RS60401B1 - Upotreba inhibitora telomeraze imetelstata za lečenje mijelodisplastičnog sindroma - Google Patents

Upotreba inhibitora telomeraze imetelstata za lečenje mijelodisplastičnog sindroma

Info

Publication number
RS60401B1
RS60401B1 RS20200723A RSP20200723A RS60401B1 RS 60401 B1 RS60401 B1 RS 60401B1 RS 20200723 A RS20200723 A RS 20200723A RS P20200723 A RSP20200723 A RS P20200723A RS 60401 B1 RS60401 B1 RS 60401B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
substituted
phenyl
hydroxy
optionally
methyl
Prior art date
Application number
RS20200723A
Other languages
English (en)
Inventor
Monic J Stuart
Stephen Kelsey
Original Assignee
Geron Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US13/841,711 external-priority patent/US9375485B2/en
Application filed by Geron Corp filed Critical Geron Corp
Publication of RS60401B1 publication Critical patent/RS60401B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7125—Nucleic acids or oligonucleotides having modified internucleoside linkage, i.e. other than 3'-5' phosphodiesters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C12N15/1137—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing against enzymes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/11—Antisense
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/314—Phosphoramidates
    • C12N2310/3145—Phosphoramidates with the nitrogen in 3' or 5'-position
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate
    • C12N2310/3515—Lipophilic moiety, e.g. cholesterol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2320/00—Applications; Uses
    • C12N2320/30—Special therapeutic applications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
    • C12Y207/07—Nucleotidyltransferases (2.7.7)
    • C12Y207/07049—RNA-directed DNA polymerase (2.7.7.49), i.e. telomerase or reverse-transcriptase

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Description

POSTUPAK ZA DOBIJANJE DERIVATA
BIFENIL2 KARBOKSILNE KISELINE
Pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje derivata bifenil-2-karboksilne kiseline formule (I), koji je podesan za primenu u industrijskim razmerama.
pri čemu R<1>i R<2>mogu imati značenja koja su navedena u opisu pronalaska i patentnim zahtevima.
Stanje tehnike
Bifenil-2-karboksilne kiseline formule (I) imaju veliki značaj kao intermedijarni proizvodi pri dobijanju farmaceutski interesantnih aktivnih materija, a posebno pri dobijanju farmaceutski aktivnih materija koje se mogu primenjivati kao antagonisti angiotenzina-II.
Iz stanja tehnike poznati su postupci za dobijanje bifenil-2-karboksilne kiseline i njenih derivata (I). Za ovaj pronalazak je bitan prilaz iz stanja tehnike prema Meversu et al. (npr.Tetrahedron(1985), tom 41, 837-860) u kome je opisano spajanje aromatičnih Grignardovih jedinjenja (II) sa eventualno supstituisanim (2-metoksifenil)-2-oksazolinima (III) prema šemi 1, pri čemu se najpre dobijaju odgovarajući derivati (2-oksazolinil)-2-bifenila formule (IV).
Šema 1:
Pri tome radikal R<0x>označava eventualno supstituisani oksazolin-2-il radikal.
Definicija radikala R<1>i R<2>je data u narednom delu opisa pronalaska, kao i u patentnim zahtevima. Saponifikacijom oksazolina (IV) vrši se konverzija (pretvaranje) u odgovarajuću karboksilnu kiselinu formule (I). Formalno posmatrano, ova saponifikacija (IV) može se odvijati putem dva različita reakciona toka. Na šemi 2 ovi reakcioni tokovi su predstavljeni pomoću primera za dobijanje bifenil-2-karboksilne kiseline, koji polazi od bifenil-oksazolina koji nije supstituisan na radikalu oksazolina (tj. R<1>i R<2>= vodonik; R<0x>= oksazolin-2-il).
Šema 2:
Saponifikacija oksazolina pod reakcionim uslovima koji su poznati iz stanja tehnike u prvom koraku dovodi do obrazovanja aminoestra (Vb) (Mevers et al./. Org. Chem.(1974) tom 39, 2787-2793). Aminoestar (Vb) onda može biti saponifikovan u drugom reakcionom koraku npr. višesatnim kuvanjem u 10-25% natrijumovoj lužini sa karboksilnom kiselinom (I).
Kod postupka za dobijanje u industrijskim razmerama svakako je poželjno da se proces saponifikacije izvodi u vidu postupka kuvanja. Međutim, kisela saponifikacija koja se izvodi u skladu sa postupcima koji su poznati iz stanja tehnike postupkom kuvanja (npr. prema EP59983) u industrijskim razmerama dovodi samo do nezadovoljavajućih rezultata.
Smatra se da se aminoestar (Vb) zbog male rastvorljivosti u rastvaraču koji se upotrebljava prema stanju tehnike (npr. vodeni rastvor sone kiseline prema EP 59983) delimično izdvaja posle svog obrazovanja. Dolazi do taloženja (Vb) na mešalici, kao i na zidovima reakcionog suda. Ovo dovodi do toga da se aminoestar (Vb) sukcesivno uklanja iz reakcionog rastvora, a zbog njegove male rastvorljivosti onda praktično više nije moguća dalja reakcija radi obrazovanja željenog krajnjeg jedinjenja (I). Dalja redukcija njegovog obrazovanja sledi i zbog uključivanja proizvoda (I) u iskristalizovani i po pravilu zgrudvani aminoestar (Vb).
Napred navedeni nedostaci pri proizvodnji (I) u industrijskim razmerama dovode do povećanih troškova, pošto se, sa jedne strane, u prostorima za preradu i prečišćavanje krajnjih proizvoda mora vršiti odvajanje aminoestra (Vb), a sa druge strane, radi pretvaranja dobijenog aminoestra (Vb) u krajnji proizvod mora se vršiti poseban korak sinteze.
Stoga je cilj i zadatak predmetnog pronalaska da se ostvari postupak za dobijanje derivata/homologa bifenil-2-karboksilne kiseline u industrijskim razmerama, koji prevazilazi nedostatke koji se javljaju kod postupaka koji su poznati iz stanja tehnike.
Detaljni opis pronalaska
rvao iznenađujuće je nađeno da se nedostaci koji se javljaju kod postupaka za dobijanje bifenil-2-karboksilne kiseline koji su poznati iz stanja tehnike mogu izbeći kada se vrši saponifikacija oksazolina (IV) sa sonom kiselinom pri povišenoj temperaturi, pod pritiskom, u prisustvu inertnog, organskog rastvarača koji se ne meša sa vodom.
Predmetni pronalazak sledstveno tome ima za cilj postupak za dobijanje derivata bifenil-2-karboksilne kiseline opšte formule (I) u industrijskim razmerama
u kojoj
R<1>i R<2>koji su isti ili različiti, označavaju vodonik, Ci-Cs-alkil koji eventualno može biti supstituisan sa halogenom, Cj-Cs-alkoksi, Ci-Cs-acil, Ci-Cg-alkoksi-karbonil, COOH, fenil, benzil, halogen, hidroksi, nitro ili amino, ili u kojoj R<1>i R<2>zajedno sa susednim atomima ugljenika fenilnog prstena obrazuju zasićeni ili nezasićeni petočlani ili šestočlani ugljenični prsten, koji eventualno može biti supstituisan sa Ci-C^-alkilom, halogenom, COOH, fenilom ili hidroksi;
naznačen time, što se derivat (2-oksazolinil)-2-bifenila opšte formule (IV)
u kojoj
R<1>i R<2>imaju napred navedena značenja i
R<0>xoznačava oksazolin-2-il radikal, koji eventualno može biti jednostruko,
dvostruko, trostruko ili četvorostruko supstituisan sa jednim ili više radikala Ci-Cg-alkila koji eventualno može biti supstituisan sa halogenom, hidroksi ili Ci-C4-alkoksi, CrC6-alkoksi, fenil koji eventualno može biti supstituisan sa Ci-C4-alkilom, Ci-C^alkoksi, hidroksi, nitro ili amino, benzil, piridil ili Ci-Cg-alkoksikarbonil,
saponifikuje sa sonom kiselinom, na povišenoj temperaturi, pod pritiskom, u prisustvu inertnog, organskog rastvarača koji se ne meša sa vodom.
Prema pronalasku je prvenstven postupak za dobijanje derivata bifenil-2-il karboksilne kiseline opšte formule (I), pri čemu
R<1>i R<2>koji su isti ili različiti, označavaju vodonik, CrC4-alkil koji eventualno može biti supstituisan sa fluorom, hlorom ili bromom, Ci-C4-alkoksi, Ci-C4-acil, Ci-C4-alkoksikarbonil, COOH, fenil, benzil, fluor, hlor, brom, hidroksi, nitro ili amino, ili pri čemu
R<1>i R<2>zajedno sa susednim atomima ugljenika fenilnog prstena obrazuju nezasićeni šestočlani ugljenični prsten koji eventualno može biti supstituisan sa Ci-C4-alkilom, fluorom, hlorom, bromom, COOH, fenilom ili hidroksi,
naznačen time, što se derivat (2-oksazolinil)-2-bifenila opšte formule ( N), pri čemu R<1>i R<2>imaju napred navedena značenja i
R<0x>označava oksazolin-2-il radikal, koji eventualno može biti supstituisan sa jednim ili više radikala CrC4-alkila koji eventualno može biti supstituisan sa fluorom, hlorom, bromom, hidroksi ili CrC4-alkoksi, Ci-C4-alkoksi, fenil koji eventualno može biti supstituisan sa Ci-C4-alkilom, C!-C4-alkoksi, hidroksi, nitro ili amino, benzil ili CrC4-alkoksikarbonil,
saponifikuje sa sonom kiselinom, na povišenoj temperaturi, pod pritiskom, u prisustvu inertnog, organskog rastvarača koji se ne meša sa vodom.
Posebno prvenstven je postupak za dobijanje derivata bifenil-2-karboksilne kiseline opšte formule (I), pri čemu
R<1>i R<2>koji su isti ili različiti, označavaju vodonik, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, terc.-butil, CF3, metoksi, etoksi, COOH, fenil, benzil, fluor, hlor, brom, hidroksi, nitro ili amino, ili pri čemu
R<1>i R<2>zajedno sa susednim atomima ugljenika fenilnog prstena obrazuju anelirani fenilni prsten koji eventualno može biti supstituisan sa metilom, etilom, n-propilom, izo-propilom, terc.-butilom, fluorom, hlorom, bromom, COOH, fenilom ili hidroksi,
naznačen time, što se derivat (2-oksazolinil)-2-bifenila opšte formule (rV), pri čemu R<1>i R<2>imaju napred navedena značenja i
R<0x>označava oksazolin-2-il radikal koji eventualno može biti supstituisan sa jednim ili više radikala metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, terc.-butil, metoksimetil, hidroksimetil, metoksi, etoksi, fenil koji eventualno može biti supstituisan sa metilom, etilom, n-propilom, izo-propilom, n-butilom, terc.-butilom, metoksi, etoksi ili hidroksi, benzil, metoksikarbonil ili etoksikarbonil,
saponifikuje sa sonom kiselinom, na povišenoj temperaturi, pod pritiskom, u prisustvu inertnog, organskog rastvarača koji se ne meša sa vodom.
Dalje je prema pronalasku od značaja postupak za dobijanje derivata bifenil-2-karboksilne kiseline opšte formule (I), pri čemu
R<1>i R<2>koji su isti ili različiti, označavaju vodonik, metil, CF3, COOH, fenil, fluor ili hidroksi, ili pri čemu
R<1>i R<2>zajedno sa susednim atomima ugljenika fenilnog prstena obrazuju anelirani fenilni prsten,
naznačen time, što se derivat (2-oksazolinil)-2-bifenila opšte formule (RO, pri čemu R<1>i R<2>imaju napred navedena značenja i
R<0x>označava oksazolin-2-il radikal, koji eventualno može biti jednostruko ili dvostruko supstituisan sa jednim ili više radikala metil, etil, metoksi, etoksi, fenil ili benzil,
saponifikuje sa sonom kiselinom, na povišenoj temperaturi, pod pritiskom, u prisustvu inertnog, organskog rastvarača koji se ne meša sa vodom.
Od posebnog značaja je postupak za dobijanje derivata bifenil-2-karboksilne kiseline opšte formule (I), pri čemu
R<1>i R<2>koji su isti ili različiti, označavaju vodonik, metil ili CF3,
naznačen time, što se derivat (2-oksazolinil)-2-bifenila opšte formule (IV), pri čemu R<1>i R<2>imaju napred navedena značenja i
R<0x>označava oksazolin-2-il radikal, koji eventualno može biti jednostruko ili
dvostruko supstituisan sa metilom,
saponifikuje sa sonom kiselinom, na povišenoj temperaturi, pod pritiskom, u prisustvu inertnog, organskog rastvarača koji se ne meša sa vodom.
Sada sledi posebno prvenstveni postupak prema pronalasku. U podesno dimenzionisani reakcioni sud po molu oksazolin-2-il-bifenila (IV) uvode se 0,08-0,8, prvenstveno 0,15-0,5, a posebno prvenstveno oko 0,2 1 vode i 3,0-6,0 mol, prvenstveno 3,5-5,0 mol, a posebno prvenstveno oko 4,0 mol sone kiseline. Dodavanje napred navedene sone kiseline vrši se prvenstveno u vidu njenog vodenog rastvora, a posebno prvenstveno u vidu 36,5 % vodenog rastvora, tako da je rezultujuća koncentracija sone kiseline od 20-30 %, a posebno prvenstveno oko 24 %.
Posle inertizacije sa zaštitnim gasom, prvenstveno sa azotom, reakcioni sud se vakuumizira (na oko 50 mbar) i upotrebljeno polazno jedinjenje ( IV) se po molu pomeša sa 0,05-0,2, prvenstveno sa 0,08-0,15, a naročito sa oko 0,1 1 inertnog organskog rastvarača. Kao inertni organski rastvarač prema pronalasku u obzir dolaze alifatični ili aromatični ugljovodonici i aromatični hlorugljovodonici sa 6-10 atoma ugljenika. Prvenstveni su alifatični ili aromatični ugljovodonici sa 7-8 atoma ugljenika. Kao rastvarači koji se kao prvenstveni mogu upotrebiti prema pronalasku navode se toluol, ksilol, hlorbenzol i metilcikloheksan. Posebno prvenstven je metilcikloheksan.
Posle dodavanja inertnog organskog rastvarača reakcioni rastvor se zagreva na temperaturu u području od 120-160° C, prvenstveno od 130-150° C, a posebno prvenstveno od 140-145° C. Na konstantnoj temperaturi se vrši mešanje narednih 3-10 h, a prvenstveno 4-8 časova. Aparatura je pri tome zatvorena (stavlja se u pogon, na primer, zatvaranjem poklopca za paru), tako da napred navedenim zagrevanjem reakcionog rastvora u aparaturi nastaje unutrašnji nadpritisak od 3-6 bar, prvenstveno od 4-5 bar. Temperatura može varirati zavisno od tačke ključanja upotrebljenog rastvarača, čime nastaje napred navedeni unutrašnji pritisak. Time se prema pronalasku dobija naredna prednost što se mogu primeniti uobičajene aparature, kao na primer DIN-emajlirane aparature (sa stepenom nadpritiska od 6 bar).
Posle toga sledi hlađenje reakcionog suda na temperaturu pri kojoj aparatura ima maksimalni atmosferski pritisak (20-50° C). Potpritisak se eventualno može kompenzovati sa inertnim gasom. Reakciona smeša se radi prerade meša sa podesnim rastvaračem ili smešom rastvarača, da bi se omogućilo odvajanje vodene faze sone kiseline, a bez gubitka proizvoda. Prvenstveno se upotrebljavaju toluol, ksilol ili metilcikloheksan u smešama sa tetrahidrofuranom. Posebno prvenstvena je smeša toluola i tetrahidrofurana u odnosu od oko 1:1. Po molu upotrebljenog polaznog jedinjenja (IV) uvodi se između 0,1-1 1 napred navedenog organskog rastvarača ili smeše rastvarača. Prvenstveno se po molu upotrebljenog oksazolina (IV) upotrebljava 0,2-0,5 1 napred navedenog organskog rastvarača ili smeše rastvarača. Posebno prvenstveno po molu upotrebljenog oksazolina (IV) se uvodi oko 0,3-0,351 organskog rastvarača ili smeše rastvarača.
Posle toga se odvaja vodena donja faza i preostala gornja faza se opet više puta, prvenstveno 2-3 puta, a posebno prvenstveno 2 puta, ekstrahuje sa vodom. Količina upotrebljene vode za ispiranje prema pronalasku po koraku ekstrakcije nalazi se u području od 0,05-0,5 1 vode po molu upotrebljenog oksazolina (IV). Ipak je prvenstven korak ekstrakcije sa 0,1-0,2 1 vode po molu upotrebljenog polaznog jedinjenja (IV).
Tako isprana organska gornja faza se posle toga alkalizuje. Prema pronalasku u tu svrhu mogu biti upotrebljeni vodeni rastvori oksida alkalnih ili zemnoalkalnih metala. U obzir prvenstveno dolaze vodeni rastvori litijum-, natrijum-ili kalijum-hidroksida. Kao baza prema pronalasku posebno je prvenstven rastvor natrijum-hidroksida. Po molu polaznog jedinjenja (IV) uvodi se 0,7-1 mol baze, prvenstveno 0,8-0,9 mol baze.
Donja faza se posle pratećeg razdvajanja faza istače u naredni reakcioni sud. Preostala gornja faza se nakon toga podvrgava ponovljenoj napred navedenoj alkalizaciji. Pri tome se prema pronalasku ipak dodaje još samo oko 10% težine količine baze koja je uvedena u prvom koraku alkalizacije. Posle ponovnog odvajanja donje faze sjedinjeni vodeni ekstrakti se destilacijom oslobađaju od ekstrahujućeg rastvarača. Po molu upotrebljenog polaznog jedinjenja ( IV) izdestiluje se oko 0,05-0,5 1 vode, prvenstveno između 0,07 i 0,2 1, a posebno prvenstveno oko 0,1 1 vode. Posle hlađenja na temperaturu od ispod 40° C, prvenstveno na temperaturu u području od 20-30° C, a posebno prvenstveno na 25° C, po molu upotrebljenog polaznog jedinjenja dodaje se 0,1-0,5 1, prvenstveno oko 0,2 1 vode i posle toga se sa 1,5 mol, prvenstveno sa 2-4 mol, a posebno prvenstveno sa oko 3,5 mol sone kiseline izvrši zakišeljavanje.
Dobijeni proizvod se iscentrifugira, ispere se sa vodom i osuši se.
Sledeći primeri služe kao ilustracija postupka sinteze prema pronalasku za dobijanje derivata bifenil-2-karboksilne kiseline opšte formule (I), koji su izvedeni radi primera. Shodno tome, treba ih shvatiti samo kao moguće načine izvođenja koji su dati kao primeri, a bez toga da pronalazak bude ograničen samo na njihov sadržaj.
Primer 1
U emajliranu mešalicu od 1200 1 uvodi se 265 kg 4'-metil-2-(4,4-dimetil-oksazolin-2-il) bifenila, 205 1 vode i 400 kg 36,5% sone kiseline. Posle inertizacije sa azotom se vrši vakuumiziranje na oko 50 mbar i onda se dodaje 102,5 1 metilcikloheksana. Posle zatvaranja poklopca za paru vrši se zagrevanje u toku oko 1 h na oko 140° C i dalje se vrši mešanje još narednih 4 do 8 h pri 140-145°C. Pri tome nastaje unutrašnji nadpritisak od 4-5 bar. Posle toga se vrši hlađenje na 20-30° C, pomoću azota se pritisak podešava na atmosferski i dodaje se 175 1 toluola i 150 1 THF. Vodena donja faza se odvaja i preostala organska gornja faza se opet ekstrahuje sa 205 1 vode i onda sa 103 1 vode. Gornjoj fazi se dodaje narednih 512 1 vode i 80 kg 45 % natrijumove lužine i donja faza se posle taloženja istače u narednu emajliranu mešalicu od 1200 1. Ova operacija se ponavlja sa 103 1 vode i 8,9 kg 45% natrijumove lužine.
Iz sjedinjenih vodenih ekstrakata se najpre izdestiluje oko 103 1 vode i posle hlađenja na 25° C još 205 1 vode i onda se dodaje 97 kg 36,5% sone kiseline. Proizvod se centrifugira, ispere se sa vodom i osuši se.
Prinos: 190 kg 4'-metilbifenil-2-karboksilne kiseline (90%).
Primer2
U emajliranu mešalicu od 1200 1 uvodi se 251 kg 2-(4,4-dimetiloksazolin-2-il) bifenila, 205 1 vode i 400 kg 36,5% sone kiseline. Posle inertizacije sa azotom se vrši vakuumiziranje na oko 50 mbar i onda se dodaje 102,5 1 metilcikloheksana. Posle zatvaranja poklopca za paru vrši se zagrevanje u toku okol h na oko 140° C zagreva i vrši se mešanje još narednih 4 do 8 h pri 140-145° C. Pri tome nastaje unutrašnji nadpritisak od 4-5 bar. Posle toga se vrši hlađenje na 20-30° C, pritisak se podešava na atmosferski pomoću azota i dodaje se 175 1 toluoda i 150 1 THF. Vodena donja faza se odvaja i preostala organska gornja faza se opet ekstrahuje sa 205 1 vode i onda sa 103 1 vode. Gornjoj fazi se dodaje narednih 512 1 vode i 80 kg 45% natrijumove lužine i donja faza se posle taloženja istače u narednu emajliranu mešalicu od 12001. Ova operacija se ponavlja sa 103 1 vode i 8,9 kg 45% natrijumove lužine. Iz sjedinjenih vodenih ekstrakata se najpre izdestiluje oko 103 1 vode i posle hlađenja na 25° C još 205 1 vode i onda se dodaje 97 kg 36,5% sone kiseline. Proizvod se onda iscentrifugira, ispere se sa vodom i osuši se.
Prinos: 180 kg bifenil-2-karboksilne kiseline (91%).
U<p>oredni primer:
U emajliranu mešalicu od 1200 1 uvodi se 265 kg 4'-metil-2-(4,4-dimetil-oksazolin-2--il) bifenila, 205 1 vode i 400 kg 36,5% sone kiseline. Posle inertizacije sa azotom, vakuumiziranja na oko 50 mbar i zatvaranja poklopca za paru sadržaj aparata se u toku oko 1 h zagreva na oko 140°C i meša se još narednih 4 do 8 h pri 140-145° C, pri čemu nastaje unutrašnji nadpritisak od 4-5 bar. Posle toga se vrši hlađenje na 20-30° C, pomoću azota se pritisak podešava na atmosferski i dodaje se 1751 toluola i 150 1 THF. Vodena donja faza se izliva i preostala organska gornja faza se opet ekstrahuje sa 205 1 vode i onda sa 103 1 vode. Gornjoj fazi se dodaje narednih 512 1 vode i 80 kg 45% natrijumove lužine i donja faza se nakon taloženja istače u jednu narednu emajliranu mešalicu od 1200 1. Ova operacija se ponavlja sa 103 1 vode i 8,9 kg 45 % natrijumove lužine. Iz sjedinjenih vodenih ekstrakata se najpre izdestiluje oko 103 1 vode i posle hlađenja na 25° C još 205 1 vode i onda se dodaje 97 kg 36,5% sone kiseline. Proizvod se iscentrifugira, ispere se sa vodom i osuši se.
Prinos: 100 kg 4'-metilbifenil-2-karboksilne kiseline (47%).

Claims (13)

1) Postupak za dobijanje derivata bifenil-2-karboksilne kiseline opšte formule (I) u kojoj R<1>i R<2>koji su isti ili različiti, označavaju vodonik, C^Cg-alkil koji eventualno može biti supstituisan sa halogenom, Ci-C6-alkoksi, Ci-Cg-acil, CrC6-alkoksikarbonil, COOH, fenil, benzil, halogen, hidroksi, nitro ili amino, ili u kojoj R<1>i R<2>zajedno sa susednim atomima ugljenika fenilnog prstena obrazuju zasićeni ili nezasićeni petočlani ili šestočlani ugljenični prsten, koji eventualno može biti supstituisan sa Ci-C4-alkilom, halogenom, COOH, fenilom ili hidroksi; naznačen time, što se derivat (2-oksazolinil)-2-bifenila opšte formule (IV) u kojoj R<1>i R<2>imaju napred navedena značenja i R<0>xoznačava oksazolin-2-il radikal koji eventualno može biti jednostruko, dvostruko, trostruko ili četvorostruko supstituisan sa jednim ili više radikala Ci-C6-alkila koji eventualno može biti supstituisan sa halogenom, hidroksi ili CrC4-alkoksi, Ci-C6-alkoksi, fenil koji eventualno može biti supstituisan sa Ci-C4-alkilom, Ci-Cg-alkoksi, hidroksi, nitro ili amino, benzil, piridil ili Ci-Cg-alkoksikarbonil, saponifikuje sa sonom kiselinom na temperaturi od 120-160° C i nadpritisku od 3-6 bar u prisustvu inertnog, organskog rastvarača koji se ne meša sa vodom.
2) Postupak prema zahtevu 1, pri čemu R<1>i R<2>koji su isti ili različiti, označavaju vodonik, Ci-C4-alkil koji eventualno može biti supstituisan sa fluorom, hlorom ili bromom, Ci-C^alkoksi, Ci-C^acil, Ci-C^alkoksikarbonil, COOH, fenil, benzil, fluor, hlor, brom, hidroksi, nitro ili amino, ili pri čemu R<1>i R<2>zajedno sa susednim atomima ugljenika fenilnog prstena obrazuju nezasićeni šestočlani ugljenični prsten koji eventualno može biti supstituisan sa Cl-C4-alkilom, fluorom, hlorom, bromom, COOH, fenilom ili hidroksi, i R<0>xoznačava oksazolin-2-il radikal koji eventualno može biti jednostruko ili dvostruko supstituisan sa jednim ili više radikala Ci-C4-alkila koji eventualno može biti supstituisan sa fluorom, hlorom, bromom, hidroksi ili Ci-C4-alkoksi, C1-C4-alkoksi, fenil koji eventualno može biti supstituisan sa Ci-C4-alkilom, Ci-C4-alkoksi, hidroksi, nitro ili amino, benzil ili Ci-C4-alkoksikarbonil.
3) Postupak prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu R<1>i R<2>koji su isti ili različiti, označavaju vodonik, metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, terc.-butil, CF3, metoksi, etoksi, COOH, fenil, benzil, fluor, hlor, brom, hidroksi, nitro ili amino, ili pri čemu R<l>i R<2>zajedno sa susednim atomima ugljenika fenilnog prstena obrazuju anelirani fenilni prsten koji eventualno može biti supstituisan sa metilom, etilom, n-propilom, izo-propilom, terc.-butilom, fluorom, hlorom, bromom, COOH, fenilom ili hidroksi, i R<0>xoznačava oksazolin-2-il radikal koji eventualno može biti jednostruko ili dvostruko supstituisan sa jednim ili više radikala metil, etil, n-propil, • izo-propil, n-butil, terc.-butil, metoksimetil, hidroksimetil, metoksi, etoksi, fenil, koji eventualno može biti supstituisan sa metilom, etilom, n-propilom, izo-propilom, n-butilom, terc.-butilom, metoksi, etoksi ili hidroksi, benzil, metoksikarbonil ili etoksikarbonil.
4) Postupak prema jednom od zahteva 1 do 3, pri čemu R<1>i R<2>koji su isti ili različiti, označavaju vodonik, metil, CF3, COOH, fenil, fluor ili hidroksi, ili pri čemu R<1>i R<2>zajedno sa susednim atomima ugljenika fenilnog prstena obrazuju anelirani fenilni prsten, i R<0>xoznačava oksazolin-2-il radikal, koji eventualno može biti jednostruko ili dvostruko supstituisan sa jednim ili više radikala metil, etil, metoksi, etoksi, fenil ili benzil.
5) Postupak prema jednom od zahteva 1 do 4, pri čemu R<1>i R<2>koji su isti ili različiti, označavaju vodonik, metil ili CF3, i R<0>xoznačava oksazolin-2-il radikal, koji eventualno može biti jednostruko ili dvostruko supstituisan sa metilom.
6) Postupak prema jednom od zahteva 1 do 5, naznačen time, što se saponifikacija vrši pri nadpritisku od 4-5 bar.
7) Postupak prema jednom od zahteva 1 do 6, naznačen time, što se po molu upotrebljenog polaznog jedinjenja opšte formule (IV) za saponifikaciju upotrebljava 3,0-6,0 mola sone kiseline.
8) Postupak prema jednom od zahteva 1 do 7, naznačen time, što se po molu upotrebljenog polaznog jedinjenja opšte formule (IV) za saponifikaciju upotrebljava 3,5-5,0 mola sone kiseline.
9) Postupak prema jednom od zahteva 1 do 8, naznačen time, što se kao organski rastvarač upotrebljavaju alifatični ili aromatični ugljovodonici ili aromatični hlorugljovodonici sa 6-10 atoma ugljenika.
10) Postupak prema jednom od zahteva 1 do 8, naznačen time, što se kao organski rastvarač upotrebljavaju alifatični ili aromatični ugljovodonici sa 7-8 atoma ugljenika ili hlorbenzol.
11) Postupak prema jednom od zahteva 1 do 10, naznačen time, što se kao organski rastvarač upotrebljavaju toluol, ksilol, hlorbenzol i metilcikloheksan.
12) Postupak prema jednom od zahteva 1 do 11, naznačen time, što se kao organski rastvarač upotrebljava metilcikloheksan.
13) Postupak za dobijanje 4'-metilbifenil-2-karboksilne kiseline prema jednom od zahteva 1 do 12.
RS20200723A 2012-12-07 2013-11-15 Upotreba inhibitora telomeraze imetelstata za lečenje mijelodisplastičnog sindroma RS60401B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261734941P 2012-12-07 2012-12-07
US201361799069P 2013-03-15 2013-03-15
US13/841,711 US9375485B2 (en) 2012-12-07 2013-03-15 Use of telomerase inhibitors for the treatment of myeloproliferative disorders and myeloproliferative neoplasms
US201361900347P 2013-11-05 2013-11-05
EP18196690.4A EP3456333B8 (en) 2012-12-07 2013-11-15 Use of the telomerase inhibitor imetelstat for the treatment of myelodysplastic syndrome

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60401B1 true RS60401B1 (sr) 2020-07-31

Family

ID=50883867

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200723A RS60401B1 (sr) 2012-12-07 2013-11-15 Upotreba inhibitora telomeraze imetelstata za lečenje mijelodisplastičnog sindroma
RSP20191271 RS59363B1 (sr) 2012-12-07 2013-11-15 Upotreba inhibitora telomeraze imetelstata za lečenje mijelofibroze

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP20191271 RS59363B1 (sr) 2012-12-07 2013-11-15 Upotreba inhibitora telomeraze imetelstata za lečenje mijelofibroze

Country Status (37)

Country Link
EP (3) EP3646876B1 (sr)
JP (6) JP6433911B2 (sr)
KR (4) KR102294819B1 (sr)
CN (2) CN111617252A (sr)
AP (1) AP2015008504A0 (sr)
AU (4) AU2013356533B2 (sr)
BR (1) BR112015013260A2 (sr)
CA (2) CA2892907C (sr)
CL (2) CL2015001530A1 (sr)
CY (2) CY1122169T1 (sr)
DK (3) DK3646876T3 (sr)
EA (1) EA032973B1 (sr)
ES (3) ES2982897T3 (sr)
FI (2) FI3646876T3 (sr)
FR (1) FR25C1016I1 (sr)
HK (1) HK1210940A1 (sr)
HR (3) HRP20191784T1 (sr)
HU (4) HUE049858T2 (sr)
IL (3) IL317233A (sr)
LT (4) LT3456333T (sr)
MA (2) MA45504B1 (sr)
ME (1) ME03538B (sr)
MX (3) MX372753B (sr)
MY (2) MY180634A (sr)
NL (1) NL301326I2 (sr)
NZ (1) NZ708920A (sr)
PH (2) PH12019501008A1 (sr)
PL (3) PL2928477T3 (sr)
PT (3) PT3646876T (sr)
RS (2) RS60401B1 (sr)
SG (3) SG10201802926XA (sr)
SI (3) SI3646876T1 (sr)
SM (2) SMT202000328T1 (sr)
TN (1) TN2015000249A1 (sr)
UA (3) UA128370C2 (sr)
WO (1) WO2014088785A1 (sr)
ZA (3) ZA201504124B (sr)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3296312T1 (sl) 2004-07-02 2021-08-31 Geron Corporation Sinteza zaščitenih 3'-amino 5'-fosforamiditnih nukleozidnih monomerov
US9375485B2 (en) 2012-12-07 2016-06-28 Geron Corporation Use of telomerase inhibitors for the treatment of myeloproliferative disorders and myeloproliferative neoplasms
EA201690357A1 (ru) 2013-08-07 2016-07-29 Инсайт Корпорейшн Лекарственные формы с замедленным высвобождением для ингибитора jak1
SI3065828T1 (sl) * 2013-11-06 2019-04-30 Mayo Foundation For Medical Education And Research Postopki in materiali za zdravljenje hematoloških malignih bolezni
EA035885B1 (ru) 2015-04-23 2020-08-27 Джерон Корпорейшн Способы получения полинуклеотидов с использованием композиций солей поливалентных катионов
EP3318276A1 (en) * 2016-11-04 2018-05-09 Janssen Biotech, Inc. Combinations of a telomerase inhibitor and a bcl-2 inhibitor for the treatment of hematological cancers
EP3658156B1 (en) * 2017-07-28 2026-03-25 Geron Corporation Telomerase inhibitor for use in treating a myelodysplastic syndrome
IL319432A (en) * 2018-04-30 2025-05-01 Kartos Therapeutics Inc Methods of treating cancer
JP2021525795A (ja) * 2018-05-25 2021-09-27 カルトス セラピューティクス，インコーポレイテッド 骨髄増殖性腫瘍を治療する方法
TW202021626A (zh) * 2018-07-31 2020-06-16 美商傑龍公司 辨識有可能受益於以端粒酶抑制劑治療之患者的方法
UA130012C2 (uk) 2018-11-29 2025-10-15 Джерон Корпорейшн Спосіб лікування мієлодиспластичного синдрому
KR20220130669A (ko) * 2019-11-04 2022-09-27 제론 코포레이션 골수증식성 신생물의 치료를 위한 야누스 키나제 저해제 및 텔로머라제 저해제의 용도
JP2021157248A (ja) * 2020-03-25 2021-10-07 パイオニア株式会社 状況出力装置
EP4182031A4 (en) * 2020-07-17 2024-08-21 Geron Corporation SUBCUTANEOUS TELOMERASIS INHIBITOR COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
JP2024504367A (ja) * 2021-01-22 2024-01-31 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア がんを治療及び改善するための方法
WO2024259369A1 (en) * 2023-06-14 2024-12-19 Rarecells Inc. Compositions targeting giant cells in blood disorders

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5489508A (en) 1992-05-13 1996-02-06 University Of Texas System Board Of Regents Therapy and diagnosis of conditions related to telomere length and/or telomerase activity
US5958680A (en) 1994-07-07 1999-09-28 Geron Corporation Mammalian telomerase
US5583016A (en) 1994-07-07 1996-12-10 Geron Corporation Mammalian telomerase
US5760062A (en) 1995-04-18 1998-06-02 Geron Corporation Telomerase inhibitors
US5656638A (en) 1995-04-18 1997-08-12 Geron Corporation Telomerase inhibitors
US5863936A (en) 1995-04-18 1999-01-26 Geron Corporation Telomerase inhibitors
US5770613A (en) 1995-09-29 1998-06-23 Geron Corporation Telomerase inhibitors
US5767278A (en) 1995-10-06 1998-06-16 Geron Corporation Telomerase inhibitors
US6444650B1 (en) 1996-10-01 2002-09-03 Geron Corporation Antisense compositions for detecting and inhibiting telomerase reverse transcriptase
US6261836B1 (en) 1996-10-01 2001-07-17 Geron Corporation Telomerase
JP2001507229A (ja) 1996-12-20 2001-06-05 ジェロン コーポレイション テロメラーゼのｒｎａ成分を検出および阻害するための方法
US6331399B1 (en) 2000-05-16 2001-12-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense inhibition of tert expression
CA2515000A1 (en) * 2003-01-31 2004-08-19 Jessie L.-S. Au Methods and compositions for using suramin, pentosan polysulfate, telomerase antisense, and telomerase inhibitors
CN1244592C (zh) * 2003-07-11 2006-03-08 暨南大学 抑制白血病细胞端粒酶活性的反义核酸及其应用
JP4690324B2 (ja) 2003-09-09 2011-06-01 ジェロン・コーポレーション テロメラーゼ阻害のための改変オリゴヌクレオチド
US20050282893A1 (en) * 2004-01-30 2005-12-22 Au Jessie L Methods and compositions for using suramin, pentosan, polysulfate, telomerase antisense and telomerase inhibitors
SI3296312T1 (sl) 2004-07-02 2021-08-31 Geron Corporation Sinteza zaščitenih 3'-amino 5'-fosforamiditnih nukleozidnih monomerov
FR2877013A1 (fr) 2004-10-27 2006-04-28 Assist Publ Hopitaux De Paris Indentification d'une mutation de jak2 impliquee dans la polyglobulie de vaquez
US20060166221A1 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Bahou Wadie F Methods of diagnosing essential thrombocythemia
WO2006113426A2 (en) * 2005-04-15 2006-10-26 Geron Corporation Cancer treatment by combined inhibition of telomerase and tubulin activities
US7998938B2 (en) 2005-04-15 2011-08-16 Geron Corporation Cancer treatment by combined inhibition of proteasome and telomerase activities
US20070224598A1 (en) 2006-03-15 2007-09-27 The Methodist Hospital Research Institute System and method for detection of mutations in JAK2 polynucleotides
US20080021013A1 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Cephalon, Inc. JAK inhibitors for treatment of myeloproliferative disorders
SI2101789T1 (sl) 2006-10-30 2015-04-30 Geron Corporation Kombinirani inhibitor telomeraze in gemcitabin za zdravljenje raka
CN101220044B (zh) * 2008-01-21 2010-06-02 中国药科大学 端粒酶抑制剂及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
ES2789176T3 (es) 2020-10-26
LT2928477T (lt) 2019-10-10
SG11201504383TA (en) 2015-07-30
PT3646876T (pt) 2024-05-15
EA201590878A1 (ru) 2016-04-29
DK3456333T3 (da) 2020-05-18
UA117116C2 (uk) 2018-06-25
SG10202103341SA (en) 2021-05-28
WO2014088785A1 (en) 2014-06-12
ZA201504124B (en) 2017-05-31
JP6998191B2 (ja) 2022-02-04
CA2892907C (en) 2023-03-21
NZ748134A (en) 2020-10-30
RS59363B1 (sr) 2019-11-29
KR20250114449A (ko) 2025-07-29
ES2982897T3 (es) 2024-10-18
PH12015501282A1 (en) 2015-08-24
CN111617252A (zh) 2020-09-04
MX372753B (es) 2020-06-26
AU2018282364A1 (en) 2019-05-23
MX2022015437A (es) 2023-01-11
MX2015007169A (es) 2016-03-31
MY180634A (en) 2020-12-03
BR112015013260A2 (pt) 2018-02-06
CN104936602B (zh) 2020-07-17
JP2022179684A (ja) 2022-12-02
CY1123206T1 (el) 2021-10-29
MA38193B1 (fr) 2018-12-31
HUE049858T2 (hu) 2020-11-30
PT2928477T (pt) 2019-10-25
SI2928477T1 (sl) 2019-11-29
AU2024203138A1 (en) 2024-07-25
KR20150091130A (ko) 2015-08-07
UA128370C2 (uk) 2024-06-26
CY1122169T1 (el) 2020-11-25
JP2018035196A (ja) 2018-03-08
MA38193A1 (fr) 2017-12-29
ZA202212327B (en) 2025-03-26
PH12015501282B1 (en) 2015-08-24
HRP20191784T1 (hr) 2019-12-27
SG10201802926XA (en) 2018-05-30
EP3456333B8 (en) 2020-05-13
ZA202108991B (en) 2023-05-31
JP2022050537A (ja) 2022-03-30
EP2928477A4 (en) 2016-09-21
UA126015C2 (uk) 2022-08-03
IL317233A (en) 2025-01-01
ME03538B (me) 2020-07-20
KR20230028590A (ko) 2023-02-28
CA3188494A1 (en) 2014-06-12
CN104936602A (zh) 2015-09-23
WO2014088785A8 (en) 2015-07-16
HK1212226A1 (en) 2016-06-10
PL2928477T3 (pl) 2020-03-31
MA45504A1 (fr) 2020-05-29
HK1210940A1 (zh) 2016-05-13
JP2025109842A (ja) 2025-07-25
SI3646876T1 (sl) 2024-07-31
PT3456333T (pt) 2020-06-01
EP3456333A1 (en) 2019-03-20
HUE066402T2 (hu) 2024-07-28
EP2928477B1 (en) 2019-07-24
IL280144B2 (en) 2025-05-01
HRP20200993T1 (hr) 2020-11-27
HUE045098T2 (hu) 2019-12-30
CL2015001530A1 (es) 2016-03-28
FR25C1016I1 (fr) 2025-06-20
NL301326I2 (nl) 2025-07-31
NZ708920A (en) 2020-08-28
ES2744790T3 (es) 2020-02-26
DK2928477T3 (da) 2019-10-07
EP3646876A1 (en) 2020-05-06
IL239266B (en) 2019-11-28
IL280144A (en) 2021-03-01
MY200076A (en) 2023-12-06
KR102294819B1 (ko) 2021-09-01
FIC20250019I1 (fi) 2025-05-07
JP2016504307A (ja) 2016-02-12
AU2020267142C1 (en) 2024-08-08
SMT201900567T1 (it) 2019-11-13
LT3456333T (lt) 2020-06-25
KR102662590B1 (ko) 2024-05-03
CA2892907A1 (en) 2014-06-12
JP7288098B2 (ja) 2023-06-06
AP2015008504A0 (en) 2015-06-30
AU2020267142B2 (en) 2024-05-16
EA032973B1 (ru) 2019-08-30
KR20210107906A (ko) 2021-09-01
IL239266A0 (en) 2015-07-30
LTPA2025517I1 (sr) 2025-05-26
TN2015000249A1 (en) 2016-10-03
DK3646876T3 (da) 2024-05-06
AU2013356533B2 (en) 2018-09-27
FI3646876T3 (fi) 2024-05-14
HRP20240624T1 (hr) 2024-08-02
HUS2500019I1 (hu) 2025-05-28
PL3456333T3 (pl) 2020-09-21
EP3646876B1 (en) 2024-02-14
MA45504B1 (fr) 2021-10-29
MX2020003276A (es) 2020-07-20
LT3646876T (lt) 2024-05-10
EP2928477A1 (en) 2015-10-14
EP3456333B1 (en) 2020-04-01
PH12019501008A1 (en) 2022-11-14
SI3456333T1 (sl) 2020-10-30
JP6433911B2 (ja) 2018-12-05
IL280144B1 (en) 2025-01-01
AU2013356533A1 (en) 2014-06-12
SMT202000328T1 (it) 2020-07-08
CL2017002156A1 (es) 2018-05-04
AU2020267142A1 (en) 2020-12-03
JP2020041001A (ja) 2020-03-19
PL3646876T3 (pl) 2024-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS60401B1 (sr) Upotreba inhibitora telomeraze imetelstata za lečenje mijelodisplastičnog sindroma
JP2014533285A5 (sr)
WO2016207914A2 (en) Methods for preparing oltipraz
AR088296A1 (es) Citramida de rasagilina, proceso de preparación y composicion farmaceutica
NZ739219A (en) Methods for preparation of bile acids and derivatives thereof
HRP20191172T1 (hr) Proces za proizvodnju aminokiselina iz prekursora dobivenih anaerobnom fermentacijom iz fermentabilne biomase
CN106715392B (zh) 吡咯烷衍生物的生产
JP6481689B2 (ja) フェノール化合物の製造方法
EP4538256A3 (en) Method for making end compounds from internal ketones issued from the decarboxylative ketonization of fatty acids or fatty acid derivatives
HRP20191632T1 (hr) Kemijski postupak dobivanja spiroindolona i njihovih međuprodukata
AU2016283082B2 (en) Methods for preparing oltipraz
JPWO2016035573A1 (ja) （メタ）アクリル酸エステル混合物の製造方法
CN104529814A (zh) 一种合成n-苄基羟胺盐酸盐的方法
MY165642A (en) Process for preparation of methacrylic acid and methacrylic acid ester
JP6367316B2 (ja) デヒドロローズオキシドの製造方法
PL198060B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych kwasu difenylo-2-karboksylowego
AU2014234835B2 (en) Method for preparing acrylate compound
Horii et al. Stereoselective one-pot 1, 4-elimination and the [1, 2]-Wittig rearrangement of (E)-δ-(arylmethoxy or 3-silyl-2-propynyloxy)-substituted allylic sulfones
WO2012172563A3 (en) Novel polymorphs of fosamprenavir calcium
JP2016525094A5 (sr)
CN111212825B (zh) 制备有机化合物的方法
WO2017208253A3 (en) An improved process for the synthesis of ivacaftor
CN113582941A (zh) 一种4,5-二氯-2-正辛基-3-异噻唑啉酮的制备方法
WO2011136510A3 (ko) 로자탄 대사체 이엑스피-3174 이수화물의 신규한 제조 방법
WO2018069458A1 (en) Process for the manufacture of 6-methoxy-2,6-dimethylheptanal