RS64792B1 - Derivati bicikličnih heteroarila kao inhibitori ektonukleotid pirofosfataze fosfodiesteraze 1 - Google Patents

Derivati bicikličnih heteroarila kao inhibitori ektonukleotid pirofosfataze fosfodiesteraze 1

Info

Publication number
RS64792B1
RS64792B1 RS20231040A RSP20231040A RS64792B1 RS 64792 B1 RS64792 B1 RS 64792B1 RS 20231040 A RS20231040 A RS 20231040A RS P20231040 A RSP20231040 A RS P20231040A RS 64792 B1 RS64792 B1 RS 64792B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
pharmaceutically acceptable
compound
pyridin
following structure
Prior art date
Application number
RS20231040A
Other languages
English (en)
Inventor
Ronald Hawley
Klaus Klumpp
Original Assignee
Riboscience Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Riboscience Llc filed Critical Riboscience Llc
Publication of RS64792B1 publication Critical patent/RS64792B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/65031—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C07F9/65038—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65068—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetno izlaganje obezbeđuje određena biciklična jedinjenja heteroaril boronata koja inhibiraju enzimsku aktivnost ektonukleotid pirofosfataze / fosfodiesteraze 1 (ENPP1) i prema tome su korisna za lečenje bolesti koje se mogu lečiti inhibicijom ENPP1. Takođe su obezbeđene farmaceutske kompozicije koje sadrže takva jedinjenja i postupke za dobijanje takvih jedinjenja.
STANJE TEHNIKE
[0002] ENPP1 enzim je široko zastupljen u tkivima i ćelijskim tipovima, kao što su limfociti, makrofagi, jetra, mozak, srce, bubreg, vaskularnim glatkim mišićnim ćelijama, i hondrocitima. ENPP1 hidrolizuje ATP i druge nukleozid trifosfate i oslobađa AMP ili druge nukleozid monofosfate kao i pirofosfat (PPi) (Kato K et al. 2012 PNAS 109:16876-16881; Hessle L et al. 2002 PNAS 99:9445-9449). Enzim može takođe hidrolizovati druge estre nukleozid monofosfata (Kato K et al. 2012 PNAS 109:16876-16881). ENPP1 je identifikovana kao dominantna 2’-3’-cGAMP hidrolaza u kultivisanim ćelijama, tkivnim ekstraktima i krvi (Li L et al. 2014 Nat Chem Biol 10:1043-1048). Tkivа i enzimi kod miševa sa izbačenim (eng. knockout) ENPP1 nemaju aktivnost 2’-3’-cGAMP hidrolaze. Povećani nivoi ENPP1 su takođe bili povezani sa valvularnim oboljenjem kalcifikovanog aortnog zalistka (CAVD) i oboljenjem kalcijum pirofosfat dihidrata (CPPD), zapaljenska bolest koja se razvija iz depozita kristala CPPD u zglobovima i tkivima iz okruženja (Cote N et al. 2012 Eur J Pharmacol 689:139-146; Johnson K et al. 2001 Arthritis Rheum 44:1071). Ekspresija ENPP1 je pojačano regulisana u određenim hepatoćelijskim karcinomima, glioblastomima, melanomima, kancerima testisa, pankreasa i tiroidee i dojke i povezana je sa rezistencijom na hemoterapiju (videti Lau WM et al. 2013 PLoS One 8:5; Bageritz J et al. 2014 Mol Cell Oncology 1:3; Bageritz J et al. 2014 Cell Death, Differentiation 21:929-940; Umar A et al. 2009 Mol Cell Proteomics 8:1278-1294). Pojačana regulacija ENPP1 i varijanti ENPP1 su takođe u vezi sa insulinskom rezistencijom i dijabetesom tipa 2 (Meyre D et al.2005 Nat Genet 37:863-867; Maddux BA et al.1995 Nature 373:448-451; Rey D et al. 2012 Mol Biol Rep 39:7687-7693) i prijavljena je da je enzimska aktivnost ENPP1 bila potrebna za inhibiciju signalizacije receptora insulina (Chin CN et al.2009 Eur J Pharmacol 606:17-24).
[0003] Sintaza cikličnog GMP-AMP (cGAS) je receptor koji prepoznaje obrasce koji sintetizuje endogeni protein glasnik cGAMP od ATP i GTP u odgovoru na prisustvo DNK dobijene iz virusa, bakterija, oštećenih mitohondrija ili ćelija kancera. Molekul cGAMP se zatim vezuje za protein stimulator gena interferona (STING), koji inicira signalni odgovor koji aktivira urođeni imunitet i rezultuje u proizvodnji interferona tipa type I, antivirisnih i imunostimulirajućih citokina (Sun L et al.2013 Science 339:786-791; Wu J et al.2013 Science 339:826-830; Gao D et al. 2013 Science 341:903-906; Li X et al. 2013 Science 341:1390-1394; Schoggins JW et al.2014 Nature 505:691-695; Wassermann R et al.2015 Cell Host Microbe 17:799-810; Watson RO et al.2015 Cell Host Microbe 17:811-819; Collins A et al.2015 Cell Host Microbe 17:820-828; West A et al. 2015 Nature 520:533-557; Woo SR et al. 2014 Immunity 41:830-842; Deng L et al. 2014 Immunity 41:843-852; Chen Q et al.2016 Nat Immunol 17:1142-1148). Enzim cGAS, cGAMP glasnik i STING su takođe uključeni u odbranu domaćina protiv RNK virusa i imunsku kontrolu tumorskog razvoja (Aguirre S et al. 2012 PLoS Pathog 8: e1002934; Barber GN 2015 Nat Rev Immunol 15:760-770). ENPP1 je identifikovan kao enzim koji prirodno hidrolizuje cGAMP i stoga suprostavlja urođeni imunski odgovor protiv infektivnih agenasa, oštećenih ćelija i ćelija kancera (Li L et al.2014 Nat Chem Biol 10:1043-1048). Efikasnost analoga cGAMP koji se ne mogu hidrolizovati u izazivanju funkcionalnih imunskih odgovora je veća u odnosu na prirodni, cGAMP koji se može hidrolizovati (Li L et al.2014 Nat Chem Biol 10:1043-1048; Corrales L et al.2015 Cell Rep 11:1018-1030). Pokazano je da je virusna infekcija olakšana prekomernom ekspresijom ENPP1 i atenuirana utišavanjem ENPP1 (Wang J et al. 2018 Mol Immunol 95:56-63). WO 2018/119328 A1 prikazuje jedinjenja i njihovu upotrebu kao inhibitore ENPP1 za lečenje virusnog oboljenja.
[0004] Inhibitori hidrolize cGAMP se prema tome mogu koristiti za povećanje efikasnosti imunskih odgovora protiv kanceroznih ćelija i tumora i protiv infekcijama izazvanih RNK ili DNK virusima ili bakterijama. Inhibitori ENPP1 i cGAMP ili hidrolize nukleozid trifosfata mogu se takođe koristiti za lečenje zapaljenskih oboljenja koja su povezana sa povišenim nivoima nukleotidaze, smanjenim nukleozid trifosfatom, smanjenim cGAMP ili smanjenim nivoima estra nukleozid monofosfata ili sa povišenim nivoima nukleozida ili nukleozid monofosfata. Zbog ovih razloga, ENPP1 je atraktivna terapijska meta za lečenje bolesti.
[0005] Predmetno izlaganje se bavi ovim potrebama i takođe obezbeđuje povezane prednosti.
KRATAK PREGLED
[0006] U prvom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje iz predmetnog izlaganja odabrano iz grupe koju čine 4-((5-karbamoil-2-etil-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenilboronska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so, 4-((5-karbamoil-2-izopropil-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenilboronska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so, 4-((2-etil-4-hidroksimidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)fenilboronska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so, 4-((4-hidroksi-2-izopropilimidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)fenilboronska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so, (4-((5-karbamoil-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)fenil)boronska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so, 4-((5-karbamoil-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)fenil)boronska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so, 4-((5-karbamoilimidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)fenilboronska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so, 4-((5-cijanoimidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)fenilboronska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so, 4-((5-karbamoil-2-izopropilimidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)fenilboronska kiselina ili njena farmaceutski prihvatljiva so i so trifulorosirćetne kiseline 4-((5-karbamoil-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenilboronske kiseline.
[0007] U drugom aspektu, obezbeđena je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje iz predmetnog izlaganja i farmaceutski prihvatljivi ekscipijens.
[0008] U trećem aspektu, takođe su izloženi postupci za lečenje oboljenja ili koji su posredovani sa ENPP1 kod pacijenta, poželjno kod pacijenta kod koga je prepoznata potreba za takvim tretmanom, koji obuhvata davanje pacijentu jedinjenja iz predmetnog izlaganja u terapeutski efikasnoj količini. U jednom izvođenju, bolest je kancer kao što su hepatoćelijski karcinomi, glioblastomi, melanomi, kancer testisa, pankreasa, tiroidee i kancer dojke. U drugom izvođenju, bolest je zapaljenska bolest npr., bolest kalcifikovanja aortnog zalistka i kalcijum pirofosfat dihidrata. U još drugom izvođenju bolest je metabolička bolest npr., dijabetes tipa 2 ili virusna infekcija.
[0009] U četvrtom aspektu, obezbeđeno je jedinjenje iz predmetnog izlaganja (ili bilo kojih ovde opisanih izvođenja), ili farmaceutska kompozicija iz predmetnog izlaganja, za upotrebu u postupku lečenja kancera, zapaljenske bolesti, metaboličke bolesti, ili virusne bolesti. U jednom izvođenju, jedinjenje ili kompozicija je za upotrebu u lečenju kancera kao što su hepatoćelijski karcinomi, glioblastomi, melanomi, kancer testisa, pankreasa, tiroidee i dojke. U drugom izvođenju, jedinjenje ili kompozicija je za upotrebu u lečenju zapaljenske bolesti npr., kalcifikovanog aortnog zalistka i kalcijum pirofosfat dihidrata. U još drugom izvođenju, jedinjenje ili kompozicija je za upotrebu u lečenju metaboličke bolesti npr., dijabetesa tipa 2 ili virusne infekcije.
[0010] U bilo kom od prethodno pomenutih aspekata koji obuhvataju jedinjenja ili kompozicije za upotrebu u lečenju kancera, su druga izvođenja u kojima pomenuti tretman obuhvata davanje pomenutog jedinjenja ili kompozicije, u kombinaciji sa bar jednim dodatnim sredstvom protiv kancera. Kada je korišćena kombinovana terapija, sredstva mogu biti za istovremeno ili sekvencijalno davanje.
DETALJAN OPIS
[0011] Predmetno izlaganje takođe sadrži polimorfne oblike i deuterisane oblike jedinjenja iz predmetnog izlaganja.
[0012] "Farmaceutski prihvatljiva so" jedinjenja označava so koja je farmaceutski prihvatljiva i koja ima željenu farmakološku aktivnost roditeljskog jedinjenja. Takve soli uključuju: kisele adicione soli, koje se obrazuju sa neorganskim solima kao što su hlorovodnična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, i slično; ili se obrazuju sa organskim kiselinama kao što su mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propanska kiselina, heksanska kiselina, ciklopentanpropanska kiselina, glikolna kiselina, pirogrožđana kiselina, mlečna kiselina, malonska kiselina, ćilibarna kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, 3-(4-hidroksibenzoil)benzojeva kiselina, cinaminska kiselina, bademova kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etandisulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, 4-hlorobenzensulfonska kiselina, 2-naftalensulfonska kiselina, 4-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, glukoheptonska kiselina, 4,4’-metilenbis-(3-hidroksi-2-en-1-karboksilna kiselina), 3-fenilpropanska kiselina, trimetilsirćetna kiselina, tercijerna butilsirćetna kiselina, lauril sumporna kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksinaftoična kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina, i slično; ili soli koje se obrazuju kada je kiseli proton prisutan u roditeljskom jedinjenju ili je zamenjen sa jonom metala, npr., jonom alkalnog metala, zemnoalkalnim jonom, ili aluminijumovim jonom; ili koordinira sa organskom bazom kao što je etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metilglukamin, i slično. Razume se da su farmaceutski prihvatljive soli netoksične. Dodatne informacije o pogodnim farmaceutski prihvatljivim solima mogu se pronaći u Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985
[0013] Određena jedinjenja iz predmetnog izlaganja mogu postojati kao tautomeri i/ili geometrijski izomeri. Svi mogući tautomeri i cis i trans izomeri, kao pojedinačni izomeri i njihove smeše su obuhvaćene obimom ovog pronalaska. Primer tautomerizma je prikazan u nastavku:
[0014] Dalje, svi hidrati jedinjenja iz ovog prikaza su obuhvaćeni obimom ovog pronalaska.
[0015] Jedinjenja iz predmetnog izlaganja mogu takođe sadržati neprirodne količine izotopa na jednom ili više atoma koji čine takva jedinjenja. Neprirodne količine izotopa mogu se definisati kao da su u opsegu iz količine koja se nalazi u prirodi do količine 100% atoma u pitanju. koji se razlikuje samo u prisustvu jednog ili više izotopski obogaćenih atoma. Primeri izotopa koji se mogu uključiti u jedinjenja iz predmetnog izlaganja uključuju isotope vodonika, ugljenik, azot, kiseonik, fosfor, sumpor, fluor, hlor, i jod, kao što su<2>H,<3>H,<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<32>P,<33>P,<35>S,<18>F,<36>Cl,<123>I, i<125>1, tim redom. Izotopski obeležena jedinjenja (npr., ona koja su obeležena sa .sup.3H i .sup.14C) mogu biti korisna u jedinjenju ili testovima distribucije supstrata tkiva. Izotopi sa tricijatom (tj., .sup.3H) i ugljenik-14 (tj., .sup.14C) mogu se koristiti radi njihove jednostavnosti pripreme i detektovanja. Dalje, supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum (tj.,<2>H) mogu obezbediti određene terapeutske prednosti koji rezultuju većoj metaboličkoj stabilnosti (npr., povećani in vivo polu-život ili smanjene potrebe za dozom). U nekim izvođenjima, u ovde prikazanim jedinjenjima, uključujući u Tabeli 1 ispod jedan ili više atoma vodonika su zamenjeni sa<2>H ili<3>H, ili jedan ili više ugljenikovih atoma su zamenjeni sa<13>C-ili<14>C-obogaćenim ugljenikom. Izotopi koji emituju pozitron kao što su<15>O,<13>N,<11>C, i<15>F su korisni za studije pozitronske emisione tomografije (PET) da bi se ispitala zauzetost receptora supstratom. Izotopski obeležena jedinjenja se generalno mogu pripremiti sledećim postupcima analognim onim prikazanim u Šemama ili u ovde navedenim Primerima, supstituisanjem izotopom obeleženog reagensa za neizotopski obeleženi reagens.
[0016] "Farmaceutski prihvatljivi nosač ili ekscipijens" označava nosač ili ekscipijens koji je koristan u pripremi farmaceutske kompozicije koja je generalno bezbedna, nije toksična i nije biološki ili na drugi način nepoželjna, i obuhvata nosač ili ekscipijens koji je prihvatljiv za veterinarsku upotrebu kao i humanu farmaceutsku upotrebu. "Farmaceutski prihvatljiv nosač/ekscipijens" kao što je korišćen u specifikaciji i patentnim zahtevima uključuje i jedan i više takvih ekscipijenasa.
[0017] Termin "oko," kao što je ovde korišćen, je namenjen da kvalifikuje numeričke vrednosti koje modifikuje, označavajući takvu vrednost kao promenjivu unutar granice greške. Kada se ne navodi nikakva određena granica greške, kao što je standardna devijacija srednje vrednosti date u grafikonu ili tabeli podataka, termin „oko“ treba shvatiti kao onaj opseg koji bi obuhvatao ± 10%, poželjno ± 5 %, navedena vrednost i opseg je uključen.
[0018] Termin "bolest" kao što se ovde koristi je namenjen da generalno bude sinonim, i korišćen je naizmenično sa, terminima "oboljenje," "sindrom," i "stanje" (kao u medicinskom stanju), u tome što svi odražavaju nenormalno stanje humanog ili životinjskog tela ili jedan od njihovih delova koje narušava normalno funkcionisanje, uobičajeno se ispoljava u znakovima razlikovanja i simptomima, i uzrokuje da ljudi ili životinje imaju smanjeno trajanje ili kvalitet života.
[0019] Termin "pacijent" je generalno sinonim za termin "subjekat" i uključuje sve sisare uključujući ljude. Primeri pacijenata uključuju ljude, stoku kao što su krave, koze, ovce, svinje i zečevi, i kućne životinje kao što su psi, mačke i konji. Poželjno je da je pacijent čovek.
[0020] Termini "inhibiranje" i "smanjenje", ili bilo koja varijacija ovih termina u odnosu na EPPI, obuhvata svako merljivo smanjenje ili potpunu inhibiciju da bi se postigao željeni rezultat. Na primer, može doći do smanjenja od oko, najviše oko, ili najmanje oko 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55 %, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% ili više, ili bilo koji opseg koji se iz toga može izvesti, smanjenje aktivnosti EPPI aktivnosti u poređenju sa normalnim.
[0021] "Lečenje" ili "tretman" bolesti uključuje:
(1) sprečavanje bolesti, tj. izazivanje da se klinički simptomi bolesti ne razviju kod sisara koji može biti izložen ili predisponiran za bolest, ali još ne doživljava ili ne pokazuje simptome bolesti;
(2) inhibiranje bolesti, tj. zaustavljanje ili smanjenje razvoja bolesti ili njenih kliničkih simptoma; ili (3) ublažavanje bolesti, odnosno izazivanje regresije bolesti ili njenih kliničkih simptoma.
[0022] "Terapeutski efikasna količina" označava količinu jedinjenja prema ovom pronalasku koja je, kada se daje pacijentu za lečenje bolesti, dovoljna za sprovođenje takvog tretmana bolesti. "Terapeutski efikasna količina" će se razlikovati u zavisnosti od jedinjenja, bolesti i njene težine i starosti, težine, itd., sisara koji se leči.
[0023] Reprezentativna jedinjenja iz predmetnog izlaganja su prikazana ispod u Tabeli 1:
Izvođenja:
OPŠTA SINTETIČKA ŠEMA
[0024] Jedinjenja iz ovog izlaganja pripadaju Formuli (I), kao što je opisano u nastavku, ili su njihove farmaceutski prihvatljive soli.
gde:
a, b, d, i e su CH; ili
jedan ili dva od a, b, d, i e su N i ostatak a, b, d, i e su CH; jedan od y i z je N i drugi y i z je CR<7>; ili oba y i z su CR<7>pri čemu je svaki R<7>nezavisno vodonik,
alkil, hidroksi, ili halo;
alk je alkilen opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri halo;
alk<1>je alkilen u kome je jedan atom ugljenika u lancu alkilena može biti zamenjen sa kiseonikom i alkilenski lanac je je opcino supstituisan sa jednim, dva, ili tri halo;
m i n su nezavisno 0 ili 1; pod uslovom da je bar jedan od m i n je 1;
Ar je aril ili heteroaril;
R<w>i R<x>su nezavisno izabrani od hidroksi, alkoksi, -Oaril (gde je aril opcino supstituisan sa jednim do tri supstituenata nezavisno odabranih od alkil, alkenil, alkoksi, halo, haloalkil, amino, alkilamino, dialkilamino, cijano, ili nitro), -O-(CH2)OCOR<c>(gde R<c>je alkil), -O-(alk<2>)OR<d>(gde alk<2>je alkilen i R<d>je alkil); ili
R<w>i R<x>zajedno sa atomom bora za koji su vezani mogu obrazovati -O(CRR’)2O-ili -O(CRR’)3O-pri čemu svaki R i R’ je nezavisno vodonik ili metil;
R<2>i R<3>su nezavisno vodonik, alkil, alkoksi, halo, haloalkil, haloalkoksi, ili cijano;
R<4>je vodonik, alkil, alkoksi, alkiltio, alkilsulfonil, halo, haloalkil, haloalkoksi, cijano, karboksi, alkoksikarbonil, aminokarbonil, alkilaminokarbonil, dialkilaminokarbonil, aminosulfonil, alkilaminosulfonil, ili dialkilaminosulfonil; i
R<5>i R<6>su nezavisno vodonik, alkil, alkoksi, hidroksi, halo, haloalkil, haloalkoksi, hidroksialkil, alkoksialkil, hidroksialkoksi, alkoksialkoksi, hidroksialkilamino, alkoksialkilamino, amino, aminoalkil, aminoalkoksi, aminoalkilamino, heterociklil, heterocikliloksi, heterociklilamino (gde heterociklil ili sam ili deo heterocikliloksi i heterociklilamino je opciono supstituisan sa R<h>, R<j>, ili R<k>nezavisno odabranim od alkil, halo, hidroksi, alkoksi, hidroksialkil, alkoksialkil, i aminoalkil), heterociklilalkil, heterociklilalkiloksi, heterociklilalkilamino (pri čemu heterociklilni prsten u heterociklilalkil, heterociklilalkiloksi, i heterociklilalkilamino je opciono supstituisan sa jednim, dva, ili tri supstituenata nezavisno odabranim od alkil, halo, hidroksi, alkoksi, hidroksialkil, alkoksialkil, i aminoalkil), cikloalkiloksi, feniloksi, ili heteroariloksi (gde fenil u feniloksi i heteroaril u heteroariloksi su opcino supstituisani sa jednim, dva, ili tri supstituenata gde su dva od opcionih supstituenata nezavisno odabrani od alkil, hidroksi, alkoksi, halo, haloalkil, haloalkoksi, i cijano).
[0025] Jedinjenja Formule (I) se ne traže uopšteno. Radije, zahtevi se odnose na određena jedinjenja koja pripadaju Formuli (I), i njihovim farmaceutski prihvatljivim solima, i stepen zaštite predmetnog patenta je određen patentnim zahtevima u skladu sa članom 69 KEP-u i protokolom o tumačenju člana 69 KEP-u.
Formula (I) je ovde prikazana kao referenca, posebno za pomoć postupcima koji su predstavljeni u reakcionim šemama prikazanim ispod pomoću kojih se mogu dobiti jedinjenja iz predmetnog izlaganja.
[0026] Polazni materijali i reagensi koji su korišćeni u dobijanju ovih jedinjenja su dostupni ili od komercijalnih dobavljača kao što su Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.), ili Sigma (St. Louis, Mo.) ili su dobijeni postupcima poznatim stručnjacima iz oblasti tehnike u skladu sa procedurama koje su prikazane u referencama Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) i Larock’s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Ove šeme su samo ilustrativne za neke postupke pomoću kojih se jedinjenja iz ovog izlaganja mogu sintetizovati, i mogu se napraviti različite modifikacije ovih šema i biće predložene stručnjaku koji čita ovo izlaganje. Polazni materijali i intermedijeri, i krajnji proizvodi reakcije mogu se izolovati i prečistiti ako se želi korišćenjem konvencionalnih tehnika, uključujući ali bez ograničenja na ceđenje, destilaciju, kristalizaciju, hromatografiju i slično. Takvi materijali se mogu okarakterisati korišćenjem konvencionalnih sredstava, uključujući fizičke konstante i spektralne podatke.
[0027] Osim ako nije navedeno suprotno, reakcije koje su ovde opisane se odvijaju na atmosferskom pritisku u temperaturnom opsegu od oko -78 °C do oko 150 °C, kao što je od oko 0 °C do oko 125 °C i dalje kao što je oko sobne (ili ambijentalne) temperature, npr., oko 20 °C.
[0028] Jedinjenja Formule (I) gde je Ar aril ili heteroaril, n je 1, m je 0, a druge grupe su kao što je gore definisano, mogu se dobiti kao što je ilustrovano i opisano u Šemi 1 ispod.
Šema 1
[0029] Arilacija jedinjenja formule 1 gde a, b, d, e, y i z su kao što je gore definisano i R<4>, R<5>, i R<6>su kao što je gore definisano ili njihova prekursorska grupa (npr., hidroksi je prekursorska grupa alkoksi itd.), boronska kiselina formule 2 gde Ar je aril ili heteroaril u reakciji po Suzuki-ju (Suzuki, A Journal of Organometallic Chemistry. 576: 147-168, i reference koje su tamo citirane) uslovima obezbeđuje alkoholno jedinjenje formule 3. Reakcija se izvodi pod uslovima katalizovanim paladijumom ili niklom korišćenjem baze kao što je litijum, natrijum, kalijum ili cezijum karbonat; litijum, natrijum ili kalijum tercbutoksid; litijum, natrijum ili kalijum hidroksid; fosfatne baze kao što je trikalijum fosfat; ili bilo koje druge organske ili neorganske baze, u rastvaračima koji se sastoje od smeše vode i organskih rastvarača kao što su 1,4-dioksan, tetrahidrofuran (THF), dietil etar, toluen, etanol ili metanol, dimetilformamid (DMF) i slično, ili na sobnoj temperaturi ili zagrevanju. Jedinjenja formule 1 kao što su 5,6-dimetoksi-1H-benzo[d]imidazol, 6-metoksi-1H-benzo[d]imidazol, 6-hloro-9H-purin-2-amin, 6-hloro-9H-purin, 5-metoksi-1H-indol, 5,6-dimetoksi-1H-indol, 9H-purin-6-amin, 1H-benzo[d]imidazol-5-karbonitril, metil 1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilat, 1H-benzo[d]imidazol-5-karboksamid, 1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilna kiselina, 1H-pirolo[3,2-c]piridin-4-ol, 1H-imidazo[ 4,5-c]piridin, su komercijalno dostupni.
[0030] Konverzija hidroksila u jedinjenju formule 3 u odlazeću grupu u jedinjenjima formule 4 koja je halogenid može se postići pomoću Apelove reakcije (Appel, R Angewandte Chemie International Edition in English. 14:801-811) tretmanom jedinjenja 3 sa agensom za halogenovanje kao što je N-bromosukcinimid, ugljen-tetrahlorid, ugljen-tetrabromid, brom, metil jodid ili jod, u prisustvu trifenilfosfina. Halo grupa u jedinjenjima formule 4 može biti zamenjena različitim boronatnim ili fosfitnim nukleofilima da bi se dobilo jedinjenje Formule (I). Na primer, tretman jedinjenja 4 sa trietil fosfitom zagrevanjem u odsustvu ili prisustvu aprotonskih organskih rastvarača kao što su DMF ili THF, praćen hidrolizom rezultujućeg trietilfosfonata daje jedinjenje Formule (I) gde je Q -P(O) (OH)2. Trietilfosfonat se može hidrolizovati u prisustvu bromo- ili hloro-trimetilsilana u dihlorometanu, ili hlorovodonika u vodi, ili trimetilsilil jodida u dihlorometanu bilo na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje. Jedinjenja Formule (I) gde Q je -B(OH)2mogu se dobiti tretmanom jedinjenja 4 sa 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolanom, zatim hidrolizom dobijenog 4-(4-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanil grupe postupcima dobro poznatim u oblasti tehnike. Jedinjenja Formule (I) mogu se pretvoriti u druga jedinjenja Formule (I) postupkom dobro poznatim u oblasti tehnike. Na primer, dietil (4-((5-cijano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)fenil)fosfonat je pretvoren u (4-((5-cijano-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)fenil)fosfonsku kiselinu tretmanom sa bromotrimetilsilanom u dihlorometanu na sobnoj temperaturi.
[0031] Jedinjenja Formule (I) gde Ar je aril ili heteroaril, n je 1, m je 0, i druge grupe su kao što je definisano gore koje se mogu pripremiti kao što je ispod ilustrovano i opisano u Šemi 2.
Šema 2
[0032] Tretman jedinjenja formule 1 sa jedinjenjem formule 5 ili 5' gde su Ar, alk kao što je definisano gore, a R<2>i R<3>su kao što je definisano gore ili njegova prekursorska grupa i LG je pogodna odlazeća grupa kao što je halo, u prisustvu karbonatnih, hidroksidnih ili alkoksidnih (npr. terc-butoksid) baza, bilo uz zagrevanje ili na sobnoj temperaturi, daje redom, jedinjenje formule 6 ili 7. Jedinjenje formule 6 može da se pretvori u jedinjenje 7 gde je LG halo pomoću postupaka koje su dobro poznate u oblasti tehnike. Jedinjenja formule 5 su ili komercijalno dostupna ili se mogu dobiti postupcima dobro poznatim u oblasti tehnike. Jedinjenja formule 7 mogu se zatim pretvoriti u jedinjenja Formule (I) kao što je opisano u Šemi 1 iznad.
[0033] Alternativno, jedinjenja Formule (I) gde je Q boronska kiselina mogu biti pripremljena zamenom odlazeće grupe u jedinjenjima formule 8 sa jedinjenjima formule 1. Reakcija se izvodi tretiranjem smeše jedinjenja formula 1 i 8 sa karbonatnim, hidroksidnim ili alkoksidnim (npr. terc-butoksid) bazama, ili drugim organskim ili neorganskim bazama, u rastvaračima kao što su acetonitril, DMF ili THF i slično, bilo na sobnoj temperaturi ili uz zagrevanje. Jedinjenja formule 8 su ili komercijalno dostupna ili se mogu lako pripremiti postupcima dobro poznatim u tehnici. Jedinjenja formule 1 kao što su 5,6-dimetoksi-1H-benzo[d]imidazol, 6-metoksi-1H-bezno[d]imidazol, 6-hloro-9H-purin-2-amin, 6-hloro-9H-purin, 5-metoksi-1H-indol, 5,6-dimetoksi-1H-indol, 9H-purin-6-amin, 1H-benzo[d]imidazol-5-karbonitril, metil 1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilat, 1H-benzo[d]imidazol-5-karboksamid, 1H-benzo[d]imidazol-5-karboksilna kiselina, 1H-pirolo[3,2-c]piridin-4-ol, 1H-imidazo[4,5-c]piridin, 5-metansulfonil-1H-1,3-benzodiazol su komercijalno dostupni. Jedinjenja formule 8 kao što su (4-(bromometil)fenil)boronska kiselina, su komercijalno dostupna. Jedinjenja formule 5, kao što su 1-bromo-4-(bromometil)benzen, 5-Bromo-2-(bromometil)piridin, su komercijalno dostupna.
Ispitivanje
[0034] ENPP1 inhibitorna aktivnost jedinjenja prema ovom pronalasku može biti ispitana korišćenjem in vitro testova opisanih u biološkim primerima 1 i 2 ispod.
Davanje i farmaceutska kompozicija
[0035] Uopšteno, jedinjenja iz ovog izlaganja će se primenjivati u terapeutski efikasnoj količini na bilo koji od prihvaćenih načina davanja za agense koji služe sličnim koristima. Terapeutski efikasne količine jedinjenja u ovom izlaganju mogu imati opseg od oko 0.01 do oko 500 mg po kg telesne težine pacijenta dnevno, koje se mogu primeniti u jednoj ili višestrukim dozama. Pogodan nivo doze može biti od oko 0.1 do oko 250 mg/kg dnevno; oko 0.5 do oko 100 mg/kg dnevno. Pogodan nivo doze može biti oko 0.01 do oko 250 mg/kg dnevno, oko 0.05 do oko 100 mg/kg dnevno, ili oko 0.1 do oko 50 mg/kg dnevno. Unutar ovog opsega doza može biti oko 0.05 do oko 0.5, oko 0.5 do oko 5 ili oko 5 do oko 50 mg/kg dnevno. Za oralnu primenu, kompozicije se mogu obezbediti u obliku tableta koje sadrže oko 1.0 do oko 1000 miligrama aktivnog sastojka, posebno oko 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 i 1000 miligrama aktivnog sastojka. Stvarna količina jedinjenja iz ovog izlaganja, tj. aktivnog sastojka, zavisiće od brojnih faktora kao što su težina bolesti koja se leči, starost i relativno zdravlje pacijenta, potencije korišćenog jedinjenja, načina i oblika primene i drugih faktora.
[0036] Generalno, jedinjenja ovog otkrića će se primenjivati kao farmaceutske kompozicije na bilo koji od sledećih načina: oralna, sistemska (npr., transdermalna, intranazalna ili putem supozitorija) ili parenteralna (npr. intramuskularna, intravenska ili subkutanozna) primena. Poželjan način primene je oralni, uz prikladan dnevni režim doziranja, koji se može podesiti prema stepenu bolesti. Kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, kapsula, polučvrstih supstanci, praškova, formulacija sa produženim oslobađanjem, rastvora, suspenzija, eliksira, aerosola ili bilo kojih drugih odgovarajućih kompozicija.
[0037] Izbor formulacije zavisi od različitih faktora kao što su način primene leka (npr. za oralnu primenu, poželjne su formulacije u obliku tableta, pilula ili kapsula, uključujući enteričke obložene tablete ili tablete sa odloženim oslobađanjem, pilule ili kapsule) i bioraspoloživost lekovite supstance. Nedavno su razvijene farmaceutske formulacije posebno za lekove koji pokazuju lošu bioraspoloživost na osnovu principa da se bioraspoloživost može povećati povećanjem površine, odnosno smanjenjem veličine čestica. Na primer, US patent br. Br.4,107,288 opisuje farmaceutsku formulaciju koja ima čestice u opsegu veličine od 10 do 1,000 nm u kojoj je aktivni materijal oslonjen na umreženu matricu makromolekula. U.S. Pat. Br.5,145,684 opisuje proizvodnju farmaceutske formulacije u kojoj se lekovita supstanca usitnjava u nanočestice (prosečna veličina čestica od 400 nm) u prisustvu modifikatora površine, a zatim se disperguje u tečnom mediju da bi se dobila farmaceutska formulacija koja pokazuje izuzetno visoku bioraspoloživost.
[0038] Kompozicije se uopšteno sastoje od jedinjenja ovog izlaganja u kombinaciji sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom. Prihvatljivi ekscipijensi su netoksični, pomažu primenu i ne utiču negativno na terapeutsku korist jedinjenja iz ovog izlaganja. Takav ekscipijens može biti bilo koja čvrsta, tečna, polučvrsta ili, u slučaju kompozicije aerosola, gasoviti ekscipijens koji je generalno dostupan stručnjaku iz oblasti tehnike.
[0039] Čvrsti farmaceutski ekscipijensi uključuju skrob, celulozu, talk, glukozu, laktozu, saharozu, želatin, slad, pirinač, brašno, kredu, silika gel, magnezijum stearat, natrijum stearat, glicerol monostearat, natrijum hlorid i slično. Tečni i polučvrsti ekscipijensi mogu da se izaberu između glicerola, propilen glikola, vode, etanola i raznih ulja, uključujući petroleum, životinjskog, biljnog ili sintetičkog porekla, na primer, ulje od kikirikija, sojino ulje, mineralno ulje, susamovo ulje, itd. nosači, posebno za rastvore za injekcije, uključuju vodu, fiziološki rastvor, vodeni rastvor dekstroze i glikole.
[0040] Komprimovani gasovi se mogu koristiti za dispergovanje jedinjenja prema ovom pronalasku u obliku aerosola. Inertni gasovi pogodni za ovu svrhu su azot, ugljen-dioksid itd.
[0041] Drugi pogodni farmaceutski ekscipijensi i njihove formulacije su opisani u Remington's Pharmaceutical Sciences, koju je uredio E.W. Martin (Mack Publishing Company, 20. izdanje, 2000).
[0042] Nivo jedinjenja u formulaciji može da varira u okviru punog opsega koji koriste stručnjaci u ovoj oblasti. Tipično, formulacija će sadržati, na osnovu težinskih procenata (tež.%), od oko 0.01-99.99 tež. % jedinjenja prema ovom izlaganju zasnovano na ukupnoj formulaciji, sa ravnotežom jednog ili više odgovarajućih farmaceutskih ekscipijenasa. Na primer, jedinjenje je prisutno na nivou od oko 1-80 tež. %.
[0043] Jedinjenja iz ovog izlaganja mogu da se koriste u kombinaciji sa jednim ili više drugih lekova u lečenju bolesti ili stanja za koje jedinjenja iz ovog izlaganja ili drugi lekovi mogu biti korisni. Takvi drugi lek(ovi) se mogu primeniti, putem i u količini koja se stoga uobičajeno koristi, istovremeno ili uzastopno sa jedinjenjem prema ovom izlaganju. Kada se jedinjenje iz ovog izlaganja koristi istovremeno sa jednim ili više drugih lekova, poželjna je farmaceutska kompozicija u obliku jedinične doze koja sadrži takve druge lekove i jedinjenje iz ovog izlaganja. Međutim, kombinovana terapija može takođe uključiti terapije u kojima se jedinjenje iz ovog izlaganja i jedan ili više drugih lekova primenjuju prema različitim rasporedima koji se preklapaju. Takođe se smatra da kada se koriste u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih sastojaka, jedinjenja ovog pronalaska i drugi aktivni sastojci mogu da se koriste u nižim dozama nego kada se svaki koristi pojedinačno. Shodno tome, farmaceutske kompozicije ovog izlaganju takođe uključuju one koje sadrže jedan ili više drugih lekova, pored jedinjenja iz ovog izlaganja.
[0044] Gore navedene kombinacije uključuju kombinacije jedinjenja iz ovog izlaganja ne samo sa jednim drugim lekom, već i sa dva ili više drugih aktivnih lekova. Slično, jedinjenje iz ovog izlaganja može se koristiti u kombinaciji sa drugim lekovima koji se koriste u prevenciji, lečenju, kontroli, poboljšanju ili smanjenju rizika od bolesti ili stanja za koje je jedinjenje iz ovog otkrića korisno. Takvi drugi lekovi se mogu davati, na načini u količini koja se stoga obično koristi, istovremeno ili uzastopno sa jedinjenjem prema ovom izlaganju. Kada se jedinjenje iz ovog otkrića koristi istovremeno sa jednim ili više drugih lekova, može se koristiti farmaceutska kompozicija koja sadrži takve druge lekove kao dodatak jedinjenju iz ovog izlaganja. Shodno tome, farmaceutske kompozicije ovog izlaganja takođe uključuju one koje takođe sadrže jedan ili više drugih aktivnih sastojaka, pored jedinjenja iz ovog izlaganja. Odnos težine jedinjenja prema ovom pronalasku prema drugom aktivnom sastojku može da varira i zavisiće od efektivne doze svakog sastojka. Generalno, koristiće se efikasna doza svakog od njih.
[0045] Kada subjekat u potrebi boluje od ili je u riziku da oboli od kancera, subjekt se može lečiti jedinjenjem prema ovom pronalasku u bilo kojoj kombinaciji sa jednim ili više drugih agenasa protiv kancera. U nekim izvođenjima, jedan ili više agenasa protiv kancera su proapoptotski agensi. Primeri agenasa protiv kancera uključuju, ali nisu ograničeni na, bilo šta od sledećeg: gosifol, genasense, polifenolE, hlorofusin, sve trans-retinoičnu kiselinu (ATRA), briostatin, ligand koji izaziva apoptozu povezan sa faktorom tumorske nekroze (TRAIL) , 5-aza-2'-deoksicitidin, sve trans retinoična kiselina, doksorubicin, vinkristin, etopozid, gemcitabin, imatinib (Gleevec™), geldanamicin, 17-N-alilamino-17-demetoksigeldanamicin (17-AAG), flavopiridol, LY294002, bortezomib, trastuzumab, BAY 11-7082, PKC412, ili PD184352, Taxol™, takođe nazvan "paklitaksel", koji je dobro poznati lek protiv kancera koji deluje tako što pojačava i stabilizuje formiranje mikrotubula, i analoge Taxol<™>., kao što je Taxotere™. Jedinjenja koja imaju osnovni taksanski skelet kao zajedničku strukturnu karakteristiku, takođe su pokazala sposobnost da zaustave ćelije u G2-M fazama zbog stabilizovanih mikrotubula i mogu biti korisna za lečenje kancera u kombinaciji sa ovde opisanim jedinjenjima.
[0046] Dalji primeri agenasa protiv kancera za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog prikaza sadrže inhibitore signalizacije protein kinaze aktivirane mitogenom, npr., U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmannin, ili LY294002; Syk inhibitori; antitela (npr., rituksan); MET inhibitor kao što je foretinib, karbozantinib, ili krizotinib; VEGFR inhibitor kao što je sunitinib, sorafenib, regorafinib, lenvatinib, vandetanib, karbozantinib, aksitinib; EGFR inhibitor kao što je afatinib, brivanib, karbozatinib, erlotinib, gefitinib, neratinib, lapatinib; PI3K inhibitor kao što je XL147, XL765, BKM120 (buparlisib), GDC-0941, BYL719, IPI145, BAY80-6946. BEX235 (daktolisib), CAL101 (idelalisib), GSK2636771, TG100-115; MTOR inhibitor kao što je rapamicin (sirolimus), temsirolimus, everolimus, XL388, XL765, AZD2013, PF04691502, PKI-587, BEZ235, GDC0349; MEK inhibitor kao što je AZD6244, trametinib, PD184352, pimasertinib, GDC-0973, AZD8330; i inhibitor proteazoma kao što je karfilzomib, MLN9708, delanzomib, ili bortezomib.
[0047] Drugi agensi protiv raka koji se mogu primeniti u kombinaciji sa jedinjenjem ovog izlaganja uključuju Adriamicin, Daktinomicin, Bleomicin, Vinblastin, Cisplatin, acivicin; aklarubicin; akodazol hidrohlorid; akronin; adozelesin; aldesleukin; altretamin; ambomicin; ametantron acetat; aminoglutetimid; amsacrine; anastrozol; antramicin; asparaginaza; asperlin; azacitidin; azetepa; azotomicin; batimastat; benzodepa; bikalutamid; bisantren hidrohlorid; bisnafid dimezilat; bizelesin; bleomicin sulfat; brekvinar natrijum; bropirimin; busulfan; cactinomicin; kalusteron; karacemid; carbetimer; karboplatin; karmustin; karubicin hidrohlorid; carzelesin; cedefingol; hloram¬bucil; cirolemicin; kladribin; krisnatol mezilat; ciklofosfamid; citarabin; dakarbazin; daunorubicin hidrohlo¬rid; decitabin; deksormaplatin; dezaguanin; dezaguanin mezilat; diazikuone; doksorubicin; doksorubicin hidrohlorid; drolokifen; drolokifen citrat; dromostanolon propionat; duazomicin; edatreksat; eflomitin hidrohlorid; elsamitrucin; enloplatin; enpromat; epipropidin; epirubicin hidrohlorid; erbulozol; esorubicin hidrohlorid; estramustin; estramustin fosfat natrijum; etanidazol; etopozid; etopozid fosfat; etoprin; fadrozole hidrohlorid; fazarabine; fenretinid; floksuridin; fludarabin fosfat; fluorouracil; flurocitabin; foskvidon; fostriecin natrijum; gemcitabin; gemcitabin hidrohlorid; hidroksiurea; idarubicin hidrohlorid; ifosfamid; ilmofosin; interleukin II (uključujući rekombinantni interleukin II, ili Ril2), interferon alfa-2a; interferon alfa-2b; interferon alfa-n1; interferon alfa-n3; interferon beta-1a; interferon gama-1 b; iproplatin; irinotekan hidrohlorid; lanreotid acetat; letrozol; leuprolid acetat; liarozol hidrochloride; lometreksol natrijum; lomustin; losoksantron hidrohlorid; masoprokol; majtanzin; mehloretamin hidrohlorid; megestrol acetat; melengestrol acetat; melfalan; menogaril; merkaptopurin; metotreksat; metotreksat natrijum; metoprin; meturedepa; mitindomid; mitokarcin; mitokromin; mitogilin; mitomalcin; mitomicin; mitosper; mitotan; mitoksantron hidrohlorid; mikofenolna kiselina; nokodazol; nogalamicin; ormaplatin; okisuran; pegaspargaza; peliomicin; pentamustin; peplomicin sulfat; perfosfamid; pipobroman; piposulfan; piroksantron hidrohlorid; plimamicin; plomestan; porfimer natrijum; porfiromicin; prednimustin; prokarbazin hidrohlorid; puromicin; puromicin hidrohlorid; pirazofurin; riboprin; rogletimid; safingol; safingol hidrohlorid; semustin; simtrazen; sparfosat natrijum; sparsomicin; spirogermanijum hidrohlorid; spiromustin; spiroplatin; streptonigrin; streptozocin; sulofenur; talizomicin; tekogalan natrijum; tegafur; telokantron hidrohlorid; temoporfin; tenipozid; teroksiron; testolakton; tiamiprin; tioguanin; tiotepa; tiazofurin; tirapazamin; toremifen citrat; trestolon acetat; triciribin fosfat; trimetreksat; trimetreksat glukuronat; triptorelin; tubulozol hidrohlorid; uracil senf; uredepa; vapreotid; verteporfin; vinblastin sulfat; vinkristin sulfat; vindesin; vindezin sulfat; vinepidin sulfat; vinglicinat sulfat; vinleurozin sulfat; vinorelbin tartarat; vinrosidin sulfat; vinzolidin sulfat; vorozol; zeniplatin; zinostatin; zorubicin hidrohlorid.
[0048] Drugi agensi protiv kancera koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem iz izlaganja koji se koristi za određivanje antitumorske aktivnosti u modelima HGS i RT4 tumora (Primer 4 u nastavku: U HGS modelu, grupa koja je dozirala vehikulum je dostigla veličinu tumora 645 doziranja 42. dana nakon inokulacije, dok za životinje tretirane sa 20/kg jedinjenja, veličina tumora je bila 55 mm<3>pokazujući značajnu antitumorsku aktivnost i indukovanu regresiju tumora), uključuju: 20-epi-1, 25 dihidroksivitamin D3; 5-etiniluracil; abirateron; aklarubicin; acilfulven; adecipenol; adozelesin; aldesleukin; ALL-TK antagonisti; altretamin; ambamustin; amidoks; amifostin; aminolevulinska kiselina; amrubicin; amsacrin; anagrelid; anastrozol; andrografolid; inhibitori angiogeneze; antagonist D; antagonist G; antarelik; antidorsalizirajući morfogenetski protein-1; antiandrogen, karcinom prostate; antiestrogen; antineoplaston; antisens oligonukleotidi; afidikolin glicinat; modulatori gena apoptoze; regulatori apoptoze; apurinska kiselina; ara-CDP-DL-PTBA; arginin deaminaza; asulacrin; atamestan; atrimustin; aksinastatin 1; aksinastatin 2; aksinastatin 3; azasetron; azatoksin; azatirozin; derivati bakatina III; balanol; batimastat; BCR/ABL antagonisti; benzohlorini; benzoilstaurosporin; derivati beta laktama; beta-aletin; betaklamicin B; betulinska kiselina; Bfgf inhibitor; bikalutamid; bisantren; bisaziridinilspermin; bisnafid; bistraten A; bizelesin; breflat; bropirimin; budotitan; butionin sulfoksimin; kalcipotriol; kalfostin C; derivati kamptotecina; kanarinske boginje IL-2; kapecitabin; karboksamid-amino-triazol; karboksiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibitor dobijen iz hrskavice; carzelesin; inhibitori kazein kinaze (ICOS); castanospermin; cecropin B; cetroreliks; chlorlns; hlorokinoksalin sulfonamid; cicaprost; cis-porfirin; kladribin; analozi klomifena; klotrimazol; kolimicin A; kolimicin B; kombretastatin A4; analog kombretastatina; konagenin; krambescidin 816; crisnatol; criptophicin 8; derivati kriptoficina A; curacin A; ciklopentantrakinoni; cicloplatam; cipemicin; citarabin okfosfat; citolitički faktor; citostatin; dakliksimab; decitabin; dehidrodidemnin B; deslorelin; deksametazon; deksifosfamid; deksrazoksan; dekverapamil; diazikuone; didemnin B; didok; dietilnorspermin; dihidro-5-azacitidin; 9-dioksamicin; difenil spiromustin; dokozanol; dolasetron; doksifluridin; drolokifene; dronabinol; duokarmicin SA; ebselen; ekomustin; edelfosin; edrecolomab; eflomitin; elemen; emitefur; epirubicin; epristerid; analog estramustina; agonisti estrogena; antagonisti estrogena; etanidazol; etopozid fosfat; ekemestane; fadrozol; fazarabin; fenretinid; filgrastim; fmasterid; flavopiridol; flezelastin; fluasteron; fludarabin; fluorodaunorunicin hidrohlorid; forfenimeks; formestan; fostriecin; fotemustin; gadolinijum teksafirin; galijum nitrat; galocitabin; ganirelik; inhibitori želatinaze; gemcitabin; inhibitori glutationa; hepsulfam; heregulin; heksametilen bisacetamid; hipericin; ibandronska kiselina; idarubicin; idoksifen; idramanton; ilmofosin; ilomastat; imidazoakridones; imikvimod; imunostimulantni peptidi; inhibitor receptora faktora rasta-1 sličnog insulinu; agonisti interferona; interferoni; interleukini; iobenguan; jododoksorubicin; ipomeanol, 4-; iroplatt; irsogladin; izobengazol; izohomohalikondrin B; itasetron; jasplakinolid; kahalalid F; lamelarin-N triacetat; lanreotid; leinamicin; lenograstim; lentinan sulfat; leptolstatin; letrozol; faktor inhibicije leukemije; leukocitni alfa interferon; leuprolid+estrogen+progesteron; leuprorelin; levamizol; liarozol; linearni analog poliamina; lipofilni disaharidni peptid; lipofilna jedinjenja platine; lissoclinamide 7; lobaplatin; lombricin; lometreksol; lonidamin; losoksantron; lovastatin; loksoribin; lurtotecan; lutecijum teksafirin, lizofilin; litički peptidi; majtanzin; manostatin A; marimastat; masoprokol; maspin; inhibitori matrilizina; inhibitori matriks metaloproteinaze; menogaril; merbaron; meterelin; metioninase; metoklopramid; MIF inhibitor; mifepriston; miltefosin; mirimostim; neusklađena dvolančana RNK; mitoguazon; mitolaktol; analozi mitomicina; mitonafid; mitotoksin faktor rasta fibroblasta-saporin; mitoksantron; mofaroten; molgramostim; monoklonsko antitelo, humani horionski gonadotropin; monofosforil lipid A+-19 -ietilstilbe ćelijski zid sk; mopidamol; inhibitor gena za višestruku rezistenciju na lekove; terapija zasnovana na višestrukom supresoru tumora 1; senf sredstvo protiv raka; mikaperoksid B; ekstrakt mikobakterijskog ćelijskog zida; miriaporone; N-acetildinalin; N-supstituisani benzamidi; nafarelin; nagrestip; nalokson+pentazocin; napavin; nafterpin; nartograstim; nedaplatin; nemorubicin; neridronska kiselina; neutralna endopeptidaza; nilutamid; nisamicin; modulatori azotnog oksida; nitroksid antioksidans; nitrulin; O6-benzilgvanin; oktreotid; okicenon; oligonukleotidi; onapristone; ondansetron; ondansetron; oracin; oralni induktor citokina; ormaplatin; osateron; oksaliplatin; oksaunomicin; palauamin; palmitoilrizoksin; pamidronska kiselina; panaksitriol; panomifen; parabaktin; pazelliptin; pegaspargaza; peldesin; pentosan polisulfat natrijum; pentostatin; pentrozol; perflubron; perfosfamid; perilil alkohol; fenazinomicin; fenilacetat; inhibitori fosfataze; picibanil; pilokarpin hidrohlorid; pirarubicin; piritreksim; placetin A; placetin B; inhibitor aktivatora plazminogena; kompleks platine; jedinjenja platine; platina-triamin kompleks; porfimer natrijum; porfiromicin; prednizon; propil bis-akridon; prostaglandin J2; inhibitori proteasoma; imunomodulator na bazi proteina A; inhibitori protein kinaze C, mikroalge; inhibitori protein tirozin fosfataze; inhibitori purin nukleozid fosforilaze; purpurini; pirazoloakridin; piridoksilovani hemoglobin polioksietilen konjugat; raf antagonisti; raltitreked; ramosetron; inhibitori ras farnezil protein transferaze; ras inhibitori; ras-GAP inhibitor; reteliptin demetilovan; renijum Re 186 etidronat; rizoksin; ribozimi; R.sub.11 retinamid; rogletimid; rohitukine; romurtide; rokuinimek; rubiginon B1; ruboksil; safingol; saintopin; SarCNU; sarko-fitol A; sargramostim; Sdi 1 mimetika; semustin; senescencija izvedena 1; oligonukleotidi smisla; inhibitori transdukcije signala; modulatori za transdukciju signala; jednolančani protein koji vezuje antigen; sizofuran; sobuzokan; natrijum borocaptat; natrijum fenilacetat; solverol; protein koji vezuje somatomedin; sonermin; sparfosična kiselina; spikamicin D; spiromustin; splenopentin; spongistatin 1; skvalamin; inhibitor matičnih ćelija; inhibitori deobe matičnih ćelija; stipiamid; inhibitori stromelizina; sulfinozin; superaktivni vazoaktivni intestinalni peptidni antagonist; suradista; suramin; svainsonin; sintetički glikozaminoglikani; tallimustin; tamoksifen metiodid; tauromustin; tazaroten; tekogalan natrijum; tegafur; telurapirilijum; inhibitori telomeraze; temoporfin; temozolomid; tenipozid; tetrahlorodekaoksid; tetrazomin; taliblastin; tiocoralin; trombopoetin; mimetik trombopojetina; timalfasin; agonist receptora timopoetina; timotrinan; tiroidni stimulišući hormon; kalaj etil etiopurpurin; tirapazamin; titanocen bihlorid; topsentin; toremifen; totipotentni faktor matičnih ćelija; inhibitori translacije; tretinoin; triacetiluridin; triciribin; trimetreksat; triptorelin; tropisetron; turosterid; inhibitori tirozin kinaze; tirfostin; UBC inhibitori; ubenimeks; faktor inhibitora rasta koji potiče od urogenitalnog sinusa; antagonisti receptora urokinaze; vapreotid; variolin B; vektorski sistem, genska terapija eritrocita; velaresol; veramin; verdins; verteporfin; vinorelbin; vinkaltine; vitakin; vorozole; zanoterone; zeniplatin; zilaskorba; i zinostatin stimalamer.
[0049] Još drugi agensi protiv kancera koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog izlaganja uključuju alkilirajuće agense, antimetabolite, prirodne proizvode ili hormone, na primer, azotne iperite (npr. mehloretamin, ciklofosfamid, hlorambucil, itd.), alkil sulfonate (npr. busulfan), nitrozouree (npr. karmustin, lomuzitne, itd.) ili triazene (dekarbazin, itd.). Primeri antimetabolita uključuju, ali nisu ograničeni na analoge folne kiseline (npr. metotreksat), ili analoge pirimidina (npr. citarabin), analoge purina (npr. merkaptopurin, tiogvanin, pentostatin).
[0050] Primeri prirodnih proizvoda korisnih u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog izlaganja uključuju, ali nisu ograničeni na, vinka alkaloide (npr. vinkristin), epipodofilotoksine (npr., etopozid), antibiotike (npr., daunorubicin, doksorubicin, bleomicin), enzime (npr., L-asparaginaza) ili modifikatori biološkog odgovora (npr., interferon alfa).
[0051] Primeri agensa za alkilovanje koji se mogu koristiti u kombinaciji sa jedinjenjem ovog izlaganja) uključuju, ali nisu ograničeni na, azotne iperite (npr. mehloretamin, ciklofosfamid, hlorambucil, melfalan, itd.), etilenimin i metilmelamine (npr., heksametilmelamin, tiotepa), alkil sulfonate (npr. busulfan), nitrozouree (npr. karmustin, lomuzitne, semustin, streptozocin, itd.) ili triazene (dekarbazin, itd.). Primeri antimetabolita uključuju, ali nisu ograničeni na analog folne kiseline (npr. metotreksat), ili analoge pirimidina (npr. fluorouracil, floksuridin, citarabin), analoge purina (npr. merkaptopurin, tiogvanin, pentostatin.
[0052] Primeri hormona i antagonista korisnih u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog izlaganja uključuju, ali nisu ograničeni na, adrenokortikosteroide (npr. prednizon), progestine (npr., hidroksiprogesteron kaproat, megestrol acetat, medroksiprogesteron acetat), estrogene (npr., dietilstilbestrol, etinil estradiol), antiestrogen (npr. tamoksifen), androgene (npr., testosteron propionat, fluoksimesteron), antiandrogen (npr., flutamid), analog hormona koji oslobađa gonadotropin (npr., leuprolid). Drugi agensi koji se mogu koristiti u ovde opisanim postupcima i kompozicijama za lečenje ili prevenciju kancera uključuju koordinacione komplekse platine (npr. cisplatin, karboblatin), antracenedion (npr., mitoksantron), supstituisanu ureu (npr. hidroksiurea), derivat metil hidrazina (npr. prokarbazin), adrenokorikalni supresor (npr. mitotan, aminoglutetimid).
[0053] Primeri agenasa protiv kancera koji deluju zaustavljanjem ćelija u G2-M fazama zbog stabilizovanih mikrotubula i koji se mogu koristiti u kombinaciji sa ireverzibilnim jedinjenjem inhibitora Btk uključuju bez ograničenja sledeće lekove koje se nalaze na tržištu i lekove koji su u razvoju: Erbulozol (takođe poznat kao R-55104), Dolastatin 10 (takođe poznat kao DLS-10 i NSC-376128), Mivobulin isetionat (takođe poznat kao CI-980), Vinkristin, NSC-639829, Discodermolid (takođe poznat kao NVP-XX-A-296), ABT-751 (Abbott, takođe poznat kao E-7010), Altorhirtins (kao Altorhyrtin A i Altorhyrtin C), Spongistatini (kao Spongistatin 1, Spongistatin 2, Spongistatin 3, Spongistatin 4, Spongistatin 5, Spongistatin 6, Spongistatin 7, Spongistatin 8, i Spongistatin 9), Cemadotin hidrohlorid (takođe poznat kao LU-103793 i NSC-D- 669356), Epotilones (kao što je Epotilon A, Epotilon B, Epotilon C (takođe poznat kao desoksiepotilon A ili dEpoA), Epotilon D (takođe nazvan KOS-862, dEpoB, i desoksiepotilon B), Epotilon E, Epotilon F, Epotilon B N-oksid, Epotilon AN-oksid, 16-aza-epotilon B, 21-aminoepotilon B (takođe poznat kao BMS-310705), 21-hidroksiepotilon D (takođe poznat kao Desoksiepotilon F i dEpoF), 26-fluoroepotilon), Auristatin PE (takođe poznat kao NSC- 654663), Soblidotin (takođe poznat kao TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, takođe poznat kao LS-4577), LS-4578 (Pharmacia, takođe poznat kao LS-477-P), LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia), RPR-112378 (Aventis), Vinkristin sulfat, DZ- 3358 (Daiichi), FR-182877 (Fujisawa, takođe poznat kao WS-9885B), GS-164 (Takeda), GS-198 (Takeda), KAR-2 (Hungarian Academy of Sciences), BSF-223651 (BASF, takođe poznat kao ILX-651 i LU-223651), SAH-49960 (Lilly/Novartis), SDZ-268970 (Lilly/Novartis), AM-97 (Armad/Kyowa Hakko), AM-132 (Armad), AM-138 (Armad/Kyowa Hakko), IDN-5005 (Indena), Kriptoficin 52 (takođe poznat kao LY-355703), AC-7739 (Ajinomoto, takođe poznat kao AVE-8063A i CS-39.HCl), AC-7700 (Ajinomoto, takođe poznat kao AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl, i RPR-258062A), Vitilevuamid, Tubulisin A, Kanadensol, Centaureidin (takođe poznat kao NSC-106969), T-138067 (Tularik, takođe poznat kao T-67, TL-138067 i TI-138067), COBRA-1 (Parker Hughes Institute, takođe poznat kao DDE-261 i WHI-261), H10 (Kansas State University), H16 (Kansas State University), Onkocidin A1 (takođe poznat kao BTO-956 i DIME), DDE-313 (Parker Hughes Institute), Fijianolide B. Laulimalide, SPA-2 (Parker Hughes Institute), SPA-1 (Parker Hughes Institute, takođe poznat kao SPIKET-P), 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, takođe poznat kao MF-569), Narkosin (takođe poznat kao NSC-5366), Naskapin, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott), Hemiasterlin, 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, takođe poznat kao MF-191), TMPN (Arizona State University), Vanadocene acetilacetonat, T-138026 (Tularik), Monsatrol, Inanocin (takođe poznat kao NSC-698666), 3-1AABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine), A-204197 (Abbott), T-607 (Tuiarik, takođe poznat kao T-900607), RPR-115781 (Aventis), Eleuterobini (kao što su Desmetileleuterobin, Desaetileleuterobin, Isoeleuterobin A, i Z-Eleuterobin), Caribaeosid, Caribaeolin, Halihondrin B, D-64131 (Asta Medica), D-68144 (Asta Medica), Diazonamid A, A-293620 (Abbott), NPI-2350 (Nereus), Taccalonolid A, TUB-245 (Aventis), A-259754 (Abbott), Diozostatin, (-)-Fenilahistin (takođe poznat kao NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica), Mioseverin B, D-43411 (Zentaris, takođe poznat kao D-81862), A-289099 (Abbott), A-318315 (Abbott), HTI-286 (takođe poznat kao SPA-110, trifluorosirćetna so) (Wyeth), D-82317 (Zentaris), D-82318 (Zentaris), SC-12983 (NCI), Resverastatin fosfat natrijum, BPR-OY-007 (National Health Research Institutes), i SSR-250411 (Sanofi).
[0054] Dalji primeri agenasa protiv kancera za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjem prema ovom pronalasku obuhvataju inhibitore imunološke kontrolne tačke. Primeri inhibitora imunološke kontrolne tačke uključuju inhibitore (molekule “smack” ili biološke lekove) protiv molekula imunih kontrolnih tačaka kao što su CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD39, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gama, TAM kinaze, arginaze, CD137 (takođe poznat kao 4-1BB), ICOS, A2AR, A2BR, HIF-2α, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, CD96, TIGIT, PD-1, PD-L1 i PD-L2. U nekim izvođenjima, molekul imunološke kontrolne tačke je stimulatorni molekul kontrolne tačke izabran između CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR, CD137 i STING. U nekim izvođenjima, molekul imune kontrolne tačke je inhibitorni molekul kontrolne tačke izabran između B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, TDO, arginaze, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, CD96, TIGIT i VISTA. U nekim izvođenjima, jedinjenja koja su ovde prikazana mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više agenasa odabranih od KIR inhibitora, TIGIT inhibitora, LAIR1 inhibitora, CD160 inhibitora, 2B4 inhibitora i TGFR beta inhibitora.
[0055] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor PD-1, npr., anti-PD-1 monoklonsko antitelo. U nekim izvođenjima, anti-PD-1 monoklonsko antitelo je nivolumab, pembrolizumab (takođe poznat kao MK-3475), pidilizumab, SHR-1210, PDR001 ili AMP-224. U nekim izvođenjima, anti-PD-1 monoklonsko antitelo je nivolumab, ili pembrolizumab ili PDR001. U nekim izvođenjima, anti-PD1 antitelo je pembrolizumab.
[0056] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor PD-L1, npr., anti-PD-L1 monoklonsko antitelo. U nekim izvođenjima, anti-PD-L1 monoklonsko antitelo je BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (takođe poznat kao RG7446) ili MSB0010718C. U nekim izvođenjima, anti-PD-L1 monoklonsko antitelo je MPDL3280A (atezolizumab) ili MEDI4736 (durvalumab).
[0057] U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor CTLA-4, npr., anti-CTLA-4 antitelo. U nekim izvođenjima, anti-CTLA-4 antitelo je ipilimumab ili tremelimumab. U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor LAG3, npr., anti-LAG3 antitelo. U nekim izvođenjima, anti-LAG3 antitelo je BMS-986016 ili LAG525. U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor GITR, npr., anti-GITR antitelo. U nekim izvođenjima, anti-GITR antitelo je TRX518 ili, MK-4166, INCAGN01876 ili MK-1248. U nekim izvođenjima, inhibitor molekula imunološke kontrolne tačke je inhibitor OX40, npr. anti-OX40 antitela ili OX40L fuzionog proteina. U nekim izvođenjima, anti-OX40 antitelo je MEDI0562 ili, INCAGN01949, GSK2831781, GSK-3174998, MOXR-0916, PF-04518600 ili LAG525. U nekim izvođenjima, fuzioni protein OX40L je MEDI6383
PRIMERI
[0058] Sledeće pripreme jedinjenja su date kako bi se omogućilo stručnjacima iz oblasti tehnike da jasnije razumeju i praktikuju ovo izlaganje. Ne treba ih smatrati da ograničavaju obim izlaganja, već samo ilustrativnim i reprezentativnim. U meri u kojoj se sledeći primeri odnose na predmet koji nije definisan u patentnim zahtevima, oni su dati u referentne svrhe.
[0059] Svi korišćeni rastvarači su bili komercijalno dostupni i korišćeni su bez daljeg prečišćavanja. Reakcije su obično vođene korišćenjem bezvodnih rastvarača u inertnoj atmosferi azota.
[0060]<1>H spekti su snimljeni na 400 MHz ili 300 MHz za proton na Bruker 400 NMR Spektrometru opremljenom sa Bruker 400 BBO probom ili Bruker BBFO ULTRASHIELD<™>300 AVANCE III, tim redom. Svi deuterisani rastvarači sadržali su uobičajeno 0.03% do 0.05% v/v tetrametilsilana, koji je korišćen kao referentni signal (postavljeno na δ 0.00 za oba<1>H i<13>C).
[0061] LCMS analize su obavljene na SHIMADZU LCMS koji se sastoji od LTFLC 20-AD i LCMS 2020 MS detektora. Diode Array Detektor je skeniran od 190-400 nm. Maseni spektrometar je bio opremljen sa elektrospej jonskim izvorom (ESI) koji je radio u pozitivnom ili negativnom režimu. Maseni spektrometar je radio između m/z 90-900 sa vremenom skeniranja od 0.5 do 3.0 s.
[0062] HPLC analize su obavljene na SHIMADZU LTFLC sa dve LC20 AD pumpe i SPD-M20A Photodiiode Array Detektorom. Kolona koja je korišćena je bila XBridge C18, 3.5 µm, 4.63100 mm. Primenjen je linearni gradijent, počev na 90 % A (A: 0.05% TFA u vodi) i krajem na 95% B (B: 0.05% TFA u MeCN) tokom 10 min sa ukupnim vremeno rada od 15 min. Temperatura kolone je bila 40 °C sa brzinom protoka od 1.5 mL/min. Diode Array Detektor je skeniran od 200-400 nm.
[0063] Tankoslojna hromatografija (TLC) je obavljena na Alugram<®>(Silika gel 60 F254) od Mancherey-Nagel i UV je uobičajeno korišćen za vizuelizaciju tačaka. Dodatni postupci za vizuelizaciju su u nekim slučajevima takođe korišćeni. U ovim slučajevima TLC ploča je razvijena sa jodom (dobijeno dodavanjem približno 1 g I2u 10 g silika gela i intenzivnim mešanjem), ninhidrin (komercijalno dosupan od Aldrich), ili Magic Stain (dobijen intenzivnim mešanjem 25 g (NH4)6Mo7O24.4H2O, 5 g (NH4)2Ce(IV)(NO3)6u 450 mL vode i 50 mL koncentrovane H2SO4) da bi se jedinjenje vizuelizovao. Fleš hromatografija je izvedena na 40-63 µm (230-400 meša) silika gela od Silicycle prateći analogne tehnike onima koje su prikazane u Still, W.C.; Kahn, M.; i Mitra, M. Journal of Organic Chemistry, 1978, 43, 2923. Uobičajeni rastvarači koji su korišćeni za fleš hromatografiju ili tankoslojnu hromatografiju bili su smeša hloroforma/metanola, dihlorometan/metanola, etil acetata/metanola i heksana/etil acetata.
Sintetički primeri
Primer 14
[0064] Sinteza soli trifluorosirćetne kiseline 4-((6-(metoksikarbonil)-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenilboronske kiseline (14a), soli trifluorosirćetne kiseline 4-((5-(metoksikarbonil)-1,3-benzodiazol-1-il)metil)-fenilboronske kiseline (14b), soli trifluorosirćetne kiseline 3-((4-(dihidroksiboranil)fenil)metil)-1,3-benzodiazol-5-karboksilne kiseline (14c), soli trifluorosirćetne kiseline 1-((4-(dihidroksi-boranil)fenil)metil)-1,3-benzodiazol-6-karboksilne kiseline (14d), soli trifluorosirćetne kiseline 4-((5-karbamoil-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenilboronske kiseline (14e), i soli trifluorosirćetne kiseline 4-((6-karbamoil-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenil-boronske kiseline
Korak 1: so trifluorosirćetne kiseline 4-((6-(metoksikarbonil)-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenilboronske kiseline (14a) i so trifluorosirćetne kiseline 4-((5-(metoksikarbonil)-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenilboronske kiseline (14b)
[0065]
[0066] U rastvor metil 1H-1,3-benzodiazol-5-karboksilata (500mg, 2.838 mmol, 1.00 ekviv) u DMF (5 mL) je dodat natrijum hidrid (170 mg, 4.257 mmol, 1.50 ekviv, 60% čistoće) na 0°C. Nakon mešanja u trajanju od 20 minuta, dodata je 4-(bromometil)fenilboronska kiselina (732 mg, 3.406 mmol, 1.20 ekviv). Dobijena smeša je mešana u trajanju od 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom i slanim rastvorom, osušeni su preko anhidrovanog natrijum sulfata i proceđeni. Ostatak nakon ceđenja je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da se dobije 500 mg smeše trifluorosirćetne soli 4-((6-(metoksikarbonil)-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenilboronske kiseline (14a) i soli trifluorosirćetne kiseline 4-((5-(metoksikarbonil)-1,3-benzodiazol-1-il)metil)-fenilboronske kiseline (14b). 250 mg smeše je prečišćeno sa prep-HPLC sa sledećim uslovima Kolona: XSelect CSH Prep C18 OBD Kolona, 19x250 mm, 5 um; Mobilna faza A: Voda (0.05%TFA), Mobilna faza B: acetonitril; Brzina protoka: 25 mL/min; Gradijent: 12% B do 18% B u 17 min, 220 & 254 nm. Frakcije koje sadrže željene proizvode su kombinovane i liofilizovane da se dobiju dve frakcije.
[0067] Frakcija 1: Rt: 12.77 min.70.3 mg (6% prinos) so trifluorosirćetne kiseline 4-((6-(metoksikarbonil)-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenil-boronske kiseline (14a) kao čvrsta bela supstanca. MS (ESI, pos. jon) m/z: 311.2 (M+1).<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.05-9.01 (m, 1H), 8.43-8.10 (m, 3H), 7.94-7.76 (m, 5H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.71-5.69 (m, 2H), 3.86-3.82 (m, 3H).
[0068] Frakcija 2: Rt: 14.7 min.80.8 mg (6% prinos) so trifluorosirćetne kiseline 4-((5-(metoksikarbonil)-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenil-boronske kiseline kao čvrsta bela supstanca (14b). MS (ESI, pos. jon) m/z: 311.2 (M+1).<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.05-9.01 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96-7.85 (m, 2H), 7.77-7.50 (m, 5H), 7.36-7.32 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
Korak 2: So trifluorosirćetne kiseline 3-((4-(dihidroksiboranil)fenil)metil)-1,3-benzodiazol-5-karboksilne kiseline (14c), so trifluorosirćetne kiseline 1-((4-(dihidroksi-boranil)fenil)metil)-1,3-benzodiazol-6-karboksilne kiseline (14d), so trifluorosirćetne kiseline 4-((5-karbamoil-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenilboronske kiseline (14e) i so trifluorosirćetne kiseline 4-((6-karbamoil-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenilboronske kiseline (14f).
[0069]
[0070] Smeša 4-((6-(metoksikarbonil)-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenilboronske kiseline) i so trifluorosirćetne kiseline 4-((5-(metoksikarbonil)-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenilboronske kiseline (14a i 14b) (250 mg, 1 ekv) je rastvorena u vodenom amonijaku (10 mL). Nakon mešanja na 80°C u trajanju 12 h u zatvorenoj epruveti, reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen prep-HPLC sa sledećim uslovima Kolona: XSelect CSH Prep C18 OBD Kolona, 19X250 mm, 5 um; Mobilna faza A: Voda (0.05%TFA), Mobilna faza B: acetonitril; Brzina protoka: 25 mL/min; Gradijent: 5% B do 15% B u 14 min, 220 & 254 nm. Frakcije koje sadrže željene proizvode su kombinovane i liofilizovane da se dobiju četiri frakcije.
[0071] Frakcija 1: Rt: 7.25 min. 16.8 mg (5% prinos) so trifluorisirćetne kiseline 3-((4-(dihidroksiboranil)fenil)metil)-1,3-benzodiazol-5-karboksilne kiseline (14c) kao čvrsta bela supstanca. MS (ESI, pos. jon) m/z: 297.2 (M+1).<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.07 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94-7.75 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.65 (s, 2H).
[0072] Frakcija 2: Rt: 8.92 min. 20.6 mg (6% prinos) so trifluorisirćetne kiseline 1-((4-(dihidroksiboranil)fenil)metil)-1,3-benzodiazol-5-karboksilne kiseline (14d) kao čvrsta bela supstanca. MS (ESI, pos. jon) m/z: 297.3 (M+1).<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.81(brs, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.26-7.85 (m, 4H), 7.76-7.61 (m, 3H), 7.35-7.28 (m, 2H), 5.57 (s, 2H).
[0073] Frakcija 3: Rt: 10.22 min. 42.8 mg (13% prinos) so trifluorisirćetne kiseline 4-((6-karbamoil-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenilboronske kiseline (14e) kao čvrsta bela supstanca. MS (ESI, pos. jon) m/z: 296.2 (M+1).<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.27 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.97-7.73 (m, 5H), 7.50-7.20 (m, 5H), 5.68 (s, 2H).
[0074] Frakcija 4: Rt: 11.84 min. 53.0 mg (16% prinos) so trifluorisirćetne kiseline 4-((5-karbamoil-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenilboronske kiseline (14f) kao čvrsta bela supstanca. MS (ESI, pos. jon) m/z: 296.2 (M+1).<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9.20 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.79-7.73 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 7.44-7.29 (m, 3H), 5.66 (s, 2H).
Primer 20
Sinteza (4-((6-karbamoil-2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)fenil)boronska kiselina (20a) 4-((5-karbamoil-2-etil-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenilboronska kiselina (20b)
Korak 1: metil 2-etil-1H-1,3-benzodiazol-5-karboksilat
[0076]
[0077] U rastvor metil 3,4-diaminobenzoata (500 mg, 3.01 mmol, 1.00 ekviv.) u N,N-dimetil-propenamidu (5 mL) dodat je 1H-imidazol hidrohlorid (63 mg, 0.60 mmol, 0.20 ekviv.) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja u trajanju od 24 h na 140 °C, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa etil acetatom i isprana vodom. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, eluent: petroleum etar / etil acetat = 7:3) da se dobije 0.36 g (51%) metil 2-etil-1H-1,3-benzodiazol-5-karboksilat kao braon čvrsta supstanca.<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.79-12.33 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.87 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Korak 2: 2-etil-1H-1,3-benzodiazol-5-karboksilna kiselina
[0078]
[0079] U rastvor metil 2-etil-1H-1,3-benzodiazol-5-karboksilata (300 mg, 1.47 mmol, 1.00 ekviv.) u metanolu (5 mL) su dodati natrijum hidroksid (176 mg, 4.41 mmol, 3.00 ekviv.) i voda (2 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja u trajanju od 1 h na sobnoj temperaturi, smeša je podešena do pH = 3 sa 2 N hlorovodonikom (3 mL) i obrazovan je beli precipitat. Čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem, isprana vodom i osušena pod redukovanim pritiskom da se dobije 0.25 g (89%) 2-etil-1H-1,3-benzodiazol-5-karboksilne kiseline kao beličasta čvrsta supstanca.
Korak 3: 2-etil-1H-1,3-benzodiazol-5-karboksamid
[0080]
[0081] 2-Etil-1H-1,3-benzodiazol-5-karboksilna kiselina (250 mg, 1.31 mmol, 1.00 ekviv.) je dodat u tionil hlorid (15 mL), što rezultira suspenzijom, koja je mešana u trajanju od 1 h na 80 °C. Smeša je uparena pod redukovanim pritiskom da se dobije intermedijerni kiseli hlorid kao braon čvrsta supstanca, koji je suspendovan u dihlorometanu i polako dodat u mešani rastvor amonijaka u metanolu (10 mL, 7 M, 70 mmol, 53.26 ekviv.) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana u trajanju od 2 h na sobnoj temperaturi i koncentrovana je pod redukovanim pritiskom da se dobije 0.23 g (92%) 2-etil-1H-1,3-benzodiazol-5-karboksamid kao žuta čvrsta supstanca.
Korak 4: (4-((6-karbamoil-2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)fenil)boronska kiselina (20a) i 4-((5-karbamoil-2-etil-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenilboronska kiselina (20b)
[0082]
[0083] U suspenziju natrijum hidrida (44 mg, 1.82 mmol, 1.50 ekviv.) u N, N-dimetilformamidu (5 mL) je dodat rastvor 2-etil-1H-1,3-benzodiazol-5-karboksamida (230 mg, 1.22 mmol, 1.00 ekviv.) u N,N-dimetilformamidu (5 mL) na 0°C. Nakon mešanja u trajanju od 30 minuta na 0 °C, rastvor 4-(bromometil)fenilboronske kiseline (313 mg, 1.46 mmol, 1.20 ekviv.) u N, N-dimetilformamidu (2 mL) je dodat na istoj temperaturi. Dobijena smeša je dalje mešana u trajanju od 2 h na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je ugašena sa 2 N hlorovodonikom (5 mL) i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen sa prep-HPLC sa sledećim uslovima Kolona: XBridge C18 OBD kolona, 100 Å, 19x250, 5 um; Mobilna faza A: Voda (0.05% FA), Mobilna faza B: acetonitril; Brzina protoka: 25 mL/min; Gradijent: 7% B do 14% B u 7 min; 220 & 254 nm. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i liofilizovane da se dobiju dve frakcije.
[0084] Frakcija 1: Rt = 5.35 min. 23.4 mg (5% prinos) (4-((6-karbamoil-2-etil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)fenil)boronska kiselina (20a) kao čvrsta bela supstanca. MS (ESI, pos. jon) m/z: 323.8 (M+1).<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.78-7.70 (m, 3H), 7.62 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.04 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 2.86 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[0085] Frakcija 2: Rt = 7.13 min. 17.5 mg (4% prinos) 4-((5-karbamoil-2-etil-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenilboronska kiselina (20b) kao čvrsta bela supstanca. MS (ESI, pos. ion) m/z: 324.4 (M+1).<1>H-NMR: (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12.69 (s, 0.7 HCOOH), 8.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 0.7HCOOH), 8.02 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.76-7.70 (m, 3H), 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 2.86 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
Primer 22
Sinteza(4-((6-karbamoil-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)fenil)boronska kiselina (22a) i (4-((5-karbamoil-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)fenil)boronska kiselina (22b)
Korak 1: metil 2-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-karboksilat
[0087]
[0088] U mešani rastvor metil 3,4-diaminobenzoata (1.00 g, 6.02 mmol, 1.00 ekviv) u dimetilacetamidu (15 mL) je dodat imidazol hidrohlorid (307 mg, 3.01 mmol, 0.50 ekviv) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja u trajanju od 8 h na 150 °C, smeša je sipana u vodu. Vodeni sloj je ekstrahovan sa metilen hloridom. Organski slojevi su kombinovani, osušeni preko anhirovanog natrijum sulfata, proceđeni i upareni pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, eluent: PE/EA 4: 1) da se dobije 0.95 g (71% prinos) metil 2-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-karboksilat kao braon čvrsta supstanca.
Korak 2: 2-Metil-1H-1,3-benzodiazol-5-karboksilna kiselina
[0089]
[0090] U mešani rastvor metil 2-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-karboksilata (500 mg, 2.63 mmol, 1.00 ekviv, 86%) u MeOH (5.00 mL) i H2O (5.00 mL) je dodat NaOH (210 mg, 5.23 mmol, 2 ekviv) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja u trajanju od 2 h na sobnoj temperaturi, smeša je zakišeljena do pH 4~5 sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom na 0 °C. Istaložena čvrsta supstanca je sakupljena ceđenjem, isprana vodom i osušena u vakuumu da se dobije 300 mg (74% prinos) 2-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-karboksilna kiselina.
Korak 3: 2-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-karboksamid
[0091]
[0092] Suspenzija 2-Metil-1H-1,3-benzodiazol-5-karboksilne kiseline (300 mg, 1.70 mmol, 1.00 ekviv) u tionil hloridu (10 mL) je mešana u trajanju od 1 h na 80 °C. Nakon hlađenja do sobne temperature, smeša je uparena do isušivanja pod redukovanim pritiskom. Ostatak je suspendovan u dihlorometanu (10 mL) i polako dodavan u mešani rastvor amonijaka u metanolu (10 mL, 7 M, 70 mmol, 41.11 ekviv.) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana u trajanju od 2 h na sobnoj temperaturi i koncentrovana pod redukovanim pritiskom da se dobije 180 mg (60% prinos) 2-metil-1H-1,3-benzodiazol-5-karboksamid kao beličasta čvrsta supstanca. MS (ESI, pos. jon) m/z: 176.25 (M+1).
Korak 4: (4-((6-karbamoil-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)fenil)-boronska kiselina (22a) i i (4-((5-karbamoil-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)-fenil)boronska kiselina (22b)
[0093]
[0094] U suspenziju natrijum hidrida (43 mg, 1.78 mmol, 2.0 ekviv.) u N, N-dimetilformamidu (8 mL) je dodat 1H-1,3-benzodiazol-5-karboksamid (180 mg, 0.89 mmol, 1.00 ekviv, 80%) at 0°C. Nakon mešanja 30 minuta na 0 °C, 4-(bromometil)fenilboronska kiselina (230 mg, 1.07 mmol, 1.20 ekviv) je dodata na ovoj temperaturi i smeša je dalje mešana u trajanju od 2 h na sobnoj temperaturi. Smeša je ugašena sa 2 N hlorovodonikom i koncentrovana je pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen prep-HPLC sa Kolona: Sunfire prep C18 kolona, 30*150, 5um; Mobilna faza A:Voda(0.1%FA), Mobilna faza B:ACN; Brzina protoka:60 mL/min; Gradijent:2 B do 9 B u 10 min; 254/220 nm; RT1:7.62;9.32; RT2:; Zapremina injekcije: ml; Broj pokretanja:;. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i liofilizovane da se dobiju dve frakcije.
[0095] Frakcija 1: Rt: 7.62 min. 84 mg (29% prinos) 4-((6-karbamoil-2-metil-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenilboronska kiselina (22a) kao čvrsta bela supstanca. MS (ESI, pos. jon) m/z: 310.3 (M+1).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 -12.63(s, 0.3 HCOOH), δ 8.20 -7.91 (m, 4H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.50 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.07 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 2.53 (s, 3H).
[0096] Frakcija 2: Rt: 9.32min. 110 mg (37% prinos) 4-((5-karbamoil-2-metil-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenilboronska kiselina (22b) kao čvrsta bela supstanca. MS (ESI, pos. jon) m/z: 310.3 (M+1).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.74 (d, J= 7.7 Hz, 3H), 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 2.54 (d, J = 2.2 Hz, 3H).
Primer 23
[0097] Sinteza 4-((6-karbamoil-2-izopropil-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenilboronske kiseline (23a) i 4-((5-karbamoil-2-izopropil-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenilboronske kiseline (23b)
Korak 1: metil 2-izopropil-1H-1,3-benzodiazol-5-karboksilat
[0098]
[0099] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano postupkom opisanom u koraku 1 Primera 22 izuzev što je korišćen N,N-dimetilizobutiramid (5 mL) umesto dimetilacetamida.
Korak 2 : 2-izopropil-1H-1,3-benzodiazol-5-karboksilna kiselina
[0100]
[0101] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano postupkom opisanom u koraku 2 Primera 22 izuzev što su korišćeni metil 2-izopropil-1H-1,3-benzodiazol-5-karboksilat (220 mg) i natrijum hidroksid (121 mg, 3.02 mmol 3.00 ekviv.).
Korak 3 : 2-izopropil-1H-1,3-benzodiazol-5-karboksamid
[0102]
[0103] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano postupkom opisanom u koraku 3 primera 22 izuzev što je korišćena 2-izopropil-1H-1,3-benzodiazol-5-karboksilna kiselina (180 mg).
Korak 4 : 4-((6-karbamoil-2-izopropil-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenilboronska kiselina (23a) i 4-((5-karbamoil-2-izopropil-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenilboronska kiselina (23b)
[0105] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano postupkom opisanom u koraku 4 primera 22 izuzev što je korišćen 2-izopropil-1H-1,3-benzodiazol-5-karboksamid (160 mg). Sirovi proizvod je prečišćen prep-HPLC sa sledećim uslovima Kolona XBridge C18 OBD kolona, 100 Å, 19X250, 5 um; Mobilna faza A: Voda (0.1% FA), Mobilna faza B: acetonitril; Brzina protoka: 25 mL/min; Gradijent: 7% B do 15% B u 7 min; 220 & 254 nm. Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i liofilizovane da se dobiju dve frakcije.
[0106] Frakcija 1: Rt = 5.55 min. 43.4 mg (16% prinos) 4-((6-karbamoil-2-izopropil-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenilboronske kiseline (23a) kao čvrsta bela supstanca. MS (ESI, pos. jon) m/z: 338.3 (M+1).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.06-8.01 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.76-7.67 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.31-3.22 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
[0107] Frakcija 2: Rt = 7.22 min. 37.6 mg (13% prinos) 4-((5-karbamoil-2-izopropil-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenilboronske kiseline (23b) kao čvrsta bela supstanca. MS (ESI, pos. jon) m/z: 338.4 (M+1).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.16 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.74-7.70 (m, 3H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.00 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.55 (s, 2H), 3.31-3.22 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H) Primer 34
Sinteza 4-((5-cijanoimidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)fenilboronske kiseline (34a) i 4-((5-cijanoimidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)fenilboronske kiseline (34b)
[0108]
Korak 1: 1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-karbonitril
[0109]
[0110] Rastvor 1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-karboksamida (150 mg, 0.93 mmol) u POCl3(8.00 mL) je mešan u trajanju od 3 h na 110 °C u uljanom kupatilu. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, eluent: EA / MEOH 85:15) da se dobije 130 mg (91.0% prinos) 1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-karbonitrila kao beličasta čvrsta supstanca.
Korak 2: 4-((5-cijanoimidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)fenilboronska kiselina (34a) i 4-((5-cijanoimidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)fenilboronska kiselina (34b)
[0111]
[0112] Jedinjenja iz naslova su sintetisana postupkom opisanom u koraku 4 Primera 22 izuzev što je korišćen 1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-karbonitril (150 mg, 1.04 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen Prep-HPLC sa sledećim uslovima (Kolona: Sunfire prep C18 kolona, 30<∗>150, 5um; Mobilna faza A:Voda (0.1%FA), Mobilna faza B:ACN; Brzina protoka:60 mL/min; Gradijent:5 B do 30 B u 10 min; 254/220 nm; RT1:8.82 min; RT2: 9.12 min) da se dobiju dve frakcije:
[0113] Frakcija 1: Rt: 8.82 min. 20.7 mg (7.07% prinos) 4-((5-cijanoimidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)fenilboronska kiselina (34b) kao čvrsta bela supstanca. MS (ESI, pos. jon) m/z: 278.85 (M+1).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.98 (s, 1H), 8.23 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H).
[0114] Frakcija 2: Rt: 9.12 min. 16.4 mg (5.42% prinos) 4-((5-cijanoimidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)fenilboronska kiselina (34a) kao čvrsta bela supstanca. MS (ESI, pos. jon) m/z: 279.20 (M+1).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.94 (s, 1H), 8.36 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 -7.72 (m, 2H), 7.29 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H).
Primer 37 (kao referenca)
Sinteza 4-((4-hidroksi-2-metilimidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)fenilboronske kiseline (37a) i 4-((4-hidroksi-2metilimidazo[4,5-c]piridin-3-il)metil)fenilboronska kiselina (37b)
[0115]
Korak 1: 4-metoksi-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin
[0116]
[0117] U mešani rastvor 2-metoksipiridin-3,4-diamina (300 mg, 2.156 mmol, 1.00 ekviv) u MeOH (5.00 mL) su dodati Pd/C (210 mg, 1.078 mmol, 0.5 ekviv) i acetaldehidom (95 mg, 1.617 mmol, 1.50 ekviv). Nakon mešanja u trajanju od 12 h na 120 °C u uljanom kupatilu, smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Nakon mešanja u trajanju od 24 h, dobijena smeša je proceđena kroz Celite i filter kolač je ispran sa MeOH. Ostatak nakon ceđenja je koncentrovan pod redukovanim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, eluent: etil acetat / petroleum etar 3:2) da se dobije 4-metoksi-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin (300 mg, 56.3% prinos) kao čvrsta bela supstanca.
Korak 2: 4-((4-hidroksi-2-metilimidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)fenilboronska kiselina (37a) i 4-((4-hidroksi-2-metilimidazo[4,5-c]piridin-3-il)metil)fenilboronska kiselina (37b)
[0118]
[0119] NaH (101 mg, 4.204 mmol, 2 ekviv) je stavljen u balon sa tri grla koji je pročišćen azotom na sobnoj temperaturi. Rastvor 4-metoksi-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina (343 mg, 2.10 mmol, 1.00 ekviv) u DMF (6.00 mL) je dodat na 0 °C. Nakon mešanja od 30 min, 4-(bromometil)fenilboronska kiselina (542 mg, 2.522 mmol, 1.20 ekviv) je dodata na 0 °C. Smeša je mešana u trajanju od dodatnih 1 h na sobnoj temperaturi, zatim je ugašena sa hlorovodoničnom kiselinom (3 N, 5.0 mL) i koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen Prep-HPLC sa sledećim uslovima (Kolona: XBridge C18 OBD Prep Kolona, 100Å, 5 µm, 19 mm X 250 mm; Mobilna faza A:Voda (0.05%FA), Mobilna faza B:ACN; Brzina protoka:25 mL/min; Gradijent:5 B do 12 B u 7 min; 254/220 nm; RT1:7.13 min; RT2: 8.42 min) da se dobiju dve frakcije:
[0120] Frakcija 1: Rt: 7.13 min. 32.7 mg (5.3% prinos) 4-((4-hidroksi-2-metilimidazo[4,5-c]piridin-3-il)metil)fenilboronske kiseline (37b). MS (ESI, pos. jon) m/z: 284.25 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11.27 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.09 (dd, J= 11.1, 7.1 Hz, 3H), 6.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
[0121] Frakcija 2: Rt: 8.42 min. 3.7 mg (0.6% prinos) 4-((4-hidroksi-2-metilimidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)fenilboronske kiseline (37a) kao čvrste bele supstance. MS (ESI, pos. jon) m/z: 284.25(M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11.12 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 6.52 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
Primer 38
Sinteza 4-((2-etil-4-hidroksimidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)fenilboronske kiseline (38a) i 4-((2-etil-4-hidroksimidazo[4,5-c]piridin-3-il)metil)fenilboronske kiseline (38b)
[0122]
Korak 1: 2-etil-4-metoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin
[0123]
[0124] Jedinjenje je sintetizovano u koraku 1 Primera 37 izuzev što su korišćeni 2-metoksipiridin-3,4-diamin (500 mg, 3.59 mmol) i propionaldehid (208 mg, 3.59 mmol). Prinos: 200 mg (30.8%).
Korak 2: 4-((2-etil-4-hidroksimidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)fenilboronska kiselina (38a) i 4-((2-etil-4-hidroksimidazo[4,5-c]piridin-3-il)metil)fenilboronska kiselina (38b)
[0125]
[0126] Jedinjenja iz naslova su sintetizovana u koraku 2 Primera 37 izuzev što je korišćen 2-etil-4-metoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin (350 mg, 1.975 mmol). Sirovi proizvod je prečišćen Prep-HPLC sa sledećim uslovima (Kolona: Sunfire prep C18 kolona, 30* 150, 5um; Mobilna faza A: voda(0.1%FA), Mobilna faza B:ACN; Brzina protoka:60 mL/min; Gradijent:8 B do 25 B u 10 min; 254/220 nm; RT1:5.08 min; RT2: 6.10 min) da se dobiju dve frakcije:
[0127] Frakcija 1: Rt: 5.08 min. 12.7 mg (2.1% prinos) 4-((2-etil-4-hidroksimidazo[4,5-c]piridin-3-il)metil)fenilboronske kiseline (38b). MS (ESI, pos. jon) m/z: 298.25 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11.27 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 39.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 -7.03 (m, 3H), 6.55 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 2.67 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
[0128] Frakcija 2: Rt: 6.10 min. 13.8 mg (2.3% prinos) 4-((2-etil-4-hidroksimidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)fenilboronska kiselina (38a) kao čvrsta bela supstanca. MS (ESI, pos. jon) m/z: 298.20 (M+1).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11.11 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 29.5, 7.0 Hz, 3H), 6.52 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.71 (q, J= 7.5 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
Primer 39
Sinteza 4-((4-hidroksi-2-izopropilimidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)fenilboronske kiseline (39a) i 4-((4-hidroksi-2-izopropilimidazo[4,5-c]piridin-3-il)metil)fenilboronske kiseline sa mravljom kiselinom (39a)
[0129]
Korak 1: 2-izopropil-4-metoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridin
[0130]
[0131] Jedinjenja iz naslova su sintetisana postupkom opisanom u koraku 1 Primer 37 izuzev što su korišćeni 2-metoksipiridin-3,4-diamin (500 mg, 3.59 mmol) i izobutiraldehid (285 mg, 3.952 mmol). Prinos: 370 mg (46.2%). MS (ESI, pos. jon) m/z: 192.25 (M+1).
Korak 2: 4-((2-izopropil-4-metoksimidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)fenilboronska kiselina (39a) i 4-((2-izopropil-4-methoksimidazo[4,5-c]piridin-3-il)metil)fenilboronska kiselina (39b)
[0132]
[0133] Jedinjenja su sintetizovana u koraku 4 u Primeru 22 izuzev 2-izopropil-4-metoksi-1H-imidazo[4,5-c]piridina (370 mg, 1.935 mmol) je korišćen i ostatak je rastvoren u metanolu (5 mL) i proceđen. Ostatak nakon ceđenja je koncentrovan pod redukovanim pritiskom da se dobije 420 mg (58.6% prinos) smeše 4-((2-izopropil-4-metoksimidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)fenilboronske kiseline i 4-((2-izopropil-4-metoksimidazo[4,5-c]piridin-3-il)metil)fenilboronske kiseline (odnos=1:1) kao braon čvrsta supstanca. MS (ESI, pos. jon) m/z: 325.90 (M+1).
Korak 3: 4-((4-hidroksi-2-izopropilimidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)fenilboronik (39a) i formijat 4-((4-hidroksi-2-izopropilimidazo[4,5-c]piridin-3-il)metil)fenilboronske kiseline (39a)
[0134]
[0135] U rastvor smeše 4-((2-izopropil-4-metoksimidazo[4,5-c]piridin-3-il)metil)fenilboronske kiseline i 4-((2-izopropil-4-methoksimidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)fenilboronske kiseline) (420 mg, 1.033 mmol, 1.00 ekviv, 80%) u ACN (10.00 mL) je dodat TMSI (1.29 g, 6.458 mmol, 5 ekviv) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana u trajanju od 2 h na 90 °C. Nakon hlađenja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen prep-HPLC (Kolona: Sunfire prep C18 kolona, 30<∗>150, 5um; Mobilna faza A:Voda(0.1%FA), Mobilna faza B:ACN; Brzina protoka:60 mL/min; Gradijent:9 B do 20 B u 10 min; 254/220 nm; RT1: 8.12 min; RT2: 8.90 min) da se dobiju dve frakcije:
[0136] Frakcija 1: Rt: 8.12 min. 74.2 mg (19.5% prinos) 4-((4-hidroksi-2-izopropilimidazo[4,5-c]piridin-3-il)metil)fenilboronska kiselina (39b) kao formijatna so (svetlo žuta čvrsta supstanca). MS (ESI, pos. jon) m/z: 312.25 (M+1).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ11.27 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 16.9, 7.1 Hz, 3H), 6.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.10 (m, 1H), 1.12 (d, J= 6.7 Hz, 6H).
[0137] Frakcija 2: Rt: 8.90 min.108.3 mg (33.0% prinos) 4-((4-hidroksi-2-izopropilimidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)fenilboronska kiselina (39a) kao beličasta čvrsta supstanca. MS (ESI, pos. jon) m/z: 312.30 (M+1).
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm) 811.11 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.57 -6.44 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.19 -3.09 (m, 1H), 1.18 (d, J= 6.8 Hz, 6H).
Primer 55 (kao referenca)
Sinteza 4-((4-metoksipirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)fenilboronske kiseline (55a), i 4-((4-hidroksipirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)fenilboronske kiseline (55b)
[0138]
Korak 1: 4-metoksi-1H-pirazolo[4,3-c]piridin
[0139]
[0140] U rastvor 30% NaOMe u MeOH (10.00 mL) je dodat 4-hloro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin (500.00 mg, 1 ekviv). Dobijena smeša je mešana u trajanju od 2 h na 140 °C. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je ugašena sa vodom i ekstrahovana sa etil acetatom. Kombinovani organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, proceđeni i koncentrovani pod redukovanim pritiskom da se dobije 4-metoksi-1H-pirazolo[4,3-c]piridin (300 mg, 60.54% prinos) kao žuta čvrsta supstanca
Korak 2: 4-((4-metoksipirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)fenilboronska kiselina (55a)
[0141]
[0142] U rastvor 4-metoksi-1H-pirazolo[4,3-c]piridina (280 mg, 1.840 mmol, 1.00 ekviv, 98%) u DMF (10.00 mL) su dodati 4-(bromometil)fenilboronska kiselina (474 mg, 2.21 mmol, 1.2 ek) i cezijum karbonat (1.20 g, 3.68 mmol, 2 ekv). Nakon mešanja u trajanju od 2 h na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen na koloni: Sunfire prep C18 kolona, 30<∗>150, 5um; Mobilna faza A:Voda (0.1%FA), Mobilna faza B:ACN; Brzina protoka:60 mL/min; Gradijent:20 B do 30 B u 10 min; 254/220 nm; RT1: 5.02 min; RT2: 9.17 min) da se dobije 100 mg (18.4% prinos) 4-((4-metoksipirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)fenilboronska kiselina (55a) kao čvrsta bela supstanca. MS (ESI, pos. jon) m/z: 284.25 (M+1).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.18 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.90 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.32 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.00 (s, 3H).
Korak 3: 4-((4-hidroksipirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)fenilboronska kiselina
[0143]
[0144] U rastvor 4-((4-metoksipirazolo[4,3-c]piridin-1-il)metil)fenilboronske kiseline (55a, 85.00 mg, 0.300 mmol, 1.00 ekviv) u ACN (5 mL) je dodat TMSI (1.0 mL.. Nakon mešanja tokom 1 h na 90 °C, reakciona smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Sirovi proizvod je prečišćen Prep-HPLC sa sledećim uslovima (Kolona: XSelect CSH Prep C18 OBD Kolona,, 19*250mm,5um; Mobilna faza A:Voda(0.1%FA), Mobilna faza B:ACN; Brzina protoka:20 mL/min; Gradijent: 10 B do 71 B in 7 min; 254/220 nm; RT: 5.83 min) da se dobije 4-((4-hidroksipirazolo[4,3c]piridin-1-il)metil)fenilboronska kiselina (55c, 57.0 mg, 67.8% prinos) kao čvrsta bela supstanca. MS (ESI, pos. jon) m/z: 270.20 (M+1).<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, ppm)<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.82 -7.69 (m, 2H), 7.25 -7.12 (m, 3H), 6.70 -6.61 (m, 1H), 5.54 (s, 2H)
Primer 58 (kao referenca)
Sinteza 4-((6-karbamoilimidazo[4,5-c]piridin-3-il)metil)fenilboronska kiselina (58a) i 4-((6-karbamoilimidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)fenilboronska kiselina (58b)
[0145]
Korak 1: 3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-karboksamid
[0146]
[0147] Metil 3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-karboksilat (200 mg, 1.13 mmol) je rastvoren u NH3-H2O (10 mL) u zatvorenoj epruveti. Dobijena smeša je mešana u trajanju od 2 h na 80 °C. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i uparena je do isušivanja da se dobije 3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-karboksamid (180 mg, 98.3% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
Korak 2: 4-((6-karbamoilimidazo[4,5-c]piridin-3-il)metil)fenilboronska kiselina (58a) i 4-((6-karbamoilimidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)fenilboronska kiselina (58b)
[0148]
[0149] Jedinjenja iz naslova su sintetisana postupkom opisanom u koraku 2 Primera 55 izuzev 3H-imidazo[4,5-c]piridin-6-karboksamida (80 mg, 0.493 mmol). Dve frakcije su dobijene:
[0150] Frakcija 1: Rt: 13.05 min. 28.9 mg (18.9% prinos) 4-((6-karbamoilimidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)fenil-boronska kiselina (58b) kao čvrsta bela supstanca. MS (ESI, pos. jon) m/z: 297.30 (M+1).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.98 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H).
[0151] Frakcija 2: Rt: 14.0 min. 21.2 mg (13.9% prinos) 4-((6-karbamoilimidazo[4,5-c]piridin-3-il)metil)fenilboronska kiselina (58a) kao čvrsta bela supstanca. MS (ESI, pos. ion) m/z: 297.30 (M+1).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.88 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11 -8.03 (m, 3H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.67 (s, 2H).
Primer 61
Sinteza 4-((5-karbamoilimidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)fenilboronske kiseline (61a) i 4-((5-karbamoilimidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)fenilboronske kiseline (61b)
[0152]
Korak 1: 1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-karboksamid
[0153]
[0154] Jedinjenje iz naslova je sintetizovano postupkom opisanom u koraku 1 Primera 58 izuzev što je korišćen metil 1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-karboksilat (400 mg, 2.26 mmol). Prinos: 350 mg (83.1%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
Korak 2: 4-((5-karbamoilimidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)fenilboronska kiselina (61a) i 4-((5-karbamoilimidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)fenilboronska kiselina (61b)
[0155]
[0156] Jedinjenja iz naslova su sintetisana postupkom opisanom u koraku 2 Primera 55 izuzev što je korišćen 1H-imidazo[4,5b]piridin-5-karboksamid (100 mg, 0.62 mmol). Dve frakcije su dobijene:
[0157] Frakcija 1: Rt: 13.05 min. 40.4 mg (21.3% prinos) of 4-((5-karbamoilimidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)fenil-boronska kiselina (61a) kao čvrsta bela supstanca. MS (ESI, pos. jon) m/z: 297.25 (M+1).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm)) δ 8.83 (s, 1H), 8.17 -8.05 (m, 4H), 7.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.56 -7.49 (m, 1H), 7.30 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 5.58 (s, 2H).
[0158] Frakcija 2: Rt: 14.0 min. 44.8 mg (23.6% prinos) of 4-((5-karbamoilimidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)fenilboronska kiselina (61b) kao čvrsta bela supstanca. MS (ESI, pos. jon) m/z: 297.30 (M+1).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8.78 (s, 1H), 8.26 -8.18 (m, 2H), 8.09 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 5.60 (s, 2H).
Primer 96
Sinteza 4-((5-karbamoil-2-izopropilimidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)fenilboronske kiseline (96a) i 4-((5-karbamoil-2-izopropilimidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)fenilboronske kiseline (96b)
[0159]
Korak 1: 5-hloro-2-izopropil-1H-imidazo[4,5-b]piridin
[0160]
[0161] Rastvor 6-hloropiridin-2,3-diamina (1.0 g, 6.96 mmol) u sirćetnoj kiselini (20 mL) je mešan u trajanju od 12 h na 135 °C u uljanom kupatilu. Nakon hlađenja do sobne temperature, precipitat je sakupljen ceđenjem, ispran sa MeOH i osušen u vakuumu da se dobije 5-hloro-2-izopropil-1H-imidazo[4,5-b]piridin (1.1 g, 77%) kao braon čvrsta supstanca.
Korak 2: 2-izopropil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-karboksamid
[0162]
[0163] U mešani rastvor NH3(g) (80.00 mL, 7 M) u MeOH dodati su 5-hloro-2-izopropil-1H-imidazo[4,5-b] piridin (1.10 g, 5.6 mmol, 1.00ekviv) i Pd(dppf)Cl2(523 mg, 0.716 mmol, 0.10 ekviv) na sobnoj temperaturi. Nakon mešanja u trajanju od 12 h na 120 °C u 20 atm reaktoru sa visokim pritiskom koji je ispunjen ugljen monoksidom, smeša je koncentrovana pod redukovanim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (silika gel, eluent: DCM / MEOH 95:5) da se dobije 2-izopropil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-karboksamid (769 mg, 55% prinos) kao braon čvrsta supstanca.
Korak 3: 4-((5-karbamoil-2-izopropilimidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)fenilboronska kiselina (96a) i 4-((5-karbamoil-2-izopropilimidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)fenilboronska kiselina (96b)
[0164]
[0165] Jedinjenja iz naslova su sintetisana postupkom opisanom u koraku 2 Primera 61 izuzev 2-izopropil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-5-karboksamida (150 mg, 0.734 mmol) koji je korišćen. Sirovi proizvod je prečišćen prep-HPLC pod sledećim uslovima (Kolona: C18 kolona, 30*150, 5um; Mobilna faza A: Voda (10 mmoL/L NH4HCO3+0.1%NH3.H2O), Mobilna faza B: ACN; Brzina protoka:45 mL/min; Gradijent:15 B do 35 B u 7 min; 254,220 nm; RT1:3.2 min; RT2: 4.5 min;). Frakcije koje sadrže željeni proizvod su kombinovane i liofilizovane da bi se dobile dve frakcije:
[0166] Frakcija 1: Rt: 3.2 min.87.2 mg (34.8% prinos) 4-((5-karbamoil-2-izopropilimidazo[4,5-b]piridin-3-il)metil)fenilboronske kiseline (96a) kao čvrste bele supstance. MS (ESI, pos. jon) m/z: 339.25 (M+1).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6/D2O, ppm) δ 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 5.66 (s, 2H), 3.22 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
[0167] Frakcija 2: Rt: 4.5 min.78.1 mg (31.4% prinos) 4-((5-karbamoil-2-izopropilimidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)fenilboronske kiseline (96b) kao čvrste bele supstance. MS (ESI, pos. jon) m/z: 339.25 (M+1).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6/D2O, ppm)<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (q, J= 8.4 Hz, 2H), 7.69 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.30 (p, J= 6.8 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
Biološki primeri
Primer 1 Merenje hidrolize pNP-TMP sa ENPP1
[0168] p-Nitrofenil timidin 5’-monofosfat (pNP-TMP) je supstrat sintetizovan za ENPP1. Test ENPP1 enzimske aktivnosti za pNP-TMP supstrat je sproveden kao što sledi:
[0169] Prvo, u reakciji od 60 ml, 7.5 ng prečišćenog ENPP1 je pomešano sa jedinjenjima iz predmetnog izlaganja (ispitivano jedinjenje) u opsegu od 13.7 pM do 10 µM. Inkubacija ENPP1 sa jedinjenima je postavljenja na 25 °C tokom 10 min. Reakcije samo sa DMSO (sa ENPP1 ali bez jedinjenja) dale su najbržu reakciju (MAX Aktivnost). Za razblaženje svakog jedinjenja, bunarčići sa testnim puferom (50 mM Tris-HCl, pH8.8, 250mM NaCl, 0.1mg/ml BSA, 1% DMSO) samo ali bez ENPP1 bili su uključeni kao kontrola za oduzimanje apsorbancije ispitivanog jedinjenja dobijene na 405 nm.
[0170] Drugo, nakon 10 minuta ENPP1 i inkubacije ispitivanog jedinjenja test je započet prebacivanjem 50 µl gore pomenute reakcije ENPP1/ispitivanog jedinjenja u 50 µl 1mM pNP-TMP u testnom puferu rezultuje u 100 µl ukupne reakcije na pločama sa 96 bunarčića sa bistrim dnom. Apsorbancija na 405 nm je trenutno snimljena u kinetičkom režimu od PerkinElmer 2300 Enspire multimode čitača ploča.
[0171] Za svaki inhibitor, specifična aktivnost ENPP1 je izračunata korišćenjem sledeće jednačine: ENPP1 aktivnost (pmol/min/µg) = Prilagođen Vmax (OD405nm/min) X faktor konverzije (pmol/OD405nm)/količina enzima (µg)
[0172] Prilagođen Vmax = V0X (Km (S))/(S). U ovom testu, Km = 232 µM, (S) = 500 µM. Prilagođen Vmax = 1.464 X V0.
[0173] V0= (OD405nm sa ENPP1 -OD405 nm ENPP1 slepa proba)/minuti. OD405 nm je grafički prikazan, sa oduzetom slepom probom, naspram vremena (minuti), početna linearna brzina je V0. oduzeta slepa proba, naspram vremena (minuti), početna linearna brzina je V0.
[0174] Faktor konverzije (pmol/OD405nm), je određen grafičkim prikazom količine standarda, 4-Nitrofenola (Sigma-Aldrich, Katalog # 241326), naspram apsorbancije na 405nm. Nagib je faktor konverzije. Procenat aktivnosti ENPP1 za svaki uzorak je izračunat korišćenjem sledeće jednačine:
% enzimske aktivnosti = uzorak enzimske aktivnosti/MAKS Aktivnost X 100%
[0175] Da bi se odredila IC50za svako jedinjenje, vrednosti koncentracija jedinjenja i procenat vrednosti enzimske aktivnosti su insertovane u GraphPad Prism (GraphPad Prism verziju 7.0 za Windows, GraphPad Softver, La Jolla Kalifornija USA, www.graphpad.com), i Prism’s Transform analiza je krorišćena za pretvaranje u logaritme vrednosti x-ose (koncentracija jedinjenja). Analiza nelinearne regresije sigmoidalnog promenljivog nagiba je izvršena korišćenjem sledeće jednačine: Y = Bottom (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)∗HillSlope)).
[0176] Kivrednosti za svako jedinjenje su izračunate iz uočenih IC50iz analize GraphPad korišćenjem Cheng-Prusoff jednačine: Ki= IC50/(1+(S)/KM). (S) ovde je 500 µM i KMje određena da bude 232 µM.
[0177] Ki za reprezentativna jedinjenja u Tabeli 1 jedinjenja gore je obezbeđen u Tabeli 2 ispod:
Tabela 2
Primer 2
Merenje hidrolize 2’3’-cGAMP sa ENPP1
[0178] ENPP1 katalizuje hidrolozu 2’3’-cGAMP u 5’-AMP i 5’-GMP, i stoga je enzimska aktivnost ENPP1 sa 2’3’-cGAMP kao supstratom praćena merenjem proizvoda 5’-AMP. AMP-Glo test kit iz Promega (kataloški broj V5012) je korišćen za merenje proizvodnje 5’-AMP.
[0179] Prvo, ENPP1 i inkubacija ispitivanog jedinjenja je podešena u testnom puferu (50mM Tris-HCl, pH8.8, 250mMNaCl, 0.1mg/ml BSA, 1% DMSO) sa sledećim uslovima: ENPP1 koncentracija: 1.25nM; koncentracija ispitivanog jedinjenja opsega od 68 pM do 20 µM. Ova inkubacija je sprovedena na 25°C u trajanju od 10 min.
[0180] Drugo, nakon 10 minutnog ENPP1 i inkubacije ispitivanog jedinjenja, pripreme na odvojenoj ploči, 15 µl supstrata 2’3’-cGAMP na 200 µM u testnom puferu. Zatim, inkubacija 15 µl ENPP1/Jedinjenja je preneta na 200 µM 2’3’-cGAMP rastvor da bi se inicirala reakcija.30 µl smeše je inkubirano u trajanju od 30 min na 25°C. U svim ovim testovima DMSO kontrola bez jedinjenja je uključena koja je dala maksimum 5’-AMP proizvodnje (MAX RLU). Nakon 30 min reakcija je zaustavljena zagrevanjem na 90 °C u trajanju od 3 min.
[0181] Treće, Promega AMP-Glo kit se koristi za otkrivanje proizvodnje 5’-AMP kao merenje aktivnosti enzima ENPP1. Da bi se to uradilo, 10 μl gore pomenute ukupne reakcije od 30 μl po uzorku se prebacuje u ploču sa 384 bunarčića bele čvrste ploče testa za merenje proizvodnje 5’-AMP. Za svaki bunarčić doda se 10 μl AMP-Glo reagensa I, dobro se izmeša i inkubira 1 h na 25°C. U to vreme se priprema rastvor za detekciju AMP i dodaje se 20 μl po bunarčiću, a dobijeni rastvor se inkubira 1 h na 25°C. Duplikati se rade za svaku koncentraciju inhibitora. Signal luminescencije (relativne jedinice luminescencije, RLU) se snima pomoću PerkinElmer 2300 Enspire multimode čitača ploča.
[0182] % inhibicije je izračunat korišćenjem sledeće jednačine: % inhibicije = (MAX RLU -uzorak RLU)/MAX RLU X 100%.
[0183] IC50vrednosti jedinjenja su određene unošenjem podataka o koncentraciji i vrednosti procenta inhibicije u GraphPad Prism (GraphPad Prism verziji 7.0 za Windows, GraphPad Softver, La Jolla California USA, www.graphpad.com) i izvođenjem uklapanja sigmoidalnog promenljivog nagiba nelinearne regresije.
[0184] Kivrednosti za svako jedinjenje su izračunate iz uočenih IC50sa GraphPad analize korišćenjem Cheng-Prusoff-ove jednačine: Ki= IC50/(1+(S)/KM). (S) ovde je 100 μM i KMje 32 μM.
Primeri formulacije
[0185] Slede reprezentativne farmaceutske formulacije koje sadrže jedinjenje prema predmetnom pronalasku.
Formulacija tablete
[0186] Sledeći sastojci su blisko pomešani i presovani u tablete za jednim rezom.
Sastojak Količina po tableti mg
jedinjenje iz izlaganja 400
kukuruzni skrob 50
natrijum kroskarmeloza 25
laktoza 120
magnezijum stearat 5
[0187] Sledeći sastojci su blisko mešani i stavljaju se u želatinsku kapsulu sa tvrdim omotačem
Sastojak Količina po kapsuli mg
jedinjenje iz ovog izlaganja 200
laktoza sušena raspršivanjem 148
magnezijum stearat 2
Injektabilna formulacija
[0188] Jedinjenje iz izlaganja u 2% HPMC, 1% Tween 80 u DI vodi, pH 2.2 sa MSA, q.s. so najmanje 20 mg/mL.
Kompozicija za inhalaciju
[0189] Da bi se pripremila farmaceutska kompozicija za inhalaciju, 20 mg ovde prikazanog jedinjenja je pomešano sa 50 mg bezvodne limunske kiseline i 100 mL 0,9% rastvorom natrijum hlorida. Smeša je ugrađena u jedinicu za inhalaciju, kao što je nebulizator, koji je pogodan za inhalaciono davanje.
Kompozicija gela za lokalnu primenu
[0190] Za pripremu farmaceutske kompozicije gela za lokalnu primenu, 100 mg ovde prikazanog jedinjenja se pomeša sa 1,75 g hidroksipropil celuloze, 10 mL propilen glikola, 10 mL izopropil miristata i 100 mL prečišćenog alkohola USP. Dobijena smeša gela se zatim ugrađuje u kontejnere, kao što su epruvete, koje su pogodne za lokalnu primenu.
Kompozicija oftamološkog rastvora
[0191] Da bi se pripremila kompozicija farmaceutskog oftalmološkog rastvora, 100 mg ovde prikazanog jedinjenja je pomešana sa 0,9 g NaCl u 100 mL prečišćene voda i proceđena je pomoću filtera od 0,2 mikrona. Dobijeni izotonični rastvor se zatim ugrađuje u oftalmološke jedinice za isporuku, kao što su kontejneri za kapi za oči, koji su pogodni za oftamološku primenu.
Rastvor spreja za nos
[0192] Da bi se pripremio farmaceutski rastvor spreja za nos, 10 g ovde prikazanog jedinjenja je pomešano sa 30 mL 0.05 M rastvora fosfatnog pufera (pH 4.4). Rastvor se postavlja u nazalni administrator dizajniran da isporuči 100 ul spreja za svaku aplikaciju.

Claims (17)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje odabrano od: 4-((5-karbamoil-2-etil-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenilboronske kiseline prema sledećoj strukturi:
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; 4-((5-karbamoil-2-izopropil-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenilboronske kiseline prema sledećoj strukturi:
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; 4-((2-etil-4-hidroksimidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)fenilboronske kiseline prema sledećoj strukturi:
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; 4-((4-hidroksi-2-izopropilimidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)fenilboronske kiseline prema sledećoj strukturi:
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; (4-((5-karbamoil-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)fenil)boronske kiseline prema sledećoj strukturi:
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; 4-((5-karbamoil-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)fenil)boronske kiseline prema sledećoj strukturi:
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; 4-((5-karbamoilimidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)fenilboronske kiseline prema sledećoj strukturi:
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; 4-((5-cijanoimidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)fenilboronske kiseline prema sledećoj strukturi:
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; 4-((5-karbamoil-2-izopropilimidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)fenilboronske kiseline prema sledećoj strukturi:
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i soli trifluorosićetne kiseline 4-((5-karbamoil-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenilboronske kiseline
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, odabrano od: 4-((5-karbamoil-2-etil-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenilboronske kiseline prema sledećoj strukturi:
    i 4-((2-etil-4-hidroksimidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)fenilboronske kiseline prema sledećoj strukturi:
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, odabrano od: 4-((5-karbamoil-2-izopropil-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenilboronske kiseline prema sledećoj strukturi:
    4-((4-hidroksi-2-izopropilimidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)fenilboronske kiseline prema sledećoj strukturi:
    i 4-((5-karbamoil-2-izopropilimidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)fenilboronske kiseline prema sledećoj strukturi:
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, odabrano od: (4-((5-karbamoil-2-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)fenil)boronske kiseline prema sledećoj strukturi:
    i 4-((5-karbamoil-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-il)metil)fenil)boronske kiseline prema sledećoj strukturi:
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, odabrano od: 4-((5-karbamoilimidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)fenilboronske kiseline prema sledećoj strukturi:
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; 4-((5-cijanoimidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)fenilboronske kiseline prema sledećoj strukturi:
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli; i soli trifluorosirćetne kiseline 4-((5-karbamoil-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenilboronske kiseline
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 3, odabrano od: 4-((5-karbamoil-2-izopropil-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenilboronska kiseline prema sledećoj strukturi:
    ili 4-((5-karbamoil-2-izopropilimidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)fenilboronska kiselina prema sledećoj strukturi:
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 3, odabrano od: 4-((4-hidroksi-2-izopropilimidazo[4,5-c]piridin-1-il)metil)fenilboronske kiseline prema sledećoj strukturi:
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 5, odabrano od: soli trifluorosirćetne kiseline 4-((5-karbamoil-1,3-benzodiazol-1-il)metil)fenilboronske kiseline
    Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 5, odabrano od: 4-((5-karbamoilimidazo[4,5-b]piridin-1-il)metil)fenilboronske kiseline prema sledećoj strukturi:
    ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, i farmacetuski prihvatljivi ekscipijens.
  11. 11. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so kao što je definisano u bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 10, za upotrebu u postupku lečenja kancera, zapaljenske bolesti, metaboličke bolesti, ili virusne bolesti.
  12. 12. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 11 pri čemu je postupak za lečenje kancera.
  13. 13. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 12 pri čemu je kancer hepatoćelijski karcinom, glioblastom, melanom, kancer testisa, pankreasa, tiroidee ili dojke.
  14. 14. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 12, ili 13, pri čemu jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutska kompozicija je za primenu sa bar jednim dodatnim agensom protiv kancera.
  15. 15. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 14, pri čemu bar jedan dodatni agens protiv kancera je inhibitor imunološke kontrolne tačke.
  16. 16. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 15, pri čemu je inhibitor imunološke kontrolne tačke anti-PD-1 monoklonsko antitelo ili anti-PDL1 monoklonsko antitelo.
  17. 17. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 16, pri čemu anti-PD-1 monoklonsko antitelo ili anti-PDL1 monoklonsko antitelo je nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, atezolizumab ili durvalumab. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd
RS20231040A 2019-04-12 2020-04-10 Derivati bicikličnih heteroarila kao inhibitori ektonukleotid pirofosfataze fosfodiesteraze 1 RS64792B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962833455P 2019-04-12 2019-04-12
US201962881111P 2019-07-31 2019-07-31
PCT/US2020/027700 WO2020210649A1 (en) 2019-04-12 2020-04-10 Bicyclic heteroaryl derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors
EP20722196.1A EP3952995B1 (en) 2019-04-12 2020-04-10 Bicyclic heteroaryl derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64792B1 true RS64792B1 (sr) 2023-11-30

Family

ID=70465561

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20231040A RS64792B1 (sr) 2019-04-12 2020-04-10 Derivati bicikličnih heteroarila kao inhibitori ektonukleotid pirofosfataze fosfodiesteraze 1

Country Status (23)

Country Link
US (2) US12029744B2 (sr)
EP (2) EP4249070A3 (sr)
JP (2) JP7598875B2 (sr)
CN (2) CN114040915B (sr)
AU (1) AU2020272034B2 (sr)
BR (1) BR112021020241A2 (sr)
CA (1) CA3136443A1 (sr)
DK (1) DK3952995T3 (sr)
ES (1) ES2960987T3 (sr)
FI (1) FI3952995T3 (sr)
HR (1) HRP20231413T1 (sr)
HU (1) HUE064377T2 (sr)
IL (1) IL286966B1 (sr)
LT (1) LT3952995T (sr)
MX (3) MX2021012305A (sr)
PL (1) PL3952995T3 (sr)
PT (1) PT3952995T (sr)
RS (1) RS64792B1 (sr)
SG (1) SG11202110888QA (sr)
SI (1) SI3952995T1 (sr)
SM (1) SMT202300373T1 (sr)
TW (2) TW202547522A (sr)
WO (1) WO2020210649A1 (sr)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023549738A (ja) * 2020-10-30 2023-11-29 １シーバイオ， インコーポレイテッド エクトヌクレオチドピロホスファターゼ－ホスホジエステラーゼ－１（ｅｎｐｐ１）阻害物質及びそれらの使用
MX2023008761A (es) * 2021-01-29 2023-08-22 Txinno Bioscience Inc Derivado de benzotriazol novedoso que posee actividad inhibitoria contra la ectonucleotido pirofosfatasa - fosfodiesterasa y uso del mismo.
CN116724026A (zh) * 2021-01-29 2023-09-08 谛希诺生物科技有限公司 对外核苷酸焦磷酸酶-磷酸二酯酶具有抑制活性的新颖的苯并三唑衍生物及其用途
WO2022197734A1 (en) * 2021-03-16 2022-09-22 Riboscience Llc Bicyclic heteroaryl boronate derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors
CN119119063A (zh) 2021-05-12 2024-12-13 勃林格殷格翰国际有限公司 作为cGAS抑制剂的具有N-连接环状取代基的吡啶衍生物
CN116444544A (zh) * 2022-01-10 2023-07-18 中国科学院上海药物研究所 苯并咪唑类化合物及其医药用途
IL313821A (en) * 2022-01-28 2024-08-01 Insilico Medicine Ip Ltd Ectonucleotide pyrophosphatase-phosphodiesterase 1 (ENPP1) inhibitors and their uses
KR20250103719A (ko) * 2022-11-09 2025-07-07 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 cGAS 억제제로서의 사이클릭 벤즈이미다졸 유도체
WO2024149239A1 (zh) * 2023-01-10 2024-07-18 上海翊维康医药有限责任公司 杂芳环化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4107288A (en) 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
US5240938A (en) 1991-02-13 1993-08-31 Merck & Co., Inc. Angiotensin II antagonists incorporating a substituted pyridoimidazolyl ring
GB9020931D0 (en) 1990-09-26 1990-11-07 Wellcome Found Heterocyclic compounds
IE914572A1 (en) 1991-01-17 1992-07-29 Zeneca Ltd Chemical process
IE914573A1 (en) 1991-01-17 1992-07-29 Ici Plc Boron compounds
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
DK40192D0 (da) * 1992-03-26 1992-03-26 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5468757A (en) 1994-01-31 1995-11-21 Eli Lilly And Company 6-azaindole thromboxane synthase inhibitors
AU2583901A (en) 1999-12-17 2001-06-25 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Proton pump inhibitors
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
WO2003000187A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof
JP2005089334A (ja) 2003-09-12 2005-04-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ８−ヒドロキシアデニン化合物
US20090264384A1 (en) 2004-11-01 2009-10-22 Nuada, Inc. Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof
WO2007134169A2 (en) 2006-05-10 2007-11-22 Nuada, Llc Indole, benzimidazole, and benzolactam boronic acid compounds, analogs thereof and methods of use thereof
DE102004060699A1 (de) 2004-12-16 2006-06-22 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung von Candesartan
DE602005007384D1 (de) 2004-12-22 2008-07-17 Algry Quimica S L Zwischenprodukte für die herstellung von antagonisten des angiotensin-ii-rezeptors
ITMI20050801A1 (it) 2005-05-03 2006-11-04 Dipharma Spa Procedimento per la preparazione di telmisartan
WO2006125592A2 (en) * 2005-05-24 2006-11-30 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for the preparation of 2-alkyl-1-((2'-substituted-biphenyl-4-yl)methyl)-imidazole, dihydroimidazole or benzimidazole derivatives
JP5321061B2 (ja) 2005-08-11 2013-10-23 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 不飽和複素環誘導体
CN100427488C (zh) 2005-10-21 2008-10-22 上海东升新材料有限公司 腺嘌呤类衍生物及其合成方法
WO2007081755A2 (en) 2006-01-09 2007-07-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Indole-benzimidazole and indazole inhibitors of tyrosine phosphatases
US20080008682A1 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Chong Lee S Modulators of toll-like receptor 7
JP2009242240A (ja) 2006-08-04 2009-10-22 Mebiopharm Co Ltd 含ホウ素キナゾリン誘導体
JO3598B1 (ar) 2006-10-10 2020-07-05 Infinity Discovery Inc الاحماض والاسترات البورونية كمثبطات اميد هيدروليز الحامض الدهني
TWI406850B (zh) 2007-06-05 2013-09-01 Theravance Inc 雙效苯并咪唑抗高血壓劑
JP2011506459A (ja) 2007-12-11 2011-03-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド 抗高血圧剤としての二重作用性ベンゾイミダゾール誘導体およびその使用
KR20150065941A (ko) * 2008-03-06 2015-06-15 아나코르 파마슈티칼스 인코포레이티드 소염제로써 붕소가 함유된 소분자
EP2565191B1 (en) 2008-05-14 2014-10-08 Astellas Pharma Inc. 4-(Indol-7-ylcarbonylaminomethyl)cyclohexanecarboxylic acid derivatives as EP4 receptor antagonists useful for the treatment of chronic renal failure or diabetic nephropathy
WO2010009029A2 (en) 2008-07-15 2010-01-21 Wyeth Methods for the preparation of azole compounds
AR075090A1 (es) 2008-09-29 2011-03-09 Millennium Pharm Inc Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico inhibidores de proteosoma,utiles como agentes anticancerigenos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
WO2011053247A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Agency For Science, Technology And Research Method for the detection of an analyte by surface enhanced raman spectroscopy (sers)
CN102971313A (zh) 2010-04-14 2013-03-13 百时美施贵宝公司 新颖的葡糖激酶激活剂及其使用方法
EP3540059A1 (en) * 2010-04-16 2019-09-18 Nuevolution A/S Bi-functional complexes and methods for making and using such complexes
AU2012212323A1 (en) 2011-02-01 2013-09-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HDAC inhibitors and therapeutic methods using the same
CN103502249A (zh) * 2011-05-17 2014-01-08 普林斯匹亚生物制药公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的氮杂吲哚衍生物
JP6349256B2 (ja) 2011-11-09 2018-06-27 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー ウイルス感染の治療のためのプリン誘導体
WO2013132253A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
PL3137470T3 (pl) 2014-05-01 2021-10-11 Novartis Ag Związki i kompozycje jako agonisty receptora toll-like 7
WO2016036887A1 (en) 2014-09-02 2016-03-10 The Regents Of The University Of California Fluorescence assay for intestinal permeability
WO2016055582A1 (en) * 2014-10-08 2016-04-14 Thomas Helledays Stiftelse För Medicinsk Forskning Heterocyclic compounds as dctpp1 modulators
WO2016200840A1 (en) 2015-06-08 2016-12-15 Cleave Biosciences, Inc. Mono and bicyclic ring boronic acid, ester and salt compounds as inhibitors of p97 complex
UA121775C2 (uk) * 2015-07-31 2020-07-27 Пфайзер Інк. 1,1,1-трифтор-3-гідроксипропан-2-ілкарбаматні похідні та 1,1,1-трифтор-4-гідроксибутан-2-ілкарбаматні похідні як інгібітори magl
ES2984389T3 (es) 2016-06-29 2024-10-29 Univ Montreal Heterociclos de biarilmetilo
EP3558319A4 (en) * 2016-12-22 2020-07-22 AbbVie Inc. COMPOSITIONS AND PROCESSES FOR IMPROVING OR INCREASING THE PRODUCTION OF TYPE I IFN
EA201991556A1 (ru) 2016-12-22 2020-01-23 Мавуфарма, Инк. Ингибиторы фосфодиэстеразы и способы лечения микробной инфекции
US10487084B2 (en) * 2017-08-16 2019-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a heterobiaryl moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
TW201920104A (zh) 2017-08-31 2019-06-01 美商馬愈法瑪公司 外核苷酸焦磷酸酶-磷酸二酯酶1(enpp-1)抑制劑及其用途
KR20240151869A (ko) 2017-09-08 2024-10-18 더 보드 어브 트러스티스 어브 더 리랜드 스탠포드 주니어 유니버시티 Enpp1 저해제 및 암의 치료용의 이의 용도
CN109206446B (zh) * 2017-11-14 2021-08-03 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的含硼的化合物及包含该化合物的药物组合物
CN108409767B (zh) 2018-04-13 2020-07-10 上海泰坦科技股份有限公司 一种杂环联苯硼酸的制备方法
WO2020140001A1 (en) 2018-12-28 2020-07-02 Riboscience Llc Quinazoline derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors
JP7777332B2 (ja) 2019-02-01 2025-11-28 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 免疫応答をモジュレートするｅｎｐｐ１阻害剤および方法
WO2020191501A1 (en) 2019-03-27 2020-10-01 Algernon Pharmaceuticals Inc. Methods and uses of bemithyl and derivatives for treating lung disease, fatty liver disease, and kidney disorders
WO2021053507A1 (en) 2019-09-16 2021-03-25 Aten Porus Lifesciences Pvt. Ltd. 2-amino-s6-substituted thiopurine compounds as inhibitors of the enpp1 protein
KR20220068243A (ko) 2019-09-23 2022-05-25 난징 젱시앙 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 포스포디에스테라제 억제제 및 용도
US20230121698A1 (en) 2019-12-23 2023-04-20 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (enpp1) modulators and uses thereof
KR20220138399A (ko) 2020-02-04 2022-10-12 스팅레이 테라퓨릭스, 인크. 엑토뉴클레오티드 피로포스파타제/포스포디에스테라제 1(enpp1)의 억제제 및 이의 사용 방법
WO2021203772A1 (en) 2020-04-09 2021-10-14 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd Ectonucleotide pyrophosphatase-phosphodiesterase 1 inhibitors,compositions and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN114040915B (zh) 2025-07-15
JP7598875B2 (ja) 2024-12-12
TW202103708A (zh) 2021-02-01
IL286966A (en) 2021-12-01
MX2023011065A (es) 2023-09-28
MX2024001202A (es) 2024-11-08
AU2020272034B2 (en) 2026-03-05
SG11202110888QA (en) 2021-10-28
SMT202300373T1 (it) 2023-11-13
CN120795030A (zh) 2025-10-17
EP3952995A1 (en) 2022-02-16
JP2022526432A (ja) 2022-05-24
DK3952995T3 (da) 2023-10-30
SI3952995T1 (sl) 2023-12-29
TW202547522A (zh) 2025-12-16
PT3952995T (pt) 2023-10-25
US20220362266A1 (en) 2022-11-17
CN114040915A (zh) 2022-02-11
US20250041319A1 (en) 2025-02-06
IL286966B1 (en) 2026-01-01
FI3952995T3 (fi) 2023-10-26
ES2960987T3 (es) 2024-03-07
EP4249070A3 (en) 2024-04-17
HRP20231413T1 (hr) 2024-02-16
JP2025027105A (ja) 2025-02-26
EP4249070A2 (en) 2023-09-27
EP3952995B1 (en) 2023-09-20
AU2020272034A1 (en) 2021-10-28
BR112021020241A2 (pt) 2021-12-07
CA3136443A1 (en) 2020-10-15
KR20210151873A (ko) 2021-12-14
TWI878284B (zh) 2025-04-01
WO2020210649A1 (en) 2020-10-15
US12029744B2 (en) 2024-07-09
LT3952995T (lt) 2023-11-10
PL3952995T3 (pl) 2024-03-11
MX2021012305A (es) 2021-11-12
HUE064377T2 (hu) 2024-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3952995B1 (en) Bicyclic heteroaryl derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors
EP2892900B1 (en) Pyrazolopyrimidine compounds as kinase inhibitors
WO2020140001A1 (en) Quinazoline derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors
US9676778B2 (en) Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines as JAK3 inhibitors
CA2911706A1 (en) Quinolone derivatives as fibroblast growth factor inhibitors
EP3298011B1 (en) Quinolone derivatives as fibroblast growth factor receptor inhibitors
US11254651B2 (en) Histone methyltransferase inhibitors
US20240199661A1 (en) Bicyclic heteroaryl phosphonate derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors
RU2855873C2 (ru) Бициклические гетероарильные производные как ингибиторы эктонуклеотид пирофосфатазы фосфодиэстеразы 1
KR102957780B1 (ko) 엑토뉴클레오티드 피로포스파타제 포스포디에스테라제 1 억제제로서의 두고리 헤테로아릴 유도체
HK40068961B (en) Bicyclic heteroaryl derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors
HK40068961A (en) Bicyclic heteroaryl derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors
WO2024148272A1 (en) Aza bicyclic heteroaryl derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors
HK40098924A (en) Bicyclic heteroaryl derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors
US20240209005A1 (en) Bicyclic heteroaryl boronate derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors
WO2025117697A1 (en) 7-aza bicyclic heteroaryl derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors
WO2025207514A1 (en) Bicyclic heteroaryl sulfanediimine derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors
WO2026006739A1 (en) Bicyclic heteroaryl derivatives as ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1 inhibitors for the treatment of certain diseases