RS60784B1

RS60784B1 - Jedinjenja koja sadrže amlodipin i bisoprolol

Info

Publication number: RS60784B1
Application number: RS20200397A
Authority: RS
Inventors: László Wagner; Zsolt Zsigmond; György Ujfalussy; Huszár Magdolna Leventiszné; Péter Tonka-Nagy; Erzsébet Bárczay; Lászlóné Góra; Edit Szeleczki; Àgnes Fülöp
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 2008-09-30
Filing date: 2009-09-30
Publication date: 2020-10-30
Also published as: CZ2011252A3; CY1122084T1; EA201100430A1; PL394605A1; HU230877B1; AT510866A2; PT2359815T; HRP20110162B1; HK1155976A1; LT2359815T; PL2359815T3; EA026238B9; SK7997Y1; SG194392A1; EE201100029A; ME03774B; HU0800591D0; ES2385988A1; KR101772619B1; CZ308237B6

Description

Opis

Oblast pronalaska

Predmetni pronalazak se odnosi na upakovani dozni oblik koji sadrži homogenizovano stabilno čvrsto farmaceutsko jedinjenje koje sadrži amlodipin besilat prema formuli

i bisoprolol fumarat kao aktivne sastojke.

Preciznije, ovaj pronalazak se odnosi na upakovani dozni oblik koji sadrži homogenizovano stabilno čvrsto farmaceutsko jedinjenje koje sadrži amlodipin bezilat i bisoprolol fumarata formule

i farmaceutski prihvatljiv ekspicijente dalje, u kome je količina jedinjenja N- (2 - {[4- (2-hlorofenil) -3-(etoksikarbonil) -5- (metoksikarbonil) -6-metil-1,4-dihidro- 2-piridinil) -metoksi} -etil) - asparaginske kiseline formule

sadrži manje od 0,5% na osnovu težine aktivnih sastojaka tokom pripreme i skladištenja smeše, pri čemu je homogeni sastav u obliku tablete ili kapsule, tablete ili kapsula su upakovane u pakovanje koje nije vlažno, i pri čemu je pakovanje otporno na vlagu izabrano iz grupe koja sadrži hladno oblikovani blister koji je formiran od kompozitne folije prekrivene aluminijumskom folijom sa poklopcem, blister pripremljen od termoformabilne kompozitne folije otporne na vlagu prekrivenu aluminijumskom folijom sa poklopcem ili staklena ili polipropilenska posuda koja ima nepropusnu kapicu od polietilena ili polipropilena.

Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti mogu biti organsko ili anorgansko punilo, sredstvo za dezintegraciju, mazivo, lepak i opciono vezivno sredstvo i sredstvo protiv adhezije koje se koriste u farmaceutskoj industriji.

STANJE TEHNIKE

Potrebna vrednost krvnog pritiska za smanjenje rizika od kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta može se postići lekom koji se sastoji od jednog jedinjenja ili optimalne kombinacije dva jedinjenja u skladu sa praksom terapije “zasnovane na dokazima”.

Kombinovana terapija je efikasnija, generalno su potrebne manje količine svakog jedinjenja nego u slučaju monoterapije, tako da se neželjeni efekti smanjuju, a usklađenost pacijenata se povećava.

Zbog ovih prednosti uloga kombinovane terapiju lekova raste u tretmanu hipertenzija i njihove komplikacije. Kombinacije beta blokatora, diuretika , ACE inhibitora, ARB-a, respektivno blokatori kalcijumskih kanala se obično koriste.

Nedavno, za bolju "saradnje pacijenta" i smanjenju troškova terapije, navedene kombinacije su češće u upotrebni kao tzv. "fiksne kombinacije" oblici koji sadrže oba aktivna sastojka u jednom obliku doziranja. Upotreba fiksno doziranih kombinacija leka (FDCs) nedvosmisleno preporučuju međunarodne smernice. Nekoliko fiksno doziranih kombinacija leka koje sadrže blokatore kalcijumskih kanala ("antagonisti kalcijuma") i beta blokatore koriste se za lečenje hipertenzije i angine pektoris od nedavno su na tržištu, kao što su tablete koje sadrže felodipin i metoprolol ili nifedipin i atenolol.

Fiksnih kombinacija amlodipina i bisoprolol još nema na tržištu, ali nekoliko članaka i prijava patenta se bave njihovom kombinacijom. Međunarodna patentna prijava WO2005/099699 otkriva kombinaciju S-amlodipina i beta blokatora, uključujući kombinaciju sa bisoprololom.

Primena pominje nekoliko farmaceutskih rešenja za koformulaciju ovih sastojaka, ali se

ne govori o glavnom problemu praktične primenljivosti, odnosno hemijske nekompatibilnosti oba aktivna sastojka.

U takozvanim "mono-kompozicijama" koje sadrže samo jedan aktivni sastojak, amlodipin je u formi soli bezilata, a bisoprolol se koristi kao fumaratna so.

Formulacija amlodipin bezilata i bisoprolol fumarat u obliku jedne doze čini se praktična, jer su i bisoprolol fumat i amlodipin besilat pogodni za pripremu stabilnog farmaceutskog proizvoda doznog oblika.

Prema indijskoj patentnoj prijavi No. 845 / MUM/ 2004 amlodipin bezilatnu i bisoprolol fumarate su interaktivni. Zbog naših eksperimenata proizvod je jedinjenje N- (2 - {[4- (2-hlorofenil) -3- ( etoksikarbonil ) -5- (metoksikarbonil) - 6-metil-l, 4-dihidro-2-piridinil ] -metoksi} -etil) -asparaginske kiseline formule (3). Ovo jedinjenje nastaje hemijskom reakcijom amlodipinske baze i fumarne kiseline. Formiranje ovog proizvoda je neočekivano jer US patentna prijava br. 6518288 navodi da je so amlodipina formirana sa fumarnom kiselinom stabilna i ne transformiše se u jedinjenje formule (3). Sadašnji zahtevi međunarodnih farmaceutskih vlasti prihvataju veoma nisku granicu – samo oko desetine mase % - razgradnje farmaceutskih jedinjenje.

Svojstva apsorpcionih i farmakokinetičkih efekata navedenih soli su dobro poznate. Pacijenti su navikli na upotrebu jedinjenje koje sadrže te soli i postali su naviknuti na efekte.

Postoji potreba za upakovanim doznim oblikom pakovanom dozom čvrstog oblika koji obuhvata homogenizovano stabilno čvrsto farmaceutsko jedinjenje koje sadrži amlodipin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, poželjno amlodipin bezilat i bisoprolol fumarat. Homogenizovano jedinjenje treba da bude u obliku tableta ili kapsula pri čemu se količina kontaminanta koja nastaje zbog nekompatibilnosti oba aktivna sastojka drži na niskom nivou tokom skladištenja.

Prema Indjskoj patentnoj prijavi br 845 / MUM / 2004 kombinacija amlodipin bezilat i bisoprolol fumarata se može pripremiti samo ako su aktivni sastojci razdvojeni u različite granule. Granule se pomešaju sa dodatnim ekscipijentima i pune se u kapsule ili kesice , ili prešaju u takozvane dvoslojne tablete. Suština rešenja indijskog pronalaska je odvajanje jednog sastojka od drugog. Ovako fizički kontakt između aktivnih sastojaka je u suštini sprečen, što bi moglo pomoći u formiranju proizvoda reakcije formule (3) tokom mešanja granula i naročito tokom procesa presovanja tableta sa intenzivnim kontaktom velikih površina.

Postupak prema indijskom patenta ima nekoliko nedostataka. Individualna granulacija i homogenizacija aktivnih sastojaka povećava broj potrebnih tehnoloških koraka. Priprema dvoslojne tablete zahteva težak i posebane aparate.

Postoji potreba za upakovanim doznim oblikom koji obuhvata homogenizovano stabilno čvrsto farmaceutsko jedinjenje koje sadrži amlodipin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, poželjno amlodipin bezilat i bisoprolol fumarat. Homogenizovano jedinjenje treba da bude u obliku tableta ili kapsula pri čemu se količina kontaminanta koja nastaje zbog nekompatibilnosti oba aktivna sastojka drži na niskom nivou čak i tokom skladištenja i ne zahteva odvojenu obradu aktivnih sastojaka bilo tokom postupka proizvodnje ili u kompoziciji.

Poznato je iz dokumenta DE 20116428 U1, strana 11, stav 4, poznato je sam amlodipin maleat (umesto amlodipin bezilata) upakovan u plastične ili staklene posude i mehure, posebno blistere proizvedene od nepropusnih materijala (polietilen od visoka gustina ili aluminijum), koji mogu doprineti smanjenju brzine formiranja amlo-piridinske nečistoće, tokom skladištenja, smanjenjem stvaranja najviše uznemirujuće nečistoće N- (2 - {[4- (2-hlorofenil) -3- (etoksikarbonil) -5- (metoksikarbonil) -6-metil-1,4-dihidro-2-piridinil] metoksi} -etil) -asparaginska kiselina formule (3) = Amlodipin aspartat nije registrovan.

SUŠTINA PRONALASKA

Pronašli smo, iznenađujuće, da u slučaju odgovarajućeg izbora ambalaže i okolnosti, homogenizovano stabilno čvrsto farmaceutsko jedinjenje se može pripremiti, koje, ako se zadovoljavajuće upakuje, zadovoljava zahteve ozbiljnih sigurnosnih propisi koji se odnose na farmaceutske proizvode i količina N-(2 - {[4- (2-hlorofenil) -3- ( etoksikarbonil ) -5- (metoksikarbonil) - 6-metil-1,4-dihidro-2-piridinil] -metoksi} -etil) - asparaginske kiseline formule (3) ne prelazi 0,5% u jedinjenu bilo tokom pripreme, ili tokom skladištenja do datuma isteka trajanja upakovanog doznog oblika, a najmanje dve godine.

Predmetni pronalazak se odnosi na upakovani dozni oblik koji sadrži homogenizovano stabilno stabilno, čvrsto farmaceutsko jedinjenje upakovane u ambalažu otpornu na vlagu koja dalje sadrže amlodipin besilat, bisoprolol fumarate, dalje farmaceutski prihvatliv ekspicijent kao organski ili neorgansko punilo, dezintegrant, lubrikant i anti-adheziv.

DETALJAN OPIS PRONALASKA

Tokom naših eksperimenata otkrili smo da su oba aktivna sastojka u interakciju čak i kao jednostavna smeši praha, i reakcije se formira u značajnoj količini. Nekompatibilnost je više eksplicitna ako su oba sastojka stavljena u oblik za doziranje niske poroznosti, npr. u tabletu u kojoj se njihovi kristali dodiruju pod visokim pritiskom na velikom području.

Interakcija u velikoj meri zavisi od temperature: sadržaj amlodipina i bisoprolol u smeši amlodipin bezilat i bisoprolol fumarat variraju posle jednog meseca čuvanja na različitim temperaturama kao što sledi:

Tabela 1

25ºC/1 mesec 40<º>C /1 mesec 70<º>C/1 mesec Amlodipin ~ 100% 59% 25% Bisopolol ~ 100% 85% 71%

Za osobi sa iskustvom u oblasti farmaceutske tehnologije očigledno je da u slučaju formiranje homognizovanog jedinjenja koja sadrži dva nekompatibilna sastojka, ovi sastojci moraju biti odvojeni odgovarajućim postupkom. U tu svrhu dovoljan je premaz jednog aktivnog sastojka sa polimernim ekscipijentom. Polimerni sloj oblaganje može formirati pogodan izolacioni sloj između kristalnih površina oba aktivna sastojka.

Naša eksperimenti za dobijanje odgovarajuće forulacije su propadali. Aktivni sastojci su osetljivi na toplinu. S jedne strane, osetljivost aktivnih sastojaka na vrućinu uzrokuje probleme ne samo za procese vodene prevlake, već i za prevlačenje procesima koji koriste organske rastvarače, jer eliminacija rastvarača podrazumeva termički stres. S druge strane, tokom procesa sušenja tragovi vlage ostaju u kompoziciji, što takođe pomaže interakciji aktivnog sastojke.

Pronašli smo, neočekivano, da sprečavanje nekompatibilnost između oba aktivna sastojka i samo’toplina degradacionih aktivnih sastojaka nije dovoljno da se izuzmu procesi koji koriste vodu ili organske rastvarače, praćeni toplotnim opterećenjem.

Radi sprečavanja negativnih efekata toplotnog stresa, kombinovane tablete su pripremljene postupkom direktnog presovanja. Ako su tablete čuvane u staklenoj posudi zatvorenoj polietilenskim pokopcem na 30 ° C u relativnoj vlažnosti od 65% tokom tri meseca, proizvodi razgradnje su ostali ispod granice detekcije.

Kada su iste tablete su čuvane u PVC / PVDC (Polivinilhlorid / polivinilidenchloride) termo foliji sa blisterom zatvorena aluminijumskom folijom na 30 ° C u relativnoj vlažnosti od 65% tokom tri meseca iznenađujuće da je minimalna vlažnost koja prolazi kroz PVC / PVdC blistersku foliju - koja je poznata kao PVC-a otporna na vlagu - bilo je dovoljno za stvaranje neprihvatljivo velike količine kontaminacije.

Pokazalo se da nije dovoljno da se zaštiti proizvod od vlage tokom proizvodnog procesa, ali tokom skladištenja mora se održavati suva okolina .

Ovi eksperimenti ukazuju da za pokretanje interakciju između sastojaka u čvrstoj fazi, prisustvo izrazito male količine apsorbovane vode na površinama kristala je dovoljno. U upakovanom doznom obliku koji sadrži homogenizovano stabilno čvrsto farmaceutsko jedinjenje prema u ovom pronalasku, reakcije, koje izazivaju formiranje zagađivača, ne odvijaju se uopšte ili samo u veoma ograničenom opsegu.

U skladu sa ovim pronalaskom, obezbeđen je upakovani dozni oblik koji sadrži homogenizovano stabilno farmaceutsko jedinjenje čvrstog oblika gde su amlodipin besilat i bisoprolol kao aktivni farmaceutski sastojci, koji sadrže manje od 0.5%, poželjno manje od 0.3%, poželjnije manje od 0.2% jedinjenja formule (3), gde je jedinjenje u obliku tablete li capsule pakovane u vodootpornom pakovanju i takodje sadrži amlopidin besilat, bisoprolol furmalat, dalje farmaceutiski prihvatljiv ekspicijent, kao punilo, dezintegrant, lubricant, anti-adheziv i vezuuće sredstvo.

Prema našim saznanjima, amlodipin reaguje sa fumarnom kiselinom. Tokom reakcije nastaje formacija od onečišćivača druge komponente koja formira sol (npr. anion benzolsulfonske kiseline) ne igra nikakvu ulogu. Prema tome, prema ovom pronalasku, amlodipin se može koristiti u obliku. amlodipin besilata. Upakovani dozni oblik koji sadrži homogenizovano stabilno farmaceutsko jedinjenje čvrstog oblika prema predmetnom pronalasku je od fundamentalnog značaja sa stanovišta stabilnosti homogenizovane farmaceutske kompozicije.

Za formiranje tableta suvim postukom, za podloga moraju se koristiti ekspicijenti koji imaju odgovarajuće svojstva koja su drugačija od njihove glavne funkcije.

U skladu sa ovim pronalaskom, sva jedinjenja kompozicije osim aktivnih sastojaka su ekscipijenti. Uslovi koji se odnose na ekscipijenta kao što su punla, raspadanje lubrikantom, anti-lepak i vezivna sredstva odnose se na kategorije ekscipijenata. Stoga se oni takođe odnose na smeše odgovarajućih ekscipijenata i kompozita osim toga, za zajedničku upotrebu ekscipijenata iz iste kategorije u istom sastavu. Takav slučaj je npr. ako se kao punilo u kompoziciji koriste dva različita punila koja se primenjuju u farmaceutskoj industriji, kao što je laktoza i mikrokristalna celuloza kao kompozit.

Izrazi koji se odnose na prethodne ekscipijente takođe odnose na slučajeve u kojima jedinjenje sadrži više pomoćnih supstanci različitih kategorija. Ovi slučajevi su, na primer, ako se uz dezintegrant koristi punilo , npr. laktoza kao kompozit sa povidonom i kopovidonom , ili ako se sredstvo za klizanje ili anti-lepljivo sredstvo obično koristi sa punilom, npr. kao kompozit mikrokristalne celuloze sa koloidnim silicijum dioksidom.

U skladu sa ovim pronalaskom upotreba takvih kompozicija je ekvivalentna sa zajedničkim korišćenjem drugačijih komponenti, tako da ova tehnička rešenja takođe čine deo ovog pronalaska.

Kao punilo za homognizovano stabilno farmacutsko jedinje čvrstog oblika prema predmetnom pronalasku, može se koristiti u farmaceutskoj industrija ili njihove smeše, poželjno mikrokristalna celuloza, anhidrovani kalcijum hidrogen fosfat, osušenaraspršivanjem laktoza, ili manitol ili njihova mešavina, najpoželjnije mikrokristalne celuloze niskog sadržaja vlažnosti.

U toku naših eksperimenata tabletiranja otkrili smo da najmanja stopa degradacije je detektovana u slučaj mikrokristalne celuloze (poželjno su korišćeni tipovi mikrokristalne celuloze niske vlažnosti; vidi Tabelu 2.)

Tabela 2

Efekti punila za degradaciju i brzinu interakcije posle jednog meseca čuvanja na 50 ° C (smeše amlodipina) besilat / bisoprolol fumarat / agens za punjenje brzinom: 0.1: 0.1: 5) su kako sledi:

Fileri

Mikrokristalna Bezvodni kalijum Laktoza DC 11 DC Mannitol celuloza (Vivapur) hidrogen fosfat (Tablettose) (Perlitol) (Emcompress)

Jedinjenje formule 0.06% 0.46% 0.24% 0.09% (3)

Svi kontaminantsi0.29% 0.77% 0.56% 0.31%

Brzine sredstava za punjenje pogodne za proces homogenizovanja jedinjenja u obliku tableta prema sadašnjem stanju pronalazak su 60% -90%, poželjno 70% -90%, poželjnije 80-90%.

Upotreba punila u slučaju dobijanja kapsula nije potrebno. Da bi se osigurali aktivni sastojci da se ravnomerno rasporede u jednoj proizvodnoj seriji i time se uvek popuni potrebna količina oba aktivna sastojka u svakoj kapsuli tokom celog procesa inkapsulacije poželjno je da se koristi odgovarajuća količina punila visoke specifične površine koja sprečava segregaciju sastojaka tokom procesa.

Takva punila koji imaju veliku specifičnu površinu su npr celuloza u prahu ili mikrokristalna celuloza. Mikrokristalni celuloza je poželjna čak i sa tačke gledišta da se puna jedinjenje u kapsuli drži zajedno relativno niskim pritiskom zgušnjivača zbog svojih mehaničkih međusobnih veza i time sprečava disperziju supstanci kompozicije tokom procesa inkapsulacije.

Za gore navedene optimalne količine punila u inkapsulirani proizvod je 10-75%, poželjno 45% -75%, poželjnije 55% -65% u odnosu na težinu punjene supstance kompozicije.

Upotreba punilaca sa niskim stepenom vlage je poželjno prema ovom pronalasku.

Pored njihove osnovne funkcionalne karakteristike ekscipijenti koji se koriste za pripremanje tabletiranog jedinjenje suvim procesom treba da imaju i prihvatljiva svojstva za presovanje i slobodno tečenje. Dezintegracija mora biti korišćena u slučaju i tabletiranja i u kapsulizacije jedinjenjema čime se osigurava brza dezintegracija tablete ili kapsule usled dejstva digestivnih sokova, a time i otapanja, te se apsorpcije aktivnih sastojaka odvijaja brzo i potpuno.

Bilo koji dezintegrant koji se generalno koristi u farmaceutskoj industriji može se koristiti kao dezintegrant. Veliki izbor dezintegranata koji su naročito pogodni za proces tabletiranja sa direktnim pritiskom je dostupan stručnjaku.

Prema tome, homogenizovano jedinjenje iz ovog pronalaska mogu da sadrže bilo koji od dezintegratora, koji se generalno koriste u farmaceutskoj industriji ili njihove mešavine, poželjno crospovidon, natrijum skrob glikolat, kroskarameloza , slabo supstituisana hidroksipropilceluloza ili njihova mešavina, najpoželjnije natrijum skrob glikolat. Optimalna količina dezintegranata u homognizovanom jedinjenjema je 1% -10%, poželjno 4% -6% na težinu tablete ili supstance za punjenje kapsule.

Upotreba anti-lepkova i sredstva za klizanje je neophodna kako kod tabletiranog i kapsuliranog jedinjenje koji sprečavaju vlaženje sredstava za punjenje koji su podložni higroskopnosti i adheziji njihovih čestice međusobno po svojim intenzivnim higroskopskim svojstvima.

Tako, kao anti-adhezivnih sastav homogenozovanog jedinjnja ovog pronalaska može da obuhvati sve tipove anti-lepkova koji se obično koristi u farmaceutskoj industriji ili u njihovim mešavinama. Poželjno se sastoji od siloida ili koloidnog silikona dioksida ili njihove mešavine. Najpoželjnije je da sadrži koloidni silicijum dioksid. Optimalna količina anti-adheziva u homogenizovanoim jedinjenjema prema ovom pronalasku je 0.3% -2%, poželjno 0.5% -1%.

Upotreba takozvanih maziva koji smanjuju svojstva lepljenja i trenja je neophodno u slučaju pripreme i tabletiranih i inkapsuliranih jedinjenje za olakšavanje ekstruzije tableta ili punjenja supstanca kapsula iz kalupa (alat) i sprečavanje lepljenja komponenti na alate za oblikovanje ili punjenje.

Kao maziva, homogenizovano jedinjenje prema prikazanom pronalasku, može sadržati bilo koje vrste maziva korišćene u farmaceutsku industriju ili njihovu mešavinu. Poželjno, oni sadrže magnezijum stearat, natrijum stearil fumarat, gliceril behenat ili njihove smeše. Najpoželjnije je da sadrže magnezijum stearat. Optimalna količina maziva u homogenizovano preparatima je 0.5% -3%, poželjno 1% -2%.

Upakovani dozni oblik prema predmetnom pronalasku je tableta ili kapsula.

Neočekivano, u najboljem slučaju vezivna sredstva koja se koriste u farmaceutskoj industriji nisu potrebna za formulacija tableta. Ako postane neophodno zbog promene svojstava tablete, npr. Tvrdoće, kao sredstvo za vezivanje može se koristiti bilo koje vezivno sredstvo, npr. polivinilpirolidon , skrob itd. U slučaju da je upakovani dozni oblik u obliku tableta prema poželjnom rešenju u ovom pronalasku, tablete upakovane u paket otporan na vlagu čine 2% -20%, poželjno 2% - 10%, najpoželjnije 1% -6% amlodipin bezilata, 2% - 20%, poželjno 2% -10%, najpoželjnije 1% -6% bisoprolol fumarata, dalje 60% -90%, poželjno 70% -90%, više poželjno 80% -90% punila, 1% -10%, poželjno 4% -6% dezintegranta, 0.5% -3%, poželjno 1% -2% lubrikanta, 0.3% - 2%, poželjno 0,5% -1% anti-adhezivnog sredstva i ako je potrebno 1% -10%, poželjno 0,1% -5% vezivnog sredstva, izračunato na osnovu težine tableta.

U slučaju da je upakovani dozni oblik predmetnog pronalaska kapsula, prema daljnjem poželjnom rešenju ovog pronalaska, kapsule upakovane u paket otporan na vlagu čine 5% -80%, poželjno 5% -18%, najpoželjnije 10% -15% amlodipinske baze ili njene farmaceutske soli, poželjno amlodipin-besilat, 5% -80%, poželjno 5% -15%, najpoželjnije 1% -10% bisoprolol fumarata , dalje 1% -10%, poželjno 4% -6% od dezintegrant , 0,5% -3%, poželjno 1% -2% lubrikanta, 0,3% -2%, poželjno 0,5% -1% anti-adhezivnog sredstva i ako potrebno 10% -75%, poželjno 45% -75%, poželjnije 55% -65% punila, izračunato na osnovu težine supstanca za punjenje kapsula.

U upakovanom doznom oblika prema predmetnom pronalasku, homogenizovano farmaceutsko jedinjenje koja sadrže aktivne sastojci, tablete ili kapsule, nalaze se u pakovanju otpornom na vlagu koje izoluje dozne oblike iz okoline, time štiteći dozne oblike od efekata okoline do primene.

Kao primeri različiti materijali za pakovanje su pomenuti uz sledećim skraćenicama:

CFF - folija hladnog oblika

OPA / AL / PVC folija (orijentisana poliamid / aluminijum / polivinilhloridna folija).

PVC / PE / PVdC polietilen / polivinil- denehloridna folija)

PVC / PCTFE folija ( polivinilkloridna / polihlorotrifluoroetilenska folija)

PVdC ( polivinilidenechlorid ) sloj / folija

PVC ( polivinilkloridna ) folija

Pakovanje otporno na vlagu u upakovanog doznog oblika prema prikazanom pronalasku je hermetički zatvorena posuda ili takozvani hladni blister (CFF) ili termoformirani blister otporan na vlagu.

U skladu sa jednom realizacijom ovog pronalaska, jedinica za pakovanje koja je otporna na vlagu može biti posuda koja ima komponenta za zatvaranje (npr. bočica, plastična kutija, staklena posuda koja ima hermetičnu polietilenski ili polipropilenski poklopac, polipropilen

gallipot itd.), u koje se stavlja jedna ili više tableta ili kapsula.

Posude koje sadrže tablete ili kapsule mogu sadržati pored kapsule i tablete, pomoćne materije koje su sposobne da vežu vlažnost iz unutrašnje atmosfere posude ako je potrebno, a to mogu biti npr. zeoliti ili silika gel. Pomoćna sredstva za vezivanje vlažnosti mogu biti postavljena direktno između kapsule ili tablete, ali se mogu staviti u odvojenu posudu ili u vrećicu, koja je propusna za vazduh i postavljena među doznim oblicima. Takve posude su takođe pogodne za pakovanje čvrstih doznih oblika, u kojem su dozirani oblik i spoj za vezanje vlage u dva odvojena dijela, a strujanje vazduh je obezbedjeno.

U atmosferi pakovanja mogu biti vazduh, inertni gasovi ili, ako je pogodno, vakuum.

Prema jednom ostvarenju predmetnog pronalaska zaštitno pakovanje otporno na vlagu je takozvani cold blister (hladni blister). Hladni blister je oblik pakovanja, u kome je blister hladno formiran od kompozitne folije i prekriven je aluminijumskom folijom. Takva kompozitna folija može biti OPA / AL / PVC (orijentisana poliamid / aluminijum / polivinilhloridna folija).

Prema jednoj realizaciji ovog pronalaska, dozni oblici sadrže aktivne sastojke, tablete ili

kapsule, upakovane u takozvani hladni blister. U skladu sa drugom realizacijom ovog pronalaska, zaštitno pakovanje otporno na vlagu je npr. pripremljen blister od termoformabilne kompozitne folije otporne na vlagu, koja je prekrivena aluminijumskom folijom.

Prema daljem ostvarenju ovog pronalaska dozni oblik koja sadrži aktivne sastojke,

tablete ili kapsule, pakuje se u blister pripremljen od termoformabilnog kompozita otpornog na vlagu, koji je prekriven aluminijumskom folijom. Takva kompozitna folija otporna na vlagu može biti npr. PVC / PE / PVdC , tzv folija ili PVC / PCTFE folija.

U skladu sa najpoželjnijom realizacijom ovog pronalaska, dozni oblik je tableta koja je pakovana u hladno oblikovanom blisteru od OPA / AL / PVC kompozitne folije i prekrivene aluminijumskom folijom za zatvaranje (tzv. hladni blister)/CFF /), ili u blisteru od termoformabilne kompozitne folije otporne na vlagu (npr. PVC / PE / PVdC triplek folija ili PVC / PCTFE folija) prekriven aluminijumskom folijom za zatvaranje, ili u posudi od stakla ili polipropilena koja ima nepropusni poklopac posude od polietilena ili polipropilen, pri čemu tableta sadrži 1% -6% amlodipin bezilata, 1% -6% bisoprolol fumarata, 80% -90% mikrokristalna celuloza, 4% -6% natrijum skrob glikolata, 1% -2% magnezijum stearata, 0.5% -1% koloidnog silika na osnovu ukupne težine tablete.

U skladu sa drugim veoma poželjnim ostvarenjem ovog pronalaska, obezbeđena je stabilni čvrsti upakovani dozni obliku u formi kapsule koja je upakovana u hladno oblikovanom blisteru od OPA / AL / PVC kompozitne folije i prekrivene aluminijumskom folijom za zatvaranje (takozvani hladni blister) / CFF /), ili u blisteru od termoformabilne kompozitne folije (npr. PVC / PE / PVdC triplek folija, ili PVC / PCTFE folija) prekriven aluminijumskom folijom za zatvaranje, ili u posudi od stakla ili polipropilena koja ima nepropusni poklopac od polietilena ili polipropilen, koja kapsula sadrži 10% -15% amlodipin bezilata, 10% -15% bisoprolol fumarata, 55% -65% mikrokristalne celuloze, 4% -6% natrijum skrob glikolata, 1% -2% magnezijum stearata, 0,5% -1% koloida silicijum dioksid na osnovu ukupne težine supstance za punjenje kapsule.

Upakovani dozni obliku koji sadrži homogenizovano čvrsto stabilno jedinjenje prema predmetnom pronalasku sadrži manje od 0,5%, poželjno između 0.01% i 0.5% N- (2 - {[4- (2-klorofenil) -3-(etoksikarbonil) -5- (metoksikarbonil) -6-metil-1,4-dihidro-2-piridinil] -metoksi} -etil) -asparaginske kiseline. Prema poželjnoj realizaciji ovog pronalaska, količina jedinjenje derivata asparaginske kiseline je manje od 0.3%, poželjnije je količina između 0.01% -0.3%. Prema poželjnija realizacija ovog pronalaska je količina derivata asparaginske kiseline manja od 0.2%, poželjnije između 0.01% -0.2%. Stručnjak može da pripremi proizvod koji sadrži jedinjenje formule (3) u neotkrivenoj količini koristeći osnovne karakteristike ovog pronalaska. Stoga obim zaštita sadašnjeg pronalaska obuhvata proizvode, u kojima korišćene bitne karakteristike ovog pronalaska I proiyode koji sadrže količinu jedinjenja formule (3) koja se ne može detektovati.

U toku pripreme homogenizovanog jedinjenja prema predmetnom pronalasku, koristi se

amlodipin bezilat, bisoprolol fumarat, dalje organski ili neorganski punilo, dezintegrant , lubrikant i opciono vezujući agens koji se koristi u farmaceutskoj industriji I koji su homogenizovani na poznati način, a zatim se dodaje lepak i homogenizuje

A.) dobijeni homogenizat se presuje u tablete na poznati način, ili

B.) punjene u tvrde želatinske kapsule na poznati način, zatim je dobijeno homogenizovano jedinjenje u obliku tablete ili kapsule upakovane u vodootporno pakovanje na poznati način.

Ako je neophodno, homogenizacija može prethoditi skriningom da se postignu jednoobraznu zrna veličine komponenata. Za selekciju se može koristiti sito od 250 µm, homogenizacija se može izvesti na bilo kojoj pogodnoj opremi za homogenizaciju , poželjno u mikseru. Tablete se mogu pritisnuti bilo kojom opremom za pripremu tableta za direktno komprimovanje na poznati način. Kapsule se mogu pripremiti na poznati način koristeći bilo koji pogodan opremu za proces inkapsulacije.

Upakovani dozni oblik koji sadrži homogenizovano stabilno čvrsto farmaceutsko jedinjenje u formi tableta ili kapsula se pakuju u odgovarajuće blistere ili posude na poznat način.

Upakovani dozni oblik koji sadrži homogenizovano stabilno čvrsto farmaceutsko jedinjenje u formi tableta su pripremljene korišćenjem 2% -20%, poželjno 2% -10%, najpoželjnije 1% -6% amlodipin bezilata, 2% -20%, poželjno 2% -10%, najpoželjnije poželjno 4% -6% dezintegranta , 0.5-3%, poželjno 1% -2% lubrikanta, 0.3-2%, poželjno 0.5% -1% anti-adheziva, i ako je potrebno 1% -10%, poželjno 0.1-5% vezujućeg agensa.

Upakovani dozni oblik koji sadrži homogenizovano stabilno čvrsto farmaceutsko jedinjenje u formi kapsula su pripremljene korišćenjem 5% -80%, poželjno 5% -18%, najpoželjnije 10% -15% amlodipin bezilat, 5% -80%, poželjno 5% -15%, najpoželjnije 10% -15% bisoprolol fumarata, dalje 1% -10%, poželjno 4% -6% dezintegranta , 0.5-3%, poželjno 1% -2% lubrikanta, 0.3-2%, poželjno 0.5% -1% antiadheziva, i ako je potrebno 10% -90%, poželjno 45% -75%, najpoželjnije 55% -65% punila na osnovu težina supstance za punjenje kapsula.

Mikrokristalna celuloza, anhidrovani kalcijum-hidrogenfosfat, sušene raspršivanjem laktoza ili manitol, poželjno mikrokristalna celuloza ili njihova smeša, poželjnije mikrokristalna celuloza koja ima nisku vlažnost može biti korišćen kao punilo, crospovidon, natrijum skrob glikolat, kroskarameloza , nisko supstituisana hidroksipropilceluloza ili njihova smeša, poželjno natrijum skrob glikolat može se koristiti kao dezintegrant , magnezijum stearat, natrijum stearil

fumarat, gliceril behanat ili njihova smeša, poželjno magnezijum stearat se može koristiti kao lubrikant za pripremanje tableta ili kapsula u skladu sa ovim pronalaskom. Siloidi ili koloidni silicijum dioksid ili njihove mešavine, poželjno koloidni silicijum-dioksid se koriste kao anti-adhezivna sredstva i, ako je potrebno, kao vezivno sredstvo koristi se polivinilpirolidon ili skrob.

Upakovani dozni oblik koji sadrži homogenizovano stabilno čvrsto farmaceutsko jedinjenje u formi tableta ili kapsula su poželjno pakovane u hladno formirani blister OPA / AL / PVC kompozitne folije od 130 µm debljine, pokrivene aluminijumskom folijom za zatvaranje debljine 20 µm (tzv. hladni blister / CFF /), ili u blisteru pripremljenom od termoformabilne, vlažne kompozitne folije prekrivene aluminijumskom folijom debljine 20 µm, ili u posude opremljene nepropusnom kapicom od polietilena ili polipropilena. Najpoželjnije je da je jedinjenje upakovano u takozvani hladni blister (CFF).

Sledeća varijanta pakovanja otpornog na vlagu, kao što je gore pomenuto, je da se spakuje tablete ili kapsule zajedno sa sredstvima za sušenje, koja vezuju vlažnost. Ovi oblici pakovanja i pomoćna sredstva opisani su gore u tekstu.

Najpoželjniji postupak za dobijanje čvrstih stabilnih upakovanih doznih oblika u formi tableta, ya homogenizovano jdinjenje 1% -6% amlodipin-besilata, 1% -6% bisoprololfumarata , 80% -90% mikrokristalne celuloze, 4% -6% natrijuma skrob glikolat, 1% -2% magnezijum stearata je homogenizovano, zatim je dodato 0,5% -1% koloidnog silicijuma i homogenizovano, zatim se homogenizat presuje u tablete koristeći postupak direktnog komprimovanja na poznati nacin. Dobijene tablete se pakuju u hladno oblikovani blister od OPA / AL / PVC kompozitne folije i prekriju aluminijumskom folijom za zatvaranje (tzv. hladni blister / CFF /), ili u blister od termoformabilne kompozitne folije otporne na vlagu, npr. PVC / PE / PVdC triplek folija, ili PVC / PCTFE folija, prekrivena aluminijumskom folijom za pakovanje, ili pakovana u posudu od stakla ili polipropilena koje imaju nepropusni poklopac od polietilena ili polipropilena, poželjno su tablete upakovane u hladno oblikovani blister OPA / AL / PVC kompozitne folije prekrivene aluminijumskom folijom za zatvaranje (takozvani hladni blister / CFF /).

U skladu sa najpoželjnijim postupkom za pripremu čvrstih stabilnih upakovanih doznih oblika u formi kapsula 10% -15% amlodipin-besilata, 10% -15% bisoprolol fumarata, 55% -65% mikrokristalne celuloze, 4% -6% natrijum škrob glikolat, 1% -2% magnezijum stearata na osnovu ukupne mase punjenja je homogenizovano, zatim se doda 0,5% -1% koloidnog silicijum dioksida i homogenizuje, a zatim se homogenizuje inkapsulira u čvrsti želatinske kapsule na poznati način i upakovane u hladno oblikovani blister od OPA / AL / PVC kompozitne folije i pokrivene sa aluminijumskom folijom za zatvaranje (takozvani hladni blister / CFF /), ili u blisteru od termoformabilnog, vlažnog kompozita folija, npr. PVC / PE / PVdC triplek folija, ili PVC / PCTFE folija, prekrivena aluminijumskom folijom za zatvaranje, ili u staklo ili polipropilen posuda koja ima nepropusni poklopac posude od polietilena ili polipropilena, poželjno su tablete pakovane u hladno oblikovani blister od OPA / AL / PVC kompozitne folije prekrivene aluminijumskom folijom za zatvaranje (tzv. hladni blister) / CFF /).

Prednost ovog pronalaska je u tome što omogućava korišćenje jednostavnog i jeftinog procesa direktnog tabletiranja, čak i u slučaju upakovanih doznih oblika koja sadrže homogenizovano jedinjenja prema ovom pronalasku koje sadrži nekompatibilne aktivne sastojke. Sadržaj jedinjenja (3) ne prelazi 0,5% tokom najmanje 2 godine u upakovanim doznom obliku koji sadrži homognizvano jedinjenje prema ovom pronalasku.

U slučaju upotrebe kombinovanog sastava, bolja je "usaglašenost pacijenta", te su te kompozicije u prednosti u odnosu na jedinjenje koje se koriste kao monoterapija.

Ovaj pronalazak je prikazan u sledećim primerima bez ograničavanja obima zastite ovim primrima

Primer 1

Homognizovano jedinjenje za 1000 tableta:

Amlodipin besilat 13.9 g

Bisoprolol fumarat 10,0 g

Mikrokristalna celuloza 265.1 g

Natrijum skrob glikolat 10,0 g

Magnezijum stearat 4,0 g

Colloidal silica 2.0 g

Postupak:

Oba aktivna sastojka se proseju pomoću sita gustine 250 µm, a zatim homogenizuju sa mikrokristalinom celuloza, natrijum skrob glikolatom i koloidnim silicijumom u mikseru tokom deset minuta. Onda se magnezijum stearat doda smeši i dobijena smeša se homogenizuje još dva minuta. Homogenizat se presuje u tablete koje imaju težinu od 305 mg, mašinom za presovanje tableta. Homogenizovano jedinjenje u obliku tablete se pakuju u hladno oblikovani blister od OPA / AL / PVC kompozitne folije debljine 130 µm i presvuku aluminijumskom folijom debljine 20 µm.

Rezultati ispitivanja zagađivača omogenizovanog jedinjenja u obliku tableta pripremljenih u skladu sa primerom 1 na dan proizvodnje i nakon 3 meseca skladištenja na 40 ° C / 75% relativne vlažnosti su kako sledi:

Nakon 3 meseca Nakon 6 meseci Kontaminant Na dan (40º/75% (40º /75% relativne proizvodnje relativne vlažnosti vlažnosti

N- (2 - {[4- (2-klorofenil) -3-(etoksikarbonil) -5- (metoksikarbonil) -6- <0.02% <0.15 <0.26 metil-1,4-dihidro-2-piridinil] -metoksi} -etil) -asparaginska kiselina

Dalji podaci o kvalitetu proizvoda iz Primera 1 su sledeći:

Nakon 3 meseca Na dan proizvodnje (40º/75% relativne vlažnosti Vreme dezintegracije 1` 1` Rastvaranje aktivnog sastojka (15 minuta)

Amlodipine besilate: 103.1% 97.9% Bisoprolol fumarate: 102.6% 98.9% Čvrstoća lomljenja 104 N 113N Gubitak trenja 0% 0% Vlažnost (Karl-Fisher): 3.3% 3.5%

Primer 2

Homognizovano jedinjenje za za 1000 kapsula:

Amlodipin besilat 6.95 g

Bisoprolol fumarat 5.0 g

Mikrokristalna celuloza 30,05 g

Natrijum skrob glikolat 2,0 g

Magnezijum stearat 2,0 g

Koloidni silikon 1.0 g

Postupak:

Oba aktivna asastojka su prosejani kroz sito gustine 250 µm, onda se homogenizuje sa mikrokristalnom celulozom, natrijum skrob glikolatom i koloidnim silicijumom u mikseru za bubanjm deset minuta. Onda se magnezijum stearat u smešu praha i dobijena smeša se homogenizuje još dve minute.

Homogenizat se puni u kapsule koje imaju 47 mg supstance presovanjem u mašini za tablete.

Homogenizirano jedinjenje u obliku kapsula je zapakovano u hladno formirani blister OPA / AL / PVC kompozitnim folijom debiljne 130 µm i presvuku aluminijumskom folijom za zatvaranje debljine 20 µm.

Shodno tome, rezultati ispitivanja nečistoće homogeniziranog jedinjenja u obliku kapsula pripremljenih i upakovanih prema Primeru 2 u na dan proizvodnje i nakon 3 meseca skladištenja na 40 ° C / 75% relativne vlažnosti:

Nakon 3 meseca Nakon 6 meseci Kontaminant Na dan (40º/75% (40<0>/75% relativne proizvodnje relativne vlažnosti vlažnosti

N- (2 - {[4- (2-klorofenil) -3-(etoksikarbonil) -5- (metoksikarbonil) -6- <0.02% <0.11% <0.23% metil-1,4-dihidro-2-piridinil] -metoksi} -etil) -asparaginska kiselina

Referentni primer:

Jedinjenje za za 1000 tableta:

Amlodipin besilat 13.9 g

Bisoprolol fumarat 10,0 g

Kalijum hidrogen fosfat x 2H2O (Emcompress) 189.0 g

Kukuruzni skrob (STA RKS-1500) 40,1 g

Povidon K-25 14,0 g

Crosspovidon 10.0 g

Magnezijum stearat 2,0 g

Koloidni silikat 1,0 g

Postupak:

Oba aktivni sastojci su prosejani kroz sito gustine 250 µm, onda se homogenizuje sa Emcompresom, kukuruznim skrobo, povidonom, krospovidonom i koloidnim silicijum u mikseru sa bubanjem deset minuta. Zatim se doda magnezijum stearat u smešu praha i dobijena smeša se homogenizuje još dve minute. Homogenizati se presuju u tablete koje imaju težinu 280 mg mašinom za presovanja tableta. Tablete su pakovane u termo blister PVC folije debljine 250 µm i sloju prevlake od

<60g/m2>PVDC i blister pokrivena sa aluminijumskom pokrivajućom folijom debljine 20 µm.

Rezultati ispitivanja zagađenost tableta pripremljena i upakovana prema Referentnom primeru na datum proizvodnje i nakon 3 meseca skladištenja na 40 ° C / 75% relativne vlažnosti vazduha su kako sledi: Kontaminant Na dan proizvodnje Nakon 3 meseca (40<º>/75% relativne vlažnosti N- (2 - {[4- (2-klorofenil) -3- (etoksikarbonil) -5- <0.02% <0.47% (metoksikarbonil) -6- metil-1,4-dihidro-2-piridinil] -metoksi} -etil) -asparaginska kiselina

Kontaminacija ovih tableta prema referentnom primeru su znatno veće nakon 3 meseca skladištenje, što je delimično rezultat hemijskih svojstava upotrebljenih pomoćnih materija (vlažnost i hemijska nekompatibilnost), delimično zbog nedovoljnih svojstava sistema za pakovanje koji su otporni na vlagu.

Claims

Patentni zahtevi 1. Upakovani dozni oblik koji obuhvata i) stabilno čvrsto farmaceutsko jedinjenje koje sadrži bisoprolol fumarate, organski ili neorgansko punilo, dezintegrant, lubricant, anti-adheziv i opciono vezivno sredstvo, i koje dalje sadrži manje od 0,5% jedinjenja formule

na osnovu težine aktivnih sastojaka, ii) pri čemu je homognizovano jedinjenje u obliku tablete ili kapsule, iii) tablete ili kapsule su upakovane u pakovanje otporno na vodu, iv) pri čemu je pakovanje otporno na vodu izabrano iz grupe koja sadrži hladno oblikovan blister oblikovan iz kompozitne folije prekrivene aluminijumskom folijom, blister od termoformirane kompozitne folije otporne na vlagu i prekrivene aluminijumskom folijom, i čaše ili polipropilensku posudu opremljenu nepropusnom kapicom od polietilena ili polipropilena.
2. Upakovani dozni oblik prema zahtevu 1, naznačeno time, homognizovano jedinjenje sadrži manje od 0.3% jedinjenja formule (3).
3. Upakovani dozni oblik prema zahtevu 1, naznačena time, što homognizovano jedinjenje sadrži manje od 0.2% jedinjenja formule (3).
4. Upakovani dozni oblik prema zahtevuima 1 do 3, naznačeno time, što je tableta upakovana u ambalažu otpornu na vlagu, homognizovano jedinjenje sadrži 2% -20%, poželjno 2% -10%, poželjnije, 1-6% amlodipin-besilata, 2% -20%, poželjno 2% -10%, poželjnije 1% -6% bisoprolol fumarata, dalje sadrži 60% -90%, poželjno 70% - 90%, poželjnije 80% -90% punila, 1% -10%, poželjno 4% -6% dezintegranta, 0.5% -3%, poželjno 1% -2% maziva, 0.3% -2%, poželjno 0.1% -5% vezivnog sredstva na osnovu težine tablete.
5. Upakovani dozni oblik prema zahtevu 4, naznačeno time, što je tableta upakovana u hladno formirani blister (tzv hladni blister /CFF/) od OPA/AL/PVC kompozitne folije prekrivene aluminijumskom folijom za zatvaranje, ili u blisteru od termoformabilnog, kompozitna folija otporna na vlagu i prekrivena aluminijumskom folijom za zatvaranje, ili u staklo ili posudu od polipropilena sa poklopcem od polietilena ili polipropilena, homogenizovano jedinjenje sadrži 1% -6% amlodipina besilata, 1% -6% bisoprolol fumarata, 80% -90% mikrokristalne celuloze, 4% -6% natrijum skrob glikolata, 1% -2% magnezijum stearata, 0,5% -1% koloidnog silika na osnovu težine tablete.
6. Upakovani dozni oblik prema bilo kom od zahtevu 1 do 5, naznačeno time, što je pakovanje otporno na vodu OPA / AL / PVC kompozitna folija prekrivena aluminijumskom folijom za zatvaranje.
7. Upakovani dozni oblik prema bilo kom od zahtevu 1 do 5, naznačeno time, što je kapsula upakovana u hladno formirani blister (tzv hladni blister / CFF /) od OPA / AL / PVC kompozitne folije prekrivene aluminijumskom folijom za zatvaranje, ili u blisteru od termoformabilne folije kompozitna folija otporne na vlagu i prekrivena aluminijumskom folijom za zatvaranje, ili u posudu od stakla ili polipropilena sa hermetičkim poklopcem od polietilena ili polipropilena, homogenizovano jedinjenje sadrži 10% -15% amlodipina besilata, 10% -15% bisoprolol fumarata, dalje 55% -65% mikrokristalne celuloze, 4% -6% natrijum skroba glikolata, 1% -2% magnezijum stearata, 0,5% -1% koloidnog silika na osnovu mase punjenja kapsulu.
8. Proces za dobijanje stabilnog čvrstog upakovanog doznog oblika koje sadrži bazu amlodipina ili farmaceutski njegove prihvatljive soli i bisoprolol fumarata, naznačeno time, što baza amlodipina ili farmaceutski njegove prihvatljive soli i bisoprolol fumarata, dezintegranta , lubrikanta i ako je potrebno dalje ekscipijenti koji se koriste u farmaceutskoj industriji su homogenizovani, zatim se dodaje antiadhezion, homogenizacija onda se nastavlja a.) homogenizat se presuje u tablete koristeći proces direktnog komprimovanja ili, b.) punjene u tvrde želatinske kapsule na poznati način, zatim se dobijene tablete ili kapsule pakuju u zaštitna pakovanja otporna na vlagu na poznati način.
9. Postupak za pripremanje stabilnog čvrstog upakovanog doznog oblika u formi tableta prema zahtevu 8, naznačen time, što homogenizovani jedinjenje sadrži 2% -20%, poželjno 2% -10%, poželjnije 1-6% amlodipin baze ili njihove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli, poželjno amlodipin bezilat, 2% -20%, poželjno 2% -10%, poželjnije 1% -6% bisoprolol fumarata, dalje 60% - 90%, poželjno 70% -90%, poželjnije 80% -90% punila, 1% -10%, poželjno 4% -6% dezintegranta , 0.5% - Koristi se 3%, poželjno 1% -2% lubrikanta, 0,3% -2%, poželjno 1% -10%, poželjno 0,5% -1% vezivnog sredstva. na osnovu težine tableta.
10. Postupak za pripremanje stabilnog čvrstog upakovanog doznog oblika u formi kapsula prema zahtevu 8, naznačen time, što homogenizovani jedinjenje sadrži 5% -80%, poželjno 5% -18%, poželjno je da 10-15% amlodipin baza ili njihove farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli amlodipin bezilata, 5% -80%, poželjno 5% -15%, poželjnije 10% -15% bisoprolol fumarata, dalje 1% - 10%, poželjno 4% -6%, dezintegranta , 0,5% -3%, poželjno 1% -2% maziva, 0,3% -2%, poželjno 0,5% -1% anti-adhezivnog sredstvo, a ako je potrebno 10% -90%, poželjno 45% -75%, poželjnije 55% -65% punila na osnovu težine supstance za punjenje kapsule. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5