksi-D-eritro-heptitol [0758] Jedinjenje (230 mg, 1.01 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je rastvoreno u smeši tercbutanola (5 ml), etil acetata (1.5 ml), i vode (6 ml), metansulfonamid (115 mg, 1.2 mmol) i AD-mix-α (1.7 g) su dodati i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Natrijum bisulfit (2 g) je postepeno dodavan i dobijena smeša je dalje mešana tokom 15 minuta. Nakon ekstrakcije etil acetatom, organski sloj je ispran slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i
2 4
ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [hloroform:metanol = 9:1 (v/v)] da bi dao 206 mg (79%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.23-1.36 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.51-1.82 (3H, m), 2.09-2.16 (1H, m), 2.22-2.29 (1H, m), 2.61 i 2.78 (ukupno 1H, svako d, J = 5.0 i 3.7 Hz), 3.01 (1H, t, J = 10.3 Hz), 3.30-3.35 (1H, m), 3.51-3.56 (1H, m), 3.59-3.65 (1H, m), 3.69-3.75 (1H, m), 4.08-4.16 (1H, m), 4.27 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 284 (M Na)<+>.
[Korak 3] 2-amino-1,5-anhidro-2,3,4-trideoksi-D-eritro-heptitol hidrohlorid
[0759] Jedinjenje (200 mg, 0.77 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 da bi dalo 166 mg (100%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 162 (M H)<+>.
Referentni Primer 36
[0760]
6-hloro-3-[(5-hloropiridin-3-il)metilen]-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
[0761] 5-Hloronikotinaldehid (2.04 g, 14.4 mmol) je primenjen kao polazni materijal i tretiran na isti način kao u Referentnom primeru 4 da bi dao 3.48 g (87%) jedinjenja iz naslova kao žutu čvrstu supstancu.
MS (APCI) m/z: 291 (M H)<+>.
Referentni Primer 37
[0762]
2
[Korak 1] terc-Butil [(3R,6S)-6-(izopropilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-3-il]karbamat [0763] Isti polazni materijal (400 mg, 1.63 mmol) kao u Koraku 1 Referentnog primera 18 i izopropilamin (0.21 ml, 2.45 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 28 da bi dali 363 mg (78%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.16 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.33 (1H, ddd, J = 24.7, 12.4, 3.9 Hz), 1.43-1.54 (10H, m), 2.09-2.16 (1H, m), 2.21-2.27 (1H, m), 3.03 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.60 (1H, br s), 3.67 (1H, dd, J = 11.4, 2.7 Hz), 4.01-4.11 (1H, m), 4.12-4.17 (1H, m), 4.29 (1H, br s), 6.34 (1H, d, J = 7.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 309 (M Na)<+>.
[Korak 2] (2S,5R)-5-amino-N-izopropiltetrahidro-2H-piran-2-karboksamid hidrohlorid [0764] Jedinjenje (350 mg, 1.22 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 da bi dalo 198 mg (73%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.04 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.42 (1H, ddd, J = 24.4, 13.0, 3.6 Hz), 1.58 (1H, ddd, J = 24.4, 12.3, 3.8 Hz), 1.93-1.99 (1H, m), 2.06-2.11 (1H, m), 3.04-3.12 (1H, m), 3.31-3.33 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J = 11.2, 2.4 Hz), 3.82-3.90 (1H, m), 4.07-4.12 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.1 Hz).
MS (ESI) m/z: 187 (M H)<+>.
2
Referentni Primer 38
[0765]
[Korak 1] terc-Butil [(3R,6S)-6-(ciklopropilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-3-il]karbamat [0766] Isti polazni materijal (400 mg, 1.63 mmol) kao u Koraku 1 Referentnog primera 18 i ciklopropilamin (0.21 ml, 2.45 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 28 da bi dali 231 mg (50%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.49-0.54 (2H, m), 0.74-0.80 (2H, m), 1.27-1.38 (1H, m), 1.42-1.53 (10H, m), 2.08-2.14 (1H, m), 2.20-2.27 (1H, m), 2.68-2.74 (1H, m), 3.01 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.57 (1H, br s), 3.68 (1H, dd, J = 11.5, 2.4 Hz), 4.09-4.14 (1H, m), 4.29 (1H, br s), 6.54 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 307 (M Na)<+>.
[Korak 2] (2S,5R)-5-amino-N-ciklopropiltetrahidro-2H-piran-2-karboksamid hidrohlorid [0767] Jedinjenje (220 mg, 0.77 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 da bi dalo 128 mg (75%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.43-0.47 (2H, m), 0.56-0.60 (2H, m), 1.39-1.50 (1H, m), 1.57 (1H, ddd, J = 23.6, 12.1, 3.4 Hz), 1.92-1.99 (1H, m), 2.03-2.11 (1H, m), 2.60-2.67 (1H, m), 3.02-3.12 (1H, m), 3.28-3.32 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J = 11.0, 2.3 Hz), 4.05 (1H, dq, J = 11.0, 2.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 4.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 185 (M H)<+>.
Referentni Primer 39
[0768]
2
[Korak 1] terc-Butil {(3R,6S)-6-[(metilsulfonil)metil]tetrahidro-2H-piran-3-il}karbamat [0769] N,N-dimetilformamidni (5 ml) rastvor jedinjenja (621 mg, 2.01 mmol) dobijenog u Koraku 1 Referentnog primera 24 i natrijum metantiolat (297 mg, 4.24 mmol) su mešani tokom noći na sobnoj temperaturi.
Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa vodom, 1N hlorovodoničnom kiselinom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, i slanim rastvorom ovim redom i potom osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak je rastvoren u dihlorometanu (20 ml), m-hloroperbenzoeva kiselina (25% hidratisana, 1.9 g, 8.2 mmol) je dodata i dobijena smeša je mešana tokom 1 sata. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, i slanim rastvorom ovim redom i potom osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [etil acetat:n-heksan = 1:1 (v/v)] i zatim prečišćen NH-silika gel kolonskom hromatografijom [etil acetat:n-heksan = 1:1 (v/v)] da bi dao 505 mg (86%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.30-1.56 (11H, m), 1.76 (1H, dq, J = 13.4, 3.1 Hz), 2.10-2.16 (1H, m), 2.92-2.99 (4H, m), 3.05 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 15.1, 9.6 Hz), 3.57-3.64 (1H, m), 3.83-3.89 (1H, m), 4.07-4.12 (1H, m), 4.23-4.29 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 294 (M H)<+>.
[Korak 2] (3R,6S)-6-[(metilsulfonil)metil]tetrahidro-2H-piran-3-amin hidrohlorid
[0770] Jedinjenje (61 mg, 0.21 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 da bi dalo jedinjenje iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
Referentni Primer 40
[0771]
2
[Korak 1] terc-Butil[(3R,6S)-6-(metilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-3-il]karbamat [0772] Isti polazni materijal (400 mg, 1.63 mmol) kao u Koraku 1 Referentnog primera 18 i vodeni rastvor metilamina (40% m/m, 0.27 ml, 3.26 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 28 da bi dali 191 mg (45%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32-1.55 (11H, m), 2.08-2.16 (1H, m), 2.20-2.29 (1H, m), 2.82 (3H, d, J = 5.1 Hz), 3.04 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.57-3.64 (1H, m), 3.72 (1H, dd, J = 11.5, 2.4 Hz), 4.13-4.19 (1H, m), 4.28 (1H, br s), 6.53 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 259 (M H)<+>.
[Korak 2] (2S,5R)-5-amino-N-metiltetrahidro-2H-piran-2-karboksamid hidrohlorid [0773] Jedinjenje (190 mg, 0.74 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 da bi dalo 124 mg (86%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.36-1.47 (1H, m), 1.58 (1H, ddd, J = 24.0, 12.1, 3.7 Hz), 1.96-2.02 (1H, m), 2.04-2.10 (1H, m), 2.57 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.04-3.12 (1H, m), 3.35 (1H, t, J = 10.3 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 11.2, 2.5 Hz), 4.05-4.09 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 4.6 Hz). MS (ESI) m/z: 159 (M H)<+>.
Referentni Primer 41
[0774]
2
[Korak 1] terc-Butil [(3R,6S)-6-(dimetilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-3-il]karbamat [0775] Isti polazni materijal (400 mg, 1.63 mmol) kao u Koraku 1 Referentnog primera 18 i vodeni rastvor dimetilamina (50% m/m, 0.29 ml, 3.26 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 28 da bi dali 328 mg (74%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.41-1.42 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.83-2.00 (2H, m), 2.16-2.22 (1H, m), 2.95 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.08-3.15 (1H, m), 3.66 (1H, br s), 4.04 (1H, dd, J = 10.0, 3.2 Hz), 4.11 (1H, dd, J = 10.7, 3.2 Hz), 4.40 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 273 (M H)<+>.
[Korak 2] (2S,5R)-5-amino-N,N-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-karboksamid hidrohlorid [0776] Jedinjenje (320 mg, 1.17 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 da bi dalo 289 mg (78%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.55-1.75 (3H, m), 2.07-2.13 (1H, m), 2.99 (3H, s), 3.07-3.13 (1H, m), 3.15 (3H, s), 3.38 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.97-4.01 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J = 8.9, 3.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 173 (M H)<+>.
2
Referentni Primer 42
[0777]
[Korak 1] terc-Butil {(3R,6S)-6-[(2-hidroksietil)karbamoil]tetrahidro-2H-piran-3-il}karbamat [0778] Isti polazni materijal (400 mg, 1.63 mmol) kao u Koraku 1 Referentnog primera 18 i 2-aminoetanol (0.15 ml, 2.45 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 28 da bi dali 313 mg (67%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33-1.41 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.48-1.57 (1H, m), 2.10-2.18 (1H, m), 2.21-2.28 (1H, m), 2.78 (1H, br s), 3.05 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.38-3.51 (2H, m), 3.58-3.63 (1H, m), 3.70-3.77 (3H, m), 4.13-4.19 (1H, m), 4.33 (1H, br s), 6.97 (1H, br s). MS (ESI) m/z: 289 (M H)<+>.
[Korak 2] (2S,5R)-5-amino-N-(2-hidroksietil)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid hidrohlorid [0779] Jedinjenje (310 mg, 1.07 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 da bi dalo 310 mg (100%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.38-1.48 (1H, m), 1.54-1.64 (1H, m), 1.97-2.04 (1H, m), 2.06-2.12 (1H, m), 3.06-3.17 (2H, m), 3.34-3.47 (4H, m), 3.71-3.79 (1H, m), 4.07-4.13 (1H, m), 7.56 (1H, t, J = 5.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 189 (M H)<+>.
2 1
Referentni Primer 43
[0780]
[Korak 1] 2,6-anhidro-1,3,4-trideoksi-D-arabino-hept-3-enitol
[0781] Rastvor smeše natrijum metoksid/metanol (28% m/m, 0.40 ml, 2.1 mmol) je dodat metanolnom (15 ml) rastvoru 5,7-di-0-acetil-2,6-anhidro-1,3,4-trideoksi-D-arabino-hept-3-enitola (Synlett, 1996, 185; i Tetrahedron: Asymm., 2003, 14, 757) (1.56 g, 6.83 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. DOWEX 50WX8-200 je dodat u reakcionu smešu da joj podesi pH na 4 i potom je nerastvorna materija uklonjena filtracijom. Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi dao jedinjenje iz naslova. [Korak 2] 2,6-anhidro-7-O-[terc-butil(dimetil)silil]-1,3,4-trideoksi-D-arabino-hept-3-enitol [0782] Jedinjenje (6.83 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 23 da bi dalo jedinjenje iz naslova.
[Korak 3] 2,6-anhidro-7-O-[terc-butil(dimetil)silil]-1,3,4-trideoksi-5-O-(2,2,2-trihloroetanimidoil)-D-arabino-hept-3-enitol
[0783] 1,8-Diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (1.00 ml, 6.83 mmol) je dodat dihlorometanskom (22 ml) rastvoru jedinjenja (6.83 mmol) dobijenog u Koraku 2 iznad i trihloroacetonitrila
2 2
(0.82 ml, 8.20 mmol) pri hlađenju ledom i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Rastvarač u reakcionoj smeši je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je rastvoren u hloroformu i u kapima dodavan u smešu rastvarača n-heksan:etil acetat [4:1 (v/v)]. Dobijena nerastvorna materija je uklonjena filtracijom kroz celit i rastvarač u filtratu je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [n-heksan:etil acetat = 99:1 → 10:1 (v/v)] da bi dao 2.1 g (77%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.04 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.30 (3H, d, J = 6.4 Hz), 3.74-3.91 (3H, m), 4.36-4.46 (1H, m), 5.25-5.30 (1H, m), 5.86-5.93 (2H, m), 8.34 (1H, s).
[Korak 4] 2,6-anhidro-7-O-[terc-butil(dimetil)silil]-1,3,4,5-tetradeoksi-3-[(trihloroacetil)amino]-D-arabino-hept-4-enitol
[0784] Kalijum karbonat (50 mg, 0.36 mmol) je dodat o-dihlorobenzenskom (11 ml) rastvoru jedinjenja (2.13 g, 5.29 mmol) dobijenog u Koraku 3 iznad i dobijena smeša je mešana pri zagrevanju na 180°C tokom 4 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, nerastvorna materija je uklonjena filtracijom kroz celit i potom je rastvarač u filtratu uparen pod sniženim pritiskom da bi dao jedinjenje iz naslova.
[Korak 5] 2,6-anhidro-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-7-0-[terc-butil(dimetil)silil]-1,3,4,5-tetradeoksi-D-arabino-hept-4-enitol
[0785] Kalijum hidroksid (0.89 g) je dodat 2-propanolnom (9 ml) rastvoru jedinjenja (5.29 mmol) dobijenog u Koraku 4 iznad i dobijena smeša je mešana tokom 28 sati. Nerastvorna materija je uklonjena filtracijom kroz celit, rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je rastvoren u dihlorometanu (9 ml). Di-terc-butil dikarbonat (1.38 g, 6.35 mmol) je dodat pri hlađenju ledom i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Dodata je voda, dobijena smeša je podvrgnuta ekstrakciji sa hloroformom i organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i potom osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [n-heksan:etil acetat = 30:1 → 10:1 (v/v)] da bi dao 1.3 g (71%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 0.04 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.87 (9H, s), 1.15 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.42 (9H, s), 3.62 (1H, dd, J = 10.6, 5.50 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 10.6, 6.4 Hz), 3.84-3.92 (1H, m), 3.96-4.04 (1H, m), 4.13-4.20 (1H, m), 4.59 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.83-5.89 (1H, m), 5.92-6.01 (1H, m).
2
[Korak 6] 2,6-anhidro-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]-1,3,4,5-tetradeoksi-D-arabino-heptitol [0786] Jedinjenje (960 mg, 2.68 mmol) dobijeno u Koraku 5 iznad je rastvoreno u etil acetatu (5 ml) i etanolu (5 ml), dodat je platina (IV) oksid (18 mg, 0.08 mmol) i dobijena smeša je mešana tokom 19 sati pod atmosferom vodonika. Katalizator je uklonjen filtracijom kroz celit, potom je rastvarač u filtratu uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [n-heksan:etil acetat = 9:1 → 2:3 (v/v)] da bi dao 524 mg (79%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.17 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.41-1.93 (14H, m), 3.45-3.83 (4H, m), 4.08-4.18 (1H, m), 4.54-4.66 (1H, m).
[Korak 7] 3-amino-2,6-anhidro-1,3,4,5-tetradeoksi-D-arabino-heptitol hidrohlorid [0787] Jedinjenje (524 mg, 2.14 mmol) dobijeno u Koraku 6 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 da bi dalo 355 mg (92%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.24 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.44-1.55 (1H, m), 1.76-2.04 (3H, m), 3.27-3.34 (1H, m), 3.52 (1H, dd, J = 11.5, 4.6 Hz), 3.61-3.69 (1H, m), 3.75-3.84 (1H, m), 4.11-4.19 (1H, m).
Referentni Primer 44
[0788]
[Korak 1] terc-Butil [(3R,6S)-6-(azetidin-1-ilkarbonil)tetrahidro-2H-piran-3-il]karbamat [0789] Isti polazni materijal (400 mg, 1.63 mmol) kao u Koraku 1 Referentnog primera 18 i azetidin hidrohlorid (305 mg, 3.26 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 28 da bi dali 244 mg (53%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.29-1.39 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.68-1.78 (1H, m), 1.98-2.05 (1H, m), 2.08-2.16 (1H, m), 2.23-2.30 (2H, m), 3.02 (1H, t, J = 10.3 Hz), 3.56-3.66 (1H, m),
2 4
3.86 (1H, dd, J = 11.2, 2.5 Hz), 4.04 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.10 (1H, dq, J = 10.6, 2.1 Hz), 4.31 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.33 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 285 (M H)<+>.
[Korak 2] (3R,6S)-6-(azetidin-1-ilkarbonil)tetrahidro-2H-piran-3-amin hidrohlorid [0790] Jedinjenje dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano je na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 da bi dalo 210 mg (100%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.42-1.51 (1H, m), 1.55-1.61 (1H, m), 1.78-1.85 (1H, m), 1.95-2.03 (1H, m), 2.14-2.22 (2H, m), 3.07-3.11 (1H, m), 3.59 (1H, t, J = 6.7 Hz), 3.84 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.95-4.01 (1H, m), 4.04-4.10 (1H, m), 4.20 (2H, t, J = 7.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 185 (M H)<+>.
Referentni Primer 45
[0791]
[Korak 1] terc-Butil {(3R,6S)-6-[(3-hidroksiazetidin-1-il)karbonil]tetrahidro-2H-piran-3-il}karbamat
[0792] Isti polazni materijal (400 mg, 1.63 mmol) kao u Koraku 1 Referentnog primera 18 i 3-hidroksiazetidin hidrohlorid (267 mg, 2.45 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 28 da bi dali 261 mg (53%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33-1.42 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.64-1.76 (1H, m), 2.01-2.07 (1H, m), 2.08-2.15 (1H, m), 2.37 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.01 (1H, td, J = 10.5, 2.8 Hz), 3.60 (1H, br s), 3.82-3.91 (2H, m), 4.06-4.17 (2H, m), 4.23-4.30 (1H, m), 4.35 (1H, br s), 4.51-4.57 (1H, m), 4.60-4.68 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 301 (M H)<+>.
2
[Korak 2] 1-{[(2S,5R)-5-aminotetrahidro-2H-piran-2-il]karbonil}azetidin-3-ol hidrohlorid [0793] Jedinjenje (310 mg, 1.03 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 da bi dalo 249 mg (100%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.53-1.61 (2H, m), 1.78-1.83 (1H, m), 2.04-2.07 (1H, m), 3.05-3.13 (1H, m), 3.30 (1H, dd, J = 10.9, 6.0 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 11.2, 3.7 Hz), 3.85-4.07 (4H, m), 4.34-4.46 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 201 (M H)<+>.
Referentni Primer 46
[0794]
(3E/Z)-6-hloro-3-(3-hloro-2-fluorobenziliden)-1,3-dihidro-2H-pirolo[3,2-c]piridin-2-on [0795] 6-Hloro-1,3-dihidro-2H-pirolo[3,2-c]piridin-2-on (3.00 g, 17.8 mmol) je primenjen kao polazni materijal i tretiran na isti način kao u Referentnom primeru 1 da bi dao 3.94 g (72%) jedinjenja iz naslova kao žutu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 6.98 (1H, s), 7.41 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.70 (1H, s), 7.78 (2H, q, J = 7.0 Hz), 8.09 (1H, s), 11.38 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 309 (M H)<+>.
Referentni Primer 47
[0796]
2
[Korak 1] terc-Butil [(3R,6S)-6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-3-il]karbamat
[0797] Isti polazni materijal (400 mg, 1.63 mmol) kao u Koraku 1 Referentnog primera 18 i tetrahidropiran-4-ilamin hidrohlorid (270 mg, 1.96 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 28 da bi dali 355 mg (66%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.35 (1H, ddd, J = 24.6, 12.3, 3.8 Hz), 1.44 (9H, s), 1.45-1.56 (3H, m), 1.84-1.92 (2H, m), 2.10-2.16 (1H, m), 2.22-2.27 (1H, m), 3.04 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.48 (2H, td, J = 11.7, 2.1 Hz), 3.59-3.63 (1H, m), 3.70 (1H, dd, J = 11.4, 2.3 Hz), 3.92-4.02 (3H, m), 4.13-4.19 (1H, m), 4.30-4.32 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 351 (M H)<+>.
[Korak 2] (2S,5R)-5-amino-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid hidrohlorid
[0798] Jedinjenje (350 mg, 1.07 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 da bi dalo 236 mg (83%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.40-1.64 (6H, m), 1.93-1.99 (1H, m), 2.06-2.13 (1H, m), 3.04-3.12 (1H, m), 3.30 (2H, td, J = 11.7, 2.3 Hz), 3.37 (1H, t, J = 9.4 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 11.2, 2.5 Hz), 3.74-3.82 (3H, m), 4.11 (1H, dq, J = 10.5, 2.1 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.8 Hz). MS (ESI) m/z: 229 (M H)<+>.
Referentni Primer 48
[0799]
[Korak 1] terc-Butil [(3R,6S)-6-(morfolin-4-ilkarbonil)tetrahidro-2H-piran-3-il]karbamat
2
[0800] Isti polazni materijal (400 mg, 1.63 mmol) kao u Koraku 1 Referentnog primera 18 i morfolin (0.17 ml, 1.96 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 28 da bi dali 344 mg (67%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.37-1.43 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.87-1.99 (2H, m), 2.15-2.22 (1H, m), 3.11 (1H, t, J = 10.1 Hz), 3.50-3.74 (9H, m), 4.01 (1H, dd, J = 8.5, 3.9 Hz), 4.06-4.12 (1H, m), 4.41 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 315 (M H)<+>.
[Korak 2] (3R,6S)-6-(morfolin-4-ilkarbonil)tetrahidro-2H-piran-3-amin hidrohlorid [0801] Jedinjenje (340 mg, 1.08 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 da bi dalo 283 mg (100%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.58-1.78 (3H, m), 2.08-2.13 (1H, m), 3.06-3.13 (1H, m), 3.41-3.58 (9H, m), 3.99 (1H, dd, J = 10.8, 2.5 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 9.6, 3.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 215 (M H)<+>.
Referentni Primer 49
[0802]
[Korak 1] terc-Butil [(3R,6S)-6-(cijanometil)tetrahidro-2H-piran-3-il]karbamat
[0803] Kalijum cijanid (741 mg, 11.4 mmol) je dodat N,N-dimetilformamidnom (10 ml) rastvoru jedinjenja (678 mg, 2.19 mmol) dobijenog u Koraku 1 Referentnog primera 24 i dobijena smeša je mešana tokom noći na 100°C. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa slanim rastvorom i potom osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [etil acetat:hloroform = 1:4 (v/v)] da bi dao 392 mg (74%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
2
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.28-1.57 (11H, m), 1.87 (1H, dq, J = 13.5, 3.1 Hz), 2.13-2.16 (1H, m), 2.48-2.58 (2H, m), 3.04 (1H, t, J = 10.9 Hz), 3.50-3.56 (1H, m), 3.60-3.65 (1H, m), 4.09-4.12 (1H, m), 4.23-4.28 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 241 (M H)<+>.
[Korak 2] terc-Butil [(3R,6S)-6-(2-amino-2-oksoetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]karbamat [0804] Jedinjenje (60 mg, 0.25 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je dodato smeši natrijum hidroksida (94 mg, 2.36 mmol), etanola (5 ml), i 30% vodenog rastvora hidrogen peroksida (5 ml) i dobijena smeša je mešana tokom noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa slanim rastvorom i potom osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [metanol:hloroform = 5:95 (v/v)] da bi dao 9 mg (13%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.28-1.54 (11H, m), 1.73-1.76 (1H, m), 2.08-2.10 (1H, m), 2.35-2.44 (2H, m), 3.04 (1H, t, J = 10.9 Hz), 3.59-3.64 (2H, m), 4.09-4.12 (1H, m), 4.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.46 (1H, br s), 6.30 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 259 (M H)<+>.
[Korak 3] 2-[(2S,5R)-5-aminotetrahidro-2H-piran-2-il]acetamid hidrohlorid
[0805] Jedinjenje (39 mg, 0.15 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 da bi dalo jedinjenje iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
Referentni Primer 50
[0806]
[Korak 1] Benzil [trans-3-(hidrazinokarbonil)ciklobutil]karbamat
[0807] Hidrazin monohidrat (10 ml) je dodat metanolnom (50 ml) rastvoru metil trans-3-{[(benziloksi)karbonil]amino}ciklobutankarboksilata (Neurochemical Research, 1980, 5,
2
393-400) (995 mg, 3.78 mmol) na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana tokom 24 sata. Istaložena čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom, isprana sa vodom i potom osušena da bi dala 760 mg (76%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.21-2.25 (2H, m), 2.61-2.64 (2H, m), 2.81-2.87 (1H, m), 3.87 (2H, br s), 4.36 (1H, q, J = 7.5 Hz), 4.83 (1H, br s), 5.09 (2H, s), 6.54 (1H, br s), 7.30-7.35 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 265 (M H)<+>.
[Korak 2] Benzil [trans-3-(1,3,4-oksadiazol-2-il)ciklobutil]karbamat
[0808] Jedinjenje (760 mg, 2.89 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 3 da bi dalo 1.00 g (99%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.52-2.58 (2H, m), 2.76-2.79 (2H, m), 3.67-3.72 (1H, m), 4.48-4.52 (1H, m), 5.10 (2H, s), 5.15 (1H, br s), 7.30-7.41 (5H, m), 8.37 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 274 (M H)<+>.
[Korak 3] trans-3-(1,3,4-oksadiazol-2-il)ciklobutanamin
[0809] Jedinjenje (1.00 g, 3.66 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Referentnog primera 2 da bi dalo 391 mg (77%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.21-2.29 (2H, m), 2.67-2.74 (2H, m), 3.64-3.71 (1H, m), 3.83-3.91 (1H, m), 8.35 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 140 (M H)<+>.
Referentni Primer 51
[0810]
[Korak 1] Benzil (trans-3-karbamoilciklobutil)karbamat
[0811] trans-3-{[(Benziloksi)karbonil]amino}ciklobutankarboksilna kiselina (110 mg, 0.44 mmol) je primenjena kao polazni materijal i tretirana na isti način kao u Koraku 1
2
Referentnog primera 16 da bi dala 47 mg (43%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.10-2.34 (2H, m), 2.59-2.71 (2H, m), 2.90-3.01 (1H, m), 4.29-4.41 (1H, m), 4.95 (1H, br s), 5.09 (2H, s), 5.30 (2H, br s), 7.29-7.40 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 249 (M H)<+>.
[Korak 2] trans-3-aminociklobutankarboksamid
[0812] Jedinjenje (21 mg, 0.19 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Referentnog primera 2 da bi dalo 21 mg (97%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.96-2.09 (2H, m), 2.39-2.52 (2H, m), 2.94-3.04 (1H, m), 3.54-3.69 (1H, m).
Referentni Primer 52
[0813]
[Korak 1] Benzil [trans-3-(dimetilkarbamoil)ciklobutil]karbamat
[0814] Isti polazni materijal kao u Koraku 1 Referentnog primera 51 i vodeni rastvor dimetilamina (50% m/m, 0.16 ml, 1.77 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 28 da bi dali 48 mg (39%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 277 (M H)<+>.
[Korak 2] trans-3-amino-N,N-dimetilciklobutankarboksamid
[0815] Jedinjenje (48 mg, 0.17 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Referentnog primera 2 da bi dalo 26 mg (100%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 2.07-2.17 (2H, m), 2.45-2.56 (2H, m), 2.93 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.33-3.42 (1H, m), 3.51-3.62 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 143 (M H)<+>.
Referentni Primer 53
2 1
[Korak 1] Benzil [(3R,6S)-6-(dietilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-3-il]karbamat
[0817] Jedinjenje (400 mg, 1.43 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 18 i dietilamin (0.22 ml, 2.15 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 28 da bi dali 514 mg (100%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.41-1.48 (1H, m), 1.80-1.87 (1H, m), 1.93-2.03 (1H, m), 2.18-2.23 (1H, m), 3.13-3.20 (1H, m), 3.28-3.47 (4H, m), 3.71-3.76 (1H, m), 4.02 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 11.2, 3.2 Hz), 4.69-4.73 (1H, m), 5.06-5.12 (2H, m), 7.30-7.39 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 335 (M H)<+>.
[Korak 2] (2S,5R)-5-amino-N,N-dietiltetrahidro-2H-piran-2-karboksamid
[0818] Jedinjenje (480 mg, 1.43 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Referentnog primera 2 da bi dalo 282 mg (98%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.10 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.50 (1H, ddd, J = 23.5, 11.8, 4.7 Hz), 1.63-1.75 (2H, m), 2.01-2.08 (1H, m), 2.92-3.00 (1H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 3.23-3.39 (4H, m), 3.92 (1H, dq, J = 10.8, 2.1 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 9.6, 3.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 201 (M H)<+>.
2 2
Referentni Primer 54
[0819]
[Korak 1] Benzil [trans-3-(etilkarbamoil)ciklobutil]karbamat
[0820] Isti polazni materijal kao u Koraku 1 Referentnog primera 51 i etilamin hidrohlorid (79 mg, 0.96 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 28 da bi dali 85 mg (64%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.13 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.04-2.30 (2H, m), 2.57-2.67 (2H, m), 2.77-2.91 (1H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 4.29-4.41 (1H, m), 4.91-5.15 (3H, m), 5.37 (1H, br s), 7.29-7.39 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 277 (M H)<+>.
[Korak 2] trans-3-amino-N-etilciklobutankarboksamid
[0821] Jedinjenje (84 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Referentnog primera 2 da bi dalo 43 mg (100%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.95-2.06 (2H, m), 2.38-2.49 (2H, m), 2.87-2.99 (1H, m), 3.14-3.23 (2H, m), 3.57-3.68 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 143 (M H)<+>.
Referentni Primer 55
[0822]
2
[Korak 1] Benzil [trans-3-(hidroksimetil)ciklobutil]karbamat
[0823] Izobutil hloroformat (0.14 ml, 1.04 mmol) i trietilamin (0.15 ml, 1.04 mmol) su dodati ovim redom tetrahidrofuranskom (4 ml) rastvoru istog polaznog materijala (260 mg, 1.04 mmol) kao u Koraku 1 Referentnog primera 51 pri hlađenju ledom i dobijena smeša je mešana na istoj temperaturi tokom 10 minuta. Nerastvorna materija je uklonjena filtracijom kroz celit, dodat je metanol (1 ml) filtratu i natrijum borohidrid (79 mg, 2.09 mmol) je dodat pri hlađenju ledom. Nakon zagrevanja tokom 30 minuta, dodata je 1N hlorovodonična kiselina. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, ostatak je podvrgnut ekstrakciji sa etil acetatom i organski sloj je ispran sa slanim rastvorom i potom osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [n-heksan:etil acetat = 3:1 → 1:1 (v/v)] da bi dao 111 mg (45%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.36 (1H, br s), 1.95-2.08 (2H, m), 2.15-2.27 (2H, m), 2.32-2.47 (1H, m), 3.68 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.17-4.33 (1H, m), 4.93 (1H, br s), 5.08 (2H, s), 7.29-7.39 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 236 (M H)<+>.
[Korak 2] (trans-3-aminociklobutil)metanol
[0824] Jedinjenje (34 mg, 0.14 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Referentnog primera 2 da bi dalo 11 mg (75%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.83-1.94 (2H, m), 2.04-2.15 (2H, m), 2.26-2.39 (1H, m), 3.42-3.52 (1H, m), 3.55 (2H, d, J = 7.3 Hz).
Referentni Primer 56
[0825]
2 4
[Korak 1] Benzil [trans-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilkarbamoil)ciklobutil]karbamat [0826] Isti polazni materijal kao u Koraku 1 Referentnog primera 51 i 4-aminotetrahidropiran hidrohlorid (99 mg, 0.72 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 28 da bi dali 104 mg (65%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.27-1.41 (2H, m), 1.61-1.71 (2H, m), 2.01-2.13 (2H, m), 2.22-2.31 (2H, m), 2.72-2.82 (1H, m), 3.28-3.35 (2H, m), 3.67-3.86 (3H, m), 4.09-4.22 (1H, m), 4.99 (2H, s), 7.28-7.40 (5H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 333 (M H)<+>.
[Korak 2] trans-3-amino-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)ciklobutankarboksamid
[0827] Jedinjenje (78 mg, 0.23 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Referentnog primera 2 da bi dalo 47 mg (100%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.41-1.56 (2H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 1.95-2.06 (2H, m), 2.38-2.48 (2H, m), 2.88-2.98 (1H, m), 3.41-3.51 (2H, m), 3.58-3.68 (1H, m), 3.80-3.97 (3H, m).
MS (ESI) m/z: 199 (M H)<+>.
Referentni Primer 57
[0828]
2
[Korak 1] Etil 6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksilat (racemat)
[0829] Glicin etil estar hidrohlorid (6.98 g, 50 mmol) i jedinjenje (6.70 g, 50.0 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 21 su rastvoreni u tetrahidrofuranu (210 ml) i N,N-dimetilformamid (210 ml), trietilamin (7.6 ml, 54.5 mmol) i 4A molekularna sita (prah) (18.8 g) su dodati i dobijena smeša je mešana na 70°C tokom 1 sata. (3E/Z)-6-hloro-3-(3-hloro-2-fluorobenziliden)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (WO2006/091646) (14.0 g, 45.4 mmol) je dodat u reakcionu smešu i dobijena smeša je mešana na 70°C tokom 14 sati. Glicin etil estar hidrohlorid (1.58 g, 11.4 mmol) i jedinjenje (1.52 g, 11.4 mmol) dobijeno u Koraku 2 Referentnog primera 21 su dalje dodati u reakcionu smešu i dobijena smeša je dalje mešana na 70°C tokom 18 sati. Nakon hlađenja, nerastvorna materija je uklonjena filtracijom kroz celit i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Zasićeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat ostatku, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa vodom i slanim rastvorom i potom osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [n-heksan:etil acetat = 9:1 → 1:1 (v/v)] da bi dao 5.31 g (22%) jedinjenja iz naslova.
[Korak 2] Etil (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(3-hloro-2-fluorofenil)-3,3-bis(fluorometil)-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[ciklobutan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksilat
[0830] Racemat (5.31 g, 10.1 mmol) dobijen u Koraku 1 iznad je frakcionisan i prečišćen hiralnom kolonskom tečnom hromatografijom [uslovi frakcionisanja: CHIRALPAK IC, nheksan:tetrahidrofuran = 4:1 (v/v)] da bi dao 2.33 g (44%) jedinjenja iz naslova.
2
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.70 (1H, d, J = 13.7 Hz), 1.83-1.89 (1H, m), 2.20 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 12.8, 2.7 Hz), 3.66-3.76 (1H, m), 3.77-3.96 (2H, m), 4.09-4.22 (2H, m), 4.45 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.48 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.54-4.78 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.96 (1H, td, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.16-7.21 (1H, m), 7.36 (1H, br s), 7.40 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.44-7.48 (1H, m). Referentni Primer 58
[0831]
[Korak 1] Benzil {(3R,6S)-6-[etil(metil)karbamoil]tetrahidro-2H-piran-3-il}karbamat [0832] Jedinjenje (400 mg, 1.43 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 18 i N-metiletanamin (0.19 ml, 2.15 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 28 da bi dali 466 mg (100%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.11 i 1.18 (ukupno 3H, svako t, J = 7.1 Hz), 1.39-1.50 (1H, m), 1.82-1.90 (1H, m), 1.92-2.01 (1H, m), 2.16-2.25 (1H, m), 2.91 i 3.03 (ukupno 3H, svako s), 3.17 (1H, t, J = 10.3 Hz), 3.33-3.49 (2H, m), 3.71-3.78 (1H, m), 4.01-4.07 (1H, m), 4.10-4.15 (1H, m), 4.68 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.06-5.13 (2H, m), 7.31-7.38 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 321 (M H)<+>.
[Korak 2] (2S,5R)-5-amino-N-etil-N-metiltetrahidro-2H-piran-2-karboksamid
[0833] Jedinjenje (450 mg, 1.40 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Referentnog primera 2 da bi dalo 240 mg (92%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.00-1.12 (3H, m), 1.49-1.55 (1H, m), 1.68-1.75 (2H, m), 2.04-2.11 (1H, m), 2.76-2.83 (1H, m), 2.91-3.00 (1H, m), 3.19 (3H, s), 3.27 (1H, t, J = 10.3 Hz), 3.31-3.38 (1H, m), 3.94 (1H, dd, J = 11.0, 4.6 Hz), 4.06 (1H, t, J = 6.4 Hz).
2
MS (ESI) m/z: 187 (M H)<+>.
Referentni Primer 59
[0834]
[Korak 1] Benzil {(3R,6S)-6-[(2-fluoroetil)karbamoil]tetrahidro-2H-piran-3-il}karbamat [0835] Jedinjenje (400 mg, 1.43 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 18 i 2-fluoroetanamin hidrohlorid (214 mg, 2.15 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 28 da bi dali 310 mg (96%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32-1.45 (1H, m), 1.50-1.59 (1H, m), 2.13-2.19 (1H, m), 2.26 (1H, dq, J = 13.7, 3.2 Hz), 3.08 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.48-3.78 (4H, m), 4.18-4.23 (1H, m), 4.42-4.57 (3H, m), 5.06-5.14 (2H, m), 6.89 (1H, br s), 7.31-7.39 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 325 (M H)<+>.
[Korak 2] (2S,5R)-5-amino-N-(2-fluoroetil)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid
[0836] Jedinjenje (300 mg, 0.92 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Referentnog primera 2 da bi dalo 140 mg (80%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.13-1.36 (2H, m), 1.86-1.93 (2H, m), 2.53-2.61 (1H, m), 2.93 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.30-3.44 (2H, m), 3.61 (1H, dd, J = 11.2, 2.5 Hz), 3.84 (1H, dq, J = 11.0, 2.1 Hz), 4.33-4.80 (2H, m), 7.74 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 191 (M H)<+>.
Referentni Primer 60
[0837]
2
[Korak 1] Benzil {(3R,6S)-6-[(2-metoksietil)(metil)karbamoil]tetrahidro-2H-piran-3-il}karbamat
[0838] Jedinjenje (400 mg, 1.43 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 18 i (2-metoksietil)metilamin (191 mg, 2.15 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 28 da bi dali 442 mg (88%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.41-1.46 (1H, m), 1.82-1.99 (2H, m), 2.17-2.23 (1H, m), 2.96 i 3.12 (ukupno 3H, svako s), 3.15-3.20 (1H, m), 3.33 i 3.33 (ukupno 3H, svako s), 3.48-3.56 (3H, m), 3.70-3.78 (2H, m), 4.04-4.17 (2H, m), 4.67 (1H, br s), 5.05-5.14 (2H, m), 7.30-7.39 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 351 (M H)<+>.
[Korak 2] (2S,5R)-5-amino-N-(2-metoksietil)-N-metiltetrahidro-2H-piran-2-karboksamid [0839] Jedinjenje (440 mg, 1.26 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Referentnog primera 2 da bi dalo 264 mg (97%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.53-1.73 (3H, m), 2.06-2.12 (1H, m), 2.80 i 3.02 (ukupno 3H, svako s), 3.05-3.13 (1H, m), 3.21 i 3.25 (ukupno 3H, svako s), 3.35-3.41 (3H, m), 3.42-3.67 (2H, m), 3.95-4.01 (1H, m), 4.11-4.17 (1H, m), 8.10 (2H, br s).
MS (ESI) m/z: 217 (M H)<+>.
Referentni Primer 61
[0840]
2
[Korak 1] Benzil {(3R,6S)-6-[(2-metoksietil)karbamoil]tetrahidro-2H-piran-3-il}karbamat [0841] Jedinjenje (600 mg, 2.15 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 18 i 2-metoksietilamin (0.28 ml, 3.23 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 28 da bi dali 359 mg (50%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.33-1.42 (1H, m), 1.50-1.57 (1H, m), 2.12-2.17 (1H, m), 2.25 (1H, dq, J = 13.6, 3.2 Hz), 3.07 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.37 (3H, s), 3.41-3.50 (4H, m), 3.68-3.72 (1H, m), 3.74 (1H, dd, J = 11.5, 2.4 Hz), 4.17-4.22 (1H, m), 4.52 (1H, d, J = 6.6 Hz), 5.06-5.14 (2H, m), 6.84 (1H, br s), 7.31-7.39 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 337 (M H)<+>.
[Korak 2] (2S,5R)-5-amino-N-(2-metoksietil)tetrahidro-2H-piran-2-karboksamid
[0842] Jedinjenje (350 mg, 1.04 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Referentnog primera 2 da bi dalo 220 mg (100%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.12-1.22 (1H, m), 1.24-1.34 (1H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 2.53-2.60 (1H, m), 2.91 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.16-3.27 (5H, m), 3.32 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 11.4, 2.3 Hz), 3.83 (1H, ddd, J = 11.0, 4.2, 1.8 Hz), 7.46 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 203 (M H)<+>.
Referentni Primer 62
[0843]
2
[Korak 1] Benzil [trans-4-({2-[(benziloksi)acetil]hidrazino}-karbonil)cikloheksil]karbamat [0844] Jedinjenje (507 mg, 1.74 mmol) dobijeno u Koraku 1 Referentnog primera 3 i benziloksisirćetna kiselina (0.28 ml, 1.92 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 28 da bi dali 695 mg (91%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.08-1.21 (2H, m), 1.61-1.72 (2H, m), 1.90-2.02 (2H, m), 2.06-2.21 (3H, m), 3.39-3.63 (1H, m), 4.10 (2H, s), 4.50-4.70 (3H, m), 5.08 (2H, s), 7.29-7.42 (10H, m), 7.94-8.03 (1H, m), 8.80-8.88 (1H, m).
[Korak 2] Benzil (trans-4-{5-[(benziloksi)metil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}cikloheksil)karbamat [0845] Heksahloroetan (205 mg, 0.87 mmol), trietilamin (0.29 ml, 2.08 mmol), i jedinjenje (152 mg, 0.35 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad su dodati dihlorometanskom (9 ml) rastvoru trifenilfosfina (273 mg, 1.04 mmol) pri hlađenju ledom i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata.
Reakciona smeša je razblažena sa smešom dihlorometan:metanol [10:1 (v/v)], isprana sa 10% vodenim rastvorom limunske kiseline, i osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [n-heksan:etil acetat = 2:1 → 1:1 (v/v)] da bi dao 125 mg (86%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.20-1.33 (2H, m), 1.64-1.82 (2H, m), 2.11-2.23 (4H, m), 2.78-2.88 (1H, m), 3.50-3.64 (1H, m), 4.62 (2H, s), 4.67 (2H, s), 4.71-4.79 (1H, m), 5.09 (2H, s), 7.28-7.39 (10H, m).
MS (ESI) m/z: 422 (M H)<+>.
[Korak 3] [5-(trans-4-aminocikloheksil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]metanol
2 1
[0846] Jedinjenje (125 mg, 0.30 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Referentnog primera 2 da bi dalo 52 mg (89%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ: 1.22-1.35 (2H, m), 1.58-1.69 (2H, m), 1.97-2.04 (2H, m), 2.11-2.22 (2H, m), 2.64-2.72 (1H, m), 2.85-2.95 (1H, m), 4.71 (2H, s).
Referentni Primer 63
[0847]
[Korak 1] Benzil [trans-4-({2-[(2R)-2-(benziloksi)propanoil]-hidrazino}karbonil)cikloheksil]karbamat
[0848] Jedinjenje (504 mg, 1.73 mmol) dobijeno u Koraku 1 Referentnog primera 3 i (R)-(+)-2-(benziloksi)propionska kiselina (386 mg, 2.08 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 28 da bi dali 687 mg (88%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.28-1.39 (2H, m), 1.44 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.50-1.64 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 1.96-2.06 (2H, m), 2.21-2.32 (1H, m), 3.33-3.46 (1H, m), 4.12 (1H, q, J = 6.4 Hz), 4.57 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.75 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.15 (2H, s), 7.37 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.41-7.57 (10H, m), 9.86-9.90 (1H, m), 9.92-9.97 (1H, m).
[Korak 2] Benzil (trans-4-{5-[(1R)-1-(benziloksi)etil]-1,3,4-oksadiazol-2-il}cikloheksil)karbamat
[0849] Jedinjenje (687 mg, 1.52 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 62 da bi dalo 606 mg (92%) jedinjenja iz naslova kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.22-1.33 (2H, m), 1.61 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.65-1.78 (2H, m), 2.12-2.25 (4H, m), 2.78-2.88 (1H, m), 3.51-3.65 (1H, m), 4.51 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.56
2 2
(1H, d, J = 11.5 Hz), 4.59-4.69 (1H, m), 4.80 (1H, q, J = 6.7 Hz), 5.10 (2H, s), 7.23-7.43 (10H, m).
MS (ESI) m/z: 436 (M H)<+>.
[Korak 3] (1R)-1-[5-(trans-4-aminocikloheksil)-1,3,4-oksadiazol-2-il]etanol
[0850] Jedinjenje (606 mg, 1.39 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Referentnog primera 2 da bi dalo 288 mg (98%) jedinjenja iz naslova kao svetlo braon ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.21-1.36 (2H, m), 1.53-1.70 (5H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.11-2.22 (2H, m), 2.64-2.74 (1H, m), 2.84-2.96 (1H, m), 4.98 (1H, q, J = 6.7 Hz).
Referentni Primer 64
[0851]
[Korak 1] 1,5-anhidro-2-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2,3,4-trideoksi-6-O-metil-D-eritroheksitol
[0852] Isti polazni materijal (500 mg, 2.16 mmol) kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 je primenjen i tretiran na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 23 da bi dao 433 mg (82%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.28 (1H, ddd, J = 24.6, 12.5, 4.0 Hz), 1.41-1.48 (10H, m), 1.65-1.73 (1H, m), 2.08-2.15 (1H, m), 3.02 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.34-3.46 (6H, m), 3.60-3.65 (1H, m), 4.11 (1H, dd, J = 11.2, 3.4 Hz), 4.24 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 268 (M Na)<+>.
[Korak 2] 2-amino-1,5-anhidro-2,3,4-trideoksi-6-0-metil-D-eritro-heksitol hidrohlorid [0853] Jedinjenje (420 mg, 1.71 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 da bi dalo 360 mg (100%) jedinjenja iz naslova kao bezbojnu amorfnu čvrstu supstancu.
2
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.24-1.35 (1H, m), 1.47-1.56 (1H, m), 1.64-1.69 (1H, m), 2.01-2.07 (1H, m), 3.00-3.07 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.24-3.31 (2H, m), 3.40-3.46 (2H, m), 3.97 (1H, dq, J = 10.9, 2.2 Hz).
MS (ESI) m/z: 146 (M H)<+>.
Referentni Primer 65
[0854]
6-hloro-3-[(2-hloropirimidin-4-il)metilen]-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
[0855] 2-Hloropirimidin-4-karbaldehid (3.05 g, 21.4 mmol) je primenjen kao polazni materijal i tretiran na isti način kao u Referentnom primeru 4 da bi dao 5.02 g (80%) jedinjenja iz naslova kao crvenu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 6.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.52 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.95 (1H, d, J = 4.6 Hz), 10.94 (1H, s).
MS (EI) m/z: 291 (M H)<+>.
Referentni Primer 66
[0856]
(3E/Z)-6-hloro-3-(imidazo[1,2-a]piridin-3-ilmetilen)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
[0857] Imidazo[1,2-a]piridin-3-karbaldehid (2.67 g, 18.3 mmol) je primenjen kao polazni materijal i tretiran na isti način kao u Referentnom primeru 4 da bi dao 2.44 g (45%) jedinjenja iz naslova kao narandžastu čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 295 (M H)<+>.
2 4
Referentni Primer 67
[0858]
[Korak 1] terc-Butil {(3R,6S)-6-[2-(1H-benzotriazol-1-iloksi)-2-oksoetil]tetrahidro-2H-piran-3-il}karbamat
[0859] Koncentrovana hlorovodonična kiselina (40 ml) je dodata jedinjenju (1.99 g, 8.28 mmol) dobijenom u Koraku 1 Referentnog primera 49, koncentrovana sumporna kiselina (20 ml) je dodata pri hlađenju ledom i potom je dobijena smeša je mešana na 100°C tokom 2 sata. Led (300 g) je dodat u reakcionu smešu pri hlađenju ledom i potom je dobijena smeša učinjena baznom postepenim dodavanjem natrijum bikarbonata (84 g). Reakciona smeša je razblažena dioksanom (400 ml), dodat je di-t-butil dikarbonat (11.5 g, 53.0 mmol) pri hlađenju ledom i potom je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakciona smeša je učinjena kiselom dodatkom limunske kiseline (53 g), što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i potom osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom, dobijeni ostatak je rastvoren u metilen hloridu (20 ml), dodati su 1-hidroksibenzotriazol (2.24 g, 16.6 mmol) i 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (3.17 g, 16.5 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Slani rastvor je dodat u reakcionu smešu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom ovim redom i potom osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [metanol:hloroform = 5:95 (v/v)] da bi dao 2.27 g (73%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
MS (FAB) m/z: 377 (M H)<+>.
[Korak 2] terc-Butil {(3R,6S)-6-[2-(metilamino)-2-oksoetil]tetrahidro-2H-piran-3-il}karbamat
2
[0860] Rastvor smeše metilamin/tetrahidrofuran (2.0 mol/l, 1 ml) je dodat tetrahidrofuranskom (5 ml) rastvoru jedinjenja (378 mg, 1.00 mmol) dobijenog u Koraku 1 iznad i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom, isprana sa vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, i slanim rastvorom ovim redom i potom osušena preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [metanol:etil acetat = 5:95 (v/v)] da bi dao 135 mg (49%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.27-1.35 (1H, m), 1.44-1.50 (10H, m), 1.72-1.75 (1H, m), 2.06-2.10 (1H, m), 2.36 (2H, d, J = 6.3 Hz), 2.80 (3H, d, J = 5.2 Hz), 3.02 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.58-3.63 (2H, m), 4.07-4.11 (1H, m), 4.28 (1H, br s), 6.22 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 273 (M H)<+>.
[Korak 3] 2-[(2S,5R)-5-aminotetrahidro-2H-piran-2-il]-N-metilacetamid
[0861] Jedinjenje (60 mg, 0.22 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 da bi dalo jedinjenje iz naslova kao čvrstu supstancu.
Referentni Primer 68
[0862]
[Korak 1] terc-Butil {(3R,6S)-6-[2-(dimetilmetilamino)-2-oksoetil]tetrahidro-2H-piran-3-il}karbamat
[0863] Jedinjenje (385 mg, 1.00 mmol) dobijeno u Koraku 1 Referentnog primera 67 i vodeni rastvor dimetilamina (40 wt%, 0.25 ml, 2.00 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 67 da bi dali 168 mg (57%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
2
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.28-1.45 (11H, m), 1.85-1.88 (1H, m), 2.06-2.09 (1H, m), 2.32 (1H, dd, J = 15.2, 5.4 Hz), 2.66 (1H, dd, J = 15.2, 7.2 Hz), 2.95 (3H, s), 3.00-3.05 (4H, m), 3.59-3.62 (1H, m), 3.74-3.79 (1H, m), 4.01-4.04 (1H, m), 4.32-4.30 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 287 (M H)<+>.
[Korak 2] 2-[(2S,5R)-5-aminotetrahidro-2H-piran-2-il]-N,N-dimetilacetamid
[0864] Jedinjenje (69 mg, 0.24 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 da bi dalo jedinjenje iz naslova kao čvrstu supstancu.
Referentni Primer 69
[0865]
[Korak 1] Benzil [trans-3-(2-hidroksipropan-2-il)ciklobutil]karbamat
[0866] Isti polazni materijal (99 mg, 0.38 mmol) kao u Koraku 1 Referentnog primera 50 je primenjen i tretiran na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 5 da bi dao 55 mg (55%) jedinjenja iz naslova kao ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.16 (6H, s), 1.87-2.01 (2H, m), 2.27-2.41 (4H, m), 4.06-4.18 (1H, m), 4.94 (1H, br s), 5.09 (2H, s), 7.30-7.39 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 264 (M H)<+>.
[Korak 2] 2-(trans-3-aminociklobutil)propan-2-ol
[0867] Jedinjenje (55 mg, 0.21 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Referentnog primera 2 da bi dalo 24 mg (89%) jedinjenja iz naslova kao ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.11 (6H, s), 1.76-1.86 (2H, m), 2.24-2.42 (3H, m), 3.36-3.46 (1H, m).
Referentni Primer 70
[0868]
2
[Korak 1] terc-Butil {trans-4-[(2-formilhidrazino)karbonil]cikloheksil}karbamat
[0869] Isti polazni materijal (500 mg, 2.06 mmol) kao u Koraku 1 Referentnog primera 3 i formohidrazid (123 mg, 2.06 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 4 Referentnog primera 18 da bi dali 459 mg (78%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 286 (M H)<+>.
[Korak 2] terc-Butil [trans-4-(1,3,4-tiazol-2-il)cikloheksil]karbamat
[0870] Lavesonov reagens (651 mg, 1.61 mmol) je dodat u toluensku (18 ml) suspenziju jedinjenja (459 mg, 1.61 mmol) dobijenog u Koraku 1 iznad na sobnoj temperaturi i dobijena smeša ja zagrevana do refluksa tokom 2.5 sata. Nakon hlađenja, nerastvorna materija je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom pri srednjem pritisku (heksan/etil acetat = 3/1 → 1/1) da bi dao 225 mg (49%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.26-1.37 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.64-1.75 (2H, m), 2.11-2.31 (4H, m), 3.13-3.23 (1H, m), 3.44-3.61 (1H, m), 4.40-4.57 (1H, m), 9.04 (1H, s).
[Korak 3] trans-4-(1,3,4-tiazol-2-il)cikloheksanamin hidrohlorid
[0871] 4N Hlorovodonična kiselina/1,4-dioksan (2.0 ml) i dihlorometan (0.5 ml) su dodati jedinjenju (51 mg, 0.18 mmol) dobijenom u Koraku 2 iznad na sobnoj temperaturi i dobijena smeša je mešana tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi dala 46 mg (99%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.56-1.66 (2H, m), 1.72-1.83 (2H, m), 2.15-2.22 (2H, m), 2.28-2.35 (2H, m), 3.18-3.34 (2H, m), 9.38 (1H, s).
Referentni Primer 71
[0872]
2
[Korak 1] Benzil [(3R,6S)-6-(5-metil-1,3,4-oksazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-il]karbamat [0873] Jedinjenje (401 mg, 1.37 mmol) dobijeno u Koraku 4 Referentnog primera 18 i trimetil ortoacetat (1.01 ml, 7.94 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 3 da bi dali 139 mg (30%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.48-1.63 (1H, m), 1.99-2.29 (3H, m), 2.54 (3H, s), 3.24-3.36 (1H, m), 3.74-3.90 (1H, m), 4.12-4.23 (1H, m), 4.55-4.69 (1H, m), 4.72-4.85 (1H, m), 5.02-5.20 (2H, m), 7.29-7.43 (5H, m).
[Korak 2] (3R,6S)-6-(5-metil-1,3,4-oksazol-2-il)tetrahidro-2H-piran-3-amin
[0874] Jedinjenje (139 mg, 0.44 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Referentnog primera 2 da bi dalo 79 mg (99%) jedinjenja iz naslova kao ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.40-1.50 (1H, m), 1.89-1.99 (1H, m), 2.03-2.10 (1H, m), 2.10-2.18 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.78-2.86 (1H, m), 3.18-3.26 (1H, m), 3.97-4.03 (1H, m), 4.59 (1H, dd, J = 11.17, 2.58 Hz).
Referentni Primer 72
[0875]
[Korak 1] Benzil (trans-4-{[2-(metoksiacetil)hidrazino]karbonil}cikloheksilkarbamat
2
[0876] 1-Hidroksibenzotriazol (231 mg, 1.71 mmol) i 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (394 mg, 2.05 mmol) su dodati N,N-dimetilformamidnoj(10 ml) suspenziji jedinjenja (499 mg, 1.71 mmol) dobijenog u Koraku 1 Referentnog primera 3 i metoksisirćetne kiseline (0.16 ml, 2.05 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Dodata je voda u reakcionu smešu i istaložena čvrsta supstanca je prikupljena filtracijom i osušena da bi dala 553 mg (89%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.11-1.23 (2H, m), 1.34-1.47 (2H, m), 1.70-1.79 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 3.18-3.28 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.88 (2H, s), 5.00 (2H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.02 Hz), 7.27-7.41 (5H, m), 9.61-9.74 (2H, m).
[Korak 2] Benzil {trans-4-[5-(metoksimetil)-1,3,4-oksazol-2-il]cikloheksil}karbamat [0877] Jedinjenje (199 mg, 0.55 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 62 da bi dalo jedinjenje iz naslova kao smešu sa trifenilfosfin oksidom.
[Korak 3] trans-4-[5-(metoksimetil)-1,3,4-oksazol-2-il]cikloheksanamin
[0878] 10% Paladijum ugljenik (200 mg) je dodat metanolnom (8 ml) rastvoru smeše (399 mg) dobijene u Koraku 2 iznad i dobijena smeša je mešana tokom 2 sata pod atmosferom vodonika. Katalizator je uklonjen filtracijom kroz celit i potom je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je rastvoren u etil acetatu, što je praćeno ekstrakcijom sa 1N hlorovodoničnom kiselinom. Zatim, vodeni sloj je učinjen baznim dodatkom 1N rastvora natrijum hidroksida, što je praćeno ekstrakcijom sa smešom hloroform:metanol [5:1 (v/v)]. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi dao 78 mg (67%) jedinjenja iz naslova kao ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.22-1.36 (2H, m), 1.57-1.71 (2H, m), 1.96-2.05 (2H, m), 2.12-2.21 (2H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 2.85-2.96 (1H, m), 3.42 (3H, s), 4.62 (2H, s).
2
Referentni Primer 73
[0879]
[Korak 1] terc-Butil [(3R,6S)-6-(2-hidroksietil)tetrahidro-2H-piran-3-il]karbamat
[0880] Jedinjenje (106 mg, 0.28 mmol) dobijeno u Koraku 1 Referentnog primera 67 je dodato u tetrahidrofuransku (5 ml) suspenziju litijum aluminijum hidrida (103 mg, 2.70 mmol) pri hlađenju ledom i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Voda (0.1 ml) i 5N vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.1 ml) su dodati ovim redom u reakcionu smešu, voda (0.1 ml) je dalje dodata i dobijena smeša je mešana tokom 1 sata. Nakon uklanjanja filtracijom kroz celit, rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [etil acetat:n-heksan = 10:0 (v/v)] da bi dao 15 mg (21%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.24-1.33 (1H, m), 1.44-1.54 (10H, m), 1.68-1.78 (3H, m), 2.07-2.09 (1H, m), 2.60 (1H, br s), 3.01 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.43-3.48 (1H, m), 3.54-3.62 (1H, m), 3.73-3.79 (2H, m), 4.06-4.09 (1H, m), 4.30 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 246 (M H)<+>.
[Korak 2] 2-[(2S,5R)-5-aminotetrahidro-2H-piran-2-il]etanol
[0881] Jedinjenje (25 mg, 0.10 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 da bi dalo jedinjenje iz naslova kao čvrstu supstancu.
Referentni Primer 74
[0882]
2 1
[Korak 1] terc-Butil {(3R,6S)-6-[2-(2-formilhidrazino)-2-oksoetil]tetrahidro-2H-piran-3-il}karbamat
[0883] Hidrazin monohidrat (0.06 ml, 1.2 mmol) je dodat tetrahidrofuranskom (5 ml) rastvoru jedinjenja (397 mg, 1.10 mmol) dobijenog u Koraku 1 Referentnog primera 67 i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Mravlja kiselina (0.09 ml, 2.40 mmol) i 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (461 mg, 2.40 mmol) su dodati reakcionoj smeši i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Voda je dodata u reakcionu smešu, što je praćeno ekstrakcijom sa smešom hloroform:2-propanol [3:1 (v/v)]. Organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i slanim rastvorom ovim redom i osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je koncentrovan pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [hloroform:metanol = 90:10 (v/v)] da bi dao 118 mg (37%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 1.21-1.41 (11H, m), 1.69-1.72 (1H, m), 1.81-1.84 (1H, m), 2.19-2.34 (2H, m), 2.92 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.28-3.33 (1H, m), 3.49-3.55 (1H, m), 3.74-3.71 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.97 (1H, s), 9.93 (2H, s).
MS (FAB) m/z: 302 (M H)<+>.
[Korak 2] terc-Butil [(3R,6S)-6-(1,3,4-oksazol-2-ilmetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]karbamat [0884] Jedinjenje (114 mg, 0.38 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 62 da bi dalo 73 mg (68%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.27-1.37 (1H, m), 1.43-1.58 (10H, m), 1.82-1.87 (1H, m), 2.10-2.15 (1H, m), 2.98-3.15 (3H, m), 3.61-3.61 (1H, m), 3.70-3.77 (1H, m), 4.03-4.08 (1H, m), 4.24-4.24 (1H, m), 8.35 (1H, s).
2 2
[Korak 3] (3R,6S)-6-(1,3,4-oksazol-2-ilmetil)tetrahidro-2H-piran-3-amin
[0885] Jedinjenje (73 mg, 0.26 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 da bi dalo jedinjenje iz naslova kao čvrstu supstancu.
Referentni Primer 75
[0886]
[Korak 1] (6,6-dimetoksispiro[3.3]heptan-2,2-diil)dimetanol
[0887] Diizopropil 6,6-dimetoksispiro[3.3]heptan-2,2-dikarboksilat (5.60 g, 17.1 mmol) je primenjen kao polazni materijal i tretiran na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 73 da bi dao 1.56 g (42%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.92 (4H, s), 2.21 (5H, s), 2.36 (2H, br s), 3.12 (6H, s), 3.69 (4H, d, J = 4.6 Hz).
[Korak 2] 2,2-bis[(benziloksi)metil]-6,6-dimetoksispiro[3.3]heptan
[0888] Natrijum hidrid (755 mg, 17.3 mmol) je dodat rastvoru jedinjenja (1.56 g, 7.20 mmol) dobijenog u Koraku 1 iznad u smeši dimetilformamid (40 ml)/tetrahidrofuran (20 ml) pri hlađenju ledom, dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta, potom je dodat benzil bromid (2.06 ml, 17.3 mmol) i dobijena smeša je mešana tokom 24 sata. Zasićeni rastvor amonijum hlorida je dodat u reakcionu smešu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i potom osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [n-heksan:etil acetat = 4:1 (v/v)] da bi dao 2.25 g (79%) jedinjenja iz naslova kao ulje.
2
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.96 (4H, s), 2.12 (4H, s), 3.10 (6H, s), 3.43 (4H, s), 4.51 (4H, s), 7.26-7.32 (10H, m).
[Korak 3] 6,6-bis[(benziloksi)metil]spiro[3.3]heptan-2-on
[0889] Jedinjenje (2.25 g, 5.67 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 2 Referentnog primera 21 da bi dalo 1.70 g (86%) jedinjenja iz naslova kao ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.17 (4H, s), 3.01 (4H, s), 3.47 (4H, s), 4.52 (4H, s), 7.27-7.36 (10H, m).
[Korak 4] N-benzil-6,6-bis[(benziloksi)metil]spiro[3.3]heptan-2-amin
[0890] Benzilamin (1.06 ml, 9.70 mmol) i sirćetna kiselina (0.56 ml, 9.70 mmol) su dodati dihlorometanskom (50 ml) rastvoru jedinjenja (1.70 g, 4.85 mmol) dobijenog u Koraku 3 iznad, dobijena smeša je mešana tokom 10 minuta pri hlađenju ledom i potom je dodat natrijum cijanoborohidrid (610 mg, 9.70 mmol) u reakcionu smešu. Nakon zagrevanja na sobnoj temperaturi tokom 24 sata, zasićeni rastvor natrijum bikarbonata je dodat u reakcionu smešu, što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i potom osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [hloroform:metanol = 40:1 (v/v)] da bi dao 1.27 g (60%) jedinjenja iz naslova kao ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.49 (2H, br s), 1.67-1.69 (2H, m), 1.85 (2H, s), 1.93 (2H, s), 2.23-2.28 (2H, m), 3.12-3.19 (1H, m), 3.42 (4H, s), 3.65 (2H, s), 4.50 (4H, s), 7.21-7.38 (15H, m).
[Korak 5] (6-aminospiro[3.3]heptan-2,2-diil)dimetanol
[0891] 20% Paladijum hidroksid (254 mg) je dodat etanolnom (30 ml) rastvoru jedinjenja (1.27 g, 2.88 mmol) dobijenog u Koraku 4 iznad i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 dana pod atmosferom vodonika. Katalizator je uklonjen filtracijom kroz celit i potom je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi dao 517 mg (99%) jedinjenja iz naslova kao ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.62-1.86 (5H, m), 2.17-2.22 (2H, m), 3.15-3.17 (6H, m), 4.58 (4H, br s)
Referentni Primer 76
[0892]
2 4
[Korak 1] 1,5-anhidro-2-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2,3,4,6-tetradeoksi-6-[(metilsulfonil)amino]-D-eritro-heksitol
[0893] Trietilamin (0.12 ml, 0.88 mmol) i metansulfonil hlorid (0.05 ml, 0.67 mmol) su dodati dihlorometanskom (4 ml) rastvoru jedinjenja (101 mg, 0.44 mmol) dobijenog u Koraku 3 Referentnog primera 24 pri hlađenju ledom i dobijena smeša je mešana tokom 30 minuta. Dodata je voda, što je praćeno ekstrakcijom sa dihlorometanom. Organski sloj je ispran sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata, i slanim rastvorom ovim redom i potom osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [hloroform:metanol = 95:5 (v/v)] da bi dao 105 mg (77%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 1.25-1.35 (1H, m), 1.44-1.51 (10H, m), 1.66-1.72 (1H, m), 2.09-2.12 (1H, m), 2.97-3.06 (5H, m), 3.25-3.31 (1H, m), 3.37-3.43 (1H, m), 3.58 (1H, br s), 4.06-4.10 (1H, m), 4.25 (1H, br s), 4.67 (1H, br s).
MS (FAB) m/z: 309 (M H)<+>.
[Korak 2] 2-amino-1,5-anhidro-2,3,4,6-tetradeoksi-6-[(metilsulfonil)amino]-D-eritro-heksitol [0894] Jedinjenje (101 mg, 0.33 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 da bi dalo jedinjenje iz naslova kao čvrstu supstancu.
Referentni Primer 77
[0895]
[Korak 1] Benzil [(3R,6S)-6-(dimetilkarbamoil)tetrahidro-2H-piran-3-il]karbamat [0896] Jedinjenje (200 mg, 0.72 mmol) dobijeno u Koraku 3 Referentnog primera 18 i dimetilamin hidrohlorid (88 mg, 1.07 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani
2
na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 72 da bi dali 177 mg (81%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.43 (1H, m), 1.84-2.00 (2H, m), 2.19-2.21 (1H, m), 2.95 (3H, s), 3.07 (3H, s), 3.15-3.18 (1H, m), 3.72-3.75 (1H, m), 4.06 (1H, dd, J = 9.8, 2.4 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 11.0, 4.3 Hz), 4.64-4.66 (1H, m), 5.09 (2H, br s), 7.30-7.40 (5H, m).
MS (ESI) m/z: 307 (M H)<+>.
[Korak 2] (2S,5R)-5-amino-N,N-dimetiltetrahidro-2H-piran-2-karboksamid
[0897] Jedinjenje (177 mg, 0.58 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 3 Referentnog primera 2 da bi dalo 99 mg (99%) jedinjenja iz naslova kao ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.22-1.35 (1H, m), 1.75-2.17 (5H, m), 2.93 (1H, m), 2.95 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.07 (1H, m), 3.98-4.04 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 173 (M H)<+>.
Referentni Primer 78
[0898]
(3E/Z)-6-hloro-3-(3,5-dihlorobenziliden)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
[0899] 3,5-Dihlorobenzaldehid (3.50 g, 20.0 mmol) je primenjen kao polazni materijal i tretiran na isti način kao u Referentnom primeru 4 da bi dao 2.60 g (40%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.90 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.59 (1H, s), 7.73 (3H, s), 10.83 (1H, s).
Referentni Primer 79
[0900]
2
[Korak 1] terc-Butil {(3R,6S)-6-[metoksi(metil)karbamoil]tetrahidro-2H-piran-3-il}karbamat [0901] Isti polazni materijal (70.0 g, 0.29 mol) kao u Koraku 1 Referentnog primera 18 i N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (34.0 g, 0.35 mol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 61.0 g (73%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.44-1.50 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.77-1.93 (2H, m), 2.14-2.22 (1H, m), 3.14-3.19 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.67-3.72 (1H, m), 3.72 (3H, s), 4.20 (2H, dd, J = 10.4, 3.6 Hz), 4.39 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 233 (M-55)<+>.
[Korak 2] terc-Butil [(3R,6S)-6-acetiltetrahidro-2H-piran-3-il]karbamat
[0902] Rastvor smeše metilmagnezijum bromid/dietil etar (3.0 mol/l, 176 ml, 0.53 mol) je dodat u kapima tetrahidrofuranskom (600 ml) rastvoru jedinjenja (61.0 g, 0.21 mol) dobijenog u Koraku 1 iznad pri hlađenju ledom pod atmosferom azota i potom je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Voda (200 ml) je dodata u reakcionu smešu pri hlađenju ledom, dobijena smeša je mešana i potom je dodat zasićeni rastvor amonijum hlorida (100 ml), što je praćeno ekstrakcijom sa etil acetatom. Organski sloj je ispran slanim rastvorom i potom osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [n-heksan:etil acetat = 2:1 (v/v)] da bi dao 38 g (75%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.30-1.40 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.48-1.56 (1H, m), 1.96-2.04 (1H, m), 2.11-2.18 (1H, m), 2.20 (3H, s), 3.06 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.61-3.65 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J = 11.3, 2.7 Hz), 4.15 (1H, ddd, J = 10.6, 5.0, 2.0 Hz), 4.30 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 266 (M Na)<+>.
2
[Korak 3] 1,5-anhidro-2-[(terc-butoksikarbonil)amino]-2,3,4,7-tetradeoksi-D-ribo-heptitol [0903] Jedinjenje (20.0 g, 82.0 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je suspendovano u 0.1 mol/l rastvora fosfatnog pufera (pH 6.4; 200 ml) i dodati su nikotinamid adenin dinukleotid (oksidovan oblik) (133 mg, 0.20 mmol), amonijum format (1.26 g, 19.7 mmol), magnezijum hlorid (19 mg, 0.20 mmol), i izopropil alkohol (10 ml). Zatim, 0.1 mol/l rastvor fosfatnog pufera (pH 6.4, 10 ml) Chiralscreen-OH E039 kita (Daicel Corp.) (1.0 g) je dodat u kapima i potom je dobijena smeša mešana na 30°C tokom 16 sati. Dimetil sulfoksid (8 ml), izopropil alkohol (2 ml), i 0.1 mol/l rastvor fosfatnog pufera (20 ml) su dodati u reakcionu smešu, potom je dodata mravlja kiselina u reakcionu smešu da podesi njen pH na 6.2 do 6.4 i dobijena smeša je mešana na 37°C tokom 8 sati. Nakon ekstrakcije sa etil acetatom, nerastvorna materija je uklonjena filtracijom kroz celit, filtrat je ispran sa slanim rastvorom dva puta i potom osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata i rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [nheksan:etil acetat = 2:1 → 1:1 (v/v)] da bi dao 17.9 g (89%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.26 (1H, ddd, J = 24.7, 12.4, 4.1 Hz), 1.44 (9H, s), 1.50-1.60 (1H, m), 1.65-1.71 (1H, m), 2.00-2.04 (1H, m), 2.10-2.17 (1H, m), 3.02 (1H, t, J = 10.8 Hz), 3.14-3.19 (1H, m), 3.55-3.62 (1H, m), 3.80-3.87 (1H, m), 4.11 (1H, dq, J = 10.6, 2.3 Hz), 4.21-4.26 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 268 (M Na)<+>.
[Korak 4] 2-amino-1,5-anhidro-2,3,4,7-tetradeoksi-D-ribo-heptitol hidrohlorid
[0904] Jedinjenje (17.5 g, 71.0 mmol) dobijeno u Koraku 3 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 da bi dalo 12.6 g (98%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.21-1.33 (1H, m), 1.44-1.55 (1H, m), 1.80-1.87 (1H, m), 2.04-2.11 (1H, m), 2.91-2.95 (1H, m), 2.96-3.03 (1H, m), 3.24 (1H, t, J = 10.6 Hz), 3.40-3.45 (1H, m), 3.97-4.02 (1H, m), 4.63 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 146 (M H)<+>.
Referentni Primer 80
[0905]
2
(3E/Z)-6-hloro-3-(3-hloro-2,4-difluorobenziliden)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
[0906] 3-Hloro-2,4-difluorobenzaldehid (4.90 g, 44.9 mmol) je primenjen kao polazni materijal i tretiran na isti način kao u Referentnom primeru 4 da bi dao 8.03 g (56%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
MS (APCI) m/z: 326 (M H)<+>.
Referentni Primer 81
[0907]
(3E/Z)-6-hloro-3-(3-hlorobenziliden)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
[0908] 6-Hloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (1.67 g, 10.0 mmol) je primenjen kao polazni materijal i tretiran na isti način kao u Referentnom primeru 4 da bi dao 760 mg (26%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.90 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.55-7.56 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.65-7.69 (1H, m), 7.74 (1H, s), 10.82 (1H, s).
Referentni Primer 82
[0909]
(3E/Z)-6-hloro-3-(3-hloro-2,5-difluorobenziliden)-1,3-dihidro-2H-indol-2-on
2
[0910] 3-Hloro-2,5-difluorobenzaldehid (6.00 g, 22.0 mmol) je primenjen kao polazni materijal i tretiran na isti način kao u Referentnom primeru 4 da bi dao 2.46 g (34%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.87-7.10 (2H, m), 7.14-9.17 (4H, m), 10.89-10.96 (1H, m).
Referentni Primer 83
[0911]
[Korak 1] terc-Butil {1-[1H-benzotriazol-1-il(imino)metil]piperidin-4-il}karbamat [0912] Dihlorometanski (50 ml) rastvor terc-butil piperidin-4-ilkarbamata (7.50 g, 37.9 mmol) je dodat u kapima dihlorometanskom (150 ml) rastvoru 1-(1H-benzotriazol-1-il)-1-(2H-benzotriazol-2-il)metanamina (J. Org. Chem. 2000, 65, 8080; i J. Org. Chem. 2003, 68, 4941) (10.0 g, 37.9 mmol) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 dana.
10% vodeni rastvor natrijum karbonata je dodat u reakcionu smešu, što je praćeno ekstrakcijom sa dihlorometanom.
Organski sloj je ispran slanim rastvorom i potom osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom da bi dao 10.6 g (81%) jedinjenja iz naslova kao ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.57-1.62 (2H, m), 2.04 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.05-3.12 (2H, m), 3.71 (3H, d, J = 13.3 Hz), 4.53 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.46 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.71 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 8.2 Hz).
[Korak 2] terc-Butil [1-(1H-tetrazol-5-il)piperidin-4-il]karbamat
[0913] Natrijum azid (2.00 g, 30.7 mmol) i sirćetna kiselina (1.70 ml, 30.7 mmol) su dodati u hloroformski (300 ml) rastvor jedinjenja (10.6 g, 30.7 mmol) dobijenog u Koraku 1 iznad i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 25 sati. Nerastvorna materija je uklonjena filtracijom i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [hloroform:metanol = 30:1 → 10:1 (v/v)] da bi dao 8.20 g (94%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1.56-1.44 (11H, m), 1.96-1.92 (2H, m), 3.21-3.14 (2H, m), 3.57 (1H, s), 3.84-3.81 (2H, m) .
[Korak 3] 1-(1H-tetrazol-5-il)piperidin-4-amin dihidrohlorid
[0914] Jedinjenje (8.20 g, 28.6 mmol) dobijeno u Koraku 2 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 da bi dalo 6.90 g (92%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.57 (2H, ddd, J = 24.2, 12.3, 4.0 Hz), 1.98 (2H, d, J = 10.1 Hz), 3.09 (2H, td, J = 12.8, 2.0 Hz), 3.25 (1H, d, J = 4.6 Hz), 3.93 (2H, d, J = 13.3 Hz), 8.30 (3H, s).
Referentni Primer 84
[0915]
[Korak 1] terc-Butil [(3R,6S)-6-karbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]karbamat
[0916] Isti polazni materijal (2.54 g, 10.3 mmol) kao u Koraku 1 Referentnog primera 18 i amonijum hlorid (1.07 g, 20.0 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretirani na isti način kao u Koraku 2 Primera 12 da bi dali 1.83 g (75%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.35 (1H, ddd, J = 24.7, 12.7, 3.9 Hz), 1.44 (9H, s), 1.53-1.63 (1H, m), 2.11-2.18 (1H, m), 2.23 (1H, dq, J = 13.6, 3.3 Hz), 3.06 (1H, t, J = 10.7 Hz), 3.58-3.67 (1H, m), 3.74 (1H, dd, J = 11.5, 2.4 Hz), 4.14-4.20 (1H, m), 4.29 (1H, br s), 5.37 (1H, br s), 6.47 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 267 (M Na)<+>.
1
[Korak 2] (2S,5R)-5-aminotetrahidro-2H-piran-2-karboksamid hidrohlorid
[0917] Jedinjenje (1.82 g, 7.45 mmol) dobijeno u Koraku 1 iznad je primenjeno kao polazni materijal i tretirano na isti način kao u Koraku 1 Referentnog primera 2 da bi dalo 1.31 g (97%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.39-1.48 (1H, m), 1.57 (1H, ddd, J = 23.8, 12.5, 3.9 Hz), 1.95-2.01 (1H, m), 2.04-2.11 (1H, m), 3.07-3.09 (1H, m), 3.31-3.36 (1H, m), 3.67 (1H, dd, J = 11.1, 2.6 Hz), 4.03-4.08 (1H, m), 7.12 (2H, s), 7.20 (2H, s).
MS (ESI) m/z: 145 (M H)<+>.
Referentni Primer 85
[0918]
[Korak 1] Metil 2,6-anhidro-3,4,5-trideoksi-5-(dibenzilamino)-5-metil-L-glicero-heksonat (A) i metil 2,6-anhidro-3,4,5-trideoksi-5-(dibenzilamino)-2-metil-L-glicero-heksonat (B) [0919] Rastvor smeše litijum bis(trimetilsilil)amid/tetrahidrofuran (1.0 mol/l, 37 ml, 37.0 mmol) je dodat u kapima tetrahidrofuranskom (70 ml) rastvoru istog polaznog materijala (6.20 g, 18.0 mmol) kao u Koraku 1 Referentnog primera 5 i triamida heksametilfosforne kiseline (6.40 ml, 36.0 mmol) na -78°C pod atmosferom azota i potom je dobijena smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Nakon hlađenja do -78°C ponovo, metil jodid (5.6 ml, 90.0 mmol) je dodat u kapima i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom i organski sloj ispran sa zasićenim rastvorom amonijum hlorida i slanim rastvorom i osušen preko anhidrovanog magnezijum sulfata. Rastvarač je uparen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je
2
prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [n-heksan:etil acetat = 93:7 (v/v)] da bi dao smešu jedinjenja A i B. Dobijena smeša je frakcionisana i prečišćena hiralnom kolonskom tečnom hromatografijom [uslovi frakcionisanja: CHIRALCEL OD-H, n-heksan:etanol = 90:10 (v/v)] da bi dala 1.10 g (17%) jedinjenja iz naslova A kao ulje. Ostatak je frakcionisan i prečišćen hiralnom kolonskom tečnom hromatografijom [uslovi frakcionisanja: CHIRALPAK IC, n-heksan:etanol = 90:10 (v/v)] da bi dao 299 mg (5%) jedinjenja iz naslova B kao ulje.
Jedinjenje A:
[0920]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.32 (3H, s), 1.36-1.55 (2H, m), 1.88-1.94 (1H, m), 2.36 (1H, dt, J = 13.1, 3.2 Hz), 2.75-2.82 (1H, m), 3.56 (1H, t, J = 11.3 Hz), 3.58 (2H, d, J = 14.0 Hz), 3.65 (2H, d, J = 14.0 Hz), 3.76 (3H, s), 3.87 (1H, dq, J = 11.4, 2.2 Hz), 7.19-7.36 (10H, m).
MS (ESI) m/z: 354 (M H)<+>.
Jedinjenje B:
[0921]<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.45 (3H, s), 1.76-1.92 (4H, m), 2.76-2.83 (1H, m), 3.67 (2H, d, J = 14.0 Hz), 3.73 (3H, s), 3.73-3.78 (3H, m), 3.86 (1H, dd, J = 11.8, 5.0 Hz), 7.19-7.23 (2H, m), 7.26-7.35 (8H, m).
MS (ESI) m/z: 354 (M H)<+>.
[Korak 2] Metil 5-amino-2,6-anhidro-3,4,5-trideoksi-5-metil-L-glicero-heksonat hidrohlorid (C)
[0922] Rastvor smeše 4N hlorovodonična kiselina/dioksan (2 ml) i 10% paladijum ugljenik (200 mg) su dodati metanolnom (20 ml) rastvoru jedinjenja A (1.10 g, 3.11 mmol) dobijenog u Koraku 1 iznad i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati pod atmosferom vodonika. 20% paladium hidroksid na ugljeniku (200 mg) je dalje dodat u reakcionu smešu i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 48 sati pod atmosferom vodonika. Katalizator je uklonjen filtracijom kroz celit i potom je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi dao 703 mg (100%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.27 (3H, s), 1.39-1.54 (2H, m), 1.93-2.00 (1H, m), 2.17-2.23 (1H, m), 3.04-3.12 (1H, m), 3.41 (1H, t, J = 11.1 Hz), 3.69 (3H, s), 3.83-3.89 (1H, m), 8.17 (2H, br s).
MS (ESI) m/z: 174 (M H)<+>.
[Korak 3] Metil 5-amino-2,6-anhidro-3,4,5-trideoksi-2-metil-L-glicero-heksonat (D)
[0923] 20% Paladijum hidroksid ugalj (200 mg) je dodat metanolnom (6 ml) rastvoru jedinjenja B (295 mg, 0.83 mmol) dobijenog u Koraku 1 iznad i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati pod atmosferom vodonika. Katalizator je uklonjen filtracijom kroz celit i potom je filtrat koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi dao 119 mg (83%) jedinjenja iz naslova kao ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1.29 (3H, s), 1.55-1.66 (2H, m), 1.73-1.80 (1H, m), 1.84-1.90 (1H, m), 2.84-2.87 (1H, m), 3.46-3.50 (1H, m), 3.60 (1H, dd, J = 12.4, 2.7 Hz), 3.65 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 174 (M H)<+>.
Referentni Primer 86
[0924]
(3E/2)-6-hloro-3-[(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)metilen]-1,3-dihidro-2H-pirolo[3,2-c]pirolidin-2-on
[0925] 6-Hloro-1,3-dihidro-2H-pirolo[3,2-c]pirolidin-2-on (7.00 g, 41.5 mmol) i 2-hloro-3-fluoroizonikotinaldehid monohidrat (7.37 g, 41.5 mmol) su primenjeni kao polazni materijali i tretiran na isti način kao u Referentnom primeru 1 da bi dali 5.17 g (40%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.00 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.84 (1H, t, J = 4.8 Hz), 8.10 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 4.6 Hz), 11.47 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 310 (M H)<+>.
Referentni Primer 87
[0926]
4
[Korak 1] 6"-hloro-8'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-3',4'-difenil-3',4',8',8a'-tetrahidro-1'H-dispiro[cikloheksan-1,6'-pirolo[2,1-c][1,4]oksazin-7',3"-pirolo[3,2-c]piridin]-1',2"(1"H)-dion
[0927] Trietilamin (0.50 ml, 3.56 mmol) i 4A molekularna sita (prah) (1.34 g) su dodati toluenskom (30 ml) rastvoru glicin terc-butil estra (467 mg, 3.56 mmol) i 4,4-dimetilcikloheksanona (449 mg, 3.56 mmol) i dobijena smeša je mešana na 70°C tokom 1.5 sata. Jedinjenje (1.00 g, 3.23 mmol) dobijeno u Referentnom primeru 86 je dodato u reakcionu smešu i dobijena smeša je mešana na 70°C tokom 3 sata. Glicin terc-butil estar (106 mg, 0.81 mmol) i 4,4-dimetilcikloheksanon (102 mg, 0.81 mmol) su dalje dodati u reakcionu smešu i dobijena smeša je mešana na 80°C tokom 24 sata. Nakon hlađenja, nerastvorna materija je uklonjena filtracijom kroz celit i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen silika gel kolonskom hromatografijom [n-heksan:etil acetat = 100:0 → 0:100 (v/v)] da bi dao 613 mg (35%) smeše iz naslova kao0924 čvrstu supstancu.
MS (ESI) m/z: 549 (M H)<+>.
[Korak 2] (3'S,4'R,7'S,8'S,8a'R)-6"-hloro-8'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-3',4'-difenil-3',4',8',8a'-tetrahidro-1'H-dispiro[cikloheksan-1,6'-pirolo[2,1-c][1,4]oksazin-7',3"-pirolo[3,2-c]piridin]-1',2"(1"H)-dion
[0928] Smeša izomera (480 mg) dobijena u Koraku 1 iznad je frakcionisana i prečišćena hiralnom kolonskom tečnom hromatografijom [uslovi frakcionisanja: CHIRALPAK IA, nheksan:tetrahidrofuran:etanol = 85:15:5 (v/v)] da bi dala 187 mg (39%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.70 (1H, d, J = 13.7 Hz), 1.87 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.20 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.42 (1H, dd, J = 12.8, 2.7 Hz), 3.70 (1H, s), 3.81 (1H, q, J = 9.2 Hz), 3.93 (1H, q, J = 9.2 Hz), 4.09-4.22 (2H, m), 4.47 (2H, s), 4.54-4.78 (2H, m), 6.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.96 (1H, td, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz), 7.16-7.21 (1H, m), 7.38-7.42 (2H, m), 7.44-7.48 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 549 (M H)<+>.
[Korak 3] Hidrohlorid 6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-pirolo[3,2-c]piridin]-5'-karboksilne kiseline [0929] Koncentrovana hlorovodonična kiselina (1.12 ml, 13.7 mmol) je dodata jedinjenju (150 mg, 0.27 mmol) dobijenom u Koraku 2 iznad pri hlađenju ledom i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi dala 137 mg (94%) jedinjenja iz naslova kao čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 0.79 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.39-1.66 (4H, m), 1.87-2.12 (3H, m), 2.50 (1H, dd, J = 14.2, 3.2 Hz), 5.16 (1H, d, J = 10.1 Hz), 5.47 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.95 (1H, s), 7.67 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 493 (M H)<+>.
[Primeri pripreme]
(Primer pripreme 1) Prah
[0930] 5 g jedinjenja Primera 1, 895 g laktoze, i 100 g kukuruznog skroba se može pomešati primenom mešača da bi se dobili praškovi.
(Primer pripreme 2) Granule
[0931] 5 g jedinjenja Primera 5, 895 g laktoze, i 100 g nisko-supstituisane hidroksipropilceluloze je pomešano, potom je dodato 300 g 10% vodenog rastvora hidroksipropilceluloze i dobijena smeša je izgnječena. Ovaj proizvod može biti granulisan primenom ekstruzionog granulatora i osušen da bi se dobile granule.
(Primer pripreme 3) Tablete
[0932] 5 g jedinjenja Primera 12, 90 g laktoze, 34 g kukuruznog skroba, 20 g kristalne celuloze, i 1 g magnezijum stearata se može pomešati primenom mešača i potom kompresovati u mašini za tabletiranje da bi se dobile tablete.
(Test primer 1 ispitivanja Mdm2/p53 vezivanja)
[0933] Proteinsko razblaženje koje sadrži 6.25 nM svakog od His-p53 (fuzioni protein od p53 parcijalnog proteina koji ima p53 aminokiseline na pozicijama 1 do 132, sa histidinskim proteinom) i GST-Mdm2 (fuzioni protein od Mdm2 parcijalnog proteina, koji ima Mdm2 aminokiseline na pozicijama 25 do 108 sa leucin ostatkom 33 supstituisanim glutaminskom kiselinom, sa glutation-transferazom) proteina je pripremljeno primenom proteinskog pufera (20 mM HEPES pH 7.4, 150 mM NaCl, 0.1% BSA). Ovo proteinsko razblaženje je dodato u količini od 8 µL/bunarić u ploču sa 384-bunarića (NBC sa 384 bunarića niskog volumena, Corning Inc., kataloški br: 3676).
[0934] Potom, test jedinjenje je razblaženo sa DMSO da bi se proizveo proteinski pufer koji sadrži 10% razblaženje, i ovaj puferski rastvor je dodat na ploču u količini od 4 µL/bunarić.
[0935] Zatim, rastvor koji sadrži XL665-obeleženo anti-His antitelo (HTRF monoklonsko anti-6HIS antitelo obeleženo sa XL665 (kataloški br: 61HISXLB), Schering/Cisbio Bioassays) i europium (Eu)-obeleženo anti-GST antitelo (HTRF monoklonsko anti-GST antitelo obeleženo sa europium kriptatom, Scheprsten/Cisbio Bioassays, kataloški br: 61GSTKLB) u koncentracijama od 2.5 µg/mL i 0.325 µg/mL, redom, je pripremljen primenom puferskog rastvora za razblaženje antitela (20 mM HEPES pH 7.4, 150 mM NaCl, 0.1% BSA, 0.5 M KF). Ova razblaženja su dodata u količini od 8 µL/bunarić (ukupni volumen reakcionog rastvora: 20 µl/bunarić). Potom, ploča je ostavljena na 25°C tokom 1 sata.
[0936] Vremenski razlučena fluorescencija na 620 i 665 nm je merena pri ekscitacionoj talasnoj dužini od 320 nm primenom čitača ploče (ARVOsx, PerkinElmer Co., Ltd. ili PHERAstar, BMG LABTECH). Odnos (R-ratio) je izračunat primenom izmerenih vrednosti (RFU 620 nm i RFU 665 nm) u skladu sa sledećom formulom:
BI: izmerena vrednost pri 665 nm reakcionog rastvora (samo svakog pufera) nedopunjenog sa svakim proteinom, jedinjenjem, i antitelima
A i D: svaka izmerena vrednost pri 665 nm i 620 nm reakcionog rastvora dopunjenog sa samo Eu-obeleženim rastvorom anti-GST antitela.
[0937] R vrednost izračunata iz bunarića dopunjenog sa His-p53, GST-Mdm2, test jedinjenjem, i svakim antitelom je definisano kao R (uzorak). R vrednost izračunata iz bunarića dopunjenog sa His-p53, GST-Mdm2, i svakim antitelom ali bez test jedinjenja je definisano kao R (kontrola). R vrednost izračunata iz bunarića dopunjenog sa GST-Mdm2, test jedinjenjem, i svakim antitelom ali bez His-p53 je definisana kao R (pozadina). T/C je izračunato iz formule prikazane ispod. IC50vrednost za Mdm2/p53 vezivanje je izračunato pomoću sigmoidnog uklapanja. Rezultati su prikazani u Tabeli 1.
[0938] IC50vrednost jedinjenja svakog Primera je kao što sledi:
0.001 ≤ IC50(µM) < 0.05: Primeri sa brojevima 3, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 13, 16, 20, 21, 23, 25,
27, 28, 29,30, 33, 34, 36,38, 40, 41, 42, 44, 46, 48, 49, 53, 55, 56, 57, 65, 67, 68, 69, 70,
71, 72, 75, 76, 77, 78, 81, 82, 83, 85, 86, 87, 89, 90, 92, 97, 99, 100, 101, 102, 103, 104,
105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 113, 114, 115,116, 117, 118, 119, 120, 122, 124, 125,
126, 127, 128, 129, 130, 134, 136, 139, 141, 142, 144, 146, 148, 150, 151, 152, 153, 156,
158, 167, 172, 174, 176, 178, 179, 180, 181, 182, 185, 186, 187, 188, 189, 191, 192, 193.
0.05 ≤ IC50(µM) < 0.1: Primeri sa brojevima 1, 2, 5, 10, 15, 17, 18, 19, 22, 24, 26, 31, 32,
35, 37, 39, 45, 47, 50, 51, 52, 54, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 73, 74, 79, 80, 84, 88, 91,
93, 94, 95, 96, 98, 112, 121, 123, 131, 132, 133, 137, 138, 140, 143, 145, 147, 149, 154,
155, 157, 159, 160, 161, 162, 163, 165, 166, 166, 169, 170, 171, 173, 175, 177, 183, 184,
190.
0.1 ≤ IC50(µM) < 0.5: Primeri sa brojevima 4, 14, 43, 135, 164, 168.
(Test Primer 2 ispitivanja inhibicije ćelijskog rasta)
[0939] Ispitivanje inhibicije ćelijskog rasta je sprovedeno primenom humane, iz kancera pluća izvedene ćelijske linije NCI-H460 koja ima divlji-tip p53.
[0940] NCI-H460 ćelije su suspendovane u medijumu (RPMI1640 medijum koji sadrži 10% goveđi fetalni serum) i suspenzija je inokulirana u količini od 500 ćelija/150 µL/bunarić u ploču sa 96-bunarića. Test jedinjenje je rastvoreno u DMSO i ovaj rastvor je razblažen sa medijumom da bi se pripremio rastvor uzorka (DMSO koncentracija: 1% ili niže). Sledećeg dana od inokulacija, medijum nedopunjen sa test jedinjenjem ili rastvorom uzorka je dodat u količini od 50 µL/bunarić. MTT ispitivanje je sprovedeno odmah nakon što je medijum dodat u količini od 50 µL sledećeg dana od ćelijske inokulacije, i nakon što je rastvor uzorka ili medijum dodat ćelijama što je praćeno sa kultivisanjem na 37°C tokom 3 dana u 5% atmosferi CO2. MTT ispitivanje je sprovedeno kao što je ispod prikazano.
[0941] 5 mg/mL MTT (3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolium bromid, Sigma-Aldrich Co., M-2128) rastvora je pripremljeno primenom rastvora fosfatnog pufera (Dulbecco's Fosfate-buffered Salinija). Ovaj MTT rastvor je dodat u količini od 20 µL/bunarić. Potom, ploča je kultivisana na 37°C tokom 4 sata u 5% atmosferi CO2. Ploča je centrifugirana na 1200 rpm tokom 5 minuta i potom je uklonjen supernatant kulture aspiracijom primenom dispenzera. DMSO je dodat u količini od 150 µL/bunarić da bi se rastvorio stvoreni formazan.
Ploča je mešana primenom miksera ploče radi ujednačenog razvijanja boje iz svakog bunarića. Apsorbancija svakog bunarića je izmerena pod uslovima od OD 540 nm i referentnih 660 nm primenom čitača ploče (SpectraMax PLUS384, Molecular Devices, CA, USA).
[0942] OD vrednost izmerena na dan dodavanja rastvora uzorka je definisana kao S. OD vrednost izmerena tri dana nakon dodavanja rastvora uzorka je definisana kao T. OD vrednost izmerena tri dana nakon dodavanja razblaženja DMSO-a je definisana kao C. T/C (%) je određeno pri svakoj koncentraciji u skladu sa formulom za izračunavanje prikazanom ispod da bi se pripremila kriva odgovora na dozu, iz koje se izračunava koncentracija inhibicije 50% rasta (GI50vrednost).
[0943] GI50vrednosti jedinjenja Primera podvrgnutih ovom testu su bili kao što sledi:
GI50(µM) < 0.1: Primeri sa brojevima 20, 31, 35, 70, 99, 100, 110, 113, 116, 156, 160, 182.
0.1 ≤ GI50(µM) < 0.5: Primeri sa brojevima 1, 8, 13, 16, 17, 18, 23, 24, 32, 34, 38, 51,
57, 67, 69, 77, 88, 90, 93, 94, 96, 97, 107, 109, 111, 112, 115, 117, 154, 161, 162, 183,
184, 185, 188, 191.
or GI50(µM) < 1.0: Primeri sa brojevima 3, 7, 11, 14, 25, 26, 40, 47, 53, 54, 108, 114. 1.0 ≤ GI50(µM) < 5.0: Primeri sa brojevima 2, 4, 5, 6, 28, 29, 30, 164, 179, 180, 186. 5.0 < GI50(µM): Primer sa brojevima 174
(Test Primer 3 Test anti-tumorske aktivnosti)
[0944] Ćelijska linija humanog osteosarkoma SJSA-1 ili SJSA-1-RE (ćelije u kojima je p53 reporter gen inkorporiran u SJSA-1) je subkutano transplantirana “nude” miševima (BALB/C-nu/nu SLC, mužjak, Japan SLC, Inc.). U trenutku kada veličina tumora dostigne približno 100 do 200 mm<3>, miševi se dele u grupe (6 miševa/grupi). Test jedinjenje je suspendovano u 0.5% rastvoru metilceluloze i oralno administrirano dva puta na dan (bid) u dozi od 50 mg/kg, jednom dnevno (qd) u dozi od 50 mg/kg, ili jednom dnevno (qd) u dozi od 25 mg/kg tokom 4 uzastopna dana. Nakon 2-dnevnog odmora od leka, miševi su secirani, tumori su izvađeni i potom su njihove mase izmerene.
[0945] Anti-tumorski efekat (IR (%)) je izračunat u skladu sa sledećom formulom:
(Test Primer 4 Test metaboličke stabilnosti)
[0946] 100 µL 100 mM rastvora fosfatnog pufera (pH 7.4) koji sadrži 3 µM test jedinjenja je dodato u 100 µL reakcionog rastvora koji sadrži 100 mM rastvora fosfatnog pufera (pH 7.4), 30 mM glukoza 6-fosfata, 10 mM MgCl2·6H2O, 3 jedinice/mL glukaza 6-fosfat 1-dehidrogenaze, i 0.3 do 1.5 mgP/mL humanim mikrozoma jetre i smeša je inkubirana na 37°C tokom 20 minuta. Potom, je dodato 70 µL 100 mM rastvora fosfatnog pufera (pH 7.4) koji sadrži 3 mM NADP+ i smeša je dalje inkubirana na 37°C tokom 30 minuta da bi se sproveo test mikrozomalnog metabolizma. Jedinjenje je kvantifikovano metodom internog standarda primenom kvadrupolnog masenog spektrometra priključenog za aparaturu za tečnu hromatografiju visokih performansi. Metabolička stabilnost (rezidualni procenat jedinjenja: MS%) je određena u skladu sa sledećom formulom:
(odnos površine ispod pika: površina ispod pika testiranog jedinjenja podeljena sa površinom ispod pika supstance koja je interni standard)
[0947] Od jedinjenja Primera koji su podvrgnuta ovom testu, sledeća jedinjenja pokazuju MS% od 30 ili više:
70 ≤ MS% ≤ 100: Primeri sa brojevima 1, 2, 3, 4, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,
18, 20, 23, 24, 25, 29, 30, 31, 34, 36, 38, 39, 40, 41, 43, 45, 46, 51, 53, 54, 56, 57, 60, 63,
64, 65, 67, 69, 70, 76, 77, 79, 84, 85, 87, 88, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 98, 103, 106, 107,
108, 109, 110, 122, 123, 124, 125, 126, 149, 151, 156, 157, 158, 159, 163, 164, 165.
50 ≤ MS% < 70: Primeri sa brojevima 5, 32, 35, 37, 47, 48, 55, 59, 68, 71, 99, 128, 155.
30 ≤ MS% < 50: Primeri sa brojevima 7, 19, 26, 52, 62, 66, 100, 101, 127, 153.
1

Claims (25)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno opštom formulom (1) ili njegova so:
    gde prsten A predstavlja spiro-vezan 4- do 6-očlani zasićeni ugljovodonični prsten koji može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 1, ili spiro-vezan 6-očlani zasićeni heterociklični prsten koji može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 1; prsten B predstavlja benzenov prsten koji može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 2, piridinski prsten koji može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 2, ili pirimidinski prsten koji može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 2; R<1>predstavlja aril grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 3, heteroaril grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 3, C3-C6cikloalkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 3, ili C3-C6cikloalkenil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 3; R<2>predstavlja C1-C6alkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena ili jednom do tri hidroksi grupe, ili atom vodonika; i R<3>predstavlja grupu predstavljenu sledećim opštim formulama (2), (3), ili (4):
    gde u formuli (2), R<4>i R<5>svako nezavisno prestavlja hidroksi grupu, C1-C6alkil grupu, ili C1-C6alkoksi grupu, ili R<4>i R<5>zajedno sa atomima ugljenika za koje su R<4>i R<5>grupe redom vezane mogu formirati 4- do 6-očlani zasićeni ugljovodonični prsten; u formuli (3), isprekidana linija u strukturi prstena ukazuje da veza može biti dvostruka veza, R<6>predstavlja C1-C6alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 4, karbamoil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 5, 5- ili 6-očlanu heteroaril grupu koja sadrži azot koja može biti supstituisana sa okso grupom ili jednom ili više C1-C6alkil grupa koje mogu biti supstituisane sa okso grupom ili jednom hidroksi grupom, hidroksi grupu, ili -NR'R", gde R' i R" svako nezavisno prestavlja C1-C6alkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, okso grupom, ili jednom do tri hidroksi grupe, C3-C4cikloalkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena ili jednom do tri hidroksi grupe, ili atom vodonika, ili R' i R" zajedno sa atomom azota za koji su R' i R" vezani mogu formirati 4- do 7-očlanu heterocikličnu grupu koja sadrži azot koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih od C1-C6alkil grupe i hidroksi grupe, R<7>predstavlja C1-C6alkil grupu koja može biti supstituisana sa jednom hidroksi grupom, hidroksi grupu, ili atom vodonika, ili R<6>i R<7>mogu zajedno formirati spiro-vezan 4- do 6-očlani ugljovodonični prsten ili spirovezan 4- do 6-očlani heterociklični prsten koji sadrži azot, R<8>je odsutno ili predstavlja jedan ili više supstituenata odabranih od hidroksi grupe, C1-C6alkil grupe, i C1-C6alkoksi grupe, i Z predstavlja CH2, NH, ili atom kiseonika; i u formuli (4), R<9>predstavlja C1-C6alkil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 4, karbamoil grupu koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih iz Grupe 5, 5- ili 6-očlanu heteroaril grupu koja sadrži azot koja može biti supstituisana sa okso grupom ili jednom ili više C1-C6alkil grupa koje mogu biti supstituisane sa okso grupom ili jednom hidroksi grupom, hidroksi grupu, ili -NR'R'', gde R' i R" svako nezavisno prestavlja C1-C6alkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, okso grupom, ili jednom do tri hidroksi grupe, C3-C4cikloalkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena ili jednom do tri hidroksi grupe, ili atom vodonika, ili R' i R" zajedno sa atomom azota za koji su R' i R" vezani mogu formirati 4- do 7-očlanu heterocikličnu grupu koja sadrži azot koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih od C1-C6alkil grupe i hidroksi grupe, R<10>predstavlja C1-C6alkil grupu koja može biti supstituisana sa jednom hidroksi grupom, hidroksi grupu, ili atomom vodonika, ili R<9>i R<10>mogu zajedno formirati spiro-vezan 4- do 6-očlani ugljovodonični prsten ili spiro-vezan 4- do 6-očlani heterociklični prsten koji sadrži azot, i R<11>je odsutno ili predstavlja jedan ili više supstituenata odabranih od hidroksi grupe, C1-C6alkil grupe, i C1-C6alkoksi grupe: Grupa 1: atom halogena, C1-C6alkil grupa koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, C1-C6alkoksi grupa, i cijano grupa, Grupa 2: atom halogena, C1-C6alkil grupa koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, C3-C4cikloalkil grupa koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, vinil grupa, etinil grupa, cijano grupa, i C1-C6alkoksi grupa, Grupa 3: atom halogena, C1-C6alkil grupa koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena ili jednom do tri hidroksi grupe, C3-C4cikloalkil grupa koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena ili jednom do tri hidroksi grupe, vinil grupa, etinil grupa, cijano grupa, -OR', -NR'R" , -COOR', i -CONHR', gde R' i R" svako nezavisno prestavlja C1-C6alkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena ili jednom do tri hidroksi grupe, C3-C4cikloalkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena ili jednom do tri hidroksi grupe, ili atom vodonika, ili R' i R" zajedno sa atomom azota za koji su R' i R" vezani mogu formirati 4- do 7-očlanu heterocikličnu grupu koja sadrži azot koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih od C1-C6alkil grupe i hidroksi grupe, Grupa 4: atom halogena, hidroksi grupa, karbamoil grupa, morfolino grupa, C1-C6alkoksi grupa, C1-C6alkilsulfonil grupa, i -NR'R", gde R' i R" svako nezavisno prestavlja C1-C6alkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, jednom do tri hidroksi grupe, ili okso grupom, C3-C4cikloalkil grupu koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena ili jednom do tri hidroksi grupe, ili atom vodonika, ili R' i R" zajedno sa atomom azota za koji su 1 R' i R" vezani mogu formirati 4- do 7-očlanu heterocikličnu grupu koja sadrži azot koja može imati jedan ili više supstituenata odabranih od C1-C6alkil grupe i hidroksi grupe, i Grupa 5: C1-C6alkil grupa koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, jednom do tri hidroksi grupe, ili C1-C6alkoksi grupom, C3-C6cikloalkil grupa, C1-C6alkoksi grupa, i tetrahidropiranil grupa.
  2. 2. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 u kome prsten B predstavlja benzenov prsten koji može imati jedan ili više supstituenata vezanih za poziciju 5 ili 6 odabranih od atoma halogena, C1-C6alkil grupe koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, cijano grupe, i C1-C6alkoksi grupe.
  3. 3. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 u kome prsten B predstavlja piridinski prsten koji može imati jedan supstituent vezan za poziciju 6 odabran od atoma halogena, C1-C6alkil grupe koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, cijano grupe, i C1-C6alkoksi grupe.
  4. 4. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od prethodnih patentnih zahteva u kojima R<1>predstavlja fenil grupu koja može imati jedan atom hlora vezan za poziciju 3 ili atom hlora i atom fluora vezane za pozicije 3 i 2 redom.
  5. 5. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 3 u kojima R<1>predstavlja piridil grupu koja može imati jedan atom hlora vezan za poziciju 2 ili atom hlora i atom fluora vezane za pozicije 2 i 3 redom.
  6. 6. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 predstavljeno opštom formulom (7) ili njegova so:
    gde prsten A, R<2>, i R<3>imaju ista značenja kao prsten A, R<2>, i R<3>, redom, u patentnom zahtevu 1; R<12>, R<13>, i R<16>predstavljaju grupu odabranu od atom halogena, C1-C6alkil grupe koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, i cijano grupe; i R<14>je odsutno ili predstavlja jedan ili više supstituenata odabranih od atoma halogena, C1-C6alkil grupe koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, i cijano grupe.
  7. 7. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 predstavljeno opštom formulom (8) ili njegova so:
    gde prsten A, R<2>, i R<3>imaju ista značenja kao prsten A, R<2>, i R<3>, redom, u patentnom zahtevu 1; R<12>, R<13>, i R<16>predstavljaju grupu odabranu od atoma halogena, C1-C6alkil grupe koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, i cijano grupe; i R<14>je odsutno ili predstavlja jedan ili više supstituenata odabranih od atoma halogena, C1-C6alkil grupe koja može biti supstituisana sa jednim do tri atoma halogena, i cijano grupe.
  8. 8. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje je odabrano od sledeće grupe ili njegova so:
    1
  9. 9. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje je (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-karbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid hidrohlorid.
  10. 10. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje je (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-karbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid sulfat.
  11. 11. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje je (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-karbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid metansulfonat.
  12. 12. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje je (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-karbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"- 1 okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid etansulfonat.
  13. 13. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje je (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-karbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid benzensulfonat.
  14. 14. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje je (3'R,4'S,5'R)-N-[(3R,6S)-6-karbamoiltetrahidro-2H-piran-3-il]-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid ptoluensulfonat.
  15. 15. Jedinjenje u skladu sa patentnim zahtevom 1 koje je (3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-N-{(3R,6S)-6-[1-hidroksietil]tetrahidro-2H-piran-3-il}-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-karboksamid benzensulfonat.
  16. 16. (2S,5R)-5-({[(3'R,4'S,5'R)-6"-hloro-4'-(2-hloro-3-fluoropiridin-4-il)-4,4-dimetil-2"-okso-1",2"-dihidrodispiro[cikloheksan-1,2'-pirolidin-3',3"-indol]-5'-il]karbonil}amino)tetrahidro-2H-piran-2-karboksilna kiselina.
  17. 17. Lek koji sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 8 ili njegovu so ili jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 9 do 16 kao aktivni sastojak.
  18. 18. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 8 ili njegovu so ili jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 9 do 16 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  19. 19. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 8 ili njegova so ili jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 9 do 16 za primenu kao inhibitor Mdm2.
  20. 20. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahtevas 1 do 8 ili njegova so ili jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 9 do 16 za primenu kao inhibitor Mdm2 ubikvitin ligaze.
  21. 21. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 8 ili njegova so ili jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 9 do 16 za primenu kao inhibitor p53-Mdm2 vezivanja. 1
  22. 22. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 8 ili njegova so ili jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 9 do 16 za primenu kao inhibitor p53 transkripcione aktivnosti.
  23. 23. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 8 ili njegova so ili jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 9 do 16 za primenu kao inhibitor p53 degradacije.
  24. 24. Jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 8 ili njegova so ili jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 9 do 16 za primenu u lečenju kancera.
  25. 25. Jedinjenje za primenu u skladu sa patentnim zahtevom 24, gde kancer je kancer pluća, kancer dojke, kancer prostate, kancer debelog creva, akutna mijeloidna leukemija, maligni limfom, maligni melanom, retinoblastom, neuroblastom ili sarkom. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20180472A 2011-03-10 2012-03-09 Dispiropirolidinski derivat RS57158B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011052687 2011-03-10
US201161546805P 2011-10-13 2011-10-13
EP12755073.9A EP2684880B1 (en) 2011-03-10 2012-03-09 Dispiropyrrolidine derivative
PCT/JP2012/056066 WO2012121361A1 (ja) 2011-03-10 2012-03-09 ジスピロピロリジン誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57158B1 true RS57158B1 (sr) 2018-07-31

Family

ID=46798312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180472A RS57158B1 (sr) 2011-03-10 2012-03-09 Dispiropirolidinski derivat

Country Status (29)

Country Link
US (4) US8629133B2 (sr)
EP (1) EP2684880B1 (sr)
JP (1) JP5792279B2 (sr)
KR (1) KR101779644B1 (sr)
CN (2) CN103635473B (sr)
AU (1) AU2012226890B2 (sr)
BR (1) BR112013023175B1 (sr)
CA (1) CA2829188C (sr)
CO (1) CO6781539A2 (sr)
DK (1) DK2684880T3 (sr)
ES (1) ES2666870T3 (sr)
HR (1) HRP20180646T1 (sr)
HU (1) HUE038714T2 (sr)
IL (1) IL228322A (sr)
LT (1) LT2684880T (sr)
MX (1) MX342958B (sr)
MY (1) MY172862A (sr)
PH (2) PH12013501875A1 (sr)
PL (1) PL2684880T3 (sr)
PT (1) PT2684880T (sr)
RS (1) RS57158B1 (sr)
RU (1) RU2612534C2 (sr)
SG (2) SG10201601802YA (sr)
SI (1) SI2684880T1 (sr)
SM (1) SMT201800263T1 (sr)
TR (1) TR201807311T4 (sr)
TW (1) TWI494312B (sr)
WO (1) WO2012121361A1 (sr)
ZA (1) ZA201306552B (sr)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2952522B1 (en) 2007-01-31 2019-10-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Stabilized p53 peptides and uses thereof
AU2008232709C1 (en) 2007-03-28 2015-01-15 President And Fellows Of Harvard College Stitched polypeptides
GB0811643D0 (en) 2008-06-25 2008-07-30 Cancer Rec Tech Ltd New therapeutic agents
KR20170058446A (ko) 2010-08-13 2017-05-26 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 펩티도미메틱 거대고리
AU2012226890B2 (en) 2011-03-10 2016-10-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Dispiropyrrolidine derivative
US8629141B2 (en) * 2011-05-11 2014-01-14 The Regents Of The University Of Michigan Spiro-oxindole MDM2 antagonists
AR088392A1 (es) 2011-10-18 2014-05-28 Aileron Therapeutics Inc Macrociclos peptidomimeticos
HK1205454A1 (en) 2012-02-15 2015-12-18 Aileron Therapeutics, Inc. Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles
CA2862038C (en) 2012-02-15 2021-05-25 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles
TWI586668B (zh) 2012-09-06 2017-06-11 第一三共股份有限公司 二螺吡咯啶衍生物之結晶
CN104918945B (zh) 2012-11-01 2018-01-05 因赛特公司 作为jak抑制剂的三环稠合噻吩衍生物
BR112015009470A2 (pt) 2012-11-01 2019-12-17 Aileron Therapeutics Inc aminoácidos dissubstituídos e seus métodos de preparação e uso
TW201429969A (zh) 2012-12-20 2014-08-01 Merck Sharp & Dohme 作爲ｈｄｍ２抑制劑之經取代咪唑吡啶
KR102272536B1 (ko) * 2013-09-04 2021-07-02 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 스피로옥시인돌 유도체의 제조 방법
WO2015138909A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
US9745292B2 (en) 2014-03-13 2017-08-29 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing CFTR activity
ES2712973T3 (es) * 2014-04-17 2019-05-17 Univ Michigan Regents Inhibidores de MDM2 y métodos terapéuticos que usan los mismos
CN106687462A (zh) 2014-04-30 2017-05-17 因赛特公司 Jak1抑制剂的制备方法以及其新形式
BR112016028888A2 (pt) 2014-06-12 2017-08-22 Adamed Sp Zoo compostos que compreendem o sistema 1,1',2,5'-tetra hidro espiro [indol-3,2'-pirrol]-2,5'-diona como inibidores de interação proteína-proteína p53-mdm2
EP3157917B1 (en) 2014-06-19 2020-03-18 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods of increasing cftr activity
JP6503386B2 (ja) 2014-07-03 2019-04-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤としての新しいスピロ［３Ｈ−インドール−３，２’−ピロリジン］−２（１Ｈ）−オン化合物および誘導体
JP6625638B2 (ja) 2014-08-18 2019-12-25 ハドソン・バイオファーマ・インコーポレイテッド Ｍｄｍ２阻害薬としてのスピロピロリジン
CA2956129C (en) 2014-08-21 2022-10-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh New spiro[3h-indole-3,2'-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors
WO2016049359A1 (en) 2014-09-24 2016-03-31 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
SG11201702175YA (en) 2014-09-24 2017-04-27 Aileron Therapeutics Inc Peptidomimetic macrocycles and formulations thereof
JP2017532959A (ja) * 2014-10-09 2017-11-09 第一三共株式会社 Ｍｄｍ２阻害剤に対する感受性の遺伝子シグネチャーに基づく予測因子に関するアルゴリズム
US10344023B2 (en) 2014-12-23 2019-07-09 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 3-heteroarylisoxazol-5-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
MA41253A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Proteostasis Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr
US10738011B2 (en) 2014-12-23 2020-08-11 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 5-(hetero)arylpyrazol-3-carboxylic amide or 1-(hetero)aryltriazol-4-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
US10392378B2 (en) 2014-12-23 2019-08-27 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 5-phenyl- or 5-heteroarylathiazol-2-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
JP6564449B2 (ja) * 2015-02-20 2019-08-21 第一三共株式会社 がんの併用治療法
US10253067B2 (en) 2015-03-20 2019-04-09 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
HK1251165A1 (en) * 2015-04-13 2019-01-25 Daiichi Sankyo Company, Limited Treatment method combining mdm2 inhibitor and btk inhibitor
ES2904252T3 (es) 2015-05-21 2022-04-04 Chemocentryx Inc Moduladores de CCR2
US10548878B2 (en) 2015-07-24 2020-02-04 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods of increasing CFTR activity
JP2018528217A (ja) 2015-09-10 2018-09-27 エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッドＡｉｌｅｒｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． Ｍｃｌ−１のモジュレーターとしてのペプチド模倣大環状分子
GB201517216D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Cancer Res Technology Ltd And Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201517217D0 (en) 2015-09-29 2015-11-11 Astex Therapeutics Ltd And Cancer Res Technology Ltd Pharmaceutical compounds
BR112018007021B1 (pt) 2015-10-06 2024-01-09 Proteostasis Therapeutics, Inc Composto, composição compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos para tratar fibrose cística
PL3359542T3 (pl) 2015-10-09 2021-09-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Związki i pochodne spiro[3h-indolo-3,2’-pirolidyno]-2(1h)-onowe jako inhibitory mdm2-p53
TW201722428A (zh) * 2015-10-23 2017-07-01 第一三共股份有限公司 用於治療急性骨髓性白血病（ａｍｌ）之醫藥組成物及對有此需要者進行急性骨髓性白血病治療之方法
TW202332444A (zh) * 2015-10-23 2023-08-16 日商第一三共股份有限公司 用於治療癌症之醫藥組成物
CN105693738A (zh) * 2016-01-14 2016-06-22 绍兴文理学院 3’-苯基螺[吲哚啉-3,2’-吡咯烷]-2-酮类衍生物及其制备方法和应用
GB201603779D0 (en) * 2016-03-04 2016-04-20 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
US9486444B1 (en) 2016-03-21 2016-11-08 King Saud University Anti-cancer compound
AU2017246452C1 (en) 2016-04-06 2021-06-03 The Regents Of The University Of Michigan MDM2 protein degraders
MA43775A (fr) 2016-04-07 2021-05-05 Proteostasis Therapeutics Inc Analogues du ivacaftor conentant des atomes de silicium
EP3458101B1 (en) 2016-05-20 2020-12-30 H. Hoffnabb-La Roche Ag Protac antibody conjugates and methods of use
MA45397A (fr) 2016-06-21 2019-04-24 Proteostasis Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr
US20190240210A1 (en) * 2016-10-17 2019-08-08 Daiichi Sankyo Company, Limited Treatment Method by Combined Use of MDM2 Inhibitor and DNA Methyltransferase Inhibitor
GB201704966D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201704965D0 (en) 2017-03-28 2017-05-10 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
CA3071024A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
CN111201245B (zh) * 2017-09-01 2024-04-05 戴纳立制药公司 化合物、组合物和方法
CA3075892C (en) 2017-09-14 2024-01-23 Daiichi Sankyo Company, Limited Heterocyclic compounds for the treatment and/or prevention of inflammatory diseases
CN118267479A (zh) 2017-09-25 2024-07-02 凯莫森特里克斯股份有限公司 使用趋化因子受体2(ccr2)拮抗剂和pd-1/pd-l1抑制剂的联合治疗
US20190269664A1 (en) 2018-01-08 2019-09-05 Chemocentryx, Inc. Methods of treating solid tumors with ccr2 antagonists
IL275898B2 (en) 2018-01-08 2025-05-01 Chemocentryx Inc Methods for treating solid tumors with CCR2 antagonists
EP3511334A1 (en) * 2018-01-16 2019-07-17 Adamed sp. z o.o. 1,2,3',5'-tetrahydro-2'h-spiro[indole-3,1'-pyrrolo[3,4-c]pyrrole]-2,3'-dione compounds as therapeutic agents activating tp53
MD3773593T2 (ro) 2018-03-30 2024-10-31 Incyte Corp Tratament hidradenitei supurative utilizând inhibitori ai JAK
CN108864113B (zh) * 2018-08-03 2021-08-13 南方科技大学 一种mdm2-hdac双靶点抑制剂、药物组合物及其制备和用途
TWI837231B (zh) 2018-11-29 2024-04-01 日商第一三共股份有限公司 含有ｅｚｈ１／２雙重抑制劑之醫藥組合及其用途
EP3924341A4 (en) 2019-02-13 2022-11-02 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
SG11202108552QA (en) 2019-02-13 2021-09-29 Denali Therapeutics Inc Compounds, compositions and methods
WO2020181247A1 (en) * 2019-03-06 2020-09-10 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
WO2020238791A1 (zh) * 2019-05-24 2020-12-03 江苏恒瑞医药股份有限公司 氢化吡啶并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN113337602A (zh) * 2020-03-02 2021-09-03 苏州亚盛药业有限公司 Mdm2抑制剂的治疗方法和生物标志物
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same
WO2024240858A1 (en) 2023-05-23 2024-11-28 Valerio Therapeutics Protac molecules directed against dna damage repair system and uses thereof

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1015430A4 (en) * 1997-09-08 2001-01-17 Arqule Inc SPIRO (PRROLIDIN-2,3'-OXOINDOL) COMPOUNDS AND METHOD FOR USE THEREOF
US6740495B1 (en) 2000-04-03 2004-05-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase assay
US6979551B2 (en) 2000-04-03 2005-12-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Assays for identifying ubiquitin agents and for identifying agents that modify the activity of ubiquitin agents
BR0215157A (pt) 2001-12-18 2004-10-19 Hoffmann La Roche Cis-2,4,5-trifenil-imidazolinas e seu uso no tratamento de tumores
BR0215156A (pt) 2001-12-18 2004-10-19 Hoffmann La Roche Cis-imidazolinas como inibidores de mdm 2
US7425638B2 (en) 2003-06-17 2008-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Cis-imidazolines
US7132421B2 (en) 2003-06-17 2006-11-07 Hoffmann-La Roche Inc. CIS-imidazoles
US20070111995A1 (en) 2003-12-19 2007-05-17 Allen David G Pyrazolo [3,4-B] pyridine Compounds and Their Use as Phosphodiesterase Inhibitors
BRPI0511328A (pt) 2004-05-18 2007-12-04 Hoffmann La Roche cis-imidazolinas
GB0419481D0 (en) 2004-09-02 2004-10-06 Cancer Rec Tech Ltd Isoindolin-1-one derivatives
CA2580621A1 (en) 2004-09-24 2006-03-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd New bicyclic antibiotics
KR100944301B1 (ko) * 2005-02-22 2010-02-24 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시간 Ｍｄｍ２의 소분자 억제제 및 이의 용도
EP1891078A1 (en) 2005-05-24 2008-02-27 AstraZeneca AB Aminopiperidine quinolines and their azaisosteric analogues with antibacterial activity
US7576082B2 (en) 2005-06-24 2009-08-18 Hoffman-La Roche Inc. Oxindole derivatives
KR100939347B1 (ko) 2005-07-20 2010-01-29 (주)카이로드 광학적으로 순수한 (ｓ)-3-히드록시 피롤리딘의 제조방법
CA2644758A1 (en) 2006-03-13 2007-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiroindolinone derivatives
US20070213341A1 (en) * 2006-03-13 2007-09-13 Li Chen Spiroindolinone derivatives
SG174107A1 (en) 2006-08-30 2011-09-29 Univ Michigan New small molecule inhibitors of mdm2 and the uses thereof
US7737174B2 (en) * 2006-08-30 2010-06-15 The Regents Of The University Of Michigan Indole inhibitors of MDM2 and the uses thereof
WO2008034736A2 (en) 2006-09-21 2008-03-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxindole derivatives as anticancer agents
US7638548B2 (en) 2006-11-09 2009-12-29 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
CN101547917A (zh) 2006-12-08 2009-09-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用作jnk调节剂的取代的嘧啶类化合物及它们的应用
CA2682483A1 (en) 2007-03-29 2008-10-09 Novartis Ag 3-imidazolyl-indoles for the treatment of proliferative diseases
US7553833B2 (en) 2007-05-17 2009-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. 3,3-spiroindolinone derivatives
US7834179B2 (en) 2007-05-23 2010-11-16 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
US8134001B2 (en) 2007-12-14 2012-03-13 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
US7776875B2 (en) * 2007-12-19 2010-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
US7723372B2 (en) 2008-03-19 2010-05-25 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
TWI453207B (zh) 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
AR073578A1 (es) 2008-09-15 2010-11-17 Priaxon Ag Pirrolidin-2-onas
AU2009294673B2 (en) 2008-09-18 2014-08-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
US8354444B2 (en) 2008-09-18 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
PT2380892E (pt) 2009-01-16 2014-06-09 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de imidazotiazole compreendendo uma estrutura de anel prolina
US20100190814A1 (en) 2009-01-26 2010-07-29 Li Chen Spiroindolinone derivative prodrugs
US7928233B2 (en) 2009-02-10 2011-04-19 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone pyridine derivatives
US8217051B2 (en) 2009-02-17 2012-07-10 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
US8076482B2 (en) 2009-04-23 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. 3,3′-spiroindolinone derivatives
US8017607B2 (en) 2009-10-14 2011-09-13 Hoffmann-La Roche Inc. N-substituted-pyrrolidines as inhibitors of MDM2-P-53 interactions
KR20120099462A (ko) * 2009-11-12 2012-09-10 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미시건 스피로-옥신돌 ｍｄｍ2 길항제
US20110118283A1 (en) 2009-11-17 2011-05-19 Qingjie Ding Substituted Pyrrolidine-2-Carboxamides
US8088815B2 (en) * 2009-12-02 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
US8288431B2 (en) 2010-02-17 2012-10-16 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted spiroindolinones
SG184288A1 (en) 2010-04-09 2012-11-29 Univ Michigan Biomarkers for mdm2 inhibitors for use in treating disease
US8217044B2 (en) 2010-04-28 2012-07-10 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
US20120010235A1 (en) 2010-07-12 2012-01-12 Xin-Jie Chu N-substituted pyrrolidines
US20120046306A1 (en) 2010-08-18 2012-02-23 David Joseph Bartkovitz Substituted Heteroaryl Spiropyrrolidine MDM2 Antagonists
US20120065210A1 (en) 2010-09-15 2012-03-15 Xin-Jie Chu Substituted hexahydropyrrolo[1,2-c]imidazolones
US20120071499A1 (en) 2010-09-20 2012-03-22 Xin-Jie Chu Substituted Spiro[3H-Indole-3,6'(5'H)-[1H]Pyrrolo[1,2c]Imidazole-1',2(1H,2'H)-diones
AU2011326395B2 (en) 2010-11-12 2016-01-07 Ascenta Licensing Corporation Spiro-oxindole MDM2 antagonists
WO2012076513A1 (en) 2010-12-09 2012-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-cyano-1-hydroxymethyl-2-phenylpyrrolidine derivatives as inhibitors of mdm2-p53 interactions useful for the treatment of cancer
AU2012226890B2 (en) 2011-03-10 2016-10-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Dispiropyrrolidine derivative
US8629141B2 (en) 2011-05-11 2014-01-14 The Regents Of The University Of Michigan Spiro-oxindole MDM2 antagonists
TWI586668B (zh) 2012-09-06 2017-06-11 第一三共股份有限公司 二螺吡咯啶衍生物之結晶
US20160333419A1 (en) 2014-01-14 2016-11-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Gene signatures associated with sensitivity to mdm2 inhibitors
JP6564449B2 (ja) 2015-02-20 2019-08-21 第一三共株式会社 がんの併用治療法
HK1251165A1 (en) 2015-04-13 2019-01-25 Daiichi Sankyo Company, Limited Treatment method combining mdm2 inhibitor and btk inhibitor
TW202332444A (zh) 2015-10-23 2023-08-16 日商第一三共股份有限公司 用於治療癌症之醫藥組成物

Also Published As

Publication number Publication date
PH12015501860B1 (en) 2017-04-17
HUE038714T2 (hu) 2018-11-28
CN103635473A (zh) 2014-03-12
CN103635473B (zh) 2016-08-17
MY172862A (en) 2019-12-13
PH12015501860A1 (en) 2017-04-17
MX2013010334A (es) 2014-03-05
PH12013501875A1 (en) 2016-06-29
CA2829188A1 (en) 2012-09-13
IL228322A (en) 2017-03-30
NZ614218A (en) 2015-08-28
EP2684880A4 (en) 2014-07-23
JPWO2012121361A1 (ja) 2014-07-17
HRP20180646T1 (hr) 2018-06-01
PL2684880T3 (pl) 2018-07-31
AU2012226890A1 (en) 2013-09-19
SMT201800263T1 (it) 2018-07-17
SI2684880T1 (en) 2018-08-31
CA2829188C (en) 2016-10-18
SG10201601802YA (en) 2016-04-28
US20120264738A1 (en) 2012-10-18
IL228322A0 (en) 2013-11-25
EP2684880A1 (en) 2014-01-15
BR112013023175A2 (pt) 2016-12-13
US20220106324A1 (en) 2022-04-07
ZA201306552B (en) 2016-07-27
NZ710585A (en) 2017-02-24
DK2684880T3 (en) 2018-05-22
TWI494312B (zh) 2015-08-01
TW201249842A (en) 2012-12-16
RU2013145310A (ru) 2015-04-20
SG193002A1 (en) 2013-09-30
KR20140059161A (ko) 2014-05-15
WO2012121361A1 (ja) 2012-09-13
KR101779644B1 (ko) 2017-09-18
PT2684880T (pt) 2018-04-27
ES2666870T3 (es) 2018-05-08
AU2012226890B2 (en) 2016-10-06
JP5792279B2 (ja) 2015-10-07
TR201807311T4 (tr) 2018-06-21
BR112013023175B1 (pt) 2022-11-16
US8629133B2 (en) 2014-01-14
LT2684880T (lt) 2018-04-25
US20140121196A1 (en) 2014-05-01
US20130165424A9 (en) 2013-06-27
CN105753872B (zh) 2017-11-17
CO6781539A2 (es) 2013-10-31
US20240246989A1 (en) 2024-07-25
RU2612534C2 (ru) 2017-03-09
MX342958B (es) 2016-10-18
US12545685B2 (en) 2026-02-10
EP2684880B1 (en) 2018-02-28
CN105753872A (zh) 2016-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12545685B2 (en) Dispiropyrrolidine derivatives
JP7755632B2 (ja) 統合的ストレス経路のモジュレーター
JP2023052094A (ja) タンパク質チロシンホスファターゼ阻害物質及びその使用方法
JP2022533023A (ja) 統合的ストレス経路の調節剤としての置換シクロアルキル
TW202122395A (zh) 可作為t細胞活化劑之經取代吡啶并嘧啶酮基化合物
JP7786517B2 (ja) Ｋｄｍ５阻害活性を有する化合物およびその医薬用途
EP3778562A1 (en) Tricyclic spiro compound
JP2022169758A (ja) Ｅｐ３００／ｃｒｅｂｂｐ阻害剤
JP2023524547A (ja) Ｋｄｍ５阻害作用を有する３－アザビシクロ（３．１．０）ヘキサン誘導体およびその医薬用途
NZ614218B2 (en) Dispiropyrrolidine derivatives
JP7743829B2 (ja) Ｋｄｍ５阻害作用を有する化合物を含有する医薬組成物
HK1193818A (en) Dispiropyrrolidine derivative
HK1193818B (en) Dispiropyrrolidine derivative
CN117580824A (zh) 整合应激通路的调节剂
WO2025072437A1 (en) Heteroaryl compounds and their use in treating medical conditions
HK1258975B (zh) 用於局部药物递送的非甾体类糖皮质激素受体调节剂