RS64321B1 - Fuzionisani pirolini koji se ponašaju kao inhibitori ubikvitin specifične proteaze 30 (usp30) - Google Patents

Fuzionisani pirolini koji se ponašaju kao inhibitori ubikvitin specifične proteaze 30 (usp30)

Info

Publication number
RS64321B1
RS64321B1 RS20230494A RSP20230494A RS64321B1 RS 64321 B1 RS64321 B1 RS 64321B1 RS 20230494 A RS20230494 A RS 20230494A RS P20230494 A RSP20230494 A RS P20230494A RS 64321 B1 RS64321 B1 RS 64321B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
group
halogen
c3alkyl
c3alkylene
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
RS20230494A
Other languages
English (en)
Inventor
Alex J Buckmelter
Justin Andrew Caravella
Hongbin Li
Matthew W Martin
Steven Mischke
David James Richard
Angela V West
Original Assignee
Forma Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Forma Therapeutics Inc filed Critical Forma Therapeutics Inc
Publication of RS64321B1 publication Critical patent/RS64321B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Opis
OBLAST TEHNIKE
[0001] Ovo otkrić e se odnosi na inhibiciju ubikvitin-specifične proteaze 30 (USP30), uključuju ć i nova jedinjenja i metode za inhibiciju USP30. Jedinjenja i srodne metode su korisne u oblasti medicine uključujuć i razvoj novih terapija (npr. za lečenje stanja povezanih sa terapijskom inhibicijom USP30 kao što je Parkinsonova bolest (PD). Sve reference na metode lečenja u narednim paragrafima ovog opisa treba tumačiti kao upuć ivanje na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u postupku lečenja ljudskog (ili životinjskog) tela terapijom (ili za dijagnozu).
POZADINA
[0002] Sistem ubikvitinacije je visoko regulisan proces koji utiče na širok spektar ć elijskih aktivnosti i fizioloških procesa. Ubikvitinacija je reverzibilan proces, olakšan grupom proteina poznatih kao deubikvitinirajuć i enzimi (DUB), koji dekonjugiraju ubikvitin (Ub) iz supstrata. DUB-ovi su kodirani sa oko 100 ljudskih gena i podeljeni su u šest porodica, a najveć a porodica su ubikvitin-specifične proteaze (USP) sa više od 50 članova.
[0003] Ubikvitinacija reguliše dinamiku mitohondrija i biogenezu, utičuć i na obilje i funkciju ovih organela. Mitohondrije služe mnogim funkcijama za održavanje zdravlja ć elija kod sisara, uključuju ć i stvaranje ATP-a. Kako mitohondrije stare, one postaju ošteć ene, gube svoju metaboličku funkcionalnost i počinju da oslobađaju proapoptotičke proteine. Mitohondrije samoregulišu svoj kvalitet putem mehanizma mitofagije, a to je selektivno uklanjanje ošteć enih mitohondrija iz ć elije. Veruje se da ubikvitinacija mitohondrijalnih proteina doprinosi dinamici mitohondrija u ć elijama sisara, verovatno „obeležavanjem“ tih proteina za inaktivaciju. Ubikvitin-specifična proteaza 30 (USP30) je ugrađena u spoljašnju membranu mitohondrija, gde učestvuje u održavanju mitohondrijalne morfologije. Veruje se da prekomerna ekspresija USP30 može dovesti do smanjenja mitofagije.
[0004] Inaktivirajuć e mutacije u PINK1 i Parkinu mogu narušiti mitofagiju i dovesti do akumulacije ošte ć enih mitohondrija i neuronske toksičnosti, što je uključeno u Parkinsonovu bolest. USP30 se suprotstavlja ligaznoj aktivnosti Parkina i negativan je regulator mitofagije. Očekuje se da ć e inhibicija USP30 promovisati mitofagiju i obnoviti zdravlje mitohondrija.
WO 2016/156816 opisuje jedinjenja i postupke za proizvodnju inhibitora deubikvitilirajuć ih enzima (DUBs).
WO 2018/060742 opisuje klasu supstituisanih cijanopirolidina sa aktivnošć u kao inhibitori deubikvitiliraju ć ih enzima. WO 2017/163078 opisuje jedinjenja i postupke za proizvodnju inhibitora deubikvitilirajuć ih enzima (DUB).
WO 2017/103614 opisuje jedinjenja i postupke za proizvodnju inhibitora deubikvitilirajuć ih enzima (DUB).
WO 2017/141036 opisuje jedinjenja i postupke za proizvodnju inhibitora deubikvitilirajuć ih enzima (DUBs).
REZIME
[0005] Otkriće obezbeđuje jedinjenja korisna za inhibiciju USP30, uključujuć i USP30 inhibitorna jedinjenja kako je
definisano ovde. U nekim realizacijama, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu
su R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>definisani na sledeć i način:
(i) R<a>i R<b>formiraju C1-C4alkilen grupu od atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C4alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(ii) R<a>i R<e>formiraju C1-C2alkilen grupu od atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C2alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<b>, R<c>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(iii) R<a>i R<g>formiraju C1-C3alkilen grupu od atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C3alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(iv) R<b>i R<c>formiraju C1-C4alkilen grupu od atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C4alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(v) R<b>i R<e>formiraju C1-C3alkilen grupu od atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C3alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<c>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(vi) R<b>i R<g>formiraju C1-C4alkilen grupu od atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C4alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(vii) R<c>i R<d>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju 3-6-člani cikloalkil ili hetero-cikloalkil, pri čemu je pomenuti 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil supstituisan sa 0-4 supstituenta izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(viii) R<c>i R<d>zajedno formiraju =O; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(ix) R<c>i R<e>formiraju C1-C4alkilensku grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C4alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(x) R<c>i R<g>formiraju C1-C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C3alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3 alkil ili C1-C3 haloalkil; ili
(xi) R<e>i R<f>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil, pri čemu je pomenuti 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil supstituisan sa 0-4 supstituenta izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(xii) R<e>i R<f>zajedno formiraju =O; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(xiii) R<e>i R<g>formiraju C1-C3alkilen grupu od atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C3alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<f>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(xiv) R<g>i R<h>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju 3-6-člani cikloalkil ili hetero-cikloalkil, pri čemu je pomenuti 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil supstituisan sa 0-4 supstituenta izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i Ra, Rb, Rc, Rd, Re i Rf su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3 alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(xv) R<g>i R<h>zajedno formiraju =O; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<f>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; i
Ar<1>je fenilen ili 5-6 člani heteroarilen, pri čemu je pomenuti fenilen ili heteroarilen supstituisan sa m R<1>grupama; i
Ar<2>je fenilen ili 5-10-člani heteroarilen, pri čemu je pomenuti fenilen ili heteroarilen supstituisan sa n R<2>grupama;
L je -O-, -S-, -NR<3>-, -C(R<4>)2-, -S(O)2- ili -S(O)-;
M je 3-6-člani cikloalkil, fenil ili 5-6-člani heteroaril, pri čemu navedeni cikloalkil, fenil ili heteroaril je supstituisan sa p R<5>grupama;
svako pojavljivanje R<1>, R<2>i R<5>je nezavisno halo, cijano, NO2, okso, hidroksil, -R<6>, -OR<6>, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, - C1-C6alkilen-R<6>, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, -C0-C3alkilen-NR<6>R<7>, -C0-C3alkilen-NR<7>R<8>, -C0-C3alkilen-C(O)NR<6>R<7>, -C0-C3alkilen-C(O)NR<7>R<8>, -C0-C3alkilen-NR<7>C(O)R<6>, -C0-C3alkilen-NR<7>C(O)R<8>, -C0-C3alkilen-NR<7>S(O)2R<6>, -C0-C3alkilen-C(O)R<6>, -C0-C3alkilen-C(O)R<7>, -C0-C3alkilen-SR<6>, -C0-C3alkilen-S(O)R<6>, -C0-C3alkilen-S(O)2R<6>, -C0-C3alkilen-S(O)2R<7>, -C0-C3alkilenS(O)2NR6R7, -C0-C3alkilen-S(O)2NR<7>R<8>, -C0-C3alkilen-NR<7>C(O)NR<8>R<9>, -C0-C3alkilen- NR<7>S(O)2NR<8>R<9>, -C0-C3alkilen-C(O)OR<7>, -C0-C3alkilen-C(O)OR<6>, -C0-C3alkilen-OC(O)R<7>, -C0-C3alkilen- OC(O)R<6>, -C0-C3alkilen-NR<7>C(O)OR<8>, ili --C0-C3alkilen-NR<7>S(O)2R<8>;
R<3>je H, C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil;
svaki R<4>je nezavisno H, C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil, ili dve R<4>grupe zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju 3-6 člani cikloalkil ili heterocikloalkil;
svaki R<6>je nezavisno 5-10-člani heteroaril, 4-10-člani heterocikloalkil, 6-10-člani aril ili 3-8-člani cikloalkil, pri čemu je navedeni heteroaril, heterocikloalkil, aril ili cikloalkil opciono supstituisan sa 1-5 supstituenata nezavisno izabranih grupa koju čine halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, 5-10-člani heteroaril, 4 -10-člani heterocikloalkil, 6-10-člani aril, 3-8-člani cikloalkil, -NR<10>C(O)NR<11>R<12>, -NR<10>R<11>, -C(O)R<10>, -NR<10>C(O)R<11>, -NR<10>C(O)OR<11>, -S(O)2R<10>, -C(O)NR<10>R<11>, -C(O)OR<10>, - S(O)2NR<10>R<11>, -NR<10>S(O)2R<11>, -OR<10>, -OC(O)R<10>, -OS(O)2R<10>, -OC(O)NR<10>R<11>, -OC(O)OR<10>, -OS(O)2NR<10>R<11>, -C(O)NR<10>C(O)NR<11>R<12>, -C(O)C(O)R<10>, -C(O) NR<10>C(O)R<11>, - C(O)NR<10>C(O)OR<11>, -C(O)S(O)2R<10>, -C(O)C(O)NR<10>R<11>, -C(O)C(O)OR<10>, -C(O)S(O)2NR<10>R<11>, -C(O)NR<10>S(O)2R<11>, -C1-C6alkilen-R<10>, -C1-C6alkilen-NR<10>C(O)NR<11>R<12>, -C1-C6alkilen-NR<10>R<11>, -C1-C6alkilen-C(O)R<10>, -C1-C6alkilen-NR<10>C(O)R<11>, -C1-C6alkilen-NR<10>C(O)OR<11>, -C1-C6alkilen-S(O)2R<10>, -C1-C6alkilen-C(O)NR<10>R<11>, -C1-C6alkilen-C(O)OR<10>, -C1-C6alkilen-S(O)2NR<10>R<11>, -C1-C6alkilen-NR<10>S(O)2R<11>, -C1-C6alkenilen-R<10>, -C1-C6alkenilen-NR<10>C(O)NR<11>R<12>, -C1-C6alkenilen-NR<10>R<11>, -C1-C6alkenilen-C(O)R<10>, -C1-C6alkenilen-NR<10>C(O)R<11>, C1-C6alkenilen- NR<10>C(O)OR<11>, -C1-C6alkenilen-S(O)2R<10>, -C1-C6alkenilen-C(O)NR<10>R<11>, -C1-C6alkenilen-C(O)OR<10>, -C1-C6alkenilen-S(O)2NR<10>R<11>i - C1-C6alkenilen-NR<10>S(O)2R<11>;
svaki R<7>, R<8>i R<9>je nezavisno vodonik ili C1-C6alkil;
svaki R<10>, R<11>i R<12>je nezavisno vodonik, C1-C6alkil, 5-10-člani heteroaril, 4-10-člani heterocikloalkil, 6-10-člani aril ili 3-8-člani cikloalkil;
m je 0-4;
n je 0-4; i
p je 0-4.
[0006] U nekim realizacijama, pronalazak obezbeđuje jedinjenje formule (I-C):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde R<2>, R<5>, n, p, R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, i R<h>su svi kao što je definisano za prethodnu formulu (I).
[0007] U nekim realizacijama, USP30 inhibitorno jedinjenje je jedinjenje izabrano iz grupe koju čine:
i
pri čemu su R<2>, R<5>, n i p kao što je definisano u vezi sa formulom (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koja ima IC50vrednost od oko ≤ 1 mM (i poželjno ≤ 0,5 mM ili ≤ 0,1 mM) i > 0,001 mM izmereno u testu ubikvitin-rodamin 110 kao što je opisano u Primeru 1. U nekim realizacijama, obezbeđena su jedinjenja formule (I-C) gde su R<2>i R<5>oba vodonik.
[0008] U nekim realizacijama, USP30 inhibitorno jedinjenje je jedinjenje hemijske formule:
pri čemu su R<2>, R<5>, n i p kao što je definisano u vezi sa formulom (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, koja ima IC50vrednost od oko ≤ 1 mM (i poželjno ≤ 0,5 mM ili ≤ 0,1 mM) i > 0,001 mM izmereno u testu ubikvitin-rodamin 110 kao što je opisano u Primeru 1.
[0009] U nekim realizacijama, jedinjenje je bilo koje jedinjenje odabrano od jedinjenja navedenih u Tabeli 1.
DETALJAN OPIS
[0010] Ovo otkrić e se odnosi na jedinjenja formule (I), kao što je ovde definisano, njegovu farmaceutski prihvatljivu so, farmaceutske kompozicije koje sadrže iste, i medicinske upotrebe koje uključuju iste. U nekim realizacijama, jedinjenja formule (I) su USP30 inhibitorna jedinjenja. U drugim realizacijama, jedinjenja formule (I) su korisna, na primer, kao analitička sredstva i/ili kontrolna jedinjenja u biološkim testovima (npr., jedinjenja bilo kog od sledeć ih aspekata i izvođenja koja nisu USP30 inhibitorska jedinjenja).
[0011] USP30 inhibitorna jedinjenja su korisna u razvoju novih terapija za Parkinsonovu bolest (PD), i u metodama lečenja bolesti ili stanja inhibicijom USP30 (kao što je PD). Parkin (E3 ubikvitin ligaza) i PINK1 (kinaza) su ključni regulatori mitofagije. U zdravim mitohondrijama, lokalizacija PINK1 na spoljnoj membrani mitohondrija (MOM) i izloženost citosolu je ograničena brzim uvozom u unutrašnju membranu mitohondrija (MIM). Kada se jednom lokalizuje na MIM, PINK1 se obrađuje od strane nekoliko proteaza, kao što je romboidna proteaza povezana sa presenilinom (PARL), da bi se dobila skrać ena verzija PINK1 koja se kasnije razgrađuje od strane proteazoma (Meissner et al., Autophagy. 2015, 11 (9), 1484-1498). Nakon mitohondrijalne depolarizacije ili disfunkcije, PINK1 se akumulira u MOM, regrutujuć i i aktiviraju ć i Parkin putem PINK1 zavisne fosforilacije i ubikvitina i Parkina. Shodno tome, aktivirani Parkin ubikvitinira MOM proteine poput TOMM20 da bi pokrenuo mitofagiju (Pickrell et al., Neuron. 2015, 85(2), 257-273). USP30 je ugrađen u MOM sa svojim katalitičkim DUB domenom orijentisanim ka citosolu i pokazalo se da antagonizuje Parkin-posredovanu ubikvitinaciju uobičajenih supstrata, suprotstavljajuć i se mitofagiji posredovanoj Parkinom. Genetsko utišavanje USP30 dovodi do poveć ane ubikvitinacije nekoliko Parkin supstrata pra ć enih poveć anom mitofagijom. U modelnim organizmima, osiromašenje USP30 je u stanju da spase defekte mitofagije uzrokovane patogenim Parkin mutacijama, kao i da obnovi morfologiju i funkciju mitohondrija, kao i nivoe dopamina. (Nakamura, et al., Mol Biol Cell. 2008, 19(5), 1903-1911; Bingol, et al., Nature 2014, 510(7505):370-5). Stoga, inhibicija USP30 sa jedinjenjem koje je ovde otkriveno može predstavljati novu paradigmu lečenja za PD promovisanjem mitohondrijalnog obrta.
Definicije
[0012] Kako se ovde koristi, izraz "alkil" označava supstituisani ili nesupstituisani ugljovodonični lanac koji je potpuno zasić en, uključuju ć i alkil grupe ravnog lanca i alkil grupe razgranatog lanca, i koji ima jednu tačku vezivanja za ostatak molekula. U nekim realizacijama, alkil ravnog ili razgranatog lanca ima oko 1-20 atoma ugljenika u svojoj kičmi (npr. C1-C20za ravan lanac, C2-C20za razgranati lanac), i alternativno, oko 1-10. U nekim realizacijama, alkil ima oko 1-8 atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkil ima oko 1-6 atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkil ima oko 1-5 atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkil ima oko 1-4 atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkil ima oko 1-3 atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkil ima oko 1-2 atoma ugljenika.
[0013] Kako se ovde koristi, termin "alkilen" se odnosi na dvovalentnu alkil grupu. Primeri alkilena uključuju -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH3)-, itd. U nekim realizacijama, "alkilenski lanac" je polimetilen grupa, tj. -(CH2)n-, gde je n pozitivan ceo broj, poželjno od 1 do 6, od 1 do 4, od 1 do 3, od 1 do 2 ili od 2 do 3. Supstituisani alkilenski lanac je polimetilenska grupa u kojoj je jedan ili više atoma vodonika metilena zamenjeno supstituentom.
[0014] Kako se ovde koristi, termin "alkenil" se odnosi na alkil grupu, kako je ovde definisana, koja ima jednu ili više dvostrukih veza.
[0015] Kako se ovde koristi, termin "alkenilen" se odnosi na dvovalentnu alkenil grupu. Supstituisani alkenilenski lanac je polimetilenska grupa koja sadrži najmanje jednu dvostruku vezu u kojoj je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno supstituentom.
[0016] Kako se ovde koristi, termin "alkinil" se odnosi na alkil grupu, kako je ovde definisana, koja ima jednu ili više trostrukih veza.
[0017] Termin "aril" se odnosi na sisteme prstenova koji imaju ukupno pet do četrnaest članova prstena, pri čemu je najmanje jedan prsten u sistemu aromatičan i gde svaki prsten u sistemu sadrži 3 do 7 članova prstena. Termin "aril" se može koristiti naizmenično sa terminom "aril prsten". U određenim realizacijama ovog otkrić a, "aril" se odnosi na aromatični prstenasti sistem i primeri grupa uključuju fenil, bifenil, naftil, antracil i slično, koji mogu da nose jedan ili više supstituenata. Takođe uključena u obim izraza "aril", kako se ovde koristi, je grupa u kojoj je aromatični prsten fuzionisan sa jednim ili više nearomatskih prstenova, kao što su indanil, ftalimidil, naftimidil, fenantridinil ili tetrahidronaftil, i slično.
[0018] Termin "arilen" se odnosi na dvovalentnu aril grupu (npr., fenilen).
[0019] Kako se ovde koristi, termin "cikloalkil" se odnosi na cikličnu alkil grupu (npr. monocikličnu alkil grupu ili bicikličnu alkil grupu). U nekim realizacijama, "cikloalkil" se odnosi na monocikličnu C3-C8cikloalkil grupu. U nekim realizacijama, "cikloalkil" se odnosi na monocikličnu C3-C6cikloalkil grupu.
[0020] Termini "halogen" ili "halo" označavaju F, Cl, Br ili I.
[0021] Termin "heteroaril" se odnosi na grupe koje imaju 5 do 10 atoma u prstenu, poželjno 5, 6 ili 9 atoma u prstenu; koji imaju 6, 10 ili 14 p elektrona podeljenih u cikličnom nizu; i koji imaju, pored atoma ugljenika, od jednog do pet heteroatoma pri čemu se izraz "heteroatom" odnosi na azot, kiseonik ili sumpor, i uključuje bilo koji oksidovani oblik azota ili sumpora, i bilo koji kvaternizovani oblik baznog azota. Primeri heteroaril grupa uključuju tienil, furanil, pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, tiazolil, izotiazolil, tiadiazolil, piridil, pirirazinilfazinil, inpirirazinilfazinil, in ridinil i pteridinil. Termin "heteroaril", kako se ovde koristi, takođe uključuje grupe u kojima je heteroaromatični prsten fuzionisan za jedan ili više aril, cikloalifatičnih ili heterociklil prstenova, gde je radikal ili tačka vezivanja na heteroaromatičnom prstenu. Primeri grupa uključuju indolil, izoindolil, benzotienil, benzofuranil, dibenzofuranil, indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, hinolil, izohinolil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, hinazolinil, hinazolinil, hinazolinil, hinoksilbazin, hinoksilfalin, enazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, tetrahidrokinolinil, tet - rahidroizohinolinil i pirido[2,3-b]-1,4-oksazin-3(4H)-on. Heteroarilna grupa može biti mono- ili biciklična. Termin "heteroaril" se može koristiti naizmenično sa terminima "heteroaril prsten", "heteroaril grupa" ili "heteroaromatičan", od kojih svaki termin uključuje prstenove koji su opciono supstituisani.
[0022] Termin "heteroaril" se odnosi na dvovalentnu heteroaril grupu.
[0023] Kako se ovde koristi, termin "heterocikloalkil" se odnosi na stabilan 3- do 7-člani monociklični ili 7- do 10-člani biciklični ciklični deo koji je zasić en i koji ima, pored atoma ugljenika, jedan ili više, poželjno jedan do četiri, heteroatoma nezavisno izabranih između azota, kiseonika i sumpora, uključujuć i bilo koji oksidovani oblik azota ili sumpora, i bilo koji kvaternizovani oblik osnovni azot. Kao primer, u zasić enom prstenu koji ima 1-3 heteroatoma izabrana između kiseonika, sumpora ili azota, azot može biti N (kao u 3,4-dihidro-2H-pirolilu), NH (kao u pirolidinilu) ili NR (kao u N-supstituisanom pirolidinilu). Heterocikloalkil prsten može biti vezan za svoju priveznu grupu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika koji rezultira stabilnom strukturom i bilo koji od atoma u prstenu može biti opciono supstituisan. Primeri takvih heterocikloalkil radikala obuhvataju tetrahidrofuranil, tetrahidrotiofenil pirolidinil, piperidinil, pirolinil, tetrahidrokinolinil, tetrahidroizohinolinil, dekahidrohinolinil, oksazolidinil, piperazinil, dioksiopinilanil, dioksiopinilanil, dioksiopinilanil, dioksiopinilanil, pinil, morfolinil i hinuklidinil. Termin "heterocikloalkil" takođe uključuje grupe u kojima je heterocikloalkil prsten fuzionisan sa jednim ili više arilnih, heteroarilnih ili cikloalifatičnih prstenova, kao što su indolinil, 3H-indolil, hromanil, fenantridinil ili tetrahidrokinolinil, gde je radikal ili tačka veza je na heterocikloalkil prstenu.
[0024] Kako se ovde koristi, "USP30 inhibitorno jedinjenje" se odnosi na jedinjenje koje ima IC50od oko 1 mikromolar ili manji (tj., vrednost IC50od ≤ 1 mM i > 0,001 mM) u Ubikvitin-rodamin 110 testu za USP3 kao što je opisano u Primeru 1. Na primer, USP30 inhibitor može biti jedinjenje formule (I) koje ima IC50vrednost ≤ 0,5 mM i > 0,001 mM kada se testira u Biohemijskom testu iz Primera 1. U nekim realizacijama, USP30 inhibitor je jedinjenje formule (I) koje ima IC50vrednost ≤ 0,1 mM i > 0,001 mM kada se testira u biohemijskom testu Primera 1.
[0025] Kako se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na soli takvih jedinjenja koja su prikladna za upotrebu u farmaceutskom kontekstu, tj. soli koje su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i nižih životinja bez nepotrebne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično, i srazmerni su razumnom odnosu korist/rizik. Farmaceutski prihvatljive soli su dobro poznate u tehnici. Na primer, S. M. Berge, et al. opisuje farmaceutski prihvatljive soli detaljno u J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977).
[0026] Osim ako nije drugačije navedeno, sve hemijske strukture i hemijski nazivi prikazani ovde bez stereohemijskih deskriptora podrazumevaju se da uključuju sve stereoizomerne (npr., enantiomerne ili dijastereomerne) oblike jedinjenja prikazane strukturom ili imenom, kao i sve geometrijske i konformacione izomerni oblici jedinjenja; za na primer, R i S konfiguracije za svaki stereocentar. Osim ako nije drugačije navedeno, takve strukture i nazivi ć e se razumeti da uključuju stereohemijski čist oblik jedinjenja i bilo koju mešavinu enantiomera, dijastereomera ili geometrijskih (ili konformacionih) izomera. Osim ako nije drugačije navedeno, svi tautomerni oblici jedinjenja iz pronalaska su unutar obima otkrić a.
[0027] Osim ako nije drugačije navedeno, sve hemijske strukture i hemijski nazivi prikazani ovde sa stereohemijskim deskriptorima (tj. heš i klinaste veze u hemijskim strukturama; (R)- i (S)- oznake u hemijskim nazivima) ć e se razumeti kao na jedinjenje koje ima relativnu stereohemiju (ali ne nužno i apsolutnu stereohemiju) naznačenu stereohemijskim deskriptorima. Osim ako nije drugačije navedeno, takve strukture i nazivi ć e se razumeti da uključuju enantiomerno čist oblik jedinjenja koji ima relativnu stereohemiju naznačenu stereohemijskim deskriptorima ili bilo kojom mešavinom enantiomera. U nekim realizacijama, enantiomeri su prisutni u racemskoj smeši. U drugim realizacijama, enantiomer koji ima apsolutnu stereohemiju koju sugerišu stereohemijski deskriptori je prisutan u suštinski enantiomerno čistom obliku. U drugim realizacijama, enantiomer koji ima apsolutnu stereohemiju suprotnu onoj koju sugerišu stereohemijski deskriptori koji je prisutan u suštinski enantiomerno čistom obliku.
[0028] Osim ako nije drugačije navedeno, sve hemijske strukture i hemijski nazivi prikazani ovde sa stereohemijskim deskriptorima (tj. heš i klinaste veze u hemijskim strukturama; (R)- i (S)- oznake u hemijskim nazivima) i "apsolutnim" deskriptor („abs“) se odnosi na jedinjenje koje ima apsolutnu stereohemiju naznačenu stereohemijskim deskriptorima. Osim ako nije drugačije navedeno, takve strukture i nazivi se podrazumevaju da uključuju jedinjenje u enantiomerno čistom obliku ili u smeši sa njegovim enantiomerom. U nekim realizacijama, enantiomeri su prisutni u racemskoj smeši. U drugim realizacijama, enantiomer koji ima apsolutnu stereohemiju naznačenu stereohemijskim deskriptorima koje je prisutan u suštinski enantiomerno čistom obliku.
[0029] Osim ako nije drugačije navedeno, strukture prikazane ovde takođe podrazumevaju da uključuju jedinjenja koja se razlikuju samo u prisustvu jednog ili više izotopski obogać enih atoma. Na primer, jedinjenja koja imaju sadašnje strukture uključujuć i zamenu vodonika deuterijumom ili tricijumom, ili zamenu ugljenika ugljenikom oboga ć enim sa<13>C ili<14>C su u okviru ovog otkrić a.
[0030] Bić e cenjeno da u celom ovom pronalasku, osim ako nije drugačije naznačeno, pozivanje na jedinjenje formule (I) takođe uključuje formule (I-1), (I-2), (I-3 ), (I-4), (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I- B), (I-B-1), (I-B -2), (I-B-3), (I-B-4), (I-C), (I-C-1), (LC-2), (LC-3), (I-C-4), (I-C-a), (I-C-b ), (I-C-c), (I-C-d), (I-C-e), (LC-f), (I-D), (I-E), (I-E-1), (I-E-2), (I-E-3), (I-E -4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2 ), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1), (I-L-2), (I-M), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3), i (I-M-4), i vrste jedinjenja takvih formula koje su ovde navedene.
Jedinjenja pronalaska
[0031] U jednom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su Ar<1>, Ar<2>, M, L, R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>svi kao što je definisano za formulu (I).
[0032] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, formule (I-1):
pri čemu su Ar<1>, Ar<2>, M, L, Ra, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>svi kao što je definisano za formulu (I) iznad, i gde su R<j>, R<k>, R<m>i R<n>svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil, ili C1-C3haloalkil.
[0033] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, formule (I-2):
pri čemu su Ar<1>, Ar<2>, M, L, R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>svi kao što je definisano za formulu (I), i gde su R<1>i R<k>svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.
[0034] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, formule (I-3):
pri čemu su Ar<1>, Ar<2>, M, L, R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>svi kao što je definisano za formulu (I), i gde su R<j>, R<k>, R<m>, R<n>, R<o>i R<p>svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.
[0035] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, formule (I-4):
pri čemu su Ar<1>, Ar<2>, M, L, R<a>, R<b>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>svi kao što je definisano za formulu (I), i gde su R<k>i R<r>svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.
[0036] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-A):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
X<1>je C ili N;
X<2>je CH, CR<1>, O, S, N, NH ili NR<1>, kako valencija dozvoljava;
X<3>je CH, CR<1>, O, S, N, NH ili NR<1>, kako valencija dozvoljava;
X<4>je C ili N;
X<5>je veza, CH, CR<1>, O, S, N, NH ili NR<1>, kako valencija dozvoljava;
X<6>je CH, CR<1>, O, S, N, NH ili NR<1>, kako valencija dozvoljava;
Y<1>je C ili N;
Y<2>je C ili N;
Y<3>je CH, CR<2>, O, S, N, NH ili NR<2>, kako valencija dozvoljava;
Y<4>je veza, CH, CR<2>, O, S, N, NH ili NR<2>, kako valencija dozvoljava;
Y<5>je CH, CR<2>, O, S, N, NH ili NR<2>, kako valencija dozvoljava;
Y<6>je CH, CR<2>, O, S, N, NH ili NR<2>, kako valencija dozvoljava,
pod uslovom da je prsten koji sadrži X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>i X<6>aromatičan, i
da je prsten koji sadrži Y<1>, Y<2>, Y<3>, Y<4>, Y<5>i Y<6>aromatičan;
i gde su L, M, R<1>, R<2>, R<5>, R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>svi kao što je definisano za formulu (I).
[0037] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, formule (I-A-1):
pri čemu su M, L, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>, X<6>, Y<1>, Y<2>, Y<3>, Y<4>, Y<5>,Y<6>, R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>kao što je definisano za formulu (I-A), i pri čemu su R<j>, R<k>, R<m>i R<n>svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.
[0038] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, formule (I-A-2):
pri čemu su M, L, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>, X<6>, Y<1>, Y<2>, Y<3>, Y<4>, Y<5>, Y<6>, R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>kao što je definisano za formulu (I-A), i pri čemu su R<j>i R<k>svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.
[0039] U nekim realizacijama, ovo otkrić e obezbeđuje jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, formule (I-A-3):
pri čemu su M, L, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>, X<6>, Y<1>, Y<2>, Y<3>, Y<4>, Y<5>, Y<6>, R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>kao što je definisano za formulu (I-A), i pri čemu su R<j>, R<k>, R<m>, R<n>, R<o>i R<p>svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.
[0040] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, formule (I-A-4):
pri čemu su M, L, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>, X<6>, Y<1>, Y<2>, Y<3>, Y<4>, Y<5>, Y<6>, R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>kao što je definisano za formulu (I-A), i pri čemu su R<k>i R<r>svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.
[0041] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-B):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde:
Y<3>je CH, CR<2>ili N;
Y<4>je CH, CR<2>ili N;
Y<5>je CH, CR<2>ili N;
Y<6>je CH, CR<2>ili N; i
pri čemu su X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<6>, L, M, R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>kao što je definisano za formulu (I).
[0042] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, formule (I-B-1):
pri čemu su M, L, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<6>, Y<3>, Y<4>, Y<5>, Y<6>, R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>kao što je definisano za formulu (I-B) iznad, i gde su R<j>, R<k>, R<m>i R<n>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.
[0043] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, formule (I-B-2):
1
pri čemu su M, L, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<6>, Y<3>, Y<4>, Y<5>, Y<6>, R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>kao što je definisano za formulu (I-B) iznad, i gde su R<j>i R<k>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.
[0044] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, formule (I-B-3):
pri čemu su M, L, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<6>, Y<3>, Y<4>, Y<5>, Y<6>, R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>kao što je definisano za formulu (I-B) iznad, i gde su R<j>, R<k>, R<m>, R<n>, R<o>i R<p>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.
[0045] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, formule (I-B-4):
pri čemu su M, L, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<6>, Y<3>, Y<4>, Y<5>, Y<6>, R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>kao što je definisano za formulu (I-B), i pri čemu su R<k>i R<r>svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.
[0046] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-C):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<2>, R<5>, n, p, R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>svi kao što je definisano za formulu (I).
[0047] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, formule (I-C-1):
pri čemu su R<2>, R<5>, n, p, R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>kao što je definisano za formulu (I-C), i
pri čemu su R<j>, R<k>, R<m>i R<n>svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.
[0048] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, formule (I-C-2):
pri čemu su R<2>, R<5>, n, p, R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>svi kao što je definisano za formulu (I-C), i gde su R<j>i R<k>svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.
[0049] U nekim realizacijama, ovo otkrić e obezbeđuje jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, formule (I-C-3):
pri čemu su R<2>, R<5>, n, p, R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>kao što je definisano za formulu (I-C) iznad, i
pri čemu su R<j>, R<k>, R<m>, R<n>, R<o>i R<p>svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.
[0050] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, formule (I-C-4):
pri čemu su R<2>, R<5>, n, p, R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>svi kao što je definisano za formulu (I-C), i gde su R<k>i R<r>svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.
[0051] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-C), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je jedinjenje formule (I-C-a):
pri čemu su R<2>, R<5>, n i p svi kao što je definisano za formulu (I-C) iznad.
[0052] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-C), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je jedinjenje formule (I-C-b):
pri čemu su R<2>, R<5>, n i p svi kao što je definisano za formulu (I-C).
[0053] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-C), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je jedinjenje formule (I-C-c):
pri čemu su R<2>, R<5>, n i p svi kao što je definisano za formulu (I-C) iznad.
[0054] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-C), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je jedinjenje formule (I-C-d):
1
pri čemu su R<2>, R<5>, n i p svi kao što je definisano za formulu (I-C) iznad.
[0055] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-C), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je jedinjenje formule (I-C-e):
pri čemu su R<2>, R<5>, n i p svi kao što je definisano za formulu (I-C).
[0056] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-C), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je jedinjenje formule (I-C-f):
pri čemu su R<2>, R<5>, n i p svi kao što je definisano za formulu (I-C) iznad.
[0057] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-D):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>svi kao što je definisano za formulu (I).
[0058] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-E):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>i R<g>svi kao što je definisano za formulu (I). U nekim realizacijama, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, formule (I-E-1):
[0059] U nekim realizacijama, jedinjenje formule (I-E-1) ima apsolutnu stereohemiju prvog eluiranog izomera kada se racemična smeša jedinjenja formule (I-E-1) odvoji postupkom opisanim u Primeru 3, korak 6. U nekim realizacijama, jedinjenje formule (I-E-1) ima apsolutnu stereohemiju drugog eluiranog izomera kada se racemska smeša jedinjenja formule (I-E-1) odvoji postupkom opisanim u Primeru 3, korak 6.
[0060] U nekim realizacijama, jedinjenje formule (I-E-1) je:
[0061] U nekim realizacijama, jedinjenje formule (I-E-1) je:
[0062] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, formule (I-E-2):
[0063] U nekim realizacijama, jedinjenje formule (I-E-2) ima apsolutnu stereohemiju prvog eluiranog izomera kada se racemična smeša jedinjenja formule (I-E-2) odvoji postupkom opisanim u Primeru 4, korak 6. U nekim realizacijama, jedinjenje formule (I-E-2) ima apsolutnu stereohemiju drugog eluiranog izomera kada se racemska smeša jedinjenja formule (I-E-2) odvoji postupkom opisanim u Primeru 4, korak 6.
[0064] U nekim realizacijama, jedinjenje formule (I-E-2) je:
1
[0065] U nekim realizacijama, jedinjenje formule (I-E-2) je:
[0066] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, formule (I-E-3):
[0067] U nekim realizacijama, jedinjenje formule (I-E-3) ima apsolutnu stereohemiju prvog eluiranog izomera kada se racemična smeša jedinjenja formule (I-E-3) odvoji postupkom opisanim u Primeru 2, korak 7. U nekim realizacijama, jedinjenje formule (I-E-3) ima apsolutnu stereohemiju drugog eluiranog izomera kada se racemična smeša jedinjenja formule (I-E-3) odvoji postupkom opisanim u Primeru 2, korak 7.
[0068] U nekim realizacijama, jedinjenje formule (I-E-3) je:
[0069] U nekim realizacijama, jedinjenje formule (I-E-3) je:
[0070] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, formule (I-E-4):
1
[0071] U nekim realizacijama, jedinjenje formule (I-E-4) ima apsolutnu stereohemiju prvog eluiranog izomera kada se racemična smeša jedinjenja formule (I-E-4) odvoji postupkom opisanim u Primeru 2, korak 7. U nekim realizacijama, jedinjenje formule (I-E-4) ima apsolutnu stereohemiju drugog eluiranog izomera kada se racemska smeša jedinjenja formule (I-E-4) odvoji postupkom opisanim u Primeru 2, korak 7.
[0072] U nekim realizacijama, jedinjenje formule (I-E-4) je:
[0073] U nekim realizacijama, jedinjenje formule (I-E-4) je:
[0074] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-F-1) ili (I-F-2):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>, X<6>, Y<1>, Y<2>, Y<3>, Y<4>, Y<5>, Y<6>, L i M kao što su definisani za formulu (I-A).
[0075] U nekim realizacijama, jedinjenja formule (I-F-1) i (I-F-2) su prisutna u racemskoj smeši. U drugim realizacijama, jedinjenje formule (I-F-1) ili (I-F-2) je prisutno u suštinski enantiomerno čistom obliku. Jedinjenja formule (I-F-1) i (I-F-2) mogu da se razdvoje jedno od drugog hiralnom HPLC, kao što je postupak opisan u Primeru 2, korak 7 ili Primeru 3, korak 6.
[0076] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-G-1) ili (I-G-2):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>, X<6>, Y<1>, Y<2>, Y<3>, Y<4>, Y<5>, Y<6>, L i M kao što su definisani za formulu (I-A).
[0077] U nekim realizacijama, jedinjenja formule (I-G-1) i (I-G-2) su prisutna u racemskoj smeši. U drugim realizacijama, jedinjenje formule (I-G-1) ili (I-G-2) je prisutno u suštinski enantiomerno čistom obliku. Jedinjenja formule (I-G-1) i (I-G-2) mogu da se razdvoje jedno od drugog hiralnom HPLC, kao što je postupak opisan u Primeru 2, korak 7, ili Primeru 4, korak 6.
1
[0078] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-H-1) ili (I-H-2):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>, X<6>, Y<1>, Y<2>, Y<3>, Y<4>, Y<5>, Y<6>, L i M kao što su definisani za formulu (I-A).
[0079] U nekim realizacijama, jedinjenja formule (I-H-1) i (I-H-2) su prisutna u racemskoj smeši. U drugim realizacijama, jedinjenje formule (I-H-1) ili (I-H-2) je prisutno u suštinski enantiomerno čistom obliku. Jedinjenja formule (I-H-1) i (I-H-2) mogu da se razdvoje jedno od drugog hiralnom HPLC, kao što je postupak opisan u Primeru 2, korak 7.
[0080] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-J-1) ili (I-J-2):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>, X<6>, Y<1>, Y<2>, Y<3>, Y<4>, Y<5>, Y<6>, L i M kao što su definisani za formulu (I-A).
[0081] U nekim realizacijama, jedinjenja formule (I-J-1) i (I-J-2) su prisutna u racemskoj smeši. U drugim realizacijama, jedinjenje formule (I-J-1) ili (I-J-2) je prisutno u suštinski enantiomerno čistom obliku. Jedinjenja formule (I-J-1) i (I-J-2) mogu da se razdvoje jedno od drugog hiralnom HPLC, kao što je postupak opisan u Primeru 2, korak 7.
[0082] U nekim realizacijama, ovo otkrić e obezbeđuje jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, formule (I-K-1) ili (I-K-2):
pri čemu su M, L, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>, X<6>, Y<1>, Y<2>, Y<3>, Y<4>, Y<5>, Y<6>kao što je definisano za formulu (I-A).
[0083] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, formule (I-L-1) ili (I-L-2):
1
pri čemu su M, L, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>, X<6>, Y<1>, Y<2>, Y<3>, Y<4>, Y<5>, Y<6>kao što je definisano za formulu (I-A) iznad.
[0084] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, formule (I-M):
pri čemu su M, L, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>, X<6>, R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>kao što je definisano za formulu (I) i (I-A) iznad.
[0085] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, formule (I-M-1):
pri čemu su M, L, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>, X<6>, R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>kao što je definisano za formulu (I-M) iznad, i pri čemu su R<j>, R<k>, R<m>i R<n>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.
[0086] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, formule (I-M-2):
pri čemu su M, L, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>, X<6>, R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>kao što je definisano za formulu (I-M) iznad, i gde su R<j>i R<k>, svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.
[0087] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, formule (I-M-3):
pri čemu su M, L, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>, X<6>, R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>kao što je definisano za formulu (I-M) iznad, i gde su R<j>, R<k>, R<m>, R<n>, R<o>i R<p>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.
1
[0088] U nekim realizacijama, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, formule (I-M-4):
pri čemu su M, L, X<1>, X<2>, X<3>, X<4>, X<5>, X<6>, R<a>, R<b>, Rd, R<f>, R<g>i R<h>kao što je definisano za formulu (I-M) iznad, i gde su R<k>i R<r>svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.
[0089] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (I-1), (I-2), (I-3) ili (I-4), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je Ar<1>nezavisno fenilen ili 5-6-člani heteroarilen, gde je pomenuti fenilen ili heteroarilen supstituisan sa m R<1>grupama. U nekim realizacijama, Ar<1>je fenilen supstituisan sa m R<1>grupama. U nekim realizacijama, Ar<1>je fenilen supstituisan sa 1-2 R<1>grupe izabrane iz grupe koju čine halo, cijano, hidroksil, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil i C1-C6hidroksialkil. U nekim realizacijama, Ar<1>je fenilen. U nekim realizacijama, Ar<1>je 5-6 člani heteroarilen supstituisan sa m R<1>grupama. U nekim realizacijama, Ar<1>je 5-6 člani heteroarilen supstituisan sa 1-2 R<1>grupe izabrane iz grupe koju čine halo, cijano, hidroksil, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil i C1-C6hidroksialkil. U nekim realizacijama, Ar<1>je 5-člani heteroarilen supstituisan sa m R<1>grupom. U nekim realizacijama, Ar<1>je pirazol. U nekim realizacijama, Ar<1>je tiazol. U nekim realizacijama, Ar<1>je 6-člani heteroarilen supstituisan sa m R<1>grupom.
[0090] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-M), (I-M- 1), (I-M-2), (I-M-3) ili (I-M-4), ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je Ar<2>nezavisno fenilen ili 5-10-člani heteroarilen, gde je pomenuti fenilen ili heteroarilen supstituisan sa n R<2>grupom. U nekim realizacijama, Ar<2>je fenilen ili 5-6-člani heteroarilen, gde je pomenuti fenilen ili heteroarilen supstituisan sa n R<2>grupom. U nekim realizacijama, Ar<2>je fenilen supstituisan sa n R<2>grupom. U nekim realizacijama, Ar<2>je fenilen supstituisan sa 1-2 R<2>grupe izabrane iz grupe koju čine halo, cijano, hidroksil, C1-C6alkil, C1-C6 alkoksi, C1-C6haloalkil i C1-C6hidroksialkil. U nekim realizacijama, Ar<2>je fenilen. U nekim realizacijama, Ar<2>je 5-10-člani heteroarilen supstituisan sa n R<2>grupom. U nekim realizacijama, Ar<2>je 5-6 člani heteroarilen supstituisan sa n R<2>grupom. U nekim realizacijama, Ar<2>je 5-6 člani heteroarilen supstituisan sa 1-2 R2 grupe izabrane iz grupe koju čine halo, cijano, hidroksil, C1-C6alkil, C C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil i C1-C6hidroksialkil. U nekim realizacijama, Ar<2>je 5-člani heteroarilen supstituisan sa n R<2>grupom. U nekim realizacijama, Ar<2>je 6-člani heteroarilen supstituisan sa n R<2>grupom. U nekim realizacijama, Ar<2>je piridin. U nekim realizacijama, Ar<2>je 7-člani heteroarilen supstituisan sa n R<2>grupom. U nekim realizacijama, Ar<2>je 8-člani heteroarilen supstituisan sa n R<2>grupom. U nekim realizacijama, Ar<2>je 9-člani heteroarilen supstituisan sa n R<2>grupom. U nekim realizacijama, Ar<2>je 10-člani heteroarilen supstituisan sa n R<2>grupom.
[0091] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-A), (I-A- 1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), ( IF-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K- 1), (I-K-2), (I-L-1), (I-L-2), (I-M), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) ili (I-M-4), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je L -O-, -S-, -NR<3>-, -C(R<4>)2-, -S(O)2- ili -S(O)-. U nekim realizacijama, L je -O-, -S- ili -NH-. U nekim realizacijama, L je -O-. U nekim realizacijama, L je -S-. U nekim realizacijama, L je -NR<3>-. U nekim realizacijama, L je -NH-. U nekim realizacijama, L je -C(R<4>)2-. U nekim realizacijama, L je -CH2-. U nekim realizacijama, L je -S(O)2-. U nekim realizacijama, L je -S(O)-.
[0092] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-A), (I-A- 1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), ( IF-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K- 1), (I-K-2), (I-L-1), (I-L-2), (I-M), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) ili (I-M-4), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je M 3-6-člani cikloalkil, fenil ili 5-6-člani heteroaril, gde je pomenuti cikloalkil, fenil ili heteroaril supstituisan sa p R<5>grupama. U nekim realizacijama, M je 3-6 člani cikloalkil supstituisan sa p R<5>grupama. U nekim realizacijama, M je 3-6 člani cikloalkil. U nekim realizacijama, M je 3-6 člani cikloalkil supstituisan sa 1-2 R<5>grupe izabrane iz grupe koju čine halo, cijano, hidroksil, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil i C1-C6hidroksialkil. U nekim realizacijama, M je fenil supstituisan sa p R<5>grupama. U nekim realizacijama, M je fenil. U nekim realizacijama, M je fenil supstituisan sa 1-2 R<5>grupe izabrane iz grupe koju čine halo, cijano, hidroksil, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6alkoksi i C1-C6hidroksialkil. U nekim realizacijama, M je fenil supstituisan sa fluorom. U nekim realizacijama, M je 5-6 člani heteroaril supstituisan sa p R<5>grupama. U nekim realizacijama, M je 5-6 člani heteroaril. U nekim realizacijama, M je 5-6 člani heteroaril supstituisan sa 1-2 R<5>grupe izabrane iz grupe koju čine halo, cijano, hidroksil, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil i C1-C6hidroksialkil.
[0093] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-A), (I-A- 1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), ( I-C), (I-C-1), (LC-2), (LC-3), (I-C-4), (I-C-a), (I-C-b), (I-C-c), (I-C-d), (I-C-e), (LC- f), (LF-1), (IF-2), (I-G-1), (I-G-2), (LH-1), (LH-2), (I-J-1), (I-J-2) , (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1), (I-L-2), (I-M), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) ili (I-M -4), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je svako pojavljivanje R<1>, R<2>i
2
R<5>nezavisno halo, cijano, NO2, okso, hidroksil, -R<6>, -OR<6>, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, - C1-C6alkilen-R<6>, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, -C0-C3 alkilen-NR6R7, -C0-C3 alkilen-NR7R8, -C0-C3 alkilen- C(O)NR6R7, -C0-C3 alkilen-C(O)NR7R8, -C0-C3 alkilen-NR<7>C(O)R<6>, -C0-C3alkilen-NR<7>C(O)R<8>, -C0-C3alkilen- NR<7>S(O)2R<6>, -C0-C3alkilen-C(O)R<6>, -C0-C3alkilen-C(O)R<7>, -C0-C3alkilen-SR<6>, -C0-C3alkilen-S(O)R<6>, -C0-C3alkilen-S(O)2R<6>, -C0-C3alkilen-S(O)2R<7>, -C0-C3alkilenS(O)2NR<6>R<7>, -C0-C3alkilen-S(O)2NR<7>R<8>, -C0-C3alkilen-NR<7>C(O)NR<8>R<9>, -C0-C3alkilen-NR<7>S(O)2NR<8>R<9>, -C0-C3alkilen-C(O)OR<7>, -C0-C3alkilen-C(O)OR<6>, -C0-C3alkilen-OC(O)R<7>, -C0-C3alkilen-OC(O)R<6>, -C0-C3alkilen-NR<7>C(O)OR<8>, ili -C0-C3alkilen-NR<7>S(O)2R<8>. U nekim realizacijama, svako pojavljivanje R<1>je nezavisno halo, cijano, hidroksil, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil i C1-C6hidroksialkil. U nekim realizacijama, svako pojavljivanje R<1>je nezavisno halo (npr., fluoro, hloro, bromo ili jodo). U nekim realizacijama, svako pojavljivanje R<1>je fluoro. U nekim realizacijama, svako pojavljivanje R<1>je cijano. U nekim realizacijama, svako pojavljivanje R<1>je hidroksil. U nekim realizacijama, svako pojavljivanje R<1>je C1-C6alkil. U nekim realizacijama, svako pojavljivanje R<1>je C1-C6alkoksi. U nekim realizacijama, svako pojavljivanje R<1>je C1-C6haloalkil. U nekim realizacijama, svako pojavljivanje R<1>je C1-C6hidroksialkil. U nekim realizacijama, svako pojavljivanje R<2>je nezavisno halo, cijano, hidroksil, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil i C1-C6hidroksialkil. U nekim realizacijama, svako pojavljivanje R<2>je nezavisno halo (npr. fluoro, hloro, bromo ili jodo). U nekim realizacijama, svako pojavljivanje R<2>je fluoro. U nekim realizacijama, svako pojavljivanje R<2>je cijano. U nekim realizacijama, svako pojavljivanje R<2>je hidroksil. U nekim realizacijama, svako pojavljivanje R<2>je C1-C6alkil. U nekim realizacijama, svako pojavljivanje R<2>je C1-C6alkoksi. U nekim realizacijama, svako pojavljivanje R<2>je C1-C6haloalkil. U nekim realizacijama, svako pojavljivanje R<2>je C1-C6hidroksialkil. U nekim realizacijama, svako pojavljivanje R<5>je nezavisno halo, cijano, hidroksil, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil i C1-C6hidroksialkil. U nekim realizacijama, svako pojavljivanje R<5>je nezavisno halo (npr. fluoro, hloro, bromo ili jodo). U nekim realizacijama, svako pojavljivanje R<5>je fluoro. U nekim realizacijama, svako pojavljivanje R<5>je cijano. U nekim realizacijama, svako pojavljivanje R<5>je hidroksil. U nekim realizacijama, svako pojavljivanje R<5>je C1-C6alkil. U nekim realizacijama, svako pojavljivanje R<5>je C1-C6alkoksi. U nekim realizacijama, svako pojavljivanje R<5>je C1-C6haloalkil. U nekim realizacijama, svako pojavljivanje R<5>je C1-C6hidroksialkil.
[0094] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-A), (I-A- 1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), ( IF-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1), (I-L-2), (I-M), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) ili (I-M- 4), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je R<3>H, C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil. U nekim realizacijama, R3 je H. U nekim realizacijama, R<3>je C1-C6alkil. U nekim realizacijama, R<3>je C1-C6haloalkil.
[0095] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-A), (I-A- 1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), ( IF-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (LH-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K- 1), (I-K-2), (I-L-1), (I-L-2), (I-M), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) ili (I-M-4), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je svaki R<4>nezavisno H, C1-C6alkil, ili C1-C6haloalkil, ili dve R<4>grupe zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju 3-6 člani cikloalkil ili heterocikloalkil. U nekim realizacijama, svaki R<4>je H. U nekim realizacijama, dve R<4>grupe zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezane formiraju 3-6 člani cikloalkil. U nekim realizacijama, dve R<4>grupe zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezane formiraju 3-6 člani heterocikloalkil.
[0096] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-A), (I-A- 1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), ( I-C), (I-C-1), (LC-2), (LC-3), (LC-4), (LC-a), (LC-b), (I-C-c), (I-C-d), (I-C-e) , (I-C-f), (LF-1), (IF-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J- 2), (I-K-1), (I-K-2), (LL-1), (I-L-2), (I-M), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) ili (I-M-4), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je svaki R<6>5-10-člani heteroaril, 4-10-člani heterocikloalkil, 6-10-člani aril, ili 3-8-člani cikloalkil, gde je navedeni heteroaril, heterocikloalkil, aril, ili cikloalkil je opciono supstituisan sa 1-5 supstituenata nezavisno izabranih iz grupe koju čine halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, 5-10-člani heteroaril, 4-10-člani heterocikloalkil, 6-10-člani aril, 3-8-člani cikloalkil, -NR<10>C(O)NR<11>R<12>, -NR<10>R<11>, -C(O)R<10>, - NR<10>C(O)R<11>, -NR<10>C(O)OR<11>, -S(O)2R<10>, -C(O)NR<10>R<11>, -C(O)OR<10>, -S(O)2NR<10>R<11>, - NR<10>S(O)2R<11>, -OR<10>, -OC(O)R<10>, -OS(O)2R10, -OC(O)NR<10>R<11>, -OC(O)OR<10>, -OS(O)2NR<10>R11, -C(O)NR<10>C(O)NR<11>R<12>, -C(O)C(O)R<10>, -C(O)NR<10>C(O)R<11>, -C(O)NR<10>C(O)OR<11>, -C(O)S(O)2R<10>, -C(O)C(O)NR<10>R<11>, -C(O)C(O)OR<10>, -C(O)S(O)2NR<10>R<11>, -C(O)NR<10>S(O)2R<11>, -C1-C6alkilen-R<10>, - C1-C6alkilen-NR<10>C(O)NR<11>R<12>, -C1-C6alkilen-NR<10>R<11>, -C1-C6alkilen-C(O)R<10>, -C1-C6alkilen-NR<10>C(O)R<11>, -C1-C6alkilen-NR<10>C(O)OR<11>, -C1-C6alkilen-S(O)2R<10>, -C1-C6alkilen-C(O)NR<10>R<11>, -C1-C6alkilen-C(O)OR<10>, -C1-C6alkilenS(O)2NR<10>R<11>, -C1-C6alkilen -NR<10>S(O)2R<11>, -C1-C6alkenilen-R<10>, -C1-C6alkenilen-NR<10>C(O)NR<11>R<12>, -C1-C6alkenilen-NR<10>R<11>, -C1-C6alkenilen-C(O)R<10>, -C1-C6alkenilen-NR<10>C(O)R<11>, -C1-C6alkenilen- NR<10>C(O)OR<11>, -C1-C6alkenilen-S(O)2R<10>, -C1-C6alkenilen-C(O)NR<10>R<11>, -C1-C6alkenil -C(O)OR<10>, -C1-C6alkenilen-S(O)2NR<10>R<11>i -C1-C6alkenilen-NR<10>S(O)2R<11>. U nekim realizacijama, svaki R<6>je nezavisno opciono supstituisan 5-10-članim heteroarilom. U nekim realizacijama, svaki R<6>je nezavisno opciono supstituisan 4-10-članim heterocikloalkilom. U nekim realizacijama, svaki R<6>je nezavisno opciono supstituisan 6-10-članim arilom. U nekim realizacijama, svaki R<6>je nezavisno opciono supstituisan 3-8 članim cikloalkilom.
[0097] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-A), (I-A- 1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), ( I-C), (I-C-1), (I-C-2), (LC-3), (I-C-4), (I-C-a), (I-C-b), (I-C-c), (I-C-d), (I-C-e), (I-C-f) , (LF-1), (IF-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), ( I-K-1), (I-K-2), (I-L-1), (I-L-2), (I-M), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) ili (I-M-4 ), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je svaki R<7>, R<8>i R<9>nezavisno vodonik ili C1-C6alkil. U nekim realizacijama, svaki R<7>, R<8>i R<9>je nezavisno vodonik.
[0098] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-A), (I-A- 1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), ( I-C), (I-C-1), (I-C-2), (LC-3), (LC-4), (I-C-a), (LC-b), (I-C-c), (I-C-d), (I-C-e), ( I-C-f), (LF-1), (IF-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2) , (I-K-1), (I-K-2), (LL-1), (I-L-2), (I-M), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) ili (I-M -4), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je svaki R<10>, R<11>i R<12>nezavisno vodonik, C1-C6alkil, 5-10-člani heteroaril, 4-10-člani heterocikloalkil, 6-10-člani aril ili 3-8. član cikloalkil. U nekim realizacijama, svaki R<10>, R<11>i R<12>je nezavisno vodonik.
[0099] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (I-1), (I-2), (I-3) ili (I-4), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so , pri čemu je m 0-4 (tj. m je 0, 1, 2, 3 ili 4). U nekim realizacijama, m je 0. U nekim realizacijama, m je 1. U nekim realizacijama, m je 2. U nekim realizacijama, m je 3. U nekim realizacijama, m je 4. U nekim realizacijama, m je 0, 1, ili 2. U nekim realizacijama, m je 1 ili 2.
[0100] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-C), (I-C- 1), (I-C-2), (I-C-3), (I-C-4), (I-C-a), (I-C-b), (I-C-c), (I-C-d), (I-C-e), (I-C-f), (I-M), ( I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) ili (I-M-4), ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je n 0-4 (tj., n je 0, 1, 2, 3, ili 4). U nekim realizacijama, n je 0. U nekim realizacijama, n je 1. U nekim realizacijama, n je 2. U nekim realizacijama, n je 3. U nekim realizacijama, n je 4. U nekim realizacijama, n je 0, 1, ili 2. U nekim realizacijama, n je 1 ili 2.
[0101] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (I-A), (I-A- 1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), ( I-C), (I-C-1), (I-C-2), (I-C-3), (LC-4), (I-C-a), (I-C-b), (I-C-c), (I-C-d), (I-C-e), (I-C-f) , (LF-1), (IF-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), ( I-K-1), (I-K-2), (LL-1), (I-L-2), (I-M), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) ili (I-M-4 ), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je p 0-4 (tj., p je 0, 1, 2, 3 ili 4). U nekim realizacijama, p je 0. U nekim realizacijama, p je 1. U nekim realizacijama, p je 2. U nekim realizacijama, p je 3. U nekim realizacijama, p je 4. U nekim realizacijama, p je 0, 1, ili 2. U nekim realizacijama, p je 1 ili 2. U nekim varijantama, n i p su oba 0. U nekim realizacijama, m i n su oba 0. U nekim realizacijama, m i n su oba 0. U nekim realizacijama, m, n i p su 0. U nekim realizacijama, m i n su 0, a p je 1.
[0102] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E) ili (I-M), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<a>i R<b>formiraju C1-C4alkilen grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C4alkilenska grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil, i C1-C3haloalkil. U nekim realizacijama, R<a>i R<b>formiraju C1-C4alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<a>i R<b>formiraju C1alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i Rc, Rd, Re, Rf, Rg i Rh su svaki vodonik. U nekim realizacijama, Ra i Rb formiraju C2 alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<a>i R<b>formiraju C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<a>i R<b>formiraju C4alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik.
[0103] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E) ili (I-M), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<a>i R<e>formiraju C1-C2alkilen grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C2alkilenska grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil, i C1-C3haloalkil. U nekim realizacijama, R<a>i R<e>formiraju C1-C2alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<b>, R<c>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<a>i R<e>formiraju C1alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<b>, R<c>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<a>i R<e>formiraju C2alkilen grupu između atoma za koje su vezani, a R<b>, R<c>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik.
[0104] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E) ili (I-M), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<a>i R<g>formiraju C1-C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C3alkilenska grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil, i C1-C3haloalkil. U nekim realizacijama, R<a>i R<g>formiraju C1-C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<a>i R<g>formiraju C1alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<a>i R<g>formiraju C2alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<a>i R<g>formiraju C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki vodonik.
[0105] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E) ili (I-M), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<b>i R<c>formiraju C1-C4alkilensku grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C4alkilenska grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil, i C1-C3haloalkil. U nekim realizacijama, R<b>i R<c>formiraju C1-C4alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<b>i R<c>formiraju C1-C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<b>i R<c>formiraju C1alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<b>i R<c>formiraju C2alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<b>i R<c>formiraju C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<b>i R<c>formiraju C4alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik.
[0106] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E) ili (I-M), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<b>i R<e>formiraju C1-C3alkilensku grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C3alkilenska grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil, i C1-C3haloalkil. U nekim realizacijama, R<b>i R<e>formiraju C1-C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<c>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<b>i R<e>formiraju C1alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<c>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<b>i R<e>formiraju C2alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<c>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<b>i R<e>formiraju C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<c>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik.
[0107] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E) ili (I-M), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<b>i R<g>formiraju C1-C4alkilensku grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C4alkilenska grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil, i C1-C3haloalkil. U nekim realizacijama, R<b>i R<g>formiraju C1-C4alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<b>i R<g>formiraju C1alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<b>i R<g>formiraju C2alkilen grupu između atoma kojima oni su vezani; i R<a>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<b>i R<g>formiraju C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<b>i R<g>formiraju C4alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki vodonik.
[0108] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E) ili (I-M), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<c>i R<d>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil, gde je pomenuti 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil supstituisan sa 0-4 supstituenta izabranih iz grupe koju čine od halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil. U nekim realizacijama, R<c>i R<d>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 3-6 člani cikloalkil ili heterocikloalkil; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<c>i R<d>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 3-člani cikloalkil ili 4-člani heterocikloalkil; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<c>i R<d>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 3-6 člani cikloalkil; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<c>i R<d>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 3-člani cikloalkil; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<c>i R<d>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 4-člani cikloalkil; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<c>i R<d>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 5-člani cikloalkil; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<c>i R<d>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 6-člani cikloalkil; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<c>i R<d>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 3-6 člani heterocikloalkil prsten; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<c>i R<d>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 3-6 člani heterocikloalkil prsten, pri čemu 3-6 člani heterocikloalkil prsten sadrži O, S ili NH; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<c>i R<d>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 3-člani heterocikloalkil prsten; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<c>i R<d>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 4-člani heterocikloalkil prsten; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<c>i R<d>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju oksetanski prsten; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<c>i R<d>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 5-člani heterocikloalkil prsten; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<c>i R<d>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 6-člani heterocikloalkil prsten; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<c>i R<d>zajedno formiraju =O. U nekim realizacijama, R<c>i R<d>zajedno formiraju =O; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik.
[0109] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E) ili (I-M), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<c>i R<e>formiraju C1-C4alkilensku grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C4alkilenska grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil, i C1-C3haloalkil. U nekim realizacijama, R<c>i R<e>formiraju C1-C4alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<c>i R<e>formiraju C1alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<c>i R<e>formiraju C2alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<c>i R<e>formiraju C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<c>i R<e>formiraju C4alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik.
[0110] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E) ili (I-M), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<c>i R<g>formiraju C1-C3alkilensku grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C3alkilenska grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil, i C1-C3haloalkil. U nekim realizacijama, R<c>i R<g>formiraju C1-C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<c>i R<g>formiraju C1-C2alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<c>i R<g>formiraju C1alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<c>i R<g>formiraju C2alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<c>i R<g>formiraju C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki vodonik.
[0111] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E) ili (I-M), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<e>i R<f>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil, gde je pomenuti 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil supstituisan sa 0-4 supstituenta izabranih iz grupe koju čine od halogen, C1-C3alkila i C1-C3haloalkil. U nekim realizacijama, R<e>i R<f>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 3-6-člani cikloalkil ili hetero-cikloalkil; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<e>i R<f>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 3-6 člani cikloalkil; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<e>i R<f>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 3-člani cikloalkil; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<e>i R<f>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 4-člani cikloalkil; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<e>i R<f>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 5-člani cikloalkil; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<e>i R<f>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 6-člani cikloalkil; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<e>i R<f>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 3-6 člani heterocikloalkil prsten; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<e>i R<f>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 3-6-člani heterocikloalkil prsten, pri čemu 3-6-člani heterocikloalkil prsten sadrži O, S ili NH; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<e>i R<f>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 3-člani heterocikloalkil prsten; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<e>i R<f>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 4-člani heterocikloalkil prsten; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<e>i R<f>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju oksetanski prsten; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<e>i R<f>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 5-člani heterocikloalkil prsten; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<e>i R<f>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 6-člani heterocikloalkil prsten; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<g>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<e>i R<f>zajedno formiraju =O. U nekim realizacijama, R<e>i R<f>zajedno formiraju =O; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<g>i R<h>su svaki vodonik.
[0112] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E) ili (I-M), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu R<e>i R<g>formiraju C1-C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C3alkilenska grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-
2
C3alkil, i C1-C3haloalkil. U nekim realizacijama, R<e>i R<g>formiraju C1-C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<f>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<e>i R<g>formiraju C1alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<f>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<e>i R<g>formiraju C2alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<f>i R<h>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<e>i R<g>formiraju C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<f>i R<h>su svaki vodonik.
[0113] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E) ili (I-M), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde R<g>i R<h>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil, gde je pomenuti 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil supstituisan sa 0-4 supstituenta izabranih iz grupe koju čine od halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkila. U nekim realizacijama, R<g>i R<h>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 3-6 člani cikloalkil ili heterocikloalkil; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<g>i R<h>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 3-6 člani cikloalkil; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<g>i R<h>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 3-člani cikloalkil; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<g>i R<h>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 4-člani cikloalkil; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<g>i R<h>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 5-člani cikloalkil; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<g>i R<h>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 6-člani cikloalkil; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<g>i R<h>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 3-6 člani heterocikloalkil prsten; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<g>i R<h>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 3-6 člani heterocikloalkil prsten, pri čemu 3-6 člani heterocikloalkil prsten sadrži O, S ili NH; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<g>i R<h>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 3-člani heterocikloalkil prsten; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<g>i R<h>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 4-člani heterocikloalkil prsten; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<g>i R<h>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju oksetanski prsten; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<g>i R<h>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 5-člani heterocikloalkil prsten; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<g>i R<h>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 6-člani heterocikloalkil prsten; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>su svaki vodonik. U nekim realizacijama, R<g>i R<h>zajedno formiraju =O. U nekim realizacijama, R<g>i R<h>zajedno formiraju =O; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>su svaki vodonik.
[0114] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E) ili (I-M), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu su R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>definisani na slede ć i način:
(ii) R<a>i R<e>formiraju C1-C2alkilen grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu navedeni C1-C2alkilenska grupa je supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<b>, R<c>, R<d>, R<f>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(iv) R<b>i R<c>formiraju C1-C4alkilen grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C4alkilenska grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(vii) R<c>i R<d>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil, pri čemu je pomenuti 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil supstituisan sa 0-4 supstituenta izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>,R<f>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(viii) R<c>i R<d>zajedno formiraju =O; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>, R<f>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(ix) R<c>i R<e>formiraju C1-C4alkilensku grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C4alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<d>, R<f>, R<g>,R<f>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(x) R<c>i R<g>formiraju C1-C3alkilensku grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C3alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<d>, R<f>, R<g>,R<f>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(xi) R<e>i R<f>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil, pri čemu je pomenuti 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil supstituisan sa 0-4 supstituenta izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(xiii) R<e>i R<g>formiraju C1-C3alkilensku grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C3alkilenska grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(xv) R<g>i R<h>zajedno formiraju =O; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.
[0115] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E) ili (I-M), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu su R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>definisani na sledeć i način:
(ii) R<a>i R<e>formiraju C1-C2alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<b>, R<c>, R<d>, R<f>i R<h>su svaki vodonik; ili (iv) R<b>i R<c>formiraju C1-C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik; ili
(vii) R<c>i R<d>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju 3-6 člani cikloalkil ili heterocikloalkil; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik; ili
(viii) R<c>i R<d>zajedno formiraju =O; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik; ili
(ix) R<c>i R<e>formiraju C1-C4alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik; ili
(x) R<c>i R<g>formiraju C1-C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki vodonik; ili
(xi) R<e>i R<f>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju 3-6 člani cikloalkil ili heterocikloalkil; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<g>i R<h>su svaki vodonik; ili
(xiii) R<e>i R<g>formiraju C1-C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<f>i R<h>su svaki nezavisno vodonik; ili
(xv) R<g>i R<h>zajedno formiraju =O; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>su svaki vodonik.
[0116] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E) ili (I-M), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu, pri čemu su R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>definisani na sledeć i način:
(ii) R<a>i R<e>formiraju C1-C2alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<b>, R<c>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik; ili
(iv) R<b>i R<c>formiraju C1-C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik; ili
(vii) R<c>i R<d>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju 3-člani cikloalkil ili 4-člani heterocikloalkil; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik; ili
(viii) R<c>i R<d>zajedno formiraju =O; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik; ili
(ix) R<c>i R<e>formiraju C1alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik; ili
(x) R<c>i R<g>formiraju C1-C2alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki vodonik; ili
(xi) R<e>i R<f>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju 4-člani heterocikloalkil; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<g>i R<h>su svaki vodonik; ili
(xiii) R<e>i R<g>formiraju C2alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<f>i R<h>su svaki nezavisno vodonik; ili
(xv) R<g>i R<h>zajedno formiraju =O; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>su svaki vodonik.
[0117] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E) ili (I-M), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu su R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>definisani na sledeć i način:
(ii) R<a>i R<e>formiraju C1-C2alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<b>, R<c>, R<d>, R<f>i R<g>su svaki vodonik; ili (iv) R<b>i R<c>formiraju C1-C2alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<e>, R<d>, R<f>i R<g>su svaki vodonik; ili
(vii) R<c>i R<d>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju 3-člani cikloalkil; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>i R<g>su svaki vodonik; ili
(x) R<c>i R<g>formiraju C1-C2alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<d>, R<e>i R<f>su svaki vodonik; ili (xi) R<e>i R<f>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju 4-člani heterocikloalkil; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>i R<g>su svaki vodonik; ili
(xiii) R<e>i R<g>formiraju C2alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>i R<f>su svaki nezavisno vodonik.
[0118] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E) ili (I-M), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu
2
se bira između:
U nekim izvođenjima
je
U nekim izvođenjima
U nekim izvođenjima
2
U nekim izvođenjima
je
U nekim izvođenjima
je
U nekim izvođenjima
U nekim izvođenjima
2
U nekim izvođenjima
U nekim izvođenjima
je
U nekim izvođenjima
je
U nekim izvođenjima
je
2
[0119] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B- 1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (LH-1) , (I-H-2), (LJ-1), (I-J-2), (LK-1), (I-K-2), (I-L- 1), (I-L-2), (I-M), (I-M- 1), (I-M-2), (I-M-3) ili (I-M-4), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je X<1>C ili N. U nekim realizacijama, X<1>je C. U nekim realizacijama, X<1>je N.
[0120] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B- 1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1) , (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L- 1), (I-L-2), (I-M), (I-M- 1), (I-M-2), (I-M-3) ili (I-M-4), ili negovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je X<2>CH, CR<1>, O, S, N, NH ili NR<1>, kako valencija dozvoljava. U nekim realizacijama, X<2>je CH. U nekim realizacijama, X<2>je CR<1>. U nekim realizacijama, X<2>je O. U nekim realizacijama, X<2>je S. U nekim realizacijama, X<2>je N. U nekim realizacijama, X<2>je NH. U nekim realizacijama, X<2>je NR<1>.
[0121] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B- 1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (LH-1) , (I-H-2), (LJ-1), (I-J-2), (LK-1), (I-K-2), (I-L- 1), (I-L-2), (I-M), (I-M- 1), (I-M-2), (I-M-3) ili (I-M-4), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je X<3>CH, CR<1>, O, S, N, NH ili NR<1>, kako valencija dozvoljava. U nekim realizacijama, X<3>je CH. U nekim realizacijama, X<3>je CR<1>. U nekim realizacijama, X<3>je O. U nekim realizacijama, X<3>je S. U nekim realizacijama, X<3>je N. U nekim realizacijama, X<3>je NH. U nekim realizacijama, X<3>je NR<1>.
[0122] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2 ), (LH-1), (I-H-2), (LJ-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (LL- 1), (I-L-2), (I-M), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) ili (I-M-4), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je X<4>C ili N. U nekim realizacijama, X<4>je C U nekim realizacijama, X<4>je N.
[0123] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-F-1), ( I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K- 2), (I-L-1), (I-L-2), (I-M), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) ili (I-M-4), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je X<5>veza, CH, CR1, O, S, N, NH ili NR<1>, kako valencija dozvoljava. U nekim realizacijama, X<5>je veza. U nekim realizacijama, X<5>je CH. U nekim realizacijama, X<5>je CR<1>. U nekim realizacijama, X<5>je O. U nekim realizacijama, X<5>je S. U nekim realizacijama, X<5>je N. U nekim realizacijama, X<5>je NH. U nekim realizacijama, X<5>je NR<1>.
[0124] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B- 1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1) , (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L- 1), (I-L-2), (I-M), (I-M- 1), (I-M-2), (I-M-3) ili (I-M-4), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je X<6>CH, CR<1>, O, S, N, NH ili NR<1>, kako valencija dozvoljava. U nekim realizacijama, X<6>je CH. U nekim realizacijama, X<6>je CR<1>. U nekim realizacijama, X<6>je O. U nekim realizacijama, X<6>je S. U nekim realizacijama, X<6>je N. U nekim realizacijama, X<6>je NH. U nekim realizacijama, X<6>je NR<1>.
[0125] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-F-1), ( I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K- 2), (I-L-1), (I-L-2), (I-M), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) ili (I-M-4), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so gde je X<1>C; X<2>je N; X<3>je NH; X<4>je C; X<5>je veza; i X<6>je CH.
[0126] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-F-1), ( I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K- 2), (I-L-1), (I-L-2), (I-M), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) ili (I-M-4), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so gde je X<1>C; X<2>je N; X<3>je CH; X<64>je C; X<5>je veza; i X<6>je S.
[0127] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-F-1), ( I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K- 2), (I-L-1), (I-L-2), (I-M), (I-M-1), (I-M-2), (I-M-3) ili (I-M-4), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so gde je X<1>C; X<2>je CH; X<3>je CH; X<4>je C; X<5>je CH; i X<6>je C.
[0128] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-F-1), ( I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K- 2), (I-L-1), ili (I-L-2), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde Y<1>je C ili N. U nekim realizacijama, Y<1>je C. U nekim realizacijama, Y<1>je N.
[0129] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-F-1), ( I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K- 2), (I-L-1), ili (I-L-2), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je Y<2>C ili N. U nekim realizacijama, Y<2>je C. U nekim realizacijama, Y<2>je N.
[0130] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B- 1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1) ili (I-L-2), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je Y<3>CH, CR<2>, O, S, N, NH ili NR<2>, kako valencija dozvoljava. U nekim realizacijama, Y<3>je CH. U nekim realizacijama, Y<3>je CR<2>. U nekim realizacijama, Y<3>je O. U nekim realizacijama, Y<3>je S. U nekim realizacijama, Y<3>je N. U nekim realizacijama, Y<3>je NH. U nekim realizacijama, Y<3>je NR2.
[0131] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B- 1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1) ili (I-L-2), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je Y<4>veza, CH, CR<2>, O, S, N, NH ili NR<2>, kako valencija dozvoljava. U nekim realizacijama, Y<4>je veza. U nekim realizacijama, Y<4>je CH. U nekim realizacijama, Y<4>je CR<2>. U nekim realizacijama, Y<4>je O. U nekim realizacijama, Y<4>je S. U nekim realizacijama, Y<4>je N. U nekim realizacijama, Y<4>je
2
NH. U nekim realizacijama, Y<4>je NR<2>.
[0132] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B- 1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1) , (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1) ili (I-L-2), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so , gde je Y<5>CH, CR<2>, O, S, N, NH ili NR<2>, kako valencija dozvoljava. U nekim realizacijama, Y<5>je CH. U nekim realizacijama, Y<5>je CR<2>. U nekim realizacijama, Y<5>je O. U nekim realizacijama, Y<5>je S. U nekim realizacijama, Y<5>je N. U nekim realizacijama, Y<5>je NH. U nekim realizacijama, Y<5>je NR<2>.
[0133] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B), (I-B- 1), (I-B-2), (I-B-3), (I-B-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1) , (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1) ili (I-L-2), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so , gde je Y<6>CH, CR<2>, O, S, N, NH ili NR<2>, kako valencija dozvoljava. U nekim realizacijama, Y<6>je CH. U nekim realizacijama, Y<6>je CR<2>. U nekim realizacijama, Y<6>je O. U nekim realizacijama, Y<6>je S. U nekim realizacijama, Y<6>je N. U nekim realizacijama, Y<6>je NH. U nekim realizacijama, Y<6>je NR<2>.
[0134] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-F-1), ( I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1), ili (I-L-2), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde Y<1>je C; Y<2>je C; Y<3>je CH; Y<4>je CH; Y<5>je CH; i Y<6>je CH.
[0135] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-F-1), (I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1) ili (I-L-2), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde Y<1>je C; Y<2>je C; Y<3>je CR<2>; Y<4>je CH; Y<5>je CH; i Y<6>je CH.
[0136] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-F-1), ( I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1), ili (I-L-2), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde Y<1>je C; Y<2>je C; Y<3>je CH; Y<4>je CR<2>; Y<5>je CH; i Y<6>je CH.
[0137] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-F-1), ( I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1), ili (I-L-2), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde Y<1>je C; Y<2>je C; Y<3>je CH; Y<4>je CH; Y<5>je CR<2>; i Y<6>je CH.
[0138] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-F-1), ( I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1), ili (I-L-2), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde Y<1>je C; Y<2>je C; Y<3>je N; Y<4>je CH; Y<5>je CH; a Y<6>je CR<2>. U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-A), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde Y<1>je C; Y<2>je C; Y<3>je N; Y<4>je CH; Y<5>je CH; i Y<6>je CH.
[0139] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-F-1), ( I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1), ili (I-L-2), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde Y<1>je C, Y<2>je C; Y<3>je CH; Y<4>je N; Y<5>je CH; i Y<6>je CH.
[0140] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-F-1), ( I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K-2), (I-L-1), ili (I-L-2), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde Y<1>je C; Y<2>je C; Y<3>je CH; Y<4>je CH; Y<5>je N; i Y<6>je CH.
[0141] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-A), (I-A-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-F-1), ( I-F-2), (I-G-1), (I-G-2), (I-H-1), (I-H-2), (I-J-1), (I-J-2), (I-K-1), (I-K- 2), (LL-1), ili (I-L-2), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde Y<1>je C; Y<2>je C; Y<3>je CH; Y<4>je CH; Y<5>je CH; a Y<6>je N.
[0142] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (LA-1), (I-A-2), (I-A-3), (I-A-4), (I-B-1), (I-B-2) , (I-B-3), (I-B-4), (I-C-1), (I-C-2), (I-C-3), (I-C-4), (I-M-1), (I-M-2), ( I-M-3), ili (I-M-4), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde su R<j>, R<k>, R<m>, R<n>, R<o>, R<p>, R<k>i R<r,>kada su prisutni, svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil, ili C1-C3haloalkil. U nekim realizacijama, R<j>, R<k>, R<m>, R<n>, R<o>, R<p>, R<k>i R<r,>, kada su prisutni, svaki je vodonik.
[0143] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3) ili (I-B-4), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so gde je X<1>C; X<2>je N; X<3>je NH; X<4>je C; i X<6>je CH.
[0144] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3) ili (I-B-4), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so gde je X<1>C; X<2>je N; X<3>je CH; X<4>je C; a X<6>je S.
[0145] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3) ili (I-B-4), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je Y<3>CH; Y<4>je CH; Y<5>je CH; i I6 je CH.
[0146] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3) ili (I-B-4) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je Y<3>CR<2>; Y<4>je CH; Y<5>je CH; i X<6>je CH.
[0147] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3) ili (I-B-4) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je Y<3>CH; Y<4>je CR<2>; Y<5>je CH; i X<6>je CH.
[0148] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3) ili (I-B-4) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je Y<3>CH; Y<4>je CH; Y<5>je CR2; i X<6>je CH.
[0149] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3) ili (I-B-4) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je Y<3>CH; Y<4>je CH; Y<5>je CH; a X<6>je CR<2>.
[0150] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3) ili (I-B-4) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je Y<3>N; Y<4>je CH; Y<5>je CH; i X<6>je CH.
[0151] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3) ili (I-B-4) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je Y<3>CH; Y<4>je N; Y<5>je CH; i X<6>je CH.
[0152] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3) ili (I-B-4) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je Y<3>CH; Y<4>je CH; Y<5>je N; i X<6>je CH.
[0153] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje formule (I-B), (I-B-1), (I-B-2), (I-B-3) ili (I-B-4), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde je Y<3>CH; Y<4>je CH; Y<5>je CH; a X<6>je N.
[0154] U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na jedinjenje koje je ovde dato, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, to je USP30 inhibitorno jedinjenje koje ima IC50vrednost od ≤ 1 µM i > 0,001 µM izmereno u UbiquitinRhodaminu kao što je opisano u Primeru 1.
[0155] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje izabrano iz Tabele 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Svaki par jedinjenja navedenih u Tabeli 1 (tj. jedinjenja 1-a i 1-b, jedinjenja 2-a i 2-b, itd.) je dobijen kao racemska smeša, a zatim je razdvojen hiralnom HPLC prema proceduri opisanoj u Primeru 2, Korak 7, ili sličnim metodom, da bi se dobila pojedinačna jedinjenja u suštinski enantiomerno čistom obliku. Za svaki par jedinjenja, prvo jedinjenje (tj. jedinjenja 1-a, 2-a, itd.) je bilo prvi eluirani izomer, a drugo jedinjenje (tj. jedinjenja 1-b, 2-b, itd.) je bilo drugi eluirani izomer. Stereohemijski deskriptori odražavaju relativnu stereohemiju svakog jedinjenja. Apsolutna stereohemija svakog jedinjenja je proizvoljno dodeljena. U nekim realizacijama, jedinjenje izabrano iz Tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je prisutno u racemskoj smeši. U nekim realizacijama, jedinjenje izabrano iz Tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je prisutno u suštinski enantiomerno čistom obliku.
Tabela 1. Jedinjenja iz pronalaska
1
2
[0156] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje izabrano iz Tabele 2, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U nekim realizacijama, jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je prisutno u racemskoj smeši sa svojim enantiomerom. U nekim realizacijama, jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je prisutno u suštinski enantiomerno čistom obliku.
[0157] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na enantiomer jedinjenja izabranog iz Tabele 2, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U nekim realizacijama, enantiomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je prisutan u racemskoj smeši. U nekim realizacijama, enantiomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je prisutan u suštinski enantiomerno čistom obliku.
Tabela 2. Jedinjenja iz pronalaska
4
4
4
4
4
4
4
4
1
2
4
[0158] U nekim realizacijama, ovde opisano jedinjenje je obezbeđeno u obliku bez soli. U nekim realizacijama, ovde opisano jedinjenje je obezbeđeno kao farmaceutski prihvatljiva so.
[0159] U drugom aspektu, pronalazak se odnosi na jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pripremljeno postupkom koji obuhvata: pripremanje jedinjenja prema ovom pronalasku kao smeše stereoizomera; odvajanje stereoizomera pomoć u hiralne HPLC prema proceduri opisanoj u Primeru 2, Korak 7; izolovanje jednog ili više stereoizomera koji su USP30 inhibitorna jedinjenja koja imaju IC50vrednost ≤ 1 µM kao što je mereno u Ubikuitin-Rhodamine 110 testu kao što je opisano u Primeru 1; i opciono tretiranje izolovanog stereoizomera kiselinom ili bazom da bi se dobila njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0160] U nekim realizacijama, jedinjenje je prvi eluirani izomer. U nekim realizacijama, jedinjenje je drugi eluirani izomer. U nekim realizacijama, jedinjenje je treći eluirani izomer. U nekim realizacijama, jedinjenje je četvrti eluirani izomer. U nekim realizacijama, jedinjenje je peti, šesti, sedmi ili osmi eluirani izomer.
[0161] U nekim realizacijama, jedinjenje ovog pronalaska, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, je USP30 inhibitorno jedinjenje koje ima vrednost IC50 od ≤ 1 mM kao što je izmereno u Ubikvitin-rodamin 110 testu kao što je opisano u Primeru 1. U nekim realizacijama, vrednost IC50je ≤ 0,1 µM.
Farmaceutske kompozicije i putevi primene
[0162] Pronalazak se takođe odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedno ili više jedinjenja datih ovde, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži terapeutski efikasnu količinu jednog ili više jedinjenja, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija je za upotrebu u postupku lečenja neurodegenerativnog poremeć aja, kao što je Parkinsonova bolest.
[0163] Jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli ovde otkrivene mogu se davati bilo kojim načinom primene terapeutskih agenasa, u skladu sa konvencionalnom farmaceutskom praksom. U nekim realizacijama, ovde navedene farmaceutske kompozicije mogu biti obezbeđene u obliku jedinične doze. U nekim realizacijama, ovde navedene farmaceutske kompozicije mogu biti obezbeđene u oralnom doznom obliku. U nekim realizacijama, ovde opisane farmaceutske kompozicije mogu biti obezbeđene u čvrstom oralnom doznom obliku, kao što je tableta, kapsula, prašak ili kesica.
[0164] Farmaceutske kompozicije opisane ovde se mogu pripremiti u skladu sa konvencionalnim postupcima mešanja, granulisanja ili oblaganja. Na primer, oralni dozni oblici (npr. tablete) se mogu pripremiti suvim mešanjem ili suvom granulacijom. Farmaceutske kompozicije opisane ovde mogu da sadrže od oko 0,1% do oko 99%, od oko 5% do oko 90%, ili od oko 1% do oko 20% jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli po masi ili zapremini. Farmaceutski prihvatljivi nosači koji se koriste u farmaceutskim kompozicijama opisanim ovde mogu uključivati jedan ili više farmaceutskih ekscipijenata, kao što su punioci, dezintegranti, lubrikanti, klizači, anti-adherenti, antistatici, surfaktanti ili stabilizujuć i aditivi. Pogodni čvrsti nosači su poznati u tehnici, npr. magnezijum karbonat, magnezijum stearat, talk, šeć er ili laktoza. Kod nekih lekova, prisustvo takvih aditiva promoviše stabilnost i disperzibilnost agensa u rastvoru. Pogodni, ali neograničavajuć i, primeri aditiva za stabilizaciju obuhvataju gumu akaciju, želatin, metil celulozu, polietilen glikol, karboksilne kiseline i njihove soli, i polilizin. U nekim realizacijama, stabilizujuć i aditivi su guma akacija, želatin i metil celuloza. Primeri farmaceutski prihvatljivih nosača i metoda proizvodnje za različite kompozicije mogu se nać i u A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. izdanje, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa.
[0165] Farmaceutske kompozicije opisane ovde mogu sadržati jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so u suštinski čistom obliku, kao što je najmanje 60 % čistoć e, pogodnije najmanje 75 % čisto ć e, poželjno najmanje 85 % čisto ć e i najpoželjnije najmanje 98 % čist (tež/tež).
[0166] Jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli ovde opisane poželjno se daju u terapeutski efikasnoj količini (npr., količina koja ima odgovarajuć i povoljan terapeutski indeks). Količina i učestalost davanja ć e se regulisati prema proceni lekara koji prisustvuje uzimajuć i u obzir faktore kao što su starost, pol, stanje i težina pacijenta, kao i ozbiljnost zdravstvenog stanja koje se leči; put primene; bubrežna ili jetrena funkcija pacijenta; i određeno jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so koja se koristi. Lekar ili veterinar uobičajene stručnosti u ovoj oblasti može lako da odredi i prepiše efektivnu količinu leka potrebnu za sprečavanje, suzbijanje ili zaustavljanje napredovanja stanja. Radi pogodnosti, ukupna dnevna doza se može podeliti i primeniti u porcijama tokom dana po potrebi.
Upotreba jedinjenja koja su ovde otkrivena
[0167] Ovaj pronalazak takođe daje upotrebu jedinjenja formule (I). Jedinjenja formule (I) su korisna u medicini. Na primer, jedinjenja i kompozicije opisane ovde su inhibitori USP30. Bez želje da budemo vezani nekom posebnom teorijom, takva inhibicija USP30 može obezbediti lečenje simptoma i/ili osnovnih uzroka bolesti ili stanja povezanih sa aktivnošć u USP30. U nekim realizacijama, inhibitori USP30 se mogu koristiti za lečenje neurodegenerativnih i neuroloških bolesti ili stanja, kao što je Parkinsonova bolest.
[0168] Ovde su obezbeđena jedinjenja i kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja bolesti ili poremeć aja povezanih sa ubikvitin-specifičnom proteazom (npr. USP30), uključujuć i davanje pacijentu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine jedinjenja ili kompozicije obezbeđene ovde. U nekim realizacijama, bolest ili poremeć aj povezan sa ubikvitin specifičnom proteazom (npr. USP30) je neurodegenerativna bolest ili poremeć aj (npr. Parkinsonova bolest).
[0169] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja i kompozicije za upotrebu u postupcima inhibicije ubikvitin specifične proteaze (npr. USP30) kod pacijenta kome je to potrebno, uključujuć i davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja ili kompozicije datih ovde.
[0170] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja i kompozicije za upotrebu u postupcima lečenja neurodegenerativne bolesti ili poremeć aja (npr. Parkinsonove bolesti) kod pacijenta kome je to potrebno, uključuju ć i davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja ili kompozicije koja je ovde data.
[0171] Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku inhibicije ubikvitin-specifične proteaze (npr. USP30) kod pacijenta kome je to potrebno. U nekim realizacijama, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u postupku lečenja neurodegenerativne bolesti ili poremeć aja (npr. Parkinsonove bolesti) kod pacijenta kome je to potrebno.
Sinteza jedinjenja koja su ovde otkrivena
[0172] Jedinjenja i farmaceutski prihvatljive soli koja su ovde otkrivena mogu se pripremiti postupcima poznatim u struci organske sinteze kao što je delimično izloženo sledeć im sintetičkim šemama. U dole opisanim šemama, dobro se razume da se zaštitne grupe za osetljive ili reaktivne grupe koriste tamo gde je potrebno u skladu sa opštim principima hemije. Zaštitnim grupama se manipuliše prema standardnim metodama organske sinteze (T. W. Greene i P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wilei, New York 1999). Ove grupe se uklanjaju u pogodnoj fazi sinteze jedinjenja korišć enjem metoda koje su lako očigledne stručnjacima u ovoj oblasti.
[0173] Uopšteno, jedinjenja formule (I) se mogu sintetizovati metodama navedenim u Šemi 1, specifičnim postupcima o kojima se govori u Primerima 2-4, i/ili metodama koje su inače poznate stručnjaku. Početni materijali za sintezu opisanu u Šemi 1 su komercijalno dostupni ili se mogu pripremiti postupcima poznatim stručnjacima.
1
(i) katalizator unakrsnog spajanja (npr. XPhos-Pd), baza (npr. K3PO4), rastvarač (npr. dioksan, H2O) (X je odlazeć a grupa, npr. Br; R je alkil grupa, npr. Me) ; (ii) baza (npr. LiOH), rastvarač (npr. THF, H20); (iii) amidno sredstvo za spajanje (npr. HATU), bazu (npr. DIEA), rastvarač (npr. DMF) (P je zaštitna grupa, npr. Boc); (iv) uslovi uklanjanja zaštite (npr. kiselina, npr. CF3COOH), rastvarač (npr. CH2Cl2); (v) agens za cijanizaciju (npr. BrCN), baza (npr. NaHC03).
Primeri izvođenja
[0174] Slede ć e numerisane varijante, iako neograničavaju ć e, predstavljaju primere određenih aspekata pronalaska:
1. Jedinjenje formule (I):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
Ar<1>je fenilen ili 5-6 člani heteroarilen, pri čemu je pomenuti fenilen ili heteroarilen supstituisan sa m R<1>grupama;
Ar<2>je fenilen ili 5-6-člani heteroarilen, pri čemu je pomenuti fenilen ili heteroarilen supstituisan sa n R<2>grupama;
L je -O-, -S-, -NR<3>-, -C(R<4>)2-, -S(O)2- ili -S(O)-;
M je 3-6-člani cikloalkil, fenil ili 5-6-člani heteroaril, pri čemu je pomenuti cikloalkil, fenil ili heteroaril supstituisan sa p R<5>grupama;
svako pojavljivanje R<1>, R<2>i R<5>je nezavisno halo, cijano, NO2, okso, hidroksil, -R<6>, -OR<6>, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, -C1-C6alkilen-R<6>, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, -C0-C3alkilen-NR<6>R<7>, -C0-C3alkilen-NR<7>R<8>, -C0-C3alkilen-C(O)NR<6>R<7>, - C0-C3alkilen-C(O)NR<7>R<8>, -C0-C3alkilen- NR<7>C(O)R<6>, -C0-C3alkilen-NR<7>C(O)R<8>, -C0-C3alkilen-NR<7>S(O)2R<6>, - C0-C3alkilen-C(O)R<6>, -C0-C3alkilen-C(O)R<7>, - C0-C3alkilen-SR<6>, -C0-C3alkilen-S(O)R<6>, -C0-C3alkilen-S(O)2R<6>, -C0-C3alkilen- S(O)2R7, -C0-C3alkilenS(O)2NR<6>R<7>, -C0-C3alkilen-S(O)2NR<7>R<8>, -C0-C3alkilen-NR<7>C(O)NR<8>R<9>, -C0-C3alkilen-NR<7>S(O)2NR<8>R<9>, - C0-C3alkilen-C(O)OR<7>, -C0-C3alkilen-C(O)OR<6>, -C0-C3alkilen-OC(O)R<7>, - C0-C3alkilen-OC(O)R<6>, - C0-C3alkilen-NR<7>C(O)OR<8>, ili - C0-C3alkilen-NR<7>S(O)2R<8>;
R<3>je H, C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil;
svaki R<4>je nezavisno H, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, ili dve R<4>grupe zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju 3-6 člani cikloalkil ili heterocikloalkil;
svaki R<6>je nezavisno 5-10-člani heteroaril, 4-10-člani heterocikloalkil, 6-10-člani aril ili 3-8-člani cikloalkil, pri čemu je navedeni heteroaril, heterocikloalkil, aril ili cikloalkil opciono supstituisan sa 1-5 supstituenata nezavisno izabranih grupa koju čine halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, 5-10-člani heteroaril, 4 -10-člani heterocikloalkil, 6-10-člani aril, 3-8-člani cikloalkil, -NR<10>C(O)NR<11>R<12>, -NR<10>R<11>, -C(O)R<10>, -NR<10>C(O)R<11>, -NR<10>C(O)OR<11>, -S (O)2R<10>, -C(O)NR<10>R<11>, -C(O)OR<10>, - S(O)2NR<10>R<11>, -NR<10>S(O)2R<11>, -OR<10>, -OC(O)R<10>, -OS(O)2R<10>, -OC(O)NR<10>R<11>, -OC(O)OR<10>, -OS(O)2NR<10>R<11>, -C(O)R<10>, -C(O)NR<10>C(O)NR<11>R<12>, -C(O)NR<10>R<11>, -C(O)C(O)R<10>, - C(O)NR<10>C(O)R<11>, -C(O)NR<10>C(O)OR<11>, -C(O)S(O)2R<10>, -C(O)C(O)NR<10>R<11>, -C(O)C(O)OR<10>, -C(O)S(O)2NR<10>R<11>, -C(O)NR<10>S(O)2R<11>, -C1-C6alkilen-R<10>, -C1-C6alkilen-NR<10>C(O)NR<11>R<12>, -C1-C6alkilen-NR<10>R<11>, -C1-C6alkilen-C(O)R<10>, -C1-C6alkilen-NR<10>C(O)R<11>, -C1-C6alkilen-NR<10>C(O)OR<11>, -C1-C6alkilen-S(O)2R<10>, -C1-C6alkilen- C(O)NR<10>R<11>, -C1-C6alkilen-
2
C(O)OR<10>, -C1-C6alkilen-S(O)2NR<10>R<11>, -C1-C6alkilen-NR<10>S(O)2R<11>, -C1-C6alkenilen-R<10>, -C1-C6alkenilen-NR<10>C(O)NR<11>R<12>, - C1-C6alkenilen-NR10R11, -C1-C6alkenilen- C(O)R<10>C1-C6alkenilen-NR<10>C(O)R<11>, -C1-C6alkenilen-NR<10>C(O)OR<11>, -C1-C6alkenilen-S(O)2R<10>, - C1-C6alkenilen-C(O)NR<10>R<11>, -C1-C6alkenilen-C(O)OR<10>, -C1-C6alkenilen-S(O)2NR<10>R<11>i -C1-C6alkenilen-NR<10>S(O)2R<11>;
svaki R<7>, R<8>i R<9>je nezavisno vodonik ili C1-C6alkil;
svaki R<10>, R<11>i R<12>je nezavisno vodonik, C1-C6alkil, 5-10-člani heteroaril, 4-10-člani heterocikloalkil, 6-10-člani aril ili 3-8-člani cikloalkil;
m je 0-4;
n je 0-4;
p je 0-4;
R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su definisani na sledeć i način:
(i) R<a>i R<b>formiraju C1-C4alkilen grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C4alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(ii) R<a>i R<e>formiraju C1-C2alkilen grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C2alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<b>, R<c>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(iii) R<a>i R<g>formiraju C1-C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C3alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(iv) R<b>i R<c>formiraju C1-C4alkilen grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C4alkilenska grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(v) R<b>i R<e>formiraju C1-C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C4alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<c>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(vi) R<b>i R<g>formiraju C1-C4alkilen grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C3alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(vii) R<c>i R<d>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil, pri čemu je pomenuti 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil supstituisan sa 0-4 supstituenta izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(viii) R<c>i R<d>zajedno čine =0; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(ix) R<c>i R<e>formiraju C1-C4alkilen grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C4 alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(x) R<c>i R<g>formiraju C1-C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C3alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(xi) R<e>i R<f>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil, pri čemu je pomenuti 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil supstituisan sa 0-4 supstituenta izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(xii) R<e>i R<f>zajedno formiraju =O; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(xiii) R<e>i R<g>formiraju C1-C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C3alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3 alkil i C1-C3 haloalkil; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<f>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3 alkil ili C1-C3 haloalkil; ili
(xiv) Rg i Rh zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil, pri čemu je pomenuti 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil supstituisan sa 0-4 supstituenta izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(xv) R<g>i R<h>zajedno formiraju =O; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.
2. Jedinjenje iz realizacije 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<c>i R<g>formiraju C1-C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani, gde je navedena C1-C3alkilen grupa supstituisana sa 0-4 izabrana supstituenta iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.
3. Jedinjenje iz realizacije 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<b>i R<c>formiraju C1-C4alkilensku grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C4 alkilen grupa supstituisana sa 0-4 izabrana supstituenta iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.
4. Jedinjenje iz realizacije 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<c>i R<d>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil, gde je pomenuti 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil supstituisan sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil.
5. Jedinjenje iz realizacije 1, pri čemu jedinjenje ima formulu (I-A):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je
X<1>je C ili N;
X<2>je CH, CR<1>, O, S, N, NH ili NR<1>;
X<3>je CH, CR<1>, O, S, N, NH ili NR<1>;
X<4>je C ili N;
X<5>je veza, CH, CR<1>, O, S, N, NH ili NR<1>;
X<6>je CH, CR<1>, O, S, N, NH ili NR<1>;
Y<1>je CorN;
Y<2>je C ili N;
Y<3>je CH, CR<2>, O, S, N, NH ili NR<2>;
Y<4>je veza, CH, CR2, O, S, N, NH ili NR<2>;
Y<5>je CH, CR<2>, O, S, N, NH ili NR<2>;
Y<6>je CH, CR<2>, O, S, N, NH ili NR<2>;
R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su definisani na sledeć i način:
(ii) R<a>i R<e>formiraju C1-C2alkilen grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C2alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<b>, R<c>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili
(iv) R<b>i R<c>formiraju C1-C4alkilen grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C4alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; ili
(vii) R<c>i R<d>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil, pri čemu je pomenuti 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil supstituisan sa 0-4 supstituenta izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; ili
(viii) R<c>i R<d>zajedno formiraju =O; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen,C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; ili
(ix) R<c>i R<e>formiraju C1-C4alkilen grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C4alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; ili
(x) R<c>i R<g>formiraju C1-C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C3alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; ili
(xi) R<e>i R<f>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil, pri čemu je pomenuti 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil supstituisan sa 0-4 supstituenta izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; ili
(xiii) R<e>i R<g>formiraju C1-C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C3alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<f>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; ili
(xv) R<g>i R<h>zajedno formiraju =O; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil.
6. Jedinjenje iz realizacije 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde Rc i Rg formiraju C1-C3 alkilensku grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C3 alkilen grupa supstituisana sa 0-4 odabrana supstituenta iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3
4
alkil i C1-C3haloalkil.
7. Jedinjenje iz realizacije 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<b>i R<c>formiraju C1-C4alkilen grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C4alkilen grupa supstituisana sa 0-4 odabrana supstituenta iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil.
8. Jedinjenje iz realizacije 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde R<c>i R<d>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil, gde je pomenuti 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil supstituisan sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil.
9. Jedinjenje bilo kog od oblika 5-8, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je X<1>C; X<2>je N; X<3>je NH; X<4>je C; X<5>je veza; i X<6>je CH.
10. Jedinjenje bilo kog od oblika 5-9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je Y<1>je C; Y<2>je C; Y<3>je CH; Y<4>je CH; Y<5>je CH; i Y<6>je CH.
11. Jedinjenje bilo koje od oblika 5-10, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je L O.
12. Jedinjenje bilo kog od oblika 5-11, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je M fenil supstituisan sa p R<5>grupama.
13. Jedinjenje iz realizacije 1, gde jedinjenje ima formulu (I-B):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je:
X<1>je C ili N;
X<2>je CH, CR<1>, O, S, N, NH ili NR<1>;
X<3>je CH, CR<1>, O, S, N, NH ili NR<1>;
X<4>je C ili N;
X<6>je CH, CR<1>, O, S, N, NH ili NR<1>;
Y<3>je CH, CR<2>ili N;
Y<4>je CH, CR<2>ili N;
Y<5>je CH, CR<2>ili N;
Y<6>je CH, CR<2>ili N;
R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su definisani na sledeć i način:
(ii) R<a>i R<e>formiraju C1-C2alkilen grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C2alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<b>, R<c>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; ili
(iv) R<b>i R<c>formiraju C1-C4alkilen grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C4alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; ili
(vii) R<c>i R<d>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil, pri čemu je pomenuti 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil supstituisan sa 0-4 supstituenta izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; ili
(viii) R<c>i R<d>zajedno formiraju =O; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; ili
(ix) R<c>i R<e>formiraju C1-C4alkilen grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C4alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; ili
(x) R<c>i R<g>formiraju C1-C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C3alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; ili
(xi) R<e>i R<f>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju 3-6 člani cikloalkil ili heterocikloalkil, pri čemu je pomenuti 3-6 člani cikloalkil ili heterocikloalkil supstituisan sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; ili
(xiii) R<e>i R<g>formiraju C1-C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C3alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<f>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; ili
(xv) R<g>i R<h>zajedno formiraju =O; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil.
14. Jedinjenje iz realizacije 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<c>i R<g>formiraju C1-C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani, gde je navedena C1-C3alkilen grupa supstituisana sa 0-4 odabrana supstituenta iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil.
15. Jedinjenje iz realizacije 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<b>i R<c>formiraju C1-C4alkilen grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C4alkilen grupa supstituisana sa 0-4 odabrana supstituenta iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil.
16. Jedinjenje iz realizacije 13, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<c>i R<d>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil, gde je pomenuti 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil supstituisan sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil.
17. Jedinjenje bilo koje od realizacija 13-16, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je X<1>C; X<2>je N; X<3>je NH; X<4>je C; i X<6>je CH.
18. Jedinjenje bilo koje od realizacija 13-17, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je Y<1>C; Y<2>je C; Y<3>je CH; Y<4>je CH; Y<5>je CH; i Y<6>je CH.
19. Jedinjenje bilo kog od oblika 13-18, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu L je O.
20. Jedinjenje bilo kog od oblika 13-19, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je M fenil supstituisan sa pR<5>grupama.
21. Jedinjenje iz realizacije 1, pri čemu jedinjenje ima formulu (I-C):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su: R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>definisani na sledeć i način:
(ii) R<a>i R<e>formiraju C1-C2alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<b>, R<c>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik; ili
(iv) R<b>i R<c>formiraju C1-C4alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik; ili
(vii) R<c>i R<d>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju 3-6-člani cikloalkil ili hetero-cikloalkil; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik; ili
(viii) R<c>i R<d>zajedno formiraju =O; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik; ili
(ix) R<c>i R<e>formiraju C1-C4alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik; ili
(x) R<c>i R<g>formiraju C1-C4alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki vodonik; ili
(xi) R<e>i R<f>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju 3-6 člani cikloalkil ili heterocikloalkil; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<g>i R<h>su svaki vodonik; ili
(xiii) R<e>i R<g>formiraju C1-C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<f>i R<h>su svaki nezavisno vodonik ili
(xv) R<g>i R<h>zajedno formiraju =O; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>su svaki vodonik.
22. Jedinjenje iz realizacije 21, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>definisani na sledeć i način:
(ii) R<a>i R<e>formiraju C1-C2alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<b>, R<c>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik; ili (iv) R<b>i R<c>formiraju C1-C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik; ili (vii) R<c>i R<d>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju 3-člani cikloalkil ili 4-člani heterocikloalkil; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik; ili
(viii) R<c>i R<d>zajedno formiraju =O; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik; ili
(ix) R<c>i R<e>formiraju Ci alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik; ili (x) R<c>i R<g>formiraju C1-C2alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki vodonik; ili (xi) R<e>i R<f>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju 4-člani heterocikloalkil; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<g>i R<h>su svaki vodonik; ili
(xiii) R<e>i R<g>formiraju C2alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<f>i R<h>su svaki nezavisno vodonik ili
(xv) R<g>i R<h>zajedno formiraju =O; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>su svaki vodonik.
23. Jedinjenje iz realizacije 22, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<c>i R<g>formiraju C1-C2alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki vodonik.
24. Jedinjenje iz realizacije 22, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<b>i R<c>formiraju C1-C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik.
25. Jedinjenje iz realizacije 22, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu R<c>i R<d>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 3-člani cikloalkil ili 4-člani heterocikloalkil; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik.
26. Jedinjenje bilo koje od realizacija 21-25, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su n i p 0.
27. Jedinjenje iz realizacije 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je jedinjenje odabrano iz Tabele 1.
28. Jedinjenje iz realizacije 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je jedinjenje izabrano iz Tabele 2.
29. Jedinjenje bilo koje od realizacija 1-28, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, to je USP30 inhibitorsko jedinjenje koje ima vrednost IC50od ≤ 1 µM izmereno u Ubikvitin-rodamin 110 testu kao što je opisano u Primeru 1.
30. Jedinjenje iz realizacije 29, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je vrednost IC50 ≤ 0,1 µM.
31. Jedinjenje formule (I-C)
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, to je USP30 inhibitorsko jedinjenje koje ima IC50vrednost ≤ 1 µM i > 0,001 µM mereno u Ubikvitin-rodamin 110 testu kao što je opisano u Primeru 1, pri čemu:
svako pojavljivanje R<2>i R<5>je nezavisno halo, cijano, hidroksil, C1-C6alkil, C1-C6alkoksil, C1-C6haloalkil i C1-C6hidroksialkil;
n je 0-4;
p je 0-4;
R<h>je vodonik;
R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>i R<g>su definisani na sledeć i način:
(ii) R<a>i R<e>formiraju C1-C2alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<b>, R<c>, R<d>, R<f>i R<g>su svaki vodonik; ili (iv) R<b>i R<c>formiraju C1-C2alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<d>, R<e>, R<f>i R<g>su svaki vodonik; ili
(vii) R<c>i R<d>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju 3-člani cikloalkil; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>i R<g>su svaki vodonik; ili
(x) R<c>i R<g>formiraju C1-C2alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<d>, R<e>i R<f>su svaki vodonik; ili (xi) R<e>i R<f>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju 4-člani heterocikloalkil; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>i R<g>su svaki vodonik; ili
(xiii) R<e>i R<g>formiraju C2alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>i R<f>su svaki nezavisno vodonik.
32. Jedinjenje iz realizacije 31, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu jedinjenje ima sledeć u formulu
33. Jedinjenje iz realizacije 31, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu jedinjenje ima sledeć u formulu
34. Jedinjenje iz realizacije 31, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu jedinjenje ima sledeć u formulu
35. Jedinjenje iz realizacije 31, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu jedinjenje ima sledeć u formulu
36. Jedinjenje bilo koje od realizacija 31-35, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su n i p 0.
37. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje bilo kog od oblika 1-36, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
38. Metoda inhibicije ubikvitin-specifične proteaze kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja bilo kog od oblika 1-36, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije realizacije 37.
39. Metoda realizacije 38, pri čemu je ubikvitin-specifična proteaza USP30.
40. Metoda lečenja neurodegenerativnog poremeć aja kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja iz bilo kog od oblika 1-36, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije realizacije 37.
41. Metoda realizacije 40, pri čemu je neurodegenerativni poremeć aj Parkinsonova bolest.
42. Jedinjenje bilo koje od realizacija 1-36, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku inhibicije ubikvitin-specifične proteaze kod pacijenta kome je to potrebno.
43. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu iz realizacije 42, pri čemu je ubikvitin-specifična proteaza USP30.
44. Jedinjenje bilo koje od realizacija 1-36, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u postupku lečenja neurodegenerativnog poremeć aja kod pacijenta kome je to potrebno.
45. Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so za upotrebu iz realizacije 44, pri čemu je neurodegenerativni poremeć aj Parkinsonova bolest.
46. USP30 inhibitorno jedinjenje formule:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu:
svako pojavljivanje R<2>i R<5>je nezavisno halo, cijano, hidroksil, C1-C6alkil, C1-C6alkoksil, C1-C6haloalkil ili C1-C6hidroksialkil;
n je 0-4;
p je 0-4.
47. Jedinjenje bilo kog od oblika 1-36 ili 44-46, koje ima IC50vrednost ≤ 0,5 µM i > 0,001 µM mereno u Ubikvitinrodamin 110 testu kao što je opisano u Primeru 1.
48. Jedinjenje realizacije 47, koje ima vrednost IC50od ≤ 0,1 µM i > 0,001 µM izmereno u Ubikvitin-rodamin 110 testu kao što je opisano u Primeru 1.
49. USP30 Inhibitorsko jedinjenje kako je ovde otkriveno i obezbeđeno.
50. Inhibitorsko jedinjenje USP30 iz realizacije 49, koje ima IC50vrednost ≤ 1 µM i > 0,001 µM mereno u Ubikvitinrodamin 110 testu kao što je opisano u Primeru 1.
PRIMERI
Opšte metode
[0175] Svi korišć eni rastvarači su bili komercijalno dostupni i koriš ć eni su bez daljeg prečiš ć avanja. Reakcije su tipično vođene korišć enjem anhidrovanih rastvarača u inertnoj atmosferi azota.
[0176] Protonski NMR spektri su snimljeni korišć enjem Bruker Plus 400 NMR spektrometra. Deuterisani rastvarač (DMSO-d6) je obično sadržao 0,03 % do 0,05 % tež/tež tetrametilsilana, koji je korišć en kao referentni signal (podešen na δ 0,00 za 1H).
[0177] LCMS analize su izvedene na SHIMADZU LCMS koji se sastoji od UFLC 20-AD i LCMS 2020 MS detektora. Koriš ć ena kolona je bila Shim-pack XR-ODS, 2,2 µm, 3,0 x 50 mm. Instrument koristi uslove reverzne faze (acetonitril/voda, koji sadrži 0,05 % amonijaka).
Skrać enice
[0178] Osim ako nije drugačije naznačeno, ili kada kontekst nalaže drugačije, sledeć e skra ć enice ć e se razumeti da imaju sledeć a značenja:
δ hemijski pomak
ACN Acetonitril
DIEA N,N-diizopropiletilamin
DMF N,N-dimetilformamid
DCM dihlorometan ili metilen hlorid
h sat
<1>H NMR protonska nuklearna magnetna rezonanca
HATU 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilizuronijum
HPLC heksafluorofosfatna tečna hromatografija visokih performansi
Hz Hertz
LCMS tečna hromatografija/masena spektrometrija
min minut
MS spektrometrija mase
ppm delovi na milion
RT vreme zadržavanja
SEMC1 2-hlorometil 2-(trimetilsilil)etil etar
TFA Trifluorosirć etna kiselina
THF tetrahidrofuran
XPhos-Pd hloro(2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropil-1,1’-bifenil)[2-(2’-amino-1,1’-bifenil)]paladi-hm (II) XPhos-Pd-G3 (2-dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropil-1,1’-bifenil)[2-(2’-amino-1,1’-bifenil)]paladijum(II) metan sulfonat
Primer 1: Ubikvitin-rodamin 110 test za USP30 aktivnost
[0179] Test je izveden u konačnoj zapremini od 9 µL u puferu za ispitivanje koji sadrži 20 mM Tris-HCl (pH 8,0, (1M Tris-HCl, pH 8,0 rastvor; dolazi 46-031-CM)), 1 mM GSH ( L-glutation smanjen, Sigma-Aldrich, G4251-100G), 0,03% BGG (0,22 µM filtriran, Sigma, G7516-25G) i 0,01% Triton X-100 (Sigma, T9284-10L). Količine nanolitara u 10 tačaka, trostruko serijsko razblaživanje u DMSO-u prethodno su raspoređene u 1536 ploča za ispitivanje (Corning, #3724BC) za konačnu test koncentraciju od 25 µM do 1,3 nM, od najviše do najniže doze, respektivno. Vremena koncentracije i inkubacije su optimizovani za maksimalan odnos signal-pozadina uz održavanje početnih uslova brzine pri fiksnoj koncentraciji supstrata. Konačna koncentracija USP30 (humani rekombinantni USP30, Boston Biochem, kat. # E-582) u testu je bila 0,2 nM. Konačna koncentracija supstrata (Ub-Rh110; Ubikuitin-Rhodamine 110, UbiQ-126) bila je 25 nM sa [Ub-Rh110]<<Km. 3 µL 2 X USP30 je dodato na testne ploče (prethodno žigosane jedinjenjem), prethodno inkubirano 30 minuta i zatim tretirano sa 3 µ X 23 Ub-Rh110. Ploče su inkubirane 30 minuta na sobnoj temperaturi pre dodavanja 3 µL stop rastvora (konačna koncentracija od 10 mM limunske kiseline (Sigma, 251275-500G)). Fluorescencija je očitana na Envision (ekscitacija na 485 nm i emisija na 535 nm; Perkin Elmer) ili na PheraSTAR (ekscitacija na 485 nm i emisija na 535 nm; BMG Labtech) fluorescentnom čitaču.
[0180] Za sve formate testa, podaci su prijavljeni kao procenat inhibicije u poređenju sa kontrolnim bunarima na osnovu sledeć e jednačine: % inh = 1 - ((FLU - AveLov) / (AveHigh - AveLov)) gde je FLU = izmerena fluorescencija, AveLov = prosečna fluorescencija kontrole bez enzima (n=16), i AveHigh= prosečna fluorescencija DMSO kontrole (n=16). IC50vrednosti su određene prilagođavanjem krive standardnog algoritma logističkog prilagođavanja sa 4 parametra uključenog u softverski paket Activiti Base: IDBS XE Designer Model205. Podaci se uklapaju korišć enjem Levenburg Markuardt algoritma.
[0181] Izračunate vrednosti IC50ovde opisanih jedinjenja su prikazane u tabeli 3, gde A predstavlja IC50od < 0,1 mM, B predstavlja IC50od 0,1 do 1,0 µM, a C predstavlja IC50od > 1,0 µM. Jedinjenja u biohemijskom testu USP30 su smatrana aktivnim ako je IC50bio ≤ 1 µM.
Tabela 3. IC50vrednosti jedinjenja u testu ubikvitin-rodamin 110
Primer 2: Priprema (1S,5R)-2-(5-(2-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karbonil)-2,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-karbonitrila ( 1-a ) i (1R,5S)-2-(5-(2-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karbonil)-2,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-karbonitril ( 1-b )
[0182]
[0183] Jedinjenja 1-a i 1-b su pripremljena na sledeć i način:
Korak 1. Metil 5-bromo-1-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-1H-pirazol-3-karboksilat
[0184] 2-Hlorometil 2-(trimetilsilil)etil etar (12,3 mL, 69,5 mmol) je dodat u smešu metil 5-bromo-1H-pirazol-3-karboksilata (5,00 g, 23,2 mmol) i K2CO3(18.0 g, 130 mmol) u DMF (50 mL) na 0 °C u kupatilu led/voda. Dobijeni rastvor je mešan 14 h na 25 °C. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (100 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (100 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 15:1 petrol etrom/etil acetatom) da bi se dobio metil 5-bromo-1-[[2-(trimetil-silil)etoksi]metil]-1H-pirazol-3-karboksilat kao žuto ulje (6,20 g, 79%). LCMS (ES, m/z) 335, 337 [M+H]+.
1
Korak 2. Metil 5-(2-fenoksifenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-1H-pirazol-3-karboksilat
[0185] Rastvor metil 5-bromo-1-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-1H-pirazol-3-karboksilata (6,20 g, 18,4 mmol), (2-fenoksifenil)borne kiseline (4,96 g , 23,2 mmol), XPhos-Pd (2,90 g, 3,68 mmol) i K3PO4(11,7 g, 55,2 mmol) u dioksanu (120 mL) i H20 (24 mL) je mešan 15 h na 100 °C u uljnom kupatilu. Nakon hlađenja na 25 °C, čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je razblažen vodom (50 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 50 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (kolona: XBridge Shield RP18 OBD kolona, 5 mm, 30 x 150 mm; Mobilna faza, A: voda (koja sadrži 10 mmol/L NH4HCO3) i B: ACN (5 % B do 72 % preko 20 min); Detektor: UV: 220 i 254 nm) da bi se dobio metil 5-(2-fenoksifenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-1H-pirazol-3-karboksilat kao žuta čvrsta supstanca (3,20 g, 41%). LCMS (ES, m/z) 425 [M+H]+.
Korak 3.5-(2-fenoksifenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0186] Rastvor metil 5-(2-fenoksifenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-1H-pirazol-3-karboksilata (1,40 g, 3,30 mmol) i LiOH (0,810 g, 33,8) mmol) u THF (60 mL) i H20 (15 mL) je mešana 4 h na 50 °C. Smeša je ostavljena da se ohladi na 25 °C i koncentrovana pod vakuumom. pH vrednost ostatka je podešena na 5-6 sa 3 N hlorovodoničnom kiselinom. Čvrste materije su sakupljene filtracijom i sušene u peć i da bi se dobio 5-(2-fenoksifenil)-1-[[2-(tri-metilsilil)etoksi] metil]-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina kao beličasta čvrsta supstanca (1,05 g, 78%). LCMS (ES, m/z) 411 [M+H]+.
Korak 4. terc-butil 2-[5-(2-fenoksifenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-1H-pirazol-3-karbonil]-2,6-diazabiciklo[3.2.1] oktan-6-karboksilat
[0187] Rastvor 5-(2-fenoksifenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline (150 mg, 0,366 mmol), HATU (210 mg, 0,541) mmol), terc-butil 2,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-karboksilat (75,0 mg, 0,346 mmol) i DIEA (0,2 mL, 1,40 mmol) u DMF (2 mL) je mešan 3 h na 25 °C. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (10 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovani organski sloj je ispran slanim rastvorom (20 mL), osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na koloni silika gela (eluiranjem sa 1/1 petrolej etrom/etil acetatom) da bi se dobio tercbutil 2-[5-(2-fenoksifenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil] -1H-pirazol-3-karbonil]-2,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-karboksilat kao bela čvrsta supstanca (100 mg, 45%). LCMS (ES, m/z): 605 [M+H]+.
Korak 5.2-[5-(2-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karbonil]-2,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan 2,2,2-trifluoroacetat
[0188] Rastvor terc-butil 2-[5-(2-fenoksifenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-1H-pirazol-3-karbonil]-2,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-karboksilat (100 mg, 0,157 mmol) i TFA (1 mL) u DCM (2 mL) su mešani 2 h na 25 °C. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio 2-[5-(2-fenoksifenil)-lH-pirazol-3-karbonil]-2,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan 2,2,2-trifluoroacetat kao bezbojni ulje (110 mg, sirovo). LCMS (ES, m/z): 375 [M+H]+.
Korak 6.2-[5-(2-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karbonil]-2,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-karbonitril
[0189] Cijanogen bromid (17,8 mg, 0,170 mmol) je dodat u smešu 2-[5-(2-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karbonil]-2,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan 2,2,2-trifluoroacetat (80,0 mg, 0,170 mmol) i NaHC03(82,0 mg, 0,957 mmol) u DMF (2 mL) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana 16 h na 25 °C. Reakcija je ugašena dodavanjem vode (10 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 20 mL). Kombinovani organski sloj je osušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišć en Prep-HPLC (kolona: XBridge Shield RP18 OBD kolona, 5 mm, 19 x 150 mm; Mobilna faza A: voda (koja sadrži 10 mmol/L NH4HCO3) i B: CH3CN (30% do 55% u 8 min); Brzina protoka: 25 mL/min; Detektor: 220 nm) da bi se dobio 2-[5-(2-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karbonil]-2,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan- 6-karbonitril kao bela čvrsta supstanca (40,0 mg, 59%). LCMS (ES, m/z): 400 [M+H]+.
Korak 7. (1S,SR)-2-(5-(2-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karbonil)-2,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-karbonitril i (1R,5S) -2-(5-(2-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karbonil)-2,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-karbonitril
[0190] 2-[5-(2-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karbonil]-2,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-karbonitril (40,0 mg, 0,100 mmol) je odvojen hiralnim- HPLC (kolona: CHIRAL ART Cellulose-SB, 2 x 25 cm, 5 um; Mobilna faza A: n-heksan i B: EtOH (drži 50% za 15 min); Brzina protoka: 20 mL/min; Detektor: 254/220 nm; RT1: 8,911 min i RT2: 11,119 min). Prvi eluirani izomer (RTi= 8,911 min) je sakupljen i koncentrovan pod vakuumom, zatim liofilizovan da bi se dobilo jedinjenje za koje je apsolutna stereohemija proizvoljno dodeljena kao (1S,5R)-2-(5-(2-fenoksifenil)-1H-pira-zol-3-karbonil)-2,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-karbonitril (1-a) kao bela čvrsta supstanca (13,8 mg, 35%). LCMS (ES, m/z): 400 [M+H]+;<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 13,63 (br s, 1H), 7,86-7,85 (m, 1H), 7,44-7,29 (m, 4H), 7,13-6,90 (m, 5H) , 5,49-5,18 (m, 1H), 4,65-4,31 (m, 1H), 4,18-4,17 (m, 1H), 3,65-3,46 (m, 3H), 3,08-3,03 (m, 1H), 1,86-1,72 m, 4H). Drugi eluirajuć i izomer (RT2= 11.119 min) je sakupljen i koncentrovan pod vakuumom, zatim liofilizovan da bi se dobilo jedinjenje za koje je apsolutna stereohemija proizvoljno dodeljena kao (1R,SS)-2-(5-(2-fenoksifenil)-1H -pirazol-3-karbonil)-2,6-diazabiciklo[3.2.1]oktan-6-karbonitril (1-b) kao bela čvrsta supstanca (14,8 mg, 37%). LCMS (ES, m/z): 400 [M+H]+;<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 13,63 (br s, 1H), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,44-7,29 (m, 4H), 7,14-6,90 (m, 5H) , 5,48-5,17 (m, 1H), 4,65-4,31 (m, IH), 4,18-4,17 (m, 1H), 3,65-3,48 (m, 3H), 3,08-3,03 (m, 1H), 1,86-1. 72 (m,
2
4H).
[0191] Jedinjenja navedena u Tabeli 4 su pripremljena metodama analognim dobijanju jedinjenja 1-a i 1-b. Svaki par jedinjenja navedenih u tabeli 4 (tj. jedinjenja 2-a i 2-b, jedinjenja 3-a i 3-b, itd.) je dobijen kao racemska smeša, a zatim je razdvojen hiralnom HPLC prema proceduri opisano u Primeru 2, Korak 7, da bi se dobila pojedinačna jedinjenja u suštinski enantiomerno čistom obliku. Prvi i drugi eluirani enantiomer svakog para enantiomera identifikovani su u tabeli 4. Apsolutna stereohemija svakog enantiomera je proizvoljno dodeljena.
Tabela 4. Dodatna jedinjenja pripremljena analognim metodama
4
Primer 3: Priprema N-((1R,5S)-3-cvano-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-1-il)-5-(2-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karboksamida ( 6 -a ) i N-((1S,5R)-3-cijano-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-1-il)-5-(2-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karboksamid ( 6-b )
[0192]
[0193] Jedinjenja 6-a i 6-b su pripremljena na sledeć i način:
Korak 1. Metil 5-bromo-1-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-1H-pirazol-3-karboksilat
[0194] 2-(trimetilsilil)etoksimetil hlorid (12.2 mL, 68.8 mmol) je dodat u kapima u 0 °C rastvor metil 5-bromo-1H-pirazol-3-karboksilata (5.00 g, 24.5 mmol) i kalijum karbonata ( 18.0 g, 130 mmol) u DMF (10 mL). Dobijena smeša je mešana 14 h na 25 °C. Reakcija je ugašena vodom (20 mL) na 0 °C. Dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (2 x 100 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišć en hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 15:1 petrol etrom/etil acetatom) da bi se dobio metil 5-bromo-1-[[2-(tri-metilsilil)etoksi]metil]-1H-pirazol-3-karboksilat (6,20 g, 76%) kao žuto ulje. LCMS (ES, m/z): 335, 337 [M+H]+.
Korak 2. Metil 5-(2-fenoksifenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-1H-pirazol-3-karboksilat
[0195] Rastvor metil 5-bromo-1-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-1H-pirazol-3-karboksilata (6,20 g, 18,5 mmol), (2-fenoksifenil)borne kiseline (4,96 g , 23,2 mmol), XPhos-Pd-G3 (3,12 g, 36,9 mmol) i kalijum fosfat trobazni (25,4 mg, 37,1 mmol) u dioksanu (120 mL) i vodi (24 mL) je mešan 15 °C na 100 uljno kupatilo. Smeša je ohlađena na 25 °C. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je razblažen vodom (30 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (kolona: XBridge Shield RP18 OBD kolona, 5 mm, 30 x 150 mm; Mobilna faza, A: voda (koja sadrži 0,05% amonijum vodonika) i B: acetonitril (5% B do 72% preko 20 min); Detektor: UV 220 i 254 nm) da bi se dobio metil 5-(2-fenoksifenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-1H-pirazol-3-karboksilat kao žuta čvrsta supstanca (3,20 g, 41%). LCMS (ES, m/z): 425 [M+H]+.
Korak 3.5-(2-fenoksifenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0196] Rastvor metil 5-(2-fenoksifenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-1H-pirazol-3-karboksilata (1,40 g, 3,30 mmol) i litijum hidroksida (810 mg, 34,0 mmol) u THF (60,0 mL), vodi (15,0 mL) i metanolu (300 mL) je mešan 4 h na 50 °C. Smeša je ohlađena na 25 °C i koncentrovana pod vakuumom. pH vrednost ostatka je podešena na 3-4 sa 3 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (2 X 100 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišć en hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 2:1 petrol etrom/etil acetatom) da bi se dobio 5-(2-fenoksifenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-1H-pirazol-3- karboksilna kiselina kao prljavo bela čvrsta supstanca (1,00 g, 74%). LCMS (ES, m/z): 411 [M+H]+.
Korak 4. terc-butil 1-(5-(2-fenoksifenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-3-karboksamido)-3-azabicikllo[3.2.0]heptan-3-karboksilat
[0197] Rastvor 5-(2-fenoksifenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline (300 mg, 0,723 mmol), terc-butil 1-amino -3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (154 mg, 0,723 mmol), HATU (275 mg, 0,723 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0,239 mL, 1,45 mmol) u DMF (2 mL) mešan 40 min na 25 °C. Reakcija je ugašena vodom (5 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 15 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (2 x 30 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišć en hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 4:1 petrolej etrom/etil acetatom) da bi se dobio terc-butil 1-(5-(2-fenoksifenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)- 1H-pirazol-3-karboksamido)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat kao prljavo bela čvrsta supstanca (350 mg, 80%). LCMS (ES, m/z): 605 [M+H]+.
Korak 5. N-(3-azabiciklo[3.2.0]heptan-1-il)-5-(2-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karboksamid 2,2,2-trifluoroacetat
[0198] Rastvor terc-butil 1-(5-(2-fenoksifenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-3-karboksamido)-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-3-karboksilat (350 mg, 0,579 mmol) u trifluorosirć etnoj kiselini (1 mL) i dihlorometanu (3 mL) je mešan 30 min na 25 °C. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio N-(3-azabiciklo[3.2.0]heptan-1-il)-5-(2-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karboksamid 2,2,2- trifluoroacetat kao smeđe ulje (360 mg, sirovo). LCMS (ES, m/z): 375 [M+H]+.
Korak 6. N-((1R,5S)-3-cijano-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-1-il)-5-(2-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karboksamid (6-a) i N-((1S,5R)-3-cijano-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-1-il)-5-(2-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karboksamid (6-b)
[0199] Cijanogen bromid (72,8 mg, 0,687 mmol) je dodat u kapima u 0 °C rastvor N-(3-azabiciklo[3.2.0]heptan-1-il)-5-(2-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karboksamid 2,2,2-trifluoroacetat (350 mg, 0,763 mmol) i natrijum bikarbonat (785 mg, 9,25 mmol) u DMF (2 mL). Smeša je mešana 1 h na 25 °C. Čvrste materije su filtrirane. Filtrat je direktno prečišć en Prep-HPLC (kolona: XBridge Shield RP18 OBD kolona, 5 mm, 30 x 150 mm; Mobilna faza, A: voda (koja sadrži 0,05% amonijum vodonika) i B: acetonitril (35% B do 65%) preko 7 min); Detektor: UV 220 i 254 nm) da bi se dobio N-(3-cijano-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-1-il)-5-(2-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karboksiamid kao bela čvrsta supstanca (70,0 mg). Ovaj materijal je odvojen hiralnom HPLC (kolona: Chiralpak IG, 2 x 25 cm, 5 mm; Mobilna faza, A: MTBE i B: EtOH (držati 15% za 24 min); Brzina protoka: 20 mL/min; Detektor : 220/254 nm). Prvi eluirani izomer je sakupljen, a apsolutna stereohemija je proizvoljno dodeljena kao (1R,5S): N-((1R,5S)-3-cijano-3-azabiciklo[32.0]heptan-1-il)-5-( 2-fenoksifenil)-lH-pirazol-3-karboksamid (RTi=10,9 min) kao bela čvrsta supstanca (6-a, 28,5 mg, 10%). LCMS (ES, m/z): 400 [M+H]+.<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 13.68-13.62 (m, 1H), 8.92-8.61 (m, 1H), 8.03-7.86 (m, 1H), 7.42-7.23 (m, 4H), 8.92-8.61 (m, 1H), 8.03-7.86 (m, 1H), 7.42-7.23 (m, 4H). ), 7.21-7.12 (m, 1H), 7.03-6.89 (m, 4H), 3.73-3.70 (m, 1H), 3.68-3.56 (m, 1H), 3.39-3.31 (m, 2H), 3.08-3. (m, 1H), 2,34-2,31 (m, IH), 2,20-2,08 (m, 2H), 1,61-1,58 (m, 1H). Drugi eluirani izomer je sakupljen, a apsolutna stereohemija je proizvoljno dodeljena kao (1S,5R): N-((1S,5R)-3-cijano-3-azabiciklo[3.2.0]heptan-1-il)-5 -(2-fenoksifenil)-lH-pirazol-3-karboksamid (RT2=12,7 min) kao bela čvrsta supstanca (6-b, 20,6 mg, 8%). LCMS (ES, m/z): 400 [M+H]+.<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 13.68-13.62 (m, 1H), 8.92-8.61 (m, 1H), 8.03-7.86 (m, 1H), 7.42-7.29 (m, 4H), 8.92-8.61 (m, 1H), 8.03-7.86 (m, 1H), 7.42-7.29 (m, 4H). ), 7,21-7,12 (m, 1H), 7,04-6,89 (m, 4H), 3,73-3,70 (m, 1H), 3,68-3,54 (m, 1H), 3,39-3,31 (m, 2H), 3,08-3,05 (m, 1H), 3,08-3,05 (m, 1H), 7,21-7,12 (m, 1H), 7,04-6,89 (m, 1H), 3,08-3,05 (m, 1H), 2,34-2,31 (m, IH), 2,20-2,08 (m, 2H), 1,61-1,58 (m, 1H). Alternativno, apsolutna stereohemija prvog i drugog eluiranog izomera mogla je biti proizvoljno dodeljena kao (1S,5R) i (1R,5S), respektivno.
Primer 4: Priprema N-((1S,5R)-3-cijano-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)-5-(2-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karboksamida ( 3-a ) i N-((1R,5S)-3-cijano-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)-5-(2-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karboksa- srednji ( 3-b )
[0201] Jedinjenja 3-a i 3-b su pripremljena na sledeć i način:
Korak 1. Metil 5-bromo-1-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-1H-pirazol-3-karboksilat
[0202] 2-(trimetilsilil)etoksimetil hlorid (12,2 mL, 68,8 mmol) je dodat u kapima na 0 °C u rastvor metil 5-bromo-1H-pirazol-3-karboksilata (5,00 g, 24,5 mmol) i kalijum karbonata ( 18.0 g, 130 mmol) u DMF (10 mL). Dobijena smeša je mešana 14 h na 25 °C. Reakcija je ugašena vodom (20 mL) na 0 °C. Dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (2 x 100 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata i filtrirani. Filtrat je koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je bio prečišć en hromatografijom na silika gelu (eluiranje sa 15:1 petrol etar/etil acetat) da bi se dobio metil 5-bromo-1-[[2-(tri-metilsilil)etoksi]metil]-1H-pirazol-3-karboksilat (6,20 g , 76%) kao žuto ulje. LCMS (ES, m/z): 335, 337 [M+H]+.
Korak 2. Metil 5-(2-fenoksifenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-1H-pirazol-3-karboksilat
[0203] Rastvor metil 5-bromo-1-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-1H-pirazol-3-karboksilata (6,20 g, 18,5 mmol), (2-fenoksifenil)borne kiseline (4,96 g , 23,2 mmol), KSPhos-Pd-G3 (3,12 g, 36,9 mmol) i kalijum fosfat trobazni (25,4 mg, 37,1 mmol) u dioksanu (120 mL) i vodi (24 mL) je mešan 15 min na 100°C u uljnom kupatilu. Smeša je ohlađena na 25 °C. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je razblažen vodom (30 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišć en hromatografijom reverzne faze (kolona: XBridge Shield RP18 OBD kolona, 5 mm, 30 x 150 mm; Mobilna faza, A: voda (koja sadrži 0,05% amonijum vodonika) i B: acetonitril (5% B do 72% preko 20 min); Detektor: UV 220 i 254 nm) da bi se dobio metil 5-(2-fenoksifenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-1H-pirazol-3-karboksilat kao žuta čvrsta supstanca (3,20 g, 41%). LCMS (ES, m/z): 425 [M+H]+.
Korak 3.5-(2-fenoksifenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina
[0204] Rastvor metil 5-(2-fenoksifenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-1H-pirazol-3-karboksilata (1,40 g, 3,30 mmol) i litijum hidroksida (810 mg, 34,0 mmol) u THF (60,0 mL), vodi (15,0 mL) i metanolu (30,0 mL) je mešan 4 h na 50 °C. Smeša je ohlađena na 25 °C i koncentrovana pod vakuumom. pH vrednost ostatka je podešena na 3-4 sa 3 N vodenim rastvorom hlorovodonične kiseline. Dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (2 x 100 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišć en hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 2:1 petrol etrom/etil acetatom) da bi se dobila 5-(2-fenoksifenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina kao prljavo bela čvrsta supstanca (1,00 g, 74%). LCMS (ES, m/z): 411 [M+H]+.
Korak 4. terc-butil-(5-(2-fenoksifenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-3-karboksamido)-3-azabiciklo [3.1.0]heksan -3-karboksilat
[0205] Rastvor 5-(2-fenoksifenil)-1-[[2-(trimetilsilil)etoksi]metil]-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline (300 mg, 0,723 mmol), terc-butil 1-amino -3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksilat (145 mg, 0,723 mmol), HATU (278 mg, 0,723 mmol) i N,N-diizopropiletilamin (0,242 mL, 1,47 mmol) u DMF (3 mL) mešan 30 min na 25 °C. Reakcija je ugašena vodom (10 mL) na 25 °C. Dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (2 x 30 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišć en hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa 4:1 petrolej etrom/etil acetatom) da bi se dobio terc-butil 1-(5-(2-fenoksifenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-3-karboksamido)-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-3-karboksilat kao sivobela čvrsta supstanca (280 mg, 67%). LCMS (ES, m/z): 591 [M+H]+.
Korak 5. N-(3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)-5-(2-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karboksamid 2,2,2-trifluoroacetat
[0206] Rastvor terc-butil 1-(5-(2-fenoksifenil)-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)-1H-pirazol-3-karboksamido)-3-azabiciklo[3.1 .0]heksan-3-karboksilata (280 mg, 0,475 mmol) u trifluorosirć etnoj kiselini (1 mL) i dihlorometana (3 mL) je mešan 2 h na 25 °C. Dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio N-(3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)-5-(2-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karboksamid 2,2,2- trifluoroacetat kao žuto ulje (285 mg, sirovo). LCMS (ES, m/z): 361 [M+H]+.
Korak 6. N-((1S,SR)-3-cijano-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)-S-(2-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karboksamid (3-a) i N-((1R,5S)-3-cijano-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)-5-(2-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karboksamid (3-b)
[0207] Cijanogen bromid (58,5 mg, 0,552 mmol) je dodat u kapima u rastvor N-(3-azabiciklo[3.1.0]heks-an-1-il)-5-(2-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karboksamid 2,2,2-trifluoroacetata (280 mg, 0,613 mmol) i natrijum bikarbonata (653 mg, 7,69 mmol) u DMF (2 mL) na 0 °C. Smeša je mešana 1 h na 25 °C. Reakcija je ohlađena na 0 °C i ugašena vodom (10 mL). Dobijena smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x 10 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani. Ostatak je prečišć en Prep-HPLC (kolona: XBridge Shield RP18 OBD kolona, 5 mm, 30 x 150 mm; Mobilna faza, A: voda (koja sadrži 0,05% amonijum vodonika) i B: acetonitril (28% B do 48% preko 7 min); Detektor: UV 220 i 254 nm) da bi se dobio N-(3-cijano-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)-5-(2-fenoksifenil)-1H-pirazol-3- karboksamid kao bela čvrsta supstanca (60,0 mg). Ovaj materijal je odvojen hiralnom HPLC (kolona: Chiralpak IG, 2 x 25 cm, 5 mm; Mobilna faza, A: MTBE i B: EtOH (držati 30% za 10,5 min); Brzina protoka: 13 mL/min; Detektor : 220/254 nm). Prvi eluirani izomer je sakupljen, a apsolutna stereohemija je proizvoljno dodeljena kao (1S,5R): N-((1S,SR)-3-cijano-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)-5 -(2-fenoksifenil)-lH-pirazol-3-karboksamid (RT1=6,45 min) kao ružičasta čvrsta supstanca (3-a, 30,3 mg, 14%). LCMS (ES, m/z): 386 [M+H]+.<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 13,72-13,64 (m, 1H), 9,08-8,70 (m, 1H), 8,05-7,85 (m, 1H), 7,44-7,29 (m, 4H), 9,08-8,70 (m, 1H), 8,05-7,85 (m, 1H), 7,44-7,29 (m, 4H). ), 7,20-7,12 (m, 1H), 7,04-6,87 (m, 4H), 3,69-3,66 (m, 1H), 3,57-3,48 (m, 3H), 1,78-1,74 (m, 1H), 1,17-1,14 (m, IH), 0,87-0,82 (m, 1H). Sakupljen je drugi eluirani izomer, a apsolutna stereohemija je proizvoljno dodeljena kao (1R,5S); N-((1R,5S)-3-cijano-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-il)-5-(2-fenoksifenil)-1H-pirazol-3-karboksamid (RT2=8,97 min) (3-b, 29,9 mg, 14%) kao bela čvrsta supstanca. LCMS (ES, m/z): 386 [M+H]+.<1>H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm): 13,72-13,64 (m, 1H), 9,08-8,70 (m, 1H), 8,05-7,85 (m, 1H), 7,44-7,29 (m, 4H), 9,08-8,70 (m, 1H), 8,05-7,85 (m, 1H), 7,44-7,29 (m, 4H). ), 7,22-7,12 (m, 1H), 7,04-6,87 (m, 4H), 3,69-3,66 (m, 1H), 3,57-3,51 (m, 3H), 1,78-1,74 (m, 1H), 1,17-1,14 (m, IH), 0,87-0,82 (m, 1H). Alternativno, apsolutna stereohemija prvog i drugog eluirajuć ih izomera mogla je biti proizvoljno dodeljena kao (1R,5S) i (1S,5R), respektivno.
[0208] Mnoge modifikacije i varijacije ovde opisanih realizacija mogu se napraviti bez odstupanja od obima zahteva, kao što je očigledno stručnjacima u ovoj oblasti. Specifične realizacije opisane ovde su ponuđene samo kao primer.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):
    ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu su R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>definisani na sledeć i način: (i) R<a>i R<b>formiraju C1-C4alkilen grupu od atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C4alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<c>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili (ii) R<a>i R<e>formiraju C1-C2alkilen grupu od atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C2alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<b>, R<c>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili (iii) R<a>i R<g>formiraju C1-C3alkilen grupu od atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C3alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<b>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili (iv) R<b>i R<c>formiraju C1-C4alkilen grupu od atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C4alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili (v) R<b>i R<e>formiraju C1-C3alkilen grupu od atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C3alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<c>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili (vi) R<b>i R<g>formiraju C1-C4alkilen grupu od atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C4alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<c>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili (vii) R<c>i R<d>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju 3-6-člani cikloalkil ili hetero-cikloalkil, pri čemu je pomenuti 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil supstituisan sa 0-4 supstituenta izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili (viii) R<c>i R<d>zajedno formiraju =O; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili (ix) R<c>i R<e>formiraju C1-C4alkilensku grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C4alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili (x) R<c>i R<g>formiraju C1-C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C3alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili (xi) R<e>i R<f>zajedno sa atomom za koji su vezani, formiraju 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil, pri čemu je pomenuti 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil supstituisan sa 0-4 supstituenta izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili (xii) R<e>i R<f>zajedno formiraju =O; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<g>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili (xiii) R<e>i R<g>formiraju C1-C3alkilen grupu od atoma za koje su vezani, pri čemu je navedena C1-C3alkilen grupa supstituisana sa 0-4 supstituenta izabrana iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<f>i R<h>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; ili (xiv) R<g>i R<h>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju 3-6-člani cikloalkil ili hetero-cikloalkil, pri čemu je pomenuti 3-6-člani cikloalkil ili heterocikloalkil supstituisan sa 0-4 supstituenta izabranih iz grupe koju čine halogen, C1-C3alkil i C1-C3haloalkil; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3 alkil ili C1-C3haloalkil; ili (xv) R<g>i R<h>zajedno formiraju =O; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<e>i R<f>su svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil; i Ar<1>je fenilen ili 5-6 člani heteroarilen, pri čemu je pomenuti fenilen ili heteroarilen supstituisan sa m R<1>grupama; i Ar<2>je fenilen ili 5-10-člani heteroarilen, pri čemu je pomenuti fenilen ili heteroarilen supstituisan sa n R<2>grupama; L je -O-, -S-, -NR<3>-, -C(R<4>)2-, -S(O)2- ili -S(O)-; M je 3-6-člani cikloalkil, fenil ili 5-6-člani heteroaril, pri čemu navedeni cikloalkil, fenil ili heteroaril je supstituisan sa p R<5>grupama; svako pojavljivanje R<1>, R<2>i R<5>je nezavisno halo, cijano, NO2, okso, hidroksil, -R<6>, -OR<6>, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, - C1-C6alkilen-R<6>, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, -C0-C3alkilen-NR<6>R<7>, -C0-C3alkilen-NR<7>R<8>, -C0-C3alkilen-C(O)NR<6>R<7>, -C0-C3alkilen-C(O)NR<7>R<8>, -C0-C3alkilen-NR<7>C(O)R<6>, -C0-C3alkilen-NR<7>C(O)R<8>, -C0-C3alkilen-NR<7>S(O)2R<6>, -C0-C3alkilen-C(O)R<6>, -C0-C3alkilen-C(O)R<7>, -C0-C3alkilen-SR<6>, -C0-C3alkilen-S(O)R<6>, -C0-C3alkilen-S(O)2R<6>, -C0-C3alkilen-S(O)2R<7>, -C0-C3alkilenS(O)2NR6R7, -C0-C3alkilen-S(O)2NR<7>R<8>, -C0-C3alkilen-NR<7>C(O)NR<8>R<9>, -C0-C3alkilen- NR<7>S(O)2NR<8>R<9>, -C0-C3alkilen-C(O)OR<7>, -C0-C3alkilen-C(O)OR<6>, -C0-C3alkilen-OC(O)R<7>, -C0-C3alkilen- OC(O)R<6>, -C0-C3alkilen-NR<7>C(O)OR<8>, ili --C0-C3alkilen-NR<7>S(O)2R<8>; R<3>je H, C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil; svaki R<4>je nezavisno H, C1-C6alkil ili C1-C6haloalkil, ili dve R<4>grupe zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani formiraju 3-6 člani cikloalkil ili heterocikloalkil; svaki R<6>je nezavisno 5-10-člani heteroaril, 4-10-člani heterocikloalkil, 6-10-člani aril ili 3-8-člani cikloalkil, pri čemu je navedeni heteroaril, heterocikloalkil, aril ili cikloalkil opciono supstituisan sa 1-5 supstituenata nezavisno izabranih grupa koju čine halo, okso, C1-C6alkil, C1-C6haloalkil, C1-C6hidroksialkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkoksi, C2-C6alkenil, C2-C6alkinil, 5-10-člani heteroaril, 4 -10-člani heterocikloalkil, 6-10-člani aril, 3-8-člani cikloalkil, -NR<10>C(O)NR<11>R<12>, -NR<10>R<11>, -C(O)R<10>, -NR<10>C(O)R<11>, -NR<10>C(O)OR<11>, -S(O)2R<10>, -C(O)NR<10>R<11>, -C(O)OR<10>, - S(O)2NR<10>R<11>, -NR<10>S(O)2R<11>, -OR<10>, -OC(O)R<10>, -OS(O)2R<10>, -OC(O)NR<10>R<11>, -OC(O)OR<10>, -OS(O)2NR<10>R<11>, -C(O)NR<10>C(O)NR<11>R<12>, -C(O)C(O)R<10>, -C(O) NR<10>C(O)R<11>, - C(O)NR<10>C(O)OR<11>, -C(O)S(O)2R<10>, -C(O)C(O)NR<10>R<11>, -C(O)C(O)OR<10>, -C(O)S(O)2NR<10>R<11>, -C(O)NR<10>S(O)2R<11>, -C1-C6alkilen-R<10>, -C1-C6alkilen-NR<10>C(O)NR<11>R<12>, -C1-C6alkilen-NR<10>R<11>, -C1-C6alkilen-C(O)R<10>, -C1-C6alkilen-NR<10>C(O)R<11>, -C1-C6alkilen-NR<10>C(O)OR<11>, -C1-C6alkilen-S(O)2R<10>, -C1-C6alkilen-C(O)NR<10>R<11>, -C1-C6alkilen-C(O)OR<10>, -C1-C6alkilen-S(O)2NR<10>R<11>, -C1-C6alkilen-NR<10>S(O)2R<11>, -C1-C6alkenilen-R<10>, -C1-C6alkenilen-NR<10>C(O)NR<11>R<12>, -C1-C6alkenilen-NR<10>R<11>, -C1-C6alkenilen-C(O)R<10>, -C1-C6alkenilen-NR<10>C(O)R<11>, C1-C6alkenilen- NR<10>C(O)OR<11>, -C1-C6alkenilen-S(O)2R<10>, -C1-C6alkenilen-C(O)NR<10>R<11>, -C1-C6alkenilen-C(O)OR<10>, -C1-C6alkenilen-S(O)2NR<10>R<11>i - C1-C6alkenilen-NR<10>S(O)2R<11>; svaki R<7>, R<8>i R<9>je nezavisno vodonik ili C1-C6alkil; svaki R<10>, R<11>i R<12>je nezavisno vodonik, C1-C6alkil, 5-10-člani heteroaril, 4-10-člani heterocikloalkil, 6-10-člani aril ili 3-8-člani cikloalkil; m je 0-4; n je 0-4; i p je 0-4.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je jedinjenje: (a) formule (I-B):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu: X<1>je C ili N; X<2>je CH, CR<1>, O, S, N, NH ili NR<1>, kako valencija dozvoljava; X<3>je CH, CR<1>, O, S, N, NH ili NR<1>, kako valencija dozvoljava; X<4>je C ili N; X<6>je CH, CR<1>, O, S, N, NH ili NR<1>, kako valencija dozvoljava; Y<3>je CH, CR<2>ili N; Y<4>je CH, CR<2>ili N; Y<5>je CH, CR<2>ili N; Y<6>je CH, CR<2>ili N; i/ili (b) formule (I-C):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i/ili (c) formule (I-E)
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, pri čemu R<b>i R<c>formiraju C1-C4alkilen grupu između atoma za koje su vezani, a R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik.
  4. 4. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-3, pri čemu je jedinjenje: (a) formule (I-1):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su R<j>, R<k>, R<m>i R<n>svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil, opciono pri čemu: (i) je jedinjenje formule (I-B-1):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i/ili (ii) jedinjenje je formule (I-C-1):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i/ili (iii) R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, Rg, Rh, R<j>, R<k>, R<m>i R<n>su svaki vodonik; ili (b) formule (I-2):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su R<j>i R<k>svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil, opciono pri čemu: (i) jedinjenje je formule (I-B-2):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i/ili (ii) jedinjenje je formule (I-C-2):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i/ili (iii) R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R<j>i R<k>su svaki vodonik; ili (c) formule (I-3):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu su R<j>, R<k>, R<m>, R<n>, R<o>i R<p>svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil, opciono pri čemu: (i) jedinjenje je formule (I-B-3):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i/ili (ii) jedinjenje je formule (I-C-3):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i/ili (iii) R<a>, R<d>, R<e>, R<f>, R<g>, R<h>, R<j>, R<k>, R<m>, R<n>, R<o>i R<p>su svaki vodonik.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, pri čemu: (a) R<c>i R<e>formiraju C1-C4alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik; i/ili (b) jedinjenje je formule (I-4):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde su R<k>i R<r>svaki nezavisno vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3haloalkil, opciono pri čemu: (i) jedinjenje je formule (I-B-4):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i/ili (ii) jedinjenje je formule (I-C-4):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; i/ili (iii) R<a>, R<b>, R<d>, R<f>, R<g>, R<h>, R<k>i R<r>su svaki vodonik.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, pri čemu: (a) R<a>i R<e>formiraju C1-C2alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<b>, R<c>, R<d>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik; ili (b) R<c>i R<d>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju 3-6 člani cikloalkil ili heterocikloalkil; i R<a>, R<b>, R<e>, R<f>, R<g>i R<h>su svaki vodonik; ili (c) R<c>i R<g>formiraju C1-C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<d>, R<e>, R<f>i R<h>su svaki vodonik; ili (d) R<e>i R<f>zajedno sa atomom za koji su vezani formiraju 3-6 člani cikloalkil ili heterocikloalkil; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<g>i R<h>su svaki vodonik; ili (e) R<e>i R<g>formiraju C1-C3alkilen grupu između atoma za koje su vezani; i R<a>, R<b>, R<c>, R<d>, R<f>i R<h>su svaki vodonik.
  7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu je Ar<1>: (a) 5-6-člani heteroarilen, opciono pri čemu je Ar<1>5-člani heteroarilen; ili (b) fenilen.
  8. 8. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je Ar<2>: (a) 5-10-člani heteroarilen; ili (b) fenilen; ili (c) fenilen ili 5-6 člani heteroarilen.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je L: (a) -O-, -S- ili -NH-; ili (b) -O-.
  10. 10. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu: (a) M je fenil supstituisan sa p R<5>grupama, opciono pri čemu je M fenil; i/ili (b) svako pojavljivanje R<1>, R<2>i R<5>je nezavisno izabrano između halo, cijano, hidroksila, C1-C6alkila, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkila i C1-C6hidroksialkila; i/ili (c) m je 0; i/ili (d) n je 0; i/ili (e) p je 0 ili 1, opciono pri čemu je p 0.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu
    je odabrano od:
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, pri čemu je jedinjenje izabrano od:
    ili pri čemu je jedinjenje izabrano od:
    1
    2
    4
    1
    11
    12
    1
    14
    1
    1
    1
    1
    1
    11
    11
    11
  13. 13. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-12, njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
  14. 14. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 13 za upotrebu u postupku inhibicije USP30 kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja prema patentnom zahtevu 1-12, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtevu 13.
  15. 15. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-12, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 13 za upotrebu u postupku lečenja neurodegenerativnog poremeć aja kod pacijenta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje pacijentu terapeutski efikasne količine jedinjenja prema patentnom zahtevu 1-12, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtevu 13, opciono pri čemu je neurodegenerativni poremeć aj Parkinsonova bolest. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 11
RS20230494A 2018-10-05 2019-10-04 Fuzionisani pirolini koji se ponašaju kao inhibitori ubikvitin specifične proteaze 30 (usp30) RS64321B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862741945P 2018-10-05 2018-10-05
PCT/US2019/054803 WO2020072964A1 (en) 2018-10-05 2019-10-04 Fused pyrrolines which act as ubiquitin-specific protease 30 (usp30) inhibitors
EP19791136.5A EP3860989B1 (en) 2018-10-05 2019-10-04 Fused pyrrolines which act as ubiquitin-specific protease 30 (usp30) inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64321B1 true RS64321B1 (sr) 2023-08-31

Family

ID=68296856

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230494A RS64321B1 (sr) 2018-10-05 2019-10-04 Fuzionisani pirolini koji se ponašaju kao inhibitori ubikvitin specifične proteaze 30 (usp30)

Country Status (31)

Country Link
US (3) US11535618B2 (sr)
EP (2) EP3860989B1 (sr)
JP (1) JP7530889B2 (sr)
KR (1) KR20210072791A (sr)
CN (1) CN113166108A (sr)
AU (1) AU2019356011B2 (sr)
BR (1) BR112021003620A2 (sr)
CA (1) CA3110113A1 (sr)
CL (1) CL2021000793A1 (sr)
CO (1) CO2021005070A2 (sr)
CY (1) CY1126067T1 (sr)
DK (1) DK3860989T3 (sr)
EA (1) EA202190960A1 (sr)
ES (1) ES2945834T3 (sr)
FI (1) FI3860989T3 (sr)
HR (1) HRP20230409T1 (sr)
HU (1) HUE062240T2 (sr)
IL (1) IL281980A (sr)
LT (1) LT3860989T (sr)
MA (1) MA53816A (sr)
MX (1) MX2021002981A (sr)
MY (1) MY209034A (sr)
PE (1) PE20211053A1 (sr)
PL (1) PL3860989T3 (sr)
PT (1) PT3860989T (sr)
RS (1) RS64321B1 (sr)
SA (1) SA521421645B1 (sr)
SG (1) SG11202102815SA (sr)
SI (1) SI3860989T1 (sr)
SM (1) SMT202300164T1 (sr)
WO (1) WO2020072964A1 (sr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2018346597B2 (en) 2017-10-06 2023-07-13 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting Ubiquitin Specific Peptidase 30
JP7449242B2 (ja) 2018-05-17 2024-03-13 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド ユビキチン特異的ペプチダーゼ３０（ｕｓｐ３０）阻害剤として有用な縮合二環化合物
JP7530889B2 (ja) 2018-10-05 2024-08-08 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド ユビキチン特異的プロテアーゼ３０（ｕｓｐ３０）阻害剤として作用する縮合ピロリン
GB201912674D0 (en) 2019-09-04 2019-10-16 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
JP2023520727A (ja) 2020-04-08 2023-05-18 ミッション セラピューティクス リミティド Ｕｓｐ３０阻害剤として活性を有するｎ－シアノピロリジン
IL298526A (en) 2020-05-28 2023-01-01 Mission Therapeutics Ltd N-(1-cyano-pyrrolidin-3-yl)-5-(3-(trifluoromethyl)phenyl)oxazole-2-carboxamide derivatives and the corresponding oxadiazole derivatives as usp30 inhibitors for the treatment of mitochondrial dysfunction
US20230303547A1 (en) 2020-06-04 2023-09-28 Mission Therapeutics Limited N-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors
DK4161929T3 (da) 2020-06-08 2025-08-18 Mission Therapeutics Ltd 1-(5-(2-cyanopyridin-4-yl)oxazol-2-carbonyl)-4-methylhexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-5(1h)-carbonitril som usp30-hæmmer til anvendelse i behandling af mitokondriedysfunktion, cancer og fibrose
GB202016800D0 (en) 2020-10-22 2020-12-09 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
JP2024544660A (ja) 2021-12-01 2024-12-03 ミッション セラピューティクス リミティド Ｕｓｐ３０阻害剤としての活性を有する置換ｎ－シアノピロリジン
GB202408928D0 (en) 2024-06-21 2024-08-07 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB202411060D0 (en) 2024-07-29 2024-09-11 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds

Family Cites Families (192)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030191279A1 (en) 1999-08-27 2003-10-09 Goldstein Steven Wayne Urea derivatives useful as anticancer agents
US6576632B1 (en) 1999-08-27 2003-06-10 Pfizer Inc Biaryl compounds useful as anticancer agents
US6632815B2 (en) 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
CZ2002959A3 (cs) 1999-09-17 2002-07-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitory faktoru Xa
ES2316383T3 (es) 1999-09-17 2009-04-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidas e inhibidores relacionados del factor xa.
CA2387892A1 (en) 1999-10-18 2001-04-26 University Of Connecticut Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor antagonists
WO2001064642A2 (en) 2000-02-29 2001-09-07 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor xa
EP1272467A4 (en) 2000-04-06 2003-05-07 Merck Frosst Canada Inc Cathepsin cysteine protease inhibitors
PL362320A1 (en) 2000-12-06 2004-10-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Guanidine and amidine derivatives as factor xa inhibitors
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
AU2002317377A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
CA2457922A1 (en) 2001-08-31 2003-03-13 University Of Connecticut Novel pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
AU2003243921B2 (en) 2002-06-27 2009-05-07 Novo Nordisk A/S Aryl carbonyl derivatives as therapeutic agents
US7074809B2 (en) 2002-08-09 2006-07-11 Astrazeneca Ab Compounds
TW200424183A (en) 2002-08-09 2004-11-16 Nps Pharma Inc New compounds
RU2366655C2 (ru) 2003-03-14 2009-09-10 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Азотсодержащие гетероциклические производные и лекарственные средства, содержащие их в качестве активного ингредиента
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
WO2004110350A2 (en) 2003-05-14 2004-12-23 Torreypines Therapeutics, Inc. Compouds and uses thereof in modulating amyloid beta
GB0315111D0 (en) 2003-06-27 2003-07-30 Cancer Rec Tech Ltd Substituted 5-membered ring compounds and their use
WO2005019200A2 (en) 2003-08-14 2005-03-03 Icos Corporation Aryl piperidine derivatives as vla-1 integrin antagonists and uses thereof
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
TWI316955B (en) 2003-11-19 2009-11-11 Chisso Corp Photo-polymerization liquid composition,polymer or polymer co mposition and optical compensation device thereof
WO2005077345A1 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of gastro-esophageal reflux disease
WO2005077373A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
WO2005077368A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
US7585881B2 (en) 2004-02-18 2009-09-08 Astrazeneca Ab Additional heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
RU2006127575A (ru) 2004-02-18 2008-03-27 Астразенека Аб (Se) Соединение триазола и их применение в качестве антагонистов метаботропного рецептора глутамата
WO2005087235A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 National Health Research Institutes Pyrrolidine compounds
DE112005001070T5 (de) 2004-05-21 2007-04-12 Merck Patent Gmbh Flüssigkristallverbindungen, Flüssigkristallmedium und Flüssigkristallanzeige
US20090105218A1 (en) 2004-05-29 2009-04-23 7Tm Pharma A/S CRTH2 Receptor Ligands For Therapeutic Use
EP1758579A1 (en) 2004-05-29 2007-03-07 7TM Pharma A/S Crth2 receptor ligands for medicinal uses
WO2006015279A1 (en) 2004-07-28 2006-02-09 Neurogen Corporation Heterocyclic diamine compounds as ligands of the melanin concentrating hormone receptor useful for the treatment of obesity, diabetes, eating and sexual disorders
US7652051B2 (en) 2004-08-25 2010-01-26 Targegen, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
KR101176677B1 (ko) 2004-09-06 2012-08-23 메르크 파텐트 게엠베하 중합성 액정 물질
DE102004051277A1 (de) 2004-10-21 2006-04-27 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Carbonylverbindungen
DE102004054666A1 (de) 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte Pyrazol-3-carboxamide, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
US7678913B2 (en) 2004-12-07 2010-03-16 Portola Pharmaceuticals, Inc. Ureas as factor Xa inhibitors
JP5123668B2 (ja) 2005-01-10 2013-01-23 エグゼリクシス， インコーポレイテッド 医薬品としての複素環カルボキサミド化合物
JP2008526887A (ja) 2005-01-10 2008-07-24 ユニバーシティ オブ コネチカット カンナビノイド受容体に作用する新規なヘテロピロール類似体
GB2424881B (en) 2005-04-07 2010-11-24 Merck Patent Gmbh Halophenyl derivatives of bisalkylfluorene
US20060235028A1 (en) 2005-04-14 2006-10-19 Li James J Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
PL1891038T3 (pl) 2005-05-13 2009-04-30 Lilly Co Eli Podstawione n-arylopirolidyny jako selektywne modulatory receptora androgenowego
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
WO2007024744A2 (en) 2005-08-21 2007-03-01 Exelixis, Inc. Heterocyclic carboxamide compounds as steroid nuclear receptor ligands
EP1948614A2 (en) 2005-11-18 2008-07-30 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
US20080004273A1 (en) 2006-05-30 2008-01-03 Stephane Raeppel Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
WO2007146838A2 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Icos Corporation Substituted phenyl acetic acids as dp-2 antagonists
TW200815438A (en) 2006-06-13 2008-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Substituted pyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
TW200815437A (en) 2006-06-13 2008-04-01 Bayer Schering Pharma Ag Substituted aminopyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
JP5606736B2 (ja) 2006-09-02 2014-10-15 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 反応性メソゲンを配向するための粒子ビーム法
KR101472765B1 (ko) 2006-12-08 2014-12-15 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 경구용 Ｘａ 인자 억제제를 포함하는 단위 용량 제형 및 경구용 Ｘａ 인자 억제제를 사용하는 혈전증의 치료 방법
EP2125808A2 (en) 2006-12-15 2009-12-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-h-pyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
BRPI0811947A2 (pt) 2007-05-22 2014-11-11 Via Pharmaceuticals Inc Composto, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, uso de um composto e método de tratamento de obesidade, diabetes do tipo ii, dislipidemia ou síndrome metabólica
KR101077417B1 (ko) 2007-06-12 2011-10-26 주식회사 엘지화학 위상차 필름, 이를 포함하는 편광판 및 액정 표시 장치
WO2009011850A2 (en) 2007-07-16 2009-01-22 Abbott Laboratories Novel therapeutic compounds
EP2017264A1 (de) 2007-07-16 2009-01-21 Bayer Cropscience Ag Substituierte Phenylpropargylverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
JP5057056B2 (ja) 2007-08-03 2012-10-24 Ｊｓｒ株式会社 液晶配向剤、液晶配向膜の製造方法、ポリアミック酸およびポリイミドならびにジアミン化合物
EP2197869B1 (en) 2007-10-10 2013-04-24 Basf Se Sulphonium salt initiators
JP2009108152A (ja) 2007-10-29 2009-05-21 Sumitomo Chemical Co Ltd 重合性化合物および光学フィルム
WO2009078992A1 (en) 2007-12-17 2009-06-25 Amgen Inc. Linear tricyclic compounds as p38 kinase inhibitors
JP2009149754A (ja) 2007-12-20 2009-07-09 Sumitomo Chemical Co Ltd 重合性化合物および該重合性化合物を重合してなる光学フィルム
US20090270418A1 (en) 2008-01-09 2009-10-29 Marianne Sloss Pyrazole pyrazine amine compounds as kinase inhibitors, compositions thereof and methods of treatment therewith
JP5219583B2 (ja) 2008-03-31 2013-06-26 住友化学株式会社 組成物、光学フィルムとその製造方法、光学部材及び表示装置
WO2009129371A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 Glaxo Group Limited Cathepsin c inhibitors
NZ603525A (en) 2008-06-27 2015-02-27 Celgene Avilomics Res Inc Pyrimidine based compound and uses thereof
JP5443720B2 (ja) 2008-09-05 2014-03-19 住友化学株式会社 組成物、光学フィルム及びその製造方法、光学部材ならびに表示装置
JP2010066630A (ja) 2008-09-12 2010-03-25 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学フィルムの製造方法及び光学フィルム
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
SG172352A1 (en) 2008-12-23 2011-07-28 Abbott Lab Anti-viral compounds
CN104592219B (zh) 2009-03-16 2017-04-12 住友化学株式会社 化合物、光学膜和光学膜的制造方法
JP5899607B2 (ja) 2009-03-16 2016-04-06 住友化学株式会社 化合物、光学フィルム及び光学フィルムの製造方法
JP2011006360A (ja) 2009-06-26 2011-01-13 Sumitomo Chemical Co Ltd 化合物、光学フィルム及び光学フィルムの製造方法
JP2011042606A (ja) 2009-08-20 2011-03-03 Sumitomo Chemical Co Ltd 化合物、光学フィルム及び光学フィルムの製造方法
KR101256018B1 (ko) 2009-08-20 2013-04-18 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
US8669259B2 (en) 2009-08-26 2014-03-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
WO2011031934A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2011053825A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compositions and methods for the treatment or prevention of mitochondrial diseases
WO2011103091A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Transtech Pharma, Inc. Phenyl-heteroaryl derivatives and methods of use thereof
CN102918034B (zh) 2010-03-30 2015-06-03 维颂公司 多取代芳族化合物作为凝血酶的抑制剂
JP2013526546A (ja) 2010-05-13 2013-06-24 アムジエン・インコーポレーテツド Ｐｄｅ１０阻害剤としてのヘテロアリ−ルオキシヘテロシクリル化合物
GB201010359D0 (en) 2010-06-21 2010-08-04 Univ Nottingham Compounds for treating proliferative disorders
PE20130774A1 (es) 2010-07-29 2013-06-26 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos activadores de ampk y metodos para emplearlos
EP3366688B1 (en) 2010-12-08 2022-02-09 The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Substituted pyrazolopyrimidines as glucocerebrosidase activators
JP5728921B2 (ja) 2010-12-10 2015-06-03 コニカミノルタ株式会社 光学フィルム、及びそれを用いた偏光板、液晶表示装置
WO2012083048A2 (en) 2010-12-15 2012-06-21 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US20150232455A1 (en) 2010-12-15 2015-08-20 Allan C. Krueger Anti-viral compounds
US9464065B2 (en) 2011-03-24 2016-10-11 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
BR112013026341A2 (pt) 2011-04-13 2019-09-24 Merck Sharp & Dohe Corp composto, composição farmacêutica, e, método para tratar, prevenir e/ou atrasar o início de uma doença ou patologia
SG194625A1 (en) 2011-05-23 2013-12-30 Sanofi Sa Process for the preparation of deuterated compounds containing n-alkyl groups
JP6007417B2 (ja) 2011-05-31 2016-10-12 レセプトス エルエルシー 新規ｇｌｐ−１受容体安定剤および調節剤
EP2739144A4 (en) 2011-06-20 2015-04-01 Alzheimer S Inst Of America Inc COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE
CA2840224C (en) 2011-06-22 2019-08-13 The General Hospital Corporation Treatment of proteinopathies
BR112014007310A2 (pt) 2011-09-27 2017-04-04 Novartis Ag 3-pirimidin-4-il-oxazolidin-2-onas como inibidores de idh mutante
WO2013052845A1 (en) 2011-10-05 2013-04-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Pi-kinase inhibitors with broad spectrum anti-infective activity
US9012443B2 (en) 2011-12-07 2015-04-21 Amgen Inc. Bicyclic aryl and heteroaryl sodium channel inhibitors
WO2013106678A1 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Tetrasubstituted benzenes
TW201348231A (zh) 2012-02-29 2013-12-01 Amgen Inc 雜雙環化合物
JP5798066B2 (ja) 2012-03-08 2015-10-21 富士フイルム株式会社 化合物、液晶組成物、高分子材料およびフィルム
US9013997B2 (en) 2012-06-01 2015-04-21 Broadcom Corporation System for performing distributed data cut-through
EP2671885A1 (en) 2012-06-05 2013-12-11 Ares Trading S.A. Imidazo-oxadiazole and Imidazo-thiadiazole derivatives
FR2992317B1 (fr) 2012-06-22 2016-05-13 Diverchim Procede de preparation de peptides chiraux
JP6285924B2 (ja) 2012-06-26 2018-02-28 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 複屈折ポリマーフィルムの製造方法
CN104640556B (zh) 2012-09-17 2019-08-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 Usp30抑制剂及其使用方法
KR101668574B1 (ko) 2012-11-02 2016-10-24 화이자 인코포레이티드 브루톤 티로신 키나제 억제제
CN104768554B (zh) 2012-11-07 2018-04-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 三唑并化合物
CN103012428A (zh) 2013-01-08 2013-04-03 中国药科大学 4-(五元杂环并嘧啶/吡啶取代)氨基-1H-3-吡唑甲酰胺类CDK/Aurora双重抑制剂及其用途
CN105142641A (zh) 2013-03-12 2015-12-09 广州源生医药科技有限公司 用于治疗癌症的化合物
CN104045552B (zh) 2013-03-13 2019-06-11 江苏先声药业有限公司 作为神经保护剂的药用化合物
EP2968321A4 (en) 2013-03-14 2016-11-09 Curegenix Inc COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF FIBROSIS DISEASES
US9393244B2 (en) 2013-03-15 2016-07-19 Georgetown University Increasing parkin activity by administering a deubiquitinating enzyme inhibitor
CN105121404A (zh) 2013-03-15 2015-12-02 豪夫迈·罗氏有限公司 作为RORc调节剂的芳基磺酰胺和氨基磺酸衍生物
JP2014232188A (ja) 2013-05-29 2014-12-11 コニカミノルタ株式会社 セルロースアシレートフィルム、円偏光板及び画像表示装置
CN105793424B (zh) 2013-07-12 2021-02-19 亥姆霍兹感染研究中心有限公司 孢囊菌酰胺
WO2015010297A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015011284A2 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Fondazione Telethon Inhibitors of fapp2 and uses thereof
KR101715090B1 (ko) 2013-08-28 2017-03-13 한국화학연구원 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20150087673A1 (en) 2013-09-26 2015-03-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods for using and biomarkers for ampk-activating compounds
KR102272792B1 (ko) 2013-09-30 2021-07-05 광저우 이노케어 파마 테크 씨오., 엘티디. Ｂｔｋ의 치환된 니코틴이미드 저해제 및 그의 제조 방법 및 암, 염증 및 자가면역 질환에의 용도
BR112016008632A8 (pt) 2013-10-21 2020-03-17 Merck Patent Gmbh compostos de heteroarila como inibidores de btk, seus usos, e composição farmacêutica
KR102243116B1 (ko) 2013-10-21 2021-04-22 메르크 파텐트 게엠베하 복굴절성 중합체 필름의 제조 방법
WO2015085238A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 The Regents Of The University Of California, A California Corporation Inhibitors of lpxc
WO2015095104A1 (en) 2013-12-18 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Iminothiadiazepane dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2015106292A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 Coferon, Inc. Bcr-abl tyrosine-kinase ligands capable of dimerizing in an aqueous solution, and methods of using same
US9663504B2 (en) 2014-02-25 2017-05-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Salts of heterocyclic modulators of HIF activity for treatment of disease
HUE053939T2 (hu) 2014-05-13 2021-08-30 Hoffmann La Roche Deuterált heterociklikus vegyületek és képalkotó kontrasztanyagként való használatuk
KR102412045B1 (ko) 2014-05-22 2022-06-22 놀스 차이나 파마수티칼 컴퍼니., 엘티디. 혈액응고인자 Xa 억제제로서의 히드라지드 화합물
US9511142B2 (en) 2014-06-11 2016-12-06 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
GB201410653D0 (en) 2014-06-14 2014-07-30 Mission Therapeutics Ltd Methodologies for measuring isopeptidase activity in biological samples in a high throughput manner
WO2015197028A1 (en) 2014-06-28 2015-12-30 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Compounds as hepatitis c virus (hcv) inhibitors and uses thereof in medicine
CN106715418A (zh) 2014-07-07 2017-05-24 基因泰克公司 治疗化合物及其使用方法
US20170152226A1 (en) 2014-07-16 2017-06-01 Novogen Ltd. Functionalised and substituted indoles as anti-cancer agents
US9290457B2 (en) 2014-07-31 2016-03-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
WO2016019237A2 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP3189551B1 (de) 2014-09-05 2021-01-27 Merck Patent GmbH Formulierungen und verfahren zur herstellung einer organischen elektrolumineszenzvorrichtung
WO2016040449A1 (en) 2014-09-10 2016-03-17 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
GB201416754D0 (en) 2014-09-23 2014-11-05 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
US9997717B2 (en) 2014-12-12 2018-06-12 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Organic electroluminescence device and electronic device
CN104557862B (zh) 2014-12-15 2017-05-17 苏州云轩医药科技有限公司 具有Wnt信号通路抑制活性的杂环化合物
US10351532B2 (en) 2014-12-29 2019-07-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Small molecule inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof
CA2976741C (en) * 2015-03-30 2023-01-17 Mission Therapeutics Limited 1-cyano-pyrrolidine compounds as usp30 inhibitors
WO2016172631A2 (en) 2015-04-24 2016-10-27 President And Fellows Of Harvard College Substrate selective inhibitors of insulin-degrading enzyme (ide) and uses thereof
WO2017002120A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Yeda Research And Development Co. Ltd. Selective inhibitors of senescent cells and uses thereof
WO2017010399A1 (ja) 2015-07-10 2017-01-19 塩野義製薬株式会社 ＲＯＲγｔ阻害作用を有する化合物およびそれらを含有する医薬組成物
WO2017009650A1 (en) 2015-07-14 2017-01-19 Mission Therapeutics Limited Cyanopyrrolidines as dub inhibitors for the treatment of cancer
WO2017019822A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Medivation Technologies, Inc. Pellet composition containing repair cells
WO2017019817A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Medivation Technologies, Inc. Methods and compositions for targeted therapeutics
WO2017019830A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Medivation Technologies, Inc. Methods and compositions for targeted therapeutics
EP3350181B1 (en) 2015-09-02 2023-11-01 The Regents of The University of California Her3 ligands and uses thereof
BR112018003622B8 (pt) 2015-09-04 2022-08-23 Dow Agrosciences Llc Moléculas apresentando utilidade pesticida, e composição pesticida
WO2017066705A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods of use against stress granules
GB201521109D0 (en) 2015-11-30 2016-01-13 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
WO2017100558A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Research Triangle Institute Improved apelin receptor (apj) agonists and uses thereof
JO3793B1 (ar) 2015-12-10 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv مثبطات تيروزين كاينيز بروتون وأساليب استخدامها
GB201522267D0 (en) * 2015-12-17 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522768D0 (en) 2015-12-23 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
CN106986859B (zh) 2016-01-20 2020-02-11 广东东阳光药业有限公司 吲哚衍生物及其用途
GB201602854D0 (en) 2016-02-18 2016-04-06 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201603779D0 (en) 2016-03-04 2016-04-20 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
PL3429591T3 (pl) 2016-03-16 2023-07-17 Kura Oncology, Inc. Podstawione pochodne tieno[2,3-d]pirymidyny jako inhibitory meniny-mll i metody ich zastosowania
GB201604647D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604638D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
CN108884068B (zh) * 2016-03-24 2021-02-26 特殊治疗有限公司 作为dub抑制剂的1-氰基-吡咯烷衍生物
CN107226805A (zh) 2016-03-24 2017-10-03 北京天诚医药科技有限公司 芳香族酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
ES2984389T3 (es) 2016-06-29 2024-10-29 Univ Montreal Heterociclos de biarilmetilo
CN107619384B (zh) 2016-07-13 2020-07-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并杂环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN107619388A (zh) 2016-07-13 2018-01-23 南京天印健华医药科技有限公司 作为fgfr抑制剂的杂环化合物
CN107674013B (zh) 2016-08-02 2022-05-24 上海迪诺医药科技有限公司 多环化合物、其制备方法、药物组合物及应用
US11124628B2 (en) 2016-08-30 2021-09-21 Dow Global Technologies Llc Method of attenuating concerntration of acrolein
US11014912B2 (en) 2016-09-27 2021-05-25 Mission Therapeutics Limited Cyanopyrrolidine derivatives with activity as inhibitors of USP30
GB201616511D0 (en) 2016-09-29 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
GB201616627D0 (en) * 2016-09-30 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
TWI771327B (zh) 2016-10-05 2022-07-21 英商使命醫療公司 新穎化合物
WO2018106818A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Kura Oncology, Inc. Methods of promoting beta cell proliferation
WO2018106820A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Kura Oncology, Inc. Methods of promoting beta cell proliferation
WO2018134352A1 (en) 2017-01-20 2018-07-26 Leo Pharma A/S Bicyclic amines as novel jak kinase inhibitors
US20190367537A1 (en) 2017-02-08 2019-12-05 Helmholtz-Zentrum Dresden - Rossendorf E.V. In vivo stable hg-197(m) compounds, method for the production thereof and use thereof in nuclear medical diagnostics and endoradionuclide therapy (theranostics)
US10744213B2 (en) 2017-02-14 2020-08-18 Colossus Biopharma Consultants Company, Limited Fluorescent compounds for imaging of blood vessels and blood flow, and an in vivo screen for pro- and anti-angiogenic agents
WO2018160891A1 (en) 2017-03-01 2018-09-07 Achillion Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders
US11136324B2 (en) 2017-03-03 2021-10-05 Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. Substituted imidazoles as apoptosis signal regulating kinase 1 inhibitors
US10968172B2 (en) 2017-05-15 2021-04-06 Mitobridge, Inc. USP30 inhibitors
GB201708652D0 (en) 2017-05-31 2017-07-12 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds and uses
CN110831936B (zh) 2017-06-20 2023-03-28 特殊治疗有限公司 具有dub抑制剂活性的取代氰基吡咯烷
AU2018346597B2 (en) 2017-10-06 2023-07-13 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting Ubiquitin Specific Peptidase 30
GB2571731A (en) 2018-03-06 2019-09-11 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds and uses
JP7449242B2 (ja) 2018-05-17 2024-03-13 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド ユビキチン特異的ペプチダーゼ３０（ｕｓｐ３０）阻害剤として有用な縮合二環化合物
US11572374B2 (en) 2018-08-14 2023-02-07 Amgen Inc. N-cyano-7-azanorbornane derivatives and uses thereof
JP7530889B2 (ja) 2018-10-05 2024-08-08 フォーマ セラピューティクス，インコーポレイテッド ユビキチン特異的プロテアーゼ３０（ｕｓｐ３０）阻害剤として作用する縮合ピロリン
GB201905371D0 (en) 2019-04-16 2019-05-29 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201905375D0 (en) 2019-04-16 2019-05-29 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201912674D0 (en) 2019-09-04 2019-10-16 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
US11845724B2 (en) 2019-09-11 2023-12-19 Vincere Biosciences, Inc. USP30 inhibitors and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EA202190960A1 (ru) 2021-06-28
LT3860989T (lt) 2023-06-12
BR112021003620A2 (pt) 2021-05-18
EP3860989A1 (en) 2021-08-11
JP7530889B2 (ja) 2024-08-08
IL281980A (en) 2021-05-31
JP2022504211A (ja) 2022-01-13
AU2019356011A1 (en) 2021-04-01
CL2021000793A1 (es) 2021-08-20
EP3860989B1 (en) 2023-04-05
CN113166108A (zh) 2021-07-23
EP4218934B1 (en) 2025-06-18
DK3860989T3 (da) 2023-05-01
MX2021002981A (es) 2021-05-14
US11814386B2 (en) 2023-11-14
ES2945834T3 (es) 2023-07-07
SG11202102815SA (en) 2021-04-29
CA3110113A1 (en) 2020-04-09
FI3860989T3 (fi) 2023-05-25
MA53816A (fr) 2022-04-06
AU2019356011B2 (en) 2025-02-06
KR20210072791A (ko) 2021-06-17
US20240132499A1 (en) 2024-04-25
US11535618B2 (en) 2022-12-27
US20210355126A1 (en) 2021-11-18
WO2020072964A1 (en) 2020-04-09
US20230126252A1 (en) 2023-04-27
SA521421645B1 (ar) 2024-04-08
CO2021005070A2 (es) 2021-04-30
SMT202300164T1 (it) 2023-07-20
HUE062240T2 (hu) 2023-10-28
SI3860989T1 (sl) 2023-06-30
PT3860989T (pt) 2023-06-30
EP4218934A1 (en) 2023-08-02
CY1126067T1 (el) 2023-11-15
PL3860989T3 (pl) 2023-07-10
MY209034A (en) 2025-06-17
PE20211053A1 (es) 2021-06-07
HRP20230409T1 (hr) 2023-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS64321B1 (sr) Fuzionisani pirolini koji se ponašaju kao inhibitori ubikvitin specifične proteaze 30 (usp30)
ES2576182T3 (es) Derivados de heterocíclicos novedosos y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos
ES2988920T3 (es) Compuestos bicíclicos fusionados útiles como inhibidores de la peptidasa 30 específica de ubiquitina
KR100883003B1 (ko) 알츠하이머병의 치료를 위한 글라이신 수송체1(ｇｌｙｔ-1) 억제제로서 바이- 및 트라이사이클릭 치환된페닐 메탄온
CA2994336C (en) Carboxy substituted (hetero) aromatic ring derivatives and preparation method and uses thereof
BR112020018983A2 (pt) Inibidores de canal receptor de potencial transitório de oxadiazol
US20140107109A1 (en) Amino-dihydrothiazine and amino-dioxido dihydrothiazine compounds as beta-secretase antagonists and methods of use
AU2023282201B2 (en) Chromene derivatives as inhibitors of TCR-Nck interaction
EP4234552A2 (en) 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
PH12016500985B1 (en) Use of benzimidazole-proline derivatives
CA3211592A1 (en) Antibacterial compounds
JP2024509936A (ja) Ｕｓｐ３０阻害剤及びその使用
CA2880682A1 (en) Piperazino[1,2-a]indol-1-ones and [1,4]diazepino[1,2-a]indol-1-one
CA2889538A1 (en) 1h-indole-3-carboxamide derivatives, and use thereof as p2y12 antagonists
EA045195B1 (ru) Конденсированные пирролины, которые действуют как ингибиторы убиквитин-специфической протеазы 30 (usp30)
WO2025011479A1 (en) Pyrazole based inhibitors of LDH and their use in immune and inflammatory diseases
RU2830281C1 (ru) Вещества, обеспечивающие деградацию белков, и их применения
CN121698866A (zh) 三环类化合物及其在医药上的应用
HK40074859A (en) Plasma kallikrein inhibitors and uses thereof
HK40074859B (en) Plasma kallikrein inhibitors and uses thereof
HK40004907A (zh) 作为抗细菌剂的杂环化合物
HK1230171B (zh) 用於治疗认知损害的苯并二氮杂卓衍生物、组合物和方法