RS59411B1 - Derivati 2-hidroksi-1-{4-[(4-fenilfenil)karbonil]piperazin-1-il}etan-1-ona i srodna jedinjenja kao inhibitori sintaze masnih kiselina (fasn) za lečenje kancera - Google Patents

Derivati 2-hidroksi-1-{4-[(4-fenilfenil)karbonil]piperazin-1-il}etan-1-ona i srodna jedinjenja kao inhibitori sintaze masnih kiselina (fasn) za lečenje kancera

Info

Publication number
RS59411B1
RS59411B1 RSP20191323A RS59411B1 RS 59411 B1 RS59411 B1 RS 59411B1 RS P20191323 A RSP20191323 A RS P20191323A RS 59411 B1 RS59411 B1 RS 59411B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
aryl
heteroaryl
heterocycloalkyl
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Kenneth W Bair
David R Lancia Jr
Hongbin Li
James Loch
Wei Lu
Matthew W Martin
David S Millan
Shawn E R Schiller
Mark J Tebbe
Original Assignee
Forma Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Forma Therapeutics Inc filed Critical Forma Therapeutics Inc
Publication of RS59411B1 publication Critical patent/RS59411B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/12—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
Oblast pronalaska
[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na jedinjenja i kompoziciju za inhibiciju sintaze masnih kiselina (engl. fatty acid synthase- "FASN"), njihove sinteze, primene i antidote. Ova prijava ne traži prioritet bilo koje druge prijave.
Stanje tehnike pronalaska
[0002] Sintaza masne kiseline (ovde nadalje "FASN;" takođe poznata kao "FAS") igra osnovne uloge u ćelijskom metabolizmu i ćelijskoj signalizaciji. FASN katalizuje obrazovanje dugolančanih masnih kiseline iz acetil-CoA, malonil-CoA i nikotinamid adenin dinukleotid fosfata (NADPH), na taj način je uključena u proizvodnju energije i skladištenja, ćelijsku strukturu i obrazovanje intermedijera u biosintezi hormona i drugih biološki važnih molekula.
[0003] Izvedena su intenzivna ispitivanja da bi se ispitala ekspresija, funkcija i regulacija i gena koji kodiraju FASN i različitih oblika FASN proteina. Nekoliko ispitivanja ukazuju da je FASN uključen u onkogenezu i napredovanje tumora različitih vrsta kancera. Na primer, pojačanje FASN gena i proteinska prekomerna ekspresija je primećena na ćelijskim linijama humanog kancera grudi . (Hunt DA, Lane HM, Zygmont ME, Dervan PA, Hennigar RA (2007), MRNA stability and overexpression of fatty acid synthase in human kancer grudi cell lines. Anticancer Res. 27 (1A): 27-34; Kuhaja FP, (2006) Fatty acid synthase and cancer: New application of an old pathway. Cancer Research, 66(12) 5977-5980; Menendez JA, Lupu R (2007) Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis. Nature Review Cancer, 7, 763-777.) Pored toga, ispitivanje se usmerava na neoplazme jajnika koje su otkrile da povećani nivoi FASN služe kao indikator za kraće preživljavanje subjekta. (Gansler TS, Hardman W, Hunt DA, Schaffel S, Hennigar RA (June 1997). Povećana ekspresija sintaze masnih kiselina (OA-519) kod neoplazmi jajnika predviđa kraće preživljavanje . Hum. Pathol. 28 (6): 686-92). Ukratko, korelacija između povećane FASN ekspresije ili aktivnosti sa visokim stadijumom tumora ili uznapredovanim stadijumom primarnog kancera grdi, prostate i koleorektalnog kancera je skrenula pažnju na enzim kao moguću metu leka i marker slabih prognoza.
[0004] Pored uključenosti u onkogenezu, FASN je takođe bio identifikovan kao faktor koji može uticati na napredovanje bolesti kao što je dijabetes i lejomiomi uterusa. Posebno, jedno istraživanje je našlo da inhibitor FASN , platensimicin, smanjuje ambijentalne nivoe glukoze na modelu dijabetesa kod miša. Pored toga, inhibitori FASN je pokazano da su potencijalno efikasni u izazivanju gubitka telesne težine (npr. EP0869784-A). Slično, široka ispitivanja genoma sugerišu da FASN može doprineti predispoziciji za lejomiome uterusa.
[0005] Pored toga, FASN je bio identifikovan kao meta za lečenje mikrobioloških infekcija. Posebno, sinteza masnih kiselina ili nivo masnih kiselina je zabeležano da su kritičani pri virusnoj patogenezi. Pored toga, FASN je bio humešan u patogenezu humanog citomegalo virusa (HCMV), virusa gripa A i hepatitisa C (Videti, npr., Munger et al., Nature Biotechnology, 26: 1179-1186 (2008)). Takođe je zabeleženo da je ekspresija FASN povećana u ćelijama inficiranim sa koksakivirus B3 (CVB3), pikornavirus, i replikacija CVB3 je blokirana sa inhibitorima FASN . (Vidi Rassmann et al., Antiviral Research, 76: 150-158 (2007)). Pored toga, FASN je zabeleženo da je važan u litičkim virusnim replikacijma Epštajn-Barovog virusa (EBV). (Li et al., Journal of Virology, 78(8): 4197-4206 (2004)). FASN jse takođe pretpostavlja da ima ulogu u replikacije denga virusa (Videti, npr., Heaton et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 107(40): 17345-17350 (2010); and Samsa et al., PLoS Pathegens, 5(10): e1000632 (2009)). Pored toga, FASN igra važnu ulogu u infekciji HCV kontrolisanjem ulaska i proizvodnje virusa (Yang W, Hood BL, Chadwick SL, Watkins, Luo G, Conrads TP, Wang T (2008), Fatty acid synthase is upregulated during hepatitis C virus infection and regulates hepatitis C virus entry and production. Hepatology, 48, 13967-1403)
[0006] Značajni napori su usmereni na stvaranje FASN inhibitora koji mogu pomoći u obezbeđivanju lečenja kancera i drugih srodnih bolesti. Brojne familije inhibitora su bile identifikovane i objavljene, kao što su azabenzimidazolne serije (WO 2011/066211 i srodne objave) i serije sulfonamidnih derivata (WO 2008/075070 i srodne objave) od AstraZeneca UK Ltd. Međutim, usled važnosti FASN i nedostataka objavljenih jedinjenja, još uvek postoji neispunjena potreba za jake i visoko specifične inhibitore FASN.
[0007] Trenutni pronalazak uvodi novi set jedinjenja koja selektivno inhibiraju FASN aktivnosti i modulišu rast i proliferaciju ćelijskih linija kancera. Sintetski postupci novih jedinjenja su takođe uključeni. Ova jedinjenja mogu imati zanačajne farmaceutske posledice u lečenju kancera, kao drugih bolesti kao što su virusne infekcije, gojaznost i dijabetes.
[0008] WO2013/028495 opisuje lečenje multiple mijeloma sa inhibitorima poli(ADP-ribozne)polimeraze. CN102627610 opisuje derivate benzimidazola za upotrebu u supresiji aktivnosti poli (ADP-ribozne) polimeraze i sprečavanju i lečenju tumora, ishemijskih bolesti, dijabetesa i inflamatornih bolesti. WO2010/017055 i US2009/197863 opisuje inhibitore poli(ADP-ribozne)poimerazne aktivnosti i upotrebu takvih jedinejnja u lečenju bolesti, poremećaja i stanja koja su ublažena inhibicijom PARP aktivnosti. WO2005/046685 opisuje jedinjenja za upotrebu u inhibiciji 11betaHSD1, korisna u lečenju metaboličkog sindroma, dijabetesa i gojaznosti. WO99/16751 opisuje inhibitore faktora koagulacije Xa, koji može biti korišćen za sprečavanje ili lečenje tromboemboliskih poremećaja. US2005/043300 opisuje jedinejnja koja mogu inhibirati interakciju gp120 sa CD4, koja su korisna u lečenju HIV, retrovirusnih infekcija genetički povezanih sa HIV-om, ili AIDS-om. WO2013/028445 opisuje karboksamide i reverzne karboksamide i upotrebu takvih karboksamida i reverznih karboksamida u modulaciji, značajnoj inhibiciji aktivnosti ili funkcije sintaze masnih kiselina (FAS), na primer u lečenju kancera.
Suština pronalaska
[0009] Jedan aspekt ovog pronalaska je određivanje jedinjenja, kompozicija i kitova za FASN koji sadrže jedinjenje formule I:
gde
R1je
L je 5-10 člani monociklični ili biciklični alkil ili heteroalkil gde (i) heteroatoi kao članovi prstena 5-10 članog monocikličnog ili bicikličnog heteroalkila su nezavisno izabrani između O, S, ili N, i (ii) svaki 5-10 člani monociklični ili biciklični alkil ili heteroalkil je ili nesupstituisan ili opciono supstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine deuterijum i -Rb; A i B su nezavisno O ili S;
Ar1je
4-10 člani monociklični ili biciklični aril, heteroaril ili heterocikloalkil, gde (i) pomenuti 4-10 člani monocilični ili biciklični heteroaril ili heterocikloalkil ima 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma koji su nezavisno izabrani između N, S ili O, i (ii) svaki od pomenutih 4-10 članih monocikličnih ili bicikličnih aril, heteroaril, ili heterocikloalkil je ili nesupstituisan ili opciono nezavisno supstituisan sa 1 ili više supstituenata koji mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koju čine deuterijum, halo, alkil, - CHzF3-z, cijano, hidroksil, hidroksilalkil, amino, aminoalkil-, (amino)alkoksi-, - CONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(alkil)2, -C(O)NH(aril), -C(O)N(aril)2, -OCHzF3-z, -alkil, -alkenil, -alkinil, -alkoksi ili (alkoksialkil)amino-, -N(Rc)-C(O)-alkil,-N(Rc)-C(O)-aril, -cikloalkil, -heterocikloalkil, -aril, i - heteroaril, uz uslov da dva susedna heteroatoma u prstenu nisu oba S ili oba O;
R2je H ili 4-15 člani monociklični, biciklični, ili triciklični aril, heteroaril, cikloalkil, ili heterocikloalkil, (i) 4-15 člani monociklični, biciklični ili triciklični heteroaril ili heterocikloalkil ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 heteroatoma koji su nezavisno izabrani između N, S ili O, i (ii) gde svaki od pomenutih aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkil je ili nesupstituisan ili opciono supstituisan sa 1 ili više supstituenata koji mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koju čine deuterijum, halo, cijano, hidroksil, hidroksil- alkil-, hidroksilcikloalkil-, hidroksil-heterocikloalkil-, hidroksil-aril-, hidroksil-heteroaril-, amino, aminoalkil, (amino)alkoksi-, - CONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(alkil)2, -C(O)NH(aril), -C(O)N(aril)2, - CHzF3-z, -OCHzF3-z, -alkil, alkoksi-, -alkenil, -alkinil, ariloksi-, (alkoksialkil)amino-, -cikloalkil, -heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil-, - aril, -heteroaril, -O(alkil), -O(cikloalkil), -O(heterocikloalkil), -O(aril), - O(heteroaril), ONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(aril)2, -C(O)NH(cikloalkil), - NH(CO)cikloalkil, -NH(SO2), -NH(SO2)alkil, -NH(SO2)aril, - NH(SO2)heteroaril, -N(SO2)cikloalkil, -C(O)N(alkil)2, (aril)alkil-, -heteroaril, (heteroaril)alkil-, -S(O)2-alkil, -S(O)2-aril, -S(O)2-cikloalkil, -C(O)N(alkil)2, - C(O)alkil, -NH-C(O)-alkil, -NH-C(O)-cikloalkil, NH-C(O)-heterocikloalkil, NH- C(O)-heterocikloalkil-Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)alkil, -NH-C(O)-aril, -NH-C(O)-NH-alkil, NH-C(O)-NH-cikloalkil, NH2(CO)cikloalkil-,NH-C(O)-NH-aril, -NH-C(O)-O-alkil, NH-C(O)-NH-cikloalkil, -NH-C(O)-O-cikloalkil,-NH(Rd)-C(O)-alkil, -NH(Rd)-C(O)-aril, NH(Rd)-S(O2)cikloalkil,-S(O2)NH2, -S(O2)NH(alkil), -S(O2)N(Rd)cikloalkil, -S(O2)N(alkil)2, -C(O)N(H)(alkil), -C(O)N(Rd)(cikloalkil), metilendioksi, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, i -alkoksi;
Rbje H, halo, C1-C4alkil, C1-C3hidroksil-alkil, ili C3-C4cikloalkil;
Rcje H, halo, C1-C4alkil, ili C3-C4cikloalkil;
Rdje H, halo, C1-C4alkil, ili C3-C4cikloalkil;
i z je 0, 1 ili 2;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli;
dalje gde:
R2nije supstituisan ili nesupstituisaninot oblik
gde X je N ili CH; gde Ar1je
povezan sa
u položaju 1, i X1i X2su nezavisno N ili C-Rz, i Ryi Rzsu bilo koji supstituent, zatim Rxne uključuje alkinil, alkenil, aril, 5-14 člani heterociklik, 5-14 člani heteroaromatik, ili 4-9 člani karbociklik;
gde Ar1je supstituisani ili nesupstituisani oblik 5 članog heteroarila, An je supstituisani ili nesupstitusiani oblik
i kada R2je
Ar1nije supstituisani ili nesupstituisani oblik
[0010] Još jedan aspekt ovog pronalaska je određivanje jedinjenja, kompozicija i kitova za inhibiciju FASN koji obuhvataju jedinjenje formule I-A:
gde:
R1je
Ar1je 4-10 člani monociklični ili biciklični aril, heteroaril ili heterocikloalkil, gde (i) pomenuti 4-10 člani monociklični ili biciklični heteroaril ili heterocikloalkil ima 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma koji su nezavisno izabrani između N, S ili O, i (ii) svaki od pomenutih 4-10 člani monocikličnih ili bicikličnih aril, heteroaril, ili heterocikloalkil je ili nesupstitusian ili opciono nezavisno supstitusan sa 1 ili više susptituenta koji mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koju čine deuterijum, halo, alkil, - CHzF3-z, cijano, hidroksil, hidroksilalkil, amino, aminoalkil-, (amino)alkoksi-, - CONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(alkil)2, -C(O)NH(aril), -C(O)N(aril)2, - OCHzF3-z, -alkil, -alkenil, -alkinil,-alkoksi ili (alkoksialkil)amino-, -N(Rc)-C(O)-alkil, -N(Rc)-C(O)-aril, -cikloalkil, -heterocikloalkil, -aril, i - heteroaril, uz uslov da dva susedna heteroatima u prstenu nisu oba S ili oba O;
R2je H ili 4-15 člani monociklični, biciklični ili triciklični aril, heteroaril, cikloalkil, ili heterocikloalkil, (i) 4-15 člani monociklični, biciklični ili triciklični heteroaril ili heterocikloalkil ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 heteroatoma koji su nezavisno izabrani između N, S ili O, i (ii) gde svaki od pomenutih aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkil je ili nesupstituisan ili opciono supstituisan sa 1 ili više susptituenta koji mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koju čine deuterijum, halo, cijano, hidroksil, hidroksil- alkil-, hidroksilcikoalkil-, hidroksil-heterocikloalkil-, hidroksil-aril-, hidroksil-heteroaril-, amino, aminoalkil, (amino)alkoksi-, - CONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(alkil)2, -C(O)NH(aril), -C(O)N(aril)2, - CHzF3-z, -OCHzF3-z, -alkil, alkoksi-, -alkenil, -alkinil, ariloksi-, (alkoksialkil)amino-, -cikloalkil, -heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil-, - aril, -heteroaril, -O(alkil), -O(cikloalkil), -O(heterocikloalkil), -O(aril), - O(heteroaril), ONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(aril)2, -C(O)NH(cikloalkil), - NH(CO)cikloalkil, -NH(SO2), -NH(SO2)alkil, -NH(SO2)aril, - NH(SO2)heteroaril, -N(SO2)cikolalkil, -C(O)N(alkil)2, (aril)alkil-, -heteroaril, (heteroaril)alkil-, -S(O)2-alkil, -S(O)2-aril, -S(O)2-cikloalkil, -C(O)N(alkil)2, - C(O)alkil, -NH-C(O)-alkil, -NH-C(O)-cikloalkil, NH-C(O)-heterocikloalkil, NH-C(O)-heterocikloalkil-Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)alkil, -NH-C(O)-aril, -NH-C(O)-NH-alkil, NH-C(O)-NH-cikloalkil, NH2(CO)cikloalkil-, NH-C(O)-NH-aril, -NH-C(O)-O-alkil, NH-C(O)-NH-cikloalkil, , -NH-C(O)-O-cikloalkil,-NH(Rd)-C(O)-alkil -NH(Rd)-C(O)-aril, -NH(Rd)-S(O2)cikloalkil, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(alkil), -S(O2)N(Rd)cikloalkil, -S(O2)N(alkil)2, -C(O)N(H)(alkil), C(O)N(Rd)(cikloalkil), metilendioksi, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, i -alkoksi;
Rcje H, halo, C1-C4alkil, ili C3-C4cikloalkil;
Rdje H, halo, C1-C4alkil, ili C3-C4cikloalkil;
i z je 0, 1 ili 2;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0011] Još jedan aspekt ovog pronalaska je određivanje jedinjenja, kompozicija i kitova za inhibiciju FASN koji sadrže jedinjenje formule I-B:
gde:
Ar1je 4-10 člani monociklični ili biciklični aril, heteroaril ili heterocikloalkil, gde (i) pomenuti 4-10 člani monociklični ili biciklični heteroaril ili heterocikloalkil ima 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma koji su nezavisno izabrani između N, S ili O, i (ii) svaki od pomenih 4-10 članih monocikličnih ili bicikličnih arila, heteroarila, ili heterocikloalkila je ili nesupstitusian ili opciono nezavisno supstitusian sa 1 ili više supstituenata koji mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koju čine deuterijum, halo, alkil, - CHzF3-z, cijano, hidroksil, hidroksilalkil, amino, aminoalkil-, (amino)alkoksi-, - CONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(alkil)2, -C(O)NH(aril), -C(O)N(aril)2, - OCHzF3-z, -alkil, -alkenil, -alkinil,-alkoksi ili (alkoksialkil)amino-, -N(Rc)-C(O)alkil, -N(Rc)-C(O)-aril, -cikloalkil, -heterocikloalkil, -aril, i - heteroaril, uz uslov da dva susedna heteroatoma prstena nisu oba S ili oba O;
R2je H ili 4-15 člani monociklični, biciklični ili triciklični aril, heteroaril, cikloalkil, ili heterocikloalkil, (i) 4-15 člani monociklični, biciklični ili triciklični heteroaril ili heterocikloalkil ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 heteroatoma koji su nezavisno izabrani između N, S ili O, i (ii) gde svaki od pomenutih arila, heteroarila, cikloalkila, i heterocikloalkila je ili nesupstituisan ili opciono supstituisan sa 1 ili više supstituenata koji mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koju čine deuterijum, halo, cijano, hidroksil, hidroksil- alkil-, hidroksilcikoalkil-, hidroksil-heterocikloalkil-, hidroksil-aril-, hidroksil-heteroaril-, amino, aminoalkil, (amino)alkoksi-, - CONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(alkil)2, -C(O)NH(aril), -C(O)N(aril)2, - CHzF3-z, -OCHzF3-z, -alkil, alkoksi-, -alkenil, -alkinil, ariloksi-, (alkoksialkil)amino-, -cikloalkil, -heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil-, - aril, -heteroaril, -O(alkil), -O(cikloalkil), -O(heterocikloalkil), -O(aril), -O(heteroaril), ONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(aril)2, -C(O)NH(cikloalkil), - NH(CO)cikloalkil, -NH(SO2), -NH(SO2)alkil, -NH(SO2)aril, -NH(SO2)heteroaril, -N(SO2)cikolalkil, -C(O)N(alkil)2, (aril)alkil-, -heteroaril, (heteroaril)alkil-, -S(O)2-alkil, -S(O)2-aril, -S(O)2-cikloalkil, -C(O)N(alkil)2, - C(O)alkil, -NH-C(O)-alkil, -NH-C(O)-cikloalkil, NH-C(O)-heterocikloalkil, NH-C(O)-heterocikloalkil-Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)alkil, -NH-C(O)-aril, -NH-C(O)-NH-alkil, NH-C(O)-NH-cikloalkil, NH2(CO)cikloalkil-,NH-C(O)-NH-aril, -NH-C(O)-O-alkil, NH-C(O)-NH-cikloalkil, , -NH-C(O)-O-cikloalkil,-NH(Rd)-C(O)-alkil,-NH(Rd)-C(O)-aril, -NH(Rd)-S(O2)cikloalkil, -S(O2)NH2,
-S(O2)NH(alkil),-S(O2)N(Rd)cikloalkil, -S(O2)N(alkil)2, -C(O)N(H)(alkil),-C(O)N(Rd)(cikloalkil), metilendioksi, -CHzF3-z,-OCHzF3-z, i-alkoksi;
Rcje H, halo, C1-C4alkil, ili C3-C4cikloalkil;
Rd je H, halo, C1-C4 alkil, ili C3-C4 cikloalkil;
i z je 0, 1 ili 2;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0012] Još jedan aspekt ovog pronalaska je određivanje jedinjenja, kompozicija i kitova za inhibiciju FASN koji obuhvataju jedinjenje formule I-C:
gde:
R1je
R2je H ili 4-15 člani monociklični, biciklični ili triciklični aril, heteroaril, cikloalkil, ili heterocikloalkil, (i) 4-15 člani monociklični, biciklični ili triciklični heteroaril ili heterocikloalkil ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 heteroatoma koji su nezavisno izabrani između N, S ili O, i (ii) gde svaki od pomenutih aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkil je ili nesupstituisan ili opciono supstituisan sa 1 ili više supstituenata koji mogu biti isti ili različiti i su nezavisno izabrani iz grupe koju čine deuterijum, halo, cijano, hidroksil, hidroksil- alkil-, hidroksilcikoalkil-, hidroksil-heterocikloalkil-, hidroksil-aril-, hidroksil-heteroaril-, amino, aminoalkil, (amino)alkoksi-, - CONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(alkil)2, -C(O)NH(aril), -C(O)N(aril)2, - CHzF3-z, -OCHzF3-z, -alkil, alkoksi-, -alkenil, -alkinil, ariloksi-, (alkoksialkil)amino-, -cikloalkil, -heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil-, - aril,-heteroaril, -O(alkil), -O(cikloalkil), -O(heterocikloalkil), -O(aril), - O(heteroaril), ONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(aril)2, -C(O)NH(cikloalkil), - NH(CO)cikloalkil, -NH(SO2), -NH(SO2)alkil, -NH(SO2)aril, -NH(SO2)heteroaril, -N(SO2)cikolalkil, -C(O)N(alkil)2, (aril)alkil-, -heteroaril, (heteroaril)alkil-, -S(O)2-alkil, -S(O)2-aril, -S(O)2-cikloalkil, -C(O)N(alkil)2, - C(O)alkil, -NH-C(O)-alkil, -NH-C(O)-cikloalkil, NH-C(O)-heterocikloalkil, NH-C(O)-heterocikloalkil-Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)alkil, -NH-C(O)-aril, -NH-C(O)-NH-alkil, NH-C(O)-NH-cikloalkil, NH2(CO)cikloalkil-, NH-C(O)-NH-aril, -NH-C(O)-O-alkil, NH-C(O)-NH-cikloalkil, , -NH-C(O)-O-cikloalkil, -NH(Rd)-C(O)-alkil, -NH(Rd)-C(O)-aril, -NH(Rd)-S(O2)cikloalkil, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(alkil), -S(O2)N(Rd)cikloalkil, -S(O2)N(alkil)2, -C(O)N(H)(alkil),-C(O)N(Rd)(cikloalkil), metilendioksi, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, ialkoksi;
Rdje H, halo, C1-C4alkil, ili C3-C4cikloalkil;
Rqje H, halo, C1-C4alkil, ili C3-C4cikloalkil;
i z je 0, 1 ili 2;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli. Još jedan aspekt ovog pronalaska je određivanje jedinjenja, kompozicija i kitova za inhibiciju FASN koji obuhvataju jedinjenje formule formula I-D:
gde:
R1’ je OH ili NH2;
R2je H ili 4-15 člani monociklični, biciklični ili triciklični aril, heteroaril, cikloalkil, ili heterocikloalkil, (i) 4-15 člani monociklični, biciklični ili triciklični heteroaril ili heterocikloalkil ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 heteroatoma koji su nezavisno izabrani između N, S ili O, i (ii) gde bilo koji od pomenutih aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkil je ili nesupstituisan ili opciono supstituisan sa 1 ili više supstituenata koji mogu biti isti ili različiti i su nezavisno izabrani iz grupe koju čine deuterijum, halo, cijano, hidroksil, hidroksil- alkil-, hidroksilcikoalkil-, hidroksil-heterocikloalkil-, hidroksil-aril-, hidroksil-heteroaril-, amino, aminoalkil, (amino)alkoksi-, - CONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(alkil)2, -C(O)NH(aril), -C(O)N(aril)2, - CHzF3-z, -OCHzF3-z, -alkil, alkoksi-, -alkenil, -alkinil, ariloksi-, (alkoksialkil)amino-, -cikloalkil, -heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil-, - aril, -heteroaril, -O(alkil), -O(cikloalkil), -O(heterocikloalkil), -O(aril), - O(heteroaril), ONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(aril)2, -C(O)NH(cikloalkil), - NH(CO)cikloalkil, -NH(SO2), -NH(SO2)alkil, -NH(SO2)aril, - NH(SO2)heteroaril, -N(SO2)cikolalkil, -C(O)N(alkil)2, (aril)alkil-, -heteroaril, (heteroaril)alkil-, -S(O)2-alkil, -S(O)2-aril, -S(O)2-cikloalkil, -C(O)N(alkil)2, - C(O)alkil, -NH-C(O)-alkil, -NH-C(O)-cikloalkil, NH-C(O)-heterocikloalkil, NH-C(O)-heterocikloalkil-Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)alkil, -NH-C(O)-aril, -NH-C(O)-NH-alkil, NH-C(O)-NH-cikloalkil, NH2(CO)cikloalkil-, NH-C(O)-NH-aril,-NH-C(O)-O-alkil,NH-C(O)-NH-cikloalkil, , -NH-C(O)-O-cy- cloalkil,-NH(Rd)-C(O)-alkil, -NH(Rd)-C(O)-aril, -NH(Rd)-S(O2)cikloalkil,-S(O2)NH2, -S(O2)NH(alkil), -S(O2)N(Rd)cikloalkil, -S(O2)N(alkil)2,-C(O)N(H)(alkil),-C(O)N(Rd)(cikloalkil), metilendioksi, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, i-alkoksi;
Rdje H, halo, C1-C4alkil, ili C3-C4cikloalkil;
i z je 0, 1 ili 2;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0013] Još jedan aspekt ovog pronalaska je određivanje jedinjenja ili farmaceutske kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja bolesti preko inhibicije FASN kod subjekta (npr., čoveka) kome je potrebno, davanjem subjektu efikasne količine jedinjenja ili farmaceutske formulacije prema prikazanom pronalasku.
[0014] Još jedno poželjno izvođenje je farmaceutska formulacija koja sadrži farmaceutski prihvatljivo jedinjenje prema prikazanom pronalasku, koje obezbeđuje , posle davanja čoveku, smanjenje opterećenja tumorom i/ili metastaza. Farmaceutska formulacija može biti davana oralnim putem ili drugim pogodnim sredstvima, npr. intravenski ili injekcijom.
[0015] Još jedno izvođenje prema opisu je postupak lečenja kancera jajnika kod subjekta (npr. čoveka) kome je to potrebno davanjem subjektu terapeutski efikasne količine jedinjenja ili farmaceutske formulacije prema prikazanom pronalasku .
[0016] Još jedno izvođenje prema opisu je postupak lečenja kancera creva kod subjekta (npr.čoveka) kome je to potrebno davanjem subjektu efikasne količine jedinjenja ili farmaceutske formulacije prema prikazanom pronalasku.
[0017] Još jedno izvođenje prema opisu je postupak lečenja kancera grudi kod subjekta (npr., čoveka) kome je to potrebno davanjem subjektu efikasne količine farmaceutske formulacije prema prikazanom pronalasku.
[0018] Još jedno izvođenje prema opisu je postupak lečenja leukemije kod subjekta (npr., čoveka) kome je to potrebno davanjem subjektu efikasne količine jedinjenja ili farmaceutske formulacije prema prikazanom pronalasku.
[0019] Još jedno izvođenje prema opisu je postupak lečenja kancera debelog creva, pre ili posle hiruškog isecanja i/ili terapije zračenjem, kod subjekta (npr., čoveka) kome je to potrebno davanjem subjektu efikasne količine jedinjenja ili farmaceutske formulacije prema prikazanom pronalasku.
[0020] Još jedno izvođenje prema opisu je postupak lečenja kancera, pre ili posle hiruškog isecanja i/ili terapije zračenjem, kod subjekta (npr., čoveka) kome je to potrebno davanjem subjektu efikasne količine jedinejnja ili farmaceutske formulacije prema prikazanom pronalasku, uključujući pomoćnu terapiju za lečenje muke, sa ili bez deksametazona.
[0021] Još jedno izvođenje prema opisu je postupak lečenja kancera, pre ili posle hiruškog isecanja ili terapije zračenjem, kod subjekta (npr., čoveka) kome je to potrebno davanjem subjektu efikasne količine jedinejnja ili farmaceutske formulacije prema prikazanom pronalasku, uključujući pomoćnu terapiju sa jedim ili više dodatnih terapeutskih sredstava, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli. Neograničavajući primeri takvih pomoćnih terapeutskih sredstava uključuju citotoksična sredstva (kao što su na primer, ali bez ograničenja samo na njih, DNK interaktivna sredstva (kao što su cisplatin ili doksorubicin)); taksani (npr. taksoter, taksol); inhibitori topoizomeraze II i (kao što je etoposid); inhibitori topoizomeraze I (kao što su irinotekan (ili CPT-11), kamptostar, ili topotekan); sredstva koja reaguju sa tubulinom (kao što je paclitaksel, docetaksel ili epotiloni); hormonalna sredstva (kao što je tamoksifen); inhibitori timidilat sintaze (kao što su 5-fluorouracil ili 5-FU); anti-metaboliti (kao što su metokstreksat); alkilirajuća sredstva (kao što je temozolomid, ciklofosfamid); inhibitori farnezil protein transferaze (kao što su, SARASAR™.(4-[2-[4-[(11R)-3,10-dibromo-8-hloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,-6]ciklohepta[1,2-b]piridin-11-il-]-1-piperidinil]-2-oksoetil]-1-piperidinkarboksamid, ili SCH 66336), tipifarnib (Zarnestra® ili R115777 iz Janssen Pharmaceuticals), L778,123 (inhibitor farnezill protein transferaze iz Merck & Company, Whitehouse Station, N.J.), BMS 214662 (inhibitor farnezill protein transferaze iz Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, N.J.); inhibitori transdukcije signala (kao što su, Iressa® (iz Astra Zeneca Pharmaceuticals, England), Tarceva® (EGFR kinase inhibitors), antitela na EGFR (npr., C225), GLEEVEC® (inhibitor C-abl kinaze iz Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, N.J.); interferoni kao što su, na primer intron® (iz Merck & Company), Peg-Intron® (from Merck & Company); kombinovana hormonska terapija; kombinacije aromataze; ara-C, adriamicin, citoksan, i gemcitabin.
[0022] Druga antikancerogena srestva (takođe poznata kao anti-neoplastici) obuhvataju ali bez ograničenja samo na njih Uracil mustard, Hlormetin, Ifosfamid, Melfalan, Hlorambucil, Pipobroman, Trietilenmelamin, Trietilentiofosforamin, Busulfan, Karmustin, Lomustin, Streptozocin, Dakarbazin, Floksuridin, Citarabin, 6-Merkaptopurin, 6-Tiogvanin, Fludarabin fofat, oksaliplatin, leukovirin, oksaliplatin (ELOXATIN®. iz Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals, France), Pentostatin, Vinblastin, Vinkristin, Vindesin, Bleomicin, Daktinomicin, Daunorubicin, Doksorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Mitramicin, Deoksikoformicin, Mitomicin-C, L-Asparaginaza, Tenipozid 17 α-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosteron, Prednison, Fluoksimesteron, Dromostanolon propionat, Testolakton, Megestrolacetat, Metilprednizolon, Metiltestosteron, Prednisolon, Triamcinolon, Hlorotrianisen, Hidroksiprogesteron, Aminoglutetimid, Estramustin, Medroksiprogesteronacetat, Leuprolid, Flutamid, Toremifen, goserelin, Cisplatin, Karboplatin, Hidroksiurea, Amsakrin, Prokarbazin, Mitotan, Mitoksantron, Levamisol, Navelben, Anastrazol, Letrazol, Kapecitabin, Reloksafin, Droloksafin, Heksametilmelamin, Avastin, Herceptin, Beksar, Velcade®, Zevalin, Trisenoks, Kseloda, Vinorelbin, Porfimer, Erbituks, Lipozomal, Tiotepa, Altretamin, Melfalan, Trastuzumab, Lerozol, Fulvestrant, Eksemestan, Ifosfomid, Rituksimab, C225, i Kampat, 5-fluorouracil i leukovorin, sa ili bez inhibitora 5-HT3receptora (npr., dolansetron, granisetron, ondansetron) sa ili bez deksametazona.
[0023] Još jedno izvođenje prema opisu je postupak lečenja diabetesa kod subjekta (npr. čoveka) kome je to potrebno davanjem subjektu efikasne količine jedinjenja ili farmaceutske formulacije prema prikazanom pronalasku.
[0024] Još jedno izvođenje prema opisu je postupak lečenja gojaznosti ili prekomerne težine kod subjekta (npr. čoveka) kome je to potrebno davanjem subjektu efikasne količine jedinjenja ili farmaceutske formulacije prema prikazanom pronalasku.
[0025] Još jedno izvođenje prema opisu je postupak lečenja lejomioma uterusa kod subjekta (npr. čoveka) kome je to potrebno davanjem subjektu efikasne količine jedinjenja ili farmaceutske formulacije prema prikazanom pronalasku.
[0026] Još jedno izvođenje prema opisu je postupak lečenja mikrobiološke infekcije (npr. kod čoveka) kome je to potrebno davanjem subjektu efikasne količine jedinjenja ili farmaceutske formulacije prema prikazanom pronalasku.
[0027] Još jedno izvođenje prema opisu je postupak lečenja virusnih infekcija, uključujući ali bez ograničenja infekcije izazvane sa HCMV, virus-A gripa, virus Hepatisa C, CVB3, pikorna virus, EBC i denga virusa kod subjekta (npr. čoveka) kome je to potrebno davanjem subjektu efikasne količine jedinjenja ili farmaceutske formulacije prema prikazanom pronalasku.
[0028] Ukoliko su formulisani kao fiksna doza, takvi kombinovani proizvodi koriste jedinjanja prema ovom pronalasku u okviru ovde opisanog doznog opsega (ili poznatog osobi iz stuke) i druga farmaceutski aktivna sredstva ili tretman u okviru njihovog doznog opsega. Na primer, CDC2 inhibitor olomucin je ustanovljeno da deluje sinergijski sa poznatim citotoksičnim sredstvima koja indukuju apoptozu (J. Cell Sci., (1995) 108, 2897). Jedinjenja prema opisu mogu takođe biti davana sekvencionalno sa poznatim antikancerogenim ili citotoksičnim sredstvima kada je kombinovana formulacija nepodesna. U bilo kojoj kombinovanoj terapiji, pronalazak nije ograničen na sekvenciono davanje; jedinjenja prema formuli mogu biti davana ili pre ili posle davanja poznatog antikancerogenog ili citotoksičnog sredstva. Na primer, na citotoksičnu aktivnost flavopiridola ihnhibotora ciklin-zavisne kinaze sekvencionalno davanje antikancerogenog sredstva. Cancer Research, (1997) 57, 3375. Takve tehnike su u okiru umešnosti osobe iz struke kao i nadležnog lekara.
[0029] Bilo koji od gore pomenutih postupaka mogu biti mogu biti pojačani davanjem tečnosti (kao što je voda), diuretika Henlove petlje, jedan ili više hemoterapeutskih ili antineoplastičnih sredstava kao što je leukovorin i fluorouracil, i dodatnog hemoterapeutskog sredstva (kao što je filgrastim i eritropoietin), ili bilo koja kombinacija gore navedenih.
[0030] Takođe ovde je opisan postupak za davanje jedinjenja trenutnog pronalaska subjektu (npr., čoveku) kome je to potrebno davanjem subjektu farmaceutske formulacije prema prikazanom pronalasku.
[0031] Još jednoizvođenje je postupak dobijanja farmaceutske formulacije prema prikazanom pronalasku mešanjem bar jednog farmaceutski prihvatljivog jedinjenja prema prikazanom pronalasku i opciono jednog ili više farmaceutski prihvatljivih aditiva ili ekscipijenata.
[0032] Za dobijanje farmaceutskih kompozicija od opisanih jedinjanja ovim pronalaskom, inertni, farmaceutski prihvatljivi nosači mogu biti ili čvrsti ili tečni. Čvrsti oblik preparata uključuje prahove, tablete, disperzibilne granule, kapsule, tablete sa zarezom i supozitorije. Prahovi i tablete mogu sadržati od oko 5 do oko 95 procenata aktivnog sastojka. Pogodni čvrsti nosači su poznati u stanju tehnike, npr. magnezijum karbonat, magnezijum stearat, talk, šećer ili laktoza. Tablete, prahovi, tablete sa zarezom i kapsule mogu biti korišćeni kao čvrsti dozni oblici za oralno davanje. Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača i postupaka za proizvodnju za različite kompozicije mogu se naći u A. Gennaro (ed.), Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa.
[0033] Preparati u tečnom obliku uključuju rastvore, suspenzije i emulzije. Kao primer mogu biti pomenuti voda ili rastvori voda-propilen za parenteralnu injekciju ili dodavanje zaslađivača i sredstva za zamućivanje za oralne rastvore, suspenzije i emulzije . Preparati tečnih oblika mogu takođe uključivati rastvore za intranazalno davanje.
[0034] Preparati u okviru aerosola mogu uključivati rastvor i čvrste supstance u obliku praha, koje mogu biti u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, kao što je inertni komprimovani gas npr., azot .
[0035] Takođe su uključeni čvrsti dozni opblici preparata koji su namenjeni za pretvaranje, neposredno pre upotrebe u tečni oblik preparata za ili oralno ili parenteralno davanje. Takvi tečni oblici uključuju rastvore, suspenzije i emulzije.
[0036] Jedinjenje prema pronalasku mogu takođe biti davana transdermalno. Transdermalne kompozicije mogu imati oblik krema, losiona, aerosola i/ili emulzija i mogu biti uključeni u transdermalni flaster tipa matrice ili rezervoara kao pogodne u stanju tehnike za ove namene.
[0037] Jedinjena prema pronalasku mogu biti davana subkutanozno.
[0038] Poželjno, jedinjenje je davano oralno ili intravenski.
[0039] Poželjno, farmaceutski preparat je u obliku jedinične doze. U takvom obliku, preparat se deli u pogone veličine jediničnih doza koje sadrže odgovarajuće količine aktivne komponente, npr., efikasnu količinu da bi se postigla željena svrha.
[0040] Količina aktivnog jedinjenja u preparatu u jediničnoj dozi može biti varjabilna ili prilagođena od oko 1 mg do oko 1000 mg poželjnije od oko 1 mg do oko 500 mg, poželjnije od oko 1 mg do oko 250 mg, još poželjnije od oko 1 mg do oko 25 mg, prema posebnoj primeni.
[0041] Stvarna korišćena doza može varirati od zahteva pacijenta i ozbiljnosti stanja koje se leči . Određivanje pravog doznog režima za posebnu situaciju je u okviru umešnosti osobe iz struke. Pogodno, ukupna dnevna doza može biti podeljena i davana u porcijama u toku dana ako je potrebno.
[0042] Količina i učestalost davanja jedinjenja prema pronalasku i/ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli će biti regulisana odlukom nadležnog lekara uzimajući u takve faktore kao što su godine, staje i veličina pacijenta kao i ozbiljnost simptoma koji se leče. Tipičan preporučeni dnevnim režim doziranja za oralno davanje može biti u opsegu od oko 1 mg/danu do oko 500 mg/danu, poželjno 1 mg/danu do 200 mg/danu, u dve ili četiri odvojene doze .
Definicije
[0043] Kako je ovde korišćeno, i u ovom opisu, sledeći izrazi, osim ukoliko nije drugačije navedeno, treba da se razume da imaju sledeća značenja. Ukoliko definicija nedostaje, konvencionalna definicija poznata osobi iz stuke se uzima u obzir.
[0044] "Pacijent" obuhvata i ljude i životinje.
[0045] "Sisar" označava ljude i druge životinje sisare.
[0046] Izraz "FASN" odnosi se na klase, tipove, subtipove, izotipove, segmente, varijane i mutirane oblike sintaze masnih kiselina.
[0047] Izraz "inhibitor" odnosi se na molekul kao što je jedinjenje, lek aktivator enzima ili hormon koji blokira ili na drugi način utiče na posebnu biološku aktivnost.
[0048] Izraz "efikasna količina" ili "terapeutski efikasna količina" odnosi se na dovoljnu količnu sredstva koje obezbeđuje opisani željeni biološki rezultat. Rezultat može biti redukcija i/ili ublažavanje znaka, simptoma ili uzorka bolesti, ili bilo koje druge promene biološkog sistema. Na primer, "efikasna količina" za terapeutsku upotrebu je količina kompozicije koja sadrži jedinjenje koje je ovde opisano potrebno da obezbedi klinički značajano smanjenje bolesti. Odgovarajuća "efikasna" količina u bilo kom pojedinačnom slučaju može biti određena sa od strane osobe iz struke pomoću rutinskog eksperimentisanja. Prema tome, izraz "efikasna količina" generalno se odnosi na količinu za koju aktivna supstanca ima terapeutske efekte . U ovom slučaju aktivna susptanca je inhibitor sintaze masnih kiselina (FASN).
[0049] Kako je ovde korišćeno, izraz "tretiranje " ili "lečenje" su sinonimi sa izrazom "sprečavanje" i namera je da ukažu na odlaganje razvijanja bolesti, sprečavanje razvijanja bolesti i/ili smanjenje ozbiljnosti takvih simptoma koji će ili se očekuje da se razviju. Prema tome, ovi izrazi obuhvataju ublažavanje postojećih simtoma bolesti, sprečavanje dodatnih simptoma, ublažvanje ili sprečavanje metaboličkih uzroka koji su u osnovi simptoma, inhibiranje poremećaja ili bolesti , npr., zaustavljanjem razvoja bolesti ili poremećaja, ublažavanjem poremećaja ili bolesti, izazivanje regresije poremećaja ili bolesti, ublažavanjem stanja izazvanih bolešću ili poremećajem ili zaustavljanjem ili ublažavanjem simptoma bolesti ili poremećaja.
[0050] Pod "farmaceutski prihvatljiv" ili "farmakološki prihvatljiv" se podrazumeva materijal koji nije biološki ili na drugi način nepogodan - materijal može biti davan pojedincu bez izazivanja bilo kojih neželjenih bioloških efekta ili interakcija na štetan način sa bilo kojom komponentom kompozicije u kojoj se nalazi.
[0051] "Materijali nosači" ili koji se isto nazivaju "ekscipijensi" obuhvataju bilo koji uobičajeni ekscipijent u farmaceuticima i mogu biti izabrani na bazi kompatibilnosti i osobina profila oslobađanja željenih doznih oblika. Primeri materijala nosača uključuju npr., vezujuća sredstva, sredstva za suspendovanje, sredstva za dezintegraciju, punioci, površinski aktivna sredstva, sredstva za rastvaranje, stabilizatori, lubrikansi, sredstva za kvašenje, razblaživači i slično "Farmaceutski kompatibilni materijali nosača" mogu obuhvatati, npr., akaciju, želatin, koloidni silicijum dioksid, kalcijum glicerofosfat, kalcijum laktat, maltodekstrin, glicerin, magnezijum silikat, natrijum kazeinat, soja lecitin, natrijum hlorid, trikalcijum fosfat, dikalijum fosfat, natrijum stearoil laktilat, karagenan, monoglicerid, diglicerid, preželatinizirani skrob, i slično. Videti npr., Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa.1975.
[0052] Kako je ovde korišćen izraz "subjekt" obuhvata sisare i nesisare. Primeri sisara obuhvataju, ali bez ograničenja samo na njih, bilo koji član klase sisara : čovek, nehumani primati kao što su šimpanze, i ostali čovekoliki majmuni i vrste majmuna ; životinje na farmama kao što su goveda, konji, ovce, koze, svinje; domaće životinje kao što su zečevi, psi i mačke ; laboratorijske životinje koje uključuju glodare, kao što su pacovi, miševi i zamorci i slično. Primeri ne-sisara uključuju ali bez ograničenja samo na njih ptice, ribe i slično. U jednom izvođenju prikazanog pronalska, sisar je čovek.
[0053] Kako je ovde korišćeno, "alkil" označava pravi lanac ili razgranati zasićeni lanac koji ima od 1 do 10 ugljenikovih atoma. Reprezentaivne zasićene alkil grupe koje uključuju, ali nisu ograničene na, metil, etil, n-propil, izopropil, 2-metil-1-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-butil, 3-metil-1-butil, 2-metil-3-butil, 2,2-dimetil-1-propil, 2-metil-1-pentil, 3-metil-1-pentil, 4-metil-1-pentil, 2-metil-2-pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2,2-dimetil-1-butil, 3,3-dimetil-1-butil, 2-etil-1-butil, butil, izobutil, t-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil i slično, i duže alkil groupe, kao što je heptil, i oktil i slično. Alkil grupa može biti nesupstituisana ili supstituisana. Alkil groupe koje sadrže tri ili više ugljenikovih atoma mogu biti ravni, razgranati ili ciklizovani . Kako je ovde korišćeno, "niži alkil" označava alkil koji ima od 1 do 6 ugljenikovih atoma.
[0054] Kako je ovde koriišćeno, "alkenil" uključuje nerazgranti ili razgranti ugljovodonični lanac koji ima u sebi jednu ili dve dvostruke veza. Dvostruka veza alkenil grupe može biti nekonjugovana ili konjugovana sa drugom grupom. Ilustrativne alkenil grupe uključuju, ali bez ograničenja, (C2-C8)alkenil groupe, kao što su etilenil, vinil, alil, butenil, pentenil, heksenil, butadienil, pentadienil, heksadienil, 2-etilheksenil, 2-propil-2-butenil, 4-(2-metil-3-buten)-pentenil i slično. Alkenil grupa može biti nesupstitusana ili supstituisana.
[0055] Kako je ovde korišćeno, "alkinil" uključuje nerazgranti ili razgranati ugljovodonični lanac koji ima u sebi jednu ili više trostrukih veza. Trostruka veza alkinil grupe može biti nekonjugovana ili konjugovana sa drugim nezasićenim grupama. Pogodne alkinil grupe uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, (C2-C6)alkinil grupe, kao što je etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil, metilpropinil, 4-metil-1-butinil, 4-propil-2-pentinil, 4-butil-2-heksinil i slično. Alkinil grupa može biti nesusptituisana ili supstituisana.
[0056] Izrazi "trifluorometil," "sulfonil," i "karboksil" uključuju CF3, SO2, i CO2H, respektivno.
[0057] Izraz "hidroksil" označava OH grupu;
[0058] Izraz alkil hidroksil ili hidroksialkil označava alkil grupu kako je gore definisana, gde alkil grupa ima na njoj OH grupu.
[0059] Izraz "alkoksi" je ovde korišćen uključuje -O-(alkil), gde alkil je kako je ovde definisano.
[0060] Izraz "aminoalkil" kako je ovde korišćeno označava grupu koja ima jedan ili više atoma azota i jednu ili više alkil grupa kako je gore definisano za azot .
[0061] "Aralkil" ili "arilalkil" označava aril-alkil-grupu u kojoj aril i alkil su kako je prethodno opisano. Poželjni aralkili sadrže nižu alkil grupu. Neograničavajući primeri pogodnih aralkil grupa uključuju benzil, 2-fenetil i naftalenilmetil. Veza za osnovni deo je preko alkila.
[0062] "Heteroarilalkil" označava heteroarilni deo kako je definisano ovde vezan preko alkil dela (gore definisanog) za osnovno jezgro. Neograničavajući primeri pogodnih heteroarila uključuju 2-piridinilmetil, hinolinilmetil i slično.
[0063] "Heterociklilalkil" označava heterociklilni deo kako je ovde definisano koji je vezan preko alkil dela (gore definisanog) za osnovno jezgro. Neograničavajući primeri pogodnih heterociklilalkila uključuju piperidinilmetil, piperazinilmetil i slično.
[0064] Takođe treba primetiti da bilo koji ugljenik kao i heteroatom sa nezadovoljenim valencama ovde u tekstu, šemama, primerima i tabelama se smatra da ima dovoljan broj vodonikovih atoma da zadovolje valence.
[0065] Kada se bilo koja promenjiva (npr., aril, heterocikl, R<2>, itd.) javlja više od jednom u bilo kom konstituentu ili formulama, njihova definicija je pri svakom javljanju nezavisna od njihove definicije pri svakom drugom javljanju.
[0066] Kako je ovde korišćen, izraz "kompozicija" ima nameru da obuhvati proizvod koji sadrži navedene sastojke u navedenim količinama, kao i bilo koji proizvod koji je rezultat, direktne ili indirektne, kombinacije navedenih sastojaka u navedenim količinama.
[0067] Izraz "deuterijum" kako je ovde korišćeno označava stabilni izotop vodonika koji ima neparan broj protona i neutrona .
[0068] Izraz "halo" kako je ovde korišćeno označava supstituent koji ima bar jedan halogen izabran između fluora, hlora, broma i joda .
[0069] Izraz "cijano" kako je ovde korišćeno označava supstituent koji ima ugljenikov atom susedan azotovom atomu sa trostrukom vezom.
[0070] Izraz "amino" kako je ovde korišćeno označava supstituent koji sadrži bar jedan azotov atom.
[0071] Izraz "(amino)alkoksi" kako je ovde korišćeno označava supstituent koji ima bar jednu amino grupu i bar jednu alkoksi grupu.
[0072] Izraz "ariloksi" kako je ovde korišćeno označava supstituent oblika Ar-O- gde Ar je aril grupa kako je ovde definisano.
[0073] Izraz "metilendioksi" kako je ovde korišćeno označava funkcionalnu grupu sa strukturnom formulom -O-CH2-O- koja je vezana za molekul sa dve hemijske veze preko kiseonika.
[0074] Kako je ovde korišćeno, "alkoksialkil" označava -(alkil)-O-(alkil), gde je svaki "alkil" nezavisno alkil grupa kako je gore definisana.
[0075] Izraz "(alkoksialkil)amino" kako je ovde korišćeno označava supstituent koji ima bar jednu alkoksialkil grupu kako je gore definisano i bar jednu amino group kako je ovde definisano.
[0076] Kako je ovde definisano, izraz "aril" odnosi se na monociklični, ili spojeni policiklični, aromatični karbocikl (prstenasta struktura koja ima atome u prstenu koji su svi ugljenici) koji imaju od 3 do 24 atoma u prstenu po prstenu. Ilustrativni primeri aril grupa uključuju, ali bez ograničenja, sledeće radikale:
i slično.
[0077] Ilustrativni supstituisani arili uključuju:
i slično.
[0078] Kako je ovde korišćeno, izraz "heteroaril" odnosi se na monociklični, ili spojeni policiklični, aromatični heterocikl (prstenasta struktura koja ima aome u prstenu izabrane između ugljenikovih atoma kao i heteroatoma azota, kiseonika, i sumpora) koji ima od 3 do 24 atoma u prstenu po prstenu. Ilustrativni primeri heteroarila i supstituisanih heteroaril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na sledeće radikale:
i slično.
[0079] Kako je ovde korišćeno, izraz "cikloalkil" odnosi se na zasićeni ili parcijalno zasićeni, monociklični ili spojeni ili sporo policiklični, karbocikl koji ima od 3 do 24 atoma u prstenu. Ilustrativni primeri cikloalkil groupa uključuju, ali bez ograničenja, sledeće radikale:
i slično.
[0080] Kako je ovde korišćeno, izraz "heterocikloalkil" odnosi se na monociklični, ili spojen ili spiro, policikličnu, prstenastu strukturu koja je zasićena ili parcijalno zasićena i ima od 3 do 24 atoma prstena po prstenu izabrane između C atoma i N, O, i S heteroatoma. Ilustrativni primeri heterocikloalkil i supstituisanih heterocikloalkil groupa uključuju, ali bez ograničenja :
i slične.
[0081] Numeriči opsezi, koji su ovde korišćeni, se smatra da uključuju cele brojeve. Na primer, opseg izražen kao "od 0 do 4" bi uključivao 0, 1, 2, 3 i 4.
[0082] Kako je ovde korišćeno, izrazi "monociklični, biciklični ili triciklični aril, heteroaril, cikloalkil, ili heterocikloalkil," označavaju bilo koji prsten biciklične ili triciklične strukture koji može nezavisno biti aril, heteroaril, cikloalkil, ili heterocikloalkil u orto ili orto i peri spojenom sistemu.
[0083] Kako je ovde korišćeno, izraz "supstituisani" označava da navedena grupa ili deo nose jedan ili više susptituenta u kojima supstituenti mogu biti povezani za navedenu grupu ili deo u jednom ili više položaja. Na primer, aril supstituisan sa cikloalkilom može ukazivati da cikloalkil vezan za jedan atom arila sa vezom ili spojen sa arilom i deli dva ili više zajedničkih atoma .
[0084] Kako je ovde korišćeno, izraz "nesupstituisan" označava da navedena grupa nema supstituenata.
[0085] Kako je ovde korišćeno, izraz "opciono supstituisan" označava da navedena grupa je nesupstituisana ili supstituisana jednim ili više supstituenata.
[0086] Kada je multifukcionali ostata prikazan, tačka vezivanja za jezgro može biti identifikovana linijom. Za npr. (cikloalkiloksi)alkil- odnosi se na alkil koji je tačka vezivanja za jezgro dok cikloalkil je vezan za alkil preko oksi grupe. U nedostatku linije, vezivanje u bilo kom položaju može biti previđeno.
[0087] Izraz "dodatno hemoterapeutsko sredstvo " generalno se odnosi na sredstvo koje leči, ublažava, olakšava ili poboljšava sporedne efekte hemoterapeutskih sredstava. Takva sredstva uključuju ona koja modifikuju rast ćelija krvi i zrenje. Primeri dodatnih hemoterapeutksih sredstava uključuju, ali bez ograničenja samo na njih, filgrastim i eritropoietin. Druga takva dodatna terapeutska sredstva uključuju ona koja inhibiraju muku u vezi sa davanjem hemoterapeutskih sredstava, kao što je inhibitor 5-HT3receptora (npr., dolansetron, granisetron, ili ondansetron), sa ili bez deksametazona.
[0088] Izrazi "hemoterapeutsko sredstvo" i "antineoplastično sredstvo " generalno se odnose na sredstva koja tretiraju, sprečavaju, leče, isceljuju, ublažavaju, olakšavaju, menjaju, popravljaju, poboljšavaju, popravljaju ili utiču na malignicitet i njihove metastaze. Primeri takvih sredstava (takođe poznati kao "antineoplastična sredstva ") uključuju, ali bez ograničenja, prednison, fluorouracil (npr., 5- fluorouracil (5-FU)), anastrozol, bikalutamid, karboplatin, cisplatin, hlorambucil, cisplatin, carboplatin, docetaksel, doksorubicin, flutamid, interferon-alfa, letrozol, leuprolid, megestrol, mitomicin, oksaliplatin, paclitaksel, plikamicin (Mithracin™), tamoksifen, tiotepa, topotecan, valrubicin, vinblastin, vinkristin, i bilo koju kombinaciju gore navedenih. Dodatno takva sredstva su kasnije opisana.
[0089] Mora se primetiti da, kako je korišćeno u specifikaciji i priloženim zahtevima, oblici jednine obuhvataju i množeinu osim ukoliko kontekst jasno ne ukazuju na suprotno .
[0090] Kada je korišćen kao terapeutsko sredstvo ovde opisani inhibitori FASN (FASN) mogu biti davani sa jednim ili više fiziološki prihvatljivih ekscipijenata. Fiziološki prihvatljiv nosač ili ekscipijens je formulacija u koju jedinjenje može biti dodato da se rastvori ili na drugi način olakšava davanje.
[0091] Donji oblici u prikazanom pronalasku, mogu sadržati smešu jednog ili više jedinjenja prema pronalasku, i mogu uključivati dodatne materijale poznate osobama iz struke kao farmaceutske ekscipijense. Aditivi za stabilizaciju mogu biti uključeni u rastvore za davanje sredstava. Sa nekim lekovima, prisustvo takvih aditiva pospešuje stabilnost i disperzibilnost sredstva u rastvoru. Aditivi za stabiluaciju mogu biti korišćeni u koncentracionom opsegu od oko 0.1 i 5% (W/V), poželjno oko 0.5% (W/V). Pogodni, ali neograničavajući, primeri dodataka za stabilizaciju uključuju gumu akaciju, želatin, metil celulozu, polietilen glikol, karboksilne kiseline i njihove soli, i polilizin . Poželjni aditivi za stabilizaciju su guma akacija, želatin i metil celuloza.
[0092] Sredstva za zakiseljavanje (sirćetna kiselina, glacijalna sirćetna kiselina, limunska kiselina, fumarna kiselina, hlorovodonična kiselina, razblažena hlorovodonična kiselina, jabučna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, razblažena fosforna kiselina, sumporna kiselina, vinska kiselina); propelanti za aerosol (butan, dihlorodifluorometan, dihlorotetrafluoroetan, izobutan, propan, trihloromonofluorometan); Zamene za vazduh (ugljen dioksid, azot); Denaturisani alkoholi (denatonium benzoat, metil izobutil keton, saharoza oktacetat); Alkalizujuća sredstva (jaki rastvor amonijaka, amonijum karbonat, dietanolamin, diizopropanolamin, kalijum hidroksid, natrijum bikarbonat, natrijum borat, natrijum karbonat, natrijum hidroksid, trolamin); Sredstva protiv lepljenja (videti glidant); Sredstva protiv penjenja (dimetikon, simetikon); Antimikrobna sredstva za održavanje (benzalkonijum hlorid, benzalkonijum hloridni rastvor, benzeltonijum hlorid, benzojeva kiselina, benzil alkohol, butilparaben, cetilpiridinijum hlorid, hlorobutanol, hlorokrezol, krezol, dehidrosirćetna kiselina, etilparaben, metilparaben, metilparaben natrijum, fenol, feniletil alkohol, fenilmerkuri acetat, fenilmerkuri nitrat, kalijum benzoat, kalijum sorbat, propilparaben, propilparaben natrijum, natrijum benzoat, natrijum dehidroacetat, natrijum propionat, sorbinska kiseline, timerosal, timol); Antioksidanti (askorbinska kiselina, akorbil palmitat, butilatovani hidroksianizol, butilovani hidroksitoluen, hipofosforna kiselina, monotioglicerol, propil galat, natrijum formaldehid sulfoksilat, natrijum metabisulfit, natrijum tiosulfat, sumpor dioksid, tokoferol, tokoferolni ekscipijensi); Sredstva za puferovanje (sirćetna kiselina, amonijum karbonat, amonijum fosfat, borna kselina, limunska kiselina, mlečna kiselina, fosforna kiselina, kalijum citrat, kalijum metafosfat, kalijum fosfat monobazni, natrijum acetat, natrijum citrat, natrijum laktatni rastvor, dibazni natrijum fosfat, monobazni natrijum fosfat); Lubrikansi za kapsule (videti lubrikansi za tablete i kapsule); Sredstva za helatiranje (edetat dinatrijum, etilendiamintetrasirćetna kiselina i soli, edetinska kiselina); Sredstva za oblaganje (natrijum karboksimetilceluloza, celuloza acetat, celuloza acetat ftalat, etilceluloze, želatin, farmaceutska glazura, hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metilceluloza, hidroksipropil metilceluloza fatalat, kopolimer metakrilne kiseline, metilceluloza, polietilen glikol, polivinil acetat ftalat, šelak, saharoza, titanijum dioksid, karnauba vosak, mikrokristalni vosak, zein); Sredstva za bojenje (karamel, crvena, žuta, crena ili mešavine, feri oksid); Sredstva za kompleksiranje (etilendiamintetrasirćetna kiselina i soli (EDTA), edetska kiselina, gentizinska kiselina etanolmaid, oksihinolin sulfat); Desikanti (kalcijum hlorid, kalcijum sulfat, silicijum dioksid); Emulgujuća sredstva i/ili sredstva za rastvaranje (akacija, holesterol, dietanolamin (dodatni), gliceril monostearat, lanolin alkoholi, lecitin, mono- i di-gliceridi, monoetanolamin (dodatni), oleinska kiselina (dodatni), oleil alkohol (stabilizator), poloksamer, polioksietilen 50 stearat, polioksil 35 ricinusovo ulje, polioksil 40 hidrogenizovano ricinusovo ulje, polioksil 10 oleil etar, polioksil 20 cetostearil etar, polioksil 40 stearat, polisorbat 20, polisorbat 40, polisorbat 60, polisorbat 80, propilen glikol diacetat, propilen glikol monostearat, natrijum lauril sulfat, natrijum stearat, sorbitan monolaurat, soritan monooleat, sorbitan monopalmitat, sorbitan monostearat, stearinska kiselina, trolamin, emulgujući vosak); Pomoć za filtriranje (sprašena celuloza, prečišćene silikonske zemlje); Ukusi i mirisi (anetol, benzaldehid, etil vanilin, mentol, metil salicilat, mononatrijum glutamat, ulje narandžinog cveta, pepermint, pepermintovo ulje, esencijalno ulje peperminta, ružino ulje, jaka ružina voda, timol, tolu balzam tinktura, vanila, tinktura vanile, vanillin); Glidanti i/ili sredstva protiv lepljenja (kalcijum silikat, magnezijum silikat, koloidni silicijum dioksid, talk); Sredstva za vlaženje (gicerin, heksilen glikol, propilen glikol, sorbitol); Plastifikatori (ricinusovo ulje, diacetilovani monogliceridi, dietil ftalat, glicerin, mono- i di-acetilovani monogliceridi, polietilen glikol, propilen glikol, triacetin, trietil citrat); Polimeri (npr., celulozni acetat, alkil celuloze, hidroksialkilceluloze, akrilni polimeri i kopolimeri); Rastvarači (aceton, alkohol, razblaženi alkohol, amilen hidrat, benzil benzoat, butil alkohol, ugljentetrahlorid, hloroform, kukuruzno ulje, ulje smena lana, etil acetat, glicerin, heksilen glikol, izopropil alkohol, metil alkohol, metilen hlorid, metil izobutil keton, mineralno ulje, kikirikijevo ulje, polietilen glikol, propilen karbonat, propilen glikol, susamovo ulje, ulje za injekcije, sterilna voda za injekcije, sterilna voda za ispiranje, prečišćena voda); Adsorbenti (sprašena celuloza, drveni ugalj, prečišćena silikonska zemlja); Adsorbenti ugljen dioksida (kreč barijum hidroksida, soda kreč); Sredstva za očvršćavanje (hidrogeizovano ricinusovo ulje, cetostearil alkohol, cetil alkohol, voskovi cetil estri, tvrda masnoća, parafin, polietilen ekscipient, stearil alkohol, emulgujući vosak, beli vosak, žuti vosak); Suspendujuća sredstva i/ili sredstva zapovećanje viskoznosti (akacia, agar, alginska kiselina, aluminijum monostearat, bentonit, prečišćeni bentonit, magma bentonit, karbomer 934p, karboksimetilceluloza kalcijum, karboksimetilceluloza natrijum, karboksimetilceluloza natrijum 12, karagenan, mikrokristalna i karboksimetilceluloza natrijum celuloza, dekstrin, želatin, guar gum, hidroksietil celuloza, hidroksipropil celuloza, hidroksipropil metilceluloza, magnezijum aluminijum silikat, metilceluloza, pektin, polietilen oksid, polivinil alkohol, povidon, propilen glikol alginat, silicijum dioksid, koloidni silicijum dioksid, natrijum alginat, tragakant, ksantan guma); Sredstva za zaslađivanje (aspartam, dekstrati, dekstroza, ekscipiens dekstroze, fruktoza, manitol, saharin, kalcijum saharin, natrijum saharin, sorbitol, rastvor sorbitola, saharoza, kompresibilni šećer, poslastičarski šećer, sirup); Vezujuća sredstva za tablete (akacia, alginska kiselinad, natrijum karboksimetilceluloza, mikrokristalna celuloza, dekstrin, etilceluloza, želatin, tečna glukoza, guar gum, hidroksipropil metilceluloza, meticeluloza, polietilen oksid, povidon, preželatinizirani skrob, sirup); Razblaživači za tablete i/ili kapsule (kalcijum karbonat, dibabazni kalcijum fosfat, tribaznikalcijum fosfat, kalcijum sulfat, mikrokristalna celuloza, sprašena celuloza, dekstrati, dekstrin, dekstrozni ekscipijens, fruktoza, kaolin, laktoza, manitol, sorbitol, skrob, preželatinizirani skrob skrob, saharoza, kompresibilni šećer, poslastičarski šećer); Sredstva za raspadanje tableta (alginska kiselina, mikrokristalna celuloza, kroskarameloza natrijum, krospovidon, polakrilin kalijum, natrijum skrob glikolat, skrob, preželetinizirani skrob); Lubrikansi za tablete i/ili kapsule (kalcijum stearat, gliceril behenat, magnezijum stearat, lagano mineralno ulje, polietilen glikol, natrijum stearil fumarat, stearinska kiselina, prečišćena stearinska kiselina, talk, hidrogenizovano biljno ulje, zink stearat); Sredstva za davanje toničnosti (dekstroza, glicerin, manitol, kalijum hlorid, natrijum hlorid); Nosač: aromatizovani i/ili zaslađeni (aromatični eliksir, spoj benzaldehida eliksira, izo-alkoholni eliksir, voda sa pepermintom, sorbitolni rastvor, sirup, tolu balzam sirup); Nosač: mastan (ulje badema, ulje kukuruza, ulje semena pamuka, etil oleat, izopropil miristat, izopropil palmitat, mineralno ulje, lako mineralno ulje, miristil alkohol, oktildodekanol, maslinovo ulje, kikirikijevo ulje, ulje iz koštice, susamovo ulje, sojino ulje, skvalen); Nosač: čvrsti nosač (šećerne sfere); Nosač: sterilni (bakteriostatska voda za injekcije, bakteriostatski natrijum hlorid za injekcije); Povećavanje viskoznosti (videti spredstva za suspendovanje); Sredstva za odbijanje vode (ciklometikon, dimetikon, simetikon); i sredstva za kvašenje i/ili sredstva (benzalkonium hlorid, benzetonijum hlorid, cetilpiridinijum hlorid, dokuzat natrijum, nonoksinol 9, nonoksinol 10, oktoksinol 9, poloksamer, polioksil 35 ricinusovo ulje, polioksil 40, hidrogenizovano ricinusovo ulje, polioksil 50 stearat, polioksil 10 oleil etar, polioksil 20, cetostearil etar, polioksil 40 stearat, polisorbat 20, polisorbat 40, polisorbat 60, polisorbat 80, natrijum lauril sulfat, sorbitan monolaureat, sorbitan monooleat, sorbitan monopalmitat, sorbitan monostearat, tiloksapol) može biti korišćen kao ekscipijens. Ne smatra se da je ova lista isključiva, negao samo kao predstavljanje klasa ekscipijenasa i posebni ekscipijensi koji mogu biti korišćeni u doznim oblicima prema prikazanom pronalasku.
[0093] Jedinjenja formula I, I-A, I-B, I-C i I-D mogu obrazovati soli koje su takođe u okviru obima ovog pronalaska. Pozivanje na jedinjenje formule se razume da obuhvata sva pozivanja na njegove soli, osim ukoliko nije drugačije navedeno. Izraz "so(li)", kako je ovde korišćeno, označava kisele soli obrazovane sa neoraganskim i/ili organskim kiselinama, kao i baznim solima obrazovanim sa neorganskim i/ili organskim bazama. Pored toga, kad jedinjenje formule sadrži oba, bazni ostatak, kao što je, ali bez ograničenja piridin ili imidazol, kiseli deo kao što je, ali bez ograničenja samo na njega, karboskilna kiselina, mogu biti obrazovani cviterjoni ("unutrašnje soli") i uključeni u okvir izraza "so(li)" Kako je ovde korišćeno. Farmaceutski prihvatljive (tj., netoksične, fiziološki prihvatljive) soli su poželjne, mada su druge soli takođe korisne. Soli jedinjenja formule mogu biti obrazovana, na primer reagovanjem jedinjenja formula sa količinom kiseline ili baze, kao što je ekvivalentna količina, u medijumu kao što je onaj u kome se taloži so ili u vodenom medijumu praćenom liofilizacijom.
[0094] Primeri kiselih adicionih soli uključuju acetat, askorbate, benzoate, benzensulfonate, bisulfate, borate, butirate, citrate, kamforate, kamforsulfonate, fumarate, hidrohloride, hidrobromide, hidrojodide, laktate, maleate, metansulfonate, naftalensulfonate, nitrate, oksalate, fosfate, propionate, salicilate, sukcinate, sulfate, tartarate, tiocijanate, toluensulfonate (takođe poznate kao tozilate,) i slično. Dodatno, kiseline koje se generalno smatraju pogodnim za obrazovanje farmaceutski korisnih soli iz baznih farmaceutskih jedinjanja su diskutovane na primer u P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties,Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19;P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. on their website). Ovi opisi su uključeni ovde kao reference.
[0095] Primeri baznih soli uključuju amonijum soli, soli alkalnih metala kao što su natrijumove, litijumove, i kalijumove soli s, zamono-alkalne soli kao što su kalcijumove i magnazijumove soli, soli sa organskim bazama (na primer, organski aminini) kao što su dicikloheksilamini, t-butil amini, i soli sa aminokiselinama kao što su arginin, lizin i slično. Grupe koje sadrže bazni azot mogu biti kvaternizovane sa sredstvima kao što niži alkil halogenidi (npr. metil, etil, i butil hloridi, bromidi i jodidi), dialkil sulfati (npr. dimetil, dietil, i dibutil sulfati), halogenidi dugačnog lanca (npr. decil, lauril, i stearil hloridi, bromidi i jodidi), aralkil halogenidi (npr. benzil i fenetil bromidi), i ostali.
[0096] Sve takve kisele soli i sve baze je namera da budu farmaceutski prihvatljive soli u okviru obima pronalaska i sve kisele i bazne soli se smatraju ekvivelentnim slobodnim oblicima odgovarajućih jedinjenja za svrhe ovog pronalaska.
[0097] Jedinjenja različitih formula, i njihovih soli, solvata i estara, može postojati u njihovom tautomernom obliku (na primer, kao amid ili imino etar). Svi takvi tautomerni oblici koji su ovde razmatrati s deo prikazanog pronalaska.
[0098] Jedinjenje različitih formula mogu sadržati asimetrične ili hiralne centre i prema tome, postoje u različitim steroizomernim oblicima. Namera je da se svi steroizomerni oblici jedinjenja različitih formula kao i njihovih smeša, uključujući racemske smeše, obrazuju deo prikazanog pronalaska. Pored toga, prikazani pronalazak obuhvata sve geometrijske i pozicione izomere. Na primer, ukoliko jedinjenja različitih formula obuhvataju dvostruke veze ili spojeni prsten, oba oblika cis- i trans-, kao i njihove smeše, su obuhvaćeni obimom pronalaska. Svako ovde opisano jedinjenje obuhvata sve enantiomere koji potvrđuju opštu strukturu jedinjenja. Jedinjenja mogu biti racemska ili enantiomerno čisti oblik, ili bilo koji drugi oblik u odnosu na stero-hemiju. Rezultati testova mogu pokazivati podatke sakupljene od racemskog oblika, enantiomerno čistih oblika ili bilo kog drugog oblika u odnosu na sterohemiju.
[0099] Dijasteroizomerne smeše mogu biti odvojene u njihove pojedinačne dijasteroizomere na osnovu njihovih fizičko-hemijskih razlika postupcima dobro poznatim osobama iz struke, kao što su, na primer, hromatografska i/ili frakciona kristalizacija. Enantiomeri mogu biti odvojeni pretvaranjem enantiomernih smeša u dijasteroizomenrnu smešu reakcijom sa odgovarajućim optički aktivnim jedinjenjem (npr., hiralnim pomoćnim sredstvom kao što je hiralni alkohol ili Mošerov kiselinski hloird), odvajanjem dijasteroizomera i pretvaranje (npr., hidroliziranjem) pojedinačnih dijastereomera u odgovarajuće čiste enantiomere. Takođe, neka jedinjenja prema različitim formulama mogu biti atropizomeri (npr., supstituisani biarili) i smatraju se kao deo ovog pronalaska . Enantiomeri mogu biti takođe odvojeni upotrebom hiralne HPLC kolone.
[0100] Takođe je moguće da jedinjenja prema raličitim formulama mogu postojati u različitim tautomernim oblicima, i svi takvi oblici su obuhvaćeni obimom pronalaska. Takođe, na primer, svi keto-enolni i imin-enamin oblici jedinjenja su uključeni u ovaj pronalazak.
[0101] Svi steroizomeri (na primer, geometrijski izomeri, otički izomeri i slično) prikazanih jedinjenja (uključuju sve soli, solvate, estre i prolekove jedinjenja kao i soli, solvate i estre prolekova ), kao što su oni koji mogu postojati usled asimetričnih ugljenika na različitim supstituentima, uključujući enantiomerne oblike (koji mogu postojati čak i bez prisustva asimetričnih ugljenika), oblike rotamera, atropizomera, i dijasterizomernih oblika, su razmatrani u okviru obima ovog pronalaska, su pozicioni izomeri (kao što su, na primer, 4-piridil i 3-piridil). (Na primer, ukoliko jedinjenje prema različitim formulama obuhvata dvostruke veze ili spojeni prsten, oba cis- i trans-oblici, kao i njihove smeše, su obuhvaćeni obimom pronalaska. Takođe, na primer, svi keto-enolni i imin-enamin oblici jedinjenja su uključeni u pronalazak.) Pojedinačni stereoisomeri jedinjenja prema pronalasku mogu, na primer, biti suštinski bez drugih izomera, ili mogu biti pomešani, na primer, kao racemati ili sa svim ostalim, ili drugim izabranim, steroizomerima. Hiralni centri prikazanog pronalaska mogu imati S ili R konfiguraciju kako je definisano sa preporukama IUPAC 1974. Upotreba izraza "so", "solvat", "estar," i slično, ima nameru da se jednako primeni na so, solvat i estar enantiomera, steroizomera, rotamera, tautomera, pozicionog izomera ili racemata inventivnih jedinjenja.
[0102] Prikazani pronalazak se takođe odnosi na izotopski obeležena jedinjanja prema prikazanom pronalasku koja su identična sa onim navedenim, osim što je jedan ili više atoma zamenjeno sa ataomom čija atomaska masa ili maseni brojevi su različiti od atomske mase ili masenog broja koji se uglavnom nalazi u prirodi. Primeri izotopa koji mogu biti ugrađeni u jedinjenja prema pronalasku obuhvataju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora kao što su<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F, i<36>Cl, respektivno.
[0103] Izvesna izotopski obeležena jedinjenja različitih formula (npr., ona obeležena sa<3>H i<14>C) su korisna u testovima rapoređenosti jedinjenja i/ili supstrata u tkivima. Tricijumski tj., (<3>H) i ugljenik-14 (tj.,<14>C) izotopi su naročito poželjni zbog njihovog lakog dobijanja i detektovanja. Dalje, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum (tj.,<2>H) može dati izvestne terapautske prednosti koje potiču od veće metabolične stabilnosti (npr., povećani in vivo poluživot ili zahtevi smanjene doze) i prema tome mogu biti poželjni u nekim okolnostima. Izotopski obeležena jedinejnja različitih formula mogu generalno biti pripremljena praćenjem sledećih postupaka analognih onim opisanim u dole datim šemama i/ili primerima, zamenom odgovarajućeg izotopski obeleženog reagensa sa neizotposki obeleženim regensom.
[0104] Polimorfni oblici jedinjenja različitih formula, i soli, solvati i estri jedinjenja različitih formula, su uključeni u prikazani pronalazak .
[0105] Koristi prikazanog pronalaska obuhvataju oralno davanje optimalne količine FASN inhibitora.
[0106] Koristi prikazanog pronalaska obuhvataju intravensko davanje optimalne količine FASN inhibitora.
[0107] Koristi prikazanog pronalaska obuhvataju intraperitonealno davanje optimalne količine FASN inhibitora.
[0108] Koristi prikazanog pronalaska obuhvataju intramuralno davanje optimalne količine FASN inhibitora.
[0109] Koristi prikazanog pronalaska obuhvataju intramuskularnor davanje optimalne količine FASN inhibitora.
[0110] Koristi prikazanog pronalaska obuhvataju subkutanozno davanje optimalne količine FASN inhibitora.
[0111] Koristi prikazanog pronalaska obuhvataju intra-tumorno davanje optimalne količine FASN inhibitora.
[0112] Koristi prikazanog pronalaska obuhvataju intratekalno davanje optimalne količine FASN inhibitora.
[0113] Koristi prikazanog pronalaska obuhvataju subduralno davanje optimalne količine FASN inhibitora.
[0114] Koristi prikazanog pronalaska obuhvataju periorbitalno davanje optimalne količine FASN inhibitora.
[0115] Na osnovu ovih rezultata, prikazani pronalazak ima značajne uticaje na nacrt novih strategija lečenja za pacijente sa kancerom, uključujući leukemiju i čvrste tumore, inflamatorne bolesti, virusne infekcije, osteoporozu, aterosklerozu; sindrom nervoznih ili zapaljenskih creva; diabetes, gojaznosti i ostala ovde opisana stanja ili koja su poznata osobama iz struke.
Opis poželjnih izvođenja
[0116] Aspekt prikazanog pronalaska se odnosi na ovde opisana jedinjenja.
[0117] Aspekt prikazanog pronalaska se odnosi na jedinjenja koja su ili koja mogu biti inhibitori FASN.
[0118] Aspekt prikazanog pronalaska se odnosi na upotrebu inhibitora FASN za dobijanje leka korišćenog u lečenju, prevenciji ili eliminaciji tumora.
[0119] Aspekt prikazanog pronalaska se odnosi na upotrebu inhibitora FASN za dobijanje leka korišćenog u lečenju, prevenciji, inhibiciji ili eliminaciji kancera.
[0120] Aspekt prikazanog pronalaska se odnosi na upotrebu inhibitora FASN za dobijanje leka korišćenog u lečenju, prevenciji, inhibiciji ili eliminaciji kancera, gde je kancer izabran između leukemije, limfoma, kancera jajnika, kancera grudi, kancera materice, kancera debelog creva, kancera cerviksa, kancera pluća, kancera prostate, kancera kože, CNS kancera, kancera bešike, kancera pankreasa i Hodžkinove bolesti.
[0121] Aspekt prikazanog pronalaska se odnosi na upotrebu inhibitora FASN za dobijanje leka korišćenog u lečenju, prevenciji, inhibiciji ili eliminaciji dijabetesa.
[0122] Aspekt prikazanog pronalaska se odnosi na upotrebu inhibitora FASN za dobijanje leka korišćenog u lečenju, prevenciji, inhibiciji ili eliminaciji infektivnih virusnih bolesti.
[0123] Aspekt prikazanog pronalaska se odnosi na upotrebu inhibitora FASN za dobijanje leka korišćenog za lečenje, prevenciju, inhibiciju ili eliminaciju prekomerne težine ili gojaznosti.
[0124] Aspekt prikazanog pronalaska se odnosi na upotrebu inhibitora FASN za dobijanje leka korišćenog za lečenje, prevenciju, inhibiciju ili eliminaciju lejomioma uterusa.
[0125] Prikazani pronalazak takođe opisuje jedan ili više postupaka sinteze jedinjenja prema prikazanom pronalasku.
[0126] Opis takođe opisuje jedanu ili više upotreba jedinjenja prema prikazanom pronalasku.
[0127] Opis takođe opisuje jednu ili više upotreba jedinjenja prema prikazanom pronalasku sa dodatnim sredstvom kao što je upotreba sa TNF, GCSF, ili drugim hemoterapeutskim sredstvima.
[0128] Opis takođe opisuje jednu ili veiše upotreba farmaceutskih kompozicija prema prikazanom pronalasku.
[0129] Aspekt prikazanog pronalaska se odnosi na upotrebu inhibitora FASN za dobijanje leka korišćenog za lečenje zapaljenske bolesti.
[0130] Aspekt prikazanog pronalaska se odnosi na upotrebu inhibitora FASN za dobijanje leka korišćenog za lečenje inflamatorne bolesti, kao što je sindrom nervoznih creva ili zapaljenska bolest creva.
[0131] Aspekt prikazanog pronalaska se odnosi na upotrebu inhibitora FASN za dobijanje leka korišćenog za treatment bolesti kostiju kao što je osteoporoza.
[0132] Aspekt prikazanog pronalaska se odnosi na upotrebu inhibitora FASN za dobijanje leka korišćenog za lečenje bolesti kardiovaskularnog sistema, kao što je ateroskleroza.
[0133] Aspekt prikazanog pronalaska se odnosi na upotrebu inhibitora FASN za dobijanje leka korišćenog za lečenje bolesti ili stanja izazvanog sa povećanim nivoom FASN.
[0134] Takva bolest ili stanje je jedno ili više izabranih iz grupe koju čine kancer, kancer jajnika, kancer grudi, kancer uterusa, kancer debelog creva, kancer cerviksa, kancer pluća, kancer prostate, kancer kože, kancer bešike, kancer pankreasa, leukemije, limfoma, Hodžkinove bolesti, virusnih infekcija, humanog virusa imunodeficijencije, virus hepatitisa, virus herpesa, herpes simpleks, inflamatroni poremećaji, sindrom nervoznih creva, inflamatorne bolesti creva, reumatoidni artritis, astma, hronična opstruktivna bolest pluća, osteoartritis, osteoporoza, dermatitis, atopiski dermatitis, psorijaza, sistemski eritematozni lupus, multiple skleroza, psorijatički artritis, ankilozirajući spondilitis, bolest graft naspram domaćina, cerebrovaskularni slučaj, ateroskleroza, dijabetes, glomerulonefiritis, metabolički sindrom, kancer nemalih ćelija pluća, kancer malih ćelija pluća, multiple mijeloma, limfomi, kanceri skvamoznih ćelija, kancer bubrega, kanceri uterusa i bešike, kanceri glave i vrata, kanceri mozga i centralnog nervnog sistema (CNS).
[0135] Inventivna jedinjenja mogu biti korisna u terapiji proliferativnih bolesti kao što je kancer, autoimune bolesti, virusne bolesti, gljivične bolesti, neurološke/neurodegenerativne bolesti, artritis, inflamacije, anti-proliferativne (npr., okularna retinopatija), neuronske, alopecija i kardiovaskularne bolesti . Mnoge od ovih bolesti i poremećaja su izlistane u U.S. Pat.
No. 6,413,974.
[0136] Određenije, jedinjenja mogu biti korisna u lečenju različitih kancera, uključujući (ali bez ograničenja) sledeće: karcinome, uključujući bešiku, grudi, debelo crevo, bubreg, jetru, pluća, uključujući kancer malih ćelija pluća, kancer nemalih ćelija pluća, glave i vrata, ezofagusa,žučne kese, jajnika, pankreasa, želuca, cerviksa, tiroidee, prostate, i kože, uključujući karcinome skvamoznih ćelija; hematopoietski tumori limfoidne linije, uključujući leukemiju, akutnu limfocitnu leukemiju, akutnu limfoblastnu leukemiju, limfom B-ćelija, limfom T-ćelija, Hodžkinsov kimfom, neHodžkinov limfom, limfom dlakastih ćelija, limfom mantle ćelija, mijelome, i Burketov limfom; hematopoietski tumori limfoidne linije, uključuju akutne i hronične mijelogenozne leukomije, mijelodisplastični sindrom i promijelocitnu leukemiju; tumori mezenhimalnog porekla, uključujući fibrosarkom i rhabdomiosarkom; tumori centralnog i perifernog nervnog sistema, uključujući astrocitome, neuroblastome, gliome i švanome; i druge tumore, uključujući melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, ksenoderom pigmentozum, keratoktantoma, tiroidni folikularni kancer i Kapošijev sarkom.
[0137] Jedinjenja prema pronalasku mogu izazvati ili inhibirati apoptozu.
[0138] Jedinjenja prema pronalasku mogu takođe biti korisna u hemoprevenciji kancera. Hemoprevencija je definisana kao inhibiranje razvoja invazivnih kancera ili blokiranjem početka mutagenog događaja ili blokiranjem napredovanja premalignih ćelija koje već pate od dejstva ili inhibiranje povraćaja.
[0139] Još jedan aspekt opisa je postupak inhibiranja FASN kod životinje, pomenuti postupak obuhvata davanje pomenutoj životinji farmaceutski prihvatljive količine jedinjenja prema pronalasku životinji kojoj je to potrebno.
[0140] Dalji aspekt pronalaska je farmaceutska formulacija koja sadrži jedinjenje prema pronalasku.
[0141] Još jedno izvođenje pronalaska sadrži farmaceutsku formulaciju prema pronalasku, gde farmaceutska formulacija, posle davanja čoveku, dovodi do smanjenja tumora.
[0142] Još jedno izvođenje pronalaska je farmaceutska formulacija, koja dalje obihvata jedno ili više antineoplastičnih sredstava, hemoterapeutsko sredstvo ili dodatno hemoterepautsko sredstvo .
[0143] Farmaceutske formualcije prema pronalasku mogu dalje sadržati terapeutskie fikasnu količinu dodatnog hemoterapeutskog sredstva.
[0144] Dodatno hemoterapeutsko sredstvo može biti sredstvo koje modifikuje rast i zrenje krvnih ćelija. Neograničavajući primeri dodatnog hemoterapeutskog sredstva su filgrastim, pegfilgrastim i eritropoietin.
[0145] Opis se takođe odnosi na postupak lečenja ili sprečavanja poremećaja u vezi sa prekomernim rastom ćelija kod sisara koji obuhvata davanje sisaru efikasne količine farmaceutske formulacije prema pronalasku. Neograničavajući primeri poremećaja uključuju kancer ili metataze malignih tumora.
[0146] Još jedan aspekt opisa je postupak inhibiranja rasta ćelija tumora i brzine deljenja kod sisara sa kancerom, ili drugim poremećajem u vezi sa abnormalnim deljenjem ćelija koji obuhvata davanje sisaru efikasne količine farmaceutske formuacije prema pronalasku.
[0147] Još jedno izvođenje prema opisu je postupak lečenja bola u kostima usled prekomernog rasta tumora ili metastaza kosti kod sisara kome je to potrebno koji obuhvata davanje sisaru efikasne količine farmaceutske formulacije prema pronalasku.
[0148] Još jedno izvođenje pronalska je postupak davanja jedinjenja koje sadrži inhibitor FAS sisaru kome je to potrebno koji obuhvata davanje sisaru farmaceutske formulacije prema pronalasku. U jednom izvođenju, sisar je čovek .
[0149] Još jedno izvođenje je postupak dobijanja farmaceutske formulacije koja sadrži bar jedno farmaceutski prihvatljvo jedinjenje prema prikazanom pronalasku i opciono jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa ili aditiva.
[0150] Pronalazak se takođe odnosi na postupke sinteze jedinjenja prema pronalasku.
Jedinjenja prema pronalasku
[0151] Prikazani pronalazak se odnosi na određene molekule i farmaceutski prihvatljvie soli ili njihove izomere. Pronalazak se dalje odnosi na molekule koji su korisni u inhibiranju enzima sintaze masnih kiselina (FASN) i njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihovi izomeri.
[0152] Pronalazak se odnosi na jedinjenja kao što je ovde opisano i farmaceutski prihvatljive soli ili njihove izomere i farmaceutske kompozicije koje sadrže jedno ili više jedinjenja koja su ovde opisana i njhove farmaceutski prihvatljive soli ili njihove izomere. Jedan aspekt prema ovom pronalasku je određen jedinjenjima, kompozicijama i kitovima za inhibiciju FASN koji obuhvataju jedinjenja formule I:
gde
R1je
L je 5-10 člani monociklični ili biciklični alkil ili heteroalkil gde (i) heteroatomi kao članovi prstena 5-10 članih monocikličnih ili bicikličnih heteroalkila su nezavisno izabrani između O, S, ili N, i (ii) svaki od 5-10 članog monocikličnog ili bicikličnog alkila ili heteroalkila je ili nesupstituisan ili opciono supstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine deuterijum i -Rb;
A i B su nezavisno O ili S;
Ar1je 4-10 člani monociklični ili biciklični aril, heteroaril ili heterocikloalkil, gde (i) pomenuti 4-10 člani monociklični ili biciklični heteroaril ili heterocikloalkil ima 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma koji su nezavisno izabrani između N, S ili O, i (ii) svaki od pomenutih 4-10 članih monocikličnih ili bicikličnih arila, heteroarila, ili heterocikloalkila je ili nesupstituisan ili opciono nezavisno supstituisan sa 1 ili više supstituenata koji mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koju čine deuterijum, halo, alkil, - CHzF3-z, cijano, hidroksil, hidroksilalkil, amino, aminoalkil-, (amino)alkoksi-, - CONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(alkil)2, -C(O)NH(aril), -C(O)N(aril)2, - OCHzF3-z, -alkil, -alkenil, -alkinil,-alkoksi ili (alkoksialkil)amino-, -N(Rc)-C(O)-alkil, -N(Rc)-C(O)-aril, -cikloalkil, -heterocikloalkil, -aril, i -heteroaril, uz uslov da dva susedna heteroatoma u prstenu nisu oba S ili oba O;
R2je H ili 4-15 člani monociklični, biciklični ili triciklični aril, heteroaril, cikloalkil, ili heterocikloalkil, (i) 4-15 člani monociklični, biciklični ili triciklični heteroaril ili heterocikloalkil ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 heteroatoma koji su nezavisno izabrani između N, S ili O, i (ii) gde bilo koji od pomenutih aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkil je ili nesupstituisan ili opciono supstituisan sa 1 ili više supstituenata koji mogu biti isti ili različiti i su nezavisno izabrani iz grupe koju čine deuterijum, halo, cijano, hidroksil, hidroksil-alkil-, hidroksilcikloalkil-, hidroksil-heterocikloalkil-, hidroksil-aril-, hidroksil-heteroaril-, amino, aminoalkil, (amino)alkoksi-, - CONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(alkil)2, -C(O)NH(aril), -C(O)N(aril)2, - CHzF3-z, -OCHzF3-z, -alkil, alkoksi-, -alkenil, -alkinil, ariloksi-, (alkoksialkil)amino-, -cikloalkil, -heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil-, - aril, -heteroaril, -O(alkil), -O(cikloalkil), -O(heterocikloalkil), -O(aril), - O(heteroaril), ONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(aril)2, -C(O)NH(cikloalkil), - NH(CO)cikloalkil, -NH(SO2), -NH(SO2)alkil, -NH(SO2)aril, - NH(SO2)heteroaril, -N(SO2)cikloalkil, -C(O)N(alkil)2, (aril)alkil-, -heteroaril, (heteroaril)alkil-, -S(O)2-alkil, -S(O)2-aril, -S(O)2-cikloalkil, -C(O)N(alkil)2, - C(O)alkil, -NH-C(O)-alkil, -NH-C(O)-cikloalkil, NH-C(O)-heterocikloalkil, NH-C(O)-heterocikloalkil-Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)alkil, -NH-C(O)-aril, -NH-C(O)-NH-alkil, NH-C(O)-NH-cikloalkil, NH2(CO)cikloalkil-, NH-C(O)-NH-aril, -NH-C(O)-O-alkil, NH-C(O)-NH-cikloalkil, , -NH-C(O)-O-cikloalkil, -NH(Rd)-C(O)-alkil, -NH(Rd)-C(O)-aril, -NH(Rd)-S(O2)cikloalkil, -S(O2)NH2, S(O2)NH(alkil), -S(O2)N(Rd)cikloalkil, -S(O2)N(alkil)2, -C(O)N(H)(alkil), C(O)N(Rd)(cikloalkil), metilendioksi, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, i -alkoksi;
Rbje H, halo, C1-C4alkil, C1-C3hidroksil-alkil, ili C3-C4cikloalkil;
Rcje H, halo, C1-C4alkil, ili C3-C4cikloalkil;
Rdje H, halo, C1-C4alkil, ili C3-C4cikloalkil;
i z je 0, 1 ili 2;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli;
dalje gde:
R2nije supstituisani ili nesupstituisani oblik
gde X je N ili CH;
gde Ar1je
vezan za
u položaju 1, i X1i X2su nezavisno N ili C-Rz, i Ryi Rzsu bilo koji supstituent, zatim Rxd ne uključuje alkinil, alkenil, aril, 5-14 člani heterociklik, 5-14 člani heteroaromatik, ili 4-9 člani karbociklik;
gde Ar1je supstitusiani ili nesusptituisani oblik 5 članog heteroarila, An je supstitusiani ili nesupstituisani oblik
i gde R2je
Ar1nije supstituisani ili nesupstitusiani oblik
[0153] U još jednom izvođenju, jedinjenje formule I je predstavljeno sa jedinjenjem formule I-A:
gde:
R1je
Ar1je 4-10 člani monociklični ili biciklični aril, heteroaril ili heterocikloalkil, gde (i) pomenuti 4-10 člani monociklični ili biciklični heteroaril ili heterocikloalkil ima 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma koji su nezavisno izabrani između N, S ili O, i (ii) svaki od pomenutih 4-10 člani homocikličnih ili bicikličnih arila, heteroarila, ili heterocikloalkila su ili nesupstituisani ili opciono nezavisno supstituisani sa 1 ili više supstituenata koji mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koju čine deuterijum, halo, alkil, - CHzF3-z, cijano, hidroksil, hidroksilalkil, amino, aminoalkil-, (amino)alkoksi-, - CONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(alkil)2, -C(O)NH(aril), -C(O)N(aril)2, - OCHzF3-z, -alkil, -alkenil, -alkinil,-alkoksi ili (alkoksialkil)amino-, -N(Rc)-C(O)-alkil, -N(Rc)-C(O)-aril, -cikloalkil, -heterocikloalkil, -aril, i -heteroaril, uz uslov da dva susedna heteroatoma prstena nisu oba S ili oba O;
R2je H ili 4-15 člani monociklični, biciklični ili triciklični aril, heteroaril, cikloalkil, ili heterocikloalkil, (i) 4-15 člani monociklični, biciklični ili triciklični heteroaril ili heterocikloalkil ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 heteroatoma koji su nezavisno izabrani između N, S ili O, i (ii) gde bilo koji od pomenutih aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkil je ili nesupstituisan ili opciono supstituisan sa 1 ili više supstituenata koji mogu biti isti ili različiti i su nezavisno izabrani iz grupe koju čine deuterijum, halo, cijano, hidroksil, hidroksil- alkil-, hidroksilcikoalkil-, hidroksil-heterocikloalkil-, hidroksil-aril-, hidroksil-heteroaril-, amino, aminoalkil, (amino)alkoksi-, - CONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(alkil)2, -C(O)NH(aril), -C(O)N(aril)2, - CHzF3-z, -OCHzF3-z, -alkil, alkoksi-, -alkenil, -alkinil, ariloksi-, (alkoksialkil)amino-, -cikloalkil, -heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil-, - aril, -heteroaril, -O(alkil), -O(cikloalkil), -O(heterocikloalkil), -O(aril), - O(heteroaril), ONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(aril)2, -C(O)NH(cikloalkil), - NH(CO)cikloalkil, -NH(SO2), -NH(SO2)alkil, -NH(SO2)aril, - NH(SO2)heteroaril, -N(SO2)cikolalkil, -C(O)N(alkil)2, (aril)alkil-, -heteroaril, (heteroaril)alkil-, -S(O)2-alkil, -S(O)2-aril, -S(O)2-cikloalkil, -C(O)N(alkil)2, - C(O)alkil, -NH-C(O)-alkil, -NH-C(O)-cikloalkil, NH-C(O)-heterocikloalkil, NH-C(O)-heterocikloalkil-Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)alkil, -NH-C(O)-aril, -NH-C(O)-NH-alkil, NH-C(O)-NH-cikloalkil, NH2(CO)cikloalkil-, NH-C(O)-NH-aril, -NH-C(O)-O-alkil, NH-C(O)-NH-cikloalkil, , -NH-C(O)-O-cikloalkil,-NH(Rd)-C(O)-alkil, -NH(Rd)-C(O)-aril, -NH(Rd)-S(O2)cikloalkil, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(alkil), -S(O2)N(Rd)cikloalkil, -S(O2)N(alkil)2, -C(O)N(H)(alkil),-C(O)N(Rd)(cikloalkil), metilendioksi, -CHzF3-z,-OCHzF3-z, i-alkoksi;
Rcje H, halo, C1-C4alkil, ili C3-C4cikloalkil;
Rdje H, halo, C1-C4alkil, ili C3-C4cikloalkil;
i z je 0, 1 ili 2;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0154] U još jednom izvođenju, jedinjenje formule I je predstavljeno kao jedinjenje formule I-B:
gde:
Ar1je 4-10 člani monociklični ili biciklični aril, heteroaril ili heterocikloalkil, gde (i) pomenuti 4-10 člani monociklični ili biciklični heteroaril ili heterocikloalkil imaju 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma koji su nezavisno izabrani između N, S ili O, i (ii) svaki od pomenutih 4-10 člani monociklični ili biciklični aril, heteroaril, ili heterocikloalkil je ili nesupstituisan ili opciono nezavisno supstituisan sa 1 ili više supstituenata koji mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koju čine deuterijum, halo, alkil, - CHzF3-z, cijano, hidroksil, hidroksilalkil, amino, aminoalkil-, (amino)alkoksi-, - CONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(alkil)2, -C(O)NH(aril), -C(O)N(aril)2, - OCHzF3-z, -alkil, -alkenil, -alkinil,-alkoksi ili (alkoksialkil)amino-, -N(Rc)-C(O)-alkil, -N(Rc)-C(O)-aril, -cikloalkil, -heterocikloalkil, -aril, i - heteroaril, uz uslov da dva susedna heteroatoma nisu oba S ili oba O;
R2je H ili 4-15 člani monociklični, biciklični ili triciklični aril, heteroaril, cikloalkil, ili heterocikloalkil, (i) 4-15 člani monociklični, biciklični ili triciklični heteroaril ili heterocikloalkil imas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 heteroatoma koji su nezavisno izabrani između N, S ili O, i (ii) gde bilo koji od pomenutih aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkila je ili nesupstituisan ili opciono supstituisan sa 1 ili više supstituenata koji mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koju čine deuterijum, halo, cijano, hidroksil, hidroksil- alkil-, hidroksilcikoalkil-, hidroksil-heterocikloalkil-, hidroksil-aril-, hidroksil-heteroaril-, amino, aminoalkil, (amino)alkoksi-, - CONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(alkil)2, -C(O)NH(aril), -C(O)N(aril)2, - CHzF3-z, -OCHzF3-z, -alkil, alkoksi-, -alkenil, -alkinil, ariloksi-, (alkoksialkil)amino-, -cikloalkil, -heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil-, - aril, -heteroaril, -O(alkil), -O(cikloalkil), -O(heterocikloalkil), -O(aril), - O(heteroaril), ONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(aril)2, -C(O)NH(cikloalkil), - NH(CO)cikloalkil, -NH(SO2), -NH(SO2)alkil, -NH(SO2)aril, - NH(SO2)heteroaril, -N(SO2)cikolalkil, -C(O)N(alkil)2, (aril)alkil-, -heteroaril, (heteroaril)alkil-, -S(O)2-alkil, -S(O)2-aril, -S(O)2-cikloalkil, -C(O)N(alkil)2, - C(O)alkil, -NH-C(O)-alkil, -NH-C(O)-cikloalkil, NH-C(O)-heterocikloalkil, NH- C(O)-heterocikloalkil-Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)alkil, -NH-C(O)-aril, -NH-C(O)-NH-alkil, NH-C(O)-NH-cikloalkil, NH2(CO)cikloalkil-,NH-C(O)-NH-aril, -NH-C(O)-O-alkil, NH-C(O)-NH-cikloalkil, ,-NH-C(O)-O-cikloalkil,-NH(Rd)-C(O)-alkil, -NH(Rd)-C(O)-aril, -NH(Rd)-S(O2)cikloalkil, -S(O2)NH2,-S(O2)NH(alkil), -S(O2)N(Rd)cikloalkil, -S(O2)N(alkil)2, -C(O)N(H)(alkil),-C(O)N(Rd)(cikloalkil), metilendioksi, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, and-alkoksi;
Rcje H, halo, C1-C4alkil, ili C3-C4cikloalkil;
Rdje H, halo, C1-C4alkil, ili C3-C4cikloalkil;
i z je 0, 1 ili 2;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0155] U još jednom izvođenju, jedinjenje formule I je predstavljeno kao jedinjenje formule I-C:
gde:
R1je
R2je H ili 4-15 člani monociklični, biciklični ili triciklični aril, heteroaril, cikloalkil, ili heterocikloalkil, (i) 4-15 člani monociklični, biciklični ili triciklični heteroaril ili heterocikloalkil ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 heteroatoma koji su nezavisno izabrani između N, S ili O, i (ii) gde bilo koji od pomenutih aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkil je ili nesupstituisan ili opciono supstituisan sa 1 ili više supstituenata koji mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koju čine deuterijum, halo, cijano, hidroksil, hidroksil- alkil-, hidroksilcikoalkil-, hidroksil-heterocikloalkil-, hidroksil-aril-, hidroksil-heteroaril-, amino, aminoalkil, (amino)alkoksi-, - CONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(alkil)2, -C(O)NH(aril), -C(O)N(aril)2, - CHzF3-z, -OCHzF3-z, -alkil, alkoksi-, -alkenil, -alkinil, ariloksi-, (alkoksialkil)amino-, -cikloalkil, -heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil-, - aril, -heteroaril, -O(alkil), -O(cikloalkil), -O(heterocikloalkil), -O(aril), - (heteroaril), ONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(aril)2, -C(O)NH(cikloalkil), - NH(CO)cikloalkil, -NH(SO2), -NH(SO2)alkil, -NH(SO2)aril, - NH(SO2)heteroaril, -N(SO2)cikolalkil, -C(O)N(alkil)2, (aril)alkil-, -heteroaril, (heteroaril)alkil-, -S(O)2-alkil, -S(O)2-aril, -S(O)2-cikloalkil, -C(O)N(alkil)2, - C(O)alkil, -NH-C(O)-alkil, -NH-C(O)-cikloalkil, NH-C(O)-heterocikloalkil, NH-C(O)-heterocikloalkil-Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)alkil, -NH-C(O)-aril, -NH-C(O)-NH-alkil, NH-C(O)-NH-cikloalkil, NH2(CO)cikloalkil-, NH-C(O)-NH-aril, -NH-C(O)-O-alkil, NH-C(O)-NH-cikloalkil, , -NH-C(O)-O-cikloalkil,-NH(Rd)-C(O)-alkil, -NH(Rd)-C(O)-aril, -NH(Rd)-S(O2)cikloalkil,-S(O2)NH2, -S(O2)NH(alkil), -S(O2)N(Rd)cikloalkil, -S(O2)N(alkil)2, -C(O)N(H)(alkil),-C(O)N(Rd)(cikloalkil), metilendioksi, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, i-alkoksi;
Rdje H, halo, C1-C4alkil, ili C3-C4cikloalkil;
Rqje H, halo, C1-C4alkil, ili C3-C4cikloalkil;
i z je 0, 1 ili 2;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0156] U još jednom izvođenju, jedinjenje formule I je predstavljano kao jedinjenje formule I-D:
gde:
R1’ je OH ili NH2;
R2je H ili 4-15 člani monociklični, biciklični ili triciklični aril, heteroaril, cikloalkil, ili heterocikloalkil, (i) 4-15 člani monociklični, biciklični ili triciklični heteroaril ili heterocikloalkil ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 heteroatoma koji su nezavisno izabrani između N, S ili O, i (ii) gde bilo koji od pomenutih aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkil je ili nesupstituisan ili opciono supstituisan sa 1 ili više supstituenata koji mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koju čine deuterijum, halo, cijano, hidroksil, hidroksil- alkil-, hidroksilcikoalkil-, hidroksil-heterocikloalkil-, hidroksil-aril-, hidroksil-heteroaril-, amino, aminoalkil, (amino)alkoksi-, - CONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(alkil)2, -C(O)NH(aril), -C(O)N(aril)2, - CHzF3-z, -OCHzF3-z, -alkil, alkoksi-, -alkenil, -alkinil, ariloksi-, (alkoksialkil)amino-, -cikloalkil, -heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil-, - aril, -heteroaril, -O(alkil), -O(cikloalkil), -O(heterocikloalkil), -O(aril), - O(heteroaril), ONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(aril)2, -C(O)NH(cikloalkil), - NH(CO)cikloalkil, -NH(SO2), -NH(SO2)alkil, -NH(SO2)aril, - NH(SO2)heteroaril, -N(SO2)cikolalkil, -C(O)N(alkil)2, (aril)alkil-, -heteroaril, (heteroaril)alkil-, -S(O)2-alkil, -S(O)2-aril, -S(O)2-cikloalkil, -C(O)N(alkil)2, - C(O)alkil, -NH-C(O)-alkil, -NH-C(O)-cikloalkil, NH-C(O)-heterocikloalkil, NH- C(O)-heterocikloalkil-Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)alkil, -NH-C(O)-aril, -NH-C(O)-NH-alkil, NH-C(O)-NH-cikloalkil, NH2(CO)cikloalkil-,NH-C(O)-NH-aril, -NH-C(O)-O-alkil,NH-C(O)-NH-cikloalkil, , -NH-C(O)-O-cy-cloalkil,-NH(Rd)-C(O)-alkil, -NH(Rd)-C(O)-aril, -NH(Rd)-S(O2)cikloalkil, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(alkil), -S(O2)N(Rd)cikloalkil, -S(O2)N(alkil)2, -C(O)N(H)(alkil),-C(O)N(Rd)(cikloalkil), metilendioksi, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, i -alkoksi;
Rdje H, halo, C1-C4alkil, ili C3-C4cikloalkil;
i z je 0, 1 ili 2;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati, estri, prolekovi i izomeri .
[0157] U jedinjenjima formula I, I-A, I-B, I-C i I-D, različiti ostaci su nezavisno izabrani.
[0158] Sledeća izvođenja se odnose na formule I, I-A, I-B, I-C i I-D, kada je to primenjivo. Za bilo koje ostatke koji nisu specifično definisani, važe prethodne definicije. Dalje, ostaci aril, heteroaril, i heterocikloalkil u ovim izvođenjima mogu biti nesupstituisani ili nezavisno supstituisani ili opciono spojeni kao što je ranije opisano.
[0159] Izvođenje prema pronalasku je davanje jedinjenja , u kojima su različiti ostaci nezavisno izabrani,
R1je
ili
i A, B, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0160] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani,
R1je
i A, B, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0161] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, A i B su O, i R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0162] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, A i B su S, i R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0163] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, ili A ili B je O, drugi je S, i R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0164] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, L je 5-10 člani monociklični alkil, i A, B, R1, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0165] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, L je 5-10 člani biciklični alkil, i A, B, R1, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0166] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, L je 5-10 člani monociklični heteroalkil, i A, B, R1, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0167] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, L je 5-10 člani biciklični hetroalkil, i A, B, R1, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0168] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, L je
m je 1, 2,ili 3, n je 0, 1, 2, ili 3, i A, B, R1, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0169] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, L je
i A, B, R1, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0170] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, L je
i A, B, R1, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0171] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Ar1je aril, i A, B, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0172] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, gde su različiti ostaci nezavisno izabrani, Ar1je heteroaril, i A, B, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0173] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Ar1je 5-10 člani monocikličnic aril, i A, B, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0174] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, An je 5-10 člani biciklični aril, i A, B, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0175] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Ar1je 5-10 člani monociklični hetroaril, i A, B, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0176] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Ar1je 5-10 člani biciklični heteroaril, i A, B, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0177] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Ar1je supstituisani ili nesupstituisani 5 člani monociklilni aril ili heteroaril i pomenuti heteroaril ima 1 ili 2 heteroatoma koji su nezavisno S ili N, i A, B, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0178] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Ar1je supstituisani ili nesupstituisani oblik
i A, B, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0179] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, gde su različiti ostaci nezavisno izabrani, Ar1je supstituisani ili nesupstituisani 6 člani monociklični aril ili heteroaril i pomenuti heteroaril ima 1 ili 2 heteroatoma koji su N, i A, B, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0180] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Ar1je supstituisani ili nesupstituisani oblik
Ph1je fenil, piridinil, pirazinil, ili pirimidinil, Reje H, halo, ili C1-C3alkil, i A, B, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0181] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, An je supstituisani ili nesupstituisani oblik
ili
i A, B, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0182] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Ar1je supstituisani ili nesupstituisani 6 člani monociklični aril, i A, B, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0183] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Ar1je
Reje H, halo, ili C1-C3alkil, i A, B, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0184] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Ar1je
ili
i A, B, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0185] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Ar1je supstituisani ili nesupstituisani 9 člani 6,5- biciklični heteroaril i i pomenuti heteroaril ima 1, 2, ili 3 heteroatoma koji su nezavisno O, S ili N, i A, B, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0186] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Ar1je supstituisani ili nesupstituisani oblik
ili
i pomenuti heteroaril ima 1, 2, ili 3 heteroatoma koji su nezavisno S ili N, i A, B, R1, L, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0187] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, R2je supstituisani ili nesupstituisani aril, i A, B, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0188] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, R2je supstituisani ili nesupstituisani heteroaril, i A, B, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0189] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, R2je supstituisani ili nesupstituisani cikloalkil, i A, B, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0190] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, R2je supstituisani ili nesupstituisani heterocikloalkil, i A, B, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0191] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, R2je supstituisani ili nesupstituisani monociklični ili biciklični 5-10 člani aril ili heteroaril, i A, B, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0192] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, R2je nesupstituisan ili supstituisani monociklični 6 člani aril, i A, B, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc,Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0193] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, R2je
ili
i A, B, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0194] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, R2je supstituisani ili nesupstituisani biciklični 8-10 člani aril ili 8-10 člani heteroaril, i A, B, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0195] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, R2je supstituisani ili nesupstituisani 8 člani 5,5 biciklični heteroaril i pomenuti heteroaril ima 1, 2, 3, ili 4 heteroatomi pomenuti hetroatomi su nezavisno O, S, ili N, i A, B, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0196] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, R2je supstituisani ili nesupstituisani oblik
i A, B, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0197] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, R2je supstituisani ili nesupstituisani 9 člani 6,5 biciklični heteroaril i pomenuti heteroaril ima 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma i pomenuti heteroatomi su nezavisno O, S, ili N, i A, B, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0198] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, R2je supstituisani ili nesupstituisani oblik
Ċ
ili
i A, B, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rdi z su kao što je definisano.
[0199] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, R2je supstituisani ili nesupstituisani 10 člani 6,6 biciklični aril ili heteroaril i pomenuti heteroaril ima 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma i pomenuti hetroatomi su O, S, ili N, i A, B, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0200] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, R2je supstituisani ili nesupstituisani oblik
i A, B, R1, L, Ar1, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0201] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Rpje H, i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0202] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Rpje halo, i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0203] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Rpje C1-C4alkil, i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0204] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Rpje C3-C4cikloalkil, i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0205] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Rp1je H, i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0206] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Rp1je halo, i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0207] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Rp1je C1-C4alkil, i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0208] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Rp1je C3-C4cikloalkil, i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0209] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Raje H, i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0210] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Raje halo, i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0211] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Raje C1-C4alkil, i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0212] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Rais C3-C4cikloalkil, i A, B, R1, L, An, R2, Rp, Rp1, Ra1, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0213] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Ra1je H, i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0214] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Ra1je halo, i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0215] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Ra1je C1-C4alkil, i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0216] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Ra1je C3-C4cikloalkil, i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Rb, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0217] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Rbje H, i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0218] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Rbje halo, i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0219] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Rbje C1-C4alkil, i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0220] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Rbje C1-C3hidroksil-alkil, i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0221] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Rbje C3-C4cikloalkil, i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rc, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0222] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Rcje H, i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0223] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Rcje halo, i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0224] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Rcje C1-C4alkil, i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0225] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Rcje C3-C4cikloalkil, i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rd, Rqi z su kao što je definisano.
[0226] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Rdje H, i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rqi z su kao što je definisano.
[0227] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Rdje halo, i A, B, R1, L, An, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rqi z su kao što je definisano.
[0228] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Rdje C1-C4alkil, i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rqi z su kao što je definisano.
[0229] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Rdje C3-C4cikloalkil, i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rqi z su kao što je definisano.
[0230] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Rqje H, i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rdi z su kao što je definisano.
[0231] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Rqje halo, i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rdi z su kao što je definisano.
[0232] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Rqje C1-C4alkil, i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rdi z su kao što je definisano.
[0233] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, Rqje C3-C4cikloalkil, i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rdi z su kao što je definisano.
[0234] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, z je 0, i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rdi Rqsu kao što je definisano.
[0235] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, z je 1 i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rdi Rqsu kao što je definisano.
[0236] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja, u kome su različiti ostaci nezavisno izabrani, z je 2 i A, B, R1, L, Ar1, R2, Rp, Rp1, Ra, Ra1, Rb, Rc, Rdi Rqsu kao što je definisano.
[0237] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja kako je opisano u formulama I, I-A, I-B, I-C ili I-D, gde R2nije supstituisani ili nesupstitusiani oblik
gde X je N ili CH.
[0238] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja kako je opisano za formule I, I-A, I-B, I-C, il I-D gde kada Ar1je
vezan za
u položaju 1, i X1i X2su nezavisno N ili C-Rz, i Ryi Rzsu bilo koji supstituent, tada Rxne obuhvata alkinil, alkenil, aril, 5-14 člani heterociklik, 5-14 člani heteroaromatični, ili 4-9 člani karbociklil.
[0239] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja kako je opisano u formulama I, I-A, I-B, I-C, ili I- D u kojima kada R2je
Ar1nije supstituisani ili nesupstitusiani oblik
ili
[0240] Izvođenje prema pronalasku je određivanje jedinjenja kako je opisano za formule I, I-A, I-B, I-C, ili I-D gde kada Ar1je supstituisani ili nesupstituisani oblik 5 članog heteroarila, Ar1je
[0241] U još jednom izvođenju, pronalazak je dalje ilustrovan jedinjenjem izabranim između:
1-[(4-{[2-fluoro-4-(1-metil-1H-indol-5-il)fenil]karbonil}piperazin-1-il)karbonil]ciklopropan-1-ol;
1-[(4-{[4-(izohinolin-6-il)fenil]karbonil}piperazin-1-il)karbonil]ciklopropan-1-ol;
1-[(4-{[3-hloro-4-(hinolin-3-il)fenil]karbonil}piperazin-1-il)karbonil]ciklopropan-1-ol;
5-[2-hloro-4-({4-[(1-hidroksiciklopropil)karbonil]piperazin-1-il}karbonil)fenil]-1H-indol-3-karbonitril;
1-[(4-{[4-(hinolin-2-il)fenil]karbonil}piperazin-1-il)karbonil]ciklopropan-1-ol;
1-{4-[2-fluoro-4-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-il)benzoil]piperazin-1-karbonil}ciklopropan-1-ol;
1-[(4-{[3-hloro-4-(1-metil-1 H-indol-5-il)fenil] karbonil}piperazin-1-il)karbonil]ciklopropan-1-ol;
1-[(4-{[2-hloro-4-(1-metil-1H-indol-5-il)fenil]karbonil}piperazin-1-il)karbonil]ciklopropan-1-ol;
1-[(4-{[4-(1H-indol-4-il)fenil]karbonil}piperazin-1-il)karbonil]ciklopropan-1-ol; i
1-[(4-{[3-metil-4-(1-metil-1H-indol-5-il)fenil]karbonil}piperazin-1-il)karbonil]ciklopropan-1-ol.
[0242] Dalje su opisana jedinjenja prikazana u Tabeli 1, u kojoj su izlistanja IUPAC-ova imena i strukture jedinjenja.
Tabela 1
Primeri
[0243] Slede ilustrativni, ali neograničavajući primeri izvesnih izvođenja prema prikazanom pronalasku. Sintetičke šeme su prikazane za sinteze izvesnih ovde opisanih jedinjenja.
Postupak i rezultati za testiranja na inhibiciju FASN i efekte na proliferaciju ćelijskih linija kancera su takođe opisani.
Definicije koje su korišćene na sledećim šemama i na drugim mestima su :
[0244]
Ar-B(OH)2aril boronska kiselina
Ar-B(OR)2aril boronski estar
Ar-X aril halogenid
Atm atmosfera
BOP amonijum 4-(3-(piridin-3-Imetil)ureido)benzensulfinat
δ hemijski pomak (ppm)
CbzCl benzil hloroformijat
DCM dihlorometan ili metilen hlorid
DDQ 2,3-Dihloro-5,6-dicijano-p-benzohinon
DIEA N,N-diizopropiletilamin
DMA N,N-dimetilacetamid
DMF N,N-dimetilformamid
DMSO dimetilsulfoksid
EDC N1-((etilimino)metilen)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorid
ES elektrosprej
Et3N tritilamin
EtOAc etil acetat
EtOH etanol
EtN(i-Pr)2 diizopropiletil amin
Ekv. ekvivalenti
FCC flleš hromatogafija na koloni
GF/F stakleni filter od mikrofibera
<1>HNMR protonska nuklearna magnetna rezonanca
HCl hlorovodonik
HOAc sirćetna kiselina
HATU 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronium heksafluorofosfat HBTU O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronium heksafluorofosfat
HOBt 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol hidrat
HPLC visokoefikasna tečna hromatografija
i-PrOH izopropanol
(i-Pr2)NEt N,N-Diizopropiletilamin
LC-MS tečna hromatografija/masena spektroskopija
LiOH litijum hidroksid
(M+1) masa 1
m/z odnos mase prema naelektrisanju
MS masena spektrometrija ili molekulska sita
N2azot
NaH natrijum hidrid
nm nanometer
NaOH natrijum hidroksid
NaHCO3natrijum bikarbonat
MeI metil jodid
MeOH metanol
MeSO3H metan sulfonska kiselina
MgSO4magnezijum sulfat
mmol millimoli
µwave mikrotalas
Pd(PPh3)4Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum
Pd2(dba)3tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum
Pd(dppf)Cl2[1,1’-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II)
PTLC preparativna tankoslojna hromatigrafija
RCO2H 1-hidroksiciklopropankarboksilna kiselina
s.t. ili ST sobna temperatura
SOCl2tionil hlorid
TEA trietilamin
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
TLC tankoslojna hromatografija
UV ultraljubičasto
X-Phos 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenil
Materiali
[0245] Osim ako nije drugačije navedeno, svi materijali su dobijeni od komercijalnih snabdevača i korišćeni su bez daljeg prečišćavanja. Anhidrovani rastvarači su dobijeni od Sigma-Aldrich (Milwaukee, WI) i direktno su korišćeni. Sve reakcije koje uključuju reagense osetljive na vazduh ili vlagu su izvođene u atmosferi azota. Čistoća i podaci masenih spektara niske rezolucije su mereni pomoću ili: (1) Waters Acquity ultra performance liquid chromatography (UPLC) sistema (Waters Acquity UPLC sa organizatorom uzoraka i Waters Micromass ZQ masenim spektometrom) sa UV detekcijom na 220 nm i pozitivnim jonskim modom elektorpreja niske rezonance (ESI) (Kolona: Acquity UPLC BEH C181.7µm 2.1 X 50 mm; gradijent: 5-100% Rastvarač B (95/5/0.09%: Acetonitril/voda/mravlja kiselina) u rastvaraču A (95/5/0.1%: 10mM Amonijum Formijat/Acetonitril/mravlja kiselina) u toku 2.2 min zatim 100-5% rastvarača B u rastvaraču A u toku 0.01 min zatim držano na 5% rastvarača B u rastvaraču A u toku 0.29 min) ili (2) Waters HT2790 Alliance sistem visokoefikasne tečne hromatografije (HPLC) (Waters 996 PDA i Waters ZQ Single Quad Mass Spectrometer) sa UV detekcijom na 220 nm i 254 nm i modom jonizacije elektrospreja niske rezonance (pozitivni/negativni) (ESI) (Kolona: XBridge Fenil ili C18, 5 µm 4.6x50 mm; gradijent: 5-95% Rastvarač B (95% metanol/5% voda sa 0.1% mravljom kiselinom) u rastvaraču A (95% voda/5% metanol sa 0.1% mravljom kiselinom) u toku 2.5 min zatim držanom na 95% rastvarača B u rastvaraču A u toku 1 min).
Opšti postupci za sinteze jedinjenja:
[0246]
Postupak 1
<(Korak 1)>(Intermed jer 1)
(Korak 2)
(Korak 4)
Korak 1. terc-butil 4-(4-bromobenzoil)piperazin-1-karboksilat (Intermedijer 1)
[0247] N,N-Diizopropiletilamin (28.6 mL, 164 mmol) je dodat u 0 °C rastvor terc-butil piperazin-1-karboksilata (10.18 g, 54.7 mmol) i 4-bromobenzoil hlorida (12.0 g, 54.7 mmol) u DMF (80 mL), i rekaciona smeša je mešana na st u toku 6 h. Dodata je voda i dobijena smeša je mešana u toku noći i zatim proceđena i osušena da bi se dobio terc-butil 4-(4-bromobenzoil)piperazin-1-karboksilat (19.388 g, 52.5 mmol, 96 % prinos) kao beličasta čvrsta supstanca. MS (ESI, poz. jon) m/z: 369, 371 (M 1).
Korak 2. terc-butil 4-(4’-hloro-2’-fluorobifenilkarbonil)piperazin-1-karboksilat
[0248] Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (1.565 g, 1.354 mmol) je dodat u smešu terc-butil 4-(4-bromobenzoil)piperazin-1-karboksilata (5.00 g, 13.54 mmol), 4-hloro-2-fluorofenilboronske kiseline (2.95 g, 16.93 mmol), i natrijum karbonata (5.74 g, 54.2 mmol) u 1,4-dioksanu (50 mL) i vodi (10 mL). Smeša je mešana na 70°C u toku 5 h. Reakciona smeša je proceđena kroz Celite i koncentrovana da bi se dobilo narandžasto ulje. Ovaj materijal je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silika gela (Biotage 100 g kolona, gradijentna elucija sa 0-50% etil acetat-heksan) da bi se dobio terc-butil 4- hloro-2’-fluorobifenilkarbonil)piperazin-1-karboksilat (5.508 g, 13.15 mmol, 97 % prinos) kao tamna čvrsta supstanca. MS (ESI, poz. jon) m/z: 419 (M 1).
Korak 3. hloro-2’-fluorobifenil-4-il)(piperazin-1-il)metanon 2,2,2-trifluoroacetat
[0249] Trifluorosirćetna kiselina (20.0 mL, 260 mmol) je dodata u rastvor terc-butil 4- hloro-2’-fluorobifenilkarbonil)piperazin-1-karboksilata (11.35 g, 27.1 mmol) u dihlorometanu (100 mL) i rastvor je mešan st u toku 1.5 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je staložen sa dietil etrom da bi se dobio hloro-2’-fluoro- bifenil-4-il)(piperazin-1-il)metanon 2,2,2trifluoroacetat (12.02 g, 27.8 mmol, 100 % prinos) kao tamna čvrsta supstanca. MS (ESI, poz. jon) m/z: 319 (M 1).
Korak 4. (4’-hloro-2’-fluorobifenil-4-il)(4-(1-hidroksiciklopropankarbonil)piperazin-1-il)metanon
[0250] N,N-Diizopropiletilamin (9.12 mL, 52.2 mmol) je dodat u rastvor (4’-hloro-2’-fluorobifenil-4- il)(piperazin-1-il)metanon 2,2,2-trifluoroacetata (5.647 g, 13.05 mmol), 1-hidroksiciklopropankarboksilne kiseline (1.332 g, 13.05 mmol), i O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronium heksafluorofosfata (7.42 g, 19.57 mmol) u DMF (50.0 mL), i rekaciona smeša je mešana na st u toku 18 h. Reakciona smeša je razdeljena između etil acetata i vode. Organska faza je isprana sa vodom i rastvorom soli, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđena i koncentrovana da bi se dobilo žuto ulje. Ovaj materijal je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silika gela (Biotage 100 g kolona, gradijentna elucija sa 0-5% metanol-etil acetat) da bi se dobila beličasta čvrsta supstanca koja je dalje prečišćena pomoću hromatografije na koloni od silika gela (Biotage 100 g kolonan, gradijentna elucija sa 0-10% metanol-dihlorometan) da bi se dobio hloro-2’-fluorobifenil-4-il)(4-(1-hidroksiciklopropankarbonil)piperazin-1-il)metanon (1.554 g, 3.86 mmol, 30 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI, poz. jon) m/z: 403 (M 1).
Postupak 2
µtalasi h
(Korak 3)
Korak 1. (4-bromofenil)(piperazin-1-il)metanon 2,2,2-trifluoroacetat
[0251] Trifluorosirćetna kiselina (5.0 mL, 64.9 mmol) je dodata u rastvor terc-butil 4-(4-bromobenzoil)piperazin- 1-karboksilata (2.00 g, 5.42 mmol) u dihlorometanu (25.0 mL), i rastvor je mešan na st u toku 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je staložen sa dietil etrom da bi se dobio (4-bromofenil)(piperazin-1-il)metanon 2,2,2-trifluoroacetat .(1.992 g, 5.20 mmol, 96 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI, poz. jon) m/z: 269, 271 (M 1).
Korak 2. (4-(4-bromobenzoil)piperazin-1-il)(1-hidroksiciklopropil)metanon
[0252] N,N-Diizopropiletilamin (0.46 mL, 2.6 mmol) je dodat u rastvor (4-bromofenil)(piperazin-1- il)metanon 2,2,2-trifluoroacetata (0.250 g, 0.652 mmol), 1hidroksiciklopropankarboksilne kiseline (0.067 g, 0.652 mmol), i O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronium heksafluorofosfata (0.371 g, 0.979 mmol) u DMF (5.0 mL), i rekaciona smeša je mešana na st u toku 18 h. Reakciona smeša je razdeljena između etil acetata i vode. Organska faza je isprana sa rastvorom soli, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđena i koncentrovana da bi se dobilon narandžasto ulje. Ovaj materijal je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silika gela (Biotage 25 g kolona, gradijentna elucija sa 0-5% metanol-dihlorometan) da bi se dobio (4-(4-bromobenzoil)piperazin-1-il)(1-hidroksiciklopropil)metanon (0.195 g, 0.552 mmol, 85 % prinos) kao svetlo narandžasta čvrsta supstanca. MS (ESI, poz. jon) m/z: 353, 355 (M 1).
Korak 3. (4-(4-(benzo[d]tiazol-5-il)benzoil)piperazin-1-il)(1-hidroksiciklopropil)metanon
[0253] Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.016 g, 0.014 mmol) je dodat u smešu (4-(4-bromobenzoil)piperazin-1-il)(1-hidroksiciklopropil)metanona (0.050 g, 0.142 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan- 2-il)benzo[d]tiazola (0.055 g, 0.212 mmol), i natrijum karbonata (0.060 g, 0.566 mmol) u dioksanu (1.5 mL) i vodi (0.30 mL). Smeša je mešana u mikrotalasnoj na 50°C u toku 1 h. Reakciona smeša je proceđena kroz Celite i koncentrovana da bi se dobilo žuto ulje. Ovaj materijal je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silika gela (Biotage 25 g kolona, gradijentna elucija sa 0-5% metanol-etil acetat) da bi se dobio (4-(4-(benzo[d]tiazol-5-il)benzoil)piperazin-1- il)(1-hidroksiciklopropil)metanon (0.020 g, 0.049 mmol, 35 % prinos) kao beličasta čvrsta supstanca. MS (ESI, poz. jon) m/z: 408 (M 1).
Postupak 3
(Korak 2)
(Korak 4)
Korak 1. terc-butil 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat
[0254] Smeša 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzojeve kiseline (15 g, 60.5 mmol), terc-butil piperazin- 1-karboksilata (11.26 g, 60.5 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol hidrata (4.63 g, 30.2 mmol), Nl-((etilimino)metil-en)-N3,N3-dimetilpropan-1,3-diamin hidrohlorida (12.75 g, 66.5 mmol), i trietilamina (33.7 mL, 242 mmol) u dihlorometanu (180 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u toku noći. Reakciona smeša je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (75 mL), 0.5 M HCl rastvora (75 mL), i ponovo sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (75 mL). Spojene organske faze su koncentrovane i dobijena čvrsta supstanca je suspendovana u rastvoru 1:1 metil terc-butil etar/heksan (200 mL). Materijal je proceđen i osušen da bi se dobio terc-butil 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat (20.03 g, 48.1 mmol, 80%). MS (ESI, poz. jon) m/z: 417 (M 1).
Korak 2 (Pd(PPh3)4). terc-butil 4-(4-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat
[0255] Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.028 g, 0.024 mmol) je dodat u smešu terc-butil 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoil)piperazin-1-karboksilata (0.050 g, 0.120 mmol), 2-bromo-1H- benzo[d]imidazola (0.035 g, 0.180 mmol), i natrijum karbonata (0.051 g, 0.480 mmol) u dioksanu (1.5 mL) i vodi (0.30 mL). Smeša je mešana u mikrotalasnoj na 50°C u toku 3 h. Reakciona smeša je proceđena kroz Celite i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silika gela (Biotage 10g kolona, gradijentna elucija sa 0-50% etil acetat-heksan) da bi se dobio terc-butil 4-(4-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat (0.027 g, 0.066 mmol, 55 % prinos) kao beličasta čvrsta supstanca. MS (ESI, poz.jon) m/z: 407 (M 1).
Korak 2 (X-fos). terc-butil 4-(4-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat
[0256] Smeša terc-butil 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoil)piperazin-1-karboksilata (0.100 g, 0.240 mmol), 2-hloropirazolo[1,5-a]piridina (0.046 g, 0.300 mmol), tris(dibenzilidenaceton)dipaladijuma (0.011 g, 0.012 mmol), 2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenila (X-Phos, 0.011 g, 0.024 mmol), i cezijum karbonata (0.235 g, 0.721 mmol) u dioksanu (2.5 mL) i vodi (0.50 mL) je mešana u mikrotalasnoj na 80 °C u toku 1 h. Reakciona smeša je proceđena kroz Celite i koncentrovana da bi se dobilo žuto-braon ulje. Ovaj materijal je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silika gela (Biotage 25 g kolona, gradijentna elucija sa 0-50-100% etil acetat- heksan) da bi se dobio terc-butil 4-(4-(pirazolo[1,5-a]piridin-2-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat (0.056 g, 0.138 mmol, 57 % prinos) kao beličasta čvrsta supstanca. MS (ESI, poz.jon) m/z: 407 (M 1).
Korak 3. (4-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanon 2,2,2-trifluoroacetat (Intermedijer 2)
[0257] Trifluorosirćetna kiselina (1.0 mL, 12.98 mmol) je dodata u rastvor terc-butil 4-(4-(1H-benzo[d]imidazol-2- il)benzoil)piperazin-1-karboksilata (0.027 g, 0.066 mmol) u dihlorometanu (3.0 mL), i rastvor je mešan na st u toku 1.5 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je staložen sa dietil etrom i proceđen da bi se dobio (4-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanon 2,2,2-trifluoroacetat (0.028 g, 0.067 mmol, 100 % prinos) kao braon film. MS (ESI, poz. jon) m/z: 307 (M 1).
Korak 4. (4-(4-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)benzoil)piperazin-1-il)(1-hidroksiciklopropil)metanon
[0258] DIEA (0.047 mL, 0.266 mmol) je dodat u rastvor (4-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)fenil)(piperazin-1- il)metanon 2,2,2-trifluoroacetata (0.028 g, 0.067 mmol), 1-hidroksiciklopropankarboksilne kiseline (7.14 mg, 0.070 mmol), i O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronium heksafluorofosfata (0.038 g, 0.100 mmol) u DMF (1.0 mL), i rekaciona smeša je mešana na st u toku 20 h. Dodata je voda i smeša je razdeljena između etil acetata i vode. Vodena faza je odvojena i ekstrahovana sa dihlorometanom. Spojene organske faze su isprane sa rastvorom soli, osušene iznad anhidrovanog natrijum sulfata, i proceđene da bi se dobilo braon ulje. Ovaj materijal je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silika gela (Biotage 10g kolona, gradijentna elucija sa 0-5% metanol-etil acetat) da bi se dobio (4-(4-(1H-benzo[d]imidazol-2-il)benzoil)piperazin-1-il)(1-hidroksiciklopropil)metanon (0.004 g, 10.24 mmµl, 15 % prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI, poz.jon) m/z: 391 (M 1).
Postupak 4
refluks
(korak 1)
(korak 5 )
Korak 1. Metil 4-(benzo[d]oksazol-2-il)benzoat
[0259] Tionil hlorid (10 mL, 137 mmol) je dodat u mono-metil tereftalat (5.00 g, 27.8 mmol). Kap DMF je dodata, i smeša je zagrejana na 80 °C u toku 2 h. Višak tionil hlorida je uklonjen, i ostatak je tretiran sa 2-aminofenolom (3.03 g, 27.8 mmol) i dioksanom (60 mL). Metansulfonska kiselina (5.59 mL, 86 mmol) je dodata i reakciona sneša je grejana na refluksu u toku 18 h. Rastvor je koncentrovan i ostatak je razdeljen između dihlorometana i zas.vod. rastvora natrijum bikarbonata. Vodeni sloj je odvojen i ispran sa dihlorometanom i spojene organske faze su isprane sa rastvorom soli, proceđene, i koncentrovane da bi se dobila braon čvrsta supstanca. Ovaj materijal je staložen sa metanolom, proceđen, i osušen da bi se dobio metil 4-(benzo[d]oksazol- 2-il)benzoat (4.827 g, 19.06 mmol, 69 % prinos) kao beličasta čvrsta supstanca. MS (ESI, poz.jon) m/z: 254 (M 1).
Korak 2 (LiOH).4-(Benzo[d]oksazol-2-il)benzojeva kiselina
[0260] Litijum hidroksid (0.894 g, 37.3 mmol) je dodat u rastvor metil 4-(benzo[d]oksazol-2-il)benzoata (4.728 g, 18.67 mmol) u THF (25 mL), metanola (25 mL), i vode(25 mL), i smeša je mešana na st u toku 18 h. Reakciona smeša je koncentrovana i vodeni rastvor je zakišeljen na pH=5-6 sa 1 N aq HCl rastvorom. Dobijeni beličasti talog je proceđen i osušen da bi se dobila 4-(benzo[d]oksazol-2-il)benzojeva kiselina (3.846 g, 16.08 mmol, 86 % prinos) kao beličasta čvrsta supstanca. MS (ESI, poz.jon) m/z: 240 (M 1).
Korak 2 (NaOH).4-(5-cijanobenzo[d]oksazol-2-il)benzojeva kiselina
[0261] Natrijum hidroksid (0.067 g, 1.675 mmol) je dodat u rastvor metil 4-(5-cijanobenzo[d]oksazol-2-il)benzoata (0.233 g, 0.837 mmol) u THF (4.0 mL) i vodi (2.00 mL), i smeša je mešana na st u toku 18 h. Reakciona smeša je koncentrovana i vodeni rastvor je zakišeljen na pH=5-6 sa 1 N vod. HCl rastvorom. Dobijeni beličasti talog je proceđen i osušen da bi se dobila 4-(5-cijanobenzo[d]oksazol-2-il)benzojeva kiselina (0.176 g, 0.666 mmol, 80 % prinos) kao beličasta čvrsta supstanca. MS (ESI, poz.jon) m/z: 265 (M 1).
Korak 3. terc-Butil 4-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat
[0262] Tionil hlorid (25.0 mL, 343 mmol) je dodat u 4-(benzo[d]oksazol-2-il)benzojevu kiselinu (3.5 g, 14.63 mmol). Kap DMF je dodata i smeša je zagrejana na 80 °C u toku 1 h. Višak tionil hlorida je uklonjen i dodat je DMF (40 mL). terc-Butil piperazin-1-karboksilat (2.72 g, 14.63 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (7.67 mL, 43.9 mmol) su dodati, i rekaciona smeša je mešana na st u toku 1.5 h. Dodata je voda i dobijena smeša je mešana i zatim proceđena i osušena da bi se dobio terc-butil 4-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat (5.006 g, 12.29 mmol, 84 % prinos) kao svetlo-smeđa čvrsta supstanca. MS (ESI, poz.jon) m/z: 408 (M 1).
Korak 4. (4-(Benzo[d]oksazol-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanon 2,2,2-trifluoroacetat
[0263] Trifluorosirćetna kiselina (10.0 mL, 130 mmol) je dodata u rastvor terc-butil 4-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)benzoil)piperazin-1-karboksilata (5.006 g, 12.29 mmol) u dihlorometanu (50 mL), i rastvor je mešan na st u toku 5 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je staložen sa dietil etrom i proceđen da bi se dobio (4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanon 2,2,2-trifluoroacetata (5.501 g, 13.06 mmol, 100 % prinos) kao beličaste čvrste supstance. MS (ESI, poz.jon) m/z: 308 (M 1).
Korak 5 (kuplovanje kiselinskog hlorida). (4-(4-(Benzo[d]oksazol-2-il)benzoil)piperazin-1-il)(1-hidroksiciklopropil)metanon
[0264] Tionil hlorid (2.0 mL, 27.4 mmol) je dodat u 1-hidroksiciklopropankarboksilnu kiselinu (0.115 g, 1.123 mmol). Kap DMF je dodata i smeša je zagrejana na 80 °C u toku 1 h. Višak tionil hlorida je uklonjen da bi se dobilo braon ulje. Ovaj materijal je dodat u rastvor (4-(benzo[d]oksazol-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanon 2,2,2-trifluoroacetata (0.338 g, 0.802 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (0.70 mL, 4.01 mmol) u dihlorometanu (3.0 mL). Reakciona smeša je mešana na st u toku 2 h. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silika gela (Biotage 25 g kolona, gradijentna elucija sa 0-5% metanoletil acetat) da bi se dobio (4-(4-(benzo[d]oksazol-2-il)benzoil)piperazin-1-il)(1-hidroksiciklopropil)-metanon (0.208 g, 0.531 mmol, 66 % prinos) kao roze čvrsta supstanca. MS (ESI, poz.jon) m/z: 392 (M 1).
Korak 5 (HBTU kuplovanje). (4-(4-(5-Hlorobenzo[d]oksazol-2-il)benzoil)piperazin-1-il)(1-hidroksiciklopropil)metanon
[0265] N,N-Diizopropiletilamin (0.376 mL, 2.150 mmol) je dodat u rastvor (4-(5-hlorobenzo[d]oksazol-2- il)fenil)(piperazin-1-il)metanon 2,2,2-trifluoroacetata (0.245 g, 0.537 mmol), 1-hidroksiciklopropankarboksilne kiseline (0.058 g, 0.564 mmol), i O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (HBTU, 0.306 g, 0.806 mmol) u DMF (5.0 mL), i rekaciona smeša je mešana na st u toku 20 h. Dodata je voda i dobijeni talog je proceđen i osušen. Ovaj materijal je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silika gela (Biotage 50 g kolona, gradijentna elucija sa 0-5% metanol-etil acetatom) da bi se dobio (4-(4-(5-hlorobenzo[d]oksazol-2-il)benzoil)piperazin-1-il)(1-hidroksiciklopropil)metanon (0.136 g, 0.319 mmol, 59 % prinos) kao beličasta čvrsta supstanca. MS (ESI, poz.jon) m/z: 426 (M 1).
Postupak 5
Dobijanje (4-(2-hloro-4-(hinolin-6-il)benzoil)piperazin-1-il)(1-hidroksiciklopropil)metanona
[0266] 4-Bromo-2-hlorobenzojeva kiselina (0.2 M u 1,4-dioksanu, 180 µL, 0.036 mmol) je dodata u rastvor terc-butil piperazin-1-karboksilata (0.2 M rastvor u 1,4-dioksanu sa 5% N,N-diizopropiletilaminom, 150 µL, 0.03 mmol). (Benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (BOP, 0.5 M rastvor u 1,2-dihloroetanu, 72 µL, 0.036 mmol) je dodata i dobijena smeša je stavljena na mućkalicu na st u toku 2 sata. Hinolin-6-ilboronska kiselina (0.2 M rastvor u 1,4-dioksan, 225 µL, 0.045 mmoL) i kalijum fosfat (1 M vodeni, 150 µmL, 0.15 mmol) su dodati. Rastvor tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma (0) (0.02 M toluen, 75 µL, 1.5 mmol) je zatim dodat u atmosferi azota, i dobijena smeša je sipana na mućkalicu u pregradi u atmosferi azota i zagrevana na 80 °C u toku noći. Posle hlađena na st, smeša je razblažena sa rastvorom soli (0.30 mL) i etil acetatom (0.5 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan ponovo sa etil acetatom (0.6 mL). Spojeni organski slojevi su osušeni i ostatak je ponovo rastvoren u metanolu (400 µL). HCl rastvor (4 N u 1,4-dioksanu, 75 µL, 0.2 mmol) je dodat, i smeša je zagrejana na mućkalici na 50 °C u toku 1 sata. Reakciona smeša je osušena u vakuumu i ostatak je ponovo rastvoren u rastvoru 10% N,N-diizopropiletilamina u dimetilacetamidu (200 µL). 1-Hidroksiciklopropankarboksilna kiselina (0.2 M u 1,4-dioksanu, 225 µL, 0.045 mmol) je dodata a zatim i BOP rastvor (0.5 M u 1,2-DCE, 90 µL, 0.045 mmol). Smeša je stavljena na mućkalicu na st u toku 2 sata. Reakciona smeša je zatim razblažena sa rastvorom natrijum hidroksida (1 N u rastvoru soli, 0.45 mL) i etil acetata (0.5 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (0.6 mL). Spojeni organski slojevi su koncentrovani i ostatak je prečišćen visokoefikanom tečnom hromatografijom (Waters Autopurification MS-vođeno HPLC preparativno sakupljanje frakcija pod sledećim uslovima: Kolona:Waters XBridge OBD C18, 5 µm, 19x50mm; protok 20mL/min; mobilna faza, voda sa 0.1% amonijum hidroksida (A) i metanol sa 0.1% amonijum hidroksidom (B) su radili i sledećem gradijentu 0 do 2 min. (15%B), 2 do 6 min (15-100%B); Detektor ZQ Mass Detector u modu jonizacionog elektrospreja) da bi se dobio (4-(2-hloro-4-(hinolin-6-il)benzoil)piperazin-1-il)(1-hidroksiciklo- propil)metanon (5.9 mg, 14 µmol, 45% prinos). MS (ESI, poz.jon) m/z: 436 (M 1).
Postupak 6
(korak 3)
Korak 1. terc-butil 4-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat
[0267] Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.313 g, 0.271 mmol) je dodat u smešu terc-butil 4-(4- bromobenzoil)piperazin-1-karboksilata (1.00 g, 2.71 mmol), 2-(tributilstanil)benzo[d]tiazola (1.00 mL, 2.84 mmol), litijum hlorida (0.230 g, 5.42 mmol), i bakar(I) jodida (0.026 g, 0.135 mmol) u DMF (25 mL). Smeša je mešana na 80 °C u toku 2 h i zatim na 90 °C u toku 8 h. Reakciona smeša je proceđena kroz Celite i filtrat je razdeljen između dihlorometana i vode. Organska faza je odvojena i isprana sa rastvorom soli, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, proceđena i koncentrovana da bi se dobilo narandžasto ulje. Ovaj materijal je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silika gela (Biotage 50 g kolona, gradijentna elucija sa 0-50% etil acetat-heksan) da bi se dobio terc-butil 4-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat (0.586 g, 1.384 mmol, 51 % prinos) kao braon čvrsta supstanca. MS (ESI, poz.jon) m/z: 424 (M 1).
Korak 2. (4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanon 2,2,2-trifluoroacetat
[0268] Trifluorosirćetna kiselina (1.00 mL, 13.0 mmol) je dodata u rastvor terc-butil 4-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)benzoil)piperazin-1-karboksilata (0.586 g, 1.38 mmol) u dihlorometanu (5.0 mL), i rastvor je mešan na st u toku 3 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je staložen sa dietil etrom i proceđen da bi se dobio (4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanon 2,2,2-trifluoroacetat (0.542 g, 1.239 mmol, 90 % prinos) kao tamna čvrsta supstanca. MS (ESI, poz.jon) m/z: 324 (M 1).
Korak 3. (4-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)benzoil)piperazin-1-il)(1-hidroksiciklopropil)metanon
[0269] N,N-Diizopropiletilamin (0.87 mL, 5.0 mmol) je dodat u rastvor (4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanon 2,2,2-trifluoroacetata (0.542 g, 1.239 mmol), 1-hidroksiciklopropankarboksilne kiseline (0.133 g, 1.301 mmol), i O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfata (0.705 g, 1.859 mmol) u DMF (5.0 mL), i rekaciona smeša je mešana na st u toku 16 h. Dodata je voda i dobijeni talog je proceđen i osušen. Ovaj materijal je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silika gela (Biotage 50 g kolona, gradijentna elucija sa 0-5% metanol-etil acetat) da bi se dobio (4-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)benzoil)piperazin-1-il)(1-hidroksiciklopropil)metanon (0.235 g, 0.577 mmol, 47 % prinos) kao beličasta čvrsta supstanca. MS (ESI, poz.jon) m/z: 408 (M 1).
Postupak 7
Dobijanje 5-(4-(4-(1-hidroksiciklopropankarbonil)piperazin-1-karbonil)fenil)-1H-indol-3-karbonitril:
[0270] U rastvor terc-butil 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoil)piperazin-1-karboksilata (0.2 M u 1,4-dioksan, 100 µL, 0.02 mmol), je dodat 5-bromo-1H-indol-3-karbonitril (0.2 M u 1,4-dioksanu, 100 µL, mmol) i rastvor kalijum fosfata (1 M vodeni, 100 µL, 0.1 mmol). U smešu je u mehurićima uvođen azot i dodat je tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (0.02 M u toluenu, 50 µL, 1 µmol). Dobijena smeša je stavljena na mućkalicu u odeljak u atmosferi azota i zagravana na 80 °C preko noći. Pošto je ohlađena na st, smeša je razblažena sa 0.35 mL rastvora soli i 0.5 mL etil acetata. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan ponovo sa etil acetatom (0.6 mL). Spojeni organski slojevi su koncentrovani i ostatak je rastvoren u 200 µL metanola. Dodat je HCl rastvor (50 µL, 4 N u 1,4-dioksan, 0.2 mmol). Smeša je stavljena na mućkalicu na 50 °C u toku 1 sat. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je rastvoren u rastvoru 10% N,N-diizopropiletilamina u dimetilacetamidu (200 µL).1-Hidroksiciklopropankarboksilna kiselina(0.2 M u 1,4-dioksanu, 120 µL, 0.024 mmol) je dodata, a zatim BOP rastvor (0.5 M in 1,2-dihloroetanu, 48 µL, 0.024 mmol). Smeša je stavljena na mućkalicu na st u toku 2 sata. Reakciona smeša je zatim razblažena sa 0.45 mL IN NaOH u rastvoru soli i 0.5 mL etil acetata. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan ponovo sa etil acetatom (0.6 mL). Spojeni organski slojevi su koncentrovani i ostatak je prečišćen sa HPLC: Water Autopurification MS-vođeno HPLC preparativno sakupljanje frakcija pod sledećim uslovima Kolona, Waters XBridge OBD C18, 5µm, 19x50mm; protok 20ml/min; mobilna faza, voda sa 0.1% amonijum hidroksidom (A) i metanol sa 0.1% amonijum hidroksidom (B) radi sa sledećim gradijentom 0 do 2min.s (15%B), 2 do 6 min (15-100%B); Detektor ZQ Mass Detector u modu jonizacionog elektrospreja. 5-(4-(4-(1-Hidroksiciklopropankarbonil)piperazin-1-karbonil)fenil)-1H-indol-3-karbonitril (3.5 mg, 8.4 µmol, 42% prinos) je dobijen. MS (ESI, poz.jon) m/z: 415 (M 1).
Referenti postupak 8
1-(4-(bifenilkarbonil)paiperazin-1-il)-2-metoksi-2-metilpropan-1-on
[0271] Natrijum hidrid (9.08 mg, 0.227 mmol) je dodat u rastvor 1-(4-(bifenilkarbonil)piperazin-1-il)-2- hidroksi-2-metilpropan-1-ona (32 mg, 0.091 mmol) u DMF (4 mL). Posle mešanja na st u toku 30 min, metil jodid (0.028 mL, 0.454 mmol) je dodat. Smeša je mešana na st preko noći. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću preparativnog HPLC sa reverznom fazom (20 mL/min, 10 min gradijent 15% - 85% CH3CN, 0.01% HCO2H na XTerra Prep MS C18 OBD 5 µM, 19x100 mm kolona) da bi se dobio 1-(4-(bifenilkarbonil)piperazin-1-il)-2-metoksi-2- metilpropan-1-on (12.2 mg, 37%). MS (ESI, poz.jon) m/z: 367 (M 1).
Postupak 9
Dobijanje (4-(2-hloro-4-(hinolin-6-il)benzoil)piperazin-1-il)(1-hidroksiciklopropil)metanona
[0272] U rastvor terc-butil piperazin-1-karboksilata (0.2 M 1,4-dioksan sa 5% N,N-diizopropiletilaminom, 150 µL, 0.03 mmol), je dodata 4-fenoksibenzojeva kiselina (0.2 M 1,4-dioksan, 150 µL, 0.03 mmol), a zatim rastvor (benzotriazol- 1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfonata (BOP, 0.5 M u 1,2-dihloroetanu, 66 µL, 0.033 mmol). Dobijena smeša je stavljena na mućkalicu na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Rastvor hlorovonične kiseline (4 N u 1,4-dioksanu, 75 µL) je dodat i smeša je stavljena na mućkalicu na 50 °C u toku 1 sat. Pošto je ohlađena na sobnu temperaturu, smeša je koncentrovana, i ostatak je ponovo rastvoren u rastvoru 10% di-izopropiletil amina u dimetilacetamidu (200 µL).1-Hidroksiciklopropankarboksilna kiselina (0.2 M 1,4-dioksan, 180 µL, 0.036 mmol) je dodata u smešu, a zatim rastvor BOP (0.5 M u 1,2- dihloroetanu, 72 µL, 0.036 mmol). Smeša je stavljena na mućkalicu na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Reakciona smeša je zatim razblažena sa rastvorom natrijum hidroksida (1 N u rastvoru soli, 0.45 mL) i etil acetata (0.5 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (0.6 mL). Spojeni organski slojevi su koncentrovani i ostatak je prečišćen visokoefikanom tečnom hromatografijom (Waters Autopurification MS-vođeno HPLC preparativno sakupljanje frakcija pod sledećim uslovima: Kolona:Waters XBridge OBD C18, 5µm, 19x50mm; protok 20mL/min; mobilna faza, voda sa 0.1% amonijum hidroksidom (A) i metanol sa 0.1% amonijum hidroksidom (B) rađeno je u sledećem gradijentu 0 do 2 min (15%B), 2 do 6 min (15-100%B); Detektor ZQ Mass Detector u modu jonizacionog elektrospreja) da bi se dobio (4-(2-hloro- 4-(hinolin-6-il)benzoil)piperazin-1-il)(1-hidroksiciklopropil)metanon (4.1 mg, 11 µmol, 37% prinos). MS (ESI, poz.jon) m/z: 367 (M 1).
(korak 2)
Korak 1. terc-Butil 4-(3-hloro-4-(1H-indol-5-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat
[0273] U rastvor terc-butil 4-(4-bromo-3-hlorobenzoil)piperazin-1-karboksilata (505 mg, 1.25 mmol) u 1,4- dioksanu (9 mL) je dodat 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indol (365 mg, 1.5 mmol), kalijum fosfat (1.06 g, 5 mmol) i voda (3 mL). U smešu su uvođeni mehurići azota i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (0) (72.2 mg, 0.063 mmol) je dodat. Smeša je zatopljena i zagrevana 80 °C preko noći. Pošto je ohlaćena na st, smeša je razblažena sa vodom (10 mL) i etil acetatom (20 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstahovan sa etil acetatom (20 mL). Spojeni organski slojevi su koncentrovani da daju terc-butil 4-(3-hloro-4-(1H-indol-5-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat (578 mg, 1.31 mmol, 100% prinos). Sirovi proizvod je korišćen bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI, poz.jon) m/z: 440 (M 1).
Korak 2. (4-(3-hloro-4-(1-izopropil-1H-indol-5-il)benzoil)piperazin-1-il)(1
hidroksiciklopropil)metanon
[0274] U fiolu napunjenu sa natrijum hidridom (60% u mineralnom ulju, 1.6 mg, 0.040 mmol) i DMF (0.1 mL), dodat je terc-butil 4-(3-hloro-4-(1H-indol-5-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat (0.2 M u DMF, 0.1 mL, 0.02 mmol), a zatim 2-jodopropan (0.2 M u DMF, 0.2 mL, 0.04 mmol). Dobijena smeša je stavljena na mućkalicu u toku 30 min. Na sobnoj temperaturi. Smeša je zatim razblažena sa vodom i etil acetatom. Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahova sa etil acetatom. Spojeni organski slojevi su koncentrovani u vakuumu. Ostatak je rastvoren u metanolu (0.3 mL) i rastvor HCl (4 N 1,4-dioksan, 50 µL) je dodat. Smeša je stavljena na mućkalicu na 50 °C u toku 1 sat. Pošto je ohlađena na sobnu temperaturu, smeša je koncentrovana. Ostatak je rastvoren u rastvoru 5% N,N-diizopropiletilamina u dimetilacetamidu (0.2 mL) i 1-karboksilna kisleina (0.2 M 1,4-dioksan, 120 µL, 0.024 mmol) je dodata, a zatim BOP rastvor (0.5 M u 1,2-dihloroetanu, 48 µL , 0.024 mmol). Smeša je stavljena na mućkalicu na sobnoj temperaturi u toku 2 sata. Reakciona smeša je razblažena sa rastvorom natrijum hidroksida (1 N u rastvoru soli, 0.45 mL) i etil acetata (0.5 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (0.6 mL). Spojeni organski slojevi su koncentrovani i ostatak je prečišćen visokoefikanom tečnom hromatografijom (Waters Autopurification MS-vođeno HPLC preparativno sakupljane frakcije pod sledećim uslovima: Kolona: Waters XBridge OBD C18, 5µm, 19x50mm; protok 20mL/min; mobilna faza, voda sa 0.1% amonijum hidroksidom (A) i metanolom sa 0.1% amonijum hidroksidom(B) rađeno sa sledećim gradijetom 0 do 2 min (15%B), 2 do 6 min (15-100%B); Detektor ZQ Mass Detector u modu jonizacionog elektrospreja) da bi se dobio (4-(3-hloro-4-(1-izopropil-1H-indol-5-il)benzoil)piperazin-1-il)(1-hidroksiciklopropil)metanon (2.2 mg, 4.7 µmol, 24% prinos). MS (ESI, poz.jon) m/z: 466 (M 1).
Postupak 11
(korak 2)
Korak 1. terc-Butil 4-(3’-amino-[1,1’-bifenil]-4-karbonil)piperazin-1-karboksilat
[0275] U rastvor terc-butil piperazin-1-karboksilata (745 mg, 4 mmol) u DMF (20 mL) je dodat N,N-diizo- propiletilamin (1.43 mL, 8 mmol), a zatim 3’-aminobifenil-4-karboksilna kiselina (853 mg, 4 mmol) i (benzotriazol- 1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (BOP, 2.12 g, 4.8 mmol). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 1 sata. Smeša je zatim sipana na led-vodu (40 mL) uz mešanje. Talog je proceđenispran sa vodom i osušen na vazduhu da bi se dobio terc-butil 4-(3’-aminobifenilkarbonil)piperazin-1-karboksilat (1.2 g, 3.15 mmol, 79% prinos). Proizvod je korišćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja. MS (ESI, poz.jon) m/z: 382 (M 1).
Korak 2. N-(4’-(4-(1-Hidroksiciklopropankarbonil)piperazin-1-karbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)benzensulfonamid ili etil (4’-(4-(1-hidroksiciklopropan-1-karbonil)piperazin-1-karbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)karbamat
[0276] U rastvor terc-butil 4-(3’-aminobifenilkarbonil)piperazin-1-karboksilata (0.2 M 1,4-dioksan, 150 µL, mmol) je dodat piridin (9.7 µL, 0.12 mmol) a zatim benzensulfonil hlorid (0.2 M u 1,4-dioksan, 300 µL, 0.06 mmol) ili etil karbonohloridat (0.2 M u 1,4-dioksan, 300 µL, 0.06 mmol). Dobijena smeša je stavljena na mućkalicu na 80 °C preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa rastvorom natrijum hidroksida (1 N u rastvoru soli, 0.45 mL) i etil acetata (0.6 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (0.6 mL). Spojeni organski slojevi su koncentrovani. Ostatak je rastvoren u metanolu (200 µL) i HCl rastvoru (4 N u 1,4-dioksanu, 75 µL) je dodat. Smeša je stavljena na mućkalicu na 50 °C u toku 1 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je rastvoren u rastvoru dimetilacetamida sa 10% N,N- diizopropiletilaminom (200 µL). 1-Hidroksiciklopropankarboksilna kiselina (0.2 M u 1,4-dioksanu, 180 µL, 0.036 mmol) je dodata a zatim BOP rastvor (0.5 M u 1,2-dihloroetanu, 72 µL , 0.036 mmol). Smeša je stavljena na mućkalicu na st u toku 2 sata. Reakciona smeša je zatim razblažena sa rastvorom natrijum hidroksida (1 N u rastvoru soli, 0.45 mL) i etil acetata (0.5 mL). Organski sloj je odvojen i vodeni sloj je ekstrahovan sa etil acetatom (0.6 mL). Spojeni organski slojevi su koncentrovani i ostatak je prečišćen visokoefikanom tečnom hromatografijom (Waters Autopurification MS-vođeno HPLC preparativno sakupljanje frakcija pod sledećim uslovima: Kolona:Waters XBridge OBD C18, 5 µm, 19x50mm; protok 20mL/min; mobilna faza, voda sa 0.1% amonijum hidroksidom (A) i metanol sa 0.1% amonijum hidroksidom(B) rađeno sa sledećim gradijetom 0 do 2 min (15%B), 2 do 6 min (15-100%B); Detector ZQ Mass Detector u modu jonizacionog elektrospreja) da bi se dobio N-(4’-(4-(1-hidroksiciklopropankarbonil)piperazin-1- karbonil)bifenil-3-il)benzensulfonamid (7.8 mg , 15 µmol, 51% prinos). MS (ESI, poz.jon) m/z: 506 (M 1).
Dobijanje N- (4-(1-hidroksiciklopropankarbonil)piperazin-1-karbonil)bifenil-3-il)oksetan-3-karboksamid
[0277] Aminobifenil-4-il)(4-(1-hidroksiciklopropankarbonil)piperazin-1-il)metanon (0.168
g, 0.460 mmol), N,N-diizopropiletilamin (0.241 mL, 1.379 mmol) i oksetan-3-karboksilna kiselina (0.055 g, 0.506 mmol) su spojeni u DMF (5 mL). O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (0.244 g, 0.644 mmol) je dodat da bi se dobio svetlo žuti rastvor. On je mešan u toku 18 h. N,N-Diizopropiletil amin (0.120 mL, 0.687 mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronium heksafluorofosfat (0.18 g, 0.474 mmol), i oksetan-3-karboksilna kiselina (0.025 g, 0.244 mmol) su dodati. Mešanje je nastavljano u toku 5 h. Reakcija je razblažena sa 10 vode i mešana. Još 15 mL vode je dodato u vodena emulzija je ekstrahovana sa 50 mL dihlorometana i zatim 20 mL dihlorometana. Spojeni organski slojevi su isprani sa 20 mL vode i zatim sa 20 mL rastvora soli, osušeni iznad MgSO4i koncentrovani. Materijal je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silika gela (Biotage 25 g Kolona, gradijentna elucija sa 0-6% metanol/dihlorometan). Dobijeni materijal je ponovo prečišćen na drugoj koloni od silikagela (Biotage 25 g Kolona, 4-6.5% metanol/dihlorometan). Koncentrovanje frakcija je dalo žuti film. Ovaj materijal je sakupljen u 40 mL dihlorometana i ispran dva puta sa 5 mL razblaženog NaHCO3i jednom sa 5 mL rstvora soli. Rastvor je osušen iznad MgSO4i koncentrovan da bi se dobilo žuto ulje. Ovo ulje je sakupljeno u dihlorometanu i staloženo sa heksanima . Ceđenje je dalo N-(4’-(4-(1-hidroksiciklopropankarbonil)piperazin-1-karbonil)bifenil-3-il)oksetan-3-karboksamid (0.036 g, 0.076 mmol, 17%) kao žutu čvrstu susptancu. MS (ESI, poz.jon) m/z: 450 (M+1).
Postu ak 13
(korak 2)
(korak 1)
st, preko noći
(korak 4) Intermedier
Korak 1.6-fluorobenzo[d]oksazol-2(3H)-tion
[0278] U balon sa okruglim dnom od 250 ml, je smešteno 2-amino-5-fluorofenol (8 g, 62.93 mmol, 1.00 ekv), etoksi(kalijumsulfanil)metantion (11.1 g, 69.25 mmol, 1.10 ekv), etanol (150 mL). Dobijeni rastvor je zagrejan do refluksa preko noći u uljanom kupatilu. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu sa vodenim kupatilom i zatim koncentrovana u vakuumu. Dobijena suspenzija je razblažena sa 150 mL vode i njena pH vrednost je podešena na 5 sa sirćetnom kiselinom i obrazovan je talog. Čvrste supstance su sakupljene ceđenjem i osušene u sušnici. Ovo dovelo do 9.2 g (86%) naslovnog jedinjenja kao sive čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z) 170 [M+H]<+>
Korak 2.2-hloro-6-fluorobenzo[d]oksazol
[0279] U balon sa okruglim dnom od 500-mL, smešteno je 6-fluoro-2,3-dihidro-1,3-benzoksazol-2-tiona (9.2 g, 54.38 mmol, 1.00 ekv), tionil hlorida (200 mL) i DMF(0.5 mL).
Dobijeni rastvor je mešan u toku 6 h na 80°C u uljanom kupatilu. Posle reakcije, višak SOCl2je uklonjen pod vakuumom. Ostatak je nenet na kolonu od silikagela sa etil acetat/petroleum etrom (0/100~7/93). Frakcije su sakupljenje i koncentrovane pod vakuumom.Ovo je dalo 3.5 g (38%) naslovnog jedinjenja kao braon ulja. LC-MS (ES, m/z) 172 [M+H]<+>
Korak 3.4-bromo-2-fluorobenzoil hlorid
[0280] U balon sa okruglim dnom od 250 ml, sipana je 4-bromo-2-fluorobenzojeva kiselina (10 g, 45.66 mmol), tionil hlorid (50 mL) i N,N-dimetilformamid (0.1 mL). Dobijena smeša je mešana u toku 2 h na 80°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, rastvor je koncentrovan pod vakumom. Ovo je dovelo do 10 g (92%) naslovnog jedinjenja kao svetlo žutog ulja. Proizvod je korišćen u sledećem koraku direktno bez daljeg prečišćavanja.
Korak 4. terc-butil 4-(4-bromo-2-fluorobenzoil)piperazin-1-karboksilat
[0281] U balon sa okruglim dnom od 250 ml, sipan je rastvor 4-bromo-2-fluorobenzoil hlorida (10 g, 42.11 mmol, 1.00 ekv) u N,N-dimetilformamidu (100 mL). Ovo je praćeno dodavanjem tercbutil piperazin-1-karboksilata (7.88 g, 42.31 mmol, 1.00 ekv) u nekoliko porcija. Zatim DIEA (16.25 g, 125.74 mmol, 2.99 ekv) je dodat. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Proizvod je staložen dodavanjem 400 mL H2O. Čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem i osušena u sušnici. Ovo je dovelo do 14 g (86%) naslovnog jedinejnja kao bele čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z) 387, 389 [M+H]<+>
Korak 5. terc-butil 4-(2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat (Intermedijer 3)
[0282] U balon sa okruglim dnom od 2000-mL napunjenom i održavanom u intertnoj atmosferi azota, sipan je rastvor terc-butil 4-[(4-bromo-2-fluorofenil)karbonil]piperazin-1-karboksilata (57 g, 147.19 mmol, 1.00 ekv) u N,N-dimetilformamidu (800 mL), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (76.2 g, 300.07 mmol, 2.01 ekv), PdCl2(dppf) (11 g, 15.03 mmol, 0.10 ekv), KOAc (44.1 g, 449.36 mmol, 3.00 ekv). Dobijena smeša je mešana preko noći na 70°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je sipana u 3 L H2O. Čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem, dalje prečišćena na koloni od silikagela sa etil acetat/petroleum etrom (3:7). Sakupljene frakcije su spojene i koncentrovane pod vakuumom. Ovo je dovelo do 30 g (47%) naslovnog jedinjenja kao svetlo braon čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z) 435 [M+H]<+>
Korak 6. terc-butil 4-(2-fluoro-4-(6-fluorobenzo[d]oksazol-2-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat
[0283] U balon sa okruglim dnom od 100 ml napunjen i održavan u inertnoj atmosferi azota, sipan je rastvor terc-butil 4-[[2-fluoro-4-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]karbonil]piperazin-1-karboksilata (1.26 g, 2.90 mmol, 1.00 ekv) u toluenu (24 mL), 2-hloro-6-fluoro-1,3-benzoksazola (500 mg, 2.91 mmol, 1.00 ekv), Pd(PPh3)4(336 mg, 0.29 mmol, 0.10 ekv), natrijum karbonata (12 mL, 2M), etanola (3.3 mL). Dobijena smeša je mešana preko noći na 95°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, dobijeni rastvor je razblažen sa 30 ml vode i ekstrahovan sa 2x30 mL etil acetata. Organski slojevi su sakupljeni i osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu od silikagela sa EA/DCM (3/10). Ovo je dovelo do 1.1 g (86%) naslovnog jedinjenja kao sive čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z) 444 [M+H]<+>
Korak 7. (2-fluoro-4-(6-fluorobenzo[d] oksazol-2-il)fenil)(piperazin-1-il)metanon
[0284] U balon sa okruglim dnom od 250 ml, sipana je rastvor terc-butil 4-[[2-fluoro-4-(6-fluoro-1,3-benzoksazol- 2-il)fenil]karbonil]piperazin-1-karboksilata (1.1 g, 2.48 mmol, 1.00 ekv) u dihlorometanu (100 mL). U pomenuto dodat je hlorovodonični. Dobijeni rastvor je mešan u toku 1 h na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su sakupljene ceđenjem i zatim rastvorene u vodi, zatim je podešen na pH 6 ~7 sa natrijum bikarbonatom. Zatim čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem i osušena u sušnici. Ovo je dovelo do 700 mg (82%) naslovnog jedinjenja kao siva čvrsta supstanca. LC- MS (ES, m/z) 344 [M+H]<+>
Korak 8. (4-(2-fluoro-4-(6-fluorobenzo[d]oksazol-2-il)benzoil)piperazin-1-il)(1-hidroksiciklopropil)metanon
[0285] U balon sa okruglim dnom od 50-mL, sipan je rastvor 6-fluoro-2-[3-fluoro-4-[(piperazin-1-il)karbonil]fenill]-1,3-benzoksazola (538 mg, 1.57 mmol, 1.00 ekv) u N,N-dimetilformamidu (15 mL), 1-hidroksiciklopropan-1- karboksilna kiselina (160 mg, 1.57 mmol, 1.00 ekv), HBTU (891 mg, 2.35 mmol, 1.50 ekv), DIEA (809 mg, 6.26 mmol, 4.00 ekv). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razblažena sa 30 mL vode. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2x20 mL dihlorometana i organski slojevi su sakupljeni i osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu od silika gela sa etil acetat/petroleum etarr (7:1). Frakcija je sakupljena i koncentrovana. Ovaj proizvod je rekristalizovan iz EA/PE u odnosu 10/1. Ovo je dovelo do 206.7 mg (30%) naslovnog jedinjenja kao beličaste čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z) 428 [M+H]<+>
Postupak 14
t
preko noći
(Intermed jer 2)
(korak 1)
(korak 3)
(korak 4)
Korak 1. terc-butil 4-(4-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat
[0286] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipan je terc-butil 4-[[4-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]karbonil]piperazin-1-karboksilat (832 mg, 2.00 mmol, 1.00 ekv), 5-bromo-1-metil-1H-1,3-benzodiazol (422 mg, 2.00 mmol, 1.00 ekv), Pd(PPh3)4(232 mg, 0.20 mmol, 0.10 ekv), natrijum karbonat (2N,5 mL), toluen (10 mL), etanol (3 mL). Dobijena smeša je mešana preko noći na 95°C u uljanom kupatilu. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, dobijeni rastvor je razblažen sa 10 mL vode, ekstrahovan sa 3x20 mL etil acetata. Organski slojevi su sakupljeni, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu od silikagela sa etil acetat/petroleum etrom (0/100 ~100/0). Sakupljene frakcije su spojene i koncentrovane pod vakuumom. Ovo je dovelo do 800 mg (95%) naslovnog jedinjenja kao svetlo-žute čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 421 [M+H]<+>
Korak 2. (4-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)fenil)(piperazin-1-il)metanon hidrohlorid
[0287] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipan je terc-butil 4-[[4-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-il)fenil]karbonil]piperazin-1-karboksilat (800 mg, 1.90 mmol, 1.00 ekv), dihlorometan (20 mL). Zatim je uveden gasoviti HCl. Dobijeni rastvor je mešan u toku 1.5 h na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su sakupljene ceđenjem i osušene u vakuumu. Ovo je dovelo do 580 mg (95%) naslovnog jedinjenja kao beličaste čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 321 [M+H]<+>
Korak 3. terc-butil (1-(4-(4-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)benzoil)piperazin-1-karbonil)ciklopropil)karbamat
[0288] U balon sa okruglim dnom od 50-mL, sipan je 1-metil-5-[4-[(piperazin-1-il)karbonil]fenil]-1H-1,3-benzodiazol hidrohlorid (580 mg, 1.63 mmol, 1.00 ekv), 1-[[(tercbutoksi)karbonil]amino]ciklopropan-1-karboksilne kiseline (360 mg, 1.79 mmol, 1.10 ekv), HBTU (927 mg, 2.44 mmol, 1.50 ekv), DIEA (841 mg, 6.51 mmol, 4.00 ekv), N,N-dimetilformamid (10 mL). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi u toku noći. Dobijeni rastvor je razblažen sa 60 mL vode, ekstrahovan sa 3x60 mL dihlorometana. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu od silkagela sa dihlorometan/metanolom (80/20). Sakupljene frakcije su spojene i koncentrovane u vakuumu. Ovo je dovelo do 800 mg (kvantitativnoe) naslovnog jedinjenja kao bezbojnog ulja. LC-MS (ES, m/z): 504 [M+H]<+>
Korak 4. (4-(1-aminociklopropan-1-karbonil)piperazin-1-il)(4-(1-metil-1H-benzo [d] imidazol-5-il)fenil)metanon
[0289] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipan je terc-butil N-[1-[(4-[[4-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-il)fenil]karbonil]piperazin-1-il)karbonil]ciklopropil]karbamat (800 mg, 1.59 mmol, 1.00 ekv), dihlorometan (50 mL). Zatim je u mehurićima dodat gasoviti HCl toku 1.5 h na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem i isprana sa DCM (50 mL). Zatim čvrste supstance su rastvorene u 5 mL vode. pH vrednost je podešena na 8 sa kalijum karbonatom (2M). Dobijena smeša je ekstrahovana sa 2x50 mL dihlorometanom i organski slojevi su spojeni i koncentrovani pod vakuumom. Sirovi proizvod je prečišćen sa preparativnom-HPLC pri sledećim uslovima (Waters III): Kolona, Xbridge RP18 19*150; mobilna faza, voda (0.05% NH4HCO3) i MeCN(15% CH3CN do 75% u 10 min); Detektor, UV 220&254nm. Ovo je dovelo do 93.1 mg (15%) naslovnog jedinjenja kao bele čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z) 404[M+H]<+>
Postupak 15
ora
preko noći
(korak 3)
,
(korak 5)
Korak 1.4-bromo-2-fluorobenzoil hlorid
[0290] U balon sa okruglim dnom od 250 ml, sipana je 4-bromo-2-fluorobenzojeva kiselina (10 g, 45.66 mmol, 1.00 ekv), tionil hlorid (50 mL), N,N-dimetilformamid (0.1 mL). Dobijeni rastvor je mešan u toku 2 h na 80°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ovo je dovelo do 10 g (92%) naslovnog jedinjenja kao svetložutog ulja. Proizvod je korišćen u sledećem koraku direktno bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2. terc-butil 4-(4-bromo-2-fluorobenzoil)piperazin-1-karboksilat
[0291] U balon sa okruglim dnom od 250 ml, sipan je rastvor 4-bromo-2-fluorobenzoil hlorid (10 g, 42.11 mmol,1.00 ekv) u N,N-dimetilformamidu (100 mL). Ovo je praćeno dodavanjem terc-butil piperazin-1-karboksilata (7.88 g, 42.31 mmol, 1.00 ekv) u nekoliko porcija. Zatim u ovo je dodat DIEA (16.25 g, 125.74 mmol, 2.99 ekv). Dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je sipana u 300 mL vode. Čvrsta susptanca je sakupljena ceđenjem i osušena pod vakuumom. Ovo je dovelo do 14 g (86%) naslovnog jedinjenja kao bele čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 387, 389[M+H]<+>
Korak 3. terc-butil 4-(4’-hloro-2’,3-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-karbonil)piperazin-1-karboksilat
[0292] U balon sa okruglim dnom od 100 ml napunjen i održavan u inertnoj atmosferi azota, sipan je rastvor terc-butil 4-(4-bromo-2-fluorobenzoil)piperazin-1-karboksilata (1 g, 2.58 mmol, 1.00 ekv) u toluenu (10 mL), (4-hloro-2-fluorofenil)boronske kiseline (540 mg, 3.10 mmol, 1.20 ekv), Pd(PPh3)4(358 mg, 0.31 mmol, 0.12 ekv), natrijum karbonata (2 M u vodi, 5 mL), etanola (1.4 mL). Dobijena smeša je mešana preko noći na 105°C. Posle hlađenja na sobnu temepraturu, dobijeni rastvor je razblažen sa 20 mL H2O i ekstrahovan sa 3x20 mL etil acetata. Organski slojevi su spojeni, isprani sa 3x20 mL rastvora soli, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu od silkagela sa etil acetat/petroleum etar (3:7). Sakupljene frakcije su spojene i koncentrovane pod vakuumom. Ovo je dovelo do 1 g (89%) naslovnog jedinjenja kao svetložute čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 437[M+H]<+>
Korak 4. hloro-2’,3-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-il)(piperazin-1-il)metanon hidrohlorid
[0293] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipan je terc-butil 4-(4’-hloro-2’,3-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-karbonil)piperazin-1-karboksilat (1 g, 2.28 mmol, 1.00 ekv), hlorovodonička kiselina u 1,4-dioksanu (4 M, 30 mL). Dobijeni rastvor je mešan u toku 30 min na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ovo je dovelo do 600 mg (78%) naslovnog jedinjenja kao beličaste čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 337[M+H]<+>
Korak 5. (4-(4’-hloro-2’,3-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-karbonil)piperazin-1-il)(1-hidroksiciklopropil)metanon
[0294] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipan je rastvor hloro-2’,3-difluoro-[1,1’-bifenil]-4-il)(piperazin-1-il)metanon hidrohlorida (500 mg, 1.48 mmol, 1.00 ekv), N,N-dimetilformamide (20 mL), 1-hidroksiciklo- propan-1-karboksilna kiselina (166 mg, 1.63 mmol, 1.10 ekv), HBTU (841 mg, 2.22 mmol, 1.49 ekv), DIEA (764 mg, 5.91 mmol, 3.98 ekv). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je sipana u 80 mL vode i obrazovan je talog. Čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem i naneta na kolonu od silikagela sa etil acetat/heksanom (3:2). Sakupljene frakcije su spojene i koncentrovane pod vakuumom. Ovo je dovelo do 260 mg (42%) naslovnog jedinjenja kao beličaste čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 421[M+H]<+>
Postupak 16
(korak 1) (smeša izomera)
Korak 1.5-bromo-N-metil-2H-benzo[d][1,2,3]triazol
[0295] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipan je rastvor 6-bromo-1H-1,2,3-benzotriazola (600 mg, 3.03 mmol, 1.00 ekv) u N,N-dimetilformamidu (10 mL). Ovo je praćeno dodavanjem natrijum hidrida (60% u ulju, 303 mg, 7.58 mmol, 2.50 ekv) u porcijama na 0°C. Posle mešanja u toku 30 min na 0 °C, CH3I (650 mg, 4.58 mmol, 1.50 ekv) je dodat u kapima. Dobijeni rastvor je dozvoljeno da reaguje, uz mešanje, u toku dodatnih 18 h na 20°C. Reakciona smeša je zatim razblažena sa 10 mL led/voda, ekstrahovana sa 3x20 mL etil acetat. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu od silikagela sa PE:EA (200: ~3:1). Ovo je dovelo do 700 mg (sirove) smeše naslovnih jedinjenja kao žutog ulja. LC-MS (ES, m/z): 212, 214 [M+H]<+>
Korak 2. terc-butil 4-(4-(N-metil-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat
[0296] U balon sa okruglim dnom od 100 ml napunjen i održavan u inertnoj atmosferi azota, sipan je terc-butil 4-[[4-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]karbonil]piperazin-1-karboksilat (1.51 g, 3.63 mmol, 1.10 ekv), smeša 5-bromo-N-metil-2H-benzo[d][1,2,3]triazola (700 mg, 3.30 mmol, 1.00 ekv), Pd(PPh3)4(382 mg, 0.33 mmol, 0.10 ekv) i toluena/EtOH (30/4.5 mL), natrijum karbonat (15 mL, 2M). Dobijena smeša je mešana u toku 18 h na 90°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa 50 mL vode, ekstrahovana sa 3x30 mL etil acetata. Organski slojevi su sakupljeni, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu od silikagela sa dihlorometan/metanolom (200/1 ~20/1). Ovo je dovelo do 1.2 g (sirove) smeše naslovnih jedinjenja kao svetložute čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 422 [M+H]<+>
Korak 3. (4-(N-metil-2H-benzo[d] [1,2,3]triazol-5-il)fenil)(piperazin-1-il)metanon hidrohlorid
[0297] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipana je smeša terc-butil 4-(4-(N-metil-2H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)benzoil)piperazin-1-karboksilata (1.2 g, 2.85 mmol, 1.00 ekv) i dihlorometana (50 mL). Zatim je uvođen hlorovodonik (gas). Dobijeni rastvor je mešan u toku 30 min na 20°C. Dobijene čvrste supstance su sakupljene ceđenjem i osušene pod sniženim pritiskom. Ovo je dovelo do 800 mg (79%) smeše naslovnog jedinjenja kao svetložute čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 322 [M+H]<+>
Korak 4. (4-(1-hidroksiciklopropan-1-karbonil)piperazin-1-il)(4-(2-metil-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)fenil)metanon
[0298] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipan je rastvor 1-hidroksiciklopropan-1-karboksilne kiseline (240 mg, 2.35 mmol, 1.10 ekv) u N,N-dimetilformamidu (10 mL), smeša (4-(N-metil-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)fenil)(piperazin-1-il)metanon hidrohlorid (766 mg, 2.14 mmol, 1.00 ekv, 98%), HBTU (1.22 g, 3.22 mmol, 1.50 ekv), DIEA (1.11 g, 8.59 mmol, 4.00 ekv). Dobijeni rastvor je mešan u toku 18 h na 20°C. Reakciona smeša je razblažena sa 20 mL vode, ekstrahovana sa 3x20 mL etil acetata. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen Prep-HPLC pod sledećim uslovima (Waters III): Kolona, XBridge Prep C18OBD Kolona, 5um, 19*150mm; mobilna faza, voda sa 0.03%NH3H2O i MeCN (16% MeCN do 34% u 8 min); Detektor, 254&220nm. Ovo je dovelo do 90 mg (10%) naslovnog jedinjenja kao svetložute čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z) 406[M+H]<+>
Postupak 17
Korak 1. (4-(4-(terc-butoksikarbonil)piperazin-1-karbonil)fenil)boronska kiselina
[0299] U balon sa okruglim dnom od 1 L sipan je Intermedijer 3 (12.5 g, 30.03 mmol, 1.00 ekv) rastvor natrijum perjodata (32.1 g, 150.00 mmol, 5.00 ekv) u acetonu (300 mL), amonijum acetat (150 mL, 5.00 ekv., 1M). Dobijeni rastvor je mešan u toku 18 h na ST. Dobijeni rastvor je razblažen sa 300 mL vode i ekstrahovan sa 3 x 100 mL etil acetata. Organski slojevi su spojeni i osušeni iznad natrijum sulfata. Čvrste supstance su proceđene i rastvor je koncentrovan u vakuumu. Dobijeno je naslovno jedinjenje (10.1 g, 96%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca. LC-MS (ES, m/z) 335[M+H]<+>
Korak 2. terc-butil 4-(4-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat
[0300] U balon sa okruglim dnom od 250 ml, sipan je rastvor (4-(4-(tercbutoksikarbonil)piperazin-1-karbonil)fenil)boronske kiseline (3.34 g, 9.05 mmol, 2.00 ekv) u dihlorometanu (50 mL), 2-metil-1H-benzo[d]imidazol (660 mg, 4.99 mmol, 1.00 ekv), Cu(OAc)2(1.23 mg, 1.50 ekv), piridin (790 mg, 9.99 mmol, 2.00 ekv), 4Å molekulska sita (3 g). Dobijena smeša je mešana u toku 18 h na 20°C. Čvrsta supstanca je proceđena. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je nanet na kolonu od silikagela sa DCM/MeOH (200/1 20/1). Ovo je dovelo do 1 g (27%) naslovnog jedinjenja kao žutog ulja. LC-MS (ES, m/z): 421 [M+H]<+>
Korak 3. (4-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)(piperazin-1-il)metanon hidrohlorid
[0301] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipan je terc-butil 4-(4-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat (960 mg, 2.28 mmol, 1.00 ekv), DCM (30 mL), THF (30 mL). Zatim je uvođen hlorovodnik (gas). Dobijeni rastvor je mešan u toku 30 min na 20°C. Čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem i osušena pod vakuumom. Ovo je dovelo do 600 mg naslovnog jedinjenja kao svetložeute čvrste susptance. LC-MS (ES, m/z): 321[M+H]<+>
Korak 4. (4-(1-hidroksiciklopropan-1-karbonil)piperazin-1-il)(4-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)metanon
[0302] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipan je 1-hidroksiciklopropan-1-karboksilna kiselina (190 mg, 1.86 mmol, 1.10 ekv), (4-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)fenil)(piperazin-1-il)metanon hidrohlorid (600 mg, 1.68 mmol, 1.00 ekv), HBTU (955 mg, 2.52 mmol, 1.50 ekv), N,N-dimetilformamid (10 mL), DIEA (867 mg, 6.71 mmol, 4.00 ekv). Dobijeni rastvor je mešan u toku 18 h na 20°C. Reakciona smeša je razblažena sa 20 mL vode, ekstrahovana sa 3x20 mL etil acetata. Svi organski slojevi su spojeni, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen sa Prep-HPLC pod sledećim sulovima (Waters I): Kolona, Xbridge Prep C18 OBD Kolona, 5um, 19*150mm; mobilna faza, Voda (0.05% NH4HCO3) i CH3CN (16% CH3CN do 34% u 10 min); Detektor, UV 220&254nm. Ovo je dovelo do 130 mg (19%) naslovnog jedinjenja kao bele čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 405[M+H]<+>Postupak 18
(korak 1)
(korak 3)
(Intermedijer 4)
Korak 1. terc-butil 4-(4-(2-metil-1H-indol-1-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat
[0303] U balon sa okruglim dnom od 250 ml napunjen i održavan u inertnoj atmosferi azota, sipan je rastvor terc-butil 4-[(4-bromofenil)karbonil]piperazin-1-karboksilata (Intermedijer 1 (X=H), 1.69 g, 4.58 mmol, 1.00 ekv) u toluenu (50 mL), 2-metil-1H-indol (600 mg, 4.57 mmol, 1.00 ekv), CuI (87 mg, 0.46 mmol, 0.10 ekv), kalijum karbonat (1.9 g, 13.75 mmol, 3.00 ekv), (1R,2R)-1-N,2-N-dimetilcikloheksan-1,2-diamin (130 mg, 0.91 mmol, 0.20 ekv). Dobijena smeša je mešana preko noći na 120°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa 50 mL H2O, ekstrahovana sa 3x50 mL etil acetata. Organski slojevi su spojeni , osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je bio nanet na kolonu od silikagela sa etil acetat/petroleum etrom (1:1). Sakupljene frakcije su spojene i koncentrovana pod vakuumom. Ovo je dovelo do 1.4 g (73%) naslovnog jedinjenja kao crvene čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 420[M+H]<+>
Korak 2. (4-(2-metil-1H-indol-1-il)fenil)(piperazin-1-il)metanon hidrohlorid (Intermedijer 4)
[0304] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipan je rastvor terc-butil 4-(4-(2-metil-1H-indol-1-il)benzoil)piperazin-1-karboksilata (1.4 g, 3.34 mmol) u dihlorometanu (30 mL). U navedeno uvođen je HCl gas. Dobijeni rastvor je mešan u toku 30 min na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ovo je dovelo do 1.4 g (59%) naslovnog jedinjenja kao čvrste crvene supstance. LC-MS (ES, m/z): 320[M+H]<+>
Korak 3. (4-(1-hidroksiciklopropan-1-karbonil)piperazin-1-il)(4-(2-metil-1H-indol-1-il)fenil)metanon
[0305] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipan je rastvor (4-(2-metil-1H-indol-1-il)fenil)(piperazin-1- il)metanon hidrohlorida (658 mg, 1.85 mmol, 1.00 ekv) u N,N-dimetilformamidu (20 mL), 1-hidroksiciklopropan-1-karboksilne kiseline (189 mg, 1.85 mmol, 1.00 ekv), HBTU (1.05 g, 2.77 mmol, 1.50 ekv), DIEA (955 mg, 7.39 mmol, 4.00 ekv). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 30 mL vode i ekstrahovana sa 3x30 mL etil acetata. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu od silikagela sa dihlorometan/metanolom (10:1). Sakupljene frakcije su spojene i koncentrovane pod vakuumom. Ovo je dovelo do 112.3 mg (15%) naslovnog jedinjenja kao svetlobraon čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 404[M+H]<+>
Postupak 19
oći
(Intermed jer 1)<(korak 1)>
Korak 1. terc-butil 4-(4-(indolin-1-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat
[0306] U balon sa okruglim dnom od 100 ml napunjen i održavan u inertnoj atmosferi azota, sipan je 2,3- dihidro-1H-indol (390 mg, 3.27 mmol, 1.00 ekv), terc-butil 4-[(4-bromofenil)karbonil]piperazin-1-karboksilat (Intermedijer1 (R=H), 1.5 g, 3.60 mmol, 1.10 ekv), CS2CO3(3.74 g, 11.48 mmol, 3.51 ekv), toluen (50 mL), RuPhos paladijum(II) bifenil-2- mezilat (276 mg). Dobijena smeša je mešana preko noći na 85°C. Posle hlađenja, dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom i ponovo rastvorena sa 200 mL EA. Dobijena smeša je isprana sa 3x50 mL rastvora soli, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu od silikagela sa etil acetat/petroleum etrom (50:50). Ovo je dovelo do 1 g (75%) naslovnog jedinjenja kao žute čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 408[M+H]<+>
Korak 2. (4-(indolin-1-il)fenil)(piperazin-1-il)metanon hidrohlorid
[0307] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipan je terc-butil 4-(4-(indolin-1-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat (1 g, 2.45 mmol, 1.00 ekv), rastvor hlorovodonika u 1,4-dioksanu (4M, 20 mL). Dobijeni rastvor je mešan u toku 1 h na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem i osušena pod vakuumom. Ovo je dovelo do 800 mg (95%) naslovnog jedinjenja kao žute čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 308[M+H]<+>
Korak 3. (4-(1-hidroksiciklopropan-1-karbonil)piperazin-1-il)(4-(indolin-1-il)fenil)metanon
[0308] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipan je (4-(indolin-1-il)fenil)(piperazin-1il)metanon hidrohlorid (540 mg, 1.57 mmol, 1.00 ekv), 1-hidroksiciklopropan-1-karboksilna kiselina (160 mg, 1.57 mmol, 1.00 ekv), N,N- dimetilformamid (20 mL), HBTU (892 mg, 2.35 mmol, 1.50 ekv), DIEA (810 mg, 6.27 mmol, 3.99 ekv). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 50 mL EA, isprana sa 3x30 mL rastvorom soli, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen sa Prep-HPLC u sledećim sulovima (Waters I): Kolona, SunFire Prep C18, 5um, 19*100mm; mobilna faza, voda (0.05% NH4HCO3) i CH3CN (50% CH3CN do 100% u 10 min); Detektor, UV 220&254nm. Ovo je dovelo do 63.8 mg (10%) naslovnog jedinjenja kao beličaste čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 392[M+H]<+>
Postupak 20
(Intermed jer 1)(korak 1)
(korak 3)
Korak 1. terc-butil 4-(4-(3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat
[0309] U balon sa okruglim dnom od 100 ml napunjen i održavan u inertnoj atmosferi azota, sipan je Pd2(dba)4(305 mg), DavePhos (627 mg), toluen (50 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 min. Zatim su dodati 1,2,3,4-tetrahidrohinolin (700 mg, 5.26 mmol, 1.00 ekv), terc-butil 4-[(4-bromofenil)karbonil]piperazin-1- karboksilat (Intermedijer 1, 1.94 g, 5.25 mmol, 1.00 ekv), t-BuOK(1.18 g, 10.52 mmol, 2.00 ekv). Iz sistema je izvučen vazduh i napinjen je sa N2u toku 5 puta. Dobijena smeša je mešana u toku 18 h na 120°C u uljanom kupatilu. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu od silikagela sa etil acetat/petroleum etrom (0/100 ~45/55). Sakupljene frakcije su spojene i koncentrovane pod vakuumom. Ovo je dovelo do 540 mg (24%) naslovnog jedinjenja kao žute čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 422 [M+H]<+>
Korak 2. (4-(3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)fenil)(piperazin-1-il)metanon hidrohlorid
[0310] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipan je terc-butil 4-(4-(3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)benzoil)piperazin- 1-karboksilat (540 mg, 1.28 mmol, 1.00 ekv), dihlorometan (40 mL). Zatim je gas hlorovodonika uvođen u mehurovima. Dobijeni rastvor je mešan u toku 2 h na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ovo je dovelo do 635 mg (kvantitativno) naslovnog jedinjenja kao žute čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 322 [M+H]<+>
Korak 3. (4-(4-(3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)benzoil)piperazin-1-il)(1-hidroksiciklopropil)metanon
[0311] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipana je 1-hidroksiciklopropan-1-karboksilna kiselina (635 mg, 6.22 mmol,1.00 ekv), (4-(3,4-dihidrohinolin-1(2H)-il)fenil)(piperazin-1-il)metanon hidrohlorid (181 mg, 0.51 mmol, 0.08 ekv), HBTU (1.34 g, 3.53 mmol, 0.57 ekv), N,N-dimetilformamid (15 mL), DIEA (457 mg, 3.54 mmol, 0.57 ekv). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 60 mL EA, isprana sa 4x20 mL vode i 1x20 mL rastvora soli. Organska faza je osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu od silikagela sa etil acetat/petroleum etrom (0/100 ~100/0). Dobijena čvrsta susptanca je dalje prečišćena sa Prep-HPLC u sledećim uslovima (Waters III):Kolona, Xbridge RP1819*150; mobilna faza, voda (0.05% NH4HCO3) i MeCN(15% CH3CN do 75% u 10 min); Detektor, UV 220&254nm. Ovo je dovelo do 66.3 mg (3%) naslovnog jedinjenja kao ljubičaste čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 406 [M+H]<+>
Postupak 21
(korak 3)
Korak 1. terc-butil 4-(4-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-1H-benzo[d]imidazol-5 i 6-il)benzoil)piperazine-1-karboksilat
[0312] U balon sa okruglim dnom od 250 ml, sipan je terc-butil 4-(4-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)benzoil)piperazin-1- karboksilat (1 g, 2.46 mmol, 1.00 ekv), (2-bromoetoksi)(tercbutil)dimetilsilan (883 mg, 3.69 mmol, 1.50 ekv), N,N-dimetilformamid (50 mL), CS2CO3(2.41 g, 7.40 mmol, 3.01 ekv). Dobijena smeša je mešana preko noći na 70°C. Posle hlađenja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena sa 100 mL EA, isprana sa 3x50 mL vode i 50 mL rastvora soli. Organska faza je osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen sa Prep-HPLC u sledećim uslovima (Waters I): Kolona, SunFire Prep C18, 5um, 19*100mm; mobilna faza, voda (0.05% NH4HCO3) i CH3CN (55% CH3CN do 75% u 7 min); Detektor, UV 220&254nm. Ovo je dovelo do 380 mg (27%) terc-butil 4-(4-(1-(2-((terc-butildimetilsilil)oksi)etil)-1H-benzo[d]imidazol-5il)benzoil)piperazin-1-karboksilata kao žute čvrste supstance i 390 mg (28%) terc-butil 4-(4-(1-(2-((terc-butildimetil- silil)oksi)etil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)benzoil)piperazin-1-karboksilata kao žute čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 565[M+H]<+>
Korak 2. (4-(1-(2-hidroksietil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)fenil)(piperazin-1-il)metanon hidrohlorid
[0313] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipana je terc-butil 4-(4-(1-(2-((tercbutildimetilsilil)oksi)etil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat (380 mg, 0.67 mmol, 1.00 ekv) i dioksan (40 mL). Zatim je uveden gasoviti HCl. Dobijeni rastvor je mešan u toku 1 h na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ovo je dovelo do 250 mg (96%) naslovnog jedinjenja kao žute čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 351[M+H]<+>
Korak 3. (4-(1-hidroksiciklopropan-1-karbonil)piperazin-1-il)(4-(1-(2-hidroksietil)-1H-benzo[d]imidazol-5- il)fenil)metanon
[0314] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipan je (4-(1-(2-hidroksietil)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)fenil)(piperazin-1-il)metanon hidrohlorid (250 mg, 0.65 mmol, 1.00 ekv), 1-hidroksiciklopropan-1-karboksilna kiselina (66 mg, 0.65 mmol, 1.00 ekv), N,N-dimetilformamid (20 mL), HBTU (367 mg, 0.97 mmol, 1.50 ekv), DIEA (333 mg, 2.58 mmol, 3.99 ekv). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je isprana sa vodom, osušena iznad Na2SO4i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen sa Prep-HPLC u sledećim uslovima (Waters I): Kolona, SunFire Prep C18, 5um, 19* 100mm; mobilna faza, voda (0.05% NH4HCO3) i CH3CN (55% CH3CN do 75% u 7 min); Detektor, UV 220&254nm. Ovo je dovelo do 75 mg (27%) naslovnog jedinjenja kao beličaste čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 435[M+H]<+>
Postupak 22
(korak 3)
(korak 5)
ora
Korak 1. terc-butil (3-(3-bromofenil)izoksazol-5-il)karbamat
[0315] U balon sa okruglim dnom od 250 ml, sipan je rastvor 3-(3-bromofenil)-1, 2-oksazol-5-amina(1 g, 4.18 mmol, 1.00 ekv) u dihlorometanu (40 mL), Boc2O (1.83 g, 8.38 mmol, 2.00 ekv), trietilamin (1.27 g, 12.55 mmol, 3.00 ekv), 4-dimetilaminopiridin (51.24 mg, 0.42 mmol, 0.10 ekv). Dobijeni rastvor je mešan u toku 1 h na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je isprana sa 2x20 mL hlorovodonične kiseline (0.5M), osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata, koncentrovana pod vakuumom. Ovo je dovelo do 1.42 g (sirovog) naslovnog jedinjenja kao beličaste čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 339[M+H]<+>
Korak 2. benzil 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat (Intermedijer 5)
[0316] U balon sa okruglim dnom sipan je benzil piperazin-1-karboksilat (15 g, 68.10 mmol, 1.00 ekv), 4-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzojeva kiselina (16.9 g, 68.12 mmol, 1.00 ekv), EDC (14.4 g, 75.12 mmol, 1.10 ekv), HOBt (5.8 g, 42.92 mmol, 0.50 ekv), i trietilamin (27.6 g 272.75 mmol, 4.00 ekv) u dihlorometanu (300 mL). Dobijeni rastvor je mešan u toku 18 h na ST. Smeša je zatim isprana sa 0.5M natrijum karbonata (vod, 75 mL). Dobijena smeša je zatim isprana sa 0.5M HCl (vod, 75 mL) praćeno sa 0.5M natrijum karbonata (vod, 75 mL). Rastvor je koncentrovan u vakuumu i sirovi proizvod je rekristalizovan iz tBME/heksana(1:1). Dobijeno je naslovno jedinjenje (26 g, 84%) kao bela čvrsta supstanca. LC-MS (ES, m/z): 451[M+H]<+>
Korak 3. benzil 4-(3’-(5-((terc-butoksikarbonil)amino)izoksazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karbonil)piperazin-1-karboksilat
[0317] U balon sa okruglim dnom od 250 ml napunjen i održavan u inertnoj atmosferi azota, sipan je rastvor terc-butil (3-(3-bromofenil)izoksazol-5-il)karbamata (1.42 g, 4.19 mmol, 1.00 ekv) u 1,4-dioksanu (30 mL), benzil 4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat (1.89 g, 4.20 mmol, 1.00 ekv), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(410 mg, 0.50 mmol, 0.12 ekv), Cs2CO3(4.11 g, 12.61 mmol, 3.01 ekv), voda (10 mL). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 60°C. Posle hlađenja na sobnoj temepraturi, reakciona smeša je razblažena sa 30 mL H2O, ekstrahovana sa 3x30 mL etil acetata. Organski slojevi su spojeni, isprani sa 30 mL rastvora soli, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu od silikagela sa etil acetat/petroleum etar (1:1). Sakupljene frakcije su spojene i koncentrovana pod vakuumom. Ovo je dovelo do 780 mg (32%) naslovnog jedinjenja kao beličaste čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 583[M+H]<+>
Korak 4. terc-butil (3- (piperazin-1-karbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)izoksazol-5-il)karbamat
[0318] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipan je benzil 4-(3’-(5-((tercbutoksikarbonil)amino)isoksazol-3-il)-[1,1’- bifenil]-4-karbonil)piperazin-1-karboksilat (1.8 g, 3.09 mmol, 1.00 ekv), metanol (40 mL) i Lindlarov katalizator (1.8 g). Uklonjen je vazduh iz balona i ponovo je napunjen sa vodonikom 6 puta. Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su proceđene. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je nanet na kolonu od silikagela sa dihlorometan/metanolom (90:10). Sakupljene frakcije su spojene i koncentrovana pod vakuumom. Ovo je dovelo do 850 mg (61%) naslovnog jedinjenja kao svetložute čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 449[M+H]<+>
Korak 5. terc-butil (3-(4’-(4-(1-hidroksiciklopropan-1-karbonil)piperazin-1-karbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)izoksazol-5-il)karbamat
[0319] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipan je rastvor terc-butil (3- (piperazin-1-karbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)isoksazol-5-il)karbamata (850 mg, 1.90 mmol, 1.00 ekv) u N,N-dimetilformamidu (20 mL), 1-hidroksiciklo-propan-1-karboksilna kiselina (194 mg, 1.90 mmol, 1.00 ekv), HBTU (1.08 g, 2.85 mmol, 1.50 ekv), DIEA (980 mg, 7.58 mmol, 4.00 ekv). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 30 mL EA, isprana sa 3x30 mL rastvorom soli, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu od silikagela sa dihlorometan/metanolom (90:10). Sakupljene frakcije su spojene i koncentrovane pod vakuumom. Ovo je dovelo do 600 mg (59%) naslovnog jedinjenja kao braon čvrste supstance. LC- MS (ES, m/z): 533[M+H]<+>
Korak 6. (4-(3’-(5-aminoizoksazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karbonil)piperazin-1-il)(1-hidroksiciklopropil)metanon (korak 6)
[0320] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipan je terc-butil (3-(4’-(4-(1-hidroksiciklopropan-1-karbonil)piperazin-1-karbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)isoksazol-5-il)karbamat (600 mg, 1.13 mmol, 1.00 ekv), dihlorometan (30 mL). U gore navedeno je unet gasoviti HCl. Dobijeni rastvor je mešan u toku 1 h na sobnoj temperaturi. Smeša je koncentrovana i rastvorena u 5 mL metanola. pH vrednost rastvora je podešena na 8 sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Dobijeni rastvor je ekstrahovan sa 2x30 mL dihlorometana. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen sa Prep- HPLC u sledećim uslovima (Waters I): Kolona, Xbridge Prep C18 OBD Kolona, 5um, 19 150mm; mobilna faza, Water (0.05% NH4HCO3) i CH3CN (30% CH3CN do 70% u 9 min); Detektor, UV 220&254nm. Ovo je dovelo do 107.4 mg (22%) naslovnog jedinjenja kao bele čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 433[M+H]<+>
(korak 1)
(k
ora
Korak 1.4-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)benzojeva kiselina
[0321] U balon sa okruglim dnom od 250 ml napunjen i održavan u inertnoj atmosferi azota, sipan je rastvor 4-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzojeve kiseline (2.35 g, 9.47 mmol, 1.00 ekv) u CH3CN/toluenu (70/12 mL), 5-bromo-1-metil-1H-benzo[d]imidazol (2 g, 9.48 mmol, 1.00 ekv), Pd(PPh3)4(548 mg, 0.47 mmol, 0.05 ekv), natrijum karbonat (0.4M, 50 mL, 2.00 ekv). Dobijeni rastvor je mešana u toku 18 h na 90°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je sipana na 50 ml vode. Smeša je isprana sa 2x100 mL etil acetata i vodeni sloj je sakupljen. pH vrednost rastvora je podešena na 4 sa hlorovodoničnom kiselinom (1N). Čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem i osušena u vakuumu. Ovo je dovelo do 2 g (84%) naslovnog jedinjenja kao bele čvrste supstance, koja je osušena pod vakuumom. LC-MS (ES, m/z): 253 [M+H]<+>
Korak 2. terc-butil (R)-2-metil-4-(4-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat
[0322] U balon sa okruglim dnom od 50-mL, sipan je rastvor 4-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)benzojeve kiseline (600 mg, 2.38 mmol, 1.00 ekv) u N,N-dimetilformamidu (15 mL), tercbutil (2R)-2-metilpiperazin-1-karboksilat (476 mg, 2.38 mmol, 1.00 ekv), HBTU (1.35 g, 3.56 mmol, 1.50 ekv), DIEA (1.22 g, 9.44 mmol, 4.00 ekv). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u 100 mL vode, ekstrahovana sa 3x100 mL dihlorometana. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu od silikagela sa etil acetat/petroleum etrom (1/15). Ovo je dovelo do 650 mg (63%) naslovnog jedinjenja kao crvenog ulja. LC-MS (ES, m/z): 435 [M+H]<+>
Korak 3. (R)-(4-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)fenil)(3-metilpiperazin-1-il)metanon hidrohlorid
[0323] U balon sa okruglim dnom od 50-ml, sipan je rastvor terc-butil (R)-2-metil-4-(4-(1-metil-1H-benzo[d]im- idazol-5-il)benzoil)piperazin-1-karboksilata (650 mg, 1.50 mmol, 1.00 ekv) u dihlorometanu (20 mL). U gore navedeno je uveden hlorovoodnik (gas). Dobijeni rastvor je mešan u toku 0.5 h na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je staložen sa 2x100 mL etra. Čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem i osušena pod vakuumom. Ovo je dovelo do 500 mg (90%) naslovnog jedinjenja kao crvene čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 335 [M+H]<+>
Korak 4. (R)-(4-(1-hidroksiciklopropan-1-karbonil)-3-metilpiperazin-1-il)(4-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)fenil)metanon
[0324] U balon sa okruglim dnom od 50-ml, sipan je rastvor (R)-(4-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)fenil)(3- metilpiperazin-1-il)metanon hidrohlorida (500 mg, 1.35 mmol, 1.00 ekv) u N,N-dimetilformamidu (15 mL), 1- hidroksiciklopropan-1-karboksilna kiselina (137 mg, 1.34 mmol, 1.00 ekv), HBTU (766 mg, 2.02 mmol, 1.50 ekv), DIEA (695 mg, 5.38 mmol, 4.00 ekv). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je sipana u 100 mL vode, ekstrahovana sa 3x50 mL dihlorometana. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen sa Prep-HPLC u sledećim uslovima (IntelFlash-1): Kolona, C18silikagel; mobilna faza, CH3CN/ voda sa 0.05% NH4HCO3= 20% povećavanjem do CH3CN /voda sa 0.05%NH4HCO3= 60% u toku 30 min; Detektor, UV 254&220 nm. Ovo je dovelo do 200.3 mg (36%) naslovnog jedinjenja kao bele čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 419 [M+H]<+>
Postupak 24
ora
(korak 1)
Korak 1.7-benzil 4-(terc-butil) 4,7-diazaspiro[2.5]oktan-4,7-dikarboksilat
[0325] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipan je rastvor terc-butil 4, 7-diazaspiro[2.5]oktan-4-karboksilata (3 g, 14.13 mmol, 1.00 ekv) i TEA (4.25 g, 42.00 mmol, 2.97 ekv) u dihlorometanu (30 mL). Ovo je praćeno dodavanjem CbzCl (2.88 g, 16.88 mmol, 1.19 ekv) u kapima sa mešanjem na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan u toku 3 h na 25°C. Reakciona smeša je razblažena sa 50 mL vode, ekstrahovana sa 3x50 mL dihlorometana. Organski slojevi su spojeni, isprani sa 2x100 mL rastvora natrijum karbonata (2M), osušeni izand Na2SO4, i koncentrovani pod vakuumom. Ovo je dovelo do 4 g (82%) naslovnog jedinjenja kao žutog ulja. LC-MS (ES, m/z) 347 [M+H]<+>
Korak 2. benzil 4,7-diazaspiro[2.5]oktan-7-karboksilat hidrohlorid
[0326] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipan je rastvor 7-benzil 4-terc-butil 4, 7-diazaspiro[2.5]oktan- 4,7-dikarboksilata (4 g, 11.55 mmol, 1.00 ekv) u dihlorometanu/ tetrahidrofuranu (20/20 mL). U gornji rastvor, uveden je hlorovodonik (gas). Dobijeni rastvor je mešan u toku 3 h na 25°C. Čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem. Ovo je dovelo do 3 g (sirovog) naslovnog jedinjenja kao žutog ulja. LC-MS (ES, m/z) 247 [M+H]<+>
Korak 3. benzil 4-(4-(6-fluorobenzo[d]oksazol-2-il)benzoil)-4,7-diazaspiro[2.5]oktan-7-karboksilat
[0327] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipana je HATU (1.55 g, 4.08 mmol, 1.00 ekv), 4(6-fluoro-1,3-benzoksazol-2-il)benzojeva kiselina (951 mg, 3.70 mmol, 0.91 ekv), benzil 4,7-diazaspiro[2.5]oktan-7-karboksilat hidrohloridna so (1 g, 4.06 mmol, 1.00 ekv), DIEA (955 mg, 7.39 mmol, 1.82 ekv) i N,N-dimetilformamid (30 mL). Dobijeni rastvor je mešan u toku 18 h na 25°C. Smeša je zatim razblažena sa 50 mL EA, isprana sa 2x50 mL vode, osušena iznad Na2SO4i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu od silikagela sa etil acetat/petroleum etrom (10%-90%). Ovo je dovelo do 1.2 g (sirovog) naslovnog jedinjenja kao žutog ulja. LC-MS (ES, m/z): 486 [M+H]<+>
Korak 4. (4-(6-fluorobenzo[d]oksazol-2-il)fenil)(4,7-diazaspiro[2.5]oktan-4-il)metanon
[0328] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipan je benzil 4-[[4-(6-fluoro-1,3-benzoksazol-2-il)fenil]karbonil]-4,7- diazaspiro[2.5]oktan-7-karboksilat (Intermedijer 2, 1.2 g, 2.47 mmol, 1.00 ekv), paladijum na aktivnom uglju (1.2 g) i metanol (30 mL). Zatim je uklonjen vazduh iz balona i ponovo napunjen sa vodonikom tri puta . Dobijeni rastvor je mešan u toku 3 h na 25°C. Čvrste supstance su proceđene. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ovo je dovelo do 700 mg (sirovog) naslovnog jedinjenja kao svetložute čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 352 [M+H]<+>
Korak 5. (4-(4-(6-fluorobenzo[d]oksazol-2-il)benzoil)-4,7-diazaspiro[2.5]oktan-7-il)(1-hidroksiciklopropil)metanon
[0329] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipan je HATU (658 mg, 1.73 mmol, 1.00 ekv), 1-hidroksiciklopropan- 1-karboksilna kiselina (160 mg, 1.57 mmol, 0.91 ekv), 2-[4-([4,7-diazaspiro[2.5]oktan-4-il]karbonil)fenil]-6-fluoro-1,3- benzoksazol (608 mg, 1.73 mmol, 1.00 ekv), DIEA (406 mg, 3.14 mmol, 1.82 ekv) i N,N-dimetilformamid (15 mL). Dobijeni rastvor je mešan u toku 18 h na 25°C. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu od silikagela sa etil acetat/petroleum etrom (10%-90%). Sirovi proizvod je prečišćen sa Prep-HPLC u sledećim uslovima (Waters I): Kolona, Xbridge Prep C18 OBD Kolona, 5um, 19<*>150mm; mobilna faza, voda (0.05% NH4HCO3) i CH3CN (10% CH3CN do 40% u 9 min); Detektor, UV 220&254nm. Ovo je dovelo do 171.6 mg (23%) naslovnog jedinjenja kao bele čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 436 [M+H]<+>
Postupak 25
Korak 1. benzil 4- (5-((terc-butoksikarbonil)amino)-1H-pirazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karbonil)piperazin-1- karboksilat
[0330] U balon sa okruglim dnom od 100 ml napunjen i održavan u inertnoj atmosferi azota, sipan je rastvor benzil 4-[[4-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]karbonil]piperazin-1-karboksilata (Intermedijer 5, 710 mg, 1.58 mmol, 1.00 ekv) u 1,4-dioksanu (20 mL), terc-butil N-[3-(3-bromofenil)-1H-pirazol-5-il]karbamat (533.2 mg, 1.58 mmol, 1.00 ekv), Pd(dppf)Cl2(115.5 mg, 0.16 mmol, 0.10 ekv), natrijum karbonat (2M, 5 mL). Dobijena smeša je mešana preko noći na 85°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa 30 mL vode, ekstrahovana sa 2x100 mL etil acetata. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu od silikagela sa etil acetat/petroleum etar (4/1). Ovo je dovelo do 300 mg (33%) naslovnog jedinjenja kao žute čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 582[M+H]<+>
Korak 2. terc-butil (3- (piperazin-1-karbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)-1H-pirazol-5-il)karbamat
[0331] U balon sa okruglim dnom od 50-ml, sipan je rastvor benzil 4-(3’-(5-((tercbutoksikarbonil)amino)-1H- pirazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karbonil)piperazin-1-karboksilata (670 mg, 1.15 mmol, 1.00 ekv) u metanolu (20 mL). Ovo je praćeno dodavanjem paladijum ugljenika (670 mg). U gore navedeno je uveden vodonik. Dobijeni rastvor je mešan u toku 5 h na sobnoj temperaturi. Čvrste supstance su proceđene. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ovo je dovelo do 515.7 mg (100%) naslovnog jedinjenja kao naranžaste čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 448[M+H]<+>
Korak 3. terc-butil (3-(4’-(4-(1-hidroksiciklopropan-1-karbonil)piperazin-1-karbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)-1H- pirazol-5-il)karbamat
[0332] U balon sa okruglim dnom od 250 ml, sipan je rastvor terc-butil (3- (piperazin-1-karbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)-1H-pirazol-5-il)karbamata (515.7 mg, 1.15 mmol, 1.00 ekv) u N,N-dimetilformamidu (50 mL), 1-hidroksiciklopropan-1-karboksilne kiseline (117 mg, 1.15 mmol, 1.00 ekv), HBTU (654 mg, 1.72 mmol, 1.50 ekv), DIEA (445.5 mg, 3.45 mmol, 3.00 ekv). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim razblažena sa 50 mL vode, ekstrahovan sa 2x150 mL dihlorometanom. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu od silikagela sa etil acetat/petroleum etrom (2/1). Ovo je dovelo do 400 mg (65%) naslovnog jedinjenja kao braon čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 532[M+H]<+>
Korak 4. (4-(3’-(5-amino-1H-pirazol-3-il)-[1,1’-bifenil]-4-karbonil)piperazin-1-il)(1-hidroksiciklopropil)metanon
[0333] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipan je rastvor terc-butil
hidroksiciklopropan-1-karbonil)piperazin-1-karbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)-1H-pirazol-5-il)karbamata (400 mg, 0.75 mmol, 1.00 ekv) u dihlorometan (30 mL). U gore navedeno je uveden gasoviti HCl. Dobijeni rastvor je mešan u toku 1 h na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem i rastvorena u 10 mL vode. pH vrednost je podešena na 6 ~7 sa zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata. Čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem. Ostatak je prečišćen sa Flash-Prep-HPLC u sledećim uslovima (IntelFlash-1): Kolona, C18silikagel; mobilna faza, CH3CN/ voda sa 0.1% NH4HCO3= 1/5 raste do CH3CN /voda sa 0.1%NH4HCO3= 3/2 u toku 20 min; Detektor, UV 254&220 nm. Ovo je dovelo do 102.9 mg (32%) naslovnog jedinjenja kao bele čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 432[M+H]<+>
Postupak 26
(korak 1)
(korak 3)
(korak 5)
Korak 1. N-(4-bromofenil)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 i 2H-indazol
[0334] U balon sa okruglim dnom od 250 ml (1 atm) napunjen i održavan u inertnoj atmosferi azota, sipan je 2-acetilcikloheksan-1-on (4.08 g, 29.11 mmol, 1.00 ekv), (4-bromofenil)hidrazin hidrohlorid (6.5 g, 29.08 mmol, 1.00 ekv), TsOH (500 mg, 2.90 mmol, 0.10 ekv), etan-1,2-diol (100 mL). Dobijeni rastvor je mešan u toku 2 dana na 105°C u uljanom kupatilu. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Sirovi proizvod (4 g) je prečišćen sa Flash-Prep-HPLC u sledećim uslovima (IntelFlash-1): Kolona, C18 silikagel; mobilna faza, 0.05%NH4HCO3 rastvor, MeCN=95/5 povećavanjem do 0.05%NH4HCO3 rastvora, MeCN=0/100 u okviru 60 min; Detektor, UV 254 nm. 1.5 g dobijeno je proizvoda. Ovo je dovelo do 1.5 g (18%) 2-(4-bromofenil)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro- 2H-indazola kao svetlo žute čvrste supstance i 0.8 g (9%) 1-(4-bromofenil)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazol kao svetložute čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 292 [M+H]<+>
Korak 2.1-(4-bromofenil)-3-metil-1H-indazol
[0335] U balon sa okruglim dnom od 250 ml napunjen i održavan u inertnoj atmosferi azota, sipan je 1-(4-bromofenil)-3-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol (3.5 g, 12.02 mmol, 1.00 ekv), benzen (100 mL), DDQ (10.9 g, 48.02 mmol, 3.99 ekv). Dobijeni rastvor je mešan u toku 22 h na 85°C u uljanom kupatilu. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom i razblažena sa 200 mL f EA i isprana sa 1x250 mL vod i 3x100 mL rastvora soli. Organska faza je osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu od silikagela sa etil acetat/petroleum etrom (0/100 ~10/90). Ovo je dovelo do 800 mg (23%) naslovnog jedinjenja kao bele čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z) 287, 289 [M+H]<+>
Korak 3. terc-butil 4-(4-(3-metil-1H-indazol-1-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat
[0336] U sud od 250-mL pod pritiskom, sipan je 1-(4-bromofenil)-3-metil-1H-indazol (800 mg, 2.79 mmol, 1.00 ekv), terc-butil piperazin-1-karboksilat (770 mg, 4.13 mmol, 1.48 ekv), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(113 mg, 0.14 mmol, 0.05 ekv), toluen (120 mL), trietilamin (837 mg, 8.27 mmol, 2.97 ekv). Iz reaktora je uklonjen vazduh i ponovo je napunjen sa CO tri puta. Dobijena smeša je mešana u toku 24 h na 130°C pod CO pod pritiskom 20 atm. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu od silikagela sa etil acetat/petroleum etrom (0/100 ~25/75). Ovo je dovelo do 1.0 g (85%) naslovnog jedinjenja kao svetložute čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z) 421 [M+H]<+>
Korak 4. (4-(3-metil-1H-indazol-1-il)fenil)(piperazin-1-il)metanon hidrohlorid
[0337] U balon sa okruglim dnom od 250 ml, sipan je terc-butil 4-(4-(3-metil-1H-indazol-1-il)benzoil)piperazin-1- karboksilat (1 g, 2.38 mmol, 1.00 ekv), dihlorometan (100 mL). Zatim je unet hlorovodonik (gas). Dobijeni rastvor je mešan u toku 2 h na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem. Ovo je dovelo do 930 mg (sirovog) naslovnog jedinjenja kao svetložute čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z) 321 [M+H]<+>
Korak 5. (4-(1-hidroksiciklopropan-1-karbonil)piperazin-1-il)(4-(3-metil-1H-indazol-1-il)fenil)metanon
[0338] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipana je 1-hidroksiciklopropan-1-karboksilna kiselina (265 mg, 2.60 mmol, 1.00 ekv), HBTU (1.086 g, 2.86 mmol, 1.10 ekv), N,N-dimetilformamid (20 mL), (4-(3-metil-1H-indazol-1-il)fenil)(piperazin-1-il)metanon hidrohlorid (930 mg, 2.61 mmol, 1.00 ekv), DIEA (1.68 g, 13.00 mmol, 5.01 ekv). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je razblažen sa 100 mL EA, ispran sa 3x20 mL vode i 1x20 mL rastvora soli. Organska faza je osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu od silikagela sa etil acetat/petroleum etrom (0/100 ~100/0). Sakupljene frakcije su spojene i koncentrovane pod vakuumom. Dobijena čvrsta susptanca je mešana u 2x20 mL MeCN, skupljena ceđenjem i osušena pod sniženim pritiskom. Ovo je dovelo do 228.5 mg (22%) naslovnog jedinjenja kao beličaste čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z) 405 [M+H]<+>
Postupak 27
Korak 1. (S)-(4-(4-(terc-butoksikarbonil)-3-metilpiperazin-1-karbonil)-3-fluorofenil)boronske kiseline
[0339] U balon sa okruglim dnom od 250 mL sipan je rastvor 4-(dihidroksiboranil)-2-fluorobenzojeve kiseline (1.84 g,10.00 mmol, 1.00 ekv) u DMF (30 mL). HBTU (15.16 g, 39.97 mmol, 4.00 ekv) je dodat zatim i DIEA (1.94 g, 15.01 mmol, 1.50 ekv). Dobijeni rastvor je mešan u toku 10 min. na ST, zatim rastvor terc-butil (2R)-2- metilpiperazin-1-karboksilata (2 g, 9.99 mmol, 1.00 ekv) u DMF (5 mL) je dodat. Dobijeni rastvor je omogućeno da se meša preko noći. Rastvor je zatim razblažen sa EtOAc (50 mL) i ispran sa rastvorom soli (3 x 50 mL). Organski sloj je zatim osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa FCC eluiranjem sa dihlorometan/metanolom (90:10). Dobijeno je naslovno jedinjenje (3.5 g, 96%) kao braon čvrsta supstanca. LC-MS (ES, m/z) 367 [M+H]<+>
Korak 2. terc-butil (S)-4-(2-fluoro-4-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)benzoil)-2-metilpiperazin-1-karboksilat
[0340] U balon sa okruglim dnom od 100 ml napunjen i održavan u inertnoj atmosferi azota, sipan je rastvor (S)-(4-(4-(terc-butoksikarbonil)-3-metilpiperazin-1-karbonil)-3-fluorofenil)boronske kiseline (837 mg, 2.29 mmol, 1.00 ekv) u toluenu (20 mL), 5-bromo-1-metil-1H-1,3-benzodiazol (400 mg, 1.90 mmol, 0.83 ekv), Pd(PPh3)4(264 mg, 0.23 mmol, 0.10 ekv), natrijum karbonat(2M, 10 mL), etanol (2.8 mL). Dobijena smeša je mešana preko noći na 95°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, dobijeni rastvor je razblažen sa 20 mL H2O, ekstrahovan sa 3x30 mL etil acetata. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu od silikagela sa dihlorometan/metanolom (90:10). Sakupljene frakcije su spojene i koncentrovane pod vakuumom. Ovo je dovelo do 800 mg (77%) naslovnog jedinjenja kao braon čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z) 453 [M+H]<+>
Korak 3. (S)-(2-fluoro-4-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)fenil)(3-metilpiperazin-1-il)metanon hidrohlorid
[0341] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipan je rastvor terc-butil (S)-4-(2-fluoro-4-(1-metil-1H-benzo[d]imdazol-5-il)benzoil)-2-metilpiperazin-1-karboksilata (800 mg, 1.77 mmol, 1.00 ekv) u dihlorometanu (30 mL). U gore navedeno uveden je HCl (gas). Dobijeni rastvor je mešan u toku 2 h na sobnoj temperaturi. Čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem. Ovo je dovelo do 650 mg (95%) naslovnog jedinjenja kao braon čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z) 353 [M+H]<+>
Korak 4. (S)-(4-(2-fluoro-4-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)benzoil)-2-metilpiperazin-1-il)(1-hidroksiciklopropil)metanon
[0342] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipan je rastvor (S)-(2-fluoro-4-(1-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)fenil)(3-metilpiperazin-1-il)metanon hidrohlorida (650 mg, 1.67 mmol, 1.00 ekv) u N,N-dimetilformamidu (20 mL), 1-hidroksiciklopropan-1-karboksilna kiselina (180 mg, 1.76 mmol, 1.05 ekv), HBTU (734 mg, 1.94 mmol, 1.16 ekv), DIEA (908 mg, 7.03 mmol, 4.20 ekv). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 30 mL EA, isprana sa 3x30 mL vode i 30 mL rastvora soli. Organska faza je osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu od silikagela sa dihlorometan/metanolom (90:10). Sirovi proizvod je dalje prečišćen sa Prep-HPLC u sledećim uslovima (Waters III): Kolona, Xbridge RP185um, 19<*>150; mobilna faza, voda (0.05% NH4HCO3) i MeCN(10% CH3CN do 70% u 9 min); Detektor, UV 220&254nm. Ovo je dovelo do 203.1 mg (28%) naslovnog jedinjenja kao bele čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z) 437 [M+H]<+>
Postupak 28
Korak 1. terc-butil (S)-(1-(4-(4-(6-fluorobenzo[d]oksazol-2-il)benzoil)-2-metilpiperazin-1-karbonil)ciklopropil)karbamat
[0343] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipana je 1-[(tercbutoksi)karbonil]aminociklopropan-1-karboksilna kiselina (Intermedijer 2, 400 mg, 1.99 mmol, 0.90 ekv), HBTU (830 mg, 2.19 mmol, 1.0 ekv), N,N-dimetilformid (30 mL), (S)-(4-(6-fluorobenzo[d]oksazol-2-il)fenil)(3-metilpiperazin-1-il)metanon hidrohlorid (750 mg, 2.21 mmol, 1.00 ekv) i DIEA (514 mg, 3.98 mmol, 1.80 ekv). Dobijeni rastvor je mešan u toku 18 h na 25°C. Dobijeni rastvor je razblažen sa 50 mL EA i ispran sa 2x50 mL vode. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod vakuumom. Ovo je dovelo do 800 mg (sirovog) naslovnog jedinjenja kao žute čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 523 [M+H]<+>
Korak 2. (S)-(4-(1-aminociklopropan-1-karbonil)-3-metilpiperazin-1-il)(4-(6-fluorobenzo[d]oksazol-2-il)fenil)metanon
[0344] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipan je terc-butil (S)-(1-(4-(4-(6-fluorobenzo[d]oksazol-2-il)benzoil)-2- metilpiperazin-1-karbonil)ciklopropil)karbamat (800 mg, 1.53 mmol, 1.00 ekv), dihlorometan (20 mL), tetrahidrofuran (20 mL). Hlorovodonik (gas) je uveden kao mehirući u smešu. Dobijeni rastvor je mešan u toku 3 h na 25°C. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom i rastvorena u 10 mL vode. pH vrednost rastvora je podešena na 8 sa zasićenim rastvorom natrijum karbonata. Čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem. Sirovi proizvod je prečešćen sa Prep-HPLC u sledećim uslovima (Waters I): Kolona, Xbridge Prep C18 OBD Kolona, 5um, 19<*>150mm; mobilna faza, Water (0.05% NH4HCO3) i CH3CN (7% CH3CN do 35% u 10 min); Detektor, UV 220&254nm. Ovo je dovelo do 163.6 mg (25%) naslovnog jedinjenja kao bele čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 423 [M+H]<+>
Postupak 29
Korak 1. terc-butil 4-(4-(3-aminobenzo[d]isoksazol-6-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat
[0345] U balon sa okruglim dnom od 250 ml napunjen i održavan u inertnoj atmosferi azota, sipan je rastvor terc-butil 4-[[4-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]karbonil]piperazin-1-karboksilata (Intermedijer 3, 1.9 g, 4.56 mmol, 1.00 ekv) u dioksanu (100 mL), 6-bromo-1,2-benzoksazol-3-amin (1 g, 4.69 mmol, 1.00 ekv), Pd(dppf)Cl2(344 mg, 0.47 mmol, 0.10 ekv), natrijum karbonat (20 mL, 2M). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 80°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, dobijena smeša je razblažena sa DCM, isprana sa vodom i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu od silikagela sa dihlorometan/metanolom (10/1). Ovo je dovelo do 1.6 g (83%) naslovnog jedinjenja kao sive čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z) 423 [M+H]<+>
Korak 2. terc-butil 4-(4-(3-(ciklopropankarboksiamido)benzo[d]isoksazol-6-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat
[0346] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipan je rastvor terc-butil 4-[[4-(3-amino-1,2-benzoksazol-6-il)fenil]karbonil]piperazin-1-karboksilata (800 mg, 1.89 mmol, 1.00 ekv) u piridinu (20 mL), ciklopropankarbonil hlorid (199 mg, 1.90 mmol, 1.00 ekv). Dobijeni rastvor je mešan u toku 2 h na 70°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa EtOAc, isprana sa vodom i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu od silikagela sa etil acetat/petroleum etrom (1/1). Ovo je dovelo do 535 mg (58%) naslovnog jedinjenja kao bele čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 491[M+H]<+>
Korak 3. N-(6-(4-(piperazin-1-karbonil)fenil)benzo[d]isoksazol-3-il)ciklopropankarboksamid hidrohlorid
[0347] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipan je rastvor terc-butil 4-[[4-(3-ciklopropanamido-1,2-benzoksazol-6-il)fenil]karbonil]piperazin-1-karboksilata (535 mg, 1.09 mmol, 1.00 ekv) u dihlorometanu (30 mL). U gore navedeno uveden je hlorovodonik (g). Dobijeni rastvor je mešan u toku 1 h na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ovo je dovelo do 466 mg (kvantntativno) naslovnog jedinjenja kao bele čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 391[M+H]<+>
Korak 4. N-(6-(4-(4-(1-hidroksiciklopropan-1-karbonil)piperazin-1-karbonil)fenil)benzo[d]isoksazol-3-il)ciklopropankarboksamid
[0348] U balon sa okruglim dnom od 50-ml, sipan je rastvor 1-hidroksiciklopropan-1-karboksilne kiseline (111 mg,1.09 mmol, 1.00 ekv) u N,N-dimetilformamidu (20 mL), HBTU (620 mg, 1.63 mmol, 1.50 ekv), DIEA (563 mg, 4.36 mmol, 4.00 ekv). Gornja smeša je mešana u toku 1 h na sobnoj temperaturi. U ovo je dodat N-(6-[4-[(piperazin- 1-il)karbonil]fenil]-1,2-benzoksazol-3-il)ciklopropankarboksamid hidrohlorid (466 mg, 1.09 mmol, 1.00 ekv). Dobijena smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa DCM, isprana sa vodom i koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu od silikagela sa dihlorometan/metanolom (10/1), i dalje prečišćena sa Prep-HPLC u sledećim uslovima (IntelFlash-1): Kolona, C18silikagel; mobilna faza, CH3CN/ voda sa 0.05% NH4HCO3= 40% sa porastvom do CH3CN /voda sa 0.05%NH4HCO3= 60% u toku 15 min; Detektor, UV 254&220 nm. Ovo je dovelo do 123.9 mg (24%) naslovnog jedinjenja kao bele čvrste supstance. LC-MS (ES,m/z): 475[M+H]<+>
Postupak 30
Korak 1. terc-butil 4-(3’-amino-[1,1’-bifenil]-4-karbonil)piperazin-1-karboksilat
[0349] U balon sa okruglim dnom od 100 mL je dodat terc-butil piperazin-1-karboksilat (1.310 g, 7.03 mmol), 3’-aminobifenil- 4-karboksilna kiselina (1.5 g, 7.03 mmol) i DIEA (2.457 ml, 14.07 mmol) u DMF (25 ml) a zatim HBTU (3.20 g, 8.44 mmol) da bi se dobila braon suspenzija. Ona je mešana na st u toku 8 h. Voda (50 mL) je dodata i rekacija je ekstrahovana dva puta sa metilen hloridom (2 x 100 mL). Organski slojevi su spojeni i isprani sa vodom (25 mL) i rastvorom soli (25 mL). Organski sloj je zatim osušen iznad magnezijum sulfata, proceđen i koncentrovan u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen sa FCC (0-4% MeOH/CH2Cl2) dajući naslovno jedinjenje (1.70 g, 63%) kao žutu čvrstu supstancu. LC-MS (ES, m/z): 382[M+H]<+>
Korak 2 (RCOCl). terc-butil 4-(3’-(ciklopentankarboksiamido)-[1,1’-bifenil]-4-karbonil)piperazin-1-karboksilat
[0350] U scintilacionu fiolu od 20 mL dodat je terc-butil 4-(3’-aminobifenilkarbonil)piperazin-1-karboksilat (150 mg, 0.393 mmol), piridin (0.095 ml, 1.180 mmol), i ciklopentankarbonil hlorid (0.057 ml, 0.472 mmol) u THF (9 ml) da bi se dobila svetložuta suspenzija. Ona je mešana na st u toku 2 sata. Reakcija je sakupljena u 75 ml metilen hlorida. Organski sloj je ispran dva puta sa razblaženim rastvorom natrijum bikarbonata (vod, 35 mL) i jednom sa rastvorom soli (15 mL). Organski sloj je zatim osušen iznad magnezijum sulfata, proceđen i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen sa FCC (0-60% EtOAc/ heksani) dajući naslovno jedinjenje (116 mg , 62%). LC-MS (ES, m/z): 478[M+H]<+>
Korak 2 (RCO2H). terc-Butil 4-(3’-(3,3-difluorociklobutankarboksiamido) bifenilkarbonil)piperazin-1-karboksilat
[0351] U scintilacionu fiolu od 20 mL dodat je terc-butil 4-(3’-aminobifenilkarbonil)piperazin-1-karboksilat (200 mg, 0.524 mmol), 3,3-difluorociklobutankarboksilne kiseline (86 mg, 0.629 mmol) i Hunigova baza (0.275 ml, 1.573 mmol) u DMF (5 ml) a zatim sa HBTU (239 mg, 0.629 mmol) da bi se dobila braon suspenzija. Ona je mešana na st preko noći i zatim reakcija je razblažena sa vodom (20 mL). Reakciona smeša je zatim ekstrahovana sa metilen hloridom (2 x 40 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa vodom (20 mL) i rastvorom soli (20 mL). Organski sloj je osušen iznad magnezijum sulfata, proceđen i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen sa FCC (0-60% EtOAc/ heksani) dajući naslovno jedinjenja kao penasto staklo. LC-MS (ES, m/z): 500[M+H]<+>
Korak 3. N-(4’-(piperazin-1-karbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)ciklopentankarboksamid 2,2,2-trifluoroacetat
[0352] U balon sa okruglim dnom od 100 mL je dodat terc-butil
(ciklopentankarboksiamido)bifenilkarbonil)piperazin-1-karboksilat (114 mg, 0.239 mmol) u metilen hloridu (15 ml) da bi se dobila žuta suspenzija. Trifluorosirćetna kiselina (0.552 ml, 7.16 mmol) je dodata polako pomoću šprica. Rastvor je mešan na st u toku 2.5 sata. Rastvor je koncentrovan i sirovi proizvod je staložen sa etrom i zatim dekantovan. Dobijena čvrsta supstanca je osušena u vakuumu dajući naslovno jedinjenje (117 mg, 100%) kao penastu čvrstu supstancu. LC-MS (ES, m/z): 378[M+H]<+>
Korak 4. N-(4’-(4-(1-hidroksiciklopropan-1-karbonil)piperazin-1-karbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)ciklopentan- karboksamid
[0353] U balon sa okruglim dnom od 100 mL je dodat N-(4’-(piperazin-1-karbonil)bifenil-3-il)ciklopentankarboksamid 2,2,2-trifluoroacetat (118 mg, 0.24 mmol), 1-hidroksiciklopropankarboksilna kiselina (19.60 mg, 0.192 mmol) i piridin (0.058 ml, 0.720 mmol) u DMF (5 ml) a zatim HBTU (127 mg, 0.336 mmol) da bi se dobila žuta suspenzija. Ovo je mešano na st u toku 4.5 sata. Hunigova baza je dodata (0.021 mL, 0.12 mmols) i mešanje je nastavljeno. Posle 18 sati dodatna Hunigova baza (0.063 mL, 0.36 mmols) je dodata i reakcioni rastvor je mešan preko noći. Reakcija je razblažena sa vodom (20 mL) i ekstrahovana sa metilen hloridom (2 x 50 mL). Organski slojevi su spojeni i isprani sa vodom (10 mL) i rastvorom soli (10 mL). Rastvoren je osušen iznad magnezijum sulfata, proceđen i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen FCC (0-7% MeOH/CH2Cl2) dajući naslovno jedinjenje (35.5 mg, 29%) kao beličastu čvrstu supstancu. LC-MS (ES, m/z): 462[M+H]<+>
Postupak 31
Korak 1. terc-Butil 4-(4’-bromo-[1,1’-bifenil]-4-karbonil)piperazin-1-karboksilat
[0354] U suspenziju 4’-bromo-[1,1’-bifenil]-4-karboksilne kiseline (1.5 g, 5.4 mmol) u DMF (35 mL) je dodat TEA (1.21 mL, 8.6 mmol), praćeno sa terc-butil piperazin-1-karboksilatom (1.11 g, 6.0 mmol) i HATU (2.6g, 6.8 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći zatim razblažena sa vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je isprana sa vodom , 5% sirćetnom kiselinom, zasićenim NaHCO3, rastvorom soli, osušena iznad Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal hromatografisan na koloni od silikagela eluiranjem sa gradijentom EtOAc u CH2Cl2da bi se dobio 2.0 g (83% prinos) naslovnog jedinjenja.
Korak 2.terc-Butil 4-(4’-(1H-pirazol-4-il)-[1,1’-bifenil]-4-karbonil)piperazin-1-karboksilat.
[0355] terc-Butil 4- bromo-[1,1’-bifenil]-4-karbonil)piperazin-1-karboksilat (1.0 g, 2.3 mmol), (1H-pirazol-4- il)boronska kiselina (kao HCl so, 0.67 g, 4.5 mmol) i 2M K3PO4(vod.) (4.5 mL, 9.0 mmol) je pomešano sa 30 mL DMF u mikrotalasnoj epruveti. Dobijena smeša je nekoliko puta vakumizirna i ponovo napunjena sa argonom pred dodavanja Pd(PPh3)4(0.39 g, 0.3 mmol). Reakciona smeša podvrgnutana mikrotalasima u toku 35 min na 150 °C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa vodom i zasićenim NaHCO3i ekstrahovana sa smeštom MeOH/CHCl3rastvarača. Organska faza je osušena iznad Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je prečišćena dva puta sa ISCO (kolona sa 24g silikagela ) eluiranjem sa gradijentom od 0.7 N NH3/MeOH u CHCl3da bi se dobio 160 mg ( ~17% prinos) željenog proizvoda.
Korak 3. (4’-(1H-pirazol-4-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)(piperazin-1-il)metanon, HCl so.
[0356] terc-Butil 4-(4’-(1H-pirazol-4-il)-[1,1’-bifenil]-4-karbonil)piperazin-1-karboksilat (160 mg, 0.37 mmol) je rastvoren u 18 mL anhidrovanog MeOH zasićenog sa HCl (gas) na 0 °C i mešan je na sobnoj temperaturi u toku ~ 3h. Dobijeni rastvor je koncentrovan do suvog pod sniženim pritiskom. Ostatak je staložen sa 2% MeOH u Et2O praćeno sa Et2O i pentanom da bi se dobilo 150 mg (kvant. prinos) naslovnog jedinjenja kao hidrohloridne soli koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 4. (4-(4’-(1H-pirazol-4-il)-[1,1’-bifenil]-4-karbonil)piperazin-1-il)(1-hidroksiciklopropil) metanon.
[0357] U rastvor (1H-pirazol-4-il)-[1,1’-bifenil]-4-il)(piperazin-1-il)metanona, HCl soli (150 mg, 0.37 mol) i 1-hidroksiciklopropan-1-karboksilne kiseline (69 mg, 0.56 mmol) u 3 mL DMF je dodat HBTU (230 mg, 0.6 mmol), praćen dodavanjem DIEA (0.33 mL, 1.8 mmol). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i zasićenim NaHCO3i ekstrahovana nekoliko puta sa smešom rastvarača EtOAc/MeOH i MeOH/CHCl3. Organski slojevi su spojeni, isprani sa vodom, rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirova supstanca je prečišćena ISCO dva puta (zlatna kolona 24 g silikagela) eluiranjem sa gradijentom 0.7 N NH3/MeOH u EtOAc i 0.7 N NH3/MeOH u CHCl3. Dobijeni proizvod je posle hromatogradije staložen u Et2O da bi se dobio 110 mg (71% prinos) čistog ciljanog jedinjenja. LC-MS (ES, m/z): 417[M+H]<+>
Postupak 32
Korak 1. terc-Butil 4-(4-bromo-2,6-difluorobenzoil)piperazin-1-karboksilat
[0358] U rastvor 4-bromo-2,6-difluorobenzojeve kiseline (1.00g, 4.22 mmol), terc-butil piperazin-1-karboksilata (0.786 g, 4.22 mmol), i HBTU (1.925 g, 5.06 mmol) u DMF (10.0 ml) je dodat DIEA (2.95 ml, 16.88 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zasićeni natrijum bikarbonat (vodeni 10mL) je dodat, a zatim voda (10mL). Reakcioni rastvor je zatim ekstrahovan nekoliko puta sa EtOAc (3 x 20mL). Organski ekstrakti su sakupljeni i isprani sa vodom (2 x 20mL) i rastvorom soli (20mL). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i koncentrovan u vakuumu dajući sirovi proizvod kao narandžasto ulje. Sirovi proizvod je nanet na FCC (Biotage SNAP 25; eluent: 15% - 25% EtOAc u heksanima u toku 10 CV). Dobijeno je naslovno jedinjenje (1.44 g, 86%) kao beličasta čvrsta supstanca. LC-MS (ES, m/z): 405[M+H]<+>
Korak 2. terc-Butil 4-(2,6-difluoro-4-(1-metil-1H-indazol-6-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat
[0359] terc-Butil 4-(4-bromo-2,6-difluorobenzoil)piperazin-1-karboksilat (383.2mg, 0.946 mmol), 1-metil-1H-inda- zol-6-ilboronska kiselina (166 mg, 0.946 mmol) i kalijum fosfat (1.00 g, 4.73 mmol) su suspendovani u rastvoru dioksana prečišćenim azotom (6.0 ml) i vodi (1.2 ml). Reakciona smeša je dalje prečišćena sa azotom u toku 5 minuta. Paladijum tetrakis (109 mg, 0.095 mmol) je dodat i reakcioni rastvor je prečišćen sa azotom u toku još 5 minuta. Smeša je podvrgnuta zračenju mikrotalasima na 130 °C u toku 30 minuta dajući žuti bifazni rastvor. Organski sloj (vrh) je uklonjen, proceđen kroz celit i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio sirovi proizvod kao svetlo crveni prah. Sirovi proizvod je podvrgnut FCC (Biotage SNAP 25; Gradient Eluent: 0 - 20% MeOH u EtOAc sa 0.5% trietilaminom u toku 15 CV). Dobijeno je naslovno jedinjenje (327 mg, 76%) kao svetlo bež prah. LC-MS (ES, m/z): 421[M+H]<+>Korak 3. (2,6-difluoro-4-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenil)(piperazin-1-il)metanon hidrohlorid
[0360] HCl (4N u 1,4-dioksanu) (0.106 ml, 3.51 mmol) je dodat u rastvor terc-butil 4-(2,6-difluoro-4-(1-metil- 1H-indazol-6-il)benzoil)piperazin-1-karboksilata (320.0mg, 0.701 mmol) u dioksanu (4.0 ml). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 2 sata dovodeći do obrazovanja belog taloga. Etar (10mL) je dodat u reakciju i talog je zatim sakupljen ceđenjem. Talog je dalje isrpan sa etrom (10mL), sakupljen i osušen u vakuumu dajući naslovno jedinjen j e (275 mg, 100%)kao beli prah. LC-MS (ES, m/z): 356[M+H]<+>
Korak 4. (4-(2,6-difluoro-4-(1-metil-1H-indazol-6-il)benzoil)piperazin-1-il)(1-hidroksiciklopropil)metanon
[0361] U rastvor (2,6-difluoro-4-(1-metil-1H-indazol-6-il)fenil)(piperazin-1-il)metanon hidrohlorid (218.3mg, 0.556 mmol), 1-hidroksiciklopropankarboksilne kiseline (56.7 mg, 0.556 mmol), i HBTU (254 mg, 0.667 mmol) u DMF (4.0 ml) je dodat DIEA (0.388 ml, 2.223 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zasićeni natrijum bikarbonat (vodeni, 10mL) je dodat, a zatim voda (10mL). Reakcioni rastvor je zatim ekstrahovan nekoliko puta sa EtOAc (3 x 20mL). Organski ekstrakti su sakupljeni i isprani sa vodom (2 x 20mL) i rastvorom soli (20mL). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i koncentrovan u vakuumu dajući sirovi proizvod kao narandžasno ulje. Sirovi proizvod je podvrgnut FCC (Biotage SNAP 25; eluent: 20 - 10% heksani u EtOAc u toku 10 CV). Proizvod je zatim podvrgnut dodatnom prečišćavanju preko FCC (Biotage SNAP 25; gradijentni eluent: 5 - 15% MeOH u metilen hloridu). Dobijeno je naslovno jedinjenje (105.2 mg, 43%) kao beli prah. LC-MS (ES, m/z): 441[M+H]<+>
Postupak
Korak 1. terc-Butil 4-(3’-nitrobifenilkarbonil)piperazin-1-karboksilat
[0362] U rastvor terc-butil 4-(4-bromobenzoil)piperazin-1-karboksilata (1.00 g, 2.71 mmol), 3-nitrofenilboronske kiseline (0.452 g, 2.71 mmol) i kalijum fosfata (2.87 g, 13.54 mmol) u dioksanu u koji su uvođeni mehurići azota (10.0 ml) i vodi u koju su uvođeni mehurići azota (2.0 ml) je dodat paladijum tetrakis (0.313 g, 0.271 mmol). U reakcioni rastvor je dalje uvođen azot u toku 15 minuta. Reakcija je zatim tekla preko noći na 80 °C.Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu dajući žuti talog . Talozi su sakupljeni pomoću ceđenjem. Talog je zatim ispran sa metanolom (20 mL) i etrom (10 mL). Dobijeno je naslovno jedinjenje (1.0 g, 92%) kao svetlo žuti prah. LC-MS (ES, m/z): 412[M+H]<+>
Korak 2. terc-Butil 4-(3’-aminobifenilkarbonil)piperazin-1-karboksilat
[0363] Smeša terc-butil 4-(3’-nitrobifenilkarbonil)piperazin-1-karboksilata (1.00 g, 2.430 mmol) i paladijum hidroksid na aktivnom uglejniku (0.341 g, 2.430 mmol) je suspendovana u MeOH (30 ml). Bomba je smeštena u Parr-ovi mućkalici i napunjena sa gasovitim vodonikom pri 30 psi. Reakcija je omogućeno da se mućka u toku 3 sata. U reakciju je zatim uvođen azot, proceđenkroz celit i koncentrovan u vakuumu dajući naslovno jedinjen j e (924 mg, 100%) kao svetlo braon čvrstu susptancu. LC-MS (ES, m/z): 382[M+H]<+>
Korak 3. terc-Butil 4-(3’-(ciklobutansulfonamido)bifenilkarbonil)piperazin-1-karboksilat
[0364] U rastvor terc-butil 4- aminobifenilkarbonil)piperazin-1-karboksilata (500.0mg, 1.311 mmol) u anhidrovanom piridinu (6.5 ml) je dodat ciklobutansulfonil hlorid (203 mg, 1.311 mmol) na 40°C. Reakcioni rastvor (crvena boja) je mešan na 40 °C u toku 2 dana. Reakcioni rastvor je ohlađen na sobnoj temperaturi i razblažen sa vodom (10mL). Rastvor je zatim ekstrahovan nekoliko puta sa EtOAc (3 x 20mL). Organski ekstrakti su sakupljeni i isprani sa 1M limunskom kiselinom (u vodi, 20mL), vodom (20mL) i rastvorom soli (20mL). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je podvrgnut na FCC (Biotage SNAP 50; gradijenti rastvor: 40 - 50% EtOAc u heksanima preko 15 CV). Dobijeno je naslovno jedinjenje (173 mg, 26.3%) kao beli prah. LC-MS (ES, m/z): 500[M+H]<+>
Korak 4. N-(4’-(piperazin-1-karbonil)bifenil-3-il)ciklobutansulfonamid hidrohlorid
[0365] Hidrogen hlorid (4.0N in 1,4-dioksan) (0.438 ml, 1.751 mmol) je dodat u rastvor tercbutil 4-(3’-(ciklobutansulfonamido)bifenilkarbonil)piperazin-1-karboksilata (175.0mg, 0.350 mmol) u dioksanu (2.0 ml). Reakcioni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi u toku 3 sata dovodeći do obrazovanja beličastog taloga. Etar (10mL) je dodat u reakciju i talog je sakupljen ceđenjem. Talog je dalje ispran sa etrom (10mL), sakupljen i osušen u vakuumu dajući naslovno jedinjenje (153 mg, 100%) kao beličasti prah. LC-MS (ES, m/z): 400[M+H]<+>
Korak 5. N-(4’-(4-(1-hidroksiciklopropankarbonil)piperazin-1-karbonil)bifenil-3-il)ciklobutansulfonamid
[0366] U rastvor N-(4’-(piperazin-1-karbonil)bifenil-3-il)ciklobutansulfonamid hidrohlorid (164.5mg, 0.377 mmol), 1-hidroksiciklopropankarboksilne kiseline (38.5 mg, 0.377 mmol), i HBTU (172 mg, 0.453 mmol) u DMF (2.0 ml) je dodat DIEA (0.264 ml, 1.509 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zasićeni natrijum bikarbonat (u vodi, 10mL) je dodat praćeno sa (10mL). Reakcioni rastvorje zatim ekstrahovan nekoliko puta sa EtOAc (3 x 20mL). Organski ekstrakti su sakupljeni i isprani sa vodom (2 x 20mL) i rastvorom soli (20mL). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i koncentrovan u vakuumu dajući sirovi proizvod kao narandžasto ulje. Sirovi proizvod je podvrgnut FCC (Biotage SNAP 25; eluent: 100% EtOAc iznad 10 CV) praćen dodatnim FCC prečišćavanjem (Biotage SNAP 25; gradijentni eluent: 0 - 5% MeOH u mentilen hloridu). Dobijeno je naslovno jedinjenje (55 mg, 30.3%) kao staklasta bistra čvrsta supstanca. LC-MS (ES, m/z): 484[M+H]<+>
Postupak
Korak 1. terc-Butil 4-(3’-(ciklobutilmetilsulfonamido)-[1,1’-bifenil]-4-karbonil)piperazin-1-karboksilat.
[0367] U ledeno hladni rastvor terc-butil 4- amino-[1,1’-bifenil]-4-karbonil)piperazin-1-karboksilata (300 mg, 0.79 mmol) u piridinu (4 mL) ciklobutilmetansulfonil hlorid (200 mg, 1.2 mmol) je dodat u kapima. Dobijena smeša je omogućeno da se zagreje do sobne temeprature u toku 4h zatim koncentruje i drži na visokom vakuumskoj liniji preko noći. Ostatak je rastvoren u EtOAc, ispran sa vodom, 5% sirćetnom kiselinom, zasićenim NaHCO3, rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je hromatografisan na koloni od silikagela eluiranjem sa gradijentom EtOAc u CH2Cl2da bi se dobilo 295 mg (73% prinos) naslovnog jedinjenja.
Korak 2 (HCl). 1-ciklobutil-N-(4’-(piperazin-1-karbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)metansulfonamid hidrogen hlorid.
[0368] terc-Butil 4-(3’-(ciklobutilmetilsulfonamido)-[1,1’-bifenil]-4-karbonil)piperazin-1-karboksilat (295 mg, 0.57 mmol) je ratvoren u 18 mL anhidrovanog MeOH zasićenog sa HCl (gasovitim) i mešan na sobnoj temperaturi u toku ~ 3h. Dobijeni rastvor je koncentrovan do suvog pod sniženim pritiskom. Ostatak je staložen sa 2% MeOH u Et2O praćeno triturisanjem sa Et2O i osušen da bi se dobio 200 mg (78% prinos) naslovnog jedinjenja kao hidrohloridna so koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 2 (TFA). N- (Piperazin-1-karbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)tetrahidro-2H-piran-4-sulfonamid trifluoroacetat
[0369] U rastvor terc-butil 4-(3’-(tetrahidro-2H-piran-4-sulfonamido)-[1,1’-bifenil]-4-karbonil)-piperazin-1- karboksilata (70 mg, 0.13 mmol) u DCM (3 mL) je dodat TFA (0.5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u toku 2 sata.Posle uklanjanja rastvarača, sirovo naslovno jedinjenje (69 mg, 100%) je korišćeno direktno u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Korak 3. 1-ciklobutil-N-(4’-(4-(1-hidroksiciklopropankarbonil)piperazin-1-karbonil)-[1,1’-bifenil]-3- il)metansulfonamid.
[0370] U rastvor 1-ciklobutil-N- (piperazin-1-karbonil)-[1,1’-bifenil]-3-il)metansulfonamid hidrogen hlorida (295 mg, 0.45 mol) i 1-hidroksiciklopropan-1-karboksilne kiseline (77 mg, 0.76 mmol) u 3 mL DMF je dodat HBTU (300 mg, 0.81 mmol) praćeno dodavanjem DIEA (0.42 mL, 2.4 mmol). Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena sa vodom i zas. NaHCO3i ekstrahovana nekoliko puta sa CH2Cl2i MeOH/CHCl3smešom rastvarača. Organski slojevi su spojeni, isprani sa vodom, rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Sirovi materijal je dva puta prečišćen sa ISCO (40 g zlatna kolona od silikagela) eluiranjem sa gradijentom MeOH u CH2Cl2i zatim triturisanjem u 2-3% MeOH u Et2O da bi se dobio 129 mg (58 % prinos) naslovnog jedinjenja. LC-MS (ES, m/z): 498[M+H]<+>
Korak 1. terc-butil (1-(4-(2-fluoro-4-(2-metil-1H-indol-1-il)benzoil)piperazin-1-karbonil)ciklopropil)karbamat
[0371] U balon sa okruglim dnom od 100 ml sipan je 1-[3-fluoro-4-[(piperazin-1-il)karbonil]fenil]-2-metil-1H-in- dole hidrohlorid (Intermedijer 4, 600 mg, 1.60 mmol, 1.00 ekv), 1-[[(terc-butoksi)karbonil]amino]ciklopropan-1-karboksilna kiselina(322 mg, 1.60 mmol, 1.00 ekv), N,N-dimetilformamid (40 mL), HBTU (729 mg, 1.92 mmol, 1.20 ekv), DIEA (828 mg, 6.41 mmol, 3.99 ekv). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa 50 mL EA, isprana sa 3x50 mL vode i 50 mL rastvora soli. Organska faza je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je nanet na kolonu od silikagela sa etil acetat/petroleum etrom (70:30). Ovo je dovelo do 300 mg (36%) naslovnog jedinjenja kao žute čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 521[M+H]<+>
Korak 2. (4-(1-aminociklopropan-1-karbonil)piperazin-1-il)(2-fluoro-4-(2-metil-1H-indol-1-il)fenil)metanon
[0372] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipan je terc-butil N-[1-[(4-[[2-fluoro-4-(2-metil-1H-indol-1-il)fenil]karbonil]piperazin-1-il)karbonil]ciklopropil]karbamat (300 mg, 0.58 mmol, 1.00 ekv), dihlorometan (20 mL), trifluorosirćetna kiselina (5 mL). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen sa Prep-HPLC u sledećim uslovima (Waters I): Kolona,SunFire Prep C18, 5um, 19<*>100mm; mobilna faza, Voda (0.05% NH4HCO3) i CH3CN (65% CH3CN do 85% u 7min); Detektor, UV 220&254nm. Ovo je dovelo do 73.3 mg (30%) naslovnog jedinjenja kao bele čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 421[M+H]<+>
Postupak 36
Korak 1. terc-butil 4-(6-hidroksinaftalen-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat
[0373] U balon sa okruglim dnom od 250 mL sipan je 6-bromonaftalen-2-ol (2 g, 8.97 mmol, 1.00 ekv), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-karboksilat (2.7 g, 8.70 mmol, 1.00 ekv), kalijum karbonat (3.6 g, 26.05 mmol, 3.00 ekv), i Pd(dppf)Cl2(100 mg, 0.14 mmol, 0.01 ekv) u 1,4-dioksanu (30 mL) i vodi (10 mL). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 110°C u uljanom kupatilu. Reakciona smeša je ohlađena, razblažena sa EtOAc (120 mL) i isprana sa rastvorom soli(2 x 100 mL). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa dihlorometan/metanol (50:1). Ovo je dovelo do 1.9 g (65%) naslovnog jedinjenja kao žute čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 326[M+H]<+>Korak 2. terc-butil 4-(6-hidroksinaftalen-2-il)piperidine-1-karboksilat
[0374] U balon sa okruglim dnom od 250 mL sipan je terc-butil 4-(6-hidroksinaftalen-2-il)-3,6-dihidropiridin- 1(2H)-karboksilat (1.9 g, 5.84 mmol, 1.00 ekv), etanol (50 mL), i 10% paladijum na ugljeniku (0.5 g). U ovu suspenziju je unet gasoviti vodonik. Dobijeni rastvor je mešan u toku 2 sata na s.t. Čvrste supstance su proceđene i rastvor je koncentrovan u vakuumu dajući naslovno jedinjenje (1.9 g, 99%) kao svetložutu čvrstu supstancu. LC-MS (ES, m/z): 328[M+H]<+>
Korak 3. terc-butil 4-(6-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)naftalen-2-il)piperidin-1-karboksilat
[0375] U balon sa okruglim dnom od 100 ml sipan je terc-butil 4-(6-hidroksinaftalen-2-il)piperidin-1-karboksilat (1.9 g, 5.79 mmol, 1.00 ekv), dihlorometan (20 mL), 2,6-lutidin (3.4 mL, 3.00 ekv) i anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (1.5 mL, 1.50 ekv). Dobijeni rastvor je mešan na -40°C u toku 10 minuta i zatim polako zagrejan na s.t. u toku 2 sata. Reakcija je zaustavljena dodavanjem vode (100 mL). Organski sloj je zatim ispran sa rastvorom soli (2 x 100 mL) i 5% hlorovodoničnom kiselinom (2 x 50 mL). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silikagelu sa EtOAc/petroleum etar (1:5). Ovo je dovelo do 2.1 g (79%) naslovnog jedinjenja kao bele čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 461[M+H]<+>
Korak 4. terc-butil 4-(6-cijanonaftalen-2-il)piperidin-1-karboksilat
[0376] U fiolu od 30 mL sipan je terc-butil 4-(6-(((trifluorometil)sulfonil)oksi)nafthalen-2-il)piperidin-1-karboksilat (1.5 g, 3.26 mmol, 1.00 ekv), zink cijanid (840 mg, 7.15 mmol, 2.20 ekv), i Pd(dppf)Cl2(100 mg, 0.14 mmol, 0.04 ekv) u DMF (10 mL). Dobijeni rastvor je podvrgnut zračenju mikrotalasima na 160°C u toku 15 minuta. Reakcija je ohlađena, razblažena sa 100 mL EtOAc i isprana sa vodom (2 x 100 mL) i rastvorom soli (2 x 50 mL). Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa EtOAc/petroleum etrom (1:10). Ovo je dovelo do 1.0 g (91%) naslovnog jedinjenja kao bele čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 337[M+H]<+>
Korak 5.6-(piperidin-4-il)-2-naftonitril hidrohlorid
[0377] U balon sa okruglim dnom od 100 ml sipan je terc-butil 4-(6-cijanonaftalen-2-il)piperidin-1-karboksilat (1.0 g, 2.97 mmol, 1.00 ekv) u dihlorometanu (20 mL). HCl (g) je uvođen u mehurovima u reakcioni rastvorim i mešan u toku 30 minuta na s.t. dajući talog. Čvrsta supstanca je sakupljena i osušena u vakuumu dajući naslovno jedinjenje (0.7 g, 100%) kao belu čvrstu supstancu. LC-MS (ES, m/z): 237[M+H]<+>
Korak 6. terc-butil 4-(4-(6-cijanonaftalen-2-il)piperidin-1-karbonil)piperazin-1-karboksilat
[0378] U balon sa okruglim dnom od 100 ml sipan je 6-(piperidin-4-il)-2-naftonitril hidrohlorid, trifozgen (1.0 g, 3.37 mmol, 1.10 ekv), Et3N (1.8 mL, 4.80 ekv) u dihlorometanu (20 mL).
Reakcija je mešana u toku 2 sata i zatim su dodati piridin (0.35 mL, 1.50 ekv) i terc-butil piperazin-1-karboksilat (700 mg, 3.76 mmol, 1.20 ekv). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na s.t Reakciona smeša je zatim isprana sa vodom (2 x 100 mL) i rastvorom soli (2 x 50 mL).Organski sloj je osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i koncentrovan u vakuumu dajući naslovno jedinjenje (0.8 g, 60%) kao žutu čvrstu supstancu. LC-MS (ES, m/z): 449[M+H]<+>
Korak 7.6-(1-(piperazin-1-karbonil)piperidin-4-il)-2-naftonitril hidrohlorid
[0379] U balon sa okruglim dnom od 100 ml sipan je terc-butil 4-(4-(6-cijanonaftalen-2-il)piperidin-1-karbonil)piperazin-1-karboksilat (800 mg, 1.78 mmol, 1.00 ekv) u dihlorometanu (15 mL). HCl (g) je u mehurićima uveden u reakcioni rastvor i mešan u toku 2 sata na s.t. Reakcioni rastvor je koncentrovan u vakuumu dajući naslovno jedinjenje (0.6 g, 97%) kao belu čvrstu supstancu. LC-MS (ES, m/z): 349[M+H]<+>
Korak 8. 6-(1-(4-(1-hidroksiciklopropan-1-karbonil)piperazin-1-karbonil)piperidin-4-il)-2-naftonitril
[0380] U balon sa okruglim dnom od 100 ml sipan je 1-hidroksiciklopropan-1-karboksilna kiselina (180 mg, 1.76 mmol, 1.00 ekv), HBTU (900 mg, 2.37 mmol, 2.30 ekv), i 6-(1-(piperazin-1-karbonil)piperidin-4-il)-2-nafhtonitril hidrohlorid (600 mg, 1.72 mmol, 1.00 ekv) u DMF (15 mL). DIEA (0.8 mL, 5.00 ekv) je dodat i dobijeni rastvor je mešan preko noći na s.t. Reakcioni rastvor je zatim razblažen sa 100 mL EtOAc i ispran sa vodom (2 x 100 mL) i rastvorom soli (2 x 50 mL). Organski sloj je zatim osušen iznad natrijum sulfata, proceđen i koncentrovan u vakuumu. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na silikagelu eluiranjem sa hlorometan/metanol (20:1) i zatim podvrgnuto Prep-HPLC u sledećim uslovima uslovima (Waters I): Kolona, Xbridge Prep C18 OBD Kolona, 5um, 19<*>150mm; mobilna faza, voda (0.05% NH4HCO3) i CH3CN (33% CH3CN do 38% u 12 min). Ovo je dovelo do 106.9 mg (14%) naslovnog jedinjenja kao bele čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 433 [M+H]<+>
Intermedijeri
[0381]
terc-Butil 4-(4-(2-okso-1,2-dihidrohinolin-3-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat
[0382] Tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (0.078 g, 0.068 mmol) je dodat u smešu terc-butil 4-(4- bromobenzoil)piperazin-1-karboksilata (0.250 g, 0.677 mmol), 2-fluorohinolin-3-ilboronske kiseline (0.129 g, 0.677 mmol), i natrijum karbonata (0.287 g, 2.71 mmol) u dioksanu (5.0 mL) i vodi (1.0 mL). Smeša je mešana u mikrotalasnoj na 60 °C u toku 1.5 h. Reakciona smeša je proceđena i koncentrovana da bi se dobilo žuto ulje. Ovaj materijal je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silika gela (Biotage 25 g kolona, gradijentna elucija sa 50-100% etil acetat-heksan) da bi se dobio terc-butil 4-(4-(2-okso-1,2-dihidrohinolin-3-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat (0.228 g, 0.526 mmol, 78 % prinos) kao bele čvrste supstance. MS (ESI, poz.jon) m/z: 434 (M 1).
5-bromopikolinoil hlorid
[0383] Tionil hlorid (10 ml, 137 mmol) je dodat u 5-bromopikolinsku kiselinu (5.00 g, 24.75 mmol). Kap DMF je dodata, i smeša je zagrejana na 80 °C u toku 2 h. Višak tionil hlorida je uklonjen da bi se dobio 5-bromopikolinoil hlorid (5.413 g, 24.55 mmol, 99 % prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca. Alikovr je zasutavljen sa metanolom da bi se dobio metil 5-bromopikolinat. MS (ESI, poz.jon) m/z: 216, 218 (M 1).
5-bromo-1H-indol-2-karbonitril
Korak 1.5-bromo-1H-indol-2-karboksamid
[0384] 5-bromo-1H-indol-2-karboksilna kiselina(0.75 g, 3.12 mmol) je dodata u dihlorometan (10 mL) da bi se dobila suspenzija. Tionil hlorid (0.616 mL, 8.44 mmol) je dodat postepeno pomoću šprica. Kap DMF je dodata i suspenzija je zagrevana do refluksa u toku 2.5 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i zatim sipana na 5 N amonijum hidroksida (20 mL, 100 mmol) u 18 mL leda. Talog je mešan u toku 2 h. Vodena emulzija je razblažena i zatim ekstrahovana dva puta sa etil acetatom. Sušena iznad MgSO4 i koncentrovana dajući žutu sirovu supstancu. Ovo je triturisano sa heksanima, proceđeno, isprano sa heksanima i osušeno da bi se dobio 5-bromo-1H-indol-2- karboksamid (0.81 g, 3.15 mmol, 93 % prinos) kao tamna čvrsta supstanca. MS (ESI, poz.jon) m/z: 239, 241 (M+1)
Korak 2.5-bromo-1H-indol-2-karbonitril
[0385] 5-bromo-1H-indol-2-karboksamid (0.68 mg, 2.84 mmol) je dodat u toluen (20 mL) da bi se dobila suspenzija. Fosfor oksihlorid (1.326 mL, 14.22 mmol) je dodat postepeno pomoću šprica. Suspenzija je zagrevana do refluksa u toku 1.5 h. Reakcija je sipana u zasićeni NaHCO3i omogućeno je da se zaustavi. Slojevi su ekstrahovani dva puta sa 50 mL dihlorometana. Spojeni slojevi su isprani sa 20 mL rastvora soli, osušeni iznad MgSO4, i koncentrovani da bi se dobio sirovi proizvod. Ovaj materijal je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silika gela (Biotage 25 g kolona, gradijentna elucija sa 0-5% etil acetat/dihlorometan) da bi se dobio 5-bromo-1H-indol-2-karbonitril (0.408 g, 1.85 mmol, 65%) kao tamna čvrsta supstanca. MS (ESI, neg. ion) m/z 219/221
terc-butil 4-(5-bromopirimidin-2-karbonil)piperazin-1-karboksilat
Korak 1.5-bromopirimidin-2-karbonil hlorid
[0386] Tionil hlorid (3.96 mL, 54.2 mmol) je dodat u 5-bromopirimidin-2-karboksilnu kiselinu (2.0 g, 9.85 mmol). Kap DMF je dodata, i smeša je zagrejana na 80 °C u toku 2 sata. Višak tionil hlorida je uklonjen u vakuumu da bi se dobio 5-bromopirimidin-2-karbonil hlorid kao bleda žuta čvrsta susptanca. Materijal je korišćen bez prečišćavanja u sledećem koraku .
Korak 2. terc-butil 4-(5-bromopirimidin-2-karbonil)piperazin-1-karboksilat
[0387] 5-Bromopirimidin-2-karbonil hlorid (2.181 g, 9.85 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (5.16 mL, 29.6 mmol) su sakupljeni u rastvoru DMF (30 mL). terc-Butil piperazin-1-karboksilat je dodat i rekaciona smeša je mešana u toku 1.25 h. Voda (100 mL) je dodata i smeša je mešana. Vodena smeša je zatim ekstrahovana dva puta sa 100 mL etil acetata. Druga je bila emulzija isoljavanjem sa NaCl odvojene su dve faze. Spojene organske faze su isprane jednom sa rastvorom soli, osušene iznad MgSO4, i koncentrovane. Sirova supstanca je prečišćena pomoću hromatografije na koloni od silika gela (Biotage, gradijentna elucija sa 0-10% metanol/dihlorometan) da bi se dobio terc- butil 4-(5-bromopirimidin-2-karbonil)piperazin-1-karboksilat (3.1 g, 7.93 mmol, 81%) kao svetlo smeđa čvrsta supstanca. MS (ESI, poz.jon) m/z: 371/373 (M+1)
2-hloro-4-(5-(ciklopropansulfonamido)piridin-3-il)benzojeva kiselina
Korak 1. N-(5-bromopiridin-3-il)ciklopropansulfonamid
[0388] 5-Bromopiridin-3-amin (0.304 mL, 3.0 mmol) i piridin (0.534 mL, 1.1 mmol) su spojeni u dihlorometanu (15 ml) da bi se dobio braon rastvor. Ciklopropansulfonil hlorid (0.973 mL, 9.00 mmol) je dodat polako pomoću šprica. Ovo je mešano na st u toku 1 dana. Dodatni piridin (3.0 mmol) i 1 ekvalent ciklopropansulfonil hlorida (3.00 mmol) su dodati. Posle dodatnog 1 dana reakcija je zasutavljena. Reakcija je razblažena sa 75 mL dihlorometana i isprana sa 40 mL zasićenog NaHCO3. Vodeni sloje je ekstrahovan sa 10 mL dihlorometana i spojene organske faze su isprane sa 20 mL rastvora soli. Rastvarač je zatim osušen sa MgSO4i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (Biotage 100g Kolona, gradijentna elucija sa 0-50% etil acetat/ heksani) da bi se dobio N-(5-bromopiridin-3-il)ciklopropansulfonamid (0.81 mgs, 2.92 mmol, 73%) kao čvrsta supstanca u boji breskve. MS (ESI, poz.jon) m/z: 277, 279 (M+1).
Korak 2.2-hloro-4-(5-(ciklopropansulfonamido)piridin-3-il)benzojeva kiselina
[0389] N-(5-bromopiridin-3-il)ciklopropansulfonamid (0.810 g, 2.92 mmol), natrijum karbonat (1.24 g, 11.69 mmol) i 2-hloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzojeva kiselina (0.991 g, 3.51 mmol) su sakupljeni u 1,4- dioksanu (32 mL) i vodi (6.4 mL) praćeno sa tetrakis(trifenilfosfin)paladijumom (0) (0.34 g, 0.292 mmol) da bi se dobila svetložuta suspenzija. Suspension je sipana pod azotom i zatim zagrejana u toku 16 h na 80° C. Reakcija je proceđena kroz sloj Celita i čvrsta supstanca je isprana sa 1,4-dioksanom a zatim etil acetatom. Koncentrovanjem rastvarača dobijena je bledo žuta lepljiva čvrstas supstanca. Ona je bila suspendovana u 50 mL vode i zabažena je sa 1 N NaOH rastvorom do pH 12. Bazni sloj je ispran jednom sa 25 mL etil acetata. Posle povratne esktrakcije organske faze sa 20 mL vode na pH=12, spojene bazne faze su zabažene sa 1 N HCl do dostizanja pH=5. Posle stajanja preko noći talog je sakupljen i osušen da bi se dobio 2-hloro-4-(5-(ciklopropansulfonamido)piridin-3-il)benzojeva kiselina (0.438 g, 1.24 mmol, 35%) kao beličasta čvrsta supstanca. MS (ESI, poz.jon) m/z: 353, 355 (M+1).
N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil)ciklobutankarboksamid
[0390] 3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (0.50 g, 2.28 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (1.20 ml, 6.85 mmol), su spojeni dihlorometanu (5 mL) da bi se dobio svetlo žuti čvrti rastvor. Ciklobutankarbonil hlorid (0.260 mL, 2.282 mmol) je dodat postepeno pomoću šprica. Smeša je mešana u toku 2.5 h. Reakcija je razblažena sa 70 mL dihlorometana i zatim je isprana dva puta sa 20 mL vode. Organski sloj je zatim ispran sa 20 mL rastvora soli i osušen iznad MgSO4. Koncentrovanjem je dobjena bela čvrsta susptanca koja je prečišćena pomoću hromatografije na koloni od silika gela (Biotage 50 g Kolona, gradijentna elucija sa 0-40% etil acetat/ heksani) da bi se dobio N-(4’-(4-(1-hidroksiciklopropankarbonil)piperazin-1-karbonil)bifenil-3-il)oksetae-3-karboksamid kao voskasta bela čvrsta supstanca. MS (ESI, poz.jon) m/z 302 (M+1).
1 N-(5-bromopiridin-3-il)ciklopropankarboksamid
[0391] 5-Bromopiridin-3-amin (0.292 mL, 2.89 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0.757 mL, 4.33 mmol) su spojeni u dihlorometanu (15 mL) da bi se dobio svetlo žuti rastvor. Ciklopropankarbonil hlorid (0.263 mL, 2.89 mmol) je dodat postepeno špricom. Reakcija je mešana na st u toku 1.5 h. Reakcija je razblažena sa 50 mL dihlorometana i isprana sa 25 mL zasićenog NaHCO3. Posle ekstrahovanja vodenog sloja sa 20 mL dihlorometana spojeni organski slojevi su isprani sa 20 mL NaHCO3, 20 mL rastvora soli, i osušeni iznad MgSO4. Rastvarač je koncentrovan dajući braon polučvrstu supstancu. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silika gela (Biotage 50 g kolona, gradijentna elucija sa 0-4% metanol/dihlorometan) da bi se dobio N-(5-bromopiridin-3-il)ciklopropankarboksamid (0.603 g, 2.50 mmol, 87%) kao svetlo smeđa čvrsta supstanca. MS (ESI, poz.jon) m/z: 241,243 (M+1).
N-(3-bromofenil)etansulfonamid
[0392] 3-Bromoanilin (0.158 mL, 1.453 mmol), i piridin (0.118 mL, 1.453 mmoles) su spojeni u vodi (10 mL)da bi se dobio smeđi rastvor i etansulfonil hlorid (0.138 mL, 1.453 mmol) je dodat postepeno pomoću šprica. Posle 1 h dodatni etansulfonil hlorid (0.138 ml, 1.453 mmol) je dodat i mešanje je nastavljeno u toku još 1 h. Reakcija je ekstrahovana dva puta sa 15 mL etil acetata i spojeni organski slojevi su isprani sa 10 mL rastvora soli i osušeni iznad MgSO4. Rastvarač je koncentrovan da bi se dobilo bledo crveno ulje. Ovaj materijal je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silika gela (Biotage 25 g Kolona, gradijentna elucija sa 0-30% etil acetat/ heksans) da bi se dobio N-(3-bromofenil)etansulfonamid (0.345 g, 1.24 mmol, 85%) kao film bezbojnog viskoznog ulja koji je delimično očvršćava stajanjem. MS (ESI neg. jon) m/z 262,264 (M-1).
(3’-aminobifenil-4-il)(4-(1-hidroksiciklopropankarbonil)piperazin-1-il)metanon
[0393] (4-(1-Hidroksiciklopropankarbonil)piperazin-1-il) nitrobifenil-4-il)metanon (0.263 g, 0.665 mmol, pripremljen prema opštem postupku B) je suspendovan u etanolu (6 mL) i vodi (2 mL). Prah gvožđa (0.371 g, 6.65 mmol) i amonijum hlorid (8.89 mg, 0.166 mmol) su dodati i suspenzija je zagrejana na 80 °C u toku2 h. Suspenzija je razblažena sa metanolom i proceđena kroz Celite. Filtrat je koncentrovan i dodato je 50 mL hloroforma. Rastvor je ispran sa 30 mL zasićenog NaHCO3i vodeni sloj je odvojen i ispran sa 20 mL hloroforma. Spojeni organski slojevi su isprani sa 20 mL rastvora soli i osušeni iznad MgSO4. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silika gela (Biotage 25 g Kolona, gradijentna elucija sa 0-6% metanol/hloroform) da bi se dobio ćilibarni film. Sakupljen je sa dihlorometanom i staložen sa heksanima da bi se dobio (3’-aminobifenil-4-il)(4-(1-hidroksiciklopropankarbonil)-piperazin-1- il)metanon (0.152 g, 0.345 mmol, 52%) kao penasta čvrsta supstanca. MS (ESI, poz.jon) m/z 366 (M+1).
terc-butil 4-(2-hloro-4-(5-(ciklopropansulfonamido)piridin-3-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat
[0394] terc-Butil piperazin-1-karboksilat (0.139 g, 0.748 mmol), 2-hloro-4-(5-(ciklopropansulfonamido)-piridin-3- il)benzojeva kiselina (0.240 g, 0.680 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0.131 mL, 0.748 mmol) su spojeni u DMF (5 mL), i O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (0.387 g, 1.020 mmol) je dodat da bi se dobio braon rastvor .Ovo je mešano 1d.
[0395] Reakcija je razblažena sa 30 mL vode i mešana. Smeša je ekstrahovana sa 60 mL dihlorometana i zatim sa 15 mL dihlorometana. Spojeni organski slojevi su isprani sa 20 mL vode i 20 mL rastvora soli, i koncentrovani. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni od silika gela (Biotage 50 g Kolona, gradijentna elucija sa 0-4% metanol/ dihlorometan) da bi se dobio terc-butil 4-(2-hloro-4-(5-(ciklopropansulfonamido)piridin-3-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat (0.252 g, 71% prinos) kao ćilibarni stalkasti film. MS (ESI, poz.jon) m/z: 521/523.
terc-butil 4-(2-hloro-4-(5-(ciklopropankarboksiamido)piridin-3-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat
[0396] terc-Butil piperazin-1-karboksilat (0.137 g, 0.736 mmol), 2-hloro-4-(5-(ciklopropankarboksiamido)-piridin- 3-il)benzojeva kiselina (0.212 g, 0.669 mmol), i N,N-diizopropiletilamin (0.129 mL, 0.736 mmol) su spojeni u DMF (5 mL) praćeno sa O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronium heksafluorofosfatom (0.381 mg, 1.004 mmol) da bi se dobio braon rastvor. On je mešan u toku 1 d. Voda (10 mL) je dodata i reakcija je mešana. Suspenzija je razblažena sa 60 mL dihlorometana i 20 mL vode. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa 15 mL dihlorometana. Spojeni organski slojevi su isprani sa 20 mL vode i 20 mL rastvora soli, osušeni iznad anhidrovanog magnezijum sulfata, proceđeni, i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću hromatografske kolone na silikagelu (Biotage 50 g Kolona, gradijentna elucija sa 0-4% metanol/dihlorometan) da bi se dobio terc-butil 4-(2- hloro-4-(5-(ciklopropankarboksiamido)-piridin-3-il)benzoil)piperazin-1-karboksilat (0.454 g, 140%) kao ćiliibarno staklo. MS (ESI, poz.jon) m/z: 485/487.
terc-butil 5-bromo-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-1-karboksilat
[0397] U balon sa okruglim dnom od 100 ml, sipan je 5-bromo-3-metil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin (800 mg, 3.77 mmol, 1.00 ekv), Boc2O (1.22 g, 5.59 mmol, 1.50 ekv), 4-dimetilaminopiridin (55 mg, 0.45 mmol, 0.12 ekv), TEA (756 mg, 7.47 mmol, 2.00 ekv) i tetrahidrofuran (20 mL). Dobijeni rastvor je mešan u toku 18 h na 20°C. Dobijeni rastvor je razblažen sa 50 mL H2O, ekstrahovan sa 3x20 mL etil acetata. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ovo je dovelo do 1.18 g (95%) naslovnog jedinjenja kao bele čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 312, 314 [M+H]<+>
terc-butil 5-bromo-2-(((terc-butoksikarbonil)oksi)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-karboksilat
[0398] U balon sa okruglim dnom od 50-ml, sipan je (5-bromo-1H-1,3-benzodiazol-2-il)metanol (600 mg, 2.64 mmol, 1.00 ekv), dihlorometan (20 mL), Boc2O (1 g, 4.58 mmol, 1.73 ekv), TEA (800 mg, 7.91 mmol, 2.99 ekv), 4- dimetilaminopiridin (32 mg, 0.26 mmol, 0.10 ekv). Dobijeni rastvor je mešan u toku 4 h na 25°C. Smeša je razblažena sa 20 mL dihlorometana, isprana sa 3<*>30 mL vode i 30 mL rastvora soli. Organska faza je osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ovo je dovelo do 600 mg (sirovog) naslovnog jedinjenja kao žutog ulja. LC-MS (ES, m/z) 429,427[M+H]<+>
terc-butil (3-(3-bromofenil)-1H-pirazol-5-il)karbamat
[0399] U balon sa okruglim dnom od 50-ml, sipan je rastvor 3-(3-bromofenil)-1H-pirazol-5-amina (500 mg, 2.10 mmol, 1.00 ekv) u dihlorometanu (20 mL), (Boc)2O (916 mg, 4.20 mmol, 2.00 ekv), 4-dimetilaminopiridin (25.6 mg, 0.21 mmol, 0.10 ekv), TEA (636.5 mg, 6.29 mmol, 3.00 ekv). Dobijeni rastvor je mešan u toku 1 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim sipana na 100 mL vode, ekstrahovana sa 2x100 mL dihlorometana. Organski slojevi su spojeni, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani pod vakuumom. Ovo je dovelo do 710 mg (100%) terc-butil N-[3-(3-bromofenil)-1H-pirazol-5-il]karbamata kao braon ulja. LC-MS (ES, m/z): 338[M+H]<+>
terc-butil 3-bromo-7-fluoro-1H-indazol-1-karboksilat
[0400] U balon sa okruglim dnom od 50-ml, sipan je 3-bromo-7-fluoro-1H-indazol (700 mg, 3.26 mmol, 1.00 ekv), dihlorometan (20 mL), Boc2O (1.5 g, 6.87 mmol, 2.11 ekv), TEA (1 g, 9.88 mmol, 3.04 ekv), 4-dimetilaminopiridin (40 mg, 0.33 mmol, 0.10 ekv). Dobijeni rastvor je mešan u toku 4h na 25°C. Dobijena smeša je sipana u 50 ml vode, ekstrahovana i koncentrovana pod vakuumom. Ovo je dovelo do 1 g (sirovog) naslovnog jedinjenja kao crvenog ulja. LC-MS (ES, m/z): 315, 317[M+H]<+>
terc-butil (5-bromobenzo[d]isoksazol-3-il)karbamat
[0401] U balon sa okruglim dnom od 50-ml, sipan je 5-bromo-1,2-benzoksazol-3-amin (1 g, 4.69 mmol, 1.00 ekv), dihlorometan (20 mL), Boc2O (2.1 g, 9.62 mmol, 2.05 ekv), 4-dimetilaminopiridin (57 mg, 0.47 mmol, 0.10 ekv), TEA (1.4 g, 13.84 mmol, 2.95 ekv). Reakciona smeša je mešana u toku 3 h na 25°C. Dobijena smeša je isprana sa 30 ml vode, 3x30 mL rastvora soli, osušena iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovana pod vakuumom. Ovo je dovelo do 650 mg (sirovog) naslovnog jedinjenja kao žutog ulja. LC-MS (ES, m/z): 313, 315[M+H]<+>
2-hloro-6-fluorohinazolin
[0402] U balon sa okruglim dnom od 100 ml napunjen i održavan u inertnoj atmosferi azota, sipan je 2,4- dihloro-6-fluorohinazolin (1 g, 4.61 mmol, 1.00 ekv), rastvor soli (23 mL), dihlorometan (25 mL), amonijum hidrat (2 ml), Zn (0.9 g, 13.8 mmol, 3.0 ekv). Dobijena smeša je mešana preko noći na 50°C u uljanom kupatilu. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i razblažena sa 50 mL H2O, ekstrahovana sa 2x100 mL dihlorometana. Organski slojevi su spojeni i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišćen sa Combi-Flash u sledećim uslovima (IntelFlash-1): Kolona, silikagel; mobilna faza, EA:PE = 100% sa povećavanjem na EA:PE = 60% u toku 40 min; Detektor, UV 254 nm. Ovo je dovelo do 0.35 g (35%) naslovnog jedinjenja kao žute čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z) 183 [M+H]<+>
6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-ol
[0403] U zatopljenu epruvetu od 5-mL, sipan je metil 4-bromo-2-fluorobenzoat (300 mg, 1.29 mmol, 1.00 ekv), metilhidrazin (71.4 mg, 1.55 mmol, 1.20 ekv), DMA (2 mL). Dobijeni rastvor je mešan preko noći na 150°C u pešćanom kupatilu. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakciona smeša je razblažena sa 10 mL etil acetata, isprana sa 3x10 mL H2O i 1x20 mL rastvorom soli. Organska faza je koncentrovana pod vakuumom. Ovo je dovelo do 225 mg (77%) 6-bromo-1-metil-1H-indazol-3-ola kao beličaste čvrste supstance. LC-MS (ES, m/z): 227, 229 [M+H]<+>
6-bromo-1-(metilsulfonil)-1H-indol
[0404] U rastvor 6-bromoindola (2.94 g, 15 mmol, 1 eq.) u vodenom DMF (45 mL) ohlađenom u ledeno-vodenom kupatilu dodat je NaH (0.72 g, 18 mmol, 1.2 eq.) u porcijama pod N2. Smeša je mešana u toku dodatnih 20 min. i MeSO2Cl (1.4 mL, 18 mmol, 1.2 eq.) je zatim dodat u kapima. Reakciona smeša je omogućeno da se zagreje na sobnoj temperaturi i meša u toku 1 sata pre zaustavljanja sa ledom i razblaživanja sa EtOAc. Organski sloj je isrpan sa vodom (2 x) i rastvorom soli (2 x), osušen iznad Na2SO4 i koncentrovana u vakuumu. Sirovi ostatak je prečišćen fleš hroamtografijom (silikagel) eluiranjem sa EtOAc/heksanima (0 ~20%) da bi se dobilo naslovno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (0.94 g, 23%).
Enzimski test za FASN inhibitore
[0405] Testovi su izvedeni na crnim pločama sa 384 bunarčića da bi se izmerila inhibicija FASN aktivnosti sa pojedinačnim ovde opisanim jedinjenjima. Alikvot od 250 nL jedinjenja je bilo inkubiran sa 10 µL 40 nM FASN enzima u puferu za testiranje (50 mM HEPES pH=7.3, 0.5 mM EDTA, 1 mM askorbata, 100 mM NaCl i 0.04% TritonX-100) u svakom bunarčiću na 25 °C u toku 60 minuta. Pošto je ploča kratko centrifugirana, 10 µL smeše supstrata (20µM Acetil-CoA, 60µM Malonil-CoA, i 100µM NADPH u puferu za testiranje) je dodato u svaki bunarčić. Reakcija je održavana na 25 °C u toku 90 minuta. Reakcija je zatim zaustavljenja dodavanjem 10 µL 90 µM 7-dietilamino-3-(4’-maleimidilfeinil)-4- metilkumarina u rastvoru 50/50 Etanol/H2O. Ploča za testiranje je inkubirana na 25 °C u toku 15 minuta, i čitana na čitaču ploča sa ekscitacijom i emisijom na talasnim dužinama na 360 nm i 530 nm, respektivno. IC50 datog jedinjenja je izračunat uklapanjem u krivu doznog odgovora sa četiri parametra logističke jednačine.
Rezultati
[0406] Tabela2-1 prikazuje jedinjenja koja imaju IC 50 < 0.5 µM.
Tabela 2-2 prikazuje jedinjenja koja imaju IC 50 ≥ 0.5 µM i < 5.0 mM.
Tabela 2-3 daje jedinjenja koja imaju IC 50 ≥ 5.0 µM.
[0407] Pored toga, takođe su dati molekulska masa, rezultati masene jonske spektrometrije, HPLC retenciona vremene i postupak korišćen za sintezu jedinjenja.
Tabela 2-1
Tabela 2-2
Tabela 2-3
Test ćelijske proliferacije za FASN inhibitore
[0408] Efekti FASN inhibitora na proliferaciju kultivisanih ćelija kancera su ispitivani pomoću testova ćelijske proliferacije. PC3 ćelije su održavane u standardnom medijumu za kultivisanje (F12K obogaćenm sa 10% fetusnim goveđim serumom, 1X MEM nneesencijalnom amino kiselinom i 1X penicilinom/streptomicinom). 2000-3000ćelija/100µL/bunarčiću je zasejano na čiste ploče ta kultivisanje sa 96-bunarčića. Ćelije su inkubirane preko noći u 5% CO2na 37°C radi vezivanja. Ćelijski medijum je uklonjen i zamenjen sa F12K medijumom koji sadrži 10% lipidni redukovan serum i jedinjenje. Krajnja DMSO koncentracija je 0.1%. Ćelije su održavane u 5% CO2na 37°C u toku 4 dana. Viabilnostr ćelija je određena sa MTT testovima. IC50 datog jedinjenja je izračunat uklapanjem u krivu doznog odgovora sa četiri parametra logistike jednačine.
Rezultati
[0409] Tabela 3-1 daje jedinjenja koja imaju IC 50 < 0.5 µM.
Tabela 3-2 daje jedinjenja koja imaju IC 50 ≥ 0.5 µM.
[0410] Pored toga takođe su dati molekulska masa, rezultati masene jonske spektrometrije, HPLC retenciono vreme i postupak korišćen za sintezu.
Tabela 3-1
Tabela 3-2
[0411] Dok je prikazani pronalazak opisan zajedno sa gore datim specifičnim izvođenjima, mnogo alternativa, modifikacija i drugih varijacija će biti očigledno osobama iz struke.

Claims (1)

  1. Patentni zahtevi <1.>Jedinjenje formule I:
    gde R1je
    L je 5-10 člani monociklični ili biciklični alkil ili heteroalkil gde (i) heteroatomi kao članovi prstena 5-10 članog monocikličnog ili bicikličnog heteroalkila su nezavisno izabrani između O, S, ili N, i (ii) svaki od 5-10 članog monocikličnog ili bicikličnog alkila ili heteroalkila je ili nesupstituisan ili opciono supstituisan sa supstituentima izabranim iz grupe koju čine deuterijum i -Rb; A i B su nezavisno O ili S; An je 4-10 člani monociklični ili biciklični aril, heteroaril ili heterocikloalkil, gde (i) pomenuti 4-10 člani monociklični ili biciklični heteroaril ili heterocikloalkil imaju 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma koji su nezavisno izabrani između N, S ili O, i (ii) svaki od pomenutih 4-10 članih monocikličnih ili bicikličnih arila, heteroarila, ili heterocikloalkila je ili nesupstituisan ili opciono nezavisno supstituisan sa 1 ili više supstituenata koji mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koju čine deuterijum, halo, alkil, -CHzF3-z, cijano, hidroksil, hidroksilalkil, amino, aminoalkil-, (amino)alkoksi-, -CONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(alkil)2, -C(O)NH(aril),-C(O)N(aril)2, -OCHzF3-z, -alkil, -alkenil, -alkinil,-alkoksi ili (alkoksialkil)amino-,-N(Rc)-C(O)-alkil, -N(Rc)-C(O)-aril, -cikloalkil, heterocikloalkil, -aril, i -heteroaril, uz uslov da dva susedna heteroatoma nisu oba S ili oba O; R2je H ili 4-15 člani monociklični, biciklični ili triciklični aril, heteroaril, cikloalkil, ili heterocikloalkil, (i) 4-15 člani monociklični, biciklični ili triciklični heteroaril ili heterocikloalkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 heteroatoma koji su nezavisno izabrani između N, S ili O, i (ii) gde bilo koji od pomenutih aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkil je ili nesupstituisan ili opciono supstituisan sa 1 ili više supstituenata koji mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koju čine deuterijum, halo, cijano, hidroksil, hidroksil-alkil-, hidroksilcikloalkil-, hidroksil-heterocikloalkil-, hidroksil-aril-, hidroksil- heteroaril-, amino, aminoalkil, (amino)alkoksi-, -CONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(alkil)2,-C(O)NH(aril),-C(O)N(aril)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -alkil, alkoksi-, -alkenil, -alkinil, ariloksi-, (alkoksialkil)amino-, -cikloalkil,-heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil-,-aril, -heteroaril, -O(alkil), -O(cikloalkil), -O(heterocikloalkil), -O(aril),-O(heteroaril), ONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(aril)2, -C(O)NH(cikloalkil),-NH(CO)cikloalkil, -NH(SO2), -NH(SO2)alkil, -NH(SO2)aril, -NH(SO2)heteroaril,-N(SO2)cikloalkil, -C(O)N(alkil)2, (aril)alkil-, -heteroaril, (heteroaril)alkil-, -S(O)2-alkil, -S(O)2-aril, -S(O)2-cikloalkil, -C(O)N(alkil)2, -C(O)alkil, -NH- C(O)-alkil, -NH-C(O)-cikloalkil, NH-C(O)-heterocikloalkil, NH-C(O)-heterocikloalkil-Rd, -NH- C(O)-Rd-(O)alkil, -NH-C(O)-aril, -NH-C(O)-NH-alkil, NH-C(O)-NH-cikloalkil, NH2(CO)cikloalkil-, NH- C(O)-NH-aril, -NH-C(O)-O-alkil, NH-C(O)-NH-cikloalkil, , -NH-C(O)-O-cikloalkil, -NH(Rd)-C(O)-alkil, -NH(Rd)-C(O)-aril, -NH(Rd)-S(O2)cikloalkil, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(alkil), S(O2)N(Rd)cikloalkil, -S(O2)N(alkil)2,-C(O)N(H)(alkil), -C(O)N(Rd)(cikloalkil), metilendioksi, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, i-alkoksi; Rbje H, halo, C1-C4alkil, C1-C3hidroksil-alkil, ili C3-C4cikloalkil; Rcje H, halo, C1-C4alkil, ili C3-C4cikloalkil; Rdje H, halo, C1-C4alkil, ili C3-C4cikloalkil; i z je 0, 1 ili 2; i njihove farmaceutski prihvatljive soli. dalje gde: R2nije supstituisani ili nesupstitusiani oblik
    gde X je N ili CH; kada Ar1je
    povezan sa
    u položaju 1, i X1i X2su nezavisno N ili C-Rz, i Ryi Rzsu bilo koji supstituent, tada Rxne obuhvata alkinil, alkenil, aril, 5-14 člani heterociklik, 5-14 člani heteroaromatik, ili 4-9 člani karbosiklik; gde Ar1je supstituisani ili nesupstituisani oblik 5 članog heteroarila, Ar1je supstituisani ili nesupstituisani oblik
    i gde R2je
    Ar1nije supstituisani ili nesupstitusiani oblik
    <2.>Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R1je
    <3.>Jedinjenje prema zahtevu 1, gde A i B su O. <4.>Jedinjenje prema zahtevu 1, gde L je:
    m je 1, 2, ili 3 i n je 0, 1, 2, ili 3. <5.>Jedinjenje prema zahtevu 4, gde L je:
    <6.>Jedinjenje prema zahtevu 4, gde L je:
    <7.>Jedinjenje prema zahtevu 1, gde Ar1je supstituisani ili nesupstituisani 5-6 člani monociklični aril ili heteroaril. <8.>Jedinjenje prema zahtevu 7, gde Ar1je supstituisani ili nesupstituisani oblik:
    <9.>Jedinjenje prema zahtevu 7, gde Ar1je supstituisani ili nesupstituisani 6 člani monociklični aril ili heteroaril i pomenuti heteroaril ima 1 ili 2 heteroatoma koji su N. <10.>Jedinjenje prema zahtevu 9, gde Ar1je
    Ph1je fenil, piridinil, pirazinil, ili pirimidinil, i Reje H, halo, ili C1-C3alkil. <11.>Jedinjenje prema zahevu 9, gde Ar1je supstituisani ili nesupstituisani oblik:
    ili <12.>Jedinjenje prema zahtevu 10, gde Ar1je
    <13.>Jedinjenje prema zahtevu 12, gde Ar1je
    ili <14.>Jedinjenje prema zahtevu 1, gde Ar1je supstituisani ili nesupstituisani 9 člani 6,5-biciklični heteroaril i pomenuti heteroaril ima 1, 2, ili 3 heteroatoma koji su nezavisno O, S ili N. <15.>Jedinjenje prema zahtevu 14, gde Ar1je
    ili <16.>Jedinjenje prema zahtevu 1, gde R2je supstituisani ili nesupstituisani monociklični ili biciklični 5-10 člani aril ili heteroaril. <17.>Jedinjenje prema zahtevu 16, gde R2je supstituisani ili nesupstituisani monociklični 6 člani aril. <18.>Jedinjenje prema zahtevu 17, gde R2je:
    ili
    <19.>Jedinjenje prema zahtevu 16, gde R2je supstituisani ili nesupstituisani biciklični 8-10 člani aril ili 8-10 člani heteroaril. <20.>Jedinjenje prema zahtevu 17, gde R2je supstituisani ili nesupstituisani 8 člani 5,5 biciklični heteroaril i pomenuti heteroaril ima 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma i pomenuti heteroatomi su nezavisno O, S, ili N. <21.>Jedinjenje prema zahtevu 20, gde R2je supstituisani ili nesupstituisani oblik:
    <22.>Jedinjenje prema zahtevu 16, gde R2je supstituisani ili nesupstituisani 9 člani 6,5 biciklični heteroaril i pomenuti heteroaril ima 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma i pomenuti heteroatomi su nezavisno O, S, ili N. <23.>Jedinjenje prema zahtevu 22, gde R2je supstituisani ili nesupstituisani oblik:
    <24.>Jedinjenje prema zahtevu 16, gde R2je supstituisani ili nesupstituisani 10 člani 6,6 biciklični aril ili heteroaril i pomenuti heteroaril ima 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma i pomenuti heteroatomi su O, S, ili N. <25.>Jedinjenje prema zahtevu 24, gde R2je supstituisani ili nesupstituisani oblik:
    ili
    <26.>Jedinjenje prema zahtevu 1, gde je jedinjenje jedinjenje formule I-A:
    gde: R1je
    Ar1je 4-10 člani monociklični ili biciklični aril, heteroaril, ili heterocikloalkil, gde (i) pomenuti 4-10 člani monociklični, biciklični heteroaril, ili heterocikloalkil imaju 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma koji su nezavisno izabrani između N, S ili O, i (ii) svaki od pomenutih 4-10 člani monocikličnih ili bicikličnih arila ili heteroarila je ili nesupstituisan ili opciono nezavisno supstituisan sa 1 ili više supstituenata koji mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koju čine deuterijum, halo, alkil,-CHzF3-z, cijano, hidroksil, hidroksilalkil, amino, aminoalkil-, (amino)alkoksi-, -CONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(alkil)2, -C(O)NH(aril), -C(O)N(aril)2, -OCHzF3-z, -alkil,-alkenil, -alkinil,-alkoksi ili (alkoksialkil)amino-, -N(Rc)-C(O)-alkil, -N(Rc)-C(O)-aril, -cikloalkil, -heterocikloalkil, -aril, i -heteroaril, uz uslov da dva susedna heteroatoma u prstenu nisu oba S ili oba O; R2je H ili 4-15 člani monociklični, biciklični ili triciklični aril, heteroaril, cikloalkil, ili heterocikloalkil, (i) 4-15 člani monociklični, biciklični ili triciklični heteroaril ili heterocikloalkil imaju 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 heteroatoma koji su nezavisno izabrani između N, S ili O, i (ii) gde bilo koji od pomenutih aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkil je ili nesupstituisan ili opciono supstituisan sa 1 ili više supstituenata koji mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koju čine deuterjium, halo, cijano, hidroksil, hidroksil-alkil-, hidroksilcikloalkil-, hidroksil-heterocikloalkil-, hidroksil-aril-, hidroksil- heteroaril-, amino, aminoalkil, (amino)alkoksi-, -CONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(alkil)2,-C(O)NH(aril), -C(O)N(aril)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -alkil, alkoksi-, -alkenil, -alkinil, ariloksi-, (alkoksialkil)amino-, -cikloalkil, -heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil-,-aril, -heteroaril, -O(alkil), -O(cikloalkil), -O(heterocikloalkil), -O(aril),-O(heteroaril), ONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(aril)2, -C(O)NH(cikloalkil),-NH(CO)cikloalkil, -NH(SO2), -NH(SO2)alkil, -NH(SO2)aril, -NH(SO2)heteroaril,-N(SO2)cikloalkil, -C(O)N(alkil)2, (aril)alkil-, -heteroaril, (heteroaril)alkil-, -S(O)2-alkil, -S(O)2-aril, -S(O)2-cikloalkil, -C(O)N(alkil)2, -C(O)alkil, -NH- C(O)-alkil, -NH-C(O)-cikloalkil, NH-C(O)-heterocikloalkil, NH-C(O)-heterocikloalkil- Rd, -NH- C(O)-Rd-(O)alkil, -NH-C(O)-aril, -NH-C(O)-NH-alkil, NH-C(O)-NH-cikloalkil, NH2(CO)cikloalkil-, NH- C(O)-NH-aril, -NH-C(O)-O-alkil, NH-C(O)-NH-cikloalkil,-NH-C(O)-O-cikloalkil, -NH(Rd)-C(O)-alkil, -NH(Rd)-C(O)-aril, -NH(Rd)-S(O2)cikloalkil, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(alkil), -S(O2)N(Rd)cikloalkil, -S(O2)N(alkil)2,-C(O)N(H)(alkil), -C(O)N(Rd)(cikloalkil), metilendioksi, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, i-alkoksi; Rcje H, halo, C1-C4alkil, ili C3-C4cikloalkil; Rdje H, halo, C1-C4alkil, ili C3-C4cikloalkil; i z je 0, 1 ili 2; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. <27.>Jedinjenje prema zahtevu 1, gde jedinjenje je jedinjenje formule I-B:
    gde: Ar1je 4-10 člani monociklični ili biciklični aril, heteroaril, ili heterocikloalkil, gde (i) pomenuti 4-10 člani monociklični ili biciklični heteroaril ili heterocikloalkil imaju 1, 2, 3, ili 4 heteroatoma koji su nezavisno izabrani između N, S, ili O, i (ii) svaki od pomenutih 4-10 članih monocikličnih ili bicikličnih arila ili heteroarila je ili nesupstituisan ili opciono nezavisno supstituisan sa 1 ili više supstituenata koji mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koju čine deuterijum, halo, alkil, -CHzF3-z, cijano, hidroksil, hidroksilalkil, amino, aminoalkil-, (amino)alkoksi-,-CONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(alkil)2, -C(O)NH(aril), -C(O)N(aril)2, - OCHzF3-z,-alkil, -alkenil, -alkinil,-alkoksi ili (alkoksialkil)amino-, -N(Rc)-C(O)-alkil, -N(Rc)-C(O)-aril, -cikloalkil, -heterocikloalkil, -aril, i -heteroaril, uz uslov da dva susedna heteroatoma u prstenu nisu oba S ili oba O; R2je H ili 4-15 člani monociklični, biciklični ili triciklični aril, heteroaril, cikloalkil, ili heterocikloalkil, (i) 4-15 člani monociklični, biciklični, triciklični heteroaril ili heterocikloalkil ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 heteroatoma koji su nezavisno izabrani između N, S, ili O, i (ii) gde bilo koji od pomenutih aril, heteroaril,cikloalkil, i heterocikloalkil je ili nesupstituisan ili opciono supstituisan sa 1 ili više supstituenata koji mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koju čine deuterijum, halo, cijano, hidroksil, hidroksil-alkil-, hidroksilcikloalkil-, hidroksil-heterocikloalkil-, hidroksil-aril-, hidroksilheteroaril-, amino, aminoalkil, (amino)alkoksi-, -CONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(alkil)2,-C(O)NH(aril), -C(O)N(aril)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -alkil, alkoksi-, -alkenil, -alkinil, ariloksi-, (alkoksialkil)amino-, -cikloalkil, -heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil-,-aril, -heteroaril, -O(alkil), -O(cikloalkil), -O(heterocikloalkil), -O(aril),-O(heteroaril), ONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(aril)2, -C(O)NH(cikloalkil), ,-NH(CO)cikloalkil, -NH(SO2), -NH(SO2)alkil, -NH(SO2)aril, -NH(SO2)heteroaril,-N(SO2)cikloalkil, -C(O)N(alkil)2, (aril)alkil-, -heteroaril, (heteroaril)alkil-, -S(O)2-alkil, -S(O)2-aril, -S(O)2-cikloalkil, -C(O)N(alkil)2, -C(O)alkil, -NH- C(O)-alkil, -NH-C(O)-cikloalkil, NH-C(O)-heterocikloalkil, NH-C(O)-heterocikloalkil- Rd, -NH- C(O)-Rd-(O)alkil, -NH-C(O)-aril, -NH-C(O)-NH-alkil, NH-C(O)-NH-cikloalkil, NH2(CO)cikloalkil-, NH- C(O)-NH-aril, -NH-C(O)-O-alkil, NH-C(O)-NH-cikloalkil, , -NH-C(O)-O-cikloalkil, -NH(Rd)-C(O)-alkil, -NH(Rd)-C(O)-aril, -NH(Rd)-S(O2)cikloalkil, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(alkil), -S(O2)N(Rd)cikloalkil, -S(O2)N(alkil)2,-C(O)N(H)(alkil), -C(O)N(Rd)(cikloalkil), metilendioksi, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, i-alkoksi; Rcje H, halo, C1-C4alkil, ili C3-C4cikloalkil; Rdje H, halo, C1-C4alkil, ili C3-C4cikloalkil; i z je 0, 1 ili 2; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. <28.>Jedinjenje prema zahtevu 1, gde jedinjenje je jedinjenje formule I-C:
    gde: R1je
    R2je H ili 4-15 člani monociklični, biciklični ili triciklični aril, heteroaril, cikloalkil, ili heterocikloalkil, (i) 4-15 člani monociklični, biciklični ili triciklični heteroaril ili heterocikloalkil ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 heteroatoma koji su nezavisno izabrani između N, S ili O, i (ii) gde bilo koji od pomenutih aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkila je ili nesupstituisan ili opciono supstituisan sa 1 ili više supstituenata koji mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koju čine deuterijum, halo, cijano, hidroksil, hidroksil-alkil-, hidroksilcikloalkil-, hidroksil-heterocikloalkil-, hidroksil-aril-, hidroksilheteroaril-, amino, aminoalkil, (amino)alkoksi-, -CONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(alkil)2,-C(O)NH(aril), -C(O)N(aril)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -alkil, alkoksi-, -alkenil, -alkinil, ariloksi-, (alkoksialkil)amino-, -cikloalkil, -heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil-,-aril, -heteroaril, -O(alkil), -O(cikloalkil), -O(heterocikloalkil), -O(aril),-O(heteroaril), ONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(aril)2, -C(O)NH(cikloalkil), NH2(CO)cikloalkil-, -NH(CO)cikloalkil, -NH(SO2), -NH(SO2)alkil, -NH(SO2)aril,-NH(SO2)heteroaril, -N(SO2)cikloalkil, -C(O)N(alkil)2, (aril)alkil-, -heteroaril, (heteroaril)alkil-, -S(O)2-alkil, -S(O)2-aril, -S(O)2-cikloalkil, -C(O)N(alkil)2,-C(O)alkil, -NH-C(O)-alkil, -NH-C(O)-cikloalkil, NH-C(O)-heterocikloalkil, NH-C(O)-heterocikcloalkil- Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)alkil, -NH-C(O)-aril, -NH-C(O)-NH-alkil, NH-C(O)-NH-cikloalkil, NH-C(O)-NH- aril, -NH-C(O)-O-alkil, NH-C(O)-NH-cikloalkil, , -NH-C(O)-O-cikloalkil, -NH(Rd)-C(O)-alkil,-NH(Rd)-C(O)-aril,-NH(Rd)-S(O2)cikloalkil, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(alkil), -S(O2)N(Rd)cikloalkil,-S(O2)N(alkil)2, -C(O)N(H)(alkil), -C(O)N(Rd)(cikloalkil), metilendioksi, -CHzF3-z,-OCHzF3-z, i -alkoksi; Rdje H, halo, C1-C4alkil, ili C3-C4cikloalkil; Rqje H, halo, C1-C4alkil, ili C3-C4cikloalkil; i z je 0, 1 ili 2; i njihove farmaceutski prihvatljive soli. <29.>Jedinjenje prema zahtevu 1, gde jedinjenje je jedinjenje formule I-D:
    gde: R1’ je OH ili NH2; R2je H ili 4-15 člani monociklični, biciklični ili triciklični aril, heteroaril, cikloalkil, ili heterocikloalkil, (i) 4-15 člani monociklični, biciklični ili triciklični heteroaril ili heterocikloalkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ili 8 heteroatoma koji su nezavisno izabrani između N, S ili O, id (ii) gde bilo koji od pomenutih aril, heteroaril, cikloalkil, i heterocikloalkila je ili nesupstituisan ili opciono supstituisan sa 1 ili više supstituenata koji mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koju čine deuterijum, halo, cijano, hidroksil, hidroksil-alkil-, hidroksilcikloalkil-, hidroksil-heterocikloalkil-, hidroksilaril-, hidroksil- heteroaril-, amino, aminoalkil, (amino)alkoksi-, -CONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(alkil)2,-C(O)NH(aril), -C(O)N(aril)2, -CHzF3-z, -OCHzF3-z, -alkil, alkoksi-, -alkenil, -alkinil, ariloksi-, (alkoksialkil)amino-, -cikloalkil, -heterocikloalkil, (heterocikloalkil)alkil-,-aril, -heteroaril, -O(alkil), -O(cikloalkil), -O(heterocikloalkil), -O(aril),-O(heteroaril), ONH2, -C(O)NH(alkil), -C(O)N(aril)2, -C(O)NH(cikloalkil), NH2(CO)cikloalkil-, -NH(CO)cikloalkil, -NH(SO2), -NH(SO2)alkil, -NH(SO2)aril,-NH(SO2)heteroaril,-N(SO2)cikloalkil,-C(O)N(alkil)2, (aril)alkil-, -heteroaril, (heteroaril)alkil-, -S(O)2-alkil, -S(O)2-aril, -S(O)2-cikloalkil, -C(O)N(alkil)2,-C(O)alkil, -NH-C(O)-alkil, -NH-C(O)-cikloalkil, NH-C(O)-heterocikloalkil, NH-C(O)-heterocikloalkil- Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)alkil, -NH-C(O)-aril, -NH-C(O)-NH-alkil, NH-C(O)-NH-cikloalkil, NH-C(O)-NH-aril, -NH-C(O)-O-alkil, NH-C(O)-NH-cikloalkil, , -NH-C(O)-O-cikloalkil,-NH(Rd)-C(O)-alkil, -NH(Rd)-C(O)-aril,-NH(Rd)-S(O2)cikloalkil, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(alkil), -S(O2)N(Rd)cikloalkil,-S(O2)N(alkil)2, -C(O)N(H)(alkil), -C(O)N(Rd)(cikloalkil), metilendioksi, -CHzF3-z,-OCHzF3-z, i -alkoksi; Rdje H, halo, C1-C4alkil, ili C3-C4cikloalkil; Rq jeH, halo, C1-C4alkil, ili C3-C4cikloalkil; i z je 0, 1 ili 2; i njihove farmaceutski prihvatljive soli. <30.>Jedinjenja prema zahtevu 29, gde R2je: 6 člani aril ili nesupstituisan ili opciono supstituisan sa 1 ili više supstituenata koji mogu biti isti ili različiti i su nezavisno izabrani iz grupe koju čine deuterijum, halo, cijano, alkil, aril, -S(O)2-alkil, -S(O)2-aril, -S(O)2-cikloalkil, - -NH-C(O)-alkil, -NH-C(O)-cikloalkil, NH-C(O)-heterocikloalkil, NH-C(O)-heterocikloalkil- Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)alkil, -NH-C(O)-aril, -NH-C(O)-NH-alkil, NH-C(O)-NH-cikloalkil, NH2(CO)cikloalkil-, NH-C(O)-NH-aril, -NH-C(O)-O-alkil, NH-C(O)-NH-cikloalkil, , -NH-C(O)-O-cikloalkil, -NH(Rd)-C(O)-alkil, -NH(Rd)-C(O)-aril, -NH(Rd)-S(O2)cikloalkil,-S(O2)NH2,-S(O2)NH(alkil),-S(O2)N(Rd)cikloalkil, -S(O2)N(alkil)2, -C(O)N(H)(alkil), and -C(O)N(Rd)(cikloalkil); ili 9 člani biciklični heteroaril koji ima 1, 2, ili 3 ili 4 heteroatoma koji su nezavisno izabrani između N, S ili O, i gde bilo koji od pomenutih heteroaril, je ili nesupstituisan ili opciono supstituisan sa 1 ili više supstituenata koji mogu biti isti ili različiti i nezavisno su izabrani iz grupe koju čine deuterijum, halo, cijano, alkil, aril, -S(O)2-alkil, -S(O)2-aril, -S(O)2-cikloalkil, -NH-C(O)-alkil, -NH-C(O)-cikloalkil, NH-C(O)-heterocikloalkil, NH-C(O)-heterocikloalkil-Rd, -NH-C(O)-Rd-(O)alkil, -NH-C(O)-aril, -NH-C(O)-NH-alkil, NH-C(O)-NH-cikloalkil, NH2(CO)cikloalkil-, NH-C(O)-NH-aril, -NH-C(O)-O-alkil, NH- C(O)-NH-cikloalkil, , -NH-C(O)-O-cikloalkil, -NH(Rd)-C(O)-alkil, -NH(Rd)-C(O)-aril, -NH(Rd)-S(O2)cikloalkil, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(alkil), -S(O2)N(Rd)cikloalkil, -S(O2)N(alkil)2,-C(O)N(H)(alkil), i -C(O)N(Rd)(cikloalkil). <31.>Jedinjenje prema zahtevu 1 izabrano između: 1-[(4-{[2-fluoro-4-(1-metil-1H-indol-5-il)fenil]karbonil}piperazin-1-il)karbonil]ciklopropan-1-ol; 1-[(4-{[4-(izohinolin-6-il)fenil]karbonil}piperazin-1-il)karbonil]ciklopropan-1-ol; 1-[(4-{[3-hloro-4-(hinolin-3-il)fenil]karbonil}piperazin-1-il)karbonil]ciklopropan-1-ol; 5-[2-hloro-4-({4-[(1-hidroksiciklopropil)karbonil]piperazin-1-il}karbonil)fenil]-1H-indol-3 -karbonitril; 1-[(4-{[4-(hinolin-2-il)fenil]karbonil}piperazin-1-il)karbonil]ciklopropan-1-ol; 1-{4-[2-fluoro-4-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-il)benzoil]piperazin-1-karbonil}ciklopropan-1-ol; 1-[(4-{[3-hloro-4-(1-metil-1H-indol-5-il)fenil]karbonil}piperazin-1-il)karbonil]ciklopropan-1-ol; 1-[(4-{[2-hloro-4-(1-metil-1H-indol-5-il)fenil]karbonil}piperazin-1-il)karbonil]ciklopropan-1-ol; 1-[(4-{[4-(1H-indol-4-il)fenil]karbonil}piperazin-1-il)karbonil]ciklopropan-1-ol; i 1-[(4-{[3-metil-4-(1-metil-1H-indol-5-il)fenil]karbonil}piperazin-1-il)karbonil]ciklopropan-1-ol. <32.>Jedinjenje prema zahtevu 31, gde je jedinjenje 1-[(4-{[2-fluoro-4-(1-metil-1H-indol-5-il)fenil]karbonil}piperazin-1-il)karbonil]ciklopropan-1-ol. <33.>Jedinjenje prema zahtevu 31, gde je jedinjenje 1-[(4-{[4-(izohinolin-6-il)fenil]karbonil}piperazin-1-il)karbonil]ciklopropan-1-ol. <34.>Jedinjenje prema zahtevu 31, gde je jedinjenje 1-[(4-{[3-hloro-4-(hinolin-3-il)fenil]karbonil}piperazin-1- il)karbonil]ciklopropan-1-ol. <35.>Jedinjenje prema zahtevu 31, gde je jedinjenje 5-[2-hloro-4-({4-[(1-hidroksiciklopropil)karbonil]piperazin-1- il}karbonil)fenil]-1H-indol-3-karbonitril. <36.>Jedinjenje prema zahtevu 31, gde je jedinjenje 1-[(4-{[4-(hinolin-2-il)fenil]karbonil}piperazin-1-il)karbonil]ciklopropan-1-ol. <37.>Jedinjenje prema zahtevu 31, gde je jedinjenje 1-{4-[2-fluoro-4-(1-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-il)benzoil]piperazin-1-karbonil}ciklopropan-1-ol. <38.>Jedinjenje prema zahtevu 31, gde je jedinjenje 1-[(4-{[3-hloro-4-(1-metil-1H-indol-5-il)fenil]karbonil}piperazin-1-il)karbonil]ciklopropan-1-ol. <39.>Jedinjenje prema zahtevu 31, gde je jedinjenje 1-[(4-{[2-hloro-4-(1-metil-1H-indol-5-il)fenil]karbonil}piperazin-1-il)karbonil]ciklopropan-1-ol. <40.>Jedinjenje prema zahtevu 31, gde je jedinjenje 1-[(4-{[4-(1H-indol-4-il)fenil]karbonil}piperazin-1-il)karbonil]ciklopropan-1-ol. <41.>Jedinjenje prema zahtevu 31, gde je jedinjenje 1-[(4-{[3-metil-4-(1-metil-1H-indol-5-il)fenil]karbonil}piperazin-1-il)karbonil]ciklopropan-1-ol. <42.>Farmaceutska kompozicija koja sadrži farmaceutski efikasnu količinu bar jednog jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 41, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i bar jedan farmaceutski prihvatljiv nosač . <43.>Bar jedno jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 41 ,ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku inhibicije sintaze masnih kiselina ("FASN") kod pacijenta davanjem terapeutski efikasnih količina pomenutog bar jednog jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. <44.>Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 42 za upotrebu u postupku inhibiranja FASN kod pacijenta davanjem terapeutski efikasne količine pomenute farmaceutske kompozicije. <45.>Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 42, koja dalje sadrži terpautski efikasne količine jednog ili više dodatnih terapeutskih sredstava. <46.>Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 45, gde pomenuti jedan ili više terapeutskih sredstava je izabrano iz grupe koju čine citotoksično sredstvo, cisplatin, doksorubicin, taksoter, taksol, etopozid, irinotekan, camptostar, topotekan, paclitaksel, docetaksel, epotiloni, tamoksifen, 5-fluorouracil, metokstreksat, temozolomid, ciklofosfamid, SCH 66336, tipifarnib (Zarnestra®), R115777, L778,123, BMS 214662, Iressa®, Tarceva®, C225, GLEEVEC®, intron®, Peg-Intron®, kombinacije aromataze, ara-C, adriamicin, citoksan, gemcitabin, Uracil mustard, Hlormetin, Ifosfamid, Melfalan, Hlorambucil, Pipobroman, Trietilenemelamin, Trietilenetiopfosforamin, Busulfan, Karmustin, Lomustin, Streptozocin, Dakarbazin, Floksuridin, Citarabin, 6-Merkaptopurin, 6-Tiogvanin, Fludarabin fosfat, leukovirin, oksaliplatin (ELOXATIN®), Pentostatin, Vinblastin, Vinkristin, Vindesin, Bleomicin, Daktinomicin, Daunorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Mithramycin™, Deoksicoformicin, Mitomicin-C, L-Asparaginaza, Teniposid 17 α-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosteron, Prednison, Fluoksimesteron, Dromostanolon propionat, Testolakton, Megestrol acetat, Metilprednisolon, Metiltestosteron, Prednisolon, Triamcinolon, Hlorotrianisen, Hidroksiprogesteron, Aminoglutetimid, Estramustin, Medroksiprogesteroneacetat, Leuprolid, Flutamid, Toremifen, goserelin, Karboplatin, Hidroksiurea, Amsakrin, Prokarbazin, Mitotan, Mitoksantron, Levamisol, Navelben, Anastrazol, Letrazol, Kapecitabin, Reloksafin, Droloksafin, Heksametilmelamin, Avastin, herceptin, Beksksar, Velcad, Zevalin, Trisenoks, kseloda, Vinorelbin, Porfimer, Erbituks, Liposomal, Tiotepa, Altretamin, Melfalan, Trastuzumab, Lerozol, Fulvestrant, Eksemestan, Rituksimab, C225, Campat, leukovorin, deksametazon, bikalutamid, karboplatin, hlorambucil, cisplatin, letrozol, i megestrol, valrubicin, Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RSP20191323 2013-03-13 2014-03-11 Derivati 2-hidroksi-1-{4-[(4-fenilfenil)karbonil]piperazin-1-il}etan-1-ona i srodna jedinjenja kao inhibitori sintaze masnih kiselina (fasn) za lečenje kancera RS59411B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361779908P 2013-03-13 2013-03-13
US201361779962P 2013-03-13 2013-03-13
PCT/US2014/023388 WO2014164749A1 (en) 2013-03-13 2014-03-11 Novel compounds and compositions for inhibition of fasn
EP14779048.9A EP2968316B1 (en) 2013-03-13 2014-03-11 2-hydroxy-1-{4-[(4-phenylphenyl)carbonyl]piperazin-1-yl}ethan-1-one derivatives and related compounds as fatty acid synthase (fasn) inhibitors for the treatment of cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS59411B1 true RS59411B1 (sr) 2019-11-29

Family

ID=51658962

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP20191323 RS59411B1 (sr) 2013-03-13 2014-03-11 Derivati 2-hidroksi-1-{4-[(4-fenilfenil)karbonil]piperazin-1-il}etan-1-ona i srodna jedinjenja kao inhibitori sintaze masnih kiselina (fasn) za lečenje kancera

Country Status (37)

Country Link
US (8) US20160002188A1 (sr)
EP (2) EP2968316B1 (sr)
JP (2) JP2016517412A (sr)
KR (1) KR102194745B1 (sr)
CN (2) CN105492008B (sr)
AU (3) AU2014249003A1 (sr)
BR (1) BR112015023279B1 (sr)
CA (1) CA2905751A1 (sr)
CL (1) CL2015002698A1 (sr)
CR (1) CR20150541A (sr)
CU (1) CU24341B1 (sr)
CY (1) CY1122244T1 (sr)
DK (1) DK2968316T3 (sr)
EC (1) ECSP15043280A (sr)
ES (2) ES2753386T3 (sr)
HR (1) HRP20191860T1 (sr)
HU (1) HUE045701T2 (sr)
IL (1) IL241699B (sr)
LT (1) LT2968316T (sr)
ME (1) ME03564B (sr)
MX (1) MX364895B (sr)
MY (1) MY191366A (sr)
NI (1) NI201500141A (sr)
NO (1) NO20151329A1 (sr)
PE (1) PE20160122A1 (sr)
PH (1) PH12015502097B1 (sr)
PL (1) PL2968316T3 (sr)
PT (1) PT2968316T (sr)
RS (1) RS59411B1 (sr)
RU (2) RU2686323C2 (sr)
SA (1) SA515361086B1 (sr)
SG (2) SG10201707409PA (sr)
SI (1) SI2968316T1 (sr)
SM (1) SMT201900585T1 (sr)
TN (1) TN2015000420A1 (sr)
WO (2) WO2014164749A1 (sr)
ZA (1) ZA201506922B (sr)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG10201707409PA (en) 2013-03-13 2017-10-30 Forma Therapeutics Inc Novel compounds and compositions for inhibition of fasn
CA2907657A1 (en) 2013-03-21 2014-09-25 Merck Patent Gmbh Piperazine derivatives as fasn inhibitors
CN107427506A (zh) * 2014-10-14 2017-12-01 拉霍拉敏感及免疫学研究所 低分子量蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制剂及其用途
WO2016079317A1 (en) 2014-11-20 2016-05-26 Vib Vzw Means and methods for treatment of early-onset parkinson's disease
EA201890086A1 (ru) 2015-06-18 2018-06-29 Сефалон, Инк. 1,4-замещенные производные пиперидина
ES2849951T3 (es) 2015-06-18 2021-08-24 89Bio Ltd Derivados de piperidina 4-bencil y 4-benzoil sustituidos
EP3458448B1 (en) * 2016-04-25 2021-06-23 Forma Therapeutics, Inc. Fasn inhibitors for use in treating non-alcoholic steatohepatitis
CN106806371A (zh) * 2017-01-19 2017-06-09 伊希珍 一种化合物在制备治疗发作性睡病药物中的应用
CN107056695A (zh) * 2017-01-26 2017-08-18 青岛辰达生物科技有限公司 一种治疗胃癌药物阿帕替尼的合成方法
WO2018204176A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Inhibitors of low molecular weight protein tyrosine phosphatase (lmptp) and uses thereof
US20210252011A1 (en) * 2017-10-25 2021-08-19 Forma Therapeutics, Inc. Treatment of glioblastoma with fasn inhibitors
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
CN113194752A (zh) 2018-06-01 2021-07-30 康奈尔大学 Pi3k相关疾病或病症的组合疗法
TWI767148B (zh) * 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
WO2020077071A1 (en) * 2018-10-10 2020-04-16 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting fatty acid synthase (fasn)
US10793554B2 (en) 2018-10-29 2020-10-06 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of 4-(2-fluoro-4-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)benzoyl)piperazin-1-yl)(1-hydroxycyclopropyl)methanone
WO2020092376A1 (en) * 2018-10-29 2020-05-07 Forma Therapeutics, Inc. Treating non-alcoholic steatohepatitis (nash)
AU2019395201A1 (en) 2018-12-06 2021-05-20 Daiichi Sankyo Company, Limited Cycloalkane-1,3-diamine derivative
US20220400732A1 (en) * 2019-03-21 2022-12-22 Cornell University Anti-fructose therapy for colorectal and small intestine cancers
BR112022002387A2 (pt) * 2019-12-20 2022-09-06 Landos Biopharma Inc Composto da fórmula z-y-q-y' ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo
US20250042920A1 (en) * 2021-11-29 2025-02-06 Ocean University Of China Imidazothiazole derivative, preparation method therefor, and application thereof
EP4642451A2 (en) * 2022-12-28 2025-11-05 Seattle Children's Hospital d/b/a Seattle Children's Research Institute N-myristoyltransferase inhibitors and methods of use
CN121085942A (zh) * 2025-08-28 2025-12-09 中国海洋大学 3，5-位取代的咪唑并噻二唑杂环衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (206)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5759837A (en) 1989-01-17 1998-06-02 John Hopkins University Chemotherapy for cancer by inhibiting the fatty acid biosynthetic pathway
EP0385043A1 (en) * 1989-02-28 1990-09-05 Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. (Faes) New derivatives of 4-substituted piperazines
HU209678B (en) 1992-06-09 1994-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing biologically active eburnamenin-14-carbonyl-amino derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5376664A (en) 1992-07-27 1994-12-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Unsymmetrical mono-3-nitro bis-naphthalimides as anticancer agents
CA2077252C (en) * 1992-08-31 2001-04-10 Khashayar Karimian Methods of making ureas and guanidines, and intermediates therefor
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
ES2251002T3 (es) 1995-11-17 2006-04-16 The Johns Hopkins University Inhibicion de sintasa de acido graso, como medio para reducir la masa adipocita.
CA2260767A1 (en) 1996-07-19 1998-01-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fas ligand-like protein, its production and use
DE19743435A1 (de) 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
US6413974B1 (en) 1998-02-26 2002-07-02 Aventis Pharmaceuticals Inc. 6,9,-disubstituted 2-[trans-(4-aminocyclohexyl) amino] purines
JP2002512368A (ja) 1998-04-23 2002-04-23 カロ バイオ ユー エス エイ，インコーポレイテッド 受容体の生物活性を調節するための化合物の能力を予測する方法
JP4554077B2 (ja) 1998-06-11 2010-09-29 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド ピラジノンプロテアーゼインヒビター
CA2342251A1 (en) 1998-08-28 2000-03-09 Scios Inc. Use of piperidines and/or piperazines as inhibitors of p38-alpha kinase
AU1071200A (en) 1998-10-19 2000-05-08 Biotech Australia Pty Limited Systems for oral delivery
CO5190665A1 (es) 1999-06-23 2002-08-29 Smithkline Beecham Corp Compuestos de indol
CO5180605A1 (es) 1999-06-23 2002-07-30 Smithkline Beecham Corp Compuestos de indol
BR0013112A (pt) 1999-08-10 2002-06-11 British Biotech Pharm Agentes antibacterianos
WO2001014362A1 (en) 1999-08-23 2001-03-01 Smithkline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
HK1047928A1 (zh) 1999-08-23 2003-03-14 Smithkline Beecham Corporation 脂肪酸合成酶抑制剂
AR029001A1 (es) 1999-08-23 2003-06-04 Smithkline Beecham Corp Derivados de bencil-3,4-metilendioxicinamico y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento
US6541477B2 (en) * 1999-08-27 2003-04-01 Scios, Inc. Inhibitors of p38-a kinase
JP2003508509A (ja) * 1999-09-04 2003-03-04 アストラゼネカ アクチボラグ ピルビン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤としてのアミド
US6486211B1 (en) 1999-10-22 2002-11-26 Smithkline Beecham Corporation Indole compounds
WO2001030752A2 (en) 1999-10-22 2001-05-03 Smithkline Beecham Corporation Indole compounds for treating bacterial infections
WO2001036003A2 (en) 1999-11-15 2001-05-25 Drug Innovation & Design, Inc. Selective cellular targeting: multifunctional delivery vehicles
EP1255567A1 (en) 1999-11-15 2002-11-13 Drug Innovation &amp; Design, Inc. Selective cellular targeting: multifunctional delivery vehicles
CA2391534A1 (en) 1999-11-15 2001-05-25 Drug Innovation & Design, Inc. Selective cellular targeting: multifunctional delivery vehicles
WO2001090099A1 (en) 2000-05-24 2001-11-29 Smithkline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
EP1164374A1 (en) 2000-06-16 2001-12-19 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Method for identifying apoptosis-modified proteins
AU2001266070A1 (en) 2000-06-16 2001-12-24 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. Method for identifying apoptosis-modified proteins
US6608059B1 (en) 2000-06-27 2003-08-19 Smithkline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
AU2001271531A1 (en) 2000-06-27 2002-01-08 Smith Kline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
AU2001271718A1 (en) 2000-06-29 2002-01-14 Smith Kline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
EP1318803A1 (en) 2000-08-02 2003-06-18 SmithKline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
WO2002009651A2 (en) 2000-08-02 2002-02-07 Smithkline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
JP2004513887A (ja) 2000-09-22 2004-05-13 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 脂肪酸合成酵素阻害剤
KR20030034232A (ko) 2000-09-29 2003-05-01 닛뽕소다 가부시키가이샤 티에노피리미딘 화합물 및 그 염 및 제조방법
EP1322610A2 (en) * 2000-09-29 2003-07-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. PIPERAZINE BASED INHIBITORS OF FACTOR Xa
US20070208087A1 (en) * 2001-11-02 2007-09-06 Sanders Virginia J Compounds, compositions and methods for the treatment of inflammatory diseases
WO2002055661A2 (en) 2000-11-17 2002-07-18 Smithkline Beecham Corporation Fatty acid synthase inhibitors
AU2002247847A1 (en) 2001-04-09 2002-10-21 Lorantis Limited Therapeutic use and identification of modulators of a hedgehog signalling pathway or one of its target pathways
KR20040004642A (ko) 2001-05-23 2004-01-13 덴드레온 샌 디에고 엘엘씨 세포 표면 프로테아제에 의해 활성화되는 접합체 및 이의치료학적 용도
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
FR2829766A1 (fr) 2001-09-14 2003-03-21 Lipha Derives d'oxamates comportant un heterocycle azote diversement substitue
CN1273465C (zh) 2001-09-21 2006-09-06 保宁制药株式会社 嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法
CN1620294A (zh) 2001-12-20 2005-05-25 Osi药物公司 嘧啶a2b选择性拮抗剂化合物,它们的合成及用途
US20030170244A1 (en) 2001-12-21 2003-09-11 Pluenneke John D. Inhibition of Fas signaling
US20050119251A1 (en) 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
US7375134B2 (en) 2002-03-05 2008-05-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
US7728153B2 (en) 2002-04-17 2010-06-01 The Burnham Institute For Medical Research Method for the asymmetric synthesis of beta-lactone compounds
WO2003088975A1 (en) 2002-04-17 2003-10-30 The Burnham Institute Inhibition of fatty acid synthase by beta-lactones and other compounds for inhibition of cellular proliferation
EP1505068A4 (en) * 2002-04-23 2008-03-19 Shionogi & Co PYRAZOLO (1,5-a) PYRIMIDINE DERIVATIVE AND INHIBITOR OF NAD (P) H OXIDASE CONTAINING SAID DERIVATIVE
US20040001801A1 (en) 2002-05-23 2004-01-01 Corvas International, Inc. Conjugates activated by cell surface proteases and therapeutic uses thereof
EP2386551A1 (en) 2002-07-09 2011-11-16 Fasgen Inc. Novel compounds, pharmaceutical compositions containing same, and methods of use for same
WO2004009015A2 (en) 2002-07-18 2004-01-29 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of obesity
MXPA05001592A (es) 2002-08-09 2005-05-05 Astrazeneca Ab Oxadiazoles como moduladores de receptor-5 de glutamato metabotropico.
AU2003268493A1 (en) 2002-09-11 2004-04-30 Merck & Co., Inc. Piperazine urea derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
AU2003218462A1 (en) 2002-10-01 2004-04-23 Merck And Co., Inc. Treatment of obesity and other disorders associated with excessive food intake
US20060052597A1 (en) 2002-10-22 2006-03-09 Best Desmond J Aryloxyalkylamine derivatives as h3 receptor ligands
AU2003297564A1 (en) 2002-12-04 2004-06-23 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US20040122033A1 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Nargund Ravi P. Combination therapy for the treatment of obesity
EP1635832A2 (en) 2003-06-06 2006-03-22 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes
WO2005000217A2 (en) 2003-06-06 2005-01-06 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of dyslipidemia
WO2004110368A2 (en) 2003-06-06 2004-12-23 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of hypertension
EP1648457A2 (en) 2003-07-22 2006-04-26 Merck & Co., Inc. Piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
OA13235A (en) 2003-08-14 2006-12-13 Pfizer Piperazine derivatives for the treatment of HIV infections.
US20050043300A1 (en) 2003-08-14 2005-02-24 Pfizer Inc. Piperazine derivatives
WO2005035534A1 (ja) 2003-10-08 2005-04-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 複素ビシクロ環および複素トリシクロ環化合物およびその医薬
GB0326029D0 (en) * 2003-11-07 2003-12-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005073186A1 (ja) * 2004-01-29 2005-08-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. ピロリジン誘導体
TW200528101A (en) * 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ548817A (en) 2004-03-10 2009-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv MTP inhibiting aryl piperidines or piperazines substituted with 5-membered heterocycles
PE20060285A1 (es) 2004-03-30 2006-05-08 Aventis Pharma Inc Piridonas sustituidas como inhibidores de pol(adp-ribosa)-polimerasa (parp)
US8008301B2 (en) 2004-04-01 2011-08-30 Eli Lilly And Company Histamine H3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
SI1735278T1 (sl) 2004-04-01 2010-05-31 Lilly Co Eli Agenti histamin h receptorja priprava in terapevtska uporaba
MXPA06011770A (es) 2004-04-12 2007-04-13 Torrent Pharmaceuticals Ltd 2-propen-1-onas como inductores de hsp 70.
ATE531705T1 (de) * 2004-05-18 2011-11-15 Schering Corp Substituierte 2-chinolyloxazole geeignet als pde4 inhibitoren
BRPI0510137A (pt) 2004-05-19 2007-10-02 Solvay Pharm Gmbh medicamentos contendo n-sulfamoil-n'-arilpiperazinas para a profilaxia ou tratamento da obesidade e condições relacionadas
US20050261292A1 (en) 2004-05-19 2005-11-24 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Pharmaceutical composition containing N-sulfamoyl-N'-arylpiperazines for the treatment or inhibition of obesity and related conditions
EP1767532A4 (en) 2004-05-28 2009-04-01 Riken PROCESS FOR THE PREPARATION OF FULLER DERIVATIVES
CA2577191A1 (en) 2004-08-26 2006-03-02 Kudos Pharmaceuticals Limited 4-heteroarylmethyl substituted phthalazinone derivatives
WO2006032322A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 4Sc Ag NOVEL HETEROCYCLIC NF-κB INHIBITORS
US7829712B2 (en) 2004-09-20 2010-11-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase
CN101027075A (zh) 2004-09-24 2007-08-29 默克公司 用于治疗肥胖的组合疗法
AU2005294575B2 (en) 2004-10-04 2011-11-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Lactam compounds useful as protein kinase inhibitors
US20080200376A1 (en) 2004-10-29 2008-08-21 Maccoss Malcolm Compositions and Methods For the Treatment Of Obesity and Sexual Dysfunction
FR2877667B1 (fr) 2004-11-05 2007-03-23 Sod Conseils Rech Applic Derives de 4,7-dioxobenzothiazole-2-carboxamides, leur preparation et leurs applications therapeutiques
CN101115726A (zh) 2004-12-03 2008-01-30 先灵公司 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪
FR2879598B1 (fr) 2004-12-17 2007-03-30 Sod Conseils Rech Applic Inhibiteurs de phosphatases cdc25
EP1884513A4 (en) 2005-05-23 2010-04-28 Japan Tobacco Inc PYRAZOLE COMPOUND AND THERAPEUTIC AGENT FOR DIABETES COMPRISING THE SAME
US20060270650A1 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Macneil Tanya Combination therapy for the treatment of obesity
EP1896453B1 (en) 2005-06-20 2009-12-02 Schering Corporation Carbon-linked substituted piperidines and derivatives thereof useful as histamine h3 antagonists
GB0518237D0 (en) 2005-09-07 2005-10-19 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US7473688B2 (en) 2005-09-13 2009-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Indolobenzazepine HCV NS5B inhibitors
EP1928236B1 (en) 2005-09-27 2011-11-23 Irm Llc Diarylamine-containing compounds and compositions, and their use as modulators of c-kit receptors
RU2416603C9 (ru) * 2005-10-25 2012-06-20 Сионоги Энд Ко., Лтд. Производные аминодигидротиазина
RU2008123388A (ru) 2005-11-14 2009-12-27 Айрм Ллк (Bm) Соединения и композиции в качестве модуляторов lxr
ATE449776T1 (de) 2005-12-15 2009-12-15 Hoffmann La Roche Pyrroloä2,3-cüpyridinderivate
BRPI0619985A2 (pt) 2005-12-16 2011-10-25 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas, métodos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, de obesidade e de diabetes do tipo ii em um ser humano ou animal e usos dos compostos
JP2009521448A (ja) 2005-12-21 2009-06-04 シェーリング コーポレイション ヒスタミンｈ３アンタゴニストとして有用なフェノキシピペリジンおよびそのアナログ
MX2008008339A (es) 2005-12-21 2008-09-03 Schering Corp Derivados de anilina sustituida ùtiles como antagonistas de la histamina h3.
US20070203236A1 (en) 2006-01-11 2007-08-30 Smith Jeffrey W Novel antagonists of the human fatty acid synthase thioesterase
US8008354B2 (en) 2006-01-11 2011-08-30 Burnham Institute For Medical Research Death receptor sensitizing compounds and methods of use therefor
AU2007204426A1 (en) 2006-01-13 2007-07-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclohexyl piperazinyl methanone derivatives and their use as histamine H3 receptor modulators
CN101400682A (zh) 2006-01-20 2009-04-01 先灵公司 治疗异常脂血症的杂环烟酸受体激动剂
AU2007206997B2 (en) 2006-01-23 2011-11-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclohexyl sulfonamide derivatives having H3 receptor activity
US20090048276A1 (en) 2006-01-30 2009-02-19 Goulet Mark T Inhibitors of Fatty Acid Synthase (Fas)
US7807671B2 (en) 2006-04-25 2010-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Diketo-piperazine and piperidine derivatives as antiviral agents
US7601716B2 (en) 2006-05-01 2009-10-13 Cephalon, Inc. Pyridopyrazines and derivatives thereof as ALK and c-Met inhibitors
BRPI0711740A2 (pt) 2006-05-30 2011-12-06 Hoffmann La Roche compostos, processo para a sua manufatura,composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, método para o tratamento ou prevenção de obesidade, de diabetes do tipo ii, e uso dos compostos na manufatura de medicamentos
GB0610680D0 (en) 2006-05-31 2006-07-12 Istituto Di Ricerche D Biolog Therapeutic compounds
WO2007138355A1 (en) 2006-05-31 2007-12-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1(2h)-one and pyrrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-1(2h)-one derivatives as inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase(parp)
US8088923B2 (en) 2006-07-07 2012-01-03 The Texas A&M University System Cyclic-fused beta-lactones and their synthesis
US7666888B2 (en) * 2006-07-20 2010-02-23 Amgen Inc. Substituted azole aromatic heterocycles as inhibitors of 11β-HSD-1
US20110172230A1 (en) * 2006-08-23 2011-07-14 Takahiro Ishii Urea compound or salt thereof
CA2662337A1 (en) 2006-09-05 2008-03-13 Bipar Sciences, Inc. Inhibition of fatty acid synthesis by parp inhibitors and methods of treatment thereof
JP5489333B2 (ja) 2006-09-22 2014-05-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 脂肪酸合成阻害剤を用いた治療の方法
JO2653B1 (en) 2006-10-24 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Tetrahydroflavin 1-carboxylic acid substituted with pyridine or pyrazine inhibit MTB
EP2091915A1 (de) 2006-11-02 2009-08-26 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Neues mit piperazin-1-sulfonsäure substituiertes diphenylazetidinon mit verbesserten pharmakologischen eigenschaften
WO2008059214A1 (en) 2006-11-13 2008-05-22 Astrazeneca Ab Bisamlde derivatives and use thereof as fatty acid synthase inhibitors
CN101190894A (zh) 2006-11-23 2008-06-04 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 脂肪酸合成酶抑制剂及其制药用途
EA201300152A1 (ru) 2006-11-27 2013-07-30 Х. Лундбекк А/С Гетероариламидные производные
KR20090094125A (ko) * 2006-12-08 2009-09-03 엑셀리시스, 인코포레이티드 Ｌｘｒ 및 ｆｘｒ 조절자
TW200833663A (en) 2006-12-21 2008-08-16 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
WO2008075077A1 (en) 2006-12-21 2008-06-26 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives for the treatment of obesity
TW200831092A (en) 2006-12-21 2008-08-01 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US8466150B2 (en) 2006-12-28 2013-06-18 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase
DE102007007751A1 (de) 2007-02-16 2008-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2008106167A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
ES2369440T3 (es) 2007-02-28 2011-11-30 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Método para el tratamiento de la hepatitis viral de tipo c crónica usando ro 113-0830.
PT2144604E (pt) 2007-02-28 2011-10-19 Conatus Pharmaceuticals Inc Métodos para o tratamento da hepatite c viral crónica utilizando ro-113-0830
JP2010520291A (ja) 2007-03-07 2010-06-10 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗狭心症化合物としての重水素化ピペラジン誘導体
CA2681809C (en) 2007-03-30 2012-06-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazolidinone derivatives
US7682857B2 (en) 2007-04-16 2010-03-23 Mitsubishi Electric Corporation Method for manufacturing semiconductor optical device
EP2151435A4 (en) 2007-04-24 2011-09-14 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
EP2074103A1 (en) 2007-04-25 2009-07-01 Exelixis, Inc. 6-phenylpyrimidinones as pim modulators
JP2010529994A (ja) 2007-06-13 2010-09-02 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 置換ピペラジン
EP2170350B1 (en) * 2007-06-21 2013-09-11 Cara Therapeutics, Inc. Substituted imidazoheterocycles
EP2019091A1 (en) * 2007-06-25 2009-01-28 Fundació Privada Institut d'Investigació Biomédica de Girona - Dr. Josep Trueta Novel polyhydroxylated compounds as Fatty Acid Synthase (FASN) inhibitors
US20090023727A1 (en) 2007-07-05 2009-01-22 Muhammad Hashim Javaid Phthalazinone derivatives
US8314091B2 (en) 2007-08-20 2012-11-20 Msd Oss B.V. N-benzyl,N'-arylcarbonylpiperazine derivatives
MX2010003868A (es) * 2007-10-09 2010-04-27 Hoffmann La Roche Cis-imidazolinas quirales.
CN101939650A (zh) 2007-11-13 2011-01-05 菲思根诊断学有限公司 磷酸化脂肪酸合酶与癌症
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
WO2009099736A2 (en) 2008-02-06 2009-08-13 Lead Therapeutics, Inc. Benzoxazole carboxamide inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)
WO2009098282A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Novasaid Ab Low molecular weight 2,5-disubstituted thiophene derivatives and use thereof in therapy
US8129398B2 (en) 2008-03-19 2012-03-06 Bristol-Myers Squibb Company HIV integrase inhibitors
WO2009132202A2 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
TW201006816A (en) 2008-05-15 2010-02-16 Organon Nv Hexafluoroisopropanol derivatives
WO2009143404A1 (en) 2008-05-23 2009-11-26 Wyeth Piperazine metabotropic glutamate receptor 5 (mglur5) negative allosteric modulators for anxiety/depression
WO2009151910A2 (en) 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
ES2625817T3 (es) * 2008-08-06 2017-07-20 Medivation Technologies, Inc. Inhibidores de tipo Dihidropiridoftalazinona de poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP)
TW201022230A (en) 2008-08-28 2010-06-16 Organon Nv 1-(4-ureidobenzoyl)piperazine derivatives
WO2010056309A2 (en) 2008-11-14 2010-05-20 The Scripps Research Institute Methods and compositions related to targeting monoacylglycerol lipase
EP2414348B1 (en) 2009-04-03 2013-11-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic piperidine and piperazine derivatives as gpcr modulators for the treatment of obesity, diabetes and other metabolic disorders
US20120156138A1 (en) 2009-04-14 2012-06-21 Smith Larry J Methods and Compositions for the Treatment of Medical Conditions Involving Cellular Reprogramming
CN102459272B (zh) 2009-05-27 2014-08-06 健泰科生物技术公司 对P110δ具有选择性的为PI3K抑制剂的二环嘧啶化合物和使用方法
CA2764526A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Christine Kritikou The use of spinosyns and spinosyn compositions against diseases caused by protozoans, viral infections and cancer
WO2011035018A2 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Fate Therapeutics, Inc. Suicide ready cells
WO2011037793A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
ES2558742T3 (es) 2009-09-28 2016-02-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Compuestos inhibidores de PI3K de benzoxepina y métodos de uso
WO2011042145A1 (en) 2009-10-07 2011-04-14 Siena Biotech S.P.A. Wnt pathway antagonists
EP2493310A4 (en) 2009-10-27 2014-03-12 Glaxosmithkline Llc BENZIMIDAZOLES AS INHIBITORS OF ACID GRAS SYNTHASE
EP2493910A1 (en) 2009-10-30 2012-09-05 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic ghrelin receptor antagonists and inverse agonists and methods of using the same
WO2011066211A1 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Glaxosmithkline Llc Azabenzimidazoles as fatty acid synthase inhibitors
ES2509951T3 (es) 2010-02-22 2014-10-20 Glaxosmithkline Llc Triazolonas como inhibidores de sintasa de ácidos grasos
EP3159331A1 (en) 2010-05-05 2017-04-26 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Tetrazolones as inhibitors of fatty acid synthase
US8450350B2 (en) 2010-05-05 2013-05-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Triazoles as inhibitors of fatty acid synthase
WO2011163612A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Trustees Of Tufts College Niacin mimetics, and methods of use thereof
JP5925771B2 (ja) 2010-06-24 2016-05-25 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ ナイアシン模倣体、およびその使用方法
BR112013002112B1 (pt) 2010-07-29 2021-04-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto, ou de um respectivo sal farmaceuticamente aceitável, ou de uma composição
CN102372698A (zh) 2010-08-10 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JP2013537233A (ja) 2010-09-17 2013-09-30 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド 脂肪酸合成酵素阻害剤
WO2012037299A2 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxosmithkline Llc Fatty acid synthase inhibitors
JP2013542960A (ja) 2010-11-08 2013-11-28 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ナンバー２、リミテッド 脂肪酸シンターゼ阻害剤
US20130345270A1 (en) * 2010-11-12 2013-12-26 Waake Forest University Health Sciences Methods of treating cancer and other disorders
AU2011329233A1 (en) 2010-11-15 2013-05-23 Abbvie Deutschland Gmbh & Co Kg NAMPT and ROCK inhibitors
CA2849207A1 (en) 2010-11-24 2012-05-31 Craig Townsend Methods of screening compounds that are cytotoxic to tumor cells and methods of treating tumor cells using such compounds
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
US20130303551A1 (en) 2011-01-10 2013-11-14 Nicholas D. Adams Pyrimidinone derivatives as fatty acid synthase inhibitors
JP5959537B2 (ja) 2011-01-28 2016-08-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 置換ピリジニル−ピリミジン及び医薬としてのその使用
US8871790B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 3-V Biosciences, Inc. Heterocyclic modulators of lipid synthesis
WO2012122391A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 3-V Biosciences, Inc. Heterocyclic modulators of lipid synthesis
EP2686305B1 (en) 2011-03-14 2020-09-16 Impact Therapeutics, Inc. Quinazolinediones and their use
TWI527800B (zh) 2011-04-01 2016-04-01 南京英派藥業有限公司 作為聚（二磷酸腺苷酸－核醣）聚合酶（ｐａｒｐ）之抑制劑之１－（芳基甲基）喹唑啉－２，４（１ｈ，３ｈ）－二酮及其應用
SG194697A1 (en) 2011-05-03 2013-12-30 Agios Pharmaceuticals Inc Pyruvate kinase activators for use in therapy
ES2746558T3 (es) 2011-05-03 2020-03-06 Agios Pharmaceuticals Inc Activadores de piruvato cinasa R para uso en terapia
WO2013028495A1 (en) * 2011-08-19 2013-02-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Dihydropyridophthalazinone inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase (parp) for the treatment of multiple myeloma
WO2013028445A1 (en) * 2011-08-19 2013-02-28 Glaxosmithkline Llc Fatty acid synthase inhibitors
MX2014002459A (es) * 2011-08-30 2014-04-10 Chdi Foundation Inc Inhibidores de quinurenina-3-monooxigenasa, composiciones farmaceuticas y metodos de uso de los mismos.
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2771340B1 (en) 2011-10-25 2016-04-13 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US9102631B2 (en) 2011-11-01 2015-08-11 Impact Therapeutics, Inc. 1-(arylmethyl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-2,4-diones and analogs and the use thereof
CN103130723B (zh) 2011-11-30 2015-01-14 成都地奥制药集团有限公司 一种多聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂
CN102627610B (zh) * 2012-04-11 2014-06-25 江苏先声药物研究有限公司 一类苯并咪唑类衍生物及其应用
US9096579B2 (en) 2012-04-20 2015-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amino-indolyl-substituted imidazolyl-pyrimidines and their use as medicaments
CN103420890B (zh) 2012-05-15 2015-06-24 天津药物研究院 3-吡咯甲酸衍生物及其制备方法和用途
AR092211A1 (es) 2012-09-24 2015-04-08 Merck Patent Ges Mit Beschränkter Haftung Derivados de hidropirrolopirrol
SG10201707409PA (en) * 2013-03-13 2017-10-30 Forma Therapeutics Inc Novel compounds and compositions for inhibition of fasn
CA2907657A1 (en) 2013-03-21 2014-09-25 Merck Patent Gmbh Piperazine derivatives as fasn inhibitors
SG11201600726QA (en) 2013-07-29 2016-03-30 Merck Patent Gmbh 1,3-disubstituted cyclopentane derivatives
ES2849951T3 (es) 2015-06-18 2021-08-24 89Bio Ltd Derivados de piperidina 4-bencil y 4-benzoil sustituidos
EA201890086A1 (ru) 2015-06-18 2018-06-29 Сефалон, Инк. 1,4-замещенные производные пиперидина
EP3458448B1 (en) 2016-04-25 2021-06-23 Forma Therapeutics, Inc. Fasn inhibitors for use in treating non-alcoholic steatohepatitis

Also Published As

Publication number Publication date
US10457655B2 (en) 2019-10-29
MX364895B (es) 2019-05-10
US20190241533A1 (en) 2019-08-08
AU2014249003A1 (en) 2015-10-15
BR112015023279A2 (pt) 2017-07-18
ECSP15043280A (es) 2019-03-29
JP2016517412A (ja) 2016-06-16
US10995078B2 (en) 2021-05-04
CL2015002698A1 (es) 2016-08-19
ES2753386T3 (es) 2020-04-08
PL2968316T3 (pl) 2019-12-31
SI2968316T1 (sl) 2019-11-29
PT2968316T (pt) 2019-10-29
RU2019111684A (ru) 2019-06-11
US20160002188A1 (en) 2016-01-07
KR102194745B1 (ko) 2020-12-24
AU2017268536B2 (en) 2019-07-11
IL241699A0 (en) 2015-11-30
PE20160122A1 (es) 2016-02-12
IL241699B (en) 2021-09-30
US20200017458A1 (en) 2020-01-16
AU2019246753A1 (en) 2019-10-24
SA515361086B1 (ar) 2021-06-01
DK2968316T3 (da) 2019-10-07
RU2686323C2 (ru) 2019-04-25
SG10201707409PA (en) 2017-10-30
NI201500141A (es) 2016-02-16
JP2019048833A (ja) 2019-03-28
CN105492008B (zh) 2020-11-27
AU2019246753B2 (en) 2020-10-22
CA2905751A1 (en) 2014-10-09
ES2861180T3 (es) 2021-10-05
EP2968316B1 (en) 2019-08-07
MY191366A (en) 2022-06-20
US20180050997A1 (en) 2018-02-22
SMT201900585T1 (it) 2019-11-13
NO20151329A1 (en) 2015-10-06
WO2014164749A1 (en) 2014-10-09
LT2968316T (lt) 2019-10-25
WO2014164767A1 (en) 2014-10-09
ME03564B (me) 2020-07-20
US10399951B2 (en) 2019-09-03
CY1122244T1 (el) 2020-11-25
EP3587406B1 (en) 2021-01-27
EP3587406A1 (en) 2020-01-01
TN2015000420A1 (en) 2017-01-03
US20190241532A1 (en) 2019-08-08
CN105492008A (zh) 2016-04-13
CR20150541A (es) 2016-01-04
MX2015012470A (es) 2016-06-28
PH12015502097B1 (en) 2023-02-03
RU2737434C2 (ru) 2020-11-30
HRP20191860T1 (hr) 2019-12-27
HK1220409A1 (en) 2017-05-05
US20200347025A1 (en) 2020-11-05
EP2968316A1 (en) 2016-01-20
US10800750B2 (en) 2020-10-13
AU2017268536A1 (en) 2017-12-21
BR112015023279B1 (pt) 2021-01-19
CN112521369A (zh) 2021-03-19
RU2015141772A (ru) 2017-04-19
ZA201506922B (en) 2019-12-18
US20180370933A1 (en) 2018-12-27
KR20150143479A (ko) 2015-12-23
US20210214323A1 (en) 2021-07-15
JP6790040B2 (ja) 2020-11-25
PH12015502097A1 (en) 2016-01-11
HUE045701T2 (hu) 2020-01-28
RU2019111684A3 (sr) 2019-11-28
CU24341B1 (es) 2018-05-08
US10450286B2 (en) 2019-10-22
CU20150120A7 (es) 2016-04-25
SG11201507486SA (en) 2015-10-29
US10472342B2 (en) 2019-11-12
EP2968316A4 (en) 2016-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10995078B2 (en) Compounds and compositions for inhibition of FASN
JP2019518059A (ja) ＰＩ３Ｋβ阻害剤としてのアザベンゾイミダゾール誘導体
CN106852142A (zh) 作为醛固酮合酶抑制剂的螺二胺衍生物
TW201319067A (zh) 三唑并吡啶化合物
JP2022547294A (ja) キナーゼ阻害剤としての３，５－ジ置換ピラゾール化合物およびその応用
CN121925410A (zh) 3-苯基丙胺衍生物
HK40018685A (en) 2-hydroxy-1-{4-[(4-phenylphenyl)carbonyl]piperazin-1-yl}ethan-1-one derivatives and related compounds as fatty acid synthase (fasn) inhibitors for the treatment of cancer
HK40018685B (en) 2-hydroxy-1-{4-[(4-phenylphenyl)carbonyl]piperazin-1-yl}ethan-1-one derivatives and related compounds as fatty acid synthase (fasn) inhibitors for the treatment of cancer
HK1220409B (en) 2-hydroxy-1-{4-[(4-phenylphenyl)carbonyl]piperazin-1-yl}ethan-1-one derivatives and related compounds as fatty acid synthase (fasn) inhibitors for the treatment of cancer
HK40057478B (zh) Hpk1抑制剂及其使用方法