RS57728B1 - Antivirusna terapija - Google Patents

Antivirusna terapija

Info

Publication number
RS57728B1
RS57728B1 RS20181178A RSP20181178A RS57728B1 RS 57728 B1 RS57728 B1 RS 57728B1 RS 20181178 A RS20181178 A RS 20181178A RS P20181178 A RSP20181178 A RS P20181178A RS 57728 B1 RS57728 B1 RS 57728B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
compound
combination
formula
hiv
Prior art date
Application number
RS20181178A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Richard Underwood
Original Assignee
Viiv Healthcare Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44319704&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS57728(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Viiv Healthcare Co filed Critical Viiv Healthcare Co
Publication of RS57728B1 publication Critical patent/RS57728B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
OSNOVA PRONALASKA
[0001] Virus humane imunodeficijencije ("HIV") je uzročni agens za sindrom stečene imunodeficijencije ("SIDA"), bolest okarakterisanu destrukcijom imunog sistema, naročito CD4+ T-ćelija, sa pratećom podložnošću oportunističkim infekcijama, i njegov prekursorski kompleks povezan sa SIDA-om ("ARC"), sindrom okarakterisan simptomima kao što su perzistentna generalizovana limfadenopatija, groznica i gubitak telesne težine. HIV je retrovirus; konverzija njegove RNK u DNK postignuta je preko aktivnosti enzima reverzne transkriptaze. Jedinjenja koja inhibiraju funkciju reverzne transkriptaze inhibiraju replikaciju HIV-a u inficiranim ćelijama. Takva jedinjenja su korisna u prevenciji ili lečenju HIV infekcije kod ljudi.
[0002] Pored CD4, HIV zahteva ko-receptor za ulazak u ciljne ćelije. Hemokinski receptori funkcionišu zajedno sa CD4 kao ko-receptori za HIV. Hemokinski receptori CXCR4 i CCR5 identifikovani su kao glavni ko-receptori za HIV-1. CCR5 deluje kao glavni ko-receptor za fuziju i ulazak makrofag-tropnog HIV u ćelije domaćine. Veruje se da ovi hemokinski receptori imaju esencijalnu ulogu u uspostavljanju i širenju HIV infekcije. Prema tome, veruje se da su antagonisti CCR5 korisni kao terapeutska sredstva aktivna protiv HIV.
[0003] Kao u slučaju nekoliko ostalih retrovirusa, HIV kodira proizvodnju proteaze koja izvodi post-translaciono cepanje prekursorskih polipeptida u postupku neophodnom za formiranje infektivnih viriona. Ovi genski proizvodi obuhvataju pol, koji kodira DNK polimerazu (reverznu transkriptazu) zavisnu od RNK viriona, enonukleazu, HIV proteazu i gag, koji kodira proteina jezgra viriona.
[0004] Jedan fokus dizajna antivirusnog leka bio je stvaranje jedinjenja koja inhibiraju formiranje infektivnih viriona ometanjem obrade prekursora virusnog poliproteina. Obrada ovih prekursorskih proteina zahteva aktivnost proteaza kodiranih od strane virusa koje su esencijalne za replikaciju. Anti-virusni potencijal inhibicije HIV proteaze pokazan je upotrebom peptidil inhibitora.
[0005] Potreban korak u HIV replikaciji u humanim T-ćelijama je insercija pomoću virusnokodirane integraze provirusne DNK u genom ćelije domaćina. Veruje se da je integracija posredovana pomoću integraze u postupku koji obuhvata sklapanje stabilnog nukleoproteinskog kompleksa sa virusnim DNK sekvencama, cepanje dva nukleotida sa 3’ terminusa linearne provirusne DNK i kovalentno spajanje uvučenih 3’ OH terminusa provirusne DNK na nazubljeni rez napravljen na ciljnom mestu domaćina. Sinteza za popravku rezultujućeg gap može se postići ćelijskim enzimima. Inhibitori HIV integraze mogu biti efikasni u lečenju SIDA-e i inhibiciji virusne replikacije.
[0006] Primena kombinacija terapeutskih jedinjenja u lečenju HIV infekcije i srodnih stanja može da rezultuje u potenciranju antivirusne aktivnosti, redukovanoj toksičnosti, odloženom napredovanju do rezistencije i povećanoj efikasnoti leka. Kombinacije primenjene u jednoj jedinici doze mogu da rezultuju u povećanoj komplajansi pacijenata kako je opterećenje pilule smanjeno i režimi doziranja su uprošćeni. Međutim, nisu sva jedinjenja pogodna za primenu u kombinacijama. Faktori koji utiču na izvodljivost kombinacija obuhvataju hemijsku nestabilnost jedinjenja, veličinu jedinice doze, potencijal za antagonističke ili samo aditivne aktivnosti kombinovanih jedinjenja, i teškoće u postizanju pogodne formulacije.
[0007] Postoji stalna potreba za nalaženjem terapeutskih sredstava pogodnih za upotrebu u kombinaciji i izvodljivim farmaceutskim kompozicijama za lečenje HIV infekcije. Zbog njihove visoke potencije i farmakokinetičkog profila, određeni inhibitori HIV integraze su privlačni kao komponente u kombinovanoj terapiji.
KRATAK OPIS SLIKA
[0008]
Slika 1: Inhibicija HIV-1IIIB pomoću jedinjenja formule (I), GSK1349572A, u kombinaciji sa abakavirom (ABC).
Referenca
Slika 2: Inhibicija HIV-1IIIB pomoću jedinjenja formule (I), GSK1349572A, u kombinaciji sa efavirencom (EFV).
Referenca
Slika 3: Inhibicija HIV-1IIIB pomoću jedinjenja formule (I), GSK1349572A, u kombinaciji sa lopinavirom (LPV)
REZIME PRONALASKA
[0009] Predmetni pronalazak se odnosi na kombinacije jedinjenja koje sadrže inhibitore HIV integraze i ostala terapeutska sredstva. Takve kombinacije su korisne u inhibiciji HIV replikacije, prevenciji i/ili lečenju infekcije HIV-om, i u lečenju SIDA-e i/ili ARC. Predmetni pronalazak takođe se odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže inhibitore HIV integraze.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0010] Predmetno otkriće se odnosi na kombinacije koje sadrže jedinjenje sledeće formule (I), (II) ili (III):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više terapeutskih sredstava izabranih ioz grupe koja se sastoji od nukleotidnih inhibitora reverzne transkriptaze, nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NRTIs), nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NNRTIs), inhibitora proteaze, antagonista CCR5, antagonista CXCR4, inhibitora fuzije, inhibitora sazrevanja i inhibitora integraze.
[0011] Predmetno otkriće se odnosi na postupke za lečenje HIV infekcije, SIDA-e i stanja povezanih sa SIDA-om primenom na subjekta jedinjenja formule (I), (II) ili (III) i jednog ili više terapeutskih sredstava izabarnih iz grupe koja se sastoji od nukleotidnih inhibitora reverzne transkriptaze, nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NRTIs), nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NNRTIs), inhibitora proteaze, antagonista CCR5, antagonista CXCR4, inhibitora fuzije, inhibitora sazrevanja i inhibitora integraze.
[0012] Jedinjenje formule (I) je takođe poznato kao GSK1349572. Hemijski naziv jedinjenja formule (I) je (4R, 12aS)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-3,4,6,8,12,12a-heskahidro-7-hidroksi-4-metil-6,8-diokso-2H-pirido[1’,2’:4,5]pirazino [2,1-b] [1,3] oksazin-9-karboksamid.
[0013] Hemijski naziv jedinjenja formule (II) je (3S, 11aR)-N-[(2,4-difluorofenil)metil]-2,3,5,7,11,11a-heskahidro-6-hidroksi-3-metil-5,7-diokso-oksazolo[3,2-a]pirido[1,2-d] pirazin-8-karboksamid.
[0014] Hemijski naziv jedinjenja formule (III) je (4aS,13aR)-N-[2,4-difluorofenil)metil]-10-hidroksi-9,11-diokso-2,3,4a,5,9,11,13,13a-oktahidro-1H-pirido[1,2-a]pirolo[1’,2’:3,4,] imidazo[1,2-d]pirazin-8-karboksamid.
[0015] Termin "farmaceutski prihvatljiv nosač ili ađuvans" označava nosač ili ađuvans koji može biti primenjen na pacijenta, zajedno sa jedinjenjem ovog pronalaska, i koji ne uništava njegovu farmakološku aktivnost i netoksičan je kada je primenjen u dozama dovoljnim za isporuku terapeutske količine antivirusnog sredstva.
[0016] Termin "tretman/lečenje" kao što je ovde korišćen označava ublažavanje simptoma određenog poremećaja kod pacijenta, ili poboljšanje utvrđenog merenja povezanog sa određenim poremećajem, i može da obuhvata supresiju simptoma ponovne pojave kod asimptomatskog pacijenta kao što je pacijent kod koga je virusna infekcija postala latentna. Tretman može da obuhvata profilaksu koja označava sprečavanje bolesti ili stanja ili prevenciju pojave simptoma takve bolesti ili stanja, kod pacijenta. Kao što je ovde korišćen, termin "pacijent" označava sisara, uključujući čoveka.
[0017] Kao što je ovde korišćen, termin "subjekat" označava pacijenta, životinju ili biološki uzorak.
[0018] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja prema pronalasku obuhvataju one poreklom od farmaceutski prihvatljivih neorganskih i organskih kiselina i baza. Primeri pogodnih kiselina obuhvataju hlorovodoničnu, bromovodoničnu, sumpornu, azotnu, perhlornu, fumarnu, maleinsku, fosfornu, glikolnu, mlečnu, salicilnu, ćilibarnu, toluen-p-sulfonsku, vinsku, sirćetnu, limunsku, metansulfonsku, etansulfonsku, mravlju, benzojevu, malonsku, naftalen-2-sulfonsku i benzensulfonsku kiselinu. Ostale kiseline, kao što je oksalna, iako nisu same po sebi farmaceutski prihvatljive, mogu biti korišćene u pripremi soli korisnih kao intermedijera u dobijanju jedinjenja prema pronalasku i njihovih farmaceutski prihvatljivih kiselih adicionih soli. Soli poreklom od odgovarajućih baza obuhvataju alkalni metal (npr. natrijum), zemnoalkalni metal (npr., magnezijum), amonijum, NW4+ (gde W je C1-4alkil) i ostale soli amina. Povoljna so je natrijumova so.
[0019] Soli jedinjenja prema predmetnom pronalasku mogu biti pripremljene pomoću postupaka poznatih stručnjaku iz date oblasti tehnike. Na primer, tretman jedinjenja prema predmetnom pronalasku sa odgovarajućom bazom ili kiselinom u odgovarajućem rastvaraču može da proizvede odgovarajuću so.
[0020] Predmetno otkriće se odnosi na postupke za lečenje ili prevenciju virusne infekcije, na primer HIV infekcije, kod čoveka koji sadrže primenu na čoveka terapeutski efikasne količine jedinjenja formule (I), (II) ili (III) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa jednim ili više terapeutskih sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od nukleotidnih inhibitora reverzne transkriptaze, nukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NRTIs), nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (NNRTIs), inhibitora proteaze, antagonista CCR5, antagonista CXCR4, inhibitora fuzije, inhibitora sazrevanja i inhibitora integraze. Kombinacija može biti primenjivana istovremeno ili uzastopno.
[0021] Jedinjenja formule (I), (II) i (III) su naročito odgovarajuća za lečenje ili profilaksu HIV infekcija i srodnih stanja. Referenca ovde na tretman/lečenje može se proširiti na profilaksu kao i na tretman uspostavljenih infekcija, simptoma i povezanih kliničkih stanja kao što je kompleks povezan sa SIDA-om (ARC), Kaposi sarkom i demenciju kod SIDA-e.
[0022] Kombinovane terapije sadrže primenu jedinjenja prema predmetnom otkriću ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i drugog farmaceutski aktivnog sredstva. Aktivni sastojak (sastojci) i farmaceutski prihvatljiva sredstva mogu biti primenjivana simultano (tj., istovremeno) bilo u istim ili različitim kompozicijama ili uzastopno po bilo kom redosledu. Količine aktivnog sastojka (sastojaka) i farmaceutski aktivnog sredstva (sredstava) i relativna vremena primene biće izabrana u cilju postizanja željenog kombinovanog terapeutskog efekta.
[0023] Primeri takvih terapeutskih sredstava obuhvataju, sredstva koja su efikasna za lečenje virusnih infekcija ili srodnih stanja. Među ovim sredstvima su nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze, aciklični nukleozidni fosfonati, na primer (S)-1-(3-hidroksi-2-fosfonilmetoksipropil)citozin (HPMPC), [[[2-(6-amino-9H-purin-9-il)etoksi] metil]fosfiniliden] bis(oksimetilen)-2,2-dimetil propionska kiselina (bis-POM PMEA, adefovir dipivoksil), adefovir, [[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoksi]metil] fosfonska kiselina (tenofovir), tenofovir dizoproksil fumarat i bis-(izopropoksikarboniloksimetil)estar (R)-[[2-(6-Amino-9H-purin-9-il)-1-metiletoksi]metil]fosfonska kiselina (bis-POC-PMPA); nukleolzidni inhibitori reverzne transkriptaze, na primer 3’-azido-3’-deoksitimidin (AZT, zidovudin), 2’,3’-dideoksicitidin (ddC, zalcitabin), 2’,3’-dideoksiadenozin, 2’,3’-dideoksiinozin (ddl, didanozin), 2’,3’-didehidrotimidin (d4T, stavudin), (-)-cis-1-(2-hidroksimetil)-1,3-oksatiolan 5-il)-citozin (lamivudin), cis-1-(2-(hidroksimetil)-1,3-oksatiolan-5-il)-5-fluorocitozin (FTC, emtricitabin), (-)-cis-4-[2-amino-6-(ciklo-propilamino)-9H-purin-9-il]-2-ciklopenten-1-metanol (abakavir), fozivudin tidoksil, alovudin, amdoksovir, elvucitabin, apricitabin i festinavir (OBP-601); inhibitori proteaze, na primer indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir, sakvinavir, fosamprenavir, lopinavir, atazanavir, tipranavir, darunavir, brecanavir, palinavir, lasinavir, TMC-310911, DG-17, PPL-100 i SPI-256; nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTIs), na primer nevirapin, delavirdin, efavirenc, GSK2248761 (IDX-12899), lersivirin (UK-453,061), rilpivirin (TMC-278), etravirin, lovirid, imunokal, oltipraz, kapravirin i RDEA-806; inhibitori integraze, na primer raltegravir, elvitegravir i JTK-656; antagonisti CCR5 i/ili CXCR4, na primer, maravirok, vikrivirok (Sch-D), TBR-652 (TAK-779), TAK-449, PRO-140, GSK706769 i SCH-532706; inhibitori fuzije, na primer enfuvirtid (T-20), T-1249, PRO-542, ibalizumab (TNX-355), BMS-378806 (BMS-806), BMS-488043, KD-247, inhibitori 5-spirale i inhibitori vezivanja HIV-a; i inhibitori sazrevanja, na primer, bevirimat (PA-344 i PA-457).
[0024] Predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i abakavir ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0025] Predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i abakavir.
[0026] Predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju za upotrebu u lečenju HIV infekcije koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i abakavir ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0027] Predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju za upotrebu u lečenju HIV infekcije koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i abakavir.
[0028] Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i abakavir ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem za nju. Predmetni pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i abakavir zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem za nju.
[0029] Predmetno otkriće takođe otkriva kombinaciju koja sadrži jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više terapeutskih sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od lamivudina, abakavira, tenofovira, efavirenca, GSK2248761, lersivirina, lopinavira, fosamprenavira i atazanavira
[0030] Predmetno otkriće takođe se odnosi na kombinaciju koja sadrži jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više terapeutskih sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od abakavira, efavirenca i lopinavira. Predmetno otkriće se odnosi na kombinaciju koja sadrži jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i abakavir.
[0031] Predmetno otkriće se odnosi na postupak za lečenje HIV infekcije koji sadrži primenu na subjekta, jedinjenja formule (II) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i jednog ili više terapeutskih sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od lamivudina, abakavira, tenofovira, efavirenca, GSK2248761, lersivirina, lopinavira, fosamprenavira i atazanavira.
[0032] Predmetno otkriće se odnosi na postupak za lečenje HIV infekcije koji sadrži primenu na subjekta, jedinjenja formule (II) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa jednim ili više terapeutskih sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od abakavira, efavirenca i lopinavira. Predmetno otkriće se odnosi na postupak za lečenje HIV infekcije koji sadrži primenu na subjekta jedinjenja formule (II) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i abakavira.
[0033] Predmetno otkriće se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više terapeutskih sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od: lamivudina, abakavira, tenofovira, efavirenca, GSK2248761, lersivirina, lopinavira, fosamprenavira i atazanavira zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem za nju.
[0034] Predmetno otkriće se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više terapeutskih sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od: abakavira, efavirenca i lopinavira, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem za nju. Predmetno otkriće se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (II) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i abakavir zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem za nju.
[0035] Predmetno otkriće se takođe odnosi na kombinaciju koja sadrži jedinjenje formule (III) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedno ili više terapeutskih sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od lamivudina, abakavira, tenofovira, efavirenca, GSK2248761, lersivirina, lopinavira, fosamprenavira i atazanavira.
[0036] Predmetno otkriće se takođe odnosi na kombinaciju koja sadrži jedinjenje formule (III) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više terapeutskih sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od abakavira, efavirenca i lopinavira. Predmetno otkriće se takođe odnosi na kombinaciju koja sadrži jedinjenje formule (III) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i abakavir.
[0037] Predmetno otkriće se odnosi na postupak za lečenje HIV infekcije koji sadrži primenu na subjekta, jedinjenja formule (III) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i jedan ili više terapeutskih sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od lamivudina, abakavira, tenofovira, efavirenca, GSK2248761, lersivirina, lopinavira, fosamprenavira i atazanavira.
[0038] Predmetno otkriće se odnosi na postupak za lečenje HIV infekcije koji sadrži primenu na subjekta, kombinacije jedinjenja formule (III) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa jednim ili više terapeutskih sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od abakavira, efavirenca i lopinavira. Predmetno otkriće se odnosi na postupak za lečenje HIV infekcije koji sadrži primenu na subjekta jedinjenja formule (III) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i abakavir.
[0039] Predmetno otkriće se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (III) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više terapeutskih sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od: lamivudina, abakavira, tenofovira, efavirenca, GSK2248761, lersivirina, lopinavira, fosamprenavira i atazanavira zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem za nju.
[0040] Predmetno otkriće se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (III) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i jedan ili više terapeutskih sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od: abakavira, efavirenca i lopinavira, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem za nju. Predmetno otkriće se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (III) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i abakavir zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem za nju.
[0041] Predmetno otkriće se odnosi na kombinacije i farmaceutske kompozicije kao što su opisane u prethodnom tekstu gde je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I) – natrijumova so.
[0042] Predmetni pronalazak se odnosi na kombinacije i farmaceutske kompozicije kao što su opisane u prethodnom tekstu gde je abakavir u obliku farmaceutski prihvatljive soli na primer, abakavir hemisulfata.
[0043] Predmetno otkriće se odnosi na postupke za lečenje kao što su opisani u prethodnom tekstu gde je subjekat – čovek.
[0044] Predmetni pronalazak se odnosi na kombinacije i farmaceutske kompozicije kao što su opisane u prethodnom tekstu gde se kombinacija primenjuje uzastopno.
[0045] Predmetni pronalazak se odnosi na kombinacije i farmaceutske kompozicije kao što su opisane u prethodnom tekstu gde se kombinacija primenjuje istovremeno ili u isto vreme.
[0046] Jedinjenja formule (I), (II) i (III) mogu biti pripremljena pomoću postupaka otkrivenih u WO 2006/116764, U.S.61/193,634 (WO2010/068253) ili 61/193,636 (WO2010/068262).
[0047] Abakavir može biti pripremljen pomoću postupaka otkrivenih u SAD patentima br.
5,034,394; 5,089,500; 6,294,540; 5,641,889; 5,840,990; 5,919,941; 5,808,147; 6,392,085; 6,448,403; 5,917,041; 6,087,501; 5,917,042; 6,555,687; 6,552,193; 6,870,053; 6,294,540; 6,340,587; ili 6,646,125.
[0048] Lamivudin može biti pripremljen pomoću postupaka otkrivenih u SAD patentima br.
5,047,407; 7,119,202; 5,905,082; 5,696,254; 5,663,320; 5,693,787; 6,051,709; ili 6,329,522.
[0049] Tenofovir može biti pripremljen pomoću SAD patenata br. 5,922,695; 5,935,946; 5,977,089; 6,043,230, 6,069,249.
[0050] Efavirenc može biti pripremljen pomoću postupaka otkrivenih u SAD patentima br.
5,519.021; 5,663,169; 5,811,423; 6,555,133; 6,639,071; ili 6,939,964.
[0051] GSK2248761 može biti pripremljen pomoću postupaka otkrivenih u SAD patentima br. 7,534,809.
[0052] Lersivirin može biti pripremljen pomoću postupaka otkrivenih u SAD patentima br.
7,109,228.
[0053] Lopinavir može biti pripremljen pomoću postupaka otkrivenih u SAD patentima br.
5,914,332.
[0054] Fosamprenavir može biti pripremljen pomoću postupaka otkrivenih u SAD patentima br. 6,436,989; 6,514,953; or 6,281,367.
[0055] Atazanavir može biti pripremljen pomoću postupaka otkrivenih u SAD patentima br.
5,849,911 ili 6,087,383.
[0056] Terapeutska sredstva kombinacija mogu biti pripremljena prema objavljenim postupcima ili pomoću bilo kog postupka poznatog stručnjaku iz date oblasti tehnike.
[0057] U aspektu pronalaska, jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može biti formulisano u kompozicije zajedno sa jednim ili više terapeutskih sredstava. Kompozicija može biti farmaceutska kompozicija, koja sadrži jedinjenje formule (I), jedno ili više terapeutskih sredstava i farmaceutski prihvatljivi nosač, ađuvans ili vehikulum. U jednom primeru izvođenja, kompozicija sadrži količinu kombinacije prema predmetnom pronalasku efikasnu za lečenje ili prevenciju virusne infekcije, na primer HIV infekcije, u biološkom
1
uzorku kod pacijenta. U sledećem primeru izvođenja, kombinacije prema pronalasku i njihove farmaceutske kompozicije, koje sadrže količinu kombinacije predmetnog pronalaska efikasne za inhibiciju virusne replikacije ili za lečenje ili prevenciju virusne infekcije ili bolesti ili poremećaja, na primer HIV infekcije, i farmaceutski prihvatljiv nosač, ađuvans ili vehikulum, mogu biti formulisane za primenu na pacijenta, na primer, za oralnu primenu.
[0058] Predmetni pronalazak se odnosi na kombinacije prema pronalasku za upotrebu u medicinskoj terapiji, na primer za lečenje ili profilaksu virusne infekcije, na primer HIV infekcije i srodnih stanja. Jedinjenja prema pronalasku su naročito korisna za lečenje SIDA-e i srodnih kliničkih stanja kao što je kompleks povezan sa SIDA-om (ARC), progresivna generalizovana limfadenopatija (PGL), Kapošijev sarkom, trombocitopenijska purpura, neurološka stanja povezana sa SIDA-om kao što je kompleks demencije kod SIDA-e, multiple skleroze ili tropska parapereza, stanja pozitivnih na anti-HIV antitelo i HIV-pozitivnih stanja, uključujući takva stanja kod asimptomatskih pacijenata.
[0059] Prema sledećem aspektu, predmetni pronalazak daje kombinaciju za lečenje ili prevenciju simptoma ili efekata virusne infekcije kod inficiranog pacijenta, na primer, sisara uključujući čoveka, koje sadrži primenu na navedenog pacijenta farmaceutski efikasne količine kombinacije prema pronalasku. Prema jedom aspektu pronalaska, virusna infekcija je retrovirusna infekcija, naročito HIV infekcija.
[0060] Predmetni pronalazak dalje obuhvata upotrebu kombinacije prema pronalasku u proizvodnji leka za istovremenu (u isto vreme) ili uzastopnu primenu na subjekta za lečenje virusne infekcije, naročito HIV infekcije.
[0061] Predmetni pronalazak dalje daje kombinaciju za lečenje kliničkog stanja kod pacijenta, na primer, sisara uključujući čoveka, pri čemu to kliničko stanje obuhvata ona koja su razmatrana ovde u prethodnom tekstu, koji sadrži lečenje navedenog pacijenta sa farmaceutski prihvatljivom količinom kombinacije prema pronalasku. Predmetni pronalazak takođe obuhvata kombinaciju za lečenje ili profilaksu bilo koje od gore navedenih bolesti ili stanja. Kombinacija predmetnog pronalaska može biti primenjena sa sredstvom za koje je poznato da inhibira ili redukuje metabolizam jedinjenja, na primer ritonavir. Prema tome, predmetni pronalazak se odnosi na kombinaciju za lečenje ili profilaksu bolesti kao što je ovde u prethodnom tekstu opisana putem primene kombinacije prema predmetnom pronalasku u kombinaciji sa metaboličkim inhibitorom. Takva kombinacija može biti primenjena istovremeno ili uzastopno.
[0062] Uopšteno, pogodna doza za svako od gore navedenih stanja biće u opsegu od 0.01 do 250 mg po kilogramu telesne težine primaoca (npr. čoveka) na dan, u opsegu od 0.1 do 100 mg po kilogramu telesne težine na dan; u opsegu 1 do 30 mg po kilogramu telesne težine na dan; u opsegu 0.5 do 20 mg po kilogramu telesne težine na dan. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, sve težine aktivnih saastojaka su izračunate kao ishodno jedinjenje formule (I), (II) ili (III) i ostala terapeutska sredstva. Za njihove soli, težine bi bile proporcionalno povećane. Željena doza može biti predstavljena kao jedna, dve, tri, četiri, pet, šest ili više poddoza primenjenih u odgovarajućim intervalima tokom dana. U nekim slučajevima željena doza može biti data na alternativne dane. Ove pod-doze mogu biti primenjivane u oblicima jedinične doze, na primer, koja sadrži 1 do 2000 mg; 5 do 500 mg; 10 do 400 mg, 20 do 300 mg svakog aktivnog sastojka po obliku jedinične doze.
[0063] Kombinacije mogu biti primenjivane tako da se postignu maksimalne koncentracije svakog aktivnog sastojka u plazmi.
[0064] Iako je poznato da se aktivni sastojci primenjuju pojedinačno, poželjno je predstaviti ih kao farmaceutsku kompoziciju. Kompozicije prema predmetnom pronalasku sadrže aktivni sastojak, kao što je definisan u prethodnom tekstu, zajedno sa jednim ili više njegovih prihvatljivih nosača i jedan ili više dodatnih terapeutskih sredstava. Svaki nosač mora biti prihvatljiv u smislu da je kompatibilan sa ostalim sastojcima kompozicije, a ne štetan za pacijenta.
[0065] Farmaceutske kompozicije obuhvataju one pogodne za oralnu, rektalnu, nazalnu, topikalnu (uključujući transdermalnu, bukalnu i sublingvalnu), vaginalnu ili parenteralnu (uključujući subkutanu, intramuskularnu, intravensku, intradermalnu i intravitrealnu) primenu. Kompozicije mogu biti pogodno predstavljene u oblikujedinične doze i mogu biti pripremljene pomoću bilo kojih postupaka koji su dobro poznati u oblasti farmacije. Takvi postupci predstavljaju dodatnu karakteristiku predmetnog pronalska i obuhvataju korak dovođenja u vezu aktivnih sastojaka sa nosačem, koji čini jedan ili više dodatnih sastojaka. Uopšteno, kompozicije mogu biti pripremljene ujednačenim i intimnim dovođenjem u vezu aktivnih sastojaka sa tečnim nosačima ili fino podeljenim čvrstim nosačem ili oba, i zatim ako je neophodno oblikovanjem proizvoda.
[0066] Predmetni pronalazak dalje obuhvata farmaceutsku kompoziciju kao što je definisana ovde u prethodnom tekstu, gde su jedinjenje prema predmetnom pronalasku ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i drugo terapeutsko sredstvo prestavljeni međusobno posebno kao komplet delova.
[0067] Kompozicije pogodne za transdermalnu primenu mogu biti predstavljene kao posebni flasteri prilagođeni da ostanu u intimnom kontaktu sa epidermisom primaoca tokom dužeg vremenskog perioda. Takvi flasteri pogodno sadrže aktivno jedinjenje 1) u izborno puferisanom, vodenom rastvoru ili 2) rastvoreno i/ili dispergovano u adhezivu ili 3) dispergovano u polimeru. Pogodna koncentracija aktivnog jedinjenja je oko 1% do 25%, poželjno oko 3% do 15%. Kao jedna posebna mogućnost, aktivno jedinjenje može biti isporučeno iz flastera pomoću elektrotransporta ili jontoforeze kao što je generalno opisano u Pharmaceutical Research 3(6), 318 (1986).
[0068] Farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku pogodne za oralnu primenu mogu biti predstavljene kao posebne jedinice kao što su kapsule, kaplete, skrobne kapsule ili tablete od kojih svaka sadrži unapred određenu količinu aktivnih sastojaka; kao prah ili granule; kao rastvor ili suspenzija u vodenoj ili nevodenoj tečnosti; ili kao tečna emulzija ulje u vodi ili tečna emulzija voda u ulju. Aktivni sastojak takođe može biti predstavljen kao bolus, elektuarijum ili pasta.
[0069] Tableta može biti pripremljena presovanjem ili kalupljenjem, izborno sa jednim ili više dodatnih sastojaka. Presovane tablete mogu biti pripremljene presovanjem u pogodnoj mašini aktivnih sastojaka u slobodno protočnom obliku kao što je prah ili granule, izborno mešanim sa vezujućim sredstvom (npr. povidon, želatin, hidroksipropilmetil celuloza), lubrikant, inertnim razblaživačem, konzervansom, sredstvom za raspadanje (npr. natrijum skrob glikolat, unakrsno vezani povidon, unakrsno vezana natrijum karboksimetil celuloza), površinski aktivnim ili dispergujućim sredstvom. Ukalupljene tablete mogu biti pripremljene kalupljenjem smeše jedinjenja u prahu ovlaženog sa inertnim tečnim razblaživačem u pogodnoj mašini. Tablete mogu izborno biti obložene ili sa zarezom i mogu biti formulisane tako da se obezbedi sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivnih sastojaka upotrebom, na primer, hidroksipropilmetil celuloze u različitim proporcijama da bi se obezbedio željeni profil oslobađanja. Tablete mogu biti izborno obezbeđene sa gastrorezistentnim omotačem, da bi se obezbedilo oslobađanje u delovima creva osim želudca.
[0070] Farmaceutske kompozicije pogodne za topikalnu primenu u ustima obuhvataju lozenge koje sadrže aktivne sastojke u aromatizovanoj bazi, obično saharozi ili akaciji ili tragantu; pastile koje sadrže aktivni sastojak u inertnoj bazi kao što je želatin i glicerin, ili saharoza i akacija; i tečnosti za ispiranje usta koja sadrže aktivni sastojak u pogodnom tečnom nosaču.
[0071] Farmaceutske kompozicije pogodne za vaginalnu primenu mogu biti predstavljene kao materični ulošci, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili sprej. Farmaceutske kompozicije mogu da sadrže pored aktivnog sastojka takve nosače kao što su poznati u stanju tehnike kao odgovarjući.
1
[0072] Farmaceutske kompozicije za rektalnu primenu mogu biti predstavljene kao supozitorija sa pogodnim nosačem koji sadrži, na primer, kakao puter ili salicilat ili ostale materijale koji se obično koriste u stanju tehnike. Supozitorije mogu biti prikladno formirane pomoću mešanja aktivne kombinacije sa omekšanim ili istopljenim nosačem (nosačima) nakon čega sledi hlađenje i oblikovanje u kalupima.
[0073] Farmaceutske kompozicije pogodne za parenteralnu primenu obuhvataju vodene i nevodene izotonične sterilne rastvore za injekciju koji mogu da sadrže antioksidanse, pufere, bakteriostate i supstance koje se rastvaraju koje čine farmaceutsku kompoziciju izotoničnom sa krvlju namenjenog primaoca; i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu da obuhvataju suspendujuća sredstva i sredstva za zgušnjavanje; i lipozome i ostale mikročestične sisteme koji su dizajnirani tako da usmeravaju jedinjenje na komponente krvi ili jedan ili više organa. Farmaceutske kompozicije mogu biti predstavljene u hermetički zatvorenim spremnicima za jednu dozu ili za više doza, na primer, ampulama i bočicama, i mogu biti čuvane u stanju osušenom zamrzavanjem (liofilizovanom) koje zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer vode za injekcije, neposredno pre upotrebe. Rastvori i suspenzije za ex tempore injekciju mogu biti pripremljeni od sterilnih prahova, granula i tableta vrste koja je prethodno opisana.
[0074] Farmaceutske kompozicije jedinične doze obuhvataju one koje sadrže dnevnu dozu ili dnevnu pod-dozu aktivnih sastojaka, kao što je ovde u prethodnom tekstu navedeno, ili njenu odgovarajuću frakciju.
[0075] Farmaceutske kompozicije prema predmetnom pronalasku mogu biti predstavljene kao pakovanja za pacijente koja sadrže jedan ili više kura tretmana u jednom pakovanju, na primer, blister pakovanju. Biće jasno da je primena kombinacije prema pronalasku pomoću jednog pakovanja za pacijenta ili više pakovanja za pacijente svake kompozicije, dodatna karakteristika pronalaska.
[0076] Trebalo bi razumeti da pored sastojaka naročito navedenih u prethodnom tekstu farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu da obuhvataju ostala sredstva koja su uobičajena u stanju tehnike u vezi sa tipom dotične farmaceutske kompozicije, na primer, one pogodne za oralnu primenu mogu da obuhvataju takva dodatna sredstva kao što su zaslađivači, sredstva za zgušnjavanje i sredstva za poboljšanje ukusa.
Primeri
Primer 1: Biološka aktivnost
Analize
Postupak
[0077] Antivirusna HIV aktivnost je merena pomoću kolorimetrijskog postupka na bazi tetrazolijuma u humanoj MT-4 ćelijskoj liniji transformisanom sa virusom T-ćelijske leukemije (HTLV-1). Alikvote test jedinjenja su razblažene vertikalno duž „deepwell master“ ploče za analizu, u medijumu (RPMI 1640, 10% zapr./zapr. fetusni teleći serum (FBS) i 10 mg/mL gentamicin), u koncentracijama koje su bile približno 40-struko više od finalne koncentracije analize. Serijska razblaženja su pripremljena u 1:2 ili 1:3.16 odnosima. Inhibitori HIV su razblaženi horizontalno duž „master“ ploča za analizu, takođe u koncentracijama koje su približno bile 40-struko više od finalne koncentracije analize. Male alikvote vertikalno razblaženih i horizontalno razblaženih jedinjenja su kombinovane u pločama ćerkama upotrebom automatskog 96-komornog sistema za pipetiranje (RapidPlate-96, Zymark Corp.). Razblaženja u stilu šahovske table su uređena tako da je svaka koncentracija test jedinjenja testirana u prisustvu i odsustvu svake koncentracije HIV inhibitora. Testovi anti-HIV aktivnosti su izvedeni u trostrukim analizama, ili više, svake kombinacije. Eksponencijalno rastuće MT-4 ćelije su sakupljene i centrifugirane na 1,000 rpm u trajanju od 10 minuta u Jouan centrifugi (Model CR 412). Ćelijski talozi su resuspendovani u svežem medijumu (RPMI 1640, 20% zapr./zapr. FBS, 20% zapr./zapr. IL-2 i 10 mg/mL gentamicin) do gustine od 1.25 x 10<6>ćelija/mL. Ćelijske alikvote su inficirane dodavanjem HIV-1 (soj IIIB) razblaženim tako da se dobije virusni multiplicitet infekcije (MOI) od 73 pfU na 1 x 10<4>ćelija. Slična ćelijska alikvota je razblažena medijumom da bi se obezbedila lažno-inficirana kontrola. Omogućeno je da ćelijska infekcija traje 1 čas na 37°C u inkubatoru za kulturu tkiva sa ovlaženom 5% atmosferom CO2. Posle 1 časa inkubacije virusna/ćelijska suspenzija je dodata u svaku komoricu ploča koje sadrže prethodno razblažena jedinjenja. Ploče su zatim postavljene u inkubator za kulturu tkiva sa ovlaženim 5% CO2u trajanju od 5 dana. Na kraju perioda inkubacije, 40 mL CellTiter 96 MTS reagensa (Promega br. G3581) dodato je u svaku komoricu ploče za inkubaciju. Ploče su inkiubirane na 37°C u trajanju od 2 do 3 časa da bi se omogućio razvoj boje. O.D. je merena na 492 nM upotrebom uređaja za očitavanje apsorbonca mikroploče (Tecan br.20-300).
Korišćeni virus
[0078] HIV-1 soj IIIB, laboratorijski soj divljeg tipa, titar virusa = 6.896 E4 TCID50/mL.
Analiza podataka
[0079] Iako neki formati analize mogu teorijski da biti bez antagonizma zbog citotoksičnosti kombinacije, pristup koji je ovde opisan ne bi trebalo da nema antagonistički efekat.
1
Očitavanje u analizi MT-4 ćelija koristi MTS, reagens za bojenje na bazi tetrazolijuma gde su promene u optičkoj gustini (O.D.) reagensa korišćene za procenu ukupnog broja ćelija koje ostaju posle tretmana. Krajnji brojevi MT-4 ćelija mogu da se smanje zbog dva efekta. Prvo, HIV-indukovana citotoksičnost može da se javi kada HIV ubija više od 75% MT-4 ćelija u toku 5 dana posle infekcije. Drugo, citotoksičnost proizvedena jedinjenjem može da se javi, ili gde jedinjenje direktno ubija MT-4 ćelije ili sprečava ćelijski rast (staza) tokom 5 dana u inficiranim ili neinficiranim ćelijama. U bilo kojoj od ovih situacija O.D. je niska u poređenju sa inficiranim ćelijama zaštićenim sa anti-HIV-1 jedinjenjima ili u odnosu na netretirane i neinficirane kontrolne ćelije. S obzirom na to da bi citotoksični efekti i anatagonizam anti-HIV aktivnosti doveli do niže O.D. ne bi trebalo prevideti antagonistički efekat zbog citotoksičnosti kombinacije, ali mogle bi se potceniti sinergističke kombinacije.
[0080] Unutar analize procenjivana je citotoksičnost kombinacije putem upoređivanja komorica koje sadrže neinficirane MT-4 ćelije iz analiziranih ploča koje su sadržale najviše koncentracije test jedinjenja ili jedinjenje za poređenje, sa komoricama koje sadrže MT-4 ćelije inficirane sa HIV-1 pod odgovarajućim najvišim koncentracijama kombinacije. Za svaku od ovih vrednosti ima jedna komorica po ploči za analizu i na taj način najmanje 3 komorice po analizi kombinacije. Iako ne sadrže formalnu analizu citotoksičnosti kombinacije, odnos jedinjenja u kombinacijama prema samom jedinjenju obezbeđuje meru citotoksičnosti kombinacije jedinjenja unutar ispitivanih koncentracija.
[0081] Interakcija svakog para kombinacija jedinjenja analizirana je pomoću postupaka opisanih od strane Selleseth, D.W. et al. (2003) Antimicrobial Agents and Chemotherapy 47:1468-71. Sinergija i antagonizam su definisani kao devijacije od dozne-aditivnosti, koja rezultuje kada dva leka interaguju kao da su isti lek. Vrednosti za prosečnu devijaciju od aditivnosti u opsegu od - 0.1 do - 0.2 ukazuju na slabu sinergiju i vrednosti koje se približavaju - 0.5 ukazale bi na snažnu sinergiju interakcije. Suprotno tome, pozitivne vrednosti od 0.1 do 0.2 bi ukazale na to da slab antagonizam postoji između tretmana.
Rezultati
[0082] Nađeno je da je jedinjenje formule (I) aditivno sa raltegravirom, adefovirom i maravirokom i nije pogođeno prisustvom ribavirina. Nađeno je da je jedinjenje formule (I) sinergističko sa stavudinom, abakavirom, efavirencom, nevirapinom, lopinavirom, amprenavirom, enfuvirtidom.
[0083] Predmetno otkriće takođe opisuje:
1. Kombinaciju koja sadrži jedinjenje formule (I)
1
ili njegovu farmaceutski priuhvatljivu so, sa jednim ili više terapeutskih sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od abakavira, efavirenca i lopinavira.
2. Kombinacija prema 1 gde terapeutski agens je abakavir.
3. Kombinacija prema 1 ili 2 gde farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I) je natrijumova so.
4. Kombinacija prema 2 koja dodatno sadrži lamivudin.
5. Postupak za lečenje HIV infekcije koji sadrži primenu na čoveka, jedinjenja formule (I)
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, sa jednim ili više terapeutskih sredstava izabranih iz grupe koja se sastoji od abakavira, efavirenca i lopinavira.
6. Postupak prema 5 gde terapeutski agens je abakavir.
7. Postupak prema 5 ili 6 gde farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I) je natrijumova so.
8. Postupak prema 6 koji dodatno sadrži lamivudin.
9. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) prema 1 ili 2 i jedan ili više terapeutskih agenasa izabranih iz grupe koja se sastoji od abakavira, efavirenca i lopinavira zajedno sa za nju farmaceutski prihvatljivim nosačem.
10. Farmaceutska kompozicija prema 9 gde terapeutski agens je abakavir.
11. Farmaceutska kompozicija prema 7 ili 8 gde farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I) je natrijumova so.
12. Farmaceutska kompozicija prema 10 koja dodatno sadrži lamivudin.
13. Kombinacija prema bilo kom od 1 - 4 gde je kombinacija primenjena istovremeno.
14. Kombinacija prema bilo kom od 1 - 4 gde je kombinacija primenjena uzastopno.
15. Postupak za lečenje prema bilo kom od 5 - 8 gde se jedinjenje formule (I) i terapeutski agens(i) primenjuju istovremeno.
1
16. Postupak za lečenje prema bilo kom od 5 - 8 gde se jedinjenje formule (I) i terapeutski agens(i) primenjuju uzastopno.
17. Pakovanje za pacijenta koje sadrži jedinjenje formule (I) prema 1 i jedan ili više terapeutskih agenasa izabranih iz grupe koja se sastoji od abakavira, efavirenca i lopinavira.
1

Claims (10)

  1. Patentni zahtevi 1. Kombinacija koja sadrži jedinjenje formule (I)
    ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i abakavir ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
  2. 2. Kombinacija prema patentnom zahtevu 1 naznačena time što farmaceutski prihvatljiva so abakavira je hemisulfatna so.
  3. 3. Kombinacija prema patentnom zahtevu 1 ili 2 naznačena time što farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I) je natrijumova so.
  4. 4. Kombinacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 - 3 za upotrebu u medicinskoj terapiji.
  5. 5. Kombinacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 - 3 za upotrebu u lečenju HIV infekcije.
  6. 6. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kombinaciju prema bilo kom od patentnih zahteva 1 - 3 zajedno sa za nju farmaceutski prihvatljivim nosačem.
  7. 7. Kombinacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 - 3 naznačena time što kombinacije je primenjivana istovremeno.
  8. 8. Kombinacija prema bilo kom od patentnih zahteva 1 - 3 naznačena time što kombinacije je primenjivana uzastopno.
  9. 9. Pakovanje za pacijenta koje sadrži kombinaciju prema patentnom zahtevu 1.
  10. 10. Upotreba kombinacije prema bilo kom od patentnih zahteva 1 - 3 za proizvodnju leka za lečenje HIV infekcije.
RS20181178A 2010-01-27 2011-01-24 Antivirusna terapija RS57728B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29858910P 2010-01-27 2010-01-27
EP16187411.0A EP3127542B1 (en) 2010-01-27 2011-01-24 Antiviral therapy

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS57728B1 true RS57728B1 (sr) 2018-12-31

Family

ID=44319704

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180667A RS57323B1 (sr) 2010-01-27 2011-01-24 Antivirusna terapija
RS20181178A RS57728B1 (sr) 2010-01-27 2011-01-24 Antivirusna terapija
RS20240189A RS65183B1 (sr) 2010-01-27 2011-01-24 Kombinacije dolutegravira i lanivudina za tretman hiv infekcije
RS20150462A RS54123B1 (sr) 2010-01-27 2011-01-24 Terapeutska kombinacija koja sadrži dolutegravir, abacavir i lamivudine

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180667A RS57323B1 (sr) 2010-01-27 2011-01-24 Antivirusna terapija

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240189A RS65183B1 (sr) 2010-01-27 2011-01-24 Kombinacije dolutegravira i lanivudina za tretman hiv infekcije
RS20150462A RS54123B1 (sr) 2010-01-27 2011-01-24 Terapeutska kombinacija koja sadrži dolutegravir, abacavir i lamivudine

Country Status (45)

Country Link
US (13) US20120295898A1 (sr)
EP (6) EP3127542B1 (sr)
JP (9) JP2013518107A (sr)
KR (4) KR101883750B1 (sr)
CN (2) CN102791129B (sr)
AP (1) AP3551A (sr)
AU (1) AU2011209788C1 (sr)
BR (1) BR112012018670A2 (sr)
CA (4) CA2967453C (sr)
CL (1) CL2012002080A1 (sr)
CO (1) CO6602152A2 (sr)
CR (1) CR20120423A (sr)
CY (6) CY1116509T1 (sr)
DK (4) DK3127542T3 (sr)
DO (2) DOP2012000205A (sr)
EA (4) EA032868B1 (sr)
EC (1) ECSP12012106A (sr)
ES (4) ES2670811T3 (sr)
FI (2) FI3494972T3 (sr)
FR (2) FR18C1043I2 (sr)
HK (1) HK1250335A1 (sr)
HR (4) HRP20240168T1 (sr)
HU (6) HUE037812T2 (sr)
IL (5) IL221007A (sr)
LT (5) LT3494972T (sr)
LU (1) LUC00090I2 (sr)
MA (1) MA34002B1 (sr)
ME (2) ME02182B (sr)
MX (4) MX367938B (sr)
MY (3) MY202778A (sr)
NO (2) NO2932970T3 (sr)
NZ (4) NZ601319A (sr)
PE (2) PE20160180A1 (sr)
PH (3) PH12012501537A1 (sr)
PL (4) PL2932970T3 (sr)
PT (4) PT3127542T (sr)
RS (4) RS57323B1 (sr)
SG (3) SG182614A1 (sr)
SI (4) SI2932970T1 (sr)
SM (4) SMT201800594T1 (sr)
TN (1) TN2012000376A1 (sr)
TR (1) TR201807704T4 (sr)
UA (1) UA105556C2 (sr)
WO (1) WO2011094150A1 (sr)
ZA (1) ZA201205586B (sr)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3494972T (lt) 2010-01-27 2024-03-12 Viiv Healthcare Company Dolutegraviro ir lamivudino kompozicija živ infekcijai gydyti
AU2013336491B2 (en) 2012-10-23 2018-08-02 Cipla Limited Pharmaceutical antiretroviral composition
EA030003B1 (ru) 2012-12-21 2018-06-29 Джилид Сайэнс, Инк. Полициклическое карбамоилпиридоновое соединение и его фармацевтическое применение для лечения вич-инфекции
EP2767272A1 (en) * 2013-02-18 2014-08-20 Ratiopharm GmbH Solid pharmaceutical dosage form of dolutegravir
US9480655B2 (en) 2013-02-18 2016-11-01 Ratiopharm Gmbh Solid pharmaceutical dosage form of dolutegravir
ES2859102T3 (es) 2013-07-12 2021-10-01 Gilead Sciences Inc Compuestos de carbamoilpiridona policíclica y su uso para el tratamiento de infecciones por VIH
NO2865735T3 (sr) 2013-07-12 2018-07-21
UA117499C2 (uk) 2013-09-27 2018-08-10 Мерк Шарп Енд Доум Корп. Заміщені похідні хінолізину, які можна використовувати як інгібітори інтегрази віл
WO2015140569A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Cipla Limited Pharmaceutical composition
JP6768522B2 (ja) 2014-06-04 2020-10-14 サンフォード−バーンハム メディカル リサーチ インスティテュート Ｈｉｖ治療におけるアポトーシスタンパク質阻害剤（ｉａｐ）のアンタゴニストの使用
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
NO2717902T3 (sr) 2014-06-20 2018-06-23
TWI677489B (zh) 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
WO2016016279A1 (en) 2014-07-29 2016-02-04 Lek Pharmaceuticals D.D. Novel hydrates of dolutegravir sodium
TWI695003B (zh) 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
KR20190057158A (ko) 2015-04-02 2019-05-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도
EP3334419A1 (en) 2015-08-14 2018-06-20 Sandoz AG Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz
WO2017205585A1 (en) * 2016-05-27 2017-11-30 Viiv Healthcare Company Combinations and uses treatments thereof
WO2018028841A1 (en) * 2016-08-12 2018-02-15 Sandoz Ag Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz
WO2018042332A1 (en) * 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
JP2020527570A (ja) * 2017-07-18 2020-09-10 ヴィーブ ヘルスケア カンパニー 組み合わせ薬物療法
US11564921B2 (en) 2017-07-21 2023-01-31 Viiv Healthcare Company Regimens for treating HIV infections and AIDS
US20200147092A1 (en) * 2017-07-21 2020-05-14 Viiv Healthcare Company Regimens for treating hiv infections and aids
EP3694522B1 (en) * 2017-10-13 2025-11-26 VIIV Healthcare Company Bi-layer pharmaceutical tablet formulation
MY201239A (en) 2019-03-22 2024-02-13 Gilead Sciences Inc Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
WO2021142150A1 (en) * 2020-01-09 2021-07-15 University Of Washington Long-acting therapeutic agent combinations and methods thereof
PE20221569A1 (es) 2020-02-24 2022-10-06 Gilead Sciences Inc Compuestos tetraciclicos para el tratamiento de infecciones por vih
ES3064867T3 (en) 2020-09-30 2026-04-29 Gilead Sciences Inc Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds for a use in the treatment of hiv
US11613546B2 (en) 2021-01-19 2023-03-28 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyridotriazine compounds and uses thereof
CN114230579A (zh) * 2021-11-12 2022-03-25 南京艾迪医药科技有限公司 多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其制备方法和药物组合物
AU2023225805A1 (en) * 2022-02-28 2024-10-17 Jericho Sciences, Llc Methods for viral infections
TW202446773A (zh) 2022-04-06 2024-12-01 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7119202B1 (en) 1989-02-08 2006-10-10 Glaxo Wellcome Inc. Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1,3-dioxolanes with antiviral properties
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
GB8815265D0 (en) 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9009861D0 (en) 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ZA923640B (en) 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9111902D0 (en) 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9204015D0 (en) 1992-02-25 1992-04-08 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
IL106507A (en) 1992-08-07 1997-11-20 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions containing benzoxazinones and some novel compounds of this type
US5665720A (en) 1992-08-07 1997-09-09 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
GB9402161D0 (en) 1994-02-04 1994-03-30 Wellcome Found Chloropyrimidine intermediates
IL113432A (en) 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
UA49803C2 (uk) 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
MY115461A (en) 1995-03-30 2003-06-30 Wellcome Found Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5849911A (en) 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
WO1997049411A1 (en) * 1996-06-25 1997-12-31 Glaxo Group Limited Combinations comprising vx478, zidovudine, ftc and/or 3tc for use in the treatment of hiv
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
US5965729A (en) 1997-02-05 1999-10-12 Merck & Co., Inc. Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent
GB9709945D0 (en) 1997-05-17 1997-07-09 Glaxo Group Ltd A novel salt
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
GB9717928D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Glaxo Group Ltd Process for the enatioselective hydrolysis of n-derivatised lactams
GB9721780D0 (en) 1997-10-14 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Process for the synthesis of chloropurine intermediates
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6087383A (en) 1998-01-20 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Bisulfate salt of HIV protease inhibitor
GB9805898D0 (en) 1998-03-20 1998-05-13 Glaxo Group Ltd Process for the sythesis of hiv protease inhibitors
WO1999048371A1 (en) 1998-03-27 1999-09-30 The Regents Of The University Of California Novel hiv integrase inhibitors and hiv therapy based on drug combinations including integrase inhibitors
UA72207C2 (uk) 1998-04-07 2005-02-15 Брістол- Майєрс Сквібб Фарма Компані Фармацевтична композиція ефавіренцу з добавкою дезінтегруючих агентів у вигляді швидкорозчинних капсул або таблеток та спосіб її виготовлення
GB9809213D0 (en) * 1998-04-29 1998-07-01 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB9815567D0 (en) 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
PL201632B1 (pl) 2000-01-31 2009-04-30 Cook Biotech Zespół zastawki stentu
IL157875A0 (en) 2001-04-10 2004-03-28 Pfizer Pyrazole derivatives for treating hiv
US7638522B2 (en) * 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
TW200403061A (en) 2002-06-04 2004-03-01 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
CN1302779C (zh) * 2002-06-27 2007-03-07 美迪维尔公司 含有阿巴卡韦和阿洛夫定的药物制剂及其用途
DK1583542T3 (da) * 2003-01-14 2008-09-22 Gilead Sciences Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til antiviral kombinationsterapi
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
CN1976915A (zh) 2004-02-11 2007-06-06 史密丝克莱恩比彻姆公司 Hiv整合酶抑制剂
JP4285353B2 (ja) 2004-03-05 2009-06-24 清水建設株式会社 化学物質放散度評価方法
WO2005117904A2 (en) * 2004-04-14 2005-12-15 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of hiv integrase inhibitor compounds
EP1758581A1 (en) 2004-05-21 2007-03-07 Japan Tobacco, Inc. Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and anti-hiv agents
US7176196B2 (en) 2004-05-28 2007-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
EP1930011B1 (en) 2004-08-23 2011-08-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystalline form of ibandronate sodium
AU2005279158C1 (en) 2004-09-02 2010-12-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydrochloride of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl] amino]benzonitrile
BRPI0515344A (pt) 2004-09-17 2008-07-15 Idenix Pharmaceuticals Inc composto, composição farmacêutica, e, usos de uma quantidade eficaz de um composto 3-fosfoindol ou sal, pró-droga, estereoisÈmero, tautÈmero, n-óxido ou amina quaternária farmaceuticamente aceitável do mesmo e de uma quantidade de tratamento eficaz anti-hiv de um composto de 3-fosfoindol ou sal, pró-droga, estereo-isÈmero, tautÈmero, n-óxido ou amina quaternária farmaceuticamente aceitável do mesmo
US7250421B2 (en) 2005-01-31 2007-07-31 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Diketo acids with nucleobase scaffolds: anti-HIV replication inhibitors targeted at HIV integrase
WO2006096444A2 (en) 2005-03-04 2006-09-14 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
UA96568C2 (en) * 2005-04-28 2011-11-25 Глаксосмиткляйн Ллк Polycyclic carbamoyl pyridone derivative as hiv-integrase inhibitor
KR101363875B1 (ko) * 2005-04-28 2014-02-21 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 Ｈｉｖ 통합효소 억제 활성을 가지는 다환식카르바모일피리돈 유도체
WO2006129134A1 (en) 2005-06-01 2006-12-07 Bioalliance Pharma Synergic combinations comprising a styrylquinoline compound and other hiv infection therapeutic agents
UA101141C2 (ru) * 2005-12-30 2013-03-11 Гилиад Сайенсиз, Инк. Способ улучшения фармакокинетики ингибиторов интегразы вич
EP1976517A1 (en) 2005-12-30 2008-10-08 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
PT1981506E (pt) * 2006-01-20 2013-06-25 Janssen R & D Ireland Tratamento a longo prazo da infeção pelo vih com tmc278
US20080039428A1 (en) 2006-06-29 2008-02-14 Panacos Pharmaceuticals, Inc. Antiretroviral combination therapy
PT2069303E (pt) 2006-07-21 2016-06-08 Gilead Sciences Inc Inibidores de protease antiviral
JP2010504978A (ja) 2006-09-29 2010-02-18 アイデニクス ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド Ｈｉｖ阻害剤としての鏡像異性的に純粋なホスホインドール
US20080241289A1 (en) 2007-02-23 2008-10-02 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
MX2009008935A (es) 2007-02-23 2009-11-02 Gilead Sciences Inc Moduladores de las propiedades farmacocineticas de productos terapeuticos.
WO2009005693A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Novel hiv reverse transcriptase inhibitors
ES2533863T3 (es) 2007-06-29 2015-04-15 Korea Research Institute Of Chemical Technology Inhibidores novedosos de la transcriptasa inversa de VIH
ES2438275T3 (es) 2007-07-06 2014-01-16 Gilead Sciences, Inc. Moduladores de propiedades farmacocinéticas de agentes terapéuticos
CA2693044C (en) * 2007-07-12 2017-03-14 Tibotec Pharmaceuticals Crystalline form of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2 pyrimidinyl]amino]benzonitrile
WO2009058923A1 (en) 2007-10-31 2009-05-07 Smithkline Beecham Corporation Ccr5 antagonists as therapeutic agents
US8466177B2 (en) 2007-11-01 2013-06-18 The Uab Research Foundation Treating and preventing viral infections
US8108055B2 (en) 2007-12-28 2012-01-31 Larry Wong Method, system and apparatus for controlling an electrical device
EP2240504A1 (en) 2008-01-03 2010-10-20 Virochem Pharma Inc. Novel c-21-keto lupane derivatives preparation and use thereof
CA2711424A1 (en) * 2008-01-03 2009-07-09 Virochem Pharma Inc. Novel lupane derivatives
US8759379B2 (en) 2008-01-04 2014-06-24 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of cytochrome P450
CA2714049A1 (en) 2008-02-14 2009-08-20 Virochem Pharma Inc. Novel 17.beta. lupane derivatives
WO2009148600A2 (en) * 2008-06-06 2009-12-10 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated lysine-based compounds
ES2448766T3 (es) * 2008-07-25 2014-03-17 Viiv Healthcare Company Profármacos de dolutegravir
KR101733625B1 (ko) * 2008-12-11 2017-05-10 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 카르바모일피리돈 ｈｉｖ 인테그라제 억제제 및 중간체의 합성
CN102245572B (zh) * 2008-12-11 2015-03-25 盐野义制药株式会社 氨甲酰基吡啶酮hiv整合酶抑制剂的方法和中间体
LT3494972T (lt) 2010-01-27 2024-03-12 Viiv Healthcare Company Dolutegraviro ir lamivudino kompozicija živ infekcijai gydyti
GB201006038D0 (en) 2010-04-12 2010-05-26 Unilever Plc Improvements relating to antiviral compositions
WO2011160024A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Fuzians Biomedicals, Inc. Compounds useful as antiviral agents, compositions, and methods of use
CA2832066C (en) 2011-04-01 2023-04-18 The Medicines Company Short-acting dihydropyridines (clevidipine) for use in reducing stroke damage

Also Published As

Publication number Publication date
US20170281636A1 (en) 2017-10-05
PT3127542T (pt) 2018-11-26
HUE040554T2 (hu) 2019-03-28
RS54123B1 (sr) 2015-12-31
JP2019167371A (ja) 2019-10-03
US20250017939A1 (en) 2025-01-16
NZ627827A (en) 2016-02-26
US20170079982A1 (en) 2017-03-23
LT2932970T (lt) 2018-06-25
US20210401850A1 (en) 2021-12-30
TN2012000376A1 (en) 2014-01-30
LTC3494972I2 (sr) 2025-11-10
CA2787691C (en) 2018-07-17
DK3127542T3 (en) 2018-11-12
HRP20150770T1 (hr) 2015-08-28
PH12018502489A1 (en) 2020-06-15
JP7724619B2 (ja) 2025-08-18
ZA201205586B (en) 2014-01-29
ES2543066T3 (es) 2015-08-14
EA032868B1 (ru) 2019-07-31
SG10201707183TA (en) 2017-10-30
FI3494972T3 (fi) 2024-03-01
CY2018029I2 (el) 2019-07-10
NZ627824A (en) 2016-02-26
PE20160180A1 (es) 2016-05-04
EA037601B1 (ru) 2021-04-20
HK1179522A1 (en) 2013-10-04
AP2012006445A0 (en) 2012-08-31
US11234985B2 (en) 2022-02-01
HK1250335A1 (en) 2018-12-14
CA2967453C (en) 2018-07-17
SI3127542T1 (sl) 2018-11-30
US20150238496A1 (en) 2015-08-27
PT2932970T (pt) 2018-06-08
ES2670811T3 (es) 2018-06-01
EA201690872A2 (ru) 2016-08-31
EP3127542A1 (en) 2017-02-08
JP2013518107A (ja) 2013-05-20
JP2021091705A (ja) 2021-06-17
MX2012008774A (es) 2012-08-17
EA201892277A1 (ru) 2019-03-29
IL281959A (en) 2021-05-31
MX356891B (es) 2018-06-19
LTPA2018013I1 (lt) 2018-11-12
PL3127542T3 (pl) 2019-03-29
CY1121040T1 (el) 2019-12-11
SI3494972T1 (sl) 2024-03-29
ME02182B (me) 2015-10-20
NO2932970T3 (sr) 2018-08-18
JP2025131664A (ja) 2025-09-09
FR24C1024I1 (fr) 2024-07-26
IL257267B (en) 2019-08-29
US20200230147A1 (en) 2020-07-23
FR18C1043I2 (fr) 2019-10-11
IL257267A (en) 2018-03-29
CY2024017I2 (el) 2025-05-09
NZ601319A (en) 2014-08-29
EP3351249A1 (en) 2018-07-25
EP2531027A1 (en) 2012-12-12
EA025176B1 (ru) 2016-11-30
CO6602152A2 (es) 2013-01-18
CN102791129A (zh) 2012-11-21
ES2969969T3 (es) 2024-05-23
IL245182A0 (en) 2016-06-30
AU2011209788B2 (en) 2014-02-06
JP2016145204A (ja) 2016-08-12
EP3494972A1 (en) 2019-06-12
EP3127542B1 (en) 2018-08-22
EP4316599A2 (en) 2024-02-07
EP2932970A1 (en) 2015-10-21
CL2012002080A1 (es) 2012-11-30
EA201690872A3 (ru) 2016-12-30
UA105556C2 (uk) 2014-05-26
ECSP12012106A (es) 2013-05-31
MA34002B1 (fr) 2013-02-01
NZ627826A (en) 2016-01-29
RS65183B1 (sr) 2024-03-29
BR112012018670A2 (pt) 2018-02-06
US20170216284A1 (en) 2017-08-03
LT3127542T (lt) 2018-11-26
JP2017008087A (ja) 2017-01-12
SMT202400063T1 (it) 2024-03-13
JP2023085431A (ja) 2023-06-20
EA202190473A3 (ru) 2021-12-31
LT3494972T (lt) 2024-03-12
DK2531027T3 (en) 2015-07-20
DK2932970T3 (en) 2018-05-28
LUC00090I2 (sr) 2019-01-08
KR20160111536A (ko) 2016-09-26
SI2531027T1 (sl) 2015-08-31
SG10201509476RA (en) 2015-12-30
TR201807704T4 (tr) 2018-06-21
US20170119777A1 (en) 2017-05-04
KR20170078868A (ko) 2017-07-07
PH12016500195A1 (en) 2016-12-05
CR20120423A (es) 2012-11-22
SI2932970T1 (en) 2018-07-31
US20160199379A1 (en) 2016-07-14
PH12012501537A1 (en) 2018-02-07
CA2787691A1 (en) 2011-08-04
ES2688925T3 (es) 2018-11-07
IL221007A (en) 2016-06-30
EP2531027B1 (en) 2015-05-06
NO2018036I1 (no) 2018-10-15
PL2932970T3 (pl) 2018-08-31
CY2024017I1 (el) 2025-05-09
AP3551A (en) 2016-01-18
KR101964923B1 (ko) 2019-04-02
US20180200254A1 (en) 2018-07-19
CA3060290A1 (en) 2011-08-04
CY1120457T1 (el) 2019-07-10
HUS1800042I1 (hu) 2018-11-28
HUE026849T2 (en) 2016-08-29
EP2531027A4 (en) 2013-07-03
HUS2400017I1 (hu) 2024-06-28
IL267658B (en) 2021-04-29
JP6268386B2 (ja) 2018-01-31
CA3003988A1 (en) 2011-08-04
KR101830715B1 (ko) 2018-04-04
ME03058B (me) 2019-01-20
SMT201500177B (it) 2015-09-07
EA201290583A1 (ru) 2013-04-30
MX367938B (es) 2019-09-12
HK1209629A1 (en) 2016-04-08
IL267658A (en) 2019-08-29
CN105311033A (zh) 2016-02-10
DOP2012000205A (es) 2012-10-15
PL3494972T3 (pl) 2024-05-27
LTPA2024516I1 (sr) 2024-06-25
PH12016500195B1 (en) 2021-08-04
MY188334A (en) 2021-11-30
AU2011209788C1 (en) 2014-08-28
LTC2932970I2 (lt) 2022-04-25
FR24C1024I2 (fr) 2025-06-27
CN105311033B (zh) 2019-05-07
CY1126771T1 (el) 2025-05-09
IL245182B (en) 2018-04-30
EA202190473A2 (ru) 2021-06-30
US20180098992A1 (en) 2018-04-12
JP2022071126A (ja) 2022-05-13
RS57323B1 (sr) 2018-08-31
SG182614A1 (en) 2012-08-30
HUE037812T2 (hu) 2018-09-28
CA2967453A1 (en) 2011-08-04
FIC20240016I1 (fi) 2024-05-31
MY207233A (en) 2025-02-07
KR101883750B1 (ko) 2018-07-31
DK3494972T3 (da) 2024-01-29
PT3494972T (pt) 2024-02-12
PT2531027E (pt) 2015-09-16
JP2018127473A (ja) 2018-08-16
HRP20180855T1 (hr) 2018-06-29
IL221007A0 (en) 2012-09-24
US20120295898A1 (en) 2012-11-22
CY1116509T1 (el) 2017-03-15
DOP2021000147A (es) 2022-01-16
CA3003988C (en) 2020-01-07
HUE065569T2 (hu) 2024-06-28
HRP20181531T1 (hr) 2018-11-16
US10426780B2 (en) 2019-10-01
CY2018029I1 (el) 2019-07-10
FR18C1043I1 (sr) 2018-11-30
EP2932970B1 (en) 2018-03-21
KR20120128640A (ko) 2012-11-27
PE20121524A1 (es) 2012-12-03
MX367937B (es) 2019-09-12
SMT201800594T1 (it) 2019-01-11
CA3060290C (en) 2022-07-12
SMT201800290T1 (it) 2018-07-17
AU2011209788A1 (en) 2012-08-16
MY202778A (en) 2024-05-21
IL281959B (en) 2021-12-01
EP4316599A3 (en) 2024-04-10
CN102791129B (zh) 2015-09-30
KR20180078358A (ko) 2018-07-09
PL2531027T3 (pl) 2016-01-29
EP3494972B1 (en) 2023-12-13
US20160339033A1 (en) 2016-11-24
HRP20240168T1 (hr) 2024-04-26
WO2011094150A1 (en) 2011-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7724619B2 (ja) 抗ウイルス療法
AU2014202406B2 (en) Antiviral therapy
AU2014202404B2 (en) Antiviral therapy
HK1229214B (en) Antiviral therapy
HK1209629B (en) Antiviral therapy
HK40003467A (en) Combinations of dolutegravir and lamivudine for the treatment of hiv infection