RS67212B1 - Čvrste kompozicije koje sadrže glp-1 agonist i so n-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline - Google Patents

Čvrste kompozicije koje sadrže glp-1 agonist i so n-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline

Info

Publication number
RS67212B1
RS67212B1 RS20250920A RSP20250920A RS67212B1 RS 67212 B1 RS67212 B1 RS 67212B1 RS 20250920 A RS20250920 A RS 20250920A RS P20250920 A RSP20250920 A RS P20250920A RS 67212 B1 RS67212 B1 RS 67212B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
glp
ethoxy
agonist
composition
salt
Prior art date
Application number
RS20250920A
Other languages
English (en)
Inventor
Simon Bjerregaard
Rahbek Ulrik Lytt
Sassene Philip Jonas
Water Jorrit Jeroen
Andreas Vegge
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of RS67212B1 publication Critical patent/RS67212B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

OBLAST TEHNIKE PRONALASKA
Predmetni pronalazak se odnosi na čvrste kompozicije koje sadrže GLP-1 agonist i so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline, njihov način pripreme i njihovu upotrebu u medicini.
STANJE TEHNIKE
Humani GLP-1 i njegovi analozi imaju nisku oralnu bioraspoloživost. Izloženost i biodostupnost humanog GLP-1 i njegovih analoga je veoma niska nakon oralne primene. Humani GLP-1 i njegovi analozi ,mogu dostići samo relevantnu koncentraiju u plazmi nakon oralne primene ako je formulisan sa određenim pojačivačima apsorpcije u specifičnoj količini.
WO 96/20005 i WO 00/15224 opisuju tečne formulacije GLP-1 i njegovih analoga, dok su čvrsti dozni oblici koji sadrže sredstva za isporuku i različite aktivne agense opisani u WO 2005/107773, WO 2006/084164, WO 2008/070543 i WO 2011/106378.
Steinert et al. (Am J Clin Nutr, oktobar 2010; 92: 810 – 817) stavlja na uvid javnosti oralnu primenu tablete koja sadrži GLP-1(7-36)amid i 150 mg natrijum N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilata (SNAC).
WO 2010/020978 stavlja na uvid javnosti oralnu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži protein i N-(8-[2-hidroksibenzoil)amino)kaprilat (SNAC). Patentne prijave koje stavljaju na uvid javnosti oralne dozne oblike GLP-1 analoga koji sadrže so N-(8-(2-hidroksibenzoil)-amino)kaprilata uključuju WO2012/080471, WO2013/189988, WO2013/139694, WO2013/139695 i WO2014/177683..
Uprkos ovim nalazima, još uvek postoji prostor za dodatno optimizovanu farmaceutsku kompoziciju za oralnu primenu GLP-1 agonista kao što je GLP-1 analog koji sadrži supstituent.
KRATAK PRIKAZ PRONALASKA
Predmetni pronalazak se odnosi na kompoziciju koja sadrži agonist GLP-1, so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (NAC) i hidrotrop, pri čemu je hidrotrop nikotinamid. Kompozicija prema pronalasku sadrži uravnotežene količine sredstva za isporuku i hidrotropa. Obezbeđene kompozicije pokazuju ubrzanu apsorpciju, omogućavajući brz i efikasan unos aktivnog farmaceutskog sastojka.
Oralna primena terapeutskih peptida je izazovna, zbog brze degradacije takvih peptida u gastrointestinalnom sistemu.
Ovde su opisane farmaceutske kompozicije koje obezbeđuju ubrzanu apsorpciju GLP-1 agonista u roku od 15-30 minuta nakon primene i time poboljšanu izloženost GLP-1 agonista oralnom primenom. Pronalazači su iznenađujuće otkrili da se povećana izloženost GLP-1 agonista primećuje kada se kompozicije pripremaju sa hidrotropom.
Jedan aspekt pronalaska odnosi se na kompoziciju koja sadrži
i) GLP-1 agonista,
ii) so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (NAC) i
iii) hidrotop,
pri čemu je hidrotrop sposoban da poveća rastvorljivost SNAC-a najmanje 2 puta, kao što je 5 puta ili kao što je najmanje 10 puta.
U jednoj realizaciji kompozicija sadrži:
i) 0,1-50 mg GLP-1 agonista, kao što je semaglutid, GLP-1 agonist B ili GLP-1 agonist C.
ii) 50-600 mg soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (NAC), kao što je natrijumova so NAC (SNAC) i
iii) 20-200 mg nikotinamida i
iv) 0-10 mg lubrikanta.
Dalji aspekt se odnosi na postupak za proizvodnju čvrste farmaceutske kompozicije koji obuhvata sledeće korake:
i) dobijanje smeše koja sadrži so NAC-a i hidrotrop,
ii) koobrađivanje mešavine i) i
iii) pripremanje pomenute čvrste farmaceutske kompozicije korišćenjem proizvoda iz ii).
Dalji aspekt se odnosi na medicinsku upotrebu kompozicija opisanih ovde. Jedna realizacija se odnosi na farmaceutsku upotrebu ovde opisanih kompozicija, kao što su kompozicije za oralnu primenu. U daljoj realizaciji kompozicija je farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku lečenja dijabetesa i/ili gojaznosti. Reference na postupke lečenja terapijom u ovom opisu treba tumačiti kao reference na jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove ovog pronalaska za upotrebu u tim postupcima.
U daljem aspektu, pronalazak se odnosi na postupak lečenja dijabetesa ili gojaznosti koji obuhvata davanje kompozicije kako je ovde definisano pacijentu kome je to potrebno.
KRATAK OPIS CRTEŽA
Slika 1 prikazuje zavisni efekat nikotinamida (A) i rezorcinola (B) na rastvorljivost SNAC-a pri pH 6.
Slika 2 prikazuje izloženost korigovanu u odnosu na dozu tokom prvih 30 minuta primećenu kod pasa nakon doziranja formulacija sa dva različita GLP-1 agonista, GLP-1 agonistom A i B, respektivno. Kompozicije prema pronalasku sve pokazuju povećanu dozno korigovanu izloženost u odnosu na referentne kompozicije.
OPIS
Ovde opisani aspekti pronalaska odnose se na kompoziciju koja sadrži agonist GLP-1, so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (NAC) i hidrotrop, pri čemu je hidrotrop nikotinamid. Kompozicija može biti u obliku pogodnom za oralnu primenu, kao što je čvrsti oblik čiji primer je tableta, kesica ili kapsula. U jednoj realizaciji, kompozicija je oralna kompozicija ili farmaceutska kompozicija, kao što je oralna farmaceutska kompozicija.
Obezbeđene kompozicije pokazuju ubrzanu apsorpciju, omogućavajući brz i efikasan unos aktivnog farmaceutskog sastojka.
GLP-1
Izraz „GLP-1 agonist” kako se ovde koristi odnosi se na jedinjenje, koje u potpunosti ili delimično aktivira humani GLP-1 receptor. Izraz je prema tome jednak izrazu „GLP-1 receptorski agonist“ koji se koristi u drugim dokumentima. Izraz GLP-1 agonist, kao i specifični ovde opisani GLP-1 agonisti podrazumevaju da takođe obuhvataju njihove oblike soli.
Sledi da GLP-1 agonist treba da pokaže „GLP-1 aktivnost“ koja se odnosi na sposobnost jedinjenja, tj. GLP-1 analoga ili jedinjenja koje sadrži GLP-1 analog, da se veže za GLP-1 receptor i inicira putanju prenosa signala koja rezultira insulinotropnim dejstvom ili drugim fiziološkim efektima kao što je poznato u tehnici. U nekim realizacijama „GLP-1 agonist” se vezuje za GLP-1 receptor, na primer, sa konstantom afiniteta (KD) ili aktivira receptor sa potencijom (EC50) ispod 1 μM, npr. ispod 100 nM mereno postupcima poznatim u tehnici (videti npr. WO 98/08871) i pokazuje insulinotropnu aktivnost, gde insulinotropna aktivnost može da se meri in vivo ili in vitro testovima poznatim stručnjacima u tehnici. Na primer, GLP-1 agonist se može davati životinji sa povećanim nivoom glukoze u krvi (npr. dobijen korišćenjem intravenskog testa tolerancije na glukozu (IVGTT) Stručnjak u tehnici će moći da odredi odgovarajuću dozu glukoze i odgovarajuću režim uzorkovanja krvi, npr. u zavisnosti od vrste životinje, za IVGTT) i koncentracijom insulina u plazmi merenom tokom vremena. Pogodni testovi su opisani u WO2015/155151.
Izraz polumaksimalna efektivna koncentracija (EC50) se generalno odnosi na koncentraciju koja indukuje odgovor na pola puta između početne i maksimalne, pozivajući se na krivu odgovora na dozu. EC50se koristi kao mera potentnosti jedinjenja i predstavlja koncentraciju u kojoj se primećuje 50% njegovog maksimalnog efekta. Zbog efekata vezivanja albumina GLP-1 agonista koji sadrže supstituent kao što je ovde opisano, važno je obratiti pažnju na to da li test uključuje humani serumski albumin ili ne.
In vitro potentnost agonista GLP-1 može biti određena kao što je opisana u 2015/155151, primer 29 bez humanog seruma albunima (HSA), i određena EC50. Što je niža vrednost EC50, to je potentnost bolja. U jednoj realizaciji, potentnost (EC50) kako je određena (bez HSA) je 5-1000 pM, kao što je 10-750 pM, 10-500 pM ili 10-200 pM. U jednoj realizaciji, EC50 (bez HSA) je najviše 500 pM, kao što je najviše 300 pM, kao što je najviše 200 pM.
U jednoj realizaciji, EC50 (bez HSA) je uporediv sa humanim GLP-1(7-37).
U jednoj realizaciji, EC50 (bez HSA) je najviše 50 pM. U sledećoj takvoj realizaciji, EC50 je najviše 40 pM, kao što je najviše 30 pM, kao što je najviše 20 pM, kao što je najviše 10 pM. U jednoj realizaciji, EC50 je oko 10 pM.
Takođe, ili alternativno, vezivanje agonista GLP-1 za albumin može se meriti korišćenjem in vitro testa potencije iz Primera 29 uključujući HSA. Povećanje in vitro potentnosti, EC50vrednosti, u prisustvu serumskog albumina odražava afinitet prema albuminu u serumu.
U jednoj realizaciji, potentnost (EC50) kako je određena (sa 1 % HSA) je 5-1000 pM, kao što je 100-750 pM, 200-500 pM ili 100-400 pM. U jednoj realizaciji EC50 (sa 1 % HSA) je najviše 750 pM, kao što je najviše 500 pM, kao što je najviše 400 pM, kao što je najviše 300 ili kao što je najviše 250 pM.
Po želji, varijacija koliko puta u odnosu na poznati GLP-1 receptorski agonist može se izračunati kao EC50 (testni analog)/EC50(poznati analog), a ako je ovaj odnos 0,5-1,5 ili 0,8-1,2, potentnosti su smatrane ekvivalentnim.
U jednoj realizaciji, potentnost, EC50 (bez HSA), ekvivalentna je potentnosti liraglutida.
U jednoj realizaciji, potentnost, EC50 (bez HSA), ekvivalentna je potentnosti semaglutida.
U jednoj realizaciji, potentnost, EC50 (bez HSA), ekvivalentna je potentnosti GLP-1 agonista B.
U jednoj realizaciji, potentnost, EC50 (bez HSA), ekvivalentna je potentnosti GLP-1 agonista C.
U jednoj realizaciji, potentnost, EC50 (sa 1 % HSA), ekvivalentna je potentnosti liraglutida.
U jednoj realizaciji, potentnost, EC50 (sa 1 % HSA), ekvivalentna je potentnosti semaglutida.
U jednoj realizaciji, potentnost, EC50 (sa 1 % HSA), ekvivalentna je potentnosti GLP-1 agonista B.
U jednoj realizaciji, potentnost, EC50 (sa 1 % HSA), ekvivalentna je potentnosti GLP-1 agonista C.
U jednoj realizaciji GLP-1 agonist je bifunkcionalni molekul kao što je koagonist ili triagonist.
U jednojrealizaciji agonist GLP-1 je takođe agonist receptora gastričnog inhibitornog polipeptida (GIP agonist). U jednoj realizaciji agonist GLP-1 je Tirzepatid.
U nekim realizacijama GLP-1 agonist je GLP-1 analog, opcionalno onaj koji sadrži jedan supstituent. Izraz „analog” kako se ovde koristi i odnosi se na GLP-1 peptid (u daljem tekstu „peptid”) označava peptid u kome je najmanje jedan aminokiselinski ostatak peptida supstituisan sa drugim aminokiselinskim ostatkom i/ili pri čemu je najmanje jedan aminokiselinski ostatak obrisan iz peptida i/ili pri čemu je najmanje jedan aminokiselinski ostatak dodat peptidu i/ili pri čemu je najmanje jedan aminokiselinski ostatak peptida modifikovan. Takvo dodavanje ili brisanje aminokiselinskih ostataka može se desiti na N-kraju peptida i/ili na C-kraju peptida. U nekim realizacijama jednostavna nomenklatura se koristi za opisivanje GLP-1 agonista, npr. [Aib8] GLP-1(7-37) označava analog GLP-1(7-37) pri čemu Ala koji se prirodno pojavljuje na poziciji 8 je supstituisan sa Aib. U nekim realizacijama GLP-1 agonist sadrži najviše dvanaest, kao što je najviše 10, 8 ili 6, aminokiselina koje su izmenjene, npr. supstitucijom, delecijom, insercijom i/ili modifikacijom, u poređenju sa npr. GLP-1(7-37). U nekim realizacijama analog sadrži do 10 supstitucija, delecija, dodataka i/ili insercija, kao što je do 9 supstitucija, delecija, dodataka i/ili insercija, do 8 supstitucija, delecija, dodataka i/ili insercija, do 7 supstitucija, delecija, dodataka i/ili insercija, do 6 supstitucija, delecija, dodataka i/ili insercija, do 5 supstitucija, delecija, dodataka i/ili insercija, do 4 supstitucija, delecija, dodataka i/ili insercija ili do 3 supstitucije, delecije, dodatka i/ili insercije, u poređenju sa npr. GLP-1(7-37). Osim ako nije drugačije navedeno, GLP-1 sadrži samo L-amino kiseline.
U nekim realizacijama, izraz „analog GLP-1” ili „analog GLP-1” kako se ovde koristi odnosi se na peptid ili jedinjenje, koje je varijanta humanog glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1(7-37)). GLP-1(7-37) ima sekvencu HAEGTFTSDV SSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (SEQ ID NO: 1). U nekim realizacijama, izraz „varijanta“ se odnosi na jedinjenje koje sadrži jednu ili više aminokiselinskih supstitucija, delecija, dodavanja i/ili insercija.
U jednoj realizaciji, GLP-1 agonist ispoljava najmanje 60%, 65%, 70%, 80% ili 90% identiteta sekvence sa GLP-1(7-37) tokom čitave dužine GLP-1(7-37). Kao primer postupka za određivanje identiteta sekvence između dva analoga, dva peptida [Aib8]GLP-1(7-37) i GLP-1(7-37) su poravnata. Identitet sekvence [Aib8]GLP-1(7-37) u odnosu na GLP-1(7-37) je dat brojem poravnatih identičnih ostataka minus broj različitih ostataka podeljen ukupnim brojem ostataka u GLP-1(7-37). Shodno tome, u datom primeru identitet sekvence je (31-1)/31.
U jednoj realizaciji C-kraj GLP-1 agonist je amid.
U nekim realizacijama GLP-1 agonist je GLP-1(7-37) ili GLP-1(7-36)amid. U nekim realizacijama GLP-1 agonist je eksendin-4, čija je sekvenca HGEGTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS (SEQ ID No: 2). U jednoj realizaciji agonist GLP-1 je analog eksendina-4 ili njegov genetski modifikovani peptid, kao što je objavljeno u WO2013009545 i referencama u njemu.
Da bi se produžio efekat GLP-1 agonista, poželjno je da GLP-1 agonist ima produženo poluvreme eliminacije. Poluvreme eliminacije se može odrediti postupkom poznatim u tehnici i na odgovarajućem modelu, kao što je kod mužjaka Sprague Dawley pacova ili patuljastih svinja kao što je opisano u WO2012/140117. Poluživot kod pacova može se odrediti kao u Primeru 39, a poluživot kod patuljastih svinja može se odrediti kao u Primeru 37 tamo.
U jednoj realizaciji GLP-1 agonist prema pronalasku ima poluživott iznad 2 sata kod pacova. U nekim realizacijama „GLP-1 agonist” se vezuje za GLP-1 receptor, na primer, sa konstantom afiniteta (KD) ili aktivira receptor sa potencijom (EC50) ispod 1 μM, npr. ispod 100 nM mereno postupcima poznatim u tehnici (videti npr. WO 98/08871) i pokazuje insulinotropnu aktivnost, gde insulinotropna aktivnost može da se meri in vivo ili in vitro testovima poznatim stručnjacima u tehnici.
U jednoj realizaciji GLP-1 agonist prema pronalasku ima poluvreme eliminacije iznad 24 sata kod patuljastih svinja. U jednoj realizaciji GLP-1 agonist prema pronalasku ima poluvreme eliminacije iznad 30 sati, kao što je iznad 36 sati, kao što je iznad 42 sata, kao što je iznad 48 sati, kao što je iznad 54 sata ili preko 60 sati kod patuljastih svinja.
U jednoj realizaciji GLP-1 agonist ima molekulsku težinu od najviše 50000 Da, kao što je najviše 40000 Da, kao što je najviše 30000 Da.
U jednoj realizaciji GLP-1 agonist ima molekulsku težinu od najviše 20000 Da, kao što je najviše 10000 Da, kao što je najviše 7500 Da, kao što je najviše 5000 Da.
U jednoj realizaciji agonist GLP-1 ima molarnu masu od najviše 50000 g/mol, kao što je najviše 40000 g/mol, kao što je najviše 30000 g/mol.
U jednoj realizaciji agonist GLP-1 ima molarnu masu od najviše 10000 g/mol, kao što je najviše 8000 g/mol, kao što je najviše 6000 g/mol.
U nekim realizacijama GLP-1 agonist sadrži jedan supstituent koji je kovalentno vezan za peptid. U nekim realizacijama supstituent sadrži masnu kiselinu ili masnu dikiselinu. U nekim realizacijama supstituent sadrži C16, C18 ili C20 masnu kiselinu. U nekim realizacijama supstituent sadrži C16, C18 ili C20 masnu dikiselinu.
U nekim realizacijama supstituent sadrži formulu (X)
(X), pri čemu je n najmanje 13, na primer, n je 13, 14, 15, O
16, 17, 18 ili 19. U nekim realizacijama supstituent sadrži formulu (X), pri čemu je n u rasponu od 13 do 19, kao što je u rasponu od 13 do 17. U nekim realizacijama supstituent sadrži formulu (X), pri čemu je n 13, 15 ili 17. U nekim realizacijama supstituent sadrži formulu (X), pri čemu je n 13. U nekim realizacijama supstituent sadrži formulu (X), pri čemu je n 15. U nekim realizacijama supstituent sadrži formulu (X), pri čemu je n 17.
U nekim realizacijama supstituent sadrži formulu (XIa)
HOOC-(C6H4)-O-(CH2)m-CO-* (XIa), pri čemu je m ceo broj u rasponu 6-14
U nekim realizacijama supstituent sadrži formulu (XIb)
(XIb), pri čemu je karboksi grupa na poziciji 2, 3 ili 4 od (C6H4) grupe i pri čemu je m ceo broj u rasponu od 8-11.
U nekim realizacijama supstituent sadrži formulu (XIa) ili formulu (XIb), pri čemu je m u rasponu od 6 do 14, kao što je u rasponu od 8 do 11. U nekim realizacijama supstituent sadrži formulu (XIa) ili formulu (XIb), pri čemu je m 8, 10 ili 12. U nekim realizacijama supstituent sadrži formulu (XIa) ili formulu (XIb), pri čemu je m 9. U nekim realizacijama supstituent sadrži formulu (XIa) ili formulu (XIb), pri čemu je m 11.
U nekim realizacijama supstituent sadrži jednu ili više 8-amino-3,6-dioksaoktanske kiseline (OEG), kao što su dva OEG.
U nekim realizacijama supstituent je [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino] etoksi}etoksi)acetil].
U nekim realizacijama, supstituent je [2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino) metil]cikloheksankarbonil} amino)butirilamino]etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi}etoksi)acetil].
U nekim realizacijama GLP-1 agonist je semaglutid, takođe poznat kao N-epsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37) (SEQ ID NO.4) koji se može pripremiti kao što je opisano u WO2006/097537, Primer 4 sa sledećom strukturom:
O O O
U jednoj realizaciji, GLP-1 agonist je GLP-1 agonist B, koji je diacilovani [Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37) (SEQ ID NO.5) kao što je prikazano u Primeru 2 u WO2011/080103 i nazvan {2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-Karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butirilamino}-etoksi)etoksi]acetilamino}etoksi)etoksi]acetil},
2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butirilamino}etoksi)etoksi]acetilamino}etoksi)etoksi]-acetil}-[Aib<8>,Arg<34>,Lys<37>]GLP-1(7-37)–peptid sa sledećom strukturom.
O
U jednoj realizaciji, GLP-1 agonist je GLP-1 agonist C, koji je Diacilovani [Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-peptidil-Glu-Gly (SEQ ID NO.6) kao što je prikazano u Primeru 31 u WO2012/140117 i nazvan N<ε27>-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butanoil]amino] etoksi]etoksi]acetil]amino]etoksi]etoksi]-acetil], N<ε36>-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)decanoilamino]
butanoil]amino]etoksi]etoksi]acetil]amino]etoksi]etoksi]acetil]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27, Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-peptidil-Glu-Gly sa sledećom strukturom:
O . Uopšteno, smatra se da izraz GLP-1 agonist obuhvata GLP-1 agonist i bilo koju njegovu farmaceutski prihvatljivu so, amid ili estar. U nekim realizacijama kompozicija sadrži GLP-1 agonist ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, amid ili estar. U nekim realizacijama kompozicija sadrži GLP-1 agonist jedan ili više farmaceutski prihvatljivih kontrajona.
U nekim realizacijama, GLP-1 agonist je izabran iz jednog ili više GLP-1 agonista navedenih u WO93/19175, WO96/29342, WO98/08871, WO99/43707, WO99/43706, WO99/43341, WO99/43708, WO2005/027978, WO2005/058954, WO2005/058958, WO2006/005667, WO2006/037810, WO2006/037811, WO2006/097537, WO2006/097538, WO2008/023050, WO2009/030738, WO2009/030771 i WO2009/030774.
U nekim realizacijama, GLP-1 agonist iz grupe koju čine N-epsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-karboksi-3-{[1-(19-karboksinonadekanoil) piperidin-4-karbonil]amino}propionilamino)etoksi]etoksi}acetilamino)etoksi]etoksi}acetil [desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)amid; N-epsilon26{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-karboksi-3-{[1-(19-karboksinonadekanoil) piperidin-4-karbonil]amino} propionilamino)etoksi]etoksi}acetilamino)etoksi] etoksi}acetil [desaminoHis7, Arg34] GLP-1-(7-37); N-epsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-karboksi-3-{[1-(19-karboksi-nonadekanoil) piperidin-4-karbonil]amino}propionilamino)etoksi] etoksi} acetilamino)etoksi] etoksi}acetil[Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-karboksiheptadekanoil)piperidin-4-ilkarbonilamino]3-karboksipropionilamino)etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi] etoksi)acetil][,DesaminoHis7, Glu22 Arg26, Arg 34, Fe(m-CF3)28]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon26-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil] cikloheksankarbonil}amino)butiril][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-{4-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino) metil]cikloheksankarbonil} amino)butirilamino]butiril} [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-
1
[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino) metil]cikloheksankarbonil} amino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil] cikloheksankarbonil}amino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi) acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][DesaminoHis7,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({4-[(trans-19-karboksinonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][DesaminoHis7,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon26[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino)butirilamino] etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi}etoksi)acetil[Aib8, Lys 26]GLP-1 (7-37)amid; N-epsilon26 [2-(2-[2-(2-[2-(2-((S)-2-[trans-4-((9-karboksinonadekanoilamino] metil) ciklohexilkarbonilamino]-4-karboksibutanoilamino)etoksi)etoksi]acetilamino) etoksi]etoksi)acetil][Aib8, Lys26] GLP-1 (7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil]cikloheksan-karbonil} amino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil} amino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26, Glu30,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{4-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)-heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]-butirilamino}butirilamino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]heksanoilamino} butirilamino)butirilamino]etoksi}etoksi) acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{4-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino] butirilamino}butirilamino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]-dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil) butirilamino]heksanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetil] [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-34); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoil-sulfamoil)butirilamino]dodekanoilamino} butirilamino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]heksanoilamino} butirilamino)butirilamino] etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino] heksanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)amid; N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{6-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil) butirilamino]heksanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-35); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]dodekanoilamino}butiril-amino)butirilamino]etoksi} etoksi)acetil][Aib8,Lys33,Arg34]GLP-1-(7-34); N-epsilon26-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino] dodekanoilamino}butirilamino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-36)amid; N-epsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil) butirilamino]dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etok si}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Lys26,Arg34]GLP-1-(7-36)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino] dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil)butirilamino]dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetil][DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((R)-3-karboksi-3-{[1-(19-karboksi-nonadekanoil) piperidin-4-karbonil]amino}propionilamino)etoksi]etoksi} acetilamino)etoksi] etoksi}acetil [desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)amid; N-epsilon37{2-[2-(2-{2-[2-((S)-3-karboksi-3-{[1-(19-karboksinonadekanoil) piperidin-4-karbonil]amino} propionilamino) etoksi]etoksi}acetilamino)etoksi] etoksi} acetil [Aib8,Glu22, Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-((R)-3-[1-(17-karboksihepta-dekanoil)piperidin-4-ilkarbonilamino]3-karboksi-propionilamino) etoksi)etoksi] acetilamino) etoksi] etoksi)acetil] [DesaminoHis7, Glu22,Arg26, Arg34,Fe(m-CF3)28] GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil] cikloheksankarbonil} amino)butirilamino]etoksi} etoksi)acetilamino] etoksi}etoksi)acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil]cikloheksan-karbonil} amino)butirilamino]etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi}etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino)metil] cikloheksankarbonil}amino)butirilamino]etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi} etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksi-nonadekanoilamino) metil]cikloheksankarbonil}amino)butirilamino]etoksi}etoksi) acetilamino] etoksi}etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Glu30,Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoil-sulfamoil) butirilamino]dodekanoilamino} butirilamino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-{12-[4-(16-(1H-tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil) butirilamino]dodekanoilamino}butirilamino) butirilamino] etoksi}etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-(3-((2-(2-(2-(2-(2-Heksadeciloksietoksi)etoksi)etoksi) etoksi) etoksi)) propionil)[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-amid; N-epsilon37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(heksadekanoilamino)-4-karboksibutiril-amino)etoksi) etoksi] acetil)etoksi)etoksi)acetil)}-[desaminoHis7,Glu22,Arg26, Glu30,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(heksadekanoilamino)-4-karboksi-butiril-amino) etoksi)etoksi]acetil)etoksi)etoksi) acetil)}-[desaminoHis7,Glu22, Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(2-(octadekanoil-amino)etoksi)etoksi) acetilamino)etoksi) etoksi)acetilamino) etoksi)etoksi)
1
acetil)[desaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1 (7-37)amid; N-epsilon37-[4-(16-(1H-Tetrazol-5-il)heksadekanoilsulfamoil) butiril] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26, Arg34, Lys37]GLP-1-(7-37)amid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(19-karboksinonadekanoilamino) butirilamino] etoksi}etoksi) acetilamino]etoksi} etoksi)acetil] [DesaminoHis7,Glu22,Arg26, Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-(2-{2-[2-((S)-4-karboksi-4-{(S)-4-karboksi-4-[(S)-4-karboksi-4-(19-karboksinonadekanoilamino)butirilamino]butirilamino} butirilamino)etoksi]etoksi} acetil)[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-{2-[2-(2-{(S)-4-[(S)-4-(12-{4-[16-(2-tert-Butil-2H-tetrazol-5-il)-heksadekanoilsulfamoil] butirilamino}dodekanoilamino)-4-karboksibutirilamino]-4-karboksibutirilamino} etoksi)etoksi]acetil}[DesaminoHis7,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1 (7-37); N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksi-heptadekanoilamino)-butirilamino]-etoksi}-etoksi)-acetilamino]-etoksi}-etoksi)-acetil] [Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-alfa37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksi-heptadekanoilamino)-butirilamino]-etoksi}-etoksi)-acetilamino]-etoksi}-etoksi)-acetil] [Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,epsilon-Lys37]GLP-1-(7-37)peptid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-butirilamino]-etoksi}-etoksi)-acetilamino]-etoksi}-etoksi)-acetil] [desaminoHis7, Glu22,Arg26,Arg34,Lys37] GLP-1-(7-37); N-epsilon36-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(15-karboksi-pentadekanoilamino)-butirilamino]-etoksi}-etoksi)-acetilamino]-etoksi}-etoksi)-acetil] [desaminoHis7, Glu22,Arg26,Glu30,Arg34,Lys36] GLP-1-(7-37)-Glu-Lys peptid; N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-({trans-4-[(19-karboksinonadekanoilamino)metil]cikloheksankarbonil}amino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil][Aib8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksi-heptadekanoilamino)-butirilamino]-etoksi}-etoksi)-acetilamino]-etoksi}-etoksi)-acetil]-[Aib8,Glu22, Arg26,Arg34,Aib35,Lys37]GLP-1-(7-37); N-epsilon37-[(S)-4-karboksi-4-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(17-karboksiheptadekanoilamino) etoksi] etoksi} acetilamino) etoksi] etoksi} acetilamino) butiril] [Aib8,Glu22,Arg26,34,Lys37] GLP-1 (7-37); N-epsilon37-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirylamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil] [ImPr7,Glu22, Arg26,34,Lys37], GLP-1-(7-37); N-epsilon26-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi) dekanoilamino]butirilamino}etoksi)etoksi] acetilamino}etoksi) etoksi]acetil}, N-epsilon37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksi-fenoksi) dekanoilamino] butirilamino}etoksi)etoksi]acetilamino}etoksi) etoksi]acetil}-[Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37)-OH; N-epsilon26 (17-karboksihepta-dekanoil)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-peptid; N-epsilon26(19-karboksinonadekanoil)-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-(4-{[N-(2-karboksietil)-N-(15-karboksipenta-dekanoil)amino]metil}benzoil[Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi] acetilamino) etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(19-karboksinonadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi] acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi] acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][3-(4-Imidazolil)Propionil7,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-(karboksimetilamino)acetilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-3(S)-Sulfopropionilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Gly8,Arg34] GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)-amid; N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil] [Aib8,Arg34,Pro37]GLP-1-(7-37)amid; Aib8,Lys26(N-epsilon26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(pentadekanoilamino)-4-karboksibutirilamino)etoksi)etoksi]acetil)etoksi) etoksi)acetil)}), Arg34)GLP-1 H(7-37)-OH; N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-karboksietil)-N-(17-karboksiheptadekanoil)amino]metil}benzoil)amino]etoksi) etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1(7-37); N-alfa7-formil, N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoil-amino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil] [Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon2626-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8, Glu22, Arg34] GLP-1-(7-37); N-epsilon26{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(15-(N-((S)-1,3-dikarboksipropil) karbamoil)pentadekanoilamino)-(S)-4-karboksibutirilamino] etoksi)etoksi] etoksi}etoksi)etoksi]etoksi}etoksi)etoksi]propionil} [Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-{[N-(2-karboksietil)-N-(17-karboksiheptadekanoil)amino]metil}benzoil)amino](4(S)-karboksibutiril-amino)etoksi) etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34] GLP-1(7-37); N-epsilon26-{(S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-((S)-4-karboksi-4-(19-karboksinonadekanoilamino)butirilamino)butirilamino)butirilamino) butirilamino} [Aib8,Arg34]GLP-1-
1
(7-37); N-epsilon26-4-(17-karboksiheptadekanoil-amino)-4(S)-karboksibutiril-[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-[4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi)etoksi]etoksi} etoksi)etoksi]etoksi}etoksi)etoksi]propionil}[Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); N-epsilon26-{2-(2-(2-(2-[2-(2-(4-(17-karboksiheptadekanoilamino)-4-karboksibutirilamino) etoksi)etoksi]acetil)etoksi)etoksi)acetil)}-[Aib8,22,27,30,35,Arg34,Pro37, Lys26] GLP-1 (7-37)amid; N-epsilon26-[2-(2-[2-[4-(21-karboksiuneikozanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino]etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37); and N-epsilon26-[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(21-karboksiuneikozanoilamino)-4(S)-karboksibutirilamino] etoksi)etoksi]acetilamino)etoksi]etoksi)acetil][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37).
Sredstvo za isporuku
Sredstvo za isporuku ili pojačivač apsorpcije, je za predmetni pronalazak ekscipijens sposoban da poveća oralnu izloženost agonista GLP-1.
So N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline
Sredstvo za isporuku koji se koristi u predmetnom pronalasku može biti so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (koja se ovde, takođe, pominje kao so NAC), koja sadrži anjon N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilat. Strukturna formula N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilata je prikazana u formuli (I).
H
U nekim realizacijama, so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline sadrži jedan monovalentni katjon, dva monovalentna katjona ili jedan dvovalentni katjon. U nekim realizacijama so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline se bira iz grupe koju čine natrijumova so, kalijumova so i/ili kalcijumova so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline.
U nekim realizacijama so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline se bira iz grupe koju čine natrijumova so, kalijumova so i/ili amonijum so. U jednoj realizaciji, so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline je natrijumova so ili kalijumova so. Soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilata se mogu pripremiti korišćenjem postupka opisanog u npr. WO96/030036, WO00/046182, WO01/092206 ili WO2008/028859.
So N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline može biti kristalna i/ili amorfna. U nekim realizacijama sredstvo za isporuku sadrži anhidrat, monohidrat, dihidrat, trihidrat,
1
solvat ili jednu trećinu hidrata soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino) kaprilne kiseline kao i njihove kombinacije. U nekim realizacijama sredstvo za isporuku je so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline kao što je opisano u WO2007/121318.
U nekim realizacijama sredstvo za isporuku je natrijum N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilat (koji se ovde naziva „SNAC”), takođe poznat kao natrijum 8-(saliciloilamino)oktanoat.
Kompozicija
Kompozicija ili farmaceutska kompozicija predmetnog pronalaska je čvrsta ili suva kompozicija pogodna za oralnu primenu kao što je dalje opisano u nastavku teksta.
U nekim realizacijama kompozicija ili sadrži bar jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Izraz „ekscipijens”, kako se ovde koristi, se široko odnosi na bilo koju komponentu osim aktivnog(ih) terapijskog sastojka(sastojaka) ili aktivnih farmaceutskih sastojaka (API(s)). Ekscipijens može biti farmaceutski inertna supstanca, neaktivna supstanca, i/ili terapetuski ili medicinski neaktivna supstanca.
Ekscipijensi mogu da služe u različite svrhe, npr. kao nosač, vehikulum, punilo, vezivo, lubrikant, sredstvo za klizanje, dezintegrant, sredstvo za kontrolu protoka, inhibitori kristalizacije, solubilizator, stabilizator, sredstvo za bojenje, sredstvo za aromu, surfaktant, emulgator ili njihove kombinacije i/ili za poboljšanje primene, i/ili apsorpcije terapeutski aktivne supstance ili aktivnih farmaceutskih sastojaka. Količina svakog korišćenog ekscipijensa može da varira u granicama uobičajenim u tehnici. Tehnike i ekscipijensi koji se mogu koristiti za formulisanje oralnih doznih oblika opisani su u Handbook of Pharmaceutical Excipients, 8th edition, Sheskey et al., Eds., American Pharmaceuticals Association and the Pharmaceutical Press, publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain (2017); kao i Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 22nd edition, Remington and Allen, Eds., Pharmaceutical Press (2013).
U nekim realizacijama, ekscipijensi se mogu izabrati iz veziva, kao što je polivinil pirolidon (povidon), itd.; punila kao što su celulozni prah, mikrokristalna celuloza, derivati celuloze kao što su hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza i hidroksi-propilmetilceluloza, dvobazni kalcijum fosfat, kukuruzni skrob, preželatinizovani skrob, itd.; lubrikanata i/ili sredstava za klizanje kao što su stearinska kiselina, magnezijum stearat, natrijum stearilfumarat, glicerol tribehenat, itd.; sredstva za kontrolu protoka kao što su koloidni silicijum dioksid, talk, itd.; inhibitori kristalizacije kao što je povidon, itd.; solubilizatori kao što su Pluronic, Povidon, itd.; sredstva za bojenje, uključujući boje i pigmente kao što su crveni ili žuti oksid gvožđa, titanijum dioksid, talk, itd.; sredstva za
1
kontrolu pH kao što su limunska kiselina, vinska kiselina, fumarna kiselina, natrijum citrat, dvobazni kalcijum fosfat, dvobazni natrijum fosfat, itd.; surfaktanti i emulgatori kao što su Pluronic, polietilen glikoli, natrijum karboksimetil celuloza, polietoksilovano i hidrogenizovano ricinusovo ulje, itd.; i smeše dva ili više ovih ekscipijenasa i/ili pomoćnih sredstava.
Kompozicija može da sadrži vezivo, kao što je povidon; skrobovi; celuloze i njihovi derivati, kao što je mikrokristalna celuloza, npr., Avicel PH iz FMC (Filadelfija, PA), hidroksipropil celuloza, hidroksiletil celuloza i hidroksipropilmetil celuloza METHOCEL iz Dow Chemical Corp. (Midlend, MI); saharoza; dekstroza; kukuruzni sirup; polisaharidi; i želatin. Vezivo se može izabrati iz grupe koja se sastoji od suvih veziva i/ili veziva za vlažnu granulaciju. Pogodna suva veziva su, na primer, celulozni prah i mikrokristalna celuloza, kao što su Avicel PH 102 i Avicel PH 200. U nekim realizacijama kompozicija sadrži Avicel, kao što je Avicel PH 102. Pogodna veziva za vlažnu granulaciju ili suvu granulaciju su kukuruzni skrob, polivinil pirolidon (povidon), kopolimer vinilpirolidon-vinilacetata (kopovidon) i derivati celuloze kao što su hidroksimetilceluloza, hidroksietilceluloza, hidroksipropilceluloza i hidroksil-propilmetilceluloza. U nekim realizacijama kompozicija sadrži povidon.
U nekim realizacijama kompozicija sadrži punilo, koje se može izabrati iz laktoze, manitola, eritritola, saharoze, sorbitola, kalcijum fosfata, kao što je kalcijum hidrogen fosfat, mikrokristalne celuloze, celuloze u prahu, konditorskih šećera i kompresibilnih šećera, dekstrata, dekstrina i dekstroze. U nekim realizacijama kompozicija sadrži mikrokristalnu celulozu, kao što je Avicel PH 102 ili Avicel PH 200.
U nekim realizacijama, kompozicija sadrži lubrikant i/ili sredstvo za klizanje. U nekim realizacijama kompozicija sadrži lubrikant i/ili sredstvo za klizanje, kao što je talk, magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, gliceril behenat, gliceril dibehenat, behenoil polioksil-8 gliceridi, polimeri polietilen oksida, natrijum lauril sulfat, magnezijum lauril sulfat, natrijum oleat, natrijum stearil fumarat, stearinska kiselina, hidrogenizovana biljna ulja, silicijum dioksid i/ili polietilen glikol itd. U nekim realizacijama čvrsta kompozicija sadrži magnezijum stearat ili gliceril debehenat (kao što je proizvod Compritol® 888 ATO).
U nekim realizacijama, kompozicija sadrži dezintegrant, kao što je natrijum skrob glikolat, polakrilin kalijum, natrijum skrob glikolat, krospovidon, kroskarmeloza, natrijum karboksimetilceluloza ili sušeni kukuruzni skrob. Kompozicija može da sadrži jedan ili više surfaktanata, na primer surfaktant, najmanje jedan surfaktant ili dva različita surfaktanta. Izraz „surfaktant“ se odnosi na bilo koje molekule ili jone koji se sastoje od dela rastvorljivog u vodi (hidrofilnog) i dela rastvorljivog u mastima (lipofilnog). Surfaktant može npr. biti izabran iz grupe koju čine anjonski surfaktanti, katjonski surfaktanti, nejonski surfaktanti i/ili cviterjonski surfaktanti.
1
Hidrotropi
Jedan aspekt ovog pronalaska se odnosi na kompoziciju koja sadrži GLP-1 agonist i pojačivač apsorpcije ili sredstvo za isporuku i hidrotrop. Kompozicija iz predmetnog pronalaska dalje sadrži jedan ili više hidrotropa. Hidrotropi poput surfaktanta uključuju i hidrofilni i hidrofobni deo i mogu formirati micele i samoagregirati se, međutim, oni rastvaraju rastvorene supstance bez micelarne solubilizacije. Pronalazači su otkrili da se apsorpcija GLP-1 agonista, a samim tim i izloženost plazmi, može povećati uključivanjem hidrotropa u kompozicije. Bez vezivanja za teoriju, smatra se da hidrotrop povećava rastvorljivost sredstva za isporuku, kao što je so NAC-a, kao što je ovde prikazano pomoću SNAC-a. Kao što je ovde pokazano u testu I, hidrotropi mogu povećati rastvorljivost SNAC-a u vodi.
U jednoj realizaciji hidrotrop je sposoban da poveća rastvorljivost SNAC-a. U jedno realizaciji hidrotrop je sposoban da poveća rastvorljivost soli NAC-a, kao što je SNAC, najmanje 2 puta pri koncentraciji od 200 mg/ml pri pH 6 na sobnoj temperaturi. U daljim realizacijiama, hidrotrop povećava rastvorljivost soli NAC-a, kao što je SNAC, najmanje 3, 4 ili 5 puta kada se meri kao što je ovde opisano u testu I. U daljoj realizaciji hidrotrop povećava rastvorljivost SNAC-a najmanje 5 puta, kao što je 8 puta ili kao što je 10 puta kada se meri kao što je opisano u testu I.
U jednoj realizaciji hidrotrop ili hidrotropi su izabrani iz grupe koju čine: Nipekotamid, nikotinamid, natrijum p-hidroksibenzoeva kiselina, N,N dimetil urea, N,N dimetil benzamid, N,N dietil nikotinamid, natrijum salicilat, rezorcinol, natrijum benzoat, natrijum ksilensulfonat, natrijum p-toluensulfonat, 1-metilnikotinamid, pirogalol, pirokatekol, epigalokatehin galat, taninska kiselina i hidrat natrijuma gentizine kiseline.
U jednoj realizaciji hidrotrop ili hidrotropi su izabrani iz grupe koju čine: Nipekotamid, nikotinamid, natrijum p-hidroksibenzoeva kiselina, N,N dimetil urea, N,N dimetil benzamid, N,N dietil nikotinamid, natrijum salicilat, rezorcinol, natrijum benzoat, natrijum ksilensulfonat, natrijum p-toluensulfonat, 1-metilnikotinamid, pirogalol, pirokatekol, epigalokatehin galat, taninska kiselina i hidrat natrijuma gentizine kiseline.
U jednoj realizaciji hidrotrop ili hidrotropi su izabrani iz grupe koju čine: Nikotinamid, natrijum p-hidroksibenzoeva kiselina, N,N dimetil urea, N,N dimetil benzamid, N,N dietil nikotinamid, natrijum salicilat, rezorcinol, natrijum benzoat, natrijum ksilensulfonat, natrijum p-toluensulfonat, 1-metilnikotinamid, pirogalol, pirokatekol, epigalokatehin galat i hidrat natrijuma gentizine kiseline.
U jednoj realizaciji hidrotrop ili hidrotropi su izabrani iz grupe koju čine: Nikotinamid, N,N dimetil benzamid, N,N dietil nikotinamid, rezorcinol, natrijum benzoat, natrijum
1
ksilensulfonat, natrijum p-toluensulfonat, 1-metilnikotinamid, pirogalol, pirokatekol i hidrat natrijuma gentizine kiseline.
U jednoj realizaciji molekulska težina hidrotropa je najviše 400 g/mol ili najviše 250 g/mol.
U jednoj realizaciji molekulska težina hidrotropa je najmanje 80 g/mol ili najmanje 100 g/mol.
U jednoj realizaciji hidrotrop sadrži aromatičnu prstenastu strukturu.
U jednoj realizaciji hidrotrop ima sličnu molekulsku strukturu kao nikotinamid i rezorcinol, koji imaju aromatičnu prstenastu strukturu.
Ovde su takođe uključene i njegove fiziološki prihvatljive soli, kao što su natrijumova, kalijumova, hloridna ili sulfatna so.
U jednoj realizaciji jedan ili više hidrotropa ima strukturu iz Hem I
Hem I:
, pri čemu,
X je CH ili N,
R<1>, R<2>i R<3>su nezavisno izabrani iz: -H, -OH, -CO2H, -CON(R<4>)2, -SO3H i -CH3,pri čemu R<4>je -H, -CH3ili -CH2-CH3
ili njihova fiziološki prihvatljiva so.
U jednoj realizaciji, gde je struktura Hem 1,
X je CH ili N,
R<1>je izabran iz -OH, -SO3H i CON(R<4>)2,pri čemu R<4>je -H, -CH3ili -CH2-CH3,
R2 je izabran iz -OH i-H i
R3 je izabran iz: -H, -OH i -CH3ili njegova fiziološki prihvatljiva so.
U jednoj realizaciji, hidrotrop ima strukturu Hem I, pri čemu
X je CH,
R1 je izabran iz: -OH i -SO3H,
R2 i R3 su nezavisno izabrani iz: -H, -OH i -CH3ili njegova fiziološki prihvatljiva so.
U jednoj realizaciji jedan ili više hidrotropa ima strukturu Hem II
Hem II :
2
, pri čemu
X je CH ili N
R<2>i R<3>su nezavisno izabrani iz: -H, -OH i -CH3
R<5>je izabran iz: –OH i N(R<4>)2, pri čemu R4 je -H, -CH3ili -CH2-CH3
ili njegova fiziološki prihvatljiva so.
U daljoj realizaciji, jedan ili više hidrotropa ima strukturu Hem II pri čemu, X je CH
R5 je -OH i
R2 i R3 su nezavisno izabrani iz: -OH i -H ili njihove fiziološki prihvatljive soli.
U daljoj realizaciji, jedan ili više hidrotropa ima strukturu Hem II kao što je napred definisano, pod uslovom da hidrotrop nije natrijum benzoat.
U daljoj realizaciji, jedan ili više hidrotropa ima strukturu Hem II, pri čemu X je N,
R<5>je izabran iz: –OH i N(R<4>)2, pri čemu R4 je -H, -CH3ili -CH2-CH3
R<2>i R<3>su nezavisno izabrani iz: -H, -OH i -CH3ili
njhove fiziološki prihvatljive soli.
U daljoj realizaciji, jedan ili više hidrotropa ima strukturu Hem II, pri čemu X je N,
R<5>je NH2, i
R<2>i R<3>su nezavisno izabrani iz: -H, -OH i -CH3ili
njihove fiziološki prihvatljive soli.
U jednoj realizaciji jedan ili više hidrotropa ima strukturu Hem III
Hem III:
, pri čemu,
R<2>i R<3>su nezavisno izabrani iz -H i -CH3.
U jednoj realizaciji jedan ili više hidrotropa ima strukturu Hem IV
Hem IV:
, pri čemu
R2 i R3 su nezavisno izabrani iz: -H i –OH.
U jednoj realizaciji hidrotrop ili hidrotropi je/su izabrani iz grupe koju čini:
Rezorcinol, pirokatehol, pirogalol, gentizična kiselina, ksilensulfonat, p-toluensulfonat, nikotinamid, dimetilbenzamid, dietilbenzamid, 1-metilnikotinamid, salicilna kiselina, phidroksibenzoeva kiselina i benzoat.
U jednoj realizaciji hidrotrop ili hidrotropi je/su izabrani iz grupe koj čini: Rezorcinol, pirokatehol, pirogalol, gentizična kiselina, ksilensulfonat, p-toluensulfonat, nikotinamid, dimetilbenzamid, dietilbenzamid, 1-metilnikotinamid, salicilna kiselina i p-hidroksibenzoeva kiselina.
U jednoj realizaciji hidrotrop ili hidrotropi je/su izabrani iz grupe koj čini: Rezorcinol, pirokatehol i pirogalol,
U jednoj realizaciji hidrotrop ili hidrotropi je/su izabrani iz grupe koj čini:
Ksilensulfonat i p-toluensulfonat
U jednoj realizaciji hidrotrop ili hidrotropi je/su izabrani iz grupe koj čini: NIkotinamid, dimetilbenzamid, dietilbenzamid i 1-metilnikotinamid,
U jednoj realizaciji hidrotrop ili hidrotropi je/su izabrani iz grupe koj čini: Gentizična kiselina, salicilna kiselina, P-hidroksibenzoeva kiselina i benzoat.
U jednoj realizaciji hidrotrop ili hidrotropi je/su izabrani iz grupe koj čini: Gentizična kiselina, salicilna kiselina i P-hidroksibenzoeva kiselina.
U jednoj realizaciji hidrotrop ili hidrotropoi su nikotinamid i/ili rezorcinol. U jednoj realizaciji hidrotrop je nikotinamid.
U jednoj realizaciji hidrotrop nije natrium benzoat.
Kao što je ovde prikazano u primerima, kompozicija iz pronalaska sadrži GLP-1 agonist, sredstvo za isporuku i hidrotrop.
Opis u nastavku se, takođe, odnosi na kompozicije koje se sastoje od specifičnih sastojaka, GLP-1 agonista, sredstva za isporuku i hidrotropa i opcionalno lubrikant, pri čemu izraz ’koji se sastoji’ podrazumeva međutim da obuhvata količine bilo koje supstance u tragovima bez uticaja na funkciju kompozicije. Takve supstance mogu biti nečistoće preostale u pripremi GLP-1 agonista, iz proizvodnje soli NAC, pripreme hidrotropa ili minimalne količine (ispod 1%) bilo kojeg farmaceutski prihvatljivog ekscipijensa koje ne utiču na kvalitet ili apsorpciju formulacije.
U jednoj realizaciji farmaceutska kompozicija sadrži uravnoteženu količinu hidrotropa u odnosu na iznos sredstva za isporuku. Efekat hidrotropa je primećen u različitim koncentracijama.
U jednoj realizacji odnos soli NAC/hidrotropa (w/w) je najmanje 0,5, kao što je najmanje 0,75 ili kao što je najmanje 1.
U jednoj realizaciji odnos soli NAC/hidrotropa (w/w) je 0,5-10,0 ili kao što je 0,5-8 ili kao što je 0,5-5.
U jednoj realizaciji odnos soli NAC/hidrotropa (w/w) je 0,5-10,0 ili kao što je 0,75-10,0, 0,5-8,0 ili 1-2,0.
U jednoj realizaciji odnos SNAC/nikotinamida (w/w) je najmanje 0,5, kao što je najmanje 0,75, kao što je najmanje 1.
U jednoj realizaciji odnos soli SNAC/nikotinamida (w/w) je 0,5-10,0 ili kao što je 0,5-8 ili kao što je 0,5-5.
U jednoj realizaciji odnos soli SNAC/nikotinamida (w/w) je 0,5-10,0 ili kao što je 0,75-10,0, 0,5-8,0 ili 1-2,0.
U jednoj realizaciji odnos SNAC/rezorcinol (w/w) je najmanje 0,5, kao što je najmanje 0,75, kao što je najmanje 1. U jednoj realizaciji odnos soli SNAC/rezorcinola (w/w) je 0,5-10,0 ili kao što je 0,75-10,0, 0,5-8,0 ili kao što je 1-2,0.
U jednoj realizaciji odnos hidrotropa/soli NAC-a (w/w) je najmanje 0,1, kao što je najmanje 0,2 ili kao što je najmanje 0,3. U jednom realizaciji odnos hidrotropa/soli NAC-a (w/w) je 0,1-5,0 ili kao što je 0,1-4,0, 0,2-3,0 ili 0,25-2,0.
U jednoj realizaciji odnos nikotinamida/SNAC/ (w/w) je najmanje 0,1-5,0 ili kao što je 0,1-4,0, 0,2-3,0 ili 0,25-2,0. U jednoj realizaciji odnos nikotinamida/SNAC (w/w) je 0,1-5,0 ili kao što je 0,1-4,0, 0,2-3,0 ili 0,25-2,0.
U jednoj realizaciji odnos rezorcinola/SNAC/ (w/w) je najmanje 0,1-5,0 ili kao što je 0,1-4,0, 0,2-3,0 ili 0,25-2,0. U jednoj realizaciji odnos rezorcinola/SNAC-a (w/w) je 0,1-5,0 ili kao što je 0,1-4,0, 0,2-3,0 ili 0,25-2,0.
Slično tome, količina lubrikanta može se posmatrati u odnosu na ukupnu količinu ostalih ekscipijenata, ovde hidrotropa i sredstva za isporuku, a ne uključujući agonist GLP-1. Obično su uključene relativno male količine lubrikanta, kao što je manje od 5% ukupne težine ostalih pomoćnih supstanci.
U jednoj realizaciji sastav sadrži manje od 5 w/w % lubrikanta od ukupne količine sredstva za isporuku i hidrotropa. U jednoj realizaciji sastav sadrži 0,25-5%, kao što je 1-4
2
w/w % lubrikanta od ukupne količine sredstva za isporuku i hidrotropa. U daljim realizacijama sastav sadrži 0,25-5%, kao što je 1-4 w/w % lubrikanta od količine soli NAC, kao što je SNAC, i nikotinamid ili rezorcinol.
Farmaceutska kompozicija prema pronalasku je poželjno proizvedena u doznom obliku pogodnom za oralnu primenu kao što je opisano u daljem tekstu. U nastavku teksta su date apsolutne količine sastojaka kompozicije prema pronalasku u odnosu na sadržaj u doznoj jedinici, tj. po tableti, kapsuli ili kesici.
Farmaceutske kompozicije iz pronalaska mogu u sledećoj realizaciji da sadrže najviše 1000 mg navedene soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline po doznoj jedinici. U jednoj realizaciji, pronalazak se odnosi na kompoziciju u kojoj dozna jedinica sadrži najviše 500 mg navedene soli.
U nekim realizacijama količina soli N-(8-(2-hidroksibenzoil) amino)kaprilne kiseline po doznoj jedinici je najmanje 0,15 mmol,tako što je izabran iz grupe koja se sastoji od najmanje 0,20 mmol, najmanje 0,25 mmol, najmanje 0,30 mmol, najmanje 0,35 mmol, najmanje 0,40 mmol, najmanje 0,45 mmol, najmanje 0,50 mmol, najmanje 0,55 mmol ili najmanje 0,60 mmol.
U nekim realizacijama količina soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline po doznoj jedinici kompozicije je do 2 mmol, kao što je do 1,5 mmol, do 1 mmol, do 0,75 mmol, do 0,6 mmol, do 0,5 mmol, do 0,4 mmol, do 0,3 mmol i do 0,2 mmol.
U nekim realizacijama količina soli N-(8-(2-hidroksibenzoil) amino)kaprilne kiseline po doznoj jedinici kompozicije je u rasponu od 0,20 -.1,5 mmol, 0,25-1,0 mmol, 0,30-0,75 mmol, ili kao što je 0,45-0,65 mmol.
U nekim realizacijama količina SNAC-a u kompoziciji je najmanje 50 mg, kao što je najmanje 75 mg, kao što je najmanje 100 mg, kao što je najmanje 125 mg, najmanje 150 mg , najmanje 175 mg, najmanje 200 mg, najmanje 225 mg, najmanje 250 mg, najmanje 275 mg i najmanje 300 mg po doznoj jedinici.
U nekim realizacijama količina SNAC-a u kompoziciji je do 575 mg, kao što je do 550 mg, do 525 mg , do 500 mg, do 475 mg, do 450 mg, do 425 mg, do 400 mg, do 375 mg, do 350 mg, do 325 mg po doznoj jedinici ili do 300 mg po doznoj jedinici.
U nekim realizacijama količina SNAC-a u kompoziciji je u rasponu od 75-400 mg, kao što je od 80-350 mg, kao što je od oko 100 do oko 300 mg po jedinici doze.
U jednoj realizaciji, dozna jedinica farmaceutskih kompozicija pronalaska sadrži 0,1-100 mg GLP-1 agonista.
U nekim realizacijama dozna jedinica kompozicije sadrži količinu GLP-1 agonista u rasponu od 0,1 do 50 mg, 0,2 do 50 mg, 0,5 do 50 mg ili 1 do 40 mg.
U nekim realizacijama dozna jedinica kompozicije sadrži količinu GLP-1 agonista u rasponu od 0,1 do 50 mg, 0,1 - 40 mg, 0,1 - 30 mg ili 0,1 do 20 mg.
U nekim realizacijama dozna jedinica sadrži 0,5-5 mg GLP-1 agonista, kao što je 0,75-41/2 mg, kao što je 1, 11/2, 2; 21/2 ili 3 mg ili 31/2, 4, 41/2 mg, kao što je 1-3 ili 3-5 mg GLP-1 agonista po doznoj jedinici.
U nekim realizacijama dozna jedinica sadrži 2 do 20 mg GLP-1 agonista, kao što je 2-15 mg, kao što je 2, 3, 4 ili 5 mg, ili kao što je 8, 10, 12 ili 14 mg, kao što je 15 mg ili kao što je 20 mg GLP-1 agonista po doznoj jedinici.
U nekim realizacijama, dozna jedinica sadrži 5 do 50 mg GLP-1 agonista, kao što je 10-45 mg, kao što je 20, 30 ili 40 mg, ili kao što je 25, 35 ili 45 mg, ili kao što je 30- 50 mg ili kao što je 20-40 mg GLP-1 agonista po doznoj jedinici.
Kao što je gore opisano, količina hidrotropa treba da bude uravnotežena sa količinom sredstava za isporuku, kao što je SNAC, ali generalno, jedinična doza kompozicija izuma sadrži 10-600 mg hidrotropa.
U jednoj realizaciji jedinična doza sadrži 20-400 mg, kao što je 40-300, kao što je 50-200 mg, kao što je 50-175 mg hidrotropa.
U jednoj realizaciji jedinična doza sadrži 100-600 mg, kao što je 100-500, kao što je 150-400 mg, kao što je 150-300 mg hidrotropa.
U takvim daljim realizacijama, jedinična doza kompozicije prema pronalasku sadrži 50-600 mg nikotinamida i/ili rezorcinola.
U jednoj realizaciji jedinična doza sadrži 50-400 mg, kao što je 50-300, kao što je 50-200 mg, kao što je 50-175 mg nikotinamida i/ili rezorcinola.
U takvim daljim realizacijama jedinična doza kompozicije prema pronalasku sadrži 50-600 mg nikotinamida. U jednoj realizaciji jedinična doza sadrži 50-400 mg, kao što je 50-300, kao što je 50-200 mg, kao što je 50-175 mg nikotinamida.
U jednoj realizaciji jedinična doza kompozcije prema pronalasku sadrži:
i) 0,1-10 mg GLP-1 agonista, tako što je GLP-1 agonist semaglutid, GLP-1 agonist B ili GLP-1 agonist C.
ii) 25-600 mg soli N-(8-(2-hidroksibenzoill)amino)kaprilne kiseline (NAC), kao što je natrijumova so NAC (SNAC) i
iii) 20-600 mg, kao što je 50-200 mg, nikotinamida ili rezorcinola i
iv) 0-10 mg lubrikanta.
2
U jednoj realizaciji jedinična doza kompozicije prema pronalasku sadrži:
i) 0,1-10 mg GLP-1 agonista, tako što je GLP-1 agonist semaglutide, GLP-1 agonist B ili GLP-1 agonist C.
ii) 150-600 mg, soli N-(8-(2-hidroksibenzoill)amino)kaprilne kiseline (NAC), kao što je natrijumova so NAC (SNAC) i
iii) 100-600 mg nikotinamida i rezorcinola i
iv) 0-10 mg lubrikanta.
Količina GLP-1 agonista može da varira u zavisnosti od identiteta GLP-1 agonista i željenog efekta, tj. veći sadržaj može biti relevantan za lečenje gojaznosti u poređenju sa dijabetesom.
U poželjnoj realizaciji, dozna jedinica kompozicije sadrži 200-400 mg SNAC-a, 0,5-10 mg GLP-1 agonista, 100-400 mg hidrotropa i 2-3 mg lubrikanta.
U poželjnoj realizaciji, dozna jedinica kompozicije sadrži 200-400 mg SNAC-a, 1 1⁄2 -10 mg GLP-1 agonista, 100-400 mg hidrotropa i 2-3 mg lubrikanta.
U poželjnoj realizaciji, dozna jedinica kompozicije sadrži 200-400 mg SNAC-a, 5-50 mg GLP-1 agonista, 100-400 mg hidrotropa i 2-3 mg lubrikanta.
U poželjnoj realizaciji, dozna jedinica kompozicije sadrži 200-400 mg SNAC-a, 0,5-10 mg GLP-1 agonista, 100-400 mg nikotinamida i 2-3 mg lubrikanta.
U poželjnoj realizaciji, dozna jedinica kompozicije sadrži 200-400 mg SNAC-a, 1 1⁄2 -10 mg GLP-1 agonista, 100-400 mg nikotinamida i 2-3 mg lubrikanta.
U poželjnoj realizaciji, dozna jedinica kompozicije sadrži sadrži 200-400 mg SNAC-a, 5-50 mg GLP-1 agonista, 100-400 mg nikotinamida i 2-3 mg lubrikanta.
U jednoj realizaciji jedinična doza kompozicije prema pronalasku sadrži:
i) 0,1-10 mg GLP-1 agonista, kao što je GLP-1 agonist semaglutid, GLP-1 agonist B ili GLP-1 agonist C.
ii) 25-400 mg soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (NAC), kao što je natrijumova so NAC (SNAC) i
iii) 20-200 mg nikotinamida ili rezorcinola i
iv) 0-10 mg lubrikanta.
2
Količina GLP-1 agonista može da varira u zavisnosti od identiteta GLP-1 agonista i željenog efekta, tj. veći sadržaj može biti relevantan za lečenje gojaznosti u poređenju sa dijabetesom.
U poželjnoj realizaciji, dozna jedinica kompozicije sadrži 80-120 mg SNAC-a, 0,5-5 mg GLP-1 agonista, 20–200 hidrotropa i 1-3 mg lubrikanta.
U poželjnoj realizaciji, dozna jedinica kompozicije sadrži 80-120 mg SNAC-a, 1 1⁄2 -10 mg GLP-1 agonista, 20–200 hidrotropa i 1-3 mg lubrikanta.
U poželjnoj realizaciji, dozna jedinica kompozicije sadrži 80-120 mg SNAC-a, 5-50 mg GLP-1 agonista, 20–200 hidrotropa i 1-3 mg lubrikanta.
U poželjnoj realizaciji, dozna jedinica kompozicije sadrži 80-120 mg SNAC-a, 0,5-5 mg GLP-1 agonista, 20–200 hidrotropa i 1-3 mg lubrikanta.
U poželjnoj realizaciji, dozna jedinica kompozicije sadrži 80-120 mg SNAC-a, 1 1⁄2 -10 mg GLP-1 agonista, 20–200 nikotinamida i 1-3 mg lubrikanta.
U poželjnoj realizaciji, dozna jedinica kompozicije sadrži 80-120 mg SNAC, 5-50 mg GLP-1 agonista, 20-200 mg nikotinamida i 1-3 mg lubrikanta.
Dozni oblik
Kompozicija se može primenjivati u nekoliko doznih oblika, na primer kao tableta; obložena tableta; kesica ili kapsula kao što je tvrda ili meka želatinska kapsula, i sve takve kompozcije se smatraju čvrstim oralnim doznim oblicima.
Kompozicija dalje može biti pomešana sa nosačem leka ili sistemom za isporuku leka, npr. u cilju poboljšanja stabilnosti i/ili rastvorljivosti ili daljeg poboljšanja izloženosti. Kompozicija može biti liofilizovana ili sušena raspršivanjem.
Kompozicija može da bude u obliku dozne jedinice, kao što je tableta. U nekim realizacijama težina dozne jedinice je u rasponu od 50 mg do 1000 mg, kao što je u rasponu od 50-750 mg, ili kao što je u rasponu od 100-500 mg. U nekim realizacijama težina dozne jedinice je u rasponu od 75 mg do 350 mg, kao što je u rasponu od 50-300 mg ili 100-400 mg.
U nekim realizacijama kompozicija se može granulisati pre nego što se komprimuje u tablete. Kompozicija može da sadrži jedan granularni deo i/ili jedan ekstragranularni deo, pri čemu je granularni deo granuliran, a ekstragranularni deo dodat nakon granulacije.
Granularni deo može da sadrži jedan ili više od sledećih: GLP-1 agonist, sredstvo za isporuku i/ili hidrotrop. U jednoj realizaciji, granularni deo može dalje da sadrži ekscipijens,
2
kao što je lubrikant i/ili glidant. U nekim realizacijiama granularni deo sadrži sredstvo za isporuku i hidrotrop.
U jednoj realizaciji hidrotrop je uključen u granularni deo, ekstragranularni deo ili oba.
U nekim realizacijama granularni deo sadrži magnezijum stearat ili gliceril dibegenat.
Agonist GLP-1 može biti uključen u granularni deo ili ekstragranularni deo. U nekim realizacijama ekstragranularni deo sadrži GLP-1 agonist. U jednoj realizaciji, ekstragranularni deo može dalje da sadrži lubrikant i/ili glidant. U jednoj realizaciji, granularni deo može da sadrži lubrikant i/ili glidant. U jednoj realizaciji, granularni deo i ekstragranularni deo sadrže lubrikant i/ili glidant.
U nekim realizacijama lubrikant i/ili glidant je magnezijum stearat ili gliceril dibegenat.
Priprema kompozicije
Priprema kompozicije prema pronalasku može se izvesti prema postupcima poznatim u tehnici.
Da bi se pripremila suva smeša materijala za tabletiranje, različite komponente se izmere, opcionalno razmute ili proseju i zatim kombinuju. Mešanje komponenti se može vršiti dok se ne dobije homogena smeša.
Termin „granule“ se široko odnosi na farmaceutske sastojke u obliku čestica, granula i agregata koji se koriste u pripremi čvrstih doznih formulacija. Generalno, granule se dobijaju obradom praha ili mešavine da bi se dobila čvrsta supstanca koja se potom razlaže da bi se dobile granule željene veličine.
Ako se granule koriste u materijalu za tabletiranje, granule se mogu proizvesti na način poznat stručnjaku, na primer korišćenjem postupaka vlažne granulacije poznatih za proizvodnju „izgrađenih“ granula ili „razbijenih“ granula. Postupci za formiranje izgrađenih granula mogu da funkcionišu kontinuirano i obuhvataju, na primer, istovremeno prskanje granulacione mase rastvorom za granulaciju i sušenje, na primer, u bubanjskom granulatoru, u granulatorima sa posudama, na disk granulatorima, u fluidizovanom sloju, sušenjem raspršivanjem, granulacijom raspršivanjem ili očvršćavanjem sprejom, ili da funkcionišu diskontinuirano, na primer u fluidizovanom sloju, u rotacionom fluidizovanom sloju, u šaržnom mikseru, kao što je mikser sa visokim smicanjem ili mikser sa malim smicanjem, ili u bubnju za sušenje raspršivanjem. Postupci za proizvodnju razbijenih granula se mogu izvoditi diskontinuirano i u njima granulaciona masa prvo formira vlažni agregat sa rastvorom
2
za granulaciju, koji se zatim usitnjava ili na drugi način formira u granule željene veličine i granule se zatim mogu osušiti. Pogodna oprema za korak granulacije su planetarne mešalice, mešalice sa malim smicanjem, mešalice sa visokim smicanjem, ekstruderi i sferonizatori, kao što su aparati Loedige, Glatt, Diosna, Fielder, Collette, Aeschbach, Alexanderwerk, Ytron, Wyss & Probst, Werner & Pfleiderer, HKD, Loser, Fuji, Nica, Caleva i Gabler. Granule se takođe mogu dobiti tehnikama suve granulacije u kojima se jedan ili više ekcipijenasa i/ili aktivni farmaceutski sastojak sabija da bi se formirali relativno veliki istisnuti komadi, na primer, puževi ili trake, koji se usitnjavaju mlevenjem, a samleveni materijal služi kao materijal za tabletiranje koji se kasnije komprimuje. Pogodna oprema za suvu granulaciju je, mada nije ograničena na nju, oprema za sabijanje na valjcima kompanije Gerteis, kao što je Gerteis MICRO-PACTOR, MINI-PACTOR i MACRO-PACTOR.
Dalji postupci dobijanja granula mogu da uključe ekstruziju vrućeg rastopa, sušenje raspršivanjem, granulaciju raspršivanjem i/ili mlevenje kuglica.
U jednoj realizaciji pronalazak se odnosi na kompoziciju koja sadrži:
i. GLP-1 agonista,
ii. so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (NAC) i
iii. hidrotrop
pri čemu kompozicija sadrži granulat ii) i iii).
U realizacijama gde granulirani deo sadrži i sredstvo za isporuku i hidrotrop, ovi ekscipijenti mogu biti ko-obrađeni pre ili tokom pripreme granula.
Granulacija se može dobiti različitim postupcima kao što je gore opisano, pri čemu se ii) i iii) prvobitno mešaju ili kao prahovi ili pripremom rastvora koji sadrži oba sastojka.
Granule ii) i iii) mogu se zatim dobiti suvom granulacijom mešavine, kao što je valjkasto sabijanje. U alternativnoj realizaciji mešavina može biti ekstrudirana vrućim rastopom da bi se dobio ekstrudat koji se potom melje da bi se dobile granule. Ovaj materijal se zatim može koristiti direktno ili u procesu suve granulacije/valjkastog sabijanja da bi se dobile konačne granule.
U jednoj realizaciji rastvor ii) i iii) se priprema i podvrgava granulaciji raspršivanjem, čime se granule direktno dobijaju. Alternativno, rastvor se može koristiti u procesu granulacije raspršivanjem u fluidizovanom sloju. U jednoj realizaciji može se koristiti sušenje raspršivanjem, nakon čega sledi suva granulacija/sabijanje valjcima da bi se dobile granule.
Da bi se dobio homogeni proizvod, pre završnog koraka suve granulacije/sabijanja valjcima ili kompresije tableta može se uključiti jedan ili više koraka prosejavanja.
2
Za sabijanje materijala za tabletiranje u čvrsti oralni dozni oblik, na primer tabletu, može se koristiti presa za tabletiranje. U presi za tabletiranje, materijal za tabletiranje se puni (npr. silom ili gravitacijom) u šupljinu kalupa. Materijal za tabletiranje se zatim sabija nizom udaraca koji primenjuju pritisak. Potom se dobijena tableta izbacuje iz prese za tabletiranje. Gorepomenuti proces tabletiranja se kasnije odnosi na ovde „proces komprimovanja”.
Pogodne prese za tablete uključuju, ali nisu ograničene na, rotacione prese za tablete i ekscentrične prese za tablete. Primeri presa za tablete uključuju, ali nisu ograničeni na, Fette 102i (Fette GmbH), Korsch XL100, Korsch PH 106 rotacionu presu za tablete (Korsch AG, Nemačka), Korsch EK-O ekscentričnu presu za tabletiranje (Korsch AG, Nemačka) i Manesty F-Press (Manesti Machines Ltd., Ujedinjeno Kraljevstvo).
U nekim realizacijama, pronalazak se odnosi na postupak pripreme kompozicije prema pronalasku. U jednoj realizaciji postupak pripreme tablete obuhvata; a) granuliranje smeše koja sadrži sredstvo za isporuku i hidrotrop b) mešanje granulata a) sa GLP-1 agonistom i zatim c) komprimovanje smeše u tablete. Granulacija može da bude vlažna ili suva. Kao što je gore opisano lubrikant poput magnezijum sterata ili gliceral behenata može da bude uključen u korake a), b) i/ili c).
U jednoj realizaciji pronalazak se odnosi na postupak dobijanja čvrste farmaceutske kompozicije koji uključuje korake,
i) stvaranje mešavine soli NAC-a i hidrotropa,
ii) koobrađivanje mešavine i) i
iii) pripremanje pomenute čvrste farmaceutske kompozicije upotrebom proizvoda ii).
U jednoj realizaciji postupak je za dobijanje čvrste farmaceutske kompozcije koji uključuje korake,
i) stvaranje mešavine soli NAC-a i hidrotropa,
ii) ekstrudiranje toplotom rastopljene mešavine i) i
iii) pripremanje pomenute čvrste farmaceutske kompozicije, kao što su tablete, upotrebom
ekstrudata ii).
Postupak može, kao što je ovde opisano, da uključi sledeće korake, kao što je korak mešanja ekstrudata iz ii) sa aktivnim farmaceutskim sastojkom i opcionalno bilo kojim dodatnim ekscipijentima i pripremu navedene čvrste farmaceutske kompozicije korišćenjem smeše.
Farmaceutske Indikacije
Ovaj pronalazak se takođe odnosi na kompoziciju za upotrebu kao lek. U određenim realizacijama kompozicija prema pronalasku se može koristiti za sledeće medicinske tretmane, a svi se poželjno na ovaj ili onaj način odnose na dijabetes:
(i) prevenciju i/ili lečenje svih oblika dijabetesa, kao što su hiperglikemija, dijabetes tipa 2, poremećena tolerancija na glukozu, dijabetes tipa 1, insulin nezavisni dijabetes, MODY (dijabetes sa ranom postavkom kod mladih), gestacijski dijabetes, i/ili za smanjenje HbA1c;
(ii) odlaganje ili sprečavanje progresije dijabetske bolesti, kao što je progresija dijabetesa tipa 2, odlaganje progresije poremećene tolerancije na glukozu (IGT) na dijabetes tipa 2 koji zahteva insulin, i/ili odlaganje progresije dijabetesa tipa 2 koji ne zahteva insulin na dijabetes tipa 2 koji zahteva insulin;
(iii) poboljšanje funkcije β-ćelija, kao što je smanjenje apoptoze β-ćelija, povećanje funkcije β-ćelija i/ili mase β-ćelija, i/ili za obnavljanje osetljivosti na glukozu za β-ćelije;
(iv) prevenciju i/ili lečenje kognitivnih poremećaja;
(iii) prevenciju i/ili lečenje poremećaja u ishrani, kao što je gojaznost, npr. smanjenjem unosa hrane, smanjenjem telesne težine, suzbijanjem apetita, izazivanjem sitosti; lečenje ili sprečavanje poremećaja prejedanja, bulimije i/ili gojaznosti izazvane primenom antipsihotika ili steroida; smanjenje pokretljivosti želuca; i/ili odlaganje pražnjenja želuca;
(vi) prevenciju i/ili lečenje dijabetskih komplikacija, kao što je neuropatija, uključujući perifernu neuropatiju; nefropatija; ili retinopatija;
(vii) poboljšanje lipidnih parametara, kao što je prevencija i/ili lečenje dislipidemije, smanjenje ukupnih lipida u serumu; snižavanje HDL; snižavanje malog, gustog LDL; snižavanje VLDL: snižavanje triglicerida; snižavanje holesterola; povećanje HDL; snižavanje nivoa lipoproteina a (Lp(a)) u plazmi kod ljudi; inhibiranje stvaranja apolipoproteina a (apo(a)) in vitro i/ili in vivo;
(iix) prevenciju i/ili lečenje kardiovaskularnih bolesti, kao što je sindrom X; ateroskleroza; infarkt miokarda; ishemijska bolest srca; moždani udar, cerebralna ishemija; rana srčana ili rana kardiovaskularna bolest, kao što je hipertrofija leve komore; koronarna arterijska bolest; esencijalna hipertenzija; hitna akutna hipertenzivna situacija; kardiomiopatija; srčana insuficijencija; tolerancija vežbanja; hronična srčana insuficijencija;
1
aritmija; srčana aritmija; sinkopa; ateroskleroza; blaga hronična srčana insuficijencija; angina pektoris; reokluzija koronarnog bajpasa; intermitentna klaudikacija (atheroschlerosis oblitterens); dijastolna disfunkcija; i/ili sistolna disfunkcija;
(ix) prevenciju i/ili lečenje gastrointestinalnih bolesti, kao što je inflamatorni sindrom creva; sindrom tankog creva ili Kronova bolest; dispepsija; i/ili čir na želucu;
(x) prevenciju i/ili lečenje kritične bolesti, kao što je lečenje kritično bolesnog pacijenta, pacijenta sa kritičnom bolesti polinefropatije (CIPNP) i/ili potencijalnog CIPNP pacijenta; prevencija kritične bolesti ili razvoja CIPNP; prevenciju, lečenje i/ili lečenje sindroma sistemskog inflamatornog odgovora (SIRS) kod pacijenta; i/ili za prevenciju ili smanjenje verovatnoće da pacijent pati od bakteriemije, septikemije i/ili septičkog šoka tokom hospitalizacije; i/ili
(xi) prevencija i/ili lečenje sindroma policističnih jajnika (PCOS).
U posebnoj realizaciji, indikacija je izabrana iz grupe koju čine (i)-(iii) i (v)-(iix), kao što su indikacije (i), (ii) i/ili (iii); ili indikacija (v), indikacija (vi), indikacija (vii) i/ili indikacija (iix). U drugoj posebnoj realizaciji, indikacija je (i). U sledećoj posebnoj realizaciji, indikacija je (v). U još jednoj posebnoj realizaciji indikacija je (iix). U nekim realizacijama indikacije su dijabetes tipa 2 i/ili gojaznost.
Pronalazak se dalje odnosi na postupak lečenja pojedinca kome je to potrebno, koji obuhvata davanje terapeutski aktivne količine kompozicije prema ovom pronalasku pomenutom pojedincu. U sledećim takvim realizacijama jedna ili više doznih jedinica se može davati pomenutom pojedincu kome je to potrebno.
Postupak lečenja
Pronalazak se dalje odnosi na postupak lečenja subjekta kome je to potrebno, koji obuhvata davanje terapeutski efikasne količine kompozicije prema ovom pronalasku pomenutom subjektu. U jednoj realizaciji, postupak lečenja je za lečenje dijabetesa ili gojaznosti i/ili daljih indikacija navedenih gore.
U nekim realizacijama, opisan je postupak za lečenje dijabetesa koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja sadrži GLP-1 agonist, so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (NAC), hidrotrop i opcionalno, lubrikant.
U nekim realizacijama opisan je postupak za lečenje dijabetesa koji obuhvata davanje subjektu kome je to potrebno terapeutski efikasne količine farmaceutske kompozicije koja sadrži
2
i) 0,1-30 mg GLP-1 agonista, kao što je GLP-1 agonist semaglutid, GLP-1 agonist B ili GLP-1 agonist C.
ii) 25-600 mg soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (NAC), kao što je natrijumova so NAC (SNAC) i
iii) 20-600 mg, kao što je 50-200 mg, nikotinamid ili rezorcinol i
iv) 0-10 mg lubrikanta.
U nekim realizacijama, GLP-1 agonist je semaglutid koji ima formulu N-epsilon26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-karboksi-4-(17-karboksiheptadekanoilamino)butirilamino]etoksi}etoksi)acetilamino]etoksi}etoksi)acetil] [Aib8,Arg34]GLP-1(7-37) i so N-(8-(2-hydroksibenzoil)amino) kaprilne kiseline (NAC) je natrijumska so N-(8-(2-hydroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (SNAC).
U nekim realizacijama, GLP-1 agonist je N<ε27>- [2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butanoil]amino]etoksi]etoksi]acetil]amino]etoksi]etoksi]acetil], N<ε36>-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-karboksi-4-[10-(4-karboksifenoksi)dekanoilamino]butanoil]amino]etoksi]etoksi]acetil]amino]etoksi]etoksi]acetil]-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-peptidil-Glu-Gly (GLP-1 agonist C).
Opisani su različiti primeri lubrikanata, uključujući magnezijum stearat. Kompozicija se primenjuje oralno i u obliku je tabele, kapsule ili kesice.
U sledećim takvim realizacijama, jedna ili više doznih jedinica se mogu davati pomenutom subjektu kome je to potrebno.
Kombinovani tretman
Lečenje kompozicijom prema predmetnom pronalasku može takođe biti kombinovana sa jednom ili više farmaceutskii aktivnih sastojaka, npr. izabranih iz antidijabetičkih sredstava, sredstava protiv gojaznosti, sredstava za regulisanje apetita, antihipertenzivnih sredstava, sredstava za lečenje i/ili prevenciju komplikacija koje nastaju ili su povezane sa dijabetesom i sredstava za lečenje i/ili prevenciju komplikacija i poremećaja koji su posledica ili su povezani sa gojaznošću. Primeri ovih farmakološki aktivnih supstanci su: Insulin, sulfoniluree, bigvanidi, meglitinidi, inhibitori glukozidaze, antagonisti glukagona, inhibitori DPP-IV (dipeptidil peptidaze-IV), inhibitori transportera 2 vezanog za natrijum glukozu (SGLT2); kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ertugliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin, luseogliflozin, beksagliflozin, remogliflozin etabonat i sotagliflozin, posebno dapagliflozin i empagliflozin, inhibitori jetrenih enzima uključeni u stimulaciju glukoneogeneze i/ili glikogenolize, modulatori uzimanja glukoze, jedinjenja koja modifikuju metabolizam lipida, kao što su antihiperlipidemijska sredstva kao što su inhibitori HMG CoA (statini), gastrični inhibicioni polipeptidi (GIP analozi), jedinjenja koja smanjuju unos hrane, RXR agonisti i sredstva koja deluju na ATP-zavisne kalijumove kanale β-ćelija; Holestiramin, kolestipol, klofibrat, gemfibrozil, lovastatin, pravastatin, simvastatin, probukol, dekstrotiroksin, neteglinid, repaglinid; β-blokatori kao što su alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol i metoprolol, ACE (angiotenzin konvertujući enzim) inhibitori kao što je benazepril, kaptopril, enalapril, fosinopril, lizinopril, alatriopril, kinapril i ramipril, blokatori kalcijumovih kanala kao što su nifedipin, felodipin, nikardipin, isradipin, nimodipin, diltiazem i verapamil, i α-blokatori kao što su doksazosin, urapidil, prazosin i terazosin; CART (kokain amfetamin regulisan transkript) agonisti, NPY (neuropeptid Y) antagonisti, PYY agonisti, agonisti Y2 receptora, agonisti Y4 receptora, mešani agonisti Y2/Y4 receptora, MC4 (melanokortin 4) agonisti, antagonisti oreksina, agonisti TNF (faktor nekroze tumora), agonisti CRF (kortikotropin oslobađajućeg faktora), antagonisti CRF BP (protein koji vezuje kortikotropin oslobađajući faktor), agonisti urokortina, β3 agonisti, oksintomodulin i analozi, agonisti MSH (melanocitstimulišućeg hormona), agonisti MCH (hormona koncentracije melanocita), antagonisti CCK (holecistokinina), inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina, inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina, mešana serotonina i noradrenergička jedinjenja, agonisti 5HT (serotonina), agonisti bombesina, antagonisti galanina, hormon rasta, jedinjenja koja oslobađaju hormon rasta, TRH (tireotropin oslobađajući hormon) agonisti, UCP 2 ili 3 (razdvojni protein 2 ili 3) modulatori, agonisti leptina, DA agonisti (bromokriptin, dopreksin), inhibitori lipaze/amilaze, RXR (retinoid X receptor) modulatori, TR β agonisti; antagonisti histamina H3, želudačni agonisti ili antagonisti polipeptida za inhibiciju (analozi GIP), gastrin i analozi gastrina.
PRIMERI
Materijali i postupci
Test I: Rastvorljivost SNAC-a u kombinaciji sa odabranim hidrotropima
Za testiranje je odabrana serija od 18 različitih hidrotropa. Hidrotropi su odmereni i rastvoreni u 5 ml ultračiste vode (200 mg/ml), a pH je titriran do pH 6 dodatkom 2M HCl. Nakon toga, uzorcima se dodaje SNAC (200 mg) i stavlja na magnetne mešalice (400 o/min). pH vrednost se održava na pH 6 tokom celog eksperimenta dodavanjem 2M HCl.
4
Nakon 4 sata inkubacije na sobnoj temperaturi, uzorci su filtrirani kroz špric filtere od 0,45 µm, a koncentracija SNAC-a u rastvoru je određena korišćenjem RP-HPLC metode za detekciju SNAC-a. Sadržaj uzorka je izračunat na osnovu površine pikova SNAC-a u hromatogramu u odnosu na površine pikova referenci SNAC-a. Dobijeni rezultati su prikazani u tabeli 1, pokazujući da većina hidrotropa značajno povećava rastvorljivost SNAC-a.
Tabela 1 Hidrotropni efekat odabranih hidrotropa (200 mg/ml) na rastvorljivost SNAC-a pri pH 6
Test II: Rastvorljivost SNAC-a u različitim koncentracijama nikotinamida i rezorcinola Nikotinamid i rezorcinol su odmereni i rastvoreni u 5 ml ultračiste vode do konačnih koncentracija prikazanih na slici 1A i B, a pH je titriran do pH 6 dodatkom 2M HCl. Nakon toga, SNAC (200 mg) je dodat uzorcima postavljenim na magnetne mešalice (400 obrtaja u minuti) i pH je održavan na pH 6 tokom celog eksperimenta dodavanjem 2M HCl.
Nakon 4 sata inkubacije, uzorci su filtrirani kroz špric filtere od 0,45 µm, a koncentracija SNAC-a u rastvoru je određena korišćenjem RP-HPLC metode za detekciju SNAC-a. Sadržaj uzorka je izračunat na osnovu površine pikova SNAC-a u hromatogramu u odnosu na površine pikova referenci SNAC-a. Rezultati su prikazanai na slici 1 demonstrirajući uticaj zavisan od koncentracije na rastvorljivost SNAC-a oba hidrotropa.
Test III: Farmakokinetičke studije kod pasa rase bigl
Farmakokinetičke (PK) studije kod pasa bigl su sprovedene da bi se odredila izloženost GLP-1 agonistima nakon peroralne primene različitih doznih oblika.
Za farmakokinetičke studije korišćeni su muški psi rase bigl, starosti od 1 do 5 godina i težine približno 10-12 kg na početku ispitivanja. Psi su smešteni u grupama u boksovima (12 sati svetla: 12 sati mraka) i hranjeni su pojedinačno i ograničeno jednom dnevno sa Royal Canin Medium Adult dog (Royal Canin Products, kineska filijala ili Brogaarden A/S, Danska).
Vežbanje i grupno druženje su dozvoljeni svakodnevno, kad god je to moguće. Psi se koriste za ponovljene farmakokinetičke studije sa odgovarajućim periodom ispiranja između uzastopnih doziranja. Odgovarajući period aklimatizacije obezbeđuje se pre početka prve farmakokinetičke studije. Sve rukovanje, doziranje i uzimanje uzoraka krvi životinja obavlja stručno i obučeno osoblje. Pre ispitivanja psi gladuju preko noći i od 0 do 4 h nakon doziranja. Osim toga, psi su ograničeni na vodu 1 sat pre doziranja do 4 sata nakon doziranja, ali inače imaju ad libitum pristup vodi tokom čitavog perioda.
Tablete GLP-1 agonista koje se koriste za ovde opisane oralne studije su tablete na bazi SNAC-a sa trenutnim oslobađanjem koje se doziraju oralno.
Tablete koje sadrže GLP-1 agonist se daju na sledeći način: 10 minuta pre davanja tablete, psima se supkutano daje približno 3 nmol/kg SEQ ID NO: 3). Tablete se stavljaju u zadnji deo usta psa kako bi se sprečilo žvakanje. Usta se zatim zatvore i 10 mL vode iz slavine se daje špricem ili sondom da bi se olakšalo gutanje tablete. Alternativno, 40 ml vode se daje sondom neposredno pre doziranja tablete, a nakon doziranja tablete se daje 10 ml vode iz slavine špricem kako bi se olakšalo gutanje tablete.
Uzorkovanje krvi
Uzorci krvi se uzimaju u unapred definisanim vremenskim tačkama do 10 sati nakon doziranja da bi se na adekvatan način pokrio pun profil apsorpcije koncentracije u plazmi GLP-1 agonista.
Za svaku vremensku tačku uzorkovanja krvi, približno 0,8 mL pune krvi se sakupi u epruvetu obloženu EDTA od 1,5 mL, a epruveta se lagano okreće kako bi se omogućilo mešanje uzorka sa EDTA. Uzorci krvi (na primer 0,8 mL) su sakupljeni u EDTA puferu (8 mM) i zatim centrifugirani na 4°C i 2000G tokom 10 minuta. Plazma se pipetira u Micronic epruvete na suvom ledu i čuva na -20°C do analize.
Uzorci krvi se uzimaju po potrebi, na primer iz venflona u cefaličnoj veni na prednjoj nozi prva 2 sata, a zatim špricem iz jugularne vene u ostalim vremenskim tačkama (prvih nekoliko kapi se ostavlja da se ocede iz venflon da se izbegne fiziološki rastvor heparina iz venflona u uzorku).
Opšti postupci za pripremu tableta
Postupak 1: Mešanje za suvu granulaciju
Mešanje se vrši ručnim geometrijskim mešanjem nikotinamida ili rezorcinola sa SNAC-om, nakon čega sledi mešanje na turbula mikseru (7 min, 25 o/min). U slučajevima kada magnezijum stearat nije uključen u početni korak mešanja, dodat je u sekundarnom koraku mešanja ručnim geometrijskim mešanjem, a zatim mešanjem na turbula mikseru (2 min, 25 o/min).
Postupak 2: Suva granulacija
Suva granulacija se vrši sabijanjem na valjcima na Gerteis MICRO-PACTOR-u. Brzina valjaka je podešena na 1 rpm i sila sabijanja valjka na 6 kN/cm, dubina punjenja je 8 mm. Nakon suve granulacije vrši se ručno prosejavanje traka u granule korišćenjem sita sa žičanom mrežicom od 800 µm.
Postupak 3: Ekstruzija vrućeg topljenja
Ekstruzija vrućeg rastopljenog materijala se vrši na ekstruderu sa dva puža, marke Thermo Scientific Process 11. SNAC i nikotinamid ili rezorcinol se mešaju na turbuli pre ubacivanja u ekstruder (7 min 25 o/min). Oprema radi na temperaturama procesa koje variraju između 200 ̊C i 105 ̊C duž cevi kako bi se olakšala ekstruzija rastopljenog materijala. Brzina okretanja šrafa varira između 50 i 1000 o/min, a materijal se dovodi u ekstruder pomoću gravimetrijskog dodavača različitim brzinama i ekstrudira kroz kružnu matricu prečnika 2 mm. Dobijeni ekstrudati se ručno prosejavaju u granule koristeći sito sa završnom mrežom između 350 i 149 µm.
Postupak 4: Sušenje raspršivanjem
Sušenje raspršivanjem se vrši na raspršivaču Büchi B-290 sa mlaznicom od 1,5 mm (vrh od 0,7 mm i igla od 0,7 mm). Oprema radi brzinom pumpe između 5-18%, aspiratorom od 100%, pritiskom azota od 40-42 mm i temperaturom ulaznog vazduha između 72-120 ̊C. Sakupljeni proizvod sušen raspršivanjem se prosejava kroz sito od 90 µm pre dalje obrade valjkastim sabijanjem (postupak 2). Rastvor za prskanje je bio sastavljen od SNAC-a i nikotinamida (kombinovani sadržaj čvrstih materija u rasponu od 93-323 mg/ml).
Postupak 5: Granulacija u spreju
Granulacija raspršivanjem se vrši na Mini-Glatt fluidizovanom sloju korišćenjem konfiguracije gornjeg raspršivanja (mlaznica od 0,5 mm, pritisak vazduha u mlaznici od 0,35 bara) sa zadovoljavajućim pritiskom fluidizacionog vazduha i temperaturom ulaznog procesnog vazduha od 40-50 ̊C. U početnom serijskom procesu se ne koristi čvrsto punjenje, a dobijeni proizvod se sakuplja i prosejava kroz sito od 355 µm. Sekundarni proces granulacije raspršivanjem se sprovodi korišćenjem materijala sakupljenog iz početnog procesa kao polaznog materijala, a zatim se vrši naknadno sušenje u opremi. Konačni materijal je prosejan kroz sito <500 µm. Rastvor za prskanje je bio sastavljen od SNAC-a i nikotinamida (kombinovani sadržaj čvrste materije 500 mg/ml).
Postupak 6: Kuglično mlevenje
Kuglično mlevenje se vrši ili na planetarnom mlinu sa kuglicama Fritsch pulverisette 6 koristeći posudu od cirkonijum-oksida zapremine 250 ml i 55 (10 mm) agatnih kuglica za mlevenje, do 3 sata pri 300 o/min. Kriogeno kuglično mlevenje se vrši na mlinu Retsch MM200 sa posudama od nerđajućeg čelika od 10 mL i jednom kuglom od nerđajućeg čelika od 20 mm. Napunjena komora za uzorke je potopljena u tečni azot dok azot ne prestane da ključa, a zatim mlevena 15 minuta brzinom od 201/s, ovaj postupak je ponovljen četiri puta. Za oba postupka mlevenja, sakupljeni proizvod se prosejava kroz sito od 90 µm pre dalje obrade.
Postupak 7: Mešanje za kompresiju tableta
Mešanje se vrši ručnim geometrijskim mešanjem međuproizvoda granulata sa GLP-1 agonistom, nakon čega sledi mešanje na turbula mikseru (7 min, 25 o/min). U kompozicijama koje uključuju magnezijum stearat ili gliceril dibehenat, prosejan je kroz mrežu od 125 µm ili 355 µm i dodat u sekundarnom koraku mešanja ručnim geometrijskim mešanjem, a zatim mešanjem na turbula mikseru (2 min, 25 o/min).
Postupak 8: Priprema tablete
Tablete se proizvode na mašini Kilian Style One ili Fette 102I sa jednim setom bušilica, što rezultira ovalnim tabletama u obliku čašice dimenzija 6,5 mm × 11 mm, 7,2 mm × 12 mm ili 8,5 mm x 16 mm, bez zareza. Veličina bušenja se bira prema ukupnoj težini tablete. Za Kilian Style One, brzina presovanja je podešena na 10%, a za Fette 102I brzina presovanja je podešena na 20 o/m. Zapremina punjenja je podešena da bi se dobile tablete ciljane težine bazirane na kompoziciji. Primjenjuju se sile kompresije od oko 3 do 25 kN da bi se dobile tablete sa jačinom lomljenja od oko 20-120 N u odnosu na veličinu tablete.
Primer 1 – Priprema kompozicija
Pripremljene su tablete sa različitim količinama GLP-1 agonista, SNAC-a i drugih ekscipijenasa. Sadržaj pripremljenih kompozicija je dat u Tabeli 3 (Tabela 3.1, Tabela 3.2 i Tabela 3.3). GLP-1 agonist A je semaglutid, GLP-1 agonist B je diacilovani [Aib8,Arg34,Lys37]GLP-1(7-37) (Primer 2 iz WO2011/080103) i GLP-1 agonist C je diacilovani-[Aib8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-peptidil-Glu-Gly (Primer 31 iz WO2012/140117). Semaglutid se može pripremiti prema postupku opisanom u WO2006/097537, Primer 4. GLP-1 agonisti B i C se mogu pripremiti kao što je opisano u WO2011/080103 i WO2012/140117, tim redosledom. SNAC je pripremljen prema postupku opisanom u WO2008/028859.
Referentne kompozicije A, B i C su generalno pripremljene kao što je opisano u WO2013/139694. Testne kompozicije (A1, A2 i B2-B4) su generalno pripremljene kako je opisano u postupcima 1 i 2 iznad, sa manjim varijacijama u procesu pre zbijanja na valjcima i pripreme tableta kao što je navedeno u nastavku.
Primer 2 - Čvrste kompozicije
Pripremljene su tablete sa različitim količinama GLP-1 agonista, SNAC-a i drugih ekscipijenasa. Sadržaj pripremljenih kompozicija je dat u Tabeli 3 (Tabela 3.1 i Tabela 3.2).
Referentne kompozicije A, B i C su generalno pripremljene kao što je opisano u WO2013/139694.
4
Testirana kompozicija B14 je pripremljena kao što je opisano u postupcima 5, 7 i 8 iznad. Testirane kompozicije B11-13 i A3 su pripremljene kao što je opisano u postupcima 2, 4, 7 i 8 iznad.
Testne kompozicije B1, B6–10, A1-2 i C1-C4 su generalno pripremljene kako je opisano u postupcima 3, 7 i 8 iznad, sa manjim varijacijama u postupku kao što je navedeno u nastavku. Kompozicija B1 nije prosejana nakon ekstruzije; umesto toga, ekstrudati su potopljeni u tečni azot i veličina čestica im je smanjena pomoću avana i tučka. Derivat GLP-1 je dodat u malter i samleven da bi se pripremila smeša koja je presovana u tablete.
Testne kompozicije B5 i B17 su generalno pripremljene kako je opisano u postupcima 1, 2, 7 i 8 iznad, sa manjim varijacijama u postupcima kao što je navedeno u nastavku. SNAC (bez rezorcinola ili nikotinamida) je mešan na turbula mikseru sa 79,4% ukupnog magnezijum stearata (30 min, 25 o/min) i valjkasto sabijen prema postupku 2. Fine čestice (<90 µm) su uklonjene iz dobijenog granulata prosejavanjem. U kompoziciji B5, rezorcinol je prosejan kroz mrežu od 350 µm pre mešanja u postupku 7. U kompoziciji B17, nikotinamid je prosejan kroz mrežu od 315 µm pre mešanja u postupku 7.
Testne kompozicije B15-16 su generalno pripremljene kako je opisano u postupcima 2, 6, 7 i 8 iznad, sa manjim varijacijama u postupku kao što je navedeno u nastavku. Za pripremu testnih kompozicija B15-16 praćen je sledeći postupak; SNAC i nikotinamid su pomešani ručnim geometrijskim mešanjem, a zatim mešanjem na turbula mikseru (7 min, 25 o/min). Dobijene smeše su mlevene prema postupku 6 (B15 kuglično mlevenje i B16 krio kuglično mlevenje), a zatim su sabijene valjkom kao što je opisano u postupku 1. Dobijeni granulati su dalje prerađeni u tablete prema postupku 7 i 8.
Testne kompozicije B2-4 i B18-19 su generalno pripremljene kako je opisano u postupcima 1, 2, 7 I 8 iznad, sa manjim varijacijama u postupku kao što je navedeno u nastavku. Za pripremu test kompozicija B2-4 i B18-19 praćena je sledeća procedura; magnezijum stearat je propušten kroz sito od 355 µm ili finije. SNAC i nikotinamid (B18-B19) ili rezorcinol (B2-B4) su prosejani <53µm i tačne količine pomoćnih materija su odmerene. Ekscipijensi su pomešani prema postupku 1 sa sledećim varijacijama. U kompoziciji B2, magnezijum stearat je dodat u sekundarnom koraku mešanja (62,5% kompozicije, ostatak je dodat u postupku 7). U sastavu B3, magnezijum stearat je dodat u sekundarnom koraku mešanja. U kompoziciji B18 je uključeno 62,5% ukupnog magnezijum stearata (ostatak je dodat u postupku 7) i vreme mešanja na turbula mikseru je povećano na 15 minuta. Ove smeše su zatim valjano sabijene prema postupku 2, nakon čega je usledila priprema finalnih tableta prema postupku 7 i 8.
Tabela 3 Kompozicije tableta izražene u mg po tableti
Tabela 3.1 Pregled kompozicija sa GLP-1 agonistom B
Tabela 3.2 Pregled kompozicija sa GLP-1 agonistom A
Tabela 3.3 Pregled kompozicija sa GLP-1 agonistom C
Izloženost GLP-1 agonistima je procenjena u farmakokinetskoj studiji kao što je opisano u testu III, demonstrirajući višestruko povećanje (Tabela 4) u koncentracijama u plazmi korigovanim u zavisnosti od doze, kompozicija koje sadrže rezorcinol ili nikotinamid.
4
Tabela 4 Dozno korigovana izloženost – prosečne vrednosti
Tabela 4.1 Pregled kompozicija sa GLP-1 agonistom B
Tabela 4.2 Pregled kompozicija sa GLP-1 agonistom A
Tabela 4.3 Pregled kompozicija sa GLP-1 agonistom C
4

Claims (16)

PATENTNI ZAHTEVI
1. Kompozicija koja sadrži
i) GLP-1 agonist,
ii) so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (NAC) i
iii) hidrotrop, naznačena time što je hidrotrop nikotinamid.
2. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je odnos soli NAC/hidrotropa (w/w) 0,5-10, kao što je 0,5-8 ili kao što je 0,5-5.
3. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što kompozicija dodatno sadrži lubrikant izabran od magnezijum stearata i gliceril dibehenata.
4. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što agonist GLP-1 sadrži najmanje jedan supstituent za vezivanje albumina.
5. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što GLP-1 agonist sadrži masnu kiselinu ili masnu dikiselinu.
6. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time što je agonist GLP-1 izabran iz grupe koja se sastoji od: liraglutida, semaglutida, GLP-1 agonista B i GLP-1 agonista C.
7. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (NAC) natrijumova so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (SNAC).
8. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time, što je kompozicija čvrsta kompozicija.
9. Kompozicija prema bilo kojem od prethodnih zahteva koju čine:
i) agonist GLP-1, kao što je semaglutid, agonist GLP-1 B ili agonist GLP-1 C. ii) so N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (NAC), kao što je natrijumova so NAC (SNAC)
iii) nikotinamid i
iv) lubrikant.
10. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što dozna jedinica sadrži 0,1-50 mg GLP-1 agonista.
11. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što dozna jedinica sadrži
i) 0.1-30 mg, kao što je 0.1-20 mg GLP-1 agonista, kao što je semaglutida, GLP-1 agonist B ili GLP-1 agonist C.
4
ii) 50-600 mg soli N-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline (NAC), kao što je natrijumova so NAC (SNAC) i
iii) 20-200 mg nikotinamida
iv) 0-10 mg lubrikanta.
12. Kompozicija prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je kompozicija farmaceutska kompozicija za oralnu primenu.
13. Kompozicija prema prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačena time što je kompozicija farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku lečenja dijabetesa ili gojaznosti.
14. Postupak za proizvodnju čvrste farmaceutske kompozicije koji obuhvata sledeće korake:
i) dobijanje smeše koja sadrži so NAC-a i hidrotrop, pri čemu je hidrotrop nikotinamid,
ii) koobrađivanje mešavine i) i
iii) pripremanje pomenute čvrste farmaceutske kompozicije korišćenjem proizvoda iz ii).
15. Postupak prema zahtevu 14, za proizvodnju čvrste farmaceutske kompozicije, koji obuhvata sledeće korake:
i) dobijanje smeše koja sadrži so NAC-a i hidrotrop, pri čemu je hidrotrop nikotinamid,
ii) toplotno rastopljena ekstrudirana mešavina i),
iii) mlevenje ekstrudata iz ii) i
iv) pripremanje pomenute čvrste farmaceutske kompozicije korišćenjem proizvoda iz iii).
16. Postupak prema zahtevima 14 ili 15, za proizvodnju čvrste farmaceutske kompozicije, koji obuhvata sledeće korake:
i) dobijanje smeše koja sadrži so NAC-a i hidrotrop, naznačen time što je hidrotrop nikotinamid,
ii) toplotno rastopljena ekstrudirana mešavina i),
iii) mešanje ekstrudata iz ii) sa aktivnim farmaceutskim sastojkom i opciono bilo kojim dodatnim ekscipijentima i
iv) pripremanje pomenute čvrste farmaceutske kompozicije korišćenjem smeše iz iii).
4
RS20250920A 2018-05-07 2019-05-06 Čvrste kompozicije koje sadrže glp-1 agonist i so n-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline RS67212B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP18171046 2018-05-07
EP19720693.1A EP3790575B1 (en) 2018-05-07 2019-05-06 Solid compositions comprising a glp-1 agonist and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
PCT/EP2019/061502 WO2019215063A1 (en) 2018-05-07 2019-05-06 Solid compositions comprising a glp-1 agonist and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67212B1 true RS67212B1 (sr) 2025-10-31

Family

ID=62134107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20250920A RS67212B1 (sr) 2018-05-07 2019-05-06 Čvrste kompozicije koje sadrže glp-1 agonist i so n-(8-(2-hidroksibenzoil)amino)kaprilne kiseline

Country Status (25)

Country Link
US (2) US11622996B2 (sr)
EP (2) EP4674479A3 (sr)
JP (2) JP7164628B2 (sr)
KR (2) KR102835312B1 (sr)
CN (1) CN112153979A (sr)
AR (1) AR115283A1 (sr)
AU (2) AU2019264783B2 (sr)
BR (1) BR112020021717A2 (sr)
CA (1) CA3097944A1 (sr)
CL (1) CL2020002797A1 (sr)
CO (1) CO2020014570A2 (sr)
ES (1) ES3041298T3 (sr)
HR (1) HRP20251112T1 (sr)
HU (1) HUE073123T2 (sr)
IL (2) IL312620A (sr)
MA (1) MA52556B1 (sr)
MX (1) MX2020011308A (sr)
MY (1) MY206098A (sr)
PE (1) PE20211794A1 (sr)
PH (1) PH12020551691A1 (sr)
PL (1) PL3790575T3 (sr)
RS (1) RS67212B1 (sr)
SG (1) SG11202009978WA (sr)
TW (1) TWI829687B (sr)
WO (1) WO2019215063A1 (sr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20210086717A (ko) 2013-05-02 2021-07-08 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 화합물의 경구 투여
WO2019149880A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist, a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid and a lubricant
TWI829687B (zh) * 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
CN110642935A (zh) * 2019-09-25 2020-01-03 成都奥达生物科技有限公司 一种替瑞帕肽类似物
CN114641276A (zh) * 2019-11-07 2022-06-17 诺和诺德股份有限公司 包含glp-1激动剂、sglt2抑制剂和n-(8-(2-羟基苯甲酰基)氨基)辛酸的盐的固体组合物
WO2021162532A2 (ko) 2020-02-14 2021-08-19 주식회사 지투지바이오 Glp-1 유사체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방형 미립구를 포함하는 약학적 조성물
US20230165939A1 (en) 2020-04-29 2023-06-01 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist and histidine
TWI850611B (zh) 2020-12-18 2024-08-01 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 Glp-1及澱粉素受體之共促效劑
CN113171446B (zh) * 2021-05-06 2022-03-29 合肥天汇孵化科技有限公司 利拉鲁肽组合物及其用途
US20250276043A1 (en) * 2021-06-25 2025-09-04 Gan & Lee Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical Composition Containing GLP-1 Compound
WO2023065231A1 (en) * 2021-10-21 2023-04-27 Guangzhou Dazhou Biomedicine Ltd. Oral delivery of therapeutic agents
CN119173275A (zh) 2022-05-10 2024-12-20 诺和诺德股份有限公司 Glp-1多肽的前药及其用途
PE20251082A1 (es) * 2022-07-08 2025-04-10 Novo Nordisk As Compuestos de isvd altamente potentes capaces de sustituir al fviii(a)
US12098400B2 (en) * 2022-07-08 2024-09-24 Novo Nordisk A/S Highly potent ISVD compounds capable of substituting for FVIII(A)
KR20250127104A (ko) 2022-12-22 2025-08-26 노보 노르디스크 에이/에스 아밀린 수용체 작용제
US12116388B2 (en) 2022-12-22 2024-10-15 Novo Nordisk A/S Amylin receptor agonists
AR133774A1 (es) 2023-09-11 2025-10-29 Novo Nordisk As Anticuerpos de dominio anti-il-6
WO2025114501A1 (en) 2023-11-30 2025-06-05 Novo Nordisk A/S Tri-agonists of the glp-1, gip, and amylin receptors

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2070814A1 (en) 1989-12-21 1991-06-22 Klavs H. Jorgensen Insulin preparations containing nicotinic acid or nicotinamide
DK39892D0 (da) 1992-03-25 1992-03-25 Bernard Thorens Peptid
US6284727B1 (en) 1993-04-07 2001-09-04 Scios, Inc. Prolonged delivery of peptides
WO1996020005A1 (en) 1994-12-23 1996-07-04 Novo Nordisk A/S Protracted glp-1 compositions
US5869602A (en) 1995-03-17 1999-02-09 Novo Nordisk A/S Peptide derivatives
US5650386A (en) 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
DE19530865A1 (de) 1995-08-22 1997-02-27 Michael Dr Med Nauck Wirkstoff sowie Mittel zur parenteralen Ernährung
JP3149958B2 (ja) 1996-08-30 2001-03-26 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ―１誘導体
EP0880969A1 (en) 1997-05-28 1998-12-02 Applied Research Systems ARS Holdings N.V. Pharmaceutical compositions of peptides having low solubility in physiological medium
WO1999043706A1 (en) 1998-02-27 1999-09-02 Novo Nordisk A/S Derivatives of glp-1 analogs
AU2610899A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S N-terminally modified glp-1 derivatives
WO1999043708A1 (en) 1998-02-27 1999-09-02 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
JP2002504518A (ja) 1998-02-27 2002-02-12 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 部分的に構造化されたミセルー様凝集体を形成する、２５％を超えるヘリックス−含有率を有するｇｌｐ−１誘導体
BR9913857A (pt) 1998-09-17 2001-06-12 Lilly Co Eli Formulações de proteìna
ATE309197T1 (de) 1999-02-05 2005-11-15 Emisphere Tech Inc Verfahren zur herstellung alkylierter salicylamide
JP2002542183A (ja) 1999-04-16 2002-12-10 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 成形可能な乾燥した医薬製剤
AU2001275231A1 (en) 2000-06-02 2001-12-11 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicylamides
US6573237B2 (en) 2001-03-16 2003-06-03 Eli Lilly And Company Protein formulations
JP2005506956A (ja) 2001-06-01 2005-03-10 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 長時間作用性ｇｌｐ−１製剤
CN1332711C (zh) 2002-02-20 2007-08-22 埃米球科技有限公司 施用glp－1分子的方法
NZ543274A (en) * 2003-05-14 2007-12-21 Emisphere Tech Inc Compositions for delivering peptide YY and PYY agonists
CN1787830A (zh) * 2003-05-14 2006-06-14 爱密斯菲尔科技公司 用于传送肽yy和pyy激动剂的组合物
KR101241862B1 (ko) 2003-09-19 2013-03-13 노보 노르디스크 에이/에스 신규 ｇｌｐ-1 유도체
JP2007537141A (ja) 2003-12-18 2007-12-20 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規なｇｌｐ−１化合物
CA2550050A1 (en) 2003-12-18 2005-06-30 Novo Nordisk A/S Novel glp-1 analogues linked to albumin-like agents
US20060286129A1 (en) * 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
EA011583B1 (ru) 2004-03-31 2009-04-28 Сентокор, Инк. Миметические антитела glp-1 человека, композиции, способы и применения
RU2006136790A (ru) 2004-04-16 2008-05-27 Эмисфире Текнолоджис, Инк. (Us) 8-(2-гидроксифенокси)октилдиетаноламин и его соли для доставки активных агентов
CN1968919A (zh) * 2004-04-16 2007-05-23 爱密斯菲尔科技公司 用于递送活性剂的8－（2－羟基苯氧基）辛基二乙醇胺和其盐
BRPI0510226A (pt) * 2004-05-06 2007-10-23 Emisphere Tech Inc composição farmacêutica sólida, forma de dosagem sólida, método para administrar heparina a um animal, método para tratar ou evitar trombose em um animal, método para preparar uma forma de dosagem sólida de heparina umidecida
TW200611704A (en) 2004-07-02 2006-04-16 Bristol Myers Squibb Co Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions
ES2564167T3 (es) 2004-07-08 2016-03-18 Novo Nordisk A/S Conjugados de polipéptidos de acción prolongada que contienen una fracción tetrazol
NZ552558A (en) * 2004-07-12 2009-11-27 Emisphere Tech Inc Compositions for delivering peptide YY and PYY agonists
JP2008515856A (ja) 2004-10-07 2008-05-15 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 遅延性ｇｌｐ−１化合物
EP2330126B1 (en) 2004-10-07 2015-12-23 Novo Nordisk A/S Protracted exendin-4 compounds
CA2598204C (en) 2004-11-09 2015-01-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Stabilized hme composition with small drug particles
US20070128193A1 (en) 2004-12-22 2007-06-07 O'neil Karyn T GLP-1 agonists, compositions, methods and uses
PT1831252E (pt) 2004-12-22 2009-09-17 Lilly Co Eli Formulações de proteínas de fusão de análogos de glp-1
US20080153779A1 (en) * 2005-02-01 2008-06-26 Jun Liao Gastric Retention and Controlled Release Delivery System
JP5755398B2 (ja) 2005-03-18 2015-07-29 ノヴォ ノルディスク アー／エス 伸長されたｇｌｐ−１化合物
TWI372629B (en) 2005-03-18 2012-09-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
EP1909824B1 (en) 2005-04-08 2011-05-18 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising incretin peptide and aprotic polar solvent
CA2634784A1 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Centocor, Inc. Human glp-1 mimetibodies and compositions for treating obesity and related disorders, methods and uses
US8927015B2 (en) 2006-04-12 2015-01-06 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for delivering insulin
US8679540B2 (en) 2006-06-09 2014-03-25 Flamel Technologies Pharmaceutical formulations for the prolonged release of active principle(s), and their applications, especially therapeutic applications
WO2008011446A2 (en) 2006-07-18 2008-01-24 Centocor, Inc. Human glp-1 mimetibodies, compositions, methods and uses
EP2068910A2 (en) 2006-08-04 2009-06-17 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and exendin agonists and glp-1 receptor agonists for altering lipoprotein particle size and subclass composition
WO2008019147A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins, exendin agonists and glp-1 receptor agonists for altering the concentration of fibrinogen
EP2057189B1 (en) 2006-08-25 2013-03-06 Novo Nordisk A/S Acylated exendin-4 compounds
BRPI0716539A2 (pt) 2006-09-07 2016-11-01 Emisphere Tech Inc métodos para sintetização de ácido n-(8-[2-hidroxibenzoil]amino) caprílico e de sal de sódio deste
US20100069410A1 (en) * 2006-12-01 2010-03-18 Emisphere Technologies Inc. acyclovir formulations
TW200843794A (en) 2006-12-21 2008-11-16 Centocor Inc Use of long-acting GLP-1 receptor agonists to improve insulin sensitivity and lipid profiles
EP1980245A1 (en) 2007-04-11 2008-10-15 Cephalon France Bilayer lyophilized pharmaceutical compositions and methods of making and using same
US20100080829A1 (en) 2007-04-11 2010-04-01 Cephalon France Lyophilized pharmaceutical compositions and methods of making and using same
GB0707662D0 (en) * 2007-04-20 2007-05-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2009030774A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Novo Nordisk A/S Truncated glp-1 derivatives and their therapeutical use
WO2009030771A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 Novo Nordisk A/S Peptides derivatized with a-b-c-d- and their therapeutical use
ES2672770T3 (es) 2007-09-05 2018-06-18 Novo Nordisk A/S Derivados del péptido-1 similar al glucagón y su uso farmacéutico
US20090186819A1 (en) 2007-12-11 2009-07-23 Marieve Carrier Formulation of insulinotropic peptide conjugates
JP2009274983A (ja) * 2008-05-14 2009-11-26 Kowa Co ニコチン酸アミドを含有する経口医薬組成物
WO2009158412A2 (en) 2008-06-25 2009-12-30 Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. Sustained delivery of exenatide and other polypeptides
JP5740689B2 (ja) 2008-08-18 2015-06-24 エンテラ バイオ エルティーディー． タンパク質の経口投与用の方法および組成物
SMT202000405T1 (it) 2008-09-04 2020-09-10 Amylin Pharmaceuticals Llc Formulazioni a rilascio prolungato usando veicolanti non acquosi
US8425968B2 (en) 2009-06-19 2013-04-23 Pepsico., Inc. Beverage preservative system containing pimaricin-cyclodextrin complex
US20120065255A1 (en) * 2009-10-19 2012-03-15 Nagesh Palepu Cabazitaxel formulations and methods of preparing thereof
DK2498802T3 (en) 2009-11-13 2015-04-13 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist, insulin and a methionine
KR101337322B1 (ko) 2009-11-13 2013-12-06 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 Ｇｌｐ-1 효능제 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 조성물
CA2784757A1 (en) 2009-12-16 2011-07-07 Novo Nordisk A/S Double-acylated glp-1 derivatives
WO2011084618A2 (en) 2009-12-16 2011-07-14 Nod Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for oral drug delivery
AR080292A1 (es) * 2010-02-24 2012-03-28 Emisphere Tech Inc Metodo para normalizar en forma rapida los niveles de vitamina b12 en un paciente que tiene deficiencia de vitamina b12 y un nivel promedio de vitamina b12 por debajo de 350 pg/ml
WO2011109784A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Conjuchem, Llc Formulation of insulinotropic peptide conjugates
US9708383B2 (en) 2010-11-09 2017-07-18 Novo Nordisk A/S Double-acylated GLP-1 derivatives
PL2651398T3 (pl) * 2010-12-16 2018-05-30 Novo Nordisk A/S Stałe kompozycje zawierające agonistę GLP-1 i sól kwasu N-(8-(2-hydroksybenzoilo)amino)kaprylowego
CN102718858B (zh) 2011-03-29 2014-07-02 天津药物研究院 胰高血糖素样肽-1类似物单体、二聚体及其制备方法与应用
DK2696687T3 (en) 2011-04-12 2017-02-06 Novo Nordisk As Double-acylated GLP-1 derivatives
WO2012177929A2 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating diabetes with extended release formulations of glp-1 receptor agonists
JP6006309B2 (ja) 2011-07-08 2016-10-12 アミリン・ファーマシューティカルズ, リミテッド・ライアビリティ・カンパニーAmylin Pharmaceuticals, Llc 作用持続期間が増大し、免疫原性が減少した操作されたポリペプチド
EP4324475A1 (en) 2012-03-22 2024-02-21 Novo Nordisk A/S Compositions of glp-1 peptides and preparation thereof
PL3542790T3 (pl) * 2012-03-22 2024-02-26 Novo Nordisk A/S Kompozycje zawierające substancję dostarczającą i ich przygotowanie
JP6517690B2 (ja) * 2012-06-20 2019-05-22 ノヴォ ノルディスク アー／エス ペプチド及び送達剤を含む錠剤製剤
JP6224586B2 (ja) 2012-07-10 2017-11-01 武田薬品工業株式会社 注射用製剤
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
JP2016506401A (ja) 2012-12-21 2016-03-03 サノフイ 二重ｇｌｐ１／ｇｉｐまたは三方ｇｌｐ１／ｇｉｐ／グルカゴンアゴニストとしてのエキセンジン−４誘導体
KR20210086717A (ko) * 2013-05-02 2021-07-08 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 화합물의 경구 투여
CN103405753B (zh) 2013-08-13 2016-05-11 上海仁会生物制药股份有限公司 稳定的促胰岛素分泌肽水针药物组合物
TW201609799A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑
WO2015086732A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Exendin-4 peptide analogues
AR099569A1 (es) * 2014-02-28 2016-08-03 Novo Nordisk As Derivados de insulina y los usos médicos de estos
ES2741507T3 (es) 2014-04-07 2020-02-11 Novo Nordisk As Compuestos de glp-1 acilados doblemente
ES2630106T3 (es) 2014-10-07 2017-08-18 Cyprumed Gmbh Formulaciones farmacéuticas para la administración oral de fármacos peptídicos o proteicos
JP2018505173A (ja) 2015-01-29 2018-02-22 ノヴォ ノルディスク アー／エス 錠剤コアと即時放出コーティングとを含む経口ｇｌｐ−１投与用の医薬組成物
CA2989283A1 (en) 2015-06-16 2016-12-22 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Long acting liraglutide compositions
JP2018529749A (ja) 2015-10-07 2018-10-11 シプルメット・ゲーエムベーハー ペプチド薬物を経口送達するための医薬製剤
CN108699126B (zh) 2016-03-03 2022-12-06 诺和诺德股份有限公司 Glp-1衍生物及其用途
WO2018065634A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Cyprumed Gmbh Pharmaceutical compositions for the nasal delivery of peptide or protein drugs
WO2018076074A1 (en) * 2016-10-31 2018-05-03 Suda Ltd Mucosal active agent delivery
AR112015A1 (es) 2017-06-09 2019-09-11 Novo Nordisk As Composiciones sólidas para administración oral
WO2019149880A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Novo Nordisk A/S Solid compositions comprising a glp-1 agonist, a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid and a lubricant
UA128210C2 (uk) 2018-04-05 2024-05-08 Сан Фармасьютікал Індастріз Лімітед Аналог glp-1
TWI829687B (zh) 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物

Also Published As

Publication number Publication date
PE20211794A1 (es) 2021-09-09
WO2019215063A8 (en) 2020-07-02
EP4674479A3 (en) 2026-01-28
TWI829687B (zh) 2024-01-21
CA3097944A1 (en) 2019-11-14
AU2025204852A1 (en) 2025-07-24
KR20250111399A (ko) 2025-07-22
MA52556B1 (fr) 2025-09-30
CL2020002797A1 (es) 2021-02-19
CO2020014570A2 (es) 2021-03-08
MX2020011308A (es) 2020-11-18
SG11202009978WA (en) 2020-11-27
JP2022191439A (ja) 2022-12-27
HUE073123T2 (hu) 2026-01-28
AU2019264783B2 (en) 2025-04-03
TW202015722A (zh) 2020-05-01
PH12020551691A1 (en) 2021-07-19
HRP20251112T1 (hr) 2025-11-07
IL277857A (en) 2020-11-30
US20210236601A1 (en) 2021-08-05
KR102835312B1 (ko) 2025-07-18
US20230087952A1 (en) 2023-03-23
IL277857B2 (en) 2024-10-01
JP2021523149A (ja) 2021-09-02
PL3790575T3 (pl) 2025-11-17
JP7529743B2 (ja) 2024-08-06
CN112153979A (zh) 2020-12-29
AU2019264783A1 (en) 2020-12-10
BR112020021717A2 (pt) 2021-01-26
MY206098A (en) 2024-11-28
ES3041298T3 (en) 2025-11-11
EP3790575C0 (en) 2025-07-30
EP3790575A1 (en) 2021-03-17
WO2019215063A1 (en) 2019-11-14
KR20210008353A (ko) 2021-01-21
MA52556A (fr) 2021-03-17
IL312620A (en) 2024-07-01
IL277857B1 (en) 2024-06-01
EP3790575B1 (en) 2025-07-30
AR115283A1 (es) 2020-12-16
JP7164628B2 (ja) 2022-11-01
US11622996B2 (en) 2023-04-11
EP4674479A2 (en) 2026-01-07
US12616738B2 (en) 2026-05-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7529743B2 (ja) Ｇｌｐ－１アゴニストとｎ－（８－（２－ヒドロキシベンゾイル）アミノ）カプリル酸の塩とを含む固体組成物
US12396953B2 (en) Solid compositions comprising a GLP-1 agonist and a salt of N-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
US20220265777A1 (en) Solid compositions comprising a glp-1 agonist, an sglt2 inhibitor and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid
RU2804318C2 (ru) Твердые композиции, содержащие агонист glp-1 и соль n-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты
RU2807183C2 (ru) Твердые композиции, содержащие агонист glp-1, соль n-(8-(2-гидроксибензоил)амино)каприловой кислоты и смазывающее вещество
HK40039302A (en) Solid compositions comprising a glp-1 agonist and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino) caprylic acid
HK40039302B (en) Solid compositions comprising a glp-1 agonist and a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino) caprylic acid
HK40034270B (en) Solid compositions comprising a glp-1 agonist, a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid and a lubricant
HK40034270A (en) Solid compositions comprising a glp-1 agonist, a salt of n-(8-(2-hydroxybenzoyl)amino)caprylic acid and a lubricant