RS65642B1 - Supstituisani pirazolo(1,5-a)pirimidini i njihova upotreba u lečenju medicinskih poremećaja - Google Patents

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Ovaj pronalazak obezbeđuje supstituisane pirazolo[1,5-a]pirimidine i srodna organska jedinjenja, kompozicije koje sadrže takva jedinjenja, medicinske komplete i jedinjenje te kompozicije za upotrebu u lečenju medicinskih poremećaja kod pacijenata.

POZADINA

[0002] Gošeova bolest je genetski poremećaj povezan sa nedostatkom lizozomskog enzima, glukocerebrozidaze. Poznato je da Gošeova bolest ima incidenciju od približno 1 u 20.000 živorođenih u opštoj populaciji i ona predstavlja čest lizozomski poremećaj skladištenja. Trenutne terapije za pacijente koji pate od te bolesti uključuju enzimsku supstitucionu terapiju, koja je obično skupa, analgetike za olakšavanje bolova u kostima i medicinske zahvate kao što su transfuzije krvi i trombocita, splenektomija i artroplastika za pacijente koji se suočavaju sa koštanom erozijom. Međutim, potrebne su nove terapijske opcije sa poboljšanom efikasnosti u širem spektru pacijenata i/ili smanjenim nuspojavama.

[0003] Mutacije u genu koji kodira glukocerebrozidazu takođe predstavljaju faktor rizika za Parkinsonovu bolest i difuznu bolest Levijevih tela. Parkinsonova bolest je degenerativni poremećaj centralnog nervnog sistema povezan sa smrću ćelija koje sadrže dopamin u oblasti srednjeg mozga. Parkinsonova bolest pogađa milione ljudi a incidencija bolesti raste s godinama života. Lečenje Parkinsonove bolesti često uključuje upotrebu levodope i agonista dopamina. Međutim, ti lekovi mogu izazvati značajne nuspojave kao što su halucinacije, nesanica, mučnina i zatvor. Nadalje, pacijenti često razvijaju toleranciju na te lekove pa lekovi postaju neefikasni u lečenju simptoma bolesti a ponekad izazivaju i nuspojavu poremećaja pokreta koja se naziva diskinezijom. Difuzna bolest Levijevih tela je demencija koja se ponekad brka sa Alchajmerovom bolesti.

[0004] Dakle, postoji potreba za novim terapijskim agensima za lečenje Gošeove bolesti, Parkinsonove bolesti i srodnih medicinskih poremećaja. Ovaj pronalazak odgovara na tu potrebu i obezbeđuje druge srodne prednosti.

KRATAK SADRŽAJ

[0005] Ovaj pronalazak je definisan prema pridruženim patentnim zahtevima. Ovaj pronalazak obezbeđuje supstituisane pirazolo[1,5-a]pirimidine i srodna organska jedinjenja, kompozicije koje sadrže takva jedinjenja, medicinske komplete te postupke za upotrebu takvih jedinjenja i kompozicija radi lečenja medicinskih poremećaja, npr., Gošeove bolesti, Parkinsonove bolesti, bolesti Levijevih tela, demencije, multiple sistemske atrofije, epilepsije, bipolarnog poremećaja, shizofrenije, anksioznog poremećaja, kliničke depresije, policistične bolesti bubrega, dijabetesa tipa 2, glaukoma otvorenog ugla, multiple skleroze i multiplog mijeloma kod pacijenta. Pozivanja na postupke za lečenje iz ovog opisa treba tumačiti kao pozivanja na jedinjenja i kompozicije ovog pronalaska za upotrebu u tim postupcima. U nastavku su detaljnije opisani različiti aspekti i načini ostvarivanja ovog pronalaska.

[0006] Prema tome, jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje jedinjenje Formule I:

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kom:

R<1>pri svakom javljanju nezavisno predstavlja C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksil, ciklopropil, cijano, hloro ili fluoro;

R<2>predstavlja vodonik, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksil, -(C1-4alkilen)-(2-6-člani heteroalkil), ciklopropil, cijano, hloro, fluoro ili -N(H)(R<3>);

R<3>pri svakom javljanju nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;

X<1>predstavlja veznik koji sadrži karbonil izabran od -C(O)N(H)-ψ i -C(O)N(H)(C1-6alkilen)-ψ; pri čemu je ψ veza sa A<1>;

A<1>predstavlja C3-10cikloalkil koji je supstituisan 1 ili 2 javljanjima Y<1>i 0, 1, 2 ili 3 javljanjima Y<2>; Y<1>predstavlja, pri svakom javljanju nezavisno, -O-(C1-7alkil);

Y<2>predstavlja, pri svakom javljanju nezavisno, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halogen, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, hidroksil, C1-6alkoksil, C2-4alkinil, cijano, azido, -N(R<3>)2, -(C1-6alkilen)-(5-6-člani heterociklil), -(C1-6alkilen)-CO2R<3>ili C3-6cikloalkil supstituisan C1-6haloalkilom i

n je 1, 2 ili 3.

[0007] Dodatne opšte formule i specifični pirazolo[1,5-a]pirimidini opisani su u detaljnom opisu i primerima.

[0008] Drugi aspekt ovog pronalaska obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju, koja obuhvata jedinjenje kao što je gore opisano ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.

[0009] Još jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje jedinjenje ili farmaceutsku kompoziciju kao što su gore opisane za upotrebu u lečenju poremećaja odabranog iz grupe koju čine Gošeova bolest, Parkinsonova bolest, bolest Levijevih tela, demencija, multipla sistemska atrofija, epilepsija, bipolarni poremećaj, shizofrenija, anksiozni poremećaj, klinička depresija, policistična bolest bubrega, dijabetes tipa 2, glaukom otvorenog ugla, multipla skleroza i multipli mijelom.

[0010] Sva pozivanja na postupke za lečenje treba shvatiti kao jedinjenja ovog pronalaska ili njihove kompozicije za upotrebu u postupcima za lečenje.

DETALJAN OPIS

[0011] Ovaj pronalazak obezbeđuje supstituisani pirazolo[1,5-a]pirimidin i srodna organska jedinjenja, kompozicije koje sadrže takva jedinjenja, medicinske komplete i postupke za upotrebu takvih jedinjenja i kompozicija radi lečenja medicinskih poremećaja kod pacijenta. Ukoliko nije drugačije naznačeno, praksa ovog pronalaska koristi konvencionalne tehnike organske hemije, farmakologije, citologije i biohemije. Te su tehnike objašnjene u literaturi, kao na primer u „Comprehensive Organic Synthesisˮ (B.M. Trost & I. Fleming, ed., 1991-1992); „Current protocols in molecular biologyˮ (F.M. Ausubel et al., ed., 1987 i periodična ažuriranja) i „Current protocols in immunologyˮ (J.E. Coligan et al., ed., 1991). Različiti aspekti ovog pronalaska izloženi su u nastavku po odeljcima; međutim, aspekti ovog pronalaska opisani u jednom konkretnom odeljku nisu ograničeni ni na koji konkretan odeljak.

I. DEFINICIJE

[0012] Kako bi se olakšalo razumevanje ovog pronalaska, u nastavku je definisan određeni broj pojmova i izraza.

[0013] Pojmovi „jedanˮ i „nekiˮ, kako se ovde upotrebljavaju, znače „jedan ili više njihˮ i uključuju množinu, osim ukoliko kontekst nije prikladan.

[0014] Pojam „alkilˮ, kako se ovde upotrebljava, odnosi se na zasićen normalan ili razgranat ugljovodonik, kao što je normalna ili razgranata grupa 1-12, 1-10 ili 1-6 atoma ugljenika, koja se ovde redom naziva C1-C12alkilom, C1-C10alkilom i C1-C6alkilom. Primerne alkilne grupe uključuju, ali nisu ograničene na, metil, etil, propil, izopropil, 2-metil-1-propil, 2-metil-2-propil, 2-metil-1-butil, 3-metil-1-butil, 2-metil-3-butil, 2,2-dimetil-1-propil, 2-metil-1-pentil, 3-metil-1-pentil, 4-metil-1-pentil, 2-metil-2pentil, 3-metil-2-pentil, 4-metil-2-pentil, 2,2-dimetil-1-butil, 3,3-dimetil-1-butil, 2-etil-1-butil, butil, izobutil, t-butil, pentil, izopentil, neopentil, heksil, heptil, oktil, itd.

[0015] Pojam „alkilenˮ odnosi se na dvovalentni radikal alkilne grupe. Primerna grupa alkilena je -CH2CH2-.

[0016] Pojam „haloalkilˮ odnosi se na alkilnu grupu koja je supstituisana najmanje jednim halogenom. Na primer, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3i slične.

[0017] Pojam „heteroalkilˮ, kako se ovde upotrebljava, odnosi se na „alkilnuˮ grupu u kojoj je najmanje jedan atom ugljenika zamenjen O ili S atomom. Heteroalkil može, na primer, biti -O-C1-C10alkilna grupa, -C1-C6alkilen-O-C1-C6alkilna grupa ili C1-C6alkilen-OH grupa. U određenim načinima ostvarivanja, „heteroalkilˮ može biti 2-8-člani heteroalkil, što ukazuje na to da heteroalkil sadrži od 2 do 8 atoma odabranih iz grupe koju čine ugljenik, kiseonik, azot i sumpor. U još drugim načinima ostvarivanja, heteroalkil može biti 2-6-člana, 4-8-člana ili 5-8-člana heteroalkilna grupa (koja može sadržati na primer 1 heteroatom ili 2 heteroatoma odabran(a) iz grupe koju čine kiseonik i azot). U određenim načinima ostvarivanja, heteroalkil je „alkilnaˮ grupa u kojoj je(su) 1-3 atoma ugljenika zamenjen(a) atomima kiseonika. Jedna vrsta heteroalkilne grupe je „alkoksilnaˮ grupa.

[0018] Pojam „alkenilˮ, kako se ovde upotrebljava, odnosi se na nezasićen normalan ili razgranat ugljovodonik sa najmanje jednom dvogubom vezom ugljenik-ugljenik, kao što je normalna ili razgranata grupa 2-12, 2-10 ili 2-6 atoma ugljenika, koja se ovde redom naziva C2-C12alkenilom, C2-C10alkenilom i C2-C6alkenilom. Primerne alkenilne grupe uključuju vinil, alil, butenil, pentenil, heksenil, butadienil, pentadienil, heksadienil, 2-etilheksenil, 2-propil-2-butenil, 4-(2-metil-3-buten)-pentenil i slične.

[0019] Pojam „alkinilˮ, kako se ovde upotrebljava, odnosi se na nezasićen normalan ili razgranat ugljovodonik sa najmanje jednom trogubom vezom ugljenik-ugljenik, kao što je normalna ili razgranata grupa 2-12, 2-10 ili 2-6 atoma ugljenika, koja se ovde redom naziva C2-C12alkinilom, C2-C10alkinilom i C2-C6alkinilom. Primerne alkinilne grupe uključuju etinil, prop-1-in-1-il i but-1-in-1-il.

[0020] Pojam „cikloalkilˮ odnosi se na monovalentnu zasićenu cikličnu, bicikličnu ili premošćenu cikličnu (npr., adamantilnu) ugljovodoničnu grupu 3-12, 3-8, 4-8 ili 4-6 atoma ugljenika, koja se ovde naziva, npr., cikloalkilomˮ, izvedenom iz cikloalkana. Primerne cikloalkilne grupe uključuju, ali nisu ograničene na, cikloheksane, ciklopentane, ciklobutane i ciklopropane. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, cikloalkilne grupe su opciono supstituisane na jednom položaju u prstenu ili više njih, na primer, alkanoilom, alkoksijem, alkilom, haloalkilom, alkenilom, alkinilom, amido, amidino, amino, arilom, arilalkilom, azido, karbamatom, karbonatom, karboksijem, cijano, cikloalkilom, estrom, etrom, formilom, halogenom, haloalkilom, heteroarilom, heterociklilom, hidroksilom, imino, ketonom, nitro, fosfatom, fosfonato, fosfinato, sulfatom, sulfidom, sulfonamido, sulfonilom ili tiokarbonilom. Cikloalkilne grupe se mogu spojiti u druge cikloalkilne, arilne ili heterociklilne grupe. U određenim načinima ostvarivanja, cikloalkilna grupa nije supstituisana, tj., nesupstituisana je.

[0021] Pojam „cikloalkilenˮ odnosi se na dvovalentni radikal cikloalkilne grupe. Primerna cikloalkilenska grupa je

[0022] Pojam „cikloalkenilˮ, kako se ovde upotrebljava, odnosi se na monovalentnu nezasićenu cikličnu, bicikličnu ili premošćenu cikličnu (npr., adamantil) ugljovodoničnu grupu 3-12, 3-8, 4-8 ili 4-6 atoma ugljenika koja sadrži jednu dvogubu vezu ugljenik-ugljenik, koja se ovde naziva, npr., „C4-8cikloalkenilomˮ, izvedenu iz cikloalkana. Primerne cikloalkenilne grupe uključuju, ali nisu ograničene na, cikloheksene, ciklopentene i ciklobutene. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, cikloalkenilne grupe su opciono supstituisane na jednom položaju u prstenu ili više njih, na primer, alkanoilom, alkoksijem, alkilom, alkenilom, alkinilom, amido, amidino, amino, arilom, arilalkilom, azido, karbamatom, karbonatom, karboksijem, cijano, cikloalkilom, estrom, etrom, formilom, halogenom, haloalkilom, heteroarilom, heterociklilom, hidroksilom, imino, ketonom, nitro, fosfatom, fosfonato, fosfinato, sulfatom, sulfidom, sulfonamido, sulfonilom ili tiokarbonilom. U određenim načinima ostvarivanja, cikloalkenilna grupa nije supstituisana, tj., nesupstituisana je.

[0023] Pojam „arilˮ je priznat u tehnici i odnosi se na karbocikličnu aromatičnu grupu. Reprezentativne arilne grupe uključuju fenil, naftil, antracenil i slične. Pojam „arilˮ uključuje policiklične sisteme prstena sa dvama prstenima ili više njih u kojima su dva ugljenika ili više njih zajednički dvama susednim prstenima (prsteni su „kondenzovani prsteniˮ) pri čemu je najmanje jedan od prstena aromatičan, dok, npr., drugi prsten(i) može(gu) predstavljati cikloalkile, cikloalkenile, cikloalkinile i/ili arile. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, aromatični prsten se može supstituisati na jednom položaju u prstenu ili više njih, na primer, halogenom, azidom, alkilom, aralkilom, alkenilom, alkinilom, cikloalkilom, hidroksilom, alkoksilom, amino, nitro, sulfhidrilom, imino, amido, karboksilnom kiselinom, - C(O)alkilom, -CO2alkilom, karbonilom, karboksilom, alkiltio, sulfonilom, sulfonamido, sulfonamidom, ketonom, aldehidom, estrom, heterociklilom, arilom ili heteroarilnim grupama, -CF3, -CN ili sličnim. U određenim načinima ostvarivanja, aromatični prsten je supstituisan na jednom položaju u prstenu ili više njih halogenom, alkilom, hidroksilom ili alkoksilom. U određenim drugim načinima ostvarivanja, aromatični prsten nije supstituisan, tj., nesupstituisan je. U određenim načinima ostvarivanja, arilna grupa je 6-10-člana struktura prstena.

[0024] Pojam „aralkilˮ odnosi se na alkilnu grupu supstituisanu arilnom grupom.

[0025] Pojam „biciklični karbociklil koji je delimično nezasićenˮ odnosi se na bicikličnu karbocikličnu grupu koja sadrži najmanje jednu dvogubu vezu između atoma u prstenu i najmanje jedan prsten u bicikličnoj karbocikličnoj grupi nije aromatičan. Reprezentativni primeri bicikličnog karbociklila koji je delimično nezasićen uključuju, na primer:

[0026] Pojmovi orto, meta i para su priznati u tehnici i redom se odnose na 1,2-, 1,3- i 1,4-disupstituisane benzene. Na primer, imena 1,2-dimetilbenzen i orto-dimetilbenzen su sinonimi.

[0027] Pojmovi „heterociklilnaˮ i „heterociklična grupaˮ su priznati u tehnici i odnose se na zasićene, delimično nezasićene ili aromatične 3 do 10-člane strukture prstena, alternativno 3 do 7-člane prstene, čije strukture prstena uključuju jedan heteroatom do njih četiri, kao što su azot, kiseonik i sumpor. Broj atoma u prstenu u heterociklilnoj grupi može se navesti pomoću Cx-Cxnomenklature u kojoj je x ceo broj koji označava broj atoma u prstenu. Na primer, C3-C7heterociklilna grupa odnosi se na zasićenu ili delimično nezasićenu 3 do 7-članu strukturu prstena koja sadrži jedan heteroatom ili njih četiri, kao što su azot, kiseonik i sumpor. Oznaka upućuje na to da heterociklični prsten sadrži ukupno od 3 do 7 atoma u prstenu, uključujući sve heteroatome koji zauzimaju položaj atoma u prstenu. Jedan primer C3heterociklila je aziridinil. Heterocikli mogu biti i mono, bi ili multi ciklični sistemi prstena uključujući spirociklični sistem prstena u kom najmanje jedan prsten sadrži heteroatom prstena. Heterocikl se može spojiti sa jednim arilom, delimično nezasićenim ili zasićenim prstenom ili više njih. Heterociklilne grupe uključuju, na primer, biotinil, hromenil, dihidrofuril, dihidroindolil, dihidropiranil, dihidrotienil, ditiazolil, homopiperidinil, imidazolidinil, izohinolil, izotiazolidinil, izooksazolidinil, morfolinil, oksolanil, oksazolidinil, fenoksantenil, piperazinil, piperidinil, piranil, pirazolidinil, pirazolinil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolidin-2-onil, pirolinil, tetrahidrofuril, tetrahidroizohinolil, tetrahidropiranil, tetrahidrohinolil, tiazolidinil, tiolanil, tiomorfolinil, tiopiranil, ksantenil, laktone, laktame kao što su azetidinoni i pirolidinoni, sultami, sultoni i slični. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, heterociklični prsten je opciono supstituisan na jednom položaju ili više njih supstituentima kao što su alkanoil, alkoksi, alkil, alkenil, alkinil, amido, amidino, amino, aril, arilalkil, azido, karbamat, karbonat, karboksi, cijano, cikloalkil, estar, etar, formil, halogen, haloalkil, heteroaril, heterociklil, hidroksil, imino, keton, nitro, okso, fosfat, fosfonato, fosfinato, sulfat, sulfid, sulfonamido, sulfonil i tiokarbonil. U određenim načinima ostvarivanja, heterociklilna grupa nije supstituisana, tj., nesupstituisana je.

[0028] Pojam „biciklični heterociklilˮ odnosi se na heterociklilnu grupu koja sadrži dva prstena koja su međusobno kondenzovana. Reprezentativni primeri bicikličnog heterociklila uključuju, na primer:

U određenim načinima ostvarivanja, biciklični heterociklil je karbociklični prsten kondenzovan sa delimično nezasićenim heterocikličnim prstenom, koji zajedno obrazuju bicikličnu strukturu prstena sa 8-10 atoma u prstenu (npr., u kojoj postoji 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma odabrana iz grupe koju čine azot, kiseonik i sumpor).

[0029] Pojam „heterocikloalkilˮ je priznat u tehnici i odnosi se na zasićenu heterociklilnu grupu kao što je gore definisano. U određenim načinima ostvarivanja, „heterocikloalkilˮ predstavlja 3 do 10-člane strukture prstena, alternativno 3 do 7-člane prstene, čije strukture prstena uključuju jedan heteroatom do njih četiri, kao što su azot, kiseonik i sumpor.

[0030] Pojam „heteroarilˮ je priznat u tehnici i odnosi se na aromatične grupe koje uključuju najmanje jedan heteroatom u prstenu. U određenim slučajevima, heteroarilna grupa sadrži 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma u prstenu. Reprezentativni primeri heteroarilnih grupa uključuju pirolil, furanil, tiofenil, imidazolil, oksazolil, tiazolil, triazolil, pirazolil, piridinil, pirazinil, piridazinil i pirimidinil i slične. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, heteroarilni prsten može se supstituisati na jednom položaju u prstenu ili više njih, na primer, halogenom, azidom, alkilom, aralkilom, alkenilom, alkinilom, cikloalkilom, hidroksilom, alkoksilom, amino, nitro, sulfhidrilom, imino, amido, karboksilnom kiselinom, -C(O)alkilom, -CO2alkilom, karbonilom, karboksilom, alkiltio, sulfonilom, sulfonamido, sulfonamidom, ketonom, aldehidom, estrom, heterociklilom, arilom ili heteroarilnim grupama, -CF3, -CN ili sličnim. Pojam „heteroarilˮ uključuje i policiklične sisteme prstena sa dvama prstenima ili više njih u kojima su dva ili više ugljenika zajednički dvama susednim prstenima (prsteni su „kondenzovani prsteniˮ) u kojima je najmanje jedan od prstena heteroaromatičan, dok, npr., drugi ciklični prsteni mogu predstavljati cikloalkile, cikloalkenile, cikloalkinile i/ili arile. U određenim načinima ostvarivanja, heteroarilni prsten je supstituisan na jednom položaju u prstenu ili više njih halogenom, alkilom, hidroksilom ili alkoksilom. U određenim drugim načinima ostvarivanja, heteroarilni prsten nije supstituisan, tj., nesupstituisan je. U određenim načinima ostvarivanja, heteroarilna grupa je 5 do 10-člana struktura prstena, alternativno 5 do 6-člana struktura prstena, čija struktura prstena uključuje 1, 2, 3 ili 4 heteroatoma, kao što su azot, kiseonik i sumpor.

[0031] Pojmovi „aminˮ i „aminoˮ su priznati u tehnici i odnose se kako na nesupstituisane tako i na supstituisane amine, npr., grupu predstavljenu opštom formulom -N(R<50>)(R<51>), u kojoj i R<50>i R<51>nezavisno predstavljaju vodonik, alkil, cikloalkil, heterociklil, alkenil, aril, aralkil ili -(CH2)m-R<61>, ili R<50>i R<51>zajedno sa N atomom sa kojim su povezani čine heterocikl koji u strukturi prstena ima od 4 do 8 atoma; R<61>predstavlja aril, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikl ili policikl a m je nula ili ceo broj u opsegu od 1 do 8. U određenim načinima ostvarivanja, i R<50>i R<51>nezavisno predstavljaju vodonik, alkil, alkenil ili -(CH2)m-R<61>.

[0032] Pojmovi „alkoksilˮ ili „alkoksiˮ su priznati u tehnici i odnose se na alkilnu grupu, kao što je gore definisano, koja ima radikal kiseonika povezan sa njom. Reprezentativne alkoksilne grupe uključuju metoksi, etoksi, propiloksi, tert-butoksi i slične. „Etarˮ predstavlja dva ugljovodonika kovalentno povezana kiseonikom. Prema tome, supstituent alkila koji taj alkil čini etrom je alkoksil ili liči na njega, kao što se može predstaviti jednim od -O-alkila, -O-alkenila, -O-alkinila, -O-(CH2)m-R61, pri čemu su m i R61predstavljeni gore.

[0033] Pojam „karbamatˮ, kako se ovde upotrebljava, odnosi se na radikal u obliku -RgOC(O)N(Rh)-, -RgOC(O)N(Rh)Ri-ili -OC(O)NRhRi, pri čemu svaki od Rg,Rhi Rinezavisno predstavlja alkoksi, ariloksi, alkil, alkenil, alkinil, amid, amino, aril, arilalkil, karboksi, cijano, cikloalkil, estar, etar, formil, halogen, haloalkil, heteroaril, heterociklil, hidroksil, keton, nitro, sulfid, sulfonil ili sulfonamid. Primerni karbamati uključuju arilkarbamate i heteroaril karbamate, npr., pri čemu najmanje jedan od Rg,Rhi Rinezavisno predstavlja aril ili heteroaril, kao što su fenil i piridinil.

[0034] Pojam „karbonilˮ, kako se ovde upotrebljava, odnosi se na radikal -C(O)-.

[0035] Pojam „karboksi“, kako se ovde upotrebljava, odnosi se na radikal -COOH ili njegove odgovarajuće soli, npr. -COONa, itd.

[0036] Pojam „amidˮ ili „amidoˮ, kako se ovde upotrebljava, odnosi se na radikal u obliku -RaC(O)N(Rb)-, -RaC(O)N(Rb)Rc-, -C(O)NRbRcili -C(O)NH2, pri čemu svaki od Ra,Rbi Rcnezavisno predstavlja alkoksi, alkil, alkenil, alkinil, amid, amino, aril, arilalkil, karbamat, cikloalkil, estar, etar, formil, halogen, haloalkil, heteroaril, heterociklil, vodonik, hidroksil, keton ili nitro. Amid se može povezati sa drugom grupom preko ugljenika, azota, Rb, Rcili Ra. Amid može biti i cikličan, na primer Rbi Rc, Rai Rbili Rai Rcmogu se povezati kako bi obrazovali 3 do 12-člani prsten, kao što je 3 do 10-člani prsten ili 5 do 6-člani prsten.

[0037] Pojam „amidinoˮ, kako se ovde upotrebljava, odnosi se na radikal u obliku -C(=NR)NR'R", pri čemu svako od R, R' i R" nezavisno predstavlja alkil, alkenil, alkinil, amid, aril, arilalkil, cijano, cikloalkil, haloalkil, heteroaril, heterociklil, hidroksil, keton ili nitro.

[0038] Pojam „alkanoilˮ, kako se ovde upotrebljava, odnosi se na -O-CO-alkilni radikal.

[0039] Pojam „oksoˮ je priznat u tehnici i odnosi se na „=Oˮ supstituent. Na primer, ciklopentan supstituisan okso grupom je ciklopentanon.

[0040] Pojam „sulfonamidˮ ili „sulfonamidoˮ, kako se ovde upotrebljava, odnosi se na radikal sa strukturom -N(Rr)-S(O)2-Rs- ili -S(O)2-N(Rr)Rs, pri čemu Rri Rsmogu, na primer, predstavljati vodonik, alkil, aril, cikloalkil i heterociklil. Primerni sulfonamidi uključuju alkilsulfonamide (npr., pri čemu je Rsalkil), arilsulfonamide (npr., pri čemu je Rsaril), cikloalkil sulfonamide (npr., pri čemu je Rscikloalkil) i heterociklil sulfonamide (npr., pri čemu je Rsheterociklil), itd.

[0041] Pojam „sulfonilˮ, kako se ovde upotrebljava, odnosi se na radikal sa strukturom RuSO2-, pri čemu Rumože biti alkil, aril, cikloalkil i heterociklil, npr., alkilsulfonil. Pojam „alkilsulfonilˮ, kako se ovde upotrebljava, odnosi se na alkilnu grupu povezanu sa sulfonilnom grupom.

[0042] Simbol „ ˮ označava tačku povezivanja.

[0043] Jedinjenja ovog otkrivanja mogu sadržati jedan hiralni centar i/ili jednu dvogubu vezu ili više njih pa samim tim postoje kao stereoizomeri, kao što su geometrijski izomeri, enantiomeri ili dijastereomeri. Pojam „stereoizomeriˮ, kada se ovde upotrebljava, sastoji se od svih geometrijskih izomera, enantiomera ili dijastereomera. Ta se jedinjenja mogu označavati simbolima „Rˮ ili „Sˮ, u zavisnosti od konfiguracije supstituenata oko stereogenog atoma ugljenika. Ovaj pronalazak obuhvata različite stereoizomere tih jedinjenja i njihove mešavine. Stereoizomeri uključuju enantiomere i dijastereomere. Mešavine enantiomera ili dijastereomera se u nomenklaturi mogu označavati sa „(±)ˮ, ali stručnjak iz ove oblasti će shvatiti da struktura može označavati hiralni centar implicitno. Podrazumeva se da se grafički prikazi hemijskih struktura, npr., opštih hemijskih struktura, obuhvataju sve stereoizomerne oblike naznačenih jedinjenja, osim ukoliko je drugačije naznačeno.

[0044] Pojedinačni stereoizomeri jedinjenja ovog pronalaska mogu se pripremiti sintetički od komercijalno dostupnih polaznih materijala koji sadrže asimetrične ili stereogene centre ili pripremanjem racemskih mešavina nakon čega slede postupci za razdvajanje dobro poznati stručnjacima iz ove oblasti. Ti postupci za razdvajanje predstavljaju tipičan primer (1) povezivanja mešavine enantiomera sa hiralnim pomoćnim agensom, odvajanja dobijene mešavine dijastereomera rekristalizacijom ili hromatografijom i oslobađanja optički čistog proizvoda iz pomoćnog agensa, (2) obrazovanja soli uz upotrebu optički aktivnog agensa za razdvajanje ili (3) direktnog odvajanja mešavine optičkih enantiomera na hiralnim hromatografskim kolonama. Stereoizomerne mešavine mogu se razdvojiti i na svoje sastavne stereoizomere dobro poznatim postupcima, kao što su hiralno-fazna gasna hromatografija, hiralno-fazna tečna hromatografija visokih performansi, kristalizovanje jedinjenja kao hiralnog kompleksa soli ili kristalizovanje jedinjenja u hiralnom rastvaraču. Nadalje, enantiomeri se mogu odvojiti pomoću superkritičnih fluidnih hromatografskih (SFC) tehnika opisanih u literaturi. Još dalje, stereoizomeri se mogu dobiti iz stereometrijski čistih intermedijera, reagensa i katalizatora dobro poznatim postupcima za asimetričnu sintezu.

[0045] Geometrijski izomeri takođe mogu postojati u jedinjenjima ovog pronalaska. Simbol označava vezu koja može biti jednoguba, dvoguba ili troguba veza kao što je ovde opisano. Ovaj pronalazak obuhvata različite geometrijske izomere i njihove mešavine koji proizilaze iz rasporeda supstituenata oko dvogube veze ugljenik-ugljenik ili rasporeda supstituenata oko karbocikličnog prstena. Supstituenti oko dvogube veze ugljenik-ugljenik označeni su kao da su u „Zˮ ili „Eˮ konfiguraciji pri čemu se pojmovi „Zˮ i „Eˮ koriste u skladu sa IUPAC standardima. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, strukture koje prikazuju dvogube veze obuhvataju i „Eˮ i „Zˮ izomere.

[0046] Supstituenti oko dvogube veze ugljenik-ugljenik alternativno se mogu označavati sa „cisˮ ili

1

„transˮ, pri čemu „cisˮ predstavlja supstituente na istoj strani dvogube veze, a „transˮ predstavlja supstituente na suprotnim stranama dvogube veze. Raspored supstituenata oko karbocikličnog prstena označen je kao „cisˮ ili „transˮ. Pojam „cisˮ predstavlja supstituente na istoj strani ravni prstena, a pojam „transˮ predstavlja supstituente na suprotnim stranama ravni prstena. Mešavine jedinjenja u kojima se supstituenti nalaze i na istim i na suprotnim ravnima prstena označavaju se sa „cis/transˮ.

[0047] Ovaj pronalazak uključuje i izotopski obeležena jedinjenja ovog pronalaska koja su istovetna ovde navedenim jedinjenjima, osim toga što je jedan atom zamenjen atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi, ili više njih. Primeri izotopa koji se mogu uključiti u jedinjenja ovog pronalaska uključuju izotope vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora i hlora, kao što su redom<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<17>O,<31>P,<32>P,<35>S,<18>F i<36>Cl.

[0048] Određena izotopski obeležena otkrivena jedinjenja (npr., jedinjenja obeležena sa<3>H i<14>C) korisna su u testovima distribucije jedinjenja i/ili supstrata u tkivu. Naročito su poželjni izotopi tricijum (tj.,<3>H) i ugljenik-14 (tj.,<14>C) zbog lakoće njihove pripreme i detektabilnosti. Nadalje, supstitucija težim izotopima kao što je deuterijum (tj.,<2>H) može dati određene terapijske prednosti koje proizilaze iz veće metaboličke stabilnosti (npr., povećano in vivo poluvreme eliminacije ili smanjeno doziranje) pa samim tim mogu biti poželjni u nekim okolnostima. Izotopski obeležena jedinjenja ovog pronalaska obično se mogu pripremati sledećim postupcima koji su analogni postupcima ovde opisanim u, npr., Primerima, supstitucijom izotopski obeleženog reagensa neizotopski obeleženim reagensom.

[0049] Kako se ovde upotrebljavaju, pojmovi „subjekatˮ i „pacijentˮ odnose se na organizme koje treba lečiti postupcima ovog pronalaska. Ti su organizmi poželjno sisari (npr., miševi, majmuni, kopitari, goveda, svinje, psi, mačke i slični) a poželjnije ljudska bića.

[0050] Kako se ovde upotrebljava, pojam „efektivna količina“ odnosi se na količinu jedinjenja (npr., jedinjenja ovog pronalaska) koja je dovoljna za postizanje korisnih ili željenih rezultata. Efektivna količina može se davati u jednom davanju, jednoj primeni ili dozi ili više njih i ne treba da bude ograničena na određenu formulaciju ili određeni način davanja. Kako se ovde upotrebljava, pojam „lečenjeˮ uključuje svaki efekat, npr., umanjivanje, smanjivanje, modulisanje, ublažavanje ili eliminisanje, koji dovodi do poboljšanja stanja, bolesti, poremećaja i sličnog ili ublažavanje njihovih simptoma.

[0051] Kako se ovde upotrebljava, pojam „farmaceutska kompozicijaˮ odnosi se na kombinaciju aktivnog agensa sa nosačem, inertnim ili aktivnim, što kompoziciju čini naročito prikladnom za dijagnostičku ili terapijsku upotrebu in vivo ili ex vivo.

[0052] Kako se ovde upotrebljava, pojam „farmaceutski prihvatljiv nosačˮ odnosi se na bilo koji od standardnih farmaceutskih nosača, kao što su fiziološki rastvor puferovan fosfatom, voda, emulzije (npr., kao što su emulzije ulje/voda ili voda/ulje) i razne vrste ovlaživača. Kompozicije takođe mogu uključivati stabilizatore i konzervanse. Za primere nosača, stabilizatora i adjuvansa, vidi Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975].

[0053] Kako se ovde upotrebljava, pojam „farmaceutski prihvatljiva soˮ odnosi se na bilo koju farmaceutski prihvatljivu so (npr., kiselu ili baznu) jedinjenja ovog pronalaska koja, nakon davanja subjektu, može da obezbedi jedinjenje ovog pronalaska ili njegov aktivni metabolit ili ostatak. Kao što je poznato stručnjacima iz ove oblasti, „soliˮ jedinjenja ovog pronalaska mogu se izvesti iz neorganskih ili organskih kiselina i baza. Primeri kiselina uključuju, ali nisu ograničeni na, hlorovodoničnu, bromovodoničnu, sumpornu, azotnu, perhlornu, fumarnu, maleinsku, fosfornu, glikolnu, mlečnu, salicilnu, sukcinsku, toluen-p-sulfonsku, vinsku, sirćetnu, limunsku, metansulfonsku, etansulfonsku, mravlju, benzojevu, malonsku, naftalen-2-sulfonsku, benzensulfonsku kiselinu i slične. Druge kiseline, kao što je oksalna, iako nisu same po sebi farmaceutski prihvatljive, mogu se koristiti u pripremi soli koje su korisne kao intermedijeri u dobijanju jedinjenja ovog pronalaska i njihovih farmaceutski prihvatljivih adicionih soli sa kiselinom.

[0054] Primeri baza uključuju, ali nisu ograničeni na, hidrokside alkalnih metala (npr., natrijuma), hidrokside zemnoalkalnih metala (npr., magnezijuma), amonijak i jedinjenja formule NW4<+>, pri čemu je W C1-4alkil i slične.

[0055] Primeri soli uključuju, ali nisu ograničeni na: acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butirat, citrat, kamforat, kamforsulfonat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, fumarat, flukoheptanoat, glicerofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hlorhidrat, bromhidrat, jodohidrat, 2-hidroksietansulfonat, laktat, maleat, metansulfonat,

2-naftalensulfonat, nikotinat, oksalat, palmoat, pektinat, persulfat, fenilpropionat, pikrat, pivalat, propionat, sukcinat, tartrat, tiocijanat, tozilat, undekanoat i slične. Drugi primeri soli uključuju anjone jedinjenja ovog pronalaska pomešane sa prikladnim katjonom kao što je Na<+>, NH4<+>i NW4<+>(pri čemu je W C1-4alkilna grupa) i slične.

[0056] Za terapijsku upotrebu, soli jedinjenja ovog pronalaska smatraju se farmaceutski prihvatljivim. Međutim, soli kiselina i baza koje nisu farmaceutski prihvatljive takođe mogu naći primenu, na primer, u pripremi ili prečišćavanju farmaceutski prihvatljivog jedinjenja.

[0057] Skraćenice, kako se ovde upotrebljavaju, uključuju O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HATU); diizopropiletilamin (DIPEA); dimetilformamid (DMF); metilen hlorid (DCM); tert-butoksikarbonil (Boc); tetrahidrofuran (THF); trifluorosirćetnu kiselinu (TFA); N-metilmorfolin (NMM); trietilamin (TEA); Boc anhidrid ((Boc)2O); dimetilsulfoksid (DMSO); diizopropiletilamin (DIEA); N,N-Dimetilpiridin-4-amin (DMAP); fleš kolonsku hromatografiju (FCC) i superkritičnu fluidnu hromatografiju (SFC).

[0058] Kada se, u opisu, kaže da kompozicije i kompleti imaju, uključuju ili obuhvataju konkretne komponente ili kada se kaže da procesi i postupci imaju, uključuju ili obuhvataju konkretne faze, podrazumeva se da, uz njih, postoje kompozicije i kompleti ovog pronalaska koji se suštinski sastoje od ili se sastoje od navedenih komponenti i da postoje procesi i postupci prema ovom pronalasku koji se suštinski sastoje od ili se sastoje od navedenih faza obrade.

[0059] Načelno, navedeni procenat u kompozicijama je maseni osim ukoliko je drugačije naznačeno. Nadalje, ukoliko promenljivu ne prati definicija, onda važi prethodna definicija promenljive.

II. SUPSTITUISANI PIRAZOLO[1,5-a]PIRIMIDIN I SRODNA ORGANSKA JEDINJENJA

[0060] Jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje supstituisane pirazolo[1,5-a]pirimidine i srodna organska jedinjenja. Smatra se da su supstituisani pirazolo[1,5-a]pirimidini i srodna organska jedinjenja korisni u ovde opisanim postupcima, kompozicijama i kompletima. Supstituisani pirazolo[1,5-a]pirimidin ili srodno organsko jedinjenje predstavlja jedinjenje uključeno Formulom I:

ili njegovu farmaceutski prihvatljiva so, u kom:

R<1>pri svakom javljanju nezavisno predstavlja C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksil, ciklopropil, cijano, hloro ili fluoro;

R<2>predstavlja vodonik, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksil, -(C1-4alkilen)-(2-6-člani heteroalkil), ciklopropil, cijano, hloro, fluoro ili -N(H)(R<3>);

R<3>pri svakom javljanju nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;

X<1>predstavlja veznik koji sadrži karbonil izabran od -C(O)N(H)-ψ i -C(O)N(H)(C1-6alkilen)-ψ; pri čemu je ψ veza sa A<1>;

A<1>predstavlja C3-10cikloalkil koji je supstituisan 1 ili 2 javljanjima Y<1>i 0, 1, 2 ili 3 javljanjima Y<2>; Y<1>predstavlja, pri svakom javljanju nezavisno, -O-(C1-7alkil);

Y<2>predstavlja, pri svakom javljanju nezavisno, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halogen, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, hidroksil, C1-6alkoksil, C2-4alkinil, cijano, azido, -N(R<3>)2, -(C1-6alkilen)-(5-6-člani heterociklil), -(C1-6alkilen)-CO2R<3>ili C3-6cikloalkil supstituisan C1-6haloalkilom i

n je 1, 2 ili 3.

[0061] Definicije promenljivih u gorenavedenoj Formuli I uključuju višestruke hemijske grupe. Ova prijava podrazumeva načine ostvarivanje u kojima, na primer, i) definicija promenljive predstavlja jednu hemijsku grupu izabranu od tih gore izloženih hemijskih grupa, ii) definicija predstavlja skup dveju ili više

1

hemijskih grupa izabranih od gore izloženih hemijskih grupa i iii) jedinjenje je definisano kombinacijom promenljivih pri čemu su promenljive definisane pomoću (i) ili (ii).

[0062] R<1>pri svakom javljanju nezavisno predstavlja C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksil, ciklopropil, cijano, hloro ili fluoro. U određenim načinima ostvarivanja, R<1>je metil. U određenim načinima ostvarivanja, R<1>grupe se nalaze na položajima 5 i 7 pirazolo[1,5-a]pirimidinila.

[0063] U određenim načinima ostvarivanja, n je 2. U određenim drugim načinima ostvarivanja, n je 1.

[0064] U određenim načinima ostvarivanja, R<2>je vodonik. U određenim načinima ostvarivanja, R<2>je metil ili halogen. U određenim načinima ostvarivanja, R<2>je metil ili halometil. U određenim načinima ostvarivanja, R<2>je metil ili ciklopropil.

[0065] U određenim načinima ostvarivanja, R<3>pri svakom javljanju nezavisno predstavlja vodonik, metil ili etil. U određenim načinima ostvarivanja, R<3>je vodonik.

[0066] U određenim načinima ostvarivanja, X<1>je -C(O)N(H)-ψ.

[0067] U određenim načinima ostvarivanja, svako javljanje Y<2>nezavisno predstavlja C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halogen, C1-6haloalkil ili hidroksil. U određenim načinima ostvarivanja, svako javljanje Y<2>nezavisno predstavlja C1-3alkil.

[0068] U određenim načinima ostvarivanja, A<1>je C3-7cikloalkil jednom supstituisan Y<1>i 0-1 javljanjem Y<2>. U određenim načinima ostvarivanja, A<1>je C5-10cikloalkil koji je supstituisan 1 ili 2 javljanjima Y<1>i 0, 1, 2 ili 3 javljanjima Y<2>.

[0069] Y<1>je -O-(C1-7alkil). U određenim načinima ostvarivanja, Y<1>je -O-butil, -O-pentil ili -O-heksil.

[0070] Gorenavedeni opis opisuje višestruke načine ostvarivanja koji se odnose na jedinjenja Formule I. Ova patentna prijava naročito podrazumeva sve kombinacije načina ostvarivanja.

[0071] U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje predstavlja jedinjenje Formule I-A:

ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kom:

R<1>nezavisno predstavlja metil, ciklopropil ili izopropil;

R<2>predstavlja vodonik;

R<3>pri svakom javljanju nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;

A<1>predstavlja C3-10cikloalkil koji je supstituisan 1 ili 2 javljanjima Y<1>i 0, 1, 2 ili 3 javljanjima Y<2>; Y<1>predstavlja, pri svakom javljanju nezavisno, -O-(C1-7alkil);

Y<2>predstavlja, pri svakom javljanju nezavisno, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halogen, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, hidroksil, C1-6alkoksil, cijano, azido, -N(R<3>)2, -(C1-6alkilen)-(5-6-člani heterociklil), -(C1-6alkilen)-CO2R<3>ili C3-6cikloalkil supstituisan C1-6haloalkilom.

[0072] Definicije promenljivih u gorenavedenoj Formuli I-A uključuju višestruke hemijske grupe. Ova prijava podrazumeva načine ostvarivanja u kojima, na primer, i) definicija promenljive predstavlja jednu hemijsku grupu izabranu od tih gore izloženih hemijskih grupa, ii) definicija predstavlja skup dveju ili više hemijskih grupa izabranih od gore izloženih hemijskih grupa i iii) jedinjenje je definisano kombinacijom promenljivih pri čemu su promenljive definisane pomoću (i) ili (ii).

[0073] Prema tome, u određenim načinima ostvarivanja, svako javljanje Y<2>nezavisno predstavlja C1-3alkil, halogen ili C1-3haloalkil.

[0074] A<1>predstavlja C3-10cikloalkil koji je supstituisan 1 ili 2 javljanjima Y<1>i 0, 1, 2 ili 3 javljanjima Y<2>.

[0075] U određenim načinima ostvarivanja, R<1>je metil.

[0076] Gorenavedeni opis opisuje višestruke načine ostvarivanja koji se odnose na jedinjenja Formule I-A. Ova patentna prijava naročito podrazumeva sve kombinacije načina ostvarivanja.

[0077] Ovde opisani postupci za pripremanje jedinjenja prikazani su u sledećim šemama sinteze. Te su šeme date samo radi prikaza ovog pronalaska i podrazumeva se da one na ni na koji način ne ograničavaju obim ovog pronalaska. Polazni materijali prikazani u šemama mogu se dobiti iz komercijalnih izvora ili se mogu pripremiti na osnovu postupaka opisanih u literaturi.

[0078] Sintetski put prikazan u Šemi 1 predstavlja primerni postupak za dobijanje supstituisanih pirazolo[1,5-a]pirimidinskih jedinjenja. U prvoj fazi se etil 5-amino-1H-pirazol-4-karboksilat (R<i>=H) A kondenzuje pentan-2,4-dionom (R<ii>=R<iv>=Me; R<iii>=H) u sirćetnoj kiselini na 80°C kako bi se dobio 5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilni estar B. Hidrolizom etil estra B u baznim uslovima dobija se 5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina C.

[0079] Sintetski put prikazan u Šemi 2 predstavlja primerni postupak za pripremu supstituisanih

1

pirazolo[1,5-a]pirimidinskih jedinjenja. U prvoj fazi se kuplovanje karboksilne kiseline C sa većim brojem supstituisanih aromatičnih ili heteroaromatičnih amina može postići pomoću standardnih postupaka za kuplovanje peptida, kao što su HATU i/ili HOBT u DMF-u u prisustvu DIPEA-e. Alternativno, karboksilni estar B može se tretirati AlMe3-om kako bi se dobio intermedijarni Vajnrebov amid, koji nakon reakcije sa aminom daje supstituisani amid D. U nekim slučajevima, reakcija se izvodi postupno pri čemu se bromo ili jodo supstituisani aromatični ili heteroaromatični amin kupluje sa Vajnrebovim amidom kako bi se obrazovao jodo ili bromo supstituisani amid E. Bromo ili jodo grupa može se koristiti za kuplovanje većeg broja funkcionalnih grupa pomoću standardnih postupaka za kuplovanje, kao što su acetileni pomoću Sonogaširinog kuplovanja, bornonske kiseline pomoću Suzukijevog kuplovanja i amini pomoću Buhvaldovog kuplovanja kako bi se dobio supstituisani amid D.

[0080] Podrazumeva se da se reakcione procedure u Šemi 2 mogu prilagoditi pripremi širokog spektra jedinjenja supstituisanog pirazolo[1,5-a]pirimidin karboksamida sa različitim supstituentima na položajima A<1>i Y<1>. Osim toga, ukoliko se funkcionalna grupa koja je deo A<1>i/ili Y<1>ne može prilagoditi stanju reakcije opisanom u Šemi 2, podrazumeva se da se funkcionalna grupa prvo može zaštiti pomoću standardne hemije i standardnih strategija zaštitnih grupa pa se potom, nakon završetka željene sintetičke transformacije, zaštitna grupa uklanja. Za dalji opis zaštitne hemije i zaštitnih strategija vidi, na primer, Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed.; Wiley: New York, 1991. U određenim drugim načinima ostvarivanja, funkcionalna grupa u supstituentu A<1>i Y<1>može se pretvoriti u drugu funkcionalnu grupu pomoću standardnih postupaka za manipulaciju funkcionalnim

1

grupama koji su poznati u tehnici. Vidi, na primer, „Comprehensive Organic Synthesisˮ (B.M. Trost & I. Fleming, ed., 1991-1992).

III. TERAPIJSKE PRIMENE

[0081] Ovaj pronalazak obezbeđuje postupke za lečenje medicinskih poremećaja, kao što su Gošeova bolest, Parkinsonova bolest, bolest Levijevih tela, demencija, multipla sistemska atrofija, epilepsija, bipolarni poremećaj, shizofrenija, anksiozni poremećaj, klinička depresija, policistična bolest bubrega, dijabetes tipa 2, glaukom otvorenog ugla, multipla skleroza i multipli mijelom, pomoću ovde opisanog supstituisanog pirazolo[1,5-a]pirimidina, ovde opisanih srodnih jedinjenja i farmaceutskih kompozicija. Postupci za lečenje uključuju upotrebu ovde opisanog supstituisanog pirazolo[1,5-a]pirimidina ili ovde opisanih srodnih organskih jedinjenja kao samostalnih terapijskih agensa i/ili kao dela kombinovane terapije sa drugim terapijskim agensom. Iako ne postoji želja za ograničavanjem određenom teorijom, podrazumeva se da ovde opisani supstituisani pirazolo[1,5-a]pirimidini i ovde opisana srodna organska jedinjenja mogu aktivirati glukocerebrozidazu (Gkazu).

Postupci za lečenje medicinskih poremećaja

[0082] Jedan aspekt ovog pronalaska obezbeđuje postupak za lečenje poremećaja odabranog iz grupe koju čine Gošeova bolest, Parkinsonova bolest, bolest Levijevih tela, demencija, multipla sistemska atrofija, epilepsija, bipolarni poremećaj, shizofrenija, anksiozni poremećaj, klinička depresija, policistična bolest bubrega, dijabetes tipa 2, glaukom otvorenog ugla, multipla skleroza i multipli mijelom. Postupak obuhvata davanje terapijski efektivne količine ovde opisanog supstituisanog pirazolo[1,5-a]pirimidina ili srodnog organskog jedinjenja pacijentu kom je to potrebno radi lečenja poremećaja. Jedinjenje može biti jedinjenje Formule I, koje, kao što je gore opisano u Odeljku II, predstavlja:

ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kom:

R<1>pri svakom javljanju nezavisno predstavlja C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksil, ciklopropil, cijano, hloro ili fluoro;

1

R<2>predstavlja vodonik, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksil, -(C1-4alkilen)-(2-6-člani heteroalkil), ciklopropil, cijano, hloro, fluoro ili -N(H)(R<3>);

R<3>pri svakom javljanju nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil;

X<1>predstavlja veznik koji sadrži karbonil izabran od -C(O)N(H)-ψ i -C(O)N(H)(C1-6alkilen)-ψ; pri čemu je ψ veza sa A<1>;

A<1>predstavlja C3-10cikloalkil koji je supstituisan 1 ili 2 javljanjima Y<1>i 0, 1, 2 ili 3 javljanjima Y<2>; Y<1>predstavlja, pri svakom javljanju nezavisno, -O-(C1-7alkil);

Y<2>predstavlja, pri svakom javljanju nezavisno, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halogen, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, hidroksil, C1-6alkoksil, C2-4alkinil, cijano, azido, -N(R<3>)2, -(C1-6alkilen)-(5-6-člani heterociklil), -(C1-6alkilen)-CO2R<3>ili C3-6cikloalkil supstituisan C1-6haloalkilom i

n je 1, 2 ili 3.

[0083] U određenim načinima ostvarivanja, poremećaj je Gošeova bolest, Parkinsonova bolest, bolest Levijevih tela, demencija ili multipla sistemska atrofija. U određenim načinima ostvarivanja, poremećaj je Gošeova bolest, Parkinsonova bolest, bolest Levijevih tela, demencija ili multipla sistemska atrofija. U određenim drugim načinima ostvarivanja, poremećaj je Gošeova bolest. U određenim načinima ostvarivanja, poremećaj je Parkinsonova bolest. U određenim načinima ostvarivanja, poremećaj je bolest Levijevih tela. U određenim načinima ostvarivanja, poremećaj je demencija. U određenim načinima ostvarivanja, poremećaj je demencija odabrana iz grupe koju čine Alchajmerova bolest, frontotemporalna demencija i varijanta Alchajmerove bolesti sa Levijevim telima. U određenim načinima ostvarivanja, poremećaj je multipla sistemska atrofija.

[0084] U određenim načinima ostvarivanja, poremećaj je anksiozni poremećaj, kao što je panični poremećaj, socijalni anksiozni poremećaj ili generalizovani anksiozni poremećaj.

[0085] Efikasnost jedinjenja u lečenju Gošeove bolesti, Parkinsonove bolesti, bolesti Levijevih tela, demencije, multiple sistemske atrofije, epilepsije, bipolarnog poremećaja, shizofrenije, anksioznog poremećaja, kliničke depresije, policistične bolesti bubrega, dijabetesa tipa 2, glaukoma otvorenog ugla, multiple skleroze i multiplog mijeloma može se proceniti ispitivanjem jedinjenja u testovima koji su poznati u tehnici i služe za procenu efikasnosti protiv tih bolesti i/ili, npr., aktiviranja glukocerebrozidaze (Gkaze), kao što je objašnjeno u Primerima u nastavku.

[0086] U određenim načinima ostvarivanja, pacijent je ljudsko biće.

[0087] U određenim načinima ostvarivanja, jedinjenje je jedno od opštih ili posebnih jedinjenja opisanih u Odeljku II, kao što je jedinjenje Formule I, jedinjenje uključeno jednim od daljih načina ostvarivanja koji opisuju definicije za određene promenljive Formule I, jedinjenje Formule I-A ili jedinjenje uključeno jednim od daljih načina ostvarivanja koji opisuju definicije za određene promenljive Formule I-A.

[0088] Gorenavedeni opis opisuje višestruke načine ostvarivanja koji se odnose na postupke za lečenje

1

različitih poremećaja pomoću određenih supstituisanih pirazolo[1,5-a]pirimidina ili srodnih organskih jedinjenja. Ova patentna prijava naročito podrazumeva sve kombinacije načina ostvarivanja. Na primer, ovaj pronalazak podrazumeva postupke za lečenje Gošeove bolesti, Parkinsonove bolesti, bolesti Levijevih tela, demencije ili multiple sistemske atrofije davanjem terapijski efektivne količine jedinjenja Formule I-A.

Medicinska upotreba i priprema medikamenta

[0089] Drugi aspekt ovog pronalaska odnosi se na ovde opisana jedinjenja i ovde opisane kompozicije za upotrebu u lečenju ovde opisanog poremećaja. Još jedan aspekt ovog pronalaska odnosi se na upotrebu ovde opisanog jedinjenja ili ovde opisane kompozicije u pripremi medikamenta za lečenje ovde opisanog poremećaja.

Kombinovana terapija

[0090] Ovaj pronalazak obuhvata kombinovanu terapiju, koja uključuje davanje ovde opisanog supstituisanog pirazolo[1,5-a]pirimidina ili srodnog jedinjenja (kao što je jedinjenje Formule I ili I-A) i drugog agensa kao dela posebnog terapijskog režima koji treba da obezbedi korisni efekat od sadejstva tih terapijskih agensa. Korisni efekat kombinacije može uključivati farmakokinetičko ili farmakodinamičko sadejstvo koje proizilazi iz kombinacije terapijskih agensa.

[0091] Primerni drugi agensi za upotrebu u lečenju Gošeove bolesti uključuju, na primer, taliglucerazu alfa, velaglucerazu alfa, eliglustat i miglustat. Primerni drugi agensi za upotrebu u lečenju Parkinsonove bolesti uključuju, na primer, levodopu, pramipeksol, ropinirol, rotigotin i apomorfin.

IV. FARMACEUTSKE KOMPOZICIJE

[0092] Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje obuhvataju ovde opisani supstituisani pirazolo[1,5-a]pirimidin ili ovde opisano srodno organsko jedinjenje, kao što je jedinjenje Formule I ili I-A. U određenim načinima ostvarivanja, farmaceutske kompozicije poželjno obuhvataju terapijski efektivnu količinu jednog od gore opisanog supstituisanog pirazolo[1,5-a]pirimidina ili srodnog organskog jedinjenja ili više njih, koji su formulisani zajedno sa jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem (aditivom) i/ili razblaživačem ili više njih. Kao što je detaljno opisano u nastavku, farmaceutske kompozicije ovog pronalaska mogu biti posebno formulisane za davanje u čvrstom ili tečnom obliku, uključujući kompozicije podešene za sledeće: (1) oralno davanje, na primer, napici (vodeni ili nevodeni rastvori ili suspenzije), tablete (npr., tablete namenjene za bukalnu, sublingvalnu i/ili sistemsku

1

apsorpciju), bolusi, praškovi, granule, paste za nanošenje na jezik; (2) parenteralno davanje, na primer, supkutanom, intramuskularnom, intravenskom ili epiduralnom injekcijom kao, na primer, sterilni rastvor ili sterilna suspenzija ili formulacija sa produženim oslobađanjem; (3) topikalno davanje, na primer, kao krema, mast ili lekoviti flaster ili sprej sa kontrolisanim oslobađanjem koji se nanosi na kožu; (4) intravaginalno ili intrarektalno, na primer, kao vagitorija, krema ili pena; (5) sublingvalno; (6) okularno; (7) transdermalno ili (8) nazalno.

[0093] Izraz „terapijski efektivna količinaˮ, kako se ovde upotrebljava, označava onu količinu jedinjenja, materijala ili kompozicije koja obuhvata jedinjenje ovog pronalaska, koja je efikasna za dobijanje određenog željenog terapijskog efekta najmanje u subpopulaciji ćelija kod životinja uz razuman odnos korist/rizik primenljiv na bilo koju medicinsku terapiju.

[0094] Izraz „farmaceutski prihvatljivˮ ovde se koristi za označavanje onih jedinjenja, materijala, kompozicija i/ili doznih oblika koji su, unutar opsega utemeljenog na dobroj medicinskoj proceni, prikladni za upotrebu u dodiru sa tkivima ljudskih bića i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, prekomernog alergijskog odgovora ili drugog problema ili druge komplikacije, u skladu sa razumnim odnosom korist/rizik.

[0095] U kompozicijama takođe mogu biti prisutni ovlaživači, emulgatori i lubrikanti, kao što su natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i agensi za bojenje, agensi za oslobađanje, agensi za oblaganje, agensi za zaslađivanje, aromu i miris, konzervansi i antioksidansi.

[0096] Primeri farmaceutski prihvatljivih antioksidansa uključuju: (1) antioksidanse rastvorljive u vodi, kao što su askorbinska kiselina, cistein hidrohlorid, natrijum bisulfat, natrijum metabisulfit, natrijum sulfit i slični; (2) antioksidanse rastvorljive u uljima, kao što su askorbil palmitat, butilovani hidroksianizol (BHA), butilovani hidroksitoluen (BHT), lecitin, propil galat, alfa-tokoferol i slični te (3) agensi za helaciju metala, kao što su limunska kiselina, etilendiamin tetrasirćetna kiselina (EDTA), sorbitol, vinska kiselina, fosforna kiselina i slične.

[0097] Formulacije ovog pronalaska uključuju formulacije prikladne za oralno, nazalno, topikalno (uključujući bukalno i sublingvalno), rektalno, vaginalno i/ili parenteralno davanje. Formulacije mogu praktično biti u jediničnom doznom obliku i mogu se pripremati pomoću bilo kog postupka dobro poznatog u tehnici farmacije. Količina aktivne supstance koja se može kombinovati sa materijalom nosača kako bi se dobio jedan dozni oblik variraće u zavisnosti od domaćina koji se tretira, konkretnog načina davanja.

[0098] Količina aktivne supstance koja se može kombinovati sa materijalom nosača kako bi se dobio jedan dozni oblik obično će biti ona količina jedinjenja kojom se dobija terapijski efekat. Od ukupno sto procenata, ta će količina obično biti u opsegu od oko 0,1 procenta do oko devedeset devet procenata aktivne supstance, poželjno od oko 5 procenata do oko 70 procenata, najpoželjnije od oko 10 procenata do oko 30 procenata.

2

[0099] U određenim načinima ostvarivanja, formulacija ovog pronalaska obuhvata ekscipijens odabran iz grupe koju čine ciklodekstrini, celuloze, lipozomi, agensi koji obrazuju micele, npr., žučne kiseline, i polimerni nosači, npr., poliestri i polianhidridi, te jedinjenje ovog pronalaska. U određenim načinima ostvarivanja, gorepomenuta formulacija čini jedinjenje ovog pronalaska oralno bioraspoloživim.

[0100] Postupci za pripremanje tih formulacija ili kompozicija uključuju fazu dovođenja jedinjenja ovog pronalaska u kontakt sa nosačem i, opciono, jednom pomoćnom supstancom ili više njih. Formulacije se uglavnom pripremaju jednoobraznim i bliskim dovođenjem jedinjenja ovog pronalaska u kontakt sa tečnim nosačima ili fino usitnjenim čvrstim nosačima ili obama a zatim, po potrebi, oblikovanjem proizvoda.

[0101] Formulacije ovog pronalaska prikladne za oralno davanje mogu biti u obliku kapsula, skrobnih kapsula, pilula, tableta, lozengi (uz upotrebu aromatizovane baze, obično saharoze i akacije ili tragakanta), praškova, granula ili kao rastvor ili suspenzija u vodenoj ili nevodenoj tečnosti ili kao tečne emulzije ulja u vodi ili vode u ulju ili kao eliksir ili sirup ili kao pastile (uz upotrebu inertne baze, kao što je želatin i glicerin ili saharoza i akacija) i/ili kao sredstva za ispiranje usta i slično, pri čemu svi sadrže prethodno određenu količinu jedinjenja ovog pronalaska kao aktivnu supstancu. Jedinjenje ovog pronalaska može se davati i kao bolus, elektuarijum ili pasta.

[0102] U čvrstim doznim oblicima ovog pronalaska za oralno davanje (kapsule, tablete, pilule, dražeje, praškovi, granule, pastile i slično), aktivna supstanca se meša sa jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem ili više njih, kao što su natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i/ili bilo čime iz grupe koju čine: (1) punioci ili dopunske supstance, kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i/ili silicijumova kiselina; (2) veziva, kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinil pirolidon, saharoza i/ili akacija; (3) ovlaživači, kao što je glicerol; (4) agensi za razgradnju, kao što su agar-agar, kalcijum karbonat, skrob krompira ili tapioke, algininska kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat; (5) agensi za usporavanje rastvaranja, kao što je parafin; (6) akceleratori apsorpcije, kao što su kvaternarna amonijumska jedinjenja i surfaktanti, kao što su poloksamer i natrijum lauril sulfat; (7) ovlaživači, kao što su, na primer, cetil alkohol, glicerol monostearat i nejonski surfaktanti; (8) apsorbenti, kao što su kaolinska i bentonitna glina; (9) lubrikanti, kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat, cink stearat, natrijum stearat, stearinska kiselina i njihove mešavine; (10) agensi za bojenje i (11) agensi za kontrolisano oslobađanje kao što su krospovidon ili etil celuloza. U slučaju kapsula, tableta i pilula, farmaceutske kompozicije mogu obuhvatati i agense za puferovanje. Čvrste kompozicije slične vrste se takođe mogu koristiti kao punioci u mekim i tvrdim želatinskim kapsulama uz upotrebu ekscipijensa kao što su laktoza ili mlečni šećeri, kao i polietilen glikola velike molekulske mase i sličnih.

[0103] Tableta može biti izrađena kompresijom ili kalupovanjem, opciono sa jednom pomoćnom supstancom ili više njih. Komprimovane tablete mogu se pripremiti pomoću veziva (na primer, želatina ili hidroksipropilmetil celuloze), lubrikanta, inertnog razblaživača, konzervansa, agensa za razgradnju (na primer, natrijum skrob glikolata ili umrežene natrijum karboksimetil celuloze), površinski aktivnog agensa ili agensa za dispergovanje. Kalupovane tablete mogu se izrađivati u prikladnom uređaju kalupovanjem mešavine jedinjenja u prahu koje je ovlaženo inertnim tečnim razblaživačem.

[0104] Tablete i drugi čvrsti dozni oblici farmaceutskih kompozicija ovog pronalaska, kao što su dražeje, kapsule, pilule i granule, opciono se mogu dobiti ili pripremiti sa oblogama i omotačima, kao što su enterične obloge i druge obloge dobro poznate u tehnici farmaceutskog formulisanja. Takođe se mogu formulisati tako da obezbeđuju sporo ili kontrolisano oslobađanje aktivne supstance unutar njih pomoću, na primer, hidroksipropilmetil celuloze u različitim proporcijama radi obezbeđivanja željenog profila oslobađanja, drugih polimernih matrica, lipozoma i/ili mikrosfera. Mogu se formulisati za brzo oslobađanje, npr., osušiti zamrzavanjem. Mogu biti sterilizovani, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije ili uključivanjem agensa za sterilizaciju u obliku sterilnih čvrstih kompozicija koje se mogu rastvarati u sterilnoj vodi ili nekom drugom sterilnom injektabilnom medijumu neposredno pre upotrebe. Te kompozicije mogu opciono sadržati i agense za postizanje neprozirnosti i mogu imati takav sastav da oslobađaju aktivnu(e) supstancu(e) isključivo, ili poželjno, u određenom delu gastrointestinalnog trakta, opciono, na odložen način. Primeri kompozicija za umetanje koje se mogu korisiti uključuju polimerne supstance i voskove. Aktivna supstanca takođe može biti u mikroinkapsuliranom obliku, po potrebi, sa jednim goreopisanim ekscipijensom ili više njih.

[0105] Tečni dozni oblici za oralno davanje jedinjenja ovog pronalaska uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivne supstance, tečni dozni oblici mogu sadržati inertne razblaživače koji se uobičajeno koriste u tehnici, kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, agensi za rastvaranje i emulgatori, kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, ulja (naročito, ulje semenki pamuka, kikirikija, kukuruza, pšeničnih klica, maslina, ricinusa i susama), glicerol, tetrahidrofuril alkohol, polietilen glikoli i estri masnih kiselina sorbitana te njihove mešavine.

[0106] Pored inertnih razblaživača, oralne kompozicije mogu uključivati i adjuvanse kao što su ovlaživači, agensi za emulgovanje i suspendovanje, agensi za zaslađivanje, ukus, bojenje, miris i konzerviranje.

[0107] Suspenzije, pored aktivnih jedinjenja, mogu sadržati agense za suspendovanje kao što su, na primer, etoksilovani izostearil alkoholi, polioksietilen sorbitol i sorbitan estri, mikrokristalna celuloza, aluminijum metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragakant i njihove mešavine.

[0108] Formulacije farmaceutskih kompozicija ovog pronalaska za rektalno ili vaginalno davanje mogu biti supozitorije, koje se mogu pripremati mešanjem jednog jedinjenja ovog pronalaska ili više njih sa jednim prikladnim neiritirajućim ekscipijensom ili nosačem ili više njih uključujući, na primer, kakao puter, polietilen glikol, supozitorni vosak ili salicilat, i koje su čvrste na sobnoj temperaturi, ali tečne na telesnoj temperaturi pa će se, samim tim, topiti u rektalnoj ili vaginalnoj šupljini i oslobađati aktivno jedinjenje.

[0109] Formulacije ovog pronalaska prikladne za vaginalno davanje uključuju i vagitorije, tampone, kreme, gelove, paste, pene ili formulacije sprejova koje sadrže one nosače za koje se u tehnici zna da su prikladni.

[0110] Dozni oblici za topikalno ili transdermalno davanje jedinjenja ovog pronalaska uključuju praškove, sprejove, masti, paste, kreme, losione, gelove, rastvore, lekovite flastere i inhalante. Aktivno jedinjenje se može mešati u sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i sa bilo kojim konzervansom, puferom ili reaktivnim gorivom koje može biti potrebno.

[0111] Masti, paste, kreme i gelovi mogu sadržati, pored aktivnog jedinjenja ovog pronalaska, ekscipijense, kao što su životinjske i biljne masti, ulja, voskovi, parafini, skrob, tragakant, derivati celuloze, polietilen glikoli, silikoni, bentoniti, silicijumova kiselina, talk i cink oksid ili njihove mešavine.

[0112] Praškovi i sprejovi mogu sadržati, pored jedinjenja ovog pronalaska, ekscipijense kao što su laktoza, talk, silicijumova kiselina, aluminijum hidroksid, kalcijum silikati i poliamidni prašak ili mešavine tih supstanci. Sprejovi mogu dodatno sadržati uobičajena reaktivna goriva, kao što su hlorofluorougljovodonici i isparljivi nesupstituisani ugljovodonici, kao što su butan i propan.

[0113] Transdermalni lekoviti flasteri imaju dodatnu prednost u vidu obezbeđivanja kontrolisane isporuke jedinjenja ovog pronalaska u telo. Takvi dozni oblici mogu se izrađivati rastvaranjem ili dispergovanjem jedinjenja u odgovarajućem medijumu. Pojačivači apsorpcije se takođe mogu koristiti za povećavanje fluksa jedinjenja po koži. Brzina takvog fluksa može se kontrolisati bilo obezbeđivanjem membrane koja kontroliše brzinu ili dispergovanjem jedinjenja u polimernoj matrici ili gelu.

[0114] Podrazumeva se i da su oftalmološke formulacije, masti, praškovi, rastvori za oči i slični unutar obima ovog pronalaska.

[0115] Farmaceutske kompozicije ovog pronalaska prikladne za parenteralno davanje obuhvataju jedno jedinjenje ovog pronalaska ili više njih u kombinaciji sa jednim farmaceutski prihvatljivim sterilnim izotoničnim vodenim ili nevodenim rastvorom, jednom farmaceutski prihvatljivom sterilnom izotoničnom vodenom ili nevodenom disperzijom, suspenzijom ili emulzijom ili više njih ili sterilnim praškovima koji se mogu rekonstituisati u sterilne injektabilne rastvore ili disperzije neposredno pre upotrebe i koji mogu sadržati šećere, alkohole, antioksidanse, pufere, bakteriostate, rastvorne supstance koje formulaciju čine izotoničnom sa krvlju predviđenog primaoca ili agense za suspendovanje ili zgušnjavanje.

[0116] Primeri prikladnih vodenih i nevodenih nosača koji se mogu koristiti u farmaceutskim kompozicijama ovog pronalaska uključuju vodu, etanol, poliole (kao što su glicerol, propilen glikol, polietilen glikol i slični) i njihove prikladne mešavine, biljna ulja, kao što je maslinovo ulje i injektabilne organske estre, kao što je etil oleat. Odgovarajuća fluidnost se može održavati, na primer, upotrebom materijala za oblaganje, kao što je lecitin, održavanjem neophodne veličine čestice u slučaju disperzija i upotrebom surfaktanata.

2

[0117] Te kompozicije mogu sadržati i adjuvanse kao što su konzervansi, ovlaživači, agensi za emulgovanje i agensi za dispergovanje. Prevencija dejstva mikroorganizama na predmetna jedinjenja može se osigurati uključivanjem raznih antibakterijskih i antifungalnih agensa, na primer, parabena, hlorobutanola, fenol sorbinske kiseline i sličnih. U kompozicije se poželjno mogu uključiti i izotonični agensi, kao što su šećeri, natrijum hlorid i slični. Uz to se usporena apsorpcija injektabilnog farmaceutskog oblika može dobiti uključivanjem agensa koji odlažu apsorpciju kao što su aluminijum monostearat i želatin.

[0118] U nekim slučajevima, kako bi se produžilo dejstvo leka, poželjno je usporiti apsorpciju leka iz supkutane ili intramuskularne injekcije. To se može postići upotrebom tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala sa slabom rastvorljivosti u vodi. Brzina apsorpcije leka tada zavisi od brzine njegovog rastvaranja koja pak može zavisiti od veličine kristala i kristalnog oblika. Alternativno se odložena apsorpcija parenteralno datog oblika leka postiže rastvaranjem ili suspendovanjem leka u uljanom vehikulumu.

[0119] Injektabilni depo oblici izrađeni su obrazovanjem matrica mikrokapsula predmetnog jedinjenja u biorazgradivim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od razmere leka prema polimeru i prirode konkretnog polimera koji se koristi može se upravljati brzinom oslobađanja leka. Primeri drugih biorazgradivih polimera uključuju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Depo injektabilne formulacije pripremaju se i hvatanjem u klopku leka u lipozomima ili mikroemulzijama koje su kompatibilne sa telesnim tkivom.

[0120] Kada se jedinjenja ovog pronalaska daju kao farmaceutski preparati ljudskim bićima i životinjama, mogu se davati per se ili kao farmaceutska kompozicija koja sadrži, na primer, 0,1 do 99% (poželjnije, 10 do 30%) aktivne supstance u kombinaciji sa farmaceutski prihvatljivim nosačem.

[0121] Preparati ovog pronalaska mogu se davati oralno, parenteralno, topikalno ili rektalno. Oni se, naravno, daju u oblicima prikladnim za svaki način davanja. Na primer, daju se u obliku tableta ili kapsula, pomoću injekcije, inhalacije, losiona, masti za oči, supozitorije itd. za davanje injekcijom, infuzijom ili inhalacijom; topikalno pomoću losiona ili masti i rektalno pomoću supozitorija. Oralna davanja su poželjna.

[0122] Izrazi „parenteralno davanjeˮ i „daje se parenteralnoˮ, kako se ovde upotrebljavaju, označavaju načine davanja koji se razlikuju od enteralnog i topikalnog davanja, obično injekcijom, i uključuju, bez ograničavanja, intravensku, intramuskularnu, intraarterijalnu, intratekalnu, intrakapsularnu, intraorbitalnu, intrakardijalnu, intradermalnu, intraperitonealnu, transtrahealnu, supkutanu, supkutikularnu, intraartikularnu, supkapsularnu, subarahnoidnu, intraspinalnu i intrasternalnu injekciju i infuziju.

[0123] Izrazi „sistemsko davanjeˮ, „daje se sistemskiˮ, „periferno davanjeˮ i „daje se perifernoˮ, kako se ovde upotrebljavaju, označavaju davanje jedinjenja, leka ili drugog materijala koje se razlikuje od davanja direktno u centralni nervni sistem, pri kom ono ulazi u sistem pacijenta i time se podvrgava metabolizmu, te druge slične postupke, na primer, supkutano davanje.

[0124] Ta se jedinjenja mogu davati ljudskim bićima i drugim životinjama radi terapije, bilo kojim prikladnim načinom davanja, uključujući oralni, nazalni, na primer, sprejom, rektalni, intravaginalni, parenteralni, intracisternalni i topikalni praškovima, mastima ili kapima, uključujući bukalni i sublingvalni.

[0125] Bez obzira na izabrani način davanja, jedinjenja ovog pronalaska, koja mogu da se koriste u prikladnom hidratisanom obliku, i/ili farmaceutske kompozicije ovog pronalaska formulisane su u farmaceutski prihvatljive dozne oblike pomoću konvencionalnih postupaka koji su poznati stručnjacima iz ove oblasti.

[0126] Stvarne visine doza aktivnih supstanci u farmaceutskim kompozicijama ovog pronalaska mogu se varirati kako bi se dobila količina aktivne supstance koja je može da postigne željeni terapijski odgovor kod konkretnog pacijenta, određenu kompoziciju i određeni način davanja a da pritom ne bude toksična za pacijenta.

[0127] Odabrana visina doze zavisiće od velikog broja faktora uključujući dejstvo određenog jedinjenja ovog pronalaska koje se koristi ili njegovog estra, njegove soli ili njegovog amida, način davanja, vreme davanja, brzinu izlučivanja ili metabolizam konkretnog jedinjenja koje se koristi, brzinu apsorpcije i apsorbovane doze, trajanje lečenja, druge lekove, druga jedinjenja i/ili druge materijale koji se koriste u kombinaciji sa konkretnim jedinjenjem koje se upotrebljava, starost, pol, težinu, stanje, opšte zdravlje i prethodnu istoriju bolesti pacijenta koji se leči i slične faktore koji su dobro poznati u oblasti medicine.

[0128] Stručni lekar ili veterinar lako može utvrditi i prepisati efektivnu količinu potrebne farmaceutske kompozicije. Na primer, lekar ili veterinar može započeti sa dozama jedinjenja ovog pronalaska korišćenog u farmaceutskoj kompoziciji koje su niže od doza potrebnih za postizanje željenog terapijskog efekta i postepeno povećavati dozu dok se željeni efekat ne postigne.

[0129] Prikladna dnevna doza jedinjenja ovog pronalaska uglavnom će biti ona količina jedinjenja koja predstavlja najnižu dozu koja može da proizvede terapijski efekat. Takva će efektivna doza uglavnom zavisiti od goreopisanih faktora. Jedinjenja se poželjno daju od oko 0,01 mg/kg do oko 200 mg/kg, poželjnije od oko 0,1 mg/kg do oko 100 mg/kg, još poželjnije od oko 0,5 mg/kg do oko 50 mg/kg. Kada se ovde opisana jedinjenja daju zajedno sa drugim agensom (npr., kao agensi za senzibilizaciju), efektivna količina može biti manja nego kada se agens koristi samostalno.

[0130] Efektivna dnevna doza aktivnog jedinjenja može se, po potrebi, davati kao dve, tri, četiri, pet, šest ili više subdoza koje se daju zasebno u odgovarajućim intervalima tokom dana, opciono, u jediničnim doznim oblicima. Poželjno doziranje je jedno davanje dnevno.

2

V. KOMPLETI ZA UPOTREBU U MEDICINSKIM PRIMENAMA

[0131] Opisan je i komplet za lečenje poremećaja. Komplet obuhvata: i) uputstva za lečenje medicinskog poremećaja, kao što je Gošeova bolest, Parkinsonova bolest, bolest Levijevih tela, demencija ili multipla sistemska atrofija i ii) ovde opisani supstituisani pirazolo[1,5-a]pirimidin ili ovde opisano srodno organsko jedinjenje, kao što je jedinjenje Formule I ili I-A. Komplet može obuhvatati jedan jedinični dozni oblik koji sadrži određenu količinu ovde opisanog supstituisanog pirazolo[1,5-a]pirimidina ili srodnog organskog jedinjenja, kao što je jedinjenje Formule I, koje je efikasno za lečenje pomenutog medicinskog poremećaja, npr., Gošeove bolesti, Parkinsonove bolesti, bolesti Levijevih tela, demencije ili multiple sistemske atrofije, ili više njih.

[0132] Gorenavedeni opis opisuje višestruke aspekte i načine ostvarivanja ovog pronalaska, uključujući supstituisani pirazolo[1,5-a]pirimidini i srodna organska jedinjenja, kompozicije koje obuhvataju supstituisani pirazolo[1,5-a]pirimidin ili srodna organska jedinjenja, postupke za upotrebu supstituisanog pirazolo[1,5-a]pirimidina ili srodnih organskih jedinjenja i komplete. Ova patentna prijava naročito podrazumeva sve kombinacije i redoslede aspekata i načina ostvarivanja. Na primer, ovaj pronalazak podrazumeva lečenje Gošeove bolesti, Parkinsonove bolesti, bolesti Levijevih tela, demencije ili multiple sistemske atrofije kod humanog pacijenta davanjem terapijski efektivne količine jedinjenja Formule I-A. Nadalje, otkrivanje podrazumeva, na primer, komplet za lečenje Gošeove bolesti, Parkinsonove bolesti, bolesti Levijevih tela, demencije ili multiple sistemske atrofije, komplet koji obuhvata uputstva za lečenje Gošeove bolesti, Parkinsonove bolesti, bolesti Levijevih tela, demencije ili multiple sistemske atrofije i ii) ovde opisani supstituisani pirazolo[1,5-a]pirimidin ili ovde opisano srodno organsko jedinjenje, kao što je jedinjenje Formule I-A.

PRIMERI

[0133] Ovaj pronalazak, koji je sada uopšteno opisan, lakše će se razumeti uz pozivanje na sledeće primere, koji su uključeni samo radi prikaza određenih aspekata i načina ostvarivanja ovog pronalaska te nisu namenjeni za ograničavanje ovog pronalaska.

PRIMER 1 - PRIPREMA ETIL 5,7-DIMETILPIRAZOLO[1,5-3]PIRIMIDIN-3-KARBOKSILATA (1)

[0134]

2

[0135] Mešavina etil 3-amino-1H-pirazol-4-karboksilata (2,0 g, 12,9 mmol) i pentan-2,4-diona (1,46 mL, 14,0 mmol) u sirćetnoj kiselini (10 mL) refluksovana je tokom 16 h. Reakciona mešavina je ohlađena na sobnu temperaturu i neutralizovana zasićenim NaHCO3-om pa ekstrahovana etil acetatom (3 × 100 mL). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata a rastvarač je uklonjen u vakuumu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje 1 (2,2 g, 78%) kao prljavo bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 4,27 (q, J=7,07 Hz, 2 H), 2,71 (s, 3 H), 2,57 (s, 3 H), 1,30 (t, J=7,07 Hz, 3 H). ES-MS m/z 220,10 (M+H)<+>.

PRIMER 2 - PRIPREMA 5,7-DIMETILPIRAZOLO[1,5-a]PIRIMIDIN-3-KARBOKSILNE KISELINE (2)

[0136]

[0137] U rastvor jedinjenja 1 (2,2 g, 10,0 mmol) u MeOH-u (15 mL) dodat je NaOH (5,67 mL, 7,2 M rastvora) pa je reakciona mešavina zagrevana na 80 °C tokom 5 h. Zatim je reakciona mešavina ohlađena i neutralizovana pomoću 2M HCl-a. Čvrsta supstanca je istaložena iz rastvora te filtrirana i isprana vodom, etrom pa osušena u vakuumu kako bi se dobilo naslovno jedinjenje 2 kao čvrsta bela supstanca (1,3 g, 68%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (s, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 2,65 (s, 3 H), 2,53 (s, 3 H). ES-MS m/z 192,00 (M+H)<+>.

PRIMER 3 - OPŠTI POSTUPAK A (REAKCIJA AMIDOVANJA)

[0138] Mešavina 5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilne kiseline 2 (150 mg, 0,78 mmol), DIPEA-e (0,408 mL, 2,35 mmol) i HATU-a (300 mg, 0,78 mmol) rastvorena je u DMF-u (4 mL) i mešana na sobnoj temperaturi (ST) tokom 1h. Zatim je u reakcionu mešavinu dodat odgovarajući amin (0,78 mmol) i

2

mešan na ST tokom 16 h. Reakciona mešavina je razblažena vodom i isfiltrirana. Ostatak je dalje ispran vodom (3 × 20 mL) i ponovo kristalizovan etrom kako bi se dobilo čvrsto belo jedinjenje.

PRIMER 4 - OPŠTI POSTUPAK B (REAKCIJA AMIDOVANJA)

[0139] U mešani rastvor amina (1,1 ekv.) u toluenu (8 mL) dodat je AlMe3(2 M rastvor, 4 ekv.) na 0 °C i mešavina je mešana na st tokom 30 min. U tu je reakcionu mešavinu dodat etil 5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat 1 (1 ekv.) i reakciona mešavina je mešana na 110 °C tokom 18h ili dok polazni materijal nije potrošen. Reakcija je ugašena HCl-om (1M, 0,5 mL) te ekstrahovana etil acetatom (3 × 10 mL) kako bi se dobilo sirovo jedinjenje. Sirovo jedinjenje je prečišćeno FCC-om (eluent, 2% MeOH u DCM-u) i dalje etrom pretvoreno u prašak kako bi se željeno jedinjenje dobilo kao čvrsta supstanca.

PRIMER 5 - PRIPREMA DODATNIH PIRAZOLO[1,5-a]PIRIMIDIN-3-KARBOKSAMIDA

[0140] Na osnovu opštih postupaka opisanih u Delu I koji sledi pripremljena su dodatna jedinjenja pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida. U Delu II koji sledi obezbeđeni su primerni postupci za pripremanje posebnih jedinjenja amina koja se koriste u pripremi određenih jedinjenja. U Delu III koji sledi obezbeđeni su primerni postupci za pripremu posebnih jedinjenja karboksilne kiseline koja se koriste u pripremi određenih jedinjenja. U Delu IV koji sledi obezbeđena su posebna jedinjenja pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida koja se pripremaju u skladu sa opštim postupcima.

Deo I - Opšti postupci

Opšti postupak A: Priprema amida kuplovanjem jedinjenja karboksilne kiseline sa jedinjenjem amina

[0141] U mešani rastvor jedinjenja karboksilne kiseline (1,0 ekvivalent), HATU-a (1,5 ekvivalenata) i DIPEA-e (3,75 ekvivalenata) u DCM-u ili DMF-u (-4 mL/0,2 mmol) dodato je jedinjenje amina (1,25 - 2,0 ekvivalenta). Reakciona mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4-16 sati pa je potom isprana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3-a (5 mL/0,2 mmol), vodenim rastvorom limunske kiseline (5 mL/0,2 mmol) i slanim rastvorom (5 mL/0,2 mmol). Spojeni ekstrakti su osušeni preko anhidrovanog Na2SO4-a, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Dobijeni sirovi materijal prečišćen je kolonskom hromatografijom na silikagelu ili preparatornim HPLC-om kako bi se dobilo jedinjenje amida.

2

Opšti postupak B: Pretvaranje jedinjenja karboksilnog estra u jedinjenje karboksilne kiseline

[0142] U rastvor karboksilnog estra (1,0 ekvivalent) u EtOH-u (5,0 mL/1,0 mmol) i vodi (0-3,0 mL/1,0 mmol) dodat je NaOH (2,0-5,0 ekvivalenata) pa je mešavina zagrevana na 80 °C tokom 2 sata a zatim koncentrovana. U koncentrat je dodato 6N rastvora HCl-a kako bi se pH podesio na 5-6 pa je potom mešavina mešana tokom 10 minuta i zatim filtrirana. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena i osušena kako bi se dobilo jedinjenje karboksilne kiseline.

Opšti postupak C: Priprema amida od jedinjenja karboksilne kiseline i jedinjenja amina

[0143] U rastvor jedinjenja karboksilne kiseline (1,0 ekvivalent) u DCM-u (3 mL/0,5 mmol) dodati su DMF (1 kap) i oksalil hlorid (2,0 ekvivalenta). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta pa potom koncentrovan in vacuo. Dobijeni ostatak je rastvoren u DCM-u (1 mL/0,5 mmol) nakon čega su dodati jedinjenje amina (5,0 ekvivalenata) i trietilamin (2,0 ekvivalenta). Reakciona mešavina je mešana na ST tokom 2 sata pa potom razblažena DCM-om (10 mL/0,5 mmol). Organski rastvor je redom ispiran H2O-om (10 mL/0,5 mmol) i slanim rastvorom (10 mL/0,5 mmol), zatim osušen preko anhidrovanog Na2SO4-a i potom filtriran. Filtrat je koncentrovan in vacuo a dobijen ostatak je prečišćen preparatornim HPLC-om ili hromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo jedinjenje amida.

Deo II - Priprema posebnih jedinjenja amina

[0144] U nastavku su obezbeđeni primerni postupci za pripremu posebnih jedinjenja amina koja se koriste u pripremi određenih jedinjenja pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida.

1-(4,4-Difluorocikloheksil)etan-1-amin

[0145]

[0146] U rastvor 4,4-difluorocikloheksan-1-karboksilne kiseline (1,64 g, 10 mmol) i DIPEA-e (2,58 g, 20 mmol) u DMF-u (10 mL) na 0 °C dodat je HATU (5,7 g, 15 mmol) pa je reakciona mešavina mešana na 0 °C tokom 30 min, nakon čega je dodat N,O-dimetilhidroksilamin hidrohlorid (970 mg, 10 mmol).

Reakciona mešavina je ostavljena da se zagreje na ST i mešana preko noći, zatim ugašena zasićenim

2

rastvorom NaHCO3-a te razdvojena. Vodena faza je ekstrahovana EtOAc-om (100 mL x3) pa su spojene organske faze osušene preko Na2SO4-a, filtrirane i koncentrovane in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (PE/EtOAc; 4: 1) kako bi se dobio 4,4-difluoro-N-metoksi-N-metilcikloheksan-1-karboksamid (880 mg, 42 %) kao bezbojno ulje. LC-MS m/z: 208,0 [M+H]<+>. LCMS: tR= 1,58 min.

[0147] U rastvor 4,4-difluoro-N-metoksi-N-metilcikloheksan-1-karboksamida (880 mg, 4,25 mmol) u THF-u (12 mL) dodat je rastvor MeLi-ja u 1,2-dietoksietanu (3 mol/L, 2 mL) kap po kap na 0 °C. Po završetku dodavanja, reakciona mešavina je ostavljena da se zagreje na ST i mešana preko noći, zatim ugašena zasićenim rastvorom NH4Cl-a te razdvojena. Vodena faza je ekstrahovana EtOAc-om (120 mL × 3) pa su spojene organske faze osušene preko Na2SO4-a, filtrirane i koncentrovane in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (PE/EA = 4:1) kako bi se dobio 1-(4,4-difluorocikloheksil)etan-1-on (400mg, 43 %) kao svetložuto ulje.<1>H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 2,44 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,13-2,16 (m, 2H), 1,96-1,98 (m, 2H), 1,74-1,83 (m, 4H).

[0148] Mešavina 1-(4,4-difluorocikloheksil)etan-1-ona ( (200 mg, 1,23 mmol), NH4OAc-a (1,9 g, 24,6 mmol) i NaBH3CN-a (388 mg, 6,15 mmol) u i-PrOH-u (15 mL) mešana je na ST tokom 4 h pa potom na 90 °C tokom 2 h. Zatim je reakciona mešavina ulivena u vodu (15 mL), ekstrahovana CH2Cl2-om (30 ml, x3) pa osušena preko Na2SO4, filtrirana i koncentrovana in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na silikagelu (EtOAc/MeOH; 10:1) kako bi se dobio 1-(4,4-difluorocikloheksil)etan-1-amin kao bezbojno ulje. LC-MS m/z: 164,1 [M+H]<+>. LCMS: tR= 1,13 min.

2-(4-Hlorofenil)propan-2-amin

[0149]

[0150] MgBrMe (3M u THF-u, 5 mL, 15 mmol) dodat je kap po kap na ST u rastvor 1-(4-hlorofenil)etan-1-ona (1,54 g, 10 mol) u Et2O-u (60 mL). Po završetku dodavanja, reakciona mešavina je mešana na ST tokom 12 sati a zatim ugašena pažljivim dodavanjem zasićenog rastvora NH4Cl-a (30 mL). Dobijena mešavina je mešana tokom 1 sata pa potom ekstrahovana EtOAc-om (100 mL × 3). Spojeni organski slojevi osušeni su preko Na2SO4-a, filtrirani, koncentrovani in vacuo i prečišćeni hromatografijom na silikagelu (PE/EtOAc; 5:1) kako bi se dobio 2-(4-hlorofenil)propan-2-ol (1,365 g, 80%) kao bezbojno ulje.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (dd, J = 6,8 Hz, 2,0 Hz, 2H).7,29 (dd, J = 6,8 Hz, 2,0 Hz, 2H), 1,78 (s, 1H), 1,56 (s, 6H).

[0151] Mešavina 2-(4-hlorofenil)propan-2-ola (1,36 g, 8 mmol), TMSN3-a (2,4 g, 16 mmol) i BF3·Et2O-a (16 mL) u CH2Cl2-u (20 mL) mešana je na ST tokom 2 h pa ugašena zasićenim rastvorom NaHCO3-a. Dobijena mešavina je razdvojena pa je vodena faza ekstrahovana CH2Cl2-om (30 mL × 3). Spojene organske faze osušene su preko Na2SO4-a i filtrirane. Filtrat je koncentrovan in vacuo kako bi se dobilo ciljano jedinjenje 1-(2-azidopropan-2-il)-4-hlorobenzena kao bezbojno ulje, koje je korišćeno u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja. LC-MS m/z: 153,0 [M - N3]<+>. LCMS: Čistoća (254 nm): 44 %; tR= 1,44 min.

[0152] Sirovi azid iz prethodne faze rastvoren je u THF-u (15 mL) na ST pa je dodat trimetilfosfin (16 mL, 1,0 M u THF-u). Nakon 15 minuta dodato je 3 mL vode i dobijena mešavina je mešana na RT tokom 2 h dok se reakcija nije završila (praćeno pomoću LC/MS-a.) Rastvarač je uklonjen in vacuo a ostatak je razblažen vodom (75 mL), ekstrahovan CH2Cl2-om, osušen preko natrijum sulfata i filtriran. Filtrat je koncentrovan in vacuo a dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na reverznim fazama (0,05%TFA/MeCN-a) kako bi se dobio željeni proizvod 2-(4-hlorofenil)propan-2-amina (200 mg, 57% u dve faze) kao bledo ulje. LC-MS m/z: 153,0 [M - NH2]<+>. LCMS: Čistoća (214 nm): 98%; tR= 1,71 min.

Deo III - Priprema posebnih jedinjenja karboksilne kiseline

[0153] U nastavku su obezbeđeni primerni postupci za pripremu posebnih jedinjenja karboksilne kiseline koja se koriste u pripremi određenih jedinjenja supstituisanog pirazolo[1,5-a]pirimidina.

7-Hloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina

[0154]

[0155] U rastvor etil 3-amino-1H-pirazol-4-karboksilata (10 g, 64,5 mmol) u HOAc-u (50 mL) dodat je 4-metilenoksetan-2-on (27 g, 322,5 mmol). Mešavina je mešana na 110 °C tokom 2 h, ohlađena i koncentrovana in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (PE/EA; 10:3) kako bi se dobili etil 7-hidroksi-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat (8,0 g, 57%) i etil 5-hidroksi-7-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat (3,1 g, 21%) kao čvrste bele supstance.7-hidroksi proizvod: LC-MS m/z: 221,0 [M+H]<+>, Čistoća (214 nm): >90%, tR= 1,26 min; 5-hidroksi proizvod: LC-MS

1

m/z: 221,0 [M+H]<+>, Čistoća (214 nm): >92%, tR= 1,46 min.

[0156] Rastvor etil 7-hidroksi-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (4,4 g, 20 mmol) u POCl3-u (30 mL) mešan je na 95 °C tokom 1 h i koncentrovan in vacuo. Ostatak je rastvoren u EtOAc-u (20 mL) pa mu je zas. rastvorom NaHCO3-a (20 mL) pojačana baznost na pH~7. Dobijena mešavina je razdvojena pa je vodena faza ekstrahovana EtOAc-om (15 mL × 3). Spojene organske faze osušene su preko anhidrovanog Na2SO4-a i filtrirane. Filtrat je koncentrovan in vacuo a ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (PE/EA; 1:1) kako bi se dobio etil 7-hloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat (1,0 g, 21%) kao čvrstu belu supstancu. LC-MS m/z: 239,0 [M+H]<+>, Čistoća (254 nm): >82%, tR= 1,55 min.

[0157] U rastvor etil 7-hloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (1,0 g, 4,18 mmol) u toluenu (10 mL) dodat je (Bu3Sn)2O (5,0 g, 8,36 mmol). Reakciona mešavina je mešana na 120 °C tokom 2 dana i koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren u EtOAc-u (10 mL) pa mu je zas. rastvorom NaHCO3-a (10 mL) pojačana baznost na pH-8-9. Vodena faza je odvojena i zakiseljena sa 6N HCl-a (10 mL) do pH-5. Rastvor je ekstrahovan EtOAc-om (10 mL × 3). Organske faze su osušene preko anhidrovanog Na2SO4-a i filtrirane. Filtrat je koncentrovan in vacuo a ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (PE/EA; 1:1) kako bi se dobila 7-hloro-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina (230 mg, 26%) kao čvrsta bela supstanca. LC-MS m/z: 211,0 [M+H]<+>, Čistoća (214 nm): >97%, tR= 1,23min.

5-Hloro-7-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina

[0158]

[0159] Rastvor etil 5-hidroksi-7-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (2,8 g, 12,6 mmol) u POCl3-u (30 mL) mešan je na 70 °C tokom 2 h i koncentrovan in vacuo. Dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc-u (20 mL) pa mu je zas. rastvorom NaHCO3-a (15 mL) pojačana baznost na pH~7. Dobijena mešavina je razdvojena i vodena faza je ekstrahovana EtOAc-om (10 mL × 3). Spojene organske faze osušene su preko anhidrovanog Na2SO4i filtrirane. Filtrat je koncentrovan in vacuo a ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (PE/EA; 1:1) kako bi se dobio etil 5-hloro-7-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilat (2,7 g, 90%) kao čvrsta bela supstanca. LC-MS m/z: 239,0 [M+H]<+>, Čistoća (214 nm): >99%, tR= 1,74 min.

2

[0160] U rastvor etil 5-hloro-7-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilata (1,0 g, 4,18 mmol) u toluenu (10 mL) dodat je (Bu3Sn)2O (5,0 g, 8,36 mmol). Reakciona mešavina je mešana na 120 °C tokom 2 dana i koncentrovana in vacuo. Dobijeni ostatak je rastvoren u EtOAc-u (10 mL) pa mu je zas. rastvorom NaHCO3-a (10 mL) pojačana baznost na pH-8-9. Vodena faza je odvojena i zakiseljena sa 6N HCl-a (10 mL) na pH-5. Rastvor je ekstrahovan EtOAc-om (10 mL × 3). Organske faze su osušene preko anhidrovanog Na2SO4-a i filtrirane. Filtrat je koncentrovan in vacuo a ostatak je prečišćen kolonskom hromatografijom na silikagelu (PE/EA; 1:1) kako bi se dobila 5-hloro-7-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina (330 mg, 37%) kao čvrsta bela supstanca. LC-MS m/z: 211,0 [M+H]<+>, Čistoća (214 nm): >97%, tR= 1,28 min.

Deo IV - Jedinjenja pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida pripremljena uz primenu opštih postupaka

[0161] Sledeća jedinjenja su pripremljena na osnovu opštih postupaka opisanih u gorenavedenom Delu I.

5,7-Dimetil-N-((1R,4R)-4-(pentiloksi)cikloheksil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid

[0162]

[0163] Primenjujući opšti postupak A, 5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina (24 mg, 0,125 mmol) i (1R,4R)-4-(pentiloksi)cikloheksan-1-amin dali su naslovno jedinjenje (29 mg, 64%) kao čvrstu belu supstancu.<1>H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 8,37 (s, 1H), 8,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 3,90 (br, 1H), 3,47 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,34 (br, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,10-2,06 (m, 4H), 1,55 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,48-1,41 (m, 4H), 1,35-1,33 (m, 4H), 0,92 (t, J = 6,8 Hz, 3H). LC-MS m/z: 359,2 [M+H]<+>. HPLC Čistoća (214nm): > 99 %; tR= 9,262 min.

N-(2-((1R,4R)-4-Metoksicikloheksil)propan-2-il)-5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid i N-(2-((1S,4S)-4-Metoksicikloheksil)propan-2-il)-5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid

[0164]

[0165] Primenjujući opšti postupak A, 5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksilna kiselina (50 mg, 0,26 mmol) i 2-(4-metoksicikloheksil)propan-2-amin dali su N-(2-((1R,4R)-4-metoksicikloheksil)propan-2-il)-5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (7,2 mg) i N-(2-((1S,4S)-4-metoksicikloheksil)propan -2-il)-5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid (8,4 mg) kao čvrste bele supstance.

[0166] N-(2-((1R,4R)-4-Metoksicikloheksil)propan-2-il)-5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid:<1>H NMR (500 MHz, MeOD-d4) δ 8,46 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 3,37 (s, 3H), 3,22-3,17 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,20-2,18 (m, 2H), 2,00-1,98 (m, 3H), 1,48 (s, 6H), 1,31-1,21 (m, 4H). LC-MS m/z: 345,2 [M+H]<+>. HPLC: Čistoća (214 nm): 99,52%; tR= 8,08 min.

[0167] N-(2-((1S,4S)-4-Metoksicikloheksil)propan-2-il)-5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamid:<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 3,51-3,50 (m, 1H), .3,35 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,10-2,07 (m, 2H), 1,99-1,96 (m, 1H), 1,87-1,66 (m, 2H), 1,54-1,48 (m, 6H), 1,48 (s, 6H), 0,87 (d, J = 7,0 Hz, 1H). LC-MS m/z: 345,2 [M+H]<+>. HPLC: Čistoća (214 nm): 95,63%; tR= 8,46 min.

PRIMER 6 - PROCENA BIOLOŠKE AKTIVNOSTI

[0168] Merena je sposobnost primernih jedinjenja da aktiviraju glukocerebrozidazu (Gkazu). U nastavku su dati eksperimentalni postupci i rezultati.

Deo I: Postupak testiranja

[0169] Alikvot od 484 µL 1,0 mg/mL rastvora fosfatidilserina (PS) (Sigma P7769) u hloroformu isparavan je pod strujom azota tokom 1 sata. Lipidni film je rastvaran tokom 4 minuta snažnog vrtložnog mešanja u 40 mL 176 mM K2HPO4-a/50 mM limunske kiseline (pH 4,7) koji sadrže 7,5 µL tritona X-100, čime je dobijen pomešani micelarni preparat sa kompozicijom 0,32 mM tritona i 0,37 mol.% PS-a.4-Metilumbeliferil-beta-D-glukopiranozid (ACROS-337025000) rastvoren je u micelarnom rastvoru do konačne koncentracije za upotrebu kao reakcioni supstrat od 2 mM.

[0170] Ispitna jedinjenja su razblažena na željene koncentracije dimetilsulfoksidom (DMSO) od 10 mM

4

štok rastvora a 0,41 µL mešavine jedinjenja DMSO-a dodato je u 100 µL micelarnog rastvora koji sadrži 10 nM Gkaze i 100 nM sapozina C (Enzo ALX-201-262-C050). Omogućena je prethodna inkubacija tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi, nakon čega je reakcija započeta spajanjem 25 µL rastvora supstrata i 25 µL mešavine jedinjenja/GKaze/saposina. Reakcija je trajala 15 minuta na sobnoj temperaturi pa je zaustavljena dodavanjem 150 µL 1M glicina, pH 12,5. Krajnja tačka reakcije praćena je merenjem intenziteta fluorescencije (pobuđivanje: 365 nm; emisija: 440 nm) na SpectraMax i3 instrumentu (Molecular Devices). Ispitna jedinjenja su prosejana na 1,0 i 0,1 µM konačne koncentracije pa su dobijene sledeće krive odgovora na dozu sa 8 tačaka pomoću 3-strukih razblaživanja od maksimalne konačne koncentracije od 5 µM.

Deo II: Rezultati

[0171] Vrednosti aktivacije Gkaze za ispitna jedinjenja date su u Tabelama 3 i 4 koje slede, uz cLogP, PSA i rastvorljivost jedinjenja u vodi. Za eksperimente u kojima je ispitno jedinjenje korišćeno na koncentraciji od 1,0 µM, simbol „+ˮ označava manje od 30% aktivacije Gkaze; simbol označava aktivaciju Gkaze u opsegu od 30% do 60% a simbol „+++ˮ označava aktivaciju Gkaze veću od 60%. Za eksperimente u kojima je ispitno jedinjenje korišćeno na koncentraciji od 0,1 µM, simbol „*ˮ označava manje od 10% aktivacije Gkaze; simbol „**ˮ označava aktivaciju Gkaze u opsegu od 10% do 20% a simbol „***ˮ označava više od 20% aktivacije Gkaze.

TABELA 3.

Claims (31)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule I:

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kom: R<1>pri svakom javljanju nezavisno predstavlja C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksil, ciklopropil, cijano, hloro ili fluoro; R<2>predstavlja vodonik, C1-4alkil, C1-4haloalkil, C1-4alkoksil, -(C1-4alkilen)-(2-6-člani heteroalkil), ciklopropil, cijano, hloro, fluoro ili -N(H)(R<3>); R<3>pri svakom javljanju nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil; X<1>predstavlja veznik koji sadrži karbonil izabran od -C(O)N(H)-ψ i -C(O)N(H)(C1-6alkilen)-ψ; pri čemu je ψ veza sa A<1>; A<1>predstavlja C3-10cikloalkil koji je supstituisan 1 ili 2 javljanjima Y<1>i 0, 1, 2 ili 3 javljanjima Y<2>; Y<1>predstavlja, pri svakom javljanju nezavisno, -O-(C1-7alkil); Y<2>predstavlja, pri svakom javljanju nezavisno, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halogen, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, hidroksil, C1-6alkoksil, C2-4alkinil, cijano, azido, - N(R<3>)2, -(C1-6alkilen)-(5-6-člani heterociklil), -(C1-6alkilen)-CO2R<3>ili C3-6cikloalkil supstituisan C1-6haloalkilom i n je 1, 2 ili 3.
2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, u kom je R<1>metil.
3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, u kom je n 2.
4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 3, u kom se R<1>grupe nalaze na položajima 5 i 7 pirazolo[1,5-a]pirimidinila.
5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-4, u kom je R<2>vodonik; a R<3>pri svakom javljanju nezavisno predstavlja vodonik, metil ili etil.
6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-5, u kom je X<1>-C(O)N(H)-ψ.
7. 7. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-6, u kom svako javljanje Y<2>nezavisno predstavlja C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halogen, C1-6haloalkil ili hidroksil.
8. 8. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-6, u kom svako javljanje Y<2>nezavisno predstavlja C1-3alkil.
9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-8, u kom je Y<1>-O-butil, -O-pentil ili -O-heksil.
10. 10. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-9, u kom je A<1>C5-10cikloalkil koji je supstituisan 1 ili 2 javljanjima Y<1>i 0, 1, 2 ili 3 javljanjima Y<2>.
11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-10, u kom je A<1>C3-7cikloalkil jednom supstituisan Y<1>i 0-1 javljanjem Y<2>.
12. 12. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je to jedinjenje predstavljeno Formulom I-A:

    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kom: R<1>nezavisno predstavlja metil, ciklopropil ili izopropil; R<2>predstavlja vodonik; R<3>pri svakom javljanju nezavisno predstavlja vodonik ili C1-4alkil; A<1>predstavlja C3-10cikloalkil koji je supstituisan 1 ili 2 javljanjima Y<1>i 0, 1, 2 ili 3 javljanjima Y<2>; Y<1>predstavlja, pri svakom javljanju nezavisno, -O-(C1-7alkil); Y<2>predstavlja, pri svakom javljanju nezavisno, C1-6alkil, C3-6cikloalkil, halogen, C1-6haloalkil, C1-6hidroksialkil, hidroksil, C1-6alkoksil, cijano, azido, -N(R<3>)2, -(C1-6alkilen)-(5-6-člani heterociklil), -(C1-6alkilen)-CO2R<3>ili C3-6cikloalkil supstituisan C1-6haloalkilom.
13. 13. Jedinjenje prema zahtevu 12, u kom je R<1>metil.
14. 14. Jedinjenje prema zahtevu 12 ili 13, u kom svako javljanje Y<2>nezavisno predstavlja C1-3alkil, halogen ili C1-3haloalkil.
15. 15. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 12-14, u kom je A<1>C3-10cikloalkil koji je supstituisan 1 ili 2 javljanjima Y<1>i 0, 1, 2 ili 3 javljanjima Y<2>.
16. 16. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je to jedinjenje odabrano iz grupe koju čine:

    i

    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
17. 17. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je to jedinjenje:

    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
18. 18. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je to jedinjenje:

    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
19. 19. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je to jedinjenje:

    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
20. 20. Jedinjenje prema zahtevu 1, pri čemu je to jedinjenje:
21. 21. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-20 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
22. 22. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 21, pri čemu ta kompozicija obuhvata jedinjenje:

    ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
23. 23. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 21, pri čemu ta kompozicija obuhvata jedinjenje:

    i farmaceutski prihvatljiv nosač.
24. 24. Farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 21-23, pri čemu se ta farmaceutska kompozicija daje jednom dnevno.
25. 25. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1-20 ili farmaceutska kompozicija prema bilo kom od zahteva 21-24 za upotrebu u lečenju poremećaja odabranog iz grupe koju čine Gošeova bolest, Parkinsonova bolest, bolest Levijevih tela, demencija, multipla sistemska atrofija, epilepsija, bipolarni poremećaj, shizofrenija, anksiozni poremećaj, klinička depresija, policistična bolest bubrega, dijabetes tipa 2, glaukom otvorenog ugla, multipla skleroza i multipli mijelom. 4
26. 26. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 25, pri čemu je poremećaj Gošeova bolest, Parkinsonova bolest, bolest Levijevih tela, demencija ili multipla sistemska atrofija.
27. 27. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 25, pri čemu je poremećaj Gošeova bolest.
28. 28. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 25, pri čemu je poremećaj Parkinsonova bolest.
29. 29. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema zahtevu 25, pri čemu je poremećaj bolest Levijevih tela.
30. 30. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 28, u kombinovanoj terapiji sa drugim agensom, kao što je levodopa, pramipeksol, ropinirol, rotigotin ili apomorfin.
31. 31. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema bilo kom od zahteva 25-29, pri čemu se to jedinjenje ili ta farmaceutska kompozicija daje jednom dnevno. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5