RS65624B1 - Lečenje supurativnog hidradenitisa upotrebom jak inhbitora - Google Patents

Lečenje supurativnog hidradenitisa upotrebom jak inhbitora

Info

Publication number
RS65624B1
RS65624B1 RS20240675A RSP20240675A RS65624B1 RS 65624 B1 RS65624 B1 RS 65624B1 RS 20240675 A RS20240675 A RS 20240675A RS P20240675 A RSP20240675 A RS P20240675A RS 65624 B1 RS65624 B1 RS 65624B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
pyrimidin
pyrrolo
pyrazol
acetonitrile
Prior art date
Application number
RS20240675A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael D Howell
Paul Smith
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=66429533&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS65624(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of RS65624B1 publication Critical patent/RS65624B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
[0001] Predmetna prijava se poziva na SAD Provizionu prijavu BR.62/650,600, podnetu 30 marta 2018.
Oblast tehnike
[0002] Ova prijava obezbeđuje jedinjenja koja moduliraju aktivnost Janus kinaze (JAK) 1 i/ili 2 za upotrebu u postupcima za lečenje supurativnog hidradenitisa (HS).
Stanje tehnike
[0003] Protein kinaze (PKs) regulišu različite biološke procese uključujući, između ostalog, rast ćelija, preživljavanje, diferencijaciju, formiranje organa, morfogenezu, neovaskularizaciju, oporavak tkiva i regeneraciju. Protein kinaze takođe igraju specijalizovane uloge u nizu ljudskih bolesti uključujući rak. Citokini, polipeptidi niske molekularne težine ili glikoproteini, regulišu mnoge puteve uključene u inflamatorni odgovor domaćina na sepsu. Citokini utiču na ćelijsku diferencijaciju, proliferaciju i aktivaciju i mogu da modulišu i proinflamatorne i antiinflamatorne odgovore kako bi omogućili domaćinu da na odgovarajući način reaguje na patogene. Signalizacija širokog spektra citokina uključuje porodicu Janus kinaza (JAK) protein tirozin kinaza i transduktore signala i aktivatore transkripcije (STAT). Postoje četiri poznata JAK-a sisara: JAK1 (Janus kinaza-1), JAK2, JAK3 (poznata i kao Janus kinaza, leukocit; JAKL; i L-JAK) i TYK2 (protein-tirozin kinaza 2).
[0004] Imunski i inflamatorni odgovori stimulisani citokinom doprinose patogenezi bolesti: patologije kao što je teška kombinovana imunodeficijencija (SCID) nastaju supresijom imunog sistema, dok hiperaktivan ili neodgovarajući imunski/inflamatorni odgovor doprinosi patologiji autoimunih bolesti ( na primer, astma, sistemski eritematozni lupus, tiroiditis, miokarditis) i bolesti kao što su skleroderma i osteoartritis(Ortmann, R. A., T. Cheng, et al. (2000) Arthritis Res 2(1): 16-32).
[0005] Nedostaci u ekspresiji JAK su povezani sa mnogim bolesnim stanjima. Na primer, Jak1-/-miševi koji su kržljavi po rođenju, nisu sisali i perinatalno su uginuli (Rodig, S. J., M. A. Meraz, et al. (1998) Cell 93(3): 373-83). Jak2-/- embrioni miša su anemični i umiru oko 12.5 dana nakon koituma zbog odsustva definitivne eritropoeze.
[0006] Veruje se da JAK/STAT put, a posebno sva četiri JAK, igraju ulogu u patogenezi astmatičnog odgovora, hronične opstruktivne plućne bolesti, bronhitisa i drugih srodnih inflamatornih oboljenja donjeg respiratornog trakta. Višestruki citokini koji signaliziraju preko JAK su povezani sa inflamatornim oboljenjima/stanjima gornjih disajnih puteva, kao što su oni koji utiču na nos i sinuse (npr. rinitis i sinusitis), bilo da su to klasične alergijske reakcije ili ne. JAK/STAT put je takođe uključen u inflamatorne bolesti/stanja oka i hronične alergijske odgovore.
[0007] Aktivacija JAK/STAT kod kancera može se desiti stimulacijom citokina (npr. IL-6 ili GM-CSF) ili smanjenjem endogenih supresora signalizacije JAK kao što je SOCS (supresor ili signalizacija citokina) ili PIAS (inhibitor proteina aktiviranog STAT) ((Boudny, V., and Kovarik, J., Neoplasm.49:349-355, 2002). Aktivacija signalizacije STAT, kao i drugih puteva nizvodno od JAK (npr. Akt), je u korelaciji sa lošom prognozom kod mnogih tipova raka (Bowman, T., et al. Oncogene 19:2474-2488, 2000). Povišeni nivoi cirkulišućih citokina koji signaliziraju preko JAK/STAT igraju uzročnu ulogu u kaheksiji i/ili hroničnom umoru. Kao takva, inhibicija JAK može biti korisna za pacijente sa rakom iz razloga koji se protežu van potencijalne antitumorske aktivnosti.
[0008] JAK2 tirozin kinaza može biti korisna za pacijente sa mijeloproliferativnim poremećajima, npr. policitemijom verom (PV), esencijalnom trombocitemijom (ET), mijeloidnom metaplazijom sa mijelofibrozom (MMM) (Levin, et al., Cancer Cell, vol. 2005: 387-397). Inhibicija kinaze JAK2V617F smanjuje proliferaciju hematopoetskih ćelija, sugerišući na JAK2 kao potencijalnu metu za farmakološku inhibiciju kod pacijenata sa PV, ET i MMM.
[0009] Inhibicija JAK-a može biti od koristi pacijentima koji pate od poremećaja imunološkog sistema kože kao što je psorijaza, i senzibilizacija kože. Veruje se da održavanje psorijaze zavisi od brojnih inflamatornih citokina pored različitih hemokina i faktora rasta (JCI, 113:1664-1675), od kojih mnogi signaliziraju preko JAK (Adv Pharmacol. 2000;47:113-74) .
[0010] Prema tome, novi ili poboljšani agensi koji inhibiraju kinaze kao što su JAKs su stalno potrebni za razvoj novih i efikasnijih farmaceutskih proizvoda koji imaju za cilj povećanje ili supresiju imunih i inflamatornih puteva, kao što je lečenje supurativnog hidradenitisa. Ova priajva je usmerena na tu potrebu i druge.
[0011] WO 2017/143014 A1 opisuje postupke za lečenje pruritusa/ svraba kod subjekta kome je to potrebno, koje se sastoje od primene terapeutski efikasne količine JAK inhibitora i postupaka intranazalne administracije JAK inhibitora za upotrebu u lečenju pruritusa /svraba.
[0012] Harumi Ochi et al., ""The effect of oral clindamycin and rifampicin combination therapy in patients with hidradenitis suppurativa in Singapore", Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology, vol. 11, strane 37-39, opisuje kombinovanu terapiju u lečenju supurativnog hidradenitisa kod grupe azijskih pacijenata u Singapuru.
Kratak opis
[0013] Predmetna prijava obezbeđuje jedinjenje koje inhibira JAK1 i/ili JAK2, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupcima lečenja supurativnog hidradenitisa kod pacijenta kome je to potrebno.
[0014] U nekim realizacijama, jedinjenje ili so je selektivno za JAK1 i JAK2, što je selektivno u odnosu na JAK3 i TYK2.
[0015] U nekim realizacijama, jedinjenje ili so je selektivno za JAK1 u odnosu na JAK2, JAK3 i TYK2.
[0016] U pojedinim realizacijama, jedinjenje je ruksolitinib, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0017] U drugim realizacijama, jedinjenje je ruksolitinib, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno atomima deuterijuma.
[0018] U nekim realizacijama, so je ruksolitinib fosfat.
[0019] U nekim realizacijama, jedinjenje je {1-{1-[3-fluor-2-(trifluormetil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0020] U nekim realizacijama, jedinjenje je so adipinske kiseline i {1-{1-[3-fluor-2-(trifluormetil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila.
[0021] U nekim realizacijama, jedinjenje je 4-[3-(cijanometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluor-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metiletil]benzamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0022] U nekim realizacijama, jedinjenje je fosforne kiseline i 4-[3-(cijanometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluor-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metiletil]benzamida.
[0023] U nekim realizacijama, jedinjenje ili so je administrirano u dozi od 15, 30, 60 ili 90 mg kao slobodna baza.
[0024] U nekim realizacijama, jedinjenje je ((2R,SS)-5-{2-[(1R)-1-hidroksietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0025] U nekim realizacijama, jedinjenje je ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-hidroksietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitrile monohydrate.
[0026] U pojedinim realizacijama, postupci dalje obuhvataju administraciju dodatnog terapuetskog agensa (npr., antibiotik, retinoid, kortikosteroid, anti-TNF-alfa agens, ili imunosupresant).
[0027] U pojedinim realzacijama, administracija jedinjenja ili soli je topikalna. U nekim realizacijama, administracija jedinjenja ili solije oralno oralna.
[0028] U nekim realizacijama, postupak dovodi do 10%, 20%, 30%, 40%, ili 50% poboljašanja HiSCR (Hidradenitis Suppurativa Clinical Response).
[0029] Ova prijava takođe obezbeđuje jedinjenje koje inhibira JAK1 i/ili JAK2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju supurativnog hidradenitisa.
[0030] Ova prijava takođe otkriva upotrebu jedinjenja koje inhibira JAK1 i/ili JAK2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za pripremu leka za upotrebu u lečenju supurativnog hidradenitisa.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0031]
Slika 1 ilustruje vrednosti individualne ekspresije gena (MFI) za JAK1, za svaku eksperimentalnu repliku u keratinocitima simuliranim sa TNFα i IFN-y u prisustvu/odsustvu jedinjenja A-D.
Keratinociti su stimulisani sa TNFα (25 ng/mL) i IFNy (25 ng/mL) u prisustvu/odsustvu rastućih koncentracija inhibitora JAK. Podaci su predstavljeni kao nivoi ekspresije JAK1 za svaku grupu.
Slika 2 ilustruje vrednosti individualne ekspresije gena (MFI) za JAK2, za svaku eksperimentalnu repliku u keratinocitima simuliranim sa TNFα i IFN-y u prisustvu/odsustvu jedinjenja A-D. Keratinociti su stimulisani sa TNFα (25 ng/mL) i IFNy (25 ng/mL) u prisustvu/odsustvu rastućih koncentracija inhibitora JAK. Podaci su predstavljeni kao nivoi ekspresije JAK2 za svaku grupu.
Slika 3 ilustruje vrednosti individualne ekspresije gena (MFI) za IL-1α za svaku eksperimentalnu repliku u keratinocitima simuliranim sa TNFα i IFN-y u prisustvu/odsustvu jedinjenja A-D. Keratinociti su stimulisani sa TNFα (25 ng/mL) i IFNy (25 ng/mL) u prisustvu/odsustvu rastućih koncentracija JAK inhibitora. Podaci su predstavljeni kao nivoi ekspresije IL-1α za svaku grupu.
Slika 4 ilustruje vrednosti individualne ekspresije gena (MFI) za IL-6, za svaku eksperimentalnu repliku u keratinocitima simuliranim sa TNFα i IFN-y u prisustvu/odsustvu jedinjenja A-D. Keratinociti su stimulisani sa TNFα (25 ng/mL) i IFNy (25 ng/mL) u prisustvu/odsustvu rastućih koncentracija JAK inhibitora. Podaci su predstavljeni kao nivoi ekspresije IL-6 za svaku grupu.
Slika 5 ilustruje pojedinačne koncentracije proteina (pg/mL) za IL-1α, za svaku eksperimentalnu repliku u keratinocitima simuliranim sa TNFα i IFN-y u prisustvu/odsustvu jedinjenja A-D. Keratinociti su stimulisani sa TNFα (25 ng/mL) i IFNy (25 ng/mL) u prisustvu/odsustvu rastućih koncentracija JAK inhibitora. Podaci su predstavljeni kao koncentracije IL-1α za svaku grupu.
Slika 6 ilustruje pojedinačne koncentracije proteina (pg/mL) za IL-6, za svaku eksperimentalnu repliku u keratinocitima simuliranim sa TNFα i IFN-y u prisustvu/odsustvu jedinjenja A-D. Keratinociti su stimulisani sa TNFα (25 ng/mL) i IFNy (25 ng/mL) u prisustvu/odsustvu rastućih koncentracija JAK inhibitora. Podaci su predstavljeni kao koncentracije IL-6 za svaku grupu.
Slika 7 ilustruje ekspresiju gena (MFI) JAK1, JAK3 i TYK2 na koži zdravih kontrola i subjekata sa supurativnim hidradenitisom. Podaci su predstavljeni kao nivoi ekspresije gena JAK1, JAK3 ili TYK2 za svakog ispitanika zdrave kontrole (n=4) i sa supurativnim hidradenitisom (n=41).
Slika 8 ilustruje ekspresiju gena (MFI) STAT1, STAT2 i STAT3 na koži zdravih kontrola i subjekata sa supurativnim hidradenitisom. Podaci su predstavljeni kao nivoi ekspresije gena STAT1, STAT2 ili STAT3 za svakog ispitanika zdrave kontrole (n=4) i sa supurativnim hidradenitisom (n=41).
Slika 9 ilustruje ekspresiju gena (MFI) IRAK1, IRAK2 i IRAK4 na koži zdravih kontrola i subjekata sa supurativnim hidradenitisom. Podaci su predstavljeni kao nivoi ekspresije gena IRAK1, IRAK2 ili IRAK4 za svakog ispitanika zdrave kontrole (n=4) i sa supurativnim hidradenitisom (n=41).
DETALJAN OPIS
[0032] Predmetna prijava obezbeđuje, između ostalog, jedinjenje koje inhibira JAK1 i/ili JAK2, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, za upotrebu u postupku lečenja supurativnog hidradenitisa kod pacijenta kome je to potrebno. Postupak obuhvata davanje terapeutski efikasne količine jedinjenja koje inhibira JAK1 i/ili JAK2, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
[0033] Ovde opisani postupak koristi jedinjenje ili soli koji su inhibitori JAK1 i/ili JAK2. U nekim realizacijama, jedinjenje je:
ruksolitinib;
ruksolitinib, gde je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno atomima deuterijuma;
{1-{1-[3-Fluor-2-(trifluormetil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril;
4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]piperidin-1-karboksamid;
[3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-1-(1-{[2-(trifluormetil)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)azetidin-3-il]acetonitril;
4-[3-(cijanometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluor-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metiletil]benzamid;
((2R,SS)-5-{2-[(1R)-1-hidroksietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitril;
3-[1-(6-hlorpiridin-2-il)pirolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanenitril
3-(1-[1,3]oksazolo[5,4-b]piridin-2-ilpirolidin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanenitril;
4-[(4-{3-cijano-2-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propil}piperazin-1-il)karbonil]-3-fluorbenzonitril;
4-[(4-{3-cijano-2-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirol-1-il]propil}piperazin-1-il)karbonil]-3-fluorbenzonitril;
[trans-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-(4- { [2-(trifluormetil)pirimidin-4-il]karbonil}piperazin-1-il)ciklobutil]acetonitril;
{trans-3-(4-{[4-[(3-hidroksiazetidin-1-il)metil]-6-(trifluormetil)piridin-2-il]oksi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciklobutil}acetonitril;
{trans-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il]metil}-6-(trifluormetil)piridin-2-il]oksi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciklobutil}acetonitril;
{trans-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il]metil}-6-(trifluormetil)piridin-2-il]oksi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciklobutil}acetonitril;
4-(4-{3-[(dimetilamino)metil]-5-fluorofenoksi}piperidin-1-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butan-nitril;
5-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-izopropilpirazin-2-karboksamid;
4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-2,5-difluor-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metiletil]benzamid;
5-{3-(cijanometil)-3-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-izopropilpirazin-2-karboksamid;
{1-(cis-4-{[6-(2-hidroksietil)-2-(trifluormetil)pirimidin-4-il]oksi}cikloheksil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril;
{1-(cis-4-{[4-[(etilamino)metil]-6-(trifluormetil)piridin-2-il]oksi}cikloheksil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril;
{1-(cis-4-{[4-(1-hidroksi-1-metiletil)-6-(trifluormetil)piridin-2-il]oksi}cikloheksil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril;
{1-(cis-4-{[4-{[(3R)-3-hidroksipirolidin-1-il]metil}-6-(trifluormetil)piridin-2-il]oksi}cikloheksil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril;
{1-(cis-4-{[4-{[(3S)-3-hidroksipirolidin-1-il]metil}-6-(trifluormetil)piridin-2-il]oksi}cikloheksil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril;
{trans-3-(4-{[4-({[(1S)-2-hidroksi-1-metiletil]amino}metil)-6-(trifluormetil)piridin-2-il]oksi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciklobutil}acetonitril;
{trans-3-(4-{[4-({[(2R)-2-hidroksipropil]amino}metil)-6-(trifluormetil)piridin-2-il]oksi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciklobutil}acetonitril;
{trans-3-(4-{[4-({[(2S)-2-hidroksipropil]amino}metil)-6-(trifluormetil)piridin-2-il]oksi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciklobutil}acetonitril;
{trans-3-(4-{[4-(2-hidroksietil)-6-(trifluormetil)piridin-2-il]oksi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciklobutil}acetonitril;
Ili farmaceutski prihvatljiva so bilo kog od prethodno navedenih.
[0034] U nekim realizacijama, jedinjenje ili so je selektivno za JAK1 i JAK2 u odnosu na JAK3 i TYK2. U nekim realizacijama, jedinjenje je 3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propan-nitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim realizacijama, jedinjenje je (3R)-3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propannitril (ruksolitinib) , ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Ruksolitinib ima vrednost IC50manju od 10 nM pri 1 mM ATP (test A) na JAK1 i JAK2.3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propan-nitril i ruksolitinib mogu se dobiti postupkom opisanim u US 7,598,257 (Primer 67), podnet 12. decembra 2006. U nekim realizacijama, inhibitor JAK1 i/ili JAK2 je so fosforne kiseline i (3R)-3-ciklopentil-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1Hpirazol-1-il]propan-nitril. So fosforne kiseline se može pripremiti kao što je opisano u U.S. patentu 8,722,693.
[0035] U nekim realizacijama, jedinjenje ili so je JAK1 inhibitor. U nekim realizacijama, jedinjenje ili so je selektivno za JAK1 u odnosu na JAK2, JAK3 i TIK2. Na primer, neka od jedinjenja koja su ovde opisana, ili njegova farmaceutski prihvatljiva tako, prvenstveno inhibiraju JAK1 u odnosu na jedan ili više JAK2, JAK3 i TIK2. JAK1 igra centralnu ulogu u brojnim signalnim putevima citokina i faktora rasta koji, kada su neregulisani, mogu dovesti do ili doprineti bolesnim stanjima. Na primer, nivoi IL-6 su povišeni kod reumatoidnog artritisa, bolesti za koju se pretpostavlja da ima štetne efekte (Fonesca, et al., Autoimmunity Reviews, 8:538-42, 2009). Budući da IL-6 signali, barem delimično, preko JAK1, IL-6 mogu indirektno putem inhibicije JAK1, rezultiraju potencijalnim kliničkim benefitom Guschin, et al. Embo J 14: 1421, 1995; Smolen, et al. Lancet 371:987, 2008). Štaviše, kod nekih karcinoma JAK1 je mutiran što dovodi do konstitutivnog nepoželjnog rasta i preživljavanja tumorskih ćelija (Mullighan, Proc Natl Acad Sci U S A.106:9414-8, 2009; Flex, J Exp Med.205:751-8, 2008). Kod drugih autoimunih bolesti i karcinoma, povišeni sistemski nivoi inflamatornih citokina koji aktiviraju JAK1 takođe mogu doprineti bolesti i/ili povezanim simptomima. Stoga, pacijenti sa takvim bolestima mogu imati koristi od inhibicije JAK1. Selektivni inhibitori JAK1 mogu biti efikasni dok izbegavaju nepotrebne i potencijalno neželjene efekte inhibicije drugih JAK kinaza.
[0036] Supurativni hidradenitis karakteriše značajno zapaljenje kože; međutim, postoje ograničene publikacije koje opisuju upalu (Hoffman et al., PLOS One, September 28, 2018, https://doi.org/10.1371/journal.pone,0203672). Ovde su predstavljeni primeri koji podržavaju hipotezu da je zapaljenje vođeno, velikim delom, putem JAK/STAT posredovanih puteva. Primeri C, D i E ilustruju povišene nivoe ekspresije JAK/STAT gena na koži pacijenata sa HS u poređenju sa zdravom kožom. Dalje, primeri C, D i E pokazuju da proinflamatorni citokini za koje je poznato da su povišeni u HS (TNF-alfa i IFN-gama) indukuju JAK/STAT putanju u kultivisanim keratinocitima i da se ova indukcija može smanjiti dodavanjem JAK inhibitora. Stoga, pacijenti sa HS mogu imati koristi od inhibicije JAK1. Selektivni inhibitori JAK1 mogu biti efikasni dok izbegavaju nepotrebne i potencijalno neželjene efekte inhibicije drugih JAK kinaza.
[0037] U nekim realizacijama, jedinjenje ili so inhibiraju JAK1 prvenstveno u odnosu na JAK2 (npr. imaju JAK2/JAK1 IC50odnos >1). U nekim realizacijama, jedinjenja ili soli su oko 10 puta selektivniji za JAK1 u odnosu na JAK2. U nekim realizacijama, jedinjenja ili soli su oko 3 puta, oko 5 puta, oko 10 puta, oko 15 puta ili oko 20 puta selektivniji za JAK1 u odnosu na JAK2, kako je izračunato merenjem IC50na 1 mM ATP ( videti Primer A).
[0038] U nekim realizacijama, inhibitor JAK1 je jedinjenje iz Tabele 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. Jedinjenja u tabeli 1 su selektivni inhibitori JAK1 (selektivni u odnosu na JAK2, JAK3 i TYK2). Vrednosti IC50dobijene metodom Primera A na 1 mM ATP-a su prikazane u tabeli 1
l
[0039] U nekim realizacijama, JAK1 inhibitor je {1-{1-[3-fluor-2- (trifluormetil) izonikotinoil] piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d ]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0040] U nekim realizacijama, inhibitor JAK1 je so adipinske kiseline {1-{1-[3-fluor-2-(trifluormetil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila.
[0041] Sinteza i priprema soli adipinske kiseline {1-{1-[3-fluor-2- (trifluormetil) izonikotinoil] piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidina -4-il)-lH-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila i njegove soli adipinske kiseline mogu se naći, npr., u US Patent Publ. br.2011/0224190, podneta 9. marta 2011, US Patent Publ. br.2013/0060026, podneta 6. septembra 2012, i US Patent Publ. broj 2014/0256941, podneta 5 marta 2014.
[0042] U nekim realizacijama, JAK1 inhibitor je 4-[3-(cijanometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluor-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metiletil]benzamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0043] U pojedinim realizacijama, JAK1 inhibitor je so fosforne kiseline 4-[3-(cijanometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluor-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metiletil]benzamida.
[0044] U nekim realizacijama, JAK1 je so hlorovodonične kiseline 4-[3-(cijanometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluor-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metiletil]benzamida.
[0045] U pojedinim realizacijama, JAK1 je so bromovodonične kiseline 4-[3-(cijanometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluor-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metiletil]benzamida.
[0046] U nekim realizacijama, JAK1 je so sumporne kiseline 4-[3-(cijanometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluor-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metiletil]benzamida.
[0047] Sinteza i dobijanje 4-[3-(cijanometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluor-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metiletil]benzamida i njegove soli fosforne kiseline može se naći, npr., u objavljenom US Patentu br. US 2014/0343030, podnetom 16 maja 2014.
[0048] U pojedinim realizacijama, JAK1 inhibitor je ((2R,SS)-5-{2-[(1R)-1-hidroksietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0049] U nekim realizacijama, JAK1 inhibitor je ((2R,SS)-5-{2-[(1R)-1-hidroksietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitril monohidrat.
[0050] Sinteza ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-hidroksietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitrila i karakterizacija njegovih anhidrovanih i monohidratnih obika opisana je u objavljenom US Patentu br. 2014/0121198, podnetom 31 oktobra 2013 i objavljenom US Patentu br.2015/0344497, podnetom 29 aprila 2015.
[0051] U pojedinim realizacijama, jedinjenja iz Tabele 1 su pripremljena prema procedurama opisanim u objavljenom US Patentu br.2011/0224190, podnetom 9 marta 2011, objavljenom US Patentu br. 2014/0343030, filed May 16, 2014, objavljenom US Patentu br 2014/0121198, podnetom 31 oktobra, 2013, objavljenom US Patentu br. 2010/0298334, podnetom 21 maja 2010, objavljenom US Patentu br. 2011/0059951, podnetom 31 avgusta 2010, objavljenom US Patentu br. 2012/0149681, podnetom 18 novembra 2011, objavljenom US Patentu br.
2012/0149682, podnetom 18 novembra 2011, objavljenom US Patentu br 2013/0018034, podnetom 19 Juna 2012, objavljenom US Patentu br.2013/0045963, podnetom 17 avgusta 2012, and objavljenom US Patentu br.2014/0005166, podnetom 17 maja 2013.
[0052] U nekim realizacijama, JAK1 inhibitor je odabran od jedinjenja ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli, iz objavljenog US Patenta br. 2011/0224190, podnetog 9 marta 2011, objavljenog US Patenta br.2014/0343030, podnetog 19 maja 2014, objavljenog US Patenta br. 2014/0121198, podnetog 31 oktobra 2013, objavljenog US Patenta br. 2010/0298334, podnetog 21 maja 2010, objavljenog US Patenta br. 2011/0059951, podnetog 31 avgusta 2010, objavljenog US Patenta br. 2012/0149681, podnetog 18 novembra 2011, objavljenog US Patenta br. 2012/0149682, podnetog 18 Novembra 2011, objavljenog US Patenta br.
2013/0018034, podnetog 19 juna 2012, objavljenog US Patenta br. 2013/0045963, podnetog 17 avgusta 2012, i objavljenog US Patenta br.2014/0005166, podnetog 17 maja 2013.
[0053] U nekim realizacijama, inhibitor JAK1 i/ili JAK2 može da bude izotopski obeleženo jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. "Izotopski" ili "radio-obeleženo" jedinjenje je jedinjenje prema pronalasku gde je jedan ili više atoma zamenjeno ili supstituisano atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi (tj. , javljaju u prirodi). Pogodni radionuklidi koji mogu biti ugrađeni u jedinjenja ovog otkrića uključuju, ali nisu ograničeni na<2>H (takođe označen kao D za deuterijum),<3>H (takođe napisan kao T za tricijum),<11>C,<13>C,<14>C,<13>N,<15>N,<15>O,<17>O,<18>O,<18>F,<35>S,<36>Cl,<82>Br,<75>Br,<76>Br,<77>Br,<123>I,<124>I,<125>I i<131>I. Na primer, jedan ili više atoma vodonika u jedinjenju prema ovom pronalasku mogu biti supstituisan atomima deuterijuma, kao što je -CD3supstitucija za -CH3).
[0054] Jedan ili više konstitutivnih atoma ovde opisanih jedinjenja mogu biti zamenjeni ili supstituisani sa izotopima atoma u prirodnom ili neprirodnom obilju. U pojedinim realizacijama, jedinjenje uključuje najmanje jedan atom deuterijuma. U nekim realizacijama, jedinjenje uključuje dva ili više atoma deuterijuma. U pojedinim realizacijama, jedinjenje uključuje 1-2, 1-3, 1-4, 1-5 ili 1-6 atoma deuterijuma. U nekim realizacijama, svi atomi vodonika u jedinjenju mogu biti zamenjeni ili supstituisani atomima deuterijuma.
[0055] Metode sinteze za uključivanje izotopa u organska jedinjenja su poznate u tehnici (Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange by Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey and Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling by James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). Izotopski obeležena jedinjenja se mogu koristiti u različitim studijama kao što su NMR spektroskopija, eksperimenti metabolizma i/ili testovi.
[0056] Supstitucija težim izotopima, kao što je deuterijum, može da dâ određene terapeutske prednosti koje proizilaze iz veće metaboličke stabilnosti, na primer, produženog in vivo poluživota ili smanjenih zahteva za dozom, i stoga može biti poželjna u nekim okolnostima. (videti npr. A A. Kerekes et. al. J. Med. Chem.2011, 54, 201-210; R. Xu et. al. J. Label Compd. Radiopharm.2015, 58, 308-312). Posebno, supstitucija na jednom ili više mesta metabolizma može da pruži jednu ili više terapeutskih prednosti.
[0057] Shodno tome, u nekim realizacijama, inhibitor JAK1 i/ili JAK2 je jedinjenje, gde je jedan ili više atoma vodonika u jedinjenju supstituisano atomima deuterijuma, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0058] U pojedinim realizacijama, inhibitor JAK1 i/ili JAK2 je ruksolitinib, gde je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno atomima deuterijuma, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U nekim realizacijama, inhibitor JAK1 i/ili JAK2 je bilo koje od jedinjenja u US patentu 9249149, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U drugim realizacijama, inhibitor JAK1 i/ili JAK2 je CTP-543, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0059] U nekim realizacijama, jedinjenje je jedinjenje formule I:
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde :
R<1>je odabran od H i D;
Svaki R<2>je nezavisno odabran od H i D, pod uslovom da svaki R<2>vezan za zajednički atom uljenika je isti;
svaki R<3>je nezavisno odabran od H i D, pod uslovom da svaki R<3>vezan za zajednički atom uljenika je isti;
R<4>je odabran od H i D;
Svaki R<5>je isti i odabran je od H i D; i
Svaki R<6>, R<7>, i R<8>je nezavisno odabran od H i D; pod uslovom da kada R<1>je H, svaki R<2>i svaki R<3>je H, R<4>je H, i svaki od R<6>, R<7>, i R<8>je H, onda svaki R<5>je D.
[0060] U nekim realizacijama, inhibitor JAK1 i/ili JAK2 je jedinjenje Formule I odabrano od sledećih jedinjenja 100-130 u tabeli ispod (gde su R<6>, R<7>, i R<8>svaki H), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so. U drugim realizacijama, inhibitor JAK1 i/ili JAK2 je jedinjenje Formule I odabrano od sledećih jedinjenja 200-231 u tabeli ispod (gde su R<6>, R<7>, i R<8>svaki D), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0061] Kao što se ovde koristi, izraz "opciono/po izboru supstituisan" znači nesupstituisan ili supstituisan. Kao što se ovde koristi, izraz "supstituisan" znači da je atom vodonika uklonjen i zamenjen supstituentom. Treba razumeti da je supstitucija na datom atomu ograničena valencom.
[0062] Kako se ovde koristi, termin " Cn-malkil", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim izraz, odnosi se na zasićenu ugljovodoničnu grupu koja može biti ravnolančana ili račvasta, sa n do m atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkil grupa sadrži 1 do 6, ili 1 do 3 atoma ugljenika. Primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, hemijske grupe kao što su metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, sek-butil, terc-butil, n-pentil, 2-metil-1- butil, 3-pentil, n-heksil, 1,2,2-trimetilpropil i slično.
[0063] Kao što se ovde koristi, izraz "alkilen", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na dvovalentnu alkil vezujuću grupu, koja može biti račvasta ili ravnolančana, gde dva supstituenta mogu da budu vezana na bilo kojoj poziciji alkilen vezujuće grupe. Primeri alkilen grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, etan-1,2-diil, propan-1,3-diil, propan-1,2-diil i slično.
[0064] Kao što se ovde koristi, izraz " HO-C1-3-alkil" se odnosi na grupu formule -alkilen-OH, gde pomenuta alkilen grupa ima 1 do 3 atoma ugljenika.
[0065] Kao što se ovde koristi, izraz " CN-C1-3alkil" se odnosi na C1-3alkil supstituisan cijano grupom.
[0066] Kao što se ovde koristi, termin "amino" se odnosi na grupu formule -NH2.
[0067] Kao što se ovde koristi, izraz "di(C1-3-alkil)amino" se odnosi na grupu formule-N(alkil)2, gde svaka od dve alkil grupe ima, nezavisno, 1 do 3 atoma ugljenika.
[0068] Kao što se ovde koristi, izraz "C1-3 alkilamino" se odnosi na grupu formule -NH(alkil), gde alkil grupa ima 1 do 3 atoma ugljenika.
[0069] Kao što se ovde koristi, izraz "di(C1-3alkil)aminosulfonil" se odnosi na grupu formule -S(O)2N(alkil)2, gde svaka alkil grupa nezavisno ima 1 do 3 atoma ugljenika.
[0070] Kao što se ovde koristi, termin " C1-3alkilsulfonil" se odnosi na grupu formule -S(O)2-alkil, gde alkil grupa ima 1 do 3 atoma ugljenika.
[0071] Kao što se ovde koristi, "halo" ili "halogen", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, uključuje fluor, hlor, bromo i jod. U nekim realizacijama, halo grupa je fluoro ili hloro.
[0072] Kao što se ovde koristi, termin " Cn-mhaloalkil", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim izrazima, odnosi se na Cn-malkil grupu koja ima do {2(n do m)+1} atoma halogena koji mogu ili biti isti ili različiti. U nekim realizacijama, atomi halogena su atomi fluora. U nekim realizacijama, alkil grupa ima 1-6 ili 1-3 atoma ugljenika. Primeri haloalkil grupa uključuju CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2, C2Cl5i slične. U drugim realizacijama, haloalkil grupa je fluoralkil grupa.
[0073] Kao što se ovde koristi, termin " C1-3fluoralkil" se odnosi na C1-3alkil grupu koja može da bude delimično ili potpuno supstituisana atomima fluora.
[0074] Kao što se ovde koristi, izraz " C3-6cikloalkil", koji se koristi sam ili u kombinaciji sa drugim terminima, odnosi se na nearomatičnu monocikličnu ugljovodoničnu grupu, koja ima 3-6 atoma ugljenika, koja po izboru može da sadrži jednu ili više alkenilen grupa kao deo strukture prstena. Jedan ili više atoma ugljenika cikloalkil grupe koji formiraju prsten mogu budu oksidovani kako bi se formirale karbonil veze. Primeri C3-6cikloalkil grupa uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheksadienil i slične. U nekim realizacijama, cikloalkil grupa je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.
[0075] Kao pto se ovde koristi, izraz " C3-6cikloalkil- C1-3alkil" se odnosi na grupu formule- C1-
3alkilen- C3-6cikloalkil.
[0076] Jedinjenja koja su ovde opisana mogu dabudu asimetrična (npr., da imaju jedan ili više stereocentara). Svi stereoizomeri, kao što su enantiomeri i dijastereomeri, su naznačenai osim ako nije drugačije označeno. Jedinjenja koja sadrže asimetrično supstituisane atome ugljenika mogu da se izoluju u optički aktivnim ili racemskim oblicima. Postupci o tome kako da se dobiju optički aktivni oblici od optički neaktivnih početnih materijala su poznati u tehnici, kao što je razdvajanje racemskih smeša ili stereoselektivna sinteza. Mnogi geometrijski izomeri olefina, C=N dvostruke veze i slični mogu takođe da budu prisutni u ovde opisanim jedinjenjima, a svi takvi stabilni izomeri su razmatrani u predmetnoj prijavi. Cis i trans geometrijski izomeri jedinjenja predmetne prijave su opisani i mogu da budu izolovani kao smeša izomera ili kao odvojeni izomerni oblici. U nekim realizacijama, jedinjenje ima (R)-konfiguraciju. U nekim realizacijama, jedinjenje ima (S)-konfiguraciju.
[0077] Razdvajanje racemskih smeša jedinjenja može se izvesti bilo kojim od brojnih metoda poznatih u tehnici. Primer metoda obuhvata frakcionu rekristalizaciju korišćenjem hiralne kiseline, koja je optički aktivna organska kiselina koja formira so. Pogodna sredstva za razdvajanje za metode frakcione rekristalizacije su, na primer, optički aktivne kiseline, kao što su D i L oblici vinske kiseline, diacetilvinske kiseline, dibenzoilvinske kiseline, bademove kiseline, jabučne kiseline, mlečne kiseline ili različite optički aktivne kamforsulfonske kiseline kao npr. βkamforsulfonska kiselina. Drugi agensi za razdvajanje pogodni za metode frakcione kristalizacije uključuju stereoizomerno čiste oblike α -metilbenzilamina (npr. S i R oblici, ili dijastereomerno čiste oblike), 2-fenilglicinol, norefedrin, efedrin, N-metilefedrin, cikloheksiletilamin, cikloheksletilamin, i slični.
[0078] Razdvajanje racemskih smeša se takođe može izvesti eluiranjem na koloni napunjenoj optički aktivnim agensom za razdvajanje (npr., dinitrobenzoilfenilglicin). Odgovarajući sastav rastvarača za eluiranje može odrediti prosečan stručnjak.
[0079] Jedinjenja koja su ovde opisana uključuju tautomerne oblike. Tautomerni oblici nastaju zamenom jednostruke veze susednom dvostrukom vezom zajedno uz istovremenu migraciju protona. Tautomerni oblici uključuju prototropne tautomere koji su izomerna protonaciona stanja koja imaju istu empirijsku formulu i ukupno naelektrisanje. Primeri prototropnih tautomera uključuju parove keton - enol, parove amid - imidnu kiselinu, parove laktam - laktim, parove enamin - imin i prstenaste oblike u kojims proton može da zauzme dve ili više pozicija u heterocikličnom sistemu, na primer, 1H- i 3H- imidazol, 1H-, 2H- i 4H- 1,2,4-triazol, 1H- i 2H-izoindol i 1H- i 2H-pirazol. Tautomerni oblici mogu da buduu ravnoteži ili sterno zaključani u jedan oblik odgovarajućom supstitucijom. Na primer, biće poznato da sledeći pirazolni prsten može formirati dva tautomera:
Predviđeno je da zahtevi obuhvataju oba tautomera.
[0080] Sva jedinjenja, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se nabaviti zajedno sa drugim supstancama kao što su voda i rastvarači (npr. hidrati i solvati) ili se mogu izolovati.
[0081] U nekim realizacijama, ovde opisana jedinjenja, ili njihove soli, su u suštini izolovana. Pod "u suštini izolovano" se podrazumeva da je jedinjenje bar delimično ili suštinski odvojeno od sredine u kojoj je formirano ili detektovano. Delimično odvajanje može uključiti, na primer, kompoziciju obogaćenu ovde opisanim jedinjenjima. Suštinsko odvajanje može da obuhvati kompozicije koje sadrže najmanje oko 50%, najmanje oko 60 težinskih %, najmanje oko 70 težinskih %, najmanje oko 80 težinskih %, najmanje oko 90 težinskih %, najmanje oko 95 težinskih %, najmanje oko 97 težinskih %, ili na najmanje oko 99 težinskih % ovde opisanih jedinjenja, ili njihove soli. Postupci za izolovanje jedinjenja i njihovih soli se smatraju rutinskim u tehnici.
[0082] Izraz "farmaceutski prihvatljiv" se ovde koristi da se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili oblike doziranja koji su, u okviru zdrave medicinske procene, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudskih bića i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora ili drugih problema ili komplikacija, srazmerno razumnom odnosu koristi i rizika.
[0083] Izrazi, "temperatura ambijenta" i "sobna temperatura" ili "rt" kako se ovde koriste, su poznati u tehnici i odnose se generalno na temperaturu, npr. temperaturu reakcije, to jest oko temperature prostorije u kojoj se reakcija izvodi, na primer, temperatura od oko 20 °C do oko 30°C.
[0084] Predmetna prijava takođe uključuje farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja. Kako se ovde koristi, "farmaceutski prihvatljive soli" se odnose na derivate otkrivenih jedinjenja gde je osnovno jedinjenje modifikovano konvertovanjem postojeće kiseline ili baze u njen oblik soli. Primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, soli mineralnih ili organskih kiselina baznih ostataka kao što su amini; alkalne ili organske soli kiselih ostataka kao što su karboksilne kiseline; i slično. Farmaceutski prihvatljive soli ove prijave uključuju konvencionalne netoksične soli osnovnog jedinjenja formirane, na primer, od netoksičnih neorganskih ili organskih kiselina. Farmaceutski prihvatljive soli predmetne prijave mogu se sintetisati od osnovnog jedinjenja koje sadrži bazni ili kiseli deo konvencionalnim hemijskim metodama. Generalno, takve soli se mogu dobiti reakcijom slobodnih kiselinskih ili baznih oblika ovih jedinjenja sa stehiometrijskom količinom odgovarajuće baze ili kiseline u vodi ili u organskom rastvaraču, ili u smeši ova dva; generalno, poželjni su nevodeni medijumi kao što su etar, etil acetat, alkoholi (npr. metanol, etanol, izo-propanol ili butanol) ili acetonitril (ACN). Liste pogodnih soli nalaze se u Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418 and Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), gde je svaki ovde dat referencom u potpunosti.
[0085] Kako se ovde koristi, izraz "dovođenje u kontakt" se odnosi na spajanje naznačenih grupa u in vitro sistemu ili in vivo sistemu. Na primer, "dovođenje u kontakt" JAK sa jedinjenjem pronalaska uključuje administraciju jedinjenja predmetne prijave pojedincu ili pacijentu, kao što je čovek, koji ima JAK, kao i, na primer, uvođenje jedinjenja pronalaska u uzorak koji sadrži ćelijski ili prečišćeni preparat koji sadrži JAK.
[0086] Kako se ovde koristi, termin "subjekat", "pojedinac" ili "pacijent", koji se koristi naizmenično, odnosi se na bilo koju životinju, uključujući sisare, poželjno miševe, pacove, druge glodare, zečeve, pse, mačke, svinje, goveda, ovce, konje ili primate, a najpoželjnije ljude. U pojedinim realizacijama, "subjektu", "pojedincu" ili "pacijentu" ne pomenuti tretman potreban.
[0087] U nekim realizacijama, inhibitori se primenjuju u terapeutski efikasnoj količini. Kako se ovde koristi, izraz „terapeutski efikasna količina“ odnosi se na količinu aktivnog jedinjenja ili farmaceutskog agensa koji izaziva biološki ili medicinski odgovor koji istraživač, veterinar, lekar ili klini;ki lekar, traži u tkivu, sistemu, životinji, pojedincu ili čoveku.
[0088] Kako se ovde koristi, izraz "lečenje" ili "tretman" se odnosi na jedno ili više od (1) inhibiranja bolesti; na primer, inhibiranje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj. zaustavljanje daljeg razvoja patologije i/ili simptomatologije); (2) ublažavanje bolesti; na primer, ublažavanje bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti, stanja ili poremećaja (tj. preusmeravanje patologije i/ili simptomatologije) kao što je smanjenje težine bolesti; ili (3) prevenciju bolesti, stanja ili poremećaja kod pojedinca koji može biti predisponiran za bolest, stanje ili poremećaj, ali još ne doživljava ili pokazuje patologiju ili simptomatologiju bolesti. U nekim realizacijama, lečenje se odnosi na inhibiciju ili ublažavanje bolesti. U nekim realizacijama, lečenje je prevencija bolesti.
Kombinovane terapije
[0089] Ovde opisani postupci mogu dalje da obuhvataju primenu jednog ili više dodatnih terapeutskih agenasa. Jedno ili više dodatnih terapeutskih agenasa mogu se adminsitrirati/davati pacijentu istovremeno ili redno.
[0090] U nekim realizacijama, dodatni terapeutski agens je antibiotik. U pojednim realizacijama, antibiotik je klindamicin, doksiciklin, minociklin, trimetoprim-sulfametoksazol, eritromicin, metronidazol, rifampin, moksifloksacin, dapson ili njihova kombinacija. U nekim realizacijama, antibiotik je klindamicin, doksiciklin, minociklin, trimetoprim-sulfametoksazol ili eritromicin u kombinaciji sa metronidazolom. U drugim realizacijama, antibiotik je kombinacija rifampina, moksifloksacina i metronidazola. U pojedinim realizacijama, antibiotik je kombinacija moksifloksacina i rifampina.
[0091] U nekim realizacijama, dodatni terapeutski agens je retinoid. U drugim realizacijama, retinoid je etretinat, acitretin ili izotretinoin.
[0092] U nekim realizacijama, dodatni terapeutski agens je steroid. U pojedinim realizacijama, dodatni terapeutski agens je kortikosteroid. U drugim realizacijama, steroid je triamcinolon, deksametazon, fluocinolon, kortizon, prednizon, prednizolon ili flumetolon.
[0093] U pojednim realizacijama, dodatni terapeutski agens je anti-TNF-alfa agens. U drugim realizacijama, anti-TNF-alfa agens je anti-TNF-alfa antitelo. U nekim realizacijama, anti-TNF-alfa agens je infliksimab ili etanercept, ili adalimumab.
[0094] U nekim realizacijama, dodatni terapeutski agens je imunosupresiv. U pojedinim realizacijama, imunosupresiv je metotreksat ili ciklosporin A. U nekim realizacijama, imunosupresiv je mikofenolat mofetil ili natrijum mikofenolat.
[0095] U pojedinim realizacijama, dodatni terapeutski agens je finasterid, metformin, adapalen ili azelainska kiselina.
[0096] U drugim realizacijama, postupak dalje obuhvata primenu dodatnog terapeutskog agensa izabranog od IMiD, anti-IL-6 agensa, agensa za hipometilaciju i modifikatora biološkog odgovora (BRM).
[0097] Generalno, BRM je supstanca napravljena od živih organizama za lečenje bolesti, koje se mogu prirodno pojaviti u telu ili se mogu napraviti u laboratoriji. Primeri BRM uključuju IL-2, interferon, različite vrste faktora koji stimulišu kolonije (CSF, GM-CSF, G-CSF), monoklonska antitela kao što su abciksimab, etanercept, infliksimab, rituksimab, trasturzumab i visoke doze askorbata.
[0098] U pojedinim realizacijama, hipometilirajući agens je inhibitor DNK metiltransferaze. U narednim realizacijama, inhibitor DNK metiltransferaze je odabran od 5 azacitidina i decitabina.
[0099] Generalno, IMiD su imunomodulatorni agensi. U drugim realizacijama, IMiD je odabran od talidomida, lenalidomida, pomalidomida, CC-11006 i CC-10015.
[0100] U narednim realizacijama, postupak dalje obuhvata administraciju dodatnog terapeutskog agensa izabranog od anti-timocitnog globulina, rekombinantnog humanog faktora stimulacije kolonije granulocita (G CSF), granulocit-monocitnog CSF (GM-CSF), agensa koji stimuliše eritropoezu (ESA) i ciklosporina.
[0101] U nekim realizacijama, postupak dalje obuhvata administraciju pacijentu dodatnog inhibitora JAK. U pojedinima realizacijama, dodatni JAK inhibitor je barcitinib, tofacitinib, oklacitinib, filgotinib, gandotinib, lestaurtinib, momelotinib, bakritinib, PF-04965842, upadacitinib, peficitinib, fedratinib, cucurbitacin I, ili CHZ868.
[0102] Jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa kao što su, na primer, antiinflamatorni agensi, imunosupresivi, kao i inhibitori PI3Kδ, mTor, Bcr-Abl, Flt-3, RAF i FAK kinaze kao što su, na primer, oni opisani u WO 2006/056399, koji je ovde uključen kao referenca u celosti, ili se mogu koristiti drugi agensi u kombinaciji sa ovde opisanim jedinjenjima za lečenje bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa JAK. Jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa mogu se administrirati pacijentu istovremeno ili redom.
[0103] Primeri inhibitora Bcr-Abl obuhvataju jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli iz rodova i vrsta otkrivenih u U.S. br.5,521,184, WO 04/005281 i U.S. Ser. br.60/578,491.
[0104] Primeri pogodnih inhibitora Flt-3 uključuju jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je otkriveno u WO 03/037347, WO 03/099771 i WO 04/046120.
[0105] Primeri pogodnih inhibitora RAF uključuju jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je otkriveno u WO 00/09495 i WO 05/028444.
[0106] Primeri pogodnih inhibitora FAK uključuju jedinjenja i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao što je otkriveno u WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, i WO 01/014402.
[0107] U nekim realizacijama, jedno ili više jedinjenja pronalaska mogu se koristiti u kombinaciji sa jednim ili više drugih inhibitora kinaze uključujući imatinib, posebno za lečenje pacijenata rezistentnih na imatinib ili druge inhibitore kinaze.
[0108] U nekim realizacijama, dodatni terapeutski agens je fluocinolon acetonid (Retisert®), ili rimeksolon (AL-2178, Vexol, Alcon).
[0109] U nekim realizacijama, dodatni terapeutski agens je ciklosporin (Restasis®).
[0110] U nekim realizacijama, dodatni terapeutski agens je odabran od Dehydrex<™>(Holles Labs), Civamid (Opko), natrijum hijaluronat (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), ciklosporin (ST-603, Sirion Therapeutics), ARG101(T) (testosteron, Argentis), AGR1012(P) (Argentis), natrijum ecabet (Senju-Ista), gefarnat (Santen), 15-(s)-hidroksiekozatetraenoska kiselina (15(S)-HETE), cevilemin, doksiciklin (ALTY-0501, Alacrity), minociklin, iDestrin<™>(NP50301, Nascent Pharmaceuticals), ciklosporin A (Nova22007, Novagali), oksitetraciklin (Duramycin, MOLI1901, Lantibio), CF101 (2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroksi-5-[6-[(3-jodfenil)metilamino]purin-9-il]-N-metil-oksolan-2-karbamil, Can-Fite Biopharma), voklosporin (LX212 or LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX-10045 (sintetički analog resolvina, Resolvyx), DYN15 (Dyanmis Therapeutics), rivoglitazon (DE011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Monaco), PCS101 (Pericor Science), REV1-31 (Evolutec), Lacritin (Senju), rebamipid (Otsuka-Novartis), OT-551 (Othera), PAI-2 (University of Pennsylvania and Temple University), pilocarpin, tacrolimus, pimecrolimus (AMS981, Novartis), loteprednol etabonat, rituksimab, tetranatrijum dikvafosol (INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals), dehidroepiandrosteron, anakinra, efalizumab, natrijum mikofenolat, etanercept (Embrel<®>), hidroksihlorhin, NGX267 (TorreyPines Therapeutics), actemra, gemcitabin, oksaliplatin, L-asparaginaza, ili talidomid.
[0111] U nekim realizacijama, dodatni terapeutski agens je anti-angiogeno sredstvo, holinergički agonist, modulator TRP-1 receptora, blokator kalcijumskih kanala, sekretagog mucina, MUC1 stimulans, inhibitor kalcineurina, kortikosteroid, agonist P2Y2 receptora , agonist muskarinskog receptora, mTOR inhibitor, drugi JAK inhibitor, inhibitor Bcr-Abl kinaze, inhibitor Flt-3 kinaze, inhibitor RAF kinaze i inhibitor FAK kinaze kao što su, na primer, oni opisani u WO 2006/056399. U drugim realizacijama, dodatni terapeutski agens je derivat tetraciklina (npr. minociklin ili doksiclin). U nekim realizacijama, dodatni terapeutski agens se vezuje za FKBP12.
[0112] U pojedinim realizacijama, dodatni terapeutski agens je agens za alkilovanje ili agens za umrežavanje DNK; anti-metabolit/demetilirajući agens (npr. 5-fluoruracil, kapecitabin ili azacitidin); anti-hormonska terapija (npr. antagonisti hormonskih receptora, SERMi ili inhibitori aromotaze); mitotički inhibitor (npr. vinkristin ili paklitaksel); inhibitor topoizomeraze (I ili II) (npr. mitoksantron i irinotekan); apoptotički induktori (npr. ABT-737); terapija nukleinskom kiselinom (npr. antisens ili RNKi); ligandi nuklearnog receptora (npr. agonisti i/ili antagonisti: sve-trans retinoična kiselina ili beksaroten); epigenetski ciljani agensi kao što su inhibitori histon deacetilaze (npr. vorinostat), agensi za hipometilaciju (npr. decitabin); regulatori stabilnosti proteina kao što su inhibitori Hsp90, ubikvitin i/ili ubikvitin slični konjugujući ili dekonjugujući molekuli; ili EGFR inhibitor (erlotinib).
[0113] U nekim realizacijama, dodatni terapeutski agens uključuje antibiotik, antivirusne, antifungalne, anestetičke, antiinflamatorne agense uključujući steroidne i nesteroidne antiinflamatorne lekove i antialergijske agense. Primeri pogodnih lekova uključuju aminoglikozide kao što su amikacin, gentamicin, tobramicin, streptomicin, netilmicin i kanamicin; fluorohinoloni kao što su ciprofloksacin, norfloksacin, ofloksacin, trovafloksacin, lomefloksacin, levofloksacin i enoksacin; naftiridin; sulfonamidi; polimiksin; hloramfenikol; neomicin; paramomicin; kolistimetat; bacitracin; vankomicin; tetraciklini; rifampin i njegovi derivati („rifampini“); cikloserin; beta-laktami; cefalosporini; amfotericini; flukonazol; flucitozin; natamicin; mikonazol; ketokonazol; kortikosteroidi; diklofenak; flurbiprofen; ketorolac; suprofen; kromolin; lodoksamid; levocabastin; nafazolin; antazolin; feniramin; ili azalidni antibiotik.
Farmaceutske formulacije i dozni oblici
[0114] Kada se koriste kao farmaceutski proizvodi, jedinjenja pronalaska se mogu administrirati/davati u obliku farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije se mogu pripremiti na način dobro poznat u farmaceutskoj struci, i mogu se administrirati na različite načine, u zavisnosti od toga da li je poželjan lokalni ili sistemski tretman i od područja koje se tretira. administracija može dabude lokalna (uključujući transdermalno, epidermalno, oftalmološko i na mukozne membrane uključujući intranazalnu, vaginalnu i rektalnu isporuku), plućna (npr. inhalacijom ili insuflacijom praha ili aerosola, uključujući nebulizatorom; intratrahealno ili intranazalno), oralna ili parenteralna. Parenteralna administracija uključuje intravensku, intraarterijsku, subkutanu, intraperitonealnu intramuskularnu ili injekciju ili infuziju; ili intrakranijalnu, npr., intratekalnu ili intraventrikularnu, administraciju. Parenteralna administracija može da bude u obliku jedne bolus doze, ili može biti, na primer, kontinuiranom perfuzionom pumpom. Farmaceutske kompozicije i formulacije za lokalnu primenu mogu da obuhvate transdermalne flastere, masti, losione, kreme, gelove, kapi, supozitorije, sprejeve, tečnosti i prahove. Uobičajeni farmaceutski nosači, vodene, praškaste ili uljne baze, zgušnjivači i slično mogu da budu neophodni ili poželjni.
[0115] U nekim realizacijama, administracija je lokalna. U drugim realizacijama, administracija je lokalna primena na koži.
[0116] U pojedinim realizacijama, administracija je oralna.
[0117] Ovaj pronalazak takođe uključuje farmaceutske kompozicije koje sadrže, kao aktivni sastojak, jedinjenje pronalaska ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača (ekscipijenata). U nekim realizacijama, kompozicija je pogodna za lokalnu administraciju. Za dobijanje pravljenju kompozicija pronalaska, aktivni sastojak se tipično meša sa ekscipijentom, razblažuje ekscipijentom ili se zatvara u nosač u obliku, na primer, kapsule, kesice, papira ili drugog spremnika. Kada ekscipijent služi kao razblaživač, to može biti čvrst, polučvrst ili tečan materijal, koji deluje kao vehikulum, nosač ili medijum za aktivni sastojak. Dakle, kompozicije mogu biti u obliku tableta, pilula, prahova, pastila, kesica, vrećica, eliksira, suspenzija, emulzija, rastvora, sirupa, aerosola (kao čvrsti ili u tečnom medijumu), masti koje sadrže npr. do 10% težine aktivnog jedinjenja, mekih i tvrdih želatinskih kapsula, supozitorija, sterilnih rastvora za injekcije i sterilno upakovani praškovi.
[0118] Za dobijanje formulacije, aktivno jedinjenje se može samleti da bi se dobila odgovarajuća veličina čestica pre kombinovanja sa drugim sastojcima. Ako je aktivno jedinjenje suštinski nerastvorno, može se samleti do veličine čestica manje od 200 meša. Ako je aktivno jedinjenje u suštini rastvorno u vodi, veličina čestica se može podesiti mlevenjem da bi se obezbedila suštinski ujednačena distribucija u formulaciji, npr. oko 40 meša.
[0119] Jedinjenja pronalaska mogu da se samelju korišćenjem poznatih postupaka mlevenja kao što je mokra prerada (mlevenje) da bi se dobila veličina čestica prikladna za formiranje tableta i za druge tipove formulacija. Fino podeljeni (nanopartikularni) preparati jedinjenja pronalaska mogu se dobiti postupcima poznatim u tehnici, npr., videti International App. br. WO 2002/000196.
[0120] Neki primeri pogodnih ekscipijenata uključuju laktozu, dekstrozu, saharozu, sorbitol, manitol, skrobove, gumu akaciju, kalcijum fosfat, alginate, tragakant, želatin, kalcijum silikat, mikrokristalnu celulozu, polivinilpiroludon, celulozu, vodu, sirup i metil celulozu.. Formulacije mogu dodatno uključiti: sredstva za podmazivanje/lubrikanse kao što su talk, magnezijum stearat i mineralno ulje; sredstva za vlaženje/okvašivače; emulgatore i sredstva za suspendovanje; konzervanse kao što su metil- i propilhidroksi-benzoati; zaslađivače; i arome. Kompozicije pronalaska mogu biti formulisane tako da obezbede brzo, produženo ili odloženo oslobađanje aktivnog sastojka nakon administracije pacijentu primenom postupaka poznatih u tehnici.
[0121] U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija sadrži silikovanu mikrokristalnu celulozu (SMCC) i najmanje ovde opisano jedno jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. U nekim realizacijama, silikovana mikrokristalna celuloza sadrži oko 98% mikrokristalne celuloze i oko 2% silicijum dioksida t/t.
[0122] U drugim realizacijama, kompozicija je kompozicija sa produženim oslobađanjem koja sadrži najmanje jedno ovde opisano jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač. U nekim realizacijama, kompozicija sadrži najmanje jedno jedinjenje opisano ovde, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i najmanje jednu komponentu odabranu od mikrokristalne celuloze, laktoze monohidrat, hidroksipropil metilceluloze i polietilen oksida. U pojedinim realizacijama, kompozicija sadrži najmanje jedno ovde opisano jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i mikrokristalnu celulozu, laktozu monohidrat i hidroksipropil metilcelulozu. U drugim realizacijama, kompozicija sadrži najmanje jedno ovde opisano jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i mikrokristalnu celulozu, laktozu monohidrat i polietilen oksid. U nekim realizacijama, kompozicija dalje sadrži magnezijum stearat ili silicijum dioksid. U drugim realizacijama, mikrokristalna celuloza je Avicel PH102™. U pojedinim realizacijama, laktoza monohidrat je Fast-flo 316™. U pojednim realizacijama, hidroksipropil metilceluloza je hidroksipropil metilceluloza 2208 K4M (npr. Methocel K4 M Premier™) i/ili hidroksipropil metilceluloza 2208 K100LV (npr. Methocel K00LV™). U nekim realizacijama, polietilen oksid je polietilen oksid VSR 1105 (npr. Polyox WSR 1105™).
[0123] U nekim realizacijama, za proizvodnju kompozicije se koristi proces vlažne granulacije. U nekim realizacijama, proces suve granulacije se koristi za proizvodnju kompozicije.
[0124] Kompozicije se mogu formulisati u obliku jedinične doze, pri čemu svaka doza sadrži od oko 1 do oko 1000 mg, od oko 1 mg do oko 100 mg, od 1 mg do oko 50 mg i od oko 1 mg do 10 mg aktivnog sastojka. Poželjno, doza je od oko 1 mg do oko 50 mg ili oko 1 mg do oko 10 mg aktivnog sastojka. U drugim realizacijama, svaka doza sadrži oko 10 mg aktivnog sastojka. U nekim realizacijama, svaka doza sadrži oko 50 mg aktivnog sastojka. U pojedinim realizacijama, svaka doza sadrži oko 25 mg aktivnog sastojka. Termin "oblici jedinične doze" odnosi se na fizički diskretne jedinice pogodne kao jedinstvene doze za ljude i druge sisare, pri čemu svaka jedinica sadrži unapred određenu količinu aktivnog materijala izračunatu da proizvede željeni terapeutski efekat, zajedno sa pogodnim farmaceutskim ekscipijensom.
[0125] U drugim realizacijama, kompozicije sadrže od oko 1 do oko 1000 mg, od oko 1 mg do oko 100 mg, od 1 mg do oko 50 mg i od oko 1 mg do 10 mg aktivnog sastojka. Poželjno, kompozicije sadrže od oko 1 mg do oko 50 mg ili oko 1 mg do oko 10 mg aktivnog sastojka. Prosečan stručnjak će ceniti da ovo otelotvoruje jedinjenja ili kompozicije koje sadrže oko 1 mg do oko 10 mg, oko 1 mg do oko 20 mg, oko 1 mg do oko 25 mg, oko 1 mg do oko 50 mg aktivne supstance.
[0126] U pojedinim realizacijama, doza jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, iznosi 15, 30, 60 ili 90 mg na bazi slobodne baze. U drugim realizacijama, doza iznosi 15, 30, 60 ili 90 mg na bazi slobodne baze, jedinjenja 4, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. U nekim realizacijama, doza jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, je 15 mg na bazi slobodne baze. U nekim realizacijama, doza jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, je 30 mg na bazi slobodne baze. U nekim realizacijama, doza jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, iznosi 60 mg na bazi slobodne baze. U nekim realizacijama, doza jedinjenja, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, je 90 mg na bazi slobodne baze.
[0127] Aktivno jedinjenje može biti efikasno u širokom opsegu doza i generalno se primenjuje u farmaceutski efikasnoj količini. Podrazumeva se, međutim, da će količinu jedinjenja koja se stvarno primenjuje obično odrediti lekar, u skladu sa relevantnim okolnostima, uključujući stanje koje se leči, izabrani način primene, stvarno jedinjenje koje se administrira, starost, težina i odgovor pojedinačnog pacijenta, ozbiljnost simptoma pacijenta i slično.
[0128] Za pripremu čvrstih kompozicija kao što su tablete, glavni aktivni sastojak se meša sa farmaceutskim ekscipijensom da bi se formirala čvrsta prethodno formulisana kompozicija koja sadrži homogenu smešu jedinjenja predmetne primene. Kada ove prethodno formulacione kompozicije postanu homogene, aktivni sastojak je tipično ravnomerno dispergovan u celoj kompoziciji, tako da se kompozicija može lako podeliti na podjednako efikasne jedinične dozne oblike kao što su tablete, pilule i kapsule. Ova čvrsta prethodna formulacija se zatim deli na jedinične dozne oblike gore opisanog tipa koji sadrže od, na primer, oko 0,1 do oko 1000 mg aktivnog sastojka predmetne prijave.
[0129] Tablete ili pilule predmetne prijave mogu da budu obložene ili na drugi način kombinovane da bi se dobio oblik doze koji daje prednost produženog dejstva. Na primer, tableta ili pilula može da sadrži unutrašnju dozu i spoljašnju komponentu doze, pri čemu je ova druga komponenta u obliku omotača preko prve. Dve komponente mogu biti razdvojene enteričnim slojem koji služi da ne podlegne dezintegraciji u želucu i dozvoli unutrašnjoj komponenti da netaknuta prođe u duodenum ili da ima odloženo oslobađanje. Za takve enteričke slojeve ili obloge mogu se koristiti različiti materijali, takvi materijali uključuju brojne polimerne kiseline i smeše polimernih kiselina sa takvim materijalima kao što su šelak, cetil alkohol i acetilceluloza.
[0130] Tečni oblici u koje se jedinjenja i kompozicije predmetne prijave mogu uknorporirati za oralnu administraciju ili administraciju injekcijom uključuju vodene rastvore, sirupe sa odgovarajućim ukusom, vodene ili uljne suspenzije i emulzije sa ukusom sa jestivim uljima kao što su ulje semenki pamuka, susamovo ulje, kokosovo ulje ili ulje od kikirikija, kao i eliksiri i slični farmaceutski nosači.
[0131] Kompozicije za inhalaciju ili insuflaciju obuhvataju rastvore i suspenzije u farmaceutski prihvatljivim, vodenim ili organskim rastvaračima, ili njihovim smešama, i prahove. Tečne ili čvrste kompozicije mogu da sadrže pogodne farmaceutski prihvatljive ekscipijente kao što je prethodno opisano. U nekim realizacijama, kompozicije se administriraju oralnim ili nazalnim respiratornim putem za lokalni ili sistemski efekat. Kompozicije se mogu raspršiti upotrebom inertnih gasova. Rastvori za raspršivanje mogu da se udišu direktno iz uređaja za raspršivanje ili se uređaj za raspršivanje može pričvrstiti na masku za lice ili mašinu za disanje sa intermitentnim pozitivnim pritiskom. Kompozicije rastvora, suspenzije ili praha mogu se administrirati oralno ili nazalno iz uređaja koji distribuiraju formulaciju na odgovarajući način.
[0132] Topikalne formulacije mogu da sadrže jedan ili više konvencionalnih nosača. U nekim realizacijama, masti (pomade) mogu da sadrže vodu i jedan ili više hidrofobnih nosača izabranih od, na primer, tečnog parafina, polioksietilen alkil etra, propilen glikola, belog vazelina i slično. Nosači kompozicije krema mogu biti bazirane na vodi u kombinaciji sa glicerolom i jednom ili više drugih komponenti, npr. glicerinmonostearatom, PEG-glicerinmonostearatom i cetilstearil alkoholom. Gelovi se mogu formulisati korišćenjem izopropil alkohola i vode, pogodno u kombinaciji sa drugim komponentama kao što su, na primer, glicerol, hidroksietil celuloza i slično. U nekim realizacijama, formulacije za lokalnu upotrebu sadrže najmanje oko 0,1, najmanje oko 0,25, najmanje oko 0,5, najmanje oko 1, najmanje oko 2, ili najmanje oko 5 tež% jedinjenja pronalaska. Topikalne formulacije mogu da budu prikladno upakovane u tube od, na primer, od 100 g koje opciono prate uputstva za lečenje odabrane indikacije, na primer, psorijaze ili drugog stanja kože.
[0133] Količina jedinjenja ili kompozicije koja se administrira pacijentu će varirati u zavisnosti od toga šta se administrira, svrhe primene, kao što je profilaksa ili terapija, stanja pacijenta, načina administracije i slično. U terapijskim primenama, preparati se mogu davati pacijentu koji već pati od neke bolesti u količini koja je dovoljna da izleči ili bar delimično zaustavi simptome bolesti i njenih komplikacija. Efikasne doze će zavisiti od bolesti koje se leči, kao i od procene ordinirajućeg lekara u zavisnosti od faktora kao što su težina bolesti, starost, težina i opšte stanje pacijenta i slično.
[0134] Kompozicije koje se administriraju pacijentu mogu da budu u obliku prethodno opisanih farmaceutskih kompozicija. Ove kompozicije mogu da budu sterilisane konvencionalnim tehnikama sterilizacije, ili mogu da budu sterilno profiltrirane. Vodeni rastvori se mogu pakovati za upotrebu kao takvi, ili liofilizovani, pri čemu se liofilizovani preparat kombinuje sa sterilnim vodenim nosačem pre administracije. pH vrednosti preparata jedinjenja će tipično biti između 3 i 11, poželjnije od 5 do 9 i najpoželjnije od 7 do 8. Podrazumeva se da će upotreba određenih prethodno navedenih ekscipijenata, nosača ili stabilizatora dovesti do obrazovanja farmaceutskih soli.
[0135] Terapijska doza jedinjenja predmetne prijave može da varira u zavisnosti od, na primer, posebne upotrebe za koju je tretman napravljen, načina administracije jedinjenja, zdravlja i stanja pacijenta, i odluke ordinirajućeg lekara. Proporcija ili koncentracija jedinjenja pronalaska u farmaceutskoj kompoziciji može da varira u zavisnosti od brojnih faktora uključujući dozu, hemijske karakteristike (npr. hidrofobnost) i način administracije. Na primer, jedinjenja pronalaska mogu biti obezbeđena u vodenom fiziološkom puferskom rastvoru koji sadrži oko 0,1 do oko 10% t/z jedinjenja za parenteralnu administraciju. Neki tipični rasponi doza su od oko 1 µg/kg do oko 1 g/kg telesne težine dnevno. U nekim realizacijama, opseg doze je od oko 0,01 mg/kg do oko 100 mg/kg telesne težine, na dan. Doziranje će verovatno zavisiti od promenljivih kao što su tip i stepen progresije bolesti ili poremećaja, sveukupni zdravstveni status određenog pacijenta, relativna biološka efikasnost odabranog jedinjenja, formulacija ekscipijenta i način administracije . Efikasne doze se mogu ekstrapolirati iz krive doza-odgovor izvedenih iz in vitro test sistema ili na životinjskim modelima.
[0136] Kompozicije pronalaska mogu dalje da uključuju jedan ili više dodatnih farmaceutskih agenasa, čiji su primeri prethodno navedeni.
Kompleti
[0137] Predmetna prijava takođe uključuje farmaceutske komplete korisne, na primer, u lečenju i/ili prevenciji bolesti ili poremećaja povezanih sa citokinom, kao što je CRS, koji uključuju jedan ili više spremnika koji sadrže farmaceutsku kompoziciju koja sadrži terapeutski efikasnu količinu ovde opisanog jedinjenja. Takvi kompleti mogu dalje uključivati, po želji, jednu ili više različitih konvencionalnih komponenti farmaceutskog kompleta, kao što su, na primer, spremnici sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, dodatni spremnici, itd., kao što će biti očigledno stručnjacima u ovoj oblasti tehnike Uputstva, bilo kao umetci ili kao etikete, koja ukazuju na količine komponenti za administraciju, uputstva za primenu i/ili uputstva za mešanje komponenti, takođe mogu biti uključena u komplet.
PRIMERI
[0138] Pronalazak će biti opisan detaljnije putem konkretnih primera. Sledeći primeri su dati u ilustrativne svrhe i nemaju nameru da ograniče pronalazak na bilo koji način. Stručnjaci će lako prepoznati niz nekritičnih parametara koji se mogu promeniti ili modifikovati da bi dali suštinski iste rezultate.
Primer A: In vitro test JAK kinaze
[0139] JAK1 inhibitori koji se mogu koristiti za lečenje bolesti ili poremećaja povezanih sa citokinom su testirani na inhibitornu aktivnost JAK ciljeva prema sledećem in vitro testu opisanom u Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Katalitički domeni humanog JAK1 (a.a.
837-1142), JAK2 (a.a.828-1132) i JAK3 (a.a.781-1124) sa N-terminalnim His tagom (oznakom) su eksprimirani korišćenjem bakulovirusa u ćelijama insekata i prečišćeni. Katalitička aktivnost JAK1, JAK2 ili JAK3 je ispitana merenjem fosforilacije biotinilovanog peptida. Fosforilovani peptid je detektovan homogenom vremenski razloženom fluorescencijom (HTRF). IC50s jedinjenja su merena za svaku kinazu u reakcijama od 40 mikroL koje sadrže enzim, ATP i 500 nM peptida u 50 mM Tris (pH 7,8) puferu sa 100 mM NaCl, 5 mM DTT i 0,1 mg/mL (0,01 %) BSA. Za merenja 1 mM IC50koncentracija ATP-a u reakcijama je 1 mM. Reakcije su izvedene na sobnoj temperaturi tokom 1 sata i zatim zaustavljene sa 20 µL 45 mM EDTA, 300 nM SA-APC, 6 nM Eu-Py20 u puferu za ispitivanje (Perkin Elmer, Boston, MA). Vezivanje za antitelo obeleženo Europijumom odvija se 40 minuta i HTRF signal je meren na čitaču ploča Fusion (Perkin Elmer, Boston, MA). Jedinjenja u tabeli 1 su ispitivana u ovom testu i pokazalo se da imaju vrednosti IC50u tabeli 1
Primer B: Studija bezbednosti i efikasnosti inhibitora JAK1 i/ili JAK2 kod subjekata sa umerenim do teškim supurativnim hidradenitisom
[0140] Randomizovana, dvostruko slepa, placebo-kontrola, multicentrična studija je sprovedena na muškarcima i ženama starosti 18-75 godina sa umerenim (Harli stadijum II) do teškim (Harli stadijum III) supurativnog hidradenitisa tokom najmanje 6 meseci. Harli stadijum I je povezan sa formiranjem apscesa (pojedinačnog ili višestrukog) bez sinusnih traktova i cikatrizacije. Harli stadijum II je povezan sa rekurentnim apscesima sa formiranjem trakta i cicatrizacijom; pojedinačnim ili višestrukim, široko razdvojenim lezijama. Harli stadijum III je povezan sa difuznim ili skoro difuznim uključivanjem ili višestrukim međusobno povezanim traktovima i apscesima u celom području. Učesnici studije su nasumično raspoređeni u 5 grupa (oko 50 učesnika po grupi) i tretirani su ili sa 15, 30, 60 ili 90 mg inhibitora JAK1 i/ili JAK2 (npr. ruksolitinib, jedinjenje 4 ili jedinjenje 5, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so) ili placebo. U 16. nedelji (primarni krajnji cilj), učesnici u placebo grupi su ponovo nasumično raspoređeni podjednako u aktivne grupe lečenja tokom 8 nedelja. Slepa proba je održavana. Primarni krajnji cilj je procenat ispitanika koji su postigli klinički odgovor na supurativni hidradenitis (HiSCR) u 16. nedelji.
[0141] Sekundarne krajnje tačke uključuju (1) Proporciju subjekata sa HiSCR u odnosu na osnovnu liniju pri svakoj poseti; (2) Procenat ispitanika koji su postigli apsces i inflamatorni nodus (AN) broj od 0 do 2 pri svakoj poseti; (3) Srednju promenu u odnosu na početnu vrednost u HS skali za ocenjivanje bola1) pri svakoj poseti; (4) Promenu modifikovane Sartoriusove skale u 16. i 24. nedelji; (5) Promena broja drenažnih fistula pri svakoj poseti; (6) Proporcija subjekata kojima je potrebo lečenje lezija do 24. nedelje; (7) Broj epizoda tretmana lečenja lezija do 24. nedelje; (8) Populacija PK inhibitora JAK1 i/ili JAK2 (npr. prividni klirens, prividni volumen distribucije); (9) Bezbednost i podnošljivost procenjena praćenjem učestalosti, trajanja i ozbiljnosti neželjenih efekata, fizičkim pregledom, vitalnim znacima i laboratorijskim podacima za hematologiju, hemiju seruma i analizu urina; (10) Promena u dermatološkoj proceni indeksa kvaliteta života (Dermatology Quality of Life Index (DLQI)); (11) Promena u ozbiljnosti bolesti u odnosu na početnu vrednost procenjena IHS43 bodovanjem pri svakoj poseti; (12) Promena u proceni kvaliteta života supurativnog hidradenitisa (HiSQOL) pri svakoj poseti u odnosu na baznu vrednost; i (13) Procena doza/izloženost-odgovor na procentualne promene u odnosu na baznu vrednost u pogledu krajnjih tačaka efikasnosti i bezbednosti tokom perioda lečenja.
[0142] HiSCR je definisan kao najmanje 50% smanjenje broja apscesa i inflamatornih nodusa (AN) bez povećanja broja apscesa i bez povećanja broja drenažnih fistula u 16. nedelji u odnosu na početnu vrednost). Numerička skala za procenu bola se koristi za procenu najvećeg i prosečnog bola kože usled HS. Ocene za 2 stavke se kreću od 0 (bez bola u koži) do 10 (bol u koži koji je jak u meri u kojoj možete da zamislite). Procene beleže učesnici u dnevnik na dnevnoj bazi pre nego što odu u krevet i na osnovu perioda prisećanja u „poslednja 24 sata“. Modifikovana Sartoriusova skala se koristi za kvantifikaciju težine/ozbiljnosti HS. Bodovi se dodeljuju za 12 delova tela (leva i desna aksila, leva i desna sub/inframamarnu oblast, intermamarnu oblast, levu i desnu zadnjicu, levi i desnia ingvino-kruralni pregib, perianalnu oblast, perinealnu oblast i drugo): bodovi se dodeljuju za čvor (2 boda za svaki); apscese (4 boda); fistule (4 boda); ožiljak (1 bod); i najveću udaljenost između dve lezije (2-6 poena, 0 ako nema lezija); i ako su lezije odvojene normalnom kožom (da-0 poena; ne-6 poena). Ukupna Sartoriusova skala je zbir 12 regionalnih rezultata. Tretman za spasavanje lezija: U slučaju da akutno bolna lezija zahteva hitnu intervenciju, lekari imaju mogućnost da izvrše intervencije spasavanja. Dozvoljene su samo dve vrste intervencija: (1) injekcija intralezijske suspenzije triamcinolon acetonida (ukupno do 30 mg pri istoj poseti) i/ili (2) incizija i drenaža. Intervencija se može desiti na maksimalno dve različite lezije u istoj poseti ili na istoj leziji u dve različite studijske posete. Ista lezija se ne može lečiti dva puta u istoj poseti. Ako subjekti zahtevaju više od dve intervencije pre 16. nedelje, onda se oni povlače iz studije. Međunarodni sistem ocenjivanja težine supurativnog hidradenitisa (IHS4): IH4 (poeni) = (broj čvorova ×1) (broj apscesa ×2) (broj drenažnih tunela [fistule/sinusi] ×4). Blagi HS: ≤ 3 poena; Umereni HS: 4-10 poena; Teški HS: ≥11 poena.
[0143] Studijski tretman 1 (aktivan) uključuje oralnu tabletu koja sadrži 15 mg 4-[3-(Cijanometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol- 1-il})azetidin-1-il}]-2,5-difluor-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metiletil]benzamid. Nivoi doziranja uključuju 15 mg (1 tableta), 30 mg (2 tablete), 60 mg (4 tablete) i 90 mg (6 tableta). Studijski tretman 2 (Placebo) uključuje oralnu tabletu placebo.
[0144] Uzorci krvi za merenje plazmatskih koncentracija inhibitora JAK1 i/ili JAK2 uzimaju se najmanje 2., 12., 16., 20. i 24. nedelje pre i posle administrirati ispitivanog leka u prethodnoj dozi, 1 sat posle doze i 2-5 sati nakon doziranja. Prilikom posete za prevremeni prekid terapije, ako subjekti prekinu terapiju pre 8. nedelje, uzima se najmanji PK uzorak ako je to izvodljivo. Takođe se beleži datum/vreme poslednje prethodne primene doze.
[0145] Testovi superiornosti inhibitora JAK1 i/ili JAK2 u dozama od 90, 60, 30 i 15 mg u poređenju sa placebom su sprovedeni korišćenjem Hochbergove procedure na ukupnom dvostranom α = 0,05 nivou. Poređenja između svake aktivne grupe i placeba u 16. nedelji su izvedena sa logističkom regresijom. Na svim nivoima doze testovi superiornosti su značajni (na primer, 10%, 20%, 30%, 40% ili 50% poboljšanje HiSCR-a (Hidradenitis Suppurativa Clinical Response)) i pokazuju efikasnost inhibitora JAK 1 i /ili JAK2 za lečenje HS. Testovi pokazuju smanjenje nodusa i neinferiornost/superiornost u poređenju sa placebom.
[0146] Sve sekundarne i istraživačke mere efikasnosti se procenjuju korišćenjem deskriptivne statistike. Podaci o kliničkoj bezbednosti (vitalni znaci, rutinski laboratorijski testovi i neželjeni efekti AE) se analiziraju korišćenjem deskriptivne statistike. Određeni su odnos(i) ekspozicijaodgovor (E-R) između izloženosti PK inhibitorima JAK1 i/ili JAK2 u plazmi i podaci o efikasnosti/bezbednosti. Privremena analiza za procenu odgovora na lečenje i olakšavanje planiranja budućih studija se sprovodi kada najmanje polovina randomizovanih subjekata dostigne 16. nedelju.
Primer C. Primer C. Ekspresija Janus kinaze indukovane interferonom-gama i faktorom nekroze tumora-alfa u keratinocitima i naknadna proizvodnja inflamatornih medijatora
[0147] Transformisane ćelije humanih keratinocita (HaCaT) su kupljene od AddexBio (kataloški # T0020001) i kultivisane u optimizovanom Dulbecco's Modified Eagle's medijumu (AddexBio,, kataloški # C0003-02) dopunjenom sa 10% fetalnim goveđim serumom (Hyclone, kataloški # 16140-071)) i 1x penicilin/streptomicinom (Gibco, Katalog # 15140-122). Kada su ćelije dostigle konfluentnost od 80-90%, isprane su sa 1x DPBS, a zatim odvojene iz boca za kulturu tkiva inkubacijom sa 0,25% tripsina (Gibco, Katalog # 25200-056) tokom 3-5 minuta na 37°C/5%CO2.. Medijum ćelijske kulture je dodat u tripsinizovane ćelije, a zatim je ćelijska suspenzija prebačena u sterilnu epruvetu za centrifugu od 15 mL da bi se centrifugirala 10 minuta na 1300 o/min. Medijum koji sadrži tripsin je aspiriran iz ćelijske pelete, a zatim je pelet ponovo suspendovan u 10 mL medijuma za ćelijsku kulturu. Ćelije su prebrojane korišćenjem automatizovanog brojača ćelija Countess II, a zatim zasejane u ploče sa 24 ležišta tretirane kulturom tkiva u koncentraciji od 4×10<4>ćelija/mL i inkubirane 48 sati na 37°C/5%CO2.Posle 48 sati medijum je uklonjen i zamenjen sa 500 uL ili medijuma ćelijske kulture ili kombinovanom stimulacijom rekombinantnog humanog interferona gama (R&D sistemi, Katalog br. 285-IF-100) i Rekombinantnog faktora nekroze humanog tumora alfa (R&D sistemi, Katalog br. 210-TA-020). HaCaT ćelije tretirane kombinovanom stimulacijom citokina tretirane su u konačnim koncentracijama od 10 ng/mL, 25 ng/mL, 50 ng/mL ili 100 ng/mL svakog citokina. Tretirane ploče su mešane blagim mešanjem tokom 30 sekundi, a zatim inkubirane 24 sata na 37°C/5%CO2.. Na kraju inkubacije od 24 sata, medijum je odmah uklonjen sa svake ploče.
[0148] RNK je izolovana iz HaCaT ćelija korišćenjem reagensa i protokola QuantiGene Plex testa (Affymetrix,, kataloški # QGP -232-M18042302). Ćelije su isprane sa 1x DPBS, a zatim lizirane inkubacijom sa obezbeđenim QuantiGene puferom za lizu tokom 30 minuta na 50-55°C. Ćelijski lizati su inkubirani 18-24 sata na 55°C sa perlama za hvatanje i setom sonde dizajniranim da se specifično hibridizuje sa mRNK iz ciljeva od interesa. Panel od 32 cilja od interesa uključivao je gene za održavanje domaćinstva koji se koriste za normalizaciju rezultata. Nakon 18-24 sata inkubacije signal je pojačan korišćenjem razgranate DNK metodologije, u skladu sa procedurama proizvođača (Affymetrix, Catalog # QGP-232-M18042302). Posle hibridizacije i koraka ispiranja, ploča za ispitivanje je očitana na Luminex 200 i podaci su izraženi kao neto srednji intenzitet fluorescencije. Podaci su zatim normalizovani na neto srednji intenzitet fluorescencijedomaćinskog gena HPRT1 (Net Median Fluorescence Intensity of the housekeeping gene HPRT1) (Tabela 2).
Tabela 2. Stimulacija humanih keratinocita sa TNFα i IFNγ indukuje JAK/STAT putanju i ro-inflamatorne citokine
[0149] Ciljni proteini od interesa u medijumu su detektovani i kvantifikovani korišćenjem reagensa i protokola za imunoesej ProCarta Multiplex (Invitrogen, kataloški # EPX450-12171-901). Medijum je inkubiran sa perlama konjugovanim antitelom koje su dizajnirane da se vežu za epitope specifičnih ciljnih proteina i identifikuju vezani protein kroz karakteristični spektralni obrazac perli. Biotinilovana detekciona antitela, dizajnirana da se vezuju za različite epitope istih ciljnih proteina, i Streptavidin-PE je dodat na testne ploče da bi se kvantifikovala količina ciljnog proteina. Ploče za analizu su očitane na Luminex 200 i podaci su izraženi kao neto srednji intenzitet fluorescencije. Vrednosti neto srednjeg intenziteta fluorescencije za standardnu krivu antigena, pripremljene u skladu sa procedurama proizvođača (Invitrogen, kataloški # EPX450-12171-901) su ucrtane u odnosu na očekivane koncentracije za svaki standard. Koncentracija svakog proteina je ekstrapolirana iz standardne krive antigena i koncentracije su izražene kao pg/mL (Tabela 3).
Tabela 3- Stimulacija himanih keratinocita TNFα i IFN γ indukuje pro-infamatorni citoksinski proizvod
Primer D. Inhibitori Janus kinaze ometaju interferon-gama i upalu posredovanu faktorom nekroze tumora-alfa u keratinocitima
[0150] Transformisane ćelije humanih keratinocita (HaCaT) su kupljene od AddexBio (katalog # T0020001) i kultivisane kao što je navedeno u Primeru C. Četiri jedinjenja A-D (A: ruksolitinib, B: itacitinib ({1-{1-[3-fluor- 2-(trifluormetil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-i})-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il }acetonitril), C: 4-[3-(Cijanometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]- 2,5-difluor-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metiletil] benzamid, D: ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-Hidroksietil] -1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitril) su rekonstituisani u DMSO, a zatim je svako jedinjenje serijski razblaženo medijumom ćelijske kulture do koncentracija od 400 nM, 200 nM, 100 nM i 50 nM. Posle 48 sati, medijum ćelijske kulture je uklonjen sa ploča sa 24 ležišta i zamenjen sa 250 uL medijuma koji sadrži serijski razblažen lek, a zatim inkubiran 15 minuta na 37°C/5%CO2. Nakon inkubacije leka, na ploče je dodato 250 uL kombinovane stimulacije koja sadrži rekombinantni humani interferon gama (R&D sistemi, Katalog # 285-IF-100) i Rekombinantni humani faktor nekroze tumora alfa (R&D Sistems, Katalog # 210-TA-020). Konačna koncentracija rekombinantnog humanog interferona gama i rekombinantnog humanog faktora nekroze tumora alfa iznosila je 25 ng/mL svakog citokina. Stimulacija citokina dodata u ležišsta koja sadrže lek dovela je konačne koncentracije za svaki tretman lekom od 25 nM, 50 nM, 100 nM i 200 nM. Tretirane ploče su mešane blagim mešanjem tokom 30 sekundi, a zatim inkubirane 24 sata na 37°C/5%CO2. Na kraju 24-časovne inkubacije medijum je odmah uklonjen sa svake ploče.
[0151] RNK je izolovana iz HaCaT ćelija korišćenjem reagensa i protokola QuantiGene Plex Assay (Affymetrix, Catalog # QGP-232-M18042302) prema uputstvima proizvođača. Ćelije su isprane sa 1x DPBS, a zatim lizirane inkubacijom sa obezbeđenim QuantiGen puferom za lizu tokom 30 minuta na 50-55°C. Ćelijski lizati su inkubirani 18-24 sata na 55°C sa perlama za hvatanje i setom sondi dizajniranim da se specifično hibridizuje sa mRNK iz ciljeva od interesa. Geni su uključivali kućne gene (npr. HPRT1, GAPDH) koji su korišćeni za normalizaciju rezultata. Nakon 18-24 sata inkubacije signal je pojačan korišćenjem razgranatih DNK metodologija, u skladu sa procedurama proizvođača (Affymetrix, Catalog # QGP-232-M18042302). Posle hibridizacije i koraka ispiranja, ploča za ispitivanje je očitana na Luminex 200 i podaci su izraženi kao neto srednji intenzitet fluorescencije (Net Median Fluorescence Intensity). Podaci su zatim normalizovani na neto srednji intenzitet fluorescencije gena za održavanje HPRT1 (Tabela 4).
[0152] Slike 1-4 ilustruju vrednosti individualne ekspresije gena (MFI) za JAK1, JAK2, IL-1α, i IL-6, respektivno, za svaku eksperimentalnu repliku u keratinocitima simuliranim sa TNFα i IFN-γ u prisustvu/odsustvu inhibitora JAK.
[0153] Ciljni proteini od interesa u medijumu su detektovani i kvantifikovani korišćenjem reagensa i protokola za imunoesej ProCarta Multiplex (Invitrogen, kataloški # EPKS450-12171-901). Medijum je inkubiran sa perlama konjugovanim antitelom koje su dizajnirane tako da se vežu za epitope specifičnih ciljnih proteina i identifikuju vezani protein kroz karakteristični spektar perle. Biotinilovana detekciona antitela, dizajnirana tako da se vezuju za različite epitope istih ciljnih proteina, i Streptavidin-PE je dodat na ploče za testiranje kako bi se kvantifikovala količina ciljnih proteina. Ploče za analizu su očitane na Luminex 200 i podaci su izraženi kao neto srednji intenzitet fluorescencije. Vrednosti neto srednjeg intenziteta florescencije za standardnu krivu antigena, pripremljene u skladu sa procedurama proizvođača (Invitrogen, Katalog # EPKS450-12171-901) su nacrtane u odnosu na očekivane koncentracije za svaki standard. Koncentracija svakog proteina je ekstrapolirana iz standardne krive antigena i koncentracije su izražene kao pg/mL (Tabela 5).
[0154] Slike 5 i 6 ilustruju pojedinačne koncentracije proteina (pg/mL) za IL-1α i IL-6, respektivno, za svaku eksperimentalnu repliku u keratinocitima simuliranim sa TNFα i IFN-γ u prisustvu/odsustvu JAK inhibitora.
Primer E: Biopsije kože zahvaćene supurativnim hidradenitisom karakteriše povećana ekspresija Janus kinaze
[0155] Ukupna RNK zdrave kontrolne kože od 3 pojedinačna donora je kupljena od Amsbio (kataloški br. HR101 i R1234218-50). Ukupna RNK kontrole zdrave kože od grupe donatora kupljena je od Life Technologies Corporation (katalog # # QS0639). Biopsije kože zahvaćene supurativnim hidradenitisom (41 donor) su kupljene od Discovery Life Sciences kao blokovi sa formalinom fiksiranim parafinom (FFPE) iz kojih je prečišćena ukupna RNK.
[0156] Ekspresija gena iz uzoraka ukupne RNK kože zdrave kontrole (n=4) i supurativnog hidradenitisa (n=41) merena je za gene navedene u tabeli 6 korišćenjem reagensa i protokola QuantiGene Plex testa (Life Technologies Corporation, Katalog # QGP-277-M19012402). Prečišćene RNK su korišćene u preporučenom opsegu analize od 50 ng do 500 ng i inkubirane su preko noći sa perlama za hvatanje koje su dizajnirane da specifično hibridizuju sa mRNK iz odabranih gena (Tabela 6). Ovaj panel ciljeva uključivao je nekoliko gena za održavanje domaćinstva koji su korišćeni za normalizaciju rezultata. Posle inkubacije preko noći, signal je pojačan korišćenjem metodologije razgranate DNK, u skladu sa procedurama proizvođača (Life Technologies Corporation). Ploča za analizu je očitana na Luminex 200 i podaci su izraženi kao neto srednji intenzitet fluorescencije (neto MFI). Podaci su normalizovani na geometrijsku sredinu neto MFI za domaćinske gene ACTB i GAPDH. Slike 7 - 9 ilustruju ekspresiju gena JAK1, JAK3, TYK2, STAT1, STAT2, STAT3, IRAK1, IRAK2, i IRAK4 na koži zdravih kontrola i subjekata sa supurativnim hidradenitisom.
zazaz r r
to or r
pov
pov
tor or
to
gena
povtor
kina
kinaz
eh a kin
kin
kinaz
1 2 kto
k
d bet a uk ukic us sazasdu du ukt sd uktduk n n aldaz nus nuaza
naz nsdan nsnsd
ozi ozicernti Nans
Jan
JaJa kin
kin
ki ans
tra
trtrtran
tra
tra
trtir tir
gliak
J J J I I Iifi S S S S S S S T S G At
en
Id

Claims (18)

Patentni zahtevi
1. Jedinjenje koje inhibira JAK1 i/ili JAK2, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, za upotrebu u lečenju hidradenitisa suppurativa, pri čemu jedinjenje je:
ruksolitinib;
ruksolitinib, gde je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno atomima deuterijuma;
{1-{1-[3-fluor-2-(trifluormetil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril;
4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-l-il}-N-[4-fluor-2-(trifluormetil)fenil]piperidine-1-karboksamid;
[3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-1-(1- { [2-(trifluormetil)pirimidin-4-il]karbonil}piperidin-4-il)azetidin-3-il]acetonitril;
4-[3-(cijanometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluor-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metiletil]benzamid;
((2R,SS)-5-{2-[(1R)-1-hidroksietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitril;
3-[1-(6-chloropiridin-2-il)pirolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanenitril;
3-(1-[1,3]oksazolo[5,4-b]piridin-2-ilpirolidin-3-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanenitril;
4-[(4-{3-cijano-2-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propil}piperazin-1-il)karbonil]-3-fluorobenzonitril;
4-[(4-{3-cijano-2-[3-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirol-1-il]propil}piperazin-1-il)karbonil]-3-fluorobenzonitril;
[trans-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-(4-{[2-(trifluormetil)pirimidin-4-il]karbonil}piperazin-1-il)ciklobutil]acetonitril; {trans-3-(4-{[4-[(3-hidroksiazetidin-1-il)metil]-6-(trifluormetil)piridin-2-il]oksi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] ciklobutil} acetonitril;
{trans-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il]metil}-6-(trifluormetil)piridin-2-il]oksi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciklobutil}acetonitril;
{trans-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(hidroksimetil)pirolidin-1-il]metil}-6-(trifluormetil)piridin-2-il]oksi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciklobutil}acetonitril;
4-(4-{3-[(dimetilamino)metil]-5-fluorofenoksi}piperidin-1-il)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butan-nitril;
5-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-izopropilpirazin-2-karboksamid;
4-{3-(cijanometil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-2,5-difluor-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metiletil]benzamid;
5-{3-(cijanometil)-3-[4-(1H-pirolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-1-il}-N-izopropilpirazin-2-karboksamid;
{ 1-(cis-4-{[6-(2-hidroksietil)-2-(trifluormetil)pirimidin-4-il]oksi}cikloheksil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il} acetonitril;
{1-(cis-4-{[4-[(etilamino)metil]-6-(trifluormetil)piridin-2-il]oksi}cikloheksil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril;
{1-(cis-4-{[4-(1-hidroksi-1-metiletil)-6-(trifluormetil)piridin-2-il]oksi}cikloheksil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril;
{1-(cis-4-{[4-{[(3R)-3-hidroksipirolidin-1-il]metil}-6-(trifluormetil)piridin-2-il]oksi}cikloheksil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril;
{1-(cis-4-{[4-{[(3S)-3-hidroksipirolidin-1-il]metil}-6-(trifluormetil)piridin-2-il]oksi}cikloheksil)-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril;
{trans-3-(4-{[4-({[(1S)-2-hidroksi-1-metiletil]amino}metil)-6-(trifluormetil)piridin-2-il]oksi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciklobutil}acetonitril;
{trans-3-(4-{[4-({[(2R)-2-hidroksipropil]amino}metil)-6-(trifluormetil)piridin-2-il]oksi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] ciklobutil} acetonitril;
{trans-3-(4-{[4-({[(2S)-2-hidroksipropil]amino}metil)-6-(trifluormetil)piridin-2-il]oksi}piperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] ciklobutil} acetonitril;
{trans-3-(4-{[4-(2-hidroksietil)-6-(trifluormetil)piridin-2-il]oksilpiperidin-1-il)-1-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciklobutil}acetonitril;
Ili farmaceutski prihvatlji so bilo kog od gore navedenih.
2. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, naznačeno time, što jedinjenje ili so je selektivno za JAK1 i JAK2 u odnosu na JAK3 i TYK2.
3. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 2, naznačeno time, što jedinjenje je ruksolitinib, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
4. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 3, naznačeno time, što jedinjenje je ruksolitinib, ili njegova farmaceutski prihvatljiva ili gde je jedan ili više atoma vodonika zamenjeno atomima deuterijuma.
5. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 3, naznačeno time, što so je ruksolitinib fosfat.
6. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, naznačeno time, što jedinjenje ili so je selektivno za JAK1 u odnosu na JAK2, JAK3 i TYK2.
7. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 6, naznačeno time, što jedinjenje je {1-{1-[3-fluor-2-(trifluormetil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
8. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 7, naznačeno time, što so je so adipinske kiseline i {1-{1-[3-fluor-2-(trifluormetil)izonikotinoil]piperidin-4-il}-3-[4-(7H-pirolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila.
9. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 6, naznačeno time, što jedinjenje je 4-[3-(cijanometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluor-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metiletil]benzamid, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
10. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 9, naznačeno time što so je so fosforne kiseline i 4-[3-(cijanometil)-3-(3',5'-dimetil-1H,1'H-4,4'-bipirazol-1-il)azetidin-1-il]-2,5-difluor-N-[(1S)-2,2,2-trifluor-1-metiletil]benzamida.
11. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 6, naznačeno time, što jedinjenje je ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-hidroksietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitril, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
12. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 6, naznačeno time, što jedinjenje je ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-hidroksietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitril monohidrat.
13. Jedinjenje za upotrebu prema jednom od zahteva 7-12, naznačeno time, što jedinjenje ili so je administrirano u dozi od 15, 30, 60 ili 90 mg na bazi slobodne baz.
14. Jedinjenje za upotrebu prema jednom od zahteva 1-13, naznačeno time, što jedinjenje je administrirano u kombinaciji sa dodatnim terapuetksim agensom.
15. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 14, naznačeno time, što dodatni terapuetski agensje antibiotik, retinoid, kortikosteroid, anti-TNF-alpha agens, ili imunosupresant.
16. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 15, naznačeno time, što
(a) antibiotik je klindamicin, doksiciklin, minociklin, trimetoprim-sulfametoksazol, eritromicin, metronidazol, rifampin, moksifloksacin, dapson ili njihova kombinacija, ili
(b) retinoid je etretinat, acitretin ili izotretinoin, ili
(c) kortikosteroid je triamcinolon, deksametazon, fluocinolon, kortizon, prednizon, prednizolon ili flumetolon, ili
(d) anti-TNF-alfa agens je infliksimab, etanercept ili adalimumab, ili
(e) imunosupresiv je metotreksat, ciklosporin A, mikofenolat mofetil ili natrijum mikofenolat.
17. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 14, naznačeno time, što dodatni terapeutski agens je finasterid, metformin, adapalen ili azelainska kiselina.
18. Jedinjenje za upotrebu prema bilo kom od zahteva 1-17, naznačeno time, što jedinjenje ili so se administriraju:
(a) lokalno; ili
(b) oralno.
RS20240675A 2018-03-30 2019-03-29 Lečenje supurativnog hidradenitisa upotrebom jak inhbitora RS65624B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862650600P 2018-03-30 2018-03-30
PCT/US2019/024998 WO2019191684A1 (en) 2018-03-30 2019-03-29 Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
EP19722308.4A EP3773593B1 (en) 2018-03-30 2019-03-29 Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS65624B1 true RS65624B1 (sr) 2024-07-31

Family

ID=66429533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20240675A RS65624B1 (sr) 2018-03-30 2019-03-29 Lečenje supurativnog hidradenitisa upotrebom jak inhbitora

Country Status (35)

Country Link
US (4) US11304949B2 (sr)
EP (2) EP3773593B1 (sr)
JP (2) JP7720697B2 (sr)
KR (2) KR20260080448A (sr)
CN (3) CN113768934A (sr)
AU (2) AU2019245420B2 (sr)
BR (1) BR112020019814A2 (sr)
CA (1) CA3095487A1 (sr)
CL (1) CL2020002512A1 (sr)
CO (1) CO2020013600A2 (sr)
DK (1) DK3773593T3 (sr)
EA (1) EA202092343A1 (sr)
EC (1) ECSP20069416A (sr)
ES (1) ES2980497T3 (sr)
FI (1) FI3773593T3 (sr)
HR (1) HRP20240741T1 (sr)
HU (1) HUE067471T2 (sr)
IL (3) IL277538B2 (sr)
LT (1) LT3773593T (sr)
MA (1) MA52219B1 (sr)
MD (1) MD3773593T2 (sr)
MX (2) MX2022012285A (sr)
MY (1) MY206999A (sr)
PE (1) PE20210402A1 (sr)
PH (1) PH12020551597A1 (sr)
PL (1) PL3773593T3 (sr)
PT (1) PT3773593T (sr)
RS (1) RS65624B1 (sr)
SG (1) SG11202009441PA (sr)
SI (1) SI3773593T1 (sr)
SM (1) SMT202400306T1 (sr)
TW (3) TWI926143B (sr)
UA (1) UA127925C2 (sr)
WO (1) WO2019191684A1 (sr)
ZA (1) ZA202202361B (sr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2888816A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Incyte Corporation Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
CA3091339A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of cytokine-related disorders
KR20260080448A (ko) 2018-03-30 2026-06-02 인사이트 코포레이션 Jak 억제제를 사용하는 화농성 한선염의 치료
WO2019191679A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Biomarkers for inflammatory skin disease
CN112567247A (zh) 2018-04-13 2021-03-26 因赛特公司 用于移植物抗宿主病的生物标志物
KR20210109522A (ko) 2018-10-31 2021-09-06 인사이트 코포레이션 혈액 질환의 치료를 위한 병용 요법
KR102820235B1 (ko) * 2019-02-15 2025-06-16 화이자 인코포레이티드 결정질 피리미디닐-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥타닐메타논 화합물 및 이의 용도
UA130579C2 (uk) 2019-03-05 2026-03-25 Інсайт Корпорейшн Інгібітори шляхів jak1 для лікування хронічної дисфункції алотрансплантата легень
KR20220059519A (ko) * 2019-09-11 2022-05-10 화이자 인코포레이티드 키나제 억제제에 의한 한선염의 치료
WO2021072116A1 (en) 2019-10-10 2021-04-15 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
US12360120B2 (en) 2019-10-10 2025-07-15 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
IL303238A (en) 2020-12-08 2023-07-01 Incyte Corp Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
AU2022270072A1 (en) 2021-05-03 2023-11-02 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of prurigo nodularis
WO2023178001A1 (en) * 2022-03-17 2023-09-21 Pfizer Inc. Methods, dosage regimens, and compositions for treating hidradenitis
CN117186078A (zh) * 2023-11-06 2023-12-08 药康众拓(北京)医药科技有限公司 氘代氮杂环丁烷类jak抑制剂药物及用途
AU2024390192A1 (en) * 2023-12-01 2026-06-11 Incyte Corporation Ruxolitinib for treating hidradenitis suppurativa (hs)
CN119385915B (zh) * 2024-08-19 2025-07-22 南昌大学 一种乌帕替尼醇质体水凝胶及其制备方法与应用

Family Cites Families (316)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985589A (en) 1957-05-22 1961-05-23 Universal Oil Prod Co Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets
US3832460A (en) 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US4140755A (en) 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
DE3220113A1 (de) 1982-05-28 1983-12-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester
US4402832A (en) 1982-08-12 1983-09-06 Uop Inc. High efficiency continuous separation process
US4548990A (en) 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US4498991A (en) 1984-06-18 1985-02-12 Uop Inc. Serial flow continuous separation process
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
JP2513001B2 (ja) 1988-11-01 1996-07-03 山川薬品工業株式会社 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸のラセミ化方法
JPH02225463A (ja) 1989-02-27 1990-09-07 Nissan Chem Ind Ltd Ｎ―アセチル―インドリン―２―カルボン酸エステルのラセミ化法
KR0155955B1 (ko) 1989-10-11 1998-11-16 이따가끼 히로시 2 환성 피리미딘 유도체, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 하는 의약제제
IT1258781B (it) 1992-01-16 1996-02-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
FR2695126B1 (fr) 1992-08-27 1994-11-10 Sanofi Elf Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant.
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
JPH0710876A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
JP3178301B2 (ja) 1994-08-08 2001-06-18 東レ株式会社 ラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルの製造方法
EP0727217A3 (en) 1995-02-10 1997-01-15 Suntory Ltd Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
ECSP951461A (es) 1995-06-07 1998-04-07 SINTESIS DE 3- {4-(2- AMINOETOXI) BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO {b] TIOFENOS (CASO X- 9295B)
MX9800136A (es) 1995-07-05 1998-03-29 Du Pont Pirimidinonas fungicidas.
US5630943A (en) 1995-11-30 1997-05-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
JP2000504023A (ja) 1996-04-03 2000-04-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 癌治療方法
WO1997038664A2 (en) 1996-04-18 1997-10-23 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
AU3215197A (en) 1996-05-30 1998-01-05 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6624138B1 (en) 2001-09-27 2003-09-23 Gp Medical Drug-loaded biological material chemically treated with genipin
WO1998044797A1 (en) 1997-04-07 1998-10-15 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6063284A (en) 1997-05-15 2000-05-16 Em Industries, Inc. Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection
US6060038A (en) 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
US5908841A (en) 1997-08-11 1999-06-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,11-dihydro-6H-dipyrido 3,2-b:2',3'-e!azepine-6-ones and their use in the prevention of treatment of HIV infection
ECSP972265A (es) 1997-09-23 1998-11-30 Dihidrato de d-olanzapina
US6075056A (en) 1997-10-03 2000-06-13 Penederm, Inc. Antifungal/steroid topical compositions
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
AU4231299A (en) 1998-06-04 1999-12-20 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
ES2342240T3 (es) 1998-08-11 2010-07-02 Novartis Ag Derivados de isoquinolina con actividad que inhibe la angiogenia.
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
EA004032B1 (ru) 1998-09-10 2003-12-25 Нюкомед Данмарк А/С Фармацевтические композиции лекарственных веществ с быстрым высвобождением
US6375839B1 (en) 1998-10-29 2002-04-23 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic zones
US6413419B1 (en) 1998-10-29 2002-07-02 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic
FR2785196B1 (fr) 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
EP1165084A4 (en) 1999-03-03 2002-05-15 Merck & Co Inc INHIBITORS OF PRENYL PROTEIN TRANSFERASES
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
AU3565999A (en) 1999-04-16 2000-11-02 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
ES2223588T3 (es) 1999-10-13 2005-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de imidazolidinona sustituidos.
OA12118A (en) 1999-12-10 2006-05-04 Pfizer Prod Inc PyrroloÄ2,3-dÜpyrimidine compounds.
HUP0203895A3 (en) 1999-12-24 2004-09-28 Aventis Pharma Ltd West Mallin Substituted azaindoles and pharmaceutical compositions containing them and their use
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
PT1142566E (pt) 2000-04-07 2004-02-27 Medidom Lab Formulacao oftalmica topica na forma de uma solucao aquosa e uso de uma ciclosporina em associacao com acido hialuronico ou um de seus sais e com polisorbato 80
WO2001081345A1 (en) 2000-04-20 2001-11-01 Mitsubishi Pharma Corporation Aromatic amide compounds
DE60144277D1 (de) 2000-04-25 2011-05-05 Icos Corp Hemmer der menschlichen phosphatidyl-inositol-3-kinase delta
CA2412215A1 (en) 2000-06-16 2001-12-27 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
US7498304B2 (en) 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
CA2413313C (en) 2000-06-23 2011-06-14 Mitsubishi Pharma Corporation Antitumor effect potentiators
OA12292A (en) 2000-06-26 2003-11-11 Pfizer Prod Inc PyrroloÄ2,3-dÜpyrimidine compounds as immunosuppressive agents.
EP1294358B1 (en) 2000-06-28 2004-08-18 Smithkline Beecham Plc Wet milling process
WO2002016370A1 (en) 2000-08-22 2002-02-28 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. 1h-imidazopyridine derivatives
CA2430539C (en) 2000-12-05 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
JP2004520347A (ja) 2001-01-15 2004-07-08 グラクソ　グループ　リミテッド Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体
WO2002060492A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Cytopia Pty Ltd Methods of inhibiting kinases
JP4316893B2 (ja) 2001-05-16 2009-08-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｓｒｃおよび他のプロテインキナーゼのインヒビター
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
CA2455181C (en) 2001-08-01 2010-04-06 Merck & Co., Inc. Benzimidazo[4,5-f]isoquinolinone derivatives
CN100391958C (zh) 2001-09-19 2008-06-04 安万特医药股份有限公司 化合物
US6429231B1 (en) 2001-09-24 2002-08-06 Bradley Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use
PT1441737E (pt) 2001-10-30 2006-12-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Derivados de estrutura como inibidores da actividade do receptor de tirosina cinase flt3
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
US6949668B2 (en) 2001-11-30 2005-09-27 Teijin Limited Process for producing 5-(3-cyanophenyl)-3-formylbenzoic acid compound
PY0228255A (es) 2001-12-06 2004-06-01 Pfizer Prod Inc Compuestos cristalinos novedosos
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
EP1506189A1 (en) 2002-04-26 2005-02-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
US7125888B2 (en) 2002-05-02 2006-10-24 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
BR0309844A (pt) 2002-05-07 2005-02-15 Control Delivery Sys Inc Processos para formação de um dispositivo para a distribuição de droga
CA2486183C (en) 2002-05-23 2012-01-10 Cytopia Pty Ltd. Protein kinase inhibitors
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
US7385018B2 (en) 2002-06-26 2008-06-10 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Hydrogenated copolymer, process for producing the same, and hot-melt adhesive composition containing the same
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
WO2004007472A1 (ja) 2002-07-10 2004-01-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
JP2006502183A (ja) 2002-09-20 2006-01-19 アルコン，インコーポレイテッド ドライアイ障害の処置のためのサイトカイン合成インヒビターの使用
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
US7259161B2 (en) 2002-11-04 2007-08-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
US20040099204A1 (en) 2002-11-25 2004-05-27 Nestor John J. Sheet, page, line, position marker
WO2004047843A1 (en) 2002-11-26 2004-06-10 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TWI335819B (en) 2002-12-24 2011-01-11 Alcon Inc Use of oculosurface selective glucocorticoid in the treatment of dry eye
US7135493B2 (en) 2003-01-13 2006-11-14 Astellas Pharma Inc. HDAC inhibitor
US7444183B2 (en) 2003-02-03 2008-10-28 Enteromedics, Inc. Intraluminal electrode apparatus and method
CA2515132C (en) 2003-02-07 2012-01-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl substituted pyrroles useful as inhibitors of protein kinases
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
US7547794B2 (en) 2003-04-03 2009-06-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2857454B1 (fr) 2003-07-08 2006-08-11 Aventis Pasteur Dosage des acides techoiques des bacteries gram+
US20050043346A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
WO2005020921A2 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
US8084457B2 (en) 2003-09-15 2011-12-27 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
US7358255B2 (en) 2003-10-24 2008-04-15 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for keratoconjunctival disorder
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
CA2545192A1 (en) 2003-11-25 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Method of treatment of atherosclerosis
RU2006120956A (ru) 2003-12-17 2008-01-27 Пфайзер Продактс Инк. (Us) Пирроло{2, 3-d}пиримидиновые соединения для лечения отторжения трансплантата
US7338968B2 (en) 2003-12-19 2008-03-04 Schering Corporation Thiadiazoles AS CXC- and CC- chemokine receptor ligands
JP5138938B2 (ja) 2003-12-19 2013-02-06 プレキシコン インコーポレーテッド Ｒｅｔ調節剤の開発のための化合物および方法
EP2228369A1 (en) 2003-12-23 2010-09-15 Astex Therapeutics Ltd. Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US20050153989A1 (en) 2004-01-13 2005-07-14 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
CA2559285A1 (en) 2004-03-18 2005-09-29 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies
ES2364340T3 (es) 2004-03-30 2011-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles útiles como inhibidores de jak y otras proteína quinasas.
WO2005117909A2 (en) 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
WO2005105988A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human jak3 kinase domain complex and binding pockets thereof
US20060106020A1 (en) 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
WO2005105146A1 (en) 2004-05-03 2005-11-10 Novartis Ag Combinations comprising a s1p receptor agonist and a jak3 kinase inhibitor
MXPA06013250A (es) 2004-05-14 2007-02-28 Abbott Lab Inhibidores de quinasa como agentes terapeuticos.
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
MXPA06014247A (es) 2004-06-10 2007-03-12 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la proteina quinasa.
WO2006001463A1 (ja) 2004-06-23 2006-01-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
EP2325184A1 (en) 2004-06-30 2011-05-25 Vertex Pharmceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7138423B2 (en) 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
FR2873691B1 (fr) 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
CN101006186A (zh) 2004-08-23 2007-07-25 财团法人牧岩生命工学研究所 用于检测sars冠状病毒的引物和探针，包括该引物和/或探针的试剂盒及其检测方法
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
CN101899049A (zh) 2004-10-13 2010-12-01 霍夫曼-拉罗奇有限公司 二取代吡唑并苯并二氮杂*类
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
DE602005023763D1 (de) 2004-11-04 2010-11-04 Vertex Pharma Als inhibitoren von proteinkinasen geeignete pyrazoloä1,5-aüpyrimidine
RU2007123675A (ru) 2004-11-24 2008-12-27 Новартис АГ (CH) Комбинации ингибиторов jak
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
WO2006065916A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using 13(s)-hode and its analogs
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
AR053992A1 (es) 2004-12-22 2007-05-30 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos con actividad anticancerosa, un procedimiento para su preparacion, su uso en la preparacion de medicamentos y composicion farmaceutica.
US20090124635A1 (en) 2005-01-20 2009-05-14 Pfizer Inc. Chemical compounds
US8633205B2 (en) 2005-02-03 2014-01-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as inhibitors of protein kinases
US7683171B2 (en) 2005-02-04 2010-03-23 Bristol-Myers Squibb Company 1H-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
WO2006101783A2 (en) 2005-03-15 2006-09-28 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
BRPI0610514A2 (pt) 2005-04-05 2016-11-16 Pharmacopeia Inc composto, composição farmacêutica, e, método de tratamento de um distúrbio
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
JP2008545660A (ja) 2005-05-20 2008-12-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プロテインキナーゼ阻害剤として有用なピロロピリジン化合物
WO2006133426A2 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
MY153898A (en) 2005-06-22 2015-04-15 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
FR2889662B1 (fr) 2005-08-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
WO2007038215A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
CN101801971A (zh) 2005-09-30 2010-08-11 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作janus激酶抑制剂的脱氮嘌呤
WO2007044894A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Chembridge Research Laboratories, Inc. Cell-free protein expression systems and methods of use thereof
PL1937664T3 (pl) 2005-10-14 2011-11-30 Sumitomo Chemical Co Związki hydrazydowe i ich zastosowanie jako pestycydy
BRPI0618011A2 (pt) 2005-10-28 2011-08-16 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, métodos para produzir um efeito anti-proliferativo e um efeito pró-apoptósico em um animal de sangue quente, para tratar doença e para produzir um efeito inibidor de jak em um animal de sangue quente
WO2007053452A1 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
HUE028588T2 (hu) 2005-12-13 2016-12-28 Incyte Holdings Corp Heteroaril-szubsztituált pirrolo[2,3-b]piridinek és pirrolo[2,3-b]pirimidinek mint Janus-kináz inhibitorok
US20130137681A1 (en) 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
WO2007076423A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation INHIBITORS OF Akt ACTIVITY
WO2007076348A2 (en) 2005-12-23 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation Azaindole inhibitors of aurora kinases
NZ592968A (en) 2006-01-17 2012-08-31 Vertex Pharma Azaindoles substituted with either triazine or pyrimidine useful as inhibitors of janus kinases consisting of JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2
WO2007084667A2 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Osi Pharmaceutical, Inc. Fused heterobicyclic kinase inhibitors
EP1981887A2 (en) 2006-02-01 2008-10-22 SmithKline Beecham Corporation Pyrrolo[2,3,b]pyridine derivatives useful as raf kinase inhibitors
US7745477B2 (en) 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
RU2008140144A (ru) 2006-03-10 2010-04-20 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) Азотосодержащее гетероциклическое производное и фармацевтическое средство, включающее такое производное в качестве активного ингредиента
EP2003132B1 (en) 2006-04-03 2014-03-05 Astellas Pharma Inc. Oxadiazole derivatives as S1P1 agonists
JP2009532475A (ja) 2006-04-05 2009-09-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヤヌスキナーゼの阻害剤として有用なデアザプリン
CA2647448A1 (en) 2006-04-12 2007-10-18 Pfizer Limited Pyrrolidine derivatives as modulators of chemokine ccr5 receptors
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
JP2009537505A (ja) 2006-05-18 2009-10-29 バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト インプリタピドを含む薬学的組成物およびこの薬学的組成物の使用方法
US7691811B2 (en) 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
TWI398252B (zh) 2006-05-26 2013-06-11 諾華公司 吡咯并嘧啶化合物及其用途
BRPI0713187A2 (pt) 2006-07-20 2012-10-16 Mehmet Kahraman método de inibir rho-quinase, método de tratamento de doença mediada por rho-quinase, composto e composição farmacêutica
JP5511379B2 (ja) 2006-07-21 2014-06-04 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｇｒｐレセプターアンタゴニスト
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
CA2660560A1 (en) 2006-08-16 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrazine compounds, their use and methods of preparation
RU2009112719A (ru) 2006-09-08 2010-10-20 Новартис АГ (CH) Производные n-биарил(гетеро)арилсульфонамида, применимые в лечении заболеваний, опосредованных взаимодействием лимфоцитов
WO2008035376A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Council Of Scientific & Industrial Research A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof
TW200831104A (en) 2006-10-04 2008-08-01 Pharmacopeia Inc 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
TW200837064A (en) 2006-10-04 2008-09-16 Pharmacopeia Inc 8-substituted 2-(benzimidazolyl)purine derivatives for immunosuppression
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
US7750007B2 (en) 2006-11-06 2010-07-06 Supergen, Inc. Imidazo[1,2-beta]pyridazine and pyrazolo[1,5-alpha]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US20080119496A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
GEP20125658B (en) 2006-11-22 2012-10-10 Incyte Corp Imidazotriazines and imidazo pyrimidines as kinase inhibitors
WO2008067119A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
RU2009127095A (ru) 2006-12-15 2011-01-20 Эбботт Лэборетриз (Us) Новые оксадиазольные соединения
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
MX2009006543A (es) 2006-12-20 2009-06-26 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y su uso en el tratamiento de la inflamacion, angiogenesis y cancer.
AU2007338210B2 (en) 2006-12-22 2013-01-31 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs
ES2415863T3 (es) 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
CN101679266B (zh) 2007-03-01 2015-05-06 诺华股份有限公司 Pim激酶抑制剂及其应用方法
UA101611C2 (ru) 2007-04-03 2013-04-25 Аррей Байофарма Инк. СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИНА КАК ИНГИБИТОРЫ ТИРОЗИНКИНАЗЫ РЕЦЕПТОРОВ
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
CA2687931C (en) 2007-05-31 2016-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
GB0710528D0 (en) 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
EP2740731B1 (en) 2007-06-13 2016-03-23 Incyte Holdings Corporation Crystalline salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
WO2009007839A1 (en) 2007-07-11 2009-01-15 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders
BRPI0815042A2 (pt) 2007-08-01 2015-02-10 Pfizer Compostos de pirazol
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
CA2743756A1 (en) 2007-11-15 2009-05-22 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of pim protein kinases, compositions, and methods for treating cancer
EA020777B1 (ru) 2007-11-16 2015-01-30 Инсайт Корпорейшн 4-пиразолил-n-арилпиримидин-2-амины, 4-пиразолил-n-пиразолилпиримидин-2-амины и 4-пиразолил-n-пиридилпиримидин-2-амины в качестве ингибиторов киназ janus
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2009089804A1 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry As Cr, V.V.I. Novel cytostatic 7-deazapurine nucleosides
UA106037C2 (uk) 2008-02-04 2014-07-25 Мерк'Юрі Терап'Ютікс, Інк. Модулятори ampk (амф-активованої протеїнкінази)
UY31631A1 (es) 2008-02-06 2009-09-30 Nuevos derivados de 7-fenil-7h-pirrolo-[2,3d]-pirimidin-2-il-amino, sales de los mismos, procesos para su preparacion, composiciones farmacéuticas que los comprenden y aplicaciones
PE20091577A1 (es) 2008-03-03 2009-11-05 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
MY165582A (en) 2008-03-11 2018-04-05 Incyte Holdings Corp Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors
WO2009115572A2 (en) 2008-03-21 2009-09-24 Novartis Ag Novel heterocyclic compounds and uses therof
EP2299816B1 (en) 2008-06-18 2013-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
AU2009259853A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Genentech, Inc. Triazolopyridine JAK inhibitor compounds and methods
MX2010013562A (es) 2008-06-26 2011-02-15 Anterios Inc Aplicacion dermica.
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
WO2010022081A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors
RS53382B (sr) 2008-08-20 2014-10-31 Zoetis Llc Jedinjenja pirol [2,3-d]pirimidina
PT2344474E (pt) 2008-09-02 2015-12-28 Novartis Ag Derivados de picolinamida como inibidores de cinase
JP5564045B2 (ja) 2008-09-02 2014-07-30 ノバルティス アーゲー 二環式キナーゼ阻害剤
WO2010026122A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Novartis Ag Heterocyclic pim-kinase inhibitors
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
US20110183958A1 (en) 2008-10-17 2011-07-28 Merck Frosst Canada Ltd. Azetidine derivatives as inhibitors of stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase
WO2010083283A2 (en) 2009-01-15 2010-07-22 Incyte Corporation Processes for preparing jak inhibitors and related intermediate compounds
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
NZ596479A (en) 2009-05-22 2014-01-31 Incyte Corp N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
BRPI1012108B8 (pt) 2009-05-22 2021-05-25 Incyte Corp composto 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]octa no- ou heptano-nitrila, sua composição, seus usos e processo para preparar um sal de ácido fosfórico
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
JP5690823B2 (ja) 2009-07-08 2015-03-25 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ Ｊａｋ受容体およびタンパク質チロシンキナーゼ阻害薬としての複素環化合物
US20120157500A1 (en) 2009-08-24 2012-06-21 Weikang Tao Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
WO2011029802A1 (en) 2009-09-08 2011-03-17 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-substituted pyridin-3-yl-carboxamide compounds and methods of use
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
EA021478B1 (ru) 2009-10-09 2015-06-30 Инсайт Корпорейшн ГИДРОКСИЛЬНЫЕ, КЕТО И ГЛЮКУРОНИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-(4-(7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1Н-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-3-ЦИКЛОПЕНТИЛПРОПАННИТРИЛА
EA022120B1 (ru) 2009-10-20 2015-11-30 Целльзом Лимитид Аналоги гетероциклил пиразолопиримидина в качестве ингибиторов jak
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
EP2504032A4 (en) 2009-11-24 2013-06-19 Alderbio Holdings Llc IL-6 ANTAGONISTS FOR PREVENTING OR TREATING THROMBOSIS
WO2011069141A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation
CN102712640A (zh) 2010-01-12 2012-10-03 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 三环杂环化合物、其组合物和应用方法
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
US20110207754A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
CA2792508C (en) 2010-03-10 2018-01-16 Incyte Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
KR20130094710A (ko) 2010-04-14 2013-08-26 어레이 바이오파마 인크. Ｊａｋ 키나아제의 억제제로서 5,7-치환된-이미다조［1,2-ｃ］피리미딘
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
EA202091303A3 (ru) 2010-05-21 2021-05-31 Инсайт Холдингс Корпорейшн Композиция ингибитора jak для местного применения
WO2011156698A2 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Abbott Laboratories NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2012003457A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Mtm Research Llc Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
WO2012045020A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 4-(cyclopropylamino)-2-(4-(4-(ethylsulfonyl)piperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
ES2536415T3 (es) 2010-11-19 2015-05-25 Incyte Corporation Pirrolopiridinas y pirrolopirimidinas sustituidas heterocíclicas como inhibidores de JAK
CA2818542A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
EA201390815A1 (ru) 2010-12-03 2013-12-30 Им Байосайенсиз Острелиа Пти Лтд. Лечение jak2-опосредованных состояний
WO2012076063A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Rottapharm S.P.A. Pyridine amide derivatives as ep4 receptor antagonists
WO2012112847A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Novartis Pharma Ag mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
TR201807311T4 (tr) 2011-03-10 2018-06-21 Daiichi Sankyo Co Ltd Dispiropirolidin derivesi.
US8691807B2 (en) 2011-06-20 2014-04-08 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as JAK inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013023119A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
AU2012312303B2 (en) 2011-09-22 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyanomethylpyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
US10155987B2 (en) 2012-06-12 2018-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy
EP3450434B1 (en) 2012-06-15 2021-02-24 CoNCERT Pharmaceuticals, Inc. Deuterated derivatives of ruxolitinib
BR112015003153A2 (pt) 2012-08-17 2017-07-04 Concert Pharmaceuticals Inc baricitinib deuterado
EP2890691B1 (en) 2012-08-31 2018-04-25 Principia Biopharma Inc. Benzimidazole derivatives as itk inhibitors
CA2888816A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Incyte Corporation Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
KR102242077B1 (ko) 2012-11-15 2021-04-20 인사이트 홀딩스 코포레이션 룩솔리티니브의 서방성 제형
EP3489239B1 (en) 2013-03-06 2021-09-15 Incyte Holdings Corporation Processes and intermediates for making a jak inhibitor
JP6386526B2 (ja) 2013-03-14 2018-09-05 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー ６−アリールピコリンカルボン酸、２−アリールピリミジンカルボン酸、またはその塩もしくはエステルによる広葉作物の防除
PE20151951A1 (es) 2013-05-17 2015-12-26 Hoffmann La Roche Heteroarildihidropirimidinas unidas por puentes en 6 para el tratamiento y la profilaxis de infeccion por el virus de la hepatitis b
TW202126620A (zh) 2013-05-17 2021-07-16 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 胺磺醯基吡咯醯胺衍生物及其作為用於治療ｂ型肝炎藥物的用途
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
CR20190156A (es) 2013-05-17 2019-05-16 Incyte Corp Derivados de bipirazol como inhibidores jak
US9371282B2 (en) 2013-05-17 2016-06-21 Centrexion Therapeutics Corporation Somatostatin receptor subtype 4 (SSTR4) agonists
MX376856B (es) 2013-08-07 2025-03-07 Incyte Holdings Corp Formas de dosificacion de liberacion prolongada para un inhibidor de jak 1 (cinasa de janus 1).
EA201690421A1 (ru) 2013-08-20 2016-06-30 Инсайт Корпорейшн Положительный эффект в форме увеличения продолжительности жизни у больных с солидными опухолями с повышенными уровнями c-реактивного белка
SG11201607083VA (en) 2014-02-28 2016-09-29 Incyte Corp Jak1 inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes
CA3158254C (en) 2014-04-08 2024-05-21 Incyte Corporation Treatment of b-cell malignancies by a combination jak and pi3k inhibitors
SG11201609016VA (en) 2014-04-30 2016-11-29 Incyte Corp Processes of preparing a jak1 inhibitor and new forms thereto
US10363260B2 (en) 2014-05-28 2019-07-30 Oncotracker, Inc. Anti-cancer effects of JAK2 inhibitors in combination with thalidomide derivatives and glucocorticoids
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
US20170266289A1 (en) * 2014-08-27 2017-09-21 Abbvie Inc. Topical formulation
WO2017035366A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors
CN116270646A (zh) * 2015-10-16 2023-06-23 艾伯维公司 制备咪唑并[1,2-a]吡咯并[2,3-e]吡嗪类化合物及其固态形式的方法
MD3377488T2 (ro) 2015-11-19 2023-02-28 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
US10973913B2 (en) 2016-02-16 2021-04-13 Washington University JAK inhibitors and uses thereof
DE102016203638A1 (de) 2016-03-07 2017-09-07 Bayerische Motoren Werke Aktiengesellschaft Motorrad mit Seitenkoffer
WO2018026971A1 (en) 2016-08-03 2018-02-08 Arising International, Llc Symmetric or semi-symmetric compounds useful as immunomodulators
EP4059934B1 (en) 2016-09-09 2026-07-29 Novartis AG Compounds and compositions as inhibitors of endosomal toll-like receptors
US10308644B2 (en) 2016-12-22 2019-06-04 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
BR112020008850A2 (pt) 2017-11-03 2020-10-20 Aclaris Therapeutics, Inc. composto, composição farmacêutica e método para tratar uma doença mediada por jak1 e jak3
US10800775B2 (en) 2017-11-03 2020-10-13 Aclaris Therapeutics, Inc. Pyrazolyl pyrrolo[2,3-b]pyrmidine-5-carboxylate analogs and methods of making the same
KR20260080448A (ko) 2018-03-30 2026-06-02 인사이트 코포레이션 Jak 억제제를 사용하는 화농성 한선염의 치료
WO2019191679A1 (en) 2018-03-30 2019-10-03 Incyte Corporation Biomarkers for inflammatory skin disease
JP2022515256A (ja) 2018-12-25 2022-02-17 ソル － ゲル テクノロジーズ リミテッド Ｅｇｆｒ阻害剤を含む組成物による皮膚障害の治療
IL287444B2 (en) 2019-04-30 2024-09-01 Sitryx Therapeutics Ltd Itaconic acid derivatives and uses thereof in treating an inflammatory disease or a disease associated with an undesirable immune response

Also Published As

Publication number Publication date
FI3773593T3 (fi) 2024-06-18
SG11202009441PA (en) 2020-10-29
TW202619727A (zh) 2026-05-16
KR20210018203A (ko) 2021-02-17
IL277538B2 (en) 2024-09-01
AU2019245420B2 (en) 2024-10-10
MY206999A (en) 2025-01-23
CN112423759A (zh) 2021-02-26
HUE067471T2 (hu) 2024-10-28
IL302865B1 (en) 2025-02-01
TWI926143B (zh) 2026-05-21
MA52219B1 (fr) 2024-06-28
UA127925C2 (uk) 2024-02-14
SI3773593T1 (sl) 2024-08-30
IL302865A (en) 2023-07-01
US20190328739A1 (en) 2019-10-31
CN113768927A (zh) 2021-12-10
MA52219A (fr) 2021-02-17
TW202002967A (zh) 2020-01-16
MX2020010322A (es) 2022-11-30
WO2019191684A1 (en) 2019-10-03
MX2022012285A (es) 2023-08-15
US20220241286A1 (en) 2022-08-04
JP7720697B2 (ja) 2025-08-08
PE20210402A1 (es) 2021-03-02
MD3773593T2 (ro) 2024-10-31
US11304949B2 (en) 2022-04-19
PH12020551597A1 (en) 2021-08-16
KR102958781B1 (ko) 2026-04-29
EP3773593B1 (en) 2024-05-15
EP4424328A3 (en) 2024-12-04
TWI835786B (zh) 2024-03-21
KR20260080448A (ko) 2026-06-02
CN113768934A (zh) 2021-12-10
CO2020013600A2 (es) 2021-01-18
US20260021096A1 (en) 2026-01-22
EA202092343A1 (ru) 2021-01-20
ECSP20069416A (es) 2020-12-31
AU2019245420A1 (en) 2020-11-12
ES2980497T3 (es) 2024-10-01
HRP20240741T1 (hr) 2024-12-06
PL3773593T3 (pl) 2024-09-02
ZA202202361B (en) 2024-09-25
PT3773593T (pt) 2024-06-25
EP3773593A1 (en) 2021-02-17
JP2024026074A (ja) 2024-02-28
US12280054B2 (en) 2025-04-22
SMT202400306T1 (it) 2024-09-16
CA3095487A1 (en) 2019-10-03
IL318069A (en) 2025-02-01
JP2021519775A (ja) 2021-08-12
AU2024219822B2 (en) 2026-07-16
LT3773593T (lt) 2024-07-10
IL277538B1 (en) 2024-05-01
CL2020002512A1 (es) 2021-01-29
IL277538A (en) 2020-11-30
IL302865B2 (en) 2025-06-01
TW202310843A (zh) 2023-03-16
DK3773593T3 (da) 2024-05-27
AU2024219822A1 (en) 2024-10-10
US20260232675A1 (en) 2026-08-13
BR112020019814A2 (pt) 2021-01-05
EP4424328A2 (en) 2024-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12280054B2 (en) Treatment of hidradenitis suppurativa using JAK inhibitors
JP2024133636A (ja) 皮膚エリテマトーデス及び扁平苔癬（ｌｐ）の治療のためのｊａｋ１阻害剤の使用
HK40116176A (en) Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
HK40047044A (en) Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
HK40047044B (en) Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
EA046969B1 (ru) Лечение гнойного гидраденита с использованием ингибиторов jak
BR122025023186A2 (pt) Uso de inibidores jak no tratamento de hidradenite supurativa
EA052224B1 (ru) Лечение гнойного гидраденита с использованием ингибиторов jak
TW202419088A (zh) 使用ｊａｋ抑制劑之蕁麻疹治療
HK1160111B (en) Heteroaryl substituted pyrrolo [2,3-b] pyridines and pyrrolo [2,3-b] pyrimidines as janus kinase inhibitors