RS60686B1

RS60686B1 - Preparati koji sadrže amlodipin i bizoprolol

Info

Publication number: RS60686B1
Application number: RS20110136A
Authority: RS
Inventors: László Wagner; Zsolt Zsig-Mond; György Ujfalussy; Huszár Magdolna Leventiszné; Péter Tonka-Nagy; Erzsébet Bár-Czay; Lászlóné Góra; Edit Szeleczki; Ágnes Fülöp
Original assignee: Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mukoedo Reszvenytarsasag
Priority date: 2008-09-30
Filing date: 2009-09-30
Publication date: 2020-09-30
Also published as: CZ2011252A3; CY1122084T1; EA201100430A1; PL394605A1; HU230877B1; AT510866A2; PT2359815T; HRP20110162B1; HK1155976A1; LT2359815T; PL2359815T3; EA026238B9; SK7997Y1; SG194392A1; EE201100029A; ME03774B; HU0800591D0; ES2385988A1; KR101772619B1; CZ308237B6

Description

Polje pronalaska

Predmetni pronalazak odnosi se na stabilni farmaceutski preparat u čvrstom stanju koji sadrži amlodipin sa formulom

te, dalje, punioc, sredstvo za dezintegraciju, lubrikant i sredstvo protiv adhezije koji se koriste u farmaceutskoj industriji, te u kome, dalje, količina jedinjenja N-(2-{[4-(2-hlorfenil)- 3 -(etoksikarbonil)-5 -(metoksikarbonil)-6-metil-1,4-dihidro-2-piridinil] -metoksi} - etil)asparaginske kiseline sa formulom

Pozadina pronalaska

Visina krvnog pritiska koja je potrebna za smanjenje morbiditeta i mortaliteta od kardiovaskularne bolesti može da se postigne primenom leka koji se sastoji od pojedinačnog jedinjenja, ili od optimalne kombinacije dva leka u skladu sa praksom terapije "zasnovane na dokazima".

Kombinovana terapija je delotvornija i, uopšteno posmatrano, potrebne su manje količine svakog od jedinjenja nego što je to slučaj kod terapije jednim jedinjenjem, te se stoga smanjuje pojava neželjenih dejstava a pacijenti se bolje pridržavaju prepisane terapije.

Usled ovih prednosti, uloga kombinovane terapije u okviru pojedinačnih farmaceutskih proizvoda sve je značajnija u lečenju hipertenzije i njenih komplikacija. U uobičajenoj su upotrebi kombinacije beta blokatora, diuretika, inhibitora ACE, ARB lekova i blokatora kalcijumskih kanala.

U skorije vreme, kako bi se postiglo bolje pridržavanje pacijenata prepisane terapije i kako bi se smanjili troškovi lečenja, ove kombinacije su na tržištu dostupne sve više u obliku takozvanih "fiksnih kombinacija" u kojima su oba aktivna sastojka prisutna u jednom doznom obliku.

Upotrebu fiksnih kombinacija jednoglasno preporučuju međunarodne smernice.

Nekoliko fiksnih kombinacija koje sadrže blokatore kalcijumskih kanala ("antagonisti kalcijuma") i beta blokatora za koje je poželjno da se koriste u lečenju hipertenzije i angine pektoris, nedavno se pojavilo na tržištu. Ovakve kombinacije obuhvataju primere kao što su tablete koje sadrže felodipin i metoprolol ili nifedipin i atenolol.

Fiksna kombinacija amlodipina i bizoprolola još se nije pojavila na tržištu, ali postoji određeni broj članaka i patetnih prijava koji se bave ovom kombinacijom. Međunarodna patentna prijava br. WO2005/099699 opisuje kombinacije S-amlodipina i beta blokatora, uključujući i kombinaciju sa bizoprololom.

U ovoj patentnoj prijavi pominje se nekoliko farmaceutskih rešenja za formulaciju kombinacije ovih sastojaka, ali se ne navodi rešenje za glavni problem praktične primenljivosti, a to je hemijska nekompatibilnost ova dva aktivna sastojka.

U takozvanim "monopreparatima" koji sadrže samo jedan aktivni sastojak, amlodipin je u obliku bezilatne soli, dok se bizoprolol koristi u obliku fumarata.

Formulisanje amlodipin bezilata i bizoprolol fumarata u jedan dozni oblik se čini praktičnim, jer su i bizoprolol fumarat i amlodipin bezilat pogodni za pripremu stabilnih farmaceutskih doznih oblika.

Prema indijskoj patentnoj prijavi br. 845/MUM/2004, amlodipin bezilat i bizoprolol fumarat međusobno reaguju. Prema našim eksperimentima, kao proizvod se dobija jedinjenje N-(2-{[4-(2-hlorfenil)-3-(etoksikarbonil)-5-(metoksikarbonil)-6-metil-l,4-dihidro-2-piridinil]-metoksi}-etil)asparaginske kiseline sa formulom (3). Ovo jedinjenje nastaje u hemijskoj reakciji amlodipinske baze i fumarne kiseline. Nastajanje ovog proizvoda je neočekivano, jer patentna prijava iz SAD broj 6518288 iznosi da je so amlodipina i fumarne kiseline stabilna i da se ne prevodi u jedinjenje sa formulom (3).

Važeći zahtevi međunarodnih farmaceutskih organizacija prihvataju isključivo veoma niske - reda veličine od nekoliko desetih delova jednog masenog procenta - granice razgradnje proizvoda u farmaceutskim preparatima.

Osobine apsorpcije i farmakokinetička dejstva prethodno pomenutih soli dobro su poznati. Pacijenti su naviknuti na upotrebu preparata koji sadrže ove soli i na njihova dejstva.

Postoji potreba za stabilnim čvrstim doznim oblikom koji sadrži amlodiopin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, poželjno je da to bude amlodipin bezilat i bizoprolol fumarat. Preparat bi trebalo da bude u obliku tablete ili kapsule u kojima količina onečišćenja koje potiče od nekompatibilnosti ova dva aktivna sastojka ostaje na niskom nivou čak i tokom skladištenja proizvoda.

Prema indijskoj patentnoj prijavi br. 845/MUM/2004, kombinovani preparat amlodipin bezilata i bizoprolol fumarata može da se pripremi samo ukoliko se dva aktivna sastojka razdvoje u različite granule. Granule se zatim mešaju sa dodatnim ekspicijensima i pune u kapsule ili kesice, ili se sabijaju u takozvane dvoslojne tablete. Suština rešenja patenta iz Indije je razdvajanje ova dva aktivna sastojka. Na taj način, fizički dodir aktivnih sastojaka je suštinski sprečen, što bi moglo da pomogne sa nastankom reakcionog proizvoda sa formulom (3) u toku mešanja granula, a posebno u toku procesa sabijanja tableta sa intenzivnim dodirom velikih površina.

Proces prema patentnoj prijavi iz Indije ima nekoliko nedostataka. Pojedinačna granulacija i homogenizacija aktivnih sastojaka povećavaju broj potrebnih koraka u tehnološkom procesu. Proizvodnja dvoslojnih tableta zahteva komplikovane, posebne aparature.

Postoji potreba za stabilnim čvrstim doznim oblikom koji sadrži amlodipin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, poželjno je da to bude amlodipin bezilat i bizoprolol fumarat. Preparat bi trebalo da bude u obliku tablete ili kapsule u kojima količina onečišćenja koje potiče od nekompatibilnosti ova dva aktivna sastojka ostaje na niskom nivou čak i tokom skladištenja proizvoda, te da ne zahteva odvojeni tretman aktivnih sastojaka, bilo tokom proizvodnog procesa, bilo u samom preparatu.

Kratak opis pronalaska

Pronašli smo, što je predstavljalo iznenađenje, daje, ukoliko se odabere odgovarajuća ambalaža i odgovarajuće okolnosti, moguće proizvesti stabilan farmaceutski preparat koji, ukoliko se upakuje na zadovoljavajući način, ispunjava zahteve strogih bezbednosnih propisa koji se odnose na farmaceutske proizvode, u pogledu količine N-(2-{[4-(2-hlorfenil)-3-(etoksikarbonil)-5-(metoksikarbonil)-6-metil-1,4-dihidro-2-piridinil]-metoksi}-etil)asparaginske kiseline sa formulom (3), čija količina ne prelazi 0,5% u preparatu, bilo tokom pripreme, bilo tokom skladištenja, do isteka roka trajanja farmaceutskog preparata, što je najmanje dve godine.

Predmetni pronalazak odnosi se na stabilni čvrsti farmaceutski preparat koji sadrži amlodipin ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, poželjno je da to bude amlodipin bezilat, bizoprolol fumarat, te, dalje, farmaceutski prihvatljiv organski ili neorganski punilac, sredstvo za dezintegraciju, lubrikant, sredstvo protiv adhezije, koji je upakovan u ambalažu nepropusnu za vlagu.

Detaljan opis pronalaska

U toku naših eksperimenata, otkrili smo da ova dva aktivna sastojka interaguju čak i u obliku praškaste smeše, dajući značajne količine reakcionog proizvoda. Nekompatibilnost je izraženija ukoliko se oba aktivna sastojka formulišu u dozni oblik sa malom poroznošću, npr. u tabletu u kojoj njihovi kristali dodiruju jedan drugi, pod visokim pritiskom, a sa velikom dodirnom površinom.

Interakcija pokazuje snažnu zavisnost od temperature: sadržaj amlodipin bezilata i bizaprolol fumarata varira nakon mesec dana skladištenja na različitim temperaturama na sledeći način:

Stručnjaku u oblasti farmaceutske tehnologije biće očigledno da, ukoliko se proizvodi preparat koji sadrži dva nekompatibilna sastojka, ova dva sastojka moraju da se odvoje na odgovarajući način. U tu svrhu, može da bude dovoljno da se jedan aktivni sastojak obloži polimernim ekscipijensom. Obloga od polimera može da obezbedi odgovarajući izolacioni sloj između kristalnih površina dva aktivna sastojka.

Naši eksperimenti sa formulisanjem nisu bili uspešni. Aktivni sastojci su osetljivi na visoke temperature. S jedne strane, osetljivost aktivnih sastojaka na visoke temperature izaziva probleme ne samo sa procesom oblaganja u vodenoj sredini, već i za proces oblaganja pomoću organskih rastvarača, jer uklanjanje rastvarača podrazumeva termičko opterećenje. S druge strane, u toku procesa sušenja, u preparatu zaostaju ostaci vlage, što takođe olakšava interakciju aktivnih sastojaka.

Pronašli smo, što je predstavljalo iznenađenje, da sprečavanje inkompatibilnosti između aktivnih sastojaka i njihove termičke degradacije nije dovoljno da se izuzmu procesi u kojima se koriste voda ili organski rastvarači uz termičko opterećenje.

Uz sprečavanje neželjenih dejstava termičkog opterećenja, pripremljene su kombinovane tablete pomoću procesa sa direktnom obradom. Ukoliko su tablete čuvane u staklenoj bočici zatvorenoj polietilenskim zatvaračem na 30°C uz relativnu vlažnost od 65% u toku tri meseca, proizvodi degradacije ostali su ispod nivoa detekcije.

Ukoliko su iste te tablete čuvane na 30°C uz relativnu vlažnost od 65% 3 meseca, u PVC/PVdC (polivinilhlorid/polivinilidenhlorid) toplotno-oblikovanim tablama sa džepovima, pri čemu se takvo pakovanje zatvara aluminijumskom folijom, pronašli smo, što je predstavljalo iznenađenje, da je veoma mala količina vlage koja je prodirala kroz ambalažu od PVC/PVdC-a (za koji je poznato da je otporniji na vlagu od PVC) bila dovoljna da dođe do nagradnje neprihvatljivo visoke količine onečišćenja.

Ispostavilo se da nije dovoljno da se proizvod zaštiti od vlage u toku procesa proizvodnje, već je neophodno da i u toku čuvanja okolina ostane apsolutno suva.

Ovi eksperimenti ukazuju da je za pokretanje interakcije između sastojaka u čvrstoj fazi dovoljno prisustvo izrazito male količine vode adsorbovane na površini kristala. U preparatu prema predmetnom pronalasku, reakcije koje dovode do stvaranja onečišćenja, uopšte se ne odvijaju u suvoj sredini ili se odvijaju u veoma ograničenoj meri.

Prema predmetnom pronalasku, obezbeđen je stabilni čvrsti upakovani farmaceutski preparat amlodipina i bizoprolola kao aktivnih farmaceutskih sastojaka, koji sadrži manje od 0,5%, poželjno je manje od 0,3%, još poželjnije je da to bude 0,2% jedinjenja sa formulom (3), koji je upakovan u ambalažu nepropusnu za vlagu, te koji takođe sadrži bazu amlodipina ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, poželjno je da to bude amlodipin bezilat, bizoprolol fumarat, te dalje sadrži farmaceutski prihvatljivi punilac, sredstvo za dezintegraciju, lubrikant, sredstva protiv adhezije i, opciono, vezivna sredstva.

Prema našim nalazima, amlodipin reaguje sa fumarnom kiselinom. U toku reakcije koja dovodi do stvaranja onečišćenja, druga komponenta soli (tj. anjon benzolsulfonske kiseline) ne igra nikakvu ulogu. Stoga, prema predmetnom pronalasku, amlodipin može da se koristi u obliku baze ili u obliku soli (npr. amlodipin bezilat).

Preparat prema predmetnom pronalasku je od fundamentalnog značaja sa stanovišta stabilnosti farmaceutskog preparata.

Za formulisanje tableta bezvodnim procesom, neophodno je da se koriste ekscipijensi koji, osim svoje glavne funkcije, imaju i odgovarajuća svojstva sabijanja i slobodnog toka.

Prema predmetnom pronalasku, sva jedinjenja u preparatu osim aktivnih sastojaka su ekscipijensi.

Izrazi koji se odnose na neki ekscipijens, kao što su punilac, sredstvo za dezintegraciju, lubrikant, sredstvo protiv adhezije i vezivno sredstvo odnose se na kategorije ekscipijenasa. Stoga se oni takođe odnose na smeše odgovarajućih ekscipijenasa i na kombinacije ekscipijenasa, štaviše i na uobičajenu upotrebu ekscipijenasa iz iste kategorije u istom sastavu. Takav je, na primer, slučaj ukoliko se kao punilac upotrebe dva različita punioca primenljiva u farmaceutskoj industriji, kao što su laktoza i mikrokristalna celuloza, u obliku smeše.

Izrazi koji se odnose na ekscipijense, a koji su prethodno navedeni, takođe se odnose na slučajeve u kojima kombinacija sadrži nekoliko ekscipijenasa iz različitih kategorija. Ovi slučajevi javljaju se, na primer, ukoliko se osim sredstva za dezintegraciju koristi i punilac, npr. povidon i kopovidon u kombinaciji sa laktozom; ili ukoliko se sa puniocem uobičajeno koristi sredstvo za olakšavanje klizanja ili sredstvo protiv adhezije, npr. kombinacija mikrokristalne celuloze sa koloidnim silicijum dioksidom.

Prema predmetnom pronalasku, upotreba takvih kombinacija ekvivalentna je istovremenoj upotrebi različitih sastojaka, te su ova tehnička rešenja takođe obuhvaćena predmetnim pronalaskom.

Preparati prema predmetnom pronalasku mogu, kao punioce, da sadrže punioce koji se koriste u farmaceutskoj industriji ili njihove smeše, poželjno je da to bude mikrokristalna celuloza, anhidrovani kalcijum hidrogen fosfat, laktoza osušena prskanjem ili manitol, ili njihove smeše, a najpoželjnije je da to bude mikrokristalna celuloza klase sa najmanjim sadržajem vlage.

U toku eksperimenata sa tabletiranjem, pronašli smo da je najniža stopa degradacije otkrivena u slučaju u kome je primenjena mikrokristalna celuloza (poželjno je da se koriste klase mikrokristalne celuloze sa niskim sadržajem vlage; videti tabelu 2).

Tabela 2

Dejstvo punioca na degradaciju i stepen interakcije nakon jedan mesec čuvanja na 50°C (smeše amlodipin bezilata/bizaprolol fumarata/punioca u odnosu 0,1:0,1:5), kao što sledi:

Zastupljenosti punioca koje su pogodne za direktni proces sabijanja u tablete prema predmetnom pronalasku su 60% do 90%, poželjno je da to bude 70% do 90%, a još poželjnije je da to bude 80% do 90%.

Upotreba punioca u slučaju proizvoda u obliku kapsula nije neophodna. Kako bi se obezbedilo da se aktivni sastojci ravnomerno rasporede kroz jednu seriju proizvoda, te da se stoga u svaku kapsulu uvek napuni potrebna količina oba aktivna sastojka, kroz ceo proces pakovanja u kapsule, poželjno je da se doda odgovarajuća količina punioca koji ima veliku specifičnu površinu, kako bi se sprečilo razdvajanje sastojaka u toku procesa.

Takvi punioci koji imaju veliku specifičnu površinu su npr. celuloza u prahu ili mikrokristalna celuloza. Upotreba mikrokrisalne celuloze poželjna je i sa stanovišta da se preparat, kada je ubačen u kapsulu, drži zajedno relativno niskim pritiskom sredstva za zgušćavanje, usled mehaničkog međusobnog vezivanja, što, opet, sprečava disperziju supstanci preparata u toku procesa punjenja u kapsule.

Iz prethodno pomenutih razloga, optimalna količina punioca u proizvodu u kapsulama je 10 do 75%, poželjno je da to bude 45% do 75%, još poželjnije je da to bude 55% do 65%, u odnosu na masu supstance (preparata) spakovanu u kapsulu.

Prema predmetnom pronalasku, poželjnija je upotreba klasa punioca sa nižim sadržajem vlage.

Uz njihove osnovne funkcionalne osobine, ekscipijensi koji se koriste za pripremu preparata u obliku tableta pomoću suvog procesa trebalo bi da imaju i prihvatljive osobine sabijanja i slobodnog protoka.

Neophodno je da se sredstvo za dezintegraciju koristi i u slučaju proizvoda u obliku tableta, i u slučaju proizvoda u obliku kapsula, čime se obezbeđuje brza dezintegracija tablete ili kapsule usled dejstva digestivnih sokova, čime se aktivni sastojci rastvaraju i apsorbuju brzo i u potpunosti.

Može da se primeni bilo koje sredstvo za dezintegraciju koje je u uobičajenoj upotrebi u farmaceutskoj industriji. Stručnjaku u ovoj oblasti biće dostupan veliki izbor sredstava za dezintegraciju koja su posebno pogodna za proces direktnog sabijanja u tablete.

Stoga, preparat prema predmetnom pronalasku može da sadrži, kao sredstvo za dezintegraciju, bilo koje sredstvo za dezintegraciju koje se uobičajeno koristi u farmaceutskoj industriji, kao i smešu takih sredstava, poželjno je da to bude krospovidon, natrijum skrob glikolat, kroskarmeloza, niskosupstituisana hidroksipropilceluloza ili njihova smeša, a najpoželjnije je da to bude natrijum skrob glikolat. Prema predmetnom pronalasku, optimalna količina sredstva za dezintegraciju u preparatu je 1% do 10%, poželjnije je da to bude od 4% do 6%, u odnosu na masu tablete ili preparata kojim se pune kapsule.

Upotreba sredstava protiv adhezije i glidanata (sredstva za olakšavanje klizanja) neophodna je i za preparate u obliku tableta i za preparate u obliku kapsula, u kojima sredstva protiv adhezije sprečavaju kvašenje punilaca koji su podložni higroskopiji i međusobnu adheziju njihovih čestica usled njihovih intenzivnih higroskopnih osobina.

Tako, kao sredstva protiv adhezije, preparati prema predmetnom pronalasku mogu da sadrže bilo koju vrstu sredstava protiv adhezije koja su u uobičajenoj upotrebi u farmaceutskoj industriji, ili njihove smeše. Poželjno je da to sredstvo sadrži siloide ili koloidne silicijum diokside, ili njihove smeše. Najpoželjnije je da sadrži koloidni silicijum dioksid. Optimalna količina sredstava protiv adhezije u preparatima prema predmetnom pronalasku je 0,3% do 2%, poželjno je da to bude 0,5% do 1%.

Upotreba takozvanih lubrikanata, koji smanjuju lepljivosti i trenje neophodna je i u pripremi preparata u obliku tableta, i u pripremi preparata u obliku kapsula, kako bi se olakšalo vađenje preparata u obliku tableta ili supstance za punjenje kapsula iz kalupa, te sprečilo lepljenje sastojaka za alatke za oblikovanje ili punjenje.

Kao lubrikant, preparati prema predmetnom pronalasku mogu da sadrže bilo koje vrste lubrikanata koji se koriste u farmaceutskoj industriji, ili smešu takvih lubrikanata. Poželjno je da sadrže magnezijum stearat, natrujum stearil fumarat, gliceril behenat ili njihovu smešu. Najpoželjnije je da sadrže magnezijum stearat. Prema predmetnom pronalasku, optimalna količina lubrikanata u preparatu je od 0,5% do 3%, a poželjno je da to bude od 1% do 2%.

Poželjno je da čvrsti dozni oblik prema predmetnom pronalasku bude tableta ili kapsula.

Neočekivano, u poželjnom slučaju, nije potrebno da se za formulaciju tableta koriste vezivna sredstva koja se uobičajeno koriste u farmaceutskoj industriji. Ukoliko to postane neophodno usled promene osobina tablete, npr. ukoliko se poveća tvrdoća, kao vezivno sredstvo može da se koristi bilo koje vezivno sredstvo, na primer, polivinilpirolidon, skrob itd.

Ukoliko je čvrsti dozni oblik prema predmetnom pronalasku tableta, prema poželjnom rešenju predmetnog pronalaska, tableta upakovana u zaštitu ambalažu nepropusnu za vlagu sadrži od 2% do 20%, poželjno je da to bude od 2% do 10%, a najpoželjnije je da to bude od 1% do 6% baze amlodipina ili njene farmaceutske soli, a poželjno je da to bude amlodipin

1

bezilat, od 2% do 20%, poželjno je da to bude od 2% do 10%, a najpoželjnije je da to bude od 1% do 6% bizoprolol fumarata, dalje 60% do 90%, poželjno je 70% do 90%, poželjnije je 80% do 90% punioca, 1% do 10%, poželjno je 4% do 6% sredstva za dezintegrisanje, 0,5% do 3%, poželjno je 1% do 2% lubrikanta, 0,3% do 2%, poželjno je 0,5 do 1% sredstva protiv adhezije, te, ukoliko je potrebno, 1% do 10%, poželjno je 0,1% do 5% vezivnog sredstva, izračunato na osnovu mase tablete.

Ukoliko je čvrsti dozni oblik prema predmetnom pronalasku kapsula, prema poželjnom rešenju predmetnog pronalaska, kapsule upakovane u zaštitnu ambalažu nepropusnu za vlagu prema predmetnom pronalasku sadrže 5% do 80%, poželjno je 5% do 18%, najpoželjnije je 10% do 15% baze amlodipina ili njene farmaceutske soli, poželjno je da to bude amlodipin bezilat, 5% do 80%, poželjno je 5% do 15%, najpoželjnije je 1% do 10% bizoprololfumarata, 1% do 10%, poželjno je 4% do 6% sredstva za dezintegrisanje, 0,5% do 3%, poželjno je 1% do 2% lubrikanta, 0,3% do 2%, poželjno je 0,5 do 1% sredstva protiv adhezije, te, ukoliko je potrebno, 10% do 75%, poželjno je 45% do 75%, a još poželjnije 55% do 65% punioca, izračunato na osnovu mase supstance kojom se puni kapsula.

U upakovanim doznim oblicima prema predmetnom pronalasku, farmaceutski preparat koji sadrži aktivne sastojke, npr. tablete ili kapsule, nalazi se u pakovanju koje izoluje dozne oblike od njihove okoline, na taj način štiteći dozne oblike od uticaja sredine dok se ne primene.

Kao primeri različitih materijala, sledeći materijali su pomenuti i obeleženi sledećim skraćenicama:

CFF - hladno-oblikovana folija

OPA/AL/PVC folija (folija od orijentisanog poliamida/aluminijuma/polivinil hlorida) PVC/PE/PVdC folija (folija od polivinil hlorida/polietilena/poliviniliden hlorida) PVC/PCTFE folija (folija od polivinil hlorida/polihlortrifluoretilen)

PVdC (poliviniliden hlorid) folija ili sloj

PVC (polivinilhlorid) folija

Pakovanje nepropusno za vlagu čvrstog doznog oblika prema predmetnom pronalasku je hermetički zatvorena ćelija ili takozvana tabla sa džepovima od hladne folije (CFF) nepropusna za vlagu, ili termooblikovana tabla.

Prema jednom rešenju predmetnog pronalaska, jedinica pakovanja otpornog na vlagu može da bude sud koji ima zatvarač (nnpr. bočica, plastična kutija, stakleni sud sa polietilenskim ili polipropilenskim zatvaračem koji ne propušta vazduh, apotekarski sud itd.), u koju se pakuju jedna ili veći broj tableta ili kapsula.

Sudovi koji sadrže tablete ili kapsule, mogu, osim kapsula i tableta da sadrže sledeća pomoćna sredstva koja su u stanju da apsorbuju vlagu unutar atmosfere suda, ukoliko je to potrebno; takva jedinjenja za vezivanje vlage su npr. zeoliti ili silika gel. Pomoćna sredstva za vezivanje vlage mogu da se stave direktno među tablete ili kapsule, ali mogu da se stave i u odvojeni sud ili kesicu, koji dozvoljavaju prolazak vazduha, a koji će se potom staviti među dozne oblike. Ovakvi sudovi takođe su pogodni za pakovanje čvrstih doznih oblika prema predmetnom pronalasku, u kojima se dozni oblik i jedinjenje koje vezuje vlagu pakuju u dva odvojena dela, uz obezbeđenje razmene vazduha između ovih delova.

Unutar pakovanja, atmosfera može da bude od vazduha, inertnih gasova ili, ukoliko je pogodno, vakuum.

Prema jednom rešenju predmetnog pronalaska, zaštitna ambalaža nepropusna za vlagu je takozvana hladno-oblikovana tabla.

Hladno-oblikovana tabla je oblik ambalaže u kome se džep formira na niskoj temperaturi od složene folije, te se potom zatvara aluminijumskom folijom. Ovakve složene folije mogu da budu OPA/AL/PVC folije (folije od orijentisanog poliamida/aluminijuma/polivinil hlorida). Prema jednom rešenju predmetnog pronalaska, dozni oblici koji sadrže aktivne sastojke, npr. tablete ili kapsule, pakuju se u takzovane hladno-oblikovane table.

Prema još jednom rešenju predmetnog pronalaska, pakovanje nepropusno za vlagu je npr. tabla sa džepovima izrađena od složene folije koja se oblikuje na povišenoj temperaturi, koja je nepropusna za vlagu, a koja se potom zatvara aluminijumskom folijom.

Prema daljem rešenju predmetnog pronalaska, dozni oblik koji sadrži aktivne sastojke, npr. tablete ili kapsule, pakuje se u table sa džepovima izrađene od složenog materijala nepropusnog za vlagu koji se oblikuje na povišenim temperaturama, koji se zatvara aluminijumskom folijom. Takva složena folija nepropusna za vlagu može da bude npr. PVC/PE/PVdC folija, takozvana "tripleks" folija ili PVC/PCTFE folija.

Prema najpoželjnijem rešenju predmetnog pronalaska, dozni oblik je tableta upakovana u tablu sa hladno-oblikovanim džepovima od OPA/AL/PVC složene folije i zatvorena aluminijumskom folijom (takozvana tabla sa hladno-oblikovanim džepovima, CFF), ili u tablu sa džepovima od složene folije nepropusne za vlagu koja se oblikuje na povišenim temperaturama (npr. PVC/PE/PVdC tripleks folija ili PVC/PCTFE folija) zatvorena aluminijumskom folijom, ili u stakleni ili polipropilenski sud koji ima poklopac koji ne propušta vazduh izrađen od polietilena ili polipropilena, gde data tableta sadrži od 1% do 6% amlodipin bezilata, od 1% do 6% bizoprolol fumarata, 80% do 90% mikrokristalne celuloze, 4% do 6% natrijum skrob glikolata, 1% do 2% magnezijum stearata i 0,5% do 1% koloidnog silicijuma, izračunato na osnovu mase tablete.

Prema još jednom veoma poželjnom rešenju predmetnog pronalaska, obezbeđena je kapsula upakovana u hladno-oblikovane table sa džepovima od OPA/AP/PVC složene folije, zatvorene aluminijumskom folijom (takozvane hladno-oblikovane table /CFF/) ili u table sa džepovima od složene folije koja se oblikuje na povišenim temperaturama (npr. PVC/PE/PVdC tripleks folija ili PVC/PCTFE folija), zatvorene aluminijumskom folijom, ili u staklene ili polipropilenske posude sa zatvaračem od polietilena ili polipropilena koji ne propušta vazduh, gde data kapsula sadrži 10% do 15% amlodipin bezilata, 10% do 15% bizoprolol fumarata, 55% do 65% mikrokristalne celuloze, 4% do 6% natrijum skrob glikolata, 1% do 2% magnezijum stearata i 0,5% do 1% koloidnog silicijuma, preračunatog na ukupnu masu supstance kojom se puni kapsula.

Preparat prema predmetnom pronalasku sadrži manje od 0,5%, poželjno je da to bude količina u opsegu od 0,01% i 0,5% N-(2-{[4-(2-hlorfenil)-3-(etoksikarbonil)-5-(metoksikarbonil)-6-metil-l ,4-dihidro-2-piridinil]-metoksi}-etil)asparaginske kiseline. Prema poželjnom rešenju predmetnog pronalaska, količina detivata asparaginske kiseline manja je od 0,3%, još poželjnije je da to bude količina između 0,01% i 0,3%. Prema poželjnijem rešenju predmetnog pronalaska, količina derivata asparaginske kiseline je manje od 0,2%, a poželjnije je da to bude između 0,01% i 0,2%. Stručnjak u ovoj oblasti može da pripremi proizvod koji sadrži jedinjenje sa formulom (3) u količinama koje ne mogu da se detektuju, primenjujući suštinske navode predmetnog pronalaska. Stoga obim zaštite predmetnog pronalaska obuhvata proizvode, u kojima se koriste suštinske odlike predmetnog pronalaska, te u kojima proizvod sadrži količinu jedinjenja sa formulom (3) koja ne može da se detektuje.

U toku pripreme preparata prema predmetnom pronalasku, amlodipinska baza ili njena farmaceutski prihvatljiva so, poželjno je da to bude amlodipin bezilat, bizoprolol fumarat, dalje, organski ili neorganski punilac, sredstvo za dezintegraciju, lubrikant, te, opciono, sredstvo za vezivanje koje se koristi u farmaceutskoj industriji, homogenizuju se na poznati način, nakon čega se dodaje i homogenizuje sredstvo za adheziju,

1

A) dobijeni homogenizat se sabija u tablete na poznati način, ili

B) puni u kapsule od tvrdog želatina na poznat način,

nakon čega se dobijene tablete ili kapsule pakuju u ambalažu nepropusnu za vlagu na poznat način.

Ukoliko je neophodno, pre homogenizacije može da se primeni korak prosejavanja, kako bi se postigla ujednačena veličina čestica komponenata.

Poželjno je da se za prosejavanje koristi sito od 250 μm. Homogenzacija može da se izvede u bilo kakvoj opremi koja je pogodna za homogenizaciju, poželjno je da to bude u bubanj-mešalici. Tablete mogu da se sabijaju pomoću bilo kakve opreme za dobijanje tableta direktnim sabijanjem, na način koji je poznat u struci. Kapsule mogu da se proizvedu na poznat način, primenom bilo kakve odgovarajuće opreme za proces pakovanja u kapsule.

Tablete ili kapsule pakuju se u odgovarajuće table sa džepovima ili sudove, na način koji je u struci poznat.

Tablete se dobijaju upotrebom 2% do 20%, poželjno je da to bude 2% do 10%, najpoželjnije je da to bude 1% do 6% baze amlodipina ili njene farmaceutski prihvatljive soli, poželjno je da to bude amlodipin bezilat, od 2% do 20%, poželjno je da to bude od 2% do 10%, a najpoželjnije je da to bude od 1% do 6% bizoprolol fumarata, dalje 60% do 90%, poželjno je 70% do 90%, poželjnije je 80% do 90% punioca, 1% do 10%, poželjno je 4% do 6% sredstva za dezintegrisanje, 0,5% do 3%, poželjno je 1% do 2% lubrikanta, 0,3% do 2%, poželjno je 0,5 do 1% sredstva protiv adhezije, te, ukoliko je potrebno, 1% do 10%, poželjno je 0,1% do 5% vezivnog sredstva.

Kapsule se dobijaju primenom 5% do 80%, poželjno je 5% do 18%, najpoželjnije je 10% do 15% baze amlodipina ili njene farmaceutske soli, poželjno je da to bude amlodipin bezilat, 5% do 80%, poželjno je 5% do 15%, najpoželjnije je 10% do 15% bizoprolol fumarata, dalje, 1% do 10%, poželjno je 4% do 6% sredstva za dezintegrisanje, 0,5% do 3%, poželjno je 1% do 2% lubrikanta, 0,3% do 2%, poželjno je 0,5 do 1% sredstva protiv adhezije, te, ukoliko je potrebno, 10% do 90%, poželjno je 45% do 75%, ajoš poželjnije 55% do 65% punioca, izračunato na osnovu mase supstance kojom se puni kapsula.

Za pripremu tableta ili kapsula prema predmetnom pronalasku, kao punilac mogu da se koriste mikrokristalna celuloza, bezvodni kalcijum hidrogen fosfat, laktoza sušena prskanjem ili manitol, poželjno je da to bude mikrokristalna celuloza ili njena smeša, još poželjnije je da to bude mikrokristalna celuloza koja ima nizak sadržaj vlage; kao sredstvo za dezintegraciju mogu da se koriste krospovidon, natrijum skrob glikolat, kroskarmeloza, niskosupstituisana hidroksipropilceluloza ili njihove smeše, a poželjno je da to bude natrijum skrob glikolat; kao lubrikant mogu da se koriste magnezijum stearat, natrijum stearil fumarat, gliceril behenat ili njihove smeše, a poželjno je da to bude magnezijum stearat. Kao sredstva protiv adhezije koriste se siloidi ili koloidni silicijum ili njihove smeše, poželjno je da to bude koloidni silicijum, a ukoliko je potrebno, kao vezivna sredstva koriste se polivinilpirolidon ili skrob.

Poželjno je da se tablete ili kapsule pakuju u hladno-oblikovane table sa džepovima od složene OPA/AL/PVC folije, debljine 130 μm, koje se zatvaraju aluminijumskom folijom debljine 20 μm (takozvane hladno-oblikovane table), ili u table sa džepovima proizvedene od kompleksne folije nepropusne za vlagu, koja se oblikuje na povišenim temperaturama, a zatvara aluminijumskom folijom debljine 20 μm, ili u posude opremljene zatvaračem koji ne propušta vazduh izrađenim od polietilena ili polipropilena. Najpoželjnije je da se preparat pakuje u takozvane hladno-oblikovane table (CFF).

Još jedno rešenje pakovanja koje je nepropusno za vlagu, kao što je prethodno pomenuto, je da se tablete ili kapsule pakuju zajedno sa jedinjenjima za isušivanje, koja vezuju vlagu. Ovi oblici pakovanja i pomoćnih sredstava detaljno su opisani ranije.

Prema najpoželjnijem procesu za dobijanje čvrstog farmaceutskog doznog oblika tableta, 1% do 6% amlodipin bezilata, od 1% do 6% bizoprolol fumarata, 80% do 90% mikrokristalne celuloze, 4% do 6% natrijum skrob glikolata i 1% do 2% magnezijum stearata se homogenizuje, nakon čega se doda 0,5% do 1% koloidnog silicijuma, te se smeša ponovo homogenizuje, nakon čega se homogenat sabija u tablete pomoću procesa direktnog sabijanja, na načn koji je u struci poznat, tablete se pakuju u hladno-oblikovane table od OPA/AL/PVC folije i zatvaraju aluminijumskom folijom (takozvane hladno-oblikovane table) ili u table sa džepovima proizvedene od složeni folije nepropusne za vlagu, npr. PVC/PVE/PVdC tripleks folije ili PVC/PCTFE folije, koja se oblikuje na povišenim temperaturama, a zatvara aluminijumskom folijom, ili se pakuju u posude od stakla ili propilena opremljene zatvaračem koji ne propušta vazduh izrađenim od polietilena ili polipropilena; poželjno je da se tablete pakuju u hladno-oblikovane table od OPA/AL/PVC složene folije i zatvaraju aluminijumskom folijom (takozvane hladno-oblikovane table).

Prema najpoželjnijem procesu za dobijanje čvrstog farmaceutskog doznog oblika kapsula, 10% do 15% amlodipin bezilata, 10% do 15% bizoprolol fumarata, 55% do 65% mikrokristalne celuloze, 4% do 6% natrijum skrob glikolata i 1% do 2% magnezijum stearata, gde su procenti preračunati u odnosu na masu supstance kojom se pune kapsule, se

1

homogenizuje, nakon čega se doda 0,5% do 1% koloidnog silicijuma a smeša se ponovo homogenizuje; potom se homogenizat pakuje u kapsule od tvrdog želatina na poznati način, a potom se kapsule pakuju u hladno-oblikovane table od OPA/AL/PVC složene folije i zatvaraju aluminijumskom folijom (takozvane hladno-oblikovane table) ili u table sa džepovima proizvedene od kompleksne folije nepropusne za vlagu, npr. PVC/PVE/PVdC tripleks folije ili PVC/PCTFE folije, koja se oblikuje na povišenim temperaturama, a zatvara aluminijumskom folijom, ili se pakuju u posude od stakla ili propilena opremljene zatvaračem koji ne propušta vazduh izrađenim od polietilena ili polipropilena; poželjno je da se tablete pakuju u hladno-oblikovane table od OPA/AL/PVC složene folije i zatvaraju aluminijumskom folijom (takozvane hladno-oblikovane table).

Prednost predmetnog pronalaska je u tome što omogućava primenu jednostavanog i jeftinog procesa direktnog sabijanja u tablete, čak i u slučajevima preparata prema predmetnom pronalasku koji sadrže nekompatibilne aktivne sastojke. Sadržaj jedinjenja (3) ne prelazi 0,5% najmanje dve godine, u preparatu prema predmetnom pronalasku.

U slučajevima u kojima se primenjuje kombinovani preparat, pacijenti se bolje pridržavaju propisane terapije, te upotreba ovakvih preparata donosi prednost nad upotrebom preparata koji se koriste kao pojedinačna terapija.

Predmetni pronalazak ilustrovan je primerima koji slede, bez ograničenja obima zaštite predmetnog pronalaska.

Primeri

Primer 1

Preparat za 1000 tableta:

Amlodipin bezilat 13,9 g

Bizoprolol fumarat 10,0 g

Mikrokristalna celuloza 265,1 g

Natrijum skrob glikolat 10,0 g

Magnezijum stearat 4,0 g

Koloidni silicijum 2,0 g

1

Proces dobijanja:

Oba aktivna sastojka proseju se kroz sito sa mrežom od 250 μm, potom homogenizuju sa mikrokristalnom celulozom, natrijum skrob glikolatom i koloidnim silicijumom u bubanjmešalici deset minuta. Potom se u smešu doda magnezijum stearat, te se dobijena smeša homogenizuje još 2 minuta.

Homogenizat se sabija u tablete mase 305 mg, u mašini za sabijanje tableta.

Tablete se pakuju u hladno-oblikovane table sa džepovima od složene OPA/AL/PVC folije debljine 130 μm, koje se zatvaraju aluminijumskom folijom od 20 μm.

Rezultati ispitivanja onečišćenja u tabletama pripremljenim u skladu sa primerom 1, na dan proizvodnje i nakon 3 meseca skladištenja na temperaturi od 40°C/uz vlažnost od 75% su sledeći:

1

Primer 2

Preparat za 1000 kapsula:

Amlodipin bezilat 6,95 g

Bizoprolol fumarat 5,0 g

Mikrokristalna celuloza 30,05 g

Natrijum skrob glikolat 2,0 g

Magnezijum stearat 2,0 g

Koloidni silicijum 1,0 g

Proces dobijanja:

Oba aktivna sastojka proseju se kroz sito sa mrežom od 250 μm, potom homogenizuju sa mikrokristalnom celulozom, natrijum skrob glikolatom i koloidnim silicijumom u bubanj mešalici deset minuta. Magnezijum stearat se dodaje u praškatsu smešu pa se dobijena smeša homogenizuje još dva minuta.

Homogenat se puni u kapsule, po 47 mg supstance u svaku kapsulu, pomoću mašine za proizvodnju tableta.

Kapsule se pakuju u hladno-oblikovane table sa džepovima od složene OPA/AL/PVC folije debljine 130 μm, koje se zatvaraju aluminijumskom folijom debljine 20 μm.

Rezultati ispitivanja onečišćenja u kapsulama pripremljenim u skladu sa primerom 2, na dan proizvodnje i nakon 3 meseca skladištenja na temperaturi od 40°C/uz vlažnost od 75% su sledeći:

1

Referentni primer

Preparat za 1000 tableta:

Amlodipin bezilat 13,9 g

Bizoprolol fumarat 10,0 g

Kalijum hidrogen fosfat х 2Н2О

(Emcompress) 189,0 g

Kukuruzni skrob (STA RX-1500) 40,1 g

Povidon K-25 14,0 g

Krospovidon 10,0 g

Magnezijum stearat 2,0 g

Koloidni silicijum 1,0 g

Proces dobijanja:

Oba aktivna sastojka proseju se kroz sito sa mrežom od 250 μm, potom homogenizuju sa Emkompresom, kukuruznim skrobom, povidonom, krospovidonom i koloidnim silicijumom u bubanj-mešalici deset minuta. Magnezijum stearat se dodaje u praškatsu smešu pa se dobijena smeša homogenizuje još dva minuta.

Homogenat sabija u tablete, mase 280 mg, u mašini za sabijanje tableta.

Kapsule se pakuju u table sa džepovima oblikovane na povišenim temperaturama, od PVC folije debljine 250 μm, obložene slojem PVdC gustine 60 g/m<2>, koje se zatvaraju aluminijumskom folijom debljine 20 μm.

Rezultati ispitivanja onečišćenja u tabletama pripremljenim u skladu sa referentnim primerom, na dan proizvodnje i nakon 3 meseca skladištenja na temperaturi od 40°C/uz vlažnost od 75% su sledeći:

1

Koncentracija onečišćenja u tabletama proizvedenim prema referentnom primeru značajno je veća nakon 3 meseca čuvanja, što je delimično rezultat hemijskih osobina upotrebljenih ekscipijenasa (sadržaj vlage i hemijska inkompatibilnost), a delimično činjenice da je upotrebljeni sistem za pakovanje nedovoljno nepropusan za vlagu.

2

Claims

Patentni zahtevi 1. Stabilan čvrsti farmaceutski preparat koji sadrži homogenizovanu praškastu smešu baze amlodipina ili njene farmaceutski prihvatljive soli i bisoprolol fumarata i farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa u ambalaži koja je otporna na vlagu i koji dalje sadrži manje od 0,5% jedinjenja sa formulom

u odnosu na masu aktivnih sastojaka, naznačen time što navedeni preparat dalje sadrži organski ili neorganski punilac izabran iz grupe koja se sastoji od mikrokristalne celuloze, anhidrovanog kalcijum hidrogen fosfata, laktoze sušene prskanjem i manitola ili smeša ovih supstanci, sredstvo za dezintegrisanje, lubrikans, sredstvo protiv adhezije i, opciono, vezivno sredstvo.
2. Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što dati preparat sadrži amlodipin bezilat.
3. Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što dati preparat sadrži manje od 0,3% jedinjenja sa formulom (3).
4. Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što dati preparat sadrži manje od 0,2% jedinjenja sa formulom (3).
5. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, naznačen time što je dati preparat upakovan u hladno-oblikovanu tablu sa džepovima (takozvanu hladnu tablu /CFF/) od OPA/AL/PVC složene folije, zatvorene aluminijumskom folijom.
6. Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je dati preparat upakovan u tablu sa džepovima od složene folije oblikovane pri povišenim temperaturama, nepropusne za vlagu i zatvorene aluminijumskom folijom.
7. Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je dati preparat upakovan u posudu od stakla ili polipropilena, opremljenu zatvaračem koji ne propušta vazduh izrađenim od polietilena ili polipropilena.
8. Farmaceutski preparat prema bilo kom od patentnih zahteva 1-7, naznačen time što je tableta ili kapsula.
9. Farmaceutski preparat prema patentnom zahtevu 8, koji je tableta upakovana u ambalažu nepropusnu za vlagu, naznačen time što sadrži 2% do 20%, poželjno je da to bude 2% do 10%, još poželjnije je da to bude 1 % do 6% amlodipin bezilata, 2% do 20%, poželjno je da to bude od 2% do 10%, a još poželjnije je da to bude od 1% do 6% bizoprolol fumarata, dalje sadrži 60% do 90%, poželjno je 70% do 90%, poželjnije je 80% do 90% punioca, 1% do 10%, poželjno je 4% do 6% sredstva za dezintegrisanje, 0,5% do 3%, poželjno je 1% do 2% lubrikanta, 0,3% do 2%, poželjno je 0,5 % do 1% anti-adheziva, ako je potrebno 1%-10%, poželjno je 0,1% do 5% vezivnog sredstva, izračunato prema masi tablete.
10. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, naznačen time što je to tableta koja je upakovana u hladno-oblikovane table sa džepovima (takozvane hladno-oblikovane table, /CFF/) od složene OPA/AL/PVC folije, koja se zatvara aluminijumskom folijom, ili u table sa džepovima proizvedene od složene folije nepropusne za vlagu, koja se oblikuje na povišenim temperaturama, a zatvara aluminijumskom folijom, ili u posude od stakla ili polipropilena opremljene zatvaračem koji ne propušta vazduh izrađenim od polietilena ili polipropilena, koji sadrži od 1% do 6% amlodipin bezilata, od 1% do 6% bizoprolol fumarata, 80% do 90% mikrokristalne celuloze, 4% do 6% natrijum skrob glikolata, 1% do 2% magnezijum stearata i 0,5% do 1% koloidnog silicijuma, izračunato na osnovu mase tablete.
11. Farmaceutski preparat prema zahtevu 1, naznačen time što je to kapsula koja je upakovana u hladno-oblikovane table sa džepovima (takozvane hladno-oblikovane table, /CFF/) od složene OPA/AL/PVC folije, koja se zatvara aluminijumskom folijom, ili u table sa džepovima proizvedene od složene folije nepropusne za vlagu, koja se oblikuje na povišenim temperaturama, a zatvara aluminijumskom folijom, ili u posude od stakla ili polipropilena opremljene zatvaračem koji ne propušta vazduh izrađenim od polietilena ili polipropilena, koja sadrži 10% do 15% amlodipin bezilata, 10% do 15% bizoprolol fumarata, dalje 55% do 65% mikrokristalne celuloze, 4% do 6% natrijum skrob glikolata, 1% do 2% magnezijum stearata i 0,5% do 1% koloidnog silicijuma, izračunato u odnosu na masu supstance kojom se pune kapsule.
12. Proces za dobijanje stabilnog čvrstog farmaceutskog preparata koji sadrži bazu amlodipina ili njenu farmaceutski prihvatljivu so i bizoprolol fumarat prema zahtevu 1, naznačen time što se baza amlodipina ili njena farmaceutski prihvatljiva so, bizoprolol fumarat, sredstvo za dezintegraciju, lubrikant, organski ili neorganski punilac izabran iz grupe koja se sastoji od mikrokristalne celuloze, anhidrovanog kalcijum hidrogen fosfata, laktoze sušene prskanjem i manitola ili smeša ovih supstanci i, opciono, vezivno sredstvo homogenizuju, potom se doda sredstvo protiv adhezije, nakon čega se homogenizacija nastavlja, a potom: a) se homogenizat sabija u tablete pomoću direktnog procesa sabijanja, ili b) se puni u kapsule od tvrdog želatina na poznati način, nakon čega se dobijene tablete ili kapsule pakuju u zaštitnu ambalažu nepropusnu za vlagu na poznati način.
13. Proces za dobijanje tableta prema patentnom zahtevu 12, naznačen time što se koristi 2% do 20%, poželjno je da to bude 2% do 10%, još poželjnije je da to bude 1% do 6% baze amlodipina ili njene farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline, poželjno je da to bude amlodipin bezilat, od 2% do 20%, poželjno je da to bude od 2% do 10%, a još poželjnije je da to bude od 1% do 6% bizoprolol fumarata, dalje 60% do 90%, poželjno je 70% do 90%, poželjnije je 80% do 90% punioca, 1% do 10%, poželjno je 4% do 6% sredstva za dezintegrisanje, 0,5% do 3%, poželjno je 1% do 2% lubrikanta, 0.3%-2%, 2 poželjno је 0,5% do 1% anti-adheziva, ako je potrebno, 1% do 10%, poželjno je 0,5% do 1% vezivnog sredstva, izračunato prema masi tablete.
14. Proces za dobijanje kapsula prema patentnom zahtevu 12, naznačen time što se koristi 5% do 80%, poželjno je 5% do 18%, a još poželjnije je 10% do 15% baze amlodipina ili njene farmaceutski prihvatljive adicione soli kiseline, poželjno je da to bude amlodipin bezilat, 5% do 80%, poželjno je 5% do 15%, još poželjnije je 10% do 15% bizoprolol fumarata, dalje, 1% do 10%, poželjno je 4% do 6% sredstva za dezintegrisanje, 0,5% do 3%, poželjno je 1% do 2% lubrikanta, 0,3% do 2%, poželjno је 0,5 do 1% sredstva protiv adhezije, te, ukoliko je potrebno, 10% do 75%, poželjno je 45% do 75%, a još poželjnije 55% do 65% punioca, izračunato na osnovu mase supstance kojom se puni kapsula. : Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5