RS57323B1 - Antivirusna terapija - Google Patents

Antivirusna terapija

Info

Publication number
RS57323B1
RS57323B1 RS20180667A RSP20180667A RS57323B1 RS 57323 B1 RS57323 B1 RS 57323B1 RS 20180667 A RS20180667 A RS 20180667A RS P20180667 A RSP20180667 A RS P20180667A RS 57323 B1 RS57323 B1 RS 57323B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
formula
hiv
acceptable salt
Prior art date
Application number
RS20180667A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Richard Underwood
Original Assignee
Viiv Healthcare Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44319704&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57323(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Viiv Healthcare Co filed Critical Viiv Healthcare Co
Publication of RS57323B1 publication Critical patent/RS57323B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0001] Virus humane imunodeficijencije ("HIV") je uzročnik sindroma stečene imunodeficijencije ("SIDA"), bolesti koju karakteriše uništavanje imunog sistema, naročito CD4<+>T-ćelija, sa očekivanom podložnošću oportunističkim infekcijama i njenim prekursorom, kompleksom povezanim sa SIDOM (“KPS”), sindromom koji karakterišu perzistentna generalizovana limfadenopatija, groznica i gubitak težine. HIV je retrovirus; konverzija njegove RNK u DNK se postiže putem aktivnosti enzima reverzne transkriptaze. Jedinjenja koja inhibiraju funkciju reverzne transkriptaze inhibiraju replikaciju HIV-a u zaraženim ćelijama. Takva jedinjenja su korisna za lečenje i prevenciju HIV infekcije kod ljudi.
[0002] Pored CD4, HIV-u je neophodan ko-receptor za ulazak u ciljne ćelije. Hemokinski receptori deluju zajedno sa CD4, kao ko-receptori za HIV. Hemokinski receptori CXCR4 i CCR5 su identifikovani kao glavni ko-receptori za HIV-1. CCR5 deluje kao glavni ko-receptor za fuziju i ulazak makrofag-tropnog HIV-a u ćelije domaćina. Smatra se da ovi hemokinski receptori igraju glavnu ulogu u uspostavljanju i diseminaciji HIV infekcije. Prema tome, smatra se da su antagonisti CCR5 korisni kao terapeutski agensi, koji su aktivni protiv HIV-a.
[0003] Kao i u slučaju nekoliko drugih retrovirusa, HIV kodira proizvodnju proteaze, koja sprovodi posttranslaciono cepanje polipeptida prekursora, u procesu koji je neophodan za stvaranje zaraznih viriona. Ovi proizvodi gena uključuju pol, koji kodira virion RNK zavisne DNK polimeraze (reverzna transkriptaza), endonukleazu, HIV proteazu i gag, koji kodira proteine jezgra viriona.
[0004] Jedan od fokusa kreiranja antivirusnih lekova je bio da se stvore jedinjenja, koja inhibiraju formiranje zaraznih viriona, tako što ometaju obradu virusnih poliproteinskih prekursora. Obrada ovih proteinskih prekursora, zahteva delovanje proteaza kodiranih virusom, koje su neophodne za replikaciju. Antivirusni potencijal inhibicije HIV proteaze je dokazana pomoću inhibitora peptidila.
[0005] Potreban korak za replikaciju HIV-a u ljudskim T-ćelijama, je ubacivanje virusnokodirane integraze provirusne DNK u genom ćelije domaćina. Veruje se da je integracija posredovana integrazom, u procesu koji uključuje sastavljanje stabilnog kompleksa nukleoproteina sa sekvencama virusne DNK, razdvajanje dva nukleotida iz 3 'terminusa linearne provirusne DNK i kovalentno spajanje ugrađenih 3' OH terminusa provirusne DNK na razbacanom rezu napravljenom na ciljnoj lokaciji domaćina. Sinteza popravka rezultujućeg proreza može biti ostvarena pomoću ćelijskih enzima. Inhibitori HIV integraze mogu da budu efikasni u lečenju SIDE i inhibiranju replikacije virusa.
[0006] Primena mešavina lekovitih jedinjenja u lečenju HIV infekcije i povezanih stanja, može dovesti do pojačane antivirusne aktivnosti, smanjene toksičnosti, odložene progresije do rezistencije i povećane efikasnosti leka. Mešavine koje se primenjuju u vidu pojedinačne doze, mogu dovesti do povećane usklađenosti sa pacijentom, jer se smanjuje broj tableta i pojednostavljuju rasporedi doziranja. Međutim, nisu sva jedinjenja pogodna za primenu u vidu mešavina. Faktori koji utiču na izvodljivost mešavina, uključuju hemijsku nestabilnost jedinjenja, veličinu pojedinačne doze, potencijal za antagonističke ili samo aditivne aktivnosti pomešanih jedinjenja i teškoće u postizanju pogodne formulacije.
[0007] Postoji stalna potreba da se pronađu terapeutski agensi pogodni za primenu u obliku mešavine, kao i izvodljivi farmaceutski preparati za lečenje HIV infekcije. Zbog svoje velike potentnosti i farmakokinetičkog profila, neki inhibitori HIV integraze su pogodni kao komponente u kombinovanoj terapiji.
[0008] Primena GSK1349572 (dolutegravir) u lečenju HIV-a opisana je u "A Phase IIb Pilot Study to Assess the Antiviral Activity of GSK1349572 Containing Regimen in Antireteroviral Therapy (ART)-Experienced, HIV-1-infected Adult Subjects with Raltegravir Resistance", januar 2010.
[0009] WO 2009/007441 opisuje kristalni oblik TCM278 (rilpivirin) i njegovu primenu u lečenju HIV infekcije.
KRATAK OPIS DIJAGRAMA
[0010]
Referentni dijagram 1: Inhibicija HIV-1IIIBpomoću jedinjenja formule (I), GSK1349572A, u kombinaciji sa abakavirom (ABC).
Referentni dijagram 2: Inhibicija HIV-1IIIBpomoću jedinjenja formule (I), GSK1349572A, u kombinaciji sa efavirenzom (EFV).
Referentni dijagram 3: Inhibicija HIV-1IIIBpomoću jedinjenja formule (I), GSK1349572A, u kombinaciji sa lopinavirom (LPV).
SAŽETAK PRONALASKA
[0011] Predmetni pronalazak se odnosi na mešavinu koja sadrži jedinjenje naredne formule (I)
Ili farmaceutski prihvatljivu so istog, i rilpivirin ili farmaceutski prihvatljivu so istog. Mešavina je korisna za inhibiciju umnožavanja HIV-a, prevenciju i/ili lečenje infekcije HIV-om i lečenje SIDE i/ili “KPS”. Predmetni pronalazak je definisan u priloženim patentnim zahtevima. Teme koje nisu obuhvaćene patentnim zahtevima, ne čine deo predmetnog pronalaska.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0012] Predmetni pronalazak se odnosi na mešavine koje sadrže jedinjenje sledeće formule (I), (II), ili (III):
Ili farmaceutski prihvatljivu so istog, i jedan ili više terapeutskih agenasa, odabranih iz grupe koja obuhvata nukleotidne inhibitore reverzne transkriptaze, nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTIs), nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NNRTIs), inhibitore proteaze, antagoniste CCR5, antagoniste CXCR4, inhibitore fuzije, inhibitore maturacije, i inhibitore integraze.
[0013] Predmetni pronalazak se odnosi na mešavinu koja sadrži jedinjenje formule (I)
Ili farmaceutski prihvatljivu so istog, i rilpivirin ili farmaceutski prihvatljivu so istog.
[0014] Predmetni pronalazak se odnosi na postupke lečenja HIV infekcije, SIDE, i stanja povezanih sa SIDOM, davanjem subjektu jedinjenja formule (I), (II), ili (III) i jednog ili više terapeutskih agenasa, odabranih iz grupe koja obuhvata nukleotidne inhibitore reverzne transkriptaze, nukleozidne inhibitore (NRTIs), nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NNRTIs), inhibitore proteaze, antagoniste CCR5, antagoniste CXCR4, inhibitore fuzije, inhibitore maturacije, i inhibitore integraze.
[0015] Jedinjenje formule (I) je takođe poznato kao GSK1349572. Hemijski naziv jedinjenja formule (I) je (4R, 12aS)-N-[(2,4-difluorfenil)metil]-3,4,6,8,12,12a-heksahidro-7-hidroksi-4-metil-6,8-diokso-2H-pirido[1’,2’:4,5]pirazino[2,1-b][1,3]oksazin-9-karboksamid.
[0016] Hemijski naziv jedinjenja formule (II) je (3S, 11aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-2,3,5,7,11,11aheksahidro-6-hidroksi-3-metil-5,7-diokso-oksazolo[3,2-a]pirido[1,2-d] pirazin-8-karboksamid.
[0017] Hemijski naziv jedinjenja formule (III) je (4aS, 13aR)-N-[2,4-difluorfenil)metil]-10-hidroksi-9,11-diokso-2,3,4a,5,9,11,13,13a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirolo[1’,2’:3,4,]
imidazo[1,2-d]pirazin-8-karboksamid.
[0018] Pojam "farmaceutski prihvatljiv nosač ili pomoćno sredstvo" se odnosi na nosač ili pomoćno sredstvo, koje se može davati pacijentu zajedno sa jedinjenjem ovog pronalaska i koje ne uništava njegovu farmakološku aktivnost i koje nije toksično, kada se daje u dozama, dovoljnim da bi se obezbedila terapeutska količina antivirusnog sredstva.
[0019] Ovde korišćeni pojam "lečenje", odnosi se na ublažavanje simptoma određenog poremećaja kod pacijenta, ili poboljšanje utvrđene mere povezane sa određenim poremećajem i može uključivati suzbijanje ponavljanja simptoma kod asimptomatičnog pacijenta, kod kojeg je virusna infekcija postala latentna. Lečenje može da uključuje profilaksu, koja se odnosi na prevenciju bolesti ili stanja ili sprečavanje pojavljivanja simptoma takve bolesti ili stanja, kod pacijenta. Ovde korišćeni pojam “pacijent” odnosi se na sisara, uključujući i čoveka.
[0020] Ovde korišćeni pojam “subjekat”, odnosi se na pacijenta, životinju ili biološki uzorak.
[0021] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema pronalasku uključuju one koje su dobijene od farmaceutski prihvatljivih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri pogodnih kiselina uključuju: hlorovodoničnu, bromovodoničnu, sumpornu, azotnu, perhlornu, fumarnu, maleinsku, fosfornu, glikolnu, mlečnu, salicilnu, sukcinsku, toluen-p-sulfonsku, tartranu, sirćetnu, limunsku, metansulfonsku, etansulfonsku, mravlju, benzoevu, malonsku, naftalen-2-sulfonsku i benzen sulfonsku kiselinu. Druge kiseline, kao što je oksalna, iako same po sebi nisu farmaceutski prihvatljive, mogu se koristiti za dobijanje soli, koje su korisne kao intermedijeri za sintezu jedinjenja pronalaska i njihovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli. Soli dobijene od odgovarajućih baza uključuju soli alkalnog metala (npr. natrijuma), zemnoalkalnog metala (npr. magnezijuma), amonijum soli, NW4<+>(gde je W C1-4alkil) i druge soli amina. Poželjna so je so natrijuma.
[0022] Soli jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu dobiti postupcima koji su poznati stručnjaku. Na primer, tretiranjem jedinjenja predmetnog pronalaska pogodnom bazom ili kiselinom u odgovarajućem rastvaraču, može se dobiti odgovarajuća so.
[0023] Predmetni pronalazak se odnosi na postupke lečenja ili prevencije virusne infekcije, na primer HIV infekcije, kod čoveka, koji obuhvataju davanje čoveku terapeutski delotvorne količine jedinjenja formule (I), (II), ili (III) ili farmaceutski prihvatljive soli istog, u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih agenasa, odabranih iz grupe koju čine nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTIs), nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTIs), inhibitori proteaze, antagonisti CCR5, antagonisti CXCR4, inhibitori fuzije, inhibitori maturacije, i inhibitori integraze. Mešavina se može davati simultano ili sekvencijalno.
[0024] Jedinjenja formule (I), (II) i (III) su naročito pogodna za lečenje ili profilaksu HIV infekcije i povezanih stanja. Pozivanje u tekstu, na lečenje, može se proširiti na profilaksu, kao i na lečenje utvrđenih infekcija, simptoma i povezanih kliničkih stanja, kao što su kompleks povezan sa SIDOM (KPS), Kapošijev sarkom i demencija povezana sa SIDOM.
[0025] Kombinovane terapije uključuju primenu jedinjenja predmetnog pronalaska ili farmaceutski prihvatljive soli istog i drugog aktivnog farmaceutskog sredstva. Aktivni sastojak (aktivni sastojci) i aktivna farmaceutska sredstva se mogu davati simultano (npr. istovremeno), bilo u okviru istih ili različitih farmaceutskih oblika, ili sekvencijalno, bilo kojim redom. Količine aktivnog sastojka (aktivnih sastojaka) i aktivnog farmaceutskog sredstva (sredstava), kao i relativni vremenski periodi primene, biće odabrani tako da se postigne željeno terapeutsko dejstvo.
[0026] Primeri takvih terapeutskih agenasa uključuju agense koji su delotovorni u lečenju virusnih infekcija ili povezanih stanja. Takvi agensi uključuju nukleotidne inhibitore reverzne transkriptaze, nukleozidne aciklične fosfonate, na primer (S)-1-(3-hidroksi-2-fosfonilmetoksipropil) citozin (HPMPC), [[[2-(6-amino-9H-purin-9-il)etoksi]metil]fosfiniliden]bis(oksimetilen)-2,2-dimetil propansku kiselinu (bis-POM PMEA, adefovir dipivoksil), adefovir, [[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoksi]metil] fosfonsku kiselinu (tenofovir), tenofovir dizoproksiil fumarat, i bis-(izopropoksikarbonil-oksimetil)estar (bis-POC-PMPA) (R)-[[2-(6-Amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoksi]metil] fosfonske kiseline; nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze, na primer 3’-azido-3’-dezoksitimidin (AZT, zidovudin), 2’,3’-didezoksicitidin (ddC, zalcitabin), 2’,3’-didezoksiadenozin, 2’,3’-didezoksiinozin (ddl, didanozin), 2’,3’-didehidrotimidin (d4T, stavudin), (-)-cis-1-(2-hidroksimetil)-1,3-oksatiolan 5-il)-citozin (lamivudin), cis-1-(2-(hidroksimetil)-1,3-oksatiolan-5-il)-5-fluorcitozin (FTC, emtricitabin), (-)-cis-4-[2-amino-6-(ciklo-propilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol (abakavir), fozivudin tidoksil, alovudin, amdoksovir, elvucitabin, apricitabin, i festinavir (OBP-601); inhibitore proteaze, na primer indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, sakvinavir, fosamprenavir, lopinavir, atazanavir, tipranavir, darunavir, brekanavir, palinavir, lasinavir, TMC-310911, DG-17, PPL-100, i SPI-256; nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NNRTIs), na primer nevirapin, delavirdin, efavirenz, GSK2248761 (IDX-12899), lersivirin (UK-453,061), rilpivirin (TMC-278), etravirin, lovirid, immunocal, oltipraz, kapravirin, i RDEA-806; inhibitore integraze, na primer raltegravir, elvitegravir, i JTK-656; antagoniste CCR5 i/ili CXCR4, na primer, maravirok, vikrivirok (Sch-D), TBR-652 (TAK-779), TAK-449, PRO-140, GSK706769, i SCH-532706; inhibitore fuzije, na primer enfuvirtid (T-20), T-1249, PRO-542, ibalizumab (TNX-355), BMS-378806 (BMS-806), BMS-488043, KD-247, 5-Heliks inhibitore, i inhibitore vezivanja HIV; i inhibitore maturacije, na primer, bevirimat (PA-344 i PA-457).
[0027] Predmetni pronalazak uključuje mešavinu koja sadrži jedinjenje formule (I)
Ili farmaceutski prihvatljivu so istog, i jedan ili više terapeutskih agenasa, odabranih iz grupe koja obuhvata lamivudin, abakavir, tenofovir, efavirenz, GSK2248761, lersivirin, lopinavir, fosamprenavir, i atazanavir.
[0028] Predmetni pronalazak takođe uključuje mešavinu, koja sadrži jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so istog, i jedan ili više terapeutskih agenasa izabranih između abakavira, efavirenza, ili lopinavira. Predmetni pronalazak uključuje jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so istog i abakavir.
[0029] Predmetni pronalazak uključuje postupak lečenja HIV infekcije, koji obuhvata davanje subjektu, jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, i jednog ili više terapeutskih agenasa, izabranih iz grupe, koju čine lamivudin, abakavir, tenofovir, efavirenz, GSK2248761, lersivirin, lopinavir, fosamprenavir, i atazanavir.
[0030] Predmetni pronalazak uključuje postupak lečenja HIV infekcije, koji obuhvata davanje subjektu, jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, i jednog ili više terapeutskih agenasa, izabranih iz grupe, koju čine: abakavir, efavirenz, i lopinavir. Predmetni pronalazak uključuje postupak lečenja HIV infekcije, koji obuhvata davanje subjektu, jedinjenja formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, i abakavira.
[0031] Predmetni pronalazak uključuje farmaceutski oblik, koji sadrži jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so istog, i jedan ili više terapeutskih agenasa, izabranih iz grupe koja obuhvata: lamivudin, abakavir, efavirenz, tenofovir, GSK2248761, lersivirin, lopinavir, fosamprenavir, i atazanavir, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem istih.
[0032] Predmetni pronalazak uključuje farmaceutski oblik, koji sadrži jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so istog, i jedan ili više terapeutskih agenasa, izabranih iz grupe koja obuhvata: abakavir, efavirenz, i lopinavir, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem istih. Predmetni pronalazak uključuje farmaceutski oblik, koji sadrži jedinjenje formule (I) ili farmaceutski prihvatljivu so istog, zajedno sa abakavirom i farmaceutski prihvatljivim nosačem istih.
[0033] Predmetni pronalazak uključuje mešavinu koja sadrži jedinjenje formule (II)
ili farmaceutski prihvatljivu so istog, i jedan ili više terpautskih agenasa, izabranih iz grupe koju čine: lamivudin, abakavir, tenofovir, efavirenz, GSK2248761, lersivirin, lopinavir, fosamprenavir, i atazanavir
[0034] Predmetni pronalazak takođe uključuje mešavinu koja sadrži jedinjenje formule (II), ili farmaceutski prihvatljivu so istog, i jedan ili više teraputskih agenasa, odabranih između abakavira, efavirenza, i lopinavira. Predmetni pronalazak uključuje mešavinu koja sadrži jedinjenje formule (II) ili farmaceutski prihvatljivu so istog, i abakavir.
[0035] Predmetni pronalazak uključuje postupak lečenja HIV infekcije, koji obuhvata davanje subjektu, jedinjenja formule (II), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, i jednog ili više terapeutskih agenasa, izabranih iz grupe, koju čine: lamivudin, abakavir, tenofovir, efavirenz, GSK2248761, lersivirin, lopinavir, fosamprenavir, i atazanavir.
[0036] Predmetni pronalazak uključuje postupak lečenja HIV infekcije, koji obuhvata davanje subjektu, jedinjenja formule (II), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, i jednog ili više terapeutskih agenasa, izabranih iz grupe, koju čine: abakavir, efavirenz, i lopinavir. Predmetni pronalazak uključuje postupak lečenja HIV infekcije, koji obuhvata davanje subjektu, jedinjenja formule (II), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, i abakavira.
[0037] Predmetni pronalazak uključuje farmaceutski oblik, koji sadrži jedinjenje formule (II) ili farmaceutski prihvatljivu so istog, i jedan ili više terapeutskih agenasa, izabranih iz grupe koja obuhvata: lamivudin, abakavir, tenofovir, efavirenz, GSK2248761, lersivirin, lopinavir, fosamprenavir, i atazanavir, zajedno sa njihovim farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0038] Predmetni pronalazak uključuje farmaceutski oblik, koji sadrži jedinjenje formule (II) ili farmaceutski prihvatljivu so istog, i jedan ili više terapeutskih agenasa, izabranih iz grupe koja obuhvata: abakavir, efavirenz, i lopinavir, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem istih. Predmetni pronalazak uključuje farmaceutski oblik, koji sadrži jedinjenje formule (II) ili farmaceutski prihvatljivu so istog, zajedno sa abakavirom i njihovim farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0039] Predmetni pronalazak uključuje mešavinu koja sadrži jedinjenje formule (III)
ili farmaceutski prihvatljivu so istog, i jedan ili više terpautskih agenasa, izabranih iz grupe koju čine: lamivudin, abakavir, tenofovir, efavirenz, GSK2248761, lersivirin, lopinavir, fosamprenavir, i atazanavir
[0040] Predmetni pronalazak takođe uključuje mešavinu koja sadrži jedinjenje formule (III), ili farmaceutski prihvatljivu so istog, i jedan ili više teraputskih agenasa, odabranih između abakavira, efavirenza, i lopinavira. Predmetni pronalazak takođe uključuje mešavinu koja sadrži jedinjenje formule (III), ili farmaceutski prihvatljivu so istog i abakavir.
[0041] Predmetni pronalazak uključuje postupak lečenja HIV infekcije, koji obuhvata davanje subjektu, jedinjenja formule (III), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, i jednog ili više terapeutskih agenasa, izabranih iz grupe, koju čine: lamivudin, abakavir, tenofovir, efavirenz, GSK2248761, lersivirin, lopinavir, fosamprenavir, i atazanavir.
[0042] Predmetni pronalazak uključuje postupak lečenja HIV infekcije, koji obuhvata davanje subjektu, mešavine jedinjenja formule (III) ili farmaceutski prihvatljive soli istog, sa jednim ili više terapeutskih agenasa, izabranih iz grupe koja obuhvata abakavir, efavirenz, i lopinavir. Predmetni pronalazak uključuje postupak lečenja HIV infekcije, koji obuhvata davanje subjektu, jedinjenja formule (III), ili farmaceutski prihvatljive soli istog, i abakavira.
[0043] Predmetni pronalazak uključuje farmaceutski oblik, koji sadrži jedinjenje formule (III) ili farmaceutski prihvatljivu so istog, i jedan ili više terapeutskih agenasa, izabranih iz grupe koja obuhvata: lamivudin, abakavir, tenofovir, efavirenz, GSK2248761, lersivirin, lopinavir, fosamprenavir, i atazanavir, zajedno sa njihovim farmaceutski prihvatljivim nosačem.
[0044] Predmetni pronalazak uključuje farmaceutski oblik, koji sadrži jedinjenje formule (III) ili farmaceutski prihvatljivu so istog, i jedan ili više terapeutskih agenasa, izabranih iz grupe koja obuhvata: abakavir, efavirenz, i lopinavir, zajedno sa njihovim farmaceutski prihvatljivim nosačem. Predmetni pronalazak uključuje farmaceutski oblik, koji sadrži jedinjenje formule (III) ili farmaceutski prihvatljivu so istog i abakavir, zajedno sa njihovim farmaceutski prihvatljivim nosačem. Predmetni pronalazak uključuje prethodno opisane mešavine, postupke lečenja, i farmaceutske oblike, pri čemu je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I), (II) ili (III), so natrijuma.
[0045] Predmetni pronalazak uključuje prethodno opisane mešavine, postupke lečenja, i farmaceutske oblike, pri čemu su jedan ili više terapeutskih agenasa, farmaceutski prihvatljive soli pomenutih agenasa, na primer abakavir hemisulfat, fosamprenavir kalcijum, atazanavir sulfat, tenofovir disoproksil sulfat, vikrivirok maleat ili bevirimat dimeglumin.
[0046] Predmetni pronalazak uključuje prethodno opisane metode lečenja, pri čemu je subjekat čovek.
[0047] Predmetni pronalazak uključuje prethodno opisane mešavine, postupke lečenja i farmaceutske oblike, pri čemu se mešavina daje sekvencijalno.
[0048] Predmetni pronalazak obuhvata prethodno opisane mešavine, postupke lečenja i farmaceutske oblike, pri čemu se mešavina primenjuje simulatno, odnosno istovremeno.
[0049] Jedinjenja formule (I), (II), i (III) se mogu dobiti postupcima predstavljenim u WO 2006/116764, U.S.61/193,634 (WO2010/068253) ili 61/193,636 (WO2010/068262).
[0050] Abakavir se može dobiti postupcima prikazanim u U.S. Patent Nos. 5,034,394; 5,089,500; 6,294,540; 5,641,889; 5,840,990; 5,919,941; 5,808,147; 6,392,085; 6,448,403; 5,917,041; 6,087,501; 5,917,042; 6,555,687; 6,552,193; 6,870,053; 6,294,540; 6,340,587; ili 6,646,125.
[0051] Lamivudin se može dobiti postupcima prikazanim u U.S. Patent Nos. 5,047,407; 7,119,202; 5,905,082; 5,696,254; 5,663,320; 5,693,787; 6,051,709; ili 6,329,522.
[0052] Tenofovir se može dobiti primenom U.S. Patent Nos. 5,922,695; 5,935,946; 5,977,089; 6,043,230, 6,069,249.
[0053] Efavirenz se može dobiti postupcima predstavljenim u U.S. Patent Nos. 5,519.021; 5,663,169; 5,811,423; 6,555,133; 6,639,071; ili 6,939,964.
[0054] GSK2248761 se može dobiti postupcima predstavljenim u U.S. Patent No.7,534,809.
[0055] Lersivirin se može dobiti postupcima predstavljenim u U.S. Patent No.7,109,228.
[0056] Lopinavir se može dobiti postupcima predstavljenim u U.S. Patent No.5,914,332.
[0057] Fosamprenavir se može dobiti postupcima predstavljenim u U.S. Patent Nos. 6,436,989; 6,514,953; ili 6,281,367.
[0058] Atazanavir se može dobiti postupcima predstavljenim u U.S. Patent Nos. 5,849,911 ili 6,087,383.
[0059] U jednom aspektu pronalaska, jedinjenje formule (I), (II) ili (III) ili farmaceutski prihvatljiva so istog, može biti pripremljeno u oblike, zajedno sa jednim ili više terapeutskih agenasa. Oblik može biti farmaceutski oblik, koji sadrži jedinjenje formule (I), (II), ili (III), jedan ili više terapeutskih agenasa, i farmaceutski prihvatljiv nosač, pomoćno sredstvo ili ekscipijens. U jednoj realizaciji, oblik sadrži količinu mešavine predmetnog pronalaska, koja je delotvorna za lečenje ili prevenciju virusne infekcije, na primer HIV infekcije, kod biološkog uzorka ili pacijenta. U drugoj realizaciji, mešavine pronalaska i njihovi farmaceutski oblici, koji sadrže količinu mešavine predmetnog pronalaska, koja je delotvorna za inhibiciju virusne replikacije ili lečenje ili prevenciju virusne infekcije ili bolesti ili poremećaja, na primer HIV infekcije, i farmaceutski prihvatljiv nosač, pomoćno sredstvo ili ekscipijens, mogu mogu biti pripremljeni za davanje pacijentu, na primer za oralnu primenu.
[0060] Predmetni pronalazak uključuje mešavine prema pronalasku za primenu u medicinskoj terapiji, na primer u lečenju ili prevenciji virusne infekcije, na primer HIV infekcije i povezanih stanja. Jedinjenja prema pronalasku su naročito korisna za lečenje SIDE i povezanih stanja, kao što su kompleks povezan sa SIDOM (KPS), progresivna generalizovana limfadenopatija (PGL), Kapošijev sarkom, trombocitopenijska purpura, neurološka stanja povezana sa SIDOM, kao što su demencijski kompleks kod SIDE, multipla skleroza ili tropska parapareza, anti-HIV antitelopozitivna i HIV-pozitivna stanja, uključujući takva stanja kod asimptomatičnih pacijenata.
[0061] Prema drugom aspektu, predmetni pronalazak obezbeđuje postupak lečenja ili prevenciju simptoma ili posledica virusne infekcije kod zaraženog pacijenta, na primer, sisara, uključujući čoveka, koji obuhvata davanje pomenutom pacijentu, farmaceutski delotovorne količine mešavine prema pronalasku. Prema jednom aspektu pronalaska, virusna infekcija je retrovirusna infekcija, naročito HIV infekcija.
[0062] Predmetni pronalazak dalje uključuje upotrebu mešavine prema pronalasku, u proizvodnji leka za simultanu (istovremenu) ili sekvencijalnu primenu na subjektu, u lečenju virusne infekcije, naročito HIV infekcije.
[0063] Predmetni pronalazak dalje obezbeđuje postupak lečenja kliničkog stanja kod pacijenta, na primer sisara, uključujući čoveka, čije kliničko stanje uključuje ona o kojima se prethodno diskutovalo, koji obuhvata lečenje pomenutog pacijenta farmaceutski delotovornom količinom jedinjenja prema pronalasku. Predmetni pronalazak takođe uključuje metodu lečenja ili profilakse bilo koje od prethodno pomenutih bolesti ili stanja.
[0064] Jedinjenja predmetnog pronalaska se mogu davati sa agensom za koji se zna da inhibira ili redukuje metabolizam jedinjenja, na primer sa ritonavirom. Predmetni pronalazak, prema tome, uključuje metodu lečenja ili profilakse bolesti, kako je prethodno opisano, davanjem jedinjenja predmetnog pronalaska u kombinaciji sa metaboličkim inhibitorom. Takva mešavina se može davati simultano ili sekvencijalno.
[0065] Uopšteno, pogodna doza za svako od prethodno pomenutih stanja će biti u opsegu od 0.01 do 250 mg po kilogramu telesne mase primaoca (npr. čoveka), po danu, u opsegu od 0.1 do 100 mg po kilogramu telesne mase po danu; u opsegu od 1 do 30 mg po kilogramu telesne mase po danu; u opsegu od 0.5 do 20 mg po kilogramu telesne mase po danu. Ukoliko nije drugačije naznačeno, sve težine aktivnih sastojaka se računaju kao težine matičnog jedinjenja formule (I), (II), ili (III) i drugih terapeutskih agenasa. U slučaju njihovih soli, težine bi se proporcionalno povećale. Željena doza se može predstaviti kao jedna, dve, tri, četiri, pet, šest ili više pod-doza, koje se daju u odgovarajućim intervalima u toku dana. U nekim slučajevima, željena doza se može davati različitim danima. Ove pod-doze se mogu davati u vidu pojedinačnih doza, koje na primer sadrže 1 do 2000 mg; 5 do 500 mg; 10 do 400 mg, 20 do 300 mg svakog aktivnog sastojka po pojedinačnoj dozi.
[0066] Mešavine se mogu davati kako bi se postigle maksimalne koncentracije svakog aktivnog sastojka u plazmi.
[0067] Iako je moguće da se aktivni sastojci primenjuju samostalno, poželjno je da se predstavljaju u vidu farmaceutskih oblika. Farmaceutski oblici predmetnog pronalaska sadrže prethodno definisani aktivni sastojak, zajedno sa jednim ili više prihvatljivih nosača istog i jednim ili više dodatnih terapeutskih agenasa. Svaki nosač mora biti prihvatljiv u smislu da je kompatibilan sa ostalim sastojcima mešavine i da nije štetan po pacijenta.
[0068] Farmaceutski oblici uključuju one koji su pogodni za oralnu, rektalnu, nazalnu, topikalnu (uključujući transdermalnu, bukalnu i sublingvalnu), vaginalnu i parenteralnu (uključujući supkutanu, intramuskularnu, intravenoznu, intradermalnu i intravitrealnu) primenu. Oblici se mogu pogodno predstaviti u vidu pojedinačnih doza i mogu se pripremiti bilo kojim postupcima poznatim u farmaciji. Takve metode uključuju korak spajanja aktivnih sastojaka sa nosačem, koji sadrži jedan ili više dodatnih sastojaka. Uopšteno govoreći, oblici se pripremaju tako što se aktivni sastojci ravnomerno i dobro mešaju sa tečnim nosačima ili fino usitnjenim čvrstim nosačima ili i sa jednima i drugima, a zatim se, ukoliko je potrebno, vrši oblikovanje proizvoda.
[0069] Predmetni pronalazak dalje uključuje prethodno definisani farmaceutski oblik, kod kojeg su jedinjenje predmetnog pronalaska ili farmaceutski prihvatljiv derivat istog i drugi terapeutski agens, predstavljeni odvojeno jedan od drugog, kao komplet delova.
[0070] Oblici pogodni za transdermalnu primenu, mogu biti pripremljeni u vidu pojedinačnih flastera, prilagođenih da ostanu u bliskom kontaktu sa epidermisom primaoca u dužem vremenskom periodu. Pogodno je da takvi flasteri sadrže aktivno jedinjenje 1) u opciono puferovanom, vodenom rastvoru ili 2) rastvoreno i/ili dispergovano u adhezivu ili 3) dispergovano u polimeru. Pogodna koncentracija aktivnog jedinjenja je oko 1% do 25%, a poželjna oko 3% do 15%. Kao posebna mogućnost, aktivno jedinjenje se može preneti iz flastera pomoću elektrotransporta ili jonoforeze, kako je uopšteno opisano u Pharmaceutical Research 3(6), 318 (1986).
[0071] Farmaceutski oblici predmetnog pronalaska pogodni za oralnu primenu mogu biti predstavljeni u vidu pojedinačnih doza, kao što su kapsule, ovalne tablete, skrobne kapsule ili tablete, pri čemu svaka sadrži prethodno određenu količinu aktivnih sastojaka; u vidu praha ili granula; rastvora ili suspenzije u vodenoj ili bezvodnoj tečnosti; ili u vidu tečne emulzije tipa ulje u vodi. Aktivni sastojak se može predstaviti u vidu bolusa, elektuarije ili paste.
[0072] Tableta se može proizvesti komprimovanjem ili oblikovanjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Komprimovane tablete se mogu dobiti komprimovanjem u pogodnoj mašini, aktivnih sastojaka u rastresitom stanju, kao što je prah ili granule, koji su opciono pomešani sa vezivnim sredstvom (npr. povidon, želatin, hidroksipropilmetil celuloza), lubrikantom, inertnim rastvaračem, konzervansom, dezintegrantom (npr. natrijum skrobni glikolat, umreženi povidon, umrežena natrijum karboksimetil celuloza) površinski aktivnim ili dispergujućim sredstvom. Oblikovane tablete se mogu dobiti oblikovanjem mešavine sprašenog jedinjenja, koja je navlažena inertnim tečnim rastvaračem, u pogodnoj mašini. Tablete mogu opciono biti obložene ili zasečene i mogu biti pripremljene tako da se prilikom njihove upotrebe obezbedi sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnih sastojaka, primenom, na primer hidroksipromilmetil celuloze u različitim proporcijama, kako bi se obezbedio željeni profil oslobađanja. Tablete mogu opciono biti pripremljene sa enteričnim premazom, kako bi se obezbedilo oslobađanje u delovima creva, a ne u stomaku.
[0073] Farmaceutski oblici pogodni za lokalnu primenu u ustima, uključuju lozenge, koje sadrže aktivne sastojke u aromatičnoj osnovi, obično saharozi i akaciji ili tragakantu; pastile koje sadrže aktivne sastojke u inertnoj osnovi, kao što je želatin ili glicerin, ili saharoza i akacija; i tečnosti za ispiranje usta, koje sadrže aktivni sastojak u pogodnom tečnom nosaču.
[0074] Farmaceutski oblici pogodni za vaginalnu primenu, mogu biti predstavljeni kao pesari, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili sprej. Farmaceutski oblici, pored aktivnog sastojka, mogu da sadrže takve nosače za koje je u struci poznato da su odgovarajući.
[0075] Farmaceutski oblici pogodni za rektalnu primenu se mogu predstaviti u vidu supozitorija sa odgovarajućim nosačem, koji sadrži, na primer kakao puter ili salicilat ili druge materije koje se obično koriste u struci. Supozitorije se mogu pogodno formirati kombinovanjem aktivne mešavine sa omekšalim ili rastopljenim nosačem (nosačima), nakon čega slede hlađenje i oblikovanje.
[0076] Farmaceutski oblici pogodni za parenteralnu primenu uključuju vodene i bezvodne sterilne izotonične rastvore za injekciju, koji mogu da sadrže antioksidanse, pufere, bakteriostate i rastvorene supstance, koje farmaceutski oblik čine izotoničnim sa krvlju primaoca; vodene i bezvodne sterilne suspenzije, koje mogu da sadrže sredstva za suspendovanje i sredstva za zgušnjavanje; i lipozome ili druge mikropartikularne sisteme, osmišljene tako da usmere jedinjenje do komponenata krvi ili jednog ili više organa. Farmaceutski oblici se mogu predstaviti u vidu zapečaćenih posuda, na primer ampula ili bočiča, koje sadrže pojedinačnu dozu ili više doza, i mogu se čuvati u liofilizovanom stanju (osušeni zamrzavanjem), koje zahteva samo dodatak sterilnog tečnog nosača, na primer vode za injekcije, neposredno pre upotrebe. Prethodno nepripremljeni rastvori i suspenzije za injekciju, mogu se pripremiti od sterilnih praškova, granula i tableta, koji su opisani prethodno u tekstu.
[0077] Pojedinačne doze farmaceutskih preparata uključuju one koji sadrže dnevnu dozu ili dnevnu pod-dozu aktivnih sastojaka, kao što je prethodno rečeno, ili njihovu odgovarajuću frakciju.
[0078] Farmaceutski oblici predmetnog pronalaska se mogu predstaviti u vidu pakovanja za pacijenta, koja sadrže jednu ili više doza terapije u jednom pakovanju, na primer, blister pakovanju. Podrazumeva se da primena mešavine pronalaska, u vidu pakovanja za pojedinačnog pacijenta, ili pakovanja svakog farmaceutskog oblika namenjenih pacijentu, predstavlja dodatnu odliku pronalaska.
[0079] Treba uzeti u obzir, da pored sastojaka koji su posebno pomenuti prethodno u tekstu, farmaceutski oblici ovog pronalaska, mogu da sadrže i druge agense uobičajene u struci, u skladu sa vrstom farmaceutskog oblika koji je u pitanju, na primer, oni pogodni za oralnu primenu mogu da sadrže takva dodantna sredstva kao što su zaslađivači, sredstva za zgušnjavanje i sredstva za aromatizaciju.
Referentni primeri
Referentni primer 1: Biološka aktivnost
Ispitivanja
Postupak
[0080] Antivirusna HIV aktivnost je merena primenom kolorimetrijskog postupka, zasnovanog na tetrazolijumu, u MT-4 ćelijskoj liniji, transformisanoj ljudskim T-ćelijskim limfotropnim virusom (HTLV-1). Alikvoti testiranog jedinjenja, razblaženi su vertikalno, preko glavne ogledne mikrotitracione ploče sa dubokim rupicama, u medijumu (RPMI 1640, 10% vol./vol fetalni goveđi serum (FGS) i 10 µg/ml gentamicin), u koncentracijama koje su bile približno 40 puta veće od konačne koncentracije. Serijska razblaživanja su izvršena u odnosu 1:2 ili 1:3. Inhibitori HIV-a su razblaženi horizontalno, preko glavnih oglednih ploča, takođe u koncentracijama koje su bile približno 40 puta veće od konačne ispitivane koncentracije. Mali alikvoti i vertikalno razblaženih i horizontalno razblaženih jedinjenja, su kombinovani u pločama ćerkama, pomoću automatizovanog sistema pipeta za ploče sa 96 rupica (RapidPlate-96, Zimark Corp.). Razblaženja po metodi šahovske table su uređena tako da se svaka koncentracija ispitivanog jedinjenja testira u prisustvu i odsustvu svake koncentracije inhibitora HIV-a. Testovi anti-HIV aktivnosti su izvršeni u tri ili više ponavljanja, za svaku kombinaciju. Eksponencijalno rastuće MT-4 ćelije su sakupljane i centrifugirane na 1000 o/min, tokom 10 minuta u centrifugi Jouan (Model CR 412). Pelete ćelija su ponovo suspendovane u svežem medijumu (RPMI 1640, 20% vol./vol FGS, 20% vol./vol IL-2 i 10 mg/ml gentamicin) do gustine 1,25 x 10<6>ćelija /mL. Alikvoti ćelija su inficirani dodatkom HIV-1 (soj IIIB), razblaženog tako da bi se dobio multiplicitet virusne infekcije (MVI) od 73 pfU po 1 x 10<4>ćelija. Sličan alikvot ćelija je razređen pomoću medijuma, kako bi se obezbedila lažno inficirana kontrola. Dopušteno je da se infekcija ćelija nastavi 1 sat na 37° C u inkubatoru za kulture tkiva, sa vlažnom atmosferom sa 5% CO2. Posle jednočasovne inkubacije, u svaku rupicu ploča dodata je suspenzija virus/ ćelija, koja sadrži prethodno razblažena jedinjenja. Ploče su zatim držane u inkubatoru za kulture tkiva, sa vlažnom atmosferom sa 5% CO2, tokom 5 dana. Na kraju inkubacionog perioda, u svaku rupicu inkubacione ploče, dodato je 40 µL reagensa CellTiter 96 MTS (Promega br. G3581). Ploče su inkubirane na 37 °C, tokom 2 do 3 sata, kako bi se omogućio razvoj boje. O.G. je merena na 492 nM, pomoću čitača apsorbancije za mikrotitar ploče (Tecan no. 20-300).
Korišćeni virus
[0081] HIV-1 soj IIIB, prirodni laboratorijski soj, titar virusa = 6.896 E4 TCID50/mL.
Analiza podataka
[0082] Iako bi neki oblici analize, teoretski mogli da propuste antagonizam, usled citotoksičnosti mešavine, opisani pristup ne bi trebalo da propusti antagonistički efekat. Za očitavanje u ispitivanju MT-4 ćelija, koristi se MTS, reagens za bojenje na bazi tetrazolijuma, pri čemu se za procenu ukupnog broja ćelija, koje su preostale nakon tretmana, koristi promena u optičkoj gustini (O.G.) reagensa. Konačni brojevi MT-4 ćelija, mogu se smanjiti zbog dva efekta. Prvo, citotoksičnost izazvana HIV-om, može se desiti kada HIV ubije više od 75% MT-4 ćelija tokom 5 dana nakon infekcije. Drugo, može doći do citotoksičnosti izazvane jedinjenjem, gde jedinjenje ili direktno ubija MT-4 ćelije ili sprečava rast ćelija (stazu) tokom 5 dana, bilo u inficiranim ili neinficiranim ćelijama. U bilo kojoj od ovih situacija, O.G. je niska u poređenju sa inficiranim ćelijama zaštićenim anti-HIV-1 jedinjenjima ili u odnosu na netretirane i neinficirane kontrolne ćelije. Pošto će i citotoksični efekti i antagonizam anti-HIV aktivnosti dovesti do smanjenja O.G. ne bi trebalo da se propusti antagonistički efekat, usled citotoksičnosti mešavine, ali bi se sinergijske mešavine mogle potceniti.
[0083] U okviru ispitivanja, cititoksičnost mešavine je procenjena upoređivanjem rupica koje sadrže neinficirane MT-4 ćelije, sa oglednih ploča koje su imale najveću koncentraciju testiranog jedinjenja ili komparativnog jedinjenja, sa rupicama koje sadrže MT-4 ćelije inficirane sa HIV-1, zajedno sa odgovarajućim najvišim koncentracijama mešavine. Za svaku od ovih vrednosti postoji po jedna rupica na oglednoj ploči i prema tome najmanje 3 rupice po ispitivanju mešavine. Iako ne uključuje formalnu analizu citotoksičnosti mešavine, odnos jedinjenja u okviru mešavina prema samostalnom jedinjenju, daje meru citotoksičnosti mešavine jedinjenja, u okviru ispitivanih koncentracija.
[0084] Interakcija svakog para iz mešavina jedinjenja, analizirana je metodama opisanim u Selleseth, D.V. et al. (2003) Antimicrobial Agents and Chemotherapy 47: 1468-71. Sinergija i antagonizam se definišu kao odstupanja od aditivnosti doza, koja se dešava kada dva leka uzajamno deluju kao da su isti lek. Vrednosti prosečne devijacije od aditivnosti, u opsegu od -0,1 do - 0,2, ukazuju na slabu sinergiju, a vrednosti koje se približavaju - 0,5, bi ukazale na snažnu sinergiju interakcije. Nasuprot tome, pozitivne vrednosti od 0.1 do 0.2 ukazuju na to da postoji slab antagonizam između dva lečenja.
Rezultati
[0085] Utvrđeno je da je jedinjenje formule (I) aditivno sa raltegravirom, adefovirom, i maravirokom i da na njega nije uticalo prisustvo ribavirina. Otkriveno je da je jedinjenje formule (I) sinergetsko sa stavudinom, abakavirom, efavirenzom, nevirapinom, lopinavirom, amprenavirom, enfuvirtidom.

Claims (9)

  1. Patentni zahtevi 1. Mešavina koja sadrži jedinjenje formule (I)
    ili farmaceutski prihvatljivu so istog, i rilpivirin ili farmaceutski prihvatljivu so istog.
  2. 2. Mešavina prema zahtevu 1, pri čemu je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I) so natrijuma.
  3. 3. Mešavina prema zahtevu 1 ili 2 za primenu u medicinskom lečenju.
  4. 4. Mešavina prema zahtevu 1 ili 2 za primenu u lečenju HIV infekcije.
  5. 5. Farmaceutski oblik koji sadrži mešavinu prema zahtevu 1 ili 2, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem iste.
  6. 6. Mešavina za primenu u skladu sa zahtevom 3, pri čemu se mešavina daje simultano.
  7. 7. Mešavina za primenu u skladu sa zahtevom 3, pri čemu se mešavina daje sekvencijalno.
  8. 8. Pakovanje namenjeno pacijentu, koje sadrži mešavinu prema zahtevu 1.
  9. 9. Upotreba mešavine prema zahtevu 1 ili 2, u proizvodnji leka za terapiju HIV infekcije.
RS20180667A 2010-01-27 2011-01-24 Antivirusna terapija RS57323B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29858910P 2010-01-27 2010-01-27
EP15164931.6A EP2932970B1 (en) 2010-01-27 2011-01-24 Antiviral therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57323B1 true RS57323B1 (sr) 2018-08-31

Family

ID=44319704

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240189A RS65183B1 (sr) 2010-01-27 2011-01-24 Kombinacije dolutegravira i lanivudina za tretman hiv infekcije
RS20180667A RS57323B1 (sr) 2010-01-27 2011-01-24 Antivirusna terapija
RS20181178A RS57728B1 (sr) 2010-01-27 2011-01-24 Antivirusna terapija
RS20150462A RS54123B1 (sr) 2010-01-27 2011-01-24 Terapeutska kombinacija koja sadrži dolutegravir, abacavir i lamivudine

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240189A RS65183B1 (sr) 2010-01-27 2011-01-24 Kombinacije dolutegravira i lanivudina za tretman hiv infekcije

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20181178A RS57728B1 (sr) 2010-01-27 2011-01-24 Antivirusna terapija
RS20150462A RS54123B1 (sr) 2010-01-27 2011-01-24 Terapeutska kombinacija koja sadrži dolutegravir, abacavir i lamivudine

Country Status (45)

Country Link
US (13) US20120295898A1 (sr)
EP (6) EP2932970B1 (sr)
JP (9) JP2013518107A (sr)
KR (4) KR101964923B1 (sr)
CN (2) CN105311033B (sr)
AP (1) AP3551A (sr)
AU (1) AU2011209788C1 (sr)
BR (1) BR112012018670A2 (sr)
CA (4) CA2967453C (sr)
CL (1) CL2012002080A1 (sr)
CO (1) CO6602152A2 (sr)
CR (1) CR20120423A (sr)
CY (6) CY1116509T1 (sr)
DK (4) DK3494972T3 (sr)
DO (2) DOP2012000205A (sr)
EA (4) EA025176B1 (sr)
EC (1) ECSP12012106A (sr)
ES (4) ES2543066T3 (sr)
FI (2) FI3494972T3 (sr)
FR (2) FR18C1043I2 (sr)
HK (1) HK1250335A1 (sr)
HR (4) HRP20150770T1 (sr)
HU (6) HUE065569T2 (sr)
IL (5) IL221007A (sr)
LT (5) LT3127542T (sr)
LU (1) LUC00090I2 (sr)
MA (1) MA34002B1 (sr)
ME (2) ME02182B (sr)
MX (4) MX356891B (sr)
MY (3) MY207233A (sr)
NO (2) NO2932970T3 (sr)
NZ (4) NZ601319A (sr)
PE (2) PE20121524A1 (sr)
PH (3) PH12012501537A1 (sr)
PL (4) PL3127542T3 (sr)
PT (4) PT2531027E (sr)
RS (4) RS65183B1 (sr)
SG (3) SG10201509476RA (sr)
SI (4) SI3127542T1 (sr)
SM (4) SMT202400063T1 (sr)
TN (1) TN2012000376A1 (sr)
TR (1) TR201807704T4 (sr)
UA (1) UA105556C2 (sr)
WO (1) WO2011094150A1 (sr)
ZA (1) ZA201205586B (sr)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20121524A1 (es) 2010-01-27 2012-12-03 Viiv Healthcare Co Combinaciones de compuestos que comprenden inhibidores de la integrasa de vih y otros agentes terapeuticos
CA2885763C (en) 2012-10-23 2021-04-06 Cipla Limited Pharmaceutical antiretroviral composition
EA030003B1 (ru) 2012-12-21 2018-06-29 Джилид Сайэнс, Инк. Полициклическое карбамоилпиридоновое соединение и его фармацевтическое применение для лечения вич-инфекции
EP2767272A1 (en) * 2013-02-18 2014-08-20 Ratiopharm GmbH Solid pharmaceutical dosage form of dolutegravir
WO2014125124A1 (en) * 2013-02-18 2014-08-21 Ratiopharm Gmbh Solid pharmaceutical dosage form of dolutegravir
SI3019503T1 (sl) 2013-07-12 2017-11-30 Gilead Sciences, Inc. Policiklične karbamoilpiridonske spojine in njihova uporaba za zdravljenje HIV infekcij
NO2865735T3 (sr) 2013-07-12 2018-07-21
MD4794B1 (ro) 2013-09-27 2022-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp Derivaţi de chinolizină substituiţi utili ca inhibitori de integrază HIV
IN2014MU00916A (sr) 2014-03-20 2015-09-25 Cipla Ltd
WO2015187998A2 (en) 2014-06-04 2015-12-10 Sanford-Burnham Medical Research Institute Use of inhibitor of apoptosis protein (iap) antagonists in hiv therapy
TWI677489B (zh) 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
NO2717902T3 (sr) 2014-06-20 2018-06-23
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
US10189860B2 (en) 2014-07-29 2019-01-29 Lek Pharmaceuticals D.D. Hydrates of dolutegravir sodium
TWI695003B (zh) 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
JP6402259B2 (ja) 2015-04-02 2018-10-10 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 多環式カルバモイルピリドン化合物およびそれらの薬学的使用
EP3334419A1 (en) 2015-08-14 2018-06-20 Sandoz AG Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz
WO2017205585A1 (en) * 2016-05-27 2017-11-30 Viiv Healthcare Company Combinations and uses treatments thereof
WO2018028841A1 (en) * 2016-08-12 2018-02-15 Sandoz Ag Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz
WO2018042332A1 (en) * 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
WO2019016679A1 (en) * 2017-07-18 2019-01-24 Viiv Healthcare Company Combination drug therapy
KR20200031658A (ko) 2017-07-21 2020-03-24 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 Hib 감염 및 aids를 치료하기 위한 요법
US20200147092A1 (en) * 2017-07-21 2020-05-14 Viiv Healthcare Company Regimens for treating hiv infections and aids
FI3694522T3 (fi) * 2017-10-13 2026-02-05 Viiv Healthcare Co Kaksikerroksinen lääketablettiformulaatio
WO2020197991A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
WO2021142150A1 (en) * 2020-01-09 2021-07-15 University Of Washington Long-acting therapeutic agent combinations and methods thereof
IL295677B1 (en) 2020-02-24 2026-04-01 Gilead Sciences Inc Tetracyclic compounds for the treatment of HIV infection
CA3192145A1 (en) 2020-09-30 2022-04-07 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
FI4196479T3 (fi) 2021-01-19 2024-01-17 Gilead Sciences Inc Substituoituja pyridotriatsiiniyhdisteitä ja niiden käyttöjä
CN114230579A (zh) * 2021-11-12 2022-03-25 南京艾迪医药科技有限公司 多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其制备方法和药物组合物
AU2023225805A1 (en) * 2022-02-28 2024-10-17 Jericho Sciences, Llc Methods for viral infections
TWI856796B (zh) 2022-04-06 2024-09-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
US7119202B1 (en) 1989-02-08 2006-10-10 Glaxo Wellcome Inc. Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1,3-dioxolanes with antiviral properties
GB8815265D0 (en) 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9009861D0 (en) 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ZA923640B (en) 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9111902D0 (en) 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9204015D0 (en) 1992-02-25 1992-04-08 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US5665720A (en) 1992-08-07 1997-09-09 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
IL106507A (en) 1992-08-07 1997-11-20 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions containing benzoxazinones and some novel compounds of this type
GB9402161D0 (en) 1994-02-04 1994-03-30 Wellcome Found Chloropyrimidine intermediates
IL113432A (en) 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
UA49803C2 (uk) 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
MY115461A (en) 1995-03-30 2003-06-30 Wellcome Found Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5849911A (en) 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
NZ333099A (en) * 1996-06-25 2000-06-23 Glaxo Group Ltd synergistic combinations comprising 141W94, zidovudine and 3TC for use in the treatment of HIV
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
US5965729A (en) 1997-02-05 1999-10-12 Merck & Co., Inc. Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent
GB9709945D0 (en) 1997-05-17 1997-07-09 Glaxo Group Ltd A novel salt
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
GB9717928D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Glaxo Group Ltd Process for the enatioselective hydrolysis of n-derivatised lactams
GB9721780D0 (en) 1997-10-14 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Process for the synthesis of chloropurine intermediates
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6087383A (en) 1998-01-20 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Bisulfate salt of HIV protease inhibitor
GB9805898D0 (en) 1998-03-20 1998-05-13 Glaxo Group Ltd Process for the sythesis of hiv protease inhibitors
WO1999048371A1 (en) 1998-03-27 1999-09-30 The Regents Of The University Of California Novel hiv integrase inhibitors and hiv therapy based on drug combinations including integrase inhibitors
UA72207C2 (uk) 1998-04-07 2005-02-15 Брістол- Майєрс Сквібб Фарма Компані Фармацевтична композиція ефавіренцу з добавкою дезінтегруючих агентів у вигляді швидкорозчинних капсул або таблеток та спосіб її виготовлення
GB9809213D0 (en) * 1998-04-29 1998-07-01 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB9815567D0 (en) 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
MXPA02007426A (es) 2000-01-31 2003-10-14 Cook Biotech Inc Valvulas restringidas y uso de las mismas.
RS51166B (sr) 2001-04-10 2010-10-31 Pfizer Inc. Derivati pirazola za tretiranje hiv
US7638522B2 (en) * 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
AR040242A1 (es) * 2002-06-04 2005-03-23 Glaxo Group Ltd Composiciones farmaceuticas
EP1536800B1 (en) 2002-06-27 2006-01-04 Medivir Ab Synergistic interaction of abacavir and alovudine
MXPA05007016A (es) * 2003-01-14 2005-09-12 Gilead Sciences Inc Composiciones y metodos para terapia antiviral de combinacion.
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
CA2555176A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-25 Smithkline Beecham Corporation Hiv integrase inhibitors
JP4285353B2 (ja) 2004-03-05 2009-06-24 清水建設株式会社 化学物質放散度評価方法
EP1742642B1 (en) * 2004-04-14 2008-10-15 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of hiv integrase inhibitor compounds
EP3287130A1 (en) * 2004-05-21 2018-02-28 Japan Tobacco Inc. Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and protease inhibitors
US7176196B2 (en) 2004-05-28 2007-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
EP1713489B1 (en) 2004-08-23 2011-01-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystalline form of ibandronate sodium and processes for preparation thereof
CA2577288C (en) 2004-09-02 2010-11-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydrochloride of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
DE602005011031D1 (en) 2004-09-17 2008-12-24 Idenix Pharmaceuticals Inc Phosphoindole als hiv-inhibitoren
US7250421B2 (en) 2005-01-31 2007-07-31 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Diketo acids with nucleobase scaffolds: anti-HIV replication inhibitors targeted at HIV integrase
US20090093454A1 (en) 2005-03-04 2009-04-09 Kristjan Gudmundsson Chemical Compounds
US8129385B2 (en) 2005-04-28 2012-03-06 Shionogi & Co., Ltd. Substituted 5-hydroxy-3,4,6,9,9a, 10-hexanhydro-2h-1-oxa04a,8a-diaza-anthracene-6,10-dioness
UA96568C2 (en) * 2005-04-28 2011-11-25 Глаксосмиткляйн Ллк Polycyclic carbamoyl pyridone derivative as hiv-integrase inhibitor
US20080280849A1 (en) 2005-06-01 2008-11-13 Herve Leh Synergic Combinations Comprising a Quinoline Compound and Other Hiv Infection Therapeutic Agents
UA101141C2 (ru) * 2005-12-30 2013-03-11 Гилиад Сайенсиз, Инк. Способ улучшения фармакокинетики ингибиторов интегразы вич
JP4676536B2 (ja) * 2005-12-30 2011-04-27 ギリアド サイエンシズ， インコーポレイテッド Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤の薬物動態の改善方法
BRPI0707179A2 (pt) * 2006-01-20 2011-04-26 Tibotec Pharm Ltd tratamento de longo termo de infecção por hiv
US20080039428A1 (en) 2006-06-29 2008-02-14 Panacos Pharmaceuticals, Inc. Antiretroviral combination therapy
JP5599611B2 (ja) 2006-07-21 2014-10-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルスプロテアーゼインヒビター
KR20090077813A (ko) 2006-09-29 2009-07-15 아이데닉스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Ｈｉｖ 억제제로서의 거울상이성질체적으로 순수한 포스포인돌
PL3150586T3 (pl) 2007-02-23 2020-06-01 Gilead Sciences, Inc. Modulatory farmakokinetycznych właściwości środków terapeutycznych
WO2008103899A1 (en) 2007-02-23 2008-08-28 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
KR20100041798A (ko) 2007-06-29 2010-04-22 한국화학연구원 신규 ｈｉｖ 역전사효소 억제제
CN101784532B (zh) 2007-06-29 2014-10-22 韩国化学研究院 Hiv逆转录酶抑制剂
EP2170851B1 (en) 2007-07-06 2013-09-04 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
SI2175857T1 (sl) * 2007-07-12 2014-01-31 Janssen R&D Ireland Kristalna oblika (E) 4-((4-((4-(2-cianoetenil)-2,6-dimetilfenil)amino) 2-pirimidinil)amino)benzonitrila
WO2009058923A1 (en) 2007-10-31 2009-05-07 Smithkline Beecham Corporation Ccr5 antagonists as therapeutic agents
WO2009059243A1 (en) 2007-11-01 2009-05-07 The Uab Research Foundation Treating and preventing viral infections
US8108055B2 (en) 2007-12-28 2012-01-31 Larry Wong Method, system and apparatus for controlling an electrical device
CN101981047A (zh) * 2008-01-03 2011-02-23 Viro化学制药公司 新的羽扇烷衍生物
CN101977924A (zh) 2008-01-03 2011-02-16 Viro化学制药公司 新的c-21-酮基羽扇烷衍生物、其制备方法和应用
PT2231628E (pt) 2008-01-04 2015-12-29 Gilead Sciences Inc Inibidores de citocromo p450
CA2714049A1 (en) 2008-02-14 2009-08-20 Virochem Pharma Inc. Novel 17.beta. lupane derivatives
WO2009148600A2 (en) * 2008-06-06 2009-12-10 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated lysine-based compounds
SI2320908T1 (sl) * 2008-07-25 2014-05-30 Viiv Healthcare Company Predzdravila dolutegravirja
KR101682058B1 (ko) 2008-12-11 2016-12-02 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 카르바모일피리돈 ｈｉｖ 인테그라제 억제제를 위한 제조방법 및 중간체
CA2744019C (en) 2008-12-11 2017-03-14 Shionogi & Co., Ltd. Synthesis of carbamoylpyridone hiv integrase inhibitors and intermediates
PE20121524A1 (es) 2010-01-27 2012-12-03 Viiv Healthcare Co Combinaciones de compuestos que comprenden inhibidores de la integrasa de vih y otros agentes terapeuticos
GB201006038D0 (en) 2010-04-12 2010-05-26 Unilever Plc Improvements relating to antiviral compositions
US8933075B2 (en) 2010-06-17 2015-01-13 Fuzians Biomedicals, Inc. Compounds useful as antiviral agents, compositions, and methods of use
CA2832066C (en) 2011-04-01 2023-04-18 The Medicines Company Short-acting dihydropyridines (clevidipine) for use in reducing stroke damage

Also Published As

Publication number Publication date
MA34002B1 (fr) 2013-02-01
CY2018029I2 (el) 2019-07-10
HRP20240168T1 (hr) 2024-04-26
IL221007A (en) 2016-06-30
HRP20150770T1 (hr) 2015-08-28
JP2025131664A (ja) 2025-09-09
TN2012000376A1 (en) 2014-01-30
CY2018029I1 (el) 2019-07-10
EA025176B1 (ru) 2016-11-30
AU2011209788C1 (en) 2014-08-28
KR101883750B1 (ko) 2018-07-31
HUE026849T2 (en) 2016-08-29
HRP20180855T1 (hr) 2018-06-29
EP3127542B1 (en) 2018-08-22
IL281959B (en) 2021-12-01
ES2969969T3 (es) 2024-05-23
JP2016145204A (ja) 2016-08-12
US20210401850A1 (en) 2021-12-30
PH12012501537A1 (en) 2018-02-07
UA105556C2 (uk) 2014-05-26
LTC3494972I2 (sr) 2025-11-10
NZ627826A (en) 2016-01-29
ES2670811T3 (es) 2018-06-01
JP2021091705A (ja) 2021-06-17
AP2012006445A0 (en) 2012-08-31
JP2018127473A (ja) 2018-08-16
DK2531027T3 (en) 2015-07-20
US20170119777A1 (en) 2017-05-04
NO2018036I1 (no) 2018-10-15
PT3127542T (pt) 2018-11-26
FR24C1024I1 (fr) 2024-07-26
IL257267B (en) 2019-08-29
EP2531027A1 (en) 2012-12-12
US20170079982A1 (en) 2017-03-23
CY1121040T1 (el) 2019-12-11
HUE037812T2 (hu) 2018-09-28
EA201892277A1 (ru) 2019-03-29
MY202778A (en) 2024-05-21
HK1250335A1 (en) 2018-12-14
AU2011209788A1 (en) 2012-08-16
AU2011209788B2 (en) 2014-02-06
CY1120457T1 (el) 2019-07-10
MX356891B (es) 2018-06-19
EP2531027B1 (en) 2015-05-06
MX2012008774A (es) 2012-08-17
US20180200254A1 (en) 2018-07-19
SMT201800290T1 (it) 2018-07-17
PT3494972T (pt) 2024-02-12
PH12018502489A1 (en) 2020-06-15
CN102791129A (zh) 2012-11-21
CY2024017I2 (el) 2025-05-09
PL3127542T3 (pl) 2019-03-29
JP7724619B2 (ja) 2025-08-18
EP3351249A1 (en) 2018-07-25
WO2011094150A1 (en) 2011-08-04
PH12016500195B1 (en) 2021-08-04
CA2787691A1 (en) 2011-08-04
SG10201509476RA (en) 2015-12-30
DOP2012000205A (es) 2012-10-15
HUS1800042I1 (hu) 2018-11-28
HUE040554T2 (hu) 2019-03-28
PE20160180A1 (es) 2016-05-04
ZA201205586B (en) 2014-01-29
LT2932970T (lt) 2018-06-25
LUC00090I2 (sr) 2019-01-08
JP2017008087A (ja) 2017-01-12
DK2932970T3 (en) 2018-05-28
US20200230147A1 (en) 2020-07-23
JP6268386B2 (ja) 2018-01-31
IL245182A0 (en) 2016-06-30
EA202190473A2 (ru) 2021-06-30
US20250017939A1 (en) 2025-01-16
US11234985B2 (en) 2022-02-01
CO6602152A2 (es) 2013-01-18
IL267658B (en) 2021-04-29
PL2531027T3 (pl) 2016-01-29
SG10201707183TA (en) 2017-10-30
MX367937B (es) 2019-09-12
ES2543066T3 (es) 2015-08-14
EA202190473A3 (ru) 2021-12-31
CY1116509T1 (el) 2017-03-15
MX367938B (es) 2019-09-12
US20170281636A1 (en) 2017-10-05
FR24C1024I2 (fr) 2025-06-27
NZ627827A (en) 2016-02-26
CR20120423A (es) 2012-11-22
US20160199379A1 (en) 2016-07-14
CA3060290A1 (en) 2011-08-04
NZ601319A (en) 2014-08-29
LTPA2024516I1 (sr) 2024-06-25
US20170216284A1 (en) 2017-08-03
US20180098992A1 (en) 2018-04-12
TR201807704T4 (tr) 2018-06-21
CA3060290C (en) 2022-07-12
EP3494972B1 (en) 2023-12-13
IL281959A (en) 2021-05-31
CA3003988A1 (en) 2011-08-04
SI2932970T1 (en) 2018-07-31
ES2688925T3 (es) 2018-11-07
HRP20181531T1 (hr) 2018-11-16
FR18C1043I2 (fr) 2019-10-11
PT2531027E (pt) 2015-09-16
MY188334A (en) 2021-11-30
EA201690872A3 (ru) 2016-12-30
LT3127542T (lt) 2018-11-26
DOP2021000147A (es) 2022-01-16
EA201690872A2 (ru) 2016-08-31
SI3127542T1 (sl) 2018-11-30
US10426780B2 (en) 2019-10-01
ECSP12012106A (es) 2013-05-31
SG182614A1 (en) 2012-08-30
JP2023085431A (ja) 2023-06-20
EP4316599A2 (en) 2024-02-07
IL257267A (en) 2018-03-29
IL245182B (en) 2018-04-30
AP3551A (en) 2016-01-18
EA037601B1 (ru) 2021-04-20
RS57728B1 (sr) 2018-12-31
PE20121524A1 (es) 2012-12-03
EP4316599A3 (en) 2024-04-10
EA032868B1 (ru) 2019-07-31
KR101964923B1 (ko) 2019-04-02
CN105311033B (zh) 2019-05-07
JP2013518107A (ja) 2013-05-20
ME03058B (me) 2019-01-20
EP3494972A1 (en) 2019-06-12
PT2932970T (pt) 2018-06-08
EP2531027A4 (en) 2013-07-03
CY1126771T1 (el) 2025-05-09
KR20170078868A (ko) 2017-07-07
KR101830715B1 (ko) 2018-04-04
DK3494972T3 (da) 2024-01-29
CY2024017I1 (el) 2025-05-09
DK3127542T3 (en) 2018-11-12
US20160339033A1 (en) 2016-11-24
CA2967453C (en) 2018-07-17
KR20180078358A (ko) 2018-07-09
EP2932970B1 (en) 2018-03-21
FR18C1043I1 (sr) 2018-11-30
EP3127542A1 (en) 2017-02-08
PL2932970T3 (pl) 2018-08-31
KR20160111536A (ko) 2016-09-26
US20120295898A1 (en) 2012-11-22
IL267658A (en) 2019-08-29
SMT201500177B (it) 2015-09-07
CN102791129B (zh) 2015-09-30
LT3494972T (lt) 2024-03-12
CA3003988C (en) 2020-01-07
CL2012002080A1 (es) 2012-11-30
LTPA2018013I1 (lt) 2018-11-12
HK1209629A1 (en) 2016-04-08
NZ627824A (en) 2016-02-26
SMT202400063T1 (it) 2024-03-13
KR20120128640A (ko) 2012-11-27
SI2531027T1 (sl) 2015-08-31
JP2019167371A (ja) 2019-10-03
NO2932970T3 (sr) 2018-08-18
US20150238496A1 (en) 2015-08-27
SI3494972T1 (sl) 2024-03-29
IL221007A0 (en) 2012-09-24
HUE065569T2 (hu) 2024-06-28
HUS2400017I1 (hu) 2024-06-28
CA2967453A1 (en) 2011-08-04
BR112012018670A2 (pt) 2018-02-06
CN105311033A (zh) 2016-02-10
PH12016500195A1 (en) 2016-12-05
LTC2932970I2 (lt) 2022-04-25
RS54123B1 (sr) 2015-12-31
ME02182B (me) 2015-10-20
HK1179522A1 (en) 2013-10-04
SMT201800594T1 (it) 2019-01-11
MY207233A (en) 2025-02-07
FIC20240016I1 (fi) 2024-05-31
EP2932970A1 (en) 2015-10-21
PL3494972T3 (pl) 2024-05-27
FI3494972T3 (fi) 2024-03-01
RS65183B1 (sr) 2024-03-29
EA201290583A1 (ru) 2013-04-30
CA2787691C (en) 2018-07-17
JP2022071126A (ja) 2022-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11234985B2 (en) Antiviral therapy
AU2014202405B2 (en) Antiviral therapy
AU2014202404C1 (en) Antiviral therapy
HK40099412A (en) Antiviral therapy
HK40003467A (en) Combinations of dolutegravir and lamivudine for the treatment of hiv infection
HK1229214A1 (en) Antiviral therapy
HK1209629B (en) Antiviral therapy