RS65335B1 - Jedinjenja i kompozicije za lečenje stanja povezanih sa aktivnošću receptora apj - Google Patents

Jedinjenja i kompozicije za lečenje stanja povezanih sa aktivnošću receptora apj

Info

Publication number
RS65335B1
RS65335B1 RS20240364A RSP20240364A RS65335B1 RS 65335 B1 RS65335 B1 RS 65335B1 RS 20240364 A RS20240364 A RS 20240364A RS P20240364 A RSP20240364 A RS P20240364A RS 65335 B1 RS65335 B1 RS 65335B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
independently selected
optionally substituted
alkyl
group
ring
Prior art date
Application number
RS20240364A
Other languages
English (en)
Inventor
Haifeng Tang
Michael Hanson
Sarah Boyce
Zhe Nie
Original Assignee
Annapurna Bio Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Annapurna Bio Inc filed Critical Annapurna Bio Inc
Publication of RS65335B1 publication Critical patent/RS65335B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetna prijava se poziva na provizionu prijavu Sjedinjenih Američkih Država br. 62/742,218, podnete 5. oktobra 2018. godine.
TEHNIČKA OBLAST
[0002] Predmetni pronalazak se odnosi na hemijske entitete (npr., jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so i/ili hidrat i/ili prolek jedinjenje) koji moduliraju (npr., agonizuju) receptor apelina (koji se ovde takođe naziva APJ receptor; simbol gena "APLNR"). Predmetni pronalazak takođe sadrži kompozicije koje sadrže iste, kao i druge metode upotrebe i dobijanja istih. Hemijski entiteti su korisni, npr., za lečenje subjekta (npr., čoveka) koji ima bolest, poremećaj ili stanje u kome je smanjena aktivnost APJ receptora (npr. potisnuta ili oslabljena signalizacija APJ receptora; npr., potisnuta ili oslabljena signalizacija apelin-APJ receptora) ili smanjenje regulacije endogenog apelina doprinosi patologiji i/ili simptomima i/ili progresiji bolesti, poremećaja ili stanja. Neograničavajući primeri takvih bolesti, poremećaja ili stanja uključuju: (i) kardiovaskularne bolesti; (ii) metabolički poremećaji; (iii) bolesti, poremećaji i stanja povezana sa vaskularnom patologijom; i (iv) insuficijencije organa; (v) bolesti, poremećaji i stanja povezana sa infekcijama (npr. mikrobne infekcije); i (vi) bolesti, poremećaji ili stanja koja su posledica ili komorbidna sa bilo kojim od gorenavedenih ili sa bilo kojim ovde opisanim. Konkretniji neograničavajući primeri takvih bolesti, poremećaja ili stanja uključuju pulmonarnu hipertenziju (npr., PAH); srčanu insuficijenciju; dijabetes tipa II; bubrežnu insuficijenciju; sepsu; i sistemsku hipertenziju.
Stanje tehnike
[0003] Plućna arterijska hipertenzija (PAH) je teški kardiopulmonarni poremećaj koji se karakteriše vaskularnim remodeliranjem pulmonarnih arteriola, uključujući formiranje pleksiformnih i koncentričnih lezija koje se sastoje od proliferativnih vaskularnih ćelija. Veruje se da je PAH uzrokovana ćelijskom proliferacijom i fibrozom malih plućnih arterija. Klinički, PAH dovodi do povećanog pulmonarnog arterijskog pritiska i posledične insuficijencije desne komore, što je jedan od glavnih uzroka morbiditeta i mortaliteta. Stope mortaliteta ostaju izuzetno visoke sa 15%, 30% i 45% mortaliteta 1, 2 i 3 godine nakon dijagnoze, respektivno. Videti, npr., Kim, J., Mol. Cells 2014; 37(3): 196-201 and Lau, E.M.T., Nature Reviews, 2017, 1-12.
[0004] Dijabetes melitus tipa 2 (dijabetes tipa 2) karakteriše visok nivo glukoze u krvi i insulinska rezistencija. Dijabetes tipa 2, kao i stanja koja su komorbidna ili posledica dijabetesa tipa 2, pogađaju desetine miliona ljudi samo u Sjedinjenim Državama. Dijabetes tipa 2 je često povezan sa gojaznošću.
[0005] Apelin ili APJ receptor je receptori spregnut s G proteinom koji sadrži sedam hidrofobnih transmembranskih domena (videti npr. Kim, supra). Apelin (takođe poznat kao APLN) je peptid od 36 aminokiselina koji je kod ljudi kodiran APLN genom i predstavlja endogeni ligand za APJ receptor (videti, npr., O'Carroll, A-M., et al., J Endocrinol 2013, 219, R13-R35).
[0006] Apelin/APJ sistem je prisutan u mnogim tkivima kao što su srce, bubrezi, pankreas, pluća, vaskulatura, centralni nervni sistem, jetra, masno tkivo, gastrointestinalni trakt, mozak, nadbubrežne žlezde, endotel i ljudska plazma.
[0007] Dodatno, postoje dokazi koji pokazuju da su i apelin i APJ regulatori centralnih i perifernih odgovora na višestruke homeostatske perturbacije kao što su kardiovaskularna kontrola i funkcija; angiogeneza; homeostaza tečnosti; bilans vode; regulacija osovine hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlezda (HPA); metabolička homeostaza; energetski metabolizam; i funkciju bubrega. Na primer, pojavljuju se dokazi da signalizacija APJ-apelin igra ulogu u održavanju pulmonarne vaskularne homeostaze (videti, npr., Kim supra). Dokazi takođe ukazuju na vezu između apelinergičkog sistema (npr., apelin i APJ receptor) i lečenja stanja kao što su sepsa, septički šok i bubrežna insuficijencija (videti, npr., Coquerel, D., et al., Critical Care 2018, 22: 10). Kao drugi primer, apelin, sintetisan i izlučen od strane adipocita, opisan je kao koristan adipokin povezan sa gojaznošću, a postoje i dodatni dokazi o potencijalnoj ulozi apelina i APJ receptora u metabolizmu glukoze i energije (videti npr., O'Carroll supra).
WO2017/064068A1 odnosi se na biciklično heterociklično jedinjenje, na proces za pripremu takvih jedinjenja i na njihovu upotrebu u lečenju patološkog stanja ili bolesti podložne poboljšanju inhibicijom ili antagonizmom TRPA1 kanala. WO2015/000715A1 opisuje pesticidno aktivne bi- ili triciklične heterocikle sa supstituentima koji sadrže sumpor, njihovim stereoizomerima i tautomernim oblicima za koje se kaže da su korisni kao insekticidi i da se mogu pripremiti na način poznat sam po sebi. WO2008/056150A1 se odnosi na hemijsko jedinjenje, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, za koje se kaže da poseduju antagonističku aktivnost Edg-1 i da su shodno tome korisne za svoju antikancerogenu aktivnost, a samim tim i u postupcima lečenja ljudskog ili životinjskog tela. The Database Registry on Chemical Abstracts Service, pristupni br.1350255-25-2 obezbeđuje strukturu "6-etil-1-(1-etilpropil)-5-[4-metoksi-6-(trifluormetil)-3-piridinil]-2-metil-1H-imidazo[4, 5-b]pirazin".
Suština pronalaska
[0008] Ovo otkriće sadrži hemijske entitete (npr. jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so i/ili hidrat i/ili prolek jedinjenje) koji moduliraju (npr., agonizuju) receptor apelina (koji se ovde takođe naziva APJ receptor; gen simbol „APLNR“). Ovde su takođe opisane kompozicije koje sadrže iste, kao i druge metode korišćenja i pripreme istih. Hemijski entiteti su korisni, npr., za lečenje subjekta (npr., čoveka) koji ima bolest, poremećaj ili stanje u kome je smanjena aktivnost APJ receptora (npr. potisnuta ili oslabljena signalizacija APJ receptora; npr., potisnuta ili oslabljena signalizacija apelin-APJ receptora) ili smanjenje regulacije endogenog apelina doprinosi patologiji i/ili simptomima i/ili progresiji bolesti, poremećaja ili stanja. Neograničavajući primeri takvih bolesti, poremećaja ili stanja uključuju: (i) kardiovaskularne bolesti; (ii) metaboličke poremećaje;
(iii) bolesti, poremećaje i stanja povezana sa vaskularnom patologijom; i (iv) insuficijencije organa; (v) bolesti, poremećaje i stanja povezana sa infekcijama (npr. mikrobne infekcije); i (vi) bolesti, poremećaje ili stanja koja su posledica ili komorbidna sa bilo kojim od gorenavedenih ili sa bilo kojim ovde opisanim. Konkretniji neograničavajući primeri takvih bolesti, poremećaja ili stanja uključuju pulmonarnu hipertenziju (npr., PAH); srčanu insuficijenciju; dijabetes tipa II; bubrežnu insuficijenciju; sepsu; sistemsku hipertenziju, idiopatsku pulmonarnu fibrozu (IPF); i sistemsku sklerozu.
[0009] "Agonist" APJ receptora uključuje jedinjenja koja, na nivou proteina, direktno vezuju ili modifikuju APJ receptor tako da se aktivnost APJ receptora povećava, npr. aktivacijom, stabilizacijom, izmenjenom distribucijom ili na drugi način.
[0010] Određeni hemijski entiteti opisani ovde koji agonizuju APJ receptor u manjoj meri od potpunog/punog agonista APJ receptora mogu funkcionisati u testovima kao antagonisti kao i kao agonisti. Ovi hemijski entiteti antagoniziraju aktivaciju APJ receptora pomoću potpunog agonista APJ receptora jer sprečavaju potpuni efekat interakcije APJ receptora. Međutim, hemijski entiteti takođe, sami po sebi, aktiviraju neku aktivnost APJ receptora, tipično manje od odgovarajuće količine punog agonista APJ receptora. Takvi hemijski entiteti se ponekad ovde nazivaju "delimični agonisti APJ receptora".
[0011] U nekim realizacijama, ovde opisani hemijski entiteti su agonisti (npr. potpuni agonisti) APJ receptora. U drugim realizacijama, ovde opisani hemijski entiteti su delimični agonisti APJ receptora.
[0012] U drugim realizacijama, ovde opisani hemijski entiteti moduliraju (npr., agonizuju) APJ receptor na način specifičan za put. Shodno tome, ovo otkriće takođe sadrži hemijske entitete koji ispoljavaju aktivnost kao modulatori pristrasni na ligand (npr. agonisti na strani liganda). Aktivnost APJ receptora može da moduliše (npr., promeni ili otkloni) konkurentske nivoe nishodne signalizacije G-proteina (aktivacije) i regrutovanja β -arestina. Pokazalo se da signalizacija APJ receptora preko β -arestina posreduje hipertrofiju miokarda izazvanu istezanjem. Vidi, npr., Scimia, M.C., et al., Nature 2012, 488, 394-398. U određenim realizacijama, ovde opisani hemijski entiteti moduliraju (npr., smanjuju, npr., prigušuju, ometaju, inhibiraju) signalizaciju β -arestina. U određenim realizacijama, ovde opisani hemijski entiteti moduliraju (npr., smanjuju, npr., prigušuju, ometaju, inhibiraju) regrutovanje β -arestina.
[0013] U određenim realizacijama, ovde opisani hemijski entiteti aktiviraju ili povećavaju nivoe nishodne signalizacije G-proteina.
[0014] U određenim realizacijama, ovde opisani hemijski entiteti inhibiraju ili smanjuju nivoe regrutovanja β -arestina.
[0015] U određenim realizacijama, ovde opisani hemijski entiteti aktiviraju ili povećavaju nivoe regrutovanja β -arestina.
[0016] U određenim realizacijama, ovde opisani hemijski entiteti selektivno moduliraju (npr., povećavaju) jedan od puteva u odnosu na drugi. Na primer, ovde opisani hemijski entiteti mogu da aktiviraju ili povećaju nivoe nizvodne signalizacije G-proteina, i da inhibiraju ili snize nivoe regrutovanja β -arestina.
[0017] U drugim realizacijama, ovde opisani hemijski entiteti mogu da aktiviraju ili povećaju nivoe nishodne signalizacije G-proteina, i da aktiviraju ili povećatju nivoe regrutovanja β -arestina. Na primer, ovde opisani hemijski entiteti mogu u potpunosti da agoniziraju signalne puteve i β -arestina i G proteina.
[0018] Generalno, receptor postoji u aktivnoj (Ra) i neaktivnoj (Ri) konformaciji. Određena jedinjenja koja utiču na receptor mogu promeniti odnos Ra prema Ri (Ra/Ri). Na primer, potpuni agonist povećava odnos Ra/Ri i može da izazovei "maksimalni", efekat zasićenja. Delimični agonist, kada je vezan za receptor, daje odgovor koji je niži od onog koji izaziva potpuni agonist (npr., endogeni agonist). Dakle, Ra/Ri za delimični agonist je manji nego za potpuni agonist. Međutim, moć/potencija delimičnog agonista može biti veća ili manja od one kod potpunog agonista.
[0019] Istaknuti hemijski entiteti uključuju formulu jedinjenja (I-a1-a1), (I-a1-a2) ili (I-a1-a1), (I-a1-a2) , ili njihove farmaceutski prihvatljive soli:
Ili jedinjenja Formule (I-a1-a7), (I-a1-a8), ili (I-a1-a9):
pri čemu R<d'>je H ili R<d>(npr.,H ili C1-3 alkil); ili njihove farmaceutski prihvatljive soli:;
ili jedinjenja Formule (I-b1-a1):
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli:;
gde R<1>, R<2>, R<4>, R<c'>, i R<d'>mogu da budu kao što je ovde definisano.
[0020] U jednom aspektu, predstavljene su farmaceutske kompozicije koje uključuju ovde opisani hemijski entitet (npr., jedinjenje opisano generički ili specifično ovde ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicije koje sadrže iste) i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata.
[0021] U jednom aspektu, ovde opisan hemijski entitet se koristi u metodama za modulaciju (npr., agonizujuće, delimično agonizujuće,) aktivnosti APJ receptora koji uključuju dovođenje u kontakt APJ receptora sa opisanim ovde hemijskim entitetom (npr jedinjenje opisano generički ili specifično ovde ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kompozicije koje sadrže iste). Metode uključuju in vitro metode, npr., dovođenje u kontakt sa uzorkom koji uključuje jednu ili više ćelija, od kojih svaka nezavisno sadrži jedan ili više APJ receptora sa hemijskim entitetom. Metode takođe mogu uključiti metode in vivo. Takve metode mogu da obuhvate, npr., administriranje hemijskog entiteta subjektu (npr., čoveku) koji je bolestan, ima poremećaj ili stanje u kojem je smanjena aktivnost APJ receptora (npr. potisnuta ili oslabljena signalizacija APJ receptora; npr., potisnuta ili oslabljena signalizacija apelin-APJ receptora) ili smanjena regulacija endogenog apelina doprinosi patologiji i/ili simptomima i/ili napredovanju bolesti, poremećaja ili stanja (npr., PAH; srčana insuficijencija; dijabetes tipa II; sepsa, insuficijenacija bubrega i sistemska hipertenzija). Metode in vivo uključuju, ali nisu ograničene na modulaciju (npr., smanjenje) naknadnog opterećenja desne komore; moduliraciju (npr., smanjenje) srednjeg pritiska u plućnoj arteriji; modulaciju (npr., povećanje) nivoa insulina; i modulaciju (npr., smanjenje) nivoa glukoze kod subjekta (npr., čoveka).
[0022] U daljem aspektu, ovde opisan hemijski entitet se koristi u postupcima lečenja bolesti, poremećaja ili stanja, u smanjenju aktivnosti APJ receptora (npr. potisnuta ili oslabljena signalizacija APJ receptora; npr. potisnuto ili oslabljena signalizacija apelin-APJ receptora) ili smanjenje endogenog regulacije apelina doprinosi patologiji i/ili simptomima i/ili progresiji bolesti, poremećaja ili stanja. Postupci uključuju administriranje subjektu kome je takav tretman potreban efikasnu količinu ovde opisanog hemijskog entiteta (npr., jedinjenje opisano generički ili specifično ovde, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kompozicija koje sadrže isti).
[0023] U drugom aspektu, ovde opisan hemijski entitet se koristi u postupcima lečenja subjekta koji je oboleo, ima poremećaj ili stanje u kome je smanjena aktivnost APJ receptora (npr. potisnuta ili oslabljena signalizacija APJ receptora; npr., potisnuta ili oslabljena signalizacija apelin-APJ receptora) ili smanjenje regulacije endogenog apelina doprinosi patologiji i/ili simptomima i/ili progresiji bolesti, poremećaja ili stanja. Postupci uključuju administraciju ovde opisanog hemijskog entiteta (npr., jedinjenje opisano generički ili specifično ovde, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kompozicija koje ga sadrže) u količini koja je efikasna za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja.
[0024] U narednom aspektu, ovde opisan hemijski entitet se koristi u postupcima lečenja koji uključuju administraciju ovde opisanog datog hemijskog entiteta (npr. jedinjenje opisano uopšteno ili posebno ovde, njegove farmaceutski prihvatljive soli, ili kompozicija koje sadrže isto). Metode obuhvataju administraciju hemijskog entiteta u količini koja je efikasna za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja, pri čemu se smanjuje aktivnost APJ receptora (npr. potisnuta ili oslabljena signalizacija APJ receptora; npr. potisnuta ili oslabljena signalizacija apelin-APJ receptora ) ili smanjenje regulacije endogenog apelina doprinosi patologiji i/ili simptomima i/ili progresiji bolesti, poremećaja ili stanja, čime se leči bolest, poremećaj ili stanje.
[0025] Neograničavajući primer za takve bolesti, poremećaje i stanja je PAH. U nekim realizacijama, PAH je idiopatski. U drugim realizacijama, PAH je nasledni PAH, PAH izazvan toksinom ili lekom; ili PAH povezan sa jednim ili više od sledećeg: urođena srčana bolest, poremećaji vezivnog tkiva (npr., skleroderma, sistemski eritematozni lupus, sistemska skleroza, Hašimotov tiroiditis, Sjogrenov sindrom ili sindrom antifosfolipidnih antitela), portalna hipertenzija, BMPR2 , šistosomijaza i HIV infekcija.
[0026] Još jedan neograničavajući primer takvih bolesti, poremećaja i stanja je kardiovaskularna bolest, npr., koronarna srčana bolest i srčana insuficijencija. U određenim realizacijama, kardiovaskularna bolest je srčana insuficijencija; npr., sistolna srčana insuficijencija, dijastolna srčana insuficijencija, dijabetička srčana insuficijencija i srčana insuficijencija sa očuvanom frakcijom izbacivanja, kardiomiopatija, infarkt miokarda, disfunkcija leve komore uključujući disfunkciju leve komore posle infarkta miokarda, disfunkcija desne komore, insuficijencija desne komore, srčana hipertrofija, remodeliranje miokarda uključujući remodeliranje miokarda nakon infarkta ili nakon kardiohirurgije i valvularne bolesti srca.
[0027] Još jedan neograničavajući primer takvih bolesti, poremećaja i stanja je metabolički poremećaj, kao što je metabolički sindrom; dijabetes (npr. dijabetes tipa 2); gojaznost; poremećaji povezani sa gojaznošću; oslabljena tolerancija na glukozu; i insulinska rezistencija.
[0028] Drugi neograničavajući primeri takvih bolesti, poremećaja i stanja uključuju sepsu, septički šok, bubrežnu insuficijenciju, sistemsku hipertenziju, idiopatsku pulmonarnu fibrozu (IPF) i sistemsku sklerozu.
[0029] Drugi neograničavajući primeri uključuju koronarnu arterijsku bolest (CAD), aterosklerotična stanja koja nisu CAD, uključujući perifernu vaskularnu bolest (PVD), aterosklerozu aorte i cerebralnu arteriosklerozu, dijabetičku retinopatiju, ishemijskureperfuzionu povredu, emfizem, povrede organa i tkiva indukovane zračenjem, regresija žutog tela, skleroderma, sistemska skleroza i bolesti imunološke disregulacije.
[0030] U jednom aspektu, ovo otkriće sadrži metode za identifikaciju i/ili odabir subjekta (npr., čoveka) koji bi imao koristi od ovde opisanih metoda/postupaka, kao i metode za određivanje da li subjekt (npr., čovek) ) odgovara na takve metode. U određenim realizacijama, biološki uzorak, koji može biti, na primer i bez ograničenja, dah, sputum, uzorak tkiva, plazme ili seruma, urin, dobija se od subjekta i određuje se nivo određenog parametra u uzorku i poredi sa kontrolnom vrednošću. U nekim slučajevima, kontrolna vrednost se može odrediti od jedne ili više normalnih osoba koje ne pate od bolesti, poremećaja ili stanja koja se leče. U drugim slučajevima, kontrolna vrednost se takođe može odrediti iz uzorka koji je prethodno dobijen od subjekta. Generalno, viši (ili povišeni) nivoi izmerenog parametra u odnosu na kontrolnu vrednost utvrđenu od normalnog, nebolesnog pojedinca ili populacije ukazuju na to da će subjekt imati koristi od ovde opisanih metoda. Niži nivoi generalno ukazuju na to da pacijent reaguje na terapiju ili, za subjekta koji nije na takvoj terapiji, da terapijske metode možda neće biti toliko korisne za tog subjekta.
[0031] U nekim od prethodnih izvođenja, subjekt pati od, ili je u opasnosti da pati od PAH. Neograničavajući, primeri parametrara koji se odnose na PAH su navedeni u nastavku.
[0032] U određenim realizacijama, parametar je nivo LTB4. Na primer, osnovna ili referentna vrednost LTB4 može biti 100 pg/mL ili više, 200 pg/mL ili više, 300 pg/mL ili više, 400 pg/mL ili više, 500 pg/mL ili više, 600 pg/ mL ili više, ili 100 pg/mL ili više. U određenim realizacijama, pruženi tretman je efikasan ako, nakon što je tretman započeo, nivo krajnje tačke LTB4 subjekta opada u odnosu na osnovni ili referentni nivo LTB4. Na primer, nivo krajnje tačke LTB4 subjekta opada na 600 pg/mL ili manje, 500 pg/mL ili manje, 400 pg/mL ili manje, 300 pg/mL ili manje, 200 pg/mL ili manje, ili 100 pg /mL ili manje. U određenim realizacijama, pruženi tretman je efikasan ako je, nakon što je tretman započeo, nivo krajnje tačke LTB4 iznosi 30 pg/mg tkiva ili manje, 20 pg/mg tkiva ili manje, 10 pg/mg tkiva ili manje, 7, 5 pg/mg tkiva ili manje, ili 5 pg/mg tkiva ili manje. U drugim realizacijama, pruženi tretman je efikasan ako je, nakon što je tretman započeo, nivo krajnje tačke LTB4 niži od osnovnog nivoa LTB4 za 2 puta ili više, 3 puta ili više, 4 puta ili više, ili 5 puta ili više.
[0033] U određenim realizacijama, parametar je plućni vaskularni otpor (PVR). Osnovni ili referentni nivo PVR može biti 200 dynsec/cm<5>ili više, 240 dynsec/cm<5>ili više, 300 dynsec/cm<5>ili više, 400 dynsec/cm<5>ili više, 500 dynsec/cm<5>više, 600 dynsec/cm<5>ili više, 700 dynsec/cm<5>ili više, ili 800 dynsec/cm<5>ili više. U određenim realizacijama, pruženi tretman je efikasan ako, nakon što je tretman započeo, nivo krajnje tačke PVR subjekta opadne od osnovnog ili referentnog PVR nivoa za 70 dynsec/cm<5>ili više, 100 dynsec/cm<5>ili više, 130 dynsec/cm<5>ili više, ili 160 dynsec/cm<5>ili više.
[0034] U određenim realizacijama, parametar je plućni arterijski pritisak (PAP). Osnovni ili referentni nivo PAP može biti 20 mmHg ili više, 25 mmHg ili više, 30 mmHg ili više, 35 mmHg ili više, 40 mmHg ili više, 45 mmHg ili više, 50 mmHg ili više, 60 mmHg ili više, ili 70 mmHg ili više. U određenim realizacijama, pruženi tretman je efikasan ako, nakon što je tretman započeo, krajnji nivo PAP kod subjekta opadne od osnovnog ili referentnog nivoa PAP za 0,5 mmHg ili više, 1 mmHg ili više, 1,5 mmHg ili više , 5 mmHg ili više, 10 mmHg ili više, 20 mmHg ili više, 30 mmHg ili više, 40 mmHg ili više, ili 50 mmHg. U određenim realizacijama, subjekt pokazuje srednji plućni arterijski pritisak veći od 25 mmHg.
[0035] U određenim realizacijama, parametar je srčani indeks (CI). Osnovni ili referentni nivo CI može biti 5 L/min/m.sup.2 ili niže, 2,5 L/min/m.sup.2 ili niže, 2 L/min/m.sup.2 ili niže, 1 ,5 L/min/m.sup.2 ili manje, ili 1 L/min/m.sup.2 ili manje. U određenim realizacijama, pruženi tretman je efikasan ako se, nakon što je tretman započeo, nivo CI krajnje tačke poraste od osnovnog ili referentnog nivoa CI za 0,1 ili više, 0,2 ili više, 0,3 ili više, 0,4 ili više, 0,5 ili više, 1 ili više, ili 2 ili više.
[0036] U određenim realizacijama, parametar je Plućni kapilarni pritisak (PCWP). Osnovni ili referentni nivo PCWP može da iznosi 36 mmHg ili manje, 24 mmHg ili manje, 18 mmHg ili manje, 10 mmHg ili 5 mmHg ili manje. U određenim realizacijama, pruženi tretman je efikasan ako se, nakon što je tretman započeo, nivo PCWP krajnje tačke poraste od osnovnog ili referentnog nivoa PCWP za 0,2 mmHg ili više, 0,3 mmHg ili više, 0,4 mmHg ili više, 0,5 mmHg ili više, 0,6 mmHg ili više, 1 mmHg ili više, ili 5 mmHg ili više.
[0037] U određenim realizacijama, parametar je pritisak u desnoj pretkomori (RAP). Osnovni ili referentni nivo RAP-a može biti 4 mmHg ili više, 6 mmHg ili više, 8 mmHg ili više, 10 mmHg ili više, 12 mmHg ili više, 16 mmHg ili više, 20 mmHg ili više, ili 25 mmHg ili više. U određenim realizacijama, pruženi tretman je efikasan ako, nakon što je tretman započeo, nivo krajnje tačke RAP subjekta opadne od osnovnog ili referentnog RAP nivoa za 5 mmHg ili više 2,5 mmHg ili više, 1 mmHg ili više, 0, 5 mmHg ili više, ili 0,2 mmHg ili više.
[0038] U određenim realizacijama, parametar je udaljenost od šest minuta hoda (6 MWD). Osnovni ili referentni 6 MWD može biti 50 m ili manje, 100 m ili manje, 200 m ili manje, 300 m ili manje, 400 m ili manje ili 500 m ili manje. U određenim realizacijama, pruženi tretman je efikasan nakon što je tretman započeo, krajnja tačka 6 MWD subjekta se povećava od osnovne ili referentne 6 MWD za 10 m ili više, 15 m ili više, 20 m ili više, 25 m ili više , 30 m ili više, ili 50 m ili više. Alternativno ili kao dodatak, tretman predviđen pronalaskom je efikasan ako se, nakon što je tretman započeo, krajnja tačka 6 MWD subjekta poveća za 3% ili više, 4% ili više, 5% ili više, 10% ili više, ili 20 % ili više od osnovnog nivoa.
[0039] U određenim realizacijama, parametar je nivo natriuretičkog peptida u mozgu (BNP). Osnovni ili referentni nivo BNP može biti 60 pg/mL ili više, 80 pg/mL ili više, 100 pg/mL ili više, 120 pg/mL ili više, 140 pg/mL ili više, 200 pg/mL ili više, 500 pg/mL ili više, ili 1000 pg/mL ili više. U određenim realizacijama, pruženi tretman je efikasan ako, nakon što je tretman započeo, nivo krajnje tačke BNP kod subjekta opada u odnosu na osnovni ili referentni nivo BNP. Na primer, nivo BNP krajnje tačke kod subjekta može da se smanji za 1 pg/mL ili više, 2 pg/mL ili više, 5 pg/mL ili više, 10 pg/mL ili više, 20 pg/mL ili više, 100 pg /mL ili više, 500 pg/mL ili više, ili 1000 pg/mL ili više.
[0040] U određenim realizacijama, parametar je nivo atrijalnog natriuretičkog peptida (ANP). Osnovni ili referentni nivo ANP može biti 60 pg/mL ili više, 80 pg/mL ili više, 100 pg/mL ili više, 120 pg/mL ili više, 140 pg/mL ili više, 200 pg/mL ili više, 500 pg/mL ili više, ili 1000 pg/mL ili više. U određenim realizacijama, pruženi tretman je efikasan ako, nakon što je tretman započeo, nivo krajnje tačke ANP kod subjekta opada u odnosu na osnovni ili referentni nivo ANP. Na primer, nivo ANP krajnje tačke kod subjekta može da se smanji za 1 pg/mL ili više, 2 pg/mL ili više, 5 pg/mL ili više, 10 pg/mL ili više, 20 pg/mL ili više, 100 pg /mL ili više, 500 pg/mL ili više, ili 1000 pg/mL ili više.
[0041] U određenim realizacijama, parametar je Difuzija kapaciteta pluća (DLCO), ili kapacitet difuzije CO, takođe se može koristiti u metodama kao parametar za određivanje efikasnosti. Osnovni ili referentni DLCO može da bude 90% ili manje, 80% ili manje, 70% ili manje, 50% ili manje, 45% ili manje, ili 40% ili manje. U određenim realizacijama, pruženi tretman je efikasan ako se, nakon što je lečenje započelo, krajnja tačka DLCO poveća od osnovnog nivoa. Na primer, DLCO krajnje tačke se može povećati u odnosu na osnovni ili referentni DLCO za 1% ili više, 5% ili više, 10% ili više, 15% ili više, 20% ili više, ili 50% ili više.
[0042] U drugom aspektu, ovde opisani hemijski entitet se koristi u postupcima za smanjenje rizika od insuficijencije desne komore kod subjekta kome je takvo smanjenje potrebno, a postupak obuhvata administriranje subjektu efektivne količine ovde opisanog hemijskog entiteta.
[0043] Metode opisane ovde mogu dalje da obuhvataju lečenje jednog ili više stanja koja su povezana, komorbidna ili posledica sa bilo kojim ili više ovde opisanih stanja.
[0044] Na primer, metode mogu dalje da obuhvataju lečenje jednog ili više stanja koja su povezana, komorbidna ili posledica sa PAH, npr., koronarnom srčanom bolešću ili srčanom insuficijencijom. U određenim realizacijama, kardiovaskularna bolest je srčana insuficijencija, npr., sistolna srčana insuficijencija, dijastolna srčana insuficijencija, dijabetička srčana insuficijencija i srčana insuficijencija sa očuvanom ejekcionom frakcijom, kardiomiopatija, infarkt miokarda, disfunkcija leve komore uključujući disfunkciju leve komore posle infarkta miokarda, disfunkciju desne komore, insuficijencija desne komore, srčana hipertrofija, remodeliranje miokarda uključujući remodeliranje miokarda nakon infarkta ili posle operacije srca i valvularne bolesti srca
[0045] Kao drugi primer, metode mogu dalje da obuhvataju lečenje jednog ili više stanja koja su komorbidna ili posledica dijabetesa (npr. dijabetes tipa 2), kao što su gojaznost, poremećaji povezani sa gojaznošću, metabolički sindrom, oslabljena tolerancija na glukozu ; insulinska rezistencija; kardiovaskularni faktori rizika, (npr., bolest koronarne arterije, bolest perifernih arterija, cerebrovaskularna bolest, hipertenzija i faktori rizika koji se odnose na nekontrolisani nivo holesterola i/ili lipida, i/ili inflamaciju), retinopatija, nefropatija, neuropatija, NASH, fraktura kostiju i kognitivna disfunkcija.
[0046] Metode mogu dalje da obuhvataju primenu jednog ili više drugih terapeutskih agenasa (npr. u kombinaciji sa ovde opisanim hemijskim entitetom).
[0047] realizacije mogu da obuhvate jedno od više sledećih prednosti.
[0048] Apelin peptid je labilan; kao takav, primetan je samo akutni farmakodinamički efekat apelin peptida. U nekim realizacijama, jedinjenja koja su ovde opisana pokazuju relativno visoku metaboličku stabilnost da bi se omogućilo posmatranje neakutnog farmakodinamičkog efekta.
[0049] U nekim realizacijama, ovde opisana jedinjenja mogu da doveidu do smanjenog atrijalnog pritiska pored povećanja minutnog volumena srca.
[0050] U nekim realizacijama, ovde opisana jedinjenja mogu selektivno da aktiviraju put G-proteina kroz APJ receptor, čime se smanjuje tahifilaksa koja je često povezana sa doziranjem snažnih agonista. Kao takvo, u određenim realizacijama, ovde opisana jedinjenja mogu da smanje srčanu hipertrofiju povezanu sa arestinom.
[0051] U nekim realizacijama, ovde opisana jedinjenja mogu da ispolje pleiotropna svojstva (npr., inodilatorna aktivnost, kardio-renalna zaštita i kontrola homeostaze tečnosti).
Dodatne definicije
[0052] Da bi se olakšalo razumevanje ovde izloženog otkrića, niz dodatnih termina je definisan u nastavku. Generalno, nomenklatura korišćena ovde i laboratorijske procedure u organskoj hemiji, medicinskoj hemiji i farmakologiji koje su ovde opisane su one koje su dobro poznate i standardno korišćene u tehnici. Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji se ovde koriste generalno imaju isto značenje kao što prosečan stručnjaka iz oblasti tehnike kojoj ovo otkriće pripada uobičajeno razume.
[0053] Kako se ovde koristi, termin "APJ receptor" podrazumeva, bez ograničenja, nukleinske kiseline, polinukleotide, oligonukleotide, sens i antisens polinukleotidne lance, komplementarne sekvence, peptide, polipeptide, proteine, homologe i/ili ortologe APJ molekule ili molekule APJ receptora, izoforme, prekursore, mutante, varijante, derivate, splajs varijante, alele, različite vrste i njihov aktivne fragmente.
[0054] Termin "prihvatljiv" u odnosu na formulaciju, kompoziciju ili sastojak, kako se ovde koristi, znači da nema trajnog štetnog efekta na opšte zdravlje subjekta koji se leči.
[0055] "API" se odnosi na aktivni farmaceutski sastojak.
[0056] Termin "IC50" ili "EC50" se odnosi na količinu, koncentraciju ili dozu jedinjenje koja je potrebna za 50% inhibiciju ili aktivaciju maksimalnog odgovora u testu koji meri takav odgovor.
Izrazi "efikasna količina" ili "terapeutski efikasna količina", kako se ovde koriste, odnose se na dovoljnu količinu hemijskog entiteta (npr. jedinjenje opisano uopšteno ili posebno ovde, njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili kompozicije koje sadrže isto) koji se administriraju, što će donekle ublažiti jedan ili više simptoma bolesti ili stanja koje se leči/tretira. Rezultat uključuje smanjenje i/ili ublažavanje znakova, simptoma ili uzroka bolesti, ili bilo koju drugu željenu promenu biološkog sistema. Na primer, "efikasna količina" za terapeutsku upotrebu je količina kompozicije koja sadrži jedinjenje kao što je ovde otkriveno, potrebno da se obezbedi klinički značajno smanjenje simptoma bolesti. Odgovarajuća "efikasna" količina u svakom pojedinačnom slučaju se određuje primenom bilo koje odgovarajuće tehnike, kao što je studija eskalacije doze.
[0057] Termin "ekscipijent" ili "farmaceutski prihvatljiv ekscipijent" označava farmaceutski prihvatljiv materijal, kompoziciju ili vehikulum, kao što je tečni ili čvrsti punilac, razblaživač, nosač, rastvarač ili materijal za kapsuliranje. U jednom aspektu, svaka komponenta je „farmaceutski prihvatljiva“ u smislu da je kompatibilna sa ostalim sastojcima farmaceutske formulacije i pogodna za upotrebu u kontaktu sa tkivom ili organom ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, imunogenosti, ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu korist/rizik. Videti npr.,Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.
[0058] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na formulaciju jedinjenja koja ne izaziva značajnu iritaciju organizma kome je administrirano i ne poništava biološku aktivnost i svojstva jedinjenja. U određenim slučajevima, farmaceutski prihvatljive soli se dobijaju reakcijom ovde opisanog jedinjenja, sa kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, salicilna kiselina i slične. U nekim slučajevima, farmaceutski prihvatljive soli se dobijaju reakcijom jedinjenja koji ima ovde opisanu kiselinsku grupu sa bazom da bi se formirala so, kao što je amonijum so, so alkalnog metala, kao što je natrijumova ili kalijumova, so zemnoalkalnog metala , kao što je kalcijumova ili magnezijum so, soli organskih baza kao što su dicikloheksilamin, N-metil-D-glukamin, tris(hidroksimetil)metilamin, i soli sa amino kiselinama kao što su arginin, lizin i slično, ili druge metode koje su prethodno određene. Farmakološki prihvatljiva so nije posebno ograničena u meri u kojoj se može koristiti u lekovima. Primeri soli koje ovde opisana jedinjenja formiraju sa bazom obuhvataju sledeće: soli sa neorganskim bazama kao što su natrijum, kalijum, magnezijum, kalcijum i aluminijum; njihove soli sa organskim bazama kao što su metilamin, etilamin i etanolamin; njihove soli sa baznim amino kiselinama kao što su lizin i ornitin; i amonijum soli. Soli mogu biti adicione soli kiselina, koje su posebno ilustrovane adicionim solima kiselina sa sledećim: mineralne kiseline kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina i fosforna kiselina: organske kiseline kao što je mravlja kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, oksalna kiselina, malonska kiselina, jantarna kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, mlečna kiselina, jabučna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, metansulfonska kiselina i etansulfonska kiselina; kisele aminokiseline kao što su asparaginska kiselina i glutaminska kiselina.
[0059] Izraz "farmaceutska kompozicija" se odnosi na u smešu ovde opisanog jedinjenja sa drugim hemijskim komponentama (koji se ovde zajednički nazivaju "ekscipijenti"), kao što su nosači, stabilizatori, razblaživači/diluenti, sredstva za dispergovanje, sredstva za suspendovanje i/ili sredstva za zgušnjavanje . Farmaceutska kompozicija olakšava administraciju jedinjenja organizmu. U tehnici postoji više tehnika administracije jedinjenja uključujući, ali ne ograničavajući se na rektalnu, oralnu, intravensku, aerosolnu, parenteralnu, oftalmičku, pulmonarnu i topikalnu administraciju.
[0060] Termin "subjekt" se odnosi na životinju, uključujući, ali ne ograničavajući se na, primata (npr., čoveka), majmuna, kravu, svinju, ovcu, kozu, konja, psa, mačku, zeca, pacova ili miša. Termini "subjekat" i "pacijent" se ovde koriste naizmenično pozivajući se, na primer, na subjekta sisara, kao što je čovek.
[0061] Termini "lečiti/tretirati", "lečenje" i "tretman", u kontekstu lečenja bolesti, poremećaja ili stanja, podrazumevaju ublažavanje ili anuliranje poremećaja, bolesti ili stanja, ili jednog ili više njih simptoma povezanih sa poremećajem, bolešću ili stanjem; ili usporavanju progresije, širenja ili pogoršanja bolesti, poremećaja ili stanja ili jednog ili više simptoma.
[0062] Termin "halo" se odnosi na fluor (F), hlor (Cl), brom (Br) ili jod (I).
[0063] Termin "alkil" se odnosi na ugljovodonični lanac koji može biti ravan ili razgranat lanac, koji sadrži naznačeni broj atoma ugljenika. Na primer, C1-10 označava da grupa može imati od 1 do 10 (uključujući) atoma ugljenika u sebi. Neograničavajući primeri uključuju metil, etil, izo-propil, terc-butil, n-heksil.
[0064] Izraz "haloalkil" se odnosi na alkil, u kome je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno sa halo koji je nezavisno odabran.
[0065] Izraz "alkoksi" se odnosi na -O-alkil radikal (npr.,-OCH3).
[0066] Termin "haloalkoksi" se odnosi na -O-haloalkil radikal (npr.,-OCH3).
[0067] Izraz "alkilen" se odnosi na razgranat ili nerazgranat dvovalentni alkil (npr., -CH2-).
[0068] Izraz "arilen" i slični se odnosi na dvovalentne oblike prstenastog sistema, ovde na dvovalenti aril.
[0069] Termin "alkenil" se odnosi na ugljovodonični lanac koji može biti prav ili razgranati lanac sa jednom ili više dvostrukih veza ugljenik-ugljenik. Alkenil deo sadrži naznačeni broj atoma ugljenika. Na primer, C2-6 označava da grupa može imati od 2 do 6 (uključujući) atoma ugljenika u sebi.
[0070] Izraz "alkinil" se odnosi na ugljovodonični lanac koji može biti prav ili razgranati lanac koji ima jednu ili više trostrukih veza ugljenik-ugljenik. Alkinil deo sadrži naznačeni broj atoma ugljenika. Na primer, C2-6 označava da grupa može imati od 2 do 6 (uključivo) atoma ugljenika u sebi.
[0071] Termin "aril" se odnosi na 6-ugljenični monociklični, 10-ugljenični biciklički ili 14-ugljenični triciklički sistem aromatičnog prstena u kome 0, 1, 2, 3 ili 4 atoma svakog prstena može biti supstituisano supstituentom, i pri čemu je prsten koji sadrži monociklični radikal aromatičan i pri čemu najmanje jedan od kondenzovanih prstenova koji obuhvata biciklični ili triciklični radikal je aromatičan, npr. tetrahidronaftil. Primeri aril grupa takođe uključuju fenil, naftil i slično.
[0072] Izraz "cikloalkil" kako se ovde koristi uključuje zasićene cikloalkilne ugljovodonične grupe koje imaju 3 do 10 ugljenika, poželjno 3 do 8 ugljenika, a poželjnije 3 do 6 ugljenika, pri čemu cikloalkil grupa može po izboru da bude supstituisana. Poželjne cikloalkil grupe uključuju, bez ograničenja, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil i ciklooktil.
[0073] Termin "heteroaril" se odnosi na aromatični 5-8-člani monociklični, 8-12-člani biciklički ili 11-14-člani triciklični prstenasti sistem koji ima 1-3 heteroatoma ako je monocikličan, 1-6 heteroatoma ako je bicikličan, ili 1- 9 heteroatoma ako je tricikličan, navedeni heteroatomi odabrani od O, N ili S (npr. atomi ugljenika i 1-3, 1-6 ili 1-9 heteroatoma N, O ili S ako su monociklični, biciklični ili triciklični, respektivno), pri čemu 0, 1, 2, 3 ili 4 atoma svakog prstena može da bude supstituisano supstituentom, i gde prsten koji sadrži monociklični radikal je aromatičan i gde najmanje jedan od spojenih prstenova sadrži biciklički ili triciklični radikal je aromatičan (ali ne mora da bude prsten koji sadrži heteroatom, npr. tetrahidroizohinolinil. Primeri heteroaril sistema su izvedeni iz, ali nisu ograničeni na, sledećih sistema prstenova: pirol, furan, tiofen, imidazol, pirazol, oksazol (= [1,3]oksazol), izoksazol (=[1,2]oksazol), tiazol (=[1,3]tiazol), izotiazol (=[1,2]tiazol), [1,2,3]triazol, [1,2,4]triazol, [1,2,4]oksadiazol, [1,3,4]oksadiazol, [1,2,4]tiadiazol, [1,3,4]tiadiazol, tetrazol, piridin, piridazin , pirimidin, pirazin, [1,2,3]triazin,
[1,2,4]triazin, [1,3,5]triazin, indol, izoindol, benzofuran, benzotiofen [1,3]benzoksazol, [1,3 ]benzotiazol, benzoimidazol, indazol, hinolin, izohinolin, cinolin, hinazolin, hinoksalin, ftalazin, različiti naftiridini, npr. [1,8]naftiridin, različiti tienopiridini, npr. tieno[2,3-b]piridin i purin.
[0074] Izraz "heterociklil" se odnosi na nearomatični 5-8-člani monociklični, 8-12-člani biciklički ili 11-14-člani triciklični prstenasti sistem koji ima 1-3 heteroatoma ako je monocikličan, 1-6 heteroatoma ako je bicikličan, ili 1- 9 heteroatoma ako su triciklični, navedeni heteroatomi odabrani između O, N ili S (npr. atomi ugljenika i 1-3, 1-6 ili 1-9 heteroatoma N, O ili S ako su monociklični, biciklični ili triciklični, respektivno), pri čemu 0, 1, 2 ili 3 atoma svakog prstena mogu biti supstituisani supstituentom. Primeri heterociklil grupa uključuju piperazinil, pirolidinil, dioksanil, morfolinil, tetrahidrofuranil i slično.
[0075] Pored toga, atomi koji čine jedinjenja sadašnjih izvođenja imaju za cilj da uključuju sve izotopske oblike takvih atoma. Izotopi, kako se ovde koriste, uključuju one atome koji imaju isti atomski broj, ali različite masene brojeve. Kao opšti prajmer i bez ograničenja, izotopi vodonika uključuju tricijum i deuterijum, a izotopi ugljenika uključuju<13>C i<14>C.
[0076] Jedinjenja koja su ovde data mogu da obuhvataju različite stereohemijske forme. Jedinjenja obuhvataju i dijastereomere kao i optičke izomere, npr., smeše enantiomera (uključujući atropizomere) uključujući racemske smeše, kao i pojedinačne enantiomere i dijastereomere, koji nastaju kao posledica strukturne asimetrije u pojedinim jedinjenjima. Razdvajanje pojedinačnih izomera ili selektivna sinteza pojedinačnih izomera se postiže primenom različitih metoda koje su dobro poznate stručnjacima u tehnici. Osim ako nije drugačije naznačeno, kada je otkriveno jedinjenje imenovano ili prikazano strukturom bez navođenja stereohemije i ima jedan ili više hiralnih centara, podrazumeva se da predstavlja sve moguće stereoizomere jedinjenja. Na primer, - S(O)(=NH)-R<4>obuhvata enantiomer:
i enantiomer:
kao i njihovu smešu (npr., racemsku smešu).
[0077] Detalji jedne ili više realizacija pronalaska su izloženi u opisu ispod i u pratećem dodatku, koji se izričito smatra delom ovog otkrića. Ostale karakteristike i prednosti će takođe biti očigledne iz patentnih zahteva.
DETALJAN OPIS
[0078] Ovo otkriće sadrži hemijske entitete (npr. jedinjenje ili farmaceutski prihvatljivu so i/ili hidrat i/ili prolek jedinjenja) koji moduliraju (npr. agonizuju) apelinski receptor (koji se ovde takođe naziva APJ receptor; simbol gena "APLNR"). Ovo otkriće takođe sadrži kompozicije koje sadrže iste, kao i druge metode korišćenja i pravljenja istih. Hemijski entiteti su korisni, npr., za lečenje subjekta (npr., čoveka) koji je bolestan od, ima poremećaj ili stanje u kome je smanjena aktivnost APJ receptora (npr. potisnuta ili oslabljena signalizacija APJ receptora; (npr., potisnuta ili oslabljena signalizacija apelin-APJ receptora) ili smanjenje regulacije endogenog apelina doprinosi patologiji i/ili simptomima i/ili progresiji bolesti, poremećaja ili stanja. Neograničavajući primeri takvih bolesti, poremećaja ili stanja uključuju: (i) kardiovaskularne bolesti; (ii) metaboličke poremećaje; (iii) bolesti, poremećaje i stanja povezana sa vaskularnom patologijom; i (iv) insuficijencije organa; (v) bolesti, poremećaji i stanja povezana sa infekcijama (npr. mikrobne infekcije); i (vi) bolesti, poremećaje ili stanja koja su posledica ili komorbidna sa bilo kojim od gorenavedenih ili bilo kojeg ovde otkrivenog. Konkretniji neograničavajući primeri takvih bolesti, poremećaja ili stanja uključuju pulmonarnu hipertenziju (npr., PAH); srčanu insuficijenciju; dijabetes tipa II; bubrežnu insuficijenciju; sepsu; i sistemsku hipertenziju.
Formula (I) Jedinjenja
[0079] Predmetni pronalazak otkriva jedinjenja Formule (I a1-a1), (I-a1-a2) ili (I-a1-a3):
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli;
ili jedinjenja Formule (I-a1-a7), (I-a1-a8), ili (I-a1-a9):
gde R<d'>je H ili R<d>(npr.,H ili C1-3 alkil); ili njihove farmaceutski prihvatljive soli;
ili jedinjenja Formule (I-b1-a1):
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli;
gde
R<1>je:
(i) -(Y<1>)n-Y<2>, pri čemu:
o n je 0 ili 1;
o Y<1>je C1-6 alkilen, koji je po izboru supstituisan sa 1-6 R<a>; i
o Y<2>je :
(a) C3-10 cikloalkil, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<b>;
(b) C6-10 aril, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<c>;
(c) heteroaril uključujući od 5-10 atoma u prstenu, pri čemu jedan 1-4 atom u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S, i pri čemu jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroatil prstenu je po izboru supstituisamo sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>, ili
(d) heterociklil sa 3-10 atoma u prstenu, gde 1-3 atoma u prstenu su heteroatoma, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), i O, i pri čemu jedan ili više ugljenikovih atoma u heterociklilnom prstenu je po izboru supstituisano sa 1-4 nezavisno odabrana R<b>, ili
(ii) -Z<1>-Z<2>-Z<3>, gde:
Z<1>je C1-3 alkilen, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<a>;
Z<2>je -N(H)-, -N(R<d>)-, -O-, ili -S-; i
Z<3>je C2-7 alkil, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<a>; ili
(iii) C3-10 alkil, po izboru supstituisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<a>; ili
(iv) -Z<4>-Z<5>-Z<6>-Y<2>gde
Z<4>je C1-3 alkilen, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<a>;
Z<5>je -N(H)-, -N(R<d>)-, -O-, ili -S-;
Z<6>je C1-4 alkilen, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<a>; i
Y<2>je kao što je prethodno definisano;
R<2>je:
(i) C6-10 aril, koji je po izboru dalje supstituisan sa 1-4 R<c>;
(ii) heteroaril sa 5-10 atom u prstenu, pri čemu od 1-4 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S, i pri čemu jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroaril prstenu je are po izboru supstituisano sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>;
(iii) C3-10 cikloalkil, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<b>;
(iv) heterociklil sa 3-10 atoma u prstenu, pri čemu od 1-3 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), i O, and i čemu jedan ili više ugljenikovih atoma u heterociklilnom prstenu je po izboru supstituisano sa 1-4 nezavisno odabrana R<b>; ili
(v) C1-10 alkil, koji je po izboru supstituisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<a>;
Prilikom svakog pojavljivanje, R<4>je , nezavisno:
(i) -(Y<3>)p-Y<4>, pri čemu:
p je 0 ili 1;
Y<3>je C1-6 alkilen ili C1-6 alkenilen, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa 1-6 R<a>; i
Y<4>je:
(a) C3-6 cikloalkil, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<b>,
(b) C6-10 aril, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<c>;
(c) heteroaril sa 5-10 atoma u prstenu, gde 1-4 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S, i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>, ili
(d) heterociklil uključujući 3-10 atoma u prstenu, pri čemu od 1-3 atom u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), i O, i pri čemu jedan ili više ugljenikovih atoma u heterociklilnom prstenu je po izboru supstituisano sa 1-4 nezavisno odabrana R<b>, ili
(ii) svaki od C1-10 alkila, C1-10 alkenila, ili C1-10 alkinila, je po izboru supstituisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<a>;
pri svakom pojavljivanju R<a>on je nezavisno odabran iz grupe koju čine : -OH; -F; - Cl; -Br; -NR<e>R<f>; C1-4 alkoksi; C1-4 haloalkoksi; -C(=O)O(C1-4 alkil); -C(=O)(C1-4 alkil); - C(=O)OH; -CON(R')(R"); -S(O)1-2(NR'R"); -S(O)1-2(C1-4 alkil); cijano, i C3-6 cikloalkil po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana C1-4 alkil;
pri svakom pojavljivanju R<b>on je nezavisno odabran iz grupe koju čine : C1-6 alkil; C1-4 haloalkil; -OH; okso; -F; -Cl; -Br; -NR<e>R<f>; C1-4 alkoksi; C1-4 haloalkoksi; -C(=O)(C1-4 alkil); -C(=O)O(C1-4 alkil); -C(=O)OH; -C(=O)N(R')(R"); -S(O)1-2(NR'R"); -S(O)1-2(C1-4 alkil); cijano; i C3-6 cikloalkil po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana C1-4 alkila;
pri svakom pojavljivanju R<c>, nezavisno je odabran iz grupe koju čine :
(i) halo;
(ii) cijano;
(iii) C1-6 alkil;
(iv) C2-6 alkenil;
(v) C2-6 alkinil;
(vi) C1-4 haloalkil;
(vii) C1-4 alkoksi;
(viii) C1-4 haloalkoksi;
(ix) -(C0-3 alkilen)-C3-6 cikloalkil po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana C1-4 alkil;
(x) -S(O)1-2(C1-4 alkil);
(xi) -NR<e>R<f>;
(xii) -OH;
(xiii) -S(O)1-2(NR'R");
(xiv) -C1-4 tioalkoksi;
(xv) -NO2;
(xvi) -C(=O)(C1-4 alkil);
(xvii) -C(=O)O(C1-4 alkil);
(xviii) -C(=O)OH,
(xix) -C(=O)N(R')(R"), i
(xx) C3-6 cikloalkoksi;
pri svakom pojavljivanju R<c>' nezavisno je odabran iz grupe koju čine :
(i) halo;
(ii) cijano;
(iii) -OH;
(iv) -NO2;
(v) -C(=O)(C1-4 alkil);
(vi) -C(=O)O(C1-4 alkil);
(vii) -C(=O)OH; i
(viii) -NH2;
R<d>je odabran iz grupe koju čine : C1-6 alkil; C3-6 cikloalkil; -C(O)(C1-4 alkil); -C(O)O(C1-4 alkil); -CON(R')(R"); -S(O)1-2(NR'R"); - S(O)1-2(C1-4 alkil); -OH; i C1-4 alkoksi;
pri svakom pojavljivanju R<e>i R<f>, nezavisno je odabran iz grupe koju čine : H; C1-6 alkil; C3-6 cikloalkil; -C(O)(C1-4 alkil); -C(O)O(C1-4 alkil); -CON(R')(R"); -S(O)1-2(NR'R"); - S(O)1-2(C1-4 alkil); -OH; i C1-4 alkoksi; ili R<e>i R<f>zajedno da atomom azota za koji je svaki vezan obrazuju prsten uključujući od 3-8 atoma u prstenu, pri čemu prsten obuhvata: (a) od 1-7 ugljenikovih atoma u prstenu, od kojih je svaki supstituisan sa 1-2 supstituenta nezavisno odabrana od H i C1-3 alkila; i (b) od 0-3 heteroatoma u prstenu (pored atoma azota koji je vezan za R' i R"), od kojih je svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N(R<d>), O, i S; i
pri svakom pojavljivanju R' i R" nezavisno su odabrani iz grupe koju čine : H i C1-
4 alkil; ili R' i R" zajedno da atomom azota za koji je svaki vezan obrazuju prsten sa 3-8 atoma u prstenu, pri čemu prsten obuhvata: (a) od 1-7 ugljenikovih atoma u prstenu, od kojih je svaki supstituisan sa 1-2 supstituenta nezavisno odabrana od H i C1-3 alkila; i (b) od 0-3 heteroatoma u prstenu (pored atoma azota koji je vezan za R' i R"), od kojih je svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N(R<d>), O, and S.
Varijable R<1>
[0080] U nekim realizacijama, R<1>je -(Y<1>)n-Y<2>.
[0081] U nekim realizacijama, n je 0.
[0082] U drugim realizacijama, n je 1. U nekim od ovih realizacija, Y<1>je C1-3 alkilen.
[0083] U nekim realizacijama, Y<2>je heteroaril uključujući od 5-10 atoma u prstenu, pri čemu od 1-4 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S, i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>. U određenim prethodnim realizacijama, n je 0.
[0084] U nekim realizacijama, Y<2>je heteroaril uključujući 6 atoma u prstenu, pri čemu 1-4 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S, i pri čemu jedan ili više atoma ugljenika u heteroaril prstenu je supstituisano sa od 1-4 nezavisno odabrana R<c>; ili heteroaril uključujući 5 ili od 9-10 atoma u prstenu , gde od 1-4 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S, i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu je po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>; U određenim prethodno datim realizacijama, n je 0.
[0085] U određenim realizacijama, Y<2>je heteroaril uključujući od 5-6 atoma u prstenu , pri čemu od 1-4 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S, i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>. U određenim prethodno datim realizacijama, n je 0.
[0086] U određenim realizacijama, Y<2>je heteroaril sa 6 atoma u prstenu , hde od 1-2 atoma u prstenu je N, i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>. Na primer, Y<2>može da bude piridil (npr.,2-piridil ili 6-piridil), pri čemu jedan ili više atoma ugljenika u prstenu je po izboru supstituisano sa 1-4 (npr.,1, 2, 3, ili 4) nezavisno odabrana R<c>(npr.,Y<2>je piridil (npr.,2-piridil ili 6-piridil), pri čemu jedan ili više atoma ugljenika u prstenu je po izboru supstituisano sa jednim nezavisno odabranim R<c>). U nekim od ovih realizacija, n je 0.
[0087] U određenim realizacijama, Y<2>je heteroaril uključujući 5 atoma u prstenu , pri čemu od 1-4 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S, i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu po izboru supstituisan sa 1-2 nezavisno odabrana R<c>. Na primer, Y<2>može da bude pirazolil, oksazolil, ili tiazolil, pri čemu bilo koji atom azota koji se može supstituisati je po izboru supstituisan sa R<d>, i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u prstenu je po izboru supstituisano sa 1-2 nezavisno odabrana R<c>. U nekim od ovih realizacija, n je 0.
[0088] U određenim realizacijama, Y<2>je heteroaril uključujući 5 atoma u prstenu , pri čemu od 1-3 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S, i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu po izboru supstituisan sa 1-3 nezavisno odabrana R<c>. U nekim od ovih realizacija, n je 0.
[0089] U nekim od ovih realizacija, Y<2>je furanil, pri čemu je jedan ili više ugljenikovih atoma u prstenu po izboru supstituisano sa 1-2 (npr.,1) nezavisno odabrana R<c>. U nekim od ovih realizacija, n je 0.
[0090] U određenim prethodno datim realizacijama kada Y<2>je heteroaril, pri svakom pojavljivanju R<c>nezavisno je odabran iz grupe koju čine :
(iii) C1-6 alkil;
(iv) C2-6 alkenil;
(v) C2-6 alkinil;
(vi) C1-4 haloalkil;
(vii) C1-4 alkoksi;
(viii) C1-4 haloalkoksi;
(ix) -(C0-3 alkilen)-C3-6 cikloalkil po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana C1-4 alkil;
(xiv) -C1-4 tioalkoksi;
i
(xx) C3-6 cikloalkoksi.
[0091] U određenim prethodno datim realizacijama kada Y<2>je heteroaril, pri svakom pojavljivanju R<c>nezavisno je odabran iz grupe koju čine :
(vii) C1-4 alkoksi;
(viii) C1-4 haloalkoksi (npr.,OCH2CF3 ili OCF3);
(xiv) -C1-4 tioalkoksi; i
(xx) C3-6 cikloalkoksi (npr.,ciklopropoksi).
[0092] Na primer, pri svakom pojavljivanju R<c>je nezavisno odabran od C1-4 alkoksi (npr.,-OCH3, -OCH2CH3).
[0093] Kao drugi primer, pri svakom pojavljivanju R<c>je nezavisno odabran od C1-6 alkil (npr.,metil).
[0094] U određenim prethodno datim realizacijama kada Y<2>je heteroaril, pri svakom pojavljivanju R<d>nezavisno je odabran od C1-6 alkil.
[0095] U određenim prethodno datim realizacijam, kada Y<2>je heteroaril i n je 0, R<1>može da bude odabran iz grupe koju čine :
[0096] U određenim prethodno datim realizacijama kada Y<2>je heteroaril i n je 0, R<1>može da bude odabran iz grupe koju čine :
određenim realizacijama, kada Y<2>je heteroaril and n je 0, R<1>može da bude:
[0099] U određenim realizacijama, kada Y<2>je heteroaril and n je 0, R<1>može da bude:
[0100] U nekim realizacijama , Y<2>je C3-10 cikloalkil, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<b>. U nekim od ovih realizacija, n je 0.
[0101] U nekim realizacijama , Y2 je C6-10 aril, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<c>.
[0102] U određenim realizacijama, Y<2>je fenil, koji je supstituisan sa od 1-4 R<c>.
[0103] U određenim realizacijama kad Y<2>je fenil; i atom ugljenika u prstenu je u para položaju u odnosu na mesto vezivanja za Y<1>je supstituisan sa R<c>, onda je jedan ili više ostalih ugljenikovih atoma u prstenu po izboru supstituisano sa 1-3 R<c>.
[0104] u nekim realizacijama , R<1>je -Z<1>-Z<2>-Z<3>.
[0105] U nekim realizacijama , Z<1>je CH2.
[0106] U nekim realizacijama , Z<2>je -O-, ili -S-. Na primer, Z<2>može da bude -O-.
[0107] U nekim realizacijama , Z<3>je C2-3 alkilen.
[0108] U određenim realizacijama, Z<1>je CH2, i Z<2>je -O-, ili -S- (npr.,-O-).
[0109] U određenim realizacijama, Z<2>je -O-, ili -S- (npr.,-O-), i Z<3>je C2-3 alkilen.
[0110] U određenim realizacijama, Z<1>je CH2, i Z<2>je -O-, ili -S- (npr.,-O-), i Z<3>je C2-
3 alkilen.
[0111] U određenim prethodno datim realizacijama kada R<1>je -Z<1>-Z<2>-Z<3>, R<1>je
Varijable R<2>
[0112] U nekim realizacijama , R<2>je:
(i) C6-10 aril, koji je po izboru dalje supstituisan sa 1-4 R<c>;
(ii) heteroaril uključujući od 5-10 atoma u prstenu , gde od 1-4 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S, i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>;
(iii) delimično nezasićen C3-10 cikloalkil, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<b>; or
(iv) delimično nezasićen heterociklil uključujući od 3-10 atoma u prstenu , gde od 1-3 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), i O, i pri čemu jedan ili više ugljenikovih atoma u heterociklilnom prstenu je po izboru supstituisano sa 1-4 nezavisno odabrana R<b>.
[0113] U nekim realizacijama , R<2>je C6-10 aril, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<c>.
[0114] U određenim realizacijama, R<2>je fenil, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<c>. U određenim prethodno datim realizacijama , R<2>može da bude fenil, koji je po izboru supstituisan sa 1-2 R<c>. Kao neograničavajući primer, R<2>može da bude fenil, koji je po izboru supstituisan sa 2 R<c>.
[0115] U određenim prethodno datim realizacijama gde R<2>je aril (npr.,fenil), pri svakom pojavljivanju R<c>nezavisno je odabran iz grupe koju čine :
(i) halo (npr.,F);
(vi) C1-4 haloalkil (npr.,CF3);
(vii) C1-4 alkoksi;
(viii) C1-4 haloalkoksi; i
(xiv) -C1-4 tioalkoksi.
[0116] Kao neograničavajući primer, pri svakom pojavljivanju R<c>može da bude nezavisno odabran od halo, C1-4 alkoksi, i C1-4 haloalkil (npr., pri svakom pojavljivanju R<c>nezavisno je - OCH3, CF3, ili F).
[0117] U određenim prethodno datim realizacijama kada R<2>je aril (npr.,fenil), R<2>ima sledeću formulu (A):
u kojoj svaki od R<2a>, R<2b>, R<2c>, R<2d>,i R<2e>je nezavisno odabran iz grupe koju čine H i R<c>.
[0118] U određenim realizacijama, svaki od četiri od R<2a>, R<2b>, R<2c>, R<2d>, i R<2e>je nezavisno odabran R<c>, a drugi je H.
[0119] U određenim realizacijama, svaki od tri od R<2a>, R<2b>, R<2c>, R<2d>, i R<2e>je nezavisno odabran R<c>, a ostali su H.
[0120] U određenim realizacijama, svaki od dva od R<2a>, R<2b>, R<2c>, R<2d>, i R<2e>je nezavisno odabran R<c>, a preostlai su H. U nekim od ovih realizacija, svaki od R<2a>i R<2e>su nezavisno odabrani R<c>(npr.,C1-4 alkoksi; C1-4 haloalkoksi; -C1-4 tioalkoksi; C1-4 haloalkil i halo npr., pri svakom pojavljivanju R<c>nezavisno je odabran C1-4 alkoksi (npr.,-OCH3). Na primer, svaki od R<2a>i R<2e>je OCH3.
[0121] U određenim realizacijama, R<2>je:
[0122] U određenim prethodno datim realizacijama kada R<2>je aril (npr.,fenil), R<2>je formule (B)
[0123] U nekim realizacijama , kada R<2>je aril (npr.,fenil); i R<2>ima sledeću formulu (A):
od 1-4 od R<2a>, R<2b>, R<2d>, i R<2e>je nezavisno odabrano R<c>.
[0124] U određenim prethodno datim realizacijama ,svaki R<c>je nezavisno odabran od:
(i) -F;
(ii) cijano;
(iii) C1-3 alkil, C5-6 alkil, n-butil, sek-butil, izo-butil;
(iv) C2-6 alkenil;
(v) C2-6 alkinil;
(vi) C1-4 haloalkil;
(vii) C1-4 alkoksi;
(viii) C1-4 haloalkoksi;
(ix) -(C0-3 alkilen)-C3-6 cikloalkil po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana C1-4 alkila;
(x) -S(O)1-2(C1-4 alkil);
(xii) -OH;
(xiv) -C1-4 tioalkoksi;
(xv) -NO2;
(xvi) -C(=O)(C1-4 alkil);
(xvii) -C(=O)O(C1-4 alkil);
(xviii) -C(=O)OH;
(xix) -C(=O)N(R')(R"); i
(xx) C3-6 cikloalkoksi.
[0125] U nekim realizacijama , R<2>je heteroaril uključujući od 5-10 atoma u prstenu , pri čemu od 1-4 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S, i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu je po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>.
[0126] U određenim prethodno datim realizacijama , R<2>je heteroaril uključujući od 6 atoma u prstenu , pri čemu od 1-3 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), i N(R<d>), i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu je po izboru supstituisano sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>.
[0127] Kao neograničavajući primer, R<2>može da bude piridinil po izboru supstituisan sa 1-2 nezavisno odabrana R<c>.
[0128] U određenim prethodno datim realizacijama kada R<2>je heteroaril kao što je prethodno definisano (npr.,R<2>je heteroaril uključujući od 5-10 atoma u prstenu , pri čemu od 1-4 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S, i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu je po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>), svaki R<c>je nezavisno odabran od:
(i) halo
(vi) C1-4 haloalkil (npr.,CF3);
(vii) C1-4 alkoksi;
(viii) C1-4 haloalkoksi; i
(xiv) -C1-4 tioalkoksi.
[0129] Kao neograničavajući primer, svaki R<c>može da bude nezavisno C1-4 alkoksi (npr.,metoksi).
određenim prethodno datim realizacijama kada R<2>je heteroaril, R<2>je:
ili
[0131] U određenim prethodno datim realizacijama kada R<2>je heteroaril, R<2>je:
[0132] U nekim realizacijama (npr.,kada jedinjenje ima Formulu I-d1), kada R<2>je heteroaril kao što je ovde u tekstu definisano, R<2>je odabran od:
(a) heteroaril uključujući 5 atoma u prstenu , pri čemu od 1-2 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S, i gde jedan ili više ugljenikovih atoms u heteroarilnom prstenu je po izboru supstituisano sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>;
pri čemu svaki od Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>, i Q<5>je nezavisno odabrano od N, CH, i CR<c>, pod uslovom da:
o od 1-4 od Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>, i Q<5>je nezavisno CR<c>;
o jedan ili više od Q<1>, Q<2>, Q<3>, Q<4>, i Q<5>je nezavisno N; i
o kada Q<5>je CR<c>, jedan ili više od Q<1>, Q<2>, Q<3>, i Q<4>je CR<c>; i
(c) heteroaril sa 9-10 atoma u prstenu , pri čemu od 1-4 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S, i pri čemu jedan ili više atoma ugljenika u heteroaril prstenu je supstituisano sa od 1-4 nezavisno odabrana R<c>,
gde pri svakom pojavljivnaju R<c>nezavisno je odabran od:
(i) -F;
(ii) cijano;
(iii) C2-6 alkil;
(iv) C2-6 alkenil;
(v) C2-6 alkinil;
(vi) C1-4 haloalkil;
(vii) C1-4 alkoksi;
(viii) C1-4 haloalkoksi;
(ix) -(C0-3 alkilen)-C3-6 cikloalkil po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana C1-4 alkil;
(x) -S(O)1-2(C1-4 alkil);
(xi) -NR<e>R<f>;
(xiii) -S(O)1-2(NR'R");
(xiv) -C1-4 tioalkoksi;
(xv) -NO2;
(xvi) -C(=O)(C1-4 alkil);
(xvii) -C(=O)O(C1-4 alkil);
(xviii) -C(=O)OH;
(xix) -C(=O)N(R')(R"); i
(xx) C3-6 cikloalkoksi.
Varijabile R<4>
[0133] U nekim realizacijama , R<4>je -(Y<3>)p-Y<4>.
[0134] U nekim realizacijama , p je 0.
[0135] U ostalim realizacijama , p je 1. U nekim od ovih realizacija, Y<3>je C1-3 alkilen. Na primer, Y<3>može da bude CH2 ili CH2-CH2.
[0136] U nekim realizacijama , Y<4>je C6-10 aril, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<c>.
[0137] U nekim realizacijama , Y<4>je fenil, koji je po izboru supstituisan sa 1-2 (npr.,1) R<c>.
[0138] U određenim realizacijama, kada Y<4>je C6-10 aril, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<c>(npr., kada Y<4>je fenil, koji je po izboru supstituisan sa 1-2 (npr.,1) R<c>), pri svakom pojavljivanju R<c>nezavisno je odabran iz grupe koju čine :
(i) halo;
(ii) cijano;
(iii) C1-6 alkil;
(iv) C2-6 alkenil;
(v) C2-6 alkinil;
(vi) C1-4 haloalkil;
(vii) C1-4 alkoksi;
(viii) C1-4 haloalkoksi;
(ix) -(C0-3 alkilen)-C3-6 cikloalkil po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana C1-4 alkil;
(xiv) -C1-4 tioalkoksi, i
(xx) C3-6 cikloalkoksi.
[0139] U određenim realizacijama kada Y<4>je C6-10 aril, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<c>(npr.,kada Y<4>je fenil, koji je po izboru supstituisan sa 1-2 (npr.,1) R<c>), pri svakom pojavljivanju R<c>nezavisno odabran je iz grupe koju čine :
(i) halo;
(iii) C1-6 alkil;
(vi) C1-4 haloalkil;
(vii) C1-4 alkoksi; i
(viii) C1-4 haloalkoksi.
[0140] U određenim realizacijama kada Y<4>je C6-10 aril, pri svakom pojavljivanju R<c>je nezavisno odabran iz grupe koju čine :
(vii) C1-4 alkoksi;
(viii) C1-4 haloalkoksi; i
(xiv) -C1-4 tioalkoksi.
[0141] U određenim realizacijama, Y<4>je C6-10 aril (npr.,fenil), koji je nesupstituisan.
[0142] U određenim realizacijama kada p=1 i Y<4>je C6-10 aril, R<4>je odabran iz grupe koju čine :
i
[0144] U određenim realizacijama kada p=0 i Y<4>je C6-10 aril, R<4>je:
[0145] U određenim realizacijama kada p=0 i Y<4>je C6-10 aril, R<4>je:
[0146] U nekim realizacijama , Y<4>je C3-6 (npr.,C3-4 ili C6) cikloalkil, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<b>.
[0147] U određenim prethodno datim realizacijama , Y<4>je ciklopropil, koji je po izboru supstituisan sa 1-2 R<b>. Na primer, Y<4>je nesupstituisan ciklopropil.
[0148] U nekim realizacijama , Y<4>je C6 cikloalkil (npr.,cikloheksil), koji je po izboru supstituisan sa 1-2 R<b>.
[0149] U određenim prethodno datim realizacijama kada Y<4>je cikloalkil koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<b>, pri svakom pojavljivanju R<b>je nezavisno odabran iz grupe koju čine : -F, C1-6 alkil, C1-4 haloalkil, i -OH (npr.,R<b>može da bude OH; i/ili R<b>može da bude C1-6 alkil kao što je metil).
[0150] U određenim realizacijama kada p=1 i Y<4>je C3-6 cikloalkil po izboru supstituisan sa 1-4 R<b>, R<4>je odabran iz grupe koju čine :
[0151] U određenim realizacijama kada p=1 i Y<4>je C3-6 cikloalkil po izboru supstituisan sa 1-4 R<b>, R<4>je odabran iz grupe koju čine :
[0152] U određenim realizacijama kada p=0 i Y<4>je C3-6 cikloalkil po izboru supstituisan sa 1-4 R<b>, R<4>je odabran iz grupe koju čine :
[0153] U određenim realizacijama, Y<4>je C3-6 (npr.,C3-4 ili C6) cikloalkil, koji je nesupstituisan.
[0154] U nekim od ovih realizacija, Y<4>je nesupstituisan ciklopropil ili nesupstituisan ciklobutil (npr.,nesupstituisan ciklopropil).
[0155] U nekim realizacijama , Y<4>je heteroaril uključujući od 5-10 atoma u prstenu , pri čemu od 1-4 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S, i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>.
[0156] U određenim prethodno datim realizacijama , Y<4>je heteroaril uključujući 6 atoma u prstenu , pri čemu 1-4 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), and N(R<d>), i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>.
[0157] Kao neograničavajući primeri prethodn iznetog, Y<4>može da bude piridinil (npr.,2-piridinil, 3-piridinil, ili 4-piridinil), pirimidinil (npr.,2-pirimidinil ili 5-pirimidinil), ili pirazinil, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa 1-2 nezavisno odabrana R<c>.
[0158] Na primer Y<4>može da bude piridinil, pirimidinil, ili pirazinil, od kojih je svaki nesupstituisan.
[0159] U određenim realizacijama kada Y<4>je heteroaril po izboru supstituisan sa jednim ili više nezavisno odabrana R<c>kao što je definisano supra, pri svakom pojavljivanju R<c>je nezavisno odabran iz grupe koju čine :
(i) halo;
(ii) cijano;
(iii) C1-6 alkil;
(iv) C2-6 alkenil;
(v) C2-6 alkinil;
(vi) C1-4 haloalkil;
(vii) C1-4 alkoksi;
(viii) C1-4 haloalkoksi;
(ix) -(C0-3 alkilen)-C3-6 cikloalkil po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana C1-4 alkil;
(xii) OH;
(xiv) -C1-4 tioalkoksi, i
(xx) C3-6 cikloalkoksi.
[0160] U nekim od ovih realizacija, pri svakom pojavljivanju R<c>je nezavisno odabran iz grupe koju čine :
(i) halo (npr.,F, Cl);
(iii) C1-6 alkil (npr.,metil); i
(xii) OH.
[0161] U određenim realizacijama kada p = 1; i Y<4>je heteroaril, R<4>je odabran iz grupe koju čine :
[0162] U određenim realizacijama kada p = 1; i Y<4>je heteroaril, R<4>je odabran iz grupe koju čine :
[0163] U određenim realizacijama kada p = 0; i Y<4>je heteroaril, R<4>je odabran iz grupe koju čine :
[0164] U određenim realizacijama kada p = 0; i Y<4>je heteroaril, R<4>je odabran iz grupe koju čine :
[0165] U nekim realizacijama , Y<4>je heterociklil uključujući od 3-10 atoma u prstenu , pri čemu kada od 1-3 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki je nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), i O, i pri čemu jedan ili više ugljenikovih atoma u heterociklilnom prstenu je po izboru supstituisano sa 1-4 nezavisno odabrana R<b>.
[0166] U određenim prethodno datim realizacijama , Y<4>je heterociklil uključujući od 4-6 atoma u prstenu , pri čemu od 1-2 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki je nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), i O, i pri čemu jedan ili više ugljenikovih atoma u heterociklilnom prstenu je po izboru supstituisano sa 1-4 nezavisno odabrana R<b>.
[0167] U određenim realizacijama, Y<4>heterociklil sa 4 atoma u prstenu , gde 1 atom u prstenu je heteroatom, nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), i O, i pri čemu jedan ili više ugljenikovih atoma u heterociklilnom prstenu je po izboru supstituisano sa 1-2 nezavisno odabrana R<b>.
[0168] Kao neograničavajući primer, Y<4>može da bude oksetanil po izboru supstituisan sa 1-2 nezavisno odabrana R<b>(npr.,nesupstituisan oksetanil).
[0169] Kao još jedan neograničavajući primer, Y<4>može da bude azetidinil po izboru supstituisan sa 1-2 nezavisno odabrana R<b>(npr.,azetidinil supstituisan sa jednim R<b>).
[0170] U nekim realizacijama , Y<4>je heterociklil sa 6 atoma u prstenu ,gde od 1-2 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki je nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), i O, and pri čemu jedan ili više ugljenikovih atoma u heterociklilnom prstenu je po izboru supstituisano sa 1-4 nezavisno odabrana R<b>.
[0171] Kao neograničavajući primeri, Y<4>može da bude odabran iz grupe koju čine tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil, i morfolinil, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa 1-2 nezavisno odabrana R<b>.
[0172] Kao neograničavajući primeri, Y<4>može da bude odabran od tetrahidropiranila, piperidinila, i morfolinila, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa 1-2 nezavisno odabrana R<b>.
[0173] U određenim prethodno datim realizacijama kada Y<4>je heterociklil po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<b>, pri svakom pojavljivanju R<b>je nezavisno odabran iz grupe koju čine : -F, C1-6 alkil, C1-4 haloalkil, okso, i -OH.
[0174] U određenim prethodno datim realizacijama kada Y<4>je heterociklil po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<b>, pri svakom pojavljivanju R<b>je nezavisno odabran iz grupe koju čine : -F, C1-6 alkil, C1-4 haloalkil, i - OH (npr.,R<b>može da bude OH).
[0175] U određenim realizacijama kada p = 1; i Y<4>je heterociklil po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<b>, R<4>je odabran iz grupe koju čine :
[0176] U određenim realizacijama kada p = 1; i Y<4>je heterociklil po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<b>, R<4>je
[0177] U određenim realizacijama kada p = 0; i Y<4>je heterociklil po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<b>, R<4>je odabran iz grupe koju čine :
[0178] U određenim realizacijama kada p = 0; i Y<4>je heterociklil po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<b>, R<4>je odabran iz grupe koju čine :
[0179] U nekim realizacijama , R<4>je C1-10 alkil, po izboru supstituisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<a>.
[0180] U određenim realizacijama, R<4>je C1-6 alkil, po izboru supstituisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<a>.
[0181] U određenim realizacijama, R<4>je C1-6 alkil, po izboru supstituisan sa 1-2 nezavisno odabrana R<a>. Na primer, R<4>može da bude metil.
[0182] U određenim prethodno datim realizacijama kada R<4>je C1-6 alkil, pri svakom pojavljivanju R<a>je nezavisno odabran iz grupe koju čine : -F, -OH; C1-4 alkoksi; i C1-
4 haloalkoksi.
[0183] U određenim realizacijama, pri svakom pojavljivanju R<a>je nezavisno -OH. Na primer, R<4>is
[0185] U nekim realizacijama , R<4>je odabran od metila i
[0186] U nekim realizacijama , R<4>je C2-10 (npr.,C2-4) alkinil, koji je po izboru supstituisan sa 1-6 (npr.,od 1-3) nezavisno odabrana R<a>(npr.,nesupstituisan C2-4 alkinil kao što je
[0187] U nekim realizacijama , R<4>je C2-10 (npr.,C2-4) alkenil, koji je po izboru supstituisan sa 1-6 (npr., od 1-3) nezavisno odabrana R<a>(npr.,nesupstituisan C2-4 alkenil kao što je vinil).
[0188] U nekim realizacijama (npr.,kada -L<4>je veza ili -O-), R<4>je C2-10 alkil, po izboru supstituisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<a>; ili metil po izboru supstituisan sa 1-2 nezavisno odabrana R<a>.
[0189] U određenim realizacijama (npr., kada -L<4>je veza ili -O-), R<4>je C2-10 alkil, po izboru supstituisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<a>; ili metil supstituisan sa od 1-2 nezavisno odabrana R<a>.
Varijable R<c'>
[0190] U nekim realizacijama , pri svakom pojavljivanju R<c'>je nezavisno odabran iz grupe koju čine :
(i) halo (npr.,-F, Cl);
(ii) cijano;
(iii) -OH;
(iv) -NO2;
(v) -C(=O)(C1-4 alkil);
(vi) -C(=O)O(C1-4 alkil);
(vii) -C(=O)OH; i
(viii) -NH2.
[0191] U određenim realizacijama, pri svakom pojavljivanju R<c>' je nezavisno odabran iz grupe koju čine :
(i) halo (npr.,-F, Cl);
(iii) -OH;
(iv) -NO2;
(v) -C(=O)(C1-4 alkil); i
(vi) -C(=O)O(C1-4 alkil).
[0192] U određenim realizacijama, pri svakom pojavljivanju R<c>' je nezavisno odabran od halo (npr.,-F, Cl).
[0193] U određenim realizacijama, pri svakom pojavljivanju R<c>' je nezavisno odabran od OH i NH2.
Neograničavajuće kombinacije
Neograničavajuće kombinacije [1]
[0194] U nekim realizacijama :
R<1>je -(Y<1>)n-Y<2>; and
R<2>je C6-10 aril, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<c>.
[0195] U nekim od ovih realizacija, n je 0.
[0196] U određenim prethodno datim realizacijama u [1], R<4>je -(Y<3>)p-Y<a>.
[0197] U određenim prethodno datim realizacijama kada R<4>je (Y<3>)p-Y<4>, p=1, u ostalim realizacijama , p=0.
[0198] U određenim prethodno datim realizacijama u [1], R<4>je C1-10 alkil po izboru supstituisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<a>.
[0199] U nekim realizacijama of [1], Y<2>je heteroaril sa 5-10 atoma u prstenu , pri čemu od 1-4 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S, i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>; ili
Y<2>je heteroaril sa od 5-6 atoma u prstenu , pri čemu od 1-4 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S, i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>; ili
Y<2>je heteroaril uključujući 6 atoma u prstenu , pri čemu od 1-2 atoma u prstenu su N, i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>; ili
Y<2>je piridil (npr.,2-piridil ili 6-piridil), pri čemu je jedan ili više ugljenikovih atoma u prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>; or
Y<2>je piridil (npr.,2-piridil ili 6-piridil), pri čemu je jedan ili više ugljenikovih atoma u prstenu po izboru supstituisan sa jednim nezavisno odabranim R<c>; ili
Y<2>je heteroaril uključujući 5 atoma u prstenu , pri čemu od 1-3 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S, i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu po izboru supstituisan sa 1-3 nezavisno odabrana R<c>; ili
Y<2>je furanil, pri čemu je jedan ili više ugljenikovih atoma u prstenu po izboru supstituisan sa 1-2 (npr.,1) nezavisno odabrana R<c>;
I svaki R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran iz grupe koju čine :
(iii) C1-6 alkil;
(iv) C2-6 alkenil;
(v) C2-6 alkinil;
(vi) C1-4 haloalkil;
(vii) C1-4 alkoksi;
(viii) C1-4 haloalkoksi;
(ix) -(C0-3 alkilen)-C3-6 cikloalkil po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana C1-4 alkil;
(xiv) -C1-4 tioalkoksi; i
(xx) C3-6 cikloalkoksi;
Ili svaki R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran iz grupe koju čine :
(vii) C1-4 alkoksi;
(viii) C1-4 haloalkoksi (npr.,OCH2CF3 ili OCF3);
(xiv) -C1-4 tioalkoksi; i
(xx) C3-6 cikloalkoksi (npr.,ciklopropoksi);
Ili svaki R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran C1-4 alkoksi (npr.,-OCH3, -OCH2CH3);
Ili svaki R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran C1-6 alkil (npr.,metil).
[0200] U nekim realizacijama u [1], Y<2>je heteroaril sa 5-10 atoma u prstenu , pri čemu od 1-4 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S, i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>; ili
Y<2>je heteroaril uključujući od 5-6 atoma u prstenu , pri čemu od 1-4 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S, i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>; ili
Y<2>je heteroaril uključujući 6 atoma u prstenu , pri čemu od 1-2 atoma u prstenu su N, i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>; ili
Y<2>je piridil (npr.,2-piridil ili 6-piridil), pri čemu je jedan ili više ugljenikovih atoma u prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>; ili
Y<2>je piridil (npr.,2-piridil ili 6-piridil), pri čemu je jedan ili više ugljenikovih atoma u prstenu po izboru supstituisan sa jednim nezavisno odabranim R<c>;
I svaki R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran iz grupe koju čine :
(iii) C1-6 alkil;
(iv) C2-6 alkenil;
(v) C2-6 alkinil;
(vi) C1-4 haloalkil;
(vii) C1-4 alkoksi;
(viii) C1-4 haloalkoksi;
(ix) -(C0-3 alkilen)-C3-6 cikloalkil po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana C1-4 alkil;
(xiv) -C1-4 tioalkoksi; i
(xx) C3-6 cikloalkoksi;
Ili svaki R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran iz grupe koju čine :
(vii) C1-4 alkoksi;
(viii) C1-4 haloalkoksi (npr.,OCH2CF3 ili OCF3);
(xiv) -C1-4 tioalkoksi; i
(xx) C3-6 cikloalkoksi (npr.,ciklopropoksi);
Ili svaki R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran C1-4 alkoksi (npr.,-OCH3, -OCH2CH3).
[0201] U nekim realizacijama u [1], Y<2>je heteroaril uključujući 6 atoma u prstenu , pri čemu od 1-2 atoma u prstenu su N, i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>; ili
Y<2>je piridil (npr.,2-piridil ili 6-piridil), pri čemu je jedan ili više ugljenikovih atoma u prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>; ili
Y<2>je piridil (npr.,2-piridil ili 6-piridil), pri čemu je jedan ili više ugljenikovih atoma u prstenu po izboru supstituisan sa jednim nezavisno odabranim R<c>;
I svaki R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran iz grupe koju čine :
(iii) C1-6 alkil;
(iv) C2-6 alkenil;
(v) C2-6 alkinil;
(vi) C1-4 haloalkil;
(vii) C1-4 alkoksi;
(viii) C1-4 haloalkoksi;
(ix) -(C0-3 alkilen)-C3-6 cikloalkil po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana C1-4 alkil;
(xiv) -C1-4 tioalkoksi; i
(xx) C3-6 cikloalkoksi;
Ili svaki R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran iz grupe koju čine :
(vii) C1-4 alkoksi;
(viii) C1-4 haloalkoksi (npr.,OCH2CF3 ili OCF3);
(xiv) -C1-4 tioalkoksi; i
(xx) C3-6 cikloalkoksi (npr.,ciklopropoksi);
Ili svaki R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran C1-4 alkoksi (npr.,-OCH3, -OCH2CH3).
[0202] U nekim realizacijama u [1], Y<2>je piridil (npr.,2-piridil ili 6-piridil), pri čemu je jedan ili više ugljenikovih atoma u prstenu po izboru supstituisano sa jednim nezavisno odabranim R<c>; i svaki R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran C1-4 alkoksi (npr.,-OCH3, -OCH2CH3). U određenim realizacijama u [1], R<1>je R<1>je
U nekim realizacijama u [1], R<2>je C6-10 aril, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<c>, kao što je fenil, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<c>ili 1-2 R<c>ili 2 R<c>; i R<c>, kad aje prisutan, je nezavisno odabran iz grupe koju čine :
(i) halo (npr.,F);
(vi) C1-4 haloalkil (npr.,CF3);
(vii) C1-4 alkoksi;
(viii) C1-4 haloalkoksi; i
(xiv) -C1-4 tioalkoksi;
ili R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran od halo, C1-4 alkoksi, i C1-4 haloalkil;
ili R<c>, kada je prisutan, je nezavisno -OCH3, CF3, ili F.
U određenim prethodno datim realizacijama , R<2>je fenil, koji je po izboru supstituisan sa 2 R<c>, kao slučaj kada R<2>je
i R<c>, kada je prisutan, nezavisno je odabran iz grupe koju čine:
(i) halo (npr.,F);
(vi) C1-4 haloalkil (npr.,CF3);
(vii) C1-4 alkoksi;
(viii) C1-4 haloalkoksi; i
(xiv) -C1-4 tioalkoksi;
Ili R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran od halo, C1-4 alkoksi, i C1-4 haloalkil;
Ili R<c>, kada je prisutan, je nezavisno -OCH3, CF3, ili F.
U određenim realizacijama u [1], R<2>može da bude
U nekim realizacijama u [1], R<2>je heteroaril uključujući od 5-10 (kao što je 6) atoma u prstenu , pri čemu od 1-4 (kao što je 1-3) atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S (kao što grupa koju čine N, N(H), i N(R<d>)), i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>, kao što je slučaj kada R<2>je piridinil koji je po izboru supstituisan sa 1-2 nezavisno odabrana R<c>, ili kao što je slučaj kada R<2>je
i R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran od:
(i) halo
(vi) C1-4 haloalkil (npr.,CF3);
(vii) C1-4 alkoksi;
(viii) C1-4 haloalkoksi; i
(xiv) -C1-4 tioalkoksi;
Ili R<c>, kada je prisutan, je nezavisno C1-4 alkoksi (npr.,metoksi). U određenim realizacijama u [1], R<2>je
U nekim realizacijama of [1], R<4>je odabran iz grupe koju čine
Ili R<4>je odabran iz grupe koju čine
Ili R<4>je odabran iz grupe koju čine
Ili R<4>je odabran iz grupe koju čine
Ili R<4>je odabran iz grupe koju čine
Ili R<4>je odabran iz grupe koju čine
Ili R<4>je odabran iz grupe koju čine
Ili R<4>je odabran iz grupe koju čine
Ili R<4>je odabran iz grupe koju čine
Ili R<4>je odabran iz grupe koju čine
Ili R<4>je odabran iz grupe koju čine
Ili R<4>je odabran iz grupe koju čine
Ili R<4>je odabran iz grupe koju čine
U nekim realizacijama u [1], R<4>je odabran iz grupe koju čine
Ili R<4>je odabran da bude
Ili R<4>je odabran iz grupe koju čine
Ili R<4>je odabran iz grupe koju čine
Ili R<4>je odabran iz grupe koju čine
Ili R<4>je odabran iz grupe koju čine
Ili R<4>je odabran da bude
Ili R<4>je odabran iz grupe koju čine
Neograničavajuće kombinacije [2]
[0203] U određenim realizacijama u [2], jedinjenje je Formule (I-a1-a1):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0204] U određenim realizacijama u [2], jedinjenje je Formule (I-a1-a2):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
nim realizacijama u [2], jedinjenje je Formule (I-a1-a3):
(npr.,R<c'>je halo, npr.,-Cl);
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0206] [2-3]
U nekim realizacijama u [2], jedinjenje je Formule (I-a1-a7), (I-a1-a8) ili (I-a1-a9):
gde R<d>' je H ili R<d>(npr.,H ili C1-3 alkil); ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
Neograničavajuće kombinacije [5]
[0207] U određenim realizacijama u [5], jedinjenje je Formule (I-b1-a1):
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0208] U određenim realizacijama jednog ili više od [2], [2-3] i [5], R<4>je odabran iz grupe koju čine :
(i) C1-10 alkil, po izboru supstituisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<a>;
(ii) -(Y<3>)p-Y<4>; i
(iii) C2-10 alkenil ili C2-10 alkinil, svaki po izboru supstituisan sa 1-3 nezavisno odabrana R<a>.
[0209] U određenim realizacijama jednog ili više od [2], [2-3] i [5], R<4>je -(Y<3>)p-Y<4>. U određenim realizacijama jedan ili više od [2], [2-3] i [5] kada R<4>je -(Y<3>)p-Y<4>, Y<4>je C6-10 aril, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<c>, kao što je fenil, koji je po izboru supstituisan sa 1-2 (npr.,1) R<c>, ili pri čemu Y<4>jr nesupstituisan C6-10 aril kao što je nesupstituisan fenil; i R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran iz grupe koju čine :
(i) halo;
(ii) cijano;
(iii) C1-6 alkil;
(iv) C2-6 alkenil;
(v) C2-6 alkinil;
(vi) C1-4 haloalkil;
(vii) C1-4 alkoksi;
(viii) C1-4 haloalkoksi;
(ix) -(C0-3 alkilen)-C3-6 cikloalkil po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana C1-4 alkil;
(xiv) -C1-4 tioalkoksi, i
(xx) C3-6 cikloalkoksi;
Ili R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran iz grupe koju čine :
(i) halo;
(iii) C1-6 alkil;
(vi) C1-4 haloalkil;
(vii) C1-4 alkoksi; i
(viii) C1-4 haloalkoksi;
Ili R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran iz grupe koju čine :
(vii) C1-4 alkoksi;
(viii) C1-4 haloalkoksi; i
(xiv) -C1-4 tioalkoksi;
(npr. R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran iz grupe koju čine :
(vii) C1-4 alkoksi;
(viii) C1-4 haloalkoksi; i
(xiv) -C1-4 tioalkoksi).
[0210] U određenim realizacijama jednog ili više od [2], [2-3] i [5] kada R<4>je - (Y<3>)p-Y<4>, Y<4>je C6-10 aril, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<c>, kao što je fenil po izboru supstituisan sa 1-4 R<c>; i gde pri svakom pojavljivanju R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran iz grupe koju čine :
(vii) C1-4 alkoksi;
(viii) C1-4 haloalkoksi; i
(xiv) -C1-4 tioalkoksi.
[0211] U određenim realizacijama jednog ili više od [2], [2-3] i [5] kada R<4>je - (Y<3>)p-Y<4>, Y<4>je C3-6 (npr.,C3-4 ili C6) cikloalkil, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<b>; ili Y<4>ili ciklopropil ili ciklobutil koji je po izboru supstituisan sa 1-2 R<b>; ili
Y<4>ili C6 cikloalkil (npr.,cikloheksil), koji je po izboru supstituisan sa 1-2 R<b>; ili Y<4>ili C3-6 (npr.,C3-4 ili C6) cikloalkil, koji je nesupstituisan; ili
Y<4>ili nesupstituisan ciklopropil ili nesupstituisan ciklobutil (npr.,nesupstituisan ciklopropil);
I pri čemu R<b>, kada je prisutan, je nezavisno odabran iz grupe koju čine : -F, C1-
6 alkil, C1-4 haloalkil, i -OH (npr.,R<b>može da bude OH; i/ili R<b>može da bude C1-
6 alkil kao što je metil).
[0212] U određenim realizacijama jednog ili više od [2], [2-3] i [5] kada R<4>je - (Y<3>)p-Y<4>, Y<4>je C3-6 (npr.,C3-4 ili C6) cikloalkil, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<b>; ili
Y<4>je ciklopropil ili ciklobutil koji je po izboru supstituisan sa 1-2 R<b>; ili
Y<4>je C6 cikloalkil (npr.,cikloheksil), koji je po izboru supstituisan sa 1-2 R<b>;
I R<b>, kada je prisutan, je nezavisno odabran iz grupe koju čine : -F, C1-6 alkil, C1-
4 haloalkil, i -OH (npr.,R<b>može da bude OH; i/ili R<b>može da bude C1-6 alkil kao što je metil).
[0213] U određenim realizacijama jednog ili više od [2], [2-3] i [5] kada R<4>- (Y<3>)p-Y<4>, Y<4>je heteroaril uključujući od 5-10 atoma u prstenu , pri čemu od 1-4 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S, i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>; ili
Y<4>je heteroaril uključujući 6 atoma u prstenu , pri čemu od 1 -4 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), i N(R<d>), i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>; ili
Y<4>je piridinil (npr.,2-piridinil, 3-piridinil, ili 4-piridinil), pirimidinil (npr.,2-pirimidinil ili 5-pirimidinil), ili pirazinil, svaki po izboru supstituisan sa 1-2 nezavisno odabrana R<c>; ili
Y<4>je piridinil, pirimidinil, ili pirazinil, gde je svaki nesupstituisan; i R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran iz grupe koju čine :
(i) halo;
(ii) cijano;
(iii) C1-6 alkil;
(iv) C2-6 alkenil;
(v) C2-6 alkinil;
(vi) C1-4 haloalkil;
(vii) C1-4 alkoksi;
(viii) C1-4 haloalkoksi;
(ix) -(C0-3 alkilen)-C3-6 cikloalkil po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana C1-4 alkil;
(xii) OH;
(xiv) -C1-4 tioalkoksi, i
(xx) C3-6 cikloalkoksi;
Ili R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran iz grupe koju čine :
(i) halo (npr.,F, Cl);
(iii) C1-6 alkil (npr.,metil); i
(xii) OH.
[0214] U određenim realizacijama jednog ili više od [2], [2-3] i [5] kada R<4>je - (Y<3>)p-Y<4>, Y<4>je heteroaril uključujući od 5-10 atoma u prstenu , pri čemu od 1 -4 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S, i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>; ili
Y<4>je heteroaril uključujući 6 atoma u prstenu , pri čemu od 1 -4 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), and N(R<d>), i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>; ili
Y<4>je piridinil (npr.,2-piridinil, 3-piridinil, ili 4-piridinil), pirimidinil (npr.,2-pirimidinil ili 5-pirimidinil), ili pirazinil, each of koji je po izboru supstituisan sa 1-2 nezavisno odabrana R<c>; ili
Y<4>je piridinil, pirimidinil, ili pirazinil, gdesvaki je nesupstituisan;
[0215] U određenim realizacijama jednog ili više od [2], [2-3 i [5] kada R<4>je - (Y<3>)p-Y<4>, Y<4>je heterociklil uključujući od 3-10 atoma u prstenu , pri čemu od 1 -3 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), i O, i pri čemu jedan ili više ugljenikovih atoma u heterociklilnom prstenu je po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<b>; ili
Y<4>je heterociklil uključujući od 4-6 atoma u prstenu , pri čemu od 1 -2 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), i O, and pri čemu jedan ili više ugljenikovih atoma u heterociklilnom prstenu je po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<b>; ili
Y<4>heterociklil od 4 atoma u prstenu , gde 1 atom u prstenu je heteroatom, nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), i O, i pri čemu jedan ili više ugljenikovih atoma u heterociklilnom prstenu je po izboru supstituisano sa 1-2 nezavisno odabrana R<b>; ili
Y<4>je oksetanil po izboru supstituisan sa 1-2 nezavisno odabrana R<b>(npr.,nesupstituisan oksetanil); ili
Y<4>je azetidinil po izboru supstituisan sa 1-2 nezavisno odabrana R<b>(npr.,azetidinil supstituisan sa jednim R<b>); ili
Y<4>je heterociklil sa 6 atoma u prstenu , pri čemu od 1 -2 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), i O, i pri čemu jedan ili više ugljenikovih atoma u heterociklilnom prstenu je po izboru supstituisano sa 1-4 nezavisno odabrana R<b>; ili
Y<4>je odabran iz grupe koju čine tetrahidropiranil, piperidinil, piperazinil, i morfolinil, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa 1-2 nezavisno odabrana R<b>; ili
Y<4>je odabran iz grupe koju čine tetrahidropiranil, piperidinil, i morfolinil, svaki je po izboru supstituisan sa 1-2 nezavisno odabrana R<b>;
I R<b>, kada je prisutan, je nezavisno odabran iz grupe koju čine : -F, C1-6 alkil, C1-
4 haloalkil, okso, i -OH; ili
R<b>, kada je prisutan, je nezavisno odabran iz grupe koju čine : -F, C1-6 alkil, C1-
4 haloalkil, i -OH (npr.,R<b>može da bude OH).
[0216] U određenim realizacijama jednog ili više od [2], [2-3] i [5] kada R<4>je - (Y<3>)p-Y<4>, Y<4>je heterociklil uključujući od 3-10 atoma u prstenu , pri čemu od 1 -3 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), i O, i pri čemu jedan ili više ugljenikovih atoma u heterociklilnom prstenu je po izboru supstituisano sa 1-4 nezavisno odabrana R<b>; ili
Y<4>je heterociklil uključujući od 4-6 atoma u prstenu , pri čemu od 1 -2 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), i O, i pri čemu jedan ili više ugljenikovih atoma u heterociklilnom prstenu je po izboru supstituisano sa 1-4 nezavisno odabrana R<b>; ili
Y<4>heterociklil od 4 atoma u prstenu , gde 1 atom u prstenu je heteroatom, nezavisno odabran iz grupe koku čine N, N(H), N(R<d>), i O, i pri čemu jedan ili više ugljenikovih atoma u heterociklilnom prstenu je po izboru supstituisano sa 1-2 nezavisno odabrana R<b>; ili
Y<4>je oksetanil po izboru supstituisan sa 1-2 nezavisno odabrana R<b>(npr.,nesupstituisan oksetanil); ili
Y<4>je heterociklil od 6 atoma u prstenu , pri čemu od 1 -2 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), i O, i pri čemu jedan ili više ugljenikovih atoma u heterociklilnom prstenu je po izboru supstituisano sa 1-4 nezavisno odabrana R<b>; ili
Y<4>je odabran iz grupe koju čine tetrahidropiranil, piperidinil, i morfolinil, svaki je po izboru supstituisan sa 1-2 nezavisno odabrana R<b>;
I R<b>, kada je prisutan, je nezavisno odabran iz grupe koju čine : -F, C1-6 alkil, C1-
4 haloalkil, i -OH (npr.,R<b>može da bude OH).
[0217] U određenim realizacijama jednog ili više od [2], [2-3] i [5] kada R<4>je - (Y<3>)p-Y<4>, p je 0.
[0218] U ostalim realizacijama , p je 1. U nekim od ovih realizacija, Y<3>je C1-3 alkilen, kao što je CH2 ili CH2-CH2. U određenim realizacijama jednog ili više od [2], [2-3] i [5], R<4>je odabran iz grupe koju čine
Ili R<4>je
Ili R<4>je odabran iz grupe koju čine
Ili R<4>je odabran iz grupe koju čine
Ili R<4>je odabran iz grupe koju čine
Ili R<4>je odabran iz grupe koju čine
Ili R<4>je odabran iz grupe koju čine
Ili R<4>je odabran iz grupe koju čine
Ili R<4>je odabran iz grupe koju čine
Ili R<4>je odabran iz grupe koju čine
Ili R<4>je odabran iz grupe koju čine
Ili R<4>je
Ili R<4>je odabran iz grupe koju čine
Ili R<4>je odabran iz grupe koju čine
[0219] U određenim realizacijama jednog ili više od [2], [2-3] i [5], svaki R<4>je odabran iz grupe koju čine
Ili R<4>je odabran iz grupe koju čine
Ili R<4>je odabran iz grupe koju čine
Ili R<4>je odabran iz grupe koju čine
Ili R<4>je odabran iz grupe koju čine
Ili R<4>je odabran iz grupe koju čine
[0220] U određenim realizacijama jednog ili više od [2], [2-3] i [5],
• R<4>je C1-10 alkil, po izboru supstituisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<a>; ili
• R<4>je C1-6 alkil, po izboru supstituisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<a>; ili
• R<4>je C1-6 alkil, po izboru supstituisan sa 1-2 nezavisno odabrana R<a>, kao što je slučaj kada R<4>je odabran iz grupe koju čine : metil, etil,
ili
• R<4>je C2-10 (npr.,C2-4 alkinil) alkinil, koji je po izboru supstituisan sa 1-6 (npr.,od 1-3) nezavisno odabrana R<a>(npr.,nesupstituisan C2-4 alkinil kso što je
ili
• R<4>je C2-10 (npr.,C2-4 alkenil) alkenil, koji je po izboru supstituisan sa 1-6 (npr., od 1-3) nezavisno odabrana R<a>(npr.,nesupstituisan C2-4 alkenil kao što je vinil); i
gde svaki R<a>, kada je prisutan, nezavisno je odabran iz grupe koju čine : -F; -OH; C1-4 alkoksi; i C1-4 haloalkoksi, kao što je slučaj pri svakom pojavljivanju R<a>je nezavisno -OH.
[0221] U određenim realizacijama jednog ili više od [2] [2-3] i [5],
• R<4>je C1-10 alkil, po izboru supstituisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<a>; ili
• R<4>je C1-6 alkil, po izboru supstituisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<a>; ili
• R<4>je C1-6 alkil, po izboru supstituisan sa 1-2 nezavisno odabrana R<a>, kao što je metil i
i
gde svaki R<a>, kada je prisutan, je nezavisno odabran iz grupe koju čine : -F; -OH; C1-4 alkoksi; i C1-4 haloalkoksi, kao što je -OH.
[0222] U određenim realizacijama jednog ili više od [2] [2-3] i [5], R<1>je -(Y<1>)n-Y<2>.
[0223] U nekim od ovih realizacija, Y<2>je heteroaril uključujući od 5-10 atoma u prstenu , pri čemu od 1 -4 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S, i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>; ili
Y<2>je heteroaril uključujući od 5-6 atoma u prstenu , pri čemu od 1 -4 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S, i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>; ili
Y<2>je heteroaril uključujući 6 atoma u prstenu , pri čemu od 1 -2 atoma u prstenu su N, i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>; ili
Y<2>je piridil (npr.,2-piridil ili 6-piridil), pri čemu je jedan ili više ugljenikovih atoma u prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>; ili
Y<2>je piridil (npr.,2-piridil ili 6-piridil), pri čemu je jedan ili više ugljenikovih atoma u prstenu po izboru supstituisan sa jednim nezavisno odabranim R<c>; ili
Y<2>je heteroaril uključujući 5 atoma u prstenu , pri čemu od 1 -3 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S, i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu po izboru supstituisan sa 1-3 nezavisno odabrana R<c>; ili
Y<2>je furanil, pri čemu je jedan ili više ugljenikovih atoma u prstenu po izboru supstituisan sa 1-2 (npr.,1) nezavisno odabrana R<c>; i svaki R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran iz grupe koju čine :
(iii) C1-6 alkil;
(iv) C2-6 alkenil;
(v) C2-6 alkinil;
(vi) C1-4 haloalkil;
(vii) C1-4 alkoksi;
(viii) C1-4 haloalkoksi;
(ix) -(C0-3 alkilen)-C3-6 cikloalkil po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana C1-4 alkil;
(xiv) -C1-4 tioalkoksi; i
(xx) C3-6 cikloalkoksi;
ili svaki R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran iz grupe koju čine :
(vii) C1-4 alkoksi;
(viii) C1-4 haloalkoksi (npr.,OCH2CF3 ili OCF3);
(xiv) -C1-4 tioalkoksi; i
(xx) C3-6 cikloalkoksi (npr.,ciklopropoksi);
Ili svaki R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran C1-4 alkoksi (npr.,-OCH3, -OCH2CH3);
Ili svaki R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran C1-6 alkil (npr.,metil).
[0224] U određenim realizacijama jednog ili više od [2] [2-3] i [5] kada R<1>je - (Y<1>)n-Y<2>, Y<2>je heteroaril uključujući od 5-10 atoma u prstenu , pri čemu od 1 -4 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S, i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>; ili
Y<2>je heteroaril uključujući od 5-6 atoma u prstenu , pri čemu od 1 -4 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S, i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>; ili
Y<2>je heteroaril uključujući 6 atoma u prstenu , pri čemu od 1 -2 atoma u prstenu su N, i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>; ili
Y<2>je piridil (npr.,2-piridil ili 6-piridil), pri čemu je jedan ili više ugljenikovih atoma u prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>; ili
Y<2>je piridil (npr.,2-piridil ili 6-piridil), pri čemu je jedan ili više ugljenikovih atoma u prstenu po izboru supstituisan sa jednim nezavisno odabranim R<c>;
i svaki R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran iz grupe koju čine :
(iii) C1-6 alkil;
(iv) C2-6 alkenil;
(v) C2-6 alkinil;
(vi) C1-4 haloalkil;
(vii) C1-4 alkoksi;
(viii) C1-4 haloalkoksi;
(ix) -(C0-3 alkilen)-C3-6 cikloalkil po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana C1-4 alkil;
(xiv) -C1-4 tioalkoksi; i
(xx) C3-6 cikloalkoksi;
Ili svaki R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran iz grupe koju čine :
(vii) C1-4 alkoksi;
(viii) C1-4 haloalkoksi (npr.,OCH2CF3 ili OCF3);
(xiv) -C1-4 tioalkoksi; i
(xx) C3-6 cikloalkoksi (npr.,ciklopropoksi);
ili svaki R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran C1-4 alkoksi (npr.,-OCH3, -OCH2CH3).
U određenim realizacijama jednog ili više od [2], [2-3] i [5] kada R<1>je -(Y<1>)n-Y<2>, Y<2>je heteroaril uključujući 6 atoma u prstenu , pri čemu od 1 -2 atoma u prstenu su N, i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>; ili
Y<2>je piridil (npr.,2-piridil ili 6-piridil), pri čemu je jedan ili više ugljenikovih atoma u prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>; ili
Y<2>je piridil (npr.,2-piridil ili 6-piridil), pri čemu je jedan ili više ugljenikovih atoma u prstenu po izboru supstituisan sa jednim nezavisno odabranim R<c>;
i svaki R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran iz grupe koju čine :
(iii) C1-6 alkil;
(iv) C2-6 alkenil;
(v) C2-6 alkinil;
(vi) C1-4 haloalkil;
(vii) C1-4 alkoksi;
(viii) C1-4 haloalkoksi;
(ix) -(C0-3 alkilen)-C3-6 cikloalkil po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana C1-4 alkil;
(xiv) -C1-4 tioalkoksi; i
(xx) C3-6 cikloalkoksi;
ili svaki R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran iz grupe koju čine :
(vii) C1-4 alkoksi;
(viii) C1-4 haloalkoksi (npr.,OCH2CF3 ili OCF3);
(xiv) -C1-4 tioalkoksi; i
(xx) C3-6 cikloalkoksi (npr.,ciklopropoksi);
ili svaki R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran C1-4 alkoksi (npr.,-OCH3, -OCH2CH3).
[0225] U određenim realizacijama jednog ili više od [2], [2-3] i [5] kada R<1>je - (Y<1>)n-Y<2>, n je 0.
[0226] U određenim realizacijama jednog ili više od [2], [2-3] i [5] kada R<1>je - (Y<1>)n-Y<2>, R<1>je
Kao neograničavajući primer, R<1>može da bude
U određenim realizacijama jednog ili više od [2], [2-3] i [5], R<2>je C6-10 aril, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<c>, kao što je fenil, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<c>ili 1-2 R<c>ili 2 R<c>; ili d R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran iz grupe koju čine :
(i) halo (npr.,F);
(vi) C1-4 haloalkil (npr.,CF3);
(vii) C1-4 alkoksi;
(viii) C1-4 haloalkoksi; i
(xiv) -C1-4 tioalkoksi;
or R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran od halo, C1-4 alkoksi, i C1-4 haloalkil; ili R<c>, kada je prisutan, je nezavisno -OCH3, CF3, ili F.
U određenim realizacijama jednog ili više od [2], [2-3] i [5], R<2>je fenil, koji je po izboru supstituisan sa 2 R<c>, kao što je slučaj gde R<2>je
i R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran iz grupe koju čine :
(i) halo (npr.,F);
(vi) C1-4 haloalkil (npr.,CF3);
(vii) C1-4 alkoksi;
(viii) C1-4 haloalkoksi; i
(xiv) -C1-4 tioalkoksi;
Ili R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran od halo, C1-4 alkoksi, i C1-4 haloalkil;
Ili R<c>, kada je prisutan, je nezavisno -OCH3, CF3, ili F.
U određenim realizacijama jednog ili više od [2], [2-3] i [5], R<2>je heteroaril uključujući od 5-10 (kao što je 6) atoma u prstenu , pri čemu od 1 -4 (kao što je 1-3) atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S (kao što je grupa koja se sastoji od N, N(H), N(R<d>), i O), i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>, kao što je slučaj kada R<2>je piridinil koji je po izboru supstituisan sa 1-2 nezavisno odabrana R<c>, ili kao što je slučaj kada R<2>je
i R<c>, kada je prisutan, je nezavisno odabran od:
(i) halo
(vi) C1-4 haloalkil (npr.,CF3);
(vii) C1-4 alkoksi;
(viii) C1-4 haloalkoksi; i
(xiv) -C1-4 tioalkoksi;
Ili R<c>, kada je prisutan, je nezavisno C1-4 alkoksi (npr.,metoksi).
[0227] U određenim realizacijama jednog ili više od [2], [2-3] i [5], R<2>je
[0228] U određenim realizacijama jednog ili više od [2], [2-3] i [5], R<1>je -(Y<1>)n-Y<2>; i R<2>je C6-10 aril, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<c>.
[0229] U nekim od ovih realizacija, n je 0.
[0230] U određenim realizacijama jednog ili više od [2], [2-3] i [5] kada R<1>je - (Y<1>)n-Y<2>, Y<2>je heteroaril uključujući 6 atoma u prstenu , pri čemu od 1 -2 atoma u prstenu su N, i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>.
[0231] U određenim realizacijama jednog ili više od [2], [2-3] i [5] kada R<1>je - (Y<1>)n-Y<2>, Y<2>je piridil (npr.,2-piridil ili 6-piridil), pri čemu je jedan ili više ugljenikovih atoma u prstenu po izboru supstituisan sa 1-4 (npr.,1) nezavisno odabrana R<c>.
[0232] U određenim realizacijama jednog ili više od [2], [2-3] i [5] kada R<1>je - (Y<1>)n-Y<2>; i Y<2>je heteroaril kao što je piridil po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>kao što je supra definisano, pri svakom pojavljivanju R<c>je nezavisno odabran C1-
4 alkoksi (npr.,-OCH3, -OCH2CH3).
[0233] Kao neograničavajući primer, R<1>je:
[0234] U određenim realizacijama jednog ili više od [2], [2-3] i [5] (kada R<1>je - (Y<1>)n-Y<2b>; i R<2>je C6-10 aril, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<c>), kao što je R<2>je fenil, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<c>.
[0235] U nekim od ovih realizacija, R<2>je fenil, koji je po izboru supstituisan sa 2 R<c>. Na primer, R<2>može da bude:
[0236] U određenim realizacijama jednog ili više od [2], [2-3] i [5], R<1>je
i R<2>je
Farmaceutske kompozicije u administracija
Opšti deo
[0237] U nekim realizacijama, hemijski entitet (npr. jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so i/ili hidrat i/ili prolek jedinjenja) koji modulira (npr., agonizuje) APJ receptor je administrirana kao farmaceutska kompozicija. koja uključuje hemijski entitet i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, i po izboru jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa kao što je ovde opisano.
[0238] U nekim realizacijama, hemijski entiteti se mogu administrirati u kombinaciji sa jednim ili više konvencionalnih farmaceutskih ekscipijenata. Farmaceutski prihvatljivi ekscipijenti uključuju, ali nisu ograničeni na, jonoizmenjivače, glinicu, aluminijum stearat, lecitin, samoemulgirajuće sisteme za isporuku lekova (SEDDS) kao što je d-α-tokoferol polietilen glikol 1000 sukcinat, surfaktante koji se koriste u farmaceutskom doznom obliku što je Tweens, poloksameri ili druge slične polimerne matrice za isporuku, serumski proteini, kao što je humani serumski albumin, puferske supstance kao što je fosfatni, tris, glicin, sorbinska kiselina, kalijum sorbat, delimične gliceridne smeše zasićenih biljnih masnih kiselina, voda, soli ili elektroliti, kao što je protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum-hlorid, soli cinka, koloidni silicijum, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, supstance na bazi celuloze, polietilen glikol, natrijum karboksimetil celuloza, poliakrilati, voskovi, polietilen-polioksipropilen-blok polimeri i mast od vune. Ciklodekstrini kao što je α-, β, i γ-ciklodekstrin, ili hemijski modifikovani derivati kao što je hidroksialkil ciklodekstrin, uključujući 2- i 3-hidroksipropil -β -ciklodekstrine, ili druge rastvorene derivate takođe se mogu koristiti za poboljšanje isporuke ovde opisanog jedinjenja. Mogu se pripremiti dozni oblici ili kompozicije koje sadrže hemijski entitet kao što je ovde opisano u opsegu od 0,005% do 100% sa ostatkom koji se sastoji od netoksičnog ekscipijenta. Predviđene kompozicije mogu da sadržei 0,001%-100% hemijskog entiteta koji je ovde dat, u jednoj realizaciji 0,1-95%, u drugoj realizaciji 75-85%, u sledećoj realizaciji 20-80%. Stvarni postupci za pripremu takvih doznih oblika su poznati, ili će biti očigledni, stručnjacima u ovoj oblasti; na primer, videti Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK.
2012).
Putevi administracije i komponente kompozicije
[0239] U nekim realizacijama, ovde opisani hemijski entiteti ili njihova farmaceutska kompozicija mogu se administrirati subjektu kome je to potrebno bilo kojim prihvaćenim putem administracije. Prihvatljivi načini administracije uključuju, ali nisu ograničeni na, bukalni, kožni, endocervikalni, endosinuzijalni, endotrahealni, enteralni, epiduralni, intersticijalni, intraabdominalni, intraarterijski, intrabronhijalni, intraburzalni, intracerebralni, intracisternalni, intrakoronalni, intraepidermalni, intradermalni, intraduktalni, intraduodenalni, intraduralni, intraepidermalni, intraezofagealni, intragastrični, intragingivalni, intrailealni, intralimfatični, intramedularni, intrameningealni, intramuskularni, intraovarijalni, intraperitonealni, intraprostatski, intrapulmonalni, intranazalni, intraspinalni, intrasinovijalni, intratestikulatni , intratekalni, intratubularni, intratumoralni, intrauterinalno, intravaskularno, intravenozno, nazalno, nazogastrično, oralno, parenteralno, perkutano, periduralno, rektalno, respiratorno (inhalaciono), subkutano, sublingvalno, submukozno, lokalno, transdermalno, transmukozno, transtrahealno, ureteralno, uretralno i vaginalno
[0240] Kompozicije mogu da budu formulisane za parenteralnu administraciju, npr., formulisane za injekcije intravenskim, intramuskularnim, subkutanim ili čak intraperitonealnim putevima. Tipično, takve kompozicije mogu da budu pripremljene kao injekcije, bilo kao tečni rastvori ili suspenzije; mogu se takođe pripremiti čvrsti oblici pogodni za upotrebu za pripremu rastvora ili suspenzija nakon dodavanja tečnosti pre injektiranja; a preparati se mogu i emulgovati. Priprema takvih formulacija će biti poznata stručnjacima u ovoj oblasti u svetlu predmetnog pronalaska.
[0241] Farmaceutski oblici pogodni za injektabilnu upotrebu uključuju sterilne vodene rastvore ili disperzije; formulacije koje uključuju susamovo ulje, ulje od kikirikija ili vodeni rastvor propilen glikola; i sterilni praškovi za ekstemporanu pripremu sterilnih rastvora ili disperzija za injekcije. Uopšteno govoreći, oblik mora biti sterilan i mora bit tečan do te mere da se može lako ubrizgati. Takođe treba da bude stabilan u uslovima proizvodnje i skladištenja i mora biti očuvan od kontaminacionog dejstva mikroorganizama, kao što su bakterije i gljivice.
[0242] Nosač takođe može da bude rastvarač ili disperzioni medijum koji sadrži, na primer, vodu, etanol, poliol (na primer, glicerol, propilen glikol i tečni polietilen glikol, i slično), njihove pogodne smeše i biljna ulja . Odgovarajuća fluidnost može da se održava, na primer, upotrebom agensa za olaganje, kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzije i upotrebom surfaktanata. Prevencija delovanja mikroorganizama može da sporvesti različitim antibakterijskim i antifungalnim agensima, na primer, parabenima, hlorbutanolom, fenolom, sorbinskom kiselinom, timerosalom i sl. U mnogim slučajevima biće poželjno uključiti i izotonične agense, na primer, šećere ili natrijum hlorid. Produžena apsorpcija injekcionih kompozicija može se sprovesti upotrebom u kompozicijama agenasa koji odlažu apsorpciju, na primer, aluminijum monostearata i želatina.
[0243] Sterilni rastvori za injekcije se pripremaju inkorporacijom aktivnog jedinjenja u potrebnoj količini u odgovarajući rastvarač sa raznim drugim sastojcima nabrojanim gore, prema potrebi, nakon čega sledi sterilizacija filtriranjem. Generalno, disperzije se pripremaju inkorporacijom različitih sterilisanih aktivnih sastojaka u sterilni nosač koji sadrži osnovni disperzioni medijum i potrebne druge sastojke od gore nabrojanih. U slučaju sterilnih prahova za pripremu sterilnih rastvora za injekcije, poželjne metode pripreme su tehnike vakuum-sušenja i sušenja zamrzavanjem, koje daju prah aktivnog sastojka, plus bilo koji dodatni željeni sastojak iz prethodno rastvora sterilisanog flitriranjem.
[0244] Farmakološki prihvatljivi ekscipijenti koji se mogu koristiti u rektalnim kompozicijama kao što su gel, krema, klistir ili rektalne supozitorije, uključuju, bez ograničenja, bilo koji jedan ili više od glicerida kakao putera, sintetičkih polimera kao što je polivinilpirolidon, PEG (poput PEG masti) , glicerina, glicerinisanod želatina, hidrogenizovana biljna ulja, poloksamera, smeša polietilen glikola različite molekulske težine i estara masnih kiselina polietilen glikola, Vazelin, anhidrovani lanolin, ulje iz jetre ajkule, natrijum sahariant, mentol, ulje slatkog badema, sorbitol, natrijum bezoat, anoksid SBN, esencijalno ulje vanile, aerosol, parabeni u fenoksietanolu, natrijum metil poksibenzoat, natrijum propil p-oksibenzoat, dietilamin, karbomeri, karbopol, metiloksibenzoat, makrogol cetostearil etar, kokoil kaprilokaprat, Izopropil alkohol, propilen glikol, tečni parafin, ksantan guma, karboksi-metabisulfit, natrijum edetat, natrijum benzoat, kalijum metabisulfit, ekstrakt semena grejpfruta, metil sulfonil metan (MSM), mlečna kiselina, glicin, vitamini, kao što je vitamin A i E i kalijum acetat.
[0245] U određenim realizacijama, supozitorije se mogu pripremiti mešanjem hemijskih entiteta opisanih ovde sa odgovarajućim neiritirajućim ekscipijentima ili nosačima kao što je kakao puter, polietilen glikol ili vosak za supozitorije koji su čvrsti na sobnoj temperaturi, ali tečni na telesnoj temperaturi. i stoga se tope u rektumu i oslobađaju aktivno jedinjenje . u ostalim realizacijama, sastavi za rektalnu administraciju su u obliku klistira.
[0246] U ostalim realizacijama, ovde opisana jedinjenja ili njihova farmaceutska kompozicija su pogodni za lokalnu distribuciju u digestivni ili GI trakt putem oralne administracije (npr. čvrsti ili tečni dozni oblici.).
[0247] Čvrsti oblici doze za oralnu administraciju uključuju kapsule, tablete, pilule, prahove i granule. U takvim čvrstim doznim oblicima, hemijski entitet je pomešan sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, kao što je natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili: a) punioci ili dodaci kao što su skrob, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i silicijumova kiselina, b) veziva kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinon, saharoza i akacija, c) ovlaživači kao što je glicerol, d) sredstva za dezintegraciju kao što je agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov ili tapioka skrob, alginska kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat, e) sredstva za usporavanje rastvaranja kao što je parafin, f) akceleratori apsorpcije kao što su kvaternarna amonijum jedinjenja, g) sredstva za vlaženje kao što su, na primer, cetil alkohol i glicerol monostearat, h) apsorbensi kao što je kaolin i bentonit glina, i i) lubrikansi kao što je talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihove smeše. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblik može takođe da sadrži puferske agense. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu se takođe koristiti kao punioci u mekim i tvrdo punjenim želatinskim kapsulama korišćenjem ekscipijenata kao što su laktoza ili mlečni šećer, kao i polietilen glikoli visoke molekulske težine i slično.
[0248] U jednoj realizaciji, kompozicije će imati oblik jediničnog doznog oblika kao što je pilula ili tableta i stoga kompozicija može da sadrži, zajedno sa ovde obezbeđenim hemijskim entitetom, razblaživač / diluent kao što je laktoza, saharoza, dikalcijum fosfat, ili slično; lubrikant kao što je magnezijum stearat ili slično; i vezivo kao što je skrob, guma akacija, polivinilpirolidin, želatin, celuloza, derivati celuloze ili slično. U drugom čvrstom doznom obliku, prašak, marume, rastvor ili suspenzija (npr. u propilen karbonatu, biljnim uljima, PEG-ovima, poloksameru 124 ili trigliceridima) je inkapsuliran u kapsulu (kapsula na bazi želatina ili celuloze). Takođe se razmatraju jedinični dozni oblici u kojima su jedan ili više ovde obezbeđenih hemijskih entiteta ili dodatnih aktivnih agenasa fizički odvojeni; npr., kapsule sa granulama (ili tablete u kapsuli) svakog leka; dvoslojne tablete; gel kapsule sa dva odeljka, itd. Takođe se razmatraju gastro-rezistentni oralni dozni ili oblici sa odloženim oslobađanjem.
[0249] Ostala fiziološki prihvatljiva jedinjenja uključuju sredstva za vlaženje, emulgatore, sredstva za dispergovanje ili konzervanse koji su posebno korisni za sprečavanje rasta ili delovanja mikroorganizama. Različiti konzervansi su dobro poznati i uključuju, na primer, fenol i askorbinsku kiselinu.
[0250] U određenim realizacijama ekscipijenti su sterilni i generalno bez neželjenih materija. Ove kompozicije mogu da budu sterilisane konvencionalnim, dobro poznatim tehnikama sterilizacije. Za razne pomoćne supstance za oralne dozne oblike kao što su tablete i kapsule, sterilnost nije potrebna. USP/NF standard je obično dovoljan.
[0251] Okularne kompozicije mogu da sadrže, bez ograničenja, jedan ili više od bilo čega od sledećeg: viskogene (npr., karboksimetilceluloza, glicerin, polivinilpirolidon, polietilen glikol); stabilizatore (npr., pluronic (triblok kopolimeri), ciklodekstrini); konzervansr (npr., benzalkonijum hlorid, ETDA, SofZia (borna kiselina, propilen glikol, sorbitol i cink hlorid; Alcon Laboratories, Inc.), Purit (stabilizovani oksihloro kompleks; Allergan, Inc.)).
[0252] Kompozicije za lokalnu upotrebu mogu uključivati masti i kreme. Masti su polučvrsti preparati koji se obično baziraju na vazelinu ili drugim derivatima nafte. Kreme koje sadrže odabrano aktivno sredstvo su tipično viskozne tečne ili polučvrste emulzije, često ili ulje u vodi ili voda u ulju. Baze za kreme se obično peru vodom i sadrže uljnu fazu, emulgator i vodenu fazu. Uljana faza, koja se ponekad naziva i „unutrašnja“ faza, uglavnom se sastoji od vazelina i masnog alkohola kao što je cetil ili stearil alkohol; vodena faza obično, iako ne nužno, prevazilazi uljanu fazu po zapremini i generalno sadrži humektant. Emulgator u formulaciji kreme je generalno nejonski, anjonski, katjonski ili amfoterni surfaktant. Kao i kod drugih nosača ili vehikuluma, baza za mast treba da bude inertna, stabilna, neiritirajuća i neosetljiva.
[0253] U bilo kom od prethodnih izvođenja, ovde opisane farmaceutske kompozicije mogu uključivati jedan ili više od sledećih: lipide, međuslojno umrežene višeslojne vezikule, biorazgradive poli(D,L-mlečnu-ko-glikolnu kiselinu) [PLGA]- nanočestice ili mikročestice na bazi polianhidrida i lipidni dvoslojevi podržani nanoporoznim česticama.
Doze
[0254] Doze mogu da variraju u zavisnosti od zahteva pacijenta, težine stanja koje se leči i određenog jedinjenja koje se primenjuje. Odgovarajuću dozu za određenu situaciju može da odredi stručnjak iz medicine. U nekim slučajevima, ukupna dnevna doza se može podeliti i administrirati u porcijama tokom dana ili putem obezbeđivanja kontinuirane isporuke.
[0255] U nekim realizacijama , ovde opisana jedinjenja su administrirana pri dozama od oko 0,001 mg/Kg do oko 500 mg/Kg (npr.,od oko 0,001 mg/Kg do oko 200 mg/Kg; od oko 0,01 mg/Kg do oko 200 mg/Kg; od oko 0,01 mg/Kg do oko 150 mg/Kg; od oko 0,01 mg/Kg do oko 100 mg/Kg; od oko 0,01 mg/Kg do oko 50 mg/Kg; od oko 0,01 mg/Kg do oko 10 mg/Kg; od oko 0,01 mg/Kg do oko 5 mg/Kg; od oko 0,01 mg/Kg do oko 1 mg/Kg; od oko 0,01 mg/Kg do oko 0,5 mg/Kg; od oko 0,01 mg/Kg do oko 0,1 mg/Kg; od oko 0, 1 mg/Kg do oko 200 mg/Kg; od oko 0, 1 mg/Kg do oko 150 mg/Kg; od oko 0, 1 mg/Kg do oko 100 mg/Kg; od oko 0,1 mg/Kg do oko 50 mg/Kg; od oko 0, 1 mg/Kg do oko 10 mg/Kg; od oko 0, 1 mg/Kg do oko 5 mg/Kg; od oko 0, 1 mg/Kg do oko 1 mg/Kg; od oko 0, 1 mg/Kg do oko 0,5 mg/Kg).
Režimi
[0256] Prethodne doze se mogu administrirati na dnevnoj bazi (npr. kao pojedinačna doza ili kao dve ili više podeljenih doza) ili režimom koji nije svakodnevni (npr. svaki drugi dan, svaka dva dana, svaka tri dana , jednom nedeljno, dva puta nedeljno, jednom u dve nedelje, jednom mesečno).
[0257] U nekim realizacijama, ovde opisani period administracije jedinjenje je 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 11 dana, 12 dana, 13 dana, 14 dana, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja, 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci, 10 meseci, 11 mesec, 12 meseci ili više. U daljem izvođenju, period tokom kojeg se administracija prekida je 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 11 dana, 12 dana. dana, 13 dana, 14 dana, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja, 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 7 meseci , 8 meseci, 9 meseci, 10 meseci, 1 1 mesec, 12 meseci ili više. U jednom aspektu, terapeutsko jedinjenje je administrirano pojedincu tokom određenog vremenskog perioda nakon kojeg sledi poseban vremenski period. U drugom aspektu, terapeutsko jedinjenje je administrirano tokom prvog perioda i drugog perioda nakon prvog perioda, pri čemu je administracija zaustavljena tokom drugog perioda, nakon čega sledi treći period gde počinje primena terapijskog jedinjenja i zatim četvrti period nakon treći period kada se administracija zaustavlja. U aspektu ovog izvođenja, period administracije terapeutskog jedinjenja praćen periodom u kome je primena prekinuta, ponavlja se tokom određenog ili neodređenog vremenskog perioda. U daljem izvođenju, period administracije je 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 11 dana, 12 dana, 13 dana, 14 dana, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja, 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja, 4 meseci, 5 meseci, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci , 10 meseci, 11 meseci, 12 meseci ili više. U daljem izvođenju, period tokom kojeg se administracija prekida je 1 dan, 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 8 dana, 9 dana, 10 dana, 11 dana, 12 dana , 13 dana, 14 dana, 3 nedelje, 4 nedelje, 5 nedelja, 6 nedelja, 7 nedelja, 8 nedelja, 9 nedelja, 10 nedelja, 11 nedelja, 12 nedelja, 4 meseca, 5 meseci, 6 meseci, 7 meseci, 8 meseci, 9 meseci, 10 meseci, 11 meseci, 12 meseci ili više.
Upotreba hemijskih entiteta opisanih ovde u postupcima lečenja
[0258] Hemijski entiteti koji su ovde otkriveni mogu da se koriste u postupcima za lečenje subjekta (npr., čoveka) koji je oboleo, ima poremećaj ili stanje u kome je smanjena aktivnost APJ receptora (npr. potisnuta ili oslabljena signalizacija APJ receptora npr., potisnuta ili oslabljena signalizacija apelin-APJ receptora) ili smanjenje regulacije endogenog apelina doprinosi patologiji i/ili simptomima i/ili progresiji bolesti, poremećaja ili stanja. U određenim realizacijama, metode koje su ovde opisane mogu uključivati ili dalje uključivati lečenje jednog ili više stanja povezanih, komorbidnih ili posledica sa bilo kojim jednim ili više od ovde opisanih stanja.
[0259] U nekim realizacijama, postupak dalje obuhvata identifikaciju subjekta. U nekim realizacijama, identifikacija obuhvata određivanje nivoa jednog ili više od sledećih parametara kod ispitanika: nivo leukotriena B4, plućni vaskularni otpor, plućni arterijski pritisak, srčani indeks, plućni kapilarni pritisak, pritisak u desnoj pretkomori, distanca za šest minuta hodanja , nivo natriuretskog peptida u mozgu, atrijalni natriuretski peptid i difuzija kapaciteta pluća.
[0260] U određenim realizacijama, ovde opisani hemijski entiteti moduliraju (npr., smanjuju) plućni vaskularni otpor, moduliraju (npr., smanjuju) naknadno opterećenje desne komore i moduliraju (npr., smanjuju) srednji pritisak plućne arterije. U određenim realizacijama, ovde opisani hemijski entiteti smanjuju rizik od insuficijencije desne komore.
[0261] U određenim realizacijama, ovde opisani hemijski entiteti moduliraju vaskularni tonus, moduliraju homeostazu tečnosti, moduliraju funkciju bubrega, moduliraju energetski metabolizam, moduliraju inflamatorni odgovor i moduliraju trombozu.
Indikacije
Plućna hipertenzija
[0262] U nekim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je plućna (pulmonarna) arterijska hipertenzija (PAH). Neograničavajući primeri PAH i srodnih stanja uključuju idiopatski PAH, nasledni PAH (npr., BMPR2 mutacije i druge mutacije), PAH izazvan lekom ili toksinom i PAH povezan sa stanjima uključujući, ali ne ograničavajući se na bolesti vezivnog tkiva (CTD ) (npr., skleroderma, sistemski eritematozni lupus, sistemska skleroza, Hašimotov tiroiditis, Sjogrenov sindrom ili sindrom antifosfolipidnih antitela), HIV infekcija, portalna hipertenzija, urođena srčana bolest i šistosomijaza.
U nekim realizacijama, PAH je idiopatska.
[0263] U ostalim realizacijama, PAH je nasledni PAH, PAH izazvan toksinom ili lekom; ili PAH povezan sa jednim ili više od sledećih: urođene bolesti srca, poremećaji vezivnog tkiva (npr., skleroderma, sistemski eritematozni lupus, sistemska skleroza, Hašimotov tiroiditis, Sjogrenov sindrom i sindrom antifosfolipidnih antitela), portalna hipertenzija, BMPR2 , šistosomijaza i HIV infekcija.
U nekim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je plućna hipertenzija osim PAH. Primeri takvih stanja uključuju, bez ograničenja, plućnu hipertenziju zbog bolesti levog srca (npr. sistolna disfunkcija leve komore, dijastolna disfunkcija leve komore, valvularna bolest srca i urođena/stečena opstrukcija priliva/izliva levog srca i kongenitalne kardiomiopatije), plućne hipertenzija zbog bolesti pluća i/ili hipoksije (npr., horonična opstruktivna plućna bolest, intersticijalna bolest pluća, druga plućna bolest sa mešovitim restriktivnim i opstruktivnim obrascem, poremećaj disanja u snu, poremećaji alveolarne hipoventilacije, hronična izloženost velikoj nadmorskoj visini, razvojna bolest pluća ), hronična tromboembolijska plućna hipertenzija i Druge opstrukcije plućnih arterija (npr., hronična tromboembolijska plućna hipertenzija, druge opstrukcije plućne arterije), i plućna hipertenzija sa nejasnim multifaktorskim mehanizmima (npr., hematološki poremećaji, sistemski poremećaji, i drugi metabolički poremećaji).
Kardiovaskularna stanja, bolesti ili poremećaji
[0264] U nekim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je kardiovaskularno stanje, bolest ili poremećaj. Neograničavajući primeri kardiovaskularnog stanja, bolesti ili poremećaja uključuju koronarnu bolest srca, akutni koronarni sindrom, perifernu vaskularnu bolest, anginu, moždani udar, cerebrovaskularne nesreće, prolazne ishemijske napade, srčanu insuficijenciju, kardiomiopatiju, infarkt miokarda, remodeliranje miokarda nakon kardiološke operacije bolesti srca, hipertenzija (npr., sistemska hipertenzija, esencijalna hipertenzija, plućna hipertenzija, portalna hipertenzija, sistolna hipertenzija), aneurizma aorte (npr., aneurizma abdominalne aorte), atrijalna fibrilacija, aritmija, ateroskleroza, Brugada periferni sindrom, arterijska bolest, preeklampsija, ventrikularna tahikardija i srčana fibroza.
[0265] U nekim realizacijama, kardiovaskularno stanje, bolest ili poremećaj je srčana insuficijencija. Neograničavajući primeri srčane insuficijencije su hronična srčana insuficijencija, sistolna srčana insuficijencija, dijastolna srčana insuficijencija, dijabetička srčana insuficijencija, kongestivna srčana insuficijencija, srčana insuficijencija sa očuvanom ejekcionom frakcijom, srčana insuficijencija sa smanjenom ejekcionom frakcijom, disfunkcija leve komore (npr., leva ventrikularna disfunkcija nakon infarkta miokarda), disfunkcija desne komore, hipertrofija srca, remodeliranje miokarda i akutna dekompenzovana srčana insuficijencija (ADHF).
[0266] U nekim realizacijama, kardiovaskularno stanje, bolest ili poremećaj je stanje, bolest ili poremećaj sa vaskularnom patologijom (npr. sa povećanom vaskularnom permeabilnosti i nefunkcionalnim krvnim sudovima). Neograničavajući primeri takvog stanja, bolesti ili poremećaja uključuju vaskularnu hipertrofiju, vaskularno remodelovanje (npr., vaskularna krutost), aterosklerozu, perifernu arterijsku okluzivnu bolest (PAOD), restenozu (npr., angioplastičnu restenozu), trombozu i poremećaje vaskularne permeabilnosti, i ishemija i/ili reperfuziono oštećenje (npr. ishemija i/ili reperfuzijsko oštećenje srca, bubrega i retine). U nekim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je povezan sa venom. Neograničavajući primeri takvog stanja, bolesti ili poremećaja uključuju angiom, vensku insuficijenciju, stazu ili trombozu.
[0267] U nekim realizacijama, ovde opisani hemijski entiteti mogu poboljšati kontraktilnost srca (npr. relaksaciju srca), spajanje ventrikularnih arterija, inotropnu funkciju ili luistropičnu funkciju kod subjekta koji pati od kardiovaskularnog stanja. U nekim realizacijama, ovde opisani hemijski entiteti mogu povećati frakciju izbacivanja kod subjekta koji pati od kardiovaskularnog stanja.
Metabolička i homeostatska disfunkcija i povezana stanja, bolesti ili poremećaji
[0268] U nekim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je povezan sa metaboličkom disfunkcijom. Neograničavajući primeri takvog stanja, bolesti ili poremećaja uključuju metaboličku disfunkciju, gojaznost, dijabetes (npr., dijabetes melitus tipa II, gestacijski dijabetes), komplikacije dijabetesa (npr., metabolički sindrom, insulinska rezistencija, oštećenja organa mikro- ili makrovaskularnog porekla kao što su makro- i mikrovakulopatije, dijabetička neuropatija, dijabetička retinopatija, srčana autonomna neuropatija), bolest bubrega (npr., hronična bolest bubrega), edem, dislipidemija, anoreksija, hiperfagija, polifagija, hiperholesterolemija, hiperholesterolemija, hiperholesterolemija poremećaj (npr., gigantizam, aromegalija), galaktoreja i gubitak mase srčanog mišića.
[0269] U nekim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je povezan sa neodgovarajućim lučenjem vazopresina (SIADH). Neograničavajući primeri takvog stanja, bolesti ili poremećaja uključuju neurogeni dijabetes melitus (npr. komplikacije dijabetesa kao što je dijabetička nefropatija, dijabetička neuropatija, dijabetička retinopatija, itd.), rak pluća, septički šok i osećaj žeđi.
[0270] U nekim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je povezan sa sistemskom inflamacijom. Neograničavajući primeri takvog stanja, bolesti ili poremećaja uključuju sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (SIR), sepsu (npr. tešku sepsu) i septički šok. U nekim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je povezan sa sepsom (npr. komplikacija, komorbiditet ili posledica sepse). Neograničavajući primeri stanja, bolesti ili poremećaja povezanih sa sepsom uključuju disfunkciju miokarda izazvanu sepsom, inflamatorni odgovor povezan sa sepsom (npr., sistemska upala), hemodinamske promene povezane sa sepsom, hipovolemiju, otkazivanje organa u vezi sa sepsom (npr. zatajenje više organa, bubrežna insuficijencija), akutna povreda bubrega, vazoplegija, povreda pluća, neodgovarajuća sekrecija vazopresina, uporna hipertenzija povezana sa generalizovanom vazodilatacijom, refraktorni konstriktivni odgovor, sindrom velikog curenja kapilara plazme, koagulacija/fibrinoliza zbog poremećaja metaboličnog disbalansa visokog nivoa laktata u krvotoku. Vidite. npr., Coquerel et al. Critical Care (2018) 22:10.
[0271] U nekim realizacijama, ovde opisani hemijski entiteti mogu regulisati arginin vazopresin (AVP) ili receptor angiotenzina.
[0272] U nekim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je povezan sa poremećenom homeostazom telesne tečnosti putem zavisnih i nezavisnih efekata CNS. Neograničavajući primeri takvog stanja, bolesti ili poremećaja uključuju bubrežnu insuficijenciju (npr. akutna i hronična bubrežna insuficijencija), bubrežnu perfuziju, disfunkciju bubrega (npr. policistična bolest bubrega), akvarezu i diurezu.
Demencija i povezana stanja, bolesti ili poremećaji
[0273] U nekim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je demencija. Neograničavajući primeri takvog stanja, bolesti ili poremećaja uključuju senilnu demenciju, cerebrovaskularnu demenciju, demenciju usled genealoške denaturacije degenerativnih bolesti (npr. Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, Pikova bolest, Hantingtonova bolest, itd.), demencija (proistekla iz infektivnih bolesti). npr. odložene virusne infekcije kao što je Krojcfeld-Jakobova bolest), demencija povezana sa endokrinim bolestima, metaboličkim bolestima ili trovanjem (npr. hipotireoza, nedostatak vitamina B12, alkoholizam, trovanja izazvana različitim lekovima, metalima ili organskim jedinjenjem), demencija uzrokovana tumorima (npr. tumor mozga), i demencija usled traumatskih bolesti (npr. hronični subduralni hematom), depresija, sindrom hiperaktivnog deteta (mikroencefalopatija), poremećaj svesti, anksiozni poremećaj, šizofrenija i fobija.
Poremećaj vezivnog tkiva
[0274] U nekim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je poremećaj vezivnog tkiva. U određenim realizacijama, poremećaj vezivnog tkiva je odabran iz grupe koju čine: skleroderma, sistemski eritematozni lupus, sistemska skleroza, Hašimotov tiroiditis, Sjogrenov sindrom i sindrom antifosfolipidnih antitela. U određenim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je sistemska skleroza.
Fibroza
[0275] U nekim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je fibroza. U određenim realizacijama, fibroza je povezana sa organom ili tkivom odabranim iz grupe koju čine: pluća, jetra, srce, medijastinum, koštana srž, retroperitoneaum, koža, creva, zglob, reproduktivni organ i njihova kombinacija. U određenim realizacijama, fibroza je idiopatska pulmonarna fibroza (IPF). U određenim realizacijama, fibroza je fibroza jetre. U određenim realizacijama, fibroza je povezana sa nealkoholnom masnom bolešću jetre (NAFLD)
Druga stanja, bolesti ili poremećaji
[0276] U nekim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je bolest jetre. Neograničavajući primeri takvog stanja, bolesti ili poremećaja uključuju alkoholno oboljenje jetre, bolest jetre izazvano toksičnošću, virusno izazvano oboljenje jetre i cirozu jetre.
[0277] U nekim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je plućna bolest. Neograničavajući primeri takvog stanja, bolesti ili poremećaja uključuju hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), astmu, sindrom akutnog respiratornog distresa (ARDS) i amiotrofilateralnu sklerozu. U nekim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je bolest mrežnjače (npr. makularna degeneracija).
[0278] U nekim realizacijama, stanje, bolest ili poremećaj je HIV infekcija, HIV neurodegeneracija, neurodegenerativna bolest, rak (npr. rak dojke, limfocitna leukemija, rak bešike, rak jajnika, karcinom prostate itd.), astma, opekotine (npr., opekotine od sunca), traumatske povrede mozga, pankreatitis, Tarnerov sindrom, neuroza, reumatoidni artritis, povreda kičmene moždine, imunološka funkcija, zapaljenje, spinocerebelarna degeneracija, fraktura kostiju, rane, atopijski dermatitis, epilepsija, osteoporoza, i sterilitet.
Aktiviranje matičnih ćelija
[0279] Ovde opisani hemijski entiteti takođe mogu da se koriste za aktiviranje matičnih ćelija (npr. srčane matične ćelije kao što je endogene srčane matične ćelije). U nekim realizacijama, ovde opisani hemijski entiteti mogu se koristiti u obnavljanju tkiva, pomažući funkcionalnom oporavku nakon transplantacije ćelija (npr. ćelije sa mezenhimalnim matičnim ćelijama dobijenim iz koštane srži), povećavajući proliferaciju srčanih matičnih ćelija (npr. u patentima koji pretrpeli infarkt miokarda), smanjenje obima infarkta, promovisanje obnavljanje srca, aktiviranje matičnih ćelija i progenitora kod subjekata posle infarkta miokarda ili smanjenje reperfuzionih povreda (npr. tokom operacija kao što je operacija bajpasa ili transplantacije srca).
Kombinovana terapija
[0280] Ovo otkriće razmatra i režime monoterapije kao i režime kombinovane terapije.
[0281] U nekim realizacijama, ovde opisana jedinjenja mogu da se upotrebe u metodama koje dalje uključuju primenu jedne ili više dodatnih terapija (npr. jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa i/ili jednog ili više terapeutskih režima) u kombinaciji sa administracijom ovde opisanih jedinjenja.
[0282] U nekim realizacijama, ovde opisano jedinjenje može da budu administrirano u kombinaciji sa jednim ili više od dodatnih terapeutskih agenasa.
[0283] Reprezentativni dodatni terapeutski agensi uključuju, ali nisu ograničeni na, terapeutske agense za PAH, pulmonarnu hipertenziju, srčanu insuficijenciju (npr., ADHF, hronična srčana insuficijencija), hipertenziju (npr., sistemska hipertenzija), amiotrofičnu lateralnu sklerozu, aritmiju , astmu, aterosklerozu, atrijalnu fibrilaciju, Brugada sindrom, opekotine (npr., opekotine od sunca), kancer, fibrozu srca, kardiomiopatiju, cerebrovaskularne nezgode, dijabetes (npr., gestacijski dijabetes), septički šok, sepsu, bubrežnu insuficijenciju, dislipidemiju, HIV neurodegeneraciju, upalu, ishemijsku kardiovaskularnu bolest, bolest jetre, metabolički poremećaj, neurodegenerativna bolest, gojaznost, bolest perifernih arterija, preeklampsiju, restenozu, prolazni ishemijski napadi, traumatske povrede mozga, ventrikularnu tahikardiju, edem ili imunološku funkciju.
[0284] U nekim realizacijama, jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa uključuju one korisne, npr., kao terapeutike za PAH. Neograničavajući primeri uključuju:
• analoge prostaciklina (npr., Epoprostenol, Treprostinil, Iloprost);
• prostaciklin IP receptor (npr., Seleksipag);
• antagoniste endotelinskih receptora (npr., Bosentan, Ambrisentan, Macitentan);
• PDE 5 inhibitori (npr. Sildenafil, Tadalafil);
• stimulator rastvorne gvanilat ciklaze (npr. Riociguat);
• terapeutike za disfunkciju mitohondrija (npr., Bardoksolone metil);
• antiinflamatorne agense (npr., Rituximab, Tocilizumab, Ubenimex); i
• agense koji moduliraju oksidativni stres (npr. dimetil fumarat, intravenozno gvožđe).
[0285] U nekim implementacijama, jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa uključuju one korisne, npr., kao terapeutike za srčanu insuficijenciju ili hipertenziju. Neograničavajući primeri uključuju:
• α -blokatori (npr., doksazosin, prazosin, tamsulozin, terazosin);
• β -blokatori (npr.,acebutolol, acetutolol, atenolol, bisoprol, bupranolol, karteolol, karvedilol, celiprolol, esmolol, mepindolol, metoprolol, nadolol, oksprenolol, penbutolol, pindolol, taliproran);
• blokatori kalcijumovih kanala uključujući, ali ne ograničavajući se na dihidropiridine (DHP) (npr., (npr., amlodipin, felodipin, isradipin, lacidipin, nikardipin, nifedipin, nigulpidin, nilutipin, nimodifin, nisoldipin, nitrendipin, nivaldipin, riozidin) i ne-DHP (npr., anipamil, diltiazem, fendilin, flunarizin, galpamil, mibefradil, prenilamin, tiapamil, verapamil);
• diuretici (npr. derivati tiazida kao što su, ali ne ograničavajući se na, amilorid, hlortalidon, hlortiazid, hidrohlortiazid i metilhloriazid)
• hipertenzivni agensi centralnog delovanja (npr., klonidin, gvanabenz, gvanfacin, metildopa);
• inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) (alaceptril, benazepril, benazaprilat, kaptopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, analaprilat, fosinopril, lizinopril, moeksipiril, moveltopril, perindopril,kvinapril, kvinaprilat, ramipril, ramiprilat, spriapril, temokapril, trendolapril, i zofenopril l) i dvostruki ACE/NEP inhibitori (npr., omapatrilat, fasidotril i fasidotrilat);
• blokatori angiotenzinskih receptora (ARB) (npr., kandesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, tasosartan, telmisartan, valsartan) i dvostruki inhibitori ARB/NEP (npr. kombinacije valsartana i sakubitrila);
• inhibitor neutralne endopeptidaze (NEP) (npr. sakubitril);
• inhibitori aldosteron sintaze (npr., anastrozol, fadrozol, eksemestan);
• antagonisti endotelina (npr., bosentan, enrasentan, atrasentan, darusentan, macitentan, sitaksentan, tezosentan);
• inhibitori srčanog ritma sinoatrijalnog čvora (npr., ivabradin);
• aktivatori miozina (npr., srčani aktivatori miozina);
• natriuretik;
• saluretik;
• vazodilatatori/agensi za vazorelaksaciju (npr. nitrati)
• antagonisti mineralokortikoidnih receptora;
• inhibitori renina;
• digitalis jedinjenja;
• inotropni agensi i agonisti β -receptora;
• antihiperlipidemijski agensi;
• sredstva za podizanje HDL u plazmi;
• sredstva protiv hiperholesterolemije;
• inhibitori biosinteze holesterola (npr. inhibitori HMG CoA reduktaze)
• LXR agonist;
• probukol;
• raloksifen;
• nikotinska kiselina;
• niacinamid;
• inhibitori apsorpcije holesterola;
• sekvestranti žučne kiseline (npr. anjonske izmenjivačke smole ili kvaternarni amini kao što je holestiramin ili kolestipol);
• induktori receptora lipoproteina male gustine;
• klofibrat;
• fenofibrat;
• bezafibrat;
• ciprofibrat;
• gemfibrizol;
• vitamini (npr., vitamin B6, vitamin B12, vitamini antioksidansi);
• inhibitori agregacije trombocita;
• antagonisti receptora fibrinogena;
• aspirin; i
• derivati fibrinske kiseline.
[0286] U nekim implementacijama, jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa uključuju one korisne, npr., za lečenje dijabetesa. Neograničavajući primeri uključuju:
• sulfonilureje (npr., hlorpropamid, tolbutamid, acetoheksamid, tolazamid, gliburid, gliklazid, glinaza, glimepirid, glipizid);
• bigvanidi (npr., metformin);
• tiazolidindioni (npr., ciglitazon, pioglitazon, troglitazon, rosiglitazon)
• insulinski senzibilizatori u vezi sa gore navedenim (npr., selektivni i neselektivni aktivatori PPAR-alfa, PPAR-beta i PPAR-gama);
• dehidroepiandrosteron (koji se takođe naziva DHEA ili njegov konjugovani sulfat estar, DHEA-SO4);
• anti-glukokortikoidi;
• TNF-alfa inhibitori;
• inhibitori dipeptidil peptidaze IV (DPP4) (npr.; sitagliptin, saksagliptin);
• GLP-l agonisti ili analozi (kao što je eksenatid);
• inhibitori alfa-glukozidaze (kao što je akarboza, miglitol i vogliboza);
• pramlintid (sintetički analog humanog hormona amilina);
• drugi sekretagozi insulina (kao što je repaglinid, glikvidon i nateglinid); i
• insulin.
[0287] U nekim realizacijama, jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa uključuju one korisne, npr., za lečenje gojaznosti. Neograničavajući primeri uključuju fenilpropanolamin, fentermin, dietilpropion, mazindol, fenfluramin, deksfenfluramin, fentiramin, agense agoniste beta3-adrenergičkih receptora, sibutramin, inhibitore gastrointestinalne lipaze (npr., orlistat), leptine, neuropeptid Y, enterostatin, holecitokinin, bombesin, amilin, histamin H3 receptore, modulatori dopamin D2 receptora, melanocit stimulišući hormon, faktor oslobađanja kortikotrofina, galanin i gama amino butirna kiselina (GABA).
[0288] Ostali dodatni terapeutski agensi uključuju:
• anti-aterosklerotične agense;
agense protiv dislipidemije;
• anti-hiperinsulinemične agense;
• anti-trombotičke agense;
• anti-retinopatske agense;
• anti-nefropatske agense;
• agensi protiv ishemije;
• anti-hiperlipidemijske agense;
• anti-hipertrigliceridemijske agense;
• sredstva protiv hiperholesterolemije;
• anti-restenotičke agense;
• anti- pankreatičke agense;
• anorektičke agense;
• sredstva za poboljšanje pamćenja;
• sredstva protiv demencije;
• sredstva za kognitivnu stimulaciju;
• sredstva za suzbijanje apetita;
• sredstva za lečenje bolesti perifernih arterija; • sredstva za lečenje malignih tumora;
• anti-inflamatorna sredstva;
• akvaretike;
• digoksin;
• donore azot oksida;
• hidralazine;
• jonotrope;
• antagonisti receptora vazopresina;
• statine;
• antiaritmike;
• inhibito fosfodiesteraze (npr. inhibitori PDE5); i
• nefroprotektore.
[0289] Neograničavajući primeri dodatnih terapeutskih agenasa mogu takođe uključiti one opisane u US9156796B2.
[0290] U određenim realizacijama, drugi terapeutski agens ili režim je asministriran subjektu pre kontaktiranja ili administracije hemijskog entiteta (npr., oko jedan sat pre, ili oko 6 sati pre, ili oko 12 sati pre, ili oko 24 sata pre, ili oko 48 sati pre, ili oko 1 nedelju dana pre, ili oko 1 mesec pre).
[0291] U ostalim realizacijama, drugi terapeutski agens ili režim se administrira subjektu otprilike u isto vreme kada je u kontaktu sa ili administracijom hemijskog entiteta. Na primer, drugi terapeutski agens ili režim i hemijski entitet se obezbeđuju subjektu istovremeno u istom obliku doze. Kao drugi primer, drugi terapeutski agens ili režim i hemijski entitet se obezbeđuju subjektu istovremeno u odvojenim doznim oblicima.
[0292] U ostalim izvođenjima, drugi terapeutski agens ili režim se administrira subjektu nakon kontakta sa ili administriranja hemijskog entiteta (npr., oko jedan sat posle, ili oko 6 sati posle, ili oko 12 sati posle, ili oko 24 sata nakon, ili oko 48 sati nakon, ili oko 1 nedelje nakon, ili oko 1 mesec posle).
Dobijanje jedinjenja i biološki testovi
[0293] Kao što stručnjak iz oblasti tehnike može da proceni, metode sinteze ovde opisanih formula jedinjenja će biti očigledne prosečnom stručnjaku u ovoj oblasti. Transformacije sintetičke hemije i metodologije zaštitnih grupa (zaštita i uklanjanje zaštite (deprotekcija)) korisne u sintezi jedinjenja koje su ovde opisane su poznate u tehnici i uključuju, na primer, one kao što je opisano u R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and RGM. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M.
Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); i L. Paquette, ed., Enciklopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), i njihovim naknadim izdanjima.
[0294] U nekim realizacijama, intermedijer (međuprodukti) korisni za dobijanje ovde opisanih jedinjenja može da bude pripremljen primenom hemija navedenih u bilo kojoj ili više od sledećih šema i neograničavajućih primera.
[0295] Primeri koji su van obima patentnih zahteva dati su samo za referencu.
Dobijanje jedinjenja
[0296] Za ilustrativne svrhe, Šeme 1-4 pokazuju opšte metode za pripremu jedinjenja koje su ovde data kao i intermedijera. Za detaljniji opis koraka pojedinačnih reakcija, pogledajte odeljak Sintetički primeri u daljem tekstu. Stručnjaci će uvideti da se drugi sintetički putevi mogu koristiti za sintezu jedinjenja pronalaska. Iako su specifični početni materijali i reagensi prikazani na šemi i diskutovani u nastavku, drugi polazni materijali i reagensi mogu se lako supstituisati da obezbede različite derivate i/ili reakcione uslove. Pored toga, mnoga jedinjenja pripremljena metodama opisanim u dlajem tekstu mogu da budu dodatno modifikovana u svetlu ovog otkrića korišćenjem konvencionalne hemije dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti.
[0297] Pozivajući se na Šemu 1, formula (I) jedinjenje (prikazano kao I-6 i I-7) se može pripremiti od jedinjenja I-1, I-2 i I-4 gde su R<1>i R<2>kao što su ovde definisani.
Aminopirazin I-1 može da reaguje sa karboksilnom kiselinom I-2 da bi se dobio amid I-3 (gde X je halo kao što je brom ili hlor) pod standardnim uslovima (npr. u prisustvu oksalil hlorida koji konvertuje I- 2 u acil hlorid ili u prisustvu reagensa za kuplovanje peptida). Tada reakcija pod SNAr ili metalom katalizovanim uslovima unakrsnog kuplovanja (npr., Buchvald Hartvig-ovo kuplovanje korišćenjem Ksantfosa i Pd(OAc)2) između I-3 i amina I-4 može da obezbedi jedinjenje I-5. Kondenzacijom karbonil ostatka u I-5 na amino grupu može se dobiti I-6, jedinjenje Formule (I).
[0298] Alternativno, I-3 se može dobiti kuplovanjem I-1 i estra I-2 (npr., alkil estar, npr., metil ili etil estar) pod odgovarajućim uslovima (npr., u prisustvu od AlMe3).
[0299] Po izboru, X deo u I-6 može da bude konvertovan u druge R<3>grupe da bi se obezbedio I-7, još jedno jedinjenje Formule (I). Kao neograničavajući primeri za transformaciju između I-6 i I-7, I-6 može da reaguje sa sulfonamidom pod uslovima Ulmanovog kuplovanja da bi se obezbedilo jedinjenje I-8 (videti supra, Šemu 1).
[0300] Sledeći početni materijali mogu da se koriste umesto I-1 i podvrgnu sekvenci prikazanoj u Šemi 1.
[0301] Pozivajući se na Šemu 2, jedinjenje Formule (I) (prikazano kao jedinjenja II-7 do II-9) u Šemi 2 može se dobiti od jedinjenja II-1 gde je R<1>kao što je definisano u tekstu, a X je halo ( npr.,Br) ili pseudohalo (npr.,OTf) grupa. II-1 može da bude podvrgnut Sonogaša kupolovanju ili njegovom ekvivalentu sa zaštićenim acetilenom (npr. TMS-acetilen) da bi se obezbedilo jedinjenje II-2. Naknadno uklanjanje alkin zaštitne grupe može dati II-3 koje može da se kupluje sa derivatom II-4 pirazina da bi se dobilo jedinjenje II-5. Ciklizacija amino grupe u II-5 na alkinilnom ostatku može rezultirati jedinjenjem II-6, koje može da bude podvrgnuto unakrsnom kuplovanju sa boronskom kiselinom formule R<2>-B(OH)2 u kojoj je R<2>kao što je definisano na drugom mestu u opisu ili njegov boronat estar (npr., pod uslovima Chan-Lam kuplovanja) dajući tako jedinjenje II-7, koje je jedinjenje Formule (I). Jedinjenje II-7 može da bude dalje funkcionalizovano da obezbedi jedinjenje II-8, takođe jedinjenje Formule (I).
[0302] Kao neograničavajući primer za transformaciju II-7 u II-8, II-7 može da bude kuplovan sa jedinjenjem Formule H2NS(O)2R<4>pri čemu R<4>je kao što je definisano ovde u tekstu (npr. pod uslovima Ulmanovog kuplovanja) dajući tako jedinjenje II-9, neograničavajući primer jedinjenja II-8.
[0303] Pozivajući se na Šemu 3, jedinjenje Formule (I) (prikazano kao jedinjenja III-5 do III-7 u Šemi 3) može se dobiti od jedinjenja III-1 gde R<1>je kao što je definisano ovde u tekstu. Kuplovanje između III-1 i III-2 (npr. u prisustvu Luisove kiseline kao što je AlMe3) može da obezbedi jedinjenje III-3, koje može da bude podvrgnuto unakrsnom kuplovanju sa jedinjenjem Formule R<2>NH2 u kojoj je R<2>kao što je definisano. na drugom mestu u tekstu, dajući jedinjenje III-4. Ciklizacijom amino grupe u III-4 na amidnom ostatku (npr. u prisustvu P(O)Cl3 uz zagrevanje) može se dobiti III-5, koji je jedinjenje Formule (I). III-5 se može funkcionalizovati tako da se dobije III-6, takođe jedinjenje Formule (I).
[0304] Kao neograničavajući primer za transformaciju III-5 u III-6, II-5 može da bude kuplovan sa jedinjenjem Formule H2NS(O)2R<4>gde R<4 je>kao što je definisano ovde u tekstu (npr. pod uslovima Ulmanovog kuplovanja) dajući tako jedinjenje III-7, neograničavajući primer jedinjenja III-6.
Šema 4
[0305] Pozivajući se na Šemu 4, jedinjenje Formule (I) jedinjenje (prikazano kao jedinjenja IV-6 do IV-8 u Šemi 4) se može dobiti od derivata piridazina IV-1. Sekvencijalni tretman IV-1 sa amonijum hidroksidom i bromom može da obezbedi IV-3, pri čemu kuplovanje IV-3 i R<1>CO2H (gde R<1>je kao što je ovde definisano) može da obezbedi IV-4. IV-4 može da bude podvrgnut kuplovanju sa R<2>NH2 pri čemu R<2>je kao što je definisano ovde u tekstu (npr. pod uslovima Buchvald-Hartvigovog kuplovanja) da bi se obezbedio IV-5 koji može da se podvrgne ciklizaciji (npr. uz zagrevanje i/ili mikrotalasnim zračenjem) dajući tako IV-6, jedinjenje Formule (I). Jedinjenje IV-6, može da se funkcionalizuje tako da se dobijen IV-7, takođe jedinjenje Formule (I).
[0306] Kao neograničavajući primer za transformaciju IV-6 u IV-7, IV-6 može da bude kuplovan sa jedinjenjem Formule H2NS(O)2R<4>pri čemu R<4>je kao što je definisano u tekstu (npr. pod uslovima Ulmanovog kuplovanja) dajući tako jedinjenje IV-8, neograničavajući primer jedinjenja IV-7.
Šema 5
[0307] Pozivajući se na šemu 5, jedinjenje Formule (I) (prikazano kao V-6 i V-7) se može pripremiti od jedinjenja V-1, V-2, i V-4 pri čemu R<1>i R<2>su kao što je ovde definisano. Aminopirazin V-1 može da reaguje sa karboksilnom kiselinom V-2 da bi se dobio amid V-3 (gde X je halo kao što je brom ili hlor) pod standardnim uslovima. Tada reakcija unakrsnog kuplovanja pod uslovima SNAr ili katalizovanje metalom (npr., Buchvald Hartvigkuplovanje pomoću Ksantfosa i Pd(OAc)2) između V-3 i amina V-4 može da obezbedi jedinjenje V-5. Kondenzacijom karbonil ostatka u V-5 na amino grupu može se dobiti V-6, jedinjenje Formule (I).
[0308] Alternativno, V-3 se može dobiti kuplovanjem između V-1 i estra V-2 (npr., alkil estar, npr., metil ili etil estar) pod odgovarajućim uslovima (npr., u prisustvu od AlMe3).
[0309] Po izboru, X ostatak u V-6 može da bude konvertovan u druge R<3>grupe da bi se obezbedio I-7, još jedno jedinjenje Formule (I). Kao neograničavajući primeri za transformaciju između V-6 i V-7, V-6 može da reagovuje sa sulfonamidom pod uslovima Ulmanovog kuplovanja da bi se obezbedilo jedinjenje V-8 (video supra, Šema 5).
Opšte procedure
[0310] Reakcije osetljive na vlagu ili vazduh izvedene su pod azotom ili argonom korišćenjem anhidrovanih rastvarača i reagensa. Tok reakcija je određen bilo analitičkom tankoslojnom hromatografijom (TLC) koja se obično izvodi sa Sanpont prethodno obloženim TLC pločama, silika gelom GF-254, debljine sloja 0,25 mm ili tečnom hromatografijom-masenom spektrometrijom (LC-MS).
[0311] Tipično, analitički LC-MS sistem koji se koristi sastojao se od Agilent 6120 platforme sa elektrosprej jonizacijom u režimu detekcije pozitivnih jona sa Agilent HPLC serije 1260 sa autosamplerom. Kolona je obično bila Agilent poroshell C18, 3,0 × 50 mm, 2,7 µm. Brzina protoka iznosila je 0,6 mL/min, a injekciona zapremina je iznosila 5 µL. UV detekcija je bila u opsegu 190-400 nm. Mobilna faza se sastojala od rastvarača A (voda plus 0,1% TFA) i rastvarača B (acetonitril plus 0,05% TFA) sa gradijentom od 90% rastvarača A koji se menjao u 95% rastvarača B tokom 1,7 min, održavan tokom 1,8 min, zatim se vraćalo na 90% rastvarača A tokom 0,1 min i održavano 1,4 min.
[0312] Preparativna HPLC prečišćavanja su obično izvedena na Waters 2555-2767 sistemu sa 2489 UV detektorom. Korišćena je kolona Velc Welch C-18, 21,2 x150 mm, 5 µm. Mobilne faze su se sastojale od smeše acetonitrila (5-95%) u vodi koja sadrži 0,05% TFA. Brzine protoka su održavane na 20 mL/min, zapremina injekcije je bila 1800 µL, a UV detektor je koristio dva kanala 254 nm i 280 nm. Gradijent mobilne faze optimizovan je za pojedinačna jedinjenja.
[0313] Reakcije izvedene korišćenjem mikrotalasnog zračenja su normalno sprovedene korišćenjem Inicijatora proizvođača Biotage. Koncentrovanje rastvora je izvedeno na rotacionom uparivaču pod sniženim pritiskom. Fleš hromatografija je obično izvedena korišćenjem aparata Biotage Flash Chromatography (Dyax Corp.) na silika gelu (40-63 mM, veličina pora 60 Å) u unapred upakovanim kertridžima navedene veličine. .<1>H NMR spektri su dobijeni na spektrometrima od 400 MHz u rastvorima CDCl3 osim ako nije drugačije naznačeno. Hemijska pomeranja su objavljena milionitim delovima (ppm). Tetrametilsilan (TMS) je korišćen kao interna referenca u CD3Cl rastvorima, a rezidualni pik CH3OH ili TMS je korišćen kao interna referenca u CD3OD rastvorima. Konstante kuplovanja (J) su date u hercima (Hz). Hiralna analitička hromatografija je izvedena na jednoj od kolona Chiralpak AS, Chiralpak AD, Chiralcel OD, Chiralcel IA, ili Chiralcel OJ kolonama (250x4,6 mm) (Daicel Chemical Industries, Ltd.) sa navedenim procentom bilo etanola u heksanu (%Et/Hex) ili izopropanola u heptanu (%IPA/Hep) kao izokratski sistemi rastvarača. Hiralna preparativna hromatografija je sprovedena na jednoj od kolona Chiralpak AS, Chiralpak AD, Chiralcel OD, Chiralcel IA, ili Chiralcel OJ columns (20x250 mm) (Daicel Chemical Industries, Ltd.) sa željenim izokratskim sistemima rastvarača identifikovanim pod uslovima hiralne analitičke hromatografije ili superkritične tečnosti (SFC).
Skraćenice
[0314] -C(O)CH3 (Ac); -OC(O)CH3 (OAc); vodeni (aq/alv.); Cbz (benziloksikarbonil); N,N-diizopropiletilamin (DIEA); N;N-dimetilformamid (DMF); 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid (EDCI); etil acetat (EtOAc); dietil etar (etar ili Et2O); petrol etar (PE); gram(i) (g); sat(i) (h ili hr); 2-propanol (IPA); maseni spektar (ms ili MS); mikrolitar(i) (µL); miligram(i) (mg); mililitar(i) (mL); milimol (mmol); minut(i) (min); metil tbutil etar (MTBE); (benzotriazol-1-iloksi)tripirolidino-fosfonijum heksafluorfosfat (PyBOP); retenciono vreme (Rt); sobna temperatura (rt ili RT); zasićeni vodeni rastvor natrijum hlorida (fiziološki rastvor); trifluorsirćetna kiselina (TFA); tetrahidrofuran (THF); fleš hromatografija (FC); tečna hromatografija (LC); tečna hromatografija-masena spektrometrija (LCMS ili LC-MS); superkritična tečna hromatografija (SFC); tbutiloksikarbonil (Boc ili BOC); Dietilamino sumpor trifluorid (DAST); dihlormetan (DCM); dimetilacetamid (DMA; DMAC); dimetilsulfoksid (DMSO); 1,3-bis(difenilfosfino)propan (DPPP); sirćetna kiselina (HOAc); 3-hlorperoksibenzoeva kiselina (m-CPBA); metil (Me); metanol (MeOH); N-bromsukcinamid (NBS); tankoslojna hromatografija (TLC).
Primeri sinteze
[0315] Slede reprezentativne procedure za pripremu jedinjenja koja se koriste u sledećim Primerima, ili koja mogu biti supstituisana za jedinjenja korišćena u sledećim Primerima, a koja možda nisu komercijalno dostupna.
Metod A:
[0316]
Referentni primer 1: 6-brom -1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin
i
Primer 2: N-(1-(2, 6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid
Korak A: etil 6-etoksipikolinat
[0319] Etil jodid (112,2 g, 720 mmol, 4 ekviv.) je dodat u suspenziju 6-hidroksipiridin-2-karboksline kiseline (25,0 g, 180 mmol, 1 ekviv.) i srebro(I) karbonata (100 g, 360 mmol, 2 ekviv.) u CHCl3 (400 mL). Smeša je mešana na 30°C , 1 dan. Nerastvoreni materijal je uklonjen filtracijom i čvrsti ostatak je ispran sa CHCl3. Filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući traženo jedinjenje etil 6-etoksipikolinat u obliku svetlo žutog ulja koje je upotrebeljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS: m/z 196,0 (M+H)<+>
Korak B: 6-etoksipikolinska kiselina
[0320] U rastvor etil 6-etoksipikolinata (25 g, 128 mmol, 1 ekviv.) u EtOH (30 mL) dodat je rastvor natrijum hidroksida(1mol/L, 384 mL, 384 mmol, 3 ekviv). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je neutralisana dodatkom 1 N rastvora HCl (aq.) i ekstrahovana etil acetatom. Ekstrakt je ispran fiziološkim rastvorom, osušen iznad MgSO4 i koncentrovan u vakuumu dajući traženo jedinjenje 6-etoksipikolinsku kiselinu. LC-MS: m/z 168,0 (M+H)<+>
Korak C: N-(3,5-dibrompirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid
[0321] Rastvor 6-etoksipikolinske kiseline (10 g, 59,9 mmol, 1 ekviv.) u DCM (100 mL) dodat je oksalil hlorid (11,4 g, 89,8 mmol, 1,5 ekviv.) i DMF (1 mL) u kapima na 0°C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan dajući tako sirov 6-etoksipikolin hlorid kao žutu čvrstu supstancu. Suspenzija 3,5-dibromopirazin-2-amina (14,4 g, 56,9 mmol, 0,95 ekviv.) i NaH (6,8 g, 170,7 mmol, 2,85 ekviv.) u DMF (100 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 1 h. Zatim je sirov 6-etoksipikolin hlorid u DMF (100 mL) u kapima dodat tokom perioda od 30 min. Po završenom dodavanju, smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeši je dodat zasićen rastvor NH4Cl (aq.) (100 mL) i ekstrahovana je sa DCM (3 * 150 mL). Ekstrakt je ispran fiziološkim rastvorom (100 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovan u vakuumu . Ostatak je ponovo kristalisan iz DCM dajući jedinjenje N-(3,5-dibromopirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid. LC-MS: m/z 400,9, 402,9, 404,9 (M+H)<+>
Korak D: N-(5-brom -3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid
[0322] Suspenzija N-(3,5-dibromopirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida (1,0 g, 2,5 mmol, 1 ekviv), 2,6-dimetoksianilina (380 mg, 2,5 mmol, 1 ekviv), Pd(OAc)2 (112 mg, 0,5 mmol, 0,2 ekviv), Ksantfosa (576 mg, 1,0 mmol, 0,4 ekviv.) i K2CO3 (680 mg, 3,0 mmol, 2 ekviv.) u 1,4-dioksanu (10 mL) je mešana na 120°C putem mikrotalasnog zračenja tokom 2 h u atmosferi N2. Smeša je razblažena sa DCM (20 mL) i profiltrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (PE/EtOAc = 4/1) dajući traženo jedinjenje N-(5-brom -3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid.
LC-MS: m/z 474,0, 476,0 (M+H)<+>
Korak E: 6-brom -1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin (Primer 1)
[0323] Rastvor N-(5-brom -3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida (1,0 g, 2,1 mmol, 1 ekviv.) u AcOH (10 mL) je mešan na 120°C putem mikrotalasnog zračenja u trajanju od 2 h. Smeša je ohnlađena na sobnu temperaturu. Talog je profiltriran i ispran smešom EtOAc/PE = 1/2 (3 * 1 mL) dajući traženo jedinjenje kao beli čvrsti ostatak.
[0324]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,75 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 7,4, 0,8 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 3,60 (s, 6H), 3,40 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,05 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LC-MS: m/z 456,1, 458,1 (M+H)<+>
Korak F: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid (Primer 2)
[0325] Suspenzija 6-brom -1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina (150 mg, 0,33 mmol), metansulfonamida (62 mg, 0,66 mmol, 2 ekviv), CuI (125 mg, 0,66 mmol, 2 ekviv), trans-N,N'-Dimetilcikloheksan-1,2-diamina (94 mg, 0,66 mmol, 2 ekviv.) i K2CO3 (137 mg, 0,99 mmol, 3 ekviv.) u DMF (5 mL) je mešana na 115°C mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 1,5 h u atomsferi N2. Reakcioni rastvor je ispran vodom (150 mL), zatim ekstrahovan sa EtOAc (3 * 100 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluiranjem sa PE/EtOAc = 20/1~5/1) kako bi se dobilo traženo jedinjenje kao žuti čvrsti ostatak.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,05 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 7,4 Hz, J = 0,8 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81-6,87 (m, 3H), 3,57 (s, 6H), 3,39 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H), 1,03 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LC-MS: m/z 471,0 (M+H)<+>Primer 3: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-fenilmetansulfonamid
[0327] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema opštoj proceduri A, korak F, polazeći od primera 1 korsiteći benzil sulfonamid.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,04 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 7,4 Hz, 0,8 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31-7,33 (m, 3H), 7,12-7,14 (m, 2H), 6,83-6,90 (m, 3H), 4,68 (s, 2H), 3,58 (s, 6H), 3,41 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LC-MS: m/z 547,0 (M+H)<+>
Primer 4: 1-ciklopropil-N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid
[0329] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema opštoj proceduri A, korak F, polazeći od primera 1 koristeći 1-ciklopropilmetansulfonamid.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,03 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 7,4 Hz, 0,8 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81-6,87 (m, 3H), 3,57 (s, 6H), 3,39 (q, J = 7,0Hz, 2H), 3,27 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 1,02 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,47 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 0,13 (d, J = 2,2 Hz, 2H). LC-MS: m/z 511,0 (M+H)<+>
Primer 5: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)benzensulfonamid
[0331] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema opštoj proceduri A, korak F, polazeći od primera 1 koristeći benzensulfonamid.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,53 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 7,4 Hz, 0,8 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,4 Hz, 0,8Hz, 2H), 7,55 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 4 Hz 1H), 3,54 (s, 6H), 3,38 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LC-MS: m/z 533,0 (M+H)<+>
Referentni primer 6: 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-6-(feniletinil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin
[0332]
i
Referentni primer 7: 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-6-fenetil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin
Korak A: 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-6-(feniletinil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin (Primer 6)
[0334] Suspenzija 6-brom -1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina (Primer 1, 100 mg, 0,22 mmol, 1 ekviv), etinilbenzen (44,5 mg, 0,44 mmol, 2 ekviv), Pd(PPh3)2Cl2 (15.3 mg, 0,022 mmol, 0,1 ekviv), CuI (8,3 mg, 0,044 mmol, 0,2 ekviv.) i Et3N (66 mg, 0,66 mmol, 3,0 ekviv.) u DMF (5 mL) produvavana je sa N2 u trajanju od 1 min nakon čega je mešana na 80 °C , 4 h. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana etil etrom (3 * 100 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (30 mL), osušene iznad anhidrovanog Na2SO4, profiltrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc = 1/1) dajući tako jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,85 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,87 -7,93 (m, 1H), 7,64 - 7,68 (m, 2H), 7,49 -7,53 (m, 1H), 7,43 - 7,49 (m, 3H), 6,90 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 3H), 3,61 (s, 6H), 3,41 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,06 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LC-MS: m/z 478,2 (M+H)<+>
Korak B: 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-6-fenetil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin (Primer 7)
[0335] Smeša 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-6-(feniletinil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina (70 mg, 0,157 mmol) i 10% Pd/C (7 mg) u EtOAc (10 mL) je mešana u atmosferi H2 na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je profiltriran kroz celit i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc = 1/1) dajući tako jedinjenje iz naslova.
[0336]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,40 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 - 7,26 (m, 2H), 7,09 - 7,18 (m, 3H), 6,86 (dd, J = 17,4, 8,4 Hz, 3H), 3,59 (s, 6H), 3,41 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,13 (dd, J = 8,4, 6,8 Hz, 2H), 2,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,05 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LC-MS: m/z 482,2 (M+H)<+>
Referentni primer 8: N-Benzil-1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-karboksamid
Korak A: Metil 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-karboksilat
[0338] 6-Brom -1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin (105 mg, 0,23 mmol, 1 ekviv.) je rastvoren u MeOH. Zatim su dodati Pd(dppf)Cl2 (33 mg, 0,046 mmol, 0,2 ekviv.) i trietilamin (70 mg, 0,69 mmol, 3 ekviv). Suspenzija je degasirana i tri puta produvavana sa CO. Zatim je reakciona smeša mešana na 90°C pod pritiskom 3Mpa, preko noći. Reakciona smeša je profiltrirana, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni (silika gel, eluiranjem sa 25% EtOAc u PE) dajući traženo jedinjenje metil 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin -6-karboksilat.
LC-MS: m/z 436,1 (M+H)<+>
Korak B: N-Benzil-1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-blpirazin-6-karboksamid (Primer 8)
[0339] Metil 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin -6-karboksilat (32,4 mg, 0,074 mmol, 1 ekviv.) i benzilamin (15 mg, 0,148mmol, 2 ekviv.) su dodati u zatvoreni sud i smeša je zagravana na 90°C tokom 2h. Zatim je reakciona smeša prečišćena hromatografijom na koloni (silika gel, eluiranjem sa 25% EtOAc u PE) dajući tako jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,21 (s, 1H), 8,85 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23-7,30 (m, 5H), 6,88 (t, J = 8,4 Hz, 3H), 4,50 (d, J = 6.4 Hz , 2H), 3,59 (s, 6H), 3,41 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,05 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LC-MS: m/z 511,2 (M+H)<+>
Referentni primer 9: 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-N-metil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-amin
[0340]
[0341] Smeša 6-brom -1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina (Primer 1, 60 mg, 0,1 mmol, ekviv), i CH3NH2 (aq., 40tež.%, 5 mL) je mešana na120 °C uz mikrotalasno zračenje u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc = 1/2) dajući tako jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,84 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 7,73 - 7,79 (m, 1H), 7,40 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,69 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 3,58 (s, 6H), 3,37 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,70 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 1,02 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LC-MS: m/z 407,2 (M+H)<+>
Metoda B:
Korak A: terc-butil (1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)karbamat
[0343] Suspenzija 6-brom -1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina (500mg, 1,09 mmol, 1 ekviv), BocNH2 (255 mg, 2,18 mmol, 2 ekviv), Pd(OAc)2 (49 mg, 0,22 mmol, 0,2 ekviv), Ksantfosa(252 mg, 0,44 mmol, 0,4 ekviv.) i Cs2CO3 (711 mg, 2,18 mmol, 2 ekviv.) u 1,4-dioksanu (10 mL) je mešana na 120°C uz mikrotalasno zračenje u trajanju od 2 h pod atmosferom N2. Smeša je profiltrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (PE/EtOAc = 2/1) dajući traženo jedinjenje terc-butil (1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6-etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)karbamat.
LC-MS: m/z 493,2 (M+H)<+>
Korak B: 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-amin (Referentni primer 10)
[0344]
[0345] Smeša terc-butil (1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)karbamata (350 mg, 0,71 mmol, 1 ekviv.) i HCl u dioksanu (4 mol/L, 20 mL) na 0°C. Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (100% EtOAc) dajući tako Primer 10.
[0346]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,83 - 7,89 (m, 2H), 7,79 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,64 (s, 2H), 3,60 (s, 6H), 3,42 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,04 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LC-MS: m/z 393,2 (M+H)<+>
Referentni primer 11: N,N-dibenzil-1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-amin
[0348] Smeša jedinjenja Primer 10 (50 mg, 0,13 mmol, 1 ekviv.) i NaH (10,2 mg, 0,26 mmol, 2 ekviv.) u DMF (5 mL) je mešana na 0°C u trajanju od 30 minuta. Bromometilbenzen (24 mg, 0,14 mmol, 1,1 ekviv.) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana etil etrom (3 * 50 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (30 mL), osušene iznad anhidrovanog Na2SO4, profiltrirane i koncentrovane u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc = 1/1) dajući tako jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,90 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 7,4, 0,8 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 - 7,32 (m, 10H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,73 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 4,77 (s, 4H), 3,55 (s, 6H), 3,37 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LC-MS: m/z 573,2 (M+H)<+>
Referentni primer 12: 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-N,N-dimetil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-amin
[0349]
[0350] Smeša jedinjenja Primer 10 (50 mg, 0,13 mmol, 1 ekviv), i NaH (15.3 mg, 0,38 mmol, 3 ekviv.) u DMF (5 mL) je mešana na 0°C tokom 30 min. Dodat je jodmetan (54,3 mg, 0,38 mmol, 3 ekviv.) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana etil etrom (3 * 50 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (30 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, profiltrirane i koncentrovane u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc = 3/7) dajući tako željeni proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,08 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 7,75 - 7,82 (m, 1H), 7,40 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,71 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 3,57 (s, 6H), 3,40 - 3,34 (m, 2H), 3,02 (s, 6H), 1,02 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LC-MS: m/z 421,2 (M+H)<+>
Referentni primer 13: N-benzil-1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-amin
[0352] U dobro mešanu crvenu suspenziju 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-amina (Primer 10, 60 mg, 0,15 mmol, 1 ekviv.) u 1, 2-dihloretanu (20 mL), dodat je benzilaldehid (65 mg, 0,61 mmol, 4 ekviv.) i reakcioni balon je uronjen u ledeno kupatilo. Zatim je dodat AcOH (37 mg, 0,61 mmol, 4 ekviv.) nakon čega je dodat i natrijum triacetoksiborhidrid (130 mg, 0,61 mmol, 4 ekviv.) u malim porcijama tokom perioda od 15 min. Dobijena suspenzija pažljivo zagrejana na 50°C i mešana preko noći. Reakcionom rastvoru je pažljivo dodata zasićen rastvor NaHCO3 (20 mL) uz mešanje na 0°C. Dvofazna smeša je mešana 30 min i ekstrahovana sa DCM(3 * 25 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (30 mL), osušene iznad anhidrovanog Na2SO4, profiltrirane i koncentrovane u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc = 1/1) dajući tako željeni proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,88 (s, 1H), 7,74 - 7,84 (m, 3H), 7,42 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 - 7,17 (m, 5H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,70 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,54 (s, 6H), 3,34 - 3,40 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LC-MS: m/z 483,2 (M+H)<+>
Referentni primer 14: N(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-2-fenilacetamid
[0354] Smeša 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-amina (Primer 10, 50 mg, 0,13 mmol, 1 ekviv), i NaH (15.3 mg, 0,38 mmol, 3 ekviv.) u DMF (5 mL) je mešana na 0 °C tokom 30 min. Dodat je 2-Fenilacetil hlorid (21 mg, 0,13 mmol, 1 ekviv.) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je razblažena vodom (30 mL) i ekstrahovana etil etrom (3 * 50 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (30 mL), osušene iznad anhidrovanog Na2SO4, profiltrirane i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc = 3/7) dajući tako željeni proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,11 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 - 7,37 (m, 6H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,60 (s, 6H), 3,39 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,05 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LC-MS: m/z 511,2 (M+H)<+>
Referentni primer 15: 5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin
i
Referentni primer 16: 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-amin
Korak A: N-(3-brom -6-hlorpirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid
[0357] Smeša etil 6-etoksipikolinata (500 mg, 2,56 mmol, 1 ekviv.) i 3-brom -6-hlorpirazin-2-amina (530 mg, 2,56 mmol, 1 ekviv.) u toluenu je ohlađena na 0°C i u kapima je dodat AlMe3. Potom, smeša je mešana na 100°C tokom 16 h. Smeši je dodat rastvor NH4Cl i ekstrahovana je sa EtOAc (3 * 20 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovane u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc = 10/1) dajući traženo jedinjenje N-(3-brom -6-hlorpirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,94 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 - 7,82 (m, 1H), 7,07 - 7,27 (m, 1H), 4,52 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LC-MS: m/z 357,7 (M+H)<+>
Korak B: N-(6- hlor- 3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid
[0358] Smeša N-(3-brom -6-hlorpirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida (500 mg, 1,4 mmol, 1 ekviv), 2,6-dimetoksianilina (430 mg, 2,8 mmol, 2 ekviv), Ksantfosa (162 mg, 0,28 mmol, 2 ekviv), Pd2(dba)3 (128 mg, 0,14 mmol, 0,1 ekviv), kalijum 2-metilpropan-2-olata (297 mg, 2,8 mmol, 2 ekviv.) u toluenu (10 mL) je mešana na 110°C u trajanju od 16 h u atmosferi N2. Smeša je profiltrirana i koncentrovana u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni na silika gelu (PE/EtOAc = 10/1) dajući traženo jedinjenje N-(6- hlor- 3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 10,11 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,2Hz, 1H), 7,77 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,13 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,82 (s, 6H), 1,46 - 1,52 (m, 3H). LC-MS: m/z 429.7 (M+H)<+>
Korak C: 5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-blpvrazin (Primer 15)
[0359] N-(6- hlor- 3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid (280 mg, 0,56 mmol, 1 ekviv.) u AcOH (20 mL) je mešan na 120°C tokom 1 h pod MW. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je ispran etrom, profiltriran i osušen dajući tako željeni proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,27 (s, 1H), 8,13 - 8,20 (m, 1H), 7,69 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,65 - 6,77 (m, 3H), 3,62 (s, 6H), 3,43 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 411,7 (M+H)<+>
Korak D: terc-butil (1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)karbamat
[0360] Smeša 5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina (80 mg, 0,19 mmol, 1 ekviv), terc-butil karbamata (46 mg, 0,38 mmol, 2 ekviv), Ksantfosa (22 mg, 0,038 mmol, 0,2 ekviv), Pd2(dba)3 (17 mg, 0,019 mmol, 0,1 ekviv), kalijum 2-metilpropan-2-olata (43 mg, 0,38 mmol, 2 ekviv.) u toluenu (5 mL) je mešana na 110°C tokom ili 16 h u atmosferi N2. Smeša je profiltrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc = 3/1) dajući traženo jedinjenje terc-butil (1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)karbamat.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,91 (s, 1H), 7,89-7,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,79-7,77 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,46-7,44 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84-6,75 (m, 3H), 3,64 (s, 6H), 3,51 - 3,46 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), 1,11-1,09 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 492,7 (M+H)<+>
Korak E: 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-amin (Primer 16)
[0361] Smeša terc-butil (1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il) karbamat (30 mg, 0,06mmol, 1 ekviv.) u HCl /MeOH (4 mol/L, 10mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 6 sati. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je ispran etrom dajući tako željeni proizvod.
<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,96 (s, 1H), 7,80 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 - 7,63 (m, 2H), 6,85 - 6,97 (m, 3H), 3,80 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,70 (s, 6H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 393,3 (M+H)<+>
Referentni primer 17: N(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)-2-fenilacetamid
[0363] Smeša 5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina (Primer 15, 60 mg, 0,15 mmol, 1 ekviv), 2-fenilacetamida (19.7 mg, 0,15 mmol, 1 ekviv), Ksantfosa (17 mg, 0,03 mmol, 0,2 ekviv), Pd2(dba)3 (13 mg, 0,015 mmol, 0,1 ekviv), Cs2CO3 (95 mg, 0,3 mmol, 2 ekviv.) u dioksanu (5 mL) je mešana na 110°C tokom16 h pod atmosferom N2. Smeša je profiltrirana i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc = 3/1) dajući tako jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.34 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,66 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,33 - 7,41 (m, 5H), 6,63 - 6,73 (m, 3H), 3,85 (s, 2H), 3,55 - 3,66 (m, 6H), 3,43 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 511,3 (M+H)<+>
Referentni primer 18: 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin
Korak A: etil 6-etoksipikolinat
[0365] U rastvor 6-hidroksipikolinske kiseline (12 g, 86,33 mmol) u DCM (250 ml) dodat je Ag2CO3 (48 g, 174 mmol), zatim je u kapima dodat EtI (27,6 ml, 345.32 mmol). Smeša je mešana na 25 °C tokm 12 hr i profiltrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući etil 6-etoksipikolinat kao sivo ulje, koje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
LC-MS: m/z 196,3 (M+H)<+>
Korak B: (6- etoksipiridin-2-il)metanol
[0366] U rastvor etil 6-etoksipikolinata (5,8 g, 29.7 mmol) u THF (60 ml) dodat je u kapima LiAlH4 (15 ml, 1M THF sol.) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na 25 °C tokom 3 hr i dodat je rastvor H2O/EA. Sakupljeni organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je purified silika gel hromatografijom dajući (6-etoksipiridin-2-il)metanol.
LC-MS: m/z 154,3 (M+H)<+>
Korak C: 6-etoksipikolinaldehid
[0367] U rastvor (6- etoksipiridin-2-il)metanola (3 g, 19.61 mmol) u 1,4-dioksanu (30 ml) dodat je MnO2 (12 g, 137,25 mmol) i reakciona smeša je refluksovana 3 hr. Reakciona smeša je profiltrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući 6-etoksipikolinaldehid. LC-MS: m/z 152,3 (M+H)<+>
Korak D: 3-hlor- N-(2,6-dimetoksifenil)pirazin-2-amin
[0368] U rastvor 2,3-dihlorpirazina (0,918 g, 6 mmol) u THF (15 mL) pažljivo je dodat KHMDS (1 N u TMF, 6 mL, 6 mmol) na 0 °C i smeša je mešana na 0 °C tokom 15min, nakon čega je dodat rastvor 3-5 (0,74 g, 5 mmol) u THF (5 mL) u kapima na 0 °C. tamno zelena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h, sipana u led-vodu (40 mL) i ekstrahovana sa EA (10 mL*3). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu pri čemu se dobija ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni (PE:EA=97:3~66:34) dajući tako 3-hlor- N-(2,6-dimetoksifenil)pirazin-2-amin.
Korak E: N-(2,6-dimetoksifenil)tetrazolo[1,5-a]pirazin-8-amin
[0369] Smeša 3-hlor- N-(2,6-dimetoksifenil)pirazin-2-amina (0,14 g, 0,53 mmol) i NaN3 (86 mg, 1,32 mmol) u DMSO (3 mL) je mešana na 130 °C tokom 18 hr. Rastvor je sipan u 10 mL led-vode i ekstrahovan sa EA. Organski sloj je osušen i uparen pri čemu se dobija tamno zeleno ulje koje je upotrebljeno u narednom koraku bez dodatnog prečišćavanja.
LC-MS: m/z 273,1 (M+H)<+>
Korak F: N-(2,6-dimetoksifenil)tetrazolo[1,5-a]pirazin-8-amin
[0370] U rastvor sirovogN-(2,6-dimetoksifenil)tetrazolo[1,5-a]pirazin-8-amina (143,7 mg, 0,53 mmol) u konc.HCl aq.(3 mL) dodat je SnCl2.H2O (1,19 g, 5.3 mmol) i smeša je mešana na 115 °C tokom 2 h. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeši je dodat K2CO3 kako bi podesio pH=8-9 i profiltrirana je. Filtrat je ekstrahovan sa EA i organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan u vakuumu pri čemu se dobija ostatak, koji je prečišćen hromatografijom na koloni (PE:EA=97:3~66:34) dajući tako N-(2,6-dimetoksifenil)tetrazolo[1,5-a]pirazin-8-amin.
LC-MS: m/z 247,1 (M+H)<+>
Korak G: 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin
[0371] Smeša N-(2,6-dimetoksifenil)tetrazolo[1,5-a]pirazin-8-amina (70 mg, 0,285 mmol) i 6-etoksipikolinaldehida (43 mg, 0,285 mmol) u AcOH (1 mL) i mešana na 110°C tokom 10 min pod MW. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen prep-HPLC dajući 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin. LC-MS: m/z 378,2 (M+H)<+>
Referentni primer 19: N-(5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(6- etoksipiridin-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-3-il)metansulfonamid
Korak A: 2-brom -6-etoksipiridin
[0373] U rastvor 2,6-dibromopiridina (20 g, 84 mmol, 1 ekviv.) u EtOH (200 mL) dodat je natrijum etanolat (22,9 g, 336 mmol, 4 ekviv). Smeša je mešana na temperaturi refluksovanja 3 dana. Reakciona smeša je koncentrovane u vakuumu. U ostatak je dodata voda (300 mL) i smeša je ekstrahovana sa DCM (2*300 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (100% PE) dajući tako jedinjenje iz naslova.
LC-MS: m/z 202,0, 204,0 (M+H)<+>
Korak B: 2-etoksi-6-((trimetilsilil)etinil)piridin
[0374] Suspenzija 2-brom -6-etoksipiridina (13,0 g, 64 mmol, 1 ekviv), etiniltrimetilsilana (10,11 g, 103 mmol, 1,6 ekviv), Pd(PPh3)2Cl2 (1,13g, 1,6 mmol, 0,025 ekviv.) i CuI (610 mg, 3,2 mmol, 0,05 ekviv.) u Et3N (230 mL) je mešana na 85°C tokom 2,5 h u atmosferi N2. Smeša je profiltrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (100% PE) dajući traženo jedinjenje 6-hlor- 3-((6-etoksipiridin-2-il)etinil)pirazin-2-amin.
LC-MS: m/z 220,3 (M+H)<+>
Korak C: 2-etoksi-6-etinilpiridin
[0375] U rastvor 2-etoksi-6-((trimetilsilil)etinil)piridina (11 g, 50,2 mmol, 1 ekviv.) u THF (100 mL) dodat je TBAF (50 mL, 50,2 mmol, 1 ekviv). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (PE/EtOAc = 100/1) dajući traženo jedinjenje 2-etoksi-6-etinilpiridin.
LC-MS: m/z 148,1 (M+H)<+>
korak D: 6-hlor- 3-((6- etoksipiridin-2-il)etinil)pirazin-2-amin
[0376] Suspenzija 2-etoksi-6-etinilpiridina (2,0 g, 13,6 mmol, 1 ekviv), 3-brom -6-hlorpirazin-2-amina (2,8 g, 13,6 mmol, 1 ekviv), Pd(PPh3)2Cl2 (238 mg, 0,34 mmol, 0,03 ekviv.) i CuI (129 mg, 0,68 mmol, 0,06 ekviv.) u Et3N (80 mL) je mešana na 85°C tokom 2 h u atmosferi N2. Smeša je razblažena sa EtOAc (120 mL) i profiltrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (PE/EtOAc = 6/1) dajući traženo jedinjenje 6-hlor- 3-((6- etoksipiridin-2-il)etinil)pirazin-2-amin. LC-MS: m/z 275,1 (M+H)<+>
Korak E: 3-hlor- 6-(6- etoksipiridin-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin
[0377] U rastvor 6-hlor- 3-((6- etoksipiridin-2-il)etinil)pirazin-2-amina (2,3 g, 8,4 mmol, 1 ekviv.) u THF (50 mL) dodat je NaH (0,5 g, 12.6 mmol, 1,5 ekviv.) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi , 1 h zatim zahgrevana na 60°C preko noći. Smeši je dodato 0,5 mL H2O, potom je koncentrovana u vakuumu radi sušenja pri čemu je dobijen ostatak, koji je prečišćen fleš hromatografijom (PE/EtOAc = 5/1) dajući traženo jedinjenje 3-hlor- 6-(6- etoksipiridin-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin. LC-MS: m/z 275,1 (M+H)<+>
Korak F: 3-hlor- 5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(6- etoksipiridin-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin
[0378] Suspenzija 3-hlor- 6-(6- etoksipiridin-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina (1g, 3,65 mmol, 1,0 ekviv), (2,6-dimetoksifenil)boronske kiseline (1,3g, 7,3 mmol, 2 ekviv), Cu(OAc)2 (1,3g, 7,3 mmol, 2 ekviv), suvog piridina (865 mg, 11 mmol, 3 ekviv.) i molekulskog sita od 4 Å u suvom DCE (10 mL) je mešan na 25 °C tokom 30 h u amosferi O2 . Reakcioni rastvor je razblažen sa DCM (50 mL) i profiltriran kroz celit. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (PE/EtOAc = 5/1) dajući traženo jedinjenje 3-hlor- 5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(6- etoksipiridin-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin.
LC-MS: m/z 411,1 (M+H)<+>
Korak G: N-(5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(6- etoksipiridin-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-3-il)metansulfonamid
[0379] Suspenzija 3-hlor- 5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(6- etoksipiridin-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazina (30 mg, 0,07 mmol, 1,0 ekviv), metansulfonamida (28 mg, 0,28 mmol, 4 ekviv), trans-N,N'-Dimetilcikloheksan-1,2-diamina (22 mg, 0,14 mmol, 2 ekviv), CuI (29 mg, 0,14 mmol, 2 ekviv.) i K2CO3 (30 mg, 0,22 mmol, 3 ekviv.) u DMF (2 mL) je mešana na 115 °C dejstvom mikrotalasnog zračenja u trajanju od 2 h u atmosferi N2. Reakciona smeša je sipana u H2O (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3*20 mL). Ekstrakti su isprani vodom (10 mL) i fiziološkim rastvorom (10 mL), osušeni iznad MgSO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (PE/EtOAc = 1/1) dajući traženo jedinjenje N-(5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(6- etoksipiridin-2-il)-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-3-il)metansulfonamid.
[0380]<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 8,17 (s, 1H), 7,69 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36-7,40 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,53-3,55 (m, 2H), 3,52 (s, 6H), 3,12(s, 3H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 470,0 (M+H)<+>
Referentni primer 20: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6il)metansulfonamid
[0381]
Korak A: N-(5-brom -3-iodopiridin-2-il)-6-etoksipikolinamid
[0382] U rastvor jedinjenja 5-brom -3-jodpiridin-2-amina (2 g, 6,7 mmol, 1,1 ekviv.) u toluenu (50 mL) dodat je Al(Me)3 (1,6 mol/L u toluenu, 7,6 mL, 12,2 mmol, 2 ekviv.) u kapima na sobnoj temperaturi. Nakon sto je smeša mešana na 50°C u trajanju od 30 min, dodat je etil 6-etoksipikolinat (1,19 g, 6,1 mmol, 1 ekviv.) i smeša je mešana na 110°C tokom 2 h. Reakcionoj smeši je dodata voda (50 mL), pa je zatim ekstrahovana sa EtOAc (3*50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (50 mL), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom eluiranjem sa PE/ EtOAc (20/1-5/1) dajući traženo jedinjenje N-(5-brom -3-iodopiridin-2-il)-6-etoksipikolinamid.
LC-MS: m/z 447,9, 449,9 (M+H)<+>
Korak B: N-(5-brom -3-((2,6-dimetoksifenil)amino)piridin-2-il)-6-etoksipikolinamid
[0383] Suspenzija N-(5-brom -3-iodopiridin-2-il)-6-etoksipikolinamida (200 mg, 0,45 mmol, 1 ekviv), 2,6-dimetoksianilina (68 mg, 0,45 mmol, 1 ekviv), Pd2(dba)3 (82 mg, 0,09 mmol, 0,1 ekviv), Ksantfosa (208 mg, 0,36 mmol, 0,8 ekviv.) i Cs2CO3 ( 292 mg, 0,87 mmol, 2 ekviv.) u 1,4-dioksanu (50 mL) je mešana na 120°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 h u atmosferi N2 . Smeša je razblažena vodom (30 mL), zatim ekstrahovana sa EtOAc (3*20 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen prep-TLC (PE/EtOAc = 5/1) dajući traženo jedinjenje N-(5-brom -3-((2,6-dimetoksifenil)amino)piridin-2-il)-6-etoksipikolinamid.
LC-MS: m/z 473,0, 475,0 (M+H)<+>
Korak C: 6-brom -1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin
[0384] U rastvor N-(5-brom -3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida (100 mg, 0,21 mmol, 1 ekviv.) u AcOH (10 mL) dodata je 1 kap POCl3. Smeša je mešana na 120°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, uparena i ostatak je prečišćen sa prep TLC (PE/EtOAc = 1/1) dajući traženo jedinjenje 6-brom -1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin.
LC-MS: m/z 455,0, 457,0 (M+H)<+>
Korak D: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)metansulfonamid
[0385] Suspenzija 6-brom -1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina (40 mg, 0,09 mmol, 1 ekviv), metansulfonamida (17 mg, 0,18 mmol, 2 ekviv), CuI (34 mg, 0.18 mmol, 2 ekviv), trans-N,N'-Dimetilcikloheksan-1,2-diamina (25 mg, 0,18 mmol, 2 ekviv.) i K2CO3 (37 mg, 0,27 mmol, 3 ekviv.) u DMF (5 mL) je mešana na 115°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 1,5 h u atmosferi N2. Reakcioni rastvor je razblažen vodom (15 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3*50 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen sa prep TLC (PE/EtOAc = 1/2) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)metansulfonamid.
[0386]<1>H NMR (DMSO-d6) δ: 9,88 (br. s., 1H), 8,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,4 Hz, 0,8 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19(d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,79 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 3,58 (s, 6H), 3,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 470,1 (M+H)<+>
Primer 21: N-(5-(2,6-dimetoksifenil)-6-(6- etoksipiridin-2-il)-5H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il)metansulfonamid
[0387]
Korak A: 6-hlorpiridazin-3-amina
[0388] Suspenzija 3,6-dihlorpiridazina (10 g, 67 mmol, 1 ekviv.) u 25% vodenom rastvoru amonijaka (50 mL) zagrevana je na 120°C oko12 h u reaktoru pod pritiskom obložen sa PTFE. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, dobijen kristalni čvrst ostatak je sakupljen filtracijom, ispran vodom i osušen dajući traženo jedinjenje 6-hlorpiridazin-3 -amin. LC-MS: m/z 130,0 (M+H)<+>
Korak B: 4-brom -6-hlorpiridazin-3-amin
[0389] U rastvor 6-hlorpiridazin-3-amina (6,2 g, 48 mmol, 1 ekviv.) u metanolu (200 mL) dodat je NaHCO3 (8,1 g, 96 mmol, 2 ekviv). Nakon što je smeša mešana na sobnoj temperaturi tokom 30 min, u kapima je dodat brom (11,5 g, 72 mmol, 1,5 ekviv). Potom je reakciona smeša mešana još 16 h i koncentrovana u vakuumu pri čemu je dobijen ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (eluiranjem sa 40 procenata EtOAc u heksanu) dajući traženo jedinjenje 4-brom -6-hlorpiridazin-3-amin. LC-MS: m/z 207,9, 209,9 (M+H)<+>
Korakp C: N-(4-brom -6-hlorpiridazin-3-il)-6-etoksipikolinamid
[0390] U rastvor 6-etoksipikolinske kiseline (2,3 g, 13,9 mmol, 1,2 ekviv.) i Oksalil hlorida (2,2 g, 17,4 mmol, 1,5 ekviv.) u DCM (50 mL) dodat je DMF (0,1 mL) na 0°C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1h. Reakcioni rastvor je koncentrovan u vakuumu pri čemu je dobijen 6-etoksipikolinoil hlorid koji je upotrebljen direktno U rastvor 4-brom -6-hlorpiridazin-3-amina (2,4 g, 11,6mmol, 1 ekviv.) u DMF (50 mL) dodat je NaH (1,4 g, 34,8 mmol, 3 ekviv.) na RT. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, potom je dodat rastvor 6-etoksipikolinoil hlorida u DMF (50 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcionoj smeši je dodat rastvor amonijum hlorida (aq., 100 mL) i smeša je ekstrahovana sa DCM (3 * 150 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (100 mL), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je rekristalisan iz DCM dajući traženo jedinjenje N-(4-brom -6-hlorpiridazin-3-il)-6-etoksipikolinamid. LC-MS: m/z 356,9, 358,9 (M+H)<+>
Korak D: N-(6- hlor- 4-((2,6-dimetoksifenil)amino)piridazin-3-il)-6-etoksipikolinamid
[0391] Suspenzija N-(4-brom -6-hlorpiridazin-3-il)-6-etoksipikolinamida (500 mg, 1,4 mmol, 1 ekviv), 2,6-dimetoksianilina (214 mg, 1,4 mmol, 1 ekviv), Pd(OAc)2 (63 mg, 0,28 mmol, 0,2 ekviv), Ksantfosa (324 mg, 0,56 mmol, 0,4 ekviv.) and K2CO3 (386 mg, 2,8 mmol, 2,0 ekviv.) u 1,4-dioksanu (10 mL) je mešana na 120°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 h u atmosferi N2. Smeša je profiltrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (DCM/MeOH = 100/1) dajući tako željeni proizvod N-(6- hlor- 4-((2,6-dimetoksifenil)amino)piridazin-3-il)-6-etoksipikolinamid.
LC-MS: m/z 430,1 (M+H)<+>
Korak E: hlor- 7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazor4,5-c]piridazin
[0392] Rastvor N-(6- hlor- 4-((2,6-dimetoksifenil)amino)piridazin-3-il)-6-etoksipikolinamida (110 mg, 0,25 mmol) u AcOH (10 mL) je mešan na 120 °C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 h. Potom, reakcioni rastvor je ohlađen na sobnu temperaturu, svetlo žuti talog je profiltriran i ispran sa EtOAc/PE = 1/2 (2*0,5 mL) dajući traženo jedinjenje hlor- 7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin.
[0393]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (dd, J = 7,4, 0,8 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,50 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,60 (s, 6H), 3,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 412,1 (M+H)<+>
Korak E: N-(7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazinil)metansulfonamid
[0394] Suspenzija hlor- 7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (48 mg, 0,12 mmol, 1 ekviv), metansulfonamida (22 mg, 0,23 mmol, 2 ekviv), CuI (44 mg, 0,23 mmol, 2 ekviv), trans-N,N'-Dimetilcikloheksan-1,2-diamina (33 mg, 0,23 mmol, 2 ekviv.) i K2CO3 (48 mg, 0,23mmol, 3 ekviv.) u DMF (2 mL) je mešana na 130°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 1,5 h pod atmosferom N2. Reakcioni rastvor je razblažen vodom (150 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3*100 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluiranjem sa DCM/MeOH =100/1) dajući traženo jedinjenje kao žuti čvrsti ostatak (30 mg, 55% prinos).
[0395]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 7,4, 0,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 4H), 3,61 (s, 6H), 3,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,22 (s, 3H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 471,1 (M+H)<+>
Metoda C:
[0396]
Korak A: N-(3-brom -5-hlorpirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid
[0398] U smešu 3-brom -5-hlorpirazin-2-amina (14,1 g, 67,6 mmol, 1,0 ekviv.) i toluena (60 mL) dodat je AlMe3 (2 mol/L, 51 mL, 102 mmol, 1,5 ekviv.) i dobijena smeša je mešana na 55°C tokom 30 min. Etil 6-etoksipikolinat (14,5 g, 74,4 mmol, 1,1 ekviv.) je dodat, i smeša je mešana na 110°C tokom 1,5 h. Smeši je dodata 1N HCl (102 mL, 102 mmol, 1,5 ekviv.) i ekstrahovana sa DCM (3*500 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata, profiltrirana i koncentrovana u vakuumu . Ostatak je razmućen u DCM dajući traženo jedinjenje N-(3-brom -5-hlorpirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid kao svetlo žuti čvrsti ostatak (12 g, 50% prinos).
LC-MS: m/z 356,9, 358,9 (M+H)<+>
Korak B: N-(5-hlor- 3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid
[0400] Suspenzija N-(3-brom -5-hlorpirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida (1 g, 2,8 mmol, 1,0 ekviv), 2,6-dimetoksianilina (475 mg, 3,4 mmol, 1,1 ekviv), Pd(OAc)2 (126 mg, 0,56 mmol, 0,2 ekviv), Ksantfosa (650 mg, 1,12 mmol, 0,4 ekviv.) i K2CO3 (772 mg, 5.6 mmol, 2,0 ekviv.) u 1,4-dioksanu (15 mL) je mešana na 120<°>C via mikrotalasnom zračenja u atmosferi N2 tokom 2 h. Smeša je profiltrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (100% DCM) dajući tako željeni proizvod N-(5-hlor- 3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid kao žutu čvrstu supstancu (6,3 g, prinos 52%). LC-MS: m/z 430,1 (M+H)<+>
Korak C: 6-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin
[0402] Rastvor N-(5-hlor- 3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida (2,0 g, 4,66 mmol) u AcOH (10 mL) je mešan na 130<°>C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, talog je profiltriran i ispran sa EtOAc/PE = 1/2 dajući traženo jedinjenje 6-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin kao svetlo žutu čvrstu supstancu (1,6 g, prinos 83%). LC-MS: m/z 412,1 (M+H)<+>
Korak D: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid (Primer 2)
[0404] Suspenzija 6-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina (1 g, 2,43 mmol), metansulfonamida (462 mg, 4,87 mmol, 3,0 ekviv), CuI (924 mg, 4,87 mmol, 3,0 ekviv), trans-N,N'-Dimetilcikloheksan-1,2-diamina (691 mg, 4,87 mmol, 3,0 ekviv.) i K2CO3 (1006 mg, 7,29 mmol, 3 ekviv.) u DMF (10 mL) je mešana na 130<°>C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 1,5 h u atmosferi N2 . Smeša je razblažena sa EtOAc (30 mL) i profiltrirana kroz celit. Filtrat je sipan u vodeni rastvor K2CO3 (2 mol/L, 50 mL), i mešan 15 min. Zatim je odvojena vodena faza koja je potom i isprana sa EtOAc (2*30 mL). Podešeno je pH = 4 vodenih faza dodatkom metanske (mravlje= kiseline i zatim ekstrahovana sa DCM (3*100 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni eluiranjem sa DCM/MeOH = 20/1-10/1 dajući traženo jedinjenje N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid (Primer 2) kao žutu čvrstu supstancu (800 mg, 70% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,05 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 7,6 Hz, J = 0,8 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81-6,87 (m, 3H), 3,57 (s, 6H), 3,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 471,0 (M+H)<+>
Primer 22: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)ciklopropansulfonamid
[0406] Jedinjenje iz naslova je dobijeno prema Metodi C, korak D, polazeći od N-(5-hlor-3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida korsiteći ciklopropansulfonamid (22 mg, prinos 37%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 8,25 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,55 (s, 6H), 3,37 (q, J = 7,2 Hz 2H), 2,52-2,54 (m, 1H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,79-0,83 (m, 2H), 0,64-0,69 (m, 2H). LCMS: m/z 497,1 (M+H)<+>
Primer 23: N-(1-(2,6-ditnetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)piridin-2-sulfonamid
[0408] Jedinjenje iz naslova je prepared prema Metodi C, korak D, polazeći od N-(5-hlor- 3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida koristeći piridin-2-sulfonamid (30 mg, prinos 23%).
<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,77 (s, 1H), 8,55 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,21 (s,1H), 7,89 (d, J = 7,6 Hz,1H), 7,80 (t, J = 7,6 Hz,1H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz,1H), 7,60 (d, J = 7,6 Hz,1H), 7,49 (t, J = 8,4 Hz,2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz,2H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz,1H), 3,51 (s,6H), 3,37 (q, J = 7,2 Hz,2H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz,3H). LC-MS: m/z 534 (M+H)<+>
Primer 24: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-indazo[4,5-b]pirazin-6-il)piridin-3-sulfonamid
[0410] Jedinjenje iz naslova je dobijeno prema Metodi C, korak D, počazeći od N-(5-hlor- 3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida koristeći piridin-3-sulfonamid (58 mg, prinos 54% ).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,81 (s, 1H), 8,79-8,90 (m, 1H), 8,65-8,78 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,93 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,80 - 6,83 (m, 1H), 3,55 (s, 6H), 3,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LC-MS: m/z 534,0 (M+H)<+>
Primer 25: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)piridin-4-sulfonamid
[0412] Jedinjenje iz naslova je dobijeno prema Metodi C, korak D, polazeći od N-(5-hlor-3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida koristeći piridin-4-sulfonamid (45 mg, prinos 57%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,40 (s, 2H), 7,79 - 7,86 (m, 2H), 7,75 ((t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,53 (s, 6H), 3,38 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 534,0 (M+H)<+>
Primer 26: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-(piridin-3-il)metansulfonamid
[0414] Jedinjenje iz naslova je dobijeno prema Metodi C, korak D, polazeći od N-(5-hlor-3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida koristeći piridin-3-ilmetansulfonamid (24 mg, prinos 25%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,13 (s, 1H), 8,32-8,54 (m,8,8 Hz, 2H), 8,17 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,2, 7,6 Hz, 1H), 7,44 - 7,5 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 6,89 (d, J = 4,0Hz,2H),6,84 (dd, J = 4,0,8,0Hz,3H), 4,72 (s, 2H), 3,58 (s, 6H), 3,40 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 548,0 (M+H)<+>
Primer 27: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-(piridin-2-il)metansulfonamid
[0416] Jedinjenje iz naslova je dobijeno prema Metodi C, korak D, polazeći od N-(5-hlor-3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida koristeći piridin-2-ilmetansulfonamid (30 mg, prinos 37%).
<1>H NMR (400M, DMSO-d6) δ: 11,12 (br, 1H), 8,45-8,47 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 7,6Hz, J = 0,8Hz,1H), 7,86 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,75 (td, J = 7,6 Hz, J = 1,6Hz, 1H),7,47 (t, J = 8,4 Hz, 1H),7,31-7,34 (m, 1H), 7,2 (d, J = 7,6Hz,1H), 6,87 (d, J = 8,4Hz, 1H),6,82 (dd, J = 8,0Hz, J = 0,8Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 3,56 (s, 6H), 3,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 548,6 (M+H)<+>
Korak A: pirimidin-2-ilmetanol
[0418] U rastvor metil pirimidin-2-karboksilata (25 g, 181 mmol, 1,0 ekviv.) u MeOH (500 mL) dodat je NaBH4 (8,2 g, 217 mmol, 1,2 ekviv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 sati. Reakcionoj smeši je dodat rastvor H2O (10 mL), koncentrovane u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (PE/EtOAc = 1/1) dajući traženo jedinjenje pirimidin-2-ilmetanol as a yellow oil (16 g, 80% prinos).
LC-MS: m/z 111,0 (M+H)<+>
Korak B: 2-((pirimidin-2-ilmetil)tio)benzol[d]tiazol
[0420] U rastvor pirimidin-2-ilmetanola (16,6 g, 151 mmol, 1,0 ekviv), benzo[d]tiazol -2-tiola (30 g, 181 mmol, 1,2 ekviv.) i PPh3 (47,4 g, 181 mmol, 1,2 ekviv.) u THF (500 mL) dodat je DEAD (36,6 g, 181 mmol, 1,2 ekviv.) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Reakcionoj smeši je dodat rastvor HCl-dioksan i profiltriran je beli talog.
Potom je čvrsti ostatak rastvoren u vodenom rastvoru 1N Na2CO3 (100 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (3*200 mL). Kombinovane organske faze su koncentrovane u vakuumu dajući traženo jedinjenje 2-((pirimidin-2-ilmetil)tio)benzo[d]tiazol kao sirov žut čvrsti ostatak (27 g, prinos 77%). LC-MS: m/z 260,0 (M+H)<+>
Korak C: 2-((pirimidin-2-ilmetil)sulfonil)benzold1tiazol
[0422] U rastvor 2-((pirimidin-2-ilmetil)tio)benzo[d]tiazola (27 g, 104 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (500 mL) dodat je m-CPBA (51 g, 249 mmol, 2,4 ekviv). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 sati i dodat je vodeni rastvor 1N Na2SO3. Organska faza je odvojena, isprana zasićenim rastvorom Na2CO3 i koncentrovana u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (PE/EtOAc = 5/1) dajući traženo jedinjenje 2-((pirimidin-2-ilmetil)sulfonil)benzo[d]tiazol kao belu čvrstu supstancu (17 g, 80% prinos). LC-MS: m/z 292,0 (M+H)<+>
Korak D: pirimidin-2-ilmetansulfonamid
[0424] U rastvor 2-((pirimidin-2-ilmetil)sulfonil)benzo[d]tiazola (500 mg, 1,7 mmol, 1,0 ekviv.) u MeOH (10 mL) dodat je K2CO3 (1,2 g, 8,5 mmol, 5,0 ekviv). Nakon što je smeša mešana na sobnoj temperaturi, 10 min, dodat je NH2OSO3H (250 mg, 2,0 mmol, 1,2 ekviv.) u H2O (1 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 15 min i dodato je još NH2OSO3H (250 mg, 2,0 mmol, 1,2 ekviv.) u H2O (1 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 60 h. Smeša je uparena i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (DCM/MeOH = 50/1) dajući traženo jedinjenje pirimidin-2-ilmetansulfonamid kao belu čvrstu supstancu (100 mg, 34% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,83 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 4,55 (s, 2H). LC-MS: m/z 174,0 (M+H)<+>
Primer 28: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-inudazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-(pirimidin-2-il)metansulfonamid
[0426] Jedinjenje iz naslova je dobijeno prema Metodi C, korak D, polazeći od N-(5-hlor-3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid korsiteći pirimidin-2-ilmetansulfonamid (27 mg, prinos 34%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,19 (s, 1H), 8,74 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,21 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,49 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 3,55 (s, 6H), 3,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: m/z 548,9 (M+H)<+>
2-ciklopropiletansulfonamid
[0428] Jedinjenje iz naslova je dobijeno prema pripremi pirimidin-2-ilmetansulfonamida koristeći 2-ciklopropiletano u koraku A.
LC-MS: m/z 150,2 (M+H)<+>
Primer 29: 2-ciklopropil-N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)etansulfonamid
[0430] Jedinjenje iz naslova je dobijeno prema Metodi C, korak D, polazeći od 6-brom -1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina (Primer 1) koristeći 2-ciklopropiletansulfonamid (50mg, prinos 47%).
<1>H NMR (400M, DMSO-d6) δ:10,98 (br, 1H),8,27 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,2Hz, 1H), 7,85 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,58 (s, 6H), 3,36-3,42 (m, 4H), 1,47-1,52 (m, 2H),1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,63-0,68 (m, 1H), 0,29-0,33 (m, 2H), 0,06-0,1 (m, 2H). LC-MS: m/z 525,4 (M+H)<+>
oksetan-3-sulfonamid
[0432] Jedinjenje iz naslova je dobijeno prema pripremi pirimidin-2-ilmetansulfonamida koristeći okdetan-3-ol u koraku A.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7,17 (s, 2H), 4,79 (dd, J = 8,0, 7,2 Hz, 2H), 4,68 - 4,65 (m, 2H), 4,47-4,40 (m, 1H).
Primer 30: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)oksetan-3-sulfonamid
[0434] Jedinjenje iz naslova je dobijeno prema metodi C, korak D, polazeći od N-(5-hlor- 3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida koristeći oksetan-3-sulfonamid (36,3 mg, prinos 35%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,05 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,49-4,67 (m, 3H), 4,34 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,60 (s, 6H), 3,38 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 513,1 (M+H)<+>
Korak A: 2-(ciklobutiltio)pirimidin
[0436] U rastvor PPh3 (4,37 g, 16,7 mmol, 1,2 ekviv.) u THF (30 mL) na 0°C u kapima je dodat DIAD (3,37 g, 16,7 mmol, 1,2 ekviv.) u atmosferi azota N2. Nakon što je smeša mešana na 0°C tokom 10 mina, dodata je smeša pirimidin-2-tiola (1,867 g, 16,7 mmol, 1,2 ekviv.) i ciklobutanola (1,0 g, 13,9 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (10 mL). Dobijena smeša je mešana na 0°C tokom 10 min i na sobnoj temperaturi, 1 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (PE/EtOAc = 6/1) dajući tako željeni 2-(ciklobutiltio)pirimidin kao žuto ulje (2,0 g, prinos 87%). LC-MS: m/z 167,0 (M+H)<+>
Korak B: 2-(ciklobutilsulfonil)pirimidin
[0438] U rastvor m-CPBA (5.7 g, 33,1 mmol, 3 ekviv.) u DCM (80 mL) dodat je 2-(ciklobutiltio)pirimidin (1,83 g, 11,0 mmol, 1,0 ekviv). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Dodat je zasićen vodeni rastvor Na2S2O3 (20 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 30 min. Organska faza je odvojena i i isprana fiziološkim rastvorom, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovana u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (PE/EtOAc = 1/1) dajući traženo jedinjenje 2-(ciklobutilsulfonil)pirimidin kao žutu čvrstu supstancu (1,7 g, prinos 78%). LC-MS: m/z 199,0 (M+H)<+>
Korak C: ciklobutansulfonamid
[0440] U rastvor 2-(ciklobutilsulfonil)pirimidina (1,75 g, 8,84 mmol, 1,0 ekviv.) u MeOH (40 mL) dodat je NaOMe (5,4 mol/L, 1,64 mL, 1,0 ekviv). Nako što je reakciona smeša mešana na 0°C tokom 30 min, dodat je rastvor NaOAc (906 mg, 11,05 mmol, 1,25 ekviv.) i HOSO3NH2 (1,25 g, 11,05 mmol, 1,25 ekviv.) u vodi (5 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Reakciona suspenzija je profiltrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (PE/EtOAc = 1/1) dajući traženo jedinjenje ciklobutansulfonamid kao belu čvrstu supstancu (300 mg, 25% prinos). LC-MS: m/z 136,0 (M+H)<+>
Primer 31: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)ciklobutansulfonamid
[0442] Jedinjenje iz naslova je dobijeno prema Metodi C, korak D, polazeći od N-(5-hlor-3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida koristeći ciklobutansulfonamid (85 mg, 64 % prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,87 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 7,4, 0,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 7,6 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 4,09 - 4,22 (m, 1H), 3,59 (s, 6H), 3,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,28 (ddt, J = 13,0, 10,6, 8,6 Hz, 2H), 2,02 - 2,13 (m, 2H), 1,75 - 1,92 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 511,2 (M+H)<+>
Primer 32: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-N-metilmetansulfonamid
[0444] Jedinjenje iz naslova je dobijeno prema Metodi C, korak D, polazeći od 6-brom -1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina (Primer 1) koristeći N-metilmetansulfonamid (40 mg, 75% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,63 (s, 1H),7,98 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,57 (s, 6H), 3,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 485,2 (M+H)<+>
Trans-3-(benziloksi)ciklobutan-1-sulfonamid
[0446] Jedinjenje iz naslova je dovijeno prema postpuku dobijanja ciklobutansulfonamida koristeći cis-3-(benziloksi)ciklobutanol u koraku A.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,27 - 7,37 (m, 5H), 6,83 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,18 -4,24 (m, 1H), 3,57 - 3,64 (m, 1H), 2,49 - 2,58 (m, 2H), 2,28 - 2,36 (m, 2H).
trans-3-(benziloksi)-N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)ciklobutan-1-sulfonamid
[0448] Jedinjenje iz naslova je dobijeno prema Metodi C, korak D, polazeći od N-(5-hlor- 3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida koristeći trans-3-(benziloksi)ciklobutan-1-sulfonamid (460 mg, prinos 48%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,00 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,94 - 7,96 (m, 1H), 7,85 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 - 7,28 (m, 5H), 6,81 - 6,84 (m, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,07 - 4,19 (m, 2H), 3,57 (s, 6H), 3,36 - 3,41 (m, 2H), 2,54 - 2.60 (m, 2H), 2,19 - 2,26 (m, 2H), 1,02 (t, J = 8,0 Hz, 3H). LC-MS: m/z 617,0 (M+H)<+>
Primer 33: cis-N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-3-hidroksiciklobutan-1-sulfonamid
[0450] U smešu trans-3-(benziloksi)-N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)ciklobutan-1-sulfonamida (200 mg, 0,324 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (16 mL) dodate su trifluormetansulfonska kiselina(1 mL) i anhidrid trifluormetansulfonske kiseline (0,5 mL) na 0°C u atmosferi N2. Nastala smeša je mešana na 0°C tokom 15 minuta u atmosferi N2. Zatim je podešeno pH smeše na pH = 6 dodatkom vodenog rastvora NaHCO3 (3 mol/L) i u smešu je dodat DCM (60 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom (20 mL), osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (eluiranjem sa DCM/MeOH = 20/1-10/1) dajući traženo jedinjenje kao braon čvrsti ostatak (50 mg, 29% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,19 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,20-4,33 (m, 1H), 3,93-3,98 (m, 1H), 3,59 (s, 6H), 3,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,42 - 2,50 (m, 2H), 1,97-2,12 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 527,2 (M+H)<+>
Korak B: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-3-oksociklobutan-1-sulfonamid
[0452] Rastvor cis-N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-3-hidroksiciklobutan-1-sulfonamida (Primer 33, 60 mg, 0,114 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (2 mL) je ohlađen na 0°C i dodat je Des–Martinov perjodinan (193 mg, 0,456 mmol, 4 ekviv). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je zatim isprana sa Na2SO3 (aq.) rastvorom soli, osušena iznad Na2SO4, i koncentrovana u vakuumu . Ostatak je orečišćen na prep-TLC dajući N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6-etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-3-oksociklobutan-1-sulfonamid kao svetlo žutu čvrstu supstancu (50mg, 83% prinos). LC-MS: m/z 525,2 (M+H)<+>
Primer 34: trans-N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-3-hidroksiciklobutan-1-sulfonamid
[0454] Rastvor N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-3-oksociklobutan-1-sulfonamida (50 mg, 0,095mmol, 1,0 ekviv.) u MeOH (1 mL) je ohlađen na 0°C i dodat je NaBH4 (7,2 mg, 0,191 mmol, 3,0 ekviv). Smeša je ostavljena da se ugreje na sobnu temperaturu i mešana 2 h. nakon toga, dodata je H2O (1 mL) i smeša je ekstrahovana tri puta sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, koncentrovani i prečišćeni via prep-TLC da bi se dobilo traženo jedinjenje kao bela čvrsta supstanca (22mg, 44% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,48 (s, 1H), 8,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,61-6,65 (m, 3H), 4,01-4,06 (m, 1H), 3,55 (s, 6H), 3,44-3,50 (m, 1H), 3,32-3,38 (m, 2H), 2,50-2,54 (m, 2H), 2,26-2,32 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 527,2 (M+H)<+>
pirimidin-5-ilmetansulfonamid
[0456] Jedinjenje iz naslova je dobijeno prema postupku pripreme za ciklobutansulfonamid koriteći pirimidin-5-ilmetanol u koraku A.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,17 (s, 1H), 8,77 (s, 2H), 7,03 (br. s, 2H), 4,38 (s, 2H). LC-MS: m/z 174,0 (M+H)<+>
Primer 35: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-(pirimidin-5-il)metansulfonamid
[0458] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi C, korak D, polazeći od N-(5-hlor- 3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida korišćenjem pirimidin-5-ilmetansulfonamida.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,20 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,60 (s, 6H), 3,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 549,2 (M+H)<+>
Korak A: tetrahidro-2H-piran-4-sulfonamid
[0460] U rastvor tetrahidro-2H-piran-4-sulfonil hlorida (300 mg, 1,6 mmol, 1,6 ekviv.) u acetonu (5 mL) dodat je vodeni rastvor NH4OH (34tež. %, 10 mL, 140 mmol, 88 ekviv). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (DCM/EtOAc = 2/1) dajući traženo jedinjenje tetrahidro-2H-piran-4-sulfonamid kao belu čvrstu supstancu (150 mg, 56% prinos). LC-MS: m/z 166,2 (M+H)<+>
Primer 36: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)tetrahidro-2H-piran-4-sulfonamid
[0462] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi C, kora D, polazeći od N-(5-hlor- 3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida korišćenjem tetrahidro-2H-piran-4-sulfonamida (25 mg, 32% prinos).
<1>H NMR (DMSO-d6) δ:10,93-11,20 (m,1H), 8,28 (s, 1H),7,96 (d, J = 8,0 Hz,1H), 7,85 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,87-3,91 (m, 2H), 3,58 (s, 7H), 3,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 1,75-1,78 (m, 2H), 1,55-1,66 (m, 2H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 541,6 (M+H)<+>
morfolin-4-sulfonamid
[0464] Jedinjenje iz naslova je dobijeno prema postupku opisanom za pripremu tetrahidro-2H-piran-4-sulfonamida koristeći morfolin-4-sulfonil hlorid.
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO ) δ: 6,82 (s, 2H), 3,61-3,68 (m, 4H), 2,89-2,94 (m, 4H).
Primer 37: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)morfolin-4-sulfonamid
[0466] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi C, korak D, polazeći od 6-brom -1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina (Primer 1) korišćenjem morfolin-4-sulfonamida (39 mg, 65% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,03 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 7,4, 0,8 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,2, 7,6 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 3,60 (s, 6H), 3,42 - 3,46 (m, 4H), 3,38 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,90-2,95 (m, 4H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 543,1 (M+H)<+>
benzil 4-(sulfamoilmetil)piperidin-1-karboksilat
[0468] Jedinjenje iz naslova je dobijeno prema postupku opisanom za pripremu tetrahidro-2H-piran-4-sulfonamida korišćenjem benzil 4-((hlorsulfonil)metil)piperidin-1-karboksilata (350 mg, 56% prinos). LC-MS: m/z 313,1 (M+H)<+>.
benzil-4-((N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo [4,5-b]pirazin-6-il)sulfamoil)metil)piperidin-1-karboksilat
[0470] Jedinjenje iz naslova je dobijeno prema Metodi C, korak korak D, polazeći od N-(5-hlor- 3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida koristeći benzil 4-(sulfamoilmetil)piperidin-1-karboksilat (210 mg, 45% prinos). LC-MS: m/z 688,2 (M+H)<+>
Primer 38: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-(piperidin-4-il)metansulfonamid
[0472] Rastvor benzil-4-((N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)sulfamoil)metil)piperidin-1-karboksilata (55 g, 0,08 mmol, 1,0 ekviv.) i konc. HCl (1 mL) u EtOH (4 mL) je refluksovan na 90°C tokom 8 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni na silika gelu (DCM/MeOH = 10/1) dajući tako jedinjenje iz naslova kao žutu čvrstu supstancu (40 mg, 90% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 8,23 (s, 1H), 7,81 - 7,83 (m, 2H), 7,74 - 7,77 (m, 1H), 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H),3,57 (s, 6H), 3,36 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,11 - 3,14 (m, 2H), 2,95 - 2,96 (m, 2H), 2,76 - 2,82 (m, 2H), 1,94 (s, 1H), 1,81 - 1,84 (m, 2H), 1,18 - 1,27 (m, 2H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 554,2 (M+H)<+>.
4-oksocikloheksan-1-sulfonamid
[0474] Jedinjenje iz naslova je je dobijeno prema postupku opisanom za pripremu tetrahidro-2H-piran-4-sulfonamida koristeći 4-oksocikloheksan-1-sulfonil hlorid (150 mg, 56% prinos). LC-MS: m/z 178,0 (M+H)<+>
N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-4-oksocikloheksan-1-sulfonamid
[0476] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi C, korak D, polazeći od N-(5-hlor- 3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida koristeći 4-oksocikloheksan-1-sulfonamid (140 mg, 69% prinos). LC-MS: m/z 553,2 (M+H)<+>
Primer 39: trans-N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-4-hidroksicikloheksan-1-sulfonamid
Primer 40: cis-N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-4-hidroksicikloheksan-1-sulfonamid
[0478] U rastvor N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-4-oksocikloheksan-1-sulfonamida (135 mg, 0,244 mmol, 1,0 ekviv)u MeOH (10 mL) dodat je NaBH4 (18,6 mg,0,49 mmol, 3,0 ekviv). Smeša je mešana na 0°C tokom 30 min i na sobnoj temperaturi , 3 h. Reakcionom rastvoru je dodata 1N HCl (25 mL), zatim je ekstrahovan sa DCM (3*25 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (30 mL), osušene iznad anhidrovanog Na2SO4, profiltrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1) pri čemu se dobijaju Primer 39 (50 mg, 37% prinos) i Primer 40 (12 mg, 9% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
Primer 39:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,88 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 7,4, 0,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,2, 7,5 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77 -6,98 (m, 3H), 4,66 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 3,59 (s, 6H), 3,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,30 (q, J = 3,4, 2,8 Hz, 1H), 2,44 -2,50 (m, 1H), 1,88 (dd, J = 24,0, 12,8 Hz, 4H), 1,39 - 1,50 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,96 (dd, J = 13,2, 10,0 Hz, 2H). LC-MS: m/z 555,2 (M+H)<+>
Primer 40:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,86 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 7,4, 0,8 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 7,6 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3,58 (s, 6H), 3,39 (q, J = 7,2 Hz, 3H), 1,81 (q, J = 14,0, 12.6 Hz, 2H), 1,59 - 1,74 (m, 4H), 1,19 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 555,2 (M+H)<+>
Korak A: pirimidin-2-sulfonil hlorid
[0480] Natrijum hipohlorit (30,9 mL, 60,0 mmol) je uz snažno mešanje u kapima dodat u rastvor 2-merkaptopirimidina (1,1 g, 10 mmol) u CH2Cl2 (60 mL) i 1N HCl (55,0 mL, 55,0 mmol) na -20°C. Po završenom dodavanju, smeša je mešana na -20° C, 15 min. Organski sloj je odvojen i upotrebljen direktno u narednom koraku.
Korak B: pirimidin-2-sulfonamid
[0482] Rastvor pirimidin-2-sulfonil hlorida u CH2Cl2 (60 mL) je dodat u NH4OH (aq., 34%, 60 mL) na 0°C i smeša je polako zagrejana do sobne temperature i mešana 1 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu, ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (CH2Cl2/MeOH = 20/1) dajući traženo jedinjenje pirimidin-2-sulfonamid kao svetlo žutu čvrstu supstancu (350 mg, 1,98 mmol, 20% prinos iz dva koraka). LC-MS: m/z 160,0 (M+H)<+>
Primer 41: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)pirimidin-2-sulfonamid
[0484] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi C, korak D, polazeći od 6-brom -1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo [4,5-b] pirazina (Primer 1) koristeći pirimidin-2-sulfonamid (55 mg, 70% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,91 (s, 1H), 8,82 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,35 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 11,4, 8,4 Hz, 3H), 3,50 (s, 6H), 3,35 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,00 (t, J
m/z 534,1 (M+H)<+>
Korak A: 4-hidroksipiperidin-1-sulfonamid
[0486] Smeša piperidin-4-ola (1,0 g, 10 mmol, 1,0 ekviv.) i sulfamida (960 mg, 10 mmol, 1,0 ekviv.) u dioksanu (20 mL) je mešana na 120°C tokom 16 h. Nakon uparavanja, ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluiranjem sa DCM/ MeOH = 10/1) dajući traženo jedinjenje 4-hidroksipiperidin-1-sulfonamid kao beli čvrsti ostatak, (1,09 g, 61% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6,67 (s, 2H), 4,70 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,54 - 3,61 (m, 1H), 3,18 - 3,24 (m, 2H), 2,70 - 2,76 (m, 2H), 1,73 - 1,78 (m, 2H), 1,41 - 1,49 (m, 2H). Primer 42: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-4-hidroksipiperidin-1-sulfonamid
[0488] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi C, korak D, polazeći od N-(5-hlor- 3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida koristeći 4-hidroksipiperidin-1-sulfonamid (34,5 mg, 31% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,65-7,69 (m, 1H), 7,35-7,40 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,67-6,70 (m, 3H), 3,67-3,73 (m, 1H), 3,63 (s, 6H), 3,39-3,49 (m, 4H),2,96-3,03 (m, 2H), 1,74-1,81 (m, 2H), 1,44-1,53 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 555,9 (M+H)<+>
Metoda D:
[0489]
Referentni primer 43: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)metansulfonamid
[0491] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi C, korak D, polazeći od 5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo [4,5-b] pirazina (Primer 15) korišćenjem metansulfonamida (26 mg, 23% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,11 (s, 1H), 7,98 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,86 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (dd, J = 8,2, 0,4 Hz, 1H), 3,58 (s, 6H), 3,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: m/z 471,0 (M+H)<+>
Referentni primer 44: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-inddazo[4,5-b]pirazin-5-il)metansulfonamid
[0493] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi C, korak D, polazeći od 5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina (Primer 15) koristeći 2-ciklopropiletansulfonamid (30 mg, 16% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,98-8,00 (m, 2H), 7,86 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 - 6,88 (m, 3H), 3,61 - 3,66 (m, 2H), 3,56 (s, 6H), 3,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,57 - 1,67 (m, 2H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,92-0,82 (m, 1H), 0,46 - 0,38 (m, 2H), 0,09 (q, J = 4,8 Hz, 2H). LCMS: m/z 525.35 (M+H)<+>
Referentni primer 45: 1-ciklopropil-N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)metansulfonamid
[0495] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi C, korak D, polazeći od 5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo [4,5-b] pirazina (Primer 15) koristeći ciklopropilmetansulfonamid (20 mg, 32% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ : 10,95 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,98 - 8,00 (m, 1H), 7,87 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83 - 6,88 (m, 3H), 3,58 (s, 6H), 3,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H).1,09 - 1,14 (m, 1H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,59 - 0,61 (m, 2H), 0,36 - 0,37 (m, 2H). LC-MS: m/z 511,0 (M+H)<+>.
Referentni primer 46: 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-N-(4-metoksibenzil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-amin
[0497] Smeša 5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina (Primer 15, 100 mg, 0,24 mmol, 1,0 ekviv), PMBNH2 (67 mg, 0,48 mmol, 2,0 ekviv), Ksantfosa (29 mg, 0,048 mmol, 0,2 ekviv), Pd2(dba)3 (23 mg, 0,024 mmol, 0,1 ekviv),<t>BuOK (55 mg, 0,48 mmol, 2,0 ekviv.) u toluenu (5 mL) je mešana na 110°C tokom 16 h u atmosferi N2. Smeša je profiltrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc = 10/1∼1/1) dajući traženo jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (30 mg, 24% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,57 (s, 6H), 3,36 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS: m/z 513,2 (M+H)<+>
Metoda E:
[0498]
Korak A: N-(5-hlor- 3-((2-metoksi-6-(trifluormetil)fenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid
[0500] Suspenzija N-(3-brom -5-hlorpirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida (100 mg, 0,28 mmol, 1,0 ekviv), 2-metoksi-6-(trifluormetil)anilina (53,5 mg, 0,28 mmol, 1,0 ekviv), Pd2(dba)3 (102 mg, 0,11 mmol, 0,4 ekviv), Ksantfosa (130 mg, 0,22 mmol, 0,8 ekviv.) i K2CO3 (77 mg, 0,56 mmol, 2,0 ekviv.) u 1,4-dioksanu (2 mL) je mešana na 130°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 h u atmosferi N2. Smeša je profiltrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluiranjem sa EtOAc/PE = 1/6) dajući traženo jedinjenje N-(5-hlor- 3-((2-metoksi-6-(trifluormetil)fenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid kao žutu čvrstu supstancu (2 mg, 2% prinos) i sporedni proizvod 2-(6- etoksipiridin-2-il)-1-(2-metoksi-6-(trifluormetil)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-ol (Primer 47, 22 mg, 18% prinos). LC-MS: m/z 468,1 (M+H)<+>
Referentni primer 47: 2-(6- etoksipiridin-2-il)-1-(2-metoksi-6-(trifluormetil)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-ol
[0502]<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,28 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 8,2, 7,6 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 7,6, 0,8 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 432,1 (M+H)<+>
Korak B: 6-hlor- 2-(6- etoksipiridin-2-il)-1-(2-metoksi-6-(trifluormetil)fenil)-1H-imidazor[4,5-b]pirazin
[0504] Rastvor N-(5-hlor- 3-((2-metoksi-6-(trifluormetil)fenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida (35 mg, 0,075 mmol) u AcOH (2 mL) je mešan na 130°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 h. smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen na prep-TLC dajući traženo jedinjenje 6-hlor- 2-(6- etoksipiridin-2-il)-1-(2-metoksi-6-(trifluormetil)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin kao žutu čvrstu supstancu (25 mg, 74% prinos).
LC-MS: m/z 450,0 (M+H)<+>
Primer 48: N-(2-(6- etoksipiridin-2-il)-1-(2-metoksi-6-(trifluormetil)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid
[0506] Suspenzija 6-hlor- 2-(6- etoksipiridin-2-il)-1-(2-metoksi-6-(trifluormetil)fenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina (25 mg, 0,056 mmol), Metansulfonamida (11 mg, 0,112 mmol, 2 ekviv), CuI (21 mg, 0,112 mmol, 2 ekviv), trans-N,N'-Dimetilcikloheksan-1,2-diamina (16 mg, 0,112 mmol, 2 ekviv.) i K2CO3 (23 mg, 0,167 mmol, 3 ekviv.) u DMF (2 mL) je mešana na130 °C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 h u atmosferi N2 . Smeša je razblažena sa EtOAc (30 mL) i profiltrirana kroz celit. Filtrat je sipan u vodeni rastvor K2CO3 (2 mol/L, 50 mL), i mešan 15 min. Potom je vodena faza odvojena i isprana sa EtOAc (2*30 mL). Podešeno je oH vodene faze na pH = 3 dodatkom 1N HCl i faza je ekstrahovana sa DCM (3*100 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluiranjem sa DCM/MeOH = 20/1∼10/1) dajući traženo jedinjenje belu čvrstu supstsancu. (10 mg, 35% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,13 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 7,4, 0,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,4, 7,6 Hz, 1H), 7,74 - 7,83 (m, 1H), 7,61 - 7,70 (m, 1H), 7,56 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 509,1 (M+H)<+>
Primer 49: N-(2-(6- etoksipiridin-2-il)-1-(3-metoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid
[0508] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi E koristeći 3-metoksipiridin-2-amin u koraku A.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 8,55 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 4,8, 1,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 - 7,48 (m, 1H), 7,39 - 7,41 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,35 - 3,40 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 1,08 (t, J = 8,0 Hz, 3H). LC-MS: m/z 442,0 (M+H)<+>.
Primer 50: N-(benzilsulfonil)-4-(2-fluor -6-metoksifenil)-5-(6- metoksipiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-karboksamid
[0510] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi E koriteći 2-fluor -6-metoksianilin u koraku A.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,17 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 15,2, 8,4 Hz, 1H), 7,05 - 7,18 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,19 (s, 3H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 459,1 (M+H)<+>
Metoda F:
Korak A: N-(3,5-dibromopirazin-2-il)-6-metoksipikolinamid
[0513] U rastvor 3,5-dibromopirazin-2-amina (13,6g, 54mmol, 1,3 ekviv.) u THF u kapima je dodat AlMe3 (1,6 mol/L, 34 mL, 54 mmol, 1,3 ekviv.) na sobnoj temperaturi u atmosferi argona. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0,5 h. Zatim je u jednoj porciji dodat 3,5-dibromopirazin-2-amin (6,8 g, 41mmol, 1,0 ekviv). Smeša je mešana na 60°C tokom 1,5 h, i dodat je rastvor 1N HCl (aq.) i zatim tri puta ekstrahovana sa etil acetatom. Ekstrakti su isprani rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu dajući traženo jedinjenje N-(3,5-dibromopirazin-2-il)-6-metoksipikolinamid kao žutu čvrstu supstancu (14g, 88,1% prinos). LC-MS: m/z 386,8, 388,8, 390,8 (M+H)<+>
Korak B: N-(5-brom -3-((2,6-dimetoksilfenil)amino)pirazin-2-il)-6-metoksipikolinamid
[0515] Suspenzija N-(3,5-dibromopirazin-2-il)-6-metoksipikolinamida (600 mg, 1,54 mmol, 1,0 ekviv), 2,6-dimetoksianilina (236 mg, 1,54 mmol, 1,0 ekviv), Pd(OAc)2 (70 mg, 0,31 mmol, 0,2 ekviv), Ksantfosa (358 mg, 0,62 mmol, 0,4 ekviv.) i K2CO3 (440 mg, 3,1 mmol, 2,0 ekviv.) u 1,4-dioksanu (10 mL) je mešana na 120 °C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 h u atmosferi N2. Smeša je profiltrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (PE/EtOAc = 4/1) dajući tako željeni proizvod N-(5-brom -3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-metoksipikolinamid (70 mg, 10% prinos). LC-MS: m/z 459,9, 461,9 (M+H)<+>
Korak C: 6-brom -1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin
[0517] Rastvor N-(5-brom -3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-metoksipikolinamida (700 mg, 1,53 mmol) u AcOH (10 mL) je mešana na 120°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni pri čemu se dobija željeni proizod 6-brom -1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin kao svetlo žuta čvrsta supstanca (475 mg, 70%). LC-MS: m/z 442,3, 444,3 (M+H)<+>
Primer 51: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- metoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid
[0519] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi F koristeći metansulfonamid u koraku D (72 mg, 78% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,05 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 3,57 (s, 6H), 3,20 (s, 3H), 3,11 (s, 3H). LC-MS: m/z 457,0 (M+H)<+>
Primer 52: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- metoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)piridin-2-sulfonamid
[0521] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi F koristeći piridin-2-sulfonamid u koraku D (34 mg, 33% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,77 (s, 1H), 8,59 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,91 - 7,96 (m, 1H), 7,81 - 7,86 (m, 1H), 7,77 (td, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 4,0,3,2 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 3,51 (s, 6H), 3,08 (s, 3H). LC-MS: m/z 520,0 (M+H)<+>
Primer 53: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- metoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)pirimidin-2-sulfonamid
[0523] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi F koristeći piridin-2-sulfonamid u koraku D (15 mg, 29% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,91 (s, 1H), 8,80 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,32 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 7,6, 0,8 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,4, 7,6 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 - 6,85 (m, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,50 (s, 6H), 3,06 (s, 3H). LC-MS: m/z 521,1 (M+H)<+>
Metoda G:
Korak A: metil 6-fluorpikolinat
[0526] Metil jodid (20 g, 142 mmol, 3,0 ekviv.) je dodat u suspenziju 6-fluorpikolinske kiseline (10,0 g, 71 mmol, 1,0 ekviv.) i srebro(I) karbonata (19.5 g, 71 mmol, 1,0 ekviv.) u CHCl3 (100 mL). suspenzija je mešana na 30°C, 1 dan. Nerastvorni materijal je uklonjen filtracijom i kolač zaostao na filteru je ispran sa CHCl3. Filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući jedinjenje iz nalsova kao svetlo žutu čvrstu supstancu (9,0 g, 82% prinos). Ovaj materijal je upotrebljen u narednom koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS: m/z 156,0 (M+H)<+>
Korak B: 6-ciklopropoksipikolinska kiselina
[0528] U smešu ciklopropanola (1,5 g, 25,8 mmol, 3,0 ekviv.) u dioksanu (20 mL) dodat je NaH (1032 mg, 25,8 mmol, 3,0 ekviv.) na 0°C i nd smeša je mešana na 0°C tokom 30 min. Zatim je dodat metil 6-fluorpikolinat (2,0 g, 12,9 mmol, 1,0 ekviv.) i smeša je mešana na 25°C tokom 2 h. Reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni rastvor saturated NH4Cl. Smeša je tri puta ispran sa EtOAc. Vodena faza je zakišeljena dodatkom koncentrovane hlorovodonične kiseline i zatim je ekstrahovana sa DCM (3*30 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela dajući 6-ciklopropoksipikolinsku kiselinu kao belu čvrstu supstancu (600 mg, 13% prinos). LC-MS: m/z 180,0 (M+H)<+>
Korak C: metil 6-ciklopropoksipikolinat
[0530] Metil jodid (0,41 ml, 6.59 mmol, 3,0 ekviv.) je dodat u suspenziju 6-ciklopropoksipikolinske kiseline (590 mg, 3,29 mmol, 1,0 ekviv.) i srebro(I) karbonata (1091 mg, 3,95 mmol, 1,2 ekviv.) u CHCl3 (10 ml). Suspenzija je mešana na 30°C tokom 4 h. Nerastvorni aterijal je profiltriran i kolač zaostao na filteru je ispran sa CHCl3. Filtrat je koncentrovan dajući tako jedinjenje iz naslova metil 6-ciklopropoksipikolinat kao svetlo žuto ulje (600 mg, 94% prinos). Ovaj mateerijal je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS: m/z 194,0 (M+H)<+>
Korak D: N-(3-brom -5-hlorpirazin-2-il)-6-ciklopropoksipikolinamid
[0532] U smešu 3-brom -5-hlorpirazin-2-amina (644 mg, 3,1 mmol, 1,0 ekviv.) i toluena (10 mL) dodat je AlMe3 (1,6 mol/L u toluenu, 4 mL, 6,2 mmol, 2,0 ekviv). Nako što je smeša mešana na 50°C , 30 min, dodat je metil 6-ciklopropoksipikolinat (600 mg, 3,1 mmol, 1,0 ekviv). Smeša je mešana na 110°C u trajanju od 1 h i zati je dodat 1N vodeni rastvor HCl. Smeša je tri puta ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (100% DCM) dajući traženo jedinjenje N-(3-brom -5-hlorpirazin-2-il)-6-ciklopropoksipikolinamid (500 mg, 44% prinos). LC-MS: m/z 369,0, 371,0 (M+H)<+>
Korak E: N-(5-hlor- 3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-ciklopropoksipikolinamid
[0534] Suspenzija N-(3-brom -5-hlorpirazin-2-il)-6-ciklopropoksipikolinamida (500 mg, 1,36 mmol, 1,0 ekviv), 2,6-dimetoksianilina (229 mg, 1,49 mmol, 1,1 ekviv), Pd(OAc)2 (61 mg, 0,27 mmol, 0,2 ekviv), Ksantfosa (315 mg, 0,54 mmol, 0,4 ekviv.) i K2CO3 (375 mg, 2,72 mmol, 2,0 ekviv.) u 1,4-dioksanu (3 mL) je mešana na 125 °C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 h u atmosferi N2. Smeša je profiltrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (100% DCM) dajući traženo jedinjenje N-(5-hlor- 3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-ciklopropoksipikolinamid kao žutu čvrstu supstancu (247 mg, 41% prinos). LC-MS: m/z 442,1 (M+H)<+>
Korak F: 6-hlor- 2-(6- ciklopropoksiridin-2-il)-1-(2,6-dimetoksil)fenl)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin
[0536] Rastvor N-(5-hlor- 3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-ciklopropoksipikolinamida (247 mg, 0,56 mmol, 1,0 ekviv.) u AcOH (2 mL) je mešan na 130°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i talog je profiltriran i ispran smešom rastvarača EA/PE = 1/2 dajući traženo jedinjenje 6-hlor- 2-(6- ciklopropoksipiridin-2-il)-1-(2,6-dimetoksifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin kao svetlo žutu čvrstu supstancu (170 mg, 72% prinos). LC-MS: m/z 424,1 (M+H)<+>
Primer 54: N-(2-(6- ciklopropoksipiridin-2-il)-1-(2,6-dimetoksifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid
[0538] Suspenzija 6-hlor- 2-(6- ciklopropoksipiridin-2-il)-1-(2,6-dimetoksifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina (80 mg, 0,19 mmol 1,0 ekviv), metansulfonamida (36,1 mg, 0,38 mmol, 2,0 ekviv), CuI (72 mg, 0,38 mmol, 2,0 ekviv), trans-N,N'-Dimetilcikloheksan-1,2-diamina (54 mg, 0,38 mmol, 2,0 ekviv.) i K2CO3 (78 mg, 0,57 mmol, 3,0 ekviv.) u DMF (3 mL) je mešana na 120°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 h u atmosferi N2. Smeša je razblažena sa EtOAc (30 mL) i profiltrirana kroz celit. Filtrate je sipan u vodu (50 mL). Podešeno je pH smeše na pH = 4 pomoću 1N HCl i smeša je ekstrahovana sa EA (3*100 mL). Organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluiranjem sa DCM/MeOH = 20/1) dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (55 mg, 60% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,06 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 7,6, 0,8 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77 - 6,87 (m, 3H), 3,56 (s, 6H), 3,15 - 3,22 (m, 4H), 0,42 - 0,50 (m, 2H), 0,27 - 0,41 (m, 2H). LC-MS: m/z 483,1 (M+H)<+>
Korak A: 6-(2,2,2-trifluoretoksi)pikolinska kiselina
[0540] Smeša metil 6-bromopikolinata (4,3 g, 20 mmol, 1,0 ekviv), etil 2-oksocikloheksan-1-karboksilata (680 mg, 4 mmol, 0,2 ekviv), CuI (380 mg, 2 mmol, 0,1 ekviv.) i CS2CO3 (9,1 g, 28 mmol, 1,4 ekviv.) u 2,2,2-trifluoretan-1-olu (14,0 g, 280 mmol, 14 ekviv.) je zagrevana na 78 °C u trajanju od 20 sati u atmosferi azota. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 20°C i sipana u vodu (200 mL). Podešeno je pH smeše na pH = 5 dodatkom 1N HCl (aq.) i smeša je ekstrahovana sa DCM (3*20 mL). kombinovane organske faze su osušene iznad anhidrovanog natrijum sulfata i koncentrovane u vakuumu dajući traženo jedinjenje 6-(2,2,2-trifluoretoksi)pikolinsku kiselinu kao žutu čvrstu supstancu (3,3 g, 74% prinos). LC-MS: m/z 222,0 (M+H)<+>
Korak B: metil 6-(2,2,2-trifluoretoksi)pikolinat
[0542] U rastvor 6-(2,2,2-trifluoretoksi)pikolinske kiseline (2,2 g, 10 mmol, 1,0 ekviv.) u metanolu (20 mL) dodate su 2 kapi H2SO4 (konc.). Smeša je mešana na 20°C tokom 20 sati, razblažena sa H2O (100 mL) i ekstrahovana sa DCM (3*20 mL). kombinovane organske faze su osušene iznad anhidrovanog natrijum sulfita i koncentrovane u vakuumu . Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE/EA= 20/1) dajući traženo jedinjenje metil 6-(2,2,2-trifluoretoksi)pikolinat kao bezbojno ulje (2,1 g, 88% prinos).
LC-MS: m/z 236,1 (M+H)<+>
Primer 55: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- (trifluoretoksi)piridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid
[0546] U rastvor 2-hlor- 6-(trifluormetoksi)piridina (5,0 g, 25.3 mmol, 1,0 ekviv.) u MeOH (120 mL) dodat je Pd(dppf)Cl2 (930 mg, 1,27 mmol, 0,05 ekviv). Smeša je mešana na 100°C u atomsferi vodonika (50 Psi) u trajanju od 48 sati. Reakciona smeša je ohlađena na 20°C i koncentrovana u vakuumu . Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (PE/EA = 10/1) dajući traženo jedinjenje metil 6-(trifluormetoksi)pikolinat kao žuto ulje (3,85 g, 68% prinos). LC-MS: m/z 222,0 (M+H)<+>
Primer 56: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- (trifluormetoksi)piridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid
[0548] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi G korišćenjem metil 6-(trifluormetoksi)pikolinata u koraku D (30 mg, 15% prinos).
<1>H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8,26 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,54 (s, 6H), 3,10(s, 3H). LC-MS: m/z 511,1 (M+H)<+>
Primer 57: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(etoksimetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)benzensulfonamid
[0550] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi G korišćenjem etil 2-etoksiacetata u koraku D i benzensulfonamida u koraku G (39 mg, 29 % prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,52 (s, 1 H), 8,16 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,54-7,70 (m, 2H), 7,36 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,65 (s, 6H), 3,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 0,92 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 470,1 (M+H)<+>
Metoda H:
[0551]
Korak A: 6-brom -N<2>-(pentan-3-il)pirazin -2,3-diamin
[0552]
[0553] Suspenzija 3,5-dibromopirazin-2-amina (1,0 g, 3,98 mmol, 1,0 ekviv.) u pentan-3-aminu (10 mL) je mešana na 150°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 1 h. Smeša je razblažena sa vodom (15 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3*50 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluiranjem sa PE/ EtOAc = 20/1 do 5/1) dajući traženo jedinjenje 6-brom -N<2>-(pentan-3-il)pirazin -2,3-diamin kao svetlo žutu čvrstu supstancu (0,9 g, 88 % prinos). LC-MS: m/z 259,1, 261,1 (M+H)<+>
Korak B: N-(5-brom -3-(pentan-3-ilamino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid
[0555] U rastvor 6-brom -N<2>-(pentan-3-il)pirazin -2,3-diamina (900 mg, 3,5 mmol, 1,1 ekviv.) u toluenu (20 mL) dodat je Al(Me)3 (1,6 mol/L u toluenu, 10 mL, 15,9 mmol, 5 ekviv.) u kapima na sobnoj temperaturi. Nakon što je smeša mešana na 50°C tokom 30 min, dodat je etil 6-etoksipikolinat (686 mg, 3,2 mmol, 1,0 ekviv.) i smeša je mešana na 110°C u trajanju od 2 h. Reakcionoj smeši je dodata voda (50 mL), potom je ekstrahovana sa EtOAc (3*50 mL). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (50 mL), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluiranjem sa PE/EtOAc = 20/1 do 5/1) dajući traženo jedinjenje N-(5-brom -3-(pentan-3-ilamino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid kao svetlo žuta čvrsta supstanca (0,65 g, 46 % prinos). LC-MS: m/z 408,1, 410,1 (M+H)<+>
Korak C: 6-brom -2-(6- etoksipiridin-2-il)-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin
[0557] U rastvor N-(5-brom -3-(pentan-3-ilamino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida (650 mg, 1,6 mmol, 1,0 ekviv.) u AcOH (10 mL) dodata je 1 kap POCl3. Smeša je mešana na 120°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, uparena i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluiranjem sa PE/EtOAc = 20/1 do 5/1) dajući traženo jedinjenje 6-brom -2-(6- etoksipiridin-2-il)-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin kao svetlo žutu čvrstu supstancu (450 mg, 72% prinos).
LC-MS: m/z 390,1, 392,1 (M+H)<+>
Primer 58: N-(2-(6- etoksipiridin-2-il)-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid
[0559] Suspenzija 6-brom -2-(6- etoksipiridin-2-il)-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina (50 mg, 0,13 mmol, 1,0 ekviv), metansulfonamida (24 mg, 0,26 mmol, 3,0 ekviv), CuI (49 mg, 0,26 mmol, 3,0 ekviv), trans-N,N'-Dimetilcikloheksan-1,2-diamina (37 mg, 0,26 mmol, 3,0 ekviv.) i K2CO3 (53 mg, 0,39 mmol, 3 ekviv.) u DMF (5 mL) je mešana na 115°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 1,5 h u atomsferi N2. Smeša je razblažena sa vodom (15 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3*50 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen na prep-TLC (PE/EtOAc = 1/2) dajući traženo jedinjenje N-(2-(6- etoksipiridin-2-il)-1-(pentan-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid kao svetlo žutu čvrstu supstancu (40 mg, 76% prinos).
<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,18 (s, 1H),8,19 (s, 1H),7,94 (t, J = 7,6 Hz, 1H),7,89 (dd, J = 7,6 Hz, 0,8 Hz, 1H),7,01 (dd, J = 8,4 Hz, 0,8 Hz, 1H), 5.74-5.79 (m, 1H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H),3,42 (s, 3H), 2,34-2,42 (m, 2H), 2,01-1,99 (m, 2H), 1,39 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,70 (t, J = 7,6 Hz, 6H). LC-MS: m/z 405,2 (M+H)<+>
Primer 59: N-(2-(6- etoksipiridin-2-il)-1-izopropil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid
[0561] Jedinjenje iz naslova je je pripremljeno prema Metodi H krišćenjem propan-2-amina u koraku A.
<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,17 (s, 1H), 8,18 (s, 1H),7,95 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 7,6 Hz, 0,8 Hz, 1H), 7,0 (dd, J = 8,4 Hz, 0,8 Hz, 1H), 5,93-6,0 (m, 1H), 4,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 1,73 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,38 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 377,1 (M+H)<+>
Korak A: 3-hidroksi- 3-metilbutil 4-metilbenzensulfonat
[0563] U rastvor 3-metilbutan-1,3-diola (20,8 g, 200 mmol, 1,0 ekviv.) u Piridinu (40 mL) dodat je TsCl (39.6 g, 208 mmol, 1,0 ekviv.) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 h. Reakciona smeša je neutralisana dodatkom zasućenog rastvora NH4Cl i ekstrahovana sa DCM (3*100 mL). Ekstrakt je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (PE/EA = 1/1) dajući traženo jedinjenje 3-hidroksi- 3-metilbutil 4-metilbenzensulfonat kao žuto ulje (45 g, 90% prinos). LC-MS: m/z 259,0 (M+H)<+>
Korak B: 4-jod-2-metilbutan-2-ol
[0565] U rastvor 3-hidroksi- 3-metilbutil 4-metilbenzensulfonata (6 g, 23,2 mmol, 1,0 ekviv.) u acetonu (100 mL) dodat je NaI (8,7 g, 58 mmol, 2,5 ekviv). Reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 2 h i koncentrovana u vakuumu . Ostatak je razblažen sa EtOAc, isprana vodom i rastvorom soli. Organska faza je koncentrovana u vakuumu dajući tako sirovo jedinjenje iz naslova 4-jod-2-metilbutan-2-ol kao braon ulje (3,6 g, 72% prinos). LC-MS: m/z 215,0 (M+H)<+>
Korak C: 4-(benzo[d]tiazol-2-iltio)-2-metilbutan-2-ol
[0567] U rastvor 4-jod-2-metilbutan-2-ola (3,6 g, 11,8 mmol, 1,0 ekviv.) i benzo[d]tiazol -2-tiola (3,4 g, 20,2 mmol, 1,2 ekviv.) u THF (85 mL) dodat je Et3N (3,4 g, 33,6 mmol, 2,0 ekviv). Dobijena smeša je mešana na 85°C tokom 16 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (PE/EA= 10/1) dajući traženo jedinjenje 4-(benzo[d]tiazol-2-iltio)-2-metilbutan-2-ol kao žutu čvrstu supstancu (3,5 g, 83% prinos). LC-MS: m/z 254,0 (M+H)<+>
Korak D: 4-(benzo[d]tiazol-2-ilsulfonil)-2-metilbutan-2-ol
[0569] U suspenzijau 4-(benzo[d]tiazol-2-iltio)-2-metilbutan-2-ola (3,3 g, 13 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (80 mL) dodat je m-CPBA (5,8 g, 28,7 mmol, 2,2 ekviv). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Reakciona smeša je isprana redom sa Na2SO3 (aq.), zasićenim rastvorom NaHCO3 (aq.) i rastvorom soli, osušena iznad Na2SO4, koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (PE/EtOAc = 2/1) dajući traženo jedinjenje 4-(benzo[d]tiazol-2-ilsulfonil)-2-metilbutan-2-ol kao belu čvrstu supstancu (3,5 g, 88% prinos). LC-MS: m/z 286,0 (M+H)<+>
Korak E: 2-((3-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)butil)sulfonil)benzo[d]tiazol
[0571] U rastvor 4-(benzo[d]tiazol-2-ilsulfonil)-2-metilbutan-2-ola (0,5 g, 1,75 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (15 mL) dodati su DHP (0,2 g, 2,28 mmol, 1,3 ekviv.) i PPTS (50 mg) at 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Dmeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (PE/EtOAc = 7/1) dajući traženo jedinjenje 2-((3-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)butil)sulfonil)benzo[d]tiazol kao belu čvrstu supstancu (0,6 g, 94% prinos). LC-MS: m/z 370,1 (M+H)<+>
Korak F: 3-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)butan-1-sulfonamid
[0573] U suspenziju 2-((3-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)butil)sulfonil)benzo[d]tiazola (550 mg, 1,5 mmol, 1,0 ekviv.) u MeOH (15 mL) dodat je K2CO3 (1,0 g, 7,5 mmol, 5,0 ekviv). Nakon što je smeša mešana na 25°C tokom 2 h, dodat je NH2OSO3H (250 mg, 2,3 mmol, 1,5 ekviv). Smeša je zatim mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Smeša je profiltrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (PE/EtOAc = 1/1) dajući traženo jedinjenje 3-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)butan-1-sulfonamid kao bezbojno ulje (210 mg, 59% prinos). LC-MS: m/z 252,1 (M+H)<+>
Korak G: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-3-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)butan-1-sulfonamid
[0575] Suspenzija 6-brom -1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina (100 mg, 0,22 mmol, 1,0 ekviv), 3-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)butan-1-sulfonamida (100 mg, 0,22 mmol, 2,0 ekviv), (1R,2R)-N<1>,N<2>-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (62 mg, 0,44 mmol, 3,0 ekviv), CuI (84 mg, 0,44 mmol, 3,0 ekviv.) i K2CO3 (91 mg, 0,66 mmol, 3 ekviv.) u DMF (4 mL) je mešana na 115°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 h u atomsferi N2. Reakcioni rastvor je sipan u H2O (20 mL) i ekstrahovan etil acetatom. Ekstrakt je ispran vodom i rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog MgSO4 i koncentrovan u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (PE/EtOAc = 1/1) dajući traženo jedinjenje N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-3-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)butan-1-sulfonamid kao žuto ulje (100 mg, 73% prinos). LC-MS: m/z 627,3 (M+H)<+>
Primer 60: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-3-hidroksi- 3-metilbutan-1-sulfonamid
[0577] U suspenziju N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-3-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)butan-1-sulfonamida (100 mg, 0,16 mmol, 1,0 ekviv.) u MeOH (4 mL) dodat je HCl (konc.0,3 mL) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 min. Smeša je uparena i razblažena sa EtOAc, zatim je isprana sa NaHCO3 (aq.). Organska faza je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen sa Prep-TLC (DCM/MeOH = 20/1) dajući traženo jedinjenje N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-3-hidroksi- 3-metilbutan-1-sulfonamid kao žutu čvrstu supstancu (35 mg, 40% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,27 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 7,6 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86-6,80 (m, 3H), 4,36 (s, 1H), 3,56 (s, 6H) 3,36 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,30-3,28 (m, 2H), 1,68-1,64 (m, 2H), 3,52 (s, 6H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,91 (s, 6H). LC-MS: m/z 543,2 (M+H)<+>
Korak A: metil 1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklopropankarboksilat
[0579] Metil 1-hidroksiciklopropankarboksilat (5 g, 43,1 mmol, 1,0 ekviv.) je rastvoren u DCM (40 mL). Potom su dodati DHP (3,8 g, 45,2 mmol, 1,05 ekviv.) i PPTS (1,1 g, 4,3 mmol, 0,1 ekviv). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. nakon toga, DCM je uklonjen i u ostatak su dodati Et2O i rastvor soli. Organski sloj je odvojen, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni (PE/EtOAc = 20/1) dajući traženo jedinjenje metil 1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklopropankarboksilat kao bezbojno ulje (7,66g, 93% prinos). LC-MS: m/z 201,1 (M+H)<+>
Korak B: (1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklopropil)metanol
[0581] Rastvor metil 1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklopropankarboksilata (7,66 g, 38,3 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (30 mL) je ohlađen na 0°C. Zatim je u kapima dodat LiAlH4 (1 mol/L u THF, 76,6 mL, 76,6mmol, 3,0 ekviv). Nakon mešanja na 0°C u trajanju od 0,5 h, reakciona smeša je raublažena sa Et2O i u kapima je dodata H2O (3 mL). posle ovog, dodat je rastvor 4 N NaOH (aq.3 mL) pa zatim i H2O (3*3 mL). Dobijena suspenzija je profiltrirana i filter kolač je ispran tri puta sa EtOAc. Organski sloj je filtrata je odvojen, ispran rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan u vakuumu . Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE/EtOAc = 3/1) dajući traženo jedinjenje (1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklopropil)metanol kao bezbojno ulje (5,8 g, 88% prinos). LC-MS: m/z 172,2 (M+H)<+>
Korak C: 2-(((1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklopropil)metil)tio)benzo[d]tiazol
[0583] (1-((Tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklopropil)metanol (2 g, 11,6 mmol, 1,0 ekviv), benzo[d]tiazol -2-tiol (2,24 g, 14,5 mmol, 1,25 ekviv.) i PPh3 (3,8 g, 14,5 mmol, 1,25 ekviv.) su rastvorenu u anhidrovanom THF (12 mL). Rastvor je ohlađen na -78°C i u kapima je dodat DIAD (2,93 g, 14,5 mmol, 1,25 ekviv). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon toga, smeša je profiltriranea i filtrat je koncentrovan u vakuumu . Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni dajući traženo jedinjenje 2-(((1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklopropil)metil)tio)benzo[d]tiazol kao svetlo žutu čvrstu supstancu (3,03 g, 81% prinos). LC-MS: m/z 322,1 (M+H)<+>
korak D: 1-((benzor[d]tiazol-2-ilsulfonil)metil)ciklopropanol
[0585] 2-(((1-((Tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklopropil)metil)tio)benzo[d]tiazol (3,03 g, 9.4 mmol, 1,0 ekviv.) je rastvoren u DCM (10 mL) i dodat je m-CPBA (3,57 g, 20,7 mmol, 2,2 ekviv). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je isprana redom sa Na2SO3 (aq.), zasićenim rastvorom NaHCO3 (aq.) i rastvoromo soli, osušena iznad Na2SO4, koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni dajući traženo jedinjenje 1-((benzo[d]tiazol-2-ilsulfonil)metil)ciklopropanol kao bezbojno ulje (1,4 g, 55% prinos) LC-MS: m/z 270,0 (M+H)<+>
Korak E: 2-(((1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklopropil)metil)sulfonil)benzo[d]tiazol
[0587] 1-((Benzo[d]tiazol-2-ilsulfonil)metil)ciklopropanol (1,4 g, 5,20 mmol, 1,0 ekviv.) je rastvoren u DCM (2 mL). Zatim su dodati DHP (492 mg, 5.72 mmol, 1,1 ekviv.) i PPTS (261 mg, 1,04 mmol, 0,2 ekviv). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je uklonjen DCM i u ostatak su dodati Et2O i rastvor soli. Organski sloj je odvojen, osušen iznad Na2SO4, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni (PE/EtOAc = 10/1) pri čemu je sobijen 2-(((1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklopropil)metil)sulfonil)benzo[d]tiazol kao bela čvrsta supstanca (839 mg, 45% prinos).
LC-MS: m/z 354,1 (M+H)<+>
Korak F: (1 -((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklopropil)metansulfonamid
[0589] 2-(((1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklopropil)metil)sulfonil)benzo[d]tiazol (839 mg, 2,37 mmol, 1,0 ekviv.) je rastvoren u MeOH (4 mL) i dodat je K2CO3 (492 mg, 3,56 mmol, 1,5 ekviv.) . Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 h. nakon ovog vremena, dodata je jos jedna porcija K2CO3 (982 mg, 7,11 mmol, 3 ekviv.) i NH2OSO3 (401mg, 3,56mmol, 1,5 ekviv). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Potom je uklonjen MeOH i ostatak je rastvoren u H2O. Smeša je ekstrahovana tri puta sa EtOAc. Organski slojevi su kombinovani, isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na koloni (PE/EtOAc = 2/1) kako bi se dobio (1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklopropil)metansulfonamid kao bezbojno ulje (210 mg, 38% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 4,95 (s, 2H), 4,56 (dd, J = 8,0 Hz, J = 2,4 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 14,8 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 3,90-3,94 (m, 1H), 3,40-3,48 (m, 1H), 2,84 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 1,74-1,78 (m, 2H), 1,34-1,59 (m, 4H), 1,09-1,05 (m, 1H), 0,90-0,95 (m, 2H), 0,60-0,67 (m, 1H).
Korak G: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-(1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklopropil)metansulfonamid
[0590]
[0591] Suspenzija 6-brom -1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina (69mg, 0,15 mmol, 0,5 ekviv), (1-((tetrahidro-2H-piran-2il)oksi)ciklopropil)metansulfonamida (71 mg, 0,30 mmol, 1,0 ekviv), CuI (57mg, 0,30 mmol, 1,0 ekviv), trans-N,N'-Dimetilcikloheksan-1,2-diamina (43 mg, 0,30 mmol, 1,0 ekviv.) i K2CO3 (68 mg, 0,45 mmol, 1,5 ekviv.) u DMF (1 mL) jemešana na 115°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 h u atmosferi N2. Smeša je razblažena sa vodom (5 mL), i tri puta ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi suisprani rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE/EtOAc = 4/1) pri čemu je dobijen N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-(1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklopropil)metansulfonamid kao žuta čvrsta supstanca (40 mg, 44% prinos).
LC-MS: m/z 611,2 (M+H)<+>
Primer 61: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-inddazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-(1-hidroksiciklopropil)metansulfonamid
[0593] N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-(1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklopropil)metansulfonamid (45 mg, 0,074 mmol, 1,0 ekviv.) je rastvoren u DCM (1 mL) i dodat je PPTS (19 mg, 0,037mmol, 0,5 ekviv). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je zatim koncentrovana i prečišćena refersno-faznom fleš hromatografijom dajući tako jedinjenje iz naslova kao velu čvrstu supstancu (30 mg, 77% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,06 (br, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5.38 (br. s, 1H), 3,57 (s, 6H), 3,49 (s, 2H), 3,35 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,57-0,60 (m, 2H), 0,41-0,44 (m, 2H). LC-MS: m/z 527,3 (M+H)<+>
Korak A Reference ex. 62 N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)-1-(1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklopropil)metansulfonamid
[0595] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi C, korak D, polazeći od 5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo [4,5-b] pirazina (Primer 15) korsiteći (1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklopropil)metansulfonamid (121 mg, 66% prinos). LC-MS: m/z 611,0 (M+H)<+>
Referentni primer 62: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)-1-(1-hidroksiciklopropil)metansulfonamid
[0597] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema istom pristupu kao za dobijanje jedinjenja iz Primera 61 (22 mg, 28% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,94-8,02 (m, 2H), 7,81-7,92 (m, 1H), 7,46 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82-6,89 (m, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,58 (s, 6H), 3,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,71 (d, J = 7,6 Hz, 4 H). LC-MS: m/z 527,3 (M+H)<+>
Korak A: N-(2-brom -6-hlorpiridin-3-il)-6-etoksipikolinamid
[0599] U rastvor 2-brom -6-hlorpiridin-3-amina (2 g, 10 mmol, 1,0 ekviv.) u toluenu (30 mL) dodat je trimetilaluminijum (2 mol/L u toluenu, 7,5 mL, 15 mmol, 1,5 ekviv.) na 0°C. Nakon što je smeša mešana na 80°C u trajanju od 1 h, dodat je etil 6-etoksipikolinat (2 g, 10 mmol, 1,0 ekviv). Dobijena smeša je mešana na 90°C u trajanju od 16 sati. Smeši je dodat 4N HCl (aq.) i smeša je ekstrahovana sa DCM (3*80 mL). Ekstrakt je ispran fiziološkim rastvorom (100 mL), osušen iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovan u vakuumu . Ostatak je isprans a MeOH dajući traženo jedinjenje N-(2-brom -6-hlorpiridin-3-il)-6-etoksipikolinamid kao žutu čvrstu supstancu (2,3 g, 67% prinos). LC-MS: m/z 355,0, 357,0 (M+H)<+>
Korak B: N-(6- hlor- 2-((2,6-dimetoksifenil)amino)piridin-3-il)-6-etoksipikolinamid
[0600]
[0601] Suspenzija N-(2-brom -6-hlorpiridin-3-il)-6-etoksipikolinamida (1,2 g, 3,4 mmol, 1,0 ekviv), 2,6-dimetoksianilina (516 mg, 3,4 mmol, 1,0 ekviv), Pd2(dba)3 (616 mg, 0,7 mmol, 0,2 ekviv), Ksantfosa (578 mg, 1,4 mmol, 0,4 ekviv.) i K2CO3 (1,4 g, 10 mmol, 3 ekviv.) u 1,4-dioksanu (15 mL) je mešana na 100°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 h u atmosferi N2. Smeša je razblažena sa DCM (20 mL) i profiltrirana kroz celit. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (PE/EtOAc = 5/1) dajući traženo jedinjenje N-(6- hlor- 2-((2,6-dimetoksifenil)amino)piridin-3-il)-6-etoksipikolinamid kao beli čvrsti ostatak (1g, 69% prinos).
LC-MS: m/z 429,1 (M+H)<+>
Korak C: 5-hlor- 3-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin
[0603] U rastvor N-(6- hlor- 2-((2,6-dimetoksifenil)amino)piridin-3-il)-6-etoksipikolinamida (0,3 g, 0,7 mmol, 1,0 ekviv.) u AcOH (10 mL) dodata je 1 kap POCl3 (kat.). Smeša je mešana na 120°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 h ua zatim ohlađena na sobnu temperaturu. Talog je profiltriran i ispran smešom EtOAc/PE = 1/2 dajući traženo jedinjenje 5-hlor- 3-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin kao belu čvrstu supstancu (60 mg, 20% prinos). LC-MS: m/z 411 (M+H)<+>
Referentni primer 63: N-(3-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)metansulfonamid
[0605] Suspenzija 5-hlor- 3-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridina (70 mg, 0,17 mmol, 1,0 ekviv), metansulfonamida (32 mg, 0,34 mmol, 3,0 ekviv), CuI (65 mg, 0,34 mmol, 3,0 ekviv), trans-N,N'-Dimetilcikloheksan-1,2-diamina (48 mg, 0,34 mmol, 3,0 ekviv.) i K2CO3 (70 mg, 0,51 mmol, 3 ekviv.) u DMF (3 mL) je mešana na 120°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 10 h u atmosferi N2 . Smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL) i profiltrirana kroz celit. Filtrat je sipan u vodu (150 mL), pa potom ekstrahovan sa EtOAc (2 * 100 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (eluiranjem sa DCM/MeOH = 20/1) dajući traženo jedinjenje N-(3-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-il)metansulfonamid kao belu čvrstu supstancu (30 mg, 30% prinos).
<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,58 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz,1H), 7,86 (d, J = 6,8 Hz,1H), 7,79 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,4 Hz,1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz,1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz,2H), 6,74 (d, J = 7,6 Hz,1H), 3,55 (s, 6H), 3,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 470,1 (M+H)<+>
Korak A: N-(3,5-dibrom -6-hlorpirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid
[0607] U rastvor 3,5-dibrom -6-hlorpirazin-2-amina (2 g, 6,97 mmol, 1,0 ekviv.) u toluenu (50 mL) dodat je Al(Me)3 (2 mol/L u toluenu, 5,2 mL, 10,4 mmol, 1,5 ekviv.) u kapima na 0°C u atmosferi N2. Nakon što je smeša je mešana na 0°C tokom 30 min i na 50°C u trjajanju od 30 min, dodat je etil 6-etoksipikolinat (1,36 g, 6,97 mmol, 1,0 ekviv). Smeša je mešana na 50°C tokom 3 h. Reakcionoj smeši je dodata 1N HCl (100 mL), pa je zatim ekstrahovana sa DCM (2*50 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu . U ostatak je dodat MeOH (50 mL). Talog je profiltriran dajući traženo jedinjenje N-(3,5-dibrom -6-hlorpirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid kao žutu čvrstu supstancu (2,3 g, 76% prinos). LC-MS: m/z 434,9 , 436,9, 438,9 (M+H)<+>
Korak B: N-(5-brom -6-hlor- 3-(2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid
[0608]
[0609] Suspenzija N-(3,5-dibrom -6-hlorpirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida (1,0 g, 2,3 mmol, 1,0 ekviv), 2,6-dimetoksianilina (351 mg, 2,3 mmol, 1,0 ekviv), Pd2(dba)3 (420 mg, 0,46 mmol, 0,2 ekviv), Ksantfosa (530 mg, 0,52 mmol, 0,4 ekviv.) i K2CO3 (632 mg, 4,6 mmol, 3,0 ekviv.) u 1,4-dioksanu (15 mL) je mešana na 100°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 h u atmosferi N2. Smeša je profiltrirana i filtrat je koncentrovan do suva. Ostatak je prečošćem hromatografijom na koloni od silika gela (eluiranjem sa PE/EtOAc = 10/1 do 5/1)) dajući traženo jedinjenje N-(5-brom -6-hlor- 3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid kao žutu čvrstu supstancu (480 mg, 41% prinos). LC-MS: m/z 508,0, 510,0 (M+H)<+>
Korak C: 6-brom -5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin
[0611] Rastvor N-(5-brom -6-hlor- 3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid amida (400 mg, 0,78 mmol, 1,0 ekviv.) u AcOH (10 mL) je mešan na 110°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 4 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i talog je profiltriran dajući traženo jedinjenje 6-brom -5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin kao žutu čvrstu supstancu (220 mg, 57% prinos). LC-MS: m/z 490,0, 492,0 (M+H)<+>
Primer 64: N-(5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid
[0613] Suspenzija 6-brom -5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina (200 mg, 0,41mmol, 1,0 ekviv), metansulfonamida (38 mg, 0,41 mmol, 1,0 ekviv), CuI (155 mg, 0,82 mmol, 3,0 ekviv), trans-N,N'-Dimetilcikloheksan-1,2-diamina (116 mg, 0,82 mmol, 3,0 ekviv.) i K2CO3 (168 mg, 1,2 mmol, 3 ekviv.) u DMF (10 mL) je mešana na 60°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 1 h u atomsferi N2. Smeša je razblažena sa 1N HCl (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2*50 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni dajući traženo jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (120 mg, 59% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,69 (br. s, 1H), 7,94 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83-6,87 (m, 3H), 3,57 (s, 6H), 3,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,12 (s, 3H),1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 505,0 (M+H)<+>
[0615] Suspenzija 6-bromopirazin-2-amina (1,0 g, 5.7 mmol, 1,0 ekviv), 2-alil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (1,9 g, 11,5 mmol, 3,0 ekviv), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (470 mg, 0,57 mmol, 0,1 ekviv.) i K2CO3 (2,37 g, 1,72 mmol, 0,06 ekviv.) u THF/H2O (15mL/1,5mL) je mešana na 100°C preko noći u atmosferi N2. Reakciona smeša je sipana u H2O (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3*20 mL). Ekstrakti su isprani vodom (10 mL) i rastvorom soli (10 mL), osušeni iznad MgSO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (eluiranjem sa PE/EtOAc = 6/1 do 2/1)) dajući traženo jedinjenje 2-amino-6-alilpirazin kao žutu čvrstu supstancu (570 mg, 74% prinos). LC-MS: m/z 136,2 (M+H)<+>
Korak B: 2-(bis(terc-butoksikarbonil)amino)-6-alilpirazin
[0617] U rastvor 2-amino-6-alilpirazina (1 g, 7,4 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (30 mL) dodati su DMAP (181 mg, 1,48 mmol, 0,2 ekviv.) i Boc2O (6.5g, 29.6mmol, 4,0 ekviv.) na 0°C. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Reakcioni rastvor je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćn hromatografijom na koloni od silika gela (eluiranjem sa PE/EtOAc = 40/1) dajući traženo jedinjenje 2-(bis(tercbutoksikarbonil)amino)-6-alilpirazin kao belu čvrstu supstancu (1,6 g, 64% prinos). LC-MS: m/z 336.4 (M+H)<+>
Korak C: 2-amino-6-(ciklopropilmetil)pirazin
[0619] U rastvor Et2Zn (9 mL, 17,9 mmol, 10,0 ekviv.) u DCM (100 mL) dodat je CH2I2 (4,8 g, 17,9 mmol, 10,0 ekviv.) na 0°C pod pritiskom N2. Nakon što je nastala smeša mešana na 0°C pod N2 tokom 20 min, dodat je 2-(bis(terc-butoksikarbonil)amino)-6-alilpirazin (600 mg, 1,79 mmol, 1,0 ekviv). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h pod N2. Reakciona smeša je sipana u vodeni rastvor NH4Cl (50 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2*50 mL). Ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog MgSO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni (PE/EtOAc = 10/1 do 2/1) dajući traženo jedinjenje 2-amino-6-(ciklopropilmetil)pirazin kao belu čvrstu supstancu (120 mg, 23% prinos). LC-MS: m/z 150,2 (M+H)<+>
Korak D: 2-amino-3,5-dibrom -6-(ciklopropilmetil)pirazin
[0621] U rastvor 2-amino-6-(ciklopropilmetil)pirazina (230 mg, 1,5 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (10 mL) dodat je NBS (1,1 g, 6,17 mmol, 4,0 ekviv.) na 0°C pod pritiskom N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu i dobijen je ostatak koji je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (eluiranjem sa PE/EtOAc = 40/1 do 20/1)) pri čemu je dobijeo traženo jedinjenje 2-amino-3,5-dibrom -6-(ciklopropilmetil)pirazin kao žuto ulje (240mg, 49% prinos). LC-MS: m/z 305,9, 307,9, 309,9 (M+H)<+>
Korak E: N-(3,5-dibrom -6-(ciklopropilmetil)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid
[0623] U rastvor 3,5-dibrom -6-(ciklopropilmetil)pirazin-2-amina (240 mg, 0,78 mmol, 1,0 ekviv.) u toluenu (5 mL) u kapima je dodat Al(Me)3 (2 mol/L u toluenu, 0,6 mL, 1,17 mmol, 1,5 ekviv.) na 0°C u atmosferi N2. Nakon što je smeša mešana na 0°C tokom 20 min i na 50°C u trajanju od 30 min, dodat je etil 6-etoksipikolinat (230 mg, 1,17 mmol, 1,5 ekviv). Dobijena smeša je mešana na 50°C tokom 4 h. Reakcionoj smeši je dodat rastvor 1N HCl (10 mL), nakon čega je ekstrahovana sa DCM (2*30 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (eluiranjem sa PE/EtOAc = 20/1)) dajući traženo jedinjenje N-(3,5-dibrom -6-(ciklopropilmetil)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid kao belu čvrstu supstancu (320 mg, 89% prinos). LC-MS: m/z 455,0, 457,0, 459,0 (M+H)<+>
Korak F: N-(5-brom -6-(ciklopropilmetil)-3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid
[0625] Suspenzija N-(3,5-dibrom -6-(ciklopropilmetil)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida (120 mg, 0,26 mmol, 1,0 ekviv), 2,6-dimetoksianilina (40 mg, 0,26 mmol, 1,0 ekviv), Pd2(dba)3 (48 mg, 0,053 mmol, 0,2 ekviv), Ksantfosa (61 mg, 0,11 mmol,0,4 ekviv.) i K2CO3 (73 mg, 0,53 mmol, 3,0 ekviv.) u 1,4-dioksanu (4 mL) je mešana na 100°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 h u atmosferi N2. Smeša je profiltrirana i filtrat je koncentrovan do suva. Ostatak je prečišćen sa Prep-TLC (PE/EtOAc = 15/1) dajući traženo jedinjenje N-(5-brom -6-(ciklopropilmetil)-3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid kao žuto ulje (55 mg, 40% prinos) LC-MS: m/z 528,1, 530,1 (M+H)<+>
Korak G: 6-brom -5-(ciklopropilmetil)-1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin
[0627] Rastvor N-(5-brom -6-(ciklopropilmetil)-3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida (100 mg, 0,19 mmol, 1,0 ekviv.) u AcOH (5 mL) je mešan na 110°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 3 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu . Ostatak je rastvoren u EtOAc (40 mL) i ispran sa NaHCO3 (aq., 30 mL). Organska faza je osušena iznad anhidrovanog MgSO4 i koncentrovana u vakuumu . Ostatak je prečišćen sa Prep-TLC (100% DCM) dajući traženo jedinjenje 6-brom -5-(ciklopropilmetil)-1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin kao belu čvrstu supstancu (80 mg, 83% prinos). LC-MS: m/z 510,1, 512,1 (M+H)<+>
Primer 65: N-(5-(ciklopropilmetil)-1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid
[0629] Suspenzija 6-brom -5-(ciklopropilmetil)-1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina (80 mg, 0,16mmol, 1,0 ekviv), metansulfonamida (30 mg, 0,31 mmol, 2,0 ekviv), CuI (60 mg, 0,31 mmol, 3,0 ekviv), trans-N,N'-Dimetilcikloheksan-1,2-diamina (45 mg, 0,31 mmol, 3,0 ekviv.) i K2CO3 (65 mg, 0,47mmol, 3 ekviv.) u DMF (5 mL) je mešana na 100°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 sati u atmosferi N2 . Smeša je razblažena sa 1N HCl (aq., 20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3*20 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom dajući traženo jedinjenje je belu čvrstu supstancu (55 mg, 67% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:7,92 (d, J = 7,2Hz,1H), 7,84 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,56 (s, 6H), 3,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,83 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,23-1,30 (m, 1H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,46 - 0,50 (m, 2H),0,25 - 0,29 (m, 2H). LC-MS: m/z 525,2 (M+H)<+>
[0631] U smešu 6-brompirazin-2-amina (3,48 g, 20 mmol, 1,0 ekviv), etinilciklopropana (2,5 mL, 30 mmol, 1,5 ekviv), bis(trifenilfosfin)paladijum (II) hlorida (1,4 g, 2 mmol, 0,1 ekviv), Et3N (8,3 mL, 60 mmol, 3 ekviv.) u THF (10 mL) dodat je bakar jodid (380 mg, 2 mmol, 0,1 ekviv.) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na 80°C tokom 16 h u atomsferi N2 u zatvorenom sudu. Reakciona smeša je uparen i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (eluiranjem sa PE/EtOAc = 20/1 do 3/1) dajući traženo jedinjenje 6-(ciklopropiletinil)pirazin-2-amin kao braon čvrstu supstancu (2.6 g, 82% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,79 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 6.51 (s, 2H), 1,52-1,59 (m, 1H), 0,89-0,94 (m, 2H), 0,73-0,77 (m, 2H).
Korak B: 6-(2-cikloropiletil)pirazin-2-amin
[0633] U smešu 6-(ciklopropiletinil)pirazin-2-amina (2,1 g, 6,8 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (15 mL) i MeOH (15 mL) dodat je 10% Pd/C (400 mg) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeja je mešana na sobnoj temperaturi u atomsferi vodonika (70 Psi) u trajanju od 80 h. Smeša je profiltrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu dajući traženo jedinjenje 6-(2-ciklopropiletil)pirazin-2-amin kao braon čvrstu supstancu (1,5 g, 70% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,67 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,26 (s, 2H), 2,56 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 1,47 - 1,60 (m, 2H), 0,64 - 0,72 (m, 1H), 0,35-0,43 (m, 2H), 0,01 - 0,09 (m, 2H).
Korak C: 3,5-dibrom -6-(2-ciklopropiletil)pirazin-2-amin
[0635] U smešu 6-(2-ciklopropiletil)pirazin-2-amina (400 mg, 2,45 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (10 mL) dodat je NBS (1,74 g, 9,80 mmol, 4 ekviv.) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3,5 h u atmosferi N2 . Smeša je razblažena sa etil acetatom (70 mL), isprana redom sa Na2SO3 (3 mol/L, 20 mL), vodom (35 mL) i rastvorom soli (60 mL). Organska faza je osušena iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovana u vakuumu . Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (eluiranjem sa PE/EtOAc = 20/1 do 5/1) dajući traženo jedinjenje 3,5-dibrom -6-(2-ciklopropiletil)pirazin-2-amin kao žutu čvrstu supstancu (600 mg, prinos 76%).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6,84 (s, 2H), 2.69 - 2,73 (m, 2H), 1,46 - 1,52 (m, 2H), 0,63 - 0,77 (m, 1H), 0,36 - 0,40 (m, 2H), 0,01 - 0,09 (m, 2H).
Primer 66: N-(5-(2-ciklopropiletil)-1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonanud
[0637] Jedinjenje iz naslova je pripremljen prema postupku opisanom za Primer 65, korak E~H, koristeći 3,5-dibrom -6-(2-ciklopropiletil)pirazin-2-amin u koraku E.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,20 (s, 1H), 7,83-7,94 (m, 2H), 7,44 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,56 (s, 6H), 3,39 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,02 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,66 (dd, J = 15,2, 7,2 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,86-0,79 (m, 1H), 0,38-0,50 (m, 2H), 0,09 (q, J= 5,2 Hz, 2H). LC-MS: m/z 539,2 (M+H)<+>
N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-N-(4-metoksibenzil)metansulfonamid
[0639] Jedinjenje iz naslova je obijen prema Metodi C, korak D, polazeći od 6-brom -1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina (Primer 1) koristeći N-(4-metoksibenzil)metansulfonamid (250 mg, 64% prinos). LC-MS: m/z 591,2 (M+H)<+>
Korak A: N-(ciklopropilmetil)-1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-N-(4-metoksibenzil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-amin
[0641] U rastvor N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-N-(4-metoksibenzil)metansulfonamida (30 mg, 0,05 mmol, 1,0 ekviv.) u DMF (2 mL) dodat je NaH (3,0 mg, 0,076 mmol, 1,5 ekviv). Nakon što je smeša mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 0,5 h pod N2, dodat je (bromometil)ciklopropan (14 mg, 0,1 mmol, 3,0 ekviv). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeši je dodata H2O (10 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3*15 mL). ekstrakti su isprani vodom (10 mL) i rastvorom soli (10 mL), osušeni iznad anhidrovanog MgSO4 i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa Prep-TLC (PE/EtOAc = 3/2) dajući traženo jedinjenje N-(ciklopropilmetil)-1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-N-(4-metoksibenzil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-amin kao žutu čvrstu supstancu (23 mg, 70% prinos). LC-MS: m/z 567,3 (M+H)<+>
Referentni primer 67: N-(ciklopropilmetil)-1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-amin
[0643] U rastvor N-(ciklopropilmetil)-1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-N-(4-metoksibenzil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-amina (20 mg, 0,03 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (5 mL) dodat je TFA (18 mg, 0,15 mmol, 5 ekviv.) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana do suva. Ostatak je prečišćen sa Prep-TLC (PE/EtOAc = 1/1) dajući traženo jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (3 mg, 21% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,00 (br. s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,61 (s, 6H), 3,42-3,44 (m, 2H), 3,13 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,01-1,09 (m, 4H), 0,86-0,89 (m, 1H), 0,49-0,53 (m, 2H), 0,21-0,24 (m, 2H). LC-MS: m/z 447,2 (M+H)<+>
Korak A: 2 A-dimetoksi-3-nitropiridin
[0645] 2,4-dihlor- 3-nitropiridin (10 g, 51,8 mmol, 1,0 ekviv.) je rasstvoren u MeOH i rastvor je ohlađen na 0°C. Zatim je u kapima dodat rastvor NaOMe (2 mol/L u MeOH, 78 mL, 155,4 mmol, 3,0 ekviv). Reakcioni rastvor je sipan preko leda nakon mešanja na 60°C u trajanju od 2 h. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3*100 mL).
Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu dajući traženo jedinjenje 2,4-dimetoksi-3-nitropiridin kao svetlo žutu čvrstu supstancu (9,0 g, 94% prinos). Sirov proizvod je upotrebljen u sledećem koraku bez prečišćavanja. LC-MS: m/z 185,0 (M+H)<+>
Korak B: 2,4-dimetoksipiridin-3-amin
[0647] 2,4-dimetoksi-3-nitropiridin (9,0 g, 48,6 mmol, 1,0 ekviv.) je rastvoren u MeOH i dodat je 10% Pd/C (1,8 g). Smeša je mešana preko noći pod pritiskom od 50 psi H2 na sobnoj temperaturi. Smeša je profiltrirana i kolač zaostao na filteru je ispran sa MeOH (3*50 mL). Filtrat je koncentrovan dajući 2,4-dimetoksipiridin-3-amink kao sivu čvrstu supstancu (7,5 g, 99% prinos). Sirov proizvod je upotrebkjen direktno u sledećem koraku. LC-MS: m/z 155,1 (M+H)<+>
Primer 68: N-(1-(2,4-dimetoksipiridin-3-il)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid
[0649] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi E koristeći 2,4-dimetoksipiridin-3-amin u koraku A.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,16 (br. s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,24 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 5,2 Hz, 6H), 3,42 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 471,9 (M+H)<+>
Korak A: pirazin-2-ilmetil metansulfonat
[0651] U smešu pirazin-2-ilmetanola (3,0 g, 27,3 mmol, 1,0 ekviv.) i trietilamina (5,1 g, 50 mmol, 1,8 ekviv.) u DCM (20 mL) u kapima je dodat MsCl (5.72 g, 50 mmol, 1,8 ekviv.) tokom 10 min. Nastala smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Potom je smeša razblažena vodom i ekstrahovana sa DCM (3*30 mL). Organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu pri čemu se dobija traženo jedinjenje kao žuto ulje (oko 100% prinosa). sirovo jedinjenje je upotrebljeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS: m/z 189,0 (M+H)<+>
Korak B: S-(pirazin-2-ilmetil) etantioat
[0653] U rastvor pirazin-2-ilmetil metansulfonata (5,1 g, 27,3 mmol, 1,0 ekviv.) u acetonu (40 mL) dodat je kalijum tioacetat (4,7 g, 40,9 mmol, 1,5 ekviv.) u jednoj porciji, dobijena smeša mixture was stirred at 60°C preko noći. Zatim je smeša profiltrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu . Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluiranjem sa PE/EtOAc = 1/1) pri čemu se dobija traženo jedinjenje S-(pirazin-2-ilmetil) etantioat kao žuto ulje (3,6 g, 79% prinos iz dva koraka). LC-MS: m/z 169,0 (M+H)<+>
Korak C: pirazin-2-ilmetantiol
[0655] U rastvor S-(pirazin-2-ilmetil) etantioata (1,0 g, 5,95 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (15 mL) dodat je rastvor KOH (1,0 g, 17,8 mmol, 3 ekviv.) u vodi (50 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Reakciona smeša je zakišeljena dodatkom 1 N HCl (aq.) i ekstrahovana sa DCM (3*15 mL). Kombinovane organske faze su upotrebljene direktno u sledećem koraku . LC-MS: m/z 127,0 (M+H)<+>
Korak D: pirazin-2-ilmetansulfonil hlorid
[0657] Natrijum hipohlorit (26,6 mL, 35.7 mmol, 6,0 ekviv.) je u kapima dodat uz snažno mešanje u rastvor pirazin-2-ilmetantiola (750 mg, 5,95 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (45 mL) i 1N HCl (35.7 mL, 35.7 mmol, 6,0 ekviv.) na -20°C. Po završenom dodavanju, smeša je mešana na -20°C u trajanju od 2 h. organski sloj je odvojen i upotrebljen direktno u sledećem koraku.
Korak E: pirazin-2-ilmetansulfonamid
[0659] Rastvor pirimidin-2-sulfonil hlorida u DCM (45 mL) je dodat u NH4OH (aq., 34%, 40 mL) na 0°C. dobijena smeša je ostavljena da se postepeno zagreje na sobnu temperaturu i mešana je 1 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa DCM/MeOH = 20/1) dajući traženo jedinjenje pirazin-2-ilmetansulfonamid kao svetlo žutu čvrstu supstancu (180 mg, 17% prinos iz tri koraka).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,68 - 8,74 (m, 1H), 8,63 - 8,68 (m, 1H), 8,60 - 8,64 (m, 1H), 7,04 (s, 2H), 4,52 (s, 2H). LC-MS: m/z 174,0 (M+H)<+>
Primer 69: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-(pirazin-2-il)metansulfonamid
[0661] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi C, korak D, polazeći od N-(5-hlor- 3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida korišćenjem pirazin-2-ilmetansulfonamida (45 mg, 48% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,21 (s, 1H), 8,59 -8,62 (m, 1H), 8,56 - 8,58 (m, 1H), 8,46 - 8,50 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (dd, J = 7,6, 0,8 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 3,57 (s, 6H), 3,40 (q, J = 7,2 Hz, 3H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 549,2 (M+H)<+>
Korak A: N-(2,4-Dimetoksibenzil)metansulfonamid
[0663] Rastvor (2,4-dimetoksifenil)metanamina (5,00 g, 29,9 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (50 mL) je ohlađen na 0°C. Potom u rastvor su dodati trietil amin (6,10 g, 8,38 mL, 59,8 mmol, 2,0 ekviv.) i metansulfonil hlorid (4,10 g, 35,9 mmol, 1,2 ekviv.) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je sipana u zas. Rastvor NaHCO3 (60 mL) i ekstrahovana sa DCM (60 mL * 2). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 0,5 M HCl (aq., 60 mL), osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani u vakuumu dajući N-(2,4-dimetoksibenzil)metansulfonamid kao svetlo žutu čvrstu supstancu (7,30 g, 99% prinos).<1>H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ: 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 6.44 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1 H), 5,00 (t, J = 6.4 Hz, , 1 H), 4,24 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 2,73 (s, 3 H).
Korak B: N-(2,4-Dimetoksibenzil)-2-hidroksi- 2-metilpropan-1-sulfonamid
[0665] Rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)metansulfonamid (1,50 g, 6,10 mmol, 1,0 ekviv.) u anhidrovanom THF (6 mL) je ohlađen na -78°C. U rastvor u kapima na-78°C je dodat n-BuLi (5,40 mL, 13,5 mmol, 2,5 M u heksanu, 2,2 ekviv). Nakon pto je dobijena smeša mešana u trajanju od 30 minuta na -78°C, dodat je aceton (1,10 g, 1,40 mL, 18,3 mmol, 3,0 ekviv). Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana tokom 10 minut. Potom je smeša sipana u zas. NH4Cl rastvor (30 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (30 mL * 2). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa PE/EtOAc = 10/1 - 4/1) dajući N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-hidroksi- 2-metilpropan-1-sulfonamid kao bezbojno ulje (580 mg, 31% prinos).<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 8,0, 2,4 Hz, 1 H), 5,00 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,24 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,35 (s, 1 H), 3,01 (s, 2 H), 1,32 (s, 6 H).
Korak C: 2-Hidroksi- 2-metilpropan-1-sulfonamid
[0667] Rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)-2-hidroksi- 2-metilpropan-1-sulfonamida (380 mg, 1,25 mmol) u DCM (10 mL) je ohlađen na 0°C i zatim je u rastvor dodata TFA (0,5 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 h. Reakciona smeša je razblažena dodatkom DCM (20 mL) i profiltrirana . Filtrat je koncentrovan u vakuumu . Ostatak je mešan u DCM / heksanu (15 mL / 15 mL) na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Potom je dobijena smeša profiltrirana. Filter kolaš je ispran heksanom dajući 2-hidroksi- 2-metilpropan-1-sulfonamid kao beli čvrsti ostatak (220 mg, 90% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6,72 (s, 2 H), 4,79 (s, 1 H), 3,15 (s, 2 H), 1,29 (s, 6 H).
Primer 70: N-(1-(2,6-Dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-2-hidroksi- 2-metilpropan-1-sulfonamid
[0669] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi C, Korak D, polazeći od 6-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina koristeći 2-hidroksi- 2-metilpropan-1-sulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,17 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,82 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H ), 3,58 (s, 6 H), 3,35 - 3,41 (m, 4 H), 1,18 (s, 6 H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 529,2 (M+H)<+>.
Korak A: 4-((Benzo[d]tiazol-2-iltio)metil)-1-metilpiperidin-2-on
[0671] U rastvor 4-(hidroksimetil)-1-metilpiperidin-2-ona (600 mg, 4,20 mmol, 1,0 ekviv), benzo[d]tiazol -2-tiola (912 mg, 5,50 mmol, 1,3 ekviv.) i PPh3 (1,65 g, 6,30 mmol, 1,5 ekviv.) u anhidrovanom THF (25 mL) dodat je DEAD (1,1 g, 6,3 mmol, 1,5 ekviv.) na 0°C. Nastala smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluirano sa DCM/MeOH = 30/1) pri čemu je dobijen 4-((benzo[d]tiazol-2-iltio)metil)-1-metilpiperidin-2-on kao bela čvrsta susptanca (1,00 g, 86 % prinos). LC-MS: m/z 293,1 (M+H)<+>
Korak B: 4-((Benzo[d]tiazol-2-ilsulfonil)metil)-1-metilpiperidin-2-on
[0673] U suspenziju 4-((benzo[d]tiazol-2-iltio)metil)-1-metilpiperidin-2-ona (1,1 g, 3,8 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (20 mL) dodat je m-CPBA (1,85 g, 9,1 mmol, 2,4 ekviv). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 sati. Smeša je isprana vodenim rastvorom Na2SO3 , vodenim rastvorom Na2CO3 i rastvorom soli. Organska faza je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluiranjem sa DCM/MeOH = 30/1) dajući traženo jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (800 mg, 72 % prinos). LC-MS: m/z 325,1 (M+H)<+>
Korak C: (1-Metil-2-oksopiperidin-4-il)metansulfonamid
[0675] U suspenziju 4-((benzo[d]tiazol-2-ilsulfonil)metil)-1-metilpiperidin-2-ona (400 mg, 1,2 mmol, 1,0 ekviv.) u MeOH (10 mL) dodat je K2CO3 (840 mg, 6,10 mmol, 5,0 ekviv). Nastala smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 10 minuta. Zatim je dodat rastvor NH2OSO3H (330 mg, 2,9 mmol, 2,4 ekviv.) u H2O (2 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 h. dobijena smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen sa reversno faznom prep-HPLC (eluirano sa CH3CN/H2O = 5/95 - 90/10) dajući traženo jedinjenje (1-metil-2-oksopiperidin-4-il)metansulfonamid kao belu čvrstu supstancu (190 mg, 75 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6,97 (s, 2 H), 3,24 3,28 (m, 2 H), 2,94 - 3,06 (m, 2 H), 2,79 (s, 3 H), 2,44 - 2,50 (m, 1 H), 2,32 - 2,34 (m, 1 H), 2,00 - 2,12 (m, 2 H), 1,58 - 1,62 (m, 1 H). LC-MS: m/z 207,1 (M+H)<+>
Primer 71: (S)-N-(1-(2,6-Dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-(1-metil-2-oksopiperidin-4-il)metansulfonamid
[0677] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi C, korak D, polazeći od 6-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina koristeći (1-metil-2-oksopiperidin-4-il)metansulfonamid i razdvojeno tehnikom hiralnog razdvajanja.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,41 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,68 (t, J = 7,6 Hz 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,68 - 6,72 (m, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,42 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,38 - 3,22 (m, 4 H), 2,93 (s, 3 H), 2,52 -2,46 (m, 2 H), 2,16 - 2,10 (m, 1 H), 1,98 - 2,02(m, 1 H), 1,22 - 1,26 (m, 1 H), 1,07 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 582,2 (M+H)<+>
[0679] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi C, korak D, polazeći od 6-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina korišćenjem (1-metil-2-oksopiperidin-4-il)metansulfonamida i razdvojeno tehnikom hiralnog razdvajanja.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,41 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,68 (t, J = 7,6 Hz 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,38 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,68 - 6,72 (m, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,42 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,38 - 3,22 (m, 4 H), 2,93 (s, 3 H), 2,52 -2,46 (m, 2 H), 2,16 - 2,10 (m, 1 H), 1,98 - 2,02(m, 1 H), 1,22 - 1,26 (m, 1 H), 1,07 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 582,2 (M+H)<+>
[0681] U rastvor pirolidina (3,30 g, 42,3 mmol, 1,0 ekviv.) u dioksanu (100 mL) dodat je sulfamid (10,0 g, 104 mmol, 2,5 ekviv). Reakciona smeša je mešana na 110 °C tokom 16 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu , razmućena u DCM i profiltrirana dajući pirolidin-1-sulfonamid kao velu čvrstu supstancu (5,00 g, 71 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6,62 (s, 2 H), 3,08 - 3,10 (m, 4 H) 1,78 - 1,80 (m, 4 H). LC-MS: m/z 151,1 (M+H)<+>
Primer 73: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)pirolidin-1-sulfonamid
[0683] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi C, korak D, polazeći od 6-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina korišćenjem pirolidin-1-sulfonamida.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,35 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,65 - 7,69 (m, 1 H), 7,36 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 6,66 - 6,70 (m, 3 H), 3,63 (s, 6 H), 3,42 (q, J = 7,2 Hz,2 H), 3,26 - 3,30 (m, 4 H), 1,63 - 1,67 (m, 4 H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 526,1 (M+H)<+>
terc-Butil 4-sulfamoilpiperazin-1-karboksilat
[0685] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za dobijanje pirolidin-1-sulfonamida koristeći terc-butil piperazin-1-karboksilat. LC-MS: m/z 266,1 (M+H)<+>
terc-Butil4-(N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)sulfamoil)piperazin-1-karboksilat
[0687] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi C, korak D, polazeći od 6-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina korišćenjem terc-butil 4-sulfamoilpiperazin-1-karboksilata. LC-MS: m/z 641,2 (M+H)<+>
Primer 74: N-(1-(2,6-Dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)piperazin-1-sulfonamid
[0689] Rastvor terc-butil 4-(N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)sulfamoil)piperazin-1-karboksilata (86,0 mg, 0,1 mmol) u HCl/MeOH (4mol/L, 2 mL) je mešan na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Zatim je smeša koncentrovana u vakuumu . Ostatak je prečišćen sa reversno faznom HPLC pri čemu je dobijena HCl so N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)piperazin-1-sulfonamida kao svetlo žutu čvrstu supstancu (51,0 mg, 70% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,19 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,82 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,59 (s, 6 H), 3,32 - 3,40 (m, 2 H), 2,96 - 2,98 (m, 4 H), 2,72 - 2,76 (m, 4 H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 541,2 (M+H)<+>
Piperidin-1-sulfonamid
[0690]
[0691] Jedinjenje iz naslova je dpbijeno prema postupku opisanom za dobijanje pirolidin-1-sulfonamida koristeći piperidin.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 4,42 (s, 2 H), 3,15 (t, J = 5,2 Hz, 4 H), 1,63 - 1,77 (m, 4 H), 1,47 - 1,59 (m, 2 H) .
Primer 75: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)piperidin-1-sulfonamid
[0693] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi C, korak D, polazeći od 6-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina koristeći piperidin-1-sulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,43 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,64 - 7,70 (m, 1 H), 7,37 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 6,64 - 6,72 (m, 3 H), 3,63 (s, 6 H), 3,42 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,18 - 3,12 (m, 4 H), 1,53 - 1,45 (m , 4 H), 1,45-1,38 (m, 2 H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 540,2 (M+H)<+>
Primer 76: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-N',N'-dimetilsulfamid
[0695] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi C, korak D, polazeći od 6-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina koristeći N, N-dimetilsulfamid.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,89 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,85 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,43 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,81 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1 H), 3,59 (s, 6 H), 3,38 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,55 (s, 6 H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 500,2 (M+H)<+>
Primer 77: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-N'-metil-N'-ciklopropilsulfamid
[0697] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi C, korak D, polazeći od 6-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina koristeći N-metil-N-ciklopropilsulfamid.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,04 (br. s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,82 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,40 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,58 (s, 6 H), 3,36 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 2,21 - 2,29 (m, 1 H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,48 - 0,59 (m, 2 H), 0,36 - 0,46 (m, 2 H). LC-MS: m/z 526,2 (M+H)<+>
Primer 78: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-(5-fluorpiridin-2-il)metansulfonamid
[0699] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi C, korak D, polazeći od 6-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina koristeći (5-fluorpiridin-2-il)metansulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,13 (s, 1 H), 8,48 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,94 - 7,96 (m, 1 H), 7,86 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,70 -7,75 (m, 1 H), 7,47 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 8,0, 4,0 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,82 - 6,84 (m, 1 H), 4,84 (s, 2 H), 3,56 (s, 6 H), 3,40 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 566,2 (M+H)<+>
Primer 79: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-(5-fluorpirimidin-2il)metansulfonamid
[0700]
[0701] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi C, korak D, polazeći od 6-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina koristeći (5-fluorpirimidin-2-il)metansulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8,63 (s, 2 H), 8,19 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,78 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,45 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,76 (dd, J = 8,4, 0,4 Hz, 1 H), 4,95 (s, 2 H), 3,62 (s, 6 H), 3,48 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 567,1 (M+H)<+>
Primer 80: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)metansulfonamid
[0703] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi C, korak D, polazeći od 6-hlor- 11-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina koristeći (5-metilpirimidin-2-il)metansulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,13 (s, 1 H), 8,58 (s, 2 H), 8,18 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,85 (t, J = 7,8 Hz 1 H), 7,44 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,81 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,87 (s, 2 H), 3,56 (s, 6 H), 3,39 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 563,1 (M+H)<+>
Korak A: trans-Metil 3-hidroksi- 3-metilciklobutan-1-karboksilat
[0705] Metil 3-oksociklobutan-1-karboksilat (1,05 g, 8,19 mmol, 1 ekviv.) je rastvoren u anhidrovanom THF (10 mL) i I ohlađen na -78°C.Zatim je u kapima dodat MeMgBr (3mol/L u dietil etru) (8,2 mL, 24,6 mmol, 3 ekviv). Smeša je mešana na -20°C tokom 2 sata. Reakcionom rastvoru je dodat zas. NH4Cl rastvor (10 mL) i ekstrahovan je sa DCM (20 mL *3). Organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, profiltriran , koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni (DCM/MeOH = 20/1) dajući trans-metil 3-hidroksi- 3-metilciklobutan-1-karboksilat kao bezbojno ulje (410 mg, 36,7% prinos). LC-MS: m/z 145,1 (M+H)<+>, 127,1 (M-OH)<+>
Korak B: trans-Metil 3-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklobutan-1-karboksilat
[0707] Trans-metil 3-hidroksi- 3-metilciklobutan-1-karboksilat (410 mg, 2,84 mmol, 1 ekviv.) je rastvoren u DCM (5 mL). potom su dodati dihidropiran (239 mg, 3,41 mmol, 0,258 mL, 1,2 ekviv.) i piridinium 4-toluensulfonat (142 mg, 0,568 mmol, 0,2 ekviv). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Smeša je razblažena sa 20 mL etil acetata i isprana vodom, rastvorom soli, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, profiltrirana , koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni (eluirana sa PE/EtOAc = 20/1) dajući trans-metil 3-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklobutan-1-karboksilat kao providno ulje (240 mg, 37% prinos).<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 4,68 - 4,70 (m, 1 H), 3,85 - 3,91 (m, 1 H), 3,61 (s, 3 H), 3,39 - 3,44 (m, 1 H), 2,59 - 2.68 (m, 1 H), 2,41 - 2,49 (m, 2 H), 2,07 - 2,16 (m, 2 H), 1,55 - 1,84 (m, 6 H), 1,35 (s, 3 H).
Korak C: trans- (3-Metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklobutil)metanol
[0709] Rastvor trans-metil 3-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklobutan-1-karboksilata (240 mg, 1,05 mmol, 1 ekviv.) u anhidrovanom THF (5 mL) je ohlađen na 0°C. Potom je u kapima dodato 2,1 mL rastvora LiAlH4 (1moL/L u THF, 2,10 mmol, 2 ekviv). Smeša je mešana na 0°C tokom 2 sata. Reakcionom rastvoru je dodat 1 mL vode i ekstrahovan je sa DCM (5 mL * 3). Organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, profiltrirani, koncentrovani i prečišćeni hromatografijom na koloni (eluirano sa PE/EtOAc = 2/1) pri čemu je dobijen trans- (3-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklobutil)metanol kao bezbojno ulje (120 mg, 57 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 4,62 - 4,64 (m, 1 H), 3,86 - 3,91 (m, 1 H), 3,56 (d, J= 5.6 Hz, 2 H), 3,37 - 3,42 (m, 1H), 1,78 - 2,15 (m, 9 H), 1,59 - 1,6 (m, 2 H), 1,34 (s, 3 H).
Korak D: trans-2-(((3-Metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklobutil)metil)tio)benzo[d]tiazol
[0711] Trans-(3-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklobutil)metanol (120 mg, 0,599 mmol, 1 ekviv), benzo[d]tiazol -2-tiol (120 mg, 0,719 mmol, 1,2 ekviv), i PPh3 (188 mg, 0,719 mmol, 1,2 ekviv.) su rastvoreni u anhidrovanom THF (5 mL) i i rastvor je ohlađen na -78°C. zatim je u kapima dodat DIAD (145 mg, 0,142 mL, 0,719 mmol, 1,2 ekviv). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni (eluirano sa PE/EtOAc = 10/1) dajući give trans-2-(((3-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklobutil)metil)tio)benzo[d]tiazol kao bezbojno ulje (150 mg, 72% prinos).<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1 H), 7,34 (td, J = 8,4, 1,2 Hz, 1 H), 7,22 (td, J = 8,0, 1,2 Hz, 1 H), 4,55 - 4,64 (m, 1 H), 3,85 - 3,90 (m, 1 H), 3,36 - 3,41 (m, 3 H), 2,24 - 2,32 (m, 1 H), 2,01 - 2,18 (m, 3 H), 1,91 - 1,98 (m, 1 H), 1,72 - 1,82 (m, 1 H), 1,58 - 1,63 (m, 1 H), 1,42 - 1,46 (m, 4 H), 1,32 (s, 3 H)
Korak E: trans-3-((Benzo[d]tiazol-2-ilsulfonil)metil)-1-metilciklobutan-1-ol
[0713] trans-2-(((3 -Metil-3 -((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklobutil)metil)tio)benzo[d]tiazol (150 mg, 0,429 mmol, 1 ekviv.) je rastvoren u DCM (10 mL) i dodat je m-CPBA (190 mg, 85% čistoće, 0,944 mmol, 2,2 ekviv.) parcijalno. Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i razblažena sa DCM (10 mL), isprana sa zas. rastvorom Na2S2O3 , zas. rastvorom NaHCO3 , rastvorom soli, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4, profiltrirana, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni (eluirano sa PE/EtOAc = 4/1) dajući trans-3-((benzo[d]tiazol2-ilsulfonil)metil)-1-metilciklobutan-1-ol kao belu čvrstu supstancu (100 mg, 78% prinos). LC-MS: m/z 298,1 (M+H)<+>
Korak F: trans-2-(((3-Metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklobutil)metil)sulfonil)benzo[d]tiazol
[0715] U rastvor trans-3-((benzo[d]tiazol-2-ilsulfonil)metil)-1-metilciklobutan-1-ola (420 mg, 1,41 mmol, 1 ekviv.) u DCM (5 mL) dodat je dihidropiran (225 mg, 2.68 mmol, 1,9 ekviv.) i PPTS (67,3 mg, 0,268 mmol, 0,19 ekviv). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je smeša razblažena sa EtOAc (20 mL) i isprana rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad Na2SO4, koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni (eluirana sa PE/EtOAc = 5/1) dajući trans-2-(((3-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklobutil)metil)sulfonil)benzo[d]tiazol kao belu čvrstu supstancu (180 mg, 34% prinos).<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,51 - 7,60 (m, 2 H), 4,49 - 4,56 (m, 1 H), 3,79 - 3,84 (m, 1 H), 3,60 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 3,31 - 3,36 (m, 1 H), 2,39 - 2,48 (m, 2 H), 2,05 - 2,14 (m, 3 H), 1,90 - 1,95 (m, 1 H), 1,51 - 1,70 (m, 5 H), 1,29 (s, 3 H).
Korak G: trans- (3-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklobutil)metansulfonamid
[0716]
[0717] Trans-2-(((3 -metil-3 -((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklobutil)metil)sulfonil)benzo[d]tiazol (2,80 g, 7,34 mmol, 1,0 ekviv.) je rastvoren u MeOH (20 mL) i dodat je K2CO3 (1,53 g, 11,1 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1,5 h. Smeša je koncentrovana, razblažena sa H2O (40 mL), i isprana sa EtOAc (20 mL). Vodena faza je osušena zamrzavanjem u vakuumu dajući beo do žut čvrsti ostatak. Čvrsti ostatak je suspendovan u MeOH (8 mL) i dodat je K2CO3 (3,04 g, 22,0 mmol, 3,0 ekviv). NH2OSO3H (1,07 g, 9.54 mmol, 1,3 ekviv.) je rastvoren u H2O (7 mL) i pažljivo dodat u smešu. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Potom je uklonjen MeOH i reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM (20 mL * 3). Organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen iznad Na2SO4, koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni (eluiran sa PE/EtOAc = 2/1) dajući trans- (3-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklobutil)metansulfonamid kao svetlo žuto ulje (1,14 g, 59% prinos).<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 4,55 - 4,64 (m, 3 H), 3,85 - 3,89 (m, 1 H), 3,36 - 3,42 (m, 1 H), 3,20 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,31 - 3,36 (m, 1 H), 2,08 - 2,26 (m, 3 H), 1,97 - 2,02 (m, 1 H), 1,73 -1,82 (m, 1 H), 1,58 - 1,63 (m, 1 H), 1,44 - 1,46 (m, 4 H), 1,35 (s, 3 H).
Korak H: trans-N-(1-(2,6-Dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-((1r,3r)-3-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklobutil)metansulfonamid
[0719] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi C, korak D, polazeći od 6-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina korsiteći trans- (3-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklobutil)metansulfonamid. LC-MS: m/z 639,2 (M+H)<+>
Korak I: trans-N-(1-(2,6-Dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-(1r,3r)-3-hidroksi- 3-metilciklobutil)metansulfonamid (Primer 81)
[0721] Rastvor trans-N-(1-(2,6-Dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-((1r, 3r)-3-metil-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklobutil)metansulfonamida (150 mg, 0,235 mmol) u HCOOH (5 mL) je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen sa prep-TLC (eluirao sa DCM/MeOH = 20/1) i reversno-faznom prep-HPLC (eluirano sa CH3CN/H2O = 5/95 - 95/5 sa 0,1% HCOOH) pri čemu se dobija t trans-N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-((1r, 3r)-3-hidroksi-3-metilciklobutil)metansulfonamid kao svetlo žuta čvrsta supstanca (62,0 mg, 47% prinos).<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,50 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,69 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,40 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 6,69 - 6,72 (m, 3 H), 3,62 (s, 6 H), 3,39 - 3,45 (m, 4 H), 2,25 - 2,37 (m, 3 H), 1,76 - 1,85 (m, 2 H), 1,34 (s, 3 H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 555,2 (M+H)<+>
Korak A: Natrijum but-2-vne-1-sulfonat
[0723] U rastvor Na2SO3 (947 mg, 7,5 mmol, 1,0 ekviv.) u H2O (10 mL) dodat je 1-bromobut-2-in (1,0 g, 7,5 mmol, 1,0 ekviv.) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na 20°C tokom 0,5 h. Smeša je mešana na 60°C u trajanju od 1,5 h i uparena do suva por sniženim pritiskom dajući sirovu natrijum so but-2-in-1-sulfonata kao belu čvrstu supstancu (1,95 g, crude). LC-MS: m/z 156,9 (M+H)<+>
Korak B: But-2-in-1-sulfonamid
[0725] U suspenziju but-2-in-1-sulfonat natrijumove soli (200 mg crude, 0,77 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (5 mL) dodat je (COCl)2 (163 mg, 1,28 mmol, 1,7 ekviv.) na 0°C pod N2. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 h. Smeša je dodata u rastvor NH4OH (5 mL) u acetonu (5 mL) na 0 °C. dobijena smeša je mešana na 0°C tokom 1 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je mešan u EtOAc (20 mL) tokom 5 minuta i profiltriran. Filtrat je koncentrovan u vakuumu . Novo dobijeni ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (PE/EtOAc = 3/1) dajući but-2-in-1-sulfonamid kao belu čvrstu supstancu (58,0 mg, 57 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,04 (s, 2 H), 3,91 (q, J = 2,4 Hz, 2 H), 1,84 (t, J = 2,4 Hz, 3 H).
Primer 82: N-(1-(2,6-Dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)but-2-in-1-sulfonamid
[0727] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi C, korak D, polazeći od 6-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina koristeći but-2-in-1-sulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,62 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,68-6,71(m, 3H), 4,09 (q, J =2,4 Hz, 2H), 3,62 (s, 6H), 3,43 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,71 (t, J = 2,4 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 509,2 (M+H)<+>
Primer 83: N-(1-(2,6-Dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-bjpirazin-6-il)-1-(5-metilpiridin-2-il)metansulfonamid
[0729] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi C, korak D, polazeći od 6-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina koristeći (5-metilpiridin-2-il)metansulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,42 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,4, 7,6 Hz, 1 H), 7,37 - 7,47 (m, 2 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,64 - 6,74 (m, 3H), 4,66 (s, 2 H), 3,59 (s, 6 H), 3,42 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,23 (s, 3 H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 562,2 (M+H)<+>
Primer 84: N-(1-(2,4-Dimetoksipiridin-3-il)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid
[0731] Jedinjenje iz naslova je atropizomer jedinjenja iz Primera 68 dobijeno hiralnim razdvajanjem. Apsolutna konfiguracija je arbitrarno određena.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,53 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 6,78 - 6,70 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 3,54 - 3,38 (m, 2 H), 3,19 (s, 3 H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 472,1 (M+H)<+>
Primer 85: N-(1-(2,4-Dimetoksipiridin-3-il)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid
[0733] Jedinjenje iz naslova je atropizomer jedinjenja iz Primera 68 dobijeno hiralnim razdvajanjem. Apsolutna konfiguracija je arbitrarno određena.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,56 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,72 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 6,81 - 6,72 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 3,54 - 3,39 (m, 2 H), 3,20 (s, 3 H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 472,1 (M+H)<+>
Metoda I
[0736] U smešu 6-hlorpirazin-2-amina (10,0 g, 77,2 mmol, 1,0 ekviv.) i Ni(dppp)Cl2 (4,18 g, 7,72 mmol, 0,1 ekviv.) u anhidrovanom dioksanu (80 mL) na 0 °C dodat je Et2Zn (2 mol/L u heksanu, 77,0 mL, 154 mmol, 2,0 ekviv.) u atmosferi N2. Reakciona smeša je refluksovana preko noći. Reakcionom rastvoru je dodat MeOH i koncentrovan u vakuumu . Ostatak je particionisan između EtOAc i rastvora soli. Organska faza je osuešan iznad Na2SO4, profiltrirana i uparena. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluiranjem sa PE/EtOAc = 2/1) pri čemu je dobijen 6-etilpirazin-2-amin kao žuta čvrsta supstanca. (3,57 g, 37% prinos). LC-MS: m/z 124,1 (M+H)<+>
Korak B: 3,5-Dibrom -6-etilpirazin-2-amin
[0738] U smešu 6-etilpirazin-2-amina (3,57 g, 29,0 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (50 mL) dodat je NBS (20,7 g, 116 mmol, 4,0 ekviv.) na 0 °C. Nastala smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL) i isprana yasićenim vodenim rastvorom Na2SO3 i rastvorom soli, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovana u vakuumu . Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (eluiran sa PE / EtOAc = 20 / 1) dajući traženo jedinjenje 3,5-dibrom -6-etilpirazin-2-amina u obliku žutog ulja. (6,65 g, 82 % prinos). LC-MS: m/z 279,8, 281,8, 283,8 (M+H)<+>
Korak C: N-(3,5-Dibrom -6-etilpirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid
[0740] U rastvor 3,5-dibrom -6-etilpirazin-2-amina (6,65 g, 23,7 mmol, 1,0 ekviv.) u toluenu (100 mL) dodat je AlMe3 (2 mol/L u toluenu, 17,8 mL, 35,5 mmol, 1,50 ekviv.) u kapima na 0 °C u atmosferi N2. Nakon što je smeša mešana na 0°C u trajanju od 30 minutea i na 80°C u trajanju od 30 minuta, dodat je etil 6-etoksipikolinat (6,00 g, 30,8 mmol, 1,3 ekviv). Dobijena smepa je mešana na 80°C preko noći. Reakcionoj smeši je dodat rastvor 1N aq. HCl i ekstrahovan je sa DCM (200 mL * 2). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je mešan u MeOH (30 mL) tokom 30 min. Smeša je profiltrirana i filter kolač je obezbedio N-(3,5-dibrom -6-etilpirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid kao belu čvrstu supstancu (7,87g, 77% prinos). LC-MS: m/z 428,5, 430,5, 432,5 (M+H)<+>
Korak D: N-(5-Brom -3-((2,6-dimetoksifenil)amino)-6-etilpirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid
[0741]
[0742] Suspenzija N-(3,5-dibrom -6-etilpirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida (1,00 g, 2,33 mmol, 1,0 ekviv), 2,6-dimetoksianilina (536 mg, 3,50 mmol, 1,5 ekviv), Pd2(dba)3 (213 mg, 0,233 mmol, 0,1 ekviv), Ksantfosa (270 mg, 0,466 mmol, 0,2 ekviv.) i K2CO3 (805 mg, 5,83 mmol, 2,5 ekviv.) u 1,4-dioksanu (10 mL) je mešana na 120°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 sata u atmosferi N2. Smeša je profiltrirana kroz celit i filtrate je koncentrovan . Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (eluirano sa PE/EtOAc = 20/1) dajući N-(5-brom -3-((2,6-dimetoksifenil)amino)-6-etilpirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid kao žutu čvrstu supstancu (630 mg, 54% prinos). LC-MS: m/z 501,6, 503,5 (M+H)<+>
Korak E: 6-Brom -1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-5-etil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin
[0744] Rastvor N-(5-brom -3-((2,6-dimetoksifenil)amino)-6-etilpirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida (330 mg, 0,660 mmol) u AcOH (12 mL) je mešan na 120 °C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 sata. Reakciona smeša je sipana u zasićeni Na2CO3 i ekstrahovana sa DCM. Organska faza je osušena iznad anhidrovanog MgSO4 i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je ispran sa EtOAc/PE = 1/2 pri čemu je dobijen 6-brom -1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-5-etil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin kao žutu čvrstu supstancu (520 mg, 81% prinos). Sirov proizvod je upotrebljen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS: m/z 484,0, 486,0 (M+H)<+>
Korak F: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksiypiridin-2-il)-5-etil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid (Primer 86)
[0745]
[0746] Suspenzija 6-brom -1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-5-etil-1H-imidazo[4,5-b]pirazina (100 mg, 0,21 mmol, 1,0 ekviv), metansulfonamida (80,0 mg, 0,840 mmol, 4,0 ekviv), CuI (80,0 mg, 0,420 mmol, 2,0 ekviv), trans-N, N'-Dimetilcikloheksan-1, 2-diamina (60,0 mg, 0,420 mmol, 2,0 ekviv.) i K2CO3 (87,0 mg, 0,630 mmol, 3,0 ekviv.) u DMF (4 mL) je mešana na 110°C mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 sata u atmosferi N2. Smeša je razblažena sa DCM (10 mL) i profiltrirana. Filtrat je koncentrovan . Ostatak je prečišćen sa prep-HPLC dajući N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-5-etil-1H-imidazo[4, 5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid kao žutu čvrstu supstancu (46,9 mg, 46 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,15 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,68 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,36 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,73 - 6,64 (m, 3 H), 3,61 (s, 6 H), 3,43 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 2,91 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,45 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,07 (t, J = 6,8 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 499,1 (M+H)<+>
Primer 87: N-(1-(2,6-Dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-5-metil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid
Korak A: (Ciklobutilmetil)magnezijum bromid
[0750] U rastvor Mg (1,60 g, 67,5 mmol, 1,5 ekviv.) i I2 (tri kristala) u THF (40 mL) dodat je (bromometil)ciklobutan (1,10 mL, 12,0 mmol, 0,25 ekviv). Smeša je zagrejana da bi se inicirala reakcija. Zatim je dodat (bromometil)ciklobutan (3,5 mL, 33 mmol, 0,75 ekviv). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakciona smeša je upotrebljena direktbo u sledećem koraku.
Korak B: Terc-butil estar (6- (ciklobutilmetil)pirazin-2-il)-bis-karbaminske kiseline
[0752] U rastvor terc-butil estra (6- hlorpirazin-2-il)-bis-karbaminske kiseline (5,00 g, 15,0 mmol, 1 ekviv.) i Fe(acac)3 (265 mg, 0,750 mmol, 0,05 ekviv.) u NMP/THF (5 mL/50 mL) u poslednjem koraku je dodat rastvor (ciklobutilmetil)magnezijum bromida na 0 °C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 16 sati. Reakciona smeša je zatim razblažena sa EtOAc i profiltrirana. Organska faza je prečišćena fleš hromatografijom (eluirana sa PE / EtOAc = 10 / 1) pri čemu je dobijen terc-butil estar (6-(ciklobutilmetil)pirazin-2-il)-bis- karbaminske kiseline kao bela čvrsta supstanca (2,40 g, 53 % prinos). LC-MS: m/z 364,2 (M+H)<+>
Korak C: 6-(Ciklobutilmetil)pirazin-2-amin
[0754] Suspenzija terc-butil estra (6- (ciklobutilmetil)pirazin-2-il)-bis- karbaminske kiseline (2,00 g, 7,60 mmol, 1,0 ekviv.) u MeOH (40 mL) je dodata u HCl/dioksan (4 mol/L, 20 mL) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pa zatim razblažena sa EtOAc i isprana sa 4 N vodenim rastvorom NaHCO3. Organska faza je koncentrovana i prečišćea fleš hromatografijom (PE/EtOAc = 1/1) pri čemu je dovijen 6-(ciklobutilmetil)pirazin-2-amin kao bela čvrsta supstanca (770 mg, 77 % prinos). LC-MS: m/z 164,1 (M+H)<+>
Primer 88: N-(5-(Ciklobutilmetil)-1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid
[0756] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi I koristeći 6-(ciklobutilmetil)pirazin-2-amina umesto 6-etilpirazin-2-amina u koraku B.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,12 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,67 (t, J = 8,4 Hz, 1 H),7,35 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 6,66 - 6,69 (m, 3 H), 3,60 (s, 6 H), 3,43 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,24 (s, 3 H), 2,92 - 3,02 (m, 3 H), 2,16 - 2,20 (m, 2 H), 1,80 - 1,92 (m, 4 H), 1,06 (t, J = 7,2
539,2 (M+H)<+>
Korak A: 2-Hlor- 6-ciklopropoksipirazin
[0758] U rastvor ciklopropanola (3,84 g, 66,2 mmol, 1,5 ekviv.) u THF (80 mL) dodat je NaH (60% u mineralnom ulju, 2.64 g, 66,2 mmol, 1,5 ekviv.) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C , 15 minuta. Zatim je dodat rastvor 2,6-dihlorpirazina (6.57 g, 44,1 mmol, 1,0 ekviv). Smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta, i zatim zagrejana na sobnu temperaturu i mešana još 1 sat. Reakcionom rastvoru je dodat zasićeni rastvor NH4Cl (50 mL) i ekstrahovan je sa EtOAc (50 mL *3). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (30 mL), osušene iznad anhidrovanog Na2SO4, profiltrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluirano sa PE/EtOAc = 20/1) dajući traženo jedinjenje 2-hlor- 6-ciklopropoksipirazin kao belu čvrstu supstancu (6,19 g, 82 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,11 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 4,23 (tt, J = 6.4, 3,2 Hz, 1 H), 0,81 - 0,72 (m, 4 H). LC-MS: m/z 171,0 (M+H)<+>
Korak B: 6-Ciklopropoksi-N-(4-metoksibenzil)pirazin-2-amin
[0760] Rastvor 2-hlor- 6-ciklopropoksipirazina (2,00 g, 11,8 mmol, 1,0 ekviv.) U PMBNH2 (10 mL) je dodat u zatvoreni sud Smeša je mešana na 160°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 sata. Smeša je prečišćena fleš hromatografijom na silika gelu (euiranjem sa PE/EtOAc = 1/1) dajući traženo jedinjenje 6-ciklopropoksi-N-(4-metoksibenzil)pirazin-2-amin kao žutu čvrstu supstancu (2.67 g, 83 % prinos). LC-MS: m/z 272,1 (M+H)<+>
Korak C: 6-Ciklopropoksipirazin-2-amin
[0762] Rastvor 6-ciklopropoksi-N-(4-metoksibenzil)pirazin-2-amina (2.67 g, 9,90 mmol, 1,0 ekviv.) u TFA (50 mL) je mešan na 60°C preko noći. Rastvarač je predestilovan u vakuumu. Ostatak je ponovo rastvoren u DCM (50 mL) i ispran zasućenim rastvorom NaHCO3 (50 mL * 3). Organski sloj je osušen iznad Na2SO4 i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluiranjem sa PE/EtOAc = 1/1) dajući traženo jedinjenje 6-ciklopropoksipirazin-2-amin kao žutu čvrstu supstancu (1,46 g, 97% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,48 (s, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 6,37 (s, 2 H), 4,10 (tt, J = 6.4, 3,2 Hz, 1 H), 0,78 - 0,68 (m, 2 H), 0,71 - 0,61 (m, 2 H). LC-MS: m/z 152,1 (M+H)<+>
Primer 89: N-(5-Ciklopropoksi-1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid
[0764] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi I koristeći 6-ciklopropoksipirazin-2-amin umesto 6-etilpirazin-2-amina u koraku B.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,30 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,32 - 4,45 (m, 1H), 3,56 (s, 6H), 3,37 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,09 (s, 3H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,89 - 0,75 (m, 4H). LC-MS: m/z 527,2 (M+H)<+>
Metoda J
[0765]
[0767] Smeša etil 6-etoksipikolinat (500 mg, 2.60 mmol, 1,0 ekviv.) i 3-brom -6-hlorpirazin-2-amin (530 mg, 2.60 mmol, 1,0 ekviv.) u toluenu je ohlađena na 0°C i u kapima je dodat AlMe3 (2,0 mol/L u toluenu, 1,95 mL, 1,5 ekviv). Reakciona smeša je mešana na 100°C tokom 16 sati. Smeši je dodat zasićeni rastvor NH4Cl i zatim je ekstrahovana sa EtOAc (20 mL * 3). Kombinovani organski slojevi su osušen iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluirano sa PE/EtOAc = 10/1) pri čemu se dobija N-(3-brom -6-hlorpirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid kao beli čvrsti ostatak (500 mg, 55% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,94 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,68 - 7,82 (m, 1 H), 7,07 - 7,27 (m, 1 H), 4,52 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 357,7 (M+H)<+>
Korak B: N-(6- Hlor- 3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid
[0769] Smeša N-(3-brom -6-hlorpirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida (500 mg, 1,40 mmol, 1,0 ekviv), 2,6-dimetoksianilina (430 mg, 2,80 mmol, 2,0 ekviv), Ksantfosa (162 mg, 0,28 mmol, 0,2 ekviv), Pd2(dba)3 (128 mg, 0,140 mmol, 0,1 ekviv), kalijum t-butoksida (297 mg, 2,80 mmol, 2,0 ekviv.) u toluenu (10 mL) je mešana na 110 °C tokom 16 sati u atmosferi N2. Smeša je profiltrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni na silika gelu (eluiranjem sa PE/EtOAc = 10/1) pri čemu se dobija N-(6- hlor- 3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid kao svetlo žuta čvrsta supstanca (80,0 mg, 13% yiled).<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 10,11 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,77 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,13 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,48 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,82 (s, 6 H), 1,46 - 1,52 (m, 3 H). LC-MS: m/z 429.7 (M+H)<+>
Korak C: 5-Hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-bipirazin (ANPA-0002825)
[0771] Rastvor N-(6- hlor- 3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida (280 mg, 0,560 mmol, 1,0 ekviv.) u AcOH (2 mL) je mešan na 120 °C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 1 satar. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je ispran etrom, profiltriran i osušen pri čemu se dobija traženo jedinjenje 5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin kao bela čvrsta supstanca (200 mg, 75 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,27 (s, 1 H), 8,13 - 8,20 (m, 1 H), 7,69 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,65 - 6,77 (m, 3 H), 3,62 (s, 6 H), 3,43 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 411,7 (M+H)<+>
Korak D: N-(1-(2,6-Dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)morfolin-4-sulfonamid (Referentni primer 90)
[0773] Suspenzija 5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina (42,0 mg, 0,1 mmol, 1,0 ekviv), morfolin-4-sulfonamida (34,0 mg, 0,2 mmol, 2,0 ekviv), CuI (38,0 mg, 0,2 mmol, 2,0 ekviv), trans-N, N'-Dimetilcikloheksan-1, 2-diamina (29,0 mg, 0,2mmol, 2,0 ekviv.) i K2CO3 (42,0 mg, 0,3 mmol, 3 ekviv.) u DMF (5 mL) je mešana na 135 °C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 6 sati u atmosferi N2. Reakcionom rastvoru je dodat 1N vodeni HCOOH rastvor (30 mL) i ekstrahovan je sa EtOAc (3 * 60 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen sa prep-HPLC (eluirano sa CH3CN/H2O = 5/95 - 90/10) kako bi se dobio N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)morfolin-4-sulfonamid kao svetlo žuta čvrsta supstanca (17,0 mg, 32 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,91 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,86 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,62 - 3,70 (m, 4 H), 3,58 (s, 6 H), 3,40 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,27 - 3,32 (m, 4 H), 1,04 (t, J = 6,8 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 542,0 (M+H)<+>
Referentni primer 91: N-(1-(2,6-Dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)metansulfonamid
[0775] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi J, korak D, polazeći od 5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina korsiteći (5-metilpirimidin-2-il)metansulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,05 (br. s, 1 H), 8,64 (s, 2 H), 8,01 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,94 (br. s, 1 H), 7,87 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,47 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,83 - 6,89 (m, 3 H), 5,12 (s, 2 H), 3,60 (s, 6 H), 3,40 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 1,04 (t, J = 6,8 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 563,3 (M+H)<+>
Referentni primer 92: N-(1-(2,6-Dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)ciklopropansulfonamid
[0777] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi J, korak D, polazeći od 5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina koristeći ciklopropansulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,42 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,67 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,68 - 6,72 (m, 3 H), 3,62 (s, 6 H), 3,44 (q, J= 8,0 Hz, 2H), 2,93 - 2,98 (m, 1 H), 1,28 - 1,32 (m, 2 H), 1,04 - 1,11 (m, 5 H). LC-MS: m/z 497,2 (M+H)<+>
Korak A: terc-Butil 3-((N-(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil)metil)-3-hidroksiazetidin-1-karboksilat
[0779] U rastvor N-(2,4-dimetoksibenzil)-metansulfonamida (500 mg, 2,04 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (4 mL) na -70°C pod N2 u kapima je dodat n-BuLi (2,5 mL, 2,5 mol/L u THF, 6,25 mmol, 3,1 ekviv). Reakciona smeša je mešana na -70°C tokom 1 h, i potom je u kapima dodat terc-butil 3-oksoazetidin-1-karboksilat (699 mg, 4,08 mmol, 2,0 ekviv.) rastvoren u THF(4 mL). Posle 1 sata na -70°C, reakciona smeša je ostavljena da se polako zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći. Reakcionom rastvoru je dodato 5 mL MeOH, koncentrovan je u vakuumu i prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (eluirano sa EtOAc/PE= 2/3) pri čemu je dobijen terc-butil 3-((N-(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil)metil)-3-hidroksiazetidin-1-karboksilat kao svetlo žuta čvrsta supstanca (520 mg, 61 % prinos). LC-MS: m/z 417,1(M+H)<+>
Korak B: (3-Hidroksiazetidin-3-il)metansulfonamid
[0781] U rastvor terc-butil 3-((N-(2,4-dimetoksibenzil)sulfamoil)metil)-3-hidroksiazetidin-1-karboksilata (470 mg, 1,10 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (10 mL) dodata je trifluoretanska kiselina (0,5 mL). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je profiltrirana i filter kolač je ponovo rastvoren u metanolu, profiltriran i filtrat je koncentrovan u vakuumu pri čemu je dobijena TFA so (3-hidroksiazetidin-3-il)metansulfonamida kao bela čvrsta supstanca (100 mg, 54% prinos). LC-MS: m/z 167,0 (M+H)<+>
Korak C: (3-Hidroksi- 1-metilazetidin-3-il)metansulfonamid
[0783] U rastvor (3-hidroksiazetidin-3-il)metansulfonamida (100 mg, 0,600 mmol, 1,0 ekviv.) u metanolu (10 mL) dodati su trietilamin (242 mg, 2,40 mmol, 4,0 ekviv.) i di-tercbutil dikarbonat (137 mg, 0,630 mmol, 1,05 ekviv.) na 0°C. Smeša je mešana na 40 °C preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluirano sa DCM/MeOH = 40/1) pti čemu se sobija (3-hidroksi- 1-metilazetidin-3-il)metansulfonamid kao bela čvrsta supstanca (80,0 mg, 47% prinos). LC-MS: m/z 267,1 (M+H)<+>
Korak D: terc-Butil 3-((N-(-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)sulfamoil)metil)-3-hidroksiazetidin-1-karboksilat
[0785] Rastvor (3-hidroksi- 1-metilazetidin-3-il)metansulfonamida (80,0 mg, 0,300 mmol, 1,0 ekviv), 5-brom -1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina (273 mg, 0,600 mmol, 2,0 ekviv), CuI (114 mg, 0,600 mmol, 2,0 ekviv), trans-N, N'-Dimetilcikloheksan-1, 2-diamina (85.3 mg, 0,600 mmol, 2,0 ekviv.) i K2CO3 (124 mg, 0,900 mmol, 3,0 ekviv.) u DMF (2 mL) je mešan na 110°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 sata u atmosferi N2. Smeša je razblažena sa DCM (20 mL), zakišeljena dodatkom mravlje kiseline (2 mL), i ekstrahovana sa DCM (20 mL* 2). Organska faza je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluirano sa DCM/MeOH = 40/1) pri čemu je dobijen terc-butil 3-((N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6-etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)sulfamoil)metil)-3-hidroksiazetidin-1-karboksilat kao svetlo žuta čvrsta supstanca. (70,0 mg, 36% prinos). LC-MS: m/z 642,1 (M+H)+
Korak E: N-(1-(2,6-Dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)-1-(3-hidroksiazetidin-3-il)metansulfonamid (Referentni primer 93)
[0787] Rastvor terc-butil 3-((N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)sulfamoil)metil)-3-hidroksiazetidin-1-karboksilata (70,0 mg, 0,109 mmol) u AcOH (5 mL) je preko noći mešan na sobnoj temperaturi. Reakcionoj smeši je podešeno pH na pH = 7 - 8 dodatkom amonijum hidroksida i smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen sa prep-HPLC pri čemu je dobijen N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)-1-(3-hidroksiazetidin-3-il)metansulfonamid kao žuta čvrsta supstanca (20,0 mg, 34 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,41 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,79 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,57 (s, 6H), 3,37 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 542,1 (M+H)<+>
Metoda K
Korak A: N-(3,5-Dibrom -6-hlorpirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid
[0790] U rastvor 3,5-dibrom -6-hlorpirazin-2-amina (2,00 g, 6,97 mmol, 1,0 ekviv.) u anhidrovanom toluenu (50 mL) u kapima na 0 °C u atomsferi N2 dodat je Al(Me)3 (2 mol/L u toluenu, 5,20 mL, 10,4 mmol, 1,5 ekviv). Nakon što je smeša mešana na 0°C u trajanju od 30 minuta i na 50°C u trajanju od 30 minuta, dodat je etil 6-etoksipikolinat (1,36 g, 6,97 mmol, 1,0 ekviv). Smeša je mešana na 50°C , 3 sata. Reakcionoj smeši je dodat rastvor 1N HCl (100 mL), zatim je ekstrahovana sa DCM (50 mL *2). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je razmućen u MeOH (50 mL). Smeša je profiltrirana dajući traženo jedinjenje N-(3,5-dibrom -6-hlorpirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid kao žutu čvrstu supstancu (2,30 g, 76% prinos). LC-MS: m/z 434,9 , 436,9, 438,9 (M+H)<+>
Korak B: N-(5-Brom -6-hlor- 3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid
[0792] Suspenzija N-(3,5-dibrom -6-hlorpirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida (1,00 g, 2,30 mmol, 1,0 ekviv), 2,6-dimetoksianilina (351 mg, 2,30 mmol, 1,0 ekviv), Pd2(dba)3 (420 mg, 0,460 mmol, 0,2 ekviv), Ksantfosa (530 mg, 0,520 mmol, 0,4 ekviv.) i K2CO3 (632 mg, 4,60 mmol, 3,0 ekviv.) u 1,4-dioksanu (15 mL) je mešana na 100 °C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 sata u atomsferi N2 . Smeša je profiltrirana i filtrat je koncentrovan do suva. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (eluirano sa PE/EtOAc = 10/1 - 5/1) pri čemu je dobijen N-(5-brom -6-hlor- 3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid kao žuta čvrsta supstanca (480 mg, 41% prinos). LC-MS: m/z 508,0, 510,0 (M+H)<+>
Korak C: 6-Brom -5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin
[0794] Rastvor N-(5-brom -6-hlor- 3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid amida (400 mg, 0,780 mmol, 1,0 ekviv.) u AcOH (10 mL) jemešan na 110°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 4 sata. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i talog je profiltriran dajući traženo jedinjenje 6-brom -5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin kao žutu čvrstu supstancu (220 mg, 57% prinos). LC-MS: m/z 490,0, 492,0 (M+H)<+>
Korak D: N-(5-Hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid (Primer 64)
[0796] Suspenzija 6-Brom -5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina (200 mg, 0,410mmol, 1,0 ekviv), metansulfonamida (38,0 mg, 0,410 mmol, 1,0 ekviv), CuI (155 mg, 0,820 mmol, 2,0 ekviv), trans-N, N'-Dimetilcikloheksan-1, 2-diamina (116 mg, 0,820 mmol, 2,0 ekviv.) i K2CO3 (168 mg, 1,23 mmol, 3,0 ekviv.) u DMF (10 mL) je mešana na 100 °C u trajanju od 2 sata u atmosferi N2. Smeša je razblažena dodatkom 1N rastvora HCl (20 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (2*50 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom pri čemu je dobijen N-(5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid kao žuta čvrsta supstanca (120 mg, 59% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,69 (br. s, 1 H), 7,94 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,87 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,83 - 6,87 (m, 3 H), 3,57 (s, 6 H), 3,39 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,12 (s, 3 H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 505,0 (M+H)<+>
Korak A: 2-(hlormetil)-3-fluorpiridin
[0798] U rastvor (3-fluorpiridin-2-il)metanola (1,80 g, 13,8 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (20 mL) dodat je SOCl2 (2,50 mL, 35,0 mmol, 2,5 ekviv.) u kapima na 0°C. Nastala smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcionoj smeši je dodat zasićen vodeni NaHCO3 rastvor i ekstrahovana je sa DCM (3 * 20 mL). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluirano sa PE/EtOAc = 5/1) pri čemu je dobijen 2-(hlorometil)-3-fluorpiridin (1,33 g, 66% prinos). LC-MS: m/z 146,0, 148,0 (M+H)<+>
Korak B: S-((3-Fluorpiridin-2-il)metil) etantioat
[0800] U rastvor 2-(hlormetil)-3-fluorpiridina (1,00 g, 6,70 mmol, 1,0 ekviv.) u acetonu (20 mL) dodat je kalijum etantioat (918 mg, 8,00 mmol, 1,2 ekviv.) u jednoj porciji. Nastala smeša je refluksovana preko noći. Reakciona smeša je profiltrirana kroz kratku silika gel kolonu. Filtrat je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluirano sa PE/EtOAc = 5/1 pri čemu je dobijen S-((3-fluorpiridin-2-il)metil) etantioat (1,00g, 81% prinos). LC-MS: m/z 186,0 (M+H)<+>
Korak C: (3-Fluorpiridin-2-il)metansulfonamid
[0802] Natrijum hipohlorit (9% aq. solution) (12,0 mL, 16,2 mmol, 6,0 ekviv.) je u kapima dodat snažno mešan rastvor S-((3-fluorpiridin-2-il)metil) etantioata (500 mg, 2,70 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (17 mL) i 1 N rastvora HCl (16,2 mL, 16,2 mmol, 6,0 ekviv.) na -20 °C. Po završenom dodavanju, smeša je mešana na -20 °C u trajanju od 1 h. Potom je na – 20°C tokom 10 minuta kroz reakcionu smešu barbotiran NH3 (gas). Smeša je ostavljena da se polako zagreje na sobnu temperaturu i mešana je 1 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluirano sa DCM/MeOH = 25/1) pri čemu je dobijen (3-fluorpiridin-2-il)metansulfonamid kao bela čvrsta supstanca (250 mg, 49% prinos). LC-MS: m/z 191,0 (M+H)<+>
Primer 94: N-(5-Hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-(3-fluorpiridin-2-il)metansulfonamid
[0804] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodu K, korak D, polazeći od 6-brom -5-hlor- 1-(2, 6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4, 5-b]pirazina korišćenjem (3-fluorpiridin-2-il)metansulfonamida.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,97 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,89 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,70 - 7,75 (m, 1 H), 7,43 - 7,50 (m, 2 H), 6,84 - 6,87 (m, 3 H), 4,89 (s, 2 H), 3,56 (s, 6 H), 3,40 (q, J = 8,0 Hz, 2 H), 1,02 (t, J = 8,0 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 600,1 (M+H)<+>
Piridin-2-ilmetansulfonamid
[0806] Piridin-2-ilmetansulfonamid je pripremljen prema postupku opisanom za dobijanje (3-Fluorpiridin-2-il)metansulfonamid by using 2-(hlormetil)piridina u koraku A. LC-MS: m/z 173,0 (M+H)<+>
Primer 95: N-(5-Hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-(piridin-2-il)metansulfonamid
[0807]
[0808] Jedinjenje iz naslova je pripremljen prema Metodu K, korak D, polazeći od 6-Brom -5-hlor- 1-(2, 6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina korišćenjem piridin-2-ilmetansulfonamida.<1>H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ: 8,51 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,86 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,76 - 7,72 (m, 1 H), 7,46 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,34 - 7,30 (m, 1 H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,82 - 6,87 (m, 3 H), 4,71 (s, 2 H), 3,55 (s, 6 H), 3,39 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 582,1 (M+H)<+>
(5-Fluorpiridin-2-il)metansulfonamid
[0810] (5-Fluorpiridin-2-il)metansulfonamid je pripremljen prema postupku opisanom za dobijanje (3-Fluorpiridin-2-il)metansulfonamid korišćenjem (5-fluorpiridin-2-il)metanola u koraku A. LC-MS: m/z 191,0 (M+H)<+>
Primer 96: N-(5-Hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-(5-fluorpiridin-2-il)metansulfonamid
[0812] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi K, korak D, polazeći od 6-Brom -5-hlor- 1-(2, 6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina korišćenjem (3-fluorpiridin-2-il)metansulfonamida.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,91 (s, 1 H), 8,53 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,88 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,70 - 7,75 (m, 1 H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 12,0, 4,0 Hz, 1 H), 6,85 - 6,89 (m, 3 H), 4,79 (s, 2 H), 3,57 (s, 6 H), 3,40 (q, J = 8,0 Hz, 2 H), 1,02 (t, J = 8,0 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 600,1 (M+H)<+>
Primer 97: N-(5-Hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)ciklopropansulfonamid
[0814] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi K, korak D, polazeći od 6-Brom -5-hlor- 1-(2, 6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4, 5-b]pirazina korišćenjem ciklopropansulfonamida.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,66 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,87 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,48 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,85 - 6,89 (m, 3 H), 3,57 (s, 6 H), 3,39 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,71 - 2,76 (m, 1 H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,91 - 0,95 (m, 2 H), 0,81 - 0,85 (m, 2 H). LC-MS: m/z 531,1 (M+H)<+>
Morfolin-4-sulfonamid
[0816] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za dobijanje pirolidin-1-sulfonamida koristeći morfolin.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6,82 (s, 2 H), 3,61-3,68 (m, 4 H), 2,89-2,94 (m, 4 H).
Primer 98: N-(5-Hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)morfolin-4-sulfonamid
[0818] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi K, korak D, polazeći od 6-Brom -5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina korišćenjem morfolin-4-sulfonamida.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,60 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,87 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,47 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6.48 - 6,89 (m, 3 H), 3,60 (s, 6 H), 3,35 - 3,42 (m, 6 H), 2,90 (t, J = 4,4 Hz, 4 H), 1,02 (t, J = 6,8 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 576,1, 578,2 (M+H)<+>
[0820] Rastvor 2-brom -5-fluorpiridina (3,00 g, 17,0 mmol, 1,0 ekviv.) u anhidrovanom toluenu (2 mL) u kapima je dodat u rastvor n-BuLi (7,48 mL, 2,5 mol/L u heksanu, 18,7 mmol, 1,1 ekviv.) u anhidrovanom toluenu (38 mL) at -78°C. Reakciona smeša je me[ana 5 minuta na -78°C. U rastvor je dodat sumpor u prahu (0,550 g, 17,0 mmol, 1,0 ekviv.) i zatim je smeša zagrejana na sobnu temperaturu i mešana još 1 h. Reakcionoj smeši je dodata H2O (1 mL) i podešeno pH na 3,0 dodatkom HCl (1 N). Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM (25 mL *3). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (30 mL), osušene iznad anhidrovanog Na2SO4, profiltrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluirano sa PE/EtOAc = 2/1) dajući traženo jedinjenje 5-fluorpiridin-2-tiol kao žutu čvrstu supstancu (700 mg, 32 % prinos). LC-MS: m/z 130,0 (M+H)<+>
Korak B: 5-Fluorpiridin-2-sulfonil hlorid
[0822] Natrijum hipohlorit (9 %vodeni rastvor) (10 mL, 20,1 mmol, 3,7 ekviv.) u kapima je dodat snažno mešan rastvor 5-fluorpiridin-2-tiola (0,700 g, 5,40 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (20 mL) i 1N rastvoru HCl (20,1 mL, 20,1 mmol, 3,7 ekviv.) na 0 °C. Po završenom dodavanju, smeša je mešana na 0°C u trajanju od 30 minuta. Organski sloj je odvojen i upotrebljen direktno u sledećem koraku.
Korak C: 5-Fluorpiridin-2-sulfonamid
[0824] Rastvor 5-fluorpiridin-2-sulfonil hlorida u DCM (20 mL) je dodat u NH4OH (aq., 34%, 15 mL) na 0 °C i smeša je ostavljena da se polako zagreje na sobnu temperaturu i mešana je 1 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluirano sa PE/EtOAc = 1/1) pri čemu je dobijen 5-fluorpiridin-2-sulfonamid kao narandžasta čvrsta supstanca (170 mg, 18% prinos iz dva koraka). LC-MS: m/z 177,0 (M+H)<+>
Primer 99: N-(5-Hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-5-fluorpiridin-2-sulfonamid
[0826] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi K, korak D, polazeći od 6-brom -5-hlor- 1-(2, 6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4, 5-b]pirazina koristeći 5-fluorpiridin-2-sulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,57 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,83 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,45 - 7,58 (m, 3 H), 6,84 (dd, J = 10,0, 8,4 Hz, 3 H), 3,51 (s, 6 H), 3,33 (q, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 586,1 (M+H)<+>
Primer 100: N-(5-Hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-(2-fluor -4-metilfenil)metansulfonamid
[0828] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi K, korak D, polazeći od 6-brom -5-hlor- 1-(2, 6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina koristeći (2-fluor -4-metilfenil)metansulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,92 (s, 1 H), 7,99 (dd, J = 7,2, 0,4 Hz, 1 H), 7,89 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,48 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 6,97 - 7,00 (m, 2 H), 6,88 (d, J = 8,4, 2 H), 6,87 (dd, J = 8,0, 0,4 Hz, 1 H), 4,64 (s, 2 H), 3,57 (s, 6 H), 3,40 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 613,1 (M+H)<+>
Primer 101: N-(5-Hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-5-metilpiridin-2-sulfonamid
[0829]
[0830] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi K, korak D, polazeći od 6-brom -5-hlor- 1-(2, 6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4, 5-b]pirazina koristeći 5-metilpiridin-2-sulfonamid.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,60 (br. s, 1H), 8,38 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,56 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,50 (s, 6 H), 3,34 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 582,1 (M+H)<+>
Primer 102: N-(5-Hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)piridin-2-sulfonamid
[0832] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi K, korak D, polazeći od 6-brom -5-hlor- 1-(2, 6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina koristeći piridin-2-sulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,66 (s, 1 H), 8,36 - 8,61 (m, 1 H), 7,87 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,80 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,52 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,40 (d, J =8,0 Hz, 2 H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,50 (s, 6 H), 3,33 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,00 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 568,1 (M+H)<+>
Korak A: 4-(Fluormetil)benzensulfonamid
[0834] Smeša 4-metilbenzensulfonamida (1,71 g, 10,0 mmol, 1,0 ekviv), AgNOs (340 mg, 2 ,00mmol, 0,2 ekviv), Na2S2O8 (11,9 g, 50,0 mmol, 5 ekviv.) i Selectfluora (14,2 g, 40,0 mmol, 4 ekviv.) u CH3CN (75 mL) i H2O (75 mL) je mešana na 80°C u trajanju od 5 sati pod N2. Sobijena smeša je ekstrahovana sa DCM (3 *50 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (30 mL), osušene iznad anhidrovanog Na2SO4, profiltrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluirano sa DCM/Et3N = 100/1) dajući traženo jedinjenje 4-(fluormetil)benzensulfonamid kao žutu čvrstu supstancu (0,61 g, 84% čistoće, 27% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,91 - 7,83 (m, 2 H), 7,63 - 7,55 (m, 2 H), 7,40 (s, 2 H), 5,52 (d, J = 47,2 Hz, 2 H). LC-MS: m/z 190,0 (M+H)<+>
Primer 103: N-(5-Hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-4-(fluormetil)benzensulfonamid
[0836] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi K, korak D, polazeći od 6-brom -5-hlor- 1-(2, 6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4, 5-b]pirazina korišćenjem 4-(fluormetil)benzensulfonamida.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,25 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,83 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,68 - 7,52 (m, 3 H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,47 (d, J = 48,0 Hz, 2 H), 3,54 (s, 6 H), 3,38 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 599,1 (M+H)<+>
Primer 104: N-(5-Hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)piridin-3-sulfonamid
[0838] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi K, korak D, polazeći od 6-brom -5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina koristeći piridin-3-sulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,76 - 8,84 (m, 1 H), 8,64 - 8,75 (m, 1 H), 7,94 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,85 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,79 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,60 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,21 - 7,33 (m, 1 H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,56 (s, 6 H), 3,38 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 568,2 (M+H)<+>
Primer 105: N-(5-Hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-(5-fluorpirimidin-2-il)metansulfonamid
[0840] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi K, korak D, polazeći od 6-brom -5-hlor- 1-(2, 6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4, 5-b]pirazina koristeći (5-fluorpirimidin-2-il)metansulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,55 (s, 2 H), 8,06 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,68 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,38 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,99 (s, 2 H), 3,59(s, 6 H), 3,42 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 601,1 (M+H)<+>
Korak A: 4-(Hidroksimetil)benzensulfonamid
[0842] U rastvor 4-sulfamoilbenzoeve kiseline (5,00 g, 25,0 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (250 mL) u kapima je dodat B2H6 (100 mL, 1 mol/L u THF, 100 mmol, 4 ekviv.) na 0°C. Smeša je mešana 0,5 h na 0°C. Smeša je ostavljena da se postepeno ugreje do sobne temperature i mešana još 18 sati. Zatim je smeša ohlađena na 0°C i u kapima je dodato 50 mL MeOH. Posle refluksovanja u trajanju od 1 h, u rastvor je dodato 2 mol/L HCl (50 mL) i reakciona smeša je refluksovana dodatnih 30 min. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu (eluirano sa DCM/MeOH = 100/8) pri čemu je dobijen 4-(hidroksimetil)benzensulfonamid kao bela čvrsta supstanca (3,12 g, 67 % prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,29 (s, 2 H), 5.37 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4,57 (d, J = 5.6 Hz, 2 H). LC-MS: m/z 188,0 (M+H)<+>
Korak B: 4-Formilbenzensulfonamid
[0844] Smeša 4-(hidroksimetil)benzensulfonamida (1,00 g, 5.35 mmol, 1,0 ekviv.) i Dess-Martin perjodinana (3,40 g, 8,02 mmol, 1,5 ekviv.) u CH3CN (40 mL) je mešana na 80°C tokom 2 sata. Potom su dodati vodeni rastvor NaHCO3 i vodeni rastvor Na2S2O3. Smeša je profiltrirana i filtrat je koncentrovan . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluirano sa PE/EtOAc = 1/1) pri čemu je dobijen 4-formilbenzensulfonamid kao bela čvrsta supstanca (820 mg, 83% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,10 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,60 (s, 2 H). LC-MS: m/z 186,0 (M+H)<+>
Korak C: N-(5-Hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-4-formilbenzensulfonamid
[0846] N-(5-Hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-4-formilbenzensulfonamid je pripremljen prema Metodi K, korak D, korišćenjem 4-formilbenzensulfonamida. LC-MS: m/z 595,1 (M+H)<+>
Primer 106: N-(5-Hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-4-(difluormetil)benzensulfonamid
[0848] DAST (5.60*10<-6>L, 0,042 mmol, 2,5 ekviv.) je dodat u mešani rastvor N-(5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-4-formilbenzensulfonamida (10,0 mg, 0,017 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (1 mL) na -78°C. Zatim je ledeno kupatilo uklonjeno. Reakciona smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i mešana 1,5 h. Dodata je dodatna porcija DAST (5.60*10<-6>L, 0,042 mmol, 2,5 ekviv). Nastala smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC (eluirano sa CH3CN/H2O = 5/95 - 95/5) tpri čemu je dobijen N-(5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-4-(difluormetil)benzensulfonamid kao žuta čvrsta supstanca (2,5 mg, 24% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,40 (s, 1 H), 7,93 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,84 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,73 - 7,53 (m, 3 H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,10 (t, J = 55,2 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,53 (s, 6 H), 3,40 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 617,1 (M+H)<+>
Primer 107: N-(5-Hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-(3-fluor -4-metilfenil)metansulfonamid
[0850] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi K, korak D, polazeći od 6-brom -5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina koristeći (3-fluor -4-metilfenil)metansulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,00 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,92 - 7,86 (m, 1 H), 7,49 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,04 - 6,67 (m, 5 H), 4,58 (s, 2 H), 3,59 (s, 6 H), 3,39 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 1,07 (t, J = 7,2Hz, 3 H). LC-MS: m/z 613,1 (M+H)<+>
Primer 108: N-(5-Hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-(4-fluorfenil)metansulfonamid
[0852] Jedinjenje iz naslova je je pripremljeno prema Metodi K, korak D, polazeći od 6-brom -5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina koristeći (4-fluorfenil)metansulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,12 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,70 (t, J = 8,0 Hz 1 H), 7,42 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 7,08 -7,15 (m, 2 H), 6,96 - 7,03 (m, 2 H), 6,67 - 6,76 (m, 3 H), 4,61 (s, 2 H), 3,63 (s, 6 H), 3,43 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 599,1 (M+H)<+>
Primer 109: N-(5-Hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-(pirimidin-2-il)metansulfonamid
[0854] Jedinjenje iz naslova je je pripremljeno prema Metodi K, korak D, polazeći od 6-brom -5-hlor- 1-(2, 6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4, 5-b]pirazina koristeći pirimidin-2-ilmetansulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,70 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 8,06 (dd, J = 7,6, 0,8 Hz, 1 H), 7,68 (td, J = 7,6, 0,8 Hz, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,36 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,25 - 7,26 (m, 1 H), 6,70 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,99 (s, 2 H), 3,59 (s, 6 H), 3,43 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 583,1 (M+H)<+>
Primer 110: N-(5-Hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6 -il)but-2-in-1-sulfonamid
[0856] Jedinjenje iz naslova je je pripremljeno prema Metodi K, korak D, polazeći od 6-brom -5-hlor- 1-(2, 6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4, 5-b]pirazina koristeći but-2-in-1-sulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,20 (br. s, 1H), 7,96 (dd, J = 7,2, 0,8 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 - 6,90 (m, 3H), 4,30 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 3,58 (s, 6H), 3,41 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,79 (t, J = 2,0 Hz, 3H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LC-MS: m/z 543,2 (M+H)<+>
Primer 111: N-(5-Hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)tetrahidro-2H-piran-4-sulfonamid
[0857]
[0858] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi K, korak D, polazeći od 6-brom -5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina koristeći tetrahidro-2H-piran-4-sulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,11 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,29 (s, 1 H), 6,66 - 6,76 (m, 3 H), 3,95 - 4,04 (m, 2 H), 3,74 - 3,86 (m, 1 H), 3,63 (s, 6H), 3,42 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,04 (td, J = 11,2, 3,2 Hz, 2 H), 1,81 - 1,98 (m, 4 H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 575,1 (M+H)<+>
Primer 112: N-(5-Hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-N'-metil-N'-ciklopropilsulfamid
[0860] Jedinjenje iz naslova je je pripremljeno prema Metodi K, korak D, polazeći od 6-brom -5-hlor- 1-(2, 6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4, 5-b]pirazina korišćenjem N-metil-N-ciklopropilsulfamid.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:10,56 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,86 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,43 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 2 H i 1 H), 3,59 (s, 6 H), 3,36 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,52 (s, 3 H), 2,24 - 2,31 (m, 1 H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,48 - 0,58 (m, 2 H), 0,30 - 0,40 (m, 2H). LC-MS: m/z 560,2 (M+H)<+>
N-(5-Hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-(1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklopropil)metansulfonamid
[0861]
[0862] N-(5-Hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-(1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklopropil)metansulfonamid je je pripremljeno prema Metodi K, korak D, polazeći od 6-brom -5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6-etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina koristeći (1-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi)ciklopropil)metansulfonamid. LC-MS: m/z 645,2 (M+H)<+>
Primer 113: N-(5-Hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-(1-hidroksiciklopropil)metansulfonamid
[0864] Jedinjenje iz naslova je je pripremljeno prema Metodi I u sintezi opisanoj za Primer 81.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,47 (br. s, 1 H), 7,93 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,85 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,45 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,81 - 6,86 (m, 3 H), 5.32 (br. s, 1 H), 3,57 (s, 6 H), 3,46 (s, 2 H), 3,37 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,59 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 0,33 - 0,36 (m, 2 H). LC-MS: m/z 561,0 (M+H)<+>
Primer 114: N-(5-Hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-(5-metilpiridin-2-il)metansulfonamid
[0866] Jedinjenje iz naslova je je pripremljeno prema Metodi K, korak D, polazeći od 6-brom -5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina korsiteći (5-metilpirimidin-2-il)metansulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,86 (s, 1 H), 8,63 (s, 2 H), 7,96 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,88 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78 - 6,90 (m, 3H), 4,87 (s, 2 H), 3,51 (s, 6 H), 3,39 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 597,1 (M+H)<+>
Primer 115: N-(5-Hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-((1r, 3r)-3-hidroksi- 3-metilciklobutil)metansulfonamid
[0867]
[0868] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Primer 81 koristeći 6-brom -5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin u koraku H.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,09 (dd, J = 7,2, 0,8 Hz, 1 H), 7,68 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 6,69 - 6,72 (m, 3 H), 3,63 (s, 6 H), 3,54 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,42 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,22 - 2,33 (m, 3 H), 1,65 -1,71 (m, 2 H), 1,35 (s, 3 H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 589,1 (M+H)<+>
Primer 116: N-(5-Hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-4-hidroksipiperidin-1-sulfonamid
[0870] Jedinjenje iz naslova je je pripremljeno prema Metodi K, korak D, polazeći od 6-brom -5-hlor- 1-(2, 6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4, 5-b]pirazina korišćenjem 4-hidroksipiperidin-1-sulfonamida.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,13 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,68 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,37 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,60 - 3,64 (m, 7 H), 3,40 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,28 - 3,36 (m, 2 H), 2,80 - 2,90 (m, 2 H), 1,68 - 1,71 (m, 2 H), 1,39 - 1,48 (m, 2 H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 589,9 (M+H)<+>
Korak A: 3,5-Dimetoksi-izonikotinonitril
[0871]
[0872] U rastvor 3,5-dichlorizonikotinonitrila (10,0 g, 57,8 mmol, 1,0 ekviv.) u MeOH (100 mL) dodat je MeONa (43,0 mL, 5,4 mol/L u MeOH, 231 mmol, 4,0 ekviv). Smeša je reflukosvana 4 sata. Reakcionom rastvoru jedodata H2O (5 mL), i zatim je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je ispran sa H2O, osušen u vakuumu dajući traženo jedinjenje 3,5-dimetoksi-izonikotinonitril kao belu čvrstu supstancu (8,88 g, 94% prinos). LC-MS: m/z 165,1 (M+H)<+>
Korak B: 3,5-Dimetoksi-izonikotinska kiselina
[0874] Rastvor 3,5-dimetoksiizonikotinonitrila (8,88 g, 54,1 mmol, 1,0 ekviv.) u H2SO4 (8 mol/L u H2O, 120 mL) je mešan na 120°C tokom 6 sati. Dobijena smeša je upotrebljena direktno u sledećem koraku. LC-MS: m/z 184,1 (M+H)<+>
Korak C: Metil 3,5-dimetoksi-izonikotinat
[0876] MeOH (50 mL) je dodat u rastvor koraka B. Smeša je refluksovana preko noći. Podešeno je pH smeše na 8 dodatkom 1 N vodenog rastvora NaOH. Dobijena smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 * 100 mL). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (100 mL), osušene iznad anhidrovanog Na2SO4, profiltrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluirano sa PE/EtOAc = 1/1) pri čemu je dobijen metil 3,5-dimetoksi-izonikotinat kao bela čvrsta supstanca (5,50 g, 52% prinos iz dva koraka).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,20 (s, 2 H), 3,90 (s, 6 H), 3,81 (s, 3 H). LC-MS: m/z 198,1 (M+H)<+>
Korak D: 3,5-Dimetoksi-izonikotinska kiselina
[0878] Rastvor metil 3,5-dimetoksi-izonikotinata (5,50 g, 28,0 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (20 mL) i H2O (10 mL) je dodat u NaOH (2,24 g, 56,0 mmol, 2,0 ekviv). Smeša je mešana na 50°C preko noći. Dodato je 10 mL HCl rastvora (5.6 mol/L u H2O, 56,0 mmol, 2,0 ekviv.) i zatim je smeša je koncentrovana u vakuumu. Ostatak je upotrebljen direktno u sledećem koraku. LC-MS: m/z 184,1 (M+H)<+>
Korak E: 3,5-Dimetoksipiridin-4-amin
[0880] U rastvor 3,5-dimetoksi-izonikotinske kiseline (5,12 g, 28,0 mmol, 1 ekviv.) u 50 mL THF dodati su Et3N (12,7 g, 126 mmol, 17,4 mL, 4,5 ekviv.) i DPPA (11,6 g, 42,0 mmol, 1,5 ekviv.) u atmosferi N2. Smeša je mešana na 70°C tokom 2 h u atmosferi N2, i zatim je dodata H2O (10 mL). Reakciona smeša je mešana preko noći. Dobijena smeša je ekstrahovana sa DCM (50 mL * 3). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (100 mL), osušene iznad anhidrovanog Na2SO4, profiltrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluirano sa DCM/MeOH = 20/1) pri čemu je dobijen 3,5-dimetoksipiridin-4-amin kaobela čvrsta supstanca (2,46 g, 57% prinos iz dva koraka).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,76 (s, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 3,82 (s, 6 H). LC-MS: m/z 155,1 (M+H)<+>
Primer 117: N-(5-Hlor- 1-(3,5-dimetoksipiridin-4-il)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid
[0882] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi K, korak B, polazeći od N-(3,5-dibrom -6-hlorpirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida koristeći 3,5-dimetoksipiridin-4-amin.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,21 (s, 2 H), 8,10 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,72 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,76 (s, 6 H), 3,36 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,24 (s, 3 H), 1,10 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 506,1 (M+H)<+>
Primer 118: N-(5-Hlor- 1-(3,5-dimetoksipiridin-4-il)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)ciklopropansulfonamid
[0883]
[0884] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi K, polazeći od N-(3,5-dibrom -6-hlorpirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid by using 3,5-dimetoksipiridin-4-amina u koraku B i ciklopropansulfonamida u koraku D.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,20 (s, 2 H), 8,11 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,71 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 3,75 (s, 6 H), 3,36 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2.69 (tt, J = 8,4, 4,8 Hz, 1 H), 1,21 (dd, J = 4,8, 2,4 Hz, 2 H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,88 (h, J = 5.6 Hz, 2 H). LC-MS: m/z 532,1 (M+H)<+>Metoda L
Korak A: 6-Etoksipikolinska kiselina
[0887] U rastvor etil 6-etoksipikolinata (2.60 g, 13,3 mmol, 1,0 ekviv.) u EtOH (30 mL) dodat je rastvor natrijum hidroksida (1 mol/L, 40,0 mL, 40,0 mmol, 3 ekviv). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je zakišeljena na pH = 2 dodatkom vodenog rastvora 1 N HCl i ekstrahovana sa etil acetatom (50 mL *3). Organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog MgSO4, i koncentrovan u vakuumu dajući traženo jedinjenje 6-etoksipikolinsku kiselinu kao belu čvrstu supstancu (2,20 g, 100% prinos).
Korak B: 6-Etoksipikolinoil hlorid
[0888]
[0889] U rastvor 6-etoksipikolinske kiseline (20,0 g, 120 mmol, 1,0 ekviv.) i C2O2Cl2 (23,3 g, 180 mmol, 1,5 ekviv.) u DCM (100 mL) dodato je 6 kapi DMF u kapima na 0 °C u atomsferi argona. Dobijena smeša je mešana na 0°C tokom 2 sata. Smeša je koncentrovana pri čemu je dobijen sirov proizvod, koji je upotrebljen direktno u sledećem koraku.
Korak C: N-(4-Brom -6-hlorpiridazin-3-il)-6-etoksipikolinamid
[0891] U rastvor 4-brom -6-hlorpiridazin-3-amina (25,1 g, 120 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (200 mL) dodat je NaH (60% u minerlanom ulju) (14,4 g, 360 mmol, 3,0 ekviv.) na 0°C. Nastala smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h. U ovu smešu u kapima je dodat 6-etoksipikolinoil hlorid (22,2 g, 120 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (30 mL) na 0°C i zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeši je dodat zasićen rastvor NH4Cl. Smeša je ekstrahovana sa DCM (100 mL * 3). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni i i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (eluirano sa PE/EtOAc = 1/1) tako da je dobijen N-(4-brom -6-hlorpiridazin-3-il)-6-etoksipikolinamid kao belu čvrstu supstancu (29.5 g, 69% prinos). LC-MS: m/z 356,9, 358,9 (M+H)<+>
Korak D: N-(6- Hlor- 4-((2,6-dimetoksil)fenil)amino)piridazin-3-il)-6-etoksipikolinamid
[0893] Suspenzija N-(4-brom -6-hlorpiridazin-3-il)-6-etoksipikolinamida (1,07 g, 3,00 mmol, 1,0 ekviv), 2,6-dimetoksianilina (688 mg, 4,50 mmol, 1,5 ekviv), Pd2(dba)3 (275 mg, 0,300 mmol, 0,1 ekviv), Ksantfosa (695 mg, 1,20mmol, 0,4 ekviv.) i K2CO3 (828 mg, 6,0 mmol, 2,0 ekviv.) u 1,4-dioksanu (15 mL) je mešana na 120 °C uz mikrotalasno zračenje u atmosferi N2 u trajanju od 3 sata. Smeša je profiltrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluirano sa PE/EtOAc = 3/1) pri čemu je dobijen N-(5-hlor- 3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid kao žuta čvrsta supstanca (800 mg , 62% prinos). LC-MS: m/z 430,1 (M+H)<+>
Korak E: Hlor- 7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin
[0895] Rastvor N-(6- hlor- 4-((2,6-dimetoksifenil)amino)piridazin-3-il)-6-etoksipikolinamida (110 mg, 0,250 mmol) u AcOH (10 mL) je mešana na 120 °C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 h. Nakon što je reakciona smeša ohlađena na sobnu temperaturu, svetlo žuti talog je profiltriran i ispran sa EtOAc/PE = 1/2 (5 mL * 2) pri čemu je dobijen hlor- 7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin kao setlo žuta čvrsta supstanca (70,0 mg, 67% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,05 (dd, J = 7,6, 0,8 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J = 8,4, 7,6 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,50 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,93 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,60 (s, 6 H), 3,40 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 412,1 (M+H)<+>
Korak F: N-(7-(2,6-Dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazinil)metansulfonamid (Primer 21)
[0897] Suspenzija hlor- 7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (48,0 mg, 0,120 mmol, 1,0 ekviv), metansulfonamida (22,0 mg, 0,230 mmol, 2,0 ekviv), CuI (44,0 mg, 0,230 mmol, 2,0 ekviv), trans-N, N'-Dimetilcikloheksan-1, 2-diamina (33,0 mg, 0,230mmol, 2,0 ekviv.) i K2CO3 (49.7 mg, 0,36mmol, 3 ekviv.) u DMF (2 mL) je mešana na 130 °C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 1,5 h u atmosferi N2. Reakcioni rastvor je razblažen vodom (10 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (10 mL * 3).
Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluirano sa DCM/MeOH = 100/1) pri čemu je dobijen N-(7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazinil)metansulfonamid kao žuta čvrsta supstanca (30,0 mg, 55% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,78 (s, 1 H), 8,01 (dd, J = 7,6, 0,8 Hz, 1 H), 7,91 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,50 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,85 - 6,97 (m, 4 H), 3,61 (s, 6 H), 3,39 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 471,1 (M+H)<+>
Primer 119: N-(7-(2,6-Dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazinil)ciklopropansulfonamid
[0899] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi L, korak F, polazeći od hlor-7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina koristeći ciklopropansulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,11 (dd, J = 7,2, 0,8 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,91 (s, 1 H), 6,77 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1 H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,64 (s, 6 H), 3,39 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,55 -2,59 (m, 1 H), 1,19 - 1,21 (m, 2 H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,95 - 0,98 (m, 2 H). LC-MS: m/z 497,1 (M+H)<+>
Primer 120: N-(7-(2,6-Dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazinil)-5-fluorpiridin-2-sulfonamid
[0901] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi L, korak F, polazeći od hlor-7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina koristeći 5-fluorpiridin-2-sulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,13 - 8,83 (m, 2 H), 8,11 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,73 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,57 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,80 - 6,93 (m,1 H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,63 (s, 6 H), 3,38 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 552,1 (M+H)<+>
Primer 121: N-(7-(2,6-Dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazinil)morfolin-4-sulfonamid
[0903] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi L, korak F, polazeći od hlor-7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin koristeći morfolin-4-sulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 11,89 (br. s, 1 H), 8,09 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,71 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,73 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 3,65 (s, 6 H), 3,38 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,20 (t, J = 4,8 Hz, 4 H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 542,2 (M+H)<+>
Primer 122: N-(7-(2,6-Dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazinil)-1-(4-fluorfenil)metansulfonamid
[0905] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi L, korak F, polazeći od hlor-7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina koristeći (4-fluorfenil)metansulfonamid .<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 - 7,27 (m, 2H), 7,05 (br. s, 2 H), 6,95 - 6,86 (m, 3 H), 6,77 (br. s, 1 H), 4,59 (br. s, 2 H), 3,60 (s, 6 H), 3,38 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 565,1(M+H)<+>
(5-Hlorpiridin-2-il)metansulfonamid
[0907] 5-Hlorpiridin-2-il)metansulfonamid je pripremljen prema postupku opisanom za (3-fluorpiridin-2-il)metansulfonamid koristeći (5-hlorpiridin-2-il)metanol u koraku A.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,61 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J = 8,0 Hz, 2,8 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,95 (s, 2 H), 4,45 (s, 2 H). LC-MS: m/z 207,0 (M+H)<+>
Primer 123: 1-(5-Hlorpiridin-2-il)-N-(7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazinil)metansulfonamid
[0909] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi L, korak B, polazeći od hlor-7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina koristeći (5-hlorpiridin-2-il)metansulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,43 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,56 (s, 2 H), 3,65 (s, 6 H), 3,40 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 582,2 (M+H)<+>
Primer 124: N-(7-(2,6-Dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazinil)-1-(5-metilpiridin-2-il)metansulfonamid
[0911] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi L, korak F, polazeći od hlor-7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina koristeći (5-metilpiridin-2-il)metansulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12,46 (br. s, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,91 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,43 - 7,56 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,89 (s, 1 H), 4,68 (s, 2 H), 3,61 (s, 6 H), 3,38 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,22 (s, 3 H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 562,2 (M+H)<+>
Primer 125: N-(7-(2,6-Dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazinil)-1-(5-fluorpiridin-2-il)metansulfonamid
[0912]
[0913] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi L, korak F, polazeći od hlor-7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina koristeći (5-fluorpiridin-2-il)metansulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,31 (br. s, 1 H), 8,08 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,52 - 7,67 (m, 1 H), 7,39 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,30 - 7,36 (m, 1 H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,79 (s, 1 H), 6,66 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,60 (s, 2 H), 3,65 (s, 6 H), 3,38 (q, J= 8,0 Hz, 2 H), 1,08 (t, J = 8,0 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 566,2 (M+H)<+>
Primer 126: N-(7-(2,6-Dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazinil)-1-(5-metilpirimidin-2-il)metansulfonamid
[0915] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi L, korak F, polazeći od hlor-7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina koristeći (5-metilpirimidin-2-il)metansulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,52 (s, 2 H), 7,99 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,91 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,51 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,90 - 6,93 (m, 4 H), 4,80 (br. s, 2 H), 3,61 (s, 6 H), 3,39 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 563,2 (M+H)<+>
Primer 127: N-(5-(2,6-Dimetoksifenil)-6-(6- etoksipiridin-2-il)-5H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il)-1-(pirimidin-2-il)metansulfonamid
[0917] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi L, korak F, polazeći od hlor-7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina koristeći by using pirimidin-2-ilmetansulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,72 (d, J = 4,4 Hz, 2 H), 8,08 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,20 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,80 (s, 2 H), 3,65 (s, 6 H), 3,39 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 549,2 (M+H)<+>
Primer 128: N-(5-(2,6-Dimetoksifenil)-6-(6- etoksipiridin-2-il)-5H-imidazo[4,5-c]piridazin-3-il)-1-(3-hidroksi- 3-metilciklobutil)metansulfonamid
[0919] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema postupku opisanom za Primer 81 koristeći hlor- 7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin u koraku H.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,03 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,65 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,32 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,58 (s, 6 H), 3,31 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,20 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,24 - 2,28 (m, 3 H), 1,82 - 1,87 (m, 2 H), 1,30 (s, 3 H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 555,1 (M+H)<+>
Primer 129: N-(7-(2,6-Dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazinil)-1-(5-hidroksipirimidin-2-il)metansulfonamid
[0921] Jedinjenje iz naslova je sporedni proizvod pripremljen prema Metodi L, korak F, polazeći od hlor- 7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina koristeći (5-fluorpirimidin-2-il)metansulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,26 (s, 2 H), 8,00 (s, 2 H), 7,66 - 7,70 (m, 1 H), 7,14 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,69 - 6,77 (m, 2 H), 5,98 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,27 (br. s, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,73 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,38 - 3,42 (m, 1 H), 3,18 (s, 3 H), 3,06 - 3,10 (m, 1H), 1,03 (t, J = 6,8 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 565,1 (M+H)<+>
Korak A: 5-Metilfuran-2-karbonil hlorid
[0923] U rastvor 5-metilfuran-2-karboksilne kiseline (1,50 g, 11,9 mmol, 1,0 ekviv.) i oksalil hlorida (3,00 g, 23,8 mmol, 2,0 ekviv.) u DCM (20 mL) dodat je DMF (0,1 mL) na 0 °C. Dobijena smeša je mešana 0°C tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu dajući 5-metilfuran-2-karbonil hlorid koji e direktno upotrebljen u sledećem koraku.
Korak B: N-(4-Brom -6-hlorpiridazin-3-il)-5-metilfuran-2-karboksamid
[0925] U rastvor 4-brom -6-hlorpiridazin-3-amina (2,40 g, 11,9 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (20 mL) dodat je NaH (60% u mineralnom ulju) (857 mg, 34,8 mmol, 3 ekviv.) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 h, i zatim je u kapima dodat rastvor 5-metilfuran-2-karbonil hlorida u DCM (10 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi toko 2 sata. Reakcionoj smeši je dodat zasićen rastvor amonijum hlorida (10 mL) i ekstrahovana je sa DCM (50 mL * 3). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (20 mL), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluirano sa EtOAc/PE = 2/3) pri čemu je dobijen N-(4-brom -6-hlorpiridazin-3-il)-5-metilfuran-2-karboksamid kao svetlo žuta čvrsta supstanca (2,20 g, 58% prinos). LC-MS: m/z 315,9, 317,9 (M+H)<+>
Korak C: N-(6- Hlor- 4-((2,6-dimetoksil)fenil)amino)piridazin-3-il)-5-metilfuran-2-karboksamid
[0926]
[0927] Suspenzija N-(4-brom -6-hlorpiridazin-3-il)-5-metilfuran-2-karboksamida (1,20 g, 3,80 mmol, 1,0 ekviv), 2,6-dimetoksianilina (583 mg, 3,80 mmol, 1,0 ekviv), Pd(OAc)2 (170 mg, 0,760 mmol, 0,2 ekviv), Ksantfosa (880 mg, 1,50 mmol, 0,4 ekviv.) i K2CO3 (1,05 g, 7,60 mmol, 2,0 ekviv.) u 1,4-dioksanu (10 mL) je mešana na 100°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 3 sata u atomsferi N2. Smeša je profiltrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (EtOAc/PE = 1/2) dajući tako N-(6- hlor- 4-((2,6-dimetoksifenil)amino)piridazin-3-il)-5-metilfuran-2-karboksamid kao žutu čvrstu supstancu (330 mg, 22% prinos). LC-MS: m/z 389,1, 391,1 (M+H)<+>
Korak D: Hlor- 7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(5-metilfuran-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazin
[0929] Rastvor N-(6- hlor- 4-((2,6-dimetoksifenil)amino)piridazin-3-il)-5-metilfuran-2-karboksamida (300 mg, 0,770 mmol) u AcOH (10 mL) je mešan na 120 °C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 h. nakon što je reakcioni rastvor ohlađen na sobnu temperaturu, formiran svetlo žuti talog je profiltriran i ispran sa (eluirano sa DCM/MeOH = 100/1) dajući hlor- 7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(5-metilfuran-2-il)-7Himidazo[4,5-c]piridazin kao svetlo žutu čvrstu supstancu (200 mg, 70% prinos). LC-MS: m/z 371,1 (M+H)<+>
Korak E: N-(7-(2,6-Dimetoksifenil)-8-(5-metilfuran-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazinil)metansulfonamid (Primer 130)
[0930]
[0931] Suspenzija hlor- 7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(5-metilfuran-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (200 mg, 0,540 mmol, 1,0 ekviv), metansulfonamida (102 mg, 1,08 mmol, 2,0 ekviv), CuI (103 mg, 0,540 mmol, 1,0 ekviv), trans-N, N'-Dimetilcikloheksan-1, 2-diamina (77,0 mg, 0,540 mmol, 1,0 ekviv.) i K2CO3 (224 mg, 1,62 mmol, 3,0 ekviv.) u DMF (10 mL) je mešana na 140 °C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 4 h u atomsferi N2. Reakcioni rastvor je razblažen vodom (50 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (50 mL * 3). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen sa pre-HPLC dajući N-(7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(5-metilfuran-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazinil)metansulfonamid kao žutu čvrstu supstancu (70,0 mg, 30% prinos).<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7,66 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,91 (s, 1 H), 6,39 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,28 -6,33 (m, 1 H), 3,69 (s, 6 H), 3,13 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H). LC-MS: m/z 430,0 (M+H)<+>Metoda M
Korak A: N-(3-Brom -5-hlorpirazin-2-il)acetamid
[0934] U rastvor jedinjenje 3-brom -5-hlorpirazin-2-amina (12,4 g, 60 mmol, 1,0 ekviv.) u anhidrovanom THF (100 mL) dodat je NaH (60% u mineralnom ulju, 7,20 g, 180 mmol, 3,0 ekviv). Dobijena smeša je stirred at 0°C tokom 1 h. Potom u smešu u kapima dodat acet anhidrid (6,80 mL, 72,0 mmol, 1,2 ekviv.) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi, 12 h. Smeši je dodat 1N HCl (200 mL) i zatim je ekstrahovana sa EtOAc (300 mL * 3). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluirano sa PE/EtOAc = 3/1) dajući N-(3-brom -5-hlorpirazin-2-il)acetamid kao belu čvrstu supstancu (10,0 g, 67% prinos). LC-MS: m/z 249,9, 251,9 (M+H)<+>
Korak B: N-(5-hlor- 3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)acetamid
[0936] Suspenzija N-(3-brom -5-hlorpirazin-2-il)acetamida (11,5 g, 46.4 mmol, 1,0 ekviv), 2,6-dimetoksianilina (7,10 g, 46.4 mmol, 1,0 ekviv), Pd(OAc)2 (2,10 g, 9,28 mmol, 0,2 ekviv), Ksantfosa (8,06 g, 13,9 mmol, 0,3 ekviv.) i K2CO3 (12,8 g, 92,8 mmol, 2,0 ekviv.) u 1,4-dioksanu (80 mL) je mešana na 110°C tokom 3 h u atomsferi N2 . Smeša je profiltrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluirano sa PE/EtOAc = 2/1) dajući N-(5-hlor- 3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)acetamid kao žutu čvrstu supstancu (4,48 g, 30% prinos). LC-MS: m/z 323,1 (M+H)<+>
Korak C: 6-hlor- N2-(2,6-dimetoksifenil)pirazin -2, 3-diamin
[0938] Smeša N-(5-hlor- 3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il) acetamida (1,70 g, 5.30 mmol, 1,0 ekviv.) i kon. HCl (20 mL) u EtOH (30 mL) je reflukosvan na 100°C tokom 4 h. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i zatim joj je povećana baznost na pH = 8 ~ 9 dodatkom vodenog rastvora 2N NaOH. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (80 mL *3). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (30 mL), osušene iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovane u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluirano sa PE/EtOAc = 3/1) dajući tako 6-hlor- N2-(2,6-dimetoksifenil)pirazin -2, 3-diamin kao žutu čvrstu supstancu (1,10 g, 74% prinos). LC-MS: m/z 281,0 (M+H)<+>
Korak D: 6-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(5-metilfuran-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin
[0940] Smeša 6-hlor- N<2>-(2,6-dimetoksifenil)pirazin -2, 3-diamina (500 mg, 1,78 mmol, 1,0 ekviv.) i 5-metilfuran-2-karboksilne kiseline (1,12 g, 8,90 mmol, 5,0 ekviv.) u POCl3 (10 mL) je mešana na 100°C preko noći u atomsferi azota. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu . Ostatak je ponovo rastvoren u DCM, povećana joj je baznost na pH = 6 dodatkom vodenog rastvora 1 mol/L NaOH. Organska faza je odvojena, osušena iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovana u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluirano sa PE/EtOAc = 1/1) dajući tako 6-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(5-metilfuran-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin kao bledo belu čvrstu supstancu (100 mg, 15% prinos). LC-MS: m/z 371,1 (M+H)<+>
Korak E: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(5-metilfuran-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid (Primer 131)
[0942] Suspenzija 6-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(5-metilfuran-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina (100 mg, 0,270 mmol, 1,0 ekviv), metansulfonamida (128 mg, 1,35 mmol, 5,0 ekviv), CuI (102 mg, 0,540 mmol, 2,0 ekviv), trans-N, N'-Dimetilcikloheksan-1, 2-diamina (76,0 mg, 0,540 mmol, 2,0 ekviv.) i K2CO3 (111 mg, 0,810 mmol, 3 ekviv.) u DMF (5 mL) je mešana na 120°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 h u atmosferi N2. Smeša je razblažena sa H2O (20 mL), pH je podešeno dodatkom HCOOH na pH = 5, zatim je ekstrahovana sa DCM (20 mL * 3). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen sa pre-HPLC (eluirano sa CH3CN/H2O = 5/95 - 90/10 uključujući 0,1% HCOOH) dajući tako N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(5-metilfuran-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid kao belu čvrstu supstancu (45,0 mg, 39% prinos).<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,68 (br. s, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 7,60 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,19 - 6,26 (m, 2 H), 3,65 (s, 6 H), 3,15 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H). LC-MS: m/z 430,0 (M+H)<+>
Primer 132: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(5-metilpiridin-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid
[0944] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi M, korak D, polazeći od 6-hlor- N2-(2,6-dimetoksifenil)pirazin -2, 3-diamina koristeći 5-metilnikotinsku kiselinu.<1>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,06 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,87 - 7,83 (m, 1 H), 7,55 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,61 (s, 6 H), 3,21 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H). LC-MS: m/z 441,0 (M+H)<+>
Primer 133: N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(5-metilpiridin-3-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)ciklopropansulfonamid
[0946] Jedinjenje iz naslova je je pripremljeno prema Metodi M, koristeći 5-metilnikotinsku kiseilnu u koraku D i ciklopropansulfonamid u koraku E.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11,05 (s, 1 H), 8,48 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,31 (s, 1H), 7,86 (s, 1 H), 7,56 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,62 (s, 6 H), 2,76 - 2,82 (m, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 0,99 - 0,83 (m, 4 H). LC-MS: m/z 467,0 (M+H)<+>
Korak A: 6-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin -2-tiol
[0948] U rastvor 6-hlor- N2-(2,6-dimetoksifenil)pirazin -2, 3-diamina (1,12 g, 4 mmol, 1,0 ekviv.) u anhidrovanom THF (50 mL) dodat je NaH (60% u mineralnom ulju, 1,60 g, 40,0 mmol, 10,0 ekviv). Dobijena smeša je mešana na 0°C tokom 0,5 h u atmosferi N2. zatim je na 0°C dodat di(1H-imidazol-1-il)metantion (1,42 g, 8,00 mmol, 2,0 ekviv). Dobijena smeša je potom refluksovana na 65°C u trajanju od 3 h. Reakciona smeša je ohađena na sobnu temperaturu i i ph je podešeno dodatkom 2 N vodenog rastvora HCl na pH = 5 ~ 6. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (50 mL * 3). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (30 mL), osušene iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovane u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluirano sa PE/EtOAc = 3/1) dajući tako 6-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin -2-tiol (1,0 g, 77% prinos) kao žutu čvrstu supstancu. LC-MS: m/z 323,1 (M+H)<+>
Korak B: 6-Hlor- 1-(2,6-dimetoksil)fenil)-2-(metiltio)-1H-imidazo[4,5-b] pirazin
[0949]
[0950] U smešu 6-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-1H-imidazo[4,5-b] pirazin -2-tiola (1,40 g, 4,30 mmol, 1,0 ekviv.) i K2CO3 (1,80 g, 12,9 mmol, 3,0 ekviv.) u anhidrovanom THF (20 mL) dodat je CH3I (3,10 g, 21,5 mmol, 5,0 ekviv.) na 0°C u atmosferi N2. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 h. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluirano sa PE/EtOAc = 1/2) dajući tako 6-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(metiltio)-1H-imidazo[4,5-b] pirazin kao žutu čvrstu supstancu (1,10 g, 75% prinos). LC-MS: m/z 337,0, 339,0 (M+H)<+>
Korak C: 6-Hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(metilsulfonil)-1H-imidazo[4,5-b] pirazin
[0952] Rastvor jedinjenja 6-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(metiltio)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina (1,18 g, 3,50 mmol, 1,0 ekviv.) i m-CPBA (čistoće 85%) (1,56 g, 7,70 mmol, 2,2 ekviv.) u DCM (20 mL) je mešan na 0°C fu trajanju od 5 h. Reakcioni rastvor je razblažen dodatkom DCM (20 mL), ispran zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3 , vodenim rastvorom Na2CO3 , rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, profiltriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluirano sa PE/EtOAc = 1/3) dajući tako 6-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(metilsulfonil)-1H-imidazo[4,5-b] pirazin kao žutu čvrstu supstancu (400 mg, 31% prinos). LC-MS: m/z 369,1, 371,1 (M+H)<+>
Korak D: 6-Hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-propoksi-1H-imidazo[4,5-b]pirazin
[0953]
[0954] Smeša K2CO3 (225 mg, 1,63 mmol, 1,5 ekviv.) u 1-propanolu (10 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 0,5 h. Zatim je u smešu dodat 6-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)2-(metilsulfonil) - 1H-imidazo[4,5-b]pirazin (400 mg 1,09 mmol, 1,0 ekviv.) u 1-propanolu (10 mL). Nastala smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluirano sa PE/EtOAc = 100/1) dajući tako 6-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-propoksi- 1H-imidazo[4,5-b]pirazin kao belu čvrstu supstancu (200 mg, 53% prinos). LC-MS: m/z 349,0, 351,0 (M+H)<+>
Korak E: N-(1-(2,6-Dimetoksifenil)-2-propoksi-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il) benzensulfonamid (Primer 134)
[0956] Smeša 6-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-propoksi-1H- imidazo[4,5-b]pirazina (100 mg,0,287 mmol , 1,0 ekviv), benzensulfonamida (90 mg, 0,574 mmol, 2,0 ekviv), CuI (109 mg, 0,574 mmol, 2,0 ekviv), trans-N, N'-Dimetilcikloheksan-1, 2-diamina (82 mg, 0,574 mmol, 2,0 ekviv.) i K2CO3 (119 mg, 0,861 mmol, 3,0 ekviv.) u DMF (1,5 mL) je mešana na 115 °C mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 8 h u atmosferi N2. Reakciona smeša je zakšeljena na pH = 4 ~ 6 dodatkom vodenog rastvora 2 N HCl i koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluirano sa PE/EtOAc = 1/1) dajući tako N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-propoksi-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il) benzensulfonamid kao beli čvrsti ostatak (9,00 mg, 7% prinos).
<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 9.35 (br. s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,66 (d, J = 4,0 Hz, 2 H), 7,40 - 7,44 (m, 2 H), 7,26 - 7,31 (m, 1 H), 6,66 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,73 (s, 6 H), 3,45 (t, J = 4,0 Hz, 2 H), 1,37 - 1,47 (m, 2 H), 0,84 (t, J = 4,0 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 470,0 (M+H)<+>
Primer 135: N-(1-(2,6-Dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-5-hidroksi- 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid
[0958] Suspenzija N-(5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamida (200 mg, 0,400 mmol, 1,0 ekviv), vode (36,0 mg, 2,00 mmol, 5 ekviv), CuI (152 mg, 0,800 mmol, 2,0 ekviv), trans-N, N'-Dimetilcikloheksan-1, 2-diamina (114 mg, 0,800mmol, 2,0 ekviv.) i K2CO3 (276 mg, 2,00 mmol, 5 ekviv.) u DMF (3 mL) je mešana na 100 °C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 h u atmosferi N2 . Reakcioni rastvor je razblažen vodom (60 mL), pa je zatim ekstrahovan sa EtOAc (60 mL * 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluirano sa DCM/MeOH = 80/1 - 20/1) dajući tako N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-5-hidroksi- 1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid kao žutu čvrstu supstancu (21,0 mg, 11% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,15 (s, 1 H), 7,69 - 7,77 (m, 2 H), 7,42 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,68 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,58 (s, 6 H), 3,37 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,15 (s, 3 H), 0,99 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 487,1 (M+H)<+>
Primer 136: N-(1-(2,6-Dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-5-(3-hidroksiazetidin-1-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid
[0960] Suspenzija N-(5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamida (270 mg, 0,534 mmol, 1,0 ekviv), azetidin-3-ol hidrohlorida (176 mg, 1,60 mmol, 3,0 ekviv), CuI (203 mg, 1,07 mmol, 2,0 ekviv), trans-N, N'-Dimetilcikloheksan-1, 2-diamina (152 mg, 1,07 mmol, 2,0 ekviv.) i K2CO3 (369 mg, 2.67 mmol, 5 ekviv.) u DMF (6 mL) je mešana na 115 °C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 3,5 sati u atmoseri N2. Reakciona smeša je razblažena vodom (60 mL), pa je zatim ekstrahovana sa EtOAc (60 mL * 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovane u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluirano sa DCM/MeOH = 80/1 - 20/1) i prep-HPLC dajući N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-5-(3-hidroksiazetidin-1-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid kao žutu čvrstu supstancu (1,2 mg, 0,4% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,63 - 7,71 (m, 2 H), 7,41 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6.59 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,77 - 4,82 (m, 1 H), 4,58 - 4,62 (m, 2 H), 4,39 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 3,66 - 3,72 (m, 2 H), 3,63 (s, 3 H), 3,62 (s, 3 H), 3,43 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,98 (s, 3 H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 542,2 (M+H)<+>
Primer 137: N-(1-(2,6-Dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-5-vinil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid
[0962] U suspenziju N-(5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamida (50,5 mg, 0,100 mmol, 1,0 ekviv), 4, 4,5, 5-tetrametil-2-vinil-1, 3, 2-dioksaborolana (20,0 µL, 0,120 mmol, 1,2 ekviv), i K3PO4 (42,5 mg, 0,200 mmol, 2,0 ekviv.) u THF/vodi (2,5 mL/0,6 mL) dodat je Pd(dppf)Cl2 (7,30 mg, 0,0100 mmol, 0,1 ekviv.) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je degasirana i tri puta je dodavan N2 i zatim mešana na 100 °C u trajanju od 16 satu u atomsferi N2. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 mL), zatim je ektrahovana sa EtOAc (50 mL * 2). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluirano sa DCM/MeOH = 80/1 -25/1) dajući tako N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-5-vinil-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid kao žutu čvrstu supstancu (20,0 mg, 40% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,44 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7,88 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,24 (dd, J = 10,8, 16,8 Hz, 1 H), 6,84 - 6,87 (m, 3 H), 6.42 (dd, J = 2,4, 16,8 Hz, 1 H), 5,57 (dd, J = 2,0, 10,8 Hz, 1 H), 3,57 (s, 6 H), 3,39 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,12 (s, 3 H), 1,02 (t, J = 6,8 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 497,1 (M+H)<+>
Korak A: 5-Cloro-1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-N-(4-metoksibenzil) -1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-amin
[0963]
[0964] Rastvor 6-brom -5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazina (1,00 g, 2,04 mmol , 1,0 ekviv.) u PMBNH2 (10 mL) je mešana na 105°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa H2O (10 mL), pH je dodatkom HCl (aq.) podešeno na pH = 4 - 6 i zatim je ekstrahovana sa DCM (50 mL * 3). Kombinovane organske faze su isprane fiziološkim rastvorom (30 mL), osušene iznad anhidrovanog Na2SO4, profiltrirane i koncentrovane. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluirano sa PE/EtOAc = 1/1) dajući tako 5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-N-(4-metoksibenzil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-amin kao žutu čvrstu supstancu (790 mg, 71 % prinos). LC-MS: m/z 547,1 (M+H)<+>
Korak B: N-(1-(2,6-Dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-6-((4-metoksibenzil)amino)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)metansulfonamid
[0966] Smeša 5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin -2-il)-N-(4-metoksibenzil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-amina (790 mg, 1,45 mmol, 1,0 ekviv), metansulfonamida (276 mg, 2,90 mmol, 2,0 ekviv), CuI (551 mg, 2,90 mmol, 2,0 ekviv), trans-N, N'-Dimetilcikloheksan-1, 2-diamina (412 mg, 2,90 mmol, 2,0 ekviv.) i K2CO3 (600 mg, 4,35 mmol, 3,0 ekviv.) u DMF (1,5 mL) je mešana na 120 °C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 3 h u atmosferi N2. Reakciona smeša je zakišeljena na pH = 4 ~ 6 dodatkom HCOOH i zatim koncentrovana. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluirano sa DCM/MeOH = 10/1) dajući tako N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-6-((4-metoksibenzil)amino)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)metansulfonamid kao žutu čvrstu supstancu (350 mg, 39% prinos). LC-MS: m/z 606,1 (M+H)+
Korak C: N-(6- Amino-1-(2,6-dimetoksil)fenil)-2-(6- etoksilpiridin-2-il)-1 imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)metansulfonamid
[0968] Rastvor N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-6- ((4-metoksibenzil)amino)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)metansulfonamida (359 mg, 0,57 mmol) u TFA/DCM (5 mL/5 mL) je mešana na 50 °C tokom 1 h. Reakciona smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluirano sa DCM/MeOH = 10/1) dajući tako N-(6- amino-1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)metansulfonamid kao žutu čvrstu supstancu (160 mg, 58% prinos). LC-MS: m/z 486,1 (M+H)<+>
Korak D: N-(6- Hlor- 1-(2,6-dimetoksil)fenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)metansulfonamid (Referentni primer 138)
[0970] Smeša N-(6- amino-1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin- 2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)metansulfonamida (160 mg, 0,33 mmol, 1,0 ekviv), CuCl (130 mg, 1,32 mmol, 4,0 ekviv), i CuCl2 (265 mg, 1,98 mmol, 6,0 ekviv.) u CH3CN (1,5 mL) je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 0,5 h u atmosferi N2. Zatim je u smešu dodat izopentil nitrit (231 mg, 1,98 mmol, 6,0 ekviv.) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 h. Reakciona smeša je koncentrovane i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluirano sa DCM/MeOH = 10/1) i prep-HPLC dajući N-(6-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il)metansulfonamid kao belu čvrstu supstancu (3,00 mg, 1,8% prinos).<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,10 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,68 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1 H), 7,38 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 3,63 (s, 6 H), 3,42 (q, J = 8,0 Hz, 2 H), 1,09 (t, J = 8,0 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 505,1 (M+H)<+>
Korak A: 6-Hlor- N-(3,5-dimetoksibenzil)-5-metilpiridazin-3-amin
[0972] Smeša 3, 6-dihlor- 4-metilpiridazina (4,00 g, 24,7 mmol, 1,0 ekviv.) i 2,4-dimetoksibenzilamina (32,8 g, 196 mmol, 8 ekviv.) u n-BuOH (40 mL) je mešana na 120°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 h. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluirano sa EtOAc/PE = 2/3) dajući tako 6-hlor- N-(3,5-dimetoksibenzil)-5-metilpiridazin-3-amin kao svetlo žutu čvrstu supstancu (6,20 g, 85.7% prinos). LC-MS: m/z 294,0, 296,0 (M+H)<+>
Korak B: 6-Hlor- 5-metilpiridazin-3-amin
[0974] Rastvor 6-hlor- N-(3,5-dimetoksibenzil)-5-metilpiridazin-3-amina (6,20 g, 0,77 mmol, 1,0 ekviv.) u TFA (60 mL) je mešan na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana i rastvorena u DCM. Rastvoru je povećana baznost na pH = 6 dodatkom vodenog rastvora 1 mol/L NaOH. Organski sloj je odvojen, ispran rastvorom soli, osušen iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovan u vakuumu, pa je ostatak razmućen u EtOAc dajući tako 6-hlor- 5-metilpiridazin-3-amin kao svetlo žutu čvrstu supstancu (2,30 g, 79% prinos). LC-MS: m/z 144,0, 146,0 (M+H)<+>
Korak C: 4-Brom -6-hlor- 5-metilpiridazin-3-amin
[0975]
[0976] Smeša 6-hlor- 5-metilpiridazin-3-amina i 3-hlor- 5-metilpiridazin-6-amina (2,30 g, 16,0 mmol, 1,0 ekviv.) i NaHCO3 (8,40 g, 40,0 mmol, 2,5 ekviv.) u MeOH (100 mL) je tretirana sa Br2 (2,80 g, 17,6 mmol, 1,1 ekviv.) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C tokom 4 h i zatim profiltrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluirano sa DCM/MeOH = 30/1) dajući tako 4-brom -6-hlor- 5-metilpiridazin-3-amin kao belu čvrstu supstancu (940 mg, 26% prinos). LC-MS: m/z 221,9, 223,9 (M+H)<+>
Korak D: N-(4-brom -6-hlor- 5-metilpiridazin-3-il)-6-etoksipikolinamid
[0978] U rastvor 4-brom -6-hlor- 5-metilpiridazin-3-amina (946 mg, 4,25 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (20 mL) dodat je NaH (60% u mineralnom ulju, 510 mg, 12,8 mmol, 3,0 ekviv.) na 0°C. Nakon što je smeša mešana na 0°C u trajanju od 1 h, u kapima je dodat rastvor 6-etoksipikolinoil hlorida (946 mg, 5,1 mmol, 1,2 ekviv.) u DCM (10 mL). Nastala smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcionoj smeši je dodat rastvor NH4Cl (aq., 10 mL) i smeša je ekstrahovana sa DCM (50 mL * 3). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (20 mL), osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na silika gelu (eluirano sa DCM/MeOH = 100/3) dajući tako N-(4-brom -6-hlor- 5-metilpiridazin-3-il)-6-etoksipikolinamid kao svetlo žutu čvrstu supstancu (700 mg, 44% prinos). LC-MS: m/z 371,0, 373,0 (M+H)<+>
Korak E: N-(6- Hlor- 4-((2,6-dimetoksifenil)amino)-5-metilpiridazin-3-il)-6-etoksipikolinamid
[0980] Suspenzija N-(4-brom -6-hlor- 5-metilpiridazin-3-il)-6-etoksipikolinamida (600 mg, 1,60 mmol, 1,0 ekviv), 2,6-dimetoksianilina (372 mg, 2,40 mmol, 1,5 ekviv), Pd2(dba)3 (150 mg, 0,160 mmol, 0,1 ekviv), Ksantfosa (378 mg, 0,640 mmol, 0,4 ekviv.) i K2CO3 (450 mg, 3,20 mmol, 2,0 ekviv.) u 1,4-dioksanu (20 mL) je mešana na 130 °C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 3 h u admosferi N2 . Smeša je profiltrirana kroz celit i filtrat je koncentrovan u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (EtOAc/DCM = 1/3) dajući tako N-(6- hlor- 4-((2,6-dimetoksifenil)amino)-5-metilpiridazin-3-il)-6-etoksipikolinamid kao žutu čvrstu supstancu (77 mg, 9% prinos). LC-MS: m/z 444,1, 446,1 (M+H)<+>
Korak F: Hlor- 7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-6-metil-7H-imidazo[4,5-c]piridazin
[0982] Rastvor N-(6- hlor- 4-((2,6-dimetoksifenil)amino)-5-metilpiridazin-3-il)-6-etoksipikolinamida (77,0 mg, 0,170 mmol) u AcOH (5 mL) je mešan na 120°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu , i ostatak je prečišćen sa pre-TLC (EtOAc/PE = 1/1) dajući tako hlor- 7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(6-etoksipiridin-2-il)-6-metil-7H-imidazo[4,5-c]piridazin kao belu čvrstu supstancu (15,0 mg , 20% prinos). LC-MS: m/z 426,1, 428,1 (M+H)<+>
Korak G: N-(7-(2,6-Dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-6-metil-7H-imidazo[4,5-c]piridazinil)metansulfonamid (Primer 139)
[0984] Suspenzija hlor- 7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-6-metil-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (15,0 mg, 0,0350 mmol, 1,0 ekviv), metansulfonamida (17,0 mg, 0,180 mmol, 6 ekviv), CuI (13,0 mg, 0,070 mmol, 2,0 ekviv), trans-N, N'-dimetilcikloheksan-1, 2-diamina (10,0 mg, 0,070 mmol, 2,0 ekviv.) i K2CO3 (15 mg, 0,105 mmol, 3 ekviv.) u DMF (2 mL) je mešana na 140°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 4 h u atomsferi N2. Reakcioni rastvor je razblažen vodom (10 mL) i ekstrahovan sa EtOAc (10 mL * 3). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen sa pre-HPLC (eluirano sa CH3CN/H2O = 5/95 ~ 90/10 uključujući 0,1% HCOOH) dajući tako N-(7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-6-metil-7H-imidazo[4,5-c]piridazinil)metansulfonamid kao žutu čvrstu supstancu (4,00 mg, 23 % prinos).
<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,07 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,78 - 7,64 (m, 1 H), 7,42 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,67 (s, 6 H), 3,44 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,09 (s, 3 H), 1,78 (s, 3 H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 485,0 (M+H)<+>
Korak A: N-(5-((Benziloksi)metil)-1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid
[0986] U suspenziju N-(5-hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamida (404 mg, 0,800 mmol, 1,0 ekviv), kalijum ((benziloksi)metil)trifluorborata (456 mg, 2,00 mmol, 2,5 ekviv), K3PO4 (509.6 mg, 2,40 mmol, 3 ekviv.) u dioksan/vodi (6 mL / 2 mL) dodat je Pd2(dba)3 (146 mg, 0,16 mmol, 0,2 ekviv.) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je degasirana i ponovo punjena sa N2 tri puta i zatim mešana na 100 °C u trajanju od 50 sati u atmosferi N2. Reakciona smeša je razblažena vodom (50 mL), zatim je ekstrahovana sa EtOAc (50 mL * 2). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i koncentrovani u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluirano sa DCM/MeOH = 120/1 - 35/1) dajući tako N-(5-((benziloksi)metil)-1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid kao žutu čvrstu supstancu (70,0 mg, 14,8 % prinos). LC-MS: m/z 591,0 (M+H)<+>
Korak B: N-(1-(2,6-Dimetoksil)fenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-5-(hidroksimetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid (Primer 140)
[0987]
[0988] U smešu N-(5-((benziloksi)metil)-1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamida (100 mg, 0,169 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (5 mL) dodata je trifluormetansulfonska kiselina (1 mL) i anhidrid trifluormetansulfonske kiseline (0,5 mL) na -78°C u atmosferi N2. Dobijena smeša je mešana na -78°C u trajanju od 3,5 h u atmosferi N2. Zatim je smeši povećana baznost na pH = 6 dodatkom vodenog rastvora NaHCO3 (3mol/L). Smeša je ekstrahovana sa DCM (20 mL * 3). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (20 mL), osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni na silika gelu (eluirano sa DCM/MeOH = 50/1 - 25/1) dajući tako N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6-etoksipiridin-2-il)-5-(hidroksimetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid kao žutu čvrstu supstancu (30,0 mg, 36% prinos).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,76 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,89 (s, 2 H), 3,62 (s, 6 H), 3,47 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,18 (s, 3 H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 501,1 (M+H)<+>
Korak C: N-(5-((Difluormetoksi)metil)-1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid (Primer 141)
[0990] U smešu N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-5-(hidroksimetil)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamida (50,0 mg, 0,100 mmol, 1 ekviv), KOAc (98,2 mg, 1,00 mmol, 10 ekviv.) u DCM/H2O (8 mL/8 mL) dodat je (bromdifluormetil)trimetilsilan (122 mg, 0,600 mmol, 6 ekviv.) na sobnoj temperaturi u atmosferi N2. Nastala smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 dana u atmosferi N2. Potom je smeša ekstrahovana sa DCM (10 mL * 2). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli (10 mL), osušeni iznad Na2SO4, profiltrirani i upareni pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (eluirano sa DCM/MeOH = 50/1 - 30/1) i prep-HPLC pri čemu je dobijen N-(5-((difluormetoksi)metil)-1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6-etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid kao žuta čvrsta supstanca (2,20 mg, 4% prinos).<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,10 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,37 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,66 - 6,72 (m, 3 H), 6,39 (t, J = 73,2 Hz, 1 H), 5,26 (s, 2 H), 3,61 (s, 6 H), 3,43 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,25 (s, 3 H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 551,1 (M+H)<+>
Primer 142: N-(5-Hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-(5-metilpirimidin-2-il)metansulfonamid
[0991]
[0992] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi K, korak D, polazeći od 6-brom -5-hlor- 1-(2, 6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4, 5-b]pirazina korsiteći (5-metilpirimidin-2-il)metansulfonamid.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,86 (s, 1 H), 8,63 (s, 2 H), 7,96 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,88 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,44 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,78 - 6,90 (m, 3H), 4,87 (s, 2 H), 3,51 (s, 6 H), 3,39 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 597,1 (M+H)<+>
Primer 143: N-(5-Hlor- 1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)-1-(3-fluorfenil)metansulfonamid
[0994] Jedinjenje iz naslova je pripremljeno prema Metodi K, korak D, polazeći od 6-brom -5-hlor- 1-(2, 6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4, 5-b]pirazina korišćenjem (3-fluorfenil)metansulfonamida.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,11 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,70 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,26 - 7,28 (m, 1 H), 7,18 (s, 1 H), 7,04 - 7,06 (m, 1 H), 6,98 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 6,72 - 6,74 (m, 3 H), 4,62 (s, 2 H), 3,64(s, 6 H), 3,43 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 599,1 (M+H)
Korak A: 5-Hlor- 2-amino(bis-karbamat)pirimidin
[0996] U rastvor 2-hlorpirimidin-5-amina (5,00 g, 39,0 mmol, 1,0 ekviv.) u THF dodati su Boc2O (17,9 g, 82,0 mmol, 2,1 ekviv.) i DMAP (476 mg, 3,90 mmol, 0,10 ekviv). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3h. TLC je pokazao da je polazni materijal u potpunosti utrošen. Smeša je koncentrovana i prečišćena hromatografijom na koloni od silika gela (PE/EA = 15/1) dajući tako 5-hlor- 2-amino(bis-karbamat)pirimidin kao belu čvrstu supstancu (11,6 g, 91% prinos). LC-MS: m/z 329,8 (M+H)+
Korak B: Metil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)pirimidin-2-karboksilat
[0998] U rastvor 5-hlor- 2-amino(bis-karbamat)pirimidina (10,6 g, 32,0 mmol, 1,0 ekviv.) u MeOH (200 ml) i DMF (40 ml) dodati su TEA (9.72 g, 96,0 mol, 3,0 ekviv.) i Pd(dppf)Cl2 (3,51 g, 5,00 mmol, 0,16 ekviv). Suspenzija je degasirana i barbotirana je nekoliko puta sa CO. Smeša je mešana pod CO (3 MPa) na 120°C preko noći. Reakciona smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana u vakuumu . Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (PE/EA = 2/1) dajući tako metil 5-((tercbutoksikarbonil)amino)pirimidin-2-karboksilat kao žutu čvrstu supstancu (5.32 g, 65% prinos). LC-MS: m/z 254,0 (M+H)+
Korak C: terc-Butil (2-(hidroksimetil)pirimidin-5-il)karbamat
[1000] U rastvor metil 5-((terc-butoksikarbonil)amino)pirimidin-2-karboksilata (5.32 g, 21,0 mmol, 1,0 ekviv.) u MeOH (50 mL) dodat je NaBH4 (954 mg, 25,2 mmol, 1,2 ekviv.) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 5h. Potom je smeša razblažena sa H2O (50 mL) i ekstrahovana sa DCM (50 ml * 3). Kombinovani DCM slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4, profiltrirani i koncentrovani. Sirov ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (DCM/MeOH = 40/1) dajući tako terc-butil (2-(hidroksimetil)pirimidin-5-il)karbamat kao žutu čvrstu supstancu (2,90 g, 61% prinos). LC-MS: m/z 226,01 (M+H)+
Korak D: terc-Butil (2-((benzo[d]tiazol-2-iltio)metil)pirimidin-5-il)karbamat
[1002] U rastvor terc-butil (2-(hidroksimetil)pirimidin-5-il)karbamata (2,93 g, 13,0 mmol, 1,0 ekviv), benzo[d]tiazol -2-tiola (2.61 g, 15.6 mmol, 1,2 ekviv.) i PPh3 (4,10 g, 15.6 mmol, 1,2 ekviv.) u THF dodat je DEAD (2,72 g, 15.6 mmol, 1,2 ekviv.) na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišćena hromatografijom na koloni od silika gela (PE/EA = 5/1) dajući tako terc-butil (2-((benzo[d]tiazol-2-iltio)metil)pirimidin-5-il)karbamat kao žutu čvrstu supstancu (4,50 g, 92% prinos). LC-MS: m/z 374,9 (M+H)+
Korak E: terc-Butil (2-((benzo[d]tiazol-2-ilsulfonil)metil)pirimidin-5-il)karbamat
[1004] U rastvor terc-butil (2-((benzo[d]tiazol-2-iltio)metil)pirimidin-5-il)karbamata (3,00 g, 8,02 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (60 mL) dodat je m-CPBA (85% čistoće) (1,95 g, 9.62 mmol,1,20 ekviv). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati i dodat je vodeni rastvor 1 N Na2SO3. Organska faza je odvojena, isprana zasićenim vodenim rastvorom Na2CO3 i rastvorom soli. Organski sloj je osušen iznad anhidrovanog Na2SO4, profiltriran i koncentrovan u vakuumu . Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (eluirano sa PE/EtOAc = 3/1) dajući tako terc-butil (2-((benzo[d]tiazol-2-ilsulfonil)metil)pirimidin-5-il)karbamat kao belu čvrstu supstancu (1,39 g, 43% prinos). LC-MS: m/z 407,0 (M+H)+
Korak F: terc-Butil (2-(sulfamoilmetil)pirimidin-5-il)karbamat
[1006] U rastvor terc-butil (2-((benzo[d]tiazol-2-ilsulfonil)metil)pirimidin-5-il)karbamata (1,39 g, 3,42 mmol, 1,0 ekviv.) u MeOH (30 mL) dodat je K2CO3 (2,36 g, 17,1 mmol, 5,0 ekviv). Nakon što je smeša mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 30 min,dodato je 20 mL H2O i NH2OSO3H (929 mg, 8,21 mmol, 2,4 ekviv.) u H2O (10 mL). Nastala smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom (DCM/MeOH = 20/1) dajući traženo jedinjenje terc-butil (2-(sulfamoilmetil)pirimidin-5-il)karbamat kao belu čvrstu supstancu (310 mg, 31% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9,83 (s, 1 H), 8,85 (s, 2 H), 6,92 (s, 2 H), 4,48 (s, 2 H), 1,49 (s, 9 H).
Korak G: 1 -(5-Aminopirimidin-2-il)-N-(7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazinil)metansulfonamid
[1008] Suspenzija terc-butil (2-(sulfamoilmetil)pirimidin-5-il)karbamata (166 mg, 0,576 mmol, 1,2 ekviv), hlor- 7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazina (200 mg, 0,490 mmol, 1,0 ekviv), trans-N,N'-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (70,0 mg, 0,490 mmol, 1,0 ekviv), CuI (93,0 mg, 0,490 mmol, 1,0 ekviv), NaI (74,0 mg, 0,490 mmol, 1,0 ekviv.) i K2CO3 (135 mg, 0,980 mmol, 2,0 ekviv.) u DMF (4 mL) je mešana na 140°C mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 2 h u atmosferi N2. Reakciona smeša je profiltrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu . Ostatak je prečišćen sa prep-HPLC (eluirano sa CH3CN/H2O = 5/95 ~ 95/5 uključujući 0,1% HCOOH) dajući tako 1-(5-aminopirimidin-2-il)-N-(7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazinil)metansulfonamid kao žutu čvrstu supstancu (70,0 mg, 25% prinos). LC-MS: m/z 564,3 (M+H)+
Korak H: 1 -(5-Hlorpirimidin-2-il)-N-(7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazinil)metansulfonamid (Primer 144)
[1009]
[1010] Suspenzija 1-(5-aminopirimidin-2-il)-N-(7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazinil)metansulfonamida (80,0 mg, 0,140 mmol, 1,0 ekviv), CuCl (28,0 mg, 0,280 mmol, 2,0 ekviv), CuCl2 (56,0 mg, 0,420 mmol, 3,0 ekviv.) u DCM ( 4 mL ) jemešana na 0°C tokom 10 min. Zatim je dodat terc-Butil nitrit (43,0 mg, 0,420 mmol, 3,0 ekviv). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h. Reakciona smeša je profiltrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu . Ostatak je prečišćen sa prep-TLC (DCM/MeOH = 30/1) dajući tako sirov proizvod koji je dalje prečišćen na prep-HPLC (eluirano sa CH3CN / H2O = 5/95 ~ 95/5 uključujući 0,1% HCOOH) dajući 1-(5-hlorpirimidin-2-il)-N-(7-(2,6-dimetoksifenil)-8-(6- etoksipiridin-2-il)-7H-imidazo[4,5-c]piridazinil)metansulfonamid kao žutu čvrstu supstancu (3,00 mg, 4% prinos).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,83 (s, 2 H), 8,00 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,92 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,51 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,80 - 7,03 (m, 4 H), 4,70 (s, 2 H), 3,61 (s, 6 H), 3,37 - 3,42 (m, 2 H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). LC-MS: m/z 583,2 (M+H)+
Korak A: N-(terc-Butoksikarbonil)-N-(6- hlorpirazin-2-il) terc-butil karbamat
[1012] U rastvor 6-hlorpirazin-2-amina (20,0 g, 154 mmol, 1,0 ekviv.) i (Boc)2O (101 g, 462 mmol, 3,0 ekviv.) u DCM (250 mL) dodat je DMAP (1,90 g, 15,4 mmol, 0,10 ekviv). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Rastvarač je uparen u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (eluirano sa PE/EtOAc = 95/5) dajući traženo jedinjenje N-(terc-butoksikarbonil)-N-(6- hlorpirazin-2-il) terc-butil karbamat kao belu čvrstu supstancu (49,8 g, 98% prinos). LC-MS: m/z 330,1 (M+H)<+>
Korak B: N-(terc-Butoksikarbonil)-N-(6- acetilamidopirazin-2-il) terc-butil karbamat
[1014] Suspenzija N-(terc-butoksikarbonil)-N-(6- hlorpirazin-2-il) terc-butil karbamata (15,0 g, 45.6 mmol, 1,0 ekviv), acetamida (5,40 g, 91,2 mmol, 2,0 ekviv), Pd(OAc)2 (2,10 g, 9,12 mmol, 0,20 ekviv), Ksantfosa (10,5 g, 18,2 mmol, 0,40 ekviv.) i K2CO3 (12.6 g, 91,2 mmol, 2,0 ekviv.) u 1,4-dioksanu (250 mL) je refluksovana pod N2 tokom 5 sati. Reakciona smeša je sipana u vodu (500 mL) i ekstrahovana sa DCM (500 mL * 3). Ekstrakti su osušeni iznad anhidrovanog Na2SO4 i upareni do suva. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (eluirano sa PE/EtOAc = 3/1) dajući traženo jedinjenje N-(terc-butoksikarbonil)-N-(6- acetilamidopirazin-2-il) terc-butil karbamat kao žutu čvrstu supstancu (14,0 g, 87% prinos). LC-MS: m/z 353,2 (M+H)<+>
Korak C: N-(6- Aminopirazin-2-il)acetamid
[1016] U rastvor N-(terc-butoksikarbonil)-N-(6- acetilamidopirazin-2-il) terc-butil karbamata (14,0 g, 39,8 mmol, 1,0 ekviv.) u DCM (200 mL) dodat je TFA (40 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Zatim je podešeno pH smeše je na pH 8 dodatkom vodenog rastvora Na2CO3 i dobijena smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (eluirano sa DCM/MeOH = 20/1) dajući traženo jedinjenje N-(6- aminopirazin-2-il)acetamid kao žutu čvrstu supstancu (5,00 g, 83% prinos). LC-MS: m/z 153,1 (M+H)<+>
Korak D: N-(6- Amino-3,5-dibrmopirazin-2-il)acetamid
[1018] U rastvor N-(6- aminopirazin-2-il)acetamid (5,00 g, 32,9 mmol, 1,0 ekviv.) u ACN (400 mL) doadt je NBS (12,9 g, 72,4 mmol, 2,2 ekviv.) pod N2. Nastala smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Rastvarač je uparen i ostatak je 3 puta ispran sa H2O. Dobijena smeša je prečišćena hromatografijom na koloni od silika gela (eluirano sa DCM/MeOH = 30/1) dajući traženo jedinjenje N-(6- amino-3,5-dibromopirazin-2-il)acetamid kao svetlo žutu čvrstu supstancu (7,70 g, 76% prinos). LC-MS: m/z 308,9, 310,9, 312,9 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 10,01 (s, 1 H), 6,99 (br. s, 2 H), 2,03 (s, 3 H).
Korak E: N-(6- Acetamido-3,5-dibromopirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid
[1020] U rastvor N-(6- amino-3,5-dibromopirazin-2-il)acetamida (5,00 g, 16,1 mmol, 1,0 ekviv.) u THF (200 mL) dodat je NaH (60% u mineralnom ulju, 3,40 g, 48,4 mmol, 3,0 ekviv.) na 0°C. Smeša je zagrejana na sobnu temperaturu i nastavljena da se meša 1 h.
6-Etoksipikolinoil hlorid (3,60 g, 19.4 mmol, 1,20 ekviv.) u DCM (10 mL) u kapima dodat na 0°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 1 h. Zatim je podešeno pH smeše na pH 7 sa vodenim rastvorom HCl i rastvarač je uparen pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (eluirano sa DCM/EtOAc = 4/1) dajući traženo jedinjenje N-(6- acetamido-3,5-dibrompirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid kao svetlo žutu čvrstu supstancu (3,20 g, 43% prinos). LC-MS: m/z 457,9, 459,9, 461,9 (M+H)<+>
Korak F: N-(6- Amino-3,5-dibrompirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid
[1022] Rastvor N-(6- acetamido-3,5-dibromopirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid (3,20 g, 6,97 mmol, 1,0 ekviv.) u HCl (15% vodeni, 60 mL) i MeOH (100 mL) je mešan na 50°C tokom 5 sati. Zatim je podešeno pH smeše na pH8 dodatkom vodenog rastvora Na2CO3 i smeša je koncentrovana pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (eluirano sa DCM/MeOH = 30/1) dajući traženo jedinjenje N-(6amino-3,5-dibromopirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid kao žutu čvrstu supstancu (2,00 g, 67% prinos). LC-MS: m/z 415,9, 417,9, 419,9 (M+H)<+>
Korak G: N-(6- Bis(terc-butoksikarbonil)amino-3,5-dibrompirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid
[1024] U suspenziju N-(6- amino-3,5-dibromopirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida (2,00 g, 4,70 mmol, 1,0 ekviv.) i (Boc)2O (2,00 g, 9.40 mmol, 2,0 ekviv.) u DCM (100 mL) dodati su Et3N (1,50 g, 14,1 mmol, 3,0 ekviv.) i DMAP (57,3 mg, 0,470 mmol, 0,10 ekviv). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Zatim je smeša koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (eluirano sa PE/EtOAc = 4/1) dajući traženo jedinjenje N-(6- bis(terc-butoksikarbonil)amino-3,5-dibromopirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid kao belu čvrstu supstancu (1,10 g, 39% prinos). LC-MS: m/z 616,0, 618,0, 620,0 (M+H)<+>
Korak H: N-(6- Bis(terc-butoksikarbonil)amino-5-brom -3-((2,6-dimetoksil)fenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid
[1026] Suspenzija N-(6- bis(terc-butoksikarbonil)amino-3,5-dibromopirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida (980 mg, 1,60 mmol, 1,0 ekviv), 2,6-dimetoksianilina (487 mg, 3,20 mmol, 2,0 ekviv), Pd2(dba)3 (293 mg, 0,300 mmol, 0,20 ekviv), Ksantfosa (371 mg, 0,600 mmol, 0,40 ekviv.) i K2CO3 (657 mg, 4,80 mmol, 3,0 ekviv.) u 1,4-dioksanu (12 mL) je mešana na 120°C via mikrotalanim zračenjem pod N2 u trajanju od 2 h. Potom je smeša koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (eluirano sa PE/EtOAc = 5/1) dajući traženo jedinjenje N-(6- bis(tercbutoksikarbonil)amino-5-brom -3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamid kao žutu čvrstu supstancu (750 mg, 69% prinos). LC-MS: m/z 689,2, 691,2 (M+H)<+>
Korak I: 6-Brom -1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-amin
[1028] Rastvor N-(6- bis(terc-butoksikarbonil)amino-5-brom -3-((2,6-dimetoksifenil)amino)pirazin-2-il)-6-etoksipikolinamida (750 mg, 1,10 mmol, 1,0 ekviv.) u AcOH (10 mL) je mešan na 145°C via mikrotalasnim zračenjem u trajanju od 1 h. zatim je smeša koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC (eluirano sa CH3CN/H2O = 5/95 ~ 95/5 uključujući 0,1% TFA) dajući traženo jedinjenje 6-brom -1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-amin kao žutu čvrstu supstancu (200 mg, 39% prinos). LC-MS: m/z 471,1, 473,1 (M+H)<+>
Korak J: N-(terc-Butoksikarbonil)-N-(6- brom -1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6-etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il) terc-butil karbamat
[1030] U rastvor 6-brom -1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-amina (200 mg, 0,400 mmol, 1,0 ekviv.) i (Boc)2O (463 mg, 2,00 mmol, 5,0 ekviv.) u 1,4-dioksane (10 mL) dodat je Et3N (139 mg, 1,20 mmol, 3,0 ekviv.) i DMAP (5.30 mg, 0,0400 mmol, 0,10 ekviv). Smeša je mešana na 80°C preko noći. Zatim je reakciona smeša koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni od silika gela (eluirano sa PE/EtOAc = 2/1) dajući traženo jedinjenje N-(tercbutoksikarbonil)-N-(6- brom -1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il) terc-butil karbamat kao žutu čvrstu supstancu (200 mg, 71% prinos). LC-MS: m/z 671,2, 673,2 (M+H)<+>
Korak K: N-(terc-Butoksikarbonil)-N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-6-(metilsulfonamido)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il) terc-butil karbamat
[1032] Suspenzija N-(terc-butoksikarbonil)-N-(6- brom -1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6-etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il) terc-butil karbamata (200 mg, 0,300 mmol, 1,0 ekviv), metansulfonamida (143 mg, 1,50 mmol, 5,0 ekviv), N<1>,N<2>-dimetilcikloheksan-1,2-diamina (85,0 mg, 0,600 mmol, 2,0 ekviv), CuI (114 mg, 0,600 mmol, 2,0 ekviv.) i K2CO3 (124 mg, 0,900 mmol, 3,0 ekviv.) u DMF (5 mL) je mešana na 120°C via mikrotalasnim zračenjem pod N2 u trajanju od 5 h. Smeša je sipana u smešu vode (50 mL) i HCOOH (2 mL), i ekstrahovana sa DCM (50 mL * 3). Kombinovani organski slojevi su osušeni iznad Na2SO4 i koncentrovanu pod vakuumom. Ostatak je prečišćen sa prep-HPLC (eluirano sa CH3CN/H2O = 5/95 ~ 95/5 uključujući 0,1% HCOOH) dajući traženo jedinjenje N-(terc-butoksikarbonil)-N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6-etoksipiridin-2-il)-6-(metilsulfonamido)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il) terc-butil karbamat kao žutu čvrstu supstancu (48,0 mg, 23% prinos). LC-MS: m/z 686,3 (M+H)<+>
Korak L: N-(5-Amino-1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid (Primer 145)
[1034] Rastvor N-(terc-butoksikarbonil)-N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-6-(metilsulfonamido)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il) terc-butil karbamata (48,0 mg, 0,0700 mmol, 1,0 ekviv.) u HCOOH (10 mL) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC (eluirano sa CH3CN/H2O = 5/95 ~ 95/5 uključujući 0,1% TFA ) dajući traženo jedinjenje N-(5-amino-1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid kao žutu čvrstu supstancu (27,0 mg, 80% prinos). LC-MS: m/z 486,2 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,41 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,65 (s, 6 H), 3,48 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,15 (s, 3 H), 1,09 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Korak M: N-(1-(2,6-Dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-5-fluor -1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid (Primer 146)
[1036] U smešu N-(5-amino-1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6- etoksipiridin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamida (27,0 mg, 0,0600 mmol, 1,0 ekviv.) u acetonitrlu (2 mL) i HBF4 (48% vodeni rastvo, 0,800 mL) dodat je NaNO2 (4,70 mg, 0,0690 mmol, 1,15 ekviv.) na 0°C. Nakon mešanja u trajanju of 1 h na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je sipana u vodu (50 mL) i ekstrahovana sa DCM (50 mL). Ekstrakti su upareni do suva i ostatak je prečišćen sa prep-HPLC (eluirano sa CH3CN/H2O = 5/95 ~ 95/5 uključujući 0,1% HCOOH ) dajući traženo jedinjenje N-(1-(2,6-dimetoksifenil)-2-(6etoksipiridin-2-il)-5-fluor -1H-imidazo[4,5-b]pirazin-6-il)metansulfonamid kao žutu čvrstu supstancu (5,00 mg, 20% prinos). LC-MS: m/z 489,1 (M+H)<+>.<1>H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ: 8,07 (dd, J = 7,6, 0,8 Hz, 1 H), 7,68 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,37 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 6,65 - 6,72 (m, 3 H), 3,62 (s, 6 H), 3,43 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,28 (s, 3 H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
Metode evaluacije jedinjenja:
[1037] Poznato je da aktivacija receptora APJ inhibira proizvodnju cikličnog AMP (cAMP) stimulisanu forskolinom u ćelijama na pertusis toksin- senzitivan način, što ukazuje na primarno kuplovanje sa GαI podjedinicom heterotrimernog kompleksa G proteina. Pored signalizacije preko G proteina i inhibicije cAMP, aktivacija receptora APJ takođe dovodi do regrutovanja β -arestina, internalizacije receptora i aktivacije ekstracelularno regulisanih kinaza (ERK). Dokazi sugerišu da signalizacija preko Gi indukovane inhibicije cAMP izaziva željeni inotropni i vazodilatatorni farmakološki odgovor, dok regrutovanje arestina rezultira internalizacijom receptora, smanjenjem regulacije i na kraju srčanom hipertrofijom.
[1038] Da bismo optimizovali funkcionalnu aktivnost usmerenu ka kuplovanju Gi, koristili smo CHO-K1 ćelijsku liniju koju je razvio DiscoverX koja stabilno eksprimira receptor APJ. Ćelije koje eksprimiraju receptor APJR su postavljene u mikrotitarske ploče sa 384 ležišta i inkubirane su preko noći na 37°C sa 5% CO2 da bi se omogućilo ćelijama da se vežu i rastu. Medijum je zatim aspiriran iz ćelija i zamenjen sa 15 uL 2:1 Hanks balansiranog rastvora soli (HBSS)/10 mM Hepes : cAMP XS+ Ab reagensa. Ćelijama je zatim dodat pet mikrolitara (5uL) prethodno generisanih zaliha uzoraka jedinjenja od 4x finalne koncentracije u puferu za ispitivanje koji sadrži 4x EC80 forskolin i ćelije su ostavljene da se inkubiraju na 37°C tokom 30 minuta.
[1039] Posle inkubacije, signal testa je generisan korišćenjem tehnologije koja se naziva komplementacija enzimskih fragmenata (EFC). U EFC enzim B-galaktozidaza je podeljen na dva komplementarna dela (EA i ED). Fragment ED je fuzionisan sa cAMP i u formatu testa koji jekompetitivan sa endogenim cAMP za vezivanje za cAMP specifično antitelo. Aktivirani B-Gal je formiran kada se egzogeni EA fragment vezao za slobodni ED-cAMP (nije vezan za cAMP specifično antitelo). Nivoi aktiviranih enzima se detektuju konverzijom B-gal hemiluminiscentnog supstrata koji generiše detektabilni signal luminescencije očitan na standardnoj mikrotitarskoj ploči.
[1040] Metodologija za detekciju cAMP korišćenjem EFC zahteva inkubaciju sa 20 uL cAMP XS ED/CL koktela za liziranje tokom jednog sata, nakon čega sledi inkubacija sa 20 uL cAMP XS+ EA reagensa tri sata na sobnoj temperaturi. Mikroploče su očitane nakon generisanja signala sa PerkinElmer Envision instrumentom koristeći detekciju hemiluminiscentnog signala.
[1041] Aktivnost jedinjenja je analizirana korišćenjem CBIS paketa za analizu podataka (ChemInnovation, CA). Procenat aktivnosti je izračunat korišćenjem sledeće formule:
% aktivnosti = 100% x (srednja vrednost RLU testiranog uzorka-srednja vrednost RLU Max kontrole)/
(srednja vrednost RLU kontrole nosača-srednja vrednost RLU Max kontrole)
[1042] Biološka aktivnost prikazanog jedinjenja predmetnog pronalaska kao i referentnih primera 1, 6-20, 43-47, 62-63, 67, 90-93 i 138 određena gore opisanim testom prikazana je u Tabeli 1. Opsezi potencije (jačine) APJ cAMP EC50 su sledeći: A: EC50<1 nM; B: 1≤EC50<100 nM; i C: 100≤EC50<10,000 nM.
Tabela 1. Primer jedinjenja i opseg njihove potencije

Claims (41)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili (I-a1-a9): gde R<d>' je H ili R<d>(npr., H ili C1-3 alkil); ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; ili jedinjenje Formule (I-b1-a1):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so; gde: R<1>je: (i) -(Y<1>)n-Y<2>, pri čemu: • n je 0 ili 1; • Y<1>je C1-6 alkilen, koji je po izboru supstituisan sa 1-6 R<a>; i • Y<2>je: (a) C3-10 cikloalkil, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<b>; (b) C6-10 aril, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<c>; (c) heteroaril sa 5-10 atoma u prstenu, pri čemu 1-4 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S, i pri čemu jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroarilnom prstenu je po izboru supstituisano sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>, ili (d) heterociklil sa 3-10 atoma u prstenu, pri čemu 1-3 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), i O, i gde jedan ili više ugljenikovaih atom u heterociklil prstenu je po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana R<b>, ili (ii) -Z<1>-Z<2>-Z<3>, gde: • Z<1>je C1-3 alkilen, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<a>; • Z<2>je -N(H)-, -N(R<d>)-, -O-, ili -S-; i • Z<3>je C2-7 alkil, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<a>; ili (iii) C3-10 alkil, po izboru supstituisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<a>; ili (iv) -Z<4>-Z<5>-Z<6>-Y<2>gde: • Z<4>je C1-3 alkilen, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<a>; • Z<5>je-N(H)-, -N(R<d>)-, -O-, ili -S-; • Z<6>je C1-4 alkilen, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<a>; i • Y<2>je kao što je prethodno definisano; R<2>je: (i) C6-10 aril, koji je po izboru dalje supstituisan sa 1-4 R<c>; (ii) heteroaril sa 5-10 atoma u prstenu, pri čemu 1-4 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S, i pri čemu jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroaril prstenu je po izboru supstituisano sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>; (iii) C3-10 cikloalkil, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<b>; (iv) heterociklil sa 3-10 atoma u prstenu, pri čemu 1-3 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), i O, i pri čemu jedan ili više ugljenikovih atoma u heterociklilnom prstenu je po izboru supstituisano sa 1-4 nezavisno odabrana R<b>; ili (v) C1-10 alkil, koji je po izboru supstituisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<a>; pri svakom pojavljivanju R<4>je, nezavisno: (i) -(Y<3>)p-Y<4>, gde: • p je 0 ili 1; • Y<3>je C1-6 alkilen ili C1-6 alkenilen, odk ojih je svaki po izboru supstituisan sa 1-6 R<a>; i • Y<4>je: (a) C3-6 cikloalkil, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<b>, (b) C6-10 aril, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<c>; (c) heteroaril uključujući 5-10 atoma prstena, pri čemu 1-4 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S, i pri čemu jedan ili više atoma ulgljenika u heteroaril prstenu je po izboru supstituisano sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>, ili (d) heterociklil uključujući 3-10 atoma prstena, gde 1-3 atom u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), i O, i pri čemu jedan ili više ugljenikovih atoma u heterociklilnom prstenu je po izboru supstituisano sa 1-4 nezavisno odabrana R<b>, OR (ii) svaki C1-10 alkil, C1-10 alkenil, ili C1-10 alkinil, je po izboru supstituisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<a>; pri svakom pojavljivanju R<a>je nezavisno odabran iz grupe koju čine : -OH; -F; -Cl, -Br; -NR<e>R<f>; C1-4 alkoksi; C1-4 haloalkoksi; -C(=O)O(C1-4 alkil); -C(=O)(C1-4 alkil); -C(=O)OH; -CON(R')(R"); -S(O)1-2(NR'R"); -S(O)1-2(C1-4 alkil); cijano, i C3-6 cikloalkil po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana od C1-4 alkila; pri svakom pojavljivaju R<b>je nezavisno odabran iz grupe koju čine : C1-6 alkil; C1-4 haloalkil; -OH; okso; -F; -Cl; -Br; -NR<e>R<f>; C1-4 alkoksi; C1-4 haloalkoksi; -C(=O)(C1-4 alkil); -C(=O)O(C1-4 alkil); -C(=O)OH; -C(=O)N(R')(R"); -S(O)1-2(NR'R"); -S(O)i-2(C1-4 alkil); cijano; i C3-6 cikloalkil po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana C1-4 alkila; pri svakom pojavljivanju R<c>je nezavisno odabran iz grupe koju čine : (i) halo; (ii) cijano; (iii) C1-6 alkil; (iv) C2-6 alkenil; (v) C2-6 alkinil; (vi) C1-4 haloalkil; (vii) C1-4 alkoksi; (viii) C1-4 haloalkoksi; (ix) -(C0-3 alkilen)-C3-6 cikloalkil po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana C1-4 alkila; (x) -S(O)1-2(C1-4 alkil); (xi) -NR<e>R<f>; (xii) -OH; (xiii) -S(O)1-2(NR'R"); (xiv) -C1-4 tioalkoksi; (xv) -NO2; (xvi) -C(=O)(C1-4 alkil); (xvii) -C(=O)O(C1-4 alkil); (xviii) -C(=O)OH, (xix) -C(=O)N(R')(R"), i (xx) C3-6 cikloalkoksi; pri svakom pojavljivanju R<c>' je nezavisno odabran iz grupe koju čine : (i) halo; (ii) cijano; (iii) -OH; (iv) -NO2; (v) -C(=O)(C1-4 alkil); (vi) -C(=O)O(C1-4 alkil); (vii) -C(=O)OH; i (viii) -NH2; R<d>je odabran iz grupe koju čine : C1-6 alkil; C3-6 cikloalkil; -C(O)(C1-4 alkil); -C(O)O(C1-4 alkil); -CON(R')(R"); -S(O)1-2(NR'R"); - S(O)1-2(C1-4 alkil); -OH; i C1-4 alkoksi; pri svakom pojavljivanju R<e>i R<f>oni su nezavisno odabrani iz grupe koju čine : H; C1-6 alkil; C3-6 cikloalkil; -C(O)(C1-4 alkil); -C(O)O(C1-4 alkil); -CON(R')(R"); -S(O)1-2(NR'R"); - S(O)1-2(C1-4 alkil); -OH; i C1-4 alkoksi; ili R<e>i R<f>zajedno da atomom azota za koji je svaki vezan prsten sa 3-8 atoma u orstenu, pri čemu prsten obuhvata : (a) od 1-7 ugljenikova atom u prstenu, od kojih je svaki supstituisan sa 1-2 supsti tuenta nezavisno odabrana od H i C1-3 alkil; i (b) od 0-3 heteroatoma u prstenu (pored atoma azota koji je vezan za R' i R"), koji su svaki nezavisno odabrani iz grupe koju čine N(R<d>), O, i S; i pri svakom pojavljivanju R' i R" je nezavisno odabran iz grupe koju čine : H i C1- 4 alkil; ili R' i R" zajedno sa atomom azota za koji je svaki vezan formiraku prsten sa 3-8 atoma u prstenu, pri čemu prsten obuhvata : (a) od 1-7 ugljenikoivih atoma u prstenu, od kojih je svaki je supstituisan sa 1-2 supstituenta nezavisno odabrana od H i C1-3 alkil; i (b) od 0-3 heteroatoma u prstenu (pored atoma azota koji je vezan za R' i R"), koji su svaki nezavisno odabrani iz grupe koju čine N(R<d>), O, i S.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što R<1>je -(Y<1>)n-Y<2>, i/ili gde n je 0.
  3. 3. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1 ili 2, naznačeno time, što Y<2>je heteroaril koji obuhvata 5-10 atoma u prstenu, pri čemu od 1-4 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S, i pri čemu jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroaril prstenu su po izboru supstituisani sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>.
  4. 4. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-3, naznačeno time, što Y<2>je heteroaril uključujući 6 atoma u prstenu, pri čemu od 1-2 atoma u prstenu je N, i pri čemu jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroaril prstenu je po izboru supstituisano sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 4, naznačeno time, što Y<2>je piridil (npr., 2-piridil ili 6-piridil), pri čemu je jedan ili više ugljenikovih atoma u prstenu po izboru supstituisano sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>.
  6. 6. Jedinjenje prema jednom od zahteva 3-5, naznačeno time, što pri svakom pojavljivanju R<c>on je nezavisno odabran iz grupe koju čine : (iii) C1-6 alkil; (iv) C2-6 alkenil; (v) C2-6 alkinil; (vi) C1-4 haloalkil; (vii) C1-4 alkoksi; (viii) C1-4 haloalkoksi; (ix) -(C0-3 alkilen)-C3-6 cikloalkil po izboru supstituisan sa 1-4 nezavisno odabrana C1-4 alkil; (xiv) -C1-4 tioalkoksi; i (xx) C3-6 cikloalkoksi.
  7. 7. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-6, naznačeno time, što R<1>je :
  8. 8. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-5 ili 7, naznačeno time, što R<2>je C6-10 aril, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<c>.
  9. 9. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-5 ili 7-8, naznačeno time, što R<2>je fenil, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<c>.
  10. 10. Jedinjenje prema zahtevu 8 ili 9, naznačeno time, što pri svakom pojavljivanju R<c>on je nezavisno odabran iz grupe koju čine: (i) halo (npr.,F); (vi) C1-4 haloalkil (npr.,CF3); (vii) C1-4 alkoksi; (viii) C1-4 haloalkoksi; i (xiv) -C1-4 tioalkoksi.
  11. 11. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-10, naznačeno time, što R<2>je :
  12. 12. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-11, naznačeno time, što pri svakom pojavljivanju R<c'>on je nezavisno odabran od halo.
  13. 13. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-12, naznačeno time, što R<4>je -(Y<3>)p-Y<4>.
  14. 14. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-13, naznačeno time, što Y<3>je C1-3 alkilen.
  15. 15. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-14, naznačeno time, što Y<4>je C6-10 aril, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<c>.
  16. 16. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-14, naznačeno time, što Y<4>je C3-6 (npr.,C3-4 ili C6) cikloalkil, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<b>, ili što Y<4>je heteroaril sa 5-10 atoma u prstenu, pri čemu od 1-4 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), O, i S, i pri čemu jedan ili više ugljenkovih atom heteroaril prstena je po izboru supstituisano sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>, ili što Y<4>je heterociklil sa 3-10 atoma u prstenu, pri čemu od 1-3 atoma u prstenu su heteroatomi, svaki nezavisno odabran iz grupe koju čine N, N(H), N(R<d>), i O, i pri čemu jedan ili više ugljenikovih atoma u heterociklilnom prstenu je po izboru supstituisano sa 1-4 nezavisno odabrana R<b>.
  17. 17. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-12, naznačeno time, što R<4>je C1-10 alkil, po izboru supstituisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<a>.
  18. 18. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-12 i 17, naznačeno time, što R<4>je C1-6 alkil, po izboru supstituisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<a>.
  19. 19. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-12, naznačeno time, što R<4>je C2-10 (npr.,C2-4) alkinil, koji je po izboru supstituisan sa 1-6 (npr.,od 1-3) nezavisno odabrana R<a>, ili što R<4>je C2-10 (npr.,C2-4 ) alkenil, koji je po izboru supstituisan sa 1-6 (npr.,od 1-3) nezavisno odabrana R<a>.
  20. 20. Jedinjenje prema zahtevu 19, naznačeno time, što R<4>je nesupstituisan C2-4 alkinil kao što
    ili R<4>je nesupstituisan C2-4 alkenil kao što je vinil.
  21. 21. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-12, naznačeno time, što: R<4>je odabran iz grupe koju čine : (i) C1-6 alkil po izboru supstituisan sa 1-2 R<a>; i (ii) -(Y<3>)p-Y<4>.
  22. 22. Jedinjenje prema jednom od zahteva 1-12, naznačeno time, što : R<4>je odabran iz grupe koju čine : (i) C1-6 alkil po izboru supstituisan sa 1-2 R<a>; (ii) -(Y<3>)p-Y<4>; i (iii) svaki od C2-10 alkenil ili C2-10 alkinil je po izboru supstituisan sa 1-3 nezavisno odabrana R<a>.
  23. 23. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što jedinjenje je Formule (I-a1-a1):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  24. 24. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što jedinjenje je Formule (I-b1-a1):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  25. 25. Jedinjenje prema jednom od zahteva 23 ili 24, naznačeno time, što R<4>je odabran iz grupe koju čine : (i) C1-10 alkil, po izboru supstituisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<a>; (ii) -(Y<3>)p-Y<4>; i (iii) svaki od C2-10 alkenil ili C2-10 alkinil je po izboru supstituisan sa 1-3 nezavisno odabrana R<a>.
  26. 26. Jedinjenje prema jednom od zahteva 23-25, naznačeno time, što : • R<4>je C1-10 alkil, po izboru supstituisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<a>; ili • R<4>je C1-6 alkil, po izboru supstituisan sa 1-6 nezavisno odabrana R<a>; ili • R<4>je C1-6 alkil, po izboru supstituisan sa 1-2 nezavisno odabrana R<a>; ili • R<4>je C2-10 (npr.,C2-4 alkinil) alkinil, koji je po izboru supstituisan sa 1-6 (npr.,od 1-3) nezavisno odabrana R<a>; ili • R<4>je C2-10 (npr.,C2-4 alkenil) alkenil, koji je po izboru supstituisan sa 1-6 (npr.,od 1-3) nezavisno odabrana R<a>(npr.,nesupstituisan C2-4 alkenil kao što je vinil); i pri čemu R<a>, kada je prisutan, je nezavisno odabran iz grupe koju čine : -F; -OH; C1-4 alkoksi; i C1-4 haloalkoksi, kao što je slučaj pri svakom pojavljivanju R<a>on je nezavisno -OH.
  27. 27. Jedinjenje prema zahtevu 26, naznačeno time, što R<4>je odabran iz grupe koju čine : metil, etil,
  28. 28. Jedinjenje prema zahtevu 26, naznačeno time, što R<4>je nesupstituisan C2-4 alkinil kao što je
  29. 29. Jedinjenje prema jednom od zahteva 23-25, naznačeno time, što : R<1>je -(Y<1>)n-Y<2>; i R<2>je C6-10 aril, koji je po izboru supstituisan sa 1-4, R<c>.
  30. 30. Jedinjenje prema zahtevu 29, naznačeno time, što Y<2>je heteroaril uključujući 6 atoma prstena, pri čemu od 1-2 atoma u prstenu su N, i gde jedan ili više ugljenikovih atoma u heteroaril prstenu je po izboru supstituisano sa 1-4 nezavisno odabrana R<c>.
  31. 31. Jedinjenje prema zahtevu 29 ili 30, naznačeno time, što R<2>je fenil, koji je po izboru supstituisan sa 1-4 R<c>.
  32. 32. Jedinjenje prema jednom od zahteva 23-25, naznačeno time, što R<1>je je
  33. 33. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što jedinjenje je odabrano iz grupe koju onih navedeni u tabeli:
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  34. 34. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što jedinjenje je :
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  35. 35. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što jedinjenje je :
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  36. 36. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što jedinjenje je :
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  37. 37. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što jedinjenje je :
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  38. 38. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što jedinjenje je :
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  39. 39. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time, što jedinjenje je :
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. ili gde bolest, poremećaj ili stanje je fibroza, ili gde bolest, poremećaj ili stanje je idiopatska fibroza pluća (IPF), ili gde bolest, poremećaj ili stanje je poremećaj veznog tkiva.
  40. 40. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje ili so prema bilo kom od zahteva 1-39 i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenasa.
  41. 41. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-39 za upotrebu u postupku za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja, u kome potisnuta ili oslabljena signalizacija APJ receptora, ili smanjena regulacija endogenog apelina doprinosi patologiji i/ili simptomima i/ili progresiji bolesti, poremećaja ili stanja, gde postupak obuhvata administriranje datog jedinjenja subjektu kome je to potrebno, pri čemu je bolest, poremećaj ili stanje pulmonarna arterijska hipertenzija ("PAH"), po izboru gde PAH je idiopatski, ili po izboru gde PAH je nasledni PAH, toksinom ili lekom izazvan PAH; ili PAH povezan sa jednim ili više od sledećeg: urođena srčana bolest, poremećaji vezivnog tkiva (npr., skleroderma, sistemski eritematozni lupus, sistemska skleroza, Hašimotov tiroiditis, Sjogrenov sindrom ili sindrom antifosfolipidnih antitela), portalna hipertenzija, BMPR2, šistosomijaza i HIV infekcija, ili gde bolest, poremećaj ili stanje je fibroza, ili gde bolest, poremećaj ili stanje je idiopatska pulmonarna fibroza (IPF), ili gde bolest, poremećaj ili stanje je poremećaj vezivnog tkiva. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20240364A 2018-10-05 2019-10-04 Jedinjenja i kompozicije za lečenje stanja povezanih sa aktivnošću receptora apj RS65335B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862742218P 2018-10-05 2018-10-05
PCT/US2019/054880 WO2020073011A1 (en) 2018-10-05 2019-10-04 Compounds and compositions for treating conditions associated with apj receptor activity
EP19791146.4A EP3860998B1 (en) 2018-10-05 2019-10-04 Compounds and compositions for treating conditions associated with apj receptor activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65335B1 true RS65335B1 (sr) 2024-04-30

Family

ID=68296866

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240364A RS65335B1 (sr) 2018-10-05 2019-10-04 Jedinjenja i kompozicije za lečenje stanja povezanih sa aktivnošću receptora apj

Country Status (26)

Country Link
US (2) US11471455B2 (sr)
EP (2) EP3860998B1 (sr)
JP (2) JP7640458B2 (sr)
KR (1) KR20210125471A (sr)
CN (3) CN120289461A (sr)
AR (1) AR116687A1 (sr)
AU (3) AU2019353144B2 (sr)
BR (1) BR112021006488A2 (sr)
CA (1) CA3115472A1 (sr)
DK (1) DK3860998T3 (sr)
EA (1) EA202190952A1 (sr)
ES (1) ES2976515T3 (sr)
FI (1) FI3860998T3 (sr)
HR (1) HRP20240401T1 (sr)
HU (1) HUE066335T2 (sr)
IL (2) IL282021B2 (sr)
LT (1) LT3860998T (sr)
MX (2) MX2021003904A (sr)
PL (1) PL3860998T3 (sr)
PT (1) PT3860998T (sr)
RS (1) RS65335B1 (sr)
SG (1) SG11202103451YA (sr)
SI (1) SI3860998T1 (sr)
SM (1) SMT202400132T1 (sr)
TW (2) TWI833819B (sr)
WO (1) WO2020073011A1 (sr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3860998B1 (en) 2018-10-05 2023-12-27 Annapurna Bio Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with apj receptor activity
CN112724089B (zh) * 2021-01-05 2022-08-26 烟台皓元生物医药科技有限公司 一种2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的合成工艺
US20240327339A1 (en) * 2021-07-06 2024-10-03 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Compositions and methods for treating and preventing viral infections
JP2025538178A (ja) 2022-11-10 2025-11-26 アンナプルナ・バイオ・インコーポレイテッド Ａｐｊ受容体活性を有する化合物の塩および固体形態
WO2025189141A1 (en) 2024-03-08 2025-09-12 Annapurna Bio, Inc. Methods for treating obesity and increasing weight loss

Family Cites Families (277)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4633956Y1 (sr) 1967-06-09 1971-11-24
JPS5959330U (ja) 1982-10-13 1984-04-18 斉藤　晃正 通気性防水部材
JPS614960A (ja) 1984-06-19 1986-01-10 Fuji Photo Film Co Ltd 分析試薬および多層化学分析要素
DE68908156D1 (de) * 1989-03-21 1993-09-09 Champion Spark Plug Co Herstellung eines reaktionsgesinterten siliciumnitrid-isolators.
CA2061159A1 (en) 1991-02-26 1992-08-27 Michael A. Poss Imidazole and benzimidazole derivatives
JPH04346987A (ja) * 1991-05-23 1992-12-02 Nippon Soda Co Ltd イミダゾピラジン誘導体及びその電子写真感光体としての利用
DE4129603A1 (de) 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5234923A (en) 1991-12-16 1993-08-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substitute indole and benzimidazole derivatives
JPH07504673A (ja) 1992-03-20 1995-05-25 ザ・ウエルカム・ファウンデーション・リミテッド 抗ウイルス活性を有するインドール誘導体
JP3383820B2 (ja) * 1993-06-02 2003-03-10 独立行政法人産業技術総合研究所 有機非線形光学材料
DE4330959A1 (de) 1993-09-09 1995-03-16 Schering Ag Neue Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
DE4338770A1 (de) 1993-11-12 1995-05-18 Matthias Dr Lehr Indol-2-alkansäuren und ihre Derivate als Hemmstoffe der Phospholipase A¶2¶
US5482960A (en) 1994-11-14 1996-01-09 Warner-Lambert Company Nonpeptide endothelin antagonists
JPH08157461A (ja) 1994-12-07 1996-06-18 Sankyo Co Ltd スルホン誘導体
BR9609353A (pt) 1995-06-07 1999-05-11 Sugen Inc Composição farmacêutica conveniente para administração em humanos processo para melhorar sintomas de uma desordem proliferativa celular e compostos
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
US5751787A (en) 1996-09-05 1998-05-12 Nanoptics, Inc. Materials and methods for improved radiography
CN1246856A (zh) 1996-11-19 2000-03-08 安姆根有限公司 芳基和杂芳基取代的稠合吡咯抗炎药
WO1998039342A1 (en) 1997-03-07 1998-09-11 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
WO1998055479A1 (en) 1997-06-05 1998-12-10 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
EP1027046A4 (en) 1997-10-28 2002-04-03 Merck & Co Inc GONADOTROPIN RELEASING HORMON ANTAGONISTS
NZ506329A (en) 1998-02-25 2004-01-30 Inst Genetics Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
KR20010041346A (ko) 1998-02-25 2001-05-15 브루스 엠. 에이센, 토마스 제이 데스로저 포스포리파제 ａ2 억제제
EA200000868A1 (ru) 1998-02-25 2001-04-23 Дженетикс Инститьют, Инк. Ингибиторы фосфолипаз
EP1067925A4 (en) 1998-04-02 2003-04-16 Merck & Co Inc ANTIDIABETIC CONNECTIONS
US6534503B1 (en) 1998-04-28 2003-03-18 Lion Bioscience Ag Melanocortin receptor-3 ligands to treat sexual dysfunction
AU4981199A (en) 1998-07-08 2000-02-01 Gregory N. Beatch Compositions and methods for modulating sexual activity
WO2000028993A1 (en) 1998-11-19 2000-05-25 Nortran Pharmaceuticals, Inc. Serotonin ligands as pro-erectile compounds
JP4221129B2 (ja) 1999-02-15 2009-02-12 富士フイルム株式会社 含窒素ヘテロ環化合物、有機発光素子材料、有機発光素子
WO2001021634A1 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Lion Bioscience Ag Benzimidazole derivatives and combinatorial libraries thereof
WO2001028993A2 (en) 1999-10-19 2001-04-26 Merck & Co. Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TR200201051T2 (tr) 1999-10-19 2002-09-23 Merck & Co., Inc. Tirosin kinaz inhibitörleri.
EP1224185B1 (en) 1999-10-27 2005-11-30 Novartis AG Thiazole and imidazo[4,5-b]pyridine compounds and their pharmaceutical use
PL356525A1 (en) 1999-12-22 2004-06-28 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel bisamidate phosphonate prodrugs
JP2003519232A (ja) 2000-01-07 2003-06-17 ウニフェルジテーレ・インステリング・アントウェルペン プリン誘導体、その製造法およびその使用
AU782993B2 (en) 2000-01-14 2005-09-15 Bayer Intellectual Property Gmbh 1,2-diaryl benzimidazoles for treating illnesses associated with a microglia activation
WO2001070743A1 (en) 2000-03-20 2001-09-27 Axys Pharmaceuticals, Inc. Non-amidine containing protease inhibitors
CN1450896A (zh) 2000-07-28 2003-10-22 印斯拜尔药品股份有限公司 用吲哚衍生物降低眼内压的方法
WO2002016353A1 (en) 2000-08-17 2002-02-28 Celltech R & D Limited Bicyclic heteroaromatic derivatives for the treatment of immune and inflammatory disorders
NZ524682A (en) 2000-09-06 2004-11-26 Ortho Mcneil Pharm Inc A method for treating allergies using substituted pyrazoles
HN2001000224A (es) 2000-10-19 2002-06-13 Pfizer Compuestos de imidazol condensado con arilo o heteroarilo como agentes anti - inflamatorios y analgesicos.
US20070004713A1 (en) 2000-12-07 2007-01-04 Bernard Barlaam Therapeutic benimidazole compounds
DE60119790T2 (de) 2000-12-08 2007-01-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Indazolyl-substituierte pyrrolidin-verbindungen als kinase inhibitoren
WO2002076960A1 (en) 2001-03-22 2002-10-03 Abbott Gmbh & Co. Kg Transition metal mediated process
US20030109714A1 (en) 2001-03-22 2003-06-12 Neil Wishart Transition metal mediated process
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
DE10135050A1 (de) 2001-07-09 2003-02-06 Schering Ag 1-Ary1-2-N-, S- oder O-substituierte Benzimidazolderivate, deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln sowie diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate
WO2003020276A1 (en) 2001-08-30 2003-03-13 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
EP1427408A4 (en) 2001-09-17 2005-10-26 Bristol Myers Squibb Co CYCLIC HYDROXAMINE ACIDS AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES AND / OR TNF-a-CONVERTASE (TACE TNF-a-CONVERTING ENZYM)
WO2003040114A1 (en) 2001-11-06 2003-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US7528165B2 (en) 2001-12-13 2009-05-05 National Health Research Institutes Indole compounds
US7632955B2 (en) 2001-12-13 2009-12-15 National Health Research Institutes Indole compounds
US7244847B2 (en) 2002-02-06 2007-07-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole compounds
DE10207843A1 (de) 2002-02-15 2003-09-04 Schering Ag Mikrolia-Inhibitoren zur Unterbrechung von Interleukin 12 und IFN-gamma vermittelten Immunreaktionen
GB0206860D0 (en) 2002-03-22 2002-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
JP2005533756A (ja) 2002-04-12 2005-11-10 ファイザー株式会社 Ｉｌ−６関連疾病の治療におけるｅｐ４レセプターリガンドの使用
ATE387444T1 (de) 2002-05-08 2008-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Substituierte pyrroline als kinase inhibitoren
US6951881B2 (en) 2002-05-10 2005-10-04 Wyeth (1-substituted-indol-3-yl) alkylidenehydrazinecarboximidamide derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
ES2312785T3 (es) 2002-06-05 2009-03-01 Janssen Pharmaceutica Nv Pirrolinas sustituidas utiles como inhibidores de quinasa.
US20050282733A1 (en) 2002-06-27 2005-12-22 Prins Johannes B Differentiation modulating agents and uses therefor
EP1388541A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
WO2004054582A1 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Neurogen Corporation Combination therapy for the treatment of pain
EP1581539A4 (en) 2003-01-03 2007-09-19 Bristol Myers Squibb Co NEW TYROSINE KINASE HEMMER
EP1606266A4 (en) 2003-03-21 2008-06-25 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
US20060035945A1 (en) 2003-05-30 2006-02-16 Giorgio Attardo Triheterocyclic compounds, compositions, and methods for treating cancer or viral diseases
EP1646614A4 (en) * 2003-07-01 2008-09-10 Merck & Co Inc OPHTHALMIC COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF OCCULAR HYPERTONIA
US7312215B2 (en) 2003-07-29 2007-12-25 Bristol-Myers Squibb Company Benzimidazole C-2 heterocycles as kinase inhibitors
ES2228267B1 (es) 2003-07-30 2006-07-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combinacion de sustancias activas conteniendo al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropeptido y (npy) y al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-ht6.
ES2228268B1 (es) 2003-07-30 2006-07-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combinacion de sustancias activas conteniendo al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropeptido y (npy) y al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-ht6.
ES2222832B1 (es) 2003-07-30 2006-02-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de 6-indolilsulfonamidas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos.
CA2537663A1 (en) 2003-09-10 2005-03-24 Merck & Co., Inc. 17-heterocyclic-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators
US7749999B2 (en) 2003-09-11 2010-07-06 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Alpha-ketoamides and derivatives thereof
US20050164300A1 (en) 2003-09-15 2005-07-28 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
WO2005041951A2 (en) 2003-10-28 2005-05-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Rhodanine derivatives for use as antiviral agents
EP1532980A1 (en) 2003-11-24 2005-05-25 Novo Nordisk A/S N-heteroaryl indole carboxamides and analogues thereof, for use as glucokinase activators in the treatment of diabetes
EP1690538A4 (en) 2003-12-02 2009-02-25 Shionogi & Co ISOXAZOLE DERIVATIVE AGONISTIC ACTION AGAINST PEROXISOM PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTOR
US7791047B2 (en) 2003-12-12 2010-09-07 Semequip, Inc. Method and apparatus for extracting ions from an ion source for use in ion implantation
WO2005065686A1 (en) 2004-01-07 2005-07-21 Adipogen Pharmaceuticals Pty Limited Differentiation modulating agents and uses therefor
JPWO2005108370A1 (ja) 2004-04-16 2008-03-21 味の素株式会社 ベンゼン化合物
EP1763524A1 (en) 2004-04-23 2007-03-21 Takeda San Diego, Inc. Indole derivatives and use thereof as kinase inhibitors
JP4604086B2 (ja) 2004-05-07 2010-12-22 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｒａｆモジュレーターおよびその使用方法
WO2005118580A2 (en) 2004-05-12 2005-12-15 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health Tricyclic compounds as inhibitors of the hypoxic signaling pathway
AU2005265270B2 (en) 2004-06-22 2011-09-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic derivatives for modulation of calcium channels
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
AU2005275181A1 (en) 2004-07-14 2006-02-23 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
ES2246721B1 (es) 2004-08-10 2007-03-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Compuestos indolicos sustituidos, su preparacion y su uso como medicamentos.
EP1632491A1 (en) 2004-08-30 2006-03-08 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted indole compounds and their use as 5-HT6 receptor modulators
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US20070249637A1 (en) 2004-10-21 2007-10-25 Collins Michael R Inhibitors Of Hepatitis C Virus Protease, And Compositions And Treatments Using The Same
AU2005298637B8 (en) 2004-10-29 2012-12-06 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting bicyclic pyrimidine derivatives
WO2006060737A2 (en) 2004-12-03 2006-06-08 Takeda San Diego, Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US7576222B2 (en) 2004-12-28 2009-08-18 Wyeth Alkynyl-containing tryptophan derivative inhibitors of TACE/matrix metalloproteinase
US20060156486A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
EP1853255A4 (en) 2005-02-22 2009-07-08 Gemin X Pharmaceuticals Canada METHOD FOR TREATING ARTHRITIS WITH TRIHETEROCYCLIC COMPOUNDS
EP1702915A1 (en) 2005-03-14 2006-09-20 Cephalon France Process for enantioselective synthesis of single enantiomers of thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives by asymmetric oxidation
DE102005012873B4 (de) 2005-03-19 2007-05-03 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aminocarbonyl substituierte 8-N-Benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102005012875B4 (de) 2005-03-19 2006-11-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verwendung von Amino substituierten 8-N-Benzimidazolen
DE102005012872A1 (de) 2005-03-19 2006-09-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte, bizyklische 8-Pyrrolidino-benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20060229355A1 (en) 2005-04-08 2006-10-12 The Regents Of The University Of California 3.3'-Diindolylmethane compositions inhibit angiogenesis
JP5080450B2 (ja) 2005-04-30 2012-11-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規なピペリジン置換インドール
JP2007056213A (ja) 2005-08-26 2007-03-08 Fujifilm Corp 焼結含油軸受油用組成物、並びにそれを用いた軸受け装置及び摺動部材
CN101321726A (zh) 2005-09-30 2008-12-10 大日本住友制药株式会社 新型稠合吡咯衍生物
WO2007042321A2 (en) 2005-10-13 2007-04-19 Devgen N.V. Kinase inhibitors
AU2006311767A1 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Ilypsa, Inc. Multivalent indole compounds and use thereof as phospholipase-A2 inhibitors
WO2007056279A2 (en) 2005-11-03 2007-05-18 Ilypsa, Inc. Phospholipase inhibitors, including multi-valent phospholipase inhibitors, and use thereof, including as lumen-localized phospholipase inhibitors
AU2006331882A1 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Phenoxypiperidines and analogs thereof useful as histamine H3 antagonists
JP2009523732A (ja) 2006-01-13 2009-06-25 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃ型肝炎の治療方法
MX2008009022A (es) 2006-01-13 2008-09-24 Wyeth Corp 1h-indoles sustituidos por sulfonilo como ligandos para los receptores 5-hidroxitriptamina.
SI1986633T1 (sl) 2006-02-10 2015-03-31 Summit Corporation Plc Zdravljenje Duchennove mišične distrofije
EP2018146A2 (en) 2006-03-07 2009-01-28 The Procter and Gamble Company Compositions for oxidatively dyeing keratin fibers and methods for using such compositions
AU2007225175A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Mallinckrodt Inc. Photoactive compounds and compositions and uses thereof
JP5230595B2 (ja) 2006-03-20 2013-07-10 スピニフェクス ファーマシューティカルズ ピーティーワイ リミテッド 炎症性疼痛の治療または予防の方法
NZ611485A (en) 2006-04-07 2014-09-26 Vertex Pharma Modulators of atp-binding cassette transporters
US20080027044A1 (en) 2006-06-13 2008-01-31 Kim Lewis Prodrug antibiotic screens
JP2009541423A (ja) 2006-06-23 2009-11-26 ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ コリンエステラーゼ阻害剤と５‐ｈｔ６レセプター親和性の化合物との組合せ
CA2563116A1 (en) 2006-07-06 2008-01-06 Gemin X Biotechnologies Inc. Methods for treating or preventing anemia or thrombocytopenia using a triheterocyclic compound
EP1878724A1 (en) 2006-07-15 2008-01-16 sanofi-aventis A regioselective palladium catalyzed synthesis of benzimidazoles and azabenzimidazoles
EP1902733A1 (en) 2006-09-19 2008-03-26 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of a NMDA-receptor ligand and a compound with 5-HT6 receptor affinity
MX2009004077A (es) * 2006-10-19 2009-05-05 Signal Pharm Llc Compuestos de heteroarilo, composiciones de los mismos, y su uso como inhibidores de proteina cinasas.
TW200827340A (en) * 2006-11-10 2008-07-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20090127867A (ko) 2006-12-05 2009-12-14 네이셔널 치아오 텅 유니버시티 인다졸 화합물
US8383662B2 (en) 2006-12-05 2013-02-26 National Chiao Tung University Bicyclic heteroaryl compounds
WO2008086053A1 (en) 2007-01-03 2008-07-17 Virobay, Inc. Hcv inhibitors
CN101663279A (zh) 2007-01-19 2010-03-03 阿迪生物科学公司 Mek抑制剂
CN101016294A (zh) 2007-03-13 2007-08-15 中国人民武装警察部队医学院 具有多种生物活性的取代吲哚－3－基草酰胺衍生物
JP2010138072A (ja) 2007-03-29 2010-06-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規な縮合ピロール誘導体
ATE539063T1 (de) 2007-06-26 2012-01-15 Sanofi Sa Regioselektive, kupferkatalysierte synthese von benzimidazolen und azabenzimidazolen
CN101085779A (zh) 2007-07-11 2007-12-12 中国人民武装警察部队医学院 取代吲哚－3－基草酰表鬼臼毒素衍生物及其盐及其用途
EP2018861A1 (en) 2007-07-26 2009-01-28 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. 5HT6-Ligands such as sulfonamide derivatives in drug-induced weight-gain
ATE495737T1 (de) 2007-08-01 2011-02-15 Esteve Labor Dr Kombination von mindestens zwei 5-ht6-liganden
DK2170396T3 (en) 2007-08-03 2017-03-13 Summit Therapeutics Plc PHARMACEUTICAL COMBINATIONS TO TREAT THE MUSCLE DYROPHY OF DUCHENNES
EA201000201A1 (ru) 2007-08-10 2010-12-30 ГЛАКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Азотсодержащие бициклические химические вещества для лечения вирусных инфекций
US8461177B2 (en) 2007-08-27 2013-06-11 Siga Technologies, Inc. Antiviral drugs for treatment of arenavirus infection
US9101628B2 (en) 2007-09-18 2015-08-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and composition of treating a flaviviridae family viral infection
EP2203168B1 (en) 2007-09-18 2014-07-16 Stanford University Compositions for treating a flaviviridae family viral infection
DE102007048447A1 (de) 2007-10-10 2009-04-16 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dihydropyrazolthione und ihre Verwendung
DE102007049157A1 (de) 2007-10-13 2009-04-16 Bayer Healthcare Ag Substituierte Dihydrotriazolone und ihre Verwendung
AU2009232276B2 (en) 2008-01-15 2013-10-24 Kineta Four Llc Antiviral drugs for treatment of arenavirus infection
US7947723B2 (en) 2008-02-01 2011-05-24 Spelman College Synthesis and anti-proliferative effect of benzimidazole derivatives
EP2282742A1 (en) 2008-04-09 2011-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
ES2399175T3 (es) * 2008-04-29 2013-03-26 Novartis Ag Derivados de imidazo-piridina como inhibidores de quinasa del receptor tipo activina (alk4 o alk5)
US20110039895A1 (en) 2008-04-30 2011-02-17 Glaxo Smith Kline LLC., a corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2009155042A1 (en) 2008-05-28 2009-12-23 Wyeth 3-substituted-1h-indole compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
US8362268B2 (en) 2008-05-30 2013-01-29 University Of Notre Dame Du Lac Anti-bacterial agents from benzo[d]heterocyclic scaffolds for prevention and treatment of multidrug resistant bacteria
EP3009436B1 (en) 2008-07-08 2019-06-05 Intellikine, LLC Kinase inhibitors and methods of use
US20100061982A1 (en) 2008-09-10 2010-03-11 Wyeth 3-substituted-1h-indole, 3-substituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine and 3-substituted-1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
WO2010030360A1 (en) 2008-09-11 2010-03-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. 3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-5-OL DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF GPR81 RECEPTOR DISORDERS
GB0817576D0 (en) 2008-09-25 2008-11-05 Lectus Therapeutics Ltd Calcium ion channel modulators & uses thereof
CN101723936B (zh) 2008-10-27 2014-01-15 上海睿星基因技术有限公司 激酶抑制剂及其在药学中的用途
WO2010051245A1 (en) 2008-11-03 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole and aza-benzimidazole carboxamides
US20110237633A1 (en) 2008-12-11 2011-09-29 Bijoy Panicker Small molecule modulators of hepatocyte growth factor (scatter factor) activity
TWI519530B (zh) 2009-02-20 2016-02-01 艾伯維德國有限及兩合公司 羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途
CN102448458B (zh) 2009-03-18 2015-07-22 小利兰·斯坦福大学理事会 治疗黄病毒科病毒感染的方法和组合物
US20190127365A1 (en) 2017-11-01 2019-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of hepatitis c virus replication
EP2417127B1 (en) 2009-04-06 2014-02-26 University Health Network Kinase inhibitors and method of treating cancer with same
EP2416765B1 (en) 2009-04-06 2016-03-30 PTC Therapeutics, Inc. Hcv inhibitor and therapeutic agent combinations
US9198907B2 (en) 2009-04-06 2015-12-01 Ptc Therapeutics, Inc. Combinations of a HCV inhibitor such as bicyclic pyrrole derivatives and a therapeutic agent
WO2010118009A1 (en) 2009-04-06 2010-10-14 Ptc Therapeutics, Inc. Hcv inhibitor and therapeutic agent combinations
EP2417133A1 (en) 2009-04-06 2012-02-15 PTC Therapeutics, Inc. Compounds and methods for antiviral treatment
CA2757640A1 (en) 2009-04-06 2010-10-14 Ptc Therapeutics, Inc. Indole derivatives and methods for antiviral treatment
ES2562814T3 (es) 2009-04-22 2016-03-08 Raqualia Pharma Inc. Sustancia antagonista selectiva del receptor EP4 para el tratamiento del cáncer
TWI410418B (zh) 2009-04-29 2013-10-01 Ind Tech Res Inst 氮雜薁化合物、藥學組合物與抑制一細胞中蛋白質激酶之活性的方法
EP3670509B1 (en) 2009-05-13 2023-04-19 University of Virginia Patent Foundation Inhibitors of inv(16) leukemia
GB0910003D0 (en) 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
JP2012532102A (ja) 2009-06-30 2012-12-13 シガ・テクノロジーズ・インコーポレーテッド デングウイルス感染の治療法および予防法
WO2011002520A2 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Angion Biomedica Corp. Small molecule inhibitors of parp activity
CA2770724A1 (en) 2009-08-10 2011-02-17 Galenea Corporation 5-ht inhibiting indole compounds
US9340555B2 (en) 2009-09-03 2016-05-17 Allergan, Inc. Compounds as tyrosine kinase modulators
US8809534B2 (en) 2009-09-03 2014-08-19 Allergan, Inc. Compounds as tyrosine kinase modulators
RU2570426C2 (ru) 2009-12-18 2015-12-10 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Новое антитромботическое средство
ES2531109T3 (es) 2009-12-30 2015-03-10 Arqule Inc Compuestos de imidazopiridinil-aminopiridina
BR112012020236A2 (pt) 2010-02-22 2016-05-17 Raqualia Pharma Inc uso de um composto com atividade antagonística de ep4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso de um composto da fórmula (i), (ii), (iii), (iv), (va) ou (vb), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e método para o tratamento de doenças mediadas por il-23 em um sujeito animal, incluindo um sujeito mamífero
WO2011116176A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Sirtris Pharmaceuticals Inc. 3-substitued imidazo (4, 5-b) pyridines and analogs as sirtuin modulators
CA2792068A1 (en) 2010-04-02 2011-10-06 Senomyx, Inc. Sweet flavor modifier
CN103601683B (zh) 2010-04-16 2016-03-30 中国科学院上海药物研究所 苯并杂环类化合物及其制备方法和用途
CA3084173A1 (en) 2010-05-17 2011-11-24 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued_-3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
US8835445B2 (en) 2010-06-02 2014-09-16 Trius Therapeutics, Inc. Dihydrofolate reductase inhibitors
WO2012003576A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 Université de Montréal Imidazopyridine, imidazopyrimidine and imidazopyrazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
WO2012009258A2 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Edward Roberts Peptidomimetic galanin receptor modulators
WO2012044567A2 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazole derivatives
WO2012048058A2 (en) 2010-10-06 2012-04-12 J-Pharma Co., Ltd. Developing potent urate transporter inhibitors: compounds designed for their uricosuric action
WO2012065065A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Follica, Inc. Methods and compositions for modulating hair growth, wound healing and scar revision
GB201021104D0 (en) 2010-12-13 2011-01-26 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
GB201021103D0 (en) 2010-12-13 2011-01-26 Univ Leuven Kath New compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
DK2669270T3 (en) 2011-01-28 2018-02-26 Sato Pharma Indole-related compounds such as URAT1 inhibitors
US9249087B2 (en) 2011-02-01 2016-02-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HDAC inhibitors and therapeutic methods using the same
WO2012107465A1 (en) 2011-02-09 2012-08-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic compounds as pi3 kinase inhibitors
WO2012148548A1 (en) 2011-02-25 2012-11-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited N-substituted oxazinopteridines and oxazinopteridinones
AU2012225382B2 (en) 2011-03-09 2016-10-27 Celgene Avilomics Research, Inc. PI3 kinase inhibitors and uses thereof
DK2686302T3 (en) 2011-03-16 2016-10-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp TRPM8 sulfonamide compounds with antagonistic activity
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
US20140303163A1 (en) 2011-03-24 2014-10-09 Ying Luo Use of kinase inhibitors in preventing and treating inflammatory disorder
EP2518071A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors
US20130072473A1 (en) 2011-05-09 2013-03-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds for treating protein folding disorders
JP5959330B2 (ja) 2011-06-17 2016-08-02 田辺三菱製薬株式会社 新規抗血小板薬
WO2013052395A1 (en) 2011-10-06 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. 1,3-substituted azetidine pde10 inhibitors
CN104039797B (zh) 2011-10-12 2016-06-01 南京奥昭生物科技有限公司 作为细胞凋亡诱导剂的杂环分子
WO2013078254A1 (en) 2011-11-22 2013-05-30 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl derivatives as kinase inhibitors
US8785459B2 (en) 2011-12-27 2014-07-22 Development Center For Biotechnology Quinazoline compounds as kinase inhibitors
JP2015516431A (ja) 2012-05-08 2015-06-11 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニアＴｈｅ Ｒｅｇｅｎｔｓ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ アルファ７ニコチン性アセチルコリンアロステリック調節因子、それらの誘導体およびその使用
CA2874303C (en) 2012-06-11 2020-10-13 Ucb Biopharma Sprl Tnf -alpha modulating benz imidazoles
TR201904980T4 (tr) 2012-08-07 2019-05-21 Novartis Ag Bir B-Raf inhibitörü, bir EGFR inhibitörü ve isteğe bağlı olarak bir PI3K-alfa inhibitörü içeren farmasötik kombinasyonlar.
HRP20170628T1 (hr) 2012-09-21 2017-06-30 Sanofi Derivati amida benzoimidazol-karboksilne kiseline za liječenje metaboličkih ili kardiovaskularnih bolesti
US10093640B2 (en) 2012-09-21 2018-10-09 Vanderbilt University Substituted benzofuran, benzothiophene and indole MCL-1 inhibitors
GB201217285D0 (en) 2012-09-27 2012-11-14 Univ Central Lancashire Indole derivatives
AU2013344464A1 (en) 2012-11-16 2015-05-21 The Regents Of The University Of California Pictet-Spengler ligation for protein chemical modification
KR101943490B1 (ko) 2013-03-13 2019-04-17 플랫틀리 디스커버리 랩, 엘엘씨 피리다지논 화합물 및 낭성 섬유증을 치료하는 방법
EP2970266B1 (en) 2013-03-15 2018-01-31 Epizyme, Inc. 1-phenoxy-3-(alkylamino)-propan-2-ol derivatives as carm1 inhibitors and uses thereof
CA2907049C (en) 2013-03-19 2021-08-10 Askat Inc. Use of ep4 receptor antagonists in the treatment of cartilage disease
WO2014179785A1 (en) 2013-05-03 2014-11-06 Inscent, Inc. Improved honeybee repellents and uses thereof
US20160120863A1 (en) 2013-05-24 2016-05-05 Iomet Pharma Ltd. Slc2a transporter inhibitors
BR112016000059B1 (pt) * 2013-07-02 2020-12-29 Syngenta Participations Ag compostos heterociclos bi ou tricíclicos, composição compreendendo os referidos compostos, método para combater e controlar pragas, método para a proteção de material de propagação vegetal do ataque por pragas e material de propagação vegetal revestido com a referida composição
NZ715838A (en) 2013-07-31 2020-05-29 Merck Patent Gmbh Pyridines, pyrimidines, and pyrazines, as btk inhibitors and uses thereof
EP3038618B1 (en) 2013-08-28 2020-10-14 Vanderbilt University Substituted indole mcl-1 inhibitors
CN104513235B (zh) 2013-09-02 2017-12-05 广东东阳光药业有限公司 取代的氨基嘧啶类化合物及其使用方法和用途
WO2015073528A1 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Proteasome activity enhancing compounds
GB201321741D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321739D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2015138273A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
KR102530129B1 (ko) 2014-05-13 2023-05-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 중수소화된 헤테로사이클릭 화합물 및 이의 조영제로서의 용도
CN105732464A (zh) 2014-12-31 2016-07-06 杏国新药股份有限公司 一种规模化生产吲哚化合物的方法
US9809539B2 (en) 2015-03-03 2017-11-07 Shuttle Pharmaceuticals, Llc Dual function molecules for histone deacetylase inhibition and ataxia telangiectasia mutated activation and methods of use thereof
AR104259A1 (es) 2015-04-15 2017-07-05 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de bromodominio
MA41988B1 (fr) 2015-04-29 2021-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Azabenzimidazoles et leur utilisation comme modulateurs du recepteur ampa
US11046692B2 (en) 2015-04-30 2021-06-29 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Mitragynine analogs and uses thereof
WO2016196890A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Vtv Therapeutics Llc Inhibitors of hexokinase and methods of use thereof
WO2017025988A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Connexios Life Sciences Pvt. Ltd Method of wound healing
WO2017064068A1 (en) * 2015-10-14 2017-04-20 Almirall, S.A. New trpa1 antagonists
WO2017089453A1 (en) 2015-11-25 2017-06-01 Ucb Biopharma Sprl Iminotetrahydropyrimidinone derivatives as plasmepsin v inhibitors
GB201521059D0 (en) 2015-11-30 2016-01-13 Isis Innovation Inhibitors of metallo-beta-lactamases
GB201603104D0 (en) 2016-02-23 2016-04-06 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
KR102643972B1 (ko) 2016-03-30 2024-03-07 솔루스첨단소재 주식회사 유기 발광 화합물 및 이를 이용한 유기 전계 발광 소자
SG10201911665UA (en) 2016-04-15 2020-01-30 Cancer Research Tech Ltd Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
KR102491994B1 (ko) 2016-07-07 2023-01-25 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Rock의 억제제로서의 스피로락탐
WO2018093579A1 (en) * 2016-11-16 2018-05-24 Amgen Inc. Triazole phenyl compounds as agonists of the apj receptor
EP3541792B1 (en) 2016-11-16 2020-12-23 Amgen Inc. Triazole furan compounds as agonists of the apj receptor
EP3541802B1 (en) 2016-11-16 2025-01-01 Amgen Inc. Alkyl substituted triazole compounds as agonists of the apj receptor
SG11201810611YA (en) 2016-12-22 2018-12-28 Illumina Cambridge Ltd Coumarin compounds and their uses as fluorescent labels
JP2020506904A (ja) 2017-01-27 2020-03-05 シグナルアールエックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド キナーゼ、ブロモドメイン及びチェックポイント阻害剤としてのチエノピラノン及びフラノピラノン
JP7108680B2 (ja) 2017-03-24 2022-07-28 ピクサイ インコーポレイテッド 有用な医薬用途を有する縮合トリアゾロ－ピリミジン化合物
GB201708451D0 (en) 2017-05-26 2017-07-12 Univ Oxford Innovation Ltd Inhibitors of metallo-beta-lactamases
JP7514005B2 (ja) 2017-06-21 2024-07-10 シャイ・セラピューティクス・エルエルシー がん、炎症性疾患、ラソパシー、及び線維性疾患の治療のためのｒａｓスーパーファミリーと相互作用する化合物
US10072045B1 (en) 2017-06-26 2018-09-11 Ramapo Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial lipopeptides and methods for their preparation and use
CN109232362B (zh) 2017-07-10 2022-12-27 广东东阳光药业有限公司 芳杂环类衍生物及其在药物上的应用
EP3661505A4 (en) 2017-08-02 2021-04-28 Spinogenix, Inc. BENZOTHIAZOLE AND RELATED COMPOUNDS
US11345705B2 (en) 2017-08-09 2022-05-31 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as apelin receptor agonists
EP3684366A4 (en) 2017-09-22 2021-09-08 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
IL273432B (en) 2017-09-22 2022-09-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
JP2020536919A (ja) 2017-10-11 2020-12-17 ケモセントリックス， インコーポレイテッド Ｃｃｒ２アンタゴニストによる巣状分節性糸球体硬化症の治療
KR20190043437A (ko) 2017-10-18 2019-04-26 씨제이헬스케어 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물
WO2019113523A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Ashok Bajji Compounds and therapeutic uses thereof
US11572370B2 (en) 2018-01-08 2023-02-07 Biohaven Therapeutics Ltd. CD16A binding agents and uses thereof
EP3759095A1 (en) 2018-03-01 2021-01-06 Annapurna Bio Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with apj receptor activity
US20210130312A1 (en) 2018-04-03 2021-05-06 Children's Hospital Medical Center Inhibitors of eya3-protein tyrosine phosphatase in dna damage repair signaling of pulmonary arterial hypertension
WO2019199979A1 (en) 2018-04-10 2019-10-17 The General Hospital Corporation Antibacterial compounds
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
JP2021522211A (ja) 2018-04-16 2021-08-30 アリーズ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｅｐ４阻害剤およびその使用
US20190375732A1 (en) 2018-05-14 2019-12-12 David Hung Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
JP7561632B2 (ja) 2018-06-27 2024-10-04 キネタ， インコーポレイテッド プロテアソーム活性増強化合物
CN110835333B (zh) 2018-08-16 2022-10-18 中国药科大学 苯并咪唑取代唑类化合物及其用途
CN112770745B (zh) 2018-09-18 2022-09-02 拓臻股份有限公司 用于治疗特定白血病的化合物
EP3856176A4 (en) 2018-09-28 2022-05-04 Acucela Inc. INHIBITORS OF VAP-1
EP3860998B1 (en) * 2018-10-05 2023-12-27 Annapurna Bio Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with apj receptor activity
EP3908319B1 (en) 2019-01-08 2023-10-18 Ji Xing Pharmaceuticals Hong Kong Limited Metalloenzyme inhibitor compounds
WO2020160225A1 (en) 2019-01-30 2020-08-06 Ohio State Innovation Foundation ESTROGEN RECEPTOR BETA (ERβ) AGONISTS FOR THE TREATMENT OF FIBROTIC CONDITIONS
EP3934652A4 (en) 2019-03-05 2022-12-07 F-Star Therapeutics, Inc. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF DISEASES
WO2020201773A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Storm Therapeutics Ltd Mettl3 inhibitory compounds
WO2020243457A1 (en) 2019-05-29 2020-12-03 Viogen Biosciences, Llc Compounds and therapeutic uses thereof
US11136318B2 (en) 2019-06-21 2021-10-05 Noramco, Llc Processes for the preparation of aryl hydrocarbon receptor ligands
CN114630823B (zh) 2019-10-25 2025-01-28 吉利德科学公司 Glp-1r调节化合物
KR20210059663A (ko) 2019-11-15 2021-05-25 가천대학교 산학협력단 신규한 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 용도
US20210300912A1 (en) 2019-12-20 2021-09-30 Ikena Oncology, Inc. Aryl hydrocarbon receptor (ahr) agonists and uses thereof
EP4523751A3 (en) 2020-01-29 2025-05-28 Gilead Sciences, Inc. Glp-1r modulating compounds
WO2021178362A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b capsid assembly modulators
WO2021183760A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Ohio State Innovation Foundation Methods of modulating t-cell activation using estrogen receptor beta (erβ) agonists

Also Published As

Publication number Publication date
AU2023254866B2 (en) 2025-11-27
IL282021B1 (en) 2024-12-01
AU2026201372A1 (en) 2026-03-12
AU2019353144A1 (en) 2021-05-13
AU2019353144B2 (en) 2023-11-16
IL282021A (en) 2021-05-31
EA202190952A1 (ru) 2021-12-22
US11944622B2 (en) 2024-04-02
EP3860998A1 (en) 2021-08-11
US20220125787A1 (en) 2022-04-28
TW202028210A (zh) 2020-08-01
ES2976515T3 (es) 2024-08-02
LT3860998T (lt) 2024-06-25
EP4364798A2 (en) 2024-05-08
CN113490668A (zh) 2021-10-08
HRP20240401T1 (hr) 2024-06-07
DK3860998T3 (da) 2024-03-25
CN120289461A (zh) 2025-07-11
CA3115472A1 (en) 2020-04-09
JP2025081550A (ja) 2025-05-27
JP2022508648A (ja) 2022-01-19
BR112021006488A2 (pt) 2021-07-06
TWI891227B (zh) 2025-07-21
SG11202103451YA (en) 2021-05-28
JP7640458B2 (ja) 2025-03-05
HUE066335T2 (hu) 2024-07-28
AU2023254866A1 (en) 2023-11-16
EP3860998B1 (en) 2023-12-27
SMT202400132T1 (it) 2024-05-14
IL316875A (en) 2025-01-01
MX2024002302A (es) 2024-03-07
PL3860998T3 (pl) 2024-06-17
TWI833819B (zh) 2024-03-01
US20230165854A1 (en) 2023-06-01
SI3860998T1 (sl) 2024-06-28
TW202444719A (zh) 2024-11-16
FI3860998T3 (fi) 2024-03-27
US11471455B2 (en) 2022-10-18
CN113490668B (zh) 2025-02-25
AR116687A1 (es) 2021-06-02
WO2020073011A1 (en) 2020-04-09
IL282021B2 (en) 2025-04-01
CN120365272A (zh) 2025-07-25
MX2021003904A (es) 2021-10-26
PT3860998T (pt) 2024-04-02
KR20210125471A (ko) 2021-10-18
EP4364798A3 (en) 2024-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7017521B2 (ja) アクチビン受容体様キナーゼの阻害剤
AU2024227155A1 (en) Carboxy-benzimidazole GLP-1R modulating compounds.
EP3860998B1 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with apj receptor activity
JP2021193099A (ja) 置換４−アザインドール及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用
CN113166061B (zh) 含有磺酰基结构的RORγ抑制剂
US11724997B2 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with APJ receptor activity
EP4504733A1 (en) Fused pyridazine derivatives as nlrp3 inhibitors
HK40111351A (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with apj receptor activity
WO2016184313A1 (zh) 羟基嘌呤类化合物及其应用
HK40060439B (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with apj receptor activity
HK40060439A (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with apj receptor activity
BR122023025931A2 (pt) Compostos para o tratamento de condições associadas com atividade do receptor apj, composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos, e seus usos
HK40061670B (zh) 用於治疗与apj受体活性有关的疾病的化合物和组合物
TW202607005A (zh) 用於治療與apj受體活性相關的病狀的化合物及組成物
HK40061670A (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with apj receptor activity