RS60419B1 - Sinteza indazola - Google Patents

Sinteza indazola

Info

Publication number
RS60419B1
RS60419B1 RS20200749A RSP20200749A RS60419B1 RS 60419 B1 RS60419 B1 RS 60419B1 RS 20200749 A RS20200749 A RS 20200749A RS P20200749 A RSP20200749 A RS P20200749A RS 60419 B1 RS60419 B1 RS 60419B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
formula
mixture
solution
toluene
Prior art date
Application number
RS20200749A
Other languages
English (en)
Inventor
Tobias Thaler
Johannes Platzek
Nicolas Guimond
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of RS60419B1 publication Critical patent/RS60419B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na novi postupak dobijanja 2-supstituisanog indazola sa sledećom strukturom:
[0002] Takođe je opisan novi kristalni oblik igle pomenutog 2-supstituisanog indazola i novih međujedinjenja. Pronalazak se takođe odnosi na upotrebu međujedinjenja za proizvodnju pomenutog 2-supstituisanog indazola. Predmetni pronalazak odnosi se na dobijanje supstituisanog indazola formule (I) koji inhibira kinazu 4 koja je povezana sa interleukinom-1 (IRAK4).
[0003] Humana IRAK4 (kinaza 4 povezana sa receptorima interleukina-1) igra ključnu ulogu u aktivaciji imunološkog sistema. Stoga je ova kinaza važan terapeutski ciljni molekul za razvoj supstanci koje inhibiraju inflamaciju. IRAK4 se ispoljava mnoštvom ćelija i posreduje transdukciju signala Toličnih receptora (TLR), osim TLR3, i receptora interleukina (IL)-1β familije koja se sastoji iz IL-1R (receptor), IL-18R, IL-33R i IL-36R (Janeway i Medzhitov, Annu. Rev. Immunol., 2002; Dinarello, Annu. Rev. Immunol., 2009; Flannery i Bowie, Biochemical Pharmacology, 2010).
[0004] Ni IRAK4 nokaut miševi, niti humane ćelije pacijenata kojima nedostaje IRAK4 ne reaguju na stimulaciju pomoću TLR (osim TLR3) i IL-1β familije (Suzuki, Suzuki, i dr., Nature, 2002; Davidson, Currie, i dr., The Journal of Immunology, 2006; Ku, von Bernuth, i dr., JEM, 2007; Kim, Staschke, i dr., JEM, 2007).
[0005] Vezivanje TLR liganda ili liganda iz porodice IL-1β na odgovarajući receptor dovodi do regrutovanja i vezivanja MiD88 [gena primarnog odgovora mijeloidne diferencijacije (88)] na receptor. Kao rezultat toga, MyD88 stupa u interakciju sa IRAK4, što rezultira formiranjem aktivnog kompleksa koji u interakciji i aktivira kinaze IRAK1 ili IRAK2 (Kollewe, Mackensen, i dr., Journal of Biological Chemistry, 2004; Precious i dr., J. Biol. Chem., 2009). Kao rezultat toga, signalni put NF (nuklearni faktor)-kB i signalni put MAPK (mitogen-aktivirana protein kinaza) se aktivira (Wang, Deng, i dr., Nature, 2001). Aktivacija i NF-kB signalnog puta i MAPK signalnog puta dovodi do procesa povezanih sa različitim imunološkim procesima. Na primer, pojačana je ekspresija različitih inflamatornih molekula signala i enzima, kao što su citokini, hemokini i COX-2 (ciklooksigenaza-2), i povećana stabilnost mRNK gena povezanih sa inflamacijom, na primer COX-2, IL-6, IL -8 (Holtmann, Enninga i dr., Journal of Biological Chemistry, 2001; Datta, Novotny, i dr., The Journal of Immunology, 2004). Dalje, ti procesi mogu biti povezani sa proliferacijom i diferencijacijom pojedinih tipova ćelija, na primer monocita, makrofaga, dendritičnih ćelija, T ćelija i B ćelija (Wan, Chi, i dr., Nat Immunol, 2006; McGettrick i J. O'Neill, British Journal of Haematology, 2007).
[0006] Centralna uloga IRAK4 u patologiji raznih inflamatornih poremećaja već je prikazana direktnom poređenjem divljih vrsta (WT) miševa sa genetski modifikovanim životinjama koje imaju oblik inaktivacije kinaze IRAK4 (IRAK4 KDKI). IRAK4 KDKI životinje imaju poboljšanu kliničku sliku u životinjskom modelu multiple skleroze, ateroskleroze, infarkta miokarda i Alchajmerove bolesti (Rekhter, Staschke, i dr., Biochemical and Biophysical Research Communication, 2008; Maekawa, Mizue, i dr., Circulation, 2009; Staschke, Dong, i dr., The Journal of Immunology, 2009; Kim, Febbraio, i dr., The Journal of Immunology, 2011; Cameron, Tse, i dr., The Journal of Neuroscience, 2012). U nastavku, utvrđeno je da brisanje IRAK4 u životinjskom modelu štiti od miokarditisa izazvanog virusom, poboljšanu antivirusnu reakciju uz istovremeno smanjenu sistemsku inflamaciju (Valaperti, Nishii, i dr., Circulation, 2013). Takođe je pokazano da ispoljavanje IRAK4 jeste u vezi sa stepenom Vogt-Koyanagi-Harada sindroma (Sun, Yang, i dr., PLoS ONE, 2014).
[0007] Kao i suštinska uloga IRAK4 u urođenom imunitetu, postoje i nagoveštaji da IRAK4 utiče na diferencijaciju takozvanih Th17 T ćelija, komponenata adaptivnog imuniteta. U nedostatku aktivnosti IRAK4 kinaze, stvara se manje T-ćelija koje proizvode IL-17 (Th17 T ćelije) u poređenju sa WT miševima. Inhibicija IRAK4 je stoga pogodna za profilaksu i/ili lečenje ateroskleroze, dijabetesa tipa 1, reumatoidnog artritisa, spondiloartritisa, lupusa eritematozusa, psorijaze, vitiliga, hronične inflamatorne bolesti creva i virusnih poremećaja, na primer HIV (virus humane imunodeficijencije), virus hepatitisa (Staschke, i dr., The Journal of Immunology, 2009; Zambrano-Zaragoza, i dr., International Journal of Inflammation, 2014).
[0008] Zahvaljujući centralnoj ulozi IRAK4 u signalnoj kaskadi TLR posredovanih MiD88 (osim TLR3) i porodice receptora IL-1, inhibicija IRAK4 može se iskoristiti za profilaksu i/ili lečenje poremećaja posredovanih spomenutim receptorima. TLR i takođe komponente porodice IL-1 receptora su uključene u patogenezu reumatoidnog artritisa, metaboličkog sindroma, dijabetesa, osteoartritisa, Sjogrenovog sindroma i sepse (Scanzello, Plaas, i dr. Curr Opin Rheumatol, 2008; Roger, Froidevaux, et al, PNAS, 2009; Gambuzza, Licata, i dr., Journal of Neuroimmunology, 2011; Fresno, Archives Of Physiology And Biochemistry, 2011; Volin i Koch, J Interferon Cytokine Res, 2011; Akash, Shen, i dr., Journal of Pharmaceutical Sciences, 2012; Goh i Midwood, Rheumatology, 2012; Dasu, Ramirez, i dr., Clinical Science, 2012; Ramirez i Dasu, Curr Diabetes Rev, 2012; Li, Wang, i dr., Pharmacology & Therapeutics, 2013; Sedimbi, Hagglof, i dr., Cell Mol Life Sci, 2013;
Talabot-Aye, i dr., Cytokine, 2014). Kožne bolesti poput psorijaze, atopijskog dermatitisa, Kindlerovog sindroma, alergijskog kontaktnog dermatitisa, inverzna akni i akni vulgaris povezane su sa IRAK4 posredovanim TLR signalnim putem (Gilliet, Conrad, i dr., Archives of Dermatology, 2004; Niebuhr, Langnickel, i dr., Allergy, 2008; Miller, Adv Dermatol, 2008; Terhorst, Kalali, i dr., Am J Clin Dermatol, 2010; Viguier, Guigue, i dr., Annals of Internal Medicine, 2010; Cevikbas, Steinhoff, J Invest Dermatol, 2012; Minkis, Aksentijevich, i dr., Archives of Dermatology, 2012; Dispenza, Wolpert, i dr., J Invest Dermatol, 2012; Minkis, Aksentijevich, i dr., Archives of Dermatology, 2012; Gresnigt i van de Veerdonk, Seminars in Immunology, 2013; Selway, Kurczab, i dr., BMC Dermatology, 2013; Sedimbi, Hagglof, i dr., Cell Mol Life Sci, 2013; Wollina, Koch, i dr. Indian Dermatol Online, 2013; Foster, Baliwag, i dr., The Journal of Immunology, 2014).
[0009] Plućni poremećaji kao što su plućna fibroza, opstruktivna bolest pluća (KOPB), sindrom akutnog respiratornog distresa (ARDS), akutna povreda pluća (ALI), intersticijska bolest pluća (ILD), sarkoidoza i plućna hipertenzija takođe pokazuju povezanost sa različitim TLR-posredovanim putevima signalizacije. Patogeneza plućnih poremećaja može biti bilo infektivno posredovana ili neinfektivno posredovana procesa (Ramirez Cruz, Maldonado Bernal, i dr., Rev Alerg Mex, 2004; Jeyaseelan, Chu, i dr., Infection and Immunity, 2005; Seki, Tasaka, i dr., Inflammation Research, 2010; Xiang, Fan, i dr., Mediators of Inflammation, 2010; Margaritopoulos, Antoniou, i dr., Fibrogenesis & Tissue Repair, 2010; Hilberath, Carlo, i dr., The FASEB Journal, 2011; Nadigel, Prefontaine, i dr., Respiratory Research, 2011; Kovach i Standiford, International Immunopharmacology, 2011; Bauer, Shapiro, i dr., Mol Med, 2012; Deng, Yang, i dr., PLoS One, 2013; Freeman, Martinez, i dr., Respiratory Research, 2013; Dubaniewicz, A., Human Immunology, 2013). TLR i takođe članovi porodice IL-1R takođe su uključeni u patogenezu drugih inflamatornih poremećaja kao što su Behčetova bolest, giht, eritematozni lupus, Stilova bolest odraslih i hronične inflamatorne bolesti creva, kao što su ulcerozni kolitis i Kronova bolest, i odbacivanje transplantata, pa je inhibicija IRAK4 ovde pogodan terapijski pristup (Liu-Bryan, Scott, i dr., Arthritis & Rheumatism, 2005; Christensen, Shupe, i dr., Immunity, 2006; Cario, Inflammatory Bowel Diseases, 2010; Nickerson, Christensen, i dr., The Journal of Immunology, 2010; Rakoff-Nahoum, Hao, i dr., Immunity, 2006; Heimesaat, Fischer, i dr., PLoS ONE, 2007; Kobori, Yagi, i dr., J Gastroenterol, 2010; Shi, Mucsi, i dr., Immunological Reviews, 2010; Leventhal i Schroppel, Kidney Int, 2012; Chen, Lin, i dr., Arthritis Res Ther, 2013; Hao, Liu, i dr., Curr Opin Gastroenterol, 2013; Kreisel i Goldstein, Transplant International, 2013; Li, Wang, i dr., Pharmacology & Therapeutics, 2013; Walsh, Carthy, i dr., Cytokine & Growth Factor Reviews, 2013; Zhu, Jiang, i dr., Autoimmunity, 2013; Yap i Lai, Nephrology, 2013). Zbog mehanizma dejstva jedinjenja formule (I), oni su takođe pogodni za profilaktičku i/ili terapijsku upotrebu poremećaja u porodici TLR i IL-1R endometrioze i ateroskleroze (Akoum, Lawson, i dr., Human Reproduction, 2007; Allhorn, Boing, i dr., Reproductive Biology and Endocrinology, 2008; Lawson, Bourcier, i dr., Journal of Reproductive Immunology, 2008; Seneviratne, Sivagurunathan, i dr., Clinica Chimica Acta, 2012; Sikora, Mielczarek-Palacz, i dr., American Journal of Reproductive Immunology, 2012; Falck-Hansen, Kassiteridi, i dr., International Journal of Molecular Sciences, 2013; Khan, Kitajima, i dr., Journal of Obstetrics and Gynaecology Research, 2013; Santulli, Borghese, i dr., Human Reproduction, 2013; Sedimbi, Hagglof, i dr., Cell Mol Life Sci, 2013).
[0010] Pored već spomenutih poremećaja, opisani su i TLR-procesi posredovani sa IRAK u patogenezi očnih poremećaja kao što su ishemija mrežnice, keratitis, alergijski konjuktivitis, keratokonjunktivitis sicca, makularne degeneracije i uveitisa (Kaarniranta i Salminen, J Mol Med (Berl), 2009; Sun i Pearlman, Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2009; Redfern i McDermott, Experimental Eye Research, 2010; Kezic, Taylor, i dr., J Leukoc Biol, 2011; Chang, McCluskey, i dr., Clinical & Experimental Ophthalmology, 2012; Guo, Gao, i dr., Immunol Cell Biol, 2012; Lee, Hattori, i dr., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2012; Qi, Zhao, i dr., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2014).
[0011] Zbog centralne uloge IRAK4 u procesima posredovanim TLR, inhibicija IRAK4 takođe omogućava lečenje i/ili sprečavanje kardiovaskularnih i neuroloških poremećaja, na primer oštećenja miokarda reperfuzijom, infarktom miokarda, hipertenzijom (Oyama, Blais, i dr., Circulation, 2004; Timmers, Sluijter, i dr., Circulation Research, 2008; Fang i Hu, Med Sci Monit, 2011; Bijani, International Reviews of Immunology, 2012; Bomfim, Dos Santos, i dr., Clin Sci (Lond), 2012; Christia i Frangogiannis, European Journal of Clinical Investigation, 2013; Thompson and Webb, Clin Sci (Lond), 2013;), takođe Alchajmerova bolest, moždani udar, kraniocerebralna trauma i Parkinsonova bolest (Brough, Tyrrell, i dr., Trends in Pharmacological Sciences, 2011; Carty i Bowie, Biochemical Pharmacology, 2011; Denes, Kitazawa, Cheng, i dr., The Journal of Immunology, 2011; Lim, Kou, i dr., The American Journal of Pathology, 2011; Béraud i Maguire-Zeiss, Parkinsonism & Related Disorders, 2012; Denes, Wilkinson, i dr., Disease Models & Mechanisms, 2013; Noelker, Morel, i dr., Sci. Rep., 2013; Wang, Wang, i dr., Stroke, 2013).
Zbog uključivanja TLR signala i porodično posredovanih signala IL-1 receptora putem IRAK4 u slučaju pruritusa i bola, na primer, karcinoma, postoperativnog bola, bola izazvanog inflamacijom i hroničnog bola, može se pretpostaviti da postoji terapeutski efekat u indikacijama pomenutim kroz inhibiciju IRAK4 (Wolf, Livshits, i dr., Brain, Behavior, i Immunity, 2008; Kim, Lee, i dr., Toll-like Receptors: Roles in Infection and Neuropathology, 2009; del Rey, Apkarian, i dr., Annals of the New York Academy of Sciences, 2012;
Guerrero, Cunha, i dr., European Journal of Pharmacology, 2012; Kwok, Hutchinson, i dr., PLoS ONE, 2012; Nicotra, Loram, i dr., Experimental Neurology, 2012; Chopra i Cooper, J Neuroimmune Pharmacol, 2013; David, Ratnayake, i dr., Neurobiology of Disease, 2013; Han, Zhao, i dr., Neuroscience, 2013; Liu i Ji, Pflugers Arch., 2013; Stokes, Cheung, i dr., Journal of Neuroinflammation, 2013; Zhao, Zhang, i dr., Neuroscience, 2013; Liu, Y. Zhang, i dr., Cell Research, 2014).
[0012] Ovo se takođe odnosi na neke onkološke poremećaje. Određeni limfomi, na primer ABC-DLBCL (aktivirani difuzni limfom krupnih B-ćelija), limfom mantle ćelija i Valdenstromove bolesti, kao i hronična limfna leukemija, melanom i karcinom jetrenih ćelija, karakterišu se mutacijama u MyD88 ili promenama u aktivnosti MyD88 koja se može lečiti inhibitorom IRAK4 (Ngo, Young, i dr., Nature, 2011; Puente, Pinyol, i dr., Nature, 2011; Srivastava, Geng, i dr., Cancer Research, 2012; Treon, Xu, i dr., New England Journal of Medicine, 2012; Choi, Kim, i dr., Human Pathology, 2013; (Liang, Chen, i dr., Clinical Cancer Research, 2013). Pored toga, MyD88 igra važnu ulogu u ras-zavisnim tumorima, pa su IRAK4 inhibitori takođe pogodni za njihovo lečenje (Kfoury, A., K. L. Corf, i dr., Journal of the National Cancer Institute, 2013).
[0013] Inflamatorni poremećaji kao što su CAPS (periodični sindrom povezan sa kriopirinom), uključujući FCAS (porodični autoinflamatorni sindrom), MWS (Muckle-Wells sindrom), NOMID (multiplatna inflamatorna bolest novorođenčadi) i CONCA (hronična infantilna, neurološka, kožna i zglobna) sindrom; FMF (porodična mediteranska groznica), HIDS (hiper-IgD sindrom), TRAPS (periodični sindrom pridružen receptoru faktora nekroze tumora), juvenilni idiopatski artritis, Stilova bolest odraslih, Adamantiades-Behčetova bolest, reumatoidni artritis, osteoartritis, keratokonjunktivitis i Sjogrenov sindrom leče blokiranjem putanje IL-1; stoga je i ovde IRAK4 inhibitor pogodan za lečenje navedenih bolesti (Narayanan, Corrales, i dr., Cornea, 2008; Henderson i Goldbach-Mansky, Clinical Immunology, 2010; Dinarello, European Journal of Immunology, 2011; Gul, Tugal-Tutkun, i dr., Ann Rheum Dis, 2012; Pettersson, Annals of MedicinePetterson, 2012; Ruperto, Brunner, i dr., New England Journal of Medicine, 2012; Nordström, Knight, i dr., The Journal of Rheumatology, 2012; Vijmasi, Chen, i dr., Mol Vis, 2013; Yamada, Arakaki, i dr., Opinion on Therapeutic Targets, 2013). Ligand IL-33R, IL-33, posebno je uključen u patogenezu akutnog zatajenja bubrega, pa je inhibicija IRAK4 za profilaksu i/ili lečenje pogodan terapijski pristup (Akcay, Nguyen, i dr., Journal of the American Society of Nephrology, 2011). Komponente familije IL-1 receptora povezane su sa infarktom miokarda, različitim plućnim poremećajima kao što su astma, COPD, idiopatski intersticijski pneumonitis, alergijski rinitis, plućna fibroza i sindrom akutnog respiratornog distresa (ARDS), pa je tako profilaktičko i/ili terapijsko delovanje da se očekuje u indikacijama koje su spomenute putem inhibicije IRAK4 (Kang, Homer, i dr., The Journal of Immunology, 2007; Imaoka, Hoshino, i dr., European Respiratory Journal, 2008; Couillin, Vasseur, i dr., The Journal of Immunology, 2009; Abbate, Kontos, i dr., The American Journal of Cardiology, 2010; Lloyd, Current Opinion in Immunology, 2010; Pauwels, Bracke, i dr., European Respiratory Journal, 2011; Haenuki, Matsushita, i dr., Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2012; Yin, Li, i dr., Clinical & Experimental Immunology, 2012; Abbate, Van Tassell, i dr., The American Journal of Cardiology, 2013; Alexander-Brett, i dr., The Journal of Clinical Investigation, 2013; Bunting, Shadie, i dr., BioMed Research International, 2013; Byers, Alexander-Brett, i dr., The Journal of Clinical Investigation, 2013; Kawayama, Okamoto, i dr., J Interferon Cytokine Res, 2013; Martínez-González, Roca, i dr., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 2013; Nakanishi, Yamaguchi, i dr., PLoS ONE, 2013; Qiu, Li, i dr., Immunology, 2013; Li, Guabiraba, i dr., Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2014; Saluja, Ketelaar, i dr., Molecular Immunology, 2014).
[0014] Prethodno stanje tehnike obelodanjuje mnoštvo IRAK4 inhibitora (videti, na primer, Annual Reports in Medicinal Chemistry (2014), 49, 117 - 133).
[0015] US8293923 i US20130274241 obelodanjuju inhibitore IRAK4 koji imaju 3-supstituisanu indazol strukturu. Ne postoji opis 2-supstituisanih indazola.
[0016] WO2013/106254 i WO2011/153588 obelodanjuju 2,3-disupstituisane derivate indazola.
[0017] WO2007/091107 opisuje 2-supstituisane derivate indazola za lečenje mišićne Dišenove distrofije. Obelodanjena jedinjenja nemaju supstituciju 6-hidroksialkila.
[0018] WO2015/091426 opisuje indazole, njihovu alkil grupu supstituisanu na položaju 2 karboksamidnom strukturom.
[0019] WO2015/104662 obelodanjuje jedinjenja indazola formule (I)
koji su terapeutski korisni kao inhibitor kinaze, naročito inhibitori IRAK4, i njihove farmaceutski prihvatljive soli ili stereoizomeri koji su korisni u lečenju i prevenciji bolesti ili poremećaja, naročito njihove upotrebe kod bolesti ili poremećaja posredovanih enzimom kinaze, posebno enzimom IRAK4.
[0020] WO2016/083433, objavljen posle datuma prioriteta predmetne patentne prijave, opisuje nove supstituisane indazole sledeće formule
postupci njihove proizvodnje, upotreba njih samih ili u kombinacijama za lečenje i/ili sprečavanje bolesti i njihova upotreba za proizvodnju lekova za lečenje i/ili sprečavanje bolesti, naročito za lečenje i/ili sprečavanje endometrioze i endometrioze povezana sa bolom i drugim simptomima povezanim sa endometriozom kao što su dismenoreja, dispareunija, disurija i dishezija, limfomi, reumatoidni artritis, spondiloartritisi (naročito psorijatični spondiloartritis i Behterova bolest), lupusni eritematozus, multipla skleroza, makularna degeneracija, COPD, giht, bolesti masne jetre, otpornost na insulin, tumorske bolesti i psorijaza.
[0021] Novi inhibitor IRAK4 biće posebno pogodan za lečenje i za sprečavanje proliferativnih i inflamatornih poremećaja koje karakteriše preterano reagovanje imunološkog sistema. Ovde treba posebno istaći inflamatorne kožne poremećaje, kardiovaskularne poremećaje, plućne poremećaje, poremećaje oka, autoimune poremećaje, ginekološke poremećaje, naročito endometriozu i kancer.
[0022] Treba da se obelodani postupak koji će omogućiti proizvodnju indazola (I) u tehničkom obimu, sa posebnim fokusom na sledeće zahteve:
Skala/skalabilnost proizvodnog procesa
Visoka regioselektivnost u reakciji N2-alkilacije
Sigurnost procesa
Brzina proizvodnje
Spremnost dostupnosti komercijalnih početnih materijala
Izbegavanje koraka hromatografskog odvajanja i prečišćavanja
Završna obrada kristalizacijom
Završno podešavanje polimorfne modifikacije korišćenjem rastvarača klase 3 (u skladu sa FDA smernicama)
[0023] Izuzetno je što bi mogao da se uspostavi proces koji ispunjava sve iznad pomenute zahteve. Predmetni pronalazak opisuje dobijanje jedinjenja (I) preko iznenađujuće visoko selektivnog alkilovanja na N2 kao ključni korak:
[0024] Pripremanje indazola supstituisanih sa N2 opisani su u literaturi, npr. M.-H. Lin, H.-J. Liu, W.-C. Lin, C.-K. Kuo, T.-H. Chuang, Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 11376. Ovi postupci, međutim, imaju znatne nedostatke zbog čega ih čine neprimerenima u tehničkom obimu. Moguće je selektivno pripremiti indazole supstituisane sa N2 pomoću složenih sekvenci koraka sintetisanja, koji ne uključuju korak direktnog alkilovanja. Ove sekvence su, međutim, duge i naporne i uključuju znatne gubitke što na kraju rezultira niskim ukupnim prinosom. Zbog toga su sintetički putevi koji omogućavaju direktnu pripremu indazola supstituisanih sa N2 iz prekursora 1H-indazola direktnom i selektivnom alkilacijom na N2 najzanimljiviji. Pri pokušaju direktnog alkilovanja prekursora 1H-indazola generičke formule (II), uglavnom se dobija smeša sastavljena od N1- (III) i N2-alkiliranih (la) regioizomera.
[0025] Indazol i njegovi derivati, tipična klasa aromatičnih N-heterociklala, izazvali su veliko interesovanje za sintetsku i lekovitu hemiju zbog različitih bioloških aktivnosti. Pored toga, različitim heterocikličnim strukturama može se pristupiti iz N-heterocikličnih karbona koji su izvedeni od indazola. Među indazolima, indazoli koji su supstituisani sa N1/N2 široko se koriste kao antikancerogeni, protivupalni, anti-HIV i antimikrobni lekovi. Generalno, sinteza indazola supstituisanih N2 uključuje postupke ciklizacije iz raznih polaznih materijala.
Nažalost, opšte metodologije ostaju oskudne u literaturi. Tako su dobijeni samo umereni prinosi.
[0026] S obzirom na trenutno stanje tehnologije, poznato je nekoliko objava o kojima će biti reči u narednom odeljku. Nijedan od objavljenih postupaka ne sadrži reakcione uslove koji dovode do direktne N2 selektivne alkilacije koristeći visoko funkcionalizovani indazol tipa (II) zajedno sa alkil tozilatom ili halogenidom koji sadrži alkoholnu grupu tipa (IV) kao sredstvo za alkilovanje.
[0027] Selektivnost i/ili prinosi su niski. Problem postupaka prethodnog stanja tehnike sastoji se u ograničenoj toleranciji funkcionalne grupe. Zbog toga se koriste samo relativno jednostavna alkilirajuća sredstva koja ne sadrže labilne i/ili reaktivne funkcionalne grupe osim napuštajuće grupe. Ova sredstva su uglavnom vezana za odgovarajući 1H-indazol putem nukleofilne supstitucije njihovih halida, triflata, tozilata ili mesilata. Kada se koriste više funkcionalizovane grupe, prinos i selektivnost dramatično opadaju. U sledećem odeljku su predstavljeni razlozi zašto ovi postupci prethodnog stanja tehnike nisu primenljivi na izazov koji je pred vama:
1. WO 2011/043479: Reakcije su izvedene u THF uz refluks. Ovo ne deluje u ovom slučaju (alkilaciona sredstva tipa (IV)). Priprema odgovarajućeg triflata iz npr. alkohola nije moguć, jer se njegovo raspadanje dešava odmah. Pored toga, korišćen je samo jednostavan supstrat bez funkcionalnosti u bočnom lancu.
2. S. R. Baddam, N. U. Kumar, A. P. Reddy, R. Bandichhor, Tetrahedron Lett.2013, 54, 1661: U reakciji su upotrebljeni samo jednostavni indazoli bez funkcionalnih grupa. Kao sredstvo za alkilovanje korišćen je samo metil trihloroacetimidat. Pokušaji prenosa uslova katalizovanih kiselinom u selektivnu alkilaciju koristeći funkcionalizovano alkoholno alkilirajuće sredstvo kako je prikazano sa (IV) na položaju 2 strukture jezgra indazola nisu uspeli. Ovaj postupak se ne može lako smanjiti.
3. Q. Tian, Z. Cheng, H. H. Yajima, S. J. Savage, K. L. Green, T. Humphries, M. E.
Reynolds, S. Babu, F. Gosselin, D. Askin, Org. Process Res. Dev.2013, 17, 97: Prikazano je dobijanje THP-etera sa preferencijom za N2 indazola. Ova reakcija se odvija preko drugog mehanizma i ne predstavlja opšti postupak, jer se THP-eter proizvod ne može dalje lako pretvoriti. Nadalje, predstavljeni su selektivni postupci zaštite indazola upotrebom pmetoksibenzil derivata u kiselim uslovima. Pokušaji prenosa ovih uslova u selektivnu alkilaciju koristeći funkcionalizovano alkoholno alkilirajuće sredstvo kako je prikazano sa (IV) na položaju 2 strukture jezgre indazola nisu uspeli.
4. D. J. Slade, N. F. Pelz, W. Bodnar, J. W. Lampe, P. S. Watson, J. Org. Chem.2009, 74, 6331: THP-eter i PMB zaštita koristeći kisela stanja (PPTS: piridinijum para-toluensulfonat); pokušaji prenosa ovih uslova u selektivnu alkilaciju koristeći funkcionalizovano alkoholno alkilirajuće sredstvo kako je prikazano sa (IV) na položaju 2 strukture jezgra indazola nisu uspeli.
5. M. Cheung, A. Boloor, J. A. Stafford, J. Org. Chem.2003, 68, 4093: Kao alkilaciono sredstvo korišćene su visoko reaktivne i visoko kancerogene Meerwein-soli. Ovaj postupak uključuje samo jednostavne nefunkcionalizovane etilne i metil Meerwein-soli. Reakcija se odvija u polarnom etil acetatu na sobnoj temperaturi. Ovi uslovi se ne mogu preneti na selektivnu alkilaciju upotrebom funkcionalnog alkoholnog alkilirajućeg sredstva kako je prikazano sa (IV) na položaju 2 strukture jezgra indazola.
6. M.-H. Lin, H.-J. Liu, W.-C. Lin, C.-K. Kuo, T.-H. Chuang, Org. Biomol. Chem.2015, 13, 11376: Procedura je selektivna N2, međutim ne može se smanjiti pomoću Ga i Al metala koji se koriste u stehiometrijskim količinama. Pod opisanim reakcionim uslovima nastaju rastvorene kiseline koje reaguju sa odgovarajućim metalima dajući gas vodonika. Kao sredstva za alkilovanje koriste se samo relativno jednostavni supstrati. Kada su korišćene više funkcionalizovane podloge, primećeno je značajno smanjenje prinosa. Pokušaji prenosa ovih uslova u selektivnu alkilaciju koristeći funkcionalizovano alkoholno alkilirajuće sredstvo kako je prikazano sa (IV) na položaju 2 strukture jezgre indazola nisu uspeli.
7. G. Luo, L. Chen, G. Dubowchick, J. Org. Chem.2006, 71, 5392: 2-(Trimetilsilil)etoksimetil hlorid (SEM-Cl) u THF je korišćen za zamenu na N2 indazola. Pokušaji prenosa ovih uslova u selektivnu alkilaciju koristeći funkcionalizovano alkoholno alkilirajuće sredstvo kako je prikazano sa (IV) na položaju 2 strukture jezgra indazola nisu uspeli. Odgovarajući proizvodi opisani u ovoj objavi su eteri i nisu povezani sa našim ciljnim molekulom. Upotreba visoko kancerogenih 2-(trimetilsilil)etoksimetil hlorida (SEM-Cl) kao i benziloksimetil hlorida (BOM-Cl) ne predstavlja skalabilnu opciju za dobijanje ciljanog jedinjenja.
8. A. E. Shumeiko, A. A. Afon'kin, N. G. Pazumova, M. L. Kostrikin, Russ. J. Org. Chem. 2006, 42, 294: U ovom postupku su korišćeni samo vrlo jednostavni supstrati. Nije prijavljena značajna selektivnost. Primećena je neznatna prednost N1-alkilacije u indazolu.
9. G. A. Jaffari, A. J. Nunn, J. Chem. Soc. Perkin 11973, 2371: Korišćeni su veoma jednostavni supstrati i samo sredstva za metilaciju. Složeniji supstrat, npr. kombinacija formaldehida sa protoniranim metanolom rezultirala je samo N1-supstituisanim proizvodom (eterom).
10. V. G. Tsypin i dr., Russ. J. Org. Chem.2002, 38, 90: Reakcija se odvija u sumpornoj kiselini i hloroformu. Ovi uslovi se ne mogu preneti na 2-supstituisane indazole. Opisane su samo konverzije jednostavnih indazola sa adamantil alkoholom kao jedinim alkilirajućim sredstvom.
11. S. K. Jains i dr. RSC Advances 2012, 2, 8929: Ova objava sadrži primer N-benzilacije indazola sa niskom selektivnošću prema supstituciji N1. Ovaj postupak koji se katalizuje KF/aluminijevim oksidom ne može se primeniti na 2-supstituisane indazole. Pokušaji prenosa ovih uslova u selektivnu alkilaciju koristeći funkcionalizovano alkoholno alkilirajuće sredstvo kako je prikazano sa (IV) na položaju 2 strukture jezgre indazola nisu uspeli.
12. L. Gavara i dr. Tetrahedron 2011, 67, 1633 : Korišćene su samo relativno jednostavne podloge. Opisana kisela THP-eterska formacija i benzilacija uz refluks THF nisu primenljivi na naš supstrat. Pokušaji prenosa ovih uslova u selektivnu alkilaciju koristeći funkcionalizovano alkoholno alkilirajuće sredstvo kako je prikazano sa (IV) na položaju 2 strukture jezgra indazola nisu uspeli.
13. M. Chakrabarty i dr. Tetrahedron 2008, 64, 6711: Primećeno je N2-alkilovanje, ali poželjno je dobijen N1-alkilovani proizvod. Opisani uslovi upotrebe vodenog natrijum hidroksida i katalizatora za prenos faze u THF nisu pogodni za postizanje selektivne alkilacije na položaju 21H-indazola. Pokušaji da se ovi uslovi prenesu na naš sistem (IV)/(II) nisu uspeli.
14. M. T. Reddy i dr. Der Pharma Chemica 2014, 6, 411: Reakcija se odvija u odgovarajućem alkilirajućem sredstvu kao rastvaraču. Prijavljena je samo upotreba visoko reaktivnog etil bromoacetata kao alkilacionog sredstva. Nema podataka o selektivnosti. Ovi uslovi nisu primenljivi na jedinjenja kao 2-indazole. Pokušaji prenosa ovih uslova u selektivnu alkilaciju koristeći funkcionalizovano alkoholno alkilirajuće sredstvo kako je prikazano sa (IV) na položaju 2 strukture jezgra indazola nisu uspeli.
15. S. N. Haydar i dr. J. Med. Chem. 2010, 53, 2521: Opisane su samo jednostavne nefunkcionalne alkilne grupe (metil, izopropil, izobutil). Kao baza je korišćen cezijum karbonat i reakcija je rezultirala smešom N1- i N2-alkilovanih proizvoda. Ovi uslovi nisu pogodni za postizanje selektivne alkilacije na položaju 2H-indazola. Pokušaji prenosa ovih uslova u selektivnu alkilaciju koristeći funkcionalizovano alkoholno alkilirajuće sredstvo kako je prikazano sa (IV) na položaju 2 strukture jezgra indazola nisu uspeli.
16. Zh. V. Chirkova i dr. Russ. J. Org. Chem.2012, 48, 1557: U ovom postupku, relativno jednostavni supstrati se pretvaraju u kalijum karbonat kao bazu u DMF. Dobijaju se smeše N1- i N2-alkilovanih proizvoda. Uslovi nisu pogodni za postizanje selektivne alkilacije na položaju 21H-indazola. Pokušaji prenosa ovih uslova u selektivnu alkilaciju koristeći funkcionalizovano alkoholno alkilirajuće sredstvo kako je prikazano sa (IV) na položaju 2 strukture jezgra indazola nisu uspeli.
17. C. Marminon i dr. Tetrahedron 2007, 63, 735 : Orto-supstituent R u položaju 7 u indazolu usmerava alkilaciju prema N2 zaštitom N1 od elektrofilnih napada. Uslovi, natrijum hidrid kao baza u THF, nisu pogodni za postizanje selektivne alkilacije na položaju 21H-indazola i preferirano rezultiraju alkilacijom kod N1 u odsustvu supstituenta u položaju 7 indazola. Pokušaji prenosa ovih uslova u selektivnu alkilaciju koristeći funkcionalizovano alkoholno alkilirajuće sredstvo kako je prikazano sa (IV) na položaju 2 strukture jezgra indazola nisu uspeli.
18. D. A. Nicewicz i dr. Angew. Chem. Int. Ed.2014, 53, 6198: Korišćene su samo jednostavne podloge. Ovim postupkom je opisana fotohemijska reakcija koju nije moguće lako smanjiti i nije primenljiva na opštu selektivnu, direktnu alkilaciju 1H-indazola u položaju 2. Vrlo specifični derivati stirena koriste se u radikalnim reakcionim uslovima. Pokušaji prenosa ovih uslova u selektivnu alkilaciju koristeći funkcionalizovano alkoholno alkilirajuće sredstvo kako je prikazano sa (IV) na položaju 2 strukture jezgre indazola nisu uspeli.
19. Togni i dr. Angew. Chem. Int. Ed.2011, 50, 1059: Ova objava isključivo opisuje posebnu vrstu supstituenta (hipervalentni jod kao reagens za trifluorometilaciju u kombinaciji sa acetonitrilom). Ovaj poseban slučaj nije opšti i ne može se primeniti na sintezu N2-alkiliranih indazola tipa (Ia) ili (Va).
20. L. Salerno i dr. European J. Med. Chem. 2012, 49, 118: Ova objava opisuje konverziju indazola u talinu α-bromoketona. Uslovi reakcije se ne mogu preneti na direktnu i selektivnu sintezu N2-alkiliranih indazola tipa (I). Pokušaji prenosa ovih uslova u selektivnu alkilaciju koristeći funkcionalizovano alkoholno alkilirajuće sredstvo kako je prikazano sa (IV) na položaju 2 strukture jezgra indazola nisu uspeli.
21. K. W. Hunt, D. A. Moreno, N. Suiter, C. T. Clark, G. Kim, Org. Lett. 2009, 11, 5054: Ova objava u osnovi opisuje N1-selektivni postupak alkilacije sa dodatkom različitih baza. Korišćene su jednostavne podloge. Pokušaji prenosa ovih uslova u selektivnu alkilaciju koristeći funkcionalizovano alkoholno alkilirajuće sredstvo kako je prikazano sa (IV) na položaju 2 strukture jezgra indazola nisu uspeli.
22. J. Yang i dr. Synthesis 2016, 48, 1139: Ova objava opisuje aza-Michael reakciju N1-selektivnom bazom-kataliziranom. Nije primećena supstitucija u N2. Pokušaji prenosa ovih uslova u selektivnu alkilaciju koristeći funkcionalizovano alkoholno alkilirajuće sredstvo kako je prikazano sa (IV) na položaju 2 strukture jezgra indazola nisu uspeli.
23. P. R. Kym i dr. J. Med. Chem.2006, 49, 2339: U osnovi su opisane N1-alkilacije.
Pokušaji prenosa ovih uslova u selektivnu alkilaciju koristeći funkcionalizovano alkoholno alkilirajuće sredstvo kako je prikazano sa (IV) na položaju 2 strukture jezgre indazola nisu uspeli.
24. A. J. Souers i dr. J. Med. Chem. 2005, 48, 1318: Ova objava opisuje upotrebu kalijum karbonata kao baze. Ovaj postupak se odvija pretežno sa supstitucijom kod N1 i stoga nije pogodna za postizanje selektivne alkilacije na položaju 21H-indazola. Pokušaji prenosa ovih uslova u selektivnu alkilaciju koristeći funkcionalizovano alkoholno alkilirajuće sredstvo kako je prikazano sa (IV) na položaju 2 strukture jezgre indazola nisu uspeli.
25. P. Bethanamudi i dr. E-Journal of Chemistry 2012, 9, 1676: Upotreba jonskih tečnosti zajedno sa kalijum karbonatom kao bazom dovodi do smeša N1- i N2-alkiliranih indazola sa niskim prinosima. Selektivnost pokazuje tendenciju ka supstituciji kod N1. Upotreba jonske tečnosti ne može se preneti u naš sistem. Pokušaji prenosa ovih uslova u selektivnu alkilaciju koristeći funkcionalizovano alkoholno alkilirajuće sredstvo kako je prikazano sa (IV) na položaju 2 strukture jezgre indazola nisu uspeli.
26. S. Palit i dr. Synthesis 2015, 3371 : Ovde opisana reakcija je u suštini neselektivna, uz blagu prednost supstitucije kod N1 indazola. Korišćene su samo jednostavne, nefunkcionalne alkilne grupe. Korišćeni su natrijum hidrid i slično jake baze. Pokušaji prenosa ovih uslova u selektivnu alkilaciju koristeći funkcionalizovano alkoholno alkilirajuće sredstvo kako je prikazano sa (IV) na položaju 2 strukture jezgra indazola nisu uspeli.
[0028] Pokazano je da jedinjenje formule (I) kao i njegov prekursor (V) mogu da se sintetišu analogno postupcima ranije objavljenim u literaturi, npr. direktno alkilovanje 1sa 4-bromo-2-metilbutan-2-olom upotrebom kalijum karbonata kao baze zajedno sa kalijum jodidom u DMF.
[0029] Međutim, dobijena je smeša N1- i N2-alkilovanih proizvoda sa preferencijom za N1-regioizomer (N1:N2 = oko 2:1). Željeni N2-alkilirani indazol (V) takođe se može dobiti sa malim prinosom kao što je opisano u WO2016/083433, objavljenom posle prioriteta predmetne patentne prijave, kao što je opisano u sledećem reakcionom postupku:
930 mg (2.55 mmol) metil 5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-1H-indazol-6karboksilata (VIIa), 1.06 g kalijum karbonata i 212 mg kalijum jodida u početku su napunjeni u 9 ml DMF i smeša je mešana tokom 15 minuta. Zatim je dodato 0.62 ml 4-bromo-2-metilbutan-2-ola i smeša je mešana na 60 °C preko noći. Smeša je mešana sa vodom i ekstrahovana dva puta sa etil acetatom, a ekstrakt je opran tri puta sa zasićenim rastvorom natrijum hlorida, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanjem hromatografije na koloni na silika gelu (heksan/etil acetat) dobijeno je 424 mg (37%) jedinjenja iz naslova (V).
[0030] Željeni N2-alkilirani indazol formule (I) dobijen je sa još nižim prinosom iz (IIa), kao što je opisano u sledećem reakcionom postupku:
Smeša 500 mg (1.37 mmol) N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida (IIa), 569 mg kalijum karbonata i 114 mg kalijum jodida u 5 ml DMF je mešana na sobnoj temperaturi tokom 15 minuta. 344 mg (1.5 ekvivalenata) 4-bromo-2-metilbutan-2-ola dodati su i smeša je zagrevana do 100 °C tokom 2 sata. Još 0.5 ekvivalenta. dodat je 4-bromo-2-metilbutan-2-ola i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je pomešana sa vodom i ekstrahovana dva puta sa etil acetatom, a kombinovane organske faze su isprane zasićenim rastvorom natrijum hlorida i filtrirane kroz hidrofobni filter i koncentrovane. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni prečišćavanjem na silika gelu (heksan/etil acetat). Ovo je dalo 100 mg frakcije proizvoda koja je mešana dietil etrom. Čvrsta supstanca je filtrirana i osušena. Dobijeno je 60 mg jedinjenja iz naslova (I). Ukupan prinos: 160 mg (26 %).
[0031] Potrošački preparativni HPLC pokazao se neophodnim za efikasno odvajanje N1-/N2-regioizmera. Ovaj novi pronalazački postupak ima za cilj povećanje efikasnosti sinteze za povećanje i olakšavanje prečišćavanja (I) i (V) postizanjem bolje selektivnosti u reakcijama alkilacije u korist supstitucije u N2, kao i pri uspostavljanju sigurnog postupka za proizvodnju i rukovanje 3-hidroksi-3-metilbutil 4-metilbenzensulfonatom (VI), koji je sklon raspadanju na višim temperaturama i pod uticajem kiseline i baze. Takođe, moraju se izbegavati lako zapaljivi rastvarači, poput dietil etra, koji nisu pogodni za preparate velikih razmera.
[0032] Predmetni pronalazak pruža postupak za dobijanje jedinjenja opšte formule (la) iz direktne N2-selektivne alkilacije jedinjenja opšte formule (II) ili preko N2-selektivnog alkilovanja jedinjenja opšte formule (VII) što rezultira međujedinjenjima opšte formule (Va) koja se u poslednjem koraku sinteze pretvara u jedinjenja opšte formule (la) dodavanjem metilmagnezijum halogenida.
R<2>je difluorometil, trifluorometil ili metil; i
R<3>je vodonik, alkil ili fluor;
X je F, Cl, Br ili I
sa poželjno R<2>= trifluorometil i R<3>= H i X =CI:
[0033] Neočekivano, otkrili smo da upotreba 3-hidroksi-3-metilbutil-4-metilbenzensulfonata (VI) zajedno sa N,N-diizopropiletilaminom kao bazom u toluenu rezultira u visoko N2 selektivnim reakcijama alkilacije za indazole (V) i (IIa). N2 selektivnosti u ovim reakcijama alkiliranja kompleksno funkcionalizovanih indazola sa alkil tozilatom koji nose reaktivnu funkcionalnu grupu su bez presedana i stoga su vrlo inventivni. Nakon reakcije jedinjenja opšte formule (II) ili (VII) sa 3-hidroksi-3-metilbutil 4-metilbenzensulfonatom (VI) u ugljovodoničnom rastvaraču, kao što je toluen, ksilen ili hlorobenzen, sa dodatkom organske baze, kao što je kao N,N-diizopropiletilamin ili trietilamin, željeni N2-izomeri (I) i (V) su dobijeni sa vrlo visokom selektivnošću. Iznenađujuće, selektivnost u reakciji alkiliranja spoja (IIa) sa (VI) bila je čak veća od one koja je opažena kod alkilacije (VIIa).
Neverovatno je da je konverzija početnog indazola u željeni N2-alkilirani proizvod bila mnogo veća za (IIa) nego (VIIa). Prema tome, HPLC odnosi proizvoda alkilovanog N2 prema početnom indazolu na kraju reakcije bili su samo manji od 3: 1 za (V) : (VIIa) i 30 : 1 za (I) : (IIa) (HPLC). Zanimljivo je da smo primetili da se reakcija može dobro izvesti sporo istodobnim dodavanjem organske baze i rastvora alkilirajućeg sredstva u nepolarnom ugljovodoničnom rastvaraču, kao što su toluen, ksilen ili hlorobenzen. Pokazalo se da je korisno imati (blagi) višak baze u svakoj vremenskoj tački tokom reakcije. Drugi postupak deluje laganim dodavanjem rastvora alkilirajućeg sredstva u nepolarnom rastvaraču, poput toluena, ksilena ili hlorobenzena, smeši početnog 1H-indazola i viška organske baze (N,N-dicikloheksilamin ili trietilamin, poželjno N,N-diizopropiletilamin) u iznad pomenutom rastvaraču (toluen ili ksilen) na povišenoj temperaturi (> 100 °C). Reakcija (VIIa) na (V) je najbolje funkcionisala kada je 21 ekviv. bazne baze (N,N-dicikloheksilamin ili trietilamin, poželjno N,N-diizopropiletilamin). Smeša indazola (VIIa) i baze u toluenu (6.5 zapremina) je zagrevana na 100 - 110°C. Da bi se osigurao siguran proces, 5 ekviv.3-hidroksi-3-metilbutil-4-metilbenzensulfonata (VI) se dodaje u reakcionu smešu kao rastvor u 1 zapreminskom toluenu u periodu od 10 h. Posle potpunog dodavanja, reakcija se meša dodatnih 12-18 sati, (poželjno 15 sati) na 100-110 °C. Po izboru, vreme mešanja može biti 14 - 24 h (poželjno 18 sati) i na 100 - 110°C. Poželjno je da se reakciona smeša meša tokom 18 h na 110°C. Za reakciju (VIIa) do (V), konverzija se zaustavlja pri prosečnom odnosu indazola i N2-alkiliranog proizvoda od 2.8: 1 (odnos %površine HPLC). Dakle, da bi se povratio i ne konvertovani početni indazol (VIIa), hromatografija na koloni je najbolje izvedena za pročišćavanje (V). Značajno je da se može naći postupak hromatografije na koloni koji omogućava efikasno prečišćavanje (V) do 99.5 površinskih% HPLC i čistu izolaciju (VIIa) na kg skali. (V) se dobija sa ukupnim prinosom koji obuhvata alkilaciju i sledeći korak hromatografije u opsegu od 45 - 47%. Ovaj postupak je izveden u kilogramima.
[0034] U slučaju transformacije (IIa) u (I), otkrili smo da je visoka konverzija postignuta kada je 4.0 ekviv.15-35 mas.% rastvora 3-hidroksi-3-metilbutil 4-metilbenzensulfonata (VI) u toluenu dozirano je tokom 5 - 15 h (poželjno 10 h) u suspenziju od (IIa), 4.8 ekv. organske baze (poželjno N,N-diizopropiletilamin) i toluena na temperaturi refluksa toluena (unutrašnja temperatura ≥110 °C) pod pritiskom okoline. Posle potpunog dodavanja, reakcija se meša tokom 15 h do 24 h (poželjno 18 h) da se smanji količina preostalog (VI) smeše.
[0035] (V) se pretvara u ciljano jedinjenje (I) dodavanjem halogenida metil magnezijuma. Postupak korišćen u sintezi istraživanja (I) obelodanjen je u WO2016/083433, objavljenom posle datuma prioriteta predmetne patentne prijave i ovde opisan:
705 mg (1.57 mmol) metil 2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-2H-indazol-6-karboksilata (V) prvobitno je dodato u 10 ml THF i ohlađeni u ledenoj kupki. Dodato je 2.6 ml (5.0 ekv.) 3M rastvora metilmagnezijum bromida u dietil etru i smeša je ostavljena da se meša tokom hlađenja u ledenoj kupki tokom 1 h i na sobnoj temperaturi 4.5 h. Još jedan ekviv. rastvora metilmagnezijum bromida i smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 20.5 h. Još jedan ekviv. ponovo je dodat rastvoru metilmagnezijum bromida i smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 22 h.
Reakciona smeša je pomešana sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum-hlorida, mešana i ekstrahovana tri puta sa etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane rastvorom natrijum-hlorida, filtrirane kroz hidrofobni filter i koncentrovane. Ovo daje 790 mg ostatka koji je prečišćen preparativnom HPLC. To daje 234 mg jedinjenja iz naslova i 164 mg frakcije proizvoda koji se meša sa dietil etrom. Nakon filtriranja sa usisavanjem i sušenjem, dobijeno je još 146 mg jedinjenja iz naslova.
Ukupan prinos: 398 mg (56 %)
[0036] Ovaj postupak nije pogodan za veliku proizvodnju iz sledećih razloga:
Upotreba dietiletera mora se izbegavati zbog niske tačke paljenja i visokog eksplozivnog potencijala.
Upotrebljen je relativno skup metilmagnezijum bromid umesto uobičajenog metilmagnezijum hlorida koji je lakši za dobijanje.
Ukupno vreme reakcije je veoma dugo (47 h!)
Reakcija je praćena formiranjem mnogih neželjenih sporednih proizvoda, tako da je za prečišćavanje morao da se upotrebi preparativni HPLC.
Hromatografska odvajanja treba izbegavati u tehničkom obimu, jer obično zahtevaju neekonomičnu potrošnju organskih rastvarača.
Nije opisan postupak kristalizacije. Prema uobičajenoj praksi u istraživačkim laboratorijama, jedinjenje (I) je ispareno do dok nije bilo suvo. Ova operacija nije izvediva u tehničkom obimu.
[0037] Iznenađujuće, otkrili smo da se jedinjenje (V) može dobiti sa znatno većim prinosom kada se umesto toga koristi metilmagnezijum hlorid u THF. Reakcija se odvija sa manje sporednih proizvoda, koji se pomoću istraživačkog postupka obelodanjenog u WO2016/083433, moraju ukloniti preparativnom HPLC. Pokazalo se da reakcija najbolje teče sa THF kao rastvaračem. 6 ekv. metilmagnezijum hlorid (približno 3M u THF) se meša i drži na -10 do -15°C. Unutar 1-2 h (poželjno 1.75 h) jedinjenje (V) se dodaje u kapima u smešu kao rastvor u THF. Reakciona smeša je mešana tokom 30 minuta na naznačenoj temperaturi. Hladna reakciona smeša se zatim gasi doziranjem u vodeni rastvor limunske kiseline. Dobijena smeša se snažno meša. Faze su razdvojene. Vodena faza je ekstrahovana etil acetatom. Kombinovane organske faze su isprane sa vodom. Izvedena je promena rastvarača u etanol. Dobijeni rastvor je zagrejan do 31 - 32 °C i mešan. Sirovi proizvod je kristalizovan dodavanjem vode tokom perioda od jednog sata. Rezultujuća suspenzija je zatim ohlađena do 20 °C u toku 1 h, a sirovi proizvod je izolovan filtracijom i ispran smešom etanola i vode. Sirovi proizvod je osušen. Za prečišćavanje, proizvod se podvrgava daljoj kristalizaciji korišćenjem smeše aceton/toluen 1:9. Sirovi materijal je rastvoren u smeši na pribl. 80°C. Rastvor se hladi na 55 °C. Pokazalo se povoljnim dodavanje kristala za sejanje na ovoj temperaturi. Rezultujuća suspenzija je dalje ohlađena na 20 °C u roku od 2 h, proizvod je filtriran, ispran smešom aceton/toluen 1:9 i toluena i osušen je.
[0038] Da bi se dobio definisan kristalni oblik, proizvod se podvrgava kristalizaciji sa etanolom i vodom analogno iznad opisanom postupku. Korišćenjem ovog postupka, dobijeno je željeno jedinjenje (I) visoke čistoće (>97 %površine HPLC; >96% sadržaj) i dobri prinosi (55 - 77 %). Neverovatno je da su prinosi veći (72 i 77%) kada je reakcija tekla u većim razmerama (kg).
[0039] Primećeno je da je reakcija alkilovanja (IIa) do (I) dala najbolje rezultate kada je bilo svega 4.5 do 6 ekvivalenta. korišćene su baze (N,N-dicikloheksilamin ili trietilamin, poželjno N,N-diizopropiletilamin). Takođe smo otkrili da je istovremeno i sporo dodavanje rastvora (VI) u toluenu (15-40 tež.%; poželjno 25 tež.%) pokazalo se korisnim. Kada se dodavanje vrši istovremeno, lagani višak baze mora biti prisutan u reakcionoj smeši da bi se alkilacija najbolje odvijala. Takođe je moguće da se polako dodaje rastvor (VI) u nepolarnom rastvaraču ugljovodonika, naročito toluen, smeši (IIa) i organske baze u istom nepolarnom rastvaraču ugljovodonika. Za ovu reakciju, pripremljen je rastvor toluena (VI) po optimizovanom postupku u pogledu bezbednosti i rukovanja, pošto je (VI) sklon egzotermičnom raspadanju. Tako je (IIa) suspendovan u toluenu (približno 6.5 zapremina) i zagrevan do 100 - ≥112 °C (poželjno temperatura refluksa toluena kao unutrašnje temperature). Posle potpunog dodavanja, reakciona smeša je mešana 18 h na 100 - ≥112 °C. Posle potpunog dodavanja, reakcija je mešana 15 do 24 sata, poželjno 18 sati, da bi se smanjila količina preostalog viška alkilacionog sredstva (VI). Reakciona smeša je zatim ohlađena do temperature od 40 °C i koncentrovana u vakuumu.
[0040] Reakciona smeša je zatim ohlađena do 40 °C i koncentrovana. Sledi faza ekstrakcije pomoću etil acetata, smeše sirćetne kiseline/vode i vode. Organska faza je koncentrovana i izvršena je zamena rastvarača na izopropanol. Željeni proizvod (I) se kristalizuje laganim dodavanjem vode. U nekim se slučajevima pokazalo korisnim seme smeše sa malim količinama kristala kako bi se dobila ponovljiva kristalizacija. Nakon dužeg mešanja dobijene suspenzije, proizvod se izoluje filtracijom, ispira mešavinom izopropanola i vode i na kraju vodom. Proizvod se suši na 50-60 °C pod vakuumom, što rezultira 60 - 90% prinosa. Čistoća sirovog proizvoda obično iznosi 76-89% (%površine HPLC; postupak D) (70 do 90 tež.% sadržaja) sa manje od 6% (HPLC) N1-regioizomera. Međutim, predmetni postupak se pokazao teškim u velikim razmerama (1.2 kg), jer je sadržaj proizvoda bio niži od prvobitno dobijenog u laboratorijskoj skali (do 61 tež.%; 71 %površine HPLC; postupak C: 76 %površine HPLC; postupak D).
[0041] Sirovi proizvod može se očistiti ponavljajućom kristalizacijom iz smeše toluen/aceton slične proceduri kristalizacije koja je primenjena posle reakcije (V) do (I). Ovde smo našli korisno dodavanje aktivnog uglja (0.1- 0.4 ekv.) kako bismo postigli optimalne rezultate. (I) se na taj način dobija sa čistoćom od 95 do > 99 %površina HPLC.
[0042] Priprema cGMP materijala koji će se takođe koristiti u kliničkim ispitivanjima zahteva dodatno prečišćavanje. Pored toga, s obzirom da će se aktivni farmaceutski sastojak koristiti za proizvodnju tableta, potreban je postupak koji reproduktivno omogućava identičan kristalni oblik. Iznenađujuće, definisani kristalni oblik može se instalirati rekristalizacijom sa etanolom i vodom. Za cGMP filtraciju, jedinjenje se prvo rastvara u etanolu, prođe kroz filter čestica, a zatim se kristališe dodatkom vode. Čisti proizvod se obično dobija u 35 - 56% visoke čistoće i sadržaja.
[0043] Pošto je iznad opisano nadoknađivanje rezultiralo fluktuacijama sadržaja kada se primenjuju u većem obimu, tražili smo efikasniju obradu i prečišćavanje.
Iznenađujuće, otkrili smo da se n-butil acetat pokazao pogodnim kao rastvarač za efikasno prečišćavanje kristalizacijom sirovog materijala (I). Zbog toga je n-butil acetat korišćen i kao rastvarač u ekstraktivnoj obradi i kao rastvarač za kristalizaciju. Kristalizacija je izvedena korišćenjem toplo-hladnog ciklusa, što je posebno dalo materijal koji se može lako rukovati za filtraciju. "Toplo-hladni ciklus" u iznad pomenutom smislu znači, da je sirovi materijal rastvoren u n-butil acetatu na aplikaciji.93 °C, držali su se na ovoj temperaturi tokom 1 sata, a zatim ohladili na 83 °C u roku od 30 minuta. Materijal je počeo kristalizirati na ovoj temperaturi, opciono su dodati semenke kristala. Dobijena suspenzija je mešana tokom 10 minuta, a zatim je ohlađena do 60 °C u roku od 2 sata. Na ovoj temperaturi, suspenzija je mešana najmanje 30 minuta pre nego što je zagrevana na 78 °C u roku od 30 minuta. Smeša je mešana na ovoj temperaturi najmanje 30 minuta, pre nego što se ohladila na 22 °C u roku od 6 h. Dobijena suspenzija se može lako filtrirati. Opisani ciklus toplo-hladnoće pokazao se ključnim za dobijanje materijala koji se lako filtrira. Koristeći ovaj postupak, jedinjenje (I) je dobiveno visoke čistoće (> 97 %površine) i prinosa> 50%. Ovaj postupak je uspešno izveden na skali od 1 kg i 18 kg.
Da bi se postigao kvalitet cGMP (trenutna dobra proizvodna praksa) smanjenjem količine potencijalno genotoksičnog (VI) u krajnjem proizvodu (I) na prihvatljiv nivo (<20 ppm) i za dobijanje definisanog kristalnog oblika, (I) je rastvoren u etanola na 55 °C i rastvor je podvrgnut filtriranju dok ne postane bistar. Rastvor je zatim zagrevan do 65 °C i dodavana je voda u vremenskom režimu, što je analogno onome opisanom matematičkom jednačinom kubne krive doziranja* (količina vode dodata u odnosu na vreme dodavanja):
gde
m(t) = količina H2O naspram vreme dodavanja [kg]
mukupno= ukupna količina H2O dodaje se preko kubnog dodavanja [kg]
mpočetno= količina vode prisutne pre početka kubnog dodavanja [kg]
t = vreme [h]
tB= ukupno vreme dodavanja [h].
* Princip kubne krive doziranja je opisan od strane S. Kim i dr. in Org. Process Res. Dev. 2005, 9, 894.
[0044] Dodavanje vode rastvoru jedinjenja (I) u etanolu na 65 °C u okviru iznad opisanog vremenskog režima („kubna kriva doziranja“) rezultira stvaranjem čestica proizvoda koje karakterišu značajno veće veličine kristala (videti Sliku 2) i definisana raspodela veličine čestica u poređenju s česticama proizvoda dobijenim nakon dodavanja vode na istoj temperaturi (65 °C), ali u vremenskom režimu opisanom jednačinom linearne funkcije (y = a x z b), tj. "linearno dodavanje vode" . Posle potpunog dodavanja ukupne količine vode i dodatnog mešanja na 65 °C, suspenzija je ohlađena do 20 °C. Talog je filtriran i ispran smešom vode i etanola i osušen. Dobijene kristalne čestice imaju definisan oblik i željena svojstva potrebna za formulaciju farmaceutskog sastava, poput tablete (videti Eksperimentalni odeljak: XRPD Refleksi) visoke čistoće (> 97 %površine) i visokog prinosa (> 90%).
Novi postupak kristalizacije pruža korist u pogledu filtracije i operativnog rukovanja kristalnim materijalom dobijenim prema iznad opisanom protokolu ("kubna kriva doziranja"). Tako su kristali dobijeni postupkom kristalizacije "kubične krivulje doziranja" pokazali superiorna svojstva filtracije, kao što je niža količina zaostale vlage (wf= 28 % težina) nakon filtracija, niži otpor filtracionog kolača (α= 2.1<∗>10<12>m<-2>) i znatno veći protok zapremine (vF= 12,484 l/m<2>h) nego kristala dobijenih postupkom kristalizacije "linearnim dodavanjem vode" (wf= 37% težina; α= 8.6<∗>10<12>m<-2>; vF= 3,306 l/m<2>h). Vrednosti α i vvFodređene su u normiranom eksperimentu filtracije analognom VDI 2762 delu 2 smernice Decembra 2010. Preostala vlaga je određena u sušilici (Heraeus vacutherm, 30 mbar, 50 °C, preko noći) i sa Halogenom vlagom Anailzer HG53 (Mettler Toledo) na 120 °C.
[0045] Pored toga, dobijeni kristali se mogu definisati određenom veličinom čestica x90: 7.7-9.7 µm; x50: 2.7-3.2 µm; x10: 0.9-1.0 µm.
Suprotno tome, kristali dobijeni „linearnim dodavanjem vode“ su definisani raspodelom veličine čestica x90: 7.7-9.7 µm; x50: 2.7-3.2 µm; x10: 0.9-1.0 µm.
[0046] Najčešće korišćene metrike pri opisu raspodele veličine čestica su x-vrednosti (x10, x50 i x90) koje su presecanja za 10%, 50% i 90% kumulativne mase. X-vrednosti se mogu smatrati prečnikom sfere koja deli masu uzoraka na određeni procenat kada su čestice raspoređene na osnovu uzlazne mase. Na primer, x10 je prečnik pri kome se 10% mase uzorka sastoji iz čestica sa prečnikom manjim od ove vrednosti. X50 predstavlja prečnik čestice koji je 50% mase uzorka manji od, a 50% mase uzorka je veće od.
[0047] Ovaj postupak je dobro kompatibilan sa tehničkim vagama. Proizvod koji je dobijen ovim postupkom kristalizacije poseduje željena svojstva potrebna za pripremu farmaceutskog sastava, poput tablete (videti Eksperimentalni odeljak: XRPD refleksije). Kristalni materijal dobijen iznad opisanim postupkom kristalizacije pokazuje dobru stabilnost tokom skladištenja. Takođe se može lako mikronizovati bez gubitka svojstava kristala.
[0048] Mora se naglasiti da je N2-selektivno alkilovanje složeno funkcionalizovanog indazola upotrebom alkilirajućeg sredstva koje nosi reaktivne funkcionalnosti osim odlazeće grupe je novost, bez prioriteta u literaturi i stoga naučno vrlo značajan pronalazak za pripremu takvih obrazaca supstitucije.
[0049] U prethodnim reakcijama neselektivne alkilacije, 4-bromo-2-metilbutan-2-ol (CAS br.
35979-69-2) korišćen je kao sredstvo za alkilovanje. Veće količine ovog materijala je teško nabaviti tako da ovo jedinjenje ne predstavlja održivu opciju na skali. Stoga smo odlučili da pređemo na odgovarajući tozilat (VI) (CAS br.17689-66-6) koji se može pripremiti iz lako dostupnog 3-metilbutana-1,3-diola (IX) (CAS br.2568-33-4) i p-toluensulfonil hlorida (X) (CAS br.98-59-9).
Primetno, otkrili smo da se reakcija može izvesti u veoma visokoj koncentraciji (IX) u dihlorometanu (ukupno: 5.8-6 zapremine). (IX) se prvo pomeša sa trietilaminom i 4-dimetilaminopiridinima (CAS br.1122-58-3) u dihlorometanu (2 zapremine) na 20 - 25 °C. Ova reakciona smeša je ohlađena na 0 ± 5 °C. Rastvor (X) u dihlorometanu (2 - 2.1 zapremine) se dodaje tokom perioda od 75 - 90 minuta. Reakcija je zagrevana do temperature okoline (20 - 25 °C) i mešana tokom 12 - 18 h (poželjno 15 h). Reakciona smeša je ugašena vodom. PH se podešava na 1.5 - 2. Faze su razdvojene. Polusi zasićeni vod. NaCl rastvor se dodaje u organsku fazu i pH se podešava na 7 - 7.5 korišćenjem zasićene vodene vrednosti. NaHCO3-rastvor. Faze su razdvojene i organska faza je koncentrovana pomoću rotacionog isparivača. Na tehničkom nivou (1.5 kg polaznog materijala (IX)), višestruko definisane količine dihlormetana se dodaju u ostatak i ispare da se ukloni preostala voda. Jedinjenje je dobijeno kao blago žuto do bezbojno viskozno ulje sa prinosima od 90 - 98% i čistoćom obično oko 90% HPLC.
[0050] Izuzetno, DSC merenja na (VI) pokazala su da je jedinjenje podložno egzotermnom raspadanju na oko 100°C. Pokazalo se da kiseline i aditivi poput rđe pospešuju ovo razlaganje. Stoga je trebalo pronaći sigurniji i jednostavniji postupak za pripremu (VI).
Iznenađujuće, otkrili smo da se (VI) može direktno pripremiti u obliku koncentrovanog rastvora (15-40 tež.%) u toluenu na niskoj temperaturi. Tako se (IX) emulguje u 1.5 zapremine toluena. Smeša je ohlađena do 0°C i 1.1 ekviv. dodaje se trietilamin, a zatim 0.05 ekv. 4-dimetilaminopiridin. Visoko koncentrovani rastvor (X) u toluenu (1.6 zapremina) se spušta u reakcionu smešu na 0°C tokom perioda od 2 sata. Mešanje je nastavljeno 12-18 h (poželjno 15h) na 0°C. Talog (trietilamonijum hlorid) se filtrira i dobije se bistri rastvor (IV) u toluenu. Izuzetno je da se ovaj rastvor može direktno koristiti u reakciji alkilovanja selektivnom N2 bez bilo kakve dalje obrade ili prečišćavanja. Ovim postupkom se izbegava izlaganje (VI) toploti, kiselini i velikom višku baze. Budući da je toluen rastvor (VI) teleskopski korišćen i korišćen direktno nakon filtracije u reakciji alkilovanja N2 selektivne (IIa) do (I), pokazalo se ključnim za krajnju čistoću (I) da ispuni zahteve za čistoćom cGMP koji neznatni višak 3-metilbutana-1,3-diola (IX) prema p-toluensulfonil hloridu (X) koristi se u proizvodnji rastvora (VI) i da se osigura da samo vrlo male količine (X) ( <0.05% površine, HPLC) su još uvek prisutni u rastvoru. Da bi imali najbolju moguću kontrolu nad stehiometrijama (IX) u odnosu na (X), korisno je podvrgnuti relativno higroskopno jedinjenje (IX) u prvom koraku azeotropskoj destilaciji sa toluenom kako bi se uklonila voda.
[0051] Preparati jedinjenja opšte formule (II) su opisani u WO 2015/091426. Ovaj novi pronalazak se fokusira na jedinjenje prikazano formulom (IIa):
U objavljenoj patentnoj prijavi WO 2015/091426 opisano je da se jedinjenje (IIa) priprema reakcijom metil estra (VIIa) sa rastvorom metilmagnezijum bromida u dietileteru.
Nakon obrade, sirovi proizvod je podvrgnut hromatografskom prečišćavanju na koloni jedinjenja (IIa) sa prinosom od 45%.
Ovaj postupak nije pogodan za proizvodnju (IIa) tehničkog obima zbog sledećih nedostataka: Upotreba dietiletera mora se izbegavati zbog niske tačke paljenja i visokog eksplozivnog potencijala.
Upotrebljen je relativno skup metilmagnezijum bromid umesto uobičajenog metilmagnezijum hlorida koji je lakši za dobijanje.
Hromatografska odvajanja treba izbegavati u tehničkom obimu, jer obično zahtevaju masivnu neekonomičnu potrošnju organskih rastvarača.
Nije opisan postupak kristalizacije. Prema uobičajenoj praksi u istraživačkim laboratorijama, jedinjenje (IIa) je ispareno do dok nije bilo suvo. Ova operacija nije izvediva u tehničkom obimu.
[0052] Iznenađujuće, otkriveno je da se jedinjenje (IIa) može dobiti sa znatno većim prinosom ako se umesto toga koriste metilmagnezijum hlorid i litijum hlorid (2:1) u THF. Reakcije su protekle sa manje sporednih proizvoda, koji su pomoću starog postupka opisanog u WO 2015/091426 morali biti uklonjeni zamornom hromatografijom na koloni. Pokazalo se da reakcija najbolje teče sa THF kao rastvaračem.6-10 ekv. metilmagnezijum hlorid (približno 3 M u THF) i 3-5 ekv. litijum-hlorid se meša i drži na -10 do 0 °C. U roku od 1 - 3 h (poželjno 2 h), jedinjenje (VIIa) se dodaje u smešu kao rastvor u THF. Reakciona smeša je mešana 5 do 30 minuta na naznačenoj temperaturi i potom je ugašena sipanjem u vodu. Dobijena smeša se snažno meša. PH smeše se zatim podešava na oko 4.0 dodavanjem mineralne ili organske kiseline (poželjno limunske kiseline) i dodaje se etil acetat. Faze su razdvojene i organska faza je isprana nekoliko puta fiziološkim rastvorom (vodeni rastvor natrijum hlorida). Dobijeni organski rastvor podvrgnut je zameni rastvarača toluenom pomoću destilacije. Tokom ovog postupka, jedinjenje (IIa) je počelo da kristalizuje i može se izolovati filtracijom. Talog je osušen na povišenoj temperaturi (50-60 °C) u vakuumu.
Tipično su prinosi u ovoj fazi u opsegu od 80-96%, a čistoće između 95-99%% HPLC; postupak A, videti eksperimentalni).
[0053] Za dobijanje cGMP materijala pokazalo se korisnim da se ovaj proizvod konačno meša u smeši izopropanol/voda (1:1; 2 do 10 zapremine u odnosu na ulazni materijal).
Materijal se meša 1 - 5 h, poželjno 3 h. Zatim se filtrira i ispere dva puta sa malim količinama smeše 1:1 izopropanol/voda. Proizvod se suši na povišenoj temperaturi (50 - 60 °C) u vakuumu. Obično, prinosi > 90% i čistoća > 97 %površine (HPLC; postupak A) su postignuti.
[0054] U sledećim primerima eksperimentalnog odeljka opisana je i varijanta (videti primer #2, varijanta #3) u kojoj se nakon tretiranja aktivnim ugljem vrši zamena rastvarača direktno na izopropanol. Proizvod se kristalizuje dodavanjem vode. Na ovaj način se proizvod dobija direktno visokom čistoćom.
[0055] Priprema jedinjenja (VIIa) je takođe opisana u patentnoj prijavi WO 2015/091426. Time, 6-(trifluorometil)piridin-2-karboksilna kiselina (XI) (br. CAS.: 21190-87-4) spojen je sa anilinom (XII) (metil-5-amino-lH-indazol-6-karboksilatom; CAS br.: 1000373-79-4) koristeći 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinijum 3-oksid heksafluorofosfat (CAS br .: 148893-10-1) kao reagens za spajanje. Dobijen je amid (VIIa) sa prinosom od 84%.
[0056] Iz bezbednosnih razloga nije moguće povećati povećanje reagensa na bazi urona zbog svojih eksplozivnih potencijala. Stoga je trebalo pronaći alternativni postupak spajanja.
Sigurni i skalabilni postupak za dobijanje amida (VIIa) zasniva se na upotrebi T3P (2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosforinana-2,4,6-trioksida; CAS br.: 68957-94-8) kao reagens za spajanje. Reakcija teče bez problema i daje amid (VIIa) sa visokim prinosima. U procesu sa jednom posudom, karboksilna kiselina (XI) (najbolje se koristi sa malim nedostatkom (XI) u odnosu na anilin (XII), otprilike 0.90-0.95 ekv.) stavlja se zajedno sa 1.5 ekv. N,N-diizopropiletilamin u 7-16 zapremina THF. Nakon toga, 2 ekvivalenta. T3P (50 mas.% rastvora u etil acetatu) polako se dodaje na 0 - 5 °C tokom perioda od 45 minuta. Reakciona smeša je dodatno mešana 2 - 4 h (poželjno 2 h) na 0 - 5 °C.
[0057] Hladna smeša je zatim ugašena (hladnom) vodom, a pH je podešen sa natrijum karbonatom vod. rastvor ili alternativno rastvor amonijum hidroksida do 7.5. Dobijena suspenzija je tada (kada je za reakciju korišćeno samo 7 volumena THF) zagrevana do sobne temperature i filtrirana. Proizvod je ispran vodom i etanolom i sušen pod vakuumom na 45 °C. U slučaju 16 zapremina THF, smeša THF/etil acetata je u velikoj meri destilovana (200 mbar, unutrašnja temperatura 45-50 °C). Nakon toga su dodati voda i etanol i pH je podešen na 7.0 dodavanjem vodenog rastvora natrijum karbonata. Smeša je mešana 1-5 h, poželjno 12 h, na 50 °C, zatim ohlađena do 20 - 25 °C i mešana 10 - 30 minuta. Proizvod je izolovan filtracijom i nakon toga ispran smešom etanola i vode i konačno osušen pod vakuumom na 45 °C. Ovim postupkom su dobijeni tipično visoki prinosi između 84-96%. Čistoća je u svim slučajevima bila >98% površine (HPLC; postupci A & B).
U nekim slučajevima, posebno kada je anilin (XII) lošeg optičkog kvaliteta (npr. tamnosmeđe boje) korišćen kao polazni materijal, pokazalo se korisnim izvesti tretman aktivnim ugljem. Ovaj postupak je opisan u sledećem odeljku:
Sirovi amid (VIIa) je rastvoren u smeši metanola i THF (2:1) i dodat je aktivni ugalj. Smeša je zagrevana na 60 - 65 °C tokom -1.5 h. Aktivirani ugalj se odfiltrira, a filtrat se koncentriše (do 2 zapremine u odnosu na ulazni materijal). Dodata je voda i proizvod je istaložen, filtriran, ispran i osušen na 55 - 60 °C (pod vakuumom).
Jedinjenja (XI) i (XII) su navedena u literaturi i obe su komercijalno dostupne u velikim količinama.
[0058] XI: Cottet, Fabrice; Marull, Marc; Lefebvre, Olivier; Schlosser, Manfred, European Journal of Organic Chemistry, 2003 , 8 p.1559 - 1568; Carter, Percy H.; Cherney, Robert J.; Batt, Douglas G.; Duncia, John V.; Gardner, Daniel S.; Ko, Soo S.; Srivastava, Anurag S.; Yang, Michael G. Patent: US2005/54627 A1, 2005; Ashimori; Ono; Uchida; Ohtaki; Fukaya; Watanabe; Yokoyama Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1990, vol.38, 9 p.2446 - 2458 XII: Nissan Chemical Industries, Ltd.; CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA, EP2045253 A1, 2009.
Procena ukupnih procesa:
[0059] Sledeće šeme prikazuju ukupne sinteze čistog proizvoda (I) iz anilina (XII). Kada se izračunava sa najboljim prinosima postignutim za svaki korak, ukupni prosečni prinos od približno 35% dobije se za rutu pomoću N2-selektivne pripreme (V). Ovo takođe uključuje postavljanje konačnog kristalnog oblika.
[0060] Sintetički put (IIa) u potpunosti izbegava kromatografsko prečišćavanje na koloni i daje željeno jedinjenje (I) vrlo visoke čistoće (> 98 %površine; postupak C) i definisani oblik i veličina kristalne igle (videti sliku 2). Ukupni prinos je veći nego onaj dobijen upotrebom sintetičkog puta putem (V): ukupni prosečni prinos oko 42%.
Kada uporedimo ove ukupne prinose sa objavljenim podacima iz prethodne tehnike s obzirom na
1. amidno spajanje (priprema VI): 84 % prinos;
2. Grignardova reakcija praćena hromatografskim prečišćavanjem: Grignardova reakcija na (VIIa): 45 % prinos; na (V): 56 % prinos.
3. alkilovanje sa 4-bromo-2-metilbutan-2-olom analogno postupcima poznatim osobama koje prate hromatografsko prečišćavanje: alkilacija (VIIa): 37 % prinos; alkilacija (IIa): 26 % prinos,
prednosti novih procesa postaju vrlo jasne:
Sa prethodnim postupkom, ukupan prinos od samo 9.8 -17.4% mogao bi se postići ako instalacija konačnog kristalnog oblika igle nije uključena.
Zaključno, novi inventivni postupci daju jedinjenje (I) sa 2.4 (put preko (V)) do 4.3 puta (ruta preko (IIa)) višim ukupnim prinosima u poređenju sa prethodnim nivoom tehnike. Oni, osim toga, uključuju usmereni i reproducibilni preparat definisanog kristalnog oblika i veličine igle (videti sliku 2).
[0061] Dakle, u prvom aspektu, predmetni pronalazak se odnosi na postupak pripreme jedinjenja formule (I) sledećim koracima prikazanim u reakcionoj šemi IA, ispod:
[0062] U jednom aspektu prvog aspekta, predmetni pronalazak se odnosi na postupak pripreme jedinjenja formule (I) sledećim koracima prikazanim u reakcionoj šemi I, ispod:
[0063] U jednom aspektu prvog aspekta, predmetni pronalazak se odnosi na postupak pripreme jedinjenja formule (I):
koji sadrži sledeći korak (A):
gde jedinjenje formule (IIa):
Dozvoljeno je da reaguje sa jedinjenjem formule (VI):
opciono u prisustvu organske baze, posebno slabe baze, poput tercijarnog amina, kao što je N,N-diizopropiletilamin, na primer,
opciono u aromatičnom ugljovodoničnom rastvaraču, kao što su toluen, ksilen i mezitilen, na primer,
na taj način se dobija pomenuto jedinjenje formule (I).
[0064] U jednom otelotvorenju prvog aspekta, predmetni pronalazak se odnosi na postupak pripreme jedinjenja formule (I) kao što je opisano supra, pri čemu je navedeni aromatični rastvarač ugljovodonika toluen.
[0065] U jednom otelotvorenju prvog aspekta, predmetni pronalazak se odnosi na postupak pripreme jedinjenja formule (I) kao što je opisano supra, pri čemu je navedena organska baza N,N-diizopropiletilamin.
[0066] U jednom otelotvorenju prvog aspekta, predmetni pronalazak se odnosi na postupak pripreme jedinjenja formule (I) kao što je opisano supra, pri čemu je jedinjenje formule (IIa):
priprema se sledećim korakom (B):
gde jedinjenje formule (VIIa):
Dozvoljeno je da reaguje sa reduktivnim metilirajućim sredstvom, kao što je metilmetalinsko sredstvo, kao što je halogenid metilmagnezijuma, kao što je na primer metilmagnezijum hlorid,
opciono u prisustvu halida alkalnih metala, kao što je na primer litijum hlorid,
na taj način se dobija pomenuto jedinjenje formule (IIa).
[0067] U jednom otelotvorenju prvog aspekta, predmetni pronalazak se odnosi na postupak pripreme jedinjenja formule (I) kao što je opisano supra, pri čemu je jedinjenje formule (VIIa):
priprema se sledećim korakom (C):
gde jedinjenje formule (XII):
Dozvoljeno je da reaguje sa jedinjenjem formule (IX) :
opciono u prisustvu organske baze, posebno slabe organske baze, poput tercijarnog amina, kao što je N,N-diizopropiletilamin, na primer,
[0068] opciono u prisustvu sredstva za povezivanje, kao što je 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosfinan 2,4,6-trioksid (T3P), na primer, obezbeđujući pomenuto jedinjenje od formula (VIIa).
[0069] U jednom otelotvorenju prvog aspekta, predmetni pronalazak se odnosi na postupak pripreme jedinjenja formule (I) kao što je opisano supra, gde se jedinjenje formule (I) prečišćava kristalizacijom, posebno iz rastvarača ili smeše rastvarača kao što je mešavina acetona i toluena, opciono u prisustvu aktivnog uglja,
[0070] opciono praćeno daljom kristalizacijom iz rastvarača, kao što je etanol na primer.
[0071] U jednom otelotvorenju prvog aspekta, predmetni pronalazak se odnosi na postupak pripreme jedinjenja formule (I) kao što je opisano supra, pri čemu je jedinjenje formule (I) u obliku kristalnih iglica (A) što odgovara hidratnom obliku jedinjenja formule (I).
[0072] Takođe su opisane kristalne igle (A) jedinjenja formule (I) koje odgovaraju hidratnom obliku jedinjenja formule (I):
kao što je pripremljeno postupkom opisanim supra.
[0073] Takođe su opisane kristalne igle (A) jedinjenja formule (I) koje odgovaraju hidratnom obliku jedinjenja formule (I):
Obelodanjivanje se konačno odnosi na kristalne igle (A) što odgovara hidratnom obliku jedinjenja formule (I) kao što je opisano supra, koji ima maksimum XRPD pika [°2 Teta] (bakar (Cu)) na sledeći način:
Tabela 1: XRPD kristalnih iglica (A) koje odgovaraju hidratnom obliku jedinjenja (I)
Slika 1 prikazuje difraktogram rendgenskog praha (pri 25°C i sa Cu-K alfa 1 kao izvorom zračenja) jedinjenja formule (I) u obliku hidrata.
[0074] U skladu sa drugim aspektom, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja izabranog iz:
za dobijanje jedinjenja formule (I):
ili kristalne igle jedinjenja formule (I) kao što je opisano iznad , postupkom opisanim supra. U skladu sa trećim aspektom, predmetni pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja strukture:
za dobijanje jedinjenja formule (I):
ili kristalne iglice jedinjenja formule (I) kao što je opisano supra.
Postupci
HPLC:
Postupak A
[0075] HPLC korišćeni instrumenti:
a) Agilent Technologies 1260 Infinity
b) Agilent 1100 Series
Zorbax SB-AQ, 50<∗>4.6 mm, 1.5 µm
Pufer: Amonijak dihidrogenfosfat pH: 2,4
Acetonitril
0 min.5% pufer
8.3 min 80% pufer
11 min.80% pufer
210 nm/4 nm
1.2 ml/min.
Postupak B
[0076] HPLC korišćeni instrument: Agilent Technologies 1260 Infinity A1: Acetonitril
B1: 2.72 g KH2PO4+ 2.32 g H3PO4+ 2 L H2O
Agilent Poroshell 120 EC-C183<∗>50mm 2.7µ
Granica donjeg pritiska: 0.00 bar
Granica gornjeg pritiska: 400.00 bar
Protok: 1.000 mL/min
Maksimalni gradijent protoka: 1.000 mL/min<2>
Zaustavno vreme: 8.00 min
Vreme objavljivanja: 5.00 min
Početni uslovi: A: 5% B: 95%
Vremenski raspored
Zapremina injekcije: 5.00 µL
Temperatura (Kolona): 45.00 °C
Talasna dužina signala: 210nm
Postupak C
[0077]
HPLC korišćeni Agilent Technologies, HPLC 1290 Infinity (sa DAD) instrument:
Uređaj 1. Ultra pećnica sa tečnim hromatografom sa visokim učinkom, termostatski kontrolisana kolona sa pećnicom, UV detektor i sistem za procenu podataka
2. Kolona od nerđajućeg čelika
Dužina: 5cm
Unutrašnji prečnik: 2.1mm
Punjenje: Acquity UPLC C18 BEH,
1.7 µm
Reagensi 1. Acetonitril, za HPLC
2. Voda, analitička ocena
3. 85% fosforne kiseline, analitički stepen
Rastvor za testiranje Rastvorite uzorak u acetonitrilu u koncentraciji 0.25 mg/mL.
(na primer, rastvoriti približno 25 mg uzorka, tačno odmerenog u 100 ml acetonitrila).
Kalibracioni rastvor Rastvoriti referentni standard* u acetonitrilu u koncentraciji od 0.25 mg/mL.
(na primer, rastvoriti približno 25 mg referentnog standarda, tačno izmereno, u 100 ml acetonitrila.)
* referentni standard označava jedinjenje koje treba analizirati kao visoko čisto jedinjenje, tj. > 97%površine HPLC
Kontrolni rastvor Pripremite kontrolni rastvor identičan sa rastvorom za kalibraciju.
Pored toga, kontrolni rastvor sadrži male količine organskih nečistoća.
Rastvor osetljiv na Pripremite rastvor koji sadrži komponentu Solbrol P (br. CAS: 94-13-detekciju 3; propil 4-hidroksibenzoat) (RT oko 2.75 min) razblažen do koncentracije 0.35 µg/mL.
HPLC uslovi Navedeni uslovi su vodeće vrednosti. Da bi se postigla optimalna odvajanja, one bi trebale biti prilagođene tehničkim mogućnostima hromatografa i svojstvima odgovarajućeg stuba.
Eluent A. 0.1% Fosforna kiselina 85% u vodi
B. Acetonitril
Protok 1.0 mL/min
Temperatura peći na 40°C
koloni
Temperatura komore za sobna temperatura
uzorke
Detekcija Merenje talasne dužine: 220 nm
Protok: 6nm
Zapremina injekcije 2.0µL
Brzina zahvatanja 200 µL/min
Igla za pranje Rastvarač za otvor: acetonitril
Brzina prenosa podataka 10 Hz
Dimenzija ćelije 10 mm
Vreme ravnoteže 10 min (pri početnim uslovima)
Gradijent Vreme [min] %A % B
0 95 5
2 70 30
6 60 40
8 20 80
12 20 80 Trajanje hromatograma 12 min
Proračun testa (sadržaj) Test se izračunava linearnom regresijom i uzimajući u obzir težinu uzorka i ispitivanje i težinu referentnog standarda, sa validiranim sistemom podataka sa hromatografskim podacima (npr. osnaživanje).
Postupak D
[0078]
HPLC korišćeni instrument: Agilent Technologies 1260 Infinity
A1: Acetonitril
B1: 1.36 KH2PO4+ 1.74 K2HPO4+ 2 L H2O
Eclipse XDB-C183<∗>150mm 3,5µ
Granica donjeg pritiska: 0.00 bar
Granica gornjeg pritiska: 400.00 bar
Protok: 0.500 mL/min
Zaustavno vreme: 35.00 min
Vreme objavljivanja: 10.00 min
Početni uslovi: A: 95% B: 5%
Vremenski raspored
Zapremina injekcije: 3.00µL
Temperatura (Kolona): 35.00 °C
Talasna dužina signala: 220 nm
GC-HS
[0079] Analiza rezidualnog rastvarača pomoću gasne hromatografije u glavnom prostoru (GC-HS)
Agilent 6890 gasni hromatograf sa razdeljenom injekcijom i FID (kolona: Restek Rxi Sil MS; dužina: 20 m; unutrašnji prečnik: 0.18 mm; df= 1 µm). Temperatura brizgalice 160°C, protok 1.2 ml/min (H2) brzina deljenja 18, temperatura rerne 40°C (4.5min) - 14°C/min - 70°C -90°C/min - 220°C (1.69 min). Detektor: temp 300°C, 400 ml/min (synth air), 40 ml/min (H2), 30 ml/min (N2), brzina 20 Hz.
Perkin Elmer Turbomatrix 40 headspace sampler: pećnica 80°C, igla 150°C, prenosna linija 160°C, sistemski pritisak 140 kPa, vreme ekvilibracije 32 min, pritisak pod pritiskom 4.0 min, vreme ubrizgavanja 0.04 min (uzorak za uzorkovanje) 0.05 min (GC).
Koncentracija uzorka: 20 mg supstance u 2 ml DMF
Analiza veličine čestica
[0080] Analiza veličine čestica se vrši u skladu sa Evropskom farmakopejom 2.9.31 Oprema je razvijena i proizvedena od strane Sympatec GmbH.
Komponente su sledeće:
RODOS sistem za suvo raspršivanje sa okretnim stolom i okretnom četkom
HELOS laserski sistem optičkih klupa sa detektorima i jedinicama za prikupljanje podataka HELOS softver za kontrolu sistema, transformaciju podataka i generisanje izveštaja N-[2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2H-indazol-5-il]-6-( trifluorometil)-piridin-2-karboksamid (I) u svom kristalnom obliku A nanosi se na gramofon. Čestice se četkaju u struju vazduha pod pritiskom i raspršuju. Pri prolasku laserskog snopa aerosol stvara difrakcijski obrazac koji se detektuje i analizira prema Fraunhofer-ovom modelu (Evropska farmakopeja 8.0, 2.9.31. Analiza veličine čestica laserskom difrakcijom svetlosti, 01/2010:20931, strana 333 - 336). Rezultati se formatiraju nakon odabira korisnika za prikaz i ispis tabela i grafike. Podaci su navedeni u µm i zapreminskim procentima.
Podešavanja sistema
[0081]
podloga disperzije: suvi vazduh
vazdušni pritisak: 4.0 bar
fokus: 100 mm
protok vazduha: 2.6 m<3>/ h
optička gustina: 3 - 12 %
Vreme detekcije: min. (ne manje od) 1 s
rotacija: 18 %
količina uzorka: pribl. 200 mg
[0082] Za rutinske svrhe se navodi prosečna vrednost tri merenja.
HPLC analiza traga (ppm)
[0083] Korišćeni instrument: tečni hromatograf visoke performanse (Agilent 1290) opremljen termostatski kontrolisanom pećnicom na koloni, masenim spektrometrom (Agilent 6420 Triple Quad-MS), UV detektorom i sistemom za procenu podataka
Kolona Zorbax Eclipse Plus C8
Dužina: 50 mm Unutrašnji prečnik: 2.1 mm Veličina čestice: 1.8 µm Temperatura: 40 °C Mobilna faza Eluent A 0.1% vod. mravlja kiselina
(stišljivost: 45<∗>10<-6>/bar)
Eluent B Acetonitril sadrži 0.1% mravlje kiseline (stišljivost: 120<∗>10<-6>/bar)
Protok 0.8 mL/min
Rastvor za testiranje Rastvorite uzorak u metanolu u koncentraciji 10.0 mg/mL.
(na primer, rastvoriti približno 20 mg uzorka, tačno odmerenog u 2 ml metanola).
Kalibracioni rastvori Otopiti karakteristični standard (VI) u metanolu u koncentracijama od 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6 i 0.75 µg/mL.
Temperatura peći na koloni 40 °C
Temperatura autosamplera 10 °C
Detekcija (ne koristi se za Merenje talasne dužine: 220 nm
kvantifikaciju)
Protok: 6nm
Zapremina injekcije 1.5 µL
Brzina prenosa podataka 2.5 Hz
Detektorska ćelija 10 mm
Vreme ravnoteže 5 min (pri početnim uslovima)
Gradijent Vreme [min] % A % B 0.0 80 20 7.5 60 40 10.0 20 80 12.0 20 80 Trajanje hromatograma 12 min
MSD parametri (koriste se Ovde opisani uslovi su primenljivi za Agilent 6420 Triple za kvantifikaciju) Quad-MS
Izvor jona Jonizacija elektrosprejom (ESI)
Vreme filtriranja Širina vrha 0.07 mm
Višestruko nadgledanje Prekursor jon 281.1, jon proizvoda 194.9
reakcija korišćeno za
kvantifikaciju
Fragmentor 85 V
Energija sudara 5 V
Izvorni parametri
Temperatura gasa 350°C
Gas za sušenje 13 L/min
Neb. Press. 50 psi
VCap 3000 V
Oporavak Za određivanje oporavka (W) uzorak se zatrepe rastvorom za kalibraciju (VI), a zatim se podvrgne merenju Jednačina za izračunavanje
procenta povrata
W = Oporavak [%]
GAP= Sadržaj (VI) u klasastom uzorku
Gp= Sadržaj (VI) u uzorku
GA= Klasast uzorak (VI)
Proračun sadržaja (VI) u
uzorku
(GP)i= sadržaj (VI) u i-tom uzorku
(PP)i= vršni deo (VI) u i-tom uzorku (WP)i= masa i-tom uzorka
WP,soll= ciljana masa i-tom uzorka
a = nagib kalibracione krive
b = presretanje osa kalibracione krivulje
Rendgenska kristalografija : uslovi merenja :
Anodni materijal Cu
K-Alpha1 [Å] 1,54060
Podešavanja generatora 40 mA, 40 kV
Primarni monohromator snopa fokusirajuće rendgensko ogledalo Rotirani uzorak Da
Osa skeniranja Gonio
Početni položaj [°2Th.] 2.0066
Krajnji položaj [°2Th.] 37.9906
Primeri rada
[0084] Sledeći primeri ilustruju predmetni pronalazak.
Primer #1
[0085] Metil 5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]carbonil}amino)-1H-indazol-6-karboksilat (VIIa)
Varijanta #1
[0086] 30 g metil 5-amino-1H-indazol-6-karbokislata (XII) zajedno sa 28.5 g 6-(trifluorometil)piridin-2-karboksilne kiseline (XI) je suspendovano u 235 ml (210 g) THF na 20 - 25°C.40 ml (30.4 g) N,N-diizopropiletilamina je dodato. Smeša, žuti rastvor, je zatim ohlađena do 0 °C. Ovoj smeši je dodato 187 ml (199.7 g) 50 mas.% rastvora propilfosfonskog anhidrida (T3P) u etil acetatu tokom 45 minuta na 0 °C. Levak za kapanje je ispran sa 17 ml (15 g) THF. Posle potpunog dodavanja, reakciona smeša je mešana tokom 2 sata na 0 °C. Rešenje je postalo crveno. Hladna reakciona smeša je zatim tokom 45 minuta upuštena u 1.2 L vode, čuvane na 1.5 °C. Levak za kapanje je ispran sa 17 ml (15 g) THF. PH smeše je utvrđen na pH 1.6 (pH 1-2). PH smeše je tada podešen na 7.5 dodavanjem 45 ml (40 g) 28-30 mas.% rastvora amonijum hidroksida na 1.5 °C. Mešanje je nastavljeno tokom 1 h na 1.5 °C. Dobijena suspenzija je zatim zagrevana do temperature okoline (20 - 25 °C) u toku 1 h i mešanje je nastavljeno tokom 15 minuta. Talog je filtriran i ispran sa 100 ml vode, a zatim 2 x 76 ml (60 g) etanola. Proizvod se suši u sušilici u vakuumu (160 mbar) i N2-fluksu na 45 °C tokom 22 sata.
Prinos: 52.8 g (92.4 %, čistoća: 99.3 %površine HPLC)
HPLC (Postupak B): Rt = 5.6 min.
MS (ESI pos): m/z = 365 (M+H)+
<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 3.98 (s, 3 H), 8.21 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.39 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 12.57 (s, 1H), 13.45 (br s, 1H).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6):
[ppm] = 3.97 (s, 3 H), 8.13 - 8.27 (m, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 8.33 - 8.45 (m, 1 H), 8.45 - 8.51 (m, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 12.57 (s, 1 H), 13.44 (br s, 1 H).
[0087] Ovaj postupak je izveden u tehničkom obimu koristeći 2.5 kg (XII). Dve reakcije su izvedene u ovoj skali. Svaka reakcija je podeljena u 4 serije za obradu i izolaciju:
Tabela 2: Serije i prinosi nakon proizvodnje (VIIa) od (XII)
Varijanta #2
[0088] 2000 g (10,46 mol) metil 5-amino-1H-indazol-6-karbokislata (XII), 1899 g (9.94 mol) 6-(trifluorometil)piridin-2-karboksilne kiseline (XI) i 2028 g (15.69 mol) N,N-diizopropiletilamina je mešano u 14.2 kg THF. Na 0 - 5 °C, 13.3 kg rastvora T3P u etil acetatu (50 tež.%) dodavano je kap po kap u roku od 30 minuta. Mešanje je nastavljeno 2 h na istoj temperaturi.
[0089] Napredovanje:
Reakciona smeša je zagrevana do temperature okoline (20 °C).3000 g vode je dodato dok je temperatura održavana na 20 - 25 °C. Mešanje je nastavljeno tokom 10 minuta. PH je podešen na oko 7.4 (7-8) koristeći 4 N vod. rastvor natrijum karbonata. Mešanje je nastavljeno tokom 10 minuta. Po potrebi pH se ponovo podešava na 7.4 koristeći 4 N vod. rastvor natrijum karbonata.
[0090] Rastvarači (THF/etil acetat) su ispareni pod redukovanim pritiskom (<∼>200 mbar, 45-50 °C unutrašnje temperature) dok se ne dosegne granica mešanja. Dodata je smeša 4.7 kg etanola i 14.0 kg vode i pH je ponovo podešen na pH 7.4 (7-8) korišćenjem 4 N vod. rastvor natrijum karbonata.
[0091] Smeša je mešana tokom 1 sata na 50 °C, zatim ohlađena na 20 - 25 °C. Mešanje je nastavljeno 10 minuta na istoj temperaturi. Istaloženi kristali su filtrirani, isprani mešavinom etanola i vode (1.3 kg etanola sa 4 kg vode) i osušeni pod vakuumom u sušilici (45 C, N2fluks, najmanje 12 h).
[0092] Prema iznad opisanom postupku, četiri serije sa 2 kg polaznog materijala (metil 5-amino-lH-indazol-6-karboksilata) proizvedene su u tehničkoj laboratoriji:
Prinosi:
Serija #1: 3476 g (95 %)
Serija #2: 3449 g (95 %)
Serija #3: 3476 g (95%)
Serija #4: 3494 g (96%)
Čistoća svih serija utvrđena je na > 98% površine (HPLC).
HPLC (Postupak A): Rt = 6.5 min.
MS (ESI pos): m/z = 365 (M+H)<+>
[0093]<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]: 3.98 (s, 3 H), 8.21 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.39 (t, 1H), 8.48 (d, 1H), 9.16 (s, 1H), 12.57 (s, 1H), 13.45 (br s, 1H).
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.97 (s, 3 H), 8.13 - 8.27 (m, 2 H), 8.30 (s, 1 H), 8.33 - 8.45 (m, 1 H), 8.45 - 8.51 (m, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 12.57 (s, 1 H), 13.44 (br s, 1 H).
Primer #2
N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamid (IIa)
[0094] U sledećem odeljku opisane su različite varijacije reakcijskog postupka i obrade. Ovi postupci su orijentisani u datim uslovima u odgovarajućim tehničkim postrojenjima. Sledeći eksperimenti su izvedeni uz isključenje vode i vazduha pomoću inertnog gasa (N2 ili Ar).
Varijanta #1
[0095] 50 g (137.26 mmol) metil 5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-1H-indazol-6-karboksilata (VIIa) je rastvoreno u 800 ml THF. Pod normalnim pritiskom (1 atm) oko 300 ml THF je destilovano na 70 °C. Rastvor je zatim ohlađen do 0 - 3 °C.
[0096] Rastvor je zadržavan na ovoj temperaturi i dodavan u vidu kapi u roku od 120 minuta u ohlađenu smešu od 457.5 ml (1372,55 mmol) metilmagnezijum hlorida 3 M u THF i 29.1 g litijum hlorida (686.27 mmol) na 0 - 3 °C. Nakon što je dodavanje završeno, uzorak je uzet iz smeše i podvrgnut HPLC analizi pokazujući da je konverzija završena. Smeša je pažljivo sipana tokom 25 minuta na 0 - 3 °C u polusatni 500 ml. vod. rastvor natrijum-hlorida (pažnja: egzotermno! Tokom prvih 50 ml primećen je snažan porast temperature do 29 °C!). Dobijena je suspenzija koja se rastvarala kada je 358 ml 20 tež.% dodata je vod. limunska kiselina (pH je pao sa 8.08 na 4.28). Mešanje je nastavljeno 10 minuta na 20 - 25 °C. Dodato je 500 ml etil acetata i mešanje je nastavljeno tokom 10 minuta. Faze su razdvojene. Mulm je dodat organskoj fazi.5 g aktivnog uglja je dodato u organsku fazu. Smeša je zagrevana do 78 °C (unutrašnja temperatura), mešana tokom 30 minuta na toj temperaturi i zatim ohlađena do 50 °C (unutrašnja temperatura). Topli rastvor je filtriran preko celita i ispran dva puta sa 125 ml etil acetata. Smeša je koncentrovana na oko 150 ml pri sobnom pritisku (1 atm) i 110 °C. Dodaje se 350 ml toluena i 200 ml destiluje se pri sobnom pritisku (1 atm) i 110 °C. Proizvod se istaloži. Na 60 °C unutrašnje temperature, dodato je 200 ml n-heptana tokom 45 minuta. Smeša je ohlađena do 0 - 3 °C i mešana na ovoj temperaturi tokom 2 sata. Proizvod je filtriran i ispran dva puta sa smešom od 50 ml toluen/n-heptana (1:1). Istaloženi proizvod je osušen u sušilici na 40 °C i 20 mbar tokom > 48 sati.
Prinos: 39,42 g (78,83 %, čistoća 97,84 % površine HPLC)
HPLC (Postupak A): Rt = 5.8 min.
MS (ESlpos): m/z = 365 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.63 (s, 6H), 5.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.06 (s, 1H),
8.17 (d, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.33 (s, 1H), 12.97 (br s, 1H).
[0097] Proizvedeno je 13 serija po postupku varijante #1. U tabeli ispod prikazani su prinosi. Reakcije su izvedene na skali od 1 kg s obzirom na upotrebu metil 5 ({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-1H-indazola-6-karboksilata (VIIa) kao polaznog materijala. U većini slučajeva dve grupe su objedinjene nakon tretiranja aktivnim ugljem:
Tabela 3: Serije i prinosi nakon proizvodnje (IIa) od (VIIa)
*) jedna serija
Varijanta #2
[0098] 30 g (82.353 mmol) metil 5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-1H-indazol-6-karboksilata (VIIa) je rastvoreno u 480 ml THF. Pod normalnim pritiskom (1 atm) ca. 180 ml THF je destilovano na 70 °C. Smeša (lagana suspenzija) je zatim ohlađena do 0 - 3 °C.
[0099] Rastvor je zadržavan na ovoj temperaturi i dodavan u vidu kapi u roku od 120 minuta u ohlađenu smešu od 274.5 ml (823,528 mmol) metilmagnezijum hlorida 3 M u THF i 17.5 g litijum hlorida (411.764 mmol) na 0 - 3°C.15 minuta nakon završetka dodavanja, uzorak je uzet iz smeše i podvrgnut HPLC analizi (postupak A) koja pokazuje da je (VI) potpuno konvertovan. Smeša je pažljivo sipana tokom 15 minuta na 0 - 3 °C u 300 ml vode (pažnja: egzotermno! Tokom prvih 50 ml primećen je snažan porast temperature!). 310 ml 20 mas.% dodata je vod. limunska kiselina (pH je pao na 4.05). Mešanje je nastavljeno 60 minuta na 20 do 25 °C. Dodato je 300 ml etil acetata i mešanje je nastavljeno tokom 30 minuta. Faze su razdvojene. Mulm je dodat organskoj fazi. Organska faza je isprana dva puta sa 450 ml vode. Organska faza je koncentrovana do 350 ml na 65 °C (unutrašnja temperatura) i okolnom pritisku (1 atm). Dodaje se 250 ml etil acetata.6 g aktivnog uglja je dodato u organsku fazu. Smeša je zagrevana do 65 °C (unutrašnja temperatura), mešana tokom 120 minuta na toj temperaturi i zatim ohlađena do 50 °C (unutrašnja temperatura). Topli rastvor je filtriran preko celita i ispran dva puta sa 125 ml etil acetata. Smeša je koncentrovana na oko 150 ml pri sobnom pritisku (1 atm) i 110 °C. Dodaje se 300 ml toluena i 200 ml destiluje se pri sobnom pritisku (1 atm) i 110 °C. Proizvod se istaloži. Na 60 °C unutrašnje temperature, dodato je 200 ml n-heptana tokom 45 minuta. Smeša je ohlađena do 0 - 3 °C i mešana na ovoj temperaturi tokom 2 sata. Proizvod je filtriran i ispran dva puta sa smešom od 50 ml toluen/nheptana (1:1). Istaloženi proizvod je osušen u sušilici na 40 °C i 20 mbar tokom > 48 sati.
Prinos: 24.0 g (80%, čistoća: 95.8 %površine HPLC)
HPLC (Postupak A): Rt = 5.8 min.
MS (ESI pos): m/z = 365 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.63 (s, 6H), 5.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.06 (s, 1H),
8.17 (d, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.33 (s, 1H), 12.97 (br s, 1H).
Varijanta #3
[0100] 30 g (82,353 mmol) metil 5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-1H-indazol-6-karboksilata (VIIa) je rastvoreno u 600 ml THF. Pod normalnim pritiskom (1 atm) oko 150 ml THF je destilovano na 70 °C. Smeša (lagana suspenzija) je zatim ohlađena do 0 -3 °C.
[0101] Rastvor je zadržavan na ovoj temperaturi i dodavan u vidu kapi u roku od 120 minuta u ohlađenu smešu od 274.5 ml (823,528 mmol) metilmagnezijum hlorida 3 M u THF i 17.5 g (411.76 mmol) litijum hlorida na 0 - 3 °C. Levak za ispuštanje ispran je dva puta sa 10 ml THF. 15 minuta nakon završetka dodavanja, uzorak je uzet iz smeše i podvrgnut HPLC analizi koja pokazuje da je (VIIa) potpuno konvertovan. Smeša je pažljivo sipana tokom 10 minuta na 0 - 3 °C u 300 ml vode (pažnja: egzotermno! Tokom prvih 50 ml primećen je snažan porast temperature do 25 °C!).250 ml 20 mas.% dodata je vod. limunska kiselina (pH je pao na od 8 do 4). Mešanje je nastavljeno 30 minuta na 20 - 25 °C. Dodato je 300 ml etil acetata i mešanje je nastavljeno tokom 10 minuta. Faze su razdvojene. Mulm je dodat organskoj fazi. Organska faza je isprana dva puta sa 200 ml 1 mas.% vod. rastvorom natrijum hlorida. Faze su razdvojene. Organska faza je koncentrovana do 250 ml na 65 °C (unutrašnja temperatura) i okolnom pritisku (1 atm).150 ml etil acetata i 6 g aktivnog uglja je dodato u organsku fazu. Smeša je zagrevana do 65 °C (unutrašnja temperatura), mešana tokom 120 minuta na toj temperaturi i zatim ohlađena do 50 °C (unutrašnja temperatura). Topli rastvor je filtriran preko celita i ispran dva puta sa 50 ml etil acetata. Smeša je koncentrovana na ca. 100 ml pri sobnom pritisku (1 atm) i 110 °C. Dodato je 300 ml izopropanola. 300 ml je destilovano pri sobnom pritisku (1 atm) i 110 °C. Ponovo je dodato 300 ml izopropanola i destilovano (oko 355 ml) na 110 °C. Dobijena suspenzija je ohlađena do 20-25 °C.45 ml vode je dodato tokom 45 minuta. Smeša je mešana u trajanju od 1 h. Istaloženi proizvod je filtriran i ispran sa 50 ml smeše vode/izopropanola (1:1). Istaloženi proizvod je osušen u sušilici na 50 °C i 20 mbar tokom > 48 sati.
Prinos: 24.9 g (83 %, čistoća: 97.84 % površine HPLC)
HPLC (Postupak A): Rt = 5.8 min.
MS (ESI pos): m/z = 365 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.63 (s, 6H), 5.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.06 (s, 1H),
8.17 (d, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.33 (s, 1H), 12.97 (br s, 1H).
Varijanta #4
[0102] Ova varijanta korišćena je za proizvodnju tehničkih serija u kilogramima (> 10 kg).
[0103] 60 g (164,706 mmol) metil 5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-1H-indazol-6-karboksilata (VIIa) je rastvoreno u 1500 ml THF. Pod normalnim pritiskom (1 atm) oko 600 ml THF je destilovano na 70 °C. Smeša (žuti rastvor) je zatim ohlađena do 0 - 3 °C.
[0104] Rastvor je zadržavan na ovoj temperaturi i dodavan u vidu kapi u roku od 120 minuta u ohlađenu smešu od 550 ml (1647,06 mmol) metilmagnezijum hlorida 3 M u THF i 35 g (823.53 mmol) litijum hlorida na 0 - 3 °C.15 minuta nakon što je dodavanje završeno, uzorak je uzet iz smeše i podvrgnut HPLC analizi pokazujući da je konverzija (VIIa) završena.
Smeša je pažljivo sipana tokom 15 minuta na 0 - 3 °C u 600 ml vode (pažnja: egzotermno! Tokom prvih 50 ml primećen je snažan porast temperature!).600 ml 20 mas.% dodata je vod. limunska kiselina (pH je pao na 4). Mešanje je nastavljeno 30 minuta na 20 - 25 °C. Faze su razdvojene. Organska faza je isprana dva puta sa 400 ml 1 mas.% vod. rastvorom natrijum hlorida. Mulm je dodat organskoj fazi. Faze su razdvojene. Organska faza je koncentrovana do 700 ml na 65 °C (unutrašnja temperatura) i okolnom pritisku (1 atm).500 ml etil acetata i 12 g aktivnog uglja je dodato u organsku fazu. Smeša je zagrevana do 65 °C (unutrašnja temperatura), mešana tokom 120 minuta na toj temperaturi i zatim ohlađena do 50 °C (unutrašnja temperatura). Topli rastvor je filtriran preko celita i ispran dva puta sa 200 ml etil acetata. Koncentracija je nastavljena pod redukovanim pritiskom (200 mbar). Izvedena je zamena rastvarača na toluen (preostala zapremina oko 850 mL). Dobijena suspenzija je ohlađena do 0 - 3 °C. Istaloženi proizvod je filtriran i ispran sa 50 ml toluena. Istaloženi proizvod je osušen u sušilici na 50 °C i 20 mbar tokom > 48 sati.
Prinos: 51.2 g (85.3 %, čistoća: 96,.51 %površine HPLC)
HPLC (Postupak A): Rt = 5.8 min.
MS (ESI pos): m/z = 365 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.63 (s, 6H), 5.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.06 (s, 1H),
8.17 (d, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.33 (s, 1H), 12.97 (br s, 1H).
Varijanta #5
Prečišćavanje mešanjem u izopropanolu/vodi
[0105] U zavisnosti od čistoće sirovog proizvoda, može se izvesti dodatni korak prečišćavanja mešanjem mešavina izopropanola i vode, poželjno 1:1. U zavisnosti od čistoće sirovog proizvoda, mešanje se vrši u rasponu od 2 do 10 zapremina u odnosu na sirovi početni materijal. Sledeći primer opisuje mešanje u 3 zapremine izopropanol/voda:
[0106] 7.5 g N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida (IIa) sa čistoćom od 95% (HPLC) se meša u 22.5 ml 1:1 (zap.) mešavine vode i izopropanola 2 h na 20 °C. Suspenzija je zatim filtrirana i proizvod je ispran sa 4 ml iste smeše rastvarača. Proizvod je osušen u sušilici na 50 °C pod vakuumom (<100 mbar).
Prinos: 6.8 g (90.7 %, čistoća > 98 %površine HPLC)
HPLC (Postupak A): Rt = 5.8 min.
MS (ESlpos): m/z = 365 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.63 (s, 6H), 5.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.06 (s, 1H),
8.17 (d, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 12.33 (s, 1H), 12.97 (br s, 1H).
Primer #3
3-Hidroksi-3-metilbutil-4-metilbenzensulfonat (VI)
Varijanta #1
[0107] Ova varijanta korišćena je za proizvodnju tehničkih serija u kilogramima.
[0108] U rastvor 100 g 3-metilbutana-1,3-diola (IX) u 200 ml (264 g) dihlorometana dodato je 147 ml (107 g) trietilamina zajedno sa 6.0 g 4-dimetilaminopiridina (DMAP). Reakciona smeša je tada ohlađena do 0 °C (0 ± 5 °C).
[0109] Paralelno sa tim, 192 g 4-toluensulfonil hlorida (X) je rastvoreno u 400 ml (528 g) dihlorometana. Dobijeni blago mutni rastvor je zatim pušten tokom 1.5 h u reakcionu smešu na 0 - 5 °C. Kada je temperatura reakcije dostigla 5 °C, dodavanje je pauzirano i nastavljeno kada je unutrašnja temperatura pala na 0 °C. Posle potpunog dodavanja, reakciona smeša je zagrevana do temperature okoline (20 - 25 °C) tokom 1 h. Reakciona smeša je zatim neprestano mešana na sobnoj temperaturi tokom 12-18 h (poželjno 15 h).
[0110] Zatim je u reakcionu smešu dodato 500 ml vode. Smeša je mešana dodatna 2 sata na 20 - 25 °C. Faze su razdvojene. Mulm je sakupljen u vodenoj fazi. U organsku fazu se doda 500 ml vode i pH se podesi na 1.9 korišćenjem 5 ml 2 N vod.
HCl. HCl. Nakon odvajanja faza, 500 ml 1⁄2 zasićene vodene vrednosti. NaCl rastvor je dodat u organsku fazu. PH je podešen na 7 pomoću zas. vod. NaHCO3-rastvor. Faze su razdvojene i organska faza je koncentrovana rotacionim isparen u vakuumu (do 14 mbar) na 40 °C.
Proizvod je dobijen kao viskozno žuto ulje.
Prinos: 222.3 g (89.6 %, čistoća: 91.9 %površine HPLC)
HPLC (Postupak A): Rt = 5.3 min.
MS (ESI pos): m/z = 241 [M-OH]<+>
<1>H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.12 (s, 6H), 1.78 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), 4.20 (t, 2H), 4.47 (br s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.87 (d, 2H).
[0111] Ovaj postupak je izveden u tehničkom obimu koristeći 1.5 kg (IX). Proizvedeno je devet serija. Pregled je dat u tabeli ispod.
Tabela 4: Serije i prinosi nakon proizvodnje (VI) od (IX)
Varijanta #2
[0112] 400 g 3-metilbutana-1,3-diola je emulgovano u 607 ml (528 g) toluena na sobnoj temperaturi (20 - 25 °C). Emulzija je ohlađena do 0 °C.589 ml (427.5 g) trietilamina je dodato tokom 15 minuta (blago egzotermno).23.5 g 4 dimetilaminopiridina (DMAP) je dodato. Za 10 minuta reakciona smeša se pretvorila u rastvor.
[0113] Paralelno sa tim, 768.8 g 4-toluensulfonil hlorida je rastvoreno u 1214 ml (1056 g) toluena (endotermno!). Dobijeni blago mutni rastvor je filtriran i filtrat je u roku od 2 sata upušten u reakcionu smešu na 0 °C. Posle potpunog dodavanja, mešanje je nastavljeno na 0 °C tokom 12-18 h (poželjno 15 h). Formirao se beli talog (trietilamonijum hlorid). Talog je filtriran i dobijeni bistri rastvor (2603 g) korišćen je kao 30-35 mas.% rastvora 3-hidroksi-3-metilbutil-4-metilbenzensulfonata (VI) u alkilaciji N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-lH-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamid (IIa) u transformacijama analognim primeru # 5, varijanta # 2.
[0114] HPLC (Postupak B): Rt = 4.68 min.
Varijanta #3
[0115] Ova varijanta korišćena je za proizvodnju tehničkih serija u kilogramima.
[0116] 1.57 kg 3-metilbutana-1,3-diola (IX) je emulgovano u 4.0 kg toluena na sobnoj temperaturi (20 - 25 °C).2 kg rastvarača se destiluje pri sobnom pritisku (T ≥110 °C).
Emulzija je ohlađena do 0 °C (unutrašnja temperatura). Dodato je 1.63 kg trimetilamina i 89 g 4-dimetilaminopiridina (DMAP) zajedno sa 0.1 kg toluena i mešano tokom 15 minuta.
(blago egzotermno).
[0117] Paralelno sa tim, rastvoreno je 2.65 kg 4-toluensulfonil hlorida u 3.7 kg toluena (endotermno!, dakle zagrejano na sobnu temperaturu). Dobijeni blago mutni rastvor je filtriran i filter je ispran sa 0.11 kg toluena. Dobijeni filtrat je u toku 5 h upušten u reakcionu smešu na 0 °C. Posle potpunog dodavanja, mešanje je nastavljeno na 0 °C tokom 12-18 h (poželjno 15 h). Formirao se beli talog (trietilamonijum hlorid). Talog je filtriran i talog je ispran sa 3x 1.88 kg toluena. Dobijeni bistri rastvor (14.4 kg) je utvrđen da sadrži 25.4 mas.% 3-hidroksil-3-metilbutil-4-metilbenzensulfonata (VI) i korišćen je bez daljeg obrađivanja u reakciji alkilacije N-[6 -(2-hidroksipropan-2-il)-1H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamid (IIa). Ovaj rastvor je korišćeno u transformaciji koja je prikazana u primeru # 5, varijanta # 3.
[0118] HPLC (Postupak C): Rt = 2.68 min.
Primer #4
2-(3-Hidroksi-3-metilbutil)-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-2H-indazol-6-karboksilat (V)
[0119] Ova varijanta korišćena je za proizvodnju tehničkih serija u kilogramima.
[0120] 1200 g metil 5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-1H-indazol-6-karboksilata (VIIa), 12.0 LN, N-diizopropiletilamin i 7.5 L toluena su pomešani na sobnoj temperaturi temperatura (20 - 25 °C). Dobijena žuta suspenzija je zagrevana do unutrašnje temperature od 111 °C (temperatura plašta 120 °C). Rastvor od 4255 g 3-hidroksi-3-metilbutil-4-metilbenzensulfonata (VI) u 4.25 L toluena je polako doziran u reakcionu smešu tokom 10 h pomoću pumpe špriceva. Posle potpunog dodavanja, levak za ispiranje je ispran sa 0.25 L toluena. Reakciona smeša je zatim ohlađena do unutrašnje temperature od 104 °C i mešana na toj temperaturi 12-18 h (poželjno 15 h). Reakciona smeša je tada ohlađena do 45 °C (temperatura obloge). Zapremina reakcione smeše je smanjena na 45 °C do 53 °C (temperatura obloge) pod vakuumom (113 - 70 mbar) do viskoznog, ostatka koji se može mešati (uklonjeno je oko 19.6 L destilata). Na unutrašnjoj temperaturi od 28 - 33 °C (pažljivo: sprečiti kristalizaciju brzim dodavanjem etil acetata) dodato je 12 L etil acetata, a zatim 12 L vode. Smeša je mešana 5 minuta na unutrašnjoj temperaturi od 22 °C. Faze su razdvojene. Mulm je dodat vodenoj fazi. Vodena faza je ekstrahovana sa 3.85 L etil acetata.
Organske faze su kombinovane i dodato je 12 L vode. PH smeše je podešen od 10 do 6.9 (6 -7) koristeći konc. sirćetnu kiselinu. Organska faza je uparena do suva na 40 °C pod vakuumom (do 45 mbar). Ostatak je rastvoren u 1 L dihlormetana i uparen do suvoće. To se ponovilo još dva puta. Dobijeni ostatak (1.772 kg) je rastvoren u 26.58 L dihlorometana (15 L/kg). Dobijeni rastvor je podešen na koncentraciju od 20 L/kg (3.6 tež.%) i podvrgnut kolonskoj hromatografiji (hromasil 13 µm; gradijent: etil acetat/n-heksan 10:90 do 100:0). Dobijeni čisti proizvod je obezbeđen kao 10-15 mas.% rastvora u THF za sledeći korak.
[0121] Četiri reakcije su izvedene u skali od 1.2 kg svaka. Oni su sadržani u jednoj seriji za kolonsku hromatografiju. Sledeće tri reakcije su vođene u istoj skali i takođe su sadržane u jednoj seriji za kolonsku hromatografiju. Sledeća tabela prikazuje rezultate u pogledu prinosa i čistoće:
Tabela 5: Prinosi i čistoća (HPLC) nakon proizvodnje (V) od (VIIa)
HPLC (Postupak B): Rt = 5.9 min.
MS (ESI pos): m/z = 451 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.16 (s, 6H), 2.00 - 2.13 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.45 - 4.64 (m, 3H), 8.20 (d, 1H), 8.34 - 8.42 (m, 1H), 8.42 - 8.49 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 12.52 (s, 1H).
[0122] Alternativno, može se izvesti kristalizacija da bi se dobio prečišćeni proizvod kao čista čvrsta supstanca:
300 g 15 mas.% rastvora 2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-2H-indazol-6-karboksilata (V) u THF je koncentrovan na temperaturi od 43 °C plašta pod vakuumom (300 - 320 mbar). Destilacija je nastavljena sve dok nije dostignuta granica krutosti (ostatak 199.6 g). Na sobnom pritisku i temperaturi omotača od 43 °C u ostatak je dodato 255 g n-heptana. Mešanje je nastavljeno tokom 1 h pre nego što se smeša ohladila na 20 °C u roku od 1 sata. Smeša je mešana na toj temperaturi tokom 12 - 18 h (poželjno 15 h). Proizvod je filtriran, ispran dva puta sa 25 g n-heptana i osušen u sušilici na 40 °C pod vakuumom (<200 mbar).
Primer #5
[0123] N-[2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)-piridin-2-karboksamid (I)
Varijanta #1
[0124] Sledeći eksperiment je izveden uz isključenje vode i vazduha korišćenjem inertnog gasa (N2ili Ar, poželjno Ar).
[0125] 4.0 kg bezvodnog THF je smešten u reakcionu posudu pod inertnom atmosferom i ohlađen do -15 °C (unutrašnja temperatura). Dodaje se 4.61 kg 3M rastvora metilmagnezijum hlorida u THF. Levak za kapanje je ispran sa 0.433 kg THF.
[0126] Paralelno, 9.901 kg 10.1 tež.% rastvora metil 2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-2H-indazola- 6-karboksilata (V) koncentrovano je na 40 °C u vakuumu. pribl.5 kg je destilovano i ostalo je 2.087 kg. Ostatku je dodato 4.279 kg THF, što je rezultiralo 15 mas.% rastvora (V) u THF.
[0127] 15 tež.% rastvora metil 2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-5-({[6-(trifluorometil)piridin-2-il]karbonil}amino)-2H-indazol-6-karboksilata (V) u THF je polako doziran tokom najmanje 1 h 45 minuta do Grignardovog rastvora na -15 °C. Kontejner i pumpa su isprani sa 0.3 kg THF. Mešanje je nastavljeno 30-40 minuta na istoj temperaturi. U međuvremenu, 15 tež. rastvor limunske kiseline (2.8 kg monohidrata limunske kiseline 14.267 kg vode) je stavljen u reakcionu posudu i ohlađen do 0 °C (unutrašnja temperatura). Hladna reakciona smeša (0 - 10 °C) dozirana je u roku od 30 minuta u vodenom rastvoru limunske kiseline. Ispran je sa 1 kg THF. Ugašena reakciona smeša je zatim ostavljena da se zagreje do sobne temperature (20 - 25 °C) tokom perioda od 40 minuta. Faze su razdvojene. Vodena faza je ekstrahovana sa 10 L etil acetata. Organske faze su kombinovane i isprane sa 6.66 L vode (faze su mešane tokom 15 minuta). Kombinovane organske faze su koncentrovane dok se ne dosegne granica izlečenja (temperatura omotača od 45 °C, vakuum od 150 mbar do 70 mbar; pribl. 3 - 4 L ostatka zapremine). Ostatku je dodato 6 kg etanola. Rastvor je koncentrovan u vakuumu (temperatura omotača od 45 do maks. 60 °C; Dodaje se 8.5 L destilata) i ponovo 6 kg etanola. Rastvor je ponovo koncentrovan pod vakuumom (destilat: 7.95 L). Zatim, ostatku je dodato 6 kg etanola.
[0128] Sirova kristalizacija:
Dobijeni rastvor je zagrejan do unutrašnje temperature 31 - 32 °C. U toku 1 h doda se 18 L vode, što rezultira žućkastom suspenzijom. Smeša je ohlađena do 20 °C u toku 1 h i mešana tokom 20 minuta. Talog je filtriran i ispran dva puta sa smešom 0.416 kg etanola 1.25 kg vode. Matična otopina je ponovo filtrirana i talog je ispran smešom od 1.7 kg etanol/voda (1:3). Sirovi proizvod je sušen u sušilici na 40 °C pod vakuumom (< 200 mbar) 12-18 sati (poželjno 15 h).
[0129] Rekristalizacija (3 reakcije (serijski sirovi proizvod) su kombinovane u jednoj seriji za prečišćavanje):
Kombinovani sirovi proizvodi (2.855 kg) su suspendovani u 18.27 kg 9:1 smeše toluen/aceton. Smeša je zatim zagrevana na 80 °C unutrašnje temperature i dodato je 6.67 kg smeše 9:1 toluen/aceton u delovima od 1.1 L. Nakon rastvaranja proizvoda, smeša je ohlađena do 55 °C. Zatim se polako ohladi na 52 °C i meša tokom 1 sata na toj temperaturi. Proizvod je počeo kristalizirati na 53 °C. (Seme sa kristalima nije obavezno). Mešanje je nastavljeno tokom 1 h na 52 °C (unutrašnja temperatura). Suspenzija je zatim ohlađena u roku od 2 h do 20 °C. Suspenzija je mešana na 20 °C tokom 12 - 18 h (poželjno 15 h).
Proizvod je filtriran i ispran sa 1.11 kg toluen/aceton 9:1, a zatim sa 1.11 kg toluena.
Proizvod je sušen u sušilici na 40 °C pod vakuumom (< 200 mbar) 12-18 sati (poželjno 15 h).
[0130] Da bi se dobio definisan kristalni običaj, čisti proizvod se podvrgava kristalizaciji sa etanolom i vodom (kao što je iznad opisano, analogno prvoj kristalizaciji iz etanola/vode). Tako se dobijaju igle proizvoda visoke čistoće: 8.37 kg etanola se dodaje u 2.32 kg prečišćenog proizvoda. Smeša je zagrevana do 32 °C. Na toj temperaturi dodaje se 25.1 kg vode tokom perioda od 1 h. Rezultujuća suspenzija je ohlađena do 20 °C u toku 1 h i mešana tokom 20 minuta. Proizvod se filtrira i ispere sa 7.43 kg smeše etanol/voda (13). Talog se ispere još dva puta sa 7.43 kg smeše etanol/voda (1:3). Proizvod je sušen u sušilici na 50 °C pod vakuumom (< 200 mbar) 12-18 sati (poželjno 15 h).
Tabela 6: Prinosi i čistoća (HPLC) nakon proizvodnje (I) od (V)
HPLC (Postupak C): Rt = 3.50 min.
MS (ESI pos): m/z = 451 (M+H)<+>
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.15 (s, 6H), 1.62 (s, 6H), 1.99 - 2.08 (m, 2H), 4.45 - 4.50 (m, 2H), 4.51 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.36 -8.39 (m, 1H), 8.43 - 8.47 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 12.35 (s, 1H).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.15 (s, 6H), 1.63 (s, 6H), 2.00 - 2.09 (m, 2H), 4.43 - 4.55 (m, 3H), 5.94 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.34 - 8.39 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 12.36 (s, 1H).
Varijanta #2
[0131] Otprilike 30 - 35 mas.% rastvora 3-hidroksi-3-metilbutil-4-metilbenzensulfonata (VI) u toluenu sveže je pripremljeno analogno proceduri datoj u primeru # 3 varijanta # 2.100 g N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-1H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida (IIa) suspendovano je u 560.5 g toluena. Smeša je zagrevana do 104 °C (110 °C) u roku od 30 minuta. U toku 5 h, 212.8 g N,N-diizopropiletilamin i 1013 g 35 mas.% rastvora (VI) u toluenu istovremeno su dozirani u reakcionu smešu u roku od 5 h. Pri tome je važno da tokom reakcije uvek postoji višak baze. Posle potpunog dodavanja, reakciona smeša je mešana na 104 °C (110 °C) tokom noći (18 h). Reakciona smeša (formirane su dve faze) je zatim ohlađena do 45 °C i koncentrovana pod vakuumom (do pribl.50 mbar) do viskozne promeravajuće zaostale količine aplikacije.750 ml (1189.9 g je destilovano). Ostatak je zatim ohlađen do 20 °C i dodato je 920 g etil acetata, a zatim smeša od 110 g konc. sirćetne kiseline i 840 g vode. Smeša je mešana 5 minuta na 20 °C. Faze su razdvojene. Vodena faza je ponovo ekstrahovana prvo sa 840 g, a zatim sa 420 g etil acetata. Organske faze su kombinovane i dodato je 840 g vode. Faze su razdvojene. Faze su ponovo kombinovane i smeša je zagrevana do 50 °C (unutrašnja temperatura) i mešana tokom 1 sata na toj temperaturi. Faze su razdvojene i organska faza je koncentrovana u vakuumu na temperaturi od 50 do 60 °C do zaostalog obima primene.213.4 g.
Ostatku je dodato 840 g izopropanola. Rastvarači su ispareni do konačnog ostatka pribl. 380.9 g da bi se uklonili svi preostali etil acetati. Ovaj postupak se po potrebi može ponoviti. U izopropanolni ostatak (380.9 g) je dodato 187.6 g izopropanola i 419 g izopropanola. Ovo je rezultiralo dobijanjem 27.3 tež.% rastvora sirovog (I) u izopropanolu (čistoća: 78.4 %površine HPLC).
[0132] HPLC (Postupak C): Rt = 3.58 min.
[0133] 316.9 g ovog rastvora korišćeno je u sledećem postupku padavina: Rastvor je smešten na 25 °C. U roku od 30 min dodato je 984.4 g vode. Seme kristala (1%; Dodaje se 0.33 g). Mešanje je nastavljeno tokom 30 minuta. U roku od 2h dodato je 564 g vode. Dobijena suspenzija je mešana tokom 1 sata i filtrirana. Talog je ispran smešom 15.4 g izopropanola i 46.8 g vode, a zatim 62.1 g vode. Proizvod se suši u sušilici na 50 °C u vakuumu 18 sati. Korišćenjem ovog postupka, dobijen je sirovi proizvod sa prinosom od 81% sa čistoćom od 89.2% površine (84.4 tež.%).
HPLC (Postupak C): Rt = 3.55 min.
[0134] Materijal dobijen iznad opisanom obradom može se očistiti ponavljajućom kristalizacijom iz toluena/acetona 9:1 u prisustvu aktivnog uglja slično kristalizaciji opisanoj u postupku za varijantu # 1. Određeni kristalni oblik može se dobiti rekristalizacijom etanolom i vodom (videti takođe postupak varijante 1). Ovde je dat primer: 23.0 g sirovog (I) (89 %površine HPLC; 86 mas%; postupak D) suspendovano je u 70 g smeše toluen/aceton (9:1). Smeša je zagrevana do 80-82 °C unutrašnje temperature (primećen je mali refluks). Dodato je 87 g smeše toluen/aceton (9:1). Rezultovalo je bistrim rastvorom. Dodato je 4.6 g aktivnog uglja. Mešanje je nastavljeno tokom 30 minuta na toj temperaturi. Vreli rastvor je filtriran preko 2.5 g harbolita 900. Filter je ispran sa 9.5 g smeše toluen/aceton (9:1).
Kristalizacija u filtratu je započela na 60 °C. Smeša je mešana na 60-62 °C unutrašnje temperature tokom 1 sata. Suspenzija je zatim ohlađena do 22 °C u roku od 2.5 h i mešana tokom pribl.16 h (preko noći). Prečišćeni proizvod je filtriran i ispran sa 20 g smeše toluen/aceton (9:1) i osušen u sušilici u vakuumu na 50 °C tokom 24 sata.
Prinos: 14.9 g (64.8%; čistoća: 96,2 %površine HPLC; 94.1 wt%)
HPLC (Postupak C): Rt = 3.47 min.
[0135] Dobijeno je 14.9 g prečišćenog proizvoda od čega je 13.6 g ponovo podvrgnuto rekristalizaciji: 13.6 g prečišćenog (I) se suspenduje u 85.7 g smeše toluen/aceton (9:1).
Smeša se zagreva na 80 do 82 °C unutrašnje temperature. Dodato je 32,7 g smeše toluen/aceton (9:1). Rezultovalo je bistrim rastvorom. Dodato je 2.8 g aktivnog uglja.
Mešanje je nastavljeno tokom 30 minuta na toj temperaturi. Vreli rastvor je filtriran preko 2.5 g harbolita 900. Filter je ispran sa 10 g smeše toluen/aceton (9:1). Kristalizacija u filtratu je započela na 70 °C. Smeša je mešana na 70 °C unutrašnje temperature tokom 1 sata.
Suspenzija je zatim ohlađena do 22 °C u roku od 4 h i mešana tokom pribl.18 h. Prečišćeni proizvod je filtriran i ispran sa 10 g smeše toluen/aceton (9:1) i osušen u sušilici u vakuumu na 50 °C tokom 24 sata.
Prinos: 11.5 g (84.6%; čistoća: 97,7 %površine HPLC; 91.5 wt%)
HPLC (Postupak C): Rt = 3.48 min.
[0136] Dobijeno je 11.5 g prečišćenog proizvoda od čega je 9 g podvrgnuto kristalizaciji etanol/voda radi dobijanja pravog kristalnog oblika i uklanjanja inkluzija toluena (7.3 tež.%): U 9.0 g prečišćenog (I) dodato je 32.4 g etanola i smeša je zagrevana do 32 °C (unutrašnja temperatura). 92.7 g vode je dodato u rastvor u toku 1 sata. Dobijena suspenzija je mešana tokom 30 minuta na toj temperaturi. Suspenzija se hladi na 22 °C u roku od 1 h. Kristalni proizvod je filtriran i ispran smešom 6.6 g vode i 3.3 g etanola i osušen u sušilici u vakuumu na 50 °C tokom 24 sata.
[0137] Prinos: 8.0 g (88.9%; čistoća: 99.3 %površine HPLC; 101 mas%)
HPLC (Postupak C): Rt = 3.52 min.
MS (ESI pos): m/z = 451 (M+H)+
[0138]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.15 (s, 6H), 1.62 (s, 6H), 1.99 - 2.08 (m, 2H), 4.45 - 4.50 (m, 2H), 4.51 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.36 - 8.39 (m, 1H), 8.43 - 8.47 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 12.35 (s, 1H).
<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.15 (s, 6H), 1.63 (s, 6H), 2.00 - 2.09 (m, 2H), 4.43 - 4.55 (m, 3H), 5.94 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.34 - 8.39 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 12.36 (s, 1H).
Varijanta #3
[0139] 25.4 tež.% rastvora 3-hidroksi-3-metilbutil-4-metilbenzensulfonata (VI) u toluenu (11.27 kg) je sveže pripremljeno analogno proceduri datoj u primeru # 3, varijanta # 3.1.01 kg N-[6-(2-hidroksipropan-2-il)-lH-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida (IIa) suspendovano je u 5.66 kg toluena i 1.72 kg N ,N-diizopropiletilamin. Smeša je zagrevana do refluksa (≥ 110 °C).25.4 tež.% rastvora 3-hidroksi-3-metilbutil-4-metilbenzensulfonata (VI) u toluenu dozirano je u reakcionu smešu u roku od 10 h. Posle potpunog dodavanja, pumpa i spojevi su isprani 0.35 kg toluena i reakciona smeša je mešana na refluksu tokom 14-24 h (poželjno 18 h). Reakciona smeša je zatim ohlađena do 60 °C (unutrašnja temperatura), dodato je 1.3 kg toluena i smeša je koncentrovana pod vakuumom (krajnji pritisak: 90 mbar) do viskozne promeravajuće zaostale količine aplikacije.8.3 l (13.8 l destilovano). Ostatak je zatim ohlađen do 50 °C i dodato je 9.3 kg butil acetata, a zatim smeša od 1.1 kg konc. sirćetne kiseline i 8.5 kg vode. Smeša je mešana dodatna 1 sata na 50 °C. Faze su razdvojene. Vodena faza je ekstrahovana sa 3.85 kg etil acetata. Organske faze su kombinovane i dodato je 8.49 kg polu-zasićenog vodenog rastvora NaCO3. Smeša je mešana najmanje 15 minuta na 50 °C. Faze su razdvojene i organska faza je ekstrahovana sa 6.1 kg vode. Organska faza je zatim koncentrovana pod vakuumom na temperaturi omotača od 50 -60 °C do zaostalog obima aplikacije.6.3 l (18.7 l destilovano). Dodato je 6.1 kg butil acetata i smeša je ponovo koncentrovana u vakuumu na 50-60 °C (zaostala zapremina: 5.9 l; 5.9 l destilovano). Smeša je zatim zagrevana do 93 °C (unutrašnja temperatura) i mešana na ovoj temperaturi tokom 1 sata. U roku od 30 min dobijeni rastvor je ohlađen do 83 °C i zasijan je 2 g ciljanog proizvoda (setva nije obavezna). Dobijena suspenzija je mešana 10 min. Smeša je zatim ohlađena do 60 °C u roku od 2 sata i mešana tokom 30 minuta na ovoj temperaturi. Suspenzija je zatim zagrevana na 78 °C tokom najmanje 30 min i mešana na ovoj temperaturi najmanje 30 min. Smeša je zatim ohlađena do 22 °C tokom najmanje 6 h. Suspenzija je mešana na toj temperaturi najmanje 10 min i potom filtrirana. Talog je ispran sa 1.1 kg butil acetata osušen u sušilici u vakuumu na 60 °C tokom 21 h.
[0140] Prinos: 2.11 kg (61.6%; čistoća: 98.6 %površine HPLC)
HPLC (Postupak C): Rt = 3.50 min.
MS (ESI pos): m/z = 451 (M+H)<+>
[0141] Za dobijanje proizvoda u definisanom kristalnom obliku sa kvalitetom cGMP, izvodi se sledeća procedura rekristalizacije:
7.5 kg N-[2-(3-hidroksi-3-metilbutil)-6-(2-hidroksipropan-2-il)-2H-indazol-5-il]-6-(trifluorometil)piridin-2-karboksamida (I) rastvoreni su u 39.9 kg etanola na 55 °C. Dobijeni rastvor je podvrgnut filtriranju, a filter je ispran sa 5 kg etanola. Rastvor je zagrejan do 65 °C i mešan na ovoj temperaturi.131.6 kg vode polako je dozirano u smešu.15% (19.7 kg) od ukupne količine (131.6 kg) vode je dodano direktno, dodatnih 21% (28.0 kg) je dodato u roku od 2 sata, a dodatnih 13% (16.7 kg) je dodato tokom 1 h, a zatim 21 % (28.0 kg) u roku od 0.5 h, a preostalih 30% (39.2 kg) u roku od 0.5 h. Posle potpunog dodavanja, dobijena suspenzija je mešana tokom 1 sata na 65 °C i potom ohlađena u roku od 5 sati do 20 °C. Suspenzija je mešana 5 h na ovoj temperaturi, filtrirana i talog je ispran dva puta smešom od 3.5 kg etanola i 8.7 kg vode. Proizvod je osušen u sušilici u vakuumu (70 °C, ≤ 40 mbar).
[0142] Prinos: 7.2 kg (96.0%; čistoća: 98.7 %površine HPLC)
Sadržaj (test za upotrebu): 96.5 mas.%
Etanol <0.13 wt%
3-Hidroksi-3-metilbutil 4-metilbenzensulfonat (VI) <20 ppm
HPLC (Postupak C): Rt = 3.50 min.
MS (ESI pos): m/z = 451 (M+H)<+>
[0143]<1>H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.15 (s, 6H), 1.62 (s, 6H), 1.99 - 2.08 (m, 2H), 4.45 - 4.50 (m, 2H), 4.51 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.36 - 8.39 (m, 1H), 8.43 - 8.47 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 12.35 (s, 1H).
[0144] 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.15 (s, 6H), 1.63 (s, 6H), 2.00 - 2.09 (m, 2H), 4.43 - 4.55 (m, 3H), 5.94 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.34 - 8.39 (m, 2H), 8.45 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 12.36 (s, 1H).
Rendgenski difraktogram je prikazan na Slici 1.

Claims (11)

  1. Patentni zahtevi 1. Postupak dobijanja jedinjenja formule (I):
    koji sadrži sledeći korak (A): gde je jedinjenju formule (IIa):
    dozvoljeno da reaguje sa jedinjenjem formule (VI):
    opciono u prisustvu organske baze, posebno slabe baze, poput tercijarnog amina, kao što je N,N-diizopropiletilamin, na primer, opciono u aromatičnom ugljovodoničnom rastvaraču, kao što su toluen, ksilen i mezitilen, na primer, na taj način se dobija pomenuto jedinjenje formule (I).
  2. 2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, gde je navedeni aromatični rastvarač ugljovodonika toluen.
  3. 3. Postupak prema patentnom zahtevu 1 ili 2, gde je navedena organska baza N,N-diizopropiletilamin.
  4. 4. Postupak prema patentnom zahtevu 1, 2 ili 3, gde se pomenuto jedinjenje formule (IIa):
    priprema sledećim korakom (B): gde je jedinjenju formule (Vila):
    dozvoljeno da reaguje sa redukcionim metilirajućim sredstvom, kao što je metilmetalinsko sredstvo, kao što je halogenid metilmagnezijuma, kao što je na primer metilmagnezijum hlorid, opciono u prisustvu halida alkalnog metala, kao što je na primer litijum hlorid, čime se dobija pomenuto jedinjenje formule (IIa).
  5. 5. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 4, gde se pomenuto jedinjenje formule (Vila):
    priprema sledećim korakom (C): gde je jedinjenju formule (XII):
    dozvoljeno da reaguje sa jedinjenjem formule (XI):
    opciono u prisustvu organske baze, posebno slabe organske baze, poput tercijarnog amina, kao što je N,N-diizopropiletilamin, na primer, opciono u prisustvu sredstva za povezivanje, kao što je 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosfinan 2,4,6-trioksid (T3P), na primer, na taj način se dobija pomenuto jedinjenje formule (Vila).
  6. 6. Postupak u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 5, gde je navedeno jedinjenje formule (I) pripremljeno sledećim koracima prikazanim u reakcionoj šemi IA, infra:
  7. 7. Postupak u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6, gde je navedeno jedinjenje formule (I) pripremljeno sledećim koracima prikazanim u reakcionoj šemi I, infra:
  8. 8. Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 7, gde je pomenuto jedinjenje formule (I) prečišćeno kristalizacijom, posebno iz rastvarača ili smeše rastvarača, kao što je smeša acetona i toluena, opciono u prisustvu aktivnog uglja, opciono praćeno daljom kristalizacijom iz rastvarača, kao što je etanol na primer.
  9. 9. Postupak prema patentnom zahtevu 8, gde je pomenuto jedinjenje formule (I) u obliku kristalnih iglica (A).
  10. 10. Upotreba jedinjenja izabranog između:
    i
    za dobijanje jedinjenja formule (I):
    Postupak prema bilo kojem od patentnih zahteva 1 do 9.
  11. 11. Upotreba jedinjenja strukture:
    za dobijanje jedinjenja formule (I):
    gde se pomenuto jedinjenje formule (I) priprema pomoću sledećih koraka prikazanih u reakcionoj šemi, kao što sledi na osnovu reakcije sa (IIa) ili (VIIa):
RS20200749A 2016-04-29 2017-04-25 Sinteza indazola RS60419B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16167650 2016-04-29
EP16167649 2016-04-29
PCT/EP2017/059748 WO2017186693A1 (en) 2016-04-29 2017-04-25 Synthesis of indazoles
EP17719256.4A EP3448849B1 (en) 2016-04-29 2017-04-25 Synthesis of indazoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60419B1 true RS60419B1 (sr) 2020-07-31

Family

ID=58579196

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200749A RS60419B1 (sr) 2016-04-29 2017-04-25 Sinteza indazola

Country Status (38)

Country Link
US (2) US10633365B2 (sr)
EP (2) EP3448849B1 (sr)
JP (2) JP6916207B2 (sr)
KR (2) KR102409105B1 (sr)
CN (4) CN112898269A (sr)
AU (2) AU2017257208B2 (sr)
BR (1) BR112018072247A2 (sr)
CA (1) CA3022327C (sr)
CL (2) CL2018003085A1 (sr)
CO (2) CO2018011607A2 (sr)
CU (1) CU24593B1 (sr)
DK (1) DK3448849T3 (sr)
DO (1) DOP2018000236A (sr)
EA (1) EA038103B1 (sr)
EC (1) ECSP18081451A (sr)
ES (1) ES2801800T3 (sr)
GE (1) GEP20217230B (sr)
HU (1) HUE049331T2 (sr)
IL (2) IL262391B (sr)
JO (2) JOP20170102B1 (sr)
LT (1) LT3448849T (sr)
MA (1) MA44758A (sr)
MX (2) MX385470B (sr)
NI (1) NI201800111A (sr)
NZ (1) NZ746868A (sr)
PE (2) PE20240651A1 (sr)
PH (1) PH12018502288B1 (sr)
PL (1) PL3448849T3 (sr)
PT (1) PT3448849T (sr)
RS (1) RS60419B1 (sr)
SG (2) SG11201809172WA (sr)
SI (1) SI3448849T1 (sr)
SV (1) SV2018005776A (sr)
TN (1) TN2018000359A1 (sr)
TW (3) TW201936599A (sr)
UA (2) UA122882C2 (sr)
UY (2) UY37217A (sr)
WO (2) WO2017186700A1 (sr)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3705B1 (ar) 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
WO2017148902A1 (de) 2016-03-03 2017-09-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue 2-substituierte indazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
WO2017186689A1 (en) 2016-04-29 2017-11-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Synthesis of indazoles
EP3448849B1 (en) 2016-04-29 2020-05-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Synthesis of indazoles
MX394560B (es) 2016-06-01 2025-03-24 Bayer Pharma AG Uso de indazoles sustituidos para el tratamiento y la prevencion de enfermedades en animales.
SG10202011653WA (en) 2016-06-01 2020-12-30 Bayer Pharma AG Use of 2-substituted indazoles for the treatment and prophylaxis of autoimmune diseases
ES2978674T3 (es) 2018-06-25 2024-09-17 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Compuesto de isotiazolo[5,4-d]pirimidina como inhibidor de IRAK4
KR102392788B1 (ko) 2019-01-08 2022-04-28 주식회사 엘지에너지솔루션 폴더블 사이드 플레이트를 구비하는 배터리 모듈 및 그 제조 방법
CN111499612B (zh) * 2019-01-30 2022-12-30 上海美悦生物科技发展有限公司 一种作为irak抑制剂的化合物及其制备方法和用途
CN113521079A (zh) * 2020-04-20 2021-10-22 上海领泰生物医药科技有限公司 Irak4抑制剂在治疗ali/ards中的应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7163937B2 (en) 2003-08-21 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
EP1986643A1 (en) 2006-02-10 2008-11-05 Summit Corporation Plc Treatment of duchenne muscular dystrophy
JP5258563B2 (ja) 2006-06-29 2013-08-07 日産化学工業株式会社 αアミノ酸誘導体及びそれを有効成分として含む医薬
EP2061786A2 (en) 2006-09-07 2009-05-27 Biogen Idec MA Inc. Indazole derivatives as modulators of interleukin-1 receptor-associated kinase
EP2486925A4 (en) 2009-10-09 2014-03-19 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Therapeutic agent for cerebral infarction
WO2011153588A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Biota Scientific Management Pty Ltd Viral polymerase inhibitors
BR112013015460B1 (pt) 2010-12-20 2022-01-25 Merck Serono S.A. Derivados de indazolil triazol, kit, e composição farmacêutica
WO2013106254A1 (en) 2012-01-11 2013-07-18 Dow Agrosciences Llc Pesticidal compositions and processes related thereto
US20140163025A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indanyloxydihydrobenzofuranylacetic acids
US9126984B2 (en) * 2013-11-08 2015-09-08 Iteos Therapeutics 4-(indol-3-yl)-pyrazole derivatives, pharmaceutical compositions and methods for use
TWI667233B (zh) * 2013-12-19 2019-08-01 德商拜耳製藥公司 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途
EP3092226B1 (en) * 2014-01-10 2019-03-13 Aurigene Discovery Technologies Limited Indazole compounds as irak4 inhibitors
JO3705B1 (ar) * 2014-11-26 2021-01-31 Bayer Pharma AG إندازولات مستبدلة جديدة، عمليات لتحضيرها، مستحضرات دوائية تحتوي عليها واستخدامها في إنتاج أدوية
TW201701879A (zh) * 2015-04-30 2017-01-16 拜耳製藥公司 Ｉｒａｋ４抑制劑組合
JP2018524372A (ja) 2015-07-15 2018-08-30 アウリジーン ディスカバリー テクノロジーズ リミテッド Ｉｒａｋ−４阻害剤としてのインダゾール及びアザインダゾール化合物
WO2017148902A1 (de) 2016-03-03 2017-09-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue 2-substituierte indazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
EP3219329A1 (en) * 2016-03-17 2017-09-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of copanlisib
EP3448849B1 (en) 2016-04-29 2020-05-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Synthesis of indazoles
WO2017186689A1 (en) 2016-04-29 2017-11-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Synthesis of indazoles
SG10202011653WA (en) 2016-06-01 2020-12-30 Bayer Pharma AG Use of 2-substituted indazoles for the treatment and prophylaxis of autoimmune diseases
MX394560B (es) 2016-06-01 2025-03-24 Bayer Pharma AG Uso de indazoles sustituidos para el tratamiento y la prevencion de enfermedades en animales.

Also Published As

Publication number Publication date
TW201738233A (zh) 2017-11-01
UA122882C2 (uk) 2021-01-13
JP2019514924A (ja) 2019-06-06
US20190144420A1 (en) 2019-05-16
KR20190002468A (ko) 2019-01-08
AU2017257208A1 (en) 2018-11-01
NI201800111A (es) 2019-08-29
EP3448847A1 (en) 2019-03-06
US10501437B2 (en) 2019-12-10
CU20180130A7 (es) 2019-06-04
TW201738231A (zh) 2017-11-01
US20190152944A1 (en) 2019-05-23
WO2017186700A1 (en) 2017-11-02
SV2018005776A (es) 2019-03-18
CA3022327C (en) 2025-05-06
NZ746868A (en) 2025-05-30
DOP2018000236A (es) 2019-01-15
BR112018072247A2 (pt) 2019-02-12
MX2018013232A (es) 2019-02-13
TWI671291B (zh) 2019-09-11
PL3448849T3 (pl) 2020-12-14
IL262413A (en) 2018-12-31
CN109415339A (zh) 2019-03-01
JP2019514921A (ja) 2019-06-06
EP3448849A1 (en) 2019-03-06
HUE049331T2 (hu) 2020-09-28
PE20190172A1 (es) 2019-02-01
CO2018011655A2 (es) 2018-11-13
CN109071491B (zh) 2020-08-21
JP6821701B2 (ja) 2021-01-27
UA123550C2 (uk) 2021-04-21
PT3448849T (pt) 2020-06-30
EA201892407A1 (ru) 2019-05-31
AU2017256659A1 (en) 2018-10-25
BR112018072213A2 (pt) 2019-02-12
UY37214A (es) 2017-11-30
CL2018003097A1 (es) 2019-02-15
MA44758A (fr) 2019-03-06
CA3022329A1 (en) 2017-11-02
TWI651316B (zh) 2019-02-21
CL2018003085A1 (es) 2019-02-15
MX2018013227A (es) 2019-02-13
CN109071491A (zh) 2018-12-21
AU2017256659B2 (en) 2021-05-27
PE20240651A1 (es) 2024-04-04
KR20180137498A (ko) 2018-12-27
ECSP18081451A (es) 2018-11-30
SG11201809172WA (en) 2018-11-29
CN112898269A (zh) 2021-06-04
IL262413B (en) 2021-05-31
MX380550B (es) 2025-03-12
TN2018000359A1 (en) 2020-06-15
CU24593B1 (es) 2022-05-11
GEP20217230B (en) 2021-03-10
IL262391B (en) 2022-03-01
AU2017257208B2 (en) 2022-01-20
PH12018502288B1 (en) 2022-06-10
JOP20170101B1 (ar) 2022-03-14
JOP20170102B1 (ar) 2023-09-17
SI3448849T1 (sl) 2020-07-31
CA3022327A1 (en) 2017-11-02
TW201936599A (zh) 2019-09-16
CN118184628A (zh) 2024-06-14
KR102379948B1 (ko) 2022-03-31
SG11201808686VA (en) 2018-11-29
JP6916207B2 (ja) 2021-08-11
ES2801800T3 (es) 2021-01-13
EA038103B1 (ru) 2021-07-06
EP3448849B1 (en) 2020-05-13
PH12018502288A1 (en) 2019-07-15
UY37217A (es) 2017-11-30
IL262391A (en) 2018-12-31
US10633365B2 (en) 2020-04-28
KR102409105B1 (ko) 2022-06-16
LT3448849T (lt) 2020-09-25
WO2017186693A1 (en) 2017-11-02
DK3448849T3 (da) 2020-06-29
MX385470B (es) 2025-03-18
CO2018011607A2 (es) 2018-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3448846B1 (en) Synthesis of indazoles
EP3448849B1 (en) Synthesis of indazoles
EA035867B1 (ru) Синтез индазолов
BR112018072213B1 (pt) Método para preparação de indazóis, e usos de seus intermediários
NZ746469B2 (en) Synthesis of indazoles
HK1260282B (en) Synthesis of indazoles
HK1260282A1 (en) Synthesis of indazoles
BR112018072246B1 (pt) Método para preparação de um 2-indazol substituído, e usos de seus intermediários