RS67883B1

RS67883B1 - Postupci smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja kod pacijenta

Info

Publication number: RS67883B1
Application number: RS20260340A
Authority: RS
Inventors: Paresh Soni
Original assignee: Amarin Pharmaceuticals Ie Ltd
Priority date: 2018-09-24
Filing date: 2019-04-22
Publication date: 2026-04-30
Also published as: EP3700518A4; JP2024109575A; AU2023226708B2; MA51765B1; JP2022062151A; EP4056176A1; ZA202007993B; ES3063891T3; AU2023200783B2; DK4056176T3; MA51765A; SI4056176T1; MA51766A; DK3750536T3; NI202100014A; AU2023200784A1; US10668042B2; US20220000829A1; JP7020756B2; US20210137873A1

Description

[0001] Pozadina pronalaska

[0003] Kardiovaskularne bolesti su među vodećim uzrocima smrti u Sjedinjenim Američkim Državama i većini zemalja Evrope. Procenjuje se da preko 70 miliona ljudi samo u Sjedinjenim Američkim Državama pati od kardiovaskularnih bolesti ili poremećaja, uključujući, bez ograničenja, visok krvni pritisak, koronarne bolesti srca, dislipidemiju, kongestivnu srčanu insuficijenciju i šlog.

[0004] Lovaza®, sredstvo za regulaciju lipida, indikovano je kao adjuvantna terapija uz dijetu za smanjenje koncentracije triglicerida kod odraslih pacijenata sa veoma visokim koncentracijama triglicerida. Nažalost, Lovaza® može značajno da poveća koncentracije LDL-C i(li) frakcija osim HDL-C kod nekih pacijenata. Postoji potreba za unapređenim tretmanima za kardiovaskularne bolesti i poremećaje.

[0005] US2018/153846 opisuje postupak smanjenja rizika od kardiovaskularnog događaja kod pacijenta na terapiji statinima i, naročito, postupak za smanjenje rizika od kardiovaskularnog događaja kod pacijenta na terapiji statinom koji ima koncentraciju triglicerida našte od oko 135 mg/dl do oko 500 mg/dl, te davanje navedenom pacijentu farmaceutskog preparata koji sadrži oko 1 g do oko 4 g etil estra eikozapentanske kiseline ili njegovog derivata.

[0006] Publikacija WO2010/093634 opisuje postupke za tretman i/ili prevenciju bolesti koje su u vezi sa kardiovaskularnim sistemom i, naročito, postupak za tretman lipida u krvi koji podrazumeva davanje pacijentu, kome je takav tretman potreban, farmaceutskog preparata koji sadrži eikozapentansku kiselinu ili njen derivat.

[0007] Publikacija US2007/185198 opisuje preparat za prevenciju nastanka i/ili ponovne pojave šloga, koji sadrži etil ikozapentat.

[0008] ELIOT A. BRINTON ET AL: "Prescription omega‑3 fatty acid products containing highly purified eicosapentaenoic acid (EPA)", LIPIDS IN HEALTH AND DISEASE, tom 16, bt.1, 31.

[0009] 1. 2017. opisuje proizvode sa omega-3 kiselinama, kao što je Vascepa, i japanski proizvod koji sadrži EPA a koji se izdaje na recept, za koji je pokazano da značajno smanjuje ozbiljne koronarne događaje kod pacijenata sa hiperholesterolemijom, ka da se doda terapiji statinima, u japanskoj studiji za EPA intervenciju u terapiji lipida (JELIS).

[0010] CHRISTIE M. BALLANTYNE ET AL: "lcosapent ethyl(eicosapentaenoic acid ethyl ester): Effects on remnant-like particle cholesterol from the MARINE and ANCHOR studies", ATHEROSCLEROSIS, tom 253, 20.8. 2016. (2016‑08‑20), str.81‑87, opisuje kako 4 g dnevno ikozapent etila značajno smanjuje izračunate i direktno izmerene koncentracije RLP-C u odnosu na placebo kod pacijenata sa povišenom koncentracijom TG u studijama MARINE i ANCHOR.

[0011] CHRISTIE M. BALLANTYNE ET AL: "Efficacy and Safety of Eicosapentaenoic Acid Ethyl Ester (AMR101) Therapy in StatinTreated Patients With Persistent High Triglycerides (from the ANCHOR Study)", AMERICAN JOURNAL OF CARDIOLOGY., tom 110, br. 7, 1.

[0012] 10. 2012. (2012‑10‑01), str. 984‑992, opisuje kako AMR101 (sredstvo sa omega-3 masnim kiselinama koje sadrži ≥ 96% čistog ikozapent-etila, etil-estra eikozapentaenske kiseline), u dozi od 4 g dnevno značajno smanjuje medijanu vrednosti korigovane za placebo za TG, holesterol osim HDL, LDL holesterol, apolipoprotein B, ukupni holesterol, holesterol sa lipoproteinom veoma niske gustine (VLDL), fosfolipazu A(2) povezanu sa lipoproteinom i visokosenzitivni C-reaktivni protein kod pacijenata na terapiji statinima sa rezidualno povišenim TG.

[0013] Publikacija MATSUZAKI: "Incremental Effects of Eicosapentaenoic Acid on Cardiovascular Events in Statin-Treated Patients With Coronary Artery Disease.", CIRCULATION JOURNAL, tom 73, 1. 1. 2009. (2009‑01‑01), str. 1283‑1290, opisuje kako je EPA delotvorna za sekundarnu prevenciju koronarne arterijske bolesti (CAD).

[0015] Kratak opis pronalaska

[0017] Predmetni pronalazak obezbeđuje preparate za upotrebu u postupcima smanjenja rizika od kardiovaskularnih bolesti i poremećaja kao što je navedeno u nezavisnom zahtevu 1.

[0019] Kratak opis crteža

[0021] Slika 1 predstavlja šematski prikaz dizajna studije u skladu sa jednim rešenjem.

[0022] Slika 2 predstavlja šematski prikaz raspodele pacijenata u skladu sa jednim rešenjem. Slike 3A i 3B su reprezentativne Kaplan-Majer krive za kumulativnu incidenciju primarnih složenih ishoda. Slike 3A i 3B ukazuju na smanjenje relativnog rizika od 25 % za primarni složeni ishod u toku 5 godina.

[0023] Slika 4 predstavlja reprezentativni grafički prikaz raspona (blobogram, eng. forest plot) pojedinačnih komponenti primarnog ishoda, analiziranih kroz parametar vremena do prvog događaja za svaki pojedinačni ishod i ukazuje da je svaka komponenta pojedinačno smanjena.

[0024] Slike 5A i 5B su reprezentativne Kaplan-Majer krive za kumulativnu incidenciju ključnih sekundarnih složenih ishoda. Slike 5A i 5B ukazuju na smanjenje relativnog rizika (RRR) od 26 % za ključni sekundarni složeni ishod u toku 5 godina.

[0025] Slike 6 i 7 su reprezentativni grafički prikazi (blobogrami) primarnih ishoda za efikasnost u odabranim prethodno definisanim podgrupama. Slike 6 i 7 ukazuju da početna vrednost za koncentraciju triglicerida kod ispitanika (npr., ≥ 150 naspram < 150 mg/dl ili ≥ 200 ili < 200 mg/dl) nije uticala na rezultat primarnog ishoda.

[0026] Slike 8 i 9 su reprezentativni grafički prikazi (blobogrami) sekundarnih ishoda za efikasnost u odabranim prethodno definisanim podgrupama. Slike 8 i 9 ukazuju da početna vrednost za koncentraciju triglicerida kod ispitanika (npr., ≥ 150 naspram < 150 mg/dl ili ≥ 200 ili < 200 mg/dl) nije uticala na rezultat ključnih sekundarnih ishoda.

[0027] Slike 10A i 10B su reprezentativne Kaplan-Majer krive primarnog i ključnih sekundarnih ishoda prema parametru postignute koncentracije triglicerida nakon 1 godine. Slike 10A i 10B ukazuju da koncentracija triglicerida kod pacijenta nije uticala na efikasnost ikozapent etila u poređenju sa placebom, u pogledu rezultata primarnog ili ključnih sekundarnih ishoda.

[0028] Slika 11 je reprezentativni blobogram prethodno određenog hijerarhijskog testiranja ishoda i ukazuje da su svi pojedinačni i složeni ishodi u vezi sa ishemijom značajno smanjeni primenom ikozapent etila (AMR101).

[0029] Slika 12 predstavlja šematski prikaz dizajna studije u skladu sa jednim rešenjem.

[0030] Slika 13 predstavlja reprezentativni histogram koji prikazuje raspodelu prvog, drugog i ponovljenih ishemijskih događaja kod pacijenta. Slika 13 ukazuje da su prvi, drugi i ponovljeni ishemijski događaji smanjeni kod pacijenata koji su randomizacijom raspodeljeni u ikozapent etil (IPE) grupu naspram placeba.

[0031] Slika 14 je reprezentativna Kaplan-Majer kriva za ukupne kumulativne događaje za primarni ishod koja ukazuje da su ukupni kumulativni primarni ishodi smanjeni kod pacijenata randomizovanih da primaju ikozapent etil.

[0032] Slika 15 je reprezentativna Kaplan-Majer kriva za kumulativne događaje za primarni ishod kod pacijenata u kohorti za sekundarnu prevenciju, koja, slično slici 14, ukazuje da su kumulativni primarni ishodi takođe smanjeni kod pacijenata u kohorti za sekundarnu prevenciju randomizovanih da primaju ikozapent etil.

[0033] Slika 16 je reprezentativna Kaplan-Majer kriva za kumulativne događaje za primarni ishod kod pacijenata u kohorti za primarnu prevenciju, koja, slično slikama 14 i 15, ukazuje da su kumulativni primarni ishodi takođe smanjeni kod pacijenata u kohorti za primarnu prevenciju randomizovanih da primaju ikozapent etil.

[0034] Slika 17 predstavlja reprezentativni blobogram ukupnih događaja za svaku pojavu primarnog ishoda. Slika 17 ukazuje da je vreme do prve, druge, treće ili četvrte pojave primarnog složenog ishoda dosledno smanjeno u ikozapent etil grupi u poređenju sa placebom.

[0035] Slika 18 obuhvata reprezentativne kružne dijagrame (eng. pie chart) za udeo prvog i daljih događaja primarnog ishoda, ukupno i po komponentama.

[0036] Slika 19 je reprezentativni grafik koji prikazuje razliku u riziku kod 100 pacijenata tretiranih tokom pet godina ikozapent etilom naspram onih tretiranih placebom za složeni primarni ishod.

[0037] Slika 20 predstavlja reprezentativni blobogram ukupnih događaja za svaku pojavu primarnog i ključnih sekundarnih ishoda za efikasnost. Slika 20 ukazuje da su ukupni događaji za svaku komponentu za primarni ishod značajno smanjeni.

[0038] Slika 21 je reprezentativna Kaplan-Majer kriva za ukupne kumulativne događaje za ključni sekundarni ishod koja ukazuje da su ukupni kumulativni ključni sekundarni ishodi smanjeni kod pacijenata randomizovanih da primaju ikozapent etil.

[0039] Slika 22 je reprezentativna Kaplan-Majer kriva za kumulativne događaje za ključni sekundarni ishod kod pacijenata u kohorti za sekundarnu prevenciju, koja, slično slici 21, ukazuje da su kumulativni ključni sekundarni ishodi takođe smanjeni kod pacijenata u kohorti za sekundarnu prevenciju randomizovanih da primaju ikozapent etil.

[0040] Slika 23 je reprezentativna Kaplan-Majer kriva za kumulativne događaje za ključni sekundarni ishod kod pacijenata u kohorti za primarnu prevenciju, koja, slično slikama 21 i 22, ukazuje da su kumulativni primarni (verovatno lapsus, treba ključni sekundarni, prim. prev) ishodi takođe smanjeni kod pacijenata u kohorti za primarnu prevenciju randomizovanih da primaju ikozapent etil.

[0041] Slika 24 je reprezentativna Kaplan-Majer kriva za ukupne kumulativne događaje, kao funkcija godina od randomizacije za primarni ishod koja ukazuje da su ukupni kumulativni primarni ishodi smanjeni kod pacijenata randomizovanih da primaju ikozapent etil.

[0042] Slika 25 je reprezentativna Kaplan-Majer kriva za ukupne kumulativne događaje kao funkcija godina od randomizacije za ključni sekundarni ishod koja ukazuje da su ukupni kumulativni ključni sekundarni ishodi smanjeni kod pacijenata randomizovanih da primaju ikozapent etil.

[0043] Slika 26 je reprezentativna Kaplan-Majer kriva za ponovljene događaje, kao funkcija godina od randomizacije za primarni ishod za pacijente u kohorti za sekundarnu prevenciju, koja ukazuje da su kumulativni primarni ishodi smanjeni kod pacijenata u kohorti za sekundarnu prevenciju randomizovanih da primaju ikozapent etil.

[0044] Slika 27 je reprezentativna Kaplan-Majer kriva za ponovljene događaje, kao funkcija godina od randomizacije za ponavljane događaje za ključni sekundarni ishod za pacijente u kohorti za sekundarnu prevenciju, koja ukazuje da su kumulativni ključni sekundarni ishodi takođe smanjeni kod pacijenata u kohorti za sekundarnu prevenciju randomizovanih da primaju ikozapent etil.

[0045] Slika 28 je reprezentativna Kaplan-Majer kriva za ponovljene događaje, kao funkcija godina od randomizacije, za ponavljane događaje za primarni ishod za pacijente u kohorti za primarnu prevenciju, koja ukazuje da su kumulativni primarni ishodi takođe smanjeni kod pacijenata u kohorti za primarnu prevenciju randomizovanih da primaju ikozapent etil.

[0046] Slika 29 je reprezentativna Kaplan-Majer kriva za ponovljene događaje, kao funkcija godina od randomizacije, za ponavljane događaje za ključni sekundarni ishod za pacijente u kohorti za primarnu prevenciju, koja ukazuje da su kumulativni ključni sekundarni ishodi smanjeni kod pacijenata u kohorti za primarnu prevenciju randomizovanih da primaju ikozapent etil.

[0047] Slika 30 predstavlja reprezentativni grafik ukupnog broja događaja po pacijentu za primarni složeni ishod i za svaku odvojenu komponentu za pacijente randomizovane da primaju ikozapent etil i placebo.

[0048] Slike 31A i 31B su reprezentativni dijagrami toka za ukupne događaje za primarni i sekundarni složeni ishod za pacijente randomizovane u grupe AMR101 i placebo, redom.

[0049] Slika 32 obuhvata reprezentativne kružne dijagrame za udeo prvog i daljih događaja primarnog ishoda, ukupno i po komponentama.

[0050] Slika 33 predstavlja reprezentativni histogram koji prikazuje raspodelu ukupnih (tj. prvog i naknadnih) događaja primarnog složenog ishoda kod pacijenata. Slika 33 ukazuje da je došlo do smanjenja relativnog rizika od 30 % u ukupnom broju događaja za primarni složeni ishod kod pacijenata randomizovanih da primaju ikozapent etil.

[0051] Slike 34 i 34A su reprezentativne Kaplan-Majer krive tokom vremena za ukupne (tj. prvi i naknadne) događaje i za vreme do prvog događaja primarnog složenog ishoda i sekundarnog složenog ishoda, redom. Slike 34A i 34B ukazuju da su i primarni i ključni sekundarni ishod značajno smanjeni kod pacijenata randomizovanih da primaju ikozapent etil u poređenju sa placebom.

[0052] Slika 35 je reprezentativni blobogram za ukupne događaje primarnog i ključnog sekundarnog ishoda i ukazuje da su vremena do pojave prvog, drugog i trećeg primarnog i sekundarnog ishoda značajno smanjena kod pacijenata randomizovanih da primaju ikozapent etil u poređenju sa placebom.

[0053] Slika 36 je reprezentativni blobogram za ukupne događaje za primarni i ključni sekundarni složeni ishod i za svaku pojedinačnu komponentu ili ishod za pacijente randomizovane da primaju ikozapent etil i placebo, koja ukazuje da ne samo da je došlo do značajnog smanjenja ukupno za primarni i ključni sekundarni ishod, već i da je svaka pojedinačna komponenta takođe značajno smanjena.

[0054] Slike 37A i 37B su reprezentativni blobogrami za ukupne primarne i sekundarne složene ishode u pojedinačnim podgrupama po negativnom binomskom modelu, redom, za pacijente randomizovane da primaju ikozapent etil i placebo.

[0055] Slika 38 je reprezentativni grafik koji prikazuje razliku u riziku kod pacijenata koji su pet godina tretirani ikozapent etilom naspram placeba, za ukupne komponente složenog primarnog ishoda i ukazuje da je približno 159 događaja moglo da bude sprečeno u tom vremenskom periodu, što uključuje 12 smrti od kardiovaskularnih uzroka, 42 infarkta miokarda, 14 šlogova, 76 koronarnih revaskularizacija i 16 epizoda hospitalizacije za nestabilnu anginu.

[0056] Slike 39 i 40 prikazuju blobograme za ukupne događaje za složeni primarni i ključni sekundarni ishod i prve, druge i treće pojave događaja za smanjeni skup podataka sa neprilagođenim i prilagođenim vrednostima, redom.

[0057] Slike 41 i 42 prikazuju blobograme za ukupne događaje za složeni primarni ishod i ukupne događaje za ključni sekundarni složeni ishod i prve, druge i treće pojave događaja za smanjeni skup podataka sa neprilagođenim vrednostima, redom.

[0058] Slike 43 i 44 prikazuju ukupne događaje za složeni primarni ishod i ključni sekundarni složeni ishod i prve, druge i treće pojave događaja za smanjeni skup podataka sa prilagođenim vrednostima, redom.

[0059] Slike 45 i 46 prikazuju ukupne događaje za složeni primarni i ključni sekundarni ishod i prve, druge i treće pojave događaja za potpuni skup podataka sa neprilagođenim i prilagođenim vrednostima, redom.

[0060] Slika 47 je reprezentativni blobogram koji prikazuje smanjenje ukupnog broja događaja za primarni složeni ishod kod pacijenata u funkciji koncentracije triglicerida. Slika 47 ukazuje da su ukupni događaji za primarni složeni ishod smanjeni kod svih pacijenata u celom opsegu koncentracije triglicerida i u okviru svakog definisanog tercila za koncentraciju triglicerida.

[0061] Slika 48 je reprezentativni blobogram koji prikazuje vreme do prvog događaja za primarni složeni ishod kod pacijenata u funkciji koncentracije triglicerida. Slika 48 pokazuje da je vreme do prvog događaja za primarni složeni ishod smanjeno u celokupnom opsegu koncentracije triglicerida.

[0062] Slika 49 je reprezentativni histogram za smanjenje krvnog pritiska, sa korekcijom za placebo, kod pacijenata koji su primali 4 g ikozapent etila dnevno.

[0063] Slika 50 je reprezentativni histogram za pridržavanje terapije ispitivanim lekom tokom vremena za pojavu prvog, drugog, trećeg i četvrtog događaja.

[0065] Detaljan opis pronalaska

[0067] Upotreba numeričkih vrednosti u različitim kvantitativnim vrednostima navedenim u ovoj prijavi, osim ako je eksplicitno naznačeno drugačije, navodi se kao aproksimacija, kao da najmanjim i najvećim vrednostima navedenim za dati opseg prethodi reč „oko“. Treba imati u vidu, iako to nije uvek eksplicitno navedeno, da svim numeričkim oznakama prethodi reč „oko“. Treba imati u vidu da se takav format opsega koristi za lakše i kraće navođenje, pa ga treba razumeti kao fleksibilnog, tako da obuhvata numeričke vrednosti koje su eksplicitno navedene kao granice opsega, ali i da obuhvata sve pojedinačne numeričke vrednosti ili podgrupe opsega unutar datog opsega, kao da je svaka numerička vrednost i podopseg eksplicitno naveden. Na primer, odnos u opsegu od oko 1 do oko 200 treba razumeti tako da obuhvata eksplicitno navedene granice od oko 1 i oko 200, ali i da obuhvata pojedinačne opsege kao što su oko 2, oko 3 i oko 4, i podgrupe opsega kao što su od oko 10 do oko 50, od oko 20 do oko 100 i slično. Treba imati u vidu da, iako to nije uvek eksplicitno navedeno, reagensi koji su ovde opisani su navedeni samo kao primeri i da su njihovi ekvivalenti poznati u struci.

[0068] Izraz „oko“, kada se koristi u predmetnoj prijavi prilikom navođenja neke merljive vrednosti kao što je količina, koncentracija i slično, naveden je da označi varijacije od 20 %, 10 %, 5 %, 1 %, 0,5 % ili čak 0,1 % naznačene količine.

[0069] Izraz „derivat“, kada se koristi u predmetnoj prijavi uz masnu kiselinu, koristi se da bi se njime obuhvatio bilo koji modifikovani oblik masne kiseline koji je dobijen (izveden), na primer, hemijskom reakcijom iz masne kiseline u obliku slobodne kiseline (tj. njene funkcionalne grupe karboksilne kiseline). Neograničavajući primeri derivata masnih kiselina obuhvataju alkil estre kao što su metil estri, propil estri, butil estri ili etil estri, soli masnih kiselina kao što su litijumove, natrijumove ili kalijumove soli ili gliceridne oblike masnih kiselina kao što su mono, di i trigliceridi masnih kiselina. Tamo gde se primenjuje derivat EPA umesto EPA, količina derivata EPA koji se primenjuje kod pacijenta po danu može da bude količina koja je dovoljna da bude suštinski ekvivalentna farmakokinetičkom profilu EPA koji se dobije primenom 4 g E-EPA na dan kod čoveka – pacijenta, u pogledu maksimalne koncentracije EPA u serumu (C<max>) i površine ispod krive (AUC, eng. area under the curve), što je ovde označeno kao „dozno-ekvivalentna količina derivata EPA“. Kad je reč o dozi od 3,7 g EPA dnevno, dozno-ekvivalentna količina E-EPA je oko 4 g E-EPA na dan.

[0070] Izraz „kontrolni pacijent“, kada se koristi u predmetnoj prijavi, označava bilo kog pacijenta koji se koristi kao osnov za poređenje sa ispitivanim pacijentom. Kontrolni pacijenti obuhvataju, ali nisu ograničeni na, bilo kog pacijenta kome nije dat preparat, kome je dat preparat različit od ispitivanog preparata (npr. Lovaza® koja sadrži 365 mg E-EPA i 375 mg E-DHA) ili kome je dat placebo.

[0071] Izraz „kategorija 1 kardiovaskularnog rizika“, kada se koristi u predmetnoj prijavi, odnosi se na pacijente koji su kategorisani kao pacijenti kod kojih već postoji kardiovaskularna bolest. Pacijenti iz kategorije 1 kardiovaskularnog rizika raspodeljeni su u kohortu sekundarne prevencije. Oznake za pacijente definisane kategorijom 1 kardiovaskularnog rizika se kolektivno nazivaju: grupa sekundarne prevencije, kohorta sekundarne prevencije i kategorija primarnog rizika.

[0072] Izraz „kategorija 2 kardiovaskularnog rizika“, kada se koristi u predmetnoj prijavi, odnosi se na pacijenta koji je kategorisan kao pacijent koji ima dijabetes (što je samo po sebi faktor rizika za kardiovaskularnu bolest) i najmanje jedan dodatni faktor rizika za kardiovaskularnu bolest, ali kod kog ne postoji kardiovaskularna bolest. Pacijenti iz kategorije 2 kardiovaskularnog rizika raspodeljeni su u kohortu primarne prevencije. Oznake za pacijente definisane kategorijom 1 (verovatno greška, treba 2, prim. prev.) kardiovaskularnog rizika se kolektivno nazivaju: grupa primarne prevencije, kohorta primarne prevencije i kategorija sekundarnog rizika.

[0073] Takođe, navođenje opsega namenjeno je da označi kontinuirani opseg koji obuhvata sve vrednosti između najmanje i najveće vrednosti koje su navedene, kao i bilo koji opseg koji te vrednosti mogu da formiraju. U predmetnoj prijavi takođe su izneseni svi i bilo koji od odnosa (i opsega odnosa) koji se mogu formirati deljenjem navedenih numeričkih vrednosti bilo kojim drugim navedenim numeričkim vrednostima. Shodno tome, stručnjak u ovoj oblasti će znati da mnogi od takvih odnosa, opsega, i opsega odnosa mogu nedvosmisleno da se izvedu iz ovde navedenih numeričkih vrednosti, i da svaki takav slučaj odnosa, opsega i opsega odnosa predstavlja različita rešenja prema predmetnom pronalasku.

[0074] Izraz „statistička značajnost“, kada se koristi u predmetnoj prijavi za rezultat iz podataka dobijenih testiranjem ili u eksperimentima, znači da nije verovatno da bi se taj rezultat javio slučajno, već da je verovatno da se može pripisati nekom specifičnom uzroku. Statistička značajnost se ocenjuje iz izračunate verovatnoće (p-vrednosti), gde je p-vrednost funkcija srednjih vrednosti i standardnih devijacija uzoraka podataka i ukazuje na verovatnoću da se navedeni statistički rezultat javio kao rezultat slučajnosti ili greške u uzorkovanju. Rezultat se smatra statistički značajnim ako je p-vrednost 0,05 ili manja, što odgovara nivou pouzdanosti (CI) od 95 %.

[0075] Izrazi „sadrži“ ili „obuhvata“ namenjeni su da označe da preparat i postupci obuhvataju navedene elemente, ali bez isključivanja drugih elemenata. Izraz „suštinski se sastoji od“, kada se koristi za definisanje preparata i postupaka, označava isključivanje drugih sastojaka od bilo kakvog suštinskog značaja za datu kombinaciju, za navedene svrhe. Tako preparat koji se suštinski sastoji od elemenata koji su ovde opisani ne bi isključivao druge materijale ili korake koji ne utiču suštinski na osnovne i nove karakteristike izuma za koji se traži zaštita. „Sastoji se od“ označava da je isključeno sve što je više od elemenata u tragovima drugih sastojaka i suštinski značajnih koraka u postupcima. Rešenja koja su definisana svakim od ovih izraza obuhvaćena su obimom zaštite predmetnog pronalaska.

[0076] Skraćenice ANOVA, analiza varijanse; ASCVD, aterosklerotična kardiovaskularna bolest; CI, interval pouzdanosti; RRR, smanjenje relativnog rizika; HR, odnos opasnosti; CV, kardiovaskularna; DM, dijabetes melitus; HDL-C, holesterol lipoprotein visoke gustine; HIV/AIDS, virus humane imunodeficijencije/sindrom stečene imunodeficijencije; ICD-9, Međunarodna klasifikacija bolesti, deveto izdanje; TG, trigliceridi; TC, ukupni holesterol; VLDL-C holesterol lipoprotein veoma niske gustine, apo B, apolipoprotein B; hsCRP, C-reaktivni protein visoke osetljivosti; hsTnT, troponin visoke osetljivosti; RLP-C, čestični holesterol nalik ostacima; LDL-C, holesterol lipoprotein niske gustine; MI, infarkt miokarda; ne-HDL-C, holesterol lipoprotein osim holesterol lipoproteina visoke gustine; PAD, bolest perifernih arterija; REDUCE-IT, Intervenciona studija za smanjenje kardiovaskularnih događaja primenom ikozapent etila; SD, standardna devijacija; TG, trigliceridi; i HLB; hidrofilno lipofilna ravnoteža.

[0079] 1

[0080] Preparati

[0081] U jednom rešenju, preparat se primenjuje kod pacijenta u količini koja je dovoljna da obezbedi dnevnu dozu eikozapentanske kiseline od oko 1 mg do oko 10,000 mg, 25 do oko 5000 mg, oko 50 do oko 3000 mg, oko 75 mg do oko 2500 mg, ili oko 100 mg do oko 1000 mg, na primer, oko 75 mg, oko 100 mg, oko 125 mg, oko 150 mg, oko 175 mg, oko 200 mg, oko 225 mg, oko 250 mg, oko 275 mg, oko 300 mg, oko 325 mg, oko 350 mg, oko 375 mg, oko 400 mg, oko 425 mg, oko 450 mg, oko 475 mg, oko 500 mg, oko 525 mg, oko 550 mg, oko 575 mg, oko 600 mg, oko 625 mg, oko 650 mg, oko 675 mg, oko 700 mg, oko 725 mg, oko 750 mg, oko 775 mg, oko 800 mg, oko 825 mg, oko 850 mg, oko 875 mg, oko 900 mg, oko 925 mg, oko 950 mg, oko 975 mg, oko 1000 mg, oko 1025 mg, oko 1050 mg, oko 1075 mg, oko 1100 mg, oko 1025 mg, oko 1050 mg, oko 1075 mg, oko 1200 mg, oko 1225 mg, oko 1250 mg, oko 1275 mg, oko 1300 mg, oko 1325 mg, oko 1350 mg, oko 1375 mg, oko 1400 mg, oko 1425 mg, oko 1450 mg, oko 1475 mg, oko 1500 mg, oko 1525 mg, oko 1550 mg, oko 1575 mg, oko 1600 mg, oko 1625 mg, oko 1650 mg, oko 1675 mg, oko 1700 mg, oko 1725 mg, oko 1750 mg, oko 1775 mg, oko 1800 mg, oko 1825 mg, oko 1850 mg, oko 1875 mg, oko 1900 mg, oko 1925 mg, oko 1950 mg, oko 1975 mg, oko 2000 mg, oko 2025 mg, oko 2050 mg, oko 2075 mg, oko 2100 mg, oko 2125 mg, oko 2150 mg, oko 2175 mg, oko 2200 mg, oko 2225 mg, oko 2250 mg, oko 2275 mg, oko 2300 mg, oko 2325 mg, oko 2350 mg, oko 2375 mg, oko 2400 mg, oko 2425 mg, oko 2450 mg, oko 2475 mg, oko 2500 mg, oko 2525 mg, oko 2550 mg, oko 2575 mg, oko 2600 mg, oko 2625 mg, oko 2650 mg, oko 2675 mg, oko 2700 mg, oko 2725 mg, oko 2750 mg, oko 2775 mg, oko 2800 mg, oko 2825 mg, oko 2850 mg, oko 2875 mg, oko 2900 mg, oko 2925 mg, oko 2950 mg, oko 2975 mg, oko 3000 mg, oko 3025 mg, oko 3050 mg, oko 3075 mg, oko 3100 mg, oko 3125 mg, oko 3150 mg, oko 3175 mg, oko 3200 mg, oko 3225 mg, oko 3250 mg, oko 3275 mg, oko 3300 mg, oko 3325 mg, oko 3350 mg, oko 3375 mg, oko 3400 mg, oko 3425 mg, oko 3450 mg, oko 3475 mg, oko 3500 mg, oko 3525 mg, oko 3550 mg, oko 3575 mg, oko 3600 mg, oko 3625 mg, oko 3650 mg, oko 3675 mg, oko 3700 mg, oko 3725 mg, oko 3750 mg, oko 3775 mg, oko 3800 mg, oko 3825 mg, oko 3850 mg, oko 3875 mg, oko 3900 mg, oko 3925 mg, oko 3950 mg, oko 3975 mg, oko 4000 mg, oko 4025 mg, oko 4050 mg, oko 4075 mg, oko 4100 mg, oko 4125 mg, oko 4150 mg, oko 4175 mg, oko 4200 mg, oko 4225 mg, oko 4250 mg, oko 4275 mg, oko 4300 mg, oko 4325 mg, oko 4350 mg, oko 4375 mg, oko 4400 mg, oko 4425 mg, oko 4450 mg, oko 4475 mg, oko 4500 mg, oko 4525 mg, oko 4550 mg, oko 4575 mg, oko 4600 mg, oko 4625 mg, oko 4650 mg, oko 4675 mg, oko 4700 mg, oko 4725 mg, oko 4750 mg, oko 4775 mg, oko 4800 mg, oko 4825 mg, oko 4850 mg, oko 4875 mg, oko 4900 mg, oko 4925 mg, oko 4950 mg, oko 4975 mg, oko 5000 mg, oko 5025 mg, oko 5050 mg, oko 5075 mg, oko 5100 mg, oko 5125 mg, oko 5150 mg, oko 5175 mg, oko 5200 mg, oko 5225 mg, oko 5250 mg, oko 5275 mg, oko 5300 mg, oko 5325 mg, oko 5350 mg, oko 5375 mg, oko 5400 mg, oko 5425 mg, oko 5450 mg, oko 5475 mg, oko 5500 mg, oko 5525 mg, oko 5550 mg, oko 5575 mg, oko 5600 mg, oko 5625 mg, oko 5650 mg, oko 5675 mg, oko 5700 mg, oko 5725 mg, oko 5750 mg, oko 5775 mg, oko 5800 mg, oko 5825 mg, oko 5850 mg, oko 5875 mg, oko 5900 mg, oko 5925 mg, oko 5950 mg, oko 5975 mg, oko 6000 mg, oko 6025 mg, oko 6050 mg, oko 6075 mg, oko 6100 mg, oko 6125 mg, oko 6150 mg, oko 6175 mg, oko 6200 mg, oko 6225 mg, oko 6250 mg, oko 6275 mg, oko 6300 mg, oko 6325 mg, oko 6350 mg, oko 6375 mg, oko 6400 mg, oko 6425 mg, oko 6450 mg, oko 6475 mg, oko 6500 mg, oko 6525 mg, oko 6550 mg, oko 6575 mg, oko 6600 mg, oko 6625 mg, oko 6650 mg, oko 6675 mg, oko 6700 mg, oko 6725 mg, oko 6750 mg, oko 6775 mg, oko 6800 mg, oko 6825 mg, oko 6850 mg, oko 6875 mg, oko 6900 mg, oko 6925 mg, oko 6950 mg, oko 6975 mg, oko 7000 mg, oko 7025 mg, oko 7050 mg, oko 7075 mg, oko 7100 mg, oko 7125 mg, oko 7150 mg, oko 7175 mg, oko 7200 mg, oko 7225 mg, oko 7250 mg, oko 7275 mg, oko 7300 mg, oko 7325 mg, oko 7350 mg, oko 7375 mg, oko 7400 mg, oko 7425 mg, oko 7450 mg, oko 7475 mg, oko 7500 mg, oko 7525 mg, oko 7550 mg, oko 7575 mg, oko 7600 mg, oko 7625 mg, oko 7650 mg, oko 7675 mg, oko 7700 mg, oko 7725 mg, oko 7750 mg, oko 7775 mg, oko 7800 mg, oko 7825 mg, oko 7850 mg, oko 7875 mg, oko 7900 mg, oko 7925 mg, oko 7950 mg, oko 7975 mg, oko 8000 mg, oko 8025 mg, oko 8050 mg, oko 8075 mg, oko 8100 mg, oko 8125 mg, oko 8150 mg, oko 8175 mg, oko 8200 mg, oko 8225 mg, oko 8250 mg, oko 8275 mg, oko 8300 mg, oko 8325 mg, oko 8350 mg, oko 8375 mg, oko 8400 mg, oko 8425 mg, oko 8450 mg, oko 8475 mg, oko 8500 mg, oko 8525 mg, oko 8550 mg, oko 8575 mg, oko 8600 mg, oko 8625 mg, oko 8650 mg, oko 8675 mg, oko 8700 mg, oko 8725 mg, oko 8750 mg, oko 8775 mg, oko 8800 mg, oko 8825 mg, oko 8850 mg, oko 8875 mg, oko 8900 mg, oko 8925 mg, oko 8950 mg, oko 8975 mg, oko 9000 mg, oko 9025 mg, oko 9050 mg, oko 9075 mg, oko 9100 mg, oko 9125 mg, oko 9150 mg, oko 9175 mg, oko 9200 mg, oko 9225 mg, oko 9250 mg, oko 9275 mg, oko 9300 mg, oko 9325 mg, oko 9350 mg, oko 9375 mg, oko 9400 mg, oko 9425 mg, oko 9450 mg, oko 9475 mg, oko 9500 mg, oko 9525 mg, oko 9550 mg, oko 9575 mg, oko 9600 mg, oko 9625 mg, oko 9650 mg, oko 9675 mg, oko 9700 mg, oko 9725 mg, oko 9750 mg, oko 9775 mg, oko 9800 mg, oko 9825 mg, oko 9850 mg, oko 9875 mg, oko 9900 mg, oko 9925 mg, oko 9950 mg, oko 9975 mg, ili oko 10,000 mg.

[0082] Eikozapentaenska kiselina, ili njen farmaceutski prihvatljiv estar, derivat, konjugat ili so, ili smeša bilo kojih od ovih jedinjenja kolektivno se, u predmetnoj prijavi, označavaju kao „EPA“. Izraz „farmaceutski prihvatljiv“, u ovom kontekstu, znači da predmetna supstanca ne proizvodi neprihvatljivu toksičnost kod pacijenta ili interakcije sa drugim komponentama preparata. Derivati EPA obuhvataju, ali nisu ograničeni na metil ili druge alkil estre, reesterifikovane monogliceride, reesterifikovane digliceride i reesterifikovane trigliceride, ili njihove smeše. Derivati EPA se mogu primenjivati svakodnevno, u količinama koje sadrže isti broj molova EPA koliko sadrži i 4 grama etil ikozapentata.

[0083] EPA može da podrazumeva estar eikozapentaenske kiseline. EPA može da podrazumeva C<1>– C<5>alkil estar eikozapentaenske kiseline. EPA može da podrazumeva etil estar eikozapentaenske kiseline (E-EPA), metil estar eikozapentaenske kiseline, propil estar eikozapentaenske kiseline ili butil estar eikozapentaenske kiseline.

[0084] EPA može da bude u obliku etil-EPA, metil-EPA, litijum EPA, mono, di- ili triglicerida EPA ili bilo kog drugog estra ili soli EPA, ili u obliku slobodne kiseline EPA. EPA, takođe, može da bude u obliku 2-supstituisanog derivata ili drugog derivata koji usporava svoju stopu oksidacije ali ne menja, na bilo koji drugi način, svoje biološko dejstvo u nekom značajnom stepenu. Tamo gde se navodi konkretan oblik EPA (npr. etil estar eikozapentaenske kiseline, ikozapent-etil ili E-EPA) u predmetnoj prijavi, moguće je supstituisati ga bilo kojim farmaceutski prihvatljivim derivatom EPA uključujući ikozapent metil ili eikozapentaensku kiselinu u obliku slobodne kiseline. Etil estar eikozapentaenske kiseline, ikozapent etil i E-EPA se koriste kao sinonimi. Preparati za upotrebu u postupcima prema predmetnom pronalasku sadrže ikozapent etil.

[0085] U još jednom rešenju, E-EPA je prisutan u preparatu u količini od oko 50 mg do oko 5000 mg, oko 75 mg do oko 2500 mg, ili oko 100 mg do oko 1000 mg, na primer oko 75 mg, oko 100 mg, oko 125 mg, oko 150 mg, oko 175 mg, oko 200 mg, oko 225 mg, oko 250 mg, oko 275 mg, oko 300 mg, oko 325 mg, oko 350 mg, oko 375 mg, oko 400 mg, oko 425 mg, oko 450 mg, oko 475 mg, oko 500 mg, oko 525 mg, oko 550 mg, oko 575 mg, oko 600 mg, oko 625 mg, oko 650 mg, oko 675 mg, oko 700 mg, oko 725 mg, oko 750 mg, oko 775 mg, oko 800 mg, oko 825 mg, oko 850 mg, oko 875 mg, oko 900 mg, oko 925 mg, oko 950 mg, oko 975 mg, oko 1000 mg, oko 1025 mg, oko 1050 mg, oko 1075 mg, oko 1100 mg, oko 1025 mg, oko 1050 mg, oko 1075 mg, oko 1200 mg, oko 1225 mg, oko 1250 mg, oko 1275 mg, oko 1300 mg, oko 1325 mg, oko 1350 mg, oko 1375 mg, oko 1400 mg, oko 1425 mg, oko 1450 mg, oko 1475 mg, oko 1500 mg, oko 1525 mg, oko 1550 mg, oko 1575 mg, oko 1600 mg, oko 1625 mg, oko 1650 mg, oko 1675 mg, oko 1700 mg, oko 1725 mg, oko 1750 mg, oko 1775 mg, oko 1800 mg, oko 1825 mg, oko 1850

[0088] 1

[0089] mg, oko 1875 mg, oko 1900 mg, oko 1925 mg, oko 1950 mg, oko 1975 mg, oko 2000 mg, oko 2025 mg, oko 2050 mg, oko 2075 mg, oko 2100 mg, oko 2125 mg, oko 2150 mg, oko 2175 mg, oko 2200 mg, oko 2225 mg, oko 2250 mg, oko 2275 mg, oko 2300 mg, oko 2325 mg, oko 2350 mg, oko 2375 mg, oko 2400 mg, oko 2425 mg, oko 2450 mg, oko 2475 mg, oko 2500 mg, oko 2525 mg, oko 2550 mg, oko 2575 mg, oko 2600 mg, oko 2625 mg, oko 2650 mg, oko 2675 mg, oko 2700 mg, oko 2725 mg, oko 2750 mg, oko 2775 mg, oko 2800 mg, oko 2825 mg, oko 2850 mg, oko 2875 mg, oko 2900 mg, oko 2925 mg, oko 2950 mg, oko 2975 mg, oko 3000 mg, oko 3025 mg, oko 3050 mg, oko 3075 mg, oko 3100 mg, oko 3125 mg, oko 3150 mg, oko 3175 mg, oko 3200 mg, oko 3225 mg, oko 3250 mg, oko 3275 mg, oko 3300 mg, oko 3325 mg, oko 3350 mg, oko 3375 mg, oko 3400 mg, oko 3425 mg, oko 3450 mg, oko 3475 mg, oko 3500 mg, oko 3525 mg, oko 3550 mg, oko 3575 mg, oko 3600 mg, oko 3625 mg, oko 3650 mg, oko 3675 mg, oko 3700 mg, oko 3725 mg, oko 3750 mg, oko 3775 mg, oko 3800 mg, oko 3825 mg, oko 3850 mg, oko 3875 mg, oko 3900 mg, oko 3925 mg, oko 3950 mg, oko 3975 mg, oko 4000 mg, oko 4025 mg, oko 4050 mg, oko 4075 mg, oko 4100 mg, oko 4125 mg, oko 4150 mg, oko 4175 mg, oko 4200 mg, oko 4225 mg, oko 4250 mg, oko 4275 mg, oko 4300 mg, oko 4325 mg, oko 4350 mg, oko 4375 mg, oko 4400 mg, oko 4425 mg, oko 4450 mg, oko 4475 mg, oko 4500 mg, oko 4525 mg, oko 4550 mg, oko 4575 mg, oko 4600 mg, oko 4625 mg, oko 4650 mg, oko 4675 mg, oko 4700 mg, oko 4725 mg, oko 4750 mg, oko 4775 mg, oko 4800 mg, oko 4825 mg, oko 4850 mg, oko 4875 mg, oko 4900 mg, oko 4925 mg, oko 4950 mg, oko 4975 mg, ili oko 5000 mg.

[0090] U još jednom rešenju, preparat sadrži ne više od oko 10 %, ne više od oko 9 %, ne više od oko 8 %, ne više od oko 7 %, ne više od oko 6 %, ne više od oko 5 %, ne više od oko 4 %, ne više od oko 3 %, ne više od oko 2 %, ne više od oko 1 %, ili ne više od oko 0,5 %, u masenim procentima, dokozaheksaenske kiseline (DHA), ukoliko je uopšte sadrži. U još jednom rešenju, preparat suštinski ne sadrži DHA. U još jednom daljem rešenju, preparat ne sadrži DHA i/ili njen derivat. U jednom rešenju, derivati DHA obuhvataju, ali nisu ograničeni na metil ili druge alkil estre, reesterifikovane monogliceride, reesterifikovane digliceride i reesterifikovane trigliceride, ili njihove smeše.

[0091] U još jednom rešenju, E-EPA čini najmanje oko 70 %, najmanje oko 80 %, najmanje oko 90 %, najmanje oko 95 %, najmanje oko 96 %, najmanje oko 97 %, najmanje oko 98 %, najmanje oko 99 % ili najmanje oko 100 %, u masenim procentima, svih masnih kiselina koje su u preparatu prisutne.

[0092] U nekim rešenjima, preparat sadrži najmanje 96 %, u masenim procentima, etil estra eikozapentaenske kiseline i manje od 2 %, u masenim procentima, konzervansa. U nekim rešenjima, konzervans je tokoferol, kao što je racemski α-tokoferol.

[0093] U još jednom rešenju, preparat sadrži manje od oko 10 %, manje od oko 9 %, manje od oko 8 %, manje od oko 7 %, manje od oko 6 %, manje od oko 5 %, manje od oko 4 %, manje od oko 3 %, manje od oko 2 %, manje od oko 1 %, manje od oko 0,5 % ili manje od oko 0,25 %, u masenim procentima od ukupnog preparata, ili u masenim procentima u odnosu na sadržaj masnih kiselina, bilo koje druge masne kiseline osim EPA. Ilustrativni primeri „masnih kiselina osim EPA“ obuhvataju linoleinsku kiselinu (LA), arahidonsku kiselinu (AA), dokozaheksaensku kiselinu (DHA), alfa-linoleinsku kiselinu (ALA), steradonsku kiselinu (STA), eikozatriensku kiselinu (ETA) i(li) dokozapentaensku kiselinu (DPA). U još jednom rešenju, preparat sadrži oko 0,1 % do oko 4 %, oko 0,5 % do oko 3 %, ili oko 1 % do oko 2 % u masenim procentima, ukupnih masnih kiselina koje nisu EPA i/ili DHA. U jednom rešenju, masne kiseline osim EPA podrazumevaju i derivate tih masnih kiselina. Derivati masnih kiselina obuhvataju, ali nisu ograničeni na metil ili druge alkil estre, reesterifikovane monogliceride, reesterifikovane digliceride i reesterifikovane trigliceride, ili njihove smeše, masnih kiselina.

[0094] U još jednom rešenju, preparat ima jednu ili veći broj sledećih karakteristika: (a) etil estar eikozapentaenske kiseline predstavlja najmanje oko 96 %, najmanje oko 97 %, najmanje oko 98 %, u masenim procentima, svih masnih kiselina prisutnih u preparatu; (b) preparat sadrži ne više od oko 4 %, ne više od oko 3 %, ne više od oko 2 %, u masenim procentima, ukupnih masnih kiselina osim etil estra eikozapentaenske kiseline; (c) preparat sadrži ne više od oko 0,6 %, ne više od oko 0,5 %, ili ne više od oko 0,4 % bilo koje pojedinačne masne kiseline osim etil estra eikozapentaenske kiseline; (d) preparat ima refraktivni indeks (20 °C) od oko 1 do oko 2, oko 1,2 do oko 1,8 ili oko 1,4 do oko 1,5; (e) preparat ima specifičnu težinu (20 °C) od oko 0,8 do oko 1,0, oko 0,85 do oko 0,95 ili oko 0,9 do oko 0,92; (f) preparat sadrži ne više od oko 20 ppm, ne više od oko 15 ppm ili ne više od 10 oko ppm teških metala, (f) preparat sadrži ne više od oko 5 ppm, ne više od oko 4 ppm, ne više od oko 3 ppm ili ne više od oko 2 ppm arsena i/ili (g) preparat ima peroksidnu vrednost od ne više od oko 5 meq/kg, ne više od oko 4 meq/kg, ne više od oko 3 meq/kg ili ne više od oko 2 meq/kg.

[0095] U nekim rešenjima, preparat je samoemulgujući preparat. U nekim rešenjima, samoemulgujući preparat sadrži najmanje jedno jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od omega-3 masnih kiselina i njihovih derivata (npr. farmaceutski prihvatljivih soli i/ili estara). U još jednom rešenju, preparat sadrži emulgator. U nekim rešenjima, emulgator ima hidrofilno-lipofilni

[0098] 1

[0099] bilans (HLB, eng. hydrophilic lipophilic balance) od najmanje oko 10. Neograničavajući primeri emulgatora obuhvataju polioksietilen hidrogenizovano ricinusovo ulje, polioksietilen sorbitan estar masnih kiselina, polioksietilen ricinusovo ulje, polietilen glikolne estre masnih kiselina, polioksietilen polioksipropilen glikol, saharozni estar masnih kiselina i lecitin. U još jednom rešenju, omega-3 masne kiseline ili njihovi derivati su prisutni u količini od oko 50 % do oko 95 %, u masenim procentima, u odnosu na ukupnu masu preparata ili u masenim procentima u odnosu na ukupne masne kiseline u ukupnom preparatu. Prema predmetnom pronalasku, omega-3 masna kiselina obuhvata etil-EPA. U nekim rešenjima, omega-3 masna kiselina je etil-EPA i opciono DHA. U nekim rešenjima, navedena etil EPA je prisutna u količini od najmanje oko 95 %, u masenim procentima, svih masnih kiselina u samoemulgujućem preparatu. U još jednom rešenju, preparat suštinski ne sadrži DHA. U još jednom daljem rešenju, preparat suštinski ne sadrži etanol.

[0100] U još jednom rešenju, preparat je samoemulgujući preparat koji sadrži oko 50 % do oko 95 %, u masenim procentima u odnosu na ukupnu masu preparata, najmanje jednog jedinjenja izabranog iz grupe koja se sastoji od omega-3 polinezasićenih masnih kiselina i njihovih derivata (npr. farmaceutski prihvatljivih soli i/ili estara). U još jednom rešenju, preparat sadrži oko 1 % do oko 2 %, u masenim procentima, u odnosu na ukupnu masu preparata, saharoznog estra masne kiseline kao emulgatora koji ima hidrofilno lipofilni bilans od najmanje oko 10. U još jednom rešenju, preparat sadrži glicerin. U još jednom rešenju, preparat sadrži oko 0 % do oko 5 % etanola, u masenim procentima u odnosu na masu celokupnog preparata. U još jednom rešenju, samoemulgujući preparat sadrži oko 50 % do oko 95 %, u masenim procentima u odnosu na masu celokupnog preparata, najmanje jednog jedinjenja izabranog iz grupe koja se sastoji od omega-3 polinezasićenih masnih kiselina i njihovih derivata; oko 1 % do oko 20 %, u masenim procentima u odnosu na masu celokupnog preparata, saharoznog estra masne kiseline kao emulgatora koji ima HLB od najmanje oko 10; glicerin; i oko 0 % do oko 4 %, u masenim procentima u odnosu na masu celokupnog preparata, etanola. U još jednom rešenju, saharozni estar masne kiseline jeste jedan ili veći broj od sledećih jedinjenja: saharoza laurat, saharoza miristat, saharoza palmitat, saharoza stearat ili saharoza oleat. Prema predmetnom pronalasku, polinezasićena omega-3 masna kiselina obuhvata etil-EPA. U još jednom daljem rešenju, omega-3 masna kiselina je etil-EPA i opciono etil-DHA.

[0101] U još jednom rešenju, preparat je samoemulgujući preparat koji sadrži oko 50 % do oko 95 %, u masenim procentima u odnosu na masu celokupnog preparata, najmanje jednog jedinjenja izabranog iz grupe koja se sastoji od omega-3 polinezasićenih masnih kiselina i njihovih derivata

[0104] 1

[0105] (npr. farmaceutski prihvatljivih soli i estara); i oko 5 % do oko 50 %, u masenim procentima u odnosu na masu celokupnog preparata, emulgatora koji ima HLB od najmanje oko 10; gde je sadržaj etanola do oko 4 % u masenim procentima u odnosu na masu celokupnog preparata. Prema predmetnom pronalasku, polinezasićena omega-3 masna kiselina obuhvata etil-EPA. U nekim rešenjima, omega-3 polinezasićena masna kiselina je etil-EPA i opciono DHA. U još jednom rešenju, preparat ne sadrži etanol. U još jednom rešenju, emulgator je najmanje jedan član izabran iz grupe koja se sastoji od polioksietilen hidrogenizovanog ricinusovog ulja, polioksietilen sorbitan estra masnih kiselina, polioksietilen ricinusovog ulja, polietilen glikolnih estara masnih kiselina, polioksietilen polioksipropilen glikola, saharoznog estra masnih kiselina i lecitina. U još jednom rešenju, emulgator je najmanje jedan član izabran iz grupe koja se sastoji od polioksietilen hidrogenizovanog ricinusovog ulja, polioksietilen sorbitan estra masnih kiselina, polioksietilen ricinusovog ulja i saharoznog estra masnih kiselina.

[0106] U još jednom rešenju, hidrogenizovano ricinusovo ulje je najmanje jedan član izabran iz grupe koja se sastoji od polioksietilen (20) hidrogenizovanog ricinusovog ulja, polioksietilen (40) hidrogenizovanog ricinusovog ulja, polioksietilen (50) hidrogenizovanog ricinusovog ulja, polioksietilen (60) hidrogenizovanog ricinusovog ulja ili polioksietilen (100) hidrigenizovanog ricinusovog ulja. U još jednom rešenju, polioksietilen sorbitan estar masne kiseline je najmanje jedan član izabran iz grupe koja se sastoji od polioksietilen sorbitan monooleata, polioksietilen sorbitan tristearata, polioksietilen sorbitan monostearata, polioksietilen sorbitan monopalmitata i polioksietilen sorbitan monolaurata. U još jednom rešenju, saharozni estar masne kiseline jeste najmanje jedan član izabran iz grupe koja se sastoji od saharoza laurata, saharoza miristata, saharoza palmitata, saharoza stearata i saharoza oleata.

[0107] U nekim rešenjima, preparat sadrži lecitin izabran iz grupe koja se sastoji od sojinog lecitina, enzimski razloženog sojinog lecitina, hidrogenizovanog sojinog lecitina i lecitina iz žumanceta. U još jednom rešenju, preparat sadrži polihidroksilni alkohol, gde je navedeni polihidroksilni alkohol propilen glikol ili glicerin. U još jednom rešenju, preparat sadrži etil-EPA i, opciono, etil-DHA. U još jednom rešenju, preparat sadrži emulgator koji ima HLB od najmanje oko 10 i koji je zastupljen sa oko 10 do oko sto masenih delova u odnosu na 100 masenih delova najmanje jednog jedinjenja izabranog iz grupe koja se sastoji od omega-3 polinezasićenih masnih kiselina i/ili njihovih derivata (npr. farmaceutski prihvatljivih soli i/ili estara).

[0108] U još jednom rešenju, samoemulgujući preparat sadrži oko 70 % do oko 90 %, u masenim procentima, etil estra eikozapentaenske kiseline kao prve lekovite komponente. U nekim rešenjima, preparat dalje sadrži oko 0,5 do oko 0,6 % vode, u masenim procentima. U nekim

[0111] 1

[0112] rešenjima, preparat sadrži oko 1 % do oko 29 %, u masenim procentima, polioksiletilen sorbitan estra masnih kiselina kao emulgatora. U još jednom rešenju, preparat sadrži oko 1 do oko 25 masenih delova lecitina u odnosu na oko 100 masenih delova etil estra eikozapentaenske kiseline. U još jednom rešenju, preparat sadrži pitavastatin, rozuvastatin ili njihovu so kao drugu lekovitu komponentu. U još jednom rešenju, etanol i/ili polihidroksilni alkohol čine do oko 4 %, u masenim procentima u odnosu na masu celokupnog preparata. U još jednom rešenju, preparat sadrži oko 0,01 do oko 1 maseni deo pitavastatina ili njegove soli u odnosu na 100 masenih delova etil estra eikozapentaenske kiseline, ili oko 0,03 do oko 5 masenih delova rozuvastatina ili njegove soli u odnosu na oko 100 masenih delova etil estra eikozapentaenske kiseline kao drugu lekovitu komponentu. U nekim rešenjima, preparat je enkapsuliran u tvrdu kapsulu i/ili meku kapsulu, gde film kapsule, ako je reč o mekoj kapsuli, mogu da sadrže želatin. U još jednom rešenju, samoemulgujući preparat dalje sadrži polioksietilen hidrogenizovano ricinusovo ulje i/ili polioksietilen ricinusovo ulje. U još jednom rešenju, emulgator sadrži polioksietilen sorbitan estre masnih kiselina i polioksietilen ricinusovo ulje. U nekim rešenjima, navedeni pitavastatin, rozuvastatin ili njihove soli jesu pitavastatin kalcijum ili rozuvastatin kalcijum. U još jednom rešenju, lecitin je sojin lecitin. U još jednom rešenju, polioksietilen sortbitan estar masne kiseline je polioksietilen (20) sorbitan monooleat.

[0113] U nekim rešenjima, samoemulgujući preparat koji sadrži E-EPA ima unapređenu biološku dostupnost u poređenju sa standardnom formulacijom E-EPA. Standardna formulacija E-EPA je formulacija koja nije samoemulgujuća. U nekim rešenjima, samoemulgujući preparat koji sadrži oko 1,8 do oko 3,8 g E-EPA ima suštinski ekvivalentnu biodostupnost kao i oko 4 g E-EPA koji nije formulisan kao samoemulgujući preparat. U nekim rešenjima, samoemulgujući preparat koji sadrži E-EPA se ocenjuje za bioekvivalentnost sa oko 4g E-EPA koji nije formulisan kao samoemulgujući preparat, primenom, na primer, smernica Američke uprave za hranu i lekove (FDA, eng. Food and Drug Administration).

[0114] U još jednom rešenju, preparati se mogu dopremati oralno. Izrazi „mogu se dopremati oralno“ ili „oralna primena“ kada se primenjuju u predmetnoj prijavi obuhvataju bilo koji oblik dopremanja terapeutskog sredstva ili preparata takvog sredstva kod pacijenta, gde se navedeno sredstvo i preparat stavljaju u usta pacijenta, bez obzira na to da li se sredstvo ili preparat gutaju. Tako „oralna primena“ obuhvata bukalnu i sublingvalnu primenu, kao i ezofagealnu primenu. U jednom rešenju, preparat je prisutan u kapsuli, na primer, kapsuli od mekog želatina.

[0115] Preparat se može formulisati kao jedna ili više doznih jedinica. Izrazi „dozni oblik“ i „dozna jedinica“, kada se koriste u predmetnoj prijavi, odnose se na deo farmaceutskog preparata

[0118] 1

[0119] koji sadrži određenu količinu terapeutskog sredstva pogodnu za pojedinačnu primenu, kako bi se obezbedilo terapeutsko dejstvo. Takvi dozni oblici mogu da se primenjuju jednom, do više (tj.1 do oko 10, 1 do 8, 1 do 6, 1 do 4 ili 1 do 2) puta dnevno, ili koliko je god puta potrebno da bi se pokrenuo terapeutski odgovor.

[0120] Preparati, nakon što se čuvaju u zatvorenoj posudi koja se drži na sobnoj temperaturi, u frižideru (npr. na oko 5 do oko 5 – 10<o>C) ili zamrznuti u toku perioda od oko 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12 meseci, mogu da pokazuju najmanje oko 90 %, najmanje oko 95 %, najmanje oko 97,5 %, ili najmanje oko 99 % aktivnog(ih) sastoj(a)ka koji su u njima prisutni na početku.

[0122] Terapeutski postupci

[0123] Bilo kakva referenca u opisu pronalaska koja se odnosi na postupke lečenja odnosi se na jedinjenja, farmaceutske preparate i lekove prema predmetnom pronalasku za upotrebu u lečenju humanog (ili životinjskog) organizma terapijom (ili za dijagnostičke svrhe). Izraz „bolesti i poremećaji u vezi sa kardiovaskularnim sistemom“, kada se koristi u predmetnoj prijavi, odnosi se na bilo koju bolest ili poremećaj srca ili krvnih sudova (tj. arterija ili vena) ili na bilo koji simptom takvih stanja. Neograničavajući primeri bolesti i poremećaja u vezi sa kardiovaskularnim sistemom obuhvataju hipertrigliceridemiju, hiperholesterolemiju, mešanu dislipidemiju, koronarnu bolest srca, vaskularne bolesti, šlog, aterosklerozu, aritmiju, hipertenziju, infarkt miokarda i druge kardiovaskularne događaje.

[0124] Izraz „lečenje“ (tretman), kada se odnosi na određenu bolest ili poremećaj, obuhvata, ali nije ograničen na inhibiciju date bolesti ili poremećaja, na primer, zaustavljanje razvoja date bolesti ili poremećaja; ublažavanje bolesti ili poremećaja, na primer, izazivanje regresije bolesti ili poremećaja; ili ublažavanje stanja koje je izazvano ili je posledica date bolesti ili poremećaja, na primer, ublažavanje ili lečenje simptoma date bolesti ili poremećaja. Izraz „prevencija“ (sprečavanje), kada se odnosi na datu bolest ili poremećaj, označava: sprečavanje pojave bolesti ako do nje već nije došlo, sprečavanje pojave bolesti ili poremećaja kod pacijenta koji bi mogao imati predispozicije za datu bolest ili poremećaj ali mu još nije dijagnostifikovana bolest ili poremećaj i/ili sprečavanje daljeg razvoja bolesti/poremećaja ako su već prisutni.

[0125] U nekim rešenjima, postupak podrazumeva (a) identifikaciju pacijenta koji je na terapiji statinima, i koji ima početnu koncentraciju triglicerida našte od 135 ml/dl do 500 mg/dl, gde navedeni pacijent ima već postojeću kardiovaskularnu bolest ili je pod visokim rizikom od razvoja kardiovaskularne bolesti; i (b) davanje preparata koji sadrži 4 g etil estra eikozapentaenske

[0128] 1

[0129] kiseline dnevno datom pacijentu. Izrazi „preparat“ i „farmaceutski preparat“ se u predmetnoj prijavi koriste kao sinonimi.

[0130] Postupci mogu da podrazumevaju (a) identifikaciju pacijenta koji je na terapiji statinima, i koji ima početnu koncentraciju triglicerida našte od oko 80 ml/dl do oko 1500 mg/dl, gde navedeni pacijent ima već postojeću kardiovaskularnu bolest ili je pod visokim rizikom od razvoja kardiovaskularne bolesti; i (b) davanje preparata koji sadrže oko 1 g do oko 4 g etil estra eikozapentaenske kiseline dnevno datom pacijentu. U nekim rešenjima, smanjenje rizika od kardiovaskularnog događaja nije u korelaciji sa smanjenjem koncentracije triglicerida kod pacijenta.

[0131] U nekim rešenjima, postupak smanjenja rizika od kardiovaskularnog događaja kod pacijenta na terapiji statinima može da bude povezan, ili da ne bude povezan sa smanjenjem početne koncentracije triglicerida kod pacijenta. Samim tim, smanjenje kardiovaskularnih događaja ne mora da bude u korelaciji sa smanjenjem koncentracije triglicerida kod pacijenta. Shodno tome, bez obzira na to da li pacijent pokaže smanjenje koncentracije triglicerida, kod pacijenta dolazi do smanjenja rizika od kardiovaskularnog događaja. U nekim rešenjima, pacijent ne pokazuje statistički značajnu promenu koncentracije triglicerida našte u toku nekog vremenskog perioda nakon primene preparata. U nekim rešenjima, taj vremenski period je oko 1 godine do oko 5 godina, oko 1 godine do oko 6 godina, oko 1 godine do oko 7 godina, oko 1 godine do oko 8 godina ili oko 1 godine do oko 9 godina. U još jednom rešenju, pacijent pokazuje smanjenje koncentracije triglicerida našte u toku vremenskog perioda dužeg od oko 5 godina, dužeg od oko 6 godina, dužeg od oko 7 godina, dužeg od oko 8 godina, dužeg od oko 9 godina ili dužeg od oko 10 godina.

[0132] U nekim rešenjima, postupci smanjuju rizik ukupnih kardiovaskularnih događaja kod pacijenta na terapiji statinima. Ukupni kardiovaskularni događaji obuhvataju prvi, drugi, treći, četvrti, peti, šesti, sedmi, osmi, deveti, deseti ili dodatne kardiovaskularne događaje. Moguće je da pacijent nije doživeo kardiovaskularni događaj ali jeste pod visokim rizikom da doživi kardiovaskularni događaj. U nekim rešenjima, pacijent je doživeo više kardiovaskularnih događaja (tj. drugi, treći, četvrti ili više) i redukciju rizika za eventualne naknadne kardiovaskularne događaje. U nekim rešenjima, ukupni kardiovaskularni događaji su smanjeni najmanje za oko 20 %, najmanje za oko 25 %, najmanje za oko 30 %, najmanje za oko 35 %, najmanje za oko 40 %, najmanje za oko 45 % ili najmanje za oko 50 %. U nekim rešenjima, ukupni kardiovaskularni događaji su smanjeni bez obzira na koncentraciju triglicerida našte kod pacijenta. Na primer, ukupni kardiovaskularni događaji su smanjeni kod pacijenta koji ima

[0135] 2

[0136] koncentraciju triglicerida našte u donjoj, srednjoj ili gornjoj tercili. Pacijenti u donjoj tercili koncentracija triglicerida našte imaju koncentraciju triglicerida od oko 80 mg/dl do oko 190 mg/dl (medijana koncentracije triglicerida od 160 mg/dl), pacijenti u srednjoj tercili koncentracija triglicerida našte imaju koncentraciju triglicerida našte od oko 191 mg/dl do oko 250 mg/dl (medijana koncentracije triglicerida od 215 mg/dl) i, konačno, pacijenti u gornjoj tercili koncentracije triglicerida našte imaju koncentraciju triglicerida našte od oko 251 mg/dl do oko 1400 mg/dl (medijana koncentracije triglicerida od 304 mg/dl).

[0137] U nekim rešenjima, postupci podrazumevaju davanje instrukcija negovatelju pacijenta da se raspita da li je pacijent ima, ili je ranije imao, simptome atrijalne fibrilacije i/ili lepršanja, ili praćenje pacijenta radi uočavanja simptoma atrijalne fibrilacije i/ili lepršanja, i ili pružanje smernica negovatelju pacijenta da prati pacijenta radi uočavanja simptoma atrijalne fibrilacije i/ili lepršanja.

[0138] U nekim rešenjima, postupci podrazumevaju primenu, kod datog pacijenta, preparata koji sadrži eikozapentaensku kiselinu ili njen derivat na dnevnoj bazi, pri čemu pacijent doživljava atrijalnu fibrilaciju i/ili lepršanja i smanjenje broja, ili potpuni izostanak kardiovaskularnih događaja. Na primer, primena preparata pomera stepen kardiovaskularnih događaja ka manje ozbiljnim zdravstvenim ishodima atrijalne fibrilacije i/ili lepršanja. Samim tim, u nekim rešenjima, pacijent doživljava atrijalnu fibrilaciju i/ili lepršanja umesto kardiovaskularnih događaja. U još jednom rešenju, pacijent pokazuje povećanje intenziteta simptoma atrijalne fibrilacije i/ili lepršanja i smanjenje kardiovaskularnih događaja u poređenju sa početnim stanjem ili placebo kontrolom. U nekim rešenjima, povećanje intenziteta simptoma atrijalne fibrilacije i/ili lepršanja su statistički značajni u poređenju sa početnim stanjem ili placebo kontrolom. Na primer, simptomi atrijalne fibrilacije i/ili lepršanja povećavaju se za najmanje oko 1 %, najmanje oko 2 %, najmanje oko 3 %, najmanje oko 4 % ili najmanje oko 5 %. U još jednom daljem rešenju, incidencija atrijalne fibrilacije i/ili lepršanja koja zahteva hospitalizaciju veća je kod pacijenta u poređenju sa početnim stanjem ili placebo kontrolom. U nekim rešenjima, pacijent doživljava smanjenje pulsa.

[0139] U nekim rešenjima, postupak podrazumeva davanje nisko, srednje ili visokointenzivne terapije statinima datom pacijentu. U nekim rešenjima, niskointenzivna terapija statinima obuhvata oko 5 mg do oko 10 mg simvastatina. U nekim rešenjima, srednjeintenzivna terapija statinima podrazumeva oko 5 mg do oko 10 mg rozuvastatina, oko 10 mg do oko 20 mg atrovastatina, oko 20 mg do oko 40 mg simvastatina ili oko 10 mg do oko 20 mg simvastatina plus oko 5 mg do oko 10 mg ezetimiba. U nekim rešenjima, visokointenzivna terapija statinima podrazumeva oko 20 mg do oko 40 mg rozuvastatina, oko 40 mg do oko 80 mg atrovastatina, oko 80 mg simvastatina ili oko 40 mg do oko 80 mg simvastatina plus oko 5 mg do oko 10 mg ezetimiba. U nekim rešenjima, pacijent kome se daje visokointenzivna terapija statinima doživljava veće smanjenje kardiovaskularnih događaja u poređenju sa pacijentima bilo na niskointenzivnoj, bilo na srednjeintenzivnoj terapiji statinima. U nekim rešenjima, pacijent kome se daje srednjeintenzivna terapija statinima doživljava veće smanjenje kardiovaskularnih događaja u poređenju sa pacijentima bilo na visokointenzivnoj, bilo na niskointenzivnoj terapiji statinima. U nekim rešenjima, pacijent kome se daje niskointenzivna terapija statinima doživljava veće smanjenje kardiovaskularnih događaja u poređenju sa pacijentima bilo na visokointenzivnoj, bilo na srednjeintenzivnoj terapiji statinima. U nekim rešenjima, veće smanjenje je smanjenje od najmanje oko 5 %, od najmanje oko 10 %, od najmanje oko 20 %, od najmanje oko 30 %, od najmanje oko 50 %, od najmanje oko 60 %, od najmanje oko 70 %, od najmanje oko 80 %, od najmanje oko 90 %, ili od najmanje oko 100 %, ili veće.

[0140] U nekim rešenjima, postupci mogu da odlože pojavu: (a) nesmrtonosnog infarkta miokarda; (b) smrtonosnog ili nesmrtonosnog šloga; (c) smrti od kardiovaskularnih uzroka; (d) nestabilne angine; (e) koronarne revaskularizacije; (f) hospitalizacije zbog nestabilne angine; (g) složenog ishoda sačinjenog od smrti od kardiovaskularnih uzroka i nefatalnog infarkta miokarda; (h) fatalnog ili nefatalnog infarkta miokarda; (i) neelektivne koronarne revaskularizacije koju predstavlja složeni ishod sačinjen od novootkrivenih ili hitnih klasifikacija; (j) smrti od kardiovaskularnih uzroka; (k) nestabilne angine za koju je određeno da je izazvana miokardijalnom ishemijom pomoću invazivnih ili neinvazivnih testova i koja zahteva hitnu hospitalizaciju; i/ili (l) složenog ishoda ukupnih smrti, nefatalnog infarkta miokarda i/ili nefatalnog šloga. Pojava bolesti i/ili kardiovaskularnog događaja odnosi se na prvu pojavu znakova i/ili simptoma datog kardiovaskularnog događaja. U nekim rešenjima, odlaganje pojave kardiovaskularnog događaja sprečava da pacijent doživi kardiovaskularni događaj i/ili razvije bilo kakve dalje simptome kardiovaskularnog događaja.

[0141] U još jednom daljem rešenju, postupci smanjuju rizik od pojave jedne ili više komponenata tročlanog složenog ishoda koji se sastoji od smrti od kardiovaskularnih uzroka, nefatalnog infarkta miokarda i nefatalnog šloga kod pacijenta na terapiji statinima ili smanjenja rizika od pojave jedne ili većeg broja komponenti petočlanog složenog ishoda sastavljenog od smrti od kardiovaskularnih uzroka, nefatalnog šloga, nefatalnog infarkta miokarda, koronarne revaskularizacije, ili nestabilne angine koja zahteva hospitalizaciju kod pacijenta na terapiji statinima. U nekim rešenjima, svaka od pojedinačnih komponenti tročlanog složenog ishoda i petočlanog složenog ishoda je smanjena. Na primer, svaki od elemenata – smrt od kardiovaskularnih uzroka, nefatalni infarkt miokarda i nefatalni šlog smanjeni su unutar te kombinacije. U nekim rešenjima, tročlani složeni ishod ili petočlani složeni ishod smanjeni su za najmanje oko 20 %, najmanje oko 30 %, najmanje oko 40 % ili najmanje oko 50 %. U nekim rešenjima, svaka pojedinačna komponenta tročlanog složenog ishoda ili petočlanog složenog ishoda smanjena je za najmanje oko 20 %, najmanje oko 30 %, najmanje oko 40 % ili najmanje oko 50 %.

[0142] U još jednom rešenju, postupci podrazumevaju davanje preparata koji sadrže etil EPA koji je formulisan tako da, kada se da pacijentu, takav preparat obezbeđuje količinu etil EPA koja je delotvorna da se postigne doza koja je po efikasnosti ekvivalentna sa dozom od oko 4 g etil EPA, ali sa nižom dnevnom dozom etil EPA. U nekim rešenjima, takva niža dnevna doza etil EPA nije veća od oko 3,8 g, nije veća od oko 3,6 g, nije veća od oko 3,4 g, nije veća od oko 3,2 g, nije veća od oko 3 g, nije veća od oko 2,8 g, nije veća od oko 2,6 g, ili nije veća od oko 2,5 g. U nekim rešenjima, niža dnevna doza etil EPA smanjena je za najmanje oko 10 %, najmanje oko 20 %, najmanje oko 30 %, najmanje oko 40 % kod pacijenta u poređenju sa početnim stanjem ili placebo kontrolom. U jednom rešenju, primena preparata kod pacijenta dovodi do unapređenog farmakokinetičkog profila kod pacijenta u poređenju sa kontrolnim pacijentom, gde su navedeni pacijent i kontrolni pacijent bilo našte, bilo nakon jela, i gde se farmakokinetički profil definiše maksimalnom koncentracijom u serumu (C<max>) i površinom ispod krive (AUC). U nekim rešenjima, kontrolni pacijent je na terapiji statinima i daje mu se placebo ili drugi preparat masnih kiselina kao što je Lovaza, koji je sastavljen od 356 mg E-EPA i 375 mg E-DHA.

[0143] U nekim rešenjima, pacijent ne doživljava neželjeni događaj. Neograničavajući primeri neželjenih događaja obuhvataju bol u leđima, nazofaringitis, artralgiju, bronhitis, periferni edem, dispneju, osteoartritis, kataraktu, zamor, zatvor, mišićno-skeletne bolove, giht, pad, dijabetes melitus tipa 2, bolest gastroezofagealnog refluksa, nesanicu, akutnu povredu bubrega, poremećaje jetre, poremećaje u vezi sa krvarenjem (npr. krvarenje u gastrointestinalnom traktu ili centralnom nervnom sistemu), novodijagnostifikovani dijabetes, novodijagnostifikovane neoplazme (npr. benigne ili maligne neoplazme), infekciju gornjeg disajnog trakta, bolove u grudima, periferni edem, upalu pluća, grip, infekcije urinarnog trakta, kašalj, vrtoglavicu, bolove u udovima, anginu pektoris i anemiju.

[0144] U još jednom daljem rešenju, pacijent je na stabilnoj terapiji statinima i ima manje od oko 65 godina starosti ili ima više od oko 65 godina starosti. U nekim rešenjima, stepen smanjenja kardiovaskularnog događaja zavisi od starosti pacijenta. Na primer, u nekim rešenjima, pacijent

[0147] 2

[0148] koji ima manje od oko 65 godina starosti pokazuje statistički značajno smanjenje kardiovaskularnih događaja u poređenju sa pacijentom koji ima više od oko 65 godina starosti. Nasuprot tome, u nekim rešenjima, pacijent koji ima više od oko 65 godina starosti pokazuje statistički značajno smanjenje kardiovaskularnih događaja u poređenju sa pacijentom koji ima manje od oko 65 godina starosti. Samim tim, u nekim rešenjima, postupci za smanjenje kardiovaskularnih događaja su u korelaciji sa starošću pacijenta.

[0149] U nekim rešenjima, postupak podrazumeva davanje samoemulgujućeg preparata pacijentu. U nekim rešenjima, samoemulgujući preparat sadrži najmanje jedno jedinjenje izabrano iz grupe koja se sastoji od omega-3 masnih kiselina i njihovih derivata (npr. farmaceutski prihvatljivih soli i/ili estara). U još jednom rešenju, preparat sadrži emulgator. U nekim rešenjima, emulgator ima hidrofilno-lipofilni bilans (HLB) od najmanje oko 10. Neograničavajući primeri emulgatora obuhvataju polioksietilen hidrogenizovano ricinusovo ulje, polioksietilen sorbitan estar masnih kiselina, polioksietilen ricinusovo ulje, polietilen glikolne estre masnih kiselina, polioksietilen polioksipropilen glikol, saharozni estar masnih kiselina i lecitin. U još jednom rešenju, omega-3 masne kiseline ili njihovi derivati su prisutni u količini od oko 50 % do oko 95 %, u masenim procentima, u odnosu na ukupnu masu preparata ili u masenim procentima u odnosu na ukupne masne kiseline u ukupnom preparatu. Prema predmetnom pronalasku, omega-3 masne kiseline obuhvataju etil EPA. U nekim rešenjima, omega-3 masna kiselina je etil EPA i opciono DHA. U nekim rešenjima, navedena etil EPA je prisutna u količini od najmanje oko 95 %, u masenim procentima, svih masnih kiselina u samoemulgujućem preparatu. U još jednom rešenju, preparat suštinski ne sadrži DHA. U još jednom daljem rešenju, preparat suštinski ne sadrži etanol.

[0150] U nekim rešenjima, pacijent ima simptome arterijske fibrilacije i/ili lepršanja. Neograničavajući primeri arterijske fibrilacije i/ili lepršanja obuhvataju puls veći od 100 otkucaja u minuti (bpm); palpitacije; kratak dah; bol, pritisak, stegnutost ili neprijatnost u grudima; vrtoglavicu; nesvesticu; ili gubitak svesti. U nekim rešenjima, pacijent ima faktore rizika za arterijsku fibrilaciju i/ili lepršanja koji obuhvataju (a) srčanu insuficijenciju; (b) prethodni infarkt miokarda; (c) abnormalnosti srčanih zalistaka; (d) visok krvni pritisak; (e) disfunkciju štitne žlezde; (f) hronične bolesti pluća; (h) gojaznost; i (i) urođene srčane bolesti.

[0151] U nekim rešenjima, postupci dalje podrazumevaju praćenje pacijenta zarad uočavanja atrijalne fibrilacije i/ili lepršanja ili simptoma atrijalne fibrilacije i/ili lepršanja. Neograničavajući primeri postupaka za praćenje atrijalne fibrilacije i/ili lepršanja obuhvataju elektrokardiograme (EKG), ugradne pejsmejkere, ugradne kardioverterske defibrilatore i/ili potkožne ugradne srčane monitore.

[0152] U nekim rešenjima, pacijent ima atrijalnu fibrilaciju i/ili lepršanja ili simptome atrijalne fibrilacije i/ili lepršanja i utvrđeno je da ima puls od oko 80 bpm, oko 85 bpm, oko 90 bpm, oko 95 bpm, oko 100 bpm, oko 105 bpm, oko 110 bpm, oko 115 bpm, oko 120 bpm, oko 125 bpm, oko 130 bpm, oko 135 bpm, oko 140 bpm, oko 145 bpm, oko 150 bpm, oko 155 bpm, oko 160 bpm, oko 165 bpm, oko 170 bpm, oko 175 bpm, oko 180 bpm, oko 185 bpm, oko 190 bpm, ili puls između oko 80 bpm do oko 100 bpm, oko 90 bpm do oko 200 bpm, oko 100 bpm do oko 175 bpm, oko 120 bpm do oko 180 bpm, ili oko 85 bpm do oko 200 bpm.

[0153] U nekim rešenjima, postupci smanjuju krvni pritisak kod pacijenta. U jednom rešenju, primena 4 g E-EPA dnevno u toku perioda od najmanje 1, 2, 3 ili 4 godine smanjuje sistolni krvni pritisak za najmanje 1 mm Hg i smanjuje dijastolni krvni pritisak za najmanje oko 0,5 mm Hg, u poređenju sa početnim stanjem ili kontrolnim pacijentom na placebu.

[0154] U nekim rešenjima, pacijent ima početnu koncentraciju triglicerida našte od 135 mg/dl do 500 mg/dl, na primer oko 135 mg/dl do oko 500 mg/dl, oko 150 mg/dl do oko 500 mg/dl, oko 200 mg/dl do oko 499 mg/d ili oko 200 mg/dl do <500 mg/dl. Pacijent može da ima početnu vrednost za koncentraciju triglicerida od oko 50 mg/dl do oko 1500 mg/dl, na primer oko 50 mg/dl do oko 1500 mg/dl, oko 80 mg/dl do oko 1500 mg/dl, oko 50 mg/dl do oko 190 mg/dl, oko 80 mg/dl do oko 190 mg/dl, oko 190 mg/dl do oko 250 mg/dl, oko 250 mg/dl do oko 1400 mg/dl. Pacijent može da ima početnu vrednost za koncentraciju triglicerida od oko 80 mg/dl do oko 1400 mg/dl. Pacijent ili grupa pacijenata mogu da imaju početnu vrednost za koncentraciju triglicerida (ili medijanu početne vrednosti za koncentraciju triglicerida ako je reč o grupi pacijenata), bilo nakon jela ili našte, od oko 50 mg/dl, oko 55 mg/dl, oko 60 mg/dl, oko 65 mg/dl, oko 70 mg/dl, oko 75 mg/dl, oko 80 mg/dl, oko 85 mg/dl, oko 90 mg/dl, oko 95 mg/dl, oko 100 mg/dl, oko 105 mg/dl, oko 110 mg/dl, oko 115 mg/dl, oko 120 mg/dl, oko 125 mg/dl, oko 130 mg/dl, oko 135 mg/dl, oko 140 mg/dl, oko 145 mg/dl, oko 150 mg/dl, oko 155 mg/dl, oko 160 mg/dl, oko 165 mg/dl, oko 170 mg/dl, oko 175 mg/dl, oko 180 mg/dl, oko 185 mg/dl, oko 190 mg/dl, oko 195 mg/dl, oko 200 mg/dl, oko 205 mg/dl, oko 210 mg/dl, oko 215 mg/dl, oko 220 mg/dl, oko 225 mg/dl, oko 230 mg/dl, oko 235 mg/dl, oko 240 mg/dl, oko 245 mg/dl, oko 250 mg/dl, oko 255 mg/dl, oko 260 mg/dl, oko 265 mg/dl, oko 270 mg/dl, oko 275 mg/dl, oko 280 mg/dl, oko 285 mg/dl, oko 290 mg/dl, oko 295 mg/dl, oko 300 mg/dl, oko 305 mg/dl, oko 310 mg/dl, oko 315 mg/dl, oko 320 mg/dl, oko 325 mg/dl, oko 330 mg/dl, oko 335 mg/dl, oko 340 mg/dl, oko 345 mg/dl, oko 350 mg/dl, oko 355 mg/dl, oko 360 mg/dl, oko 365 mg/dl, oko 370 mg/dl, oko 375 mg/dl,

[0157] 2

[0158] oko 380 mg/dl, oko 385 mg/dl, oko 390 mg/dl, oko 395 mg/dl, oko 400 mg/dl, oko 405 mg/dl, oko 410 mg/dl, oko 415 mg/dl, oko 420 mg/dl, oko 425 mg/dl, oko 430 mg/dl, oko 435 mg/dl, oko 440 mg/dl, oko 445 mg/dl, oko 450 mg/dl, oko 455 mg/dl, oko 460 mg/dl, oko 465 mg/dl, oko 470 mg/dl, oko 475 mg/dl, oko 480 mg/dl, oko 485 mg/dl, oko 490 mg/dl, oko 495 mg/dl, oko 500 mg/dl, oko 1000 mg/dl, oko 1100 mg/dl, oko 1200 mg/dl, oko 1300 mg/dl, oko 1400 mg/dl, oko 1500 mg/dl, oko 2000 mg/dl, oko 2500 mg/dl, oko 3000 mg/dl, oko 3500 mg/dl, oko 4000 mg/dl, oko 4500 mg/dl, oko 5000 mg/dl, ili veću od oko 5000 mg/dl. U nekim rešenjima, pacijent ili grupa pacijenata ima početnu vrednost za koncentraciju triglicerida (ili medijanu početne vrednosti za koncentraciju triglicerida ako je reč o grupi pacijenata), bilo nakon jela ili našte, veću ili jednaku 80 mg/dl, veću od ili jednaku oko100 mg/dl, veću od ili jednaku oko 120 mg/dl, veću od ili jednaku oko 150 mg/dl, veću od ili jednaku oko 175 mg/dl, veću od ili jednaku oko 250 mg/dl, ili veću od ili jednaku oko 500 mg/dl, na primer, oko 190 mg/dl do oko 250 mg/dl, oko 80 mg/dl do oko 190 mg/dl, oko 250 mg/dl do oko 1400 mg/dl, oko 200 mg/dl do oko 500 mg/dl, oko 300 mg/dl do oko 1800 mg/dl, oko 500 mg/dl do oko 1500 mg/dl, ili oko 80 mg/dl do oko 1500 mg/dl.

[0159] U nekim rešenjima, pacijent ili grupa pacijenata su takođe na stabilnoj terapiji nekim statinom (sa ili bez ezetimiba). U nekim rešenjima, pacijent ili grupa pacijenata takođe imaju već postojeću kardiovaskularnu bolest, ili su pod velikim rizikom od razvoja kardiovaskularne bolesti. U nekim rešenjima, terapija statinom kod datog pacijenta obuhvata primenu jednog ili većeg broja statina. Na primer i bez ograničavanja, terapija pacijenta statinom može da obuhvata primenu jednog ili većeg broja sledećih lekova: atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rozuvastatina i simvastatina. U nekim rešenjima, kod pacijenta se dodatno primenjuje jedan ili veći broj sledećih lekova: amlodipina, ezetimiba, niacina i sitagliptina. U nekim rešenjima, terapija statinom kod datog pacijenta obuhvata primenu statina i ezetimiba. U nekim rešenjima, terapija statinom kod datog pacijenta obuhvata primenu statina bez ezetimiba.

[0160] U nekim rešenjima, terapija statinom se klasifikuje kao monoterapija, kombinovana terapija i/ili kombinacija sa inhibitorom 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG-CoA) reduktaze. U nekim rešenjima, monoterapije obuhvataju simvastatin, lovastatin, pravastatin, fluvastatin, artrovastatin, cerivastatin, rozuvastatin ili pitavastatin. U nekim rešenjima, kombinacije obuhvataju lovastatin i nikotinsku kiselinu, simvastatin i ezetimib, parvastatin i fenofibrat, simvastatin i fenofibrat, atorvastatin i ezetimib, ili rozuvastatin i ezetimib. U nekim rešenjima, kombinacije inhibitora HMG-CoA obuhvataju simvastatin i acetilsalicilnu kiselinu; pravastatin i acetilsalicilnu kiselinu; atorvastatin i amlodipin; simvastatin, acetilsalicilnu kiselinu

[0163] 2

[0164] i ramipril; rozuvastatin i acetilsalicilnu kiselinu; atorvastatin, acetilsalicilnu kiselinu i ramipril; rozuvastatin, amlodipin i lizinopril; atorvastatin i acetilsalicilnu kiselinu; rozuvastatin i amlodipin; rozuvastatin i valsartan; atorvastatin, amlodipin i perindopril; atorvastatin, acetilsalicilnu kiselinu i perindopril; rozuvastatin, perindopril i indapamide; rozuvastatin, amlodipin i perindopril; ili atorvastatin i perindopril.

[0165] U nekim rešenjima, terapija statinom je niskointenzivna, srednjeintenzivna (tj. umerena) ili visokointenzivna terapija statinom. U nekim rešenijma, niskointenzivna terapija statinima obuhvata oko 5 mg do oko 10 mg simvastatina. U nekim rešenjima, srednjeintenzivna terapija statinima podrazumeva oko 5 mg do oko 10 mg rozuvastatina, oko 10 mg do oko 20 mg atorvastatina, oko 20 mg do oko 40 mg simvastatina ili oko 10 mg do oko 20 mg simvastatina plus oko 5 mg do oko 10 mg ezetimiba. U nekim rešenjima, visokointenzivna terapija statinima podrazumeva oko 20 mg do oko 40 mg rozuvastatina, oko 40 mg do oko 80 mg atorvastatina, oko 80 mg simvastatina ili oko 40 mg do oko 80 mg simvastatina plus oko 5 mg do oko 10 mg ezetimiba.

[0166] U nekim rešenjima, terapija statinima kod pacijenta ne obuhvata primenu 200 mg ili više dnevno niacina i/ili fibrata. U nekim rešenjima, pacijent nije na istovremenoj terapiji omega-3 masnim kiselinama (npr. ne primenjuje se, ili se ne primenjuje istovremeno, preparat koji je u slobodnoj prodaji i/ili preparat koji se izdaje na recept a koji sadrži omega-3 masnu kiselinu kao aktivno sredstvo). U nekim rešenjima, kod pacijenta se ne primenjuje, ili pacijent ne uzima, dodatak ishrani koji sadrži omega-3 masnu kiselinu.

[0167] U nekim rešenjima, pacijent ima postojeću kardiovaskularnu (CV) bolest („CV bolest“ ili „CVD“). Zdravstveno stanje pacijenta, kao pacijenta koji ima CV bolest, može se odrediti bilo kojim pogodnim postupkom koji je poznat stručnjacima u ovoj oblasti. U nekim rešenjima, pacijent se identifikuje kao pacijent kod koga je ustanovljena CV bolest prisustvom bilo kog od sledećih elemenata: dokumentovane bolesti koronarnih arterija, dokumentovane cerebrovaskularne bolesti, dokumentovane bolesti karotida, dokumentovane bolesti perifernih arterija ili njihovih kombinacija. U nekim rešenjima, pacijent se identifikuje kao pacijent koji ima CV bolest ukoliko pacijent ima najmanje 45 godina i: (a) ima jednu ili više stenoza većih od 50 % u dve velike epikardijalne koronarne arterije; (b) imao je prethodni dokumentovani infarkt miokarda (MI); (c) bio je hospitalizovan zbog visokorizičnog NSTE ACS-a (akutni srčani sindrom bez elevacije ST segmenta, prim. prev.) sa objektivnim nalazom ishemije (npr. devijacijom ST segmenta i(li) pozitivnim biomarkerima); (d) ima dokumentovan prethodni ishemijski šlog; (e) ima simptomatsku arterijsku bolest sa najmanje 50 % stenozom karotidne

[0170] 2

[0171] arterije; (f) ima asimptomatsku bolest karotidne arterije sa najmanje 70 % stenozom karotidne arterije na angiografiji ili dupleks ultrazvuku; (g) ima ABI indeks (brahijalni indeks gležnja) manji od 0,9 sa simptomima povremene klaudikacije; i/li (h) ima istoriju aorto-ilijačne ili periferne arterijske intervencije (katetarske ili hirurške).

[0172] U nekim rešenjima, pacijent ili grupa pacijenata koji se leče ima visok rizik od razvoja CV bolesti. Na primer i bez ograničenja, pacijent ili grupa pacijenata ima visok rizik od razvoja CV bolesti ukoliko je taj pacijent, ili pacijent iz grupe pacijenata, starosti oko 50 ili više godina, ima dijabetes melitus (tip 1 ili tip 2), i najmanje jedan od sledećih faktora: (a) muškog je pola oko 55 godina ili stariji, ili ženskog pola oko 65 godina ili starija; (b) puši cigarete ili je pušio cigarete i prestao pre manje od 3 meseca; (c) ima hipertenziju (npr. krvni pritisak od oko 140 mmHg, sistolni, ili viši, ili više od oko 90 mmHg dijastolni); (d) ima koncentraciju HDL-C od ≤ oko 40 mg/dl za muškarce ili ≤ oko 50 mg/dl za žene; (e) ima koncentraciju hs-CRP od > oko 3,0 mg/L; (f) ima renalnu disfunkciju (npr. klirens kreatinina

veći od oko 30 ml/min i manji od oko 60 ml/min); (g) ima retinopatiju (npr. definisanu kao bilo koju od sledećih: neproliferativnu retinopatiju, preproliferativnu retinopatiju, proliferativnu retinopatiju, makulopatiju, uznapredovalu dijabetsku bolest oka, ili istoriju fotokoagulacije); (h) ima mikroalbuminuriju (npr. pozitivan mikralni ili neki drugi test na test-trakama, odnos albumin/kreatinin od ≥ oko 2,5 mg/mmol, ili brzinu ekskrecije albumina pri vremenski merenom izlučivanju od ≥ oko 20 mg/min, najmanje u dva uzastopna puta; (i) ima makroalbuminuriju (npr. dokaze na osnovu albustiksa ili nekog drugog testa na test-trakama o izraženoj proteinuriji, odnos albumin/kreatinin od ≥ oko 25 mg/mmol, ili brzinu ekskrecije albumina pri vremenski merenom izlučivanju od ≥ oko 200 mg/min, sve to u najmanje dva uzastopna merenja); i/ili (j) ima brahijalni indeks gležnja od < oko 0,9 bez simptoma povremene klaudikacije.

[0173] U nekim rešenjima, početna vrednost za lipidni profil pacijenta se meri ili određuje pre primene farmaceutskog preparata kod pacijenta. Karakteristike lipidnog profila mogu da se odrede bilo kojim pogodnim postupkom koji je poznat stručnjacima u ovoj oblasti, uključujući, na primer, testiranjem uzorka krvi dobijenog od pacijenta našte, ili nakon jela, primenom standardnih testova za profil koncentracije lipida u krvi. U nekim rešenjima, pacijent ima jedan ili veći broj sledećih karakteristika: početnu vrednost koncentracije za lipide koji nisu HDL-C od oko 200 mg/dl do oko 300 mg/dl; početnu vrednost za ukupni holesterol od oko 250 mg/dl do oko 300 mg/dl; početnu vrednost za VLDL-C od oko 140 mg/dl do oko 200 mg/dl; početnu vrednost za HDL-C od oko 10 mg/ do oko 30 mg/dl; i(li) početnu vrednost za LDL-C od oko 40 mg/ do oko 100 mg/dl; i početnu vrednost za hsCRP od oko 2 mg/dl ili manju.

[0176] 2

[0177] Kardiovaskularni događaj za koji se smanjuje rizik može da obuhvata jedan ili veći broj od sledećih: smrt usled kardiovaskularnih uzroka; nefatalni infarkt miokarda; nefatalni šlog; koronarnu revaskularizaciju; nestabilnu anginu (npr. nestabilnu anginu za koju je određeno da je izazvana miokardijalnom ishemijom, što je određeno, na primer, invazivnim ili neinvazivnim ispitivanjem kao i time što je zahtevala hospitalizaciju); srčani zastoj; perifernu kardiovaskularnu bolest koja zahteva intervenciju, angioplastiku, bajpas operaciju ili tretman aneurizme; smrt; iznenadnu srčanu smrt, iznenadnu smrt i pojavu novodijagnostifikovane kongestivne srčane insuficijencije. Prema predmetnom pronalasku, kardiovaskularni događaj je drugi, treći, četvrti ili neki dalji kardiovaskularni događaj koji doživi pacijent.

[0178] U nekim rešenjima, pacijentu se daje oko 1 g do oko 4 g preparata na dan tokom oko 4 meseca, oko 1 godine, oko 1,25 godina, oko 1,5 godine, oko 1,75 godina, oko 2 godine, oko 2,25 godina, oko 2,5 godine, oko 2,75 godina, oko 3 godine, oko 3,25 godina, oko 3,5 godine, oko 3,75 godina, oko 4 godine, oko 4,25 godina, oko 4,5 godine, oko 4,75 godina, oko 5 godina, ili duže od oko 5 godina. Nakon toga, u nekim rešenjima, pacijent pokazuje jedan ili veći broj sledećih znakova:

[0179] (a) smanjenu koncentraciju triglicerida u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom; (b) smanjenu koncentraciju ApoB u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom; (c) povećanu koncentraciju HDL-C u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom; (d) bez povećanja ili sa povećanjem koncentracije LDL-C u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0180] (e) smanjenu koncentraciju LDL-C u poređenju sa početnom vrednošću;

[0181] (f) smanjenu koncentraciju lipida koji nisu HDL-C u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0182] (g) povećanu koncentraciju lipida koji nisu HDL-C u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0183] (h) smanjenu koncentraciju VLDL-C u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom; (i) smanjenu koncentraciju ukupnog holesterola u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0184] (j) smanjenu koncentraciju C-reaktivnog proteina visoke senzitivnosti (hs-CRP) u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0185] (k) smanjenu koncentraciju troponina visoke senzitivnosti (hsTnT) u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0188] 2

[0189] (l) smanjenje rizika od kardiovaskularne smrti, koronarne revaskularizacije, nestabilne angine, infarkta miokarda i/ili šloga u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0190] (m) smanjenje rizika od srčanog zastoja u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom; (n) smanjenje rizika od iznenadne smrti u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom; (o) smanjenje prvog, drugog, trećeg, četvrtog ili daljih kardiovaskularnih događaja u poređenju sa početnom vrednošću ili placebo kontrolom;

[0191] (p) smanjenje ukupnih kardiovaskularnih događaja u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0192] (q) smanjenje u tročlanom složenom ishodu kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda ili nefatalnog šloga u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0193] (r) smanjenje u petočlanom složenom ishodu kardiovaskularne smrti, nefatalnog šloga, nefatalnog infarkta miokarda, koronarne revaskularizacije ili nestabilne angine u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0194] (s) povećanje u arterijalnoj fibrilaciji i/ili lepršanjima u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0195] (t) povećanje simptoma arterijalne fibrilacije i/ili lepršanja u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0196] (u) smanjenje ukupnog mortaliteta (tj. smrt od bilo kog uzroka) u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0197] (v) smanjenje u složenom ishodu ukupnog mortaliteta, nefatalnog infarkta miokarda i nefatalnog šloga u poređenju sa početnom vrednošću ili placebo kontrolom;

[0198] (w) smanjenje novodijagnostifikovane kongestivne srčane insuficijencije (CHF) ili nove CHF kao primarnog razloga hospitalizacije u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0199] (x) smanjenje prolaznih ishemijskih napada u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0200] (y) smanjenje rizika od amputacije usled periferne vaskularne bolesti (PVD) u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0201] (z) smanjenje rizika od karotidne revaskularizacije u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0202] (aa) smanjenje srčanih aritmija u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0203] (bb) smanjenje hipertenzije u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0204] (cc) smanjenje dijabetesa tipa 1 ili tipa 2 u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom; i/ili

[0205] (dd) smanjenje telesne mase i/ili obima struka u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom.

[0206] U jednom rešenju, postupci podrazumevaju merenje početnih vrednosti za jedan ili veći broj pokazatelja navedenih pod (a) – (dd) iznad, pre davanja doze pacijentu ili grupi pacijenata. U još jednom rešenju, postupci podrazumevaju primenu preparata kod pacijenta, nakon što se odrede početne vrednosti za pokazatelje navedene pod (a) – (dd), nakon čega se ponovo meri jedan ili veći broj navedenih pokazatelja.

[0207] U još jednom rešenju, nakon lečenja preparatom, pacijent pokazuje jedan ili veći broj sledećih efekata:

[0208] (a) smanjenje koncentracije triglicerida od najmanje oko 5 %, najmanje oko 10 %, najmanje oko 15 %, najmanje oko 20 %, najmanje oko 25 %, najmanje oko 30 %, najmanje oko 35 %, najmanje oko 40 %, najmanje oko 45 %, najmanje oko 50 %, ili od najmanje oko 55 % u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0209] (b) smanjenje koncentracije ApoB od najmanje oko 5 %, najmanje oko 10 %, najmanje oko 15 %, najmanje oko 20 %, najmanje oko 25 %, najmanje oko 30 %, najmanje oko 35 %, najmanje oko 40 %, najmanje oko 45 %, najmanje oko 50 %, najmanje oko 55 % ili od najmanje oko 75 % u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0210] (c) povećanje koncentracije HDL-C od najmanje oko 5 %, najmanje oko 10 %, najmanje oko 15 %, najmanje oko 20 %, najmanje oko 25 %, najmanje oko 30 %, najmanje oko 35 %, najmanje oko 40 %, najmanje oko 45 %, najmanje oko 50 %, najmanje oko 55 % ili od najmanje oko 75 % u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0211] (d) izostanak povećanja ili povećanje koncentracije LDL-C manje od 30 %, manje od 20 %, manje od 10 %, manje od 5 % u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom; i/ili (d) smanjenje koncentracije LDL-C od najmanje oko 5 %, najmanje oko 10 %, najmanje oko 15 %, najmanje oko 20 %, najmanje oko 25 %, najmanje oko 30 %, najmanje oko 35 %, najmanje oko 40 %, najmanje oko 45 %, najmanje oko 50 %, ili najmanje oko 55 % u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0212] (f) smanjenje koncentracije lipida koji nisu HDL-C od najmanje oko 1 %, najmanje oko 3 %, najmanje oko 5 %, najmanje oko 10 %, najmanje oko 15 %, najmanje oko 20 %, najmanje oko 25 %, najmanje oko 30 %, najmanje oko 35 %, najmanje oko 40 %, najmanje oko 45 % ili od najmanje oko 50 % u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0215] 1

[0216] (g) povećanje koncentracije lipida koji nisu HDL-C manje od 30 %, manje od 20 %, manje od 10 %, manje od 5 % ( % promene ili medijana % promene), ili izostanak povećanja lipida koji nisu HDL-C u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0217] (h) smanjenje koncentracije VLDL-C od najmanje oko 5 %, najmanje oko 10 %, najmanje oko 15 %, najmanje oko 20 %, najmanje oko 25 %, najmanje oko 30 %, najmanje oko 35 %, najmanje oko 40 %, najmanje oko 45 %, najmanje oko 50 %, ili najmanje oko 100 % u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0218] (i) smanjenje koncentracije ukupnog holesterola od najmanje oko 5 %, najmanje oko 10 %, najmanje oko 15 %, najmanje oko 20 %, najmanje oko 25 %, najmanje oko 30 %, najmanje oko 35 %, najmanje oko 40 %, najmanje oko 45 %, najmanje oko 50 %, najmanje oko 55 % ili najmanje oko 75 % u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom; i/ili

[0219] (j) smanjenje koncentracije hsCRP od najmanje oko 5 %, najmanje oko 10 %, najmanje oko 15 %, najmanje oko 20 %, najmanje oko 25 %, najmanje oko 30 %, najmanje oko 35 %, najmanje oko 40 %, najmanje oko 45 %, najmanje oko 50 %, ili najmanje oko 100 % u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0220] (k) smanjenje koncentracije visokosenzitivnog troponina (hsTnT) od najmanje oko 5 %, najmanje oko 10 %, najmanje oko 15 %, najmanje oko 20 %, najmanje oko 25 %, najmanje oko 30 %, najmanje oko 35 %, najmanje oko 40 %, najmanje oko 45 %, najmanje oko 50 % ili najmanje oko 100 % u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0221] (l) smanjenje rizika od kardiovaskularne smrti, koronarne revaskularizacije, nestabilne angine, infarkta miokarda i/ili šloga od najmanje oko 5 %, najmanje oko 10 %, najmanje oko 15 %, najmanje oko 20 %, najmanje oko 25 %, najmanje oko 30 %, najmanje oko 35 %, najmanje oko 40 %, najmanje oko 45 %, najmanje oko 50 %, najmanje oko 55 %, najmanje oko 75 %, najmanje oko 80 %, najmanje oko 85 %, najmanje oko 90 %, najmanje oko 95 % ili najmanje oko 100 % u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0222] (m) smanjenje rizika od srčanog zastoja od najmanje oko 5 %, najmanje oko 10 %, najmanje oko 15 %, najmanje oko 20 %, najmanje oko 25 %, najmanje oko 30 %, najmanje oko 35 %, najmanje oko 40 %, najmanje oko 45 %, najmanje oko 50 %, najmanje oko 55 %, najmanje oko 75 %, najmanje oko 80 %, najmanje oko 85 %, najmanje oko 90 %, najmanje oko 95 %, ili najmanje oko 100 % u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0223] (n) smanjenje rizika od iznenadne srčane smrti i/ili iznenadne smrti od najmanje oko 5 %, najmanje oko 10 %, najmanje oko 15 %, najmanje oko 20 %, najmanje oko 25 %, najmanje oko 30 %, najmanje oko 35 %, najmanje oko 40 %, najmanje oko 45 %, najmanje oko 50 %, najmanje

[0226] 2

[0227] oko 55 %, najmanje oko 75 %, najmanje oko 80 %, najmanje oko 85 %, najmanje oko 90 %, najmanje oko 95 %, ili najmanje oko 100 % u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0228] (o) smanjenje prvog, drugog, trećeg, četvrtog ili daljih kardiovaskularnih događaja koje doživljava pacijent od najmanje oko 5 %, najmanje oko 10 %, najmanje oko 15 %, najmanje oko 20 %, najmanje oko 25 %, najmanje oko 30 %, najmanje oko 35 %, najmanje oko 40 %, najmanje oko 45 %, najmanje oko 50 %, najmanje oko 55 %, najmanje oko 75 %, najmanje oko 80 %, najmanje oko 85 %, najmanje oko 90 %, najmanje oko 95 % ili najmanje oko 100 % u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0229] (p) smanjenje ukupnih kardiovaskularnih događaja od najmanje oko 5 %, najmanje oko 10 %, najmanje oko 15 %, najmanje oko 20 %, najmanje oko 25 %, najmanje oko 30 %, najmanje oko 35 %, najmanje oko 40 %, najmanje oko 45 %, najmanje oko 50 %, najmanje oko 55 %, najmanje oko 75 %, najmanje oko 80 %, najmanje oko 85 %, najmanje oko 90 %, najmanje oko 95 %, ili najmanje oko 100 % u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0230] (l) smanjenje tročlanog složenog ishoda sačinjenog od kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda ili nefatalnog šloga od najmanje oko 5 %, najmanje oko 10 %, najmanje oko 15 %, najmanje oko 20 %, najmanje oko 25 %, najmanje oko 30 %, najmanje oko 35 %, najmanje oko 40 %, najmanje oko 45 %, najmanje oko 50 %, najmanje oko 55 %, najmanje oko 75 %, najmanje oko 80 %, najmanje oko 85 %, najmanje oko 90 %, najmanje oko 95 % ili najmanje oko 100 % u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0231] (r) smanjenje petočlanog složenog ishoda sastavljenog od kardiovaskularne smrti, nefatalnog šloga, nefatalnog infarkta miokarda, koronarne revaskularizacije ili nestabilne angine, od najmanje oko 5 %, najmanje oko 10 %, najmanje oko 15 %, najmanje oko 20 %, najmanje oko 25 %, najmanje oko 30 %, najmanje oko 35 %, najmanje oko 40 %, najmanje oko 45 %, najmanje oko 50 %, najmanje oko 55 %, najmanje oko 75 %, najmanje oko 80 %, najmanje oko 85 %, najmanje oko 90 %, najmanje oko 95 % ili najmanje oko 100 % u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0232] (s) smanjenje atrijalne fibrilacije i/ili lepršanja od najmanje oko 1 %, najmanje 1,5 %, najmanje oko 2 %, najmanje oko 2,5 %, najmanje oko 3 %, najmanje oko 3,5 %, najmanje oko 4 %, najmanje oko 4,5 %, najmanje oko 5 %, najmanje oko 5,5 %, najmanje oko 6 %, najmanje oko 6,5 %, najmanje oko 7 %, najmanje oko 7,5 %, najmanje oko 8 %, najmanje oko 8,5 %, najmanje oko 9 %, najmanje oko 9,5 %, ili najmanje oko 10 % u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0233] (t) povećanje simptoma atrijalne fibrilacije i/ili lepršanja od najmanje oko 1 %, najmanje 1,5 %, najmanje oko 2 %, najmanje oko 2,5 %, najmanje oko 3 %, najmanje oko 3,5 %, najmanje oko 4 %, najmanje oko 4,5 %, najmanje oko 5 %, najmanje oko 5,5 %, najmanje oko 6 %, najmanje oko 6,5 %, najmanje oko 7 %, najmanje oko 7,5 %, najmanje oko 8 %, najmanje oko 8,5 %, najmanje oko 9 %, najmanje oko 9,5 %, ili najmanje oko 10 % u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0234] (u) smanjenje ukupnog mortaliteta (tj. smrt od bilo kog uzroka) od najmanje oko 5 %, najmanje oko 10 %, najmanje oko 15 %, najmanje oko 20 %, najmanje oko 25 %, najmanje oko 30 %, najmanje oko 35 %, najmanje oko 40 %, najmanje oko 45 %, najmanje oko 50 %, najmanje oko 55 %, najmanje oko 75 %, najmanje oko 80 %, najmanje oko 85 %, najmanje oko 90 %, najmanje oko 95 %, ili najmanje oko 100 % u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0235] (v) smanjenje složenog ishoda sačinjenog od ukupnog mortaliteta, nefatalnog infarkta miokarda i šloga od najmanje oko 5 %, najmanje oko 10 %, najmanje oko 15 %, najmanje oko 20 %, najmanje oko 25 %, najmanje oko 30 %, najmanje oko 35 %, najmanje oko 40 %, najmanje oko 45 %, najmanje oko 50 %, najmanje oko 55 %, najmanje oko 75 %, najmanje oko 80 %, najmanje oko 85 %, najmanje oko 90 %, najmanje oko 95 % ili najmanje oko 100 % u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0236] (w) smanjenje nove CHF ili nove CHF kao primarnog uzroka hospitalizacije od najmanje oko 5 %, najmanje oko 10 %, najmanje oko 15 %, najmanje oko 20 %, najmanje oko 25 %, najmanje oko 30 %, najmanje oko 35 %, najmanje oko 40 %, najmanje oko 45 %, najmanje oko 50 %, najmanje oko 55 %, najmanje oko 75 %, najmanje oko 80 %, najmanje oko 85 %, najmanje oko 90 %, najmanje oko 95 %, ili najmanje oko 100 % u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0237] (x) smanjenje prolaznih ishemijskih napada od najmanje oko 5 %, najmanje oko 10 %, najmanje oko 15 %, najmanje oko 20 %, najmanje oko 25 %, najmanje oko 30 %, najmanje oko 35 %, najmanje oko 40 %, najmanje oko 45 %, najmanje oko 50 %, najmanje oko 55 %, najmanje oko 75 %, najmanje oko 80 %, najmanje oko 85 %, najmanje oko 90 %, najmanje oko 95 %, ili najmanje oko 100 % u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0238] (y) smanjenje rizika od amputacije usled PVD od najmanje oko 5 %, najmanje oko 10 %, najmanje oko 15 %, najmanje oko 20 %, najmanje oko 25 %, najmanje oko 30 %, najmanje oko 35 %, najmanje oko 40 %, najmanje oko 45 %, najmanje oko 50 %, najmanje oko 55 %, najmanje oko 75 %, najmanje oko 80 %, najmanje oko 85 %, najmanje oko 90 %, najmanje oko 95 %, ili najmanje oko 100 % u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0241] 4

[0242] (z) smanjenje rizika od karotidne revaskularizacije od najmanje oko 5 %, najmanje oko 10 %, najmanje oko 15 %, najmanje oko 20 %, najmanje oko 25 %, najmanje oko 30 %, najmanje oko 35 %, najmanje oko 40 %, najmanje oko 45 %, najmanje oko 50 %, najmanje oko 55 %, najmanje oko 75 %, najmanje oko 80 %, najmanje oko 85 %, najmanje oko 90 %, najmanje oko 95 %, ili najmanje oko 100 % u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0243] (aa) smanjenje srčanih aritmija od najmanje oko 5 %, najmanje oko 10 %, najmanje oko 15 %, najmanje oko 20 %, najmanje oko 25 %, najmanje oko 30 %, najmanje oko 35 %, najmanje oko 40 %, najmanje oko 45 %, najmanje oko 50 %, najmanje oko 55 %, najmanje oko 75 %, najmanje oko 80 %, najmanje oko 85 %, najmanje oko 90 %, najmanje oko 95 %, ili najmanje oko 100 % u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0244] (bb) smanjenje hipertenzije od najmanje oko 5 %, najmanje oko 10 %, najmanje oko 15 %, najmanje oko 20 %, najmanje oko 25 %, najmanje oko 30 %, najmanje oko 35 %, najmanje oko 40 %, najmanje oko 45 %, najmanje oko 50 %, najmanje oko 55 %, najmanje oko 75 %, najmanje oko 80 %, najmanje oko 85 %, najmanje oko 90 %, najmanje oko 95 %, ili najmanje oko 100 % u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom;

[0245] (cc) smanjenje dijabetesa tipa 1 ili tipa 2 od najmanje oko 5 %, najmanje oko 10 %, najmanje oko 15 %, najmanje oko 20 %, najmanje oko 25 %, najmanje oko 30 %, najmanje oko 35 %, najmanje oko 40 %, najmanje oko 45 %, najmanje oko 50 %, najmanje oko 55 %, najmanje oko 75 %, najmanje oko 80 %, najmanje oko 85 %, najmanje oko 90 %, najmanje oko 95 %, ili najmanje oko 100 % u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom; i/ili

[0246] (dd) smanjenje telesne mase i/ili obima struka od najmanje oko 5 %, najmanje oko 10 %, najmanje oko 15 %, najmanje oko 20 %, najmanje oko 25 %, najmanje oko 30 %, najmanje oko 35 %, najmanje oko 40 %, najmanje oko 45 %, najmanje oko 50 %, najmanje oko 55 %, najmanje oko 75 %, najmanje oko 80 %, najmanje oko 85 %, najmanje oko 90 %, najmanje oko 95 %, ili najmanje oko 100 % u poređenju sa početnom vrednošću ili kontrolom.

[0247] U jednom rešenju, pacijent ili grupa pacijenata koja se leči ima početnu vrednost koncentracije EPA u krvi izraženu u (mol %) od manje od 2,6, manje od 2,5, manje od 2,4, manje od 2,3, manje od 2,2, manje od 2,1, manje od 2, manje od 1,9, manje od 1,8, manje od 1,7, manje od 1,6, manje od 1,5, manje od 1,4, manje od 1,3, manje od 1,2, manje od 1,1 ili manje od 1.

[0248] Prema predmetnom pronalasku, pacijent koji se leči ima početnu vrednost za koncentraciju triglicerida, nakon jela ili našte, od 135 mg/dl do 500 mg/dl. Pacijent ili grupa pacijenata koja se leči može da ima početnu vrednost za koncentraciju triglicerida (ili medijanu početne vrednosti za koncentraciju triglicerida ako je reč o grupi pacijenata), nakon jela ili našte, od oko 80 mg/dl do oko 1500 mg/dl. U nekim rešenjima, pacijent ili grupa pacijenata koja se leči je takođe na stabilnoj terapiji nekim statinom (sa ili bez ezetimiba). Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz „na stabilnoj terapiji nekim statinom“ podrazumeva da pacijent ili grupa pacijenata prima svakodnevno istu dozu istog statina najmanje 28 dana i, ukoliko je to primenljivo, svakodnevnu istu dozu ezetimiba najmanje 28 dana. U nekim rešenjima, pacijent ili grupa pacijenata na stabilnoj terapiji statinima ima koncentraciju LDL-C od oko 40 mg/dl do oko 100 mg/dl/.

[0249] U nekim rešenjima, bezbednosni laboratorijski testovi uzoraka krvi pacijenata podrazumevaju jedan ili veći broj sledećih testova: hematologija sa kompletnom krvnom slikom , koja obuhvata eritrocite (RBC), hemoglobin (Hgb), hematokrit (Hct), leukocite (WBC), leukocitarnu formulu i trombocite; te biohemijske testove koji obuhvataju ukupne proteine, albumin, alkalnu fosfatazu, alanin aminotrasnferazu (ALT/SGPT), aspartat aminotransferazu (AST/SGOT), ukupni bilirubin, glukozu, kalcijum, elektrolite (natrijum, kalijum, hloride), azot iz uree u krvi (BUN), kreatinin u serumu, urinsku kiselinu, kreatin kinazu i HbA<1c>.

[0250] U nekim rešenjima, lipidni testovi našte za datog pacijenta obuhvataju TG, TC, LDL-C, HDL-C, lipide osim HDL-C i VLDL-C. U nekim rešenjima, LDL-C se računa pomoću Fridevaldove jednačine ili se meri preparativnim ultracentrifugiranjem (Beta Quant) ako je koncentracija triglicerida kod pacijenta veća od 400 mg/dl. U nekim rešenjima, LDL-C se meri ultracentrifugiranjem (Beta Quant) prilikom randomizacije i onda opet godinu dana nakon randomizacije.

[0251] U nekim rešenjima, test biomarkera koji se odnosi na krv dobijenu od određenog pacijenta obuhvata hs-CRP, ApoB i hsTnT.

[0252] U nekim rešenjima, istorija bolesti određenog pacijenta obuhvata porodičnu anamnezu, detalje o svim bolestima i alergijama, uključujući, na primer, datum(e) pojave, trenutno stanje i podatke o upotrebi duvana i alkohola.

[0253] U nekim rešenjima, demografski podaci koji se beleže za datog pacijenta obuhvataju dan, mesec i godinu rođenja, rasu i pol.

[0254] U nekim rešenjima, vitalni znaci koji se beleže za datog pacijenta obuhvataju sistolni i dijastolni krvni pritisak, puls, brzinu disanja i telesnu temperaturu (npr. oralnu telesnu temperaturu).

[0255] U nekim rešenjima, fizikalni pregled datog pacijenta obuhvata procenu opšteg izgleda pacijenta, kože, glave, vrata, srca, pluća, abdomena, ekstremiteta i neuromuskulature.

[0256] U nekim rešenjima, mere se visina i težina pacijenta. U nekim rešenjima, težina (telesna masa) pacijenta se beleži kada pacijent nosi odeću za zatvoren prostor, bez cipela, sa praznom bešikom.

[0257] U nekim rešenjima, meri se obim struka pacijenta. U nekim rešenjima, obim struka se određuje merenjem krojačkim metrom na vrhu karlične kosti pacijenta.

[0258] U nekim rešenjima, snima se elektrokardiogram datog pacijenta. U nekim rešenjima, EKG se snima svake godine tokom perioda tretmana/praćenja, u toku studije. U nekim rešenjima, EKG je EKG sa 12 elektroda. U nekim rešenjima, EKG se analizira kako bi se detektovao pritajeni MI.

[0259] U nekim rešenjima, pacijenti dodeljeni slučajnim odabirom u tretmansku grupu primaju 4 g dnevno preparata koji sadrži najmanje 96 %, u masenim procentima, etil estra eikozapentaenske kiseline. U nekim rešenjima, preparat je enkapsuliran u želatinsku kapsulu. U nekim rešenjima, pacijenti u ovoj tretmanskoj grupi nastavljaju da uzimaju 4 g dnevno preparata tokom oko 1 godine, oko 2 godine, oko 3 godine, oko 4 godine, oko 4,75 godina, oko 5 godina, oko 6 godina, oko 7 godina, oko 8 godina, oko 9 godina, oko 10 godina ili duže od oko 10 godina. U nekim rešenjima, planira se da medijana trajanja tretmana bude oko 4 godine.

[0260] U nekim rešenjima, postupak podrazumeva davanje pacijentu preparata koji sadrži najmanje 96 %, u masenim procentima, etil estra eikozapentaenske kiseline. U nekim rešenjima, pacijentu se daje 4 g preparata dnevno.

[0261] U nekim rešenjima, smanjeni rizik od CV događaja je indikovan, ili se određuje, poređenjem količine vremena (npr. prosečne količine vremena) od prve doze do prvog CV događaja kod datog pacijenta ili grupe pacijenata, pri čemu je CV događaj izabran iz grupe koja se sastoji od: kardiovaskularne smrti, nesmrtonosnog MI, nesmrtonosnog šloga, koronarne revaskularizacije i hospitalizacije (npr. hitne hospitalizacije) zbog nestabilne angine za koju je utvrđeno da je izazvana miokardijalnom ishemijom (npr. invazivnim ili neinvazivnim testiranjem), sa količinom vremena (npr. prosečnom količinom vremena) koja protekne od prve doze placeba do CV događaja, kod pacijenta ili grupe pacijenata koji su tretirani placebom, ili nisu tretirani, pri čemu je taj prvi CV događaj izabran iz grupe koja se sastoji od: KV smrti, nesmrtonosnog MI, nesmrtonosnog šloga, koronarne revaskularizacije, i hospitalizacije (npr. hitne hospitalizacije) zbog nestabilne angine za koju je utvrđeno da je izazvana miokardijalnom ishemijom (npr. invazivnim ili neinvazivnim testiranjem), gde navedeni placebo ne sadrži etil estar eikozapentaenske kiseline. U nekim rešenjima, količina vremena kod datog pacijenta ili grupe pacijenata, u poređenju sa količinom vremena koja protekne kod pacijenta ili grupe pacijenata koji su tretirani placebom ili nisu tretirani, porede se pomoću log-rank testa. U nekim rešenjima, log-rank test obuhvata jedan ili veći broj faktora stratifikacije kao što su kategorija CV rizika, upotreba ezitimiba i/ili geografski region.

[0262] U nekim rešenjima, postupak smanjuje CV rizik kod pacijenta na stabilnoj terapiji statinima koji ima CV bolest ili je pod visokim rizikom od razvoja CV bolesti.

[0263] U još jednom rešenju, postupak smanjuje rizik od ponovljenog nefatalnog infarkta miokarda (uključujući pritajeni MI) kod pacijenta na stabilnoj terapiji statinima koji ima CV bolest ili je pod visokim rizikom od razvoja CV bolesti.

[0264] U nekim rešenjima, postupak smanjuje rizik od nefatalnog šloga kod pacijenta na stabilnoj terapiji statinima koji ima CV bolest ili je pod visokim rizikom od razvoja CV bolesti.

[0265] U nekim rešenjima, postupak smanjuje rizik od koronarne revaskularizacije kod pacijenta na stabilnoj terapiji statinima koji ima CV bolest ili je pod visokim rizikom od razvoja CV bolesti.

[0266] U nekim rešenjima, postupak smanjuje rizik od razvoja nestabilne angine izazvane miokardijalnom ishemijom kod pacijenta na stabilnoj terapiji statinima koji ima CV bolest ili je pod visokim rizikom od razvoja CV bolesti.

[0267] U nekim rešenjima, postupak smanjuje rizik od srčanog zastoja kod pacijenta na stabilnoj terapiji statinima koji ima CV bolest ili je pod visokim rizikom od razvoja CV bolesti.

[0268] U nekim rešenjima, postupak smanjuje rizik od iznenadne srčane smrti i/ili iznenadne smrti kod pacijenta na stabilnoj terapiji statinima koji ima CV bolest ili je pod visokim rizikom od razvoja CV bolesti, koji podrazumeva primenu, kod tog pacijenta, preparata koji je ovde opisan.

[0269] Postupci mogu da smanje rizik od prvog, drugog, trećeg, četvrtog ili daljeg kardiovaskularnog događaja kod pacijenta na stabilnoj terapiji statinima koji ima CV bolest ili je pod visokim rizikom od razvoja CV bolesti.

[0270] U još jednom rešenju, tretman ili prevencija se odnose na pacijenta ili pacijente koji se hrane tradicionalnom Zapadnim načinom ishrane. U jednom rešenju, postupci obuhvataju korak identifikacije pacijenta kao osobe koja se hrani Zapadnom ishranom, a potom tretman datog pacijenta ukoliko se smatra da se pacijent hrani Zapadnim načinom ishrane. Izraz „Zapadni način ishrane“ se generalno odnosi na tipičan način ishrane koji se sastoji, u procentima ukupnog broja kalorija, oko 45 % do oko 50 % ugljenih hidrata, oko 35 % do oko 40 % masti i oko 10 % do oko 15 % proteina. Zapadni način ishrane može alternativno, ili uz to, da se okarakteriše relativno visokim unosom crvenog mesa i mesnih prerađevina, slatkiša, rafinisanih žitarica i deserta, na primer, više od 50 %, više od 60 % ili više od 70 % ukupnih kalorija dolaze iz tih izvora.

[0271] U još jednom rešenju, preparat se primenjuje kod pacijenta jednom ili dva puta dnevno. U još jednom rešenju, pacijentu se svakodnevno daju 4 kapsule, od kojih svaka sadrži oko 1 g preparata koji je ovde opisan. U još jednom rešenju, 2 kapsule, od kojih svaka sadrži oko 1 g preparata koji je ovde opisan se primenjuju kod pacijenta ujutru, na primer između oko 5 ujutru do oko 11 ujutru, a 2 kapsule, od kojih svaka sadrži oko 1 g preparata koji je ovde opisan, se primenjuju kod pacijenta uveče, na primer, između oko 5 popodne i oko 11 uveče.

[0272] U nekim rešenjima, rizik od kardiovaskularnog događaja kod pacijenta je smanjen u poređenju sa kontrolnom populacijom. U nekim rešenjima, veći broj kontrolnih pacijenata, ili kontrolna populacija, jeste populacija u kojoj je svaki od kontrolnih pacijenata na stabilnoj terapiji statinom, ima početnu vrednost za koncentraciju triglicerida našte od 135 mg/dl do 500 mg/dl, te je kod njih ustanovljena kardiovaskularna bolest ili su u visokom riziku od razvoja kardiovaskularne bolesti, gde se kod kontrolnih pacijenata ne primenjuje farmaceutski preparat koji sadrži 4 g etil estra eikozapentaenske kiseline dnevno.

[0273] Svaki od kontrolnih pacijenata može da bude na stabilnoj terapiji statinom, da ima početnu vrednost za koncentraciju triglicerida našte od oko 80 mg/dl do oko 1500 mg/dl, te da je kod njih ustanovljena kardiovaskularna bolest ili su u visokom riziku od razvoja kardiovaskularne bolesti, gde se kod kontrolnih pacijenata ne primenjuje preparat koji sadrži oko 1 g do oko 4 g etil estra eikozapentaenske kiseline dnevno.

[0274] U nekim rešenjima, prvi interval koji počinje prilikom (a) početne primene preparata koji je ovde opisan kod pacijenta do (b) prvog kardiovaskularnog događaja kod datog pacijenta je veći od, ili značajno veći od prvog kontrolnog vremenskog intervala koji počinje od (a') početne primene placeba kod kontrolnog pacijenta i traje do (b') prvog kardiovaskularnog događaja kod kontrolnog pacijenta. U nekim rešenjima, prvi kardiovaskularni događaj kod pacijenta je ozbiljan kardiovaskularni događaj izabran iz grupe koja se sastoji od: kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog šloga, koronarne revaskularizacije i nestabilne angine izazvane miokardijalnom ishemijom. U nekim rešenjima, prvi kardiovaskularni događaj kod kontrolnog pacijenta je ozbiljan kardiovaskularni događaj izabran iz grupe koja se sastoji od: kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog šloga, koronarne revaskularizacije i nestabilne angine izazvane miokardijalnom ishemijom. U nekim rešenjima, prvi kardiovaskularni događaj kod pacijenta i prvi kardiovaskularni događaj kod kontrolnog pacijenta je događaj izabran iz grupe koja se sastoji od smrti (od bilo kog uzroka), nesmrtonosnog infarkta miokarda i nesmrtonosnog šloga. U nekim rešenjima, prvi kardiovaskularni događaj kod pacijenta i prvi kardiovaskularni događaj kod kontrolnog pacijenta je bilo koji od sledećih: smrt sa kardiovaskularnim uzrokom, nefatalni infarkt miokarda, koronarna revaskularizacija, nestabilna angina, periferna kardiovaskularna bolest ili srčana aritmija koja zahteva hospitalizaciju. U nekim rešenjima, prvi kardiovaskularni događaj kod pacijenta i prvi kardiovaskularni događaj kod kontrolnog pacijenta je bilo koji od sledećih: smrt sa kardiovaskularnim uzrokom, nefatalni infarkt miokarda, koronarna revaskularizacija ili nestabilna angina. U nekim rešenjima, prvi kardiovaskularni događaj kod pacijenta i prvi kardiovaskularni događaj kod kontrolnog pacijenta je bilo koji od sledećih: smrt sa kardiovaskularnim uzrokom ili nefatalni infarkt miokarda. U nekim rešenjima, prvi kardiovaskularni događaj kod pacijenta i prvi kardiovaskularni događaj kod kontrolnog pacijenta je smrt (sa bilo kojim uzrokom). U nekim rešenjima, prvi kardiovaskularni događaj kod pacijenta i prvi kardiovaskularni događaj kod kontrolnog pacijenta je bilo koji od sledećih: fatalni infarkt miokarda ili nefatalni infarkt miokarda (koji opciono može da obuhvata i pritajeni MI). U nekim rešenjima, prvi kardiovaskularni događaj kod pacijenta i prvi kardiovaskularni događaj kod kontrolnog pacijenta je koronarna revaskularizacija. U nekim rešenjima, prvi kardiovaskularni događaj kod pacijenta i prvi kardiovaskularni događaj kod kontrolnog pacijenta je hospitalizacija (npr. hitna hospitalizacija) zbog nestabilne angine (opciono nestabilne angine uzrokovane miokardijalnom ishemijom). U nekim rešenjima, prvi kardiovaskularni događaj kod pacijenta i prvi kardiovaskularni događaj kod kontrolnog pacijenta je bilo koji od sledećih: fatalni šlog ili nefatalni šlog. U nekim rešenjima, prvi kardiovaskularni događaj kod pacijenta i prvi kardiovaskularni događaj kod kontrolnog pacijenta je bilo koji od sledećih: novonastala srčana insuficijencija, novonastala koronarna srčana insuficijencija koja dovodi do hospitalizacije, prolazni ishemijski napad, amputacija usled koronarne vaskularne bolesti i karotidna revaskularizacija. U nekim rešenjima, prvi kardiovaskularni događaj kod pacijenta i prvi kardiovaskularni događaj kod kontrolnog pacijenta je bilo koji od sledećih: elektivna koronarna revaskularizacija i hitna koronarna revaskularizacija. U nekim rešenjima, prvi kardiovaskularni događaj kod pacijenta i prvi kardiovaskularni događaj kod kontrolnog pacijenta jeste pojava dijabetesa. U nekim rešenjima, prvi kardiovaskularni događaj kod pacijenta i prvi kardiovaskularni događaj kod kontrolnog pacijenta je srčana aritmija koja zahtevaju hospitalizaciju. U nekim rešenjima, prvi kardiovaskularni događaj kod pacijenta i prvi kardiovaskularni događaj kod kontrolnog pacijenta jeste srčani zastoj. U nekim rešenjima, prvi kardiovaskularni događaj kod pacijenta i prvi kardiovaskularni događaj kod kontrolnog pacijenta je iznenadna srčana smrt i/ili iznenadna smrt.

[0275] U nekim rešenjima, drugi vremenski interval koji počinje prilikom (a) početne primene farmaceutskog preparata kod pacijenta i traje do (c) drugog kardiovaskularnog događaja kod datog

[0278] 4

[0279] pacijenta koji je veći od, ili značajno veći od drugog kontrolnog vremenskog intervala koji počinje od (a') početne primene placeba kod kontrolnog pacijenta i traje do (c') drugog kardiovaskularnog događaja kod kontrolnog pacijenta. U nekim rešenjima, drugi kardiovaskularni događaj kod pacijenta i drugi kardiovaskularni događaj kod kontrolnog pacijenta je ozbiljan kardiovaskularni događaj izabran iz grupe koja se sastoji od: kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog šloga, koronarne revaskularizacije i nestabilne angine izazvane miokardijalnom ishemijom. U nekim rešenjima, ozbiljan(ni) kardiovaskularni događaj(i) je dalje odabran iz grupe koja se sastoji od: srčanog zastoja, nagle srčane smrti i/ili nagle smrti.

[0280] U nekim rešenjima, pacijent ima dijabetes melitus i svi kontrolni pacijenti imaju dijabetes melitus. U nekim rešenjima, pacijent ima metabolički sindrom i svi kontrolni pacijenti imaju metabolički sindrom.

[0281] U nekim rešenjima, pacijent pokazuje jednu ili veći broj sledećih karakteristika: (a) smanjenje koncentracije triglicerida u poređenju sa kontrolnom populacijom; (b) smanjenje koncentracije ApoB u poređenju sa kontrolnom populacijom; (c) povećanje koncentracije HDL-C u poređenju sa kontrolnom populacijom; (d) izostanak povećanja koncentracije LDL-C u poređenju sa kontrolnom populacijom; (e) smanjenje koncentracije LDL-C u poređenju sa kontrolnom populacijom; (f) smanjenje koncentracije lipida osim HDL-C u poređenju sa kontrolnom populacijom; (g) smanjenje koncentracije VLDL u poređenju sa kontrolnom populacijom; (h) smanjenje koncentracije ukupnog holesterola u poređenju sa kontrolnom populacijom; (i) smanjenje koncentracije C-reaktivnog proteina visoke senzitivnosti (hsCRP) u poređenju sa kontrolnom populacijom; i/ili (j) smanjenje koncentracije troponina visoke senzitivnosti (hsTnT) u poređenju sa kontrolnom populacijom.

[0282] U nekim rešenjima, telesna masa pacijenta nakon primene preparata je manja od početne vrednosti telesne mase koja je određena pre primene preparata. U nekim rešenjima, obim struka pacijenta nakon primene preparata je manji od početne vrednosti obima struka koja je određena pre primene preparata.

[0283] U postupcima u kojima se određuje ili ocenjuje vremenski interval, taj vremenski interval može da bude, na primer, prosečna vrednost, medijana ili srednja vrednost vremenskog intervala. Na primer, u rešenjima u kojima se prvi kontrolni vremenski interval dovodi u vezu sa većim brojem kontrolnih pacijenata, prvi kontrolni vremenski interval je prosek, medijana ili srednja vrednost većeg broja prvih kontrolnih vremenskih intervala koji se dovode u vezu sa svakim kontrolnim pacijentom. Slično tome, u rešenjima u kojima se drugi kontrolni vremenski interval dovodi u vezu sa većim brojem kontrolnih pacijenata, drugi kontrolni vremenski interval je prosek, medijana ili srednja vrednost većeg broja drugih kontrolnih vremenskih intervala koji se dovode u vezu sa svakim kontrolnim pacijentom.

[0284] U nekim rešenjima, smanjeni rizik od kardiovaskularnog događaja je izražen kao razlika u incidenciji između studijske grupe i kontrolne populacije. U nekim rešenjima, pacijenti u studijskoj grupi doživljavaju prvi ozbiljni kardiovaskularni događaj nakon početne primene preparata koji je ovde opisan sa prvom stopom incidencije koja je manja od druge stope incidencije, gde se navedena druga stopa incidencije dovodi u vezu sa stopom kardiovaskularnih događaja kod pacijenata u kontrolnoj populaciji. U nekim rešenjima, prvi ozbiljni kardiovaskularni događaj jeste bilo koji od sledećih: kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni šlog, koronarna revaskularizacija i hospitalizacija zbog nestabilne angine (za koju je opciono utvrđeno da je izazvana miokardijalnom ishemijom). U nekim rešenjima, prva i druga stopa incidencije se određuju za vremenski period koji počinje na dan početne primene i završava se oko 4 meseca, oko 1 godinu, oko 2 godine, oko 3 godine, oko 4 godine ili oko 5 godina nakon datuma početne primene.

[0285] U još jednom rešenju, preparat može da bude za upotrebu u lečenju hipertrigliceridemije kod pacijenta kome je takav tretman potreban, što podrazumeva: obezbeđivanje pacijenta čija je koncentracija triglicerida našte od 135 mg/dl do 500 mg/dl i primenu, kod datog pacijenta, preparata koji je ovde opisan. U jednom rešenju, preparat sadrži 4 g etil estra eikozapentaenske kiseline, gde navedeni preparat suštinski uopšte ne sadrži dokozaheksaensku kiselinu.

[0286] Preparat prema predmetnom pronalasku može da bude za lečenje hipertrigliceridemije kod pacijenta kome je takav tretman potreban, što podrazumeva: obezbeđivanje pacijenta čija je koncentracija triglicerida našte od oko 80 mg/dl do oko 1500 mg/dl i primenu, kod datog pacijenta, preparata koji je ovde opisan. Preparat može da sadrži oko 1 g do oko 4 g etil estra eikozapentaenske kiseline, gde navedeni preparat suštinski uopšte ne sadrži dokozaheksaensku kiselinu.

[0288] Primeri

[0289] Primer 1: Uticaj ikozapent etila na smanjenje kardiovaskularnih događaja kod viskorizičnih pacijenata na terapiji statinima

[0291] Stope kardiovaskularnih događaja su i dalje visoke među pacijentima sa faktorima kardiovaskularnog rizika koji primaju terapiju za sekundarnu ili primarnu prevenciju. Čak i kod pacijenata koji primaju odgovarajuću terapiju statinima, zaostaje značajan rezidualni kardiovaskularni rizik. Kod takvih pacijenata, povećana koncentracija triglicerida služi kao nezavisni marker za povećani ishemijski rizik, kao što je pokazano u studijama sa epidemiološkom i mendelijanskom randomizacijom. U randomizovanim studijama, lekovi koji smanjuju koncentraciju triglicerida, kao što su niacini i fibrati sa produženim otpuštanjem, nisu smanjili stope kardiovaskularnih događaja kada su primenjivani dodatno uz odgovarajuću terapiju lekovima, uključujući statine. Dalje, savremene studije i nedavne meta-analize proizvoda sa omega-3 masnim kiselinama nisu pokazale dobrobit kod pacijenata koji primaju terapiju statinima. Shodno tome, cilj predmetne studije bio je da se utvrdi da li je i kako ikozapent etil (koji je takođe označen i kao AMR101 ili VASCEPA®) smanjio kardiovaskularne događaje kod pacijenata sa povišenim koncentracijama triglicerida na terapiji statinima.

[0292] Studija koja sledi, koja se takođe naziva i REDUCE-IT klinička studija, bila je velika studija kardiovaskularnih (CV) ishoda dizajnirana da proceni dobrobit od smanjenja CV rizika koji potiče od lečenja lekom AMR101 (koji je komercijalno poznat pod imenom VASCEPA®) u odnosu na placebo, za petočlani primarni složeni ishod koji se sastoji od CV smrti, nefatalnog šloga, nefatalnog infarkta miokarda (MI), koronarne revaskularizacije, ili nestabilne angine koja zahteva hospitalizaciju.

[0293] Multicentrična, prospektivna, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija u paralelnim grupama sprovedena je kako bi se ocenili efekti AMR101 (4 g dnevno) na kardiovaskularno zdravlje i mortalitet kod hipertrigliceridemičnih pacijenata sa kardiovaskularnom bolešću ili visokim rizikom od kardiovaskularne bolesti. Nameravana proširena indikacija studije bila je lečenje lekom AMR101 kao dodatkom terapiji statinima u cilju smanjenja rizika od kardiovaskularnih događaja kod pacijenata sa kliničkom kardiovaskularnom bolešću ili višestrukim faktorima rizika od kardiovaskularne bolesti.

[0294] Primarni cilj ove studije bio je da se, kod pacijenata kod kojih je postignuta ciljna vrednost za LDL-C dok su na terapiji statinom, sa postojećom kardiovaskularnom bolešću (CVD) ili pod visokim rizikom od CVD, i sa hipertrigliceridemijom (tj. trigliceridi našte (TG) ≥ 200 mg/dl i < 500 mg/dl), oceni dejstvo primene AMR101, 4 g dnevno na vreme od randomizacije do prve pojave bilo koje komponente složenog ishoda za sledeće ozbiljne CV događaje: CV smrt; nefatalni MI (uključujući i pritajeni MI; svake godine su snimani elektrokardiogrami (EKG) u cilju detekcije pritajenih MI); nefatalni šlog; koronarna revaskularizacija; i nestabilna angina za koju je utvrđeno da je izazvana miokardijalnom ishemijom pomoću invazivnog/neinvazivnog testiranja i koja je zahtevala hitnu hospitalizaciju.

[0297] 4

[0298] Ključni sekundarni cilj ove studije bio je da se oceni efekat AMR101, 4 g dnevno, na vreme od randomizacije do prve pojave složenog ishoda sastavljenog od sledećih ozbiljnih CV događaja: CV smrt, nefatalni MI (uključujući i pritajeni MI) i nefatalni šlog.

[0299] Drugi sekundarni ciljevi za ovu studiju bili su da se oceni dejstvo terapije na vreme od randomizacije do prve pojave sledećih pojedinačnih ili složenih ishoda: složenog ishoda koji se sastoji od CV smrti i nefatalnog MI (uključujući i pritajeni MI); fatalnog ili nefatalnog MI (uključujući i pritajeni MI); neelektivne koronarne revaskularizacije koja je predstavljena kao složeni ishod hitnih ili urgentnih klasifikacija; CV smrti; nestabilne angine za koju je utvrđeno da je izazvana miokardijalnom ishemijom, pomoću invazivnog ili neinvazivnog testiranja, te koja je zahtevala hitnu hospitalizaciju; fatalnog ili nefatalnog šloga; složenog ishoda ukupnog mortaliteta, nefatalnog MI (uključujući i pritajene MI), ili nefatalnog šloga; i ukupnog mortaliteta.

[0300] Ključni tercijarni ciljevi ove studije bili su da se oceni dejstvo 4 g AMR101 dnevno na promenu i procentualnu promenu koncentracije triglicerida i LDL-C našte u odnosu na početnu vrednost. Drugi tercijarni ciljevi za ovu studiju bili su da se oceni dejstvo terapije na sledeće parametre, uz parametre kojima se pruža podrška za analizu efikasnosti i bezbednosti:

[0301] • analizu ukupnih CV događaja definisanih kao vreme od randomizacije do pojave prvog i svih ponovljenih ozbiljnih CV događaja koji se definišu kao CV smrt, nefatalni MI (uključujući pritajene MI), nefatalni šlog, koronarna revaskularizacija, ili nestabilna angina za koju je utvrđeno da je izazvana miokardijalnom ishemijom pomoću invazivnog ili neinvazivnog testiranja i koja je zahtevala hitnu hospitalizaciju;

[0302] • primarni složeni ishod kod podgrupe pacijenata sa dijabetes melitusom na početku studije;

[0303] • primarni složeni ishod u podgrupi pacijenata sa metaboličkim sindromom na početku studije, koji je definisan kao obim struka ≥ 35 inča (88 cm) za sve žene i muškarce azijskog, hispano ili latino porekla, i ≥ 40 inča (102 cm) za sve ostale muškarce; • primarni složeni ishod u podgrupi pacijenata sa poremećajem metabolizma glukoze na početku studije (koncentracija glukoze u krvi našte (FBG) na drugoj poseti od 100-125 mg/dl);

[0304] • ključni sekundarni složeni ishod u podgrupi pacijenata sa poremećajem metabolizma glukoze na početku studije (FBG na drugoj poseti od 100-125 mg/dl);

[0305] • složeni ishod sastavljen od CV smrti, nefatalnog MI (uključujući pritajene MI), nefatalnog šloga, srčane aritmije koja je zahtevala hospitalizaciju ≥ 24 časa ili srčanog zastoja;

[0306] složeni ishod sastavljen od CV smrti, nefatalnog MI (uključujući pritajene MI), neelektivne koronarne revaskularizacije (definisane kao urgentna ili hitna klasifikacija) ili nestabilne angine za koju je utvrđeno da je uzrokovana miokardijalnom ishemijom putem invazivnih ili neinvazivnih testova i koja zahteva hitnu hospitalizaciju;

[0307] složeni ishod sastavljen od CV smrti, nefatalnog MI (uključujući i pritajene MI), neelektivne koronarne revaskularizacije (definisane kao urgentna ili hitna klasifikacija), nestabilne angine za koju je utvrđeno da je uzrokovana miokardijalnom ishemijom putem invazivnih ili neinvazivnih testova i koja zahteva hitnu hospitalizaciju, nefatalnog šloga ili periferne vaskularne bolesti (PVD) koja zahteva intervenciju, angioplastiku, bajpas ili sanaciju aneurizme;

[0308] složeni ishod sastavljen od smrti od CV uzroka, nefatalnog MI (uključujući pritajene MI), neelektivne koronarne revaskularizacije (definisane kao urgentna ili hitna klasifikacija), nestabilne angine za koju je utvrđeno da je uzrokovana miokardijalnom ishemijom putem invazivnih ili neinvazivnih testova i koja zahteva hitnu hospitalizaciju, PVD koja zahteva intervenciju, ili srčane aritmije koja zahteva hospitalizaciju ≥ 24 časa;

[0309] novu pojavu kongestivne srčane insuficijencije (CHF);

[0310] novu CHF kao primarni uzrok hospitalizacije;

[0311] prolazni ishemijski napad (TIA);

[0312] amputaciju usled PVD;

[0313] karotidnu revaskularizaciju;

[0314] sve koronarne revaskularizacije koje su definisane kao složeni ishod hitnih, urgentnih, elektivnih ili revaskularizacija u cilju spasavanja (eng. salvage, prim. prev.);

[0315] hitne koronarne revaskularizacije;

[0316] urgentne koronarne revaskularizacije;

[0317] elektivne koronarne revaskularizacije;

[0318] koronarne revaskularizacije u cilju spasavanja;

[0319] srčane aritmije koje zahtevaju hospitalizaciju ≥ 24 časa;

[0320] srčani zastoj;

[0321] ishemijski šlog;

[0322] hemoragijski šlog;

[0325] 4

[0326] • fatalni ili nefatalni šlog u podgrupi pacijenata sa istorijom šloga pre početka studije; • novu pojavu dijabetesa, definisanu kao novodijagnostifikovani dijabetes tipa 2 koji je dijagnostifikovan tokom perioda tretmana/praćenja;

[0327] • novu pojavu hipertenzije, definisanu kao sistolni krvni pritisak ≥ 140 mm Hg ili dijastolni krvni pritisak ≥ 90 mg Hg, koja je novodijagnostifikovana tokom perioda tretmana/praćenja;

[0328] • našte trigliceride (TG), ukupni holesterol (TC), holesterol niske gustine (LDL-C), holesterol visoke gustine (HDL-C), holesterol koji nije holesterol visoke gustine (non-HDL-C), holesterol veoma niske gustine (VLDL-C), apolipoprotein B (apo B), C-reaktivni protein visoke osetljivosti (hsCRP i log[hsCRP]), troponin visoke osetljivosti (hsTnT) i čestični holesterol nalik ostacima (RLP-C; ocenjivan iz standardnog lipidnog profila, RLP-C = TC - HDL-C - LDL-C [Varbo 2014]) (na osnovu ITT procena); o ocenu odnosa između početnih vrednosti za biomarkere i efekata tretmana unutar primarnih i ključnih sekundarnih ishoda;

[0330] o ocenu efekata tretmana pomoću AMR101 na svaki od markera; i o ocenu odnosa između vrednosti za biomarkere nakon početnih merenja i efekata tretmana u okviru primarnog i ključnih sekundarnih ishoda, uključivanjem vrednosti biomarkera nakon početnog merenja (npr. nakon 4 meseca, ili nakon godinu dana) kao kovarijabli;

[0331] • promenu u odnosu na početnu vrednost i procentualnu promenu u TG, TC, LDL-C, HDL-C, non-HDL-C, VLDL-C, apo B, hsCRP, hsTnT i RLP-C našte;

[0332] • promenu telesne mase; i

[0333] • promenu obima struka.

[0335] Studijska populacija

[0336] Populacija za ovu studiju je obuhvatala muškarce i žene ≥ 45 godina starosti sa postojećom CV bolešću, ili muškarce i žene ≥ 50 godina starosti sa dijabetesom u kombinaciji sa još jednim dodatnim faktorom rizika za CVD. Uz to, svi pacijenti su imali aterogenu dislipidemiju definisanu kroz činjenicu da je pacijent na terapiji za hiperholesterolemiju (ali da je postignut tretmanski cilj za LDL-C tretmanom statinom) i hipertrigliceridemiju. Više detalja u vezi sa populacijom pacijenata navedeno je u kriterijumima za uključivanje ispod. Pacijenti su morali da daju saglasnost za učešće u studiji i da budu voljni i u stanju da se pridržavaju protokola i studijskih procedura.

[0339] 4

[0340] Studijski periodi

[0341] Ova studija se sastoji od sledećih perioda studije:

[0342] Period skrininga: Tokom perioda skrininga, sprovedena je procena pacijenata u skladu sa kriterijumima za uključivanje i isključivanje.

[0343] Tokom prve posete Istraživačkoj jedinici (poseta 1) sprovedene su studijske procedure za procenu da li pacijent odgovara kriterijumima za učešće u studiji. Prilikom ove posete za skrining, pacijenti su potpisivali formular informisanog pristanka pre izvođenja bilo koje studijske procedure; informisani pristanak je pokrivao ceo period tretmana i period praćenja. Na osnovu ocene tokom posete 1, moguće su bile sledeće situacije:

[0344] • Pacijenti koji odgovaraju kriterijumima za učešće na osnovu studijskih procedura tokom posete 1 vraćali su se u Istraživačku jedinicu tokom posete 2 (poseta za randomizaciju) da započnu period tretmana/praćenja. Ovaj slučaj obuhvatao je, na primer, pacijente koji su pri poseti 1 bili na stabilnoj dozi statina, planirali da ostanu na terapiji istim statinom i u istoj dozi, i kojima nije bio potreban period izbacivanja bilo kojih drugih lekova koji modifikuju koncentraciju lipida a koji nisu statini.

[0345] • Pacijenti koji nisu odgovarali kriterijumima za učešće na osnovu studijskih procedura tokom posete 1 i za koje nije bilo verovatno da će u narednih 28 dana ispuniti kriterijume za učešće (na primer, nije verovatno da će stabilizovati dozu statina, neće moći da izbace druge lekove koji modifikuju koncentraciju lipida a koji nisu statini, itd.): ovi pacijenti su nakon posete 1 bili označeni kao pacijenti koji nisu prošli skrining.

[0346] • Pacijenti koji nisu odgovarali kriterijumima za učešće u studiji na osnovu studijskih procedura pri poseti 1 a koji su mogli da postanu pacijenti koji odgovaraju kriterijumima za uključivanje u narednih 28 dana: da bi postali pacijenti koji odgovaraju kriterijumima za uključivanje, pacijenti su se vraćali, na osnovu diskrecione odluke istraživača, na drugu opcionu posetu za skrining (poseta 1.1), kada su ponovljene procedure neophodne za ponovnu ocenu kriterijuma za uključivanje/isključivanje kojima pacijent nije odgovarao na prethodnoj poseti. Ovi slučajevi su obuhvatali, na primer, pacijente kojima je uveden tretman statinom tokom posete 1, pacijente čija je doza statina promenjena tokom posete 1, i/ili pacijente koji treba da izbace lekove koji modifikuju koncentraciju lipida a koji nisu statini. Sledeći principi su se primenjivali na ove pacijente:

[0348] o pacijenti sa promenom statina ili doze statina prilikom posete 1 morali su da budu na stabilnoj dozi statina najmanje 28 dana pre kvalifikacionog merenja lipida

[0351] 4

[0352] prilikom posete 1.1. Drugi lekovi koji se istovremeno uzimaju (na primer, antidijabetska terapija) mogli su se optimizovati ili stabilizovati tokom ovog perioda.

[0353] o pacijenti koji su započeli period izbacivanja (ispiranja) lekova tokom posete 1, imali su period izbacivanja lekova u trajanju od najmanje 28 dana (samo 7 dana za sekvestrante žučnih kiselina) pre kvalifikacionog merenja lipida tokom posete 1.1. o pacijenti koji su, prilikom posete 1, bili na stabilnoj dozi statina, planirali da ostanu na istom statinu i istoj dozi i kojima nije bilo potrebno da prođe period izbacivanja drugih lekova, ali od kojih je traženo da se vrate u posetu 1.1 da bi se ponovila jedna ili veći broj drugih studijskih procedura koje nisu u vezi sa istovremenom terapijom drugim lekovima.

[0354] • pacijenti koji su ispunili kriterijume za učešće na osnovu dodatnih studijskih procedura tokom posete 1.1 vraćali su se u Istraživačku jedinicu u posetu 2 (poseta za randomizaciju) da započnu period tretmana/praćenja.

[0355] Na kraju perioda skrininga, bilo je potrebno da pacijent ispunjava sve kriterijume za uključivanje i isključivanje pre nego što bi bio randomizovan. Pacijenti koji nisu ispunjavali uslove za učešće nakon perioda skrininga (na osnovu studijskih procedura tokom posete 1 i/ili posete 1.1) mogli su da se vrate kasnije, na ponovni skrining. Takvi pacijenti su morali ponovo da počnu sve procedure, počev od posete 1. To obuhvata pacijente kojima je bilo potrebno više vremena da stabilizuju jedno ili veći broj stanja ili terapija (npr. statine, antidijabetike, antihipertenzive, tiroidne hormone, terapiju inhibitorima HIV proteaze).

[0356] Period tretmana/praćenja: U roku od 42 dana od prve posete za skrining (poseta 1) ili u roku od 60 dana od prve posete (posete 1) za one pacijente koji su imali drugu posetu za skrining (poseta 1.1), pacijenti koji su ispunili kriterijume za učešće ušli su u period tretmana/praćenja. Tokom ovog perioda, pacijenti su dobijali ispitivani lek tokom planiranih poseta Istraživačkom centru, i uzimali ispitivani lek dok se ne nalaze u Istraživačkom centru.

[0357] Tokom poseta, izvođene su studijske procedure za procenu efikasnosti i bezbednosti. Detaljni raspored procedura dat je u tabeli 1.

[0359] Tabela 1 Raspored procedura

[0361]

[0365] 4

[0366]

[0368] [1] Tu se podrazumevaju procedure i uzimanje (našte) uzoraka krvi (na primer, za hsCRP, računanje klirensa kreatinina) prema potrebi, da bi se odredila kategorija CV rizika (videti kriterijume za uključivanje).

[0370] 4

[0371] [2] Skrining poseta za ponovnu evaluaciju kriterijuma za uključivanje/isključivanje za pacijente koji nisu ispunili kriterijume za učešće na osnovu podataka iz posete 1.

[0372] [3] Kriterijumi za uključivanje/isključivanje su ponovo razmotreni za određene studijske procedure koje su sprovedene prilikom posete 1.1 zbog toga što ih pacijenti nisu ispunili prilikom posete 1.

[0373] [4] Visina se meri samo tokom prve posete za skrining.

[0374] [5] Vitalni znaci obuhvataju sistolni i dijastolni krvni pritisak (mm Hg), puls, brzinu respiracije i telesnu temperaturu. Pacijenti su morali da sede najmanje 5 minuta pre uzimanja vitalnih znaka.

[0375] [6] Za žene sa reproduktivnim potencijalom.

[0376] [7] Pacijenti su se suzdržavali od hrane (postili) 10 časova pre dolaska u Istraživački centar, kada su uzimani svi uzorci krvi našte. Nakon što su uzeti uzorci krvi, pacijentima je dat lek, uz hranu.

[0377] [8] Pregled pridržavanja režima studije brojanjem neiskorišćenih kapsula, razgovor sa pacijentom i davanje saveta u vezi sa pridržavanjem, ako je potrebno; konačno pridržavanje protokola tokom poslednje posete.

[0378] [9] Laboratorije za bezbednost – krvna slika (CBC) obuhvata RBC, Hgb, Hct, WBC i leukocitarnu formulu, kao i trombocite. Biohemijski testovi uključuju ukupne proteine, albumin, alkalnu fosfatazu, ALT, AST, ukupni bilirubin, glukozu, kalcijum, elektrolite (natrijum, kalijum, hloride), azot iz uree u krvi (BUN), kreatinin u serumu, urinsku kiselinu, kreatin kinazu i HbA1c. Laboratorijska ispitivanja za bezbednost su ponavljana tamo gde je istraživač smatrao da je to potrebno.

[0379] [10] TG, TC, LDL-C, HDL-C, holesterol osim HDL-C i VLDL-C.

[0380] [11] Uzorak krvi našte je sačuvan za kasnije genetsko testiranje, o kome s diskrecionim pravom odlučuje Sponzor. Ovaj uzorak krvi je opcionalan, jer lokalni propisi mogu da zabranjuju uzimanje uzoraka za genetsko testiranje ili njihovo slanje van zemlje, ili su pacijenti mogli da odbiju da daju svoj pristanak.

[0381] [12] Koristi se u skladu sa diskrecionom odlukom Sponzora da ponovi analize opisane u protokolu ili da izvede druge testove u vezi sa kardiovaskularnim zdravljem..

[0382] [13] Zaposleni u istraživačkom centru su kontaktirali svakog pacijenta telefonom između posete 2 i posete 3, kao i između posete 3 i posete 4. Nakon posete 4, pacijenti su kontaktirani na svaka 3 meseca. Cilj tog kontakta bio je da se skupe informacije o događajima u vezi sa efikasnošću, neželjenim događajima, lekovima koji se uzimaju istovremeno, da se potvrdi aktuelna adresa pacijenta i kontakt informacije i da se pacijenti podsete da uzimaju ispitivani lek i na logističke podatke o sledećoj poseti.

[0383] [14] Posete centru su ponavljane u intervalima od 360 dana a posete telefonom u intervalima od 90 dana sve dok nije određen datum završetka studije.

[0384] [15] Poslednja poseta (LV) mogla je da se odigra u roku od 30 dana od datuma završetka studije koji određuje DMC; datum završetka studije je uslovno zakazan za dan 2160, ali stvarni datum koji je odredio DMC mogao je da bude različit.

[0386] Trajanje studije

[0387] Pacijenti su randomizovani u različito vreme tokom perioda uključivanja u studiju, ali su svi završili sa studijom na približno isti datum (tj. na datum završetka studije) te je stoga trajanje perioda praćenja variralo u zavisnosti od datuma randomizacije. Planirano je da svi pacijenti koji su randomizovani dobiju ispitivani lek i da se prate do datuma završetka studije. Očekivano je da će tokom studije biti potreban minimum od 1612 događaja koji predstavljaju primarni ishod.8179 pacijenata randomizovano je u više istraživačkih centara širom sveta tokom perioda od oko 4,2 godine. Nakon randomizacije, pacijenti su lečeni i praćeni do procenjenog maksimalnog perioda od 6,5 godina. Datum završetka studije je određen onda kada se desilo oko 1612 događaja koji predstavljaju primarni ishod za efikasnost. U tabeli 2 prikazani su ključni pokazatelji studije od prvog pacijenta koji je prošao skrining do poslednje posete nekog pacijenta, kao i zatvaranja baze podataka koje je usledilo nakon toga.

[0389] Tabela 2 Ključni pokazatelji studije

[0392]

[0395] Studijske grupe

[0396] Prilikom posete 2 (dan 0), pacijenti koji ispunjavaju kriterijume za učešće su randomizovani (podeljeni postupkom slučajnog odabira) u sledeće tretmanske grupe:

[0397] • Grupa 1: AMR101 (>96 % E-EPA) 4 g dnevno (četiri kapsule od 1000 mg na dan) • Grupa 2: placebo (četiri kapsule dnevno)

[0398] Četiri kapsule AMR101 ili placeba dnevno uzimane su tako što su se uzimale dve kapsule ujutru i dve kapsule uveče (dozni režim od dva puta dnevno).

[0400] Broj pacijenata

[0401] Ovo je bila studija čiji je tok određivao broj događaja (eng. event-driven, prim. prev.), a očekivano je da će biti potrebno minimalno 1612 događaja koji predstavljaju primarni ishod u toku studije. Ukupno je oko 8179 pacijenata uključeno u studiju, da primaju bilo AMR101 ili placebo (oko 4089 pacijenata po tretmanskoj grupi) kako bi se uočilo procenjenih 1612 događaja koji predstavljaju primarni složeni ishod za efikasnost.

[0404] 1

[0405] Randomizacija

[0406] Na dan 0, pacijenti koji su ispunjavali kriterijume za učešće podeljeni su u jednu od 2 studijske grupe pomoću računarski generisane šeme za podelu slučajnim odabirom. Randomizovano dodeljivanje pacijenta ili u AMR101 grupu ili u placebo grupu u odnosu 1:1 obezbeđeno je preko interneta (IWR).

[0408] Sakrivanje

[0409] Ova studija bila je dvostruko slepa. Pacijenti, istraživači, farmaceuti i drugo pomoćno osoblje u Istraživačkom centru, zaposleni i osobe koje je imenovao Sponzor, administratori studije i zaposleni u organizacijama i podizvođačima koji podržavaju studiju nisu bili upoznati sa šifrom za randomizaciju (tj. nisu znali koji učesnici u studiji primaju eksperimentalni lek a koji primaju placebo lek). Kapsule ispitivanog leka AMR101 i placeba bile su sličnih dimenzija i izgleda, kako bi se održalo sakrivanje.

[0410] U toku dvostruko slepog perioda tretmana/praćenja, svi (pacijenti, istraživači, farmaceuti, i drugo pomoćno osoblje zaposleno u istraživačkim centrima, zaposleni Sponzora i osobe koje je imenovao Sponzor, administratori studije i zaposleni u organizacijama i podizvođačima koji podržavaju studiju/koji upravljaju studijom), osim zaposlenih u laboratoriji koji izvode analize, bili su nesvesni („slepi“) pojedinačnih rezultata laboratorijskih merenja efikasnosti (uključujući i koncentracije lipida). Pojedinačni rezultati lipidnog profila mogli su se otkriti u slučaju da je to potrebno zbog hitne nege pacijenta.

[0412] Stratifikacija

[0413] Učesnici su podeljeni u tretmanske grupe koje su stratifikovane prema kategorijama CV rizika, upotrebi ezetimiba i geografskoj lokaciji (Zapad, Istočna Evropa, Azija-Pacifik). Postojale su dve kategorije CV rizika:

[0414] • Kategorija 1 CV rizika: pacijenti sa ustanovljenom CVD definisanom u kriterijumima za uključivanje. Pacijenti sa dijabetesom i pacijenti sa ustanovljenom CVD su obuhvaćeni ovom kategorijom. Ovu pacijenti su definisani kao sloj (stratum) za sekundarnu prevenciju, kategorija primarnog rizika, ili kao kohorta za sekundarnu prevenciju.

[0417] 2

[0418] • Kategorija 2 CV rizika: pacijenti sa dijabetesom i najmanje jednim dodatnim faktorom rizika za CVD ali bez postojeće CVD. Ovu pacijenti su definisani kao sloj za primarnu prevenciju, kategorija sekundarnog rizika, i/ili kao kohorta za primarnu prevenciju. Stratifikacija je zabeležena u IWR prilikom uključivanja u studiju. Približno 70 % randomizovanih pacijenata pripadalo je kategoriji 1 CV rizika a približno 30 % randomizovanih pacijenata pripadalo je kategoriji 2 CV rizika. Uključivanje pacijenata određene kategorije CV rizika prekinuto je kada je dostignut planirani broj pacijenata za datu kategoriju rizika.

[0420] Studijska populacija

[0421] Kriterijumi za uključivanje Detaljan spisak svih kriterijuma za uključivanje za ovu studiju predstavljen je u tabelama 3-5. Konkretnije, u tabeli 3 navedeni su kriterijumi za uključivanje za pacijente u ovu studiju, dok tabele 4 i 5 dalje predstavljaju kriterijume za uključivanje na osnovu toga da li je dati pacijent u kategoriji primarne prevencije rizika ili kategoriji sekundarne prevencije rizika kod pacijenata, redom.

[0423] Tabela 3 Kriterijumi za uključivanje pacijenata u ovu studiju

[0425]

[0428] Stabilna terapija se definiše kao ista dnevna doza istog statina tokom najmanje 28 dana pre kvalifikacionih merenja lipida (TG i LDL-C) i, ukoliko je primenljivo, ista doza ezetimiba najmanje 28 dana pre kvalifikacionih merenja lipida (TG i LDL-C). Pacijenti koji su započeli terapiju statinima ili upotrebu ezetimiba prilikom posete 1, ili im je statin, doza statina i(li) doza ezetimiba promenjena prilikom posete 1 morali su da prođu kroz period stabilizacije od najmanje 28 dana od početka/promene terapije, nakon čega su izvršena kvalifikaciona merenja lipida (TG i LDL-C) nakon perioda izbacivanja lekova (prilikom posete 1.1). Statini su mogli da se primenjuju sa i bez ezetimiba.

[0429] Ukoliko su se pacijenti kvalifikovali prilikom prve kvalifikacione posete (poseta 1) za TG i LDL-C, i ispunjavali sve druge kriterijume za uključivanje/isključivanje, randomizovani su prilikom posete 2. Ako se pacijenti nisu kvalifikovali na prvoj kvalifikacionoj poseti (poseta 1), dozvoljena je druga rekvalifikaciona poseta (poseta 1.1). Za neke pacijente, zbog toga što je bilo potrebno da stabilizuju lekove i/ili je bilo potrebno da izbace lekove, bila je potrebna druga rekvalifikaciona poseta (poseta 1.1) nakon perioda stabilizacije/izbacivanja lekova.

[0430] Za žene se nije smatralo da imaju reproduktivni potencijal ako su ispunjavale jedan od sledećih kriterijuma, što je dokumentovao istraživač: bile su podvrgnute histerektomiji, podvezivanju jajovoda ili bilateralnoj ooforektomiji pre potpisivanja informisanog pristanka; i/ili su bile post-menopauzalne, što je definisano kao period od ≥ 1 godine od poslednjeg menstrualnog ciklusa ili koncentracija folikul-stimulišućeg hormona (FSH) u opsegu karakterističnom za menopauzu.

[0431] Pacijenti sa ustanovljenom CVD (u kategoriji CV rizika 1) definisani su kao što je detaljno predstavljeno u tabeli 4.

[0433] Tabela 4 Kriterijumi za uključivanje za kategoriju primarne prevencije rizika (tj. kategorija CV rizika 1)

[0435]

[0438] Pacijenti sa visokim rizikom od CVD (u kategoriji CV rizika 2) definisani su kao što je detaljno predstavljeno u tabeli 5.

[0441] 4

[0442] Tabela 5 Kriterijumi za uključivanje za kategoriju sekundarne prevencije rizika (tj. kategorija CV rizika 2)

[0443]

[0445] Kriterijumi za isključivanje: Pacijenti koji ispunjavaju sledeće kriterijume za isključivanje navedene u tabeli 6 nisu ispunjavali uslove za učešće u ovoj studiji.

[0446] Tabela 6 Kriterijumi za isključivanje pacijenata iz ove studije

[0447]

[0448]

[0449]

[0452] Studijske procedure

[0453] Period skrininga za ovu studiju obuhvatao je dve posete, posetu 1 i posetu 1.1.

[0455] Poseta za skrining (poseta 1): Tokom posete 1, pacijenti su dolazili u istraživački centar, a prethodno im je naloženo da se suzdržavaju od jela najmanje 10 sati pre posete. Ukoliko su se pacijenti kvalifikovali za randomizaciju na osnovu procedura tokom posete 1, bilo je potrebno da se randomizuju u roku od 42 dana nakon posete 1. Prilikom posete za skrining (posete 1) izvedene su sledeće procedure:

[0456] • Davanje informisanog pristanka;

[0457] • Dodeljivanje broja svakom pacijentu;

[0458] • Uzimanje medicinske, hirurške i porodične anamneze;

[0459] • Beleženje demografskih podataka;

[0460] • Uzimanje mera visine, telesne mase i indeksa telesne mase;

[0461] • Merenje vitalnih znaka (sistolni i dijastolni krvni pritisak, puls, brzina respiracije i telesna temperatura);

[0462] • Snimanje elektrokardiograma sa 12 elektroda;

[0463] • Ocena prema kriterijumima za uključivanje/isključivanje;

[0464] • Time su obuhvaćene procedure i uzimanje (našte) uzoraka krvi (na primer, za hsCRP, računanje klirensa kreatinina) prema potrebi, da bi se odredila kategorija CV rizika (videti kriterijume za uključivanje);

[0465] • Uzimanje uzoraka krvi našte za hemijska i hematološka ispitivanja;

[0466] • Uzimanje uzoraka krvi našte za lipidni profil (TG, TC, HDL-C, LDL-C, holesterol osim HDL-C, VLDL-C);

[0467] • Izvođenje testa na trudnoću iz urina kod žena sa reproduktivnim potencijalom; • Beleženje drugih lekova koji se uzimaju istovremeno; i

[0468] • Davanje uputstava pacijentu da ne uzima hranu 10 časova pre sledeće posete.

[0470] Poseta za skrining (poseta 1.1): Pacijenti koji su se kvalifikovali za učešće u studiji nakon posete 1, zbog toga što ispunjavaju sve kriterijume za uključivanje i ne ispunjavaju ni jedan kriterijum za isključivanje, preskakali su posetu 1.1 i vraćali su se u istraživački centar na posetu 2 da budu randomizovani i započnu period tretmana/praćenja. Za ove pacijente, poseta 2 se odvijala ubrzo nakon posete 1. Pacijenti koji se nisu kvalifikovali prilikom posete 1, mogli su da se vrate u istraživački centar na drugu kvalifikacionu posetu (poseta 1.1), o čemu je diskrecionu odluku donosio istraživač. Prilikom posete 1.1, ponavljane su procedure koje su dovele do neispunjenja kriterijuma za učešće prilikom posete 1. Pacijenti su ispunjavali kriterijume za randomizaciju nakon posete 1.1 ako su ispunili sve kriterijume za uključivanje i ukoliko više nisu ispunjavali nijedan kriterijum za isključivanje. Ukoliko su pacijenti procenjivani tokom posete 1.1 i kvalifikovali se za randomizaciju na osnovu ponovljenih procedura tokom posete 1.1, bilo je potrebno da se randomizuju u roku od 60 dana nakon posete 1. Za neke pacijente, poseta 1.1 je bila obavezna najmanje 28 dana nakon posete 1, kako bi se proverilo da li ispunjavaju kriterijume za učešće. To su bili pacijenti koji su prilikom posete 1 počeli tretman statinom, kojima je promenjen statin kojim se leče, promenjena dnevna doza statina, koji su započeli period izbacivanja zabranjenih lekova ili period stabilizacije određenih lekova (videti kriterijume za isključivanje/uključivanje iznad za dodatne detalje). Bilo koja od ovih promena tokom posete 1 mogla je da utiče na kvalifikacione koncentracije lipida te su stoga pacijenti morali da dođu u posetu 1.1 kako bi se odredilo da li se kvalifikuju na osnovu zahteva za koncentraciju lipida (TG i LDL-C) koji se određuju tokom posete 1. Prilikom posete 1.1, takođe su ponovljene i druge procedure koje su dovele do neispunjenja kriterijuma za učešće prilikom posete 1. Prilikom posete za skrining (posete 1.1) izvedene su sledeće procedure:

[0471] • merenje vitalnih znaka (sistolni i dijastolni krvni pritisak, puls, brzina respiracije i telesna temperatura);

[0472] • procena prema kriterijumima za uključivanje/isključivanje; ponavljaju se samo one procene zbog kojih se smatralo da pacijent ne ispunjava kriterijume za učešće prilikom posete 1;

[0473] • uzimanje uzoraka krvi našte za hemijska i hematološka ispitivanja. Uzimani su uzorci samo za ona ispitivanja zbog kojih se smatralo da pacijent ne ispunjava kriterijume za učešće prilikom posete 1;

[0474] • uzimanje uzoraka krvi našte za lipidni profil (TG, TC, HDL-C, LDL-C, holesterol osim HDL-C, VLDL-C) ukoliko se smatralo da pacijent ne ispunjava kriterijume za učešće tokom posete 1. Ovim su obuhvaćeni pacijenti koji su prilikom posete 1 počeli tretman statinom, kojima je promenjen statin kojim se leče, promenjena dnevna doza statina, koji su započeli period izbacivanja zabranjenih lekova ili period stabilizacije određenih lekova (videti kriterijume za isključivanje/uključivanje za dodatne detalje). Za ove pacijente, uzet je uzorak krvi našte prilikom posete 1.1 za kvalifikacione vrednosti lipida (TG i LDL-C) te su ocenjivani kriterijumi za uključivanje za TG i LDL-C. • beleženje drugih lekova koji se uzimaju istovremeno.

[0475] Period tretmana/praćenja za ovu studiju obuhvatao je posetu 2, posetu 3 i posete 4-9. Uloženi su svi razumni napori da se realizuju sve kontrolne posete (posete za praćenje) u definisanim vremenskim periodima.

[0477] Poseta za randomizaciju (poseta 2; dan 0): Pacijenti koji su se kvalifikovali vraćali su se u Istraživački centar u posetu 2. Prilikom posete 2 izvedene su sledeće procedure:

[0478] • izvođenje fizikalnog pregleda;

[0479] • merenje težine;

[0480] • merenje vitalnih znaka (sistolni i dijastolni krvni pritisak, puls, brzina disanja i telesna temperatura);

[0481] • merenje obima struka (jedan od faktora za dijagnozu metaboličkog sindroma);

[0482] • snimanje elektrokardiograma sa 12 elektroda;

[0483] • ocena prema kriterijumima za uključivanje/isključivanje;

[0484] • uzimanje uzoraka krvi našte za:

[0485] o hemijska i hematološka ispitivanja;

[0486] o lipidni profil (početna vrednost);

[0487] o testove biomarkera (početna vrednost);

[0488] o genetsko testiranje (opcioni uzorak krvi); i

[0489] o arhiviranje (u zemljama i centrima koje je odobrio IRB/IEC i u zavisnosti od nacionalnih propisa);

[0490] • izvođenje testa na trudnoću iz urina kod žena sa reproduktivnim potencijalom (mora da bude negativan da bi bile randomizovane);

[0491] • izdavanje ispitivanog leka i beleženje randomizovanog broja pacijenta;

[0492] • davanje instrukcija pacijentu o tome kako se uzima ispitivani lek;

[0493] • izdavanje ispitivanog leka – napomena: ispitivani lek se uzima oralno, uz hranu, nakon što se uzmu svi našte uzorci krvi;

[0494] • ocena i beleženje neželjenih događaja;

[0495] • beleženje drugih lekova koji se uzimaju istovremeno; i

[0496] • davanje instrukcija pacijentu:

[0497] o da donese sa sobom sve materijale iz studije prilikom naredne posete;

[0498] o da ne uzima ispitivani lek ujutru, na dan naredne posete; i

[0499] o da ne uzima hranu ≥10 časova pre naredne posete.

[0501] Poseta 3 (dan 120; ~ 4 meseca): Pacijenti su se vraćali u Istraživački centar u posetu 3 na dan 120±10 dana. Izvedene su sledeće procedure:

[0502] • fizikalni pregled;

[0503] • merenje težine;

[0504] • merenje vitalnih znaka (sistolni i dijastolni krvni pritisak, puls, brzina disanja i telesna temperatura);

[0505] • uzimanje uzoraka krvi našte za:

[0506] o hemijska i hematološka ispitivanja; i

[0507] o lipidni profil;

[0508] • pregled pridržavanja režima studije brojanjem neiskorišćenih kapsula; sa pacijentom se razgovaralo i davani su saveti u vezi sa pridržavanjem, ako je bilo potrebno;

[0509] • izdavanje ispitivanog leka – napomena: ispitivani lek se uzima oralno, uz hranu, nakon što se uzmu svi našte uzorci krvi;

[0510] • ocena i beleženje događaja relevantnih za efikasnost;

[0511] • ocena i beleženje neželjenih događaja;

[0512] • beleženje drugih lekova koji se uzimaju istovremeno;

[0513] • davanje instrukcija pacijentu:

[0514] o da donese sa sobom sve materijale iz studije prilikom naredne posete;

[0515] o da ne uzima ispitivani lek ujutru, na dan naredne posete; i

[0516] o da ne uzima hranu ≥10 časova pre naredne posete.

[0518] Posete 4, 5, 6, 7, 8 i 9: Prilikom posete 4: dan 360 ± 10; posete 5: dan 720 ± 10; posete 6: dan 1080 ± 10; i posete 7: dan 1440 ± 10; prilikom posete 8: dan 1800 ± 10, posete 9: dan 2160 ± 10, izvedene su sledeće procedure:

[0519] • fizikalni pregled;

[0520] • merenje težine;

[0521] • merenje vitalnih znaka (sistolni i dijastolni krvni pritisak, puls, brzina disanja i telesna temperatura);

[0522] • merenje obima struka (samo prilikom posete 5);

[0523] • snimanje elektrokardiograma sa 12 elektroda;

[0524] • uzimanje uzoraka krvi našte za:

[0525] o hemijska i hematološka ispitivanja;

[0526] o lipidni profil;

[0527] o testove biomarkera (uzorak se uzima samo prilikom posete 5);

[0528] o arhiviranje (u zemljama i centrima koje je odobrio Međunarodni odbor za reviziju (IRB, International Review Board)/nezavisna etička komisija (IEC, Independent Ethics Committee) i u zavisnosti od nacionalnih propisa);

[0529] • pregled pridržavanja režima studije brojanjem neiskorišćenih kapsula; sa pacijentom se razgovaralo i davani su saveti u vezi sa pridržavanjem, ako je bilo potrebno;

[0530] • izdavanje ispitivanog leka – napomena: ispitivani lek se uzima oralno, uz hranu, nakon što se uzmu svi našte uzorci krvi;

[0531] • ocena i beleženje događaja relevantnih za efikasnost;

[0532] • ocena i beleženje neželjenih događaja;

[0533] • beleženje drugih lekova koji se uzimaju istovremeno; i

[0534] • davanje instrukcija pacijentu:

[0535] o da donese sa sobom sve materijale iz studije prilikom naredne posete;

[0536] o da ne uzima ispitivani lek ujutru, na dan naredne posete; i

[0537] o da ne uzima hranu ≥10 časova pre naredne posete.

[0539] Dodatne posete: Datum završetka studije je očekivan na dan 2160, ali stvarni datum završetka studije je zavisio od odluke DMC o datumu završetka studije, kao i od toga kada je došlo do približno 1612 događaja koji predstavljaju primarne ishode za efikasnost. Ukoliko bi stvarni datum završetka studije bio kasniji od očekivanog datuma završetka studije, planirane su dodatne posete između posete 7 i poslednje posete, sa maksimalno 360 ±10 dana između poseta. Ako bi stvarni datum završetka studije dolazio pre očekivanog datuma završetka studije, bilo bi realizovano manje poseta, a poslednja poseta (videti deo Poslednja poseta – kraj studije) je realizovana ranije. Prilikom dodatnih poseta sprovođene su iste procedure. Bez obzira na broj

[0542] 1

[0543] dodatnih poseta, nakon što je DMC utvrdio datum završetka studije, realizovana je poslednja poseta sa procedurama navedenim u delu Poslednja poseta – kraj studije.

[0545] Poslednja poseta – kraj studije: Svi pacijenti su završili studiju u isto vreme (u periodu od 30 dana nakon datuma završetka studije), bez obzira na datum njihove randomizacije. Datum završetka studije je planiran za dan 2160, ali stvarni datum završetka studije je zavisio od odluke DMC o datumu završetka studije, kao i od toga kada je došlo do približno 1612 događaja koji predstavljaju primarne ishode za efikasnost (studija čije trajanje zavisi od broja događaja). Za svakog pacijenta, poslednja poseta je mogla da se dogodi u roku od 30 dana od stvarnog datuma završetka studije koji određuje DMC. Međutim, kada je reč o ishodima za efikasnost, koji se zasnivaju na CV događajima, samo oni događaji koji su se desili do, i uključujući planirani stvarni datum završetka studije bili su obuhvaćeni analizom efikasnosti. Za sve pacijente je bila neophodna konačna poseta za praćenje. U retkim slučajevima kada konačna poseta za praćenje nije bila realizovana u periodu od 30 dana nakon datuma završetka studije, svi pokušaji da se kontaktira pacijent evidentirani su na posebnom obrascu za kontakt dok/osim ukoliko se dobiju odgovarajuće informacije. Prilikom poslednje posete, izvedene su sledeće procedure:

[0546] • fizikalni pregled;

[0547] • merenje težine;

[0548] • merenje vitalnih znaka (sistolni i dijastolni krvni pritisak, puls, brzina disanja i telesna temperatura);

[0549] • merenje obima struka;

[0550] • snimanje elektrokardiograma sa 12 elektroda;

[0551] • uzimanje uzoraka krvi našte za:

[0552] o hemijska i hematološka ispitivanja;

[0553] o lipidni profil;

[0554] o testove biomarkera; i

[0555] o arhiviranje (u zemljama i centrima koje je odobrio IRB/IEC i u zavisnosti od nacionalnih propisa);

[0556] • određivanje pridržavanja režima studije brojanjem neiskorišćenih kapsula;

[0557] • ocena i beleženje događaja relevantnih za efikasnost;

[0558] • ocena i beleženje neželjenih događaja; i

[0559] • beleženje drugih lekova koji se uzimaju istovremeno.

[0562] 2

[0563] Kontaktiranje pacijenata telefonom radi praćenja: Zaposleni u centru su kontaktirali svakog pacijenta telefonom na sledeće dane: dan 60 ± 3 dana; dan 180 ± 5 dana; dan 270 ± 5 dana; dan 450 ± 5 dana; dan 540 ± 5 dana; dan 630 ± 5 dana; dan 810 ± 5 dana; dan 900 ± 5 dana; dan 990 ± 5 dana; dan 1170 ± 5 dana; dan 1260 ± 5 dana; dan 1350 ± 5 dana; dan 1530 ± 5 dana; dan 1620 ± 5 dana; dan 1710 ± 5 dana; dan 1890 ± 5 dana; dan 1980 ± 5 dana; i na dan 2070 ± 5 dana.

[0564] Ukoliko bi period tretmana/praćenja unutar studije bio produžen dalje od očekivanog datuma završetka (dan 2160), pacijenti bi bili dodatno pozivani telefonom na svaka tri meseca između dodatnih poseta, ± 5 dana. Ukoliko bi period tretmana/praćenja studije bio ranije od očekivanog datuma završetka studije, bilo bi potrebno manje telefonskih poziva. Ulagani su svi razumni napori da se sa svakim pacijentom razgovara u ovakvim vremenskim intervalima. Od pacijenta su tražene sledeće informacije:

[0565] • mogući ishodi u vezi sa efikasnošću, koji se odnose na KV događaje. Od pacijenata je traženo da se vrate u Istraživački centar da bi se izvršila procena za eventualne identifikovane ishode ili događaje;

[0566] • neželjeni događaji;

[0567] • lekovi koji se uzimaju istovremeno; i

[0568] • aktuelna adresa i kontakt informacije.

[0570] Pacijenti su podsećani na sledeće:

[0571] • da uzimaju ispitivani lek u skladu sa doznim režimom koji im je dodeljen, zajedno sa hranom;

[0572] • kada da ponovo dođu u Istraživački centar na narednu posetu;

[0573] • da ponesu neupotrebljene ispitivane lekove sa sobom u narednu posetu;

[0574] • da ne uzimaju ispitivani lek ujutru, na dan naredne posete; i

[0575] • da ne uzimaju hranu najmanje 10 časova pre naredne posete.

[0577] Laboratorijske procedure

[0578] Kliničke laboratorijske procedure i procene: Sva klinička laboratorijska određivanja za skrining i bezbednost sprovođena su u sertifikovanoj kliničkoj laboratoriji pod nadzorom Sponzora ili lica koje on odredi. Kad god je to moguće i prikladno, uzorci za kliničke laboratorijske procedure uzimani su nakon suzdržavanja od hrane u toku najmanje 10 časova (10-časovni post). Za potrebe ove studije, suzdržavanje od hrane (post, „našte“) se definiše kao izostanak unosa bilo čega putem usta, osim vode (i esencijalnih lekova). Istraživač je pregledao i potpisivao sve laboratorijske nalaze. Prilikom skrininga, pacijenti čije su laboratorijske vrednosti izvan granica za isključivanje, navedenih u kriterijumima za isključivanje, nisu bili uključivani u studiju (pacijenti su mogli da budu razmotreni za učešće u studiji ukoliko je istraživač klasifikovao te vrednosti kao vrednosti bez kliničkog značaja). Nakon randomizacije, istraživač je obaveštavan ako laboratorijske vrednosti izađu izvan normalnog opsega. U tom slučaju, istraživač je bio obavezan da izvede klinički prikladne procedure kojima se to stanje dalje ispituje.

[0580] Laboratorijski testovi za bezbednost: Parametri bezbednosti su analizirani u sertifikovanoj kliničkoj laboratoriji prilikom skrininga (poseta 1 ili poseta 1.1), posete za randomizaciju (poseta 2, dan 0), posete 3 (dan 120; ~ 4 meseca) i svih drugih poseta za praćenje uključujući poslednju posetu. Laboratorijski testovi za bezbednost uključivali su:

[0581] • hematološke analize sa kompletnom krvnom slikom (CBC), uključujući eritrocite (RBC), hemoglobin (Hgb), hematokrit (Hct), leukocite (WBC), leukocitarnu formulu i trombocite; i

[0582] • biohemijske testove uključujući ukupne proteine, albumin, alkalnu fosfatazu, alanin aminotransferazu (ALT/SGPT), aspartat aminotransferazu (AST/SGOT), ukupni bilirubin, glukozu, kalcijum, elektrolite (natrijum, kalijum, hloride), azot iz uree u krvi (BUN), kreatinin u serumu, urinsku kiselinu, kreatin kinazu i HbA1c.

[0583] Svaki laboratorijski rezultat klasifikovan je kao nizak (L, eng. low), normalan (N) i visok (H, eng. high) pri svakoj poseti, na osnovu referentnih vrednosti koje obezbeđuje laboratorija. Promena u odnosu na početnu vrednost predstavljana je za svaku posetu nakon one na kojoj su merene početne vrednosti, kao i ukupno za sve posete nakon te inicijalne posete. Ukoliko su za neki ispitivani parametar bila dostupna višestruka merenja u toku neke posete nakon posete na kojoj su merene početne vrednosti, u tabelu u kojoj se prikazuje promena unošena je najekstremnija vrednost. Za promenu od početne vrednosti do ukupne vrednosti nakon početne posete, u obračun su uključivane vrednosti za sve posete (uključujući i vanredna merenja). Tabela za promenu hemijskih parametara uključivala je i parametre za lipide našte. Kontinualne vrednosti za lipide predstavljene su kao deo analize efikasnosti.

[0585] Lipidni profil našte: Testovi za lipidni profil našte obuhvatali su: TG, TC, LDL-C, HDL-C, holesterol osim HDL-C i VLDL-C. Prilikom svih poseta, LDL-C se računao iz Fridevaldove jednačine. Prilikom posete 1 i posete 1.1, korišćen je direktni LDL-C ukoliko je pri istoj poseti TG > 400 mg/dl (4,52 mmol/l). Ove LDL-C vrednosti su korišćene za ocenu kriterijuma za

[0588] 4

[0589] uključivanje koji se odnosi na LDL-C (LDL-C kvalifikaciono merenje za randomizaciju), kao i za ocenu promena u terapiji statinom kada LDL-C nije bio na ciljnoj vrednosti. Prilikom svih preostalih poseta (osim posete 2 i posete 4), LDL-C je meren preko direktnog LDL holesterol testa ili preparativnim ultracentrifugiranjem, ukoliko je, prilikom iste posete, TG > 400 mg/dl (4,52 mmol/l). Uz to, bez obzira na vrednosti TG, prilikom posete 2 (0 meseci praćenja, početna vrednost) i prilikom posete 4 (12 meseci praćenja), LDL-C je meren preparativnim ultracentrifugiranjem. Ova merenja LDL-C pomoću preparativnog ultracentrifugiranja su korišćena u statističkoj analizi, uključujući proračun procentualne promene u odnosu na početnu vrednost (1 godina, naspram početne vrednosti). Za svaku posetu je računat Hopkinsov LDL-C.

[0591] Genetsko testiranje: Uzorak krvi našte je sačuvan za kasnije genetsko testiranje, o kome s diskrecionim pravom odlučuje Sponzor. Specifične karakteristike tog testa su određene kasnije. Ovaj uzorak krvi je opcionalan, jer lokalni propisi mogu da zabranjuju uzimanje uzoraka za genetsko testiranje ili njihovo slanje van zemlje, ili su pacijenti mogli da odbiju da daju svoj pristanak. Istraživanje genetskim testiranjem je tražilo vezu između gena i određenih bolesti, uključujući i njihov tretman(e), kao što su lekovi i medicinska nega. Uzorci krvi su uzeti u istraživačkom centru, u skladu sa redovnim laboratorijskim protokolima. Svaka epruveta s uzorkom za genetsko testiranje obeležena je samo brojem odgovarajućeg pacijenta. Istraživački centar je održavao bazu podataka o identifikaciji ispitanika po brojevima. Broj pacijenta nije sadržao nikakve informacije koje bi omogućile identifikaciju (npr. inicijale pacijenta, datum rođenja itd). Neanalizirane uzorke je čuvao Sponzor, zamrznute, u periodu do 2 godine nakon kraja studije, u kom trenutku su uništeni. Ukoliko su uzorci testirani, rezultati nisu saopštavani pacijentu, roditeljima, rođacima, ili ordinirajućem lekaru i nisu zabeleženi u medicinskom kartonu pacijenta. Nije bilo kasnijeg kontakta sa istraživačkim centrima ni pacijentima u pogledu ovih uzoraka. Pacijent je mogao da povuče svoju saglasnost za genetsko testiranje u bilo kom trenutku pre analize, čak i nakon što je uzorak uzet. Pacijent je mogao da obavesti istraživački centar u pisanom obliku da je povukao svoj pristanak na onaj deo studije koji se odnosi na genetsko testiranje, što je evidentirano u kartonu pacijenta u istraživačkom centru, kao i uneseno u CRF. Laboratorija je obaveštena da izvadi uzorak iz skladišta i da ga uništi. Moguće je da su izvedeni potencijalni genetski biološki testovi, koji su mogli biti široki, kao što je studija povezivanja koja obuhvata ceo genom (GWAS, eng. genome-wide association study) ili ograničeni, kao što je pristup testiranja pojedinačnog ciljnog gena; potencijalni ciljni geni uključuju, ali nisu ograničeni na gene koji kodiraju: Apo C3, Apo A5, CETP, LPL, PCSK9, TNFα, TNFβ, ALOX5, COX2, FABP gene, haptoglobin 1 i haptoglobin 2.

[0592] Testovi biomarkera: Testovi biomarkera obuhvatali su hs-CRP, ApoB i hsTnT.

[0593] Dodatni laboratorijski testovi: Izvedeni su dodatni laboratorijski testovi koji su obuhvatali: • test trudnoće iz urina koji je primenjivan kod žena sa reproduktivnim potencijalom prilikom nekih poseta, kao što je navedeno u rasporedu procedura (tabela 1). Test trudnoće iz urina je izvođen u Istraživačkom centru pomoću komercijalno dostupnih testova za trudnoću, ili u sertifikovanoj kliničkoj laboratoriji;

[0594] • uzorak krvi našte (10 ml) je uziman za arhivu. Ovaj uzorak je uziman samo u zemljama gde to dozvoljavaju lokalni propisi i u centrima koji su za to odobreni od strane IRB ili IEC. Plazma iz uzoraka za arhivu se čuvala zamrznuta u dva odvojena jednaka alikvota, i korišćena je u skladu sa diskrecionom odlukom Sponzora za sprovođenje ponovnih analiza opisanih u protokolu, ili za izvođenje drugih testova koji su u vezi sa kardiovaskularnim zdravljem; i

[0595] • izvođeni su potencijalni negenetski biološki testovi, koji obuhvataju ali nisu ograničeni na: Apo A1, Apo C3, Apo E, NMR lipidni profil (veličina i broj čestica), oksidovani LDL, Lp(a), Lp-PLA<2>, koncentracije masnih kiselina u serumu i gama glutamiltransferaza (GGT).

[0597] Sakrivanje laboratorijskih rezultata: Svi rezultati laboratorijskih ispitivanja efikasnosti u toku dvostruko-slepog dela studije su sakriveni (vrednosti nisu otkrivene, eng. blinding, zaslepljivanje, prim. prev.) od pacijenata, istraživača, farmaceuta i drugih zaposlenih u istraživačkim centrima koji pružaju podršku izvođenju studije, zaposlenih Sponzora i lica koja on odredi, administratora studije i zaposlenih u organizaciji(ama) i kod dobavljača koji upravljaju studijom i/ili joj pružaju podršku, uz izuzetak zaposlenih u laboratoriji koji izvode testove. Da bi se obezbedila bezbednost pacijenta, hsTnT vrednosti su prenošene istraživačkom centru.

[0599] Markiranje kritičnih laboratorijskih vrednosti znakom upozorenja: Kritične laboratorijske vrednosti su vrednosti koje mogu da zahtevaju medicinsku intervenciju kako bi se izbegle moguće štetne posledice po pacijenta. Kritične laboratorijske vrednosti su definisane u Laboratorijskom priručniku za studiju, a istraživački centar je bio obaveštavan da je pronađena kritična laboratorijska vrednost (kritično visoka ili kritično niska) označavanjem posebnim znakom upozorenja (zastavicom) u laboratorijskim nalazima koji se ispostavljaju istraživačkom centru.

[0600] Iako laboratorijske vrednosti koje su ishodi za efikasnost nisu predate istraživačkom centru u toku dvostruko-slepog dela studije, centri su obaveštavani kada je TG vrednost u uzorku nekog pacijenta bila >1000 mg/dl (11,29 mmol/l) (kritično visoka TG vrednost) ili ako je LDL-C vrednost u uzorku pacijenta bila >130 mg/dl (3,37 mmol/l) (kritično visoka LDL-C vrednost). Ove kritično visoke vrednosti su potvrđivane ponovnim merenjem (nov uzorak krvi našte) u roku od 7 dana. I vrednost TG >2000 mg/dl /(22,58 mmol/l) je takođe označena znakom upozorenja, kako bi istraživač mogao što je ranije moguće da preduzme odgovarajući medicinski postupak.

[0601] Ako su kritično visoke vrednosti za TG bile potvrđene, pacijenti su mogli da budu skinuti sa tretmana ispitivanim lekom uz opciju da ostanu u studiji. Istraživač je primenjivao svoju najbolju kliničku ekspertizu da bi odlučio za svakog pacijenta, što je obuhvatalo i upotrebu odobrenih lekova za smanjenje koncentracije TG nakon što se pacijenti skinu sa upotrebe ispitivanog leka. Ukoliko su kritično visoke vrednosti za LDL-C potvrđene, istraživač je bio obavezan da preduzme odgovarajuće medicinske radnje koje su podrazumevale: pojačanje intenziteta terapeutskih promena u životnom stilu (uključujući način ishrane i fizičku aktivnost), povećanje doze aktuelne terapije statinom, dodavanje ezetimiba ili prepisivanje jačeg statina za smanjenje LDL-C. Istraživač je primenjivao svoju najbolju kliničku ekspertizu da bi odlučio za svakog pacijenta pojedinačno.

[0603] Medicinske procedure

[0604] Zdravstvena, hirurška i porodična anamneza: Svim pacijentima je uzeta istorija bolesti, uključujući i porodičnu anamnezu i detaljne informacije o svim bolestima i alergijama, sa datumom pojave, trenutnim stanjem, kao i o upotrebi duvana i alkohola.

[0605] Demografski podaci: Za sve pacijente su evidentirani demografski podaci uključujući dan, mesec i godinu rođenja, rasu i pol.

[0606] Vitalni znaci i merenja: Vitalni znaci su obuhvatali sistolni i dijastolni krvni pritisak, puls, brzinu respiracije i telesnu temperaturu. Krvni pritisak je meren pomoću standardizovanog procesa:

[0607] • pacijent je sedeo ≥ 5 minuta sa stopalima na zemlji i sa rukom na kojoj će se pritisak meriti oslonjenom na neki oslonac, tako da je srednja tačka trake manometra bila u nivou srca; i

[0608] • korišćen je sfingomanometar sa živom ili automatski uređaj za merenje krvnog pritiska sa trakom odgovarajuće veličine, pri čemu je centar trake koja se naduvava bio postavljen iznad brahijalne arterije.

[0609] Krvni pritisak je beležen prema najbližem podeoku od 2 mm Hg na manometru, ili prema najbližem celom broju na automatskom uređaju. Krvni pritisak je ponovo očitavan nakon 1 do 2 minuta, i drugo merenje je takođe beleženo prema najbližem podeoku od 2 mm Hg.

[0610] Kategorije početnih vrednosti i kategorije vrednosti merenih za ishode nakon početnih vrednosti prikazane u tabeli 6 su merene i predstavljene. Definicije potencijalno klinički značajnih (PCS, eng. potentially clinically significant) vitalnih znaka, kao i vrednosti koje predstavljaju hitna stanja, definisane su ispod u tabeli 7.

[0612] Tabela 6 Kategorije vrednosti vitalnih znaka

[0614]

[0617] Tabela 7 Definicije potencijalno klinički značajnih vrednosti vitalnih znakova

[0619]

[0622] Broj (%) pacijenata sa bilo kojim PCS vitalnim znakom nakon merenja početnih vrednosti dat je sumarno, po tretmanskim grupama. Obezbeđena je i lista pacijenata koji su ispunjavali kriterijume za prag vrednosti.

[0624] Fizikalni pregled: Fizikalni pregled je obuhvatao evidentiranje opšteg izgleda, pregled kože, te konkretno pregled glave i vrata, srca, pluća, abdomena, ekstremiteta i neuromuskularnog sistema.

[0626] Visina, težina i indeks telesne mase: Merene su visina i težina. Težina je merena tako da je pacijent bio u odeći za zatvoreni prostor, bez cipela i sa praznom bešikom.

[0627] Obim struka: Obim struka je meren krojačkim metrom, na sledeći način: počinjalo se od vrha karlične kosti, zatim se krojačkim metrom obuhvatalo celo telo pacijenta, u ravni pupka. Pritom se vodilo računa da krojački metar dobro prianja uz pacijenta, ali da ne pritiska kožu i da bude paralelan sa tlom. Bilo je potrebno da pacijent ne zadržava dah tokom merenja obima struka.

[0629] EKG sa 12 elektroda: EKG (standardni, sa 12 elektroda) je sniman svake godine. Zaposleni u istraživačkom centru su ulagali sve razumne napore da snime EKG svakog pacijenta pomoću iste opreme svake godine. Istraživački centar je pregledao sve EKG snimke radi detekcije pritajenih MI. Pritajeni MI su slati na procenjivanje događaja. Svi snimci EKG nakon randomizacije (i oni navedeni u protokolu i ostali) slati su u CEC radi evaluacije pritajenih MI. Parametri EKG-a sa 12 elektroda su obuhvatali puls (HR, eng. heart rate) (bpm), PR interval (msec), QRS interval (msec), QT interval (msec) i QTc interval (msec) koji su mereni, a zbirno tumačenje i pritajeni MI (Da/Ne) su navođeni sumarno za sve pacijente pri skriningu (poseta 1), poseti za randomizaciju (poseta 2; dan 0) i tokom svih poseta za praćenje uključujući i poslednju posetu u studiji.

[0630] Visoka PCS vrednost koja se javila tokom tretmana definisana je kao promena iz vrednosti manje od, ili jednake definisanoj PCS vrednosti prilikom početnih merenja u visoku PCS vrednost pri bilo kom merenju nakon početnog merenja. Niska PCS vrednost koja se javila tokom tretmana definisana je kao promena iz vrednosti veće od, ili jednake definisanoj PCS vrednosti prilikom početnih merenja u nisku PCS vrednost pri bilo kom merenju nakon početnog merenja. U tabeli 8 su navedene PCS vrednosti za EKG.

[0632] Tabela 8 Definicije potencijalno klinički značajnih vrednosti za EKG

[0634]

[0637] Broj (%) pacijenata sa bilo kojom PCS EKG vrednošću nakon merenja početnih vrednosti dat je po tretmanskim grupama. Obuhvaćen je i spisak pacijenata sa potencijalno klinički značajnim promenama u EKG vrednostima.

[0638] Tretman i procedure

[0639] Režim, doziranje i trajanje tretmana: Pacijenti koji su ispunjavali kriterijume za učešće su dodeljeni u jednu od dve tretmanske grupe na dan 0. Pacijenti u svakoj grupi su dobijali ili 4 g/dan AMR1010 ili placebo, u toku do 6,5 godina (u zavisnosti od pojedinačnog datuma randomizacije i opšteg datuma završetka studije), u skladu sa tabelom 9. Dnevna doza ispitivanog leka bila je 4 kapsule dnevno, koje se uzimaju kao dve kapsule koje se uzimaju u dva različita trenutka u toku dana (po 2 kapsule su davane dva puta dnevno).

[0641] Tabela 9 Raspored doziranja u toku perioda tretmana

[0644]

[0647] Pacijenti su upućeni da ispitivani lek uzimaju zajedno sa hranom (uz ili na kraju jutarnjeg i večernjeg obroka). Na one dane kada su pacijenti dolazili na studijske posete, dnevnu dozu ispitivanog leka su im davali zaposleni u istraživačkom centru, zajedno sa hranom, koju je obezbeđivao istraživački centar, nakon uzimanja svih uzoraka krvi našte. Za potrebe ove studije, suzdržavanje od hrane (post, „našte“) je definisan kao izostanak unosa bilo čega putem usta, osim vode (i esencijalnih lekova) tokom najmanje 10 časova.

[0649] Raspoređivanje u tretmanske grupe

[0650] Identifikacioni broj: Jedinstveni identifikacioni broj pacijenta (broj pacijenta) je određen za svakog pacijenta u svakom centru. Broj pacijenta je korišćen za identifikaciju tog pacijenta tokom celog trajanja studije i nalazio se na svoj dokumentaciji. Ukoliko pacijent nije ispunjavao kriterijume za dobijanje tretmana, ili ukoliko bi pacijent napustio studiju, taj broj pacijenta nije mogao da se dodeli nekom drugom pacijentu. Broj pacijenta je korišćen za raspoređivanje pacijenata u jednu od 2 tretmanske grupe u skladu sa rasporedom randomizacije.

[0652] Randomizacija leka: Samo kvalifikovani pacijenti koji su ispunjavali sve kriterijume za uključivanje i nisu ispunjavali ni jedan od kriterijuma za isključivanje su randomizovani i dobijali su ispitivani lek počev od posete 2 (dan 0). Pacijenti koji ispunjavaju kriterijume za učešće su dodeljeni u jednu od dve tretmanske grupe postupkom slučajnog odabira. Randomizacija je stratifikovana prema kategorijama CV rizika, upotrebi ezetimiba i geografskoj lokaciji (Zapad, Istočna Evropa, Azija – Pacifik). Približno 70 % randomizovanih pacijenata bilo je u kategoriji 1 CV rizika, uključujući pacijente sa postojećom CV bolešću, a približno 30 % randomizovanih pacijenata je bilo u kategoriji 2 CV rizika, uključujući pacijente sa dijabetesom i najmanje jednim dodatnim faktorom rizika, ali bez postojeće CV bolesti. Uključivanje pacijenata određene kategorije CV rizika prekinuto je kada je dostignut planirani broj pacijenata za datu kategoriju rizika.

[0654] Hitno otkrivanje identiteta: U hitnim slučajevima, kada je znanje o tome u koju je tretmansku grupu raspoređen pacijent od ključnog značaja za klinički pristup ili dobrobit pacijenta, istraživač je mogao da zatraži raspored datog pacijenta, kako bi ga otkrio. Pre nego što se otkrije raspored pacijenta u tretmansku grupu, istraživač je procenjivao odnos neželjenog događaja sa primenom ispitivanog leka (da ili ne). Ukoliko je raspored pacijenta otkriven iz bilo kog razloga, istraživač je morao da zabeleži datum i razlog za otkrivanje rasporeda, na odgovarajućem obrascu za izveštavanje o slučaju (CRF, eng. Case Report Form) i na izvornim dokumentima.

[0656] Kontrola pridržavanja režimu: Osim ukoliko bi se pojavile jasne kontraindikacije, pacijentima je snažno preporučeno da se pridržavaju svog tretmanskog režima ispitivanim lekom tokom celog trajanja studije. Bilo kakvi prekidi terapije bili su, ukoliko je bilo moguće, kratki (npr. < 4 nedelje) i samo iz klinički indikovanih razloga, kao što su neželjeni događaji. Pacijenti su odvraćani od prekida u uzimanju terapije koliko god je to bilo moguće. Svi eventualni prekidi bili su zasnovani na jasnim i dovoljnim kliničkim razlozima. Za svakog pacijenta, rađena je procena pridržavanja tretmanskog režima sa ispitivanim lekom prilikom svake zakazane posete. Ispitivani lek je izdavan u količinama većim od količina koje su potrebne za studiju. Pacijentima je naloženo da vrate sve neupotrebljene ispitivane lekove prilikom sledeće posete. Pridržavanje režima uzimanja ispitivanog leka se ocenjivalo prilikom svake posete, brojanjem neupotrebljenih kapsula. Odstupanja su proučavana i razmatrana sa svakim pacijentom, kako bi se ocenilo pridržavanje režima. Ako pridržavanje nije zadovoljavajuće, pacijentu su pružani saveti o značaju pridržavanja doznog režima. Na kraju studije, konačno pridržavanje tretmanskog režima utvrđeno je brojanjem neupotrebljenih kapsula.

[0659] 1

[0660] Ograničenja studije

[0661] Lekovi koji se uzimaju istovremeno u toku perioda tretmana/praćenja: Bilo koji lekovi koji se daju u toku trajanja studije bili su dokumentovani na CRF obrascu za lekove koji se uzimaju istovremeno. Neophodno je da pacijenti nisu uzimali nikakva ispitivana sredstva tokom 90 dana pre skrininga. Pacijenti nisu mogli da učestvuju ni u jednoj drugoj medicinskoj istraživačkoj studiji dok učestvuju u ovoj studiji. Sledeći lekovi, dodaci ishrani i vrste hrane koji nisu u vezi sa ispitivanim lekom, koji nisu statini, a utiču na koncentracije lipida bili su zabranjeni u toku studije (od posete 1 do poslednje posete – kraja studije), osim iz dovoljno opravdanih medicinskih razloga kod ODIS pacijenata:

[0662] • niacin > 200 mg/dan;

[0663] • fibrati;

[0664] • lekovi koji se izdaju na recept a sadrže omega-3 masne kiseline;

[0665] • dodaci ishrani koji sadrže omega-3 masne kiseline (npr. seme lana, riba, kril ili ulja algi);

[0666] • sekvestranti žučnih kiselina;

[0667] • inhibitori PCSK9;

[0668] • ciklofosfamidi; i

[0669] • sistemski retinoidi.

[0671] Ukoliko je bilo koji od ovakvih proizvoda korišćen tokom perioda tretmana/praćenja u toku studije, to je bilo iz dovoljno opravdanih medicinskih razloga kod ODIS (eng. Off Drug In Study, učestvuju u studiji ali ne primaju lek, prim. prev.) pacijenata i evidentirano je u CRF obrascu za lekove koji se uzimaju istovremeno. Ukoliko se ODIS pacijent saglasi da ponovo počne da uzima ispitivani lek, upotreba ovih zabranjenih lekova je obustavljana. Snažno je preporučeno izbegavanje hrane obogaćene omega-3 masnim kiselinama nakon posete 1, sve dok traje studija (ne odnosi se samo na Holandiju i Kanadu. Stoga, svi centri u Holandiji i Kanadi su ignorisali ovaj zahtev). Bili su dozvoljeni sledeći proizvodi: statini, ezetimib i biljni proizvodi i dodaci ishrani koji ne sadrže omega-3 masne kiseline.

[0673] Statini:

[0674] • Primena istog statina u istoj dozi je nastavljana do kraja studije, osim ukoliko se smatralo medicinski neophodnim da se to promeni zbog neželjenog događaja ili

[0677] 2

[0678] izostanka efikasnosti (LOE). Bilo je poželjnije da se, ako je taj faktor LOE, aktuelnoj dozi doda ezitimib;

[0679] • Prebacivanje sa brendiranog statina na generičku verziju istog statina bilo je dozvoljeno u bilo kom trenutku u toku studije;

[0680] • Statini su se primenjivali sa i bez ezetimiba;

[0681] • Na osnovu preporuke FDA, simvastatin 80 mg je korišćen samo kod pacijenata koji su već uzimali ovu dozu tokom 12 ili više meseci i nije im se pojavila bilo kakva toksičnost po mišićna tkiva. (videti referencu: FDA Drug Safety Communication: Ongoing safety review of high-dose Zocor (simvastatin) and increased risk of muscle injury.

[0682] (http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatients andProviders/ucm204882.htm); i

[0683] • Vrsta statina ili doza statina su menjani u toku perioda tretmana/praćenja unutar studije samo iz dovoljno opravdanih medicinskih razloga i dokumentovani na CRF obrascu. Održavanje terapije statinima tokom studije je bilo važno i, u retkim okolnostima kada je bilo medicinski dovoljno opravdano da se obustavi primena statina, pacijent je mogao da ostane u studiji i na ispitivanom leku uz odobrenje medicinskog monitora. Pod tim uslovima, pokušavano je da se ponovo uspostavi terapija statinima kada/ako je to bilo medicinski prikladno.

[0684] • Ukoliko je koncentracija LDL-C prešla 130 mg/dl (3,37 mmol/l) tokom studije (početno merenje, koje se potvrđuje dodatnim određivanjem najmanje jednu nedelju kasnije), istraživač je ili povećavao dozu aktuelne terapije statinom ili dodavao ezetimib da smanji koncentraciju LDL-C. Istraživač je donosio najbolju odluku za svakog pojedinačnog pacijenta na osnovu svoje kliničke ekspertize.

[0686] Hitni lekovi za LDL-C: Ukoliko je koncentracija LDL-C prešla 130 mg/dl (3,37 mmol/l) tokom studije (početno merenje, koje se potvrđuje dodatnim određivanjem najmanje jednu nedelju kasnije), istraživač je ili povećavao dozu aktuelne terapije statinom ili dodavao ezetimib da smanji koncentraciju LDL-C. Istraživač je donosio najbolju odluku za svakog pojedinačnog pacijenta na osnovu svoje kliničke ekspertize.

[0687] Nisu bili dostupni podaci o potencijalnim interakcijama između etil-EPA i oralnih kontraceptiva. Nisu postojali izveštaji koji bi ukazivali da bi omega-3 masne kiseline, uključujući etil-EPA, dovele do smanjenja efikasnosti oralnih kontraceptiva.

[0688] Lekovi koji su isključeni ako nisu bili na stabilnoj dozi tokom ≥ 28 dana pre skrininga mogli su da budu ponovo uključeni posle randomizacije ako je to bilo medicinski opravdano (tj. tamoksifen, estrogeni, progestini, terapija tiroidnim hormonima, sistemski kortikosteroidi i inhibitori HIV proteaze).

[0690] Ograničenja za pacijente: Počev od posete za skrining, svim pacijentima je naloženo da se suzdržavaju od prekomerne upotrebe alkohola, da prate način ishrane koji je preporučio lekar i da to održavaju tokom celog trajanja studije. Prekomernim konzumiranjem alkohola se smatra, u proseku, 2 jedinice alkohola na dan, ili uzimanje 5 ili više jedinica alkohola za muškarce ili 4 ili više jedinica za žene u bilo kom pojedinačnom satu (epizode prekomernog pića ili napijanje). Jedinica alkohola se definiše kao 12 tečnih unci (350 ml) piva, 5 tečnih unci (150 ml) vina ili 1,5 tečna unca (45 ml) alkohola od 80 gradi (40 %), kao pića.

[0692] Ispitivani lek

[0693] Materijal za kliničku studiju: Sledeće kliničke materijale je obezbedio sponzor:

[0694] • AMR101 kapsule od 1000 mg

[0695] • Kapsule placeba (ekvivalentne kapsulama AMR 1011 g)

[0697] Sponzor je dostavio dovoljne količine kapsula od 1000 mg AMR101 i placebo kapsula da omogući izvođenje cele studije. Brojevi serija dostavljenih lekova su evidentirani u konačnom izveštaju studije. Održavana je evidencija prijema i izdavanja svih zaliha lekova. Na kraju studije, sve neupotrebljene količine ispitivanog leka su uništene.

[0699] Farmaceutski preparati: Kapsule AMR101 od 1000 mg i placebo kapsule (parafin) su obezbeđene u duguljastim želatinskim kapsulama sa tečnim punjenjem. Svaka kapsula je napunjena bistrom tečnošću (bezbojnom do bledožutom). Kapsule su bile približno 25,5 mm dužine i sa prečnikom od oko 9,5 mm.

[0700] Označavanje i pakovanje: Studijski lekovi su bili upakovani u bočice od polietilena visoke gustine (HDPE). Bile su označene i upakovane u skladu sa GMP smernicama i svim primenljivim propisima specifičnim za datu zemlju. Bočice su numerisane za svakog pacijenta, na osnovu rasporeda randomizacije. Randomizacioni broj pacijenta koji mu je dodelio IWR ili lice koje označi Sponzor studije (ako nije korišćen IWR sistem) odgovarao je broju na bočicama. Broj

[0703] 4

[0704] bočice je evidentiran za svakog pacijenta u EDC sistemu za elektronsko beleženje podataka (eng. Electronic Data Capture) unutar studije.

[0706] Procedure izdavanja lekova i uslovi čuvanja

[0707] Procedure izdavanja: Prilikom posete 2 (dan 0), pacijentima je dodeljen ispitivani lek u skladu sa njihovom tretmanskom grupom, određen na osnovu rasporeda randomizacije. Kada je pacijent raspoređen u tretmansku grupu, dobijao je zalihu studijskih lekova. Prilikom svake posete, pacijenti su donosili sa sobom svoje zalihe studijskih lekova koje su im ranije izdate. Iz zaliha lekova dodeljenih svakom pacijentu, zaposleni u centru su izdavali lekove pacijentima kada se oni nalaze u istraživačkom centru. Istraživač ili osoba koja je za to određena kontaktirali su IWR sistem ili lice koje je odredio Sponzor (ako se ne koristi IWR sistem) ukoliko je bila potrebna bilo kakva neplanirana zamena studijskih lekova. U toku poslednje posete tokom perioda tretmana, pacijenti su donosili sa sobom zalihe neiskorišćenih lekova kako bi zaposleni u studiji izračunali konačnu vrednost za pridržavanje tretmana, brojeći neupotrebljene kapsule.

[0709] Uslovi čuvanja: U istraživačkim centrima, studijski lekovi su se čuvali na sobnoj temperaturi, 68<o>F do 77<o>F (20<o>C do 25<o>C). Temperatura čuvanja nije padala ispod 59°F (15°C) niti prelazila 86°F (30°C), a lekovi su čuvani u originalnoj ambalaži. Studijski lekovi su se čuvali u apoteci ili zaključanom i obezbeđenom skladištu, koje je bilo dostupno samo onim osobama koje je istraživač ovlastio da izdaju lekove. Istraživač ili osoba koju on odredi su vodili preciznu evidenciju o izdatim lekovima. Na kraju studije, zaposleni u istraživačkom centru su izvršili popis svih upotrebljenih i neupotrebljenih studijskih lekova. Svi neupotrebljeni studijski lekovi su uništeni. Istraživač se saglasio da neće distribuirati studijski lek bilo kom pacijentu osim onim pacijentima koji učestvuju u studiji.

[0711] Procene efikasnosti

[0712] Specifikacija promenljivih i procedura: Primarni ishod i većina sekundarnih i tercijarnih ishoda zasnivaju se na kliničkim događajima koji se odnose na CVD i mortalitet. Evidentirani su svi događaji koji su se desili između randomizacije i datuma završetka studije (uključujući i te datume). Samo događaji koji su prošli pregled (procenu, eng. adjudicated, presuđeni, slučajevi za koje je odlučeno da li su relevantni, prim. prev.) su uvršćeni u konačnu analizu.

[0713] Primarni ishod za efikasnost: Primarni ishod za efikasnost je vreme od randomizacije do prve pojave bilo kog člana složenog skupa sledećih kliničkih događaja: CV smrt; nefatalni MI (uključujući i pritajeni MI; svake godine su snimani EKG u cilju detekcije pritajenih MI); nefatalni šlog; koronarna revaskularizacija; i nestabilna angina za koju je utvrđeno da je izazvana miokardijalnom ishemijom pomoću invazivnog/neinvazivnog testiranja i koja je zahtevala hitnu hospitalizaciju. Prva pojava bilo kog od ovih značajnih neželjenih vaskularnih događaja tokom perioda praćenja unutar studije uključena je u stopu incidencije.

[0715] Sekundarni ishod za efikasnost: Ključni sekundarni ishod za efikasnost bilo je vreme od randomizacije do prve pojave bilo kog člana kompozitnog skupa koji se sastoji od CV smrti, nefatalnog MI (uključujući pritajeni MI) i nefatalnog šloga. Drugi sekundarni ishodi za efikasnost su bili vreme od randomizacije do prve pojave pojedinačnog ili složenih ishoda, kao što sledi (testirani su redosledom kojim su navedeni):

[0716] • složeni ishod koji se sastoji od CV smrti ili nefatalnog MI (uključujući pritajeni MI); • fatalni i nefatalni MI (uključujući i pritajeni MI);

[0717] • neelektivna koronarna revaskularizacija predstavljena složenim ishodom koji se sastoji od urgentnih i hitnih klasifikacija;

[0718] • CV smrt;

[0719] • nestabilna angina za koju je utvrđeno da je uzrokovana miokardijalnom ishemijom, putem invazivnog ili neinvazivnog testiranja, te koja zahteva hitnu hospitalizaciju; • fatalni i nefatalni šlog;

[0720] • složeni ishod sastavljen od ukupnog mortaliteta, nefatalnog MI (uključujući pritajeni MI) ili nefatalnog šloga; i/ili

[0721] • ukupni mortalitet.

[0723] Za sekundarne ishode koji se broje kao pojedinačan događaj, računalo se vreme od randomizacije do prve pojave takvog događaja. Za sekundarne ishode koje su kompozitni skupovi (složeni ishodi) dve ili više vrsta događaja, za svakog pacijenta je računato vreme od randomizacije do prve pojave bilo kog od događaja obuhvaćenih navedenim složenim ishodom.

[0724] Tercijarni ishodi za efikasnost: Sledeći tercijarni ishodi za efikasnost procenjivani su kao podrška analizama efikasnosti i bezbednosti. Tamo gde je to primenljivo i osim ako je drugačije naznačeno, analize ishoda su izvedene za vreme od randomizacije do prve pojave pojedinačnog ili složenog ishoda na sledeći način:

[0725] analiza ukupnih CV događaja definisanih kao vreme od randomizacije do pojave prvog i svih ponovljenih ozbiljnih CV događaja koji se definišu kao CV smrt, nefatalni MI (uključujući pritajene MI), nefatalni šlog, koronarna revaskularizacija, ili nestabilna angina za koju je utvrđeno da je izazvana miokardijalnom ishemijom pomoću invazivnog ili neinvazivnog testiranja i koja je zahtevala hitnu hospitalizaciju; primarni složeni ishod kod podgrupe pacijenata sa dijabetes melitusom na početku studije;

[0726] primarni složeni ishod u podgrupi pacijenata sa metaboličkim sindromom na početku studije, pri čemu su granične vrednosti za obim struka specifično definisane kao ≥ 35 inča (88 cm) za sve žene i muškarce azijskog, hispano ili latino porekla, i ≥ 40 inča (102 cm) za sve ostale muškarce;

[0727] primarni složeni ishod u podgrupi pacijenata sa poremećajem metabolizma glukoze na početku studije (FBG na drugoj poseti od 100-125 mg/dl);

[0728] ključni sekundarni složeni ishod u podgrupi pacijenata sa poremećajem metabolizma glukoze na početku studije (FBG na drugoj poseti od 100-125 mg/dl);

[0729] složeni ishod sastavljen od CV smrti, nefatalnog MI (uključujući pritajene MI), nefatalnog šloga, srčane aritmije koja je zahtevala hospitalizaciju ≥ 24 časa ili srčanog zastoja;

[0730] složeni ishod sastavljen od CV smrti, nefatalnog MI (uključujući pritajene MI), neelektivne koronarne revaskularizacije (definisane kao urgentne ili hitne klasifikacije) ili nestabilne angine za koju je utvrđeno da je uzrokovana miokardijalnom ishemijom putem invazivnih ili neinvazivnih testova i koja zahteva hitnu hospitalizaciju;

[0731] složeni ishod sastavljen od CV smrti, nefatalnog MI (uključujući i pritajene MI), neelektivne koronarne revaskularizacije (definisane kao urgentna ili hitna klasifikacija), nestabilne angine za koju je utvrđeno da je uzrokovana miokardijalnom ishemijom putem invazivnih ili neinvazivnih testova i koja zahteva hitnu hospitalizaciju, nefatalnog šloga ili periferne vaskularne bolesti (PVD) koja zahteva intervenciju kao što su angioplastika, bajpas ili sanacija aneurizme;

[0732] složeni ishod sastavljen od CV, nefatalnog MI (uključujući pritajene MI), neelektivne koronarne revaskularizacije (definisane kao urgentna ili hitna klasifikacija), nestabilne angine za koju je utvrđeno da je uzrokovana miokardijalnom ishemijom putem invazivnih ili neinvazivnih testova i koja zahteva hitnu hospitalizaciju, PVD koja zahteva intervenciju, ili srčane aritmije koja zahteva hospitalizaciju ≥ 24 časa; nova CHF;

[0733] nova CHF kao primarni uzrok hospitalizacije;

[0734] prolazni ishemijski napad (TIA);

[0735] amputacija usled PVD;

[0736] karotidna revaskularizacija;

[0737] sve koronarne revaskularizacije koje su definisane kao složeni ishod hitnih, urgentnih, elektivnih ili revaskularizacija u cilju spasavanja;

[0738] hitne koronarne revaskularizacije;

[0739] urgentne koronarne revaskularizacije;

[0740] elektivne koronarne revaskularizacije;

[0741] koronarne revaskularizacije u cilju spasavanja (eng. salvage);

[0742] srčane aritmije koje zahtevaju hospitalizaciju ≥ 24 časa;

[0743] srčani zastoj;

[0744] ishemijski šlog;

[0745] hemoragijski šlog;

[0746] fatalni ili nefatalni šlog u podgrupi pacijenata sa istorijom šloga pre početka studije; nova pojava dijabetesa, definisana kao novodijagnostifikovani dijabetes tipa 2 koji je dijagnostifikovan tokom perioda tretmana/praćenja;

[0747] nova pojava hipertenzije, definisana kao sistolni krvni pritisak ≥ 140 mm Hg ILI dijastolni krvni pritisak ≥ 90 mg Hg, koja je novodijagnostifikovana tokom perioda tretmana/praćenja;

[0748] našte TG, TC, LDL-C, HDL-C, lipidi osim HDL-C, VLDL-C, apo B, hsCRP (hsCRP i log[hsCRP]), hsTnT, i RLP-C (koji se računa iz standardnog lipidnog profila, RLP-C = TC – HDL-C – LDL-C [Varbo 2014]), (na osnovu ITT procena);

[0749] o ocena odnosa između početnih vrednosti za biomarkere i efekata tretmana unutar primarnih i ključnih sekundarnih ishoda;

[0750] o ocena efekata tretmana pomoću AMR101 na svaki od markera; i

[0751] o ocena odnosa između vrednosti za biomarkere nakon početnih merenja i efekata tretmana u okviru primarnog i ključnih sekundarnih ishoda, uključivanjem vrednosti biomarkera nakon početnog merenja (npr. nakon 4 meseca, ili nakon godinu dana) kao kovarijabli.

[0752] • promena telesne mase; i

[0753] • promena obima struka.

[0755] Tamo gde je to primenljivo i osim ako je drugačije naznačeno, za tercijarne ishode koji se broje kao pojedinačan događaj, računalo se vreme od randomizacije do prve pojave takvog događaja za svakog pacijenta. Slično tome, tamo gde je primenljivo i osim ako je drugačije naznačeno, za tercijarne ishode koje su složeni ishodi dve ili više vrsta događaja, za svakog pacijenta je računato vreme od randomizacije do prve pojave bilo kog od događaja obuhvaćenih navedenim složenim ishodom.

[0756] Ostale analize osetljivosti, dodatne i eksploratorne analize izvršene su za primarni složeni ishod za efikasnost, konkretnije, izvršena je analiza tokom tretmana koja je obuhvatala pojavu događaja za primarni ishod do 0 i 30 dana nakon trajnog ukidanja leka.

[0757] Za sledeće kliničke događaje za koje je utvrđeno da postoji pozitivna veza, Komisija za kliničku procenu ishoda (eng. Clinical Endpoint Committee) ih je analizirala kao tercijarni ishod za populaciju za koju se namerava tretman (ITT, eng. intent-to-treat):

[0758] • složeni ishod sastavljen od ukupnog mortaliteta ili kongestivne srčane insuficijencije (CHF);

[0759] • složeni ishod sastavljen od CV smrti ili nove CHF;

[0760] • iznenadna srčana smrti;

[0761] • bolest perifernih arterija (PAD); i

[0762] • atrijalna fibrilacija ili atrijalni flater (lepršanje pretkomora).

[0764] Prethodno navedeni tercijarni ishodi su analizirani na sličan način kao i primarni ishod. Uz to, sledeći elementi su analizirani kao tercijarni ishodi za ITT populaciju:

[0765] • odnos između c-reaktivnog proteina visoke osetljivosti (hsCRP) tokom tretmana i primarnog i ključnog sekundarnog ishoda; i

[0766] • odnos između koncentracije eikozapentaenske kiseline (EPA) tokom tretmana i primarnog i ključnog sekundarnog ishoda.

[0768] Da bi se procenio odnos između hsCRP tokom tretmana i primarnog i ključnog sekundarnog ishoda, izvedene su analize podgrupa, kao što je urađeno za ITT populaciju, za pacijente grupisane prema vrednostima koje su veće ili jednake ili manje od 2 mg/ml pri početnim merenjima i nakon 2 godine. Da bi se procenio odnos između koncentracije EPA u serumu tokom tretmana i primarnog i ključnog sekundarnog ishoda, izrađene su Kaplan-Majer (KM) krive za pacijente tretirane pomoću AMR101, grupisane u tercile na osnovu vrednosti tokom prve godine, koje su potom poređene sa pacijentima tretiranim placebom.

[0770] Procene bezbednosti

[0771] Specifikacija promenljivih i procedura: Procene bezbednosti su obuhvatale neželjene događaje, klinička laboratorijska merenja (hemija, hematologija), EKG sa 12 elektroda, vitalne znake (sistolni i dijastolni krvni pritisak, puls, brzinu respiracije i telesnu temperaturu), težinu, obim struka i fizikalne preglede u skladu sa Studijskim procedurama u tabeli 1. Kompletna medicinska, hirurška i porodična anamneza uzeta je tokom posete 1. Istraživač je pregledao sve rezultate laboratorijskih testova da bi proverio njihov klinički značaj. Bilo šta što je uočeno tokom fizikalnih pregleda ili laboratorijske vrednosti za koje je istraživač smatrao da su klinički značajne smatrane su neželjenim događajem.

[0773] Neželjeni događaji: Neželjeni događaj se definiše kao nepoželjna medicinska pojava, koja ne mora nužno imati uzročno-posledičnu vezu sa lekom koji se ispituje. Neželjeni događaj stoga može da bude bilo kakav nepoželjan i/ili nenameravan znak (uključujući abnormalne laboratorijske nalaze), simptom ili bolest koja se privremeno dovodi u vezu sa upotrebom medicinskog proizvoda koji se ispituje, bez obzira na to da li jeste ili nije u vezi sa medicinskim proizvodom koji se ispituje. Svi neželjeni događaji, uključujući one koji su uočeni kao i one koje je pacijent sam prijavio, žalbe ili simptomi, se evidentiraju na odgovarajućem CRF obrascu. Svaki neželjeni događaj je procenjivan u pogledu trajanja, intenziteta i uzročno-posledične veze sa studijskim lekom ili drugim faktorima.

[0774] Neželjeni događaji, koji su obuhvatali i promenljive koje se određuju laboratorijskim testovima, praćeni su od trenutka potpisivanja informisane saglasnosti do završetka učešća u studiji. Pacijentima je naloženo da prijave istraživaču bilo kakav neželjeni događaj koji se javi. Počev od posete 2, istraživači su sprovodili procenu za neželjene događaje prilikom svake posete i beležili događaje na odgovarajućim CRF obrascima za neželjene događaje.

[0775] Kad god je to bilo moguće, istraživač bi identifikovao specifičnu bolest ili sindrom, umesto pojedinačnih znaka i simptoma koji se sa njima dovode u vezu, te ih beležio u odgovarajući CRF obrazac. Međutim, ukoliko istraživač nije smatrao neki uočeni ili prijavljeni znak ili simptom komponentom specifične bolesti ili sindroma, to bi beležio kao odvojeni neželjeni događaj na CRF obrascu.

[0776] Bilo koje zdravstveno stanje koje je bilo prisutno kod pacijenta prilikom skrininga, ili prilikom određivanja početne vrednosti, a koje se nije pogoršavalo, prijavljivalo se kao neželjeni događaj. Međutim, stanja ili znaci ili simptomi koji su bili prisutni prilikom određivanja početne vrednosti, a koji bi se promenili u pogledu intenziteta ili ozbiljnosti u bilo kom trenutku tokom studije prijavljivani su kao neželjeni događaji.

[0777] Klinički značajni abnormalni laboratorijski nalazi ili drugi abnormalni nalazi pregleda, koji su otkriveni tokom studije ili bili prisutni prilikom određivanja početne vrednosti, a značajno se pogoršavali, bili su prijavljeni kao neželjeni događaji ili SAE događaji. Istraživač je odlučivao, na osnovu svoje medicinske i naučne ekspertize, da li je neki abnormalni laboratorijski nalaz ili neki drugi abnormalni nalaz pregleda imao klinički značaj.

[0778] Istraživač je ocenjivao ozbiljnost (intenzitet) svakog neželjenog događaja kao blagu, umerenu ili ozbiljnu, te je takođe kategorisao svaki neželjeni događaj u pogledu njegove potencijalne veze sa studijskim lekom, pomoću kategorija Da i Ne. Ozbiljnost je definisana kao:

[0779] • blaga – događaj koji je obično prolazne prirode i generalno ne utiče na normalne aktivnosti.

[0780] • umerena – događaj koji je dovoljno neprijatan da utiče na normalne aktivnosti.

[0781] • teška – događaj koji dovodi do nemogućnosti za rad, ili obavljanje uobičajenih svakodnevnih aktivnosti.

[0783] Procena uzročno-posledične veze: Odnos neželjenog događaja i primene studijskog leka ocenjivan je na osnovu sledećih definicija:

[0784] • Ne (nema veze, nije u vezi sa, nema međusobne veze) – vremenski period između primene studijskog leka i pojave ili pogoršanja neželjenog događaja isključuje uzročno – posledičnu vezu i sumnja se na neki drugi uzrok (lekovi i terapije koji se uzimaju istovremeno, komplikacije, itd.)

[0785] • Da (postoji veza, verovatno postoji veza, moguće je da postoji veza) – vremenski period između primene studijskog leka i pojave ili pogoršanja neželjenog događaja je u skladu sa uzročno-posledičnom vezom i ne može se utvrditi nijedan drugi uzrok (lekovi i terapije koji se uzimaju istovremeno, komplikacije, itd.)

[0787] Takođe su uzimani u obzir sledeći faktori:

[0790] 1

[0791] • Vremenski sled od trenutka uzimanja studijskog leka;

[0792] • Događaj se dogodio nakon davanja studijskog leka. Dužina vremena između izlaganja studijskom leku i pojave događaja procenjivala se u skladu sa kliničkim kontekstom datog događaja;

[0793] • Osnovne, istovremene i bolesti koje se pojave u međuvremenu;

[0794] • Svaki izveštaj je procenjivan u kontekstu prirodne istorije i toka bolesti koja se leči i bilo koje druge bolesti koja se leči, kao i bilo koje druge bolesti koju bi pacijent mogao da ima;

[0795] • Lekovi koji se uzimaju istovremeno;

[0796] • Drugi lekovi koje pacijent uzima ili terapije koje prima su razmatrane kako bi se utvrdilo da li je bilo koja od njih mogla da prouzrokuje dati događaj;

[0797] • Poznati obrasci odgovora za ovu klasu studijskih lekova;

[0798] • Klinički i(li) pretklinički podaci mogli su da ukažu da li je verovatno da je neki konkretan odgovor zapravo efekat date klase lekova;

[0799] • Izlaganje fizičkom i(li) mentalnom stresu;

[0800] • Izlaganje stresu može da dovede do neželjenih promena kod pacijenta i da da logično i bolje objašnjenje za događaj;

[0801] • Farmakologija i farmakokinetika ispitivanog leka;

[0802] • Razmatrana su poznata farmakološka svojstva (apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje) ispitivanog leka.

[0804] Neočekivani neželjeni događaji: Neočekivani neželjeni događaji jeste neželjeni događaj koji ili nije prethodno prijavljen, ili je njegova priroda, ozbiljnost, intenzitet ili ishod u neskladu sa aktuelnom Brošurom za istraživače.

[0806] Ozbiljni neželjeni događaji: Ozbiljan neželjeni događaj (SAE) se definiše kao neželjeni događaj koji ispunjava bilo koji od sledećih kriterijuma:

[0807] • dovodi do smrti;

[0808] • ugrožava život – izraz „ugrožava život“ u definiciji pojma „ozbiljnog neželjenog događaja“ odnosi se na događaj u kome je pacijent, u trenutku takvog događaja, bio u smrtnoj opasnosti. Ne odnosi se na događaj koji je hipotetički mogao da dovede do smrti, da je bio ozbiljniji;

[0811] 2

[0812] • zahteva hospitalizaciju ili produžetak postojeće hospitalizacije. Uopšteno, hospitalizacije za lečenje prethodno postojećih stanja koja se nisu pogoršala u odnosu na početnu vrednost ne smatraju se neželjenim događajima i ne treba ih evidentirati kao SAE;

[0813] • dovodi do invaliditeta/nesposobnosti;

[0814] • predstavlja urođenu anomaliju/urođeni defekt; i

[0815] • predstavlja važan medicinski događaj. Važni medicinski događaji koji ne mogu da dovedu do smrti, da ugroze život ili ne zahtevaju hospitalizaciju smatrali su SAE događajima kada su, na osnovu odgovarajućeg medicinskog mišljenja, mogli da ugroze pacijenta i da zahtevaju medicinsku ili hiruršku intervenciju da bi se sprečio jedan od prethodno navedenih ishoda. Primeri takvih medicinskih događaja obuhvataju alergijski bronhospazam koji zahteva intenzivan tretman u okviru hitne medicinske službe ili kod kuće, diskraziju krvi ili konvulzije koje ne dovedu do hospitalizacije, ili razvoj zavisnosti od leka.

[0817] Prema načinu na koji je ova studija projektovana, SAE događaji koji se smatraju ishodima su evidentirani samo kao ishodi, ali ne i kao SAE. Namera je da se događaji koji su ishodi (verovatno nedostaje; ne, prim. prev.) prijavljuju IRB-u kao SAE, osim ukoliko IRB ne zahteva da se oni prijavljuju. Istraživači su konkretno obaveštavali svoje ustanove/IRB o ovom planu i proveravali da li one žele da se događaji, koji su ishodi, prijavljuju. U skladu sa dogovorom sa FDA (Upravom za hranu i lekove) SAD, ovi ishodi takođe nisu prijavljivani FDA kao SAE; oni su se prijavljivali kao događaji koji predstavljaju ishod. Nakon procene da li je neki događaj ispunjavao kriterijume da se beleži kao događaj, taj događaj je procenjivan kao SAE počev od tog dana, kao dana 0.

[0819] Neželjeni događaji od posebnog interesa: Neželjeni događaji koji imaju veze sa krvarenjem, kontrolom glukoze (našte glukoza u krvi i HbA1c), i pokazatelji hepatičnih poremećaja (npr. ALT ili AST povećanja >3 × ULN, povećanje ukupnog bilirubina ≥2 × ULN) su sumarno predstavljani odvojeno i poređeni među tretmanskim grupama.

[0820] Izveštavanje o ozbiljnim neželjenim događajima – procedura za istraživače

[0822] Početni izveštaji: Svi SAE koji su se javili od trenutka davanja informisanog pristanka do 28 dana nakon poslednje primene studijskog leka prijavljivani su Sponzoru ili licu koje on označi u roku od 24 časa od spoznaje da se taj događaj javio (to se odnosi na bilo koji neželjeni događaj koji ispunjava bilo koji od prethodno opisanih kriterijuma za ozbiljan događaj). SAE za koje je istraživač smatrao da su u vezi sa studijskim lekom, a koji su se desili nakon isteka 28 dana od perioda praćenja, takođe su prijavljeni Sponzoru ili licu koje on odredi. Od istraživača se zahtevalo da podnese izveštaje o SAE Institucionalnom odboru za pregled (IRB, eng. Institutional Review Board) ili nezavisnoj etičkoj komisiji (IEC, eng. Independent Ethics Committee) u skladu sa lokalnim propisima. Svi istraživači koji učestvuju u studijama koje koriste isti ispitivani medicinski proizvod (IMP, eng. investigational medicinal product) su dobili izveštaje o sumnjivim neočekivanim ozbiljnim neželjenim reakcijama (SUSAR, eng. Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions) da bi zatim o njima izveštavali svojim lokalnim IRB, prema potrebi. Svi izveštaji koji se šalju istraživačima su bili sa sakrivenim identitetom pacijenata (slepi). Uz to, regulatorne agencije su obaveštene o SAE u skladu sa zahtevima konkretnih regulatornih propisa i zakona u datoj jurisdikciji.

[0824] Izveštaji o naknadnom praćenju: Istraživač je nastavljao da prati pacijenta dok se SAE ne povuče ili dok stanje ne postane hronično po svojoj prirodi, dok se ne stabilizuje (u slučaju trajnog oštećenja) ili dok pacijent ne umre. U roku od 24 časa od prijema takvih informacija za naknadno praćenje, istraživač je ažurirao SAE obrazac elektronski u EDC sistemu za studiju i podnosio svu eventualnu prateću dokumentaciju (npr. laboratorijske nalaze, otpusnu listu pacijenta ili nalaz s autopsije) Sponzoru ili licu koje on odredi, putem faksa ili elektronske pošte.

[0826] Izveštaji koje podnosi Sponzor: IRB i IEC tela su obaveštavana o SUSAR u skladu sa lokalnim propisima. U tim slučajevima identitet je bio otkriven, ukoliko se tako zahteva.

[0828] In utero izlaganje u toku kliničkih studija Ukoliko bi pacijentkinja zatrudnela tokom studije, istraživač je prijavljivao tu trudnoću Sponzoru ili licu koje on odredi u roku od 24 časa od momenta kada je o tome obavešten. Sponzor ili lice koje on odredi su potom prosleđivali formular za in utero izlaganje istraživaču da ga popuni. Pacijentkinju je istraživač pratio do kraja trudnoće. Ukoliko se trudnoća iz bilo kog razloga završila pre očekivanog datuma, istraživač je obaveštavao

[0831] 4

[0832] Sponzora ili lice koje on odredi. Nakon završetka trudnoće, istraživač je dokumentovao ishod trudnoće. Ukoliko ishod trudnoće ispunjavao kriterijume za momentalnu klasifikaciju kao SAE (npr. postpartalne komplikacije, spontani pobačaj, mrtvorođeno dete, smrt novorođenčeta ili kongenitalne anomalije), istraživač je pratio proceduru za izveštavanje o SAE.

[0834] Prekid tretmana/povlačenje pacijenta iz studije

[0835] Pacijenti su mogli da se povuku iz studije u bilo kom trenutku i iz bilo kog razloga. Primena ispitivanog leka takođe je mogla da se prekine u bilo kom trenutku, prema diskrecionoj odluci istraživača. U svakom slučaju, nastavljano je praćenje pacijenata koji su obustavili terapiju, ali ostali u studiji (ODIS pacijenti) u cilju ocenjivanja efikasnosti i bezbednosti.

[0837] Razlozi za rani prekid primene ispitivanog leka: Prekid primene ispitivanog leka se izbegavao koliko je to bilo moguće, ali se mogao sprovesti iz bilo kog od sledećih razloga:

[0838] • pacijent je povukao pristanak ili zahtevao rani prekid studije iz bilo kog razloga.

[0839] Pacijenti su ohrabrivani da nastave da učestvuju u studiji tokom celog njenog trajanja, čak i ako su odlučili da više ne žele da uzimaju ispitivani lek;

[0840] • pojava kliničkog ili laboratorijskog neželjenog događaja, bilo da je ozbiljan ili ne, prema diskrecionoj odluci istraživača. Sponzor ili lice koje on odredi su obaveštavani ukoliko pacijent prekine primenu leka zbog neželjenog događaja ili abnormalnih laboratorijskih nalaza. Bilo je preporučeno se da se pacijentima snažno preporuči da se, osim ukoliko dođe do jasnih kontraindikacija, pridržavaju svog tretmanskog režima ispitivanim lekom tokom celog trajanja studije. Bilo kakvi prekidi terapije bili su, ukoliko je bilo moguće, kratki (npr. < 4 nedelje) i samo iz klinički indikovanih razloga, kao što su neželjeni događaji. Sledeći razlozi su razmatrani kao razlozi za prekid: o ALT > 3 x ULN i bilirubin > 1,5x ULN;

[0841] o ALT > 5 x ULN;

[0842] o ALT > 3 x ULN i pojava ili pogoršanje hepatitisa;

[0843] o ALT > 3 x ULN koji uporno traje >4 nedelje; i/ili

[0844] o ALT > 3 x ULN i ne može se pratiti svake nedelje tokom 4 nedelje;

[0845] • bilo koje zdravstveno stanje ili lične okolnosti koje, prema mišljenju istraživača, izlažu pacijenta riziku ukoliko nastavi da učestvuje u studiji, ili ga sprečavaju da se pridržava protokola;

[0846] • sponzor prekida studiju;

[0847] • zatvaranje istraživačkog centra, ukoliko:

[0848] o neki drugi istraživački centar nije mogao da prihvati pacijenta, ili o pacijent nije želeo ili nije mogao da putuje do drugog istraživačkog centra; i/ili • TG vrednost je označena kao kritično visoka, tj. > 1000 mg/dl (11,29 mmol/l) i potvrđena kao kritično visoka ponovnim merenjem (novim našte uzorkom krvi) u roku od 7 dana. U tom slučaju, pacijent je mogao da prestane da uzima ispitivani lek (sa opcijom da ostane ODIS) i mogli su se (ponovo) uvesti drugi lekovi za izmenu koncentracije lipida. Ukoliko je TG vrednost bila označena kao > 2000 mg/dl (22,58 mmol/l), istraživač je bez odlaganja preduzimao odgovarajuće medicinske korake.

[0850] Pojava nekog događaja koji predstavlja ishod, prema mišljenju istraživača, se nije smatra validnim razlogom za prekid uzimanja ispitivanog leka. Pacijenti čiji tretman ispitivanim lekom bio prekinut pre vremena, a koji nisu povukli svoj pristanak, ostajali su u studiji i bili praćeni do kraja studije. Pacijenti koji su nastavili učešće u studiji nakon prekida terapije ≥ 30 dana bili su označeni kao ODIS (ne primaju lek, ali ostaju u studiji). ODIS pacijenti su pozivani da se vrate u istraživački centar u međuposetu, kada je prošlo > 30 dana otkako ne uzimaju ispitivani lek. Procedure za ovu posetu bile su iste kao one za posetu 5. Ako to nije bilo kontraindikovano, pacijenti su takođe imali opciju da ponovo počnu da uzimaju ispitivani lek u bilo kom trenutku, jednom kada su označeni kao ODIS pacijenti. Za pacijente koji su prekinuli primenu ispitivanog leka (npr. za AE koji je mogao, ali nije morao da bude u vezi sa lekom), kratak prekid terapije mogao je da prati ponovni početak (ponovni početak primene ispitivanog leka) čim bi to bilo klinički prihvatljivo; čime je omogućivano da se potvrdi ili isključi uzročno-posledična veza leka i čime je pacijent mogao da ostane u studiji i primenjuje ispitivani lek, ako je to prikladno. Razlog za prekid uzimanja ispitivanog leka evidentiran je na CRF obrascu.

[0852] Praćenje nakon ranog prekida uzimanja ispitivanog leka/Nestali iz praćenja Pacijenti koji su prevremeno prekinuli uzimanje ispitivanog leka nisu se zamenjivali drugim pacijentima. Svi randomizovani pacijenti su praćeni do datuma završetka studije ili smrti pacijenta, bez obzira na to da li su prevremeno prekinuli da uzimaju ispitivani lek. Bilo koji događaj koji se desio nakon prevremenog prekida uzimanja ispitivanog leka je evidentiran, sve do datuma završetka studije. Kako bi se pratilo zdravstveno stanje pacijenata, posebno ako su prekinuli učešće u studiji, istraživači su ohrabrivani da dobiju podatke od matičnih lekara datih pacijenata iz primarne zdravstvene zaštite (lekar ili neki drugi zdravstveni radnik). Od istraživača se takođe zahtevalo da pokušaju, što je više moguće, da ponovo stupe u kontakt na kraju studije sa tim pacijentima, te da dobiju bar njihove vitalne znake i njihovo stanje u pogledu primarnog ishoda, čime se izbegavalo da ti pacijenti nestanu iz praćenja procene efikasnosti. Ukoliko su pacijenti nestali iz praćenja (nisu mogli više da se prate), CRF obrazac je popunjavan do poslednje posete ili kontakta.

[0854] Statistika

[0855] Randomizovana populacija: Randomizovana populacija je obuhvatila sve pacijente koji potpišu obrazac informisanog pristanka i kojima se dodeli randomizacioni broj prilikom posete 2 (dan 0).

[0857] Populacija za koju postoji namera tretmana (ITT): ITT populacija je obuhvatila sve pacijente koji su randomizovani pomoću IRWS sistema (eng. Interactive Web Response System, sistem interaktivnog odgovora na mreži). Sve analize efikasnosti su izvedene sa ITT populacijom. Pacijenti su analizirani prema tretmanskoj grupi kojoj su dodeljeni randomizacijom.

[0859] Modifikovana populacija za koju postoji namera tretmana (mITT): Modifikovana populacija za koju postoji namera tretmana (mITT) je obuhvatala sve randomizovane pacijente kojima je dat ispitivani lek nakon randomizacije. Grupe su definisane na osnovu tretmana kome su randomizacijom dodeljene.

[0861] Populacija po protokolu: Populacija po protokolu (PP) je obuhvatala sve mITT pacijente bez bilo kakvih velikih odstupanja od protokola, koji su imali procenat pridržavanja tretmana ≥ 80% dok su primali tretman. Da bi pacijent bio uključen u PP populaciju, minimalno vreme terapije bilo je 90 dana.

[0863] Populacija za određivanje bezbednosti: Sve bezbednosne analize su sprovedene na osnovu populacije za određivanje bezbednosti, definisane kao svi randomizovani pacijenti. Ista je kao ITT populacija.

[0865] Statistički postupci: Promenljive za bezbednost i efikasnost su analizirane pomoću odgovarajućih statističkih postupaka koji su odvojeno opisani u posebnom Planu statističke analize (SAP, eng. Statistical Analysis Plan). SAP je završen pre otkrivanja podataka iz studije.

[0866] Karakteristike pacijenata i njihove demografske odlike i početne vrednosti: Broj i procenat pacijenata predstavljen je u tabelama za svaku od sledećih kategorija u svakoj od tretmanskih grupa:

[0867] • prošli skrining (samo ukupan broj);

[0868] • ponovo prošli skrining i razlozi za ponovan skrining (samo ukupan broj);

[0869] • ITT ukupno i po faktorima klasifikacije (CV rizik, upotreba ezetimiba i geografska regija);

[0870] • mITT populacija; ukupno i po faktorima klasifikacije (CV rizik, upotreba ezetimiba i geografska regija);

[0871] • PP populacija; ukupno i po faktorima klasifikacije (CV rizik, upotreba ezetimiba i geografska regija);

[0872] • populacija za određivanje bezbednosti;

[0873] • pacijenti koji su završili studiju;

[0874] • pacijenti koji su ranije napustili studiju i primarni razlog za prevremeno napuštanje studije;

[0875] • pacijenti koji su prevremeno napustili studiju pre nego što su doživeli potvrđeni događaj koji predstavlja primarni ishod;

[0876] • pacijenti sa potpunim praćenjem, definisani kao oni kod kojih su utvrđene sve komponente primarnog ishoda tokom celog perioda posmatranja (ili do smrti); i • pacijenti kod kojih je, u trenutku završetka studije, prevremeno prekinuta primena ispitivanog leka ali koji su ostali u studiji (ODIS pacijenti), zajedno sa primarnim razlogom.

[0878] Za randomizovane pacijente koji su prekinuli tretman ispitivanim lekom, naveden je primarni razlog za prekid uzimanja ispitivanog leka, a dat je i sumarni prikaz po tretmanskim grupama. Demografske karakteristike i početne vrednosti, uključujući starost, pol, etničku pripadnost, rasu, visinu, telesnu težinu, BMI, dijabetes, hipertenziju, metabolički sindrom, status prekomerne težine/gojaznosti/normalne težine prema BMI, i prisustvo dijabetesa zajedno sa gojaznošću, date su sumarno pomoću deskriptivne statistike po tretmanskim grupama u ITT populaciji.

[0879] Demografski podaci i početne vrednosti su poređene između tretmanskih grupa u ITT i PP populaciji. Razlike u demografskim odlikama i početnim vrednostima su ispitane pomoću hikvadratnog testa (za kategoričke promenljive) ili t-testa (za kontinualne promenljive). Vrednosti korišćene kao p-vrednost su smatrane deskriptivnim, primarno kao ocena uravnoteženosti između dve tretmanske grupe. Starost u godinama je izračunata primenom datuma randomizacije (poseta 2) i datuma rođenja.

[0881] Izlaganje ispitivanom leku i pridržavanje: Izlaganje studijskom leku predstavljeno je sumarno po tretmanskim grupama pomoću deskriptivne statistike, za svaku vremensku tačku i ukupno. Ukupno pridržavanje primene ispitivanog leka izračunato je kao broj doza za koje se pretpostavlja da su uzete u odnosu na propisani dozni period, na sledeći način:

[0882] Pridržavanje (%) = (# ukupno izdatih kapsula - # ukupno vraćenih kapsula) × 100

[0883] (datum poslednje doze – datum prve doze 1) × 4 kapsule/dan

[0884] Ukupan procenat pridržavanja izračunat je po pacijentu u ITT i modifikovanoj ITT populaciji i dat sumarno po tretmanskim grupama primenom deskriptivne statistike.

[0886] Istovremene terapije: Definicija lekova koji se uzimaju istovremeno/istovremene terapije postavljena je u skladu sa najnovijom dostupnom verzijom Rečnika lekova i sistema klasifikacije anatomsko-terapeutskih hemikalija Svetske zdravstvene organizacije, koja je bila dostupna u trenutku zaključavanja baze podataka. Broj i procenti pacijenata u svakoj tretmanskoj grupi koji uzimaju istovremene terapije dat je sumarno. Sve definicije i kodifikovani izrazi su navedeni za sve lekove različite od ispitivanog leka.

[0888] Analiza efikasnosti: Za ishode za efikasnost uključujući CV događaje, samo su oni događaji koji su ocenjeni bili uključeni u finalnu statističku analizu.

[0890] Sumarna statistika: Sumarna statistika (n, srednja vrednost, standardna devijacija, medijana, minimum i maksimum) za početnu vrednost i merenja nakon početne vrednosti, procentualne promene ili promene u odnosu na početnu vrednost predstavljene su prema tretmanskoj grupi i po posetama, za sve promenljive za efikasnost koje se analiziraju. Sumarna statistika je obuhvatila i promene težine i indeksa telesne mase u odnosu na početnu vrednost, prema tretmanskoj grupi i poseti.

[0892] Analize primarnog ishoda: Analiza primarnog ishoda za efikasnost je izvedena pomoću log-rank testa kojim se porede 2 tretmanske grupe (AMR101 i placebo) i uključujući stratifikacioni faktor „kategorija CV rizika“, upotrebu ezetimiba i geografski region (pozapadnjeni, istočnoevropski i azijski-pacifički) (sve to kao što je evidentirano u IWR u trenutku uključivanja), kao kovarijante. Dvostrani alfa nivo primarne analize smanjen je sa 0,05 kako bi se uzele u obzir međuanalize na osnovu sekvencijalnog dizajna za grupe sa O'Brajan-Fleming granicama koje su generisane pomoću Lan-DeMets funkcije potrošnje alfa. Odnos opasnosti (HR) za tretmansku grupu (AMR101 u odnosu na placebo) iz Koksovog modela proporcionalnih opasnosti koji uključuje i stratifikacioni faktor takođe je evidentiran, zajedno sa odgovarajućim 95 % intervalom pouzdanosti (CI). Kaplan-Mejerove procene od randomizacije do vremena do primarnog ishoda za efikasnost su prikazane grafički.

[0893] Dimenzije i smer efekata tretmana za pojedinačne komponente složenog ishoda, kao i njihov relativni doprinos složenom ishodu takođe su određeni. Svi posmatrani podaci za koje je CEC doneo pozitivan zaključak, uključujući podatke nakon prekida tretmana unutar studije za pacijente koji su prevremeno obustavili primenu ispitivanog leka, obuhvaćeni su primarnom analizom. Pacijenti koji nisu doživeli događaj koji predstavlja primarni ishod za efikasnost pre kraja studije, ili koji su se povukli iz studije prevremeno bez prethodnog događaja koji predstavlja primarni ishod za efikasnost, popisani su na datum poslednje posete/telefonskog kontakta. Najduži propisani interval između poseta (u centru ili telefonskim kontaktom) bio je 90 dana. Imajući u vidu period praćenja za CV događaje od 90 dana, primarni ishod za pacijente koji su umrli od smrti koja nije usled CV uzroka unutar 90 dana od poslednjeg kontakta, a koji nisu imali prethodni CV događaj, popisan je datumom smrti. Primarni ishod za pacijente koji su umrli od smrti koja nije od CV uzroka više od 90 dana nakon poslednjeg kontakta, a da nisu imali prethodni CV događaj, popisan je datumom poslednjeg kontakta.

[0894] Primarnom analizom je pretpostavljeno da su se svi pritajeni MI desili na datum prvih nalaza koji ukazuju na pritajeni MI; druga analiza (analiza osetljivosti) pretpostavila je da su se svi pritajeni MI desili na dan nakon poslednjeg prethodnog normalnog EKG nalaza; a treća analiza (analiza osetljivosti) je pretpostavila da su se svi pritajeni MI desili u srednjoj tački između poslednjeg normalnog EKG nalaza i EKG sa novim MI. Sve smrti za koje je ocenjeno da je „neodređen“ uzrok smrti spojene su sa onima za koje je ocenjeno da su „smrti od CV uzroka“ za potrebe primarne analize. Sprovedena je analiza osetljivosti za kategoriju smrti od CV uzroka koja je isključivala grupu „neodređen uzrok smrti“.

[0895] Primarna analiza efikasnosti je izvedena sa ITT populacijom. Analiza osetljivosti je izvedena sa mITT i PP populacijama. Kao analiza osetljivosti, pacijenti koji su obustavili primenu studijskog leka pre vremena popisani su za potrebe primarne analize složenog ishoda datumom prestanka primene ispitivanog leka. Primarna analiza je ponovljena sa istim ovim pravilom za popisivanje za mITT populaciju. Kao dodatna analiza, konstruisan je stratifikovani Koksov model proporcionalnih opasnosti sa više promenljivih za primarni ishod, kako bi se ocenio efekat tretmana uz prilagođavanje za važne kovarijable.

[0896] Analize sekundarnog ishoda: Ključna sekundarna hipoteza je testirana kao deo procesa potvrde samo ako je primarna analiza bila statistički značajna. Za analizu sekundarnih ishoda za efikasnost, greška tipa 1 je kontrolisana sekvencijalnim testiranjem svakog ishoda, počev od ključnog ishoda. Ispitivanje je sprovođeno sa nivoom značajnosti koji je dosledan sa onim koji je korišćen za primarni ishod i završavalo se kada je pronađen sekundarni ishod za koji tretman nije dovodio do značajne razlike. Za sve analize su predstavljene p-vrednosti, ali su one smatrane deskriptivnim nakon što je dobijen prvi rezultat bez statističke značajnosti. Svaki od sekundarnih ishoda je analiziran istim postupkom koji je opisan za primarni ishod za efikasnost. Log-rank test sa Kaplan-Majer procenom, stratifikovan prema faktorima stratifikacije korišćenim prilikom randomizacije, i Koksov model proporcionalnih opasnosti uključujući faktore stratifikacije kao što je iznad navedeno za primarni ishod za efikasnost, dati su sumarno po tretmanskim grupama. Imajući u vidu period praćenja za CV događaje od 90 dana, ključni sekundarni ishod za pacijente koji su umrli od smrti koja nije usled CV uzroka unutar 90 dana od poslednjeg kontakta, a koji nisu imali prethodni CV događaj, popisan je datumom smrti. Ključni sekundarni ishod za pacijente koji su umrli od smrti koja nije od CV uzroka više od 90 dana nakon poslednjeg kontakta, a da nisu imali prethodni CV događaj, popisan je datumom poslednjeg kontakta. Predstavljene su Kaplan-Majerove krive stratifikovane za svaki faktor stratifikacije. Ove analize su izvedene za ITT populaciju.

[0897] Analize tercijarnog ishoda: Tercijarni ishodi, tj. vreme do događaja koji predstavlja tercijarni ishod, su analizirani istim postupkom koji je opisan za primarni ishod za efikasnost. Log-rank test sa Kaplan-Majer procenom, stratifikovan prema faktorima stratifikacije korišćenim prilikom randomizacije, i Koksov model proporcionalnih opasnosti kao što je iznad navedeno za primarni ishod za efikasnost, dati su sumarno po tretmanskim grupama. Imajući u vidu period praćenja za CV događaje od 90 dana, ako je to bilo primenljivo, tercijarni ishodi za pacijente koji su umrli od smrti koja nije usled CV uzroka unutar 90 dana od poslednjeg kontakta, a koji nisu imali prethodni CV događaj, popisani su datumom smrti. Ako je to bilo primenljivo, tercijarni ishodi za pacijente koji su umrli od smrti koja nije od CV uzroka više od 90 dana nakon poslednjeg kontakta, a da nisu imali prethodni CV događaj, popisani su datumom poslednjeg kontakta. Predstavljene su Kaplan-Majerove krive stratifikovane za svaki faktor stratifikacije.

[0900] 1

[0901] Lipidni profili našte su ispitivani prilikom skrininga (poseta 1 ili poseta 1.1), posete za randomizaciju (poseta 2, dan 0), posete 3 (dan 120; ~ 4 meseca) i svih drugih poseta za praćenje uključujući poslednju posetu. Za promenu od početne vrednosti nakon godinu dana, analizirana su merenja za LDL-C dobijena preparativnim ultracentrifugiranjem, osim ukoliko je ta vrednost nedostajala. Ukoliko su vrednosti za LDL-C dobijene preparativnim ultracentrifugiranjem nedostajale, korišćena je druga vrednost za LDL-C, pri čemu je prioritet davan vrednostima dobijenim direktnim merenjem LDL-C, nakon čega je sledila vrednost za LDL-C dobijena iz Fridevaldove jednačine (samo za pacijente sa TG <400 mg/dl), i na kraju LDL-C vrednost dobijena iz proračuna koji su objavili istraživači sa Univerziteta Hopkins (Martin SS, Blaha MJ, Elshazly MB, et al. Comparison of a novel method vs the Friedewald equation for estimating lowdensity lipoprotein cholesterol levels from the standard lipid profile. JAMA.2013; 310:2061-8.). Uz to, promena od početne vrednosti LDL-C do dana 120, dobijena primenom Fridevaldovih i Hopkins postupaka, analizirana je pomoću aritmetičke sredine za LDL-C dobijen tokom posete 2 (dan 0) i posete 1 (ili posete 1.1) koja joj je prethodila. Ukoliko je jedna od tih vrednosti nedostajala, korišćena je ta jedna dostupna vrednost za LDL-C. Za svaku posetu je računat LDL-C Hopkins postupkom.

[0902] Poseta za randomizaciju smatrana je trenutkom za merenje početnih vrednosti. Ukoliko početna vrednost nije bila dostupna na osnovu posete za randomizaciju, korišćena je poslednja vrednost dobijena skriningom. Za merenja lipida, lipoproteina i markera zapaljenja, promena i procenat promene davane su sumarno pri svakoj poseti. Kako ovi biomarkeri obično ne podležu normalnoj raspodeli, primenjen je Vilkoksonov test rangiranja i suma za poređenje tretmana prema procentualnoj promeni u odnosu na početnu vrednost, a date su i medijane i kvartile za svaku tretmansku grupu. Medijane i razlike između tretmanskih grupa, kao i 95 % intervali pouzdanosti procenjeni su Hodžis-Lehmanovim postupkom. Uz to, generisane su tabele promena, tamo gde je to bilo prikladno.

[0903] Kao dodatna eksploratorna analiza, ocenjivan je odnos između vrednosti biomarkera nakon merenja početnih vrednosti i efekata tretmana sa primarnim i sekundarnim ishodima, tako što su vrednosti za biomarkere (na primer, nakon 4 meseca, nakon 1 godine itd.) dodavane kao kovarijable zavisne od vremena u Koksov model proporcionalnih opasnosti. Ocenjivani su dijagnostički grafici za proporcionalnu pretpostavku opasnosti. Težina je merena prilikom posete za skrining i na posetama za praćenje, uključujući i poslednju posetu u studiji. Obim struka je meren na poseti za randomizaciju (poseta 2; dan 0), poseti 5 (dan 720) i poslednjoj poseti u studiji. Deskriptivna statistika je predstavljena po posetama i tretmanskim grupama za početnu vrednost,

[0906] 2

[0907] promenu u odnosu na početnu vrednost nakon tretmana, i procentualnu promenu u odnosu na početnu vrednost. Korišćeni su postupci analize za ponovljena merenja da bi se poredila procentualna promena od početne vrednosti između različitih tretmana.

[0908] Dodatni prethodno definisani ishodi za efikasnost i analiza ove studije navedeni su ispod. Ovi ishodi i analize bili su, po svojoj prirodi, eksploratorni i nisu obuhvaćeni originalnom šemom testiranja:

[0909] • analiza vremena do pojave događaja (eng. time-to-event), kao i kada je vršena kao primarna analiza, vršena je nakon 1 i 2 godine za ITT populaciju;

[0910] • za analize ponavljanih CV događaja na osnovu petokomponentnog MACE (smrt usled CV uzroka, nefatalni MI, nefatalni šlog, nestabilna angina koja zahteva hospitalizaciju ili koronarna revaskularizacija), analizirani su ukupni CV događaji pomoću analize po negativnom binomskom modelu;

[0911] • analiza senzitivnosti za period tretmana (eng. on-treatment) je izvedena tako da obuhvata primarne ishode koji su se pojavili do 0 i 30 dana nakon trajnog obustavljanja ispitivanog leka;

[0912] • kao kada je sprovođena kao primarna analiza, analiza vremena do događaja nakon godinu i dve godine, za ključne sekundarne ishode u ITT populaciji;

[0913] • analiza sledećih kliničkih događaja za koje je pozitivno ocenjeno da su tercijarni ishodi, u ITT populaciji:

[0914] o složeni ishod sastavljen ukupnog mortaliteta ili nove CHF;

[0915] o složeni ishod sastavljen od CV smrti ili nove CHF;

[0916] o iznenadne srčane smrti;

[0917] o bolesti perifernih arterija (PAD); i

[0918] o atrijalne fibrilacije ili lepršanja pretkomora.

[0919] • analiza sledećih elemenata kao tercijarnih ishoda, u ITT populaciji:

[0920] o odnos između hsCRP tokom tretmana i primarnih i ključnih sekundarnih ishoda; i

[0921] o odnos između koncentracije EPA u serumu tokom tretmana i primarnih i ključnih sekundarnih ishoda.

[0922] • da bi se procenio odnos između hsCRP tokom tretmana i primarnog i ključnog sekundarnog ishoda, izvedene su analize podgrupa, kao što je urađeno za ITT populaciju, za pacijente grupisane prema vrednostima koje su (1) veće ili jednake ili (2) manje od 2 mg/ml pri početnim merenjima i nakon 2 godine;

[0923] • da bi se procenio odnos između koncentracije EPA u serumu tokom tretmana i primarnog i ključnog sekundarnog ishoda, izrađene su Kaplan Majer krive za pacijente tretirane pomoću AMR101, grupisane u tercile na osnovu vrednosti nakon prve godine, koje su potom poređene sa pacijentima tretiranim placebom;

[0924] • u analizu podgrupa dodato je sledeće:

[0925] o početna vrednost za HbA1c (< 6,5 %, ≥ 6,5 %);

[0926] o početna vrednost za PAD; i

[0927] o početna vrednost za TG ≥ 150mg/dl sa HDL-C ≤ 40 mg/dl za muškarce i ≤ 50 mg/dl za žene.

[0928] Sledeći spisak predstavlja dodatne prethodno definisane eksplorativne analize efikasnosti koje su od posebnog interesa za opštu kliničku i naučnu zajednicu a koja su takođe sprovedene u ovoj studiji:

[0929] • nefatalni infarkt miokarda (MI) (uključujući i klinički manifestovane i pritajene kategorizacije MI) za ITT populaciju;

[0930] • procena podataka o efektima EPA, ponderisanim za vreme (ili površinu ispod krive [AUC]), na primarni i ključni sekundarni složeni ishod za ITT populaciju; • analiza osetljivosti za primarni i ključni sekundarni složeni ishod isključivanjem elektivnih koronarnih revaskularizacija ako su nastale < 3 meseca nakon randomizacije; i uz istovremeno isključivanje periproceduralnih MI za ITT populaciju; • dve analize osetljivosti za pritajene MI (SMI) za primarni i ključni sekundarni složeni ishod za ITT populaciju:

[0931] o brojanjem svih potencijalnih SMI koje je identifikovao pregledač CEC EKG, bez obzira da li su potvrđeni na finalnom EKG ili ne; i

[0932] o brojanjem samo potencijalnih SMI koji imaju najmanje jedan EKG koji ih potvrđuje a koji pokazuje perzistenciju Q talasa (čak iako nisu prisutni na finalnom EKG).

[0933] • analiza nealkoholičarske bolesti masne jetre (NAFLD, eng. non-alcoholic fatty liver disease) pomoću ocene fibroze za NAFLD (NFS) za ITT populaciju:

[0934] o efekti na primarni i ključni sekundarni složeni ishod po kategoriji početne vrednosti za NFS; i

[0937] 4

[0938] o efekti tretmana na promenu u odnosu na početnu vrednost NFS nakon 1 i 5 godina;

[0939] postizanje pojedinačnog i kombinovanog cilja za trajanje tretmana za trigliceride (TG) ≤ 150 mg/dl i hsCRP ≤ 2 mg/l nakon 2 godine, i na kraju studije za ITT populaciju; dodatne analize bubrežne funkcije (eGFR) za ITT populaciju:

[0940] o primarni i ključni sekundarni složeni ishodi za pacijente sa početnom vrednošću renalne disfunkcije [eGFR] ≥ 60 i < 90 ml/min/1,73m<2>; i o efekat tretmana na promenu u odnosu na početnu vrednost renalne funkcije (eGFR) nakon 1 i 5 godina.

[0941] analiza osetljivosti za primarni i sekundarni složeni ishod isključivanjem pacijenata čije su vrednosti za LDL-C posle randomizacije bile > 100 mg/dl; i još jedna za vrednost od > 70 mg/dl za ITT populaciju;

[0942] analiza podataka o hospitalizaciji (sabrani slučajevi, za koje je utvrđena pozitivna veza, nestabilne angine koja zahteva hospitalizaciju, kongestivne srčane insuficijencije [CHF] koja zahteva hospitalizaciju i srčane aritmije koja zahteva hospitalizaciju) za ITT populaciju;

[0943] o vreme od randomizacije do prve hospitalizacije; i

[0944] o analiza ponavljanih događaja za hospitalizacije.

[0945] dodatne analize podgrupa (SAD naspram zemalja van SAD) za primarni i ključni sekundarni složeni ishod; i potencijalno za druge ishode za ITT populaciju; dodatna analiza podgrupa za pacijente sa veoma visokim rizikom od kardiovaskularne bolesti (CVD) (što je definisano kao ponovljeni kardiovaskularni (CV) događaji ili CV događaji unutar više od jednog vaskularnog polja, tj. polivaskularne bolesti) za primarni i ključni sekundarni složeni ishod; takođe, potencijalno i za druge ishode za ITT populaciju;

[0946] analiza osetljivosti za apo B kako bi se ocenilo da li podgrupa(e) sa smanjenjem apo B u odnosu na početnu vrednost, većim od određenog praga(ova) ima(ju) odgovarajuće inkrementalno smanjenje u kliničkim događajima koji predstavljaju ishode; analiza osetljivosti za infarkt miokarda isključujući periproceduralne MI (tip 4a); o dodatne analize koje uzimaju u obzir koliko je nedavno došlo do MI i njihov broj;

[0947] analiza osetljivosti za šlog, koja uzima u obzir pacijente sa istorijom šloga; analiza osetljivosti za srčanu insuficijenciju, koja uzima u obzir pacijente sa istorijom srčane insuficijencije;

[0948] analiza osetljivosti za ishode koji su sastavljeni od koronarnih revaskularizacija koje isključuju rane elektivne revaskularizacije (npr. unutar 30-90 dana od randomizacije); analiza podgrupa za primarni (i potencijalno ključni sekundarni) ishod u sledećim kohortama:

[0949] o pacijenti visokog rizika koji imaju „hipertrigliceridemijski struk“ (gojazni pacijenti sa visokim CV rizikom);

[0950] o visokorizična podgrupa definisana početnom vrednošću za koncentraciju hsTNT (i potencijalno po NT-proBNP iz arhiviranih zamrznutih uzoraka); o fenotipi sa visokim TG/niskim LDL-C; i

[0951] o visokorizični pacijenti, definisani kao takvi zbog svoje ocene aterotrombotskog rizika;

[0952] efekti tretmana na:

[0953] o periferne arterijske događaje (npr. ozbiljne neželjene događaje u ekstremitetima (MALE, eng. major adverse limb events); i

[0954] o hipertenziju, pri čemu se BP koristi kao kontinualna promenljiva; korišćenjem zamrznutih arhiviranih bioloških uzoraka seruma, dodatna analiza koncentracija masnih kiselina (i njihov odnos), uključujući početnu vrednost i efekte tokom tretmana na EPA, DHA, DPA, AA (i odgovarajuće odnose), kao i odnosa između koncentracija masnih kiselina i kardiovaskularnih ishoda;

[0955] o odnos između koncentracija masnih kiselina tokom tretmana;

[0956] o početna vrednost za koncentraciju masnih kiselina; i

[0957] o pridržavanje protokola upotrebe ispitivanog leka;

[0958] uz korišćenje arhiviranih zamrznutih bioloških uzoraka (npr. seruma i pune krvi): potencijalne analize efekta tretmana na biomarkere i genetske markere i njihova veza sa ishodima, uključujući ali se ne ograničavajući na sledeće:

[0959] o LDL-P;

[0960] o RLP-C (mereni);

[0961] o LDL-TG;

[0962] o Ox-LDL;

[0963] o Galektin-3;

[0964] o Lp(a) pri merenju početnih vrednosti, kao prediktor CVD dobrobiti;

[0965] o LpPLA2;

[0966] o HDL2, HDL3, apo A-I, apo A-II, HDL-P, apo C-III (i apo C-III u proteinima koji sadrže apo-B), apo A-V, Apo E podtipovi (2, 3, 4), IL-6, lipoprotein lipaza (LPL); i

[0967] o analize mogu da obuhvataju promene (i procentualne promene) u odnosu na početnu vrednost, poređenja između različitih grupa tokom tretmana sa testiranjem kao prediktorom CV rizika;

[0968] • eksploratorna analiza diferencijalnih efekata tretmana radi utvrđivanja potencijalne dobrobiti (iz izveštaja o neželjenim događajima), za:

[0969] o oftalmološke promene (npr. incidenciju senilne makularne degeneracije, progresiju dijabetske retinopatije);

[0970] o kognitivna oštećenja;

[0971] o erektilnu disfunkciju; i

[0972] o ishemijsku kardiomiopatiju (indikovanu hospitalizacijom za CHF, postavljanje ICD itd);

[0973] • dodatni genetski biološki testovi koji obuhvataju gene koji mogu da budu u vezi sa trigliceridima, metabolizmom lipida i CVD; i

[0974] • efekti potencijalnih medijatora identifikovani post hoc na osnovu mera primarnih/ključnih sekundarnih ishoda.

[0975] U ovoj studiji, nova pojava dijabetesa se definiše kao dijabetes tipa 2 koji je prvi put dijagnostifikovan tokom perioda tretmana/praćenja (tj. pacijenti koji nemaju istoriju dijabetesa prilikom randomizacije). Za potrebe ove studije, dijagnoza dijabetesa se zasniva na sledećim uočenim vrednostima:

[0976] • HbA<1c>≥ 6,5 %. Test je izvođen u laboratoriji, pomoću postupka koji je sertifikovan u skladu sa Nacionalnim programom za standardizaciju glikohemoglobina (NGSP, eng. National Glycohemoglobin Standardization Program) i standardizovan kao test za kontrolu i testiranje komplikacija dijabetesa (DCCT, eng. Diabetes Control and Complications Trial). U nedostatku nedvosmislene hiperglikemije, HbA<1c>≥ 6,5 % je potvrđivan ponovnim testiranjem;

[0977] • Glukoza u plazmi, našte (FPG, eng. Fasting Plasma Glucose) ≥126 mg/dl (7,0 mmol/l).

[0978] Našte, ili post, ili suzdržavanje od hrane se definiše kao izostanak unosa kalorija u toku najmanje 8 časova. U nedostatku nedvosmislene hiperglikemije, FPG ≥ 126 mg/dl /(7,0 mmol/l) je potvrđivana ponovnim testiranjem;

[0979] • 2-časovna glukoza u plazmi ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) tokom testa oralne tolerancije glukoze (OGTT, Oral Glucose Tolerance Test). Ovaj test je sprovođen kao što to opisuje Svetska zdravstvena organizacija, pomoću opterećenja glukozom koje je ekvivalentno unosu 75 g anhidrovane glukoze rastvorene u vodi. U odsustvu nedvosmislene hiperglijemije, 2-časovna glukoza u plazmi ≥ 200 mg/dl (11,1 mmol/l) tokom testa oralne tolerancije glukoze (OGTT) je potvrđivana ponovnim testiranjem;/ ILI

[0980] • kod pacijenta sa klasičnim simptomima hiperglikemije ili hiperglikemijskom krizom, glukoza u plazmi ≥ 200 mg/dl /(11,1 mmol/l) određena u nekom slučajno odabranom trenutku.

[0981] U nedostatku nedvosmislene hiperglikemije, prva tri kriterijuma su potvrđena ponovnim testiranjem.

[0983] Eksplorativne analize podgrupa: Sprovedene su analize efekata pacijenata koji su prekinuli primenu ispitivanog leka i povukli se iz studije, u kontekstu primarnog ishoda. Analize podgrupa za primarni i ključni sekundarni ishod izvedene su kao što je opisano za primarni ishod. Za svaku podgrupu, log-rank test sa Kaplan-Majer procenama, stratifikovan prema faktorima stratifikacije korišćenim prilikom randomizacije (osim tamo gde je sama podgrupa bila faktor stratifikacije), i HR i CI vrednosti iz Koksovog modela proporcionalnih opasnosti kao što je iznad navedeno za primarni ishod za efikasnost, dati su sumarno po tretmanskim grupama. Demografske karakteristike, bolesti, tretman i početne vrednosti za lipide i lipoproteine podvrgnute su eksploratornoj analizi.

[0984] Demografske karakteristike su uključivale: pol; starost u trenutku merenja početnih vrednosti (< 65 godina i ≥ 65 godina); rasa (bela i rase osim bele, ili bilo koja druga podgrupa koja predstavlja najmanje 10 % ukupnog broja pacijenata); geografski region (pozapadnjene, istočnoevropske i azijsko-pacifičke zemlje); i početna vrednost za upotrebu ezitimiba (da/ne).

[0985] Parametri bolesti su uključivali: kategoriju CV rizika; prisustvo/odsustvo dijabetesa pri određivanju početne vrednosti; i renalnu disfunkciju pri merenju početnih vrednosti (procenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] < 60 ml/min/1,73 m<2>) primenom jednačine koju je dala Saradnička grupa za epidemiologiju bubrežnih bolesti (CKD-EPI, eng. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) koja glasi:

[0986] eGFR = 141 × min (S<cr>/ κ, 1)<α>× max (S<cr>/ κ, 1)<-1,209>× 0,993<Age>× 1,018 [ako je žena] ×

[0987] 1,159 [ako je crne rase]

[0988] gde:

[0989] S<cr>predstavlja kreatinin u serumu u mg/dl,

[0990] κ je 0,7 za žene i 0,9 za muškarce,

[0991] α je -0,329 za žene i -0,411 za muškarce,

[0992] min označava minimalnu vrednost za S<cr>/ κ ili 1, i

[0993] max označava maksimalnu vrednost za S<cr>/ κ ili 1.

[0994] Parametri tretmana su uključivali: intenzitet terapije statinom tokom merenja početnih vrednosti (vrsta statina i režim); i kategorije intenziteta terapije statinom kao što je definisano u smernicama za holesterol ACC/AHA (Stone 2013) i ocena desetogodišnjeg CV rizika za datog pacijenta (Goff 2013).

[0995] Početne vrednosti za parametre za lipide i lipoproteine su obuhvatale: LDL-C (po tercilima); HDL-C (po tercilima i tercile po polu); TG (po tercilima i tercile po polu); RLP-C (po tercilima); TG ≥ 150 mg/dl i TG <150 mg/dl; TG ≥ 200 mg/dl i TG < 200 mg/dl; TG ≥ medijane, TG < medijane; kombinacija najviše tercile za TG i najniže tercile za HDL-C; najviša tercila specifična za pol za TG i najniža tercila za HDL-C; TG ≥ 200 mg/dl sa HDL-C ≤ 35 mg/dl; hsCRP (≤ 3 mg/l i > 3 mg/l) i po polu; hsCRP (≤ 2 mg/l i > 2 mg/l) i po polu; Apo B (po tercilima); lipidi osim HDL-C (po tercilima); početna vrednost za hemoglobin A1c (Hb1c) (< 6,5 %, ≥ 6,5 %); početna vrednost za PAD; i početne vrednosti za koncentracije TG ≥ 150 mg/dl sa koncentracijama holesterola sa lipoproteinom visoke gustine (HDL-C) ≤ 40 mg/dl za muškarce i ≤ 50 mg/dl za žene.

[0996] Koksov model proporcionalnih opasnosti (PH, eng. proportional hazards), kao što je prethodno pomenuto, ali uz dodatak početne vrednosti za TG kao kovarijable, fitovan je u podatke u trenutku svake međuanalize. Ocenjivani su dijagnostički grafici za pretpostavku proporcionalne opasnosti. Doslednost efekata tretmana u podgrupama je ocenjivana za primarni i ključni sekundarni ishod za efikasnost. Za svaku varijablu podgrupe, primenjen je Koksov model proporcionalnih opasnosti sa uslovima za tretman, stratifikacionim faktorima (sa izuzetkom onih varijabli podgrupa koje se odnose na stratifikacione faktore, tj. kategorija CV rizika), podgrupama i interakcijom tretmana po podgrupama. Glavni efekat tretmana testiran je ovim modelom. Za testiranje uslova interakcije, značajnim su smatrane p-vrednosti < 0,15. Rezultati su predstavljeni blobogramom.

[0997] Analize podgrupa za primarni i ključni sekundarni ishod izvedene su kao što je opisano za primarni ishod. Za svaku podgrupu, log-rank test sa Kaplan-Majer procenama, stratifikovan prema faktorima stratifikacije korišćenim prilikom randomizacije (osim tamo gde je sama podgrupa bila faktor stratifikacije), i HR i CI vrednosti iz Koksovog modela proporcionalnih opasnosti kao što je iznad navedeno za primarni ishod za efikasnost, dati su sumarno po tretmanskim grupama. Sve analize podgrupa su sprovedene za ITT, mITT i PP populacije.

[0999] Međuanaliza efikasnosti: Planirane su dve međuanalize za primarni ishod za efikasnost, koje koriste ocenjene događaje, u trenutku kada se dogodi približno 60 % (967 događaja) i približno 80 % (1290 događaja) od ukupnog broja događaja za primarni ishod koji su planirani (1612). Planirane međuanalize se zasnivaju na grupno-sekvencijalnom dizajnu.

[1000] Međurezultate studije je pratila nezavisna komisija za praćenje podataka (DMC, eng. Data Monitoring Committee). Analizu je izveo nezavisni statistički tim kome su otkriveni podaci o raspodeli po tretmanima, i ta analiza je dostavljena samo DMC komisiji. Ako je studija prevremeno završena nakon međuanalize, pacijenti su obavešteni bez odlaganja i pozvani na poslednju posetu za zatvaranje studije, a finalna analiza efikasnosti i bezbednosti je obuhvatila sve podatke zaključno sa njihovom poslednjom posetom. O svim suspektnim događajima je odlučivala, na „slepo“, CEC komisija. Vreme do događaja se računalo kao vreme od randomizacije do datuma dešavanja događaja (što odlučuje CEC). Pacijenti koji nisu doživeli ništa od prethodno navedenih događaja u trenutku kada je prestalo praćenje podataka za međuanalizu, ali koji su i dalje bili u studiji, smatrani su popisanim u trenutku svog poslednjeg redovnog kontakta pre tačke prestanka praćenja podataka za međuanalizu.

[1001] Alfa nivoi za dve međuanalize propisane protokolom i konačna analiza zasnivaju se na grupno-sekvencijalnom dizajnu (GSD, eng. group sequential design) sa O'Brajan-Fleming granicama generisanim Lan-DeMetsovom alfa funkcijom trošenja. Jednostrani nivoi alfa i granice zasnovane na Z testu i postignutim p-vrednostima za svaku od međuanaliza i finalnu analizu predstavljeni su u tabeli 10.

[1003] Tabela 10 Granice za grupno-sekvencijalne p-vrednosti prema frakcijama informacija iz dve stvarne međuanalize

[1006]

[1010] 1

[1011]

[1014] Analiza bezbednosti: Sve analize bezbednosti su sprovedene na osnovu populacije za određivanje bezbednosti, koja je definisana kao svi randomizovani pacijenti. Procena bezbednosti se zasnivala na učestalosti neželjenih događaja, fizikalnim pregledima, vitalnim znacima i bezbednosnim laboratorijskim testovima. Za neželjene događaje koji se pojave prvi put tokom studije, u periodu između početka uzimanja ispitivanog leka i 30 dana nakon poslednje doze ispitivanog leka kod svakog pacijenta smatralo se da su nastali tokom tretmana (TEAE, eng. treatment-emergent adverse events). Ovo je obuhvatalo bilo koje AE koji su se javili pre početka uzimanja ispitivanog leka, a koji su se intenzivirali nakon početka tretmana.

[1015] Neželjeni događaji nastali tokom tretmana su sumirani po klasi sistema organa i prema željenom terminu, kao i prema tretmanu. Ovo je obuhvatalo i ukupne stope incidencije (bez obzira na ozbiljnost i vezu sa ispitivanim lekom), kao i stope incidencije za umerene ili ozbiljne neželjene događaje. Kratak pregled SAE i neželjenih događaja koji su doveli do ranog prekida učešća u studiji (na ≥ 30 dana) predstavljeni su preko spiskova sa podacima. Pacijenti koji su ponovo počeli da uzimaju ispitivani lek obuhvaćeni su sumarnim pregledom AE koji su doveli do prekida učešća. Laboratorijski testovi za bezbednost i vitalni znaci dati su sumarno, prema promenama u odnosu na početnu vrednost nakon početka tretmana, za svaki od parametara, primenom deskriptivne statistike po tretmanskoj grupi. Pacijenti sa značajnim laboratorijskim abnormalnostima su identifikovani u spiskovima sa podacima. Dodatni bezbednosni parametri su dati sumarno u spiskovima sa podacima.

[1016] Uz neželjene događaje koji su se javili tokom tretmana, analizirani su i svi AE (ozbiljni i oni koji nisu ozbiljni) i svi ozbiljni AE.

[1017] Svi AE su obuhvatali: neželjene događaje koji su se javili tokom tretmana (TEAE) po grupnom terminu visokog nivoa (HLGT); TEAE po terminu visokog nivoa (HLT); i TEAE po klasi sistema organa (SOC, eng. system organ class), HLGT, HLT, i poželjne termine (PT) (tabela u 4 nivoa).

[1018] Svi SAE su obuhvatali: SAE do kojih dođe tokom tretmana po HLGT; SAE do kojih dođe tokom tretmana po HLT; i SAE do kojih dođe tokom tretmana po SOC, HLGT, HLT i PT (tabela u 4 nivoa).

[1021] 1 1

[1022] Kliničke laboratorijske procene

[1023] Kriterijumi za potencijalno klinički značajne (PCS) laboratorijske vrednosti dati su u tabeli 11 i tabeli 12. Visoka PCS vrednost koja se javila u bilo kom trenutku tokom tretmana definisana je kao promena iz vrednosti manje od, ili jednake definisanoj gornjoj granici referentne vrednosti prilikom početnih merenja u visoku PCS vrednost pri bilo kom merenju nakon početnog merenja. Niska PCS vrednost koja se javila tokom tretmana definisana je kao promena iz vrednosti veće od, ili jednake donjoj granici referentne vrednosti prilikom početnih merenja u nisku PCS vrednost pri bilo kom merenju nakon početnog merenja. Broj (%) pacijenata sa bilo kojom PCS laboratorijskom vrednošću nakon merenja početnih vrednosti dat je sumarno, po tretmanskim grupama. Uključen je i spisak pacijenata sa PCS laboratorijskim vrednostima u bilo kom trenutku, tj. u trenutku početnih merenja ili bio koje posete nakon početne.

[1025] Tabela 11 Potencialno klinički znača ne vrednosti za hemi ska meren a

[1027]

[1031] 1 2

[1032] Tabela 12 Potencijalno klinički značajne vrednosti za hematološke testove

[1034]

[1037] Oštećenje jetre izazvano lekovima (DILI)

[1038] DILI (eng. Drug-Induced Liver Injury) je ispitivano primenom sledeće analize:

[1039] • Izrađen je grafik distribucije maksimalnih vrednosti za alanin aminotransferazu (ALT) u poređenju sa maksimalnim vrednostima ukupnog bilirubina (TBL) tokom perioda tretmana, na logaritamskoj skali. U grafiku je, za svakog pacijenta, unesena vrednost maksimalne TBL vrednosti puta gornja granična referentna vrednost (ULN, Upper Limit of Normal) u poređenju sa maksimalnim vrednostima ALT puta ULN, gde su maksimalne vrednosti za TBL i ALT mogle, ali nisu morale, da odgovaraju istom danu testiranja funkcije jetre. Grafik je podeljen na četiri kvadranta vertikalnom linijom koja odgovara 3 x ULN za ALT i horizontalnom linijom koja odgovara 2 x ULN za TBL. Gornji desni kvadrant je označen kao kvadrant potencijalnog Hijevog zakona, koji uključuje i potencijalne slučajeve DILI.

[1040] • Sličan grafik je izrađen za aspartat aminotransferazu (AST).

[1041] • Pojedinačni profili pacijenata za testove funkcija jetre (ALT, AST, alkalna fosfataza (ALP) i TBL) tokom vremena dati su grafikom za sve pacijente sa maksimalnom vrednošću od ALT > 3 x ULN i maksimalnom vrednošću TBL > 2 x ULN tokom perioda tretmana.

[1042] • Broj (%) pacijenata dat je za sledeće kategorije:

[1043] o ALT ili AST > 3 x ULN;

[1044] o ALT ili AST > 3 x ULN i TBL > 2 x ULN; i

[1045] o ALT ili AST > 3 x ULN i TBL > 2 x ULN, i ALP < 2 x ULN.

[1048] 1

[1049] Dizajn studije

[1050] Ovo je bila multicentrična, multinacionalna, prospektivna, randomizovana, dvostruko slepa studija faze 3b sa placebo kontrolom i paralelnim grupama. Ovo je takođe bila studija za koju je glavni kriterijum za završetak bio broj događaja, koja je poredila efekte AMR101 u odnosu na placebo, prema složenom ishodu koji je naveden iznad kao primarni ishod. Placebo je sadržao mineralno ulje kako bi imitirao boju i konzistenciju ikozapent etila u AMR101 i davan je u istoj kapsuli, zapremini punjenja unutar kapsule i broju kao AMR101. Studija je nakupila ukupno 1612 događaja za efikasnost uz dve planirane međuanalize kada je došlo do približno 967 (60 %) i 1290 (80 %) događaja koji su ocenjeni. Studija je obuhvatala pacijente sa ustanovljenom CVD (kategorija CV rizika 1) i pacijente starosti ≥ 50 godina sa dijabetesom i najmanje jednim dodatnim faktorom rizika za CVD ali bez ustanovljene CVD (kategorija CV rizika 2). Randomizacija je stratifikovana po sloju kardiovaskularnog rizika koji je obuhvatao kohortu sekundarne prevencije (tj. kategoriju CV rizika 1) ili kohortu primarne prevencije (tj. kategoriju CV rizika 2) pri čemu je kohorta primarne prevencije imala zadat broj od maksimalno 30 % ukupno uključenih pacijenata, zatim po upotrebi ili izostanku upotrebe ezetimiba i po geografskom regionu. Detalji dizajna studije su prikazani na slici 1.

[1051] Proračun veličine uzorka se zasnivao na pretpostavci konstantne opasnosti, asimetrične brzine upisivanja novih pacijenata i nije uzimao u obzir one koji odustanu. Pretpostavljeno je smanjenje rizika koje odgovara HR od 0,85 (AMR101 u odnosu na placebo). Bilo je potrebno 1612 događaja da se detektuje ovaj HR sa snagom od približno 90 % sa jednostranim alfa-nivoom na 2,5 % i dve međuanalize. Operativne karakteristike ovog dizajna bile su identične onim u odgovarajućem grupnom sekvencijalnom dizajnu sa dvostranim alfa-nivoom od 0,05.

[1052] Pretpostavljeno je da će period upisivanja novih pacijenata biti 4,2 godine sa 20 % pacijenata upisanih u prvoj godini, 40 % upisanih u drugoj godini, 20 % upisanih u trećoj godini, 19 % u četvrtoj godini i poslednjih 1 % u poslednje 0,2 godine. Procenjeno maksimalno trajanje studije bilo je 6,5 godina osim ako bi studija bila ranije završena zbog problema sa efikasnošću ili bezbednošću. Takođe je pretpostavljena godišnja stopa događaja od 5,2 % (opasnost = 0,053) u kontrolnoj grupi. Pod ovim pretpostavkama, broj upisanih pacijenata bio je N = 7990.

[1053] Kako je ovo studija koja se upravlja prema događajima, „veličinu uzorka“ je predstavljao broj događaja, a ne broj pacijenata. Broj događaja koji su se javili zavisio je primarno od tri faktora: koliko pacijenata je uključeno, kombinovane grupne stope učestalosti događaja i koliko dugo su pacijenti praćeni. Zbog poteškoća u predviđanju kombinovane stope učestalosti događaja, Sponzor je pratio stopu učestalosti događaja kako se studija odvijala. Ukoliko je kombinovana

[1056] 1 4

[1057] stopa učestalosti događaja bila manja nego što se očekuje, bilo je potrebno ili da se poveća broj pacijenata, produži vreme praćenja ili da se postigne neki balans između ova dva faktora, podešavanjem oba faktora, kako bi se postigla veličina uzorka od 1612 događaja.

[1058] Po završetku uključivanja u studiju, stvarni broj pacijenata koji su randomizovani mogao je da se razlikuje od ciljnog broja (bilo originalnog ili izmenjenog) kao rezultat neizbežnog kašnjenja između datuma kada poslednji pacijent počne skrining i datuma kada se poslednji pacijent randomizuje.

[1060] Završetak studije

[1061] Kraj studije je bio u trenutku poslednje posete poslednjeg pacijenta u periodu praćenja tokom studije. IRB i IEC su obaveštene o kraju studije, u skladu sa regulatornim zahtevima koji su specifični za datu zemlju.

[1063] Standardizovane definicije za kardiovaskularne događaje koji predstavljaju ishod studije Prilikom ocenjivanja zdravstvenog stanja pacijenata unutar ove kliničke studije korišćene su sledeće definicije:

[1065] Definicija smrti od kardiovaskularnih uzroka: Smrt od kardiovaskularnih uzroka obuhvata smrt koja je posledica akutnog infarkta miokarda, iznenadnu srčanu smrt, smrt usled kongestivne srčane insuficijencije (CHF), smrt od šloga, smrt tokom kardiovaskularnih (CV) procedura, smrt zbog kardiovaskularnog krvarenja i smrt usled drugih kardiovaskularnih uzroka.

[1067] Smrt od akutnog infarkta miokarda: odnosi se na smrt usled bilo kog mehanizma (npr. aritmija, CHF) u roku od 30 dana nakon MI, koja je povezana sa neposrednim posledicama MI kao što je progresivna CHF ili uporna (rekalcitrantna) aritmija. Smrtonosni događaji koji se dese nakon neke „pauze“ (npr. period bez CHF i aritmije koji traje najmanje nedelju dana) trebalo bi da se klasifikuju kao smrt od CV uzroka ili smrt koja nije od CV uzroka, a ako se klasifikuju kao smrt od CV uzroka, trebalo bi da se pripišu neposrednom uzroku, iako je MI mogao da poveća rizik od tog događaja (npr. rizik od smrti usled aritmije je povećan tokom mnogo meseci nakon akutnog MI). Akutni MI bi trebalo da se proveri, u onoj meri u kojoj je to moguće, dijagnostičkim kriterijumima navedenim za akutni MI (videti definiciju MI) ili nalazima autopsije koji pokazuju nedavni MI ili nedavnu koronarnu trombozu. Smrt koja je posledica procedure za lečenje MI (perkutana koronarna intervencija (PCI), operacija bajpas grafta koronarne arterije (CABG)), ili

[1070] 1

[1071] za lečenje komplikacija koje proističu iz MI takođe bi trebalo da se smatra smrću usled akutnog MI. Smrt koja proistekne iz elektivne koronarne procedure za lečenje miokardijalne ishemije (npr. hronične stabilne angine) ili smrt usled MI koja se desi kao direktna posledica ispitivanja/procedure/operacije za CV uzroke trebalo bi da se smatra smrću usled CV procedure.

[1073] Iznenadna srčana smrt: odnosi se na smrt koja se desi neočekivano, ne u roku od 30 dana od akutnog MI i obuhvata sledeće smrti: smrt pred svedocima, koja je bila trenutna, bez novih simptoma ili pogoršanja simptoma; smrt pred svedocima u roku od 60 minuta od pojave novih ili pogoršanja postojećih srčanih simptoma, osim ako simptomi ukazuju na akutni MI; smrt pred svedocima koja se može pripisati identifikovanoj aritmiji (npr. zabeleženoj na elektrokardiogramu (EKG), na monitoru, ili bez svedoka ali pronađena nakon revizije evidencije kardioverterdefibrilatora); smrt nakon neuspešnog oživljavanja od srčanog zastoja; smrt nakon uspešnog oživljavanja nakon srčanog zastoja i bez identifikacije nesrčane etiologije; i/ili smrt bez svedoka bez drugih uzroka smrti (informacije o kliničkom stanju pacijenta pre smrti bi trebalo da budu obezbeđene, ako su dostupne).

[1074] Opšte primedbe u vezi sa naglom srčanom smrću: pacijent koji je viđen živ i klinički stabilan 12-24 časova pre nego što je pronađen mrtav, bez dokaza ili informacija o specifičnom uzroku smrti, trebalo bi da se klasifikuje kao „nagla srčana smrt“. Smrti za koje ne postoje informacije osim „pacijent pronađen mrtav kod kuće“ klasifikuju se kao „smrt usled drugih kardiovaskularnih uzroka“ (videti Definiciju neodređenog uzroka smrti ispod, za detaljniji prikaz).

[1076] Smrt usled kongestivne srčane insuficijencije: odnosi se na smrt koja se dovodi u vezu sa kliničkim pogoršanjem simptoma i/ili znakova srčane insuficijencije (videti Definiciju događaja srčane insuficijencije ispod, za detaljniji prikaz). Smrt usled srčane insuficijencije može da ima različite etiologije, uključujući pojedinačne ili ponavljane infarkte miokarda, ishemijsku ili neishemijsku kardiomiopatiju, hipertenziju ili vaskularne bolesti.

[1078] Smrt od šloga: odnosi se na smrt nakon šloga koja je ili direktna posledica šloga, ili komplikacija šloga. Akutni šlog bi trebalo da se potvrdi, u meri u kojoj je to moguće, dijagnostičkim kriterijumima navedenim za šlog (videti Definiciju prolaznog ishemijskog napada i šloga ispod, za detaljniji prikaz).

[1081] 1

[1082] Smrt usled kardiovaskularnih procedura: odnosi se na smrt izazvanu neposrednim komplikacijama kardiovaskularne procedure.

[1084] Smrt usled kardiovaskularnog krvarenja: odnosi se na smrt koja je u vezi sa krvarenjem, kao što je intrakranijalno krvarenje koje nije posledica šloga (videti Definiciju prolaznog ishemijskog napada i šloga ispod, za detaljniji prikaz), vaskularne rupture usled uzroka koji nisu posledica traume ili procedure (npr. aneurizma aorte), ili hemoragije koje dovode do srčane tamponade.

[1086] Smrt usled drugih kardiovaskularnih uzroka: odnosi se na smrt usled CV uzroka koji nisu obuhvaćeni kategorijama iznad (npr. embolija pluća, ili bolest perifernih arterija).

[1088] Definicija smrti od uzroka koji nisu kardiovaskularni uzroci: Smrt od uzroka koji nisu kardiovaskularni uzroci definiše se kao bilo koja smrt za koju se ne smatra da je usled kardiovaskularnih uzroka. Sledi predloženi spisak uzroka smrti koji nisu kardiovaskularni, za ovu studiju.

[1089] • Smrt usled uzroka koji nisu maligni i nisu kardiovaskularni;

[1090] • Plućna;

[1091] • Renalna;

[1092] • Gastrointestinalna;

[1093] • Hepatobilijarna;

[1094] • Pankreatična;

[1095] • Infektivna (uključujući sepsu);

[1096] • Neinfektivna (npr. sindrom sistemskog zapaljenskog odgovora (SIRS));

[1097] • Krvarenje koje nije kardiovaskularno krvarenje ni šlog;

[1098] • Slučajna (npr. fizički nesrećni slučajevi ili predoziranje drogom ili lekovima) ili trauma;

[1099] • Samoubistvo; i/ili

[1100] • Greška u vezi sa lekovima koji se izdaju na recept (npr. prekomerna doza prepisanog leka, upotreba neprikladnog leka ili interakcija između lekova); i

[1101] • Neurološki proces koji nije šlog ili krvarenje;

[1102] • Malignitet; malignitet se beleži kao šifra za uzrok smrti ako:

[1105] 1

[1106] • Smrt proistekne direktno od kancera; ili

[1107] • Smrt proistekne iz istovremene bolesti koja bi mogla da bude posledica kancera; ili • Smrt proistekne iz prekida drugih terapija zbog zabrinutosti u vezi sa lošom prognozom kancera; i

[1108] • Smrt proistekne iz bolesti koja nije posledica kancera.

[1109] Smrt od kancera može da nastane od kancera koji su bili prisutni pre randomizacije ili koji su se razvili nakon toga. Moglo bi biti od pomoći da se napravi razlika između ta dva scenarija (tj. pogoršanje prethodnog maligniteta; novi malignitet). Predložena kategorizacija obuhvata sledeće sisteme organa: pluća/ždrelo, dojke, leukemiju/limfom, gornji GIT, melanom, centralni nervni sistem, kolon/rektum, bubrege, bešiku, prostatu, druge/neprecizirane ili nepoznate.

[1111] Definicija neutvrđenog uzroka smrti odnosi se na smrt koja se ne može pripisati jednoj od prethodnih kategorija kardiovaskularnih smrti, niti nekom uzroku smrti koji nije kardiovaskularan. Nemogućnost klasifikacije uzroka smrti generalno leži u nedostatku informacija (npr. jedina dostupna informacija je „pacijent je umro“), ili u tome što nedostaje dovoljno informacija ili detalja da se odredi uzrok smrti. U ovoj studiji, kada uzrok smrti nije bio očigledan (npr. pacijent je pronađen mrtav u svom domu), postavljana je pretpostavka kardiovaskularnog porekla uzroka smrti, osim ukoliko je reč o jednom od sledeće dve mogućnosti: ne postoje informacije ili podaci o okolnostima smrti osim da je došlo do smrti; ili, dostupni podaci o tome da li je smrt kardiovaskularnog porekla ili nije su međusobno kontradiktorni.

[1113] Definicija infarkta miokarda: Izraz „infarkt miokarda“ (MI) se koristi kada postoje dokazi o miokardijalnoj nekrozi u kliničkom okruženju, koja dosledno odgovara miokardijalnoj ishemiji. Uopšteno posmatrano, dijagnoza MI zahteva kombinaciju: dokaza o miokardijalnoj nekrozi (bilo da je reč o promenama srčanih markera ili patološkom obdukcionom nalazu); te informacija koje su dosledne sa tom dijagnozom a izvedene su iz kliničke slike, promena na elektrokardiogramu, ili rezultata snimanja miokardijuma ili koronarnih arterija.

[1114] Trebalo bi razmotriti sveukupne kliničke, elektrokardiografske i informacije o srčanim biomarkerima da bi se utvrdilo da li je došlo do MI. Konkretno, vreme i trendovi srčanih biomarkera i elektrokardiografskih informacija zahtevaju pažljivu analizu. Dodela dijagnoze MI bi takođe trebalo da uzme u obzir kliničko okruženje u kome je došlo do tog događaja.

[1117] 1

[1118] Klasifikacija MI se može dodeliti za događaj koji ima karakteristike MI, ali koji ne ispunjava strogu definiciju zbog toga što nisu dostupni biomarkeri ili elektrokardiografski rezultati.

[1119] Kriterijumi za infarkt miokarda obuhvataju kliničku sliku, ocenu biomarkera i promene na EKG.

[1121] Klinička slika: Klinička slika je dosledna sa dijagnozom miokardijalne ishemije i infarkta. Drugi nalazi koji mogu da govore u prilog dijagnozi MI trebalo bi da se uzmu u obzir, zbog toga što postoji veći broj stanja koja se dovode u vezu sa srčanim biomarkerima (npr. trauma, hirurška intervencija, ubrzan srčani rad, ablacija, kongestivna srčana insuficijencija, hipertrofička kardiomiopatija, plućna embolija, teška plućna hipertenzija, šlog ili subarahnoidno krvarenje, infiltrativni i zapaljenski poremećaji srčanog mišića, toksična dejstva lekova i droga, opekotine, kritične bolesti, ekstreman napor i hronična bolest bubrega). Informacije koje govore u prilog dijagnozi takođe se mogu izvesti i iz snimanja miokarda i snimanja koronarnih krvnih sudova. Svi ovi podaci zajedno mogu da pomognu u diferencijaciji akutnog MI od procesa osnovne bolesti.

[1123] Procena biomarkera: Za srčane biomarkere, laboratorije bi trebalo da navode gornju granicu referentnog opsega (URL, eng. upper reference limit). Ukoliko nije dostupna informacija o 99. percentilu gornje granice referentnog opsega (URL) iz konkretne laboratorije koja je izvela test, treba primeniti URL za miokardijalnu nekrozu iz iste laboratorije. Ukoliko 99. percentil URL ili URL za miokardijalnu nekrozu nisu dostupni, treba da se primeni granična vrednost za odluku o postavljanju dijagnoze MI za konkretnu laboratoriju, kao URL. Laboratorije mogu, takođe, da navedu i 99. percentil gornje granice referentnog opsega i graničnu vrednost za odluku o postavljanju dijagnoze MI. Referentne vrednosti iz konkretne laboratorije koja je izvela test su poželjnije od referentnih vrednosti koje navodi proizvođač u uputstvu za upotrebu testa. CK-MB i troponin su poželjni, ali se u odsustvu parametara za CK-MB i troponin može koristiti CK. Za podtipove MI, bile su potrebne različite povišene vrednosti biomarkera za CK, CK-MB ili troponin. Specifični kriterijumi su za referencu koristili URL. U ovoj studiji, pacijenti se mogu akutno javiti bolnicama koje nisu centri koji učestvuju u studiji, nije praktično navesti upotrebu pojedinačnog biomarkera ili testa, pa se kao osnov za donošenje odluke o uzroku događaja koriste lokalno dostupni rezultati. S obzirom da prognostički značaj različitih vrsta infarkta miokarda (npr. periproceduralni infarkt miokarda naspram spontanog infarkta miokarda) može da bude različit, odvojeno su se razmatrali ishodi za ove podgrupe pacijenata.

[1126] 1

[1127] Promene na EKG: Promene na EKG se mogu koristiti da podrže ili potvrde dijagnozu MI. Dokazi koji govore u prilog dijagnozi mogu da budu ishemijske promene, dok informacije koje potvrđuju dijagnozu mogu da budu novi Q talasi.

[1128] Kriterijumi za akutnu ishemiju miokarda (u odsustvu hipertrofije leve komore (LVH) i bloka leve grane (LBBB)) obuhvataju:

[1129] • Povišeni ST: novo povećanje ST u tački J u dve anatomski susedne elektrode sa sledećim graničnim vrednostima: ≥ 0,2 mV kod muškaraca (> 0,25 mV kod muškaraca < 40 godina starosti) ili ≥ 0,15 mV kod žena u elektrodama V2-V3 i/ili ≥ 0,1 mV u drugim elektrodama.

[1130] • ST depresija i promene T talasa, nova horizontalna ili nishodna ST depresija ≥ 0,05 mV u dve susedne elektrode; i/ili nova T inverzija ≥ 0,1 mV u dve susedne elektrode. EKG kriterijumi iznad ilustruju obrasce koji su u skladu sa ishemijom miokarda. Kod pacijenata sa vrednostima za biomarkere van referentnih, prepoznato je da manje abnormalnosti EKG-a mogu da predstavljaju ishemijski odgovor i mogu se prihvatiti pod kategorijom abnormalni (patološki) EKG nalazi.

[1131] Kriterijumi za patološki Q talas obuhvataju: bilo kakav Q talas u elektrodama V2-V3 ≥ 0,02 sekundi ili QS kompleks u elektrodama V2 i V3; Q-talas ≥ 0,03 sekundi i ≥ 0,1 mV duboki ili QS kompleks u elektrodama I, II, aVL, aVF, ili V4-V6 u bilo koje dve susedne elektrode (I, aVL, V6; V4-V6; II, III, i aVF); i R-talas 0,04 s u V1–V2 i R/S odnosu >1 sa istovremenim pozitivnim T-talasom u odsustvu defekta provodljivosti.

[1132] Isti kriterijumi se koriste za dodatne elektrode V7-V9 kao i za grupu elektroda u Kabrera formaciji frontalne ravni.

[1133] Kriterijumi za prethodni infarkt miokarda obuhvataju: patološke Q-talase, kao što je prethodno definisano; i R-talas ≥ 0,04 sekunde u V1-V2 i R/S ≥ 1 uz istovremeni pozitivni T talas u odsustvu defekta provodljivosti.

[1135] Podtipovi infarkta miokarda: nekoliko podtipova MI se često opisuje u kliničkim ispitivanjima i svaki od njih je definisan ispod:

[1137] 1. Spontani MI:

[1138] • Detekcija i porast i/ili pad srčanih biomarkera sa najmanje jednom vrednošću iznad URL i najmanje jednim od sledećih faktora:

[1141] 11

[1142] o kliničkom slikom u skladu sa ishemijom;

[1143] o EKG dokazima akutne miokardijalne ishemije;

[1144] o novim patološkim Q talasima;

[1145] o radiološkim dokazima o novom gubitku vijabilnog miokardijuma ili novoj regionalnoj abnormalnosti kretanja zida; i/ili

[1146] o dokazima o akutnom MI sa autopsije.

[1147] • Ako su biomarkeri povišeni usled prethodnog infarkta, spontani infarkt miokarda se definiše jednim od sledećih elemenata:

[1148] o kliničkom slikom u skladu sa ishemijom;

[1149] o EKG dokazima akutne miokardijalne ishemije;

[1150] o novim patološkim Q talasima;

[1151] o radiološkim dokazima o novom gubitku vijabilnog miokardijuma ili novoj regionalnoj abnormalnosti kretanja zida; i/ili

[1152] o dokazima o akutnom MI sa autopsije; i

[1153] • Oba od sledećih elemenata:

[1154] o dokaz da su se vrednosti srčanih biomarkera smanjivale (npr. dva uzorka, uzeta sa 3-6 sati razmaka) pre MI na koji se sumnja (napomena: ako se biomarkeri povećavaju ili ako nije dostignut maksimum, onda definitivna dijagnoza rekurentnog MI generalno ne može da se postavi); i

[1155] o ≥ 20 % povećanje (i > URL) troponina ili CK-MB između merenja u trenutku kada se pacijent prvi put javio i daljeg uzorka uzetog 3-6 sati kasnije.

[1157] 2. Infarkt miokarda koji se dovodi u vezu sa perkutanom koronarnom intervencijom definiše se pomoću kriterijuma koji slede: MI koji se dovodi u vezu sa, i koji se dogodio u roku od 48 h od PCI, uz povišenje vrednosti srčanih biomarkera na > 5 x 99. percentila URL kod pacijenata sa normalnim početnim vrednostima (≤ 99. percentil URL), ili povećanje vrednosti određenog srčanog biomarkera ≥ 20 % ako su početne vrednosti povišene i stabilne, ili opadaju. Ova klasifikacija takođe zahteva najmanje jedan od sledećih elemenata:

[1158] • simptomi koji ukazuju na miokardijalnu ishemiju (npr. produžena ishemija ≥ 20 minuta);

[1159] • nove ishemijske promene na EKG ili nova LBBB;

[1160] • angiografski gubitak prolaznosti velike koronarne arterije ili bočne grane, ili uporan spor protok ili bez protoka ili embolizacija; i/ili

[1161] • radiološki dokazi o novom gubitku vijabilnog miokardijuma ili novoj regionalnoj abnormalnosti kretanja zida.

[1163] 3. Infarkt miokarda koji se dovodi u vezu sa bajpas graftingom koronarne arterije (CABG) se definiše pomoću sledećih kriterijuma: simptomi srčane ishemije nisu bili neophodni a podaci su prikupljani na taj način da mogu da se izvedu i analize koje koriste ≥ 20 % i one koje koriste ≥ 50 %.

[1164] • Povišenja biomarkera u roku od 48 h od CABG:

[1165] o troponin ili CK-MB (poželjnije) > 10 x 99. percentil URL; i

[1166] o bez dokaza o tome da su srčani biomarkeri bili povišeni pre procedure; ili o prisutna su oba sledeća elementa:

[1167] ▪ ≥ 50 % povećanje rezultata za srčane biomarkere; i

[1168] ▪ dokaz da su se vrednosti srčanih biomarkera smanjivale (npr. dva uzorka, uzeta sa 3-6 sati razmaka) pre MI na koji se sumnja; i

[1169] • prisutan je jedan od sledećih elemenata:

[1170] o novi patološki Q-talasi uporni tokom 30 dana;

[1171] o novi uporni LBBB koji nije u vezi sa brzinom;

[1172] o angiografski dokumentovana okluzija novog grafta ili nativne koronarne arterije; druge komplikacije u operacionoj sali koje dovode do gubitka miokardijuma; ili

[1173] o radiološki dokazi o novom gubitku vijabilnog miokardijuma;

[1174] • dokazi o akutnom MI sa autopsije.

[1176] 4. Pritajeni infarkt miokarda se definiše na sledeći način:

[1177] • bez dokaza o akutnom infarktu miokarda; i

[1178] • bilo koji od sledećih kriterijuma:

[1179] o novi patološki Q talasi. EKG koji potvrđuje ovaj nalaz se preporučuje ukoliko nije bilo kliničkih simptoma ili istorije infarkta miokarda;

[1180] o radiografski dokazi o gubitku vijabilnog miokardijuma koji je istanjen i ne uspeva da se kontrahuje, u odsustvu neishemijskog uzroka; i/ili

[1181] o dokazi sa autopsije o MI koji je izlečen ili u procesu izlečenja.

[1182] U slučaju evanescentnih Q talasa, poslednji EKG određuje da li je došlo do pritajenog infarkta.

[1183] Potklasifikacija infarkta miokarda: Univerzalna definicija MI obuhvata kliničku klasifikaciju različitih tipova MI, elektrokardiografske odlike i parametre biomarkera, pri čemu je definicija za svaki data ispod.

[1184] Klinička klasifikacija različitih tipova infarkta miokarda obuhvata sledeće:

[1185] • Tip 1: Spontani infarkt miokarda u vezi sa ishemijom usled primarnog koronarnog događaja kao što je erozija i/ili ruptura plaka, fisura ili disekcija;

[1186] • Tip 2: Infarkt miokarda kao sekundarna posledica ishemije, bilo usled povećane potražnje za kiseonikom ili zbog smanjenog dopremanja kiseonika, npr. spazam koronarne arterije, koronarna embolija, anemija, aritmije, hipertenzija ili hipotenzija. • Tip 3: Iznenadna neočekivana srčana smrt, uključujući srčani zastoj, često sa simptomima koji ukazuju na ishemiju miokarda, koju prati povišeni ST za koji se pretpostavlja da je nov, ili novi LBBB, ili dokazi o novom trombu u koronarnoj arteriji postavljeni angiografijom i/ili autopsijom, ali gde je smrt nastupila pre nego što je bilo moguće uzeti uzorak krvi ili u trenutku pre pojave srčanih biomarkera u krvi;

[1187] • Tip 4a: Infarkt miokarda koji se dovodi u vezu sa perkutanom koronarnom intervencijom (PCI);

[1188] • Tip 4b: Infarkt miokarda koji se dovodi u vezu sa trombozom stenta koja je dokumentovana angiografijom ili pri autopsiji;

[1189] • Tip 4c: Infarkt miokarda koji se dovodi u vezu sa restenozom stenta koja je detektovana angiografijom ili pri autopsiji; i

[1190] • Tip 5: Infarkt miokarda koji se dovodi u vezu sa CABG.

[1191] Klasifikacija prema elektrokardiografskim odlikama obuhvata:

[1192] • MI sa povišenim ST (STEMI). Dodatne kategorije STEMI obuhvataju: Q-talasne, ne-Q-talasne ili nepoznate (bez EKG-a ili gde EKG ne može da se rastumači); • MI bez povećanja ST (NSTEMI). Dodatne kategorije NSTEMI mogu da obuhvataju:

[1193] Q-talasne, ne-Q-talasne ili nepoznate (bez EKG-a ili gde EKG ne može da se rastumači); i

[1194] • nepoznate (bez EKG-a li gde EKG ne može da se rastumači).

[1197] 11

[1198] Svi događaji ocenjeni kao MI klasifikovani su kao STEMI, NSTEMI ili nepoznati; međutim, ima se u vidu da značajan deo periproceduralnih (PCI ili CABG) događaja može da ima nedostajuće, neodgovarajuće EKG ili EKG koji se ne može protumačiti.

[1199] Prema povišenim biomarkerima (prema univerzalnoj definiciji MI): Red veličine povećanja srčanog biomarkera može se izračunati kao odnos maksimuma vrednosti za biomarker podeljen 99. percentilom URL. Povećanje biomarkera može se pokazati za različite podtipove MI.

[1201] Definicija hospitalizacije zbog nestabilne angine: Nestabilne angine koja zahtevaju hospitalizaciju se definišu kao:

[1202] • ishemijska neprijatnost (angina, ili simptomi koji se smatraju ekvivalentnim) u trajanju ≥ 10 minuta, koja se javlja u mirovanju ili sa ubrzavajućim obrascem i učestalim epizodama koje se dovode u vezu sa progresivno smanjenim kapacitetom za fizičku aktivnost;

[1203] • događaj koji dovodi do nezakazane hospitalizacije u roku od 24 časa od najnovijih simptoma. Hospitalizacija se definiše kao prijem u ustanovu za bolničko lečenje ili poseta urgentnom centru koja dovodi do ostajanja u ustanovi od najmanje 24 časa (ili, ako vreme prijema nije dostupno, do promene datuma); i

[1204] • najmanje jedan od sledećih elemenata:

[1205] o novi nalaz ili pogoršanje promena ST ili T talasa na EKG-u u mirovanju (u odsustvu ometajućih elemenata kao što su LBBB ili LVH);

[1206] ▪ prolazno povećanje ST (u trajanju < 20 minuta): novo povećanje ST u tački J u dve anatomski susedne elektrode sa sledećim graničnim vrednostima: ≥ 0,2 mV kod muškaraca (> 0,25 mV kod muškaraca < 40 godina starosti) ili ≥ 0,15 mV kod žena u elektrodama V2-V3 i/ili ≥ 0,1 mV u drugim elektrodama;

[1207] ▪ ST depresija i promene T talasa: nova horizontalna ili nishodna ST depresija ≥ 0,05 mV u dve susedne elektrode; i/ili nova T inverzija ≥ 0,1 mV u dve susedne elektrode.

[1208] o Definitivni dokazi o inducibilnoj ishemiji miokarda koji se dokumentuju:

[1209] ▪ ranim pozitivnim testom opterećenja, definisanim kao povećanje ST ili ST depresija ≥ 2 mm pre opterećenja od 5 MET; ili najmanje jednim od sledećih dokaza: ehokardiografija pri opterećenju (reverzibilno patološko kretanje zida); miokardijalna scintigrafija (referzibilni defekt perfuzije) ili MRI (miokardijalni deficit perfuzije pod farmakološkim opterećenjem).

[1211] o angiografski dokazi o novoj ili pogoršanoj ≥ 70 % leziji i/ili trombu u epikardijalnoj koronarnoj arteriji za koje se veruje da su odgovorni za simptome/znake ishemije miokarda; i

[1213] o potreba za procedurom koronarne revaskularizacije (PCI ili CABG) za lezije za koje se pretpostavlja da su uzrok. Ovaj kriterijum bi bio ispunjen ako bi revaskularizacija bila izvedena tokom navedene nezakazane hospitalizacije, ili naknadnog prebacivanja u drugu ustanovu bez prethodnog otpuštanja kući; • negativni srčani biomarkeri i bez dokaza o akutnom MI.

[1214] Opšte napomene obuhvataju:

[1215] Za eskalaciju farmakoterapije za ishemiju, kao što su intravenski nitrati ili sve veće doze β-blokatora, treba smatrati da govore u prilog dijagnozi nestabilne angine. Međutim, tipična klinička slika i prijem u bolnicu sa eskalacijom farmakoterapije, bez bilo kakvih dodatnih nalaza navedenih u kategoriji 3, ne bi bila dovoljna sama po sebi da podrži klasifikaciju kao hospitalizacije usled nestabilne angine.

[1216] Ako su pacijenti primljeni u ustanovu sa sumnjom na nestabilnu anginu, a naknadni testovi pokažu nesrčanu ili neishemijsku etiologiju, ovaj događaj ne bi trebalo da se beleži kao hospitalizacija usled nestabilne angine. Potencijalni ishemijski događaji koji ispunjavaju kriterijume za infarkt miokarda ne bi trebalo da se klasifikuju prilikom ocenjivanja kao nestabilna angina.

[1217] Planirana hospitalizacija ili ponovna hospitalizacija za potrebe izvođenja elektivne revaskularizacije kod pacijenata koji nisu ispunili uslove za nestabilnu anginu ne bi trebalo da se smatra hospitalizacijom usled nestabilne angine. Na primer, hospitalizacija pacijenta sa stabilnom anginom usled fizičkog napora zbog koronarne angiografije i PCI, do koje dođe usled pozitivnog ambulantno izvedenog testa opterećenja, ne bi trebalo da se smatra hospitalizacijom usled nestabilne angine; ili rehospitalizacija pacijenta koji ispunjava kriterijume za nestabilnu anginu, koji je stabilizovan, otpušten i nakon toga ponovo primljen na revaskularizaciju, ne čini drugu hospitalizaciju za nestabilnu anginu.

[1218] Pacijent koji se podvrgao elektivnoj kateterizaciji, gde je slučajno pronađena bolest koronarnih arterija i koji je nakon toga podvrgnut koronarnoj revaskularizaciji ne smatra se

[1221] 11

[1222] pacijentom koji ispunjava kriterijume za klasifikaciju pod ishodom hospitalizacija usled nestabilne angine.

[1223] Prolazni ishemijski napad: Prolazni ishemijski napad (TIA) se definiše kao prolazna epizoda (< 24 časa) neurološke disfunkcije do koje je došlo usled fokalne ishemije mozga, kičmene moždine ili retine, bez akutnog infarkta.

[1225] Šlog: Šlog se definiše kao akutna epizoda neurološke disfunkcije izazvana fokalnom ili globalnom povredom krvnih sudova mozga, kičmene moždine ili retine.

[1227] Ishemijski šlog: Ishemijski šlog se definiše kao akutna epizoda fokalne disfunkcije mozga, kičme ili retine, do koje dolazi usled infarkta tkiva centralnog nervnog sistema. Krvarenje može da bude posledica ishemijskog šloga. U tom slučaju, šlog je ishemijski šlog sa hemoragijskom transformacijom a ne hemoragijski šlog.

[1229] Hemoragijski šlog: Hemoragijski šlog se definiše kao akutna epizoda fokalne ili globalne cerebralne ili spinalne disfunkcije do koje je došlo usled netraumatskog intraparenhimalnog, intraventrikularnog ili subarahnoidnog krvarenja. Međutim, mikrohemoragije koje se vide na T2 MRI snimcima, subduralne i epiduralne hemoragije se ne smatraju hemoragijskim šlogovima.

[1231] Neodređeni šlog: Neodređeni šlog se definiše kao akutna epizoda fokalne ili globalne neurološke disfunkcije do koje je došlo usled pretpostavljene povrede krvnih sudova mozga, kičmene moždine ili retine, kao rezultat hemoragije ili infarkta ali bez dovoljno informacija da bi se omogućila kategorizacija šloga kao ishemijskog ili hemoragijskog.

[1233] Invaliditet usled šloga: Invaliditet usled šloga bi trebalo da se meri pouzdanom i validnom skalom u svim slučajevima, tipično prilikom svake posete i 90 dana nakon događaja. Na primer, modifikovana Rankinova skala prikazana ispod u tabeli 13 može se koristiti da bi se taj zahtev ispunio.

[1235] Tabela 13 Rankinova skala koja se koristi za ocenjivanje invaliditeta usled šloga kod pacijenata

[1237]

[1241] 11

[1242]

[1245] Dodatne napomene: Mogu se uočiti dokazi o vaskularnim povredama centralnog nervnog sistema bez prepoznatih neuroloških disfunkcija. Primeri obuhvataju mikrohemoragije, pritajene infarkte i pritajene hemoragije. Subduralni hematomi su intrakranijalni hemoragijski događaji a ne šlogovi. Razlika između prolaznog ishemijskog napada i ishemijskog šloga je u prisustvu infarkta. Istrajnost simptoma jeste prihvatljiv pokazatelj akutnog infarkta.

[1247] Događaj srčane insuficijencije se definiše kao događaj koji ispunjava sve sledeće kriterijume:

[1248] • pacijent je primljen u bolnicu sa primarnom dijagnozom HF;

[1249] • boravak pacijenta u bolnici traje najmanje 24 časa (ili tokom promene kalendarskog datuma ako vremena prijema i otpusta u bolnicu nisu dostupna);

[1250] • pacijent pokazuje dokumentovane nove ili pogoršanje postojećih simptoma HF prilikom javljanja lekaru, uključujući najmanje jedan od sledećih: dispneja (dispneja prilikom napora, dispneja u mirovanju, parkosizmalna noćna dispneja), smanjena tolerancija na fizičku aktivnost, zamor, ili drugi simptomi pogoršanja perfuzije krajnjih organa ili zapreminskog preopterećenja (moraju biti navedeni i opisani u protokolu); • pacijent pokazuje objektivne dokaze o novoj ili pogoršanoj HF, koji se sastoje od nalaza najmanje dva fizikalna pregleda ili nalaza jednog fizikalnog pregleda i najmanje jednog laboratorijskog kriterijuma, koji obuhvataju:

[1252] o nalaze fizikalnih pregleda za koje se smatra da su posledica srčane slabosti, uključujući i novu ili pogoršanu srčanu slabost; periferni edemi, sve veća distenzija abdomena ili ascit (u odsustvu primarne bolesti jetre), S<3>galop, klinički značajno ili brzo povećanje telesne mase za koje se smatra da je usled zadržavanja tečnosti; ili

[1254] o laboratorijski dokazi o novoj ili pogoršanoj HF, ako su dobijeni u roku od 24 časa od javljanja lekaru, uključujući: povišene koncentracije natriuretičnog peptida tipa B (BNP)/N-terminalni pro-BNP (NT-proBNT) dosledne dekompenzaciji srčane slabosti (kao što su BNP > 500 pg/ml ili NT-proBNP >

[1257] 11

[1258] 2000 pg/ml). Kod pacijenata sa hronično povišenim natriuretičkim peptidima, trebalo bi da se uoči značajan rast iznad početne vrednosti, radiološki dokazi plućne kongestije, ili neinvazivni ili invazivni dijagnostički dokazi klinički značajnog povećanja pritiska punjenja u levoj ili desnoj komori, ili nizak srčani izbačaj. Na primer, ehokardiografski kriterijumi mogu da obuhvataju: E/e’ > 15 ili D-dominantni obrazac plućnog venskog dotoka, pletoričnu šuplju venu sa minimalnim urušavanjem prilikom udisaja, ili smanjenu minutnu razdaljinu otkucaja izlaznog kraka leve komore (LVOT) (integral vreme-brzina, TVI) ILI kateterizacija desnog srca koja pokazuje kapilarni klinski pritisak (okluzioni pritisak plućne arterije) ≥ 18 mmHg, centralni venski pritisak ≥ 12 mmHg, ili srčani indeks < 2,2 l/min/m<2>.

[1259] • pacijent dobija terapiju po prvi put, ili se terapija pojačava, specifično za srčanu slabost, uključujući najmanje jednu od sledećih: značajno povećanje oralne diuretske terapije, intravenskog diuretika, inotropa ili vazodilatatora, ili mehanička ili hirurška intervencija. Mehanička ili hirurška intervencija obuhvataju mehaničku podršku cirkulaciji (npr. intraaortična balon pumpa, uređaj za ventrikularnu podršku) i/ili mehaničko uklanjanje tečnosti (npr. ultrafiltracija, hemofiltracija, dijaliza).

[1261] Nova srčana slabost/srčana slabost koja ne zahteva hospitalizaciju se definiše kao događaj koji ispunjava sve sledeće kriterijume: pacijent se javlja na hitan, nezakazan ambulantni ili urgentni pregled za primarnu dijagnozu HF, ali ne ispunjava kriterijume za hospitalizaciju usled HF; svi znaci i simptomi za hospitalizaciju usled HF moraju da budu ispunjeni kao što je definisano iznad u segmentu koji se odnosi na hospitalizaciju za srčanu slabost; i pacijent dobija novu terapiju, ili se postojeća terapija pojačava, specifično za HF kao što je detaljno opisano u gornjem segmentu uz izuzetak terapije oralnim diuretikom koji nije bio dovoljan.

[1263] Definicije intervencione kardiologije

[1264] Kliničke definicije

[1265] Klinički usmerena revaskularizacija ciljnih lezija: revaskularizacija se smatra klinički usmerenom ako je prečnik stenoze ciljne lezije > 50 % na kvantitativnoj koronarnoj angiografiji (QCA) i pacijent ima kliničku ili funkcionalnu ishemiju koja se ne može objasniti drugom nativnom koronarnom lezijom ili lezijom bajpas grafta. Klinička ili funkcionalna ishemija obuhvata bilo koji od sledećih kriterijuma: istoriju angine pektoris, za koju se pretpostavlja da je

[1268] 11

[1269] u vezi sa ciljnim krvnim sudom; objektivne znake ishemije u mirovanju (elektrokardiografske promene) ili prilikom testa fizičke aktivnosti (ili sličnog), za koje se pretpostavlja da su u vezi sa ciljnim krvnim sudom; i abnormalne rezultate na bilo kom invazivnom funkcionalnom dijagnostičkom testu (npr. testu rezerve srčanog toka (CFR) ili rezerve frakcionalnog toka (FFR)).

[1270] Neciljana lezija i revaskularizacija neciljanih lezija: Lezija za koju nije pokušana revaskularizacija, ili lezija za koju je izvršena revaskularizacija pomoću uređaja koji nije ispitivani uređaj, redom.

[1271] Neciljani krvni sud i revaskularizacija neciljanih krvnih sudova: Krvni sud za koji nije pokušana revaskularizacija, ili onaj za koji je izvršena revaskularizacija pomoću uređaja koji nije ispitivani uređaj, redom.

[1272] Status perkutane koronarne intervencije (PCI status) obuhvata sledeće:

[1273] • elektivna: procedura može da bude izvršena ambulantno ili tokom naknadne hospitalizacije bez značajnog rizika od infarkta miokarda (MI) ili smrti. Za stabilne hospitalizovane pacijente, procedura se izvodi tokom te hospitalizacije zbog lakoće i jednostavnosti zakazivanja a NE zbog toga što kliničko stanje pacijenta zahteva da ta procedura bude izvršena pre otpusta;

[1274] • hitna: procedura se izvršava bolnički i pre otpusta zbog značajne zabrinutosti da postoji rizik od ishemije miokarda, MI i/ili smrti. Pacijenti koji su pregledani ambulantno ili u urgentnoj ustanovi u trenutku kada se zahteva kateterizacija srca zahtevali bi prijem u bolnicu na osnovu svoje kliničke slike;

[1275] • urgentna: proceduru treba izvesti što je pre moguće zbog značajne zabrinutosti da bi ishemija miokarda i/ili MI koji su već prisutni i u toku mogli da dovedu do smrti. “Što je pre moguće” se odnosi na pacijenta koji je u dovoljno akutnom stanju da bi se otkazao zakazani pacijent da bi se izvela ova procedura odmah, u sledećoj sali koja bude slobodna tokom radnog vremena, ili bi se aktivirao sistem dežurstva ukoliko do toga dođe van radnog vremena;

[1276] • procedure spasavanja: procedura je poslednja nada. Pacijent je u kardiogeničnom šoku na početku PCI (tj. u trenutku u kome se uvede prva igla vodilja ili intrakoronarni uređaj u koronarnu arteriju ili bajpas graft za svrhe mehaničke revaskularizacije) ili u poslednjih deset minuta pre početka rada ili tokom dijagnostičkog dela rada, pacijent je takođe podvrgnut grudnim kompresijama ili je bio na neočekivanoj terapiji podrške

[1279] 11

[1280] cirkulaciji (npr. intraaortična balon pumpa, ekstrapektoralna mehanička oksigenacija ili kardiopulmonalna podrška).

[1282] Perkutana koronarna intervencija (PCI); postavljanje igle vodilje za angiolastiku, balona ili drugog uređaja (npr. stenta, aterektomijskog katetera, uređaja za brahiterapijsko postavljanje ili trombektomijskog katetera) u nativnu koronarnu arteriju ili bajpas graft koronarne arterije za svrhe mehaničke koronarne revaskularizacije. U ocenjivanju ozbiljnosti koronarnih lezija upotrebom intravaskularnog ultrazvuka, CFR ili FFR, uvođenje igle vodilje se ne smatra PCI intervencijom.

[1284] Definicije periferalnih vaskularnih intervencija: Periferne vaskularne intervencije su kateterske ili otvorene hirurške procedure osmišljene tako da unaprede protok krvi kroz periferne arterije ili vene, ili da na neki drugi način modifikuju ili izmene vaskularne sudove. Procedure mogu da obuhvataju, ali nisu ograničene na balon angioplastiku, postavljanje stenta, trombektomiju, embolektomiju, aterektomiju, sanaciju disekcije, ekskluziju aneurizme, tretman vodova za dijalizu, postavljanje različitih uređaja, intravaskularnu trombolizu ili druge farmakoterapije, kao i otvoreni hirurški bajpas ili reviziju. Uopšteno posmatrano, namera da se izvede perkutana periferna vaskularna intervencija označena je uvođenjem igle vodilje u perifernu arteriju ili venu. Ciljni krvni sud(ovi) i vrsta procedure revaskularzacije (npr. hirurški bajpas, trombektomija, endarterektomija, perkutana angioplastika, postavljanje stenta, tromboembolektomija i tromboliza) bi trebalo da se naznače i zabeleže. Zarad jednostavnosti, ova definicija se primenjuje na ekstrakranijalnu karotidnu arteriju i druge ne-srčane arterije i vene, a isključuje intrakranijalne krvne i limfne sudove.

[1285] Status procedure može da bude:

[1286] • neelektivna: neelektivne procedure obuhvataju hitne i urgentne procedure. Neelektivna procedura je procedura koja se izvršava bez odlaganja, zbog toga što postoji klinički konsenzus da bi ta procedura trebalo da se izvrši odmah. Neelektivne procedure ukazuju na određeni stepen nestabilnosti pacijenta, hitnost medicinskog stanja ili nestabilnost preteće lezije.

[1288] o urgentna: procedura koja se izvršava odmah, zbog akutne prirode zdravstvenog stanja (npr. akutna ishemija udova, akutna disekcija aorte) i povećanog morbiditeta i mortaliteta koji se dovode u vezu sa privremenim odlaganjem tretmana.

[1291] 12

[1292] o hitna: hitna procedura je ona koja nije urgentna ali koja mora da se izvrši blagovremeno (≤ 24 časa) (npr. pacijent koji je stabilizovan nakon inicijalnog tretmana akutne ishemije udova, i postoji klinički konsenzus da bi definitivna procedura trebalo da se sprovede u narednih 24 časa).

[1293] • elektivna: elektivna procedura je procedura koja je zakazana i izvodi se kod pacijenta sa stabilnom bolešću ili pacijenta kod kog ne postoji hitnost i/ili povećani morbiditet ili mortalitet koji bi se doveo u vezu sa planiranom procedurom.

[1294] Definicija izraza “bilo koja procedura revaskularizacije”: bilo koja procedura revaskularizacije obuhvata bilo koju arterijsku vaskularnu intervenciju koja se izvodi radi tretiranja ishemije ili prevencije nekog ozbiljnog ishemijskog događaja, uključujući perkutane ili hirurške intervencije koronarnih, perifernih ili karotidnih arterija. Popravka aneurizmi, popravka disekcija, arterijsko-venskih fistula ili postavljanje ili popravka grafta, ili renalne arterijske intervencije za tretman hipertenzije ili renalne disfunkcije nisu uključene.

[1296] Definicija srčanih aritmija koje zahtevaju hospitalizaciju: Aritmija koja dovodi bilo do hospitalizacije (≥ 24 časa) tokom ili u roku od 24 časa od kraja poslednje epizode, zbog lečenja, ili koja zahteva nastavak hospitalizacije zbog lečenja, uključujući i bilo koju od sledećih situacija:

[1297] • atrijalna aritmija – atrijalna fibrilacija, atrijalni flater (lepršanje), supraventrikularna tahikardija koja zahteva kardiovrziju, terapiju lekovima ili traje duže od 1 minut; • ventrikularna aritmija – ventrikularna tahikardija ili ventrikularna fibrilacija koja zahteva kardioverzijiu i/ili intravenske antiaritmike; i/ili

[1298] • bradiaritmija – visoki AV blok (definisan kao AV blok trećeg stepena ili AV blok drugog stepena), nodalni ritam ili ritam izmicanja komora (eng. ventricular escape), ili teške sinusne bradikardije (obično sa pulsom < 30 otkucaja u minuti). Bradikardija mora da zahteva privremeno ili stalno pejsiranje.

[1300] Definicija srčanog zastoja (nagle srčane smrti): iznenadna, neočekivana smrt usled prestanka srčane mehaničke aktivnosti, potvrđena odsustvom merljivog pulsa, neodgovaranjem na stimuluse i apnejom (ili agonalnim, uzdisajnim respiracijama) za koju se pretpostavlja da je srčanog porekla. Zastoj se smatra srčanim (tj. u vezi sa srčanim oboljenjima) ukoliko je to verovatno, na osnovu dostupnih informacija, uključujući i bolničke kartone i podatke sa autopsije. Srčani zastoj se dalje deli na potkategorije: osvedočeni, koji se desio u roku od 60 minuta od pojave novih simptoma, u odsustvu jasnog uzroka osim kardiovaskularnog; ili neosvedočeni, u roku od 24 časa otkad je pacijent viđen živ, u odsustvu ranije postojećih drugih nekardioloških uzroka smrti.

[1301] Nesrčani uzroci srčanog zastoja, kao što su prekomerna doza droge, suicid, davljenje, hipoksija, iskrvarenje, cerebrovaskularni akcidenti, subarahnoidno krvarenje ili trauma ne smeju biti prisutni.

[1303] Definicija srčanog zastoja sa oživljavanjem: Srčani zastoj sa oživljavanjem se javlja u slučaju da se povrate oba sledeća elementa: organizovana električna aktivnost i organizovana mehanička aktivnost, što dovodi do ponovnog uspostavljanja spontane cirkulacije (koja se definiše kao dokumentovano prisustvo merljivog pulsa i krvnog pritiska u bilo kom trenutku nakon započinjanja oživljavanja).

[1305] Kriterijumi za dijagnozu metaboličkog sindroma: dijagnoza metaboličkog sindroma zahteva prisustvo tri od sledećih pet specifičnih komponenti, uz primenu sledećih kriterijuma i graničnih parametara kao što je definisano u tabeli 1 i navedeno ispod i graničnih vrednosti za obim struka koje se dalje usmeravaju prema tabeli 14.

[1306] • obim struka ≥ 35 inča (88 cm) za sve žene i muškarce azijskog, hispano i latinskog porekla, i obim struka ≥ 40 inča (102 cm) za sve druge muškarce;

[1307] • povišeni TG (TG ≥ 150 mg/dl)

[1308] • sniženi HDL-C (HDL-C < 40 mg/dl kod muškaraca; HDL-C < 50 mg/dl kod žena); • povišeni krvni pritisak (sistolni ≥ 130 mm Hg kod i/ili dijastolni ≥ 85 mm Hg), ili terapija antihipertenzivima sa istorijom bolesti hipertenzije; i

[1309] • povišena glukoza našte (glukoza našte ≥ 100 mg/dl) ili na terapiji lekovima za povišenu glukozu.

[1311] Tabela 14 Važeće preporučene granične vrednosti za obim struka za abdominalnu gojaznost prema organizacijama i populaciji

[1314]

[1315]

[1318] Statistička analiza

[1319] U studiji koja se vodila brojem događaja, procenjeno je da će biti potrebno približno 1612 događaja za koje je ocenjeno da čine primarni ishod da bi se dobila snaga od 90 % za otkrivanje 15 % nižeg rizika od primarnog složenog ishoda u AMR101 grupi u odnosu na placebo grupu. To je dovelo do procenjene veličine uzorka od približno 7990 pacijenata da bi se stiglo do tog broja primarnih ishoda. Primarna analiza za efikasnost zasnivala se na vremenu od randomizacije do prve pojave bilo kog člana složenog primarnog ishoda. Ukoliko bi smanjenje relativnog rizika primenom AMR101 u smislu primarnog ishoda bilo značajno (finalni dvostrani alfa nivo = 0,0437; određen iz O'Brajan-Flemingovih granica generisanih pomoću Lan-DeMets funkcije potrošnje alfa nakon uzimanja u obzir dve međuanalize efikasnosti predviđene protokolom), hijerarhijski je bilo planirano testiranje ključnog sekundarnog ishoda i drugih prethodno navedenih sekundarnih ishoda uz isti finalni alfa nivo od 0,0437. Sve primarne analize efikasnosti pratile su načelo nameravanog lečenja (eng. intent-to-treat). Odnosi opasnosti (HR) i intervali pouzdanosti od 95 % (95 % CI) su generisani primenom Koksovog proporcionalnog modela opasnosti sa lečenjem kao kovarijablom, i stratifikovani prema kategoriji kardiovaskularnog rizika, geografskom regionu i primeni ezetimiba. Log-rank p vrednosti su preuzete iz Kaplan-Majerove analize, stratifikovane prema tri faktora randomizacije, kako bi se ocenjivala vremenska pojava događaja u dve tretmanske grupe.

[1322] 12

[1323] Rezultati

[1324] Raspodela pacijenata: Raspodela pacijenata prema tretmanskim grupama opisana je na slici 2. Ukupno je skriningu podvrgnuto 19212 pacijenta, od kojih je 8179 (43 %) randomizovano. U trenutku zaključavanja baze podataka, vitalni status bio je dostupan za 99,8 % pacijenata; 152 pacijenta (1,9 %) nisu završila finalne posete a 578 (7,1 %) pacijenata je povuklo pristanak.

[1326] Demografske odlike i početne karakteristike bolesti: Među pacijentima koji su podvrgnuti randomizaciji, 70,7 % je uključeno u studiju na bazi sekundarne prevencije (tj. pacijenti koji imaju ustanovljenu kardiovaskularnu bolest) a 29,3 % za primarnu prevenciju (tj. pacijenti koji imaju dijabetes melitus i najmanje još jedan dodatni faktor rizika). Medijana starosti je bila 64 godine, 28,8 % su bile žene a 38,5 % je bilo iz Sjedinjenih Američkih Država. Prilikom merenja početnih vrednosti, medijana LDL-holesterola bila je 75,0 mg/dl, HDL holesterol je bio 40,0 mg/dl a trigliceridi 216,0 mg/dl. Karakteristike pacijenata pri merenju početnih vrednosti date su ispod u tabeli 16.

[1328] Tabela 16 Demografske informacije i informacije o stratifikaciji randomizacije za ITT populaciju

[1331]

[1332]

[1335] Medijana trajanja praćenja tokom studije bila je 4,9 godina sa maksimumom od 6,2 godine. Medijana promene triglicerida od početne vrednosti do jedne godine bila je”18,3 % (−39,0 mg/dl) u AMR101 grupi i 2,2 % (4,5 mg/dl) u placebo grupi; medijana smanjenja u odnosu na početnu vrednost (procenjena pomoću Hodžis-Lemanovog pristupa) bila je 19,7 % veća u AMR101 grupi nego u placebo grupi (smanjenje veće za 44,5 mg/dl [0,50 mmol/l]; P<0,001). Medijana promene koncentracije LDL holesterola bila je povećanje od 3,1 % (2,0 mg/dl [0,05 mmol/l]) u AMR101 grupi i povećanje od 10,2 % (7,0 mg/dl [0,18 mmol/l]) u placebo grupi — što je 6,6 % (5,0 mg/dl [0,13 mmol/l]) manje povećanje sa AMR101 nego sa placebom (P<0,001).

[1338] 12

[1339] Analiza primarnog složenog ishoda:

[1340] Bilo je ukupno 1606 prvih događaja za koje je ocenjeno da čine primarni ishod. Slika 3A prikazuje Kaplan-Majerove krive za događaje za primarni ishod za efikasnost, i to vremena do prve pojave smrti od kardiovaskularnih uzroka, nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog šloga, koronarne revaskularizacije ili nestabilne angine u AMR101 i placebo grupama, dok uokvireno polje prikazuje podatke na proširenoj y osi. Svi pacijenti su obuhvaćeni analizom, a pacijenti koji su doživeli više od jedne vrste događaja koji predstavlja ishod brojani su za prvu pojavu događaja za svaki tip događaja. Primarni ishod koji je prikazan na slici 3A javio se kod 17,2 % AMR101 pacijenata naspram 22,0 % placebo pacijenata (HR, 0,75; 95 % CI, 0,68-0,83; p < 0,001) za apsolutno smanjenje rizika (AAR) od 4,8 % (95 % CI, 3,1-6,5 %) i broj onih kojima je bilo potrebno lečenje (NNT) od 21 (95 % CI, 15-33) tokom medijane praćenja do 4,9 godina. Slično tome, slika 3B prikazuje Kaplan-Majerove procene kumulativne incidencije za komponente primarnog ishoda tokom vremena. Značajno je da slika 3B ukazuje na smanjenje relativnog rizika od 25 % za primarni složeni ishod u toku 5 godina.

[1341] Slika 4 navodi na pojedinačne komponente primarnog ishoda analizirane kroz parametar vreme do prvog događaja za svaku pojedinačnu komponentu. Na slici 4 je prvo prikazan HR i 95 % CI za događaj koji je primarni složeni ishod (vreme do prve pojave bilo kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog šloga, koronarne revaskularizacije ili nestabilne angine). Odvojeno su na slici 4, ispod toga, prikazani HR i 95 % CI za vreme do prve pojave svake vrste događaja koji predstavlja komponentu primarnog ishoda, bez obzira na to da li je doprineo događaju koji je primarni složeni ishod ili ne.

[1343] Analiza ključnog sekundarnog ishoda:

[1344] Slika 5A prikazuje Kaplan-Majerove krive za događaje za ključni sekundarni ishod za efikasnost, i to vremena do prve pojave smrti od kardiovaskularnih uzroka, nefatalnog infarkta miokarda ili nefatalnog šloga u AMR101 i placebo grupama, dok uokvireno polje prikazuje podatke na proširenoj y osi. Svi pacijenti su obuhvaćeni analizom, a pacijenti koji su doživeli više od jedne vrste događaja koji predstavlja ishod brojani su za prvu pojavu događaja za svaki tip događaja. Ključni sekundarni ishod za efikasnost koji je prikazan na slici 5A javio se kod 11,2 % AMR101 pacijenata naspram 14,8 % placebo pacijenata (HR, 0,74; 95 % CI, 0,65-0,83; P<0,001) za apsolutno smanjenje rizika od 3,6 % (95 % CI, 2,1-5,0 %) i broj onih kojima je bilo potrebno lečenje od 28 (95 % CI, 20-47) tokom medijane praćenja do 4,9 godina. Slično tome, slika 5B prikazuje Kaplan-Majerove procene kumulativne incidencije za događaje ključnog sekundarnog

[1347] 12

[1348] ishoda tokom vremena. Značajno je da slika 5B ukazuje na smanjenje relativnog rizika od 26 % za ključni sekundarni složeni ishod u toku 5 godina.

[1350] Analiza prethodno određenih podgrupa

[1351] Primarni ishodi za efikasnost u odabranim prethodno određenim podgrupama prikazani su na slikama 6 i 7 sa odgovarajućim HR i 95 % CI za primarni ishod za efikasnost i vreme do prve pojave kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog šloga, koronarne revaskularizacije, ili nestabilne angine iz odabranih prethodno određenih podgrupa u AMR101 i placebo grupama. Ključni sekundarni ishodi za efikasnost u odabranim prethodno određenim grupama prikazani su na slikama 8 i 9 sa odgovarajućim HR i 95 % CI za ključni sekundarni ishod za efikasnost predstavljen parametrom vreme do prve pojave kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog šloga, koronarne revaskularizacije, ili nestabilne angine iz odabranih prethodno određenih podgrupa u AMR101 i placebo grupama. Značajno je da slike 6-9 ukazuju da početna vrednost za koncentraciju triglicerida kod ispitanika (npr., ≥ 150 naspram < 150 mg/dl ili ≥ 200 ili < 200 mg/dl) nije uticala na rezultat primarnih ili ključnih sekundarnih ishoda.

[1352] Ovom zaključku dalje govori u prilog kombinacija slika 10A i 10B koje pokazuju da postizanje koncentracija triglicerida, uz tretman, koji su iznad ili ispod 150 mg/dl, nakon godinu dana, nije uticalo na efikasnost AMR101 u odnosu na placebo. Konkretnije, slike 10A i 10B prikazuju primarni i ključni sekundarni ishod prema postignutoj koncentraciji triglicerida (npr. iznad ili ispod 150 mg/dl) nakon 1 godine (npr. pacijenti sa koncentracijom triglicerida iznad ili ispod 150 mg/dl nakon godinu dana otkako počnu da primaju AMR101). Slika 10A prikazuje Kaplan-Majerove krive za događaje za primarni ishod prema parametru vremena do prve pojave smrti od kardiovaskularnih uzroka, nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog šloga, koronarne revaskularizacije ili nestabilne angine u AMR101 tretmanskoj grupi za pacijente koji su postigli cilj za trigliceride, kao i za placebo grupu, nakon 1 godine. Nasuprot tome, slika 10B prikazuje Kaplan-Majerove krive za događaje za ključni sekundarni ishod, preko parametra vremena do prve pojave smrti od kardiovaskularnih uzroka, nefatalnog infarkta miokarda ili nefatalnog šloga u AMR101 tretmanskoj grupi za pacijente koji su postigli cilj za trigliceride, kao i za placebo grupu nakon 1 godine. Ono što je važno jeste da slike 10A i 10B ukazuju da je, bez obzira na koncentraciju triglicerida nakon godinu dana, pacijent iskusio statistički značajno smanjenje u vremenu do prve pojave kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog šloga, koronarne revaskularizacije ili nestabilne angine. Postizanje koncentracije triglicerida od 150

[1355] 12

[1356] mg/dl ili niže, ili više od 150 mg/dl 1 godinu nakon randomizacije takođe nije imalo uticaja na efikasnost AMR101 u poređenju sa placebom, u pogledu primarnih ili ključnih sekundarnih ishoda za efikasnost. U post hoc analizi, nije uočena značajna razlika u dobrobitima od AMR101 u odnosu na placebo u pogledu primarnog ishoda, posmatranog prema tome da li su pacijenti koji su primali placebo imali povećanje koncentracija LDL holesterola nakon 1 godine ili nisu imali promenu, ili su imali smanjenje koncentracije LDL holesterola.

[1357] Slika 11 prikazuje prethodno određena hijerarhijska testiranja ishoda; osim za poslednji hijerarhijski sekundarni ishod smrti od bilo kog uzroka (koja se naziva još i ukupni mortalitet), svi drugi pojedinačni i složeni ishemijski ishodi bili su značajno smanjeni primenom AMR101, uključujući kardiovaskularnu smrt (4,3 % naspram 5,2 %; HR 0,80; 95 % CI 0,66-0,98; p = 0,03). Ukupna smrtnost bila je 6,7 % naspram 7,6 % (HR 0,87; 95 % CI 0,74-1,02; p = 0,09) u AMR101 grupi i placebo grupi, redom. Za svaki od prethodno određenih ishoda na slici 11, ikozapent etil 4 g na dan je doneo RRR od 25 % za primarni složeni ishod, 26 % za sekundarni složeni ishod, 25 % za složeni ishod koji se sastoji od kardiovaskularne smrti i nefatalnog infarkta miokarda, 31 % za fatalni ili nefatalni infarkt miokarda, 35 % za hitnu ili urgentnu revaskularizaciju, 20 % za kardiovaskularnu smrt, 32 % za hospitalizaciju zbog nestabilne angine, 28 % za fatalni ili nefatalni šlog, 23 % smanjenje za složeni ishod koji se sastoji od ukupnog mortaliteta, nefatalnog infarkta miokarda ili nefatalnog šloga, i konačno, 13 % smanjenje ukupnog mortaliteta.

[1358] Rezultati za odabrane tercijarne ishode prikazani su u tabeli 17. Tercijarni ishod, događaj za koji je ocenjeno da je iznenadna srčana smrt, bio je 2,1 % naspram 1,5 % (HR, 0,69; 95 % CI, 0,50-0,96).

[1360] Tabela 17 Odabrani prethodno određeni tercijarni ishodi za koje je ocenjen uzrok Ikozapent etil Placebo

[1361] Tercijarni ishod n/N (%) n/N (%) HR (95 % CI) Primarni ishod kod pacijenata

[1362] sa dijabetesom pri merenju 433/2394 (18,1 %) 536/2393 (22,4 %) 0,77 (0,68, 0,87) početnih vrednosti

[1363] Nova srčana slabost 169/4089 (4,1 %) 176/4090 (4,3 %) 0,95 (0,77, 1,17) Nova srčana slabost koja

[1364] 141/4089 (3,4 %) 144/4090 (3,5 %) 0,97 (0,77, 1,22) zahteva hospitalizaciju

[1365] Prolazni ishemijski napad 64/4089 (1,6 %) 48/4090 (1,2 %) 1,32 (0,91, 1,92) Amputacija usled PVD 22/4089 (0,5 %) 21/4090 (0,5 %) 1,04 (0,57, 1,89) Karotidna revaskularizacija 31/4089 (0,8 %) 26/4090 (0,6 %) 1,18 (0,70, 1,98) Koronarna revaskularizacija 376/4089 (9,2 %) 544/4090 (13,3 %) 0,66 (0,58, 0,76) Urgentna revaskularizacija 41/4089 (1,0 %) 65/4090 (1,6 %) 0,62 (0,42, 0,92)

[1368] 12

[1369] Ikozapent etil Placebo

[1370] Tercijarni ishod n/N (%) n/N (%) HR (95 % CI) Hitna revaskularizacija 181/4089 (4,4 %) 268/4090 (6,6 %) 0,66 (0,54, 0,79) Elektivna revaskularizacija 194/4089 (4,7 %) 278/4090 (6,8 %) 0,68 (0,57, 0,82) Revaskularizacija spasavanja 0/4089 (0,0 %) 2/4090 (0,0 %) 0,00 (0,00, -) Srčane aritmije koje zahtevaju

[1371] 188/4089 (4,6 %) 154/4090 (3,8 %) 1,21 (0,97, 1,49) hospitalizaciju ≥ 24 časa

[1372] Srčani zastoj 22/4089 (0,5 %) 42/4090 (1,0 %) 0,52 (0,31, 0,86) Iznenadna srčana smrt 61/4089 (1,5 %) 87/4090 (2,1 %) 0,69 (0,50, 0,96) Ishemijski šlog 80/4089 (2,0 %) 122/4090 (3,0 %) 0,64 (0,49, 0,85) Hemoragijski šlog 13/4089 (0,3 %) 10/4090 (0,2 %) 1,28 (0,56, 2,93) Nova pojava dijabetesa<[1]>65/1695 (3,8 %) 63/1697 (3,7 %) 1,04 (0,73, 1,47) [1] Pacijenti sa dijabetesom na početku, pri merenju početnih vrednosti, isključeni su iz analize za ovaj ishod.

[1374] Analiza dodatnih biomarkera u odnosu na početne vrednosti:

[1375] Efekti na dodatne biomarkere posle 1 godine prikazani su u tabeli 18.

[1377] Tabela 18 Efekat na biomarkere od početnih vrednosti do 1 godine

[1378] Ikozapent etil Placebo

[1379] (N=4089) (N=4090) Medijana razlike između grupa Medijana Medijana nakon 1 godine

[1380] % Apsolutna promene

[1381]

promena u u odnosu %

[1382]

odnosu na na promene Početna Početna početnu početnu p-Biomarker vrednost Godina 1 vrednost Godina 1 vrednost vrednost vrednost Trigliceridi (mg/dl) 216,5 175,0 216,0 221,0 -44,5 -19,7 < 0,0001 Ne-HDL-C (mg/dl) 118,0 113,0 118,5 130,0 -15,5 -13,1 < 0,0001 LDL-C (mg/dl) 74,5 77,0 76,0 84,0 -5,0 -6,6 < 0,0001 HDL-C (mg/dl) 40,0 39,0 40,0 42,0 -2,5 -6,3 < 0,0001 Apo B (mg/dl) 82,0 80,0 83,0 89,0 -8,0 -9,7 < 0,0001 hsCRP (mg/l) 2,2 1,8 2,1 2,8 -0,9 -39,9 < 0,0001 EPA (µg/ml) 26,1 144,0 26,1 23,3 114,9 358,8 < 0,0001

[1384] Efekti na lipide, lipoproteine i zapaljenske markere tokom vremena za ITT populaciju prikazani su u tabeli 19.

[1387] 12

[1388]

[1389] Rezultati za bezbednost

[1391] Rezultati iz ove studije su pokazali da nikakva nova ili neočekivana važna sporedna

[1392] dejstva nisu uočena u populaciji za ispitivanje bezbednosti za ovu studiju kao što je prikazano u

[1393] tabelama 20 i 21. Ovi zaključci su u skladu sa zaključcima nezavisne DMC revizije i sa

[1394] zaključcima revizije tromesečnih podataka o bezbednosti.

[1396] Tabela 20 Pregled neželjenih događaja koji su se javili tokom tretmana u populaciji za

[1397] određivanje bezbednosti

[1399] AMR101 Placebo p-(N=4089) (N=4090) vrednost<[1]>Pacijenti sa najmanje jednim TEAE<[2]>, n(%) 3343 (81,8 %) 3326 (81,3 %) 0,63 Ozbiljan TEAE 1252 (30,6 %) 1254 (30,7 %) 0,98 TEAE koji je doveo do povlačenja primene studijskog leka<[3]>321 (7,9 %) 335 (8,2 %) 0,60 Ozbiljan TEAE koji je doveo do povlačenja primene

[1400] 88 (2,2 %) 88 (2,2 %) 1,00 studijskog leka<[3]>

[1401] Ozbiljan TEAE koji je doveo do smrti<[4]>94 (2,3 %) 102 (2,5 %) 0,61 Napomena: Neželjeni događaj koji se javlja tokom tretmana (TEAE) se definiše kao događaj koji se prvi put javi, ili se pogorša, na datum ili nakon datuma izdavanja studijskog leka i u roku od 30 dana nakon završetka studije ili povlačenja iz studije. Procenti su zasnovani na broju pacijenata randomizovanih u svaku tretmansku grupu u populaciji za određivanje bezbednosti (N). Događaji ocenjeni kao klinički ishodi nisu obuhvaćeni.

[1402] <[1]>P-vrednost iz Fišerovog egzaktnog testa.

[1403] <[2]>Svi neželjeni događaji su kodirani pomoću Medicinskog rečnika za regulatorne aktivnosti (eng. Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA Verzija 20.1).

[1404] <[3]>Povlačenje upotrebe ispitivanog leka isključuje pacijente koji su bili u ODIS statusu (bez leka u studiji) tokom 30 ili više dana, pa onda ponovo počeli da uzimaju ispitivani lek.

[1405] <[4]>Najčešći ozbiljni TEAE koji dovode do smrti, po sistemu organa, bili su neoplazme (1,1 %), infekcije i infestacije (0,4 %), respiratorni, grudni i medijastinalni poremećaji (0,2 %), srčani poremećaji (0,2 %) i vaskularni poremećaji (0.1 %). Nijedan od ozbiljnih TEAE koji dovodi do smrti, po klasama organskih sistema, nije bio statistički značajan među tretmanskim grupama, osim za srčane poremećaje koji su se desili kod 3 (0,1 %) pacijenta na VASCEPA® i 15 (0,4 %) pacijenata na placebu (p = 0,008).

[1407] Tabela 21 Ozbiljni neželjeni događaji u tipu krvarenja koji se javljaju tokom tretmana

[1408] prema poželjnom imenu

[1410] Ikozapent etil Placebo

[1411] Poželjno ime (N=4089) (N=4090) p-vrednost<[1]>Poremećaji u vezi sa krvarenjem 111 (2,7 %) 85 (2,1 %) 0,06 Gastrointestinalno krvarenje 62 (1,5 %) 47 (1,1 %) 0,15 Krvarenje centralnog nervnog sistema 14 (0,3 %) 10 (0,2 %) 0,42 Ostala krvarenja 41 (1,0 %) 30 (0,7 %) 0,19 _______________________________________________________________________________

[1412] Napomena: Neželjeni događaj koji se javlja tokom tretmana (TEAE) se definiše kao događaj koji se prvi put javi, ili se pogorša, na datum ili nakon datuma izdavanja studijskog leka i u roku od 30 dana nakon završetka studije ili povlačenja iz studije. Procenti su zasnovani na broju pacijenata randomizovanih u svaku tretmansku grupu u populaciji za određivanje bezbednosti (N). Događaji za koje je doneta pozitivna odluka o tome da čine kliničke ishode nisu obuhvaćeni.

[1413] Svi neželjeni događaji su kodirani pomoću Medicinskog rečnika za regulatorne aktivnosti (MedDRA verzija 20.1).

[1414] [1] Fišerov egzaktni test.

[1416] Neželjeni događaji koji su se desili kod ≥ 5 % navedeni su u tabeli 22. U poređenju sa

[1417] placebom, AMR101 je doveden u vezu sa značajno višom stopom atrijalne fibrilacije (5,3 %

[1418] naspram 3,9 %) i perifernog edema (6,5 % naspram 5 %), ali nižom stopom dijareje (9 % naspram

[1421] 1

[1422] 11,1 %), anemije (4,7 % naspram 5,8 %) i gastrointestinalnih neželjenih događaja (33,0 % do 35,1 %). Nije bilo značajne razlike u prethodno određenom ocenjenom tercijarnom ishodu, srčanoj slabosti (4,1 % naspram 4,3 %). Prethodno određeni ocenjeni tercijarni ishod, atrijalna fibrilacija, ili flater (lepršanje) koje zahteva hospitalizaciju bio je češći u AMR101 grupi nego u placebo grupi (3,1 % naspram 2,1 %; p = 0,004).

[1424] Tabela 22 Broj (%) pacijenata sa najčešćim neželjenim događajima koji se javljaju tokom tretmana (≥ 5 %) u bilo kojoj od tretmanskih grupa prema poželjnom imenu za populaciju za određivanje bezbednosti

[1425] Ikozapent etil Placebo

[1426] Poželjno ime (N=4089) (N=4090) p-vrednost<[1]>Dijareja 367 (9,0 %) 453 (11,1 %) 0,002 Bol u leđima 335 (8,2 %) 309 (7,6 %) 0,29 Hipertenzija 320 (7,8 %) 344 (8,4 %) 0,35 Nazofaringitis 314 (7,7 %) 300 (7,3 %) 0,56 Artralgija 313 (7,7 %) 310 (7,6 %) 0,90 Infekcije gornjeg respiratornog trakta 312 (7,6 %) 320 (7,8 %) 0,77 Bronhitis 306 (7,5 %) 300 (7,3 %) 0,80 Bol u grudima 273 (6,7 %) 290 (7,1 %) 0,48 Periferni edem 267 (6,5 %) 203 (5,0 %) 0,002 Pneumonija 263 (6,4 %) 277 (6,8 %) 0,56 Influenca 263 (6,4 %) 271 (6,6 %) 0,75 Dispneja 254 (6,2 %) 240 (5,9 %) 0,52 Infekcije urinarnog trakta 253 (6,2 %) 261 (6,4 %) 0,75 Kašalj 241 (5,9 %) 241 (5,9 %) 1,00 Osteoartritis 241 (5,9 %) 218 (5,3 %) 0,27 Vrtoglavica 235 (5,7 %) 246 (6,0 %) 0,64 Bol u ekstremitetima 235 (5,7 %) 241 (5,9 %) 0,81 Katarakta 233 (5,7 %) 208 (5,1 %) 0,22 Zamor 228 (5,6 %) 196 (4,8 %) 0,11 Zatvor 221 (5,4 %) 149 (3,6 %) < 0,001 Atrijalna fibrilacija 215 (5,3 %) 159 (3,9 %) 0,003 Angina pektoris 200 (4,9 %) 205 (5,0 %) 0,84 Anemija 191 (4,7 %) 236 (5,8 %) 0,03

[1427] Napomena: Neželjeni događaj koji se javlja tokom tretmana (TEAE) se definiše kao događaj koji se prvi put javi, ili se pogorša, na datum ili nakon datuma izdavanja studijskog leka i u roku od 30 dana nakon završetka studije ili povlačenja iz studije. Procenti su zasnovani na broju pacijenata randomizovanih u svaku tretmansku grupu u populaciji za određivanje bezbednosti (N). Događaji za koje je ocenjeno da čine kliničke ishode nisu obuhvaćeni.

[1428] Svi neželjeni događaji su kodirani pomoću Medicinskog rečnika za regulatorne aktivnosti (MedDRA verzija 20.1).

[1429] [1] P-vrednost iz Fišerovog egzaktnog testa.

[1431] Ozbiljni neželjeni događaji koji se dešavaju u toku tretmana, a koji su se desili kod ≥ 2 % navedeni su u tabeli 23.

[1434] 1 4

[1435] Tabela 23 Broj (%) pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima koji se javljaju tokom

[1436] tretmana (≥ 2 %) u bilo kojoj od tretmanskih grupa prema poželjnom imenu

[1438] Ikozapent etil Placebo

[1439] Poželjno ime (N=4089) (N=4090) p-vrednost<[1]>Pneumonija 105 (2,6 %) 118 (2,9 %) 0,42 Napomena: Neželjeni događaj koji se javlja tokom tretmana (TEAE) se definiše kao događaj koji se prvi put javi, ili se pogorša, na datum ili nakon datuma izdavanja studijskog leka i u roku od 30 dana nakon završetka studije ili povlačenja iz studije. Procenti su zasnovani na broju pacijenata randomizovanih u svaku tretmansku grupu u populaciji za određivanje bezbednosti (N). Događaji za koje je ocenjeno da čine kliničke ishode nisu obuhvaćeni. Svi neželjeni događaji su kodirani pomoću Medicinskog rečnika za regulatorne aktivnosti (MedDRA verzija 20.1).

[1440] [1] Fišerov egzaktni test.

[1442] Ocenjeni događaji u klasi hospitalizacije za atrijalnu fibrilaciju ili lepršanje pretkomora

[1443] predstavljeni su u tabeli 24.

[1445] Tabela 24 Broj (%) pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima koji se javljaju tokom

[1446] tretmana (≥ 2 %) u bilo kojoj od tretmanskih grupa prema poželjnom imenu

[1448] Ikozapent etil Placebo

[1449] Poželjno ime (N=4089) (N=4090) p-vrednost<[1]>Pozitivno ocenjena atrijalna fibrilacija/lepršanje<[1]>127 (3,1 %) 84 (2,1 %) 0,0037 Napomena: Neželjeni događaj koji se javlja tokom tretmana (TEAE) se definiše kao događaj koji se prvi put javi, ili se pogorša, na datum ili nakon datuma izdavanja studijskog leka i u roku od 30 dana nakon završetka studije ili povlačenja iz studije. Procenti su zasnovani na broju pacijenata randomizovanih u svaku tretmansku grupu u populaciji za određivanje bezbednosti (N). Događaji za koje je ocenjeno da čine kliničke ishode nisu obuhvaćeni.

[1450] Svi neželjeni događaji su kodirani pomoću Medicinskog rečnika za regulatorne aktivnosti (MedDRA verzija 20.1).

[1451] [1] Fišerov egzaktni test.

[1453] Podnošljivost gastrointestinalnih TEAS u bilo kojoj od tretmanskih grupa predstavljena je

[1454] u tabeli 25.

[1456] Tabela 25 Podnošljivost gastrointestinalnih TEAS

[1458] Primarna klasa sistema organa Ikozapent etil Placebo

[1459] Poželjno ime (N=4089) (N=4090) p-vrednost<[1]>Gastrointestinalni poremećaji 1350 (33,0 %) 1437 (35,1 %) 0,04 Dijareja 367 (9,0 %) 453 (11,1 %) 0,002 Zatvor 221 (5,4 %) 149 (3,6 %) < 0,001 Mučnina 190 (4,6 %) 197 (4,8 %) 0,75 Bolest gastroezofagijalnog refluksa 124 (3,0 %) 118 (2,9 %) 0,70 Napomena: Neželjeni događaj koji se javlja tokom tretmana (TEAE) se definiše kao događaj koji se prvi put javi, ili se pogorša, na datum ili nakon datuma izdavanja studijskog leka i u roku od 30 dana nakon završetka studije ili povlačenja iz studije. Procenti su zasnovani na broju pacijenata randomizovanih u svaku tretmansku grupu u populaciji za određivanje bezbednosti (N). Događaji za koje je ocenjeno da čine kliničke ishode nisu obuhvaćeni.

[1460] Svi neželjeni događaji su kodirani pomoću Medicinskog rečnika za regulatorne aktivnosti (MedDRA Verzija 20.1).

[1461] [1] P-vrednost iz Fišerovog egzaktnog testa.

[1463] Kada su grupisani ozbiljni neželjeni događaji koji su se javili tokom tretmana u klasi

[1464] krvarenja, stopa je bila 2,7 % u AMR101 grupi naspram 2,1 u placebo grupi (p = 0,06) iako nije

[1467] 1

[1468] bilo fatalnih hemoragičnih događaja ni u jednoj od grupa i nije bilo značajnog povećanja u broju događaja za koje je ocenjeno da čine hemoragijski šlog (0,3 % u odnosu na 0,2 %, p = 0,55), ozbiljno krvarenje unutar centralnog nervnog sistema (0,3 % naspram 0,2 %, p = 0,42) ili gastrointestinalno krvarenje (1,5 % naspram 1,1 %, p = 0,15). Tabela 26 navodi ozbiljne neželjene događaje u tipu krvarenja koji se javljaju tokom tretmana prema poželjnom imenu.

[1470] Tabela 26 Ocena ozbiljnih neželjenih događaja u tipu krvarenja koji se javljaju tokom tretmana prema poželjnom imenu

[1471] Ikozapent etil Placebo

[1472] (N=4089) (N=4090) p vrednost<[1]>Pacijenti s poremećajima krvarenja<[2]>111 (2,7 %) 85 (2,1 %) 0,06

[1473] Prema kategoriji

[1474] Gastrointestinalno krvarenje<[3]>62 (1,5 %) 47 (1,1 %) 0,15

[1475] Krvarenje centralnog nervnog sistema<[4]>14 (0,3 %) 10 (0,2 %) 0,42

[1476] Ostala krvarenja<[5]>41 (1,0 %) 30 (0,7 %) 0,19

[1477] Prema poželjnom imenu

[1478] Gastrointestinalno krvarenje 26 (0,6 %) 20 (0,5 %) 0,38

[1479] Rektalno krvarenje 10 (0,2 %) 6 (0,1 %) 0,33

[1480] Subduralni hematom 9 (0,2 %) 5 (0,1 %) 0,30

[1481] Hematurija 8 (0,2 %) 4 (0,1 %) 0,27

[1482] Epistaksa 7 (0,2 %) 4 (0,1 %) 0,39

[1483] Krvarenje donjeg gastrointestinalnog trakta 5 (0,1 %) 4 (0,1 %) 0,75

[1484] Post-proceduralno krvarenje 5 (0,1 %) 3 (0,1 %) 0,51

[1485] Hemoragijska anemija 4 (0,1 %) 1 (0,0 %) 0,22

[1486] Krvarenje čira na želucu 3 (0,1 %) 1 (0,0 %) 0,37

[1487] Hematemeza 3 (0,1 %) 0 (0,0 %) 0,12

[1488] Krvarenje hemoroida 3 (0,1 %) 1 (0,0 %) 0,37

[1489] Melena 3 (0,1 %) 4 (0,1 %) > 0,99

[1490] Krvarenje gornjeg gastrointestinalnog trakta 3 (0,1 %) 3 (0,1 %) > 0,99

[1491] Krvarenje intestinalnog divertikuluma 3 (0,1 %) 3 (0,1 %) > 0,99

[1492] Hemoragični šok 2 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0,25

[1493] Hemoragični cistitis 2 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0,25

[1494] Subarahnoidno krvarenje 2 (0,0 %) 1 (0,0 %) 0,62

[1495] Subduralno krvarenje 2 (0,0 %) 1 (0,0 %) 0,62

[1496] Traumatski hematom 2 (0,0 %) 1 (0,0 %) 0,62

[1497] Krvarenje čira na dvanaestopalačnom crevu 2 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0,25

[1498] Ruptura aneurizme aorte 1 (0,0 %) 1 (0,0 %) > 0,99

[1499] Ekimoza 1 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0,50

[1500] Ekstravazacija krvi 1 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0,50

[1501] Krvarenje želuca 1 (0,0 %) 3 (0,1 %) 0,62

[1502] Hemoragične gastrointestinalne angiodisplazije 1 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0,50

[1503] Genitalna krvarenja 1 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0,50

[1504] Hematohezija 1 (0,0 %) 2 (0,0 %) > 0,99

[1505] Hematom 1 (0,0 %) 1 (0,0 %) > 0,99

[1506] Hemoptizija 1 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0,50

[1507] Šlog sa hemoragijskom transformacijom 1 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0,50

[1508] Hemotoraks 1 (0,0 %) 1 (0,0 %) > 0,99

[1509] Intraabdominalno krvarenje 1 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0,50

[1510] Krvarenje debelog creva 1 (0,0 %) 1 (0,0 %) > 0,99

[1511] Malori-Vajs sindrom 1 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0,50

[1512] Menoragija 1 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0,50

[1513] Krvarenje pankreasa 1 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0,50

[1516] 1

[1517] Krvarenje peptičkog čira 1 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0,50 Post-proceduralni hematom 1 (0,0 %) 1 (0,0 %) > 0,99 Retinalno krvarenje 1 (0,0 %) 1 (0,0 %) > 0,99 Retroperitonealno krvarenje 1 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0,50 Krvarenje čira 1 (0,0 %) 0 (0,0 %) 0,50 Krvarenje mokraćne bešike 1 (0,0 %) 1 (0,0 %) > 0,99 Hemartroza 0 (0,0 %) 1 (0,0 %) > 0,99 Moždana kontuzija 0 (0,0 %) 2 (0,0 %) 0,50 Intrakranijalno krvarenje 0 (0,0 %) 1 (0,0 %) > 0,99 Imunska trombocitopenija purpura 0 (0,0 %) 1 (0,0 %) > 0,99 Krvarenje na mestu katetera 0 (0,0 %) 1 (0,0 %) > 0,99 Krvarenje usta 0 (0,0 %) 1 (0,0 %) > 0,99 Krvarenje ždrela 0 (0,0 %) 1 (0,0 %) > 0,99 Cerebralno krvarenje 0 (0,0 %) 2 (0,0 %) 0,50 Perikardijalno krvarenje 0 (0,0 %) 1 (0,0 %) > 0,99 Post-proceduralna hematurija 0 (0,0 %) 1 (0,0 %) > 0,99 Renalno krvarenje 0 (0,0 %) 1 (0,0 %) > 0,99 Retroperitonealni hematom 0 (0,0 %) 1 (0,0 %) > 0,99 Traumatsko intrakranijalno krvarenje 0 (0,0 %) 1 (0,0 %) > 0,99 Hemoragični intestinalni divertikulitis 0 (0,0 %) 1 (0,0 %) > 0,99 Hemoragični duodenitis 0 (0,0 %) 1 (0,0 %) > 0,99

[1518] Napomena: Neželjeni događaj koji se javlja tokom tretmana (TEAE) se definiše kao događaj koji se prvi put javi, ili se pogorša, na datum ili nakon datuma izdavanja studijskog leka i u roku od 30 dana nakon završetka studije ili povlačenja iz studije. Procenti su zasnovani na broju pacijenata randomizovanih u svaku tretmansku grupu u populaciji za određivanje bezbednosti (N). Događaji za koje je ocenjeno da čine kliničke ishode nisu obuhvaćeni.

[1519] Svi neželjeni događaji su kodirani pomoću Medicinskog rečnika za regulatorne aktivnosti (MedDRA Verzija 20.1).

[1520] [1] P-vrednost iz Fišerovog egzaktnog testa.

[1521] [2] Događaji u vezi sa krvarenjem su identifikovani primenom izraza u vezi sa krvarenjem (laboratorijskih izraza koji se koriste u Excel aplikaciji), što je standardni MedDRA upit (SMQ).

[1522] [3] Događaji u vezi sa gastrointestinalnim (GI) krvarenjem su identifikovani pomoću SMQ za gastrointestinalno krvarenje.

[1523] [4] Događaji u vezi sa krvarenjem centralnog nervnog sistema (CNS) su identifikovani pomoću SMQ za krvarenje centralnog nervnog sistema i cerebrovaskularna stanja.

[1524] [5] Drugi događaji u vezi sa krvarenjem su identifikovani pomoću SMQ izraza za krvarenje (laboratorijski izrazi koji se koriste u Eksel aplikaciji) uz isključivanje GI i CNS krvarenja.

[1526] Među 8179 pacijenata (70,7 % sekundarna prevencija) koji su praćeni tokom medijane od 4,9 godina, primarni ishod se desio kod 17,2 % pacijenata u AMR101 grupi naspram 22,0 % u placebo grupi (HR, 0,75; 95 % CI, 0,68-0,83; p < 0,001) a ključni sekundarni ishod kod 11,2 % naspram 14,8 % (HR, 0,74; 95 % CI, 0,65-0,83; p < 0,001). Dodatni ishemijski ishodi, ocenjeni prema prethodno određenoj hijerarhijskoj šemi, bili su značajno smanjeni, uključujući smrt od kardiovaskularnih uzroka (4,3 % naspram 5,2 %; HR 0,80; 95 % CI 0,66-0,98; p = 0,03). Hospitalizacija usled atrijalne fibrilacije ili lepršanja bila je češća kod pacijenata u AMR101 grupi nego u placebo grupi (3,1 % naspram 2,1 % p = 0,004); ozbiljno krvarenje se desilo kod 2,7 % pacijenata u AMR101 grupi naspram 2,1 % pacijenata u placebo grupi (p = 0,06). Nije bilo značajnih razlika između tretmana u sveukupnoj stopi neželjenih događaja koji se javljaju tokom tretmana ili ozbiljnih neželjenih događaja koji dovode do povlačenja ispitivanog leka, kao što je prikazano u tabeli 20. Jedini ozbiljan neželjeni događaji koji se desio sa učestalošću od ≥ 2 % bila je pneumonija, sa 2,6 % u AMR101 grupi naspram 2,9 % u placebo grupi (p = 0,42).

[1529] 1

[1530] Zaključak

[1531] U ovoj studiji, rizik od primarnog složenog ishoda sastavljenog od kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog šloga, koronarne revaskularizacije ili nestabilne angine, ocenjivan analizom vremena do događaja, bio je značajno niži, za 25 %, kod pacijenata koji su primali 2 g ikozapent etila dva puta dnevno, nego kod onih koji su primali placebo, što odgovara apsolutnoj razlici između grupa od 4,8 procentnih poena u stopi ishoda, i broju onih kojima je potreban tretman od 21. Rizik od ključnog sekundarnog složenog ishoda sastavljenog od kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda ili nefatalnog šloga u analizi vremena do događaja bio je značajno niži, za 26 %, kod pacijenata koji su primali 2 g ikozapent etila dvaput dnevno nego kod pacijenata koji su primali placebo, što odgovara apsolutnoj razlici između grupa od 3,6 procentnih poena u stopi ishoda i broju onih kojima je potrebno lečenje od 28. Prethodno određeno hijerarhijsko testiranje drugih sekundarnih ishoda otkrilo je da je rizik od različitih fatalnih i nefatalnih ishemijskih događaja niži u AMR101 grupi nego u placebo grupi, uključujući i 20 % niži rizik od kardiovaskularne smrti. Uočene su dobrobiti kod pacijenata koji su imali medijanu koncentracije LDL holesterola od 7,5 mg/dl pri merenju početnih vrednosti, uz odgovarajuću upotrebu statina.

[1532] Ukupne stope neželjenih događaja bile su slične u tretmanskim grupama. Bilo je numerički više ozbiljnih neželjenih događaja u vezi sa krvarenjem iako su ukupne stope bile niske, bez uočenog fatalnog krvarenja u bilo kojoj od grupa i bez značajnog povećanja u broju ocenjenih hemoragijskih šlogova ili ozbiljnih krvarenja u centralnom nervnom sistemu ili gastrointestinalnih krvarenja. Stopa hospitalizacije za atrijalnu fibrilaciju ili lepršanje bila je značajno viša, iako su stope bile niske kod pacijenata koji su primali 2 g ikozapent etila dvaput dnevno. Stope neželjenih događaja i ozbiljnih neželjenih događaja koji su dovodili do prestanka upotrebe ispitivanog leka bile su slične kao za placebo. Stope neželjenih događaja i ozbiljnih neželjenih događaja koji su dovodili do prestanka upotrebe ispitivanog leka bile su slične u dve grupe.

[1533] Rezultati ove studije se razlikuju od negativnih nalaza nekoliko nedavnih studija drugih sredstava koja takođe smanjuju koncentracije triglicerida, kao što su druge omega-3 masne kiseline, niacin sa produženim otpuštanjem, fenofibrat i inhibitori holesterol estar transfer proteina. Nije poznato da li bi izostanak dobrobiti od omega-3 masnih kiselina u prethodnim ispitivanjima mogao da se pripiše niskoj dozi ili niskom odnosu EPA prema DHA. I formulacija (visokoprečišćeni i stabilni etil estar EPA kiseline) i doza (4 g dnevno) korišćeni u ovoj studiji različiti su od svih prethodnih studija ishoda za omega 3. Uprkos korišćenju standardnog PROBE

[1536] 1

[1537] dizajna studije, ograničenje tih prethodnih studija bilo je u tome što su to bile studije sa otvorenom primenom (eng. open-label) bez placeba, sa upotrebom niskointenzivne terapije statinom, i vođene su u pojedinačnoj zemlji; nasuprot ovom izveštaju, pacijenti u tim studijama su imali više početne vrednosti za LDL-C (182 mg/dl pre početka terapije statinima) i niže vrednosti za trigliceride (151 mg/dl). Nasuprot tome, ova studija donosi robusne, multinacionalne podatke koji pokazuju značajno smanjenje ishemijskih događaja sa primenom ikozapent etila kod pacijenata sa dobro kontrolisanim LDL-C. Metabolički podaci govore u prilog tome da ikozapent etil ne podiže koncentracije LDL holesterola, što formulacije koje sadrže DHA čine.

[1538] Koncentracija triglicerida ≥ 150 mg/dl bila je zahtev za uključivanje u ovu studiju, međutim, zbog inicijalne tolerancije na varijabilnost u ovim koncentracijama i razlika između kvalifikacionih merenja i merenja pri randomizaciji, 10,3 % pacijenata je imalo koncentracije triglicerida manje od 150 mg/dl pri ulasku u studiju. Kardiovaskularne dobrobiti su se javljale na sličan način za ceo spektar koncentracija triglicerida (npr.135-149, 150-199, i 200 mg/dl i više). Uz to, čini se da se robusno smanjenje ozbiljnih neželjenih kardiovaskularnih događaja sa primenom ikozapent etila pojavljivalo bez obzira na postignute koncentracije triglicerida iznad ili ispod 150 mg/dl nakon godinu dana, što ukazuje da smanjenje kardiovaskularnog rizika nije u vezi sa postizanjem normalnije koncentracije triglicerida (tj. < 150 mg/dl). Ove primedbe ukazuju da najmanje neki deo uticaja ikozapent etila na smanjenje ishemijskih događaja može da se objasni metaboličkim efektima drugačijim od smanjenja koncentracije triglicerida.

[1539] Mehanizmi koji su odgovorni za dobrobiti u ovoj studiji trenutno nisu poznati. Vreme u kome se Kaplan-Majerove krive za događaje razilaze ukazuje da postoji odloženi početak ovog povoljnog dejstva, što može da odslikava vreme do koristi od smanjenja koncentracije triglicerida, ili druge mehanizme. Blago povišena stopa krvarenja ukazuje da bi mogao da postoji antitrombotski mehanizam dejstva. Ipak, nije verovatno da bi antitrombotsko dejstvo smanjilo elektivne revaskularizacije. Uz to, ukoliko bi puno objašnjenje ležalo u antitrombocitnom ili antikoagulantnom efektu, moglo bi se očekivati veliko povećanje ozbiljnih krvarenja, koje nije uočeno. Efekti stabilizacije membrane bi mogli, potencijalno, da objasne deo ovih koristi. Stabilizacija i/ili regresija koronarnih plaka takođe bi mogla da igra ulogu. Uočene niže stope iznenadne srčane smrti, koje su primećene tokom ove studije, mogle bi da govore u prilog tom mehanizmu, iako bi ovaj nalaz trebalo smatrati eksploratornim. Takođe je moguće da bi 40 % smanjenje hsCRP koje je uočeno kod pacijenata u ovoj studiji moglo da doprinosi dobrobitima. Uzorci (npr. serum i plazma) od pacijenata koji su učestvovali u ovoj studiji pohranjeni su u

[1542] 1

[1543] bankama uzoraka za analizu biomarkera i genetsku analizu, što bi moglo doneti više informacija u pogledu mehanizama dejstva.

[1544] Kada je reč o visokim stopama dijareje u placebo grupi koja je primala mineralno ulje, post hoc analiza koja je isključila pacijente sa dijarejom je i dalje pokazala značajno smanjenje rizika od 25 % za primarni ishod. Takođe, nije bilo razlika u primarnom ili ključnom sekundarnom ishodu za pacijente na placebu sa povećanjem LDL-C u poređenju sa onima koji nisu imali promenu, ili su imali smanjenje LDL-C.

[1545] U zaključku, AMR101 u dozi od 4 g dnevno pokazao je sličnu stopu ukupnih neželjenih događaja kao placebo, i smanjio je značajne ishemijske događaje, uključujući kardiovaskularnu smrt, kod pacijenata na tretmanu statinima sa povišenim trigliceridima. U poređenju sa placebom, 4 g ikozapent etila dnevno značajno je smanjilo kardiovaskularne događaje za 25 %, uključujući smanjenje srčanih udara za 31 %, 28 % smanjenje šloga, smanjenje infarkta miokarda za 31 % i smanjenje smrti usled kardiovaskularnih događaja od 20 %.

[1546] Slede ključni zaključci dobijeni iz ove studije koji ukazuju na veoma povoljan profil rizika naspram dobrobiti: (1) značajno smanjenje primarnog ishoda sa RRR od 24,8 %, ARR 4,8 %, NNT 21, i p-vrednošću od 0,00000001, (2) značajno smanjenje ključnog sekundarnog ishoda sa RRR od 26,5 %, ARR 3,6 %, NNT 28, i p-vrednošću od 0,0000062, (3) konzistentni rezultati u svim podgrupama koje uključuju i trigliceride i sekundarnu i primarnu prevenciju; (4) konzistentni rezultati kroz celu hijerarhiju sekundarnih ishoda koji uključuju kardiovaskularnu smrt; (5) konzistentni rezultati kroz sve događaje koji se ponavljaju, i (6) bezbednost sa malim, ali ne značajnim povećanjem atrijalne fibrilacije/lepršanja pretkomora sa niskim stopama događaja i neznačajnim povećanjem ozbiljnog krvarenja sa niskim stopama događaja.

[1548] Primer 2: Uticaj ikozapent etila na događaje koji se ponavljaju i ukupne ishemijske događaje kod pacijenta na tretmanu statinima

[1550] Uprkos terapiji statinima, pacijenti kod kojih je ustanovljena kardiovaskularna bolest ili dijabetes i dalje imaju visok rizik od ne samo prvih, već i ponavljanih ishemijskih događaja. Rezultati studije opisani u primeru 1 pokazali su da ikozapent etil smanjuje prvu pojavu složenog ishoda koji se sastoji od kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog šloga, koronarne revaskularizacije ili nestabilne angine sa relativnim smanjenjem rizika od 25 % i apsolutnim smanjenjem rizika od 4,8 %. Vreme do prve pojave složenog ishoda sastavljenog od kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda i nefatalnog šloga takođe je smanjeno sa

[1553] 14

[1554] ikozapent etilom, sa relativnim smanjenjem rizika od 26 % i apsolutnim smanjenjem rizika od 3,6 %.

[1555] Cilj sledeće studije bio je da se proceni uticaj ikozapent etila na ponavljane događaje i ukupne ishemijske događaje. Sa većim brojem događaja, smatralo se da bi mogla postojati dovoljna statistička snaga da se ispita efekat ikozapent etila u dva odvojena sloja kardiovaskularnog rizika u studiji: pacijenti sa ustanovljenom aterosklerozom ili pacijenti sa dijabetesom i najmanje još jednim dodatnim faktorom kardiovaskularnog rizika. Shodno tome, cilj sledeće studije bio je da se odredi da li ikozapent etil, primenjen u dozi od 4 g dnevno (tj.2 g dvaput dnevno) smanjuje ukupne ozbiljne neželjene kardiovaskularne događaje kod pacijenata sa trigliceridima našte ≥ 150 mg/dl i < 500 mg/dl i LDL-holesterolom > 40 i ≤ 100 mg/dl, koji su pod povećanim kardiovaskularnim rizikom uprkos terapiji statinima.

[1557] Dizajn studije

[1558] Studija koja sledi bila je multicentrična klinička studija sa placebo kontrolom, čiji je detaljni dizajn opisan gore u primeru 1, kao REDUCE-IT dizajn. Kao što je prikazano na slici 12, pacijenti su randomizovani na dvostruko slep način u grupu koja prima ikozapent etil 4 g dnevno (2 grama dvaput dnevno uz obrok) i placebo grupu. Randomizacija je stratifikovana prema kohortama kardiovaskularnog rizika (tj. sekundarne ili primarne prevencije), upotrebi ezetimiba i geografskom regionu.

[1560] Studijska populacija

[1561] U studiju su uključeni pacijenti sa istorijom ateroskleroze ili dijabetesa koji su bili na statinima i imali koncentracije triglicerida našte ≥ 150 i <500 mg/dl i LDL-holesterola > 40 i ≤ 100 mg/dl. Od učesnika u studiji, 71 % pacijenata je imalo istoriju ateroskleroze a 29 % istoriju dijabetesa. Kako bi ispunili kriterijume za učešće u studiji, pacijenti su morali da imaju ≥ 45 godina i da imaju ustanovljenu kardiovaskularnu bolest (tj. sloj (stratum) sekundarne prevencije) ili da imaju ≥ 50 godina sa dijabetes melitusom tipa 2 ili tipa 1 koji zahteva lečenje lekovima i najmanje još jedan dodatan faktor rizika (tj. sloj primarne prevencije).

[1562] Sloj sekundarne prevencije sastojao se od pacijenata sa dokumentovanom bolešću arterija (≥ 50 % stenoza u najmanje dve velike epikardijalne koronarne arterije sa ili bez prethodne revaskularizacije; prethodni MI; hospitalizacija za akutni koronarni sindrom bez povišenog ST segmenta sa devijacijom ST segmenta ili pozitivnim biomarkerima); dokumentovanom cerebrovaskularnom bolešću (prethodni ishemijski šlog; simptomatska stenoza karotida ≥ 50 %; asimptomatska bolest karotida sa stenozom ≥ 70 %; istorija karotidne revaskularizacije); ili dokumentovanom bolešću perifernih arterija (brahijalni indeks gležnja < 0,9 sa simptomima povremene klaudikacije; istorija aorto-ilijačne ili periferne operacije ili intervencije).

[1563] Sloj primarne prevencije sastojao se od pacijenata bez dokumentovane kardiovaskularne bolesti kao što je definisano iznad, sa dijabetesom, i sa najmanje jednim od sledećih kardiovaskularnih faktora rizika: muškarci ≥55 godina starosti ili žene ≥65 godina starosti; pušač ili prestao da puši u poslednja tri meseca pre prve posete; krvni pritisak ≥ 140 mg Hg sistolni ili ≥ 90 mg Hg dijastolni ili na antihipertenzivima; HDL-holesterol ≤ 40 mg/dl za muškarce ili ≤ 50 mg/dl za žene; hsCRP > 3 mg/l; klirens kreatinina > 30 i > 60 ml/min; neproliferativna retinopatija, preproliferativna retinopatija, proliferativna retinopatija, makulopatija, uznapredovala dijabetska bolest oka ili istorija fotokoagulacije; mikro- ili makro-albuminurija; ili asimptomatski brahijalni indeks gležnja < 0,9.

[1564] Zahtev je bio da učesnici imaju koncentracije triglicerida našte između ≥ 150 mg/dl i < 500 mg/dl i LDL-holesterol > 40 mg/dl i ≤ 100 mg/dl. U početnoj verziji protokola studije, dozvoljena je tolerancija od 10 % u kvalifikacionim koncentracijama triglicerida, pa su pacijenti sa trigliceridima ≥ 135 mg/dl randomizovani. Studija je obuhvatila 841 pacijenta (10,3 %) sa početnim vrednostima koncentracija triglicerida < 150 mg/dl. Nakon što je uključeno približno 60 % pacijenata, amandmanom je promenjena donja granica dozvoljenih triglicerida na 200 mg/dl bez tolerancije za varijabilnost. Zahtev je bio da pacijenti budu na stabilnoj terapiji statinima najmanje četiri nedelje.

[1565] Kriterijumi za isključivanje iz studije obuhvatali su tešku srčanu insuficijenciju ili bolest jetre, koncentracije hemoglobina A1c > 10,0 %, planiranu koronarnu intervenciju, familijalnu deficijenciju lipoprotein lipaze, intoleranciju ili preosetljivost na statine, istoriju akutnog ili hroničnog pankreatitisa, i preosetljivost na ribu, rakove ili sastojke ikozapent etila ili placeba.

[1567] Glavni ishodi i mere

[1568] Primarni ishod studije bio je ukupan broj ponavljanih događaja iz složenog skupa koji se sastoji od kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog šloga, koronarne revaskularizacije ili hospitalizacije zbog nestabilne angine. Analiza ponavljanih događaja sprovedena je, takođe, i za ključni sekundarni ishod, složeni skup koji se sastoji od kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda i nefatalnog šloga. Za svaki od ovih složenih ishoda, efekti ikozapent etila su ispitivani odvojeno u slojevima sekundarne i primarne prevencije.

[1569] Statistička razmatranja

[1570] Demografske odlike i početne karakteristike bolesti predstavljene su preko učestalosti i procenata za kategoričke promenljive i medijana sa interkvartilnim opsezima za kontinualne promenljive. Poređenja između tretmanskih grupa su izvedena primenom hi-kvadratnog testa za kategoričke promenljive i Vilkoksongovog testa rangiranja za kontinualne promenljive. Sve kliničke događaje koji predstavljaju ishod korišćene u analizi efikasnosti je procenjivala nezavisna Komisija za kliničke ishode (CEC) kako bi se utvrdilo da li su relevantni ili ne, a koja nije imala podatke o tome u koju tretmansku grupu je pacijent dodeljen. Kako je primarni ishod za efikasnost bilo vreme od randomizacije do prve pojave bilo koje komponente složenog ishoda, i ponavljanja takvih događaja kod svakog pacijenta, ako je to moguće, prethodno određena analiza koja koristi Koksov model proporcionalne opasnosti sa formulacijom brojanja i obrade Andersena i Gila primenjena je kako bi se napravio model prvog i svih ponovljenih kardiovaskularnih događaja. Odnosi opasnosti (HR) i odgovarajući 95 % intervali pouzdanosti (CI) su izvučeni iz ovog modela. Uz to, kao marginalni model i produženje modela preživljavanja zasnovanih na Koksovom modelu proporcionalnih opasnosti, primenjen je Vej-Lin-Vajsfeld (WLW) postupak analize događaja koji se ponavljaju u prisustvu smrti, kao dopunska analiza. Takođe, kao što je prethodno navedeno, analiza događaja koji se ponavljaju primenom Anderson-Gil i Vej-Lin-Vajsfeld postupaka izvršena je za individualne komponente primarnog ishoda, koji nisu CV smrt. Iako to nije bilo prethodno određeno, izvršene su dodatne analize događaja koji se ponavljaju za ključni sekundarni ishod, što je složeni skup koji se sastoji od CV smrti, nefatalnnog MI i nefatalnog šloga, kao i za primarni ishod i ključni sekundarni ishod u slojevima primarne i sekundarne prevencije, kako bi se dalje ispitala doslednost kliničkih dobrobiti primene ikozapent etila. U podgrupi analiza dva sloja kardiovaskularnih rizika (tj. primarne i sekundarne prevencije), razlike između različitih centara u raspodeli u grupe kardiovaskularnog rizika, koje su se dešavale prilikom ulaska u studiju (1,8 %) su prilagođene kako bi se uklapale sa dokumentovanom medicinskom istorijom pre randomizacije. Sve analize efikasnosti planirane su prema načelu namere za tretman. Svi testovi su se zasnivali na dvostranom nominalnom nivou značajnosti od 5 % bez prilagođavanja za višestruka poređenja.

[1572] Rezultati

[1573] Početne karakteristike

[1574] Ukupno je randomizovano 8179 pacijenata koji su praćeni tokom medijane od 4,9 godina. Pacijenti u ikozapent etil i placebo grupama su bili ravnomerno raspoređeni, kao što je prikazano

[1577] 14

[1578] u tabeli 16 (videti primer 1). Sekundarna i primarna prevencija za ovu studiju, prema prilagođenoj stratifikaciji, prikazana je u tabeli 26.

[1580] Tabela 26 Sekundarna i primarna prevencija prema prilagođenoj stratifikaciji za pacijente randomizovane u placebo ili ikozapent etil grupu

[1582]

[1585] Prilikom merenja početnih vrednosti, medijana koncentracije triglicerida kod pacijenata iznosila je 216 mg/dl a medijana LDL-C koncentracije 75 mg/dl. Dodatne početne karakteristike za pacijente bez događaja, sa jednim događajem i višestrukim ponavljanim događajima prikazane su u tabeli 27.

[1587] Tabela 27 Početne karakteristike pacijenata bez događaja, sa jednim događajem ili višestrukim događajima

[1590]

[1591]

[1594] Ukupni događaji za primarni ishod za efikasnost: ukupni događaji za primarni ishod za efikasnost su pokazali da je od 8179 pacijenata bilo 1606 (tj. 55,2 % ishoda) prvih primarnih ishoda i 1303 (tj.44,8 % ishoda) dodatnih primarnih ishoda, što ukupno čini 2909 događaja koji čine ishod među tih 1606 pacijenata. Bilo je 762 druga događaja, 272 trećih događaja i 269 četvrtih ili daljih događaja. Slika 13 prikazuje raspodelu prvih i ponavljanih događaja kod pacijenata

[1597] 14

[1598] randomizovanih u ikozapent etil ili placebo grupe pre i nakon studije. U sveukupnoj studiji, ukupan broj primarnih ishoda je smanjen sa 1724 na 1185 (HR 0,68, 95 % CI 0,63-0,74, p = 0,0001) sa ikozapent etilom, kao što je prikazano na slici 13. Unutar smanjenja primarnih ishoda, prvi događaji su smanjeni sa 901 na 705 (tj. ukupno smanjenje od 196), drugi događaji su smanjeni sa 463 na 299 (tj. ukupno smanjenje od 164) i dodatni ishodi su smanjeni sa 360 na 131 (tj. ukupno smanjenje od 179) sa ikozapent etilom (videti sliku 13). Primenom Vej-Lin-Vajsfeld modela, prva pojava primarnog složenog ishoda smanjena je sa ikozapent etilom u odnosu na placebo (HR 0,75, 95 % CI 0,68-0,83, p < 0,0001), kao i druga pojava (HR 0,72, 95 % CI 0,62-0,83, p < 0,0001). Slike 14-16 prikazuju ukupne kumulativne krive događaja za primarni ishod kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog šloga, koronarne revaskularizacije i nestabilne angine. Ukupni kumulativni događaji su prikazani na slici 14, događaji iz sloja sekundarne prevencije su prikazani na slici 15 a događaji iz sloja primarne prevencije su prikazani na slici 16.

[1599] Ukupni događaji za svaku pojavu primarnog ishoda, uključujući i prvu i sve kasnije pojave komponenata primarnog ishoda (tj. kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog šloga, koronarne revaskularizacije i nestabilne angine) prikazani su na slici 17. Važno je uočiti da slika 17 pokazuje da je vreme do prve, druge, treće ili četvrte pojave primarnog složenog ishoda dosledno smanjeno u ikozapent etil grupi u poređenju sa kontrolnom placebo grupom. Udeo prvog i kasnijih događaja primarnog ishoda, ukupno i po komponentama, prikazan je na slici 18. Razlike u riziku na svakih 100 pacijenata tretiranih tokom pet godina ikozapent etilom naspram placebo kontrole za komponente složenog primarnog ishoda prikazane su na slici 19.

[1600] Ukupni događaji za svaku komponentu primarnog i ključnog sekundarnog ishoda za efikasnost, uključujući i prvu i sve kasnije pojave komponenata primarnog (tj. kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog šloga, koronarne revaskularizacije i nestabilne angine) i ključnog sekundarnog ishoda (tj. nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog šloga i kardiovaskularne smrti) prikazani su na slici 20. Važno je uočiti da slika 20 prikazuje da su ukupni događaji za svaku komponentu za primarni ishod takođe značajno smanjeni. U sloju za sekundarnu prevenciju, ukupni događaji koji čine primarni ishod smanjeni su sa 1468 na 988 (HR 0,66, 95 % CI 0,61-0,72, p < 0,0001), a u sloju primarne prevencije sa 256 na 197 (HR 0,79, 95 % CI 0,65-0,96, p = 0,018; p<interakcija>= 0,098). Bez prilagođavanja za razlike u stratifikaciji, u sloju za sekundarnu prevenciju, ukupni događaji koji čine primarni ishod smanjeni su sa 1461 na 964

[1603] 14

[1604] (HR 0,65, 95 % CI 0,60-0,71, p < 0,0001), a u sloju primarne prevencije sa 263 na 221 (HR 0,86, 95 % CI 0,71-1,03, p = 0,105; p<interakcija>= 0,009).

[1605] Ukupni događaji za ključni sekundarni ishod za efikasnost: slike 21-23 prikazuju ukupne kumulativne krive događaja za ključni sekundarni ishod kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda i nefatalnog šloga. Ukupni kumulativni događaji su prikazani na slici 21, događaji iz sloja sekundarne prevencije su prikazani na slici 22 a događaji iz sloja primarne prevencije su prikazani na slici 23. Ukupan broj ključnih sekundarnih ishoda je smanjen sa 861 na 590 (HR 0,71, 95 % CI 0,63-0,79, p = 0,0001) sa ikozapent etilom naspram placeba, kao što je prikazano na slici 21. Slični obrasci su uočeni za ključni sekundarni ishod, i u sloju sekundarne prevencije (HR 0,70, 95 % CI 0,63-0,79, p < 0,0001) i u sloju primarne prevencije (HR 0,71, 95 % CI 0,55-0,93, p = 0,011) kao što je prikazano na slikama 22 i 23, redom, p<interakcije>= 0,90. Bez prilagođavanja za razlike u stratifikaciji, u sloju za sekundarnu prevenciju, ukupni događaji koji čine ključni sekundarni ishod smanjeni su sa 671 na 478 (HR 0,69, 95 % CI 0,61-0,78, p < 0,0001), a u sloju primarne prevencije sa 142 na 112 (HR 0,78, 95 % CI 0,60-1,00, p = 0,047; p<interakcije>= 0,39).

[1606] Slično tome, ukupni događaji za primarni i sekundarni ishod za efikasnost su dalje opisani na slikama 24-29 kao funkcije ukupne kumulativne incidencije naspram vremena od randomizacije. Ovo je suprotno slikama 14-16 i slikama 21-23 koje prikazuju ukupne događaje za primarni i ključni sekundarni ishod za efikasnost kao srednju vrednost kumulativne funkcije u funkciji vremena praćenja u danima od randomizacije. Slike 24 i 25 prikazuju ukupnu srednju vrednost za kumulativne ponavljane događaje za primarni složeni i ključni sekundarni ishod, redom. Slike 26 i 27 prikazuju ponavljane događaje za primarni i ključni sekundarni ishod za sloj sekundarne prevencije, redom. Konačno, slike 28 i 29 dalje prikazuju ponavljane događaje za primarni i ključni sekundarni ishod za sloj primarne prevencije, redom.

[1607] Sveukupno, rezultati ove studije su pokazali da je upotreba ikozapent etila superiorna u poređenju sa placebom u smanjenju ukupnih ishemijskih događaja, sa doslednim dobrobitima u sekundarnoj, kao i u primarnoj prevenciji.

[1609] Zaključak

[1610] Ova studija, koja je analiza ukupnih događaja u REDUCE-IT studiji kao što je navedeno iznad u primeru 1, ukazala je na značajno smanjenje ishemijskih događaja sa primenom ikozapent etila u poređenju sa placebom. Konkretnije, rezultati iz ove studije pokazuju da je došlo do smanjenja relativnog rizika od 32 % u ukupnim događajima za primarni složeni ishod za

[1613] 14

[1614] efikasnost. Uz to, prvi događaji su smanjeni za 25 %, drugi događaji su smanjeni za 28 % i treći i dalji događaji su smanjeni za 50 %. Na svakih 100 pacijenata tretiranih ikozapent etilom pet godina, približno je moglo da se spreči 16 događaja koji čine primarni ishod: 1 kardiovaskularna smrt, 4 infarkta miokarda, 1 šlog, 8 koronarnih revaskularizacija i 2 epizode nestabilne angine. Pregled ukupnih događaja za ključni sekundarni ishod potvrdio je značajno smanjenje važnih ishemijskih događaja koji su uočeni sa primarnim ishodom. Postojala je dosledna dobrobit i u sloju sekundarne prevencije i u sloju primarne prevencije.

[1615] Došlo je do značajnog smanjenja u broju ukupnih događaja za svaku pojedinačnu komponentu složenog primarnog ishoda. Ova dobrobit ikozapent etila za različite ishode (tj. koronarne, cerebralne, fatalne, nefatalne, ishemijske događaje, revaskularizacije) ukazuje da nije verovatno da se dobrobit od leka može objasniti samo smanjenjem koncentracije triglicerida već snažno ukazuje da postoje višestruki mehanizmi dejstva leka, uz smanjenje koncentracije triglicerida, koji zajedno deluju da bi se postigle uočene dobrobiti. Osnovna ispitivanja govore u prilog ovoj ideji. Ikozapent etil je dobro podnošen bez značajne razlike u stopama ozbiljnih neželjenih događaja u odnosu na placebo. Iako su ukupne stope u obe tretmanske grupe bile niske, i nijedan od događaja nije bio smrtonosan, postojao je trend ka povećanju ozbiljnih krvarenja bez značajnih povećanja u ocenjenim hemoragijskim šlogovima, ozbiljnim krvarenjima centralnog nervnog sistema ili gastrointestinalnim krvarenjima. Postojalo je malo ali statistički značajno povećanje hospitalizacija zbog atrijalne fibrilacije ili lepršanja koje je zabeleženo u REDUCE-IT studiji kao što je opisano u primeru 1. Ipak, veliki broj važnih ishemijskih događaja koji su sprečeni, uključujući i značajno smanjenje kardiovaskularnih smrti, daje veoma povoljan profil rizika i dobrobiti. Imajući u vidu široke kriterijume za uključivanje i relativno mali broj kriterijuma za isključivanje, ovi rezultati verovatno mogu da se generalizuju na veliki deo pacijenata koji se leče statinima a imaju aterosklerozu ili dijabetes.

[1616] U zaključku, ikozapent etil 4 g dnevno (tj.2 g dnevno (verovatno omaškom izostavljeno 2 puta dnevno, prim. prev.)) značajno smanjuje ukupne ishemijske događaje kod pacijenata sa ustanovljenom aterosklerozom ili sa dijabetesom i dodatnim faktorima kardiovaskularnog rizika koji se već leče statinima, sa doslednim dobrobitima u različitim pojedinačnim ishemijskim ishodima. Kod pacijenata sa povišenim trigliceridima sa kardiovaskularnom bolešću ili dijabetesom, ikozapent etil smanjuje ukupne ishemijske događaje i u sekundarnoj i u primarnoj prevenciji. Kod takvih pacijenata sa koncentracijom triglicerida našte od 135 mg/dl ili višom, ikozapent etil bi trebalo da se razmotri kako bi se smanjilo ukupno opterećenje aterosklerotičnim događajima.

[1619] 14

[1620] Primer 3: Uticaj ikozapent etila na ukupne ishemijske događaje kod pacijenta na tretmanu statinima

[1622] Kao što je opisano u primeru 1 iznad, u analizi vremena do prvog događaja, ikozapent etil je značajno smanjio rizik od ishemijskih događaja, uključujući kardiovaskularnu smrt, kod pacijenata sa povišenim trigliceridima koji primaju statine. Međutim, ovi pacijenti su i dalje pod rizikom od prvog i naknadnih ishemijskih događaja. Rezultati iz primera 2 su pokazali da je upotreba ikozapent etila superiorna u poređenju sa placebom u smanjenju ukupnih ishemijskih događaja, sa doslednim dobrobitima u sekundarnoj, kao i u primarnoj prevenciji. Cilj studije opisane u ovom primeru bio je da se primene prethodno određene analize kako bi se odredilo u kojoj meri ikozapent etil smanjuje ukupne ishemijske događaje kod pacijenata u REDUCE-IT studiji.

[1624] Postupci

[1625] Studija koja sledi bila je multicentrična klinička studija sa placebo kontrolom, čiji je detaljni dizajn opisan gore u primeru 1, kao REDUCE-IT dizajn. Ukratko, REDUCE-IT studija je randomizovala 8179 pacijenata na tretmanu statinima sa trigliceridima ≥ 135 i < 500 mg/dl (medijana početne vrednosti 216 mg/dl) i LDL-holesterolom > 40 i ≤ 100 mg/dl (medijana početne vrednosti od 75 mg/dl) i istorijom ateroskleroze (tj. 71 % pacijenata) ili dijabetesa (tj. 29 % pacijenata) da primaju ikozapent etil 4 g dnevno ili placebo. Glavni ishodi su ukupni događaji koji čine primarni složeni ishod definisan kao kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni šlog, koronarna revaskularizacija ili hospitalizacija za nestabilnu anginu i ukupni događaji koji čine ključni sekundarni složeni ishod definisan kao kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt miokarda i nefatalni šlog. U kontekstu ove studije, ukupni događaji se odnose na bilo koji prvi događaj, kao i na bilo koji naknadni događaj. Razlike u ukupnim događajima su određene pomoću drugih statističkih modela, uključujući Andersen-Gilov, Vej-Lin-Vejsfeldov (Li i Lagakos), oba prethodno određena, i post hoc analizu i analizu združene podložnosti bolestima (eng. joint frailty).

[1626] Za ovu prethodno određenu analizu, primarni ishod studije bio je zbir prvih i naknadnih ishemijskih događaja iz složenog skupa koji se sastoji od kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog šloga, koronarne revaskularizacije ili hospitalizacije zbog nestabilne angine. Složeni skup teških ozbiljnih kardiovaskularnih događaja (tj. kardiovaskularna

[1629] 14

[1630] smrt, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni šlog) označen je kao „ključni sekundarni ishod“ u skladu sa predlozima Uprave za hranu i lekove. Eksploratorna analiza ukupnog prvog i naknadnih događaja takođe je izvedena za ključni sekundarni složeni ishod.

[1631] Početne karakteristike su upoređene između tretmanskih grupa primenom hi-kvadratnog testa za kategoričke promenljive i Vilkoksongovog testa rangiranja i sumiranja za kontinualne promenljive. Postoji nekoliko postupaka za analizu podataka o prvom i naknadnim (ponavljanim) događajima. Kao prethodno određen statistički postupak, korišćena je negativna binomska regresija za računanje stope i odnosa stopa za ukupne kardiovaskularne događaje, što uzima u obzir varijabilnost kod rizika od događaja za svakog pacijenta. Kao prethodno određena dodatna analiza, korišćen je modifikovani Vej-Lin-Vajsfeldov postupak (modifikacija Lija i Lagakosa) da bi se izračunali odnosi opasnosti (HR) za vreme do prvog događaja, drugog događaja ili trećeg događaja. Kao dodatna prethodno navedena analiza, korišćen je Andersen-Gilov model primenom Koksovog modela proporcionalnih opasnosti sa formulacijom procesa brojanja, kako bi se modelovali ukupni događaji. Uz to, kako bi se razmotrilo informaciono cenzurisanje usled kardiovaskularnih smrti, HR za ukupne nefatalne događaje izračunat je primenom modela združene podložnosti bolestima (videti Rondeau V. Joint frailty models for recurring events and death using maximum penalized likelihood estimation: application on cancer events. Biostatistics.

[1632] 2007; 8:708-21). Model združene podložnosti bolestima istovremeno procenjuje funkcije opasnosti za nefatalne i fatalne CV događaje i uzima u obzir činjenicu da pacijenti koji su podložni nefatalnim događajima imaju povišen rizik od kardiovaskularne smrti. Primena modela združene podložnosti bolestima koristi gama distribuciju za promenljivu podložnosti bolestima.

[1633] Da bi se unapredio učinak i validnost statističkih modela, primenjen je pristup udruživanja, gde su nefatalni događaji koji su se javljali istog dana kao i CV smrt isključeni, i maksimalno jedan nefatalni događaj je brojan na bilo koji pojedinačan dan (npr. za koronarnu revaskularizaciju koja se desi nakon infarkta miokarda, koja je na kraju dovela do smrti pacijenta, računala se samo smrt). Takođe je sprovedena statistička analiza koja koristi ceo skup podataka o ocenjenim događajima koji čine ishod bez izuzeća primenom ovog pristupa udruživanja.

[1634] Sve analize efikasnosti izvedene su prema načelu namere za tretman. Svi testovi su se zasnivali na dvostranom nominalnom nivou značajnosti od 5 % bez prilagođavanja za višestruka poređenja, u skladu sa prethodno određenim planovima za takve ishode.

[1637] 1

[1638] Rezultati

[1640] Ukupno je randomizovano 8179 pacijenata koji su praćeni tokom medijane od 4,9 godina. Početne karakteristike su bile ravnomerno raspoređene u ikozapent etil i placebo grupama, kao što je prikazano u tabeli 28. Prilikom merenja početnih vrednosti, medijana koncentracije triglicerida kod pacijenata iznosila je 216 mg/dl a medijana LDL-C koncentracije 75 mg/dl. Dodatne početne karakteristike u svim tretmanskim grupama i za pacijente bez događaja, sa jednim događajem i višestrukim ponavljanim događajima prikazane su u tabelama 28 i 29, redom.

[1642] Tabela 28 Početne karakteristike pacijenata u ikozapent etil i placebo tretmanskim grupama

[1644]

[1648] 1 1

[1649]

[1652] 12

[1655] 1 Tabela 29 Početne karakteristike pacijenata bez događaja koji čine primarni ishod, sa jednim događajem ili višestrukim događajima

[1656]

[1659] 1 4

[1660]

[1663] 1

[1666] 1 Na početku, procenat pacijenata koji uzimaju najmanje jedan drugi kardiovaskularni lek, uključujući i antitrombocitna sredstva, bio je (79,7 i 79,1 %), beta blokatore (71,0 % i 70,4 %), inhibitore angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitore) (51,7 % i 52,1 %) ili blokatore angiotenzinskog receptora (27,1 % i 26,8 %) u grupama na ikozapent etilu i placebu, redom.

[1667] Ukupni događaji za primarni ishod za efikasnost: Među 8179 randomizovanih pacijenata, bilo je 1606 (tj. 55,2 %) prvih događaja koji čine primarni ishod i 1303 (tj. 44,8 %) dodatnih događaja koji čine primarni ishod, što ukupno čini 2909 događaja koji čine ishod, kao što je prikazano u tabeli 30 i na slikama 30, 31A i 31B.

[1669] Tabela 30 Pregled ukupnih primarnih i ključnih sekundarnih složenih ishoda za statističku obradu višestrukih ishoda koji se javljaju u jednom kalendarskom danu ili kao jedan događaj Primarni ishod Ključni sekundarni ishod n (%) Ikozapent etil Placebo Ukupno Ikozapent etil Placebo Ukupno (N=4089) (N=4090) (N=8179) (N=4089) (N=4090) (N=8179) Ukupno događaja 1185 (40,7) 1724 (59,3) 2909* (100) 590 (42,0) 816 (58,0) 1406 pre smanjenja (100)

[1670] Ukupno događaja 1076 (41,0) 1546 (59,0) 2622 (100) 558 (42,1) 767 (57,9) 1325 posle smanjenja (100) Fatalnih događaja 174 (45,0) 213 (55,0) 387 (100) 174 (45,0) 213 (55,0) 387 (100) Nefatalnih događaja 902 (40,4) 1333 (59,6) 2235 (100) 384 (40,9) 554 (59,1) 938 (100) Procenti se zasnivaju na ukupnom broju randomizovanih pacijenata u svakoj kategoriji.

[1671] *Po jedan događaj doživelo je 844 pacijenta (844 događaja) a 2 ili više događaja je doživelo 762 pacijenta (2065 događaja), što ukupno čini 1606 pacijenata koji su ukupno doživeli 2909 događaja.

[1672] ɫ Smanjenje znači 1) bilo koji nefatalni događaj koji se desio u istom danu kao i smrt je uklonjen i 2) ako su se u istom danu desila dva nefatalna događaja, brojan je samo prvi.

[1674] Udeo prvog i kasnijih događaja primarnog ishoda, ukupno i po komponentama, prikazan je na slici 32. Bilo je 762 druga događaja, 272 trećih događaja i 269 četvrtih ili daljih događaja. Sveukupno, stope svih (tj. prvih i naknadnih) događaja koji čine primarni ishod smanjene su sa 61 sa 89 na 1000 pacijenata (tj. odnos stopa (RR, eng. rate ratio) 0,70, 95 % CI 0,62-0,78, p < 0,0001) sa ikozapent etilom, kao što je prikazano na centralnoj ilustraciji na slici 33. Primenom Vej-Lin-Vajsfeld modela, prva pojava primarnog složenog ishoda smanjena je sa ikozapent etilom u odnosu na placebo (tj., HR 0,75, 95 % CI 0,68-0,83, p < 0,0001), kao i druga pojava (tj., HR 0,68, 95 % CI 0,60-0,78, p < 0,0001). Došlo je do 30 % smanjenja relativnog rizika u ukupnim (prvim i naknadnim) ishemijskim događajima za primarni složeni ishod sa ikozapent etilom. Prvi događaji su smanjeni za 25 %, drugi događaji su smanjeni za 32 %, treći događaji za 31 % i četvrti i dalji događaji su smanjeni za 48 %.

[1677] 1

[1678] Kumulativni događaji u funkciji vremena prikazani su na slikama 34A i 34B. Konkretnije, slika 34A prikazuje ukupne (tj. prve i naknadne) događaje, kao i vreme do prvog događaja koji čini primarni složeni ishod, dok slika 34B prikazuje događaje koji čine ključni sekundarni ishod. Stope ukupnih događaja koji čine ključni sekundarni ishod značajno su smanjene na 32 sa 44 na 1000 pacijent-godina za ikozapent etil u odnosu na placebo (tj., RR 0,72, 95 % CI 0,63-0,82, p < 0,0001), kao što je prikazano na slici 34B. Vremena do prve pojave, druge pojave, treće pojave ili četvrte pojave događaja koji čini primarni složeni ishod bila su dosledno smanjena, kao što je prikazano na slici 35 sa ikozapent etilom. Dobijeni su slični rezultati za modele, bez obzira na to da li je primenjivano udruživanje i/ili pojedinačno računanje, kao što je prikazano u tabelama 31-33.

[1680] Tabela 31 HR za prethodno određene analize za ukupne događaje koji čine primarni i ključni sekundarni složeni ishod za smanjeni skup podataka

[1682]

[1684] Odnosi stopa (RR) su predstavljeni za rezultate iz negativnog binomskog modela; odnosi opasnosti (HR) su predstavljeni za rezultate iz Andersen-Gil (I) modela, Andersen-Gil (II) modela i modifikovanog Vej-Lin-Vajsfeldovog modela.

[1685] Neprilagođene analize su obuhvatale samo tretmansku grupu u modelu; prilagođene analize su takođe obuhvatale i faktore stratifikacije (kategoriju kardiovaskularnog rizika, geografski region i upotrebu ezetimiba) kao kovarijable, uz tretmansku grupu u modelu.

[1686] Andersen-Gil (I) model se zasniva na modelu intenziteta sa procenom varijanse na osnovu modela, što je prethodno određena metodologija.

[1687] Andersen-Gil (II) model se zasniva na modelu proporcionalnih srednjih vrednosti sa klaster-robusnim standardnim greškama, pri čemu je klaster podešen prema pacijentovom ID broju. Ovo je ažurirana metodologija u odnosu na prethodno određenu metodologiju. Vej-Lin-Vajsfeldov model se zasniva na Li-Lagarkos modifikaciji. Analize se zasnivaju na smanjenom skupu podataka, uzimajući u obzir statističku obradu višestrukih ishoda koji se dese unutar istog kalendarskog dana kao jednog događaja.

[1690] 1

[1691] Tabela 32 Rezultati modela udružene podložnosti bolestima za primarni i ključni

[1692] sekundarni ishod primenom smanjenog skupa podataka

[1694]

[1696] Model združene podložnosti bolestima zasniva se na Rondo modelu (videti Rondeau V. Joint frailty models for recurring events and death using maximum penalized likelihood estimation: application on cancer events. Biostatistics.2007; 8:708-21) implementiranom u R paketu za podložnost bolestima. Korišćena su automatski zadata podešavanja, osim što su korišćena 3 čvora da bi se modelovala početna funkcija opasnosti (kako bi se unapredila brzina, s obzirom da znamo iz kumulativnih grafika srednjih vrednosti da nije verovatno da je oblik početne funkcije opasnosti kompleksan), i sa ponavljajućim AG = TRUE (eng. tačno, prim. prev.); tj. time se pretpostavlja nezavisnost između događaja u zavisnosti od izraza podložnosti bolestima).

[1697] Neprilagođene analize su obuhvatale samo tretmansku grupu u modelu; prilagođene analize su takođe obuhvatale i faktore stratifikacije (kategoriju kardiovaskularnog rizika, geografski region i upotrebu ezetimiba) kao kovarijable, uz tretmansku grupu u modelu.

[1698] Analize se zasnivaju na smanjenom skupu podataka, uzimajući u obzir statističku obradu višestrukih ishoda koji se dese unutar istog kalendarskog dana kao jednog događaja.

[1700] Tabela 33 Odnosi opasnosti i stopa za prethodno navedene analize za primarni i ključni

[1701] sekundarni ishod primenom potpunog skupa podataka

[1704]

[1706] Odnosi stopa (RR) su predstavljeni za rezultate iz negativnog binomskog modela; odnosi opasnosti (HR) su predstavljeni iz Andersen-Gil (I) modela, Andersen-Gil (II) modela i modifikovanog Vej-Lin-Vajsfeldovog modela.

[1707] Neprilagođene analize su obuhvatale samo tretmansku grupu u modelu; prilagođene analize su takođe obuhvatale i faktore stratifikacije (kategoriju kardiovaskularnog rizika, geografski region i upotrebu ezetimiba) kao kovarijable, uz tretmansku grupu u modelu.

[1708] Negativni binomski model. (dodati reference)

[1709] Andersen-Gil (I) model se zasniva na modelu intenziteta sa procenom varijanse na osnovu modela, što je prethodno određena metodologija.

[1710] Andersen-Gil (II) model se zasniva na modelu proporcionalnih srednjih vrednosti sa klaster-robusnim standardnim greškama, pri čemu je klaster podešen prema pacijentovom ID broju. Ovo je standardnija metodologija u odnosu na prethodno određenu metodologiju.

[1713] 1

[1714] Ukupni događaji za svaku komponentu za primarni ishod takođe su značajno smanjeni, kao što je prikazano na slici 36, slici 30 i u tabeli 34.

[1715] Slike 37A i 37B prikazuju ukupne primarne i ključne sekundarne ishode u analizi odabranih podgrupa negativnim binomskim modelom. Razlike u riziku na svakih 1000 pacijenata tretiranih tokom pet godina ikozapent etilom za pet komponenata složenog primarnog ishoda prikazane su na slici 38; približno 159 ukupnih događaja koji čine primarni ishod moglo je da se spreči u tom vremenskom periodu: 12 kardiovaskularnih smrti, 42 infarkta miokarda, 14 šlogova, 76 koronarnih revaskularizacija i 16 epizoda hospitalizacije zbog nestabilne angine. Slike 39 i 40 prikazuju blobograme za ukupne događaje za složeni primarni i ključni sekundarni ishod i prve, druge i treće pojave događaja za smanjeni skup podataka sa neprilagođenim i prilagođenim vrednostima, redom. Slike 41 i 42 prikazuju blobograme za ukupne događaje za složeni primarni ishod i ukupne događaje za ključni sekundarni složeni ishod i prve, druge i treće pojave događaja za smanjeni skup podataka sa neprilagođenim vrednostima, redom. Slike 43 i 44 prikazuju ukupne događaje za složeni primarni ishod i ključni sekundarni složeni ishod i prve, druge i treće pojave događaja za smanjeni skup podataka sa prilagođenim vrednostima, redom. Slike 45 i 46 prikazuju ukupne događaje za složeni primarni i ključni sekundarni ishod i prve, druge i treće pojave događaja za potpuni skup podataka sa neprilagođenim i prilagođenim vrednostima, redom.

[1716] Pridržavanje upotrebe ispitivanog leka kod pacijenata sa ponovljenim događajima takođe je istraženo. U vreme prvog događaja koji čini primarni ishod (fatalnog ili nefatalnog), 81,3 % (573/705) pacijenata na ikozapent etilu i 81,8 % (737/901) pacijenata na placebu sa prvim događajem koji čini primarni ishod primalo je randomizovani ispitivani lek. U vreme naknadnog događaja koji čini primarni ishod (fatalnog ili nefatalnog) 79,7 % (188/236) i 79,5 % (299/376) pacijenata sa drugim događajem, 68,1 % (49/72) i 74,1 % (106/143) pacijenata sa trećim događajem i 68,0 % (17/25) i 71,6 % (48/67) pacijenata sa četvrtim događajem primalo je randomizovani ispitivani lek u ikozapent etil i placebo grupama, redom. Stoga, većina prvih, drugih, trećih i četvrtih događaja se desila dok su pacijenti bili na randomizovanom ispitivanom tretmanu. Numeričke razlike u pridržavanju primene studijskog leka među pacijentima sa ponavljanim događajima nisu bile statistički značajne među tretmanskim grupama.

[1718] Zaključak

[1719] U ovim analizama ukupnih događaja unutar REDUCE-IT kliničke studije, kao što je opisano u primeru 1, pronađena su velika i značajna smanjenja u ukupnim ishemijskim

[1722] 1

[1723] događajima kod ikozapent etila u odnosu na placebo, kada su analizirani ukupni događaji. Tri prethodno određene i jedna post hoc analiza sa različitim statističkim metodologijama pokazale su dosledna dejstva na ukupne ishemijske događaje, sa značajnim smanjenjem relativnog i apsolutnog rizika. Došlo je do 30 % smanjenja relativnog rizika u ukupnim (tj. prvim i naknadnim) ishemijskim događajima za primarni složeni ishod sa ikozapent etilom. Na svakih 1000 pacijenata tretiranih ikozapent etilom pet godina, približno je moglo da se spreči 159 događaja koji čine primarni ishod. Ukupni događaji za ozbiljne MACE za ključni sekundarni ishod takođe su pokazali veliko i klinički smisleno smanjenje, što je dalje potvrdilo značajno smanjenje važnih ishemijskih događaja koji su uočeni kod primarnog ishoda.

[1724] Došlo je do značajnog smanjenja u broju prvih, naknadnih i ukupnih ishemijskih događaja za svaku pojedinačnu komponentu složenog primarnog ishoda. Ova dobrobit od ikozapent etila za različite ishemijske ishode (tj. koronarne, cerebralne, fatalne, nefatalne događaje i revaskularizacije) ukazuje da nije verovatno da se dobrobit od leka može objasniti samo smanjenjem koncentracije triglicerida već snažno ukazuje da postoje višestruki mehanizmi dejstva leka, uz smanjenje koncentracije triglicerida, koji zajedno deluju da bi se postigle uočene dobrobiti.

[1725] Ikozapent etil je dobro podnošen bez značajne razlike u stopama ozbiljnih neželjenih događaja u odnosu na placebo. Iako su ukupne stope u obe tretmanske grupe bile niske, i nijedan od događaja nije bio smrtonosan, sa ikozapent etilom je postojao trend ka povećanju ozbiljnih krvarenja, iako bez značajnih povećanja u ocenjenim hemoragijskim šlogovima, ozbiljnim krvarenjima centralnog nervnog sistema ili gastrointestinalnim krvarenjima. Postojalo je malo ali statistički značajno povećanje ishoda hospitalizacija zbog atrijalne fibrilacije ili lepršanja koje je zabeleženo među pacijentima u kliničkoj studiji. Ipak, veliki broj ozbiljnih ishemijskih događaja koji su sprečeni primenom leka, uključujući značajno smanjenje u fatalnim i nefatalnim šlogovima (28 %), srčanim zastojima (48 %), iznenadnim smrtima (31 %) i kardiovaskularnim smrtima (20 %) ukazuje na veoma povoljan profil rizika i dobrobiti.

[1726] Pacijenti iz REDUCE-IT kliničke studije predstavljaju populaciju koja je pod visokim rizikom od ishemijskih događaja, kao što implicira godišnja stopa događaja u placebo grupi (5,74 %), što je i očekivano zbog dizajna studije i u skladu je sa istorijskim podacima iz sličnih populacija pacijenata pod visokim rizikom na terapiji statinima. Stoga ne iznenađuje da je ukupno opterećenje aterosklerotičnim događajima kod REDUCE-IT pacijenata takođe bilo visoko. Značajno i dosledno smanjenje rizika sa ikozapent etilom je primećeno u analizi ukupnih događaja za primarni ishod, svaku komponentu koja ga čini, i za ključni sekundarni ishod. Rezultati analize

[1729] 1 1

[1730] vremena do prvog događaja pokazuju nisku vrednost za pacijente kojima je potrebno lečenje (NTT, eng. need to treat) (tj. 21 za primarni ishod; 28 za ključni sekundarni ishod); analize ukupnih događaja donose sve veće dokaze o značajnom smanjenju ukupnog aterosklerotičkog opterećenja sa ikozapent etilom kod ovih pacijenata, gde se na svakih 100 pacijenata lečenih ikozapent etilom 5 godina spreči 16 ukupnih primarnih događaja. Bez namere ograničavanja bilo kojom konkretnom teorijom, imajući u vidu široke kriterijume za uključivanje i relativno mali broj kriterijuma za isključivanje, ovi rezultati verovatno mogu da se generalizuju na veliki deo pacijenata koji se leče statinima a imaju aterosklerozu ili dijabetes.

[1731] Pridržavanje primene ispitivanog leka kod pacijenata sa ponavljanim događajima bilo je snažno u obe tretmanske grupe u vreme pojave njihovog prvog događaja koji čini primarni ishod, a donekle se smanjilo u obe tretmanske grupe od pojave prvog do pojave četvrtog događaja. Na primer, u vreme pojave prvog fatalnog ili nefatalnog događaja koji čini primarni ishod, 81,3 % pacijenata iz ikozapent etil grupe i 81,8 % pacijenata iz placebo grupe sa prvim događajem koji čini primarni ishod bilo je na ispitivanom leku; ove stope su se smanjile do 68,0 % i 71,6 % za pacijente sa četvrtim događajem koji čini primarni ishod.

[1732] Primarni rezultati REDUCE-IT studije i nalazi za ponavljane i ukupne događaje koji čine ishode ove studije, a koji su ovde razmatrani, drastično opovrgavaju studije kardiovaskularnih ishoda sa drugim sredstvima koja smanjuju koncentracije triglicerida i smešama omega-3 masnih kiselina u niskim dozama, gde dobrobiti u kardiovaskularnim ishodima nisu dosledno primećene kod pacijenata na terapiji statinima. EPA ima jedinstvene efekte modifikacije lipida i lipoproteina, antiinflamatorne, antitrombocitne, antitrombične i efekte ćelijske modifikacije, koji bi svi mogli da doprinose dobrobitima u aterosklerotičnim procesima kao što su smanjeni razvoj, usporeno napredovanje i povećana stabilizacija aterosklerotičnih plaka. Zbirni doprinos ovih efekata koji su u vezi sa EPA mogao bi doprinositi velikim primećenim smanjenjima u ukupnim ishemijskim događajima sa ikozapent etilom.

[1733] Svaki model za analizu ukupnih događaja koji je korišćen u ovoj studiji obezbeđuje statističku obradu naknadnih događaja, sa nekim jedinstvenim prednostima i nekim prednostima koje se preklapaju. Uprkos razlikama u statističkoj metodologiji, doslednost nalaza u svim modelima govori o robusnosti zaključaka studije i podataka o ishodima na kojima se oni zasnivaju.

[1734] U zaključku, ikozapent etil u dozi od 4 g dnevno (tj. primenjen kao dva grama dvaput dnevno) značajno smanjuje ukupne ishemijske događaje kod pacijenata lečenih statinom sa dobro kontrolisanim LDL-C i faktorima kardiovaskularnog rizika koji obuhvataju povećane trigliceride sa doslednim dobrobitima koje su uočene za različite pojedinačne ishemijske ishode. Kod takvih

[1737] 1 2

[1738] pacijenata, ikozapent etil predstavlja važnu tretmansku opciju za dalje smanjenje opterećenja aterosklerotičnim događajima, dodatno na ono što sama terapija statinima može da donese.

[1740] Primer 4: Uticaj ikozapent etila na ishemijske događaje kod pacijenata lečenih statinima kao funkcija tercila koncentracije triglicerida pri početnom merenju

[1742] Cilj sledećeg primera bio je da se utvrdi do koje mere ikozapent etil smanjuje ishemijske događaje kod pacijenata iz REDUCE-IT studije, kao što je opisano u primeru 1, u funkciji njihove koncentracije triglicerida.

[1743] U REDUCE-IT studiji kao što je opisano u primeru 1, pacijenti su podvrgnuti skrining posetama kako bi se utvrdilo da li ispunjavaju uslove za učešće u studiji, što je obuhvatalo test koncentracije triglicerida stabilizovane statinima. Ukoliko je pacijent ispunjavao kriterijume za uključivanje i isključivanje, uključujući i koncentracije triglicerida, mogao je da bude uključen u studiju na naknadnoj poseti za randomizaciju. Koncentracija triglicerida je takođe merena iz krvi uzete prilikom posete za randomizaciju, ali vrednosti izmerene pri randomizaciji nisu korišćene za kvalifikacije za učešće u studiji. Vrednosti prilikom randomizacije nisu se uvek uklapale u kriterijume za uključivanje koji su bili ispunjeni na prethodnoj kvalifikacionoj poseti. Ukupno posmatrano, početne koncentracije triglicerida kod pacijenata kretale su se od 81 mg/dl do 1401 mg/dl.

[1744] Pacijenti su zatim podeljeni u tri tercila na osnovu koncentracija triglicerida. Najniži opseg tercila obuhvatio je pacijente sa koncentracijom triglicerida ≥ 81 do ≤ 190 mg/dl sa medijanom koncentracije triglicerida od 163 mg/dl, srednji tercil je obuhvatio pacijente sa koncentracijom triglicerida > 190 do ≤ 250 mg/dl sa medijanom koncentracije triglicerida od 217 mg/dl, a gornji tercilni opseg je obuhvatio pacijente sa koncentracijama triglicerida > 250 do ≤ 1401 mg/dl, sa medijanom koncentracije triglicerida 304 mg/dl. Početne karakteristike pacijenata koje uključuju i kategoriju triglicerida po tercilima prikazane su ispod u tabeli 34.

[1746] Tabela 34 Početne karakteristike pacijenata

[1747] Ikozapent etil Placebo (N=4089) (N=4090) Starost (godina) 64 64 Žene, % 28,4 % 29,2 % Kategorija KV rizika, %

[1748] Kohorta sekundarne prevencije 70,7 % 70,7 % Kohorta primarne prevencije 29,3 % 29,3 % Prethodna aterosklerotična kardiovaskularna bolest, % 68,9 % 69,3 %

[1751] 1

[1752] Prethodna aterosklerotična cerebrovaskularna bolest, % 15,7 % 662 (16,2 %) Prethodna aterosklerotska bolest perifernih arterija, % 9,5 % 388 (9,5 %) LDL-C (mg/dl), medijana (Q1-Q3) 74,0 (61,5 - 88,0) 76,0 (63,0 - 89,0) Trigliceridi (mg/dl), medijana (Q1-Q3) 216,5 (176,5 - 272,0) 216,0 (175,5 - 274,0) Kategorija triglicerida (po tercilima)*

[1753] >81 do <190 mg/dl medijana 163 mg/dl

[1754] >190 do <250 mg/dl medijana 217 mg/dl

[1755] >250 do <1401 mg/dl medijana 304 mg/dl

[1757] Slika 47 je blobogram koji prikazuje da su ukupni događaji (tj. prvi i naknadni) za primarni složeni ishod CV smrti, nefatalnog šloga, nefatalnog infarkta miokarda, koronarne revaskularizacije ili nestabilne angine koja zahteva hospitalizaciju bili smanjeni kod svih pacijenata u svim opsezima koncentracija triglicerida i unutar svakog od definisanih tercila koncentracija triglicerida. Slično tome, slika 48 pokazuje da je vreme do prvog događaja za primarni složeni ishod smanjeno u celokupnom opsegu koncentracije triglicerida.

[1758] U zaključku, pacijenti iz REDUCE-IT kliničke studije sa početnim koncentracijama triglicerida u svim tercilima (tj. između 81 mg/dl i 1410 mg/dl), bez obzira na svoju konkretnu početnu koncentraciju triglicerida, imali su koristi od primene 4 g ikozapent etila dnevno i iskusili su statistički značajno smanjenje ne samo vremena do prvog kardiovaskularnog događaja, već i u ukupnom broju kardiovaskularnih događaja i u primarnom i u ključnom sekundarnom složenom ishodu.

[1759] Rezultati REDUCE-IT kliničke studije su pokazali značajnu kardiovaskularnu dobrobit koja je u vezi sa primenom ikozapent etila. Smatra se da postoji više faktora koji doprinose značajnom smanjenju kardiovaskularnog rizika. Bez namere ograničavanja na bilo koju konkretnu teoriju, jedan od faktora koji doprinose mogao bi da se odnosi na dozu i formulacije ikozapent etila koje se primenjuju kod pacijenata, koje značajno odstupaju od prethodnih studija omega-3 masnih kiselina. Dodatni faktor koji doprinosi mogao bi da ima veze sa krvnim pritiskom pacijenata. Na primer, prethodno određena eksploratorna analiza ikozapent etila bez prilagođavanja za višestruka poređenja pokazala je prosečno smanjenje u odnosu na početnu vrednost, korigovano za placebo, u sistolnom krvnom pritisku od 1,3 mm Hg (95 % CI 0,9 do 1,6) i u dijastolnom krvnom pritisku od 0,5 mm Hg (95 % CI, 0,3 do 0,7) kao što je prikazano na slici 49. Slika 49 prikazuje analizu ponovljenih merenja promene od početne vrednosti za krvni pritisak tokom vremena, kroz model mešanih efekata za ITT populaciju (ikozapent etil: n = 4089, placebo = 4091, maksimalni broj posmatranja po pacijentu = 6). Čini se da su ove razlike skromne, ali se može razmotriti da bi mogle da doprinesu dobrobitima od ikozapent etila. Dalje se može razmotriti da biomarkeri (npr. odnos EPA i arahidonske kiseline) i krvni pritisak takođe mogu da doprinesu

[1762] 1 4

[1763] razumevanju efekata ikozapent etila i potencijalnom mehanističkom uvidu u primećeno smanjenje kardiovaskularnog rizika. Dalje, kao što je uobičajeno u dugotrajnim kliničkim studijama, pridržavanje upotrebe ispitivanog leka opadalo je s vremenom. Međutim, uprkos tom opadanju postojao je dugo održavani efekat tretmana na ukupne događaje koji je prikazan na slici 50.

[1766] 1

Claims

1. Patentni zahtevi

1. Farmaceutski preparat koji sadrži ikozapent etil, za upotrebu u postupku smanjenja rizika od drugog ili daljih kardiovaskularnih događaja izabranih iz grupe koja se sastoji od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda, šloga, koronarne revaskularizacije i/ili nestabilne angine kod pacijenta na terapiji statinima, koji ima početnu vrednost triglicerida od 135 mg/dl do 500 mg/dl, pri čemu navedeni postupak podrazumeva primenu, kod datog pacijenta, 4 g ikozapent etila na dan, gde navedeni pacijent ima:

i. dijabetes i najmanje jedan dodatni faktor rizika za kardiovaskularnu bolest bez ustanovljene kardiovaskularne bolesti, gde je taj najmanje jedan dodatni faktor rizika izabran iz grupe koja se sastoji od: (a) muškog pola starosti najmanje 55 godina ili ženskog pola starosti najmanje 65 godina, (b) puši cigarete ili je prestao(la) da puši cigarete u periodu kraćem od tri meseca pre primene preparata, (c) krvni pritisak od najmanje 140 mm Hg za sistolni ili najmanje 90 mg Hg za dijastolni, (d) na terapiji antihipertenzivima, (e) muškog pola sa HDL holesterolom od 40 mg/dl ili manje ili ženskog pola sa HDL holesterolom od 40 mg/dl ili manje, (f) ima koncentraciju hsCRP veću od 3 mg/l, (g) klirens kreatina između 30 ml/min i 60 ml/min, (h) ima neproliferativnu retinopatiju, (i) preproliferativnu retinopatiju, (j) proliferativnu retinopatiju, (k) makulopatiju, (l) uznapredovalu dijabetsku bolest oka ili istoriju fotokoagulacije, (m) mikroili makro-albuminuriju, i (n) asimptomatski brahijalni indeks gležnja od manje od 0,9; ili

ii. ustanovljenu kardiovaskularnu bolest.

2. Farmaceutski preparat za upotrebu, prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, naznačen time što navedeni farmaceutski preparat sadrži najmanje 96% u masenim procentima, u odnosu na sve masne kiseline u datom farmaceutskom preparatu, ikozapent etila.

3. Farmaceutski preparat za upotrebu, prema bilo kom prethodnom patentnom zahtevu, naznačen time što se 4 kapsule, od kojih svaka sadrži po 1g navedenog farmaceutskog preparata, primenjuju kod pacijenta na dnevnom nivou.