ES3040609T3 - Stabilized formulations containing anti-interleukin-6 receptor (il-6r) antibodies - Google Patents

Stabilized formulations containing anti-interleukin-6 receptor (il-6r) antibodies

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ES3040609T3
ES3040609T3 ES22172959T ES22172959T ES3040609T3 ES 3040609 T3 ES3040609 T3 ES 3040609T3 ES 22172959 T ES22172959 T ES 22172959T ES 22172959 T ES22172959 T ES 22172959T ES 3040609 T3 ES3040609 T3 ES 3040609T3
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Kenneth Graham
Douglas Kamen
Scott Walsh
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Abstract

La presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden un anticuerpo humano que se une específicamente al receptor de interleucina-6 humana (hIL-6R). Las formulaciones pueden contener, además de un anticuerpo anti-hIL-6R, al menos un aminoácido, al menos un azúcar y/o al menos un tensioactivo no iónico. Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención presentan una estabilidad considerable del anticuerpo tras varios meses de almacenamiento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos contra el receptor de interleucina 6 (IL-6R)
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de las formulaciones de anticuerpos terapéuticos. Más específicamente, la presente invención se refiere al campo de las formulaciones farmacéuticas que comprenden un anticuerpo humano que se une específicamente al receptor de interleucina 6 humano.
Antecedentes
Las macromoléculas terapéuticas (p. ej., anticuerpos) deben formularse de una manera que no solamente haga que las moléculas sean adecuadas para su administración a pacientes, sino que también mantengan su estabilidad durante el almacenamiento. Por ejemplo, los anticuerpos terapéuticos en solución líquida son propensos a la degradación, agregación y/o a modificaciones químicas indeseadas salvo que la solución se formule apropiadamente. La estabilidad de un anticuerpo en una formulación líquida depende no solamente de los tipos de excipientes usados en la formulación, sino también de las cantidades y proporciones de los excipientes unos respecto a otros. Asimismo, cuando se prepara una formulación líquida de anticuerpos deben tenerse en cuenta otras consideraciones aparte de la estabilidad. Los ejemplos de dichas consideraciones adicionales incluyen la viscosidad de la solución y la concentración de anticuerpo que puede soportar una formulación dada. Por tanto, cuando se formula un anticuerpo terapéutico, debe prestarse especial atención a la obtención de una formulación que se mantenga estable, contenga una concentración adecuada de anticuerpo y posea una viscosidad adecuada, así como otras propiedades que posibiliten que la formulación se administre convenientemente a los pacientes.
Los anticuerpos contra el receptor de interleucina 6 humano (hIL-6R, por las siglas del inglés,human interleukin-6 receptor)son un ejemplo de una macromolécula terapéuticamente relevante que requiere una formulación adecuada. Los anticuerpos contra hIL-6R son clínicamente útiles para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades tales como artritis reumatoide, espondilitis anquilosante y otras afecciones. Se describen anticuerpos contra IL-6R ilustrativos, entre otros, en los documentos US 7.582.298; 6.410.691; 5.817.790; 5.795.695; y 6.670.373. Un anticuerpo contra hIL-6R particularmente importante con gran potencial terapéutico es el anticuerpo denominado en el documento US 7.582.298 como VQ8F11-21 (también denominado en el presente documento "mAb1").
Aunque se conocen anticuerpos contra hIL-6R, sigue existiendo una necesidad en la técnica de formulaciones farmacéuticas novedosas que comprendan anticuerpos contra hIL-6R que sean suficientemente estables y adecuadas para su administración a los pacientes.
Breve sumario de la invención
La presente invención se define en las reivindicaciones. La presente invención proporciona una formulación farmacéutica para su uso en un método de tratamiento, prevención y/o mejora de cualquier enfermedad o trastorno asociado a la actividad de la IL-6, en donde el método comprende la inyección de la formulación farmacéutica en el sujeto, y en donde la formulación farmacéutica comprende:
(i) un anticuerpo humano que se une específicamente al receptor de interleucina 6 humano (hIL-6R), en donde el anticuerpo comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:18 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:26;
(ii) histidina a una concentración de 10 mM a 25 mM;
(iii) arginina a una concentración de 25 mM a 50 mM;
(iv) sacarosa en una cantidad del 5 % al 10 % p/v; y
(v) polisorbato 20 en una cantidad del 0,1 % al 0,2 % p/v.
En el presente documento también se describen formulaciones farmacéuticas que comprenden un anticuerpo humano que se une específicamente al receptor de interleucina 6 humano (hIL-6R). Las formulaciones de la divulgación pueden comprender excipientes además del anticuerpo contra hIL-6R. Por ejemplo, en determinados aspectos, la formulación puede comprender (i) un anticuerpo humano que se une específicamente al hIL-6R; (ii) al menos un aminoácido; y (iii) al menos un hidrato de carbono. El aminoácido puede ser, p. ej., histidina y/o arginina. El hidrato de carbono puede ser un azúcar tal como, p. ej., sacarosa, glucosa, manitol, lactosa o trehalosa.
De acuerdo con determinados aspectos de la presente divulgación, la formulación comprende además un tensioactivo no iónico. El tensioactivo no iónico puede ser, p. ej., polisorbato 20, polisorbato 80, monooleato de polioxietilensorbitán, polietilenglicol, etc.
El anticuerpo contenido en las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación puede ser cualquier anticuerpo que se una específicamente al hIL-6R. Los anticuerpos ilustrativos que pueden estar contenidos dentro de las formulaciones de la divulgación son anticuerpos que comprenden una región variable de cadena pesada (HCVR, siglas del inglésheavy chain variable región)y una región variable de cadena ligera (LCVR, siglas del inglés,light chain variable región),en donde la HCVR comprende una región determinante de complementariedad de cadena pesada (HCDR, siglas del inglés,heavy chain complementary determining región)1 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 20, una HCDr 2 que tiene la secuencia de aminoácidos de SeQ ID NO: 22 y una HCDR3 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 24; y en donde la LCVR comprende una región determinante de complementariedad de cadena ligera (LCDR,light chain complementary determining región)1 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 28, una LCDR2 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 30 y una LCDR3 que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 32. El anticuerpo contenido dentro de las formulaciones de la presente invención es un anticuerpo que comprende una HCVR que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID<n>O: 18 y una LCVR que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 26.
Las formulaciones de anticuerpo de la presente invención pueden estar contenidas dentro de cualquier recipiente adecuado útil para almacenar formulaciones farmacéuticas. Los ejemplos de dichos recipientes adecuados incluyen, p. ej., viales de vidrio o plástico, jeringuillas y cartuchos. El recipiente puede ser transparente u opaco (p. ej., de color ámbar).
Según determinados aspectos, las formulaciones farmacéuticas permanecen relativamente estables después de su almacenamiento durante varios días, meses o años a una temperatura dada. Por ejemplo, en determinados aspectos ilustrativos, un alto porcentaje del anticuerpo (p. ej., un 90 %, 95 %, 96 % o más) se mantiene en su forma originaria después de al menos 3, 6, 9 o más meses de almacenamiento. El porcentaje de la forma originaria del anticuerpo puede medirse, p. ej., por SE-HPLC o por cualquier otro método conocido en la técnica. La temperatura de almacenamiento a la que se mantiene la estabilidad del anticuerpo puede ser, p. ej., -80 °C, -40 °C, -20 °C, 0 °C, 5 °C, 25 °C, 45 °C o mayor.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra el porcentaje de mAb1 originario restante, según lo medido por SE-HPLC, después de distintos periodos de almacenamiento a -20 °C (triángulos negros), -30 °C (cuadrados negros) y -80 °C (rombos negros).
La figura 2 muestra el porcentaje de especies ácidas de mAb1, según lo medido por CEX-HPLC, después de distintos periodos de almacenamiento a -20 °C (triángulos negros), -30 °C (cuadrados negros) y -80 °C (rombos negros).
La figura 3 muestra el porcentaje de mAb1 originario restante en varias formulaciones con excipientes mínimos, según lo medido por SE-HPLC, después de distintos periodos de almacenamiento a -30 °C. Los rombos negros representan la formulación 1 (80 mg/ml de mAb1, polisorbato 20 al 0,13 %, sacarosa al 6 %, histidina 10 mM); los cuadrados negros representan la formulación 2 (80 mg/ml de mAb1, polisorbato 20 al 0,13 %, histidina 10 mM); los triángulos negros representan la formulación 3 (80 mg/ml de mAb, sacarosa al 1 %, histidina 10 mM); los cuadrados blancos representan la formulación 4 (80 mg/ml de mAb1, sacarosa al 2 %, histidina 10 mM); los asteriscos representan la formulación 5 (80 mg/ml de mAb1, sacarosa al 4 %, histidina 10 mM); los círculos negros representan la formulación 6 (80 mg/ml de mAb1, sacarosa al 6%, histidina 10 mM); las cruces representan la formulación 7 (80 mg/ml de anticuerpo, histidina 10 mM); y los círculos blancos representan la formulación 8 (65 mg/ml de anticuerpo, histidina 10 mM). Todas las formulaciones se recogen en la Tabla 6 (véase el Ejemplo 2, a continuación).
La figura 4 muestra el porcentaje de mAb1 originario restante en varias formulaciones con excipientes mínimos, según lo medido por SE-HPLC, después de distintos periodos de almacenamiento a -20 °C. Los rombos negros representan la formulación 1 (80 mg/ml de mAb1, polisorbato 20 al 0,13 %, sacarosa al 6 %, histidina 10 mM); los cuadrados negros representan la formulación 2 (80 mg/ml de mAb1, polisorbato 20 al 0,13 %, histidina 10 mM); los triángulos negros representan la formulación 3 (80 mg/ml de mAb, sacarosa al 1 %, histidina 10 mM); los cuadrados blancos representan la formulación 4 (80 mg/ml de mAb1, sacarosa al 2 %, histidina 10 mM); los asteriscos representan la formulación 5 (80 mg/ml de mAb1, sacarosa al 4 %, histidina 10 mM); los círculos negros representan la formulación 6 (80 mg/ml de mAb1, sacarosa al 6%, histidina 10 mM); las cruces representan la formulación 7 (80 mg/ml de anticuerpo, histidina 10 mM); y los círculos blancos representan la formulación 8 (65 mg/ml de anticuerpo, histidina 10 mM). Todas las formulaciones se recogen en la Tabla 6 (véase el Ejemplo 2, a continuación).
Descripción detallada
Antes de describir la presente invención, debe entenderse que esta invención no se limita a métodos ni a condiciones experimentales particulares descritos, ya que dichos métodos y condiciones pueden variar. También debe entenderse que la terminología utilizada en el presente documento únicamente tiene el fin de describir realizaciones particulares, y no se pretende que sea limitante, ya que el alcance de la presente invención estará limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas.
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto habitual en la materia a la que pertenece la presente invención. Como se utiliza en el presente documento, el término "aproximadamente", cuando se utiliza en referencia a un valor numérico indicado particular, significa que el valor puede variar con respecto al valor indicado en no más de un 1 %. Por ejemplo, como se utiliza en el presente documento, la expresión "aproximadamente 100" incluye 99 y 101 así como todos los valores intermedios (p. ej., 99,1, 99,2, 99,3, 99,4, etc.).
Aunque en la práctica o el ensayo de la presente invención, pueden utilizarse cualquiera de los métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento, a continuación se describen los métodos y materiales preferidos.
FORMULACIONES FARMACÉUTICAS
Como se utiliza en el presente documento, la expresión "formulación farmacéutica" significa una combinación de al menos un principio activo (p. ej., una molécula pequeña, macromolécula, compuesto, etc. que es capaz de ejercer un efecto biológico en un ser humano o animal no humano) y al menos un principio inactivo que, cuando se combina con el principio activo y/o uno o más principios inactivos adicionales, es adecuada para la administración terapéutica a un ser humano o animal no humano. El término "formulación", como se utiliza en el presente documento, significa "formulación farmacéutica" a menos que se indique específicamente otra cosa. La presente divulgación proporciona formulaciones farmacéuticas que comprenden al menos un polipéptido terapéutico. De acuerdo con determinados aspectos de la presente divulgación, el polipéptido terapéutico es un anticuerpo que se une específicamente al receptor de interleucina 6 humano (hIL-6R) o a un fragmento de unión a antígeno del mismo. Más específicamente, la presente divulgación incluye formulaciones farmacéuticas que comprenden: (i) un anticuerpo humano que se une específicamente al hIL-6R; (ii) histidina; y iii) un hidrato de carbono. En las formulaciones de la presente divulgación pueden incluirse componentes adicionales tales como, p. ej., al menos un tensioactivo no iónico, y adicionalmente al menos un aminoácido. Las formulaciones y componentes ilustrativos específicos incluidos en la presente divulgación se describen en detalle a continuación.
Las formulaciones farmacéuticas pueden ser, en determinados aspectos, formulaciones fluidas. Como se utiliza en el presente documento, la expresión "formulación fluida" significa una mezcla de al menos dos componentes que existe predominantemente en estado fluido a de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 45 °C. Las formulaciones fluidas incluyen, entre otras, formulaciones líquidas. Las formulaciones fluidas pueden tener viscosidad baja, moderada o alta, dependiendo de sus componentes específicos.
Específicamente, la presente invención proporciona una formulación farmacéutica para su uso en un método de tratamiento, prevención y/o mejora de cualquier enfermedad o trastorno asociado a la actividad de la IL-6, en donde el método comprende la inyección de la formulación farmacéutica en el sujeto, y en donde la formulación farmacéutica comprende:
(i) un anticuerpo humano que se une específicamente al receptor de interleucina 6 humano (hIL-6R), en donde el anticuerpo comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:18 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:26;
(ii) histidina a una concentración de 10 mM a 25 mM;
(iii) arginina a una concentración de 25 mM a 50 mM;
(iv) sacarosa en una cantidad del 5 % al 10 % p/v; y
(v) polisorbato 20 en una cantidad del 0,1 % al 0,2 % p/v.
ANTICUERPOS QUE SE UNEN ESPECÍFICAMENTE AL hIL-6R
Las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación pueden comprender un anticuerpo humano, o un fragmento de unión a antígeno del mismo, que se une específicamente al hIL-6R. Como se utiliza en el presente documento, la expresión "hIL-6R" se refiere a un receptor de citocinas humano que se une específicamente a la interleucina 6 (IL-6). En determinados aspectos, el anticuerpo contenido en las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación se une específicamente al dominio extracelular del hIL-6R. El dominio extracelular del hIL-6R está representado por la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:74. En la presente invención, la formulación farmacéutica comprende un anticuerpo humano como se expone en las reivindicaciones.
El término "anticuerpo", como se utiliza en el presente documento, pretende hacer referencia en líneas generales a moléculas de inmunoglobulina que comprenden cuatro cadenas polipeptídicas, dos cadenas pesadas (H,heavy)y dos cadenas ligeras (L,light)interconectadas por enlaces disulfuro, así como multímeros de las mismas (p. ej., IgM); sin embargo, las moléculas de inmunoglobulina que consisten únicamente en cadenas pesadas (es decir, que carecen de cadenas ligeras) también se incluyen en la definición del término "anticuerpo". Cada cadena pesada comprende una región variable de cadena pesada (abreviada en el presente documento como HCVR o VH) y una región constante de cadena pesada. La región constante de cadena pesada comprende tres dominios, CH1, CH2 y CH3. Cada cadena ligera comprende una región variable de cadena ligera (abreviada en el presente documento como LCVR o VL) y una región constante de cadena ligera. La región constante de cadena ligera comprende un dominio (CL1). Las regiones VH y VL pueden subdividirse adicionalmente en regiones de hipervariabilidad, denominadas regiones determinantes de complementariedad (CDR, del inglés,complementary determining regions),intercaladas con regiones que están más conservadas, denominadas regiones marco("framework regions",FR). Cada VH y VL está compuesta por tres CDR y cuatro FR, dispuestas del extremo amínico al extremo carboxílico en el siguiente orden: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
A menos que se indique específicamente lo contrario, el término "anticuerpo", como se utiliza en el presente documento, debe entenderse que incluye moléculas de anticuerpo completas, así como fragmentos de unión a antígeno de las mismas. La expresión "parte de unión a antígeno" o "fragmento de unión a antígeno" de un anticuerpo (o simplemente "parte de anticuerpo" o "fragmento de anticuerpo"), como se utiliza en el presente documento, se refiere a uno o más fragmentos de un anticuerpo que conservan la capacidad de unirse específicamente al hIL-6R.
Un "anticuerpo aislado", como se utiliza en el presente documento, pretende hacer referencia a un anticuerpo que carece sustancialmente de otros anticuerpos que tienen distintas especificidades antigénicas (p. ej., un anticuerpo aislado que se une específicamente al hIL-6R carece sustancialmente de anticuerpos que se unen específicamente a antígenos distintos del hlL-6R).
La expresión "se une específicamente", o similar, significa que un anticuerpo o fragmento de unión a antígeno del mismo forma un complejo con un antígeno que es relativamente estable en condiciones fisiológicas. La unión específica puede caracterizarse por una constante de disociación de al menos aproximadamente 1x10'6 M o mayor. Los métodos para determinar si dos moléculas se unen específicamente son bien conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, diálisis en equilibrio, resonancia de plasmón superficial y similares. Un anticuerpo aislado que se une específicamente al hIL-6R humano puede, sin embargo, tener reactividad cruzada con otros antígenos, tales como moléculas de IL-6R de otras especies. En el contexto de la presente divulgación, se considera que los anticuerpos multiespecíficos (p. ej., biespecíficos) que se unen al hIL-6R así como a uno o más antígenos adicionales "se unen específicamente" al hIL-6R. Por otra parte, un anticuerpo aislado puede carecer sustancialmente de otro material celular y/o agentes químicos.
Los anticuerpos contra hIL-6R ilustrativos que pueden incluirse en las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento se exponen en el documento US 7582298.
De acuerdo con determinados aspectos de la presente divulgación, el anticuerpo contra hIL-6R, o fragmento de unión a antígeno del mismo, comprende una región determinante de complementariedad de cadena pesada (HCDR) 1 que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 4, 20, 36 y 52; una HCDR2 que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 6, 22, 38 y 54; y una HCDR3 que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 2, 18, 34 y 50. En determinados aspectos, el anticuerpo contra hIL-6R, o fragmento de unión a antígeno del mismo, comprende los dominios HCDR1-HCDR2-HCDR3, respectivamente, seleccionados del grupo que consiste en: (i) SEQ ID NO: 4 - 6 -8; (ii) SEQ ID NO: 20 - 22 - 24; (iii) SEQ ID NO:36 - 38 - 40; y (iv) SEQ ID NO: 52 - 54 - 56.
De acuerdo con determinados aspectos de la presente divulgación, el anticuerpo contra hIL-6R, o fragmento de unión a antígeno del mismo, comprende una región determinante de complementariedad de cadena ligera (LCDR) 1 que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 12, 28, 44 y 60; una LCDR2 que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 14, 30, 46 y 62; y una LCDR3 que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 16, 32, 48 y 64. En determinados aspectos, el anticuerpo contra hIL-6R, o fragmento de unión a antígeno del mismo, comprende los dominios LCDR1-LCDR2-LCDR3, respectivamente, seleccionados del grupo que consiste en: (i) SEQ ID NO: 12 - 14 - 16; (ii) SEQ ID NO: 28 - 30 - 32; (iii) SEQ ID NO:44 - 46 - 48; y (iv) SEQ ID NO: 60 - 62 - 64.
En determinados aspectos, el anticuerpo contra hIL-6R, o fragmento de unión a antígeno del mismo, comprende los dominios HCDR1-HCDR2-HCDR3 / LCDR1-LCDR2-LCDR3, respectivamente, seleccionados del grupo que consiste en: (i) SEQ ID NO: 4 - 6 - 8 / SEQ ID NO: 12 - 14 - 16; (ii) SEQ ID NO: 20 - 22 - 24 / SEQ ID NO: 28 - 30 - 32; (iii) SEQ ID NO: 36 - 38 - 40 / SEQ ID NO: 44 - 46 - 48; y (iv) SEQ ID NO: 52 - 54 - 56 / SEQ ID NO: 60 - 62 - 64.
En determinados aspectos, el anticuerpo contra hIL-6R, o fragmento de unión a antígeno del mismo, comprende una región variable de cadena pesada (HCVR) que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 2, 18, 34 y 50. En determinados aspectos, el anticuerpo contra hIL-6R, o fragmento de unión a antígeno del mismo, comprende una región variable de cadena ligera (LCVR) que tiene una secuencia de aminoácidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID NO: 10, 26, 42 y 58. En determinados aspectos, el anticuerpo contra hIL-6R, o fragmento de unión a antígeno del mismo, comprende un par de secuencias de aminoácidos HCVR/LCVR seleccionado del grupo que consiste en SEQ ID NO: 2/10; 18/26; 34/42 y 50/58.
El anticuerpo ilustrativo, no limitativo, usado en los ejemplos del presente documento se denomina "mAb1". Este anticuerpo también se denomina en el documento US 7,582,298 como VQ8F11-21. El mAb1 (VQ8F11-21) comprende un par de secuencias de aminoácidos HCVR/LCVR que tiene las SEQ ID NO: 18/26, y los dominios HCDR1-HCDR2-HCDR3 / LCDR1-LCDR2-LCDR3 representados por las SEQ ID NO: 20 - 22 - 24 / SEQ ID NO: 28 - 30 - 32.
La cantidad de anticuerpo, o fragmento de unión a antígeno del mismo, contenida en las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación puede variar dependiendo de las propiedades específicas deseadas de las formulaciones, así como de las circunstancias y los fines particulares para los cuales se pretende utilizar las formulaciones. Las formulaciones farmacéuticas pueden contener de aproximadamente 1 mg/ml a aproximadamente 500 mg/ml de anticuerpo; de 5 mg/ml a aproximadamente 400 mg/ml de anticuerpo; de 5 mg/ml a aproximadamente 200 mg/ml de anticuerpo; de 25 mg/ml a aproximadamente 180 mg/ml de anticuerpo; de 25 mg/ml a aproximadamente 150 mg/ml de anticuerpo; o de aproximadamente 50 mg/ml a aproximadamente 180 mg/ml de anticuerpo. Por ejemplo, las formulaciones pueden comprender aproximadamente 1 mg/ml; aproximadamente 2 mg/ml; aproximadamente 5 mg/ml; aproximadamente 10 mg/ml; aproximadamente 15 mg/ml; aproximadamente 20 mg/ml; aproximadamente 25 mg/ml; aproximadamente 30 mg/ml; aproximadamente 35 mg/ml; aproximadamente 40 mg/ml; aproximadamente 45 mg/ml; aproximadamente 50 mg/ml; aproximadamente 55 mg/ml; aproximadamente 60 mg/ml; aproximadamente 65 mg/ml; aproximadamente 70 mg/ml; aproximadamente 75 mg/ml; aproximadamente 80 mg/ml; aproximadamente 85 mg/ml; aproximadamente 86 mg/ml; aproximadamente 87 mg/ml; aproximadamente 88 mg/ml; aproximadamente 89 mg/ml; aproximadamente 90 mg/ml; aproximadamente 95 mg/ml; aproximadamente 100 mg/ml; aproximadamente 105 mg/ml; aproximadamente 110 mg/ml; aproximadamente 115 mg/ml; aproximadamente 120 mg/ml; aproximadamente 125 mg/ml; aproximadamente 130 mg/ml; aproximadamente 131 mg/ml; aproximadamente 132 mg/ml; aproximadamente 133 mg/ml; aproximadamente 134 mg/ml; aproximadamente 135 mg/ml; aproximadamente 140 mg/ml; aproximadamente 145 mg/ml; aproximadamente 150 mg/ml; aproximadamente 155 mg/ml; aproximadamente 160 mg/ml; aproximadamente 165 mg/ml; aproximadamente 170 mg/ml; aproximadamente 175 mg/ml; aproximadamente 180 mg/ml; aproximadamente 185 mg/ml; aproximadamente 190 mg/ml; aproximadamente 195 mg/ml; o aproximadamente 200 mg/ml de un anticuerpo o un fragmento de unión a antígeno del mismo, que se une específicamente al hIL-6R.
EXCIPIENTES y pH
Las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación comprenden uno o más excipientes. El término "excipiente", como se utiliza en el presente documento, significa cualquier agente no terapéutico añadido a la formulación para proporcionar una consistencia, viscosidad o efecto estabilizante deseado.
En determinados aspectos, la formulación farmacéutica de la divulgación comprende al menos un aminoácido. Los aminoácidos ilustrativos adecuados para su uso en las formulaciones de la presente divulgación incluyen, entre otros, arginina y/o histidina. En la presente invención, la formulación farmacéutica comprende histidina y arginina.
La cantidad de aminoácido contenida en las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación puede variar dependiendo de las propiedades específicas deseadas de las formulaciones, así como de las circunstancias y los fines particulares para los cuales se pretende utilizar las formulaciones. Las formulaciones pueden contener aproximadamente de 1 mM a aproximadamente 200 mM de un aminoácido; de aproximadamente 2 mM a aproximadamente 100 mM de un aminoácido; de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 50 mM de un aminoácido; o de aproximadamente 10 mM a aproximadamente 25 mM de un aminoácido. Por ejemplo, las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación pueden comprender aproximadamente 1 mM; aproximadamente 1,5 mM; aproximadamente 2 mM; aproximadamente 2,5 mM; aproximadamente 3 mM; aproximadamente 3,5 mM; aproximadamente 4 mM; aproximadamente 4,5 mM; aproximadamente 5 mM; aproximadamente 5,5 mM; aproximadamente 6 mM; aproximadamente 6,5 mM; aproximadamente 7 mM; aproximadamente 7,5 mM; aproximadamente 8 mM; aproximadamente 8,5 mM; aproximadamente 9 mM; aproximadamente 9,5 mM; aproximadamente 10 mM; aproximadamente 10,5 mM; aproximadamente 11 mM; aproximadamente 11,5 mM; aproximadamente 12 mM; aproximadamente 12,5 mM; aproximadamente 13 mM; aproximadamente 13,5 mM; aproximadamente 14 mM; aproximadamente 14,5 mM; aproximadamente 15 mM; aproximadamente 15,5 mM; 16 mM; aproximadamente 16,5 mM; aproximadamente 17 mM; aproximadamente 17.5 mM; aproximadamente 18 mM; aproximadamente 18,5 mM; aproximadamente 19 mM; aproximadamente 19.5 mM; aproximadamente 20 mM; aproximadamente 20,5 mM; aproximadamente 21 mM; aproximadamente 21.5 mM; aproximadamente 22 mM; aproximadamente 22,5 mM; aproximadamente 23 mM; aproximadamente 23.5 mM; aproximadamente 24 mM; aproximadamente 24,5 mM; aproximadamente 25 mM; aproximadamente 25.5 mM; aproximadamente 26 mM; aproximadamente 26,5 mM; aproximadamente 27 mM; aproximadamente 27.5 mM; aproximadamente 28 mM; aproximadamente 28,5 mM; aproximadamente 29 mM; aproximadamente 29.5 mM; aproximadamente 30 mM; aproximadamente 35 mM; aproximadamente 40 mM; aproximadamente 45 mM; o aproximadamente 50 mM de un aminoácido (p. ej., histidina y/o arginina). En la presente invención, la formulación farmacéutica comprende histidina a una concentración de 10 mM a 25 mM y arginina a una concentración de 25 mM a 50 mM.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación también pueden comprender uno o más hidratos de carbono, p. ej., uno o más azúcares. El azúcar puede ser un azúcar reductor o un azúcar no reductor. Los "azúcares reductores" incluyen, p. ej., azúcares con un grupo cetona o aldehído y contienen un grupo hemiacetal reactivo, que permite que el azúcar actúe como agente reductor. Los ejemplos específicos de azúcares reductores incluyen fructosa, glucosa, gliceraldehído, lactosa, arabinosa, manosa, xilosa, ribosa, ramnosa, galactosa y maltosa. Los azúcares no reductores pueden comprender un carbono anomérico que es un acetal y no es sustancialmente reactivo con aminoácidos o polipéptidos para iniciar una reacción de Maillard. Los ejemplos específicos de azúcares no reductores incluyen sacarosa, trehalosa, sorbosa, sucralosa, melezitosa y rafinosa. Los ácidos de azúcar incluyen, por ejemplo, ácidos sacáricos, gluconato y otros polihidroxi azúcares y sales de los mismos. En la presente invención, la formulación farmacéutica comprende sacarosa.
La cantidad de azúcar contenida en las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación variará dependiendo de las circunstancias específicas y fines pretendidos para los que se usan las formulaciones. Las formulaciones pueden contener de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 20 % de azúcar; de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 20 % de azúcar; de aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 % de azúcar; de aproximadamente 2 % a aproximadamente 15 % de azúcar; de aproximadamente 3 % a aproximadamente 10 % de azúcar; de aproximadamente 4 % a aproximadamente 10 % de azúcar; o de aproximadamente 5 % a aproximadamente 10 % de azúcar. Por ejemplo, las formulaciones farmacéuticas pueden comprender aproximadamente 0,5 %; aproximadamente 1,0 %; aproximadamente 1,5 %; aproximadamente 2,0 %; aproximadamente 2,5 %; aproximadamente 3,0 %; aproximadamente 3,5 %; aproximadamente 4,0 %; aproximadamente 4,5 %; aproximadamente 5,0 %; aproximadamente 5,5 %; aproximadamente 6,0 %; 6,5 %; aproximadamente 7,0 %; aproximadamente 7,5 %; aproximadamente 8,0 %; aproximadamente 8,5 %; aproximadamente 9,0 %; aproximadamente 9,5 %; aproximadamente 10,0 %; aproximadamente 10,5 %; aproximadamente 11,0 %; aproximadamente 11,5 %; aproximadamente 12,0 %; aproximadamente 12,5 %; aproximadamente 13,0 %; aproximadamente 13,5 %; aproximadamente 14,0 %; aproximadamente 14,5 %; aproximadamente 15,0 %; aproximadamente 15,5 %; aproximadamente 16,0 %; 16,5 %; aproximadamente 17,0 %; aproximadamente 17,5 %; aproximadamente 18,0 %; aproximadamente 18,5 %; aproximadamente 19,0 %; aproximadamente 19,5 %; o aproximadamente 20,0 % de azúcar (p. ej., sacarosa). En la presente invención, la formulación farmacéutica comprende sacarosa en una cantidad del 5 % al 10 % p/v.
Las formulaciones farmacéuticas también pueden comprender uno o más tensioactivos. Como se utiliza en el presente documento, el término "tensioactivo" significa una sustancia que reduce la tensión superficial de un fluido en que se disuelve y/o reduce la tensión interfacial entre aceite y agua. Los tensioactivos pueden ser iónicos o no iónicos. Los tensioactivos no iónicos ilustrativos que pueden incluirse en las formulaciones de la presente invención incluyen, p. ej., poli(óxido de etileno) de alquilo, poliglucósidos de alquilo (p. ej., glucósido de octilo y maltósido de decilo), alcoholes grasos tales como alcohol cetílico y alcohol oleílico, cocamida m Ea , cocamida DEA y cocamida TEA. Los tensioactivos no iónicos específicos que pueden incluirse en las formulaciones de la presente divulgación incluyen, p. ej., polisorbatos, tales como polisorbato 20, polisorbato 28, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 65, polisorbato 80, polisorbato 81 y polisorbato 85; poloxámeros, tales como poloxámero 188, poloxámero 407; polietilenpolipropilenglicol; o polietilenglicol (PEG). El polisorbato 20 también se conoce como TWEEN 20, monolaurato de sorbitán y monolaurato de polioxietilensorbitán. En la presente invención, la formulación farmacéutica comprende polisorbato 20.
La cantidad de tensioactivo contenida en las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación puede variar dependiendo de las propiedades específicas deseadas de las formulaciones, así como de las circunstancias y los fines particulares para los cuales se pretende utilizar las formulaciones. Las formulaciones pueden contener de aproximadamente 0,05 % a aproximadamente 5 % de tensioactivo; o de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 0,2 % de tensioactivo. Por ejemplo, las formulaciones pueden comprender aproximadamente 0,05 %; aproximadamente 0,06 %; aproximadamente 0,07 %; aproximadamente 0,08 %; aproximadamente 0,09 %; aproximadamente 0,10 %; aproximadamente 0,11 %; aproximadamente 0,12 %; aproximadamente 0,13 %; aproximadamente 0,14 %; aproximadamente 0,15 %; aproximadamente 0,16 %; aproximadamente 0,17 %; aproximadamente 0,18 %; aproximadamente 0,19 %; aproximadamente 0,20 %; aproximadamente 0,21 %; aproximadamente 0,22 %; aproximadamente 0,23 %; aproximadamente 0,24 %; aproximadamente 0,25 %; aproximadamente 0,26 %; aproximadamente 0,27 %; aproximadamente 0,28 %; aproximadamente 0,29 %; o aproximadamente 0,30 % de tensioactivo (p. ej., polisorbato 20). En la presente invención, la formulación farmacéutica comprende polisorbato 20 en una cantidad de 0,1 % a 0,2 % p/v.
Las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden tener un pH de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 8,0. Por ejemplo, las formulaciones pueden tener un pH de aproximadamente 5,0; aproximadamente 5,2; aproximadamente 5,4; aproximadamente 5,6; aproximadamente 5,8; aproximadamente 6,0; aproximadamente 6,2; aproximadamente 6,4; aproximadamente 6,6; aproximadamente 6,8; aproximadamente 7,0; aproximadamente 7,2; aproximadamente 7,4; aproximadamente 7,6; aproximadamente 7,8; o de aproximadamente 8,0.
FORMULACIONES ILUSTRATIVAS
De acuerdo con un aspecto de la presente divulgación, la formulación farmacéutica comprende: (i) un anticuerpo humano que se une específicamente al hIL-6R (p. ej., mAb1); (ii) un aminoácido (p. ej., histidina); y (iii) un azúcar (p. ej., sacarosa). En la Tabla 1 se exponen aspectos ilustrativos específicos, pero no limitativos, comprendidos en este aspecto de la divulgación. Las formulaciones de las Tablas 1, 2A, 2B, 3A, 3C no entran en el ámbito de las reivindicaciones. Las formulaciones de las cuatro primeras columnas de cada una de las Tablas 3B, 3D, 3E, 3F no entran en el ámbito de las reivindicaciones.
Tabla 1: Formulaciones farmacéuticas ilustrativas^ ue com renden mAb1 Histidina Sacarosa
De acuerdo con otro aspecto de la presente divulgación, la formulación farmacéutica comprende: (i) un anticuerpo humano que se une específicamente al hIL-6R (p. ej., mAb1); (ii) un aminoácido (p. ej., histidina); (iii) un azúcar (p. ej., sacarosa); y (iv) un tensioactivo (p. ej., polisorbato 20). En las Tablas 2A y 2B se exponen aspectos ilustrativos específicos, pero no limitativos, comprendidos en este aspecto de la divulgación.
Tabla 2A: Formulaciones farmacéuticas ilustrativas que comprenden mAb1, Histidina, Sacarosa y Polisorbato 20
Tabla 2B: Formulaciones farmacéuticas ilustrativas que comprenden mAbl, Histidina, Sacarosa y Polisorbato 20
De acuerdo con otro aspecto de la presente divulgación, la formulación farmacéutica comprende: (i) un anticuerpo humano que se une específicamente al hIL-6R (p. ej., mAb1); (ii) un primer aminoácido (p. ej., histidina); (iii) un azúcar (p. ej., sacarosa); (iv) un tensioactivo (p. ej., polisorbato 20); y (v) un segundo aminoácido (p. ej., arginina). En las Tablas 3A, 3B, 3C, 3D, 3E y 3F se exponen aspectos ilustrativos específicos, no limitativos, comprendidos en este aspecto de la divulgación.
Tabla 3A: Formulaciones farmacéuticas ilustrativas que comprenden mAbl, Histidina, Sacarosa, Polisorbato 20 Ar inina
Tabla 3B: Formulaciones farmacéuticas ilustrativas que comprenden mAbl, Histidina, Sacarosa, Polisorbato 20 Ar inina
continuación
Tabla 3C: Formulaciones farmacéuticas ilustrativas que comprenden mAbl, Histidina, Sacarosa, Polisorbato 20 Ar inina
Tabla 3D: Formulaciones farmacéuticas ilustrativas que comprenden mAb1, Histidina, Sacarosa, Polisorbato 20 Ar inina
Tabla 3E: Formulaciones farmacéuticas ilustrativas que comprenden mAb1, Histidina, Sacarosa, Polisorbato 20 Ar inina
Tabla 3F: Formulaciones farmacéuticas ilustrativas que comprenden mAb1, Histidina, Sacarosa, Polisorbato 20 Ar inina
Ejemplos adicionales, no limitativos, de formulaciones farmacéuticas comprendidas en la presente divulgación se exponen en otros apartados del presente documento, incluyendo los Ejemplos de trabajo presentados a continuación.
ESTABILIDAD Y VISCOSIDAD DE LAS FORMULACIONES FARMACÉUTICAS
Las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento muestran normalmente altos niveles de estabilidad. El término "estable", como se usa en el presente documento en referencia a las formulaciones farmacéuticas, significa que los anticuerpos dentro de las formulaciones farmacéuticas retienen un grado aceptable de estructura y/o función y/o actividad biológica después de su almacenamiento durante una cantidad de tiempo definida. Una formulación puede ser estable aunque el anticuerpo contenido en la misma no mantenga el 100 % de su estructura y/o función y/o actividad biológica después de su almacenamiento durante una cantidad de tiempo definida. En determinadas circunstancias, un mantenimiento de aproximadamente 80 %, aproximadamente 85 %, aproximadamente 90 %, aproximadamente 95 %, aproximadamente 96 %, aproximadamente 97 %, aproximadamente 98 % o aproximadamente 99 % de la estructura y/o función y/o actividad biológica de un anticuerpo después de su almacenamiento durante una cantidad de tiempo definida, puede considerarse como "estable".
La estabilidad puede medirse, entre otros métodos, determinando el porcentaje de anticuerpo originario restante en la formulación después de su almacenamiento durante una cantidad de tiempo definida. El porcentaje de anticuerpo originario puede determinarse, entre otros métodos, mediante cromatografía de exclusión por tamaño (p. ej., cromatografía líquida de alto rendimiento de exclusión por tamaño [SE-HPLC, por las siglas del inglés,size exclusiónhigh performance liquid chromatography]).La expresión, un "grado aceptable de estabilidad", como se usa en el presente documento, significa que se puede detectar al menos un 90% de la forma originaria del anticuerpo en la formulación después de su almacenamiento durante una cantidad de tiempo definida a una temperatura determinada. En determinados aspectos, al menos aproximadamente un 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % o 100 % de la forma originaria del anticuerpo puede detectarse en la formulación después de su almacenamiento durante una cantidad de tiempo definida a una temperatura determinada. La cantidad de tiempo definida después de la cual se mide la estabilidad, puede ser de al menos 1 mes, al menos 2 meses, al menos 3 meses, al menos 4 meses, al menos 5 meses, al menos 6 meses, al menos 7 meses, al menos 8 meses, al menos 9 meses, al menos 10 meses, al menos 11 meses, al menos 12 meses, al menos 18 meses, al menos 24 meses o más. La temperatura a la que puede almacenarse la formulación farmacéutica cuando se evalúa su estabilidad, puede ser cualquier temperatura de aproximadamente -80 °C a aproximadamente 45 °C, p. ej., almacenamiento a aproximadamente -30 °C, aproximadamente -20 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 25 °C o aproximadamente 45 °C. Por ejemplo, una formulación farmacéutica puede considerarse estable si después de 3 meses de almacenamiento a 5 °C, se detecta mediante SE-HPLC más de aproximadamente un 90%, 95%, 96% o 97 % del anticuerpo originario. Una formulación farmacéutica también puede considerarse estable si después de 6 meses de almacenamiento a 5 °C, se detecta mediante SE-HPLC más de aproximadamente un 90%, 95%, 96% o 97 % del anticuerpo originario. Una formulación farmacéutica también puede considerarse estable si después de 9 meses de almacenamiento a 5 °C, se detecta mediante SE-HPLC más de aproximadamente un 90%, 95%, 96% o 97 % del anticuerpo originario. Una formulación farmacéutica también puede considerarse estable si después de 3 meses de almacenamiento a 25 °C, se detecta mediante SE-HPLC más de aproximadamente un 90%, 95%, 96% o 97 % del anticuerpo originario. Una formulación farmacéutica también puede considerarse estable si después de 6 meses de almacenamiento a 25 °C, se detecta mediante SE-HPLC más de aproximadamente un 90%, 95%, 96% o 97 % del anticuerpo originario. Una formulación farmacéutica también puede considerarse estable si después de 9 meses de almacenamiento a 25 °C, se detecta mediante SE-HPLC más de aproximadamente un 90%, 95%, 96% o 97 % del anticuerpo originario.
Para evaluar la estabilidad de las formulaciones pueden utilizarse otros métodos, tales como, p. ej., calorimetría diferencial de barrido (DSC, del inglésdifferential scanning calorimetry)para determinar la estabilidad térmica, agitación controlada para determinar la estabilidad mecánica y la absorbancia a aproximadamente 350 nm o a aproximadamente 405 nm para determinar la turbidez de la solución. Por ejemplo, una formulación puede considerarse estable si, después de 6 o más meses de almacenamiento a de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 25 °C, el cambio en la DO<405>de la formulación es inferior a aproximadamente 0,05 (p. ej., 0,04, 0,03, 0,02, 0,01 o inferior) de la DO<405>de la formulación a t=0.
La estabilidad también puede evaluarse midiendo la actividad biológica y/o la afinidad de unión del anticuerpo por su diana. Por ejemplo, una formulación puede considerarse estable si, después de su almacenamiento a, p. ej., 5 °C, 25 °C, 45 °C, etc., durante una cantidad de tiempo definida (p. ej., de 1 a 12 meses), el anticuerpo contra el IL-6R contenido en la formulación se une al IL-6R con una afinidad que es al menos de un 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % o más de la afinidad de unión del anticuerpo antes de dicho almacenamiento. En los ejemplos que se presentan más adelante se muestran métodos adicionales para evaluar la estabilidad de un anticuerpo en una formulación.
En la forma fluida, las formulaciones farmacéuticas pueden presentar niveles de viscosidad de baja a moderada. La "viscosidad", como se usa en el presente documento, puede ser "viscosidad cinemática" o "viscosidad absoluta". La "viscosidad cinemática" es una medida de la resistencia al flujo de un líquido bajo la influencia de la gravedad. Cuando dos líquidos de un mismo volumen se colocan en viscosímetros capilares idénticos y se deja que fluyan por acción de la gravedad, un líquido viscoso tarda más que un líquido menos viscoso en fluir a través del capilar. Por ejemplo, si un líquido tarda 200 segundos en completar su flujo y otro líquido tarda 400 segundos, el segundo líquido es dos veces más viscoso que el primero en una escala de viscosidad cinemática. La "viscosidad absoluta", a veces denominada viscosidad dinámica o simple, es el producto de la viscosidad cinemática y la densidad del líquido (viscosidad absoluta = viscosidad cinemática x densidad). La dimensión de la viscosidad cinemática es L<2>/T donde L es una longitud y T es un tiempo. Comúnmente, la viscosidad cinemática se expresa en centistokes (cSt). La unidad del SI de la viscosidad cinemática es mm<2>/s, que es 1 cSt. La viscosidad absoluta se expresa en unidades de centipoise (cP). La unidad del SI de la viscosidad absoluta es el miliPascal-segundo (mPa-s), donde 1 cP = 1 mPa-s.
Como se utiliza en el presente documento, un nivel bajo de viscosidad, en referencia a una formulación fluida de la presente divulgación, mostrará una viscosidad absoluta de menos de aproximadamente 20 cPoise (cP). Por ejemplo, una formulación fluida de la divulgación se considerará que tiene "baja viscosidad" si, cuando se mide usando técnicas de medición de viscosidad convencionales, la formulación presenta una viscosidad absoluta de aproximadamente 19 cP, aproximadamente 18 cP, aproximadamente 17 cP, aproximadamente 16 cP, aproximadamente 15 cP, aproximadamente 14 cP, aproximadamente 13 cP, aproximadamente 12 cP, aproximadamente 11 cP, aproximadamente 10 cP, aproximadamente 9 cP, aproximadamente 8 cP, aproximadamente 7 cP, aproximadamente 6 cP, aproximadamente 5 cP, aproximadamente 4 cP o inferior. Como se utiliza en el presente documento, un nivel moderado de viscosidad, en referencia a una formulación fluida de la presente divulgación, presentará una viscosidad absoluta de entre aproximadamente 30 cP y aproximadamente 20 cP. Por ejemplo, una formulación fluida de la divulgación se considerará que tiene "viscosidad moderada", si cuando se mide usando técnicas de medición de viscosidad convencionales, la formulación presenta una viscosidad absoluta de aproximadamente 30 cP, aproximadamente 29 cP, aproximadamente 28 cP, aproximadamente 27 cP, aproximadamente 26 cP, aproximadamente 25 cP, aproximadamente 24 cP, aproximadamente 23 cP, aproximadamente 22 cP, aproximadamente 21 cP o aproximadamente 20 cP.
Como se ilustra en el ejemplo 6 más adelante, los inventores del presente documento han hecho el sorprendente descubrimiento de que se pueden obtener formulaciones fluidas de baja a moderada viscosidad que comprenden altas concentraciones de un anticuerpo contra hIL-6R (p. ej., hasta al menos 175 mg/ml) al formular el anticuerpo con 25 mM a 100 mM de histidina y 25 mM a 50 mM de arginina. De manera adicional, se descubrió además que la viscosidad de la formulación podía reducirse aún más al ajustar el contenido de sacarosa a menos del 10%.
RECIPIENTES PARA LAS FORMULACIONES FARMACÉUTICAS Y MÉTODOS DE ADMINISTRACIÓN
Las formulaciones farmacéuticas desveladas en el presente documento pueden incluirse en cualquier recipiente adecuado para el almacenamiento de medicamentos y otras composiciones terapéuticas. Por ejemplo, las formulaciones farmacéuticas pueden incluirse en un recipiente de plástico o de vidrio precintado y esterilizado que tenga un volumen definido, tal como un vial, una ampolla, una jeringuilla, un cartucho o un frasco. Pueden usarse diferentes tipos de viales que contengas las formulaciones de la presente invención incluyendo, p. ej., viales de vidrio o plástico transparentes y opacos (p. ej., ámbar). Del mismo modo, puede usarse cualquier tipo de jeringuilla que contenga y/o administre las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación.
Las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden incluirse en jeringuillas "de tungsteno normal" o en jeringuillas de "bajo contenido de tungsteno". Como apreciarán los expertos familiarizados con la materia, el procedimiento de fabricación de jeringuillas de vidrio generalmente implica el uso de una varilla de tungsteno caliente que actúa perforando el vidrio creando así un orificio desde el que pueden extraerse y expulsarse los líquidos de la jeringuilla. Este procedimiento da como resultado que se depositen cantidades mínimas de tungsteno sobre la superficie interior de la jeringuilla. Para reducir la cantidad de tungsteno en la jeringuilla, pueden usarse etapas de lavado posteriores y otras etapas de procesamiento. Como se utiliza en el presente documento, la expresión "tungsteno normal" significa que la jeringuilla contiene más de 500 partes por billón (ppb) de tungsteno. La expresión "bajo contenido de tungsteno" significa que la jeringuilla contiene menos de 500 ppb de tungsteno. Por ejemplo, una jeringuilla de bajo contenido de tungsteno puede contener menos de aproximadamente 490, 480, 470, 460, 450, 440, 430, 420, 410, 390, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 90, 80, 70, 60, 50, 40, 30, 20, 10 o menos ppb de tungsteno.
Los émbolos de goma usados en las jeringuillas, y los tapones de goma usados para cerrar las aberturas de los viales, pueden recubrirse para impedir la contaminación del contenido medicinal de la jeringuilla o del vial y/o para preservar su estabilidad. Por tanto, las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden incluirse en una jeringuilla que comprenda un émbolo recubierto, o en un vial precintado con un tapón de goma recubierto. Por ejemplo, el émbolo o tapón puede recubrirse con una película de fluorocarbono. Se mencionan ejemplos de tapones y/o émbolos recubiertos adecuados para su uso con viales y jeringuillas que contienen las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación, p. ej., en las patentes de EE.UU. N.° 4.997.423; 5.908.686; 6.286.699; 6.645.635; y 7.226.554. Tapones y émbolos de goma recubiertos ilustrativos particulares que pueden usarse en el contexto de la presente divulgación están disponibles en el comercio con la marca registrada "FluroTec®", disponible en West Pharmaceutical Services, Inc. (Lionville, PA).
De acuerdo con determinados aspectos de la presente invención, las formulaciones farmacéuticas pueden incluirse en una jeringuilla de bajo contenido de tungsteno que comprenda un émbolo recubierto de fluorocarbono. Como se describe más adelante en la sección de Ejemplos, se observó que la combinación de una jeringuilla de bajo contenido de tungsteno y un émbolo recubierto de fluorocarbono producía características de estabilidad sorprendentes en relación con las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento.
Las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse a un paciente por vías parenterales tales como inyección (p. ej., subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, etc.) o administración percutánea, mucosa, nasal, pulmonar y/u oral. Para suministrar por vía subcutánea las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento, pueden usarse numerosos dispositivos de suministro reutilizables de tipo pluma y/o autoinyector. Como ejemplos se incluyen, pero sin limitación, AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, RU), la pluma DISETRONIC™ (Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Suiza), la pluma HUMALOG MIX 75/25™, la pluma HUMALOG™, la pluma HUMALIN 70/30™ (Eli Lilly y Co., Indianápolis, IN), NOVOPEN™ I, II y III (Novo Nordisk, Copenhague, Dinamarca), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhague, Dinamarca), la pluma BD™ (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ y OPTICLIK™ (Sanofi-Aventis, Frankfurt, Alemania), por nombrar solo algunos. Como ejemplos de dispositivos de suministro de tipo pluma y/o autoinyector desechables que tienen aplicaciones en el suministro subcutáneo de una composición farmacéutica descrita en el presente documento se incluyen, pero sin limitación, la pluma SOLOSTAR™ (Sanofi-Aventis), la FLEXPEN™ (Novo Nordisk) y la KWIKPEN™ (Eli Lilly), el autoinyector SURECLICK™ (Amgen, Thousand Oaks, CA), la pluma PENLET™ (Haselmeier, Stuttgart, Alemania), EPIPEN (Dey, L.P.) y HUMIRA™ (Abbott Labs, Abbott Park,<i>L), por nombrar solo algunos.
En el presente documento también se contempla el uso de un microinfusor para suministrar las formulaciones farmacéuticas descritas en el presente documento. Como se utiliza en el presente documento, el término "microinfusor" significa un dispositivo de suministro subcutáneo diseñado para administrar lentamente volúmenes grandes (p. ej., de hasta aproximadamente 2,5 ml o más) de una formulación terapéutica durante un periodo de tiempo prolongado (p. ej., de aproximadamente 10, 15, 20, 25, 30 o más minutos). Véanse, p. ej., los documentos US 6.629.949; US 6.659.982; y Meehanet al.,J. Controlled Release 46:107-116 (1996). Los microinfusores son particularmente útiles para el suministro de grandes dosis de proteínas terapéuticas incluidas en soluciones de alta concentración (p. ej., de aproximadamente 100, 125, 150, 175, 200 o más mg/ml) y/o viscosas.
USOS TERAPÉUTICOS DE LAS FORMULACIONES FARMACÉUTICAS
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención son útiles, entre otras cosas, para el tratamiento, prevención y/o mejora de cualquier enfermedad o trastorno asociado a la actividad de la IL-6, incluidas enfermedades o trastornos mediados por la activación del receptor de IL-6. Las enfermedades y los trastornos ilustrativos, no limitativos, que pueden tratarse y/o prevenirse mediante la administración de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención incluyen, p. ej., artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, pancreatitis, artritis idiopática juvenil, vasculitis, enfermedad de Kawasaki, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, artritis psoriásica, síndrome de Sjogren, enfermedad de Still, enfermedad de Castleman, esclerosis múltiple, enfermedades asociadas a una coagulación sanguínea o fibrinólisis anormales (p. ej., trombosis), cáncer (p. ej., cáncer de mama, leucemia, cáncer de ovario, melanoma, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, linfoma, cáncer de pulmón, carcinoma de células renales, cáncer colorrectal, mieloma múltiple,etc.),caquexia, rechazo crónico de órganos y células trasplantados, cardiopatía, infección vírica (p. ej., Infección por VIH, infección por VEB, etc.), plasmocitosis, hiperinmunoglobulinemia, anemia, nefritis, mesotelioma, y pérdida de audición y otros trastornos del oído interno.
Por tanto, la presente invención proporciona el uso de la formulación definida en las reivindicaciones en un método de tratamiento, prevención y/o mejora de cualquier enfermedad o trastorno asociado a la actividad de la IL-6 o a la activación del IL-6R (incluyendo cualquiera de las enfermedades, trastornos y afecciones ilustrativos mencionados anteriormente). El sujeto al que se administra la formulación farmacéutica puede ser, p. ej., cualquier ser humano o animal no humano que necesite dicho tratamiento, prevención y/o mejora, o que se beneficiaría de otro modo de la inhibición o atenuación de la actividad mediada por la IL-6 y/o el IL-6R. Por ejemplo, el sujeto puede ser un individuo al que se le ha diagnosticado cualquiera de las enfermedades o trastornos mencionados anteriormente o que se considera que está en riesgo de padecerlos. La presente divulgación incluye además el uso de cualquiera de las formulaciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención y/o mejora de cualquier enfermedad o trastorno asociado a la actividad de la IL-6 o a la activación del IL-6R (incluyendo cualquiera de las enfermedades ilustrativas mencionadas anteriormente, trastornos y afecciones ilustrativos mencionados anteriormente).
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se presentan con el fin de proporcionar a los expertos familiarizados con la materia una divulgación y descripción completa de cómo preparar y utilizar los métodos y las composiciones de la invención, y no se pretende que limiten el alcance de lo que los inventores consideran su invención. Se han realizado intentos para garantizar la exactitud con respecto a los números usados (p. ej., cantidades, temperatura, etc.), pero deben tenerse en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique de otro modo, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular promedio, la temperatura está en grados centígrados y la presión es atmosférica o cercana a la atmosférica.
Ejemplo 1. Estabilidad de un anticuerpo ("mAb1") totalmente humano contra el receptor de interleucina 6 (IL-6R) humano después de su almacenamiento a bajas temperaturas
En este ejemplo, se crearon diversas formulaciones que contenían un anticuerpo contra el IL-6R humano sin excipientes. El anticuerpo ilustrativo usado en este ejemplo y en todos los ejemplos posteriores expuestos a continuación es un anticuerpo que comprende una región variable de cadena pesada (HCVR) con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 18 y una región variable de cadena ligera (LCVR) con la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 26. En el presente documento este anticuerpo recibe el nombre de "mAb1".
Como experimento preliminar, la estabilidad del mAb1 en solución líquida se determinó después de distintos periodos de almacenamiento congelado a -20 °C, -30 °C y -80 °C. La concentración de mAb1 utilizada en este Ejemplo fue de 128 mg/ml. En diversos puntos temporales, la estabilidad del mAb1 se determinó por cromatografía líquida de alto rendimiento de exclusión por tamaño (SE-HPLC) y por cromatografía líquida de alto rendimiento de intercambio catiónico (CEX-HPLC, por las siglas del inglés,catión exchange high performance liquid chromatography).La estabilidad se evaluó basándose en el porcentaje de mAb1 originario restante en la muestra (por SE-HPLC; Tabla 4) y por el porcentaje de especies ácidas observado en la muestra (por CEX-HPLC; Tabla 5) (Un aumento en el porcentaje de especies ácidas es coherente con la desaminación del anticuerpo y, por tanto, se considera un fenómeno no deseado con respecto las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación).
Tabla 4: % de mAb1 originario restante (SE-HPLC)
Los resultados de las tablas 3 y 4 se muestran en las figuras 1 y 2, respectivamente. Estos resultados muestran que el mAb1 puede permanecer estable a una concentración de 128 mg/ml durante al menos 9 meses cuando se almacena a -80 °C.
Ejemplo 2. Estabilidad de las formulaciones de mAb1 que contienen excipientes mínimos (ejemplo de referencia)
Se prepararon ocho formulaciones diferentes que contenían mAb1 y excipientes mínimos como se muestra en la Tabla 6.
Tabla 6: Formulaciones de mAb1 con exci ientes mínimos
Las formulaciones se sometieron a ensayo para determinar su estabilidad por SE-HPLC después de distintos periodos de tiempo a -30 °C y a -20 °C. Los resultados, expresados en porcentaje de mAb1 originario restante, se muestran en las Tablas 7 (almacenamiento a -30 °C) y 8 (-20 °C).
Tabla 7: % de mAb1 ori inario restante SE-HPLC des ués de su almacenamiento a -30 °C
continuación
Tabla 8: o a -20 °C
Los resultados de las Tablas 7 y 8 se muestran en las Figuras 3 y 4, respectivamente. Como se muestra en este Ejemplo, la estabilidad de mAb1 se mantuvo a un grado significativo en las formulaciones 1,4, 5 y 6 tras varios meses de almacenamiento a -20 °C y -30 °C. Estos resultados indican que la estabilidad de mAb1 a -20 °C y -30 °C puede mejorarse añadiendo un porcentaje de sacarosa de al menos 2 %.
Ejemplo 3. Formulación estabilizada de mAb1 (ejemplo de referencia)
Se preparó una formulación estabilizada que contenía diversas concentraciones de mAb1 para su uso en los Ejemplos 4 y 5 a continuación. Esta formulación, denominada "Formulación A", se muestra en la Tabla 9.
Tabla 9: Formulación "A" de mAb1 estabilizada
Ejemplo 4. Estabilidad de la formulación A después de su almacenamiento a 5 °C (ejemplo de referencia)
La formulación A (véase el Ejemplo 3) que contenía 25, 50 o 100 mg/ml de mAb1, se sometió a ensayo para determinar su estabilidad después de varios meses de almacenamiento a 5 °C en viales de vidrio transparente. La estabilidad se evaluó mediante los siguientes parámetros: (a) aspecto visual; (b) turbidez (DO 405 nm); (c) pH; (d) porcentaje de mAb1 total recuperado (medido por RP-HPLC, siglas del inglésHigh-Performance Liquid Chromatography- Reverse Phase,cromatografía líquida de alto rendimiento en fase inversa); (d) porcentaje de mAb1 originario recuperado (medido por SE-HPLC); (e) porcentaje de pico principal de mAb1 recuperado (medido por CEX-HPLC); y (f) porcentaje de especies ácidas de mAb1 recuperado (medido por CEX-HPLC). Los resultados de estabilidad para formulación A que contiene 25, 50 y 100 mg/ml de mAb1 se resumen en las tablas 10, 11 y 12, respectivamente.
Tabla 10: Estabilidad de la formulación A que contiene 25 mg/ml de mAb1 después de su almacenamiento a 5 °C en viales trans arentes
continuación
Tabla 11A: Estabilidad de la formulación A que contiene 50 mg/ml de mAbl después de su almacenamiento a 5 °C en viales trans arentes 0-9 meses
Tabla 11B: Estabilidad de la formulación A que contiene 50 mg/ml de mAb1 después de su almacenamiento a 5 °C en viales trans arentes 12-24 meses
Tabla 12A: Estabilidad de la formulación A que contiene 100 mg/ml de mAb1 después de su almacenamiento a 5 °C en viales trans arentes 0-9 meses
Tabla 12B: Estabilidad de la formulación A que contiene 100 mg/ml de mAb1 después de su almacenamiento a 5 °C en viales transparentes (12-24 meses)
Los resultados de este ejemplo demuestran que la formulación A que contiene 25, 50 o 100 mg/ml de mAbl permanecía estable después de al menos 9 meses de almacenamiento, a 5 °C en viales transparentes, con aproximadamente un 97 % o más de mAb1 originario restante en todas las muestras después de 9 meses de almacenamiento en dichas condiciones. Para las formulaciones de 50 y 100 mg/ml, se detectó un 96,9 % y un 96,5 % de mAb1 originario, respectivamente, después de 24 meses de almacenamiento a 5 °C. Además, el porcentaje de especies ácidas permaneció al 29 % o inferior en todos los puntos temporales analizados, confirmando así la estabilidad de las formulaciones.
También se llevaron a cabo estudios de estabilidad similares utilizando la Formulación A que contenía 75 mg/ml de mAb1 después de su almacenamiento a 2-8 °C. No se observó ninguna degradación significativa en ninguna de las concentraciones sometidas a ensayo después de 24 meses de almacenamiento a 2-8 °C según lo determinado por SE-HPLC y CEX-HPLC (datos no mostrados).
Tabla 13: Estabilidad de la formulación A que contiene 25 mg/ml de mAbl después de su almacenamiento a 5 °C en viales trans arentes de 5 ml
Ejemplo 5. Estabilidad de la formulación A fabricada en viales de vidrio transparente y ámbar (ejemplo de referencia)
Se realizaron experimentos adicionales para comparar la estabilidad de la Formulación A (véase el Ejemplo 3) que contenía 25 y 100 mg/ml de mAb1 fabricada en viales de vidrio ámbar con la misma formulación fabricada en viales transparentes. En este Ejemplo se usaron dos tipos de viales ámbar: viales ámbar de 5 ml y 20 ml. La estabilidad se evaluó después del almacenamiento a 5 °C, 25 °C o 45 °C basándose en los mismos parámetros que los utilizados en el Ejemplo 4. Los resultados de las formulaciones de 25 mg/ml y 100 mg/ml se resumen en las tablas 13 a 21.
Tabla 14: Estabilidad de la formulación A que contiene 100 mg/ml de mAb1 después de su almacenamiento a 5 °C en viales trans arentes de 5 ml
continuación
Tabla 15: Estabilidad de la formulación A que contiene 25 mg/ml de mAbl después de su almacenamiento a 5 °C en viales ámbar de 5 ml
Tabla 16: Estabilidad de la formulación A que contiene 100 mg/ml de mAb1 después de su almacenamiento a 5 °C en viales ámbar de 5 ml
Tabla 17: Estabilidad de la formulación A que contiene 25 mg/ml de mAb1 después de su almacenamiento a 5 °C en viales ámbar de 20 ml
Tabla 17, cont ...: Estabilidad de la formulación A que contiene 25 mg/ml de mAbl después de su almacenamiento a 5 °C en viales ámbar de 20 ml
Tabla 18: Estabilidad de la formulación A que contiene 100 mg/ml de mAb1 después de su almacenamiento a 5 °C en viales ámbar de 20 ml
Tabla 19: Estabilidad de la formulación A que contiene 100 mg/ml de mAb1 después de su almacenamiento a 25 °C 45 °C en viales trans arentes
Tabla 20: Estabilidad de la formulación A que contiene 100 mg/ml de mAb1 después de su almacenamiento a 25 °C 45 °C en viales ámbar de 5 ml
continuación
Tabla 21: Estabilidad de la formulación A que contiene 100 mg/ml de mAbl después de su almacenamiento a 25 °C 45 °C en viales ámbar de 20 ml
Como se muestra en este Ejemplo, la Formulación A que contiene 25 mg/ml o 100 mg/ml de mAbl presentó perfiles de estabilidad equivalentes cuando se almacenó en viales transparentes o ámbar. Por otra parte, como se demuestra en el Ejemplo 4 para su almacenamiento en viales transparentes, se mantuvo una estabilidad relativamente alta de mAb1 en la Formulación A cuando se almacenó en viales transparentes o ámbar a 5 °C durante un máximo de 12 meses.
Ejemplo 6. Efecto de las concentraciones de arginina, histidina y sacarosa sobre la viscosidad y la estabilidad de las formulaciones que contienen 150 mg/ml de mAb1
Se prepararon varias formulaciones que contenían 150 mg/ml, 175 mg/ml y 200 mg/ml de mAb1 y diversas cantidades de histidina, arginina y sacarosa. Se midieron la viscosidad y la osmolalidad de cada formulación. Además, la estabilidad de las formulaciones de 150 mg/ml después de 4 semanas de almacenamiento a 45 °C se evaluó en términos de porcentaje de mAb1 originario restante (por SE-HPLC) y porcentaje de pico principal restante (por CEX-HPLC). Los resultados se resumen en la Tabla 22. Las formulaciones presentadas en la Tabla 22 no entran en el ámbito de las reivindicaciones.
Tabla 22: Efecto de las concentraciones de arginina, histidina y sacarosa sobre la viscosidad y la estabilidadl F rm l i n mA l
Los resultados presentados en la Tabla 16 indican que el aumento de la concentración de histidina a 25 mM o 100 mM y la adición de arginina a la formulación (25 mM o 50 mM) redujeron significativamente la viscosidad de la formulación en comparación con las formulaciones que sólo contenían histidina 10 mM y nada de arginina. Asimismo, la reducción de la concentración de sacarosa de un 10 % a un 5 % con la histidina y arginina añadidas disminuyó la viscosidad de la formulación a un grado incluso mayor.
Basándose, al menos en parte, en lo anterior, se prepararon las siguientes Formulaciones (denominadas "Formulación B" y "Formulación C") expuestas en la Tabla 23.
Tabla 23: Formulaciones "B" "C" estabilizadas de mAb1
Ejemplo 7. Estabilidad de la formulación B que contiene 150 mg/ml de mAbl cuando se fabrica en un vial y en jeringuillas
La formulación B (véase la Tabla 23) que contenía 150 mg/ml de mAb1 se preparó en un vial de vidrio de 2 ml y en dos jeringuillas diferentes: convencional y de bajo contenido en tungsteno. Las preparaciones se almacenaron a 5, 25 y 45 °C durante distintos periodos de tiempo. La estabilidad del mAb1 después de su almacenamiento se midió por SE-HPLC y CEX-HPLC. Los resultados se muestran en la Tabla 24. (Un aumento en el porcentaje de especies ácidas es coherente con la desaminación del anticuerpo y, por tanto, se considera un fenómeno indeseado con respecto las formulaciones farmacéuticas de la presente divulgación).
T l 24: E ili l f rm l i n B n i n 1 m ml mA 1 n vi l rin ill
Como se muestra en esta tabla, la Formulación B que contiene 150 mg/ml de mAbl, almacenada a 5 °C en un vial o jeringuiNa de vidrio, permaneció relativamente estable durante al menos 3 meses.
Ejemplo 8: Estabilidad de formulaciones de mAb1 en jeringuillas precargadas
Se realizó una serie de experimentos para evaluar la estabilidad de diferentes formulaciones de mAb1 en jeringuillas precargadas. Para estos experimentos se utilizaron diversas jeringuillas de tipo luer y de aguja fija, de tungsteno convencional y de bajo contenido de tungsteno, junto con distintos tipos de émbolos (recubiertos y no recubiertos) y capuchones. Las formulaciones se probaron para determinar su estabilidad después del almacenamiento en jeringuillas precargadas a 45 °C, 25 °C y 5 °C durante distintos periodos de tiempo (que variaban de 14 días a 12 meses, dependiendo de las condiciones ensayadas).
En este Ejemplo se probaron seis formulaciones diferentes de mAb1 para determinar su estabilidad en jeringuillas precargadas: (1) Formulación A (véase la Tabla 9) que contenía 100 mg/ml de mAb1; (2) Formulación A (véase la Tabla 9) que contenía 25 mg/ml de mAb1; (3) Formulación B (véase la Tabla 23) que contenía 150 mg/ml de mAb1; (4) Formulación B (véase la Tabla 23) que contenía 25 mg/ml de mAb1; (5) Formulación C (véase la Tabla 23) que contenía 175 mg/ml de mAb1; y (6) Formulación C (véase la Tabla 23) que contenía 25 mg/ml de mAb1.
La estabilidad se evaluó mediante los siguientes parámetros: (a) análisis visual; (b) turbidez (DO<405 nm>); (c) porcentaje recuperado por RP-HPLC; (d) porcentaje de mAb1 originario por SE-HPLC; (e) porcentaje de pico principal de mAb1 por CEX-HPLC; y (f) porcentaje de especies ácidas por CEX-HPLC.
Los resultados de un experimento representativo que evalúa la estabilidad de la formulación A, que contiene 100 mg/ml de mAb1 en dos jeringuillas diferentes (Jeringuilla n.° 1 y Jeringuilla n.° 2), se muestran en las Tablas 25 y 26 a continuación.
Tabla 25: Estabilidad de la formulación A que contiene 100 mg/ml de mAbl en la jeringuilla n.° 1 de aguja fina recar ada
continuación
Tabla 25-cont.: Estabilidad de la formulación A que contiene 100 mg/ml de mAbl en la jeringuiMa n.° 1 de fin r r
Tabla 26: Estabilidad de la formulación A que contiene 100 mg/ml de mAbl en la jeringuilla n.° 2 de aguja fina recar ada
continuación
Los resultados de otro experimento representativo que evalúa la estabilidad de la Formulación C, que contiene 175 mg/ml de mAb1 en dos jeringuillas diferentes (Jeringuilla n.° 1 y Jeringuilla n.° 3) se muestran en las Tablas 27 y 28 a continuación.
Los resultados de este conjunto de experimentos demuestran que las diferentes formulaciones permanecen relativamente estables en jeringuillas precargadas, especialmente cuando se almacenan a temperaturas de 25 °C e inferiores, durante un mes o más. Por otra parte, las diversas formulaciones divulgadas en el presente documento parecían tener mayor estabilidad cuando estaban incluidas en jeringuillas de bajo contenido de tungsteno que contenían émbolos recubiertos de fluorocarbono.
Tabla 27: Estabilidad de la formulación C que contiene 175 mg/ml de mAbl en la jeringuilla n.° 1 de aguja fina recar ada
Tabla 28: Estabilidad de la Formulación C que contiene 175 mg/ml de mAb1 en la jeringuilla n.° 3 de aguja fina precargada

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación farmacéutica para su uso en un método de tratamiento, prevención y/o mejora de cualquier enfermedad o trastorno asociado a la actividad de la IL-6, en donde el método comprende la inyección de la formulación farmacéutica en el sujeto, y en donde la formulación farmacéutica comprende:
(i) un anticuerpo humano que se une específicamente al receptor de interleucina 6 humano (hIL-6R), en donde el anticuerpo comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 18 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 26;
(ii) histidina a una concentración de 10 mM a 25 mM;
(iii) arginina a una concentración de 25 mM a 50 mM;
(iv) sacarosa en una cantidad del 5 % al 10 % p/v; y
(v) polisorbato 20 en una cantidad del 0,1 % al 0,2 % p/v.
2. La formulación farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el anticuerpo se encuentra a una concentración de 5 mg/ml a 200 mg/ml.
3. La formulación farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la formulación tiene un pH de 6 ± 1 %.
4. La formulación farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde al menos el 90 % de la forma originaria del anticuerpo se recupera después de nueve meses de almacenamiento a 5 °C, según lo determinado por cromatografía líquida de alto rendimiento de exclusión por tamaño (SE-HPLC).
5. La formulación farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde al menos el 95 % de la forma originaria del anticuerpo se recupera después de nueve meses de almacenamiento a 5 °C, según lo determinado por cromatografía líquida de alto rendimiento de exclusión por tamaño (SE-HPLC).
6. La formulación farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde al menos el 96 % de la forma originaria del anticuerpo se recupera después de nueve meses de almacenamiento a 5 °C, según lo determinado por cromatografía líquida de alto rendimiento de exclusión por tamaño (SE-HPLC).
7. La formulación farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación farmacéutica comprende:
(i) de 25 a 200 mg/ml de un anticuerpo humano que se une específicamente al receptor de interleucina 6 humano (hIL-6R), en donde el anticuerpo comprende una región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 18 y una región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:26;
(ii) aproximadamente 25 mM de histidina;
(iii) aproximadamente un 5 % p/v de sacarosa; y
(iv) aproximadamente 0,2 % p/v de polisorbato 20; y
(v) aproximadamente 50 mM de arginina, en donde "aproximadamente" significa ± 1 %.
8. La formulación farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación farmacéutica comprende:
(i) aproximadamente 175 mg/ml de un anticuerpo humano que se une específicamente al receptor de interleucina 6 humano (hIL-6R), en donde el anticuerpo comprende un par de secuencias de aminoácidos de la región variable de cadena pesada y cadena ligera (HCVR / L<c>V<r>) de las SEQ ID NO: 18/26;
(ii) aproximadamente 25 mM de histidina;
(iii) aproximadamente 5 % de sacarosa;
(iv) aproximadamente 0,2 % de polisorbato 20; y
(v) aproximadamente 50 mM de arginina, en donde "aproximadamente" significa ± 1 %.
9. La formulación farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el anticuerpo humano que se une específicamente al hIL-6R consiste en dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, comprendiendo cada cadena pesada la región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 18 y una región constante de cadena pesada, y comprendiendo cada cadena ligera la región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 26 y una región constante de cadena ligera.
10. La formulación farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el anticuerpo humano que se une específicamente al hIL-6R comprende dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, comprendiendo cada cadena pesada la región variable de cadena pesada que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 18 y una región constante de cadena pesada, y comprendiendo cada cadena ligera la región variable de cadena ligera que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 26 y una región constante de cadena ligera.
11. La formulación farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la inyección de la formulación farmacéutica en el sujeto comprende:
(a) inyección subcutánea;
(b) inyección intravenosa;
(c) inyección intramuscular; o
(d) inyección intraperitoneal.
12. La formulación farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la inyección de la formulación farmacéutica en el sujeto se lleva a cabo con una jeringuilla precargada o con un dispositivo de suministro de tipo pluma o autoinyector.
13. Una formulación farmacéutica para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la formulación es para su uso en el tratamiento y/o la prevención de artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, pancreatitis, artritis idiopática juvenil, vasculitis, enfermedad de Kawasaki, lupus eritematoso sistémico, psoriasis, artritis psoriásica, síndrome de Sjogren, enfermedad de Still, enfermedad de Castleman, esclerosis múltiple, enfermedades asociadas a una coagulación sanguínea o fibrinólisis anormales (p. ej., trombosis), cáncer (p. ej., cáncer de mama, leucemia, cáncer de ovario, melanoma, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, linfoma, cáncer de pulmón, carcinoma de células renales, cáncer colorrectal, mieloma múltiple), caquexia, rechazo crónico de órganos y células trasplantados, cardiopatía, infección vírica (p. ej., infección por VIH, infección por VEB), plasmocitosis, hiperinmunoglobulinemia, anemia, nefritis, mesotelioma, y pérdida de audición y otros trastornos del oído interno.
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