RS58462B1 - Indazol-3-karboksamidi i njihova upotreba kao inhibitora signalnog puta wnt/b-katenina - Google Patents

Indazol-3-karboksamidi i njihova upotreba kao inhibitora signalnog puta wnt/b-katenina

Info

Publication number
RS58462B1
RS58462B1 RS20190232A RSP20190232A RS58462B1 RS 58462 B1 RS58462 B1 RS 58462B1 RS 20190232 A RS20190232 A RS 20190232A RS P20190232 A RSP20190232 A RS P20190232A RS 58462 B1 RS58462 B1 RS 58462B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
cancer
mmol
disease
pyridin
group
Prior art date
Application number
RS20190232A
Other languages
English (en)
Inventor
John Hood
Sunil Kumar Kc
Original Assignee
Samumed Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Samumed Llc filed Critical Samumed Llc
Publication of RS58462B1 publication Critical patent/RS58462B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)

Description

Opis
POZADINA PRONALASKA
Oblast pronalaska
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na oblast terapeutske onkologije. Preciznije, odnosi se na upotrebu indazol-3-karboksamidnog jedinjenja ili njegovih soli ili analoga, u lečenju kancera, naročito kancera debelog creva, jajnika, pankreasa, dojke, jetre, prostate i hematoloških karcinoma.
Opis srodnog stanja tehnike
[0002] Formiranje uzorka je aktivnost kojom se embrionalne ćelije formiraju uređenim prostornim rasporedom diferenciranih tkiva. Spekulacije o mehanizmima na kojima se zasnivaju ovi efekti uobličavanja obično se usredsređuju na sekreciju signalnog molekula koji izaziva odgovarajući odgovor od tkiva koje je uzeto kao uzorak. Noviji radovi na identifikaciji takvih signalnih molekula impliciraju izlučene proteine koje kodiraju pojedinačni članovi malog broja porodica gena.
[0003] Dugogodišnja ideja u biologiji kancera je da se kancer javlja i raste zbog formiranja matičnih ćelija kancera, koje mogu činiti samo manji broj ćelija unutar tumora, ali su ipak kritične za njegovo širenje. Matične ćelije su privlačne kao ćelija porekla za kancer zbog svog postojećeg kapaciteta za samoobnavljanje i za neograničenu replikaciju. Pored toga, matične ćelije su relativno dugotrajne u poređenju sa drugim ćelijama unutar tkiva, pružajući veću mogućnost da akumuliraju višestruke dodatne mutacije koje mogu biti potrebne da bi se povećala brzina proliferacije ćelija i proizveli klinički značajni kanceri. Posebno nedavno interesovanje za poreklo kancera je opažanje da je Wnt signalni put, koji je uključen u samoobnavljanje matičnih ćelija u normalnim tkivima, pri kontinuiranoj aktivaciji, takođe povezan sa inicijacijom i rastom mnogih vrsta kancera. Ovaj put time obezbeđuje potencijalnu vezu između normalne samoobnavljanja matičnih ćelija i nenormalno regulisane proliferacije matičnih ćelija kancera.
[0004] Porodica Wnt faktora rasta obuhvata više od 10 gena identifikovanih kod miša i najmanje 19 gena identifikovanih kod čoveka. Pripadnici Wnt familije signalnih molekula posreduju u mnogim važnim kratkotrajnim i dalekosežnim procesima uzorkovanja tokom razvoja beskičmenjaka i kičmenjaka. Signalni put Wnt je poznat po svojoj važnoj ulozi u induktivnim interakcijama koje regulišu rast i diferencijaciju, i igra važnu ulogu u homeostatskom održavanju integriteta post-embrionalnog tkiva. Wnt stabilizuje citoplazmatski β-katenin, koji stimuliše ekspresiju gena uključujući c-myc, c jun, fra-1 i ciklin D1. Pored toga, pogrešno regulisanje signalizacije Wnt može izazvati razvojne defekte i uključeno je u genezu nekoliko humanih karcinoma. U skorije vreme, put Wnt je uključen u održavanje matičnih ili progenitorskih ćelija u rastućoj listi tkiva odraslih, koja sada uključuje kožu, krv, creva, prostatu, mišić i nervni sistem.
[0005] Veruje se da je patološka aktivacija Wnt puta početni događaj koji dovodi do kolorektalnog karcinoma u preko 85% svih sporadičnih slučajeva u zapadnom svetu.
Aktivacija putanje Wnt-a je takođe opsežno prijavljena za hepatocelularni karcinom, kancer dojke, kancer jajnika, kancer pankreasa, melanome, mezoteliome, limfome i leukemije. Pored kancera, inhibitori Wnt puteva mogu da se koriste za istraživanje matičnih ćelija ili za lečenje bilo kojih bolesti koje karakteriše aberantna Wnt aktivacija kao što su dijabetička retinopatija, pulmonarna fibroza, reumatoidni artritis, skleroderma, kao i mikotične i virusne infekcije i bolesti kostiju i hrskavice. Kao takva, to je terapijski cilj koji je od velikog interesa za ovu oblast.
[0006] Pored kancera, postoji mnogo slučajeva genetskih bolesti zbog mutacija u Wnt komponentama signalizacije. Primeri nekih od mnogih bolesti su Alchajmerova bolest [Proc. Natl. Acad. Sci. U S A (2007), 104(22), 9434-9], osteoartritis, polipoza coli [Science (1991), 253(5020), 665-669], gustina kostiju i vaskularni defekti u oku (sindrom osteoporozepseudogliome, OPPG) [N. Engl. J. Med. (2002), 346(20), 1513-21], porodična eksudativna vitreoretinopatija [Hum. Mutat. (2005), 26(2), 104-12], retinalna angiogeneza [Nat. Genet. (2002), 32(2), 326-30], rana koronarna bolest [Science (2007), 315(5816), 1278-82], sindrom tetra-amelie [Am. J. Hum. Genet. (2004), 74(3), 558-63], regresija i virilizacija Mülleriantrakta [Engl. J. Med. (2004), 351(8), 792-8], SERKAL sindrom [Am. J. Hum. Genet. (2008), 82(1), 39-47], dijabetes melitus tip 2 [Am. J. Hum. Genet. (2004), 75(5), 832-43; N. Engl. J. Med. (2006), 355(3), 241-50], Fuhrmann sindrom [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8], Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelov sindrom fokomelije [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(2), 402-8], odonto-onicho-dermal displazija [Am. J. Hum. Genet. (2007), 81(4), 821-8], gojaznost [Diabetologia (2006), 49(4), 678-84], malformacija podeljenih ruku/stopala [Hum. Mol. Genet. (2008), 17(17), 2644-53], sindrom kaudalne duplikacije [Am. J. Hum. Genet. (2006), 79(1), 155-62], zubna ageneza [Am. J. Hum. Genet. (2004), 74(5), 1043-50], Wilmsov tumor [Science (2007), 315(5812), 642-5], skeletna displazija [Nat. Genet. (2009), 41(1), 95-100], fokalna dermalna hipoplazija [Nat. Genet. (2007), 39(7), 836-8], autosomalna recesivna anonihija [Nat. Genet. (2006), 38(11), 1245-7], defekti neuralne cevi [N. Engl. J. Med. (2007), 356(14), 1432-7], alfa-talasemija (ATRX) sindrom [The Journal of Neuroscience (2008), 28(47), 12570 -12580], fragilni X sindrom [PLoS Genetics (2010), 6(4), e1000898], ICF sindrom, Angelmanov sindrom [Brain Research Bulletin (2002), 57(1), 109-119], Prader Willi sindrom [Journal of Neuroscience (2006), 26(20), 5383-5392], Beckvit-Viedemanov sindrom [Pediatric and Developmental Pathology (2003), 6(4), 299-306] Retov sindrom.
[0007] Regulacija signalizacije ćelija putem Wnt signalnog puta je kritična za formiranje neuronskih kola. Wnt put se modulira u nervnom tkivu, između ostalog, aksonskom pronalaženju putanje, dendritičnom razvoju i sinaptičkom skupu. Putem različitih receptora, Wnt put aktivira i/ili reguliše različite signalne puteve i druge procese koji dovode do lokalnih promena na citoskeletu ili globalnih ćelijskih promena koje uključuju nuklearnu funkciju. Nedavno je otkrivena veza između neuronske aktivnosti, neophodne za formiranje i usavršavanje neuronskih veza i Wnt signalizacije. Zaista, neuronska aktivnost reguliše oslobađanje različitih Wnt proteina i lokalizaciju njihovih receptora. Put Wnt posreduje sinaptičke strukturne promene indukovane neuronskom aktivnošću ili iskustvom. Dokazi sugerišu da disfunkcija u Wnt signalizaciji doprinosi neurološkim poremećajima [Brain Research Reviews (2000), 33(1), 1-12; Oncogene (2006) 25(57), 7545-7553; Molecular Neurodegeneration (2008), 3, 9; Neurobiology of Disease (2010), 38(2), 148-153; Journal of Neurodevelopmental Disorders (2011), 3(2), 162-174 i Cold Spring Harbor Perspectives in Biology February (2012), 4(2)].
[0008] US 2006/004000 opisuje derivate indazolkarboksamida, njihovu pripremu i upotrebu kao inhibitora CDK1, CDK2 i CDK4.
[0009] US 2007/0185187 opisuje derivate indazolkarboksamida za lečenje i prevenciju malarije.
[0010] US 2011/034497 opisuje jedinjenja indazola u lečenju poremećaja okarakterisanih aktivacijom signalizacije Wnt puta.
[0011] US 2011/034441 opisuje jedinjenja indazola u lečenju poremećaja ili bolesti kod kojih je implicirana nenormalna Wnt signalizacija.
REZIME PRONALASKA
[0012] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja sposobna da antagonizuju aktivnost Wnt, npr., da preokrenu ili kontrolišu aberantno stanje rasta ili isprave genetski poremećaj usled mutacija u Wnt komponentama signalizacije.
[0013] Specifičnije, pronalazak se odnosi na jedinjenje koje ima strukturu formule Ia:
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli;
gde:
R<3>je piridilR<6>;
R<5>je heteroarilR<7>;
R<6>je 1 supstituent izabran iz grupe koju čine -(C1-2alkil) heterociklilR<8>i -heterociklilR<8>;
svako R<7>je 1-2 supstituenta od kojih se svaki bira iz grupe koju čine H, nesupstituisani C1-3alkil, halogenid, amino, -OCF3, -CF3, -CN, -OR<10>, -(C1-2alkil)nheterociklilR<9>, heterociklilR<9>, -C(=O)R<11>, -N(R<10>)C(=O)R<11>, -N(R<10>)2, -(C1-2alkil)N(R<10>)2i -N(R<10>)SO2R<11>;
svako R<8>je 1-2 supstituenata od kojih se svaki bira iz grupe koju čine H, C1-3alkil, halid, amino, -OCF3, -CF3, -CN, i -OR<12>;
svako R<9>je 1-2 supstituenata od kojih se svaki bira iz grupe koju čine H, C1-3alkil, halid, amino, -OCF3, -CF3, -CN, i -OR<12>;
svako R<10>je nezavisno odabrano iz grupe koju čine H, C1-3alkil, -(C1-3alkil)nN(R<14>)2, i arilR<8>;
svako R<11>je nezavisno odabrano iz grupe koju čine C1-3alkil, -N(R<14>)2, karbociklilR<8>, i -heterociklilR<8>;
svako R<12>je nezavisno odabrano iz grupe koju čine H i -(C1-3alkil; i
svako R<14>je nezavisno odabrano iz grupe koju čine H i C1-3alkil i karbociklil.
[0014] Neka otelotvorenja obuhvataju stereoizomere i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja opšte formule (Ia).
[0015] Neka otelotvorenja predmetnog pronalaska obuhvataju farmaceutske sastave koji sadrže jedinjenje opšte formule (Ia) ili farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač ili ekscipijens.
[0016] Druga ovde opisana otelotvorenja obuhvataju jedinjenja i sastave koji su ovde obezbeđeni za upotrebu u lečenju kancera, za smanjenje ili inhibiciju angiogeneze, za smanjenje ili inhibiciju ćelijske proliferacije i za ispravljanje genetskog poremećaja zbog mutacija u Wnt komponentama signalizacije. Neograničavajući primeri bolesti koje se mogu lečiti jedinjenjima i sastavima koji su ovde obezbeđeni obuhvataju različite vrste kancera, dijabetičku retinopatiju, pulmonarnu fibrozu, reumatoidni artritis, sklerodermu, mikotske i virusne infekcije, osteohondrodisplaziju, Alchajmerovu bolest, bolest pluća, osteoartritis, polipoza coli, sindrom osteoporoze-pseudoglioma, familijarna eksudativna vitreoretinopatija, retinalna angiogeneza, ranu koronarna bolest, tetra-amelia sindrom, regeneracija i virilizacija, SERKAL sindrom, dijabetes melitus tip 2, Furmanov sindrom, Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelov fokomelijski sindrom, odonto-oniho-dermalna displazija, gojaznost, malformacija podeljene ruke, stopala, sindrom kaudalne duplikacije, ageneza zuba, Wilmsov tumor, skeletna displazija, fokalna dermalna hipoplazija, autosomno recesivna anonimija, defekti neuralne cevi, alfa-talasemija (ATRX) sindrom, fragilni X sindrom, ICF sindrom, Angelmanov sindrom, Prader-Villijev sindrom, Beckvit-Viedemanov sindrom, Norijeva bolest i Retov sindrom.
[0017] Podrazumeva se da su i prethodni opšti opis i sledeći detaljni opis samo primeri i objašnjenja i nisu ograničavajući za pronalazak, kako je zahtevano.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
[0018] Sastavi za upotrebu u inhibiranju jednog ili više članova Wnt puta, uključujući jedan ili više Wnt proteina, imale bi ogromnu korist. Izvesna otelotvorenja obezbeđuju takve sastave.
[0019] Neka otelotvorenja se odnose na jedinjenja formule Ia ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u lečenju bolesti uključujući, ali bez ograničenja na, kancer, dijabetičku retinopatiju, pulmonarnu fibrozu, reumatoidni artritis, sklerodermu, mikotske i virusne infekcije, osteohondrodisplaziju, Alchajmerovu bolest, bolest pluća, osteoartritis, polipoza coli, gustina kostiju i vaskularni defekti u oku (sindrom osteoporoze-pseudogliome, OPPG), sindrom osteoporoze-pseudoglioma, familijarna eksudativna vitreoretinopatija, retinalna angiogeneza, ranu koronarna bolest, tetra-amelia sindrom, regeneracija i virilizacija, SERKAL sindrom, dijabetes melitus tip 2, Furmanov sindrom, Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelov fokomelijski sindrom, odonto-oniho-dermalna displazija, gojaznost, malformacija podeljene ruke, stopala, sindrom kaudalne duplikacije, ageneza zuba, Wilmsov tumor, skeletna displazija, fokalna dermalna hipoplazija, autosomno recesivna anonimija, defekti neuralne cevi, alfa-talasemija (ATRX) sindrom, krhki X sindrom, ICF sindrom, Angelmanov sindrom, Prader-Villijev sindrom, Beckvit-Viedemanov sindrom, Norijeva bolest i Retov sindrom.
[0020] U nekim otelotvorenjima obezbeđeni su farmaceutski sastavi koji su efikasne za upotrebu u lečenju bolesti životinje, npr., sisara, izazvanog patološkom aktivacijom ili mutacijama Wnt puta gde je bolest kancera, dijabetička retinopatija, plućna fibroza, reumatoidni artritis, skleroderma, mikotske i virusne infekcije, bolesti kostiju i hrskavice, Alchajmerova bolest, plućna bolest, osteoartritis, polipoza, gustina kostiju i vaskularni defekti u oku , porodična eksudativna vitreoretinopatija, retinalna angiogeneza, rana koronarna bolest, tetra amelia, regeneracija i virilizacija Mullerian-trakt, SERKAL-ov sindrom, dijabetes tipa II, Furmanov sindrom, Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelov fokomelijski sindrom, odonto-oniho-dermalna displazija, gojaznost, podela malformacija na ruci/stopalu, kaudalna duplikacija, ageneza zuba, Wilmsov tumor, skeletna displazija, fokalna dermalna hipoplazija, autosomno recesivna anonimija, defekti neuralne cevi, sindrom alfa-talasemije (ATRKS), sindrom krhkih Ks, ICF sindrom, Angelmanov sindrom, Prader- Villi sindrom, Beckvit-Viedemanov sindrom, Norijeva bolest i Retov sindrom i sastav uključuje farmaceutski prihvatljiv nosač i jedinjenje kao što je ovde opisano.
Definicije
[0021] Ukoliko nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni pojmovi koji se ovde koriste imaju isto značenje kao što je obično poznato od strane stručnjaka u oblasti gde pripada ovaj pronalazak. U slučaju da postoji više definicija za ovdašnji termin, one u ovom odeljku preovlađuju ukoliko nije drugačije naznačeno.
[0022] U ovoj specifikaciji i patentnim zahtevima, sledeći termini imaju definisana značenja. Kao što je ovde korišćen, "alkil" označava razgranatu, ili ravno lančanu hemijsku grupu koja sadrži samo ugljenik i vodonik, kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, secbutil i pentil. Alkil grupe mogu biti ili nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata, npr. Halid, alkoksi, aciloksi, amino, amido, cijano, nitro, hidroksil, merkapto, karboksi, karbonil, benziloksi, aril, heteroaril ili druga funkcionalnost koja može biti pogodno blokiran, ako je neophodno za svrhe pronalaska, sa zaštitnom grupom. Alkil grupe mogu biti zasićene ili nezasićene (npr., sadrže -C=C- ili -C=C-podjedinice), na jednoj ili više pozicija. Tipično, alkil grupe će sadržati 1 do 9 atoma ugljenika, poželjno 1 do 6, poželjnije 1 do 4, a najpoželjnije 1 do 2 atoma ugljenika.
[0023] Kako se ovde koristi, "karbociklil" označava ciklični sistem prstenova koji sadrži samo atome ugljenika u osnovnom lancu sistema prstena, kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheksenil. Karbociklili mogu uključivati višestruke kondenzovane prstenove. Karbociklili mogu imati bilo koji stepen zasićenja, pod uslovom da najmanje jedan prsten u prstenastom sistemu nije aromatičan. Karbociklilne grupe mogu biti ili nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata, npr., alkil, halogenid, alkoksi, aciloksi, amino, amido, cijano, nitro, hidroksil, merkapto, karboksi, karbonil, benziloksi, aril, heteroaril ili druga funkcionalna grupa može biti pogodno blokiran, ako je neophodno za svrhe pronalaska, sa zaštitnom grupom. Tipično, karbociklilne grupe će sadržati 3 do 10 atoma ugljenika, poželjno 3 do 6.
[0024] Kako se ovde koristi, "niži alkil" označava podskup alkila koji ima 1 do 3 atoma ugljenika, i prema tome je ugljovodonični supstituent, koji je linearan ili razgranat. Primeri nižeg alkila uključuju metil, etil, n-propil i izopropil. Slično, radikali koji koriste terminologiju "niži" odnose se na radikale poželjno sa 1 do oko 3 ugljenika u alkilnom delu radikala.
[0025] Kako se ovde koristi, "amido" označava H-CON- ili alkil-CON-, karbociklil-CON-, aril-CON-, heteroaril-CON- ili heterociklil-CON grupu gde je alkil, karbociklil, aril ili heterociklil grupa kao ovde opisano.
[0026] Kako se ovde koristi, "aril" označava aromatski radikal koji ima jedan prsten (npr., fenil) ili višestruke kondenzovane prstenove (npr., naftil ili antril) sa samo ugljenikovim atomima prisutnim u prstenastom lancu. Arilne grupe mogu biti ili nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata, npr., alkil, amino, cijano, hidroksil, niži alkil, haloalkil, alkoksi, nitro, halo, merkapto i drugi supstituenti. Poželjni karbociklični aril je fenil.
[0027] Kako se ovde koristi, termin "heteroaril" označava aromatski radikal koji ima jedan ili više heteroatoma (npr., N, O ili S) u prstenastom lancu i može uključivati jedan prsten (npr., piridin) ili višestruke kondenzovane prstenove. (npr., kinolin). Heteroarilne grupe mogu biti ili nesupstituisane ili supstituisane sa jednim ili više supstituenata, npr., amino, cijano, hidroksil, niži alkil, haloalkil, alkoksi, nitro, halo, merkapto i drugi supstituenti. Primeri heteroarila uključuju tienil, piridinil, furil, oksazolil, oksadiazolil, pirolil, imidazolil, triazolil, tiodiazolil, pirazolil, izoksazolil, tiadiazolil, piranil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, triazinil, tiazolil benzotienil, benzoksadiazolil, benzofuranil, benzimidazolil, benzotriazolil, cinolinil, indazolil, indolil, izokinolinil, izotiazolil, naftiridinil, purinil, tienopiridinil, pirido[2,3-d]pirimidinil, pirolo[2,3-b]piridinil, kinazolinil, kinolinil, tieno[2,3-c]piridinil, pirazolo[3,4-b]piridinil, pirazolo[3,4-c]piridinil, pirazolo[4,3-c]pirdinin, pirazolo[4,3-b]piridinil, tetrazolil i drugi.
[0028] U ovim definicijama jasno se podrazumeva da je supstitucija na arilnim i heteroarilnim prstenovima u okviru određenih ostvarenja. Kada dođe do supstitucije, radikal se naziva supstituisani aril ili supstituisani heteroaril. Poželjno jedan do tri i još poželjnije jedan ili dva supstituenta se javljaju na arilnom prstenu. Iako će biti korisni mnogi supstituenti, poželjni supstituenti uključuju one koji se obično nalaze u arilnim jedinjenjima, kao što su alkil, cikloalkil, hidroksi, alkoksi, cijano, halo, haloalkil, merkapto i slično.
[0029] Kako se ovde koristi, "amid" uključuje i RNR'CO- (u slučaju R = alkil, alkaminokarbonil-) i RCONR'- (u slučaju R = alkil, alkil karbonilamino-).
[0030] Kako se ovde koristi, termin "estar" uključuje oba ROCO- (u slučaju R = alkil, alkoksikarbonil-) i RCOO- (u slučaju R = alkil, alkilkarboniloksi-).
[0031] Kako se ovde koristi, "acil" označava H-CO- ili alkil-CO-, karbociklil-CO-, aril-CO-, heteroaril-CO- ili heterociklil-CO grupu gde je alkil, karbociklil, aril ili heterociklil grupa kao ovde opisano. Poželjni acili sadrže niži alkil. Primeri alkil acil grupa uključuju formil, acetil, propanoil, 2-metilpropanoil, t-butilacetil, butanoil i palmitoil.
[0032] Kako se ovde koristi, "halo", "halid" ili "halogen" je radikal hlora, broma, fluora ili joda. Hlor, brom i fluor su poželjni halidi. Najpoželjniji halid je fluor.
[0033] Kako se ovde koristi, "haloalkil" označava ugljovodonični supstituent, koji je linearan ili razgranat ili cikličan alkil, alkenil ili alkinil supstituisan sa hloro, bromo, fluoro ili jod atomom. Najpoželjnije od njih su fluoralkili, gde je jedan ili više atoma vodonika supstituisano sa fluorom. Poželjni haloalkili su dužine od 1 do oko 3 ugljenika, poželjniji haloalkili su 1 do oko 2 ugljenika, a najpoželjniji su 1 ugljenik u dužini. Stručnjak će tada prepoznati da, kao što je ovde korišćen, "haloalkilen" označava diradikalnu varijantu haloalkila, takvi diradikali mogu da deluju kao razmak između radikala, drugih atoma ili između roditeljskog prstena i druge funkcionalne grupe.
[0034] Kako se ovde koristi, "heterociklil" označava ciklični sistem prstenova koji sadrži najmanje jedan heteroatom u kosturi sistema prstena. Heterociklili mogu uključivati višestruke spojene prstenove. Karbociklili mogu imati bilo koji stepen zasićenja, pod uslovom da najmanje jedan prsten u prstenastom sistemu nije aromatičan. Heterociklili mogu biti supstituisani ili nesupstituisani sa jednim ili više supstituenata, npr., alkil, halogenid, alkoksi, aciloksi, amino, amido, cijano, nitro, hidroksil, merkapto, karboksi, karbonil, benziloksi, aril, heteroaril i drugi supstituenti, i vezan za druge grupe preko bilo koje dostupne valencije, poželjno bilo kojeg dostupnog ugljenika ili azota. Poželjniji heterocikli su od 5-7 članova. U šestočlanim monocikličnim heterociklima, heteroatom(i) su izabrani od jednog do tri O, N ili S, i gde kada je heterocikl petočlani, poželjno je da ima jedan ili dva heteroatoma izabrana iz O, N ili S. Primeri heterociklila uključuju azirinil, aziridinil, azetidinil, oksetanil, tietanil, 1,4,2-ditiazolil, 1,3-benzodioksolil, dihidroizoindolil, dihidroizokinolinil, dihidrocinolinil, dihidrobenzodioksinil, dihidro[1,3]oksazolo[4,5-b]piridinil, benzotiazolil, dihidroindolil, dihidropiridinil, 1,3-dioksanil, 1,4-dioksanil, 1,3-
1
dioksolanil, izoindolinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, piranil, pirolidinil, tetrahidrofuril, tetrahidropiridinil, oksazinil, tiazinil, tinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, pirazolidinil imidazolidinil, tiomorfolinil drugi.
[0035] Kako se ovde koristi, "supstituisani amino" označava amino radikal koji je supstituisan sa jednom ili dve alkil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil grupe, gde su alkil, aril, heteroaril ili heterociklil definisani kao gore.
[0036] Kako se ovde koristi, "supstituisani tiol" označava RS- grupu, pri čemu je R alkil, aril, heteroaril ili heterociklil grupa, gde su alkil, cikloalkil, aril, heteroaril ili heterociklil definisani kao gore.
[0037] Kako se ovde koristi, "sulfonil" označava alkilSO2, arilSO2, heteroarilSO2, karbociklSO2ili grupu heterociklil-SO2gde su alkil, karbociklil, aril, heteroaril ili heterociklil definisani kao iznad.
[0038] Kako se ovde koristi, "sulfamido" označava alkil-N-S(O)2N-, aril-N-S(O)2N-, heteroaril-N-S(O)2N-, karbociklil-N-S(O)2N ili heterociklil-N-S(O)2N-grupa gde je alkil, karbociklil, aril, heteroaril ili heterociklil grupa kao što je ovde opisano.
[0039] Kako se ovde koristi, "sulfonamido" označava alkil-S(O)2N-, aril-S(O)2N-, heteroaril-S(O)2N-, karbociklil-S(O)2N ili heterociklil-S(O)2N-grupa gde je alkil, karbociklil, aril, heteroaril ili heterociklil grupa kao što je ovde opisano.
[0040] Kako se ovde koristi, "ureido" označava alkil-NCON-, aril-NCON-, heteroaril-NCON-, karbociklil-NCON- ili heterociklil-NCON- grupu, gde je alkil, karbociklil, aril, heteroaril ili heterociklil grupa kao što je ovde opisano .
[0041] Kao što je ovde korišćeno, kada je naznačeno da su dve grupe "vezane" ili "povezane" da formiraju "prsten", treba razumeti da je veza formirana između dve grupe i može da uključuje zamenu atoma vodonika na jednoj ili obe grupe sa vezom, čime se formira karbociklil, heterociklil, aril ili heteroaril prsten. Iskusni stručnjak će prepoznati da se takvi prstenovi mogu i mogu lako formirati rutinskim hemijskim reakcijama, i u okviru je vidokruga stručnog lica kako da predvidi takve prstenove, tako i metode njihovih formacija.
Poželjni su prsteni koji imaju od 3-7 članova, poželjnije 5 ili 6 članova. Kako je ovde korišćen, termin "prsten" ili "prstenovi" kada je formiran kombinacijom dva radikala odnosi se na heterociklične, karbociklične, arilne ili heteroarilne prstene.
[0042] Stručnjak će prepoznati da neke ovde opisane strukture mogu biti rezonantne forme ili tautomeri jedinjenja koja mogu biti pravedno predstavljena drugim hemijskim strukturama, čak i kada su kinetički; stručnjak prepoznaje da su takve strukture samo veoma mali deo uzorka takvog jedinjenja (jedinjenja). Takva jedinjenja su jasno razmatrana u okviru ovog pronalaska, iako takvi rezonantni oblici ili tautomeri ovde ne mogu biti eksplicitno predstavljeni.
[0043] Ovde dobijena jedinjenja mogu obuhvatati različite stereohemijske oblike. Jedinjenja takođe obuhvataju dijastereomere kao i optičke izomere, npr. smeše enantiomera uključujući racemske smeše, kao i pojedinačne enantiomere i dijastereomere, koji nastaju kao posledica strukturne asimetrije u određenim jedinjenjima. Razdvajanje pojedinačnih izomera ili selektivna sinteza pojedinačnih izomera se postiže primenom različitih metoda koje su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti. Razdvajanje pojedinačnih izomera ili selektivna sinteza pojedinačnih izomera se postiže primenom različitih metoda koje su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti.
[0044] Termin "davanje" ili "davanje" odnosi se na postupak davanja doze jedinjenja ili farmaceutske kompozicije kičmenjaku ili beskičmenjaku, uključujući sisara, pticu, ribu ili vodozemca, gde je metoda, npr. oralno, subkutano, intravenozno, intranazalno, topikalno, transdermalno, intraperitonealno, intramuskularno, intrapulmonarno, vaginalno, rektalno, ontološki, neuro-otološki, intraokularno, subkonjuktivno, preko prednje injekcije u očnoj komori, intravitrealno, intraperitonealno, intratekalno, intracistično, intraplativno, preko navodnjavanja rana, intrabukalno, intra-abdominalno, intraartikularno, intra-auralno, intrabronhijalno, intrakapsularno, intrameningalno, putem inhalacije, preko endotrahealnog ili endobronhijalnog ubacivanja, preko direktnog ubacivanja u plućne šupljine, intrasinalno, intrasinovijalno, intratorakalno, putem navodnjavanja torakostomijom, epiduralno, intratimpanično, intracisternalno, intravaskularno, intraventrikularno, intraosealno, putem navodnjavanja inficirane kosti, ili putem aplikacije kao deo bilo koje smese sa protetskim uređajima. Poželjni postupak davanja može varirati u zavisnosti od različitih faktora, npr., komponente farmaceutskog sastava, mesta bolesti, uključene bolesti i ozbiljnosti bolesti.
[0045] "Dijagnostički" kako se ovde koristi je jedinjenje, metoda, sistem ili uređaj koji pomaže u identifikaciji i karakterizaciji stanja zdravlja ili bolesti. Dijagnostika se može koristiti u standardnim testovima kao što je poznato u tehnici.
[0046] Termin "sisar" se koristi u svom uobičajenom biološkom smislu. Prema tome, on posebno uključuje ljude, stoku, konje, pse i mačke, ali uključuje i mnoge druge vrste.
[0047] Izraz "farmaceutski prihvatljiv nosač" ili "farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" obuhvata bilo koji i sve rastvarače, ko-rastvarače, agense za kompleksiranje, disperzioni medijum, premaze, antibakterijska i antifungalna sredstva, izotonična sredstva i sredstva za zadržavanje apsorpcije i slično koja nisu biološki ili na drugi način nepoželjno. Upotreba takvih medija i sredstava za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u tehnici. Osim u onoj meri u kojoj bilo koji konvencionalni medij ili agens nije kompatibilan sa aktivnim sastojkom, razmatra se njegova upotreba u terapeutskim preparatima. Dodatni aktivni sastojci mogu takođe biti inkorporirani u sastave. Pored toga, mogu biti uključeni različiti adjuvansi koji se obično koriste u tehnici. Ova i druga takva jedinjenja su opisana u literaturi, npr., u Merck Indek, Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Razmatranja za uključivanje različitih komponenti u farmaceutske sastave su opisana, npr., Gilman i dr. (Izdanje) (2010); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companies.
[0048] Termin "farmaceutski prihvatljive soli" odnosi se na soli koje zadržavaju biološku efikasnost i osobine jedinjenja iz poželjnog otelotvorenja i, nisu biološki ili na neki drugi način nepoželjne. U mnogim slučajevima, jedinjenja iz poželjnog otelotvorenja su u stanju da formiraju kiselinu i/ili bazne soli zbog prisustva amino i/ili karboksilnih grupa ili grupa sličnih tome. Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli se mogu formirati sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama. Neorganske kiseline iz kojih se mogu dobiti soli uključuju, na primer, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu i slično. Organske kiseline iz kojih se mogu izvesti soli obuhvataju, na primer, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, piruvičnu kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, jantarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzoičnu kiselinu, cinamičnu kiselinu, bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku
1
kiselinu, salicilnu kiselinu i slično. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli se mogu formirati sa neorganskim i organskim bazama. Neorganske baze iz kojih se mogu izvesti soli obuhvataju, na primer, natrijum, kalijum, litijum, amonijum, kalcijum, magnezijum, gvožđe, cink, bakar, mangan, aluminijum i slično; naročito su poželjne soli amonijaka, kalijuma, natrijuma, kalcijuma i magnezijuma. Organske baze iz kojih se soli mogu izvesti uključuju, na primer, primarne, sekundarne i tercijarne amine, supstituisane amine uključujući prirodno supstituisane amine, ciklične amine, bazične smole za jonoizmenjivanje i slično, specifično kao izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin i etanolamin. Mnoge takve soli su poznate u tehnici, kao što je opisano u svetska patentna objava 87/05297, Johnston i dr., objavljeno 11 septembra 1987.
[0049] "Solvat" se odnosi na jedinjenje formirano interakcijom rastvarača i Wnt inhibitora puta, metabolita, ili njegove soli. Pogodni solvati su farmaceutski prihvatljivi solvati uključujući hidrate.
[0050] "Subjekat", kako se ovde koristi, označava čoveka ili ne-humanog sisara, npr., psa, mačku, miša, pacova, kravu, ovcu, svinju, kozu, ne-humanog primata ili pticu, npr. piletinu, kao i bilo kojeg drugog kičmenjaka ili beskičmenjaka.
[0051] "Terapeutski efikasna količina" ili "farmaceutski efikasna količina" je ona koja je dovoljna da se postigne željeni efekat i može varirati u skladu sa prirodom i težinom stanja bolesti i jačinom jedinjenja. "Terapeutski efikasna količina" takođe treba da uključi jedno ili više jedinjenja sa formulom (Ia) u kombinaciji sa jednim ili više drugih agenasa koji su efikasni u inhibiranju bolesti i/ili stanja povezanih sa Wnt. Kombinacija jedinjenja je poželjno sinergistička kombinacija. Sinergija, kao što je opisano, na primer Chou and Talalay, Advances in Enzyme Regulation (1984), 22, 27-55, pojavljuje se kada je efekat jedinjenja kada se primenjuje u kombinaciji veći od aditivnog efekta jedinjenja kada se primenjuju kao pojedinačno sredstvo. Uopšteno, sinergistički efekat je najjasnije demonstriran pri pod-optimalnim koncentracijama jedinjenja. Podrazumeva se da se za profilaksu mogu koristiti različite koncentracije nego za lečenje aktivne bolesti. Ova količina može dalje da zavisi od visine, težine, pola, starosti i istorije bolesti pacijenta.
[0052] Terapijski efekat ublažava, u izvesnoj meri, jedan ili više simptoma bolesti i uključuje lečenje bolesti. "Lečenje" znači da su simptomi aktivne bolesti eliminisani. Međutim, određeni dugoročni ili trajni efekti bolesti mogu postojati čak i nakon što se dobije izlečenje (kao što je veliko oštećenje tkiva).
[0053] "Tretirati", "tretman", ili "tretiranje", kako se ovde koristi, odnosi se na davanje farmaceutskog sastava u terapeutske svrhe. Termin "terapeutski tretman" se odnosi na davanje leka pacijentu koji već pati od bolesti, što dovodi do terapeutski korisnog efekta, kao što je ublažavanje postojećih simptoma, sprečavanje dodatnih simptoma, ublažavanje ili sprečavanje osnovnih metaboličkih uzroka simptoma, odlaganje ili sprečavanje daljeg razvoj poremećaja i/ili smanjenje ozbiljnosti simptoma koji će se ili se očekuje da će se razviti. Jedinjenja
[0054] Ovde opisana jedinjenja i sastavi mogu se koristiti kao antiproliferativni agensi, npr., antikancerogena i antiangiogenezna sredstva, i kao inhibitori Wnt signalnog puta, npr., za lečenje bolesti ili poremećaja povezanih sa aberantnom Wnt signalizacijom. Pored toga, jedinjenja se mogu koristiti kao inhibitori jedne ili više kinaza, kinaznih receptora ili kinaznih kompleksa. Takva jedinjenja i sastavi su takođe korisni za kontrolu ćelijske proliferacije, diferencijacije i/ili apoptoze.
[0055] U nekim otelotvorenjima formule I, R<1>, R<2>i R<4>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine H, C1-9alkil, halid, -N(R<10>)2, -XR<10>, CN, -OCF3i -CF3.
[0056] U nekim otelotvorenjima formule I, R<3>su nezavisno izabrani iz grupe koju čine karbociklilR<6>, heterociklilR<6>, arilR<6>i heteroarilR<6>.
[0057] U nekim otelotvorenjima formule I, kada je R<3>heteroaril, heteroaril nije izabran iz grupe koja se sastoji iz izohinolina, 1H-pirolo[2,3-c]piridina i tetrazola.
[0058] U nekim otelotvorenjima formule I, R<5>se bira iz grupe koju čine -(C1-9alkil)nkarbociklilR<7>, -(C1-9alkil)nheterociklilR<7>, -(C1-9alkil)narilR<7>i -(C1-9alkil)nheteroarilR<7>.
1
[0059] U nekim otelotvorenjima formule I, R<5>nije 4-piridilR<7>kada su R<1>, R<2>i R<4>H, R<3>odabrani iz grupe koju čine 3-piridilR<6>, 4-piridilR<6>, 2-piridilR<6>, fenilR<6>, tiazolR<6>, imidazolR<6>, pirimidinR<6>, oksazolR<6>,
i R<6>i R<7>jesu oba
[0060] U nekim otelotvorenjima formule I, R<5>nije -(CH2)(3-piridil)R<7>kada su R<1>, R<2>i R<4>H, R<3>odabrani iz grupe koju čine 3-piridilR<6>, 4-piridilR<6>i tiazolR<6>, i R<6>i R<7>oba su H.
[0061] U nekim otelotvorenjima formule I, R<5>nije fenil lR<7>kada su R<1>, R<2>i R<4>H, R<3>je 4-piridilR<6>i R<6>i R<7>oba su H.
[0062] U nekim otelotvorenjima formule I, R<3>nije 3-piridilR<6>kada su R<1>, R<2>i R<4>H, R<5>odabrani iz grupe koju čini fenilR<7>,
i
1
i R<6>i R<7>jesu oba H.
[0063] U nekim otelotvorenjima formule I, R<3>nije 3-piridilR<6>kada su R<1>, R<2>i R<4>H, R<5>odabrani iz grupe koju čini
i
i R<6>je H.
[0064] U nekim otelotvorenjima formule I, R<3>nije 3-piridilR<6>kada su R<1>, R<2>i R<4>H, R<5>odabrani iz grupe koju čini
i
i R<6>je H.
[0065] U nekim otelotvorenjima formule I, svako R<6>je1-5 supstituenata od kojih se svaki bira iz grupe koju čine H, C1-9alkil, halid, amino, -OCF3, -CF3, -CN, - XR<10>, -(C1-9alkil)nkarbociklilR<8>, -(C1-9alkil)nheterociklilR<8>, -(C1-9alkil)narilR<8>, -(C1-9alkil)nheteroarilR<8>, -C(=O)R<11>, -N(R<10>)C(=O)R<11>, -(C1-9alkil)nN(R<10>)2, -(C1-9alkil)nN(R<10>)SO2R<11>i -SO2R<11>.
[0066] U nekim otelotvorenjima formule I, svako R<7>je1-5 supstituenata od kojih se svaki bira iz grupe koju čine H, C1-9alkil, halid, amino, -OCF3, -CF3, -CN, - XR<10>, -(C1-9alkil)nkarbociklilR<9>, -(C1-9alkil)nheterociklilR<9>, -(C1-9alkil)narilR<9>, -(C1-9alkil)nheteroarilR<9>, -C(=O)R<11>, -N(R<10>)C(=O)R<11>, -(C1-9alkil)nN(R<10>)2, -(C1-9alkil)nN(R<10>)SO2R<11>i -SO2R<11>.
1
[0067] U nekim otelotvorenjima formule I, svako R<8>je1-5 supstituenata od kojih se svaki bira iz grupe koju čine H, C1-3alkil, halid, amino, OCF3, -CF3-CN, - XR<12>, -C(=O)R<13>, -N(R<12>)C(=O)R<13>, -(C1-9alkil)nN(R<12>)2, -(C1-9alkil)nN(R<12>)SO2R<13>i -SO2R<13>.
[0068] U nekim otelotvorenjima formule I, svako R<9>je1-5 supstituenata od kojih se svaki bira iz grupe koju čine H, C1-3alkil, halid, amino, OCF3, -CF3-CN, - XR<12>, -C(=O)R<13>, -N(R<12>)C(=O)R<13>, -(C1-9alkil)nN(R<12>)2, -(C1-9alkil)nN(R<12>)SO2R<13>i -SO2R<13>.
[0069] U nekim otelotvorenjima formule I, svako R<10>je1-5 supstituenata od kojih se svaki bira iz grupe koju čine H, C1-9alkil, -(C1-9alkil)nN(R<14>)2, -(C1-9alkil)nkarbociklilR<8>, -(C1-9alkil)nheterociklil<8>, -(C1-9alkil)narilR<8>i -(C1-9alkil)nheteroarilR<8>.
[0070] U nekim otelotvorenjima formule I, svako R<11>je nezavisno odabrani iz grupe koju čine H, C1-9alkil, -N(R<14>)2, -(C1-9alkil)nkarbociklilR<8>, -(C1-9alkil)nheterociklilR<8>, -(C1-9alkil)narilR<8>i -(C1-9alkil)nheteroarilR<8>.
[0071] U nekim otelotvorenjima formule I, svako R<12>je nezavisno odabrani iz grupe koju čine H, C1-9alkil, -(C1-9alkil)nN(R<14>)2, -(C1-9alkil)nkarbociklilR, -(C1-9alkil)nheterociklil8, -(C1-9alkil)naril i -(C1-9alkil)nheteroaril.
[0072] U nekim otelotvorenjima formule I, svako R<13>je nezavisno odabrani iz grupe koju čine H, C1-9alkil, -N(R<14>)2, -(C1-9alkil)nkarbociklil, -(C1-9alkil)nheterociklil, -(C1-9alkil)naril i -(C1-9alkil)nheteroaril.
[0073] U nekim otelotvorenjima formule I, svako R<14>je nezavisno izabrano iz grupe koju čine H, C1-3alkil, karbociklil i aril.
[0074] U nekim otelotvorenjima formule I, svako X je izabrano iz grupe koju čine veze, -O- i -S-.
[0075] U nekim otelotvorenjima formule I, svako n je 0 ili 1.
[0076] Neka otelotvorenja ovog pronalaska obuhvataju jedinjenja, soli ili njihove farmaceutski prihvatljive soli formule (Ia):
1
R<3>je 3-piridilR<6>.
R<5>je heteroarilR<7>.
R<6>je 1 supstituent izabran iz grupe koju čine -(C1-2alkil) heterociklilR<8>i -heterociklilR<8>.
svako R<7>je 1-2 supstituenta od kojih se svaki bira iz grupe koju čine H, nesupstituisani C1-3alkil, halid, amino, -OCF3, -CF3, -CN, -OR<10>, -(C1-2alkil)<n>heterociklilR<9>, -heterociklilR<9>, -arilR<9>, -C(=O)R<11>, -N(R<10>)C(=O)R<11>, -N(R<10>)2, -(C1-2alkil)N(R<10>)2i -N(R<10>)SO2R<11>;
Svako R<8>je 1-2 supstituenata od kojih se svaki bira iz grupe koju čine H, C1-3alkil, halid, amino, -OCF3, -CF3, -CN, i -OR<12>;
Svako R<9>je 1-2 supstituenata od kojih se svaki bira iz grupe koju čine H, C1-3alkil, halid, amino, -OCF3, -CF3, -CN, i -OR<12>;
Svako R<10>je nezavisno odabrano iz grupe koju čine H, C1-3alkil, -(C1-3alkil)N(R<14>)2i -arilR<8>.
Svako R<11>je nezavisno odabrano iz grupe koju čine C1-3alkil, -N(R<14>)2, -karbociklilR<8>, i -heterociklilR<8>.
Svako R<12>je nezavisno odabrano iz grupe koju čine H i -C1-3alkil.
Svako R<14>je nezavisno odabrano iz grupe koju čine H i C1-3alkil i karbociklil.
[0077] U nekim otelotvorenjima formule Ia, halid je fluor.
[0078] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<3>je -3-piridilR<6>i R<5>je -3-piridilR<7>.
[0079] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<3>je -3-piridilR<6>i R<5>je -3-piridazinilR<7>.
[0080] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<3>je -3-piridilR<6>i R<5>je -3-pirazinilR<7>.
[0081] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<3>je -3-piridilR<6>i R<5>je -3-pirimidinilR<7>.
[0082] U nekim otelotvorenjima formule Ia, aril je fenil.
1
[0083] U nekim otelotvorenjima formule Ia, kada je R<5>heteroaril, heteroaril je 3-piridil.
[0084] U nekim otelotvorenjima formule Ia, kada je R<5>heteroaril, heteroaril je 5-pirimidinil.
[0085] U nekim otelotvorenjima formule Ia, kada je R<5>heteroaril, heteroaril je 4-piridazinil.
[0086] U nekim otelotvorenjima formule Ia, kada je R<5>heteroaril, heteroaril je pirazolil.
[0087] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<6>je heterociklil. Na primer, heterociklil može biti izabran iz grupe koju čine morfolinil, piperazinil, piperidinil, tetrahidropiranil, azetidinil i pirolidinil. U nekim otelotvorenjima, R<6>je morfolinil. U nekim otelotvorenjima, R<6>je piperazinil. U nekim otelotvorenjima, R<6>je piperidinil. U nekim otelotvorenjima, R<6>je pirolidinil.
[0088] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<7>je heterociklil. Na primer, heterociklil može biti izabran iz grupe koju čine morfolinil, piperazinil, piperidinil, tetrahidropiranil, azetidinil i pirolidinil. U nekim otelotvorenjima, R<7>je morfolinil. U nekim otelotvorenjima, R<7>je piperazinil. U nekim otelotvorenjima, R<7>je piperidinil. U nekim otelotvorenjima, R<7>je pirolidinil. U nekim otelotvorenjima, R<7>je azetidinil.
[0089] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<11>je heterociklil. Na primer, heterociklil može biti izabran iz grupe koju čine morfolinil, piperazinil, piperidinil, tetrahidropiranil, azetidinil i pirolidinil. U nekim otelotvorenjima, R<11>je morfolinil. U nekim otelotvorenjima, R<11>je piperazinil. U nekim otelotvorenjima, R<11>je piperidinil. U nekim otelotvorenjima, R<11>je pirolidinil. U nekim otelotvorenjima, R<11>je azetidinil.
[0090] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<11>je karbociklil. Na primer, karbociklil može biti izabran iz grupe koja se sastoji iz ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila i cikloheksila. U nekim otelotvorenjima, R<11>je ciklopropil. U nekim otelotvorenjima, R<11>je ciklobutil. U nekim otelotvorenjima, R<11>je ciklopentil. U nekim otelotvorenjima, R<11>je cikloheksil.
[0091] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<6>je jedan supstituent i supstituent je -heterociklilR<8>.
2
[0092] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<6>je jedan supstituent i supstituent je (CH2)heterociklillR<8>.
[0093] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<6>je jedan supstituent i supstituent je (CH2)pirolidinilR<8>.
[0094] U nekim realizacijama formule Ia, R<6>je jedan supstituent i supstituent je -(CH2)pirolidinilR<8>gde R<8>predstavlja dva supstituenta i oba supstituenta su halogenidi.
[0095] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<6>je jedan supstituent i supstituent je (CH2)piperidinilR<8>.
[0096] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<6>je jedan supstituent i supstituent je
[0097] U nekim realizacijama formule Ia, R<6>je jedan supstituent i supstituent se bira iz grupe koja se sastoji iz
[0098] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<7>je jedan supstituent.
[0099] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<7>je 1-2 supstituenta.
[0100] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<7>je jedan supstituent i supstituent je halid.
[0101] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<7>je jedan supstituent i supstituent je -NH2.
[0102] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<7>je jedan supstituent i supstituent je -OH.
[0103] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<7>je jedan supstituent i supstituent je -CF3.
[0104] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<7>je jedan supstituent i supstituent je -CN.
[0105] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<7>je jedan supstituent i supstituent je -OR<10>i R<10>je C1-3alkil.
[0106] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<7>je jedan supstituent i supstituent je -fenilR<9>.
[0107] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<7>je jedan supstituent i supstituent je (CH2)N(R<10>)2.
[0108] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<7>je jedan supstituent i supstituent je -(CH2)N(R<10>)2gde je svako R<10>nezavisno izabrano iz C1-3alkila.
[0109] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<7>je jedan supstituent i supstituent je (CH2)heterociklillR<9>.
[0110] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<7>je jedan supstituent i supstituent je (CH2)pirolidinilR<9>.
[0111] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<7>je jedan supstituent i supstituent je -heterociklilR<9>.
[0112] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<7>je jedan supstituent i supstituent je fenoksi<9>.
[0113] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<7>je jedan supstituent i supstituent je -fenilR<9>.
[0114] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<7>je jedan supstituent i supstituent je -N(R<10>)C(=O)R<11>.
[0115] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<7>je jedan supstituent i supstituent je -N(R<10>)C(=O)R<11>gde je R<11>karbociklil.
[0116] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<7>je jedan supstituent i supstituent je -N(R<10>)2.
[0117] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<7>je jedan supstituent i supstituent je -C(=O)R<11>gde je R<11>izabran iz grupe koju čine -heterociklilR<8>i - N(R<10>)2.
[0118] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<7>predstavlja dva supstituenta i supstituenti su nesupstituisani C1-3alkil i -heterociklilR<9>.
[0119] U nekim realizacijama formule Ia, R<7>je jedan supstituent i supstituent se bira iz grupe koja se sastoji iz
[0120] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<8>je jedan supstituent.
2
[0121] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<8>je 1-2 supstituenta.
[0122] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<8>je H.
[0123] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<8>je jedan supstituent i supstituent je C1-3alkil.
[0124] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<8>je jedan supstituent i supstituent je -OH.
[0125] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<8>je jedan supstituent i supstituent je halid.
[0126] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<8>predstavlja dva supstituenta i supstituenti su halogenidi.
[0127] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<9>je jedan supstituent.
[0128] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<9>je 1-2 supstituenta.
[0129] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<9>je H.
[0130] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<9>je jedan supstituent i supstituent je C1-3alkil.
[0131] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<9>je jedan supstituent i supstituent je -OH.
[0132] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<9>je jedan supstituent i supstituent je halid.
[0133] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<9>predstavlja dva supstituenta i supstituenti su halogenidi.
[0134] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<8>je -C1-3alkil. Na primer, -C1-3alkil može biti izabran iz grupe koju čine metil, etil, n-propil i izopropil. U nekim otelotvorenjima, R<8>je metil. U nekim otelotvorenjima, R<8>je etil.
[0135] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<10>je -C1-3alkil. Na primer, -C1-3alkil može biti izabran iz grupe koju čine metil, etil, n-propil i izo-propil. U nekim otelotvorenjima, R<10>je metil. U nekim otelotvorenjima, R<10>je etil. U nekim otelotvorenjima, R<10>je n-propil. U nekim otelotvorenjima, R<10>je izo-propil.
[0136] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<11>je -C1-3alkil. Na primer, -C1-3alkil može biti izabran iz grupe koju čine metil, etil, n-propil i izo-propil. U nekim otelotvorenjima, R<11>je metil. U nekim otelotvorenjima, R<11>je etil. U nekim otelotvorenjima, R<11>je n-propil. U nekim otelotvorenjima, R<11>je izo-propil.
[0137] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<14>je -C1-3alkil. Na primer, -C1-3alkil može biti izabran iz grupe koju čine metil, etil, n-propil i izo-propil. U nekim otelotvorenjima, R<14>je metil. U nekim otelotvorenjima, R<14>je etil. U nekim otelotvorenjima, R<14>je n-propil. U nekim otelotvorenjima, R<14>je izo-propil.
[0138] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<3>je -3-piridilR<6>i R<5>je -3-piridilR<7>; R<6>je jedan supstituent koji se sastoji od -(C1-2alkil)heterociklilR<8>; R<7>i R<8>su oba H; i heterocikl je prsten od 5 članova.
[0139] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<3>je -3-piridilR<6>i R<5>je -3-piridilR<7>; R<6>je jedan supstituent koji se sastoji od -(C1-2alkil)heterociklilR<8>; R<7>i R<8>su oba H; i heterocikl je prsten od 6 članova.
[0140] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<3>je -3-piridilR<6>i R<5>je -3-piridilR<7>; R<6>je jedan supstituent koji se sastoji od -(C1-2alkil)heterociklilR<8>; R<7>je jedan supstituent koji sadrži CN; R<8>je H; i heterocikl je prsten od 5 članova.
[0141] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<3>je -3-piridilR<6>i R<5>je -3-piridilR<7>; R<6>je jedan supstituent koji se sastoji od -(C1-2alkil)heterociklilR<8>; R<7>je jedan supstituent koji sadrži CN; R<8>je H; i heterocikl je prsten od 6 članova.
[0142] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<3>je -3-piridilR<6>i R<5>je -3-piridilR<7>; R<6>je jedan supstituent koji se sastoji od -(C1-2alkil)heterociklilR<8>; R<7>je jedan supstituent koji sadrži CF3; R<8>je H; i heterocikl je prsten od 6 članova.
2
[0143] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<3>je -3-piridilR<6>i R<5>je -3-piridilR<7>; R<6>je jedan supstituent koji se sastoji od -(C1-2alkil) heterociklilR<8>; R<7>je jedan supstituent koji se sastoji od -heterociklilR<9>; svako R<8>i R<9>je H; i heterocikli su nezavisno izabrani iz prstena sa 5 ili 6 članova.
[0144] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<3>je -3-piridilR<6>i R<5>je -3-piridilR<7>; R<6>je jedan supstituent koji se sastoji od -(C1-2alkil) heterociklilR<8>; R<7>je jedan supstituent koji se sastoji od -heterociklilR<9>; svako R<8>i R<9>je jedan supstituent nezavisno izabran između H i -OH; i heterocikli su nezavisno izabrani iz prstena sa 5 ili 6 članova.
[0145] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<3>je -3-piridilR<6>i R<5>je -3-piridilR<7>; R<6>je jedan supstituent koji se sastoji od -(C1-2alkil) heterociklilR<8>; R<7>je jedan supstituent koji se sastoji iz -C(=O)R<11>; R<11>je -heterociklilR<8>; svaki R<8>je H; i heterocikli su nezavisno izabrani iz prstena sa 5 ili 6 članova.
[0146] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<3>je -3-piridilR<6>i R<5>je -3-piridilR<7>; R<6>je jedan supstituent koji se sastoji od -(C1-2alkil) heterociklilR<8>; R<7>je jedan supstituent koji se sastoji od -heterociklilR<9>; svaki R<8>i R<9>je 1-2 supstituenta nezavisno izabrana od H i F uz uslov da je najmanje jedan supstituent na jednom heterociklu fluor; i svaki heterocikl je prsten od 5 članova.
[0147] U nekim otelotvorenjima formule Ia, R<3>je -3-piridilR<6>i R<5>je -3-piridilR<7>; R<6>je jedan supstituent koji se sastoji od - (C1-2 alkil) heterociklilR<8>; R<7>je H; R<8>je 1-2 supstituenta nezavisno izabrana od H i F pod uslovom da je najmanje jedan supstituent fluor; i heterocikl je prsten od 5 članova.
[0148] Ilustrativna jedinjenja formule (Ia) prikazana su u Tabeli 1.
Tabela 1.
2
2
2
2
1
2
4
4
4
4
4
4
4
4
1
2
4
1
2
4
Pripremanje jedinjenja
[0149] Polazni materijali koji se koriste u pripremi jedinjenja prema pronalasku su poznati, napravljeni poznatim metodama ili su komercijalno dostupni. Stručnjaku će biti očigledno da su postupci za pripremu prekursora i funkcionalnosti u vezi sa jedinjenjima za koje se ovde traži generalno opisani u literaturi. Iskusni stručnjak kome je data literatura i ovo obelodanjivanje je dobro opremljen da pripremi bilo koje od ovih jedinjenja.
[0150] Prepoznato je da stručnjak u oblasti organske hemije može lako da izvrši manipulacije bez daljeg upućivanja, to jest, u okviru je obima i prakse stručnjaka da sprovede ove manipulacije. Oni uključuju redukciju ugljeničkih jedinjenja do njihovih odgovarajućih alkohola, oksidacije, acilacije, aromatične supstitucije, i elektrofilne i nukleofilne, eterifikacije, esterifikaciju i saponifikaciju i slično. Ove manipulacije se razmatraju u standardnim tekstovima kao što su March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 6. izd., John Wiley & Sons (2007), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 5. izd., Springer (2007), Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 2. izd., John Wiley & Sons (1999) i slično.
[0151] Iskusni stručnjak će lako shvatiti da se određene reakcije najbolje izvode kada su druge funkcionalnosti maskirane ili zaštićene u molekulu, čime se izbegavaju bilo koje neželjene sporedne reakcije i/ili povećava prinos reakcije. Često stručnjak koristi zaštitne grupe da bi se postigao takav povećani prinos ili da se izbegnu neželjene reakcije. Ove reakcije se nalaze u literaturi i takođe su u okviru stručnog lica. Primeri mnogih od ovih manipulacija mogu se naći na primer u T. Greene and P. Wuts Protecting Groups in Organic Synthesis, 4. izd., John Wiley & Sons (2007).
[0152] Da bi se dalje ilustrovao ovaj pronalazak, sledeći primeri su uključeni. Primeri ne treba, naravno, da se tumače kao specifično ograničenje pronalaska. Varijante ovih primera u okviru patentnih zahteva su unutar obima stručnjaka i smatra se da spadaju u obim pronalaska kako je opisano, i ovde se zahtevaju. Čitalac će prepoznati da stručnjak, kome je dat ovakav pronalazak i koji je stručan u stanju tehnike, može da pripremi i koristi pronalazak bez iscrpnih primera.
[0153] Ovde korišćeni zaštitni znakovi su samo primeri i odražavaju ilustrativne materijale koji su korišćeni u vreme pronalaska. Iskusni stručnjak će prepoznati da se očekuju varijacije u partiji, proizvodnim procesima i slično. Prema tome, primeri i zaštitni znaci koji se koriste u njima su neograničavajući i oni nisu namenjeni da budu ograničavajući, već su samo ilustracija kako stručnjak može izabrati da izvrši jednu ili više otelotvorenja pronalaska.
[0154] (<1>H) spektri nuklearne magnetne rezonance (NMR) su mereni u naznačenim rastvaračima na Bruker NMR spektrometru (Avance TM DRX300, 300 MHz za<1>H ili Avance TM DRX500, 500 MHz za<1>H) ili Varian NMR spektrometar (Mercury 400BB, 400 MHz za<1>H). Vrhovni položaji su izraženi u delovima na milion (ppm) u nizu od tetrametilsilana. Višestruki vrhovi su označeni na sledeći način, s, singlet; d, dublet; t, triplet; k, kvartet; ABq, AB kvartet; kuin, kuintet; seks, sekstet; sep, septet; non, nonet; dd, dublet dubleta; d/ABq, dublet AB kvarteta; dt, dublet trojki; td, triplet dubleta; m, multiplet.
[0155] Sledeće skraćenice imaju ukazana značenja:
slani rastvor = zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida
CDCl3= deuterirani hloroform
DCE = dihloroetan
DCM = dihlorometan
DHP = dihidropiran
DIPEA = diizopropiletilamin
DMF = N,N-dimetilformamid
DMSO-d6= deuterirani dimetilsulfoksid
ESIMS = elektronska sprej masena spektrometrija
EtOAc = etil acetat
EtOH = etanol
h = sat
HATU =2-(lH-7-azabenzotriazol-l-il)-l, l, 3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat HCl = hlorovodonična kiselina
HOAc = sirćetna kiselina
H2SO4= sumporna kiselina
iPrOH = izo-propil alkohol
KOAc = kalijum acetat
K3PO4= kalijum fosfat
LAH = litijum aluminijum hidrid
mCPBA = meta-hlorperoksibenzoeva kiselina
MeOH = metanol
MgSO4= magnezijum sulfat
min. = minut
MW = mikrotalasni
NaBH(OAc)3= natrijum triacetoksiborohidrid
NaHCO3= natrijum bikarbonat
NaHSO3= natrijum bisulfat
NaHSO4= natrijum bisulfat
NaOH = natrijum hidroksid
NH4OH = amonijum hidroksid
NMR = nuklearna magnetna rezonanca
Pd/C = paladijum(0) na ugljeniku
PdCl2(dppf)2= 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]paladijum(II) hlorid
Pd2(dba)3= tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0)
Pd(PPh3)4= tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0)
PPTS = piridinijum p-toluensulfonat
r.t. = sobna temperatura
satd. = zasićeno
sol<n>. = rastvor
Reflx. = zagrevano do refluksije
TEA = trietilamin
TFA = trifluoroacetatna kiselina
THF = tetrahidrofuran
TLC = hromatografija tankog sloja
Tr-Cl = tritil hlorid ili trifenilmetil hlorid
[0156] Sledeći primeri šema su dati za navođenje čitaoca, i kolektivno predstavljaju primer postupka za dobijanje ovde datih jedinjenja. Pored toga, drugi postupci za dobijanje jedinjenja prema pronalasku će biti očigledni stručnjaku sa iskustvom u tehnici u svetlu sledećih reakcionih šema i primera. Stručnjak je detaljno opremljen da pripremi ova jedinjenja ovim postupcima datim u literaturi i ovom obelodanjivanju. Brojevi jedinjenja koji se koriste u sintetičkim šemama prikazanim u nastavku su namenjeni samo za te specifične šeme, i ne treba ih tumačiti kao ili mešati sa istim brojevima u drugim delovima aplikacije. Ukoliko nije drugačije naznačeno, sve varijable su definisane gore.
Generalne procedure
[0157] Jedinjenja Formule la prema predmetnom pronalasku mogu da se pripreme kao što je prikazano na Šemi 1. Jedinjenja predmetnog pronalaska su jedinjenja formule (I) kako su prikazana u njima, gde su R<1>, R<2>i R<4>i H.
1
[0158] Šema 1 opisuje postupak za dobijanje derivata indazol-3-karboksamida (Ia) prvo formiranjem Weinreb amida (III) lH-indazol-3-karboksilne kiseline(II). Weinreb amid (III) reaguje sa (bis(trifluoroacetoksi)jodo)benzenom da bi se proizvela 5-jodo-lH-indazol-3-karboksilna kiselina (IV), praćena THP zaštitom indazolnog azota. Weinreb amid zaštićenog indazola V redukuje se do aldehida VI, a zatim reakcijom sa bis(pinakolato)diborom, dajući pinakol estar (VII). Suzuld povezivanje sa različitim aromatičnim i nearomatskim bromidima daje R3 supstituisani indazol VIII. Oksidacija aldehida u kiselinu (IX) praćenu HATU posredovanim povezivanjem različitih amina i sekvencijalno uklanjanje zaštite daje željene derivate indazol-3-karboksamida (Ia).
[0159] Jedinjenja Formule Ia prema predmetnom pronalasku mogu da se pripreme kao što je prikazano na Šemi 2. Jedinjenja predmetnog pronalaska su jedinjenja formule I kako su prikazana u njima, gde su R<1>, R<2>i R<4>i H.
2
[0160] Šema 2 opisuje alternativni postupak za dobijanje derivata indazol-3-karboksamida (Ia) brominacijom položaja indazola 5 praćeno esterifikacijom da bi se formirao ester XII. Indazolni azot je THP zaštićen i estar se hidrolizuje u kiselinu XIV. Kiselina je vezana sa različitim aminima da bi se proizveo amid XV koji je zatim spojen sa različitim bornim kiselinama (Put 1) da bi se dobio X. Alternativno, XV se može konvertovati u boronatni estar i zatim pariti sa različitim bromidima ( Ruta 2) da bi se dobio X. Konačnim uklanjanjem zaštite indazolnog azota dobijaju se željeni derivati indazol-3-karboksamida (Ia).
[0161] Jedinjenja Formule Ia prema predmetnom pronalasku mogu da se pripreme kao što je prikazano na Šemi 3. Jedinjenja predmetnog pronalaska su jedinjenja formule I kako su prikazana u njima, gde su R<1>, R<2>i R<4>H.
[0162] Šema 3 opisuje drugi alternativni postupak za dobijanje indazol-3-karboksamidnih derivata (Ia) bromiranjem položaja 5 indazola, praćeno ili Rutom 1: esterifikacijom da bi se formirao estar XII, zatim tritilnom zaštitom indazolnog azota i zatim konačno hidrolizovan od estar do kiseline XVII; ili Rutom 2: tritilna zaštita indazolnog azota direktno u kiselinu XVII. Kiselina se vezuje sa različitim aminima da bi se proizveo amid XVIII koji se zatim spaja sa različitim boronskim kiselinama (put 3) dajući XIX. Alternativno, XVIII se može konvertovati u boronatni estar i zatim pariti sa različitim bromidima (Ruta 4) da bi se dobio XIX. Konačna deprotekcija azazola indazola daje željene derivate indazol-3-karboksamida (Ia)
Ilustrativni primeri jedinjenja
[0163] Za referentni preparat intermedijera 3-(5-bromopiridin-3-il)-1,1-dimetilurea (XXII) je prikazan ispod u Šemi 4.
4
Korak 1
[0164] 3-Amino-5-brom piridin (XX) (1.0 g, 5.78 mmol) je rastvoren u piridinu i ohlađen do 0°C pre dodavanja dimetil karbamil hlorida (XXI) (0.683 g, 6.35 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h i zatim je zagrevana preko noći na 60°C pod argonom. Rastvor je ohlađen do sobne temperature, sipan u ledenu vodu i ekstrahovan sa EtOAc. Organski ekstrakt je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan do ostatka da se dobije 3-(5-bromopiridin-3-il)-l, l-dimetilurea (XXII) kao braon čvrsta supstanca, (1.24 g, 5.09 mmol, 88%). prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.67-8.64 (m, 2H), 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.93 (s, 6H); ESIMS pronađeno za C8H10BrN3O m/z 245.05(M+H).
[0165] Sledeća međujedinjenja su pripremljena u skladu sa procedurom opisanom u gornjoj Šemi 4.
[0166] N-(5-bromopiridin-3-il)morfolin-4-karboksamid (XXIII): Žuto-mrka čvrsta supstanca (0.82 g, 48%).<1>H NMR (DMSO-d6) 3.43-3.45 (m, 4H), 3.60-3.62 (m, 4H), 8.21 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C10H12BrN3O2m/z 286 (M+H).
[0167] Za referentno pripremanje međujedinjenja (XXVI) prikazano je dole u Šemi 5.
Korak 1
[0168] U rastvor 5-bromonotinaldehida (XXV) (5.0 g, 26.9 mmol) u DCE (108 mL) dodan je dimetilamin-HCl (4.39 g, 53.8 mmol) i TEA (7.5 g, 53.8 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Dodaje se NaBH(OAc)3i reakcija se meša preko noći na sobnoj temperaturi. Reakcija se razblaži sa DCM i sat. aq. NaHCO3. Organski sloj je odvojen, ispran vodom, slanim rastvorom, osušen i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 1-(5-bromopiridin-3-il)-N, N-dimetilmetanamin (XXVI) kao braon tečnost (prinos 92.6%).<1>H NMR (CDCl3) δ ppm 2.15 (s, 6H), 3.43 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.47 (d, J=2Hz, 1H), 8.59 (d, J=3Hz, 1H); ESIMS pronađeno za C8H11BrN2m/z 215 (M<Br79>+H) i 217 (M<Br81>+H).
[0169] Sledeća međujedinjenja su pripremljena u skladu sa procedurom opisanom u gornjoj Šemi 5.
[0170] 3-Bromo-5-(pirolidin-1-ilmetil)piridin (XXVII): Zlatna tečnost (1.35 g, 97% prinos).
<1>H NMR (DMSO-d6) 1.68-1.71 (m, 4H), 2.42-2.44 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.48 (d, J=2Hz, 1H), 8.58 (d, J=3Hz, 1H); ESIMS pronađeno za C10H13BrN2m/z 242 (M+H).
[0171] 3-Bromo-5-(piperidin-1-ilmetil)piridin (XXVIII): Braon tečnost (13.1 g, 94% prinos).
<1>H NMR (DMSO-d6) 1.36-1.39 (m, 2H), 1.46-1.51 (m, 4H), 2.31-2.32 (m, 4H), 3.46 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.47 (d, J=2Hz, 1H), 8.58 (d, J=3Hz, 1H); ESIMS pronađeno za C11H15BrN2m/z 257 (M+H).
[0172] 4-((5-Bromopiridin-3-il)metil)morfolin (XXIX): Braon ulje (1.02 g, 35.6% prinos). ESIMS pronađeno za C10H13BrN2O m/z 258 (M+H).
[0173] 1-((5-Bromopiridin-3-il)metil)-4-metilpiperazin (XXX): Braon ulje (0.93 g, 64% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) 2.14 (s, 3H), 2.27-2.37 (m, 8H), 3.49 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.47 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.59 (d, J=2.2Hz, 1H); ESIMS pronađeno za C11H16BrN3m/z 272 (M+H).
[0174] 1-(5-Bromopiridin-3-il)piperidin-4-ol (XXXII): Braon ulje (2.15 g, 7.93mmol, 72.7% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) 1.34-1.41 (m, 2H), 1.67-1.71 (m, 2H), 2.03-2.07 (m, 2H), 2.62-2.64 (m, 2H), 3.42-3.46 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 4.55 (d, J=4.2Hz, 1H), 7,93-7,94 (m, 1H), 8.46 (d, J=1.6Hz, 1H), 8.58 (d, J=2.2Hz, 1H); ESIMS pronađeno za C11H15BrN2O m/z 272 (M+H).
[0175] 3-Bromo-5-((3,3-difluoropirolidin-1-il)metil)piridin (XXXIII): Braon ulje (7.38 g, 26.64 mmol, 94.9% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) 2.21-2.30 (m, 2H), 2.70 (t, J=7Hz, 2H), 2.89 (t, J=13Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 7.95-7.98 (m, 1H), 8.57 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.61 (d, J=2.2Hz, 1H); ESIMS pronađeno za C10H11BrF2N2m/z 276 (M+H).
Korak 1
[0176] U rastvor 3,5-dibromopiridina (XXXIV) (1.03 g, 4.36 mmol) u THF (7 mL) pod argonom je dodat CuI (50 mg, 0.26 mmol) i PdCl2(dppf)2(178 mg, 0.22 mmol). Polagano je dodavan benzilcink(II)bromid (XXXV) (0.5M u THF) (13.09 mL, 6.55 mmol). Reakcija je zagrevana na 50°C tokom vikenda. Reakciona smeša je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. EtOAc je odvojen, ispran vodom, slanim rastvorom, osušen preko MgSO4i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela (100% heksani → 5:95 EtOAc:heksani) da bi se dobio 3-benzil-5-bromopiridin (XXXVI) (0.614 g, 2.47 mmol, 57% prinos) kao svetlo braon ulje.<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 3.98 (s, 2H), 7.19-7.23 (m, 1H), 7.27-7.32 (m, 4H), 7.92-7.93 (m, 1H), 8.51 (d, J=2Hz, 1H), 8.54 (d, J=3Hz, 1H);
ESIMS pronađeno za C12H10BrN m/z 248 (M+H).
[0177] Priprema 3-bromo-5-fenoksipiridina (XXXIX) je prikazana dole u Šemi 7.
Korak 1
[0178] U rastvor 3,5-dibromopiridina (XXXVII) (1.00 g, 4.24 mmol) u NMP (11 mL) dodan je fenol (XXXVIII) (398 mg, 4.24 mmol) i CsCO3(1.38 g, 4.24 mmol). Reakcija je zagrevana na 100°C tokom vikenda. Reakcija je zatim podeljena između Et2O/voda. Et2O je odvojen, ispran vodom 2 puta, slanim rastvorom, osušen preko MgSO4i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela (100% heksana → 2:98 EtOAc:heksani) da bi se dobio 3-benzil-5-fenoksipiridin (XXXIX) (535 mg, 2.14 mmol, 50% prinos) kao prozirno ulje.<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.13-7.15 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.69-7.70
[0179] Priprema 1-(5-bromopiridin-3-il)-4-metilpiperazina (XL) je prikazana ispod na Šemi 8.
Korak 1
[0180] U rastvor 3,5-dibromopiridina (XXXVIII) (2.90 g, 12.24 mmol) u suvom DMF (20 mL) dodat je 1-metilpiperazin (2.987 mL, 26.93 mmol) i K2CO3(5.58 g, 40.39 mmol).
Reakciona smeša je zagrevana na 120°C preko noći. Dodatni deo 1-metilpiperazina (6 mL) je dodat i zagrevanje je nastavljeno još 24 h. Reakcija je sipana u ledenu vodu i filtrirana. Filtrat je ekstrahovan sa 66% MeOH/CHCl3. Organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan pod vakuumom da bi se dobio 1-(5-bromopiridin-3-il)-4-metilpiperazin (XL) kao braon viskozno ulje (2.49 g, 9.76 mmol, 79.8% prinos). ESIMS pronađeno za C10H14BrN3m/z 256 (M+H).
[0181] Sledeća međujedinjenja su pripremljena u skladu sa procedurom opisanom u gornjoj Šemi 8.
[0182] 4-(5-Bromopiridin-3-il)morfolin (XLI): Žuta čvrsta supstanca (1.12 g, 4.61 mmol, 64.9% prinos). ESIMS pronađeno za C9H11BrN2O m/z 244.1 (M+H).
[0183] Priprema 3-bromo-5-(((2R, 6S)-2,6-dimetilpiperidin-l-il) metil)piridina XLVII) je prikazana dole u Šemi 10.
Korak 1
[0184] U rastvor 5-bromonotinaldehida (XXV) (2.05 g, 11.0 mmol) u MeOH (85 mL) dodat je NaBH4(832 mg, 21.99 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h.
Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (5 mL). Reakcija je koncentrovana u vakuumu i ostatak je podeljen između zasićenog vodenog rastvora NH4CI/EtOAc. Organski sloj se odvoji, opere vodom, rastvorom soli, osuši iznad MgSO4i koncentriše pod vakuumom, dajući sirovi (5-bromopiridin-3-il)metanol (XLV) kao zlatno ulje (1.54 g, 8.2 mmol, prinos 74%). Proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESIMS pronađeno za C6H6BrNO m/z 188 (M+H).
Korak 2
[0185] (5-bromopiridin-3-il)metanol (XLV) (1.54 g, 8.2 mmol) je tretiran sa 4M HCI u dioksanu (10 mL) na 0°C i zatim uparen. Ostatak je rastvoren u SOCI2(4 mL) i refluksovan 2 časa. SOCl2je uklonjen i ostatak je triturisan sa heksanom da bi se dobila HCl so 3-bromo-5-(hlorometil)piridina (XLVI) kao braon čvrsta supstanca (1.30 g, 5.4 mmol, 66% prinos). Proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja. ESIMS pronađeno za C6H5BrClN m/z 206 (M+H).
Korak 3
[0186] U rastvor 3-bromo-5-(hlorometil)piridina (XLVI) (1.17 g, 4.8 mmol) u MeCN (0.2 mL) i (2S, 6R)-2,6-dimetilpiperidina (2.6 mL, 19.3 mmol) je dodat je K2CO3(667 mg, 4.8 mmol). Reakcija je refluksovana 5 sati. TLC je pokazala prisustvo početnog materijala tako da je dodat (2S, 6R)-2,6-dimetilpiperidin (2.0 mL, 14.8 mmol) i reakcija je refluksovana dodatnih 5 sati. Rastvarač je uklonjen i ostatak je podeljen između EtOAc/voda. EtOAc je odvojen i ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela (100% heksani → 6:94 EtOAc:heksani) da bi se dobio 3-bromo-5-(((2R, 6S)-2,6-dimetilpiperidin-l-il)metil)piridin (XLVII) kao bistro ulje (728 mg, 2.57 mmol, 53% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 0.92 (d, J=8Hz, 6H), 1.21-1.32 (m, 3H), 1.52-1.55 (m, 2H), 1.59-1.63 (m, 1H), 2.42-2.46 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 7.97-7.98 (m, 1H), 8.50 (d, J=3Hz, 1H), 8.55-8.56 (m, 1H); ESIMS pronađeno za C13H19BrN2m/z 283 (M+H).
[0187] Priprema intermedijera 3'-fluorobifenil-3-amina (LI) je prikazana ispod u Referentnoj šemi 11.
Korak 1
[0188] Mikrotalasna posuda od 25 mL je napunjena 1-bromo-3-nitrobenzenom (XLVIII) (0.61 g, 3.0 mmol), 3-fluorofenilboronskom kiselinom (XLIX) (0.46 g, 3.3 mmol), tribazičnim kalijum fosfatom (0.95 g, 4.5 mmol). ), 1,4-dioksanom (15.0 mL) i vodom (3.0 mL). Dodaje se tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.17 g, 0.15 mmol) i reakcija se stavlja u mikrotalasni reaktor na 1 h na 95°C. Dodatna 3-fluorofenilboronska kiselina (0.20 g) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.05 g) su dodati i reakcija je zagrevana još 1 h na 95°C u mikrotalasnom reaktoru. Organski rastvarač je odvojen od vode i koncentrovan do ostatka. Ostatak je zatim prečišćen fleš hromatografijom uz upotrebu 25 g Thomson kertridža sa silika gelom (100% heksana → 1:99 EtOAc:heksani) da se dobije 3'-fluoro-3-nitrobifenil (L) (0.63 g, 2.91 mmol, 97% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.48 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26-8.24 (m, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 7.78 (t, J=8Hz, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H).
Korak 2
[0189] 10% paladijum na ugljeniku (0.095g) je dodat u rastvor 3'-fluoro-3-nitrobifenila (L) (0.63 g, 2.88 mmol) u EtOH (20.0 mL). Boca je evakuisana i zamenjena atmosferom vodonika. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 5 h pod vodonikom. Katalizator je filtriran kroz sloj Celita, a rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom upotrebom 40 g Thomson kertridža sa silika gelom (100% heksana → 15:85 EtOAc:heksani) da se dobije 3'-fluorobifenil-3-amin (LI) (0.34 g, 1.81 mmol, 63). % prinosa) kao svetlo žuto ulje.<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.47-7.44 (m, 1H), 7.40-7.39 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.15-7.14 (m, 1H), 7.10 (t, J=7.7Hz, 1H), 6.85-6.84 (m, 1H), 6.80-6.79 (m, 1H), 6.60-6.58 (m, 1H), 5.18 (s, 2H); ESIMS pronađeno za C12H10FN m/z 188 (M+H).
[0190] Priprema međujedinjenja 5-(3-fluorofenil)piridin-3-amina (LIII) je prikazana ispod na Šemi 12.
Korak 1
[0191] U mikrotalasnu posudu su dodati 3-amino-5-bromopiridin (LII) (0.400 g, 2.31 mmol), 3-fluorofenil borna kiselina (XLIX) (0.356 g, 2.54 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.133) g, 0.116 mmol), kalijum fosfat (0.736 g, 3.47 mmol), voda (1 mL) i DMF (5 mL). Reakciona bočica je pokrivena, pročišćena argonom i zagrevana pod mikrotalasnim zračenjem tokom 1 h na 180°C. Rastvor je filtriran kroz sloj celita i koncentrovan pod
1
vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (4: 6 EtOAc:heksani → 7:3 EtOAc: heksani) pri čemu se dobija 5-(3-fluorofenil)piridin-3-amin (LIII) (0.360 g, 1.92 mmol, 83% prinos ) kao žuto-bela čvrsta supstanca. ESIMS pronađeno za C11H9FN2m/z 189.1 (M+H).
[0192] Priprema međujedinjenja 5-((dimetilamino)metil)piridin-3-amina (LVII) je prikazana ispod na Šemi 13.
Korak 1
[0193] 5-bromonontaldehid (XXV) (5.01 g, 26.9 mmol) i dimetilamin hidrohlorid (4.39 g, 53.8 mmol) su suspendovani u 1,2-dihloroetanu (108 mL). Dodaje se trietilamin (7.50 mL, 53.8 mmol) i reakcija se meša na sobnoj temperaturi 1 h. Dodaje se natrijum triacetoksiborohidrid (8.56 g, 40.4 mmol) i reakcija se dalje meša na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je razblažena zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata i DCM.
Organski sloj je odvojen, ispran uzastopno vodom i slanim rastvorom, osušen iznad MgSO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobio 1-(5-bromopiridin-3-il)-N, N-dimetilmetanamin (LIV) ((1.19 g, 23.9 mmol, 89% prinos) kao smeđe ulje:<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.59 (d, J =3Hz, 1H), 8.47 (d, J=2Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.15 (s, 6H); ESIMS pronađeno za C8H11BrN2m/z 215 (M+H).
Korak 2
[0194] U mikrotalasnoj posudi od 25 mL, 1-(5-bromopiridin-3-il)-N, N-dimetilmetanamin (LIV) (1.27 g, 5.92 mmol), 4-metoksibenzilamin (LV) (0.77 mL, 5.92 mmol), cezijum
2
karbonat (2.70 g, 8.29 mmol) i ksantfos (0.17 g, 0.30 mmol) su suspendovani u ksilenima (12.0 mL). Rastvarač je degasiran, i dodat je tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum(0) (0.27 g, 0.30 mmol). Posuda je zapečaćena i reakcija je zagrevana do 130°C tokom 5 h u mikrotalasnom reaktoru. Rastvarač je proceđen od čvrstog materijala i koncentrovan do ostatka. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 40 g Thomson kertridža silika gela (100% CHCl3→ 3:97 MeOH[7N NH3]:CHCl3) da bi se dobio 5-((dimetilamino) metil)-N-(4-metoksibenzil)piridin-3-amin (LVI) (0.68 g, 2.49 mmol, 42% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.84 (d, J=3Hz, 1H), 7.64 (d, J=2Hz, 1H), 7.27 (d, J=11Hz, 2H), 6.88 (d, J=11Hz, 2H), 6.83-6.82 (m, 1H), 6.35 (t, J=8Hz, 1H), 4.20 (d, J=8Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 2.08 (s, 6H); ESIMS pronađeno za C16H21N3O m/z 272 (M+H).
Korak 3
[0195] 5-((dimetilamino)metil)-N-(4-metoksibenzil)piridin-3-amin (LVI) (0.15 g, 0.56 mmol) je rastvoren u TFA (2.0 mL) i mešan na sobnoj temperaturi 1 sat. TFA je uklonjen, a ostatak je tretiran sa 7N amonijakom u smeši MeOH/hloroform (7/93) da bi se neutralisala TFA i ponovo koncentrovala do ostatka. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu upotrebom 4 g Thomson kertridža silika gela normalne faze (100% CHCl3→ 3:97 MeOH[7N NH3]:CHCl3) da bi se dobio 5-((dimetilamino)metil)piridin-3-amin (LVII) (0.044 g, 0.29 mmol, 52% prinos) kao žuta braon supstanca. ESIMS pronađeno za C8H13N3m/z 152 (M+H).
[0196] Sledeća međujedinjenja su pripremljena u skladu sa procedurom opisanom u gornjoj Šemi 13.
[0197] 5-((4-Metilpiperazin-1-il)metil)piridin-3-amin (LVIII): Tamno žuta čvrsta supstanca (138 mg, 0.67 mmol, 71% prinos). ESIMS pronađeno za C11H18N4m/z 207 (M+H).
[0198] Priprema međujedinjenja 6-(pirolidin-1-ilmetil)piridin-3-amina (LXIII) je prikazana ispod na Šemi 14.
Korak 1
[0199] Suspenziji metil 5-nitropikolinata (LIX) (1.282 g, 7.03 mmol) u DCM (25 mL) je mešana na -78°C pod argonom polako je dodat DIBAL (1M u toluenu) (9.14 mL, 9.14 mmol). Rastvor je ostavljen da se zagreje do sobne temperature tokom 3 h. Dodaje se vodeni rastvor kalijum natrijum tartrata, dalje razblaži sa vodom i DCM. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi još 30 minuta pre nego što je organski sloj odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan 2 puta DCM, kombinovan sa organskim slojem, osušen preko MgSO4, filtriran i uparen pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni da bi se dobio 5-nitropikolinaldehid (LX) kao smeđe ulje (0.64 g, 4.2 mmol, prinos 60%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.17 (d, J=9Hz, 1H), 8.81 (dd, J=9Hz, J=2Hz, 1H), 9.56 (d, J=2Hz, 1H), 10.08 (s, 1H).
Korak 2
[0200] Dobijanje 5-nitro-2-(pirolidin-1-ilmetil)piridina (LXII) je izvedeno prema proceduri koja je navedena na Šemi 5, Korak 1. Ljubičasto ulje (0.41 g, 1.98 mmol, 86% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 9.28 (d, J=3Hz, 1H), 8.56 (dd, J=11Hz, 3Hz, 1H), 7.72 (d, J=11Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.53-2.50 (m, 4H), 1.75-1.70 (m, 4H).
Korak 3
[0201] Dobijanje međujedinjenja 6-(pirolidin-1-ilmetil)piridin-3-amina (LXIII) je izvedeno prema proceduri koja je navedena na Šemi 11, Korak 2. Tamno braon ulje (0.35 g, 1.97 mmol, kvantitativno). ESIMS pronađeno za C10H15N3m/z 178 (M+H).
4
[0202] Sledeća međujedinjenja su pripremljena u skladu sa procedurom opisanom u gornjoj Šemi 14.
[0203] 6-((4-Metilpiperazin-1-il)metil)piridin-3-amin (LXIV): Braon ulje (120 mg, 0.58 mmol, 100% prinos). ESIMS pronađeno za C11H18N4m/z 207 (M+H).
[0204] Priprema međujedinjenja 6-(3-fluorofenil)piridin-3-amina (LXVIII) je prikazana ispod na Šemi 15.
Korak 1
[0205] Rastvor 2-hloro-5-nitropiridina (LXV) (1.98 g, 12.5 mmol) i 3-fluorofenola (LXVI) (1.4 g, 12.5 mmol) u piridinu (20 mL) je zagrevan na 120°C preko noći pod argonom.
Rastvor je ohlađen do sobne temperature i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran vodom, slanim rastvorom, osušen preko MgSO4i uparen. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (100% heksan → 2:98 EtOAc: heksan) da se dobije 2-(3-fluorofenoksi)-5-nitropiridin (LXVII) kao žuto viskozno ulje (2.27 g, 9.7 mmol, 77% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.11 (dd, J=8Hz, J=2Hz, 1H), 7.17 (dt, J=8Hz, J=6Hz, 1H), 7.23 (td, J=10Hz, J=2Hz, 1H), 7.31 (d, J=9Hz, 1H), 7.52 (q, J=9Hz, 1H), 8.64 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 9.05 (d, J=3Hz, 1H); ESIMS pronađeno za C11H7FN2O3m/z 234.9 (M+H).
Korak 2
[0206] Dobijanje međujedinjenja 6-(pirolidin3-ilmetil)piridin-3-amina (LXVIII) je izvedeno prema proceduri koja je navedena na Šemi 11, Korak 2. Crno-zeleno viskozno ulje (1.90 g, 9.3 mmol, 96% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 5.18 (brs, 2H), 6.74-6.83 (m, 3H), 6.90 (dt, 1H), 7.09 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 7.34 (q, J=7Hz, 1H), 7.57 (d, J=3Hz, 1H); ESIMS pronađeno za C11H9FN2O m/z 204.4 (M+).
[0207] Sledeća međujedinjenja su pripremljena u skladu sa procedurom opisanom u gornjoj Šemi 15.
[0208] 6-(4-Fluorofenoksi)piridin-3-amin (LXIX): Tamno braon ulje (870 mg, 4.3 mmol, 100% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 5.08 (brs, 2H), 6.75 (d, J=15Hz, 1H), 6.90-7.01 (m, 2H), 7.07 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 7.16 (t, 9Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.73 (d, J=3Hz, 1H); ESIMS pronađeno za C11H9FN2O m/z 204.9 (M+H).
[0209] 6-(2-Fluorofenoksi)piridin-3-amin (LXX): Tamno braon ulje (611 mg, 3.0 mmol, 91% prinos). ESIMS pronađeno za C11H9FN2O m/z 204.9 (M+H).
[0210] Priprema međujedinjenja 6-fenilpiridin-3-amina (LXXIV) je prikazana ispod na Šemi 16.
Korak 1
[0211] U rastvor 2-bromo-5-nitropiridina (LXXI) (302 mg, 1.49 mmol) u smeši dioksana (14 mL) i vode (3 mL) dodata je fenilboronska kiselina (LXXII) (199 mg, 1.64 mmol), Pd(PPh3)4(86 mg, 0.74 mmol) i K3PO4(473 mg, 2.23 mmol). Reakcija je mikrotalasna na 95°C tokom 1 h. Reakcija se ohladi i organska faza se odvoji, osuši iznad MgSO4i upari pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gel koloni (100% heksan → 5:95 EtOAc: heksan) da bi se dobio 5-nitro-2-fenilpiridin (LXXIII) kao beličaste iglice (254 mg, 1.27 mmol, 85% prinos). ESIMS pronađeno za C11H8N2O2m/z 200.9 (M+H).
Korak 2
[0212] Priprema međujedinjenja 6-fenilpiridin-3-amina (LXXIV) je izvedena prema proceduri koja je navedena u Referentnoj šemi 11, Korak 2. Crno-zeleno viskozno ulje (211 mg, 1.24 mmol, 98% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 5.45 (s, 2H), 6.99 (dd, J=11Hz, J=3Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.62 (d, J=11Hz, 1H0, 7.89-7.91 (m, 1H), 8.02 (d, J=3Hz, 1H); ESIMS pronađeno za C11H10N2m/z 171 (M+H).
[0213] Sledeća međujedinjenja su pripremljena u skladu sa procedurom opisanom u gornjoj Šemi 16.
[0214] 6-(3-Fluorofeniyl)piridin-3-amin (LXXV): Braon ulje (252 mg, 1.34 mmol, 98% prinos). ESIMS pronađeno za C11H9FN2m/z 189 (M+H).
[0215] 6-(4-Fluorofeniyl)piridin-3-amin (LXXVI): Duboko ljubičasto ulje (202 mg, 1.07 mmol, 98% prinos). ESIMS pronađeno za C11H9FN2m/z 189 (M+H).
[0216] Priprema međujedinjenja 2-(4-fmetilpiperazin-1-il)piridin-3-amina (LXXXIV) je prikazana ispod na Šemi 18.
Korak 1
[0217] U mikrotalasnu posudu su dodati 2-hloro-3-nitropiridin (LXXXI) (1.00 g, 6.31 mmol), 1-metilpiperazin (LXXXII) (0.758 g, 7.57 mmol), cezijum karbonat (2.88 g, 8.83 mmol), Pd2(dba)3(0.173 g, 0.189 mmol), ksantfos (0.109 g, 0.189 mmol) i dioksan (5 ml). Reakciona bočica je pokrivena i pročišćena argonom. Rastvor u reakcionu bočicu se zagreva pod mikrotalasnim zračenjem 2 h na 90°C. Rastvor je filtriran kroz sloj celita i koncentrovan do ostatka pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (1:99 MeOH:CHCl3→ 8:92 MeOH:CHCl3) pri čemu se dobija 1-metil-4-(3-nitro-piridin-2-il)-piperazin (LXXXIII) (1.30 g, 5.85 mmol, 93% prinosa) kao smeđe ulje.
Korak 2
[0218] U mešani rastvor 1-metil-4-(3-nitro-piridin-2-il)-piperazina (LXXXIII) (1.30 g, 5.85 mmol) u MeOH (15 mL) je dodat 10% Pd/C. Rastvor je pročišćen sa vodonikom. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 16 h pod vodonikom. Rastvor je filtriran kroz sloj celita i koncentrovan do ostatka pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100% CHCl3→ 2:98 MeOH[7N NH3]:CHCl3) pri čemu se dobija 2-(4-metilpiperazin-1-il) piridin-3-amin (LXXXIV) (0.466 g, 2.42 mmol, prinos 52%) kao žutomrka čvrsta supstanca. ESIMS pronađeno za C10H16N4m/z 192,4 (M+H).
[0219] Sledeća međujedinjenja su pripremljena u skladu sa procedurom opisanom u gornjoj Šemi 18.
[0220] 6-(Pirolidin-1-il)piridin-3-amin (LXXXV): Duboko ljubičasto ulje (1,43 g, 8.77 mmol, 100% prinos). ESIMS pronađeno za C9H13N3m/z 164 (M+H).
[0221] 6-(4-Metilpiperazin-1-il)piridin-3-amin (LXXXVI): Ljubičasto ulje (598 mg, 3.11 mmol, 32% prinos). ESIMS pronađeno za C10H16N4m/z 193 (M+H).
[0222] 6-Morfolinopiridin-3-amin (LXXXVII): Ljubičasto ulje (782 mg, 4.36 mmol, 95% prinos). ESIMS pronađeno za C9H13N3O m/z 180 (M+H).
[0223] N<2>-(2-(Dimetilamino)etil)-N<2>-metilpiridin-2,5-diamin (LXXXVIII): Duboko ljubičasto ulje (1,55 g, 7.98 mmol, 96% prinos). ESIMS pronađeno za C10H18N4m/z 195 (M+H).
[0224] Priprema međujedinjenja 1-(5-aminopiridin-2-il)piperidin-4-ol (XCI) je prikazana dole na Šemi 19.
Korak 1
[0225] U rastvor 2-hloro-5-nitropiridina (LXV) (5.0 g, 31.5 mmol) u DMF (50 mL) dodat je piperidin-4-ol (LXXXIX) (3.5 g, 34.65 mmol) i K2CO3(8.7 g, 63.0 mmol). Reakciona smeša je zagrevana na 85°C preko noći. Rastvor je sipan u ledenu vodu, mešan 15 minuta i zatim filtriran. Čvrsta supstanca je isprana hladnom vodom i osušena u vakuumu da bi se dobio 1-(5-aminopiridin-2-il)piperidin-4-ol (XC) kao žuta čvrsta supstanca (6.62 g, 29.67 mmol, 94.2% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.34-1.42 (m, 2H), 1.77-1.83 (m, 2H), 3.40-3.56 (m, 2H), 3.76-3.83 (m, 1H), 4.12 (brd, 2H), 4.81 (d, J=4Hz, 1H), 6.94 (d, J=10Hz, 1H), 8.17 (dd, J=10Hz, J=3Hz, 1H), 8.94 (d, J=3Hz, 1H); ESIMS pronađeno za C10H13N3O3m/z 224.1 (M+H).
Korak 2
[0226] Priprema međujedinjenja 1-(5-aminopiridin-2-il)piperidin-4-ol (XCI) je izvedena prema proceduri koja je navedena na Šemi 11, Korak 2. Tamno braon ulje (5,7 g, 29.5 mmol, 99,5% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.36 (tq, J=13Hz, J=4Hz, 2H), 1.72-1.76 (m, 2H), 2.79 (dt, J=13Hz, J=3Hz, 2H), 3.54-3.61 (m, 1H), 3.70-3.78 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.61 (d, J=4Hz, 1H), 6.61 (d, J=9Hz, 1H), 6.88 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 7.57 (d, J=3Hz, 1H); ESIMS pronađeno za C10H15N3O m/z 194.1 (M+H).
[0227] Sledeća međujedinjenja su pripremljena u skladu sa procedurom opisanom u gornjoj Šemi 19.
[0228] 6-(Piperidin-1-il)piridin-3-amin (XCII): Tamno crveno viskozno ulje (4.93 g, 27.81 mmol, 95.9% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.48-1.71 (m, 8H), 3.42-3.53 (m, 2H), 4.48 (brs, 2H), 6.59 (d, J=9Hz, 1H), 6.89 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 7.58 (d, J=3Hz, 1H); ESIMS pronađeno za C10H15N3m/z 178.0 (M+H).
[0229] 5-Metil-6-(pyrrolidin-1-il)piridin-3-amin (XCIII): Tamno plavo viskozno ulje (2.06 g, 12.62 mmol, 100% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.76-1.82 (m, 4H), 2.13 (s, 3H), 3.15-3.20 (m, 4H), 4.53 (brs, 2H), 6.74 (d, J=3.5Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.7Hz, 1H); ESIMS
[0230] 6-(Azetidin-1-il)-5-metilpiridin-3-amin (XCIV): Tamno crvena čvrsta supstanca (2.0 g, 11.29 mmol, 86.9% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.11 (quin., J=7Hz, 2H), 3.76-3.87 (m, 4H), 4.50 (brs, 2H), 6.72 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.5Hz, 1H); ESIMS pronađeno za C9H13N3m/z 164.4 (M+H).
[0231] 6-(Azetidin-1-il)piridin-3-amin (XCV): Bordo ulje (1.45 g, 9.70 mmol, 99.3% prinos). ESIMS pronađeno za C8H11N3m/z 149,0 (M+H).
1
[0232] Priprema međujedinjenja tert-butil 4-(5-aminopiridin-2-il)piperazin-1-karboksilata (XCVIII) je prikazana ispod na Šemi 20.
Korak 1
[0233] U rastvor 2-hloro-5-nitropiridina (LXV) (2.0 g, 12.6 mmol) u EtOH (20 mL) je dodat tert-butil piperazin-1-karboksilat (XCVI) (7.05 g, 37.9 mmol). Reakcija je vodena na 70°C tokom 16 h. Reakcija je koncentrovana pod vakuumom i zatim rastvorena u EtOAc. EtOAc je ispran sa 1 M NaOH, slanim rastvorom i zatim osušen preko MgS04 pri čemu se dobija tertbutil 4-(5-nitropiridin-2-il)piperazin-1-karboksilat (XCVII) kao žuta čvrsta supstanca (4.94 g). ESIMS pronađeno za C14H20N4O4m/z 309.0 (M+H).
Korak 2
[0234] Dobijanje međujedinjenja tert-butil 4- (5-aminopiridin-2-il)piperazin-l-karboksilata (XCVIII) je izvedeno prema proceduri koja je navedena na Referentnoj šemi 11, Korak 2. Ljubičasta čvrsta supstanca (990 mg, 3.56 mmol, kvantitativno). ESIMS pronađeno za C14H22N4O2m/z 278.8 (M+H).
[0235] Priprema međujedinjenja N-(3-aminopiridin-4-il)ciklopropankarboksamida (CII) je prikazana ispod na Šemi 21.
2
Korak 1
[0236] Dobijanje N-(3-nitropiridin-4-il)ciklopropankarboksamida (Cl) je izvedeno prema proceduri koja je navedena na Šemi 4, Korak 1. Narandžasto ulje (130 mg, 0.93 mmol, 13% prinos). ESIMS pronađeno za C9H9N3O3m/z 207.8 (M+H).
Korak 2
[0237] Dobijanje N-(3-nitropiridin-4-il)ciklopropankarboksamida (CIl) je izvedeno prema proceduri koja je navedena na Šemi 11, Korak 2. Tamno siva čvrsta supstanca (100 mg, 0.56 mmol, kvantitativno). ESIMS pronađeno za C9H11N3O m/z 178,3 (M+H).
[0238] Priprema međujedinjenja (5-aminopiridin-2-il)(pirolidin-1-il)metanona (CV) je prikazana ispod na Šemi 22.
Korak 1
[0239] U rastvor 5-nitropikolinske kiseline (CIII) (500 mg, 2.97 mmol) u DMF (15 mL) dodat je pirolidin (244 ul, 2.47 mmol) i DIPEA (1.03 mL, 5.95 mmol). Reakcija je ohlađena na 0°C pre dodavanja HATU (1.13 g, 2.47 mmol). Reakcija je zagrejana do sobne temperature i mešana 2 sata. Reakcija je koncentrovana pod vakuumom i zatim rastvorena u mešavini vode i 10% iPrOH/CHCl3. Organski sloj je odvojen i vodena faza je ponovo isprana sa 10% iPrOH/CHCl3. Kombinovane organske faze su isprane sa slanim rastvorom, osušene preko MgSO4i isparene da bi se dobio (5-nitropiridin-2-il)(pirolidin-1-il)metanon (CIV) kao crvena čvrsta supstanca (849 mg). ESIMS pronađeno za C10H11N3O3m/z 222.1 (M+H).
Korak 2
[0240] Priprema međujedinjenja 1-(5-aminopiridin-2-il)(piperidin-1-il)metanon (XCI) je izvedena prema proceduri koja je navedena na Šemi 11, Korak 2. Žuta čvrsta supstanca (708 mg, 7.3 mmol, 96.4% prinos). ESIMS pronađeno za C10H13N3O m/z 191,4 (M+H).
[0241] Sledeća međujedinjenja su pripremljena u skladu sa procedurom opisanom u gornjoj Šemi 22.
[0242] 5-Amino-N-ciklopentilpikolinamid (CVI): Žuta čvrsta supstanca (450 mg, 2.19 mmol, 93.7% prinos). ESIMS pronađeno za C11H15N3O m/z 206,1 (M+H).
[0243] Priprema međujedinjenja 5-jodo-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-indazol-3-karbaldehida (CXIV) je prikazana ispod na Šemi 24.
4
Korak 1
[0244] 1H-indazol-3-karboksilna kiselina (CX) (100 g, 617 mmol) u DMF je tretirana sa karbonildiimidazolom (110 g, 678 mmol) na sobnoj temperaturi sve dok nije prestalo oslobađanje gasa (oko 15 minuta). Reakcija je zagrevana do 60-65°C tokom 2 h i zatim ostavljena da se ohladi do sobne temperature. N, O-dimetilhidroksilamin-HCl (66.2 g, 678 mmol) je dodat kao čvrsta supstanca i smeša je zagrevana do 65°C tokom 3 h. Reakcija je koncentrovana do paste, preuzeta u DCM i zatim isprana vodom i 2 N HCI. Proizvod se može videti kako izlazi iz rastvora. Čvrsta supstanca je filtrirana i odvojeno isprana sa EtOAc. EtOAc i DCM slojevi su odvojeno isprani sa natrijum bikarbonatom praćeno rastvorom soli, osušeni preko MgSO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Dobijene čvrste supstance su spojene, triturirane sa 1:1 smešom DCM-etra, filtrirane i osušene da bi se dobio N-metoksi-N-metil-lH-indazol-3-karboksamid (CXI) kao bela čvrsta supstanca (100 g, 487) mmol, 79% prinosa).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 3.46 (s, 3H), 3.69-3.85 (m, 3H), 7.13-7.31 (m, 1H), 7.41 (t, J=7.25 Hz, 1H), 7.56-7.65 (m, 1H), 7.93-8.08 (m, 1H); ESIMS pronađeno za C10H11N3O2m/z 206 (M+H).
Korak 2
[0245] U N-metoksi-N-metil-lH-indazol-3-karboksamid (CXI) (20 g, 97.4 mmol) u DCM (1 L) je dodat (Bis(trifluoroacetoksi)jodo)benzen (46 g, 107 mmol). dodatkom u porcijama joda (14.84 g, 58.5 mmol) na sobnoj temperaturi. Posle 1 h, dodat je zasićeni vodeni NaHSO3(600 mL) i počela je taložiti čvrsta supstanca koja je filtrirana i isprana sa viškom DCM. Filtrat je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgSO4, koncentrovan i preostala čvrsta supstanca je triturirana sa minimalnom količinom DCM. Kombinovane čvrste supstance su sušene pod vakuumom preko KOH da bi se dobio 5-jodo-N-metoksi-N-metil-lH-indazol-3-karboksamid (CXII) kao bela čvrsta supstanca (23.2 g, 70 mmol, prinos 72%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 3.45 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 7.45-7.54 (m, 1H), 7.66 (dd, J=8.81, 1.51 Hz, 1H), 8.40 (d, J=1.01 Hz, 1H); ESIMS pronađeno za C10H10IN3O2m/z 331 (M+H).
Korak 3
[0246] Smeša 5-jodo-N-metoksi-N-metil-lH-indazol-3-karboksamida (CXII) (16.5 g, 50 mmol), 3,4-dihidro-2H-piran (10.3 mL, 113 mmol) i PPTS (0.12 g, 0.6 mmol) u DCM se zagreva do refluksa tokom 5 h. Rastvor je sipan u zasićeni vodeni rastvor NaHCO3, slojevi su odvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani sa 5% vodenom limunskom kiselinom i slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen na koloni silika gela (100% EtOAc → 3:97 MeOH: DCM) da bi se dobio 5-jodo-N-metoksi-N-metil-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-karboksamid (CXIII) kao belo viskozno ulje (19.1 g, 46 mmol, 92% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.28-1.84 (m, 6H), 3.43 (s, 3H), 3.60-4.04 (s, 5H), 5.86-6.08 (m, 1H), 7.45-7.87 (m, 2H), 8.39 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C15H18IN3O3m/z 416 (M+H). Korak 4
[0247] Dodan je litijum aluminijum hidrid (160 mg, 4.21 mmol) u obrocima u ohlađeni (0°C)rastvor 5-jodo-N-metoksi-N-metil-l- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-karboksamid (CXIII) (1.46 g, 3.5 mmol) u THF. Mešanje je nastavljeno na 0°C sve dok reakcija nije završena, približno 30 minuta. Reakcija je ugašena polaganim dodavanjem EtOAc na 0°C, i cela smeša je sipana u 0.4 N vodeni NaHSO4. Organski sloj je ispran sa slanim rastvorom, osušen preko MgS04, koncentrovan i prečišćen na koloni silika gela (100% EtOAc → 3:97 MeOH:DCM) da bi se dobio 5-jodo-1-(tetrahidro-2H-piran-2- il)-lH-indazol-3-karbaldehid (CXIV) kao bela čvrsta supstanca (0.90 g, 3.15 mmol, 72% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.50-1.71 (m, 2H), 1.71-1.87 (m, 1H), 1.97-2.15 (m, 2H), 2.31-2.42 (m, 1H), 3.66-3.99 (m, 2H), 5.96-6.17 (m, 1H), 7.78 (d, J=6 Hz, 1H), 7.84 (d, J=6 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 10.13 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C13H13IN2O2m/z 357 (M+H).
[0248] Priprema međujedinjenja 5-bromo-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-indazol-3-karboksilične kiseline (CXVIII) je prikazana ispod na Šemi 25.
Korak 1
[0249] Suspenzija indazol-3-karboksilne kiseline (CX) (1.0 g, 6.16 mmol) u ledenoj sirćetnoj kiselini (60 mL) je zagrevana na 120°C da bi se dobio bistar rastvor. Rastvor je ohlađen na 90°C. Rastvor broma (0.633 mL, 12.33 mmol) u ledenoj sirćetnoj kiselini (2 mL) se polako dodaje u rastvor dok se greje na 90°C. Rastvor je dalje zagrevan 16 h na 90°C. Rastvor je ohlađen do sobne temperature, sipan u ledenu vodu i dalje mešan na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. Formirane čvrste supstance su filtrirane, isprane hladnom vodom i osušene pod vakuumom na sobnoj temperaturi da bi se dobio 5-bromo-lH-indazol-3-karboksilna kiselina (CXV) kao bela čvrsta supstanca (1.30 g, 5.39 mmol, 87.5% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.95 (s, 1H), 13.18 (br s, 1H), 8.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H); ESIMS pronađeno za C8H4BrN2O2m/z 242.0 (M+H).
Korak 2
[0250] Koncentrovana sumporna kiselina (1 mL) je dodata u suspenziju 5-bromo-lH-indazol-3-karboksilne kiseline (CXV) (1.30 g, 5.39 mmol) u suvom MeOH (50 mL) i zagrevana do refluksa 4 h pod argon. Rastvor je ohlađen do sobne temperature i MeOH je uparen pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran sa vodom. Organska faza je osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana da bi se dobio metil 5-bromo-lH-indazol-3-karboksilat (CXVI) kao bela čvrsta supstanca (1.35 g, 5.29 mmol, prinos 98%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 14.13 (s, 1H), 8.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H); ESIMS pronađeno za C9H7BrN2O2m/z 256.0 (M+H).
Korak 3
[0251] Suspenzija metil 5-bromo-lH-indazol-3-karboksilata (CXVI) (1.35 g, 5.29 mmol), piridinijum p-toluensulfonata (0.143 g, 0.56 mmol) i 3.4 dihidro-2H-piran (1.02 mL, 11.90 mmol) u anhidrovanom dihloroetanu (20 mL) je refluksovan 5 sati pod argonom. Suspenzija je pretvorena u bistri rastvor. Rastvor je ohlađen i višak rastvarača je uparen pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u EtOAc i ispran sa razblaženim rastvorom NaHCO3(sat<d>. NaHCO3sol<n>/H2O: 1:9). Organski sloj je osušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (100% heksani → 5:95 EtOAc: heksani) da se dobije metil 5-bromo-l- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-indazol-3-karboksilat (CXVII) kao bela čvrsta supstanca (1.47 g, 4.34 mmol, prinos 82%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.22 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H),), 6.02 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.77-1.73 (m, 1H).1.60-1.58 (m, 2H); ESIMS pronađeno za C14H15BrN2O3m/z 340.0 (M+H).
Korak 4
[0252] Doda se 2 N vodeni rastvor NaOH (10 mL) u suspenziju metil 5-bromo-1- (tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-indazol-3-karboksilata (CXVII) (1.30 g, 3.83 mmol). ) u vodi (20 mL) i zagrevan na 90°C tokom 1 h. Rastvor je ohlađen do sobne temperature, razblažen ledenom vodom i zakišeljen do pH 3.0 sa 10% vodenom HCl. Formirane čvrste materije su filtrirane, isprane hladnom vodom i osušene pod vakuumom na sobnoj temperaturi da bi se dobio 5-bromo-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-indazol-3-karboksilna kiselina (CXVIII) kao bela čvrsta supstanca (0.87 g, 2.68 mmol, prinos 70%). ESIMS pronađeno za C13H13BrN2O3m/z 326.0 (M+H).
Korak 5
[0253] U rastvor 5-bromo-lH-indazol-3-karboksilne kiseline (CXV) (59.8 g, 248 mmol) u THF (800 mL) pod argonom je dodat 3,4-dihidro-2H-piran (50.6 mL, 558 mmol) i p-TsOH (4.72 g, 24.8 mmol). Reakcija se zagreva do refluksa na 60°C tokom 16 h. Dodatni deo p-TsOH (0.025 eq) i 3,4 dihidro-2H-piran (0.56 eq) je dodat i refluks je nastavljen tokom 5 h. Rastvor je koncentrovan pod vakuumom. EtOAc je dodat u ostatak i suspenzija je filtrirana i osušena pod visokim vakuumom preko noći da bi se proizveo 5-bromo-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-indazol-3-karboksilna kiselina (CXVIII) kao bela čvrsta supstanca (49.07 g, 150.9 mmol, 60.8% prinos). ESIMS pronađeno za C13H13BrN2O3m/z 326.3 (M+H).
[0254] Priprema međujedinjenja 5-bromo-l-tritil-lH-indazol-3-karboksilne kiseline (CXXI) je prikazana dole na Šemi 26.
Korak 1
[0255] Priprema međujedinjenja etil 5-bromo-lH-indazol-3-karboksilata (CXIX) je izvedena prema proceduri koja je navedena na Šemi 25, Korak 2. Bela čvrsta supstanca. (3.60 g, 13.38 mmol, 64.5% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.37 (t, J=7Hz, 3H), 4.40 (q, J=7Hz, 2H), 7.57 (dd, J=9Hz, J=2Hz, 1H), 7.66 (d, J=9Hz, 1H), 8.20 (d, J=2Hz, 1H), 14.11 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C10H9BrN2O2m/z 269.0 (M+H).
Korak 2
[0256] U rastvor etil 5-bromo-lH-indazol-3-karboksilata (CXIX) i tritil hlorida u DCM je polako dodavan DIPEA. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju preko noći.
Reakcija je sipana u vodu i mešana 5 minuta. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgSO4 i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni koristeći ISCO 200RF sistem sa SiO2 kolonom (12 g) (100% heksani → 10:90 EtOAc: heksani) da bi se dobila bela čvrsta supstanca. (357 mg, 0.70 mmol, 69.8% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.34 (t, J=7Hz, 3H), 4.38 (q, J=7Hz, 2H), 6.43 (d, J=9.5Hz, 1H), 7.11-7.14 (m, 6H), 7.31-7.35 (m, 10H), 8.23 (d, J=2Hz, 1H); ESIMS pronađeno za C29H23BrN2O2m/z 511.0 (M+H).
Korak 3
[0257] Priprema međujedinjenja 5-bromo-1-tritil-1 H-indazol-3-karboksilne kiseline (CXXI) hidrolizom etil 5-bromo-1-tritil-1 H-indazol-3-karboksilata (CXX) može se izvesti prateći postupak naveden na Šemi 25, Korak 3.
Korak 4
[0258] Priprema međujedinjenja 5-bromo-l-tritil-lH-indazol-3-karboksilne kiseline (CXXI) tritilacijom 5-bromo-lH-indazol-3-karboksilne kiseline (CXV) može se izvesti sledeći proceduru navedenu u Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46(25), 5458-5470.
Primer 1 (referenca)
[0259] Priprema 5-(5-(3,3-dimetilureido)piridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-lH-indazol-3-karboksamida (1) je prikazana ispod na Referentnoj šemi 27.
Korak 1-2
[0260] Rastvor 5-jodo-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-indazol-3-karbaldehida (CXIV) (1.780 g, 5.0 mmol), bis(pinakolato)diboron (1.523 g, 6.0 mmol) ), KOAc (1.471 g, 15 mmol) i suvi DMF (20 mL) se očisti argonom. PdCl2(dppf)2(0.245 g, 0.3 mmol) dodata je reakciji i ponovo pročišćena argonom. Rastvor je zagrevan na 90°C tokom 2 h. Jednom kada TLC pokaže nestanak (CXIV), rastvor se ohladi do sobne temperature. Rastvor se dodaje K3PO4(1.592 g, 7.5 mmol), 3-(5-bromopiridin-3-il)-1,1-dimetilurea (XXII) (1.220 g, 5.0 mmol), Pd(PPh3)4(173 mg, 0.15 mmol) i voda (2 mL). Rastvor je pročišćen argonom i zagrevan na 90°C tokom 3 sata. Rastvor je ohlađen do sobne temperature i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM i ispran vodom, osušen iznad MgSO4, filtriran i zatim uparen pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela (100% DCM → 2:98 MeOH:DCM) pri čemu se dobija 3-(5-(3-formil-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-indazol-5-il)piridin-3-il)-1,1-dimetilurea (CXXIII) kao smeđe viskozno ulje koje se
1
očvršćava pod vakuumom na sobnoj temperaturi (354 mg, 0.90 mmol, 18% prinos za 2 koraka).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.22 (s, 1H), 8.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 1H) 1.64 (m, 2H); ESIMS pronađeno za C21H23N5O3m/z 394.0(M+H).
Korak 3
[0261] Rastvor natrijum hidroksida (0.173 g, 4.33 mmol) u vodi (5 mL) je dodat u rastvor srebrnog nitrata (0.367 g, 2.16 mmol) u vodi (5 mL) da bi se dobio smeđi talog.3-(5-(3-formil-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-indazol-5-il)piridin-3-il)-l, l-dimetilurea (CXXIII) (0.340 g, 0.86 mmol) je rastvoren u 1,4-dioksanu (10 mL) i dodat je reakciji koja je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Rastvor je razblažen sa vodom i zatim ekstrahovan sa dietil etrom. Vodeni sloj je odvojen i pažljivo doveden do pH = 3 sa vodenom HC1. Vodeni sloj je zatim ekstrahovan sa 10% iPrOH/hloroformom. Kombinovani organski slojevi su zatim osušeni (Na2SO4), filtrirani i koncentrovani da bi se dobio 5-(5-(3,3-dimetilureido)piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-karboksilna kiselina (CXXIV) kao braonkasta bela čvrsta supstanca (246 mg, 0.60 mmol, 70% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.26 (br. s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.2, 1.3 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.03-2.02 (m, 2H), 1.79-1.77 (m, 1H) 1.61 (m, 2H); ESIMS pronađeno za C21H23N5O4m/z 410.0(M+H).
Korak 4
[0262] HATU (0.190 g, 0.5 mmol) je dodat u rastvor 5-(5-(3,3-dimetilureido)piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazola-3-karboksilna kiselina (CXXIV) (0.39 g, 1.21 mmol) i diizopropiletilamin (0.174 mL, 1.0 mmol) u DMF mešani su na sobnoj temperaturi pod argonom. Posle 5 minuta mešanja, rastvor je dodat 3-aminopiridinu (CXXV) (0.047 g, 0.5 mmol). Rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi pod argonom. DMF je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je tretiran vodom, kratko obrađen ultrazvukom i filtriran. Čvrste supstance su isprane hladnom vodom i osušene na sobnoj temperaturi. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem 4 g Thomson kertridža sa silika gelom (100% DCM → 5:95 MeOH:DCM) da bi se dobio 5-(5-(3,3-dimetilureido) piridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-indazol-3-karboksamid (CXXVI) kao beličasta čvrsta supstanca (323 mg, 0.67 mmol, 55% prinos) .<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.56 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H),
1 1
8.46 (s, 1H), 8.34-8.29 (m, 2H), 8.26 (m, 1H), 8.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 6.64, 3.84 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.98 (s, 6H), 2.63-2.60 (m, 1H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.83-1.81 (m, 1H) 1.52 (m, 2H); ESIMS pronađeno za C21H23N5O4m/z 410.0(M+H).
Korak 5
[0263] TFA (5 mL) je dodat u rastvor 5-(5-(3,3-dimetilureido)piridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2)-il)-1H-indazol-3-karboksamid (CXXVI) (0.134 g, 0.27 mmol) i trietilsilan (0.110 mL, 0.69 mmol) u DCM (5 mL) i mešan 3 sata na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je tretiran vodom, kratko obrađen ultrazvukom da bi se dispergovale čvrste supstance, bazifikovan do pH 9.0 sa 5 N NH4OH i ponovo sonifikovan. Čvrste materije su filtrirane, isprane hladnom vodom i prečišćene hromatografijom na koloni (100% DCM → 5:95 MeOH [7N NH3]:DCM) pri čemu se dobija 5-(5-(3,3-dimetilureido)piridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-lH-indazol-3-karboksamid (1) kao bela čvrsta supstanca (35.8 mg, 0.09 mmol, prinos 33%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.99 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.33-8.30 (m, 2H), 8.26 (m, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.41 (dd, J = 6.6, 3.6 Hz, 1H), 2.98 (s, 6H); ESIMS pronađeno za C21H19N7O2m/z 402.3(M+H).
[0264] Sledeća međujedinjenja su pripremljena u skladu sa procedurom opisanom u gornjoj Šemi 1.
[0265] N-(5-Fluoropiridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1H-indazole-3-karboksamid 23.
[0266] Svetlo bež čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.53 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 7.82-7.86 (m, 2H), 8.13-8.15 (m, 1H), 8.31-8.34 (m, 2H), 8.47-8.48 (m, 1H), 8.60 (dd, J=5Hz, J=2Hz, 1H), 894 (d, J=2Hz, 1H), 8.99 (d, J=2Hz, 1H), 10.97 (s, 1H), 14.05 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C18H12FN5O m/z 334 (M+1).
1 2
Primer 2 (referenca)
[0267] Dobijanje 5-(5-fluoropiridin-3-il)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-lH-indazol-3-karboksamida (2) je prikazano ispod na Referentnoj šemi 28.
Korak 1
[0268] HATU (1.125 g, 2.96 mmol) je dodat u rastvor 5-bromo-l- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-indazol-3-karboksilne kiseline
(CXVIII) (0.876 g, 2.69 mmol) i diizopropiletilamin (1.03 mL, 5.92 mmol) u DMF mešani su na sobnoj temperaturi pod argonom. Nakon 5 minuta mešanja, rastvor je dodat 5-amino-2-trifluorometil piridinu (CXXVII) (0.479 g, 2.96 mmol). Rastvor je mešan 24 sata na sobnoj temperaturi pod argonom. DMF je uklonjen pod sniženim pritiskom, i ostatak je tretiran vodom, kratko obrađen ultrazvukom i filtriran. Čvrste supstance su isprane hladnom vodom i osušene na sobnoj temperaturi. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa silika gelom (100% heksani → 7:93 EtOAc:heksani) da bi se dobio 5-bromo-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-N-(6-(trifluorometil)piridin -3-il)-lH-indazol-3-karboksamid (CXXVIII) kao bela čvrsta supstanca (1.17 g, 2.50 mmol, prinos 93%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.93 (s, 1H), 9.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 6.8, 1.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H),), 6.04 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 1H).1.66-1.61 (m, 2H); ESIMS pronađeno za C19H16BrF3N4O2m/z 470.0 (M+H).
Korak 2
1
[0269] Rastvor 5-bromo-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-lH-indazol-3-karboksamida (CXXVIII) (0.469 g, 1 mmol), 5-fluoro-piridil-3-boronske kiseline (CXXIX) (0.156 g, 1.1 mmol), tribazični kalijum fosfat (0.318 g, 1.5 mmol) i vode (degasirane, 1 mL) u DMF (10 mL) je pročišćen argonom. Dodaje se tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0,034 g, 0,03 mmol) i rastvor se ponovo očisti argonom. Reakcija se zagreva na 90°C tokom 3 sata kada TLC pokaže nestanak početnog materijala. Rastvor je ohlađen do sobne temperature i višak rastvarača je uklonjen pod vakuumom.
Ostatak se tretira sa vodom, nakratko obrađuje ultrazvukom i formira se čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je isprana hladnom vodom i osušena pod vakuumom na sobnoj temperaturi, koja je prečišćena hromatografijom na koloni sa silika gelom (2: 8 EtOAc: heksani → 3:7 EtOAc: heksani) da bi se dobio 5-(5-fluoropiridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il) -lH-indazol-3-karboksamid (CXXX) kao bela čvrsta supstanca (427 mg, 0.88 mmol, 88% prinosa).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.95 (s, 1H), 9.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.16-8.13 (m, 1H), 8.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 6.11 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 2.63-2.60 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.83-1.80 (m, 1H). 1.69-1.65 (m, 2H); ESIMS pronađeno za C24H19F4N5O2m/z 486.0 (M+H).
Korak 3
[0270] TFA (10 mL) je dodat u rastvor 5-(5-fluoropiridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il) -N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid (CXXX) (0.420 g, 0.86 mmol) i trietilsilan (0.345 mL, 2.16 mmol) u DCM (10 mL) i mešati 5 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je tretiran vodom, kratko obrađen ultrazvukom da bi se dispergovale čvrste supstance, bazifikovan do pH 9.0 sa 5 N NH4OH i ponovo sonifikovan. Čvrste materije su filtrirane, isprane hladnom vodom i osušene na vazduhu na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su suspendovane u DCM: MeOH (1:1) smeši i kuvane da bi se dobio bistar rastvor. Rastvor je ohlađen do sobne temperature.
Formirane čvrste materije su filtrirane isprane sa DCM i osušene pod vakuumom na sobnoj temperaturi da bi se dobio 5-(5-fluoropiridin-3-il)-N-(6-(trifluorometil) piridin-3-il)-lH-indazol-3-karboksamid (2) kao bela čvrsta supstanca (72.9 mg, 0.18 mmol, 21% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 14.13 (br. s, 1H), 11.11 (s, 1H), 9.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.84 (m, 1H), 8.63 (dd, J = 6.8, 1.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 7.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.90-7.83 (m, 2H); ESIMS pronađeno za C19H11F4N5O m/z 402.30 (M+H).
1 4
1.7 Hz, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.93 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.54 (m, 1H); ESIMS pronađeno za C19H12F3N5O m/z 384.0 (M+H).
[0271] N-(1-Metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-il)-5-(piridin-3-il)-1H-indazole-3-karboksamid 37.
[0272] Svetlo zelena čvrsta supstanca (76.7 mg, 0.20 mmol, 48.4% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 3.93 (s, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.55 (dt, J=8Hz, J=3Hz, 1H), 7.81 (dd, J=15Hz, J=9Hz, 2H), 8.16 (d, J=8Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.61 (d, J=4Hz, 1H), 8.95 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 13.96 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C18H13F3N6O m/z 387.1 (M+H).
[0273] 5-(Piridin-3-il)-N-(piridin-3-ilmetil)-1H-indazol-3-karboksamid 42.
[0274] Bela čvrsta supstanca (54.5 mg, 0.17 mmol, 78% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 4.53 (d, J=6Hz, 2H), 7.35 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.74-7.78 (m, 3H), 8.09-8.11 (m, 1H), 8.41-8.42 (m, 1H), 8.45 (dd, J=5Hz, J=2Hz, 1H), 8.57 (dd, J=5Hz, J=2Hz, 1H), 8.59 (d, J=2Hz, 1H), 8.90 (d, J=2Hz, 1H), 9.16 (t, J=6Hz, 1H), 13.77 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C19H15N5O m/z 330 (M+H).
1
[0275] 5-(Piridin-3-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 48.
[0276] Bela čvrsta supstanca (67 mg, 0.17 mmol, 62% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.52 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 7.83-7.87 (m, 3H), 8.12 (td, J=8Hz, J=2Hz, 1H), 8.41 (t, J=1Hz, 1H), 8.59 (dd, J=5Hz, J=2Hz, 1H), 8.75 (d, J=5Hz, 1H), 8.92 (d, J=3Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 14.06 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C19H12F3N5O m/z 384.0 (M+H).
[0277] 5-(Piridin-3-il)-N-(6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il-1H-indazol-3-karboksamid 53.
[0278] Bež čvrsta supstanca (23.8 mg, 0.06 mmol, 44.5% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.92-1.97 (m, 4H), 3.38 (t, J=7Hz, 4H), 6.46 (d, J=9Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 7.80 (dq, J=9Hz, J=2Hz, 2H), 7.97 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 8.12 (dd, J=8Hz, J=4Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.50 (d, J=3Hz, 1H), 8.59 (dd, J=5Hz, J=2Hz, 1H), 8.92 (d, J=2Hz, 1H), 10.22 (s, 1H), 13.86 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C22H20N6O m/z 385.1 (M+H).
[0279] N-(4-(Ciklopropankarboksamido)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-lH-indazol-3-karboksamid 58.
[0280] Bela čvrsta supstanca (32.7 mg, 0.08 mmol, 37,0% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 0.84-0.88 (m, 2H), 0.88-0.92 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 1H), 7.52 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H),
1
7.73 (d, J=6Hz, 1H), 7.82 (dd, J=12Hz, J=9Hz, 2H), 8.12 (dt, J=9Hz, J=4Hz, 1H), 8.34 (d, J=6Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.59 (dd, J=5Hz, J=2Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.92 (d, J=2Hz, 1H), 10.03 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 13.98 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C22H18N6O2m/z 399.0 (M+H).
[0281] N-(6-(Ciklopropankarboksamido)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-lH-indazol-3-karboksamid 181.
[0282] Svetlo žuta čvrsta supstanca (18 mg, 0.04 mmol, 16.6% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.50-1.64 (m, 4H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 4H), 4.24 (quin, J=8Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 7.84 (ABq, 2H), 8.03 (d, J=9Hz, 1H), 8.14 (d, J=8Hz, 1H), 8.45 (d, J=8Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.54 (dd, J=9Hz, J=2,5Hz, 1H), 8.60 (d, J=4Hz, 1H), 8.94 (d, J=2Hz, 1H), 9.16 (d, J=2Hz, 1H), 10.97 (s, 1H), 14.08 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C24H22N6O2m/z 427.1 (M+H).
Primer 3
[0283] Dobijanje N,5-di(piridin-3-il)-lH-indazol-3-karboksamida (4) je prikazano dole na Šemi 29.
1
Korak 1
[0284] 5-jodo-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-indazol-3-karbaldehid (CXIV) (1.53 g, 4.30 mmol), piridin-3-boronska kiselina (CXXXI) (0.58 g, 4.73 mmol), i kalijum fosfat tribazični (1.37 g, 6.45 mmol) je rastvoren u 1,4-dioksanu (43.0 mL) i vodi (9.0 mL) Dodaje se tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.50 g, 0.4301 mmol) i reakcija se zagreva na 95°C tokom 2.5 h. Rastvarač je uklonjen, a ostatak je podeljen između EtOAc i vode. Organska faza je odvojena i isprana redom sa vodom i slanim rastvorom. Materijal je osušen (MgSO4), koncentrovan i prečišćen fleš hromatografijom uz upotrebu 40 g Thomson kertridža sa normalnim fazama silika gela (100% heksani → 1:1 EtOAc:heksani) da bi se dobio 5-(piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il) -lH-indazol-3-karbaldehid (CXXXII) (0.62 g, 2.02 mmol, 47% prinos) kao žuto-amorfna čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.23 (s, 1H), 8.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.61 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 0.98 Hz, 1H), 8.17-8.14 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H), 6.13 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 2.45-2.41 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.82-1.78 (m, 1H), 1.66-1.62 (m, 2H); ESIMS pronađeno za C18H17N3O2m/z 308 (M+H).
Korak 2
[0285] U rastvor srebrnog nitrata (0.55 g, 3.25 mmol) u vodi (10 mL) dodat je rastvor natrijum hidroksida (0.26 g, 6.50 mmol) u vodi (5 mL) da bi se dobio smeđi talog.5-(piridin-3-il)-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-indazol-3-karbaldehid (CXXXII) (0.40 g, 1.30 mmol) rastvoren u 1,4-dioksanu (3 mL) u reakciju koja je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcija je zatim ekstrahovana sa dietil etrom. Vodeni sloj je odvojen i pažljivo doveden do
1
pH = 3 sa 10 % vodenom HC1. Vodeni sloj je zatim ekstrahovan pet puta sa iPrOH/hloroformom (1/9). Kombinovani organski slojevi se zatim osuše (MgSO4) i koncentruju da se dobije 5-(piridin-3-il)-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-indazol-3-karboksilna kiselina (CXXXIII) ( 0.30 g, 0.93 mmol, prinos 70%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.28 (br, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 0.83 Hz, 1H), 8.14-8.12 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.8, 4.7 Hz, 1H), 6.04 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 1H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 1H), 1.63-1.61 (m, 2H).
Korak 3
[0286] U rastvor 5-(piridin-3-il)-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-indazol-3-karboksilne kiseline (CXXXIII) (0.39 g, 1.21 mmol) i 3-aminopiridina (CXXVII) (0.11 g, 1.21 mmol) u DMF (4.0 mL) je dodat N,N-diizopropiletilamin (0.42 mL, 1.21 mmol). Rastvor je ohlađen na 0°C pre dodavanja HATU (0.46 g, 1.21 mmol). Ledeno kupatilo se ukloni i reakcija se zagreje do sobne temperature i meša 2 sata. DMF je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je podeljen između hloroforma i vode. Organska faza je odvojena i isprana sekvencijalno sa vodom i slanim rastvorom, osušena preko MgSO4, filtrirana i koncentrovana. Proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni korišćenjem 25 g Thomson kertridža sa silika gelom (100% CHCl3→ 2:98 MeOH:CHCl3) da bi se dobio N,5-di(piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H.piran-2-il)-lH-indazol-3-karboksamid (CXXXIV) (0.36 g, 0.90 mmol, prinos 75%) kao beličasta čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.56 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.34-8.33 (m, 1H), 8.31-8.29 (m, 1H), 8.16-8.14 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.8, 1.8 Hz, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 6.08-6.06 (m, 1H), 4.01-3.99 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.69-1.65 (m, 2H); ESIMS pronađeno za C23H21N5O2m/z 400 (M+H).
Korak 4
[0287] TFA (5.0 mL) je dodat u rastvor N,5-di (piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-indazol-3-karboksamida (CXXXIV) (0.36). g, 0.90 mmol) i trietilsilana (0.29 mL, 1.81 mmol) u DCM (5.0 mL). Rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dodato je još 5.0 mL TFA i rastvor je ponovo mešan preko noći. Rastvarači su uklonjeni, a ostatak je tretiran sa 7 N amonijakom u MeOH. Rastvarači su ponovo uklonjeni i proizvod je prečišćen fleš hromatografijom uz upotrebu 12 g Thomson kertridža sa silika gelom (100% CHCl3→ 5:95 MeOH[7N NH3]:CHCl3) da bi se dobio N,5-di(piridin- 3-il)-lH-indazol-3-karboksamid
1
(4) (0.23 g, 0.73 mmol, prinos 82%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 14.00 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 8.48-8.47 (m, 1H), 8.33-8.31 (m, 2H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H); ESIMS pronađeno za C18H13N5O m/z 316 (M+H).
[0288] Sledeća međujedinjenja su pripremljena u skladu sa procedurom opisanom u gornjoj Šemi 3.
[0289] N-(3’-Fluoropiridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1H-indazole-3-karboksamid 5.
[0290] Bela čvrsta supstanca (77 mg, 0.19 mmol, 69% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.95 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.31-8.30 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.83-7.82 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 6H), 7.24-7.22 (m, 1H); ESIMS pronađeno za C25H17FN4O m/z 409 (M+H).
[0291] 5-(Piridin-3-il)-N-(piridin-4-ilmetil)-1H-indazol-3-karboksamid 6.
[0292] Beličasta čvrsta supstanca (52 mg, 0.16 mmol, 77% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 14.05 (br, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4.6, 1.2 Hz, 1H), 8.48-8.47 (m, 3H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.94 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 2H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.54-7.52 (m, 1H); ESIMS pronađeno za C18H13N5O m/z 316 (M+H).
11
[0293] N-(5-((dimetilamino) metil)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-lH-indazol-3-karboksamid 7.
[0294] Beličasta čvrsta supstanca (37 mg, 0.10 mmol, 47% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 14.00 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4.7, 1.2 Hz, 1H), 8.49-8.48 (m, 1H), 8.38-8.37 (m, 1H), 8.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.16-8.13 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 7.9, 4.9 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.19 (s, 6H); ESIMS pronađeno za C21H20N6O m/z 373 (M+H).
[0295] 5-(Piridin-3-il)-N-(6-(pirolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 8.
[0296] Beličasta čvrsta supstanca (38 mg, 0.10 mmol, 77% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.99 (br, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 8.16-8.12 (m, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.37 (s, 2H), 2.50-2.47 (m, 4H), 1.72-1.70 (m, 4H); ESIMS pronađeno za C23H22N6O m/z 399 (M+H).
[0297] N-(5-(3-fluorofenil)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-lH-indazol-3-karboksamid 9.
[0298] Bela čvrsta supstanca (35 mg, 0.09 mmol, 47% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 14.05 (br s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.68-8.65 (m, 2H), 8.60 (dd, J = 4.83, 4.83 Hz, 1H), 8.52-8.49 (m, 1H), 8.16-8.12 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.62-7.56 (m, 3H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H). ESIMS pronađeno za C24H16FN5O m/z 410.5 (M+H).
[0299] N-(2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 11.
[0300] Bela čvrsta supstanca (11 mg, 0.03 mmol, 65% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 14.10 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.65-8.59 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.16-8.12 (m, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 3.10-3.06 (m, 4H), 2.80-2.40 (m, 4H), 2.30 (s, 3H). ESIMS pronađeno za C23H23N7O m/z 414,0 (M+H).
[0301] N-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 12.
[0302] Bela čvrsta supstanca (31 mg, 0.07 mmol, 39% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.86 (br s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.60-8.58 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.14-8.11 (m, 1H), 8.10-8.02 (m, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 1H), 6.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.45-3.42 (m, 4H), 2.42-2.39 (m, 4H), 2.21 (s, 3H). ESIMS pronađeno za C23H23N7O m/z 414,3 (M+H).
[0303] N-(Piridazin-4-il)-5-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 14.
[0304] Beličasta čvrsta supstanca (50 mg, 0.16 mmol, 99% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 14.20-13.90 (br, 1H), 11.15 (s, 1H), 9.71-9.70 (m, 1H), 9.09-9.08 (m, 1H), 8.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61-8.60 (m, 1H), 8.47-8.46 (m, 1H), 8.25 (dd, J = 5.9, 2.8 Hz, 1H), 8.16-8.13 (m, 1H), 7.86-7.85 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H); ESIMS pronađeno za C17H12N6O m/z 317 (M+H).
11
[0305] N-(6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 15.
[0306] Bela čvrsta supstanca (42 mg, 0.10 mmol, 81% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 13.97 (br, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.59 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.48-8.47 (m, 1H), 8.28 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.42-2.28 (m, 8H),2.15 (s, 3); ESIMS pronađeno za C24H25N7O m/z 428 (M+H).
Primer 4
[0307] Dobijanje 5-(5-fluoropiridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-lH-indazol-3-karboksamida (13) je prikazano ispod na Referentnoj šemi 30.
Primer 5 (referenca)
[0308] Dobijanje referentnog jedinjenja N-(piridin-3-il)-5-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-lH-indazol-3-karboksamida (16) je prikazano ispod na Referentnoj šemi 31.
Korak 1
[0309] Dobijanje intermedijera 5-bromo-N-(piridin-3-il)-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-indazol-3-karboksamida (CXXXV) je izvedeno prema proceduri koja je navedena na Šemi 27 , Korak 4. Svetlo žuta čvrsta supstanca (5.5 g, 13.7 mmol, 88% prinos). ESIMS pronađeno za C18H17BrN4O2m/z 401.1 (M<79Br>+H) i 403.1 (M<81Br>+H).
Koraci 2-3
[0310] Dobijanje intermedijera N-(piridin-3-il)-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-lH-indazol-3-karboksamid (CXXXVIII) je izveden sledeći proceduru navedenu na Referentnoj šemi 27, Koraci 1-2. Bež čvrsta supstanca (295 mg, 0.63 mmol, 84% prinos). ESIMS pronađeno za C24H20F3N5O2m/z 468.1 (M+H).
Korak 4
[0311] Dobijanje N-(piridin-3-il)-5-(5-(trifluorometil piridin-3-il)-lH-indazol-3-karboksamida (16) je izvedeno prema postupku navedenom u Referentnoj šemi 28, Korak 3. Bela čvrsta supstanca (95 mg, 0.25 mmol, 39,3% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.40 (dd, J=2.2Hz, J=2Hz, 1H), 7.84 (d, J=6.7Hz, 1H), 7.93 (dd, J=1.5Hz, J=7Hz, 1H), 8.29-8.34 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 9.09 (d, J=2Hz, 1H), 9.25 (d, J=1.6Hz, 1H), 10.72 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C19H12F3N5O m/z 383.9 (M+H).
[0312] Sledeća međujedinjenja su pripremljena u skladu sa procedurom opisanom u gornjem Referentnom primeru 5.
8.72 (d, J=2Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.09 (d, 2Hz, 1H), 10.71 (s, 1H), 14.01 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C23H21N7O3m/z 444.3 (M+H).
11
[0313] 5-(5-((Dimetilamino)metil)piridin-3-il)-N-(6-(2-fluorofenoksi) piridin-3-il)-1H-indazole-3-karboksamid 36.
[0314] Bela čvrsta supstanca (137 mg, 0.28 mmol, 53% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.20 (s, 6H), 3.53 (s, 2H), 7.16 (d, J=9Hz, 1H), 7.22-7.40 (m, 4H), 7.82 (d/Abq, J=9Hz, J=1Hz, 2H), 8.00 (t, J=2Hz, 1H), 8.38 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.49 (d, J=2Hz, 1H), 8.55 (d, J=3Hz, 1H), 8.83 (d, J=2Hz, 1H), 10.67 (s, 1H), 13.97 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C27H23FN6O2m/z 383.1 (M+H).
[0315] 5-(5-(ciklopropankarboksamido)piridin-3-il)-N-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 38.
[0316] Bela čvrsta supstanca (39 mg, 0.08 mmol, 61% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 0.83-0.90 (m, 4H), 1.80-1.86 (m, 1H), 2.25 (brs, 3H), 2.45 (brs, 4H), 3.45 (brs, 4H), 6.86 (d, J=9Hz, 1H), 7.79 (d, J=1Hz, 1H), 8.04 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 8.42 (t, J=2Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.60 (dd, J=10Hz, J=3Hz, 2H), 8.76 (d, J=2Hz, 1H), 10.34 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 13.90 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C27H27N8O2m/z 497.4 (M+H).
11
[0317] 5-(5-(Ciklopropankarboksamido)piridin-3-il)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-lH-indazol-3-karboksamid 39.
[0318] Bela čvrsta supstanca (128 mg, 0.27 mmol, 45% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 0.82-0.90 (m, 4H), 1.80-1.86 (m, 1H), 7.84 (s, 2H0, 7.92 (d, J=9Hz, 1H), 8.43 (d, J=2Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.61-8.65 (m, 2H), 8.77 (d, J=2Hz, 1H), 9.27 (d, J=2Hz, 1H), 10.57 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 14.11 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C23H17F3N6O2m/z 467.1 (M+H).
[0319] 5-(5-((Dimetilammo)metil)piridm-3-il)-N-(piridin-3-il)-1H-indazole-3-karboksamid 40.
[0320] Bela čvrsta supstanca (312 mg, 0.84 mmol, 77% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.21 (s, 6H), 3.53 (s, 2H), 7.40 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 7.83 (d/Abq, J=9Hz, J=2Hz, 2H), 8.01 (t, J=2Hz, 1H), 8.29-8.34 (m, 2H), 8.48 (dd, J=4Hz, J=1Hz, 1H), 8.83 (d, J=2Hz, 1H), 9.08 (d, J=3Hz, 1H), 10.70 (s, 1H), 13.99 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C21H20N6O m/z 373.0 (M+H).
11
[0321] N-(Piridin-3-il)-5-(5-(pirolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 43.
[0322] Bela čvrsta supstanca (157 mg, 0.39 mmol, 76% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.70-1.74 (m, 4H), 2.46-2.52 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 7.40 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 7.83 (d/Abq, J=9Hz, J=2Hz, 2H), 8.02 (t, J=2Hz, 1H), 8.29-8.34 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.51 (d, J=2Hz, 1H), 8.82 (d, J=2Hz, 1H), 9.08 (d, J=2Hz, 1H), 10.70 (s, 1H), 14.00 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C23H22N6O m/z 399.0
[0323] N-(6-Etoksipiridin-3-il)-5-(5-(pirolidin-1-ilmetil)piridin-3-il) -1H-indazol-3-karboksamid 44.
[0324] Bela čvrsta supstanca (62 mg, 0.14 mmol, 39% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.32 (t, J=7Hz, 3H), 1.70-1.74 (m, 4H), 2.47-2.52 (m, 4H), 3.71 (s, 2H), 4.29 (q, J=7Hz, 2H), 6.81 (d, J=9Hz, 1H), 7.82 (d/Abq, J=9Hz, J=2Hz, 2H), 8.01 (t, J=2Hz, 1H), 8.16 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.51 (d, J=2Hz, 1H), 8.63 (d, J=2Hz, 1H), 8.81 (d, J=2Hz, 1H), 10.51 (s, 1H), 13.94 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C25H26N6O2m/z 443.4 (M+H).
11
[0325] N-(6-Etoksipiridin-3-il)-5-(5-(pirolidin-1-ilmetil)piridin-3-il) -1H-indazol-3-karboksamid 45.
[0326] Bela čvrsta supstanca (98 mg, 0.21 mmol, 44% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.32 (t, J=7Hz, 3H), 1.34-1.42 (m, 2H), 1.47-1.53 (m, 4H), 2.38 (brs, 4H), , 3.56 (s, 2H), 4.29 (q, J=7Hz, 2H), 6.81 (d, J=9Hz, 1H), 7.81 (d/Abq, J=9Hz, J=2Hz, 2H), 7.99 (t, J=2Hz, 1H), 8.16 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 8.46 (d, J=1Hz, 1H), 8.49 (d, J=2Hz, 1H), 8.63 (d, J=2Hz, 1H), 8.81 (d, J=2Hz, 1H), 10.51 (s, 1H), 13.92 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C26H28N6O2m/z 457.3 (M+H).
[0327] 5-(5-(Piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 46.
[0328] Bela čvrsta supstanca (126 mg, 0.31 mmol, 52% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.36-1.42 (m, 2H), 1.48-1.55 (m, 4H), 2.39 (brs, 4H), 3.57 (s, 2H), 7.40 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 7.83 (d/Abq, J=9Hz, J=2Hz, 2H), 7.99 (t, J=2Hz, 1H), 8.30-8.34 (m, 2H), 8.48 (d, J=1Hz, 1H), 8.49 (d, J=2Hz, 1H), 8.82 (d, J=2Hz, 1H), 9.08 (d, J=2Hz, 1H), 10.70 (s, 1H), 14.00 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C24H24N6O m/z 413.0 (M+H).
[0329] 5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-3-il) -lH-indazol-3-karboksamid 47.
[0330] Bela čvrsta supstanca (150 mg, 0.31 mmol, 71% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.34-1.42 (m, 2H), 1.46-1.53 (m, 4H), 2.37 (brs, 4H), 3.55 (s, 2H), 7.81-7.87 (m, 3H), 7.98 (s,
11
1H), 8.41 (s, 1H), 8.48 (d, J=2Hz, 1H), 8.75 (d, J=5Hz, 1H), 8.80 (d, J=2Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 14.06 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C25H23F3N6O m/z 481.0 (M+H).
[0331] N-(6-Fenilpiridin-3-il)-5-(5-(pirolidin-1-ilmetil)piridin-3-il) -1H-indazol-3-karboksamid 50.
[0332] Pahuljasto bež čvrsta supstanca (61.3 mg, 0.13 mmol, 74% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.71-1.72 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.81-7.86 (m, 2H), 8.00 (d, J=9Hz, 1H), 8.02-8.03 (m, 1H), 8.08-8.10 (m, 2H), 8.45 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 8.49-8.50 (m, 1H), 8.51 (d, J=2Hz, 1H), 8.83 (d, J=2Hz, 1H), 9.18 (d, J=3Hz, 1H), 10.81 (s, 1H), 14.03 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C29H26N6O m/z 475 (M+H).
[0333] N-(Piridin-3-il)-5-(6-(pirolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 51.
[0334] Žuta čvrsta supstanca (32 mg, 0.08 mmol, 37.8% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.94-2.01 (m, 4H), 3.42-3.48 (m, 4H), 6.57 (d, J=9Hz, 1H), 7.40 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 7.72 (d, J=1Hz, 2H), 7.85 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 8.29-8.34 (m, 3H), 8.43 (d, J=2Hz, 1H), 9.08 (d, J=2Hz, 1H), 10.63 (s, 1H), 13.87 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C22H20N6O m/z 385.0 (M+H).
12
[0335] N-(6-Cijanopiridin-3-il)-5-(5-(pirolidin-1-ilmetil)piridin-3-il) -1H-indazol-3-karboksamid 52.
[0336] Bež čvrsta supstanca (52 mg, 0.12 mmol, 49.1% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.70-1.75 (m, 4H), 3.31-3.36 (m, 4H), 7.85 (dq, J=9Hz, J=2Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), (d, J=9Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.52 (d, J=2Hz, 1H), 8.58 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 8.82 (d, J=2Hz, 1H), 9.28 (d, J=2Hz, 1H), 11.18 (s, 1H), 14.13 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C24H21N7O m/z 424.3 (M+H).
[0337] 5-(5-(Pirolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-N-(4-(trifluorometil)piridin-3-il) -lH-indazol-3-karboksamid 57.
[0338] Bela čvrsta supstanca (64 mg, 0.14 mmol, 35,2% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.67-1.74 (m, 4H), 2.44-2.52 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), 7.81-7.88 (m, 3H), 8.00 (d, J=2Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.50 (d, J=2Hz, 1H), 8.75 (d, J=5Hz, 1H), 8.81 (d, J=2Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 14.01 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C24H21F3N6O m/z 467.3 (M+H).
[0339] 5-(5-(cikloheksilkarbamoil)piridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 59.
[0340] Svetlo braon čvrsta supstanca (117 mg, 0.27 mmol, 49.7% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.10-1.21 (m, 1H), 1.28-1.39 (m, 4H), 1.63 (d, J=12Hz, 1H), 1.72-1.78 (m, 2H), 1.86-1.91 (m, 2H), 3.77-3.87 (m, 1H), 7.41 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 7.84 (d, J=8Hz, 1H), 7.91 (d, J=9Hz, 1H), 8.30-8.36 (m, 2H), 8.48 (t, J=2Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.59 (d, J=8Hz, 1H), 8.99 (d, J=2Hz, 1H), 9.04 (d, J=2Hz, 1H), 9.09 (d, J=2Hz, 1H), 10.72 (s, 1H), 14.04 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C25H24N6O2m/z 441.0 (M+H).
[0341] 5-(3-Fluoro-5-((4-metilpiperazin-1-il)metil) fenil)-N-(4-(trifluorometil) piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 60.
[0342] Bela čvrsta supstanca (43 mg, 0.08 mmol, 76,3% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.23 (s, 3H), 2.22-2.50 (m, 8H), 3.56 (s, 2H), 7.12 (d, J=9Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8Hz, J=2Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.80 (d, J=1Hz, 2H), 7.85 (d, J=5Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.75 (d, J=5Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 14.02 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C26H24F4N6O m/z 513.3 (M+H).
[0343] 5-(5-((4-Metilpiperazin-1-il)metil)piridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 61.
[0344] Bela čvrsta supstanca (81.6 mg, 0.19 mmol, 55% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.14 (s, 3H), 2.33-2.42 (m, 8H), 3.60 (s, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.81-7.85 (m, 2H), 8.00-8.01 (m, 1H), 8.31-8.33 (m, 2H), 8.47-8.48 (m, 1H), 8.49 (d, J=2Hz, 1H), 8.82 (d, J=2Hz, 1H), 9.08 (d, J=3Hz, 1H), 10.74 (s, 1H), 14.00 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C24H25N7O m/z 427.8 (M+H).
[0345] N-(6-Cijanopiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il) -1H-indazol-3-karboksamid 62.
[0346] Beličasta čvrsta supstanca (42 mg, 0.10 mmol, 36,9% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.36-1.42 (m, 2H), 1.47-1.54 (m, 4H), 2.38 (brs, 4H), 3.57 (s, 2H), 7.85 (d, J=1Hz, 2H), 8.00 (t, J=2Hz, 1H), 8.05 (d, J=9Hz, 1H), 8.47 (d, J=1Hz, 1H), 8.50 (d, J=2Hz, 1H), 8.58 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 8.82 (d, J=2Hz, 1H), 9.28 (d, J=2Hz, 1H), 11.18 (s, 1H), 14.12 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C25H23N7O m/z 438.1 (M+H).
[0347] 5-(5-(Piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il) -lH-indazol-3-karboksamid 63.
[0348] Bela čvrsta supstanca (78 mg, 0.16 mmol, 49% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.35-1.44 (m, 2H), 1.46-1.57 (m, 4H), 2.40 (brs, 4H), 3.59 (brs, 2H), 7.85 (s, 2H), 7.93 (d,
12
J=9Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.63 (d, J=8Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 14.11 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C25H23F3N6O m/z 481.1 (M+H).
[0349] 5-(5-(Morfolinometil)piridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 64.
[0350] Bela čvrsta supstanca (77 mg, 0.19 mmol, 66% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.41-2.43 (m, 4H), 3.58-3.60 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.81-7.85 (m, 2H), 8.02-8.03 (m, 1H), 8.31-8.33 (m, 2H), 8.47-8.48 (m, 1H), 8,51 (d, J=2Hz, 1H), 8.83 (d, J=2Hz, 1H), 9.08 (d, J=2Hz, 1H), 10.70 (s, 1H), 14.00 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C23H22N6O2m/z 415 (M+H).
[0351] N-(6-Fenilpiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il) -1H-indazol-3-karboksamid 65.
[0352] Bela čvrsta supstanca (61.5 mg, 0.13 mmol, 68% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.39-1.40 (m, 2H), 1.49-1.53 (m, 4H), 2.38-2.39 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.47-7.50 (m, 2H), 7.82-7.86 (m, 2H), 7.99-8.01 (m, 2H), 8.08-8.10 (m, 2H), 8.44 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 8.50-8.51 (m, 2H), 8.83 (d, J=2Hz, 1H), 9.18 (d, J=3Hz, 1H), 10.81 (s, 1H), 14.02 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C30H28N6O m/z 489 (M+H).
[0353] 5-(5-(Morfolinometil)piridin-3-il)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-lH-indazol-3-karboksamid 68.
[0354] Bela čvrsta supstanca (72 mg, 0.15 mmol, 30,5% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.43 (brs, 4H), 3.56-3.63 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 7.85 (Abq, J=9Hz, 2H), 7.93 (d, J=9Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.52 (d, J=1Hz, 1H), 8.63 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 8.84 (d, J=2Hz, 1H), 9.27 (d, J=2Hz, 1H), 11.11 (s, 1H), 14.11 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C24H21F3N6O2m/z 483.3 (M+H).
[0355] N-(6-Morfolinopiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il) -1H-indazol-3-karboksamid 69.
[0356] Svetlo žuta čvrsta supstanca (58 mg, 0.12 mmol, 36,4% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.37-1.44 (m, 2H), 1.51 (quin, J=5Hz, 4H), 2.33-2.40 (m, 4H), 3.40 (t, J=5Hz, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.71 (t, 5Hz, 4H), 6.89 (d, J=9Hz, 1H), 7.78 (d, J=8Hz, 1H), 7.81 (d, J=9Hz, 1H), 7.97 (t, J=2Hz, 1H), 8.06 (dd, J=9Hz, J=2Hz, 1H), 8.46 (d, J=10Hz, 1H), 8.60 (d, J=2Hz, 1H), 8.79 (d, J=2Hz, 1H), 10.35 (s, 1H), 13.90 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C28H31N7O2m/z 498.0 (M+H).
12
[0357] N-(6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 70.
[0358] Svetlo žuta čvrsta supstanca (37 mg, 0.07 mmol, 39,2% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.37-1.44 (m, 2H), 1.51 (quin, J=5Hz, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.35-2.42 (m, 8H), 3.44 (t, J=5Hz, 4H), 3.56 (s, 2H), 6.86 (d, J=9Hz, 1H), 7.79 (d, J=9Hz, 1H), 7.82 (d, J=10Hz, 1H), 7.98 (d, J=2Hz, 1H), 8.03 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 8.48 (d, J=11Hz, 1H), 8.58 (d, J=3Hz, 1H), 8.81 (d, J=3Hz, 1H), 10.34 (s, 1H), 13.89 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C29H34N8O m/z 511.5 (M+H).
[0359] 5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-N-(6-(pirolidin-1-il)piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 71.
[0360] Bež čvrsta supstanca (53,9 mg, 0.11 mmol, 53% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.38-1.39 (m, 2H), 1.51-1.52 (m, 4H), 1.93-1.96 (m, 4H), 2.36-2.38 (m, 4H), 3.36-3.39 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 6.46 (d, J=9Hz, 1H), 7.78-7.83 (m, 2H), 7.96 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 7.98-7.99 (m, 1H), 8.46-8.47 (m, 2H), 8.49 (, d, J=3Hz, 1H), 8.80-8.81 (m, 1H), 10.23 (s, 1H), 13.87 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C28H31N7O m/z 482 (M+H).
12
[0361] N-(6-(3-fluorofenil)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 72.
[0362] Bela čvrsta supstanca (54.8 mg, 0.11 mmol, 64% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.39-1.40 (m, 2H), 1.50-1.54 (m, 4H), 2.38-2.39 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.82-7.86 (m, 2H), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H), 8.00-8.01 (m, 1H), 8.06 (d, J=9Hz, 1H), 8.46 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 8.50 (s, 2H), 8.82 (d, J=2Hz, 1H), 9.20 (d, J=2Hz, 1H), 10.86 (s, 1H), 14.03 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C30H27FN6O m/z 507 (M+H).
[0363] N-(6-(4-fluorofenil)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 73.
[0364] Bela čvrsta supstanca (50.8 mg, 0.10 mmol, 55% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.39-1.40 (m, 2H), 1.49-1.53 (m, 4H), 2.36-2.39 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.82-7.86 (m, 2H), 7.98-8.01 (m, 2H), 8.12-8.15 (m, 2H), 8.43 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.82 (d, J=2Hz, 1H), 9.17 (d, J=3Hz, 1H), 10.81 (s, 1H), 14.02 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C30H27FN6O m/z 507 (M+H).
12
[0365] N-(6-((2-(dimetilamino)etil)(metil)amino)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 74.
[0366] Svetlo žuta čvrsta supstanca (88.5 mg, 0.17 mmol, 61,7% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.38-1.42 (m, 2H), 1.51 (quin, J=5Hz, 4H), 2.18 (s, 6H), 2.34-2.40 (m, 6H), 2.99 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.61 (t, J=7Hz, 2H), 6.61 (d, J=9Hz, 1H), 7.79 (d, J=9Hz, 1H), 7.81 (d, J=9Hz, 1H), 7.95 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 7.98 (t, J=2Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.48 (d, J=2Hz, 2H), 8.81 (d, J=2Hz, 1H), 10.24 (s, 1H), 13.84 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C29H36N8O m/z 513.5 (M+H).
[0367] 5-(5-(Piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-N-(piridazin-4-il)-1H-indazol-3-karboksamid 75.
[0368] Bela čvrsta supstanca (53 mg, 0.13 mmol, 33,7% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.36-1.43 (m, 2H), 1.47-1.54 (m, 4H), 2.33-2.42 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 7.85 (s, 2H), 8.00 (t, J=2Hz, 1H), 8.25 (dd, J=6Hz, J=3Hz, 1H), 8.47 (t, J=1Hz, 1H), 8.50 (d, J=2Hz, 1H), 8.82 (d, J=2Hz, 1H), 9.09 (d, J=6Hz, 1H), 9.71 (dd, J=3Hz, J=1Hz, 1H), 11.16 (s, 1H), 14.16 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C23H23N7O m/z 414.1 (M+H).
12
[0369] 5-(5-(Piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 76.
[0370] Bela čvrsta supstanca (26.8 mg, 0.06 mmol, 27% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.38-1.39 (m, 2H), 1.49-1.51 (m, 4H), 2.36-2.37 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 4.53 (d, J=6Hz, 2H), 7.35 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 3H), 7.95-7.96 (m, 1H), 8.41-8.42 (m, 1H), 8.45-8.46 (m, 1H), 8.48-8.49 (m, 1H), 8.58-8.59 (m, 1H), 8.78 (d, J=2Hz, 1H), 9.17 (t, J=6Hz, 1H), 13.77 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C25H26N6O m/z 427 (M+H).
[0371] N-Cikloheksil-5-(5-(piperidin-l-ilmetil)piridin-3-il)-lH-mdazol-3-karboksamid 77.
[0372] Bela čvrsta supstanca (50.4 mg, 0.12 mmol, 72,5% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.12-1.47 (m, 7H), 1.50-1.53 (m, 4H), 1.60-1.63 (m, 1H), 1.73-1.75 (m, 2H), 1.83-1.84 (m, 2H), 2.37-2.38 (m, 4H), 3.55 (s, 2H), 3.81-3.87 (m, 1H), 7.73-7.78 (m, 2H), 7.95-7.96 (m, 1H), 8.14 (d, J=8Hz, 1H), 8.41-8.42 (m, 1H), 8.47 (d, J=2Hz, 1H), 8.78 (d, J=2Hz, 1H), 13.67 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C25H31N5O m/z 418 (M+H).
12
[0373] N-(Benzo[d][1,3]dioksol-5-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 78.
[0374] Bela čvrsta supstanca (48.6 mg, 0.11 mmol, 22,1% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.37-1.43 (m, 2H), 1.51 (quin, J=5Hz, 4H), 2.36-2.42 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 6.01 (s, 2H), 6.90 (d, J=9Hz, 1H), 7.37 (dd, J=9Hz, J=2Hz, 1H), 7.57 (d, J=2Hz, 1H), 7.91 (dd, J=9Hz, J=Hz, 1H), 7.82 (dd, J=9Hz, J=1Hz, 1H), 7.99 (t, J=2Hz, 1H), 8.47 (dd, J=12Hz, J=2Hz, 1H), 8.81 (d, J=2Hz, 1H), 10.34 (s, 1H), 13.89 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C26H25N5O3mlz 456.0 (M+H).
[0375] N-(2,3-Dihidrobenzo[b][1,4]dioksin-6-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil) piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 79.
[0376] Bela čvrsta supstanca (98.4 mg, 0.21 mmol, 38,7% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.36-1.42 (m, 2H), 1.51 (quin, J=5Hz, 4H), 2.34-2.41 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 4.20-4.27 (m, 4H), 6.82 (d, J=9Hz, 1H), 7.35 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 7.51 (d, J=3Hz, 1H), 7.78 (dd, J=9Hz, J=1Hz, 1H), 7.81 (dd, J=9Hz, J=1Hz, 1H), 7.98 (t, J=2Hz, 1H), 8.47 (dd, J=12Hz, J=2Hz, 1H), 8.81 (d, J=2Hz, 1H), 10.26 (s, 1H), 13.87 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C27H27N5O3m/z 470.4 (M+H).
[0377] 5-(5-(Piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-N-(piridazin-2-il)-1H-indazol-3-karboksamid 81.
1
[0378] Bela čvrsta supstanca (104 mg, 0.25 mmol, 41,7% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.35-1.42 (m, 2H), 1.51 (quin, J=5Hz, 4H), 2.33-2.42 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 7.83 (d, J=9Hz, 1H), 7.85 (d, J=9Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.45 (d, J=2Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.83 (d, J=2Hz, 1H), 9.50 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 14.11 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C23H23N7O m/z 413.9 (M+H).
[0379] 5-(5-(((2R, 6S)-2,6-dimetilpiperidin-1-il)metil)piridin-3-il)-N-(piridin-3-il) -1H-indazol-3-karboksamid 84.
[0380] Bež čvrsta supstanca (76.5 mg, 0.17 mmol, 75.5% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.00 (d, J=6Hz, 6H), 1.21-1.35 (m, 3H), 1.55 (d, J=11Hz, 2H), 1.60-1.65 (m, 1H), 2.45-2.53 (m, 2H), 3.84 (s, 1H), 7.40 (dd, J=7Hz, 3Hz, 1H), 7.79 (dd, J=9Hz, J=2Hz, 1H), 7.83 (dd, J=9Hz, J=1Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.29-8.35 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.60 (d, J=2Hz, 1H), 8.73 (d, J=2Hz, 1H), 9.08 (d, J=3Hz, 1H), 10.70 (s, 1H), 14.00 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C26H28N6O m/z 441.3 (M+H).
[0381] N-(5-((dimetilamino)metil)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 86.
1 1
[0382] Bela čvrsta supstanca (41.5 mg, 0.09 mmol, 72% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.39-1.40 (m, 2H), 1.49-1.54 (m, 4H), 2.19 (s, 6H), 2.36-2.39 (m, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 7.81 (d, J=9Hz, 1H), 7.85 (dd, J=9Hz, J=2Hz, 1H), 8.00-8.01 (m, 1H), 8.21 (d, J=2Hz, 1H), 8.37-8.38 (m, 1H), 8.49-8.50 (m, 2H), 8.83 (d, J=2Hz, 1H), 8.91 (d, J=2Hz, 1H), 10.69 (s, 1H), 14.01 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C27H31N7O mlz 470 (M+H).
[0383] N-(5-((Dimetilamino)metil)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 106.
[0384] Bela čvrsta supstanca (39.4 mg, 0.09 mmol, 74% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.71-1.73 (m, 4H), 2.49-2.50 (m, 4H), 2.18 (s, 6H), 3.43 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 7.81 (d, J=9Hz, 1H), 7.84 (ABq, J=9Hz, 1H), 8.02-8.03 (m, 1H), 8.21 (d, J=2Hz, 1H), 8.37-8.38 (m, 1H), 8.48-8.49 (m, 1H), 8.51 (d, J=2Hz, 1H), 8.83 (d, J=2Hz, 1H), 8.91 (d, J=2Hz, 1H), 10.68 (s, 1H), 13.98 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C26H29N7O m/z 456 (M+H).
[0385] N-(5-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 124.
1 2
[0386] N-(6-(piperidin-1-il)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 126.
[0387] Siva čvrsta supstanca (92.7 mg, 0.19 mmol, 29.0% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.48-1.64 (m, 12H), 2.32-2.43 (m, 4H), 3.48 (t, J=4.5Hz, 4H), 3.56 (s, 2H), 6.83 (d, J=9Hz, 1H), 7.80 (ABq, J=10Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.00 (d, J=2.4Hz, 1H), 8.47 (d, J=10Hz, 2H), 8.55 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.81 (d, J=2Hz, 1H), 10.27 (s, 1H), 13.86 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C29H33N7O mlz 496.5 (M+H).
[0388] 5-(5-(piperidin-l-ilmetil)piridin-3-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-lH-indazol-3-karboksamid 163.
[0389] Pahuljasto bež čvrsta supstanca (88 mg, 0.21 mmol, 88% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.39-1.40 (m, 2H), 1.49-1.53 (m, 4H), 1.69-1.76 (m, 4H), 2.37-2.38 (m, 4H), 3.39-3.42 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.88-3.90 (m, 2H), 4.05-4.10 (m, 1H), 7.74 (d, J=9Hz, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H), 7.95-7.96 (m, 1H), 8.37 (d, J=8Hz, 1H), 8.41-8.42 (m, 1H), 8.47 (d, J=2Hz, 1H), 8.79 (d, J=2Hz, 1H), 13.72 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C24H29N5O2mlz 420 (M+H).
1
[0390] N-(5-Fluoropiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il) -1H-indazol-3-karboksamid 168.
[0391] Bela čvrsta supstanca (286 mg, 0.66 mmol, 56% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.39 (m, 2H), 1.49-1.53 (m, 4H), 2.38 (brs, 4H), 3.56 (s, 2H), 7.81-7.86 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.31-8.34 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.49 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.82 (d, J=1.7Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 14.07 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C24H23FN6O m/z 431.4 (M+H).
[0392] N-(6-(4-Hidroksipiperidin-1-il)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 169.
[0393] Beličasta čvrsta supstanca (33 mg, 0.06 mmol, 53,8% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.32-1.43 (m, 4H), 1.45-1.57 (m, 4H), 1.74-1.83 (m, 2H), 2.33-2.44 (m, 4H), 3.04 (t, J=10Hz, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.63-3.73 (m, 1H), 3.93-4.02 (m, 2H), 4.72 (s, 1H), 6.85 (d, J=9Hz, 1H), 7.80 (ABq, J=10Hz, 2H), 7.99 (d, J=7Hz, 2H), 8.47 (d, J=10Hz, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 13.87 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C29H33N7O2m/z 512.3 (M+H).
1 4
[0394] 5-(5-((4-Hidroksipiperidin-1-il)metil)piridin-3-il)-N-(6- (pirolidin-1-il)piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 170.
[0395] Beličasta čvrsta supstanca (125,4 mg, 0.25 mmol, 73,2% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.93-1.96 (m, 4H), 2.09-2.12 (m, 2H), 2.70-2.72 (m, 2H), 3.37-3.39 (m, 4H), 3.46-3.47 (m, 1H), 3.58 (s, 1H), 4.52 (d, J=4Hz, 1H), 6.46 d, J=9Hz, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.44-8.48 (m, 2H), 8.49 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.80 (d, J=2.1Hz, 1H), 10.20 (s, 1H), 13.85 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C28H31N7O2m/z 498 (M+H).
[0396] N-(5-metil-6-(pirolidin-1-il) piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 172.
[0397] Beličasta čvrsta supstanca (186 mg, 0.38 mmol, 72,2% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.34-1.43 (m, 2H), 1.47-1.55 (m, 4H), 1.82-1.89 (m, 4H), 2.30 s, 3H), 2.33-2.42 (m, 4H), 3.43 (t, J=6.6Hz, 4H), 3.56 (s, 2H), 7.81 (ABq, J=10Hz, 2H), 7.89 (d, J=2Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.38 (d, J=2Hz, 1H), 8.47 (d, J=8Hz, 2H), 8.81 (d, J=2Hz, 1H), 10.24 (s, 1H), 13.86 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C29H33N7O m/z 496.4 (M+H).
1
[0398] N-(6-(azetidin-1-il)-5-metilpiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 173.
[0399] Beličasta čvrsta supstanca (184 mg, 0.38 mmol, 62,6% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.35-1.43 (m, 2H), 1.47-1.54 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.22 (quin, J=7Hz, 2H), 2.34-2.42 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 4.00 (t, J=7Hz, 4H), 7.81 (ABq, J=10Hz, 2H), 7.85 (d, J=2Hz, 1H), 8.39 (d, J=2Hz, 1H), 8.47 (d, J=10Hz, 2H), 8.81 (d, J=2Hz, 1H), 10.24 (s, 1H), 13.87 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C28H31N7O m/z 482.0 (M+H).
[0400] N-(6-(Azetidin-1-il)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 174.
[0401] Bela čvrsta supstanca (14.9 mg, 0.03 mmol, 11,0% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.36-1.43 (m, 2H), 1.47-1.54 (m, 4H), 2.32 (quin, J=7Hz, 2H), 2.35-2.42 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.92 (t, J=7Hz, 4H), 6.39 (d, J=9Hz, 1H), 7.77-7.83 (m, 2H), 7.98 (dd, J=9Hz, J=2Hz, 2H), 8.42-8.53 (m, 3H), 8.78-8.84 (m, 1H), 10.27 (s, 1H), 13.87 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C27H29N7O m/z 468.0 (M+H).
1
[0402] N-(6-Metoksipiridin-3-il)-5-(5-(pirolidin-1-ilmetil)piridin-3-il) -1H-indazol-3-karboksamid 175.
[0403] Bela čvrsta supstanca (31.2 mg, 0.07 mmol, 25,8% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.36-1.43 (m, 2H), 1.47-1.55 (m, 4H), 2.33-2.42 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.84 (d, J=9Hz, 1H), 7.81 (ABq, J=12Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.18 (dd, J=9Hz, J=2.7Hz, 1H), 8.47 (dd, J=10Hz, J=1Hz, 2H), 8.65 (d, J=2.6Hz, 1H), 8.81 (d, J=2Hz, 1H), 10.50 (s, 1H), 13.91 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C25H26N6O2m/z 443.4 (M+H).
[0404] N-(2-Aminopiridin-5-il)-5-(5-(pirolidin-1-ilmetil)piridin-3-il) -1H-indazol-3-karboksamid 176.
[0405] Žuta čvrsta supstanca (412 mg, 0.96 mmol, 52.5% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.37-1.43 (m, 2H), 1.47-1.54 (m, 4H), 2.35-2.41 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 6.49 (s, 2H), 7.81 (ABq, J=10Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.47 (dd, J=12Hz, J=2Hz, 2H), 8.63 (s, 1H), 8.81 (d, J=2Hz, 1H), 10.32 (s, 1H), 13.91 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C23H24N8O m/z 429.3 (M+H).
1
[0406] N-(6-(Piperazin-1-il)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 177.
[0407] Bež čvrsta supstanca (160 mg, 0.32 mmol, 28,5% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.37-1.43 (m, 2H), 1.48-1.54 (m, 4H), 2.34-2.41 (m, 4H), 2.79 (t, J=5Hz, 4H), 3.36 (t, J=5Hz, 4H), 3.56 (s, 2H), 6.82 (d, J=9Hz, 1H), 7.81 (ABq, J=10Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.02 (dd, J=9Hz, J=2.7Hz, 1H), 8.47 (dd, J=9Hz, J=2Hz, 2H), 8.57 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.81 (d, J=2Hz, 1H), 10.29 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C28H32N8O m/z 497.1 (M+H).
[0408] N-(6-Hidroksipiridin-3-il)-5-(5-(pirolidin-1-ilmetil)piridin-3-il) -1H-indazol-3-karboksamid 178.
[0409] Beličasta čvrsta supstanca (78,3 mg, 0.18 mmol, 52,4% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.36-1.43 (m, 2H), 1.48-1.54 (m, 4H), 2.35-2.42 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 6.38 (d, J=10Hz, 1H), 7.80 (ABq, J=11Hz, 2H), 7.83 (dd, J=10Hz, J=3Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.04 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.48 (d, J=2Hz, 1H), 8.80 (d, J=2Hz, 1H), 10.27 (s, 1H), 11.42 (brs, 1H), 13.87 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C24H24N6O2m/z 429.1 (M+H).
[0410] 5-(5-(Piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-N-(6-(pirolidin-1-karbonil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 179.
1
[0411] Svetlo žuta čvrsta supstanca (61 mg, 0.12 mmol, 37,8% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.37-1.43 (m, 2H), 1.48-1.55 (m, 4H), 1.82-1.90 (m, 4H), 2.38 (brs, 4H), 3.17 (d, J=5Hz, 2H), 3.51 (t, J=7Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.70 (t, J=7Hz, 2H), 7.79 (d, J=9Hz, 1H), 7.84 (Abq, J=11Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.46 (dd, J=9Hz, J=2.5Hz, 1H), 8.48 (dd, J=9Hz, J=2Hz, 2H), 8.82 (d, J=2Hz, 1H), 9.10 (d, J=2Hz, 1H), 10.91 (s, 1H), 14.05 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C29H31N7O2m/z 510.6 (M+H).
[0412] N-(6-(Ciklopentilkarbamoil)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-lH-indazol-3-karboksamid 181.
[0413] Svetlo žuta čvrsta supstanca (18 mg, 0.04 mmol, 16,6% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.50-1.64 (m, 4H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.85-1.94 (m, 4H), 4.24 (quin, J=8Hz, 1H), 7.53 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 7.84 (ABq, 2H), 8.03 (d, J=9Hz, 1H), 8.14 (d, J=8Hz, 1H), 8.45 (d, J=8Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.54 (dd, J=9Hz, J=2,5Hz, 1H), 8.60 (d, J=4Hz, 1H), 8.94 (d, J=2Hz, 1H), 9.16 (d, J=2Hz, 1H), 10.97 (s, 1H), 14.08 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C24H22N6O2mlz 427.1 (M+H).
[0414] 5-(5-Aminopiridin-3-yl)-N-(6-(piperidin-1-il)piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 182.
1
[0415] Beličasta čvrsta supstanca (23.4 mg, 0.06 mmol, 19.4% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.51-1.63 (m, 6H), 3.47 (t, J=5Hz, 4H), 5.45 (s, 2H), 6.83 (d, J=10Hz, 1H), 7.24 (t, J=2Hz, 1H), 7.73 (dq, J=9Hz, J=2Hz, 2H), 7.94 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.00 (dd, J=9Hz, J=2.5Hz, 1H), 8.08 (d, J=2Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.56 (d, J=2.5Hz, 1H), 10.27 (s, 1H), 13.84 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C23H23N7O m/z 414.3 (M+H).
[0416] 5-(5-((3,3-Difluoropirolidin-1-il)metil)piridin-3-il)-N-(6- (pirolidin-1-il)piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 183.
[0417] Beličasta čvrsta supstanca (307 mg, 0.61 mmol, 39,6% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.95 (t, J=6.5Hz, 4H), 2.28 (tt, J=13.5Hz, J=7Hz, 2H), 2.76 (t, J=7Hz, 2H), 2.94 (t, J=13.5Hz, 2H), 3.38 (t, J=6.5Hz, 4H), 3.77 (s, 2H), 6.46 (d, J=9Hz, 1H), 7.81 (dq, J=8.5Hz, J=1.5Hz, 2H), 7.97 (dd, J=9Hz, J=2.5Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.49 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.84 (d, J=2Hz, 1H), 10.23 (s, 1H), 13.87 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C27H27F2N7O m/z 504.0 (M+H).
[0418] N-(6-(Piperazin-1-il)piridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 184.
[0419] Bela čvrsta supstanca (3.2 mg, 0.01 mmol, 18,5% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.36-1.43 (m, 2H), 1.43-1.64 (m, 8H), 1.64-1.76 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 2H), 2.38 (brs,
14
4H), 3.57 (s, 2H), 4.24 (quin, J=7Hz, 1H), 7.84 (ABq, J=10Hz, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.03 (d, J=9Hz, 1H), 8.44 (d, J=8Hz, 1H), 8.48 (dd, J=8Hz, J=2Hz, 2H), 8.55 (dd, J=9Hz, J=2.5Hz, 1H), 8.82 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.16 (d, J=2.5Hz, 1H), 10.98 (s, 1H), 14.06 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C30H33N7O2m/z 524.5 (M+H).
[0420] 5-(5-((4-Metilpiperazin-1-il)metil)piridin-3-il)-N-(6- (pirolidin-1-il)piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 186.
[0421] Beličasta čvrsta supstanca (196 mg, 0.41 mmol, 47,8% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.89-1.98 (m, 4H), 2.27 (brs, 3H), 3.25-3.42 (m, 12H), 6.45 (d, J=9Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.77 (q, J=8.5Hz, 2H), 7.96 (d, J=6.5Hz, 1H), 8.31 (d, J=5.5Hz, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 13.83 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C27H30N8O mlz 483.4 (M+H).
[0422] 5-(5-Morfolinopiridin-3-yl)-N-(6-(pinolidin-1-il)piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 187.
[0423] Bela čvrsta supstanca (92 mg, 0.20 mmol, 43,5% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.94 (t, J=6.5 Hz, 4H), 3.28 (t, J=4.5Hz, 4H), 3.38 (t, J=6.5Hz, 4H), 3.78 (t, J=4.5Hz, 4H), 6.45 (d, J=9Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.77 (dq, J=8.5Hz, J=1.5Hz, 2H), 7.96 (dd, J=9Hz, J=2.5Hz 1H), 8.33 (dd, J=6.5Hz, J=3Hz, 2H), 8.44 (s, 1H), 8.49 (d, J=2.5Hz, 1H), 10.21 (s, 1H), 13.83 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C26H27N7O2m/z 470.5 (M+H).
[0424] 5-(5-((3,3-Difluoropirolidin-1-il)metil)piridin-3-il)-N-(piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 188.
[0425] Bela čvrsta supstanca (209 mg, 0.48 mmol, 56,6% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 2.23-2.32 (m, 2H), 2.76 (t, J=7Hz, 2H), 2.94 (t, J=13.5Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 7.40 (q, J=8Hz, 1H), 7.83 (dq, J=8Hz, J=2Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.31-8.34 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.53 (d, J=2Hz, 1H), 8.85 (d, J=2.5Hz, 1H), 9.08 (d, J=2Hz, 1H), 10.70 (s, 1H), 14.01 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C23H20F2N6O m/z 435.2 (M+H).
[0426] N-(Piridin-3-il)-5-(5-(pirolidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-1H-indazol-3-karboksamid 189.
[0427] Bela čvrsta supstanca (30 mg, 0.08 mmol, 26,0% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.91-2.05 (m, 4H), 3.33-3.39 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 7.40 (q, J=8Hz, 1H), 7.79 (s, 2H), 7.96 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.30-8.34 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 9.07 (d, J=2Hz, 1H), 10.68 (s, 1H), 13.97 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C22H20N6O m/z 385.2 (M+H).
Korak 1
[0428] U rastvor metil 5-bromo-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-indazol-3-karboksilata (CXVII) (7.0 g, 20.6 mmol) u DMF (80 mL) i vodi (16) mL) je dodat K3PO4(6.56 g, 30.9 mmol), piridin-3-ilboronska kiselina (CXXXI) (2.79 g, 22.7 mmol), Pd(PPh3)4(1.19 g, 1.03 mmol) i. Rastvor je pročišćen argonom i zagrevan na 90°C tokom 3 sata. Rastvor je ohlađen do sobne temperature i zatim koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM i ispran vodom, osušen iznad MgSO4, filtriran i zatim uparen pod vakuumom. Ostatak je prečišćen na koloni silika gela (100% DCM → 1.5: 98.5 MeOH: DCM) da bi se dobio metil 5-(piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-3-karboksilat (CXXXIX) kao narandžasto ulje koje se očvršćava na sobnoj temperautri (6.28 g, 18.6 mmol, prinos 90%). ESIMS pronađeno za C19H19N3O3m/z 338.0 (M+H).
Korak 2
[0429] Dobijanje intermedijera N-(6-(2-fluorofenoksi)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-indazol-3- karboksamid (CXL) je izveden prema proceduri koja je navedena u Šemi 28, Korak 3. Bela čvrsta supstanca (900 mg, 2.78 mmol, 15% prinos). ESIMS pronađeno za C18H17N3O3m/z 324.1 (M+H).
Korak 3
[0430] Dobijanje međujedinjenja N-(6-(2-fluorofenoksi)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-l-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-lH-indazol-3- karboksamid (CXLI) je izveden prema proceduri koja je navedena na Šemi 28, Korak 3. Beličasta čvrsta supstanca (207 mg, 0.41 mmol, 66% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.60-1.69 (m, 2H), 1.76-1.87 (m, 1H), 2.03-2.13 (m,
14
2H), 2.56-2.65 (m, 1H), 3.84 (dt, J=11Hz, J=4Hz, 1H), 3.99 (t, J=11Hz, 1H), 6.07 (dd, J=10Hz, J=2Hz, 1H), 6.98 (dd, J=3Hz, J=2Hz, 1H), 7.03-7.08 (m, 2H), 7.14 (d, J=9Hz, 1H), 7.46 (t, J=7Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 7.91 (dd, J=9Hz, J=2Hz, 1H), 8.05 (d, J=9Hz, 1H), 8.25 (d, J=8Hz, 1H), 8.37 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.64 (dd, J=5Hz, J=2Hz, 1H), 8.66 (d, J=3Hz, 1H), 9.00 (d, J=2Hz, 1H), 10.59 (s, 1H); ESIMS pronađeno za C29H24FN5O3m/z 509.2 (M+H).
Korak 4
[0431] Dobijanje N-(6-(2-fluorofenoksi)piridin-3-il)-5-(piridin-3-il)-lH-indazol-3-karboksamida (18) je izvedeno prema proceduri koja je navedena na Šemi 28, Korak 4. Bela čvrsta supstanca (128 mg, 0.30 mmol, 54,7% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.16 (d, J=9Hz, 1H), 7.23-7.39 (m, 4H), 7.52 (dd, J=8Hz, J=5Hz, 1H), 7.79-7.85 (m, 2H), 8.13 (td, J=8Hz, J=2Hz, 1H), 8.38 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.56 (d, J=3Hz, 1H), 8.59 (dd, J=5Hz, J=1Hz, 1H), 8.93 (d, J=2Hz, 1H), 10.65 (s, 1H), 13.96 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C24H16FN5O2m/z 426.0 (M+H).
[0432] Sledeća međujedinjenja su pripremljena u skladu sa procedurom opisanom u gornjoj Šemi 6.
Primer 7
[0433] Dobijanje N-(6-karbamoilpiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-l-ilmetil)piridin-3-il)-lH-indazol-3-karboksamida (180) je prikazano ispod na Šemi 33.
Korak 1
[0434] U rastvor N-(6-cijanopiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-l-ilmetil)piridin-3-il)-lH-indazol-3-karboksamida (62) (200 mg, 0.45) mmol) u ledenoj sirćetnoj kiselini (2 mL) zagrevanoj na 85°C pažljivo je dodavan u kapima sumporna kiselina (2 mL). Reakcija je zagrevana na 85°C još 20 minuta pre izlivanja u led. Rastvor je bazifikovan sa hladnim 5N NH4OH. Formirana čvrsta supstanca je filtrirana, isprana hladnim ispranim i osušena pod vakuumom. Suva čvrsta supstanca je suspendovana u DCM i dodato je nekoliko kapi MeOH. Nerastvorne čvrste supstance su filtrirane i odbačene. Filtrat je koncentrovan i ponovo suspendovan u DCM, kuvan 15 minuta i filtriran. Čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom da bi se dobio N-(6-karbamoilpiridin-3-il)-5-(5-(piperidin-1-ilmetil)piridin-3-il)-lH-indazol-3-karboksamid (180) kao bela čvrsta supstanca (192 mg, 0.42 mmol, prinos 93.7%).<1>H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1.36-1.42 (m, 2H), 1.48-1.55 (m, 4H), 2.38 (brs, 4H), 3.56 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.65 (d, J=9Hz, 1H), 7.80 (d, J=9Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.45 (d, J=2Hz, 1H), 8.54 (dd, J=9Hz, J=2.5Hz, 1H), 8.80 (d, J=2Hz, 1H), 9.15 (d, J=2Hz, 1H), 10.83 (brs, 1H); ESIMS pronađeno za C25H25N7O2m/z 456.4 (M+H).
Davanje i farmaceutski sastavi
[0435] Neka otelotvorenja obuhvataju farmaceutske sastave koji sadrže:
(a) bezbednu i terapeutski efikasnu količinu indazol-3-karboksamida, ili njegovog odgovarajućeg enantiomera, dijastereoizomera ili tautomera, ili farmaceutski prihvatljivi nosač
[0436] Jedinjenja ovog pronalaska mogu takođe biti korisna u kombinaciji (primenjena zajedno ili sekvencijalno) sa drugim poznatim sredstvima.
[0437] Davanje ovde opisanih jedinjenja ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli može biti preko bilo kojeg prihvaćenog načina davanja za agense koji služe sličnim namjenama uključujući, ali ne ograničavajući se na, oralno, subkutano, intravenozno, intranazalno, lokalno, transdermalno, intraperitonealno, intramuskularno, intrapulmonarilno, vaginalno, rektalno, ontološki, neuro-otološki, intraokularno, subkonjuktivno, preko prednje injekcije u očnoj komori, intravitrealno, intraperitonealno, intratekalno, intracistično, intraplativno, preko navodnjavanja rana, intrabukalno, intra-abdominalno, intraartikularno, intra-auralno, intrabronhijalno, intrakapsularno, intrameningalno, putem inhalacije, preko endotrahealne ili endobronhijalne instilacije, preko direktnog ubacivanja u plućne šupljine, intrasinalno, intrasinovijalno, intratorakalno, putem navodnjavanja torakostomijom, epiduralno, intratimpanično, intracisternalno, intravaskularno, intraventrikularno, intraosealno, putem navodnjavanja inficirane kosti, ili primenom kao deo bilo koje mešavine sa protetskim uređajima. Oralno ili parenteralno davanje su uobičajena u tretiranju indikacija.
[0438] Jedinjenja pronalaska koja su namenjena za farmaceutsku upotrebu mogu se primenjivati kao kristalni ili amorfni proizvodi. Farmaceutski prihvatljivi sastavi mogu uključivati čvrste, polu-čvrste, tečne, rastvore, koloidne, lipozome, emulzije, suspenzije, komplekse, koacervate i aerosole. Dozni oblici, kao što su npr. tablete, kapsule, prašci,
14
tečnosti, suspenzije, supozitoriji, aerosoli, implantati, kontrolisano oslobađanje ili slično. Oni se mogu dobiti, na primer, kao čvrsti čepovi, prahovi, ili filmovi pomoću metoda kao što su taloženje, kristalizacija, mlevenje, mlevenje, obrada superkritičnom tečnošću, koacervacija, kompleksna koacervacija, inkapsulacija, emulzifikacija, kompleksiranje, sušenje smrzavanjem, sušenje raspršivanjem, ili sušenje isparavanjem. U tu svrhu se može koristiti mikrotalasno ili radiofrekventno sušenje. Jedinjenja se takođe mogu primenjivati u doznim oblicima sa produženim ili kontrolisanim oslobađanjem, uključujući depo injekcije, osmotske pumpe, pilule (tablete i/ili kapsule), transdermalne (uključujući elektrotransport) flastere, implantate i slično, za produženo i/ili vremenski, pulsirajuće davanje po unapred određenoj stopi.
[0439] Jedinjenja se mogu primenjivati bilo sama ili više tipično u kombinaciji sa konvencionalnim farmaceutskim nosačem, ekscipijensom ili sličnim. Termin "ekscipijens" se ovde koristi da opiše bilo koji sastojak koji nije jedinjenje(a) pronalaska. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti uključuju, ali nisu ograničeni na, jonske izmenjivače, aluminijum oksid, aluminijum stearat, lecitin, sisteme za samonapajanje lekovima (SEDDS) kao što je da-tokoferol polietilen glikol 1000 sukcinat, surfaktanti koji se koriste u farmaceutskim doznim oblicima kao što su Tweens, poloksameri ili druge slične polimerne isporučujuće matrice, serumski proteini, kao što je humani serumski albumin, puferske supstance kao što su fosfati, tris, glicin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, delimične gliceridne smeše zasićenih biljnih masnih kiselina, voda, soli ili elektroliti, kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum-hlorid, soli cinka, koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijum karboksimetil celuloza, poliakrilati, voskovi, polietilen-polioksipropilen-blok polimeri i vuna mast. Ciklodekstrini kao što su α-, β i γ-ciklodekstrin, ili hemijski modifikovani derivati kao što su hidroksialkilciklodekstrini, uključujući 2- i 3-hidroksipropilb-ciklodekstrine, ili drugi rastvoreni derivati mogu takođe biti korisno korišćeni da poboljšaju isporuku jedinjenja formule koji su ovde opisani. Mogu se pripremiti dozni oblici ili kompozicije koje sadrže jedinjenje kao što je ovde opisano u opsegu od 0.005% do 100% sa balansom sastavljenim od netoksičnog nosača. Razmatrane kompozicije mogu da sadrže 0.001% -100% aktivnog sastojka, u jednoj varijanti 0.1-95%, u drugoj realizaciji 75-85%, u sledećoj varijanti 20-80%, Aktuelne metode pripreme takvih doznih oblika su poznate, ili će biti očigledni stručnjacima u ovoj oblasti; na primer, videti Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins. 2005).
14
[0440] U jednom poželjnom otelotvorenju, sastavi će imati oblik jediničnog oblika doziranja kao što je pilula ili tableta i prema tome sastav može da sadrži, zajedno sa aktivnim sastojkom, razblaživač kao što je laktoza, saharoza, dikalcijum fosfat ili slično; mazivo kao što je magnezijum stearat ili slično; i vezivo kao što su skrob, akacija gume, polivinilpirolidin, želatin, celuloza, derivati celuloze ili slično. U drugom čvrstom obliku doziranja, prah, marum, rastvor ili suspenzija (npr. u propilen karbonatu, biljnim uljima, PEG-ovima, poloksamerima 124 ili trigliceridima) je inkapsuliran u kapsulu (želatina ili celulozna baza kapsula). Jedinični oblici doziranja u kojima su dva aktivna sastojka fizički odvojena su takođe razmatrani; npr., kapsule sa granulama (ili tabletama u kapsuli) svakog leka; dvoslojne tablete; gel kapi sa dva odeljka, itd. Takođe se razmatraju enterično obloženi oblici ili oralni dozni oblici sa odloženim oslobađanjem.
[0441] Tečni farmaceutski preparati mogu, na primer, da se pripreme rastvaranjem, dispergovanjem, itd. Aktivnim jedinjenjem kao što je definisano gore i opcionim farmaceutskim pomoćnim sredstvima u nosaču (npr., voda, fiziološki rastvor, vodena dekstroza, glicerol, glikoli, etanol ili slično) da se formira rastvor, koloid, lipozom, emulzija, kompleksi, koacervat ili suspenzija. Ako se želi, farmaceutski sastav može takođe da sadrži manje količine netoksičnih pomoćnih supstanci kao što su sredstva za vlaženje, emulgatori, ko-rastvarači, sredstva za rastvaranje, sredstva za puferisanje pH i slično (npr., natrijum acetat, natrijum citrat, derivati ciklodekstrina, sorbitan monolaurat trietanolamin acetat, trietanolamin oleat i slično).
[0442] U nekim otelotvorenjima, jedinična doza jedinjenja Formule (Ia) je 0.25 mg/Kg do 50 mg/Kg kod ljudi.
[0443] U nekim otelotvorenjima, jedinična doza jedinjenja Formule (Ia) je 0.25 mg/Kg do 20 mg/Kg kod ljudi.
[0444] U nekim otelotvorenjima, jedinična doza jedinjenja Formule (Ia) je 0.50 mg/Kg do 19 mg/Kg kod ljudi.
[0445] U nekim otelotvorenjima, jedinična doza jedinjenja Formule (Ia) je 0.75 mg/Kg do 18 mg/Kg kod ljudi.
14
[0446] U nekim otelotvorenjima, jedinična doza jedinjenja Formule (Ia) je 1.0 mg/Kg do 17 mg/Kg kod ljudi.
[0447] U nekim otelotvorenjima, jedinična doza jedinjenja Formule (Ia) je 1.25 mg/Kg do 16 mg/Kg kod ljudi.
[0448] U nekim otelotvorenjima, jedinična doza jedinjenja Formule (Ia) je 1.50 mg/Kg do 15 mg/Kg kod ljudi.
[0449] U nekim otelotvorenjima, jedinična doza jedinjenja Formule (Ia) je 1.75 mg/Kg do 14 mg/Kg kod ljudi.
[0450] U nekim otelotvorenjima, jedinična doza jedinjenja Formule (Ia) je 2.0 mg/Kg do 13 mg/Kg kod ljudi.
[0451] U nekim otelotvorenjima, jedinična doza jedinjenja Formule (Ia) je 3.0 mg/Kg do 12 mg/Kg kod ljudi.
[0452] U nekim otelotvorenjima, jedinična doza jedinjenja Formule (Ia) je 4.0 mg/Kg do 11 mg/Kg kod ljudi.
[0453] U nekim otelotvorenjima, jedinična doza jedinjenja Formule (Ia) je 5.0 mg/Kg do 10 mg/Kg kod ljudi.
[0454] U nekim otelotvorenjima, sastavi su dati u jediničnim oblicima doziranja pogodnim za jednokratnu primenu precizne doze.
[0455] U nekim otelotvorenjima, sastavi su dati u jediničnim oblicima doziranja pogodnim za dvokratnu primenu precizne doze.
[0456] U nekim otelotvorenjima, sastavi su dati u jediničnim oblicima doziranja pogodnim za trokratnu primenu precizne doze.
14
[0457] Injekcije se mogu pripremiti u konvencionalnim oblicima, bilo kao tečni rastvori, koloidi, lipozomi, kompleksi, koacervati ili suspenzije, kao emulzije, ili u čvrstim oblicima pogodnim za rekonstituciju u tečnosti pre injekcije. Procenat aktivnog jedinjenja sadržanog u takvim parenteralnim sastavima je veoma zavisan od njegove specifične prirode, kao i od aktivnosti jedinjenja i potreba subjekta. Međutim, procenti aktivnog sastojka od 0.01% do 10% u rastvoru su upotrebljivi i mogu biti veći ako je kompozicija čvrsta ili suspenzija, koja bi se kasnije mogla razrediti do gore navedenih postotaka.
[0458] U nekim otelotvorenjima, sastav će sadržati 0.1-10% aktivnog sredstva u rastvoru.
[0459] U nekim otelotvorenjima, sastav će sadržati 0.1-5% aktivnog sredstva u rastvoru.
[0460] U nekim otelotvorenjima, sastav će sadržati 0.1-4% aktivnog sredstva u rastvoru.
[0461] U nekim otelotvorenjima, sastav će sadržati 0.15-3% aktivnog sredstva u rastvoru.
[0462] U nekim otelotvorenjima, sastav će sadržati 0.2-2% aktivnog sredstva u rastvoru.
[0463] U nekim otelotvorenjima, sastavi su dati u oblicima doziranja pogodnim za kontinuirano doziranje intravenskom infuzijom tokom perioda od 1-96 sati.
[0464] U nekim otelotvorenjima, sastavi su dati u oblicima doziranja pogodnim za kontinuirano doziranje intravenskom infuzijom tokom perioda od 1-72 sati.
[0465] U nekim otelotvorenjima, sastavi su dati u oblicima doziranja pogodnim za kontinuirano doziranje intravenskom infuzijom tokom perioda od 1-48 sati.
[0466] U nekim otelotvorenjima, sastavi su dati u oblicima doziranja pogodnim za kontinuirano doziranje intravenskom infuzijom tokom perioda od 1-24 sati.
[0467] U nekim otelotvorenjima, sastavi su dati u oblicima doziranja pogodnim za kontinuirano doziranje intravenskom infuzijom tokom perioda od 1-12 sati.
14
[0468] U nekim otelotvorenjima, sastavi su dati u oblicima doziranja pogodnim za kontinuirano doziranje intravenskom infuzijom tokom perioda od 1-6 sati.
[0469] U nekim otelotvorenjima, ovi sastavi se mogu davati intravenskom infuzijom ljudima pri dozama od 5 mg/m<2>do 300 mg/m<2>.
[0470] U nekim otelotvorenjima, ovi sastavi se mogu davati intravenskom infuzijom ljudima pri dozama od 5 mg/m<2>do 200 mg/m<2>.
[0471] U nekim otelotvorenjima, ovi sastavi se mogu davati intravenskom infuzijom ljudima pri dozama od 5 mg/m<2>do 100 mg/m<2>.
[0472] U nekim otelotvorenjima, ovi sastavi se mogu davati intravenskom infuzijom ljudima pri dozama od 10 mg/m<2>do 50 mg/m<2>.
[0473] U nekim otelotvorenjima, ovi sastavi se mogu davati intravenskom infuzijom ljudima pri dozama od 50 mg/m<2>do 200 mg/m<2>.
[0474] U nekim otelotvorenjima, ovi sastavi se mogu davati intravenskom infuzijom ljudima pri dozama od 75 mg/m<2>do 175 mg/m<2>.
[0475] U nekim otelotvorenjima, ovi sastavi se mogu davati intravenskom infuzijom ljudima pri dozama od 100 mg/m<2>do 150 mg/m<2>.
[0476] U jednom poželjnom otelotvorenju, sastavi se mogu primenjivati na respiratorni trakt (uključujući nazalnu i pulmonarnu), npr., kroz nebulizator, inhalatore sa dozom, atomizer, mister, aerosol, inhalator suvog praha, insuflator, ukapavanje tečnosti ili drugi pogodan uređaj ili tehnika.
[0477] U nekim otelotvorenjima, aerosoli namenjeni za isporuku u nosnu sluznicu obezbeđeni su za inhalaciju kroz nos. Za optimalnu isporuku u nazalnu šupljinu, korisne su veličine inhaliranih čestica od oko 5 do oko 100 mikrona, a poželjne su veličine čestica od oko 10 do oko 60 mikrona. Za nazalnu primenu, poželjna je veća veličina čestica za inhalaciju kako bi se maksimizirala impakcija na nosnoj sluznici i kako bi se smanjilo ili
1
sprečilo plućno taloženje primenjene formulacije. U nekim otelotvorenjima, aerosoli namenjeni za isporuku u pluća su obezbeđeni za inhalaciju kroz nos ili usta. Za optimalnu isporuku u pluća, korisne su inhalacione aerodinamičke veličine čestica jednake ili manje od 10 µm, pri čemu je poželjna aerodinamična veličina čestica od oko 0.1 do 10 mikrona.
Inhalirane čestice mogu biti definisane kao kapljice tečnosti koje sadrže rastvoreni lek, tečne kapljice koje sadrže suspendovane čestice leka (u slučajevima kada je lek nerastvoran u medijumu za suspendovanje), suve čestice čiste lekovite supstance, supstanca leka inkorporisana sa ekscipijentima, lipozomi, emulzije, koloidni sistemi, koacervati, agregati nanočestica leka ili suve čestice razblaživača koji sadrže ugrađene nanočestice leka.
[0478] U nekim otelotvorenjima, ovde opisana jedinjenja Formule (Ia) namenjena za respiratornu isporuku (bilo sistemsku ili lokalnu) mogu se primenjivati kao vodene formulacije, kao nevodeni rastvori ili suspenzije, kao suspenzije ili rastvori u halogeniranim ugljovodoničnim propelentima sa ili bez alkohola, kao koloidni sistem, kao emulzije, koacervati ili kao suvi praškovi. Vodene formulacije mogu biti aerosolizovane pomoću tečnih nebulizatora koji koriste ili hidrauličnu ili ultrazvučnu atomizaciju ili modifikovane mikropumpne sisteme (kao što su inhalatori lakih magli, Aerodose® ili AERx® sistemi). Sistemi bazirani na pogonu mogu koristiti pogodne inhalatore sa dozom pod pritiskom (pMDIs). Suvi praškovi mogu koristiti uređaje za inhaliranje suvog praha (DPI), koji su u stanju da efikasno disperguju lekovitu supstancu. Željena veličina čestica i distribucija mogu se dobiti odabirom odgovarajućeg uređaja.
[0479] U nekim otelotvorenjima, sastavi Formule (Ia) koji su ovde opisani mogu se primenjivati na uho različitim metodama. Na primer, kateter za okrugli prozor (npr., Patenti SAD br.6,440,102 i 6,648,873) mogu biti upotrebljeni.
[0480] Alternativno, formulacije se mogu ugraditi u fitilj za upotrebu između spoljašnjeg i srednjeg uha (npr., patent SAD br. 6,120,484) ili se apsorbuje u kolagenski sunđer ili drugu čvrstu podlogu (npr., patent SAD br.4,164,559).
[0481] Ako se želi, formulacije iz ovog pronalaska mogu biti inkorporirane u formulaciju gela (npr., patenti SAD br.4,474,752 i 6,911,211).
1 1
[0482] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja formule (Ia) koja su ovde opisana, namenjena za isporuku u uho, mogu se primenjivati preko implantirane pumpe i sistema za isporuku preko igle direktno u sredinu ili unutrašnje uho (kohlea) ili kroz kohlearni implant implantatni kanal elektrode ili alternativno pripremljeni kanal za isporuku leka kao što je, ali nije ograničen na iglu kroz temporalnu kost u kohlei.
[0483] Druge opcije uključuju isporuku preko pumpe kroz tanki film obložen na višekanalnu elektrodu ili elektrodu sa posebno ugrađenim kanalom za isporuku leka (putevima) uklesanim u tanki film za tu svrhu. U drugim otelotvorenjima, kiseli ili bazni čvrsti gaciklidin se može isporučiti iz rezervoara spoljašnjeg ili unutrašnjeg implantiranog sistema za pumpanje.
[0484] Formulacije prema pronalasku takođe se mogu ordinirati u uhu intratimpanskom injekcijom u srednje uho, unutrašnje uho ili kohleu (npr., patent SAD br. 6,377,849 i ser. br.
11/337,815).
[0485] Intratimpanska injekcija terapeutskih agenasa je tehnika ubrizgavanja terapeutskog agensa iza bubne opne u sredinu i/ili unutrašnje uho. U jednom otelotvorenju, formulacije koje su ovde opisane se daju direktno na membranu okruglog prozora preko transtimpaničke injekcije. U još jednom otelotvorenju, ovde opisani preparati za modulaciju jonskog kanala auris-prihvatljive formulacije se administriraju na membranu okruglog prozora preko netranstimpanijskog pristupa unutrašnjem uhu. U dodatnim otelotvorenjima, ovde opisana formulacija se daje na membranu okruglog prozora preko hirurškog pristupa membrani okruglog prozora koja sadrži modifikaciju crista fenestrae cochleae.
[0486] U nekim otelotvorenjima, jedinjenja Formule (Ia) su formulisana kao rektalni sastavi kao što su klizme, rektalni gelovi, rektalne pene, rektalni aerosoli, supozitoriji, želatinozne supozitorije ili retencijske klizme, koji sadrže konvencionalne supozitorijske baze kao što su kakao buter ili drugi gliceridi, kao i sintetičke polimere kao što su polivinilpirolidon, PEG (kao PEG masti) i slično. Kod sastavima u obliku supozitorija, vosak sa niskim temperaturama kao što je, ali bez ograničenja, smeša glicerida masnih kiselina, opciono se prvo topi u kombinaciji sa kakao buterom.
[0487] Supozitoriji za rektalno davanje leka (bilo kao rastvor, koloid, suspenzija ili kompleks) mogu da se pripreme mešanjem leka sa pogodnim ne-iritantnim ekscipijentom
1 2
koji je čvrst pri normalnim temperaturama, ali je tečan na rektalnoj temperaturi i stoga će se istopiti ili erodiraju/rastvaraju u rektumu i oslobađaju lek. Takvi materijali uključuju kakao maslac, glicerinat želatin, hidrogenisana biljna ulja, poloksamere, smeše polietilen glikola različitih molekulskih težina i estre masnih kiselina polietilen glikola.
[0488] Treba napomenuti da koncentracije i vrednosti doze mogu takođe da variraju sa težinom stanja koje treba ublažiti. Treba dalje razumeti da se za bilo kojeg određenog pacijenta, specifični režimi doziranja moraju prilagoditi tokom vremena u skladu sa individualnom potrebom i profesionalnom procenom osobe koja daje ili nadgleda davanje sastava, i da su koncentracioni rasponi koji su ovde navedeni samo za primer i nemaju nameru da ograniče obim ili praksu traženih sastava.
[0489] Čvrsti sastavi mogu biti obezbeđene u različitim tipovima doznih oblika, u zavisnosti od fizičko-hemijskih osobina leka, željene brzine rastvaranja, razmatranja troškova i drugih kriterijuma. U jednom od otelotvorenja, čvrsti sastav je jedna jedinica. Ovo podrazumeva da se jedna jedinična doza leka sastoji od jedne, fizički oblikovane čvrste forme ili proizvoda. Drugim rečima, čvrsti sastav je koherentna, što je u suprotnosti sa višestrukim jediničnim doznim oblikom, u kome su jedinice nekoherentne.
[0490] Primeri pojedinačnih jedinica koje se mogu koristiti kao oblici doziranja za čvrsti sastav obuhvataju tablete, kao što su komprimovane tablete, jedinice slične filmu, jedinice slične foliji, pločice, jedinice liofilizovane matrice i slično. U poželjnom otelotvorenju, čvrsti sastav je visoko porozni liofilizovani oblik. Takvi liofilizati, koji se ponekad nazivaju i vafli ili liofilizirane tablete, posebno su korisni za njihovu brzu dezintegraciju, koja takođe omogućava brzo otapanje aktivnog jedinjenja.
[0491] S druge strane, za neke primene čvrstih sastava može takođe biti formirana kao višestruki jedinični dozni oblik kao što je gore definisano. Primeri višestrukih jedinica su prahovi, granule, mikročestice, pelete, mini-tablete, kuglice, liofilizovani praškovi i slično. U jednom otelotvorenu, čvrsti sastav je liofilizovani prah. Takav raspršeni liofilizovani sistem sadrži mnoštvo čestica praha, a zbog procesa liofilizacije koji se koristi u formiranju praha, svaka čestica ima nepravilnu, poroznu mikrostrukturu kroz koju prah može veoma brzo apsorbovati vodu, što dovodi do brzog rastvaranja. Efervescentni i sastavi su takođe razmatrane da pomognu u brzoj disperziji i apsorpciji jedinjenja.
1
[0492] Drugi tip multipartikulatnog sistema koji je takođe sposoban da postigne brzo rastvaranje leka je onaj kao što su prahovi, granule ili peleti iz vodotopivih ekscipijenasa koji su obloženi lekom, tako da je lek lociran na spoljnoj površini pojedinačnih čestica. U ovom tipu sistema, vodorastvorni ekscipijens niske molekulske mase je koristan za pripremanje jezgara takvih obloženih čestica, koje se mogu naknadno obložiti kompozicijom za oblaganje koja sadrži lek i, poželjno, jedan ili više dodatnih ekscipijenasa, kao što je vezivo, sredstvo za stvaranje pora, saharid, šećerni alkohol, polimer koji formira film, plastifikator ili drugi ekscipijensi koji se koriste u farmaceutskim sastavima za oblaganje.
[0493] Ovde su takođe obezbeđeni kompleti. Tipično, komplet uključuje jedno ili više jedinjenja ili sastava kao što je ovde opisano. U izvesnim otelotvorenjima , komplet može uključivati jedan ili više sistema za isporuku, npr., za davanje ili davanje jedinjenja kao što je gore navedeno, i uputstva za upotrebu kompleta (npr. uputstva za lečenje pacijenta). U još jednom otelotvorenju, komplet može da sadrži jedinjenje ili kompoziciju kao što je ovde opisano i oznaku koja ukazuje da će se sadržaj primenjivati kod pacijenta sa rakom. U još jednom otelotvorenju, komplet može da sadrži jedinjenje ili kompoziciju kao što je ovde opisano i oznaku koja ukazuje da će se sadržaj primenjivati kod pacijenta sa jednim ili više hepatocelularnog karcinoma, raka debelog creva, leukemije, limfoma, sarkoma, raka jajnika, dijabetička retinopatija, pulmonarna fibroza, reumatoidni artritis, skleroderma, mikotske i virusne infekcije, bolesti kostiju i hrskavice, Alchajmerova bolest, plućna bolest, osteoartritis, polipoza coli, gustina kostiju i vaskularni defekti u oku (sindrom osteoporoze-pseudogliome, OPPG), porodična eksudativna vitreoretinopatija, retinalna angiogeneza, rana koronarna bolest, tetra-amelia, mellerian- regresija i virilizacija kanala, SERKAL sindrom, dijabetes tipa II, Furmanov sindrom, A1-Avadi/Raas-Rothschild/Schinzelov sindrom fokomelije, odontooniho-dermalna displazija, gojaznost, malformacija na rukama/nogama, kaudalna duplikacija, ageneza zuba, Wilmsov tumor, skeletna displazija, fokalna dermalna hipoplazija, autosomna recesivna anonimija, defekti neuralne cevi, sindrom alfa-talasemije (ATRKS), sindrom krhkog X, ICF sindrom, Angelmanov sindrom, Prader-Villijev sindrom, Beckvit-Viedemanov sindrom, Norijeva bolest i Retov sindrom
[0494] Stvarna doza aktivnih jedinjenja iz ovog pronalaska zavisi od specifičnog jedinjenja i od stanja koje se tretira; izbor odgovarajuće doze je u okviru znanja stručnjaka.
Upotrebe
1 4
[0495] Ovde dobijena jedinjenja i sastavi mogu se koristiti kao inhibitori i/ili modulatori jedne ili više komponenti Wnt puta, koji mogu da uključuju jedan ili više Wnt proteina, i prema tome mogu da se koriste za lečenje raznih poremećaja i bolesti kod kojih nenormalan Wnt signalizacija je implicirana, kao što su rak i druge bolesti povezane sa abnormalnom angiogenezom, ćelijskom proliferacijom i ćelijskim ciklusom. Prema tome, jedinjenja i sastavi koje su ovde date mogu se koristiti za lečenje raka, za smanjenje ili inhibiciju angiogeneze, za smanjenje ili inhibiciju ćelijske proliferacije, za korekciju genetskog poremećaja i/ili za lečenje neurološkog stanja/poremećaja/bolesti usled mutacija ili disregulacija Wnt puta i/ili jedne ili više Wnt signalnih komponenti. Neograničavajući primeri bolesti koje se mogu lečiti jedinjenjima i kompozicijama koje su ovde obezbeđene obuhvataju različite vrste raka, dijabetičku retinopatiju, pulmonarnu fibrozu, reumatoidni artritis, sklerodermu, mikotske i virusne infekcije, bolesti kostiju i hrskavice, neurološka stanja/bolesti kao što su Alchajmerova bolest, amiotrofična lateralna skleroza (ALS), bolest motornog neurona, multipla skleroza ili autizam, bolest pluća, osteoartritis, polipoza coli, gustina kostiju i vaskularni defekti u oku (sindrom osteoporoze-pseudogliome, OPPG), familijarna eksudativna vitreoretinopatija, retinalna angiogeneza, rana koronarna bolest, tetraamelia, Mullerian-regresija i virilizacija, SERKAL sindrom, dijabetes tipa II, Furmanov sindrom, Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelov sindrom fokomelije, odonto-oniho-dermalna displazija, gojaznost, malformacija na rukama/nogama, kaudalna duplikacija, ageneza zuba, Wilmsov tumor, skeletna displazija, fokalna dermalna hipoplazija, autosomna recesivna anonimija, defekti neuralne cevi, alfa-talasemija (ATRKS) sindrom, krhki X sindrom, ICF sindrom, Angelmanov sindrom, Prader-Villijev sindrom, Beckvit-Viedemanov sindrom, Norijeva bolest i Retov sindrom.
[0496] Što se tiče kancera, poznato je da je Wnt put konstitutivno aktiviran u različitim vrstama kancera uključujući, na primer, kancer debelog creva, hepatocelularni karcinom, kancer pluća, kancer jajnika, kancer prostate, kancer pankreasa i leukemije kao što su CML, CLL i T -SVE. Konstitutivna aktivacija je rezultat konstitutivno aktivnog β-katenina, možda zbog njegove stabilizacije kroz faktore interakcije ili inhibicije puta degradacije. Shodno tome, jedinjenja i sastavi koji su ovde opisane mogu se koristiti za lečenje ovih kancera u kojima je Wnt put konstitutivno aktiviran. U nekim otelotvorenjima, kancer se bira između hepatocelularnog karcinoma, kancer debelog creva, leukemije, limfoma, sarkoma i kancer jajnika.
1
[0497] Ovde opisana jedinjenja i sastavi mogu se koristiti za lečenje drugih karcinoma
[0498] Preciznije, jedinjenja i sastavi koje su ovde opisane mogu se koristiti za lečenje kancera koji uključuju, ali nisu ograničeni na sledeće:
1) Kancer dojke, uključujući, na primer, ER<+>kancer dojke, ER<->kancer dojke, her2-kancer dojke, her2<+>kancer dojke, stromalne tumore kao što su fibroadenomi, filodalni tumori i sarkomi, i epitelni tumori kao što su veliki papilomi kanala; karcinome dojke uključujući in situ (neinvazivni) karcinom koji uključuje duktalni karcinom in situ (uključujući Pagetovu bolest) i lobularni karcinom in situ, i invazivni (infiltrirajući) karcinom uključujući, ali ne ograničavajući se na, invazivni duktalni karcinom, invazivni lobularni karcinom, medularni karcinom, koloidni (mucinozni) karcinom, tubularni karcinom i invazivni papilarni karcinom; i razni maligni neoplazmi. Dalji primeri kancera dojke mogu uključivati luminalni A, luminalni B, bazalni A, bazalni B i trostruki negativan rak dojke, koji je negativan estrogenski receptor (ER-), negativan progesteronski receptor i her2 negativan (her2-). U nekim otelotvorenjima, kancer dojke može imati visoko rizični skor onkotipa.
2) karcinomi srca, uključujući, na primer, sarkom, npr. angiosarkom, fibrosarkom, rabdomiosarkom i liposarkom; mikoma; rabdomioma; fibroma; lipom i teratom. 3) kancer pluća, uključujući, na primer, bronhogeni karcinom, npr., skvamozne ćelije, nediferencirane male ćelije, nediferencirane velike ćelije i adenokarcinom; alveolarni i bronhiolarni karcinom; bronhijalni adenom; sarkom; limfom; hondromatozni hamartoma; i mezoteliom.
4) kancer gastrointestinalnog trakta, uključujući, na primer, karcinom jednjaka, npr. kancer skvamoznih ćelija, adenokarcinom, leiomiosarkom i limfom; kanceri želuca, npr. karcinom, limfom i leiomiosarkom; karcinomi pankreasa, npr. duktalni adenokarcinom, insulinom, glukagonom, gastrinom, karcinoidnim tumorima i vipomom; karcinomi tankog creva, npr. adenokarcinom, limfom, karcinoidni tumori, Kaposijev sarkom, leiomiom, hemangiom, lipom, neurofibroma i fibroma; karcinomi debelog creva, npr. adenokarcinom, tubularni adenom, vilozni adenom, hamartom i leiomiom.
) Karcinomi genitourinarnog trakta, uključujući, na primer, karcinom bubrega, npr., Adenokarcinom, Wilmsov tumor (nefroblastoma), limfom i leukemiju; kanceri bešike i uretre, npr. karcinom skvamoznih ćelija, karcinom prelazne ćelije i adenokarcinom; kanceri prostate, npr. adenokarcinom i sarkom; rak testisa, npr., seminoma, teratoma,
1
embrionalni karcinom, teratokarcinom, horiokarcinom, sarkom, karcinom intersticijalnih ćelija, fibroma, fibroadenomi, adenomatoidni tumori i lipomi.
6) kancer jetre, uključujući, na primer, hepatom, npr. hepatocelularni karcinom; holangiokarcinom; hepatoblastom; angiosarkom; hepatocelularni adenom; i hemangioma.
7) Karcinomi kostiju, uključujući, na primer, osteogeni sarkom (osteosarkom), fibrosarkom, maligni fibrozni histiocitom, hondrosarkom, Evingov sarkom, maligni limfom (retikularni ćelijski sarkom), multipli mijelom, maligni tumori gigantnih ćelija, osteokrondrom (osteokartilagine) benigni hondrom, hondroblastom, hondromiksofibroma, osteoidni osteom i gigantocelularni tumori.
8) kanceri nervnog sistema, uključujući, na primer, karcinom lobanje, npr., osteoma, hemangioma, granuloma, ksantoma i osteitis deformans; karcinom meninge, npr., meningioma, meningiosarkom i gliomatoza; kanceri mozga, npr., astrocitom, meduloblastom, gliom, ependimom, germinom (pinealoma), multiformni glioblastom, oligodendroglioma, švanom, retinoblastom i kongenitalne tumore; i kanceri kičmene moždine, npr. neurofibroma, meningioma, glioma i sarkoma.
9) ginekološki rak, uključujući, na primer, kancer materice, npr. karcinom endometrija; karcinom grlića materice, npr., karcinom cerviksa i pred-tumorska cervikalna displazija; karcinom jajnika, npr. karcinom jajnika, uključujući serozni cistadenokarcinom, mucinozni cistadenokarcinom, neklasifikovani karcinom, tumore ćelija granuloza teca, tumore ćelija Sertoli Leidig, disgerminom i maligni teratom; karcinom vulve, npr. karcinom skvamoznih ćelija, intraepitelijski karcinom, adenokarcinom, fibrosarkom i melanom; kanceri vagine, npr. karcinom bistre ćelije, karcinom skvamoznih ćelija, botrioidni sarkom i embrionalni rabdomiosarkom; i kancer jajovoda, npr. karcinom.
10) Hematološki karcinomi, uključujući, na primer, kancer krvi, npr. akutnu mijeloidnu leukemiju, hroničnu mijeloidnu leukemiju, akutnu limfoblastičnu leukemiju, hroničnu limfocitnu leukemiju, mijeloproliferativne bolesti, multipli mijelom i mijelodisplastični sindrom, Hodgkinov limfom, ne-Hodgkinov limfom ( maligni limfom) i Valdenstromovu makroglobulinemiju.
11) Kancer kože i kožni poremećaji, uključujući, na primer, maligni melanom, karcinom bazalnih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, Kaposijev sarkom, displastične nevi mladeže, lipome, angiomu, dermatofibromu, keloide i sklerodermu.
12) kancer nadbubrežne žlezde, uključujući, na primer, neuroblastom.
1
[0499] Kanceri mogu biti solidni tumori koji mogu ili ne moraju biti metastatski. Karcinomi se mogu pojaviti, kao i kod leukemije, kao difuzno tkivo. Prema tome, termin "tumorska ćelija", kao što je ovde dato, uključuje ćelije pogođene bilo kojim od gore navedenih poremećaja.
[0500] Jedinjenje ili sastavi kao što je ovde opisano za upotrebu u lečenju kancera može se kombinovati sa postojećim metodama lečenja kancera, na primer hemoterapijom, zračenjem ili hirurškom intervencijom (npr., ooforektomija). U nekim otelotvorenjima, jedinjenje ili sastav može da se primeni pre, tokom, ili posle drugog antikancernog sredstva ili tretmana.
[0501] Ovde opisana jedinjenja i sastavi mogu se koristiti kao sredstva protiv angiogeneze i kao sredstva za modulaciju i/ili inhibiciju aktivnosti protein kinaza, tako da se mogu koristiti za lečenje kancera i drugih bolesti povezanih sa ćelijskom proliferacijom posredovanom protein kinazama. Shodno tome, ovde su obezbeđena jedinjenja i sastavi za upotrebu u lečenju kancera ili sprečavanje ili smanjivanje angiogeneze putem inhibicije kinaze.
[0502] Pored toga, i uključujući upotrebu u lečenju kancera, jedinjenja i sastavi koji su ovde opisani mogu da funkcionišu kao kontrolna sredstva ćelijskog ciklusa za lečenje proliferativnih poremećaja kod pacijenta. Poremećaji povezani sa prekomernom proliferacijom uključuju, na primer, kancer, sklerodermu, imunološke poremećaje koji uključuju neželjenu proliferaciju leukocita i restenozu i druge poremećaje glatkih mišića. Pored toga, takva jedinjenja mogu da se koriste da se spreči de-diferencijacija postmitotičkog tkiva i/ili ćelija.
[0503] Bolesti ili poremećaji povezani sa nekontrolisanom ili nenormalnom proliferacijom ćelija uključuju, ali nisu ograničeni na, sledeće:
• razne vrste kancera, uključujući, ali ne ograničavajući se na, karcinom, hematopoetske tumore limfoidne linije, hematopoetske tumore mijeloidne loze, tumore mezenhimnog porekla, tumore centralnog i perifernog nervnog sistema i druge tumore uključujući melanom, seminom i Kaposijev sarkom.
• proces bolesti koju karakteriše abnormalna ćelijska proliferacija, npr. benigna hiperplazija prostate, polipoza familijarne adenomatoze, neurofibromatoza, ateroskleroza, artritis, glomerulonefritis, restenoza nakon angioplastike ili vaskularne hirurgije, inflamatorne bolesti creva, odbacivanje transplantacije, endotoksični šok i
1
gljivične infekcije. Fibrotični poremećaji kao što je kožna fibroza; skleroderma; progresivna sistemska fibroza; fibroza pluća; mišićna fibroza; fibroza bubrega; glomeruloskleroza; glomerulonefritis; formiranje hipertrofičnog ožiljaka; fibroza materice; fibroza bubrega; ciroza jetre, fibroza jetre; adhezije, kao što su one koje se javljaju u abdomenu, karlici, kičmi ili tetivama; hronična opstruktivna bolest pluća; fibroza nakon infarkta miokarda; plućna fibroza; fibroza i ožiljci povezani sa difuznom/intersticijskom bolešću pluća; fibrozu centralnog nervnog sistema, kao što je fibroza nakon moždanog udara; fibroza povezana sa neurodegenerativnim poremećajima kao što je Alchajmerova bolest ili multipla skleroza; fibroza povezana sa proliferativnom vitreoretinopatijom (PVR); restenoza; endometrioza; ishemijska bolest i radijacijska fibroza.
defektna stanja povezana sa apoptozom, kao što su kanceri (uključujući, ali ne ograničavajući se na, ovde pomenute tipove), virusne infekcije (uključujući ali ne ograničavajući se na herpesvirus, poksvirus, Epstein-Barr virus, Sindbis virus i adenovirus), prevenciju razvoja AIDS-a kod HIV-a -inficirane osobe, autoimune bolesti (uključujući ali ne ograničavajući se na sistemski eritematozni lupus, reumatoidni artritis, skleroderma, autoimuni posredovani glomerulonefritis, inflamatorna bolest creva i autoimuni dijabetes melitus), neurodegenerativni poremećaji (uključujući ali ne ograničavajući se na Alchajmerovu bolest, plućnu bolest, amiotrofnu lateralnu sklerozu, retinitis pigmentozu, Parkinsonovu bolest, demenciju u vezi sa spinalnom mišićnom masom i cerebelarnu degeneraciju), mijelodisplastični sindromi, aplastična anemija, ishemijska povreda povezana sa infarktom miokarda, povreda moždanog udara i reperfuzije, aritmija, ateroskleroza, bolesti jetre izazvane toksinom ili alkoholom, hematološke bolesti (uključujući ali ne ograničavajući se na hroničnu anemiju i aplastičnu anemiju), degenerativne bolesti mišićno-skeletnog sistema (uključujući ali ne ograničavajući se na osteroporozu i artritis), rinosinusitis osetljiv na aspirin, cistična fibroza, multipla skleroza, bolesti bubrega i bol koja se javlja kod bolesti kancera.
genetske bolesti zbog mutacija u Wnt signalizacionim komponentama, kao što su polipoza coli, gustina kostiju i vaskularni defekti u oku (sindrom osteoporozepseudogliome, OPPG), porodična eksudativna vitreoretinopatija, retinalna angiogeneza, rana koronarna bolest, tetra-amelia, Mullerian-trakt regresija i virilizacija, SERKAL sindrom, dijabetes tipa II, Furmanov sindrom, Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelov sindrom fokomelije, odonto-oniho-dermalna displazija,
1
gojaznost, malformacija podeljene ruke/stopala, kaudalna duplikacija, ageneza zuba, Wilmsov tumor, skeletna displazija, fokalna dermalna hipoplazija, autosomno recesivna anonimija, defekti neuralne cevi, sindrom alfa-talasemije (ATRKS) , krhki X sindrom, ICF sindrom, Angelmanov sindrom, Prader-Villijev sindrom, Beckvit-Viedemanov sindrom, Norijeva bolest i Retov sindrom.
[0504] Dalje, jedinjenja i sastavi koji su ovde opisani mogu se koristiti za lečenje neuroloških stanja, poremećaja i/ili bolesti izazvanih disfunkcijom u signalnom putu Wnt.
Neograničavajući primeri neuroloških stanja/poremećaja/bolesti koji se mogu lečiti jedinjenjima i sastavima obezbeđenim ovde obuhvataju Alchajmerovu bolest, afaziju, apraksiju, arahnoiditis, ataksija-teleangiektazija, poremećaj hiperaktivnosti sa deficitom pažnje, poremećaj slušne obrade, autizam, alkoholizam, Belova paraliza, bipolarni poremećaj, povreda brahijalnog pleksusa, Kanavanova bolest, sindrom karpalnog tunela, kauzalgija, centralni bolni sindrom, centralna pontina mijelinoliza, centralna nuklearna miopatija, cefalni poremećaj, cerebralna paraliza, cerebralni vaskulitis, cerebralni gigantizam, cerebralna\t stenoza, Charcot-Marie-Tooth bolest, Chiarijeva malformacija, sindrom hroničnog umora, hronična inflamatorna demijelinacijska polineuropatija (CIDP), hronični bol, Coffin-Lowry sindrom, kompleksni regionalni bolni sindrom, kompresiona neuropatija, kongenitalna facijalna diplegija, kortikobazalna degeneracija, kranijalni poremećaj, Kušingov sindrom, citomegalna bolest inkluzije (CIBD), Dandy-Walkerov sindrom, Dawsonova bolest, De Morsierov sindrom, Dejerine-Klumpke paraliza, Dejerine-Sottasova bolest, sindrom odložene faze spavanja, demencija, dermatomiozitis, razvojna dispraksija, dijabetička neuropatija, difuzna skleroza, Dravetov sindrom, disautonomija, diskalkulija, disgrafija, disleksija, distonija, sindrom, encefalocela, encefalotrigeminalna angiomatoza, enkopreza, epilepsija, Erbova paraliza, eritromelalgija, esencijalni tremor, Fabrijeva bolest, Fahrov sindrom, porodična spastična paraliza, febrilni napad, Fišerov sindrom, Fridrihova ataksija, fibromijalgija, Fovilov sindrom, Gaušerova bolest, Gerstmanov sindrom, gigantocelularni arteritis, bolest inkluzivne ćelije, leukodistrofija globoidnih ćelija, heterotopija sive materije, Guillain-Barreov sindrom, HTLV-1 udružena mielopatija, Hallervorden-Spatzova bolest, hemifacijalni spazam, nasledna spastična paraplegija, heredopatija ataktika polineuritiformis, herpes zoster oticus, herpes zoster, Hirajama sindrom, holoprosencefalija, Huntingtonova bolest, hidranencefalija, hidrocefalus, hiperkortizolizam, hipoksija, imuno-posredovani encefalomijelitis, infantilentna pigmenta, intrakranijalna cista, intrakranijalna hipertenzija, Joubertov sindrom, Karakov sindrom, Kearns-Saireov sindrom, Kenedijeva bolest, Kinsbourneov sindrom, Klippel Feil sindrom, Krabeova bolest, Kugelberg-Velanderova
1
bolest, kuru, Lafora bolest, Lambert-Eatonov mijastenični sindrom, Landau-Kleffnerov sindrom, lateralni medularni (Vallenbergov) sindrom, Liova bolest, Lennox-Gastautov sindrom, Lesch-Nyhanov sindrom, leukodistrofija, demencija Levi tela, lisencefalija, zaključani sindrom, Lou Gehrigova bolest, bolest lumbalnog diska, lumbalna spinalna stenoza, lajmska bolest, Machado-Joseph bolest (spinocerebelarna ataksija tipa 3), makrencefalija, makropsija, megalencefalija, Melkersson-Rosenthal sindrom, Menieres bolest, meningitis, Menkesova bolest, etahromatična leukodistrofija, mikrocefalija, mikropsija, Miller Fisher sindrom, misofonija, mitohondrijska miopatija, Mebijusov sindrom, monomelična amiotrofija, bolest motornih neurona, poremećaj motoričkih sposobnosti, Mojamoja bolest, mukopopolisaharidoze, multifokalna demencija, multipla skleroza, mišićna distrofija, mijalgični encefalomijelitis, miastenija gravis, mijelinoklastična difuzna skleroza, mioklonična encefalopatija dojenčadi, mioklonus, miopatija, mioutubularna miopatija, miotonija kongenitalna, narkolepsija, neurofibromatoza, neuroleptični maligni sindrom, lupus eritematozus, neuromiotonija, neuronalna ceroidna lipofuscinoza, Niemann-Pickova bolest, O'Sullivan-McLeodov sindrom, okcipitalna neuralgija, okultna sekrecija mioklonusni sindrom, optički neuritis, ortostatska hipotenzija, palinopsija, parestezija, Parkinsonova bolest, paramiotonia kongenita, paraneoplastične bolesti, paroksizmalni napadi, Parri-Rombergov sindrom, Pelizaeus-Merzbacher bolest, periodične paralize, periferna neuropatija, refleks kihanja Pikova bolest, polimikrogrija (PMG), polimiozitis, porencefalija, postpolio sindrom, postherpetična neuralgija (PHN), posturalna hipotenzija, Prader-Villijev sindrom, primarna lateralna skleroza, prionske bolesti, progresivna hemifacijalna atrofija, progresivna multifokalna leukoencefalopatija, progresivni supranuklearni paralizi, pseudotumor cerebri, Ramsay Huntov sindrom tip I, Ramsay Huntov sindrom tipa II, Ramsay Huntov sindrom tipa III, Rasmussenov encefalitis, refleksna neurovaskularna distrofija, Refsum bolest, sindrom nemirnih nogu, retrovirusom udružena mielopatija, Retov sindrom, Reieov sindrom, poremećaj ritmičkog pokreta, Rombergov sindrom, plesni ritam, Sandhoffova bolest, šizofrenija, Schilderova bolest, šizencefalija, disfunkcija senzorne integracije, septo-optička displazija, Shi-Drager sindrom, Sjogrenov sindrom, snatiacija, Sotosov sindrom, spastičnost, spina bifida, tumori kičmene moždine, spinalna mišićna atrofija, sindrom spinocerebelarne, Steele-Richardson-Olszevski sindrom moždani udar, Sturge-Veberov sindrom, subakutni sklerozirajući panencefalitis, subkortikalna arteriosklerotična encefalopatija, površinska sideroza, Sidenhamova koreja, sinkopa, sinestezija, siringomijelia, sindrom tarsalnog tunela, tardivna diskinezija, tardivna disfrenija, Tarlova cista, Tay-Sachsova bolest, temporalni arteritis, tetanus, vezani sindrom kičmene moždine, Thomsenova bolest, sindrom torakalnog
1 1
izlaza, bolni tikovi, Todova paraliza, Turetov sindrom, toksična encefalopatija, tranzijentni ishemijski napad, transmisivna spongiformna encefalopatija, transverzalni mijelitis, tremor, trigeminalna neuralgija, tropska spastična parapareza, tripanosomijaza, tubularna skleroza, ubisioza, Von Hippel-Lindau bolest (VHL), Viliuisk encefalomijelitis (VE) Hoffmanova bolest, Vestov sindrom, Williamsov sindrom, Vilsonova bolest i Zellvegerov sindrom.
[0505] Jedinjenja i sastavi mogu takođe biti korisni u inhibiciji razvoja invazivnog kancera, tumorske angiogeneze i metastaze.
[0506] U nekim otelotvorenjima , pronalazak obezbeđuje jedinjenje Formule Ia za upotrebu u lečenju bolesti ili poremećaja povezanih sa aberantnom ćelijskom proliferacijom gde jedinjenje od
Formula (Ia) se daje u kombinaciji (istovremeno ili uzastopno) sa najmanje jednim drugim agensom.
[0507] U nekim otelotvorenjima, farmaceutski sastav sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule (Ia), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0508] U nekim otelotvorenjima, poremećaj ili bolest je kancer.
[0509] U nekim otelotvorenjima, poremećaj ili bolest je dijabetička retinopatija.
[0510] U nekim otelotvorenjima, poremećaj ili bolest je plućna fibroza
[0511] U nekim otelotvorenjima, poremećaj ili bolest je reumatoidni artritis.
[0512] U nekim otelotvorenjima, poremećaj ili bolest je skleroderma.
[0513] U nekim otelotvorenjima, poremećaj ili bolest je gljivična ili virusna infekcija.
[0514] U nekim otelotvorenjima, poremećaj ili bolest je bolest kostiju ili hrskavice.
[0515] U nekim otelotvorenjima, poremećaj ili bolest je osteoartritis.
1 2
[0516] U nekim otelotvorenjima, poremećaj ili bolest je bolest pluća.
[0517] U nekim izvođenjima, poremećaj ili bolest je genetska bolest izazvana mutacijama u Wnt komponentama signalizacije, pri čemu je genetska bolest izabrana od: polipoza coli, sindrom osteoporoze-pseudogliome, familijarna eksudativna vitreoretinopatija, retinalna angiogeneza, rana koronarna bolest, tetra-amelia sindrom, regeneracija i virilizacija Mullerian-kanala, SERKAL-ov sindrom, dijabetes melitus tipa 2, Furmanov sindrom, Al-Awadi/Raas-Rothschild/Schinzelov sindrom fokomelije, odonto-oniho-dermalna displazija, gojaznost, malformacija podeljenih ruku/stopala, sindrom kaudalne duplikacije, ageneza zuba, Wilmsov tumor, skeletna displazija, fokalna dermalna hipoplazija, autosomna recesivna anonihija, defekti neuralne cevi, alfa-talasemija (ATRKS) sindrom, krhki X sindrom, ICF sindrom, Angelmanov sindrom, Prader-Villijev sindrom, Beckvit-Viedemanov sindrom, Norijeva bolest i Retov sindrom.
[0518] U nekim otelotvorenjima, karcinom se bira između: hepatocelularnog karcinoma, raka debelog creva, raka dojke, kancera pankreasa, hronične mijeloidne leukemije (CML), hronične mijelomonocitne leukemije, hronične limfocitne leukemije (CLL), akutne mijeloidne leukemije, akutne limfocitne leukemije, Hodgkinov limfom, limfom, sarkom i kancer jajnika.
[0519] U nekim otelotvorenjima, kancer se bira iz grupe koju čine: kancer pluća - ne-malih ćelija, kancer pluća - malih ćelija, multipla mijelom, nazofarinks, neuroblastom, osteosarkom, kancer penisa, tumora hipofize, kancer prostate, retinoblastoma, rabdomiosarkom, kancer prostate, kancer kože - bazalna i skvamozna ćelija, kancer kože - melanom, kancer tankog creva, kancer želuca, kancer testisa, kancer timusa, kancer štitne žlezde, sarkom uterusa, kancer vagine, kancer vulve, laringealni ili hipofaringealni kancer, kancer bubrega, Kaposijev sarkom, gestacijska trofoblastna bolest, kancer gastrointestinalnog stroma, gastrointestinalni karcinoid, kancer oka (melanom i limfom), Juingov tumor, ezofagus kancer, endometrijski kancer, kolorektalni kancer, kancer grlića materice, tumor mozga ili kičmene moždine, koštane metastaze, kancer kostiju, kancer mokraćne bešike, kancer žučnih kanala, kancer analnog i nadbubrežne kore.
[0520] U jednom otelotvorenju kancer je hepatoćelijski karcinom.
1
[0521] U jednom otelotvorenju kancer je kancer debelog creva.
[0522] U jednom otelotvorenju kancer je kancer dojke.
[0523] U jednom otelotvorenju kancer je kancer pankreasa.
[0524] U nekim otelotvorenjima, kancer je hronična mijeloidna leukemija (CML).
[0525] U nekim otelotvorenjima, kancer je hronična mijelomonocitna leukemija.
[0526] U nekim otelotvorenjima, kancer je hronična limfocitna leukemija.
[0527] U nekim otelotvorenjima, kancer je akutna mijeloidna leukemija.
[0528] U nekim otelotvorenjima, kancer je akutna limfocitna leukemija.
[0529] U nekim otelotvorenjima, kancer je Hodžkinov sindrom.
[0530] U nekim otelotvorenjima, kancer je limfom.
[0531] U nekim otelotvorenjima, kancer je limfom.
[0532] U jednom otelotvorenju kancer je kancer jajnika.
[0533] U jednom otelotvorenju kancer je kancer pluća - ne-male ćelije.
[0534] U jednom otelotvorenju kancer je kancer pluća - male ćelije.
[0535] U nekim otelotvorenjima, kancer je multipla mijelom.
[0536] U jednom otelotvorenju kancer je kancer nazofarinksa.
[0537] U nekim otelotvorenjima, kancer je neuroblastom.
1 4
[0538] U nekim otelotvorenjima, kancer je osteosarkom.
[0539] U jednom otelotvorenju kancer je kancer penisa.
[0540] U nekim otelotvorenjima, kancer je tumori hipofize.
[0541] U jednom otelotvorenju kancer je kancer prostate.
[0542] U nekim otelotvorenjima, kancer je retinoblastom.
[0543] U nekim otelotvorenjima, kancer je rabdomiosarkom.
[0544] U nekim otelotvorenjima, kancer je kancer pljuvačne žlezde.
[0545] U nekim otelotvorenjima, kancer je kancer kože - bazalnih i skvamoznih ćelija.
[0546] U nekim otelotvorenjima, kancer je kancer kože - melanoma.
[0547] U nekim otelotvorenjima, kancer je kancer tankog creva.
[0548] U nekim otelotvorenjima, kancer je stomačni kancer.
[0549] U jednom otelotvorenju kancer je kancer testisa.
[0550] U jednom otelotvorenju kancer je kancer timusa.
[0551] U jednom otelotvorenju kancer je kancer tiroidne žlezde.
[0552] U nekim otelotvorenjima, kancer je sarkom uterusa.
[0553] U jednom otelotvorenju kancer je vaginalni kancer.
[0554] U jednom otelotvorenju kancer je vulvarni kancer.
1
[0555] U jednom otelotvorenju kancer je Wilmsov tumor.
[0556] U jednom otelotvorenju kancer je karcinom grkljana ili hipofarinksa.
[0557] U jednom otelotvorenju kancer je bubrežni kancer.
[0558] U nekim otelotvorenjima, kancer je Kaposijev sarkom.
[0559] U jednom otelotvorenju kancer je gestacijska trofoblastna bolest.
[0560] U jednom otelotvorenju kancer je gastrointestinalni stromalni tumor.
[0561] U jednom otelotvorenju kancer je gastrointestinalni karcinoidni tumor.
[0562] U jednom otelotvorenju kancer je kancer žučne kese.
[0563] U jednom otelotvorenju kancer je kancer oka (melanom i limfom).
[0564] U jednom otelotvorenju kancer je Juingov tumor.
[0565] U jednom otelotvorenju kancer je kancer jednjaka.
[0566] U jednom otelotvorenju kancer je kancer endometrijuma.
[0567] U jednom otelotvorenju kancer je kolorektalni kancer.
[0568] U jednom otelotvorenju kancer je vratni kancer.
[0569] U jednom otelotvorenju kancer je tumor mozga ili kičmene moždine.
[0570] U jednom otelotvorenju kancer je metastaza kostiju.
[0571] U jednom otelotvorenju kancer je kancer kostiju.
1
[0572] U jednom otelotvorenju kancer je kancer bešike.
[0573] U jednom otelotvorenju kancer je kancer žučnih kanala.
[0574] U jednom otelotvorenju kancer je analni kancer.
[0575] U jednom otelotvorenju kancer je kancer nadbubrežne žlezde.
[0576] U nekim otelotvorenjima, poremećaj ili bolest je neurološko stanje, poremećaj ili bolest, pri čemu je neurološko stanje/poremećaj/bolest izabrano iz grupe koju čine:
Alchajmerova bolest, frontotemporalne demencije, demencija sa leviju, prionske bolesti, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, progresivna supranuklearna paraliza, kortikobazalna degeneracija, mutilna sistemska atrofija, amiotrofična lateralna skleroza, miozitis inkluzivnog tela, autizam, degenerativne miopatije, dijabetička neuropatija, druge metaboličke neuropatije, endokrine neuropatije, ortostatska hipotenzija, multipla skleroza i Charcot-Marie-Tooth bolest.
WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11, i WNT16.
[0577] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I) inhibira aktivnost kinaze.
[0578] U nekim otelotvorenjima, postupak lečenja bolesti ili poremećaja posredovanog putem Wnt kod pacijenta, postupak uključuje davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja (ili jedinjenja) Formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli. od toga.
[0579] U nekim otelotvorenjima, jedinjenje Formule (I) inhibira jedan ili više Wnt proteina.
[0580] U nekim otelotvorenjima, postupak lečenja bolesti ili poremećaja posredovanog putem Wnt kod pacijenta, postupak uključuje davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja (ili jedinjenja) Formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli, od toga.
[0581] U nekim otelotvorenjima, bolest ili poremećaj obuhvata rast tumora, proliferaciju ćelija ili angiogenezu.
1
[0582] U nekim otelotvorenjima, postupak inhibiranja aktivnosti receptora protein kinaze, postupak uključuje kontaktiranje receptora sa efikasnom količinom jedinjenja (ili jedinjenja) Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0583] U nekim otelotvorenjima, postupak lečenja bolesti ili poremećaja posredovanog sa aberantnom ćelijskom proliferacijom kod pacijenta, postupak uključuje davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja (ili jedinjenja) Formule (I), ili farmaceutski prihvatljive soli, od toga.
[0584] U nekim otelotvorenjima, metoda sprečava ili smanjuje angiogenezu kod pacijenta; postupak obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja (ili jedinjenja) Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0585] U nekim otelotvorenjima, postupak sprečava ili smanjuje abnormalnu ćelijsku proliferaciju kod pacijenta; postupak obuhvata davanje pacijentu
Procena biološke aktivnosti
[0586] Biološka aktivnost ovde opisanih jedinjenja može se testirati korišćenjem bilo kog pogodnog testa koji je poznat stručnjacima, npr., WO 2001/053268 ili WO 2005/009997. Na primer, aktivnost jedinjenja može biti testirana korišćenjem jedne ili više metoda ispitivanja koje su navedene u daljem tekstu.
[0587] U jednom primeru, tumorske ćelije mogu biti testirane na Wnt nezavisni rast. U takvom postupku, tumorske ćelije od interesa su u kontaktu sa jedinjenjem (tj. inhibitorom) od interesa i proliferacijom ćelija, npr., uzimanjem tricijumskog timidina, prati se. U nekim otelotvorenjima, tumorske ćelije mogu biti izolovane od kandidata pacijenta koji je testiran na prisustvo raka koji je povezan sa mutacijom u Wnt signalnom putu. Kandidati karcinoma uključuju, bez ograničenja, one koji su gore navedeni.
[0588] U drugom primeru, može se koristiti in vitro test za Wnt biološku aktivnost, npr. stabilizacija b-katenina i promovisanje rasta matičnih ćelija. Testovi za biološku aktivnost Wnt uključuju stabilizaciju Pβ-katenina, koji se može meriti, na primer, serijskim razblaženjima kandidatnog sastava inhibitora. Primer testa za Wnt biološku aktivnost povezuje Wnt sastav u prisustvu kandidata inhibitora sa ćelijama, npr., mišje L ćelije. Ćelije se kultivišu tokom vremenskog perioda dovoljnog da se stabilizuje β-katenin, obično
1
najmanje oko 1 sat i lizira. Ćelijski lizat je rastvoren pomoću SDS PAGE, zatim prebačen u nitrocelulozu i ispitan sa antitelima specifičnim za β-katenin.
[0589] U daljem primeru, aktivnost jedinjenja kandidata može se meriti u bioanalizi sekundarne ose Xenopus (Leyns, L. i dr. Cell (1997), 88(6), 747-756).
Primer 7
[0590] Drugi test skrininga za aktivnost Wnt je opisan kako sledi. Reporterske ćelijske linije mogu biti generisane stabilnim transdukcionim ćelijama ćelijskih linija raka (npr., kancer debelog creva) sa lentivirusnim konstruktom koji uključuje promotor koji reaguje na vnt i koji pokreće ekspresiju gena luciferaze svica.
[0591] Mogu se napraviti lentivirusni konstrukti u kojima je SP5 promotor, promotor koji ima osam TCF/LEF vezujućih mesta izvedenih iz SP5 promotora, povezan uzvodno od gena luciferaze svitaca. Lentivirusni konstrukti mogu takođe uključiti gen otpornosti na higromicin kao selektivni marker. SP5 promoterski konstrukt se može koristiti za transdukciju SV480 ćelija, ćelijsku liniju raka debelog creva koja ima mutirani APC gen koji generiše skraćeni APC protein, što dovodi do de-regulisane akumulacije β-katenina. Kontrolna ćelijska linija može biti generisana upotrebom drugog lentivirusnog konstrukta koji sadrži gen luciferaze pod kontrolom SV40 promotora koji ne zahteva β-katenin za aktivaciju.
[0592] Kultivisane SV480 ćelije koje nose reporterski konstrukt mogu biti raspodeljene na približno 10,000 ćelija po bunarčiću u 96 otvora ili 384 otvora. Jedinjenja iz biblioteke jedinjenja sa malim molekulima mogu se zatim dodati u otvore u polu-log razređenjima upotrebom deset mikromolarnih koncentracija. Niz kontrolnih otvora za svaki tip ćelija prima samo pufer i jedinjenje rastvarača. Dvadeset četiri do četrdeset sati nakon dodavanja jedinjenja, aktivnost reportera za luciferazu može da se testira, na primer, dodavanjem BrightGlo luminiscentnog reagensa (Promega) i čitača ploča Victor3 (Perkin Elmer).
Očitavanja se mogu normalizovati na ćelije tretirane samo sa DMSO, a normalizovane aktivnosti se zatim mogu koristiti u izračunavanju IC50. Tabela 2 prikazuje aktivnost izabranih analoga indazol-3-karboksamida.
Tabela 2.
1
1
[0593] Izraz "koji sadrži", kako je ovde korišćen, je sinonim za "uključujući," "koji se sastoji iz" ili "karakteriše", i inkluzivan je ili otvoren i ne isključuje dodatne, neizrečene elemente ili korake metode.
1 1

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima strukturu formule Ia:
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; gde: R<3>je 3-piridilR<6>; R<5>je heteroarilR<7>; svako R<6>je 1 supstituent izabran iz grupe koju čine -(C1-2alkil)heterociklilR<8>i -heterociklilR<8>; svako R<7>je 1-2 supstituenta od kojih se svaki bira iz grupe koju čine H, nesupstituisani C1-3alkil, halid, amino, -OCF3, -CF3, -CN, -OR<10>, -(C1- 2alkil)heterociklolR<9>, -heterociklillR<9>, -arilR<9>, ,-C(=O)R<11>, -N(R<10>)C(=O)R<11>, -N(R<10>)2, -(C1-2alkil)N(R<10>)2, i -N(R<10>)SO2R<11>; svako R<8>je 1-2 supstituenata od kojih se svaki bira iz grupe koju čine H, C1-3alkil, halid, amino, -OCF3, -CF3, -CN, i -OR<12>; svako R<9>je 1-2 supstituenata od kojih se svaki bira iz grupe koju čine H, C1-3alkil, halid, amino, -OCF3, -CF3, -CN, i -OR<12>; svako R<10>je nezavisno odabrano iz grupe koju čine H, C1-3alkil, -(C1-3alkil)N(R<14>)2i -arilR<8>; svako R<11>je nezavisno odabrano iz grupe koju čine C1-3alkil, -N(R<14>)2, -karbociklilR<8>, i -heterociklilR<8>. svako R<12>je nezavisno odabrano iz grupe koju čine H i -(C1-3alkil; i svako R<14>je nezavisno odabrano iz grupe koju čine H i C1-3alkil i karbociklil.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, gde je R<6>-(C1-2alkil)heterociklillR<8>.
  3. 3. Proces prema patentnom zahtevu 1 gde je R<6>-heterociklillR<8>.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde je R<6>heterociklil nezavisno odabran iz grupe koju čine azetidinilR<8>, pirolidinilR<8>, piperidinilR<8>, piperazinilR<8>i morfolinilR<8>, gde je R<7>heterociklil nezavisno odabran iz grupe koju čine azetidinilR<9>, pirolidinilR<9>, piperidinilR<9>piperazinilR<9>i morfolinilR<9>.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde je R<6>-CH2piperidinilR<8>.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde je R<6>-CH2pirolidinilR<8>.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od patentnom zahteva 1 do 6, gde je R<7>jedan supstituent odabran iz grupe koju čine:
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 6, gde je R<7>jedan supstituent, a supstituent je -OR<10>, gde je R<10>C1-3alkil.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje ima strukturu izabranu iz grupe koju čine: 1
    ��
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    11
    ��
    �
    ��
    �
    �
    �
    �
    �
    �
    ili njihova farmaceutski prihvatljivih soli.
  10. 10. Farmaceutski sastav, koji sadrži terapeutski efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju poremećaja ili bolesti, pri čemu je poremećaj ili bolest izabran iz grupe koja se sastoji iz kancera, fibrotičnog poremećaja, dijabetičke retinopatije, reumatoidnog poremećaja artritis, mikotična ili virusna infekcija, bolest kostiju ili hrskavice, bolest pluća, osteoartritis, neurološko stanje, pri čemu je neurološko stanje izabrano iz grupe koju čine: Alchajmerova bolest, frontotemporalne demencije, demencija sa levijevim telima, prionske bolesti, Parkinsonova bolest, Huntingtonova bolest, progresivna supranuklearna paraliza, kortikobazalna degeneracija, mutilna sistemska atrofija, amiotrofična lateralna skleroza, miozitis inkluzivnog tela, autizam, degenerativne miopatije, dijabetička neuropatija, druge metaboličke neuropatije, endokrine neuropatije, ortostatska hipotenzija, multipla skleroza i Charcot-Marie-Tooth bolest.
  12. 12. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, pri čemu je fibrotični poremećaj izabran iz grupe koju čine: kožna fibroza; skleroderma; progresivna sistemska fibroza; fibroza pluća; mišićna fibroza; fibroza bubrega; glomeruloskleroza; glomerulonefritis; formiranje hipertrofičnog ožiljaka; fibroza materice; fibroza bubrega; ciroza jetre, fibroza jetre; adhezije, kao što su one koje se javljaju u abdomenu, karlici, kičmi ili tetivama; hronična opstruktivna bolest pluća; fibroza nakon infarkta miokarda; plućna fibroza; fibroza i ožiljci povezani sa difuznom/intersticijskom bolešću pluća; fibroza centralnog nervnog sistema, kao što je fibroza nakon moždanog udara; fibroza povezana sa neurodegenerativnim poremećajima kao što je Alchajmerova bolest ili multipla skleroza; fibroza povezana sa proliferativnom vitreoretinopatijom (PVR); restenoza; endometrioza; ishemijska bolest i radijacijska fibroza. 1 1
  13. 13. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, gde je karcinom izabran iz grupe koju čine: hepatocelularni kancer, kancer debelog creva, kancer dojke, kancer pankreasa, hronična mijeloidna leukemija (CML), hronična mijelomonocitna leukemija, hronična limfocitna leukemija (CLL), akutna mijeloidna leukemija, akutna limfocitna leukemija, Hodgkinov limfom, limfom, sarkom i kancer jajnika.
  14. 14. Jedinjenje za upotrebu prema patentnom zahtevu 11, gde je kancer izabran iz grupe koju čine: kancer pluća - ne-malih ćelija, kancer pluća - malih ćelija, multipla mijelom, nazofarinks, neuroblastom, osteosarkom, kancer penisa, tumor hipofize, kancer prostate, retinoblastom, rabdomiosarkom, kancer prostate, kancer kože - bazalne i skvamozne ćelija, kancer kože - melanom, kancer tankog creva, kancer želuca, kancer testisa, kancer timusa, kancer štitne žlezde, sarkom uterusa, kancer vagine, kancer vulve, laringealni ili hipofaringealni kancer, kancer bubrega, Kaposijev sarkom, gestacijska trofoblastna bolest, kancer gastrointestinalnog stroma, gastrointestinalni karcinoid, kancer oka (melanom i limfom), Juingov tumor, ezofagus kancer, endometrijski kancer, kolorektalni kancer, kancer grlića materice, tumor mozga ili kičmene moždine, koštane metastaze, kancer kostiju, kancer mokraćne bešike, kancer žučnih kanala, analni kancer i adrenokortikalni kancer.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u medicini. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1 2
RS20190232A 2011-09-14 2012-09-13 Indazol-3-karboksamidi i njihova upotreba kao inhibitora signalnog puta wnt/b-katenina RS58462B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161534601P 2011-09-14 2011-09-14
US201261624646P 2012-04-16 2012-04-16
EP12830938.2A EP2755483B1 (en) 2011-09-14 2012-09-13 Indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors
PCT/US2012/055172 WO2013040215A1 (en) 2011-09-14 2012-09-13 Indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS58462B1 true RS58462B1 (sr) 2019-04-30

Family

ID=47883736

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20190232A RS58462B1 (sr) 2011-09-14 2012-09-13 Indazol-3-karboksamidi i njihova upotreba kao inhibitora signalnog puta wnt/b-katenina

Country Status (32)

Country Link
US (6) US9221793B2 (sr)
EP (2) EP3473099A1 (sr)
JP (2) JP2014526510A (sr)
KR (1) KR102010611B1 (sr)
CN (2) CN109705097B (sr)
AU (2) AU2012308570B2 (sr)
BR (1) BR112014006127A2 (sr)
CA (1) CA2848659C (sr)
CL (1) CL2014000642A1 (sr)
CO (1) CO6940416A2 (sr)
CY (1) CY1122795T1 (sr)
DK (1) DK2755483T3 (sr)
ES (1) ES2711777T3 (sr)
HR (1) HRP20190281T1 (sr)
HU (1) HUE041576T2 (sr)
IL (1) IL231536A (sr)
IN (1) IN2014CN02646A (sr)
LT (1) LT2755483T (sr)
ME (1) ME03332B (sr)
MX (3) MX362494B (sr)
MY (1) MY184882A (sr)
PE (1) PE20141678A1 (sr)
PH (1) PH12014500594A1 (sr)
PL (1) PL2755483T3 (sr)
PT (1) PT2755483T (sr)
RS (1) RS58462B1 (sr)
RU (1) RU2627693C2 (sr)
SG (3) SG11201400666PA (sr)
SI (1) SI2755483T1 (sr)
SM (1) SMT201900098T1 (sr)
WO (1) WO2013040215A1 (sr)
ZA (1) ZA201402623B (sr)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2464232B1 (en) 2009-08-10 2015-10-07 Samumed, LLC Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
SMT201700581T1 (it) 2009-12-21 2018-01-11 Samumed Llc 1h-pirazolo[3,4-b]piridine e loro usi terapeutici
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
AU2012308570B2 (en) * 2011-09-14 2016-11-10 Samumed, Llc Indazole-3-carboxamides and their use as Wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
ME03573B (me) 2012-05-04 2020-07-20 Samumed Llc 1H-PIRAZOLO[3,4-B]PIRIDINI l NJIHOVA TERAPEUTSKA UPOTREBA
SMT201800230T1 (it) 2012-12-21 2018-07-17 Plexxikon Inc Composti e metodi per la modulazione della chinasi e loro indicazioni
CN105120862A (zh) 2013-01-08 2015-12-02 萨穆梅德有限公司 Wnt信号途径的3-(苯并咪唑-2-基)-吲唑抑制剂及其治疗应用
DK2970890T3 (da) 2013-03-14 2020-05-04 Brigham & Womens Hospital Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til opformering og dyrkning af epitelstamceller
GB201309333D0 (en) 2013-05-23 2013-07-10 Agency Science Tech & Res Purine diones as WNT pathway modulators
CA2927541C (en) 2013-10-15 2021-06-08 Radux Devices, LLC Securing a medical device to a valve instrument
PE20170127A1 (es) * 2014-03-20 2017-03-30 Samumed Llc Indazol-3-carboxamidas 5-sustituidas y preparacion y uso de las mismas
WO2016037016A1 (en) 2014-09-03 2016-03-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions, systems, and methods for generating inner ear hair cells for treatment of hearing loss
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040188A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040182A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
EP4071150A1 (en) * 2014-10-08 2022-10-12 Redx Pharma Plc N-pyridinyl acetamide derivatives as wnt signalling pathway inhibitors
US20180092866A1 (en) * 2015-04-15 2018-04-05 University Of Utah Research Foundation Substituted n-([1,1'-biphenyl]-3-yl)-[1,1'-biphenyl]-3-carboxamide analogs as inhibitors for beta-catenin/b-cell lymphoma 9 interactions
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
WO2017024004A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023989A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024026A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
US10285983B2 (en) 2015-08-03 2019-05-14 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B] pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023988A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023980A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024015A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10206908B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10463651B2 (en) 2015-08-03 2019-11-05 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017024003A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10383861B2 (en) 2015-08-03 2019-08-20 Sammumed, LLC 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10195185B2 (en) 2015-08-03 2019-02-05 Samumed, Llc 3-(1H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10350199B2 (en) 2015-08-03 2019-07-16 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
US10519169B2 (en) 2015-08-03 2019-12-31 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1 H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
US10226448B2 (en) 2015-08-03 2019-03-12 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023993A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10604512B2 (en) 2015-08-03 2020-03-31 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
CN108473491A (zh) 2015-11-06 2018-08-31 萨穆梅德有限公司 2-(1h-吲唑-3-基)-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶以及其抗炎用途
US9793334B2 (en) * 2015-12-31 2017-10-17 Lg Display Co., Ltd. Electronic device with flexible display panel including polarization layer with undercut portion and micro-coating layer
JP2019506153A (ja) 2016-01-08 2019-03-07 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 分化した腸内分泌細胞およびインスリン産生細胞の作製
US20170210741A1 (en) * 2016-01-27 2017-07-27 Southern Research Institute Benzimidazole Compounds, Use As Inhibitors of WNT Signaling Pathway in Cancers, and Methods for Preparation Thereof
TWI747873B (zh) 2016-02-01 2021-12-01 美商百歐克斯製藥公司 苯并吡唑化合物及其類似物
EP3423452B1 (en) 2016-03-01 2025-05-07 University of Maryland, Baltimore Wnt signaling pathway inhibitors for treatments of disease
US11260130B2 (en) 2016-03-02 2022-03-01 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using a GSK3 inhibitor: IV
US10201540B2 (en) 2016-03-02 2019-02-12 Frequency Therapeutics, Inc. Solubilized compositions for controlled proliferation of stem cells / generating inner ear hair cells using GSK3 inhibitors: I
US10213511B2 (en) 2016-03-02 2019-02-26 Frequency Therapeutics, Inc. Thermoreversible compositions for administration of therapeutic agents
US11542254B2 (en) 2016-03-25 2023-01-03 Universisity Of Utah Research Foundation Methods and composition of 4-substituted benzoylpiperazine-1-substituted carbonyls as beta-catenin/B-cell lymphoma 9 inhibitors
AR108326A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
AR108325A1 (es) 2016-04-27 2018-08-08 Samumed Llc Isoquinolin-3-il carboxamidas y preparación y uso de las mismas
DK3464285T3 (da) 2016-06-01 2022-12-19 Biosplice Therapeutics Inc Fremgangsmåde til fremstilling af n-(5-(3-(7-(3-fluorphenyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-indazol-5-yl)pyridin-3-yl)-3-methylbutanamid
EP3528808B1 (en) * 2016-10-21 2021-10-06 BioSplice Therapeutics, Inc. Methods of using indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors
MA46696A (fr) 2016-11-07 2019-09-11 Samumed Llc Formulations injectables à dose unique prêtes à l'emploi
MX390321B (es) 2016-12-30 2025-03-20 Frequency Therapeutics Inc Compuestos de 1h-pirrol-2,5-diona y metodos de uso de los mismos para inducir la auto-renovacion de celulas madre/progenitoras de soporte.
WO2018183923A1 (en) * 2017-03-31 2018-10-04 Epizyme, Inc. Methods of using ehmt2 inhibitors
WO2018195450A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Epizyme, Inc. Combination therapies with ehmt2 inhibitors
KR101924801B1 (ko) * 2017-08-16 2018-12-04 한국원자력의학원 트리아졸로피리딘계 유도체를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 조성물
WO2019079626A1 (en) * 2017-10-19 2019-04-25 Samumed, Llc 6- (HETEROARYL 5-CHAIN) ISOQUINOLIN-3-YL CARBOXAMIDES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE
US10653688B2 (en) 2017-10-27 2020-05-19 Samumed, Llc 6-(6-membered heteroaryl and aryl)isoquinolin-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
US10413537B2 (en) 2017-10-27 2019-09-17 Samumed, Llc 6-(5-membered heteroaryl)isoquinolin-3-yl-(5-membered heteroaryl) carboxamides and preparation and use thereof
US10703748B2 (en) 2017-10-31 2020-07-07 Samumed, Llc Diazanaphthalen-3-yl carboxamides and preparation and use thereof
KR102861944B1 (ko) 2018-02-23 2025-09-26 사뮤메드, 엘엘씨 5-헤테로아릴 치환된 인다졸-3-카복사미드 및 그의 제조 및 용도
US11472795B2 (en) * 2018-05-07 2022-10-18 AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO—A.C.R.A.F. S.p.A. 1H-indazole-3-carboxamide compounds as glycogen synthase kinase 3 beta inhibitors
WO2019241540A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Samumed, Llc Indazole containing macrocycles and therapeutic uses thereof
JP2021533788A (ja) 2018-08-17 2021-12-09 フリークエンシー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｊａｇ−１を上方制御することにより有毛細胞を生成するための組成物及び方法
WO2020037326A1 (en) 2018-08-17 2020-02-20 Frequency Therapeutics, Inc. Compositions and methods for generating hair cells by downregulating foxo
WO2020150552A2 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Samumed, Llc Methods of treating cartilage disorders through inhibition of clk and dyrk
CA3161730A1 (en) * 2019-12-16 2021-06-24 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel indazole derivative, and use thereof
BR112022021920A2 (pt) 2020-04-29 2023-01-17 Plexxikon Inc Síntese de compostos heterocíclicos
CN114230565B (zh) * 2020-09-09 2023-10-27 成都奥睿药业有限公司 5-取代吲哚3-酰胺衍生物及其制备方法和用途
CN113135913B (zh) * 2021-04-28 2022-05-24 沈阳药科大学 3-取代基-6-吡啶类取代基-六元并五元杂环类衍生物及其制法与用途
WO2024052684A1 (en) 2022-09-09 2024-03-14 MyricX Pharma Limited Antibody drug conjugate comprising nmt inhibitor and its use
KR102607237B1 (ko) * 2023-06-07 2023-11-30 주식회사 젠센 신규한 트리아졸이 치환된 인다졸 유도체 및 이의 용도
CN118206490B (zh) * 2024-03-29 2024-11-15 国王医学科技(山东)有限公司 一种具有抗肿瘤活性的吲唑-3-羧酸衍生物、制备方法及应用

Family Cites Families (165)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4164559A (en) 1977-09-21 1979-08-14 Cornell Research Foundation, Inc. Collagen drug delivery device
ES517193A0 (es) 1981-11-10 1983-12-01 Wellcome Found Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina.
US4474752A (en) 1983-05-16 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4783443A (en) 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
EP0410509A1 (en) 1989-07-25 1991-01-30 Duphar International Research B.V New substituted 1H-indazole-3-carboxamides
GB9414139D0 (en) 1994-07-13 1994-08-31 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6440102B1 (en) 1998-07-23 2002-08-27 Durect Corporation Fluid transfer and diagnostic system for treating the inner ear
DE19853299C2 (de) 1998-11-19 2003-04-03 Thomas Lenarz Katheter zur Applikation von Medikamenten in Flüssigkeitsräumen des menschlichen Innenohrs
US6120484A (en) 1999-02-17 2000-09-19 Silverstein; Herbert Otological implant for delivery of medicament and method of using same
CZ303660B6 (cs) 1999-05-21 2013-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazin a farmaceutický prostredek s jeho obsahem
KR100718830B1 (ko) 1999-06-23 2007-05-17 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 치환된 벤즈이미다졸 및 이의 제조방법
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
US6967023B1 (en) 2000-01-10 2005-11-22 Foamix, Ltd. Pharmaceutical and cosmetic carrier or composition for topical application
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
US6897231B2 (en) * 2000-07-31 2005-05-24 Signal Pharmaceuticals, Inc. Indazole derivatives as JNK inhibitors and compositions and methods related thereto
US20050009876A1 (en) 2000-07-31 2005-01-13 Bhagwat Shripad S. Indazole compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith
ES2266258T3 (es) 2000-09-15 2007-03-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compuestos de pirazol utiles como inhibidores de proteina cinasas.
EP1347972A1 (en) 2000-12-19 2003-10-01 Smithkline Beecham Plc Pyrazolo 3,4-c]pyridines as gsk-3 inhibitors
US20050192262A1 (en) 2001-03-13 2005-09-01 Tomas Hagstrom Treatment of tumours
CA2444882A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of gsk-3 and crystal structures of gsk-3.beta. protein and protein complexes
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
US7064215B2 (en) 2001-07-03 2006-06-20 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds
US7642278B2 (en) 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
WO2004043335A2 (en) 2001-09-13 2004-05-27 Genesoft, Inc. Methods of treating infection by drug resistant bacteria
US7101884B2 (en) 2001-09-14 2006-09-05 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6648873B2 (en) 2001-09-21 2003-11-18 Durect Corp. Aural catheter system including anchor balloon and balloon inflation device
US6897208B2 (en) 2001-10-26 2005-05-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles
US7666867B2 (en) 2001-10-26 2010-02-23 University Of Connecticut Heteroindanes: a new class of potent cannabimimetic ligands
FR2831536A1 (fr) 2001-10-26 2003-05-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de kdr
JP5039268B2 (ja) 2001-10-26 2012-10-03 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド ベンゾイミダゾールおよび類縁体および蛋白キナーゼ阻害剤としてのその使用
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
WO2003070706A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 Pharmacia Corporation Tricyclic pyrazole derivatives for the treatment of inflammation
US20050176796A1 (en) 2002-02-19 2005-08-11 D'alessio Roberto Tricyclic pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
JP4751063B2 (ja) 2002-05-17 2011-08-17 ファイザー イタリア ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ キナーゼ阻害剤として活性のアミノインダゾール誘導体、それらの調製方法、及びそれらを含む薬学的組成物
KR20050004214A (ko) 2002-05-31 2005-01-12 에자이 가부시키가이샤 피라졸 화합물 및 이것을 포함하여 이루어지는 의약 조성물
US7449488B2 (en) 2002-06-04 2008-11-11 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
EP1511751B1 (en) 2002-06-04 2008-03-19 Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as antiviral agents
US20050282733A1 (en) 2002-06-27 2005-12-22 Prins Johannes B Differentiation modulating agents and uses therefor
GB0218625D0 (en) * 2002-08-10 2002-09-18 Astex Technology Ltd Pharmaceutical compounds
FR2845382A1 (fr) * 2002-10-02 2004-04-09 Sanofi Synthelabo Derives d'indazolecarboxamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
NZ541836A (en) 2003-02-27 2008-12-24 Palau Pharma Sa Pyrazolopyridine derivatives
US7135575B2 (en) 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
WO2005012301A1 (en) 2003-07-03 2005-02-10 Aventis Pharmaceuticals Inc. Pyrazoloisoquinoline derivatives as kinase inhibitors
US7008953B2 (en) 2003-07-30 2006-03-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 3, 5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
CN1829713A (zh) 2003-07-30 2006-09-06 辉瑞大药厂 3,5二取代的吲唑化合物、药物组合物和介导或抑制细胞增殖的方法
US20050090529A1 (en) 2003-07-31 2005-04-28 Pfizer Inc 3,5 Disubstituted indazole compounds with nitrogen-bearing 5-membered heterocycles, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
WO2005014554A1 (en) * 2003-08-08 2005-02-17 Astex Therapeutics Limited 1h-indazole-3-carboxamide compounds as mapkap kinase modulators
US7677254B2 (en) * 2003-10-27 2010-03-16 Philip Morris Usa Inc. Reduction of carbon monoxide and nitric oxide in smoking articles using iron oxynitride
DK1692113T3 (en) 2003-11-14 2018-01-08 Lorus Therapeutics Inc ARYLIMIDAZOLES AND USE THEREOF AS ANTICANCES
EP1532980A1 (en) 2003-11-24 2005-05-25 Novo Nordisk A/S N-heteroaryl indole carboxamides and analogues thereof, for use as glucokinase activators in the treatment of diabetes
FR2864084B1 (fr) 2003-12-17 2006-02-10 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives organophosphores des indazoles et leur utilisation comme medicaments
FR2867778B1 (fr) 2004-03-16 2006-06-09 Sanofi Synthelabo Utilisation de derives d'indazolecarboxamides pour la preparation d'un medicament destine au traitement et a la prevention du paludisme
RU2417225C2 (ru) 2004-03-25 2011-04-27 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн Индазолы, бензотиазолы, бензоизотиазолы, бензизоксазолы и их получение и применение
JP2007534692A (ja) 2004-04-22 2007-11-29 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション インドール、１ｈ−インダゾール、１，２−ベンズイソキサゾール、１，２−ベンゾイソチアゾール、ならびにその調製および使用
JP2007537296A (ja) 2004-05-14 2007-12-20 アボット・ラボラトリーズ 治療薬としてのキナーゼ阻害薬
EP1781653A1 (en) 2004-07-05 2007-05-09 Astex Therapeutics Limited 3,4-disubstituted pyrazoles as cyclin dependent kinases (cdk) or aurora kinase or glycogen synthase 3 (gsk-3) inhibitors
US7626021B2 (en) 2004-07-27 2009-12-01 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Fused ring heterocycle kinase modulators
BRPI0513899A (pt) 2004-07-27 2008-05-20 Sgx Pharmaceuticals Inc moduladores de cinase heterocìclica de anel fundido
TW200618800A (en) 2004-08-03 2006-06-16 Uriach Y Compania S A J Heterocyclic compounds
WO2006024945A1 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions comprising a cdk inhibitor
US7652043B2 (en) 2004-09-29 2010-01-26 The Johns Hopkins University WNT pathway antagonists
WO2006054143A1 (en) 2004-11-17 2006-05-26 Pfizer Inc. Polymorphs of {5-[3-(4,6-difluoro-1h-benzoimidazol-2-yl)-1h-indazol-5-yl]-4-methyl-pyridin-3-ylmethyl}-ethyl-amine
US20060116519A1 (en) 2004-11-17 2006-06-01 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 5-bromo-4-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-ethyl-carbamic acid tert-butyl ester
WO2006063302A2 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Wyeth Variants of glycogen synthase kinase 3 and uses thereof
US20060142247A1 (en) 2004-12-17 2006-06-29 Guy Georges Tricyclic heterocycles
KR101334511B1 (ko) 2004-12-30 2013-11-29 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 Ｃｄｋ, ｇｓｋ 및 오로라 키나아제의 활성을 조절하는피라졸 화합물
WO2006079055A2 (en) 2005-01-24 2006-07-27 Neurosystec Corporation Apparatus and method for delivering therapeutic and/or other agents to the inner ear and to other tissues
WO2006130673A1 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders
KR101011956B1 (ko) 2005-08-25 2011-01-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐ３８ ｍαｐ 키나아제 저해제 및 이의 사용 방법
US8106066B2 (en) * 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
UY29825A1 (es) 2005-10-03 2007-05-31 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de 3h-imidazol-(4,5 b (beta))piridina-2-il benzoatos y benzamidas, composiciones farmacéuticas que los contienen y aplicaciones
AR057987A1 (es) 2005-11-24 2008-01-09 Astrazeneca Ab Compuestos agonistas de cb1 (receptor cannabinoide)
GB0602178D0 (en) 2006-02-03 2006-03-15 Merck Sharp & Dohme Therapeutic treatment
US20090291968A1 (en) 2006-03-23 2009-11-26 Guy Georges Substituted indazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
WO2007117465A2 (en) 2006-03-31 2007-10-18 Abbott Laboratories Indazole compounds
US20080039450A1 (en) 2006-06-22 2008-02-14 Jensen Annika J Compounds
WO2008061109A2 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Forest Laboratories Holdings Limited Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands
ATE507205T1 (de) 2006-12-11 2011-05-15 Genetics Co Inc Aromatische 1,4-di-carboxylamide und deren verwendung
EP1932830A1 (en) 2006-12-11 2008-06-18 The Genetics Company, Inc. Sulfonamides and their use as a medicament
MY148851A (en) 2006-12-14 2013-06-14 Bayer Ip Gmbh Dihydropyridine derivatives as useful as protein kinase inhibitors
CN101679436A (zh) 2007-04-10 2010-03-24 Sgx药品公司 稠环杂环激酶调节剂
JP2010526078A (ja) 2007-04-30 2010-07-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｗｎｔシグナル伝達のピラゾールインヒビター
CN108314663B (zh) 2007-05-10 2022-05-13 多格伍德药品公司 芴、蒽、呫吨、二苯并环庚酮和吖啶的衍生物及其用途
US20080287452A1 (en) 2007-05-16 2008-11-20 Wyeth Heteroaryl/aryl pyrimidine analogs and their use as agonists of the wnt-beta-catenin cellular messaging system
WO2008147713A1 (en) 2007-05-24 2008-12-04 The Regents Of The University Of California Wnt signaling inhibitors, and methods for making and using them
CL2008001540A1 (es) 2007-05-29 2009-05-22 Sgx Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de pirrolopiridinas y pirazolopiridinas; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento del cancer.
WO2008150845A1 (en) 2007-05-31 2008-12-11 Vanderbilt University Screening for wnt pathway modulators and pyrvinium for the treatment of cance
BRPI0811065A2 (pt) * 2007-06-08 2014-12-02 Abbott Lab Indazóis 5-heteroaril substituídos como inibidores de quinase
US8648069B2 (en) 2007-06-08 2014-02-11 Abbvie Inc. 5-substituted indazoles as kinase inhibitors
EP2157859A4 (en) 2007-06-19 2011-01-12 Takeda Pharmaceutical INDAZOL COMPOUNDS FOR THE ACTIVATION OF GLUCCOKINASE
FR2917735B1 (fr) 2007-06-21 2009-09-04 Sanofi Aventis Sa Nouveaux indazoles substitutes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
US20090069288A1 (en) 2007-07-16 2009-03-12 Breinlinger Eric C Novel therapeutic compounds
WO2009016072A2 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Nerviano Medical Sciences S.R.L. A morpholinyl anthracycline derivative combined with protein kinase inhibitors
RU2350271C1 (ru) 2007-08-20 2009-03-27 Федеральное государственное учреждение "Российский научный центр "Восстановительная травматология и ортопедия" имени академика Г.А. Илизарова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи", ФГУ "РНЦ "ВТО" им. акад. Г.А. Илизарова Росмедтехнологий" Способ лечения ранних стадий остеоартроза тазобедренного сустава
JP2010537998A (ja) 2007-08-27 2010-12-09 ワイス・エルエルシー イミダゾピリジン類似体、およびＷｎｔ−βカテニン細胞メッセージ伝達系のアゴニストとしてのその使用
US9259399B2 (en) 2007-11-07 2016-02-16 Cornell University Targeting CDK4 and CDK6 in cancer therapy
CA2704125A1 (en) 2007-12-19 2009-07-09 Genentech, Inc. 8-anilinoimidazopyridines and their use as anti-cancer and/or anti-inflammatory agents
AU2009260503B2 (en) 2008-05-27 2014-03-27 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Wnt protein signalling inhibitors
BRPI0822462A2 (pt) 2008-06-20 2015-10-13 Rottapharm Spa derivados de 6-1h-imidazo-quinazolina e de quinolinas, novos inibidores de mao e ligantes a receptor de imidazolina.
KR101061599B1 (ko) * 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
CN101440092B (zh) 2008-12-25 2010-11-17 浙江大学 2-吲唑-4-氮杂吲哚-5-氨基衍生物及制备和应用
US20120022057A1 (en) 2009-03-18 2012-01-26 Schering Corporation Bicyclic compounds as inhibitors of diacyglycerol acyltransferase
ES2660892T3 (es) 2009-03-23 2018-03-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antagonistas del receptor P2X3 para el tratamiento del dolor
EP2429566B1 (en) * 2009-05-13 2016-01-06 The University of North Carolina At Chapel Hill Cyclin dependent kinase inhibitors and methods of use
JP2013500267A (ja) 2009-07-23 2013-01-07 ヴァンダービルト ユニバーシティー ｍＧＬｕＲ４増強剤としての置換されたベンゾイミダゾールスルホンアミド類および置換されたインドールスルホンアミド類
EP2464231A4 (en) 2009-08-10 2013-02-06 Samumed Llc INDAZOLE AS WNT / B-CATENINE SIGNALING PATHWASHER AND THERAPEUTIC APPLICATIONS THEREOF
EP2464232B1 (en) * 2009-08-10 2015-10-07 Samumed, LLC Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
WO2011050245A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
SMT201700581T1 (it) 2009-12-21 2018-01-11 Samumed Llc 1h-pirazolo[3,4-b]piridine e loro usi terapeutici
KR101779630B1 (ko) 2009-12-21 2017-09-18 어레이 바이오파마 인크. ｃＦＭＳ 억제제로서 치환된 Ｎ-（１Ｈ-인다졸-４-일）이미다조［１,２-ａ］피리딘-３-카복사미드 화합물
NZ602773A (en) 2010-04-06 2015-05-29 Peter Maccallum Cancer Inst Radioprotector compounds and methods
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
WO2012068589A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
CA2824220C (en) 2011-01-13 2020-09-01 Novartis Ag Novel heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US8889684B2 (en) 2011-02-02 2014-11-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Azaindolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
US8569511B2 (en) 2011-04-01 2013-10-29 University Of Utah Research Foundation Substituted 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1H-indazole analogs as inhibitors of the PDK1 kinase
AU2012290116B2 (en) 2011-08-02 2016-11-03 Buck Institute For Research On Aging Tropinol esters and related compounds to promote normal processing of APP
ES2573336T3 (es) * 2011-08-12 2016-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Compuestos de indazol, composiciones y métodos de uso
KR20140071361A (ko) 2011-08-12 2014-06-11 에프. 호프만-라 로슈 아게 피라졸로[3,4-c]피리딘 화합물 및 사용 방법
WO2013030138A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
AU2012308570B2 (en) 2011-09-14 2016-11-10 Samumed, Llc Indazole-3-carboxamides and their use as Wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors
ES2958619T3 (es) 2012-01-30 2024-02-12 Univ Gent Compuestos anti-invasivos
AU2013234955A1 (en) 2012-03-23 2014-11-13 Dennis Brown Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of indirubin and analogs thereof, including meisoindigo
PH12017500997A1 (en) 2012-04-04 2018-02-19 Samumed Llc Indazole inhibitors of the wnt signal pathway and therapeutic uses thereof
US9056874B2 (en) 2012-05-04 2015-06-16 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
ME03573B (me) 2012-05-04 2020-07-20 Samumed Llc 1H-PIRAZOLO[3,4-B]PIRIDINI l NJIHOVA TERAPEUTSKA UPOTREBA
WO2013164295A1 (en) 2012-05-04 2013-11-07 Basf Se Substituted pyrazole-containing compounds and their use as pesticides
CN105120862A (zh) 2013-01-08 2015-12-02 萨穆梅德有限公司 Wnt信号途径的3-(苯并咪唑-2-基)-吲唑抑制剂及其治疗应用
HUE051195T2 (hu) 2013-03-14 2021-03-01 Galapagos Nv Új vegyületek és gyógyászati készítményeik gyulladásos rendellenességek kezelésére
PE20170127A1 (es) 2014-03-20 2017-03-30 Samumed Llc Indazol-3-carboxamidas 5-sustituidas y preparacion y uso de las mismas
WO2016040182A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040185A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 2-(1h-indazol-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040188A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
US9538272B2 (en) 2014-09-08 2017-01-03 Apple Inc. Acoustic mesh and methods of use for electronic devices
WO2016040180A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040190A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040181A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040184A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2016040193A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Samumed, Llc 3-(1h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine and therapeutic uses thereof
WO2017024004A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10463651B2 (en) 2015-08-03 2019-11-05 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
WO2017023980A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023988A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024015A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(3h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US20180221352A1 (en) 2015-08-03 2018-08-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10383861B2 (en) 2015-08-03 2019-08-20 Sammumed, LLC 3-(1H-pyrrolo[2,3-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10285983B2 (en) 2015-08-03 2019-05-14 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[2,3-B]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B] pyridines and therapeutic uses thereof
US10206908B2 (en) 2015-08-03 2019-02-19 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-YL)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridines and therapeutic uses thereof
US10195185B2 (en) 2015-08-03 2019-02-05 Samumed, Llc 3-(1H-imidazo[4,5-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[4,3-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024003A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023993A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023989A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridines and therapeutic uses thereof
US10604512B2 (en) 2015-08-03 2020-03-31 Samumed, Llc 3-(1H-indol-2-yl)-1H-indazoles and therapeutic uses thereof
US10226448B2 (en) 2015-08-03 2019-03-12 Samumed, Llc 3-(1H-pyrrolo[3,2-C]pyridin-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-B]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017023973A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc. 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof
WO2017024026A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Samumed, Llc 3-(1h-indol-2-yl)-1h-pyrazolo[3,4-c]pyridines and therapeutic uses thereof
US10350199B2 (en) 2015-08-03 2019-07-16 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
US20180228780A1 (en) 2015-08-03 2018-08-16 Samumed, Llc 3-(1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-2-yl)-1h-indazoles and therapeutic uses thereof
CN108473491A (zh) 2015-11-06 2018-08-31 萨穆梅德有限公司 2-(1h-吲唑-3-基)-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶以及其抗炎用途
DK3464285T3 (da) 2016-06-01 2022-12-19 Biosplice Therapeutics Inc Fremgangsmåde til fremstilling af n-(5-(3-(7-(3-fluorphenyl)-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-1h-indazol-5-yl)pyridin-3-yl)-3-methylbutanamid
EP3528808B1 (en) 2016-10-21 2021-10-06 BioSplice Therapeutics, Inc. Methods of using indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors
MA46696A (fr) 2016-11-07 2019-09-11 Samumed Llc Formulations injectables à dose unique prêtes à l'emploi

Also Published As

Publication number Publication date
CL2014000642A1 (es) 2014-10-24
JP2014526510A (ja) 2014-10-06
CN103929963A (zh) 2014-07-16
US20230047396A1 (en) 2023-02-16
JP6457459B2 (ja) 2019-01-23
CN109705097B (zh) 2022-02-01
PT2755483T (pt) 2019-02-18
IL231536A (en) 2016-09-29
US9802916B2 (en) 2017-10-31
HRP20190281T1 (hr) 2019-05-31
MX2014003225A (es) 2014-10-14
SG10202002005SA (en) 2020-04-29
WO2013040215A1 (en) 2013-03-21
BR112014006127A2 (pt) 2017-04-04
AU2017200866A1 (en) 2017-03-02
EP3473099A1 (en) 2019-04-24
SI2755483T1 (sl) 2019-05-31
DK2755483T3 (en) 2019-03-11
PL2755483T3 (pl) 2019-06-28
US9221793B2 (en) 2015-12-29
MX390742B (es) 2025-03-21
SMT201900098T1 (it) 2019-02-28
EP2755483B1 (en) 2018-11-28
MX341504B (es) 2016-08-19
US11066388B2 (en) 2021-07-20
SG10201914121YA (en) 2020-03-30
KR102010611B1 (ko) 2019-08-13
US20140045815A1 (en) 2014-02-13
ES2711777T3 (es) 2019-05-07
RU2014114466A (ru) 2015-10-20
RU2627693C2 (ru) 2017-08-10
PE20141678A1 (es) 2014-11-21
CA2848659C (en) 2021-03-09
CN109705097A (zh) 2019-05-03
AU2012308570B2 (en) 2016-11-10
CO6940416A2 (es) 2014-05-09
CY1122795T1 (el) 2021-05-05
IL231536A0 (en) 2014-04-30
US20130079329A1 (en) 2013-03-28
AU2017200866B2 (en) 2019-03-14
US20160304488A1 (en) 2016-10-20
US20180237416A1 (en) 2018-08-23
HUE041576T2 (hu) 2019-05-28
US11780823B2 (en) 2023-10-10
US8697887B2 (en) 2014-04-15
ME03332B (me) 2019-10-20
PH12014500594A1 (en) 2014-05-12
ZA201402623B (en) 2022-07-27
MY184882A (en) 2021-04-29
SG11201400666PA (en) 2014-09-26
KR20140074943A (ko) 2014-06-18
EP2755483A1 (en) 2014-07-23
MX362494B (es) 2019-01-21
CA2848659A1 (en) 2013-03-21
EP2755483A4 (en) 2015-04-01
IN2014CN02646A (sr) 2015-08-07
US20200239436A1 (en) 2020-07-30
AU2012308570A1 (en) 2014-04-03
JP2017036317A (ja) 2017-02-16
LT2755483T (lt) 2019-03-12
NZ622483A (en) 2016-09-30
US10464924B2 (en) 2019-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11780823B2 (en) Indazole-3-carboxamides and their use as Wnt/β-catenin signaling pathway inhibitors
US10280166B2 (en) 2-(1H-indazol-3-yl)-3H-imidazo[4,5-B]pyridine and therapeutic uses thereof
US10202377B2 (en) 3-(1H-benzo[D]imidazol-2-yl)-1H-pyrazolo[3,4-C]pyridine and therapeutic uses thereof
US10081631B2 (en) 2-(1H-indazol-3-yl)-1H-imidazo[4,5-C]pyridine and therapeutic uses thereof
RS59668B1 (sr) 1h-pirazolo[3,4-b]piridini i njihova terapeutska upotreba
HK1193946B (en) Indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-cantenin signaling pathway inhibitors
HK1193946A (en) Indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-cantenin signaling pathway inhibitors
HK40006001A (en) Indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors
NZ622483B2 (en) Indazole-3-carboxamides and their use as wnt/b-catenin signaling pathway inhibitors