TARIFNAME ANTI-VIRAL TEDAVI BULUSUN ARKA PLANIInsan immünyetmezlik Virüsü ("HlV"), immün sistemin, bilhassa CD4+ T-hücrelerinin tahribati ile karakterize bir hastalik olan, firsatçi enfeksiyonlara duyarliligin eslik ettigi kazanilmis immünyetmezlik sendromu ("AIDS") için, ve persistan yaygin lemfadenopati, ates ve kilo kaybi gibi semptomlar ile karakterize edilen bir sendrom olan AIDS ile iliskili prekürs'or kompleksi ("ARC") için kozatif ajandir. HIV bir retrovirüstür; RNA'sinin DNA'ya dönüsümü, enzim revers transkriptazin etki göstermesi vasitasiyla gerçeklestirilir. Revers transkriptazin fonksiyonunu inhibe eden bilesikler, enfekte hücrelerde HIV replikasyonunu inhibe eder. Bu bilesikler, insanlarda HIVenfeksiyonunun önlenmesinde veya tedavisinde kullanilir.CD4'ye ilave olarak HIV, hedef hücrelere giris için bir ko-resept'or gerektirir. Kemokin reseptörleri, HIV için ko-reseptörler olarak CD4 ile birlikte çalisir. Kemokin reseptörleri CXCR4 ve CCRS, HIV-l için ana ko-reseptörler olarak tanimlanmistir. CCRS, makrofaj-trofik HIV'in füzyonu ve konakçi hücrelere girisi için bir ana ko-resept'or olarak çalisir. Bu kemokin reseptörlerinin, bir HIV enfeksiyonunun olusmasinda ve yayilmasinda asli bir rol oynadigi düsünülmektedir. Bu nedenle, CCR5 antagonistlerinin, HIV'e karsi aktif terapötikajanlar olarak kullanisli oldugu düsünülmektedir.Çesitli diger retrovirüslerde oldugu gibi HIV, enfeksiyöz Viryonlarin olusmasi için gerekli olan bir proses içerisinde prekürsör polipeptitlerin translasyon sonrasi ayrilmasi islemini gerçeklestiren bir proteazin üretimini sifreler. Bu gen ürünleri, Viryon RNA-bagimli DNA poliinerazini (revers transkriptaz) sifreleyen polü, bir endonükleazi, HIV proteazini, ve Viryonun öz proteiiilerini sifreleyengagi içerir.Anti-Viral tasariininin bir odagi, Viral poliprotein prekürsörlerinin isleiiinesine müdahale etmek suretiyle enfeksiyöz Viryonlarin olusmasini inhibe eden bilesikler olusturmak olmustur. Bu prek'ûrsör proteinlerin islenmesi, replikasyon için gerekli olan Viral olarak sifrelenmis proteazin etkinligini gerektirir. HIV proteaz inhibisyonunun anti-Viral potansiyeli, peptidil inhibitörlerikullanilarak ispatlanmistir.Insan T-hücrelerinde HIV replikasyonunda gerekli olan bir adim, proviral DNA'nin Viral olarak sifrelenmis entegrazinin konakçi hücre genomuna yerlestirilmesidir. Entegrasyona; viral DNA sekanslari ile bir stabil nükleoprotein kompleksi düzeneginin kurulmasi, iki nükleotidin lineer proviral DNA'nin 3' terminalinden ayrilmasi, ve proviral DNA'nin gömülü 3' OH terminalinin konakçi hedef bölgesinde olusturulmus bir çapraz keside kovalent baglanmasi islemlerini içeren bir proses içerisinde integrazin aracilik ettigi düsünülmektedir. Olusan boslugun onarim sentezi, hücre enzimleri tarafindan gerçeklestirilebilir. HIV integraz inhibitörleri, AIDS'in tedavi edilmesinde ve Viral replikasyonun inhibe edilmesinde etkiliolabilir.HIV enfeksiyonunun ve ilgili durumlarin tedavi edilmesinde terapötik bilesiklerin koinbinasyonlarinin uygulanmasi, artan antiviral etkinlikle, azalan toksisiteyle, gecikmis direnç progresyonuyla ve artan ilaç etkinligiyle neticelenebilir. Bir tek dozaj birimi halinde uygulanmis kombinasyonlar, hap yükünün azalmasi ve dozaj takvimlerinin basitlesmesi sayesinde artan hasta uyumlulugu saglayabilir. Ancak, tüm bilesikler, kombinasyonlar halinde uygulama için uygun degildir. Kombinasyonlarin uygunlugunu etkileyen faktörler; bilesiklerin kimyasal kararsizligini, dozaj biriminin boyutunu, kombine edilmis bilesiklerin antagonistik potansiyelini veya sadece katkisal etkinliklerini, ve bir uygun formülasyon eldeedilmesindeki zorluklari içerir.HIV enfeksiyonunu tedavi etmek amaciyla kombinasyon halinde kullanima uygun terapötik ajanlarin ve fizibil farmasötik bilesimlerin bulunmasi için süregelen bir ihtiyaç söz konusudur. Yüksek potenslerinden ve farmakokinetik profillerinden ötürü belli HIV integraz inhibitörleri, kombinasyon tedavisinde bilesenler olarakcaziptir.HIV tedavisinde GSK1349572°nin (dolutegravir) kullanimi, " A Phase IIb Pilot Study to Assess the Antiviral Activity of GSK 1349572 Containing Regimen in Antireteroviral Therapy (ART)-Experienced, HIV-l-infected Adult Subjects With Raltegravir Resistance", Ocak 2010 içerisinde tarif edilmektedir.WO 2009/007441, TCM278°in (rilpivirin) bir kristalin formunu vebunun HIV enfeksiyonunun tedavisinde kullanimini tarif etmektedir. SEKILLERIN KISA TARIFIReferans Sekil 1: HIV-llllB'nin, abakavir (ABC) ile kombinasyon halinde, formül (I) ile teinsil edilen bir bilesik, GSK1349572A,tarafindan inhibe edilmesi.Referans Sekil 2: HIV-l iiiß'nin, efavirenz (EFV) ile kombinasyon halinde, formül (I) ile temsil edilen bir bilesik, GSK1349572A,tarafindan inhibe edilmesi.Referans Sekil 3: HIV-l lllß'nin, lopinavir (LPV) ile kombinasyon halinde, formül (I) ile temsil edilen bir bilesik, GSK1349572A,tarafindan inhibe edilmesi. BULUSUN OZETIMevcut bulus, formül (I) ile temsil edilen bir bilesigi,o o F 0 \ N/j û/N \ N\/g\0 F 0 H (i)veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, ve rilpivirini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir kombinasyon ile ilgilidir. Kombinasyon, HIV replikasyonunun inhibe edilmesinde, HIV enfeksiyonunun önlenmesinde ve/veya tedavi edilmesinde, ve AIDS ve/veya ARC'nin tedavi edilmesinde kullanilir. Mevcut bulus ekli istemlerde tanimlanmaktadir. Istemlerin kapsaminda yer almayan konular, mevcut bulusa ait bir kismiolusturmamaktadir.BULUSUN AYRINTILI TARIFIMevcut bulus, asagidaki formül (I), (II), veya (III) ile temsil edilen bir bilesigi: F (ui) veya bunun bir farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu, ve nükleotitrevers transkriptaz inhibitörlerinden, nükleozit revers transkriptaz inhibitörlerinden (NRTI'lar), non-nükleozit revers transkriptaz inhibitörlerinden (NNRTI'lar), proteaz inhibitörlerinden, CCR5 antagonistlerinden, CXCR4 antagonistlerinden, füzyon inhibitörlerinden, maturasyon inhibitörlerinden ve integraz inhibitörlerinden meydana gelen gruptan seçilen bir veya daha fazlaterapötik ajani içeren bilesiinler ile ilgilidir. Mevcut bulus, formül (I) ile temsil edilen bir bilesigi,o o F 0 \ N 5 Q" \ "MQF 0 H (I)veya bunun farmas'otik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, ve rilpivirini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren birkombinasyon ile ilgilidir.Mevcut bulus, bir denege, formül (I), (II), veya (111) ile temsil edilen bir bilesigin ve nükleotit revers transkriptaz inhibitörlerinden, nükleozit revers transkriptaz inhibitörlerinden (NRTl'lar), non- n'ûkleozit revers transkriptaz inhibitörlerinden (NNRTI'lar), proteaz inhibitörlerinden, CCRS antagonistlerinden, CXCR4 antagonistlerinden, füzyon inhibitörlerinden, maturasyon inhibitörlerinden ve integraz inhibitörlerinden meydana gelen gruptan seçilen bir veya daha fazla terapötik ajanin uygulanmasi yoluyla HIV enfeksiyonunu, AIDS'i ve AIDS ile ilgili durumlari tedavi etmeyöntemleri ile ilgilidir.Formül (1) ile temsil edilen bir bilesik ayni zamanda GSK1349572 olarak da bilinir. Formül (1) ile temsil edilen bilesigin bir kimyasal ismi (4R, l2aS)-N-[(2,4-diflor0fenil)metil]-3,4,6,8,12, lZa-heksahidro- 7-hidroksi-4-metil-6,8-diokso-ZH-pirido [1,,2,:4,5]piyarizon [2,1-b] [1,3] oksazin-9-karboksan1ittir.Formül (H) ile temsil edilen bilesigin bir kimyasal ismi (38, llaR)-N- [(2,4-diflorofenil)metil]-2,3,5,7,l l ,1 la-heksahidro-ö-hidroksi-3-metil-5,7-di0kso- 0ksazolo[3,2-a] pirido [1,2-d] pirazin-8-karboksamittir.Formül (111) ile temsil edilen bilesigin bir kimyasal ismi (4aS,l3aR)- N-[(2,4-dif10r0fenil)metil]- l 0-hidr0ksi-9,l l-diokso-2,3,4a,5,9,1 1,13,13a-oktahidro-lH-pirid0 [1,2-a] pirrolo[l 32" :3,4]imidaz0[ l ,2-d]pirazin-8-karboksamittir."Farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici veya adjuvan", bu bulusa konu bir bilesik ile birlikte bir hastaya uygulanabilen, ve bu bilesigin farmakolojik etkinligini bozmayan ve antiviral ajanin bir terapötik miktarini sevk etmek için yeterli dozlarda uygulandiginda toksikolmayan bir tasiyiciyi veya adjuvani ifade eder.Burada kullanildigi sekliyle "tedavi" terimi, belli bir hastaligin bir hastadaki semptomlarinin azaltilmasini, veya belli bir rahatsizlik ile iliskili olan bir tahkik edilebilir ölçünün iyilestirilmesini ifade eder, ve bir Viral enfeksiyonun latent hale gelmis oldugu bir hasta gibi bir asemptomatik hastada bir semptomun yineleinesinin bastirilinasini içerebilir. Tedavi, bir hastada, bir hastaligin veya durumun önlenmesini veya bu hastaligin veya durumun semptomlarinin olusmasinin önlenmesini ifade eden profilaksiyi içerebilir. Burada kullanildigi sekliyle "hasta" terimi, bir insan dahil olmak üzere birmemeliyi ifade eder.Burada kullanildigi sekliyle "denek" terimi, bir hastayi, hayvani veyabir biyolojik numuiieyi ifade eder.Bulusa konu bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, farmasötik olarak kabul edilebilir inorganik ve organik asitlerden vebazlardan elde edilenleri içerir. Uygun asitlerin örnekleri hidroklorik,hidrobromik, sülfürik, nitrik, perklorik, fumarik, maleik, fosforik, glikolik, laktik, salisilik, süksinik, toluen-p-sülfonik, tartarik, asetik, sitrik, metansülfonik, etansülfonik, formik, benzoik, malonik, naftalen-Z-sülfonik ve benzensülfonik asitleri içerir. Oksalik asit gibi diger asitler, bizzat farmas'otik olarak kabul edilebilir olmasa da, bulusa konu bilesiklerin ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir katki tuzlarinin elde edilmesinde, ara ürün olarak kullanisli tuzlarin hazirlanmasinda kullanilabilir. Uygun bazlardaii elde edilen tuzlar, alkali metali (örn. sodyum), toprak alkali metali (öm. magnezyum), amonyumu, NW4+'i (burada W C 1-4 alkildir) ve diger amin tuzlariniiçerir. Avantaj saglayan bir tuz sodyum tuzudur.Mevcut bulusa konu bilesiklerin tuzlari, teknikte uzman bir kisi tarafindan bilinen yöntemlerle üretilebilir. Örnegin, mevcut bulusa konu bir bilesigin, uygun bir solvent içerisinde uygun bir baz veya asitile isleme tabi tutulmasi, ilgili tuzu verebilir.Mevcut bulus, bir insana, formül (I), (11), veya (III) ile temsil edilen bir bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun terapötik olarak etkili bir miktarinin, nükleotit revers transkriptaz inhibitörlerinden, nükleozit revers transkriptaz inhibitörlerinden (NRTI'lar), non-nükleozit revers transkriptaz inhibitörlerinden (NNRTl'lar), proteaz inhibitörlerinden, CCRS antagonistlerinden, CXCR4 antagonistlerinden, füzyon inhibitörlerinden, maturasyon inhibitörlerinden ve integraz inhibitörlerinden meydana gelen gruptan seçilen bir veya daha fazla terapötik ajan ile kombinasyon halinde uygulanmasini içeren, bir insanda Örnegin bir HIV enfeksiyonu içinviral enfeksiyonu tedavi etme veya 'Önleme yöntemleri ile ilgilidir.Kombinasyon ayni anda veya sirali olarak uygulanabilir.Formül (1), (II) ve (III) ile temsil edilen bilesikler, özellikle, HIV enfeksiyonlarinin ve ilgili duruinlarin profilaksisinin tedavisi için uygundur. Burada kullanilan tedavi terimi, AIDS iliskili kompleks (ARC), Kaposi sarkomasi ve AIDS demansi gibi yerlesik enfeksiyonlarin, semptomlarin ve iliskili klinik durumlarin profilaksisini ve bunuii yani sira tedavisini de kapsayacak sekildegenisleyebilir.Koinbinasyon tedavileri, mevcut bulusa konu bir bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun ve diger farmas'otik olarak aktif ajanin uygulanmasini içerir. Aktif bilesen(ler) ve farmasötik olarak aktif ajanlar es zamanli olarak (yani ayni anda), ya ayni ya da farkli farmasötik bilesimler halinde, veya herhangi bir sirada sirali olarak uygulanabilir. Aktif bilesen(ler)in ve farmas'otik olarak aktif ajan(lar)in miktarlari ve ilgili uygulama zamanlamalari,istenen kombine terapötik etkiye ulasacak sekilde seçilecektir.Terap'otik ajanlarin 'Örnekleri, sadece bunlarla sinirli kalmamak 'uzere, viral enfeksiyonlarin veya iliskili durumlarin tedavisi için etkili olan ajanlari içerir. Bu ajanlar arasinda nükleozit transkriptaz inhibitörleri, asiklik nükleozit fosfonatlar, örnegin, (S)-1- (3-hidroksi-2-fosfonil- metoksipropil) sitosin (HPMPC), [[[2- (6-ami- no-9H için purin-9-il) etoksi] metil] fosfiniliden] bis (oksimetilen)-2,2-dimetil propanoik asit (bis-POM PMEA, adefovir dipivoksil), adefovir, [[(lR)-2-(6-amino- 9H-purin-9-il) -l-metiletoksi]meti1] fosfonik asit (tenofovir), tenofovir dizoproksil fumarat, ve (R)-[[2- (6-Amino-9H-purin-9-il)-l-metiletoksi]metil] fosfonik asit bis-(izopropoksikarboniloksimetil)10ester (bis-POC-PMPA); nükleozit revers transkriptaz inhibitörleri, örnegin, 3'-azid0-3'-deoksitimidin (AZT, zidovudin), 2', 3'- dideoksisitidin (ddC, zalsitabin), 2', 3'-dide0ksiadenozin, 2', 3'- dideoksinosin (ddl, didanozin), 2', 3'-didehidr0timidin (d4T, stavudin), (-)-c_is-1- (2-hidr0ksi1netil)-l,3-0ksatiolan 5-il)-sistoin (lamivudin), @-1-(2- (hidroksimetil)-l,3-0ksatiolan-5-il) -5-f1u0rositosin (FTC, emtrisitabin), (-)-$-4- [2-amin0-6- (siklo- propilamin)-9H-purin-9-il] -2-sik10penten-l-metan01 (abakavir), fozivudin tidoksil, alovudin, aindoksovir, elvusitabin, aprisitabin ve festinavir (OBP-601); proteaz inhibitörleri, örnegin indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenaVir, sakuinaVir, fosamprenavir, lopinavir, atazanavir, tipranavir, darunavir, bresanavir, palinavir, lasinavir, TMC-3109l l, DG-l7 PPL-lOO, ve SPI-256; non-nükleozit revers transkriptaz inhibitörleri (NNRTI'ler), örnegin nevirapin, delavirdin, efavirenz, GSK2248761 (IDX-12899), lersivirin (UK-453,061), rilpivirine (TMC-278), etravirin, lovirid, imin'ûnokal, oltipraz, kapravirin, ve RDEA-806; integraz inhibitörleri; örnegin raltegravir, elvitegravir ve JTK-656; CCR5 ve /veya CXCR4 antagonistleri, örnegin, maravirok, Vikrivirok (Sch-D), TBR-652 (TAK-779), TAK-449, PRO-140, GSK706769 ve SCH-532706; füzyon inhibitörleri, örnegin enfuvirtid (T-20), T-1249, PRO-542, ibalizumab (TNX- 355), BMS-378806 (EMS-806), BMS-488043, KD-247, 5-Helix inhibitörleri ve HIV baglanma inhibitörleri; ve maturasyon inhibitörleri, örnegin, beviriinat (PA-344 ve PA-457) yeralir. llMevcut bulus, formül (I) ile temsil edilen bir bilesigi,O 0 F / 0\ \ N : 1 l \ N \ N\/=I\o F 0 H (|)veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, ve veya lamivudin, abakavir, tenofovir, efavirenz, GSK2248761, lersivirin, lopinavir, fosamprenavir ve atazanavirden meydana gelen gruptan seçilen bir veya daha fazla terapötik ajan içeren bir kombinasyonasahiptir.Mevcut bulus ayni zamanda, formül (I) ile temsil edilen bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, ve abakavir, efavirenz veya lopinavirden seçilen bir veya daha fazla terapötik ajan içeren bir kombinasyona sahiptir. Mevcut bulus, formül (I) ile temsil edilen bir bilesikten veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir birtuzundan, ve abakavirden meydana gelen bir kombinasyona sahiptir.Mevcut bulus, HIV enfeksiyonunun tedavisi için, bir denege, formül (I) ile temsil edilen bir bilesigin, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, ve lamivudin, abakavir, tenofovir, efavirenz, GSK2248761, lersivirin, lopinavir, fosamprenavir ve atazanavirden meydana gelen gruptan seçilen bir veya daha fazla terapötik ajaninuygulanmasini içeren bir yönteme sahiptir.Mevcut bulus, HIV enfeksiyonunun tedavisi için, bir denege, formül (I) ile temsil edilen bir bilesigin, veya bunun farmasötik olarak kabuledilebilir bir tuzunun, abakavir, efavirenz ve lopinavirden meydana 12gelen gruptan seçilen bir veya daha fazla terapötik ajanla birlikte uygulanmasini içeren bir yönteme sahiptir. Mevcut bulus, HIV enfeksiyonunun tedavisi için, bir denege, formül (I) ile temsil edilen bir bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir birtuzunun, ve abakavirin uygulanmasini içeren bir yönteme sahiptir.Mevcut bulus, formül (I) ile temsil edilen bir bilesigi, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, ve lamivudin, abakavir, tenofovir, efavirenz, GS K224876 1 , lersivirin, lopinavir, fosamprenavir ve atazanavirden meydana gelen gruptan seçilen bir veya daha fazla terapötik ajani, bunlar için farmasötik olarak kabuledilebilir bir tasiyici ile birlikte içeren bir farmasötik bilesime sahiptir.Mevcut bulus, fomiül (I) ile temsil edilen bir bilesigi, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, ve abakavir, efavirenz ve lopinavirdeii meydana gelen gruptan seçilen bir veya daha fazla terapötik ajani, bunlar için farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ile birlikte içeren bir farmasötik bilesime sahiptir. Mevcut bulus, formül (I) ile temsil edilen bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, ve abakaviri, bunlar için farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ile birlikte içeren bir farmasötikbilesime sahiptir.Mevcut bulus, formül (H) ile temsil edilen bir bilesigi,F (II)13veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, ve veya lamivudin, abakavir, tenofovir, efavirenz, GSK2248761, lersivirin, lopinavir, fosamprenavir ve atazanavirden meydana gelen gruptan seçilen bir veya daha fazla terapötik ajan içeren bir kombinasyonasahiptir.Mevcut bulus ayni zamanda, formül (H) ile temsil edilen bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, ve abakavir, efavirenz ve lopinavirden seçilen bir veya daha fazla terapötik ajan içeren bir kombinasyona sahiptir. Mevcut bulus, formül (H) ile temsil edilen bir bilesikten veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir birtuzundan, ve abakavirden meydana gelen bir kombinasyona sahiptir.Mevcut bulus, HIV enfeksiyonunun tedavisi için, bir denege, formül (11) ile temsil edilen bir bilesigin, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, ve lamivudin, abakavir, tenofovir, efavirenz, GSK2248761, lersivirin, lopinavir, fosainprenavir ve atazanavirden meydana gelen gruptan seçilen bir veya daha fazla terapötik ajaninuygulanmasini içeren bir yönteme sahiptir.Mevcut bulus, HIV enfeksiyonunun tedavisi için, bir denege, formül (11) ile temsil edilen bir bilesigin, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, abakavir, efavirenz ve lopinavirden meydana gelen gruptan seçilen bir veya daha fazla terapötik ajanla birlikte uygulanmasini içeren bir yönteme sahiptir. Mevcut bulus, HIV enfeksiyonunuii tedavisi için, bir denege, formül (H) ile temsil edilen bir bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir birtuzunun, ve abakavirin uygulanmasini içeren bir yönteme sahiptir. 14Mevcut bulus, formül (11) ile temsil edilen bir bilesigi, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, ve lamivudin, abakavir, tenofovir, efavirenz, GSK2248761, lersiVirin, lopinavir, fosamprenavir ve atazanavirden meydana gelen gruptan seçilen bir veya daha fazla terapötik ajani, bunlar için farmasötik olarak kabuledilebilir bir tasiyici ile birlikte içeren bir farmasötik bilesime sahiptir.Mevcut bulus, formül (H) ile temsil edilen bir bilesigi, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, ve abakavir, efavirenz ve lopinaVirden meydana gelen gruptan seçilen bir veya daha fazla terapötik ajani, bunlar için farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ile birlikte içeren bir farmasötik bilesime sahiptir. Mevcut bulus, formül (H) ile temsil edilen bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, ve abakaviri, bunlar için farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ile birlikte içeren bir farmasötikbilesiine sahiptir.Mevcut bulus, formül (III) ile temsil edilen bir bilesigi,r (iii)veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, ve veya lainivudin, abakavir, tenofovir, efavirenz, GSK2248761, lersivirin,10pinavir, fosamprenavir ve atazanavirden meydana gelen gruptan15seçilen bir veya daha fazla terapötik ajan içeren bir koinbinasyonasahiptir.Mevcut bulus ayni zamanda, formül (111) ile temsil edilen bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, ve abakavir, efavirenz ve 10pinavirden seçilen bir veya daha fazla terapötik ajan içeren bir kombinasyona sahiptir. Mevcut bulus, formül (III) ile temsil edilen bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir birtuzunu, ve abakaviri içeren bir kombinasyona sahiptir.Mevcut bulus, HIV enfeksiyonunun tedavisi için, bir denege, formül (111) ile temsil edilen bir bilesigin, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, ve lamivudin, abakavir, tenofovir, efavirenz, GSK2248761, lersivirin, lopinavir, fosamprenavir ve atazanavirden meydana gelen gruptan seçilen bir veya daha fazla terapötik ajaninuygulanmasini içeren bir yönteme sahiptir.Mevcut bulus, HIV enfeksiyonunun tedavisi için, bir denege, formül (111) ile temsil edilen bir bilesigin, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, abakavir, efavirenz ve 10pinavirden meydana gelen gruptan seçilen bir veya daha fazla terapötik ajanla birlikte uygulaninasini içeren bir yönteme sahiptir. Mevcut bulus, HIV enfeksiyonunun tedavisi için, bir denege, formül (III) ile temsil edilen bir bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir birtuzunun, ve abakavirin uygulanmasini içeren bir yönteme sahiptir.Mevcut bulus, formül (III) ile temsil edilen bir bilesigi, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, ve lamivudin, abakavir,tenofovir, efavirenz, GSK2248761, lersivirin, lopinavir,16fosamprenavir ve atazanavirden meydana gelen gruptan seçilen bir veya daha fazla terapötik ajani, bunlar için farmasötik olarak kabuledilebilir bir tasiyici ile birlikte içeren bir farmasötik bilesime sahiptir.Mevcut bulus, formül (III) ile temsil edilen bir bilesigi, veya bunun farinasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, ve abakavir, efavirenz ve 10pinavirden meydana gelen gruptan seçilen bir veya daha fazla terap'otik ajani, bunlar için farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ile birlikte içeren bir farmasötik bilesime sahiptir. Mevcut bulus, formül (III) ile temsil edilen bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu, ve abakaviri, bunlar için faimasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ile birlikte içeren bir farmasötik bilesiine sahiptir. Mevcut bulus, yukarida tarif edilen özelliklerdeki kombinasyonlara, tedavi yöntemlerine ve farmasötik bilesimlere sahip olup burada, formül (1), (11) veya (111) ile temsil edilen bir farmasötikolarak kabul edilebilir tuz, bir sodyum tuzudur.Mevcut bulus, yukarida tarif edilen özelliklerdeki kombinasyonlara, tedavi yöntemlerine ve farmasötik bilesimlere sahip olup burada, bir veya daha fazla terapötik ajan, bahsi geçen terapötik ajanlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, ömegin abakavir hemisülfat, fosamprenavir kalsiyum, atazanavir sülfat, tenofovirdizoproksil sülfat, vikrivirok maleat veya bevirimat dimeglumindir.Mevcut bulus, yukarida tarif edilen özelliklerdeki tedavi yöntemlerinesahip olup burada denek bir insandir.Mevcut bulus, yukarida tarif edilen özelliklerdeki kombinasyonlara,tedavi yöntemlerine ve bilesimlere sahip olup burada kombinasyon 17sirali olarak uygulanir.Mevcut bulus, yukarida tarif edilen özelliklerdeki kombinasyonlara, tedavi yönteinlerine ve bilesimlere sahip olup burada kombinasyonayni anda veya sirali olarak uygulanir.Formül (1), (II) ve (111) ile teinsil edilen bilesikler WO 2006/116764, US 61/193.634 (WO2010/068253) veya 61/193.636 (W02010/068262)'te tarif edilen yöntemlerle üretilebilir.Abakavir, US Patent No 5.034.394; 5.089.500; 6.294.540; 5.641.889; .840.990; 5.919.941; 5.808.147; 6.392.085; 6.448.403; 5.917.041; 6.087.501; 5.917.042; 6.555.687; 6.552.193; 6.870.053; 6.294.540; 6.340.587; veya 6.646.125 içerisinde tarif edilen yöntemlerleüretilebilir.Lamivudin, US Patent No 5.047.407; 7.119.202; 5.905.082; .696.254; 5.663.320; 5.693.787; 6.051.709; veya 6.329.522içerisinde tarif edilen yöntemlerle üretilebilir.Tenofovir, US Patent No 5.922.695; 5.935.946; 5.977.089; 6.043.230.6.069.249 içerisinde tarif edilen yöntemlerle üretilebilir.Efavirenz, US Patent No 5.519,021; 5.663.169; 5.811.423; 6.555.133; 6.639.071; veya 6.939.964 içerisinde tarif edilen yöntemlerleüretilebilir.GSK2248761, US Patent No 7.534.809'da tarif edilen yöntemlerleüretilebilir.Lersivirin, US Patent No 7.109.228'de tarif edilen yöntemlerle18üretilebilir.Lopinavir, US Patent No 5.914.332'de tarif edilen yönteinlerleüretilebilir.Fosamprenavir, US Patent No 6.436.989; 6.514.953 veya 6.281.367'detarif edilen yönteinlerle üretilebilir.Atazanavir, US Patent No 5.849.911 veya 6.087.383'te tarif edilenyöntemlerle üretilebilir.Bulusun bir özelliginde, formül (I), (11) veya (111) ile temsil edilen bir bilesik veya bunun farinasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, bir veya daha fazla terapötik ajan ile birlikte bilesimler halinde formüle edilebilir. Bilesim, formül (I), (11) veya (111) ile temsil edilen bir bilesigi veya bir veya daha fazla terapötik ajani, ve farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyiciyi, adjuvani veya araci içeren faimasötik bilesim olabilir. Bir uygulama örneginde bilesim, bir kombinasyonun, bir biyolojik numune veya bir hasta içerisinde viran enfeksiyonu, örnegin bir HIV eiifeksiyonunu tedavi etmek veya önlemek için etkin bir miktarini içerir. Bir baska uygulama örneginde, mevcut bulusa konu olan bir kombinasyonun, Viral replikasyonu inhibe etmek veya bir viral enfeksiyonu veya hastaligi veya bozuklugu, örnegin bir HIV enfeksiyonunu tedavi etmek veya önlemek için etkili olan bir miktarini, ve farinasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici, adjuvan veya araç içeren kombinasyonlar ve bunlarin farmasötik bilesiinleri, bir hastaya uygulama için, örnegin oral uygulama için formüleedilebilir.Mevcut bulus, tibbi tedavide, örnegin bir Viral enfeksiyonun, örnegin19bir HIV enfeksiyonunun ve iliskili durumlarin tedavisi veya profilaksisi için kullanilmak üzere, bulusa konu bilesimlere sahiptir. Bulusa konu bilesikler bilhassa, asemptomatik hastalardaki bu gibi durumlar dahil olmak üzere, AIDS ve AIDS iliskili kompleks (ARC), progresif yaygin lenfadenopati (PGL), Kaposi sarkomasi, trombositopenik purpura gibi ilgili klinik durumlarin, AIDS demans kompleksi, multipl sklorez veya tropik paraperez gibi AIDS ile iliskili nörolojik durumlarin, ve anti-HIV antikor-pozitif ve HIV-pozitifdurumlarinin tedavisi için kullanilir.Diger bir yönüyle mevcut bulus, bir enfekte hastada, ömegin bir memelide bir viral enfeksiyonun semptomlarinin veya etkilerinin tedavi edilinesi veya önlenmesi için, bu hastaya, bulusa konu kombinasyonun farmasötik olarak etkin bir miktarinin uygulanmasini içeren bir yöntein sunar. Bulusun bir özelligine göre, Viral enfeksiyonbir retroviral enfeksiyon, bilhassa bir HIV enfeksiyonudur.Mevcut bulus ayrica, bulusa konu bir koinbinasyonun, bir Viral enfeksiyonun, bilhassa HIV enfeksiyonunun tedavi edilmesi için, bir denege ayni anda (es zamanli) veya sirali olarak uygulama amaçli birilacin üretiminde kullanilmasini içerir.Mevcut bulus ayni zamanda, klinik durumu yukarida degerlendirilmis olanlari içeren bir hastada, örnegin bir insan dahil bir memelide, bir klinik durumun tedavi edilmesi için, bu hastanin, bulusa konu bir bilesigin farmasötik olarak etkin bir miktariyla tedavi edilmesini içeren bir yöntem saglar. Mevcut bulus ayni zamanda, yukarida belirtilen hastaliklardan veya durumlardan herhangi birinin tedavisiveya profilaksisi için bir yöntem içerir.20Mevcut bulusa konu bilesikler, bilesiklerin metabolizmasini inhibe ettigi veya azalttigi bilinen bir ajan ile, örnegin ritonavir ile uygulanabilir. Buna göre, mevcut bulus, yukarida tarif edildigi sekilde bir hastaligin, mevcut bulusa konu bir bilesigi bir metabolik inhibitör ile kombinasyon halinde uygulamak suretiyle, bir hastaligin tedavisi veya profilaksisi için bir yönteme sahiptir. Bu kombinasyon ayni andaveya sirali olarak uygulanabilir.Genel olarak, yukarida belirtilen durumlardan her biri için genel bir uygun doz, günde alicinin (örn. insan) kilogram vücut agirligi basina 0,01'i ila 250 mg araliginda, günde kilogram vücut agirligi basina 0,1 ila 100 mg araliginda; günde kilogram vücut agirligi basina 1 ila 30 mg araliginda; ve günde kilogram Vücut agirligi basina 0,5 ila 20 mg araliginda olacaktir. Aksi belirtilmedikçe, etkin bileseiileriii tüm agirliklari, formül (l), (11) veya (111) ile temsil edilen ana bilesik ve diger terapötik ajanlar olarak hesaplanir. Bunlarin tuzlari için, agirliklar orantili olarak arttirilacaktir. Isteiien doz, gün boyunca uygun araliklarla uygulanan bir, iki, üç, dört, bes, alti veya daha fazla alt doz olarak takdim edilebilir. Bazi vakalarda isteiien doz alternatif günlerde verilebilir. Bu alt dozlar, örnegin birim dozaj formu basina her etkin bilesenin 1 ila 2000 mg'ini; 5 ila 500 mg'ini; 10 ila 400 mg'ini, 20 ila 300 mg'ini ihtiva eden birim dozaj formlarindauygulanabilir.Kombinasyonlar, her etkin bilesenin pik plazma konsantrasyonlarinielde edecek sekilde uygulanabilir.Etkin bilesenlerin tek basina uygulanmasi mümkün olurken, bunlaribir farmas'otik bilesini olarak sunmak tercih edilir. Mevcut bulusa21konu bilesimler, bir veya daha fazla kabul edilebilir tasiyicilari ve bir veya daha fazla ilave terapötik ajan ile birlikte, yukarida tanimlandigi sekliyle bir etkin bilesen içerir. Her tasiyici, bilesimin diger bilesenleri ile uyumlu olma ve hastaya zarar verici olinaina anlaminda kabuledilebilir olmalidir.Farmasötik bilesimler, oral, rektal, nazal, t0pikal (transdermal, bukkal ve sublingual dahil), vajinal ya da parenteral (subkutan, intramüsküler, intravenöz, intradermal ve intravitreal dahil) uygulamayi içerir. Bilesimler, elverisli bir sekilde birim dozaj formunda takdim edilebilir ve eczacilik tekniginde iyi bilinen yöntemlerle hazirlanabilir. Bu yöntemler, etkin bilesenin, bir veya daha fazla yardimci bileseni teskil eden tasiyici ile bir araya getirilmesi adimini içerir. Genellikle bilesimler, etkin bilesenleri sivi tasiyicilar veya çok ince parçaciklar haline getirilmis kati tasiyicilar veya her ikisi ile homojen ve derinlemesine olarak bir araya getirmek ve daha sonra gerekiyorsaürünü sekillendirmek suretiyle hazirlanir.Mevcut bulus ayni zamanda daha önce tanimlanmis özellikteki bir farmasötik bilesim içerir, burada mevcut bulusa konu bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir türevi ve bir baska terapötik ajan, parçalarin bir kiti olarak birbirinden ayri sekilde takdimedilir.Transdermal uygulama için uygun bilesimler, uzun bir süre boyunca alicinin epidermi ile yakin temas halinde kalacak sekilde uyarlaninis ayrik yamalar olarak takdim edilebilir. Bu yamalar etkin bilesigi uygun sekilde 1) istege bagli olarak tamponlanmis, sulu bir çözeltihalinde veya 2) bir yapiskan içerisinde çözülmüs ve/veya dagilmis22halde veya 3) bir polimer içerisinde dagilmis halde ihtiva eder. Etkin bilesigin bir uygun konsantrasyonu yaklasik %1 ila %25 arasi, tercihen yaklasik %3 ila %15 arasidir. Bir hususi olasilik olarak etkin bilesen, Pharmaceutical Research 3(6), 318 (1986)'da genel olarak tarif edilmis elektro-tasima veya iyontoforez vasitasiyla yamadan sevkedilebilir.Mevcut bulusa konu, oral uygulama için uygun farmasötik bilesiinler her biri etkin bilesenin önceden belirlenmis bir miktarini ihtiva eden kapsüller, kapsülümsü tabletler, kaseler veya tabletler gibi ayrik birimler olarak; bir toz veya granüller olarak; sulu veya sulu olmayan bir sivida bir çözelti veya bir süspansiyon olarak; veya bir su içinde yag sivi emülsiyonu veya bir yag içinde su sivi emülsiyonu olarak takdim edilebilir. Etkin bilesen ayni zamanda bir bolus, elektuar veyamacun olarak da takdiin edilebilir.Bir tablet, istege bagli olarak bir veya daha fazla yardimci bilesen ile sikistirma veya sekillendirme yoluyla üretilebilir. Sikistirilmis tabletler, uygun bir makine içerisinde etkin bilesenlerin bir toz veya gran'uller gibi serbest akisli bir formda, istege bagli olarak bir baglayici (örnegin, povidon, jelatin, hidroksipropilmetil selüloz), kaydirici, inert seyreltici, koruyucu, parçalayici (örn. sodyum nisasta glikolat, çapraz bagli povidon, çapraz bagli sodyum karboksiinetil selüloz), yüzey aktif veya dispersan ajan ile karistirilmis halde hazirlanabilir. Sekillendirilmis tabletler, uygun bir makine içerisinde, nemlendirilmis toz formundaki bilesigiii bir inert sivi seyreltici ile karisimini sekillendirmek yoluyla üretilebilir. Tabletler, istege bagliolarak kaplanabilir veya çentiklenebilir, ve istenen salim profilini23saglamak ainaciyla degisen oranlarda örnegin hidroksipropilinetil selüloz kullanarak, içerisindeki etkin bilesenlerin yavas veya kontrollü saliniini saglayacak sekilde formüle edilebilir. Tabletlere istege bagli olarak, mide disinda bagirsagin kisimlarinda salimi saglamak için birenterik kaplama ile saglanabilir.Agiz içerisinde t0pikal uygulama için uygun farmasötik bilesimler, etkin bilesenleri aromalandirilinis bir haz, geiiellikle sukroz ve akasya ya da tragakant içerisinde içeren pastilleri; etkin bilesenleri jelatin ve gliserin gibi bir inert baz içerisinde ya da sukroz ve akasya içerisinde içeren pastilleri; ve aktif bilesenleri uygun bir sivi tasiyici içerisindeiçeren agiz gargaralarini içerir.Vajinal uygulama için uygun farmasötik bilesimler ovüller, tamponlar, kremler, jeller, macunlar, köpükler veya sprey olarak takdim edilebilir. Farmasötik bilesimler, aktif bilesene ilave olarak, teknikteuygun oldugu bilinen tasiyicilari ihtiva edebilir.Rektal uygulama için farmasötik bilesiinler, 'Örnegin kakao yagi veya bir salisilat veya teknikte yaygin olarak kullanilan diger maddeler içeren bir uygun tasiyicili bir süperzituvar olarak takdim edilebilir. Süpozituvarlar, elverisli bir sekilde, etkin bilesimin yumusatilmis veya eritilmis tasiyic1(lar) ile karistirilmasi ve ardindan sogutma ve kaliphalinde sekillendirme yoluyla olusturulabilir.Parenteral uygulama için uygun farmasötik bilesimler, farmasötik bilesimi hedef alicinin kaniyla izotoiiik hale getiren antioksidanlar, tamponlar, bakteriozatlar ve çözgenler ihtiva edebilen sulu ve suluOlmayan izotonik steril enjeksiyon çözeltilerini; ve süspanse edici24ajanlar ve kivamlastirici ajanlar içerebilen sulu ve sulu olmayan steril süspansiyonlari; ve bilesigi kan bilesenlerine veya bir veya daha fazla organa yönlendirecek sekilde tasarlanmis lipozoinlari veya diger mikropartikülat sistemlerini içerebilir. Farmasötik bilesimler, birim dozlu veya çok dozlu kapali kaplarda, örnegin ampüller ve flakonlar içerisinde takdim edilebilir ve kullanimdan hemen önce enjeksiyon için sadece steril sivi tasiyicinin, örnegin suyun ilave edilmesini gerektiren bir dondurularak kurutulmus (liyofilize edilmis) durumda saklanabilir. Ekstamporane enjeksiyon çözeltileri ve süspansiyonlari, daha önce tarif edilen türdeki steril tozlardan, granüllerden vetabletlerden hazirlanabilir.Birim dozajli farmas'otik bilesimler, daha önce belirtildigi sekilde etkin bilesenlerin bir günlük dozunu veya günlük alt dozunu veyabunlarin uygun bir fraksiyonunu ihtiva eden bilesimleri içerir.Mevcut bulusa konu farinasötik bilesimler, bir tekli paket içerisinde, 'örnegin bir blister paketinde, bir veya daha fazla tedavi yolu ihtiva eden hasta paketleri olarak takdim edilebilir. Bulusa konu kombinasyonun bir tekli hasta paketi veya her bir bilesimin hasta paketleri yoluyla uygulanmasinin, bulusun bir ek `özelligi olduguanlasilacaktir.Yukarida hususiyetle belirtilen bilesenlere ilave olarak, bu bulusa konu farmasötik bilesimlerin, ilgili farmasötik bilesimin türüne iliskin olarak teknikte geleneksel olan diger ajanlar içerebilecegi, örnegin oral uygulama için uygun olanlarin tatlandiricilar, kivamlastiricilar vearoma verici ajanlar gibi ek ajanlar içerebilecegi anlasilmalidir.25Referans OrneklerReferans Ornek l: Biyolojik Etkinlik AnalizlerYöntemAntiviral HIV etkinligi, insan T-hücresi lösemi virüsü (HTLV-l) transform hücre hatti MT-4 içerisinde bir tetrazolyum esasli kolorimetrik prosedür vasitasiyla ölçüldü. Test bilesiginin alikuotlari, nihai analiz konsantrasyonundan yaklasik 40 kat daha yüksek olan konsantrasyonlarda, vasat içerisinde (RPMI 1640, %10 h/h fotal sigir serumu (FBS) ve 10 ug/mL gentamisin) derin gözlü bir ana analiz plakasi boyunca dikey olarak seyreltildi. Ya l:2 ya da 1:3,16 oranlarinda seri dilüsyonlar yapildi. HIV inhibitörleri, yine nihai analiz konsantrasyonundan yaklasik 40 kat daha yüksek olan konsantrasyonlarda, ana analiz plakalari boyunca yatay olarak seyreltildi. Hem dikey olarak seyretilmis hem de yatay olarak seyreltilmis bilesiklerin küçük alikuotlari, bir otomatik 96 gözlü pipetleme sistemi (RapidPlate-96, Zymark Corp.) kullanilarak daughter plakalarinda birlestirildi. Test bilesiginin her konsantrasyonu, HIV inhibitörlerinin her konsantrasyonunun varliginda ve yoklugunda test edilecek sekilde damali tip dilüsyonlar düzenlendi. Her koinbinasyonun üç tekrar analizlerinde veya daha fazlasinda anti-HIV etkinlik testleri yapildi. Katlanarak büyüyen MT- 4 hücreleri, bir Jouan santrifüjünde (Model CR 4 12) hasatlandi ve 1.000 rpm'de 10 dakika boyunca santrifüjlendi. Hücre pelletleri taze vasatta (RPMI 1640, %20 hac/hac. PES, %20 hac/hac. IL-2 ve 1026ug/mL gentamisin) 1,25 x 106 hücre/mL'lik bir yogunluga yeniden süspanse edildi. Hücre alikuotlari, 1 X 104 hücre basina 73 pfU"nun bir Viral enfeksiyon derecesi (MOI) verecek sekilde seyreltilmis HIV-l (sus IIIB) ilave edilerek enfekte edildi. Benzer bir hücre alikuotu, bir virüssüz enfekte kontrol saglayacak sekilde vasat ile seyreltildi. Hücre enfeksiyonu, nemlendirilmis %5 COZ atmosferinde bir doku kültür etüvü içerisinde 1 saat boyunca 37°C'de ilerlemeye birakildi. 1 saatlik inkübasyon sonrasi, ön seyreltinili bilesikleri ihtiva eden plakalarin her bir gözüne virüs/hücre süspansiyonu ilave edildi. Plakalar daha sonra, 5 gün boyunca %5 C02 ile nemlendirilmis bir doku kültürü etüvüne konuldu. Inkübasyon süresi bitiininde, inkübasyon plakasinin her bir çukuruna 40 "L CellTiter 96 MTS reaktifi (Promega no. G3581) ilave edildi. Plakalar, renk olusmasina izin verinek için 2 ila 3 saat boyunca 37°C'de inkübe edildi. Bir mikroplaka absorbans okuyucu (Tecan no. 20-300) kullanilarak 492 nM'de O.Y. ölçüldü.Kullanilan virüsHIV-l susu lllB, dogal tip laboratuvar susu, Virüs titresi = 6,896 E4 TCID50/ml.Veri AnaliziHer ne kadar bazi analiz formatlari kombinasyon sitotoksisitesi nedeniyle antagonizmayi teorik olarak kaçirsa da, burada tarif edilen yaklasiin bir antagonistik etkiyi kaçirmamalidir. MT-4 hücresi analizinde yapilan sayimda, bir tetrazolyum esasli boyama reaktifi olan MTS kullanilmakta, burada tedavi sonrasi kalan toplam hücresayisini tahmin etmek içiii reaktifin optik yogunlugundaki (O.Y)27degisimler kullanilmaktadir. Nihai MT-4 hücresi sayisi iki etkiden ötürü azalabilir. Ilk olarak, HIV, enfeksiyon sonrasi 5 günlük süreçte MT-4 hücrelerinin %75'inden fazlasini öldürdügünde HIV'in yol açtigi sitotoksisite meydana gelebilir. Ikinci olarak, bilesik, ya enfekte ya da enfekte olinayan hücrelerde 5 günlük süreçte dogrudan MT-4 hücrelerini öldürdügünde ya da hücre büyümesini önlediginde, bilesigin yol açtigi bir sitotoksisite meydana gelebilir. Bu durumlardan herhangi birinde, O.Y., anti-HIV-l bilesikleri tarafindan korunan enfekte hücrelere kiyasla ya da tedavi edilmemis ve enfekte olmayan kontrol hücrelerine göre düsüktür. Anti-HIV etkinliginin hem sitotoksik etkileri hem de antagonizmasi düsük O.Y.'ye neden olacagindan, kombinasyon sitotoksisitesinden ötürü bir antagonistik etki kaçirilmaz, ancak sinerjistik kombinasyonlar düsük tahminedilebilir.Analiz içerisinde kombinasyon sitotoksisitesi, test bilesiginin ya da karsilastirici bilesigin en yüksek konsantrasyonunu ihtiva etmis analiz plakalarindaki enfekte olinayan MT-4 hücrelerini ihtiva eden çukurlarin, ilgili en yüksek kombinasyon konsantrasyonlari altinda HlV-l ile enfekte MT-4 hücrelerini ihtiva eden çukurlar ile karsilastirilmasiyla degerlendirilmistir. Bu degerlerden her biri için, analiz plakasi basina bir çukur, dolayisiyla kombinasyon analizi basina en az 3 çukur vardir. Her ne kadar bir forinal kombinasyon sitotoksisite analizi içermeseler de, kombinasyonlardaki bilesigin tek basina bilesige orani, incelenen konsantrasyonlar içerisinde bilesikkombinasyon sitotoksisitesinin bir ölçüsünü saglar.Bilesik koinbinasyonlarinin her bir çiftinin etkilesimi, Selleseth, D.W.28ve ark. (2003) tarafindan Antiinicrobial Agents and Cheinotherapy 47:1468-71'de tarif edilen yöntemlerle analiz edilmistir. Sinerji ve antagonizma, damla katilabilirliginden, iki ilacin ayni ilaçmis gibi etkilesmesi sonucu meydana gelen sapmalar olarak tanimlanir. Katilabilirlikten -0,1 ila -0,2 arasi ortalama sapma degerleri zayif Sinerji gösterirken -0,5'e yaklasan degerler etkilesimin güçlü sinerjisine isaret eder. Aksine, 0,] ila 0,2 arasi pozitif degerler,tedaviler arasinda bir zayif antagonizma olduguna isaret eder. SonuçlarFormül (1) ile temsil edilen bir bilesigin raltegravir, adefovir ve maravirok ile katilabilir oldugu ve ribavirin varligindan etkilenmedigi tespit edilmistir. Formül (1) ile temsil edilen bir bilesigin stavudin, abakavir, efavirenz, nevirapin, lopinavir, amprenavir, enfuvirtid ilesinerjistik oldugu tespit edilmistir. 29TARIFNAME IÇERISINDE ATIF YAPILAN REFERANSLARBasvuru sahibi tarafindan atif yapilari referanslara iliskin bu liste, yalnizca okuyucunun yardimi içindir ve Avrupa Patent Belgesinin bir kismini olusturmaz. Her ne kadar referanslarin derlenmesine büyük önem verilmis olsa da, hatalar veya eksiklikler engellenememektedirve EPO bu baglamda hiçbir sorumluluk kabul etmemektedir.Tarifname içerisinde atifta bulunulan patent dökümanlari:i WO 2009007441 A [0009] - wo 2006116764 A [0049] i US 61193634 B [0049] . wo 2010068253 A [0049] . us 61193636 B [0049] - wo 2010068262 A [0049]i US 5905082 A [0051] i us 5696254 A [0051] - US 5663320 A [0051] - us 5693787 A [0051] . us 6051709 A [0051] - us 6329522 B [0051] - us 5034394 A [0050] - us 5089500 A [0050] . US 6294540 B [0050] ~ us 5641889 A [0050] - us 5840990 A [0050] - us 5919941 A [0050] - US 5808147 A [0050] - us 6392085 13 [0050] - us 6448403 B [0050] ~ us 5917041 A [0050] - 118 6087501 A [0050] . us 5917042 A [0050] i us 6555687 B [0050] - us 6552193 B [0050] - us 6870053 B [0050] ~ us 6340587 B [0050] - us 6646125 B [0050] - us 5047407 A [0051] - US 7119202 B [0051]Tarifnamede belirtilen patentlestirilmemis literatür:- US 5922695 A [0052] . us 5935946 A [0052] . US 5977089 A [0052] . us 6043230 A [0052] - us 6069249 A [0052] . us 5519021 A [0053] - US 5663169 A [0053] . us 5811423 A [0053] - us 6555133 B [0053] . us 6639071 B [0053] c us 6939964 B [0053] . us 7534809 B [0054] - us 7109228 B [0055] . us 5914332 A [0056] 0 us 6436989 B [0057] - us 6514953 B [0057] . us 6281367 B [0057] - us 5849911 A [0058] . US 6087383 A [0058]' A Phase IIb Pilot Study to Assess the Antiviral Activity of GSK1349572 Containing Regimen in Antireteroviral SELLESETH, D.W. et al. Antimicrobial Therapy (ART)-Experienced. HIV-l- Agents and Chemotherapy, 2003, vol. 47, infected Adult Sub jects With Raltegravir 1468-71 [0084]Resistance, January 2010 [0008]0 Pharmaceutical Research, 1986, vol. 3 (6), 318 [0070] TR TR TR TR TR TR