RS67230B1

RS67230B1 - Stabilizovane formulacije koje sadrže antitela anti‑interleukin‑6 receptora (il‑6r)

Info

Publication number: RS67230B1
Application number: RS20250944A
Authority: RS
Inventors: Daniel B Dix; Kenneth S Graham; Douglas E Kamen; Scott M Walsh
Original assignee: Regeneron Pharma
Priority date: 2010-01-08
Filing date: 2011-01-07
Publication date: 2025-10-31
Also published as: TWI533884B; JP2013516481A; US11098127B2; CA2790197A1; SMT202500337T1; TWI587870B; DK3409269T3; US20250197515A1; HRP20181821T1; EP4588938A3; TW201617095A; EP3409269B1; LT3409269T; UA107211C2; DK3756652T3; PL2521536T3; CL2012001853A1; KR20120133376A; JP5805660B2; NI201200119A

Description

Opis

OBLAST PRONALASKA

[0001] Prikazani pronalazak se odnosi na oblast lekovitih formulacija antitela. Određenije, prikazani pronalazak se odnosi na oblast farmaceutskih formulacija koje sadrže humana antitela koje se specifično vežu za humani receptor interleukina-6.

STANJE TEHNIKE

[0002] Terapeutski makromolekuli (npr., antitela) moraju biti formulisani na način koji ne samo da čini molekule pogodnim za davanje pacijentima, već i održava njihovu stabilnost tokom skladištenja. Na primer, terapeutska antitela u tečnom rastvoru su sklona degradaciji, agregaciji i/ili neželjenim hemijskim modifikacijama, osim ako rastvor nije pravilno formulisan. Stabilnost antitela u tečnoj formulaciji zavisi ne samo od vrste ekscipijenasa koji se koriste u formulaciji, već i od količina i proporcija ekscipijenasa u odnosu jedni na druge. Dalje, pri pripremi tečne formulacije antitela moraju se uzeti u obzir i druga razmatranja pored stabilnosti. Primeri takvih dodatnih razmatranja uključuju viskoznost rastvora i koncentraciju antitela koju data formulacija može da primi. Stoga, pri formulisanju terapeutskog antitela, mora se obratiti velika pažnja da se dobije formulacija koja ostaje stabilna, sadrži adekvatnu koncentraciju antitela i poseduje odgovarajući viskozitet, kao i druga svojstva koja omogućavaju da se formulacija pogodno primenjuje kod pacijenata.

[0003] Antitela za ljudski receptor interleukina-6 (hIL-6R) su jedan primer terapeutski relevantnog makromolekula koji zahteva pravilnu formulaciju. Anti-hIL-6R antitela su klinički korisna za lečenje i/ili prevenciju bolesti kao što su reumatoidni artritis, ankilozni spondilitis i druga stanja. Primeri anti-IL-6R antitela su opisani, između ostalog, u US 7,582,298; 6,410,691; 5,817,790; 5,795,695; i 6,670,373. Posebno važno anti-hIL-6R antitelo sa velikim terapeutskim potencijalom je antitelo navedeno u US 7,582,298 kao VQ8F11-21 (takođe navedeno kao "mAb1").

[0004] Iako su anti-hIL-6R antitela poznata, i dalje postoji potreba u struci za novim farmaceutskim formulacijama koje sadrže anti-hIL-6R antitela koja su dovoljno stabilna i pogodna za primenu kod pacijenata.

SUŠTINA PRONALASKA

[0005] Prikazani pronalazak je definisan u patentnim zahtevima. Prikazani pronalazak pruža farmaceutsku formulaciju za upotrebu u postupku lečenja, prevencije i/ili ublažavanja bilo koje bolesti ili poremećaja povezanog sa aktivnošću IL-6, pri čemu postupak obuhvata injekciju farmaceutske formulacije u subjekta, i pri čemu farmaceutska formulacija sadrži:

(i) ljudsko antitelo koje se specifično vezuje za ljudski receptor interleukina-6 (hIL-6R), pri čemu antitelo sadrži varijabilni region teškog lanca koji obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO:18 i varijabilni region lakog lanca koji obuhvata aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO:26;

(ii) histidin u koncentraciji od 10 mM do 25 mM;

(iii) arginin u koncentraciji od 25 mM do 50 mM;

(iv) saharozu u količini od 5% do 10% m/v; i

(v) polisorbat 20 u količini od 0.1% do 0.2% m/v.

[0006] Ovde su takođe opisane farmaceutske formulacije koje sadrže ljudsko antitelo koje se specifično vezuje za ljudski receptor interleukina-6 (hIL-6R). Formulacije prema ovom prikazu mogu da sadrže ekscipijense pored anti-hIL-6R antitela. Na primer, u određenim aspektima, formulacija može da sadrži (i) ljudsko antitelo koje se specifično vezuje za hIL-6R; (ii) najmanje jednu aminokiselinu; i (iii) najmanje jedan ugljeni hidrat. Aminokiselina može biti, npr., histidin i/ili arginin. Ugljeni hidrat može biti šećer kao što je, npr., saharoza, glukoza, manitol, laktoza ili trehaloza.

[0007] Prema određenim aspektima ovog prikaza, formulacija dodatno sadrži nejonsko površinski aktivno sredstvo. Nejonsko površinski aktivno sredstvo može biti, npr., polisorbat 20, polisorbat 80, polioksietilensorbitan monooleat, polietilen glikol itd.

[0008] Antitelo sadržano u farmaceutskim formulacijama ovog prikaza može biti bilo koje antitelo koje se specifično vezuje za hIL-6R. Primeri antitela koja mogu biti sadržana u formulacijama ovog prikaza su antitela koja sadrže varijabilni region teškog lanca (HCVR) i varijabilni region lakog lanca (LCVR), gde HCVR sadrži region koji određuje komplementarnost teškog lanca (HCDR) 1 koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 20, HCDR2 koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 22 i HCDR3 koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 24; i gde LCVR sadrži region koji određuje komplementarnost lakog lanca (LCDR) 1 koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 28, LCDR2 koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 30 i LCDR3 koji ima aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 32. Antitelo sadržano u formulacijama ovog pronalaska su antitela koja sadrže HCVR sa aminokiselinskom sekvencom SEQ ID NO:18 i LCVR sa aminokiselinskom sekvencom SEQ ID NO:26.

[0009] Formulacije antitela ovog pronalaska mogu se nalaziti u bilo kojoj pogodnoj posudi koja se koristi za skladištenje farmaceutskih formulacija. Primeri takvih pogodnih posuda uključuju, npr. staklene ili plastične bočice, špriceve i kartridže. Posuda može biti providna ili neprovidna (npr. ćilibarne boje).

[0010] Prema određenim aspektima, farmaceutske formulacije ostaju relativno stabilne nakon skladištenja tokom nekoliko dana, meseci ili godina na datoj temperaturi. Na primer, u određenim aspektima iz primera, visok procenat antitela (npr. 90%, 95%, 96% ili više) se održava u svom izvornom obliku nakon najmanje 3, 6, 9 ili više meseci skladištenja. Procenat izvornog oblika antitela može se meriti, npr., SE-HPLC-om ili bilo kojom drugom metodom poznatom u struci. Temperatura skladištenja na kojoj se održava stabilnost antitela može biti, npr., -80°C, -40°C, -20°C, 0°C, 5°C, 25°C, 45°C ili viša.

KRATAK OPIS SLIKA NACRTA

[0011]

Slika 1 prikazuje procenat preostalog izvornog mAb1, mereno pomoću SE-HPLC, nakon različitih vremena skladištenja na -20°C (ispunjeni trouglovi), -30°C (ispunjeni kvadrati) i -80°C (ispunjeni rombovi).

Slika 2 prikazuje procenat kiselih vrsta mAb1, mereno pomoću CEX-HPLC, nakon različitih vremena skladištenja na -20°C (ispunjeni trouglovi), -30°C (ispunjeni kvadrati) i -80°C (ispunjeni rombovi).

Slika 3 prikazuje procenat izvornog mAb1 koji je preostao u različitim formulacijama sa minimalnim ekscipijensom, mereno SE-HPLC-om, nakon različitog vremena skladištenja na -30°C. Ispunjeni rombovi predstavljaju formulaciju 1 (80 mg/ml mAb1, 0,13% polisorbat 20, 6% saharoza, 10 mM histidin); ispunjeni kvadrati predstavljaju formulaciju 2 (80 mg/ml mAb1, 0,13% polisorbat 20, 10 mM histidin); ispunjeni trouglovi predstavljaju formulaciju 3 (80 mg/ml mAb1, 1% saharoza, 10 mM histidin); prazni kvadrati predstavljaju formulaciju 4 (80 mg/ml mAb1, 2% saharoze, 10 mM histidina); zvezdice predstavljaju formulaciju 5 (80 mg/ml mAb1, 4% saharoze, 10 mM histidina); ispunjeni krugovi predstavljaju formulaciju 6 (80 mg/ml mAb1, 6% saharoze, 10 mM histidina); krstići predstavljaju formulaciju 7 (80 mg/ml antitela, 10 mM histidina); a prazni krugovi predstavljaju formulaciju 8 (65 mg/ml antitela, 10 mM histidina). Sve formulacije su navedene u Tabeli 6 (videti Primer 2, ispod).

Slika 4 prikazuje procenat izvornog mAb1 koji je preostao u različitim formulacijama sa minimalnim ekscipijensom, mereno SE-HPLC-om, nakon različitog vremena skladištenja na -20°C. Ispunjeni rombovi predstavljaju formulaciju 1 (80 mg/ml mAb1, 0,13% polisorbat 20, 6% saharoza, 10 mM histidin); ispunjeni kvadrati predstavljaju formulaciju 2 (80 mg/ml mAb1, 0,13% polisorbat 20, 10 mM histidin); ispunjeni trouglovi predstavljaju formulaciju 3 (80 mg/ml mAb1, 1% saharoza, 10 mM histidin); prazni kvadrati predstavljaju formulaciju 4 (80 mg/ml mAb1, 2% saharoze, 10 mM histidina); zvezdice predstavljaju formulaciju 5 (80 mg/ml mAb1, 4% saharoze, 10 mM histidina); ispunjeni krugovi predstavljaju formulaciju 6 (80 mg/ml mAb1, 6% saharoze, 10 mM histidina); krstići predstavljaju formulaciju 7 (80 mg/ml antitela, 10 mM histidina); a ispunjeni krugovi predstavljaju formulaciju 8 (65 mg/ml antitela, 10 mM histidina). Sve formulacije su navedene u Tabeli 6 (videti Primer 2, ispod).

DETALJNI OPIS

[0012] Pre nego što se opiše ovaj pronalazak, treba razumeti da ovaj pronalazak nije ograničen na opisane određene metode i eksperimentalne uslove, jer se takve metode i uslovi mogu razlikovati. Takođe treba razumeti da je terminologija koja se ovde koristi samo u svrhu opisivanja određenih izvođenja i nije namenjena da bude ograničavajuća, jer će obim ovog pronalaska biti ograničen samo priloženim zahtevima.

[0013] Osim ako nije drugačije definisano, svi tehnički i naučni termini koji se ovde koriste imaju isto značenje kao što ga obično razume stručnjak u oblasti kojoj ovaj pronalazak pripada. Kako se ovde koristi, termin „oko“, kada se koristi u odnosu na određenu navedenu numeričku vrednost, znači da se vrednost može razlikovati od navedene vrednosti za najviše 1%. Na primer, kako se ovde koristi, izraz „oko 100“ uključuje 99 i 101 i sve vrednosti između (npr.99,1, 99,2, 99,3, 99,4, itd.).

[0014] Iako se bilo koji postupci i materijali slični ili ekvivalentni onima opisanim ovde mogu koristiti u praksi ili testiranju ovog pronalaska, sada su opisani poželjni postupci i materijali.

FARMACEUTSKE FORMULACIJE

[0015] Kako se ovde koristi, izraz „farmaceutska formulacija“ označava kombinaciju najmanje jednog aktivnog sastojka (npr. malog molekula, makromolekula, jedinjenja itd. koje je sposobno da ispolji biološki efekat kod čoveka ili životinje koja nije čovek) i najmanje jednog neaktivnog sastojka koji je, kada se kombinuje sa aktivnim sastojkom i/ili jednim ili više dodatnih neaktivnih sastojaka, pogodan za terapeutsku primenu kod čoveka ili životinje koja nije čovek. Termin „formulacija“, kako se ovde koristi, znači „farmaceutska formulacija“ osim ako nije drugačije naznačeno. Ovaj prikaz pruža farmaceutske formulacije koje sadrže najmanje jedan terapeutski polipeptid. Prema određenim aspektima ovog prikaza, terapeutski polipeptid je antitelo koje se specifično vezuje za ljudski receptor interleukina-6 (hIL-6R) ili njegov antigen-vezujući fragment. Konkretnije, ovaj prikaz uključuje farmaceutske formulacije koje sadrže: (i) ljudsko antitelo koje se specifično vezuje za hIL-6R; (ii) histidin; i (iii) ugljeni hidrat. Dodatne komponente mogu biti uključene u formulacije ovog prikaza, kao što su, npr., najmanje jedan nejonski surfaktant i najmanje jedna dodatna aminokiselina. Specifični primeri komponenti i formulacija uključenih u ovaj prikaz detaljno su opisani u nastavku.

[0016] Farmaceutske formulacije mogu, u određenim aspektima, biti fluidne formulacije. Kako se ovde koristi, izraz „fluidna formulacija“ označava smešu od najmanje dve komponente koja pretežno postoji u fluidnom stanju na oko 5°C do oko 45°C. Fluidne formulacije uključuju, između ostalog, tečne formulacije. Fluidne formulacije mogu biti niskog, umerenog ili visokog viskoziteta u zavisnosti od njihovih određenih sastojaka.

[0017] Konkretno, ovaj pronalazak daje farmaceutsku formulaciju za upotrebu u postupku lečenja, prevencije i/ili ublažavanja bilo koje bolesti ili poremećaja povezanog sa aktivnošću IL-6, pri čemu postupak obuhvata injekciju farmaceutske formulacije u subjekta, i pri čemu farmaceutska formulacija sadrži:

(i) ljudsko antitelo koje se specifično vezuje za ljudski receptor za interleukin-6 (hIL-6R), pri čemu antitelo sadrži varijabilni region teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO:18 i varijabilni region lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO:26;

(ii) histidin u koncentraciji od 10 mM do 25 mM;

(iii) arginin u koncentraciji od 25 mM do 50 mM;

(iv) saharozu u količini od 5% to 10% m/v; i

(v) polisorbat 20 u količini od 0.1% do 0.2% m/v.

ANTITELA KOJA SPECIFIČNO VEZUJU ZA hIL-6R

[0018] Farmaceutske formulacije ovog prikaza mogu da sadrže ljudsko antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen, koje se specifično vezuje za hIL-6R. Kako se ovde koristi, termin „hIL-6R“ označava ljudski citokinski receptor koji se specifično vezuje za interleukin-6 (IL-6). U određenim aspektima, antitelo sadržano u farmaceutskim formulacijama ovog prikaza specifično se vezuje za ekstracelularni domen hIL-6R. Ekstracelularni domen hIL-6R je predstavljen aminokiselinskom sekvencom SEQ ID NO:74. U ovom pronalasku, farmaceutska formulacija sadrži ljudsko antitelo kao što je navedeno u patentnim zahtevima.

[0019] Termin „antitelo“, kako se ovde koristi, generalno se odnosi na molekule imunoglobulina koji sadrže četiri polipeptidna lanca, dva teška (H) lanca i dva laka (L) lanca međusobno povezana disulfidnim vezama, kao i njihove multimere (npr. IgM); međutim, molekuli imunoglobulina koji se sastoje samo od teških lanaca (tj. kojima nedostaju laki lanci) takođe su obuhvaćeni definicijom termina „antitelo“. Svaki teški lanac sadrži varijabilni region teškog lanca (skraćeno ovde HCVR ili VH) i konstantni region teškog lanca. Konstantni region teškog lanca sadrži tri domena, CH1, CH2 i CH3. Svaki laki lanac sadrži varijabilni region lakog lanca (skraćeno ovde LCVR ili VL) i konstantni region lakog lanca. Konstantni region lakog lanca sadrži jedan domen (CL1). VH i VL regioni mogu se dalje podeliti na regione hipervarijabilnosti, nazvane regioni koji određuju komplementarnost (CDR), ispresecane sa regionima koji su konzervativniji, nazvanim regioni okvira (FR). Svaki VH i VL se sastoji od tri CDR i četiri FR, raspoređenih od amino-terminala do karboksi-terminala sledećim redosledom: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.

[0020] Osim ako nije drugačije naznačeno, termin „antitelo“, kako se ovde koristi, treba shvatiti da obuhvata kompletne molekule antitela, kao i njihove fragmente koji vezuju antigen. Termin „deo koji vezuje antigen“ ili „fragment koji vezuje antigen“ antitela (ili jednostavno „deo antitela“ ili „fragment antitela“), kako se ovde koristi, odnosi se na jedan ili više fragmenata antitela koji zadržavaju sposobnost specifičnog vezivanja za hIL-6R.

[0021] „Izolovano antitelo“, kako se ovde koristi, odnosi se na antitelo koje je u suštini slobodno od drugih antitela koja imaju različite antigenske specifičnosti (npr. izolovano antitelo koje se specifično vezuje za hIL-6R je u suštini slobodno od antitela koja se specifično vezuju za antigene osim hlL-6R).

[0022] Termin „specifično se vezuje“ ili slično, znači da antitelo ili njegov fragment koji vezuje antigen formira kompleks sa antigenom koji je relativno stabilan pod fiziološkim uslovima. Specifično vezivanje može se okarakterisati konstantom disocijacije od najmanje oko 1x10<-6>M ili većom. Postupci za određivanje da li se dva molekula specifično vezuju dobro su poznati u struci i uključuju, na primer, ravnotežnu dijalizu, površinsku plazmonsku rezonancu i slično. Izolovano antitelo koje se specifično vezuje za hIL-6R može, međutim, imati unakrsnu reaktivnost sa drugim antigenima, kao što su molekuli IL-6R iz drugih vrsta. U kontekstu ovog prikaza, smatra se da multispecifična (npr. bispecifična) antitela koja se vezuju za hIL-6R, kao i jedan ili više dodatnih antigena, „specifično vezuju“ hIL-6R. Štaviše, izolovano antitelo može biti značajno slobodno od drugog ćelijskog materijala i/ili hemikalija.

[0023] Primeri anti-hIL-6R antitela koja mogu biti uključena u farmaceutske ovde opisane formulacije navedeni su u US 7,582,298.

[0024] Prema određenim aspektima ovog prikaza, anti-hIL-6R antitelo, ili njegov fragment koji vezuje antigen, sadrži region koji određuje komplementarnost teškog lanca (HCDR) 1 koji ima aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO: 4, 20, 36 i 52; HCDR2 koji ima aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO: 6, 22, 38 i 54; i HCDR3 koji ima aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO: 2, 18, 34 i 50. U određenim aspektima, anti-hIL-6R antitelo, ili njegov fragment koji vezuje antigen, sadrži HCDR1-HCDR2-HCDR3 domene, respektivno, izabrane iz grupe koja se sastoji od: (i) SEQ ID NO: 4 - 6 - 8; (ii) SEQ ID NO: 20 - 22 - 24; (iii) SEQ ID NO: 36 - 38 - 40; i (iv) SEQ ID NO:52-54-56.

[0025] Prema određenim aspektima ovog prikaza, anti-hIL-6R antitelo, ili njegov fragment koji vezuje antigen, sadrži region koji određuje komplementarnost lakog lanca (LCDR) 1 koji ima aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO: 12, 28, 44 i 60; LCDR2 koji ima aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO: 14, 30, 46 i 62; i LCDR3 koji ima aminokiselinsku sekvencu izabranu iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO: 16, 32, 48 i 64. U određenim aspektima, anti-hIL-6R antitelo, ili njegov fragment koji vezuje antigen, sadrži LCDR1-LCDR2-LCDR3 domene, respektivno, izabrane iz grupe koja se sastoji od: (i) SEQ ID NO: 12-14-16; (ii) SEQ ID NO: 28-30-32; (iii) SEQ ID NO: 44-46-48; i (iv) SEQ ID NO:60-62-64.

[0026] U određenim aspektima, anti-hIL-6R antitelo, ili njegov fragment koji vezuje antigen, sadrži HCDR1-HCDR2-HCDR3/LCDR1-LCDR2-LCDR3 domene, respektivno, izabrane iz grupe koja se sastoji od: (i) SEQ ID NOs:4-6-8/ SEQ ID NOs:12-14-16; (ii) SEQ ID NOs:20-22-24 / SEQ ID NOs:28-30-32; (iii) SEQ ID NOs:36-38-40 / SEQ ID NOs:44-46-48; i (iv) SEQ ID NOs:52-54-56 / SEQ ID NOs:60-62-64.

[0027] U određenim aspektima, anti-hIL-6R antitelo, ili njegov fragment koji vezuje antigen, sadrži varijabilni region teškog lanca (HCVR) sa aminokiselinskom sekvencom izabranom iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO:2, 18, 34 i 50. U određenim aspektima, anti-hIL-6R antitelo, ili njegov fragment koji vezuje antigen, sadrži varijabilni region lakog lanca (LCVR) sa aminokiselinskom sekvencom izabranom iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO:10, 26, 42 i 58. U određenim aspektima, anti-hIL-6R antitelo, ili njegov fragment koji vezuje antigen, sadrži HCVR/LCVR par aminokiselinskih sekvenci izabranih iz grupe koja se sastoji od SEQ ID NO:2/10; 18/26; 34/42 i 50/58.

[0028] Neograničavajuće, antitelo dato kao primer koje se koristi u ovde navedenim primerima naziva se „mAb1“. Ovo antitelo se takođe naziva u US 7,582,298 kao VQ8F11-21. mAb1 (VQ8F11-21) sadrži HCVR/LCVR par aminokiselinske sekvence koji ima SEQ ID NOs:18/26 i domene HCDR1-HCDR2-HCDR3 / LCDR1-LCDR2-LCDR3 predstavljene SEQ ID NOs:20-22-24 / SEQ ID NOs:28-30-32.

[0029] Količina antitela, ili njegovog fragmenta koji vezuje antigen, sadržana u farmaceutskim formulacijama ovog prikaza može varirati u zavisnosti od specifičnih željenih svojstava formulacija, kao i od posebnih okolnosti i namena za koje su formulacije namenjene za upotrebu. Farmaceutske formulacije mogu sadržati oko 1 mg/mL do oko 500 mg/mL antitela; oko 5 mg/mL do oko 400 mg/mL antitela; oko 5 mg/mL do oko 200 mg/mL antitela; oko 25 mg/mL do oko 180 mg/mL antitela; oko 25 mg/mL do oko 150 mg/mL antitela; or oko 50 mg/mL do oko 180 mg/mL antitela. Na primer, formulacije mogu sadržati oko 1 mg/mL; oko 2 mg/mL; oko 5 mg/mL; oko 10 mg/mL; oko 15 mg/mL; oko 20 mg/mL; oko 25 mg/mL; oko 30 mg/mL; oko 35 mg/mL; oko 40 mg/mL; oko 45 mg/mL; oko 50 mg/mL; oko 55 mg/mL; oko 60 mg/mL; oko 65 mg/mL; oko 70 mg/mL; oko 75 mg/mL; oko 80 mg/mL; oko 85 mg/mL; oko 86 mg/mL; oko 87 mg/mL; oko 88 mg/mL; oko 89 mg/mL; oko 90 mg/mL; oko 95 mg/mL; oko 100 mg/mL; oko 105 mg/mL; oko 110 mg/mL; oko 115 mg/mL; oko 120 mg/mL; oko 125 mg/mL; oko 130 mg/mL; oko 131 mg/mL; oko 132 mg/mL; oko 133 mg/mL; oko 134 mg/mL; oko 135 mg/mL; oko 140 mg/mL; oko 145 mg/mL; oko 150 mg/mL; oko 155 mg/mL; oko 160 mg/mL; oko 165 mg/mL; oko 170 mg/mL; oko 175 mg/mL; oko 180 mg/mL; oko 185 mg/mL; oko 190 mg/mL; oko 195 mg/mL; ili oko 200 mg/mL antitela ili njegovog antigen-vezujućeg fragmenta, koji se specifično vezuje za hIL-6R.

EKSCIPIJENSI i pH

[0030] Farmaceutske formulacije ovog prikaza sadrže jedan ili više ekscipijenasa. Termin „ekscipijens“, kako se ovde koristi, označava bilo koje neterapeutsko sredstvo dodato formulaciji da bi se obezbedila željena konzistencija, viskoznost ili stabilizujući efekat.

[0031] U određenim aspektima, farmaceutska formulacija ovog prikaza sadrži najmanje jednu aminokiselinu. Primeri aminokiselina pogodnih za upotrebu u formulacijama ovog prikaza uključuju, između ostalog, arginin i/ili histidin. U ovom pronalasku, farmaceutska formulacija sadrži histidin i arginin.

[0032] Količina aminokiseline sadržane u farmaceutskim formulacijama ovog prikaza može da varira u zavisnosti od specifičnih željenih svojstava formulacija, kao i od određenih okolnosti i namena za koje su formulacije namenjene za upotrebu. Formulacije mogu da sadrže oko 1 mM do oko 200 mM aminokiseline; oko 2 mM do oko 100 mM aminokiseline; oko 5 mM do oko 50 mM aminokiseline; ili oko 10 mM do oko 25 mM aminokiseline. Na primer, farmaceutske formulacije prema prikazanom prikazu mogu da sadrže oko 1 mM; oko 1.5 mM; oko 2 mM; oko 2.5 mM; oko 3 mM; oko 3.5 mM; oko 4 mM; oko 4.5 mM; oko 5 mM; oko 5.5 mM; oko 6 mM; oko 6.5 mM; oko 7 mM; oko 7.5 mM; oko 8 mM; oko 8.5 mM; oko 9 mM; oko 9.5 mM; oko 10 mM; oko 10.5 mM; oko 11 mM; oko 11.5 mM; oko 12 mM; oko 12.5 mM; oko 13 mM; oko 13.5 mM; oko 14 mM; oko 14.5 mM; oko 15 mM; oko 15.5 mM; 16 mM; oko 16.5 mM; oko 17 mM; oko 17.5 mM; oko 18 mM; oko 18.5 mM; oko 19 mM; oko 19.5 mM; oko 20 mM; oko20.5 mM; oko 21 mM; oko21.5 mM; oko 22 mM; oko22.5 mM; oko23 mM; oko23.5 mM; oko24 mM; oko24.5 mM; oko25 mM; oko25.5 mM; oko 26 mM; oko26.5 mM; oko27 mM; oko27.5 mM; oko28 mM; oko28.5 mM; oko29 mM; oko29.5 mM; oko 30 mM; oko 35 mM; oko 40 mM; oko 45 mM; ili oko 50 mM aminokiseline (npr., histidina i/ili arginina). U prikazanom pronalasku, farmaceutska formulacija sadrži histidin u koncentraciji od 10 mM do 25 mM i arginin u koncentraciji od 25 mM do 50 mM.

[0033] Farmaceutske formulacije ovog prikaza mogu takođe da sadrže jedan ili više ugljenih hidrata, npr. jedan ili više šećera. Šećer može biti redukujući šećer ili neredukujući šećer. „Redukujući šećeri“ uključuju, npr., šećere sa ketonskom ili aldehidnom grupom i sadrže reaktivnu hemiacetalnu grupu, koja omogućava šećeru da deluje kao redukciono sredstvo. Specifični primeri redukujućih šećera uključuju fruktozu, glukozu, gliceraldehid, laktozu, arabinozu, manozu, ksilozu, ribozu, ramnozu, galaktozu i maltozu. Neredukujući šećeri mogu da sadrže anomerni ugljenik koji je acetal i nije značajno reaktivan sa aminokiselinama ili polipeptidima da bi pokrenuo Majlardovu reakciju. Specifični primeri neredukujućih šećera uključuju saharozu, trehalozu, sorbozu, sukralozu, melezitozu i rafinozu. Šećerne kiseline uključuju, na primer, šećerne kiseline, glukonat i druge polihidroksi šećere i njihove soli. U ovom pronalasku, farmaceutska formulacija sadrži saharozu.

[0034] Količina šećera sadržana u farmaceutskim formulacijama variraće u zavisnosti od specifičnih okolnosti i namene za koju se formulacije koriste. Formulacije mogu da sadrže oko 0.1% do oko 20% šećera; oko 0.5% do oko 20% šečera; oko 1% do oko 20% šećera; oko 2% do oko 15% šećera; oko 3% do oko 10% šećera; oko 4% do oko 10% šećera; ili oko 5% do oko 10% šećera. Na primer, farmaceutske formulacije mogu da sadrže oko 0.5%; oko1.0%; oko 1.5%; oko 2.0%; oko 2.5%; oko 3.0%; oko 3.5%; oko 4.0%; oko 4.5%; oko 5.0%; oko 5.5%; oko 6.0%; 6.5%; oko 7.0%; oko 7.5%; oko 8.0%; oko 8.5%; oko 9.0%; oko9.5%; oko10.0%; oko10.5%; oko11.0%; oko11.5%; oko12.0%; oko12.5%; oko13.0%; oko 13.5%; oko 14.0%; oko 14.5%; oko 15.0%; oko 15.5%; oko 16.0%; 16.5%; oko 17.0%; oko 17.5%; oko 18.0%; oko 18.5%; oko 19.0%; oko 19.5%; ili oko 20.0% šećera (npr., saharoze). U prikazanom pronalasku, farmaceutska formulacija sadrži saharozu u količini od 5% do 10% m/v.

[0035] Farmaceutske formulacije mogu takođe da sadrže jedan ili više površinski aktivnih sredstava. Kako se ovde koristi, termin „površinski aktivno sredstvo“ označava supstancu koja smanjuje površinski napon tečnosti u kojoj je rastvorena i/ili smanjuje međupovršinski napon između ulja i vode. Površinski aktivna sredstva mogu biti jonska ili nejonska. Primeri nejonskih površinski aktivnih sredstava koja mogu biti uključena u formulacije ovog prikaza uključuju, npr., alkil poli(etilen oksid), alkil poliglukozide (npr., oktil glukozid i decil maltozid), masne alkohole kao što su cetil alkohol i oleil alkohol, kokamid MEA, kokamid DEA i kokamid TEA. Specifična nejonska površinski aktivna sredstva koja mogu biti uključena u formulacije ovog prikaza uključuju, npr., polisorbate kao što su polisorbat 20, polisorbat 28, polisorbat 40, polisorbat 60, polisorbat 65, polisorbat 80, polisorbat 81 i polisorbat 85; poloksameri kao što su poloksamer 188, poloksamer 407; polietilen-propilen glikol; ili polietilen glikol (PEG). Polisorbat 20 je takođe poznat kao TVIN 20, sorbitan monolaurat i polioksietilensorbitan monolaurat. U ovom pronalasku, farmaceutska formulacija sadrži polisorbat 20.

[0036] Količina površinski aktivnog sredstva sadržana u farmaceutskim formulacijama ovog prikaza može da varira u zavisnosti od specifičnih željenih svojstava formulacija, kao i od određenih okolnosti i namena za koje su formulacije namenjene za upotrebu. Formulacije mogu da sadrže od oko 0,05% do oko 5% površinski aktivnog sredstva; ili oko 0.1% do oko 0.2% površinski aktivnog sredstva. Na primer, formulacije mogu da sadrže oko 0.05%; oko 0.06%; oko 0.07%; oko 0.08%; oko 0.09%; oko 0.10%; oko 0.11 %; oko 0.12%; oko 0.13%; oko 0.14%; oko 0.15%; oko 0.16%; oko 0.17%; oko 0.18%; oko 0.19%; oko 0.20%; oko 0.21%; oko 0.22%; oko 0.23%; oko 0.24%; oko 0.25%; oko 0.26%; oko 0.27%; oko 0.28%; oko 0.29%; ili oko 0.30% površinski aktivnog sredstva (npr., polisorbata 20). U prikazanom pronalasku, farmaceutska formulacija polisorbat 20 u količini od 0.1% do 0.2% m/v.

[0037] Ovde opisane farmaceutske formulacije mogu imati pH od oko 5.0 do oko 8.0. Na primer, formulacije mogu imati pH od oko 5.0; oko 5.2; oko 5.4; oko 5.6; oko 5.8; oko 6.0; oko 6.2; oko 6.4; oko 6.6; oko 6.8; oko 7.0; oko 7.2; oko 7.4; oko 7.6; oko 7.8; ili oko 8.0.

PRIMERI FORMULACIJA

[0038] Prema jednom aspektu ovog prikaza, farmaceutska formulacija sadrži: (i) ljudsko antitelo koje se specifično vezuje za hIL-6R (npr., mAb1); (ii) aminokiselinu (npr., histidin); i (iii) šećer (npr., saharozu). Specifični, neograničavajući aspekti primera obuhvaćeni ovim aspektom prikaza navedeni su u Tabeli 1. Formulacije u Tabelama 1, 2A, 2B, 3A, 3Ca nisu u okviru patentnih zahteva. Formulacije u prve četiri kolone svake od Tabela 3B, 3D, 3E, 3F nisu u okviru patentnih zahteva.

Tabela 1: Primeri farmaceutskih formulacija koje sadrže mAb1, Histidin i Saharozu

[0039] Prema drugom aspektu ovog otkrića, farmaceutska formulacija sadrži: (i) ljudsko antitelo koje se specifično vezuje za hIL-6R (npr. mAb1); (ii) aminokiselinu (npr. histidin); (iii) šećer (npr. saharoza); i (iv) površinski aktivno sredstvo (npr. polisorbat 20). Specifični, neograničavajući aspekti kao primeri obuhvaćeni ovim aspektom otkrića navedeni su u Tabelama 2A i 2B.

Tabela 2A: Primeri farmaceutskih formulacija koje sadrže mAb1, Histidin, Saharozi i Polisorbat

20

Tabela 2B: Primeri farmaceutskih formulacija koje sadrže mAb1, Histidin, Saharozu i Polisorbat

20

[0040] Prema drugom aspektu ovog prikaza, farmaceutska formulacija sadrži: (i) ljudsko antitelo koje se specifično vezuje za hIL-6R (npr., mAb1); (ii) prvu aminokiselinu (npr., histidin); (iii) šećer (npr., saharoza); (iv) površinski aktivno sredstvo (npr., polisorbat 20); i (v) drugu aminokiselinu (npr., arginin). Specifični, neograničavajući aspekti kao primer obuhvaćeni ovim aspektom prikaza navedeni su u Tabelama 3A, 3B, 3C, 3D, 3E i 3F.

Tabela 3A: Primeri farmaceutskih formulacija koje sadrže mAb1, Histidin, Saharozu, Polisorbat 20 i Arginin

(nastavak)

Tabela 3B: Primeri farmaceutskih formulacija koje sadrže mAb1, Histidin, Saharozu, Polisorbat 20 i Arginin

Tabela 3C: Primeri farmaceutskih formulacija koje sadrže mAb1, Histidin, Saharozu, Polisorbat 20 i Arginin

Tabela 3D: Primeri farmaceutskih formulacija koje sadrže mAb1, Histidin, Saharozu, Polisorbat 20 i Arginin

Tabela 3E: Primeri farmaceutskih formulacija koje sadrže mAb1, Histidin, Saharozu, Polisorbat 20 i Arginin

Tabela 3F: Primeri farmaceutskih formulacija koje sadrže mAb1, Histidin, Saharozu, Polisorbat 20 i Arginin

[0041] Dodatni neograničavajući primeri farmaceutskih formulacija obuhvaćenih ovim prikazom navedeni su ovde na drugom mestu, uključujući radne primere predstavljene u nastavku.

STABILNOST I VISKOZNOST FARMACEUTSKIH FORMULACIJA

[0042] Ovde opisane farmaceutske formulacije tipično pokazuju visok nivo stabilnosti. Termin „stabilan“, kako se ovde koristi u vezi sa farmaceutskim formulacijama, znači da antitela unutar farmaceutskih formulacija zadržavaju prihvatljiv stepen strukture i/ili funkcije i/ili biološke aktivnosti nakon skladištenja tokom određenog vremenskog perioda. Formulacija može biti stabilna čak i ako antitelo sadržano u njoj ne održava 100% svoje strukture i/ili funkcije i/ili biološke aktivnosti nakon skladištenja tokom određenog vremenskog perioda. Pod određenim okolnostima, održavanje oko 80%, oko 85%, oko 90%, oko 95%, oko 96%, oko 97%, oko 98% ili oko 99% strukture i/ili funkcije i/ili biološke aktivnosti antitela nakon skladištenja tokom određenog vremenskog perioda može se smatrati „stabilnim“.

[0043] Stabilnost se može meriti, između ostalog, određivanjem procenta izvornog antitela koje ostaje u formulaciji nakon skladištenja tokom definisanog vremenskog perioda na datoj temperaturi. Procenat izvornog antitela može se odrediti, između ostalog, eksluzionom hromatografijom po veličini (npr. ekskulziona visokoefikasna tečna hromatografija [SE-HPLC]). „Prihvatljiv stepen stabilnosti“, kako se ta fraza ovde koristi, znači da se najmanje 90% izvornog oblika antitela može detektovati u formulaciji nakon skladištenja tokom definisanog vremenskog perioda na datoj temperaturi. U određenim aspektima, najmanje oko 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% ili 100% izvornog oblika antitela može se detektovati u formulaciji nakon skladištenja tokom definisanog vremenskog perioda na datoj temperaturi. Definisani vremenski period nakon kojeg se meri stabilnost može biti najmanje 1 mesec, najmanje 2 meseca, najmanje 3 meseca, najmanje 4 meseca, najmanje 5 meseci, najmanje 6 meseci, najmanje 7 meseci, najmanje 8 meseci, najmanje 9 meseci, najmanje 10 meseci, najmanje 11 meseci, najmanje 12 meseci, najmanje 18 meseci, najmanje 24 meseca ili više. Temperatura na kojoj se farmaceutska formulacija može čuvati prilikom procene stabilnosti može biti bilo koja temperatura od oko -80°C do oko 45°C, npr. skladištenje od -30°C, oko -20°C, oko 0°C, oko 5°C, oko 25°C, oko 45°C. Na primer, farmaceutska formulacija može se smatrati stabilnom ako se nakon 3 meseca skladištenja na 5°C, više od oko 90%, 95%, 96% ili 97% izvornih antitela detektuje SE-HPLC analizom. Farmaceutska formulacija se takođe može smatrati stabilnom ako nakon 6 meseci skladištenja na 5°C, više od 90%, 95%, 96% ili 97% izvornih antitela je detektovano SE-HPLC-om. Farmaceutska formulacija se takođe može smatrati stabilnom ako nakon 9 meseci skladištenja na 5°C, više od 90%, 95%, 96% ili 97% izornih antitela je detektovano SE-HPLC-om. Farmaceutska formulacija se takođe može smatrati stabilnom ako nakon 3 meseca skladištenja na 25°C, više od 90%, 95%, 96% ili 97% izvornih antitela je detektovano SE-HPLC-om. Farmaceutska formulacija se takođe može smatrati stabilnom ako nakon 6 meseci skladištenja na 25°C, više od 90%, 95%, 96% ili 97% izvornih antitela je detektovano SE-HPLC-om. Farmaceutska formulacija se takođe može smatrati stabilnom ako se nakon 9 meseci skladištenja na 25°C, SE-HPLC detektuje više od 90%, 95%, 96% ili 97% izvornih antitela.

[0044] Mogu se koristiti i drugi postupci za procenu stabilnosti formulacija, kao što su, npr., diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) za određivanje termičke stabilnosti, kontrolisano mešanje za određivanje mehaničke stabilnosti i apsorbcije na oko 350 nm ili oko 405 nm za određivanje zamućenosti rastvora. Na primer, formulacija se može smatrati stabilnom ako je, nakon 6 ili više meseci skladištenja na temperaturi od oko 5°C do oko 25°C, promena OD405 formulacije manja od oko 0,05 (npr.0,04, 0,03, 0,02, 0,01 ili manje) od OD405 formulacije pri t=0.

[0045] Stabilnost se takođe može proceniti merenjem biološke aktivnosti i/ili afiniteta vezivanja antitela za njegovu metu. Na primer, formulacija se može smatrati stabilnom ako se, nakon skladištenja na npr. 5°C, 25°C, 45°C itd. tokom definisanog vremenskog perioda (npr. od 1 do 12 meseci), anti-IL-6R antitelo sadržano u formulaciji vezuje za IL-6R sa afinitetom koji je najmanje 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ili više od afiniteta vezivanja antitela pre pomenutog skladištenja. Dodatne metode za procenu stabilnosti antitela u formulaciji su prikazane u primerima predstavljenim u nastavku.

[0046] U tečnom obliku, farmaceutske formulacije mogu pokazivati niske do umerene nivoe viskoznosti. „Viskoznost“, kako se ovde koristi, može biti „kinematička viskoznost“ ili „apsolutna viskoznost“. „Kinematička viskoznost“ je mera otpora pri protoku fluida pod uticajem gravitacije. Kada se dva fluida jednake zapremine stave u identične kapilarne viskozimetre i dozvoli im se da teku pod dejstvom gravitacije, viskoznijem fluidu je potrebno duže vreme nego manje viskoznom fluidu da protekne kroz kapilaru. Na primer, ako jednom fluidu treba 200 sekundi da završi svoj tok, a drugom fluidu 400 sekundi, drugi fluid je dvostruko viskozniji od prvog na skali kinematičke viskoznosti. „Apsolutna viskoznost“, ponekad nazvana dinamička ili jednostavna viskoznost, je proizvod kinematičke viskoznosti i gustine fluida (Apsolutna viskoznost = Kinematička viskoznost x Gustina). Dimenzija kinematičke viskoznosti je L²/T gde je L² dužina, a T² vreme. Uobičajeno, kinematička viskoznost se izražava u centistokima (cSt). SI jedinica za kinematičku viskoznost je mm<2>/s, što je 1 cSt. Apsolutna viskoznost se izražava u jedinicama centipoaza (cP). SI jedinica za apsolutnu viskoznost je milipaskal-sekunda (mPa-s), gde je 1 cP = 1 mPa-s.

[0047] Kako se ovde koristi, nizak nivo viskoznosti, u odnosu na fluidnu formulaciju ovog prikaza, pokazivaće apsolutnu viskoznost manju od oko 20 cPoise (cP). Na primer, fluidna formulacija ovog prikaza smatraće se da ima „nizak viskozitet“ ako, kada se meri kada se meri standardnim tehnikama merenja viskoznosti, formulacija pokazuje apsolutnu viskoznost od oko 19 cP, oko 18 cP, oko 17cP, oko 16 cP, oko 15 cP, oko 14 cP, oko 13 cP, oko 12cP, oko 11 cP, oko 10 cP, oko 9 cP, oko 8 cP, oko 7 cP, oko 6 cP, oko 5 cP, oko 4 cP, ili manju. Kako se ovde koristi, umereni nivo viskoznosti, u odnosu na fluidnu formulaciju ovog prikaza, pokazivaće apsolutnu viskoznost između 0,30 cP i 0,20 cP. Na primer, fluidna formulacija ovog prikaza smatraće se da ima „umerenu viskoznost“ ako, kada se meri standardnim tehnikama merenja viskoznosti, formulacija pokazuje apsolutnu viskoznost od 0,30 cP, 0,29 cP, 0,28 cP, 0,27 cP, 0,26 cP, 0,25 cP, 0,24 cP, 0,23 cP, 0,22 cP, 0,21 cP ili 0,20 cP.

[0048] Kao što je ilustrovano u Primeru 6 ispod, pronalazači su napravili iznenađujuće otkriće da se tečne formulacije niskog do umerenog viskoziteta koje sadrže visoke koncentracije anti-hIL-6R antitela (npr. do najmanje 175 mg/ml) mogu dobiti formulisanjem antitela sa 25 mM do 100 mM histidina i 25 mM do 50 mM arginina. Pored toga, dalje je otkriveno da se viskozitet formulacije može smanjiti u još većoj meri podešavanjem sadržaja saharoze na manje od 10%.

KONTEJNERI ZA FARMACEUTSKE FORMULACIJE I POSTUPCI DAVANJA

[0049] Farmaceutske formulacije opisane ovde mogu biti sadržane u bilo kojoj posudi pogodnoj za skladištenje lekova i drugih terapeutskih kompozicija. Na primer, farmaceutske formulacije mogu biti sadržane u zatvorenoj i sterilisanoj plastičnoj ili staklenoj posudi definisane zapremine, kao što je bočica, ampula, špric, kartridž ili bočica. Različite vrste bočica mogu se koristiti za smeštaj formulacija ovog prikaza, uključujući, npr., providne i neprovidne (npr., ćilibarne) staklene ili plastične bočice. Slično tome, bilo koja vrsta šprica može se koristiti za smeštaj i/ili primenu farmaceutskih formulacija ovog otkrića.

[0050] Farmaceutske formulacije opisane ovde mogu se nalaziti u špricevima sa „normalnim volframom“ ili špricevima sa „niskim sadržajem volframa“. Kao što će biti jasno stručnjacima u ovoj oblasti, proces izrade staklenih špriceva generalno uključuje upotrebu vruće volframove šipke koja probija staklo, stvarajući tako rupu iz koje se tečnosti mogu uvlačiti i izbacivati iz šprica. Ovaj proces dovodi do taloženja tragova volframa na unutrašnjoj površini šprica. Naknadno pranje i drugi koraci obrade mogu se koristiti za smanjenje količine volframa u špricu. Kako se ovde koristi, termin „normalni volfram“ znači da špric sadrži više od 500 delova na milijardu (ppb) volframa. Termin „niski sadržaj volframa“ znači da špric sadrži manje od 500 ppb volframa. Na primer, špric sa niskim sadržajem volframa može da sadrži manje od 490, 480, 470, 460, 450, 440, 430, 420, 410, 390, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 ili manje ppb volframa.

[0051] Gumeni klipovi koji se koriste u špricevima i gumeni čepovi koji se koriste za zatvaranje otvora bočica mogu biti obloženi kako bi se sprečila kontaminacija medicinskog sadržaja šprica ili bočice i/ili kako bi se sačuvala njihova stabilnost. Stoga, farmaceutske formulacije opisane ovde mogu biti sadržane u špricu koji sadrži obloženi klip ili u bočici koja je zapečaćena obloženim gumenim čepom. Na primer, klip ili čep mogu biti obloženi fluorougljeničnim filmom. Primeri obloženih čepova i/ili klipova pogodnih za upotrebu sa bočicama i špricevima koji sadrže farmaceutske formulacije ovog otkrića pomenuti su, npr., u US patentima br. 4,997,423; 5,908,686; 6,286,699; 6,645,635; i 7,226,554. Posebni primeri obloženih gumenih čepova i klipova koji se mogu koristiti u kontekstu ovog otkrića komercijalno su dostupni pod trgovačkim nazivom „FluroTec®“, dostupnim od West Pharmaceutical Services, Inc. (Lionvil, Pensilvanija).

[0052] Prema određenim aspektima ovog pronalaska, farmaceutske formulacije mogu biti sadržane u špricu sa niskim sadržajem volframa koji sadrži klip obložen fluorougljenikom. Kao što je diskutovano u odeljku sa primerima u nastavku, primećeno je da kombinacija šprica sa niskim sadržajem volframa i klipa obloženog fluorougljenikom daje iznenađujuće karakteristike stabilnosti u odnosu na ovde opisane farmaceutske formulacije.

[0053] Farmaceutske formulacije mogu se davati pacijentu parenteralnim putem kao što su injekcije (npr. potkožne, intravenske, intramuskulne, intraperitonealne, itd.) ili perkutanim, mukoznim, nazalnim, plućnim i/ili oralnim davanjem. Brojni uređaji za višekratnu upotrebu u obliku olovke i/ili autoinjektora mogu se koristiti za potkožnu primenu ovde opisanih farmaceutskih formulacija. Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc.,Woodstock, UK), DISETRONIC™ olovka (DisetronicMedicalSystems, Bergdorf, Switzerland), HUMALOGMIX75/25™ olovka, HUMALOG™ olovka, HUMALIN 70/30™ olovka (Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II i III (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark), BD™ olovka (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™, i OPTICLIK™ (sanofi-aventis, Frankfurt, Germany), da pomenemo samo neke. Primeri uređaja za jednokratnu upotrebu u obliku olovke i/ili autoinjektora koji se primenjuju u potkožnoj isporuci farmaceutskog sastava opisanog ovde uključuju, ali nisu ograničeni na SOLOSTAR™ olovku (sanofi-aventis), FLEXPEN™ (Novo Nordisk), i KWIKPEN™ (Eli Lilly), SURECLICK™ Autoinjektor (Amgen, Thousand Oaks, CA), PENLET™ (Haselmeier, Stuttgart, Germany), EPIPEN (Dey, L.P.), i HUMIRA™ olovku (Abbott Labs, Abbott Park, IL), da pomenemo samo neke.

[0054] Upotreba mikroinfuzora za isporuku farmaceutskih formulacija opisanih ovde je takođe ovde razmatrana. Kako se ovde koristi, termin „mikroinfuzor“ označava uređaj za potkožnu isporuku dizajniran za polako davanje velikih zapremina (npr. do 2,5 ml ili više) terapeutske formulacije tokom dužeg vremenskog perioda (npr. oko 10, 15, 20, 25, 30 ili više minuta). Videti, npr., U.S.6,629,949; US 6,659,982; i Meehan et al., J. Controlled Release 46:107-116 (1996). Mikroinfuzori su posebno korisni za isporuku velikih doza terapeutskih proteina sadržanih u rastvorima visoke koncentracije (npr. oko 100, 125, 150, 175, 200 ili više mg/ml) i/ili viskoznim rastvorima.

TERAPEUTSKE UPOTEBE FARMACEUTSKIH FORMULACIJA

[0055] Farmaceutske formulacije ovog pronalaska su korisne, između ostalog, za lečenje, prevenciju i/ili ublažavanje bilo koje bolesti ili poremećaja povezanog sa aktivnošću IL-6, uključujući bolesti ili poremećaje posredovane aktivacijom IL-6 receptora. Primeri, neograničavajućih bolesti i poremećaja koji se mogu lečiti i/ili sprečiti primenom farmaceutskih formulacija ovog pronalaska uključuju, npr., reumatoidni artritis, ankilozni spondilitis, Kronovu bolest, ulcerozni kolitis, pankreatitis, juvenilni idiopatski artritis, vaskulitis, Kavasakijevu bolest, sistemski lupus eritematozus, psorijazu, psorijatični artritis, Sjogrenov sindrom, Stilovu bolest, Kaslmanovu bolest, multiplu sklerozu, bolesti povezane sa abnormalnom koagulacijom krvi ili fibrinolizom (npr. tromboza), rak (npr. rak dojke, leukemija, rak jajnika, melanom, rak prostate, rak pankreasa, limfom, rak pluća, karcinom bubrežnih ćelija, kolorektalni karcinom, multipli mijelom, itd.), kaheksiju, hronično odbacivanje transplantiranih organa i ćelija, kardiopatiju, virusnu infekciju (npr. HIV infekciju, EBV infekciju, itd.), plazmocitozu, hiperimunoglobulinemiju, anemiju, nefritis, mezoteliom i gubitak sluha i druge poremećaje unutrašnjeg uva.

[0056] Dakle, ovaj pronalazak obezbeđuje upotrebu formulacije definisane u zahtevima u postupku lečenja, sprečavanja i/ili ublažavanja bilo koje bolesti ili poremećaja povezanog sa aktivnošću IL-6 ili aktivacijom IL-6R (uključujući bilo koju od gore pomenutih bolesti, poremećaja i stanja datih kao primer). Subjekt kome se farmaceutska formulacija daje može biti, npr., bilo koja humana ili nehumana životinja kojoj je potrebno takvo lečenje, prevencija i/ili ublažavanje, ili koja bi inače imala koristi od inhibicije ili slabljenja aktivnosti posredovane IL-6 i/ili IL-6R. Na primer, subjekt može biti osoba kojoj je dijagnostikovana ili se smatra da je u riziku da bude obolela od bilo koje od gore pomenutih bolesti ili poremećaja. Ovaj pronalazak dalje uključuje upotrebu bilo koje od farmaceutskih formulacija ovde opisanih u proizvodnji leka za lečenje, sprečavanje i/ili ublažavanje bilo koje bolesti ili poremećaja povezanog sa aktivnošću IL-6 ili aktivacijom IL-6R (uključujući bilo koju od gore pomenutih primernih bolesti, poremećaja i stanja).

PRIMERI

[0057] Sledeći primeri su dati kako bi se onima koji su stručnjaci u ovoj oblasti pružio potpun pregled i opis kako se prave i koriste postupci i kompozicije prema ovom pronalasku, i nisu namenjeni da ograniče obim onoga što pronalazači smatraju svojim pronalaskom. Uloženi su napori da se obezbedi tačnost u pogledu korišćenih brojeva (npr. količine, temperatura itd.), ali treba uzeti u obzir neke eksperimentalne greške i odstupanja. Osim ako nije drugačije naznačeno, delovi su maseni delovi, molekulska masa je prosečna molekulska masa, temperatura je u stepenima Celzijusa, a pritisak je na ili blizu atmosferskog.

Primer 1. Stabilnost potpuno humanog antitela za receptor za interleukin-6 (IL-6R) („mAb1“) nakon skladištenja na niskim temperaturama

[0058] U ovom primeru, kreirane su različite formulacije koje sadrže anti-humano IL-6R antitelo bez ekscipijenasa. Primer antitela korišćenog u ovom i svim narednim primerima navedenim u nastavku je antitelo koje sadrži varijabilni region teškog lanca (HCVR) sa aminokiselinskom sekvencom SEQ ID NO:18 i varijabilni region lakog lanca (LCVR) sa aminokiselinskom sekvencom SEQ ID NO:26. Ovo antitelo se ovde naziva „mAb1“.

[0059] Kao preliminarni eksperiment, stabilnost mAb1 u tečnom rastvoru je određena nakon različitih vremenskih perioda skladištenja u zamrzivaču na -20°C, -30°C i -80°C. Koncentracija mAb1 korišćena u ovom primeru bila je 128 mg/ml. U različitim vremenskim tačkama, stabilnost mAb1 je određena pomoću eksluzione visokoefikasne tečne hromatografije (SE-HPLC) i visokoefikasne tečne hromatografije sa katjonskom izmenom (CEX-HPLC). Stabilnost je procenjena na osnovu procenta nativnog mAb1 koji je preostao u uzorku (pomoću SE-HPLC; Tabela 4) i procenta kiselih vrsta primećenih u uzorku (pomoću CEX-HPLC; Tabela 5) (Povećanje procenta kiselih vrsta je u skladu sa deamidacijom antitela i stoga se smatra neželjenom pojavom u odnosu na farmaceutske formulacije ovog prikaza).

Tabela 4: % preostalog izvornog mAb1 (SE-HPLC)

Tabela 5: % Kiselih vrsta (CEX-HPLC)

[0060] Rezultati iz Tabela 3 i 4 su prikazani na Slikama 1 i 2, tim redom. Ovi rezultati pokazuju da mAb1 može ostati stabilan u koncentraciji od 128 mg/mL u toku bar 9 meseci kada se čuva na -80°C.

Primer 2. Stabilnost mAb1 formulacija koje sadrže minimalne količine ekscipijenasa (referentni primer)

[0061] Pripremljeno je osam različitih formulacija koje sadrže mAb1 i minimalne ekscipijense kako što je prikazano u Tabeli 6.

Tabela 6: mAb1 Formulacije sa minimalnom količinom ekscipijensa

[0062] Formulacije su testirane na stabilnost pomoću SE-HPLC posle različitih vremenskih perioda na - 30°C i -20°C. Rezultati, izraženi kao procenti preostalog izvornog mAb1, su prikazani u Tabelama 7 (-30°C skladištenje) i 8 (-20°C).

Tabela 7: % preostalog izvornog mAb1 (SE-HPLC) posle skladištenja na -30°C

(nastavak)

Tabela 8: % Izvornog mAb1 preostalog (SE-HPLC) posle skladištenja na -20°C

[0063] Rezultati iz tabela 7 i 8 prikazani su na slikama 3 i 4, tim redom. Kao što je prikazano u ovom primeru, stabilnost mAb1 je u značajnoj meri održana u formulacijama 1, 4, 5 i 6 nakon nekoliko meseci skladištenja na -20°C i -30°C. Ovi rezultati ukazuju da se stabilnost mAb1 na -20°C i -30°C može poboljšati dodatkom bar 2% saharoze.

Primer 3. Stabilizovana formulacija mAb1 (referentni primer)

[0064] Stabilizovana formulacija koja sadrži različite koncentracije mAb1 je pripremljena za upotrebu u donjim primerima 4 i 5. Ova formulacija, obeležena kao "Formulacija A", prikazana je u Tabeli 9.

Tabela 9: Stabilizovana mAb1 formulacija"A"

Primer 4. Stabilnost formulacije A posle skladištenja na 5°C (referentni primer)

[0065] Formulacija A (videti Primer 3) koja sadrži 25, 50 ili 100 mg/mL mAb1 je testirana na stabilnost posle nekoliko meseci skladištenja na 5°C u prozirnim bočicama. Stabilnost je procenjena pomoću sledećih parametara: (a) vizuelni izgled; (b) zamućenost (OD 405 nm); (c) pH; (d) procenat ukupnog regenerisanog mAb1 (mereno pomoću RP-HPLC); (d) procenat regenerisanog izvornog mAb1 (mereno pomoću SE-HPLC); (e) procenat regenerisane glavne frakcije mAb1 (mereno pomoću CEX-HPLC); i (f) procenat regenerisanih kiselih vrsta mAb1 (mereno pomoću CEX-HPLC). Rezultati stabilnosti za Formulaciju A koja sadrži 25, 50 i 100 mg/ml mAb1 su ukratko prikazani u Tabelama 10, 11 i 12, tim redom.

Tabela 10: Stabilnost formulacije A koja sadrži 25 mg/mL mAb1 posle skladištenja na 5°C u providnim bočicama

Tabela 11A: Stabilnost formulacije A koja sadrži 50 mg/mL mAb1 posle skladištenja na 5°C u providnim bočicama (0-9 meseci)

Tabela 11B: Stabilnost formulacije A koja sadrži 50 mg/mL mAb1 posle skladištenja na 5°C u providnim bočicama (12 – 24 meseci)

Tabela 12A: Stabilnost formulacije A koja sadrži 100 mg/mL mAb1 posle skladištenja na 5°C u providnim bočicama (0-9 meseci)

(nastavak)

Tabela 12B: Stabilnost formulacije A koja sadrži 100 mg/mL mAb1 posle skladištenja na 5°C u providnim bočicama 12-24 meseci)

[0066] Rezultati ovog Primera pokazuju da je Formulacija A koja sadrži 25, 50 ili 100 mg/ml mAb1 ostala stabilna nakon najmanje 9 meseci skladištenja, na 5°C u providnim bočicama, sa oko 97% ili više izvornog mAb1 koji je ostao u svim uzorcima nakon 9 meseci skladištenja pod takvim uslovima. Za formulacije od 50 i 100 mg/ml, 96,9% i 96,5% izvornog mAb1, tim redom, detektovano je nakon do 24 meseca skladištenja na 5°C. Pored toga, procenat kiselih vrsta ostao je na 29% ili manje za sve analizirane vremenske tačke, čime se potvrđuje stabilnost formulacija.

[0067] Slične studije stabilnosti su takođe sprovedene korišćenjem Formulacije A koja sadrži 75 mg/ml mAb1 nakon skladištenja na 2-8°C. Nije primećena značajna degradacija ni za jednu od testiranih koncentracija nakon 24 meseca skladištenja na 2-8°C, što je određeno SE-HPLC i CEX-HPLC (podaci nisu prikazani).

Tabela 13: Stabilnost formulacije A koja sadrži 25 mg/mL mAb1 posle skladištenja na 5°C u providnim bočicama od 5 mL

Primer 5. Stabilnost formulacije A proizvedene u providnim i ćilibarnim staklenim bočicama (referentni primer)

[0068] Dodatni eksperimenti su sprovedeni da bi se uporedila stabilnost Formulacije A (videti Primer 3) koja sadrži 25 i 100 mg/ml mAb1 proizvedene u bočicama od ćilibarnog stakla sa istom formulacijom proizvedenom u providnim bočicama. U ovom Primeru su korišćene dve vrste bočica od ćilibarnog stakla: bočice od 5 ml i 20 ml. Stabilnost je procenjena nakon skladištenja na 5°C, 25°C ili 45°C na osnovu istih parametara koji su korišćeni u Primeru 4. Rezultati za formulacije od 25 mg/ml i 100 mg/ml su ukratko prikazane u Tabelama 13 do 21.

Tabela 14: Stabilnost formulacije A koja sadrži 100 mg/mL mAb1 posle skladištenja na 5°C u providnim mbočicama od 5 mL

Tabela 15: Stabilnost formulacije A koja sadrži 25 mg/mL mAb1 posle skladištenja na 5°C u ćilibarnim bočicama od 5 mL

Tabela 16: Stabilnost formulacije A koja sadrži 100 mg/mL mAb1 posle skladištenja na 5°C u ćilibarnim bočicama od 5 mL

Tabela 17: Stabilnost formulacije A koja sadrži 25 mg/mL mAb1 posle skladištenja na 5°C u ćilibarnim bočicama od 20 mL

Tabela 17, nastavak : Stabilnost formulacije A koja sadrži 25 mg/mL mAb1 posle skladištenja na 5°C u ćilibarnim bočicama od 20 mL

Tabela 18: Stabilnost formulacije A koja sadrži 100 mg/mL mAb1 posle skladištenja na 5°C u ćilibarnim bočicama od 20 mL

Tabela 19: Stabilnost formulacije A koja sadrži 100 mg/mL mAb1 posle skladištenja na 25°C i 45°C u providnim bočicama

Tabela 20: Stabilnost formulacije A koja sadrži 100 mg/mL mAb1 posle skladištenja na 25°C i 45°C u ćilibarnim bočicama od 5 mL

Tabela 21: Stabilnost formulacije A koja sadrži 100 mg/mL mAb1 posle skladištenja na 25°C i 45°C u ćilibarnim bočicama od 20 mL

[0069] Kao što je prikazano u ovom Primeru, Formulacija A koja sadrži 25 mg/ml ili 100 mg/ml mAb1 pokazala je ekvivalentne profile stabilnosti kada se čuva u providnim ili ćilibarnim bočicama. Povrh toga, kao što je pokazano u Primeru 4 za skladištenje u providnim bočicama, relativno visoka stabilnost mAb1 je održana u Formulaciji A kada se čuva u providnim ili ćilibarnim bočicama na 5°C do 12 meseci.

Primer 6. Uticaj koncentracija Arginina, Histidina i saharoze na viskoznost i stabilnost formulacija koje sadrže 150 mg/mL mAb1

[0070] Pripremljeno je nekoliko formulacija koje sadrže 150 mg/ml, 175 mg/ml i 200 mg/ml mAb1 i različite količine histidina, arginina i saharoze. Viskozitet i osmolalnost su mereni za svaku formulaciju. Pored toga, stabilnost formulacija od 150 mg/ml nakon 4 nedelje skladištenja na 45°C je procenjena u smislu procenta preostalog izvornog mAb1 (pomoću SE-HPLC) i procenta preostale glavne frakcije (pomoću CEX-HPLC). Rezultati su ukratko prikazani u Tabeli 22. Formulacije predstavljene u Tabeli 22 nisu u okviru patentnih zahteva.

Tabela 22: Uticaj Arginina, Histidina i saharoze na viskonost i stabilnost mAb1 formulacija

(nastavak)

[0071] Rezultati prikazani u Tabeli 16 ukazuju da povećanje koncentracije histidina na 25 mM ili 100 mM i dodavanje arginina u formulaciju (25 mM ili 50 mM) značajno smanjuje viskoznost formulacije u poređenju sa formulacijama koje sadrže samo 10 mM histidina i ne sadrže arginin. Pored toga, smanjenje koncentracije saharoze sa 10% na 5% uz dodatak histidina i arginina smanjilo je viskoznost formulacije u još većoj meri.

[0072] Na osnovu barem delimično gore navedenog, pripremljene su sledeće formulacije (označene kao „Formulacija B“ i „Formulacija C“) navedene u Tabeli 23.

Tabela 23: Stabilizovane mAb1 formulacije "B" i "C"

Primer 7. Stabilnost formulacije B koja sadrži 150 mg/mL mAb1 kada se proizvodi u bočici i špricevima

[0073] Formulacija B (videti Tabelu 23) koja sadrži 150 mg/ml mAb1 je pripremljena u staklenoj bočici od 2 ml i u dva različita šprica: običnom i špricu sa niskim sadržajem volframa. Preparati su čuvani na 5, 25 i 45°C tokom različitog vremenskog perioda. Stabilnost mAb1 nakon skladištenja je merena pomoću SE-HPLC i CEX-HPLC. Rezultati su prikazani u Tabeli 24. (Povećanje procenta kiselinskih vrsta je u skladu sa deamidacijom antitela i stoga se smatra neželjenom pojavom u odnosu na farmaceutske formulacije ovog prikaza).

Tabela 24: Stabilnost formulacije B koja sadrži 150 mg/mL mAb1 u bočici i špricu

(nastavak)

[0074] Kao što je prikazano u ovoj tabeli, Formulacija B koja sadrži 150 mg/ml mAb1, čuvana na 5°C u staklenoj bočici ili špricu, ostala je relativno stabilna bar 3 meseca.

Primer 8: Stabilnost mAb1 formulacija u napunjenim špricevima

[0075] Niz eksperimenata je sproveden kako bi se procenila stabilnost različitih formulacija mAb1 u napunjenim špricevima. Za ove eksperimente korišćeni su različite luer i višestruke igle, špricevi sa običnim i niskim sadržajem volframa u kombinaciji sa različitim tipovima klipova (obloženim i neobloženim) i poklopaca. Formulacije su testirane na stabilnost nakon skladištenja u napunjenim špricevima na 45°C, 25°C i 5°C tokom različitih vremenskih perioda (u rasponu od 14 dana do 12 meseci, u zavisnosti od testiranih uslova).

[0076] Šest različitih formulacija mAb1 testirano je na stabilnost u prethodno napunjenim špricevima u ovom Primeru: (1) Formulacija A (videti Tabelu 9) koja sadrži 100 mg/ml mAb1; (2) Formulacija A (videti Tabelu 9) koja sadrži 25 mg/ml mAb1; (3) Formulacija B (videti Tabelu 23) koja sadrži 150 mg/ml mAb1; (4) Formulacija B (videti Tabelu 23) koja sadrži 25 mg/ml mAb1; (5) Formulacija C (videti Tabelu 23) koja sadrži 175 mg/ml mAb1; i (6) Formulacija C (videti Tabelu 23) koja sadrži 25 mg/ml mAb1.

[0077] Stabilnost je procenjena sledećim parametrima: (a) vizuelna analiza; (b) zamućenost (OD405nm); (c) procenat oporavka pomoću RP-HPLC; (d) procenat izvornog mAb1 pomoću SE-HPLC; (e) procenat glavne frakcije mAb1 pomoću CEX-HPLC; i (f) procenat kiselih vrsta pomoću CEX-HPLC.

[0078] Rezultati reprezentativnog eksperimenta kojim se procenjuje stabilnost Formulacije A, koja sadrži 100 mg/ml mAb1 u dva različita šprica (špric br.1 i špric br.2), prikazani su dole u Tabelama 25 i 26.

Tabela 25: Stabilnost formulacije A koja sadrži 100 mg/mL mAb1 u napunjenom špricu sa višestrukom iglom #1

Tabela 25 nastavak: Stabilnost formulacije A koja sadrži 100 mg/mL mAb1 u napunjenom špricu sa višestrukom iglom #1

Tabela 26: Stabilnost formulacije A koja sadrži 100 mg/mL mAb1 u napunjenom špricu sa višestrukom iglom #2

[0079] Rezultati još jednog reprezentativnog eksperimenta kojim se procenjuje stabilnost Formulacije C, koja sadrži 175 mg/mL mAb1 u dve različite doze (doza br.1 i doza br.3), prikazani su dole u Tabelama 27 i 28.

[0080] Rezultati ovog seta eksperimenata pokazuju da različite formulacije ostaju relativno stabilne u prethodno napunjenim špricevima, posebno kada se čuvaju na temperaturama od 25°C i nižim, tokom jednog meseca ili duže. Pored toga, ovde opisane različite formulacije izgleda da imaju poboljšanu stabilnost kada se nalaze u špricevima sa niskim sadržajem volframa koji sadrže klipove obložene fluorougljenikom.

Tabela 27: Stabilnost formulacije C koja sadrži 175 mg/mL mAb1 u napunjenom špricu sa višestrukom iglom Špric #1

Tabela 28: Stabilnost formulacije C koja sadrži 175 mg/mL mAb1 u napunjenom špricu sa višestrukom iglom #3

Claims

Patentni zahtevi

1. Farmaceutska formulacija za upotrebu u postupku lečenja, prevencije i/ili ublažavanja bilo koje bolesti ili poremećaja u vezi sa IL‑6 aktivnosti, gde postupak obuhvata injekciju farmaceutske formulacije u subjekta i gde farmaceutska formulacija sadrži:

(i) humano antitelo koje se specifično veže za humani interleukin‑6 receptor (hIL‑6R), gde antitelo sadrži varjabilni region teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 18 i varjabilni region lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO:26;

(ii) histidin u koncentraciji od 10 mM do 25 mM;

(iii) arginin u koncentraciji od 25 mM do 50 mM;

(iv) saharozu u količini od 5% do 10% m/v; i

(v) polisorbat 20 u količini od 0.1% do 0.2% m/v.

2. Farmaceutska formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je antitelo u koncentraciji od 5 mg/ml do 200 mg/ml.

3. Farmaceutska formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1 ili 2, pri čemu formulacija ima pH 6 ± 1%.

4. Farmaceutska formulacija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde je bar 90% izvornog oblika antitela regenerisano posle devet meseci skladištenja na 5°C, određeno ekskluzionom visoko efikasnom tečnom hromatografijom (SE-HPLC).

5. Farmaceutska formulacija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde je bar 95% izvornog oblika antitela regenerisano posle devet meseci skladištenja na 5°C, određeno ekskluzionom visoko efikasnom tečnom hromatografijom (SE-HPLC).

6. Farmaceutska formulacija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 3, gde je bar 96% izvornog oblika antitela regenerisano posle devet meseci skladištenja na 5°C, određeno ekskluzionom visoko efikasnom tečnom hromatografijom (SE-HPLC).

7. Farmaceutska formulacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu farmaceutska formulacija sadrži:

(i) 25 do 200 mg/mL humanog antitela koje se specifično veže humani receptor interleukina‑6 (hIL‑6R), pri čemu antitelo sadrži varjabilni region teškog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 18 i varjabilni region lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO:26;

(ii) oko 25 mM histidina;

(iii) oko 5% m/v saharoze; i

(iv) oko 0.2% m/v polisorbata 20; i

(v) oko 50 mM arginina, gde "oko" označava ± 1%.

8. Farmaceutska formuacija za upotrebu prema patentnom zahtevu 1, pri čemu farmaceutska formulacija sadrži:

(i) oko 175 mg/mL humanog antitela koje se specifično veže za humani receptor interleukina‑6 (hIL‑6R), pri čemu antitelo sadrži varjabilni region teškog lanca i lakog lanca (HCVR / LCVR) para aminokiselinskih sekvenci SEQ ID NOs: 18/26;

(ii) oko 25 mM histidina;

(iii) oko 5% saharoze;

(iv) oko 0.2% polisorbata 20; i

(v) oko 50 mM arginina, gde "oko" označava ± 1%.

9. Farmaceutska formulacija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, pri čemu humano antitelo koje specifično veže hIL‑6R se sastoji od dva teška lanca i dva laka lanca, svaki teški lanac sadrži varjabilni region koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 18 i konstantni region teškog lanca, i svaki laki lanac se sastoji od varjabilnog regiona koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 26 i konstantni region lakog lanca.

10. Farmaceutska formulacija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 8, pri čemu humano antitelo koje se specifično veže za hIL‑6R sadrži dva teška lanca i dva laka lanca, od kojih svaki teški lanac sadrži varjabilni region teškog lanaca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 18 i konstantni region teškog lanca, i svaki laki lanac sadrži varjabilni region lakog lanca koji sadrži aminokiselinsku sekvencu SEQ ID NO: 26 i konstantni region lakog lanca.

11. Farmaceutska formulacija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 10, pri čemu injekcija farmaceutske formulacije u subjekta obuhvata:

(a) subkutanoznu injekciju;

(b) intravensku injekciju;

(c) intramuskularnu injekciju; ili

(d) intraperitonealnu injekciju

12. Farmaceutska formulacija za upotrebu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, pri čemu injekcija farmaceutske formulacije u subjekta se postiže sa napunjenim špricom ili olovkom ili autoinjekcionim uređajem.

13. Farmaceutska formulacija za upotrebu prema bilo kom od prethodnih patentnih zahteva, pri čemu je formulacija za upotrebu u lečenju i/ili prevenciji reumatoidnog artritisa, ankiloznog spondilitisa, Kronove bolesti, ulceroznog kolitisa, pankreatitisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, vaskulitisa, Kavasakijeve bolesti, sistemskog lupus eritematozusa, psorijaze, psorijatičnog artritisa, Sjogrenovog sindroma, Stilove bolesti, Kaslmanove bolesti, multiple skleroze, bolesti povezane sa abnormalnom koagulacijom krvi ili fibrinolizom (npr. tromboza), raka (npr. raka dojke, leukemije, raka jajnika, melanoma, rak prostate, raka pankreasa, limfoma, raka pluća, karcinoma bubrežnih ćelija, kolorektalnog karcinoma, multiplog mijeloma, itd.), kaheksije, hroničnog odbacivanja transplantiranih organa i ćelija, kardiopatije, virusne infekcije (npr. HIV infekcije, EBV infekcije, itd.), plazmocitoze, hiperimunoglobulinemije, anemije, nefritisa, mezotelioma i gubitka sluha i drugih poremećaja unutrašnjeg uva.