RS63996B1 - Kompozicije za lečenje mijelofibroze - Google Patents

Kompozicije za lečenje mijelofibroze

Info

Publication number
RS63996B1
RS63996B1 RS20221063A RSP20221063A RS63996B1 RS 63996 B1 RS63996 B1 RS 63996B1 RS 20221063 A RS20221063 A RS 20221063A RS P20221063 A RSP20221063 A RS P20221063A RS 63996 B1 RS63996 B1 RS 63996B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
amino
compound
subject
ylethoxy
tert
Prior art date
Application number
RS20221063A
Other languages
English (en)
Inventor
Arvind Jayan
Janice Cacace
Ayalew Tefferi
Original Assignee
Impact Biomedicines Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46024747&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS63996(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Impact Biomedicines Inc filed Critical Impact Biomedicines Inc
Publication of RS63996B1 publication Critical patent/RS63996B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Opis
DODATNE REFERENCE NA POVEZANE PRIMERE
[0001] Ova prijava traži prioritetnu prednost privremene američke prijave serijski broj 61/410,924, podnete 7. novembra 2010. godine.
TEHNIČKA OBLAST
[0002] Ovde su obezbeđene kompozicije za lečenje mijelofibroze. Ovde date kompozicije se odnose na lečenje mijelofibroze jedinjenjima koja inhibiraju JAK2 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili hidrat.
POZADINA PRONALASKA
[0003] Mijelofibroza ("MF") je retka bolest koja uglavnom pogađa ljude starije životne dobi. MF je BCR-ABL1-negativna mijeloproliferativna neoplazma („MPN“) koja se pojavljuje de novo (primarna) ili joj može prethoditi policitemija vera („PV“) ili esencijalna trombocitemija („ET“). Kliničke karakteristike uključuju progresivnu anemiju, izraženu splenomegaliju, konstitucijske simptome (npr. umor, noćno znojenje, bol u kostima, svrab i kašalj) i gubitak težine (Tefferi A, N Engl J Med 342:1255-1265, 2000). Medijana preživljavanja se kreće od manje od 2 godine do preko 15 godina na osnovu trenutno identifikovanih prognostičkih faktora (Cervantes F et al, Blood 113:2895-2901, 2009; Hussein K et al. Blood 115:496-499, 2010; Patnaik MM et α/., Eur J Haematol 84:105-108, 2010). Mutacije koje uključuju JAK2 (James C et al., Nature 434:1144-1148, 2005; Scott LM et al., N Engl J Med 356:459-468, 2007), MPL (Pikman Y et al., PLoS Med 3:e270, 2006), TET2 (Delhommeau F et al., N Engl J Med 360:2289-2301, 2009), ASXL1 (Carbuccia N et al., Leukemia 23:2183-2186, 2009), IDH1/IDH2 (Green A et al., N Engl J Med 362:369-370, 2010; Tefferi A et al., Leukemia 24:1302-1309, 2010), CBL (Grand FH et al., Blood 113:6182-6192, 2009), IKZF1 (Jager R et al, Leukemia 24:1290-1298, 2010), LNK (Oh ST et al, Blood 116:988-992, 2010), or EZH2 (Ernst T et αl., Nat Genet 42:722-726) su opisane kod pacijenata sa MPN, uključujući i one sa MF. Neke mutacije se javljaju sa visokom učestalošću kod MF (npr. JAK2 mutacije kod -50% pacijenata), i direktno (npr. JAK2 ili MPL mutacije) ili indirektno (npr. LNK ili CBL mutacije) izazivaju JAK-STAT hiperaktivaciju.
[0004] Trenutno dostupni tretmani nisu efikasni u preokretu procesa MF, bilo da se radi o primarnoj ili sekundarnoj bolesti. Jedini potencijal za izlečenje bolesti do danas je transplantacija koštane srži. Međutim, većina pacijenata nije prikladan kandidat za transplantaciju koštane srži zbog starijeg srednjeg uzrasta u trenutku postavljanja dijagnoze, u kojoj su transplantirani morbiditet i mortalitet obično visoki. Stoga su opcije upravljanja MF trenutno neadekvatne da zadovolje potrebe svih pacijenata. Glavne opcije za aktivnu intervenciju uključuju cito-reduktivnu terapiju, npr. sa hidroksiureom, lečenje anemije androgenima, eritropoetinom i splenektomijom. Nije se pokazalo da ove opcije poboljšavaju preživljavanje i uglavnom se vide kao palijativne (Cervantes F., Myelofibrosis: Biology and treatment options, European Journal of Haematology, 2007, 79 (suppl.68) 13-17). Zbog toga postoji potreba da se obezbede dodatne mogućnosti terapije za pacijente sa MF.
[0005] US2009/088410 (Zeldis) opisuje metode lečenja, prevencije i/ili upravljanja mijeloproliferativnom bolešću. Specifične metode obuhvataju davanje 4-(amino)-2-(2,6-diokso(3-piperidil))-izoindolin1,3-diona, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili stereoizomera, u kombinaciji sa drugIm aktivnom agensom. Posebni drugi aktivni agensi su prednizon, inhibitor JAK1, inhibitor JAK2, inhibitor FLT3, inhibitor BCL2 i inhibitor HDAC.
[0006] WO2009/073575 (Univerzitet Oregon Health & Science et al) opisuje metode za lečenje subjekta sa ćelijskim proliferativnim poremećajem koji uključuju davanje subjektu terapeutski efikasne količine JAK2 inhibitora i terapeutski efikasne količine inhibitora TNF-alfa. Pored toga, ovde su date metode za određivanje da li bi subjekt sa ćelijskim proliferativnim poremećajem imao koristi od lečenja agensom koji inhibira faktor nekroze tumora (TNF)-alfa. Postupci su takođe obezbeđeni za identifikaciju agensa koji se koristi u lečenju subjekta sa ćelijskim proliferativnim poremećajem ili sa predispozicijom za ćelijski proliferativni poremećaj. Metode uključuju kontakt izolovane ć elije koja eksprimira aktivirajuću mutaciju u JAK2 proteinu sa test agensom i otkrivanje količine faktora tumorske nekroze (TNF)-alfa koju proizvodi ćelija.
[0007] US2009/286789 (Targen Inc.) obezbeđuje metode lečenja bolesti izabranih od sistemske skleroze, reumatoidnog artritisa, mastocitoze i hronične eozinofilne leukemije koje se sastoje od davanja biaril metapirimidin jedinjenja opšte strukture (A) subjektu kome je to potrebno. Jedinjenja pirimidina su opisana kao sposobna da inhibiraju kinaze, kao š to su č lanovi porodice JAK kinaza, i razne druge specifične receptorske i nereceptorske kinaze.
SUŠTINA PRONALASKA
[0008] Ovde su obezbeđene kapsule pogodne za oralnu primenu. U nekim realizacijama, kapsula sadrži mešavinu (i) jedinjenja koje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin4-il)amino] benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, (ii) mikrokristalna celuloza i (iii) natrijum stearil fumarat, pri čemu se smeša nalazi u kapsuli.
[0009] U nekim realizacijama, kapsula sadrži oko 10 mg do oko 680 mg jedinjenja, pri čemu je navedena masa masa slobodne baze jedinjenja. U nekim realizacijama, kapsula sadrži oko 10 mg do oko 500 mg jedinjenja. U nekim realizacijama, kapsula sadrži oko 10 mg, 40 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg ili 600 mg jedinjenja. U nekim realizacijama, maseni odnos jedinjenja prema mikrokristalnoj celulozi u kapsuli je između oko 1:1,5 do 1:15, pri čemu je masa jedinjenja u masenom odnosu masa slobodne baze jedinjenja. U nekim realizacijama, maseni odnos jedinjenja prema natrijum stearil fumaratu u kapsuli je između oko 5:1 do oko 50:1, i pri čemu je masa jedinjenja u masenom odnosu masa slobodne baze jedinjenja. U nekim realizacijama, mikrokristalna celuloza je silicifikovana mikrokristalna celuloza. U nekim realizacijama, silicifikovana mikrokristalna celuloza je kombinacija 98% mikrokristalne celuloze i 2% koloidnog silicijum dioksida.
[0010] Ovde su takođe obezbeđeni jedinični dozni oblici koji sadrže mešavinu (i) jedinjenja koje je N-terc-butil3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, (ii) mikrokristalna celuloza i (iii) natrijum stearil fumarat. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblici su za lečenje mijelofibroze, kao što je lečenje mijelofibroze prema ovde opisanom postupku.
[0011] U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži mešavinu (i) oko 10 mg do oko 680 mg (ili oko 10 mg do oko 500 mg) jedinjenja koje je N-terc-butil-3-[( 5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, pri čemu je navedena masa masa slobodne baze jedinjenja, (ii) mikrokristalnu celulozu i (iii) natrijum stearil fumarat. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik je u obliku kapsule, a kapsula sadrži smešu. U nekim realizacijama, jedinjenje u smeši je oko 10 mg do oko 500 mg, pri čemu je specificirana masa masa slobodne baze jedinjenja. U nekim realizacijama, smeša sadrži (i) oko 10 mg (ili oko 40 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg ili 500 mg) jedinjenja, (ii) mikrokristalnu celulozu i ( iii) natrijum stearil fumarat, pri čemu je specificirana masa masa slobodne baze jedinjenja. U nekim realizacijama, jedinjenje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin4-il)amino] benzensulfonamid dihidrohlorid monohidrat. U nekim realizacijama, maseni odnos jedinjenja prema mikrokristalnoj celulozi u kapsuli je između oko 1:1,5 do 1:15, pri čemu je masa jedinjenja u težinskom odnosu masa slobodne baze jedinjenja. U nekim realizacijama, maseni odnos jedinjenja prema natrijum stearil fumaratu u kapsuli je između oko 5:1 do oko 50:1, i pri čemu je masa jedinjenja u masenom odnosu masa slobodne baze jedinjenja. U nekim realizacijama, mikrokristalna celuloza je silicifikovana mikrokristalna celuloza. U nekim realizacijama, silicifikovana mikrokristalna celuloza je kombinacija 98% mikrokristalne celuloze i 2% koloidnog silicijum dioksida.
[0012] U nekim realizacijama, natrijum stearil fumarat je oko 1% v/v mase punjenja kapsule. U nekim realizacijama, maseni odnos jedinjenja prema mikrokristalnoj celulozi kao što je silicifikovana mikrokristalna celuloza je oko 40:60 do oko 10:90 (npr. oko 40:60 ili oko 1:1,5, ili oko 10:90 ili oko 1: 9).
[0013] U nekim realizacijama, jedinjenje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid dihidrohlorid monohidrat. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik ili kapsula sadrži mešavinu od oko 12 mg N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid dihidrohlorid monohidrata, oko 122 mg silicifikovane mikrokristalne celuloze i oko 1 mg natrijum stearil fumarata. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik ili kapsula sadrži mešavinu od oko 47 mg N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid dihidrohlorid monohidrata, oko 448 mg silicifikovane mikrokristalne celuloze i oko 5 mg natrijum stearil fumarata. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik ili kapsula sadrži mešavinu od oko 117 mg N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino }pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid dihidrohlorid monohidrata. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik ili kapsula sadrži mešavinu od oko 235 mg N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid dihidrohlorid monohidrata, oko 357 mg silicifikovane mikrokristalne celuloze i oko 6,00 mg natrijum stearil fumarata. U nekim realizacijama, kapsula je tvrda želatinska kapsula.
[0014] Ovde su takođe obezbeđeni postupci za pripremu leka u kapsulama koji obuhvataju a) mešanje lubrikanta sa jedinjenjem koje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin- 1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat za dobijanje granula i b) mešanje granula a) sa ekscipijensom. U nekim realizacijama, lubrikant je natrijum stearil fumarat. U nekim realizacijama, ekscipijent je mikrokristalna celuloza kao što je silicifikovana mikrokristalna celuloza. U nekim realizacijama, natrijum stearil fumarat je oko 1% v/v mase punjenja kapsule. U nekim realizacijama, maseni odnos jedinjenja prema silicifikovanoj mikrokristalnoj celulozi je oko 1:1,5 do oko 1:9. U nekim realizacijama, maseni odnos jedinjenja prema silicifikovanoj mikrokristalnoj celulozi je oko 1:1,5. U nekim realizacijama, maseni odnos jedinjenja prema silicifikovanoj mikrokristalnoj celulozi je oko 1:9. U nekim realizacijama, kapsula je tvrda želatinska kapsula.
[0015] Ovde je takođe obezbeđeno lečenje mijelofibroze kod subjekta, koje obuhvata oralnu primenu jedinjenja koje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi) )fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, i pri čemu je jedinjenje u smeši (i) jedinjenja, (ii) pomoćne supstance (npr., mikrokristalnog). celuloza), i (iii) lubrikant (npr., natrijum stearil fumarat). Može se koristiti bilo koji od ovde opisanih jediničnih doznih oblika ili kapsula. U nekim realizacijama, obezbeđen je postupak lečenja mijelofibroze kod subjekta koji obuhvata oralnu primenu jedinjenja koje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-l-iletoksi))fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, i gde je jedinjenje u kapsuli koja sadrži smešu (i) jedinjenja, (ii) mikrokristalne celuloze ( npr. silicifikovana mikrokristalna celuloza) i (iii) natrijum stearil fumarat.
[0016] Ovde je takođe obezbeđeno lečenje mijelofibroze kod subjekta, koje obuhvata davanje subjektu efektivne količine jedinjenja koje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2) -pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, pri čemu je subjekt negativan na mutaciju valina u fenilalanin na položaju 617 humane Janus kinaze 2 (JAK2) ili negativan za mutaciju koja odgovara mutaciji valina u fenilalanin na položaju 617 humane JAK2.
[0017] Ovde je takođe obezbeđeno lečenje mijelofibroze kod subjekta, koje obuhvata davanje subjektu efektivne količine jedinjenja koje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2) -pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, pri čemu je subjekt prethodno primio drugu terapiju mijelofibroze. U nekim realizacijama, prethodna terapija je tretman sa JAK2 inhibitorom koji nije N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat. U nekim realizacijama, prethodna terapija obuhvata davanje INCB018424 (ruxolitiniba). U nekim realizacijama, subjekt ne reaguje na prethodnu terapiju. U nekim realizacijama, prethodna terapija je tretman sa N-terc-butil-3-[(5-metil2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamidom ili njegovim farmaceutski prihvatljiva soli ili njegovim hidratom. U nekim realizacijama, prethodna terapija je prekinuta nakon indikacije povišenih nivoa amilaze, lipaze, aspartat aminotransferaze ("AST"), alanin aminotransferaze ("ALT") i/ili kreatinina. U nekim realizacijama, prethodna terapija je prekinuta nakon indikacije hematološkog stanja izabranog iz grupe koju čine anemija, trombocitopenija i neutropenija.
[0018] Ovde su takođe obezbeđeni postupci za poboljšanje celularnosti koštane srži ili fibroze koštane srži povezane sa mijelofibrozom kod subjekta, koji obuhvataju davanje subjektu efikasne količine jedinjenja koje je N-terc-butil-3-[(5-metil) -2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat.
[0019] Ovde su takođe obezbeđeni postupci za poboljšanje svraba povezanog sa mijelofibrozom kod subjekta, koji obuhvataju davanje subjektu efektivne količine jedinjenja koje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4]-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat.
[0020] Ovde su takođe obezbeđene metode praćenja lečenja mijelofibroze kod subjekta, koje obuhvataju (a) davanje subjektu efektivne količine jedinjenja koje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat; (b) praćenje nehematološkog parametra izabranog iz grupe koju čine nivo amilaze, nivo lipaze, nivo aspartat aminotransferaze (AST), nivo alanin aminotransferaze (ALT) i nivo kreatinina kod subjekta; i (c) određivanje da li subjekt treba da nastavi ili prekine lečenje. Ovde su takođe obezbeđene metode praćenja lečenja mijelofibroze kod subjekta, koje obuhvataju davanje subjektu efikasne količine jedinjenja koje je N-tercbutil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-) pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, i prekid tretmana nakon indikacije povišenih nivoa jednog ili više enzima ili molekula izabranih iz grupe koji se sastoji od amilaze, lipaze, aspartat aminotransferaze (AST), alanin aminotransferaze (ALT) i kreatinina u serumu subjekta bez prethodnog smanjenja doze. U nekim realizacijama, jedan ili više povišenih nivoa su događaji 4. stepena.
[0021] Ovde su takođe obezbeđene metode praćenja lečenja mijelofibroze kod subjekta, koje obuhvataju (a) davanje subjektu efektivne količine jedinjenja koje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-){[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat; (b) praćenje hematološkog parametra izabranog iz grupe koju čine anemija, trombocitopenija i neutropenija u serumu subjekta; i (c) određivanje da li subjekt treba da nastavi ili prekine lečenje. Ovde su takođe obezbeđene metode praćenja lečenja mijelofibroze kod subjekta, koje obuhvataju davanje subjektu efektivne količine jedinjenja koje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2)-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, i prekid tretmana nakon indikacije jednog ili više hematoloških stanja izabranih iz grupe koju čine anemija, trombocitopenija i neutropenija bez prethodnog smanjenja doze. U nekim realizacijama, jedno ili više hematoloških stanja su događaji 4. stepena.
[0022] U nekim realizacijama metoda praćenja lečenja datih ovde, metode dalje obuhvataju davanje subjektu efikasne količine jedinjenja koje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4] -(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat nakon što je subjektu prekinut tretman tokom najmanje 2 nedelje. U nekim realizacijama, subjektu je prekinut tretman najmanje 3 nedelje. U nekim realizacijama, subjektu je prekinut tretman najmanje 4 nedelje. U nekim realizacijama, tretman je prekinut bez prethodnog smanjenja doze.
[0023] U nekim realizacijama, jedinjenje se daje ljudskom subjektu u dozi od oko 240 mg dnevno do oko 680 mg dnevno, i pri čemu je specificirana masa masa slobodne baze jedinjenja. U nekim realizacijama, jedinjenje se primenjuje u dozi od oko 300 mg dnevno do oko 500 mg dnevno (npr., oko 300 mg dnevno do oko 400 mg dnevno, ili oko 400 mg dnevno do oko 500 mg dnevno ), i pri čemu je navedena masa masa slobodne baze jedinjenja. U nekim realizacijama, jedinjenje se primenjuje u dozi od oko 240 mg dnevno, 250 mg dnevno, 300 mg dnevno, 350 mg dnevno, 400 mg dnevno, 450 mg dnevno, 500 mg dnevno, 550 mg dnevno, 600 mg dnevno, 650 mg dnevno ili 680 mg dnevno, i pri čemu je navedena masa masa slobodne baze jedinjenja. U nekim realizacijama, jedinjenje se primenjuje dnevno i/ili oralno. U nekim realizacijama, jedinjenje se primenjuje tokom perioda od najmanje 1 ciklusa, najmanje 2 ciklusa, najmanje 3 ciklusa, najmanje 4 ciklusa, najmanje 5 ciklusa, ili najmanje 6 ciklusa (npr., najmanje 7 ciklusa, najmanje 8 ciklusa, najmanje 9 ciklusa, najmanje 10 ciklusa, najmanje 11 ciklusa, najmanje 12 ciklusa, najmanje 15 ciklusa, najmanje 18 ciklusa, ili najmanje 24 ciklusa) ciklusa lečenja od 28 dana. U nekim realizacijama, jedinjenje je u kapsuli i primenjuje se oralno. U nekim realizacijama, jedinjenje je u obliku jedinične doze. Bilo koja od ovde opisanih kapsula ili jediničnih doznih oblika može se primeniti. U nekim realizacijama ovde datih metoda, jedinjenje je u mešavini (i) jedinjenja koje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-)iletoksi)fenil]amino} pirimidin-4-il) amino] benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, (ii) mikrokristalna celuloza i (iii) natrijum stearil fumarat. U nekim realizacijama, maseni odnos jedinjenja prema mikrokristalnoj celulozi u smeši je između oko 1:1,5 do 1:15, i pri čemu je masa jedinjenja masa slobodne baze jedinjenja. U nekim realizacijama, maseni odnos jedinjenja prema natrijum stearil fumaratu u smeši je između oko 5:1 do oko 50:1, i pri čemu je masa jedinjenja masa slobodne baze jedinjenja. U nekim realizacijama, jedinjenje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid dihidrohlorid monohidrat. U nekim realizacijama, mikrokristalna celuloza je silicifikovana mikrokristalna celuloza. U nekim realizacijama, subjekt je čovek.
[0024] U nekim realizacijama kompozicija i metoda datih ovde, subjekt ima primarnu mijelofibrozu. U nekim realizacijama kompozicija i metoda koje su ovde date, subjekt ima mijelofibrozu nakon policitemije vera. U nekim realizacijama kompozicija i metoda datih ovde, subjekt ima mijelofibrozu nakon esencijalne trombocitemije. U nekim realizacijama, subjekt ima mijelofibrozu visokog rizika. U nekim realizacijama, subjekt ima mijelofibrozu srednjeg rizika (kao što je srednji nivo rizika 2). U nekim realizacijama kompozicija i metoda datih ovde, subjekt je pozitivan na mutaciju valina u fenilalanin na položaju 617 humane Janus kinaze 2 (JAK2) ili pozitivan na mutaciju koja odgovara mutaciji valina u fenilalanin na položaju 617 humane JAK2. U nekim realizacijama kompozicija i metoda datih ovde, subjekt je negativan na mutaciju valina u fenilalanin na položaju 617 humane Janus kinaze 2 (JAK2) ili negativan na mutaciju koja odgovara mutaciji valina u fenilalanin na položaju 617 humane JAK2. U nekim realizacijama kompozicija i metoda koje su ovde date, subjekt ima opipljivu splenomegaliju. U nekim realizacijama, subjekt sa mijelofibrozom ima slezinu od najmanje 5 cm ispod ruba rebra, mereno palpacijom. U nekim realizacijama kompozicija i metoda datih ovde, subjekt zavisi od transfuzije. U nekim realizacijama kompozicija i metoda datih ovde, subjekt nije zavisan od transfuzije.
[0025] U nekim realizacijama ovde datih metoda, nakon davanja jedinjenja ljudskom subjektu, Cmax jedinjenja se postiže u roku od oko 2 do oko 4 sata nakon doze. U nekim realizacijama, nakon davanja jedinjenja ljudskom subjektu, poluvreme eliminacije jedinjenja je oko 16 do oko 34 sata. U nekim realizacijama, srednja AUC jedinjenja raste više nego proporcionalno sa povećanjem doza u rasponu od oko 30 mg do oko 800 mg dnevno.
U nekim realizacijama, akumulacija jedinjenja je oko 1,25 do oko 4,0 puta u stabilnom stanju kada se jedinjenje dozira jednom dnevno. U nekim realizacijama, jedinjenje je u mešavini (i) jedinjenja koje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, (ii) mikrokristalna celuloza i (iii) natrijum stearil fumarat. U nekim realizacijama, maseni odnos jedinjenja prema mikrokristalnoj celulozi u smeši je između oko 1:1,5 do 1:15, i pri čemu je masa jedinjenja masa slobodne baze jedinjenja. U nekim realizacijama, maseni odnos jedinjenja prema natrijum stearil fumaratu u smeši je između oko 5:1 do oko 50:1, i pri čemu je masa jedinjenja masa slobodne baze jedinjenja. U nekim realizacijama, jedinjenje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid dihidrohlorid monohidrat. U nekim realizacijama, mikrokristalna celuloza je silicifikovana mikrokristalna celuloza.
[0026] Ovde su takođe obezbeđeni proizvodni artikli ili kompleti koji sadrže (a) bilo koju od ovde navedenih kapsula i (b) dodatak pakovanju ili etiketu koja ukazuje da je kapsula korisna za lečenje mijelofibroze kod subjekta. Ovde su takođe obezbeđeni proizvodi ili kompleti koji sadrže (a) bilo koji od oblika jedinične doze koji su ovde dati, i (b) dodatak pakovanju ili etiketu koja ukazuje da je kapsula korisna za lečenje mijelofibroze kod subjekta. U nekim realizacijama, obezbeđen je proizvod ili komplet koji sadrži (a) mešavinu (i) jedinjenja koje je N-terc-butil3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino} pirimidin-4-il) amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, (ii) mikrokristalna celuloza, i (iii) natrijum stearil fumarat, i (b) uputstvo ili etiketu koja označava da je smeša korisna za lečenje mijelofibroze kod subjekta.
[0027] Ovde su takođe obezbeđeni proizvodi ili kompleti koji sadrže (a) jedinjenje koje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid ili njegova farmaceutska so ili njegov hidrat, i (b) dodatak pakovanju ili etiketu koja ukazuje da se jedinjenje može koristiti za lečenje mijelofibroze kod subjekta, pri čemu je subjekt negativan na mutaciju valina u fenilalanin na položaju 617 humane Janus kinaze 2 (JAK2) ili negativan na mutaciju koja odgovara mutaciji valina u fenilalanin na položaju 617 humane JAK2.
[0028] Ovde su takođe obezbeđeni proizvodi ili kompleti koji sadrže (a) jedinjenje koje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid ili njegova farmaceutska so ili njegov hidrat, i (b) dodatak pakovanju ili etiketu koja ukazuje da se jedinjenje može koristiti za lečenje mijelofibroze kod subjekta, pri čemu subjekt ima prethodno primio drugu terapiju mijelofibroze. U nekim realizacijama, prethodna terapija je tretman sa JAK2 inhibitorom koji nije N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat.
[0029] Ovde su takođe obezbeđeni proizvodi ili kompleti koji sadrže (a) jedinjenje koje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid ili njegova farmaceutska so ili njegov hidrat, i (b) dodatak pakovanju ili etiketu koja ukazuje da se jedinjenje može koristiti za poboljšanje celularnosti koštane srži i/ili fibroze koštane srži.
[0030] Ovde su takođe obezbeđeni proizvodi ili kompleti koji sadrže (a) jedinjenje koje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid ili njegova farmaceutska so ili njegov hidrat, i (b) dodatak pakovanju ili etiketu koja ukazuje da se jedinjenje može koristiti za poboljšanje svraba povezanog sa mijelofibrozom.
[0031] Ovde su takođe obezbeđeni proizvodi ili kompleti koji sadrže jedinjenje koje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid ili njegova farmaceutska so ili njegov hidrat, i dodatak pakovanju ili etiketu koja ukazuje da se jedinjenje može koristiti za lečenje mijelofibroze kod subjekta, i da taj subjekt treba da prekine lečenje nakon indikacije povišenih nivoa jednog ili više enzima ili molekula izabranih iz grupe koju čine: amilaza, lipaza, aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT) i kreatinin u serumu subjekta i/ili po indikaciji jednog ili više hematoloških stanja izabranih iz grupe koju čine anemija, trombocitopenija i neutropenija. U nekim realizacijama, dodatak pakovanju ili etiketa dalje ukazuje da se jedinjenje može prekinuti bez prethodnog smanjenja doze. U nekim realizacijama, jedan ili više od povišenih nivoa enzima ili molekula su događaji 4. stepena. U nekim realizacijama, jedno ili više hematoloških stanja su događaji 4. stepena.
[0032] U nekim realizacijama, dodatak pakovanju ili etiketa je na poziciji koja je vidljiva potencijalnim kupcima. U nekim realizacijama, jedinjenje je u obliku jedinične doze ili obliku kapsule.
[0033] U nekim realizacijama, dodatak pakovanju ili etiketa označavaju da se, nakon davanja smeše ljudskom subjektu, Cmax jedinjenja postiže u roku od oko 2 do oko 4 sata nakon doze. U nekim realizacijama, dodatak pakovanju ili etiketa označavaju da, nakon davanja jedinjenja ljudskom subjektu, poluvreme eliminacije jedinjenja iznosi oko 16 do oko 34 sata. U nekim realizacijama, dodatak pakovanju ili etiketa ukazuje na to da se srednja AUC jedinjenja povećava više nego proporcionalno sa povećanjem doza u rasponu od oko 30 mg do oko 800 mg dnevno. U nekim realizacijama, dodatak pakovanju ili etiketa ukazuje na to da je akumulacija jedinjenja oko 1,25 do oko 4,0 puta u stabilnom stanju kada se jedinjenje dozira jednom dnevno. U nekim realizacijama, jedinjenje je u mešavini (i) jedinjenja koje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, (ii) mikrokristalna celuloza i (iii) natrijum stearil fumarat. U nekim realizacijama, maseni odnos jedinjenja prema mikrokristalnoj celulozi u smeši je između oko 1:1,5 do 1:15, i pri čemu je masa jedinjenja masa slobodne baze jedinjenja. U nekim realizacijama, maseni odnos jedinjenja prema natrijum stearil fumaratu u smeši je između oko 5:1 do oko 50:1, i pri čemu je masa jedinjenja masa slobodne baze jedinjenja. U nekim realizacijama, jedinjenje je N-terc-butil-3-[(5-metil2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid dihidrohlorid monohidrat. U nekim realizacijama, mikrokristalna celuloza je silicifikovana mikrokristalna celuloza.
[0034] U nekim realizacijama, obezbeđena je upotreba jedinjenja u proizvodnji leka za lečenje mijelofibroze kod subjekta, gde je jedinjenje N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4] -(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat. U nekim realizacijama, jedinjenje je u mešavini (i) jedinjenja, (ii) ekscipijensa (npr. mikrokristalna celuloza kao što je silicifikovana mikrokristalna celuloza) i (iii) lubrikanta (npr., natrijum stearil fumarat). U nekim realizacijama, jedinjenje se primenjuje oralno. U nekim realizacijama, upotreba je u skladu sa metodom opisanom ovde.
[0035] U nekim realizacijama, obezbeđena je upotreba jedinjenja u proizvodnji leka za lečenje mijelofibroze kod subjekta, pri č emu je jedinjenje N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4] -(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, pri čemu je subjekt negativan na mutaciju valina u fenilalanin na položaju 617 humane Janus kinaze 2 (JAK2) ili negativan za mutaciju koja odgovara mutaciji valina u fenilalanin na položaju 617 humane JAK2. U nekim realizacijama, obezbeđena je upotreba jedinjenja u proizvodnji leka za lečenje mijelofibroze kod subjekta, pri čemu je jedinjenje N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2) -pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, pri čemu je subjekt prethodno primio drugu terapiju mijelofibroze. U nekim realizacijama, prethodna terapija obuhvata JAK2 inhibitor koji nije N-tec-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat. U nekim realizacijama, upotreba je u skladu sa metodom opisanom ovde.
[0036] U nekim realizacijama, obezbeđeno je jedinjenje za lečenje mijelofibroze kod subjekta, pri č emu je jedinjenje N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-) iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat. U nekim realizacijama, jedinjenje je u mešavini (i) jedinjenja, (ii) ekscipijensa (npr. mikrokristalna celuloza kao što je silicifikovana mikrokristalna celuloza) i (iii) lubrikanta (npr., natrijum stearil fumarat). U nekim realizacijama, jedinjenje se primenjuje oralno. U nekim realizacijama, tretman je u skladu sa metodom opisanom ovde.
[0037] U nekim realizacijama, obezbeđeno je jedinjenje za lečenje mijelofibroze kod subjekta, pri čemu je jedinjenje N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-) letoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, pri čemu je subjekt negativan na mutaciju valina u fenilalanin na položaju 617 humane Janus kinaze 2 (JAK2) ili negativan na mutaciju koja odgovara mutaciji valina u fenilalanin na položaju 617 humane JAK2. U nekim realizacijama, obezbeđeno je jedinjenje za lečenje mijelofibroze kod subjekta, gde je jedinjenje N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, pri čemu je subjekt prethodno primio drugu terapiju mijelofibroze. U nekim realizacijama, prethodna terapija obuhvata JAK2 inhibitor koji nije N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat. U nekim realizacijama, tretman je u skladu sa metodom opisanom ovde.
KRATAK OPIS SLIKA
[0038]
Slika 1 prikazuje smanjenje opipljive veličine slezine po ciklusu za pacijente lečene TG101348 680 mg/dan (početna doza) (N = 37). Doze za ciklus 1 bile su 520-800 mg/dan, a doze za cikluse 2-6 bile su 360-680 mg/dan. Za 6. ciklus ≥50% ispitanika, došlo je do povećanja od 22-47% kod 3 subjekta sa lekom koji je držan ~2-3 nedelje neposredno pre merenja.
Slika 2 prikazuje broj belih krvnih zrnaca kod subjekata lečenih TG101348. Osnovni broj belih krvnih zrnaca bio je > 11 x 10<9>/L. Doze tokom praćenja kretale su se od 360 do 680 mg/dan. Poslednja poseta je bila u periodu od 8 do 24 nedelje (medijana 24 nedelje). „ULN“ označava gornju granicu normale.
Slika 3 prikazuje broj trombocita kod subjekata lečenih TG101348. Osnovni broj trombocita > 450 x 10<9>/L. Doze tokom praćenja kretale su se od 360 do 680 mg/dan. Poslednja poseta je bila u periodu od 12 do 24 nedelje (medijana 24 nedelje). „ULN“ označava gornju granicu normale.
Slika 4 prikazuje procente ispitanika sa pogoršanim, nepromenjenim, poboljšanim ili nestalim konstitucijskim simptomima (umor, rano zasićenje, kašalj, noćno znojenje i svrab) kod subjekata lečenih TG101348. Poslednja poseta je bila u periodu od 4 do 24 nedelje (medijana 20 nedelja). Podaci ovde odražavaju promene simptoma prisutnih na početku. Osamnaest ispitanika je prijavilo novu pojavu ≥ 1 simptoma tokom studije; od njih, simptomi za 12 subjekata su rešeni poslednjom posetom. Ozbiljnost je ocenjena od strane ispitanika na skali od 1-10: 0 = odsutan; 1-3 = blago; 4-7 = umereno; 8-10 = ozbiljno. Poboljšano = smanjenje ocene na odsutan ili na blagu ili umerenu sa ozbiljnije ocene na početku.
Podaci ovde odražavaju promene od simptoma prisutnih na početku. 18 ispitanika je prijavilo novi početak ≥ 1 simptoma tokom studije; od njih, simptomi za 12 subjekata su rešeni poslednjom posetom. Ozbiljnost je ocenjena od strane ispitanika na skali od 1-10: 0 = odsutan; 1-3 = blago; 4-7 = umereno; 8-10 = ozbiljno. Poboljšano = smanjenje ocene na odsutan ili na blagu ili umerenu sa ozbiljnije ocene na početku.
Slika 5 prikazuje nivoe citokina (IL-6, IL-8, IL-2 i TNF-α) kod subjekata lečenih TG101348. Prikazane vrednosti su srednje vrednosti.
Slika 6 prikazuje promenu opterećenja alela V617F u odnosu na početnu vrednost kao proporciju početne vrednosti kod subjekata č ija je početna vrednost > 20% (N = 22) lečenih TG101348. Slika prikazuje podskup JAK2V617F pozitivnih subjekata u ukupnoj populaciji (N = 48). Doze tokom praćenja bile su 360 do 680 mg/dan. Poslednja poseta kretala se od 20 do 72 nedelje (medijan 24 nedelje).
Slika 7 prikazuje celularnost koštane srži na početku (60% celularnosti) i nakon 18 ciklusa tretmana TG101348 (5-10% celularnosti) kod 76-godišnjeg muškarca sa V617F negativnim PMF. Početna doza je bila 30 mg/dan, a doza za praćenje bila je 520 mg/dan.
Slika 8 prikazuje fibrozu koštane srži na početku (3+) i nakon 18 ciklusa tretmana TG101348 (0) kod 56-godišnjeg muškarca sa V617F negativnim PMF. Početna doza je bila 240 mg/dan, a doza za praćenje bila je 440 mg/dan.
Slika 9 prikazuje različita merenja subjekta sa JAK2 V617F-pozitivnim PMF-om tretiranim sa TG101348 (početna doza od 680 mg/dan).
Slike 10A-10G pokazuju distribuciju doza TG101348 na kraju svakog ciklusa za subjekte koji su započeli sa dozom od 30 mg/dan, 60 mg/dan, 120 mg/dan, 240 mg/dan, 360 mg/dan, 520 mg/dan, i 800 mg/dan, redom, (n = 25). Slika 11 prikazuje raspodelu doza TG101348 na kraju svakog ciklusa za subjekte koji su započeli sa dozom od 680 mg/dan (n = 34).
Slika 12A prikazuje grafikon srednjih koncentracija TG101348 u plazmi u odnosu na vreme na semi-log skali (ciklus 1, dan 1). Slika 12B prikazuje grafikon srednjih koncentracija TG101348 u plazmi u odnosu na vreme na semi-log skali (ciklus 1, dan 28).
Slika 13 prikazuje odgovor splenomegalije na terapiju TG101348. Ova slika pokazuje smanjenje palpabilne veličine slezine u odnosu na početnu vrednost po ciklusu za subjekte u kohorti maksimalno tolerisane doze (n=37). Prikazan je udeo ispitanika sa ≥50% i 100% smanjenjem palpabilne splenomegalije. Za subjekte koji su završili 6 ciklusa lečenja, 90% je imalo smanjenje palpabilne veličine slezine od ≥25%, 66% je imalo smanjenje od ≥50%, a kod 31% slezina je postala nepalpabilna.
Slike 14A-14C pokazuju efekte TG101348 na simptome mijelofibroze. (A): Udeo subjekata u kohorti maksimalno tolerisane doze sa potpunim povlačenjem ranog zasićenja po ciklusu od početnog rezultata simptoma „blag” (skor=1-3), „umeren” (skor=4-7) ili „ teška" (score=8-10). Dvadeset sedam (79%) i 19 (56%) pacijenata je procenilo poboljšanje u ranoj sitosti na kraju 1. i 6. ciklusa, respektivno. Posle 2 ciklusa lečenja, 56% je prijavilo potpuno povlačenje ovog simptoma uz trajnu korist. (B): Udeo subjekata u kohorti maksimalno tolerisane doze sa potpunim povlačenjem umora po ciklusu od početnog rezultata simptoma „blage“ (skor=1-3), ili poboljšanjem ili potpunim povlačenjem umora u odnosu na početni rezultat od „umereno" (score=4-7) ili "teško" (score=8-10). Dvadeset četiri (71%) i 16 (47%) pacijenata su procenili poboljšanje umora na kraju 1. i 6. ciklusa, redom.
Nakon 6 ciklusa, 63% je prijavilo poboljšanje, a 25% je imalo potpuno povlačenje ovog simptoma. (C): Udeo subjekata u kohorti maksimalno tolerisane doze sa potpunim povlačenjem noćnog znojenja po ciklusu od osnovne ocene simptoma „blag” (skor=1-3), „umeren” (skor=4-7) ili „ teška" (skor =8-10). Četrnaest (40%) i 9 (26%) pacijenata je procenilo poboljšanje noćnog znojenja na kraju 1. i 6. ciklusa, redom. Posle 1 ciklusa, 64% ispitanika je imalo potpuno povlačenje ovog simptoma; nakon 6 ciklusa, ovaj procenat se povećao na 89%.
Slika 15 prikazuje odgovor leukocitoze na terapiju TG101348. Promene u broju belih krvnih zrnaca (VBC) nakon 6 ciklusa za subjekte koji su ušli u studiju sa leukocitozom (broj belih krvnih zrnaca >113 109/L). Nakon 6 ciklusa, 16 subjekata sa različitim dozama (57%) i 13 subjekata u kohorti MTD (72%) postiglo je normalan broj belih krvnih zrnaca, uz trajnu korist.
Slike 16A-16D pokazuju efekat terapije TG101348 na opterećenje alela JAK2V617F. Okvirni prikaz podataka o opterećenju alela JAK2V617F za sve subjekte pozitivne na mutaciju (n=51; slike A i B) i za podgrupu sa osnovnim opterećenjem alela >20% (n=23; slike 16C i 16D). Y-osa predstavlja opterećenje alela JAK2V617F od 1,0 (100%) do 0,0 (0%). Promena opterećenja alela JAK2V617F po ciklusu lečenja (do kraja ciklusa 12; tj. C13D1) u poređenju sa osnovnom vrednostima pre studije prikazan je za 2 grupe (slike 16A i 16C); promena na kraju ciklusa 6 (tj. C7D1) i ciklusa 12 prikazana je na slikama 16B i 16D. Značajno smanjenje opterećenja alela JAK2V617F u poređenju sa osnovnim vrednostima pre studije primećeno je na kraju ciklusa 6 za grupu pozitivnu na mutaciju (slika 16B; p=0,04) i podgrupu sa osnovnim opterećenjem alela >20% (slika 16D; p=0,002); sličan značajan pad primećen je na kraju ciklusa 12 za prvu (slika 16B; p=0,01) i drugu (slika 16D; p=0,002) grupe. Wilcoxon test ekvivalentnih parova je korišćen za poređenje srednjeg opterećenja alela JAK2V617F.
Slika 17 pokazuje apsolutne promene nivoa proinflamatornih citokina u odnosu na početnu vrednost u ciklusu 6: IL-6 (A), TNF-α (B), IL-8 (C) i IL-2 (D). Apsolutne razlike u IL-6 (-4719 pg/mL) i IL-2 (-1827 pg/mL) su izostavljene sa slika 17A i 17D, respektivno, za jednog subjekta (101-039) jer su iskrivile prezentaciju podataka za druge subjekte.
Slika 18 prikazuje grafikon srednjih koncentracija TG101348 u plazmi u odnosu na vreme na linearnom grafikonu nakon oralnih doza jednom dnevno (ciklus 1; dan 28).
DETALJAN OPIS
[0039] Pronalazak je definisan u priloženim patentnim zahtevima.
I. Definicije
[0040] Kako se ovde koristi, "tretman" ili "lečenje" je pristup za dobijanje korisnih ili željenih rezultata uključujući kliničke rezultate. Povoljni ili željeni klinički rezultati mogu uključivati, ali nisu ograničeni na, jedno ili više od sledećeg: smanjenje simptoma koji su posledica bolesti, povećanje kvaliteta života onih koji pate od bolesti, smanjenje doze drugih lekova potrebnih za lečenje bolesti, odlaganje napredovanja bolesti i/ili produženje preživljavanja pojedinaca. U nekim realizacijama, za lečenje mijelofibroze, korisni klinički rezultati uključuju jedan ili više rezultata od smanjenja splenomegalije, poboljšanje konstitucijskih simptoma (kao što su rano zasićenje, umor, noćno znojenje, kašalj i svrab), smanjenje leukocitoze, smanjenje trombocitoze, smanjenje opterećenja alela JAK2V617F, smanjenje fibroze koštane srži i/ili smanjenje celularnosti koštane srži.
[0041] Kako se ovde koristi, "odlaganje razvoja bolesti" znači popuštanje, sprečavanje, usporavanje, stabilizaciju i/ili odlaganje razvoja bolesti (kao š to je mijelofibroza) ili simptoma bolesti, i može uključivati "preživljavanje bez progresije“. Ovo kašnjenje može biti različito dugo, u zavisnosti od istorije bolesti i/ili pojedinca koji se leči. Kao što je očigledno stručnjaku u ovoj oblasti, dovoljno ili značajno odlaganje može, u stvari, da obuhvati prevenciju, tako što pojedinac ne razvije bolest.
[0042] Kako se ovde koristi, "efikasna doza" ili "efikasna količina" leka, jedinjenja ili farmaceutske kompozicije je količina dovoljna da postigne korisne ili željene rezultate. Za profilaktičku upotrebu, korisni ili željeni rezultati mogu uključivati, na primer, jedan ili više rezultata kao što su eliminisanje ili smanjenje rizika, smanjenje ozbiljnosti ili odlaganje početka bolesti, uključujući biohemijske, histološke i/ili bihejvioralne simptome bolesti, njene komplikacije i srednji patološki fenotipovi koji se javljaju tokom razvoja bolesti. Za terapeutsku upotrebu, korisni ili željeni rezultati mogu uključivati, na primer, jedan ili više kliničkih rezultata kao što je smanjenje jednog ili više simptoma i patoloških stanja koja su rezultat ili su povezani sa bolešću, kao što je povećanje kvaliteta života onih koji pate od bolesti, smanjenje doze drugih lekova potrebnih za lečenje bolesti, poboljšanje efekta drugog leka, kao što je ciljanje, odlaganje progresije bolesti i/ili produženje preživljavanja. U slučaju mijelofibroze, efikasna količina leka može imati efekat na smanjenje jedne ili više splenomegalije, poboljšanje konstitucijskih simptoma (kao što su rana sitost, umor, noćno znojenje, kašalj i svrab), smanjenje leukocitoze, smanjenje trombocitoze, smanjenje opterećenja alela JAK2V617F, smanjenje fibroze koštane srži i/ili smanjenje celularnosti koštane srži. Efikasna doza se može primeniti u jednoj ili više primena. Efikasna doza leka, jedinjenja ili farmaceutske kompozicije može biti, na primer, količina dovoljna da se izvrši profilaktički ili terapeutski tretman, bilo direktno ili indirektno. Kao što se razume u kliničkom kontekstu, efikasna doza leka, jedinjenja ili farmaceutske kompozicije može ili ne mora da se postigne u kombinaciji sa drugim lekom, jedinjenjem ili farmaceutskom kompozicijom. Prema tome, "efikasna doza" se može razmatrati u kontekstu davanja jednog ili više terapeutskih agenasa, a može se smatrati da se jedan agens daje u efektivnoj količini ukoliko, u kombinaciji sa jednim ili više drugih agenasa, je moguće postići ili je postignut željeni rezultat.
[0043] Kako se ovde koristi, "poboljšanje" celularnosti koštane srži ili fibroze koštane srži odnosi se na smanjenje nivoa celularnosti koštane srži ili fibroze koštane srži kod subjekta u poređenju sa nivoom celularnosti koštane srži ili fibroze koštane srži pre početka lečenja sa jedinjenjem koje je ovde dato. Smanjenje celularnosti koštane srži ili fibroze koštane srži može biti najmanje za 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 ili 90%.
[0044] Kako se ovde koristi, "u vezi sa" odnosi se na primenu jednog modaliteta lečenja kao dodatak drugom modalitetu lečenja. Kao takav, "u vezi sa" može se odnositi na primenu jednog modaliteta lečenja pre, tokom ili posle primene drugog modaliteta lečenja pojedincu.
[0045] Kako se ovde koristi, "pacijent" ili "subjekat" se odnosi na sisara uključujući čoveka, psa, konja, kravu ili mačku, itd.
[0046] Termin "farmaceutski prihvatljiv" odnosi se na činjenicu da nosač, razblaživač ili ekscipijent moraju biti kompatibilni sa drugim sastojcima formulacije i da se mogu davati subjektu.
[0047] Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljive soli" se odnose na derivate otkrivenih jedinjenja u kojima je matično jedinjenje modifikovano stvaranjem njegovih kiselih ili baznih soli.
[0048] Kako se ovde koristi i u priloženim patentnim zahtevima, oblici jednine "ovaj", "taj" uključuju referencu u množini osim ako kontekst jasno ne ukazuje drugačije.
[0049] Referenca za termin "oko" vrednosti ili parametra ovde uključuje (i opisuje) realizacije koje su usmerene na tu vrednost ili parametar per se. Na primer, opis koji se odnosi na „o X“ uključuje opis „X. “
[0050] Podrazumeva se da aspekti i varijacije kompozicija i metoda koje su ovde date mogu uključivati „sastoje se“ i/ili „sastoje se u suštini od’ aspekata i varijacija.
II. Jedinjenja i farmaceutske kompozicije
[0051] Ovde je obezbeđeno jedinjenje koje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat. Ovde su takođe obezbeđene farmaceutske kompozicije koje sadrže N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijent ili nosač. Jedinjenje i farmaceutske kompozicije opisane ovde mogu se koristiti za lečenje ili odlaganje razvoja mijelofibroze kod subjekta. N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid ima sledeću hemijsku strukturu:
[0052] Jedinjenje koje je ovde dato može se formulisati u terapeutske kompozicije kao prirodni oblici ili u obliku soli. Farmaceutski prihvatljive netoksične soli uključuju adicione soli baze (formirane sa slobodnim karboksilnim ili drugim anjonskim grupama) koje mogu biti izvedene iz neorganskih baza kao što su, na primer, natrijum hidroksid, kalijum hidroksid, amonijum hidroksid, kalcijum hidroksid ili gvožđe hidroksid, i takve organske baze kao što su izopropilamin, trimetilamin, 2-etilamino-etanol, histidin, prokain i slično. Takve soli se takođe mogu formirati kao kisele adicione soli sa bilo kojim slobodnim katjonskim grupama i generalno ć e se formirati sa
1
neorganskim kiselinama kao što su, na primer, hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina ili fosforna kiselina, ili organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, limunska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, mandelinska kiselina i slično.
[0053] Soli ovde datih jedinjenja mogu uključiti soli amina formirane protonacijom amino grupe sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina, fosforna kiselina i slično. Soli ovde datih jedinjenja mogu takođe uključiti soli amina formirane protonacijom amino grupe sa pogodnim organskim kiselinama, kao što su p-toluensulfonska kiselina, sirćetna kiselina, metansulfonska kiselina i slično. Dodatni ekscipijenti koji su predviđeni za upotrebu u praksi ovde datih kompozicija i metoda su oni koji su dostupni onima koji su sa uobičajenim iskustvom u tehnici., na primer, oni koji se nalaze u United States Pharmacopeia Vol. XXII and National Formulary Vol. XVII, U.S. Pharmacopeia Convention, Inc., Rockville, Md. (1989), čiji je relevantan sadržaj uključen ovde kao referenca.
[0054] Pored toga, ovde data jedinjenja mogu uključivati polimorfe. Ovde opisano jedinjenje može biti u alternativnim oblicima. Na primer, ovde opisano jedinjenje može uključivati hidratni oblik. Kako se ovde koristi, "hidrat" se odnosi na jedinjenje koje je ovde dato koje je povezano sa vodom u molekularnom obliku, tj., u kome H-OH veza nije podeljena, i može biti predstavljeno, na primer, formulom R.H2O , gde je R jedinjenje dato ovde. Dato jedinjenje može da formira više od jednog hidrata uključujući, na primer, monohidrate (R.H2O) ili polihidrate (R.nH2O gde je n ceo broj veći od 1) uključujući, na primer, dihidrate (R.2H2O), trihidrate (R.3H2O), i slično, ili frakcioni hidrati, kao što su, na primer, R.n/2H2O, R.n/3H2O, R.n/4H2O i slično gde je n ceo broj.
[0055] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu takođe uključiti hidratne oblike kiselih soli. Kako se ovde koristi, "hidrat soli kiseline" se odnosi na kompleks koji se može formirati povezivanjem jedinjenja koje ima jednu ili više baznih grupa sa najmanje jednim jedinjenjem koje ima jedan ili više kiselih delova ili povezivanjem jedinjenja koje ima jednu ili više kiselininskih ostataka sa najmanje jednim jedinjenjem koje ima jedan ili više baznih ostataka, pri čemu je pomenuti kompleks dalje povezan sa molekulima vode tako da formira hidrat, pri čemu je pomenuti hidrat kao što je prethodno definisano i R predstavlja kompleks opisan ovde.
[0056] U nekim realizacijama, jedinjenje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid dihidrohlorid monohidrat i ima sledeću hemijsku strukturu:
[0057] Farmaceutske kompozicije za primenu ovde opisanog jedinjenja, bilo same ili u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensima, mogu se prikladno predstaviti u obliku jedinične doze i mogu se pripremiti bilo kojim od metoda dobro poznatih u farmaciji i metode opisane u Primerima 4, 5 i 6. Takve metode mogu uključiti dovođenje aktivnog sastojka u vezu sa nosačem koji čini jedan ili više pomoćnih sastojaka. Generalno, farmaceutske kompozicije se pripremaju ujednačenim i bliskim dovođenjem aktivnog sastojka u vezu sa tečnim nosačem ili fino usitnjenim čvrstim nosačem ili oboje, a zatim, ako je potrebno, oblikovanjem proizvoda u željenu formulaciju.
[0058] Ovde su obezbeđene formulacije koje sadrže (i) jedinjenje koje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin- 4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, (ii) jedan ili više ekscipijenata, i (iii) jedan ili više lubrikanta. Formulacije mogu biti u obliku kapsula i davati oralno. Formulacije mogu biti u obliku jedinične doze. U nekim realizacijama, ekscipijent je laktoza (kao što je Fast-Flo), manitol (kao što je Parteck M200), mikrokristalna celuloza ("MCC") (kao što je Avicel PH102), MCC (kao što je ProSolv 90 HD). U nekim realizacijama, lubrikant je magnezijum stearat, natrijum stearil fumarat (kao što je Pruv) ili natrijum lauril fumarat. U nekim realizacijama, mikrokristalna celuloza je silicifikovana mikrokristalna celuloza. U nekim realizacijama, kapsula je tvrda želatinska kapsula.
[0059] U nekim realizacijama, obezbeđena je kapsula pogodna za oralnu primenu koja sadrži mešavinu (i) jedinjenja koje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-) pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, (ii) ekscipijens (npr. mikrokristalna celuloza kao što je silicifikovana mikrokristalna celuloza), i ) lubrikant (npr., natrijum stearil fumarat), pri čemu se smeša nalazi u kapsuli. Metode poznate u tehnici i ovde opisane mogu se koristiti za pravljenje kapsula. Videti, na primer, Primer 3. Mikrokristalna celuloza se može koristiti kao punilo i/ili razblaživač u ovde datim kapsulama. Natrijum stearil fumarat se može koristiti kao lubrikant u ovde datim kapsulama. U nekim realizacijama, mikrokristalna celuloza je silicifikovana mikrokristalna celuloza. Na primer, silicifikovana mikrokristalna celuloza može biti sastavljena od mikrokristalne celuloze i koloidnih čestica silicijum dioksida. U nekim realizacijama, silicifikovana mikrokristalna celuloza je kombinacija 98% mikrokristalne celuloze i 2% koloidnog silicijum dioksida.
[0060] U nekim realizacijama, kapsula sadrži oko 10 mg do oko 680 mg jedinjenja, pri čemu je specificirana masa masa slobodne baze jedinjenja. U nekim realizacijama, kapsula sadrži oko 10 mg do oko 650 mg (ili oko 10 mg do oko 550 mg ili oko 10 mg do oko 500 mg), pri čemu je navedena masa masa slobodne baze jedinjenja. U nekim realizacijama, kapsula sadrži oko 100 mg do oko 600 mg (ili oko 200 mg do oko 550 mg ili oko 300 mg do oko 500 mg), pri čemu je navedena masa masa slobodne baze jedinjenja. U nekim realizacijama, kapsula sadrži oko 10 mg, oko 20 mg, oko 40 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 200 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 350 mg, oko 400 mg, oko 450 mg oko 500 mg, oko 550 mg, oko 600 mg, ili oko 650 mg jedinjenja, pri čemu je specificirana masa masa slobodne baze jedinjenja. U nekim realizacijama, kapsula je tvrda želatinska kapsula. U nekim realizacijama, jedinjenje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid dihidrohlorid monohidrat.
[0061] U nekim realizacijama, maseni odnos jedinjenja prema ekscipijentu (npr., mikrokristalna celuloza kao što je silicifikovana mikrokristalna celuloza) u kapsuli je između oko 1:1,5 do oko 1:15 (npr. između oko 1:5 do oko 1:10, između oko 1:5 do oko 1:12, ili između oko 1:10 do oko 1:15), pri čemu je masa jedinjenja masa slobodne baze jedinjenja. U nekim realizacijama, maseni odnos jedinjenja prema lubrikantu (npr. natrijum stearil fumarat) u kapsuli je između oko 5:1 do oko 50:1 (npr., između oko 5:1 do oko 10:1, između oko 5 :1 do oko 25:1, između oko 5:1 do oko 40:1, između oko 7:1 do oko 34:1, ili između oko 8:1 do oko 34:1), pri čemu je masa jedinjenja masa slobodne baze jedinjenja.
[0062] U nekim realizacijama, kapsula sadrži oko 5% do oko 50% (npr., oko 5% do oko 10% ili oko 5% do oko 35%) jedinjenja ukupne mase punjenja kapsule, pri čemu je masa jedinjenje je masa slobodne baze jedinjenja. U nekim realizacijama, kapsula sadrži oko 40% do oko 95% (npr., oko 50% do oko 90% ili oko 60% do oko 90%) ekscipijensa (npr. mikrokristalna celuloza kao što je silicifikovana mikrokristalna celuloza) od ukupne mase punjenja kapsule. U nekim realizacijama, kapsula sadrži oko 0,2% do oko 5% (npr., oko 0,2% do oko 2% ili oko 0,5% do oko 1,5%, ili oko 0,5%, oko 1% ili oko 1,5%) lubrikanta (npr. natrijum stearil fumarat) od ukupne mase punjenja kapsule.
[0063] Ovde su takođe obezbeđeni jedinični dozni oblici koji sadrže mešavinu (i) jedinjenja koje je N-terc-butil3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil] amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, (ii) ekscipijent (kao što je mikrokristalna celuloza) i (iii) lubrikant (kao što je natrijum stearil fumarat). Bilo koja od ovde opisanih kapsula može se koristiti u obliku jedinične doze. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik je za lečenje mijelofibroze. U nekim realizacijama, tretman je u skladu sa metodom opisanom ovde.
[0064] U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži mešavinu (i) oko 10 mg do oko 680 mg (ili oko 10 mg do oko 500 mg) jedinjenja koje je N-terc-butil-3-[( 5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, pri čemu je navedena masa, masa slobodne baze jedinjenja, (ii) mikrokristalnu celulozu i (iii) natrijum stearil fumarat. U nekim realizacijama, jedinjenje u smeši je oko 10 mg do oko 500 mg, pri čemu je specificirana masa, masa slobodne baze jedinjenja.
[0065] U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik je u obliku kapsule, a kapsula sadrži smešu. U nekim realizacijama, jedinični dozni oblik sadrži oko 10 mg, oko 20 mg, oko 40 mg, oko 100 mg, oko 150 mg, oko 200 mg, oko 250 mg, oko 300 mg, oko 350 mg, oko 400 mg, oko 450 mg, oko 500 mg, oko 550 mg, oko 600 mg ili oko 650 mg jedinjenja, pri čemu je navedena masa, masa slobodne baze jedinjenja. U nekim realizacijama, jedinjenje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid dihidrohlorid monohidrat. U nekim realizacijama, smeša sadrži (i) oko 10 mg (ili oko 40 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg ili 500 mg) jedinjenja, (ii) mikrokristalnu celulozu i ( iii) natrijum stearil fumarat, pri čemu je specificirana masa, masa slobodne baze jedinjenja. U nekim realizacijama, jedinjenje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid dihidrohlorid monohidrat.
[0066] U nekim realizacijama, maseni odnos jedinjenja prema ekscipijentu (npr., mikrokristalna celuloza kao što je silicifikovana mikrokristalna celuloza) u jediničnom doznom obliku je između oko 1:1,5 do oko 1:15 (npr., između oko 1:5 do oko 1:10, između oko 1:5 do oko 1:12, ili između oko 1:10 do oko 1:15), pri čemu je masa jedinjenja masa slobodne baze jedinjenja. U nekim realizacijama, težinski odnos jedinjenja prema lubrikantu (npr., natrijum stearil fumarat) u jediničnom doznom obliku je između oko 5:1 do oko 50:1 (npr. između oko 5:1 do oko 10:1, između oko 5:1 do oko 25:1, između oko 5:1 do oko 40:1, između oko 7:1 do oko 34:1, ili između oko 8:1 do oko 34:1), pri čemu je masa jedinjenje masa slobodne baze jedinjenja. U nekim realizacijama, mikrokristalna celuloza je silicifikovana mikrokristalna celuloza. U nekim realizacijama, silicifikovana mikrokristalna celuloza je kombinacija 98% mikrokristalne celuloze i 2% koloidnog silicijum dioksida.
[0067] U nekim realizacijama, lubrikant (npr., natrijum stearil fumarat) je oko 0,1% do oko 10%, oko 0,5% do oko 5%, oko 0,5% do oko 3%, oko 0,5% do oko 2%, oko 0,75% do oko 1,5% mase punjenja kapsule. U nekim realizacijama, lubrikant (npr., natrijum stearil fumarat) je najmanje bilo koji procenat mase od 0,1%, 0,25%, 0,5%, 0,75%, 1%, 1,25%, 1,5%, 1,75%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5% ili 5% punjenja kapsule. U nekim realizacijama, lubrikant (npr., natrijum stearil fumarat) je otprilike bilo koji procenat mase od 0,1%, 0,25%, 0,5%, 0,75%, 1%, 1,25%, 1,5%, 1,75%, 2%, 2,5%, 3% , 3,5%, 4%, 4,5% ili 5% punjenja kapsule.
[0068] U nekim realizacijama, maseni odnos jedinjenja koje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat sa ekscipijensom (npr. mikrokristalna celuloza kao š to je silicifikovana mikrokristalna celuloza) u kapsuli ili jediničnom doznom obliku je oko 40:60 do oko 10:90. U nekim realizacijama, maseni odnos jedinjenja prema ekscipijentu (npr., mikrokristalna celuloza kao što je silicifikovana mikrokristalna celuloza) u kapsuli ili jediničnom doznom obliku je otprilike bilo koji odnos od 95:5, 90:10, 85:15, 80: 20, 75:25, 70:30, 65:35, 60:40, 55:45, 50:50, 45:55, 40:60, 35:65, 30:70, 25:75, 20:80, 15:85, 10:90 ili 5:95. U nekim realizacijama, maseni odnos jedinjenja prema ekscipijentu (npr. mikrokristalna kao što je silicifikovana mikrokristalna celuloza) je oko 1:1,5 do oko 1:9,5, kao što je bilo koji odnos od 1:1,5, 1:2, 1:2,5 , 1:3, 1:3,5, 1:4, 1:4,5, 1:5, 1:5,5, 1:6, 1:6,5, 1:7, 1:7,5, 1:8, 1:8,5, 1 :9 ili 1:9,5. U nekim realizacijama, jedinjenje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid dihidrohlorid monohidrat.
[0069] U nekim realizacijama, kapsula sadrži oko 5% do oko 50% (npr., oko 5% do oko 10% ili oko 5% do oko 35%) jedinjenja od ukupne mase smeše, pri čemu je masa smeše jedinjenje masa slobodne baze jedinjenja. U nekim realizacijama, kapsula sadrži oko 40% do oko 95% (npr., oko 50% do oko 90% ili oko 60% do oko 90%) mikrokristalne celuloze (kao što je silicifikovana mikrokristalna celuloza) od ukupne mase smeše. U nekim realizacijama, kapsula sadrži oko 0,2% do oko 5% (npr., oko 0,2% do oko 2% ili oko 0,5% do oko 1,5%, ili oko 0,5%, oko 1% ili oko 1,5%) natrijum stearil fumarata od ukupne mase primesa.
[0070] U nekim realizacijama, kapsula ili jedinični dozni oblik sadrži mešavinu od oko 12 mg N-terc-butil3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil] amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid dihidrohlorid monohidrata, oko 122 mg silicifikovane mikrokristalne celuloze i oko 1 mg natrijum stearil fumarata. U nekim realizacijama, kapsula ili jedinični dozni oblik sadrži mešavinu od oko 47 mg N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino }pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid dihidrohlorid monohidrata, oko 448 mg silicifikovane mikrokristalne celuloze i oko 5 mg natrijum stearil fumarata. U nekim realizacijama, kapsula ili jedinični dozni oblik sadrži mešavinu od oko 117 mg N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid dihidrohlorid monohidrata. U nekim realizacijama, kapsula ili jedinični dozni oblik sadrži mešavinu od oko 235 mg N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino }pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid dihidrohlorid monohidrata, oko 357 mg silicifikovane mikrokristalne celuloze i oko 6,00 mg natrijum stearil fumarata.
[0071] Ovde su takođe obezbeđene formulacije oralnih rastvora koje sadrže jedinjenje koje je N-terc-butil-3-[(5-metil2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4- il)amino] benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat. U nekim realizacijama, formulacija oralnog rastvora dalje sadrži metilcelulozu. U nekim realizacijama, formulacija oralnog rastvora dalje sadrži metilcelulozu i Tween 80. U nekim realizacijama, formulacija oralnog rastvora sadrži jedinjenje od oko 1 mg/ml do oko 25 mg/ml, oko 2 mg/ml do oko 20 mg/ml oko 3 mg/ml do oko 15 mg/ml, oko 5 mg/ml do oko 10 mg/ml. U nekim realizacijama, formulacija oralnog rastvora sadrži jedinjenje od 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 6,25 mg/ml, 6,5 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, ili 12,5 mg/ml, ili 15 mg/ml. U nekim realizacijama, formulacija oralnog rastvora sadrži oko 0,1% do oko 5%, 0,2% do oko 3%, oko 0,25% do oko 2%, oko 0,25% do oko 1%, ili oko 0,5% po masi metilceluloze. U nekim realizacijama, formulacija oralnog rastvora sadrži oko 0,01% do oko 0,5%, 0,02% do oko 0,3%, oko 0,025% do oko 0,2%, oko 0,025% do oko 0,1%, ili oko 0,05% po masi Tween 80.
1
[0072] U nekim realizacijama, kapsula ne sadrži pojačivač apsorpcije. U nekim realizacijama, kapsula sadrži pojačivač apsorpcije (npr. Vitamin E TPGS, Gelucire 44/14, Pluronic F127 ili gliceril monostearat).
[0073] Obezbeđena kapsula ili jedinični dozni oblik može da sadrži jedno ili više od sledećih svojstava: (1) nakon davanja subjektu kao što je čovek, Cmax jedinjenja se postiže u roku od oko 2 do oko 4 sata nakon doze ; (2) nakon davanja ljudskom subjektu, poluvreme eliminacije jedinjenja je oko 16 do oko 34 sata; (3) srednja vrednost AUC jedinjenja raste više nego proporcionalno sa povećanjem doze u rasponu od oko 30 mg do oko 800 mg dnevno; (4) akumulacija jedinjenja je oko 1,25 do oko 4,0 puta u stabilnom stanju kada se jedinjenje dozira jednom dnevno.
[0074] Takođe su date metode za pripremu leka u kapsulama koje obuhvataju a) mešanje lubrikanta sa jedinjenjem koje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1) -iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat za dobijanje granula i b) mešanje granula iz koraka a) sa ekscipijensom. U nekim realizacijama, lubrikant je natrijum stearil fumarat. U nekim realizacijama, ekscipijent je mikrokristalna celuloza kao što je silicifikovana mikrokristalna celuloza. Takav postupak se može koristiti za pripremu kapsule ili oblika jedinične doze opisane ovde. Masa (kao što je maseni odnos ili maseni procenat) i komponente u vezi sa jedinjenjem, ekscipijentom i/ili lubrikantm mogu biti u skladu sa bilo kojim ovde opisanim.
III. Lečenje i prevencija mijelofibroze
[0075] Ovde je obezbeđeno lečenje, odlaganje razvoja i/ili prevencija mijelofibroze kod subjekta, lečenje se sastoji od davanja subjektu efektivne količine jedinjenja koje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat (npr. N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid dihidrohlorid monohidrat). U nekim realizacijama, subjekt ima mijelofibrozu. U nekim realizacijama, subjekt je izložen riziku od razvoja mijelofibroze. U nekim realizacijama, subjekt je ljudski subjekt. Bilo koja od ovde opisanih formulacija, kao što su kapsule ili jedinični dozni oblici opisani ovde, može se koristiti za lečenje subjekta sa mijelofibrozom. U nekim realizacijama, jedinjenje je u mešavini (i) jedinjenja koje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, (ii) ekscipijens (kao što je mikrokristalna celuloza) i (iii) lubrikant (kao što je natrijum stearil fumarat).
[0076] Mijelofibroza koja se može lečiti ovde opisanim jedinjenjima uključuje primarnu mijelofibrozu (MF) i sekundarnu mijelofibrozu (npr., mijelofibrozu koja proizlazi iz prethodne policitemije vere (post-PV MF) ili esencijalne trombocitemije (post-ET MF)). Mijelofibroza koja se može lečiti ovde opisanim jedinjenjima takođe uključuje mijelofibrozu visokog rizika, srednjeg rizika kao što je srednji nivo rizika 2. Metode za dijagnostikovanje različitih tipova mijelofibroze su poznate u tehnici. Videti, npr., Cervantes et al., Blood 2009. U nekim realizacijama, subjekt sa mijelofibrozom ima slezinu najmanje 5 cm ispod ruba rebra, mereno palpacijom.
[0077] U nekim realizacijama, subjekt ima tačkastu mutaciju od mutacije valina u fenilalanin na položaju 617 u Janus kinazi 2 (JAK2 kinaze) (JAK2V617F) ako je subjekt č ovek, ili tačkastu mutaciju koja odgovara mutaciji valina u fenilalanina na položaju 617 u Janus kinazi 2 (JAK2 kinaza) ako subjekt nije č ovek. U nekim realizacijama, subjekt je negativan na mutaciju valina u fenilalanin na položaju 617 JAK2 ako je subjekt čovek, ili negativan na mutaciju koja odgovara mutaciji valina u fenilalanin na položaju 617 u Janus kinazi 2 (JAK2 kinazi) ako subjekt nije čovek. Da li je subjekt pozitivan ili negativan na JAK2V617F može se utvrditi analizom lančane reakcije polimeraze („PCR“) korišćenjem genomske DNK iz ćelija koštane srži ili krvnih ćelija (npr., leukocita cele krvi). PCR analiza može biti alel-specifičan PCR (npr. alel-specifičan kvantitativni PCR) ili PCR sekvenciranje. Videti Kittur J et al., Cancer 2007, 109(11):2279-84 and McLornan D et al., Ulster Med J. 2006, 75(2):112-9, od kojih je svaki izričito inkorporiran ovde kao referenca.
[0078] U nekim realizacijama, subjekt lečen ovde opisanim metodama je prethodno primio drugu terapiju ili tretman mijelofibroze. U nekim realizacijama, subjekt ne reaguje na drugu terapiju mijelofibroze ili ima recidiv nakon što je primio drugu terapiju mijelofibroze. Prethodna terapija može biti JAK2 inhibitor (npr. INCB018424 (takođe poznat kao ruxolitinib, dostupan od Incyte), CEP-701 (lestaurtinib, dostupan od Cephalon) ili XL019 (dostupan od Exelixis)) (vidi Verstovsek S., Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009:636-42) ili ne-JAK2 inhibitor (kao što je hidroksiurea). U nekim realizacijama, subjekt je primao tretman ruxolitiniba za primarnu mijelofibrozu, postpolicitemiju vera mijelofibrozu (Post-PV MF), post-esencijalnu trombocitemijnu mijelofibrozu (Post-ET MF), policitemiju vera, ili esencijalnu trombocitemiju najmanje 14 dana i prekinuo je lečenje najmanje 30 dana. U nekim realizacijama, prethodna terapija je tretman sa jedinjenjem opisanim ovde i prethodna terapija je prekinuta nakon indikacije jednog ili više povišenih nivoa amilaze, lipaze, aspartat aminotransferaze (AST), alanin aminotransferaze (ALT) i/ili kreatinina u serumu subjekta, i/ili po indikaciji hematološkog stanja izabranog iz grupe koju čine anemija, trombocitopenija i neutropenija. U nekim realizacijama, doza jedinjenja u drugom tretmanu je ista ili niža od doze u prethodnoj terapiji.
[0079] Subjekt se može lečiti oralno i/ili svakodnevno. Subjekat (kao što je čovek) se može lečiti primenom doze od oko 240 mg dnevno do oko 680 mg dnevno (ili oko 300 mg dnevno do oko 500 mg dnevno), pri čemu je specificirana težina masa slobodne baze jedinjenja. U nekom aspektu, jedinjenje se primenjuje u dozi od oko 240 mg/dan, 250 mg/dan, 300 mg/dan, 350 mg/dan, 400 mg/dan, 450 mg/dan, 500 mg/dan, 550 mg / dan, 600 mg / dan, 650 mg / dan ili 680 mg / dan. Jedinjenje može biti u kapsuli i/ili jediničnom doznom obliku koji je ovde opisan. U nekim realizacijama, jedinjenje koje se primenjuje je u smeši sa mikrokristalnom celulozom i natrijum stearil fumaratom, a smeša je u kapsuli. U nekim realizacijama, jedinjenje se primenjuje oralno.
[0080] Ovde su takođe obezbeđene metode za ublažavanje jednog ili više simptoma povezanih sa mijelofibrozom. Na primer, tretman korišćenjem ovde opisanog jedinjenja je efikasan u smanjenju veličine slezine, ublažavanju konstitucijskih simptoma (kao što su rana sitost, umor, noćno znojenje, kašalj i svrab), smanjenju leukocitoze, smanjenju trombocitoze, smanjenju opterećenja alela JAK2V617F, smanjenju fibroze koštane srži, poboljšanju pruritusa, poboljšanju kaheksije i/ili smanjenju celularnosti koštane srži. Smanjenje, smanjenje, poboljšanje ili poboljšanje može biti najmanje za 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 ili 90 % u poređenju sa nivoom pre početka tretmana sa jedinjenjem koje je ovde dato. U nekom izvođenju, slezina postaje nepalpabilna kod subjekta nakon tretmana. U nekim realizacijama, subjekt ima potpuno povlačenje leukocitoze i/ili trombocitoze nakon tretmana. U nekim realizacijama, subjekt ima potpuno povlačenje svraba nakon tretmana.
[0081] U nekim realizacijama, jedinjenje se daje subjektu dnevno tokom najmanje 1 ciklusa, najmanje 2 ciklusa, najmanje 3 ciklusa, najmanje 4 ciklusa, najmanje 5 ciklusa, ili najmanje 6 ciklusa od 28 dana. U nekim realizacijama, jedinjenje se daje subjektu dnevno tokom najmanje 6 ciklusa od 28 dana, najmanje 8 ciklusa od 28 dana, najmanje 10 ciklusa od 28 dana, najmanje 12 ciklusa od 28 dana, najmanje 15 ciklusa od 28 dana, najmanje 18 ciklusa od 28 dana, ili najmanje 24 ciklusa od 28 dana. U nekim realizacijama, jedinjenje se daje subjektu dnevno najmanje mesec dana, najmanje dva meseca, najmanje tri meseca, najmanje četiri meseca, najmanje pet meseci, najmanje šest meseci, najmanje osam meseci, ili najmanje godinu dana. U nekim realizacijama, jedinjenje se primenjuje jednom dnevno.
[0082] U nekim realizacijama, nakon primene jedinjenja koje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat za subjekt kao što je čovek, Cmax jedinjenja se postiže u roku od oko 1 do oko 5 sati, oko 1,5 do oko 4,5 sati, oko 2 do oko 4 sata ili oko 2,5 do oko 3,5 sata nakon doze. U nekim realizacijama, nakon davanja jedinjenja ljudskom subjektu, poluvreme eliminacije jedinjenja je oko 12 do oko 40 sati, oko 16 do oko 34 sata, ili oko 20 do oko 30 sati. U nekim realizacijama, srednja AUC jedinjenja se povećava više nego proporcionalno sa povećanjem doza u rasponu od oko 30 mg do oko 800 mg dnevno. U nekim realizacijama, akumulacija jedinjenja je oko 1,1 do oko 5 puta, oko 1,25 do oko 4,0 puta, oko 1,5 do oko 3,5 puta, oko 2 do oko 3 puta u stabilnom stanju kada se jedinjenje dozira jednom dnevno.
[0083] U nekim realizacijama, postupak obuhvata davanje instrukcija subjektu da unese efektivnu količinu jedinjenja na prazan stomak. U nekim realizacijama, metode dalje obuhvataju instrukcije subjektu da izbegava gutanje agenasa koji su najmanje umereni induktori ili inhibitori CIP3A4. U nekim realizacijama, subjekt ne prima istovremeni tretman sa ili ne koristi lekove za biljne agense za koje je poznato da su najmanje umereni inhibitori ili induktori CIP3A4. Na osnovu in vitro procene, N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino} pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid se metaboliše pomoću humanog CIP3A4. Sredstva koja mogu povećati koncentraciju N-terc-butil3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamida u plazmi (tj. CIP3A4 inhibitori) ili sniziti koncentraciju N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamida u plazmi (tj. induktori CIP3A4), uključujući biljne agense i hranu (npr. grejpfrut/sok od grejpfruta), treba izbegavati kod subjekata koji se leče kako je ovde opisano. Pored toga, in vitro podaci su pokazali da N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid inhibira CIP3A4 na način koji zavisi od vremena. Sredstva koja su osetljivi supstrati za metabolizam CIP3A4 treba da se koriste sa oprezom jer istovremena primena sa N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino} pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamida može dovesti do viših koncentracija primenjenog sredstva u plazmi. Lista klinički relevantnih supstrata za CYP3A4 uključuje alfentanil, ciklosporin, diergotamin, etinil estradiol, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus, takrolimus, klaritromicin eritromicin, telitromicin, alprazolam, sakviramazolam, diazepavir, diazepavir , cisaprid, astemizol, hlorfeniramin, amlodipin, diltiazem, felodipin, nifedipin, verapamil, atorvastatin, cerivastatin, lovastatin, simvastatin, aripiprazol, gleevec, haloperikol, sildenafil, tamoksifen, taksane,
1
trazodon i vinkristin. Lista klinički relevantnih induktora CIP3A4 uključuje karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, pioglitazon, rifabutin, rifampin, kantarion i troglitazon. Lista klinički relevantnih inhibitora CIP3A4 uključuje indinavir, nelfinavir, ritonavir, klaritromicin, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, eritromicin, sok od grejpfruta, verapamil, diltiazem, cimetidin, amiodadilamine, mibevoksacin, flubevox. Videti referencu Flockhart et al., http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/clinicaltable.aspx., 2009.
[0084] Ovde je takođe obezbeđeno praćenje lečenja mijelofibroze kod subjekta, koje obuhvata (a) davanje subjektu efektivne količine jedinjenja koje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{ [4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat; (b) praćenje hematološkog parametra i/ili nehematološkog parametra kod subjekta; i (c) određivanje da li subjekt treba da nastavi ili prekine lečenje. U nekim realizacijama, hematološki parametar je izabran iz grupe koju č ine anemija, trombocitopenija i neutropenija. U nekim realizacijama, nehematološki parametar je enzim ili molekul u krvi ili serumu pri čemu povišen nivo enzima ili molekula ukazuje na oštećenje tkiva ili organa. U nekim realizacijama, serumski enzim ili molekul mogu biti, na primer, amilaza, lipaza, aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT), kreatinin, alkalna fosfataza i kalcijum. Metode praćenja ovih parametara su poznate u tehnici i ovde su opisane. Videti primere 1-3. U nekim realizacijama, postupak dalje obuhvata davanje subjektu efikasne količine jedinjenja opisanog ovde nakon što je subjekt prekinuo sa lečenjem tokom najmanje 2 nedelje, najmanje 3 nedelje ili najmanje 4 nedelje. U nekim realizacijama, prethodni tretman je prekinut bez prethodnog smanjenja doze.
[0085] Ovde je takođe obezbeđeno praćenje lečenja mijelofibroze kod subjekta, koje obuhvata davanje subjektu efektivne količine jedinjenja N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4- (2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamida ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegovog hidrata, i prekid tretmana nakon indikacije povišenih nivoa jednog ili više odabranih enzima ili molekula iz grupe koju čine amilaza, lipaza, aspartat aminotransferaza (AST), alanin aminotransferaza (ALT) i kreatinin i/ili smanjen nivo kalcijuma u krvi ili serumu subjekta bez prethodnog smanjenja doze. Ovde je takođe obezbeđeno praćenje lečenja mijelofibroze kod subjekta, koje obuhvata davanje subjektu efektivne količine jedinjenja N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-) pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamida ili njegove farmaceutski prihvatljiva soli ili njegovog hidrata, i prekid tretmana nakon indikacije jednog ili više hematoloških stanja izabranih iz grupe koju čine anemija, trombocitopenija i neutropenija bez prethodnog smanjenja doze. U nekim realizacijama, tretman se prekida kada jedan ili više parametara (uključujući hematološke i nehematološke parametre) budu događaji stepena 3. ili 4.
[0086] Neželjeni događaji stepena 3 ili 4 za hematološke i nehematološke parametre su poznati u struci i prikazani u tabeli ispod. Vidi, npr. C Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.0, Published: May 28, 2009 (v4.03: June 14, 2010).
1
V. Proizvodi i kompleti
[0087] Ovde su takođe obezbeđeni proizvodi ili kompleti koji sadrže jedinjenje koje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino} pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat. U nekim realizacijama, proizvod ili komplet dalje uključuje uputstva za korišćenje ovde opisanih jedinjenja u ovde datim metodama. U nekim realizacijama, proizvod ili komplet dalje sadrži etiketu ili dodatak pakovanju koji daje uputstva. U nekim realizacijama, jedinjenje je u kapsuli i/ili jediničnom doznom obliku koji je ovde opisan.
[0088] U nekim realizacijama, proizvod ili komplet može dalje da sadrži posudu. Odgovarajuće posude uključuju, na primer, boce, bočice (npr. bočice sa dve komore), špriceve (kao što su špricevi sa jednom ili dve komore) i epruvete. Posuda može biti formirana od različitih materijala kao što su staklo ili plastika, a posuda
1
može da sadrži jedinjenje, na primer u formulaciji koja se primenjuje. Proizvodni artikal ili komplet mogu dalje da sadrže etiketu ili dodatak pakovanju, koji se nalazi na ili je povezan sa posudom, može da ukazuje na uputstva za rekonstituciju i/ili upotrebu jedinjenja. U nekim realizacijama, dodatak pakovanju ili etiketa je na poziciji koja je vidljiva potencijalnim kupcima.
[0089] Etiketa ili dodatak pakovanju mogu dalje da ukažu da je jedinjenje korisno ili da je namenjeno za lečenje ili prevenciju mijelofibroze kod subjekta. U nekim realizacijama, dodatak pakovanju ili etiketa ukazuje da se jedinjenje može koristiti za poboljšanje celularnosti koštane srži i/ili fibroze koštane srži. U nekim realizacijama, dodatak pakovanju ili etiketa ukazuje na to da se jedinjenje može koristiti za lečenje mijelofibroze kod subjekta, pri čemu je subjekt negativan na mutaciju valina u fenilalanin na položaju 617 humane JAK2 (JAK2V617F) ili negativan na mutaciju koja odgovara mutaciji valina u fenilalanin na položaju 617 humane JAK2. U nekim realizacijama, dodatak pakovanju ili etiketa ukazuje na to da se jedinjenje može koristiti za lečenje mijelofibroze kod subjekta, i da taj subjekt treba da prekine lečenje nakon indikacije povišenih nivoa jednog ili više amilaze, lipaze, aspartat aminotransferaze (AST) , alanin aminotransferaze (ALT), kreatinina, i/ili alkalna fosfataze i/ili smanjen nivo kalcijuma u serumu subjekta, i/ili po indikaciji jedne ili više od anemije, trombocitopenije i/ili neutropenije. U nekim realizacijama, dodatak pakovanju ili etiketa dalje ukazuje da se jedinjenje može prekinuti bez prethodnog smanjenja doze.
[0090] U nekim realizacijama, obezbeđen je komplet ili proizvod koji sadrži (a) mešavinu (i) jedinjenja koje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-] (2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, (ii) ekscipijens (npr. mikrokristalna celuloza kao što je silicifikovana mikrokristalna celuloza), i (iii) lubrikant (npr., natrijum stearil fumarat) i (b) dodatak pakovanju ili etiketu koja ukazuje da je smeša korisna za lečenje mijelofibroze kod subjekta. U nekim realizacijama, obezbeđen je komplet ili proizvod koji sadrži (a) jedinjenje koje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin1-iletoksi)fenil] amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutska so ili njegov hidrat, i (b) dodatak pakovanju ili etiketu koja ukazuje da se jedinjenje može koristiti za lečenje mijelofibroze kod subjekta, pri čemu je subjekt prethodno primio još jednu terapiju mijelofibroze sa JAK2 inhibitorom koji nije N-terc-butil3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat.
[0091] U nekim realizacijama, dodatak pakovanja ili etiketa ukazuje na to da se, nakon davanja jedinjenja ljudskom subjektu, Cmax jedinjenja postiže u roku od oko 1 do oko 5 sati, oko 1,5 do oko 4,5 sata, oko 2 sata do oko 4 sata, ili oko 2,5 do oko 3,5 sata nakon doze. U nekim realizacijama, dodatak pakovanja ili etiketa ukazuje na to da, nakon davanja jedinjenja ljudskom subjektu, poluvreme eliminacije jedinjenja iznosi oko 12 do oko 40 sati, oko 16 do oko 34 sata, ili oko 20 do oko 30 sati. U nekim realizacijama, srednja AUC jedinjenja se povećava više nego proporcionalno sa povećanjem doza u rasponu od oko 30 mg do oko 800 mg dnevno. U nekim realizacijama, akumulacija jedinjenja je oko 1,1 do oko 5 puta, oko 1,25 do oko 4,0 puta, oko 1,5 do oko 3,5 puta, oko 2 do oko 3 puta u stabilnom stanju kada se jedinjenje dozira jednom dnevno.
[0092] U nekim realizacijama, dodatak pakovanja ili etiketa upućuje subjekta da proguta efektivnu količinu jedinjenja na prazan stomak. U nekim realizacijama, dodatak pakovanja ili etiketa upućuje subjekta da izbegava gutanje agenasa koji su bar umereni induktori ili inhibitori CYP3A4. U nekim realizacijama, induktor ili inhibitor CYP3A4 je bilo koji od induktora ili inhibitora CYP3A4 koji su ovde opisani.
[0093] Takođe su obezbeđene upotrebe jedinjenja u proizvodnji leka za lečenje mijelofibroze kod subjekta, pri čemu je jedinjenje N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-) pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat. U nekim realizacijama, upotreba je u skladu sa metodom opisanom ovde. U nekim realizacijama, jedinjenje je u mešavini (i) jedinjenja, (ii) ekscipijensa (npr. mikrokristalna celuloza kao što je silicifikovana mikrokristalna celuloza) i (iii) lubrikanta (npr., natrijum stearil fumarat). U nekim realizacijama, jedinjenje se primenjuje oralno. U nekim realizacijama, upotreba je u skladu sa metodom opisanom ovde. U nekim realizacijama, obezbeđena je upotreba jedinjenja u proizvodnji leka za lečenje mijelofibroze kod subjekta, pri čemu je jedinjenje N- terc- butil-3-[( 5-metil2-{[4-( 2-pirolidin)-1-iletoksi) fenil] amino} pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, pri čemu je subjekt negativan na mutaciju valina u fenilalanin na položaju 617 humane Janus kinaze 2 (JAK2) ili negativan za mutaciju koja odgovara mutaciji valina u fenilalanin na položaju 617 humane JAK2. U nekim realizacijama, obezbeđena je upotreba jedinjenja u proizvodnji leka za lečenje mijelofibroze kod subjekta, pri č emu je jedinjenje N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2) -pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, pri čemu je subjekt prethodno primio drugu terapiju mijelofibroze. U nekim realizacijama, prethodna terapija obuhvata JAK2 inhibitor koji nije N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat.
1
[0094] Takođe je obezbeđeno jedinjenje za lečenje mijelofibroze kod subjekta, gde je jedinjenje N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat. U nekim realizacijama, tretman je u skladu sa metodom opisanom ovde. U nekim realizacijama, jedinjenje je u mešavini (i) jedinjenja, (ii) ekscipijensa (npr. mikrokristalna celuloza kao što je silicifikovana mikrokristalna celuloza) i (iii) lubrikanta (npr., natrijum stearil fumarat). U nekim realizacijama, jedinjenje se primenjuje oralno. U nekim realizacijama, tretman je u skladu sa metodom opisanom ovde. U nekim realizacijama, obezbeđeno je jedinjenje za lečenje mijelofibroze kod subjekta, gde je jedinjenje N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil ]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, pri čemu je subjekt negativan na mutaciju valina u fenilalanin na položaju 617 humane Janus kinaze 2 (JAK2) ili negativan na mutaciju koja odgovara mutaciji valina u fenilalanin na položaju 617 humane JAK2. U nekim realizacijama, obezbeđeno je jedinjenje za lečenje mijelofibroze kod subjekta, gde je jedinjenje N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat, pri čemu je subjekt prethodno primio drugu terapiju mijelofibroze. U nekim realizacijama, prethodna terapija obuhvata JAK2 inhibitor koji nije N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov hidrat.
[0095] Slede primeri metoda i kompozicija datih ovde. Podrazumeva se da se mogu praktikovati razne druge realizacije, s obzirom na opšti opis dat gore.
PRIMERI
Primer 1. Procena TG101348 kod mijelofibroze
[0096] Kako se ovde koristi, "TG101348" se odnosi na N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid dihidrohlorid monohidrat. Subjekti u ovoj studiji su primenjivani u obliku kapsule TG101348 kao što je opisano u Primeru 5. TG101348 je procenjen u studiji Faze I za lečenje mijelofibroze. Ova studija je bila u toku u vreme prikupljanja podataka.
[0097] Pozadina: TG101348 je moćan, oralno biodostupan, JAK2-selektivni inhibitor malih molekula, koji je procenjen u studiji faze I za lečenje mijelofibroze. Toksičnost koja ograničava dozu bila je asimptomatska amilasemija 3. ili 4. stepena ili lipasemija 3. ili 4. stepena koja je bila reverzibilna, a maksimalna tolerisana doza („MTD“) bila je 680 mg. Najčešća nehematološka toksičnost su bila blaga mučnina, povraćanje i/ili dijareja koji su se lako kontrolisali ili spontano povlačili. Neutropenija 3/4 stepena i trombocitopenija su primećene kod 14% i 25% pacijenata, redom. TG101348 je imao aktivnost u smanjenju veličine slezine, broja leukocita i opterećenja alela JAK2V617F ("VF"). Ovaj primer opisuje rezultate sa fokusom na podatke iz kohorte za potvrdu doze koja je započela lečenje dozom od 680 mg/dan.
[0098] Rezultati: Lečeno je 59 pacijenata (medijana starosti = 66 godina; opseg 43-86) - 28 u fazi povećanja doze, i 31 u fazi potvrđivanja doze. Ukupno, 44 pacijenta je imalo PMF, 12 nakon PV MF i 3 nakon ET MF; 86% je bilo VF-pozitivno. Srednja veličina palpabilne slezine bila je 18 cm, a 22 pacijenta su imala transfuziju crvenih krvnih zrnaca („eritrocita“) pri upisu u studiju. Nakon srednjeg praćenja od 12 nedelja (opseg <1-76), 18 (31%) pacijenata je prekinulo lečenje zbog toksičnosti (n=7; trombocitopenija=3, neutropenija=1), komorbiditeta (n=5), povlačenja saglasnosti (n=4), ili neusaglašenosti/nedostatak odgovora (po 1). Preostali 41 pacijent je bio na sledećim nivoima doze kada su prikupljeni podaci u ovom primeru: 680 mg (n=14), 520-600 mg (n=16), 360-440 mg (n=10) i 240 mg (n=1). Kumulativna izloženost lekovima u vreme kada su prikupljeni podaci u ovom primeru bila je 362 pacijent-meseci; izloženost na ili iznad MTD (≥680 mg) bila je 154 pacijent-meseci. Četrdeset pacijenata (68%) je započelo terapiju sa ≥680 mg.
[0099] Toksičnost: TG101348 se dobro podnosi. Od pacijenata koji su započeli sa ≥680 mg, Gr3/4 neutropenija je primećena u 15/0%, a Gr3/4 trombocitopenija u 20/10%. Dvadeset četiri (60%) pacijenata nisu zahtevala transfuziju eritrocita na početku (srednji hemoglobin ("Hgb")=9,6g/dL; opseg 7,4-13,1); od njih, 42% i 8% pacijenata razvilo je anemiju stepena 3 ("Gr3") i stepena 4 ("Gr4"), respektivno. Većina pacijenata koji su započeli sa ≥680 mg razvili su blagu mučninu (1 Gr3), povraćanje (1 Gr3) i/ili dijareju (3 Gr3) koji su bili samoograničeni ili su se lako kontrolisali. Druge nehematološke toksičnosti uključivale su transaminitis stepena 1/2 („Gr1/2“) (38%), povišenje kreatinina u serumu Gr1/2 (38%) i asimptomatsku hiperlipemiju (33%).
[0100] Efikasnost: Trideset tri pacijenta koji su započeli sa ≥680 mg završili su najmanje 3 ciklusa lečenja; nakon 3 meseca, smanjenje palpabilne veličine slezine (osnovna srednja vrednost =18 cm; opseg 6-32) bilo je najmanje 50% kod 22 (67%) pacijenata; slezina je postala nepalpabilna kod 9 (27%) pacijenata. Svih 21 pacijenata sa leukocitozom na početku (opseg WBC 11 do 203 x 10<9>/L) koji su započeli sa ≥680 mg doživeli su značajno smanjenje broja belih krvnih zrnaca (opseg od 4 do 90); 70% je imalo normalan broj belih krvnih
1
zrnaca prilikom poslednje posete. Sve u svemu, 48 od 51 VF-pozitivnog pacijenta završilo je najmanje 1 ciklus i bilo je moguće proceniti odgovor na opterećenje alela VF; na poslednjem dostupnom praćenju, srednje smanjenje opterećenja mutantnim alelima granulocita bilo je 48%; Kod 21 (44%) pacijenata došlo je do smanjenja od ≥50%, a u grupi koja je započela terapiju sa ≥680 mg, 48% je imalo smanjenje od ≥50%. Od onih koji se mogu proceniti, postojala je klinički značajna korist ili povlačenje konstitucijskih simptoma, uključujući ranu sitost, umor, kašalj, svrab i noćno znojenje.
[0101] Zaključci: TG101348 se dobro podnosi kod pacijenata sa mijelofibrozom. Odgovori slezine i leukocita su bili česti, rano primećeni i proizveli značajnu kliničku korist za pacijente. Ovi odgovori su bili povezani sa značajnim smanjenjem opterećenja alela VF i ukazali na aktivnost TG101348 protiv malignog klona u mijelofibrozi.
Primer 2 Procena TG101348 kod mijelofibroze
[0102] Subjekti u ovoj studiji su davani u obliku kapsule TG101348. TG101348 je procenjen u studiji faze I za lečenje mijelofibroze. Ova studija je takođe opisana u Primeru 1. Ovaj primer opisuje podatke dostupne u vreme prikupljanja podataka.
[0103] Ova studija je bila otvorena, multicentrična studija i studija o eskalaciji doze sa proširenom kohortnom potvrdom doze na MTD. Primarni cilj ove studije bio je da se utvrdi bezbednost/podnošljivost, DLT, MTD i farmakokinetika TG101348 kod ispitanika sa MF. Sekundarni cilj ove studije bio je da se proceni preliminarna klinička i farmakodinamička aktivnost.
[0104] Ključni kriterijumi podobnosti za subjekte uključivali su: mijelofibrozu (PMF ili post-PV/ET MF); Visok rizik ili srednji rizik sa simptomatskom splenomegalijom/nereagovanjem na dostupnu terapiju; ECOG status<performansi ≤2; ANC ≥1 x 109>/L; Broj trombocita ≥50 x 10<9>/L; Kreatinin u serumu ≤2 mg/dL; Ukupni bilirubin ≤2 mg/dL; AST/ALT ≤3X gornja granica normale.
[0105] Dispozicija subjekta za ovu studiju je uključena u tabelu 1.
TABELA 1 Predmetna dispozicija
[0106] Demografske i osnovne karakteristike za subjekte su uključene u Tabelu 2
2
TABELA 2 Demografske i osnovne karakteristike
[0107] Ova studija je bila studija eskalacije doze sa potvrdom proširene kohorte doze na MTD. U nastavku su opisani podaci sa fokusom na kohortu za potvrdu doze koja je započela lečenje dozom od 680 mg/dan.
[0108] Smanjenje palpabilne veličine slezine po ciklusu za subjekte tretirane sa TG101348680 mg/dan (početna doza) (N = 37) je prikazano na Slici 1. Osnovna veličina slezine je bila: medijana = 18 cm; opseg = 6-32 cm.
49% ispitanika je postiglo kliničko poboljšanje na osnovu smanjenja palpabilne splenomegalije (odgovor IWG) (56% ispitanika do 12 nedelja; 100% ispitanika do 20 nedelja). Nije bilo recidiva ili progresije bolesti u vreme prikupljanja podataka.
[0109] Efekat TG101348 na leukocitozu je prikazan na Slici 2. početna vrednosp belih krvnih zrnaca bio je > 11 X 10<9>/L. 73% ispitanika je imalo normalan broj belih krvnih zrnaca tokom naknadne posete. Efekat TG101348 na trombocitozu je prikazan na slici 3 (početna vrednost trombocita > 450 X 10<9>/L). TG101348 je uspeo da smanji broj trombocita. Efekti TG101348 na konstitucijske simptome (simptomi na početku u odnosu na poslednju posetu) prikazani su na slici 4. TG101348 je uspeo da poboljša konstitucijske simptome povezane sa MF. TG101348 nije imao značajne promene na nivoima citokina (vidi sliku 5, sve prikazane vrednosti su medijane). Slika 6 pokazuje efekat TG101348 na opterećenje alela V617F kod subjekata sa početnom linijom > 20% (N=22). Slika 6 pokazuje da je TG101348 bio u stanju da smanji opterećenje alela JAK2 V617F kod 59% ispitanika sa osnovnim nivo > 20%.
[0110] Slika 7 prikazuje efekte TG101348 na celularnost koštane srži kod 76-godišnjeg muškarca sa V617F negativnim PMF. Početna doza je bila 30 mg/dan, a doza za praćenje bila je 520 mg/dan. Slika 7 pokazuje da je TG101348 bio u stanju da smanji celularnost koštane srži kod ovog subjekta sa 60% celularnosti koštane srži na početku na 5-10% celularnosti koštane srži nakon 18 ciklusa. Slika 8 prikazuje efekat TG101348 na fibrozu koštane srži kod 56-godišnjeg muškarca sa V617F negativnim PMF. Početna doza je bila 240 mg/dan, a doza za praćenje bila je 440 mg/dan. Slika 8 pokazuje da je TG101348 bio u stanju da smanji fibrozu koštane srži kod ovog subjekta sa 3+ na početku na 0 nakon 18 ciklusa.
[0111] Hematološka toksičnost stepena 3 i 4 u slučaju tretmana subjekata sa MTD (N = 40) prikazana je u Tabeli 3. Nehematološki neželjeni događaji izazvani lečenjem (prijavljeni za najmanje 5 subjekata) kod subjekata sa MTD (N = 40) prikazan je u tabeli 4.
TABELA 3 Hematološka toksičnost stepena 3 i 4 u slučaju lečenja kod subjekta sa MTD (N = 40)
TABELA 4. Tretman – Nehematološki neželjeni događaji koji se javljaju kod subjekta sa MTD (N = 40)
[0112] Nehematološki laboratorijski nalazi stepena ≥2 koji su nastali zbog lečenja kod MTD subjekata (N = 40) su prikazani u tabeli 5.
TABELA 5 Nehematološki laboratorijski nalazi stepena ≥2 koji su nastali zbog lečenja kod MTD subjekata (N =
40)
[0113] Laboratorijski nalazi su bili prolazni i reverzibilni, i nestali su spontano ili nakon prekida doze i/ili smanjenja.
[0114] Slika 9 prikazuje različita merenja kod subjekta sa JAK2V617F-pozitivnim PMF-om koji je počeo sa TG101348 680 mg/dan. TG101348 je uspeo da smanji palpabilnu veličinu slezine sa 9 cm na 0 cm i doveo je do potpunog povlačenja svraba kod ovog subjekta.
[0115] Zaključci: TG101348 se generalno dobro podnosio, sa kontrolisanim gastrointestinalnim efektima prvog stepena, posebno pri većim dozama. Podaci pokazuju da nema dugotrajne toksičnosti. Činilo se da je očekivani mijelosupresivni efekat na cilj uglavnom ograničen na eritropoezu, koja može biti oslabljena pri nižim, ali ipak efikasnim dozama. TG101348 je imao izuzetnu aktivnost u splenomegaliji povezanoj sa MF: -dve trećine su postigle ≥50% smanjenje palpabilne splenomegalije; -30% je imalo potpuni odgovor. TG101348 je imao značajnu anti-mijeloproliferacionu aktivnost sa praktično svim tretiranim subjektima koji su doživeli potpuno povlačenje leukocitoze i trombocitoze. TG101348 je imao izuzetnu aktivnost protiv konstitucijskih simptoma povezanih sa MF, svraba i kaheksije. TG101348 je izazvao značajno smanjenje opterećenja alela JAK2V617F kod značajnog dela tretiranih subjekata. TG101348 je imao minimalan efekat na nivoe proinflamatornih citokina u serumu; ovo je bilo u skladu sa odsustvom neposrednog š tetnog fenomena povratka citokina po prestanku uzimanja ispitivanog leka. Bez želje da budemo vezani bilo kakvom teorijom, činilo se da je aktivnost TG101348 direktna posledica njegove inhibitorne aktivnosti na JAK2, a ne indirektan efekat nespecifične anti-citokinske aktivnosti. Štaviše, preliminarna zapažanja su pokazala smanjenje celularnosti BM i retikulinfibroze uz produženi tretman.
Primer 3 Procena TG101348 kod mijelofibroze
[0116] Subjektima u ovoj studiji su davani u obliku kapsule TG101348
[0117] Dizajn studije: Studija je činila fazu 1, ispitivanje eskalacije doze (MF-TG101348-001). Ova studija je takođe opisana u Primerima 1 i 2. Pacijenti koji ispunjavaju uslove za ispitivanje su bili stariji od 18 godina sa primarnom mijelofibrozom visokog ili srednjeg rizika (PMF), posle PV MF ili post-ET MF (Tefferi A et al., Leukemia 22:14-22, 2008). Dodatni kriterijumi podobnosti i centri koji učestvuju navedeni su u tabeli 6. Svi pacijenti su dali pismeni informisani pristanak. Primarne krajnje tačke bile su određivanje bezbednosti i podnošljivosti, toksičnosti koja ograničava dozu („DLT“), maksimalne podnošljive doze („MTD“) i farmakokinetičkog ponašanja („PK“) TG101348. Sekundarna krajnja tačka bila je procena terapijske aktivnosti.
TABELA 6 Detaljni kriterijumi za upis za MF-G101348-001
2
[0118] Pacijenti su raspoređeni u jednu od 8 kohorti doza, u rasponu od 30 do 800 mg dnevno, koristeći standardni dizajn kohorte 3+3. TG101348 je davan oralno jednom dnevno, sa planom lečenja za kontinuiranu dnevnu terapiju tokom 24 nedelje (6 k 28-dnevnih ciklusa). Povećanje doze unutar subjekta bilo je dozvoljeno nakon završetka najmanje 3 ciklusa lečenja početnom dozom. Kada je DLT identifikovan, kohorta za potvrđivanje doze započela je lečenje u MTD. Lečenje duže od 6 ciklusa je dozvoljeno u produženoj studiji (MF-TG101348-002; NCT00724334) ako se smatralo korisnim za pacijenta i ako se dobro podnosi.
[0119] Procena toksičnosti i odgovora: Procene bezbednosti su vršene nedeljno tokom 1. ciklusa, svake druge nedelje tokom ciklusa 2. i 3., i svake 4 nedelje nakon toga. Toksičnost je ocenjena u skladu sa zajedničkim terminološkim kriterijumima Nacionalnog instituta za rak za neželjene događaje (NCI-CTCAE) verzija 3.0
[0120] Odgovori su mereni svake 4 nedelje prema kriterijumima Međunarodne radne grupe za MPN istraživanje i lečenje (IWG-MRT) (Tefferi A et al., Blood 108:1497-1503, 2006). Procena histologije koštane srži je vršena na početku i svake 24 nedelje terapije. Promene u opterećenju alela JAK2V617F u frakciji granulocita periferne krvi merene su kao što je prethodno opisano (Kittur J et al., Cancer 109:2279-2284, 2007); procene su bile na početku i svake 4 nedelje tokom prvih 6 ciklusa i svakog 6. ciklusa terapije u produžetku studije.
[0121] Farmakokinetika: Krive koncentracija-vreme TG101348 u plazmi su procenjene ne-kompartmentalnom analizom (uz korišćenje WinNonlin® softvera, verzija 5.2).
[0122] Procena citokina: Uzorci za merenje citokina su sakupljeni na početku i svake 4 nedelje nakon toga. Nivoi citokina su mereni korišćenjem multipleksiranih sendvič ELISA testova (Millipore, St. Charles, MO).
Rezultati
[0123] Upis pacijenata: Upisano je ukupno 59 subjekata; 28 u fazi eskalacije doze i 31 u fazi potvrde doze (Tabela 7). Četrdeset četiri ispitanika je imalo PMF, 12 nakon PV MF i 3 nakon ET MF; 86% je bilo JAK2V617F pozitivnih. Srednje trajanje bolesti bilo je 3,4 godine (raspon od 0,06 do 25,8). Prilikom upisa u studiju, srednja veličina uvećane slezine bila je 18 cm ispod levog ruba rebra (83% je imalo uvećanu slezinu veličine >10 cm), srednji nivo hemoglobina je bio 9,2 g/dL (opseg 6,6 do 15,2) i 21 (36%) subjekti su bili zavisni od transfuzije crvenih krvnih zrnaca prema IWG-MRT kriterijumima.
2
TABELA 7. Demografske i osnovne karakteristike subjekta
2
[0124] U fazi povećanja doze, početna doza TG101348 bila je 30 mg/dan, a naredni nivoi doze su bili 60, 120, 240, 360, 520, 680 i 800 mg/dan (Tabela 7). Pri dozi od 800 mg/dan, 2 od 6 pacijenata je doživelo DLT; shodno tome, MTD je deklarisan na 680 mg/dan. U fazi potvrđivanja doze, svi pacijenti su započeli lečenje u MTD. „MTD kohorta“ (n=40; Tabela 7) uključivala je pacijente koji su primali 680 mg/dan kao svoju početnu dozu (kohorta eskalacije doze, n=3; kohorta za potvrdu doze, n=31) i one čija je doza leka bila smanjena sa 800 mg/dan (n=6) na 680 mg/dan nakon što je proglašena MTD.
[0125] Srednja vrednost izloženosti (opseg) TG101348 za ukupnu (n=59) i MTD (n=40) kohortu bila je 155 (2-172) i 147 (8-171) dana, respektivno. Doze TG101348 na kraju svakog ciklusa po dozi kohorte ilustrovane su na slikama 10 i 11. U MTD kohorti, 28 subjekata (70%) zahtevalo je smanjenje doze tokom prvih 6 ciklusa; primarni razlozi su bili: citopenija(e) (20%), gastrointestinalni neželjeni događaji (12,5%), povećanje amilaze/lipaze (10%), povišenje ALT (7,5%), diskrecija istraživača (7,5%) ili drugi neželjeni događaji ( 12,5%). Srednja vrednost ciklusa pri smanjenju doze za MTD kohortu bio je ciklus 3 (opseg 1-7); srednja vrednost doza (opseg) na kraju ciklusa 3 bila je 680 mg/dan (360-680 mg/dan); i 520 mg/dan (360-680 mg/dan) na kraju ciklusa 6.
[0126] Četrdeset tri subjekta (73%), uključujući 28 (70%) iz MTD kohorte, nastavilo je lečenje u produženoj studiji; na ulasku u proširenu studiju, 31 (72%) subjekt je primao <680 mg/dan leka (medijan 520 mg/dan; opseg 120-680 mg/dan). U trenutku preseka podataka, srednja kumulativna izloženost (raspon) TG101348 za 43 subjekta bila je 380 dana (170-767). Broj završenih ciklusa lečenja kretao se od 7-29; 39 ispitanika (66%), uključujući 27 (68%) iz MTD kohorte, završilo je 12 ciklusa lečenja. U trenutku preseka podataka, 28% i 14% ispitanika koji su ušli u proširenu studiju završilo je 18, odnosno 24 ciklusa lečenja. Srednja doza lečenja (raspon) tokom faze produženja bila je 440 mg/dan (120-680 mg/dan).
[0127] Farmakokinetika: Maksimalna koncentracija TG101348 u plazmi je postignuta 1-4 sata nakon doziranja. TG101348 je pokazao veće parametre (Cmaxi AUC 0-t) od povećanja PK u plazmi proporcionalno dozi (Tabela 8 i Slika 12). Srednje vrednosti Cmaxi AUC0-t u stanju dinamičke ravnoteže porasle su približno 54 i 88 puta, respektivno, u odnosu na povećanje doze od 27 puta. Poluživot u terminalnoj fazi u stanju ravnoteže ostao je sličan u svim dozama (16 do 34 sata), u skladu sa linearnom eliminacijom leka. Slika 18 prikazuje grafikon srednjih koncentracija TG101348 u plazmi u odnosu na vreme na linearnom grafikonu nakon oralnih doza jednom dnevno (ciklus 1; dan 28). Na slici su prikazane vrednosti IC50, IC90i 3 puta IC90(3xIC90) za TG101348 u odnosu na koncentraciju TG101348 u plazmi tokom vremena. Doza od 520 mg/dan pokazala je koncentraciju TG101348 u plazmi koja je bila iznad 3xIC90tokom najmanje 24 sata nakon primene doze. Doza od 360 mg/dan pokazala je Cmaxiznad 3xIC90i koncentraciju TG101348 u plazmi koja je bila iznad IC90tokom najmanje 24 sata nakon primene doze.
[0128] Bezbednosni profil: DLT kod 2 od 6 pacijenata tretiranih dozom od 800 mg/dan je bila asimptomatska trećeg stepena ili hiperamilazemija 4. stepena (sa ili bez hiperlipasemije) koja je bila reverzibilna. Najčešći nehematološki neželjeni događaji koji su barem eventualno povezani sa TG101348 uključivali su pretežno
2
mučninu 1. stepena, dijareju i povraćanje; Događaji 3. stepena su prijavljeni ukupnoj studiji/u MTD kohorti za 3%/5%, 10%/13% i 3%/3% ispitanika, respektivno, i nije bilo događaja 4. stepena (Tabela 9). Ovi neželjeni događaji su bili zavisni od doze, pri čemu su pojave 3. stepena primećene skoro isključivo sa početnom dozom TG101348 od ≥680 mg/dan. Gastrointestinalni simptomi su uglavnom bili samoograničeni ili kontrolisani simptomatskim tretmanom i/ili smanjenjem doze. Ostali neželjeni događaji (ocene 3/4; ukupna/MTD kohorta) uključivali su asimptomatsko povećanje serumske lipaze (10%/15%), AST (2%/3%), ALT (7%/8%), kreatinina (0% /0%) i alkalne fosfataze (0%/0%) (Tabela 9).
TABELA 9 Nehematološki neželjeni događaji koji se javljaju kod lečenja koji se smatraju najmanje mogućim povezanim sa TG101348 i prijavljeni za ≥10% subjekata
[0129] Hematološki neželjeni događaji stepena 3/4 koji se smatraju povezanim sa TG101348 uključivali su anemiju (35% od 37 subjekata koji na početku nisu bili zavisni od transfuzije), trombocitopeniju (24%) i/ili
2
neutropeniju (10%) (Tabela 10). Većina citopenija izazvanih tretmanom zabeležena je u prva tri ciklusa lečenja. Od 13 ispitanika koji su razvili anemiju stepena 3/4 (svi u kohorti MTD), 67% je ušlo u studiju sa anemijom stepena 2. Pojava potrebe za transfuzijom bila je značajno niža kod subjekata koji su započeli terapiju sa 240-520 mg/dan (33%) za razliku od 680 mg/dan (72%). Od 14 ispitanika sa trombocitopenijom 3/4 stepena, 4 i 5 ispitanika su ušli u studiju sa trombocitopenijom 1 i 2 stepena, respektivno.
TABELA 10 Hematološki neželjeni događaji koji se javljaju kod lečenja koji se smatraju najmanje mogućim povezanim sa TG101348 i prijavljeni za ≥10% subjekata
[0130] U trenutku preseka podataka, nisu se pojavili jedinstveni bezbednosni nalazi sa kontinuiranim doziranjem TG101348 nakon 6 ciklusa terapije.
[0131] Ozbiljni neželjeni događaji za koje se smatra da su najmanje moguće povezani sa TG101348 javili su se kod 8 subjekata i uključivali asimptomatsku hiperlipemiju, trombocitopeniju/neutropeniju, depresiju, sindrom lize tumora, cerebrovaskularni incident i dehidraciju (Tabela 11). Jedan subjekt je prekinuo lečenje zbog trombocitopenije 4. stepena; svi ostali događaji su bili reverzibilni i subjekti su mogli da nastave sa lečenjem sa nižom dozom nakon povlačenja neželjenog događaja.
TABELA 11 Ozbiljni neželjeni događaji koje su istraživači procenili kao najmanje moguće povezane sa terapijom (MFTG101348-001 i MF-TG101348-002)
2
[0132] Jedan subjekt je imao tešku plućnu hipertenziju i insuficijenciju desnog srca tokom četvrtog ciklusa (u dozi od 240 mg/dan); Istraživač je smatrao da događaj nije povezan sa TG101348.
[0133] Petnaest subjekata (25%) je prekinulo lečenje tokom prvih 6 ciklusa terapije (Tabela 12). Razlozi za prekid uključivali su neželjene događaje povezane sa lečenjem (n=6); odluka istraživača /interkurentna bolest (n=3) ili povlačenje saglasnosti (n=6). Osam od 43 ispitanika (19%) prekinulo je terapiju tokom produžene studije, uključujući 3 zbog neželjenih događaja nakon ukupno 24 do 46 nedelja terapije (tabela 12).
TABELA 12 Subjekti koji prekidaju studiju zbog smrti, toksičnosti, povlačenja saglasnosti ili interkurentne bolesti
1
2
[0134] Tri subjekta su imala progresiju bolesti (naznačene su doze na početku studije i na prekidu studije): po jedan sa progresivnom hepatosplenomegalijom i ascitesom sa superponiranim endokarditisom (ciklus 2; 680 i 520 mg/dan), ubrzanu mijelofibrozu (ciklus 13; 520 i 200). mg/dan), i leukemijsku transformaciju (ciklus 2; 520 i 520 mg/dan).
[0135] Odgovori su prikazani ispod.
[0136] Splenomegalija: Početak odgovora slezine je bio brz i generalno se primećivao u prva 2 ciklusa. Do ciklusa 6, 36 ispitanika (61%) je iskusilo minimalno smanjenje veličine opipljive slezine za 25%, uključujući 65% u MTD kohorti (analiza sa namerom lečenja). Do ove vremenske tačke, smanjenje veličine opipljive slezine za ≥50% koje je trajalo najmanje 8 nedelja (tj. kliničko poboljšanje prema IWG-MRT kriterijumima) primećeno je kod 39% i 45% ispitanika ukupno i kod MTD kohorte, respektivno. Odgovori slezine po ciklusu lečenja za kohortu MTD prikazani su na Slici 13. Tri od 4 subjekta (75%) sa JAK2V617F-negativnim MF koji su završili 6 ciklusa lečenja su postigli CI. Najniža početna doza pri kojoj je primećen CI bila je 240 mg/dan. Srednje vreme (opseg) do CI između doza bio je 141 dan (41 do 171) i 113 dana (41-170) za MTD kohortu. Do 12. ciklusa, odgovori slezine (CI) su primećeni kod 48% i 50% ispitanika, za ukupnu i MTD kohortu, respektivno. Prosečno (standardna devijacija) trajanje odgovora slezine prema IWJHG-MRT kriterijumima bilo je 315 (6129) dana i 288 (676) dana za ukupnu i MTD kohortu, respektivno.
[0137] Konstitucijski simptomi: Trideset pet ispitanika u MTD kohorti je potvrdilo prisustvo i ozbiljnost ranog zasićenja, umora, noćnog znojenja, kašlja i svraba na skali od 11 tačaka (0=odsustvo simptoma do 10=najgori simptomi koji se mogu zamisliti) na početku i na kraju najmanje jednog ciklusa. Simptomi su kategorisani kao "odsutni" (skor=0), "blagi" (skor=1-3), "umereni" (score=4-7) ili "teški" (skor=8-10).
[0138] Ranu sitost je prijavilo 29 (85%) ispitanika na početku. Posle 2. ciklusa lečenja (n=27), 56% je prijavilo potpuno povlačenje ovog simptoma (Slika 14A). Umor je na početku prijavilo 26 (76%) ispitanika. Posle 6. ciklusa (n=16), 63% je prijavilo poboljšanje i 25% potpuno povlačenje ovog simptoma (Slika 14B). Noćno znojenje je prijavljeno na početku kod 14 (40%) ispitanika. Posle 1. ciklusa, 64% ispitanika je imalo potpuno povlačenje ovog simptoma; nakon 6 ciklusa, ovaj procenat se povećao na 89% (n=9) (Slika 14C). Kašalj je na početku prijavilo 13 (37%) ispitanika. Posle 1. ciklusa (n=12), 75% je prijavilo poboljšanje i 67% potpuno povlačenje ovog simptoma. Svrab je prijavilo 8 (23%) ispitanika na početku. Posle 1. ciklusa, 75% je imalo poboljšanje, a 50% je prijavilo potpuno povlačenje. Reakcije na konstitucijske simptome bile su trajne u većini slučajeva.
[0139] Telesna težina: Na kraju 6. i 12. ciklusa, srednja telesna težina je bila stabilna u odnosu na početak kod Ukupne studije i MTD kohorte (Tabela 13).
TABELA 13 Promena težine tokom studijskog tretmana
[0140] Leukocitoza i trombocitoza: Leukocitoza (broj VBC >11 ± 109/L) je bila prisutna na početku kod 33 subjekta (56%), od kojih je 28 završilo 6 ciklusa lečenja; od njih 18 je bilo u MTD kohorti. Nakon 6 ciklusa, 16 subjekata sa različitim dozama (57%) i 13 ispitanika u MTD kohorti (72%) postiglo je normalan broj belih krvnih zrnaca (Slika 15); nakon 12 ciklusa, 14 od 25 (56%) u različitim dozama i 10 od 17 (59%) u MTD kohorti imalo je normalan broj belih krvnih zrnaca.
[0141] Trombocitoza (broj trombocita >450 ± 109/L) je zabeležena na početku kod 10 (17%) ispitanika u različitim dozama i 7 (19%) u MTD kohorti (n=37), od kojih su svi završili 6 ciklusa terapija. U ovoj vremenskoj tački, 90% i 100% ispitanika u različitim dozama I u MTD kohorti, respektivno, postiglo je normalan broj trombocita; nakon 12 ciklusa, 7 od 8 ispitanika (88%) u različitim dozama i svih 6 ispitanika u MTD kohorti imalo je normalan broj trombocita.
[0142] Opterećenje alela JAK2V617F: Pedeset i jedan subjekt (86%) je bio JAK2V617F-pozitivan, sa srednjim opterećenjem alela (opseg) od 20% (3%-100%); od njih, 23 (45%) je imalo "značajno" opterećenje alela (definisano kao >20% na početku) sa medijanom (opseg) od 60% (23%-100%). Za sve subjekte pozitivne na mutacije, došlo je do značajnog smanjenja opterećenja alela JAK2V617F nakon 6 ciklusa (p=0,04) i 12 ciklusa tretmana (p=0,01) (Slike 16A i 16B). Posle 6 i 12 ciklusa lečenja, medijana (opseg) opterećenja alela je bila 17% (0%-100%) i 19% (0%-100%), respektivno. Slično, za 23 subjekta sa osnovnim opterećenjem alela JAK2V617F od >20%, došlo je do značajnog i još izraženijeg smanjenja opterećenja alela JAK2V617F nakon 6 ciklusa (p=0,002) i 12 ciklusa lečenja (p=0,002) (Slike 16C i 16D). Posle 6 i 12 ciklusa lečenja, medijana (opseg) opterećenja alela je bila 31% (4%-100%) i 32% (7%-100%), respektivno. Nakon 6 ciklusa, 16 od 20 subjekata (80%) sa osnovnim opterećenjem alela >20% koji su dostigli ovu vremensku tačku pokazalo je srednje smanjenje od 61% (raspon 6% do 96%), a 9 ispitanika (45%) je imalo ≥ 50% smanjenje opterećenja alela JAK2V617F. Nasuprot tome, 4 ispitanika (20%) su pokazala povećanje (18%, 21%, 30% i 58%). Osamnaest ispitanika (78%) u grupi sa opterećenjem alela >20% završilo je 12 ciklusa lečenja sa srednjim smanjenjem od 50% (opseg od 29% do 82%), a 7 (39%) ispitanika je imalo ≥50% smanjenje JAK2V617F. Tri (17%) ispitanika su pokazala povećanje opterećenja alelom (7%, 18% i 22%), a 2 druga sa 100% opterećenjem alela na početku nisu pokazala nikakvu promenu.
[0143] Diskusija: Značajan deo pacijenata lečenih u ovoj studiji doživeo je brzu, značajnu i trajnu kontrolu simptomatske splenomegalije, leukocitoze, trombocitoze i konstitucijskih simptoma. Pored toga, postojali su i dokazi za značajno smanjenje tereta genomskih bolesti što ukazuje na potencijal za aktivnost modifikacije bolesti. Bilo je odgovora kod pacijenata sa MF koji su bili negativni na JAK2V617F. Nije poznato da li subjekti u ovoj studiji imaju druge mutacije na putu transdukcije JAK-STAT signala kao što su MPL, LNK ili još nepoznati aleli (Pardanani AD et al., Blood 108:3472-3476, 2006; Oh ST et al., Blood First Edition Paper, prepublished online April 19, 2010; DOI 101182/blood-2010-02-2701082010; Pardanani A et al., Leukemia In press:2010).
[0144] Rezultati kliničke studije pokazuju da se terapija TG101348 može prekinuti bez prethodnog smanjenja ili smanjivanja doze. Subjekti koji su prekinuti (bez obzira da li su nastavljeni kasnije ili ne) nisu doživeli "povratak citokina". Ovo ukazuje da se lečenje može prekinuti bez prethodnog smanjenja doze.
[0145] Povrat citokina u kontekstu mijelofibroze je fenomen koji se javio kod pacijenata koji su primali terapiju koja nije terapija TG101348 i koja je prekinuta iz bilo kog razloga. U nekim slučajevima, pacijenti koji su prekinuli terapiju imali su teške simptome uključujući akutno povećanje veličine slezine i recidiv konstitucijskih simptoma. U nekim slučajevima, pacijenti koji su prekinuli terapiju imali su hemodinamske poremećaje koji su bili opasni po život (Wadleigh and Tefferi, Clinical Advances in Hematology & Oncology, 8:557-563, 2010).
[0146] Treba napomenuti da među inhibitorima malih molekula JAK-STAT puta u MF, TG101348 je izgleda jedinstven u svojoj sposobnosti da indukuje značajno i trajno smanjenje JAK2V617F mutantnog opterećenja alela. Bez želje da budemo vezani bilo kakvom teorijom, pokazalo se da je efekat inhibicije JAK2 na opterećenje bolesti bio osnova za dokaze o kliničkoj efikasnosti kod mijelofibroze sa TG101348, za razliku od indirektnog anticitokinskog efekta koji može igrati glavnu ulogu u odgovorima na antagoniste porodice JAK koji imaju aktivnost van cilja za JAK1 kao i za JAK2. U prilog tome, nije bilo doslednih promena u nivoima proinflamatornih citokina (interleukina ("IL")-6, IL-2, IL-8 i TNF-α) u odnosu na početnu vrednost tokom tretmana TG101348 ( Slika 17). Nasuprot tome, I u skladu sa ciljanom aktivnošću TG101348 na JAK2, nakon početka lečenja primećeno je povećanje serumskog EPO i u manjoj meri nivoa TPO u odnosu na početnu vrednost (podaci nisu prikazani).
[0147] DLT (asimptomatska hiperamilazemija, ponekad sa hiperlipazemijom) za TG101348 je primećena sa drugim inhibitorima malih molekula uključujući nilotinib (Kantarjian HM et al., Blood 110:3540-3546, 2007). Gastrointestinalni neželjeni događaji su bili česti u ovoj studiji, ali su doveli do prekida terapije samo kod jednog subjekta. Ovi simptomi su se javili već nakon prve primenjene doze i pokazali su jasnu vezu zavisnu od doze. Mijelosupresivni efekti TG101348 su takođe bili zavisni od doze.
[0148] Dok je MTD (680 mg/dan) TG101348 bila najefikasnija doza, ona je takođe bila povezana sa najvećom incidencom neželjenih događaja. Prema tome, niža početna doza (npr. 400-500 mg/dan) može da obezbedi optimalni odnos između rizika i koristi. Š taviše, pošto je mijelofibroza heterogena bolest, dinamički raspored doziranja može maksimizirati mogućnost za identifikaciju optimalne doze specifične za pacijenta.
4
[0149] Ova zapažanja sugerišu da, pored MF, TG101348 takođe može imati potencijalnu ulogu u lečenju PV i ET.
Primer 4. Sinteza TG101348
Primer 4.1 N-terc-butil-3-(2-hloro-5-metil-pirimidin-4-ilamino)-benzensulfonamid (intermedijer)
Primer 4.1(a)
[0150]
[0151] Smeša 2-hloro-5-metil-pirimidin-4-ilamina (1) (0,4 g, 2,8 mmol), 3-bromo-N-terc-butilbenzensulfonamida (2) (1,0 g, 3,4 mmol ), Pd2(dba)3(0,17 g, 0,19 mmol), Ksantfos (0,2 g, 3,5 mmol) i cezijum karbonat (2,0 g, 6,1 mmol) suspendovani su u dioksanu (25 mL) i zagrevani na refluksu u atmosferi argona tokom 3 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa DCM (30 mL). Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak se rastvori u EtOAc i doda se heksan dok se čvrsta supstanca ne istaloži. Posle filtracije, dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.2 g, 98%) kao svetlo braon čvrsta supstanca. Korišćen je u sledećem koraku bez prečišćavanja. MS (ES<+>): m/z 355 (M+H)<+>.
Primer 4.1(b)
[0152]
[0153] Intermedijer je sintetisan iz 2,4-dihloro-5-metilpirimidina (SM1) i N-t-butil-3-aminobenzensulfonamida (SM2) u sledećim koracima: (1) Mešati MeOH (6.7UOa) i SM1 (Combi Blocks) (UOa); (2) Dodati SM2 (1.15UOa, 082eq) i H2O (8.5UOa); (3) Zagrevati na 45°C, 20h, N2, IPC CPL SM2<2%; (4) Hladiti na 20°C; (5) Centrifugirati, N2; (6) Isprati H2O (2,1 UOa) MeOH (1,7 UOa); (7) Rastvoriti čvrstu supstancu u H2O (4,3 UOa) MeOH (3,4 UOa); (8) Centrifugirati, N2; (9) Isprati H2O (2,1 UOa) MeOH (1,7 UOa); i (10) Sušiti na 45°C, vakuum, 15h. Dobijeni intermedijer, masa 49,6 kg (UOb); Prinos 79%; OP: 99,6%.
Primer 4.2 N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid
Primer 4.2(a)
[0155] Smeša N-terc-butil-3-(2-hloro-5-metil-pirimidin-4-ilamino)-benzensulfonamida (intermedijer) (0,10 g, 0,28 mmol) i 4-(2-pirolidin-1 -il-etoksi)-fenilamin (3) (0,10 g, 0,49 mmol) u sirćetnoj kiselini (3 mL) je zatvoren u mikrotalasnoj reakcionoj tubi i zagrevan mikrotalasnom pećnicom na 150 °C tokom 20 minuta. Posle hlađenja do sobne temperature, poklopac je uklonjen i smeša je koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću HPLC i korigovane frakcije su kombinovane i sipane u zasićeni rastvor NaHCO3(30 mL). Kombinovani vodeni slojevi su ekstrahovani sa EtOAc (2 x 30 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni preko anhidrovanog Na2SO4i filtrirani. Filtrat je koncentrovan i rezultujuća čvrsta supstanca rastvorena u minimalnoj količini EtOAc i dodavan je heksan dok se čvrsta supstanca ne istaloži. Posle filtracije, jedinjenje iz naslova je dobijeno kao bela čvrsta supstanca (40 mg, 27%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>): δ 1.12 (s, 9H), 1.65-1.70 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.45-2.55 (m, 4H), 2.76 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.99 (t, J=6.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.46-7.53 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.10-8.15 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.77 (s, 1H). MS (ES+): m/z 525 (M+H)<+>.
Primer 4.2(b)
[0156] N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid dihidrohlorid monohidrat je pripremljen od 4-[2-(1-pirolidinil)etoksi]anilin dihidrohlorida (SM3) i međuproizvoda u sledećim koracima (A) i (B).
[0157] Korak (A), priprema slobodne baze SM3 (3) iz SM3, obuhvata korake (1) - (9): (1) Rastvoriti NaOH (0,42UOb) u H2O (9UOb); (2) Hladiti na <20°C, N2; (3) Dodati TBME (6UOb) zatim SM3 (Malladi Drugs) (1,06UOb); (4) Mešati >20 min pa zaustaviti; (5) drenirati Aq Ph zatim ekstrahovati pomoću TBME (3UOb); (6) Kombinujte ili Ph; (7) Koncentrat, vakuum, T<40°C, u ulje; (8) Rastvoriti u IPA (2.5UOb); i (9) Izračunajte suvi ekstrakt 23%.
[0158] Korak (B) je obuhvatao korake (1) - (6): (1) Mešati IPA (10,5UOb) i Intermedijer (UOb); (2) Dodati slobodne bazu SM3 (0,75UOb, 1,33eq/ interm); (3) dodati konc. HCl (0,413UOb); (4) Zagrevati na 70°C, 20h, N2, IPC CPL Interm<2%; (5) Hladiti <20°C; (2) Centrifugirati, N2; (3) Isprati IPA (3UOb); (4) Sušiti na 50°C, vakuum, 26h; (5) Usitniti pomoću Fitzmill; i (6) koristiti polimerne vrećiice (X2) / posude. Dobijen TG101348 dihidrohlorid monohidrat, masa 83,8 kg; Prinos 98%; OP: 99,5%.
Primer 5 Oblik kapsule TG101348 i proces pravljenja TG101348
[0159] TG101348 lekovi jačine kapsula od 10 mg, 40 mg i 200 mg su obezbeđeni, gde su težine specificirane za količinu aktivnog dela (tj. slobodne baze) TG101348. Kvantitativni sastav svake jačine kapsule leka TG101348 prikazan je u tabeli 14.
TABELA 14 Spisak svih komponenti i jedinična formula za kapsule leka TG101348 od 10 mg, 40 mg i 200 mg
[0160] USP = Farmakopeja Sjedinjenih Država; NF = Nacionalni formular; EP = Evropska farmakopeja; JP = Japanska farmakopeja; NA = nije primenljivo.
[0161] Komponente koje su korišćene u procesu proizvodnje za svaku jačinu kapsule, na osnovu serije, prikazane su u tabeli 15.
TABELA 15 Spisak svih komponenti za proizvodnju doznih oblika
[0162] Proces pravljenja TG101348 kapsula je opisan u nastavku:
[0163] A. Suva granulacija intragranularnih komponenti (primenjena za sve tri jačine leka): 1. TG101348 i intragranularni natrijum stearil fumarat su mešani u V-blenderu 5 minuta. 2. Mešavina je propuštena kroz konusni mlin opremljen okruglim sitom od 18 mesh i okruglim radnim kolom. Mešavina je ponovo napunjena u V-blender. 3. Intragranularna silicifikovana mikrokristalna celuloza je prosejana kroz sito od 20 mesh i dodata u blender. Smeša je mešana 15 minuta. 4. Mešavina je propuštena kroz valjkasti kompaktor. 5. Valjkom sabijene trake su propuštene kroz konusni mlin opremljen okruglim sitom od 16 mesh i okruglim radnim kolom. 6. Samleveni materijal je mešan u V-blenderu 5 minuta. 7. Uzorci za proveru u procesu (IPC) su prikupljeni iz V-blendera korišćenjem kolektora. Uzorci su podvrgnuti analizi potencijala.
[0164] B. Dodavanje ekstragranularnih komponenti (primenjeno za kapsule od 10 mg i 40 mg): 1. Gde je snaga granula (iz koraka 7 u A) bila izvan 98-102% (v/v) nominalne, ekstragranularna silicifikovana mikrokristalna celuloza je u skladu sa tim prilagođen. 2. V-blender je napunjen sa granulama TG101348 di-HCl monohidrata/silicifikovane mikrokristalne celuloze/natrijum stearil fumarata (iz A). 3. Ekstragranularna silicifikovana mikrokristalna celuloza je prosejana kroz sito od 20 mesh i dodata u V-blender. 4. Ekstragranularni natrijum stearil fumarat je dodat u V-blender. 5. Intragranularne i ekstragranularne komponente su mešane 15 minuta. 6. IPC uzorci su prikupljeni iz V-blendera pomoću kolektorau zoraka i podvrgnuti analizi potencijala.
[0165] C. Punjenje kapsula (primenjeno za sve tri jačine leka): 1. Ako je potencija (od koraka 7 u A za kapsule od 200 mg ili koraka 6 u B za kapsule od 10 mg i 40 mg) bila izvan 98-102% (v/v) nominalno, masa punjenja kapsule je prilagođena u skladu sa tim. 2. Pripremljeni materijal je inkapsuliran korišćenjem automatske mašine za punjenje kapsula. Pripremljene kapsule su flaširane i čuvane na 20-28 °F (68-82 °C) i vlažnosti okoline.
[0166] Ujednačenost sadržaja i rastvaranje su ispitani. Validacija HPLC metode je obavljena korišćenjem dizajna sa jednim analitičarem, koji radi analize i zadovoljila je sve tražene kriterijume za specifičnost, osetljivost, preciznost, tačnost, linearnost i stabilnost uzorka. Specifičnost je procenjena i potvrđena poređenjem rezolucije pika između TG101348 i svih njegovih srodnih jedinjenja, međuproizvoda i proizvoda degradacije (utvrđenih studijama prisilne degradacije). Granica kvantifikacije i granica detekcije utvrđena je na 0,10 mg/mL i 0,03 mg/mL TG101348, respektivno. Preciznost ujednačenosti sadržaja je procenjena putem šest injektovanja kapsula od 10 mg i 200 mg, pripremljenih u standardnoj koncentraciji ciljnog testa. Rezultati relativne standardne devijacije („RSD“) za sve jačine i odgovarajuće vremenske tačke bili su u okviru kriterijuma prihvatljivosti (±10%) navedenih u protokolu validacije. Tačnost (definisana dobijanjem recovery vrednosti analita dodatog u placebo rastvor za kapsule od 10 mg i 200 mg) je procenjena na 70%, 100% i 130% standardne koncentracije ciljnog testa. Vrednosti recovery za sva merenja bile su u okviru kriterijuma prihvatljivosti (93%-105%) navedenih u protokolu validacije. Linearnost je demonstrirana u opsegu od 50% do 120% ciljne za standardnu koncentraciju ciljnog testa i pokazala je r<2>od 1,00. Stabilnost uzorka i robusnost metode su takođe demonstrirane tokom validacije metode.
Primer 6 Studija formulacije za TG101348
[0167] Studija formulacije za N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid di-HCl monohidratne soli je sprovedena.
Kompatibilnost N-terc-butil-3-[(5-metil-2-1[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil ]amino }pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid di-HCl monohidratne soli sa omotačem kapsule.
[0168] Nije poznato da li je kaustična/kisela priroda N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid di-HCl monohidratne soli (TG101348 di-HCl monohidrat) bi bila nekompatibilna sa kapsulama zbog potencijalne kaustične/kiseline prirode di-HCl soli.
[0169] Tvrde želatinske i hidroksipropilmetil celuloze (HPMC) kapsule čiji su omotači (veličine #00250) su napunjene sa 250 mg TG101348 di-HCl monohidrata. Napunjene kapsule su postavljene na ubrzanu stabilnost (40°C/75% relativne vlažnosti (RV) i 25°C/60% RV). Kapsule su upakovane u boce od polietilena visoke gustine (HDPE) od 30 mL (1 oz). Rezime formulacija i protokola ubrzane stabilnosti za studiju stabilnosti prikazan je u tabeli 16.
Tabela 16
[0170] Utvrđeno je da je TG101348 di-HCL monohidrat kompatibilan sa tvrdim želatinskim kapsulama. Nisu primećene značajne promene u atributima (izgled, test, nečistoće) tokom vremenskih tačaka studije (t = 1, 2 i 3 nedelje).
Kompatibilnost mešavine lekovitih supstanci sa punilima i lubrikantima
[0171] Matriks mešavina formulacija je dizajniran da proučava kompatibilnost TG101348 di-HCl monohidrata sa četiri punila i dva lubrikanta (Tabela 17). Mešavine su pripremljene na skali od 2,5 g svaka prethodnim prosejavanjem svih komponenti kroz sito od 500 mm, mešanjem svih komponenti osim lubrikanta korišćenjem blendera Turbula T2B tokom 10 minuta na 22 obrtaja u minuti, prosejavanjem smeše kroz sito od 500 mm, mešanjem 10 minuta, dodavanjem lubrikanta (podešeno po težini) i mešanjem 5 min. Mešavine su proizvedene i uskladištene u HDPE bocama od 30 mL pod primarnim (60 °C/ambijentalna vlažnost) i rezervnim uslovima (40 °C/75% RV, 25 °C/60% RV i 5 °C). Rezime protokola ubrzane stabilnosti prikazan je u tabeli 18. Tokom studije nisu primećene značajne promene u atributima (izgled, test, nečistoće).
Tabela 17
4
Tabela 18
Razvoj praha u kapsuli
Izbor pomoćnih supstanci
[0172] Ispitivanje kompatibilnosti ekscipijenata suvih mešavina TG101348 di-HCl monohidrata sa četiri punila (laktoza, manitol, mikrokristalna celuloza (MCC) Avicel PH102 i MCC ProSolv 90 HD) i dva lubrikanta (magnezijum stearat) i (Tabela 17) nije pokazala nekompatibilnost Prosolv SMCC 90HD (tj. silicifikovana mikrokristalna celuloza) i Lactose Fast-Flo (tj. laktoza monohidrat osušen raspršivanjem) su odabrani kao punioci za dalje testiranje na osnovu osobina koje su podložne direktnom suvom mešanju. Magnezijum stearat (proizvod biljne vrste) i Pruv su odabrani kao lubrikanta za dalja ispitivanja. Svi pomoćni sastojci su odobreni od strane globalnih propisa za upotrebu u čvrstim oralnim doznim oblicima (SAD, Evropska unija, Japan).
Pogodnost za razvoj procesa suvog praha
[0173] Prave gustine TG101348 di-HCl monohidrata koji ima čestice zaobljenog/granularnog izgleda, silicifikovane mikrokristalne celuloze (Prosolv SMCC 90HD) i natrijum stearil fumarata (Pruv) merene su korišćenjem helijumskog piknometra (Mikromerički aknometar) 410. Činilo se da je prava gustina lekovite supstance i ekscipijenata (punila/razblaživača) je dobro usklađena.
Formulacije kapsula
[0174] Dizajniran je "matriks" prototipnih formulacija kapsula za procenu stabilnosti, koji je sažet u tabeli 19. Izabrane su dve jačine doze, 10 i 125 mg.
Tabela 19
Protokol za ubrzano testiranje stabilnosti
[0175] Tabela 20 sumira protokol ubrzane stabilnosti primenjen za prototipove kapsule. Nisu primećene nikakve značajne promene u atributima (izgled, test, nečistoće, rastvaranje in vitro) tokom vremenskih tačaka studije (t = 1, 2, 4 i 8 nedelja na 40 °C/75% relativne vlažnosti i 25 °C/60% relativne vlažnosti). Na osnovu ovih rezultata izabrani su prototipovi P2 i P6 za dalju evaluaciju.
Tabela 20.
Razmatranja učinka rastvaranja in vitro
[0176] Na in vitro testiranju rastvaranja, prototipne formulacije punjene u želatinske kapsule (PI, P2, P5, P6) pokazale su > 85% oslobađanja leka u roku od 15 minuta. Formulacije prototipova punjene u omote HPMC kapsula (npr. P3, P4, P7, P8) obično pokazuju < 60% oslobađanja leka nakon 60 minuta. Prototipovi u HPMC kapsulama stoga nisu napredovali nakon t = 0 testiranja.
Razvoj kapsula za poboljšanje apsorpcije
[0177] TG101348 je na granici između "niske" i "visoke" permeabilnosti na osnovu podataka o caco-2 permeabilnosti. Pored toga, bioraspoloživost kod više vrsta je bila tipično 20-25%. Stoga, nije bilo poznato da li će biti potreban "pojačivač apsorpcije" u formulaciji da bi se postigla adekvatna bioraspoloživost.
Izbor ekscipijensa
[0178] Na osnovu gore opisane kompatibilnosti ekscipijenta, silicifikovana mikrokristalna celuloza (Prosolv SMCC 90HD) je korišćena kao primarni punilac/nosač ekscipijensa za formulaciju za poboljšanje apsorpcije. Četiri kandidata za ekscipijense za poboljšanje apsorpcije su odabrana za dalje testiranje (tabela 21).
Tabela 21
4
Formulacije i procesi proizvodnje
[0179] Tabela 22 sumira testirane formulacije za poboljšanje apsorpcije. Za proizvodnju formulacije odabrana je granulacija topljenjem, za razliku od direktnog procesa proizvodnje mešavine.
Tabela 22
Unakrsna PK studija pasa rase bigl
[0180] Unakrsna PK studija pasa rase bigl je sprovedena testiranjem pet formulacija: oralni rastvor kao što je opisano u nastavku, dve formulacije kapsule bez pojačivača apsorpcije i dve formulacije kapsule sa pojačivačem apsorpcije.
[0181] Pet pasa rase bigl je dozirano sa svakom formulacijom u dozi TG101348 od 125 mg, ili približno 11 mg/kg na osnovu srednje telesne težine, sa 'čišćenjem' od jedne nedelje između doza. Formulacije koje se primenjuju su rezimirane u tabeli 23.
Tabela 23
[0182] Sve četiri formulacije kapsule pokazale su karakteristike trenutnog oslobađanja uz demonstraciju bioekvivalencije u odnosu na referentnu dozu rastvora. Stoga, uprkos graničnoj permeabilnosti u ljudskim caco-2 ćelijama i 20-25% bioraspoloživosti kod različitih životinjskih vrsta, kapsule bez formulacije za poboljšanje apsorpcije pokazale su karakteristike trenutnog oslobađanja.
Razvoj procesa
Morfologija čestica leka
[0183] Različita morfologija čestica, od zaobljenih, granularnih čestica (srednja veličina čestica ≈ 25 mm), do morfologije malih iglica (srednja veličina čestica ≈ 7 - 10 mm) pronađena je između različitih količina lekovite supstance. Utvrđeno je da je oblik igle veoma statičan, što može negativno da utiče na proizvodnju leka i takođe negativno utiče na uniformnost sadržaja leka.
Proces suve granulacije
[0184] Početna formulacija, razvijena sa lekovitom supstancom koja ima zaobljene, granularne čestice sa srednjom veličinom č estica od 25 mm, č iji je maseni odnos TG101348 lekovite supstance i punila 50:50, sa 0,5% v/v lubrikanta. Pre sabijanja na valjcima, pripremljena je mešavina leka, punila i lubrikanta. Kao što je ovde opisano, lekovita supstanca je propuštena kroz ko-mil da bi se deaglomeratirala pre mešanja sa ekscipijentima formulacije. Lekovita supstanca sa malim iglicama pokazala je visoku tendenciju aglomeracije pri skladištenju. Nakon deaglomeracije lekovite supstance sa malim iglicama, značajna reaglomeracija ili 'zgrušavanje' bi se neposredno desilo. Ova reaglomeracija je značajno smanjena mešanjem leka sa lubrikantm pre mlevenja.
[0185] Početna formulacija TG101348 di-HCL monohidrata sadržala je oko 50:50 masenog odnosa TG101348 lekovite supstance i punila, sa 0,5% w/w lubrikanta. Ova formulacija je pokazala slab protok i značajno lepljenje za metalne valjke unutar valjkastog kompaktora.
[0186] Količina lubrikanta magnezijum stearata može biti povećana u formulaciji, međutim povećanje koncentracije unutar formulacije može negativno uticati na kinetiku oslobađanja leka. Takođe se pokazalo da je lubrikant natrijum laurel fumarat kompatibilno sa TG101348 di-HCl monodiratom i manje higroskopno od magnezijum stearata i dodat je (u masenom odnosu od 2,0% w/w) umesto magnezijum stearata što je smanjilo lepljenje formulacije za metalne rolne valjkastog kompaktora. Međutim, protok praha je ostao slab.
4
[0187] Odnos TG101348 lekovite supstance prema punilu je smanjen sa oko 50:50 na oko 40:60. Sadržaj lubrikanta (Pruv) je takođe smanjen na 1% v/v što je obezbedilo prihvatljiv protok i minimalno lepljenje unutar valjka kompaktora.
Razvoj višedoznih formulacija
[0188] Na probama punjenja kapsula rukom, uz agresivno nabijanje, u želatinske kapsule veličine #00, otprilike 600 mg granula je izgledalo kao maksimalno dostižno punjenje. Sa sadržajem leka od 40% v/v u formulaciji i sa TG101348 di-HCL monohidratnom serijom koja sadrži 83,78% sadržaja slobodne baze, stoga se činilo da je gornja jačina kapsule od 200 mg izvodljiva.
[0189] Proces suve granulacije razvijen kao što je ovde opisan da bi se dobile čestice koje imaju intragranularni TG101348 di-HCL monohidrat i natrijum laurel fumarat omogućio je pripremu niza doza kapsula korišćenjem procesa suvog mešanja.
[0190] Srednja veličina granula je bila približno 300 mm, a srednja veličina čestica silicifikovane mikrokristalne celuloze bila je približno 100 mm. Prema tome, formulacije jačine kapsule od 40 mg i 10 mg su proizvedene razblaženjem granula sa ekstragranularnom silicifikovanom mikrokristalnom celulozom. Uopšteno, veličine čestica unutar veličine granula i ekstragranularne silicifikovane mikrokristalne celuloze su dovoljno slične da omoguće homogeno mešanje.
[0191] Kapsule jačine 40 mg su proizvedene korišćenjem formulacije koja sadrži uporedivu zapreminu punjenja sa formulacijom od 200 mg, unutar istog omotača kapsule (veličina #00 tvrda želatinska kapsula). Za kapsule jačine 10 mg korišćena je uobičajena mešavina sa formulacijom jačine kapsule od 40 mg tako što je korišćena kapsula manje veličine.
Formulacija oralnog rastvora
[0192] Formulacija oralnog rastvora je razvijena tako da formulacija sadrži lekovitu supstancu, 0,5% metilceluloze (MC) i 0,05% Tween 80. Studija pH stabilnosti je sprovedena na 60 °C na formulacijama koje su propuštene kroz 0,22 mm polietersulfonski (PES) filter. Tokom studije (14 dana) nisu primećene značajne promene u atributima (izgled, analiza, nečistoće). Razvijena je druga formulacija oralnog rastvora koja je sadržala lekovitu supstancu i 0,5% MC. Druga formulacija oralnog rastvora je korišćena u PK studiji pasa.
4

Claims (12)

Patentni zahtevi
1. Jedinični dozni oblik koji sadrži:
(i) jedinjenje koje je N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}
pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid dihidrohlorid monohidrat,
(ii) mikrokristalnu celulozu, i
(iii) natrijum stearil fumarat,
pri čemu je maseni odnos N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamida prema mikrokristalnoj celulozi u jediničnom doznom obliku 1:1,5 do 1:15, i pri čemu je maseni odnos N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil ]amino}pirimidin4-il)amino]benzensulfonamid prema natrijum stearil fumaratu u jediničnom doznom obliku je 50:1 do 5:1.
2. Jedinični dozni oblik prema patentnom zahtevu 1, pri čemu jedinični oblik doze sadrži:
a) oko 10 mg do oko 500 mg N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il) amino ]benzensulfonamidа;
b) oko 10 mg, oko 40 mg, oko 100 mg, oko 200 mg, oko 300 mg, oko 400 mg ili oko 500 mg N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4]-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamidа; ili
c) oko 400 mg ili oko 500 mg N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino ]benzensulfonamidа
3. Jedinični dozni oblik prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je maseni odnos N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamida prema natrijum stearil fumaratu u jediničnom doznom obliku je između oko 5:1 do oko 10:1, između oko 5:1 do oko 25:1, između oko 5:1 do oko 40:1, između oko 7:1 do oko 34:1, ili između oko 8:1 do oko 34:1.
4. Jedinični dozni oblik prema patentnom zahtevu 1, pri čemu jedinični dozni oblik sadrži
a) oko 12 mg N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid dihidrohlorid monohidrata oko 122 mg silicifikovane mikrokristalne celuloze i oko 1 mg natrijum stearil fumarata;
b) oko 47 mg N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid dihidrohlorid monohidrata oko 448 mg silicifikovane mikrokristalne celuloze i oko 5 mg natrijum stearil fumarata;
c) oko 117 mg N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid dihidrohlorid monohidrata ; ili
d) oko 235 mg N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino] benzensulfonamid dihidrohlorid monohidrata , oko 357 mg silicifikovane mikrokristalne celuloze i oko 6 mg natrijum stearil fumarata.
5. Jedinični dozni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 4, pri čemu je mikrokristalna celuloza silicifikovana mikrokristalna celuloza; i/ili
maseni odnos jedinjenja prema mikrokristalnoj celulozi je oko 1:9.
6. Jedinični dozni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 5, pri čemu je jedinični dozni oblik u kapsuli, poželjno pri čemu je kapsula tvrda želatinska kapsula.
7. Jedinični dozni oblik prema bilo kom od patentnih zahteva od 1 do 6, za upotrebu u lečenju mijelofibroze kod subjekta.
8. Jedinični dozni oblik za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je subjekt prethodno primio drugu terapiju mijelofibroze sa JAK2 inhibitorom koji nije N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-( 2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili njegov
4
hidrat; opciono, pri čemu prethodna terapija obuhvata davanje INCB018424 (ruxolitiniba); i/ili gde subjekt ne reaguje na prethodnu terapiju.
9. Jedinični dozni oblik za upotrebu prema patentnom zahtevu 8, pri čemu se jedinični dozni oblik daje oralno.
10. Jedinični dozni oblik za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva od 7 do 9, pri čemu subjekt ima mijelofibrozu visokog rizika; pri čemu subjekt ima mijelofibrozu srednjeg nivoa rizika 2; pri čemu subjekt ima veličinu slezine koja je najmanje 5 cm ispod ruba rebra mereno palpacijom; pri č emu subjekt ima primarnu mijelofibrozu; pri čemu subjekt ima mijelofibrozu nakon policitemije vera; ili pri č emu subjekt ima postesencijalnu trombocitemijsku mijelofibrozu.
11. Jedinični dozni oblik za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva od 7 do 10, pri čemu se jedinični dozni oblik daje dnevno; opciono pri čemu se:
a) jedinjenje primenjuje u dozi od oko 240 mg do oko 680 mg N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino }pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamida dnevno;
b) jedinjenje primenjuje u dozi od oko 300 mg do oko 500 mg N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino }pirimidin-4-il)amino]benzensulfonamida dnevno;
c) jedinjenje primenjuje u dozi od oko 400 mg N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4 -il)amino]benzensulfonamida dnevno; ili
d) jedinjenje primenjuje u dozi od oko 500 mg N-terc-butil-3-[(5-metil-2-{[4-(2-pirolidin-1-iletoksi)fenil]amino}pirimidin-4 -il)amino]benzensulfonamida dnevno; i/ili
e) jedinični dozni oblik primenjuje tokom perioda od najmanje 1 ciklusa, najmanje 6 ciklusa, najmanje 10 ciklusa, ili najmanje 15 ciklusa ciklusa lečenja od 28 dana.
12. Jedinični dozni oblik za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva od 7 do 11, pri čemu je subjekt čovek; i/ili pri čemu, nakon davanja jediničnog doznog oblika ljudskom subjektu, Cmax jedinjenja postiže u roku od oko 2 do oko 4 sata nakon davanja doze; i/ili poluvreme eliminacije jedinjenja je oko 16 do oko 34 sata; i/ili pri čemu se srednja vrednost AUC jedinjenja povećava više nego proporcionalno sa povećanjem doze u rasponu od oko 30 mg do oko 800 mg dnevno; i/ili gde je akumulacija jedinjenja oko 1,25 do oko 4,0 puta u stabilnom stanju kada se jedinjenje dozira jednom dnevno.
4
RS20221063A 2010-11-07 2011-11-07 Kompozicije za lečenje mijelofibroze RS63996B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41092410P 2010-11-07 2010-11-07
EP11838957.6A EP2635282B1 (en) 2010-11-07 2011-11-07 Compositions for treating myelofibrosis
PCT/US2011/059643 WO2012061833A1 (en) 2010-11-07 2011-11-07 Compositions and methods for treating myelofibrosis

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS63996B1 true RS63996B1 (sr) 2023-03-31

Family

ID=46024747

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20221063A RS63996B1 (sr) 2010-11-07 2011-11-07 Kompozicije za lečenje mijelofibroze

Country Status (36)

Country Link
US (5) US10391094B2 (sr)
EP (2) EP4159216A1 (sr)
JP (1) JP6133211B2 (sr)
KR (4) KR20200083676A (sr)
CN (2) CN108125923A (sr)
AU (2) AU2010363329A1 (sr)
BR (1) BR112013011184A2 (sr)
CA (2) CA2816957A1 (sr)
CL (1) CL2013001252A1 (sr)
CO (1) CO6801724A2 (sr)
DK (1) DK2635282T3 (sr)
DO (1) DOP2013000097A (sr)
EC (1) ECSP13012658A (sr)
ES (1) ES2930650T3 (sr)
HR (1) HRP20221269T1 (sr)
HU (1) HUE060254T2 (sr)
IL (1) IL226101A (sr)
LT (1) LT2635282T (sr)
MA (1) MA34723B1 (sr)
MX (2) MX360246B (sr)
MY (1) MY161164A (sr)
NI (1) NI201300038A (sr)
NZ (1) NZ611363A (sr)
PE (1) PE20140389A1 (sr)
PH (1) PH12013500924A1 (sr)
PL (1) PL2635282T3 (sr)
PT (1) PT2635282T (sr)
RS (1) RS63996B1 (sr)
RU (1) RU2616262C2 (sr)
SG (1) SG190134A1 (sr)
SI (1) SI2635282T1 (sr)
SM (1) SMT202200453T1 (sr)
TW (1) TWI531389B (sr)
UA (1) UA114076C2 (sr)
WO (2) WO2012060847A1 (sr)
ZA (1) ZA201303423B (sr)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
AU2010363329A1 (en) * 2010-11-07 2013-05-09 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
WO2013059548A1 (en) * 2011-10-19 2013-04-25 Sanofi Compositions and methods for treating cancer using jak2 inhibitor
AU2014224238B2 (en) * 2013-03-06 2016-07-14 Novartis Ag Formulations of organic compounds
CN104771761A (zh) * 2015-03-19 2015-07-15 深圳国源国药有限公司 一种创新药用辅料硅化微晶纤维素及其制备方法
WO2017018385A1 (ja) * 2015-07-24 2017-02-02 公立大学法人名古屋市立大学 骨髄線維症の状態の診断を補助する方法、予後の予測を補助する方法、及び治療効果のモニター方法、並びにそれらの方法に用いるマーカー及び装置
CN105919955A (zh) * 2016-06-13 2016-09-07 佛山市腾瑞医药科技有限公司 一种鲁索利替尼制剂及其应用
LT3490582T (lt) 2016-07-27 2024-07-25 Acceleron Pharma Inc. Kompozicijos, skirtos naudoti gydant mielofibrozę
EP3578555B1 (en) * 2018-01-16 2022-09-21 Shenzhen TargetRx, Inc. Diphenylaminopyrimidine compound for inhibiting kinase activity
MY209349A (en) * 2018-09-25 2025-07-03 Impact Biomedicines Inc Methods of treating myeloproliferative disorders
MA53745A (fr) * 2018-09-25 2021-08-04 Impact Biomedicines Inc Procédés de traitement de troubles myéloprolifératifs
US12559463B2 (en) 2019-02-12 2026-02-24 Impact Biomedicines Inc. Crystalline forms of a JAK2 inhibitor
FR3092581A1 (fr) * 2019-02-12 2020-08-14 Impact Biomedicines, Inc Formes cristallines d'un inhibiteur de jak2
CA3156007A1 (en) 2019-09-27 2021-04-01 Disc Medicine, Inc. METHODS OF TREATING MYELOFIBROSE AND ASSOCIATED CONDITIONS
US11306062B2 (en) 2019-10-29 2022-04-19 Johnson Matthey Public Limited Forms of fedratinib dihydrochloride
KR20220119024A (ko) 2019-12-20 2022-08-26 인터벳 인터내셔널 비.브이. 피라졸 제약 조성물
WO2021207051A1 (en) * 2020-04-06 2021-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating acute respiratory disorders
AU2021273014A1 (en) 2020-05-13 2022-11-17 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Anti-hemojuvelin (HJV) antibodies for treating anemia of chronic disease
ES3075793T3 (en) 2020-05-13 2026-08-07 Disc Medicine Inc Anti-hemojuvelin (hjv) antibodies for treating myelofibrosis
EP4262770A1 (en) 2020-12-16 2023-10-25 Impact Biomedicines, Inc. Dosing of fedratinib
EP4297750A1 (en) 2021-02-25 2024-01-03 Impact Biomedicines, Inc. Use of a bet inhibitor alone or in combination with fedratinib or ruxolitinib for treating a hematological malignancy such as myelofibrosis
US20240358722A1 (en) * 2021-09-14 2024-10-31 Impact Biomedicines, Inc. Methods of administering fedratinib

Family Cites Families (258)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2003199A (en) 1930-05-31 1935-05-28 Johnson Frank James Automatic coal stoker
US2003149A (en) 1931-05-22 1935-05-28 Autographic Register Co Manifolding
US2003065A (en) 1931-06-20 1935-05-28 John R Ditmars Composition for coating sheets, fibrous stocks, and the like
US2004102A (en) 1932-02-24 1935-06-11 Daniel A Dickey Hollow steel propeller construction
US2004138A (en) 1932-11-30 1935-06-11 Byers A M Co Method of making wrought iron pipe
US2002165A (en) 1933-07-08 1935-05-21 Charles A Winslow Air cleaner
US2003187A (en) 1933-10-02 1935-05-28 Frederick H Shaw Automobile radio device
US2003166A (en) 1933-10-26 1935-05-28 Zancan Ottavio Front drive for motor cars
US2001051A (en) 1933-12-01 1935-05-14 Angelina Mariani Tamperproof meter box with cutout control and fuse drawer for electric meters
US2004092A (en) 1933-12-15 1935-06-11 John L Chaney Device for indicating the temperature of liquids
US2003060A (en) 1934-04-02 1935-05-28 Ernest L Heckert Thermostatic controlling device
US2667486A (en) 1951-05-24 1954-01-26 Research Corp 2,4-diamino pteridine and derivatives
IE38778B1 (en) 1973-02-02 1978-05-24 Ciba Geigy New 1,2,4-benzotriazine derivatives
AU535258B2 (en) 1979-08-31 1984-03-08 Ici Australia Limited Benzotriazines
DE3205638A1 (de) 1982-02-17 1983-08-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Trisubstituierte pyrimidin-5-carbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
US4490289A (en) 1982-09-16 1984-12-25 Hoffmann-La Roche Inc. Homogeneous human interleukin 2
US5616584A (en) 1986-09-25 1997-04-01 Sri International 1,2,4-benzotriazine oxides as radiosensitizers and selective cytotoxic agents
JP2598100B2 (ja) 1988-08-31 1997-04-09 キヤノン株式会社 電子写真感光体
US5214059A (en) 1989-07-03 1993-05-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 2-(aminoaryl) indoles and indolines as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US5776502A (en) 1989-07-18 1998-07-07 Oncogene Science, Inc. Methods of transcriptionally modulating gene expression
US5665543A (en) 1989-07-18 1997-09-09 Oncogene Science, Inc. Method of discovering chemicals capable of functioning as gene expression modulators
US5041430A (en) * 1989-09-18 1991-08-20 Du Pont Mereck Pharmaceutical Company Oral anticoagulant/platelet inhibitor low dose formulation
JPH03127790A (ja) 1989-10-11 1991-05-30 Morishita Pharmaceut Co Ltd Ｎ―（１ｈ―テトラゾール―５―イル）―２―アニリノ―５―ピリミジンカルボキシアミド類及びその合成中間体
GB9003553D0 (en) 1990-02-16 1990-04-11 Ici Plc Herbicidal compositions
JP2839106B2 (ja) 1990-02-19 1998-12-16 キヤノン株式会社 電子写真感光体
GB9012592D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
FR2665159B1 (fr) 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
MY107955A (en) 1990-07-27 1996-07-15 Ici Plc Fungicides.
GB9016800D0 (en) 1990-07-31 1990-09-12 Shell Int Research Tetrahydropyrimidine derivatives
DE4025891A1 (de) 1990-08-16 1992-02-20 Bayer Ag Pyrimidyl-substituierte acrylsaeureester
JPH05345780A (ja) 1991-12-24 1993-12-27 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピリミジンまたはトリアジン誘導体及び除草剤
HUT63941A (en) 1992-05-15 1993-11-29 Hoechst Ag Process for producing 4-alkyl-substituted pyrimidine-5-carboxanilide derivatives, and fungicidal compositions comprising same
US5438130A (en) 1993-01-15 1995-08-01 Cambridge Neuroscience, Inc. Fucosylated guanosine disulfates as excitatory amino acid antagonists
JPH0741461A (ja) 1993-05-27 1995-02-10 Eisai Co Ltd スルホン酸エステル誘導体
JPH0782183A (ja) 1993-09-09 1995-03-28 Canon Inc 液晶中間体化合物、液晶性化合物、高分子液晶化合物、高分子液晶共重合体化合物、それらの組成物、液晶素子および記録装置
DE4338704A1 (de) 1993-11-12 1995-05-18 Hoechst Ag Stabilisierte Oligonucleotide und deren Verwendung
US5530000A (en) 1993-12-22 1996-06-25 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted pyrimidinylaminothiazole derivatives useful as platelet aggreggation inhibitors
GB9506466D0 (en) 1994-08-26 1995-05-17 Prolifix Ltd Cell cycle regulated repressor and dna element
US5597826A (en) 1994-09-14 1997-01-28 Pfizer Inc. Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
DE19502912A1 (de) 1995-01-31 1996-08-01 Hoechst Ag G-Cap Stabilisierte Oligonucleotide
US6326487B1 (en) 1995-06-05 2001-12-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 3 modified oligonucleotide derivatives
JPH11512399A (ja) 1995-09-01 1999-10-26 シグナル ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ピリミジンカルボキサミドおよび関連化合物ならびに炎症状態を処置するための方法
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
TR199801255T2 (xx) 1995-12-29 1998-10-21 Smithkline Beecham Corporation Vitronektin resept�r antagonistleri.
JPH09274290A (ja) 1996-02-07 1997-10-21 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料用の現像液および処理方法
US6204260B1 (en) 1996-02-23 2001-03-20 Eli Lilly And Company Non-peptidyl vasopressin V1a antagonists
DE59707681D1 (de) 1996-10-28 2002-08-14 Rolic Ag Zug Vernetzbare, photoaktive Silanderivate
EP0968284B1 (en) 1996-11-20 2006-12-13 Introgen Therapeutics, Inc. An improved method for the production and purification of adenoviral vectors
JP3734903B2 (ja) 1996-11-21 2006-01-11 富士写真フイルム株式会社 現像処理方法
JPH10153838A (ja) 1996-11-22 1998-06-09 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
JP3720931B2 (ja) 1996-11-26 2005-11-30 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
EP0943036A1 (en) 1996-12-04 1999-09-22 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Method for making wet strength paper
US5935383A (en) 1996-12-04 1999-08-10 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Method for improved wet strength paper
CA2276034A1 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Mimi Lifen Quan Oxygen or sulfur containing 5-membered heteroaromatics as factor xa inhibitors
JPH10207019A (ja) 1997-01-22 1998-08-07 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
JPH10213820A (ja) 1997-01-31 1998-08-11 Canon Inc 液晶素子及び液晶装置
DE59807348D1 (de) 1997-02-05 2003-04-10 Rolic Ag Zug Photovernetzbare Silanderivate
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JPH10260512A (ja) 1997-03-19 1998-09-29 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀感光材料の処理方法
JPH10310583A (ja) 1997-05-09 1998-11-24 Mitsubishi Chem Corp ピリドンアゾ系化合物、感熱転写用色素およびそれを使用した感熱転写材料
US6070126A (en) 1997-06-13 2000-05-30 William J. Kokolus Immunobiologically-active linear peptides and method of identification
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
US6635626B1 (en) 1997-08-25 2003-10-21 Bristol-Myers Squibb Co. Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
ATE401312T1 (de) 1997-12-15 2008-08-15 Astellas Pharma Inc Pyrimidin-5-carboxamid-derivate
CA2314401A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Du Pont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics with ortho-substituted p1's as factor xa inhibitors
ATE245641T1 (de) 1998-02-17 2003-08-15 Tularik Inc Antivirale pyrimidinderivate
NZ506679A (en) 1998-03-27 2002-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv HIV inhibiting pyrimidine derivatives
BRPI9909191B8 (pt) 1998-03-27 2021-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de pirimidina inibidores do hiv, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
US6685938B1 (en) 1998-05-29 2004-02-03 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for modulation of angiogenesis and vascular permeability using SRC or Yes tyrosine kinases
DE19830181C1 (de) 1998-07-06 1999-09-30 Inter Control Koehler Hermann Mehrpolige elektrische Steckverbindung
US6136971A (en) 1998-07-17 2000-10-24 Roche Colorado Corporation Preparation of sulfonamides
US6378526B1 (en) 1998-08-03 2002-04-30 Insite Vision, Incorporated Methods of ophthalmic administration
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
HU230728B1 (hu) 1998-09-29 2017-12-28 Wyeth Holdings Llc Szubsztituált 3-cianokinolinok mint protein tirozin kinázok inhibitorai
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
CZ303899B6 (cs) 1998-09-29 2013-06-19 Wyeth Holdings Corporation Substituovaný 3-kyanochinolin, zpusob jeho prípravy a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
WO2000038683A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Du Pont Pharmaceuticals Company THROMBIN OR FACTOR Xa INHIBITORS
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1150955A2 (en) 1999-02-04 2001-11-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. G-protein coupled heptahelical receptor binding compounds and methods of use thereof
CA2366932C (en) 1999-04-15 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
PT1171440E (pt) 1999-04-21 2004-07-30 Wyeth Corp 3-ciano-¬1,7|,¬1,5|, e ¬1,8|-naftiridinas substituidas inibidoras de tirosina quinases
WO2000071536A1 (en) 1999-05-20 2000-11-30 E.I. Du Pont De Nemours And Company Heteroaryloxypyrimidine insecticides and acaricides
US6710221B1 (en) 1999-06-15 2004-03-23 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Absorbent articles incorporating color change graphics
EP1193255A4 (en) 1999-07-01 2002-08-07 Ajinomoto Kk HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR APPLICATIONS IN MEDICINE
AU6111000A (en) 1999-07-22 2001-02-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of viral helcase
WO2001007401A1 (en) 1999-07-23 2001-02-01 Shionogi & Co., Ltd. Tricyclic compounds and drug compositions containing the same
BR0012697A (pt) 1999-07-23 2002-04-09 Shionogi & Co Inibidores da diferenciação de th2
ES2272305T3 (es) 1999-08-12 2007-05-01 Wyeth Holdings Corporation Composicion de contine un nsaid y un inhibidor de efgr cinasa para el tratamiento o la inhibicion de los polipos de colon y del cancer colorrectal.
US6093838A (en) 1999-08-16 2000-07-25 Allergan Sales, Inc. Amines substituted with a dihydro-benzofuranyl or with a dihydro-isobenzofuranyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity
US6127382A (en) 1999-08-16 2000-10-03 Allergan Sales, Inc. Amines substituted with a tetrahydroquinolinyl group an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity
MXPA02002559A (es) 1999-09-10 2002-07-30 Merck & Co Inc Inhibidores de tirosina cinasa.
GB9922171D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2001089412A (ja) 1999-09-22 2001-04-03 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体またはその医薬的に許容される塩
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
ATE314362T1 (de) 1999-10-12 2006-01-15 Takeda Pharmaceutical Pyrimidin-5-carboximidverbindungen, verfahren zur herstellung derselben und deren verwendung
WO2001032628A1 (en) 1999-11-03 2001-05-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyano compounds as factor xa inhibitors
GB9929988D0 (en) 1999-12-17 2000-02-09 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
BR0016878A (pt) 1999-12-29 2002-10-08 Wyeth Corp Inibidores tricìclicos de cinases protéicas
US6638929B2 (en) 1999-12-29 2003-10-28 Wyeth Tricyclic protein kinase inhibitors
US6153752A (en) 2000-01-28 2000-11-28 Creanova, Inc. Process for preparing heterocycles
EP1294709A2 (en) 2000-01-28 2003-03-26 AstraZeneca AB Quinoline derivatives and their use as aurora 2 kinase inhibitors
US20020165244A1 (en) 2000-01-31 2002-11-07 Yuhong Zhou Mucin synthesis inhibitors
KR20030024659A (ko) 2000-02-17 2003-03-26 암겐 인코포레이티드 키나제 억제제
MXPA02008023A (es) 2000-02-18 2005-06-30 Yeda Res & Dev Formulaciones de copolimero 1 para dosificacion oral, nasal y pulmonar.
YU63802A (sh) 2000-02-25 2005-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ag. Modulatori adenozinskih receptora
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AU2001245401A1 (en) 2000-03-01 2001-09-12 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Hydrazones and analogs as cholesterol lowering agents
CA2397661C (en) 2000-03-01 2012-01-03 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
JP2001247411A (ja) 2000-03-09 2001-09-11 Tomono Agrica Co Ltd 有害生物防除剤
AU4545201A (en) 2000-03-13 2001-09-24 American Cyanamid Co Method of treating or inhibiting colonic polyps
US6613917B1 (en) 2000-03-23 2003-09-02 Allergan, Inc. Amines substituted with a dihydronaphthalenyl, chromenyl, or thiochromenyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity
AR028261A1 (es) 2000-03-28 2003-04-30 Wyeth Corp Inhibidores triciclicos de la proteina quinasa
US6608048B2 (en) 2000-03-28 2003-08-19 Wyeth Holdings Tricyclic protein kinase inhibitors
US20030149061A1 (en) 2000-04-04 2003-08-07 Yoshitaka Nishihara Oily compositions containing highly fat-soluble drugs
AU2001244610A1 (en) 2000-04-05 2001-10-23 Shionogi And Co., Ltd. Oil-in-water microemulsions containing tricyclic compounds or preconcentrates thereof
US6471968B1 (en) 2000-05-12 2002-10-29 Regents Of The University Of Michigan Multifunctional nanodevice platform
DE10024622A1 (de) 2000-05-18 2001-11-22 Piesteritz Stickstoff N-(2-Pyrimidinyl)(thio)phosphorsäuretriamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Mittel zur Regulierung bzw. Hemmung der enzymatischen Harnstoff-Hydrolyse
US6875483B2 (en) 2000-07-06 2005-04-05 Fuji Photo Film Co., Ltd. Liquid crystal composition comprising liquid crystal molecules and alignment promoter
EP1309596B1 (en) 2000-08-11 2008-02-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
AU2001290912A1 (en) 2000-09-15 2002-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
AU2002213467A1 (en) 2000-10-11 2002-04-22 Chemocentryx, Inc. Modulation of ccr4 function
WO2002036570A1 (en) 2000-11-02 2002-05-10 Astrazeneca Ab 4-substituted quinolines as antitumor agents
US7067532B2 (en) 2000-11-02 2006-06-27 Astrazeneca Substituted quinolines as antitumor agents
CA2430037A1 (en) 2000-11-20 2002-05-30 Michael S. South Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridines useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US20070026433A1 (en) * 2001-03-09 2007-02-01 Hildebrand William H Epitope testing using soluble HLA
WO2002053160A1 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma ivb
WO2002053101A2 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications
JP2002221770A (ja) 2001-01-24 2002-08-09 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料およびその処理方法
AU2002258400A1 (en) 2001-02-16 2002-08-28 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
MXPA03007621A (es) 2001-02-23 2003-12-04 Merck & Co Inc Antagonistas nr2b de n-metil-d-aspartato no arilheterociclicos n-sustituidos.
AU2002247402A1 (en) 2001-03-23 2002-10-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Flt-1 ligands and their uses in the treatment of diseases regulatable by angiogenesis
DE60214701T2 (de) 2001-04-13 2007-09-13 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Inhibitoren von c-jun-n-terminalen-kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen
WO2002090347A1 (en) 2001-04-30 2002-11-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amide compounds
US7271181B2 (en) 2001-05-11 2007-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
WO2002094766A1 (en) 2001-05-18 2002-11-28 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Phthalamide derivative, agricultural or horticultural insecticide, and use thereof
AU2002314252A1 (en) 2001-05-28 2002-12-09 Aventis Pharma S.A. Chemical derivatives and the use thereof as an anti-telomerase agent
IL159120A0 (en) 2001-05-29 2004-05-12 Schering Ag Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
KR100904954B1 (ko) 2001-05-30 2009-06-26 더 스크립스 리서치 인스티튜트 핵산용 전달 시스템
WO2002096905A1 (en) 2001-06-01 2002-12-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
CA2452603A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazolyl-pyrimidines as inhibitors of src and lck protein kinases
US6861529B2 (en) 2001-07-06 2005-03-01 Pfizer Inc Cycloalkypyrrole-3-carboxylic acid derivatives and heterocycloalkylpyrrole-3-carboxylic acid derivatives
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
CA2465978C (en) 2001-09-14 2015-04-07 Soon Hyung Woo Inhibitors of histone deacetylase
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
DE10150610A1 (de) 2001-10-12 2003-04-30 Clariant Gmbh Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Amidbasen
DE10150615A1 (de) 2001-10-12 2003-04-30 Clariant Gmbh Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte
DE10150614A1 (de) 2001-10-12 2003-04-30 Clariant Gmbh Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Halogen-Metall-Austauschreaktionen
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
AU2002363174B2 (en) 2001-11-01 2008-09-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-beta inhibitors
IL161662A0 (en) 2001-11-01 2004-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3 beta inhibitors (gsk3 inhibitors)
US6821988B2 (en) 2001-11-27 2004-11-23 Wyeth Holdings Corporation 3-cyanoquinolines as inhibitors of EGF-R and HER2 kinases
WO2003045921A1 (en) 2001-11-28 2003-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic amide compounds as apolipoprotein b inhibitors
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
US20030166932A1 (en) 2002-01-04 2003-09-04 Beard Richard L. Amines substituted with a dihydronaphthalenyl, chromenyl, or thiochromenyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity
EP1469810A4 (en) 2002-01-04 2009-01-14 Univ Rockefeller COMPOSITIONS AND METHODS FOR PREVENTING AND TREATING BETA-AMYLOID PEPTIDE-RELATED DISORDERS
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1472213B1 (en) 2002-02-05 2010-06-09 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Process for the synthesis of n-acyl-2-amino-4-alkoxy-5-nitrobenzoic acids
US7459455B2 (en) 2002-02-08 2008-12-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
CA2477505A1 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Smithkline Beecham Corporation Diamino-pyrimidines and their use as angiogenesis inhibitors
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2003095448A1 (en) 2002-05-06 2003-11-20 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
MXPA04011849A (es) 2002-07-02 2005-03-31 Kimberly Clark Co Composiciones adhesivas elastomericas y laminados.
US7361665B2 (en) 2002-07-09 2008-04-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
IL166241A0 (en) 2002-07-29 2006-01-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Method of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinedinediamine compounds
MXPA05001277A (es) 2002-08-02 2005-10-06 Ab Science 2-(3-aminoaril)amino-4-aril-tiazoles y su uso como inhibidores del c-kit.
AU2003262642B2 (en) 2002-08-14 2010-06-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors and uses thereof
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
DE10240261A1 (de) 2002-08-31 2004-03-11 Clariant Gmbh Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Halogen-Metall-Austauschreaktionen
DE10240262A1 (de) 2002-08-31 2004-03-11 Clariant Gmbh Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Aryllithium-Basen
US20050282814A1 (en) 2002-10-03 2005-12-22 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
MXPA05003477A (es) 2002-10-03 2005-07-22 Targegen Inc Agentes vasculo-estaticos y metodos de uso de los mismos.
US20060167021A1 (en) 2002-10-04 2006-07-27 Caritas St. Elizabeth's Medical Center Of Boston, Inc. Inhibition of src for treatment of reperfusion injury related to revascularization
WO2004037176A2 (en) 2002-10-21 2004-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinones and derivatives thereof as factor xa inhibitors
US7262200B2 (en) 2002-10-25 2007-08-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
US7452911B2 (en) 2002-10-31 2008-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE10250708A1 (de) 2002-10-31 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US7259161B2 (en) 2002-11-04 2007-08-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
US20050101576A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Novacea, Inc. Methods of using vitamin D compounds in the treatment of myelodysplastic syndromes
US8034831B2 (en) * 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
BR0316386A (pt) 2002-12-06 2005-09-27 Warner Lambert Co Benzoxazin-3-onas e seus derivados como inibidores de p13k
JP3837670B2 (ja) 2002-12-12 2006-10-25 富士通株式会社 データ中継装置、連想メモリデバイス、および連想メモリデバイス利用情報検索方法
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP1572210A1 (en) 2002-12-20 2005-09-14 Pharmacia Corporation The r-isomer of beta amino acid compounds as integrin receptor antagonists derivatives
BR0317600A (pt) 2002-12-20 2005-11-29 Pharmacia Corp ácidos heteroarilalcanóicos como derivados de antagonistas de receptor de integrina
ATE412657T1 (de) 2002-12-24 2008-11-15 Astrazeneca Ab Therapeutische quinazolin-derivate
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
CN102503903A (zh) 2003-02-07 2012-06-20 詹森药业有限公司 抑制hiv的1,2,4-三嗪
EP1597237B1 (en) 2003-02-07 2016-07-27 Janssen Pharmaceutica NV Pyrimidine derivatives for the prevention of HIV infection
US20040248850A1 (en) 2003-02-11 2004-12-09 Kemia, Inc. Compounds for the treatment of HIV infection
CL2004000303A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih.
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
CA2559670A1 (en) 2003-04-14 2004-10-28 Gabor Pragai Stable amlodipine maleate formulations
US20040265375A1 (en) 2003-04-16 2004-12-30 Platteeuw Johannes J. Orally disintegrating tablets
US20040214914A1 (en) 2003-04-24 2004-10-28 Ocular Sciences, Inc. Hydrogel contact lenses and package systems and production methods for same
ES2421139T3 (es) 2003-07-30 2013-08-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para su uso en el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunitarias
ATE542801T1 (de) 2003-08-15 2012-02-15 Novartis Ag Zur behandlung von neoplastischen krankheiten, entzündlichen erkrankungen und erkrankungen des immunsystems geeignete 2,4-pyrimidindiamine
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
AU2004272288B2 (en) 2003-09-18 2008-11-13 Novartis Ag 2,4-di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders
AU2005231507B2 (en) 2004-04-08 2012-03-01 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
NZ588896A (en) 2004-08-25 2012-05-25 Targegen Inc Heterocyclic compounds and methods of use
US7210697B2 (en) 2004-12-16 2007-05-01 Tricam International, Inc. Convertible handle
US8211929B2 (en) 2004-12-30 2012-07-03 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
GT200600008A (es) * 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
WO2006101977A2 (en) 2005-03-16 2006-09-28 Targegen, Inc. Pyrimidine compounds and methods of use
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
WO2006128172A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating b cell regulated autoimmune disorders
WO2006133411A1 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Targegen, Inc. Methods and compositions for the treatment of ocular disorders
WO2006133426A2 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
KR100848205B1 (ko) 2005-06-20 2008-07-24 주식회사 동부하이텍 면역 억제 및 염증 억제 활성을 갖는 신규한 치환된1,3-티아졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염,중간체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의제조방법, 및 이를 포함하는 약학적 조성물
AU2006263337A1 (en) 2005-06-29 2007-01-04 Panacea Biotec Ltd. Modified release pharmaceutical compositions on the basis of two polymers and processes thereof
WO2007008541A2 (en) 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
US7754717B2 (en) 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
WO2007038215A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
US20070072682A1 (en) 2005-09-29 2007-03-29 Crawford James T Iii Head to head electronic poker game assembly and method of operation
UA109411C2 (uk) * 2005-11-01 2015-08-25 N-трет-бутил-3-(2-хлор-5-метилпіримідин-4-іламіно)бензолсульфонамід та його застосування в способі одержання сполуки
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) * 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007053452A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US20070149508A1 (en) 2005-11-02 2007-06-28 Targegen, Inc. Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations
US7803806B2 (en) 2005-11-03 2010-09-28 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl-thiophene kinase modulators
US8772346B2 (en) 2005-11-09 2014-07-08 Torrent Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical composition
CN101360751B (zh) 2005-11-16 2011-09-14 S*Bio私人有限公司 氧连接的嘧啶衍生物
HUE028588T2 (hu) 2005-12-13 2016-12-28 Incyte Holdings Corp Heteroaril-szubsztituált pirrolo[2,3-b]piridinek és pirrolo[2,3-b]pirimidinek mint Janus-kináz inhibitorok
EA200870217A1 (ru) * 2006-01-30 2009-02-27 Экселиксис, Инк. 4-арил-2-аминопиримидины или 4-арил-2-аминоалкилпиримидины в качестве модуляторов jak-2 и содержащие их фармацевтические композиции
WO2007098507A2 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US9504678B2 (en) * 2006-04-04 2016-11-29 Kg Acquisition Llc Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an acid inhibitor
WO2007127366A2 (en) 2006-04-25 2007-11-08 Targegen, Inc. Kinase inhibitors and methods of use thereof
CA2652300A1 (en) * 2006-05-15 2007-11-22 Acadia Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical formulations of pimavanserin
WO2008008234A1 (en) 2006-07-07 2008-01-17 Targegen, Inc. 2-amino-5-substituted pyrimidine inhibitors
US20080021013A1 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Cephalon, Inc. JAK inhibitors for treatment of myeloproliferative disorders
WO2008009458A1 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Novartis Ag 2, 4 -di (arylaminio) -pyrimidine-5-carboxamide compounds as jak kinases inhibitors
US20110243853A1 (en) * 2006-10-25 2011-10-06 Jamieson Catriona Helen M Models of erythropoiesis
EP2740731B1 (en) 2007-06-13 2016-03-23 Incyte Holdings Corporation Crystalline salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
DE102007034947B4 (de) * 2007-07-26 2009-06-18 Siemens Ag Vorrichtung zum Entladen eines Stapels von auf ihren Schmalseiten stehenden flachen Gegenständen
EP2860247A1 (en) * 2007-08-21 2015-04-15 Nodality, Inc. Methods for diagnosis, prognosis and methods of treatment
WO2009046416A1 (en) 2007-10-05 2009-04-09 Targegen Inc. Anilinopyrimidines as jak kinase inhibitors
US20100310563A1 (en) 2007-11-30 2010-12-09 Bumm Thomas G P Methods for treating induced cellular proliferative disorders
EP2296632A4 (en) * 2008-07-14 2014-11-12 Otonomy Inc COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING CONTROLLED RELEASE APOPTOSIS FOR THE TREATMENT OF OTIC DISORDERS
BRPI0917575A2 (pt) 2008-08-05 2019-09-24 Targegen Inc métodos de tratamento de talassemia
PL2376500T3 (pl) 2008-12-11 2015-07-31 Cti Biopharma Corp Sól maleinianowa 11-(2-pirrolidyn-1-yloetoksy)-14,19-dioksa-5,7,26 triazatetracyklo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptakosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-dekaenu
ES2382773T3 (es) 2009-03-13 2012-06-13 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Composiciones de ezetimiba
US20100297194A1 (en) 2009-04-30 2010-11-25 Nathaniel Catron Formulation for oral administration of apoptosis promoter
US20100278921A1 (en) * 2009-04-30 2010-11-04 Fischer Cristina M Solid oral formulation of abt-263
CA2768744A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Basf Se Phosphine borane compounds comprising imidazol groups and method for producing phosphine borane compounds comprising imidazol groups
US20120157500A1 (en) 2009-08-24 2012-06-21 Weikang Tao Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities
AU2010363329A1 (en) 2010-11-07 2013-05-09 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
WO2013013195A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Sanofi Compositions and methods for treating polycythemia vera and essential thrombocythemia
WO2013059548A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Sanofi Compositions and methods for treating cancer using jak2 inhibitor
MY209349A (en) * 2018-09-25 2025-07-03 Impact Biomedicines Inc Methods of treating myeloproliferative disorders
EP4262770A1 (en) * 2020-12-16 2023-10-25 Impact Biomedicines, Inc. Dosing of fedratinib
EP4297750A1 (en) * 2021-02-25 2024-01-03 Impact Biomedicines, Inc. Use of a bet inhibitor alone or in combination with fedratinib or ruxolitinib for treating a hematological malignancy such as myelofibrosis
US20240358722A1 (en) * 2021-09-14 2024-10-31 Impact Biomedicines, Inc. Methods of administering fedratinib

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201303423B (en) 2015-06-24
SMT202200453T1 (it) 2023-01-13
SG190134A1 (en) 2013-06-28
HRP20221269T1 (hr) 2022-12-23
KR20200083676A (ko) 2020-07-08
US20240293406A1 (en) 2024-09-05
DOP2013000097A (es) 2013-11-30
MX381913B (es) 2025-03-13
ES2930650T3 (es) 2022-12-20
PE20140389A1 (es) 2014-03-26
CO6801724A2 (es) 2013-11-29
US20210244735A1 (en) 2021-08-12
KR20180122029A (ko) 2018-11-09
IL226101A (en) 2017-12-31
LT2635282T (lt) 2022-12-12
MX2013005020A (es) 2013-07-29
BR112013011184A2 (pt) 2018-01-30
HUE060254T2 (hu) 2023-02-28
US20190381041A1 (en) 2019-12-19
JP6133211B2 (ja) 2017-05-24
PH12013500924A1 (en) 2013-07-08
WO2012060847A1 (en) 2012-05-10
MY161164A (en) 2017-04-14
PT2635282T (pt) 2023-01-05
MX360246B (es) 2018-10-26
JP2013541595A (ja) 2013-11-14
CL2013001252A1 (es) 2014-03-28
RU2013126121A (ru) 2015-01-27
PL2635282T3 (pl) 2023-02-06
MA34723B1 (fr) 2013-12-03
EP2635282A4 (en) 2014-04-30
KR20130137647A (ko) 2013-12-17
AU2011323108A1 (en) 2013-05-09
EP2635282A1 (en) 2013-09-11
AU2010363329A1 (en) 2013-05-09
AU2011323108B2 (en) 2015-12-17
KR102131241B1 (ko) 2020-07-07
RU2616262C2 (ru) 2017-04-13
US20130252988A1 (en) 2013-09-26
TWI531389B (zh) 2016-05-01
NI201300038A (es) 2013-09-09
CN103282036A (zh) 2013-09-04
IL226101A0 (en) 2013-06-27
TW201306882A (zh) 2013-02-16
NZ611363A (en) 2015-09-25
DK2635282T3 (da) 2022-10-17
CA2816710A1 (en) 2012-05-10
UA114076C2 (xx) 2017-04-25
CA2816957A1 (en) 2012-05-10
EP2635282B1 (en) 2022-09-28
SI2635282T1 (sl) 2023-01-31
US20130243853A1 (en) 2013-09-19
CN108125923A (zh) 2018-06-08
ECSP13012658A (es) 2013-08-30
EP4159216A1 (en) 2023-04-05
WO2012061833A1 (en) 2012-05-10
KR101940979B1 (ko) 2019-01-23
CN103282036B (zh) 2018-01-26
KR20240029118A (ko) 2024-03-05
US10391094B2 (en) 2019-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240293406A1 (en) Compositions and methods for treating myelofibrosis
US20250186400A1 (en) Spray-dried dispersions, formulations, and polymorphs of (s)-5-amino-3-(4-((5-fluoro-2-methoxybenzamido)methyl)phenyl)-1-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1h-pyrazole-4-carboxamide
EP2540318B1 (en) Sustained-release solid preparation for oral use
KR20160013068A (ko) 세니크리비록 조성물 및 이들을 만들고 이용하는 방법
SG182138A1 (en) Zibotentan composition containing mannitol and/or microcrystalline cellulose
KR20250119642A (ko) 티로신 키나제 억제제의 제약 제제
HK1189177B (en) Compositions for treating myelofibrosis
HK1189177A (en) Compositions for treating myelofibrosis
HK1255654A1 (en) Compositions and methods for treating myelofibrosis
OA17692A (en) Compositions and methods for treating myelofibrosis.
CN107648237B (zh) 氨基嘧啶类化合物的药物组合物及其制备方法
KR20180112066A (ko) 피롤로-융합된 6-원의 헤테로시클릭 화합물을 포함하는 약학적 조성물
WO2025250391A1 (en) Compositions and methods for solid forms of ulixertinib
TW202245786A (zh) 喹唑啉化合物及藥物組合物的應用
CN114845723A (zh) 包含喹唑啉衍生物或其盐的药物组合物