UA127925C2 - Лікування гнійного гідраденіту з використанням інгібіторів jak - Google Patents

Лікування гнійного гідраденіту з використанням інгібіторів jak Download PDF

Info

Publication number
UA127925C2
UA127925C2 UAA202006949A UAA202006949A UA127925C2 UA 127925 C2 UA127925 C2 UA 127925C2 UA A202006949 A UAA202006949 A UA A202006949A UA A202006949 A UAA202006949 A UA A202006949A UA 127925 C2 UA127925 C2 UA 127925C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
treatment
group
pharmaceutically acceptable
purulent
Prior art date
Application number
UAA202006949A
Other languages
English (en)
Inventor
Майкл Д. Гауелл
Майкл Д. Хауэлл
Пол Сміт
Пол СМИТ
Original Assignee
Інсайт Корпорейшн
Инсайт Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=66429533&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA127925(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Інсайт Корпорейшн, Инсайт Корпорейшн filed Critical Інсайт Корпорейшн
Publication of UA127925C2 publication Critical patent/UA127925C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Винахід стосується способу лікування гнійного гідраденіту, що включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки, яка інгібує JAK1, причому сполука являє собою 4-[3-(ціанометил)-3-(3',5'-диметил-1H,1'H-4,4'-біпіразол-1-іл)азетидин-1-іл]-2,5-дифтор-N-[(1S)-2,2,2-трифтор-1-метилетил]бензамід.

Description

У цій заявці витребовується пріоритет за попередньою заявкою США Мо 62/650600, поданою 30 березня 2018 р., яка повністю включена в цей документ шляхом посилання.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
У цій заявці представлені способи лікування гнійного гідраденіту (Н5 - англ.: підгадепнів зирригаїїма) з використанням сполук, які модулюють активність кінази дапив (УАК) 1 і/або 2.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Протеїнкінази (РК) регулюють різні біологічні процеси, включаючи, серед іншого, ріст клітин, виживання, диференціювання, формування органів, морфогенез, неоваскуляризацію, відновлення тканин і регенерацію. Протеїнкінази також відіграють спеціалізовані ролі в безлічі хвороб людини, включаючи рак Цитокіни, низькомолекулярні поліпептиди або глікопротеїни регулюють багато шляхів, які беруть участь у запальній реакції господаря на сепсис. Цитокіни впливають на диференціювання, проліферацію і активацію клітин і можуть модулювати як прозапальні, так і протизапальні реакції, даючи змогу господарю належним чином реагувати на патогени. Передача сигналів широкого діапазону цитокінів включає сімейство кіназ Януса (АК) протеїнтирозинкіназ і сигнальних перетворювачів і активаторів транскрипції (ЗТАТ). Існує чотири відомих ЗАК ссавців: ЗАКІ (кіназа Януса-1), "АК2, УАКЗ (також відома як кіназа Януса, лейкоцитарна; УАКІ.; ї Г-ЗАК) і ТУК2 (протеїн-тирозинкіназа 2).
Імунні і запальні реакції, стимульовані цитокінами, сприяють патогенезу захворювань: такі патології як важкий комбінований імунодефіцит (5СІЮ) виникають через пригнічення імунної системи, в той час як гіперактивна або невідповідна імунна/запальна відповідь сприяє патології аутоїмунних захворювань (наприклад, астми, системного червоного вовчака, тиреоїдиту, міокардиту) і таких захворювань, як склеродермія і остеоартрит (Огітапп, К. А., Т. Спепо, еї аї. (2000) Апнтйїі5 Нез 2/1): 16-32).
Порушення експресії ЧАК пов'язані з багатьма хворобливими станами. Наприклад, Чак -/- миші дрібні при народженні, не в змозі годуватися грудьми і вмирають в перинатальний період (Водід, 5. 9., М. А. Мега, єї аї. (1998) Сеї! 93(3): 373-3). Ембріони дак2-/-"мишей анемічні і вмирають приблизно на 12,5 день після спарювання через відсутність дефінітивного еритропоезу.
Шлях УАК/5ТАТ і, зокрема, всі чотири ЗАК, як вважають, відіграють роль у патогенезі
Зо астматичної відповіді, хронічної обструктивної хвороби легень, бронхіту та інших пов'язаних запальних захворювань нижніх дихальних шляхів. Множинні цитокіни, які передають сигнал через УАК, були пов'язані із запальними захворюваннями/станами верхніх дихальних шляхів, як-от такими, що вражають ніс і носові пазухи (наприклад, риніт і синусит), незалежно від того, чи є вони класичними алергічними реакціями чи ні. Шлях "АК/ЗТАТ також залучений у запальні захворювання/стани очей і хронічні алергічні реакції.
Активація ЛАК/5ТАТ при раку може відбуватися шляхом стимуляції цитокінів (наприклад ІІ -6 або СМ-С5Е) або шляхом зменшення ендогенних супресорів передачі сигналів УАК, як-от 5ОС5 (супресор або передача сигналів цитокінів) або РІА5 (білковий інгібітор активованого
ЗТАТ) (Воцапу, У., апа Команк, 9У., Меоріазт. 49:349-355, 2002). Активація передачі сигналів
ЗТАТ, а також інших шляхів нижче ЗАК (наприклад, АК), корелювала з поганим прогнозом при багатьох типах раку (Вом/тап, Т., ех аі. Опсодепе 19:2474-2488, 2000). Підвищені рівні циркулюючих цитокінів, які передають сигнал через ЗАК/5ТАТ, відіграють причинну роль в кахексії і/або хронічній втомі. Таким чином, інгібування ЗАК може бути корисним для онкологічних хворих з причин, які виходять за рамки потенційної протипухлинної активності.
Тирозинкіназа ЧАК2 може бути корисною для пацієнтів з мієлопроліферативними захворюваннями, наприклад справжньою поліцитемією (РМ - англ.: роїусуїйетіа мега), есенціальною тромбоцитемією (ЕТ), мієлоїдною метаплазією з мієлофіброзом (МММ-туві!оіа теїаріазіа м/йй туеоїргозів). (І еміп, єї а!., Сапсег Сеї, мої. 7, 2005: 387-397). Інгібування кінази
УАК2М617Е знижує проліферацію гемопоетичних клітин, що дозволяє припустити, що ЧАК2 є потенційною мішенню для фармакологічного інгібування у пацієнтів з РМ, ЕТ і МММ.
Інгібування УАК може принести користь пацієнтам, що страждають на шкірні імунні порушення, як-от псоріаз, і сенсибілізацію шкіри. Вважається, що підтримання патологічного процесу при псоріазі залежить від низки запальних цитокінів на додаток до різних хемокінів і факторів росту (УСІ, 113: 1664-1675), багато з яких передають сигнал через ЗАК (Адм РІагтасої. 2000:47:113-74).
Таким чином, нові або поліпшені агенти, які інгібують кінази, як-от ЗАК, постійно необхідні для розробки нових і більш ефективних фармацевтичних препаратів, націлених на посилення або пригнічення імунних і запальних шляхів, як-от лікування гнійного гідраденіту. Ця заявка призначена для цієї та інших потреб. 60 СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ
У цій заявці представлені способи лікування гнійного гідраденіту у пацієнта, що потребує цього, які включають введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки, яка інгібує
УАКІ і/або ЗАК2, або її фармацевтично прийнятної солі.
У деяких варіантах реалізації сполука або сіль є селективними щодо ЗАКІ1 і ЗАК2, які є селективними у порівнянні з УАКЗ ії ТУК2.
У деяких варіантах реалізації сполука або сіль є селективними щодо ЗАКІ1 у порівнянні з
УАК2, УАКЗ та ТУКО.
У деяких варіантах реалізації сполука являє собою руксолітиніб або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах реалізації сполука являє собою руксолітиніб або його фармацевтично прийнятну сіль, в якій один або кілька атомів гідрогену замінені атомами дейтерію.
У деяких варіантах реалізації сіль являє собою фосфат руксолітинібу.
У деяких варіантах реалізації сполука являє собою 11-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл)іазетидин-3-іліацетонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах реалізації сіль являє собою адипінат /411-11-(З-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл|Іазетидин-3-іллацетонітрилу
У деяких варіантах реалізації сполука являє собою 4-І3-(ціанометил)-3-(35'-диметил-1Н, 1'Н-4 4 -біпіразол-1-іл)азетидин-1-іл|-2,5-дифтор-М-(15)-2,2,2-трифтор-1-метилетилі|бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах реалізації сіль являє собою фосфат 4-І3-(ціанометил)-3-(3',5'-диметил- 1Н, Т'Н-4 4 -біпіразол-1-іл)азетидин-1-іл|-2,5-дифтор-М-(15)-2,2,2-трифтор-1- метилетилібензаміду
У деяких варіантах реалізації сполуку або сіль вводять в дозуванні 15, 30, 60 або 90 мг в перерахунку на вільну основу
У деяких варіантах реалізації сполука являє собою ((2Е, 55)-5-2-(18)-1-гідроксіетил|-1 Н- імідазо|4,5-4|гієноЇ3,2-б|піридин-1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-іллацетонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль.
Зо У деяких варіантах реалізації сполука являє собою ((2Е, 55)-5-2-(18)-1-гідроксіетил|-1 Н- імідазо|4,5-4|гієноЇ3,2-б|піридин-1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-іллацетонітрил моногідрат
У деяких варіантах реалізації способи додатково включають введення додаткового терапевтичного агента (наприклад, антибіотика, ретиноїду, кортикостероїду, анти- ТМЕ-альфа агента або імунодепресанту).
У деяких варіантах реалізації введення сполуки або солі є місцевим. У деяких варіантах реалізації сполуку або сіль вводять перорально.
У деяких варіантах реалізації метод призводить до 10 95, 2095, З0 ЗУ, 40 95 або 50 95 поліпшення НіЗСК (Ніагадепій5 Зирригаїма Сіїпісаї! Кезропзе - клінічна відповідь на гнійний гідрогеніт).
У цій заявці також запропонована сполука, яка інгібує ОАКІ! і/або ЗАК2, або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування при лікуванні гнійного гідраденіту.
Ця заявка додатково забезпечує застосування сполуки, яка інгібує УЗАКІ1 і/або ЗАК2, або її фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу для застосування в лікуванні гнійного гідраденіту.
КОРОТКИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
На Фіг. 1 показані значення експресії індивідуальних генів (МЕ!) для ЧАК! для кожної експериментальної реплікації в кератиноцитах, що моделюються за допомогою ТМЕа і ІЕМ-у в присутності/відсутності Сполук А-ЮО. Кератиноцити стимулювали ТМЕса (25 нг/мл) і ІЕМу (25 нг/мл) в присутності/відсутності зростаючих концентрацій інгібіторів АК. Дані представлені у вигляді рівнів експресії «АК1 для кожної групи.
На Фіг. 2 показані значення експресії індивідуальних генів (МЕ!) для ЧАК? для кожної експериментальної реплікації в кератиноцитах, що моделюються за допомогою ТМЕа і ІЕМ-у в присутності/відсутності Сполук А-ЮО. Кератиноцити стимулювали ТМЕса (25 нг/мл) і ІЕМу (25 нг/мл) в присутності/відсутності зростаючих концентрацій інгібіторів ЗАК. Дані представлені у вигляді рівнів експресії «АК2 для кожної групи.
На Фіг. З показані значення експресії індивідуальних генів (МЕЇ) для ІЇ/-154 для кожної експериментальної реплікації в кератиноцитах, що моделюються за допомогою ТМЕа і ІЄМ-у в присутності/відсутності Сполук А-ЮО. Кератиноцити стимулювали ТМЕса (25 нг/мл) і ІЕМу (25 нг/мл) в присутності/відсутності зростаючих концентрацій інгібіторів АК. Дані представлені у бо вигляді рівнів експресії І -14 для кожної групи.
На Фіг. 4 показані значення експресії індивідуальних генів (МЕ!) для І/-б для кожної експериментальної реплікації в кератиноцитах, що моделюються за допомогою ТМЕа і ІЕМ-у в присутності/відсутності Сполук А-О. Кератиноцити стимулювали ТМЕса (25 нг/мл) і ІЄМу (25 нг/мл) в присутності/відсутності зростаючих концентрацій інгібіторів АК. Дані представлені у вигляді рівнів експресії ІІ -6 для кожної групи.
На Фіг. 5 показані концентрації індивідуальних білків (пг/млу для І-й для кожної експериментальної реплікації в кератиноцитах, що моделюються за допомогою ТМЕа і ІЕМ-у в присутності/відсутності Сполук А-ЮО. Кератиноцити стимулювали ТМЕса (25 нг/мл) і ІЕМу (25 нг/мл) в присутності/відсутності зростаючих концентрацій інгібіторів АК. Дані представлені у вигляді концентрацій І-1сє для кожної групи.
На Фіг. б показані концентрації індивідуальних білків (пг/мл) для 1//-б для кожної експериментальної реплікації в кератиноцитах, що моделюються за допомогою ТМЕа і ІЕМ-у в присутності/відсутності сполук А-О. Кератиноцити стимулювали ТМРЕа (25 нг/мл) і ІЄМу (25 нг/мл) в присутності/відсутності зростаючих концентрацій інгібіторів УАК. Дані представлені у вигляді концентрацій 1І--6 для кожної групи.
На Фіг. 7 показана експресія гена (МЕ!) ЗАКІ, УЗАКЗ і ТУК? в шкірі здорових людей контрольної групи і суб'єктів з гнійним гідраденітом. Дані представлені у вигляді рівнів експресії генів "АКТ, УАКЗ або ТУК2 для кожного здорового контрольного (п-4) суб'єкта і суб'єкта з гнійним гідраденітом (п--41).
На Фіг. 8 показана експресія генів (МЕЇ) 5ТАТІ, 5ТАТ2 і 5ТАТЗ в шкірі здорових суб'єктів контрольної групи і суб'єктів з гнійним гідраденітом. Дані представлені у вигляді рівнів експресії гена ЗТАТІ, 5ТАТ2 або 5ТАТЗ для кожного здорового контрольного суб'єкта (п-4) і суб'єкта з гнійним гідраденітом (п--41).
На Фіг. 9 показана експресія генів (МЕЇ) ІБАКТ, ІРАК, і ІКАКА в шкірі здорових суб'єктів контрольної групи і суб'єктів з гнійним гідраденітом Дані представлені у вигляді рівнів експресії генів ІРАК, ІКАКЗ2 або ІКАК4 для кожного здорового контрольного суб'єкта (п-4) і суб'єкта з гнійним гідраденітом (п--41)
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС
У цій заявці представлений поміж іншого спосіб лікування гнійного гідраденіту у пацієнта, що
Зо потребує цього, який включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки, яка інгібує
УАКІ і/або ЗАК2, або її фармацевтично прийнятної солі.
В описаному в цьому документі методі використовуються сполука або солі, які є інгібіторами
УАКІ і/або ЗАК2. У деяких варіантах реалізації сполука являє собою: руксолітиніб; руксолітиніб, в якому один або декілька атомів гідрогену замінені атомами дейтерію; (11-11-І3-Фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3-І(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 4-іл)-1Н-піразол-1-іл|Іазетидин-3-іліацетонітрил; 4-(3-"Ціанометил)-3-І4-(7Н-піроло|(2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іліазетидин-1-іл)-М-(4- фтор-2-(трифторметил)феніл|піперидин-1-карбоксамід;
ЇЗ-І4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл|-1-(1-Ч2-«трифторметил)піримідин-4- іл)ікарбоніл)піперидин-4-іл)лазетидин-3-іліацетонітрил; 4-ІЗ-(ціанометил)-3-(3,5'-диметил-ІН, 1'Н-4 4-біпіразол-1-іл)лазетидин-1-іл|-2,5-дифтор-М-
К15)-2,2,2-трифтор-1-метилетилі|бензамід; (еВ, 55)-5-2-(18)-1-гідроксіетил|-1 Н-імідазо|4,5-4|гієно|3,2-в|піридин-1-ілутетрагідро-2Н- піран-2-іл)лацетонітрил; 3-(1-(б-хлорпіридин-2-іл)піролідин-З-іл|-3-(4-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл|Іпропаннітрил; 3-(1-П1,3|оксазоло|5,4-б|піридин-2-ілпіролідин-3-іл)-3-І4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н- піразол-1-іл|пропаннітрил; 4-(4-(3-ціано-2-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|пропіл)піперазин-1- ілукарбоніл|-3-фторбензонітрил; 4-(4-(3-ціано-2-І3-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-пірол-1-іл|Іпропіл)піперазин-1- ілукарбоніл|-3-фторбензонітрил;
Ітрансо-1-І4-(7Н-піроло(|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл|-3-(4-Ц2- (трифторметил)піримідин-4-ілікарбоніл)піперазин-1 -ілуциклобутиліІацетонітрил; ітранс-3-(4-Ц4-(З-гідроксіазетидин-1-іл)уметил|-6-"'трифторметил)піридин-2- іл|Іокси)піперидин- 1-іл)-1-(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл|Іциклобутил)ацетонітрил; (транс-3-(4-Ц4-((25)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-іл|Іметил)-6-«(трифторметил)піридин-2- бо іл|Іокси)піперидин- 1-іл)-1-І(І4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-
іл|Іциклобутил)ацетонітрил; і(транс-3-(4-Ц4-((28)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-іл|метил)-6-(трифторметил)піридин-2- іл|Іокси)піперидин- 1-іл)-1-І(І4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл|Іциклобутил)ацетонітрил; 4-(4--3-(диметиламіно)метил|-5-фторфенокси)піперидин-1-іл)-3-(4-(7Н-піроло|2,3- а|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл|бутаннітрил; 5-(3-(ціанометил)-3-І4-(7Н-піроло(|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іліазетидин-1-іл)-М- ізопропілпіразин-2-карбоксамід; 4-(3-(ціанометил)-3-І4-("7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|азетидин-1-іл)-2,5- дифтор-М-К15)-2,2,2-трифтор-1-метилетилібензамід; 5-(3-(ціанометил)-3-І4-(1Н-піроло(|(2,3-Б|Іпіридин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл|азетидин-1-іл)-М- ізопропілпіразин-2-карбоксамід; 11-(цис-4-116-(2-гідроксіетил)-2-«трифторметил)піримідин-4-іл|окси)уциклогексил)-3-І4-(7Н- піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|Іазетидин-З3-іллацетонітрил; 11-(цис-4-ЧА-Кетиламіно)метил|-6-«"трифторметил)піридин-2-іл|окси)циклогексил) -3-І4-(7Н- піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|Іазетидин-З3-іллацетонітрил; 11-(цис-4-ЦЧ4-(1-гідрокси-1-метилетил)-6-«трифторметил)піридин-2-іл|окси)циклогексил) -3-|4- (7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл|Іазетидин-3-іліацетонітрил; 11-(цис-4-ЩЧ4-(Д(ЗА)-3-гідроксипіролідин-1-іл|метил)-6-(трифторметил)піридин-2- іл|окси)циклогексил)-3-І4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іліазетидин-3- іллацетонітрил; 11-«(цис-4-Ц4-(Ф(35)-3-гідроксипіролідин-1-іл|метил)-6-«(трифторметил)піридин-2- іл|окси)циклогексил)-3-І4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іліазетидин-3- іллацетонітрил; (транс-3-(4-Ц4-(((15)-2-гідрокси-1-метилетиліаміно)метил)-6-(трифторметил)піридин-2- іл|Іокси)піперидин- 1-іл)-1-І(І4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл|Іциклобутил)ацетонітрил; і(трансо-3-(4-Ц4-Ч(2Н)-2-гідроксипропіл|аміно)метил)-6-(трифторметил)піридин-2- іл|Іокси)піперидин- 1-іл)-1-І(І4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-
Зо іл|циклобутил)ацетонітрил;транс-3-(4-14-((25)-2-гідроксипропіл|аміно)метил)-6- (трифторметил)піридин-2-іл|окси)піперидин- 1-іл)-1-І4-(7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1 Н- піразол-1-іл|циклобутил)ацетонітрил; і(трансо-3-(4-ДЦ4-(2-гідроксіетил)-6-"'трифторметил)піридин-2-іл|окси)піперидин- 1-іл)-1-І4-(7УН- піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл|циклобутил)ацетонітрил; або фармацевтично прийнятну сіль будь-якої з перерахованих вище.
У деяких варіантах реалізації сполука або сіль є селективними щодо ЧАК! і ЗАК2 в порівнянні з УЗАКЗ і ТУК2. У деяких варіантах реалізації сполука являє собою 3-циклопентил-3-
І4-(7Н-піролої|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|(пропаннітрил або його фармацевтично прийнятну сіль. У деяких варіантах реалізації сполука являє собою (З3К)-3-циклопентил-3-|4-(7Н- піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл|Іпропаннітрил (руксолітиніб) або його фармацевтично прийнятну сіль. Руксолітиніб має ІСзо менше 10 нМ при їмМ АТФ (аналіз А) для
ЧУАКІ1 ї ЗАК2. З-циклопентил-3-(4-("7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл|Іпропаннітрил і руксолітиніб можуть бути отримані за методикою, описаною в 05 7598257 (приклад 567), поданому 12 грудня 2006 року, який в повному обсязі включений в цей документ шляхом посилання. У деяких варіантах реалізації інгібітор ХАКІ і/або УХАК2 являє собою фосфатну сіль (3А)-3-циклопентил-3-І4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1ї іл|Іпропаннітрил. Сіль фосфорної кислоти може бути отримана, як описано в патенті 05 8722693, який включений в цей документ у повному обсязі шляхом посилання.
У деяких варіантах реалізації сполука або сіль являє собою інгібітор УАКІ. У деяких варіантах реалізації сполука або сіль є селективними щодо ЗАКІ1 у порівнянні з ЧАК2, УАКЗ та
ТУК2. Наприклад, деякі описані в цьому документі сполуки або їх фармацевтично прийнятна сіль переважно інгібують ЧАКІ в порівнянні з одним або більше з ЗАК2, ЗАКЗ і ТУК2. ЗАКІ1 відіграє центральну роль в низці сигнальних шляхів цитокінів і факторів росту, які при порушенні регуляції можуть призводити до хворобливих станів або сприяти їх виникненню. Наприклад, рівень ІІ -6 підвищений при ревматоїдному артриті, захворюванні, при якому передбачається, що він має згубні наслідки (Еопезса, єї аіІ., АшоіЇттипйну Кемієму5, 8:538-42, 2009). Оскільки 1-6 передає сигнал, принаймні частково, через ЗАКТІ, 1-6 може, опосередковано через інгібування
УАКТ, давати в результаті потенційну клінічну користь ((зи5спіп, еї а. Етбо У 14:1421, 1995;
Ззтоїеп, еї аїЇ. Їапсеї 371:987, 2008) Більше того, при деяких формах раку ЗАКІТ мутує, що бо призводить до небажаного росту і виживанню пухлинних клітин (Миїїднап, Ргос Май! Асай 5сі О
З А.106:9414-8, 2009; Ріех, У Ехр Мед. 205:751-8, 2008). При інших аутоїмунних захворюваннях і раках підвищені системні рівні запальних цитокінів, які активують УАКТ1, також можуть сприяти захворюванню і/або пов'язаним з ним симптомам. Отже, пацієнтам з такими захворюваннями може бути корисне інгібування ЗАК1. Селективні інгібітори УАК! можуть бути ефективними, уникаючи при цьому непотрібних і потенційно небажаних ефектів інгібування інших кіназ ЗАК.
Гнійний гідраденіт характеризується значним запаленням шкіри; проте є обмежена кількість публікацій, в яких описується це запалення (Нойтап еї аІ., РГО5 Опе, Зеріетбрег 28, 2018, пере: //дої.ого/10.1371ЛоигпаІ.ропе.0203672).8 цьому документі представлені приклади, які підтверджують гіпотезу про те, що запалення в значній мірі викликається шляхами, опосередкованими ЗАК/5ТАТ. Приклади С, О ї Е ілюструють підвищені рівні експресії гена
УАК/5ТАТ в шкірі пацієнтів з Н5 в порівнянні зі здоровою шкірою. Крім того, в прикладах С, бі Е показано, що прозапальні цитокіни, рівень яких, як відомо, підвищений при Н5 (ТМЕ-альфа і
ІЕМ-гамма), індукують шлях ЧЗАК/5ТАТ в культивованих кератиноцитах, і що цю індукцію можна знизити додаванням інгібіторів ЗАК. Відповідно, пацієнти з Н5 можуть отримати користь від інгібування ЧУАКІ1. Селективні інгібітори АКТ можуть бути ефективними, уникаючи при цьому непотрібних і потенційно небажаних ефектів інгібування інших кіназ ЗАК.
У деяких варіантах реалізації сполука або сіль інгібує "АК1 переважно в порівнянні з УАК2 (наприклад, має співвідношення "АК2ЛІАКІ ІСво » 1). У деяких варіантах реалізації сполука або солі в близько 10 разів більш селективні щодо УАКІ1 в порівнянні з ЗАК2. У деяких варіантах реалізації сполука або солі в близько 3, в близько 5, в близько 10, в близько 15 або в близько 20 разів більш селективні щодо ЗАКІ1 в порівнянні з ХАК2, як розраховано шляхом вимірювання
ІСво при їТмМ АТФ (див. Приклад А).
У деяких варіантах реалізації інгібітор АК! являє собою сполуку з Таблиці 1 або її фармацевтично прийнятну сіль. Сполуки в Таблиці 1 є селективними інгібіторами ОАК1 (селективними у порівнянні з ЗАК2, ЗАКЗ ї ТУК2). Величини ІСво, отримані за способом
Прикладу А при їмМ АТФ, представлені в Таблиці 1.
Таблиця 1
УАКІ
Й НМ ах о, с
СЕ.
М еЕ 11-11-ІЗ-Фтор-2- (трифторметил)ізонікоти 5 2011/ ноїл|піперидин-4-іл)-3-|4- п 1 0224190 (7Н-піроло|2,3- щ »10 (Приклад 1) | ФІпіримідин-4-іл)-1 Н- ся піразол-1-іл)їазетидин-3- | М-км то іллацетонітрил / р
М" в;
Таблиця 1
УАК!І
Мо Кк (нм)
Е се, йо ай 4-(3-"Ціанометил)-3-І|4- М (7Н-піроло|2,3- своя д|Іпіримідин-4-іл)-1 Н- 2 (Прикла піразол-1-іліазетидин-1- - 510 : ви) дО пльМ(д-фтор-о- м (трифторметил)феніл|піп р еридин-1-карбоксамід мм дек
Її» мо
І,
М Н со хе М (З-І4-(7Н-піроло|2,3- Ох д|Іпіримідин-4-іл)-1 Н- ; А се, і -1-ілІ-1-(1-Ц2- М
Ц52011/ | празол з |0224190 | Трифторметил) АХ й 10 (Приклад 85) піримідин-4- М-к /
Р д ілІкарбоніл)піперидин-4- Їй ілуазетидин-3- іл|Іацетонітрил т ху 4-ІЗ-(ціанометил)-3-(3,5-| -- і о диметил-1Н, 1'Н-4,2- М м 4 |2014/034303 | біпіразол-1-іл)азетидин- | 071 о о
О (Приклад | 1-ілІ-2,5-дифтор-М-(15)- ї - ши » 7) 2,2,2-трифтор-1- я метилетилібензамід і-й (28, 55)-5-42-(18)-1- он ее 5 гідроксіетил|-1 Н- о 2014/012119 | імідазо|4,5-а|гієної3,2- М 9 8 (Приклад |Б|піридин-1- М як х10 20) ілугетрагідро-2Н-піран-2- Ху? іл)уацетонітрил | Жи
М
М-еь 3-(1-(б-хлорпіридин-2- - 05 іл)піролідин-З-ілІ-3-(4- у у 2010/029833 | (/Н-піроло|2,3- й " о 10 4(Приклад |/а|піримідин-4-іл)-1Н- ї » 2)2 піразол-1- М іл|Інпропаннітрил М З
М Мн б
Таблиця 1
УАК!І
Ме КІ (нм) 3-(1-11,ЗІоксазолоїБ,- ро рІпіридин-2-ілпіролідин- -7 о 7 2010/029833 | 3-іл)-3-І4-(7Н-піроло|2,3- м-м 10 4(Приклад |д4|піримідин-4-іл)-1 Н- Її» т 7 13с) піразол-1- іл|Інпропаннітрил ПВ Х 6 Мн 5 / х 4-((4-(3-ціано-2-І4-(7Н- ч ок 5 піроло(2,3-4|піримідин-4- є ди 2011/005995 | іл)-1 Н-піразол-1- / й щ »10 1 (Приклад | іл|Іпропіл/піперазин-1- ме 12) ілукарбоніл|-3- ми же фторбензонітрил Ї З
МО
Е о
СМ
М
4-(4-(3-ціано-2-І3-(7Н- с) 5 піроло|2,3-4|Іпіримідин-4- М 2011/005995 | іл)-1 Н-пірол-1- Є ум 10 1 (Приклад | іл|Іпропіл/піперазин-1- х ? 13) іл)укарбоніл|-3- Лк фторбензонітрил 7
Фо
М Й м --
Ітрано-1-І4-(УН- піроло(2,3-4|піримідин-4- " 5 іл)-1Н-піразол-1-іл|-3-(4- С З 2012/014968 | П2-«трифторметил) М 10 1 (Приклад |піримідин-4- А х ? 76) іл)ікарбоніл)піперазин- 1- 8, іл/уциклобутилі МАМ Пянт ацетонітрил / й
Фо
М Й
Таблиця 1
УАКІ
Спол.| Преп, Назва Структура бво АКОМА
Ме КІ (нм) он т її х є (транс-3-(4-Ц4-((3- - Е гідроксіазетидин- 1- о з ув іл)метилі-6- (0 (трифторметил)піридин- 11 1 (Приклад 2-іл|окси)піперидин- 1-іл)- м 4 5510 іл ГА (7Н-піролог2,3- : а|піримідин-4-іл)-1 Н- й піразол-1-іл|циклобутил) А ацетонітрил А " - 2
М Й о он її х є (трано-3-(4-Ц4А-((25)-2- ем Е (гідроксиметил) о Е ув піролідин-1-іл|Іметил)-6- (З (трифторметил)піридин- 12 1 (Приклад 2-іл|окси)піперидин- 1-іл)- М 4 5510 ну А (7Н-піролог2,3- - д|Іпіримідин-4-іл)-1 Н- р піразол-1-іл|циклобутил) пд ацетонітрил лк т - в
М
Таблиця 1
УАК!І
Спол. Преп. Назва Структура ІСво ЗАКаюА
Мо КІ (нм) он й х Е (транс-3-(4-ЦЧ4А4-К2В)-2- ве Е (гідроксиметил) Кі Е ує піролідин-1-іл|метил)-6- (0 (трифторметил)піридин- 13 1 (Приклад 2-іл|окси)піперидин-1-іл)- м 4 510 т ДО 1444-(7Н-піроло|2,3- : д|Іпіримідин-4-іл)-1 Н- жк піразол-1-іл|циклобутил) / р ацетонітрил й та -
С
4-(4-(3- к
ІКдиметиламіно)метилі|-5-| "м Фо 14 |2012/014968 | фторфенокси)піперидин- | Кт, , я 2 (Приклад | 1-іл)-3-І4-(7Н-піроло|2,3- е под 7 29)р Ф|Іпіримідин-4-іл)-1 Н- ші піразол-1-іл|бутаннітрил чи чн шо 4
М
5-(3-(ціаанометил)-3-І|4- М-МкМ и - 5 (7Н-піроло|2,3- Ї 2013/001803 | Ф|Іпіримідин-4-іл)-1 Н- я : я »10 4 (Приклад |піразол-1-іліазетидин-1- 18) іл)-М-ізопропілпіразин-2- | М т карбоксамід о м
М
4-13-(ціанометил)-3-|4- М- о (7Н-піроло|2,3- М 5 МН 2013/001803 д|Іпіримідин-4-іл)-1 Н- т ше 16 4 (Приклад піразол-1-іл|азетидин-1- я Е У. - 510 28) іл)-2,5-дифтор-М-(15)- Е 2,2,2-трифтор-1- ії У метилетилі|бензамід і М н
М- М- о 5-(3-(ціаанометил)-3-І|4- М-М М НМ 5 (1нН-піроло|2,3-бІпіридин-| // я 17 2013/001803 | 4-іл)-1 Н-піразол-1- 10 4 (Приклад | іл|іазетидин-1-іл)-М- х ? 34) ізопропілпіразин-2- | Ах карбоксамід д-к
М Н
Таблиця 1
УАК!
Спол. Преп. Назва Структура ІСво АКА
Мо Кк (нм)
П1«цис-4-4(6-(2- м гідроксіетил)-2- Х м пут ув (трифторметил) ай піримідин-4- 7 18 (Приклад іл|оксихциклогексил)-3-(4-І. що - »10 45) риклад |/(7Н-піроло|2,3- щ а|піримідин-4-іл)-1 Н- Ї. З піразол-1-іліазетидин-3- ак іллацетонітрил о. (1-(цис-4-(4- хутра
Кетиламіно)метилі-6- о Оу (трифторметил)піридин- | к- м 19. |2013/004596 | 2-іл|окси)циклогексил)-3- Ї ші: і 10
З (Приклад |(|4-(7Н-піроло|2,3- 65) а|піримідин-4-іл)-1 Н- ї У піразол-1-іліазетидин-3- Її м іл)дацетонітрил й
М о о (1-(цис-4-І4-(1--тідрокси- | ХХ ЖГу п: 1-метилетил)-6- хг Ме 5 (трифторметил)піридин- | км--м 20 |2013/004596 | 2-іл|окси)циклогексил) -3- Ї ше і ЩІ
З (Приклад |(|4-(7Н-піроло|2,3- 69) а|піримідин-4-іл)-1 Н- мо піразол-1-іл|іазетидин-3- І іліацетонітрил ме (1-«цис-4-(4-((38)-3- КК гідроксипіролідин-1- а он с. іл|метил)-6- Е т т 05 . х й і Х (трифторметил)піридин- | г М Я М-м 21 (Приклад 2-іл|окси)циклогексил)-3-.7 7 А - 510 95) риклад |4-(7Н-піроло|(2,3-
Фпіримідин-4-іл)-1Н- Й зх піразол-1-іліазетидин-3- Ї є т іллацетонітрил (1-(цис-4-((4-((35)-3- К гідроксипіролідин- 1- но що о ув іл|метил)-6- 25У-/ гх то (трифторметил)піридин- | м -0- м--к 22 (Приклад 2-іл|окси)циклогексил)-3- о я »10 95) риклад |4-(7Н-піроло|(2,3- д|Іпіримідин-4-іл)-1 Н- т зх піразол-1-іліазетидин-3- Ї а у іллацетонітрил
Таблиця 1
УАК!І
Сол. Преп. Назва Структура ІСво мА - (нм) й н
Ітранс-3-(4-ЩЧ4-(((15)-2- 7 Х Е гідрокси-1- у Е метилетилі|аміно)метил)- 5 Р 6- 23 2014/000516 | (трифторметил)піридин- в 210 6 (Приклад |2-іл|окси)піперидин- 1-іл)- М 1) 1-(4-(7Н-піроло|2,3- А аІпіримідин-4-іл)-1 Н- с; ра піразол-1-іл|циклобутилу| м. м А ацетонітрил / я
Мо
Ж й
Мн
Ітранс-3-(4-Ц4-Ч((28)-2- 7 Х Р гідроксипропіл|Іаміно) м Е ує метил)-6- 5 Е (трифторметил)піридин- 24 Є (Приклад 2-іл|окси)піперидин-1-іл)- (З 4 510 : р ДО 1444-(7Н-піроло|2,3- М д|Іпіримідин-4-іл)-1 Н- А піразол-1-іл|циклобутил) о; ХХ ацетонітрил мк А я
Мо
Фо;
Таблиця 1
УАКІ
Спол. Преп. Назва Структура ІСво АКА
Мо КІ (нм) 0
Мн й х є «трано-3-(4-ЦА-(ЦЦе5)-2- гідроксипропіл|аміно) Бе Е о Е 8 тоифор упі трифторметил)піридин- 25 Є (Приклад 2-іл|окси)піперидин-1-іл)- 4 510 тв) риклад 13-4-(7Н-піроло|2,3- м д|Іпіримідин-4-іл)-1 Н- : піразол-1-іл|циклобутил) 2, р ацетонітрил . /
ДІ
-
Фо но
А, во Е (транс-3-(4-Ц4-(2- о Е гідроксіетил)-6- (трифторметил)піридин- 2014/000516 | 2-іл|окси)піперидин- 1-іл)- 26 |в(Приклад | 1-І4-(7Н-піроло(2,3- х я ко 20) а|піримідин-4-іл)-1 Н- и М піразол-1-іл|циклобутил) о ацетонітрил МА-МЯ т»
Ї -
Фо т означає «10 нМ (умови аналізу див. у прикладі А) ж- означає х 100 нМ (умови аналізу див. у прикладі А) ж--я означає х 300 нМ (умови аналізу див. у прикладі А) аДані для енантіомеру 1
ЬДані для енантіомеру 2
У деяких варіантах реалізації інгібітор дАК! являє собою /11-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл)іазетидин-3-іліацетонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль. 5 У деяких варіантах реалізації інгібітор "АКТ являє собою адипінатну сіль 11-(11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл|Іазетидин-3-іллацетонітрилу.
Синтез ії препарат 41-31-ІЗ-фтор-2-«трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3(4-(7УН- піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|Іазетидин-З-іліацетонітрилу і його сіль адипінової кислоти можна знайти, наприклад, в патентній публікації 05 Мо 2011/0224190, поданій 9 березня 2011 р., патентній публікації О5 Мо 2013/0060026, поданій б вересня 2012 р., і патентній публікації О5 Мо 2014/0256941, поданій 5 березня 2014 р., кожна з яких включена в повному обсязі в цей документ шляхом посилання.
У деяких варіантах реалізації інгібітор "АКТ являє собою 4-|3-(ціанометил)-3-(3',5'-диметил- 1Н, 1 Н-4 4-біпіразол-1-іл)азетидин-1-іл|-2,5-дифтор-М-(15)-2,2,2-трифтор-1- метилетилібензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах реалізації інгібітор "АКТ являє собою фосфат 4-І3-(ціанометил)-3-(3,5'- диметил-іН, 1 Н-4 2 -біпіразол-1-іл)лазетидин-1-іл|І-2,5-дифтор-М-(15)-2,2,2-трифтор-1- метилетилібензамід.
У деяких варіантах реалізації інгібітор "АКТ являє собою гідрохлорид 4-І3-(ці«анометил)-3- (3'5'-диметил-1Н, 1 Н-4 2 -біпіразол-1-іл)лазетидин-1-іл|І-2,5-дифтор-М-(15)-2,2,2-трифтор-1- метилетилібензамід.
У деяких варіантах реалізації інгібітор УАКІТ являє собою гідробромід 4-І3-(ціанометил)-3- (3'5'-диметил-1Н, 1 Н-4 2 -біпіразол-1-іл)лазетидин-1-іл|І-2,5-дифтор-М-(15)-2,2,2-трифтор-1- метилетилібензамід.
У деяких варіантах реалізації інгібітор "АКТ являє собою сульфат 4-І3-(ціанометил)-3-(3,5'- диметил-1Н, 1 Н-4 2 -біпіразол-1-іл)лазетидин-1-іл|І-2,5-дифтор-М-(15)-2,2,2-трифтор-1- метилетилібензамід.
Синтез і препарат 4-І3З-(ціанометил)-3-(35'-диметил-1Н, 1'Н-4,4"-біпіразол-1-іл)уазетидин- 1- іл|-2,5-дифтор-М-(15)-2,2,2-трифтор-1-метилетил|бензамід і його сіль фосфорної кислоти можна знайти, наприклад, в ОЗ Раїепі Рибі. Мо. 05 2014/0343030, поданій 16 травня 2014 р., вміст якої в повному обсязі включено в цей документ шляхом посилання.
У деяких варіантах реалізації інгібітор "АКТ являє собою ((2Е, 55)-5-(2-(1 В)-1-гідроксіетил|- 1Н-імідазої|4,5-4|гієноЇ3,2-б|піридин-1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-іллуацетонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах реалізації інгібітор "АКТ являє собою ((2К, 55)-5-(2-(1 В)-1-гідроксіетил|-
Зо 1Н-імідазої|4,5-д|гієноЇ3,2-б|піридин-1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-іллацетонітрил моногідрат.
Синтез (2н, 55)-5-42-(18)-1-гідроксіетил|-1 Н-імідазо|4,5-4|гієно|3,2-б|піридин-1- ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)лацетонітрилу і характеристика його безводної і моногідратної форм описані в 05 Раїепі Рибі. Мо 2014/0121198, поданій 31 жовтня 2013 року, ії 05 Раїепі Рибі. Мо 2015/0344497, поданій 29 квітня 2015 року, кожна з яких в повному обсязі включена в цей
З5 документ шляхом посилання.
У деяких варіантах реалізації сполуки Таблиці 1 отримують синтетичними способами, описаними в ОЗ Раїепі Рибі. Ме 2011/0224190, поданій 9 березня 2011 р., патентній публікації
ОБ Мо 2014/0343030, поданій 16 травня 2014 р., патентній публікації 05 Мо 2014/0121198, поданій 31 жовтня 2013 р., патентній публікації 05 Мо 2010/0298334, поданій 21 травня 2010 р., патентній публікації Ш5 Мо 2011/0059951, поданій 31 серпня 2010 р., патентній публікації ОБ Мо 2012/0149681, поданій 18 листопада 2011 р., патентній публікації О5 Мо 2012/0149682, поданій 18 листопада 2011 р., патентній публікації 05 2013/0018034, поданій 19 червня 2012 р., патентній публікації 5 Мо 2013/0045963, поданій 17 серпня 2012 р., і патентній публікації 5 Мо 2014/0005166, поданій 17 травня 2013 р., кожна з яких у повному обсязі включена в цей документ шляхом посилання.
У деяких варіантах реалізації інгібітор ЗАКІ обраний зі сполук або їх фармацевтично прийнятних солей, зазначених у 05 Раїепі Рибі. Мо 2011/0224190, поданій 9 березня 2011 р., патентній публікації ОБ Мо 2014/0343030, поданій 16 травня 2014 р., патентній публікації 5 Мо 2014/0121198, поданій 31 жовтня 2013 р., патентній публікації Ш5 Мо 2010/0298334, поданій 21 травня 2010 р., патентній публікації ОБ Мо 2011/0059951, поданій 31 серпня 2010 р., патентній публікації О5 Мо 2012/0149681, поданій 18 листопада 2011 р., патентній публікації 05 Мо 2012/0149682, поданій 18 листопада 2011 р., патентній публікації 5 2013/0018034, поданій 19 червня 2012 р., патентній публікації О5 Мо 2013/0045963, поданій 17 серпня 2012 р., і патентній публікації ОБ Мо 2014/0005166, поданій 17 травня 2013 р., кожна з яких у повному обсязі включена в цей документ шляхом посилання.
У деяких варіантах реалізації інгібітор "АКТ являє собою сполуку Формули
А
Х в.
М
Со
М--М / -Х
М- х
М
М Н або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
Х являє собою М або СН;
Ї являє собою С(-О) або С(«О)МН; 5 А являє собою феніл, піридиніл або піримідиніл, кожен з яких необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними К"' групами; а також кожен К! являє собою фтор або трифторметил.
У деяких варіантах реалізації сполука Формули і! являє собою 411-11-ІЗ-фтор-2- (трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3(4-(7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1- іл)іазетидин-3-іліацетонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах реалізації сполука Формули | являє собою 4-(3-(ціанометил)-3-І(4-(7Н- піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іліІазетидин-1-іл)-М-(4-фтор-2- (трифторметил)феніл|піперидин-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах реалізації сполука Формули | являє собою І|З-(4-(7Н-піроло(|2,3-
Фпіримідин-4-іл)-1Н-піразол-1-іл|-1-41-ЦЧ2-(трифторметил)піримідин-4-ілІкарбоніл)піперидин-4- іллуазетидин-3-іл|іацетонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах реалізації інгібітор ХАКІ являє собою сполуку Формули ЇЇ в" в'
МБ о сю
М-М я г в" в? в 10 11
Кк й Кк або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
В? являє собою С-в алкіл, Сі-єв галогеналкіл, Сз-є циклоалкіл або Сз-є циклоалкіл-С:-з алкіл, де зазначений Сі-є алкіл, Сзвє циклоалкіл і Сзвє циклоалкіл-Сі-з алкіл, кожен, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з фтору, -СЕз і метилу;
ВЗ являє собою Н або метил;
В" являє собою Н, Е або СІ;
В? являє собою Н або Е;
В? являє собою Н або Е;
В" являє собою Н або Е;
ВЗ являє собою Н або метил;
В? являє собою Н або метил;
Во являє собою Н або метил; і
А" являє собою Н або метил.
У деяких варіантах реалізації сполука Формули Ії являє собою 4-|3-(ціанометил)-3-(3,5'- диметил-іН, 1 Н-4 2 -біпіразол-1-іл)лазетидин-1-іл|І-2,5-дифтор-М-(15)-2,2,2-трифтор-1- метилетиліІбензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах реалізації інгібітор ХАКІ1 являє собою сполуку Формули ЇЇ в'? 4 не / М
М й 5)
ЧИ
М ШІ або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
Су! являє собою тетрагідро-2Н-піранове кільце, яке необов'язково заміщене 1 або 2 групами, незалежно вибраними з СМ, ОН, Р, СІ, С:-з алкілу, Сі-з галогеналкілу, СМ-С:-з алкілу,
НО-С.-з алкілу, аміно, С:-з алкіламіно і ди (С:-залкіл)яаміно, де зазначений С :-залкіл і ди(С1-з алкіл)аміно необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з Е, СІ, С1-з алкіламіносульфонілу і Сі-залкілсульфонілу; і
В"? являє собою -СН»-ОН, -СН(СНз)-ОН, або -«СН»АМНЗО»СН».
У деяких варіантах реалізації сполука Формули ПШ являє собою (2, 55)-5-12-М(18)-1- гідроксіетилі-1 Н-імідазо|4,5-а4|гієноЇ3,2-б|Іпіридин-1-ілутетрагідро-2Н-піран-2-іл)дацетонітрил або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах реалізації інгібітор ЗАКІ і/або ЗОЧАК2 являє собою барцитиніб, тофацитиніб, оклацитиніб, філготиніб, гандотиніб, лестуртиніб, момелотиніб, бакритиніб, РЕ- 04965842, упадацитиніб, пецитиніб, федбітацин, кукуртиніб (АТІ-501), кукуртиніб (АТІ)-502 (Асіагіх), УТЕО52 (І ео Рпагта и дарап Торассо) або СН 868.
У деяких варіантах реалізації інгібітор УАКІ і/або ЗАК?2 може бути ізотопно-міченою сполукою або її фармацевтично прийнятною сіллю. "Ізотопно" або "радіоактивно мічена" сполука являє собою сполуку згідно розкриттю, в якій один або більше атомів замінені або заміщені атомом, що має атомну масу або масове число, відмінні від атомної маси або масового числа, які зазвичай можна виявити в природі (тобто зустрічаються в природі).
Відповідні радіонукліди, які можуть бути включені в сполуки цього розкриття, включають, але не обмежуються ними, 2Н (також позначається як О для дейтерію), ЗН (також позначається як Т для тритію), 11, 7930, 140, 13М, 15М, 750, 170, 780, 78, 355, зб, 82Вуг, 75Вг, 76ВІ, 77Вг, 123), 124), 125) і 191,
Зо Наприклад, один або більше атомів гідрогену в сполуці за цим розкриттям можуть бути замінені атомами дейтерію, наприклад, -СОззамінений на -СНвз).
Одна або більше складових атомів описаних в даному документі сполук можуть бути замінені або заміщені ізотопами атомів природної або неприродної частоти. У деяких варіантах реалізації сполука включає щонайменше один атом дейтерію. У деяких варіантах реалізації сполука включає два або більше атомів дейтерію. У деяких варіантах реалізації сполука включає 1-2, 1-3, 1-4, 1-5 або 1-6 атомів дейтерію. У деяких варіантах реалізації всі атоми гідрогену в сполуці можуть бути замінені або заміщені атомами дейтерію.
Синтетичні методи включення ізотопів в органічні сполуки відомі в цій області техніки (Оешетгіит І абеїїпу іп Огдапіс Спетівігу Бу Аіап Р. Тпотав (Мем МоїКк, М.У., Аррівїоп-Сепіигу-
Стойв, 1971; Тне Вепаїззапсе ої Н/О Ехспапдє Бу Уеп5 Агїгтодії, МоїЇКег Оегаацй, ТНогеїєп Еєу апа
Уоспеп 7іттетптапп, Апдем/. Спет. Іпі. Ед. 2007, 7744-7765; Те Огдапіс Спетівігу ої Івоїоріс
І ареїйпд ру Удатез К. Напзоп, Коуаї 5осієїу ої Спетізвігу, 2011). Мічені ізотопами сполуки можуть використовуватися в різних дослідженнях, як-от ЯМР-спектроскопія, експерименти з метаболізму та/або аналізи.
Заміна важчими ізотопами, як-от дейтерій, може дати певні терапевтичні переваги, обумовлені більшою метаболічною стабільністю, наприклад, збільшеним іп мімо періодом напіврозпаду або зменшеними вимогами до дозування, і, отже, може бути переважною в деяких обставинах. (див., наприклад, А. КегекКез еї. аІ. У. Мед. Спет. 2011, 54, 201-210; В. Хи вї. аї. 9.
Гаре! Сотра. Вадіорнапт. 2015, 58, 308-312). Зокрема, заміна в одній або більше ділянках метаболізму може дати одну або більше терапевтичних переваг.
Відповідно, в деяких варіантах реалізації інгібітор ЗАК1 і/або ЗХАК2 являє собою сполуку, в якій один або більше атомів гідрогену в сполуці замінені атомами дейтерію, або її фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах реалізації інгібітор ЗАК1 і/або ЗАК2 являє собою руксолітиніб, в якому один або декілька атомів гідрогену замінені атомами дейтерію, або його фармацевтично прийнятну сіль. У деяких варіантах реалізації інгібітор ЗАКІ і/або ХАК2 являє собою будь-яку зі сполук в патенті США 9249149 (який повністю включений в цей документ шляхом посилання) або її фармацевтично прийнятну сіль. У деяких варіантах реалізації інгібітор У-АКІ1 і/або ЗАК2 являє собою СТР-543 або його фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах реалізації сполука являє собою сполуку формули І: в' см в в У в" в. в в
З
І-ї у ! е Кк
Н м Н в? в в' 7
А
КУ в М М або її фармацевтично прийнятну сіль, де:
А вибранийз Ні 0. кожен К2 незалежно вибраний з Н і 0, за умови, що кожен К-, приєднаний до спільного карбону, є одним і тим самим. кожен КЗ незалежно вибраний з Н і 0, за умови, що кожен КЗ, приєднаний до спільного карбону, є одним і тим самим.
В" вибранийз Ні 0. кожен ЕзЗ є одним і тим самим і вибраний з НІ 0,
Ве, ВУ, і ЕЕ? кожен незалежно вибраний з Н і Ор; за умови, що коли К' являє собою Н, кожен В? і кожен ЕЗ являють собою Н, БЕ" являє собою Н і кожен з Б, В", і ВЗявляє собою Н, тоді кожен Бо являє собою 0.
У деяких варіантах реалізації інгібітор ЗАКІ і/або ЧАК2 являє собою сполуку Формули І, вибрану з наведених сполук 100-130 в таблиці нижче (де Ке, В" і КУ являє собою, кожен, Н) або її фармацевтично прийнятну сіль. У деяких варіантах реалізації інгібітор ХАКІ і/або УХАК2 являє собою сполуку Формули І, вибрану з наведених сполук 200-231 в таблиці нижче (де Ке, В" і К8 являє собою, кожен, 0) або її фармацевтично прийнятну сіль. 00231007 1 но їн їн Її о її нг 3111171 но їн їн їн її о 11002102 | ної ної ної 0 її о 10221037 Гн їн Її о її нн її нг 1111171104 | но Її но | 0 її нн 11002105... ЇЇ но Її но | но 1111217106 Її ної ної о | 0 | о 11000107. | ної о Її н Ї н її н 11102108 Гн Її о ЇЇ но ЇЇ нн 11111109 Її ної о її н Ї нн її о 1022107 їн Її о | но її о т 111171но о 10 | нн її нг 100227 | ної о | 0 | 0 її нн 2311171 но 10 | о | но 11111147 | но 1 о | 0 | 0 | о 25117110 їн їн їн її нг 11111617 1110 їн їн її о її нг 2241-1111 1 н їн їн її о 0221817 110 їн її но | 0 ЇЇ о 19117 110 їн її о їн її нг
11111120 Її 0 Її но ЇЇ 0 її нн 2117110 їн її о | но 11111122 | 0 | н | о | 0 | 0 11171123. | 0 | 0 її н Ї н її н 11171124. | 0 | 0 | н | 0 | н 11117125... | 0 | 0 | н Її н Її о 11111196 | 0 | 0 | н | 0 | о 11171127. | 10 | 0 | 0 | н її н 11111711288. | 0 | 0 | 0 | 0 | нн 11171129. | 0 ЇЇ 0 | 0 | нн її о 11113180. Її 0 ЇЇ 0 | 0 | 0 | о 11111200 Її ної но її но її нг 21171 но їн їн Її но її о 11171171202 | но Її н Її н Її 0 її о 111711203. | нн Її но ЇЇ нн її н 77171717171204 | но Її нн Її о | 0 | нн 11117112056.. | н ЇЇ нн Її о | н Її о 71171717171206,77. | н Ї нн ЇЇ о | 0 | о 11111207 | но Її о Її нн Її н Її н 71171717171208.777. | но Її о її н | 0 її нн 717171772097777.. | но Її н ЇЇ н Її о 11111207 Її ної о | н | 0 о 21171 но о | о | нн її нн 11111212 | ної о | о | 0 | н 11121213 | ної о | 0 | но 11117124. | но | о | о | о | 0 ( 1112215 110 Її но їн її но її нг 11111216 |Ї10 | но її но її о її нг 122171. |Ї110о | но їн її но 11111218 Ї10 | но її но її о 11111219 | 10 | но ЇЇ нн їн 11117171200 | 0 | нн Ї о | 0 | н 22 |10 | но її о | но 11117122 | 0 | н | о | 0 | 0 71171717171283. | 0 | 0 | н Її н Її н 7111717171204 | 0 | о | н | 0 | н 11171205... | 0 | 0 | н ЇЇ н ЇЇ о 711117171206 | 0 | 0 | н | 0 | 0 1111207 | 10 | о | о | н Її н 71171717171288. | 0 | о | о | 0 | н 7111717171289 | 0 | 0 | о | н | оо 7111711280 | 0 | 0 | 0 | 0 | о
У деяких варіантах реалізації інгібітор ЗАКІ1 і/або ЗАК2 являє собою барицитиніб, в якому один або більше атомів гідрогену замінені атомами дейтерію, або його фармацевтично прийнятну сіль. У деяких варіантах реалізації інгібітор ЗХАКІ і/або ЗАК2 являє собою будь-яку зі сполук в патенті США 9540367 (який повністю включений в цей документ шляхом посилання) або її фармацевтично прийнятну сіль.
Як використано в цьому описі, фраза "необов'язково заміщений" означає незаміщений або заміщений Як використано в цьому описі, термін "заміщений" означає, що атом гідрогену вилучений і замінений замісником Слід розуміти, що заміщення у цього атома обмежене валентністю.
У контексті цього документа термін "Сп-т алкіл", використаний окремо або в поєднанні з іншими термінами, стосується насиченої вуглеводневої групи, яка може бути лінійною або розгалуженою, яка має від п до т атомів карбону. У деяких варіантах реалізації алкільна група містить від 1 до 6 або від 1 до З атомів карбону. Приклади алкільних фрагментів включають, але не обмежуються ними, хімічні групи, як-от метильна, етильна, н-пропільна, ізопропільна, н-
бутильна, ізобутильна, втор-бутильна, трет-бутильна, н-пентильна, 2-метил-1-бутильна, 3- пентильна, н-гексильна, 1,2,2-триметилпропільна тощо.
Як використано в цьому описі, термін "алкілен", який використовується окремо або в поєднанні з іншими термінами, стосується двовалентної алкільної зв'язуючої групи, яка може бути розгалуженою або лінійною, де два замісники можуть бути приєднані в будь-якому положенні алкіленової зв'язуючої групи. Приклади алкіленових груп включають, але не обмежуються ними, етан-1,2-диїл, пропан-1,3-диїл, пропан-1,2-диїл тощо.
Як використано в цьому описі, термін "НО-С..-з-алкіл" стосується групи формули -алкілен-ОН, в якій зазначена алкіленова група має від 1 до З атомів карбону.
Як використано в цьому описі, термін "СМ-Сі-з алкіл" стосується Сі-з алкілу, заміщеного ціаногрупою.
Як використано в цьому описі, термін "аміно" стосується групи формули -МН».
Як використано в цьому описі, термін "ди(С:-залкіл)уаміно" стосується групи формули -
М(алкіл)», в якій дві алкільні групи кожна має, незалежно, від 1 до З атомів карбону
Як використано в цьому описі, термін "С.-з алкіламіно" стосується групи формули -МН(алкіл), в якій алкільна група має від 1 до З атомів карбону.
Як використано в цьому описі, термін "ди(С:-з алкіл)уаміносульфоніл" стосується групи формули -5(0)2М(алкіл)г, де кожна алкільна група незалежно має від 1 до З атомів карбону.
Як використано в цьому описі, термін "Сі-з алкілсульфоніл" стосується групи формули -
З(О):-алкіл, де алкільна група має від 1 до З атомів карбону.
Як використано в цьому описі, "гало" або "галоген", використовувані окремо або в комбінації з іншими термінами, включають фтор, хлор, бром і йод. У деяких варіантах реалізації група галогену являє собою фтор або хлор.
Як використано в цьому описі, термін "Сп-т галогеналкіл", що використовується окремо або в комбінації з іншими термінами, стосується Сп-т алкільної групи, що має до 42 (від п до т) 1) атомів галогену, які можуть бути однакові або різні У деяких варіантах реалізації атоми галогену являють собою атоми фтору. У деяких варіантах реалізації алкільна група має від 1-6 або 1-3 атомів вуглецю. Приклади галогеналкільних груп включають СЕз, СоЕ5, СНЕ», ССізв,
СНО, Собіє тощо. У деяких варіантах реалізації галогеналкільна група являє собою
Зо фторалкільну групу.
Як використано в цьому описі, термін "С1-з фторалкіл" стосується Сі-з алкільної групи, яка може бути частково або повністю заміщена атомами фтору.
Як використано в цьому описі, термін "Сз.є циклоалкіл", який використовується окремо або в поєднанні з іншими термінами, відноситься до неароматичної моноциклічної вуглеводневої групи, що має 3-6 атомів карбону, яка може необов'язково містити одну або декілька алкеніленових груп як частину кільцевої структури. Один або більше утворюючих кільце атомів карбону циклоалкільної групи можуть бути окислені з утворенням карбонільних зв'язків. Типові
Сзє циклоалкільні групи включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл тощо. У деяких варіантах реалізації циклоалкільна група являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил.
Як використано в цьому описі, термін "Сзє циклоалкіл-Сі-з алкіл" відноситься до групи формули -Сі-залкілен- Сз-в циклоалкіл.
Описані в цьому документі сполуки можуть бути асиметричними (наприклад, мати один або декілька стереоцентрів). Всі стереоізомери, як-от енантіомери та діастереомери, призначені для використання, якщо не вказано інше. Сполуки, які містять асиметрично заміщені атоми карбону, можуть бути виділені в оптично активній або рацемічній формах. Способи отримання оптично активних форм, виготовлених з оптично неактивних вихідних матеріалів, відомі в цій області, як- от розділення рацемічних сумішей або стереоселективний синтез. Багато геометричних ізомерів олефінів, подвійних зв'язків С-М тощо також можуть бути присутніми в сполуках, описаних в цьому документі, і всі такі стабільні ізомери розглядаються в цій заявці. Цис і транс геометричні ізомери сполук за цією заявкою описані і можуть бути виділені як суміш ізомерів або як окремі ізомерні форми В деяких варіантах реалізації сполука має (К)--конфігурації. У деяких варіантах реалізації сполука має (5)-конфігурацію.
Розділення рацемічних сумішей сполук можна проводити будь-яким з численних методів, відомих в цій області техніки. Типовий метод включає фракційну перекристалізацію з використанням хіральної розділяючої кислоти, яка є оптично активною солеутворюючою органічною кислотою. Придатними розділлючими агентами для методів Ффракційної перекристалізації є, наприклад, оптично активні кислоти, як-от О- і І-форми винної кислоти, діацетилвинної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, мигдальної кислоти, яблучної кислоти, бо молочної кислоти або різні оптично активні камфорсульфонові кислоти, як-от Д-
камфорсульфонова кислота. Інші розділяючі агенти, придатні для методів фракційної кристалізації, включають стереоіїзомерно чисті форми а-метилбензиламіну (наприклад, 5 і Кк форми або діастереомерно чисті форми), 2-фенілгліцин, норефедрин, ефедрин, М- метилефедрин, циклогексилетиламін, 1,2-діаміноциклогексан тощо.
Розділення рацемічних сумішей також можна проводити елююванням на колонці, заповненій оптично активним розділяючим агентом (наприклад, динітробензоїлфенілгліцином). Придатний склад розчинника для елюювання може визначити фахівець у цій галузі техніки.
Сполуки, описані в цьому документі, включають таутомерні форми. Таутомерні форми виникають в результаті обміну одинарного зв'язку з сусіднім подвійним зв'язком разом з супутньою міграцією протону. Таутомерні форми включають прототропні таутомери, які являють собою ізомерні стани протонування, що мають одну і ту ж емпіричну формулу і сумарний заряд. Приклади прототропних таутомерів включають пари кетон-енол, пари амід- імідна кислота, пари лактам-лактим, пари енамін-імін і кільцеві форми, де протон може займати два або більше положень гетероциклічної системи, наприклад, 1 Н- і ЗН- імідазол, 1Н-, 2Н- і 4Н- 1,2,4-тріазол, 1 Н- і 2Н-ізоіндол і 1Н- і 2нН-піразол. Таутомерні форми можуть бути в рівновазі або стерично заблокованими в одну форму шляхом відповідного заміщення. Наприклад, буде зрозуміло, що таке піразольне кільце може утворювати два таутомери: лм лм во 10 9 10 ря тя
НМ-М М-МН
Передбачається, що формула винаходу поширюється на обидва таутомери.
Всі сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути виявлені разом з іншими речовинами, як-от вода та розчинники (наприклад, гідрати і сольвати), або можуть бути виділені
У деяких варіантах реалізації сполуки, описані в цьому документі, або їх солі є по суті ізольованими Під "по суті ізольованою" мається на увазі, що сполука, щонайменше, частково або в значній мірі відокремлена від навколишнього середовища, в якій вона було утворена або виявлена. Часткове розділення може включати, наприклад, композицію, збагачену описаними в цьому документі сполуками. Суттєве розділення може включати композиції, що містять щонайменше близько 5095, щонайменше близько 6095, щонайменше близько 70 95, щонайменше близько 8095, щонайменше близько 9095, щонайменше близько 95 95, щонайменше близько 97 95 або щонайменше близько 99 95 за масою сполук, описаних в цьому документі, або їх солі. Способи виділення сполук та їх солей являють собою загальновідомі в цій області техніки
Фраза "фармацевтично прийнятний" використовується в цьому документі для позначення тих сполук, матеріалів, композицій та/або лікарських форм, які, в рамках раціонального медичного судження, придатні для використанням в контакті з тканинами людей і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або іншої проблеми або ускладнення, пропорційних розумному співвідношенню користі/ризику.
Вирази "температура навколишнього середовища" та "кімнатна температура" або "кт", як використано в цьому описі, зрозумілі в цій області техніки та зазвичай стосуються температури, наприклад, температури реакції, яка приблизно дорівнює температурі приміщення, в якому проводять реакцію, наприклад від близько 20 "С до близько 30 "С.
Ця заявка також включає фармацевтично прийнятні солі описаних в цьому документі сполук. Як використано в цьому описі, термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується похідних описаних сполук, в яких вихідну сполуку модифікували шляхом перетворення існуючого кислотного або основного фрагмента в його сольову форму. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають, але не обмежуються ними, солі мінеральних або органічних кислот основних залишків, як-от аміни; солі основних катіонів і органічні солі кислотних залишків, як-от карбонові кислоти; тощо. Фармацевтично прийнятні солі за цією заявкою включають звичайні нетоксичні солі вихідної сполуки, утворені, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Фармацевтично прийнятні солі за цією заявкою можуть бути синтезовані з вихідної сполуки, яка містить основну або кислотну складову, звичайними хімічними методами. Зазвичай такі солі можуть бути отримані взаємодією вільних кислотних або основних форм цих сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику, або в суміші обох; як правило, переважними є неводні середовища, як-от етер, етилацетат, спирти, (наприклад, метанол, етанол, ізопропанол або бутанол) або ацетонітрил (АСМ). Списки відповідних солей можна знайти в Кетіпдіоп'є Ріагтасецшііса! Зсієпсев5, 171й єд., Маск Рибіїзніпа Сотрапу, Еавіоп, РА, 1985, р. 1418 і дХоишгпа! ої Рпагтасешісаї! Зсієпсе, 66, 2 (1977), кожна з яких повністю включена в цей документ шляхом посилання.
Як використано в цьому описі, термін "контактування" стосується об'єднання зазначених фрагментів у іп міго системі або у іп мімо системі. Наприклад, "контактування" ЗАК зі сполукою за цим винаходом включає введення сполуки за цією заявкою індивіду або пацієнту, наприклад людині, яка має УАК, а також, наприклад, введення сполуки за винаходом у зразок, що містить клітинний або очищений препарат, який містить УАК.
Як використано в цьому описі, терміни "суб'єкт", "індивід" або "пацієнт", використовувані як взаємозамінні, стосуються будь-якої тварини, зокрема, ссавців, переважно мишей, пацюків, інших гризунів, кроликів, собак, котів, свиней, великої рогатої худоби, вівці, коней або приматів та найпереважніше людей. У деяких варіантах реалізації "суб'єкт", "індивід" або "пацієнт" потребує зазначеного лікування.
У деяких варіантах реалізації інгібітори вводять в терапевтично ефективній кількості. Як використано в цьому описі, фраза "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості активної сполуки або фармацевтичного агента, яка викликає біологічну або медичну відповідь, яка потребується в тканині, системі, тварині, індивіді або людині досліднику, ветеринару, сімейному лікарю або іншому клініцисту.
Як використано в цьому описі, термін "лікування" або "терапія" стосується одного або більше з (1) пригнічення захворювання; наприклад, пригнічення захворювання, стану або розладу у індивідуума, який відчуває або демонструє патологію або симптоматику захворювання, стану або розладу (тобто зупинку подальшого розвитку патології і/або симптоматики); (2) полегшення хвороби; наприклад, полегшення захворювання, стану або розладу у індивідуума, який відчуває або демонструє патологію або симптоматику захворювання, стану або розладу (тобто реверсію патології і/або симптоматології), як-от зменшення тяжкості захворювання; або (3) запобігання захворюванню, стану або розладу у людини, яка може бути схильна до захворювання, стану або розладу, але ще не відчуває або не проявляє патологію або симптоматику захворювання. У деяких варіантах реалізації лікування стосується пригнічення або полегшення захворювання. У деяких варіантах реалізації лікування являє собою запобігання захворюванню.
Комбіновані способи лікування
Зо Описані в цьому документі способи можуть додатково включати введення одного або декількох додаткових терапевтичних агентів. Один або декілька додаткових терапевтичних агентів можна вводити пацієнтові одночасно або послідовно.
У деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент являє собою антибіотик. У деяких варіантах реалізації винаходу антибіотик являє собою кліндаміцин, доксициклін, міноциклін, триметоприм-сульфаметоксазол, еритроміцин, метронідазол, ріфампін, моксифлоксацин, дапсон або їх комбінацію. У деяких варіантах реалізації антибіотик являє собою кліндаміцин, доксициклін, міноциклін, триметоприм-сульфаметоксазол або еритроміцин в комбінації з метронідазолом. У деяких варіантах реалізації антибіотик являє собою комбінацію рифампіну, моксифлоксацину і метронідазолу. У деяких варіантах реалізації антибіотик являє собою комбінацію моксифлоксацину і рифампіну.
У деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент являє собою ретиноїд. У деяких варіантах реалізації ретиноїд являє собою етретинат, ацитретин або ізотретиноїн.
У деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент являє собою стероїд. У деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент являє собою кортикостероїд. У деяких варіантах реалізації стероїд являє собою триамцинолон, дексаметазон, флуоцинолон, кортизон, преднізон, преднізолон або флуметолон.
У деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний засіб являє собою засіб проти ТМЕ- альфа. У деяких варіантах реалізації засіб проти ТМЕ-альфа являє собою антитіло проти ТМЕ- альфа. У деяких варіантах реалізації засіб проти ТМЕ-альфа являє собою інфліксимаб, або етанерцепт, або адалімумаб.
У деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент являє собою імунодепресант.
У деяких варіантах реалізації імунодепресант являє собою метотрексат або циклоспорин А. У деяких варіантах реалізації імунодепресант являє собою мікофенолятмофетил або мікофенолят натрію.
У деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент являє собою фінастерид, метформін, адапален або азелаїнову кислоту.
У деяких варіантах реалізації спосіб додатково включає введення додаткового терапевтичного агента, вибраного з ІМіО5, агента проти 1-6, агента гіпометилювання і модифікатора біологічної відповіді (ВКМ - англ.: Біоіодіс гезропзе тодійег). бо Як правило, ВКМ - це речовини, отримані з живих організмів для лікування захворювань, які можуть виникати в організмі природним чином або можуть бути отримані в лабораторії.
Приклади ВКМ включають 1-2, інтерферон, різні типи колонієстимулюючих факторів (КСФ (С5Р), ГМКСФ (ОМ-С5Р), Г-КСФ (0-С5Б)), моноклональні антитіла, як-от абциксимаб, етанерцепт, інфліксимаб, ритуксимаб, трастурзумаб і високі дози аскорбату.
У деяких варіантах реалізації агент гіпометилювання являє собою інгібітор ДНК- метилтрансферази. У деяких варіантах реалізації інгібітор ДНК-метилтрансферази вибраний з
Б5-азацитидіну і децитабіну.
Як правило, ІМіІО являє собою імуномодулюючий засіб. У деяких варіантах реалізації ІМІЮ вибраний з талідоміду, леналідоміду, помалідоміду, СС-11006 і СС-10015.
У деяких варіантах реалізації спосіб додатково включає введення додаткового терапевтичного засобу, вибраного з антитимоцитарного глобуліну, рекомбінантного людського гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (б С5Е), гранулоцитарно-моноцитарного СЕ (СМ-СЗЕ), засобу, що стимулює еритропоез (ЕБА-егуїпгороїіевзів-5ітиайнпу адеп)О і циклоспорину.
У деяких варіантах реалізації спосіб додатково включає введення пацієнту додаткового інгібітору ЗАК. У деяких варіантах реалізації додатковий інгібітор ЗАК являє собою барцитиніб, тофацитиніб, оклацитиніб, філготиніб, гандотиніб, лестуртиніб, момелотиніб, бакритиніб, РЕ- 04965842, упадацитиніб, пецитиніб, федратиніб, кукурбітацин І або СН2868.
Один або більше додаткових фармацевтичних агентів, як-от, наприклад, протизапальні агенти, імунодепресанти, а також інгібітори кіназ РІЗКО, ттТог, Всог-АБІ, Е-3, КАБ і РАК, як-от, наприклад, описані в ММО 2006/056399, який повністю включений в цей документ шляхом посилання, або інші агенти можуть використовуватися в комбінації зі сполуками, описаними в цьому документі, для лікування ЗХАК-асоційованих захворювань, порушень або станів. Один або більше додаткових фармацевтичних агентів можна вводити пацієнтові одночасно або послідовно.
Приклади інгібіторів Всг-АБІ включають сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі родів і видів, розкритих в патентах 05 Раї. Мо. 5521184, ММО 04/005281 і 0.5. 5ег. Мо. 60/578491, всі з яких повністю включені в цей документ шляхом посилання.
Приклади відповідних інгібіторів ЕК-3 включають сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, як описано в УМО 03/037347, УМО 03/099771 ії ММО 04/046120, всі з яких повністю включені в цей документ за допомогою посилання.
Приклади відповідних інгібіторів КАЕ включають сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, як описано в ММО 00/09495 і УМО 05/028444, обидва з яких повністю включені в цей документ шляхом посилання.
Приклади відповідних інгібіторів РАК включають сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, як описано в УМО 04/080980, УМО 04/056786, УМО 03/024967, УМО 01/064655, УМО 00/053595 і УМО 01/014402, всі з яких повністю включені в цей документ шляхом посилання.
У деяких варіантах реалізації одну або більше сполук за цим винаходом можна використовувати в комбінації з одним або більше іншими інгібіторами кінази, включаючи іматиніб, зокрема, для лікування пацієнтів, резистентних до іматинібу або інших інгібіторів кіназ.
У деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент являє собою ацетонід флуоцинолону (Кеїїзегф) або римексолон (АГ -2178, Мехої, АІсоп).
У деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент являє собою циклоспорин (КезіавзівФф)).
У деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент вибраний з ЮОепуагех м (НоМПез Гаре), Сіматіде (ОрКо), гіалуронату натрію (Мізтеа, іІапіріо/ТКВ СпПетеаіа), циклоспорину (З5Т-603, бігіоп Тпегарешіс5), АКО101 (Т) (тестостерон, Агдепіїз), АОК1012 (Р) (Агдепіїз), екабету натрію (Зепіи-Ієїа), гефарнату(Запіеп), 15-(5)-гідроксиейкозатетраєнової кислоти (15(5)-НЕТЕ), севілеміну, доксицикліну (АСТУ-0501, АПІасгйу), міноцикліну, ібевігіп "м (МРБОЗО1, Мазсепі РпаптасеціїсаІ5), циклоспорину А (Мома22007, Момадаїї)), окситетрацикліну (дураміцин, МОГ 11901, І апіібіо), СЕ1О1 (25, 35, 48, 58)-3,4-дигідрокси-3,4-дигідрокси-5-(6-|(3- йодфеніл)метиламіно|пурин-9-іл|-М-метилоксолан-2-карбаміл, Сап-Ріїе Віорпатта), воклоспорину (ІХ212 або І Х214, их Віозсіепсе5), АНС103 (Адепіїв), АХ-10045 (синтетичний аналог резольвіну, Кезоїмух), ЮОММ15 (Оуаптівх ТПпегарешціїс5), ривоглітазону (ОЕО11, ОВаїїсні
БЗапко), ТВ4 (ВКВедепеВНх), ОРН-ОЇ (ОрпаІтіє Мопасо), РОБ101 (Регісог Зсієпсє), ВЕМ1-31 (ЕмоІшес), лакритину (Сенджу), ребаміпіду (Ої5иКа-Момап), ОТ-551 (Оїтйега), РА!-2 (Університет
Пенсільванії і Університет Темпл), пілокарпіну, такролімусу, пімекролімусу (АМ5981, Момагії5), лотепреднолу етабонату, ритуксимабу, тетранатрій диквафозолу (ІМ5365, Іп5ріге), КІ 5-0611 (Кіззеі Рпагтасеціїса!5), дегідроепіандростерону, анакінру, ефалізумабу, мікофенолату натрію, бо етанерцепту (Етбргеке), гідроксихлорохіну, МОХ267 (ТоітеуРіпе5 ТПегареціїс5), актемру,
гемцитабіну, оксалиплатину, І -аспарагінази або талідоміду.
У деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент являє собою антиангіогенний агент, холінергічний агоніст, модулятор рецептора ТКР-1, блокатор кальцієвих каналів, підсилювач секреції муцину, стимулятор МОСТІ, інгібітор кальциневрину, кортикостероїд, агоніст рецептора Р2У2, мускариновий агоніст рецептора, інгібітор ттТОРЕ, інший інгібітор ЗАК, інгібітор кінази Вег-АБІ, інгібітор кінази Р-3, інгібітор кінази КАБ і інгібітор кінази РЕАК, як-от, наприклад, описані в УМО 2006/056399, який включено в повному обсязі в цей документ шляхом посилання.
У деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент являє собою похідне тетрацикліну (наприклад, міноциклін або доксиклін). У деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент зв'язується з ЕКВР12.
У деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент являє собою алкілуючий агент або зшиваючий ДНК агент; антиметаболітний/деметилюючий агент (наприклад, 5- флуроурацил, капецитабін або азацитидин); антигормональну терапію (наприклад, антагоністи рецепторів гормонів, БЕКМ або інгібітор ароматази); мітотичний інгібітор (наприклад, вінкристин або паклітаксел); інгібітор топоїзомерази (І або ІЇ) (наприклад, мітоксантрон і іринотекан); індуктори апоптозу (наприклад, АВТ-737); терапію нуклеїновою кислотою (наприклад, антисенсова або РНКІ); ліганди ядерних рецепторів (наприклад, агоністи і/або антагоністи: повністю транс-ретиноєва кислота або бексаротен); агенти епігенетичного націлювання, як-от інгібітори гістондеацетилазу (наприклад, вориностат), гіпометилюючі агенти (наприклад, децитабін); регулятори стабільності білка, як-от інгібітори Но5ро0, убіквітин і/або убіквітин подібні кон'югуючі або декон'югуючі молекули; або інгібітор ЕСЕК (ерлотиніб).
У деяких варіантах реалізації додатковий терапевтичний агент включає антибіотик, противірусний, протигрибковий, анестезуючий, протизапальний засіб, включаючи стероїдні і нестероїдні протизапальні засоби, і протиалергічні засоби. Приклади відповідних лікарських засобів включають аміноглікозиди, як-от амікацин, гентаміцин, тобраміцин, стрептоміцин, нетилміцин і канаміцин; фторхінолони, як-от ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, тровафлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин та еноксацин; нафтиридин; сульфонаміди; поліміксин; хлорамфенікол; неоміцин; парамоміцин; колистиметат; бацитрацин; ванкоміцин; тетрациклін; рифампін і його похідні ("рРифампіни"); циклосерин; бета-лактами; цефалоспорини;
Зо амфотеріцини; флуконазол; флуцитозин; натаміцин; міконазол; кетоконазол; кортикостероїди; диклофенак; флурбіпрофен; кеторолак; супрофен; кромолін; лодоксамід; левокабастин; нафазолін; антазолін; фенірамін; або азалідний антибіотик.
Фармацевтичні композиції і лікарські форми
При використанні в якості фармацевтичних препаратів сполуки за винаходом можна вводити у формі фармацевтичних композицій. Ці композиції можна приготувати способом, добре відомим у фармацевтиці, і їх можна вводити різними шляхами залежно від того, чи потрібне місцеве або системне лікування, та від області, що підлягає лікуванню. Введення може бути місцевим (включаючи трансдермальне, епідермальне, офтальмологічне та на слизові оболонки, включаючи інтраназальне, вагінальне та ректальне введення), легеневим (наприклад, шляхом інгаляції або інсуфляції порошків або аерозолів, зокрема за допомогою небулайзера; інтратрахевально або інтраназально), перорально або парентерально.
Парентеральне введення включає внутрішньовенну, внутрішньоартеріальну, підшкірну, внутрішньоочеревинну, внутрішньом'язову ін'єкцію або інфузію; або внутрішньочерепне, наприклад, інтратекальне або внутрішньошлуночкове введення. Парентеральне введення може здійснюватися у формі одноразової болюсної дози або може здійснюватися, наприклад, за допомогою перфузійного насоса безперервної дії. Фармацевтичні композиції для місцевого застосування можуть включати трансдермальні пластири, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, супозиторії, спреї, рідини і порошки. Звичайні фармацевтичні носії, водні, порошкові або масляні основи, загусники тощо можуть бути необхідними або бажаними.
У деяких варіантах реалізації введення являє собою місцеве введення. У деяких варіантах здійснення введення являє собою місцеве нанесення на шкіру.
У деяких варіантах реалізації введення являє собою пероральне введення.
Цей винахід також включає фармацевтичні композиції, які містять в якості активного інгредієнта сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль в комбінації з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних носіїв (наповнювачами). У деяких варіантах реалізації композиція являє собою відповідну композицію для місцевого застосування. Під час приготування композицій за цим винаходом активний інгредієнт зазвичай змішують з наповнювачем, розводять наповнювачем або заключають в такий носій, наприклад, в формі капсули, саше, паперу або іншого контейнера. Коли наповнювач служить розчинником, він може 60 бути твердим, напівтвердим або рідким матеріалом, який діє як несуче середовище, носій або середовище для активного інгредієнта. Таким чином, композиції можуть бути в формі таблеток, пігулок, порошків, пастилок, саше, облаток, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (у твердому або рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, до 10 95 від ваги активної сполуки, м'яких та твердих желатинових капсул, супозиторіїв, стерильних розчинів для ін'єкцій або стерильних упакованих порошків.
При формуванні складу препарату активна сполука може бути подрібнена для забезпечення частинок відповідного розміру перед об'єднанням з іншими інгредієнтами. Якщо активна сполука практично нерозчинна, її можна подрібнювати до розміру частинок менше 200 меш.
Якщо активна сполука в значній мірі розчинна у воді, розмір частинок можна регулювати подрібненням, щоб забезпечити практично однорідний розподіл в композиції, наприклад, близько 40 меш.
Сполуки за винаходом можуть бути подрібнені з використанням відомих процедур подрібнення, як-от мокрий помел, для отримання розміру частинок, що підходить для утворення таблеток і для інших типів композицій. Дрібнодисперсні (наночастинки) препарати сполук за винаходом можуть бути отримані способами, відомими в цій галузі, наприклад, див. Міжнародну заявку Мо УМО 2002/000196.
Деякі приклади придатних ексципієнтів включають лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмаль, гуміарабік, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, целюлозу, воду, сиропи і метилцелюлозу.
Композиції можуть додатково включати: змащувальні агенти, як-от тальк, стеарат магнію та мінеральні масла; змочуючі агенти; емульгуючі та суспендуючі агенти; консерванти, як-от метил- та пропілгідроксибензоати; підсолоджувачі та ароматизатори. Композиції за винаходом можуть бути складені таким чином, щоб забезпечувати швидке, уповільнене або відстрочене вивільнення активного інгредієнта після введення пацієнтові з використанням процедур, відомих в цій області.
У деяких варіантах реалізації фармацевтична композиція містить силікатизовану мікрокристалічну целюлозу (ЗМОСС-5ййсШеай тісгосгувіаНпе сейшозе) і щонайменше одну сполуку, описану в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль. У деяких варіантах реалізації силікатизована мікрокристалічна целюлоза містить близько 98 95 мікрокристалічної
Зо целюлози і близько 2 95 діоксиду кремнію за масою.
У деяких варіантах реалізації композиція являє собою композицію з уповільненим вивільненням, що містить щонайменше одну сполуку, описану в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій У деяких варіантах здійснення композиція містить щонайменше одну сполуку, описану в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, і щонайменше один компонент, вибраний з мікрокристалічної целюлози, моногідрату лактози, гідроксипропілметилцелюлози (і поліетиленоксиду. У деяких варіантах реалізації композиція містить щонайменше одну сполуку, описану в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, і мікрокристалічну целюлозу, моногідрат лактози і гідроксипропілметилцелюлозу. У деяких варіантах реалізації композиція містить щонайменше одну сполуку, описану в даному документі, або її фармацевтично прийнятну сіль, і мікрокристалічну целюлозу, моногідрат лактози і поліетиленоксид. У деяких варіантах реалізації композиція додатково містить стеарат магнію або діоксид кремнію У деяких варіантах реалізації мікрокристалічна целюлоза являє собою Амісе! РНІО2"7М, У деяких варіантах реалізації моногідрат лактози являє собою Разі-йо 3167М. У деяких варіантах реалізації гідроксипропілметилцелюлоза являє собою гідроксипропілметилцелюлозу 2208 КАМ (наприклад, МеїШосеІ К4 М Ргетіег"М) та/або гідроксипропілметилцелюлозу 2208 К1ТО00ЇМ (наприклад, МеїпосеІ КО0ОЇ УМ), У деяких варіантах реалізації поліетиленоксид являє собою поліетиленоксид МУЗК 1105 (наприклад, РоїЇуох МУЗК 1105 М),
У деяких варіантах реалізації для отримання композиції використовується процес вологої грануляції. У деяких варіантах здійснення для отримання композиції використовується процес сухої грануляції.
Композиції можуть бути складені у вигляді стандартної лікарської форми, причому кожна доза містить від близько 1 до близько 1000 мг, від близько 1 мг до близько 100 мг, від 1 мг до близько 50 мг і від близько 1 мг до 10 мг активного інгредієнта. Переважно доза становить від близько 1 мг до близько 50 мг або від близько 1 мг до близько 10 мг активного інгредієнта. У деяких варіантах реалізації кожна доза містить близько 10 мг активного інгредієнта. У деяких варіантах реалізації кожна доза містить близько 50 мг активного інгредієнта. У деяких варіантах реалізації кожна доза містить близько 25 мг активного інгредієнта. Термін "лікарські форми з однократним дозуванням" стосується фізично дискретних одиниць, придатних в якості 60 одиничних доз для людей та інших ссавців, причому кожна одиниця містить заздалегідь визначену кількість активного матеріалу, розраховану для отримання бажаного терапевтичного ефекту, в поєднанні з відповідним фармацевтичним наповнювачем.
У деяких варіантах реалізації композиції містять від близько 1 до близько 1000 мг, від близько 1 мг до близько 100 мг, від 1 мг до близько 50 мг і від близько 1 мг до 10 мг активного інгредієнта. Переважно композиції містять від близько 1 мг до близько 50 мг або від близько 1 мг до близько 10 мг активного інгредієнта. Фахівцю в цій області техніки буде зрозуміло, що це втілює сполуки або композиції, що містять від близько 1 мг до близько 10 мг, від близько 1 мг до близько 20 мг, від близько 1 мг до близько 25 мг, від близько 1 мг до близько 50 мг активного інгредієнта.
У деяких варіантах реалізації дозування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі складає 15, 30, 60 або 90 мг в перерахунку на вільну основу. У деяких варіантах реалізації дозування складає 15, 30, 60 або 90 мг в перерахунку на вільну основу Сполуки 4 або її фармацевтично прийнятної солі. У деяких варіантах реалізації дозування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі становить 15 мг в перерахунку на вільну основу. У деяких варіантах реалізації дозування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі становить 30 мг в перерахунку на вільну основу. У деяких варіантах реалізації дозування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі становить 60 мг в перерахунку на вільну основу. У деяких варіантах реалізації дозування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі складає 90 мг в перерахунку на вільну основу.
Активна сполука може бути ефективною в широкому діапазоні доз і зазвичай вводиться в фармацевтично ефективній кількості. Однак слід розуміти, що кількість сполуки, яка фактично вводиться, зазвичай визначається лікарем відповідно до обставин, включаючи стан, який необхідно лікувати, вибраний шлях введення, сполуку, що фактично вводиться, вік, вагу, реакцію окремого пацієнта, тяжкість симптомів пацієнта тощо.
Для приготування твердих композицій, як-от таблетки, основний активний інгредієнт змішують з фармацевтичним наповнювачем з утворенням твердої попередньої рецептури композиції, яка містить гомогенну суміш сполуки за цією заявкою. При посиланнях на ці попередні рецептури композиції, як гомогенні, активний інгредієнт зазвичай рівномірно диспергований по всій композиції, так що композицію можна легко розділити на однаково
Зо ефективні стандартні лікарські форми, як-от таблетки, пігулки і капсули. Ці тверді попередні рецептури ділять на стандартні лікарські форми описаного вище типу, що містять, наприклад, від 0,1 до близько 1000 мг активного інгредієнта за цією заявкою.
Таблетки або пігулки за цим винаходом можуть бути покриті оболонкою або складені іншим чином для отримання лікарської форми, що забезпечує перевагу пролонгованої дії. Наприклад, таблетка або пігулка може містити компонент внутрішньої дози і компонент зовнішньої дози, причому останній перебуває в формі оболонки, що покриває перший. Два компоненти можуть бути розділені ентеросолюбільним шаром, який слугує для запобігання дезінтеграції в шлунку та дозволяє внутрішньому компоненту проходити неушкодженим в дванадцятипалу кишку або затримуватися при вивільненні. Для таких ентеросолюбільних шарів або покриттів можуть бути використані різні матеріали, в тому числі низка полімерних кислот і сумішей полімерних кислот з такими матеріалами, як шелак, цетиловий спирт і ацетат целюлози.
Рідкі форми, в які можуть бути включені солі та композиції за цією заявкою для перорального або ін'єкційного введення, включають в себе водні розчини, сиропи з відповідним смаком, водні або масляні суспензії та ароматизовані емульсії з харчовими оліями, як-от бавовняна олія, кунжутна олія, кокосова олія або арахісова олія, а також еліксири та аналогічні фармацевтичні носії.
Композиції для інгаляції або інсуфляції включають розчини та суспензії у фармацевтично прийнятних водних або органічних розчинниках або їх сумішах, і порошки. Рідкі або тверді композиції можуть містити відповідні фармацевтично прийнятні ексципієнти, описані вище. У деяких варіантах реалізації композиції вводяться пероральним або назальним респіраторним шляхом для місцевого або системного ефекту. Композиції можна розпорошувати за допомогою інертних газів Розчини для розпилення можна вдихати безпосередньо з розпилювального пристрою, або пристрій для розпилення може бути прикріплений до покриття маски для обличчя або дихального апарату з періодичним позитивним тиском. Композиції у вигляді розчину, суспензії або порошку можна вводити перорально або назально за допомогою пристроїв, які забезпечують доставку композиції відповідним чином.
Композиції для місцевого застосування можуть містити один або більше звичайних носіїв. У деяких варіантах реалізації мазі можуть містити воду і один або більше гідрофобних носіїв, вибраних, наприклад, з рідкого парафіну, поліоксіетиленалкілового етеру, пропіленгліколю, бо білого вазеліну тощо. Композиції носія кремів можуть бути на основі води в поєднанні з гліцерином і одним або більше іншими компонентами, наприклад гліцеринмоностеаратом, ПЕГ- гліцеринмоностеарат і цетилстеариловим спиртом. Гелі можуть бути складені з використанням ізопропілового спирту і води, відповідним чином в поєднанні з іншими компонентами, як-от, наприклад, гліцерин, гідроксіетилцелюлоза тощо. У деяких варіантах реалізації композиції для місцевого застосування містять щонайменше близько 0,1, щонайменше близько 0,25, щонайменше близько 0,5, щонайменше близько 1, щонайменше близько 2 або щонайменше близько 5 95 мас. сполуки за винаходом. Композиції для місцевого застосування можуть бути відповідним чином упаковані в тюбики, наприклад, місткістю 100 г, які необов'язково пов'язані з інструкціями з лікування вибраного показання, наприклад псоріазу або іншого стану шкіри.
Кількість сполук або композицій, що вводяться пацієнтові, буде варіюватися залежно від того, що вводиться, від цілі введення, як-от профілактика або терапія, стану пацієнта, способу введення, тощо. У терапевтичних цілях композиції можна вводити пацієнту, який вже страждає на захворювання, в кількості, достатній для виліковування або щонайменше часткового купірування симптомів захворювання та його ускладнень. Ефективні дози будуть залежати від хворобливого стану, який лікують, а також від висновку лікуючого лікаря залежно від факторів, як-от тяжкість захворювання, вік, вага і загальний стан пацієнта, тощо.
Композиції, що вводяться пацієнтові можуть перебувати у формі фармацевтичних композицій, описаних вище. Ці композиції можна стерилізувати звичайними методами стерилізації або можна стерилізувати фільтруванням. Водні розчини можуть бути упаковані для використання як є або ліофілізовані, при цьому ліофілізований препарат перед введенням об'єднують зі стерильним водним носієм. РН препаратів сполук зазвичай становить від З до 11, більш переважно від 5 до 9 і найбільш переважно від 7 до 8. Слід розуміти, що використання деяких із вищеперерахованих наповнювачів, носіїв або стабілізаторів призведе до утворення фармацевтичних солей.
Терапевтична доза сполуки за цією заявкою може варіюватися залежно, наприклад, від конкретного застосування, для якого проводять лікування, способу введення сполуки, здоров'я і стану пацієнта та висновку про призначення лікуючого лікаря. Частка або концентрація сполуки за винаходом у фармацевтичній композиції може варіюватися залежно від низки факторів, включаючи дозування, хімічні характеристики (наприклад, гідрофобність) та шлях введення.
Зо Наприклад, сполуки за цим винаходом можуть бути представлені у водному фізіологічному буферному розчині, що містить від близько 0,1 до близько 1095 мас./об. сполуки для парентерального введення. Деякі типові діапазони доз являють собою від близько 1 мкг/кг до близько 1 г/кг маси тіла на добу. У деяких варіантах реалізації діапазон доз являє собою від близько 0,01 мг/кг до близько 100 мг/кг маси тіла на добу. Дозування, ймовірно, буде залежати від таких змінних, як тип і ступінь прогресування захворювання або порушення, загальний стан здоров'я конкретного пацієнта, відносна біологічна ефективність вибраної сполуки, склад допоміжної речовини і спосіб її введення.. Ефективні дози можна екстраполювати з кривих доза-відповідь, отриманих з іп міго тест-систем або на моделях тварин.
Композиції за винаходом можуть додатково включати один або більше додаткових фармацевтичних агентів, приклади яких перераховані вище.
Набори
Ця заявка також включає фармацевтичні набори, придатні, наприклад, для лікування і/або профілактики пов'язаних з цитокінами захворювань або порушень, як-от СК5, які включають один або більше контейнерів, що містять фармацевтичну композицію, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки, описаної в цьому документі. Такі набори можуть додатково включати в себе, якщо бажано, один або більше різних традиційних компонентів набору, як-от, наприклад, контейнери з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, додаткові контейнери тощо, як буде очевидно фахівцям в цій області техніки. У набір також можуть бути включені інструкції у вигляді вкладишів або етикеток із зазначенням кількості компонентів, що
БО вводяться, посібника із застосування і/або посібника зі змішування компонентів.
ПРИКЛАДИ
Винахід буде описаний більш детально на конкретних прикладах. Наведені нижче приклади пропонуються для ілюстративних цілей і жодним чином не призначені для обмеження винаходу.
Спеціалісти в цій області легко розпізнають безліч некритичних параметрів, які можуть бути змінені або модифіковані для отримання практично тих самих результатів.
Приклад А. Аналіз кінази ЗАК іп міо
Інгібітори УАКТ, які можна використовувати для лікування захворювань або порушень, пов'язаних з цитокінами, тестують на інгібуючу активність ЗАК-мішеней згідно наступного аналізу іп міго, описаного в РагкК еї аї., Апаїуїїса! Віоспетівігу 1999, 269, 94-104. Каталітичні 60 домени ЗАКІ людини (а. з. 837-1142), УАК2 (а. з. 828-1132) і УАКЗ (а. з. 7681-1124) з М-кінцевою міткою Ніх експресуються з використанням бакуловірусу в клітинах комах і очищаються.
Каталітичну активність УЗАК1, УАК2 ії "АКЗ аналізували шляхом вимірювання фосфорилювання біотинільованого пептиду. Фосфорильований пептид детектували за допомогою гомогенної флуоресценції, розділеної в часі (НТЕРЕ). ІСво сполук вимірюється для кожної кінази в реакціях об'ємом 40 мкл, які містять фермент, АТФ і 500 нМ пептид в 50 мМ Тріс (рН 7,8) буфері з 100
ММ Масі, 5 мМ ОТ і 0,1 мг/мл (0,01 95). ВБА. Для 1 мМ вимірювань ІСзо концентрація АТФ в реакціях становить 1 мМ. Реакції проводять при кімнатній температурі протягом 1 години, а потім зупиняють за допомогою 20 || л 45 мМ ЕОТА, 300 нМ 5А-АРС, 6 нМ Еи-Руго в буфері для аналізу (РегКіп ЕІтег, Бостон, Массачусетс) Зв'язування з антитілом, міченим європієм, відбувається протягом 40 хвилин, і сигнал НТКЕ вимірюють на планшет-рідері Ривзіоп (Регкіп
ЕІтег, Бостон, Массачусетс). Сполуки в Таблиці 1 були протестовані в цьому аналізі, і було показано, що вони мають значення ІСзхо в Таблиці 1.
Приклад Б. Дослідження безпеки та ефективності інгібіторів ЗАКІ1 і/або ЗАК2 у суб'єктів з помірним і важким гнійним гідраденітом
Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване багатоцентрове дослідження проводиться за участю чоловіків і жінок у віці 18-75 років з гнійним гідраденітом від помірного (стадія Херлі ІЇ) до важкого (стадія Херлі ІІ) гнійного гідраденіту протягом не менше 6 місяців стадія Херлі пов'язана з утворенням абсцесу (одиничного або множинного) без синусових ходів і рубцювання. ІІ стадія Херлі пов'язана з рецидивуючими абсцесами з утворенням трактів і рубцюванням; поодинокі або множинні, широко розділені ураження. Стадія Херлі ІІ пов'язана з дифузним або майже дифузним ураженням або множинними взаємопов'язаними трактами і абсцесами по всій області. Учасники дослідження були рандомізовані на 5 груп (близько 50 учасників в групі) і отримували 15, 30, 60 або 90 мг інгібітору УХАКІ1 і/або ЗАК2 (наприклад, руксолітинібу, сполуки 4 або сполуки 5, або їх фармацевтично прийнятної солі) або плацебо. На 16 тижні (первинна кінцева точка) учасників групи плацебо повторно рандомізують у рівній мірі в групи активного лікування протягом 8 тижнів. Подвійний сліпий метод підтримується.
Первинною кінцевою точкою є частка суб'єктів, які досягли клінічної відповіді на гнійний гідраденіт (НІЗСК-Ніагадепій5 З,ирригаїйїма Сіїпіса! Кезропвзе) на 16 тижні.
Вторинні кінцеві точки включають (1) частку суб'єктів з НІБСЕ в порівнянні з вихідним рівнем
Зо при кожному відвідуванні; (2) частку суб'єктів, у яких кількість абсцесів і запальних вузлів (АМ) становить від 0 до 2 при кожному відвідуванні; (3) середнє відхилення від вихідного рівня числової шкали оцінки болю Н51) при кожному відвідуванні; (4) зміну модифікованої шкали
Сарторіуса на 16 і 24 тижні; (5) зміну кількості дренуючих свищів при кожному відвідуванні; (6) частку суб'єктів, яким потрібне резервне лікування уражень до 24 тижня; (7) кількість епізодів відновного лікування уражень до 24 тижня; (8) популяційну ФК інгібітору УАКІ і/або ЗАК2 (наприклад, уявний кліренс, уявний об'єм розподілу); (9) безпеку і переносимість, оцінену шляхом моніторингу частоти, тривалості та тяжкості НЯ, фізичного огляду, показників життєво важливих функцій і лабораторних даних для гематології, хімічного аналізу сироватки і аналізу сечі; (10) оцінку зміни індексу якості життя дерматології (0 ОІ-Оєптайіоду Оцаїйу ої Те Іпаєх); (11) зміну тяжкості захворювання в порівнянні з вихідним рівнем за шкалою ІНБЗ4З при кожному відвідуванні; (12) зміну оцінки якості життя з гнійним гідраденітом (НізООЇ| -піагадепіів зирригаїїма дчаїйу ої ІШМе) при кожному відвідуванні в порівнянні з вихідним рівнем; і (13) оцінку залежності "доза/вплив-відповідь" на відсоткову зміну від вихідного рівня з точки зору кінцевих точок ефективності та безпеки протягом періодів лікування.
НіІЗСЕ визначається як зменшення як мінімум на 50 95 кількості абсцесів і запальних вузлів (АМ-арзсез5 апа іпїаттайогу подиіе) без збільшення кількості абсцесів і відсутності збільшення кількості дренуючих свищів на 16 тижні в порівнянні з вихідним рівнем). Числова шкала оцінки болю використовується для оцінки найгіршого шкірного і середнього шкірного болю через Н5.
Оцінки за двома пунктами варіюються від 0 (відсутність шкірного болю) до 10 (шкірна біль настільки сильна, наскільки ви можете собі уявити). Оцінки записуються учасниками в щоденник перед сном і базуються на періоді спогадів "за останні 24 години". Модифікована шкала
Сарторіуса використовується для кількісної оцінки ступеня тяжкості Н5. Бали присуджуються за 12 областей тіла (ліва і права пахвова западина, ліва і права суб/нфрамамарна області, міжмамарна область, ліва і права сідниці, ліва і права пахово-стегнові складки, періанальна область, область промежини тощо): бали нараховуються за вузлик (по 2 бали); абсцеси (4 бали); свищі (4 бали); шрам (1 бал); і найбільшу відстань між двома ушкодженнями (2-6 балів, 0, якщо пошкоджень немає); і чи розділені ураження нормальною шкірою (так - 0 балів; немає - 6 балів). Загальна шкала Сарторіуса являє собою суму 12 регіональних оцінок. Рятувальна терапія при ураженні: в разі, якщо гостро болюче ураження вимагає негайного втручання, лікарі бо можуть провести рятувальні втручання. Дозволені лише два типи втручань: (1) ін'єкція суспензії тріамцинолону ацетоніду всередині осередку ураження (всього до 30 мг за одне відвідування) і/або (2) розріз і дренування. Втручання може проводитися максимум на двох різних ураженнях за одне відвідування або на одному і тому ж ураженні при двох різних відвідуваннях для дослідження. Одне і те саме ураження не можна лікувати два рази за одне відвідування. Якщо суб'єкту потрібно більше двох втручань до 16 тижня, його виключають з дослідження.
Міжнародна система оцінки тяжкості супуративного гідраденіту (ІНБЗ4): ІН4 (бали) - (кількість вузликів х 1) ж (кількість абсцесів х 2) - (кількість дренажних тунелів (свищів/пазух) х 4). Легкий
НО: х З балів; Помірний Н5: 4-10 балів; Важкий НО: 211 балів.
Досліджуване лікування 1 (активне) включає пероральну таблетку, яка містить 15 мг 4-|3- (ціанометил)-3-(3,5'-диметил-1Н, 1 'Н-4,4"-біпіразол-1-іл)уазетидин-1-ілІ|-2,5-дифтор-М-(15)-2,2,2- трифтор-1-метилетил|бензамід. Рівні дозування включають 15 мг (1 таблетка), 30 мг (2 таблетки), 60 мг (4 таблетки) і 90 мг (6 таблеток). Досліджуване лікування 2 (плацебо) включає пероральні таблетки плацебо.
Зразки крові для вимірювання концентрацій інгібітору УЗАКІ і/або ЗАК2 в плазмі беруться в моменти часу, щонайменше, на 2, 12, 16, 20 ї 24 тижні до і після введення досліджуваного препарату до прийому дози, через 1 годину після прийому дози і через 2-5 годин після введення дози. При передчасному візиті для скасування, якщо суб'єкти припиняють лікування до 8 тижнів, якщо це можливо, збирають зразок РК. Також записується дата/час останнього попереднього введення дози.
Тести на перевагу інгібітору УХАКІ і/або ЗАК2 в дозі 90, 60, 30 і 15 мг в порівнянні з плацебо проводять з використанням процедури Хохберга при загальному двосторонньому рівні с - 0,05.
Порівняння між кожною активною групою і плацебо на 16 тижні виконується за допомогою логістичної регресії. При всіх рівнях доз тести на перевагу значимі (наприклад, на 10 Фо, 20 95, 3096, 4095 або 5095 поліпшення НіЗСК (Клінічна відповідь на гнійний гідраденіт)) і демонструють ефективність інгібітору УЧАКТ і/або ЧАК2 для лікування Н5. Тести показують зменшення кількості вузликів і неменшу ефективність/перевагу в порівнянні з плацебо.
Всі вторинні і дослідницькі заходи ефективності оцінюються з використанням описової статистики. Дані про клінічну безпеку (показники життєдіяльності, стандартні лабораторні аналізи і НЯ) аналізуються з використанням описової статистики. Визначають взаємозв'язок
Зо "вплив-відповідь" (Е-А - "Ехрозиге-гезропзе") між РК-експозиціями плазмового інгібітора ЧУАК1 і або ЗАК2 і даними ефективності/безпеки. Проміжний аналіз для оцінки реакції на лікування і полегшення планування майбутніх досліджень проводиться, коли принаймні половина рандомізованих суб'єктів досягає 16 тижня.
Приклад С. Експресія янус-кінази в кератиноцитах, індукована інтерфероном-гамма і фактором некрозу пухлин-альфа і подальша продукція медіаторів запалення
Трансформовані клітини кератиноцитів людини (НасСатТ) були придбані у АдаехВіо (кат. Мо
Т0020001) і культивовані в оптимізованому середовищі Ігла, модифікованому Дульбекко (АдаехВіо, кат. Мо СО003-02) з додаванням 10 95 фетальної бичачої сироватки (Нусіопе, кат. Мо 16140-071) і їх Пеніцилін/Стрептоміцин ((сірсо, кат. Мо 15140-122). Коли клітини досягли 80-90 95 конфлюентності, їх промивали їх ОРВ5, потім відокремлювали від колб для тканинних культур шляхом інкубації з 0,25 95 трипсином (Сібсо, кат. Ме 25200-056) протягом 3-5 хвилин при 37 "С/595002. До трипсинізованих клітин додавали середовище для культивування клітин, потім суспензію клітин переносили в стерильну центрифужну пробірку на 15 мл для центрифугування протягом 10 хвилин зі швидкістю 1300 об./хв. Середовище, що містить трипсин, відсмоктували з осаду клітин, а потім осад повторно суспендували в 10 мл середовища для культивування клітин. Клітини підраховували з використанням автоматичного лічильника клітин Соцпіев55 ЇЇ, потім висівали в 24-лункові планшети, оброблені культурою тканини, при концентрації 4 х 102 клітин/мл і інкубували протягом 48 годин при 37 "С/5 9500»..
Через 48 годин середовище видаляли і замінювали 500 мкл середовища для культивування клітин або комбінованої стимуляції рекомбінантним людським гамма-інтерфероном (К 8 0
Бузіветв5, Каталог Мо 285-ІЕ-100) і рекомбінантним фактором некрозу пухлини людини альфа (Кк а О Бузіет5, Каталог Мо 210-ТА-020). Клітини НасСатТ, оброблені комбінаторною цитокіновою стимуляцією, обробляли в кінцевих концентраціях 10 нг/мл, 25 нг/мл, 50 нг/мл або 100 нг/мл кожного цитокіну. Оброблені планшети перемішували обережним струшуванням протягом 30 секунд, потім інкубували протягом 24 годин при 37 "С/559500О». В кінці 24-годинної інкубації середовище негайно видаляли з кожної чашки.
РНК виділяли з клітин Насат з використанням реагентів і протоколів Оцапізепе Ріех Аззау (АПутеїйгіх, кат. Мо ОСР-232-М18042302). Клітини промивали їх ОРВ5, потім лізували шляхом інкубації з наданим буфером для лізису Оцапійзепе протягом 30 хвилин при 50-55 "С. Лізати бо клітин інкубували протягом 18-24 годин при 55 "С з уловлюючими гранулами і набором зондів,
розробленим для специфічної гібридизації з мРНК з мішеней, що становлять інтерес. Панель з 32 мішеней, що становлять інтерес, включала гени домашнього господарства, що використовуються для нормалізації результатів. Після 18-24-годинної інкубації сигнал ампліфікували з використанням методик розгалуженої ДНК відповідно до процедур виробника (Апутеїйгіх, Мо в каталозі ОСР-232-М18042302). Після стадій гібридизації і промивання аналітичний планшет зчитували на І итіпех 200 і дані виражали як чисту середню інтенсивність флуоресценції. Потім дані були нормалізовані за чистою середньою інтенсивністю флуоресценції гена домашнього господарства НРКЕТІ (Таблиця 2).
Таблиця 2
Стимуляція кератиноцитів людини ТМРЕа і ІЕМу індукує шлях ЗАК/5ТАТ і прозапальні цитокіни (Несучесередовище | 2 126,756,55 .-:/ | -
УАКІ
(Несучесередовище | 21,750,0583...../|.:: и-1С
УАКа (Несучесередовище | бйжб02 17777771
ЧУАКЗ
(Несучесередовище | / 167,844225 | -
Тука (Несучесередовище | / 484,334452 | -
ЗТАТІ
(Несучесередовище | 606б,7651ї1,51..Й.-./|/:.:-1
ЗТАТЗ
(Несучесередовище | 22702 17777771
ЗТАТА
(Несучесередовище | 103501 17777771
ЗТАТБА
(Несучесередовище | // 626б,95322..:-:/ |: :.о-
ТАТВ
Таблиця 2
Стимуляція кератиноцитів людини ТМРЕа і ІЕМу індукує шлях ЗАК/5ТАТ і прозапальні цитокіни 11111111 лОбнимлтМРолЛЕМУ | 1059,01413,45 | «00001 ЮЖщ0Ж/ (Несучесередовище | // 156,941,89..:С/( /«Й.//-1
ІА
(Несучесередовище | 5895019 -::/ (0-1 6 аДані представлені як середнє значення х стандартна помилка (ЗЕМ)
Білки-мішені, що становлять інтерес, в середовищі були виявлені і кількісно визначені з використанням реагентів і протоколів для мультиплексного імуноаналізу РгоСагпа (Іпмігодеп, каталожний номер ЕРХ450-12171-901). Середовище інкубували з гранулами, кон'югованими з антитілами, призначеними для зв'язування з епітопами конкретних білків-мішеней і ідентифікації зв'язаного білка за характерним спектральним малюнком гранул. Біотинільовані детектуючі антитіла, призначені для зв'язування з різними епітопами одних і тих самих білків-мішеней, і стрептавідин-РЕ додають в аналітичні планшети для кількісного визначення кількості білка- мішені. Планшети для аналізу зчитували на І итіпех 200, і дані виражали як чисту середню інтенсивність флуоресценції. Значення чистої медіанної інтенсивності флуоресценції для стандартної кривої антигену, побудованої відповідно до процедур виробника (Іпмігодеп, кат. Мо
ЕРХ450-12171-901), наносили на графік залежно від очікуваних концентрацій для кожного стандарту. Концентрація кожного білка екстраполювалася зі стандартної кривої антигену, і концентрації виражалися в пг/мл (Таблиця 3).
Таблиця З
Стимуляція кератиноцитів людини ТМРЕа і ІЕМу індукує продукцію прозапальних цитокінів (Несучесередовище | 00374005 Й Щ | -
Па (Несучесередовище | 72864977 и-6 (Несучесередовище | 1661-16 17777711
ІР-10 (Несучесередовище | 74731771
МІРТа
ІВАМТЕ5 0 |Несучесередовище | 10785141 | 7-7
Таблиця З
Стимуляція кератиноцитів людини ТМРЕа і ІЕМу індукує продукцію прозапальних цитокінів аДані представлені як середнє значення х стандартна помилка (ЗЕМ)
Приклад 0. Інгібітори янус-кінази перешкоджають інтерферон-гамма і запаленню, опосередкованому некрозом пухлини-альфа, в кератиноцитах.
Трансформовані клітини кератиноцитів людини (НасСатТ) були придбані у АдаехВіо (кат. Мо
Т0020001) і культивовані, як зазначено в Прикладі С. Чотири сполуки А-О (А: руксолітиніб, В: ітацитиніб Ф1-11-ІЗ-фтор-2-(трифторметил)ізонікотиноїл|піперидин-4-іл)-3(4-(7Н-піроло|2,3- а|піримідин-4-іл)-1 Н-піразол-1-іл|Іазетидин-3-іліацетонітрил), С: 4-ІЗ-«-ціанометил)-3-(3,5'- диметил-іН, 1'Н-4 4 біпіразол-1-іл)азетидин-1-іл|-2,5-дифтор-М-((15)-2,2,2-трифтор-1- метилетилібензамід, 0: (2, 55)-5--2-(18)-1-гідроксіетил|-1 Н-імідазо|4,5-4|гієно|3,2-5|піридин- 1- ілутетрагідро-2Н-піран-2-іллуацетонітрил) були відновлені в ДМСО, потім кожна сполука була серійно розбавлена середовищем для культивування клітин до концентрацій 400 нМ, 200 нМ, 100 нМ ї 50 нМ. Через 48 годин середовище для культивування клітин видаляли з 24-лункових планшетів і замінювали 250 мкл середовища, що містить серійно розведені ліки, потім інкубували протягом 15 хвилин при 37 "С/5 9500». Після інкубації лікарського засобу в планшети додавали 250 мкл комбінаторної стимуляції, що містить рекомбінантний людський інтерферон гамма (КО Зузіет5, кат. Мо 285-ІЕ-100) і рекомбінантний фактор некрозу пухлини людини альфа (280 бувієт»5, кат. Мо 210-ТА-020). Кінцева концентрація рекомбінантного людського інтерферону гамма і рекомбінантного фактора некрозу пухлини людини альфа становила 25 нг/мл кожного цитокіну. Цитокінова стимуляція, додана в лунки, що містять лікарський засіб, доводила кінцеві концентрації для кожної обробки ліками до 25 нМ, 50 нМ, 100 нМ і 200 нм.
Оброблені планшети перемішували обережним струшуванням протягом 30 секунд, потім інкубували протягом 24 годин при 37 "С/59500О2. Після закінчення 24-годинної інкубації середовище негайно видаляли з кожного планшета.
РНК виділяли з клітин Насат з використанням реагентів і протоколів Оцапізепе Ріех Аззау (Апутеїгіх, кат. М. ОсР-232-М18042302) відповідно до інструкцій виробника. Клітини промивали 1х ОРВЄ, потім лізували шляхом інкубації з наданим буфером для лізису Оцапійзепе протягом хвилин при 50-55С. Лізати клітин інкубували протягом 18-24 годин при 55"7С з уловлюючими гранулами і набором зондів, розробленим для специфічної гібридизації з мРНК з мішеней, що становлять інтерес. Гени включали гени домашнього господарства (наприклад,
Зо НРКТІ, САРОН), що використовуються для нормалізації результатів Після 18-24-годинної інкубації сигнал ампліфікували з використанням методик розгалуженої ДНК відповідно до процедур виробника (Айутеїгіх, Мо в каталозі ОСР-232-М18042302). Після стадій гібридизації і промивання аналітичний планшет зчитували на І итіпех 200 і дані виражали як чисту середню інтенсивність флуоресценції. Потім дані були нормалізовані за чистою середньою інтенсивністю флуоресценції гена домашнього господарства НРЕТІ (Таблиця 4).
Таблиця 4
Нормалізована експресія генів-мішеней в клітинах кератиноцитів людини, стимульованих ТМЕа і ІЕМу в присутності/відсутності інгібіторів ЧАК 7771 | СполукаА | СполукавВ | СполукасС | Сполука
Концен- .
Ген| Стиму- | трація | Мргрь |р' вели) Мр величи- МЕ рВеличиТ муррь о |р'вели: ляціяг | препа- чина: на: нас чина: рату
ІК 21311303 83215755. 1111111. у 2бн/імл| - 0 77777117 21393551
І - |г2гоонм Бе 3иИ - |171,53х| - |177,67є| - |177,975| -
Зо
Таблиця 4
Нормалізована експресія генів-мішеней в клітинах кератиноцитів людини, стимульованих ТМЕа і ІЕМу в присутності/відсутності інгібіторів ЧАК 17771711 | СполукбаА | о СполуклаВ | СполукасС | Сполукаб0
Концен- р-
Ген| Стиму: | трація | Мрь |р'велиї Мрь (|величи-/ Ме р'Величи! мрр |р' вели:
ЛЯЦІЯ препа- чина нас на чина рат 108 11117111 949 | | 1184177 11491 206,1857 216,235 206.29 200,4х 195,4819 210,42 194,25 210,52 186,9747 205,035 193,28 200255 100 нм Тв обої 1149 | 09026 0,0669 робо 180,9928 195,97 182,86 190,53 яп 1-1 177- 25,35-0,95 2Бн/мл| - | 126,63:4,895 ооо нм | 236 25215 25,25х 25675 0,92 1712 1,04 1,03 894 109,39 114,945 108,89: здківнтмл| овнм | бо (ооо в обо! оте ов дов 2 69,75 107165 106,83 100 нм /54,441,8150,0001194,5:2,65) «0,0001 вза -0,0001 пох 0,0007 40,25х 89165 91,17 92,21 яп 1-1 177- 0,6620,14 2Бн/мл| - | 0,5250,16 0,53 0771 осолоюнмо бо | с резюмо о фоваюйт бле 0,815 0,97 здоб нтмл| звнм В 0,5284 0,840,12) 0,3247 |11,0220,19| 01022 о 02187
З во 0,1284 |0,8320,15 0,3497 |0,9940,16| 01493 во 0,1854 100 нм ех 0,4473 |0,920,13) 01608 |0,99-50,15|. 0,149 вх 01531 200 НМ ох 0,9133 0,7940,15і 0,4876 0,8540,15|. 04323 ж 04442 3 3 1-1 177- 217,4058,13 2Бн/мл| - | 296,98:26,92У ооо нм (205,57 217285 217285 220,78х 10,87 10,09 14,28 12,01 298,27 292,92 283,97 283,935 2 287935 287,31 273,85 307,36 280,21 284155 280,63 100 нм ток оовав| ТК 0,7043 |26646,82 00123 |" 46 264755 277,52ж 263495 283,28 зон бік оли тож одвув ЗБЗЯВ | одювт |тв32вк|в т вп
Таблиця 4
Нормалізована експресія генів-мішеней в клітинах кератиноцитів людини, стимульованих ТМЕа і ІЕМу в присутності/відсутності інгібіторів ЧАК 17111111 | СполукбаА | о СполукаВ | СполукасС | Сполукаб
Концен- р-
Ген| Стиму: | трація | Мрь |р'велиї Мрь (|величи-/ Ме р'Величи! мрр |р' вели:
ЛЯЦІЯ препа- чина нас на чина рат 1-1 545,83515,37 2Б5н/мл| - | 3106,132217,155 обо нм 526,90 535075 554391 554641 1346 2213 11,80 11536 2907125 2868,691 З111и175 3164741 втдідбнимлі БМ 206,85 98632) 20269 97833 у8ро0 02709999) оо 35 | 0,9986 ті 2902821 2862,581 3058,641 3017,085 17371 108544| ву яв 07685 | вдвв 0989 тов 0928 2712935 2790,325 3035,331 2999,871 тоонМм геї 03789174 05807513 0995 Гу ве 09862 2475,581 28572 2984145 3161,661 нпмл, 200 НМ тз4 64 100734| 7457 | 07553| 34 09634 | зв 09988 пиІІннВВВЬ?1ИОІИГИЇИЦЙИЙИИШШЖШ їн?ІШ?фЖ ІДИ 1-1 177- 751,20214,97 2Бн/мл| - | 1608,39х70,095 ооо нм 1728975 732195 746,17 750,90х 20,48 23,03 16,73 27,88 1434085 1466,735 1557,84х 1572,76х втдірентмлі вим ов 00тя ввув ого | Ів | 09399 ове
ТЗ 130155: 1437285 1519615 154341 осо оре отв доде 07044 | ввкв (09042 1150465 1373,34х 1457241 1549175
То НМ ровер 00352 в дв воді 0,288 108284 1400,775 1483715 15707195 гоонм | 3932 00001 вда 00738| вуз | 0201 | 5 0,845 пиІІннВВВЬ?1ИОІИГИЇИЦЙИЙИИШШЖШ їн?ІШ?фЖ ІДИ 1-1 177- 4,5250,64 2Бн/мл| - | 6,1940,536 375 132 втдідбнимлі БМ лох 0,999 6,0040,46і 0,9967 5,65-0,44| 0,7981 |5,420,45| 0,5462 та я 0,7712 І6,22:0,42) 0,999 |5,410,33| 0,5151 |6,140,36 0,9997 100 нм мя 0,8269 |6,21-0,48| 0,999 |5,3220,46| 04157 ее 0,9448 200 НМ а 0,4653 6,27-0,56) 0,9999 |5,0420,36) 01833 Ме 0,569 3 3 1-1 177- | 2,17-0,54 2Бн/мл| - | 26,412,267
Тож то
ТА 19,04 23695 22821 2012 тТвдідвнтмл вм | Тед оо б, о7аи авг | ов (ооо 16,85 22,32 20,71 22,69 00003 0225 от? 036 12,945 18,44 19,545 100 нм рве |оооої 2087221 01784 00138 ох 00233
Таблиця 4
Нормалізована експресія генів-мішеней в клітинах кератиноцитів людини, стимульованих ТМЕа і ІЕМу в присутності/відсутності інгібіторів ЧАК 7771 | СполукаА | СполукавВ | СполукасС | Сполука
Концен- р-
Стиму- | трація -вели- -величи- -вели-
Ген тиму препа. ме? |йвае | МЕР величи-| ме о ме ве нас рат 9,485 17,64 18,33: о гвномлі 200 нм ув |оооої 19,22-1,94| 0,0505 0,0059 0,0059 нини і-ї. 749,34ж20,85 2Бн/мл| - | 1045,99ж26,73 200 НМ 723,56 740,11 762,04 777,03 20,76 34,98 9,44 29,31 1043,96:- 1004, 825 1020,89:- 1042,76:5 втдідбнимлі БМ 20,37 »0,999 23,76 0,5557 23,57 0,8238 29,23 »0,999 т6 1016,85:-- 990,05: 982,62 104646 25,68 0,8028 24.06 0,2895 14,34 0,1389 2912 »0,999 966, 76: 987,64 943,66 985,1: 100 нм 28,58 0,0739 15,75 0,2557 25,99 0,0059 39,79 0,3955 976,22 985,17 966,51. 1013,25:- 200 нм 1493 0,1487 29 31 0,224 0,0429 17,15 0,8453 нини - 1 - | 95,72ж5,84 2Бн/мл| - | 1405,01527,937 200 НМ 84515 85,16: 88,72ж 92,67 7,04 6,50 5,90 5,54 111515 1288,025 1370,525 1269,66:-
І. тва ооо их оуоодт |З овзте / УВУ 00744 1а 962,51 1258,76:- 1308,75 1336,95:-
Фвнимли вонм | ооо у 00003 ОХ 0ове5 ЗУ о Бвт 839,16 1162,35:- 1194 29: 1244, 96: 100 нм 24,04 -0,0001 23,34 -0,0001 12,27 -0,0001 41,03 0,0264 755,65: 1126,94 1151,31 1163,14- 200 нм 16,88 -0,0001 26,22 -0,0001 20,01 -0,0001 ов 7 0,0004 нннншшшшшштнтннннннннннннннинннннннннннншшшш і-ї - 5,86:0,38 2Бн/мл| - | 170,83ж5,287 4,70 5,15 93,79ж 130,245 135,32 132,28: 69,7 ж 122,69 128,145- 137,61 51,01 111,07 112,13: 122,46: 40,39 93,03ж 101,17 119,49:5 нн"н"'ТІЕІВНИВВИИШШНЬВНВЬЬТЬЬСЖНьЬСЬИЬНХЯХИОСЙТЬСЬьНТНЯИЯНШИИОН а Стимуляція ТМЕа (25 нг/мл) і ІЄМу (25 нг/мл) ь Дані представлені як середнє значення х стандартна помилка: с Статистично значущі відмінності в порівнянні зі стимуляцією тільки ТМЕа і ІЕМу х Вказує на достовірну відмінність р «0,0001 від несучого середовища (без стимуляції і без концентрації ліків) є Вказує на достовірну відмінність р «0,1 від несучого середовища
Фіг. 1-4 ілюструють значення експресії окремих генів (МЕ!) для ЗАК1, УАК2, ІС-Та ії 1-6, відповідно, для кожної експериментальної репліки в кератиноцитах, модельованих ТМЕа і ІЕМ-у в присутності/відсутності інгібіторів ЗАК.
Білки-мішені, що становлять інтерес, в середовищі були виявлені і кількісно визначені з використанням реагентів і протоколів для мультиплексного імуноаналізу РгоСагпа (Іпмігодеп, каталожний номер ЕРХ450-12171-901). Середовище інкубували з гранулами, кон'югованими з антитілами, призначеними для зв'язування з епітопами конкретних білків-мішеней і ідентифікації зв'язаного білка за характерним спектральним малюнком гранул. Біотинільовані детектуючі антитіла, призначені для зв'язування з різними епітопами одних і тих самих білків-мішеней, і стрептавідин-РЕ додають в аналітичні планшети для кількісного визначення кількості білків- мішеней. Планшети для аналізу зчитували на І итіпех 200, і дані виражали як чисту середню інтенсивність флуоресценції. Чисті медіанні значення флуоресценції для стандартної кривої антигену, побудованої відповідно до процедур виробника (Іпмігодеп, кат. Мо ЕРХ450-12171-901), наносили на графік залежно від очікуваних концентрацій для кожного стандарту. Концентрацію кожного білка екстраполювали зі стандартної кривої антигену, і концентрації виражали в пг/мл (Таблиця 5).
Таблиця 5
Концентрації медіаторів запалення, які продукуються клітинами кератиноцитів людини, стимульованими ТМРЕа і ІЕМу в присутності/відсутності інгібіторів АК 17771711, |СполукаА |Сполуклав |Сполукас |Сполукабб/7
Концен- ція чина: чина: чина: чина: препарату 1-17 0,2920,03 2Бн/мл! - | 7,8250,185 овномл| вимо ЗЮ 50000 7 зажо,31|0,7043 7,7450,36 0,9994 6,8:0,39 0,1498
ІП -Та 4,9ж0,3 | 700007 060,37 0,328 |7,010,39 0,3537 6,76:0,4|0,1249 то нм (ТЕ 1ТОЮО томі 02631 7,27:0,47|0,6747 6,920,4 02281 годнм 0250000 в, 160,35 0,0034 |В, 450,38 0,0358 |В, 30,35 0,0121 н;ИежюИИюяннТннннннннннншн і -Ї- 30,57ж2,89 2б5нумл| - | 862,33ж17,957 200 НМ 26,86:2, 28,4952,8 28,7952,9 28,8441, б2 9 1 89 овномл| овнмо РОКОЮ «0,000 749,64532 3 3158 | 748753 у 1794 | 13,07 3 0476 6 зви 5006 стат 0,000 Товт сов 4 я , Ж « з , Е « з , Ж , Ж 362,14--1| 0,000 1643,8:27,| «0,000 690,435, 703,99: 95,21:5-1) «0,000 (568,73:2241 «0,000 1621,79-3 646,23 «0,000 нни--« Ю-ИИХЬННннКІВВЖККЬНКННнинннннннншш і-ї - | 20,14ж0,36
Іряо/ о5н/мл| | 3935,462375,685 0 42 0 8 57 349756 4068,98:55 3999,39 3903,67 94,81 |06232| 0712 |09982| 370,53 | 099981366,97|79999
Таблиця 5
Концентрації медіаторів запалення, які продукуються клітинами кератиноцитів людини, стимульованими ТМРЕа і ІЕМу в присутності/відсутності інгібіторів АК 17771711, |СполукаА |Сполуклав |Сполукас |Сполукабб/7
Концен- ція чина чина чина чина препарату 359904 3872,7452 3665,252 3998,62 402,58 0,7995 95,01 0,9999 77 0,9431 456,34 0,9999 315824 4050,7547 3860,41 4100,26 100 нм 189,25 0,1574 0,999 323,05 0,9995 502,48 0,9978 662185 4071,7854 3835,7вж 4407,56 200 нм 89,27 0,0059 1122 0,9979 304,58 0,9984 645,63 0,8945 н;вИЕуиииччнининининининининнннннннншш і-ї - | 3,14ж0,24 2Бн/мл! - | 105,63:х3,74х овномл| овнмо (Б, «0000 тоз,в1зв, 09925 тот тів, 0,931 102 об 0,9303
МІР'Та з 70,5753,| «0,0001100,644, 1045456, 96,35:3, тод нм (ТТ хорове 0 оБЗо ввів 022 вв 03215 200 нм. |79,36х0,150,000183,12,77|0,0007 79-723,8 у вдво (84945, 0 016 88 1 7 06 ннитинииииниининининнннннннншш 1-1 - | 9,5620,56 2Бн/мл! - | 230,1759,43У 1925-12,7 203,77ж 216,88:51 237,57ж
З 165,12531 198,35: 201,93:31 237,55ж 136,245-7| «0,000 | 194,21: 207,7951 241,39: 111,9456) «0,000 | 183,18:- 189,6251 238,51: н"н"'ІЕШВИИІИККККНОВВВЛВОВВВВВВВВВВВВНИ а Стимуляція ТМЕа (25 нг/мл) і ІЄМу (25 нг/мл)
Ь Дані представлені як середнє значення х стандартна помилка с Статистично значущі відмінності в порівнянні зі стимуляцією тільки ТМЕа і ІЕМу х Вказує на достовірну відмінність р «0,0001 від одного носія (без стимуляції і без концентрації препарату)
Фіг. 5 і 6 ілюструють індивідуальні концентрації білка (пг/мл) для ІЇ--1а і І -6, відповідно, для кожної експериментальної репліки в кератиноцитах, модельованих ТМЕа і ІРМ-У в присутності/відсутності інгібіторів ЗАК.
Приклад Е: Біопсія шкіри при гнійному гідраденіті характеризується підвищеною експресією кінази Януса.
Сумарна РНК контрольної здорової (Неаййу Сопігої) шкіри від З окремих донорів була придбана у Ат5бріо (каталожні МоМо НК101 і К1234218-50). Сумарна РНК контрольної здорової (Неаку Сопігої) шкіри з пулу донорів була придбана у І їе ТесппоЇодіе5 Согрогаййоп (кат. Мо 050639). Шкірні біопсії гнійного гідраденіту (41 донор) були придбані у Ррізсомегу І Ме 5сіепсев5 у вигляді блоків, залитих у фіксований формаліном парафін (БЕРЕ), з яких була очищена загальна РНК.
Експресія генів зі зразків загальної РНК шкіри, взятих у здорових контролів (п-4) і хворих на гнійний гідрагеніт (п-41), була виміряна для генів, зазначених в Таблиці б з використанням реагентів і протоколів Оцапійзепе Ріех Аззау (Ге Тесппоїодіез Согрогаййоп, Ме в каталозі ОСР- 277-М19012402). Очищені РНК використовували в рекомендованому діапазоні аналізу від 50 нг до 500 нг і інкубували протягом ночі з уловлюючими гранулами, призначеними для специфічної гібридизації з мРНК від вибраних генів (Таблиця 6). Ця панель цілей включала кілька генів домашнього господарства, які використовувалися для нормалізації результатів. Після інкубації протягом ночі сигнал ампліфікували з використанням методик розгалуженої ДНК відповідно до процедур виробника (І їе ТесппоЇодіеєз Согрогайіоп). Планшет для аналізу зчитували на І итіпех 200, і дані виражали як чисту середню інтенсивність флуоресценції (чистий МЕЇ). Дані були нормалізовані до середнього геометричного чистого МЕЇ для генів домашнього господарства
АСТВ і САРОН. Фіг. 7-9 ілюструють експресію генів "АК1Т, УАКЗ, ТУК2, ЗТАТІ, 5ТАТ2, ЗТАТЗ,
ІКАКТ, ІКАК2 і ІКАК4 в шкірі здорових людей контрольної групи і суб'єктів з гнійним гідраденітом.
Таблиця 6
Цільові гени
Різні модифікації винаходу, на додаток до описаних в цьому документі, стануть очевидними фахівцям в цій області з вищенаведеного опису. Такі модифікації також входять в обсяг формули винаходу, що додається. Кожне посилання, процитоване в цій заявці, включаючи всі патенти, заявки на патенти і публікації, повністю включене в цей документ шляхом посилання.

Claims (2)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб лікування гнійного гідраденіту у пацієнта, що потребує цього, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки, яка інгібує УЗАКІ1, або її фармацевтично прийнятної солі, причому сполука являє собою: 4-ІЗ-(ціанометил)-3-(35'-диметил-1 Н.1'Н-4,4"-біпіразол-1-іл)лазетидин-1-іл|-2,5-дифтор-М-(15)- 2,2,2-трифтор-1-метилетиліІбензамід. Зо 2. Спосіб за п. 1, де сполука або сіль є селективною щодо ЗАК1 порівняно з ХАК2, УЗАКЗ і ТУК2.
З. Спосіб за п. 2, де сполука являє собою 4-І3-(ціанометил)-3-(35'-диметил-1Н.1'Н-4,4- біпіразол-1-іл)азетидин-1-іл|-2,5-дифтор-М-(1 5)-2,2,2-трифтор-1-метилетил|бензамід або його фармацевтично прийнятну сіль.
4. Спосіб за п. З, де сіль являє собою сіль фосфорної кислоти 4-І3-(ціанометил)-3-(3,5'- диметил-1Н 1 Н-4,4"-біпіразол-1-іл)азетидин-1-іл|-2,5-дифтор-М-(1 5)-2,2,2-трифтор-1- метилетилібензаміду.
5. Спосіб за будь-яким із пп. 1-4, де сполуку або сіль вводять у дозуванні 15, 30, 60 або 90 мг у перерахунку на вільну основу.
6. Спосіб за будь-яким із пп. 1-5, який додатково включає введення додаткового терапевтичного агента.
7. Спосіб за п. 6, де додатковий терапевтичний агент являє собою антибіотик, ретиноїд, кортикостероїд, агент проти ТМЕ-альфа або імунодепресант.
8. Спосіб за п. 7, де антибіотик являє собою кліндаміцин, доксициклін, міноциклін, триметоприм- сульфаметоксазол, еритроміцин, метронідазол, рифампін, моксифлоксацин, дапсон або їхню комбінацію.
9. Спосіб за п. 7, де ретиноїд являє собою етретинат, ацитретин або ізотретиноїн.
10. Спосіб за п. 7, де кортикостероїд являє собою триамцинолон, дексаметазон, флуоцинолон, кортизон, преднізон, преднізолон або флуметолон.
11. Спосіб за п. 7, де агент проти ТМЕ-альфа являє собою інфліксимаб, етанерцепт або адалімумаб.
12. Спосіб за п. 7, де імунодепресант являє собою метотрексат, циклоспорин А, мікофенолятмофетил або мікофенолят натрію.
13. Спосіб за п. 6, де додатковий терапевтичний агент являє собою фінастерид, метформін, адапален або азелаїнову кислоту.
14. Спосіб за будь-яким із пп. 1-13, де введення сполуки або солі являє собою місцеве введення.
15. Спосіб за будь-яким із пп. 1-13, де введення сполуки або солі являє собою пероральне введення.
16. Спосіб за будь-яким із пп. 1-15, де спосіб приводить до 10, 20, 30, 40 або 50 95 покращення НІЗСК (клінічна відповідь на гнійний гідраденіт). ; Ж ж Ї ож» з ж з т й ! 5 жк х : І хе Е ї 2 ї г ї - жк 5 ї : У : ж як і ! отож ж дв че й Ж В ви ВЕ. 5 ЗЕ В Б ЇХ | що БВ В ! Вт ЕЕ. авг зав , певхухкі ги х З м З х В Ї тлу Е Е т ЖЖ Фо : лікування Ж Ж М Я 0000 сажувонну 5 в я ! Пан век фіг. 1 / соні Жооожоож Б же я тв сш ' Я и Ж вів 2; Фо ов : Н ха Ж х х КОМ : ТЕ кю ї дк МК : я з . г е ч ке щ ї ! пох и хх - ж ФЕВ ! : то - їм Ко ! Я чо я: щі мощів і ов 1 в ' і : о пу : дВден, в кам х х : з КУ їй я ! паж. Е т р і ве БЕ Я ; а В ЖЕ ВЕ ! вва і З ш в В ОВ я В : в є ш й КЕ ВК і ; Я Ек: : я Ж В тя і і лікування З в а я злінувавня я в ЕВ і
Фіг. 1 (продовження)
ї ї і ; на х ! за ж : ї : 5 ! ож 5 ши: б» ї що ї ше КО ей Ко ч. ще : : я : їх ел Н ї я шк 5 ! ш Жозе 5 як і : : 5 «й 1 ов ж холж В : ! КЕ я се 8 : : 5 зо Фе БУ і Х за : : Ж А я : С : ! Ор ' : ВЕорьннм дення, : дбентю - я : ї : і т : : що хв ЕЕ ! шов У 5 В : ї в б я й В жк : х в й В 5 : і шо Ой що ох : б Ж ох Б Ж ХХ : : - й БК У : з Ей В БК і ! в | 5 ох ЕЕ ! ВК вв т: и ЗХ В Гдтрятув яке 1 х- 2 : слікувавня ож Ох лікування х я Мк й хх : : Сполука 5. ! сполука Й :
Фіг.
2 Вт т : ! зе ! що Ж ж ! ! ші М ж ; у оо о ик. ши: Р я в : щі якої В ! Ж ж Ж Й : : ТЕ зві жо ЕОМ Е Ж пе с : : г ї ТЕ ій ' до ЖК. Ж Мо т : : Е і Ї ще т " : ї З ї , : : а вх Ж ї З - : : Ж ї . Е Ку . ! я Б же : Ворог есоетеетретеотвеееответооетнняя ! щ 4 дента рнннтрнннх : : щу ж ЕЕ ! в хх Б ЕЕ : : що ш Ж ЖЕ і що ш Ж й : : а м й 5 В ! щ В ооо УЮ : : Іс ос МУ Ох ' я ж й В ях : ! я ої вик | З ЗЕ БЕЖ ЕК ! ! шо воЗ 5 Ох ' е ЖЕ ! ї 5 х Б ж З Ж Е ' - в й й хх Е : і У с. БАК: ! ідінування Ж м В й т і дікування х Б в і Тим тенет ут тт Кн тт тн ттттиннннн : Сполуна Є І Єполуна В :
Фіг. 2 (продовження) поет : зо ш жк Ж ло ї : ЗБ : : я - У ОВ є У ч а В - ж 8 і шо ВЕ я «обо. г чі у ; Е з З З к ж ЩЕ ща : о (хі Й хх : Ж Ж зв ї що : : : - :
і . озідек і В у -
-к. . : : щш З Мо я ВЕ. 5 ЕЕ З є - ОО ОО ї а Ж ж ЛК 5 ОО 8 в ЕКО І о 55 З в ЕК Б ЕХ | з З БЕ ЕХ 5 У їх 5 : Ба ВЕ 5 55 т в й З 5 | я ж я б ок х В х. В : Е по ія Х гирі Є ко М содея Я - шо лікування. м ОН ілінування Новая
Фіг. З за ; Зоя . : і т СЯ ї на Ї с ге 0 ЯК тк ї ВОК як, т : о Жде ши в: М Ку ЧЕ Боже Ох В ; 5 і є ї ї В ; і ї ЕС Ть вк Ов 1 Ж : Кох чу : 2 я вд ве ЕЕ З ТЕГ : Е Кк 5 : З я КОТ х ою и ж : : к Ж ш Ж Б ! в й Я ох в й хх : -- в й 3 йо Б у в 5 хх : шо Ух ом . фот Е Х їх - В : ш ож 5 сті г . з Коля У і лінування м й А Слінування дна апа Аня А А А А А У А А А нн А Дата я пня А алнн я пллтня Сполька Є : Спопуна й ' Япяяиаю 11001
Фіг. З (продовження)
що Бо й Ж зе як оо "т і є. ї : : і Є 155 Ф : Е в Фе х 5 п і : я А он і 8 Е Ф с. і З ОО ож Ж а і 25 ! е ую ! ? ра і до ж : ї Ж ож ов Ж і в б ж 5 а б ж ВЗ 5 і зх я ! хх х щ і аг ФО Кох Н шоу Був з. хх Жосж - : Шок й я х х вв я Я я г доб що БВ Не - "7" «а В. ХХ ! вікувавня - ОО Ох ілінування Я Я я і бполува й : Ктеаляука В
Фіг. 4 зх : за . : 1 Ен ще : жо як і ж - : шо ! з : Ж . ! «ЯКЕ ч ки: : Ж ч ж зош і в. ж и ШЕ ве жо х Ж ВЕ і 5 зу 7 ЩО і В чо : Е - Я аж шо. шо А дж УЖ : г бе сжов. Ж !
а. дж кот В і кВ ож Ж З ! ст г 2 СЕ М : а Ж Ж ! У ЕЕ ВИК ! ЗЕ 5 ЕВ і Ех В т хг : шо ОО Од і ово Ж Ж в Ж і х в хх ХХ і давнині
Фіг. 4 (продовження) ОК 7 їх ВА в я Я Кл як з Ж мк - ож 5 НИ: фо ех. ОМ ді ро М в ж ОВ Не жк і Во ! 5 У. В Я я я Ж у ! В ь Б . ня й вже ! МО ж ж Б й шо й . з тах ЕЕ я Ж ВЖК Е і ВО а 5 я В ой ож В ох і а я Б в ву Е ще з ш і Я ша Б 5 В М й ож с КО ' шо ОВ Ж В Са кож що ВК ' 2 аж м че х ЕЕ ря : є Ж - Ж и є ож ОКО ! ков М я я я є ЖЕ 5 5 шк І 5 Ж в в ші й 7 В 5 ! в в К Ж кі і лікування лікування на Мн стенннурттттттттттрнееттнсееетттссеетттсттттн о теттттттотеттттттететтттссеееттсееетттсететттесттн і Єпопука А Спенука В
Фіг. 5 се т ке ще Ех і х- С. й М а 1
Же . а Ж. в. У птн в ! З З ЖЖ й ою ої Бан я як ОО я ОК В дос В ї т ях ех ж я їж 8 жо х й С ж ще ! ЕЕ я ММ жом оф ' їм 3 ! ' й . ! ! й ! , Як 1 НИ М Ї ї ж і В;
р. " і Ж м з ! в 5 х 8 ух ЖЕ ' і ве. ЖЕ М е шко ' і я й ож ооо їх 8 оз во ВО в В їх Б ВЕ Я Ж й вв ' й - У хх В й Хх - Е. й В Ох ! : ож ож ох шо ок МОМ ї : ш ооо - Ж колю се ! і я ж жі їх шо жо шо В : ' БВ 5 53 5 В : ілінування лікування . ; слолуна Є Єполуке
Фіг. 5 (продовження)
ОО ге ОВ й» ї . т 1 ся, в. Є ам по т. Б бий її ч ДС че В шк чо Ше Та. ! Под Кох Оз ве ї ; Ол «о ще ЩА З «о : М х де ЗХ 3 Ге ї ; Ка м З і : х і Е і ОБ То веь і ; «З ай ж 8 : оба : ТОБ і жовту : З що жо ОО З х ї х т з і : а холю ЖОВ Ж г і ов ж ж ж Ж і шВой Ж в : ях я ЕЕ : : в В ЕЕ і ва в У З : : по дО В З шо ж В я ОО Н ; У" ж 8 Б ЕЕ З «т Еш 8 БЕ : ! аж я: І Ж ; ії а 5 Ж Ох З мово Ж шо й Ж І і Ок в к Е і и ВЕ Ж В хх і ді я БА. ж по" м в В В і і лікування | лікування хв М хх І рбеяжвА 00000000
Фіг. 6 їжа ро бев боже й тей ов дв Жито їв КО о Ох мо ВЕ НН їде фо Кв є і те ж що Ей : п х б я 1 г м : : х !
і т. яоВ М і ї а і в ов 1 ж : Е З Е зі і с Е. ЗДА вок. лоту лрчнннлсутнм 3 з ве.-я с : Е во Жов Я ке жави ЯЗ ВЕ ! т БЕ. а В БВ і в В ж В В | й б 5 і фо Ж ох гЯ : з шо с Ж Ж ОК І Ї У вх й ЕК : и ж КЕ КЕ КУ і й ко Б їх : ж : в я У : Кв ж ЕЕ З : У в хх 5555 : ШЕ 5:55 В як вх ; я я Ж й ії : І т в й 1 Іі лінування Ко і дікування : ф полка є : Еполува В
Фіг. 6 (продовження) : , Зак і яАКЗ : : Мк Ї жов : І Ж 1 ї : Бе я ж Тодуоящю» і лав ож Же ох шо Тор ж : ле ; ж ж їсте а ї : с ІЗ Кк Ж. і : 5 кю ти і ще Не сен і од ; Як ви Ї ї сг : : ця чі : г ї РОЖКОЖКН в. г род Мю орониювий : тп ї ех Ж Яд : : х Фе Ж ї ж со ї : фроеететот ооо дегогогогогеттотя | її ї : міну аг ь : здорова гнійний | здорова пяиний : контрольна гпідраденіт контрольна пдраденн : група. : група ! : і х : : ож тТУКІ : і ж і : ін : : дк який ; І і ї С ї : о айви : І ї ЧЕ З жа : : 1 5 май і : іх моне- : : ІОВ и : : й оо дення кжанини і : і в аж вкла : : Ї . сном : і здорова ТНІИНИИ : : ! контрольна пдраденн група
Фіг. 7 втАт ВтАТ2
Т.Ю ння" ЗЕКНВ. : : ше а ме ж і ри. ЗД; -- : в я і м ї-е (23 : іже мк У и ! ро-т ж З ! В ван й вро яйе Ж ма Ко "я : те ШЕ що : я ясай її пото есттлнлнлннной спслннснх : : здорова гнійний здорова гнійний : контрольна підраденіт контрольна гідраденіт! група група ! ВТАТЗ роя ї до Шин є : їх ; ж ! во) ж ! 12 | !
а. и ПВОроятя лірники Пп і г вий ! : 84 опнннннннодннккккккккнкккк ід нн нннкккннх ' ; здорова гнійний ! контрольна гідраденіт група
Фіг. 8 т АК? лк тнАКа щи Еш а : : я з00 щі тва Ех тя В акся і бовдв ! ложе те х . М ни оо т я прнннни : здорова гнійний : здорова гнійний : : контрольна підраденит контрольна пдораденіт ! : група : група ; в нкАКА Ко- їй і Ба я : ВЕ кої нин : : : м дя : і ОЇ як НО шк: печін : Здорова гнійний : : : контрольна підрадент -(-/: : : група : :
Фіг. 9 м
UAA202006949A 2018-03-30 2019-03-29 Лікування гнійного гідраденіту з використанням інгібіторів jak UA127925C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862650600P 2018-03-30 2018-03-30
PCT/US2019/024998 WO2019191684A1 (en) 2018-03-30 2019-03-29 Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA127925C2 true UA127925C2 (uk) 2024-02-14

Family

ID=66429533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA202006949A UA127925C2 (uk) 2018-03-30 2019-03-29 Лікування гнійного гідраденіту з використанням інгібіторів jak

Country Status (35)

Country Link
US (3) US11304949B2 (uk)
EP (2) EP3773593B1 (uk)
JP (2) JP7720697B2 (uk)
KR (1) KR102958781B1 (uk)
CN (3) CN113768934A (uk)
AU (2) AU2019245420B2 (uk)
BR (1) BR112020019814A2 (uk)
CA (1) CA3095487A1 (uk)
CL (1) CL2020002512A1 (uk)
CO (1) CO2020013600A2 (uk)
DK (1) DK3773593T3 (uk)
EA (1) EA202092343A1 (uk)
EC (1) ECSP20069416A (uk)
ES (1) ES2980497T3 (uk)
FI (1) FI3773593T3 (uk)
HR (1) HRP20240741T1 (uk)
HU (1) HUE067471T2 (uk)
IL (3) IL277538B2 (uk)
LT (1) LT3773593T (uk)
MA (1) MA52219B1 (uk)
MD (1) MD3773593T2 (uk)
MX (2) MX2022012285A (uk)
MY (1) MY206999A (uk)
PE (1) PE20210402A1 (uk)
PH (1) PH12020551597A1 (uk)
PL (1) PL3773593T3 (uk)
PT (1) PT3773593T (uk)
RS (1) RS65624B1 (uk)
SG (1) SG11202009441PA (uk)
SI (1) SI3773593T1 (uk)
SM (1) SMT202400306T1 (uk)
TW (1) TWI835786B (uk)
UA (1) UA127925C2 (uk)
WO (1) WO2019191684A1 (uk)
ZA (1) ZA202202361B (uk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6359546B2 (ja) * 2012-11-01 2018-07-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害薬としての三環式縮合チオフェン誘導体
UA127519C2 (uk) 2018-02-16 2023-09-20 Інсайт Корпорейшн Інгібітори шляху jak1, призначені для лікування порушень, пов'язаних із цитокінами
CN113768934A (zh) 2018-03-30 2021-12-10 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
JP7565798B2 (ja) 2018-03-30 2024-10-11 インサイト・コーポレイション 炎症性皮膚疾患のバイオマーカー
MX2020010815A (es) 2018-04-13 2020-12-11 Incyte Corp Biomarcadores para enfermedad de injerto contra hospedero.
EA202191170A1 (ru) 2018-10-31 2021-07-27 Инсайт Корпорейшн Комбинированная терапия для лечения гематологических заболеваний
WO2020165788A1 (en) * 2019-02-15 2020-08-20 Pfizer Inc. Crystalline pyrimidinyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octanylmethanone compound and use thereof
PH12021552130A1 (en) 2019-03-05 2022-08-31 Incyte Corp Jak1 pathway inhibitors for the treatment of chronic lung allograft dysfunction
MX2022002995A (es) 2019-09-11 2022-06-02 Pfizer Tratamiento de hidradenitis con inhibidores de quinasa.
EP4041204A1 (en) 2019-10-10 2022-08-17 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
US12360120B2 (en) 2019-10-10 2025-07-15 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
JP2023552452A (ja) 2020-12-08 2023-12-15 インサイト・コーポレイション 白斑治療用のｊａｋ１経路阻害薬
EP4696710A3 (en) 2021-05-03 2026-05-06 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of prurigo nodularis
US20230293544A1 (en) * 2022-03-17 2023-09-21 Pfizer Inc. Methods, dosage regimens, and compositions for treating hidradenitis
CN117186078A (zh) * 2023-11-06 2023-12-08 药康众拓(北京)医药科技有限公司 氘代氮杂环丁烷类jak抑制剂药物及用途
WO2025117642A1 (en) * 2023-12-01 2025-06-05 Incyte Corporation Ruxolitinib for treating hidradenitis suppurativa (hs)
CN119385915B (zh) * 2024-08-19 2025-07-22 南昌大学 一种乌帕替尼醇质体水凝胶及其制备方法与应用

Family Cites Families (315)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985589A (en) 1957-05-22 1961-05-23 Universal Oil Prod Co Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets
US3832460A (en) 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US4140755A (en) 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
DE3220113A1 (de) 1982-05-28 1983-12-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester
US4402832A (en) 1982-08-12 1983-09-06 Uop Inc. High efficiency continuous separation process
US4548990A (en) 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US4498991A (en) 1984-06-18 1985-02-12 Uop Inc. Serial flow continuous separation process
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
JP2513001B2 (ja) 1988-11-01 1996-07-03 山川薬品工業株式会社 光学活性テトラヒドロフラン−２−カルボン酸のラセミ化方法
JPH02225463A (ja) 1989-02-27 1990-09-07 Nissan Chem Ind Ltd Ｎ―アセチル―インドリン―２―カルボン酸エステルのラセミ化法
EP0495982B1 (en) 1989-10-11 1996-06-12 Teijin Limited Bicyclic pyrimidine derivative, method of producing the same, and pharmaceutical preparation containing the same as active ingredient
IT1258781B (it) 1992-01-16 1996-02-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
FR2695126B1 (fr) 1992-08-27 1994-11-10 Sanofi Elf Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant.
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
JPH0710876A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
JP3178301B2 (ja) 1994-08-08 2001-06-18 東レ株式会社 ラセミ脂肪族ヘテロ環カルボン酸エステルの製造方法
EP0727217A3 (en) 1995-02-10 1997-01-15 Suntory Ltd Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
ECSP951461A (es) 1995-06-07 1998-04-07 SINTESIS DE 3- {4-(2- AMINOETOXI) BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO {b] TIOFENOS (CASO X- 9295B)
DE69618959T2 (de) 1995-07-05 2002-08-29 E.I. Du Pont De Nemours And Co., Wilmington Pyrimidone und ihre verwendug als fungizide
US5630943A (en) 1995-11-30 1997-05-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
JP2000504023A (ja) 1996-04-03 2000-04-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 癌治療方法
WO1997038664A2 (en) 1996-04-18 1997-10-23 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
EP0934270A1 (en) 1996-05-30 1999-08-11 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US6624138B1 (en) 2001-09-27 2003-09-23 Gp Medical Drug-loaded biological material chemically treated with genipin
EP0973396A4 (en) 1997-04-07 2001-02-07 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING CANCER
US6063284A (en) 1997-05-15 2000-05-16 Em Industries, Inc. Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection
US6060038A (en) 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
US5908841A (en) 1997-08-11 1999-06-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,11-dihydro-6H-dipyrido 3,2-b:2',3'-e!azepine-6-ones and their use in the prevention of treatment of HIV infection
ECSP972265A (es) 1997-09-23 1998-11-30 Dihidrato de d-olanzapina
US6075056A (en) 1997-10-03 2000-06-13 Penederm, Inc. Antifungal/steroid topical compositions
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
KR20010052570A (ko) 1998-06-04 2001-06-25 스티븐 에프. 웨인스톡 세포 유착을 억제하는 소염성 화합물
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
EP1107964B8 (en) 1998-08-11 2010-04-07 Novartis AG Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
ATE232382T1 (de) 1998-09-10 2003-02-15 Nycomed Danmark As Pharmazeutische zusammensetzungen mit schneller freisetzung von wirkstoffen
FR2785196B1 (fr) 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
US6375839B1 (en) 1998-10-29 2002-04-23 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic zones
US6413419B1 (en) 1998-10-29 2002-07-02 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
WO2000051614A1 (en) 1999-03-03 2000-09-08 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferases
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6217895B1 (en) 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6239113B1 (en) 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
WO2000063168A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
ES2223588T3 (es) 1999-10-13 2005-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de imidazolidinona sustituidos.
EA006227B1 (ru) 1999-12-10 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА
EP1990343B1 (en) 1999-12-24 2012-04-04 Aventis Pharma Limited Azaindoles
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
DE60100866T2 (de) 2000-04-07 2004-07-29 Laboratoire Medidom S.A. Cyklosporin, Hyaluronsäure und Polysorbate enthaltenes Augenarzneimittel
AU4878601A (en) 2000-04-20 2001-11-07 Mitsubishi Corporation Aromatic amide compounds
DK2223922T3 (en) 2000-04-25 2016-06-06 Icos Corp Inhibitors of HUMANPHOSPHATIDYL-inositol 3-KINASEDELTA
US7498304B2 (en) 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
AU7549501A (en) 2000-06-16 2002-01-02 Biogen Inc Angiogenesis-modulating compositions and uses
US6335342B1 (en) 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
CA2413313C (en) 2000-06-23 2011-06-14 Mitsubishi Pharma Corporation Antitumor effect potentiators
EA006153B1 (ru) 2000-06-26 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИММУНОДЕПРЕССАНТОВ
KR100786927B1 (ko) 2000-06-28 2007-12-17 스미스클라인비이참피이엘시이 습식 분쇄방법
WO2002016370A1 (en) 2000-08-22 2002-02-28 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. 1h-imidazopyridine derivatives
US20020111353A1 (en) 2000-12-05 2002-08-15 Mark Ledeboer Inhibitors of c-Jun N-terminal kinases (JNK) and other protein kinases
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
JP2004520347A (ja) 2001-01-15 2004-07-08 グラクソ　グループ　リミテッド Ｌｄｌ−受容体発現のインデューサーとしてのアリールピペリジンおよびピペラジン誘導体
EP1363702A4 (en) 2001-01-30 2007-08-22 Cytopia Pty Ltd PROCESS FOR INHIBITING KINASES
AU2002308748A1 (en) 2001-05-16 2002-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
AU2002355732B2 (en) 2001-08-01 2006-11-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazo[4,5-f]isoquinolinone derivatives
AU2002337142B2 (en) 2001-09-19 2007-10-11 Aventis Pharma S.A. Indolizines as kinase protein inhibitors
US6429231B1 (en) 2001-09-24 2002-08-06 Bradley Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use
IL161156A0 (en) 2001-10-30 2004-08-31 Novartis Ag Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
CN1582272A (zh) 2001-11-30 2005-02-16 帝人株式会社 制备5－(3－氰基苯基)－3－甲酰基苯甲酸化合物的方法
PY0228255A (es) 2001-12-06 2004-06-01 Pfizer Prod Inc Compuestos cristalinos novedosos
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
TW200403058A (en) 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
AU2003237121A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
EP1503757B1 (en) 2002-05-02 2007-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CN1658836A (zh) 2002-05-07 2005-08-24 控制传输系统公司 形成药物传递装置的方法
NZ537155A (en) 2002-05-23 2006-09-29 Cytopia Pty Ltd Protein kinase inhibitors
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
US7385018B2 (en) 2002-06-26 2008-06-10 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Hydrogenated copolymer, process for producing the same, and hot-melt adhesive composition containing the same
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
AU2003252478A1 (en) 2002-07-10 2004-02-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ccr4 antagonist and medicinal use thereof
BR0314603A (pt) 2002-09-20 2005-07-26 Alcon Inc Uso de inibidores da sìntese de citoquina para o tratamento de distúrbios de olhos secos
US20040204404A1 (en) 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
US7259161B2 (en) 2002-11-04 2007-08-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
US20040099204A1 (en) 2002-11-25 2004-05-27 Nestor John J. Sheet, page, line, position marker
AU2003276591A1 (en) 2002-11-26 2004-06-18 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TWI335819B (en) 2002-12-24 2011-01-11 Alcon Inc Use of oculosurface selective glucocorticoid in the treatment of dry eye
TW200418806A (en) 2003-01-13 2004-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co HDAC inhibitor
US7444183B2 (en) 2003-02-03 2008-10-28 Enteromedics, Inc. Intraluminal electrode apparatus and method
AU2004212421B2 (en) 2003-02-07 2009-08-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl substituted pyrolls useful as inhibitors of protein kinases
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2004092154A1 (en) 2003-04-03 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2857454B1 (fr) 2003-07-08 2006-08-11 Aventis Pasteur Dosage des acides techoiques des bacteries gram+
US20050043346A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
WO2005020921A2 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
EP1678147B1 (en) 2003-09-15 2012-08-08 Lead Discovery Center GmbH Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
AR045944A1 (es) 2003-09-24 2005-11-16 Novartis Ag Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas
WO2005039574A1 (ja) 2003-10-24 2005-05-06 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 角結膜障害の治療剤
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
CA2545192A1 (en) 2003-11-25 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Method of treatment of atherosclerosis
CA2549485A1 (en) 2003-12-17 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
PL1696920T3 (pl) 2003-12-19 2015-03-31 Plexxikon Inc Związki i sposoby opracowywania modulatorów Ret
EP1694659B8 (en) 2003-12-19 2008-10-08 Schering Corporation Thiadiazoles as cxc- and cc- chemokine receptor ligands
NZ547696A (en) 2003-12-23 2009-12-24 Astex Therapeutics Ltd Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US20050187389A1 (en) 2004-01-13 2005-08-25 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
EP1744751A4 (en) 2004-03-18 2010-03-10 Brigham & Womens Hospital METHOD FOR THE TREATMENT OF SYNUCLEINOPATHIES
US7507826B2 (en) 2004-03-30 2009-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
WO2005117909A2 (en) 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
WO2005105988A2 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human jak3 kinase domain complex and binding pockets thereof
WO2005105814A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
MXPA06012663A (es) 2004-05-03 2007-01-16 Novartis Ag Combinaciones que comprenden un agonista del receptor s1p y un inhibidor de quinasa jak3.
JP2007537296A (ja) 2004-05-14 2007-12-20 アボット・ラボラトリーズ 治療薬としてのキナーゼ阻害薬
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
ES2396135T3 (es) 2004-06-10 2013-02-19 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de proteínas cinasas
JP5315611B2 (ja) 2004-06-23 2013-10-16 小野薬品工業株式会社 Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその用途
WO2006004984A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7138423B2 (en) 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
FR2873691B1 (fr) 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
WO2006022459A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Mogam Biotechnology Institute Primer and probe for detection of sars coronavirus, kit comprising the primer and/or the probe, and detection method thereof
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
DK1802625T3 (da) 2004-10-13 2008-09-01 Hoffmann La Roche Disubstituerede pyrazolobenzodiazepiner der er nyttige som inhibitorer af CDK2 og angiogenese og til behandling af bryst-, tyktarms-, lunge- og prostatacancer
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
ES2354824T3 (es) 2004-11-04 2011-03-18 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pirazolo[1,5-a]pirimidinas útiles como inhibidores de proteínas cinasas.
KR20070085433A (ko) 2004-11-24 2007-08-27 노파르티스 아게 Ｊａｋ 저해제들과 ｂｃｒ-ａｂｌ, ｆｌｔ-3, ｆａｋ 또는ｒａｆ 키나제 저해제들 중 하나 이상의 조합물
US7517870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
US20060128803A1 (en) 2004-12-14 2006-06-15 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using 13(S)-HODE and its analogs
AR053992A1 (es) 2004-12-22 2007-05-30 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos con actividad anticancerosa, un procedimiento para su preparacion, su uso en la preparacion de medicamentos y composicion farmaceutica.
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
JP2008528477A (ja) 2005-01-20 2008-07-31 ファイザー・リミテッド 化合物
EP1844050B1 (en) 2005-02-03 2009-01-14 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyrimidines useful as inhibitors of protein kinase
US7683171B2 (en) 2005-02-04 2010-03-23 Bristol-Myers Squibb Company 1H-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
AU2006227790B2 (en) 2005-03-15 2009-09-10 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2006108103A1 (en) 2005-04-05 2006-10-12 Pharmacopeia, Inc. Purine and imidazopyridine derivatives for immunosuppression
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
KR20080016659A (ko) 2005-05-20 2008-02-21 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 피롤로피리딘
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1904457B1 (en) 2005-06-08 2017-09-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
DK2395004T3 (en) 2005-06-22 2016-03-21 Plexxikon Inc Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
FR2889662B1 (fr) 2005-08-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
EP2270014A1 (en) 2005-09-22 2011-01-05 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
JP2009513571A (ja) 2005-09-30 2009-04-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヤヌスキナーゼ阻害剤として有用なデアザプリン
US20070128633A1 (en) 2005-10-11 2007-06-07 Chembridge Research Laboratories, Inc. Cell-free protein expression systems and methods of use thereof
PT1937664E (pt) 2005-10-14 2011-07-07 Sumitomo Chemical Co Composto de hidrazida e utilização pesticida do mesmo
WO2007049041A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
US7528143B2 (en) 2005-11-01 2009-05-05 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
US20130137681A1 (en) 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
CN103214484B (zh) 2005-12-13 2016-07-06 因塞特控股公司 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡啶和吡咯并[2,3-b]嘧啶
EP1968568A4 (en) 2005-12-22 2011-04-13 Glaxosmithkline Llc HEMMER OF NUTS ACTIVITY
ES2408318T3 (es) 2005-12-23 2013-06-20 Glaxosmithkline Llc Inhibidores de azaindol de las cinasas Aurora
TW201412738A (zh) 2006-01-17 2014-04-01 Vertex Pharma 適合作為傑納斯激酶（ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ）抑制劑之氮雜吲哚
JP2009523812A (ja) 2006-01-19 2009-06-25 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド 融合へテロ二環式キナーゼ阻害剤
JP2009525350A (ja) 2006-02-01 2009-07-09 スミスクライン ビーチャム コーポレーション Ｒａｆキナーゼ阻害薬として有用なピロロ［２，３，ｂ］ピリジン誘導体
US7745477B2 (en) 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
WO2007105637A1 (ja) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
MX2008012738A (es) 2006-04-03 2009-02-06 Astellas Pharma Inc Heterocompuesto.
CA2648250A1 (en) 2006-04-05 2007-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
US20090124636A1 (en) 2006-04-12 2009-05-14 Pfizer Inc. Chemical compounds
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
US20080051427A1 (en) 2006-05-18 2008-02-28 Fritz Schuckler Pharmaceutical Compositions and Methods of Using Same
US7691811B2 (en) 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
JO3235B1 (ar) 2006-05-26 2018-03-08 Astex Therapeutics Ltd مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها
CA2658764A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Mehmet Kahraman Benzothiophene inhibitors of rho kinase
CA2658573A1 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cgrp receptor antagonists
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US8492378B2 (en) 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
JP5252404B2 (ja) 2006-08-16 2013-07-31 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピラジン化合物、その使用及び調製方法
CA2662091A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Novartis Ag N-biaryl (hetero) arylsulphonamide derivatives useful in the treatment of diseases mediated by lymphocytes interactions
WO2008035376A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Council Of Scientific & Industrial Research A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof
CL2007002866A1 (es) 2006-10-04 2008-07-04 Pharmacopeia Inc Compuestos derivados de 6-sustituidos-2-(bencimidazolil) purina y purinona; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, enfermedad inflamatoria, enfermedad mediada por m
CL2007002867A1 (es) 2006-10-04 2008-06-27 Pharmacopeia Inc Compuestos derivados de 2-(bencimidazolil)purina, inhibidores de janus quinasa 3; composicion farmaceutica que los contiene; y su uso para tratar enfermedades autoinmune, inflamatorias, cardiovasculares, rechazo de implante, entre otras.
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
MY146474A (en) 2006-11-06 2012-08-15 Supergen Inc Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
US20080119496A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
ES2560435T3 (es) 2006-11-22 2016-02-19 Incyte Holdings Corporation Imidazotriazinas e imidazopirimidinas como inhibidores de la quinasa
WO2008067119A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
CN101562977A (zh) 2006-12-15 2009-10-21 艾博特公司 新的二唑化合物
WO2008079292A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer
WO2008079291A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
ES2415863T3 (es) 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
WO2008077712A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Gel useful for the delivery of ophthalmic drugs
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
ES2431163T3 (es) 2007-03-01 2013-11-25 Novartis Ag Inhibidores de PIM quinasa y métodos para su uso
NZ580327A (en) 2007-04-03 2012-02-24 Array Biopharma Inc IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE COMPOUNDS AS RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
WO2008145681A2 (en) 2007-05-31 2008-12-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
GB0710528D0 (en) 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
HUE029236T2 (en) 2007-06-13 2017-02-28 Incyte Holdings Corp (R) -3- (4- (7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Crystalline salts of Janus kinase inhibitor
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
CA2691914C (en) 2007-07-11 2012-06-26 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders
KR20100038119A (ko) 2007-08-01 2010-04-12 화이자 인코포레이티드 피라졸 화합물 및 ｒａｆ 억제제로서 이의 용도
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
WO2009064486A2 (en) 2007-11-15 2009-05-22 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of pim protein kinases, compositions, and methods for treating cancer
MX2010005300A (es) 2007-11-16 2010-06-25 Incyte Corp 4-pirazolil-n-arilpirimidin-2-aminas y 4-pirazolil-n-heteroarilpir imidin-2-aminas como inhibidores de cinasas janus.
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2009089804A1 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry As Cr, V.V.I. Novel cytostatic 7-deazapurine nucleosides
KR20100115789A (ko) 2008-02-04 2010-10-28 머큐리 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Ａｍｐｋ 조절자
BRPI0908433A2 (pt) 2008-02-06 2019-09-24 Novartis Ag pirrolo[2,3-d]piridinas e empregos destas como inibidores tirosina cinase
UY31679A1 (es) 2008-03-03 2009-09-30 Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
TWI444382B (zh) 2008-03-11 2014-07-11 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之氮雜環丁烷及環丁烷衍生物
BRPI0908906A2 (pt) 2008-03-21 2019-09-24 Novartis Ag compostos heterocíclicos e usos dos mesmos
EP2299816B1 (en) 2008-06-18 2013-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
KR20110033223A (ko) 2008-06-20 2011-03-30 제넨테크, 인크. 트리아졸로피리딘 ｊａｋ 억제제 화합물 및 방법
KR102080429B1 (ko) 2008-06-26 2020-02-21 안테리오스, 인코퍼레이티드 경피 운반
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
US8557809B2 (en) 2008-08-19 2013-10-15 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as PIM kinase inhibitors
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
HRP20140395T1 (hr) 2008-08-20 2014-06-06 Zoetis Llc SPOJEVI PIROLO[2,3-d]PIRIMIDINA
WO2010026124A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Novartis Ag Picolinamide derivatives as kinase inhibitors
WO2010026122A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Novartis Ag Heterocyclic pim-kinase inhibitors
JP5564045B2 (ja) 2008-09-02 2014-07-30 ノバルティス アーゲー 二環式キナーゼ阻害剤
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
EP2350054A4 (en) 2008-10-17 2012-03-28 Merck Canada Inc AZETIDINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF THE STEAROYL COENZYME A DELTA 9 DESATURASE
PE20211639A1 (es) 2009-01-15 2021-08-24 Incyte Holdings Corp Procesos para preparar inhibidores de jak y compuestos intermediarios relacionado
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
EP2432472B1 (en) 2009-05-22 2019-10-02 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
MY156727A (en) 2009-05-22 2016-03-15 Incyte Corp N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
BR112012000422A2 (pt) 2009-07-08 2017-05-09 Leo Pharma As composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para a prevenir tratar ou melhorar doenças do sistema imune
US20120157500A1 (en) 2009-08-24 2012-06-21 Weikang Tao Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
ES2557316T3 (es) 2009-09-08 2016-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Compuestos de piridín-3-il-carboxamida 4-sustituidos y métodos de utilización
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
MX2012004180A (es) 2009-10-09 2012-07-17 Incyte Corp Derivados de hidroxil, ceto y glucuronido de 3-(4-7h-pirrolo[2,3-d ]pirimidin-a-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo.
NZ598907A (en) 2009-10-20 2014-03-28 Cellzome Ltd Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
EP2504032A4 (en) 2009-11-24 2013-06-19 Alderbio Holdings Llc IL-6 ANTAGONISTS FOR PREVENTING OR TREATING THROMBOSIS
US20130129675A1 (en) 2009-12-04 2013-05-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation
WO2011086053A1 (en) 2010-01-12 2011-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
CA2790070C (en) 2010-02-18 2018-03-06 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
EP3354652B1 (en) 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
JP2013523884A (ja) 2010-04-14 2013-06-17 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド ＪＡＫキナーゼの阻害剤としての５，７置換イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
AR084691A1 (es) 2010-05-21 2013-06-05 Incyte Corp Formulacion de uso topico para un inhibidor de jak y metodo para tratar trastorno de la piel
WO2011156698A2 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Abbott Laboratories NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
US9351943B2 (en) 2010-07-01 2016-05-31 Matthew T. McLeay Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
WO2012045010A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 4-(3-(2h-1,2,3-triazo-2-yl) phenylamino)-2-((1r,2s)-2-aminocyclohexylamino) pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
CA2818542A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
WO2012071612A1 (en) 2010-12-03 2012-06-07 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Treatment of jak2-mediated conditions
WO2012076063A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Rottapharm S.P.A. Pyridine amide derivatives as ep4 receptor antagonists
WO2012112847A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Novartis Pharma Ag mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
DK2684880T3 (en) 2011-03-10 2018-05-22 Daiichi Sankyo Co Ltd DISPIROPYRROLIDINE DERIVATIVES
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
CA2844507A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag Jak pi3k/mtor combination therapy
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
EP2758389B1 (en) 2011-09-22 2017-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
US10155987B2 (en) 2012-06-12 2018-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy
DK3882249T3 (da) 2012-06-15 2025-08-25 Sun Pharmaceutical Ind Inc Deutererede derivater af ruxolitinib
EP3492472A1 (en) 2012-08-17 2019-06-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated baricitinib with improved metabolic stability as jak1 and jak2 kinase inhibitor for treating e.g. rheumatoid arthritis
EP2890691B1 (en) 2012-08-31 2018-04-25 Principia Biopharma Inc. Benzimidazole derivatives as itk inhibitors
JP6359546B2 (ja) 2012-11-01 2018-07-18 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｋ阻害薬としての三環式縮合チオフェン誘導体
TWI761825B (zh) 2012-11-15 2022-04-21 美商英塞特控股公司 盧梭利替尼之緩釋性劑型
MX384910B (es) 2013-03-06 2025-03-14 Incyte Holdings Corp Procesos e intermedios para hacer un inhibidor de jak.
UA115471C2 (uk) 2013-03-14 2017-11-10 Дау Аґросаєнсиз Елелсі Контроль широколистих культур за допомогою 6-арилпіколінкарбонових кислот, 2-арилпіримідинкарбонових кислот або їх солей або складних ефірів
US9371282B2 (en) 2013-05-17 2016-06-21 Centrexion Therapeutics Corporation Somatostatin receptor subtype 4 (SSTR4) agonists
JO3583B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
EA201592126A1 (ru) 2013-05-17 2016-05-31 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 6-мостиковые гетероарилдигидропиримидины для лечения и профилактики заражения вирусом гепатита b
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
PE20200527A1 (es) 2013-05-17 2020-03-09 Incyte Corp Derivados del bipirazol como inhibidores jak
SG11201600815WA (en) 2013-08-07 2016-03-30 Incyte Corp Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
WO2015026818A1 (en) 2013-08-20 2015-02-26 Incyte Corporation Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels
SG10201807952PA (en) 2014-02-28 2018-10-30 Incyte Corp Jak1 inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes
CN106413716B (zh) 2014-04-08 2020-03-27 因赛特公司 通过jak和pi3k抑制剂组合治疗b细胞恶性肿瘤
BR112016025427A2 (pt) 2014-04-30 2017-08-15 Incyte Corp processos de preparação de um inibidor de jak1 e formas do mesmo
WO2015184087A2 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Institute For Myeloma & Bone Cancer Research Anti-cancer effects of jak2 inhibitors in combination with thalidomide derivatives and glucocorticoids
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
US10077277B2 (en) 2014-06-11 2018-09-18 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as PI3K inhibitors
US10053465B2 (en) 2015-08-26 2018-08-21 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as TAM inhibitors
SG10201913999PA (en) 2015-10-16 2020-03-30 Abbvie Inc PROCESSES FOR THE PREPARATION OF (3S,4R)-3-ETHYL-4-(3H-IMIDAZO[1,2-a]PYRROLO[2,3-e]-PYRAZIN-8-YL)-N-(2,2,2-TRIFLUOROETHYL)PYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE AND SOLID STATE FORMS THEREOF
MD3377488T2 (ro) 2015-11-19 2023-02-28 Incyte Corp Compuși heterociclici ca imunomodulatori
WO2017143014A1 (en) * 2016-02-16 2017-08-24 Brian Kim Jak inhibitors and uses thereof
DE102016203638A1 (de) 2016-03-07 2017-09-07 Bayerische Motoren Werke Aktiengesellschaft Motorrad mit Seitenkoffer
JP2019530732A (ja) 2016-08-03 2019-10-24 アライジング・インターナショナル・インコーポレイテッドＡｒｉｓｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ， Ｉｎｃ． 免疫モジュレータとして有用な対称または半対称化合物
EP3510033B1 (en) 2016-09-09 2021-11-24 Novartis AG Compounds and compositions as inhibitors of endosomal toll-like receptors
PE20191532A1 (es) 2016-12-22 2019-10-23 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
US10800775B2 (en) 2017-11-03 2020-10-13 Aclaris Therapeutics, Inc. Pyrazolyl pyrrolo[2,3-b]pyrmidine-5-carboxylate analogs and methods of making the same
KR102821964B1 (ko) 2017-11-03 2025-06-19 어클라리스 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 치환된 피롤로피리미딘 jak 억제제 및 이의 제조 및 사용 방법
CN113768934A (zh) 2018-03-30 2021-12-10 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
JP7565798B2 (ja) 2018-03-30 2024-10-11 インサイト・コーポレイション 炎症性皮膚疾患のバイオマーカー
KR20210108414A (ko) 2018-12-25 2021-09-02 솔-겔 테크놀로지스 리미티드 Egfr 억제제를 포함하는 조성물에 의한 피부 장애 치료
PE20220762A1 (es) 2019-04-30 2022-05-16 Sitryx Therapeutics Ltd Derivados de acido itaconico y usos de estos en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria asociada con una respuesta inmunitaria indeseable

Also Published As

Publication number Publication date
US20190328739A1 (en) 2019-10-31
SMT202400306T1 (it) 2024-09-16
TW202002967A (zh) 2020-01-16
IL277538B1 (en) 2024-05-01
AU2019245420A1 (en) 2020-11-12
US20260021096A1 (en) 2026-01-22
EP4424328A2 (en) 2024-09-04
IL302865A (en) 2023-07-01
CL2020002512A1 (es) 2021-01-29
MX2020010322A (es) 2022-11-30
JP7720697B2 (ja) 2025-08-08
PT3773593T (pt) 2024-06-25
JP2021519775A (ja) 2021-08-12
MA52219B1 (fr) 2024-06-28
LT3773593T (lt) 2024-07-10
PL3773593T3 (pl) 2024-09-02
AU2019245420B2 (en) 2024-10-10
SG11202009441PA (en) 2020-10-29
US11304949B2 (en) 2022-04-19
JP2024026074A (ja) 2024-02-28
CN112423759A (zh) 2021-02-26
MD3773593T2 (ro) 2024-10-31
PE20210402A1 (es) 2021-03-02
CA3095487A1 (en) 2019-10-03
SI3773593T1 (sl) 2024-08-30
TW202310843A (zh) 2023-03-16
TWI835786B (zh) 2024-03-21
PH12020551597A1 (en) 2021-08-16
BR112020019814A2 (pt) 2021-01-05
MA52219A (fr) 2021-02-17
EP3773593B1 (en) 2024-05-15
IL277538A (en) 2020-11-30
WO2019191684A1 (en) 2019-10-03
CN113768934A (zh) 2021-12-10
US12280054B2 (en) 2025-04-22
HRP20240741T1 (hr) 2024-12-06
AU2024219822A1 (en) 2024-10-10
HUE067471T2 (hu) 2024-10-28
IL302865B1 (en) 2025-02-01
FI3773593T3 (fi) 2024-06-18
KR20210018203A (ko) 2021-02-17
CN113768927A (zh) 2021-12-10
ES2980497T3 (es) 2024-10-01
DK3773593T3 (da) 2024-05-27
EP4424328A3 (en) 2024-12-04
CO2020013600A2 (es) 2021-01-18
KR102958781B1 (ko) 2026-04-29
RS65624B1 (sr) 2024-07-31
IL277538B2 (en) 2024-09-01
ZA202202361B (en) 2024-09-25
EA202092343A1 (ru) 2021-01-20
IL318069A (en) 2025-02-01
IL302865B2 (en) 2025-06-01
EP3773593A1 (en) 2021-02-17
US20220241286A1 (en) 2022-08-04
ECSP20069416A (es) 2020-12-31
MY206999A (en) 2025-01-23
MX2022012285A (es) 2023-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12280054B2 (en) Treatment of hidradenitis suppurativa using JAK inhibitors
ES2829914T3 (es) Tratamiento de enfermedades malignas de células B mediante una combinación de inhibidor de JAK y PI3K
TW202342026A (zh) 用於治療細胞介素相關之病症之jak1路徑抑制劑
CN114007621A (zh) 用于治疗慢性肺同种异体移植物功能障碍的jak1途径抑制剂
US11992490B2 (en) Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
JP2024133636A (ja) 皮膚エリテマトーデス及び扁平苔癬（ｌｐ）の治療のためのｊａｋ１阻害剤の使用
HK40116176A (en) Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
BR122025023186A2 (pt) Uso de inibidores jak no tratamento de hidradenite supurativa
HK40047044B (en) Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
HK40047044A (en) Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors
EA046969B1 (ru) Лечение гнойного гидраденита с использованием ингибиторов jak
EA052224B1 (ru) Лечение гнойного гидраденита с использованием ингибиторов jak