RS65183B1 - Kombinacije dolutegravira i lanivudina za tretman hiv infekcije - Google Patents

Kombinacije dolutegravira i lanivudina za tretman hiv infekcije

Info

Publication number
RS65183B1
RS65183B1 RS20240189A RSP20240189A RS65183B1 RS 65183 B1 RS65183 B1 RS 65183B1 RS 20240189 A RS20240189 A RS 20240189A RS P20240189 A RSP20240189 A RS P20240189A RS 65183 B1 RS65183 B1 RS 65183B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
hiv
combination
compound
treatment
combinations
Prior art date
Application number
RS20240189A
Other languages
English (en)
Inventor
Mark Richard Underwood
Original Assignee
Viiv Healthcare Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44319704&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS65183(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Viiv Healthcare Co filed Critical Viiv Healthcare Co
Publication of RS65183B1 publication Critical patent/RS65183B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/536—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Opis
OSNOVA PRONALASKA
[0001] Humani imunodeficijentni virus ("HIV") je uzročnik sindroma stečene imunodeficijencije ("AIDS"), bolesti koju karakteriše uništavanje imunog sistema, posebno CD4<+>T-ćelija, sa pratećom osetljivošću na oportunističke infekcije i njegov prekursorski kompleks povezan sa AIDS-om ("ARC"), sindrom koji se karakteriše simptomima kao što su uporna generalizovana limfadenopatija, groznica i gubitak težine. HIV je retrovirus; konverzija njegove RNK u DNK se vrši delovanjem enzima reverzne transkriptaze. Jedinjenja koja inhibiraju funkciju reverzne transkriptaze inhibiraju replikaciju HIV u inficiranim ćelijama. Ovakva jedinjenja su korisna u prevenciji ili tretmanu HIV infekcije kod ljudi.
[0002] Pored CD4, HIV zahteva ko-receptor za ulazak u ciljane ćelije. Hemokin receptori, zajedno sa CD4, funkcionišu kao ko-receptori za HIV. Hemokin receptori CXCR4 i CCR5 su identifikovani kao glavni ko-receptorI za HIV-1. CCR5 deluje kao glavni ko-receptor za fuziju i ulazak makrofag-tropičnog HIV u ćelije domaćina. Smatra se da ovi hemokin receptori igraju osnovnu ulogu u uspostavljanju i širenju HIV infekcije. Prema tome, smatra se da bi CCR5 angatonisti bili korisni kao aktivna terapeutska sredstva protiv HIV.
[0003] Kao i u slučaju nekoliko drugih retrovirusa, HIV enkodira produkciju proteaze koja dovodi do post-translacionog cepanja polipeptida prekursora u procesima neophodnim za formiranje viriona infekcija. Ovi produkti gena uključuju pol koji enkodira virion RNK-zavisne DNK polimeraze (reverzne transkriptaze), endonukleaze, HIV proteaze i gag, koji enkodira proteine jezgra viriona.
[0004] Jedan fokus stvaranja anti-virusnog leka je bio usmeren na stvaranju jedinjenja koja inhibiraju formiranje viriona infekcije ometanjem stvaranja prekursora viralnog poliproteina. Stvaranje ovih proteina prekursora zahteva delovanje virusom-enkodiranih proteaza koje su esencijalne za replikaciju. Anti-virusni potencijal inhibicije HIV proteaze je pokazan korišćenjem peptidil inhibitora.
[0005] Neophodna faza HIV replikacije u humanim T-ćelijama je umetanje virolno-enkodirane integraze provirusne DNK u genom ćelije domaćina. Veruje se da je integracija posledica delovanja integraze u procesu koji uključuje stvaranje stabilnog nukleoproteinskog kompleksa sa viralnim DNK sekvencama, cepanjem dva nukleotida sa 3’ terminusa linearne proviralne DNK i kovalentno spajanje udubljenih 3’ OH završetaka provirusne DNK na postupnom rezu napravljenom na ciljnom mestu domaćina. Sinteza popravke nastalog udubljenja može da se izvrši ćelijskim enzimima. Inhibitori HIV integraze mogu da budu efikasni u lečenju AIDS i u inhibiciji virusne replikacije.
[0006] Primena kombinacija terapeutskih jedinjenja u tretmanu HIV infekcije i sličnih stanja može da dovede do potencirane antivirusne aktivnosti, smanjenja toksičnosti, odložene pojave rezistencije i povećane efikasnosti leka. Kombinovana primena u pojedinačnoj doznoj jedinici može da dovede do poboljšanog prihvatanja od strane pacijenta zato što se smanjuje broj pilula a i raspored doziranja je pojednostavljen. Međutim, nisu sva jedinjenja pogodna za kombinovanu terapiju. Faktori koji utiču na izvodljivost kombinacija ukjučuju hemijsku nestabilnost jedinjenja, veličinu dozne jedinice, mogućnost antagonizma ili samo aditivnu aktivnost kombinovanih jedinjenja, i teškoće u postizanju pogodne formulacije.
[0007] NCT 0951015 (http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00951015) je faza IIb kliničkog ispitivanja za upotrebu dolutegravira (GSK1349572) u tretmanu HIV-1.
[0008] Exp. Opin. Drug Metab. Toxicol. 2010, 6(1), 105 razmatra lamivudin za tretman HIV.
[0009] Postoji kontinuirana potreba za pronalaskom terapeutskih sredstava pogodnih za upotrebu u kombinaciji i izvodljivim farmaceutskim kompozicijama za lečenje HIV infekcije. Zbog svoje visoke potencije i farmakokinetičkog profila, neki inhibitori HIV integraze su interesantni kao komponente u kombinovanoj terapiji.
KRATAK OPIS SLIKA
[0010]
Slika 1: Inhibicija HIV-1IIIB sa jedinjenjem formule (I), GSK1349572A, u kombinaciji sa abakavirom (ABC).
Slika 2: Inhibicija HIV-1IIIB sa jedinjenjem formule (I), GSK1349572A, u kombinaciji sa efavirenzom (EFV).
Slika 3: Inhibicija HIV-1IIIB sa jedinjenjem formule (I), GSK1349572A, u kombinaciji sa lopinavirom (LPV)
KRATAK SADRŽAJ PRONALASKA
[0011] Ovaj pronalazak se odnosi na kombinacije i farmaceutske kompozicije koje uključuju jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i lamivudin. Ovakve kombinacije su korisne u inhibiciji HIV replikacije, prevenciji i/ili tretmanu infekcije HIV-om i u tretmanu AIDS i/ili ARC.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0012] Ovaj pronalazak se odnosi na kombinacije koje uključuju jedinjenje koje ima niže datu formulu (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i lamivudina.
[0013] Ovaj pronalazak se odnosi na ovakve kombinacije za upotrebu u postupcima tretmana HIV infekcije, AIDS i stanja povezanih sa AIDS.
[0014] Jedinjenje formule (I) je takođe poznato kao GSK1349572. Hemijski naziv jedinjenja formule (I) je (4R, 12aS)-N-[2,4-flurofenil)metil]-3,4,6,8,12,12a-heksahidro-7-hidroksi-4-metil-6,8-diokso-2H-pirido [1’,2’:4,5]pirazino [2,1-b] [1,3] oksazin-9-karboksamid.
[0015] Naziv "farmaceutski prihvatljiv nosač ili adjuvans" se odnosi na nosač ili adjuvans koji može da se primeni na pacijentu, zajedno sa jedinjenjem iz ovog pronalaska, a koji neće da uništi njegovu farmakološku aktivnost i koji je netoksičan kada se primeni u dozama dovoljnim za oslobađanje terapeutske količine antivirusnog sredstva.
[0016] Kako se ovde koristi, naziv "tretman" se odnosi na ublažavanje simptoma određenog poremećaja kod pacijenta, ili poboljšanje merenja koja se mogu utvrditi u vezi sa određenim poremećajem i može da uključi suzbijanje ponavljanja simptoma kod asimptomatskih pacijenata, kao što je pacijent kod koga je virusna infekcija postala latentna. Tretman može da uključi profilaksu koja se odnosi na prevenciju bolesti ili stanja ili prevenciju pojave simptoma takve bolesti ili stanja kod pacijenta. Kako se ovde koristi, naziv "pacijent" se odnosi na životinje, uključujući ljude.
[0017] Kako se ovde koristi, naziv "subjekt" se odnosi na pacijenta, životinju ili biološki uzorak.
[0018] Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja u skladu sa pronalaskom uključuju soli dobijene od farmaceutski prihvatljivih neorganskih i organskih kiselina i baza. U primere pogodnih kiselina spadaju hlorovodonična, bromovodonična, sumporna, azotna, perhlorna, fumarna, maleinska, fosforna, glikolna, mlečna, salicilna, sukcinatna, toluen-p-sulfonatna, vinska, sirćetna, limunska, metansulfonatna, etansulfonatna, mravlja, benzojeva, malonska, naftalen-2-sulfonatna i benzensulfonatna kiselina. Druge kiseline, kao što je oksalatna, iako same nisu farmaceutski prihvatljive, mogu da se koriste u izradi soli korisnih kao međuproizvodi u dobijanju jedinjenja iz pronalaska i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli dobijenih dodavanjem kiseline. Soli dobijene od odgovarajućih baza uključuju soli alkalnih metala (na primer natrijuma), zemnoalkalnih metala (na primer, magnezijuma), amonijuma, NW4<+>(pri čemu je W C1-4alkil grupa) i druge soli amina. So koja ima najveću prednost je so natrijuma.
[0019] Soli jedinjenja iz ovog pronalaska mogu da se izrade postupcima poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici. Na primer, tretmanom jedinjenja iz ovog pronalaska sa odgovarajućom bazom ili kiselinom u odgovarajućem rastvaraču može da se dobije odgovarajuća so.
[0020] Ovaj pronalazak se odnosi na kombinacije jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i lamivudina za upotrebu u postupcima lečenja ili prevencije virusne infekcije, na primer HIV infekcije, kod ljudi.
[0021] Kombinacija može da se primeni istovremeno ili po redu.
[0022] Kombinacija je posebno pogodna za tretman ili profilaksu HIV infekcija i povezanih stanja. Ono što se ovde odnosi na tretman može da se proširi na profilaksu kao i na tretman utvrđenih infekcija, simptoma i povezanih kliničkih stanja kao što je kompleks povezan sa AIDS (ARC), Kapošijev sarkom i AIDS demencija.
[0023] Jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so i lamivudin se primenjuju istovremeno (to jest, zajedno) ili u istim ili različitim farmaceutskim kompozicijama ili odvojeno po bilo kom redosledu. Količine aktivnog sastojka(aka) i farmaceutski aktivnog sastojka(aka) i odgovarajuća vremena primene će da budu izabrani tako da se postigne željeni kombinovani terapeutski efekat.
[0024] Ovaj pronalazak karakteriše kombinacija koja uključuje jedinjenje formule (I)
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i lamivudina.
[0025] Ovaj pronalazak karakterišu jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i lamivudin za upotrebu u medicinskoj terapiji.
[0026] Ovaj pronalazak takođe karakterišu jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i lamivudin za upotrebu u tretmanu HIV infekcije.
[0027] Ovaj pronalazak karakteriše farmaceutska kompozicija koja uključuje jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i lamivudin.
[0028] Ovaj pronalazak karakterišu kombinacije, farmaceutske kompozicije i njihova upotreba kako je prethodno opsano pri čemu je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I) natrijumova so.
[0029] Ovaj pronalazak karakterišu kombinacije i farmaceutske kompozicije za upotrebu kako je prethodno opisano, pri čemu je subjekt čovek
[0030] Ovaj pronalazak karakterišu kombinacije i farmaceutske kompozicije za upotrebu kako je prethodno opisano, pri čemu se kombinacija primenjuje po redu.
[0031] Ovaj pronalazak karakterišu kombinacije i farmaceutske kompozicije za upotrebu kako je prethodno opisano, pri čemu se kombinacija primenjuje istovremeno ili zajedno.
[0032] Jedinjenja formule (I) mogu da se izrade postupcima otkrivenim u WO 2006/116764, U.S. 61/193,634 (WO2010/068253) ili 61/193,636 (WO2010/068262).
[0033] Lamivudin može da se izradi postupcima otkrivenim u U.S. Patentima brojevi 5,047,407; 7,119,202; 5,905,082; 5,696,254; 5,663,320; 5,693,787; 6,051,709; ili 6,329,522.
[0034] Kombinacije kao terapeutska sredstva mogu da se izrade u skladu sa objavljenim postupcima ili bilo kojim postupkom poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici.
[0035] U aspektu pronalaska, jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so može da bude formulisano u kompozicijama zajedno sa lamivudinom.
[0036] Kompozicija može da bude farmaceutska kompozicija koja uključuje jedinjenje formule (I), lamivudin i farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvans ili vehikulum. U jednom ostvarenju, kompozicija uključuje kombinacije iz ovog pronalaska u količini efikasnoj za lečenje ili prevenciju virusne infekcije, na primer HIV infekcije, u biološkom uzorku ili u pacijentu. U narednom ostvarenju, kombinacije iz pronalaska i njihove farmaceutske kompozicije koje uključuju količinu kombinacije iz ovog pronalaska efikasne da inhibira virusnu replikaciju ili za lečenje ili prevenciju virusne infekcije ili bolesti ili poremećaja, na primer HIV infekcije, i farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvans ili vehikulum, mogu da budu formulisane za primenu na pacijentu, na primer, za oralnu primenu.
[0037] Ovaj pronalazak karakterišu kombinacije u skladu sa pronalaskom za upotrebu u medicinskoj terapiji, na primer za tretman ili profilaksu virusne infekcije, na primer HIV infekcije i povezanih stanja. Jedinjenja u skladu sa pronalaskom su posebno korisna za tretman AIDS i povezanih kliničkih stanja kao što su kompleks povezan sa AIDS (ARC), progresivna generalizovana limfadenopatija (PGL), Kapošijev sarkom, trombocitopenična purpura, neurološka stanja povezana sa AIDS kao što je kompleks AIDS demencija, multiple skleroza ili tropične parapereze, pozitivno-anti-HIV antitelo i HIV-pozitivna stanja uključujući ovakva stanja kod asimptomatičnih pacijenata.
[0038] Ovaj pronalazak dalje uključuje kombinaciju u skladu sa pronalaskom u proizvodnji medikamenta za istovremenu (zajedno) ili po redu primenu na subjektu za tretman virusne infekcije, a posebno HIV infekcije.
[0039] Kombinacije iz ovog pronalaska mogu da se primene sa sredstvom za koje se zna da inhibira ili smanjuje metabolizam jedinjenja, na primer, ritonavirom. U skladu sa tim, ovaj pronalazak karakteriše postupak za tretman ili profilaksu bolesti kako je ovde prethodno opisano, primenom jedinjenja iz ovog pronalaska u kombinaciji sa metaboličkim inhibitorom. Ovakva kompozicija može da se primeni istovremeno ili po redu.
[0040] Generalno, pogodna doza za svako od prethodno navedenih stanja će da bude u rasponu od 0.01 do 250 mg po kilogramu telesne težine primaoca (na primer, čoveka) po danu, u rasponu od 0.1 do 100 mg po kilogramu telesne težine po danu; u rasponu 1 do 30 mg po kilogramu telesne težine po danu; u rasponu 0.5 do 20 mg po kilogramu telesne težine po danu. Ukoliko nije drugačije navedeno, sve težine aktivnih sastojaka su izračunate kao osnovno jedinjenje formule (I) i lamivudin.
[0041] Za njihove soli, težine će da budu proporcionoalno povećane. Željena doza može da bude prisutna kao jedna, dve, tri, četiri, pet, šest ili više subdoza primenjenih u odgovarajućim intervalima u toku dana. U nekim slučajevima, željena doza može da bude data alternativnim danima. Ove sub-doze mogu da se primene u jediničnim doznim oblicima, na primer, koji sadrže od 1 do 2000 mg; 5 do 500 mg; 10 do 400 mg, 20 do 300 mg svakog aktivnog sastojka po jedinici doznog oblika.
[0042] Kombinacije mogu da se primene da se dostigne pik koncentracija svakog aktivnog sastojka u plazmi.
[0043] Mada je moguće da se aktivni sastojci primene sami, pogodnije je da budu prisutni kao farmaceutska kompozicija. Kompozicije iz ovog pronalaska uključuju aktivni sastojak, kako je prethodno definisano, zajedno sa jednim ili više njihovih prihvatljivih nosača i jedno ili više dodatnih terapeutskih sredstava. Svaki nosač mora da bude prihvatljiv u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima kompozicije i da nije štetan za pacijenta.
[0044] Farmaceutske kompozicije uključuju one koje su pogodne za oralnu, rektalnu, nazalnu, topičnu (uključujući transdermalnu, bukalnu i sublingvalnu), vaginalnu ili parenteralnu (uključujući subkutanu, intramuskularnu, intravensku, intradermalnu i intravitrealnu) primenu. Kompozicije mogu uobičajeno da budu prisutne u jediničnom doznom obliku i mogu da se izrade bilo kojim od postupaka dobro poznatim u farmaceutskoj tehnici. Ovi postupci predstavljaju narednu karakteristiku ovog pronalaska i uključuju fazu dovođenja u kontakt aktivnih sastojaka sa nosačem koji se sastoji od jednog ili više dodatnih sastojaka. Generalno, kompozicije se izrađuju ujednačenim i bliskim spajanjem aktivnih sastojaka sa tečnim nosačima ili fino usitnjenim čvrstim nosačima ili oba, a nakon toga po potrebi oblikovanjem produkta.
[0045] Ovaj pronalazak dalje uključuje farmaceutsku kompoziciju kako je prethodno definisano pri čemu su jedinjenje iz ovog pronalaska ili njegov farmaceutski prihvatljiv derivat i drugo terapeutsko sredstvo prisutni razdvojeni jedno od drugog kao delovi kita.
[0046] Kompozicije pogodne za transdermalnu primenu mogu da budu prisutne kao odvojeni flasteri prilagođeni za zadržavanje bliskog kontakta sa epidermisom pacijenta u produženom vremenskom periodu. Ovakvi flasteri pogodno sadrže aktivno jedinjenje 1) u opciono puferovanom vodenom rastvoru ili 2) rastvorenom i/ili dispergovanom u adhezivu ili 3) dispergovanom u polimeru. Pogodna koncentracija aktivnog jedinjenja je približno 1% do 25%, poželjno je približno 3% do 15%. Kao jedna posebna mogućnost, aktivno jedinjenje može da se oslobodi iz flastera elektrotransportom ili jontoforezom kako je generalno opisano u Pharmaceutical Research 3(6), 318 (1986).
[0047] Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska pogodne za oralnu primenu mogu da budu prisutne kao odvojene jedinice kao što su kapsule, kapleti, kahete ili tablete od kojih svaka sadrži prethodno odmerenu količinu aktivnog sastojka u obliku praška ili granula; kao rastvor ili suspenzija u vodenoj ili nevodenoj tečnosti ili kao tečna emulzija ulje-u-vodi ili tečna emulzija voda-u-ulju. Aktivni sastojak može takođe da bude prisutan kao bolus, elektuar ili pasta.
[0048] Tablete mogu da budu izrađene kompresijom ili izlivanjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Komprimovane tablete mogu da se izrade kompresijom aktivnih sastojaka u slobodno protočnom obliku kao što su praškovi ili granule, opciono izmešani sa vezivnim sredstvom (na primer, povidon, želatin, hidroksipropilmetil celuloza), lubrikansom, inertnim razblaživačem, konzervansom, sredstvom za raspadanje (na primer, natrijum skrob glikolat, unakrsno vezani povidon, unakrsno vezana natrijum karboksimetil celuloza) površinski aktivnim ili disperzionim sredstvom u odgovarajućoj mašini. Izlivene tablete mogu da se izrade izlivanjem smeše praškastog jedinjenja ovlaženog sa inertnim tečnim razblaživačem u odgovarajućoj mašini. Tablete mogu opciono da budu obložene ili utisnute i mogu da budu formulisane tako da obezbede sporo ili kontrolisano oslobađanje njihovih aktivnih sastojaka koristeći, na primer, hidroksipropilmetil celulozu u različitim odnosima da se obezbedi željeni profil oslobađanja. Tablete mogu opciono da budu sa enteričkim omotačem da se obezbedi oslobađanje u delovima creva van želuca.
[0049] Farmaceutske kompozicije pogodne za topičnu primenu u ustima uključuju lozenge koje sadrže aktivne sastojke u aromatičnoj podlozi, obično saharozi i akaciji ili tragakanti; pastile koje sadrže aktivni sastojak u inertnoj podlozi kao što su želatin i glicerin, ili saharozi i akaciji; i vodice za usta koje sadrže aktivni sastojak u pogodnom tečnom nosaču.
[0050] Farmaceutske kompozicije pogodne za vaginalnu primenu mogu da budu u obliku pesara, tampona, krema, gela, pasti, pena ili spreja. Farmaceutske kompozicije pored aktivnog sastojka mogu da sadrže takve nosače za koje se u tehnici zna da su odgovarajući.
[0051] Farmaceutske kompozicije za rektalnu primenu mogu da budu u obliku supozitorija sa odgovarajućim nosačem koji uključuje, na primer, kakao buter ili salicilat ili druge materijale koji se uobičajeno koriste u tehnici. Supozitorije mogu uobičajeno da se formiraju mešanjem aktivne kombinacije sa omekšalim ili otopljenim nosačem(ima) a nakon toga hlađenjem i oblikovanjem u kalupima.
[0052] Farmaceutske kompozicije pogodne za parenteralnu primenu uključuju vodene i nevodene izotonične sterilne injekcione rastvore koji mogu da sadrže antioksidanse, pufere, bakteriostatike i rastvorke koji čine farmaceutsku kompoziciju izotoničnom sa krvlju primaoca kome je namenjena; i vodene i nevodene sterilne suspenzije koje mogu da uključe sredstva za suspendovanje i sredstva za zgušnjavanje; i lipozome i druge mikropartikulatne sisteme koji mogu da budu prisutni u jedinično doznim ili višedoznim zatvorenim kontejnerima, na primer ampulama i bočicama i mogu da se čuvaju u suvom zamrznutom (liofiliziranom) stanju koje zahteva samo dodavanje sterilnog tečnog nosača, na primer vode za injekcije neposredno pre upotrebe. Ekstemporalno izrađeni rastvori i suspenzije mogu da se izrade od sterilnih praškova, granula i tableta na način koji je prethodno opisan.
[0053] Jedinične dozne farmaceutske kompozicije uključuju one koje sadrže dnevnu dozu ili dnevnu subdozu aktivnih sastojaka, kako je ovde prethodno navedeno, ili njihove odgovarajuće delove.
[0054] Farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska mogu da budu prisutne kao pakovanja za pacijenta koja u pojedinačnom pakovanju, na primer, blister pakovanju, sadrže jedno ili više uputstava za tretman. Podrazumeva se da je primena kombinacije iz pronalaska pomoću jednog pakovanja za pacijente, ili pakovanja svake kompozicije za pacijente, dodatna karakteristika pronalaska.
[0055] Podrazumeva se da pored sastojaka koji su posebno prethodno navedeni, farmaceutske kompozicije iz ovog pronalaska mogu da uključe druga sredstva koja su uobičajena u tehnici imajući u vidu tip farmaceutske kompozicije u smislu, na primer, one pogodne za oralnu primenu mogu da uključe takva dodatna sredstva kao što su zaslađivači, učvršćivači i aromatična sredstva.
Primeri
Primer 1: biološka aktivnost
Ispitivanja
Postupak
[0056] HIV antivirusna aktivnost je merena pomoću kolorimetrijske procedure na bazi tetrazolijuma u humanom virusu leukemije T-ćelija (HTLV-1) transformisane ćelijske linije MT-4. Alikvote test jedinjenja su vertikalno razblažene duž dubokih udubljenja glavne ploče
1
za analizu, u medijumu (RPMI 1640, 10% v/v seruma fetusa govečeta (FBS), i 10 µg/mL gentamicina), do koncentracija koje su približno 40 puta veće od koncentracije za finalnu analizu. Serijska razblaženja su izrađena ili u 1:2 ili 1:3.16 odnosima. HIV inhibitori su razblaženi horizontalno preko glavnih ploča za analizu, takođe u koncentracijama koje su približno 4o puta veće od koncentracije za finalnu analizu. Male alikvote i vertikalno razblaženih i horizontalno razblaženih jedinjenja se kombinuju u dodatnim pločama sa 96 udubljenja (RapidPlate-96, Zymark Corp.) koristeći automatizovani sistem pipetiranja. Razblaženja u stilu šahovske table su raspoređena tako da je svaka koncentracija test jedinjenja testirana u prisustvu i odsustvu svake koncentracije HIV inhibitora. Testovi anti-HIV aktivnosti su za svaku kombinaciju izvedeni u trostrukim analizama ili više. Eksponencijalno rastuće MT-4 ćelije se sakupe i centrifugiraju 10 minuta pri 1,000 opm u Jouan centrifugi (Model CR 412). Pelete ćelija se resuspenduju u svežem medijumu (RPMI 1640, 20% v/v FBS, 20% v/v IL-2, i 10 µg/mL gentamicina) do gustine od 1.25 x 10<6>ćelija/mL. Alikvote ćelija se inficiraju dodavanjem HIV-1 (soj IIIB) razblaženog da se dobije virusna multiplikacija infekcije (MOI) od 73 pfU po 1 x 104 ćelija. Slični alikvot ćelija se razblaži sa medijumom da se dobije lažno zaražena kontrola. Inficirane ćelije se ostave 1 sat na 37°C u inkubatoru za kulturu tkiva u vlažnoj atmosferi sa 5% CO2. Nakon 1 sat inkubacije, suspenzija virus/ćelije se doda u svako udubljenje ploča u kojima se nalaze prethodno razblažena jedinjenja. Ploče se nakon toga stave u inkubator za kulturu tkiva uz vlažnosti 5% CO2u toku 5 dana. Po završetku perioda inkubacije, u svako udubljenje ploče za inkubaciju se doda 40 µL CellTiter 96 MTS reagensa (Promega no. G3581). Ploče se inkubiraju 2 do 3 sata na 37°C da se omogući razvijanje boje. O.D. se meri na 492 nM koristeći čitač apsorpcije mikroploča (Tecan no.20-300).
Korišćeni virus
[0057] HIV-1 soj IIIB, izvorni tip laboratorijskog soja, titar virusa = 6.896 E4 TCID50/mL.
Rezultati analize
[0058] Mada neki formati analize mogu teoretski da propuste antagonizam zbog citotoksičnosti kombinacije, pristup koji je ovde opisan ne bi trebalo da propusti antagonistički efekat. Očitavanje u analizi MT-4 ćelija koristi MTS, promene bojenja reagensa na bazi tetrazolijuma u optičkoj gustini (O.D.) reagensa se koriste za utvrđivanje ukupnog broja ćelija preostalih nakon tretmana. Brojevi preostalih MT-4 ćelija mogu da se smanje zbog dva efekta. Prvo, HIV-indukovana citotoksičnost može da se javi kada HIV ubije više od 75% MT-4 ćelija u toku 5 dana nakon infekcija. Drugo, jedinjenjem indukovana citotoksičnost može da se javi kada jedinjenje ili direktno ubija MT-4 ćelije ili sprečava rast (stazu) ćelija u toku 5 dana ili u inficiranim ili neinficiranim ćelijama. U drugoj od ovih situacija, O.D. je mala u poređenju sa inficiranim ćelijama zaštićenim anti-HIV-1 jedinjenjima ili u odnosu na netretirane ili neinficirane kontrolne ćelije. Kako i citotoksični efekti i antagonizam anti-HIV aktivnost treba da dovede do sniženja O.D. ne bi trebalo da propustimo antagonistički efekat zbog citotoksičnosti kombinacije, ali bi mogli da potcenimo sinergizam kombinacije.
[0059] U toku analiza kombinacije, citotoksičnost je procenjena poređenjem sadržaja udubljenja ploča u kojima se nalaze neinficirane MT-4 ćelije i ploča za analizu u kojima se nalazi najveća koncentracija test jedinjenja ili jedinjenja za poređenje, u čijim se udubljenjima nalaze HIV-1 inficirane MT-4 ćelije pod odgovarajućim najvećim koncentracijama kombinacije. Za svaku od ovih vrednosti je bilo jedno udubljenje po ploči za analizu i na taj način je ispitano najmanje 3 udubljenja sa kombinacijom. Mada ne uključuju formalnu analizu citotoksičnosti kombinacije, odnos jedinjenja u kombinacijama i samog jedinjenja obezbeđuje meru citotoksičnosti jedinjenja u kombinaciji u okviru ispitanih koncentracija.
[0060] Interakcija svakog para jedinjenja iz kombinacija je analizirana postupcima koje su opisali Selleseth, D.W. i saradnici, (2003.) Antimicrobial Agents and Chemotherapy 47:1468-71. Sinergija i antagonizam su definisani kao promena nastala od aditivnosti zbog doze, do koje dolazi kada dva leka stupaju u interakciju kao da su isti lek. Vrednosti prosečne devijacije od aditivnosti u rasponu od – 0.1 do – 0.2 pokazuju slabu sinergiju a vrednosti koje su približno – 0.5 bi pokazale jaku sinergiju interakcije. Nasuprot tome, pozitivne vrednosti od 0.1 do 0.2 bi pokazale da postoji slab antagonizam između tretmana.
Rezultati (reference)
[0061] Nađeno je da je jedinjenje formule (I) aditivno sa raltegravirom, adefovirom i maravirokom a na njega nije uticalo prisustvo ribavirina. Nađeno je da je jedinjenje formule (I) sinergistično sa stavudinom, abakavirom, efavirenzom, nevirapinom, lopinavirom, amprenavirom, enfuvirtidinom.

Claims (8)

  1. Patentni zahtevi 1. Kombinacija, naznačena time što uključuje jedinjenje formule (I)
    ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i lamivudin.
  2. 2. Kombinacija u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što je farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja formule (I) natrijumova so.
  3. 3. Kombinacija u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što je za upotrebu u medicinskoj terapiji.
  4. 4. Kombinacija u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što je za upotrebu u HIV infekciji.
  5. 5. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što uključuje kombinaciju u skladu sa patentnim zahtevom 1 zajedno sa njegovim farmaceutski prihvatljivim nosačem.
  6. 6. Kombinacija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 4, naznačena time što se kombinacija primenjuje istovremeno.
  7. 7. Kombinacija za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 4, naznačena time što se kombinacija primenjuje po redu.
  8. 8. Upotreba kombinacije u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačena time što je za proizvodnju medikamenta za tretman HIV infekcije.
RS20240189A 2010-01-27 2011-01-24 Kombinacije dolutegravira i lanivudina za tretman hiv infekcije RS65183B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29858910P 2010-01-27 2010-01-27
EP19151897.6A EP3494972B1 (en) 2010-01-27 2011-01-24 Combinations of dolutegravir and lamivudine for the treatment of hiv infection

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65183B1 true RS65183B1 (sr) 2024-03-29

Family

ID=44319704

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20150462A RS54123B1 (sr) 2010-01-27 2011-01-24 Terapeutska kombinacija koja sadrži dolutegravir, abacavir i lamivudine
RS20180667A RS57323B1 (sr) 2010-01-27 2011-01-24 Antivirusna terapija
RS20181178A RS57728B1 (sr) 2010-01-27 2011-01-24 Antivirusna terapija
RS20240189A RS65183B1 (sr) 2010-01-27 2011-01-24 Kombinacije dolutegravira i lanivudina za tretman hiv infekcije

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20150462A RS54123B1 (sr) 2010-01-27 2011-01-24 Terapeutska kombinacija koja sadrži dolutegravir, abacavir i lamivudine
RS20180667A RS57323B1 (sr) 2010-01-27 2011-01-24 Antivirusna terapija
RS20181178A RS57728B1 (sr) 2010-01-27 2011-01-24 Antivirusna terapija

Country Status (45)

Country Link
US (13) US20120295898A1 (sr)
EP (6) EP2932970B1 (sr)
JP (9) JP2013518107A (sr)
KR (4) KR20170078868A (sr)
CN (2) CN105311033B (sr)
AP (1) AP3551A (sr)
AU (1) AU2011209788C1 (sr)
BR (1) BR112012018670A2 (sr)
CA (4) CA2787691C (sr)
CL (1) CL2012002080A1 (sr)
CO (1) CO6602152A2 (sr)
CR (1) CR20120423A (sr)
CY (6) CY1116509T1 (sr)
DK (4) DK2531027T3 (sr)
DO (2) DOP2012000205A (sr)
EA (4) EA032868B1 (sr)
EC (1) ECSP12012106A (sr)
ES (4) ES2688925T3 (sr)
FI (2) FI3494972T3 (sr)
FR (2) FR18C1043I2 (sr)
HK (1) HK1250335A1 (sr)
HR (4) HRP20240168T1 (sr)
HU (6) HUE040554T2 (sr)
IL (5) IL221007A (sr)
LT (5) LT3494972T (sr)
LU (2) LUC00090I2 (sr)
MA (1) MA34002B1 (sr)
ME (2) ME02182B (sr)
MX (4) MX367938B (sr)
MY (3) MY202778A (sr)
NO (2) NO2932970T3 (sr)
NZ (4) NZ627827A (sr)
PE (2) PE20160180A1 (sr)
PH (3) PH12012501537A1 (sr)
PL (4) PL3127542T3 (sr)
PT (4) PT3494972T (sr)
RS (4) RS54123B1 (sr)
SG (3) SG10201509476RA (sr)
SI (4) SI2932970T1 (sr)
SM (4) SMT201800594T1 (sr)
TN (1) TN2012000376A1 (sr)
TR (1) TR201807704T4 (sr)
UA (1) UA105556C2 (sr)
WO (1) WO2011094150A1 (sr)
ZA (1) ZA201205586B (sr)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA105556C2 (uk) 2010-01-27 2014-05-26 Віів Гелскер Компані Комбінація сполук, що містить інгібітори віл інтегрази з іншими терапевтичними агентами
US10004721B2 (en) 2012-10-23 2018-06-26 Cipla Limited Pharmaceutical antiretroviral composition
CA2893843C (en) 2012-12-21 2018-09-04 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
EP2956123A1 (en) 2013-02-18 2015-12-23 ratiopharm GmbH Solid pharmaceutical dosage form of dolutegravir
EP2767272A1 (en) * 2013-02-18 2014-08-20 Ratiopharm GmbH Solid pharmaceutical dosage form of dolutegravir
NO2865735T3 (sr) 2013-07-12 2018-07-21
DK3019503T3 (da) 2013-07-12 2017-11-20 Gilead Sciences Inc Polycykliske-carbamoylpyridon-forbindelser og anvendelse deraf til behandling af hiv-infektioner
MX367057B (es) 2013-09-27 2019-08-02 Merck Sharp & Dohme Derivados de quinolizina sustituidos utiles como inhibidores de integrasa del vih.
WO2015140569A1 (en) 2014-03-20 2015-09-24 Cipla Limited Pharmaceutical composition
EP3151920B1 (en) 2014-06-04 2025-08-06 Sanford-Burnham Medical Research Institute Use of inhibitor of apoptosis protein (iap) antagonists in hiv therapy
NO2717902T3 (sr) 2014-06-20 2018-06-23
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI677489B (zh) 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
WO2016016279A1 (en) 2014-07-29 2016-02-04 Lek Pharmaceuticals D.D. Novel hydrates of dolutegravir sodium
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
TR201905009T4 (tr) 2015-04-02 2019-05-21 Gilead Sciences Inc Polisiklik-karbamoilpiridon bileşikleri ve bunların farmasötik kullanımları.
WO2017029225A1 (en) * 2015-08-14 2017-02-23 Sandoz Ag Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz
WO2017205585A1 (en) * 2016-05-27 2017-11-30 Viiv Healthcare Company Combinations and uses treatments thereof
WO2018028841A1 (en) * 2016-08-12 2018-02-15 Sandoz Ag Solid pharmaceutical composition of abacavir, lamivudine, and efavirenz
WO2018042332A1 (en) * 2016-08-31 2018-03-08 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combinations and uses and treatments thereof
WO2019016679A1 (en) * 2017-07-18 2019-01-24 Viiv Healthcare Company Combination drug therapy
JP2020528413A (ja) * 2017-07-21 2020-09-24 ヴィーブ ヘルスケア カンパニー Ｈｉｖ感染症及びａｉｄｓを治療するためのレジメン
KR20260015342A (ko) 2017-07-21 2026-02-02 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 Hib 감염 및 aids를 치료하기 위한 요법
AU2018347990B2 (en) * 2017-10-13 2021-09-09 Viiv Healthcare Company Bi-layer pharmaceutical tablet formulation
IL286328B1 (en) 2019-03-22 2026-04-01 Gilead Sciences Inc Tricyclic bridging compounds of carbamoylpyridone and their pharmaceutical use
CN114901363A (zh) * 2020-01-09 2022-08-12 华盛顿大学 长效治疗剂组合物及其方法
CR20220418A (es) 2020-02-24 2022-10-10 Gilead Sciences Inc Compuestos tetracíclicos para el tratamiento de infecciones por vih
CA3192145A1 (en) 2020-09-30 2022-04-07 Gilead Sciences, Inc. Bridged tricyclic carbamoylpyridone compounds and uses thereof
JP7591155B2 (ja) 2021-01-19 2024-11-27 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 置換ピリドトリアジン化合物及びその使用
CN114230579A (zh) * 2021-11-12 2022-03-25 南京艾迪医药科技有限公司 多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其制备方法和药物组合物
WO2023164293A1 (en) * 2022-02-28 2023-08-31 Jericho Sciences, Llc Methods for viral infections
TWI856796B (zh) 2022-04-06 2024-09-21 美商基利科學股份有限公司 橋聯三環胺甲醯基吡啶酮化合物及其用途

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7119202B1 (en) 1989-02-08 2006-10-10 Glaxo Wellcome Inc. Substituted-1,3-oxathiolanes and substituted-1,3-dioxolanes with antiviral properties
US5047407A (en) 1989-02-08 1991-09-10 Iaf Biochem International, Inc. 2-substituted-5-substituted-1,3-oxathiolanes with antiviral properties
GB8815265D0 (en) 1988-06-27 1988-08-03 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
GB9009861D0 (en) 1990-05-02 1990-06-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ZA923641B (en) 1991-05-21 1993-02-24 Iaf Biochem Int Processes for the diastereoselective synthesis of nucleosides
GB9111902D0 (en) 1991-06-03 1991-07-24 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9204015D0 (en) 1992-02-25 1992-04-08 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
US5663169A (en) 1992-08-07 1997-09-02 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase
IL106507A (en) 1992-08-07 1997-11-20 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions containing benzoxazinones and some novel compounds of this type
GB9402161D0 (en) 1994-02-04 1994-03-30 Wellcome Found Chloropyrimidine intermediates
IL113432A (en) 1994-04-23 2000-11-21 Glaxo Group Ltd Process for the diastereoselective synthesis of nucleoside analogues
UA49803C2 (uk) 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій
MY115461A (en) 1995-03-30 2003-06-30 Wellcome Found Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc
US5914332A (en) 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5849911A (en) 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
WO1997049411A1 (en) * 1996-06-25 1997-12-31 Glaxo Group Limited Combinations comprising vx478, zidovudine, ftc and/or 3tc for use in the treatment of hiv
US5922695A (en) 1996-07-26 1999-07-13 Gilead Sciences, Inc. Antiviral phosphonomethyoxy nucleotide analogs having increased oral bioavarilability
US5965729A (en) 1997-02-05 1999-10-12 Merck & Co., Inc. Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent
GB9709945D0 (en) 1997-05-17 1997-07-09 Glaxo Group Ltd A novel salt
US5935946A (en) 1997-07-25 1999-08-10 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
GB9717928D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Glaxo Group Ltd Process for the enatioselective hydrolysis of n-derivatised lactams
GB9721780D0 (en) 1997-10-14 1997-12-10 Glaxo Group Ltd Process for the synthesis of chloropurine intermediates
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US6087383A (en) 1998-01-20 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Bisulfate salt of HIV protease inhibitor
GB9805898D0 (en) 1998-03-20 1998-05-13 Glaxo Group Ltd Process for the sythesis of hiv protease inhibitors
AU3366899A (en) 1998-03-27 1999-10-18 Regents Of The University Of California, The Novel hiv integrase inhibitors and hiv therapy based on drug combinations including integrase inhibitors
UA72207C2 (uk) 1998-04-07 2005-02-15 Брістол- Майєрс Сквібб Фарма Компані Фармацевтична композиція ефавіренцу з добавкою дезінтегруючих агентів у вигляді швидкорозчинних капсул або таблеток та спосіб її виготовлення
GB9809213D0 (en) * 1998-04-29 1998-07-01 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
GB9815567D0 (en) 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
CA2398640C (en) 2000-01-31 2011-06-14 Cook Biotech Incorporated Stent valves and uses of same
EE05400B1 (et) 2001-04-10 2011-04-15 Pfizer Inc. Prasoolderivaadid, neid v?i nende farmatseutiliselt vastuv?etavaid sooli, solvaate v?i derivaate sisaldavad farmatseutilised kompositsioonid, nende kasutamine ning meetodid nende valmistamiseks
MY169670A (en) 2003-09-03 2019-05-08 Tibotec Pharm Ltd Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors
US7638522B2 (en) * 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
JO3429B1 (ar) * 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
AR040242A1 (es) 2002-06-04 2005-03-23 Glaxo Group Ltd Composiciones farmaceuticas
DE60303131T2 (de) 2002-06-27 2006-07-20 Medivir Ab Synergistische wechselwirkung von abacavir und alovudin
EA015145B1 (ru) * 2003-01-14 2011-06-30 Джилид Сайэнс, Инк. Фармацевтическая композиция и пероральная фармацевтическая дозированная форма (варианты), проявляющие активность в отношении вич-инфекций, лечебный набор и таблетка и способ лечения или предотвращения симптомов или эффектов вич-инфекции
TW200510425A (en) 2003-08-13 2005-03-16 Japan Tobacco Inc Nitrogen-containing fused ring compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
EP1720856B1 (en) 2004-02-11 2013-08-14 GlaxoSmithKline LLC Hiv integrase inhibitors
JP4285353B2 (ja) 2004-03-05 2009-06-24 清水建設株式会社 化学物質放散度評価方法
ATE411030T1 (de) * 2004-04-14 2008-10-15 Gilead Sciences Inc Phosphonatanaloga von hiv- integrasehemmerverbindungen
EP2229945A1 (en) * 2004-05-21 2010-09-22 Japan Tobacco, Inc. Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and anti-HIV agents
US7176196B2 (en) 2004-05-28 2007-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocycles as HIV integrase inhibitors
DE602005025977D1 (de) 2004-08-23 2011-03-03 Teva Pharma Kristalline form des ibandronat-natriums und herstellungsverfahren dafür
WO2006024668A1 (en) 2004-09-02 2006-03-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Hydrochloride of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl] amino]benzonitrile
DE602005011031D1 (en) 2004-09-17 2008-12-24 Idenix Pharmaceuticals Inc Phosphoindole als hiv-inhibitoren
US7250421B2 (en) 2005-01-31 2007-07-31 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Diketo acids with nucleobase scaffolds: anti-HIV replication inhibitors targeted at HIV integrase
EP1853604A4 (en) 2005-03-04 2010-02-24 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
CN101212903B (zh) * 2005-04-28 2013-07-24 史密丝克莱恩比彻姆公司 具有hiv整合酶抑制活性的多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物
PT1874117E (pt) 2005-04-28 2013-10-17 Shionogi & Co Derivado policíclico de carbamoílpiridona possuindo actividade inibidora de hiv-integrasse
WO2006129134A1 (en) 2005-06-01 2006-12-07 Bioalliance Pharma Synergic combinations comprising a styrylquinoline compound and other hiv infection therapeutic agents
CN101336107A (zh) * 2005-12-30 2008-12-31 吉里德科学公司 改善hiv整合酶抑制剂的药物动力学的方法
BRPI0620865A2 (pt) 2005-12-30 2011-11-29 Gilead Sciences Inc métodos para melhorar a farmacocinética de inibidores das integrases do hiv
CA2636436C (en) * 2006-01-20 2014-04-01 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Long term treatment of hiv- infection with tmc278
US20080039428A1 (en) 2006-06-29 2008-02-14 Panacos Pharmaceuticals, Inc. Antiretroviral combination therapy
AU2007275690B2 (en) 2006-07-21 2013-01-17 Gilead Sciences, Inc. Antiviral protease inhibitors
ES2488922T3 (es) 2006-09-29 2014-09-01 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Fosfoindoles enantiómeramente puros como inhibidores del HIV
EP4403221A3 (en) 2007-02-23 2024-10-09 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
WO2008103899A1 (en) 2007-02-23 2008-08-28 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation and utility of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
CN101784532B (zh) 2007-06-29 2014-10-22 韩国化学研究院 Hiv逆转录酶抑制剂
KR20100041798A (ko) 2007-06-29 2010-04-22 한국화학연구원 신규 ｈｉｖ 역전사효소 억제제
CN101796040A (zh) 2007-07-06 2010-08-04 吉里德科学公司 治疗剂的药代动力学特性调节剂
US8426434B2 (en) * 2007-07-12 2013-04-23 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Crystalline form of 4-[[4-[[4-(2-Cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]-amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
WO2009058923A1 (en) 2007-10-31 2009-05-07 Smithkline Beecham Corporation Ccr5 antagonists as therapeutic agents
JP2011502998A (ja) 2007-11-01 2011-01-27 ザ ユーエイビー リサーチ ファウンデイション ウイルス感染の治療および予防
US8108055B2 (en) 2007-12-28 2012-01-31 Larry Wong Method, system and apparatus for controlling an electrical device
EP2250185A4 (en) * 2008-01-03 2011-11-16 Virochem Pharma Inc NEW LUPANDERIVATE
EP2240504A1 (en) 2008-01-03 2010-10-20 Virochem Pharma Inc. Novel c-21-keto lupane derivatives preparation and use thereof
PT2231628E (pt) 2008-01-04 2015-12-29 Gilead Sciences Inc Inibidores de citocromo p450
AU2009214779A1 (en) 2008-02-14 2009-08-20 Virochem Pharma Inc. Novel 17beta lupane derivatives
WO2009148600A2 (en) * 2008-06-06 2009-12-10 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated lysine-based compounds
SI2320908T1 (sl) * 2008-07-25 2014-05-30 Viiv Healthcare Company Predzdravila dolutegravirja
KR101678563B1 (ko) 2008-12-11 2016-11-22 비이브 헬쓰케어 컴퍼니 카르바모일피리돈 ｈｉｖ 인테그라제 억제제를 위한 제조방법 및 중간체
KR101733625B1 (ko) * 2008-12-11 2017-05-10 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 카르바모일피리돈 ｈｉｖ 인테그라제 억제제 및 중간체의 합성
UA105556C2 (uk) 2010-01-27 2014-05-26 Віів Гелскер Компані Комбінація сполук, що містить інгібітори віл інтегрази з іншими терапевтичними агентами
GB201006038D0 (en) 2010-04-12 2010-05-26 Unilever Plc Improvements relating to antiviral compositions
CN103402516B (zh) 2010-06-17 2018-01-30 富津世生物技术有限公司 用作抗病毒药物的化合物、组合物及使用方法
CA2832066C (en) 2011-04-01 2023-04-18 The Medicines Company Short-acting dihydropyridines (clevidipine) for use in reducing stroke damage

Also Published As

Publication number Publication date
ES2688925T3 (es) 2018-11-07
US20160199379A1 (en) 2016-07-14
LTC3494972I2 (sr) 2025-11-10
AU2011209788C1 (en) 2014-08-28
RS57323B1 (sr) 2018-08-31
SG182614A1 (en) 2012-08-30
HK1250335A1 (en) 2018-12-14
HUS1800042I1 (hu) 2018-11-28
PT3494972T (pt) 2024-02-12
JP7724619B2 (ja) 2025-08-18
EP2932970A1 (en) 2015-10-21
EP2932970B1 (en) 2018-03-21
EP2531027B1 (en) 2015-05-06
MY202778A (en) 2024-05-21
PH12018502489A1 (en) 2020-06-15
EP3351249A1 (en) 2018-07-25
EP4316599A2 (en) 2024-02-07
PL3494972T3 (pl) 2024-05-27
TN2012000376A1 (en) 2014-01-30
HRP20240168T1 (hr) 2024-04-26
IL221007A (en) 2016-06-30
EA202190473A2 (ru) 2021-06-30
US20170281636A1 (en) 2017-10-05
SI2531027T1 (sl) 2015-08-31
US20170119777A1 (en) 2017-05-04
EP3494972B1 (en) 2023-12-13
PE20121524A1 (es) 2012-12-03
MX367938B (es) 2019-09-12
CA2967453A1 (en) 2011-08-04
PH12016500195B1 (en) 2021-08-04
CA3003988C (en) 2020-01-07
PH12016500195A1 (en) 2016-12-05
CA2787691C (en) 2018-07-17
ME03058B (me) 2019-01-20
LT3494972T (lt) 2024-03-12
IL267658A (en) 2019-08-29
DK3494972T3 (da) 2024-01-29
RS54123B1 (sr) 2015-12-31
SG10201509476RA (en) 2015-12-30
FR18C1043I2 (fr) 2019-10-11
US20120295898A1 (en) 2012-11-22
PL3127542T3 (pl) 2019-03-29
US20210401850A1 (en) 2021-12-30
WO2011094150A1 (en) 2011-08-04
EA037601B1 (ru) 2021-04-20
MX367937B (es) 2019-09-12
KR101830715B1 (ko) 2018-04-04
US20150238496A1 (en) 2015-08-27
CN105311033A (zh) 2016-02-10
RS57728B1 (sr) 2018-12-31
JP2016145204A (ja) 2016-08-12
EP2531027A4 (en) 2013-07-03
PE20160180A1 (es) 2016-05-04
SMT202400063T1 (it) 2024-03-13
EA202190473A3 (ru) 2021-12-31
CY1116509T1 (el) 2017-03-15
DK2932970T3 (en) 2018-05-28
DK3127542T3 (en) 2018-11-12
IL245182A0 (en) 2016-06-30
PH12012501537A1 (en) 2018-02-07
LUC00346I1 (sr) 2024-06-04
LTPA2018013I1 (lt) 2018-11-12
FR24C1024I1 (fr) 2024-07-26
IL257267B (en) 2019-08-29
EA201892277A1 (ru) 2019-03-29
PT2531027E (pt) 2015-09-16
LT2932970T (lt) 2018-06-25
CA2787691A1 (en) 2011-08-04
LTPA2024516I1 (sr) 2024-06-25
LTC2932970I2 (lt) 2022-04-25
CA3060290A1 (en) 2011-08-04
US20250017939A1 (en) 2025-01-16
CL2012002080A1 (es) 2012-11-30
PT3127542T (pt) 2018-11-26
KR20160111536A (ko) 2016-09-26
FR24C1024I2 (fr) 2025-06-27
CY1121040T1 (el) 2019-12-11
EP4316599A3 (en) 2024-04-10
CY1120457T1 (el) 2019-07-10
HRP20150770T1 (hr) 2015-08-28
MY207233A (en) 2025-02-07
KR101964923B1 (ko) 2019-04-02
US10426780B2 (en) 2019-10-01
CA3060290C (en) 2022-07-12
CY2018029I2 (el) 2019-07-10
IL221007A0 (en) 2012-09-24
AU2011209788A1 (en) 2012-08-16
JP2021091705A (ja) 2021-06-17
US20170079982A1 (en) 2017-03-23
DK2531027T3 (en) 2015-07-20
EP3127542A1 (en) 2017-02-08
EA032868B1 (ru) 2019-07-31
NZ627824A (en) 2016-02-26
MX2012008774A (es) 2012-08-17
MX356891B (es) 2018-06-19
AP3551A (en) 2016-01-18
DOP2021000147A (es) 2022-01-16
MA34002B1 (fr) 2013-02-01
BR112012018670A2 (pt) 2018-02-06
HRP20180855T1 (hr) 2018-06-29
KR20120128640A (ko) 2012-11-27
MY188334A (en) 2021-11-30
ECSP12012106A (es) 2013-05-31
NZ627826A (en) 2016-01-29
HK1209629A1 (en) 2016-04-08
NO2932970T3 (sr) 2018-08-18
HUE065569T2 (hu) 2024-06-28
KR20180078358A (ko) 2018-07-09
US20180098992A1 (en) 2018-04-12
JP2023085431A (ja) 2023-06-20
DOP2012000205A (es) 2012-10-15
SI3127542T1 (sl) 2018-11-30
ES2969969T3 (es) 2024-05-23
ZA201205586B (en) 2014-01-29
PL2932970T3 (pl) 2018-08-31
US20180200254A1 (en) 2018-07-19
CO6602152A2 (es) 2013-01-18
KR101883750B1 (ko) 2018-07-31
FI3494972T3 (fi) 2024-03-01
ES2543066T3 (es) 2015-08-14
EA025176B1 (ru) 2016-11-30
SI3494972T1 (sl) 2024-03-29
SI2932970T1 (en) 2018-07-31
FR18C1043I1 (sr) 2018-11-30
EP3127542B1 (en) 2018-08-22
TR201807704T4 (tr) 2018-06-21
US20200230147A1 (en) 2020-07-23
JP6268386B2 (ja) 2018-01-31
CA2967453C (en) 2018-07-17
LUC00090I2 (sr) 2019-01-08
US11234985B2 (en) 2022-02-01
NZ601319A (en) 2014-08-29
IL281959A (en) 2021-05-31
KR20170078868A (ko) 2017-07-07
AU2011209788B2 (en) 2014-02-06
US20170216284A1 (en) 2017-08-03
NO2018036I1 (no) 2018-10-15
IL267658B (en) 2021-04-29
CY2018029I1 (el) 2019-07-10
EA201690872A2 (ru) 2016-08-31
IL245182B (en) 2018-04-30
EP3494972A1 (en) 2019-06-12
HRP20181531T1 (hr) 2018-11-16
HUE037812T2 (hu) 2018-09-28
IL281959B (en) 2021-12-01
PL2531027T3 (pl) 2016-01-29
SG10201707183TA (en) 2017-10-30
ES2670811T3 (es) 2018-06-01
HK1179522A1 (en) 2013-10-04
ME02182B (me) 2015-10-20
CR20120423A (es) 2012-11-22
CN102791129A (zh) 2012-11-21
LUC00346I2 (sr) 2026-05-05
SMT201800290T1 (it) 2018-07-17
PT2932970T (pt) 2018-06-08
UA105556C2 (uk) 2014-05-26
CA3003988A1 (en) 2011-08-04
JP2018127473A (ja) 2018-08-16
EP2531027A1 (en) 2012-12-12
HUE026849T2 (en) 2016-08-29
FIC20240016I1 (fi) 2024-05-31
SMT201500177B (it) 2015-09-07
JP2025131664A (ja) 2025-09-09
IL257267A (en) 2018-03-29
LT3127542T (lt) 2018-11-26
NZ627827A (en) 2016-02-26
CY2024017I1 (el) 2025-05-09
CY2024017I2 (el) 2025-05-09
EA201690872A3 (ru) 2016-12-30
SMT201800594T1 (it) 2019-01-11
CN105311033B (zh) 2019-05-07
CY1126771T1 (el) 2025-05-09
CN102791129B (zh) 2015-09-30
US20160339033A1 (en) 2016-11-24
JP2013518107A (ja) 2013-05-20
EA201290583A1 (ru) 2013-04-30
JP2019167371A (ja) 2019-10-03
JP2017008087A (ja) 2017-01-12
JP2022071126A (ja) 2022-05-13
AP2012006445A0 (en) 2012-08-31
HUS2400017I1 (hu) 2024-06-28
HUE040554T2 (hu) 2019-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3494972B1 (en) Combinations of dolutegravir and lamivudine for the treatment of hiv infection
AU2017268621B2 (en) Antiviral therapy
AU2014202404C1 (en) Antiviral therapy
HK40003467B (en) Combinations of dolutegravir and lamivudine for the treatment of hiv infection