RS60321B1 - Čvrste kompozicije koje sadrže glp-1 agonist i so n-(8-(2- hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline - Google Patents

Čvrste kompozicije koje sadrže glp-1 agonist i so n-(8-(2- hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline

Info

Publication number
RS60321B1
RS60321B1 RS20200612A RSP20200612A RS60321B1 RS 60321 B1 RS60321 B1 RS 60321B1 RS 20200612 A RS20200612 A RS 20200612A RS P20200612 A RSP20200612 A RS P20200612A RS 60321 B1 RS60321 B1 RS 60321B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
ethoxy
glp
composition
composition according
amino
Prior art date
Application number
RS20200612A
Other languages
English (en)
Inventor
Simon Bjerregaard
Per Sauerberg
Nielsen Flemming Seier
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43903993&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS60321(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of RS60321B1 publication Critical patent/RS60321B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)

Description

OBLAST PRONALASKA
Predmetni pronalazak odnosi se na čvrste kompozicije koje sadrže GLP-1 agonist i so N-(8-(2- hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline i njihovu upotrebu u medicini.
STANJE TEHNIKE
Humani GLP-1 i njegovi analozi imaju nisku oralnu bioraspoloživost. Izloženost i bioraspoloživost humanog GLP-1 i njegovih analoga je veoma niska nakon oralne primene. Humani GLP-1 i njegovi analozi mogu se samo detektovati u plazmi nakoj oralne primene ukoliko su formulisani sa određenim poboljšivačima apsorpcije u posebnoj količini. Steinert et al. (Am J Clin Nutr, Oct 2010; 92: 810 – 817) i Beglinger et al.
(Clinical Pharmacology and therapeutics, Vol 84, no. 4, Oct 2008, p. 468-474) opisuje oralno davanje tablete koja sadrži GLP-1(7-36)amid i 150 i 200 mg natrijum N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilata (SNAC), respektivno. WO 2010/020978 opisuje oralnu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži protein i N-(8-2-hidroksibenzoil)amino)kaprilat (SNAC). US2005/0148497 opisuje oralnu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži GLP-1 jedinjenje i različita sredstva za isporuku. WO 2010/092163 opisuje oralnu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži DPP-4 inhibitor i opciono dodatno antidijabetičko sredstvo.
Još uvek postoji potreba za optimizovanom farmaceutskom kompozicijom za oralno davanje GLP-1 agonista, kao što je GLP-1 agonist koji sadrži supstituent.
KRATAK PRIKAZ PRONALASKA
Pronalazak se odnosi na čvrstu kompoziciju za oralnu primenu koja sadrži GLP-1 agonist i so N- (8- (2-hidroksibenzoil)amino) kaprilne kiseline, pri čemu data kompozicija sadrži najmanje 60% date soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino) kaprilne kiseline i pri čemu dati GLP-1 agonist je semaglutid. U pojedinim realizacijama, pronalazak se odnosi na kompoziciju, kao ovde opisanu, za upotrebu u medicini.
OPIS PRONALASKA
Pronalazak se odnosi na čvrstu kompoziciju GLP-1 agonista i soli N- (8- (2-hidroksibenzoil)amino) kaprilne kiseline. Iznenađujuće, predmetni pronalazači su otkrili da su čvrste kompozicije koje sadrže određene količine soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino) kaprilne kiseline, kao što je SNAC, optimalne za oralno davanje semaglutida GLP-1 agonista. Prema tome, kompozicije obezbeđuju poboljšanu izloženost i/ili biodostupnost GLP-1 agonista.
Uopšteno gledano, termin „bioraspoloživost“ koji se ovde koristi odnosi se na frakciju primenjene doze aktivnog farmaceutskog sastojka (API), kao što je GLP-1 agonist, kako je ovde definisan, koji dostiže nepromenjenu sistemsku cirkulaciju. Po definiciji, kada se API daje intravenozno, njegova bioraspoloživost je 100%. Međutim, kada se primenjuje drugim načinima (poput oralnog), njegova bioraspoloživost se smanjuje (zbog nepotpune apsorpcije i/ili metabolizma prvog prolaza). Znanje o bioraspoloživosti je važno pri izračunavanju doza za ne-intravenozne načine primene/administracije.
Apsolutna oralna bioraspoloživost se izračunava kao relativna izloženost API u sistemskoj cirkulaciji nakon oralne administracije (procenjena kao površina pod koncentracijom u plazmi u odnosu na vremensku krivu, ili AUC) u poređenju sa izloženosti API nakon intravenozne primene.
GLP-1 agonist
Termin „GLP-1 agonist“ kako se ovde koristi odnosi se na jedinjenje koje potpuno ili delimično aktivira humani receptor GLP-1. U nekim realizacijama „GLP-1 agonist“ se vezuje za receptor GLP-1, npr. sa afinitetnom konstantom (KD) ili aktivira receptor sa potencijalom (EC50) ispod 1 μM npr. ispod 100 nM, mereno metodama poznatim u tehnici (videti npr. WO 98/08871) i pokazuje insulinotropnu aktivnost, pri čemu se insulinotropna aktivnost može meriti testovima in vivo or in vitro koji su poznati prosečnom stručnjaku. Na primer, GLP-1 agonist može se davati životinjama sa povećanom glukozom u krvi (npr. dobijenim korišćenjem intravenskog testa tolerancije na glukozu (IVGTT), prosečan stručnjak u tehnici će moći da odredi odgovarajuću dozu glukoze i odgovarajući režim uzorkovanja krvi, npr. u zavisnosti od vrste životinja za IVGTT) i koncentracije insulina u plazmu mereno tokom vremena.
GLP-1 agonist može biti GLP-1 analog, koji opciono sadrži jedan supstituent. Izraz „analog“ koji se ovde koristi, koji se odnosi na GLP-1 peptid (u daljem tekstu „peptid“) označava peptid gde je najmanje jedan aminokiselinski ostatak peptida supstituisan sa drugim amino kiselinskim ostatkom i/ili gde je najmanje jedan amino kiselinski ostatak izostavljen iz peptida i/ili gde je bar jedan aminokiselinski ostatak dodat u peptid i/ili gde je modifikovan najmanje jedan aminokiselinski ostatak peptida. Takvo dodavanje ili delecija amino kiselinskih ostataka može da bude na N-terminalom kraju peptida i/ili na C-terminalnom kraju peptida. Korišćena je jednostavna nomenklatura za opis GLP-1 agonista, npr. [Aib8] GLP-1 (7-37) označava analog GLP-1 (7-37) gde prirodni Ala u položaju 8 je zamenjen sa Aib. U nekim realizacijama GLP-1 agonist sadrži najviše dvanaest, kao što je maksimalno 10, 8 ili 6, aminokiselina koje su izmenjene, npr., supstitucijom, delecijom, insercijom i/ili modifikacijom, u poređenju sa npr. GLP-1 (7-37).Analog može da sadrži do 10 supstitucija, delecija, adicija i/ili insercija, kao što su do 9 supstitucija, delecija, adicije i/ili insercija, do 8 supstitucija, delecija, adicija i/ili insercija, do 7 supstitucija, delecija, adicija i/ili insercija, do 6 supstitucija, delecija, adicija i/ili insercija, do 5 supstitucija, delecija, adicije i/ili insercija, do 4 supstitucije, delecije, adicije i/ili insercije ili naviše do 3 supstitucije, delecije, adicije i/ili insercije, u poređenju sa npr, GLP-1 (7-37). Osim ako nije drugačije naznačeno, GLP-1 sadrži samo L-amino kiseline.
Pojam „GLP-1 analog“ ili „analog GLP-1“ koji se ovde koristi odnosi se na peptid ili jedinjenje, što je varijanta humanog Glukagonu sličnog Peptida-1 (GLP-1 (7-37)). GLP-1 (7-37) ima sekvencu HAEGTFTSDV SSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (SEQ ID No: 1). Pojam „varijanta" odnosi se na jedinjenje koje sadrži jednu ili više supstitucija, delecija, dodavanja i/ili insercija aminokiselina.
GLP-1 agonist može da pokazuje najmanje 60%, 65%, 70%, 80% ili 90% identičnost sekvence sa GLP-1(7-37) u odnosu na celu dužinu GLP-1(7- 37). Kao primer metode za određivanje identiteta sekvence između dva analoga, dva peptida [Aib8]GLP-1(7-37) i GLP-1(7-37) su poravnata. Identitet sekvence [Aib8] GLP-1 (7-37) u odnosu na GLP-1 (7-37) je dat brojem poravnatih identičnih ostataka umanjen za broj različitih ostataka podeljenih sa ukupnim brojem ostataka u GLP -1 (7-37). Shodno tome, u navedenom primeru identitet sekvence je (31-1)/31.
C-kraj GLP-1 agonista može biti amid.
GLP-1 agonist može biti GLP-1(7-37) ili GLP-1(7-36)amid. GLP-1 agonist može da bude eksendin-4, čija sekvenca je HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (SEQ ID No: 2).
GLP-1 agonist može da sadrži jedan supstituent koji je kovalentno vezan za peptid. Supstituent može da sadrži masnu kiselinu ili masnu dikiselinu. Supstituent može da sadrži C16, C18 ili C20 masnu kiselinu. Supstituent može da sadrži C16, C18 ili C20 masnu dikiselinu. Supstituent može da sadrži formulu (X)
(X), gde n je najmanje 13, kao što n je 13, 14, 15, 16, 17, 18 ili
O
19. Supstituent može da sadrži formulu (X), gde je n u opsegu od 13 do 19, kao što je u
opsegu od 13 do 17. Supstituentmože da sadrži formulu (X), gde n je 13, 15 ili 17.
Supstituent sadrži formulu (X), gde n je 13. Supstituent može da sadrži formulu (X), gde n je 15. Supstituent može da sadrži formulu (X), gde n je 17. Supstituent može da sadrži
jednu ili više 8-amino-3,6-dioksaoktanoične kiseline (OEG), kao što su dve OEG.
Supstituent može da bude [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino] etoksi}etoksi)acetil].
Supstituent može da bude [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil]cikloheksanekarbonil}amino)butirilamino]etoksi}etoksi )acetilamino]etoksi}etoksi)acetil].
U ovom pronalasku GLP-1 agonist je semaglutid, takođe poznat kao N-ipsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37), koji se može pripremiti kao što je opisano u WO2006/097537, Primer 4.
Kompozicija može da sadrži GLP-1 agonist ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, amid, ili estar. Kompozicija može da sadrži jednu ili više farmaceutski prihvatljivih kontrajona GLP-1 agonista.
Doza GLP-1 može biti u rasponu od 0,01 mg do 100 mg. Kompozicija može da sadrži količinu GLP-1 agonista u rasponu od 0,1 do 40 mg ili 1 do 20 mg. Kompozicija može da sadrži količinu GLP-1 agonista u rasponu od 5 do 20 mg, kao što je u rasponu od 5 do 15 mg, kao što je 5 mg, kao što je 10 mg, kao što je 15 mg, kao što je 20 mg.
Kompozicija može da sadrži količinu GLP-1 agonista u rasponu od 0,05 do 25 μmol, kao što je u rasponu od 0,5 do 2,5 μmol.
Više GLP-1 agonista je pominjano u WO93/19175, WO96/29342, WO98/08871, WO99/43707, WO99/43706, WO99/43341, WO99/43708, WO2005/027978, WO2005/058954, WO2005/058958, WO2006/005667, WO2006/037810, WO2006/037811, WO2006/097537, WO2006/097538, WO2008/023050, WO2009/030738, WO2009/030771 i WO2009/030774.
Drugi GLP-1 agonisti su N-ipsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-karboksi-3-{[1-(19-karboksinonadekanoil) piperidin-4-karbonil]amino}propionilamino)etoksi]etoksi}acetilamino)etoksi]etoksi}acetil [desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)amid; N-ipsilon26{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-karboksi-3-{[1-(19-karboksinonadekanoil) piperidin-4-karbonil]amino} propionilamino)etoksi]etoksi}acetilamino)etoksi] etoksi}acetil [desaminoHis7, Arg34] GLP-1-(7-37); N-ipsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-karboksi-3-{[1-(19-karboksinonadekanoil) piperidin-4-karbonil]amino}propionilamino)etoksi] etoksi} acetilamino)etoksi] etoksi}acetil[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-karboksiheptadekanoil)piperidin-4ilkarbonilamino]3-karboksipropionilamino)etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi] etoksi)acetil][,DesaminoHis7, Glu22 Arg26, Arg 34, Phe(m-CF3)28]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon26-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil] cikloheksankarbonil}amino)butiril][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-{4-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino) metil]cikloheksankarbonil} amino)butirilamino]butiril}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino) metil]cikloheksankarbonil} amino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil] cikloheksankarbonil}amino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi) acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][DesaminoHis7,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({4-[(trans-19-karboksi-nonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][DesaminoHis7,Arg26,Arg34,L ys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26,A rg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino)butirilamino] etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi}etoksi)acetil[Aib8, Lys 26]GLP-1 (7-37)amid; N-ipsilon26 [2-(2-[2-(2-[2-(2-((S)-2-[trans-4-((9-karboksinonadekanoilamino] metil) cikloheksilkarbonilamino]-4-karboksibutanoilamino)etoksi)etoksi]acetilamino) etoksi]etoksi)acetil][Aib8, Lys26] GLP-1 (7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil]cikloheksan-karbonil} amino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil} amino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][DesaminoHis7,Glu22, Arg26,Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{4-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)-heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]-butirilamino}butirilamino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoil-sulfamoil)butirilamino]dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]heksanoilamino} butirilamino)butirilamino]etoksi}etoksi) acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{4-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino] butirilamino}butirilamino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]-dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil) butirilamino]heksanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetil] [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoil-sulfamoil)butirilamino]dodekanoilamino} butirilamino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]heksanoilamino} butirilamino)butirilamino] etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino] heksanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)amid; N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil) butirilamino]heksanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]dodekanoilamino}butiril-amino)butirilamino]etoksi} etoksi)acetil][Aib8,Lys33,Arg34]GLP-1-(7-34); N-ipsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino] dodekanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)amid; N-ipsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil) butirilamino]dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetilamin o]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Lys26,Arg34]GLP-1-(7-36)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino] dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-karboksi-3-{[1-(19-karboksi-nonadekanoil) piperidin-4-karbonil]amino}propionilamino)etoksi]etoksi} acetilamino)etoksi] etoksi}acetil [desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)amid; N-ipsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-karboksi-3-{[1-(19-karboksinonadekanoil) piperidin-4-karbonil]amino} propionilamino) etoksi]etoksi}acetilamino)etoksi] etoksi} acetil [Aib8,Glu22, Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-karboksihepta-dekanoil)piperidin-4-ilkarbonilamino]3-karboksi-propionilamino) etoksi)etoksi] acetilamino) etoksi] etoksi)acetil] [DesaminoHis7, Glu22,Arg26, Arg34,Phe(m-CF3)28] GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil] cikloheksankarbonil} amino)butirilamino]etoksi} etoksi)acetilamino] etoksi}etoksi)acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil]cikloheksan-karbonil} amino)butirilamino]etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi}etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil] cikloheksankarbonil}amino)butirilamino]etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi} etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino) metil]cikloheksankarbonil}amino)butirilamino]etoksi}etoksi) acetilamino] etoksi}etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-ipsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil) butirilamino]dodekanoilamino} butirilamino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil) butirilamino]dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-(3-((2-(2-(2-(2-(2-Heksadeciloksietoksi)etoksi)etoksi) etoksi) etoksi)) propionil)[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-amid; N-ipsilon37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(heksadekanoilamino)-4-karboksibutiril-amino)etoksi) etoksi] acetil)etoksi)etoksi)acetil)}-[desaminoHis7,Glu22,Arg26, Glu30,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(heksadekanoilamino)-4-karboksi-butirilamino) etoksi)etoksi]acetil)etoksi)etoksi) acetil)}-[desaminoHis7,Glu22, Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(octadekanoilamino)etoksi)etoksi) acetilamino)etoksi) etoksi)acetilamino) etoksi)etoksi) acetil)[desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1 (7-37)amid; N-ipsilon37-[4-(16-(1H-Tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil) butiril] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(19-karboksinonadekanoilamino) butirilamino] etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi} etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ipsilon37-(2-{2-[2-((S)-4-karboksi-4-{(S)-4-karboksi-4-[(S)-4-karboksi-4-(19-karboksinonadekanoilamino)butirilamino]butirilamino} butirilamino)etoksi]etoksi} acetil)[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ipsilon37-{2-[2-(2-{(S)-4-[(S)-4-(12-{4-[16-(2-tert-Butil-2H-tetrazol-5-il)-heksadekanoilsulfamoil] butirilamino}dodekanoilamino)-4-karboksibutirilamino]-4-karboksibutirilamino} etoksi)etoksi]acetil}[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1 (7-37); N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksi-heptadekanoilamino)-butirilamino]-etoksi}-etoksi)-acetilamino]-etoksi}-etoksi)-acetil] [Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-alfa37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksi-heptadekanoilamino)-butirilamino]-etoksi}-etoksi)-acetilamino]-etoksi}-etoksi)-acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,ipsilon-Lys37]GLP-1-(7-37)peptide; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksi-heptadekanoilamino)-butirilamino]-etoksi}-etoksi)-acetilamino]-etoksi}-etoksi)-acetil] [desaminoHis7, Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37); N-ipsilon36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(15-karboksipentadekanoilamino)-butirilamino]-etoksi}-etoksi)-acetilamino]-etoksi}-etoksi)-acetil] [desaminoHis7, Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys36] GLP-1-(7-37)-Glu-Lys peptid; N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GL P-1-(7-37); N-ipsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-butirilamino]-etoksi}-etoksi)-acetilamino]-etoksi}-etoksi)-acetil]-[Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Aib35,Lys37]GLP-1-(7-37); N-ipsilon37-[(S)-4-karboksi-4-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(17-karboksiheptadekanoilamino) etoksi] etoksi} acetilamino) etoksi] etoksi} acetilamino) butiril] [Aib8,Glu22,Arg26,34,Lys37] GLP-1 (7-37); N-ipsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirylamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil] [ImPr7,Glu22, Arg26,34,Lys37], GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi) dekanoilamino]butirilamino}etoksi)etoksi] acetilamino}etoksi) etoksi]acetil}, N-ipsilon37{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksi-fenoksi) dekanoilamino] butirilamino}etoksi)etoksi]acetilamino}etoksi) etoksi]acetil}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OH; N-ipsilon26 (17-karboksihepta-dekanoil)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-peptide; N-ipsilon26-(19-karboksinonadekanoil)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-(4-{[N-(2-karboksietil)-N-(15-karboksipenta-dekanoil)amino]metil}benzoil[Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi] acetilamino) etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-karboksinonadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi] acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi] acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][3-(4-Imidazolil)Propionil7,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-(karboksimetilamino)acetilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-3(S)-Sulfopropionilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Gly8,Arg34] GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-amid; N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil] [Aib8,Arg34,Pro37]GLP-1-(7-37)amid; Aib8,Lys26(N-ipsilon26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(pentadekanoilamino)-4-karboksibutirilamino)etoksi)etoksi]acetil)etoksi) etoksi)acetil)}), Arg34)GLP-1 H(7-37)-OH; N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-karboksiethil)-N-(17-karboksiheptadekanoil)amino]metil}benzoil)amino]etoksi) etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-alfa7-formil, N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoil-amino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil] [Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon2626-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8, Glu22, Arg34] GLP-1-(7-37); N-ipsilon26{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)-1,3-dikarboksipropil) carbamoil)pentadekanoilamino)-(S)-4-karboksibutirilamino] etoksi)etoksi] etoksi}etoksi)etoksi]etoksi}etoksi)etoksi]propionil} [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-karboksiethil)-N-(17-karboksiheptadekanoil)amino]metil}benzoil)amino](4(S)-karboksibutiril-amino)etoksi)
1
etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34] GLP-1(7-37); N-ipsilon26-{(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-(19-karboksinonadekanoilamino)butirilamino)butirilamino)butirilamino) butirilamino} [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-4-(17-karboksiheptadekanoil-amino)-4(S)-karboksibutiril-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]etoksi} etoksi)etoksi]etoksi}etoksi)etoksi]propionil}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-ipsilon26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4-karboksibutirilamino) etoksi)etoksi]acetil)etoksi)etoksi)acetil)}-[Aib8,22,27,30,35,Arg34,Pro37, Lys26] GLP-1 (7-37)amid; N-ipsilon26-[2-(2-[2-[4-(21-karboksiuneicosanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); and N-ipsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-karboksiuneicosanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino] etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37).
Sredstvo za isporuku: So N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline
Sredstvo za isporuku koje se koristi u ovom pronalasku je so N-(8-(2-hidrokibenzoil)amino)kaprilne kiseline. Strukturna formula N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilata je prikazana u formuli (I).
(I) OH
So N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline sadrži jedan monovalentni katjon, dva monovalentna katjona ili jedan dvovalentni katjon. So N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline odabrana je iz grupe koju čine natrijumova so, kalijumova so i kalcijumova so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline.
Soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino) kaprilata mogu se pripremiti koristeći postupak opisan npr. u WO96/030036, WO00/046182, WO01/092206 ili WO2008/028859.
So N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino) kaprilne kiseline može biti kristalna i/ili amorfna. Sredstvo za isporuku može da sadrži anhidrat, monohidrat, dihidrat, trihidrat, solvat ili jednu trećinu hidrata soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, kao i njihove kombinacije. Sredstvo za isporuku može da bude so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline kako je opisano u WO2007/121318.
Sredstvo za isporuku može da bude natrijum N-(8-(2-hidroksibenzoil) amino)kaprilat (ovde označen kao "SNAC"), poznat i kao natrijum 8-(salicililamino) oktanoat.
Količina soli N-(8-(2-hidroksibenzoil) amino)kaprilne kiseline u kompoziciji može biti najmanje 0,6 mmol, kao što je izabrano iz grupe koja se sastoji od najmanje 0,65 mmol, najmanje 0.7 mmol, najmanje 0,75 mmol, najmanje 0,8 mmol, najmanje 0,8 mmol, najmanje 0,9 mmol, najmanje 0,95 mmol i najmanje 1 mmol. Količina soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline u kompoziciji može da bude u rasponu od 0,6-2,1 mmol ili 0,6-1,9 mmol. U nekim realizacijama količina soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline u kompoziciji iznosi je u rasponu od 0,7-1,7 mmol ili 0,8-1,3 mmol. Količina soli N-(8-(2-hidroksibenzoil) amino)kaprilne kiseline u kompoziciji može biti do 2,1 mmol, kao što je izabrano iz grupe koja se sastoji od do 2,1 mmol, do 2 mmol, do 1,9 mmol, do 1,8 mmol, do 1,7 mmol, do 1,6 mmol, do 1,5 mmol, do 1,4 mmol, do 1,3 mmol, do 1,2 mmol i do 1,1 mmol. Količina soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline može da bude 1 mmol, kao što je 1,08 mmol.
Količina SNAC u kompoziciji može biti najmanje 175 mg, kao što je količina izabrana iz grupe koja se sastoji od najmanje 200 mg, najmanje 210 mg, najmanje 220 mg, najmanje 230 mg, najmanje 240 mg, najmanje 250 mg, najmanje 260 mg, najmanje 270 mg i najmanje 280 mg. Količina SNAC u kompoziciji može biti u rasponu od 175-575 mg, kao što je 200-500 mg ili 250-400 mg. Količina SNAC u kompoziciji može biti do 575 mg, kao što je količina izabrana iz grupe koja se sastoji od do 550 mg, do 525 mg, do 500 mg, do 475 mg, do 450 mg, do 425 mg, do 400 mg, do 375 mg, do 350 mg i do 325 mg. Količina SNAC-a u kompoziciji može da bude 300 mg.
Molarni odnos između agonista GLP-1 i sredstva za isporuku u kompoziciji može da bude manji od 10, kao što je manje od 5 ili manje od 1.
Kompozicija
Kompozicija predmetnog pronalaska je čvrsta kompozicija i daje se oralnim putem.
Kompozicija može da sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Izraz „ekscipijens” kako se ovde koristi, u širem smislu se odnosi na bilo koju komponentu osim aktivnog terapeutskog sastojka / sastojaka. Ekscipijens može biti inertna supstanca, neaktivna supstanca i/ili medicinski neaktivna supstanca. Ekscipijens može služiti u različite svrhe, npr. kao nosač, sredstvo, sredstvo za punjenje, vezivo, mazivo, klizno sredstvo, sredstvo za dezintegraciju, sredstvo za kontrolu protoka, sredstvo za kristalizaciju, solubilizator, stabilizator, sredstvo za bojenje, sredstvo za aromatizaciju, surfaktant, emulgator i/ili za poboljšanje davanja i/ili apsorpcije aktivne supstance. Prosečan stručnjak može odabrati jedan ili više od navedenih ekscipijenasa u odnosu na određene željene osobine čvrstog oralnog doznog oblika rutinskim eksperimentisanjem i bez preteranog opterećenja. Količina svakog korišćenog ekscipijensa može se razlikovati u rasponima koji su uobičajeni u tehnici. Tehnike i ekscipijensi koji se mogu koristiti za formulisanje oralnih doznih oblika su opisani u Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6. izdanje, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2009); and Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 21. izdanje, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005). Ekscipijensi se mogu odabrati između veziva, kao što je polivinil pirolidon (povidon), itd .; sredstva za punjenje kao što je celulozni prah, mikrokristalna celuloza, derivati celuloze poput hidroksimetilceluloze, hidroksietilceluloze, hidroksipropilceluloze i hidroksipropilmetilceluloze, dvobazni kalcijum fosfat, kukuruzni skrob, pregelatinizovani skrob, itd.; maziva i/ili klizna sredstva kao što su stearinska kiselina, magnezijum stearat, natrijum stearilfumarat, glicerol tribehenat, itd .; sredstva za kontrolu protoka kao što su koloidni silicijum-dioksid, talk, itd.; sredstva za usporavanje kristalizacije kao što je Povidon, itd.; solubilizatori kao što su Pluronik, Povidon, itd.; sredstva za bojenje, uključujući boje i pigmente, kao što su crveni ili žuti oksid gvožđa, titanijum-dioksid, talk, itd.; sredstva za kontrolu pH kao što su limunska kiselina, vinska kiselina, fumarna kiselina, natrijum-citrat, dvobazni kalcijum-fosfat, dvobazni natrijum-fosfat, itd.; surfaktanti i emulgatori kao što su Pluronik, polietilen glikoli, natrijum karboksimetil celuloza, polietoksilirano i hidrogenovano ricinusovo ulje, itd.; i smeše dve ili više ovih ekscipijenasa i/ili pomoćnih sredstava.
Kompozicija može da sadrži najmanje 60 % (t/t) sredstva za isporuku, manje od 10 % (t/t) sredstva za vezivanje, 5-40 % (t/t) punjenja i manje od 10 % (t/t) maziva ili sredstva za klizanje.
Kompozicija može da sadrži najmanje 60% (t/t), kao što je najmanje 70% (t/t) ili najmanje 75% (t/t) sredstva za isporuku.
Kompozicija može da sadrži 0,1-10 % (t/t), kao što je 0,2-4 % (t/t) Ili 0,5-3 % (t/t), sredstva za vezivanje. Kompozicija može da sadrži 1% (t/t) ili 2% (t/t) sredstva za vezivanje. Kompozicija može da sadrži vezivo, poput povidona; skroba; celuloze i njihovih derivata, kao što je mikrokristalna celuloza, npr. AVICEL PH iz FMC (Filadelfija, PA), hidroksipropil celuloza, hidroksiletil celuloza i hidroksilpropilmetil celuloza METHOCEL iz Dow Chemical Corp. (Midland, MI); saharoza; dekstroza; kukuruzni sirup; polisaharidi; i želatina. Vezivo može biti izabrano iz grupe koja se sastoji od suvih veziva i/ili vlažnih
1
granulacijskih veziva. Pogodna suva veziva su, na primer, celulozni prah i mikrokristalna celuloza, kao što su Avicel PH 102 i Avicel PH 200. Kompozicija može da sadrži avicel, kao što je avicel PH 102. Pogodna vezivna sredstva za vlažnu granulaciju ili suvu granulaciju su kukuruzni skrob, polivinil pirolidon (povidon), vinilpirolidon-vinilacetat kopolimer (kopovidon) i derivati celuloze kao što je hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza i hidroksilpropilmetilceluloza. Kompozicija može da sadrži povidon.
Kompozicija može da sadrži 5-40 % (t/t), kao što su 10-30 % (t/t) Ili 5-25 % (t/t) sredstva za punjenje. Kompozicija može da sadrži 10,9 % (t/t) ili 18 % (t/t) sredstva za punjenje, ili sadrži 19,5 % (t/t) ili 20,5 % (t/t) sredstva za dopunjavanje. Sredstvo za punjenje može biti izabrano između laktoze, manitola, eritritola, saharoze, sorbitola, kalcijum-fosfata, poput kalcijum-hidrogen fosfata, mikrokristalne celuloze, celuloze u prahu, poslastičarskog šećera, šećera koji se može kompresovati, dekstrata, dekstrina i dekstroze. Kompozicija može da sadrži mikrokristalnu celulozu, kao što je Avicel PH 102 ili Avicel PH 200.
Kompozicija može da sadrži 0,1-10 % (t/t) Ili 0,5-5 % (t/t), kao što su 1-3,5 % (t/t) Ili 1 % (t/t), maziva i/ili sredstva za klizanje. Kompozicija može da sadrži mazivo i/ili sredstvo za klizanje, kao što su talk, magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, gliceril behenat, polimeri polietilen oksida, natrijum lauril sulfat, magnezijum lauril sulfat, natrijum oleat, natrijum stearil fumarat, stearinska kiselina, hidrogenizovana biljna ulja, silicijum dioksid i/ili polietilen glikol. Kompozicija može da sadrži magnezijum stearat.
Kompozicija može da sadrži sredstvo za dezintegraciju, poput natrijum skrob glikolata, polarilin kalijuma, natrijum skrob glikolata, krospovidona, kroskarmeloze, natrijum karboksimetilceluloze ili sušeni kukuruzni skrob.
Kompozicija može da sadrži jedan ili više surfaktanata, na primer surfaktant, najmanje jedan surfaktant ili dva različita surfaktanta. Izraz „surfaktant“ odnosi se na sve molekule ili jone koji se sastoje od vodotopljivog (hidrofilnog) dela i dela rastvorljivog u mastima (lipofilnog). Surfaktant može npr. biti izabran iz grupe koja se sastoji od anjonskih surfaktanata, kationskih surfaktanata, nejonskih surfaktanata i/ili cviterjonskih surfaktanata.
Dalje, kompozicija može da bude formulisana kao što je poznato u struci oralnih formulacija insulinotropnih jedinjenja, npr. upotrebom jedne ili više formulacija opisanih u WO 2008/145728.
Kompozicija se takođe može koristiti u formulaciji specifičnih za mesto, kontrolisanih, zadržanih, dugotrajnih, produženih, odloženih, pulsibilnih, retardiranih sistema i/ili sistema za isporuku lekova sa sporim otpuštanjem.
Kompozicija pronalaska se može pripremiti kako je poznato u tehnici.
Kompozicija se može davati u nekoliko doznih oblika, na primer kao tableta; obložena tableta; žvakaća guma; kapsula kao što je tvrda ili meka želatinska kapsula ili prah. Kompozicija se može dalje kombinovati u nosaču lekova ili sistemu za isporuku leka, npr. u cilju poboljšanja stabilnosti i/ili rastvorljivosti ili daljeg poboljšanja bioraspoloživosti. Kompozicija može biti smeša osušena smrzavanjem ili sušena raspršivanjem.
Kompozicija može biti u obliku tablete. Težina tablete može biti u rasponu od 175 mg do 1000 mg, kao što je u rasponu 175-250 mg, 300-500 mg ili 500-900 mg, ili kao što je oko 200 mg, oko 400 mg ili oko 700 mg. Težina tablete može biti u rasponu od 200 mg do 1000 mg, kao što je u rasponu od 500-700 mg ili 600-1000 mg, ili kao što je oko 200 mg, oko 400 mg, oko 600 mg ili oko 800 mg.
Kompozicija se može granulisati pre kompaktovanja (sabijanja). Kompozicija može da sadrži intragranularni deo i ekstragranularni deo, pri čemu je intragranularni deo granulisan, a ekstragranularni deo je dodat nakon granulacije. Intragranularni deo može da sadrži GLP-1 agonist, sredstvo za isporuku i vezivo. Intragranularni deo može da sadrži povidon. Ekstragranularni deo može da sadrži sredstvo za punjenje, mazivo i/ili sredstvo za klizanje. Ekstragranularni deo može da sadrži mikrokristalnu celulozu, kao što je avicel, npr. avicel PH120 ili avicel PH200. Ekstragranularni deo može da sadrži magnezijum stearat.
Da bi se pripremila suva smeša materijala za tabletiranje, različite komponente su izmerene, po izboru su uklonjene grudvice razbijene i zatim kombinovane. Mešanje komponenti može se izvoditi sve dok se ne dobije homogena smeša.
Ako granuletreba da se koriste u materijalu za tabletiranje, granule se mogu proizvesti na način poznat stručnjaku u tehnici, na primer, korišćenjem postupaka vlažne granulacije poznatih za proizvodnju „nakupljenih“ granula ili „razbijenih“ granula. Postupci za formiranje nakupljenih granula mogu da deluju kontinuirano i sadrže, na primer, istovremeno prskanje granulacione mase rastvorom za granulaciju i sušenje, na primer u bubanjskom granulatoru, u pan granulatorima, na disk granulatorima, u fluidizovanom sloju, sušenje raspršivanjem ili očvršćivanje raspršivanjem, ili nekontinuirano da deluju, na primer u fluidizovanom sloju, u rotacionom fluidnom sloju, u mešalici za šaržu, kao što je mešalica sa brzim sečenjem ili mešalica sa sporim sečenjem ili u bubnju za sušenje raspršivanjem. Postupci za
1
proizvodnju razbijenih granula, koji se mogu izvoditi nekontinuirano i u kojima granulaciona masa prvo formira vlažni agregat sa rastvorom za granulaciju, koji se zatim drobi ili na drugi način formira u granule željene veličine i granule se mogu zatim osušiti. Pogodna oprema za korak granulacije su planetarne mešalice, mešalice sa sporim sečenjem, mešalice sa brzim sečenjem, ekstruderi i sferonizatori, kao što su aparati kompanija Loedige, Glatt, Diosna, Fielder, Collette, Aeschbach, Alexanderwerk, Ytron, Wyss & Probst, Werner & Pfleiderer, HKD, Loser, Fuji, Nica, Caleva i Gabler. Granulat se može takođe formirati tehnikama suve granulacije u kojima se farmaceutski aktivno sredstvo komprimuje sa ekscipijensima tako da fomiraju relativno velike oblike, na primer jezgra ili trake, koji se usitnjavaju mlevenjem, a samleveni materijal služi kao materijal za tabletiranje koji se kasnije komprimuje u tablete. Odgovarajuća oprema za suvu granulaciju je oprema za komprimovanje pomoću valjaka od Gerteis-a, kao što je Gerteis MINI-PACTOR.
Da se komprimuje materijal za tabletiranje u čvrsti oralni dozni oblik, na primer tabletu, može se upotrebiti presa za tabletiranje. U presi za tabletiranje, materijalom za tabletiranje se napuni (npr. punjenje pod dejstvom sile ili dejstvom gravitacije) bubanj. Materijal za tabletiranje se zatim komprimuje udarcem pod pritiskom. Nakon toga, nastali kompakt ili tableta izbacuje se iz prese za tabletiranje. Gore navedeni postupak komprimovanja se kasnije naziva „proces kompresije“. Odgovarajuća prese za tabletiranje uključuju prese za tablete i ekscentrične prese za tabletiranje. Primeri presa za tabletiranje su Fette 102 i (Fette GmbH), Korsch XL100, Korsch PH 106 rotaciona presa za tabletiranje (Korsch AG, Nemačka), Korsch EK-O ekscentična presa za tabetiranje (Korsch AG, Germany) i Manesty F-Press (Manesty Machines Ltd., United Kingdom).
Postupak pripreme tablete može da sadrži a) vlažnu granulaciju smeše koja sadrži GLP-1 agonist, sredstvo za isporuku i vezivo; b) opciono sušenje vlažnog granulata; c) mešanje osušenih vlažnih granulata sa najmanje sredstvom za punjenje i najmanje mazivom ili kliznim sredstvom, a zatim d) presovanje smeše u tablete.
Granulacija može biti vlažna granulacija ili suva granulacija.
Vreme dezintegracije: Vreme razlaganja tablete može biti u rasponu od 7 minuta do 15 minuta, kao što je u rasponu od 8 minuta do 13 minuta. Vreme dezintegracije može se odrediti pomoću aparata za ispitivanje raspadanja Pharma Test PTZ AUTO.
Aparat za dezintegraciju sastoji se od rafa za korpe sa 2 x 6 plastičnih cevi, otvorenih na vrhu i dnu, a dno cevi je prekriveno sitom. Tablete su smeštene u epruvetama, a na vrhu tableta su postavljeni diskovi za automatsko otkrivanje dezintegracije. Korpa je potopljena u 800 ml prečišćene vode održavane na 37°C, u posudi od 1 L. Vreme
1
kompletne dezintegracije je mereno. Pored toga, tablete se mogu vizuelno posmatrati zbog ponašanja površinske erozije tokom testa dezintegracije.
Tableta ovog pronalaska može da istovremeno oslobađa aktivne sastojke i sredstvo za isporuku površinskom erozijom; prema tome, tablete vremenom postaju sve manje i manje, rastvaranjem prvenstveno sa površine neraspadnutih tableta.
Istovremeno oslobađanje: Kompozicije mogu da pokazuju istovremeno oslobađanje GLP-1 agonista i sredstva za isporuku sa površine tablete. Ovo se može ispitati vizuelnim pregledom tokom testa dezintegracije; tablete nemaju istovremeno oslobađanje GLP-1 agonista i sredstva za isporuku sa površine tablete ako se tableta razbije na manje delove tokom prvih 8 minuta testa dezintegracije.
Test rastvaranja: Još jedan test za istovremeno oslobađanje GLP-1 agonista i sredstva za isporuku je test rastvaranja. Ovde se meri brzina pojave (u procentima) GLP-1 agonista i sredstva za isporuku. Ispitivanje rastvaranja može se izvesti kako je opisano u daljem tekstu: Rastvaranje se vrši na Varian 705 DS. Analiza se zasniva na farmakopejskoj metodi Ph Eur 2.9.3, Aparatu 2 (aparat s veslima). Koristi se mini posuda od 100 ml sa mini veslima, a brzina vesla je 75 rpm (obrtaja u min). Nakon 120 minuta, brzina vesla se menja na 250 rpm. Medijum za rastvaranje korišćen za ispitivanje rastvaranja je 100 ml 200 mM KH2PO4 (koji sadrži 0,07% Tvina 80 da se izbegne da se GLP-1 agonist zalepi za zid kupatila i lopaticu), sa pH 6.8. Uzorci se uzimaju nakon 5, 15, 30, 45, 60, 120 i 135 minuta. Zapremina uzorka je 2 ml, a uzorak se uzima špricem za jednokratnu upotrebu. Nakon uzimanja svakog uzorka, u kupatilo se dodaje ista zapremina (2 ml) medijuma za rastvaranje, da bi se održala konstantna zapremina od 100 ml. Uzorak je presovan kroz 0,22 µm Millex®-GV filter. Konačno, uzorci se analiziraju na koncentraciju GLP-1 agonista i na koncentraciju sredstva za isporuku pomoću UPLC.
Test čvrstoće: Tvrdoća tableta se meri Pharma testom (33AA02), koji meri silu potrebnu za lomljenje tablete, a test se zasniva na farmakopejskoj metodi Ph Eur 2.9.8.
Tretman sa jedinjenjem u skladu sa ovim pronalaskom može se, takođe, kombinovati sa jednom ili više dodatnih farmakološki aktivnih supstanci, npr. odabranih iz antidijabetičkih sredstava, sredstava protiv gojaznosti, sredstava za regulaciju apetita, antihipertenzivnih agenasa, sredstava za lečenje i/ili prevenciju komplikacija koje su rezultat ili su povezane sa dijabetesom i sredstava za lečenje i/ili prevenciju komplikacija i poremećaja koji su rezultat ili su povezani sa gojaznošću. Primeri ovih farmakološki aktivnih supstanci su: Insulin, sulfonilureje, bigvanidi, meglitinidi, inhibitori glukozidaze, antagonisti glukagona, inhibitori DPP-IV (dipeptidil peptidaza-IV), inhibitori enzima jetre uključeni u stimulaciju glukoneogeneze i/ili glikogenolize, modulatori unosa glukoze,
1
jedinjenja koja modifikuju metabolizam lipida kao što su antihiperlipidemična sredstva kao HMG CoA inhibitori (statini), gastrični inhibicijski polipeptidi (GIP analozi), jedinjenja koja smanjuju unos hrane, RXR agonisti i sredstva koja deluju na kalijumskom kanalu zavisnom od ATP-a β-ćelija; Holestiramin, kolestipol, klofibrat, gemfibrozil, lovastatin, pravastatin, simvastatin, probukol, dekstrotiroksin, neteglinid, repaglinid; β-blokatori kao što su alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol i metoprolol, inhibitori ACE (angiotenzin konvertujućeg enzima), kao što su benazepril, kaptopril, enalapril, fosinopril, lizinopril, alatriopril, kvinapripil i ramipril, blokatori kalcijumskih kanala kao štp su nifedipin, felodipin, nikardipin, izradipin, nimodipin, diltiazem i verapamil, i α-blokatori poput doksazosina, urapidila, prazosina i terazosina; agonisti CART-a
(kokainom i amfetaminom regulisani transkript), agonisti NPY-a (neuropeptida Y), PYY agonisti, agonisti Y2 receptora, agonisti Y4 receptora, pomešani agonisti Y2/Y4 receptora, agonisti MC4 (melanokortin 4), antagonisti oreksina, agonisti TNF-a (faktor nekroze tumora), agonisti CRF-a (faktor oslobađanja kortikotropina), antagonisti CRF BP-a (faktor oslobađanja kortikotropina koji vezuje protein), agonisti urokortina, β3 agonisti, agonisti MSH (melanocit stimulišući hormon), antagonisti MCH (melanin koncentracioni hormon), agonisti CCK (holecitokinin), inhibitori ponovnog unosa serotonina, inhibitori ponovnog unosa serotonina i noradrenalina, mešana serotoninska i noradrenergička jedinjenja, 5HT (serotoninski) agonisti, agonisti bombezina, antagonisti galanina, hormon rasta, jedinjenja koja oslobađaju hormon rasta, agonisti TRH (tirotropin oslobađajući hormon), modulatori UCP 2 ili 3 (odvajajući protein 2 ili 3), agonisti leptina, agonisti DA (bromokriptin, dopreksin), inhibitori lipaze/amilaze, modulatori RXR (retinoidni X receptor), TR β agonisti; antagonisti histamina H3, polipeptidni agonisti ili antagonisti inhibicije želuca (GIP analozi), gastrin i analozi gastrina.
Farmaceutske indikacije
Predmetni pronalazak se takođe odnosi na kompoziciju prema pronalasku za upotrebu kao lek. Naročito, kompozicija prema pronalasku može se koristiti za sledeće medicinske tretmane, sve poželjno se odnosi na jedan ili drugi način na dijabetes:
(i) sprečavanje i/ili tretman svih oblika dijabetesa, kao što su hiperglikemija, dijabetes tipa 2, oštećena tolerancija na glukozu, dijabetes tipa 1, insulin nezavisan dijabetes, MODI (adultni tip dijabetesa kod mladih osoba), gestacijski dijabetes i/ili za redukciju HbA1C;
(ii) odlaganje ili prevenciju napredovanja dijabetesa, kao što je progresija kod dijabetesa tipa 2, odlaganje napredovanja smanjenja tolerancije glukoze (IGT) na insulin
1
koji zahteva dijabetes tipa 2 i/ili odlaganje napredovanja insulin nezavisnog dijabetesa tipa 2 u insulin zavistan dijabetes tipa 2;
(iii) poboljšanje funkcije β-ćelija, kao što je smanjenje apoptoze β-ćelija, povećanje funkcije β-ćelija i/ili mase β-ćelija, i/ili obnavljanje osetljivosti β-ćelija na glukozu;
(iv) prevencija i/ili lečenje kognitivnih poremećaja;
(v) sprečavanje i/ili lečenje poremećaja u ishrani, kao što je gojaznost, npr. smanjivanjem unosa hrane, smanjivanjem telesne težine, supresijom apetita, indukcijom sitosti; lečenje ili sprečavanje poremećaja ishrane, bulimia nervosa i/ili gojaznosti izazvane davanjem antipsihotika ili steroida; smanjenje pokretljivosti želuca; i/ili odlaganje gastričnog pražnjenja;
(vi) prevencija i/ili lečenje dijabetičkih komplikacija, kao što je neuropatija, uključujući perifernu neuropatiju; nefropatiju; ili retinopatiju;
(vii) poboljšanje lipidnih parametara, kao što su prevencija i/ili lečenje dislipidemije, smanjivanje ukupnih serumskih lipida; sniženje nivoa HDL; sniženje nivoa malih, gustih LDL; snižavanje nivoa VLDL: snižavanje nivoa triglicerida; snižavanje nivoa holesterola; povećanje nivoa HDL; snižavanje nivoa lipoproteina a (Lp (a)) u plazmi kod čoveka; inhibiranje generisanja apolipoproteina a (apo (a)) in vitro i/ili in vivo;
(iix) prevencija i/ili lečenje kardiovaskularnih bolesti, kao što je sindrom X; ateroskleroza; infarkt miokarda; koronarna bolest srca; moždani udar, cerebralna ishemija; rana srčana ili rana kardiovaskularna bolest, kao što je hipertrofija leve komore; koronarna arterijska bolest; esencijalna hipertenzija; akutna hipertenzivna kriza; kardiomiopatija; insuficijencija srca; tolerancija vfizičkog vežbanja; hronična srčana insuficijencija; aritmija; srčana disritmija; sinkopi; ateroskleroza; blago hronično zatajenje srca; angina pektoris; reokluzija srčanog bajpasa; intermitentna klaudikacija (ateroschlerosis oblitterens); dijastolička disfunkcija; i/ili sistolne disfunkcije;
(ix) prevencija i/ili tretman gastrointestinalnih bolesti, kao što je sindrom zapaljenog debelog creva; sindrom malih creva ili Crohn-ova bolest; dispepsija; i/ili čir na želucu;
(x) sprečavanje i/ili lečenje kritičnih bolesti, kao što je lečenje kritično bolesnog pacijenta, pacijent sa kritičnom bolešću polifenopatije (CIPNP) i/ili potencijalni CIPNP pacijent; sprečavanje kritične bolesti ili razvoj CIPNP-a; sprečavanje, lečenje i/ili izlečenje sindroma sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS) kod pacijenta; i/ili za sprečavanje ili smanjenje mogućnosti pacijenta koji pati od bakteriemije, septikemije i/ili septičkog šoka tokom hospitalizacije; i/ili
1
(xi) prevencija i/ili lečenje sindroma policističkih jajnika (PCOS).
U određenoj realizaciji indikacija je odabrana iz grupe koju čine (i) - (iii) i (v) -(iix), kao što su indikacije (i), (ii) i/ili (iii); ili indikacije (v), indikacije (vi), indikacije (vii) i/ili indikacije (iix). U drugoj konkretnoj realizaciji, indikacija je (i). U daljoj konkretnoj realizaciji, indikacija je (v). U još jednoj konkretnoj realizaciji, indikacija je (iix).
Indikacije mogu biti dijabetes tipa 2 i/ili gojaznost.
PRIMERI
PRIMER 1
Cilj predmetne studije bio je da se proceni oralna bioraspoloživost u nizu kompozicija koje sadrže semaglutid i SNAC.
Postupak
Životinje, doziranje i uzorkovanje krvi
U studiju su, tokom perioda ispitivanja,.bila uključena dvadeset četiri muška i 24 ženska psa rase Bigl, težine oko 6-11 kg. Psima su doze davane pre hranjenja.
Kompozicije su davane kao pojedinačna oralna doza psima u grupama od 4 mužjaka i 4 ženke. Uzorci krvi su uzimani u sledećim vremenskim intervalima: pre-doziranje, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 192 i 240 sati nakon doziranja.
I.v. rastvor (20 nmol/ml u pH 7.4 rastvoru koji sadrži 0,1 mg/ml Tvina 20, 5,5 mg/ml fenola, 1,42 mg/ml Na2HPO4 i 14 mg/ml propilen glikola) doziran u dozi zapremine od 0,1 ml/kg za istu koloniju pasa u jednoj grupi za doziranje (n = 8). Uzorci krvi su uzimani u sledećim vremenskim intervalima: pre-doziranje, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 192 i 240 sati nakon doziranja.
Priprema plazme
Svi uzorci krvi su sakupljeni u epruvete koji sadrže EDTA za stabilizaciju i čuvani su na ledu do centrifugiranja. Plazma je odvojena od cele krvi centrifugiranjem i plazma je čuvana na -20°C ili nižoj temperaturi do analize.
Analiza uzoraka plazme
Plazma je analizirana na semaglutid imunotestom LOCI (Luminescence Oxygen Channeling Immunoassay). U LOCI testu su korišćene donorske perlice kuglice obložene streptavidinom i akceptorskim kuglicama konjugovanim sa monoklonskim antitelima koji
2
se vezuju za srednji molekularni region semaglutida. Drugo monoklonsko antitelo, specifično za N-terminalni epitop, biotinilovano je. U testu su tri reaktanta kombinovana sa semaglutidom koji formiraju dvostruki imuno-kompleks. Osvetljavanje kompleksa oslobađa singletne atome kiseonika iz donorskih kuglica, koji kanališe u akceptorske kuglice i pokreću hemiluminiscenciju koja je merena u čitaču ploče EnVision. Količina svetlosti je bila proporcionalna koncentraciji semaglutida, a donja granica kvantifikacije (LLOK) u plazmi bila je 100 pM.
Analiza kompozicija
Količina semaglutida i SNAC u kompoziciji testirana je korišćenjem HPLC metode sa reverznom fazom, sa UV detekcijom na 230 nm, linearnim gradijentom pokretnih faza sastavljenih od dejonizovane H2O:trifluorosirćetne kiseline (TFA) (1000:1) (t/t) (A) i acetonitril: TFA (1000:1) (t/t) (B).
Farmakokinetički proračuni
Podaci o koncentraciji semaglutida u plazmi su bili podvrgnuti nekompartativnoj farmakokinetičkoj analizi uz pomoć softvera WinNonlin, v. 5.2 ili noviji na računaru (Pharsight, Mountain Viev, CA. 94041, SAD). Za svakog pojedinog psa maksimalna koncentracija u plazmi (Cmaks) i vreme za maksimalnu koncentraciju u plazmi (tmaks) očitani su sa kriva vremenske koncentracije u plazmi. Određeni su sledeći farmakokinetički parametri: Oblast ispod krive beskonačnosti (AUCinf.) i AUCinf./doza (AUCinf./D). Bioraspoloživost (F) izračunata je kao apsorbovana frakcija (u %) na osnovu normalizovane doze AUC (AUCinf./D) nakon oralne i intravenske administracije. Sažetak statistike farmakokinetičkih rezultata predstavljen je kao aritmetička srednja vrednost sa izračunatom standardnom devijacijom, takođe za Tmaksi poluživot u plazmi.
Priprema kompozicija
Tablete sa različitim količinama SNAC-a (150, 300 i 600 mg) i semaglutida (5, 10, 15 i 20 mg) su pripremljene. Kompozicija tableta prikazana je u Tabeli 1.
Tabela 1. Kompozicija tablete izražena „po tableti”
Semaglutid je pripremljen prema postupku opisanom u WO2006/097537, Primer 4, i nakon toga osušen zamrzavanjem. SNAC je pripremljen u skladu sa postupkom opisanim u WO2008/028859. Kompozicije su pripremljene sledećim postupkom proizvodnje:
1) Sastojci su prvo prosejani kroz mrežicu # 35;
2) semaglutid i SNAC su geometrijski mešani u avanu s tučkom;
3) povidon je rastvoren u vodi i dobijeni rastvor je korišćen za granulaciju smeše semaglutida i SNAC-a;
4) granule su osušene na temperaturi koja ne prelazi 40 ºC do nivoa vlage od ≤4%; i 5) dobijene osušene granule su mlevene kroz mrežicu # 35;
6) konačno, granule su pomešane sa ekstra granularnim sastojcima (videti Tabelu 1), a krajnja smeša je kompresovana u tablete, gde je kompresija izvedena pod pritiskom od približno 4,4 kN ili višim.
Tvrdoća tablete je bila veća od 50 N, kako je utvrđeno u Pharma Testom (33AA02), koji meri silu potrebnu da se tableta polomi, a test se zasniva na farmakopejskoj metodi Ph Eur 2.9.8.
Rezultati
Tabela 2sumira farmakokinetičke parametre za semaglutid iz pojedinačne doze tableta prikazanih u Tabeli 1.
Tabela 2. Kratak pregled farmakokinetičkih parametara za semaglutid iz pojedinačne doze tableta koje sadrže 10 mg semaglutida u kombinaciji sa 150 mg (A), 300 mg (B) ili 600 mg (C) SNAC-a.
Pojedinačni i srednji (SD) izračunati farmakokinetički parametri nakon oralnog doziranja vide se iz tabela 3 do 5, a posle intravenske primene vide se iz tabele 6.
Tabela 3. Farmakokinetički parametri za semaglutid nakon oralnog doziranja oralne doze kombinacije 10 mg semaglutida i 150 mg SNAC (Kompozicija A) kod 4 mužjaka i 4 ženke pasa rase Bigl.
Nije dostupno) Nije analizirano
Tabela 4. Farmakokinetički parametri za semaglutid nakon oralnog doziranja oralne doze kombinacije 10 mg semaglutida i 300 mg SNAC-a (Kompozicija B) kod 4 mužjaka i 4 ženke pasa rase Bigl.
2
Nije dostupno) Nije analizirano
Tabela 5. Farmakokinetički parametri za semaglutid nakon oralnog doziranja kombinacije 10 mg semaglutida i 600 mg SNAC-a (Kompozicija C) kod 4 mužjaka i 4 ženke pasa rase Bigl.
Nije dostupno) Nije analizirano
Tabela 6. Farmakokinetički parametri za semaglutid nakon intravenskog doziranja 2 nmol/kg semaglutida kod 4 mužjaka i 4 ženke pasa rase Bigl.
Tabela 7. Kratak pregled farmakokinetičkih parametara za semaglutid iz pojedinačne doze kompozicije koja sadrži 300 mg SNAC-a u kombinaciji sa 5, 10, 15 ili 20 mg semaglutida.
Tabela 8. Farmakokinetički parametri za semaglutid nakon oralnog doziranja kombinacije 5 mg semaglutida i 300 mg SNAC-a (Kompozicija D) kod 4 mužjaka i 4 ženke pasa rase Bigl.
2
Tabela 9. Farmakokinetički parametri za semaglutid nakon oralnog doziranja kombinacije 15 mg semaglutida i 300 mg SNAC-a (Kompozicija E) kod 6 pasa rase Bigl.
Tabela 10. Farmakokinetički parametri za semaglutid nakon oralnog doziranja kombinacije 20 mg semaglutida i 300 mg SNAC-a (Kompozicija F) kod 4 mužjaka i 4 ženke pasa rase Bigl.
2
Zaključak
Iznenađujuće, tablete koje sadrže 300 mg SNAC-a pokazale su poboljšanu bioraspoloživost u predmetnoj studiji u poređenju sa tabletama koje sadrže 150 mg ili 600 mg SNAC-a.
2
2

Claims (13)

PATENTNI ZAHTEVI
1. Čvrsta kompozicija za oralnu primenu, koja sadrži semaglutid i so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, naznačena time što kompozicija sadrži najmanje 60% (t/t) date soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)-amino)kaprilne kiseline.
2. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time što data kompozicija sadrži najmanje 70% (t/t) ili najmanje 75% (t/t) date soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)-amino)kaprilne kiseline.
3. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je molarni odnos između semaglutida i date soli N-(8-(2-hidroksibenzoil) amino)kaprilne kiseline u kompoziciji manji od 10, kao što je manji od 5 ili manji od 1.
4. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što količina semaglutida u rasponu od 1 do 20 mg, kao što je u rasponu od 5 do 20 mg, kao što je u rasponu od 5 do 15 mg, kao što je 10 mg.
5. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je količina semaglutida u rasponu od 0,05 do 25 μmol, kao što je u rasponu od 0,5 do 2,5 μmol.
6. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline izabrana iz grupe koja se sastoji od natrijumove soli, kalijumove soli i kalcijumove soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiselina.
7. Kompozicija prema bilo kojem od prethodnih zahteva, naznačena time što navedena so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline je natrijum N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilat (SNAC).
8. Kompozicija prema zahtevu 7, naznačena time što je količina SNAC do 575 mg, kao što je količina izabrana iz grupe koja se sastoji od do 550 mg, od do 525 mg, od do 500 mg, od do 475 mg, od do 450 mg, od do 425 mg, od do 400 mg, od do 375 mg, od do 350 mg i od do 325 mg.
9. Kompozicija prema zahtevu 7 ili 8, naznačena time što je količina SNAC-a najmanje 175 mg, kao što je količina izabrana iz grupe koja se sastoji od najmanje 200 mg, najmanje 210 mg, najmanje 220 mg, najmanje 230 mg, najmanje 240 mg, najmanje 250 mg, najmanje 260 mg, najmanje 270 mg i najmanje 280 mg.
10. Kompozicija prema zahtevu 7, naznačena time što je količina SNAC u kompoziciji u rasponu od 175-575 mg, kao što je 200-500 mg ili 250-400 mg
11. Kompozicija prema zahtevu 7, naznačena time što količina SNAC iznosi 300 mg.
12.Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je kompozicija u obliku tablete i gde je težina tablete u rasponu od 175-1000 mg, kao što je u rasponu od 200-800 mg.
13.Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što data kompozicija sadrži najmanje jedan dodatni farmaceutski prihvatljiv ekscipijens, pri
2
čemu je dati ekscipijens izabran iz jedne ili više grupa koje se sastoje od veziva, sredstava za punjenje, sredstava za dezintegraciju i maziva i/ili kliznih sredstava. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što data kompozicija sadrži 0,1-10 %(t/t) veziva.
Kompozicija prema zahtevu 14, naznačena time što je dato vezivo povidon.
Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što kompozicija sadrži 5-40 % (t/t) sredstva za popunjavanje.
Kompozicija prema zahtevu 16, naznačena time što je dato sredstvo za popunjavanje mikrokristalna celuloza.
Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što data kompozicija sadrži 0,1-10%(t/t) ili 0,5-5% (w/w) maziva i/ili sredstva za klizanje.
Kompozicija za prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što data kompozicija sadrži 1-3.5% (w/w) ili 1 % (w/w) maziva i/ili sredstva za klizanje. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva 18-19, naznačena time što je mazivo magnezijum stearat.
Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što data kompozicija sadrži najmanje 60% (t/t) soli N-(8-(2-hydroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, manje od10% (t/t) veziva, 5-40% (t/t) sredstva za popunjavanje, i manje od 10% (t/t) maziva i/ili sredstva za klizanje.
Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je kompozicija u obliku tablete.
Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što data kompozicija sadrži intragranularni deo i ekstragranularni deo.
Kompozicija je definisana u bilo kom od prethodnih zahteva za upotrebu u medicini. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, za upotrebu u lečenju dijabetesa tipa II ili gojaznosti.
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20200612A 2010-12-16 2011-12-16 Čvrste kompozicije koje sadrže glp-1 agonist i so n-(8-(2- hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline RS60321B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10195285 2010-12-16
US201061425087P 2010-12-20 2010-12-20
EP17204363.0A EP3326620B1 (en) 2010-12-16 2011-12-16 Solid compositions comprising a glp-1 agonist and a salt of n-(8-(2- hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60321B1 true RS60321B1 (sr) 2020-07-31

Family

ID=43903993

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200612A RS60321B1 (sr) 2010-12-16 2011-12-16 Čvrste kompozicije koje sadrže glp-1 agonist i so n-(8-(2- hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline
RS20180295A RS56998B1 (sr) 2010-12-16 2011-12-16 Čvrste kompozicije koje sadrže agonist glp-1 i so n-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180295A RS56998B1 (sr) 2010-12-16 2011-12-16 Čvrste kompozicije koje sadrže agonist glp-1 i so n-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline

Country Status (21)

Country Link
US (7) US9278123B2 (sr)
EP (3) EP2651398B1 (sr)
JP (2) JP5902194B2 (sr)
KR (1) KR101925620B1 (sr)
CN (2) CN103260608A (sr)
AU (1) AU2011343190B2 (sr)
BR (1) BR112013014942B1 (sr)
CA (1) CA2821886A1 (sr)
DK (2) DK3326620T3 (sr)
ES (1) ES2661676T3 (sr)
HR (1) HRP20180425T1 (sr)
HU (1) HUE036066T2 (sr)
LT (1) LT2651398T (sr)
MX (2) MX377589B (sr)
PL (2) PL2651398T3 (sr)
PT (1) PT2651398T (sr)
RS (2) RS60321B1 (sr)
RU (1) RU2600440C3 (sr)
SI (2) SI2651398T1 (sr)
SM (1) SMT201800117T1 (sr)
WO (1) WO2012080471A1 (sr)

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI2651398T1 (en) 2010-12-16 2018-04-30 Novo Nordisk A/S SOLID COMPOSITIONS CONTAINING GLP-1 AGONIST AND SOL N- (8- (2-HYDROXYBENZOIL) AMINO) CAPRICULATE ACIDS
PL2696687T3 (pl) 2011-04-12 2017-06-30 Novo Nordisk A/S Pochodne podwójnie acylowanej GLP-1
PT2827845T (pt) 2012-03-22 2019-03-29 Novo Nordisk As Composições compreendendo um agente de entrega e sua preparação
HRP20181447T1 (hr) * 2012-03-22 2018-11-02 Novo Nordisk A/S Pripravci glp-1 peptida i njihova priprava
ES2965469T3 (es) * 2012-03-22 2024-04-15 Novo Nordisk As Composiciones que comprenden un agente de suministro y preparación de estas
JP6517690B2 (ja) * 2012-06-20 2019-05-22 ノヴォ ノルディスク アー／エス ペプチド及び送達剤を含む錠剤製剤
EP2866825B1 (en) 2012-07-01 2020-04-08 Novo Nordisk A/S Use of long-acting glp-1 peptides
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
AU2013366692B2 (en) 2012-12-21 2017-11-23 Sanofi Dual GLP1/GIP or trigonal GLP1/GIP/Glucagon agonists
US9457086B2 (en) 2013-03-05 2016-10-04 Enteris Biopharma, Inc. Pharmaceuticals for oral delivery
CN104055735B (zh) * 2013-03-22 2016-08-03 深圳翰宇药业股份有限公司 一种萨摩鲁泰的脂质体及其制备方法
KR102272671B1 (ko) 2013-05-02 2021-07-06 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 화합물의 경구 투여
WO2015086728A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists
EP3080154B1 (en) 2013-12-13 2018-02-07 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
EP3080152A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Non-acylated exendin-4 peptide analogues
WO2015086733A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
ES2630106T3 (es) * 2014-10-07 2017-08-18 Cyprumed Gmbh Formulaciones farmacéuticas para la administración oral de fármacos peptídicos o proteicos
CN105777872B (zh) * 2014-12-16 2019-06-07 深圳翰宇药业股份有限公司 一种萨摩鲁肽的纯化方法
DK3244878T3 (da) 2015-01-12 2022-10-17 Enteris Biopharma Inc Faste orale sammensætningsformer
JP7211704B2 (ja) * 2015-01-29 2023-01-24 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ－１アゴニスト及び腸溶コーティングを含む錠剤
US20180036382A1 (en) 2015-02-09 2018-02-08 Entera Bio Ltd. Formulations for oral administration of active agents with controlled absorption profile
WO2016168388A2 (en) 2015-04-14 2016-10-20 Palatin Technologies, Inc. Therapies for obesity, diabetes and related indications
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
TW201706291A (zh) 2015-07-10 2017-02-16 賽諾菲公司 作為選擇性肽雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）衍生物
US10946074B2 (en) 2016-03-03 2021-03-16 Novo Nordisk A/S GLP-1 derivatives and uses thereof
CA3022535A1 (en) * 2016-04-28 2017-11-02 Novo Nordisk A/S Semaglutide in cardiovascular conditions
CN116850132A (zh) 2016-08-17 2023-10-10 安提拉生物有限公司 用于口服的活性剂的制剂
JOP20190060A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd مشتق بيرازولو بيريدين له تأثير مساعد لمستقبل glp-1
IL270152B2 (en) * 2017-04-25 2024-10-01 Proteus Digital Health Inc Lisinopril compositions with an ingestible event marker
TWI797133B (zh) * 2017-06-09 2023-04-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 用於經口投予的固體組成物
WO2019004088A1 (ja) 2017-06-27 2019-01-03 株式会社バイオセレンタック 粘膜付着性経口製剤
KR102665710B1 (ko) 2017-08-24 2024-05-14 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 조성물 및 그 용도
CA3078652A1 (en) 2017-10-12 2019-04-18 Novo Nordisk A/S Semaglutide in medical therapy
JP6898518B2 (ja) * 2018-02-02 2021-07-07 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ−１アゴニスト、ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩及び滑沢剤を含む固形組成物
TWI829687B (zh) 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
SG11202103137WA (en) 2018-10-26 2021-04-29 Novo Nordisk As Stable semaglutide compositions and uses thereof
MA54807A (fr) 2019-01-24 2022-04-27 Novo Nordisk As Compacteur à rouleaux et procédé de granulation à sec utilisant un compacteur à rouleaux
WO2020180534A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions for protein delivery
JP7631217B2 (ja) 2019-04-10 2025-02-18 ジェンフィット 式（ｉ）の化合物及びｇｌｐ－１受容体アゴニストを含む組合せ療法
AU2020326265A1 (en) 2019-08-07 2022-02-03 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising an EGF(A) derivative and a salt of N-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
WO2021023817A1 (en) * 2019-08-07 2021-02-11 Novo Nordisk A/S Solid composition comprising a pyy compound and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
HRP20251672T1 (hr) * 2019-09-02 2026-02-13 Novo Nordisk A/S Postupak proizvodnje tablete koja sdrži glp-1 peptide
EP4025353B1 (en) 2019-09-06 2024-11-06 Novo Nordisk A/S Method and equipment for fractionation of granules for use in pharmaceutical compositions
IL291876A (en) 2019-11-06 2022-06-01 Novo Nordisk As Receptor agonists in glp-1 type dementia
CN114641275A (zh) 2019-11-07 2022-06-17 诺和诺德股份有限公司 包含pcsk9抑制剂和n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体组合物
WO2021089752A1 (en) 2019-11-07 2021-05-14 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist, an sglt2 inhibitor and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
CN115484935A (zh) 2020-02-14 2022-12-16 G2G生物公司 包括含有glp-1类似物或其药学上可接受的盐的缓释微球的药物组合物
CN115461044B (zh) * 2020-04-29 2025-06-10 诺和诺德股份有限公司 包含glp-1激动剂和组氨酸的固体组合物
CN113735734B (zh) * 2020-05-29 2023-12-08 杭州先为达生物科技股份有限公司 N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物及其制备方法和用途
EP4159712B1 (en) * 2020-05-29 2025-03-19 Sciwind Biosciences Co., Ltd. N-[8-(2-hydroxybenzoyl)amino]potassium octanoate crystal polymorph, and preparation method therefor and use thereof
EP4185607A1 (en) 2020-07-22 2023-05-31 Novo Nordisk A/S Co-agonists at glp-1 and gip receptors suitable for oral delivery
CN112274633B (zh) * 2020-09-16 2023-11-07 广州新济薇娜生物科技有限公司 索马鲁肽降糖减重微针贴片及其制备方法和应用
CN112062690A (zh) * 2020-11-11 2020-12-11 北京先为达生物科技有限公司 N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钾晶体多晶型物及其制备方法和用途
CR20230308A (es) 2020-12-11 2023-09-08 Civi Biopharma Inc Entrega oral de conjugados antisentido que tienen por blanco a pcsk9
TWI850611B (zh) 2020-12-18 2024-08-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 Glp-1及澱粉素受體之共促效劑
FR3120189B1 (fr) 2021-03-01 2024-11-29 Farid Bennis Composition pharmaceutique pour une administration par voie orale d’un agoniste du récepteur du GLP-1
JP7772778B2 (ja) 2021-03-24 2025-11-18 塩野義製薬株式会社 縮合環を有するｇｌｐ－１受容体作動薬を含有する医薬組成物
US11667614B2 (en) 2021-04-16 2023-06-06 Navinta III Inc. Process for the preparation of highly pure Salcaprozic Acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
ES3064753T3 (en) 2021-04-16 2026-04-28 Navinta Iii Inc Process for the preparation of highly pure salcaprozic acid and pharmaceutically acceptable salts thereof
CR20230471A (es) 2021-04-22 2023-11-01 Civi Biopharma Inc Administración oral de oligonucleótidos
CN117561072A (zh) * 2021-06-25 2024-02-13 甘李药业股份有限公司 含glp-1化合物的药物组合物
EP4370102A1 (en) 2021-07-15 2024-05-22 Novo Nordisk A/S Tablet comprising a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
CA3223247A1 (en) 2021-07-16 2023-01-19 Thomas Kvistgaard Vilhelmsen Sodium n-(8-(2- hydroxybenzoyl)amino)caprylate polymorphic form a
US20230053812A1 (en) * 2021-07-27 2023-02-23 Aurobindo Pharma Ltd Stable peptide formulations for oral use
WO2023012263A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 Novo Nordisk A/S Solid oral peptide formulations
WO2023065231A1 (en) * 2021-10-21 2023-04-27 Guangzhou Dazhou Biomedicine Ltd. Oral delivery of therapeutic agents
AU2022386166A1 (en) 2021-11-10 2024-06-20 I2O Therapeutics, Inc. Ionic liquid compositions
EP4299057A1 (en) * 2022-06-30 2024-01-03 Adocia Solid compositions comprising a peptide or a protein and an acylated amino acid
EP4180060A1 (en) * 2021-11-15 2023-05-17 Adocia Solid compositions comprising a peptide or a protein and an acylated amino acid
TW202330584A (zh) 2022-01-20 2023-08-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 前藥及其用途
EP4482514A4 (en) * 2022-02-24 2026-02-18 Entera Bio Ltd Formulations comprising an acid-neutralizing polymer for the oral administration of a glucagon-type peptide-1 and its analogues
EP4337244A4 (en) * 2022-03-25 2025-03-12 Beijing QL Biopharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of polypeptide conjugates and methods of using them
WO2024017139A1 (zh) * 2022-07-20 2024-01-25 成都海博为药业有限公司 一种含有glp-1受体激动剂类似物的药物组合物
EP4592285A1 (en) 2022-09-22 2025-07-30 Shionogi & Co., Ltd. Fused ring compound having glp-1 receptor agonist effect
TW202421645A (zh) 2022-11-25 2024-06-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 如ｇｌｐ—１之肽治療劑的口服投與
JP2026502943A (ja) 2022-12-30 2026-01-27 アルギファルマ エーエス 経口投与されるポリペプチド治療剤の全身バイオアベイラビリティを高める組成物および方法
WO2025017454A1 (en) * 2023-07-14 2025-01-23 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd Stable solid dispersions of salcaprozate with various active pharmaceutical ingredients
TW202540155A (zh) 2023-11-30 2025-10-16 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 Glp-1、gip及澱粉素受體之三重促效劑
WO2025169190A2 (en) 2024-02-06 2025-08-14 Opko Biologics Ltd. Modified oxyntomodulin and methods of use thereof
WO2025220032A1 (en) * 2024-04-16 2025-10-23 Bhami's Research Laboratory, Pvt. Ltd. Polypeptide formulations for oral delivery
CN118319871B (zh) * 2024-04-19 2025-08-05 鲁南新时代生物技术有限公司 一种司美格鲁肽药物组合物
AU2024204465B2 (en) * 2024-06-28 2026-04-23 Merdury Biopharmaceutical Corporation Oral peptide drug structure and manufacturing method thereof
WO2026017601A1 (en) 2024-07-15 2026-01-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel formulations for oral administration of oligonucleotides

Family Cites Families (192)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ219575A (en) 1986-03-12 1990-04-26 Glaxo Group Ltd Phosphate, substituted alkoxy, or amino-carbonyloxy derivatives of milbemycin, and pesticidal compositions
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
ATE164852T1 (de) 1990-01-24 1998-04-15 Douglas I Buckley Glp-1-analoga verwendbar in der diabetesbehandlung
DK39892D0 (da) 1992-03-25 1992-03-25 Bernard Thorens Peptid
KR960701653A (ko) 1993-03-29 1996-03-28 발라수브라마니암 엠비카이파칸 펩타이드 yy의 유사체 및 그의 용도
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
EP0803255A4 (en) 1994-06-03 1999-06-30 Tsumura & Co MEDICINAL COMPOSITION
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
US5574010A (en) 1994-11-14 1996-11-12 The Regents Of The University Of California Treatment of pancreatic tumors with peptide YY and analogs thereof
US5869602A (en) 1995-03-17 1999-02-09 Novo Nordisk A/S Peptide derivatives
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CN1151836C (zh) 1995-03-31 2004-06-02 艾米斯菲尔技术有限公司 用作传送活性剂的化合物和组合物
US5650386A (en) 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
IL128332A0 (en) 1996-08-30 2000-01-31 Novo Nordisk As GLP-1 derivatives
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US7235627B2 (en) 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
DE69732572T2 (de) 1996-11-12 2005-12-29 Novo Nordisk A/S Verwendung von glp-1 peptiden
CA2271788A1 (en) 1996-11-13 1998-05-22 University Of Cincinnati Analogs of peptide yy and uses thereof
US5773647A (en) 1997-02-07 1998-06-30 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
EP0908515A3 (en) 1997-09-16 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Pancreatic polypeptide
JP2003522099A (ja) 1998-02-27 2003-07-22 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 遅延作用プロファイルを有するｇｌｐ−１のｇｌｐ−１誘導体及びエキセンジン
WO1999043706A1 (en) 1998-02-27 1999-09-02 Novo Nordisk A/S Derivatives of glp-1 analogs
JP2002506792A (ja) 1998-02-27 2002-03-05 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｎ末端修飾ｇｌｐ−１誘導体
EP1061946B1 (en) 1998-02-27 2004-04-28 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives with helix-content exceeding 25 %, forming partially structured micellar-like aggregates
EP1056774A1 (en) 1998-02-27 2000-12-06 Novo Nordisk A/S N-terminally truncated glp-1 derivatives
US6046167A (en) 1998-03-25 2000-04-04 University Of Cincinnati Peptide YY analogs
EP1086078B1 (en) 1998-06-08 2003-02-05 Schering Corporation Neuropeptide y5 receptor antagonists
SE9802080D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Hellstroem Pharmaceutical composition for the treatment of functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome and new use of substances therein
ATE251465T1 (de) 1998-07-31 2003-10-15 Novo Nordisk As In-vitro stimulation von beta zellen vermehrung
MY155270A (en) 1998-09-24 2015-09-30 Lilly Co Eli Use of glp-1 or analogs in treatment of stroke
CZ295044B6 (cs) 1998-12-07 2005-05-18 Societe De Conseils De Recherches Et D'application Analogy GLP-1, mající kyselinu aminoizomáselnou na pozicích 8 a 35, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující
AU3357800A (en) 1999-02-05 2000-08-25 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing alkylated salicylamides
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
WO2000048589A1 (en) 1999-02-22 2000-08-24 Emisphere Holdings, Inc. Solid oral dosage form containing heparin or a heparinoid in combination with a carrier
DE60038097T2 (de) 1999-02-22 2009-02-12 Merrion Research I Ltd. Feste orale dosierungsform enthaltend einen resorptionsverstärker
CA2372214A1 (en) 1999-04-30 2000-11-09 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
BR0010750A (pt) 1999-05-17 2002-02-26 Conjuchem Inc Peptìdeos insulinotrópicos de longa duração
US7601691B2 (en) 1999-05-17 2009-10-13 Conjuchem Biotechnologies Inc. Anti-obesity agents
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
GB9923436D0 (en) 1999-10-04 1999-12-08 American Home Prod Pharmaceutical compositions
US6793934B1 (en) 1999-12-08 2004-09-21 Shire Laboratories, Inc. Solid oral dosage form
WO2001092206A1 (en) 2000-06-02 2001-12-06 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicylamides
US7049283B2 (en) 2000-12-06 2006-05-23 Novartis Ag Pharmaceutical compositions for the oral delivery of pharmacologically active agents
IL155812A0 (en) 2000-12-07 2003-12-23 Lilly Co Eli Glp-1 fusion proteins
AU2002228608A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Eli Lilly And Company Amidated glucagon-like peptide-1
EP2123293A3 (en) 2000-12-14 2010-09-08 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide YY and petide YY agonists for treatment of metabolic disorders
US6589938B2 (en) 2001-06-29 2003-07-08 National University Of Singapore Use of angiotensin I derivatives as an agent for the treatment and prevention of infarction-related cardiac injuries and disorders
US20030068356A1 (en) 2001-07-10 2003-04-10 Pather S. Indiran Sequential drug delivery systems
ATE408414T1 (de) 2001-07-31 2008-10-15 Us Gov Health & Human Serv Glp 1 exendin 4 peptidanaloga und deren verwendungen
CN100350968C (zh) 2001-09-24 2007-11-28 皇家创新有限公司 饮食行为的改进
CA2466863A1 (en) 2001-11-29 2003-06-05 Emisphere Technologies, Inc. Oral pharmaceutical compositions comprising cromolyn sodium and an acylated amino acid
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
RU2283092C2 (ru) 2002-02-01 2006-09-10 Пфайзер Продактс Инк. Сухие гранулированные композиции азитромицина
PL209734B1 (pl) 2002-02-20 2011-10-31 Emisphere Tech Inc Preparat farmaceutyczny zawierający związek GLP-1 i czynnik dostarczający oraz jego zastosowanie
WO2004005342A1 (en) 2002-07-04 2004-01-15 Zealand Pharma A/S Glp-1 and methods for treating diabetes
JP2004131398A (ja) 2002-10-08 2004-04-30 Taihei Chemical Industrial Co Ltd 錠剤用滑沢剤
WO2004066966A2 (en) 2003-01-17 2004-08-12 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Peptide yy analogs
WO2004067548A2 (en) 2003-01-31 2004-08-12 Theratechnologies Inc. Chemically modified metabolites of regulatory peptides and methods of producing and using same
JP2006520818A (ja) 2003-03-19 2006-09-14 イーライ リリー アンド カンパニー ポリエチレングリコール結合ｇｌｐ−１化合物
BRPI0411165A (pt) 2003-05-14 2006-07-11 Emisphere Tech Inc composição farmacêutica, forma de unidade de dosagem e métodos para preparar seu uso
US7572581B2 (en) 2003-06-30 2009-08-11 Roche Molecular Systems, Inc. 2′-terminator nucleotide-related methods and systems
US20070065505A1 (en) 2003-07-11 2007-03-22 Shoufeng Li Orally dosed pharmaceutical compositions comprising a delivery agent in micronized form
WO2005014049A2 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Novo Nordisk A/S Synthesis and application of new structural well defined branched polymers as conjugating agents for peptides
BR122019021416A2 (sr) 2003-09-19 2019-12-21
EP1667724A2 (en) 2003-09-19 2006-06-14 Novo Nordisk A/S Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides
CN100444898C (zh) 2003-09-19 2008-12-24 诺沃挪第克公司 治疗肽的清蛋白结合型衍生物
DK3300721T4 (da) 2003-11-20 2025-03-03 Novo Nordisk As Propylenglycol-holdige peptidformuleringer hvilke er optimale til fremstilling og til anvendelse i injektionsindretninger
EP1696962A2 (en) 2003-12-18 2006-09-06 Novo Nordisk A/S Novel glp-1 analogues linked to albumin-like agents
ATE461217T1 (de) 2003-12-18 2010-04-15 Novo Nordisk As Glp-1-verbindungen
US20060286129A1 (en) 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
NZ579621A (en) 2004-02-11 2011-03-31 Amylin Pharmaceuticals Inc Hybrid polypeptides with selectable properties
US8603969B2 (en) 2004-02-11 2013-12-10 Amylin Pharmaceuticals, Llc Pancreatic polypeptide family motifs and polypeptides comprising the same
EP2060266B1 (en) 2004-03-17 2011-08-10 7TM Pharma A/S Y4 selective receptor agonist PP2-36 for therapeutic interventions
EA011860B1 (ru) 2004-03-17 2009-06-30 7ТиЭм ФАРМА А/С Селективные агонисты рецептора y2 для терапевтического воздействия
JP2007531714A (ja) 2004-03-17 2007-11-08 ７ティーエム ファーマ エイ／エス 治療的介入のためのｙ２／ｙ４選択性レセプターアゴニスト
US20090186811A1 (en) 2004-03-17 2009-07-23 Thue Schwartz Y2 Selective Receptor Agonists for Therapeutic Interventions
WO2005099672A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Ranbaxy Laboratories Limited A modified release pharmaceutical formulation comprising amoxicillin and clavulanate
CN102040535B (zh) 2004-05-06 2012-10-17 爱密斯菲尔科技公司 N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸一钠的晶体的多晶
JP2007536268A (ja) 2004-05-06 2007-12-13 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 固体剤形の湿性ヘパリン
MXPA06013252A (es) * 2004-05-14 2007-02-28 Emisphere Tech Inc Compuestos y composiciones para suministrar agentes activos.
GB0412181D0 (en) 2004-06-01 2004-06-30 Celltech R&D Ltd Biological products
WO2005121090A1 (en) 2004-06-02 2005-12-22 Abbott Laboratories Substituted piperidines that have antiangiogenic activity
TW200611704A (en) 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
CN101010339B (zh) 2004-07-02 2011-11-09 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 人类胰高血糖素样肽-1调节剂及它们在治疗糖尿病及相关病况中的用途
CA2572770A1 (en) 2004-07-08 2006-01-19 Novo-Nordisk A/S Polypeptide protracting tags comprising a tetrazole moiety
MX2007000510A (es) 2004-07-12 2007-03-29 Emisphere Tech Inc Composiciones para suministrar peptido yy y agonistas de pyy.
WO2006020207A2 (en) 2004-07-19 2006-02-23 University Of Cincinnati Compounds for control of appetite
EP1781257B1 (en) 2004-08-13 2018-12-19 Emisphere Technologies, Inc. Pharmaceutical formulations containing microparticles or nanoparticles of a delivery agent
WO2006049681A2 (en) 2004-08-30 2006-05-11 Bayer Pharmaceuticals Corporation Selective neuropeptide y2 receptor agonists
US8030273B2 (en) 2004-10-07 2011-10-04 Novo Nordisk A/S Protracted exendin-4 compounds
WO2006037810A2 (en) 2004-10-07 2006-04-13 Novo Nordisk A/S Protracted glp-1 compounds
EP1827780A4 (en) 2004-12-09 2007-12-12 Radial Corp Ltd MATERIAL HANDLING FOR RADIAL SAWS OF WOOD
US7410949B2 (en) 2005-01-18 2008-08-12 Hoffmann-La Roche Inc. Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists and uses thereof
ES2540929T3 (es) 2005-02-01 2015-07-14 Emisphere Technologies, Inc. Sistema de administración de retención gástrica y liberación controlada
EP2256130B1 (en) 2005-02-02 2013-09-25 Novo Nordisk A/S Novel insulin derivatives
WO2006096515A2 (en) 2005-03-04 2006-09-14 Biorexis Pharmaceutical Corporation Modified transferrin fusion proteins
GB0504857D0 (en) 2005-03-09 2005-04-13 Imp College Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
WO2006097535A2 (en) 2005-03-18 2006-09-21 Novo Nordisk A/S Peptide agonists of the glucagon family with secretin like activity
EP1863537A2 (en) 2005-03-18 2007-12-12 Novo Nordisk A/S Dimeric peptide agonists of the glp-1 receptor
US8603972B2 (en) 2005-03-18 2013-12-10 Novo Nordisk A/S Extended GLP-1 compounds
TWI362392B (en) 2005-03-18 2012-04-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
WO2006103661A2 (en) 2005-03-28 2006-10-05 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Controlled absorption of statins in the intestine
EP1883652A2 (en) 2005-05-26 2008-02-06 Bristol-Myers Squibb Company N-terminally modified glp-1 receptor modulators
WO2007008778A2 (en) 2005-07-11 2007-01-18 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Formulations for enhanced mucosal delivery of pyy
WO2007011958A2 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Emisphere Technologies, Inc. Intraoral dosage forms of glucagon
CN101222942A (zh) 2005-07-18 2008-07-16 诺沃-诺迪斯克有限公司 用于治疗肥胖的肽
PL1971362T3 (pl) 2005-08-19 2015-05-29 Amylin Pharmaceuticals Llc Eksendyna do leczenia cukrzycy i zmniejszania masy ciała
US20070049557A1 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Hashim Ahmed Solid pharmaceutical dosage forms comprising bisphosphonates and modified amino acid carriers
ATE516301T1 (de) 2005-09-21 2011-07-15 7Tm Pharma As Y2-selektive rezeptoragonisten für therapeutische eingriffe
AU2005337116A1 (en) 2005-09-21 2007-04-12 7Tm Pharma A/S Y4 selective receptor agonists for therapeutic interventions
WO2007061434A2 (en) 2005-11-10 2007-05-31 Nastech Pharmaceutical Company Inc. A pharmaceutical formulation of glp-1 and its use for treating a metabolic syndrome
AU2006318815B2 (en) 2005-11-17 2010-08-19 Novartis Ag Pharmaceutical composition
CA2630649A1 (en) 2005-12-07 2007-06-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Neuropeptide-2 receptor-agonists
US20080318861A1 (en) 2005-12-08 2008-12-25 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Mucosal Delivery of Stabilized Formulations of Exendin
JP2009519296A (ja) 2005-12-14 2009-05-14 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ポリペプチド延長タグ
US20070197445A1 (en) 2006-01-18 2007-08-23 University Of Cincinnati Compounds for control of appetite
WO2007109354A2 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide-peptidase inhibitor conjugates and methods of using same
BRPI0710503A2 (pt) 2006-04-07 2011-08-16 Merrion Res Iii Ltd uso de uma composição farmacêutica, composição farmacêutica, e, forma de dosagem oral
WO2007121318A2 (en) 2006-04-12 2007-10-25 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for delivering insulin
EP2015770B1 (en) 2006-05-09 2012-09-26 Novo Nordisk A/S Insulin derivative
JP2009539862A (ja) 2006-06-09 2009-11-19 メリオン リサーチ Ｉｉｉ リミテッド 強化剤を含む固体経口投与剤形
JP5475443B2 (ja) 2006-06-28 2014-04-16 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 硝酸ガリウム製剤
GB0613196D0 (en) 2006-07-03 2006-08-09 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
ES2296529B1 (es) 2006-08-07 2009-04-01 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Composicion farmaceutica con promotores de absorcion.
WO2008023050A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Novo Nordisk A/S Acylated exendin-4 compounds
BRPI0716539A2 (pt) 2006-09-07 2016-11-01 Emisphere Tech Inc métodos para sintetização de ácido n-(8-[2-hidroxibenzoil]amino) caprílico e de sal de sódio deste
TWI430806B (zh) 2006-09-13 2014-03-21 Smithkline Beecham Corp 用於投與長效降血糖藥劑之方法
AR062925A1 (es) 2006-09-22 2008-12-17 Novartis Ag Metodo para fabricar tabletas que contienen agentes farmacologicamente activos
GB0621973D0 (en) 2006-11-03 2006-12-13 Philogen Spa Binding molecules and uses thereof
US20100069410A1 (en) 2006-12-01 2010-03-18 Emisphere Technologies Inc. acyclovir formulations
US20090099074A1 (en) 2007-01-10 2009-04-16 Conjuchem Biotechnologies Inc. Modulating food intake
US20100022446A1 (en) 2007-01-18 2010-01-28 Novo Nordisk A/S Use of Peptides in Combination with Surgical Intervention for the Treatment of Obesity
WO2008087186A2 (en) 2007-01-18 2008-07-24 Novo Nordisk A/S Peptides for use in the treatment of obesity
CN101621991A (zh) 2007-03-02 2010-01-06 诺瓦提斯公司 降钙素的口服施用
GB0708226D0 (en) 2007-04-27 2007-06-06 7Tm Pharma As Y-receptor agonists
US20110144010A1 (en) 2007-06-01 2011-06-16 Novo Nordisk A/S Spontaneously Dispersible Preconcentrates Including a Peptide Drug in a Solid or Semisolid Carrier
JP2010530962A (ja) 2007-06-12 2010-09-16 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 血漿においてタンパク質を検出する方法
WO2009007714A2 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Imperial Innovations Limited Human pancreatic polypeptide (hpp) analogues and their effects on feeding behaviour
CA2697504A1 (en) 2007-08-29 2009-03-12 The Regents Of The University Of California Salicylanilide modified peptides for use as oral therapeutics
WO2009030771A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Novo Nordisk A/S Peptides derivatized with a-b-c-d- and their therapeutical use
US20100292133A1 (en) 2007-09-05 2010-11-18 Novo Nordisk A/S Truncated glp-1 derivaties and their therapeutical use
EP2190872B1 (en) 2007-09-05 2018-03-14 Novo Nordisk A/S Glucagon-like peptide-1 derivatives and their pharmaceutical use
AU2008303922A1 (en) 2007-09-11 2009-04-02 Mondobiotech Laboratories Ag Use of the peptide His-Ser-Leu-Gly-Lys-Trp-Leu-Gly-His-Pro-Asp-Lys-Phe alone or in combination with the peptide Gly-Ard-Gly-Asp-Asn-Pro-OH as a therapeutic agent
US8598314B2 (en) 2007-09-27 2013-12-03 Amylin Pharmaceuticals, Llc Peptide-peptidase-inhibitor conjugates and methods of making and using same
RU2453332C2 (ru) 2007-10-16 2012-06-20 Байокон Лимитид Твердая фармацевтическая композиция (варианты) и способ контроля концентрации глюкозы с ее помощью, способ получения твердой фармацевтической композиции (варианты), таблетка (варианты) и способ получения амфорных частиц
PL2215047T3 (pl) 2007-11-02 2014-05-30 Emisphere Tech Inc Sposób leczenia niedoborów witaminy b12
US20090124639A1 (en) 2007-11-06 2009-05-14 Emisphere Technologies Inc. valacyclovir formulations
US20100317057A1 (en) 2007-12-28 2010-12-16 Novo Nordisk A/S Semi-recombinant preparation of glp-1 analogues
WO2009138511A1 (en) 2008-05-16 2009-11-19 Novo Nordisk A/S Long-acting y2 and/or y4 receptor agonists
JP5740689B2 (ja) 2008-08-18 2015-06-24 エンテラ バイオ エルティーディー． タンパク質の経口投与用の方法および組成物
ES2561208T3 (es) 2008-09-12 2016-02-25 Novo Nordisk A/S Método de acilación de un péptido o una proteína
US8299023B2 (en) 2008-09-17 2012-10-30 Hoffmann-La Roche Inc. Neuropeptide-2 receptor (Y-2R) agonists
GB0817067D0 (en) 2008-09-18 2008-10-22 7Tm Pharma As Intestinal treatment
BRPI0920122B1 (pt) 2008-10-15 2017-12-19 Bayer Intellectual Property Gmbh Ditiin-tetracarboximides and their uses for combating phytopathogenic fungi
CN102202681A (zh) 2008-11-05 2011-09-28 霍夫曼-拉罗奇有限公司 神经肽-2受体(y-2r)激动剂及其用途
CN101463081B (zh) 2009-01-12 2012-07-04 华东师范大学 一种glp-1衍生物
AU2010212823B2 (en) 2009-02-13 2016-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a DPP-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
JP5584236B2 (ja) 2009-02-20 2014-09-03 イプセン ファルマ ソシエテ パール アクシオン サンプリフィエ 神経ペプチドｙ受容体結合化合物を有する細胞毒性コンジュゲート
ITRM20090347A1 (it) 2009-07-03 2011-01-04 Univ Siena Dispositivo di analisi del sistema nervoso centrale attraverso l applicazione di stimoli di diversa natura combinati tra loro e lo studio delle corrispondenti reazioni.
AR077956A1 (es) 2009-09-14 2011-10-05 Bayer Cropscience Ag Combinaciones de compuestos activos
WO2011033068A1 (en) 2009-09-18 2011-03-24 Novo Nordisk A/S Long-acting y2 receptor agonists
JP2013507414A (ja) 2009-10-13 2013-03-04 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 神経ペプチド−２受容体（ｙ−２ｒ）アゴニスト
EP2498800A1 (en) 2009-11-13 2012-09-19 Novo Nordisk A/S Long-acting y2 receptor agonists
JP6006118B2 (ja) 2009-12-16 2016-10-12 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ−１アナログ及び誘導体
AU2010339907A1 (en) 2009-12-16 2012-07-05 Nod Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for oral drug delivery
US20110182985A1 (en) 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
WO2011109787A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Conjuchem, Llc Methods of administering insulinotropic peptides
US20110311621A1 (en) 2010-03-16 2011-12-22 Paul Salama Pharmaceutical compositions and methods of delvery
EP2560675A1 (en) 2010-04-20 2013-02-27 Novo Nordisk A/S Long-acting gastrin derivatives
MX2012012383A (es) 2010-04-30 2012-11-30 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Peptido para mejorar la bioestabilidad de una sustancia bioactica y sustancia bioactiva que tiene bioestabilidad mejorada.
CN102946875A (zh) 2010-05-05 2013-02-27 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 组合疗法
DE202010015867U1 (de) 2010-11-25 2011-05-05 Buchhalter, Thomas Elektromechanische Halterung zur Aufnahme von Navigations- und Kommunikationsgeräte im KFZ
SI2651398T1 (en) 2010-12-16 2018-04-30 Novo Nordisk A/S SOLID COMPOSITIONS CONTAINING GLP-1 AGONIST AND SOL N- (8- (2-HYDROXYBENZOIL) AMINO) CAPRICULATE ACIDS
GB201101459D0 (en) 2011-01-27 2011-03-16 Imp Innovations Ltd Novel compounds and thier effects on fedding behaviour
PL2696687T3 (pl) 2011-04-12 2017-06-30 Novo Nordisk A/S Pochodne podwójnie acylowanej GLP-1
JP6006309B2 (ja) 2011-07-08 2016-10-12 アミリン・ファーマシューティカルズ, リミテッド・ライアビリティ・カンパニーAmylin Pharmaceuticals, Llc 作用持続期間が増大し、免疫原性が減少した操作されたポリペプチド
ES2965469T3 (es) 2012-03-22 2024-04-15 Novo Nordisk As Composiciones que comprenden un agente de suministro y preparación de estas
HRP20181447T1 (hr) 2012-03-22 2018-11-02 Novo Nordisk A/S Pripravci glp-1 peptida i njihova priprava
PT2827845T (pt) 2012-03-22 2019-03-29 Novo Nordisk As Composições compreendendo um agente de entrega e sua preparação
US20150141336A1 (en) 2012-05-29 2015-05-21 Novo Nordisk A/S Pancreatic Peptide Compounds and Use
JP6517690B2 (ja) 2012-06-20 2019-05-22 ノヴォ ノルディスク アー／エス ペプチド及び送達剤を含む錠剤製剤
EP2866825B1 (en) 2012-07-01 2020-04-08 Novo Nordisk A/S Use of long-acting glp-1 peptides
AU2014261111B2 (en) 2013-05-02 2017-03-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Therapeutic peptides
KR102272671B1 (ko) 2013-05-02 2021-07-06 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 화합물의 경구 투여
CN105722526B (zh) 2013-11-15 2020-12-08 诺和诺德股份有限公司 选择性pyy化合物及其用途
EP3068795B1 (en) 2013-11-15 2019-03-06 Novo Nordisk A/S Hpyy(1-36) having a beta-homoarginine substitution at position 35
US20180036382A1 (en) 2015-02-09 2018-02-08 Entera Bio Ltd. Formulations for oral administration of active agents with controlled absorption profile
TWI694082B (zh) 2015-06-12 2020-05-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 選擇性ｐｙｙ化合物及其用途
JP2018529749A (ja) 2015-10-07 2018-10-11 シプルメット・ゲーエムベーハー ペプチド薬物を経口送達するための医薬製剤
JP6898518B2 (ja) 2018-02-02 2021-07-07 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ−１アゴニスト、ｎ−（８−（２−ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩及び滑沢剤を含む固形組成物

Also Published As

Publication number Publication date
RU2600440C2 (ru) 2016-10-20
SI3326620T1 (sl) 2020-07-31
US20210177944A1 (en) 2021-06-17
SMT201800117T1 (it) 2018-05-02
WO2012080471A1 (en) 2012-06-21
LT2651398T (lt) 2018-03-26
BR112013014942B1 (pt) 2020-01-28
AU2011343190B2 (en) 2016-12-08
KR20140030116A (ko) 2014-03-11
RU2600440C3 (ru) 2021-12-10
JP2016117759A (ja) 2016-06-30
CN105963685A (zh) 2016-09-28
CA2821886A1 (en) 2012-06-21
HRP20180425T1 (hr) 2018-04-20
US20220313786A1 (en) 2022-10-06
RS56998B1 (sr) 2018-05-31
JP2014503526A (ja) 2014-02-13
PT2651398T (pt) 2018-03-09
DK2651398T3 (en) 2018-03-12
SI2651398T1 (en) 2018-04-30
US20160151462A1 (en) 2016-06-02
CN105963685B (zh) 2021-01-15
US11382957B2 (en) 2022-07-12
CN103260608A (zh) 2013-08-21
MX345501B (es) 2017-02-02
US20240277817A1 (en) 2024-08-22
PL2651398T3 (pl) 2018-05-30
PL3326620T3 (pl) 2020-08-24
MX377589B (es) 2025-03-10
US9278123B2 (en) 2016-03-08
JP5902194B2 (ja) 2016-04-13
EP3326620A1 (en) 2018-05-30
EP2651398B1 (en) 2017-12-13
US20230302092A1 (en) 2023-09-28
MX2013006171A (es) 2013-07-15
HUE036066T2 (hu) 2018-06-28
EP3326620B1 (en) 2020-03-04
BR112013014942A2 (pt) 2017-05-30
EP2651398A1 (en) 2013-10-23
US10960052B2 (en) 2021-03-30
EP3730127A1 (en) 2020-10-28
US10086047B2 (en) 2018-10-02
DK3326620T3 (da) 2020-05-25
RU2013131913A (ru) 2015-01-27
AU2011343190A1 (en) 2013-06-06
KR101925620B1 (ko) 2018-12-05
ES2661676T3 (es) 2018-04-03
US20180360918A1 (en) 2018-12-20
US20130345134A1 (en) 2013-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11382957B2 (en) Solid compositions comprising a GLP-1 agonist and a salt of N-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
JP7494141B2 (ja) Ｇｌｐ－１アゴニスト、ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩及び滑沢剤を含む固形組成物
JP7529743B2 (ja) Ｇｌｐ－１アゴニストとｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩とを含む固体組成物
RS58636B1 (sr) Kompozicije koje sadrže sredstvo za isporuku i njihova priprema
RS57727B1 (sr) Kompozicije glp-1 peptida i njihovo dobijanje
JP2022545156A (ja) Ｇｌｐ－１作動薬と、ｓｇｌｔ２阻害剤と、ｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩とを含む固形組成物
RU2807183C2 (ru) Твердые композиции, содержащие агонист glp-1, соль n-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты и смазывающее вещество
ES2793423T3 (es) Composiciones sólidas que comprenden un agonista del GLP-1 y una sal del ácido N-(8-(2-hidroxibenzoil)amino)caprílico