SK72017U1

SK72017U1 - Stabilná kombinovaná farmaceutická kompozícia

Info

Publication number: SK72017U1
Application number: SK7-2017U
Authority: SK
Inventors: László Wagner; Zsolt Zsigmond; György Ujfalussy; Huszár Magdolna Leventiszné; Péter Tonka-Nagy; Erzsébet Bárczay; Lászlóné Góra; Edit Szeleczki; Ágnes Fülöp
Original assignee: Egis Gyógyszergyár
Priority date: 2008-09-30
Filing date: 2009-09-30
Publication date: 2017-08-02
Also published as: ES2385988A1; HU0800591D0; RS20110136A1; EE05723B1; HRP20110162B1; SI2359815T1; EA026238B1; MY175270A; RS60784B1; EP2344141B1; HRP20110162A8; EA026238B9; AT14769U1; MX382264B; RS59201B1; KR101772619B1; AT510866A2; LT2011012A; WO2010038091A3; ES2739900T3

Abstract

Stabilná pevná farmaceutická kompozícia obsahujúca amlodipín alebo jeho farmaceutický prijateľné soli a bisoprolol alebo jeho farmaceutický prijateľné soli, ako i farmaceutický prijateľné excipienty, zabalená do obalu odolávajúceho vlhkosti a ďalej obsahujúca menej než 0,5 % zlúčeniny vzorca (3) vztiahnutých na hmotnosť účinných prísad.

Description

Stabilná kombinovaná farmaceutická kompozícia

Oblasť techniky

Technické riešenie sa vzťahuje na stabilnú pevnú farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu amlodipín vzorca

a bisoprolol ako účinné látky.

Podrobnejšie sa technické riešenie vzťahuje na kompozíciu uloženú v obale odolnom voči vlhkosti obsahujúcu amlodipín bázu alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, výhodne amlodipín-besylát, a bisoprolol-fumarát vzorca

2.

a ďalej plnivo, dezintegračný prostriedok, lubrikant a antiadhezívny prostriedok, používané vo farmaceutickom priemysle, a kde okrem toho, v kompozícii podľa technického riešenia množstvo zlúčeniny, TV--2-{[4-(2-chlôrfenyl)-3-(etoxykarbonyl)-5-(metoxykarbonyl)-6-metyll,4-dihydro-2-pyridyl]metoxy}etyl)asparágovej kyseliny, neprevýši pri príprave a počas skladovania 0,5 %.

Doterajší stav techniky

Krvný tlak požadovaný na zníženie rizika kardiovaskulárnej morbidity a mortality je možné docieliť liečivom obsahujúcim jednu zlúčeninu alebo optimálnu kombináciu dvoch zlúčenín podľa zásad terapie založenej na dôkazoch.

Kombinovaná terapia je účinnejšia, všeobecne sú potrebné nižšie množstvá každej zo zlúčenín než by to bolo v prípade monoterapie, a vedie teda ku zníženiu vedľajších účinkov a ku zvýšeniu kompliancie pacientov.

Vďaka týmto výhodám úloha kombinovanej terapie liečivami v liečbe hypertenzie a jej komplikácií vzrastá. Obvykle sa používajú kombinácie beta-blokátorov, diuretík, inhibítorov ACE, ARB, respektíve blokátorov kalciového kanála.

V súčasnej dobe sa pre lepšiu komplianciu pacienta a zníženie ceny terapie s použitím týchto kombinácií stále viac a stále častejšie používajú takzvané fixne kombinované formy, ktoré obsahujú obe účinné zložky v jednej dávkovej forme.

Použitie fixných kombinácií je jednoznačne odporúčané aj v medzinárodných smerniciach.

V súčasnej dobe je na trhu niekoľko fixných kombinácií obsahujúcich blokátory kalciového kanála (antagonisty vápnika) a beta-blokátory, ktoré sa výhodne používajú na liečbu hypertenzie a angíny pectoris, ako sú tablety obsahujúce felodipín a metoprolol alebo nifedipín a atenolol.

Fixná kombinácia amlodipínu a bisoprololu dosiaľ na trhu nie je, avšak v literatúre je niekoľko článkov a patentových prihlášok zaoberajúcich sa touto kombináciou.

V medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 2005/099699 sú uvedené kombinácie S-amlodipínu s beta-blokátormi, ktoré zahrnujú kombináciu s bisoprololom.

V uvedenej prihláške je opísaných niekoľko farmaceutických riešení pre koformuláciu týchto zložiek, avšak prihláška sa nezmieňuje o hlavnom probléme praktickej aplikovateľnosti, totiž o chemickej inkompatibilite oboch účinných zložiek.

Formulácia amlodipín-besylátu a bisoprolol-fumarátu do jednodávkovej formy sa zdá byť prakticky uskutočniteľná, pretože ako bisoprolol-fumarát tak amlodipín-besylát sú vhodné na prípravu stabilných liekových foriem.

Podľa indickej patentovej prihlášky č. 845/MUM/2004 dochádza medzi amlodipínbesylátom a bisoprolol-fumarátom k interakcii. Na základe pokusov autorov vynálezu je jej produktom 7V-(2- {[4-(2-chlórfenyl)-3-(etoxykarbonyl)-5-(metoxykarbonyl)-6-metyl-l,4-dihydro-2-pyridinyl]metoxy}etyl)asparágová kyselina vzorca (3). Táto zlúčenina vzniká chemickou reakciou bázy amlodipínu a kyseliny filmárovej. Tvorba tohto produktu je neočakávaná, pretože v US patentovej prihláške č.6518288 sa uvádza, že soľ amlodipínu vzniknutá s kyselinou filmárovou je stabilná a netransformuje sa na zlúčeninu vzorca (3).

Obvyklé požiadavky medzinárodných farmaceutických autorít pripúšťajú len veľmi nízke limity - niekoľko desatín hmotnostného percenta - obsahu rozkladných produktov vo farmaceutických kompozíciách.

Absorpčné vlastnosti a farmakokinetické efekty vyššie spomenutých solí sú dobre známe. Pacienti sú zvyknutí brať kompozície obsahujúce tieto soli a navykli si na ich účinky.

Existuje teda potreba stabilnej dávkovej formy, ktorá by obsahovala amlodipín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, výhodne amlodipín-besylát, a bisoprolol-fumarát. Táto kompozícia by mala byť vo forme tablety alebo kapsule, v ktorej množstvo kontaminantu vznikajúceho následkom inkompatibility oboch účinných zložiek by bolo udržiavané, aj počas skladovania, na nízkej koncentrácii.

Podľa indickej patentovej prihlášky Č.845/MUM/2004 kombinovanú kompozíciu amlodipín-besylátu a bisoprolol-fumarátu je možné pripraviť len vtedy, ak sú účinné zložky separované do rôznych granúl. Tieto granule sa potom miešajú s ďalšími excipientmi a plnia sa do kapsúl alebo vreciek, alebo sa lisujú do formy takzvaných dvojvrstvových tabliet. Základom riešenia podľa uvedeného indického vynálezu je vzájomná separácia oboch zložiek. Týmto spôsobom sa v podstate zabraňuje fyzikálnemu kontaktu medzi účinnými zložkami, ktorý by pomáhal tvorbe reakčného produktu vzorca (3) počas miešania granúl a najmä počas procesu lisovania tabliet, kedy dochádza k intenzívnemu kontaktu veľkých povrchov.

Uvedený spôsob podľa indického patentu má niekoľko nevýhod. Samostatná granulácia a homogenizácia jednotlivých účinných zložiek zvyšuje počet nutných technologických stupňov. Príprava dvojvrstvových tabliet vyžaduje komplikované a špeciálne zariadenie.

Existuje teda potreba stabilnej pevnej dávkovej formy obsahujúcej amlodipín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, výhodne amlodipín-besylát, a bisoprolol-fumarát. Touto kompozíciou by mala byť tableta alebo kapsula, v ktorej množstvo nečistoty vznikajúce následkom inkompatibility oboch účinných zložiek by malo nízku koncentráciu, a to aj v priebehu skladovania, a ani počas výrobného procesu alebo v kompozícii by nebolo nutné uskutočňovať nejakú separáciu účinných zložiek.

Podstata technického riešenia

Autori technického riešenia prekvapivo zistili, že vhodným výberom balenia a vhodných podmienok je možné pripraviť stabilnú farmaceutickú kompozíciu ktorá, ak je uspokojivým spôsobom zabalená, spĺňa prísne požiadavky na bezpečnosť liečiv a kde v uvedenej kompozícii množstvo N-(2- {[4-(2-chlórfenyl)-3-(etoxykarbonyl)-5-(metoxykarbonyl)-6-metyl-1,4-dihydro2-pyridinyl]metoxy}-etyl)asparágovej kyseliny vzorca (3) neprevýši ani počas prípravy alebo počas skladovania až do najmenej dvojročnej exspirácie 0,5 %.

Predložené technické riešenie sa vzťahuje na stabilnú pevnú farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu amlodipín alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, výhodne amlodipín-besylát, bisoprolol-fumarát, ďalej farmaceutický prijateľné organické alebo anorganické plnivo, dezintegračný prostriedok, lubrikant, antiadhezívne prostriedky, a kde kompozícia je zabalená v obale odolnom voči vlhkosti.

Podrobný opis technického riešenia

Autori technického riešenia pokusne zistili, že obe účinné látky interagujú už v prostej práškovej zmesi a že reakčný produkt vzniká vo významnom množstve. Táto inkompatibilita je zjavnejšia, ak sú obe zložky spracované do liekovej formy s nízkou pórovitosťou, napr. do tabliet, kde dochádza k vzájomnému kontaktu kryštálov oboch zložiek za vysokého tlaku a na veľkej ploche.

Táto interakcia značne závisí od teploty: obsah amlodipínu a bisoprololu v zmesi amlodipín-besylátu a bisoprolol-fumarátu po jednom mesiaci skladovania za rôznych teplôt sa mení nižšie uvedeným spôsobom:

Tabuľka 1

	25 °C/ 1 mesiac	40 °C/ 1 mesiac	70 °C/ 1 mesiac
amlodipín	-100%	59%	25 %
bisoprolol	-100%	85%	71 %

Pracovníkovi skúsenému v odbore farmaceutickej technológie bude zrejmé, že v prípade prípravy kompozície obsahujúcej dve inkompatibilné zložky sa musia tieto zložky vhodným spôsobom separovať. Na tento účel môže byť dostatočné potiahnutie jednej účinnej látky polymémym excipientom. Poťahová vrstva tvorená polymérom môže slúžiť ako vhodná izolačná vrstva medzi povrchmi kryštálov oboch účinných látok.

V tejto oblasti pokusy autorov technického riešenia zlyhali. Účinné látky sú citlivé na teplo. Na jednej strane senzitivita účinných látok na teplo spôsobuje problémy nielen s poťahovaním vodnými spôsobmi, ale takisto so spôsobmi poťahovania s použitím organických rozpúšťadiel, pretože odstránenie rozpúšťadla je sprevádzané tepelným zaťažením. Na druhej strane, počas sušenia zostávajú stopy vlhkosti v kompozícii a prispievajú k interakcii účinných látok.

Autori technického riešenia s prekvapením zistili, že na prevenciu inkompatibility medzi oboma účinnými látkami a samodegradáciami účinných látok teplom nestačí vylúčiť spôsoby s použitím vody alebo organických rozpúšťadiel sprevádzaných tepelnou záťažou.

Aby sa zabránilo nežiaducim účinkom tepelného zaťaženia, kombinované tablety boli pripravené spôsobom priameho lisovania. Ak boli tieto tablety skladované tri mesiace v sklenenej fľaštičke uzatvorenej polyetylénovým uzáverom pri 30 °C a pri relatívnej vlhkosti 65 %, obsah rozkladných produktov zostával pod limitom detekcie.

V prípade rovnakých tabliet uchovávaných tri mesiace v blistri vyrobenom z teplom tvarovateľnej fólie typu PVC/PVdC (polyvinylchlorid/polyvinylidénchlorid) pokrytom hliníkovou fóliou pri 30 °C a pri relatívnej vlhkosti 65 % bolo s prekvapením zistené, že minimálna vlhkosť, ktorá prenikla cez PVC/PVdC blistrovú fóliu - o ktorej je známe, že je viac odolná proti vlhkosti než PVC - bola dostatočná na tvorbu neprijateľne vysokého množstva nečistoty.

Ukázalo sa teda, že nestačí chrániť produkt pred vlhkosťou počas výrobného procesu, avšak pri skladovaní musí byť takisto udržiavané suché prostredie.

Tieto pokusy indikujú, že na zahájenie interakcie medzi zložkami v pevnej fáze je postačujúca prítomnosť mimoriadne malých množstiev vody absorbovaných na povrchoch kryštálov. V kompozícii podľa technického riešenia tieto reakcie, spôsobujúce tvorbu nečistoty, neprebiehajú vôbec alebo len vo veľmi obmedzenom rozsahu.

Predložené technické riešenie teda poskytuje zabalenú stabilnú pevnú farmaceutickú kompozíciu amlodipínu a bisoprololu ako účinných liečivých látok, ktorá obsahuje menej než 0,5 %, výhodne menej než 0,3 %, ešte výhodnejšie menej než 0,2 % zlúčeniny vzorca (3), ktorá je zabalená v obale odolnom voči vlhkosti a ktorá taktiež obsahuje amlodipín bázu alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, výhodne amlodipín-besylát, bisoprolol-fumarát, ďalej farmaceutický prijateľné plnivo, dezintegračný prostriedok, lubrikant, antiadhezívne prostriedky, prípadne spojivá.

Podľa poznatkov autorov technického riešenia reaguje amlodipín s kyselinou fumárovou. Počas reakcie vedúcej k tvorbe nečistoty ďalšia soľ tvoriaca zložka (napr. anión kyseliny benzénsulfónovej) nehrá žiadnu úlohu. Preto je možné podľa technického riešenia použiť amlodipín vo forme bázy alebo vo forme soli (ako napr. amlodipín-besylát).

Kompozícia podľa technického riešenia má fundamentálny význam z hľadiska stability farmaceutickej kompozície.

Na prípravu tabliet suchým spôsobom sa musia použiť také excipienty, ktoré majú okrem ich hlavnej funkcie vhodné vlastnosti na lisovanie a vhodnú sypkosť.

Podľa technického riešenia sa všetky zložky kompozície s výnimkou účinných látok pokladajú za prísady.

Výrazy priradené k excipientom ako je plnivo, dezintegračný prostriedok, lubrikant, antiadhezívum a spojivá sa vzťahujú na kategórie excipientov. Preto sa tiež vzťahujú na zmesi vhodných excipientov a ich kompozity, okrem bežného použitia excipientov rovnakej kategórie v rovnakej kompozícii. Takým príkladom napr. je, ak ako plnivo sa použije kompozícia dvoch rôznych plnív používaných vo farmaceutickom priemysle, ako je laktóza a mikrokryštalická celulóza vo forme kompozitu.

Výrazy priradené k excipientom sa vzťahujú aj na prípady, v ktorých kompozícia obsahuje niekoľko excipientov rôznych kategórií. Tieto prípady nastávajú napríklad vtedy, keď sa plnivo použije spoločne s dezintegračným prostriedkom, napr. sa použije laktóza vo forme kompozitu spovidónom a kopovidónom, alebo ak klzný prostriedok alebo antiadhezívny prostriedok sa použije spoločne s plnivom, napr. ak sa použije kompozit mikrokryštalickej celulózy s koloidným oxidom kremičitým.

Podľa technického riešenia je použitie týchto kompozitov ekvivalentné bežnému použitiu rôznych zložiek, a preto tieto technické riešenia sú taktiež súčasťou predloženého technického riešenia.

Plnivá použité v kompozícii podľa technického riešenia môžu zahŕňať plnivá používané vo farmaceutickom priemysle alebo ich zmesi, výhodne sa použijú plnivá, ako je mikrokryštalická celulóza, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, laktóza sušená rozprašovaním, alebo manitol alebo ich zmesi, najvýhodnejšie mikrokryštalická celulóza s nízkym obsahom vlhkosti.

V priebehu pokusov autorov technického riešenia s tabletovaním bolo zistené, že najnižšia miera degradácie bola nájdená v prípade použitia mikrokryštalickej celulózy (výhodne boli používané typy mikrokryštalickej celulózy s nízkym obsahom vlhkosti; viď tabuľka 2).

Tabuľka 2

Vplyv plnív na degradáciu a mieru interakcie po jednom mesiaci skladovania pri 50 °C (zmesi amlodipín-besylátu/bisoprolol-fumarátu/plniva v pomere: 0,1:0,1:5) bol nasledujúci:

	plnivá
	mikrokryštalická celulóza (Vivapur)	bezvodý hydrogenfosforečnan draselný (Emcompress)	laktóza DC 11 (Tablettose)	DC manitol (Perlitol)
zlúčenina vzorca (3)	0,06 %	0,46 %	0,24 %	0,09 %
všetky nečistoty	0,29 %	0,77 %	0,56 %	0,31 %

Podiely plnív vhodné pre spôsob priameho lisovania v tabletách podľa technického riešenia sú v rozmedzí 60 % - 90 %, výhodne 70 % - 90 %, ešte výhodnejšie 80 % - 90 %.

V prípade produktu vo forme kapsúl nie je použitie plniva nevyhnutné. Aby sa však zaistilo, že účinné látky budú v jednej výrobnej šarži rovnomerne rozptýlené, a tým bude každá kapsula počas celého procesu zapuzdrovania vždy naplnená požadovaným množstvom oboch účinných látok, je výhodné použiť vhodné množstvo plniva majúceho vysokú špecifickú povrchovú plochu, ktorá zabraňuje segregácii zložiek počas procesu.

Týmito plnivami, ktoré majú vysokú špecifickú povrchovú plochu, sú napr. prášková celulóza alebo mikrokryštalická celulóza. Mikrokryštalická celulóza je výhodná taktiež z hľadiska, že vďaka jej blokovacím väzbám je kompozícia v kapsule udržiavaná pohromade relatívne nízkym zahusťovacím tlakom, a tým chráni disperziu substancií v kompozícii počas procesu zapuzdrovania.

Z vyššie uvedených dôvodov tvorí optimálne množstvo plniva v zapuzdrenom produkte 10-75 %, výhodne 45 % -75 %, najvýhodnejšie 55 % - 65 % vztiahnutých na hmotnosť rozplneného množstva kompozície.

Podľa technického riešenia je výhodnejšie použiť typy plniva s nízkym obsahom vlhkosti.

Okrem hlavných funkčných vlastností excipientov použitých na prípravu kompozícií určených na prípravu tabliet tabletovaním za sucha by tieto excipienty mali mať tiež vhodné vlastnosti vzťahujúce sa k lisovateľnosti a sypkosti.

Dezintegračný prostriedok sa musí použiť ako v prípade kompozícií určených na tabletovanie tak k zapuzdrovaniu, kedy zaisťuje rýchly rozpad tablety alebo kapsule pôsobením žalúdočných štiav, a tým tiež rýchlu a úplnú disolúciu a absorpciu účinných látok.

Ako dezintegračný prostriedok je možné použiť každý dezintegračný prostriedok všeobecne používaný vo farmaceutickom priemysle. Pracovníkovi v odbore je k dispozícii veľký výber dezintegračných prostriedkov zvlášť vhodných pre spôsob priameho lisovania tabliet.

Kompozícia podľa technického riešenia teda môže obsahovať ako dezintegračný prostriedok ľubovoľný z dezintegračných prostriedkov obvykle používaných vo farmaceutickom priemysle alebo ich zmesi, výhodne krospovidón, sodnú soľ glykolátu škrobu, kroskarmelózu, nízko substituovanú hydroxypropylcelulózu alebo ich zmesi, najvýhodnejšie sodnú soľ glykolátu škrobu. Optimálne množstvo dezintegračných prostriedkov v kompozíciách podľa technického riešenia tvorí 1 % - 10 %, výhodne 4 % - 6 %, vztiahnutých na hmotnosť tablety alebo na hmotnosť obsahu kompozície v kapsule.

Použitie antiadhezív a klzných prostriedkov je nutné ako u kompozícií určených na tabletovanie tak na zapuzdrovanie, kde antiadhezíva bránia zvlhnutiu plnív s hygroskopickými tendenciami a vzájomnej adhézii ich častíc na základe ich intenzívnych hygroskopických vlastností.

Ako antiadhezívum môže kompozícia podľa technického riešenia obsahovať ľubovoľný typ z antiadhezív všeobecne používaných vo farmaceutickom priemysle alebo ich zmes. Výhodne obsahuje siloidy alebo koloidné oxidy kremičité alebo ich zmesi. Najvýhodnejšie obsahuje koloidný oxid kremičitý. Optimálne množstvo antiadhezív v kompozíciách podľa technického riešenia je 0,3 % - 2 %, výhodne 0,5 % -1 %.

Použitie takzvaných lubrikantov, ktoré redukujú lepivosť a trenie, je nutné ako pri príprave kompozícií na tabletovanie tak na zapuzdrovanie, aby sa uľahčila extrúzia tabliet alebo plnenie kapsúl z násypky (nástroja) a zabránilo sa priľnutiu zložiek na nástroj na formovanie alebo plnenie.

Ako lubrikant môžu kompozície podľa technického riešenia obsahovať ľubovoľný z lubrikantov všeobecne používaných vo farmaceutickom priemysle alebo ich zmes. Výhodne obsahujú magnézium-stearát, nátrium-stearyl-fumarát, glyceryl-behenát alebo ich zmes. Najvýhodnejšie obsahujú magnézium-stearát. Podľa technického riešenia je optimálne množstvo lubrikantov v kompozíciách 0,5 % - 0,3 %, výhodne 1 % - 2 %.

Pevnou liekovou formou podľa technického riešenia je výhodne tableta alebo kapsula.

Neočakávane sa ukázalo, že vo výhodnom prípade prípravy tabliet nie je nutné použiť žiadne spojivá používané vo farmaceutickom priemysle. Ak sa tak stane potrebné vďaka zmenám vlastností tabliet, napr. dôjde ku zvýšeniu tvrdosti tabliet, je možné použiť ako spojivo ľubovoľné spojivo napr. polyvinylpyrolidón, škrob atď.

Ak je pevnou liekovou formou podľa technického riešenia tableta, tak podľa výhodného uskutočnenia technického riešenia tieto tablety zabalené v obale odolnom voči vlhkosti obsahujú 2 % - 20 %, výhodne 2 % - 10 %, najvýhodnejšie 1 % - 6 % amlodipínu bázy alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, výhodne amlodipín-besylátu, 2 % - 20 %, výhodne 2 % - 10 %, najvýhodnejšie 1 %% - 6 % bisoprolol-fumarátu, ďalej 60 % - 90 %, výhodne 70 % - 90 %, najvýhodnejšie 80 % - 90 % plniva, 1 % - 10 %, výhodne 4 % - 6 % dezintegračného prostriedku, 0,5 % - 3 %, výhodne 1 % - 2 % lubrikantu, 0,3 % - 2 % , výhodne 0,5 % - 1 % antiadhezíva a ak je to nevyhnutné 1 % - 10 %, výhodne 0,1 % - 5 % spojiva, vztiahnutých na hmotnosť tabliet.

Ak je pevnou liekovou formou podľa technického riešenia kapsule, tak podľa výhodného uskutočnenia technického riešenia tieto kapsule zabalené v obale odolnom voči vlhkosti obsahujú 5 % - 80 %,výhodne 5 % - 18 %, najvýhodnejšie 10 % - 15 % amlodipínu bázy alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, výhodne amlodipín-besylátu, 5 % - 80 %, výhodne 5 % - 15 %, najvýhodnejšie 1 % - 10 % bisoprolol-fumarátu, ďalej 1 % - 10 %, výhodne 4 % - 6 % dezintegračného prostriedku, 0,5 % - 3 %, výhodne 1 % - 2 % lubrikantu, 0,3 % - 2 % , výhodne 0,5 % - 1 % antiadhezíva a ak je to nevyhnutné 10 % - 75 %, výhodne 45 % - 75 %, ešte výhodnejšie 55 % - 65 % plniva, vztiahnutých na hmotnosť obsahu kapsúl.

V zabalených dávkových formách podľa technického riešenia sú farmaceutické kompozície obsahujúce účinné zložky, ako sú napr. tablety alebo kapsuly, umiestnené v obale, ktorý tieto dávkové formy izoluje od okolitého prostredia, a tým chráni tieto dávkové formy pred vplyvom okolitého prostredia až do doby, kedy budú podávané.

Príklady rôznych obalových materiálov sú i so skratkami ich názvov uvedené nižšie: CFF - fólia tvarovaná za studená

OPA/AL/PVC fólia (orientovaný polyamid/alumínium/polyvinylchloridová fólia) PVC/PE/PVdC fólia (polyvinylchlorid/polyetylén/polyvinylidénchloridová fólia) PVC/PCTFE fólia (polyvinylchlorid/polychlórtrifluóretylénová fólia)

PVdC (polyvinylidénchloridová) vrstva/fólia

PVC (polyvinylchloridová) fólia

Obal pevnej dávkovej formy odolný voči vlhkosti podľa technického riešenia je hermeticky uzatvorená nádobka alebo voči vlhkosti odolný takzvaný studený blister (CFF) alebo blister tvarovaný teplom.

Podľa jedného uskutočnenia technického riešenia, obalovou jednotkou odolnou voči vlhkosti môže byť nádobka, ktorá má uzatvárací komponent (napr. fľaštička, škatuľka z plastu, sklenená nádobka, ktorá má vzduchotesný polyetylénový alebo polypropylénový uzáver, polypropylénový téglik atď.) do ktorého je umiestnená jedna alebo viac tabliet alebo kapsúl.

Nádobky obsahujúce tablety alebo kapsuly môžu obsahovať okrem kapsúl a tabliet tiež pomocné prostriedky, ktoré sú schopné viazať vlhkosť obsiahnutú vo vnútornej atmosfére nádobky, ak je to potrebné, kde uvedené zlúčeniny na viazanie vlhkosti sú napr. zeolity alebo silikagél. Pomocné prostriedky na viazanie vlhkosti môžu byť umiestnené priamo medzi kapsulami alebo tabletami, ale môžu byť taktiež v oddelenej nádobke alebo vrecku, priepustných pre vzduch a umiestnených medzi dávkovými formami. Takéto nádobky, v ktorých dávkové formy a zlúčenina viažuca vlhkosť sú v dvoch oddelených častiach a kde je zaistená výmena vzduchu, sú taktiež vhodné pre balenia pevných dávkových foriem podľa predloženého technického riešenia.

V atmosfére obalu môže byť vzduch, inertné plyny, alebo ak je to vhodné, vákuum.

Podľa jedného uskutočnenia predloženého technického riešenia je obalom odolným voči vlhkosti takzvaný studený blister.

Studený blister je druh obalu, kde blister sa formuje za studená z kompozitnej fólie a prekryje sa alumíniovou krycou fóliou. Takouto kompozitnou fóliou môže byť OPA/AL/PVC (orientovaný polyamid/alumínium/polyvinylchloridová fólia). Podľa jedného uskutočnenia predloženého technického riešenia sa dávkové formy obsahujúce účinné zložky, napr. tablety alebo kapsule, balia do takzvaného studeného blistra.

Podľa ďalšieho uskutočnenia predloženého technického riešenia je obalom odolným voči vlhkosti napr. blister vyrobený z kompozitnej fólie odolnej voči vlhkosti tvarovateľnej teplom, prekrytý alumíniovou krycou fóliou.

Podľa ďalšieho uskutočnenia predloženého technického riešenia sa dávková forma obsahujúca účinné zložky, napr. tablety alebo kapsule zabalí do blistra vyrobeného z teplom tvarovateľného kompozitu odolného voči vlhkosti, ktorý je prekrytý alumíniovou krycou fóliou. Takou kompozitnou fóliou odolnou voči vlhkosti môže byť napr. PVC/PE/PVdC, takzvaná fólia triplex alebo PVC/PCTFE fólia.

Podľa najvýhodnejšieho uskutočnenia predloženého technického riešenia je dávkovou formou tableta zabalená do blistra tvarovaného za studená vyrobeného z kompozitnej fólie OPA/AL/PVC prekrytého alumíniovou krycou fóliou (takzvaný studený blister/CFF/), alebo do blistra vyrobeného z teplom tvarovateľnej, vlhkosti odolnej kompozitnej fólie (napr. PVC/PE/PVdC fólie triplex, alebo PVC/PCTFE fólie) prekrytého alumíniovou krycou fóliou, alebo do sklenenej alebo polypropylénovej nádobky, ktorá má vzduchotesný polyetylénový alebo polypropylénový uzáver nádobky, kde uvedená tableta obsahuje 1 % - 6 % amlodipínbesylátu, 1 % - 6 % bisoprolol-fumarátu, 80 % -90 % mikrokryštalickej celulózy, 4 % - 6 % sodnej soli glykolátu škrobu, 1 % - 2 % magnézium-stearátu, 0,5 % - 1 % koloidného oxidu kremičitého, vzhľadom na celkovú hmotnosť tablety.

Podľa ďalšieho veľmi výhodného uskutočnenia predloženého technického riešenia technické riešenie poskytuje kapsulu zabalenú do blistra formovaného za studená z OPA/AL/PVC kompozitnej fólie prekrytého alumíniovou krycou fóliou (takzvaný studený blister /CFF/), alebo do blistra vyrobeného z teplom tvarovateľnej, vlhkosti odolnej kompozitnej fólie (napr. PVC/PE/PVdC fólie triplex, alebo PVC/PCTFE fólie) prekrytého alumíniovou krycou fóliou, alebo sklenenej alebo polypropylénové nádobky, ktorá má vzduchotesný polyetylénový alebo polypropylénový uzáver nádobky, kde uvedená kapsula obsahuje 10 % - 15 % amlodipín-besylátu, 10 % - 15 % bisoprolol-fumarátu, 55 % - 65 % mikrokryštalickej celulózy, 4 % - 6 % sodnej soli glykolátu škrobu, 1 % - 2 % magnéziumstearátu, 0,5 % - 1 % koloidného oxidu kremičitého vzhľadom na celkovú hmotnosť obsahu kapsule.

Kompozícia podľa predloženého technického riešenia obsahuje menej než 0,5 %, výhodne obsahuje množstvo v rozmedzí 0,01 % až 0,5 % N-(2-{[4-(2-chlórfenyl)-3(etoxykarbonyl)-5-(metoxykarbonyl)-6-metyl-1,4-dihydro-2pyridinyl]metoxy}etyl)asparágovej kyseliny. Podľa výhodného uskutočnenia technického riešenia je množstvo derivátu kyseliny asparágovej menšie než 0,3 %, výhodnejšie je toto množstvo medzi 0,01 % - 0,3 %. Podľa výhodnejšieho uskutočnenia predloženého technického riešenia je množstvo derivátu kyseliny asparágovej menšie než 0,2 %, výhodnejšie je medzi 0,01 % - 0,2 %. Pracovník skúsený v odbore je schopný pripraviť s použitím základných znakov technického riešenia produkt, ktorý obsahuje zlúčeninu vzorca (3) v nedetegovateľnom množstve. Z tohto dôvodu rozsah ochrany predloženého technického riešenia zahrnuje produkty, v ktorých boli použité základné znaky predloženého technického riešenia, a kde tieto produkty obsahujú nedetegovateľné množstvo zlúčeniny vzorca (3).

V priebehu prípravy kompozícií podľa technického riešenia sa známym spôsobom uskutoční homogenizácia zložiek zahrnujúcich amlodipín bázu alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, výhodne amlodipín-besylát, bisoprolol-fumarát, ďalej organické alebo anorganické plnivo, dezintegračný prostriedok, lubrikant a prípadne spojivo, používaných vo farmaceutickom priemysle, a potom sa pridá adhezívum a opäť sa uskutoční homogenizácia,

A. ) získaný homogenizát sa lisuje známym spôsobom do tabliet, alebo

B. ) sa f>lní do tvrdých želatínových kapsúl známymi spôsobom, načo sa získané tablety alebo kapsuly zabalia do obalu odolného voči vlhkosti známym spôsobom.

Ak je to nevyhnutné, homogenizácii môže predchádzať preosievame, aby sa docielila jednotná veľkosť častíc použitých zložiek.

Na preosievame je možné výhodne použiť sito 250 pm. Homogenizáciu je možné uskutočniť v každom zariadení vhodnom na homogenizáciu, výhodne v bubnovom miesiči. Tablety je možné lisovať známym spôsobom v ľubovoľnom zariadení určenom na priame lisovanie tabliet. Kapsule je možné pripraviť známym spôsobom v každom vhodnom zariadení na zapuzdrovanie.

Tablety alebo kapsule sa balia do vhodných blistrov alebo nádobiek známym spôsobom.

Tablety sa pripravia s použitím 2 % - 20 %,výhodne 2 % -10 %, najvýhodnejšie 1 % - 6 % amlodipínu bázy alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, výhodne amlodipín-besylátu, 2 % - 20 %, výhodne 2 % - 10 %, najvýhodnejšie 1 % - 6 % bisoprolol-fumarátu, ďalej 60 % - 90 %, výhodne 70 % - 90 %, najvýhodnejšie 80 % - 90 % plniva, 1 % - 10 %, výhodne 4 % - 6 % dezintegračného prostriedku, 0,5 % - 3 %, výhodne 1 % - 2 % lubrikantu, 0,3 % - 2 %, výhodne 0,5 % - 1 % antiadhezíva a ak je to nevyhnutné 1 % - 10 %, výhodne 0,1 % - 5 % spojiva.

Kapsule sa pripravia s použitím 5 % - 80 %,výhodne 5 % - 18 %, najvýhodnejšie 10 % 15 % amlodipínu bázy alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, výhodne amlodipín-besylátu, 5 % - 80 %, výhodne 5 % - 15 %, najvýhodnejšie 10 % - 15 % bisoprclcl-fumarátu, ďalej 1 % 10 %, výhodne 4 % - 6 % dezintegračného prostriedku, 0,5 % - 3 %, výhodne 1 % - 2 % lubrikantu, 0,3 % - 2 % , výhodne 0,5 % - 1 % antiadhezíva a ak je to nevyhnutné 10 % - 90 %, výhodne 45 % - Ί5 %, ešte výhodnejšie 55 % - 65 % plniva, vztiahnutých na hmotnosť obsahu kapsúl.

Na prípravu tabliet a kapsúl podľa technického riešenia je možné ako plnivo použiť mikrokryštalickú celulózu, bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, laktózu sušenú rozprašovaním alebo manitol, výhodne mikrokryštalickú celulózu alebo jej zmes, ešte výhodnejšie mikrokryštalickú celulózu s nízkym obsahom vlhkosti, ako dezintegračný prostriedok krospovidón, sodnú soľ glykolátu škrobu, kroskarmelózu, nízko substituovanú hydroxypropylcelulózu alebo ich zmes, výhodne sodnú soľ glykolátu škrobu, ako lubrikant magnézium-stearát, nátrium-stearyl-fumarát, glyceryl-behenát, alebo ich zmes, výhodne magnézium-stearát. Ako antiadhezívne prostriedky je možné použiť siloidy alebo koloidný oxid kremičitý alebo ich zmes, výhodne koloidný oxid kremičitý, a ak je to potrebné, tak ako spojivo je možné použiť polyvinylpyrolidón alebo škrob.

Tablety alebo kapsule sa balia výhodne do blistra tvarovaného za studená z kompozitnej fólie OPA/AL/PVC s hrúbkou 130 pm, ktorá sa prekryje alumíniovou krycou fóliou s hrúbkou 20 pm (takzvaný studený blister /CFF/), alebo do blistra vyrobeného z teplom tvarovateľnej, vlhkosti odolnej, kompozitnej fólie, prekrytej . krycou alumíniovou fóliou s hrúbkou 20 pm, alebo do nádobiek vybavených vzduchotesným uzáverom nádobky vyrobeným z polyetylénu alebo z polypropylénu. Najvýhodnejšie sa kompozície balia do takzvaného studeného blistra (CFF).

Ďalším uskutočnením balenia odolného voči vlhkosti je, ako už bolo uvedené vyššie, spôsob spočívajúci v zabalení tabliet alebo kapsúl spoločne so sušidlami, ktoré viažu vlhkosť. Tieto formy obalov a pomocných prostriedkov sú podrobnejšie opísané vyššie.

Podľa najvýhodnejšieho spôsobu prípravy tabliet ako pevnej liekovej formy sa zhomogenizuje 1 % - 6 % amlodipín-besylátu, 1 % - 6 % bisoprolol-fumarátu, 80 % - 90 % mikrokryštalickej celulózy, 4 % - 6 % sodnej soli glykolátu škrobu, 1 % - 2 % magnéziumstearátu, potom sa pridá 0,5 % - 1 % koloidného oxidu kremičitého a opäť sa uskutoční homogenizácia, potom sa homogenizát zlisuje do tabliet známym spôsobom priameho lisovania a získané tablety sa zabalia do blistra tvarovaného za studená z kompozitnej fólie OPA/AL/PVC, ktorý sa pokryje alumíniovou krycou fóliou (takzvaný studený blister /CFF/), alebo sa zabalí do blistra vyrobeného z teplom tvarovateľnej, vlhkosti odolnej kompozitnej fólie, napr. PVC/PE/PVdC fólie triplex, alebo PVC/PCTFE fólie, ktorý sa pokryje alumíniovou krycou fóliou, alebo sa zabalí do sklenenej alebo polypropylénovej nádobky vybavenej vzduchotesným uzáverom z polyetylénu alebo z polypropylénu, výhodne sa tablety zabalia do blistra tvarovaného za studená z kompozitnej fólie OPA/AL/PVC, pokrytého alumíniovou krycou fóliou (takzvaný studený blister /CFF/).

Podľa najvýhodnejšieho spôsobu prípravy kapsúl ako pevnej liekovej formy sa zhomogenizuje 10 % - 15 % amlodipín-besylátu, 10 % - 15 % bisoprolol-fumarátu, 55 % - 65 % mikrokryštalické celulózy, 4 % - 6 % sodnej soli glykolátu škrobu, 1 % - 2 % magnéziumstearátu, kde uvedené množstvá sú vztiahnuté na celkovú hmotnosť obsahu kapsule, potom sa pridá 0,5 % - 1 % koloidného oxidu kremičitého a opäť sa uskutoční homogenizácia, potom sa homogenizát známym spôsobom zapuzdrí do tvrdých želatínových kapsúl a kapsule sa zabalia do blistra tvarovaného za studená z kompozitnej fólie OPA/AL/PVC, ktorý sa pokryje alumíniovou krycou fóliou (takzvaný studený blister /CFF/), alebo sa zabalí do blistra vyrobeného z teplom tvarovateľnej, vlhkosti odolnej kompozitnej fólie, napr. PVC/PE/PVdC fólie triplex, alebo PVC/PCTFE fólie, ktorý sa pokryje alumíniovou krycou fóliou, alebo sa zabalí do sklenenej alebo polypropylénovej nádobky vybavenej vzduchotesným uzáverom z polyetylénu alebo z polypropylénu, výhodne sa kapsule zabalia do blistra tvarovaného za studená z kompozitnej fólie OPA/AL/PVC, pokrytého alumíniovou krycou fóliou (takzvaný studený blister /CFF/).

Výhoda predloženého technického riešenia spočíva vtom, že umožňuje použitie jednoduchého a lacného spôsobu priameho lisovania, a to aj v prípade kompozície podľa technického riešenia obsahujúcej inkompatibilné účinné látky. Obsah zlúčeniny (3) v kompozícii podľa technického riešenia neprevyšuje počas najmenej dvoch rokov 0,5 %.

V prípade použitia kombinovanej kompozície je kompliancia pacienta lepšia a preto sú tieto kompozície výhodnejšie než kompozície používané v monoterapii.

Predložené technické riešenie je znázornené nižšie uvedenými príkladmi, bez toho aby bol rozsah ochrany obmedzený len na tieto príklady.

Príklad 1

Zloženie pre 1 000 tabliet

amlodipín-besylát	13,9 g
bisoprolol-fumarát	10,0 g
mikrokryštalická celulóza	265,1 g
sodná soľ glykolátu škrobu	10,0 g
magnézium-stearát	4,0 g
koloidný oxid kremičitý	2,0 g

Spôsob výroby

Obe účinné látky sa preosejú sitom veľkosti ôk 250 pm a potom sa desať minút homogenizujú s mikrokryštalickou celulózou, sodnou soľou glykolátu škrobu a koloidným oxidom kremičitým v bubnovom miesiči. Potom sa ku zmesi pridá magnézium-stearát a získaná zmes sa homogenizuje ďalšie dve minúty.

Homogenizát sa potom zlisuje na tablety s hmotnosťou 305 mg v tabletovacom lise.

Tablety sa potom zabalia do blistra vyrobeného z kompozitnej fólie OPA/AL/PVC s hrúbkou 130 pm tvarovaním za studená, ktorý sa pokryje alumíniovou krycou fóliou s hrúbkou 20 pm.

Výsledky hodnotenia tabliet pripravených podľa príkladu 1 na obsah nečistoty ihneď po výrobe a po 3 mesiacoch skladovania pri 40 °C/ 75% relatívnej vlhkosti sú nasledujúce:

nečistota	po výrobe	po 3 mesiacoch (40 °C/ 75% relatívna vlhkosť)	po 6 mesiacoch (40 °C/ 75% relatívna vlhkosť)
N-(2- {[4-(2-chlór-fenyl)-3(etoxy-karbonyl)-5-(metoxykarbonyl)-6-metyl-1,4-dihydro2-pyridinyl]metoxy} etyljasparágová kyselina	<0,02 %	0,15%	0,26 %

Ďalšie výsledky hodnotenia kvality produktu podľa príkladu 1 sú nasledujúce:

	po vvrobe	po 3 mesiacoch (40 °C/ 75% relatívna vlhkosť)
skúška rozpadavosti	ľ	r
skúška disolúcie účinnej látky (15 min)
amlodipín-besylát:	103,1 %	97,9 %
bisoprolol-fumarát:	102,6 %	98,9 %
pevnosť tabliet	104 N	113 N
oder	0%	0%
vlhkosť (Karl-Fisher)	3,3 %	3,5 %

Príklad 2

Zloženie pre 1 000 kapsúl

amlodipín-besylát	6,95 g
bisoprolol-fumarát	5,0 g
mikrokryštalická celulóza	30,05 g
sodná soľ glykolátu škrobu	2,0 g
magnézium-stearát	2,0 g
koloidný oxid kremičitý	1,0 g

Spôsob výroby

Obe účinné látky sa preosejú sitom veľkosti ôk 250 pm a potom sa desať minút homogenizujú s mikrokryštalickou celulózou, sodnou soľou glykolátu škrobu a koloidným oxidom kremičitým v bubnovom miesiči. Potom sa k práškovej zmesi pridá magnézium-stearát a získaná zmes sa homogenizuje ďalšie dve minúty.

Homogenizát sa potom plní do kapsúl na obsah kapsule 47 mg s použitím tabletovacieho lisu.

Kapsule sa potom zabalia do blistra vyrobeného z kompozitnej fólie OPA/AL/PVC s hrúbkou 130 pm tvarovaním za studená, ktorý sa pokryje alumíniovou krycou fóliou s hrúbkou 20 pm.

Výsledky hodnotenia kapsúl pripravených a zabalených podľa príkladu 2 na obsah nečistoty ihneď po výrobe a po 3 mesiacoch skladovania pri 40 °C/ 75% relatívnce vlhkosti sú nasledujúce:

nečistota	po výrobe	po 3 mesiacoch (40 °C/ 75% relatívna vlhkosť)	po 6 mesiacoch (40 °C/ 75% relatívna vlhkosť)
V-(2-{[4-(2-chlór-fenyl)-3-(etoxykarbonyl)-5-(metoxy-karbonyl)-6metyl-1,4-dihydro-2-pyridinyl]metoxy}-etyl)asparágová kyselina	<0,02 %	0,11 %	0,23 %

Referenčný príklad

Zloženie pre 1 000 tabliet

amlodipín-besylát	13,9 g
bisoprolol-fumarát	10,0 g
hydrogenfosforečnan draselný x 2H2O (Emcompress)	189,0 g
kukuričný škrob (STA RX-1500)	40,1 g
povidón K-25	14,0 g
krospovidón	10,0 g
magnézium-stearát	2,0 g
koloidný oxid kremičitý	1,0 g

Spôsob výroby

Obe účinné látky sa preoosjú sitom veľkosti ôk 250 pm a potom sa desať minút homogenizuju s Emcompressom, kukuričným škrobom, povidónom, krospovidónom a koloidným oxidom kremičitým v bubnovom miesiči. Potom sa k práškovee zmesi pridá magnézium-stearát a získaná zmes sa homogcnizujc ďalšie dve minúty.

Homogenizát sa potom zlisuje na tablety s hmotnosťou 280 mg s použitím tabletovacieho lisu.

Tablety sa potom zabalia do blistra vyrobeného z teplom tvarovateľnej PVC fôlie s hrúbkou 250 pm, ktorá sa vybaví poťahovou vrstvou PVdC 60 g/m², a blister sa pokryje alumíniovou krycou fôliou s hrúbkou 20 pm.

Výsledky hodnotenia kapsúl pripravených a zabalených podľa referenčného príkladu na obsah nečistoty ihneď po výrobe a po 3 mesiacoch skladovania pri 40 °C/ 75 % relatívnej vlhkosti sú nasledujúce:

nečistota	po výrobe	po 3 mesiacoch (40 °C/75% relatívna vlhkosť)
N-{2- {[4-(2-chlôr-fenyl)-3-(etoxykarbonylj-S-ímctoxy-karbon yl)-6metyl-1 rt-dĺhydro^-pyridinyl] metoxy}-etyl)asparágová kyselina	<0,02 %	0,47 %

Kontaminácia tabliet podľa referenčného príkladu je po troch mesiacoch skladovania významne vyššia, a to čiastočne následkom chemických vlastností použitých prísad (vlhkosť a chemická inkompatibilita), čiastočne vplyvom nedostatočných vlastností obalového systému z hľadiska odolnosti voči vlhkosti.

7--20/7- prepracované nároky, reakcia na správu Úradu z 24.02.2017

Claims

NÁROKY NA OCHRANU

1. Stabilná pevná farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje amlodipín alebo jeho farmaceutický prijateľné soli a bisoprolol alebo jeho farmaceutický prijateľné soli a farmaceutický prijateľné excipienty, ktorá je zabalená do obalu odolávajúceho vlhkosti a ďalej obsahuje menej než 0,5 % zlúčeniny vzorca vztiahnutých na hmotnosť účinných prísad.
2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedená kompozícia obsahuje z farmaceutický prijateľných solí amlodipínu amlodipín-besylát.
3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedená kompozícia obsahuje z farmaceutický prijateľných solí bisoprololu bisoprolol-fumarát.
4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedená kompozícia obsahuje menej než 0,3 % hmotn. zlúčeniny vzorca (3).
5. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že uvedená kompozícia obsahuje menej než 0,2 % hmotn. zlúčeniny vzorca (3).
6. Zabalená pevná farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že táto kompozícia je zabalená do blistra vyrobeného tvarovaním za studená z kompozitnej fólie OPA/AL/PVC, t.j orientovaný polyamid/alumínium/poly^'inylchloridovej fólie, pokrytého hliníkovou krycou fóliou.

21 prepracované nároky, reakcia na správu Úradu z 24.02.2017
7. Zabalená pevná farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že táto kompozícia je zabalená do blistra vyrobeného tvarovaním za tepla z vlhkosti odolnej kompozitnej fólie a pokrytého hliníkovou krycou fóliou.
8. Zabalená pevná farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že táto kompozícia je zabalená do sklenenej alebo do polypropylénovej nádobky vybavenej vzduchotesným uzáverom obalu z polyetylénu alebo z polypropylénu.
9. Pevná farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 - 8, ktorá je vo forme tablety alebo kapsuly.
10. Pevná farmaceutická kompozícia podľa nároku 9, vo forme tablety zabalenej do obalu odolného voči vlhkosti, vyznačujúca sa tým, že obsahuje 2 % - 20 %, výhodne 2 % - 10 %, ešte výhodnejšie 1 - 6 % amlodipínu bázy alebo jeho farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, výhodne amlodipín-besylátu, 2 % - 20 %, výhodne 2 % - 10 %, ešte výhodnejšie 1 % - 6 % bisoprolol-fumarátu, a ktorá ďalej obsahuje 60 % - 90 %, výhodne 70 % - 90 %, ešte výhodnejšie 80 % - 90 % plniva, 1 % -10 %, výhodne 4 % - 6 % dezintegračného prostriedku, 0,5 % - 3 %, výhodne 1 % - 2 % lubrikantu, 0,3 % - 2 %, výhodne 0,5 - 1 % antiadhezíva, a ak je to nevyhnutné, 1-10 %, výhodne 0,1 % - 5 % spojiva, vzhľadom na hmotnosť tablety.
11. Pevná farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vo forme tablety zabalenej do blistra tvarovaného za studená z kompozitnej fólie OPA/AL/PVC, t.j. orientovaný polyamid/alumínium/polyvinylchloridovej fólie, pokrytého hliníkovou krycou fóliou, alebo do blistra vyrobeného z teplom tvarovateľnej, vlhkosti odolnej kompozitnej fólie a pokrytého hliníkovou krycou fóliou, alebo do sklenenej alebo polypropylénovej nádobky vybavenej vzduchotesným uzáverom nádobky z polyetylénu alebo z polypropylénu, kde uvedená kompozícia obsahuje 1 % - 6 % amlodipín-besylátu, 1 % - 6 % bisoprololfumarátu, 80 % - 90 % mikrokryštalickej celulózy, 4 % - 6 % sodnej soli glykolátu škrobu, 1 % - 2 % magnézium-stearátu, 0,5 % - 1 % koloidného oxidu kremičitého vztiahnutých na hmotnosť tablety.
12. Pevná farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vo forme kapsule zabalenej do blistra tvarovaného za studená z kompozitnej fólie OPA/AL/PVC, t.j. orientovaný

22 prepracované nároky, reakcia na správu Úradu z 24.02.2017 polyamid/alumínium/polyvinylchloridovej fólie, pokrytého hliníkovou krycou fóliou, alebo do blistra vyrobeného z teplom tvarovateľnej, vlhkosti odolnej kompozitnej fólie a pokrytého hliníkovou krycou fóliou, alebo do sklenenej alebo polypropylénovej nádobky vybavenej vzduchotesným uzáverom nádobky z polyetylénu alebo z polypropylénu, kde uvedená kompozícia obsahuje 10 % - 15 % amlodipín-besylátu, 10 % - 15 % bisoprololfumarátu, ďalej 55 % - 65 % mikrokryštalickej celulózy, 4 % - 6 % sodnej soli glykolátu škrobu, 1 % - 2 % magnézium-stearátu, 0,5 % - 1 % koloidného oxidu kremičitého vzhľadom na hmotnosť náplne kapsule.