ES2925665T3

ES2925665T3 - Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-receptor de la interleucina 6 (IL-6R)

Info

Publication number: ES2925665T3
Application number: ES20184418T
Authority: ES
Inventors: Daniel Dix; Kenneth Graham; Douglas Kamen; Scott Walsh
Original assignee: Regeneron Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Regeneron Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2010-01-08
Filing date: 2011-01-07
Publication date: 2022-10-19
Anticipated expiration: 2031-01-07
Also published as: TWI533884B; JP2013516481A; US11098127B2; CA2790197A1; SMT202500337T1; TWI587870B; DK3409269T3; US20250197515A1; HRP20181821T1; EP4588938A3; TW201617095A; EP3409269B1; LT3409269T; UA107211C2; DK3756652T3; PL2521536T3; CL2012001853A1; KR20120133376A; JP5805660B2; NI201200119A

Abstract

La presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden un anticuerpo humano que se une específicamente al receptor de la interleucina-6 humana (hlL-6R). Las formulaciones pueden contener, además de un anticuerpo anti-hIL-6R, al menos un aminoácido, al menos un azúcar y/o al menos un tensioactivo no iónico. Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención exhiben un grado sustancial de estabilidad de anticuerpos después del almacenamiento durante varios meses. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-receptor de la interleucina 6 (IL-6R)

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de las formulaciones de anticuerpos terapéuticos. De manera más específica, la presente invención se refiere al campo de las formulaciones farmacéuticas que comprenden un anticuerpo humano que se une de modo específico al receptor de la interleucina 6 humana.

Antecedentes

Las macromoléculas terapéuticas (por ejemplo, anticuerpos) deben formularse de manera que no solo las moléculas sean adecuadas para la administración a pacientes sino también para que mantengan su estabilidad durante la conservación. Por ejemplo, los anticuerpos terapéuticos en disolución líquida son propensos a la degradación, la agregación y/o a modificaciones químicas indeseables a menos que la disolución haya sido formulada de modo adecuado. La estabilidad de un anticuerpo en una formulación líquida depende no solo del tipo de excipientes utilizados en la formulación sino también de las cantidades y proporciones de los excipientes entre sí. Además, deben tomarse en cuenta otras consideraciones, además de la estabilidad, cuando se prepara una formulación líquida de anticuerpos. Los ejemplos de estas otras consideraciones incluyen la viscosidad de la disolución y la concentración de anticuerpo que puede alojar una formulación dada. Por lo tanto, cuando se formula un anticuerpo terapéutico debe ponerse mucha atención en conseguir una formulación que permanezca estable, que contenga una concentración adecuada de anticuerpo, y que posea una viscosidad adecuada, así como otras propiedades que permitan que la formulación se administre de forma conveniente a los pacientes.

Los anticuerpos contra el receptor de la interleucina 6 humana (hlL-6R) son un ejemplo de una macromolécula terapéuticamente importante que requiere una formulación adecuada. Los anticuerpos anti-hlL-6R tienen una utilidad clínica para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, tales como la artritis reumatoide, la espondilits anquilosante y otras afecciones. Los ejemplos de anticuerpos anti-IL-6R se describen, entre otros, en las patentes US-7.582.298; US-6.410.691; US-5.817.790; US-5.795.695; y US-6.670.373. Un anticuerpo anti-hlL-6R particularmente importante con un gran potencial terapéutico es el anticuerpo denominado VQ8F-11-21 en la patente US-7.582.298 (también denominado en la presente “mAb1”).

Aunque los anticuerpos anti-hlL-6R son conocidos, siguen siendo necesarias en la técnica nuevas formulaciones farmacéuticas que comprendan anticuerpos anti-hlL-6R que sean suficientemente estables y también adecuadas para la administración a pacientes.

Breve sumario de la invención

La presente invención se define en las reivindicaciones. La presente invención proporciona un dispositivo de administración de tipo pluma o autoinyector que contiene una formulación farmacéutica, en donde la formulación farmacéutica comprende:

(i) un anticuerpo humano que se une específicamente al receptor de la interleucina 6 humana (hIL-6R), en donde el anticuerpo comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 18 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 26;

(ii) histidina a una concentración de 10 mM a 25 mM;

(iii) arginina a una concentración de 25 mM a 50 mM;

(iv) sacarosa en una cantidad de 5 % a 10 % p/v; y

(v) polisorbato 20 en una cantidad de 0,1 % a 0,2 % p/v.

También se describen en el presente documento formulaciones farmacéuticas que comprenden un anticuerpo humano que se une específicamente al receptor de interleucina 6 humana (hIL-6R). Las formulaciones de la divulgación pueden comprender excipientes además del anticuerpo anti-hIL-6R. Por ejemplo, en ciertos aspectos, la formulación puede comprender (i) un anticuerpo humano que se une específicamente a hIL-6R; (ii) al menos un aminoácido; y (iii) al menos un carbohidrato. El aminoácido puede ser, por ejemplo, histidina y/o arginina. El carbohidrato puede ser un azúcar, tal como, por ejemplo, sacarosa, glucosa, manitol, lactosa o trehalosa.

De acuerdo con ciertos aspectos de la presente divulgación, la formulación comprende además un tensioactivo no iónico. El tensioactivo no iónico puede ser, por ejemplo, polisorbato 20, polisorbato 80, monooleato de polioxietileno sorbitán, polietilenglicol, etc.

El anticuerpo contenido en las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación, puede ser cualquier anticuerpo que se une específicamente a hIL-6R. Los anticuerpos ejemplares que pueden estar contenidos en las formulaciones de la divulgación son anticuerpos que comprenden una región variable de cadena pesada (HCVR) y una región variable de cadena ligera (LCVR), en donde la HCVR comprende una región determinante de complementariedad de cadena pesada (HCDR) 1 que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 20, una HCDR2 que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 22 y una HCDR3 que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 24, y en donde la LCVR comprende una región determinante de complementariedad (CLDR) 1 que tiene la secuencia de aminoácidos de la s Eq ID NO: 28, una LCDR2 que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 30, y una LCDR3 que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 32. Los anticuerpos contenidos en las formulaciones de la presente divulgación son anticuerpos que comprenden una HCVT que tiene la secuencia de aminoácidos de las SEQ ID NO: 18 y una LCVR que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 26.

Las formulaciones de anticuerpos pueden estar contenidas en cualquier envase adecuado útil para almacenar formulaciones farmacéuticas. Ejemplos de tales envases adecuados incluyen, p.ej., viales, jeringas y cartuchos de vidrio o plástico. El envase puede ser transparente u opaco (p.ej., color ámbar). Las formulaciones de anticuerpos de la presente invención están contenidas en un dispositivo de administración de tipo pluma o autoinyector y son tal como se establecen en las reivindicaciones.

Según ciertos aspectos, las formulaciones farmacéuticas permanecen relativamente estables tras una conservación durante varios días, meses o años a una temperatura dada. Por ejemplo, en ciertos ejemplos de aspectos, un alto porcentaje del anticuerpo (por ejemplo, 90 %, 95 %, 96 % o más) se mantiene en su forma nativa tras al menos 3, 6, 9 o más meses de conservación. El porcentaje de la forma nativa del anticuerpo puede medirse, por ejemplo, mediante SE-HPLC, o mediante cualquier otro método conocido en la técnica. La temperatura de conservación a la cual se mantiene la estabilidad del anticuerpo puede ser, por ejemplo, -80 °C, -40 °C, -20 °C, 0 °C, 5 °C, 25 °C, 45 °C, o mayor.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 muestra el porcentaje de mAb1 nativo restante, medido mediante SE-HPLC, tras diversas cantidades de tiempo de conservación a -20 °C (triángulos negros), -30 °C (cuadrados negros), y -80 °C (rombos negros). La Figura 2 muestra el porcentaje de especies ácidas del mAb1, medido mediante CEX-HPLC, tras diversos períodos de tiempo de conservación a -20 °C (triángulos negros), -30 °C (cuadrados negros), y -80 °C (rombos negros).

La Figura 3 muestra el porcentaje de mAb1 nativo restante en diversas formulaciones con una cantidad mínima de excipientes, medido mediante SE-HPLC, tras diversas cantidades de tiempo de conservación a -30 °C. Los rombos negros representan la formulación 1 (mAb1 80 mg/ml, polisorbato 20 0,13 %, sacarosa 6 %, histidina 10 mM); los cuadrados negros representan la formulación 2 (mAb1 80 mg/ml, polisorbato 20 0,13 %, histidina 10 mM); los triángulos negros representan la formulación 3 (mAb1 80 mg/ml, sacarosa 1 %, histidina 10 mM); los cuadrados blancos representan la formulación 4 (mAb1 80 mg/ml, sacarosa 2 %, histidina 10 mM); los asteriscos representan la formulación 5 (mAb1 80 mg/ml, sacarosa 4 %, histidina 10 mM); los círculos negros representan la formulación 6 (mAb1 80 mg/ml, sacarosa 6 %, histidina 10 mM); las cruces representan la formulación 7 (anticuerpo 80 mg/ml, histidina 10 mM); y los círculos blancos representan la formulación 8 (anticuerpo 65 mg/ml, histidina 10 mM). Todas las formulaciones se indican en la tabla 6 (véase el ejemplo 2, a continuación).

La Figura 4 muestra el porcentaje de mAb1 nativo restante en diversas formulaciones con una cantidad mínima de excipientes, medido mediante SE-HPLC, después de diversos períodos de tiempo de conservación a -20 °C. Los rombos negros representan la formulación 1 (mAb1 80 mg/ml, polisorbato 200,13 %, sacarosa 6 %, histidina 10 mM); los cuadrados negros representan la formulación 2 (mAb1 80 mg/ml, polisorbato 20 0,13 %, histidina 10 mM); los triángulos negros representan la formulación 3 (mAb 80 mg/ml, sacarosa 1 %, histidina 10 mM); los cuadrados blancos representan la formulación 4 (mAb1 80 mg/ml, sacarosa 2 %, histidina 10 mM); los asteriscos representan la formulación 5 (mAb1 80 mg/ml, sacarosa 4 %, histidina 10 mM); los círculos negros representan la formulación 6 (mAb1 80 mg/ml, sacarosa 6 %, histidina 10 mM); las cruces representan la formulación 7 (anticuerpo 80 mg/ml, histidina 10 mM); y los círculos blancos representan la formulación 8 (anticuerpo 65 mg/ml, histidina 10 mM). Todas las formulaciones se indican en la tabla 6 (véase el ejemplo 2, a continuación).

Descripción detallada

Antes de que se describa la presente invención, debe entenderse que la presente invención no se limita a los métodos y a las condiciones experimentales particulares descritas, ya que tales métodos y condiciones pueden variar. También debe entenderse que la terminología usada en el presente documento es solo para el fin de describir realizaciones particulares, y no pretende ser limitante, ya que el alcance de la presente invención estará limitado solo por las reivindicaciones adjuntas.

Salvo que se indique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el significado habitualmente asignado por los expertos en la materia a la que pertenece esta invención. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “aproximadamente”, cuando se emplea haciendo referencia a un valor numérico citado concreto, significa que el valor puede variar desde el valor citado en no más del 1 %. Por ejemplo, tal como se utiliza en la presente memoria la expresión “aproximadamente 100” incluye 99 y 101, y todos los valores intermedios (por ejemplo, 99,1, 99,2, 99,3, 99,4, etc.).

Aunque se pueden usar cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente memoria para la práctica o ensayo de la presente invención, se describen a continuación los métodos y materiales preferidos.

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS

Tal como se utiliza en la presente memoria la expresión “formulación farmacéutica” significa una combinación de al menos un principio activo (por ejemplo, una molécula pequeña, una macromolécula, un compuesto, etc., que es capaz de ejercer un efecto biológico en un ser humano o en un animal no humano), y al menos un ingrediente inactivo que, cuando se combina con el principio activo y/o uno o más ingredientes inactivos adicionales, es adecuada para la administración terapéutica a un ser humano o a un animal no humano. El término “formulación”, tal como se utiliza en la presente memoria significa “formulación farmacéutica” a menos que se indique lo contrario de modo específico. La presente divulgación proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden al menos un polipéptido terapéutico. De acuerdo con ciertos aspectos de la presente divulgación, el polipéptido terapéutico es un anticuerpo que se une específicamente al receptor de la interleucina 6 humana (hIL-6R) o un fragmento de unión a antígeno del mismo. Más específicamente, la presente divulgación incluye formulaciones farmacéuticas que comprenden: (i) un anticuerpo humano que se une específicamente a hIL-6R; (ii) histidina; y (iii) un carbohidrato. Los componentes adicionales se pueden incluir en las formulaciones de la presente invención, tales como, por ejemplo, al menos un tensioactivo no-iónico y al menos un aminoácido adicional. Ejemplos específicos de componentes y formulaciones incluidos dentro de la presente divulgación se describen con detalle a continuación.

Las formulaciones farmacéuticas pueden, en ciertas realizaciones, ser formulaciones líquidas. Como se usa en la presente memoria, la expresión “formulación líquida” significa una mezcla de al menos dos componentes que existe predominantemente en el estado líquido a aproximadamente 5 °C a aproximadamente 45 °C. Las formulaciones líquidas incluyen, entre otras, formulaciones líquidas. Las formulaciones líquidas pueden ser de baja, moderada o alta viscosidad dependiendo de sus constituyentes particulares.

Específicamente, la presente invención proporciona un dispositivo de administración de tipo pluma o autoinyector que contiene una formulación farmacéutica, en donde la formulación farmacéutica comprende:

(i) un anticuerpo humano que se une específicamente al receptor de la interleucina 6 humana (hIL-6R), en donde el anticuerpo comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 18 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 26;

(ii) histidina a una concentración de 10 mM a 25 mM;

(iii) arginina a una concentración de 25 mM a 50 mM;

(iv) sacarosa en una cantidad del 5 % al 10 % en p/v; y

(v) polisorbato 20 en una cantidad del 0,1 % al 0,2 % en p/v.

ANTICUERPOS QUE SE UNEN ESPECÍFICAMENTE A hIL-6R

Las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación pueden comprender un anticuerpo humano, o un fragmento de unión al antígeno del mismo, que se une de modo específico a hlL-6R. Tal como se utiliza en la presente memoria el término “hlL-6R” significa un receptor de citocina humano que se une de modo específico a la interleucina 6 (IL-6). En ciertos aspectos, el anticuerpo contenido en las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación se une de modo específico al dominio extracelular de hlL-6R. El dominio extracelular de hlL-6R está representado por la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 74. En la presente invención, la formulación farmacéutica comprende un anticuerpo humano tal como se establece en las reivindicaciones.

El término “anticuerpo”, tal como se usa en la presente memoria, pretende hacer referencia, en general, a moléculas de inmunoglobulina que comprenden cuatro cadenas polipeptídicas, dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L) interconectadas por enlaces disulfuro, así como a sus multímeros (por ejemplo, IgM); sin embargo, las moléculas de inmunoglobulina que están compuestas solo por cadenas pesadas (es decir, que carecen de cadenas ligeras) también se incluyen dentro de la definición del término “anticuerpo”. Cada cadena pesada comprende una región variable de la cadena pesada (que se abrevia en la presente memoria como HCVR o VH) y una región constante de cadena pesada. La región constante de la cadena pesada está compuesta por tres dominios, CH1, CH2 y CH3. Cada cadena ligera está compuesta por una región variable de la cadena ligera (que se abrevia en la presente memoria como LCVR o VL) y una región constante de la cadena ligera. La región constante de la cadena ligera comprende un dominio (CL1). Las regiones VH y VL pueden subdividirse además en regiones de hipervariabilidad, denominadas regiones determinantes de la complementariedad (CDR), intercaladas con regiones que están más conservadas, denominadas regiones flanqueantes (FR). Cada VH y VL está compuesta de tres CDR y cuatro FR, dispuestas desde el extremo amino al extremo carboxílico en el siguiente orden: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.

A menos que se indique específicamente lo contrario, deberá entenderse que el término “anticuerpo”, tal como se utiliza en la presente memoria, incluye moléculas de anticuerpo completas, así como fragmentos de unión al antígeno del mismo. La expresión “porción de unión al antígeno” o “fragmento de unión al antígeno” de un anticuerpo (o simplemente “porción de un anticuerpo” o “fragmento de un anticuerpo), tal como se emplea en la presente memoria, se refiere a uno o más fragmentos de un anticuerpo que conservan la capacidad de unirse de modo específico a hlL-6R.

Un “anticuerpo aislado”, tal como se utiliza en la presente memoria pretende hacer referencia a un anticuerpo que está sustancialmente exento de otros anticuerpos que tienen diferentes especificidades antigénicas (por ejemplo, un anticuerpo aislado que se une de modo específico a hlL-6R está sustancialmente exento de anticuerpos que se unen de modo específico a antígenos diferentes de hlL-6R).

La expresión “se une de modo específico,” o similares, significa que un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo forma un complejo con un antígeno que es relativamente estable en condiciones fisiológicas. La unión específica puede caracterizarse por una constante de disociación de al menos aproximadamente 1x10'6 M o mayor. En la técnica son bien conocidos los métodos para determinar si dos moléculas se unen de modo específico, e incluyen, por ejemplo, la diálisis en equilibrio, la resonancia de plasmón de superficie, y similares. Un anticuerpo aislado que se une de modo específico a hlL-6R, sin embargo, puede tener reactividad cruzada con otros antígenos, tales como moléculas de IL-6R de otras especies. En el contexto de la presente divulgación, se considera que los anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, biespecíficos) que se unen a hlL-6R, así como a uno o más antígenos adicionales, se “unen de modo específico” a hlL-6R. Además, un anticuerpo aislado puede estar sustancialmente exento de otros materiales celulares y/o productos químicos.

Los anticuerpos ejemplares anti-hIL-6R que se pueden incluir en las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento se establecen en el documento US 7.582.298.

De acuerdo con ciertos aspectos de la presente divulgación, el anticuerpo anti-hIL-6R o el fragmento de unión a antígeno del mismo, comprende una región determinante de complementariedad de cadena pesada (HCDR) 1 que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en la SEQ ID NO: 4, 20, 36 y 52; una HCDR2 que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en la SEQ ID NO: 6, 22, 38 y 54; y una HCDR3 que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en la SEQ ID NO: 2, 18, 34 y 50. En ciertos aspectos, el anticuerpo anti-hIL-6R, o el fragmento de unión a antígeno del mismo comprende los dominios HCDR1-HCDR2-HCDR3, respectivamente, seleccionados del grupo que consiste en: (i) las SEQ ID NO: 4-6-8; (ii) las SEQ ID NO: 20-22-24; (iii) las SEQ ID NO: 36-38-40; y (iv) las SEQ ID NO: 52-54-56. De acuerdo con ciertos aspectos de la presente divulgación, el anticuerpo anti-hIL-6R o el fragmento de unión a antígeno del mismo comprende una región determinante de complementariedad de cadena ligera (LCDR) 1 que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en la SEQ ID NO: 12, 28, 44 y 60; una LCDR2 que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en la SEQ ID NO: 14, 30, 46 y 62; y una LCDR3 que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en la SEQ ID NO: 16, 32, 48 y 64. En ciertos aspectos, el anticuerpo anti-hIL-6R, o el fragmento de unión a antígeno del mismo comprende los dominios LCDR1-LCDR2-LCDR3, respectivamente, seleccionados del grupo que consiste en: (i) las SEQ ID NO: 12-14-16; (ii) las SEQ ID NO: 28-30-32; (iii) las SEQ ID NO: 44-46-48; y (iv) las SEQ ID NO: 60-62-64. En ciertos aspectos, el anticuerpo anti-hIL-6R o el fragmento de unión a antígeno del mismo comprende los dominios HCDR1-HCDR2-HCDR3 / LCDR1-LCDR2-LCDR3, respectivamente, seleccionados del grupo que consiste en: (i) las SEQ ID NO: 4-6-8 / las SEQ ID NO: 12-14-16; (ii) las SEQ ID NO: 20-22-24 / las SEQ ID NO: 28-30-32; (iii) las SEQ ID NO: 36-38-40 / las SEQ ID NO: 44-46-48; y (iv) las SEQ ID NO: 52-54-56 / las SEQ ID NO: 60-62-64. En ciertos aspectos, el anticuerpo anti-hIL-6R, o el fragmento de unión a antígeno del mismo, comprende una región variable de cadena pesada (HCVR) que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en la SEQ ID NO: 2, 18, 34 y 50. En ciertos aspectos, el anticuerpo anti-hIL-6R, o el fragmento de unión a antígeno del mismo, comprende una región variable de cadena ligera (LCVR) que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en la SEQ ID NO: 10, 26, 42 y 58. En ciertos aspectos, el anticuerpo anti-hIL-6R o el fragmento de unión a antígeno del mismo, comprende un par de secuencias de aminoácidos HCVR/LCVR seleccionadas del grupo que consiste en las SEQ ID NO: 2/10; 18/26; 34/42 y 50/58.

Un ejemplo de anticuerpo no limitante utilizado en los ejemplos de la presente memoria se denomina “mAb1”. Este anticuerpo también se menciona en la patente US-7.582.298 como VQ8F11-21. El mAb1 (VQ8F11-21) comprende un par de secuencias de aminoácidos HCVR/LCVR que tienen SEQ ID NOs: 18/26, y dominios HCDR1-HCDR2-HCDR3/LCDR1-LCDR2-LCDR3 representados por las SEQ ID NOs: 20 - 22 - 24/SEQ ID NOs: 28 - 30 - 32.

La cantidad de anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo contenida en las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación puede variar dependiendo de las propiedades específicas deseadas de las formulaciones, así como de las circunstancias y fines particulares para los que se pretenden usar las formulaciones. Las formulaciones farmacéuticas pueden contener aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 500 mg/ml de anticuerpo; aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml de anticuerpo; aproximadamente 5 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml de anticuerpo; aproximadamente 25 mg/ml a aproximadamente 180 mg/ml de anticuerpo; de aproximadamente 25 mg/ml a aproximadamente 150 mg/ml de anticuerpo; o de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 180 mg/ml de anticuerpo. Por ejemplo, las formulaciones pueden comprender aproximadamente 1 mg/ml; aproximadamente 2 mg/ml; aproximadamente 5 mg/ml; aproximadamente 10 mg/ml; aproximadamente 15 mg/ml; aproximadamente 20 mg/ml; aproximadamente 25 mg/ml; aproximadamente 30 mg/ml; aproximadamente 35 mg/ml; aproximadamente 40 mg/ml; aproximadamente 45 mg/ml; aproximadamente 50 mg/ml; aproximadamente 55 mg/ml; aproximadamente 60 mg/ml; aproximadamente 65 mg/ml; aproximadamente 70 mg/ml; aproximadamente 75 mg/ml; aproximadamente 80 mg/ml; aproximadamente 85 mg/ml; aproximadamente 86 mg/ml; aproximadamente 87 mg/ml; aproximadamente 88 mg/ml; aproximadamente 89 mg/ml; aproximadamente 90 mg/ml; aproximadamente 95 mg/ml; aproximadamente 100 mg/ml; aproximadamente 105 mg/ml; aproximadamente 110 mg/ml; aproximadamente 115 mg/ml; aproximadamente 120 mg/ml; aproximadamente 125 mg/ml; aproximadamente 130 mg/ml; aproximadamente 131 mg/ml; aproximadamente 132 mg/ml; aproximadamente 133 mg/ml; aproximadamente 134 mg/ml; aproximadamente 135 mg/ml; aproximadamente 140 mg/ml; aproximadamente 145 mg/ml; aproximadamente 150 mg/ml; aproximadamente 155 mg/ml; aproximadamente 160 mg/ml; aproximadamente 165 mg/ml; aproximadamente 170 mg/ml; aproximadamente 175 mg/ml; aproximadamente 180 mg/ml; aproximadamente 185 mg/ml; aproximadamente 190 mg/ml; aproximadamente 195 mg/ml; o aproximadamente 200 mg/ml de un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo que se une específicamente a hIL-6R.

EXCIPIENTES Y PH

Las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación comprenden uno o más excipientes. El término “excipiente”, como se usa en la presente memoria, significa cualquier agente no terapéutico añadido a la formulación para proporcionar una consistencia deseada, viscosidad o efecto estabilizante.

En ciertas realizaciones, la formulación farmacéutica de la divulgación comprende al menos un aminoácido. Los aminoácidos ejemplares adecuados para su uso en las formulaciones de la presente divulgación incluyen, entre otros, arginina y/o histidina. En la presente invención, la formulación farmacéutica comprende histidina y arginina.

La cantidad de aminoácidos contenida en las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación puede variar dependiendo de las propiedades específicas deseadas de las formulaciones, así como las circunstancias y fines particulares para los que se pretenden usar las formulaciones. Las formulaciones pueden contener aproximadamente 1 mM a aproximadamente 200 mM de un aminoácido; aproximadamente 2 mM a aproximadamente 100 mM de un aminoácido; aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM de un aminoácido; aproximadamente 10 mM a aproximadamente 25 mM de un aminoácido. Por ejemplo, las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación pueden comprender aproximadamente 1 mM; aproximadamente 1,5 mM; aproximadamente 2 mM; aproximadamente 2,5 mM; aproximadamente 3 mM; aproximadamente 3,5 mM; aproximadamente 4 mM; aproximadamente 4,5 mM; aproximadamente 5 mM; aproximadamente 5,5 mM; aproximadamente 6 mM; aproximadamente 6,5 mM; aproximadamente 7 mM; aproximadamente 7,5 mM; aproximadamente 8 mM; aproximadamente 8,5 mM; aproximadamente 9 mM; aproximadamente 9,5 mM; aproximadamente 10 mM; aproximadamente 10,5 mM; aproximadamente 11 mM; aproximadamente 11,5 mM; aproximadamente 12 mM; aproximadamente 12,5 mM; aproximadamente 13 mM; aproximadamente 13,5 mM; aproximadamente 14 mM; aproximadamente 14,5 mM; aproximadamente 15 mM; aproximadamente 15,5 mM; 16 mM; aproximadamente 16,5 mM; aproximadamente 17 mM; aproximadamente 17,5 mM; aproximadamente 18 mM; aproximadamente 18,5 mM; aproximadamente 19 mM; aproximadamente 19,5 mM; aproximadamente 20 mM; aproximadamente 20,5 mM; aproximadamente 21 mM; aproximadamente 21,5 mM; aproximadamente 22 mM; aproximadamente 22,5 mM; aproximadamente 23 mM; aproximadamente 23,5 mM; aproximadamente 24 mM; aproximadamente 24,5 mM; o aproximadamente 25 mM; aproximadamente 25,5 mM; aproximadamente 26 mM; aproximadamente 26,5 mM; aproximadamente 27 mM; aproximadamente 27,5 mM; aproximadamente 28 mM; aproximadamente 28,5 mM; aproximadamente 29 mM; aproximadamente 29,5 mM; aproximadamente 30 mM; aproximadamente 35 mM; aproximadamente 40 mM; aproximadamente 45 mM; o aproximadamente 50 mM de un aminoácido (por ejemplo, histidina y/o arginina). En la presente invención, la formulación farmacéutica comprende histidina a una concentración de 10 mM a 25 mM y arginina a una concentración de 25 mM a 50 mM.

Las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación también pueden comprender uno o más carbohidratos, por ejemplo, uno o más azúcares. El azúcar puede ser un azúcar reductor o un azúcar no reductor. Los “azúcares reductores” incluyen, por ejemplo, azúcares con un grupo cetona o aldehído y contienen un grupo hemiacetal reactivo, que permite que el azúcar actúe como un agente reductor. Los ejemplos específicos de azúcares reductores incluyen fructosa, glucosa, gliceraldehído, lactosa, arabinosa, manosa, xilosa, ribosa, ramnosa, galactosa y maltosa. Los azúcares no reductores pueden comprender un carbono anomérico que es un acetal y no es sustancialmente reactivo con los aminoácidos o polipéptidos para iniciar una reacción de Maillard. Los ejemplos específicos de azúcares no reductores incluyen sacarosa, trehalosa, sorbosa, sucralosa, melecitosa y rafinosa. Los azúcares ácidos incluyen, por ejemplo, ácidos sacáridos, gluconato y otros polihidroxiazúcares y sales de los mismos. En la presente invención, la formulación farmacéutica comprende sacarosa.

La cantidad de azúcar contenida dentro de las formulaciones farmacéuticas variará dependiendo de las circunstancias específicas y de los fines pretendidos para los que se usen las formulaciones. Las formulaciones pueden contener de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 20 % de azúcar; de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 20 % de azúcar; aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 20 % de azúcar; aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 15 % de azúcar; aproximadamente el 3 % a aproximadamente el 10 % de azúcar; aproximadamente el 4 % a aproximadamente el 10 % de azúcar; o aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 10 % de azúcar. Por ejemplo, las formulaciones farmacéuticas pueden comprender aproximadamente 0,5 %; aproximadamente 1,0 %; aproximadamente 1,5 %; aproximadamente 2,0 %; aproximadamente 2,5 %; aproximadamente 3,0 %; aproximadamente 3,5 %; aproximadamente 4,0 %; aproximadamente 4,5 %; aproximadamente 5,0 %; aproximadamente 55 %; aproximadamente 6,0 %; 6,5 %; aproximadamente 7,0 %; aproximadamente 7,5 %; aproximadamente 8,0 %; aproximadamente 8,5 %; aproximadamente 9,0 %; aproximadamente 9,5 %; aproximadamente 10 %; aproximadamente 10,5 %; aproximadamente 10,5 %; aproximadamente 10,5 %; aproximadamente 10,5 %; aproximadamente 10,5 %; aproximadamente 10,5 %; aproximadamente 10,5 %; aproximadamente 10,5 %; aproximadamente 10,5 %; aproximadamente 10,5 %; aproximadamente 10,5 %; aproximadamente 10,5 %; aproximadamente 10,5 %; aproximadamente 10,5 %; aproximadamente 10,5 %; aproximadamente 10,5 %; aproximadamente 10,5 %; aproximadamente 10,5 %; aproximadamente 10,5 %; o aproximadamente 20,0 % de azúcar (por ejemplo, sacarosa). En la presente invención, la formulación farmacéutica comprende sacarosa en una cantidad del 5 % al 10 % en p/v.

Las formulaciones farmacéuticas también pueden comprender uno o más tensioactivos. Como se usa en el presente documento, el término "tensioactivo" significa una sustancia que reduce la tensión superficial de un fluido en el que se disuelve y/o reduce la tensión de interfase entre el aceite y el agua. Los tensioactivos pueden ser iónicos o no iónicos. Ejemplos de tensioactivos no iónicos que pueden incluirse en las formulaciones de la presente divulgación incluyen, por ejemplo, alquil poli (óxido de etileno), alquil poliglucósidos (por ejemplo, octil glucósido y decil maltósido), alcoholes grasos tales como alcohol cetílico y alcohol oleílico, cocamida. MEA, cocamida DEA y cocamida TEA. Los tensioactivos no iónicos específicos que pueden incluirse en las formulaciones de la presente divulgación incluyen, por ejemplo, polisorbatos tales como polisorbato 20, polisorbato 28, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 65, polisorbato 80, polisorbato 81 y polisorbato 85; poloxámeros tales como poloxámero 188, poloxámero 407; polietilen-polipropilenglicol; o polietilenglicol (PEG). El polisorbato 20 también se conoce como TWEEN 20, monolaurato de sorbitán y monolaurato de polioxietilensorbitán. En la presente invención, la formulación farmacéutica comprende polisorbato 20.

La cantidad de tensioactivo contenido dentro de las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación puede variar en función de las propiedades específicas deseadas de las formulaciones, así como de las circunstancias y fines particulares para los cuales las formulaciones se pretenden usar. Las formulaciones pueden contener aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 5 % de tensioactivo; o aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 0,2 % de tensioactivo. Por ejemplo, las formulaciones pueden comprender aproximadamente 0,05 %; aproximadamente 0,06 %; aproximadamente 0,07 %; aproximadamente 0,08 %; aproximadamente 0,09 %; aproximadamente 0,10 %; aproximadamente 0,11 %; aproximadamente 0,12 %; aproximadamente 0,13 %; aproximadamente 0,14 %; aproximadamente 0,15 %; aproximadamente 0,16 %; aproximadamente 0,17 %; aproximadamente 0,18 %; aproximadamente 0,19 %; aproximadamente 0,20 %; aproximadamente 0,21 %; aproximadamente 0,22 %; aproximadamente 0,23 %; aproximadamente 0,24 %; aproximadamente 0,25 %; aproximadamente 0,26 %; aproximadamente 0,27 %; aproximadamente 0,28 %; aproximadamente 0,29 %; o aproximadamente 0,30 % de Tensioactivo (por ejemplo, polisorbato 20). En la presente invención, la formulación farmacéutica comprende polisorbato 20 en una cantidad del 0,1 % al 0,2 % en p/v.

Las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden tener un pH de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 8,0. Por ejemplo, las formulaciones pueden tener un pH de aproximadamente 5,0; aproximadamente 5,2; aproximadamente 5,4; aproximadamente 5,6; aproximadamente 5,8; aproximadamente 6,0; aproximadamente 6,2; aproximadamente 6,4; aproximadamente 6,6; aproximadamente 6,8; aproximadamente 7,0; aproximadamente 7,2; aproximadamente 7,4; aproximadamente 7,6; aproximadamente 7,8; o aproximadamente 8,0.

EJEMPLOS DE FORMULACIONES

De acuerdo con un aspecto de la presente divulgación, la formulación farmacéutica comprende: (i) un anticuerpo humano que se une específicamente a hIL-6R (p.ej., mAb1); (ii) un aminoácido (p.ej., histidina); y (iii) un azúcar (p.ej., sacarosa). Ejemplos de aspectos específicos, no limitativos, abarcados por este aspecto de la divulgación, se exponen en la Tabla 1. En la presente invención, las formulaciones farmacéuticas son tal como se establecen en las reivindicaciones y están contenidas en un dispositivo de administración de tipo pluma o autoinyector. Las formulaciones en las Tablas 1, 2A, 2B, 3A, 3C no están en el alcance de las reivindicaciones. Las formulaciones en las cuatro primeras columnas de cada una de las Tablas 3B, 3D, 3E, 3F no están en el alcance de las reivindicaciones.

Tabla 1: Ejemplos de formulaciones farmacéuticas que comprenden mAbl, histidina y sacarosa

De acuerdo con otro aspecto de la presente divulgación, la formulación farmacéutica comprende: (i) un anticuerpo humano que se une específicamente a hIL-6R (por ejemplo, mAb1); (ii) un aminoácido (por ejemplo, histidina); (iii) un azúcar (por ejemplo, sacarosa); y (iv) un tensioactivo (por ejemplo, polisorbato 20). Los aspectos específicos, no limitativos, abarcados por este aspecto de la divulgación se exponen en las Tablas 2A y 2B.

Tabla 2A: Ejemplos de formulaciones farmacéuticas que comprenden mAb1, histidina, sacarosa y polisorbato 20

Tabla 2B: Ejemplos de formulaciones farmacéuticas que comprenden mAb1, histidina, sacarosa y polisorbato 20

De acuerdo con otro aspecto de la presente divulgación, la formulación farmacéutica comprende: (i) un anticuerpo humano que se une específicamente a hIL-6R (por ejemplo, mAb1); (ii) un primer aminoácido (por ejemplo, histidina); (iii) un azúcar (por ejemplo, sacarosa); (iv) un tensioactivo (por ejemplo, polisorbato 20); y (v) un segundo aminoácido (por ejemplo, arginina). En las Tablas 3A, 3B, 3C, 3D, 3E y 3F se exponen aspectos específicos, no limitativos, abarcados por este aspecto de la divulgación.

Tabla 3A: Ejemplos de formulaciones farmacéuticas que comprenden mAbl, histidina, sacarosa, polisorbato 20 y arginina

Tabla 3B: Ejemplos de formulaciones farmacéuticas que comprenden mAbl, histidina, sacarosa, polisorbato _________ ______ ______ ______ ______ 20 y arginina____________ ______ ______ ______ ______ mAb1 25 50 100 150 25 50 100 150 25 50 100 150 (mg/ml)

histidina 10 10 (mM)

continuación

Tabla 3C: Ejemplos de formulaciones farmacéuticas que comprenden mAbl, histidina, sacarosa, polisorbato 20 y arginina

Tabla 3D: Ejemplos de formulaciones farmacéuticas que comprenden mAb1, histidina, sacarosa, polisorbato 20 y arginina

Tabla 3E: Ejemplos de formulaciones farmacéuticas que comprenden mAb1, histidina, sacarosa, polisorbato 20 y arginina

Tabla 3F: Ejemplos de formulaciones farmacéuticas que comprenden mAb1, histidina, sacarosa, polisorbato 20 y arginina

Otros ejemplos no limitantes de formulaciones farmacéuticas incluidas en la presente divulgación se indican en otros apartados en la presente, incluyendo los ejemplos de trabajo presentados a continuación.

ESTABILIDAD Y VISCOSIDAD DE LAS FORMULACIONES FARMACÉUTICAS

Las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento muestran generalmente unos altos niveles de estabilidad. El término “estable”, tal como se emplea en la presente memoria en referencia a las formulaciones farmacéuticas, significa que los anticuerpos en las formulaciones farmacéuticas conservan un grado aceptable de estructura y/o función y/o actividad biológica después de su conservación durante una cantidad definida de tiempo. Una formulación puede ser estable incluso si el anticuerpo contenido en ella no conserva el 100 % de su estructura y/o función y/o actividad biológica después de una conservación durante un período de tiempo definido. En ciertas circunstancias, el mantenimiento de aproximadamente 80 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 90 %, aproximadamente 95 %, aproximadamente 96 %, aproximadamente 97 %, aproximadamente 98 % o aproximadamente 99 % de la estructura y/o función y/o actividad biológica de un anticuerpo después de una conservación durante un período de tiempo definido puede considerarse “estable”.

La estabilidad puede medirse, entre otras formas, determinando el porcentaje de anticuerpo nativo restante en la formulación después de una conservación durante un período de tiempo definido a una temperatura dada. El porcentaje de anticuerpo nativo puede determinarse, entre otras formas, mediante cromatografía de exclusión molecular (por ejemplo, una cromatografía liquida de alto rendimiento de exclusión molecular [SE-HPLC]). Un “grado aceptable de estabilidad”, tal como se emplea esta expresión en la presente memoria, significa que al menos 90 % de la forma nativa del anticuerpo puede detectarse en la formulación después de una conservación durante un período de tiempo definido a una temperatura dada. En ciertas realizaciones, al menos aproximadamente 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de la forma nativa del anticuerpo puede detectarse en la formulación después de una conservación durante un período de tiempo definido a una temperatura dada. El período de tiempo definido después del cual se mide la estabilidad puede ser de al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 7 meses, al menos 8 meses, al menos 9 meses, al menos 10 meses, al menos 11 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses, al menos 24 meses, o más. La temperatura a la que se puede conservar la formulación farmacéutica cuando se evalúa la estabilidad puede ser cualquier temperatura de aproximadamente -80 °C a aproximadamente 45 °C, por ejemplo, una conservación a aproximadamente -30 °C, aproximadamente -20 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 25 °C, o aproximadamente 45 °C. Por ejemplo, puede considerarse que una formulación farmacéutica es estable si después de 3 meses de conservación a 5 °C, se detecta más de aproximadamente 90 %, 95 %, 96 % o 97 % del anticuerpo nativo mediante SE-HPLC. También puede considerarse que una formulación farmacéutica es estable sí después de 6 meses de conservación a 5 °C, se detecta más de aproximadamente 90 %, 95 %, 96 % o 97 % del anticuerpo nativo mediante SE-HPLC. También puede considerarse que una formulación farmacéutica es estable si después de 9 meses de conservación a 5 °C, se detecta más de aproximadamente 90 %, 95 %, 96 % o 97 % del anticuerpo nativo mediante SE-HPLC. También puede considerarse que una formulación farmacéutica es estable si después de 3 meses de conservación a 25 °C, se detecta más de aproximadamente 90 %, 95 %, 96 % o 97 % del anticuerpo nativo mediante SE-HPLC. También puede considerarse que una formulación farmacéutica es estable si después de 6 meses de conservación a 25 °C, se detecta más de aproximadamente 90 %, 95 %, 96 % o 97 % del anticuerpo nativo mediante SE-HPLC. También puede considerarse que una formulación farmacéutica es estable si después de 9 meses de conservación a 25 °C, se detecta más de aproximadamente 90 %, 95 %, 96 % o 97 % del anticuerpo nativo mediante SE-HPLC.

Pueden utilizarse otros métodos para evaluar la estabilidad de las formulaciones, como por ejemplo calorimetría de barrido diferencial (DSC) para determinar la estabilidad térmica, la agitación controlada para determinar la estabilidad mecánica, y la absorbancia a aproximadamente 350 nm o a aproximadamente 405 nm para determinar las turbideces de la disolución. Por ejemplo, una formulación puede considerarse estable si después de 6 o más meses de conservación de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 25 °C, el cambio en la DO⁴⁰⁵de la formulación es menor que aproximadamente 0,05 (por ejemplo, 0,04, 0,03, 0,02, 0,01, o menor) con respecto a la DO⁴⁰⁵de la formulación a t = 0.

La estabilidad también puede evaluarse midiendo la actividad biológica y/o la afinidad de unión del anticuerpo a su diana. Por ejemplo, una formulación puede considerarse estable si, después de una conservación, por ejemplo, a 5 °C, 25 °C, 45 °C, etc. durante un período de tiempo definido (por ejemplo, de 1 a 12 meses), el anticuerpo anti-IL-6R contenido en la formulación se une a IL-6R con una afinidad que es al menos 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, o más de la afinidad de unión del anticuerpo antes de dicha conservación. Otros métodos para evaluar la estabilidad de un anticuerpo en una formulación se demuestran en los ejemplos que se presentan a continuación.

En la forma líquida, las formulaciones farmacéuticas pueden mostrar unos niveles de viscosidad de bajos a moderados. La “viscosidad”, tal como se utiliza en la presente memoria puede ser la “viscosidad cinemática” o la “viscosidad absoluta.” La “viscosidad cinemática” es una medida de la resistencia de flujo de un fluido bajo la influencia de la gravedad. Cuando dos fluidos de igual volumen se colocan en viscosímetros capilares idénticos y se deja que fluyan por gravedad, un fluido viscoso tarda más que un fluido menos viscoso en fluir a través del capilar. Por ejemplo, si un fluido tarda 200 segundos en completar su flujo y otro fluido tarda 400 segundos, el segundo fluido es el doble de viscoso que el primero en una escala de viscosidad cinemática. La “viscosidad absoluta”, a veces denominada viscosidad dinámica o simple, es el producto de la viscosidad cinemática y la densidad del fluido (Viscosidad absoluta = Viscosidad cinemática x Densidad). La dimensión de la viscosidad cinemática es L2/T, siendo L una longitud y T un tiempo. Habitualmente, la viscosidad cinemática se expresa en centistokes (cSt). La unidad del SI de la viscosidad cinemática es mm2/s, que es 1 cSt. La viscosidad absoluta se expresa en unidades de centipoise (cP). La unidad del SI de la viscosidad absoluta es el miliPascal-segundo (mPa-s), donde 1 cP = 1 mPa-s.

Tal como se utiliza en la presente memoria, un nivel bajo de viscosidad, referido a una formulación líquida de la presente divulgación, mostrará una viscosidad absoluta menor de aproximadamente 20 cPoise (cP). Por ejemplo, se considera que una formulación líquida de la divulgación tiene “baja viscosidad” si, cuando se mide utilizando técnicas de medición de la viscosidad convencionales, la formulación muestra una viscosidad absoluta de aproximadamente 19 cP, aproximadamente 18 cP, aproximadamente 17 cP, aproximadamente 16 cP, aproximadamente 15 cP, aproximadamente 14 cP, aproximadamente 13 cP, aproximadamente 12 cP, aproximadamente 11 cP, aproximadamente 10 cP, aproximadamente 9 cP, aproximadamente 8 cP, aproximadamente 7 cP, aproximadamente 6 cP, aproximadamente 5 cP, aproximadamente 4 cP, o menor. Tal como se utiliza en la presente memoria un nivel moderado de viscosidad, referido a una formulación líquida de la presente divulgación, mostrará una viscosidad absoluta entre aproximadamente 30 cP y aproximadamente 20 cP. Por ejemplo, se considera que una formulación líquida de la divulgación tiene “viscosidad moderada” si, cuando se mide utilizando técnicas de medición de la viscosidad convencionales, la formulación muestra una viscosidad absoluta de aproximadamente 30 cP, aproximadamente 29 cP, aproximadamente 28 cP, aproximadamente 27 cP, aproximadamente 26 cP, aproximadamente 25 cP, aproximadamente 24 cP, aproximadamente 23 cP, aproximadamente 22 cP, aproximadamente 21 cP o aproximadamente 20 cP.

Tal como se ilustra en el ejemplo 6 siguiente, los presentes inventores han realizado el sorprendente descubrimiento de que pueden obtenerse formulaciones líquidas de viscosidad de baja a moderada que comprenden altas concentraciones de un anticuerpo anti-hlL-6R (por ejemplo, hasta al menos 175 mg/ml) formulando el anticuerpo con histidina 25 mM a 100 mM y arginina 25 mM a 50 mM. Además, se descubrió también que la viscosidad de la formulación puede disminuir en mayor medida ajustando el contenido de sacarosa a menos del 10 %.

ENVASES PARA LAS FORMULACIONES FARMACÉUTICAS Y MÉTODOS DE ADMINISTRACIÓN

Las formulaciones farmacéuticas divulgadas en la presente memoria pueden estar contenidas en cualquier envase adecuado para la conservación de medicinas y otras composiciones terapéuticas. Por ejemplo, las formulaciones farmacéuticas pueden estar contenidas dentro de un envase de plástico o vidrio sellado y esterilizado que tenga un volumen definido, tal como un vial, una ampolla, una jeringa, un cartucho o una botella. Pueden utilizarse diferentes tipos de viales para contener las formulaciones de la presente divulgación incluyendo, por ejemplo, viales de vidrio o plástico transparentes y opacos (por ejemplo, de color ámbar). De modo similar, puede utilizarse cualquier tipo de jeringa para contener y/o administrar las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación. En la presente invención, la formulación farmacéutica está contenida en un dispositivo de administración de tipo pluma o autoinyector.

Las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden estar contenidas en jeringas con un “contenido normal de tungsteno” o en jeringas con un “contenido bajo de tungsteno”. Como apreciarán los expertos en la materia, el proceso para fabricar jeringas de vidrio implica, en general, el uso de una varilla de tungsteno caliente que actúa perforando el vidrio, creando con ello un orificio a través del cual pueden extraerse líquidos y expulsarse desde la jeringa. Este proceso tiene como resultado el depósito de cantidades traza de tungsteno sobre la superficie interior de la jeringa. Puede utilizarse un lavado posterior y otras etapas de procesamiento para reducir la cantidad de tungsteno en la jeringa. Tal como se utiliza en la presente memoria la expresión “contenido normal de tungsteno” significa que la jeringa contiene más de 500 partes por billón (ppb) de tungsteno. La expresión “contenido bajo de tungsteno” significa que la jeringa contiene menos de 500 ppb de tungsteno. Por ejemplo, una jeringa de contenido bajo de tungsteno puede contener menos de aproximadamente 490, 480, 470, 460, 450, 440, 430, 420, 410, 390, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 o menos ppb de tungsteno.

Los émbolos de goma utilizados en las jeringas y los tapones de goma utilizados para cerrar los orificios de los viales pueden estar revestidos para evitar la contaminación del medicamento de la jeringa o del vial y/o para conservar su estabilidad. Por tanto, las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden estar contenidas dentro de una jeringa que comprende un émbolo revestido, o dentro de un vial que está sellado con un tapón de goma revestido. Por ejemplo, el émbolo o el tapón pueden estar revestidos con una película de fluorocarbono. Los ejemplos de tapones y/o émbolos revestidos para su uso con viales y jeringas que contienen las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación se mencionan, por ejemplo, en las patentes US-4.997.423; US-5.908.686; US-6.286.699; US-6.645.635; y US-7.226.554. Los ejemplos concretos de émbolos y tapones de goma revestidos que pueden utilizarse en el contexto de la presente divulgación están disponibles en el mercado con el nombre comercial de “FluroTec®”, disponible en West Pharmaceutical Services, Inc. (Lionville, PA).

Según ciertos aspectos, las formulaciones farmacéuticas pueden estar contenidas dentro de una jeringa con contenido bajo de tungsteno que comprende un émbolo revestido con fluorocarbono. Tal como se analizará en la siguiente sección Ejemplos, se observó que la combinación de una jeringa de contenido bajo de tungsteno y un émbolo revestido de fluorocarbono produce unas características de estabilidad sorprendentes con respecto a las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento.

Las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse a un paciente mediante vías parenterales, tales como inyección (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, etc.) o administración percutánea, mucosal, nasal, pulmonar y/u oral. Para administrar por vía subcutánea las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden utilizarse numerosos dispositivos de tipo pluma y/o autoinyector reutilizables. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, RU), pluma DISETRONIC™ (Disetronic Medical Systems, Berghdorf, Suiza), pluma HUMALOG MIX 75/25™, pluma HUMALOG™, pluma HUMALIN 70/30™ (Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II y III (Novo Nordisk, Copenhague, Dinamarca), NOVo Pe N JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhague, Dinamarca), pluma BD™ (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ y OPTICLIK™ (Sanofi-Aventis, Frankfurt, Alemania), por citar solo algunos. Los ejemplos de dispositivos de administración de tipo pluma y/o autoinyector desechables que tienen aplicaciones en la administración subcutánea de una composición farmacéutica descritas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a la pluma SOLOSTAR™ (Sanofi-Aventis), el FLEXPEN™ (Novo Nordisk), y el KWIKPEN™ (Eli Lilly), el autoinyector SURECLICK™ (Amgen, Thousand Oaks, CA), el PENLET™ (Haselmeier, Stuttgart, Alemania), el EPIPEN (Dey, L.P.), y la pluma HUMIRA™ (Abbott Labs, Abbott Park IL), por citar solo algunos.

En la presente memoria también se contempla el uso de un microinfusor para administrar las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término “microinfusor” significa un dispositivo de administración subcutánea diseñado para administrar lentamente volúmenes grandes (por ejemplo, de hasta aproximadamente 2,5 ml o más) de una formulación terapéutica durante un periodo de tiempo prolongado (por ejemplo, aproximadamente 10, 15, 20, 25, 30 o más minutos). Véanse, por ejemplo, las patentes U^s-6.629.949; US-6.659.982; y Meehan et al., J. Controlled Release, 46:107-116 (1996). Los microinfusores son particularmente útiles para la administración de dosis grandes de proteínas terapéuticas contenidas en disoluciones de alta concentración (por ejemplo, aproximadamente 100, 125, 150, 175, 200 o más mg/ml) y/o viscosas.

USOS TERAPÉUTICOS DE LAS FORMULACIONES FARMACÉUTICAS

Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención son útiles, entre otros, para el tratamiento, la prevención y/o la mejora de cualquier enfermedad o trastorno asociado con la actividad de la IL-6, incluyendo enfermedades o trastornos mediados por la activación del receptor de la IL-6. Los ejemplos no limitantes de enfermedades y trastornos que pueden tratarse y/o prevenirse mediante la administración de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, pancreatitis, artritis idiopática juvenil, vasculitis, enfermedad de Kawasaki, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, artritis psoriásica, síndrome de Sjogren, enfermedad de Still, enfermedad de Castleman, esclerosis múltiple, enfermedades asociadas con una coagulación anómala de la sangre o fibrinolisis (por ejemplo, trombosis), cáncer (por ejemplo, cáncer de mama, leucemia, cáncer de ovario, melanoma, cáncer de próstata, cáncer pancreático, linfoma, cáncer de pulmón, carcinoma de células renales, cáncer colorrectal, mieloma múltiple, etc.), caquexia, rechazo crónico de células y órganos trasplantados, cardiopatía, infección vírica (por ejemplo, infección por VIH, infección por EBV, etc.), plasmocitosis, hiperinmunoglobulinemia, anemia, nefritis, mesotelioma, y pérdida de audición y otros trastornos del oído interno.

Por tanto, la presente divulgación incluye métodos para tratar, prevenir y/o mejorar cualquier enfermedad o trastorno asociado con una actividad de la IL-6 o con la activación del IL-6R (incluyendo cualquiera de los ejemplos de enfermedades, trastornos y afecciones mencionados anteriormente). Los métodos terapéuticos divulgados en la presente memoria comprenden administrar a un sujeto cualquier formulación que comprenda un anticuerpo anti-hIL-6R, tal como se divulga en la presente memoria. El sujeto al cual se le administra la formulación farmacéutica puede ser, por ejemplo, cualquier ser humano o animal no humano que necesite dicho tratamiento, prevención y/o mejora, o que se beneficiaría de otro modo de la inhibición o atenuación de la actividad mediada por IL-6 y/o IL-6R. Por ejemplo, el sujeto puede ser un individuo al que se le ha diagnosticado, o que se considera que esté en riesgo de padecer cualquiera de las enfermedades o trastornos mencionados anteriormente. La presente divulgación incluye también el uso de cualquiera de las formulaciones farmacéuticas divulgadas en la presente memoria para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, la prevención y/o la mejora de cualquier enfermedad o trastorno asociado con la actividad de la IL-6 o con la activación del IL-6R (incluyendo cualquiera de los ejemplos de enfermedades, trastornos y afecciones mencionados anteriormente).

Ejemplos

Los siguientes ejemplos se ofrecen para proporcionar a los expertos en la materia una divulgación completa de cómo fabricar y utilizar los métodos y las composiciones de la invención, y no pretenden limitar el alcance de lo que los inventores consideran su invención. Se ha intentado garantizar la precisión con respecto a los números usados (por ejemplo, cantidades, temperatura, etc.) pero deben tenerse en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, el peso molecular es peso molecular medio, la temperatura está en grados centígrados y la presión es la atmosférica o una presión próxima. Ejemplo 1. Estabilidad de un anticuerpo anti-receptor de interleucina 6 humana (IL-6R) totalmente humano (“mAb1”) después de conservación a bajas temperaturas

En este ejemplo se crearon diversas formulaciones que contenían un anticuerpo anti-IL-6R humana sin excipientes. El anticuerpo de ejemplo utilizado en este y en todos los ejemplos posteriores es un anticuerpo que comprende una región variable de la cadena pesada (HCVR) con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 18, y una región variable de la cadena ligera (LCVR) con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 26. Este anticuerpo se denomina en la presente memoria “mAb1”.

Como experimento preliminar, se determinó la estabilidad de mAb1 en una solución líquida tras diversas cantidades de tiempo en conservación congelada a -20 °C, -30 °C y - 80 °C. La concentración del mAb1 utilizada en este ejemplo era 128 mg/ml. En diversos momentos se determinó la estabilidad del mAb1 mediante cromatografía liquida de alto rendimiento de exclusión molecular (SE-HPLC) y mediante cromatografía liquida de alto rendimiento de intercambio catiónico (CEX-HPLC). La estabilidad se evaluó basándose en el porcentaje de mAb1 nativo restante en la muestra (mediante SE-HPLC; Tabla 4) y en el porcentaje de especies ácidas observadas en la muestra (mediante CEX-HPLC; Tabla 5) (un aumento en el porcentaje de especies ácidas concuerda con una desamidación del anticuerpo y, por tanto, se considera un fenómeno no deseado con respecto a las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación).

Tabla 4: % de mAb1 nativo restante (SE-HPLC)

Tabla 5: % de especies ácidas (CEX-HPLC)

Los resultados de las tablas 3 y 4 se muestran en las figuras 1 y 2, respectivamente. Estos resultados muestran que el mAb1 puede permanecer estable a una concentración de 128 mg/ml durante al menos 9 meses cuando se conserva a -80 °C.

Ejemplo 2. Estabilidad de formulaciones de mAb1 que contienen una cantidad mínima de excipientes (ejemplo de referencia)

Se prepararon ocho formulaciones diferentes que contenían mAb1 y una cantidad mínima de excipientes, tal como se muestra en la tabla 6.

Tabla 6: Formulaciones de mAb1 con una cantidad mínima de excipientes

continuación

Las formulaciones se ensayaron para determinar la estabilidad mediante SE-HPLC después de diversos períodos de tiempo a -30 °C y -20 °C. Los resultados, expresados en porcentaje de mAbl nativo restante, se muestran en las Tablas 7 (conservación a -30 °C) y 8 (-20 °C).

Tabla 7: % de mAbl nativo restante (SE-HPLC) después de conservación a -30 °C

Tabla 8: % de mAb1 nativo restante (SE-HPLC) después de conservación a -20 °C

Los resultados de las tablas 7 y 8 se muestran en las figuras 3 y 4, respectivamente. Tal como se muestra en este ejemplo, la estabilidad del mAbl se mantuvo hasta un grado significativo en las formulaciones 1, 4, 5 y 6 después de varios meses de conservación a - 20 °C y -30 °C. Estos resultados indican que la estabilidad del mAb1 a -20 °C y -30 °C puede potenciarse mediante la adición de al menos sacarosa 2 %.

Ejemplo 3. Formulación estabilizada de mAb1 (ejemplo de referencia)

Se preparó una formulación estabilizada que contenía diversas concentraciones de mAb1 para su uso en los ejemplos 4 y 5 siguientes. Esta formulación, denominada “Formulación A”, se muestra en la tabla 9.

Tabla 9: Formulación estabilizada de mAb1 “A”

Ejemplo 4. Estabilidad de la formulación A después de conservación a 5 °C (ejemplo de referencia)

La formulación A (véase el ejemplo 3) que contiene mAb1 25, 50 o 100 mg/ml se probó para determinar la estabilidad después de varios meses de conservación a 5 °C en viales transparentes. La estabilidad se evaluó mediante los siguientes parámetros: (a) aspecto visual; (b) turbidez (DO 405 nm); (c) pH; (d) porcentaje de mAb1 total recuperado (medido mediante RP-HPLC); (d) porcentaje de mAb1 nativo recuperado (medido mediante SE-HPLC); (e) porcentaje de mAb1 del pico principal recuperado (medido mediante ^cEX-HPLC); y (f) porcentaje de especies ácidas de mAb1 recuperado (medido mediante CEX-HPLC). Los resultados de estabilidad para la formulación A que contiene 25, 50 y 100 mg/ml de mAb1 se resumen en las tablas 10, 11 y 12, respectivamente.

Tabla 10: Estabilidad de la formulación A que contiene mAbl 25 mg/ml después de conservación a 5 °C en viales transparentes

Tabla 11A: Estabilidad de la formulación A que contiene mAb150 mg/ml después de conservación a 5 °C en viales transparentes (0-9 meses)

Tabla 11B: Estabilidad de la formulación A que contiene mAb150 mg/ml después de conservación a 5 °C en viales transparentes (12-24 meses)

Tabla 12A: Estabilidad de la formulación A que contiene mAb1 100 mg/ml después de conservación a 5 °C en viales transparentes (0-9 meses)

Tabla 12B: Estabilidad de la formulación A que contiene mAb1 100 mg/ml después de conservación a 5 °C en viales transparentes (12-24 meses)

Los resultados de este ejemplo demuestran que la formulación A que contiene mAbl 25, 50 o 100 mg/ml permanece estable después de al menos 9 meses de conservación, a 5 °C en viales transparentes, permaneciendo aproximadamente 97 % o más del mAb1 nativo en todas las muestras después de 9 meses de conservación en dichas condiciones. Para las formulaciones de 50 y 100 mg/ml, se detectó 96,9 %y 96,5 % de mAb1 nativo, respectivamente, después de hasta 24 meses de conservación a 5 °C. Además, el porcentaje de especies ácidas permanecía en un 29 % o menos en todos los momentos del tiempo analizados confirmando, con ello, la estabilidad de las formulaciones.

También se realizaron estudios similares de estabilidad utilizando la formulación A que contenía mAb1 75 mg/ml tras una conservación a 2-8 °C. No se observó degradación significativa en ninguna de las concentraciones probadas después de 24 meses de conservación a 2-8 °C, según se determina mediante SE-HPLC y CEX-HPLC (datos no mostrados).

Tabla 13: Estabilidad de la formulación A que contiene mAbl 25 mg/ml después de conservación a 5 °C en viales transparentes de 5 ml

Ejemplo 5. Estabilidad de la formulación A fabricada en viales de vidrio transparentes y de color ámbar (ejemplo de referencia)

Se realizaron experimentos adicionales para comparar la estabilidad de la formulación A (véase el ejemplo 3) que contenía mAb1 25 y 100 mg/ml fabricada en viales de vidrio ámbar con la misma formulación fabricada en viales transparentes. Se utilizaron dos tipos de viales ámbar en este ejemplo: viales de color ámbar de 5 ml y 20 ml. La estabilidad se evaluó después de la conservación a 5 °C, 25 °C o 45 °C basándose en los mismos parámetros utilizados en el ejemplo 4. Los resultados para las formulaciones de 25 mg/ml y 100 mg/ml se resumen en las tablas 13 a 21.

Tabla 14: Estabilidad de la formulación A que contiene mAb1 100 mg/ml después de conservación a 5 °C en viales transparentes de 5 ml

Tabla 15: Estabilidad de la formulación A que contiene mAb125 mg/ml después de conservación a 5 °C en viales ámbar de 5 ml

continuación

Tabla 16: Estabilidad de la formulación A que contiene mAbl 100 mg/ml después de conservación a 5 °C en viales ámbar de 5 ml

Tabla 17: Estabilidad de la formulación A que contiene mAb125 mg/ml después de conservación a 5 °C en viales ámbar de 20 ml

Tabla 18: Estabilidad de la formulación A que contiene mAb1 100 mg/ml después de conservación a 5 °C en viales ámbar de 20 ml

Tabla 19: Estabilidad de la formulación A que contiene mAb1 100 mg/ml después de conservación a 25 °C y 45 °C en viales transparentes

Tabla 20: Estabilidad de la formulación A que contiene mAb1 100 mg/ml después de conservación a 25 °C y 45 °C en viales ámbar de 5 ml

Tabla 21: Estabilidad de la formulación A que contiene mAbl 100 mg/ml después de conservación a 25 °C y 45 °C en viales ámbar de 20 ml

Tal como se muestra en este ejemplo, la formulación A que contiene mAbl 25 mg/ml o 100 mg/ml muestra unos perfiles de estabilidad equivalentes cuando se conserva en viales transparentes o de color ámbar. Además, según se demostró en el ejemplo 4 para una conservación en viales transparentes, se mantuvo una estabilidad relativamente alta de mAb1 en la formulación A cuando se conserva en viales transparentes o de color ámbar a 5 °C durante un período de hasta 12 meses.

Ejemplo 6. Efecto de la arginina, la histidina y las concentraciones de sacarosa sobre la viscosidad y la estabilidad de formulaciones que contienen mAb1 150 mg/ml

Se prepararon varias formulaciones que contenían mAb1 150 mg/ml, 175 mg/ml y 200 mg/ml y diversas cantidades de histidina, arginina y sacarosa. Se midieron la viscosidad y la osmolalidad para cada formulación. Además, se evaluó la estabilidad de las formulaciones de 150 mg/ml después de 4 semanas de conservación a 45 °C en términos de porcentaje de mAb1 nativo restante (mediante SE-HPLC) y de porcentaje del pico principal restante (mediante c EX-HPLC). Los resultados se resumen en la tabla 22. Las formulaciones presentadas en la Tabla 22 no están en el alcance de las reivindicaciones.

Tabla 22: Efecto de la arginina, la histidina y la sacarosa sobre la viscosidad y la estabilidad de las formulaciones de mAb1

continuación

Los resultados presentados en la tabla 16 indican que aumentando la concentración de histidina hasta 25 mM o 100 mM y añadiendo arginina a la formulación (25 mM o 50 mM) se reduce significativamente la viscosidad de la formulación, comparado con las formulaciones que contienen solo histidina 10 mM y sin arginina. Además, reduciendo la concentración de sacarosa desde 10 % al 5 %, con la histidina y arginina añadidas, se disminuye la viscosidad de la formulación en un grado aún mayor.

Teniendo en cuenta al menos en parte lo anterior, se prepararon las siguientes formulaciones (denominadas “formulación B” y “formulación C”) indicadas en la tabla 23.

Tabla 23: Formulaciones estabilizadas de mAbl “B” y “C”

Ejemplo 7. Estabilidad de la formulación B que contiene mAb1 150 mg/ml cuando se fabrica en un vial y en jeringas

Se preparó la formulación B (véase la tabla 23) que contiene mAb1 150 mg/ml en un vial de vidrio de 2 ml y en dos jeringas diferentes: una normal y otra con contenido bajo de tungsteno. Las preparaciones se conservaron a 5, 25 y 45 °C durante diversos períodos de tiempo. Se midió la estabilidad del mAb1 tras la conservación mediante SE-HPLC y CEX-HPLC. Los resultados se muestran en la Tabla 24 (un aumento en el porcentaje de especies ácidas concuerda con una desamidación del anticuerpo y, por tanto, se considera un fenómeno no deseado con respecto a las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación).

Tabla 24: Estabilidad de la formulación B que contiene mAb1 150 mg/ml en vial y jeringa

Tal como se muestra en esta tabla, la formulación B que contiene mAb1 150 mg/ml, conservada a 5 °C en un vial de vidrio o jeringa, permanece relativamente estable durante al menos 3 meses.

Ejemplo 8: Estabilidad de las formulaciones de mAb1 en jeringas precargadas

Se realizó una serie de experimentos para evaluar la estabilidad de diferentes formulaciones de mAb1 en jeringas precargadas. Para estos experimentos se emplearon diversas jeringas con contenido bajo de tungsteno y con contenido normal en tungsteno, con aguja Luer y fijada, en combinación con diferentes tipos de émbolos (revestidos y no revestidos) y capuchones para la punta. Las formulaciones se ensayaron para determinar la estabilidad después de una conservación en jeringas precargadas a 45 °C, 25 °C y 5 °C durante diversos períodos de tiempo (que varían de 14 días a 12 meses, dependiendo de las condiciones probadas).

Se probaron seis formulaciones diferentes de mAb1 para determinar la estabilidad en jeringas precargadas en este ejemplo: (1) formulación A (véase la tabla 9) que contiene mAb1 100 mg/ml; (2) formulación A (véase la tabla 9) que contiene mAb1 25 mg/ml; (3) formulación B (véase la tabla 23) que contiene mAb1 150 mg/ml; (4) formulación B (véase la tabla 23) que contiene mAb1 25 mg/ml; (5) formulación C (véase la tabla 23) que contiene mAb1 175 mg/ml; y (6) formulación C (véase la tabla 23) que contiene mAb125 mg/ml.

La estabilidad se evaluó mediante los siguientes parámetros: (a) análisis visual; (b) turbidez (DE405nm); (c) porcentaje de recuperación mediante RP-HPLC; (d) porcentaje de mAb1 nativo mediante SE-HPLC; (e) porcentaje de mAb1 del pico principal mediante CEX-HPLC; y (f) porcentaje de especies ácidas mediante CEX-HPLC.

Los resultados de un experimento representativo que evalúa la estabilidad de la formulación A, que contiene mAb1 100 mg/ml en dos jeringas diferentes (jeringa N.° 1 y jeringa N.° 2) se muestran en la siguientes Tablas 25 y 26. Tabla 25: Estabilidad de la formulación A que contiene mAbl 100 mg/ml en jeringa precargada con aguja fijada N.° 1

Tabla 26: Estabilidad de la formulación A que contiene mAb1 100 mg/ml en jeringa precargada con aguja fijada N.° 2

continuación

Los resultados de otro experimento representativo que evalúa la estabilidad de la formulación C, que contiene mAbl 175 mg/ml en dos jeringas diferentes (jeringa N.° 1 y jeringa N.° 3) se muestran en la Tablas 27 y 28 que aparecen a continuación.

Los resultados de este conjunto de experimentos demuestran que las diferentes formulaciones permanecen relativamente estables en las jeringas precargadas, en especial cuando se conservan a unas temperaturas de 25 °C y menores, durante un mes o más. Además, las diversas formulaciones divulgadas en el presente documento parecen tener mayor estabilidad cuando están contenidas en jeringas con contenido bajo de tungsteno que contienen émbolos revestidos con fluorocarbono.

Tabla 27: Estabilidad de la formulación C que contiene mAbl 175 mg/ml en jeringa precargada con aguja fijada N.° 1

Tabla 28: Estabilidad de la formulación C que contiene mAb1 175 mg/ml en jeringa precargada con aguja fijada N.° 3

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo de administración de tipo pluma o autoinyector que contiene una formulación farmacéutica, en donde la formulación farmacéutica comprende:

(i) un anticuerpo humano que se une específicamente al receptor de interleucina 6 humana (hIL-6R), en donde el anticuerpo comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 18 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 26;

(ii) histidina en una concentración de 10 mM a 25 mM;

(iii) arginina en una concentración de 25 mM a 50 mM;

(iv) sacarosa en una cantidad del 5 % al 10 % p/v; y

(v) polisorbato 20 en una cantidad del 0,1 % al 0,2 % p/v.

2. El dispositivo de administración de tipo pluma o autoinyector de la reivindicación 1, en donde el anticuerpo está a una concentración de 5 mg/ml a 200 mg/ml.

3. El dispositivo de administración de tipo pluma o autoinyector de la reivindicación 1 o 2, en donde la formulación tiene un pH de 6 ± 1 %.

4. El dispositivo de administración de tipo pluma o autoinyector de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde al menos el 90 % de la forma nativa del anticuerpo se recupera después de nueve meses de conservación a 5 °C, según se determina por cromatografía liquida de alto rendimiento de exclusión molecular (SE-HPLC).

5. El dispositivo de administración de tipo pluma o autoinyector de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde al menos el 95 % de la forma nativa del anticuerpo se recupera después de nueve meses de conservación a 5 °C, según se determina por cromatografía liquida de alto rendimiento de exclusión molecular (SE-HPLC).

6. El dispositivo de administración de tipo pluma o autoinyector de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde al menos el 96 % de la forma nativa del anticuerpo se recupera después de nueve meses de conservación a 5 °C, según se determina por cromatografía liquida de alto rendimiento de exclusión molecular (SE-HPLC).

7. El dispositivo de administración de tipo pluma o autoinyector de la reivindicación 1, que comprende:

(i) 25 a 200 mg/ml de un anticuerpo humano que se une específicamente al receptor de interleucina 6 humana (hIL-6R), en donde el anticuerpo comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 18 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 26;

(ii) histidina aproximadamente 25 mM;

(iii) sacarosa aproximadamente al 5 % p/v; y

(iv) polisorbato 20 aproximadamente al 0,2 % p/v; y

(v) arginina aproximadamente 50 mM, en donde "aproximadamente" significa ± 1 %.

8. El dispositivo de administración de tipo pluma o autoinyector de la reivindicación 1, que comprende:

(i) aproximadamente 175 mg/ml de un anticuerpo humano que se une específicamente al receptor de interleucina 6 humana (hIL-6R), en donde el anticuerpo comprende un par de secuencias de aminoácidos de región variable de cadena pesada y cadena ligera (HCv R / LCVR) de las SEQ ID NO: 18/26;

(ii) histidina aproximadamente 25 mM;

(iii) sacarosa aproximadamente al 5 %;

(iv) polisorbato 20 aproximadamente al 0,2 %; y

9. El dispositivo de administración de tipo pluma o autoinyector de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el anticuerpo humano que se une específicamente a hIL-6R consiste en dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, comprendiendo cada cadena pesada la región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 18 y una región constante de cadena pesada, y comprendiendo cada cadena ligera la región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 26 y una región constante de cadena ligera.

10. El dispositivo de administración de tipo pluma o autoinyector de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el anticuerpo humano que se une específicamente a hIL-6R comprende dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, comprendiendo cada cadena pesada la región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 18 y una región constante de cadena pesada, y comprendiendo cada cadena ligera la región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 26 y una región constante de cadena ligera.

11. El dispositivo de administración de tipo pluma o autoinyector de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el dispositivo de administración es un dispositivo de administración de tipo pluma.

12. El dispositivo de administración de tipo pluma de la reivindicación 11, en donde el dispositivo de administración es un dispositivo de administración de tipo pluma reutilizable.

13. El dispositivo de administración de tipo pluma de la reivindicación 11, en donde el dispositivo de administración es un dispositivo de administración de tipo pluma desechable.

14. El dispositivo de administración de tipo pluma o autoinyector de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el dispositivo de administración es un dispositivo de administración autoinyector.

15. El dispositivo de administración de tipo pluma o autoinyector de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso para administrar la formulación farmacéutica por vía subcutánea.