RS60582B9 - Aril i heteroaril kondenzovani laktami - Google Patents

Aril i heteroaril kondenzovani laktami

Info

Publication number
RS60582B9
RS60582B9 RS20200917A RSP20200917A RS60582B9 RS 60582 B9 RS60582 B9 RS 60582B9 RS 20200917 A RS20200917 A RS 20200917A RS P20200917 A RSP20200917 A RS P20200917A RS 60582 B9 RS60582 B9 RS 60582B9
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
halo
membered heteroaryl
optionally substituted
group
c4alkyl
Prior art date
Application number
RS20200917A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Paul Edwards
Robert Arnold Kumpf
Pei-Pei Kung
Indrawan James Mcalpine
Sacha Ninkovic
Eugene Yuanjin Rui
Scott Channing Sutton
John Howard Tatlock
Martin James Wythes
Luke Raymond Zehnder
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of RS60582B1 publication Critical patent/RS60582B1/sr
Publication of RS60582B9 publication Critical patent/RS60582B9/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
Polje pronalaska
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja formula (II-A) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, na farmaceutske kompozicije koje uključuju ova jedinjenja i soli i na njihovu upotrebu. Jedinjenja, soli i kompozicije iz ovog pronalaska su korisni za lečenje ili poboljšanje poremećaja nenormalne proliferacije ćelija, kao što je kancer.
Poreklo
[0002] Epigenetske promene igraju važnu ulogu u regulaciji ćelijskih procesa, uključujući proliferaciju ćelija, diferencijaciju ćelija i preživljavanje ćelija. Do epigenetskog mirovanja gena supresora tumora i aktivacije onkogena može da dođe preko promena oblika metilacije CpG ostrvaca, modifikacije histona i disregulacije vezivanja DNK vezujućeg proteina.
Policomb geni su skup epigenetskih efektora. EZH2 (pojačivač zeste homologa 2) je katalitička komponenta Polycomb Repressor Complex 2 (PRC2), konzervirani multisubjedinični kompleks koji suzbija transkripciju gena metilacijom lizina 27 na Histon H3 (H3K27). EZH2 projektuje ključnu ulogu u regulaciji oblika ekspresije gena koji regulišu dešavanja sa ćelijama, kao što su diferencijacija i samo-obnavljanje. EZH2 se prekomerno ekspresuje u nekim ćelijama kancera, gde je povezan sa proliferacijom ćelija, širenjem ćelija, hemorezistencijom i metastazama.
[0003] Visoka ekspresija EZH2 je u korelaciji sa lošim prognozama, visokim stepenom i završnim fazama kod nekoliko tipova kancera, uključujući kancere dojke, kolorektuma, endometrijuma, želuca, jetre, bubrega, pluća, melanoma, jajnika, pankreasa, prostate i mokraćne bešike. Videti Crea i saradnici, Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2012, 83:184-193 i u njima citirane reference; videti takođe Kleer i saradnici, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100:11606-11; Mimori i saradnici, Eur. J. Surg. Oncol.2005, 31:376-80; Bachmann i saradnici, J. Clin. Oncol. 2006, 24:268-273; Matsukawa i saradnici, Cancer Sci.2006, 97:484-491; Sasaki i saradnici Lab. Invest.2008, 88:873-882; Sudo i saradnici, Br. J. Cancer 2005, 92(9):1754-1758; Breuer i saradnici, Neoplasia 2004, 6:736-43; Lu i saradnici, Cancer Res.
2007, 67:1757-1768; Ougolkov i saradnici, Clin. Cancer Res.2008, 14:6790-6796;
Varambally i saradnici, Nature 2002, 419:624-629; Wagener i saradnici, Int. J. Cancer 2008, 123:1545-1550; i Weikert i saradnici, Int. J. Mol. Med.2005, 16:349-353.
[0004] Povratne somatske mutacije u EZH2 su identifikovane u difuziji velikih B-ćelija (DLBCL) limfoma i folikularnim limfomima (FL). Mutacije koje menjaju EZH2 tirozin 641 (na primer, Y641C, Y641F, Y641N, Y641S i Y641H) su navodno uočene u do 22% germinalnog centra DLBCL B-ćelija i 7% FL. Morin i saradnici Nat. Genetics 2010 Feb; 42(2):181-185. Takođe su navedene mutacije alanina 677 (A677) i alanina 687 (A687).
McCAbe i saradnici, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109:2989-2994; Majer i saradnici FEBS Letters 2012, 586:3448-3451. Sugerisano je da EZH2 aktiviranje mutacija specifično menja substrat što za rezultat ima porast nivoa trimetiliranog H3K27 (H3K27me3).
WO2012/118812 otkriva jedinjenja koja moduliraju aktivnost EZH2.
[0005] U skladu sa tim, jedinjenja koja inhibiraju aktivnost izvornog tipa i/ili mutantnih oblika EZH2 su od interesa za tretman kancera.
Kratak sadržaj
[0006] Ovaj pronalazak obezbeđuje, delom, nova jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli koje mogu da moduliraju aktivnost EZH2, čime utiču na biološke funkcije, uključujući ali bez ograničenja na inhibiciju proliferacije ćelija i rasprostiranje ćelija, inhibiciju metastaza, indukciju apoptoze ili inhibiciju angiogeneze. Takođe su obezbeđene farmaceutske kompozicije i medikamenti, koje uključuju jedinjenja ili soli iz pronalaska, same ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima ili palijativnim sredstvima. Ovaj pronalazak takođe daje, delom, postupke za izradu novih jedinjenja, njihovih soli i kompozicija i postupke za njihovu upotrebu.
[0007] U jednom aspektu, opisano je jedinjenje formule (I):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
U je N ili CR<3>;
V je N ili CR<4>;
L je C1-C4alkilen linker;
M je veza ili -O-;
R<1>je C1-C8alkil, C1-C8alkoksi, halo, -OH, -CN ili -NR<7>R<8>, gde je svaki navedeni C1-C8alkil ili C1-C8alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više R<21>;
R<2>je izabran iz grupe koja sadrži H, C1-C8alkil, C1-C8alkoksi, -OR<6>, -NR<7>R<8>, -C(O)NR<7>R<8>,
-SO2NR<7>R<8>, -NR<7>SO2R<8>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril, gde je svaki navedeni C1-C8alkil ili C1-C8alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više R<22>a svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više R<32>;
R<3>je H, C1-C8alkil, C1-C8alkoksi, halo, -OH, -CN ili -NR<7>R<8>, gde je svaki navedeni C1-C8alkil ili C1-C8alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više R<23>;
R<4>je izabran iz grupe koja sadrži H, halo, C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril, 5-12 člani heteroaril, -(C1-C4alkil)R<z>, -OR<x>, -CN, -C(O)R<x>, -CO2R<x>, -C(O)NR<x>R<y>, -SR<x>, -SOR<x>, -SO2R<x>, -SO2NR<x>R<y>, -NO2, -NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)R<y>, -NR<x>C(O)NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)OR<y>, -NR<x>SO2R<y>, -NR<x>SO2NR<x>R<y>, -OC(O)R<x>i
-OC(O)NR<x>R<y>;
svaki R<x>i R<y>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži H, C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril; ili R<x>i R<y>mogu da budu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril prsten, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S;
svaki R<z>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril; i
gde je svaki navedeni C1-C8alkil u R<4>, R<x>ili R<y>i svaki navedeni C1-C4alkil u (C1-C4alkil)R<z>opciono supstituisan sa jednim ili više R<24>a svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril u R<4>, R<x>, R<y>, R<z>ili R<x>i R<y>uzetih zajedno je opciono supstituisan sa jednim ili više R<34>;
svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, -CN, -NR<9>R<10>i -C(O)NR<9>R<10>, gde je svaki navedeni C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, C1-C4alkoksi, -CN, -NR<9>R<10>i -C(O)NR<9>R<10>;
R<6>je -(CR<11>R<12>)n-R<13>;
svaki R<7>i R<8>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži H, C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril; ili
R<7>i R<8>mogu da budu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; gde je svaki navedeni C1-C8alkil u R<7>ili R<8>opciono supstituisan sa jednim ili više R<27>a svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril u R<7>, R<8>ili R<7>i R<8>uzetih zajedno opciono supstituisan sa jednim ili više R<37>;
svaki R<9>i R<10>je nezavisno H ili C1-C4alkil; ili
R<9>i R<10>mogu da budu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril, svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; gde je svaki navedeni C1-C4alkil u R<9>ili R<10>i svaki navedeni 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril u R<9>i R<10>uzet zajedno je opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2; svaki R<11>i R<12>je nezavisno H, halo ili C1-C4alkil, gde je svaki navedeni C1-C4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više R<22>;
R<13>je izabran iz grupe koja sadrži C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril, gde je svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više R<32>;
m je 0 do 4;
n je 0 do 4;
svaki R<21>, R<22>, R<23>i R<24>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, C1-C8alkil, -CN, =O, -C(O)R<e>, -CO2R<e>, -C(O)NR<e>R<f>, -OR<e>, -SR<e>, -SOR<e>, -SO2R<e>, -SO2NR<e>R<f>, -NO2, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>SO2R<f>, -NR<e>SO2NR<e>R<f>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril;
svaki R<e>i R<f>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži H, C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril; ili
R<e>i R<f>mogu da budu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril prsten, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S;
gde je svaki navedeni C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril u R<21>, R<22>, R<23>, R<24>, R<e>, R<f>ili R<e>i R<f>uzetih zajedno je opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6alkil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2;
svaki R<27>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OH, C1-C4alkoksi, -CN, -NR<9>R<10>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril, gde je svaki navedeni C1-C4alkoksi, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6alkil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2; svaki R<32>, R<34>i R<37>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, C1-C8alkil, -CN, =O, -C(O)R<c>, -CO2R<c>, -C(O)NR<c>R<d>, -OR<c>, -SR<c>, -SOR<c>, -SO2R<c>, -SO2NR<c>R<d>, -NO2, -NR<c>R<d>, -NR<c>C(O)R<d>, -NR<c>C(O)NR<c>R<d>, -NR<c>C(O)OR<d>, -NR<c>SO2R<d>, -NR<c>SO2NR<c>R<d>, -OC(O)R<c>, -OC(O)NR<c>R<d>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril;
svaki R<c>i R<d>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži H, C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril; ili
R<c>i R<d>mogu da budu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril prsten, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S;
gde je svaki navedeni C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril u R<32>, R<34>, R<37>, R<c>, R<d>ili R<c>i R<d>uzetih zajedno je opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6alkil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2;
X i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril, 5-12 člani heteroaril, halo, CN, -C(O)R<a>, -CO2R<a>, -C(O)NR<a>R<b>, -SR<a>, -SOR<a>, -SO2R<a>, -SO2NR<a>R<b>, -NO2, -NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)R<b>, -NR<a>C(O)NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)OR<a>, -NR<a>SO2R<b>, -NR<a>SO2NR<a>R<b>-OR<a>, -OC(O)R<a>ili -OC(O)NR<a>R<b>;
gde je svaki navedeni C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halo, -CN, -C(O)R<a>, -CO2R<a>, -C(O)NR<a>R<b>, -SR<a>, -SOR<a>, -SO2R<a>, -SO2NR<a>R<b>, -NO2, -NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)R<b>, -NR<a>C(O)NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)OR<a>-NR<a>SO2R<b>, -NR<a>SO2NR<a>R<b>, -OR<a>, -OC(O)R<a>, -OC(O)NR<a>R<b>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril;
svaki R<a>i R<b>je nezavisno H, C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril, gde je svaki navedeni C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halo, C1-C4alkil, OR<14>, -NR<14>2, -CO2R<14>, -C(O)NR<14>2, -SO2R<14>i -SO2NR142, where je svaki R14 nezavisno H ili C1-C4alkil; ili
R<a>i R<b>mogu da budu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S, gde je navedeni heterociklil ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6alkil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2; i
Y je H, halo, -OH ili C1-C4alkoksi.
[0008] U nekim aspektima, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (I-A), (I-B) ili (I-C):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, L, M, m, X, Y i Z definisani kao u formuli (I).
[0009] U narednom aspektu, opisano je jedinjenje formule (II):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde su R<1>, R<2>, U, V, R<5>, m, X, Y i Z definisani kao u formuli (I).
[0010] U nekim aspektima, jedinjenje formule (II) je jedinjenje formule (II-A), (II-B) ili (II-C):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, m, X, Y i Z definisani kao u formuli (I). Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (II-A) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, m, X, Y i Z kako se ovde tvrdi u patentnom zahtevu 1 ("jedinjenje iz pronalaska").
[0011] U još jednom aspektu, opisano je jedinjenje formule (III):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde su R<1>, R<2>, U, V, R<5>, m, X, Y i Z definisani kao u formuli (I).
[0012] U nekim aspektima, jedinjenje formule (III) je jedinjenje formule (III-A), (III-B) ili (III-C):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, m, X, Y i Z definisani kao u formuli (I).
[0013] U narednom aspektu, opisano je jedinjenje formule (IV):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde suR<1>, R<2>, U, V, R<5>, m, X, Y i Z definisani kao u formuli (I).
[0014] U nekim aspektima, jedinjenje formule (IV) je jedinjenje formule (IV-A), (IV-B) ili (IV-C):
1
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, m, X, Y i Z definisani kao u formuli (I).
[0015] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja uključuje jedinjenje formule (II-A) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač ili podlogu. U nekim ostvarenjima, farmaceutska kompozicija uključuje dva ili više farmaceutski prihvatljiva nosača i/ili podloge.
[0016] Pronalazak takođe daje terapeutske postupke i upotrebe koje uključuju primenu jedinjenja formule (II-A) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0017] U jednom ostvarenju, pronalazak daje postupak za tretman nenormalnog rasta ćelija kod subjekta uključujući primenu na subjektu terapeutski efektivne količine jedinjenja formule (II-A) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0018] U još jednom ostvarenju, pronalazak daje postupak za tretman nenormalnog rasta ćelija kod subjekta uključujući primenu na subjektu neke količine jedinjenja formule (II-A) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa nekom količinom anti-tumornog sredstva, pri čemu su količine zajedno efikasne u lečenju navedenog nenormalnog rasta ćelija. U nekim ostvarenjima, anti-tumorno sredstvo je izabrano iz grupe koja sadrži inhibitore mitoze, sredstva za alkilaciju, anti-metabolite, interkalatne antibiotike, inhibitore faktora rasta, zračenje, inhibitore ćelijskog ciklusa, enzime, inhibitore topoizomeraze, modifikatore biološkog odgovora, antitela, citotoksine, antihormone i anti-androgene.
[0019] U čestim ostvarenjima ovde datih postupaka, nenormalan rast ćelija je kancer. U nekim ostvarenjima, dati postupci dovode do jednog ili više od sledećih efekata: (1) inhibiraju proliferaciju ćelija kancera; (2) inhibiraju rasprostiranje ćelija kancera; (3) indukuju apoptozu ćelija kancera; (4) inhibiraju metastaze ćelija kancera; ili (5) inhibiraju angiogeneze.
[0020] U još jednom aspektu, pronalazak daje postupak za tretman poremećaja posredovanog sa EZH2 kod subjekta uključujući primenu na subjektu jedinjenja formule (II-A) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini koja je efikasna za lečenje tog poremećaja. Jedinjenja i soli iz ovog pronalaska inhibiraju izvorni tip i neke mutant oblike humane histon metiltransferaze EZH2.
[0021] U još jednom aspektu, pronalazak daje jedinjenje formule (II-A) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so za upotrebu u tretmanu nenormalnog rasta ćelija kod subjekta.
[0022] U narednom aspektu, pronalazak daje upotrebu jedinjenja formule (II-A) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za tretman nenormalnog rasta ćelija kod subjekta.
[0023] U još jednom aspektu, pronalazak daje upotrebu jedinjenja formule (II-A) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za izradu medikamenta za tretman nenormalnog rasta ćelija.
[0024] U čestim ostvarenjima, nenormalan rast ćelija je kancer a subjekat je čovek.
[0025] U nekim ostvarenjima, ovde opisani postupci dalje uključuju primenu na subjektu neke količine antikancerogenog terapeutskog sredstva ili palijativnog sredstva pri čemu su količine zajedno efikasne u lečenju tog nenormalnog rasta ćelija. U nekim takvim ostvarenjima, jedno ili više anti-kancerogenih terapeutskih sredstava su izabrana od anti-tumornih sredstava, antiangiogenetskih sredstava, inhibitora transdukcije signala i anti-proliferativnih sredstava, pri čemu su količine zajedno efikasne u lečenju navedenog nenormalnog rasta ćelija.
[0026] U drugim ostvarenjima, ovde opisane upotrebe uključuju upotrebu jedinjenja jedne od ovde opisanih formula ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji sa jednom ili više supstanci izabranih od anti-tumornih sredstava, anti-angiogenetskih sredstava, inhibitora transdukcije signala i antiproliferativnih sredstava.
[0027] U nekim ostvarenjima, ovde opisani medikamenti su prilagođeni za upotrebu u kombinaciji sa jednom ili više supstanci izabranih od anti-tumornih sredstava, antiangiogenetskih sredstava, inhibitora transdukcije signala i antiproliferativnih sredstava.
[0028] Svako od niže opisanih ostvarenja jedinjenja iz ovog pronalaska može da se kombinuje sa jednim ili više drugih ostvarenja ovde opisanih jedinjenja koja nisu u suprotnosti sa ostvarenjem(ima) sa kojima se kombinuju. Pored toga, svako od niže datih ostvarenja koje opisuje pronalazak u svoj okvir predviđa i farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja i pronalaska. U skladu sa tim, izraz " ili njegova farmaceutski prihvatljiva so " se u opisu odnosi na sva jedinjenja koja su ovde opisana.
Detaljan opis
[0029] Ovaj pronalazak može mnogo bolje da se razume preko niže datog detaljnog opisa preferiranih ostvarenja iz pronalaska i primera koji su ovde uključeni. Razumljivo je da je ovde korišćena terminologija samo sa ciljem da opiše specifična ostvarenja bez namere da bude ograničavajuća. Dalje treba da se razume da ukoliko ovde nije izričito definisana, ovde korišćena terminologija je data u svom tradicionalnom značenju kako je poznato u relevantnoj tehnici.
[0030] Kako se ovde koristi, član jediničnog oblika uključuje i množinu, ukoliko nije drugačije navedeno. Na primer, "jedinični supstituent" uključuje jedan ili više supstituenata.
[0031] "Alkil" se odnosi na zasićeni, monovalentni alifatični ugljovodonični radikal koji uključuje grupe ravnog lanca i račvastog lanca sa naznačenim brojem atoma ugljenika. Alkil supstituenti obično sadrže 1 do 20 atoma ugljenika ("C1-C20alkil"), preferirano 1 do 12 atoma ugljenika ("C1-C12alkil"), još poželjnije 1 do 8 atoma ugljenika ("C1-C8alkil") ili 1 do 6 atoma ugljenika ("C1-C6alkil") ili 1 do 4 atoma ugljenika ("C1-C4alkil"). Primeri alkil grupa obuhvataju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izo-butil, terc-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-heksil, n-heptil, n-oktil i slično. Alkil grupe mogu da budu supstituisane ili nesupstituisane. Preciznije, ukoliko nije drugačije navedeno, alkil grupe mogu da budu supstituisane sa jednom ili više halo grupa, do ukupnog broja atoma vodonika prisutnih na alkil delu. Prema tome, C1-C4alkil obuhvata halogenizovane alkil grupe, na primer, trifluorometil ili difluoroetil (to jest, CF3i -CH2CHF2).
[0032] Alkil grupe ovde opisane kao opciono supstituisane mogu da budu supstituisane sa jednom ili više grupa supstituenata koje su nezavisno izabrane, ukoliko nije drugačije navedeno. Ukupan broj supstituent grupa može da bude jednak ukupnom broju atoma vodonika na alkil delu do nivoa da ovakva supstitucija ima hemijskog smisla. Opciono, supstituisane alkil grupe obično sadrže od 1 do 6 opcionih supstituenata, ponekad 1 do 5 opcionih supstituenata, preferirano od 1 do 4 opciona supstituenta ili još poželjnije od 1 do 3 opciona supstituenta.
[0033] Opcione grupe supstituenata pogodne za alkil uključuju, ali bez ograničenja na, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril, halo, =O (okso), =S (tiono), =N-CN, =N-OR<X>, =NR<X>, -CN, -C(O)R<x>, -CO2R<x>, -C(O)NR<x>R<y>, -SR<x>, -SOR<x>, -SO2R<x>, -SO2NR<x>R<y>, -NO2, -NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)R<y>, -NR<x>C(O)NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)OR<x>, -NR<x>SO2R<y>, -NR<x>SO2NR<x>R<y>, -OR<x>, -OC(O)R<x>i -OC(O)NR<x>R<y>; gde je svaki R<x>i R<y>nezavisno H, C1-C8alkil, C1-C8acil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12
1
aril ili 5-12 člani heteroaril ili R<x>i R<y>mogu da budu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; svaki R<x>i R<y>je opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, =O, =S, =N- CN, =N-OR’, =NR’, -CN, -C(O)R’, -CO2R’, -C(O)NR’2,-SR’, -SOR’, -SO2R’, -SO2NR’2, -NO2, -NR’2, -NR’C(O)R’, -NR’C(O)NR’2, -NR’C(O)OR’, -NR’SO2R’, -NR’SO2NR’2, -OR’, -OC(O)R’ i -OC(O)NR’2, gde je svaki R’ nezavisno H, C1-C8alkil, C1-C8acil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili C5-C12heteroaril; i gde je svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan kako je ovde dalje definisano.
[0034] Uobičajene grupe supstituenata na alkilu uključuju halo, -OH, C1-C4alkoksi, -O-C6-C12aril, -CN, =O, -COOR<x>, -OC(O)R<x>, -C(O)NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)R<x>, -NR<x>R<y>, C3-C8cikloalkil, C6-C12aril, 5-12 člani heteroaril i 3-12 člani heterociklil; gde je svaki R<x>i R<y>nezavisno H ili C1-C4alkil ili R<x>i R<y>mogu da budu uzeti zajedno sa N za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril prsten, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; gde je svaki navedeni C3-C8cikloalkil, C6-C12aril, 5-12 člani heteroaril i 3-12 člani heterociklil opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6alkil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2.
[0035] U nekim ostvarenjima, alkil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata, a preferirano sa 1 do 3 supstituenta, koji su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži halo, -OH, C1-C4alkoksi, -O-C6-C12aril, -CN, =O, -COOR<x>, -OC(O)R<x>, -C(O)NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)R<y>, -NR<x>R<y>, C3-C8cikloalkil, C6-C12aril, 5-12 člani heteroaril i 3-12 člani heterociklil; gde je svaki R<x>i R<y>nezavisno H ili C1-C4alkil ili R<x>i R<y>mogu da budu uzeti zajedno sa N za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril prsten, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; a svaki navedeni C3-C8cikloalkil, C6-C12aril, 5-12 člani heteroaril i 3-12 člani heterociklil je opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6alkil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2.
[0036] U drugim ostvarenjima, alkil je opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata i preferirano sa 1 do 3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, C1-C4alkoksi, -CN, -NR<x>R<y>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril; gde je svaki R<x>i R<y>nezavisno H ili C1-C4alkil ili R<x>i R<y>mogu da budu uzeti zajedno sa N za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril prsten, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; i gde je svaki navedeni cikloalkil, heterociklil, aril ili heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6alkil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2.
[0037] U nekim slučajevima, supstituisane alkil grupe mogu da budu posebno imenovane prema grupi supstituenta. Na primer, "haloalkil" se odnosi na alkil grupu koja ima naznačeni broj atoma ugljenika koji je supstituisan sa jednim ili više halo supstituenata i obično sadrži 1 do 6 atoma ugljenika i 1, 2 ili 3 halo atoma (to jest, "C1-C6haloalkil"). Prema tome, C1-C6haloalkil grupa uključujue trifluorometil (-CF3) i difluorometil (-CF2H).
[0038] Slično tome, "hidroksialkil" se odnosi na alkil grupu koja ima naznačeni broj atoma ugljenika koji je supstituisan sa jednim ili više hidroksi supstituenata i obično sadrži 1-6 atoma ugljenika i 1, 2 ili 3 hidroksi rupe (to jest, "C1-C6hidroksi-alkil"). Prema tome, C1-C6hidroksialkil uključuje hidroksimetil (-CH2OH) i 2-hidroksietil (-CH2CH2OH).
[0039] "Alkoksialkil" se odnosi na alkil grupu koja ima naznačeni broj atoma ugljenika koji su supstituisani sa jednim ili više alkoksi supstituenata. Alkoksialkil grupe obično sadrže 1-6 atoma ugljenika u alkil delu i supstituisani su sa 1, 2 ili 3 C1-C4alkioksi supstituentata.
Ovakve grupe su ovde ponekad opisane kao C1-C4alkioksi-C1-C6alkil.
[0040] "Aminoalkil" se odnosi na alkil grupu koja ima naznačeni broj atoma ugljenika koji su supstituisani sa jednom ili više supstituisanih ili nesupstituisanih amino grupa, kako su ovakve grupe ovde dalje definisane. Aminoalkil grupe obično sadrže 1-6 atoma ugljenika u alkil delu i supstituisane su sa 1, 2 ili 3 amino supstituenta. Prema tome, C1-C6aminoalkil grupa uključuje, na primer, aminometil (-CH2NH2), N,N-dimetilamino-etil (-CH2CH2N(CH3)2), 3-(N-ciklopropilamino)propil (-CH2CH2CH2NH-<c>Pr) i N-pirolidiniletil (-CH2CH2-N-pirolidinil).
[0041] "Alkenil" se odnosi na alkil grupu, kako je ovde definisano, koja se sastoji od najmanje dva atoma ugljenika i najmanje jedne ugljenik-ugljenik dvostruke veze. Uobičajeno, alkenil grupe imaju 2 do 20 atoma ugljenika ("C2-C20alkenil"), preferirano 2 do 12 atoma ugljenika ("C2-C12alkenil"), još poželjnije 2 do 8 atoma ugljenika ("C2-C8alkenil") ili 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-C6alkenil") ili 2 do 4 atoma ugljenika ("C2-C4alkenil"). U reprezentativne primere spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, etenil, 1-propenil, 2-
1
propenil, 1-, 2- ili 3-butenil i slično. Alkenil grupe mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane sa istim grupama koje su ovde opisane kao pogodne za alkil.
[0042] "Alkinil" se odnosi na alkil grupu, kako je ovde definisano, koja se sastoji od najmanje dva atoma ugljenika i najmanje jedne ugljenik-ugljenik trostruke veze. Alkinil grupe imaju 2 do 20 atoma ugljenika ("C2-C20alkinil"), preferirano 2 do 12 atoma ugljenika ("C2-C12alkinil"), još poželjnije 2 do 8 atoma ugljenika ("C2-C8alkinil") ili 2 do 6 atoma ugljenika ("C2-C6alkinil") ili 2 do 4 atoma ugljenika ("C2-C4alkinil"). U reprezentativne primere spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-, 2- ili 3-butinil i slično. Alkenil grupe mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane sa istim grupama koje su ovde opisane kao pogodne za alkil.
[0043] "Alkilen" kako se ovde koristi, se odnosi na dvovalentnu hidrokarbil grupu koja ima naznačeni broj atoma ugljenika koji mogu da vežu dve druge grupe zajedno. Ponekad su označene kao -(CH2)n- gde je n 1-8 i preferirano n je 1-4. Kada je to naznačeno, alkilen grupa može takođe da bude supstituisana sa drugim grupama i može da uključi jedan ili više stepena nezasićenosti (to jest, alkenilen ili alkinilen deo) ili prstenove. Otvorene valence alkilena ne treba da budu nasuprot završetku lanca. Prema tome, -CH(Me) - i -C(Me)2- su takođe obuhvaćeni nazivom ’alkileni’, kao i ciklične grupe kao što su ciklopropan-1,1-diil i nezasićene grupe kao što su etilen (-CH=CH-) ili propilen (-CH2-CH=CH-). Kada je alkilen grupa opisana kao opciono supstituisana, supstituenti uključuju one koji su obično prisutni na alkil grupama kako je ovde opisano.
[0044] "Heteroalkilen" se odnosi na alkilen grupu kako je prethodno opisano, gde je jedan ili više ne-susednih atoma ugljenika alkilen lanca zamenjeno sa -N(R)-, -O- ili -S(O)q-, gde je R H ili C1-C4alkil a q je 0-2. Na primer, grupa -O-(CH2)1-4- je -heteroalkilen grupa, gde je jedan od atoma ugljenika odgovarajućeg alkilena zamenjen sa O.
[0045] "Alkoksi" se odnosi na monovalentnu -O-alkil grupu, gde alkil deo ima naznačeni broj atoma ugljenika. Alkoksi grupe obično sadrže 1 do 8 atoma ugljenika ("C1-C8alkoksi") ili 1 do 6 atoma ugljenika ("C1-C6alkoksi") ili 1 do 4 atoma ugljenika ("C1-C4alkoksi"). Na primer, C1-C4alkoksi uključuje -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3i slično. Ove grupe mogu takođe ovde da budu označene kao metoksi, etoksi, izopropoksi, terc-butiloksi, itd. Alkoksi grupe mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane na alkil delu sa istim grupama koje su ovde opisane kao pogodne za alkil. Preciznije, alkoksi grupe mogu da budu supstituisane sa jednom ili više halo grupa do ukupnog broja atoma vodonika prisutnih na
1
alkil delu. Prema tome, C1-C4alkoksi uključuje halogenizovane alkoksi grupe, na primer, trifluorometoksi i 2,2-difluoroetoksi (to jest, -OCF3i -OCH2CHF2).
[0046] Slično tome, "tioalkoksi" se odnosi na monovalentnu -S-alkil grupu, gde alkil deo ima naznačeni broj atoma ugljenika i može da bude opciono supstituisan na alkil delu sa istim grupama koje su ovde opisane kao pogodne za alkil. Na primer, C1-C4tioalkoksi uključuje -SCH3i -SCH2CH3.
[0047] "Cikloalkil" se odnosi na alifatični, zasićeni ili delimično nezasićeni karbociklični sistem prstenova koji sadrži naznačeni broj atoma ugljenika i koji može da bude monocikličan, premošten ili kondenzovani biciklični ili policiklični sistem prstenova koji je vezan za osnovnu molekulu preko atoma ugljenika cikloalkil prstena. Uobičajeno, cikloalkil grupe u pronalasku sadrže 3 do 12 atoma ugljenika ("C3-C12cikloalkil"), preferirano 3 do 8 atoma ugljenika ("C3-C8cikloalkil"). U reprezentativne primere spadaju, na primer, ciklopropan, ciklobutan, ciklopentan, ciklopenten, cikloheksan, cikloheksen, cikloheksadien, cikloheptan, cikloheptatrien, adamantan i slično. Cikloalkil grupe mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane sa istim grupama koje su ovde opisane kao pogodne za alkil.
[0048] Ilustrativni primeri cikloalkil prstenova uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, sledeće:
[0049] "Cikloalkilalkil" može da se koristi za opis cikloalkil prstena, obično C3-C8cikloalkil, koji je vezan za osnovnu molekulu preko alkilen linkera, obično C1-C4alkilen. Cikloalkilalkil grupe su opisane preko ukupnog broja atoma ugljenika u karbocikličnom prstenu i linkeru i obično sadrže od 4-12 atoma ugljenika ("C4-C12cikloalkilalkil"). Prema tome, ciklopropilmetil grupa je C4-cikloalkilalkil grupa a cikloheksiletil je C8-cikloalkilalkil.
Cikloalkilalkil grupe mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane na cikloalkil i/ili alkilen delovima sa istim grupama koje su ovde opisane kao pogodne za alkil grupe.
1
[0050] Nazivi "heterociklil", "heterociklus" ili "heteroaliciklični" mogu ovde da se koriste kao sinonimi da označe alifatični, zasićeni ili delimično nezasićeni sistem prstenova koji sadrži naznačeni broj atoma u prstenu, uključujući najmanje jedan heteroatom izabran od N, O i S kao član prstena, pri čemu je heterociklični prsten vezan za osnovnu molekulu preko atoma prstena koji može da bude C ili N. Heterociklični prstenovi mogu da budu kondenzovani sa jednim ili više drugih heterocikličnih ili karbocikličnih prstenova, pri čemu kodenzovani prstenovi mogu da budu zasićeni, delimično nezasićeni ili aromatični. Preferirano, heterociklični prstenovi sadrže 1 do 4 heteroatoma izabrana od N, O i S kao članove prstena a još poželjnije 1 do 2 heteroatoma prstena, pod uslovom da ovakvi heterociklični prstenovi ne sadrže dva susedna atoma kiseonika. Heterociklične grupe mogu da budu nesupstituisane ili supstituisane sa istim grupama koje su ovde opisane kao pogodne za alkil, aril ili heteroaril. Pored toga, N atomi prstena mogu da budu opciono supstituisani sa grupama pogodnim za amino grupu, na primer, alkil, acil, karbamoil, sulflonil supstituentima, itd., a S atomi prstena mogu da budu opciono supstituisani sa jednom ili dve okso grupe (to jest, S(O)q, gde je q 0, 1 ili 2). Preferirani heterociklusi uključuju 3-12 člane heterociklil grupe u skladu sa datom definicijom.
[0051] U ilustrativne primere zasićenih heterocikličnih grupa spadaju, ali se ne ograničavaju samo na:
oksiran tiaran aziridin oksetan tiatan azetidin tetrahidrofuran (oksiranil) (tiaranil) (aziridinil) (oksetanil) (tiatanil) (azetidinil) (tetrahidrofuranil)
tetrahidrotiofen pirolidin tetrahidropiran tetrahidrotiopiran (tetrahidrotiofenil) (pirolidinil) (tetrahidropirani) (tetrahidrotiopiranil)
1
piperidin 1,4-dioksan 1,4-oksatian morfolin 1,4-ditian (piperidinil) (1,4-dioksanil) (1,4-oksatianil) (morfolinil) (1,4-ditianil)
piperazin 1,4-azatian oksepan tiepan azepan (piperazinil) (1,4-azatianil) (oksepanil) (tiepanil) (azepanil)
1,4-dioksepan 1,4-oksatiepan 1,4-oksazepan 1,4-ditiepan
(1,4-dioksepanil) (1,4-oksatiepanil) (1,4-oksazepanil) (1,4-ditiepanil)
1,4-tiazepan 1,4-diazepan
(1,4-tiazepanil) (1,4-diazepanil)
[0052] U ilustrativne primere delimično nezasićenih heterocikličnih grupa spadaju, ali se ne
ograničavaju samo na:
3,4-dihidro-2H-piran 5,6-dihidro-2H-piran 2H-piran
(3,4-dihidro-2H-piranil) (5,6-dihidro-2H-piranil) (2H-piranil)
1,2,3,4-tetrahidropiridin 1,2,5,6-tetrahidropiridin
(1,2,3,4-tetrahidropiridinil) (1,2,5,6-tetrahidropiridinil)
1
[0053] U ilustrativne primere premoštenih i kondenzovanih heterocikličnih grupa spadaju, ali se ne ograničavaju samo na:
2-okso-5-azabiciklo- 3-oksa-8-azabiciklo- 3-azabiciklo- 2-azabiciklo-[2.2.1]heptan [3.2.1]oktan [3.1.0]heksan [3.1.0]heksan
[0054] U čestim ostvarenjima, heterociklične grupe sadrže 3-12 članova prstena, uključujući i ugljenik i heteroatome a preferirano 4-6 člana prstena. U nekim preferiranim ostvarenjima, supstituent grupe koje uključuju 3-12 člane heterocikluse su izabrane od azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil i tiomorfolinil prstenova, od kojih svaki može opciono da bude supstituisan sa određenom supstituent grupom, sve dok takva supstitucija ima hemijskog smisla.
[0055] Razumljivo je da je ne više od dva N, O ili S atoma obično vezano po redu, izuzev kada je okso grupa vezana za N ili S da formira nitro ili sulfonil grupu ili u slučaju nekih hetroaromatičnih prstenova, kao što su triazin, triazol, tetrazol, oksadiazol, tiadiazol i slično.
[0056] Naziv "heterociklilalkil" može da se koristi da opiše heterocikličnu grupu određene veličine koja je vezana za osnovnu molekulu preko alkilen linkera određene dužine.
Uobičajeno, ovakve grupe sadrže opciono supstituisane 3-12 člane heterocikluse vezane za osnovnu molekulu preko C1-C4alkilen linkera. Kada je tako naznačeno, ovakve grupe mogu da budu opciono supstituisane na alkilen delu istim grupama koje su ovde opisane kao pogodne za alkil grupe a na heterocikličnom delu grupama opisanim kao pogodnim za heterociklične prstenove.
[0057] "Aril" ili "aromatični" se odnosi na opciono supstituisan monociklični ili kondenzovani biciklični ili policiklični sistem prstenova koji ima dobro poznate karakteristike aromatičnosti, pri čemu najmanje jedan prsten sadrži potpuno konjugovani sistem pielektrona. Uobičajeno, aril grupe sadrže 6 do 20 atoma ugljenika ("C6-C20aril") kao članove prstena, preferirano 6 do 14 atoma ugljenika ("C6-C14aril") ili još poželjnije, 6 do 12 atoma ugljenika ("C6-C12aril"). Spojene aril grupe mogu da uključe aril prsten (na primer, fenil prsten) spojen sa drugim aril prstenom ili spojen sa zasićenim ili delimično nezasićenim
2
karbocikličnim ili heterocikličnim prstenom. Tačka vezivanja za osnovnu molekulu na takvim spojenim sistemima prstena može da bude C atom aromatičnog dela ili C ili N atom alifatičnog dela sistema prstena. Primeri aril grupa, bez ograničenja, uključuju fenil, bifenil, naftil, antracenil, fenantrenil, indanil, indenil i tetrahidronaftil. Aril grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana kako je ovde dalje opisano.
[0058] Slično tome, "heteroaril" ili "heteroaromatičan" se odnosi na monociklične ili spojene biciklične ili policiklične sisteme prstenova koji imaju dobro poznate karakteristike aromatičnosti i sadrže određeni broj atoma prstena i uključuju najmanje jedan heteroatom izabran od N, O i S kao član prstena u aromatičnom prstenu. Uključivanje heteroatoma dozvoljava aromatičnost u 5-članim prstenovima kao i u 6-članim prstenovima. Uobičajeno, heteroaril grupe sadrže 5 do 20 atoma prstena ("5-20 člani heteroaril"), preferirano 5 do 14 atoma prstena ("5-14 člani heteroaril") i još poželjnije 5 do 12 atoma prstena ("5-12 člani heteroaril"). Heteroaril prstenovi su vezani za osnovnu molekulu preko atoma prstena heteroaromatičnog prstena, tako da se održava aromatičnost. Prema tome, 6-člani heteroaril prstenovi mogu da budu vezani za osnovnu molekulu preko C atoma prstena, dok 5-člani heteroaril prstenovi mogu da budu vezani za osnovnu molekulu preko C ili N atoma prstena. Primeri nesupstituisanih heteroaril grupa često uključuju, ali bez ograničenja na, pirol, furan, tiofen, pirazol, imidazol, izoksazol, oksazol, izotiazol, tiazol, triazol, oksadiazol, tiadiazol, tetrazol, piridin, piridazin, pirimidin, pirazin, benzofuran, benzotiofen, indol, benzimidazol, indazol, hinolin, izohinolin, purin, triazin, naftiridin i karbazol. U često preferiranim ostvarenjima, 5-6 člane heteroaril grupe su izabrane iz grupe koja sadrži pirazolil, imidazolil, pirolil, triazolil, piridinil i pirimidinil prstenove. Heteroaril grupa može da bude nesupstituisana ili supstituisana kako je ovde dalje opisano.
[0059] Aril, heteroaril i heterociklil ostaci opisani ovde kao opciono supstituisani sa, mogu da budu supstituisani sa jednom ili više supstituent grupom, koje su nezvisno izabrane, ukoliko nije drugačije navedeno. Ukupan broj supstituent grupa može da bude jednak ukupnom broj atoma vodonika na aril, heteroaril ili heterocikličnom ostatku, sve dok ovakva supstitucija ima hemijskog smisla a aromatičnost se održava u slučaju aril i heteroaril prstenova. Opciono supstituisane aril, heteroaril ili heterociklil grupe obično sadrže od 1 do 5 opcionih supstituenata, ponekad 1 do 4 opciona supstituenta, preferirano 1 do 3 opciona supstituenta ili još poželjnije 1 do 2 opciona supstituenta.
[0060] Opcione supstituent grupe pogodne za aril, heteroaril i heterociklil prstenove uključuju, ali se ne ograničavaju samo na: C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril; i halo, =O, -CN, -C(O)R<x>, -CO2R<x>, -C(O)NR<x>R<y>, -SR<x>, -SOR<x>, -SO2R<x>, -SO2NR<x>R<y>, -NO2, -NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)R<y>, -NR<x>C(O)NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)oR<x>, -NR<x>SO2R<y>, -NR<x>SO2NR<x>R<y>, -OR<x>, -OC(O)R<x>i -OC(O)NR<x>R<y>; gde je svaki R<x>i R<y>nezavisno H, C1-C8alkil, C1-C8acil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril ili R<x>i R<y>mogu da budu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; svaki R<x>i R<y>je opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, =O, =S, =N-CN, =N-OR’, =NR’, -CN, -C(O)R’, -CO2R’, -C(O)NR’2, -SR’, -SOR’, -SO2R’, -SO2NR’2, -NO2, -NR’2, -NR’C(O)R’, -NR’C(O)NR’2, -NR’C(O)OR’, -NR’SO2R’, -NR’SO2NR’2, -OR’, -OC(O)R’ i -OC(O)NR’2, gde je svaki R’ nezavisno H, C1-C8alkil, C1-C8acil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril; a svaki navedeni C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril je opciono supstituisan kako je ovde dalje definisano.
[0061] U tipičnim ostvarenjima, opciona supstitucija na aril, heteroaril i heterociklil prstenovima uključuje jedan ili više supstituenata i preferirano 1 do 3 supstituenta, nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, C1-C8alkil, -OH, C1-C8alkoksi, -CN, =O, -C(O)R<x>, -COOR<x>, -OC(O)R<x>, -C(O)NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)R<y>, -SR<x>, -SOR<x>, -SO2R<x>, -SO2N<x>R<y>, -NO2, -NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)R<y>, -NR<x>C(O)NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)OR<Y>-NR<x>SO2R<y>, -NR<x>SO2NR<x>R<y>, -OC(O)R<x>,-OC(O)NR<x>R<y>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril, 5-12 člani heteroaril, -O-(C3-C8cikloalkil),-O-(3-12 člani heterociklil), -O-(C6-C12aril) i -O-(5-12 člani heteroaril); gde je svaki R<x>i R<y>nezavisno H ili C1-C4alkil ili R<x>i R<y>mogu da budu uzeti zajedno sa N za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril prsten, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; i gde je svaki navedeni C1-C8alkil, C1-C8alkoksi, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril, 5-12 člani heteroaril, -O-(C3-C8cikloalkil), -O-(3-12 člani heterociklil), -O-(C6-C12aril) i -O-(5-12 člani heteroaril) koji je opisan kao opcioni supstituent ili je deo R<x>ili R<y>, opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6alkil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil), -N(C1-C4alkil)2i N-pirolidinil.
[0062] Ilustrativni primeri monocikličnih heteroaril grupa uključuju, ali se ne ograničavaju samo na:
pirol furan tiofen pirazol imidazol (pirolil) (furanil) (tiofenil) (pirazolil) (imidazolil)
izoksazol oksazol izotiazol tiazolil 1,2,3-triazol (izoksazolil) (oksazolil) (izotiazolil) (tiazolil) (1,2,3-triazolil)
1,3,4-triazol 1-oksa-2,3-diazol 1-oksa-2,4-diazol 1-oksa-2,5-diazol (1,3,4-triazolil) (1-oksa-2,3-diazolil) (1-oksa-2,3-diazolil) (1-oksa-2,5-diazolil)
1-oksa-3,4-diazol 1-tia-2,3-diazol 1-tia-2,4-diazol 1-tia-2,5-diazol (1-oksa-3,4-diazolil) (1-tia-2,3-diazolil) (1-tia-2,4-diazolil) (1-tia-2,5-diazolil)
1-tia-3,4-diazol tetrazol piridin piridazin pirimidin (1-tia-3,4-diazolil) (tetrazolil) (piridinil) (piridazinil) (pirimidinil)
pirazin
(pirazinil)
[0063] Ilustrativni primeri kondenzovanog prstena heteroaril grupa uključuju, ali se ne ograničavaju samo na:
2
benzofuran benzotiofen indol benzimidazol indazol (benzofuranil) (benzoiofenil) (indolil) (benzimidazolil) (indazolil)
benzotriazol pirolo[2,3-b]piridin pirolo[2,3-c]piridin pirolo[3,2-c]piridin (benzotriazolil) (pirolo[2,3-b]piridinil] (pirolo[2,3-c]piridinil) (pirolo[3,2-c]piridinil
pirolo[3,2-b]piridin imidazo[4,5-b]piridin imidazo[4,5-c]piridin pirazolo[4,3-d]piridin (pirolo[3,2-b]piridinil) (imidazo[4,5-b]piridinil) (imidazo[4,5-c]piridinil) (pirazolo[4,3-d]piridinil)
pirazolo[4,3-c]piridin pirazolo[3,4-c]piridin pirazolo[3,4-b]piridin izoindol (pirazolo[4,3-c]piridinil) (pirazolo[3,4-c]piridinil) (pirazolo[3,4-b]piridinil) (izoindolil)
indazol purin indolizin imidazo[1,2-a]piridin imidazo[1,5-a]piridin (indazoli) (purinil) (indolininil) (imidazo[1,2-a]piridinil) (imidazo[1,5-]piridinil)
pirazolo[1,5-a]piridin pirolo[1,2-b]piridazin imidazo[1,2-c]pirimidin
(pirazolo[1,5-a]piridinil) (pirolo[1,2-b]piridazinil) (imidazo[1,2-c]pirimidinili)
hinolin izohinolin cinolin hinazolin (hinolinil) (izohinolinil) (cinolinil) (azahinazolin)
hinoksalin ftalazin 1,6-naftiridin 1,7-naftiridin (hinoksalinil) (ftalazinil) (1,6-naftiridinil) (1,7-nftiridinil)
1,8-naftiridin 1,5-naftiridin 2,6-naftiridin 2,7-naftiridin
(1,8-naftiridinil) (1,5-naftiridinil) (2,6-naftiridinil) (2,7-naftiridinil)
pirido[3,2-d]pirimidin pirido[4,3-d]pirimidin pirido[3,4-d]pirimidin (pirido[3,2-d]pirimidinil) (pirido[4,3-d]pirimidnil) (pirido[3,4-d]pirimidinil)
pirido[2,3-d]pirimidin pirido[2,3-b]pirazin pirido[3,4-b]pirazin (pirido[2,3-d]pirimidinil) (pirido[2,3-b]pirazinil) (pirido[3,4-b]pirazinil)
pirimido[5,4-d]pirimidin pirazino[2,3-b]pirazin pirimido[4,5-d]pirimidin (pirimido[5,4-d]pirimidinil) (pirazino[2,3-b]pirazinil) (pirimido[4,5-d]pirimidinil)
[0064] "Arilalkil" grupa se odnosi na aril grupu kako je ovde opisano koja je vezana za osnovnu molekulu preko alkilen ili sličnog linkera. Arilalkil grupe su opisane ukupnim brojem atoma ugljenika u prstenu i linkeru. Prema tome, benzil grupa je C7-arilalkil grupa a feniletil je C8-arilalkil. Uobičajeno, arilalkil grupe sadrže 7-16 atoma ugljenika ("C7-C16arilalkil"), pri čemu aril deo sadrži 6-12 atoma ugljenika i alkilen deo sadrži 1-4 atoma ugljenika. Ovakve grupe mogu takođe da budu predstavljene kao -C1-C4alkilen-C6-C12aril.
[0065] "Heteroarilalkil" se odnosi na heteroaril grupu kako je prethodno opisano koja je vezana za osnovnu molekulu preko alkilen linkera a razlikuje se od "arilalkil" po tome što je najmanje jedan atom prstena aromatičnog dela heteroatom izabran od N, O i S. Heteroarilalkil
2
grupe su ponekad ovde opisane u skladu sa ukupnim brojem ne-vodonik atoma (to jest, C, N, S i O atoma), kombinovano u prstenu i linkeru, izuzimajući supstituent grupe. Prema tome, na primer, piridinilmetil može da bude označen kao "C7"-heteroarilalkil. Uobičajeno, neuspstituisane heteroarilalkil grupe sadrže 6-20 ne-vodonik atoma (uključujući C, N, S i O atome) pri čemu heteroaril deo obično sadrži 5-12 atoma i alkilen deo obično sadrži 1-4 atoma ugljenika. Ovakve grupe mogu takođe da budu predstavljene kao -C1-C4alkilen-5-12 člani heteroaril.
[0066] Slično tome, "arilalkoksi" i "heteroarilalkoksi" se odnosi na aril i heteroaril grupe vezane za osnovnu molekulu preko heteroalkilen linkera (to jest, -O-alkilen-), pri čemu su grupe opisane u skladu sa ukupnim brojem ne-vodonik atoma (to jest, C, N, S i O atoma) kombinovano u prstenu i linkeru. Prema tome, -O-CH2-fenil i -O-CH2-piridinil grupe će biti označene kao C8-arilalkoksi i C8-heteroarilalkoksi grupe, tim redom.
[0067] Kada je arilalkil, arilalkoksi, heteroarilalkil ili heteroarilalkoksi grupa opisana kao opciono supstituisana, supstituenti mogu da budu ili na delu dvovalentnog linkera ili na aril ili heteroaril delu grupe. Supstituenti opciono prisutni na alkilen ili heteroalkilen delu su isti kako je prethodno opisano za alkil ili alkoksi grupe generalno, dok su supstituenti opciono prisutni na aril ili heteroaril delu isti kako je prethodno opisano za aril ili heteroaril grupe generalno.
[0068] "Hidroksi" se odnosi na -OH grupu.
[0069] "Aciloksi" se odnosi na monovalentnu grupu -OC(O)alkil, pri čemu alkil deo ima navedeni broj atoma ugljenika (obično C1-C8, preferirano C1-C6ili C1-C4) i može opciono da bude supstituisan sa grupama pogodnim za alkil grupu. Prema tome, C1-C4aciloksi uključuje -OC(O)C1-C4alkil supstituent, na primer, -OC(O)CH3-.
[0070] "Acilamino" se odnosi na monovalentnu grupu, -NHC(O)alkil ili -NRC(O)alkil, pri čemu alkil deo ima navedeni broj atoma ugljenika (obično C1-C8, preferirano C1-C6ili C1-C4) i može opciono da bude supstituisan sa grupama pogodnim za alkil. Prema tome, C1-C4acilamino uključuje -NHC(O)C1-C4alkil supstituent, na primer, -NHC(O)CH3.
[0071] "Ariloksi" ili "heteroariloksi" se odnosi na opciono supstituisani -O-aril ili -O-heteroaril, i u svakom od tih slučajeva su aril i heteroaril kako je ovde dalje definisano.
[0072] "Arilamino" ili "heteroarilamino" se odnosi na opciono supstituisani -NH-aril, -NR-aril, -NH-heteroaril ili -NR-heteroaril, i u svakom od tih slučajeva su aril i heteroaril kako je ovde dalje definisano a R predstavlja supstituent pogodan za amin, na primer, alkil, acil, karbamoil ili sulflonil grupu ili slično.
2
[0073] "Cijano" se odnosi na -C≡N grupu.
[0074] "Nesupstituisani amino" se odnosi na -NH2grupu. Kada je amino opisana kao supstituisana ili opciono supstituisana, naziv uključuje grupe u obliku -NR<x>R<y>, gde je svaki ili R<x>i R<y>nezavisno H, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, acil, tioacil, aril, heteroaril, cikloalkilalkil, arilalkil ili heteroarilalkil, i u svakom od tih slučajeva ima navedeni broj atoma i opciono je supstituisan kako je ovde opisano. Na primer, "alkilamino" se odnosi na grupu -NR<x>R<y>, pri čemu je jedan od R<x>i R<y>alkil deo a drugi je H, a "dialkilamino" se odnosi na -NR<x>R<y>gde su oba od R<x>i R<y>alkil radikali, pri čemu alkil radikali imaju navedeni broj atoma ugljenika (na primer, -NH-C1-C4alkil ili -N(C1-C4alkil)2). Uobičajeno, alkil supstituenti na aminima sadrže 1 do 8 atoma ugljenika, preferirano 1 do 6 atoma ugljenika ili još poželjnije 1 do 4 atoma ugljenika. Naziv takođe obuhvata oblike u kojima su R<x>i R<y>uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril prsten, od kojih svaki može sam da bude opciono supstituisan kako je ovde opisano za heterociklil ili heteroaril prstenove i koji može da sadrži 1 do 3 dodatna heteroatoma izabrana od N, O i S kao članove pstena, pod uslovom da ovakvi prstenovi ne sadrže dva susedna atoma kiseonika.
[0075] "Halogen" ili "halo" se odnosi na fluor, hlor, brom i jod (F, Cl, Br, I). Preferirano, halo se odnosi na fluor ili hlor (F ili CL).
[0076] "Heterooblik" se ovde ponekad koristi da označi derivat grupe kao što su, na primer, alkil, aril ili acil, pri čemu je najmanje jedan atom ugljenika označene karbociklične grupe zamenjen sa heteroatomom izabranim od N, O i S. Takvi heterooblici alkil, alkenil, alkinil, acil, aril i arilalkil grupe su heteroalkil, heteroalkenil, heteroalkinil, heteroacil, heteroaril i heteroarilalkil, tim redom. Jasno je da su ne više od dva N, O ili S atoma obično vezana po redu, izuzev kada je okso grupa vezana na N ili S da formira nitro ili sulfonil grupu.
[0077] "Opciono" ili "opcionalono" označava da je naredni opisani slučaj ili okolnost moguć ali ne mora da se desi i opis uključuje slučajeve kada se slučaj ili okolnosti dešavaju i slučajeve u kojima se ne dešavaju.
[0078] Nazivi "opciono supstituisan" i "supstituisan ili nesupstituisan" mogu da se koriste kao sinonimi da ukažu da određena opisana grupa može da bude bez ne-vodonik supstituenata (to jest, nesupstituisana) ili grupa može da ima jedan ili više ne-vodonik supstituenata (to jest, supstituisana). Ukoliko nije drugačije navedeno, ukupan broj supstituenata koji može da bude prisutan je jednak broju prisutnih H atoma u nesupstituisanom obliku opisane grupe, sve dok takva supstitucija ima hemijskog smisla. Kada je opcioni supstituent vezan preko dvostruke veze kao što je okso (=O) supstituent, grupa zauzima dve raspoložive valence, tako da je broj
2
drugih supstituenata koji mogu da se uključe smanjen za dva. U slučaju kada su opcioni supstituenti nezavisno izabrani sa liste alternativa, izabrane grupe mogu da budu iste ili različite.
[0079] U jednom aspektu, opisano je jedinjenje formule (I):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde:
U je N ili CR<3>;
V je N ili CR<4>;
L je C1-C4alkilen linker;
M je veza ili -O-;
R<1>je C1-C8alkil, C1-C8alkoksi, halo, -OH, -CN ili -NR<7>R<8>, gde je svaki navedeni C1-C8alkil ili C1-C8alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više R<21>;
R<2>je izabran iz grupe koja sadrži H, C1-C8alkil, C1-C8alkoksi, -OR<6>, -NR<7>R<8>, -C(O)NR<7>R<8>, -SO2NR<7>R<8>, -NR<7>SO2R<8>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril, gde je svaki navedeni C1-C8alkil ili C1-C8alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više R<22>a svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više R<32>;
R<3>je H, C1-C8alkil, C1-C8alkoksi, halo, -OH, -CN ili -NR<7>R<8>, gde je svaki navedeni C1-C8alkil ili C1-C8alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više R<23>;
R<4>je izabran iz grupe koja sadrži H, halo, C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril, 5-12 člani heteroaril, -(C1-C4alkil)R<z>, -OR<x>, -CN, -C(O)R<x>, -CO2R<x>, -C(O)NR<x>R<y>, -SR<x>, -SOR<x>, -SO2R<x>, -SO2NR<x>R<y>, -NO2, -NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)R<y>,
2
-NR<x>C(O)NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)OR<y>, -NR<x>SO2R<y>, -NR<x>SO2NR<x>R<y>, -OC(O)R<x>i -OC(O)NR<x>R<y>;
svaki R<x>i R<y>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži H, C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril; ili R<x>i R<y>mogu da budu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril prsten, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S;
svaki R<z>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril; i
gde je svaki navedeni C1-C8alkil u R<4>, R<x>ili R<y>a svaki navedeni C1-C4alkil u (C1-C4alkil)R<z>je opciono supstituisan sa jednim ili više R<24>a svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril u R<4>, R<x>, R<y>, R<z>ili R<x>i R<y>uzetih zajedno je opciono supstituisan sa jednim ili više R<34>;
svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, -CN, -NR<9>R<10>i -C(O)NR<9>R<10>, gde je svaki navedeni C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, C1-C4alkoksi, -CN, -NR<9>R<10>i -C(O)NR<9>R<10>;
R<6>je -(CR<11>R<12>)n-R<13>;
svaki R<7>i R<8>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži H, C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril; ili
R<7>i R<8>mogu da budu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; gde je svaki navedeni C1-C8alkil u R<7>ili R<8>je opciono supstituisan sa jednim ili više R<27>a svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril u R<7>, R<8>ili R<7>i R<8>uzetih zajedno je opciono supstituisan sa jednim ili više R<37>;
svaki R<9>i R<10>je nezavisno H ili C1-C4alkil; ili
R<9>i R<10>mogu da budu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; gde je svaki navedeni C1-C4alkil u R<9>ili R<10>i svaki navedeni 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril u R<9>i R<10>uzetih zajedno
2
opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2; svaki R<11>i R<12>je nezavisno H, halo ili C1-C4alkil, gde je svaki navedeni C1-C4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više R<22>;
R<13>je izabran iz grupe koja sadrži C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril, gde je svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više R<32>;
m je 0 do 4;
n je 0 do 4;
svaki R<21>, R<22>, R<23>i R<24>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, C1-C8alkil, -CN, =O, -C(O)R<e>, -CO2R<e>, -C(O)NR<e>R<f>, -OR<e>, -SR<e>, -SOR<e>, -SO2R<e>, -SO2NR<e>R<f>, -NO2, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>SO2R<f>, -NR<e>SO2NR<e>R<f>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril;
svaki R<e>i R<f>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži H, C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril; ili R<e>i R<f>mogu da budu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril prsten, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S;
gde je svaki navedeni C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril u R<21>, R<22>, R<23>, R<24>, R<e>, R<f>ili R<e>i R<f>uzetih zajedno opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6, alkil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2;
svaki R<27>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OH, C1-C4alkoksi, -CN, -NR<9>R<10>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril, gde je svaki navedeni C1-C4alkoksi, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6alkil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2;
svaki R<32>, R<34>i R<37>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, C1-C8alkil,
-CN, =O, -C(O)R<c>, -CO2C<c>, -C(O)NR<c>R<d>, -OR<c>, -SR<c>, -SOR<c>, -SO2R<c>, -SO2NR<c>R<d>, -NO2, -NR<c>R<d>, -NR<c>C(O)R<d>, -NR<c>C(O)NR<c>R<d>, -NR<c>C(O)OR<d>, -NR<c>SO2R<d>, -NR<c>SO2NR<c>R<d>, -OC(O)R<c>, -C(O)NR<c>R<d>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril;
svaki R<c>i R<d>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži H, C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril; ili R<c>i R<d>mogu da budu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril prsten, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S;
gde je svaki navedeni C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril u R<32>, R<34>, R<37>, R<c>, R<d>ili R<c>i R<d>uzetih zajedno opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6, alkil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2;
X i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril, 5-12 člani heteroaril, halo, CN, -C(O)R<a>, -CO2R<a>, -C(O)NR<a>R<b>, -SR<a>, -SOR<a>, -SO2R<a>, -SO2NR<a>R<b>, -NO2, -NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)R<b>, -NR<a>C(O)NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)OR<a>, -NR<a>SO2R<b>, -NR<a>SO2NR<a>R<b>-OR<a>, -OC(O)R<a>ili -OC(O)NR<a>R<b>;
gde je svaki navedeni C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halo, -CN, -C(O)R<a>, -CO2R<a>, C(O)NR<a>R<b>, -SR<a>, -SOR<a>, -SO2R<a>, -SO2NR<a>R<b>, -NO2, -NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)R<b>, -R<a>C(O)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)OR<a>-NR<a>SO2R<b>, -NR<a>SO2NR<a>R<b>, -OR<a>, -OC(O)R<a>, -OC(O)NR<a>R<b>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril;
svaki R<a>i R<b>je nezavisno H, C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril, gde je svaki navedeni C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani
1
heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halo, C1-C4alkil, -OR<14>, -NR<14>2, -CO2R<14>, -C(O)NR<14>2, -SO2R<14>i -SO2NR142, gde je svaki R14 nezavisno H ili C1-C4alkil; ili
R<a>i R<b>mogu da budu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S, gde je navedeni heterociklil ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6, alkil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2; i
Y je H, halo, -OH ili C1-C4alkoksi.
[0080] U jedinjenjima formule (I), svaki U i V je nezavisno izabran od N i supstituisanog atoma ugljenika (CR<3>i CR<4>, tim redom), tako da jezgro prstena koji sadrži U i V može da bude i fenil, piridinil ili piridazinil prsten. U nekim ostvarenjima formule (I), ne više od jedan U i V je N. U drugim ostvarenjima formule (I), oba U i V su N. U drugim ostvarenjima formule (I), jedan od U i V je N. U čak drugim ostvarenjima, ni jedan od U ili V nije N.
[0081] U jednom ostvarenju formule (I), U je CR<3>i V je CR<4>, tako da je prsten koji sadrži U i V fenil prsten. U nekim takvim ostvarenjima, R<3>je H ili F, preferirano H.
[0082] U još jednom ostvarenju formule (I), U je N i V je CR<4>, tako da je prsten koji sadrži U i V [4,3-c]-kondenzovani piridin prsten.
[0083] U još jednom ostvarenju formule (I), U je CR<3>i V je N, tako da je prsten koji sadrži U i V [3,2-c]-kondenzovani piridin prsten. U nekim takvim ostvarenjima, R<3>je H ili F, preferirano H.
[0084] U jedinjenjima formule (I), L je C1-C4alkilen linker. U preferiranim ostvarenjima, L je C2-C3alkilen linker. U nekim specifičnim ostvarenjima, L je metilen, etilen ili propilen linker. U nekim preferiranim ostvarenjima, L je etilen linker. U drugim preferiranim ostvarenjima, L je propilen linker.
[0085] U nekim ostvarenjima formule (I), L je C1-C4alkilen linker i m je 0, tako da je alkilen linker L nesupstituisan. U drugim ostvarenjima, m je ceo broj od 1 do 4, tako da je alkilen
2
linker L supstituisan sa 1-4 R<5>grupa. U jednom preferiranom ostvarenju, L je etilen linker i m je 0. U narednom preferiranom ostvarenju, L je propilen linker i m je 0.
[0086] U jedinjenjima formule (I), M je veza ili -O-. U nekim preferiranim ostvarenjima, M je veza. U drugim preferiranim ostvarenjima, M je -O-.
[0087] U nekim ostvarenjima formule (I), L je C1-C4alkilen linker i M je veza. U nekim ostvarenjima, L je C2-C3alkilen linker i M je veza. U drugim ostvarenjima, L je metilen, etilen ili propilen linker i M je veza. U nekim takvim ostvarenjima, L je etilen linker i M je veza. U drugim takvim ostvarenjima, L je propilen linker i M je veza.
[0088] U narednim ostvarenjima, L je C1-C4alkilen linker, M je veza i m je 0, tako da je alkilen linker L nesupstituisan. U drugim ostvarenjima, L je C1-C4alkilen linker, M je veza i m je ceo broj od 1 do 4, tako da je alkilen linker L supstituisan sa 1 do 4 R<5>grupa. U nekim takvim ostvarenjima, L je C2-C3alkilen linker. U drugim takvim ostvarenjima, L je metilen, etilen ili propilen linker.
[0089] U nekim ostvarenjima formule (I), L je C1-C4alkilen linker i M je -O-. U nekim ostvarenjima, L je C2-C3alkilen linker i M je -O-. U drugim ostvarenjima, L je metilen, etilen ili propilen linker i M je -O-. U nekim takvim ostvarenjima, L je etilen linker i M je -O-. U drugim takvim ostvarenjima, L je propilen linker i M je -O-.
[0090] U narednim ostvarenjima, L je C1-C4alkilen linker, M je -O- i m je 0, tako da je alkilen linker L nesupstituisan. U drugim ostvarenjima, L je C1-C4alkilen linker, M je -O- i m je ceo broj od 1 do 4, tako da je alkilen linker L supstituisan sa 1 do 4 R<5>grupa. U nekim takvim ostvarenjima, L je C2-C3alkilen linker. U drugim takvim ostvarenjima, L je metilen, etilen ili propilen linker.
[0091] U jedinjenjima formule (I), svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, -CN, -NR<9>R<10>i -C(O)NR<9>R<10>, gde je svaki navedeni C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, C1-C4alkoksi, -CN, -NR<9>R<10>i -C(O)NR<9>R<10>.
[0092] Kada R<5>uključuje -NR<9>R<10>ili -C(O)NR<9>R<10>, svaki R<9>i R<10>je nezavisno H ili C1-C4alkil; ili R<9>i R<10>mogu da budu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S. Svaki navedeni C1-C4alkil u R<9>ili R<10>i svaki navedeni 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril u R<9>i R<10>uzetih zajedno je opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2.
[0093] U nekim ostvarenjima, svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OH i C1-C4alkil. U nekim takvim ostvarenjima, svaki R<5>je halo, preferirano fluor. U jednom ostvarenju, m je 1 a R<5>je F. U drugom ostvarenju, m je 2 a svaki R<5>je F. U nekim takvim ostvarenjima, m je 2, svaki R<5>je F a R<5>grupe su udvojeno disupstituisane na jednom atomu ugljenika u L. U drugim ostvarenjima, m je 1 ili 2 a svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -OH, =O, C1-C4alkil i C1-C4alkoksi, gde je svaki navedeni C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta halo, -OH ili C1-C4alkoksi grupe. U nekim ostvarenjima, m je 1 ili 2 a R<5>je -OH, metil ili metoksi.
[0094] U jedinjenjima formule (I), R<1>je C1-C8alkil, C1-C8alkoksi, halo, -OH, -CN ili -NR<7>R<8>, gde je svaki navedeni C1-C8alkil ili C1-C8alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više R<21>. U nekim takvim ostvarenjima, navedeni C1-C8alkil ili C1-C8alkoksi je opciono supstituisan sa 1 do 3 R<21>grupe. U nekim takvim ostvarenjima, R<1>je C1-C4alkil ili halo, gde je navedeni C1-C4alkil opciono supstituisan sa 1 do 3 R<21>grupe. U drugim ostvarenjima, R<1>je nesupstituisani C1-C4alkil ili halo.
[0095] U nekim ostvarenjima formule (I), R<1>je halo, preferirano hlor (Cl) ili fluor (F). U drugim ostvarenjima formule (I), R<1>je C1-C8alkil, gde je C1-C8alkil opciono supstituisan sa 1 do 3 R<21>grupe. U nekim ostvarenjima, R<1>je opciono supstituisani C1-C4alkil. U specifičnim ostvarenjima, R<1>je nesupstituisani C1-C4alkil, preferirano metil ili etil. U specifičnim ostvarenjima, R<1>je metil, etil, hlor ili fluor. U preferiranim ostvarenjima, R<1>je metil. U drugim preferiranim ostvarenjima, R<1>je Cl.
[0096] U jedinjenjima formule (I), R<2>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži H, C1-C8alkil, C1-C8alkoksi, -OR<6>, -NR<7>R<8>, -C(O)NR<7>R<8>, -SO2NR<7>R<8>, -NR<7>SO2R<8>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril, gde je svaki navedeni C1-C8alkil ili C1-C8alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više R<22>a svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više R<32>. U nekim ostvarenjima, navedeni C1-C8alkil ili C1-C8alkoksi je opciono supstituisan sa 1 do 3 R<22>grupe a svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril je opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe.
[0097] U jednom ostvarenju, R<2>je C1-C8alkil, gde je navedeni C1-C8alkil opciono supstituisan sa jednim ili više R<22>grupa. U nekim ostvarenjima, R<2>je C1-C8alkil opciono supstituisan sa 1 do 3 R<22>grupe. U nekim takvim ostvarenjima, R<2>je C1-C4alkil opciono supstituisan sa 1 do 3 R<22>. U specifičnim ostvarenjima, R<2>je C1-C4alkil opciono supstituisan sa 1 do 3 R<22>grupe nezavisno izabranih od halo, -C(O)NR<e>R<f>, -OR<e>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>i
4
-NR<e>SO2R<f>gde su R<e>i R<f>definisani kao u gore datoj formuli (I). U nekim takvim ostvarenjima, R<e>i R<f>su nezavisno H ili C1-C4alkil. U drugim ostvarenjima, R<e>i R<f>su uzeti zajedno da formiraju 4-6 člani heterociklil prsten izabran od azetidinila, pirolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila ili tiomorfolinila, koji je svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi- C1-C6alkil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2.
[0098] U nekim ostvarenjima formule (I), R<2>je C1-C8alkoksi, gde je navedeni C1-C8alkoksi opciono supstituisan sa jednom ili više R<22>grupa. U nekim ostvarenjima, R<2>je C1-C8alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 5 R<22>grupa. U drugim ostvarenjima, R<2>je C1-C8alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 4 R<22>grupe. U drugim ostvarenjima, R<2>je C1-C8alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 3 R<22>grupe.
[0099] U nekim takvim ostvarenjima, svaki R<22>je nezavisno halo ili -OH, preferirano fluor ili -OH. U specifičnim ostvarenjima, navedeni C1-C8alkoksi je metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n-butoksi, sec-butoksi ili terc-butoksi, od kojih svaki može nezavisno da bude supstituisan sa 1 do 5 fluora ili OH grupa, sve do broja atoma vodonika. U nekim ostvarenjima, navedeni C1-C8alkoksi je metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n-butoksi, sec-butoksi ili terc-butoksi. U jednom ostvarenju, R<2>je izopropoksi. U drugom ostvarenju, R<2>je etoksi. U čak još nekom ostvarenju, R<2>je sec-butoksi.
[0100] U narednim ostvarenjima, R<2>je C1-C8alkoksi nezavisno supstituisan sa 1 do 5 fluora ili -OH grupa. Ostvarenja u kojima je navedeni C1-C8alkoksi supstituisan sa najmanje jednim F može takođe da bude označena kao C1-C8fluoroalkoksi grupa. U primere C1-C8fluoroalkoksi grupa spadaju, bez ograničenja, grupe 1,1-difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, 1-(trifluorometil)etoksi, 1,1,1-(trifluoropropan-2-il)oksi, 3,3,4,4-tetrafluorobutoksi, 3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropoksi, 1,1-difluoropropan-2-il)oksi i 2,2-difluoroetoksi.
[0101] U drugom ostvarenju, R<2>je C1-C8alkoksi supstituisan sa 1 do 5 R<22>grupa nezavisno izabranih od halo, -C(O)NR<e>R<f>i -OR<e>, gde su R<e>i R<f>nezavisno H ili C1-C4alkil.
[0102] U čak još nekom ostvarenju, R<2>je -OR<6>, gde je R<6>-(CR<11>R<12>)n-R<13>, gde je n 0 do 4. U takvim jedinjenjima, svaki R<11>i R<12>je nezavisno H, halo ili C1-C4alkil, gde je svaki navedeni C1-C4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više R<22>. Preferirano, svaki R<11>i R<12>je nezavisno H, halo ili nesupstituisani C1-C4alkil. U specifičnim ostvarenjima, svaki R<11>i R<12>je nezavisno H ili metil. U prethodnim ostvarenjima, R<13>je izabran iz grupe koja sadrži C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril, gde je svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više R<32>. U nekim takvim ostvarenjima, n je 0 i R<13>je C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril, gde svaki -OR<6>uključuje C3-C8cikloalkioksi, 3-12 člani heterocikloksi, C6-C12ariloksi ili 5-12 člani heteroariloksi grupu, tim redom, od kojih svaka može da bude opciono supstituisana sa jednim ili više R<32>. U čestim ostvarenjima, n je 1 ili 2 i R<13>je 5-12 člani heteroaril, opciono supstituisan sa jednim ili više R<32>.
[0103] U drugom ostvarenju, R<2>je izabran iz grupe koja sadrži -NR<7>R<8>, -C(O)NR<7>R<8>, -SO2NR<7>R<8>i -NR<7>SO2R<8>, gde je svaki R<7>i R<8>nezavisno izabran iz grupe koja sadrži H, C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril; ili R<7>i R<8>mogu da budu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; gde je svaki navedeni C1-C8alkil u R<7>ili R<8>opciono supstituisan sa jednim ili više R<27>a svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril u R<7>, R<8>ili R<7>i R<8>uzetih zajedno opciono supstituisan sa jednim ili više R<37>. U nekim takvim ostvarenjima, svaki R<37>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2. U nekim takvim ostvarenjima, kada R<2>ukjučuje -NR<7>R<8>, -C(O)NR<7>R<8>ili -SO2NR<7>R<8>, svaki R<7>i R<8>je nezavisno H ili C1-C4alkil.
[0104] U još jednom ostvarenju formule (I), R<2>je 5-12 člani heteroaril, gde je navedeni heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više R<32>. U nekim takvim ostvarenjima, navedeni 5-12 člani heteroaril je opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe.
[0105] U nekim ostvarenjima, R<2>je 5-6 člani heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U nekim takvim ostvarenjima, navedeni 5-6 člani heteroaril je izabran iz grupe koja sadrži pirazolil, imidazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tienil, tiazolil, izotiazolil, furanil, oksazoil, izoksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil i piridazinil, koji svaki može opciono da bude supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U drugim takvim ostvarenjima, navedeni 5-6 člani heteroaril je izabran iz grupe koja sadrži pirazolil, imidazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tienil, tiazolil, izotiazolil, furanil, oksazoil, izoksazolil, oksadiazolil ili tiadiazolil, koji svaki može opciono da bude supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U jednom preferiranom ostvarenju, navedeni 5-6 člani heteroaril je izabran iz grupe koja sadrži pirazolil, imidazolil, pirolil, triazolil, piridinil i pirimidinil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U narednom preferiranom ostvarenju, navedeni 5-6 člani heteroaril je pirazolil ili triazolil, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U narednom preferiranom ostvarenju, navedeni 5-6 člani heteroaril je pirazolil, izoksazoil ili triazolil, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe.
[0106] U specifičnim ostvarenjima, R<2>može da bude izabran od sledećih 5-6 članih heteroaril grupa, gde zvezdica (*) predstavlja tačku vezivanja za osnovnu molekulu a opcioni supstituent R<32>grupa može da bude prisutan na bilo kom atomu heteroaril prstena (N ili C) koji ima H atom u svom nesupstituisanom obliku:
gde je p 0, 1, 2 ili 3; q je 0, 1 ili 2; r je 0 ili 1; i s je 0, 1, 2, 3 ili 4.
[0107] U narednim ostvarenjima, R<2>može da bude izabran od narednih 5-članih heteroaril grupa, gde zvezdica (*) predstavlja tačku vezivanja za osnovnu molekulu a opcioni supstituent R<32>grupa može da bude prisutan na bilo kom atomu heteroaril prstena (N ili C) koji ima H atom u svom nesupstituisanom obliku, uključujući tautomerne oblike:
gde je p je 0, 1, 2 ili 3; q je 0, 1 ili 2.
[0108] U specifičnim ostvarenjima, R<2>može da bude izabran od narednih 5-članih heteroaril grupa, gde zvezdica (*) predstavlja tačku vezivanja za osnovnu molekulu:
[0109] U drugom ostvarenju, R<2>je 3-12 člani heterociklil, gde je navedeni heterociklil opciono supstituisan sa jednim ili više R<32>. U nekim ostvarenjima, navedeni heterociklil je opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U nekim takvim ostvarenjima, navedeni 3-12 člani heterociklil je izabran iz grupe koja sadrži azetidinil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, 2-oksa-5-azabiciklo[2.2.1]heptanil, 3-oksa-8-azabiciklo[3.2.1]oktanil, dihidropiranil, tetrahidrofuranil i tetrahidropiranil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe.
[0110] U čak još nekom ostvarenju, R<2>je C6-C12aril, gde je navedeni aril opciono supstituisan sa jednim ili više R<32>. U nekim takvim ostvarenjima, navedeni aril je opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U specifičnim ostvarenjima, navedeni aril je izabran iz grupe koja sadrži fenil, bifenil, naftil, indanil, indenil i tetrahidronaftil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe.
[0111] U drugom ostvarenju, R<2>je C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan sa jednim ili više R<32>. U nekim takvim ostvarenjima, navedeni C3-C8cikloalkil je opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U specifičnim ostvarenjima, navedeni cikloalkil je izabran iz grupe koja sadrži ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe.
[0112] U jedinjenjima formule (I), R<3>je H, C1-C8alkil, C1-C8alkoksi, halo, -OH, -CN ili -NR<7>R<8>, gde je svaki navedeni C1-C8alkil ili C1-C8alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više R<23>. U nekim ostvarenjima, navedeni C1-C8alkil ili C1-C8alkoksi je opciono supstituisan sa 1 do 3 R<23>grupe. U nekim ostvarenjima, R<3>je C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 R<23>grupe. U nekim takvim ostvarenjima, svaki C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, je opciono supstituisan sa 1 do 3 R<23>grupe izabrane od halo, -OH ili C1-C4alkoksi. U specifičnim ostvarenjima, R<3>je -OMe. U nekom drugom ostvarenju, R<3>je H ili halo, preferirano H ili F. U preferiranim ostvarenjima, R<3>je H. U drugim ostvarenjima, R<3>je F. U još nekim drugim ostvarenjima, R<3>je -CN.
[0113] U jedinjenjima formule (I), R<4>je izabran iz grupe koja sadrži H, halo, C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril, 5-12 člani heteroaril, -(C1-C4alkil)R<z>, -OR<x>, -CN, -C(O)R<x>, -CO2R<x>, -C(O)NR<x>R<y>, -SR<x>, -SOR<x>, -SO2R<x>, -SO2NR<x>R<y>, -NO2, -NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)R<y>, -NR<x>C(O)NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)OR<y>, -NR<x>SO2R<y>, -NR<x>SO2NR<x>R<y>, -OC(O)R<x>i -OC(O)NR<x>R<y>, kako je dalje definisano u prethodno datoj formuli (I).
[0114] Svaki R<x>i R<y>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži H, C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril ili R<x>i R<y>mogu da budu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril prsten, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S.
[0115] Svaki R<z>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril.
[0116] U svakom od prethodnih ostvarenja, svaki navedeni C1-C8alkil u R<4>, R<x>ili R<y>i svaki navedeni C1-C4alkil u (C1-C4alkil)R<z>je opciono supstituisan sa jednim ili više R<24>a svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril u R<4>, R<x>, R<y>, R<z>ili R<x>i R<y>uzetih zajedno je opciono supstituisan sa jednim ili više R<34>.
[0117] U jednom ostvarenju, R<4>je H, halo ili -CN. U nekim takvim ostvarenjima, R<4>je H. U drugim takvim ostvarenjima, R<4>je halo, preferirano Cl ili F. U drugim takvim ostvarenjima, R<4>je halo, preferirano Cl ili F. U drugim takvim ostvarenjima, R<4>je Cl ili Br. U još nekim takvim ostvarenjima, R<4>je -CN.
[0118] U drugom ostvarenju, R<4>je -C(O)NR<x>R<y>, gde su R<x>i R<y>definisani kao u gore datoj formuli (I). U nekim takvim ostvarenjima, R<x>i R<y>su nezavisno H ili C1-C4alkil.
[0119] U još jednom ostvarenju, R<4>je C1-C8alkil, opciono supstituisan sa jednim ili više R<24>. U nekim takvim ostvarenjima, R<4>je C1-C8alkil, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<24>grupe. U drugim takvim ostvarenjima, R<4>je C1-C4alkil, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<24>grupe. U nekim takvim ostvarenjima, R<4>je C1-C4alkil, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<24>grupe nezavisno izabrane iz grupe koja sadrži -OR<e>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril, od kojih je svaki dalje definisan i opciono supstituisan kako je opisano u formuli (I).
[0120] U drugom ostvarenju, R<4>je -(C1-C4alkil)-R<z>, gde je R<z>nezavisno izabran iz grupe koja sadrži C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril, gde je svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril u R<z>opciono supstituisan sa jednim ili više R<34>.
[0121] U jednom takvom ostvarenju, R<4>je -(C1-C4alkil)R<z>, gde je R<z>3-12 člani heterociklil i gde je navedeni 3-12 člani heterociklil u R<z>opciono supstituisan sa jednim ili više R<34>. U nekim takvim ostvarenjima, navedeni 3-12 člani heterociklil u R<z>je opciono supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe.
[0122] U drugom ostvarenju, R<4>je -(C1-C4alkil)R<z>, gde je R<z>5-12 člani heteroaril i gde je navedeni 5-12 člani heteroaril u R<z>opciono supstituisan sa jednim ili više R<34>. U nekim takvim ostvarenjima, navedeni 5-12 člani heteroaril u R<z>je opciono supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe. U nekim ostvarenjima, R<z>je 5-6 člani heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe.
[0123] U nekim ostvarenjima, kada je R<4>-(C1-C4alkil)-R<z>, deo -(C1-C4alkil) linkera koji formira deo -(C1-C4alkil)-R<z>je nesupstituisana C1-C4alkilen grupa izabrana od metilen, etilen, propilen ili butilen, vezana za R<z>. U nekim ostvarenjima, navedena -(C1-C4alkil) grupa je opciono supstituisana sa jednom ili više R<24>grupe. U drugim ostvarenjima, navedena -(C1-C4alkil) grupa je metilen, etilen, propilen ili butilen opciono supstituisana sa 1 do 3 R24 grupe.
[0124] U čak još nekom ostvarenju formule (I), R<4>je izabran iz grupe koja sadrži C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril, gde je svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril u R<4>opciono supstituisan sa jednim ili više R<34>.
[0125] U jednom takvom ostvarenju, R<4>je 3-12 člani heterociklil, opciono supstituisan sa jednim ili više R<34>. U nekim takvim ostvarenjima, navedeni 3-12 člani heterociklil je opciono supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe. U nekim ostvarenjima, navedeni 3-12 člani heterociklil je izabran iz grupe koja sadrži azetidinil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil i tiomorfolinil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe.
[0126] U drugom ostvarenju, R<4>je 5-12 člani heteroaril, opciono supstituisan sa jednim ili više R<34>. U nekim takvim ostvarenjima, navedeni 5-12 člani heteroaril je opciono supstituisan
4
sa 1 do 3 R<34>grupe. U nekim ostvarenjima, R<4>je 5-6 člani heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe.
[0127] U nekim ostvarenjima, navedeni 5-6 člani heteroaril u R<4>ili R<z>je izabran iz grupe koja sadrži pirazolil, imidazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tienil, tiazolil, izotiazolil, furanil, oksazoil, izoksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil prsten, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe.
[0128] U specifičnim ostvarenjima svake od ovde datih formula, R<4>može da bude izabran od sledećih 5-6 članih heteroaril grupa, gde zvezdica (*) predstavlja tačku vezivanja za osnovnu molekulu a opcioni supstituent R<34>grupa može da bude prisutan na bilo kom atomu heteroaril prstena (N ili C) koji ima H atom u svom nesupstituisanom obliku:
gde je p’ 0, 1, 2 ili 3;
q’ je 0, 1 ili 2;
r’ je 0 ili 1; i
s’ je 0, 1, 2, 3 ili 4.
[0129] U sledećem ostvarenju, R<4>je -OR<x>, gde je R<x>izabran iz grupe koja sadrži H, C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril, gde je svaki navedeni C1-C8alkil u R<x>opciono supstituisan sa jednim ili više R<24>a svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril u R<x>je opciono supstituisan sa jednim ili više R<34>.
[0130] U jedinjenjima formule (I), svaki R<7>i R<8>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži H, C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril. U tim ostvarenjima, svaki navedeni C1-C8alkil u R<7>ili R<8>je opciono supstituisan sa jednim ili više R<27>a svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril u R<7>ili R<8>je opciono supstituisan sa jednim ili više R<37>. U nekim ostvarenjima formule (I), svaki R<7>i R<8>je nezavisno H ili C1-C8alkil, gde je navedeni C1-C8alkil opciono supstituisan sa jednim ili više R<27>. U nekim takvim ostvarenjima, navedeni C1-C8alkil je opciono supstituisan sa 1 do 3 R<27>grupe.
[0131] U drugim ostvarenjima formule (I), R<7>i R<8>su uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S. U tim ostvarenjima, svaki navedeni 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril u R<7>i R<8>uzetih zajedno je opciono supstituisan sa jednim ili više R<37>.
[0132] U jedinjenjima formule (I), svaki R<21>, R<22>, R<23>i R<24>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, C1-C8alkil, -CN, =O, -C(O)R<e>, -CO2R<e>, -C(O)NR<e>R<f>, -OR<e>, -SR<e>, -SOR<e>, -SO2R<e>, -SO2NR<e>R<f>, -NO2, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>SO2R<f>, -NR<e>SO2NR<e>R<f>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril, kako je dalje definisano kao u formuli (I).
[0133] U nekim ostvarenjima formule (I), svaki R<e>i R<f>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži H, C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril.
[0134] U drugim ostvarenjima formule (I), R<e>i R<f>su uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril prsten, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S.
[0135] Svaki navedeni C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril u R<21>, R<22>, R<23>, R<24>, R<e>, R<f>ili R<e>i R<f>uzetih zajedno je opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6, alkil,-CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2.
[0136] U specifičnim ostvarenjima, svaki R<21>, R<22>, R<23>i R<24>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OR<e>, -CN, -NR<e>R<f>, -C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -SO2NR<e>R<f>i -NR<e>SO2R<f>, gde su R<e>i R<f>definisani kao prethodno u formuli (I). U nekim takvim ostvarenjima, svaki R<e>i R<f>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži H i C1-C4alkil, gde je navedeni C1-C4alkil opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, C1-C4alkoksi, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2.
[0137] U drugim takvim ostvarenjima, kada R<21>, R<22>, R<23>ili R<24>uključuju -NR<e>R<f>ili -C(O)NR<e>R<f>, svaki R<e>i R<f>je nezavisno H ili C1-C4alkil; ili R<e>i R<f>mogu da budu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S, gde je svaki navedeni 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6, alkil,-CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2.
[0138] U drugim ostvarenjima formule (I), svaki R<21>, R<22>, R<23>i R<24>je opciono supstituisani 3-12 člani heterociklil ili opciono supstituisani 5-12 člani heteroaril. U nekim ostvarenjima, navedeni 3-12 člani heterociklil ili navedeni 5-12 člani heteroaril je opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6, alkil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2.
[0139] U nekim ostvarenjima, svaki R<21>, R<22>, R<23>i R<24>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži Cl, F, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, NHSO2CH3i -N(CH3)SO2CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, opciono supstituisani 4-6 člani heterociklil, opciono supstituisani fenil i opciono supstituisani 5-6 člani heteroaril. U nekim takvim ostvarenjima, navedeni 4-6 člani heterociklil je azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil ili tiomorfolinil, od kojih svaki može opciono da bude supstituisan kako je definisano u formuli (I). U drugim takvim ostvarenjima, navedeni 5-6 člani heteroaril je opciono supstituisani pirazolil, imidazolil, pirolil, triazolil, piridinil ili pirimidinil. U nekim ostvarenjima, navedeni 4-6 člani heterociklil ili navedeni 5-6 člani heteroaril je opciono supstituisan sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, -CN -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2.
[0140] U jedinjenjima formule (I), R<27>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OH, C1-C4alkoksi, -CN, -NR<9>R<10>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril, gde je svaki navedeni C1-C4alkoksi, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana
4
iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6alkil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2. Kada je R<27>-NR<9>R<10>, svaki R<9>i R<10>je nezavisno H ili C1-C4alkil; ili R<9>i R<10>mogu da budu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; gde je svaki navedeni C1-C4alkil u R<9>ili R<10>i svaki navedeni 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril u R<9>i R<10>uzetih zajedno opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2.
[0141] U jedinjenjima formule (I), svaki R<32>, R<34>i R<37>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, C1-C8alkil, -CN, =O, -C(O)R<c>, -CO2R<c>, -C(O)NR<c>R<d>, -OR<c>, -SR<c>, -SOR<c>, -SO2R<c>, -SO2NR<c>R<d>, -NO2, -NR<c>R<d>, -NR<c>C(O)R<d>, -NR<c>C(O)NR<c>R<d>, -NR<c>C(O)OR<d>, -NR<c>SO2R<d>, -NR<c>SO2NR<c>R<d>, -OC(O)R<c>, -OC(O)NR<c>R<d>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril; svaki R<c>i R<d>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži H, C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril; ili R<c>i R<d>mogu da budu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril prsten, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; gde je svaki navedeni C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril u R<32>, R<34>, R<37>, R<c>, R<d>ili R<c>i R<d>uzetih zajedno opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6alkil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2.
[0142] U nekim takvim ostvarenjima, svaki R<32>, R<34>i R<37>je nezavisno halo, C1-C8alkil, -CN, -C(O)NR<c>R<d>, -NR<c>R<d>, -NR<c>C(O)R<d>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril, gde je navedeni C1-C8alkil opciono supstituisan sa -OH, -C1-C4alkoksi ili halo, svaki R<c>i R<d>je nezavisno H ili C1-C4alkil a svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril je opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6alkil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2.
[0143] U specifičnim ostvarenjima, svaki R<32>, R<34>i R<37>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 člani heterociklil, fenil i 5-6 člani heteroaril, gde je navedeni 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril opciono supstituisan kako je definisano u formuli (I). U specifičnim ostvarenjima, navedeni 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa jednim ili više halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi. U drugim specifičnim ostvarenjima, navedeni 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril su opciono supstituisani sa 1-3 supstituenta nezavisno izabrana od halo, -OH, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, -CN -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2.
[0144] U nekim takvim ostvarenjima, navedeni 4-6 člani heterociklil je azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil ili tiomorfolinil, od kojih svaki može opciono da bude supstituisan kako je definisano u formuli (I). U nekim takvim ostvarenjima, navedeni 5-6 člani heteroaril je opciono supstituisan pirazolil, imidazolil, pirolil, triazolil, piridinil ili pirimidinil. U drugim takvim ostvarenjima, navedeni 5-6 člani heteroaril je opciono supstituisani piridil ili pirimidinil. U još nekim takvim ostvarenjima, navedeni 5-6 člani heteroaril je opciono supstituisani pirazolil ili triazolil.
[0145] U jedinjenjima formule (I), X i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril, 5-12 člani heteroaril, halo, -CN, -C(O)R<a>, -CO2R<a>, -C(O)NR<a>R<b>, -SR<a>, -SOR<a>, -SO2R<a>, -SO2NR<a>R<b>, -NO2-NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)R<b>, -NR<a>C(O)NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)OR<a>, -NR<a>SO2R<b>, -NR<a>SO2NR<a>R<b>-OR<a>, -OC(O)R<a>i -OC(O)NR<a>R<b>; gde navedene alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterociklil, aril i heteroaril grupe mogu opciono da budu supstituisane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -CN, -C(O)R<a>, -CO2R<a>, -C(O)NR<a>R<b>, -SR<a>, -SOR<a>, -SO2R<a>, -SO2NR<a>R<b>, -NO2, -NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)R<b>, -NR<a>C(O)NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)OR<a>, -NR<a>SO2R<b>, -NR<a>SO2NR<a>R<b>, -OR<a>, -OC(O)R<a>, -OC(O)NR<a>R<b>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril; gde su R<a>i R<b>definisani kao prethodno u formuli (I).
[0146] U nekim ostvarenjima, X i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril, 5-12 člani heteroaril, od kojih svaki može opciono da bude supstituisan kako je prethodno opisano u formuli (I). U drugim ostvarenjima, X i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži -NR<a>R<b>i -OR<a>, gde su R<a>i R<b>definisani kao prethodno u formuli (I). U specifičnim ostvarenjima formule (I), X i Z su svaki nezavisno C1-C8alkil, preferirano C1-C4alkil, gde je navedeni alkil opciono supstituisan sa halo, -OH, C1-
4
C4alkoksi, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2. U preferiranim ostvarenjima, X i Z su svaki nezavisno C1-C4alkil.
[0147] U jedinjenjima formule (I), Y je H, halo, -OH ili C1-C4alkoksi. U specifičnim ostvarenjima, Y je H ili F. U nekim takvim ostvarenjima, Y je H. U drugim takvim ostvarenjima, Y je F. U drugim ostvarenjima, Y je OH. U još nekim drugim ostvarenjima, Y je C1-C4alkoksi.
[0148] U preferiranim ostvarenjima formule (I), X i Z su svaki nezavisno izabrani od C1-C8alkil i Y je H ili F. U još poželjnijim ostvarenjima formule (I), X i Z su svaki nezavisno izabrani od C1-C4alkil a Y je H.
[0149] U nekim ostvarenjima, jedinjenje formule (I) je jedinjenje formule (I-A), (I-B) ili (I-C):
gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, L, M, m, X, Y i Z definisani kao u formuli (I).
[0150] Ovde opisana ostvarenja u vezi sa formulom (I) i njihove kombinacije su takođe primenljiva na odgovarajuće grupe u formulama (I-A), (I-B) i (I-C).
[0151] U narednom aspektu, opisano je jedinjenje formule (II):
4
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
U je N ili CR<3>;
V je N ili CR<4>;
R<1>je C1-C8alkil, C1-C8alkoksi, halo, -OH, -CN ili -NR<7>R<8>, gde je svaki navedeni C1-C8alkil ili C1-C8alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više R<21>;
R<2>je izabran iz grupe koja sadrži H, C1-C8alkil, C1-C8alkoksi, -OR<6>, -NR<7>R<8>, -C(O)NR<7>R<8>, -SO2NR<7>R<8>, -NR<7>SO2R<8>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril, gde je svaki navedeni C1-C8alkil ili C1-C8alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više R<22>a svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril je opciono supstituisan sa jednim ili više R<32>;
R<3>je H, C1-C8alkil, C1-C8alkoksi, halo, -OH, -CN ili -NR<7>R<8>, gde je svaki navedeni C1-C8alkil ili C1-C8alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više R<23>;
R<4>je izabran iz grupe koja sadrži H, halo, C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril, 5-12 člani heteroaril, -(C1-C4alkil)R<z>, -OR<x>, -CN, -C(O)R<x>, -CO2R<x>, -C(O)NR<x>R<y>, -SR<x>, -SOR<x>, -SO2R<x>, -SOzNR<x>R<y>, -NO2-NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)R<y>, -NR<x>C(O)NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)OR<y>, -NR<x>SO2R<y>, -NR<x>SO2NR<x>R<y>, -OC(O)R<x>i -OC(O)NR<x>R<y>;
svaki R<x>i R<y>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži H, C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril; ili R<x>i R<y>mogu da budu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril prsten, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S;
svaki R<z>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril; i
gde je svaki navedeni C1-C8alkil u R<4>, R<x>ili R<y>i svaki navedeni C1-C4alkil u (C1-C4alkil)R<z>opciono supstituisan sa jednim ili više R<24>a svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril u R<4>, R<x>, R<y>, R<z>ili R<x>i R<y>uzetih zajedno opciono supstituisan sa jednim ili više R<34>;
4
svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, -CN, -NR<9>R<10>i -C(O)NR<9>R<10>, gde je svaki navedeni C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, C1-C4alkoksi, -CN, -NR<9>R<10>i -C(O)NR<9>R<10>;
R<6>je -(CR<11>R<12>)n-R<13>;
svaki R<7>i R<8>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži H, C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril; ili
R<7>i R<8>mogu da budu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; gde je svaki navedeni C1-C8alkil u R<7>ili R<8>opciono supstituisan sa jednim ili više R<27>a svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril u R<7>, R<8>ili R<7>i R<8>uzetih zajedno opciono supstituisan sa jednim ili više R<37>;
svaki R<9>i R<10>je nezavisno H ili C1-C4alkil; ili
R<9>i R<10>mogu da budu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; gde je svaki navedeni C1-C4alkil u R<9>ili R<10>i svaki navedeni 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril u R<9>i R<10>uzetih zajedno opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2; svaki R<11>i R<12>je nezavisno H, halo ili C1-C4alkil, gde je svaki navedeni C1-C4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više R<22>;
R<13>je izabran iz grupe koja sadrži C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril, gde je svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više R<32>;
m je 0 do 4;
n je 0 do 4;
svaki R<21>, R<22>, R<23>i R<24>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, C1-C8alkil, -CN, =O, -C(O)R<e>, -CO2R<e>, -C(O)NR<e>R<f>, -OR<e>, -SR<e>, -SOR<e>, -SO2R<e>, -SO2NR<e>R<f>, -NO2, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>SO2R<f>, -NR<e>SO2NR<e>R<f>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril;
4
svaki R<e>i R<f>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži H, C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril; ili
R<e>i R<f>mogu da budu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril prsten, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S;
gde je svaki navedeni C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril u R<21>, R<22>, R<23>, R<24>, R<e>, R<f>ili R<e>i R<f>uzetih zajedno opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6alkil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2;
svaki R<27>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OH, C1-C4alkoksi, -CN, -NR<9>R<10>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril, gde je svaki navedeni C1-C4alkoksi, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6alkil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2; svaki R<32>, R<34>i R<37>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, C1-C8alkil, -CN, =O, -C(O)R<c>, -CO2R<c>, -C(O)NR<c>R<d>, -OR<c>, -SR<c>, -SOR<c>, -SO2R<c>, -SO2NR<c>R<d>, -NO2-NR<c>R<d>, -NR<c>C(O)R<d>, -NR<c>C(O)NR<c>R<d>, -NR<c>C(O)OR<d>, -NR<c>SO2R<d>, -NR<c>SO2NR<c>R<d>, -OC(O)R<c>, -OC(O)NR<c>R<d>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril;
svaki R<c>i R<d>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži H, C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril; ili
R<c>i R<d>mogu da budu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril prsten, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S;
gde je svaki navedeni C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril u R<32>, R<34>, R<37>, R<c>, R<d>ili R<c>i R<d>uzetih zajedno opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6alkil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2;
4
X i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril, 5-12 člani heteroaril, halo, CN, -C(O)R<a>, -CO2R<a>, -C(O)NR<a>R<b>, -SR<a>, -SOR<a>, -SO2R<a>, -SO2NR<a>R<b>, -NO2, -NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)R<b>, -NR<a>C(O)NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)OR<a>, -NR<a>SO2R<b>, -NR<a>SO2NR<a>R<b>-OR<a>, -OC(O)R<a>ili -OC(O)NR<a>R<b>;
gde je svaka navedena C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člana heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člana heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halo, -CN, -C(O)R<a>, -CO2R<a>, -C(O)NR<a>R<b>, -SR<a>, -SOR<a>, -SO2R<a>, -SO2NR<a>R<b>, -NO2, -NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)R<b>, -NR<a>C(O)NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)OR<a>, -NR<a>SO2R<b>, -NR<a>SO2NR<a>R<b>, -OR<a>, -OC(O)R<a>, -OC(O)NR<a>R<b>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril;
svaki R<a>i R<b>je nezavisno H, C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril, gde je svaki navedeni C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halo, C1-C4alkil, -OR<14>, -NR<14>2, -CO2R<14>, -C(O)NR<14>2, -SO2R<14>i -SO2NR142, gde je svaki R14 nezavisno H ili C1-C4alkil; ili
R<a>i R<b>mogu da budu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S, gde je navedeni heterociklil ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6alkil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2; i
Y je H, halo, -OH ili C1-C4alkoksi.
[0152] Ovde opisana ostvarenja sa formulom (I) i njihove kombinacije, su takođe primenljive na odgovarajuće grupe u formuli (II).
[0153] U jedinjenjima formule (II), U je N ili CR<3>i V je N ili CR<4>a U i V su nezavisno izabrani.
[0154] U čestim ostvarenjima formule (II), U je CR<3>i V je CR<4>, tako da je prsten koji sadrži U i V fenil prsten. Ovakva 3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on jedinjenja su ponekad predstavljena formulom (II-A). U nekim takvim ostvarenjima, R<3>je H ili halo, preferirano H ili F i još poželjnije H.
[0155] U još jednom ostvarenju formule (II), U je N i V je CR<4>, tako da je prsten koji sadrži U i V [4,3-c]-kondenzovani piridin prsten. Ovakva 3,4-dihidro-2,6-naftaridin-1(2H)-on jedinjenja su ponekad predstavljena formulom (II-B).
[0156] U još jednom ostvarenju formule (II), U je CR<3>i V je N, tako da je prsten koji sadrži U i V [3,2- c]-kondenzovani piridin prsten. Ovakva 7,8-dihidro-1,6-naftaridin-5(6H)-on jedinjenja su ponekad predstavljena formulom (II-C). U nekim takvim ostvarenjima, R<3>je H ili halo, preferirano H ili F i još poželjnije H.
[0157] U čestim ostvarenjima formule (II), m je 0 a R<5>nema. U nekim ostvarenjima formule (II), m je 1 ili 2 i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OH i C1-C4alkil. U nekim ostvarenjima, m je 1 ili 2 i R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži F, -OH i metil.
[0158] U nekim ostvarenjima formule (II), R<1>je C1-C4alkil ili halo, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<21>grupe. U nekim takvim ostvarenjima, R<1>je halo, preferirano Cl ili F. U drugim takvim ostvarenjima, R<1>je C1-C4alkil, gde je navedeni C1-C4alkil opciono supstituisan sa 1 do 3 R<21>grupe. U specifičnim ostvarenjima, R<1>je nesupstituisani C1-C4alkil, preferirano metil ili etil. U specifičnim ostvarenjima, R<1>je metil, etil, hlor ili fluor. U preferiranim ostvarenjima, R<1>je Cl. U drugim preferiranim ostvarenjima, R<1>je metil.
[0159] U nekim ostvarenjima formule (II), R<2>je C1-C8alkoksi, opciono supstituisan sa 1 do 5 R<22>grupa. U drugim ostvarenjima, R<2>je C1-C4alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 5 R22 grupa. U drugim ostvarenjima, R<2>je C1-C4alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 3 R<22>grupe. U nekim takvim ostvarenjima, svaki R<22>je nezavisno izabran od halo ili -OH, preferirano F ili -OH. U drugim takvim ostvarenjima, svaki R<22>je nezavisno izabran od halo, -C(O)NR<e>R<f>i -OR<e>, gde su R<e>i R<f>nezavisno H ili C1-C4alkil.
[0160] U specifičnim ostvarenjima formule (II), R<2>je metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n-butoksi, sec-butoksi ili terc-butoksi, od kojih svaki može nezavisno da bude supstituisan sa 1 do 5 fluora ili OH grupa, sve do broja atoma vodonika. U nekim ostvarenjima, R<2>je metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n-butoksi, sec-butoksi ili terc-butoksi. U jednom
1
ostvarenju, R<2>je izopropoksi. U drugom ostvarenju, R<2>je etoksi. U čak još nekom ostvarenju, R<2>je sec-butoksi.
[0161] U narednim ostvarenjima formule (II), R<2>je C1-C8fluoroalkoksi, to jest, C1-C8alkoksi grupa supstituisana sa 1 do 5 F, sve do broja atoma vodonika. U nekim takvim ostvarenjima, R<2>je C1-C4fluoroalkoksi, to jest, C1-C4alkoksi grupa supstituisana sa 1 do 5 F, sve do broja atoma vodonika. U specifičnim ostvarenjima, R<2>je 1,1-difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, 1-(trifluorometil)etoksi, 1,1,1-(trifluoropropan-2-il)oksi, 3,3,4,4-tetrafluorobutoksi, 3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropoksi, 1,1-difluoropropan-2-il)oksi ili 2,2-difluoroetoksi. U preferiranom ostvarenju formule (II), R<2>je C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoroalkoksi.
[0162] U još jednom ostvarenju formule (II), R<2>je 5-12 člani heteroaril, gde je navedeni heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U nekim ostvarenjima, R<2>je 5-6 člani heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U jednom preferiranom ostvarenju, R<2>je 5-6 člani heteroaril izabran iz grupe koja sadrži pirazolil, imidazolil, pirolil, triazolil, piridinil i pirimidinil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U nekim takvim ostvarenjima, R<2>je pirazolil ili triazolil opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U nekim ostvarenjima svakog od prethodnih, svaki R<32>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3,-CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril opciono supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani.
[0163] U drugim ostvarenjima formule (II), R<2>je C1-C8alkil, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<22>grupe. U nekim takvim ostvarenjima, R<2>je C1-C4alkil opciono supstituisan sa 1 do 3 R<22>. U specifičnim ostvarenjima, svaki R<22>je nezavisno izabran od halo, -C(O)NR<e>R<f>, -OR<e>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>i -NR<e>SO2R<f>gde su R<e>i R<f>definisani kao prethodno u formuli (I).
[0164] U narednim ostvarenjima formule (II), R<2>je OR<6>, gde je R<6>-(CR<11>R<12>)n-R<13>a n je 0 do 4. U takvim jedinjenjima, svaki R<11>i R<12>je nezavisno H, halo ili C1-C4alkil, gde je svaki navedeni C1-C4alkil opciono supstituisan sa jednim ili više R<22>. Preferirano, svaki R<11>i R<12>je nezavisno H, halo ili nesupstituisani C1-C4alkil. U specifičnim ostvarenjima, svaki R<11>i R<12>je nezavisno H ili metil. U prethodnim ostvarenjima, R<13>je izabran iz grupe koja sadrži C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril, gde je svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više R<32>, preferirano 1 do 3 R<32>. U nekim takvim ostvarenjima, n je 0 i R<13>je C3-
2
C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril, tako da -OR<6>uključuju C3-C8cikloalkioksi, 3-12 članu heterocikloksi, C6-C12ariloksi ili 5-12 članu heteroariloksi grupu, tim redom, od kojih svaka može opciono da bude supstituisana sa jednim ili više R<32>i preferirano 1 do 3 R<32>. U drugim ostvarenjima, n je 1 ili 2 i R<13>je 5-12 člani heteroaril, opciono supstituisan sa jednim ili više R<32>, preferirano 1 do 3 R<32>. U nekim ostvarenjima kada je R<2>-OR<6>, svaki R<32>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo i C1-C8alkil, gde je svaki navedeni C1-C8alkil opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6alkil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2.
[0165] U nekim ostvarenjima formule (II), R<3>je H, C1-C8alkil, C1-C8alkoksi ili halo. U specifičnim ostvarenjima, R<3>je H ili halo, preferirano H ili F. U preferiranim ostvarenjima, R<3>je H. U drugim ostvarenjima, R<3>je F.
[0166] U jednom ostvarenju formule (II), R<4>je H, halo ili -CN. U nekim takvim ostvarenjima, R<4>je H. U drugim takvim ostvarenjima, R<4>je halo, preferirano Cl ili F. U drugim takvim ostvarenjima, R<4>je Cl ili Br. U još nekim takvim ostvarenjima, R<4>je -CN.
[0167] U još jednom ostvarenju formule (II), R<4>je C1-C8alkil, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<24>. U nekim takvim ostvarenjima, R<4>je C1-C4alkil, opciono supstituisan sa 1 do 3 R24 grupe. U specifičnim ostvarenjima, svaki R<24>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OR<e>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril, koji je svaki dalje definisan i opciono supstituisan kako je opisano u formuli (I).
[0168] U čak još nekom ostvarenju formule (II), R<4>je izabran iz grupe koja sadrži C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril, gde je svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril u R<4>opciono supstituisan sa jednim ili više R<34>.
[0169] U preferiranom ostvarenju formule (II), R<4>je 5-12 člani heteroaril, opciono supstituisan sa jednim ili više R<34>. U nekim takvim ostvarenjima, navedeni 5-12 člani heteroaril je opciono supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe. U nekim ostvarenjima, R<4>je 5-6 člani heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe. U nekim takvim ostvarenjima, R<4>je izabran iz grupe koja sadrži pirazolil, imidazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tienil, tiazolil, izotiazolil, furanil, oksazoil, izoksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil prsten, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe.
[0170] U nekim ostvarenjima, kada je R<4>C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril, svaki R<34>je nezavisno halo, C1-C8alkil, -CN, -C(O)NR<c>R<d>, -NR<c>R<d>, -NR<c>C(O)R<d>, C3-C8cikloalkil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril, gde je navedeni C1-C8alkil opciono supstituisan sa -OH, -C1-C4alkoksi ili halo i svaki R<c>i R<d>je nezavisno H ili C1-C4alkil. U specifičnim ostvarenjima, svaki R<34>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril opciono supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani.
[0171] U prvom preferiranom ostvarenju formule (II), U je CR<3>i V je CR<4>a jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više sledećih preferiranih karakteristika:
R<1>je C1-C4alkil ili halo;
R<2>je C1-C8alkoksi, opciono supstituisan sa 1 do 5 R<22>grupa;
svaki R<22>je nezavisno halo ili -OH;
R<3>je H ili F;
R<4>je H, halo ili 5-12 člani heteroaril, gde je navedeni 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe;
svaki R<34>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril opciono supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani; m je 0 a R<5>nema; ili
m je 1 ili 2 i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OH i C1-C4alkil; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i
Y je H ili F.
[0172] U drugom preferiranom ostvarenju formule (II), U je CR<3>i V je CR<4>a jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više sledećih preferiranih karakteristika:
R<1>je C1-C4alkil ili halo;
R<2>je 5-6 člani heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe;
4
R<3>je H ili F;
R<4>je H, halo ili 5-12 člani heteroaril, gde je navedeni 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe;
svaki R<32>i R<34>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril opciono supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani; m je 0 i R<5>nema; ili
m je 1 ili 2 i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OH i C1-C4alkil; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i
Y je H ili F.
[0173] U trećem preferiranom ostvarenju formule (II), U je CR<3>i V je CR<4>a jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više sledećih preferiranih karakteristika:
R<1>je C1-C4alkil ili halo;
R<2>je 5-6 člani heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe;
R<3>je H;
R<4>je H ili halo;
svaki R<32>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, C1-C8alkil, -OR<c>, -SR<c>, -SO2R<c>i -NR<c>R<d>a svaki R<c>i R<d>je nezavisno H ili C1-C8alkil; ili
svaki R<32>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo i C1-C8alkil, gde je svaki navedeni C1-C8alkil opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6alkil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2; m je 0 i R<5>nema;
X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i
Y je H.
[0174] U četvrtom preferiranom ostvarenju formule (II), U je CR<3>i V je CR<4>a jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više sledećih preferiranih karakteristika:
R<1>je C1-C4alkil ili halo;
R<2>je OR<6>;
R<6>je -(CR<11>R<12>)n-R<13>;
n je 0 ili 1;
R<13>je 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril, gde je svaki navedeni 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>; ili
R<13>je 3-12 člani heterociklil, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>; ili
R<13>je 5-12 člani heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>; ili
R<13>je C3-C8cikloalkil, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>; ili
R<13>je C6-C12aril, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>;
R<3>je H;
R<4>je H ili halo;
svaki R<32>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, C1-C8alkil, -OR<c>, -SR<c>, -SO2R<c>i -NR<c>R<d>i svaki R<c>i R<d>je nezavisno H ili C1-C8alkil; ili
svaki R<32>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo i C1-C8alkil, gde je svaki navedeni C1-C8alkil opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6alkil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2; m je 0 i R<5>nema;
X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i
Y je H.
[0175] U petom preferiranom ostvarenju formule (II), U je CR<3>i V je CR<4>a jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više sledećih preferiranih karakteristika:
R<1>je C1-C4alkil ili halo;
R<2>je OR<6>;
R<6>je -(CR<11>R<12>)n-R<13>;
n je 0 ili 1;
R<13>je 3-12 člani heterociklil, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>;
R<3>je H;
R<4>je H ili halo;
svaki R<32>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo i C1-C8alkil, gde je svaki navedeni C1-C8alkil opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6alkil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2; m je 0 i R<5>nema;
X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i
Y je H.
[0176] U šestom preferiranom ostvarenju formule (II), U je CR<3>i V je CR<4>a jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više sledećih preferiranih karakteristika:
R<1>je C1-C4alkil ili halo;
R<2>je C1-C4alkoksi;
R<3>je H;
R<4>je H ili halo ili 5-12 člani heteroaril, gde je navedeni 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe;
svaki R<34>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril, gde je navedeni 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 3 halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani; m je 0 i R<5>nema;
X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i
Y je H.
[0177] U još jednom ostvarenju formule (II), U je N i V je CR<4>a jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više sledećih preferiranih karakteristika:
R<1>je C1-C4alkil ili halo;
R<2>je C1-C8alkoksi, opciono supstituisan sa 1 do 5 R<22>grupa;
svaki R<22>je nezavisno halo ili -OH;
R<4>je H, halo ili 5-12 člani heteroaril, gde je navedeni 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe;
svaki R<34>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril, gde je navedeni 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 3 halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani; m je 0 i R<5>nema; ili
m je 1 ili 2 i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OH i C1-C4alkil; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i
Y je H ili F.
[0178] U još jednom ostvarenju formule (II), U je N i V je CR<4>a jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više sledećih preferiranih karakteristika:
R<1>je C1-C4alkil ili halo;
R<2>je 5-6 člani heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe;
R<4>je H, halo ili 5-12 člani heteroaril, gde je navedeni 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe;
svaki R<32>i R<34>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril, gde je navedeni 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 3 halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani; m je 0 i R<5>nema; ili
m je 1 ili 2 i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OH i C1-C4alkil; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i
Y je H ili F.
[0179] U još jednom ostvarenju formule (II), U je CR<3>i V je N a jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više sledećih preferiranih karakteristika:
R<1>je C1-C4alkil ili halo;
R<2>je C1-C8alkoksi, opciono supstituisan sa 1 do 5 R<22>grupa;
svaki R<22>je nezavisno halo ili -OH;
R<3>je H ili F;
m je 0 i R<5>nema; ili
m je 1 ili 2 i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OH i C1-C4alkil; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i
Y je H ili F.
[0180] U sledećem ostvarenju formule (II), U je CR<3>i V je N a jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više sledećih preferiranih karakteristika:
R<1>je C1-C4alkil ili halo;
R<2>je 5-6 člani heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe;
R<3>je H ili F;
svaki R<32>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril opciono supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani; m je 0 i R<5>nema; ili
m je 1 ili 2 i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OH i C1-C4alkil; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i
Y je H ili F.
[0181] U nekim posebno preferiranim ostvarenjima formule (II), jedinjenja imaju kombinaciju od tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet ili dest preferiranih karakteristika u svakom od setova prethodno opisanih preferiranih ostvarenja.
[0182] U nekim ostvarenjima, jedinjenje formule (II) je jedinjenje formule (II-A), (II-B) ili (II-C):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, m, X, Y i Z definisani kao u formuli (I).
[0183] Ovde opisana ostvarenja u odnosu na formulu (II) i njihove kombinacije, su takođe primenljiva na odgovarajuće grupe u formulama (II-A), (II-B) i (II-C). Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (II-A) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kako se tvrdi u ovde datom patentnom zahtevu 1 ("Jedinjenje iz pronalaska").
[0184] U narednom aspektu, opisano je jedinjenje formule (III):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde su R<1>, R<2>, U, V, R<5>, m, X, Y i Z definisani kao u formuli (I).
[0185] Ovde opisana ostvarenja u odnosu na formulu (I) i njihove kombinacije, su takođe primenljiva na odgovarajuće grupe u formuli (III).
[0186] U jedinjenjima formule (III), U je N ili CR<3>a V je N ili CR<4>i U i V su nezavisno izabrani.
[0187] U čestim ostvarenjima formule (III), U je CR<3>i V je CR<4>, tako da je prsten koji sadrži U i V fenil prsten. Ovakva 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[c]azepin-1-on jedinjenja su ponekad predstavljena formulom (III-A). U nekim takvim ostvarenjima, R<3>je H ili halo, preferirano H ili F i još poželjnije H.
[0188] U još jednom ostvarenju formule (III), U je N i V je CR<4>, tako da je prsten koji sadrži U i V [4,3- c]-kondenzovani piridin prsten. Ovakva 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[4,3-c]azepin-5-on jedinjenja su ponekad predstavljena formulom (III-B).
[0189] U još jednom ostvarenju formule (III), U je CR<3>i V je N, tako da je prsten koji sadrži U i V [3,2-c]-kondenzovani piridin prsten. Ovakva 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirido[3,2-c]azepin-5-on jedinjenja su ponekad predstavljena formulom (III-C). U nekim takvim ostvarenjima, R<3>je H ili halo, preferirano H ili F i još poželjnije H.
[0190] U čestim ostvarenjima formule (III), m je 0 i R<5>nema. U nekim ostvarenjima formule (III), m je 1 ili 2 i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OH i C1-C4alkil. U nekim ostvarenjima, m je 1 ili 2 i R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži F, -OH i metil.
[0191] U nekim ostvarenjima formule (III), R<1>je C1-C4alkil ili halo, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<21>grupe. U nekim takvim ostvarenjima, R<1>je halo, preferirano Cl ili F. U drugim takvim ostvarenjima, R<1>je C1-C4alkil, gde je navedeni C1-C4alkil opciono supstituisan sa 1 do 3 R<21>grupe. U specifičnim ostvarenjima, R<1>je nesupstituisan C1-C4alkil, preferirano metil ili etil. U specifičnim ostvarenjima, R<1>je metil, etil, hlor ili fluor. U preferiranim ostvarenjima, R<1>je Cl. U drugim preferiranim ostvarenjima, R<1>je metil.
[0192] U nekim ostvarenjima formule (III), R<2>je C1-C8alkoksi, opciono supstituisan sa 1 do 5 R<22>grupa. U drugim ostvarenjima, R<2>je C1-C4alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 5 R22 grupa. U nekim takvim ostvarenjima, svaki R<22>je nezavisno izabran od halo ili
-OH, preferirano F ili -OH. U drugim takvim ostvarenjima, svaki R<22>je nezavisno izabran od halo, -C(O)NR<e>R<f>i -OR<e>, gde su R<e>i R<f>nezavisno H ili C1-C4alkil.
[0193] U specifičnim ostvarenjima formule (III), R<2>je metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n-butoksi, sec-butoksi ili terc-butoksi, od kojih svaki može nezavisno da bude supstituisan sa 1 do 5 fluora ili OH grupa, sve do broja atoma vodonika. U nekim ostvarenjima, R<2>je metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n-butoksi, sec-butoksi ili terc-butoksi. U jednom ostvarenju, R<2>je izopropoksi. U drugom ostvarenju, R<2>je etoksi. U čak još nekom ostvarenju, R<2>je sec-butoksi.
[0194] U narednim ostvarenjima formule (III), R<2>je C1-C8fluoroalkoksi, to jest, C1-C8alkoksi grupa supstituisana sa 1 do 5 F, sve do broja atoma vodonika. U nekim takvim ostvarenjima, R<2>je C1-C4fluoroalkoksi, to jest, C1-C4alkoksi grupa supstituisana sa 1 do 5 F, sve do broja atoma vodonika. U specifičnim ostvarenjima, R<2>je 1,1-difluorometoksi,
1
trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, 1-(trifluorometil)etoksi, 1,1,1-(trifluoropropan-2-il)oksi, 3,3,4,4-tetrafluoro-butoksi, 3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropoksi, 1,1-difluoropropan-2-il)oksi ili 2,2-difluoroetoksi. U preferiranom ostvarenju formule (III), R<2>je C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoroalkoksi.
[0195] U još jednom ostvarenju formule (III), R<2>je 5-12 člani heteroaril, gde je navedeni heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U nekim ostvarenjima, R<2>je 5-6 člani heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U jednom preferiranom ostvarenju, R<2>je 5-6 člani heteroaril izabran iz grupe koja sadrži pirazolil, imidazolil, pirolil, triazolil, piridinil i pirimidinil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U nekim takvim ostvarenjima, -R<2>je pirazolil ili triazolil opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U nekim ostvarenjima od svakog od prethodnog, svaki R<32>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril opciono supstituisani sa halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi.
[0196] U drugim ostvarenjima formule (III), R<2>je C1-C8alkil, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<22>grupe. U nekim takvim ostvarenjima, R<2>je C1-C4alkil opciono supstituisan sa 1 do 3 R<22>. U specifičnim ostvarenjima, svaki R<22>je nezavisno izabran od halo, -(O)NR<e>R<f>, -OR<e>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>i -NR<e>SO2R<f>gde su R<e>i R<f>definisani kao prethodno u formuli (I).
[0197] U nekim ostvarenjima formule (III), R<3>je H, C1-C8alkil, C1-C8alkoksi ili halo. U specifičnim ostvarenjima, R<3>je H ili halo, preferirano H ili F. U preferiranim ostvarenjima, R<3>je H. U drugim ostvarenjima, R<3>je F.
[0198] U jednom ostvarenju formule (III), R<4>je H, halo ili -CN. U nekim takvim ostvarenjima, R<4>je H. U drugim takvim ostvarenjima, R<4>je halo, preferirano Cl ili F. U drugim takvim ostvarenjima, R<4>je Cl ili Br. U još nekim takvim ostvarenjima, R<4>je -CN.
[0199] U još jednom ostvarenju formule (III), R<4>je C1-C8alkil, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<24>. U nekim takvim ostvarenjima, R<4>je C1-C4alkil, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<24>grupe. U specifičnim ostvarenjima, svaki R<24>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OR<e>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril, od kojih je svaki dalje definisan i opciono supstituisan kako je opisano u formuli (I).
[0200] U čak još nekom ostvarenju formule (III), R<4>je izabran iz grupe koja sadrži C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril, gde je svaki navedeni C3-
2
C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril u R<4>opciono supstituisan sa jednim ili više R<34>.
[0201] U preferiranom ostvarenju formule (III), R<4>je 5-12 člani heteroaril, opciono supstituisan sa jednim ili više R<34>. U nekim takvim ostvarenjima, navedeni 5-12 člani heteroaril je opciono supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe. U nekim ostvarenjima, R<4>je 5-6 člani heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe. U nekim takvim ostvarenjima, R<4>je izabran iz grupe koja sadrži pirazolil, imidazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tienil, tiazolil, izotiazolil, furanil, oksazoil, izoksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil prsten, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe.
[0202] U nekim ostvarenjima, kada je R<4>C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril, svaki R<34>je nezavisno halo, C1-C8alkil, -CN, -C(O)NR<c>R<d>, -NR<c>R<d>, -NR<c>C(O)R<d>, C3-C8cikloalkil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril, gde je navedeni C1-C8alkil je opciono supstituisan sa -OH, -C1-C4alkoksi ili halo i svaki R<c>i R<d>je nezavisno H ili C1-C4alkil. U specifičnim ostvarenjima, svaki R<34>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril opciono supstituisani sa halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi.
[0203] U jednom preferiranom ostvarenju formule (III), U je CR<3>i V je CR<4>i jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više sledećih preferiranih karakteristika:
R<1>je C1-C4alkil ili halo;
R<2>je C1-C8alkoksi, opciono supstituisan sa 1 do 5 R<22>grupa;
svaki R<22>je nezavisno halo ili -OH;
R<3>je H ili F;
R<4>je H, halo ili 5-12 člani heteroaril, gde je navedeni 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe;
svaki R<34>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril opciono supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani; m je 0 i R<5>nema; ili
m je 1 ili 2 i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OH i C1-C4alkil; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i
Y je H ili F.
[0204] U drugom preferiranom ostvarenju formule (III), U je CR<3>i V je CR<4>i jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više sledećih preferiranih karakteristika:
R<1>je C1-C4alkil ili halo;
R<2>je 5-6 člani heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe;
R<3>je H ili F;
R<4>je H, halo ili 5-12 člani heteroaril, gde je navedeni 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe;
svaki R<32>i R<34>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril opciono supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani; m je 0 i R<5>nema; ili
m je 1 ili 2 i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OH i C1-C4alkil; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i
Y je H ili F.
[0205] U trećem preferiranom ostvarenju formule (III), U je N i V je CR<4>i jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više sledećih preferiranih karakteristika:
R<1>je C1-C4alkil ili halo;
R<2>je C1-C8alkoksi, opciono supstituisan sa 1 do 5 R<22>grupa;
svaki R<22>je nezavisno halo ili -OH;
R<4>je H, halo ili 5-12 člani heteroaril, gde je navedeni 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe;
svaki R<34>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani
4
heteroaril, gde su navedeni 4-6 člani heterociklil, fenil ili 4-6 člani heteroaril opciono supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani; m je 0 i R<5>nema; ili
m je 1 ili 2 i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OH i C1-C4alkil; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i
Y je H ili F.
[0206] U četvrtom preferiranom ostvarenju formule (III), U je N i V je CR<4>i jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više sledećih preferiranih karakteristika:
R<1>je C1-C4alkil ili halo;
R<2>je 5-6 člani heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe;
R<4>je H, halo ili 5-12 člani heteroaril, gde je navedeni 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe;
svaki R<32>i R<34>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril opciono supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani; m je 0 i R<5>nema; ili
m je 1 ili 2 i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OH i C1-C4alkil; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i
Y je H ili F.
[0207] U petom preferiranom ostvarenju formule (III), U je CR<3>i V je N i jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više sledećih preferiranih karakteristika:
R<1>je C1-C4alkil ili halo;
R<2>je C1-C8alkoksi, opciono supstituisan sa 1 do 5 R<22>grupa;
svaki R<22>je nezavisno halo ili -OH;
R<3>je H ili F;
m je 0 i R<5>nema; ili
m je 1 ili 2 i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OH i C1-C4alkil; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i
Y je H ili F.
[0208] U šestom preferiranom ostvarenju formule (III), U je CR<3>i V je N i jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više sledećih preferiranih karakteristika:
R<1>je C1-C4alkil ili halo;
R<2>je 5-6 člani heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe;
R<3>je H ili F;
svaki R<32>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril opciono supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani; m je 0 i R<5>nema; ili
m je 1 ili 2 i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OH i C1-C4alkil; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i
Y je H ili F.
[0209] U posebno preferiranim ostvarenjima formule (III), jedinjenja imaju kombinaciju tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet ili deset preferiranih karakteristika iz svakog od prethodno opisanih setova.
[0210] U nekim aspektima, jedinjenje formule (III) je jedinjenje formule (III-A), (III-B) ili (III-C):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, m, X, Y i Z definisani kao u formuli (I).
[0211] Ovde opisana ostvarenja u odnosu na formulu (III) i njihove kombinacije, su takođe primenljiva na odgovarajuće grupe u formulama (III-A), (III-B) i (III-C).
[0212] U narednom aspektu, opisano je jedinjenje formule (IV):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde su R<1>, R<2>, U, V, R<5>, m, X, Y i Z definisani kao u formuli (I).
[0213] Ovde opisana ostvarenja u odnosu na formulu (I) i njihove kombinacije, su takođe primenljiva na odgovarajuće grupe u formuli (IV).
[0214] U jedinjenjima formule (IV), U je N ili CR<3>a V je N ili CR<4>a U i V su nezavisno izabrani.
[0215] U čestim ostvarenjima formule (IV), U je CR<3>i V je CR<4>, tako da je prsten koji sadrži U i V fenil prsten. Ovakva 3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-5(2H)-on jedinjenja su ponekad predstavljena formulom (IV-A). U nekim takvim ostvarenjima, R<3>je H ili halo, preferirano H ili F i još poželjnije H.
[0216] U još jednom ostvarenju formule (IV), U je N a V je CR<4>, tako da je prsten koji sadrži U i V [4,3-c]-kondenzovani piridin prsten. Ovakva 3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on jedinjenja su ponekad predstavljena formulom (IV-B).
[0217] U još jednom ostvarenju formule (IV), U je CR<3>a V je N, tako da je prsten koji sadrži U i V [3,2- c]-kondenzovani piridin prsten. Ovakva 3,4-dihidropirido[3,2-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on jedinjenja su ponekad predstavljena formulom (IV-C). U nekim takvim ostvarenjima, R<3>je H ili halo, preferirano H ili F i još poželjnije H.
[0218] U čestim ostvarenjima formule (IV), m je 0 i R<5>nema. U nekim ostvarenjima formule (IV), m je 1 ili 2 i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OH i C1-C4alkil. U nekim ostvarenjima, m je 1 ili 2 i R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži F, -OH i metil.
[0219] U nekim ostvarenjima formule (IV), R<1>je C1-C4alkil ili halo, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<21>grupe. U nekim takvim ostvarenjima, R<1>je halo, preferirano Cl ili F. U drugim takvim ostvarenjima, R<1>je C1-C4alkil, gde je navedeni C1-C4alkil opciono supstituisan sa 1 do 3 R<21>grupe. U specifičnim ostvarenjima, R<1>je nesupstituisani C1-C4alkil, preferirano metil ili etil. U specifičnim ostvarenjima, R<1>je metil, etil, hlor ili fluor. U preferiranim ostvarenjima, R<1>je Cl. U drugim preferiranim ostvarenjima, R<1>je metil.
[0220] U nekim ostvarenjima formule (IV), R<2>je C1-C8alkoksi, opciono supstituisan sa 1 do 5 R<22>grupa. U drugim ostvarenjima, R<2>je C1-C4alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 5 R22 grupa. U nekim takvim ostvarenjima, svaki R<22>je nezavisno izabran od halo ili -OH, preferirano F ili -OH. U drugim takvim ostvarenjima, svaki R<22>je nezavisno izabran od halo, -C(O)NR<e>R<f>i -OR<e>, gde su R<e>i R<f>nezavisno H ili C1-C4alkil.
[0221] U specifičnim ostvarenjima formule (IV), R<2>je metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n-butoksi, sec-butoksi ili terc-butoksi, od kojih svaki može nezavisno da bude supstituisan sa 1 do 5 fluora ili OH grupa, sve do broja atoma vodonika. U nekim ostvarenjima, R<2>je metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, n-butoksi, sec-butoksi ili terc-butoksi. U jednom ostvarenju, R<2>je izopropoksi. U drugom ostvarenju, R<2>je etoksi. U čak još nekom ostvarenju, R<2>je sec-butoksi.
[0222] U narednim ostvarenjima formule (IV), R<2>je C1-C8fluoroalkoksi, to jest, C1-C8alkoksi grupa supstituisana sa 1 do 5 F, sve do broja atoma vodonika. U nekim takvim ostvarenjima, R<2>je C1-C4fluoroalkoksi, to jest, C1-C4alkoksi grupa supstituisana sa 1 do 5 F, sve do broja atoma vodonika. U specifičnim ostvarenjima, R<2>je 1,1-difluorometoksi, trifluorometoksi, 2,2,2-trifluoroetoksi, 1-(trifluorometil)etoksi, 1,1,1-(trifluoropropan-2-il)oksi, 3,3,4,4-tetrafluoro-butoksi, 3,3,3-trifluoro-2-hidroksipropoksi, 1,1-difluoropropan-2-il)oksi ili 2,2-difluoroetoksi. U preferiranom ostvarenju formule (IV), R<2>je C1-C4alkoksi ili C1-C4fluoroalkoksi.
[0223] U još jednom ostvarenju formule (IV), R<2>je 5-12 člani heteroaril, gde je navedeni heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U nekim ostvarenjima, R<2>je 5-6 člani heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U jednom preferiranom ostvarenju, R<2>je 5-6 člani heteroaril izabran iz grupe koja sadrži pirazolil, imidazolil, pirolil, triazolil, piridinil i pirimidinil, svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U nekim takvim ostvarenjima, R<2>je pirazolil opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe. U nekim ostvarenjima od svakog od prethodnog, svaki R<32>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -C2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril opciono supstituisani sa halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi.
[0224] U drugim ostvarenjima formule (IV), R<2>je C1-C8alkil, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<22>grupe. U nekim takvim ostvarenjima, R<2>je C1-C4alkil opciono supstituisan sa 1 do 3 R<22>. U specifičnim ostvarenjima, svaki R<22>je nezavisno izabran od halo, -(O)NR<e>R<f>, -OR<e>, NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>i -NR<e>SO2R<f>gde su R<e>i R<f>definisani kao prethodno u formuli (I).
[0225] U nekim ostvarenjima formule (IV), R<3>je H, C1-C8alkil, C1-C8alkoksi ili halo. U specifičnim ostvarenjima, R<3>je H ili halo, preferirano H ili F. U preferiranim ostvarenjima, R<3>je H. U drugim ostvarenjima, R<3>je F.
[0226] U jednom ostvarenju formule (IV), R<4>je H, halo ili -CN. U nekim takvim ostvarenjima, R<4>je H. U drugim takvim ostvarenjima, R<4>je halo, preferirano Cl ili F. U drugim takvim ostvarenjima, R<4>je Cl ili Br. U još nekim takvim ostvarenjima, R<4>je -CN.
[0227] U još jednom ostvarenju formule (IV), R<4>je C1-C8alkil, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<24>. U nekim takvim ostvarenjima, R<4>je C1-C4alkil, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<24>grupe. U specifičnim ostvarenjima, svaki R<24>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OR<e>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril, od kojih je svaki dalje definisan i opciono supstituisan kako je opisano u formuli (I).
[0228] U čak još nekom ostvarenju formule (IV), R<4>je izabran iz grupe koja sadrži C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril, gde je svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril u R<4>opciono supstituisan sa jednim ili više R<34>.
[0229] U preferiranom ostvarenju formule (IV), R<4>je 5-12 člani heteroaril, opciono supstituisan sa jednim ili više R<34>. U nekim takvim ostvarenjima, navedeni 5-12 člani heteroaril je opciono supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe. U nekim ostvarenjima, R<4>je 5-6 člani heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe. U nekim takvim ostvarenjima, R<4>je izabran iz grupe koja sadrži pirazolil, imidazolil, pirolil, triazolil, tetrazolil, tienil, tiazolil, izotiazolil, furanil, oksazoil, izoksazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil prsten, od kojih je svaki opciono supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe.
[0230] U nekim ostvarenjima, kada je R<4>C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril, svaki R<34>je nezavisno halo, C1-C8alkil, -CN, -C(O)NR<c>R<d>, -NR<c>R<d>, -NR<c>C(O)R<d>, C3-C8cikloalkil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril, gde je navedeni C1-C8alkil opciono supstituisan sa -OH, -C1-C4alkoksi ili halo i svaki R<c>i R<d>je nezavisno H ili C1-C4alkil. U specifičnim ostvarenjima, svaki R<34>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril opciono supstituisani sa halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi.
[0231] U jednom preferiranom ostvarenju formule (IV), U je CR<3>i V je CR<4>i jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više sledećih preferiranih karakteristika:
R<1>je C1-C4alkil ili halo;
R<2>je C1-C8alkoksi, opciono supstituisan sa 1 do 5 R<22>grupa;
svaki R<22>je nezavisno halo ili -OH;
R<3>je H ili F;
R<4>je H, halo ili 5-12 člani heteroaril, gde je navedeni 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe;
svaki R<34>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril opciono supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani; m je 0 i R<5>nema; ili
m je 1 ili 2 i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OH i C1-C4alkil; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i
Y je H ili F.
[0232] U drugom preferiranom ostvarenju formule (IV), U je CR<3>i V je CR<4>i jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više sledećih preferiranih karakteristika:
R<1>je C1-C4alkil ili halo;
R<2>je 5-6 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe;
R<3>je H ili F;
R<4>je H, halo ili 5-12 člani heteroaril, gde je navedeni 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe;
svaki R<32>i R<34>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril opciono supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani; m je 0 i R<5>nema; ili
m je 1 ili 2 i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OH i C1-C4alkil; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i
Y je H ili F.
[0233] U trećem preferiranom ostvarenju formule (IV), U je N i V je CR<4>i jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više sledećih preferiranih karakteristika:
R<1>je C1-C4alkil ili halo;
R<2>je C1-C8alkoksi, opciono supstituisan sa 1 do 5 R<22>grupa;
svaki R<22>je nezavisno halo ili -OH;
R<4>je H, halo ili 5-12 člani heteroaril, gde je navedeni 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe;
svaki R<34>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril opciono supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani; m je 0 i R<5>nema; ili
m je 1 ili 2 i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OH i C1-C4alkil; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i
Y je H ili F.
1
[0234] U četvrtom preferiranom ostvarenju formule (IV), U je N i V je CR<4>i jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više sledećih preferiranih karakteristika:
R<1>je C1-C4alkil ili halo;
R<2>je 5-6 člani heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe;
R<4>je H, halo ili 5-12 člani heteroaril, gde je navedeni 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 3 R<34>grupe;
svaki R<32>i R<34>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril opciono supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani; m je 0 i R<5>nema; ili
m je 1 ili 2 i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OH i C1-C4alkil; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i
Y je H ili F.
[0235] U petom preferiranom ostvarenju formule (IV), U je CR<3>i V je N i jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više sledećih preferiranih karakteristika:
R<1>je C1-C4alkil ili halo;
R<2>je C1-C8alkoksi, opciono supstituisan sa 1 do 5 R<22>grupa;
svaki R<22>je nezavisno halo ili -OH;
R<3>je H ili F;
m je 0 i R<5>nema; ili
m je 1 ili 2 i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OH i C1-C4alkil; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i
Y je H ili F.
[0236] U šestom preferiranom ostvarenju formule (IV), U je CR<3>i V je N i jedinjenja imaju kombinaciju dve ili više sledećih preferiranih karakteristika:
R<1>je C1-C4alkil ili halo;
2
R<2>je 5-6 člani heteroaril, opciono supstituisan sa 1 do 3 R<32>grupe;
R<3>je H ili F;
svaki R<32>je nezavisno -Cl, -F, -OH, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -CH2OH, -CH2OCH3, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, -CN, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -NHC(O)CH3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, ciklopropil, 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril, gde su navedeni 4-6 člani heterociklil, fenil ili 5-6 člani heteroaril opciono supstituisani sa 1 do 3 halo, C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi, koji su nezavisno izabrani; m je 0 i R<5>nema; ili
m je 1 ili 2 i svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OH i C1-C4alkil; X i Z su nezavisno C1-C4alkil; i
Y je H ili F.
[0237] U nekim posebno preferiranim ostvarenjima formule (IV), jedinjenja imaju kombinaciju tri, četiri, pet, šest, sedam, osam, devet ili deset preferiranih karakteristika u svakom od prethodno opisanih setova.
[0238] U nekim aspektima, jedinjenje formule (IV) je jedinjenje formule (IV-A), (IV-B) ili (IV-C):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, m, X, Y i Z definisani kao u formuli (I).
[0239] Ovde opisana ostvarenja u odnosu na formulu (IV) i njihove kombinacije, su takođe primenljiva na odgovarajuće grupe u formulama (IV-A), (IV-B) i (IV-C).
[0240] "Farmaceutska kompozicija" se odnosi na smešu jednog ili više ovde opisanih jedinjenja ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata ili hidrata kao aktivnog sastojka i najmanje jednog farmaceutski prihvatljivog nosača ili podloge. Svrha farmaceutske kompozicije je da omogući primenu jedinjenja na subjektu.
[0241] U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja uključuje jedinjenje jedne od ovde opisanih formula ili njegovu farmaceutski prihvaltjivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač ili podlogu. U nekim ostvarenjima, farmaceutska kompozicija uključuje dva ili više farmaceutski prihvatljivih nosača i/ili podloga.
[0242] U nekim ostvarenjima, farmaceutska kompozicija dalje uključuje najmanje jedno dodatno anti-kancerogeno terapeutsko sredstvo ili palijativno sredstvo. U nekim takvim ostvarenjima, najmanje jedno dodatno medicinsko ili farmaceutsko sredstvo je antikancerogeno sredstvo kako je niže opisano. U nekim takvim ostvarenjima, kombinacija obezbeđuje dodatni, više od dodatnog ili sinergistički anti-kancerogeni efekat. U nekim takvim ostvarenjima, jedno ili više anti-kancerogenih terapeutskih sredstava je izabrano iz grupe koja sadrži anti-tumorna sredstva, sredstva protiv angiogeneze, inhibitore transdukcije signala i antiproliferativna sredstva.
[0243] U jednom ostvarenju, pronalazak obezbeđuje postupak za tretman nenormalnog rasta ćelija kod subjekta, uključujući primenu na subjektu terapeutski efektivne količine jedinjenja iz pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0244] U još jednom ostvarenju, pronalazak obezbeđuje postupak za tretman nenormalnog rasta ćelija kod subjekta, uključujući primenu na subjektu količine jedinjenja iz pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa anti-tumornim sredstvom, čije su količine zajedno efikasne u lečenju navedenog nenormalnog rasta ćelija. U nekim ostvarenjima, anti-tumorno sredstvo je izabrano iz grupe koja sadrži inhibitore mitoze, sredstva za alkilaciju, anti-metabolite, interkalatne antibiotike, inhibitore faktora rasta, zračenje, inhibitore ćelijskog ciklusa, enzime, inhibitore topoizomeraze, modifikatore biološkog odgovora, antitela, citotoksična sredstva, antihormone i antiandrogene.
[0245] U čestim ostvarenjima ovde datih postupaka, nenormalan rast ćelija je kancer. U nekim ostvarenjima, postupci obezbeđuju rezultat u jednom ili više od sledećih efekata: (1) inhibiciju proliferacije ćelija kancera; (2) inhibiciju širenja ćelija kancera; (3) indukciju apoptoza ćelija kancera; (4) inhibiciju metastaza ćelija kancera ili (5) inhibiciju angiogeneze.
[0246] U još jednom ostvarenju, pronalazak obezbeđuje postupak za tretman poremećaja posredovanih sa EZH2 u subjektu uključujući primenu na subjektu jedinjenja iz pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini koja je efikasna za lečenje tog poremećaja.
[0247] U preferiranim ostvarenjima ovde datih postupaka, subjekat je sisar, preciznije čovek.
4
[0248] Ukoliko nije drugačije navedeno, sve što se ovde odnosi na inventivna jedinjenja uključuje reference na soli, solvate, hidrate i njihove komplekse i na solvate, hidrate i komplekse njihovih soli, uključujući polimorfe, stereoizomere i njihove izotopno obeležene verzije.
[0249] Jedinjenja iz pronalaska mogu da egzistiraju u obliku farmaceutski prihvatljivih soli kao što su, na primer, soli nastale dodatkom kiselina i soli nastale dodatkom baza jedinjenja jedne od ovde datih formula. Kako se ovde koristi, naziv "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i osobine osnovnog jedinjenja. Izraz "farmaceutski prihvatljiva so(soli)", kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, uključuje soli kiselih ili baznih grupa koje mogu da budu prisutne u jedinjenjima ovde otkrivenih formula.
[0250] Na primer, jedinjenja iz pronalaska koja su po prirodi bazna su sposobna da formiraju veliki broj različitih soli sa različitim neorganskim i organskim kiselinama. Mada ovakve soli moraju da budu farmaceutski prihvatljive za primenu na životinjama, u praksi je često poželjno da se inicijalno iz reaktivne smeše izoluje jedinjenje iz ovog pronalaska kao farmaceutski neprihvatljiva so a nakon toga jednostavno ponovo konvertuje u oblik slobodne baze jedinjenja tretmanom sa alkalnim reagensom, a zatim se slobodna baza konvertuje u farmaceutski prihvatljivu so dodatkom kiseline. Soli baznih jedinjenja iz ovog pronalaska nastale dodatkom kiseline mogu da se izrade tretiranjem baznog jedinjenja sa potpuno ekvivalentnom količinom izabrane mineralne ili organske kiseline u vodenom medijumu rastvarača ili u pogodnom organskom rastvaraču kao što su metanol ili etanol. Nakon evaporacije rastvarača, dobija se željena čvrsta so. Željena so kiseline može takođe da precipitira iz rastvora slobodne baze u organskom rastvaraču dodavanjem odgovarajuće mineralne ili organske kiseline u rastvor.
[0251] Kiseline koje mogu da se koriste za izradu farmaceutski prihvatljivih soli dodatkom kiseline u ovakva bazna jedinjenja su one koje grade netoksične soli dodatkom kiseline, to jest, soli koje sadrže farmaceutski prihvatljive anjone kao što su hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, acetat, laktat, salicilat, citrat, kiseli citrat, tartarat, pantotenat, bitartarat, askorbat, sukcinat, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukuronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat [to jest, 1,1’-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)].
[0252] Primeri soli uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, acetatne, akrilatne, benzensulfonatne, benzoatne (kao što su hlorobenzoatne, metilbenzoatne, dinitrobenzoatne, hidroksibenzoatne i metoksibenzoatne), bikarbonatne, bisulfatne, bisulfitne, bitartaratne, boratne, bromidne, butin-1,4-dioatne, kalcijum edetatne, kamsilatne, karbonatne, hloridne, kaproatne, kaprilatne, klavulanatne, citranet, dekanoatne, dihidrohloridne, dihidrogenfosfatne, edetatne, edisilatne, estolatne, esilatne, etilsukcinatne, formatne, fumaratne, gluceptatne, glukonatne, glutamatne, glikolatne, glikolilarsanilatne, heptanoatne, heksin-1,6-dioatne, heksilrezorcinatne, hidrabamine, hidrobromidne, hidrohloridne, γ-hidroksibutiratne, jodidne, izobutiratne, izotionatne, laktatne, laktobionatne, lauratne, malatne, maleatne, malonatne, mandelatne, mesilatne, metafosfatne, metansulfonatne, metilsulfatne, monohidrogenfosfatne, mukatne, napsilatne, naftalen-1-sulfonatne, naftalen-2-sulfonatne, nitratne, oleatne, oksalatne, pamoatne (embonatne), palmitatne, pantotenatne, fenilacetatne, fenilbutiratne, fenilpropionatne, ftalatne, fosfatne/difosfatne, poligalakturonatne, propansulfonatne, propionatne, propiolatne, pirofosfatne, pirosulfatne, salicilatne, stearatne, subacetatne, suberatne, sukcinatne, sulfatne, sulfonatne, sulfitne, tanatne, tartaratne, teoklatne, tosilatne, trietjodidne i valeratne soli.
[0253] Ilustrativni primeri odgovarajućih soli uključuju organske soli dobijene od amino kiselina, kao što su glicin i arginin, amonijuma, primarnih, sekundarnih i tercijernih amina i cikličnih amina, kao što su piperidin, morfolin i piperazin i neorganske soli dobijene od natrijuma, kalcijuma, kalijuma, magnezijuma, mangana, gvožđa, bakra, cinka, aluminijuma i litijuma.
[0254] Jedinjenja iz pronalaska koja uključuju bazni deo, kao što je amino grupa, mogu da formiraju farmaceutski prihvatljive soli sa različitim amino kiselinama, pored ovde prethodno pomenutih kiselina.
[0255] Ona jedinjenja iz pronalaska koja su kisela po prirodi su sposobna da formiraju bazne soli sa različitim farmakološki prihvatljivim katjonima. Primeri ovakvih soli uključuju soli alkalnih metala ili zemno-alkalnih metala a posebno soli natrijuma i kalijuma. Sve ove soli se izrađuju uobičajenim tehnikama. Hemijske baze koje se koriste kao reagensi za izradu farmaceutski prihvatljivih baznih soli iz ovog pronalaska su one koje formiraju netoksične bazne soli sa ovde datim kiselim jedinjenjima. Ove soli mogu da se izrade bilo kojim pogodnim postupkom, na primer, tretmanom slobodne kiseline sa neorganskom ili organskom bazom kao što su amin (primarni, sekundarni ili tercijerni), hidroksid alkalnih metala ili hidroksid zemno alkalnih metala ili slično. Ove soli mogu takođe da se izrade tretiranjem odgovarajućih kiselih jedinjenja sa vodenim rastvorom koji sadrži tražene farmakološki prihvatljive katjone a nakon toga evaporacijom nastalog rastvora do sušenja, preferirano pod sniženim pritiskom. Alternativno, mogu takođe da se izrade mešanjem zajedno nižih alkanolnih rastvora kiselih jedinjenja i alkoksida traženog alkalnog metala a nakon toga evaporaciom nastalog rastvora do sušenja na isti način kao prethodno. U oba slučaja se preferirano koriste stehiometrijske količine reagenasa kako bi se osigurala potpunost reakcije i maksimum prinosa traženog finalnog produkta.
[0256] Hemijske baze koje mogu da se korste kao reagensi za izradu farmaceutski prihvatljivih baznih soli jedinjenja iz pronalaska koja su po prirodi kisela su one koje formiraju ne-toksične bazne soli sa takvim jedinjenjima. U ovakve netoksične bazne soli spadaju, ali se ne ograničavaju samo na, one dobijene od takvih farmakološki prihvatljivih katjona kao što su katjoni alkalnih metala (na primer, kalijum i natrijum) i katjoni zemno alkalnih metala (na primer, kalcijum i magnezijum), amonijum ili soli nastale dodatkom amina rastvorljivih u vodi kao što je N-metilglukamin-(meglumin) i niži alkanolamonijum i druge bazne soli farmaceutski prihvatljivih organskih amina.
[0257] Takođe mogu da se formiraju hemisoli kiselina i baza, na primer hemisulfatne i hemikalcijumove soli.
[0258] Za pregled odgovarajućih soli, videti Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Postupci za izradu farmaceutski prihvatljivih soli jedinjenja iz pronalaska su poznati stručnjaku sa iskustvom u tehnici.
[0259] Soli iz ovog pronalaska mogu da se izrade u skladu sa postupcima poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici. Farmaceutski prihvatljiva so inentivnih jedinjenja može lako da se izradi mešanjem rastvora jedinjenja i željene kiseline ili baze, po potrebi. So može da precipitira iz rastvora i može da se izdvoji filtriranjem i može da se povrati evaporacijom rastvarača. Stepen jonizacije u solima može da varira od potpuno jonizovane do skoro nejonizovane.
[0260] Stručnjak sa iskustvom u tehnici će znati da jedinjenja iz pronalaska u obliku slobodne baze koja imaju baznu funkcionalnu grupu mogu da se konvertuju u soli nastale dodatkom kiseline tretiranjem sa stehiometrijskim viškom odgovarajuće kiseline. Soli jedinjenja iz pronalaska nastale dodatkom kiseline mogu da se rekonvertuju u odgovarajuću slobodnu bazu tretiranjem sa stehiometrijskim viškom pogodne baze kao što su kalijum karbonat ili natrijum hidroksid, obično u prisustvu vodenog rastvarača i na temperaturi od između 0° C i 100° C.
Oblik slobodne baze može da se izoluje uobičajenim načinima kao što je ekstrakcija sa organskim rastvaračem. Pored toga, soli jedinjenja iz pronalaska nastale dodatkom kiseline mogu da budu izmenjene korišćenjem prednosti različite rastvorljivosti soli, isparljivosti ili kiselosti kiselina ili tretiranjem sa odgovarajućim smolama jonskih izmenjivača. Na primer, izmena može da se postigne reakcijom soli jedinjenja iz pronalaska sa blagim stehiometrijskim viškom kiseline nižeg pK nego što je kisela komponenta početne soli. Ova konverzija se obično izvodi na temperaturi između približno 0°C i tačke ključanja rastvarača koji se koristi kao medijum za proceduru. Slične promene su moguće sa solima nastalim dodatkom baze, obično preko oblika slobodne baze.
[0261] Jedinjenja iz pronalaska mogu da egzistiraju i u nesolvatisanim i solvatisanim oblicima. Kada su rastvarač ili voda čvrsto vezani, kompleks će da ima dobro definisanu stehiometriju nezavisnu od vlažnosti. Međutim, kada su rastvarač ili voda slabo vezani, kao u kanalnim solvatima i higroskopnim jedinjenjima, sadržaj voda/rastvarač će da zavisi od vlažnosti i uslova sušenja. U takvim slučajevima, ne-stehiometrija će biti norma. Naziv ’solvat’ se ovde koristi da opiše molekularni kompleks koji uključuje jedinjenje iz pronalaska i jednu ili više molekula farmaceutski prihvatljivog rastvarača, na primer, etanola. Naziv ’hidrat’ se koristi kada je rastvarač voda. Farmaceutski prihvatljiv solvati u skladu sa pronalaskom uključuju hidrate i solvate gde rastvarač kristalizacijom može da bude izotopno supstituisan, na primer D2O, d6-aceton, d6-DMSO.
[0262] Okvirom pronalaska su takođe obuhvaćeni kompleksi kao što su klatrati, kompleksi inkluzije lek-domaćin, pri čemu, za razliku od prethodno pomenutih solvata, lek i domaćin su prisutni u stehiometrijskim ili ne-stehiometrijskim količinama. Takođe su obuhvaćeni kompleksi leka koji sadrže dve ili više organskih i/ili neorganskih komponenti koje mogu da budu u stehiometrijskim ili ne-stehiometrijskim količinama. Nastali kompleksi mogu da budu jonizovani, delimično jonizovani ili ne-jonizovani. Za pregled ovakvih kompleksa, videti J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975).
[0263] Neki derivati ovde opisanih jedinjenja koji sami mogu da imaju malu ili su bez farmakološke aktivnosti mogu, kada se primene na pacijentu, da se konvertuju u inventivna jedinjenja, na primer hidrolitičkim cepanjem. Ovakvi derivati su označeni kao ’prolekovi’. Više informacija o upotrebi prolekova može da se nađe u Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) i ’Bioreversible Carriers in Drug Design’, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical
Association).
[0264] Prolekovi mogu, na primer, da se izrade zamenom odgovarajućih funkcionalnih grupa prisutnih u opisanim jedinjenjima sa nekim radikalima poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici kao ’pro-radikali’ kako je opisano, na primer, u "Design of Prodrugs" autora H Bundgaard (Elsevier, 1985).
[0265] Neki ne-ograničavajući primeri prolekova uključuju:
(i) kada jedinjenje sadrži karboksilnu kiselu funkcionalnu grupu (-COOH), njegov estar, na primer, zamenom vodonika sa (C1-C8)alkil grupom;
(ii) kada jedinjenje sadrži alkoholnu funkcionalnu grupu (-OH), njegov etar, na primer, zamenom vodonika sa (C1-C6)alkanoiloksimetil grupom; i
(iii) kada jedinjenje sadrži primarnu ili sekundarnu amino funkcionalnu grupu (-NH2ili -NHR gde R ≠ H), njegov amid, na primer, zamenom jednog ili oba vodonika sa odgovarajućom metabolički labilnom grupom kao što su amid, karbamat, urea, fosfonat, sulfonat, itd.
[0266] Drugi primeri zamenjenih grupa u skladu sa prethodno datim primerima i primerima drugih tipova proleka mogu da se nađu u prethodno pomenutim referencama.
[0267] Konačno, neka jedinjenja mogu sama da deluju kao prolekovi drugih jedinjenja.
[0268] Takođe su opisani metaboliti jedinjenja ovde opisanih formula, to jest, jedinjenja formirana in vivo nakon primene leka.
[0269] Jedinjenja ovde datih formula mogu da imaju asimetrične atome ugljenika. Ugljenikugljenik veze u jedinjenjima iz pronalaska mogu ovde da budu označe pomoću pune linije (-), punog klina ( ) ili isprekidanog klina ( ). Upotreba pune linije za opis veza za asimetrične atome ugljenika treba da označi da su uključeni svi mogući stereoizomeri (na primer specifični enantiomeri, racematne smeše, itd) na tom atomu ugljenika. Upotreba ili punog ili isprekidanog klina za opis veza za asimetrične atome ugljenika treba da označi da je uključen samo pokazani stereoizomer. Moguće je da jedinjenja iz pronalaska sadrže više od jednog asimetričnog atoma ugljenika. U tim jedinjenjima, upotreba pune linije za opis veza za asimetrične atome ugljenika treba da pokaže da su uključeni svi mogući stereoizomeri. Na primer, ukoliko nije drugačije navedeno, podrazumeva se da jedinjenja iz pronalaska mogu da egzistiraju kao enantiomeri i diastereomeri ili kao racemati i njihove smeše. Upotreba pune linije za opis veza za jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika u jedinjenju iz pronalaska i upotreba punog ili isprekidanog klina za opis veza za druge asimetrične atome ugljenika u istom jedinjenju treba da pokaže da je prisutna smeša diastereomera.
[0270] Jedinjenja iz pronalaska koja imaju asimetirčne centre mogu da egzistiraju kao stereoizomeri kao što su racemati, enantiomeri ili diastereomeri.
[0271] Stereoizomeri jedinjenja ovih formula mogu da uključe cis i trans izomere, optičke izomere kao što su (R) i (S) enantiomeri, diastereomere, geometrijske izomere, rotacione izomere, atropizomere, konformacionalne izomere i tautomere jedinjenja iz pronalaska, uključujući jedinjenja koja ispoljavaju više od jednog tipa izomerizma i njihove smeše (kao što su racemati i diastereomerni parovi). Takođe su uključene soli nastale dodatkom kiseline ili dodatkom baze u kojima je optički aktivan kaunterjon, na primer, d-laktat ili l-lizin ili racematni, na primer, dl-tartarat ili dl-arginin.
[0272] Kada bilo koji racemat kristališe, moguća su dva različita tipa kristala. Prvi tip je racematno jedinjenje (pravi racemat) kako je gore pomenuto, pri čemu se produkuje jedan homogeni oblik kristala koji sadrži oba enantiomera u ekvimolarnim količinama. Drugi tip je racematna smeša ili konglomerat gde se produkuju dva oblika kristala u ekvimolarnim količnama koji svaki uključuje pojedinačni enantiomer.
[0273] Jedinjenja iz pronalaska mogu da ispoljavaju fenomen tautomerizma i strukturalnog izomerizma. Na primer, jedinjenja mogu da egzistiraju u nekoliko tautomernih oblika, uključujući enol i imin oblik i keto i enamin oblik i njihove geometrijske izomere i njihove smeše. Svi ovakvi tautomerni oblici su obuhvaćeni okvirom jedinjenja iz pronalaska.
Tautomeri egzistiraju kao smeše tautomernog seta u rastvoru. U čvrstom obliku, obično je predominantan jedan tautomer. Čak i da samo jedan tautomer može da se opiše, ovaj pronalazak obuhvata sve tautomere jedinjenja datih formula.
[0274] Pored toga, neka jedinjenja iz pronalaska mogu da formiraju atropizomere (na primer, supstituisane biarile). Atropizomeri su konformacioni stereoizomeri koji se javljaju kada je sprečena ili znatno usporena rotacija oko jedne veze u molekuli kao rezultat sterične interakcije sa drugim delom molekule a supstituenti na oba kraja jednostruke veze su nesimetrični. Interkonverzija atropizomera je dovoljno spora da omogući razdvajanje i izdvajanje pod prethodno određenim uslovima. Energetska barijera za termalnu racemizaciju može da se odredi steričnim ometanjem slobodne rotacije jedne ili više veza koje formiraju asimetrične ose.
[0275] Kada jedinjenje iz pronalaska sadrži alkenil ili alkenilen grupu, mogući su geometrijski, cis/trans (ili Z/E) izomeri. Cis/trans izomeri mogu da se razdvoje uobičajenim tehnikama dobro poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici, na primer, hromatografijom i frakcionom kristalizacijom.
[0276] Uobičajene tehnike za izradu/izdvajanje pojedinačnih enantiomera uključuju asimetrične sinteze od pogodnog optički čistog prekursora ili rezoluciju racemata (ili racemata soli ili derivata) korišćenjem, na primer, asimetričnu visoko efikasnu tečnu hromatografiju (HPLC).
[0277] Alternativno, racemat (ili racematni prekursor) može da reaguje sa odgovarajućim optički aktivnim jedinjenjem, na primer, alkoholom, ili, u slučaju kada jedinjenje sadrži kiseli ili bazni ostatak reaguje sa kiselinom ili bazom kao što su vinska kiselina ili 1-feniletilamin. Dobijena diastereomerna smeša može da se razdvoji hromatografijom i/ili frakcionom kristalizacijom a jedan ili oba diastereoizomera konvertuju u odgovarajući čist enantiomer(e) postupcima dobro poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici.
[0278] Asimetrična jedinjenja iz pronalaska (i njihovi asimetrični prekursori) mogu da se dobiju u enantiomerno obogaćenom obliku koristeći hromatografiju, obično HPLC, na asimetričnoj smoli sa mobilnom fazom koja sadrži ugljovodonik, obično heptan ili heksan, sa od 0 do 50% izopropanola, obično od 2 do 20% i od 0 do 5% alkilamina, obično 0.1% dietilamina. Koncentracijom eluata se dobija obogaćena smeša.
[0279] Stereoizomerni konglomerati mogu da se razdvoje uobičajenim tehnikama poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici; videti na primer, "Stereochemistry of Organic Jedinjenja" E L Eliel (Wiley, New York, 1994), čije je otkriće ovde u celini inkorporirano u referenci.
[0280] Kako se ovde koristi "enantiomerno čisto", opisuje jedinjenje koje je prisutno kao pojedinačni enantiomer i koje je opisano u izrazu enantiomerni višak (e.e.). Preferirano, kada je jedinjenje prisutno kao enantiomer, enantiomer je prisutan kao enantiomerni višak veći od ili jednak približno 80%, još poželjnije, u enantiomernom višku većem od ili jednakom približno 90%, čak još poželjnije, enantiomernom višku većem od ili jednakim sa približno 95%, čak još poželjnije, enantiomernom višku većem od ili jednakom sa približno 98%, najpoželjnije enantiomernom višku većem od ili jednakom sa približno 99%. Slično tome, kako se ovde koristi "diastereomerno čisto" opisuje jedinjenje koje je prisutno kao diastereomer i koje je opisano kao diastereomerni višak (d.e.). Preferirano, kada je jedinjenje prisutno kao diastereomer, diastereomer je prisutan u diastereomernom višku većem od ili jednakom približno 80%, još poželjnije, u diastereomernom višku većem od ili jednakom približno 90%, čak još poželjnije, u diastereomernom višku većem od ili jednakom približno
1
95%, čak još poželjnije, u diastereomernom višku većem od ili jednakom približno 98%, najpoželjnije, u diastereomernom višku većem od ili jednakom približno 99%.
[0281] Ovaj pronalazak takođe uključuje izotopno obeležena jedinjenja, koja su identična sa jedinjenjima naznačenim u jednoj od datih formula, ali je jedan ili više atoma zamenjeno sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi.
[0282] Izotopno obeležena jedinjenja iz pronalaska mogu generalno da se izrade uobičajenim tehnikama poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici ili procesima analognim sa ovde opisanim, koristeći odgovarajući izotopno obeleženi reagens umesto neobeleženog reagensa koji se inače koristi.
[0283] Primeri izotopa koji mogu da budu inkorporirani u jedinjenja iz pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su, ali bez ograničenja na,<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F i<36>Cl. Neka iztopno obeležena jedinjenja iz pronalaska, na primer ona u kojima su inkorporirani radioaktivni izotopi kao što su<3>H i<14>C su korisna u ispitivanju lekova i/ili distribucije supstrata tkiva. Tricijum, to jest,<3>H i ugljenik-14, to jest,<14>C, izotopi su posebhno preferirani zbog svoje lake izrade i detektabilnosti. Osim toga, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum, to jest,<2>H, može da omogući neke terapeutske prednosti koje nastaju od veće metaboličke stabilnosti, na primer, povećanja polu-života in vivo ili smanjenja potrebne doze i stoga mogu da budu preferirane u nekim okolnostima. Izotopno obeležena jedinjenja iz pronalaska mogu generalno da se izrade po procedurama otkrivenim u niže datim šemama i/ili u primerima i izradama supstitucijom izotopno obeleženog reagensa umesto ne-izotopno obeleženog reagensa.
[0284] Jedinjenja iz pronalaska namenjena za farmaceutsku upotrebu mogu da se primene kao kristalni ili amorfni produkti ili njihove smeše. Mogu da se dobiju, na primer, kao čvrste pločice, praškovi ili filmovi postupcima kao što su precipitacija, kristalizacija, sušenje zamrzavanjem, sušenje raspršivanjem i sušenje evaporacijom. U ovu svrhu može da se koristi sušenje mikrotalasima ili radio frekvencijom.
2
Terapeutski postupci i upotrebe
[0285] Pronalazak dalje obezbeđuje terapeutske postupke i upotrebe uključujući primenu jedinjenja iz pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, samog ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim sredstvima ili palijativnim sredstvima.
[0286] U jednom ostvarenju, pronalazak obebzeđuje postupak za tretman nenormalnog rasta ćelija kod subjekta uključujući primenu na subjektu terapeutski efektivne količine jedinjenja iz pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0287] U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak za tretman nenormalnog rasta ćelija kod subjekta uključujući primenu na subjektu količine jedinjenja iz pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u kombinaciji sa količinom anti-tumornog sredstva, pri čemu su količine zajedno efikasne u lečenju navedenog nenormalnog rasta ćelija. U nekim takvim ostvarenjima, anti-tumorno sredstvo je izabrano iz grupe koja sadrži inhibitore mitoze, sredstva za alkilaciju, antimetabolite, interkalatne antibiotike, inhibitore faktore rasta, zračenje, inhibitore ćelijskog ciklusa, enzime, inhibitore topoizomeraze, modifikatore biološkog odgovora, antitela, citotoksine, antihormone i antiandrogene.
[0288] U još jednom ostvarenju, pronalazak obezbeđuje postupak za tretman nenormalnog rasta ćelija kod subjekta uključujući primenu na subjektu količine jedinjenja iz pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je efikasna u lečenju nenormalnog rasta ćelija.
[0289] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak za inhibiciju proliferacije ćelije kancera kod subjekta uključujući primenu na subjektu jedinjenja iz pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini efikasnoj da innhibira proliferaciju ćelija.
[0290] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak za inhibiciju širenja ćelije kancera kod subjekta uključujući primenu na subjektu jedinjenja iz pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini efikasnoj da innhibira širenje ćelija.
[0291] U još jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak za indukciju apoptoze ćelije kancera kod subjekta uključujući primenu na subjektu jedinjenja iz pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u količini efikasnoj da indukuje apoptozu.
[0292] U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak za indukciju apoptoze kod subjekta uključujući primenu kod subjekta terapeutski efektivne količne jedinjenja koje ima jednu od ovde opisanih formula ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0293] U čestim ostvarenjima ovde datih postupaka, nenormalan rast ćelija je kancer, pri čemu je navedeni kancer izabran iz grupe koja sadrži kancer bazalnih ćelija, kancer meduloblastome, kancer jetre, rabdomiosarkom, kancer pluća, kancer kostiju, kancer pankreasa, kancer kože, kancer glave ili vrata, kutenoznu ili intraokularnu melanomu, kancer materice, kancer jajnika, kancer rektuma, kancer analnog regiona, kancer želuca, kancer kolona, kancer dojke, kancer materice, karcinom jajovoda, karcinom endometrijuma, karcinom grlića materice, karcinom vagine, karcinom vulve, Hodgkin-ovu bolest, kancer jednjaka, kancer tankog creva, kancer endokrinog sistema, kancer tiroidne žlezde, kancer paratiroidne žlezde, kancer nadbubrežne žlezde, sarkom mekog tkiva, kancer uretre, kancer penisa, kancer prostate, hroničnu ili akutnu leukemiju, limfocitne limfome, kancer bešike, kancer bubrega ili uretera, karcinom renalnih ćelija, karcinom renalnih čašica, neoplazme centralnog nervnog sistema (CNS), primarni CNS limfom, tumore kičmenog stuba, gliomu stem ćelija mozga, adenom hipofize ili kombinaciju jednog ili više navedenih kancera.
[0294] U nekim ostvarenjima, jedinjenja iz pronalaska su selektivna za mutantni oblik EZH2, tako što inhibiraju trimetilaciju H3K27, koja je povezana sa nekim kancerima. Postupci i upotrebe ovde date mogu da se koriste za lečenje kancera, uključujući folikularni limfom i difuzni limfom velikih B-ćelija (DLBCL).
[0295] Jedinjenja iz pronalaska su korisna za tretman kancera, uključujući na primer tumore kao što su karcinomi i sarkomi mozga, dojke, grlića materice, kolorektuma, endometrijuma, jednjaka, želuca, glave i vrata, ćelija jetre, dušnika, pluća, usne duplje, jajnika, prostate, testisa i tiroidee.
[0296] Naziv "terapeutski efektivna količina", kako se ovde koristi, se odnosi na onu količinu primenjenog jedinjenja koja će do neke mere da olakša jedan ili više simptoma poremećaja koji se tretira. U odnosu na tretmann kancera, terapeutski efektivna količina se odnosi na onu količinu koja ima efekat da (1) smanji veličinu tumora, (2) inhibira (to jest, uspori do neke mere, preferirano zaustavi) metastaze tumora, (3) do neke mere inhibira (to jest, uspori do neke mere, preferirano zaustavi) rast tumora ili širenje tumora i/ili (4) do neke mere olakša (ili, preferirano, eliminiše) jedan ili više znakova ili simptoma povezanih sa kancerom.
[0297] Kako se ovde koristi, "subjekat" se odnosi na ljude ili životinje. U nekim preferiranim ostvarenjima, subjekat je čovek.
[0298] Kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, naziv "lečenje" označava slabljenje, poboljšanje, inhibiciju progresa ili sprečavanje poremećaja ili stanja na koje se termin odnosi ili jednog ili više simptoma tog poremećaja ili stanja. Kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, naziv "tretman" se odnosi na čin lečenja kako je "lečenje" neposredno prethodno definisano. Naziv "lečenje" takođe obuhvata adjuvantni i neoadjuvantni tretman subjekta.
4
[0299] Nazivi "nenormalan rast ćelija" i "hiperproliferativni poremećaj" se u ovoj prijavi koriste kao sinonimi.
[0300] Kako se ovde koristi, ukoliko nije drugačije navedeno, "nenormalni rast ćelija" se odnosi na rast ćelija koji je nezavistan od normalnih regulatornih mehanizama (na primer, gubitak kontaktne inhibicije). Nenormalni rast ćelija može da bude benigni (ne kancerogeni) ili maligni (kancerogeni). Ovo uključuje nenormalni rast: (1) ćelija tumora koji pokazuju povećanu ekspresiju EZH2; (2) benignih i malignih ćelija drugih proliferativnih bolesti u kojima se prekomreno ekspresuje EZH2; (3) tumora koji rastu poremećenom aktivacijom EZH2; i (4) benignih i malignih ćelija drugih proliferativnih bolesti u kojima se javlja poremećena aktivacija EZH2.
[0301] Kako se ovde koristi "kancer" se odnosi na bilo koji maligni i/ili invazivni rast ili tumor izazvan nenormalnim rastom ćelija. Kako se ovde koristi "kancer" se odnosi na solidne tumore nazvane po tipu ćelija koje ih formiraju, kancer krvi, kosne srži ili limfnog sistema. Primeri solidnih tumora uključuju, ali bez ograničenja na, sarkome i karcinome. Primeri kancera krvi uključuju ali bez ograničenja na, leukemije, sarkome i mijelome. Naziv "kancer" uključuje ali bez ograničenja na primarni kancer koji se stvara na specifičnom mestu u organizmu, metastatički kancer koji se širi od mesta sa koga potiče na druge delove organizma, recidiv od osnovnog primarnog kancera nakon remisije i drugi primarni kancer koji je novi primarni kancer kod osobe sa istorijom prethodnog kancera različitog tipa od prethodnog. Jedinjenja iz pronalaska inhibiraju EZH2 i na taj način su sva prilagođena za terapeutsku upotrebu kao antiproliferativnih sredstava (na primer, na kancer) ili antitumornih sredstava (na primer, deluju na solidne tumore) kod sisara, posebno ljudi. Preciznije, jedinjenja iz pronalaska su korisna u prevenciji i tretmanu različitih humanih hiperproliferativnih poremećaja uključujući i maligni i benigni nenormalnii rast ćelija.
[0302] Jedinjenja, kompozicije i postupci ovde dati su korisni za tretman kancera uključujući ali bez ograničenja na kancere:
sistema za cirkulaciju, na primer srca (sarkom [angiosarkom, fibrosarkom, rabdomiosarkom, liposarkom], miksoma, rabdomioma, fibroma, lipoma i teratoma), medijastinuma i pleure i drugih intratorakalnih organa, vaskularnih tumora i tumora povezanih sa vaskularnim tkivom; respiratornog trakta, na primer, nosne šupljine i srednjeg uha, sinusnih otvora, laringsa, trahee, bronhija i pluća kao što su kancer malih ćelija pluća (SCLC), kancer ne-malih ćelija pluća (NSCLC), bronhogenični karcinom (skvamozne ćelije, nediferencirane male ćelije, nediferencirane velike ćelije, adenokarcinom), alveolarni (bronhiolarni) karcinom, bronhijalni adenom, sarkom, limfom, hondomatozni hamartom, mezotelioma;
gastrointestinalnog sistema, na primer, ezofagusa (karcinom skvamoznih ćelija, adenokarcinom, leiomisarkom, limfom), stomaka (karcinom, limfom, leiomisarkom), želuca, pankreasa (duktalni adenokarcinom, insulinom, glukagonom, gastrinom, karcinoidni tumori, vipoma), tankog creva (adenokarcinom, limfom, karcinoidni tumori, Karpošijev sarkom, leiomioma, hemangiom, lipom, neurofibrom, fibrom), debelog creva (adenokarcinom, tubularni adenom, vilouzni adenom, hamartom, leiomioma);
genitourinarnog trakta, na primer, bubrega (adenokarcinom, Wilm-ov tumor [nefroblastoma], limfom, leukemija), bešike i/ili uretera (karcinom skvamoznih ćelija, karcinom tranzicionih ćelija, adenokarcinom), prostate (adenokarcinom, sarkom), testisa (seminoma, teratoma, embrionalni karcinom, teratokarcinom, horiokarcinom, sarkom, karcinom intersticijalnih ćelija, fibrom, fibroadenom, adenomatoidni tumori, lipom);
jetre, na primer, hepatoma (hepatocelularni karcinom, holangiokarcinom, hepatoblastom, angiosarkom, hepatocelularni adenom, hemangiom, pankreatični endokrini tumori (kao što su feohromocitoma, insulinoma, vazoaktivni intestinalni peptidni tumor, tumor ćelija ostrvaca i glukagonom);
kostiju, na primer, osteogenični sarkom (osteosarkom), fibsrosarkom, maligna fibrozna histiocitoma, hondrosarkom, Ewing-ov sarkom, maligni limfom (sarkom retikularnih ćelija), multiple mijeloma, maligni gigantnoćelijski hordom tumori, osteohronofroma (osteokartilagne egzostoze), benigna hondroma, hondroblastoma, hondromiksofibroma, osteoidna osteoma i tumori velikih ćelija;
nervnog sistema, na primer, neoplazme centralnog nervnog sistema (CNS), primarni limfom CNS, kancer lobanje (osteoma, hemangioma, granuloma, ksantoma, deformativni osteitis), kanacer moždane opne (meningioma, meningiosarkom, gliomatoza), kancer mozga (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastom multiform, oligodendroglioma, švanoma, retinoblastoma, kongenitalni tumori), neurofibrom kičmene moždine (meningioma, glioma, sarkoma);
reproduktivnog sistema, na primer, ginekološki, uterusa (karcinom endometrijuma), cerviksa (cervikalni karcinom, pre-tumorna displazija cerviksa), ovarijuma (karcinom ovarijuma [serouzni cistaadenokarcinom, mucinozni cistaadenokarcinom, neklasifikovani karcinom], tumori granulozno-tekalnih ćelija, tumori Sertoli-Leydig ćelija, disgerminoma, maligna teratoma), vulve (karcinom skvamoznih ćelija, intraepitelijalni karcinom, adenokarcinom, fibrosarkom, melanom), vagine (karcinom bistrih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, botrioidni sarkom (embrionalni rabdomiosarkom), jajovoda (karcinom) i drugih mesta povezanih sa ženskim genitalnim organima; placente, penisa, prostate, testisa i drugih mesta povezanih sa muškim genitalnim organima;
hematološkog sistema, na primer, krvi (mijeloidna leukemija [akutna i hronična], akutna limfoblastična leukemija, hronična limfocitna leukemija, mijeloproliferativne bolesti, multiple mijeloma, mijelodisplastični sindrom), Hodgkin-sova bolest, non-Hodgkin-sova limfoma [maligna limfoma];
oralne duplje, na primer, usana, jezika, nepca, donjeg nepca, gornjeg nepca i drugih delova usta, parotidne žlezde i drugih delova pljuvačnih žlezda, tonzila, orofaringsa, nazofaringsa, piriformnih sinusa, hipofaringsa i drugih mesta na usnama, oralnoj šupljini i faringsu; kože, na primer, maligni melanom, kutenozni melanom, karcinom bazalnih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, Karpošijev sarkom, displastični nevus mladeža, lipoma, angioma, dermatofibroma i keloidi;
nadbubrežnih žlezda: neuroblastoma; i
drugih tkiva uključujući vezivno i meko tkivo, retroperitoneum i peritoneum, oči, intraokularni melanom i jajnika i jajovoda, dojke, glave ili/i vrata, analnog regiona, tiroidne paratiroidne i nadbubrežne žlezde i drugih endokrinh žlezda i sličnih struktura, sekundarne i nespecifične maligne neoplazme limfnih nodusa, sekundarne maligne neoplazme respiratornog i digestivnog sistema i sekundarne maligne neoplazme drugih mesta.
[0303] Još preciznije, primeri "kancera" kada se ovde koriste u vezi sa ovim pronalaskom uključuju kancer izabran od kancera pluća (NSCLC i SCLC), kancera glave ili vrata, kancera ovarijuma, kancera kolona, kancera rektuma, kancera analnog regiona, kancera stomaka, kancera dojke, kancera bubrega ili ureterea, karcinoma renalnih ćelija, karcinoma renalnih čašica, neoplazme centralnog nervnog sistema (CNS), primarnog CNS limfoma, non-Hodgkins-ovog limfoma, tumora kičmene moždine ili kombinacije jednog ili više od prethodno pomenutih kancera.
[0304] Čak još specifičnije, primer "kancera" kada se ovde koristi u vezi sa ovim pronalaskom uključuju kancer izabran od kancera pluća (NSCLC i SCLC), kancera dojke, kancera ovarijuma, kancera kolona, kancera rektuma, kancera analnog regiona ili kombinacije jednog ili više od ovih kancera.
[0305] U jednom ostvarenju ovog pronalaska, ne-kancerogena stanja uključuju takva hiperplastična stanja kao što su benigna hiperplazija kože (na primer, psorijaze) i benigna hiperplazija prostate (na primer, BPH).
[0306] U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak za inhibiciju proliferacije ćelija, uključujući dovođenje u kontakt ćelije sa jedinjenjem iz pronalaska ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli u količini efikasnoj da inhibira proliferaciju ćelija.
[0307] U narednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupke za indukciju apoptoze ćelija, uključujući dovođenje u kontakt ćelija sa ovde opisanim jedinjenjem u količini efikasnoj da indukuje apoptozu ćelija.
[0308] "Dovođenje u kontakt" se odnosi na spajanje jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli iz pronalaska i ćelija sa ekspresovanim EZH2 na takav način da jedinjenje može da ometa aktivnost EZH2, ili direktno ili indirektno. Dovođenje u kontakt može da se izvrši in vitro (to jest, u veštačkoj sredini kao što je, na primer, bez ograničenja, u test epruveti ili medijumu za kulturu) ili in vivo (to jest, unutar živog organizma kao što su, bez ograničenja, miševi, pacovi ili zečevi).
[0309] U nekim ostvarenjima, ćelije su u ćelijskoj liniji kao što je ćelijska linija kancera. U drugim ostvarenjima, ćelije su u tkivu ili tumoru a tkivo ili tumor mogu da budu u subjektu uključujući ljude.
Dozni oblici i režimi
[0310] Primena jedinjenja iz pronalaska može da se sprovede bilo kojim postupkom koji omogućava oslobađanje jedinjenja na mestu delovanja. Ovi postupci uključuju oralne puteve, intraduodenalne puteve, parenteralne injekcije (uključujući intravenozne, subkutane, intramuskularne, intravaskularne ili infuzije), topičnu i rektalnu primenu.
[0311] Dozni režimi mogu da budu podešeni da obezbede optimum željenog odgovora. Na primer, može da se primeni jedna bolus doza, više podeljenih doza može da se primeni u toku vremena ili doza može da bude proporcionalno redukovana ili povećana kako je indikovano hitnošću terapeutske situacije. Posebna prednost je da se formulišu parenteralne kompozicije u jediničnom doznom obliku zbog lake primene i ujednačenosti doze. Jedinični dozni oblik, kako se ovde koristi, se odnosi na fizički odvojene jedinice pogodne za pojedinačno doziranje na sisarima koji se tretiraju; svaka jedinica sadrži prethodno određenu količinu aktivnog jedinjenja izračunatu da produkuje traženi terapeutski efekat zajedno sa potrebnim farmaceutskim nosačem. Specifikacija za jedinične dozne oblike iz pronalaska je određena direktnom zavisnošću od (a) pojedinačnih karakteristika hemoterapeutskog sredstva a posebno od terapeutskog ili profilaktičkog efekta koji treba da se postigne i (b) ograničenja neizbežnih u tehnici izrade takvog aktivnog jedinjenja za tretman zbog osetljivosti kod pojedinaca.
[0312] Prema tome, lekar sa iskustvom će da proceni, na osnovu ovde datog otkrića, da su doza i režim doziranja određeni u skladu sa postupcima dobro poznatim u terapeutskoj tehnici. To jest, može lako da se utvrdi maksimalna tolerisana doza a takođe može da se odredi efektivna količina koja obezbeđuje uočljivo terapeutsko poboljšanje za pacijenta, kao i vremenski raspored za primenu svakog sredstva da se obezbedi vidljiva terapeutska korist za pacijenta. U skladu sa tim, iako su doze i režimi primene ovde dati kao primeri, ovi primeri ni na koji način ne ograničavaju dozu i režim primene koji može da se obezbedi pacijentu u primeni ovog pronalaska.
[0313] Treba da se napomene da vrednosti doze mogu da variraju u zavisnosti od tipa i ozbiljnosti stanja koje se tretira i može da uključi jednu ili više doza. Dalje treba razumeti da za bilo koji određeni subjekt treba da se podesi specifični režim doziranja u toku vremena u skladu sa pojedinačnom potrebom i profesionalnom procenom osobe koja primenjuje ili procenjuje primenu kompozicija, a ovi opsezi doza koji su ovde navedeni su samo primeri i ne treba da ograniče okvir ili primenu kompozicije za koju se traži zaštita. Na primer, doze mogu da budu podešene na osnovu farmakokinetičkih ili farmakodinamičkih parametara koji mogu da uključe kliničke efekte kao što su toksični efekti i/ili laboratorijske vrednosti. Prema tome, ovaj pronalazak obuhvata eskalaciju doze unutar pacijenta što određuje stručnjak sa iskustvom. Određivanje odgovarajućih doza i režima primene hemoterapeutskog sredstva je dobro poznato u relevantnoj tehnici i razumljivo je da će stručnjak sa iskustvom to prihvatiti kada se upozna sa ovde otkrivenim tehnikama.
[0314] Količina jedinjenja iz pronalaska koja se primenjuje će da zavisi od subjekta koji se tretira, ozbiljnosti poremećaja ili stanja, brzine primene, raspoloživog jedinjenja i odluke ordinirajućeg lekara. Međutim, efektivna doza je u opsegu od približno 0.001 do približno 100 mg po kg telesne težine po danu, preferirano približno 1 do približno 35 mg/kg/dan, u jednoj ili podeljenim dozama. Za osobu težine 70 kg, to bi trebalo da bude količina od približno 0.05 do približno 7 g/dan, preferirano približno 0.1 do približno 2.5 g/dan. U nekim slučajevima, vrednost doze ispod donje granice prethodno datog opsega može da bude više nego adekvatna dok u drugim slučajevima mogu da se upotrebe čak i veće doze bez izazivanja bilo kog ozbiljnog neželjenog efekta, pod uslovom da su veće doze prvo podeljene u više malih doza za primenu u toku dana.
Formulacija i načini primene
[0315] Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljiv nosač" se odnosi na nosač ili razblaživač koji ne izaziva značajnu iritaciju organizma i ne poništava biološku aktivnost i osobine primenjenog jedinjenja.
[0316] Farmaceutski prihvatljiv nosač može da uključi bilo koji uobičajeni farmaceutski nosač ili podlogu. Izbor nosača i/ili podloge će u velikoj meri da zavisi od faktora kao što su određeni način primene, uticaj podloge na rastvorljivost i stabilnost i priroda doznog oblika.
[0317] Pogodni farmaceutski nosači uključuju inertne razblaživače ili punioce, vodu i različite organske rastvarače (kao što su hidrati i solvati). Farmaceutske kompozicije mogu, ukoliko je potrebno, da sadrže dodatne sastojke kao što su korektori ukusa, vezivna sredstva, podloge i slično. Tako za oralnu primenu, tablete koje sadrže različite podloge kao što je limunska kiselina mogu da uključe još i različita sredstva za raspadanje kao što su skrob, alginatna kiselina i neki kompleksi silikata i vezivna sredstva kao što su saharoza, želatin i akacija. Primeri podloga, bez ograničenja, uključuju kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, različite šećere i tipove skrobova, derivate celuloze, želatin, biljna ulja i polietilen glikole. Pored toga, za tabletiranje su često korisna lubrikantna sredstva kao što su magnezijum stearat, natrijum lauril sulfat i talk. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu takođe da se koriste kao punioci u mekim i čvrstim želatinskim kapsulama. Prema tome, u ne-ograničavajuće primere materijala spadaju laktoza ili mlečni šećer i polietilen glikoli velike molekulske težine. Kada su za oralnu primenu potrebne vodene suspenzije ili eliksiri, aktivno jedinjenje u njima može da bude kombinovano sa različitim sredstvima za zaslađivanje ili korgovanje ukusa, za bojenje i, ukoliko je potrebno, sredstvima za emulgovanje i sredstvima za suspendovanje, zajedno sa razblaživačima kao što su voda, etanol, propilen glikol, glicerin ili njihove kombinacije.
[0318] Farmaceutska kompozicija može, na primer, da bude u obliku pogodnom za oralnu primenu, kao što su tablete, kapsule, pilule, praškovi, formulacije sa produženim oslobađanjem, rastvori suspenzije, za parenteralne injekcije kao što su sterilan rastvor, suspenzija ili emulzija, za topičnu primenu kao što su masti ili kreme ili za rektalnu primenu kao što su supozitorije.
[0319] U primere oblika za parenteralnu primenu spadaju rastvori ili suspenzije aktivnih jedinjenja u sterilnim vodenim rastvorima, na primer, vodenim rastvorima propilen glikola ili dekstroze. Ovakvi dozni oblici mogu da budu na odgovarajući način puferovani, ukoliko je potrebno.
[0320] Farmaceutska kompozicija može da bude u jediničnim doznim oblicima za pojedinačnu primenu preciznih doza.
[0321] Farmaceutske kompozicije pogodne za oslobađanje jedinjenja iz pronalaska i postupci za njihovu izradu biće lako prihvatljivi stručnjaku sa iskustvom u tehnici. Ovakve kompozicije i postupci za njihovu izradu mogu da se nađu, na primer, u ’Remington’s Pharmaceutical Sciences’, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995), čije je otkriće ovde u celini inkorporirano u referenci.
[0322] Jedinjenja iz pronalaska mogu da se primene oralno. Oralna primena može da uključi gutanje, tako da jedinjenje ulazi u gastrointestinalni trakt ili može da se koristi bukalna ili sublingvalna primena preko kojih jedinjenje ulazi u krvotok direktno iz usta.
[0323] Formulacije pogodne za oralnu primenu uključuju čvrste formulacije kao što su tablete, kapsule koje sadrže partikule, tečnosti ili praškove, lozenge (uključujući punjene tečnošću), gume za žvakanje, multi- i nano-partikulate, gele, čvrste rastvore, filmove (uključujući muko-adhezive), ovule, sprejove i tečne formulacije.
[0324] U tečne formulacije spadaju suspenzije, rastvori, sirupi i eliksiri. Ovakve formulacije mogu da se koriste kao punioci u mekim ili čvrstim kapsulama i obično uključuju nosač, na primer, vodu, etanol, polietilen glikol, propilen glikol, metilcelulozu ili pogodno ulje i jedno ili više sredstava za emulgovanje i/ili sredstava za suspendovanje. Tečne formulacije mogu takođe da se izrade rekonstitucijom čvrste, na primer, od saheta.
[0325] Jedinjenja iz pronalaska takođe mogu da se koriste kao brzo rastvorljivi, brzo raspadljivi dozni oblici kao što su oblici opisani u Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and Chen (2001), čije je otkriće ovde u celini inkorporirano u referenci.
[0326] Za dozne oblike tablete, u zavisnosti od doze, lek može da čini od 1 mt% do 80 mt% doznog oblika, još češće od 5 mt% do 60 mt% doznog oblika. Pored leka, tablete generalno sadrže sredstvo za raspadanje. U primere dezintegratora spadaju natrijum skrob glikolat, natrijum karboksimetil celuloza, kalcijum karboksimetil celuloza, kroskarmeloza natrijum, krospovidon, polivinilpirolidon, metil celuloza, mikrokristalna celuloza, niža alkilsupstituisana hidroksipropil celuloza, skrob, preželatinizirani skrob i natrijum alginat.
1
Generalno, dezintegrator će da čini od 1 mt% do 25 mt%, preferirano od 5 mt% do 20 mt% doznog oblika.
[0327] Vezivna sredstva se generalno koriste za poboljšanje kohezivnih kvaliteta tabletne formulacije. U pogodna vezivna sredstva spadaju mikrokristalna celuloza, želatin, šećeri, polietilen glikol, prirodne i sintetičke gume, polivinilpirolidon, preželatinizirani skrob, hidroksipropil celuloza i hidroksipropil metilceluloza. Tablete mogu takođe da sdrže razblaživače, kao što su laktoza (monohidratna, monohidratna sušena raspršivanjem, anhidrovana i slično), manitol, ksilitol, dekstroza, saharoza, sorbitol, mikrokristalna celuloza, skrob i dibazni kalcijum fosfat dihidrat.
[0328] Tablete mogu takođe opciono da uključe površinski aktivna sredstva, kao što su natrijum lauril sulfat i polisorbat 80 i glidanse kao što su silicijum dioksid i talk. Kada su prisutna, površinski aktivna sredstva su obično u količinama od 0.2 mt% do 5 mt% tablete a glidansi obično od 0.2 mt% do 1 mt% tablete.
[0329] Tablete takođe generalno sadrže lubrikanse kao što su magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, natrijum stearil fumarat i smeše magnezijum stearata sa natrijum lauril sulfatom. Lubrikansi su generalno prisutni u količinama od 0.25 mt% do 10 mt%, preferirano od 0.5 mt% do 3 mt% tablete.
[0330] U druge uobičajene sastojke spadju anti-oksidansi, sredstva za bojenje, sredstva za korigovanje ukusa, konzervansi i sredstva za maskiranje ukusa.
[0331] Kao primer, tablete sadrže do približno 80 mt% lek, od približno 10 mt% do približno 90 mt% vezivno sredstvo, od približno 0 mt% do približno 85 mt% razblaživač, od približno 2 mt% do približno 10 mt% dezintegrator i od približno 0.25 mt% do približno 10 mt% lubrikans.
[0332] Tabletna mešavina može da se komprimuje direktno ili valjkom da se formiraju tablete. Tabletne mešavine ili delovi mešavine mogu alternativno da budu vlažno-, suvo- ili topljenjem granulisane, zamrznute topljenjem ili ekstrudirane pre tabletiranja. Finalna formulacija može da uključi jedan ili više slojeva i može da bude obložena ili neobložena; ili enkapsulirana.
[0333] Formulacija tableta je detaljno diskutovana u "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X), čije je otkriće ovde u celini inkorporirano u referenci.
2
[0334] Čvrste formulacije za oralnu primenu mogu da budu formulisane za tretnutno i/ili modifikovano oslobađanje. U formulacije sa modifikovanim oslobađanjem spadaju odloženo, produženo, pulsirano, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.
[0335] Odgovarajuće formulacije sa modifikovanim oslobađanjem su opisane u U.S. Patent No. 6,106,864. Detalji drugih pogodnih tehnologija oslobađanja kao što su visoko energetske disperzije i osmotske i obložene čestice mogu da se nađu u Verma i saradnici, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). Upotreba guma za žvakanje za postizanje kontrolisanog oslobađanja je opisana u WO 00/35298. Otkrića iz ovih referenci su ovde u celini inkorporisana u referenci.
Parenteralna primena
[0336] Jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da se primene direktno u krvotok, u mišić ili u unutrašnji organ. Pogodni načini za parenteralnu primenu uključuju intravenski, intraarterijalno, intraperitonealno, intratekalno, intraventrikularno, intrauretralno, intrasternalno, intrakranijalno, intramuskularno ili subkutano. Odgovarajući uređaji za parenteralnu primenu obuhvataju injektore sa iglom (uključujući mikro iglu), injektore bez igle i infuzione tehnike.
[0337] Parenteralne formulacije su obično vodeni rastvori koji mogu da sadrže podloge kao što su soli, ugljovodonici i sredstva za puferovanje (preferirano do pH od 3 do 9), ali, za neke aplikacije, mogu da budu pogodnije formulisane kao sterilni nevodeni rastvori ili kao suvi oblik za upotrebu u konjukciji sa pogodnim vehikulumom kao što je sterilna apirogena voda.
[0338] Izrada parenteralnih formulacija pod sterilnim uslovima, na primer, liofilizacijom, može lako da se izvrši standardnim farmaceutskim tehnikama dobro poznatim stručnjaku sa iskustvom u tehnici.
[0339] Rastvorljivost jedinjenja iz pronalaska korišćenih u izradi parenteralnih rastvora može da se poveća upotrebom odgovarajućih tehnika formulisanja, kao što je inkorporacije sredstava za povećanje rastvorljivosti.
[0340] Formulacije za parenteralnu primenu mogu da se formulišu da budu za trenutno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo, produženo, pulsirano, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje. Prema tome, jedinjenja iz pronalaska mogu da se formulišu kao čvrste, polu-čvrste ili tiksotropne tečnosti za primenu kao implantirani depo koji obezbeđuje modifikovano oslobađanje aktivnog jedinjenja. U primere ovakvih formulacija spadaju stentovi obloženi lekom i PGLA mikrosfere.
[0341] Jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da se primene topično na kožu ili mukozu, to jest, dermalno ili transdermalno. U tipične formulacije za ovu svrhu spadaju geli, hidrogeli, losioni, rastvori, kreme, masti, praškovi za posipanje, prelivi, pene, filmovi, flasteri za kožu, pločice, implanti, sunđeri, gaza, zavoj i mikroemulzije. Takođe mogu da se koriste lipozomi. U uobičajene nosače spadaju alkohol, voda, mineralna ulja, tečni parafin, beli vazelin, glicerin, polietilen glikol i propilen glikol. Mogu da se inkorporiraju pojačivači penetracije; videti na primer, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999). Drugi načini topične primene uključuju oslobađanje elektroporacijom, jontoforezom, fonoforezom, sonoforezom i injekcije sa mikro iglom ili bez igle (na primer, Powderject™, Bioject™, itd.). Otkrića iz ovih referenci su ovde u celini inkorporisana u referenci.
[0342] Formulacije za topičnu primenu mogu da se formulišu da budu za trenutno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo, produženo, pulsirano, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.
[0343] Jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da se primene intranazalno ili inhalacijom, obično u obliku suvog praška (ili sama ili kao smeša, na primer, u suvoj smeši sa laktozom ili kao smeša čestica komponente, na primer, smeša sa fosfolipidima, kao što je fosfatidilholin) iz inhalera suvog praška ili kao aerosol sprej iz kontejnera pod pritiskom, pumpe, spreja, atomizera (preferirano atomizera koji koristi elektrohidrodinamične sile za produkciju fine magle) ili nebulizera uz ili bez upotrebe pogodnog propelanta kao što su 1,1,1,2-tetrafluoroetan ili 1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropan. Za intranazalnu upotrebu, prašak mora da uključi bioadhezivno sredstvo, na primer, citozan ili ciklodekstrin.
[0344] Kontejner pod pritiskom, pumpa, sprej, atomizer ili nebulizer sadrži rastvor ili suspenziju jedinjenja iz pronalaska, uključujući na primer, etanol, vodeni rastvor etanola ili pogodno alternativno sredstvo za disperziju, solubilizaciju ili produžavanje oslobađanja aktivnog sredstva, propelant(e) kao rastvarač i opciono surfaktant kao što su sorbitan trioleat, oleinska kiselina ili oligolaktatna kiselina.
[0345] Pre upotrebe u formulaciji suvog praška ili suspenzije, lekoviti produkt se mikronizira do veličine pogodne za oslobađanje inhalacijom (obično manje od 5 mikrona). Ovo može da se postigne bilo kojim odgovarajućim postupkom usitnjavanja, kao što je mlevenje spiralnim mlazom, mlevenje protokom tečnog mlaza, procesima superkritičnog fluida da se formiraju nano čestice, homogenizacijom visokim pritiskom ili sušenjem raspršivanjem.
4
[0346] Kapsule (izrađene, na primer od želatina ili HPMC), blisteri i kartridži za upotrebu u inhaleru ili insuflatoru mogu da se formulišu tako da sadrže praškastu smešu jedinjenja iz pronalaska, pogodne praškaste baze kao što su laktoza ili skrob i modifikator karakteristika kao što su l-leucin, manitol ili magnezijum stearat. Laktoza može da bude anhidrovana ili u obliku monohidrata, preferirano ovo drugo. U druge pogodne ekscipijente spadaju dekstran, glukoza, maltoza, sorbitol, ksilitol, fruktoza, saharoza i trehaloza.
[0347] Odgovarajuća formulacija rastvora za upotrebu u atomizeru korišćenjem elektrohidrodinamike za stvaranje fine magle može da sadrži 1µg do 20 mg jedinjenja iz pronalaska po aktiviranju a zapremina aktiviranja može da varira od 1µL do 100µL. Tipična formulacija uključuje jedinjenje iz pronalaska, propilen glikol, sterilnu vodu, etanol i natrijum hlorid. U alternativne rastvarače koji mogu da se koriste umesto propilen glikola spadaju glicerol i polietilen glikol.
[0348] Odgovarajući korigensi ukusa, kao što su mentol i levomentol, ili zaslađivači, kao što su saharin ili saharin natrijum, mogu da se dodaju u ove formulacije pronalaska namenjene za inhalacionu/intranazalnu primenu.
[0349] Formulacije za inhalacionu/intranazalnu primenu mogu da se formulišu da budu za trenutno i/ili modifikovano oslobađanje upotrebom, na primer, poli(DL-mlečne-koglikolne kiseline (PGLA). Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo, produženo, pulsirano, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.
[0350] U slučaju inhalera suvog praška i aerosola, dozna jedinica je određena pomoću ventila koji oslobađa određenu količinu. Jedinice u skladu sa pronaskom su obično prilagođene da se primeni odmerena doza ili "puf" koji sadrž željenu količinu jedinjenja iz pronalaska. Ukupna dnevna doza može da se primeni u jednoj dozi ili, mnogo češće, kao podeljene doze u toku dana.
[0351] Jedinjenja iz pronalaska mogu da se primene rektalno ili vaginalno, na primer, u obliku supozitorija, pesara ili enema. Kakao buter je tradicionalna podloga za supozitorije ali po potrebi mogu da se koriste različite alternative.
[0352] Formulacije za rektalnu/vaginalnu primenu mogu da budu formulisane za trenutno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo, produženo, pulsirano, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje.
[0353] Jedinjenja iz pronalaska mogu takođe da se primene direktno u oko ili uho, obično u obliku kapi mikronizirane suspenzije ili rastvora u iztoničnom, pH-podešenom sterilnom rastvoru soli. U druge formulacije pogodne za okularnu i auralnu primenu spadaju masti, biodegradabilni (na primer, apsorbilni gel sunđeri, kolagen) i ne-biodegradabilni (na primer, silikon) implanti, pločice, sočiva i partikulatni ili vezikularni sistemi kao što su miozomi ili lipozomi. Polimer kao što je unakrsno vezana poliakrilna kiselina, polivinil alkohol, hijaluronska kiselina, polimer celuloze, na primer hidroksipropilmetilceluloza, hidroksietilceluloza ili metil celuloza ili heteropolisaharidni polimer, na primer, gelan guma, mogu da budu inkorporirani zajedno sa konzervansom, kao što je benzalkonijum hlorid. Ovakve formulacije mogu takođe da se oslobode jontoforezom.
[0354] Formulacije za okularnu/auralnu primenu mogu da budu formulisane da budu za trenutno i/ili modifikovano oslobađanje. U formulacije za modifikovano oslobađanje spadaju odloženo, produženo, pulsirano, kontrolisano, ciljano ili programirano oslobađanje.
Druge tehnologije
[0355] Jedinjenja iz pronalaska mogu da se kombinuju sa rastvorljivim makromolekularnim entitetima, kao što su ciklodekstrin i njegovi odgovarajući derivati ili polimeri koji sadrže polietilen glikol kako bi se poboljšala njihova rastvorljivost, brzina rastvaranja, maskirao ukus, bioraspoloživost i/ili stabilnost za upotrebu u bilo kom od prethodno pomenutih načina primene.
[0356] Nađeno je da su kompleksi lek-ciklodekstrin, na primer, generalno korisni za najveći broj doznih oblika i načina primene. Mogu da se koriste i inkluzivni i ne-inkluzivni kompleksi. Kao alternativa direktnom kompleksiranju sa lekom, ciklodekstrin može da se koristi kao pomoćni aditiv, to jest kao nosač, razblaživač ili solubilizator. U ovu svrhu se najčešće koriste alfa-, beta- i gama-ciklodekstrini, čiji primeri mogu da se nađu u PCT Publication Nos. WO 91/11172, WO 94/02518 i WO 98/55148.
Doze
[0357] Količina aktivnog jedinjenja koja će da se primeni zavisi od subjekta koji se tretira, ozbiljnosti poremećaja ili stanja, brzine primene, dispozicije jedinjenja i odluke ordinirajućeg lekara. Međutim, efektivna doza je obično u rasponu od približno 0.001 do približno 100 mg po kg telesne težine po danu, preferirano približno 0.01 do približno 35 mg/kg/dan, u jednoj ili podeljenim dozama. Za osobu težine 70 kg, ova količina bi bila od približno 0.07 do približno 7000 mg/dan, preferirano približno 0.7 do približno 2500 mg/dan. U nekim slučajevima, može da bude više nego adekvatna vrednost doze ispod donje granice prethodno datog opsega, dok u drugim slučajevima mogu da se koriste čak i veće doze bez izazivanja bilo kakvog ozbiljnog neželjenog efekta, pri čemu su ove veće doze obično podeljene u nekoliko manjih doza za primenu u toku dana.
Komplet delova
[0358] U situacijama kada može da bude potrebno da se primeni kombinacija aktivnih jedinjenja, na primer, u cilju lečenja određene bolesti ili stanja, u okviru ovog pronalaska je da dve ili više kompozicija, od kojih bar jedna sadrži jedinjenje iz pronalaska, mogu pogodno da se kombinuju u obliku kompleta pogodnog za koprimenu kompozicija. Prema tome, komplet iz pronalaska uključuje dve ili više odvojenih farmaceutskih kompozicija od kojih bar jedna sadrži jedinjenje iz pronalaskaion a način za odvojeno zadržavanje navedenih kompozicija, su, na primer, kontejner, podeljena boca ili izdeljeno pakovanje od folije. Kao primer ovakvog kita je poznato blister pakovanje korišćeno za pakovanje tableta, kapsula i slično.
[0359] Kit iz pronalaska je posebno pogodan za primenu različitih doznih oblika, na primer, oralnih i parenteralnih, za primenu odvojenih komopozicija u različitim intervalima doziranja ili za titraciju odvojenih kompozicija jedne u odnosu na drugu. Kao pomoć za upotrebu, kit obično sadrži uputstvo za upotrebu i može da poseduje podsetnik.
Kombinovana terapija
[0360] Kako se ovde koristi, naziv "kombinovana terapija" se odnosi na primenu jedinjenja iz pronalaska zajedno sa najmanje jednim dodatnim farmaceutskim ili medicinskim sredstvom (na primer, anti-kancerogenim sredstvom) ili odvojeno ili istovremeno.
[0361] Kako je prethodno navedeno, jedinjenja iz pronalaska mogu da se koriste u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih anti-kancerogenih sredstava koja su niže opisana. Kada se koristi kombinovana terapija, jedno ili više dodatnih anti-kancerogenih sredstava mogu da se primene odvojeno ili istovremeno sa jedinjenjem iz pronalaska. U jednom ostvarenju, dodatno anti-kancerogeno sredstvo se primenjuje na sisaru (na primer, čoveku) pre primene jedinjenja iz pronalaska. U drugom ostvarenju, dodatno anti-kancerogeno sredstvo se primenjuje na sisaru nakon primene jedinjenja iz pronalaska. U drugom ostvarenju, dodatno anti-kancerogeno sredstvo se primenjuje na sisaru (na primer, čoveku) istovremeno sa primenom jedinjenja iz pronalaska.
[0362] Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju za tretman nenormalnog rasta ćelija kod sisara, uključujući ljude, koja uključuje količinu jedinjenja iz pronalaska kako je prethodno definisano (uključujući hidrate, solvate i polimorfe tog jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli) u kombinaciji sa jednim ili više (preferirano jedan do tri) antikancerogenih sredstava izabranih iz grupe koja sadrži anti-angiogenezna sredstva i inhibitore transdukcije signala i farmaceutski prihvatljiv nosač, pri čemu su količine aktivnog sredstva i kombinacija anti-kancerogenih sredstava kada se uzmu zajedno terapeutski efektivne za lečenje navedenog nenormalnog rasta ćelija.
[0363] U jednom ostvarenju ovog pronalaska anti-kancerogeno sredstvo korišćeno u konjukciji sa jedinjenjem iz pronallaska i ovde opisanim farmaceutskim kompozicijama je anti-angiogenezno sredstvo (na primer, sredstvo koje zaustavlja razvoj novih krvnih sudova u tumorima). Primeri anti-angiogeneznih sredstava uključuju, na primer, VEGF inhibitore, VEGFR inhibitore, TIE-2 inhibitore, PDGFR inhibitore, inhibitore angiopoetina, PKCβ inhibitore, COX-2 (ciklooksigenaze II) inhibitore, integrine (alfa-v/beta-3), MMP-2 (matriksmetaloproteinaze 2) inhibitore i MMP-9 (matriks-metaloproteinaze 9) inhibitore.
[0364] U preferirana anti-angiogenezna sredstva spadaju sunitinib (Sutent™), bevacizumab (Avastin™), aksitinib (AG 13736), SU 14813 (Pfizer) i AG 13958 (Pfizer).
[0365] Dodatna anti-angiogenezna sredstva uključuju vatalanib (CGP 79787), Sorafenib (Nexavar™), pegaptanib okta-natrijum (Macugen™), vandetanib (Zactima™), PF-0337210 (Pfizer), SU 14843 (Pfizer), AZD 2171 (AstraZeneca), ranibizumab (Lucentis™), Neovastat™ (AE 941), tetratiomolibdat (Coprexa™), AMG 706 (Amgen), VEGF Trap (AVE 0005), CEP 7055 (Sanofi-Aventis), XL 880 (Exelixis), telatinib (BAY 57-9352) i CP-868,596 (Pfizer).
[0366] U druga anti-angiogenezna sredstva spadaju enzastaurin (LY 317615), midostaurin (CGP 41251), perifosin (KR<X>0401), teprenon (Selbex™) i UCN 01 (Kyowa Hakko).
[0367] Drugi primeri anti-angiogeneznih sredstava koja mogu da se koriste u konjukciji sa jedinjenjem iz pronalaska i ovde opisanim farmaceutskim kompozicijama uključuju celekoksib (Celebrex™), parekoksib (Dynastat™), derakoksib (SC 59046), lumirakoksib (Preige™), valdekoksib (Bextra™), rofekoksib (Vioxx™), iguratimod (Careram™), IP 751 (Invedus), SC-58125 (Pharmacia) i etorikoksib (Arcoxia™).
[0368] Druga anti-angiogenezna sredstva uključuju eksisulind (Aptosyn™), salsalat (Amigesic™), diflunisal (Dolobid™), ibuprofen (Motrin™), ketoprofen (Orudis™), nabumeton (Relafen™), piroksikam (Feldene™), naproksen (Aleve™, Naprosyn™), diklofenak (Voltaren™), indometacin (Indocin™), sulindak (Clinoril™), tolmetin (Tolectin™), etodolak (Lodine™), ketorolak (Toradol™) i oksaprozin (Daypro™).
[0369] Druga anti-angiogenezna sredstva uključuju ABT 510 (Abbott), apratastat (TMI 005), AZD 8955 (AstraZeneca), inciklinid (Metastat™) i PCK 3145 (Procyon).
[0370] Druga anti-angiogenezna sredstva uključuju acitretin (Neotigason™), plitidepsin (aplidin™), cilengtid (EMD 121974), kombretastatin A4 (CA4P), fenretinid (4 HPR), halofuginon (Tempostatin™), Panzem™ (2-metoksiestradiol), PF-03446962 (Pfizer), rebimastat (BMS 275291), katumaksomab (Removab™), lenalidomid (Revlimid™), skvalamin (EVIZON™), talidomid (Thalomid™), Ukrain™ (NSC 631570), Vitaxin™ (MEDI 522) i zoledronsku kiselinu (Zometa™).
[0371] U još jednom ostvarenju, anti-kancerogeno sredstvo je takozvani inhibitor transdukcije signala (na primer, inhibiraju načine kojima regulatorne molekule koje upravljaju osnovnim procesima rasta ćelije, diferencijacije i preživljavanja, komuniciraju unutar ćelija). Inhibitori transdukcije signala uključuju male molekule, antitela i antisens molekule. Inhibitori transdukcije signala uključuju, na primer, inhibitore kinaze (na primer, inhibitore tirozin kinaze ili inhibitore serin/treonin kinaze) i inhibitore ćelijskog ciklusa. Još preciznije, inhibitori transdukcije signala uključuju, na primer, inhibitore farnesil protein transferaze, EGF inhibitor, ErbB-1 (EGFR), ErbB-2, pan erb, IGF1R inhibitore, MEK, c-Kit inhibitore, FLT-3 inhibitore, K-Ras inhibitore, inhibitore PI3 kinaze, JAK inhibitore, STAT inhibitore, inhibitore Raf kinaze, Akt inhibitore, mTOR inhibitor, inhibitore P70S6 kinaze, inhibitore WNT puteva i inhibitore takozvane multi-ciljane kinaze.
[0372] Preferirani inhibitori transdukcije signala uključuju gefitinib (Iressa™), cetuksimab (Erbitux™), erlotinib (Tarceva™), trastuzumab (Herceptin™), sunitinib (Sutent™), imatinib (Gleevec™) i PD325901 (Pfizer).
[0373] Drugi primeri inhibitora transdukcije signala koji mogu da se koriste u konjukciji sa jedinjenjem iz pronalaska i ovde opisanim farmaceutskim kompozicijama uključuju BMS 214662 (Bristol-Myers Squibb), lonafarnib (Sarasar™), pelitreksol (AG 2037), matuzumab (EMD 7200), nimotuzumab (TheraCIM h-R<3>™), panitumumab (Vectibix™), Vandetanib (Zactima™), pazopanib (SB 786034), ALT 110 (Alteris Therapeutics), BIBW 2992 (Boehringer Ingelheim) i Cervene™ (TP 38).
[0374] U druge primere inhibitora transdukcije signala spadaju PF-2341066 (Pfizer), PF-299804 (Pfizer), kanertinib (CL 1033), pertuzumab (Omnitarg™), Lapatinib (Tycerb™) pelitinib (EKB 569), miltefosin (Miltefosin™), BMS 599626 (Bristol-Myers Squibb), Lapuleucel-T (Neuvenge™), NeuVax™ (E75 kancer vakcina), Osidem™ (IDM 1), mubritinib (TAK-165), CP-724,714 (Pfizer), panitumumab (Vectibix™), lapatinib (Tycerb™), PF-299804 (Pfizer), pelitinib (EKB 569) i pertuzumab (Omnitarg™).
[0375] U druge primere inhibitora transdukcije signala spadaju ARRY 142886 (Array Biopharm), everolimus (Certican™), zotarolimus (Endeavor™), temsirolimus (Torisel™), AP 23573 (ARIAD) i VX680 (Vertex).
[0376] Pored toga, drugi inhibitori transdukcije signala uključuju XL 647 (Exelixis), sorafenib (Nexavar™), LE-AON (Georgetown University) i GI-4000 (Globelmmune).
[0377] U druge primere inhibitora transdukcije signala spadaju ABT 751 (Abbott), alvocidib (flavopiridol), BMS 387032 (Bristol Myers), EM 1421 (Erimos), indisulam (E 7070), selekoksib (CYC 200), BIO 112 (Onc Bio), BMS 387032 (Bristol-Myers Squibb), PD 0332991 (Pfizer) i AG 024322 (Pfizer).
[0378] Ovaj pronalazak razmatra upotrebu jedinjenja iz pronalaska zajedno sa klasičnim antineoplastičnim sredstvima. U klasična antineoplastična sredstva spadaju, ali bez ograničenja na, modulatori hormona kao što su hormoni, anti-hormoni, agonist androgena, antagonist androgena i anti-estrogena terapeutska sredstva, inhibitori histon deacetilaze (HDAC), sredstva za prigušivanje gena ili sredstva za aktivaciju gena, inhibitori ribonukleaza, proteosomika, Topoizomerase I, derivati kamptotekina, inhibitori Topoizomerase II, sredstva za alkilaciju, antimetaboliti, inhibitor poli(ADP-riboza) polimeraze-1 (PARP-1), inhibitori mikrotubulina, antibiotici, inhibitori dobijeni iz srži biljaka, jedinjenja na bazi platine, genska terapeutska sredstva, antisens oligonukleotidi, vaskularno usmerena sredstva (VTAs) i statini.
[0379] Primeri klasičnih antineoplastičnih sredstava korišćenih u kombinovanoj terapiji sa jedinjenjem iz pronalaska, opciono sa jednim ili više drugih sredstava uključuju, ali bez ograničenja na, glukokortikoide, kao što su deksametazon, prednizon, prednizolon, metilprednizolon, hidrokortizon i progestine kao što su medroksiprogesteron, megestrol acetat (Megace), mifepriston (RU-486), selektivne modulatore estrogen receptora (SERMs; kao što su tamoksifen, raloksifen, lasofoksifen, afimoksifen, arzoksifen, bazedoksifen, fispemifen, ormeloksifen, ospemifen, tesmilifen, toremifen, trilostan i CHF 4227 (Cheisi)), selektivne regulatore snižavanja estrogen receptora (SERD’s; kao što je fulvestrant), eksemestan (Aromasin), anastrazol (Arimidex), atamestan, fadrazol, letrazol (Femara), agoniste
1
gonadotropin oslobađajućeg hormona (GnRH; takođe često označen kao hormon oslobađanja luteinizirajućeg hormona [LHRH]) kao što su buserelin (Suprefact), goserelin (Zoladex), leuprorelin (Lupron) i triptorelin (Trelstar), abareliks (Plenaxis), bukaltamid (Casodex), ciproteron, flutamid (Eulexin), megestrol, nilutamid (Nilandron) i osateron, dutasterid, epristerid, finasterid, testerasta palma, PHL 00801, abareliks, goserelin, leuprorelin, triptorelin, bukaltamid, tamoksifen, eksemestan, anastrazol, fadrazol, formestan, letrazol i njihove kombinacije.
[0380] Drugi primeri klasičnih antineoplastičnih sredstava korišćenih u kombinaciji sa jedinjenjima iz pronalaska uključuju, ali bez ograničenja, superolanilide hidroksaminske kiseline (SAHA, Merck Inc./Aton Pharmaceuticals), depsipeptid (FR901228 ili FK228), G2M-777, MS-275, pivaoliloksimetil butirat i PXD-101; Onconase (ranpirnaze), PS-341 (MLN-341), Velcade (bortezomib), 9-aminokamptotecin, belotekan, BN-80915 (Roche), kamptotecin, diflomotekan, edotekarin, eksatekan (Daiichi), gimatekan, 10-hidroksikamptotecin, irinotekan HCl (Camptosar), lurtotekan, Orathecin (rubitekan, Supergen), SN-38, topotekan, kamptotecin, 10-hidroksikamptotecin, 9-aminokamptotecin, irinotekan, SN-38, edotekarin, topotekan, aklarubicin, adriamicin, amonafid, amrubicin, anamicin, daunorubicin, doksorubicin, elsamitrucin, epirubicin, etopozid, idarubicin, galarubicin, hidroksikarbamid, nemorubicin, novantron (mitoksantron), pirarubicin, piksantron, prokarbazin, rebekamicin, sobuzoksan, taflupozid, valrubicin, Zinecard (deksrazoksan), azot slačica N-oksid, ciklofosfamid, AMD-473, altretamin, AP-5280, apazikvon, brostalicin, bendamustin, busulfan, karbokvon, karmustin, hlorambucil, dakarbazin, estramustin, fotemustin, glufosfamid, ifosfamid, KW-2170, lomustin, mafosfamid, mehloretamin, melfalan, mitobronitol, mitolaktol, mitomicin C, mitoksantron, nimustin, ranimustin, temozolomid, tiotepa i platinom koordinisana alkilirajuća jedinjenja kao što su cisplatin, Paraplatin (karboplatin), eptaplatin, lobaplatin, nedaplatin, Eloksatin (oksaliplatin, Sanofi), streptozocin, satrplatin i njihove kombinacije.
[0381] Pronalazak takođe razmatra upotrebu jedinjenja iz pronalaska zajedno sa inhibitorima dihidrofolat reduktaze (kao što su metotreksat i NeuTrexin (trimetresat glukuronat)), antagonistima purina (kao što su 6-merkaptopurin ribozid, merkaptopurin, 6-tiogvanin, kladribin, klofarabin (Clolar), fludarabin, nelarabin i raltitreksed), antagonistima pirimidina (kao što su 5-fluorouracil (5-FU), Alimta (premetreksed dinatrijum, LY231514, MTA), kapecitabin (Xeloda™), citozin arabinozid, Gemzar™ (gemcitabin, Eli Lilly), Tegafur (UFT Orzel ili Uforal i uključujući TS-1 kombinaciju tegafura, gimestata i otostata), doksifluridin,
1 1
karmofur, citarabin (uključujući okfosfat, fosfat stearatproduženo oslobađanje i liposomalni oblici), enocitabin, 5-azacitidin (Vidaza), decitabin i etinilcitidin) i drugim antimetabolitima kao što su eflornitin, hidroksiurea, leukovorin, nolatreksed (Thymitaq), triapin, trimetreksat, N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oksohinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutaminska kiselina, AG-014699 (Pfizer Inc.), ABT-472 (Abbott Laboratories), INO-1001 (Inotek Pharmaceuticals), KU-0687 (KuDOS Pharmaceuticals) i GPI 18180 (Guilford Pharm Inc) i njihove kombinacije.
[0382] Drugi primeri klasičnih antineoplastičnih citotoksičnih sredstava korišćenih u kombinovanoj terapiji sa jedinjenjem iz pronalaska, opciono sa jednim ili više drugih sredstava uključuju, ali bez ograničenja na, Abraxane (Abraxis BioScience, Inc.), Batabulin (Amgen), EPO 906 (Novartis), Vinflunine (Bristol-Myers Squibb Company), aktinomicin D, bleomicin, mitomicin C, neokarzinostatin (Zinostatin), vinblastin, vinkristin, vindestin, vinorelbin (Navelbine), docetaksel (Taxotere), Ortataxel, paklitaksel (uključujući Taxoprexin DHA/paklitaksel konjugat), cisplatin, karboplatin, nedaplatin, oksaliplatin (Eloksatin), Satraplatin, Camptosar, kapecitabin (Xeloda), oksaliplatin (Eloksatin), Taxotere alitretinoin, Canfosfamid (Telcyta™), DMXAA (Antizoma), ibandronsku kiselinu, L-asparaginazu, pegaspargazu (Oncaspar™), Efaproxiral (Efaproksin™ - radio terapiju)), beksaroten (Targretin™), Tesmilifen (DPPE - pojačivači efikasnosti citotoksika)), Theratope™ (Biomira), Tretinoin (Vesanoid™), tirapazamin (Trizaone™), moteksafin gadolinijum (Xcytrin™) Cotara™ (mAb) i NBI-3001 (Protox Therapeutics), poliglutamat-paklitaksel (Xyotax™) i njihove kombinacije.
[0383] Dalji primeri klasičnih antineoplastičnih sredstava korišćenih u kombinovanoj terapiji sa jedinjenjem iz pronalaska, opciono sa jednim ili više drugih sredstava uključuju, ali se ne ograničavaju samo na, Advexin (ING 201), TNFerade (GeneVec, jedinjenje koje ekspresuje TNFalpha u odgovoru na radioterapiju), RB94 (Baylor College of Medicine), Genasense (Oblimersen, Genta), Combretastatin A4P (CA4P), Oxi-4503, AVE-8062, ZD-6126, TZT-1027, Atorvastatin (Lipitor, Pfizer Inc.), Provastatin (Pravachol, Bristol-Myers Squibb), Lovastatin (Mevacor, Merck Inc.), Simvastatin (Zocor, Merck Inc.), Fluvastatin (Lescol, Novartis), Cerivastatin (Baycol, Bayer), Rosuvastatin (Crestor, AstraZeneca), Lovostatin, Niacin (Advicor, Kos Pharmaceuticals), Caduet, Lipitor, torcetrapib i njihove kombinacije.
[0384] Naredno ostvarenje iz ovog pronalaska od posebnog interesa se odnosi na postupak za ovakav tretman kancera dojke kod ljudi kojima je takav tretman potreban, uključujući primenu na tom čoveku određene količine jedinjenja iz pronalaska, u kombinaciji sa jednim
1 2
ili više (preferirano jedan do tri) antikancerogenih sredstava izabranih iz grupe koja sadrži trastuzumab, tamoksifen, docetaksel, paklitaksel, kapecitabin, gemcitabin, vinorelbin, eksemestan, letrozol i anastrazol.
[0385] U jednom aspektu, pronalazak obezbeđuje postupak za lečenje kolorektalnog kancera kod sisara, kao što je čovek, kome je potreban takav tretman, primenom određene količine jedinjenja iz pronalaska u kombinaciji sa jednim ili više (preferirano jedan do tri) antikancerogenih sredstava. Primeri određenih anti-kancerogenih sredstava uključuju ona koja se obično koriste u adjuvansnoj hemoterapiji, kao što su FOLFOX, kombinacija 5-fluorouracila (5-FU) ili kapecitabina (Xeloda), leukovorina i oksaliplatina (Eloksatin). Naredni primeri anti-kancerogenih sredstava uključuju ona koja se obično koriste u hemoterapiji metastaznih bolesti, kao što su FOLFOX ili FOLFOX u kombinaciji sa bevacizumabom (Avastin); i FOLFIRI, kombinacija 5-FU ili kapecitabina, leukovorina i irinotekana (Camptosar). Naredni primeri uključuju 17-DMAG, ABX-EFR, AMG-706, AMT-2003, ANX-510 (CoFactor), aplidin (plitidepsin, Aplidin), Aroplatin, aksitinib (AG- 13736), AZD-0530, AZD-2171, bacillus Calmette-Guerin (BCG), bevacizumab (Avastin), BIO-117, BIO-145, BMS- 184476, BMS-275183, BMS-528664, bortezomib (Velcade), C-1311 (Symadex), kantuzumab mertanzin, kapecitabin (Xeloda), cetuksimab (Erbitux), klofarabin (Clofarex), CMD-193, kombretastatin, Cotara, CT-2106, CV-247, decitabin (Dacogen), E-7070, E-7820, edotekarin, EMD-273066, enzastaurin (LY-317615) epotilon B (EPO-906), erlotinib (Tarceva), flavopiridol, GCAN-101, gefitinib (Iressa), huA33, huC242-DM4, imatinib (Gleevec), indisulam, ING-1, irinotekan (CPT-11, Camptosar) ISIS 2503, iksabepilon, lapatinib (Tykerb), mapatumumab (HGS-ETR<1>), MBT-0206, MEDI-522 (Abregrin), Mitomicin, MK-0457 (VX-680), MLN-8054, NB-1011, NGR-TNF, NV-1020, oblimersen (Genasense, G3139), OncoVex, ONYX 015 (CL-1042), oksaliplatin (Eloksatin), panitumumab (ABX-EGF, Vectibix), pelitinib (EKB-569), pemetreksed (Alimta), PD-325901, PF-0337210, PF-2341066, RAD-001 (Everolimus), RAV-12, Resveratrol, Rexin-G, S-1 (TS-1), selekoksib, SN-38 lipozom, natrijum stiboglukonat (SSG), sorafenib (Nexavar), SU-14813, sunitinib (Sutent), temsirolimus (CCI 779), tetratiomolibdat, talomid, TLK-286 (Telcyta), topotekan (Hycamtin), trabectedin (Yondelis), vatalanib (PTK-787), vorinostat (SAHA, Zolinza), WX-UK1 i ZYC300, gde su količine aktivnog sredstva zajedno sa količinama kombinacije antikancerogenih sredstava efikasne u lečenju kolorektalnog kancera.
[0386] Naredno ostvarenje ovog pronalaska od posebnog interesa se odnosi na postupak za tretman karcinoma renalnih ćelija kod ljudi kojima je takav tretman potreban, uključujući
1
primenu na tim ljudima određene količine jedinjenja iz pronalaska u kombinaciji sa jednim ili više (preferirano jedan do tri) anti-kancerogenih sredstava izabranih iz grupe koja sadrži aksitinib (AG 13736), kapecitabin (Xeloda), interferon alfa, interleukin-2, bevacizumab (Avastin), gemcitabin (Gemzar), talidomid, cetuksimab (Erbitux), vatalanib (PTK-787), sunitinib (Sutent™), AG-13736, SU-11248, Tarceva, Iressa, Lapatinib i Gleevec, gde su količine aktivnog sredstva zajedno sa količinama kombinacije anti-kancerogenih sredstava efikasne u lečenju karcinoma renalnih ćelija.
[0387] Naredno ostvarenje ovog pronalaska od posebnog interesa se odnosi na postupak za tretman melanoma kod ljudi kojima je potreban takav tretman, uključujući primenu na tim ljudima određene količine jedinjenja iz pronalaska u kombinaciji sa jednim ili više (preferirano jedan do tri) anti-kancerogenih sredstava izabranih iz grupe koja sadrži interferon alfa, interleukin-2, temozolomid (Temodar), docetaksel (Taxotere), paklitaksel, Dakarbazin (DTIC), karmustin (takođe poznat kao BCNU), Cisplatin, vinblastin, tamoksifen, PD-325,901, aksitinib (AG 13736), bevacizumab (Avastin), talidomid, sorafanib, vatalanib (PTK-787), sunitinib (Sutent™), CpG-7909, AG-13736, Iressa, Lapatinib i Gleevec, gde su količine aktivnog sredstva zajedno sa količinama kombinacije anti-kancerogenih sredstava efikasne u lečenju melanoma.
[0388] Naredno ostvarenje ovog pronalaska od posebnog interesa se odnosi na postupak za tretman kancera pluća kod ljudi kojima je potreban takav tretman, uključujući primenu na tim ljudima određene količine jedinjenja iz pronalaska u kombinaciji sa jednim ili više (preferirano jedan do tri) anti-kancerogenih sredstava izabranih iz grupe koja sadrži kapecitabin (Xeloda), aksitinib (AG 13736), bevacizumab (Avastin), gemcitabin (Gemzar), docetaksel (Taxotere), paklitaksel, premetreksed dinatrijum (Alimta), Tarceva, Iressa, Vinorelbin, Irinotekan, Etopozid, Vinblastin, sunitinib (Sutent™) i Paraplatin (karboplatin), gde su količine aktivnog sredstva zajedno sa količinama kombinacije anti-kancerogenih sredstava efikasne u lečenju kancera pluća.
Postupci sinteze
[0389] Jedinjenja iz pronalaska su izrađena u skladu sa ovde datim primernim procedurama i njihovim modifikacijama poznatih stručnjaku sa iskustvom u tehnici. Pokazani su različiti načini formiranja različitih kondenzovanih laktam jedinjenja. Jedan opšti način za izradu jedinjenja iz pronalaska uključuje širenje prstena 5-članog oksim prstena da se dobije 6-člani
1 4
laktam prsten preko Beckman preuređivanja (Postupak A). Slično tome, šestočlani oksim prsten može da bude podvrgnut širenju prstena da se dobije 7-člani laktam prsten. Dodatne funkcionalne grupe na laktam prekursoru mogu da se modifikuju uobičajenim reakcijama na funkcionalnim grupama, kao što su zaštita/deprotekcija, alkilacija, acilacija, aktivacija ili faze udvajanja. Alternativno, željena supstitucija može da se izvrši na aromatičnom prstenu kondenzovanom sa laktamom pre širenja prstena (na primer, Postupak C). Nezavisno od redosleda faza, piridinon ostatak može da se uvrsti alkilacijom atoma azota laktama pod standardnim uslovima. U nekim ostvarenjima, može da bude poželjno da se supstituenti na kondenzovanom aromatičnom prstenu modifikuju nakon uvođenja piridinona (na primer, Postupci B i D).
[0390] Alternativni način izrade kondenzovanog laktama kao početnog materijala uključuje preuređivanje hinolin ili izohinolin N-oksida u odgovarajuće nezasićene laktame (na primer, Postupci E i I). Redukcijom, na primer, hidrogenacijom, dobija se zasićeni laktam, koji može da bude modifikovan za uvođenje pirimidinon ostatka i željene funkcionalnosti na kondenzovanom aromatičnom prstenu kao prethodno. U nekim slučajevima, poželjno je da se uvede reaktivna funkcionalna grupa kao što su aril halid ili triflat na kondenzovanom aromatičnom prstenu. Ovakve grupe mogu da se koriste kao funkcionalne grupe potrebne u različitim reakcijama udvajanja za uvođenje dodatnih supstitucionih grupa.
[0391] Na primer, u Postupku F, Curtius preuređivanjem međuproizvoda acil azida uvodi se Boc-zaštićena amino funkcionalna grupa. Ovakva grupa može da se koristi u reakcijama udvajanja, na primer, sa aktiviranim karbonil jedinjenjima da se aciluju produkti.
Deprotektovana aril amino grupa može takođe da se konvertuje u različite druge funkcionalne grupe posredstvom aril diazonijum jona. Na primer, formiranje diazonijum jona upotrebom NaNO2u prisustvu CuBr dovodi do aril bromid međuproizvoda (Postupak F). Očekuje se da bi reakcija ovog diazonijum jona sa drugim solima bakra, na primer, CuCl ili CuCN, dala hlor ili cijano supstituente, tim redom. Diazonijum joni mogu takođe da se konvertuju u jodide ili fluoride reakcijom sa Kl ili HBF4ili u fenole reakcijom sa H2O i jakom kiselinom kao što je H2SO4na povišenoj temperaturi. U drugim Postupcima, aril halid može da se uvede pod poznatim uslovima halogenacije. U postupku L, aril bromid se uvodi reakcijom fenolnog međuproizvoda sa NBS. U zavisnosti od prisustva drugih funkcionalnih grupa, može da se izvede aromatična halogenacija upotrebom različitih izvora elektrofilnog halogena (na primer, Br2, I2, Cl2, NBS, NIS, NCS) ili preko Friedel-Crafts halogenacije, itd.
1
[0392] Aril halid međuproizvodi mogu da se koriste za unakrsno udvajanje upotrebom različitih reakcija posredstvom metala. Kako je pokazano u Postupcima F i P, Suzuki udvajanje sa aril bornim kiselinama ili aril bornim estrima može da se koristi za formiranje aril veza. Slično tome, aril bromid može da se koristi u drugim različitim reakcijama unakrsnog udvajanja, kao što su Stille ili Sonigashara reakcije. U nekim slučajevima, aril halid može da se inkorporira u izvorne početne materijale (na primer, Postupak I) i može da se koristi u sličnim reakcijama.
[0393] Druge reaktivne funkcionalne grupe na spojenom aril prstenu mogu da se modifikuju preko standardnih transformacija funkcionalne grupe. Na primer, estar supstituent može da se hidrolizuje i udvoji sa aminima, kako je pokazano u Postupku G. Alternativno, estar ili kiseline mogu da se redukuju do alkohola ili konvertuju u ketone ili aldehide. Ovakve grupe mogu same da se podvrgnu daljim modifikacijama. Na primer, alkoholni međuproizvodi mogu da se alkiluju da se dobiju alkioksi ili benziloksi grupe. Alkoholi takođe mogu da se konvertuju u odlazeće grupe (na primer, mesilat, tosilat, halid) koje mogu da se premeste nukleofilima kao što su amini, tioli, alkoksidi, fenoksidi i slično, ili podvrgnu Mitsunobu ili drugim reakcijama, uveliko šireći raznolikost grupa koje mogu da se uvedu. Slično tome, ketoni ili aldehidi mogu da se podvrgnu reakcijama nukleofilne adicije, reduktivne alkilacije islično.
[0394] Drugi načini za formiranje spojenih laktama su dati u Postupcima H i J. U svakom slučaju, maskirana alkilamino grupa odgovarajuće dužine je uvedena na orto atom ugljenika karboksilatnog estra na aril prstenu. Deprotekcija amino i estarske grupe dozvoljava da dođe do intramolekularne ciklizacije da se dobije kondenzovani laktam. Slično tome, u Postupku U, petočlani laktam prsten se formira N-alkilacijom 2-(bromometil)-benzoat estra sa odgovarajućim aminometil-supstituisanim piridin-2(1H)-onom a nakon toga laktamizacijom. U Postupku V, laktam prsten je generisan redukcijom 2-cijanometil-benzoat estra da se dobije 2-aminometil-benzoat estar, koji se isto tako podvrgava laktamizaciji.
[0395] Obezbeđeni su razičiti načini sinteze za izradu benzoksazepin jedinjenja, uključujući, na primer, formiranje ugljenik-kiseonik ili ugljenik-azot veza. U Postupku K, koristi se intramolekularna Mitsunobu ciklizacija za formiranje oksazepin prstena uvođenjem veze između kiseonika fenola i aktivirane alkoholne odlazeće grupe. U Postupcima L i M, veza laktam amid se formira reakcijom derivatizacije amina sa aktiviranom benzoevom kiselinom. U Postupcima N i Q, oksazepin prsten se formira ciklizacijom N-hidroksietil fluorobenamid međuproizvoda uz katalizovanu bazu. Postupak O obezbeđuje čak drugi način uvođenjem
1
Lewis-ove kiseline kao katalizatora laktamizacije sekundarnog amina na benzoatu. U Postupku R, oksazepin prsten se formira laktamizacijom 2-aminoetoksi supstituisanog aromatičnog prstena uz baznu katalizaciju koji ima karboksilat u orto položaju. Ovakva jedinjenja mogu dalje da se funkcionalizuju, na primer, Suzuki udvajanjem (Postupak P) ili analognim raspoređivanjem funkcionalnih grupa kako je ovde već opisano.
[0396] U nekim Postupcima, pogodan laktam međuproizvod može da bude lako raspoloživ i može da se modifikuje za uvođenje odgovarajućih supstituent grupa (na primer, Postupci S, T i W). Preciznije, atom azota laktama može da se modifikuje N-alkilacijom sa odgovarajuće zaštićenim piridin -2(1H)-onom, kao što je 2-benziloksi-3-hlorometil-4,6-dimetil-piridin, koji može da se deprotektuje da se dobije supstituisani piridin-2(1H)-on.
[0397] Ovi i drugi Postupci su dati kao primeri u izradama ovde datih Primera. Stručnjak sa iskustvom u tehnici će da razume da izbor početnih materijala i određeni redosled faza, uključujući, na primer, formiranje laktam prstena, uvođenje ili raspoređivanje rasličitih supstituent grupa na kondenzovanom laktamu ili njegovim prekursorsima i uvođenje piridinom radikala može da se menja izborom odgovarajuće strategije sinteze.
[0398] Primeri sinteza su dati kroz Primere i u niže datim Tabelama 1 i 2. EZH2 IC50vrednosti u (µM) za WT EZH2 i Mutant Y641N EZH2 su dati u Tabeli 3 za primerna jedinjenja iz pronalaska.
[0399] Kroz primere su korišćene sledeće skraćenice: "Ac" označava acetil, "AcO" ili "OAc" označava acetoksi, "Ac2O" označava anhidrid sirćetne kiseline, "ACN" ili "MeCN" označava acetonitril, "AlBN" označava azobisizobutironitril, "BOC", "Boc" ili "boc" označava N-tercbutoksikarbonil, "Bn" označava benzil, "BPO" označava dibenzoil peroksid, "Bu" označava butil, "iBu" označava izobutil, "sBu" označava sec-butil, "tBu" označava terc-butil, "tBuOK" ili "KOtBu" označava kalijum terc-butoksid, "CDI" označava karbonildiimidazol, "DCM" (CH2Cl2) označava metilen hlorid, "DEAD" označava dietil azodikarboksilat, "DIAD" označava diizopropil azodikarboksilat, "DIPEA" ili "DIEA" označava diizopropil etil amin, "DBU" označava 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en, "DIBAL-H" označava diizobutilaluminijum hidrid, "DMA" označava N,N-dimetilacetamid, "DMAP" označava 4-dimetilaminopiridin, "DME" označava dimetoksietan, "DMF" označava N-N-dimetil formamid, "DMS" označava dimetilsulfid, "DMSO" označava dimetilsulfoksid, "dppf" označava (difenilfosfino)ferocen, "DPPP" označava 1,3-bis(difenilfosfino)propan, "Et" označava etil, "EtOAc" označava etil acetat, "EtOH" označava etanol, "HATU" označava 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronijum heksafluorofosfat, "HOAc" od
1
"AcOH" označava sirćetnu kiselinu, "i-Pr" ili "iPr" označava izopropil, "IPA" označava izopropil alkohol, "KHMDS" označava kalijum heksametildisilazid (kalijum bis(trimetilsilil)amid), "LiHMDS" označava litijum heksametildisilazid (litijum bis(trimetilsilil)amid), "mCPBA" označava meta-hloroperoksi-benzoevu kiselinu, "Me" označava metil, "MeOH" označava metanol, "Ms" označava metansulfonat (obično nazvan ’mesilat’), "MTBE" označava metil t-butil etar, "NBS" označava N-bromosukcinimid, "NCS" označava N-hlorosukcinimid, "NIS" označava N-jodosukcinimid, "NMM" označava N-metilmorfolin, "NMP" označava 1-metil 2-pirolidinon, "Ph" označava fenil, "RuPhos" označava 2-dicikloheksilfosfino-2’,6’-diizopropoksibifenil, "Selectfluor" označava hlorometil-4-fluor-1,4-diazoniabiciklo[2.2.2]oktan bis(tetrafluoroborat), "TEA" označava trietil amin, "TFA" označava trifluorosirćetnu kiselinu, "Tf" označava trifluorometansulfonat (obično nazvan ’triflat’), "THF" označava tetrahidrofuran, "TMS" označava trimetilsilil, "TMSA" označava trimetil-sililazid, "TsCl" označava toluensulflonil hlorid (obično nazvan ’tosilat’), "SFC" označava supekritičnu tečnu hromatografiju, "TLC" označava hromatografiju na tankom sloju, "R<f>" označava frakciju retencije, "~" označava približno, "rt" označava sobnu temperaturu, "h" označava sate, "min" označava minute, "eq." označava ekvivalente.
Izrada sintetikih međuproizvoda
Jedinjenje F: Metil 8-hlor-1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-karboksilat
[0400]
1
[0401] Smeša 3,5-dibromo-4-metil-fenola (11.2 g, 42.1 mmol), 2-jodpropana (8.50 mL, 85.0 mmol), kalijum karbonata (17.5 g, 126 mmol) i anhidrovanog DMF (100 mL) se meša 3 sata na 80 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se podeli između etra (300 mL) i vode (300 mL). Organska faza se izdvoji, ispere sa slanim rastvorom (2 x 300 mL), suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom da se dobije 1,3-dibromo-5-izopropoksi-2-metil-benzen (Cpd A, 12.8 g, 99% prinos) kao ulje.
[0402] U rastvor 1,3-dibromo-5-izopropoksi-2-metil-benzena (Cpd A, 12.8 g, 41.6 mmol) u MeOH (250 mL) u Parr posudi zapremine 500mL se dodaju KOAc (20.0 g, 204 mmol), DPPP (1.25 g, 3.03 mmol) i Pd(OAc)2(532 mg, 2.38 mmol). Posuda se zatvori, prečisti sa azotom (3x) i CO (4x), napuni sa CO (160 psi) i zagreje na 100 °C. Unutrašnji pritisak poraste do 190-200 psi nakon zagrevanja. Nakon zagrevanja na 100 °C u toku noći reaktivna smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Posuda se ozrači i prečisti sa azotom (2x).
Precipitati se filtriraju kroz CELITE® ploču i ispere sa MeOH. Nakon koncentrovanja pod vakuumom, dobijeni ostatak se podeli između etil acetata (300 mL) i vode (300 mL).
Organska faza se izdvoji, ispere sa slanim rastvorom (1 x 300 mL), suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom da se dobije dimetil estar 5-izopropoksi-2-metil-izoftalne kiseline (Cpd B, 10.9 g, 99% prinos) kao ulje.
1
[0403] U rastvor dimetil estra 5-izopropoksi-2-metil-izoftalne kiseline (Cpd B, 14.5 g, 54.5 mmol) u CCl4(250 mL) se doda NBS (11.2 g, 60.0 mmol). Nakon 5 minuta mešanja smeše na 85 °C, doda se AlBN (2.69 g, 16.4 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 1 sat na 85 °C. Reaktivna smeša se ohladi u ledenom kupatilu i precipitati se filtriraju i odbace. Dobijeni filtrat se koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni (0-40%, EtOAc/heptani) da se dobije dimetil estar 2-bromometil-5-izopropoksi-izoftalne kiseline (Cpd C, 17.5 g, 93% prinos) kao bistro ulje koje očvrsne stajanjem.
[0404] U rastvor dimetil estra 2-bromometil-5-izopropoksi-izoftalne kiseline (Cpd C, 17.4 g, 50.5 mmol) u DMSO (200 mL) se doda NaCN (3.71 g, 75.7 mmol) u H2O (20 mL). Dobijena reaktivna smeša se meša 1 sat na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se sipa u vodu (500 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 300 mL). Kombinovane organske faze se isperu sa slanim rastvorom (1 x 300 mL), suše preko natrijum sulfata, koncentruju pod vakuumom i prečiste hromatografijom na koloni (0-40%, EtOAc/heptani) da se dobije dimetil 2-(cijanometil)-5-(propan-2-iloksi)benzen-1,3-dikarboksilat (Cpd D, 12.8 g, 87% prinos) kao bistro ulje koje očvrsne stajanjem.
[0405] Dimetil 2-(cijanometil)-5-(propan-2-iloksi)benzen-1,3-dikarboksilat (Cpd D, 1.04 g, 3.57 mmol) i kobalt (II) hlorid heksahidrat (2.56 g, 10.7 mmol) se rastvore u MeOH (60 mL) i ohlade u ledenom kupatilu. U porcijama se doda NaBH4(853 mg, 21.4 mmol) i reaktivna smeša se meša 0.5 sati na 0 °C. U reaktivnu smešu se dodaju NH4Cl (zasićeni vodeni rastvor, 25 mL), H2O (25 mL) i EtOAc (50 mL). Rastvor se ostavi da stoji na sobnoj temperaturi u toku noći. Preostale čvrste supstance se filtriraju i vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (1 x 50 mL), suše preko natrijum sulfata, koncentruju pod vakuumom i prečiste hromatografijom na koloni (0-60%, EtOAc/heptani) da se dobije metil 1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-karboksilat (Cpd E, 644 mg, 69% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 1.35 (s, 3 H) 1.36 (s, 3 H) 3.35 (t, J=6.57 Hz, 2 H) 3.52 (td, J=6.57, 3.03 Hz, 2 H) 3.91 (s, 3 H) 4.61 - 4.72 (m, 1 H) 5.91 (br. s., 1 H) 7.62 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=3.03 Hz, 1 H); MS 264.1 [M+H].
[0406] U rastvor metil 1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-karboksilata (Cpd E, 400 mg, 1.52 mmol) u AcOH (5 mL) se doda NCS (416 mg, 3.04 mmol). Reaktivna smeša se meša na 100 °C u toku noći. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom i ostatak se razblaži sa H2O i NaHCO3(zasićeni vodeni rastvor). Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc i organski sloj prečisti hromatografijom na koloni (50% EtOAc/heptani) da se dobije
11
naslovljeno jedinjenje (Cpd F, 180 mg, 40%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 1.40 (s, 3 H) 1.42 (s, 3 H) 3.27 - 3.36 (m, 2 H) 3.37 - 3.47 (m, 2 H) 3.88 - 3.95 (m, 3 H) 4.62 (dt, J=12.07, 6.13 Hz, 1 H) 6.06 (br. s., 1 H) 7.61 (s, 1 H); MS 298.0 [M+H].
Jedinjenje K: 2-(benziloksi)-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-3-(hlorometil)-6-metilpiridin
[0407]
[0408] U rastvor terc-butil(dimetil)(prop-2-yn-1-iloksi)silana (1.70 g, 10 mmol) u THF (6 mL) se u kapima na -40 °C doda iPrMgCl·LiCl (8.46 mL, 11 mmol) održavajući unutrašnju temperaturu ispod -20 °C. Rastvor N-metoksi-N-metilacetamida (1.13 g, 11.0 mmol) u THF (4 mL) se ohladi na -10 °C i u Weinreb amid rastvor pomoću pipete se doda alkin rastvor. Reaktivna smeša se meša 10 minuta na -10 °C. Reaktivna smeša se sipa u smešu zasićenog NH4Cl i leda. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši sa Mg2SO4, filtrira, nakon toga koncentruje pod vakuumom da se dobije 5-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}pent-3-yn-2-on (Cpd G, 1.5 g, 64%) kao ulje.
[0409] U rastvor 2-cijanoacetamida (1.74g, 20.7 mmol) i tBuOK (2.32g, 20.7 mmol) u DMSO (48 mL) se u kapima na 0 °C doda 5-{[terc-butil(dimetil)silil]oksi}pent-3-yn-2-on (Cpd G, 4.4 g, 21.0 mmol). Reaktivna smeša prelazi u svetlo narandžastu boju. Reaktivna smeša se meša 2 sata na 0 °C, zatim neutrališe sa NH4Cl (zasićeni vodeni rastvor) i razblaži sa vodom dovodeći do izdvajanja precipitata čvrste supstance. Čvrste susptance se sakupe filtriranjem i suše pod vakuumom da se dobije 4-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbonitril (Cpd H, 5.0 g, 86%) kao žutomrka čvrsta supstanca.
[0410] Smeša 4-({[terc-butil(dimetil)silil]oksilmetil)-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbonitrila (Cpd H, 6.6 g, 24 mmol), Ag2O (6.3 g, 27 mmol) i benzilhlorida (4.1 g, 33 mmol) u toluenu (79 mL) se zagreva 21 sat na 100 °C. Reaktivna smeša se filtrira kroz CELITE® a nakon toga koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (0-30%, EtOAc/heptan) da se dobije 2-(benziloksi)-4-({[terc-butil(dimetil)-silil]oksi}metil)-6-metilpiridin-3-karbonitril (Cpd I, 6.5 g, 74%) kao žutomrka čvrsta supstanca.
[0411] U rastvor 2-(benziloksi)-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-6-metilpiridin-3-karbonitrila (Cpd I, 1.0 g, 2.8 mmol) u MeOH (5 mL) se na 0 °C doda NaBH4(81 mg, 2.1 mmol). Reaktivna smeša se ostavi 24 sati uz mešanje na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom da se dobije [2-(benziloksi)- 4-({[tercbutil(dimetil)silil]oksi}metil)-6-metilpiridin-3-il]metanol (Cpd J, 147 mg, 14%) kao čvrsta supstanca.
[0412] U rastvor NCS (70.2 mg, 0.515 mmol) u DCM (2 mL) se na 0 °C doda DMS (34.9 mg, 0.562 mmol). Reaktivna smeša se ohladi na -40 °C, nakon toga se u kapima doda rastvor [2-(benziloksi)-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oksi}metil)-6-metilpiridin-3-il]metanola (Cpd J, 175 mg, 0.468 mmol) u DCM (1 mL) održavajući unutrašnju temperaturu ispod -30 °C. Po završenom dodavanju reaktivna smeša se zagreje na sobnu temperaturu i meša 3 sata.
Reaktivna smeša se ispere sa slanim rastvorom, suši sa MgSO4, filtrira i nakon toga koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (0-30% EtOAc/heptan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (Cpd K, 120 mg, 65%) kao ulje.<1>H NMR (400MHz, hloroform-d) δ 7.50 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.44 - 7.29 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.14 (s, 6H); MS 392 [M+H].
Jedinjenje P: 8-hlor-6-fluor-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
[0413]
[0414] Rastvor 4-fluor-3-metoksibenzoeve kiseline (1.30 g, 7.64 mmol) i TEA (1.25 mL, 8.97 mmol) u sulfolanu (6.0 mL) se tretira sa HATU (3.25 g, 8.55 mmol). Nakon 10 minuta, doda se aminoacetaldehid dimetilacetal (0.925 mL, 8.58 mmol). Reaktivna smeša se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se zatim tretira sa conc. H2SO4(15 mL) i meša 2 dana na 60 °C. Reaktivna smeša se sipa na led i podesi na pH~4 sa 10M rastvorom NaOH (~55mL). Precipitat se sakupi filtriranjem, ispere sa vodom i suši pod vakuumom da se dobije 6-fluor-7-metoksiizohinolin-1(2H)-on (Cpd L, 1.32 g, 89%) kao beli prašak.
[0415] Suspenzija 6-fluor-7-metoksiizohinolin-1(2H)-ona (Cpd L, 0.531 g, 2.75 mmol) i 10% Pd/C u EtOH (20 mL) se 2 dana energično meša u atmosferi H2(balon) na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se filtrira i filtrat se koncentruje pod vakuumom da se dobije 6-fluor-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Cpd M, 430 mg, 80%) kao beli prašak.
[0416] U rastvor 6-fluor-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (Cpd M, 0.428 g, 2.19 mmol) u DCM (15 mL) se na 0 °C doda bor tribromid (1.0M u DCM, 6.00 mL, 6.00 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 sat a nakon toga se reaktivna smeša ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu. Nakon 4 sata mešanja, dodaju se voda (25 mL) i EtOAc (100 mL) i smeša se energično meša. Slojevi se razdvoje i organski sloj filtrira i koncentruje pod vakuumom da se dobije 6-fluor-7-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Cpd N, 355 mg, 89%).
[0417] U rastvor 6-fluor-7-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (Cpd N, 0.110 g, 0.607 mmol) u DMF (1 mL) se doda n-hlorosukcinimid (0.0780 g, 0.584 mmol). Reakcija se meša 6 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa vodom i rastvor ekstrahuje sa DCM (x 3). Kombinovani organski slojevi se koncentruju pod vakuumom da se dobije 8-hlor-6-fluor-7-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Cpd O, 131 mg, 100%) kao bistro ulje.
11
[0418] U rastvor 8-hlor-6-fluor-7-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (Cpd O, 131 mg, 0.607 mmol) u DMF (3.0 mL) se dodaju cezijum karbonat (0.210 g, 0.645 mmol) i izo-propil jodid (0.0850 mL, 0.850 mmol). Reaktivna smeša se meša 20 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa EtOAc i ispere sa vodom (2 X) i slanim rastvorom. Organski sloj se koncentruje pod vakuumom i ostatak prečisti hromatografijom na koloni (40-100% EtOAc/heptan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (Cpd P, 62 mg, 40%) kao bela čvrsta supstanca. MS 258 [M+H].
Jedinjenje R: 8-hlor-4,4-difluoro-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
[0419]
[0420] U rastvor Cpd-a (0.451 g, 2.15 mmol) u acetonitrilu (25 mL) se dodaju voda (0.30 mL) i 1-(hlorometil)-4-fluor-1,4-diazoniabiciklo[2.2.2]oktan ditetrafluoroborat (0.831 g, 2.35 mmol). Reakcija se meša 72h na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se sipa u etil acetat i ispere sa smešom 1:1 voda/slani rastvor i nakon toga slanim rastvorom. Etil acetatni sloj se koncentruje i dobijeni svetlo žuti prašak (Cpd-b) rastvori u dihlormetanu (15 mL) i tretira sa metansulfonskom kiselinom (0.90 mL, 14 mmol). Nakon 3h na sobnoj temperaturi, reakcija se razblaži sa dihlormetanom i ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3.
Dihlorometanski sloj se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje da se dobije Cpd-c (0.269 g, 56%) kao bledo narandžasti prašak.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.89 (br. s., 1H), 7.62 (s, 2H), 7.15 (t, J=5.68 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H); MS 228 [M H]<+>.
[0421] U rastvor 8-hlor-4-fluor-7-metoksiizohinolin-1(2H)-ona (Cpd-c, 0.267 g, 1.17 mmol) u acetonitrilu (15 mL) se dodaju voda (1.0 mL) i 1-(hlorometil)-4-fluor-1,4-diazoniabiciklo[2.2.2]oktan ditetrafluoroborat (0.505 g, 1.43 mmol). Reakcija se meša 2h na sobnoj temperaturi i nakon toga koncentruje pod vakuumom. Sirovi ostatak se rastvori u etil acetatu i ispere sa smešom 1:1 voda/slani rastvor i nakon toga sa slanim rastvorom. Etil acetatni sloj se koncentruje da se dobije 8-hlor-4,4-difluoro-3-hidroksi-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Cpd Q, 309 mg, 99%) kao čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca se rastvori u DCM (12.0 mL) i tretira sa trietilsilanom (1.00 mL, 6.26 mmol) i metilsulfonskom kiselinom (0.300 mL, 4.26 mmol). Nakon 8h na sobnoj temperaturi, reaktivna smeša se izdvoji dekantovanjem od čvrste supstance, ispere sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i koncentruje. Dobijeni ostatak se prečisti preko silika gela (Biotage SNAP Ultra, 10g, gradijent 40-90% etil acetat u hepatnu) da se dobije Cpd R (0.038 g, 13%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (br. s., 1H), 7.67 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.84 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.81 (dt, J=3.54, 12.25 Hz, 2H); MS 248 [M H]<+>.
Jedinjenje V: 3-(aminometil)-4,6-dimetilpiridin-2(1H)-on
[0422]
[0423] Natrijum (23 g, 0.99 mol) se u porcijama doda u bezvodni MeOH (800 mL). Nakon dodavanja, smeša se meša jedan sat sve dok se natrijum uglavnom ne rastvori. U reaktivnu smešu se doda 2-hlor-4,6-dimetilpiridin-3-karbonitril (110 g, 0.66 mol). Dobijena smeša se zagreva na 70 °C i meša četiri sata. Suspenzija se filtrira i filtrat koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (petrol etar / EtOAc, 10:1) da se dobije 2-metoksi-4,6-dimetilpiridin-3-karbonitril (Cpd S, 103 g, 100 %) kao bela čvrsta supstanca.
[0424] LiAlH4(48.0 g, 1.27 mol) se na sobnoj temperaturi u porcijama doda u MTBE (600 mL). U suspenziju se u porcijama doda 2-metoksi-4,6-dimetilpiridin-3-karbonitril (Cpd S,
11
103 g, 0.636 mol) u smeši MTBE/THF (1:1, 600 mL). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi jedan sat a nakon toga neutrališe sa vodom (75 mL). Precipitat se sakupi filtriranjem i čvrste supstance isperu sa THF (3 x 100 mL). Filtrat se koncentruje pod vakuumom da se dobije 1-(2-metoksi-4,6-dimetilpiridin-3-il)metanamin (Cpd T), koji se direktno koristi u sledećoj fazi.
[0425] U rastvor 1-(2-metoksi-4,6-dimetilpiridin-3-il)metanamina (Cpd T) u THF (500 mL) se u porcijama doda Boc2O (138.1 g, 0.636 mol). Nakon dodavanja, reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći, a nakon toga koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (petrol etar / EtOAc, 10:1) da se dobije terc-butil [(2-metoksi-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil]karbamat (Cpd U, 140g, 83% preko dve faze) kao bela čvrsta supstanca.
[0426] Rastvor terc-butil [(2-metoksi-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil]karbamata (Cpd U, 140 g, 0.52 mol) u 6N rastvoru HCl (500 mL) se zagreva na 100 °C i meša šest sati. Reaktivna smeša se koncentruje i ostatak rekristališe iz EtOH da se dobije naslovljeno jedinjenje (Cpd V, 77 g, 55%) kao hidrohloridna so.<1>H NMR (400 MHz, D2O) δ 6.31 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 2.31-2.30 (s, 6H); MS 175.1 [M+Na].
Jedinjenje Z: 2-(benziloksi)-3-(hlorometil)-4,6-dimetilpiridin
[0427]
[0428] U rastvor 2-hidroksi-4,6-dimetilpiridin-3-karbonitrila (85.0 g, 0.574 mol) i benzil hlorida (87.0 g, 0.688 mol) u toluenu (800 mL) se doda Ag2O (146 g, 0.631 mol). Reaktivna smeša se meša na 110 °C u toku noći. Reaktivna smeša se filtrira kroz CELITE® i čvrste
11
supstance isperu sa CH2Cl2. Filtrat se koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc) da se dobije 2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-karbonitril (Cpd W, 89 g, 65%) kao bela čvrsta supstanca.
[0429] 44.5 g X 2 serije: u izmešani rastvor 2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-karbonitrila (Cpd W, 44.5 g, 187 mmol) u CH2Cl2(500 mL) se na 0 ~ 5 °C u kapima doda DIBAL-H (224 mL, 224 mmol, 1M rastvor u toluenu). Reaktivna smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša dodatna 3 sata. Smeša se neutrališe sa 1N rastvorom HCl (200 mL) i energično meša 30 minuta. Reaktivna smeša se neutrališe sa 4N rstvorom NaOH (20 mL) i dvofazna smeša se filtrira i ispere sa CH2Cl2(500 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2Cl2(200 mL), kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc) da se dobije 2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-karbaldehid (Cpd X, 70 g, 78%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0430] 35 g X 2 serije: u rastvor 2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-karbaldehida (Cpd X, 35.0 g, 145 mmol) u CH3OH (1000 mL) se u porcijama na 0°C dodaje NaBH4(6.60 g, 174 mmol). Reaktivna smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom i ostatak razblaži sa NaHCO3(zasićeni vodeni rastvor). Nakon prestanka izdvajanja mehurića, vodeni rastvor se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 500 mL).
Kombinovani organski slojevi se suše preko Na2SO4, koncentruju pod vakuumom i prečiste hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc) da se dobije [2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metanol (Cpd Y, 43 g, 61 %) kao bezbojno ulje.
[0431] 21.5 g x 2 serije: u rastvor [2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metanola (Cpd Y, 21.5 g, 88.5 mmol) u anhidrovanom CH2Cl2(400 mL) se na -40 °C u atmosferi N2doda SOCl2(16.0 g, 133 mmol). Smeša se meša 30 minuta na -40 °C. Reaktivna smeša se sipa u vodu sa ledom (300 mL) i pH podesi na 7-8 sa NaHCO3(čvrst). Smeša se razdvoji i vodeni sloj se ekstrahuje sa CH2Cl2(300 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (300 mL), suše preko Na2SO4i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc, 100:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (Cpd Z, 27.5 g, 60%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.51-7.49 (d, 2H), 7.41-7.37 (t, 2H), 7.34-7.30 (t, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). MS 261.9 [M H].
11
Jedinjenje EE: 2-(benziloksi)-3-(hlorometil)-4-etil-6-metilpiridin
[0432]
[0433] Rastvor 2-cijano-acetamida (841 mg, 10.0 mmol) u DMSO (20 mL) i kalijum tercbutoksid (1.18 g, 10.5 mmol) se mešaju 30 minuta na 23 °C. Smeša se ohladi na 0 °C, nakon toga se doda pent-3-yn-2-on (1.1 mL, 10 mmol) i reaktivna smeša se meša 2 sata. Reaktivna smeša se neutrališe sa zasićenim amonijum hloridom (3 mL), zatim razblaži sa vodom (10 mL) prouzrokujući izdvajanje čvrste supstance precipitiranjem. Suspenzija se filtrira i čvrste supstance suše pod vakuumom da se dobije 4-etil-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbonitril (Cpd AA, 1.2 g, 71%) kao bela čvrsta supstanca.
[0434] Smeša 4-etil-6-metil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-karbonitrila (Cpd AA, 1.1 g, 6.8 mmol), (hlorometil)benzena (1.1 mL, 9.4 mmol, 1.4 equiv) i srebro(I) oksida (1.8 g, 7.7 mmol) u anhdirovanom toluenu (22.7 mL) se zagreva 17 sati na 110 °C. Reaktivna smeša se ohladi na 23 °C a zatim filtrira kroz CELITE®. Filtrat se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (heptan/ EtOAc) da se dobije 2-(benziloksi)-4-etil-6-metilpiridin-3-karbonitril (Cpd BB, 1.42 g, 83%) kao bezbojno ulje.
[0435] U rastvor 2-(benziloksi)-4-etil-6-metilpiridin-3-karbonitrila (Cpd BB, 0.687 g, 2.72 mmol) u dihlormetanu (9 mL) se na -5 °C doda 1M diizobutilaluminijum hidrid u dihlormetanu (3 mL, 3 mmol). Nakon 3 sata reaktivna smeša se neutrališe sa 1M vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline (3 mL) a nakon toga meša 15 minuta. Nakon toga se doda 2M vodeni rastvor Rochelle-ove soli (3 mL) i dobijena smeša se filtrira kroz CELITE®. Filtrat se koncentruje pod vakuumom i ostatak ekstrahuje sa etil acetatom (40 mL), ispere sa slanim rastvorom (10 mL), suši preko natrijum sulfata, filtrira, nakon toga koncentruje pod
11
vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (heptan/ EtOAc) da se dobije 2-(benziloksi)-4-etil-6-metilpiridin-3-karbaldehid (Cpd CC, 323 mg, 46%) kao bezbojno ulje.
[0436] U rastvor 2-(benziloksi)-4-etil-6-metilpiridin-3-karbaldehida (Cpd CC, 323 mg, 1.28 mmol) u metanolu (4.27 mL) se na 0°C doda natrijum borohidrid (54 mg, 1.41 mmol). Nakon 1 sat, reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom, a nakon toga razblaži sa etil acetatom (20 mL) i vodom (10 mL). Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (5 mL), zatim suši preko natrijum sulfata, filtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (heptan/ EtOAc) da se dobije [2-(benziloksi)-4-etil-6-metilpiridin-3-il]metanol (Cpd DD, 280 mg, 85% prinos) kao bezbojno ulje.
[0437] U rastvor N-hlor sukcinimida (81.5 mg, 0.598 mmol) u dihlormetanu (2.47 mL) se na 0°C doda dimetil sulfid (48 ul, 0.653 mmol). Reaktivna smeša se zatim ohladi na -20 °C i u kapima se doda rastvor [2-(benziloksi)-4-etil-6-metilpiridin-3-il]metanola (Cpd DD, 140 mg, 0.554 mmol) u dihlormetanu (1 mL). Nakon 2 sata reaktivna smeša se sipa u slani rastvor (5 mL) a zatim ekstrahuje sa dihlormetanom (10 mL). Organski sloj se suši preko natrijum sulfata, filtrira, nakon toga koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (heptan/ EtOAc) da se dobije naslovljeno jedinjenje (Cpd EE, 35 mg, 23% prinos) kao bezbojno ulje.<1>H NMR (hloroform-d) δ 7.52 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.29-7.44 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.72 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.6 Hz, 3H).
Jedinjenje HH: metil 3-bromo-2-metil-6-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etoksilbenzoat
[0438]
11
[0439] Rastvor 3-bromo-2-metilbenzoeve kiseline (2.98 g, 13.9 mmol) u DMF (20 mL) se tretira sa cezijum karbonatom (4.56 g, 13.9 mmol) i jodmetanom (0.900 mL, 14.4 mmol). Reaktivna smeša se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Rastvor se sipa u etil acetat i ispere sa vodom (3 X) i slanim rastvorom. Etil acetatni sloj se koncentruje pod vakuumom da se dobije metil 3-bromo-2-metilbenzoat (Cpd FF, 2.70 g, 85% prinos) kao bistro ulje.
[0440] Rastvor metil 3-bromo-2-metilbenzoata (Cpd FF, 2.40 g, 10.5 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (50 mL) i trifluoroacetatnom anhidridu (20 mL) u zatvorenoj epruveti se tretira sa kalijum persulfatom (3.12 g, 11.5 mmol) i dihloro(p-cimen)rutenijum(II) dimerom (0.170 g, 0.278 mmol). Reaktivna smeša se zagreva na 85 °C u toku noći. Isparive supstance se uklone pod vakuumom i dobijeni ostatak se prenese u dihlormetan i vodu.
Vodena faza se podesi na pH~5 sa K3PO4(zasićen vodeni rastvor). Slojevi se razdvoje i organski sloj prečisti hromatografijom na koloni (0-30% etil acetat/heptan) da se dobije metil 3-bromo-6-hidroksi-2-metilbenzoat (Cpd GG, 1.94 g, 75%) kao bistro ulje.
[0441] Rastvor metil 3-bromo-6-hidroksi-2-metilbenzoata (Cpd GG, 1.94 g, 7.90 mmol) u DMF (25 mL) se tretira sa cezijum karbonatom (3.45 g, 10.0 mmol) a nakon toga sa 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2H-piranom (2.06 g, 9.84 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 16 sati na 55 °C. Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa etil acetatom i ispere sa vodom (2X) i slanim rastvorom. Organski sloj se koncentruje pod vakuumom da se dobije braon ulje koje se prečisti hromatografijom na koloni (0-25%, etil acetat/heptan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (Cpd HH, 2.11 g, 67% prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.50 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.80 Hz, 1H), 4.68 (t, J=3.36 Hz, 1H), 4.13-4.18 (m, 2H), 4.00 (td, J=4.77, 11.37 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (ddd, J=3.06, 8.59, 11.34 Hz, 1H), 3.74-3.80 (m, 1H), 3.49-3.56 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.78-1.89 (m, 1H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.58-1.66 (m, 2H), 1.49-1.55 (m, 2H).
Jedinjenje LL: terc-butil ((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)(2-hidroksietil)karbamat
[0442]
12
[0443] Smeša 2-hidroksi-4,6-dimetilnikotinonitrila (5.3 g, 36 mmol), benzil hlorida (5.7 mL, 45 mmol), srebro(I)oksida (9.2 g, 40 mmol) i toluena (50 mL) se zagreva 20 sati na 110 °C u zatvorenoj epruveti. Smeša se ohladi na sobnu temperaturu i čvrste supstance se filtriraju i isperu sa dihlorometanom. Filtrat se koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni (40% EtOAc/ Heptan) da se dobije 2-(benziloksi)-4,6-dimetilnikotinonitril (Cpd II, 8.1 g, 94% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0444] U ohlađeni (0 °C) rastvor 2-(benziloksi)-4,6-dimetilnikotinonitrila (Cpd II, 8.1 g, 34 mmol) u dihlormetanu (100 mL) se u kapima doda rastvor diizobutilaluminijum hidrida (1 M rastvor u dihlormetanu, 41 mL, 41 mmol). Dobijena smeša se polako zagreva na sobnu temperaturu i meša u toku noći. Reaktivna smeša se ohladi na 0 °C, zatim pažljivo neutrališe dodavanjem 1N rastvora hlorovodonične kiseline (75 mL) u kapima. Rastvor se neutrališe sa 4N raastvorom natrijum hidroksida a zatim ekstrahuje sa dihlormetanom (2 x 75 mL).
Kombinovani organski ekstrakti se suše preko magnezijum sulfata i koncentruje pod vakuumom da se dobije 2-(benziloksi)-4,6-dimetilnikotinaldehid (Cpd JJ, 6.4 g, 78% prinos) kao narandžasto ulje.
[0445] U suspenziju 2-(benziloksi)-4,6-dimetilnikotinaldehida (Cpd JJ, 6.4 g, 27 mmol) u metanolu (100 mL) se doda 2-aminoetanol (8.34 mL, 133 mmol). Reaktivna smeša se meša 1 sat na sobnoj temperaturi a nakon toga ohladi do 0 °C. U jednoj porciji se doda natrijum cijanoborohidrid (4.9 g, 66 mmol) i reakcija se polako zagreva na sobnu temperaturu i meša u toku noći. Metanol se ukloni pod vakuumom, nakon čega se ostatak razblaži sa vodom (50 mL) i ekstrahuje sa dihlormetanom (2 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko magnezijum sulfata, koncentruju pod vakuumom i prečiste hromatografijom na koloni (EtOAc) da se dobije 2-(((2-(benziloksi)-4,6- dimetilpiridin-3-il)metil)amino)-etanol (Cpd KK, 4.2 g, 55% prinos) kao bledo žuta čvrsta supstanca.
[0446] U suspenziju 2-(((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)amino)etanola (Cpd KK, 3.0 g, 10 mmol) u dihlormetanu (100 mL) se dodaju trietilamin (4.4 mL, 32 mmol) i diterc-butil dikarbonat (2.8 g, 13 mmol). Reaktivna smeša se meša 18 sati na sobnoj temperaturi, nakon toga razblaži sa vodom (50 mL) i ekstrahuje sa dihlormetanom (2 x 75 mL). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko magnezijum sulfata i koncentruju da se dobije naslovljeno jedinjenje (Cpd LL, 4 g, 98% prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.45 (2 H, d, J=7.07 Hz), 7.32 - 7.39 (2 H, m), 7.25 - 7.32 (1 H, m), 6.71 (1 H, s), 5.34 (2 H, s), 4.53 (1 H, br. s.), 4.47 (2 H, s), 3.23 - 3.30 (2 H, m), 2.92 - 3.06 (2 H, m), 2.33 (3 H, s), 2.23 (3 H, s), 1.36 (9 H, br. s.); MS 387 [M H].
Jedinjenje PP: metil 6-bromo-2-metil-3-(propan-2-iloksi)benzoat
[0447]
[0448] U rastvor 3-hidroksi-2-metilbenzoeve kiseline (6.00 g, 40.0 mmol) u DMF (40 mL) se dodaju K2CO3(11.4 g, 82.8 mmol) i 2-jodpropan (8.28 g, 82.8 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći, nakon toga zagreva 3 sata na 70 °C. Reaktivna smeša se razblaži sa EtOAC zatim filtrira kroz CELITE®. Filtrat se ispere sa vodom i slanim rastvorom, suši sa Na2SO4, dekantuje i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (0-30%, EtOAc/heptan) da se dobije propan-2-il 2-metil-3-(propan-2-iloksi)benzoat (Cpd MM, 4.0 g, 40%) kao bezbojno ulje.
[0449] U rastvor propan-2-il 2-metil-3-(propan-2-iloksi)benzoata (Cpd MM, 3.97 g, 16.8 mmol) u THF (40 mL) se doda 2N rastvor NaOH (25.2 mL, 50.4 mmol). Reaktivna smeša postaje svetlo žuta i zagreva se 3 dana na 65 °C. Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu, nakon toga koncentruje pod vakuumom. Ostatak se zakiseli sa 10% HCl(aq) a nakon toga ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši sa Na2SO4nakon toga koncentruje pod vakuumom da se dobije 2-metil-3-(propan-2-iloksi)benzoeva kiselina (Cpd NN, 4.0 g, 100%) kao ulje.
[0450] U rastvor 2-metil-3-(propan-2-iloksi)benzoeve kiseline (Cpd NN, 1.08 g, 5.56 mmol) u AcOH (5 mL) se doda Br2(888 mg, 5.56 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom da se dobije ulje. Sirovo ulje se rastvori u MeOH (20 mL) zatim se doda H2SO4i dobijena smeša zagreva 2 sata na 65 °C. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom i ostatak rastvori u EtOAc.
Organski sloj se ispere sa vodom i slanim rastvorom, suši sa Na2SO4i koncentruje pod vakuumom da se dobije 6-bromo-2-metil-3-(propan-2-iloksi)benzoeva kiselina (Cpd OO, 1.3 g, 86%) kao ulje koje stajanjem očvrsne do žutomrke čvrste supstance.
[0451] U rastvor 6-bromo-2-metil-3-(propan-2-iloksi)benzoeve kiseline (Cpd OO, 1.30 g, 4.80 mmol) u DCM (5 mL) se na 0 °C doda oksalil hlorid (810 mg, 6.19 mmol) a nakon toga DMF (10 mL). Reaktivna smeša se meša 1.5 sat na 0 °C, nakon toga koncentruje pod vakuumom. Ostatak se rastvori u MeOH (15 mL) i meša 1.5 sati na sobnoj temperaturi.
Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom i ostatak rastvori u EtOAc. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom, suši sa Na2SO4i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (0-50%, EtOAc/heptan) da se dobije naslovljeno jedinjenje (Cpd PP, 894 mg, 65%) kao ulje boje ćilibara.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 1.33 (d, J=6.11 Hz, 6 H) 2.16 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.50 (dt, J=12.04, 6.08 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.80 Hz, 1 H); MS 287 [M H].
Jedinjenje QQ: 3-bromo-6-fluor-2-metilbenzoeva kiselina
[0452]
12
[0453] U rastvor 2-fluor-6-metil-benzoeve kiseline (1.48 g, 9.60 mmol) u koncentrovanoj H2SO4(40 mL) se na 0°C doda NBS (1.79 g, 10.1 mmol). Smeša se meša 3 sata na 0°C. Reaktivna smeša se sipa u ledenu vodu (200 mL) i ekstrahuje sa etrom (2 x 200 mL).
Organski slojevi se kombinuju, suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (Jedinjenje QQ, 2.15 g, 96% prinos) kao čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 7.64 (dd, J=8.84, 5.31 Hz, 1 H), 6.92 (t, J=8.84 Hz, 1 H), 2.54 (s, 3 H); MS 231.0 [M+H].
Primeri
[0454] Opšti postupci i Reprezentativni Primeri
Primeri koji ne pripadaju okviru patentnih zahteva su referentni primeri i nisu jedinjenja iz pronalaska.
Postupak A
Primer 1: 8-hlor-7-(difluorometoksi)-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-3.4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
[0455]
Primer 1
[0456] U promešanu suspenziju 6-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (15.0 g, 93.0 mmol) i Et3N (28.2 g, 279 mmol) u MeOH (200 mL) se na sobnoj temperaturi doda NH2OH.HCl (12.8 g, 186 mmol). Nakon dodavanja, dobijeni rastvor se meša 24 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom. U ostatak se doda EtOAc (300 mL). Rastvor se ispere sa vodom (2 x 150 mL), slanim rastvorom (150 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje pod vakuumom da se dobije (1E)-N-hidroksi-6-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1 -imin (1a, 17 g, >100%) kao bela čvrsta supstanca.
[0457] U rastvor (1E)-N-hidroksi-6-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina (1a, 28.0 g, 158 mmol), DMAP (1.93 g, 15.8 mmol) i Et3N (63.8 g, 632 mmol) u bezvodnom DCM (200 mL) se u kapima na 0 °C doda MsCl (27.5 g, 239 mmol). Nakon dodavanja, dobijeni rastvor se meša 14 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se ispere sa vodom (150 mL), zasićenim NH4Cl (130 mL) i slanim rastvorom (130 mL). Organski sloj se suši preko Na2SO4i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc
12
, 1:1) da se dobije (1E)-6-metoksi-N-[(metilsulflonil)oksi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-imin (1b, 27 g, 67%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0458] U promešanu suspenziju (1E)-6-metoksi-N-[(metilsulflonil)oksi]-2,3-dihidro-1H-inden-1-imina (1b, 27 g, 106 mmol), BF3/MeOH (14% u MeOH, 16.8 g, 170 mmol) i TiCl4(32.3 g, 170 mmol) u bezvodnom DCM (200 mL) se u kapima na 0 °C doda MsCl (20.9 g, 183 mmol). Nakon dodavanja, dobijeni rastvor se meša 14 sati na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda DCM (200 mL) i rastvor se ispere sa zasićenim NaHCO3do pH ~ 7. Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (150 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (DCM/ MeOH) da se dobije 7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (1c, 22 g, 100%) kao siva čvrsta supstanca.
[0459] U smešu 7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (1c, 13.0 g, 73.9 mmol) u koncentrovanoj H2SO4(120 mL) se na 0 °C u porcijama dodaje NCS (10.4 g, 77.6 mmol). Reaktivna smeša se zagreje na sobnu temperaturu i meša u toku noći. Reaktivna smeša se sipa u ledenu vodu (200 mL). Rastvor se zaalkališe sa Na2CO3(s) do pH 8. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (300 mL), suše preko Na2SO4i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc, 1:1) da se dobije 8-hlor-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (1d, 7.8 g, 50%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0460] U rastvor 8-hlor-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (1d, 7.8 g, 3.7 mmol) u bezvodnom CH2Cl2(120 mL) se u kapima na 0 °C dodaje BBr3(11 mL, 111 mmol). Nakon dodavanja, smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se u kapima doda H2O (200 mL). Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (8 x 200 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje pod vakuumom. U ostatak se dodaju EtOAc (20 mL) i petrol etar (40 mL). Smeša se filtrira i čvrste supstance suše pod vakuumom da se dobije 8-hlor-7-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (1e, 6.6 g, 91%) kao braon čvrsta supstanca.
[0461] Smeša 8-hlor-7-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (1e, 5.6 g, 28 mmol) i dietilkarbamin hlorida (4.3 g, 31 mmol) u piridinu (100 mL) se meša 5 sati na 100 °C. U reaktivnu smešu se dodaje H2O (300 mL). Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 200 mL).
Kombinovani organski slojevi se isperu sa 1 N rastvorom HCl (2 x 300 mL) i slanim rastvorom (300 mL), suše preko Na2SO4i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (EtOAc) da se dobije 8-hlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il dietilkarbamat (1f, 7.6 g, 90%) kao braon ulje.
12
[0462] U suspenziju NaH (2.2 g, 54 mmol, 60% u ulju) u bezvodnom DMF (20 mL) se na 0 °C u kapim u atmosferi N2doda rastvor 8-hlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il dietilkarbamata (1f, 8.0 g, 27 mmol) u bezvodnom DMF (40 mL). Smeša se meša 15 minuta na 0 °C. Doda se 2-(benziloksi)-3-(hlorometil)-4,6-dimetilpiridin (Cpd Z, 8.5 g, 32.4 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se u kapima pažljivo dodaje H2O (200 mL). Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 150 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (4 x 200 mL), suše preko Na2SO4i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc, 3:1) da se dobije 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il dietilkarbamat (1g, 14 g, 99%) kao žuto ulje.
[0463] Smeša 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il dietilkarbamata (1g, 14.0 g, 26.8 mmol) i NaOH (10.7 g, 268 mmol) u EtOH (200 mL) se refluksuje u toku noći. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom. U reaktivnu smešu se doda H2O (200 mL) i rastvor se zakiseli sa 1 N rastvorom HCl do pH 3. Reaktivna smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (300 mL), suše preko Na2SO4i koncentruju pod vakuumom. U ostatak se dodaju EtOAc (20 mL) i petrol etar (100 mL). Smeša se filtrira i čvrste supstance se suše pod vakuumom da se dobije 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hlor-7-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (1h, 9.8 g, 87%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[0464] U rastvor 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hlor-7-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (1h, 0.1 g, 0.237 mmol) i KOH (0.265 g, 4.74 mmol) u CH3CN/H2O (10 mL/1 mL) se na -78 °C u atmosferi N2doda dietil bromo(difluoro)metil]fosfonat (0.126 g, 0.474 mmol). Dobijena smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i meša 30 minuta. Smeša se razblaži sa EtOAc (20 mL) i H2O (5 mL). Organski sloj se izdvoji i vodeni sloj ekstrahuje sa EtOAc (2 x 10 mL). Organski slojevi se kombinuju, isperu sa slanim rastvorom (10 mL), suše preko Na2SO4i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti preparativnom TLC (petrol etar/EtOAc, 4:1) da se dobije 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8- hlor-7-(difluorometoksi)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (1i, 0.08 g, 72%) kao žuto ulje.
[0465] U rastvor 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hlor-7-(difluorometoksi)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (1i, 0.08 g, 0.169 mmol) u CH2Cl2(10 mL) se na sobnoj temperaturi doda TFA (10 mL). Dobijena smeša se meša 4 sata na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentruje pod vakuumom da se dobije ostatak, koji se rastvori u CH2Cl2(20 mL) i zatim
12
ispere sa zasićenim rastvorom NaHCO3(5 mL), slanim rastvorom (5 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti preparativnom TLC (EtOAc) da se dobije naslovljeno jedinjenje (Primer 1, 43.1 mg, 67%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7.36-7.34 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.00-6.63 (m, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.51-3.48 (m, 2H), 2.90-2.87 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); MS 382.9 [M 1].
Postupak B
Primer 53: 2-[(4.6-dimetil-2-okso-1.2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-metoksi-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-6-karbonitril
[0466]
[0467] U smešu 7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (53a, 1.7 g, 9.6 mmol) u koncentrovanoj H2SO4(40 mL) se na 0 °C u porcijama dodaje NIS (2.4 g, 11 mmol). Smeša se meša 14 sati na sobnoj temperaturi. Smeša se ohladi na 0 °C i zaalkališe sa vodenim rastvorom NaOH do pH 8. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (5 x 60 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (3 x 60 mL), suše preko Na2SO4i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc, 1:1) da se dobije 8-jod-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1 (2H)-on (53b, 2.1 g, 79%) kao žuta čvrsta supstanca.
12
[0468] U rastvor 8-jod-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (53b, 2.08 mg, 5.22 mmol) u vodenom rastvoru DMF (30 mL) se na 0 °C u atmosferi N2u toku 30 minuta dodaje NaH (420 mg, 10.4 mmol, 60% u ulju). U smešu se doda 2-(benziloksi)-3-(hlorometil)-4,6-dimetilpiridin (Cpd Z, 1.89 g, 7.83 mmol). Dobijena smeša se meša 14 sati na sobnoj temperaturi. Smeša se neutrališe sa H2O (60 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (4 x 80 mL).
Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (2 x 50 mL), suše preko Na2SO4i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-jod-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (53c, 2.5 g, 91%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0469] U rastvor 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-jod-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (53c, 300 mg, 0.568 mmol) u NMP (8 mL, bezvodni) se na sobnoj temperaturi doda CuCN (152 mg, 1.705 mmol). Dobijena smeša se meša 3 sata na 190 °C. Smeša se ohladi na sobnu temperaturu i u smešu se doda H2O (20 mL). Smeša se razblaži sa EtOAc (5 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (3 x 20 mL), suše preko Na2SO4i koncentruju pod vakuumom da se dobije ostatak, koje se prečisti hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc, 3:1) da se dobije 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-7- metoksi-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karbonitril (53d, ~0.568 mmol, 100%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0470] U rastvor 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-7-metoksi-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-8-karbonitrila (53d, ~0.568 mmol) u CH2Cl2(25 mL) se na sobnoj temperaturi doda TFA (12 mL). Dobijena smeša se meša 16 sati na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentruje pod vakuumom. U ostatak se doda MeOH (100 mL) i meša 0.5 sati. Smeša se filtrira i čvrste supstance suše pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (Primer 53, 15.9 mg, 6.7%) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ: δ 11.58 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.51-3.48 (t, 2H), 2.83-2.80 (t, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (s, 3H); MS 338.1 [M+1].
Postupak C
Primer 58 : 8-hlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-[(1,1,1-trifluoropropan-2-il)oksi]-3,4-di-hidroizohinolin-1(2H)-on
[0471]
12
[0472] Smeša 8-hlor-7-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (1e, 120 mg, 0.610 mmol), 1,1,1-trifluoropropan-2-il metansulfonata (526 mg, 2.74 mmol) i K2CO3(420 mg, 3.05 mmol) u bezvodnom DMF (8 mL) se meša 48 sati u zatvorenoj epruveti na 140 °C. U reaktivnu smešu se doda H2O (40 mL). Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (4 x 30 mL), suše preko Na2SO4i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti preparativnom TLC (EtOAc, R<f>~ 0.65) da se dobije 8-hlor-7-[(1,1,1-trifluoropropan-il)oksi]-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (58a, 27 mg, 15%) kao žuto ulje.
[0473] U rastvor 8-hlor-7-[(1,1,1-trifluoropropan-2-il)oksi]-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (58a, 50 mg, 0.17 mmol) u bezvodnom DMF (6 mL) se na 0 °C u atmosferi N2u porcijama doda NaH (60% u ulju , 21 mg, 0.51 mmol). Dobijena smeša se meša 10 minuta na 0 °C i zatim se doda 2-(benziloksi)-3-(hlorometil)-4,6-dimetilpiridin (Cpd Z, 76 mg, 0.29 mmol). Dobijena smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda H2O (20 mL). Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (4 x 15 mL), suše preko Na2SO4i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc = 6:1) da se dobije 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hlor-7-[(1,1,1-trifluoropropan-2-il)oksi]-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (58b, 70 mg, 80%) kao bezbojno ulje.
[0474] U rastvor 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hlor-7-[(1,1,1-trifluoropropan-2-il)oksi]-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (58b, 70 mg, 0.14 mmol) u CH2Cl2(5 mL) se na sobnoj temperaturi doda TFA (1 mL). Dobijena smeša se meša na
1
sobnoj temperaturi u toku noći. Smeša se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (EtOAc) da se dobije naslovljeno jedinjenje (Primer 58, 20 mg, 34%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroform): δ 11.16 (s, 1H), 7.08-7.05 (d, 1H), 7.00-6.98 (d, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.57-4.54 (t, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.33-2.25 (d, 6H), 1.55 (s, 3H); MS 428.9 [M+H].
Primer 296: 1,4-anhidro-3-deoksi-2-O-{5,8-dihloro-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il}-L-treo-pentitol
Odeljak 1.
[0475]
Odeljak 2.
[0476]
1 1
[0477] Odeljak 1. Oksalil hlorid (34 mL, 0.395 mol) se doda u rastvor 3-metoksi-2-nitrobenzoeve kiseline (60 g, 0.305 mol) u bezvodnom dihlorometanu (600 mL), a zatimse doda N,N-dimetilformamid (0.6 mL, 7.8 mmol), što inicira blago izdvajanje gasa. Smeša se meša dva sata na sobnoj temperaturi, nakon toga koncentruje pod vakuumom da se uklone isparive supstance. Sirovi kiseli hlorid se rastvori u bezvodnom dihlorometanu (150 mL) a zatim se u kapima doda u ohlađeni (5 °C) rastvor aminoacetaldehid dietilacetala (48 mL, 0.33 mol) i trietilamina (52 mL, 0.374 mol) u bezvodnom dihlormetanu (250 mL). Smeša se meša dva sata na sobnoj temperaturi, nakon toga ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (2 x 100 mL) i slanim rastvorom (100 mL). Organske supstance se suše preko natrijum sulfata i koncentruju da se dobije N-(2,2-dietoksietil)-3-metoksi-2-nitrobenzamid (296a, 92 g, 97% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS: 335 [M+1].
[0478] Smeša N-(2,2-dietoksietil)-3-metoksi-2-nitrobenzamida (296a, 92 g, 0.295 mol) u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (1 L) se meša tri sata na 70 °C. Nakon hlađenja na sobnu
1 2
temperaturu, smeša se polako sipa u ledenu vodu (3 L), prouzrokujući formiranje čvrstog precipitata. Precipitat se sakupi filtriranjem. Filter pogača se ispere sa vodom (1 L) i suši da se dobije 7-metoksi-8-nitroizohinolin-1(2H)-on (296b, 60 g, 92% prinos) kao braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.92-7.89 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.81-7.79 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.18-7.15 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 6.66-6.64 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H).
[0479] Suspenzija 7-metoksi-8-nitroizohinolin-1(2H)-ona (296b, 30 g, 0.136 mol) i 10% paladijuma na ugljeniku (15 g, 0.014 mol) u etanolu (1 L) se meša 72 sata na 40 °C u atmosferi vodonika (20 psi). Smeša se filtrira kroz celite, boca i filter ploča isperu sa etanolom (1 L) a kombinovani filtrati koncentruju pod vakuumom da se dobije 8-amino-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (296c, 24 g, 92% prinos) kao braon ulje. MS: 193 [M+1].
[0480] N-hlorosukcinimid (20 g, 0.147 mol) se doda u rastvor 8-amino-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (296c, 24 g, 0.125 mol) u N,N-dimetilformamidu (250 mL) i meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvor se podeli između vode (100 mL) i etil acetata (5 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (5 x 100 mL), suše preko natrijum sulfata i koncentruju do sušenja. Ostatak se triturira sa acetonitrilom (200 mL) i čvrste supstance sakupe filtriranjem. Nakon sušenja, 8-amino-5-hlor-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (296d, 12.5 g, 44% prinos) se dobija kao plava čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: δ 7.84 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.29-3.25 (m, 2H), 2.81-2.78 (t, J= 6.6 Hz, 2H).
[0481] Izopentil nitrit (20 mL, 0.149 mol) se u kapima dodaje u zagrejanu (55 °C) suspenziju bakar (II) hlorida (40 g, 0.298 mol) i litijum hlorida (38 g, 0.905 mol) u acetonitrilu (500 mL). Smeša se meša 5 minuta na toj temperaturi, nakon toga se u porcijama doda 8-amino-5-hlor-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (296d, 20 g, 0.089 mol). Po završenom dodavanju, mešanje se nastavlja 45 minuta na 55 °C. Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu, neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom amonijum hlorida (300 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (4 x 200 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa vodenim rastvorom amonijum hlorida (200 mL) i slanim rastvorom 100 mL), suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom da se dobije sirovi 5,8-(dihloro-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (296e, 20 g, 90% čistoće, 92% prinos) kao braon čvrsta supstanca. MS: 245 [M+1].
[0482] Di-terc-butil dikarbonat (76 g, 0.352 mol) se doda u porcijama u ohlađeni (0 °C) rastvor sirovog 5,8- dihloro-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (296e, 20 g, 0.082 mol) i 4-dimetilaminopiridina (30 g, 0.246 mol) u N,N-dimetilformamidu (200 mL). Po završenom dodavanju, rastvor se meša na sobnoj temperaturi u toku noći, nakon toga podeli
1
između vode (200 mL) i etil acetata (5 x 200 mL). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko natrijum sulfata, koncentruju i prečiste hromatografijom na silika gelu (uz eluiranje sa smešom petrol etar/etil acetat 100:1 do 10:1) da se dobije terc-butil 5,8-dihloro-7-metoksi-1-okso-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilat (296f, 11 g, 39% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: δ 7.50 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.86-3.83 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.99-2.96 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H).
[0483] Bor tribromid (10 mL) se doda u ohlađeni (0 °C) rastvor terc-butil 5,8-dihloro-7-metoksi-1-okso-3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-karboksilata (296f, 14.5 g, 45.4 mmol) u bezvodnom dihlorometanu (100 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći, nakon toga se doda voda (10 mL), prouzrokujući formiranje precipitata. Precipitat se sakupi filtriranjem, ispere sa vodom (500 mL) i suši da se dobije 5,8-dihloro-7-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (296g, 9.2 g, 95% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: δ 10.58 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 3.25-3.23 (m, 2H), 2.83-2.80 (t, J=6.2 Hz, 2H). MS: 232 [M+1].
[0484] Odeljak 2. U ledeno hladnu smešu (2R)-oksiran-2-ilmetanola (2.00 g, 27.0 mmol) i imidazola (3.68 g, 54.0 mmol) u vodenom rastvoru dihlorometana (60 mL) se u kapima doda terc-butil(hlor)difenilsilan (8.40 mL, 32.4 mmol), prouzrokujući formiranje belog precipitata. Smeša se meša 15 minuta na 0 °C, zatim se ledeno kupatilo ukloni i mešanje nastavi jedan sat na sobnoj temperaturi. Doda se vodeni rastvor amonijum hlorida (2M, 100 mL) i slojevi razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje sa dihlormetanom (100 mL). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko natrijum sulfata, koncentruju i prečiste hromatografijom na silika gelu (uz eluiranje sa gradijentom 0-30% etil acetat u hepatnu), da se dobije terc-butil[(2S)-oksiran-2-ilmetoksi]difenilsilan (296h, 8.40 g, 99% prinos) kao ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.76 (m, 4H), 7.36 - 7.49 (m, 6H), 3.88 (dd, J=11.86, 3.30 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=11.80, 4.71 Hz, 1H), 3.10 - 3.20 (m, 1H), 2.76 (dd, J=5.14, 4.16 Hz, 1H), 2.63 (dd, J=5.14, 2.69 Hz, 1H), 1.09 (s, 9H). MS: 330 [M+1].
[0485] Bakar (I) cijanid (3.60 g, 40.2 mmol) se stavi u bocu sa tri grla u atmosferi azota i suši blagim zagrevanjem toplotnim pištoljem pod vakuumom. Zatim se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu u atmosferi azota. Ovaj proces se ponovi tri puta a zatim se doda anhidrovani tetrahidrofuran (80 mL). Dobijena smeša se ohladi na -78 °C i zatim se u kapima doda vinil magnezijum bromid (1 M rastvor u tetrahidrofuranu, 88.5 mL, 88.5 mmol), održavajući unutrašnju temperaturu ispod -68 °C. Heterogena smeša se zagreje do -20 °C i meša 30 minuta na ovoj temperaturi. Nakon ponovnog hlađenja na -78 °C, u kapima se doda
1 4
terc-butil[(2S)-oksiran-2-ilmetoksi]difenilsilan (296h, 8.38 g, 26.8 mmol). Smeša se meša i ostavi da se postepeno zagreje na sobnu temperaturu u toku noći. Reaktivna smeša se neutrališe sa 100 mL smeše amonijum hidroksid/amonijum hlorid (1/102M NH4Cl) i ekstrahuje sa etil acetatom (200mL). Organski sloj se ispere sa slanim rastvorom (200mL), suši preko natrijum sulfata, koncentruje do sušenja i prečisti hromatografijom na silika gelu (uz eluiranje sa gradijentom 0-20% etil acetat u hepatnu), da se dobije (2S)-1-{[tercbutil(difenil)silil]oksi}pent-4-en-2-ol (296i, 5.68 g, 62% prinos) kao bistro ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.71 (m, 4H), 7.36 - 7.49 (m, 6H), 5.75 - 5.87 (m, 1H), 5.03 - 5.14 (m, 2H), 3.76 - 3.85 (m, 1H), 3.66 - 3.72 (m, 1H), 3.54 - 3.61 (m, 1H), 2.45 (d, J=4.03 Hz, 1H), 2.23 - 2.30 (m, 2H), 1.09 (s, 9H). MS: 358 [M+18].
[0486] Rastvor (2S)-1-{[terc-butil(difenil)silil]oksi}pent-4-en-2-ola (296i, 5.60 g, 16.4 mmol) u anhidrovanom tetrahidrofuranu (30 mL) se ohladi na 0 °C i tretira sa rastvorom tetrabutilamonijum fluorida (1 M rastvor u tetrahidrofuranu, 18.3 mL, 18.3 mmol). Smeša se meša i ostavi jedan sat da se zagreje na sobnu temperaturu, nakon toga koncentruje i prečisti hromatografijom na silika gelu (uz eluiranje sa gradijentom 0-100% etil acetat u hepatnu), da se dobije (2S)-pent-4-en-1,2-diol (296j, 1.25 g, 73% prinos) kao ulje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.83 (ddt, J=17.16, 10.10, 7.15, 7.15 Hz, 1H), 5.08 - 5.21 (m, 2H), 3.73 - 3.83 (m, 1H), 3.67 (d, J=11.13 Hz, 1H), 3.48 (dd, J=10.94, 7.40 Hz, 1H), 2.51 (br. s., 1H), 2.42 (br. s., 1H), 2.17 - 2.32 (m, 2H).
[0487] Smeša (2S)-pent-4-en-1,2-diola (296j, 1.20g, 11.7 mmol) i natrijum bikarbonata (2.96 g, 35.2 mmol) u vodenom rastvoru acetonitrila (40 mL) se meša deset minuta na sobnoj temperaturi, nakon toga ohladi na 0 °C u ledenom kupatilu. Doda se jod (8.95 g, 35.2 mmol) i mešanje nastavi dva sata, a smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu. Rastvor se razblaži sa dietil etrom (100 mL), ispere sa 1M vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (100 mL) i slanim rastvorom (100 mL), suši preko natrijum sulfata, koncentruje i prečisti hromatografijom na silika gelu (uz eluiranje sa gradijentom 0-100% etil acetat u hepatnu), da se dobije smeša (3S,5S)-5-(jodmetil)tetrahidrofuran-3-ola i (3S,5R)-5-jodmetil)tetrahidrofuran-3-ola (296k, 2.19 g, 82% prinos).
[0488] Smeša (3S,5S)-5-(jodmetil)tetrahidrofuran-3-ola i (3S,5R)-5-(jodmetil)tetrahidrofuran-3-ola (296k, 2.16 g, 9.47 mmol) se rastvori u anhidrovanom dimetilsulfoksidu (40 mL).
Dodaju se kalijum 4-nitrobenzoat (2.98 g, 14.2 mmol) i 18-crown-6 (3.76 g, 14.2 mmol) i smeša meša na 90 °C u toku noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se podeli između etil acetata (100 mL) i vode (100mL). Organska faza se ispere sa vodom
1
(100mL) i slanim rastvorom (100mL), suši preko natrijum sulfata, koncentruje do sušenja i prečisti hromatografijom na silika gelu (uz eluiranje sa gradijentom 0-100% etil acetat u hepatnu), da se dobije produkt kao smeša diastereomera: ((2S,4S)-4-hidroksitetrahidrofuran-2-il)metil 4-nitrobenzoat i ((2R,4S)-4-hidroksitetrahidrofuran-2-il)metil 4-nitrobenzoat (296l, 1.13 g, 45% prinos) kao čvrste supstance.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 - 8.33 (m, 4H), 4.46 - 4.64 (m, 3H), 4.36 (dd, J=11.68, 6.66 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=9.90, 4.03 Hz, 0.76H), 3.93 - 3.99 (m, 0.24H), 3.80 - 3.88 (m, 1H), 2.34 - 2.45 (m, 0.25H), 2.08 - 2.17 (m, 0.77H), 1.81 -1.96 (m, 1H), 1.57 (br. s., 1H).
[0489] Smeša ((2S,4S)-4-hidroksitetrahidrofuran-2-il)metil 4-nitrobenzoata i ((2R,4S)-4-hidroksitetrahidrofuran-2-il)metil 4-nitrobenzoata (296l, 700 mg, 2.62 mmol) se kombinuje sa trietilaminom (1.10 mL, 7.89 mmol) u vodenom rastvoru dihlorometana (12 mL). Doda se metansulflonil hlorid (400 µL, 5.17 mmol), izazivajući blagu egzotermiju. Nakon tri sata mešanja na sobnoj temperaturi, reaktivna smeša se podeli između vode (50 mL) i dihlorometana (2 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko natrijum sulfata, koncentruju i prečiste hromatografijom na silika gelu (uz eluiranje sa gradijentom 20-100% etil acetat u hepatnu). Manje polarni pik je traženi pojedinačni diastereomer, ((2R,4S)-4-((metilsulflonil)oksi)tetrahidrofuran-2-il)metil 4-nitrobenzoat (296m, 672 mg, 74% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 - 8.33 (m, 2H), 8.17 - 8.25 (m, 2H), 5.34 - 5.43 (m, 1H), 4.50 - 4.60 (m, 2H), 4.34 - 4.43 (m, 1H), 4.13 - 4.20 (m, 1H), 4.05 - 4.12 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.47 (dd, J=14.24, 5.81 Hz, 1H), 2.00 - 2.13 (m, 1H).
[0490] Rastvor ((2R,4S)-4-((metilsulflonil)oksi)tetrahidrofuran-2-il)metil 4-nitrobenzoata (296m, 300 mg, 0.869 mmol), 5,8-dihloro-7-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (296g, 222 mg, 0.956 mmol) i cezijum karbonata (566 mg, 1.74 mmol) u N,N-dimetilformamidu (8 mL) se zagreva tri sata na 100°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se razblaži sa etil acetatom (50mL), ispere sa vodom (2 x 50mL) i slanim rastvorom (50mL), suši preko natrijum sulfata, koncentruje do sušenja i prečisti hromatografijom na silika gelu (uz eluiranje sa gradijentom 0-100% etil acetat u hepatnu) da se dobije 2,5-anhidro-3-deoksi-4-O-(5,8-dihloro-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-1-O-(4-nitrobenzoil)-L-treopentitol (296n, 128 mg, 31% prinos) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 - 8.33 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 6.09 (br. s., 1H), 4.99 (td, J=4.28, 1.96 Hz, 1H), 4.56 - 4.62 (m, 2H), 4.42 - 4.52 (m, 1H), 4.27 (d, J=10.64 Hz, 1H), 4.02 (dd, J=10.58, 4.34 Hz, 1H), 3.48 (td, J=6.36, 3.91 Hz, 2H), 2.99 - 3.09 (m, 2H), 2.56 (ddd, J=14.24, 8.19, 6.42 Hz, 1H), 2.18 (dd, J=14.12, 5.07 Hz, 1H). MS: 481 [M+1]
1
[0491] Rastvor kalijum terc-butoksida u tetrahidrofuranu (1.0 M, 645 µL, 0.645 mmol) se u kapima doda u ohlađeni (0 °C) rastvor 2,5-anhidro-3-deoksi-4-O-(5,8-dihloro-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-1-O-(4-nitrobenzoil)-L-treo-pentitola (296n, 120 mg, 0.249 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (4 mL). Nakon 30 minuta mešanja, doda se rastvor 2-(benziloksi)-3-(hlorometil)-4,6-dimetilpiridina (Jedinjenje Z, 71 mg, 0.273 mmol) u vodenom rastvoru N,N-dimetilformamida (1 mL) i mešanje nastavi još 30 minuta na 0 °C. Reaktivna smeša se razblaži sa etil acetatom (50 mL), ispere sa vodom (2 x 50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), suši preko natrijum sulfata, koncentruje do sušenja i prečisti hromatografijom na silika gelu (uz eluiranje sa gradijentom 0-100% etil acetat u hepatnu), da se dobije 1,4-anhidro-2-O-(2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-5,8-dihloro-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il)-3-deoksi-L-treo-pentitol (296o, 36 mg, 26% prinos) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J=7.21 Hz, 2H), 7.29 - 7.40 (m, 3H), 6.94 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.92 (br. s., 1H), 4.87 (s, 2H), 4.15 - 4.26 (m, 2H), 3.91 (dd, J=10.39, 3.91 Hz, 1H), 3.75 - 3.84 (m, 1H), 3.66 - 3.75 (m, 1H), 3.25 (t, J=6.05 Hz, 2H), 2.69 (t, J=6.05 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.34 - 2.40 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.03 -2.16 (m, 2H). MS: 557 [M+1].
[0492] Rastvor 1,4-anhidro-2-O-(2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-5,8-dihloro-1-okso-1,2,3,4- tetrahidroizohinolin-7-il)-3-deoksi-L-treo-pentitola (296o, 36 mg, 0.065 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (2 mL) se meša tri sata na sobnoj temperaturi.
Isparive supstance se uklone pod vakuumom a ostatak podeli između etil acetata (20 mL) i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (20 mL). Vodeni sloj se ponovo ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko natrijum sulfata, koncentruju i prečiste hromatografijom na silika gelu (uz eluiranje sa gradijentom 0-10% metanola u etil acetatu) da se nakon liofilizacije dobije 1,4-anhidro-3-deoksi-2-O-{5,8-dihloro-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il}-L-treo-pentitol (Primer 296, 12 mg, 40% prinos), kao čvrsta supstanca,.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7.14 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.93 - 5.02 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.95 - 4.06 (m, 2H), 3.85 (dd, J=10.39, 4.28 Hz, 1H), 3.56 - 3.64 (m, 1H), 3.49 -3.55 (m, 1H), 3.38 (t, J=6.17 Hz, 2H), 2.80 (t, J=6.24 Hz, 2H), 2.36 (ddd, J=14.09, 7.79, 6.60 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.84 (dd, J=13.94, 5.50 Hz, 1H).
1
Postupak D
Primer 253: 5,8-dihloro-7-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-2-r(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
[0493]
[0494] Smeša 3-hlor-2-metilbenzoeve kiseline (100 g, 0.58 mol), N-hlorosukcinimida (90 g, 0.67 mol) i paladijum (II) acetata (14.7 g, 65.7 mmol) u N,N-dimetilformamidu (1 L) se meša na 110 °C u atmosferi azota u toku noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dodaju se cezijum karbonat (378 g, 1.16 mol) i jodetan (317 g, 2.03 mol) i mešanje nastavi 1.5 sat na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se sipa u smešu vode (1 L) i metil terc-butil etra (800 mL). Čvrste supstance se uklone filtriranjem i slojevi filtrata razdvoje. Vodeni sloj se ekstrahuje sa još metil terc-butil etra (600 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa zasićenim vodenim rastvor natrijum hlorida (1.2 L), suše preko natrijum sulfata i koncentruju
1
pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (uz eluiranje sa 50:1 petrol etar/etil acetat), da se dobije etil 3,6-dihloro-2-metilbenzoat (253b, 110 g, ~ 80% čistoće, 80% prinos) kao žuto ulje.
[0495] Rastvor 3,6-dihloro-2-metilbenzoata (253b, 120 g, 0.52 mol) i N-bromosukcinimida (147 g, 0.82 mol) u hloroformu (1 L) se tretira sa azobisizobutironitrilom (25.3 g, 0.15 mol) i smeša refluksuje u toku noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša se razblaži sa dihlormetanom (800 mL) i ispere sa vodom (1.2 L). Vodeni sloj se ekstrahuje sa dihlormetanom (800 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (1.5 L), suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom da se dobije etil 2-(bromometil)-3,6-dihlorobenzoat (253c, 160 g, 100% prinos) koji se koristi bez daljeg prečišćavanja.
[0496] Rastvor natrijum cijanida (75.12 g, 1.53 mol) u vodi (300 mL) se u kapima na sobnoj temperaturi doda u rastvor etil 2-(bromometil)-3,6-dihlorobenzoata (253c, 320 g, 1.03 mol) u dimetisulfoksidu (2.4 L). Smeša se meša 1.5 sat na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se sipa u smešu vode (4 L) i metil terc-butil etra (2 L) i slojevi razdvoje. Organski sloj se ispere sa vodom (2L) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (2 L), suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (uz eluiranje sa 30:1 petrol etar/etil acetat), da se dobije etil 3,6-dihloro-2-(cijanometil)benzoat (253d, 150 g, ~75% čistoće, 47% prinos) kao žuto ulje.
[0497] Kobalt (II) hlorid heksahidrat (166 g, 0.70 mol) se na sobnoj temperaturi doda u rastvor etil 3,6- dihloro-2-(cijanometil)benzoata (253d, 90 g, 0.35mol) u etanolu (1.5 L) i dobijena smeša ohladi do 0 °C. U porcijama se doda ntrijum borohidrid (66.3 g, 1.74 mol). Smeša se meša 1 sat na sobnoj temperaturi i zatim refluksuje u toku noći. Dobijena suspenzija se filtrira i filtrat koncentruje pod vakuumom. Čvrste susptance u filter pogači se mešaju u etil acetatu (600 mL) i zatim ponovo filtriraju. Ovaj postupak se ponovi drugi put. Kombinovani filtrati se dodaju u ostatak osnovnog filbrata i ovaj organski rastvor ispere sa vodom (800 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (800 mL), suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom da se dobije 5,8-dihloro-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (253e, 29.3 g, 39% prinos) kao beličasta supstanca.
[0498] U rastvor 5,8-dihloro-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (253e, 40 g, 0.186 mol) u koncentrovanoj sumpornoj kiselini (200 mL) se na 60°C u porcijama doda N-bromosukcinimid (49.7 g, 0.279 mol). Mešanje se nastavlja 2 sata na 60 °C, nakon toga se doda još N-bromosukcinimida (5 g.28 mmol). Nakon još jedan sat mešanja na 60 °C, smeša
1
se sipa u ledenu vodu (500 mL), a nakon toga ekstrahuje sa dihlormetanom (3 x 500 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (800 mL), suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se meša u etil acetatu (40 mL) i petrol etru (20 mL) i dobijene čvrste supstance sakupe filtriranjem i suše pod vakuumom da se dobije 7-bromo-5,8-dihloro-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (253f, 41 g, 75% prinos) kao siva čvrsta supstanca.
[0499] Rastvor klijum terc-butoksida u tetrahidrofuranu (1.0 M, 190 mL, 0.19 mol) se u kapima u atmosferi azota doda u ohlađeni (0 °C) rastvor 7-bromo-5,8-dihloro-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (253f, 47 g, 0.16 mol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamidu (500 mL). Mešanje se nastavlja 5 minut na 0 °C, a nakon toga se u jednoj porciji doda 2-(benziloksi)-3-(hlorometil)-4,6-dimetilpiridin (Jedinjenje Z, 40.2 g, 0.15 mol). Nakon 10 minuta mešanja na 0 °C, smeša se tretira sa koncentrovanom sirćetnom kiselinom (2 mL) i sipa u metil terc-butil etar (600 mL). Organski rastvor se ispere sa vodom (800 mL) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (800 mL), suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (uz eluiranje sa 30:1 do 20:1 petrol etar/etil acetat), da se dobije 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-7-bromo-5,8-dihloro-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (253g, 50 g, 64% prinos) kao beličasta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: δ 8.08 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.32-7.29 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.24 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). MS: 521 [M+1].
[0500] Smeša 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-7-bromo-5,8-dihloro-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (253g, 500 mg, 0.96 mmol), pinakol estra 3,5-dimetilizoksazol-4-borne kiseline (320 mg, 1.44 mmol), cezijum fluorida (437 mg, 2.88 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijuma(0) (70.0 mg, 0.06 mmol) u dioksanu (20 mL) se degasira sa azotom, nakon toga meša 18 sati na 100 °C. Nakon hlađenja, smeša se podeli između vode (15 mL) i etil acetata (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 mL), suše preko natrijum sulfata i koncentruju. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (uz eluiranje sa 10:1 petrol etar/etil acetat), da se dobije 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-5,8-dihloro-7-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (253h, 400 mg, 78% prinos) kao žuto ulje.
[0501] Rastvor 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-5,8-dihloro-7-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (253h,400 mg, 0.75 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (10 mL) se meša 3 sata na 45 °C, nakon toga koncentruje pod
14
vakuumom da se uklone isparivi sastojci. Ostatak se podeli između dihlorometana (15 mL) i zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (4 x 20 mL). Organski sloj se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 mL), suši preko natrijum sulfata, koncentruje i prečisti hromatografijom na silika gelu (uz eluiranje sa 10:1 dihlorometan/metanol) da se dobije 5,8-dihloro-7-(3,5-dimetil-1,2-oksazol-4-il)-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Primer 253, 250 mg, 75% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (600 MHz, DMSO-17mm): δ 11.57 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.51 (t, J=6.33 Hz, 2H), 2.95 (t, J=6.33 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.06 (s, 3H). MS: 446 [M+1].
Primer 229: 5,8-dihloro-7-(1,4-dimetil-1,2,3-triazol-5-il)-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
[0502]
Primer 229
[0503] U smešu 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-7-bromo-5,8-dihloro-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (253g, 500 mg, 0.96 mmol) i 1,4-dimetil-5-(tributilstananil)-1H-1,2,3-triazola (CAS: 1047637-17-1, 754 mg, 1.95 mmol) u mikrotalasnoj epruveti se dodaju 1,4-dioksan (10 mL), bakar (I) jodid (28 mg, 0.14 mmol) i tetrakis(trifenilfosfin)paladijum(0) (160 mg, 0.14 mmol). Rastvor se degasira pomoću struje argon gasa i degasiranje se nastavi 10 minuta. Mikrotalasna bočica se zatvori i smeša se zagreva 2 sata na 125 °C uz zračenje mikrotalasima. TLC (petrol etar/etil acetat =1:1, R<f>: 0.5) pokazuje da je ostalo približno 50% 253g. Međutim, dalje zagrevanje se nije pokazalo uspešnim. Smeša se razblaži sa metil tercbutil etrom (100 mL), ispere sa vodom (3 x100 mL), suši preko natrijum sulfata i koncentruje do sušenja. Ostatak se prečisti flash hromatografijom uz eluiranje sa smešom petrol etar/etil acetat = 1:1 da se dobije -{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-5,8-dihloro-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (229a, 108 mg, 21% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: δ 7.76 (s, 1 H), 7.44 (d, J=1.35 Hz, 2 H), 7.28 - 7.34 (m, 3 H), 6.75 (s, 1 H), 5.38 (s, 2 H), 4.71 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.30 - 3.34 (m, 2 H), 2.82 (s, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H) MS: 446.1 [M+1].
[0504] Rastvor 229a (1.1 g, 2.1 mmol) se rastvori u trifluorosirćetnoj kiselini (25 mL) i meša 3 sata na 45 °C. TLC (dihlorometan/metanol =10:1, R<f>: 0.5) pokazuje da je reakcija završena. Smeša se koncentruje i razblaži sa dihlormetanom (30 mL), ispere sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (4 x 50 mL) i slanim rastvorom (2 x 20 mL), suši preko natrijum sulfata i koncentruje do sušenja. Ostatak se prečisti flash hromatografijom (uz eluiranje sa 10: 1 hlorometan metanol) da se dobije 5,8-dihloro-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Primer 229, 514 mg, 51% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.73 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.85 (s, 3 H), 3.77 (t, J =12.8 Hz, 2H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). MS: 446.1 [M+1].
Primer 66: 8-hlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
[0505]
Primer 66
[0506] U rastvor 8-hlor-7-hidroksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (1e, 535 mg, 2.71 mmol) u DCM (10 mL) se dodaju N-feniltrifluorometansulfonimid (870 mg, 2.44 mmol) i Et3N (630 mg, 6.23 mmol). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom i ostatak prečisti hromatografijom na koloni da se dobije 8-hlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il trifluorometansulfonat (66a, 795 mg, 89%) kao bezbojno ulje koje očvrsne stajanjem.
[0507] U rastvor 8-hlor-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-il trifluorometansulfonata (66a, 300 mg, 0.910 mmol) u DMF (5 mL) se dodaju 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (205 mg, 0.956 mmol), PdCl2(dppf)-DCM (74.3 mg, 0.0910 mmol) i Na2CO3(289 mg, 2.73 mmol). Reaktivna smeša se degasira sa N2i meša 2 dana u zatvorenoj epruveti na 80 °C. Reaktivna smeša se podesi na pH 7 i prečisti preparativnom hromatografijom da se dobije 8-hlor-7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (66b, 48 mg, 20%) kao ulje.
[0508] Rastvor 8-hlor-7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (66b, 48.0, 0.180 mmol), 2-(benziloksi)-3-(hlorometil)-4,6-dimetilpiridina (Cpd Z, 71.7 mg, 0.274 mmol) i KHMDS (182 mg, 0.915 mmol) u 1,4-dioksanu (5 mL) se zagreva na 80 °C u toku noći. U reaktivnu smešu se doda H2O (10 mL), rastvor se ekstrahuje sa EtOAc (10 mL), organski sloj koncentruje pod vakuumom i ostatak prečisti preparativnom hromatografijom da
14
se dobije 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hlor-7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (66c, 60 mg, 67%) kao bezbojno ulje.
[0509] Rastvor 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hlor-7-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-3,4-di-hidroizohinolin-1(2H)-ona (66c, 60 mg, 0.12 mmol) u TFA (3 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom i ostatak prečisti preparativnom hromatografijom da se dobije naslovljeno jedinjenje (Primer 66, 8.5 mg, 17%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6): δ 11.56 (br. s, 1 H) 7.44 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7.70 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 6.29 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 5.90 (s, 1 H) 4.60 (s, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.46 - 3.50 (m, 2 H) 2.91 (t, J=5.83 Hz, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 2.14 (s, 3 H); MS 397.0 [M 1].
Postupak E
Primer 76: 2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-N,N,8-trimetil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksamid
[0510]
Primer 76
[0511] Rastvor 8-metilizohinolin 2-oksida (1.4 g, 8.8 mmol) u Ac2O (20 mL) se refluksuje 3 sata. Smeša se koncentruje pod vakuumom i ostatak se rastvori u MeOH (20 mL). U reaktivnu smešu se doda aq. NaOH (20 mL, 1M). Smeša se refluksuje 1 sat i meša 10 sati na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se razblaži sa vodom (20 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (2 x 10 mL), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc, 3:1) da se dobije 8-metilizohinolin-1(2H)-on (76a, 1 g, 71%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0512] Smeša 8-metilizohinolin-1(2H)-ona (76a, 1 g, 6.29 mmol) i 10% Pd/C (0.5 g) u MeOH (20 mL) se na 80 °C hidrogenizuje 48 sati u atmosferi H2(60 psi). Reaktivna smeša se filtrira i čvrste supstance isperu sa MeOH (2 x 20 mL). Filtrat se koncentruje pod vakuumom da se dobije 8-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (76b, 1g, ~100%) kao siva čvrsta supstanca.
[0513] U ohlađenu koncentrovanu H2SO4(10 mL) se doda 8-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (76b, 1 g, 6.21 mmol) i reaktivna smeša se meša 10 minuta. Doda se NBS (1.1 g, 6.21 mmol) i reaktivna smeša meša 2 sata na 60 °C. Smeša se ohladi na sobnu temperaturu i sipa u ledenu vodu (30 mL) uz mešanje. Suspenzija se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa vodom (20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na
14
koloni (petrol etar/EtOAc = 1:1) da se dobije 7-bromo-8-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (76c, 0.63 g, 42%) kao bela čvrsta supstanca.
[0514] Smeša 7-bromo-8-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (76c, 0.6 g, 2.5 mmol), DIPEA (2mL) i PdCl2(dppf) (0.12 g) u MeOH (20 mL) se meša 48 sati u atmosferi CO (4 MPa) na 120 °C u autoklavu zapremine 50 mL. Smeša se filtrira i čvrste supstance se isperu sa MeOH (2 x 10 mL). Filtrat se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc = 1:1) da se dobije metil 8-metil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksilat (76d, 0.41 g, 75%) kao bela čvrsta supstanca.
[0515] U izmešani rastvor metil 8-metil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksilata (76d, 100 mg, 0.46 mmol) u DMF (5 mL) se na 0 °C doda NaH (0.032 g, 1.32 mmol, 60% u ulju) u atmosferi N2. Nakon 30 minuta mešanja na 0 °C, doda se 1-(benziloksi)-2-(hlorometil)-3,5-dimetilbenzen benzil 2-(hlorometil)-3,5-dimetilfenil etar (Cpd Z, 180 mg, 0.69 mmol) i reaktivna smeša meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se sipa u vodu sa ledom (20 mL). Reaktivna smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 20 mL).
Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (2 x 10 mL), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc = 1:1) da se dobije 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-metil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksilna kiselina (76e, 120 mg, 61%) kao žuta guma.
[0516] U rastvor 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-metil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksilna kiselina (76e, 120 mg, 0.28 mmol), (CH3)2NH·HCl (34 mg, 0.42 mmol) i DIPEA (181 mg, 1.4 mmol) u DMF (5 mL) se u atmosferi N2doda HATU (214 mg, 0.56 mmol). Smeša se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se sipa u vodu (10 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa H2O (10 mL), slanim rastvorom (2 x 10 mL), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc = 1:1) da se dobije 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-N,N,8-trimetil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksamid (76f, 80 mg, 63%) kao bezbojna guma.
[0517] Smeša 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-N,N,8-trimetil-1-okso-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-7-karboksamida (76f, 80 mg, 0.175 mmol) i 10% Pd/C (10 mg) u MeOH (10 mL) se hidrogenizuje 20 sati u balonu H2na sobnoj temperaturi. Smeša se filtrira i čvrste supstance se isperu sa MeOH (2 x 10 mL). Filtrat se koncentruje pod vakuumom i ostatak prečisti hromatografijom na koloni (EtOAc /MeOH = 5:1) da se dobije naslovljeno jedinjenje (Primer 76, 32 mg, 49.7%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ
14
7.22-7.2 (d, 1H), 7.17-7.15 (d, 1H), 6.11(s, 1H), 4.77(s, 2H), 3.45-3.43(m, 2H), 3.13(s, 3H), 2.9-2.85(m, 5H), 2.28(s, 3H), 2.25(s, 3H); MS 367.9 [M+H].
Postupak F
Primer 77: 8-hlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-5-[6-(piperazin-1-il)piridin-3-il]-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
[0518]
[0519] U rastvor metil 1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-karboksilata (Cpd E, 1.00 g, 3.80 mmol) u MeOH (20 mL) se doda NaOH (3.00 mL, 12.0 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 3 sata na 50 °C. Isparive supstance se uklone pod vakuumom i dobijeni ostatak se rastvori u MeOH (30 mL) i neutrališe sa 1 M rastvorom HCl do pH = 2-3.
14
Formiraju se precipitati, sakupe filtriranjem, isperu sa vodom i suše u pećnici na 60 °C pod vakuumom da se dobije 1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-karboksilna kiselina (77a, 918 mg, 97%) kao bela čvrsta supstanca.
[0520] U suspenziju 1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-karboksilne kiseline (77a, 1.76 g, 7.06 mmol) u vodenom rastvoru dioksana (100 mL) se doda CDI (1.43 g, 8.83 mmol). Dobijena smeša se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi, zatim meša 30 minuta na 100 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, doda se TMSA (1.50 mL, 10.8 mmol). Nakon 2 sata mešanja reaktivne smeše, doda se t-butanol (25.0 mL). Dobijena smeša se meša na 100 °C u toku noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu i koncentrisanja pod vakuumom, dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (0-100% EtOAc/heptani) da se dobije terc-butil [1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il]karbamat (77b, 958 mg, 42%) kao čvrsta supstanca.
[0521] Rastvor terc-butil [1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il]karbamata (77b, 875 mg, 2.73 mmol) i NCS (401 mg, 3.00 mmol) u MeCN (80 mL) se meša 2 sata na 75 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu i koncentrisanja pod vakuumom, dobijeni ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (0-100% EtOAc/heptani) da se dobije terc-butil [8-hlor-1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il]karbamat (77c, 893 mg, 92%) kao čvrsta supstanca.
[0522] U rastvor terc-butil [8-hlor-1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il]karbamata (77c, 500 mg, 0.282 mmol) u THF (20 mL) se doda HBr (10.0 mL, 88.4 mmol, 48% vodeni rastvor). Dobijena smeša se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se ohladi na 0 °C, doda se CuBr (303 mg, 2.11 mmol), nakon toga se doda NaNO2(1.07 mL, 1.55 mmol, 100 mg/mL rastvor). Dobijena reaktivna smeša se meša 1.5 sat na 0 °C. Reaktivna smeša se neutrališe sa NaHCO3i ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 50 mL). Kombinovane organske faze se isperu sa slanim rastvorom (1 x 100 mL), suše preko natrijum sulfata, koncentruju pod vakuumom i prečiste hromatografijom na koloni (0-100% EtOAc/heptani) da se dobije 5-bromo-8-hlor-7-(propan- 2-iloksi)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (77d, 188 mg, 42% kroz dve faze) kao čvrsta supstanca.
[0523] U rastvor 5-bromo-8-hlor-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (77d, 188 mg, 0.590 mmol) u anhidrovanom 1,4-dioksanu (10 mL) se doda KHMDS (2.00 mL, 2.00 mmol). Nakon dodavanja, formira se tamno crvena pasta. Nakon 30 minuta mešanja na sobnoj temperaturi, doda se 2-(benziloksi)-3-(hlorometil)-4,6-dimetilpiridin (Cpd Z, 170 mg, 0.649 mmol). Dobijena reaktivna smeša se meša 5 sati na 100 °C. Nakon hlađenja na sobnu
14
temperaturu, reaktivna smeša se neutrališe sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 50 mL). Kombinovane organske faze se suše preko natrijum sulfata, koncentruju pod vakuumom i prečiste hromatografijom na koloni (0-40% EtOAc/heptani) da se dobije 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-5-bromo-8-hlor-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (77e, 140 mg, 44%).
[0524] Smeša 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-5-bromo-8-hlor-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (77e, 60 mg, 0.110 mmol), terc-butil 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-il]piperazin-1-karboksilata (64 mg, 0.164 mmol), Na2CO3(200 µL, 0.400 mmol, 2 M rastvor), PdCl2(dppf)-DCM (9 mg, 0.011 mmol) i 1,4-dioksana (2 mL) se meša 30 minuta na 120 °C u mikrotalasnoj pećnici. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se podeli između etil acetata (20 mL) i vode (20 mL). Organska faza se izdvoji, ispere sa slanim rastvorom (1 x 20 mL), suši preko natrijum sulfata, koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni (0-100% EtOAc/heptani) da se dobije terc-butil 4-{5-[2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hlor-1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il]piridin-2-il}piperazin-1-karboksilat (77f, 46 mg, 58% prinos) kao čvrsta supstanca.
[0525] Smeša terc-butil 4-{5-[2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hlor-1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il]piridin-2-il}piperazin-1-karboksilata (77f, 46 mg, 0.063 mmol) u TFA (2 mL) se meša 3 sata na sobnoj temperaturi. Nakon koncentrisanja isparljivih supstanci pod vakuumom, dobijeni ostatak se podeli između etil acetata (30 mL) i natrijum bikarbonata (30 mL). Organska faza se izdvoji i vodena faza se ekstrahuje sa etil acetatom (1 x 30mL). Kombinovane organske faze se suše preko natrijum sulfata, koncentruju pod vakuumom i prečiste preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (Primer 77, 5.0 mg, 15% prinos) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 8.09 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.88 (d, J=8.84 Hz, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 4.60 - 4.70 (m, 1 H), 3.55 - 3.63 (m, 4 H), 3.35 (t, J=6.06 Hz, 2 H), 2.92 - 3.02 (m, 4 H), 2.75 (t, J=6.06 Hz, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.36 (d, J=5.81 Hz, 6 H); MS 536.3 [M+H].
Postupak G
Primer 90: 8-hlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metill-N,N-dimetil-1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-karboksamid
14
rmer
[0527] U smešu metil 8-hlor-1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-karboksilata (Cpd F, 92.0 mg, 0.310 mmol) i 2-(benziloksi)-3-(hlorometil)-4,6-dimetilpiridina (Cpd Z, 97.1 mg, 0.371 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) se doda KHMDS (308 mg, 1.54 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 1 sat na 100 °C. Rastvarač se ukloni pod vakuumom i ostatak razblaži sa EtOAc (10 mL) i vodom (10 mL). pH vodenog sloja se podesi na 3-4 koriseći 1N rastvor HCl. Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (25 mL) i organski sloj koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (silika gel, heptani/ EtOAc) da se dobije 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hlor-1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-karboksilna kiselina (90a, 52 mg, 33% prinos) kao ulje.
[0528] U rastvor 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hlor-1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4- tetrahidroizohinolin-5-karboksilne kiseline (90a, 17 mg, 0.033 mmol) u DMF (1 mL) se dodaju trietilamin (0.023 mL, 0.165 mmol) i HATU (14 mg, 0.035 mmol).
Reaktivna smeša se meša 5 minuta i zatim se doda dimetilamin•HCl (4.10 mg, 0.050 mmol). Reaktivna smeša se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se razblaži sa H2O (5 mL) i čvrsta supstanca koja precipitira se sakupi filtriranjem i suši pod vakuumom da se dobije 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hlor-N,N-dimetil-1-okso-7-
1
(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-karboksamid (90b, 16 mg, 89% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0529] Rastvor 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hlor-N,N-dimetil-1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-karboksamida (90b, 16 mg, 89% prinos) i TFA (1.5 mL) se meša 24 sata na sobnoj temperaturi. Isparive supstance se uklone pod vakuumom i ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (Primer 90, 11 mg, 85% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6): δ 7.15 (s, 1 H) 5.90 (s, 1 H) 4.65 - 4.71 (m, 1 H) 4.56 (br. s., 2 H) 2.98 (s, 3 H) 2.76 (s, 3 H) 2.57 (br. s, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.13 (s, 3 H) 1.28 (s, 3 H) 1.28 (s, 3 H); MS: 446.1 [M 1].
Modifikacije Postupka G
Primer 143. N-({8-hlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-1-okso-7-(propan-2-iloksi)-1,2,3,4-tetrahidroizohinolin-5-il}metil)-2-(pirolidin-1-il)acetamid
[0530]
1 1
Primer 143
[0531] Cpd F se redukuje pomoću litijum borohidrida pod standardnim uslovima da se dobije primarni alkohol kao međuproizvod, 143a, koji reaguje sa Cpd Z pod uslovima iz Postupka G da se dobije N-alkilovani laktam 143b. Slobodni hidroksil u 143b se konvertuje u mesilat 143c pod standardnim uslovima a nakon toga podvrgne nukleofilnom uklanjanju sa kalijum ftalamidom da se dobije zaštićeni amin 143d. Deprotekcijom ftalamida sa hidrazinom se dobija primarni amin 143e, koji se pomoću HATU udvaja sa 1-pirolidinesirćetnom kiselinom da se dobije amid 143f. Tretmanom 143f sa TFA pod uslovima iz Postupka G da se ukloni benzin etar radikal, dobija se Jedinjenje iz Primera 143:<1>H NMR (600 MHz, DMSO-17mm): δ ppm 8.34 (br. s., 1 H) 8.24 (t, J=5.87 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 5.91 (s, 1 H) 4.56 (s, 2 H) 4.50 -4.55 (m, 1 H) 4.24 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 3.33 - 3.36 (m, 2 H) 3.09 (s, 2 H) 2.71 (t, J=6.05 Hz, 2
1 2
H) 2.50 (br. s., 4 H) 2.15 (s, 3 H) 2.13 (s, 2 H) 1.69 (br. s., 4 H) 1.28 (d, J=6.05 Hz, 6 H); MS: 515 [M 1].
[0532] Primeri 94, 95, 96 i 144 se izrađuju analogno sa Primerom 143, udvajanjem amidne veze amina kao međuproizvoda 143e sa odgovarajućom karboksilnom kiselinom, a nakon toga uklanjanjem benzil etra sa TFA kao u Postupku G.
[0533] Primeri 100, 102, 106 i 254 se izrađuju od mesilat međuproizvoda 143c nukleofilnim uklanjanjem sa odgovarajućim aminom pod standardnim uslovima, a nakon toga uklanjanjem benzil etra sa TFA kao u Postupku G.
[0534] Primer 92 se izrađuje uklanjanjem benzil etra u međuproizvodu 143b sa TFA, kao u Postupku G.
[0535] Primeri 97, 98, 99 i 103 se izrađuju O-alkilacijom međuproizvoda 143b sa odgovarajućim alkil halidom, a nakon toga uklanjanjem benzil etra sa TFA kao u Postupku G.
[0536] Primer 91 i 101 se izrađuju oksidacijom međuproizvoda 143b da se dobije međuproizvod karboksaldehid, adicijom odgovarajućeg ugljenik-ce appropriate ugljenikusmerenog nukleofila i uklanjanjem benzil etra sa TFA kao u Postupku G.
Postupak H
Primer 107: 2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metill-8-metil-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
1
[0538] Smeša metil 6-bromo-2-metil-3-(propan-2-iloksi)benzoata (Cpd PP, 154 mg, 0.536 mmol), kalijum {2-[(terc-butoksikarbonil)amino]etil}(trifluoro)borata (269 mg, 1.07 mmol, 2 ekvivalenta) i cezijum karbonata (613 mg, 1.88 mmol) u 3:1 smeši toluen:voda (2.22 mL) se degasira sa N2. Dodaju se paladijum acetat (7.2 mg, 0.032 mmol) i RuPhos (30.5 mg, 0.064 mmol) i smeša se degasira sa N2a nakon toga zagreva 19 sati na 95 °C. Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu, zatim zakiseli sa 10% vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline do pH~6. Smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (20 mL), organski sloj ispere sa slanim rastvorom (5 mL), suši preko natrijum sulfata, filtrira, koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni (EtOAc/heptani, 0-100%). Supstrat se rastvori u dihlormetanu (2 mL) i 4N rastvoru hlorovodonične kiseline u anhidrovanom dioksanu (0.3 mL) i meša 16 sati a nakon toga koncentruje pod vakuumom do ulja. Ostatak se rastvori u 1,4-dioksanu (3 mL) nakon čega se doda diizopropil-etilamin (25 mL). Smeša se zagreva 50 sati na 80 °C, koncentruje pod vakuumom i ostatak prečisti hromatografijom na koloni (EtOAc /heptani, 0-100) da se dobije 8-metil-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihhidroizohinolin-1(2H)-on (107a, 18.6 mg, 15.8%) kao bela čvrsta supstanca.
[0539] U rastvor 8-metil-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (107a, 30 mg, 0.14 mmol) u tetrahidrofuranu (0.46 mL) se na 0 °C doda 60% natrijum hidrid (18 mg, 0.45 mmol). Nakon 30 minuta se doda 2-(benziloksi)- 3-(hlorometil)-4,6-dimetilpiridin (Cpd Z, 43 mg, 0.16 mmol) i dobijena smeša zagreva 16 sati na 50 °C. Reaktivna smeša se neutrališe sa vodom (1 mL) a nakon toga ekstrahuje sa etil acetatom (20 mL), ispere sa slanim rastvorom (2 mL), suši preko natrijum sulfata, filtrira, a nakon toga koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (EtOAc/heptani, 0-100), da se dobije 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-metil-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (107b, 46 mg, 76%) kao bezbojno ulje.
[0540] Smeša 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-metil-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (107b, 46 mg, 0.10 mmol) i 10% paladijuma na ugljeniku (10 mg) u metanolu (3 mL) se hidrogeniizuje 26 sati u balonu pod pritiskom od 1 atmosfere. Reaktivna smeša se filtrira kroz CELITE® nakon čega se filtrat koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (EtOAc/heptani, 50/50 - 100/0 zatim EtOAc/MeOH, 100/0 - 70/30), da se dobije naslovljeno jedinjenje (Primer 107, 27 mg, 74% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.52 (br. s., 1H), 7.05 -7.01 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.51 (td, J=5.9, 12.1 Hz, 1H), 2.68 (t,
1 4
J=6.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.11 (s, 2H), 1.25 (d, J=5.9 Hz, 6H); MS 355 (M H).
Postupak I
Primer 108: 2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-8-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(propan-2-iloksi)-3.4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
[0541]
1
[0542] U suspenziju LiAlH4(1.90 g, 50.2 mmol) u bezvodnom THF (60 mL) se u kapima na -5 °C doda metil 5-bromo-2-metil-3-(propan-2-iloksi)benzoat (Cpd PP, 17.0 g, 65.6 mmol) u THF (40 mL). Nakon dodavanja, dobijena smeša se ostavi 1 sat uz mešanje na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se neutrališe sa 20% NaOH (10 mL) na -5 °C i zatim meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša se filtrira i čvrste supstance isperu sa EtOAc (3 x 30 mL). Filtrat se koncentruje pod vakuumom da se dobije [5-bromo-2-metil-3-(propan-2-iloksi)fenil]metanol (108a, 8 g, 74%) kao žuto ulje.
1
U rastvor [5-bromo-2-metil-3-(propan-2- iloksi)fenil]metanola (108a, 25.0 g, 96.5 mmol) u CHCl3(300 mL) se doda MnO2(42.0 g, 487 mmol). Smeša se meša 18 sati na sobnoj temperaturi. Smeša se filtrira i čvrste supstance isperu sa CH2Cl2(2 x 20 mL). Filtrat se koncentruje pod vakuumom da se dobije 5-bromo-2-metil-3-(propan-2-iloksi)benzaldehid (108b, 18 g, 73%) kao bezbojno ulje.
[0544] U rastvor 5-bromo-2-metil-3-(propan-2-iloksi)benzaldehida (108b, 4.5 g, 18 mmol) i 2,2-dimetoksietanamina (2.2 g, 21 mmol) u MeOH (50 mL) se na 0 °C dodaju NaBH3CN (1.4 g, 22 mmol) i HOAc (1 mL). Reaktivna smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Reaktivna smeša se neutrališe sa vodom (50 mL). Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (2 x 30 mL), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc = 5:1) da se dobije N-[5-bromo-2-metil-3-(propan- 2-iloksi)benzil]-2,2-dimetoksietanamin (108c, 3.5 g, 58%) kao bezbojno ulje.
[0545] U smešu N-[5-bromo-2-metil-3-(propan-2-iloksi)benzil]-2,2-dimetoksietanamina (108c, 3.5 g, 10 mmol) i Na2CO3(1.6 g, 15 mmol) u THF (40 mL) i H2O (20 mL) se doda TsCl (2.0 g, 11 mmol). Reaktivna smeša se meša 5 sati na sobnoj temperaturi, nakon toga ekstrahuje sa EtOAc (4 x 40 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa H2O (2 x 30 mL) i slanim rastvorom (2 x 100 mL), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc=5:1) da se dobije N-[5-bromo-2-metil- 3-(propan-2-iloksi)benzil]-N-(2,2-dimetoksietil)-4-metilbenzensulfonamid (108d, 4.7 g, 93%) kao bezbojno ulje.
[0546] Smeša N-[5-bromo-2-metil-3-(propan-2-iloksi)benzil]-N-(2,2-dimetoksietil)-4-metilbenzensulfonamida (108d, 4.7 g, 9.4 mmol) u 6M rastvoru HCl (75 mL) i 1,4-dioksanu (75 mL) se meša 18 sati u zatvorenoj epruveti na 50 °C. Isparive supstance se uklone pod vakuumom i vodeni rastvor neutrališe do pH 8-9 sa Na2CO3(s). Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (2 x 40 mL), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod vakuumom da se dobije 5-bromo-8-metil-7-(propan-2-iloksi)izohinolin (108e, 1.6g, 61%) kao braon ulje.
[0547] U rastvor 5-bromo-8-metil-7-(propan-2-iloksi)izohinolina (108e, 1.60 g, 5.71 mmol) u DCM (40 mL) se doda m-CPBA (1.47 g, 8.56 mmol) i reaktivna smeša se meša 10 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se ispere sa NaHSO3(aq., 2 x 20 mL), 10% vodenim
1
rastvorom NaOH (2 x 20 mL) i slanim rastvorom (2 x 10 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje pod vakuumom da se dobije 5-bromo-8-metil-7-(propan-2-iloksi)izohinolin 2-oksid (108f, 1.3 g, 77%) kao braon čvrsta supstanca.
[0548] Rastvor 5-bromo-8-metil-7-(propan-2-iloksi)izohinolin 2-oksida (108f, 1.3 g, 4.4 mmol) u Ac2O (20 mL) se refluksuje 5 sati. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom i ostatak se rastvori u EtOAc (50 mL). Dobijeni rastvor se ispere sa vodenim rastvorom NaHCO3(20 mL) i slanim rastvorom (20 mL), suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc = 10:1) da se dobije 5-bromo-8-metil-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-1-il acetat (108g, 0.28 g, 17%).
[0549] U rastvor 5-bromo-8-metil-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-1-il acetata (108g, 0.28 g, 0.83 mmol) u MeOH (2 mL) se doda 1M rastvor NaOH (2 mL). Reaktivna smeša se refluksuje 1 sat, nakon toga koncentruje pod vakuumom. Ostatak se razblaži u vodi i pH se podesi na 4-5 sa 1M rastvorom HCl. Rastvor se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 10 mL).
Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (2 x 10 mL), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod vakuumom da se dobije 5-bromo-8-metil-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-1(2H)-on (108h, 0.21 g, 86%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0550] Smeša 5-bromo-8-metil-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-1(2H)-ona (108h, 150 mg, 0.507 mmol), 1-metil- 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (210 mg, 1.01 mmol) i Pd(Ph3P)4(29 mg, 0.025 mmol) u 1M vodenom rastvoru Na2CO3(1 mL) i DME (5 mL) se degasira sa N2u toku 3 minuta. Reaktivna smeša se meša 35 minuta na 140 °C u mikrotalasnoj pećnici. Reaktivna smeša se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (EtOAc) da se dobije 8-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-1(2H)-on (108i, 0.14 g, 92.9%) kao bela čvrsta supstanca.
[0551] Smeša 8-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(propan-2-iloksi)izohinolin-1(2H)-ona (108i, 0.14 g, 0.47 mmol) i 10% Pd/C (0.3 g) u EtOH (20 mL) se na 80 °C hidrogenizuje 48 sati u atmosferi H2(1.6 MPa) u autoklavu zapremine 50 mL. Reaktivna smeša se filtrira i čvrste supstance isperu sa EtOH (2 x 10 mL). Filtrat se koncentruje pod vakuumom da se dobije 8-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (108j, 0.11 g, 78.7%) kao bela čvrsta supstanca.
[0552] U izmešani rastvor 8-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (108j, 60 mg, 0.2 mmol) u DMF (5 mL) se u atmosferi N2na 0 °C doda NaH (9.6 mg, 0.4 mmol, 60% u ulju). Nakon 30 minuta, doda se 1-(benziloksi)-2-
1
(hlorometil)-3,5-dimetilbenzen benzil 2-(hlorometil)-3,5-dimetilfenil etar (Cpd Z, 115 mg, 0.44 mmol) i meša 14 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se sipa u vodu sa ledom (20 mL), a nakon toga ekstrahuje sa EtOAc (3 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (2 x 10 mL), suše preko Na2SO4, filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc = 1:1) da se dobije 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-metil-5-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (108k, 40 mg, 38%) kao bela čvrsta supstanca.
[0553] Smeša 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (108k, 40 mg, 0.076 mmol) i 10% Pd/C (20 mg) u MeOH (10 mL) se hidrogenizuje 16 sati u balonu H2na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se filtrira i filtrat se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti preparativnom TLC (EtOAc) da se dobije naslovljeno jedinjenje (Primer 108, 19 mg, 58%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7.72 (s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.03(s, 1H), 6.11(s, 1H), 4.78(s, 3H), 4.6-4.57 (m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.92(s, 3H), 2.82-2.81 (m,2H), 2.47(s, 3H), 2.28-2.24 (m,5H), 1.34-1.32(d, 6H); MS 435.2 [M+H].
Postupak J
Primer 112: 8-hlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidro-2,6-naftaridin-1(2H)-on
[0554]
1
dioksan
[0555] Rastvor metil 5-bromo-2-hidroksipiridin-4-karboksilata (3.00 g, 12.9 mmol), izopropil jodida (3.30 g, 19.4 mmol) i Ag2CO3(4.66 g, 16.8 mmol) u toluenu (40 mL) se zagreva 2 sata na 100 °C. Čvrsta supstanca se filtrira kroz CELITE® i filtrat se koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni (0-20% etil acetat/heptani) da se dobije metil 5-bromo-2-(propan-2-iloksi)piridin-4-karboksilat (112a, 3.5 g, 99%) kao bezbojno ulje.
[0556] U rastvor metil 5-bromo-2-(propan-2-iloksi)piridin-4-karboksilata (112a, 3.40 g, 12.4 mmol) i N-vinilftalamida (2.58 g, 14.9 mmol) u toluenu (124 mL) se doda K2CO3(5.19 g, 37.2 mmol) a nakon toga Pd(P(tBu)3)2(0.400 g, 0.775 mmol). Reaktivna smeša se degasira i zagreva 18 sati u zatvorenoj epruveti na 110 °C. Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu i filtrira kroz CELITE®. Doda se H2O (100 mL), organski sloj se izdvoji i koncentruju pod vakuumom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (0-80%, etil acetat/heptani) da se dobije metil 5-[(E)-2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etenil]-2-(propan-2-iloksi)piridin-4-karboksilat (112b, 1.56 g, 34%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0557] Rastvor metil 5-[(E)-2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etenil]-2-(propan-2-iloksi)piridin-4-karboksilata (112b, 1.56 g, 4.26 mmol) u smeši THF/EtOH (25 mL/5 mL) se hidrogenizuje na H-Cube pomoću Wilkinson-ovog katalizatora (10 bar, 75 °C, 18 sati).
Rastvarač se ukloni pod vakuumom i dobijena guma se prečisti hromatografijom na koloni (0-50% etil acetat/heptani) da se dobije metil 5-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-2-(propan-2-iloksi)piridin-4-karboksilat (112c, 0.63 g, 40%) kao bela čvrsta supstanca.
1
[0558] U metil 5-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-2H-izoindol-2-il)etil]-2-(propan-2-iloksi)piridin-4-karboksilat (112c, 0.630 g, 1.71 mmol) u EtOH (50 mL) se doda hidrazin monohidrat (0.850 mL, 17.1 mmol). Reaktivna smeša se refluksuje 5 sati. Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu i bele čvrste supstance sakupe filtriranjem i isperu sa EtOH. Osnovni rastvor se koncentruje i doda se H2O (25 mL), nakon čega se vodeni sloj ekstrahuje sa EtOAc (3 x 25 mL). Kombinovani organski slojevi se koncentruju pod vakuumom i prečiste hromatografijom na koloni (0-80% etil acetat/heptani) da se dobije 7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidro-2,6-naftaridin-1(2H)-on (112d, 337 mg, 96%) kao bela čvrsta supstanca.
[0559] Rastvor 7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidro-2,6-naftaridin-1(2H)-ona (112d, 75 mg, 0.36 mmol)) i NCS (498 mg, 3.64 mmol) u AcOH (3 mL) se zagreva 4.5 sata na 100 °C. Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu, AcOH se ukloni pod vakuumom a ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (0-80% etil acetat/heptani) da se dobije 8-hlor-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidro-2,6-naftaridin-1(2H)-on (112e, 60 mg, 68%) kao bela čvrsta supstanca.
[0560] U smešu 8-hlor-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidro-2,6-naftaridin-1(2H)-ona (112e, 60.0 mg, 0.250 mmol) i 2-(benziloksi)-3-(hlorometil)-4,6-dimetilpiridina (Cpd Z, 78 mg, 0.3 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) se doda KHMDS u THF (1.0 M, 1.24 mL, 1.24 mmol).
Reaktivna smeša se zagreva 1 sat na 100 °C, a nakon toga ohladi na sobnu temperaturu.
Reaktivna smeša se koncentruje, doda se H2O (10 mL) i vodeni sloj ekstrahuje sa EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi se koncentruju pod vakuumom i ostatak prečisti preparativnom HPLC da se dobije 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hlor-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidro- 2,6-naftaridin-1(2H)-on (112f, 22 mg, 19% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0561] Rastvor 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-8-hlor-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidro-2,6-naftaridin-1(2H)-ona (112f, 22 mg, 0.05 mmol) u TFA (2 mL) se meša 24 sata na sobnoj temperaturi. Isparive supstance se uklone pod vakuumom i ostatak se razblaži u MeOH (1 mL). Rastvor se neutrališe sa 7N rastvorom NH3u MeOH (1.5 mL) i produkt se prečisti preparativnom TLC (100% EtOAc) da se dobije naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (Primer 112, 8 mg, 50%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (s, 3 H) 1.32 (s, 3 H) 2.12 (s, 3 H) 2.15 (s, 3 H) 2.75 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 3.43 (t, J=6.17 Hz, 2 H) 4.56 (s, 2 H) 5.21 - 5.30 (m, 1 H) 5.88 (s, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 11.56 (br. s., 1 H); MS 376.2 [M 1].
1 1
Postupak K
Primer 114: 4-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-etoksi-6-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-on
[0562]
[0563] U rastvor 3-hidroksi-2-metilbenzoeve kiseline (3.80 g, 25.0 mmol) u metanolu (3.0 mL) se u kapima na 0 °C doda tionil hlorid (3.00 mL, 41.2 mmol). Reakcija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i zatim zagreva 2 sata na 50°C. Rastvarač se ukloni pod vakuumom i dobijene čvrste supstance rastvore u etil acetatu i isperu sa NaHCO3(sat. aq.). Etil acetat sloj se suši preko Na2SO4, filtrira i koncentruje pod vakuumom da se dobije metil 3-hidroksi-2-metilbenzoat (114a, 3.49 g, 84% prinos) kao svetlo žutomrka čvrsta supstanca.
[0564] U rastvor metil 3-hidroksi-2-metilbenzoata (114a, 3.557 g, 21.40 mmol) u dihlormetanu (100 mL) u kupatilu suvi led/acetonitril (~-45 °C) se u kapima doda brom (1.15 mL, 22.5 mmol). Reakcija se meša 2 sata na -45 °C a zatim se doda Na2S2O3(sat. aq., 2 mL). Reaktivna smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu. Reaktivna smeša se razblaži sa dihlormetanom i ispere sa vodom. Dihlorometan sloj se koncentruje pod vakuumom i dobijeni
1 2
sirovi produkt se prečisti hromatografijom na koloni (0-40% etil acetat/heptan) da se dobije metil 6-bromo-3-hidroksi-2-metilbenzoat (114b, 4.8 g, 92% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0565] U rastvor metil 6-bromo-3-hidroksi-2-metilbenzoata (114b, 0.701 g, 2.86 mmol) u DMF (6 mL) se doda cezijum karbonat (0.997 g, 3.0 mmol) i zatim jodetan (0.400 mL, 5.00 mmol). Reakcija se meša 30 minuta na 65 °C. Reaktivna smeša se sipa u etil acetat i ispere sa vodom (x 2). Etil acetatni sloj se koncentruje pod vakuumom da se dobije metil 6-bromo-3-etoksi-2-metilbenzoat (114c, 0.75 g, 96% prinos) kao bistro ulje.
[0566] Rastvor metil 6-bromo-3-etoksi-2-metilbenzoata (114c, 0.298 g, 1.09 mmol) u DMSO (4mL) se tretira sa 10M rastvorom NaOH (1.0 mL, 10 mmol) i zagreje na 95 °C. Nakon 1 sat, estar se hidrolizuje. Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu i dodaju se natrijum bikarbonat (0.850 g, 10.1 mmol) i voda (3mL). Suspenzija se sonicira dok ne postane homogena. Dodaju se rastvor bakar(II) sulfata (0.0348 g, 0.218 mmol) i trans-N,N’-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (0.071 mL, 0.44 mmol) u vodi (2.0mL). Reaktivna smeša se zagreva 1 sat na 95 °C. Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu, sipa u etil acetat i ispere sa 1N rastvorom HCl i slanim rastvorom. Organski sloj se suši preko Na2SO4i koncentruje pod vakuumom da se dobije 3-etoksi-6- hidroksi-2-metilbenzoeva kiselina (114d, 0.168 g, 79% prinos) kao čvrsta supstanca boje lososa.
[0567] U rastvor 3-etoksi-6-hidroksi-2-metilbenzoeve kiseline (114d, 0.168 g, 0.856 mmol) u THF (4.0 mL) se doda 1,1’-karbonildiimidazol (0.155 g, 0.91 mmol) i reakcija se meša 3 sata na 60 °C. Reaktivna smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu i doda se 2-({[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}amino)etanol (Cpd KK, 330 mg, 1.10 mmol).
Zagrevanje se zatim nastavi 16 sati na 60 °C. Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu i doda se 10M rastvor NaOH (0.3 mL). Reaktivna smeša se meša 1 sat na sobnoj temperaturi i zatim sipa u etil acetat i ispere sa 1M rastvorom KH2PO4i vodom. Organski sloj se koncentruje i prečisti hromatografijom na koloni (0-80% etil acetat/dihlorometan) da se dobije N-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-3-etoksi-6-hidroksi-N-(2-hidroksietil)-2-metilbenzamid (114e, 0.274 g, 69% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0568] Rastvor trifenilfosfina (0.176 g, 0.671 mmol) u THF (5 mL) u ledenom kupatilu se tretira sa diizopropil azodikarboksilatom (0.140 mL, 0.67 mmol) u kapima. Nakon 10 minuta, doda se N-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}- 3-etoksi-6-hidroksi-N-(2-hidroksietil)-2-metilbenzamid (114e, 0.155 g, 0.334 mmol) u jednoj porciji. Reaktivna smeša se meša u ledenom kupatilu u toku noći i reaktivna smeša se postepeno zagreje na sobnu temperaturu. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom i prečisti hromatografijom na
1
koloni (0-40% etil acetat/heptan) da se dobije 4-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-7-etoksi-6-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-on (114f, 0.087 g, 58%) kao bistro, gusto ulje.
[0569] Rastvor 4-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-7-etoksi-6-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-ona (114f, 0.085 g, 0.19 mmol) u 4N rastvoru HCl u dioksanu (5.0 mL, 20 mmol) se meša 16 sati na 45 °C. Reakcija se koncentruje pod vakuumom i dobijeni žuti ostatak se rastvori u zagrejanom DMSO (1.5 mL). Doda se mala količina MeOH (1 mL) i bela čvrsta supstanca počinje da se izdvaja precipitacijom iz rastvora. Suspenzija se ostavi u toku noći. Precipitat se sakupi filtriranjem i ispere sa vodom da se dobije naslovljeno jedinjenje (Primer 114, 0.061 g, 90% prinos) kao sjajno beli prašak.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (s, 1H), 6.96 (d, J=8.80 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.80 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.00 (q, J=6.97 Hz, 2H), 3.91 (t, J=5.32 Hz, 2H), 3.33 (t, J=5.38 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.33 (t, J=6.91 Hz, 3H); MS 357 [M H]<+>.
Postupak L
Primer 116: 4-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-6-metil-5-okso-7-(propan-2-iloksi)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoksazepin-9-karbonitril
[0570]
1 4
[0571] U rastvor 3-hidroksi-2-metilbenzoeve kiseline (2.0 g, 13 mmol) u apsolutnom etanolu (20 mL) se doda sumporna kiselina (2.0 mL, 37 mmol). Dobijena smeša se meša 16 sati na 90 °C. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu a nakon toga razblaži sa vodom (20 mL). Smeša se ekstrahuje sa dihlormetanom (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (50 mL), suše preko magnezijum sulfata i koncentruju pod vakuumom da se dobije etil 3-hidroksi-2-metilbenzoat (116a, 2.4 g, 99% prinos) kao žuto ulje.
[0572] U ohlađeni rastvor etil 3-hidroksi-2-metilbenzoata (116a, 2.4 g, 13 mmol) i N,N-diizopropiletilamina (5.8 mL, 33 mmol) u dihlormetanu (50 mL) se u kapima, na (0 °C) doda metansulflonil hlorid (1.4 mL, 17 mmol). Reaktivna smeša se meša 30 minuta na 0 °C a nakon toga razblaži sa vodom (20 mL) i ekstrahuje sa dihlormetanom (2 x 25 mL).
Kombinovani organski ekstrakti se suše preko magnezijum sulfata, koncentruju pod vakuumom i prečiste hromatografijom na koloni (30% EtOAc/Heptan) da se dobije etil 2-metil-3-[(metilsulflonil)oksi]benzoat (116b, 3.0 g, 88% prinos) kao žuto ulje.
[0573] U rastvor etil 2-metil-3-[(metilsulflonil)oksi]benzoata (116b, 3.0 g, 12 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (35 mL) i trifluoroanhidridu sirćetne kiseline (15 mL) se dodaju
1
kalijum persulfat (3.5 g, 13 mmol) i dihloro(p-cimen)rutenijum(II) dimer (0.36 g, 0.59 mmol). Dobijena smeša se meša 22 sata na 90 °C u zatvorenoj epruveti. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom, zatim razblaži sa vodom (50 mL) i ekstrahuje sa dihlormetanom (2 x 75 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (50 mL), suše preko magnezijum sulfata, koncentruju pod vakuumom i prečiste hromatografijom na koloni (40% EtOAc/Heptan) da se dobije etil 6-hidroksi-2-metil-3-[(metilsulflonil)oksi]benzoat (116c, 1.3 g, 41% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0574] U rastvor etil 6-hidroksi-2-metil-3-((metilsulflonil)oksi)benzoata (116c, 1.3 g, 4.8 mmol) u acetonitrilu (63 mL) se doda N-bromosukcinimid (1.1 g, 6.2 mmol). Reakcija se meša 20 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom, zatim razblaži sa vodom (30 mL) i ekstrahuje sa dihlormetanom (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (30 mL), suše preko magnezijum sulfata, koncentruju pod vakuumom i prečiste hromatografijom na koloni (30% EtOAc/ heptan) da se dobije etil 3-bromo-2-hidroksi-6- metil-5-((metilsulflonil)oksi)benzoat (116d, 1.3 g, 79% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
[0575] Rastvor etil 3-bromo-2-hidroksi-6-metil-5-((metilsulflonil)oksi)benzoata (116d, 593 mg, 1.5 mmol), trifenilfosfina (0.50 g, 1.9 mmol) i terc-butil ((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)(2-hidroksietil)karbamata (Cpd LL, 0.54 g, 1.5 mmol) u tetrahidrofuranu (12 mL) se ohladi na 0 °C, zatim se u kapima doda diizopropil azodikarboksilat (0.40 mL, 1.9 mmol). Reakcija se polako zagreva na sobnu temperaturu i meša u toku noći. Reakcija se razblaži sa vodom (15 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 15 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (15 mL), suše preko magnezijum sulfata, koncentruju pod vakuumom i prečiste hromatografijom na koloni (20% EtOAc/ Heptan) da se dobije etil 2-(2-(((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)(tercbutoksikarbonil)amino)etoksi)-3-bromo-6-metil-5-((metilsulflonil)oksi)benzoat (116e, 0.58 g, 52% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0576] U rastvor etil 2-(2-(((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)(tercbutoksikarbonil)amino)etoksi)-3-bromo-6-metil-5-((metilsulflonil)oksi)benzoata (116e, 0.58 g, 0.80 mmol) u dihlormetanu (8 mL) se doda 85% fosforna kiselina (0.20 mL, 2.8 mmol). Smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi, zatim se doda još 85% fosforne kiseline (0.20 mL, 2.8 mmol) i mešanje se nastavi 2 sata. Reakcija se pažljivo neutrališe sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (10 mL) i ekstrahuje sa dihlormetanom (2 x 15 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (15 mL), suše preko magnezijum
1
sulfata, koncentruju pod vakuumom i prečiste hromatografijom na koloni (20% EtOAc/ Heptan) da se dobije etil 2-(2-(((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin- 3-il)metil)amino)etoksi)-3-bromo-6-metil-5-((metilsulflonil)oksi)benzoat (116f, 0.25 g, 50% prinos) kao providna lepljiva čvrsta supstanca.
[0577] U rastvor etil 2-(2-(((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)amino)-etoksi)-3-bromo-6-metil-5-((metilsulflonil)oksi)benzoata (116f, 0.54 g, 0.86 mmol) u metanolu (2 mL) se doda rastvor natrijum hidroksida (50% u vodi, 0.73 g, 9.2 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 1 sat na 120 °C u mikrotalasnoj pećnici, zatim razblaži sa vodom i zakiseli sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom do pH ~ 4. Dobijeni precipitat se sakupi filtriranjem pod vakuumom a nakon toga prenese u N,N-dimetilacetamid (5 mL). Dodaju se N,N-diizopropiletil amin (0.38 mL, 2.2 mmol) i O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU, 0.39 g, 1.0 mmol) i reakcija se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Sirova reakcija se razblaži sa vodom (10 mL) i ekstrahuje sa dihlormetanom (2 x 15 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (15 mL), suše preko magnezijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se rastvori u N,N-dimetilacetamidu (5 mL) i dodaju se cezijum karbonat (0.51 g, 1.6 mmol) i 2-jodpropan (0.12 mL, 1.2 mmol). Smeša se zagreva 1 sat na 75 °C, ohladi na sobnu temperaturu a nakon toga razblaži sa vodom (10 mL) i ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 15 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (15 mL), suše preko magnezijum sulfata, koncentruju pod vakuumom i prečiste hromatografijom na koloni (30% EtOAc/ Heptan) da se dobije 4-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-9-bromo-7-izopropoksi-6-metil-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-5(2H)-on (116g, 242 mg, 48% prinos) kao providna lepljiva čvrsta supstanca.
[0578] U rastvor 4-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-9-bromo-7-izopropoksi-6-metil-3,4-dihidrobenzo[f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (116g, 98 mg, 0.18 mmol) u N,N-dimetilacetamidu (2 mL) se doda bakar cijanid (50 mg, 0.55 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 20 sati na 120 °C u zatvorenoj epruveti, ohladi na sobnu temperaturu, zatim se doda još bakar cijanida (25 mg, 0.26 mmol) i reakcija se zagreva 5 sati na 150 °C u zatvorenoj epruveti. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, razblaži sa vodom (5 mL) i ekstrahuje sa metil terc-butil etrom (2 x 5 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (5 mL), suše preko magnezijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Sirovi ostatak se prenese u dihlormetan (0.5 mL) i trifluorosirćetnu kiselinu (0.5 mL, 2 mmol) i meša na sobnoj temperaturi u toku noći a nakon toga koncentruje pod vakuumom. Ostatak se
1
prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (Primer 116, 13 mg, 19% prinos).<1>H NMR (700 MHz, DMSO-d6): δ 7.47 (s, 1H), 5.93 (br. s., 1H), 4.58-4.69 (m, 3H), 4.12 (br. s., 2H), 2.19 (d, J=12.91 Hz, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.26 (d, J=6.02 Hz, 6H): MS 396 [M H].
Postupak M
Primer 123: 4-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-9-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-on
[0579]
[0580] Anhidrid trifluorosirćetne kiseline (42.0 mL, 300 mmol) se u kapima, uz mešanje, doda u ohlađeni (-5 °C) rastvor 2,3-dihidroksibenzoeve kiseline (8.30 g, 53.9 mmol) u trifluorosirćetnoj kiselini (83 mL). Zatim se u kapima, u toku 27 minuta, dodaje aceton (14.0 mL, 190 mmol) i smeša meša i ostavi 16.5 sati da se postepeno zagreje na sobnu temperaturu. Isparive supstance se koncentruju pod vakuumom, ostatak se rastvori u etil acetatu (100 mL) i rastvor polako dodaje u brzo mešani zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (200 mL).
1
Po prestanku izdvajanja gasa, smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (3 x 100 mL).
Kombinovani organski ekstrakti se suše preko magnezijum sulfata, filtriraju, koncentruju i prečiste hromatografijom na silika gelu (etil acetat/heptan) da se dobije 8-hidroksi-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioksin-4-on (123a, 3.55 g, 34% prinos) kao beličasta čvrsta supstanca.
[0581] Cezijum karbonat (5.46 g, 16.6 mmol) se doda u rastvor 8-hidroksi-2,2-dimetil-4H-1,3-benzodioksin-4-ona (123a, 1.50 g, 7.73 mmol) u N,N-dimetilformamidu (31 mL) i smeša meša pet minuta na sobnoj temperaturi nakon čega se doda 2-jodpropan (1.00 mL, 10.0 mmol). Smeša se meša 80 minuta na sobnoj temperaturi, nakon toga podeli između dejonizovane vode (30 mL) i etil acetata (2 x 75 mL). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko magnezijum sulfata, filtriraju, koncentruju pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni (etil acetat/heptan) da se dobije 2,2-dimetil-8-(propan-2-iloksi)-4H-1,3-benzodioksin-4-on (123b, 1.41 g, 77% prinos) kao bezbojni gel koji polako kristališe u belu čvrstu supstancu.
[0582] Rastvor 2,2-dimetil-8-(propan-2-iloksi)-4H-1,3-benzodioksin-4-ona (123b, 1.40 g, 5.92 mmol) u metanolu (12 mL) se tretira sa natrijum metoksidom u metanolu (0.5 M, 24 mL, 12 mmol) i meša 3 sata i 40 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvarači se upare i ostatak podeli između rastvora amonijum hlorida (zasićeni vodeni rastvor, 20 mL) i etil acetata (2 x 30 mL). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko magnezijum sulfata, filtriraju, koncentruju pod vakuumom da se dobije metil 2-hidroksi-3-(propan-2-iloksi)benzoat (123c, 1.24 g, 93% prinos) kao bezbojna tečnost.
[0583] Cezijum karbonat (2.05 g, 6.2 mmol) se doda u rastvor metil 2-hidroksi-3-(propan-2-iloksi)benzoata (123c, 539 mg, 2.40 mmol) u N,N-dimetilformamidu (9.6 mL), uzrokujući formiranje guste paste. Doda se alil bromid (0.25 mL, 3.0 mmol) i smeša meša 1.5 sat na sobnoj temperaturi. Doda se dejonizovana voda (15 mL) i rastvor ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko magnezijum sulfata, filtriraju, koncentruju pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni (etil acetat/heptan) da se dobije metil 3-(propan-2-iloksi)-2-(prop-2-en-1-iloksi)benzoat (123d, 474.5 mg, 79% prinos) kao bezbojno ulje.
[0584] Ozon se u mehurićima propusti kroz ohlađeni (-78 °C) rastvor metil 3-(propan-2-iloksi)-2-(prop-2-en-1-iloksi)benzoata (123d, 438.1 mg, 1.75 mmol) u dihlormetanu (17.5 mL) dok se ne dobije postojana ljubičasto-plava boja (približno 5 minuta). Azot se u mehurićima propušta kroz rastvor u toku 3 minuta, uzrokujući da boja izbledi, nakon toga se doda dimetil sulfid (1.0 mL, 13.5 mmol) i smeša ostavi jedan sat da se zagreje na sobnu
1
temperaturu. Rastvarači se upare i ostatak podeli između rastvora natrijum karbonata (zasićeni vodeni rastvor, 10 mL) i etil acetata (2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko magnezijum sulfata, filtriraju i koncentruju pod vakuumom da se dobije sirovi ostatak. Ovaj sirovi aldehid se rastvori u metanolu (10.0 mL) i pet minuta tretira sa 3-(aminometil)-4,6-dimetilpiridin-2(1H)-on hidrohloridom (Cpd V, 334 mg, 1.87 mmol) na sobnoj temperaturi, nakon toga se doda natrijum cijanoborohidrid (332 mg, 4.50 mmol) i smeša meša 14.5 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarači se upare pod vakuumom i ostatak podeli između dejonizovane vode (10 mL) i etil acetata (2 x 20 mL). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko magnezijum sulfata, filtriraju, koncentruju pod vakuumom i prečisti hromatografijom na koloni (EtOH 5% NH4OH u etil acetatu) da se dobije metil 2-(2-{[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]amino}etoksi)-3-(propan-2-iloksi)benzoat (123e, 76 mg, 11% prinos) kao bezbojno staklo.
[0585] Rastvor metil 2-(2-{[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-amino}etoksi)-3-(propan-2-iloksi)benzoata (123e, 76.2 mg, 0.196 mmol) u metanolu (5.0 mL) se na sobnoj temperaturi meša 28 sati sa natrijum hidroksidom (1.0 M aq., 0.800 mL, 0.800 mmol), zatim se doda 4.0 M vodeni rastvor natrijum hidroksida (0.5 mL, 2.0 mmol) i mešanje nastavi 25 sati na sobnoj temperaturi. LCMS pokazuje da je deo materijala spontano ciklizovan, dok je preostalo nešto neciklizovanog materijala. Rastvarači se koncentruju pod vakuumom i ostatak zakiseli do pH~2 sa 1N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Dobijeni beli precipitat se sakupi filtriranjem sukcijom. Osnovni rastvor se ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 10 mL) i kombinovani ekstrakti suše preko magnezijum sulfata, filtriraju, koncentruju pod vakuumom i kombinuju sa precipitatom. Vodeni sloj se liofilizira i ostatak suspenduje u N,N-dimetilformamidu (6.0 mL), propusti kroz špric sa filterom promera 0.2 mikrona da se uklone neorganske soli i zatim tretira 20 sati sa trietilaminom (0.08 mL) i O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HATU, 87.0 mg, 0.23 mmol) na sobnoj temperaturi. Ova smeša se podeli između dejonizovane vode (5 mL) i etil acetata (3 x 15 mL); a kombinovane organske supstance se suše, filtriraju i koncentruju pod vakuumom. Ova serija se kombinuje sa prvom serijom produkta i prečisti reverzno faznom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje 4-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-9-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-on (Primer 123, 11 mg, 16% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.58 (br. s., 1H), 7.05-7.18 (m, 3H), 5.93 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.51 (spt, J=6.03 Hz, 1H), 4.01 (t, J=5.38 Hz, 2H), 3.43 (t, J=5.38 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.23 (d, J=6.11 Hz, 6H). MS: 357 [M+H].
1
Postupak N
Primer 124: 6-hlor-4-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(2,2,2-trifluoroetoksi)-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-on
[0586]
[0587] U rastvor 2-hlor-6-fluor-3-metoksi-benzoeve kiseline (1.00 g, 4.89 mmol) u vodenom rastvoru DMF (30 mL) se dodaju HATU (2.30 g, 5.85 mmol) i TEA (1.36 mL, 9.76 mmol). Reaktivna smeša se meša 5 minuta, zatim se kao čvrsta supstanca u jednoj porciji doda 2-[(2-benziloksi-4,6-dimetil-piridin-3-ilmetil)-amino]-etanol (Cpd KK, 1.47 g, 5.12 mmol).
Dobijena reaktivna smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se podeli između etil acetata (200 mL) i vode (200 mL). Organska faza se izdvoji, ispere sa slanim rastvorom (2 x 200 mL), suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom da se dobije N-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin- 3-il]metil}-2-hlor-6-fluor-N-(2-hidroksietil)-3-metoksibenzamid (124a, 2.31 g, 100%) kao guma.
[0588] U rastvor N-(2-benziloksi-4,6-dimetil-piridin-3-ilmetil)-2-hlor-6-fluor-N-(2-hidroksietil)-3-metoksibenzamida (124a, 2.31 g, 4.88 mmol) u vodenom rastvoru DMF (20 mL) se
1 1
doda KOtBu (1 M rastvor u THF, 12.2 mL, 12.2 mmol). Reaktivna smeša se meša 3 sata na 100 °C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se podeli između etil acetata (200 mL) i vode (200 mL). Organska faza se izdvoji, ispere sa slanim rastvorom (2 x 200 mL), suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (silika gel, heptani/ EtOAc) da se dobije 4-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-6-metil- 9-[2-(metilamino)pirimidin-5-il]-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-on (124b, 668 mg, 30% prinos) kao čvrsta supstanca.
[0589] Smeša 4-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-6-metil-9-[2-(metilamino)pirimidin-5-il]-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-ona (124b, 636 mg, 1.40 mmol) u TFA (10 mL) se meša 3 sata na 60 °C. Rastvarač se ukloni pod vakuumom i dobijeni ostatak podeli između etra (100 mL) i natrijum bikarbonata (100 mL). Organska faza se izdvoji i ispere sa slanim rastvorom (100 mL), suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom da se dobije 6-hlor-4-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-metoksi-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-on (124c, 503 mg, 99% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0590] U rastvor 6-hlor-4-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-metoksi-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-ona (124c, 500 mg, 1.38 mmol) u anhidrovanom DCM (10 mL) se na 0 °C polako dodaje rastvor BBr3(1 M rastvor u DCM, 4.00 mL, 4.00 mmol).
Reaktivna smeša se meša 3 sata na 0 °C, nakon toga neutrališe sa vodom i dalje razblaži sa vodom do 100 mL. Dobijena smeša se ekstrahuje sa DCM (3 x 100 mL). Kombinovane organske faze se suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom da se dobije 6-hlor-4-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-hidroksi-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-on (124d, 456 mg, 95% prinos) kao čvrsta supstanca.
[0591] Smeša 6-hlor-4-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-hidroksi-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-ona (124d, 100 mg, 0.287 mmol), 2,2,2-trifluoro-etil estar toluen-4-sulfonske kiseline (73.0 mg, 0.287 mmol), kalijum karbonata (79.0 mg, 0.574 mmol) i anhidrovanog DMF (6 mL) se zagreva 45 minuta na 150 °C u mikrotalasnoj pećnici. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se podeli između etil acetata (50 mL) i vode (50 mL). Organska faza se izdvoji, ispere sa vodom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (silika gel, MeOH/EtOAc) da se dobije naslovljeno jedinjenje (Primer 124, 18 mg, 16% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.62 (br. s., 1 H), 7.33 (d, J=8.93 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=8.93 Hz, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 4.84 (q, J=8.60 Hz, 2 H),
1 2
4.62 (s, 2 H), 4.02 (br. s., 2 H), 3.41 (br. s., 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H); MS 431.1 [M 1].
Postupak O
Primer 126: 4-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)-6-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-on
[0592]
1,4-dioksan Primer 126
[0593] Rastvor metil 3-bromo-2-metil-6-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloksi)etoksi]-benzoata (Cpd HH, 162 mg, 0.434 mmol) u MeOH (4 mL) se tretira sa 6N rastvorom HCl (0.2 mL) i meša 30 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvarač se koncentruje pod vakuumom do 1 mL i rastvor podeli između DCM (25 mL) i NaHCO3(zasićeni vodeni rastvor, 25 mL). Organski sloj se koncentruje pod vakuumom da se dobije metil 3-bromo-6-(2-hidroksietoksi)-2-metilbenzoat (126a, 138 mg, 110% prinos) kao bezbojno ulje.
1
[0594] U rastvor metil 3-bromo-6-(2-hidroksietoksi)-2-metilbenzoata (126a, 126 mg, 0.436 mmol) u DCM (5 mL) se doda Dess-Martin perjodinan (192 mg, 0.429 mmol). Rastvor se meša 2 sata na sobnoj temperaturi. Rastvor se direktno prečisti hromatografijom na koloni (silika gel, heptani/ EtOAc) da se dobije metil 3-bromo- 2-metil-6-(2-oksoetoksi)benzoat (126b, 111 mg, 90% prinos) kao bistro ulje.
[0595] U rastvor metil 3-bromo-2-metil-6-(2-oksoetoksi)benzoata (126b, 109 mg, 0.380 mmol) u MeOH (5 mL) se doda Cpd V (122 mg, 0.538 mmol). Suspenzija se sonicira dok reaktivna smeša ne postane homogena. Rastvor se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi, nakon čega se doda natrijum cijanoborhidrid (59 mg, 0.800 mmol) u jednoj porciji. Reaktivna smeša se meša 3 sata i rastvarač se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se rastvori u DCM (25 mL) i organski sloj ispere sa vodom (25 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM i kombinovani organski slojevi se koncentruju pod vakuumom da se dobije metil 3-bromo-6-(2-{[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]amino}etoksi)-2-metilbenzoat (126c, 161 mg, 83%) kao bela pena.
[0596] U rastvor metil 3-bromo-6-(2-{[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]amino}etoksi)-2-metilbenzoata (126c, 134 mg, 0.317 mmol) u 1,4-dioksanu (1 mL) se doda trimetilaluminijum (2.0M rastvor u heptanu, 32.0 mg, 0.440 mmol). Reaktivna smeša se meša 30 minuta na sobnoj temperaturi, zagreva 2 sata na 55 °C i zatim 4 sata na 75 °C.
Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu, rastvarač ukloni pod vakuumom i ostatak se energično meša sa EtOAc (25 mL) i 10% vodenim rastvorom Rochell-ove soli. Kada smeša postane homogena, slojevi se razdvoje i organski sloj se direktno prečisti hromatografijom na koloni (silika gel, (7N NH3u MeOH) u EtOAc) da se dobije 7-bromo-4-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-6-metil- 3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-on (126d, 36 mg, 27% prinos) kao svetlo žutomrka čvrsta supstanca.
[0597] Suspenzija 7-bromo-4-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-6-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-ona (126d, 36 mg), 1,4-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (34 mg, 0.092 mmol) i natrijum karbonata (2M aq, 32 mg, 0.30 mmol) u 1,4-dioksanu (3 mL) se degasira 10 minuta sa N2. Reaktivna smeša se tretira sa PdCl2(DPPF)-DCM (8.2 mg, 0.010 mmol) i zagreva 1 sat na 100 °C u mikrotalasnoj pećnici, nakon toga na 120 °C u mikrotalasnoj pećnici još 1 sat. Reaktivna smeša se sipa u DCM (25 mL) i ispere sa vodom (3 x 25 mL). Organski sloj se koncentruje pod vakuumom i ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (Primer 126, 7 mg, 19% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.33 (s, 1H), 7.23 (d,
1 4
J=8.07 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.19 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.09 (t, J=5.44 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.42-3.46 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.79 (s, 3H); MS 407.1 [M 1].
Postupak P
Primer 128: 4-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-6-metil-9-[2-(metilamino)pirimidin-5-il]-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-on
[0598]
[0599] Rastvor 4-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-9-bromo-6-metil-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-ona (116g, 121 mg, 0.224 mmol), N-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirimidin-2-amina (52.7 mg, 0.224 mmol) i natrijum karbonata (2.0 M, 71.2 mg, 0.672 mmol) u 1,4-dioksanu (2.0 mL) se degasira (N2) 5 min, nakon toga se doda PdCl2(dppf)-DCM (50.0 mg, 0.0610 mmol). Reakcija se zagreva 1 sat na 100°C. Reakcija se razblaži sa vodom (25 mL) i EtOAc (25 mL). Slojevi se razdvoje i organska faza se suši sa magnezijum sulfatom i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (silika gel, heptani/ EtOAc) da se dobije 4-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-6-metil-9-[2-(metilamino)pirimidin-5-il]-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-on (128a, 94 mg, 74% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
1
[0600] U rastvor 4-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-6-metil-9-[2-(metilamino)pirimidin-5-il]-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-ona (128a, 94 mg, 0.17 mmol) u DCM (1 mL) se doda 4M rastvor HCl u dioksanu (1 mL).
Reakcija se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Rastvarač se ukloni pod vakuumom i ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (Primer 128, 40 mg, 50% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.43 (s, 2H), 7.19 (q, J=4.63 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.59-4.69 (m, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.17 (d, J=5.31 Hz, 2H), 2.83 (d, J=4.80 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.13 (d, J=2.27 Hz, 6H), 1.27 (d, J=6.06 Hz, 6H); MS 478.2 [M 1].
Postupak Q
Primer 130: 4-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-N,N,6-trimetil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoksazepin-7-karboksamid
[0601]
1
[0602] Smeša 4-metoksibenzaldehida (10 g, 74 mmol), 2-aminoetanola (4.9 g, 81 mmol) i NaHCO3(9.3 g, 110 mmol) u MeOH (100 mL) se refluksuje 3 sata. Reaktivna smeša se ohladi na 15 °C. U smešu se u porcijama na 15 °C doda NaBH4(3.3 g, 88 mmol). Smeša se 2 sata meša na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se filtrira i filtrat se koncentruje pod vakuumom da se dobije 2-[(4-metoksibenzil)amino]etanol (130a, 20 g) kao braon ulje.
[0603] U rastvor 3-bromo-6-fluor-2-metilbenzoeve kiseline (Cpd QQ, 4.8 g, 2.4 mmol), 2-[(4-metoksibenzil)amino]etanola (130a, 5.5 g, 23 mmol) i DIPEA (8 g, 62 mmol) u bezvodnom DMF (80 mL) se doda HATU (12 g, 31 mmol). Smeša se meša 14 sati na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda EtOAc (130 mL). Rastvor se ispere sa slanim rastvorom (4 x 60 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc, 2/1) da se dobije 3-bromo-6-fluor-N-(2-hidroksietil)-N-(4-metoksibenzil)-2-metilbenzamid (130b, 4 g, 48.8%) kao bezbojno ulje.
1
[0604] Smeša 3-bromo-6-fluor-N-(2-hidroksietil)-N-(4-metoksibenzil)-2-metilbenzamida (130b, 5.00 g, 12.6 mmol) i Cs2CO3(8.20 g, 25.3 mmol) u bezvodnom DMF (60 mL) se meša 14 sati na 65 °C. U reaktivnu smešu se doda slani rastvor (100 mL). Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (4 x 60 mL), suše preko Na2SO4i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc, 5/1) da se dobije 7-bromo-4-(4-metoksibenzil)-6-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-on (130c, 2.8 g, 59%) kao bezbojno ulje.
[0605] Smeša 7-bromo-4-(4-metoksibenzil)-6-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-ona (130c, 2.8 g, 7.4 mmol) u TFA (30 mL) se refluksuje 14 sati. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc, 3/1) da se dobije 7-bromo-6-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-on (7-bromo-6-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-on (130d, 1.2 g, 63%) kao braon čvrsta supstanca.
[0606] Smeša 7-bromo-6-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-ona (7-bromo-6-metil-3,4-dihidro-1,4-benzoksazepin-5(2H)-ona (130d, 0.80 g, 3.1 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.11 g, 0.16 mmol) i DIPEA (0.80 g, 6.3 mmol) u MeOH (40 mL) se degasira sa CO i smeša se meša 48 sati na 100 °C pod pritiskom od 4 MPa. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc, 1/1) da se dobije metil 6-metil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoksazepin-7-karboksilat (130e, 0.34 g, 46%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[0607] U rastvor metil 6-metil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoksazepin-7-karboksilata (130e, 0.10 g, 0.45 mmol) u DMF (8 mL) se na 0 °C doda NaH (54 mg, 1.36 mmol, 60% u ulju). Nakon 10 minuta mešanja na 0 °C, doda se 2-(benziloksi)-3-(hlorometil)-4,6-dimetilpiridin (Cpd Z, 0.20 g, 0.77 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda H2O (30 mL). Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 20 mL). Vodeni sloj se zakiseli sa koncentrovanom HCl do pH 3 i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 20 mL).
Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (4 x 30 mL), suše preko Na2SO4i koncentruju pod vakuumom da se dobije 4-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-6-metil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoksazepin-7-karboksilna kiselina (130f, 0.17 g, 84.7%) kao beličasta čvrsta supstanca.
[0608] U rastvor 4-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-6-metil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoksazepin-7-karboksilne kiseline (130f, 0.17 g, 0.38 mmol), dimetilamin hidrohlorida (47 mg, 0.57 mmol) i DIPEA (0.25 g, 1.90 mmol) u DMF (10 mL) se doda
1
HATU (0.29 g, 0.76 mmol). Smeša se meša 5 sati na sobnoj temperaturi u atmosferi N2. U reaktivnu smešu se doda H2O (30 mL). Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 20 mL).
Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (4 x 30 mL), suše preko Na2SO4i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc, 1/1) da se dobije 4-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-N,6-dimetil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoksazepin-7-karboksamid (130g, 0.17 g, 94.6%) kao bela čvrsta supstanca.
[0609] Smeša 4-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-N,6-dimetil-5-okso-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoksazepin-7-karboksamida (130g, 0.17 g, 0.36 mmol) i Pd/C (93 mg) u MeOH (15 mL) se meša 2 sata na sobnoj temperaturi u balonu H2. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (Primer 130, 130 mg, 94%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d): δ 11.34 (s, 1H), 7.18-7.16 (d, 1H), 6.88-6.86 (d, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.90-4.86 (d, 2H), 4.12 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.36-2.35 (d, 6H), 2.27 (s, 3H); MS 256.8 [M+H].
Postupak R
Primer 131: 4-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-6-metil-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on
[0610]
1
[0611] Suspenzija fenil 5-(benziloksi)-2-bromo-3-metilpiridin-4-karboksilata (2.4 g, 6.0 mmol) i Cs2CO3(6.1 g, 19 mmol) u i-PrOH (36 mL) se degasira 2 minuta sa N2. U reaktivnu smešu se doda Pd2(dba)3(0.31 g, 0.34 mmol) i t-Bu-BippyPhos (0.34 g, 0.66 mmol, cas:894086-00-1). Smeša se zagreva 1 sat u mikrotalasnoj pećnici na 115 °C. U reaktivnu smešu se dodaju 4M rastvor NaOH (7 mL) i MeOH (7 mL) i reaktivna smeša se meša 3 sata na 60 °C. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom. U ostatak se dodaju EtOAc (60 mL) i H2O (80 mL). Vodeni sloj se zakiseli sa conc. HCl do pH 4 i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 40 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (60 mL), suše preko Na2SO4i koncentruju pod vakuumom da se dobije 5-(benziloksi)-3-metil-2-(propan-2-iloksi)piridin-4-karboksilna kiselina (131a, 1.1 g, 60%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0612] U rastvor 5-(benziloksi)-3-metil-2-(propan-2-iloksi)piridin-4-karboksilne kiseline (131a, 1.4 g, 4.7 mmol) u bezvodnom CH2Cl2(50 mL) i bezvodnom MeOH (5 mL) se na 0 °C u kapima doda TMSCHN2(2.6 mL, 5.1 mmol, 2M rastvor u heksanu) u atmosferi N2.
Reaktivna smeša se meša 2 sata na sobnoj temperaturi, nakon toga koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc, 10/1) da se
1
dobije metil 5-(benziloksi)-3-metil- 2-(propan-2-iloksi)piridin-4-karboksilat (131b, 1.1 g, 75%) kao bezbojno ulje.
[0613] Smeša metil 5-(benziloksi)-3-metil-2-(propan-2-iloksi)piridin-4-karboksilata (131b, 1.1 g, 3.5 mmol) i Pd/C (0.5 g) u MeOH (60 mL) se hidrogenizuje 2 sata u balonu H2na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se filtrira kroz CELITE® i filtrat se koncentruje pod vakuumom da se dobije metil 5-hidroksi-3- metil-2-(propan-2-iloksi)piridin-4-karboksilat (131c, 0.7 g, 89%) kao žuto ulje.
[0614] Smeša metil 5-hidroksi-3-metil-2-(propan-2-iloksi)piridin-4-karboksilata (131c, 0.70 g, 3.1 mmol), terc-butil (2-bromoetil)karbamata (0.76 g, 3.4 mmol) i K2CO3(0.86 g, 6.2 mmol) u CH3CN (24 mL) se degasira sa N2i 15 sati refluksuje. U reaktivnu smešu se dodaju slani rastvor (40 mL) i EtOAc (40 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (20 mL).
Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (60 mL), suše preko Na2SO4i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc, 10/1) da se dobije metil 5-{2-[(terc-butoksikarbonil)amino]etoksi}-3-metil-2-(propan-2-iloksi)piridin-4-karboksilat (131d, 0.74 g, 65%) kao žuto ulje.
[0615] U rastvor metil 5-{2-[(terc-butoksikarbonil)amino]etoksi}-3-metil-2-(propan-2-iloksi)piridin-4-karboksilata (131d, 0.74 g, 2.0 mmol) u bezvodnom CH2Cl2(20 mL) se na 5 °C doda TFA (5 mL). Smeša se meša 14 sati na sobnoj temperaturi. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom da se dobije metil 5-(2-aminoetoksi)-3-metil-2-(propan-2-iloksi)piridin-4-karboksilat (131e, 1.4 g) kao braon ulje.
[0616] Smeša metil 5-(2-aminoetoksi)-3-metil-2-(propan-2-iloksi)piridin-4-karboksilata (131e, 1.2 g, 2.2 mmol) i NaOEt (3.0 g, 45 mmol) u bezvodnom EtOH (60 mL) se refluksuje 14 sati. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom. Ostatak se rastvori u H2O (30 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 20 mL). Kombinovani organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (30 mL), suše preko Na2SO4i koncentruju pod vakuumom da se dobije 6-metil-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on (131f, 0.34 g) kao braon čvrsta supstanca.
[0617] U rastvor 6-metil-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (131f, 70 mg, 0.30 mmol) u bezvodnom DMF (6 mL) se na 0 °C doda NaH (36 mg, 0.90 mmol, 60% u ulju). Smeša se meša 10 minuta na 0 °C. U smešu se doda 2-(benziloksi)-3-(hlorometil)-4,6-dimetilpiridin (Cpd Z, 155 mg, 0.6 mmol). Reaktivna smeša se meša 14 sati na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda EtOAc (20 mL). Rastvor se ispere sa slanim rastvorom (5 x 15 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se
1 1
prečisti hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc, 10/1) da se dobije 4-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetil-piridin-3-il]metil}-6-metil-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-5(2H)-on (131g, 0.14 g, 100%) kao bezbojno ulje.
[0618] Smeša 4-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-6-metil-7-(propan-2-iloksi)-3,4-dihidropirido[4,3-f][1,4]oksazepin-5(2H)-ona (131g, 140 mg, 0.30 mmol) i 10% Pd/C (80 mg) u MeOH (15 mL) se meša 3 sata u balonu H2. Reaktivna smeša se filtrira kroz ploču CELITE® i filtrat se koncentruje pod vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje (Primer 131, 110 mg, 98%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d): δ 11.45 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.26-5.21 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.00-3.97 (t, 2H), 3.56-3.53 (t, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.28-2.26 (d, 6H), 1.35-1.33 (d, 6H); MS 372.2 [M+H].
Postupak S
Primer 132-A: 9-hlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-8-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-1-on i Primer 132-B : 7-hlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-8-metoksi 2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-1-on
[0619]
[0620] Rastvor 8-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-1-ona (25.0 mg, 0154 mmol) i n-hlorsukcinimida (20.6 mg, 0.154 mmol) u AcOH (3 mL) se meša 4.5 sata na 100 °C.
Reaktivna smeša se podeli između etil acetata (20 mL) i vode (20 mL). Organska faza se suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom da se dobije smeša 9-hlor-8-metoksi-
1 2
2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-1-ona (132a) i 7-hlor-8-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-1-ona (132b) (35 mg, 100%) kao bistro ulje.
[0621] U smešu 9-hlor-8-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-1-ona (132a) i 7-hlor-8-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-1-ona (132b) (35.0 mg, 0.150 mmol) u DMF (5 mL) se doda 2-(benziloksi)- 3-(hlorometil)-4,6-dimetilpiridin (Cpd Z, 47.1 mg, 0.180 mmol). Reaktivna smeša se zagreva 24 sata na 80 °C. Reaktivna smeša se sipa u NaOAc-HOAc pufer (5 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi se suše preko natrijum sulfata i koncentruju pod vakuumom. Dobijeno braon ulje se rastvori u MeOH (1 mL) i doda se HCl (3 M rastvor u n-butanolu, 0.05 mL). Reaktivna smeša se zagreva 24 sata na 70 °C. Rastvarač se ukloni pod vakuumom i ostatak se prečisti preparativnom HPLC da se dobije naslovljeno jedinjenje (Primer 132-A, produkt prve eluacije, 20 mg, 36%) ;<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7.09-7.14 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.71-4.79 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.38 (dd, J=5.93, 14.86 Hz, 1H), 2.92-3.01 (m, 1H), 2.57-2.73 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06-2.14 (m, 1H), 1.53-1.64 (m, 1H); MS 361.1 [M 1]; i
(Primer 132-B, produkt druge eluacije, 4 mg, 7%);<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7.26 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.26-3.29 (m, 2H), 2.63 (t, J=7.09 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.78 (t, J=6.66 Hz, 2H); MS 361.1 [M 1]; kao bele čvrste supstance.
Postupak T
Primer 133: 7-hlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-6-(propan-2-iloksi)-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on
[0622]
1
[0623] Smeša 7-hlor-6-hidroksi-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (500 mg, 2.72 mmol), 2-jodpropana (556 mg, 3.27 mmol) i cezijum karbonata (1.33 mg, 4.08 mmol) u DMF (20 mL) se meša na 80 °C u toku noći. Rastvor se ohladi na sobnu temperaturu i reaktivna smeša podeli između etil acetata (50 mL) i vode (50 mL). Organska faza se izdvoji, ispere sa vodom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (silika gel, heptani/ EtOAc) da se dobije 7-hlor-6-izopropoksi-2,3-dihidro-izoindol-1-on (133a, 300 mg, 65% prinos) kao čvrsta supstanca.
[0624] Smeša 7-hlor-6-izopropoksi-2,3-dihidro-izoindol-1-ona (133a, 120 mg, 0.532 mmol), 2-benziloksi-3-hlorometil-4,6-dimetil-piridina (Cpd Z, 139 mg, 0.532 mmol), cezijum karbonata (260 mg, 0.798 mmol) i kalijum jodida (132 mg, 0.798 mmol) u DMF (6 mL) se meša na 100°C u toku noći. Rastvor se ohladi na sobnu temperaturu i reaktivna smeša podeli između etil acetata (50 mL) i vode (50 mL). Organska faza se izdvoji, ispere sa vodom (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (silika gel, heptani/ EtOAc) i ostatak koncentruje pod vakuumom. Ostatak se tretira sa TFA na sobnoj temperaturi u toku noći. Višak TFA se ukloni pod vakuumom i dobijeni ostatak se podeli između etil acetata (50 mL) i natrijum bikarbonata (50 mL). Organska faza se izdvoji, ispere sa slanim rastvorom (50 mL), suši preko natrijum sulfata i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (silika gel, MeOH/EtOAc, 1/10) da se dobije naslovljeno jedinjenje (Primer 133, 20 mg, 12% prinos kroz dve faze) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 12.09 (br. s., 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 7.02 - 7.07 (m, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 4.44 - 4.55 (m, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.36 (d, J=6.06 Hz, 6 H): MS 361 [M H].
Postupak U
Primer 134: 2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-6-etoksi-2,3-dihidro-1H-izoindol-1-on
[0625]
1 4
rmer
[0626] U rastvor metil 5-amino-2-metilbenzoata (6.25 g, 37.8 mmol) u H2SO4(10 mL) i H2O (160 mL) se na 0 °C doda NaNO2(aq., 3.78 N, 10 mL). Dobijena smeša se meša 10 minuta na 0 °C. Nakon 10 minuta, smeša se doda u refluksovani rastvor CuSO4(1 N, 100 mL) i refluksuje 1 sat. Smeša se ohladi na sobnu temperaturu i ekstrahuje sa CH2Cl2(2 x 200 mL). Organski slojevi se isperu sa H2O (50 mL) i slanim rastvorom (50 mL), suše preko Na2SO4i koncentruju pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc = 5:1) da se dobije metil 5-hidroksi-2-metilbenzoat (134a, 4.2 g, 67%) kao žuta čvrsta supstanca.
[0627] U smešu metil 5-hidroksi-2-metilbenzoata (134a, 0.600 g, 3.63 mmol) i etil jodida (1.13 g, 7.26 mmol) u CH3CN (10 mL) se na sobnoj temperaturi doda K2CO3(1.00 g, 7.26 mmol). Dobijena smeša se zagreva 12 sati na 100 °C. Reaktivna smeša se razblaži sa EtOAc (25 mL) i H2O (10 mL). Organski sloj se izdvoji i ispere sa NaOH (2 N, 5 mL), H2O (5 mL) i slanim rastvorom (5 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje pod vakuumom da se dobije metil 5-etoksi-2-metilbenzoat (134b, 0.7 g, 99%) kao žuta tečnost.
[0628] U rastvor metil 5-etoksi-2-metilbenzoata (134b, 0.700 g, 3.61 mmol) u CCl4(12 mL) se na sobnoj temperaturi dodaju BPO (18.0 mg, 0.0720 mmol) i NBS (0.706 g, 3.97 mmol). Dobijena smeša se zagreva 12 sati na 80 °C u atmosferi N2. Smeša se razblaži sa CH2Cl2(10 mL) i slanim rastvorom (3 mL). Organski sloj se izdvoji i ispere sa NaHCO3(2 N, 10 mL), H2O (5 mL) i slanim rastvorom (5 mL), suši preko Na2SO4i koncentruje pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni (petrol etar/EtOAc = 5:1) da se dobije metil 2-(bromometil)-5-etoksibenzoat (134c, 0.85 g, 86%) kao žuta tečnost.
[0629] U rastvor metil 2-(bromometil)-5-etoksibenzoata (134c, 0.636 g, 2.33 mmol) i 3-(aminometil)-4,6-dimetilpiridin-2(1H)-ona (Cpd V, 0.390 g, 2.56 mmol) u MeOH (20 mL) se doda TEA (0.258 g, 2.56 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša se zagreva 12 sati na
1
80 °C. Reaktivna smeša se koncentruje pod vakuumom da se dobije sirovi produkt, koji se prečisti hromatografijom na koloni (CH2Cl2/MeOH =20:1) i zatim rekristališe iz MeOH (15 mL) da se dobije naslovljeno jedinjenje (Primer 134, 32.6 mg, 4.4%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 7.39-7.37 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.24-7.14 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.09-4.07 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.43-1.40 (t, 3H); MS 313.0 [M 1].
Postupak V
Primer 217: 8-Hloro-2-(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidro-piridin-3-ilmetil)-7-metoksi-4-metil-3,4-dihidro-2H-izohinolin-1-on
[0630]
baza
zatim TFA Primer 217
[0631] Smeša metil estra 2-hlor-6-jod-3-metoksi-benzoeve kiseline (217a, 8.1 g, 24.8 mmol), terc-butil cijanoacetata (7.0 g, 49.6 mmol), CuI (0.47 g, 2.48 mmol) i Cs2CO3(12.1 g, 37.2 mmol) se izmešaju u 82.7 mL DMSO. Reaktivna smeša se degasira 3 puta i zagreva u uljanom kupatilu na 120 °C u toku noći da se dobije 217b. Reakcija se ohladi na sobnu
1
temperaturu; doda se metil jodid (3.59 g, 24.8 mmol), meša na sobnoj temperaturi u toku noći. U reaktivnu smešu se doda 300 mL H2O, ekstrahuje sa EtOAc (300 mL, zatim sa 2x150 mL). Kombinovani ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (2x100 mL), suše preko natrijum sulfata i rastvarač upari pod vakuumom. Ostatak se prečisti hromatografijom na koloni sa smešom 30% EtOAc/heptan da se dobije metil 6-(1-(terc-butoksi)-2-cijano-1-oksopropan-2-il)-2-hlor-3-metoksibenzoat, 217c, kao crveno ulje (2.75 g, 35% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.38 (d, J=8.93 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.93 Hz, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 1.97 (s, 3 H) 1.49 (s, 9 H).
[0632] U rastvor 217c (2.66 g, 7.52 mmol) u 20 mL DCM se doda 20 mL TFA. Reakcija se meša 4 h na sobnoj temperaturi. U reaktivnu smešu se doda 50 mL H2O, slojevi se razdvoje, vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc, organski slojevi se kombinuju, koncentruju i prečiste hromatografijom na koloni sa smešom 20% EtOAc/heptani da se dobije metil 2-hlor-6-(1-cijanoetil)-3-metoksibenzoat, 217d, kao bezbojno ulje (300 mg, 15.7%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.46 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 3.89 (q, J=7.21 Hz, 1 H) 1.61 (d, J=7.21 Hz, 3 H).
[0633] Estar 217d (0.35 g, 1.4 mmol) i kobalt (II) hlorid hekshidrat (0.98 g, 4.1 mmol) se rastvore u 15 mL MeOH i ljubičasti rastvor se ohladi u ledenom kupatilu. U porcijama se doda NaBH4(0.26 g, 6.9 mmol) i reakcija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu i zagreva 36 h na 50°C. Rastvarač se upari, u ostatak se doda 50 mL H2O i 50 mL EtOAc, podesi pH na 3-4 pažljivim dodavanjem koncentrovane HCl, sonicira da se osigura da su rastvorene sve neorganske soli i vodeni sloj podesi na pH 8-9 sa 30% KOH i ekstrahuje sa EtOAc 3 x 75 mL. Organski slojevi se kombinuju i koncentruju, prečiste hromatografijom na koloni sa smešom 30% EtOAc/heptan da se dobije 8-Hloro-7-metoksi-4-metil-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on, 217e, kao bela čvrsta supstanca (0.18 g, 62% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.18 (br. s., 1 H) 7.10 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=8.44 Hz, 1 H) 3.89 (s, 3 H) 3.51 (dt, J=12.41, 3.88 Hz, 1 H) 3.16 (ddd, J=12.56, 6.14, 4.40 Hz, 1 H) 2.93 -3.04 (m, 1 H) 1.28 (d, J=6.97 Hz, 3 H).
[0634] U smešu 217e (50 mg, 0.22 mmol) i 2-(benziloksi)-3-(hlorometil)-4,6-dimetilpiridina (Cpd Z, 61 mg, 0.23 mmol) u 3 mL dioksana se doda KHMDS u THF (1.0 M, 0.55 mL). Reaktivna smeša se zagreva 1 h na 100°C i zatim ohladi na sobnu temperaturu. Reaktivna smeša se koncentruje i doda se 20 mL H2O. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc 3 x 20 mL, nakon toga koncentruje i prečisti hromatografijom na koloni sa 100% EtOAc da se dobije 2-((2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il)metil)-8-hlor-7-metoksi-4-metil-3,4-dihidroizohinolin-
1
1(2H)-on, 217f, kao bela čvrsta supstanca (94 mg, 94% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.46 (d, J=6.85 Hz, 2 H) 7.28 - 7.39 (m, 3 H) 6.93 - 7.02 (m, 2 H) 6.63 (s, 1 H) 5.37 -5.50 (m, 2 H) 4.97 (d, J=14.31 Hz, 1 H) 4.88 (d, J=14.31 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 3.30 (dd, J=12.72, 4.16 Hz, 1 H) 3.01 (dd, J=12.72, 6.11 Hz, 1 H) 2.76 (td, J=6.54, 4.28 Hz, 1 H) 2.43 (s, 3 H) 2.28 - 2.39 (m, 3 H) 1.00 (d, J=6.97 Hz, 3 H).
[0635] U 217f (90 mg, 0.2 mmol) se doda 1 mL TFA i smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku noći. Višak TFA se ukloni pod smanjenim pritiskom. U ostatak se doda 1 mL MeOH i rastvor se neutrališe sa 1.5 mL 7N rastvorom NH3u MeOH. Produkt se prečisti preparativnom HPLC da se dobije jedinjenje Primera 217 kao bela čvrsta supstanca (56 mg, 77%).<1>H NMR (700 MHz, DMSO-17mm): δ ppm 11.54 (br. s., 1 H) 7.23 (d, J=8.36 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.36 Hz, 1 H) 5.89 (s, 1 H) 4.64 (d, J=13.86 Hz, 1 H) 4.55 (d, J=13.65 Hz, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 3.45 (dd, J=12.87, 3.85 Hz, 1 H) 3.20 (dd, J=12.98, 5.50 Hz, 1 H) 2.93 (dd, J=11.00, 5.72 Hz, 1 H) 2.17 (s, 3 H) 2.13 (s, 3 H) 1.06 (d, J=6.82 Hz, 3 H); MS: 361 [M 1]
Postupak W
Primer 145: 8-hlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-4,4-difluoro-7-metoksi-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
[0636]
[0637] U rastvor Cpd R (0.0370 g, 0.149 mmol) u DMF (4.0 mL) u ledenom kupatilu se doda kalijum t-butoksid (1.0M u THF, 0.145 mL, 0.145 mmol). Nakon 5 minuta, doda se Cpd Z (0.0421 g, 0.161 mmol) i reakcija se meša 0.5h u ledenom kupatilu. Reakcija se zakiseli sa AcOH (1 kap), razblaži sa etil acetatom, ispere sa vodom (2Xs) i slanim rastvorom i koncentruje pod vakuumom. Dobijeno ulje se prečisti preko silika gela (Biotage SNAP, 10g, gradijent 0-50% etil acetat u hepatnu) da se dobije 145a (0.059 g, 84%) kao bistro ulje koje očvrsne stajanjem.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 7.51 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.42-7.47 (m,
1
2H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.12 (d, J=8.59 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.59 (t, J=11.62 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.31 (s, 3H); MS 473 [M H]<+>.
[0638] U rastvor 145a (0.057 g, 0.12 mmol) u sirćetnoj kiselini (2.0 mL) se doda kalijum jodid (0.062 g, 0.37 mmol). Reakcija se meša 1h na 50°C i zatim se doda tiourea (0.018 g, 0.24 mmol) da izoluje benzil jodid. Nakon dodatna 20 minuta na 50°C, benzil jodid je utrošen. Reaktivna smeša se ohladi na sobnu temperaturu i doda se voda (10 mL). Dobijeni precipitat se sakupi filtriranjem, ispere sa vodom i suši pod visokim vakuumom da se dobije naslovljeno jedinjenje Primera 145 (0.042 g, 91%) kao beli prašak.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.63 (br. s., 1H), 7.64 (d, J=8.56 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.68 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.02 (t, J=12.17 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H); MS 383 [M H]<+>.
Postupak X
Primer 293: 5-bromo-8-hlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on
[0639]
1
[0640] Rastvor metil 5-bromo-2-metil-3-nitrobenzoata (29.0 g, 106 mmol) i N,N-dimetilformamid dimetil acetala (42.0 mL, 317 mmol) u N,N-dimetilformamidu (200 mL) se meša na 110 °C u toku noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se podeli između etil acetata (300mL) i vode (300mL). Organska faza se izdvoji, ispere sa vodom (2 x 300mL) i slanim rastvorom (1 x 300mL), koncentruje do sušenja u prisustvu silika gela i prečisti hromatografijom na silika gelu (uz eluiranje sa gradijentom 0-80% etil acetat u hepatnu) da se dobije 7-bromo-5-nitro-1H-izohromen-1-on (293a, 9.62 g, 32% prinos) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.76 (d, J=1.47 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=2.20 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=6.11 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=6.11 Hz, 1 H). MS: 269 [M+1]
[0641] U zatvorenoj epruveti se izmešaju 7-bromo-5-nitro-1H-izohromen-1-on (293a, 9.20 g, 34.1 mmol) i 7 N rastvor amonijuma u metanolu (100 mL) na 60 °C u toku noći. Nakon hlađenja u ledenom kupatilu, dobijeni precipitat se sakupi filtriranjem, ispere sa hladnim
1
metanolom i suši na vazduhu da se dobije 7-bromo-5-nitroizohinolin-1(2H)-on (293b, 7.6 g, 83% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.82 (br. s., 1 H), 8.56 - 8.64 (m, 2 H), 7.48 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=7.58 Hz, 1 H). MS: 267/269 [M-1].
[0642] Smeša 7-bromo-5-nitroizohinolin-1(2H)-ona (293b, 4.00 g, 14.9 mmol), 1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazola (2.17 g, 22.3 mmol), paladijum acetata (334 mg, 1.49 mmol), CatacXiumA (butil di-1-adamantilfosfin) (1.10 g, 2.97 mmol) i kalijum acetata (7.30 g, 74.3 mmol) u 2-metil-2-butanolu (100 mL) se degasira sa azotom i zagreje na 120 °C u zatvorenoj epruveti u toku noći. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reaktivna smeša se podeli između etil acetata (300mL) i vode (300mL). Organska faza se izdvoji, ispere sa slanim rastvorom (1 x 300mL), suši preko natrijum sulfata, koncentruje do sušenja i prečisti hromatografijom na silika gelu (uz eluiranje sa gradijentom 0%-10% metanol u etil acetatu), da se dobije 7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-nitroizohinolin-1(2H)-on (293c, 2.55 g, 60% prinos) kao čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.95 (br. s., 1 H), 8.57 (s, 2 H), 7.55 (d, J=5.38 Hz, 1 H), 6.98 (d, J=7.34 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H). MS: 284 [M-1].
[0643] Rastvor 7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-5-nitroizohinolin-1(2H)-ona (293c, 1.0 g, 3.5 mmol) i Raney nikla (6 g) u izopropanolu (60 mL) se zagreva tri dana u zatvorenoj epruveti na 110-120 °C. Ovim postupkom se izradi šesnaest serija sa po 1 g (16 g 293c ukupno) i zatim kombinuje za prečišćavanje. Kombinovani rastvori se ohlade na sobnu temperaturu i filtriraju. Filtrat se koncentruje pod vakuumom do ~30 mL, prouzrokujući formiranje precipitata. Precipitat se sakupi filtriranjem da se dobije 5-amino-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (293d, 4.0 g, 26% prinos) kao bela čvrsta supstanca. Prva filter pogača koja sadrži Raney nikl se rastvori u smeši metanol/dihlorometan (1:1, 400 mL x 4), meša 30 minuta, filtrira i filtrat koncentruje pod vakuumom da se dobije druga serija od 5-amino-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (293d, 8.0 g, 54% prinos) kao siva čvrsta supstanca.
[0644] N-jodsukcinimid (5.27 g, 23.43 mmol) se u porcijama doda u rastvor 5-amino-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (293d, 5.5 g, 21.3 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (400 mL) i dobijena smeša meša tri dana na sobnoj temperaturi. Zatim se doda druga porcija N-jodsukcinimida (2.6 g, 12.7 mmol) i mešanje nastavi na sobnoj temperaturi u toku noći. Smeša se koncentruje pod vakuumom da se ukloni sirćetna kiselina. Ostatak se rastvori u metanolu (200 mL), koncentruje do sušenja i prečisti hromatografijom na silika gelu (uz eluiranje sa 1:1 do 1:2 petrol etar/etil acetat i zatim sa 100:1 do 50:1
1 1
dihlorometan/metanol), da se dobije 5-amino-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-jod-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (293e, 5.0 g, 60% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
[0645] Dve serije 5-amino-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-jod-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (293e, 2.5 g/6.5 mmol svaka serija, 5.0 g/13 mmol ukupno) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (100 mL svaka serija) se tretiraju u kapima sa sumpor hloridom (1 g, 75 mmol svaka serija) na 20-25 °C. Smeše se mešaju 2 sata, nakon toga kombinuju i koncentruju pod vakuumom da se uklone isparivi sastojci. Ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (10:1 dihlormetan/metanol) da se dobije 5-amino-8-hlor-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-jod-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (293f, 5.5 g, 90% čistoće, 90% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
[0646] Dve serije se izrade po sledećem postupku: smeša 5-amino-8-hlor-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-6-jod-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (293f, 2.9 g, 6.9 mmol svaka serija) i paladijuma na ugljeniku (2.9 g) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (29 mL) i metanolu (290 mL) se meša u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi u toku noći. Kombinovane reaktivne smeše se filtriraju kroz celite i filter ploča ispere sa metanolom (300 mL). Filtrat se koncentruje i ostatak prečisti hromatografijom na silika gelu (uz eluiranje sa 10:1 dihlorometan/metanol) da se dobije 5-amino-8-hlor-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (293g, 3.6 g, 65% kombinovani prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: δ 8.12 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.29-3.28 (m, 2H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.07 (s, 3H). MS: 292 [M+1].
[0647] U rastvor 5-amino-8-hlor-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (293g, 300 mg, 1.03 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) ohlađenom u ledenom kupatilu se doda 40% vodeni rastvor bromovodonične kiseline (6.86 g, 33.93 mmol). Smeša se ostavi tri sata uz mešanje na sobnoj temperaturi i zatim ponovo ohladi na 0 °C. Doda se bakar (I) bromid (295 mg, 2.06 mmol), a nakon toga natrijum nitrit (78 mg, 1.13 mmol) i dobijena smeša meša dva sata na 0 °C. Smeša se neutrališe sa čvrstim natrijum hidroksidom i ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 100 mL). Kombinovani organski ekstrakti se suše preko natrijum sulfata, koncentruju i prečiste hromatografijom na silika gelu da se dobije 5-bromo-8-hlor-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (293h, 60 mg, 16.5 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0648] U r astvor 5-bromo-8-hlor-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (293h, 80 mg, 0.225 mmol) u anhidrovanom N,N-dimetilformamida (15 mL) u ohlađenom ledenom kupatilu se doda natrijum hidrid (60% disperzija u mineralnom ulju, 18
1 2
mg, 0.45 mmol) i dobijena smeša meša 30 minuta na 0 °C. Doda se čvrst 2-(benziloksi)-3-(hlorometil)-4,6-dimetilpiridin (Jedinjenje Z, 59 mg, 0.225 mmol) i mešanje nastavi jedan sat na 0 °C. Dok je još hladna, reakcija se neutrališe sa vodom (20 mL). Dobijeni rastvor se ekstrahuje sa etil acetatom (2 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom (5 x 50 mL), suše preko natrijum sulfata, koncentruju i prečiste hromatografijom na silika gelu (uz eluiranje sa 1:1 petrol etar/etil acetat) da se dobije 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-5-bromo-8-hlor-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (293i, 76 mg, 58% prinos) kao svetlo žuto ulje.
[0649] Rastvor 2-{[2-(benziloksi)-4,6-dimetilpiridin-3-il]metil}-5-bromo-8-hlor-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona (293i, 76 mg, 0.13 mmol) u dihlormetanu (4 mL) se ohladi u ledenom kupatilu. Doda se tifluorosirćetna kiselina (6 mL) i smeša meša i ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu u toku noći. Nakon uklanjanja isparive supstance pod vakuumom, ostatak se prečisti hromatografijom na silika gelu (uz eluiranje sa 10:1 dihlorometan/metanol) da se dobije 5-bromo-8-hlor-2-[(4,6-dimetil-2-okso-1,2-dihidropiridin-3-il)metil]-7-(1,4-dimetil-1H-1,2,3-triazol-5-il)-3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-on (Primer 293, 56.9 mg, 90% prinos) kao bela čvrsta supstanca).<1>H NMR (400 MHZ, Metanol-d4): δ 7.79 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). MS: 492 [M 1].
[0650] Naredna jedinjenja iz pronalaska su izrađena modifikacijama ovde predstavljenih postupaka. Naredna izrađena jedinjenja i vrednosti odgovarajućih karakteristika su prezentovani u niže datim Tabelama 1 i 2.
1
Tabela 1
14 (nastavlja se)
1
(nastavlja se)
1
(nastavlja se)
1
(nastavlja se)
1
(nastavlja se)
1
(nastavlja se)
2
(nastavlja se)
21 (nastavlja se)
22 (nastavlja se)
2
(nastavlja se)
24 (nastavlja se)
2
(nastavlja se)
2
(nastavlja se)
2
(nastavlja se)
2
(nastavlja se)
2
(nastavlja se)
(nastavlja se)
21
(nastavlja se)
(nastavlja se)
21 (nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
21
(nastavlja se)
21
21 (nastavlja se)
21 (nastavlja se)
(nastavlja se)
21
22 Tabela 2
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
22
(nastavlja se)
(nastavlja se)
22
(nastavlja se)
22
(nastavlja se)
22
(nastavlja se)
22
(nastavlja se)
22
(nastavlja se)
2
(nastavlja se)
21
(nastavlja se)
22
(nastavlja se)
2
(nastavlja se)
24
(nastavlja se)
2
(nastavlja se)
2
(nastavlja se)
2
(nastavlja se)
2
(nastavlja se)
2
24 (nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
(nastavlja se)
24
(nastavlja se)
(nastavlja se)
24
(nastavlja se)
24
(nastavlja se)
24
24 (nastavlja se)
24 (nastavlja se)
2
(nastavlja se)
21 (nastavlja se)
22 (nastavlja se)
2 (nastavlja se)
24 (nastavlja se)
2
(nastavlja se)
2
(nastavlja se)
2
(nastavlja se)
2
(nastavlja se)
2
(nastavlja se)
2
(nastavlja se)
21 (nastavlja se)
22 (nastavlja se)
Biološke analize i rezultati
Prečišćavanje WT i mutanta EZH2 Y641N
[0651] WT i mutant EZH2 su prečišćeni po istoj proceduri. Geni za EZH2, EED, SUZ12 i RBBP4 proteine su klonirani u pBacPAK9 vektorima (Clontech). RBBP4 je FLAG označen na završetku N-terminusa. Ekspresija bacilovirusa ovih proteina je korišćena za ko-infekciju SF9 ćelija insekata. Pelete ćelija insekata su lizirane u puferu koji sadrži 25mM Tris pH8.0, 300mM NaCl, 0.5mM TCEP, komplet inhibitora proteaze bez EDTA (Roche), 0.1% NP-40. Supernatant od lizata je inkubiran sa FLAG® M2 smolom antitela (Sigma). Smola je isprana na hromatografskoj koloni i eluirana sa 0.2 mg/ml FLAG peptida. Eluat je inkubiran sa Omnicleave nucleases (Epicentre Technologies) na 4°C u toku noći, a nakon toga koncentrovan i prenet na Superdex 200 (GE Healthcare) kolonu. Superdex 200 kolona je eluirana sa 25mM Tris pH8.0, 150mM NaCl, 0.5mM TCEP. Frakcije koje sadrže PRC2kompleks su izvučene.
Protokol ispitivanja nukleozoma:
[0652] Isti protokol je korišćen za ispitivanje WT i mutanta EZH2 Y6412N.
2
A. Priprema jedinjenja
1. Od čvrstog materijala se izrade koncentracije 10 mM u 100 % DMSO.
2. Izrade se serijska razblaženja 10 mM osnovnih rastvora jedinjenja ili 2 ili 3-puta u 100% DMSO zbog generisanja jedinjenja na odgovor u 11 tačaka doze.
B. Priprema reagensa
1. Izradi se 1x pufer za analizu koji sadrži 100 mM Tris pH 8.5, 4 mM DTT i 0.01% Tween-20.
2. Razblaže se prečišćeni HeLA oligonukleozomi i rekombinantni histon H1 (New England Biolabs) u puferu za analizu do 1.67x.
3. Razblaži se PRC2kompleks 4 proteina (EZH2, EED, SUZ12, RbAp48) do 3.5x u puferu za analizu.
4. Izradi se 10x 3H SAM rastvor u puferu za analizu koristeći 0.94 µCi/udubljenje radioaktivnog SAM (Perkin Elmer) i dovoljnu količinu neobeleženog SAM (Sigma) za 1.5 µM finalne koncentracije.
5. TCA se razblaži do 20% u dejonizovanoj vodi.
C. Enzimska reakcija
1. Finalni uslovi reakcije su PRC2kompleks 4-proteina od 4 nM kada se koristi WT EZH2 ili 6 nM kada se koristi Y641N mutant EZH2, 1.5 µM SAM, 25 µg/mL oligonukleozoma, 50 nM rH1 u 50 µl zapremine reakcije.
2. Doda se 1 µl razblaženog jedinjenja u ploču za analizu (polipropilenske ploče V-dna sa 96 udubljenja) ili 1 µl DMSO za kontrolna udubljenja.
3. U ploče za analizu se doda 30 µl nukleozoma.
4. Doda se 14 µl ili WT ili Y641N mutanta PRC2kompleksa 4 proteina u ploču za analizu.
5. Doda se 5 µl 3H SAM za početak reakcije.
6. Reakcija se prekida nakon 60 minuta dodavanjem 100 µl 20% TCA.
7. 150 µl neutralisane reakcije se prenese u pripremljenu filter ploču (Millipore #MSIPN4B10).
8. Na ploču se montira vakuum za filtriranje reaktivne smeše kroz membranu.
2 4
9. Filter ploča se ispere sa 5x200 µl PBS, osuši papirom i suši u pećnici 30 minuta.
10. U svako udubljenje se doda po 50 µl mikroscint-20 tečnosti za scintilaciju (Perkin Elmer), sačeka 30 minuta i broji na brojaču scintilacije tečnosti.
D. Rezultati analize
1. IC50vrednosti su određene nanošenjem rezultata na IC50jednačinu sa 4 parametra koristeći odgovarajuću krivu izrađenu softverom.
Izrada HeLA oligonukleozoma:
Reagensi
[0653]
- Peleta ćelija: 15L HeLa S3 (Accelgen) 6L HeLa S3 (interno)
- Mnaza (Worthington Biochemicals)
Oprema
[0654]
- SW-28 Rotor
- Dounce homogenizator/ B Pestle
Puferi
[0655]
- za lizu: 20 mM Hepes pH 7.5, 0.25M saharoza, 3 mM MgCl2, 0.5% Nonidet P-40, 0.5 mM TCEP, 1 tableta Roche proteaze
2
- B: 20 mM Hepes pH7.5, 3 mM MgCl2, 0.5mM EDTA, 0.5 mM TCEP, 1 tableta Roche proteaze
- MSB: 20 mM Hepes pH7.5, 0.4 M NaCl, 1mM EDTA, 5% v/v glicerol, 0.5 mM TCEP, 0.2mM PMSF
- LSB: 20 mM Hepes pH7.5, 0.1M NaCl, 1mM EDTA, 0.5mM TCEP, 0.2 mM PMSF - NG: 20 mM Hepes pH7.5, 1 mM EDTA, 0.4m NaCl, 0.2 mM PMSF, 0.5 mM TCEP - Čuvanje: 20 mM Hepes pH7.5, 1mM EDTA, 10% glicerol, 0.2 mM PMSF, 0.5 mM TCEP
Protokol
[0656]
A. Nukleusi
1. Resuspenduje se ~10L peleta u 2x40 mL lizata koristeći Dounce homogenizator 2. Centrifugira 3000xg 15’
3. Ponovi još 2 puta
4. Resuspenduju pelete u 2x40 mL B
5. Centrifugira 3000xg 15’
B. Resuspenzija nukleusa
1. Resuspenduje se peleta u 2x40 mL MSB. Centrifugira 5000xg 20’
2. Resuspenduje se peleta u 2x15 mL HSB
3. Izvuče i homogenizuje sa 40 poteza da se skrati DNK
4. Peleta se centrifugira 10000xg 20’
5. Dijalizira O/N 4°C u LSB izuzev za seriju A koja je dijalizirana LSB pri 50nM NaCl u toku 3h
C. Digestija Mnaze
Digestija test Mnaze (200ul)
2
1. Zagrevanje na 37°C 5’
2. Doda se CaCl2do 3mM i doda se 10U Mnaze
3. 37°C 30’ uzimanjem po 25 µl uzorka svakih 5’
4. Nastaviti reakciju sa 1 µl 0.5M EDTA, 40 µl H2O, 15 µl 10% SDS, 10 µl 5M NaCl i 100 µl fenol-hloroforma uz intenzivno mućkanje nakon svakog dodavanja
5. Centrifugirati 5’ 13k
6. Preneti 5 µl vodene faze na 1% agaroza gel
7. Sačekati da se dobije ~2kb fragmenata
8. Izabrati 15’ za A & B i 20’ za C & D za povećanje
Dodati NaCl do 0.6M
D. Saharoza gradijent 1
1. Sipati 6x 34 mL gradijenta od 5 do 35% saharoze u NG pomoću AKTA prečišćivača u polialomernim epruvetama zapremine 38.5 mL
2. Dovesti ~4.0mL na vrh MN1 digesta
3. Centrifugirati 26k 16h na 4°C
4. Uzeti 2 mL frakcija sa vrha
5. Preneti na Page Gel
6. Dijalizirati frakcije 7-14 O/N na 4°C u 4L LSB izuzev serije D koja se dijalizira 2x 2h 7. Ponoviti 3X
E. Završetak
1. Izvući sve i koncentrovati u Amicon (nešto zamućeno)
2. Dodati 10% glicerol
3. Centrifugirati 5K 15’
4. 1.8 mg/mL pri 80 mL za 144mg ukupno
Biološka aktivnost
[0657] Biološka aktivnost izabranih Primra u ispitivanju EZH2 nukleozoma je data u Tabeli 3. Rezultati su predstavljeni kao WT EZH2 i Mutant Y641N EZH2 IC50vrednosti (µM).
2
Tabela 3
2 (nastavlja se)
2
(nastavlja se)
2
(nastavlja se)
21

Claims (12)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (II-A):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što: R<1>je C1-C8alkil, C1-C8alkoksi, halo, -OH, -CN ili -NR<7>R<8>, gde je svaki navedeni C1-C8alkil ili C1-C8alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više R<21>; R<2>je C1-C8alkil opciono supstituisan sa jedan do tri R<22>; R<3>je H, C1-C8alkil, C1-C8alkoksi, halo, -OH, -CN ili -NR<7>R<8>, gde je svaki navedeni C1-C8alkil ili C1-C8alkoksi opciono supstituisan sa jednim ili više R<23>; R<4>je izabran iz grupe koja sadrži H, halo, C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril, 5-12 člani heteroaril, -(C1-C4alkil)R<z>, -OR<x>, -CN, -C(O)R<x>, -CO2R<x>, -C(O)NR<x>R<y>, -SR<x>, -SOR<x>, -SO2R<x>, -SO2NR<x>R<y>, -NO2, -NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)R<y>, -NR<x>C(O)NR<x>R<y>, -NR<x>C(O)OR<y>, -NR<x>SO2R<y>, -NR<x>SO2NR<x>R<y>, -OC(O)R<x>i -OC(O)NR<x>R<y>; svaki R<x>i R<y>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži H, C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril; ili R<x>i R<y>mogu da budu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril prsten, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; svaki R<z>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril; i 2 2 gde je svaki navedeni C1-C8alkil u R<4>, R<x>ili R<y>i svaki navedeni C1-C4alkil u (C1-C4alkil)R<z>opciono supstituisan sa jednim ili više R<24>a svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril u R<4>, R<x>, R<y>, R<z>ili R<x>i R<y>uzetih zajedno opciono supstituisan sa jednim ili više R<34>; svaki R<5>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, -CN, -NR<9>R<10>i -C(O)NR<9>R<10>, gde je svaki navedeni C1-C4alkil ili C1-C4alkoksi opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, C1-C4alkoksi, -CN, -NR<9>R<10>i -C(O)NR<9>R<10>; svaki R<7>i R<8>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži H, C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril; ili R<7>i R<8>mogu da budu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; gde je svaki navedeni C1-C8alkil u R<7>ili R<8>opciono supstituisan sa jednim ili više R<27>a svaki navedeni C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril u R<7>, R<8>ili R<7>i R<8>uzetih zajedno opciono supstituisan sa jednim ili više R<37>; svaki R<9>i R<10>je nezavisno H ili C1-C4alkil; ili R<9>i R<10>mogu da budu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; gde je svaki navedeni C1-C4alkil u R<9>ili R<10>i svaki navedeni 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril u R<9>i R<10>uzetih zajedno opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2; m je 0 do 4; svaki R<21>, R<22>, R<23>i R<24>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, C1-C8alkil, -CN, =O, -C(O)R<e>, -CO2R<e>, -C(O)NR<e>R<f>, -OR<e>, -SR<e>, -SOR<e>, -SO2R<e>, -SO2NR<e>R<f>, -NO2, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>, -NR<e>C(O)NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)OR<f>, -NR<e>SO2R<f>, -NR<e>SO2NR<e>R<f>, -OC(O)R<e>, -OC(O)NR<e>R<f>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril; svaki R<e>i R<f>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži H, C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril; ili R<e>i R<f>mogu da budu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril prsten, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; gde je svaki navedeni C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril u R<24>, R<e>, R<f>ili R<e>i R<f>uzetih zajedno opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6alkil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2; svaki R<27>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, -OH, C1-C4alkoksi, -CN, -NR<9>R<10>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril, gde je svaki navedeni C1-C4alkoksi, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6alkil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2; svaki R<34>i R<37>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži halo, C1-C8alkil, -CN, =O, -C(O)R<c>, -CO2C<c>, -C(O)NR<c>R<d>, -OR<c>, -SR<c>, -SOR<c>, -SO2R<c>, -SO2NR<c>R<d>, -NO2, -NR<c>R<d>, -NR<c>C(O)R<d>, -NR<c>C(O)NR<c>R<d>, -NR<c>C(O)OR<d>, -NR<c>SO2R<d>, -NR<c>SO2NR<c>R<d>, -OC(O)R<c>, -OC(O)NR<c>R<d>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril; svaki R<c>i R<d>je nezavisno izabran iz grupe koja sadrži H, C1-C6alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril; ili R<c>i R<d>mogu da budu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril prsten, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S; gde je svaki navedeni C1-C8alkil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril u R<34>, R<37>, R<c>, R<d>ili R<c>i R<d>uzetih zajedno opciono supstituisan sa 1 do 3 supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6alkil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2; 2 4 X i Z su nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril, 5-12 člani heteroaril, halo, CN, -C(O)R<a>, -CO2R<a>, -C(O)NR<a>R<b>, -SR<a>, -SOR<a>, -SO2R<a>, -SO2NR<a>R<b>, -NO2, -NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)R<b>, -NR<a>C(O)NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)OR<a>, -NR<a>SO2R<b>, -NR<a>SO2NR<a>R<b>, -OR<a>, -OC(O)R<a>ili -OC(O)NR<a>R<b>; gde je svaka navedena C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člana heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člana heteroaril grupa opciono supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halo, -CN, -C(O)R<a>, -CO2R<a>, C(O)NR<a>R<b>, -SR<a>, -SOR<a>, -SO2R<a>, -SO2NR<a>R<b>, -NO2, -NR<a>R<b>, -NR<a>C(O)R<b>, -NR<a>C(O)NR<a>R<b>, NR<a>C(O)OR<a>, -NR<a>SO2R<b>, -NR<a>SO2NR<a>R<b>, -OR<a>, -OC(O)R<a>, -OC(O)NR<a>R<b>, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril; svaki R<a>i R<b>je nezavisno H, C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril ili 5-12 člani heteroaril, gde je svaki navedeni C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, C3-C8cikloalkil, 3-12 člani heterociklil, C6-C12aril i 5-12 člani heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halo, C1-C4alkil, -OR<14>, -NR<14>2, -CO2R<14>, -C(O)NR<14>2, -SO2R<14>i -SO2NR142, gde je svaki R14 nezavisno H ili C1-C4alkil; ili R<a>i R<b>mogu da budu uzeti zajedno sa N atomom za koji su vezani da formiraju 3-12 člani heterociklil ili 5-12 člani heteroaril, koji svaki opciono sadrži 1, 2 ili 3 dodatna heteroatoma izabrana od O, N i S, gde je navedeni heterociklil ili heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koja sadrži halo, -OH, =O, C1-C4alkil, C1-C4alkoksi, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C4alkoksi-C1-C6alkil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4alkil) i -N(C1-C4alkil)2; i Y je H, halo, -OH ili C1-C4alkoksi.
  2. 2. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 1, naznačeno time što je R<1>C1-C6alkil ili halo. 2 3. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 1 ili 2, naznačeno time što je R<2>C1-C4alkil opciono supstituisan sa 1 do
  3. 3 R<22>.
  4. 4. Jedinjenje ili so u skladu sa patentnim zahtevom 3, naznačeno time što je svaki R<22>nezavisno izabran od halo, -C(O)NR<e>R<f>, -OR<e>, -NR<e>R<f>, -NR<e>C(O)R<f>i -NR<e>SO2R<f>.
  5. 5. Jedinjenje ili so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 4, naznačeno time što je R<4>izabran iz grupe koja sadrži H, halo, -CN i C1-C8alkil, gde je navedeni C1-C8alkil opciono supstituisan sa 1 do 3 R<24>.
  6. 6. Jedinjenje ili so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 5, naznačeno time što je R<3>H a R<4>je H ili halo.
  7. 7. Jedinjenje ili so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 6, naznačeno time što su X i Z nezavisno izabrani iz grupe koja sadrži H, C1-C8alkil i C3-C8cikloalkil a Y je H.
  8. 8. Jedinjenje ili so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 7, naznačeno time što je m = 0.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija, naznačena time što uključuje jedinjenje u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 8 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač ili podlogu.
  10. 10. Jedinjenje ili so u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 8 ili njegova farmaceutski prihvaltjiva so, naznačeno time što je za upotrebu u tretmanu nenormalnog rasta ćelija kod subjekta.
  11. 11. Jedinjenje za upotrebu u skladu sa patentnim zahtevom 10, naznačeno time što je nenormalni rast ćelija kancer.
  12. 12. Kombinacija jedinjenja u skladu sa bilo kojim od patentnih zahteva 1 do 8 ili njegove farmaceutski prihvaltjive soli i anti-kancerogenog sredstva. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 2
RS20200917A 2012-12-21 2013-12-05 Aril i heteroaril kondenzovani laktami RS60582B9 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261740596P 2012-12-21 2012-12-21
EP17206218.4A EP3339303B9 (en) 2012-12-21 2013-12-05 Aryl and heteroaryl fused lactams

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS60582B1 RS60582B1 (sr) 2020-08-31
RS60582B9 true RS60582B9 (sr) 2021-09-30

Family

ID=49917684

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200917A RS60582B9 (sr) 2012-12-21 2013-12-05 Aril i heteroaril kondenzovani laktami
RS20180103A RS56815B1 (sr) 2012-12-21 2013-12-05 Aril i heteroaril-fuzionisani laktami

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180103A RS56815B1 (sr) 2012-12-21 2013-12-05 Aril i heteroaril-fuzionisani laktami

Country Status (46)

Country Link
US (3) US9040515B2 (sr)
EP (2) EP3339303B9 (sr)
JP (1) JP5909308B2 (sr)
KR (1) KR101712441B1 (sr)
CN (1) CN104870435B (sr)
AP (1) AP2015008574A0 (sr)
AR (1) AR094174A1 (sr)
AU (1) AU2013365908C1 (sr)
BR (1) BR112015014678B1 (sr)
CA (1) CA2893339C (sr)
CL (1) CL2015001733A1 (sr)
CR (2) CR20200273A (sr)
CU (1) CU24414B1 (sr)
CY (2) CY1119883T1 (sr)
DK (2) DK3339303T3 (sr)
DO (1) DOP2015000157A (sr)
EA (1) EA028317B1 (sr)
EC (1) ECSP15031579A (sr)
ES (2) ES2808987T3 (sr)
GE (1) GEP201706718B (sr)
GT (1) GT201500190A (sr)
HR (2) HRP20180060T1 (sr)
HU (2) HUE050009T2 (sr)
IL (1) IL239520B (sr)
LT (2) LT2935238T (sr)
MA (1) MA38175B1 (sr)
MD (1) MD4664C9 (sr)
ME (2) ME03793B (sr)
MX (2) MX2015008058A (sr)
MY (2) MY176307A (sr)
NO (1) NO2961649T3 (sr)
NZ (1) NZ708801A (sr)
PE (1) PE20151090A1 (sr)
PH (1) PH12015501367B1 (sr)
PL (2) PL2935238T3 (sr)
PT (2) PT2935238T (sr)
RS (2) RS60582B9 (sr)
SG (1) SG11201504076XA (sr)
SI (2) SI3339303T1 (sr)
TN (1) TN2015000281A1 (sr)
TR (1) TR201802791T4 (sr)
TW (1) TWI546293B (sr)
UA (1) UA111305C2 (sr)
UY (2) UY38712A (sr)
WO (1) WO2014097041A1 (sr)
ZA (1) ZA201504437B (sr)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013075084A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2013120104A2 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
CN110684067A (zh) 2012-12-21 2020-01-14 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷和核苷酸
UA111305C2 (uk) 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
US9745305B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EP3033334A1 (en) 2013-08-15 2016-06-22 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2015193768A1 (en) * 2014-06-17 2015-12-23 Pfizer Inc. Aryl fused lactams as ezh2 modulators
AP2016009605A0 (en) * 2014-06-17 2016-12-31 Pfizer Substituted dihydroisoquinolinone compounds
CN107148419A (zh) * 2014-10-28 2017-09-08 葛兰素史密斯克莱知识产权（第2 号）有限公司 Zeste增强子同源物2抑制剂
AR102767A1 (es) 2014-12-05 2017-03-22 Lilly Co Eli Inhibidores de ezh2
EP3236962A2 (en) 2014-12-23 2017-11-01 University of Copenhagen Treatment of cancer by inhibiting ezh2 activity
ES2935981T3 (es) * 2015-03-27 2023-03-13 Syngenta Participations Ag Intermedios para la preparación de derivados heterobicíclicos microbicidas
TW201708210A (zh) * 2015-06-30 2017-03-01 葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 Ｚｅｓｔｅ同源物２增強子之抑制劑
TW201718598A (zh) 2015-08-27 2017-06-01 美國禮來大藥廠 Ｅｚｈ２抑制劑
US10577350B2 (en) 2015-08-28 2020-03-03 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of (R)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide
DK3378859T3 (da) 2015-11-19 2020-01-20 Jiangsu Hengrui Medicine Co Benzofuranderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og anvendelse deraf i medicin
SG11201809560QA (en) * 2016-05-05 2018-11-29 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
CA3039059A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of inhibitors of ezh2
WO2018086589A1 (zh) * 2016-11-11 2018-05-17 上海海雁医药科技有限公司 1,5,7-三取代的异喹啉衍生物、其制法与医药上的用途
EP3824906A1 (en) 2016-12-21 2021-05-26 Amgen Inc. Anti-tnf alpha antibody formulations
US10266542B2 (en) 2017-03-15 2019-04-23 Mirati Therapeutics, Inc. EZH2 inhibitors
TWI810185B (zh) 2017-05-18 2023-08-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 一種ｅｚｈ２抑制劑與ｂｔｋ抑制劑聯合在製備治療腫瘤的藥物中的用途
MX386586B (es) 2017-05-18 2025-03-19 Jiangsu Hengrui Medicine Co Cristal de base libre de derivados benzofurano y método de preparación.
CN106977483A (zh) * 2017-06-02 2017-07-25 遵义医学院 一种二氟烷基取代的黄酮醇、异黄酮醇和香豆素类化合物的合成方法
EP3710057A1 (en) 2017-11-14 2020-09-23 Pfizer Inc Ezh2 inhibitor combination therapies
NZ766447A (en) 2018-01-31 2021-12-24 Mirati Therapeutics Inc Prc2 inhibitors
US11319302B2 (en) * 2018-06-07 2022-05-03 The Regents Of The University Of Michigan PRC1 inhibitors and methods of treatment therewith
EP3823671B1 (en) 2018-07-09 2024-02-07 Fondation Asile Des Aveugles Inhibition of prc2 subunits to treat eye disorders
US11999716B2 (en) * 2018-10-24 2024-06-04 Vanderbilt University WDR5 inhibitors and modulators
CN111320582A (zh) * 2018-12-17 2020-06-23 江苏恩华药业股份有限公司 一种类酰胺类衍生物及其中间体的制备方法
KR102689665B1 (ko) * 2019-02-19 2024-07-31 한미약품 주식회사 신규한 헤테로트리시클릭 유도체 화합물 및 이의 용도
WO2020219448A1 (en) 2019-04-22 2020-10-29 Mirati Therapeutics, Inc. Naphthyridine derivatives as prc2 inhibitors
WO2020247679A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Vanderbilt University Wdr5 inhibitors and modulators
JP7541538B2 (ja) 2019-06-05 2024-08-28 ミラティ セラピューティクス，インク． 癌を処置するためのｐｒｃ２阻害剤としてのイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン誘導体
KR102386403B1 (ko) * 2020-08-13 2022-04-15 한미약품 주식회사 신규한 디옥솔로이소퀴놀린온 유도체 화합물 및 이의 용도
CA3165787C (en) 2020-08-13 2023-06-06 Seung Hyun Jung Novel dioxoloisoquinolinone derivatives and use thereof
CN116457348B (zh) * 2021-02-26 2024-11-26 南京迈晟科技有限责任公司 Ezh2抑制剂及其用途
WO2024126650A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 Syngenta Crop Protection Ag Novel bicyclic-carboxamide compounds useful as pesticides
CN118978498B (zh) * 2024-10-22 2025-04-01 浙江雅辰药物科技股份有限公司 一种5-羟甲基四氢呋喃-3-醇的制备方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3846412A (en) 1971-03-18 1974-11-05 Lepetit Spa Dihydro-2-amino-isoquinolines and their derivatives
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
WO2000035298A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing medicament active agents
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
FR2889526B1 (fr) 2005-08-04 2012-02-17 Aventis Pharma Sa 7-aza-indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
AU2006279548A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Amgen, Inc. Phosphodiesterase 10 inhibitors
US20100113415A1 (en) 2008-05-29 2010-05-06 Rajapakse Hemaka A Epha4 rtk inhibitors for treatment of neurological and neurodegenerative disorders and cancer
WO2011103016A2 (en) 2010-02-19 2011-08-25 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for inhibiting ezh2
ES2528269T3 (es) 2010-05-07 2015-02-06 Glaxosmithkline Llc Azaindazoles
JP5864546B2 (ja) 2010-05-07 2016-02-17 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ インダゾール
EA023788B1 (ru) 2010-05-07 2016-07-29 ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Производные индола и фармацевтические композиции на их основе
BR112013005806B1 (pt) 2010-09-10 2022-05-10 Epizyme, Inc Métodos para detectar se um indivíduo é um candidato para o tratamento com ou responsivo a um inibidor de ezh2 e usos terapêuticos do dito inibidor de ezh2
EP2627648A1 (en) 2010-09-16 2013-08-21 Novartis AG 17aHYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS
WO2012068589A2 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
EP3323820B1 (en) 2011-02-28 2023-05-10 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
JO3438B1 (ar) 2011-04-13 2019-10-20 Epizyme Inc مركبات بنزين مستبدلة بأريل أو أريل غير متجانس
TW201733984A (zh) * 2011-04-13 2017-10-01 雅酶股份有限公司 經取代之苯化合物
CA2850570A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Glaxosmithkline Llc Methods of treating cancer
US9562041B2 (en) 2012-05-16 2017-02-07 Glaxosmithkline Llc Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
CA2884848C (en) 2012-09-28 2017-08-22 Pfizer Inc. Benzamide and heterobenzamide compounds
KR102212923B1 (ko) 2012-12-21 2021-02-04 플렉시콘 인코퍼레이티드 키나제 조절을 위한 화합물 및 방법, 및 그에 대한 적응증
FR3000059A1 (fr) 2012-12-21 2014-06-27 Saint Gobain Placo Composition pour plaques de platre et produits obtenus
FR3000065A1 (fr) 2012-12-21 2014-06-27 Univ Lille Ii Droit & Sante Composes bicycliques ayant une activite potentialisatrice de l'activite d'un antibiotique actif contre les mycobacteries-composition et produit pharmaceutiques comprenant de tels composes
EA026687B1 (ru) 2012-12-21 2017-05-31 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Пептиды в качестве агонистов окситоцина
SG10201705097PA (en) 2012-12-21 2017-07-28 Sanofi Sa Functionalized exendin-4 derivatives
CN110684067A (zh) 2012-12-21 2020-01-14 艾丽奥斯生物制药有限公司 取代的核苷和核苷酸
US9233974B2 (en) 2012-12-21 2016-01-12 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
PL2935222T3 (pl) 2012-12-21 2019-02-28 Epizyme Inc Inhibitory PRMT5 i ich zastosowania
SI2822954T1 (sl) 2012-12-21 2016-07-29 Gilead Sciences, Inc. Policiklične karbamoilpiridonske spojine in njihova farmacevtska uporaba
UA111305C2 (uk) * 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
AP2016009605A0 (en) 2014-06-17 2016-12-31 Pfizer Substituted dihydroisoquinolinone compounds

Also Published As

Publication number Publication date
HUE050009T2 (hu) 2020-11-30
TN2015000281A1 (fr) 2016-10-03
DOP2015000157A (es) 2015-11-30
BR112015014678B1 (pt) 2021-12-07
PH12015501367A1 (en) 2015-09-02
ECSP15031579A (es) 2017-08-31
CR20200273A (es) 2020-09-23
MY192259A (en) 2022-08-12
TWI546293B (zh) 2016-08-21
ME02980B (me) 2018-10-20
CU20150062A7 (es) 2015-11-27
MA38175A1 (fr) 2018-08-31
UY35225A (es) 2014-07-31
EA201590879A1 (ru) 2015-12-30
CR20150279A (es) 2015-09-03
CY1119883T1 (el) 2018-06-27
EP2935238A1 (en) 2015-10-28
ES2658974T3 (es) 2018-03-13
ZA201504437B (en) 2016-07-27
RS56815B1 (sr) 2018-04-30
CA2893339A1 (en) 2014-06-26
KR20150100823A (ko) 2015-09-02
PL3339303T3 (pl) 2021-01-25
EP3339303B9 (en) 2021-07-21
LT2935238T (lt) 2018-02-26
US20170233368A1 (en) 2017-08-17
AU2013365908B2 (en) 2017-07-20
CL2015001733A1 (es) 2015-10-23
MX2020002924A (es) 2020-07-22
AR094174A1 (es) 2015-07-15
EP3339303A1 (en) 2018-06-27
PT2935238T (pt) 2018-02-09
SG11201504076XA (en) 2015-06-29
MA38175B1 (fr) 2018-11-30
AU2013365908A1 (en) 2015-06-11
HRP20201194T2 (hr) 2021-09-17
NO2961649T3 (sr) 2018-02-17
CN104870435A (zh) 2015-08-26
ES2808987T3 (es) 2021-03-02
ES2808987T9 (es) 2021-11-29
GEP201706718B (en) 2017-08-10
SI2935238T1 (en) 2018-04-30
JP5909308B2 (ja) 2016-04-26
MD4664C9 (ro) 2020-07-31
CU24414B1 (es) 2019-05-03
US20140179667A1 (en) 2014-06-26
UY38712A (es) 2020-06-30
BR112015014678A2 (pt) 2017-07-11
AP2015008574A0 (en) 2015-07-31
GT201500190A (es) 2016-01-21
PT3339303T (pt) 2020-07-30
AU2013365908C1 (en) 2018-01-25
MD4664B1 (ro) 2019-12-31
US9040515B2 (en) 2015-05-26
LT3339303T (lt) 2020-09-10
JP2016507497A (ja) 2016-03-10
CA2893339C (en) 2017-06-13
PE20151090A1 (es) 2015-08-07
ME03793B (me) 2021-04-20
NZ708801A (en) 2018-08-31
PL2935238T3 (pl) 2018-05-30
TW201446753A (zh) 2014-12-16
EA028317B1 (ru) 2017-11-30
HRP20180060T1 (hr) 2018-02-23
IL239520B (en) 2018-05-31
HUE038238T2 (hu) 2018-10-29
UA111305C2 (uk) 2016-04-11
US10246433B2 (en) 2019-04-02
DK3339303T3 (da) 2020-08-10
HK1208866A1 (en) 2016-03-18
RS60582B1 (sr) 2020-08-31
CN104870435B (zh) 2016-12-07
MX2015008058A (es) 2015-10-30
CY1123237T1 (el) 2021-10-29
DK2935238T3 (en) 2018-01-22
MD20150052A2 (ro) 2015-12-31
EP2935238B1 (en) 2017-12-27
KR101712441B1 (ko) 2017-03-07
EP3339303B1 (en) 2020-06-24
MY176307A (en) 2020-07-28
PH12015501367B1 (en) 2018-08-03
WO2014097041A1 (en) 2014-06-26
IL239520A0 (en) 2015-08-31
HRP20201194T1 (hr) 2020-11-13
TR201802791T4 (tr) 2018-03-21
US20150175572A1 (en) 2015-06-25
SI3339303T1 (sl) 2020-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10246433B2 (en) Aryl and heteroaryl fused lactams
DK3157915T3 (en) Substituted dihydroisoquinolinone compounds
EP2900653A1 (en) Benzamide and heterobenzamide compounds
WO2015193768A1 (en) Aryl fused lactams as ezh2 modulators
RS55814B1 (sr) Derivati makrociklina za tretman proliferativnih bolesti
HK1208866B (en) Aryl and heteroaryl fused lactams
HK1240585B (zh) 被取代的二氢异喹啉酮化合物
OA18538A (en) Substituted dihydroisoquinolinone compounds