ES3062006T3

ES3062006T3 - Methods of reducing the risk of cardiovascular events in a subject

Info

Publication number: ES3062006T3
Application number: ES20189100T
Authority: ES
Inventors: Paresh Soni
Original assignee: Amarin Pharmaceuticals Ireland Ltd
Current assignee: Amarin Pharmaceuticals Ireland Ltd
Priority date: 2018-09-24
Filing date: 2019-04-22
Publication date: 2026-04-08
Anticipated expiration: 2039-04-22
Also published as: CL2022000997A1; AU2023200781B2; MA50490A; SMT202400320T1; SG11202102872QA; LT3750535T; CY1127011T1; CL2023000767A1; EP4056176A1; EP3750536B1; ZA202110659B; KR20210110890A; ZA202007993B; AU2025271473A1; FI3750536T3; MA51766A; MX2023011456A; US10668042B2; ES3063891T3; US11369582B2

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0003] Métodos para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares en un sujeto

[0005] Antecedente

[0007] Las enfermedades cardiovasculares son una de las principales causas de muerte en los Estados Unidos y la mayoría de los países europeos. Se estima que más de 70 millones de personas sólo en los Estados Unidos sufren de una enfermedad o trastorno cardiovascular que incluye, sin limitarse a, presión arterial alta, enfermedad coronaria, dislipidemia, insuficiencia cardíaca congestiva y accidente cerebrovascular.

[0009] Lovaza<®>, un agente regulador de lípidos, está indicado como complemento de la dieta para reducir los niveles de triglicéridos en pacientes adultos con niveles muy altos de triglicéridos. Desafortunadamente, Lovaza<®>puede aumentar significativamente los niveles de C-LDL y/o no-C-HDL en algunos pacientes. Existe una necesidad de tratamientos mejorados para enfermedades y trastornos cardiovasculares.

[0011] El documento US2018/153846 divulga métodos para reducir el riesgo de un evento cardiovascular en un sujeto en terapia con estatinas y, en particular, un método para reducir el riesgo de un evento cardiovascular en un sujeto en terapia con estatinas que tiene un nivel de triglicéridos basal en ayunas de aproximadamente 135 mg/dl a aproximadamente 500 mg/dl, y administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende aproximadamente 1 g a aproximadamente 4 g de éster etílico del ácido eicosapentaenoico o un derivado del mismo.

[0013] El documento WO2010/093634 divulga métodos para tratar y/o prevenir enfermedades relacionados con el sistema cardiovascular y, en particular, un método de terapia de lípidos sanguíneos que comprende la administración a un sujeto que lo necesite de una composición farmacéutica que comprende ácido eicosapentaenoico o un derivado del mismo.

[0015] El documento US2007/185198 divulga una composición para prevenir la aparición y/o recurrencia de apoplejía que contiene icosapentato de etilo.

[0017] ELIOT A. BRINTON ET AL: "Prescription omega-3 fatty acid products containing highly purified eicosapentaenoic acid (EPA)", LIPIDS IN HEALTH AND DISEASE, vol. 16, no. 131 de enero de 2017 analizan productos omega-3, tales como Vascepa, y un producto japonés de EPA con receta que demostró que reduce significativamente los eventos coronarios mayores en pacientes con hipercolesterolemia al añadirse al tratamiento con estatinas en el Estudio Japonés de Intervención de Lípidos con EPA (JELIS).

[0019] CHRISTIE M. BALLANTYNE ET AL: "lcosapent ethyl(eicosapentaenoic acid ethyl ester): Effects on remnant-like particle cholesterol from the MARINE and ANCHOR studies", ATHEROSCLEROSIS,vol.253, 20 de agosto de 2016 (2016-08-20), páginas 81-87, divulgan cómo el icosapento etilo 4 g/día redujo significativamente los niveles calculados y medidos directamente de RLP-C versus placebo en pacientes con niveles elevados de TG de los estudios MARINE y ANCHOR.

[0021] CHRISTIE M. BALLANTYNE ET AL: "Efficacy and Safety of Eicosapentaenoic Acid Ethyl Ester (AMR101) Therapy in StatinTreated Patients With Persistent High Triglycerides (del estudio ANCHOR)", AMERICAN JOURNAL OF CARDIOLOGY., vol.110, no.7, 1 de octubre de 2012 (2012-10-01), páginas 984-992, divulgan cómo la administración de 4 g/día de AMR101 (un agente de ácido graso w-3 que contiene ≥96 % de icosapent-etilo puro, el éster etílico del ácido eicosapentaenoico) redujo significativamente la mediana ajustada a placebo de TG, colesterol no HDL, colesterol LDL, apolipoproteína B, colesterol total, colesterol unido a lipoproteínas de muy baja densidad (LDL), fosfolipasa A(2) asociada a lipoproteínas y proteína C reactiva de alta sensibilidad en pacientes tratados con estatinas con elevaciones residuales de TG.

[0023] MATSUZAKI: "Incremental Effects of Eicosapentaenoic Acid on Cardiovascular Events in Statin-Treated Patients With Coronary Artery Disease.", CIRCULATION JOURNAL, vol.73, 1 de enero de 2009 (2009-01-01), páginas 1283-1290, divulgan cómo el EPA es eficaz para la prevención secundaria de la enfermedad de la arteria coronaria (CAD).

[0024] Resumen

[0026] La presente invención proporciona composiciones para uso en métodos para reducir el riesgo de enfermedades y trastornos cardiovasculares como se establece en la reivindicación 1 independiente.

[0028] Breve descripción de los dibujos

[0030] La Figura 1 es un esquema del diseño del estudio de acuerdo con una realización.

[0031] La Figura 2 es un esquema que muestra la disposición de los pacientes de acuerdo con una realización.

[0032] Las Figuras 3A y 3B son curvas de eventos de Kaplan-Meier representativas para la incidencia cumulativa de los criterios de valoración combinados primarios. Las Figuras 3A y 3B indican una reducción del 25 % del riesgo relativo para el criterio de valoración de valoración combinado primario en el transcurso de 5 años.

[0033] La Figura 4 es un diagrama de bosque representativo de los componentes individuales de los criterios de valoración primarios, analizados como tiempo hasta el primer evento de cada criterio de valoración individual, e indica que individualmente se redujo cada componente.

[0034] Las Figuras 5A y 5B son curvas de eventos de Kaplan-Meier representativas para la incidencia cumulativa de los criterios de valoración combinados secundarios clave. Las Figuras 5A y 5B indican que hubo una RRR del 26 % para el criterio de valoración combinado secundario clave en el transcurso de 5 años.

[0035] Las Figuras 6 y 7 son diagramas de bosque representativos de los resultados primarios de eficacia en subgrupos seleccionados previamente especificados. Las Figuras 6 y 7 indican que los niveles basales de triglicéridos de un sujeto (p. ej., ≥150 frente a <150 mg/dl o ≥200 o <200 mg/dl) no influyeron en los resultados del criterio de valoración primario.

[0036] Las Figuras 8 y 9 son diagramas de bosque representativos de resultados secundarios de eficacia en subgrupos seleccionados especificados previamente. Las Figuras 8 y 9 indican que los niveles basales de triglicéridos de un sujeto (p. ej., ≥150 frente a <150 mg/dl o ≥200 o <200 mg/dl) no influyeron en los resultados de los criterios de valoración secundarios clave.

[0037] Las Figuras 10A y 10B son curvas de Kaplan-Meier representativas de criterios de valoración primarios y secundarios clave, por el nivel de triglicéridos alcanzado al año. Las Figuras 10A y 10B indican que los niveles de triglicéridos del paciente no tuvieron influencia sobre la eficacia del icosapento etilo, en comparación con placebo respecto a los resultados de criterio de valoración de eficacia primario o secundario clave.

[0038] La Figura 11 es un diagrama de bosque representativo de pruebas jerárquicas preespecificadas de criterios de valoración e indica que todos los criterios de valoración isquémicos individuales y compuestos se redujeron significativamente con icosapento etilo (AMR101).

[0039] La Figura 12 es un esquema del diseño del estudio de acuerdo con una realización.

[0040] La Figura 13 es un gráfico de barras representativo que ilustra la distribución del evento isquémico primero, segundo y recurrente en pacientes. La Figura 13 indica que los eventos isquémicos primero, segundo y recurrente se redujeron en pacientes asignados al azar a icosapento etilo (IPE), en comparación con placebo.

[0041] La Figura 14 es una curva de eventos Kaplan-Meier de eventos acumulativos generales representativa para el criterio de valoración primario, que indica que los criterios de valoración primarios acumulativos generales se redujeron en pacientes asignados al azar a icosapento etilo.

[0042] La Figura 15 es una curva de eventos de Kaplan-Meier de eventos acumulativos representativa para el criterio de valoración primario para pacientes en la cohorte de prevención secundaria, que, similar a la Figura 14, indica que los criterios de valoración primarios acumulativos también se redujeron en pacientes en la cohorte de prevención secundaria asignados al azar a icosapento etilo.

[0043] La Figura 16 es una curva de eventos Kaplan-Meier de eventos acumulativos representativa para el criterio de valoración primario para pacientes en la cohorte de prevención primaria, que, similar a las Figuras 14 y 15, indica que los criterios de valoración primarios acumulativos también se redujeron en pacientes en la cohorte de prevención primaria asignados al azar a icosapento etilo.

[0044] La Figura 17 es un diagrama de bosque representativo del evento total para cada aparición del criterio de valoración primario. La Figura 17 indica que los tiempos hasta la primera, segunda, tercera o cuarta aparición del criterio de valoración combinado primario se redujeron consistentemente en el grupo de icosapento etilo, en comparación con el placebo.

[0045] La Figura 18 incluye gráficos de torta representativos de la proporción del primer evento de criterio de valoración primario y posteriores, en general y por componente.

[0046] La Figura 19 es un gráfico representativo que ilustra la diferencia de riesgo en 100 pacientes tratados durante cinco años con icosapento etilo versus placebo, del criterio de valoración primario compuesto.

[0047] La Figura 20 es un diagrama de bosque representativo del evento total para cada ocurrencia de los criterios de valoración de eficacia primarios y secundarios clave. La Figura 20 indica que el total de eventos para cada componente de los eventos del criterio de valoración primario, se redujo significativamente.

[0048] La Figura 21 es una curva de Kaplan-Meier de eventos acumulativos generales representativa para el criterio de valoración secundario clave, que indica que los criterios de valoración secundarios clave acumulativos generales se redujeron en pacientes asignados al azar a icosapento etilo.

[0049] La Figura 22 es una curva de Kaplan-Meier de eventos acumulativos representativa para el criterio de valoración secundario clave para pacientes en la cohorte de prevención secundaria, que similar a la Figura 21 indica que los criterios de valoración secundarios clave acumulativos también se redujeron en pacientes en la cohorte de prevención secundaria asignados al azar a icosapento etilo.

[0050] La Figura 23 es una curva de Kaplan-Meier de eventos acumulativos representativa para el criterio de valoración secundario clave para pacientes en la cohorte de prevención primaria, que, similar a las Figuras 21 y 22, indica que los criterios de valoración primarios acumulativos también se redujeron en pacientes de la cohorte de prevención primaria asignados al azar a icosapento etilo.

[0051] La Figura 24 es una curva de eventos de Kaplan-Meier acumulativos general representativa como una función de los años desde la asignación al azar para el criterio de valoración primario, que indica que los criterios de valoración primarios acumulativos generales se redujeron en pacientes asignados al azar a icosapento etilo.

[0052] La Figura 25 es una curva de Kaplan-Meier de eventos acumulativos generales representativa, como una función de los años desde la asignación al azar para el criterio de valoración secundario clave, que indica que los criterios de valoración secundarios clave acumulativos generales se redujeron en pacientes asignados al azar a icosapento etilo.

[0053] La Figura 26 es una curva de Kaplan-Meier representativa para eventos recurrentes como una función de los años desde la asignación al azar del criterio de valoración primario para pacientes en la cohorte de prevención secundaria, que indica que los criterios de valoración primarios acumulativos se redujeron en pacientes en la cohorte de prevención secundaria asignados al azar a icosapento etilo.

[0054] La Figura 27 es una curva de Kaplan-Meier representativa como una función de los años desde la asignación al azar para eventos recurrentes del criterio de valoración secundario clave para pacientes en la cohorte de prevención secundaria, que indica que los criterios de valoración secundarios clave acumulativos también se redujeron en pacientes de la cohorte de prevención secundaria asignados al azar a icosapento etilo.

[0055] La Figura 28 es una curva de Kaplan-Meier representativa como una función de los años desde la asignación al azar para eventos recurrentes del criterio de valoración primario para pacientes en la cohorte de prevención primaria, que indica que los criterios de valoración primarios acumulativos también se redujeron en pacientes en la cohorte de prevención primaria asignados al azar a icosapento etilo.

[0056] La Figura 29 es una curva de Kaplan-Meier representativa como una función de los años desde la asignación al azar para eventos recurrentes del criterio de valoración secundario clave para pacientes en la cohorte de prevención primaria, que indica que los criterios de valoración secundarios clave acumulativos se redujeron en pacientes en la cohorte de prevención primaria asignados al azar a icosapento etilo.

[0057] La Figura 30 son gráficos representativos del total de eventos por número de eventos por paciente para los criterios de valoración combinados primarios y para cada componente individual, para pacientes asignados al azar a icosapento etilo y placebo.

[0058] Las Figuras 31A y 31B son diagramas de flujo representativos del total de eventos de criterios de valoración combinados primarios y secundarios para pacientes asignados al azar a AMR101 y placebo, respectivamente. La Figura 32 incluye gráficos de torta representativos de una proporción del primer evento de criterio de valoración primario y de los siguientes, en general y por componente.

[0059] La Figura 33 es un gráfico de barras representativo que ilustra una distribución del total (es decir, el primero y los siguientes) de eventos de criterio de valoración primario compuesto en pacientes. La Figura 33 indica que hubo una reducción del riesgo relativo del 30 % en los eventos totales para el criterio de valoración primario de composición en pacientes asignados al azar a icosapento etilo.

[0060] Las Figuras 34A y 34B son curvas de Kaplan-Meier representativas a lo largo del tiempo para el total (es decir, primero y siguientes) y el tiempo hasta los primeros eventos compuestos primarios y eventos de criterio de valoración combinados secundarios, respectivamente. Las Figuras 34A y 34B indican que tanto los criterios de valoración primarios como los secundarios clave se redujeron significativamente en pacientes asignados al azar a icosapento etilo, en comparación con placebo.

[0061] La Figura 35 es un diagrama de bosque representativo del total de eventos de criterios de valoración combinados primarios y secundarios clave, e indica que los tiempos hasta la primera, segunda y tercera ocurrencia de los criterios de valoración primarios y secundarios se redujeron significativamente en pacientes asignados al azar a icosapento etilo, en comparación con placebo.

[0062] La Figura 36 es un diagrama de bosque representativo del total de criterios de valoración combinados primarios y secundarios clave y de cada componente o criterio de valoración individual para pacientes asignados al azar a icosapento etilo y placebo, lo que indica que no sólo hubo una reducción significativa en el compuesto de los criterios de valoración primarios y secundarios clave, sino que además, también se redujo significativamente cada componente individual.

[0063] Las Figuras 37A y 37B son diagramas de bosque representativos de los criterios de valoración combinados primarios y secundarios totales en subgrupos seleccionados mediante el modelo binomial negativo, respectivamente, para pacientes asignados al azar a icosapento etilo y placebo.

[0064] La Figura 38 es un gráfico representativo que ilustra la diferencia de riesgo en pacientes tratados durante cinco años con icosapento etilo versus placebo para los componentes totales del criterio de valoración primario compuesto, e indica que aproximadamente 159 eventos del criterio de valoración primario total podrían prevenirse dentro de ese período de tiempo para incluir 12 muertes cardiovasculares, 42 infartos de miocardio, 14 apoplejías, 76 revascularizaciones coronarias y 16 eventos de hospitalización por angina inestable.

[0065] Las Figuras 39 y 40 muestran el diagrama de bosque para el total de eventos de criterios de valoración combinados primarios y secundarios clave y las primera, segunda y tercera ocurrencias para el conjunto de datos reducido con valores no ajustados y ajustados, respectivamente.

[0066] Las Figuras 41 y 42 muestran los diagramas de bosque para el total de eventos de criterios de valoración combinados primarios y el total de eventos de criterios de valoración combinados secundarios clave y las primera, segunda y tercera ocurrencias para los datos reducidos con valores no ajustados, respectivamente.

[0067] Las Figuras 43 y 44 muestran el total de eventos de criterios de valoración combinados primarios y los eventos de criterios de valoración combinados secundarios clave y las primera, segunda y tercera ocurrencias para el conjunto de datos reducido con valores ajustados, respectivamente.

[0068] Las Figuras 45 y 46 muestran el total de eventos de criterios de valoración combinados primarios y secundarios clave y las primera, segunda y tercera ocurrencias para el conjunto de datos completo para los valores no ajustados y ajustados, respectivamente.

[0069] La Figura 47 es un diagrama de bosque representativo que ilustra la reducción del total de eventos de criterios de valoración combinados primarios en sujetos, como una función del nivel de triglicéridos. La Figura 47 indica que los criterios de valoración primarios compuestos totales se redujeron en todos los pacientes en todo el intervalo de triglicéridos y dentro de cada uno de los terciles de triglicéridos definidos.

[0070] La Figura 48 es un diagrama de bosque representativo que ilustra el tiempo hasta el primer evento de eventos de criterio de valoración combinado primario en sujetos como una función del nivel de triglicéridos. La Figura 48 demuestra que el tiempo hasta el primer evento del criterio de valoración combinado primario se redujo en todo el intervalo de triglicéridos.

[0071] La Figura 49 es un gráfico de barras representativo de una reducción de la presión arterial corregida con placebo en pacientes a los que se administraron 4 g de icosapento etilo al día.

[0072] La Figura 50 es un gráfico de barras representativo de la adherencia al fármaco del estudio en el tiempo para cada uno de los primero, segundo, tercero y cuarto eventos.

[0073] Descripción detallada

[0074] El uso de valores numéricos en los diversos valores cuantitativos especificados en esta solicitud, a menos que se indique expresamente de otro modo, son indicados como aproximaciones como si los valores mínimo y máximo dentro de los intervalos indicados estuvieran precedidos por la palabra "aproximadamente". Debe entenderse, aunque no siempre se indique explícitamente, que todas las designaciones numéricas están precedidas por el término "aproximadamente". Debe entenderse que dicho formato de intervalo es utilizado por conveniencia y brevedad y debe ser entendido de manera flexible para incluir valores numéricos especificados explícitamente como límites de un intervalo, pero también para incluir todos los valores numéricos individuales o subintervalos abarcados dentro de ese intervalo, como si cada valor y subintervalo numérico se especificara explícitamente. Por ejemplo, se debería entender que una relación en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 incluye los límites explícitamente citados de aproximadamente 1 y aproximadamente 200, pero también incluye relaciones individuales tales como aproximadamente 2, aproximadamente 3 y aproximadamente 4, y subintervalos tales como aproximadamente 10 a aproximadamente 50, aproximadamente 20 a aproximadamente 100, y así sucesivamente. También debe entenderse, aunque no siempre se indica explícitamente, que los reactivos descritos en el presente documento son meramente ejemplares y que en la técnica se conocen equivalentes de los mismos.

[0075] El término "aproximadamente", como se usa en el presente documento cuando se refiere a un valor medible tal como una cantidad o concentración y similares, pretende abarcar variaciones del 20 %, 10 %, 5 %, 1 %, 0.5 % o incluso 0.1 % de la cantidad especificada.

[0076] El término "derivado", como se usa en el presente documento cuando se refiere a un ácido graso, pretende abarcar cualquier forma modificada del ácido graso que se transformó en derivado, por ejemplo, mediante una reacción química del ácido graso en forma de ácido libre (es decir, grupo funcional ácido carboxílico terminal). Los ejemplos no limitantes de derivados de ácidos grasos incluyen ésteres alquílicos tales como ésteres metílicos, ésteres propílicos, ésteres butílicos o ésteres etílicos, una sal del ácido graso tal como una sal de litio, sodio o potasio, o forma de glicérido del ácido graso, tal como un mono-, di- o triglicérido de ácido graso. Cuando se administra un derivado de EPA en lugar de EPA, la cantidad de derivado de EPA administrada al sujeto por día puede ser una cantidad suficiente para igualar sustancialmente el perfil farmacocinético de EPA producido mediante la administración de 4 g de E-EPA por día a un sujeto humano respecto a la concentración sérica máxima de EPA (C<máximo>) y área bajo la curva (AUC), denominada en el presente documento "cantidad equivalente de dosis de un derivado de EPA". Respecto a una dosis de 3.7 g por día de EPA, una cantidad equivalente de dosis de E-EPA es aproximadamente 4 g de E-EPA por día. La frase "sujeto de control", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a cualquier sujeto utilizado como base para la comparación con el sujeto de prueba. Un sujeto de control incluye, sin limitarse a, cualquier sujeto al que no se le ha administrado la composición, se le ha administrado una composición distinta de la composición de prueba (p. ej., Lovaza<®>compuesto por 365 mg de E-EPA y 375 mg de E-DHA), o se le administró un placebo.

[0077] La frase "categoría 1 de riesgo cardiovascular", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a sujetos clasificados como que tienen una enfermedad cardiovascular establecida. Los pacientes de la categoría 1 de riesgo cardiovascular fueron estratificados en la cohorte de prevención secundaria. Las designaciones de pacientes definidas por la categoría 1 de riesgo cardiovascular 1 son denominadas colectivamente: estrato de prevención secundaria, cohorte de prevención secundaria y categoría de riesgo primario.

[0078] La frase "categoría 2 de riesgo cardiovascular", como se usa en el presente documento, se refiere a un sujeto categorizado como que tiene diabetes (que en sí mismo es un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular) y al menos un factor de riesgo adicional de enfermedad cardiovascular pero que no tiene una enfermedad cardiovascular establecida. Los pacientes de categoría 2 de riesgo cardiovascular fueron estratificados en la cohorte de prevención primaria. Las designaciones de pacientes definidas por la categoría 1 de riesgo cardiovascular son denominadas colectivamente: estrato de prevención primaria, cohorte de prevención primaria y categoría de riesgo secundario. Además, la divulgación de intervalos pretende, como un intervalo continuo, incluir todos los valores entre los valores mínimo y máximo citados, así como cualquier intervalo que pueda formarse mediante dichos valores. También se divulgan en el presente documento todas y cada una de las proporciones (e intervalos de cualquiera de dichas proporciones) que pueden formarse dividiendo un valor numérico divulgado entre cualquier otro valor numérico divulgado. De acuerdo con ello, el experto apreciará que muchas de dichas relaciones, intervalos e intervalos de relaciones pueden derivarse sin ambigüedades de los valores numéricos presentados en el presente documento y en todos los casos dichas relaciones, intervalos e intervalos de relaciones representan diversas realizaciones de la presente divulgación.

[0079] La frase "significancia estadística", tal como se utiliza en este documento, se refiere a un resultado de datos generados mediante pruebas o experimentación que no es probable que ocurra al azar o por casualidad, sino que es probable que sea atribuible a una causa específica. La significancia estadística es evaluada a partir de una probabilidad calculada (valor p), donde el valor p es una función de las medias y desviaciones estándar de las muestras de datos e indica la probabilidad bajo la cual un resultado estadístico fue producido por casualidad o por error de muestreo. Un resultado es considerado estadísticamente significativo si el valor p es 0.05 o menos, lo que corresponde a un nivel de confianza del 95 %.

[0080] "Que comprende" o "comprende" pretende significar que las composiciones y métodos incluyen los elementos enumerados, pero sin excluir otros. "Consistente esencialmente en" cuando se utiliza para definir composiciones y métodos, significará excluir otros elementos de cualquier significancia esencial para la combinación para el propósito declarado. Por tanto, una composición que consiste esencialmente de los elementos definidos en el presente documento no excluiría otros materiales o pasos que no afecten materialmente a la(s) característica(s) básica(s) y novedosa(s) de la invención reivindicada. "Consistente en" significará excluir más que elementos traza de otros ingredientes y pasos sustanciales del método. Las realizaciones definidas por cada uno de estos términos de transición están dentro del alcance de esta invención.

[0081] Lista de abreviaciones: ANOVA, análisis de varianza; ASCVD, enfermedad cardiovascular aterosclerótica; IC: intervalo de confianza; RRR: reducción del riesgo relativo; HR: índice de riesgo; CV, cardiovascular; DM, diabetes mellitus; C-HDL, colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; VIH/SIDA, virus de inmunodeficiencia humana/síndrome de inmunodeficiencia adquirida; ICD-9, Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión; TG, triglicéridos; CT: colesterol total; VC-LDL colesterol unido a lipoproteínas de muy baja densidad, apo B, apolipoproteína B; PCRhs, proteína C reactiva de alta sensibilidad; TnThs, troponina de alta sensibilidad; RLP-C, colesterol remanente en forma de partículas; C-LDL, colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; IM: infarto de miocardio; no C-HDL, colesterol unido a lipoproteína de NO alta densidad; PAD, enfermedad arterial periférica; REDUCE-IT, ensayo de reducción de eventos cardiovasculares con intervención de icosapento etilo; DE: desviación estándar; TG, triglicéridos; y HLB; equilibrio lipofílico hidrofílico.

[0082] Composiciones

[0084] En una realización, la composición es administrada a un sujeto en una cantidad suficiente para suministrar una dosis diaria de ácido eicosapentaenoico de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10,000 mg, 25 aproximadamente 5000 mg, aproximadamente 50 a aproximadamente 3000 mg, aproximadamente 75 mg a aproximadamente 2500 mg, o aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1225 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1275 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1325 mg, aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1375 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1425 mg, aproximadamente 1450 mg, aproximadamente 1475 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1525 mg, aproximadamente 1550 mg, aproximadamente 1575 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1625 mg, aproximadamente 1650 mg, aproximadamente 1675 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1725 mg, aproximadamente 1750 mg, aproximadamente 1775 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1825 mg, aproximadamente 1850 mg, aproximadamente 1875 mg, aproximadamente 1900 mg, aproximadamente 1925 mg, aproximadamente 1950 mg, aproximadamente 1975 mg, aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 2025 mg, aproximadamente 2050 mg, aproximadamente 2075 mg, aproximadamente 2100 mg, aproximadamente 2125 mg, aproximadamente 2150 mg, aproximadamente 2175 mg, aproximadamente 2200 mg, aproximadamente 2225 mg, aproximadamente 2250 mg, aproximadamente 2275 mg, aproximadamente 2300 mg, aproximadamente 2325 mg, aproximadamente 2350 mg, aproximadamente 2375 mg, aproximadamente 2400 mg, aproximadamente 2425 mg, aproximadamente 2450 mg, aproximadamente 2475 mg, aproximadamente 2500 mg, aproximadamente 2525 mg, aproximadamente 2550 mg, aproximadamente 2575 mg, aproximadamente 2600 mg, aproximadamente 2625 mg, aproximadamente 2650 mg, aproximadamente 2675 mg, aproximadamente 2700 mg, aproximadamente 2725 mg, aproximadamente 2750 mg, aproximadamente 2775 mg, aproximadamente 2800 mg, aproximadamente 2825 mg, aproximadamente 2850 mg, aproximadamente 2875 mg, aproximadamente 2900 mg, aproximadamente 2925 mg, aproximadamente 2950 mg, aproximadamente 2975 mg, aproximadamente 3000 mg, aproximadamente 3025 mg, aproximadamente 3050 mg, aproximadamente 3075 mg, aproximadamente 3100 mg, aproximadamente 3125 mg, aproximadamente 3150 mg, aproximadamente 3175 mg, aproximadamente 3200 mg, aproximadamente 3225 mg, aproximadamente 3250 mg, aproximadamente 3275 mg, aproximadamente 3300 mg, aproximadamente 3325 mg, aproximadamente 3350 mg, aproximadamente 3375 mg, aproximadamente 3400 mg, aproximadamente 3425 mg, aproximadamente 3450 mg, aproximadamente 3475 mg, aproximadamente 3500 mg, aproximadamente 3525 mg, aproximadamente 3550 mg, aproximadamente 3575 mg, aproximadamente 3600 mg, aproximadamente 3625 mg, aproximadamente 3650 mg, aproximadamente 3675 mg, aproximadamente 3700 mg, aproximadamente 3725 mg, aproximadamente 3750 mg, aproximadamente 3775 mg, aproximadamente 3800 mg, aproximadamente 3825 mg, aproximadamente 3850 mg, aproximadamente 3875 mg, aproximadamente 3900 mg, aproximadamente 3925 mg, aproximadamente 3950 mg, aproximadamente 3975 mg, aproximadamente 4000 mg, aproximadamente 4025 mg, aproximadamente 4050 mg, aproximadamente 4075 mg, aproximadamente 4100 mg, aproximadamente 4125 mg, aproximadamente 4150 mg, aproximadamente 4175 mg, aproximadamente 4200 mg, aproximadamente 4225 mg, aproximadamente 4250 mg, aproximadamente 4275 mg, aproximadamente 4300 mg, aproximadamente 4325 mg, aproximadamente 4350 mg, aproximadamente 4375 mg, aproximadamente 4400 mg, aproximadamente 4425 mg, aproximadamente 4450 mg, aproximadamente 4475 mg, aproximadamente 4500 mg, aproximadamente 4525 mg, aproximadamente 4550 mg, aproximadamente 4575 mg, aproximadamente 4600 mg, aproximadamente 4625 mg, aproximadamente 4650 mg, aproximadamente 4675 mg, aproximadamente 4700 mg, aproximadamente 4725 mg, aproximadamente 4750 mg, aproximadamente 4775 mg, aproximadamente 4800 mg, aproximadamente 4825 mg, aproximadamente 4850 mg, aproximadamente 4875 mg, aproximadamente 4900 mg, aproximadamente 4925 mg, aproximadamente 4950 mg, aproximadamente 4975 mg, aproximadamente 5000 mg, aproximadamente 5025 mg, aproximadamente 5050 mg, aproximadamente 5075 mg, aproximadamente 5100 mg, aproximadamente 5125 mg, aproximadamente 5150 mg, aproximadamente 5175 mg, aproximadamente 5200 mg, aproximadamente 5225 mg, aproximadamente 5250 mg, aproximadamente 5275 mg, aproximadamente 5300 mg, aproximadamente 5325 mg, aproximadamente 5350 mg, aproximadamente 5375 mg, aproximadamente 5400 mg, aproximadamente 5425 mg, aproximadamente 5450 mg, aproximadamente 5475 mg, aproximadamente 5500 mg, aproximadamente 5525 mg, aproximadamente 5550 mg, aproximadamente 5575 mg, aproximadamente 5600 mg, aproximadamente 5625 mg, aproximadamente 5650 mg, aproximadamente 5675 mg, aproximadamente 5700 mg, aproximadamente 5725 mg, aproximadamente 5750 mg, aproximadamente 5775 mg, aproximadamente 5800 mg, aproximadamente 5825 mg, aproximadamente 5850 mg, aproximadamente 5875 mg, aproximadamente 5900 mg, aproximadamente 5925 mg, aproximadamente 5950 mg, aproximadamente 5975 mg, aproximadamente 6000 mg, aproximadamente 6025 mg, aproximadamente 6050 mg, aproximadamente 6075 mg, aproximadamente 6100 mg, aproximadamente 6125 mg, aproximadamente 6150 mg, aproximadamente 6175 mg, aproximadamente 6200 mg, aproximadamente 6225 mg, aproximadamente 6250 mg, aproximadamente 6275 mg, aproximadamente 6300 mg, aproximadamente 6325 mg, aproximadamente 6350 mg, aproximadamente 6375 mg, aproximadamente 6400 mg, aproximadamente 6425 mg, aproximadamente 6450 mg, aproximadamente 6475 mg, aproximadamente 6500 mg, aproximadamente 6525 mg, aproximadamente 6550 mg, aproximadamente 6575 mg, aproximadamente 6600 mg, aproximadamente 6625 mg, aproximadamente 6650 mg, aproximadamente 6675 mg, aproximadamente 6700 mg, aproximadamente 6725 mg, aproximadamente 6750 mg, aproximadamente 6775 mg, aproximadamente 6800 mg, aproximadamente 6825 mg, aproximadamente 6850 mg, aproximadamente 6875 mg, aproximadamente 6900 mg, aproximadamente 6925 mg, aproximadamente 6950 mg, aproximadamente 6975 mg, aproximadamente 7000 mg, aproximadamente 7025 mg, aproximadamente 7050 mg, aproximadamente 7075 mg, aproximadamente 7100 mg, aproximadamente 7125 mg, aproximadamente 7150 mg, aproximadamente 7175 mg, aproximadamente 7200 mg, aproximadamente 7225 mg, aproximadamente 7250 mg, aproximadamente 7275 mg, aproximadamente 7300 mg, aproximadamente 7325 mg, aproximadamente 7350 mg, aproximadamente 7375 mg, aproximadamente 7400 mg, aproximadamente 7425 mg, aproximadamente 7450 mg, aproximadamente 7475 mg, aproximadamente 7500 mg, aproximadamente 7525 mg, aproximadamente 7550 mg, aproximadamente 7575 mg, aproximadamente 7600 mg, aproximadamente 7625 mg, aproximadamente 7650 mg, aproximadamente 7675 mg, aproximadamente 7700 mg, aproximadamente 7725 mg, aproximadamente 7750 mg, aproximadamente 7775 mg, aproximadamente 7800 mg, aproximadamente 7825 mg, aproximadamente 7850 mg, aproximadamente 7875 mg, aproximadamente 7900 mg, aproximadamente 7925 mg, aproximadamente 7950 mg, aproximadamente 7975 mg, aproximadamente 8000 mg, aproximadamente 8025 mg, aproximadamente 8050 mg, aproximadamente 8075 mg, aproximadamente 8100 mg, aproximadamente 8125 mg, aproximadamente 8150 mg, aproximadamente 8175 mg, aproximadamente 8200 mg, aproximadamente 8225 mg, aproximadamente 8250 mg, aproximadamente 8275 mg, aproximadamente 8300 mg, aproximadamente 8325 mg, aproximadamente 8350 mg, aproximadamente 8375 mg, aproximadamente 8400 mg, aproximadamente 8425 mg, aproximadamente 8450 mg, aproximadamente 8475 mg, aproximadamente 8500 mg, aproximadamente 8525 mg, aproximadamente 8550 mg, aproximadamente 8575 mg, aproximadamente 8600 mg, aproximadamente 8625 mg, aproximadamente 8650 mg, aproximadamente 8675 mg, aproximadamente 8700 mg, aproximadamente 8725 mg, aproximadamente 8750 mg, aproximadamente 8775 mg, aproximadamente 8800 mg, aproximadamente 8825 mg, aproximadamente 8850 mg, aproximadamente 8875 mg, aproximadamente 8900 mg, aproximadamente 8925 mg, aproximadamente 8950 mg, aproximadamente 8975 mg, aproximadamente 9000 mg, aproximadamente 9025 mg, aproximadamente 9050 mg, aproximadamente 9075 mg, aproximadamente 9100 mg, aproximadamente 9125 mg, aproximadamente 9150 mg, aproximadamente 9175 mg, aproximadamente 9200 mg, aproximadamente 9225 mg, aproximadamente 9250 mg, aproximadamente 9275 mg, aproximadamente 9300 mg, aproximadamente 9325 mg, aproximadamente 9350 mg, aproximadamente 9375 mg, aproximadamente 9400 mg, aproximadamente 9425 mg, aproximadamente 9450 mg, aproximadamente 9475 mg, aproximadamente 9500 mg, aproximadamente 9525 mg, aproximadamente 9550 mg, aproximadamente 9575 mg, aproximadamente 9600 mg, aproximadamente 9625 mg, aproximadamente 9650 mg, aproximadamente 9675 mg, aproximadamente 9700 mg, aproximadamente 9725 mg, aproximadamente 9750 mg, aproximadamente 9775 mg, aproximadamente 9800 mg, aproximadamente 9825 mg, aproximadamente 9850 mg, aproximadamente 9875 mg, aproximadamente 9900 mg, aproximadamente 9925 mg, aproximadamente 9950 mg, aproximadamente 9975 mg, o aproximadamente 10,.000 mg.

[0085] El ácido eicosapentaenoico, o un éster, derivado, conjugado o sal farmacéuticamente aceptables del mismo, o mezclas de cualquiera de los anteriores, son denominados colectivamente en el presente documento "EPA". El término "farmacéuticamente aceptable", en el presente contexto, indica que la sustancia en cuestión no produce toxicidad inaceptable para el sujeto ni interacción con otros componentes de la composición. Los derivados de EPA incluyen, sin limitarse a, ésteres metílicos u otros ésteres alquílicos, monoglicéridos reesterificados, diglicéridos reesterificados y triglicéridos reesterificados o mezclas de los mismos. Los derivados de EPA pueden ser administrados diariamente en cantidades que contengan el mismo número de moles de EPA contenidos en 4 gramos de icosapentato de etilo.

[0086] El EPA puede comprender un éster del ácido eicosapentaenoico. El EPA puede comprender un éster de alquilo C<1>-C<5>del ácido eicosapentaenoico. El EPA puede comprender éster etílico del ácido eicosapentaenoico (E-EPA), éster metílico del ácido eicosapentaenoico, éster propílico del ácido eicosapentaenoico o éster butílico del ácido eicosapentaenoico.

[0088] El EPA puede estar en forma de etil-EPA, metil-EPA, litio EPA, mono-, di- o triglicérido de EPA o cualquier otro éster o sal de EPA, o la forma de ácido libre de EPA. El EPA también puede estar en forma de un derivado sustituido en posición 2 u otro derivado, que reduce su velocidad de oxidación pero que no cambia su acción biológica en ningún grado sustancial. Cuando en esta solicitud se hace referencia a cualquier forma particular de EPA (por ejemplo, éster etílico del ácido eicosapentaenoico, icosapento etilo o E-EPA), puede ser sustituida en su lugar por cualquier derivado farmacéuticamente aceptable de EPA, incluido el icosapento etilo o el ácido eicosapentaenoico en forma de ácido libre. Se hace referencia de manera intercambiable al éster etílico del ácido eicosapentaenoico, al icosapento etilo y al E-EPA. Las composiciones para uso en los métodos de la invención comprenden icosapento etilo.

[0090] En otra realización, el E-EPA está presente en la composición en una cantidad de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 5000 mg, aproximadamente 75 mg a aproximadamente 2500 mg, o aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg., aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1225 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1275 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1325 mg, aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1375 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1425 mg, aproximadamente 1450 mg, aproximadamente 1475 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1525 mg, aproximadamente 1550 mg, aproximadamente 1575 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1625 mg, aproximadamente 1650 mg, aproximadamente 1675 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1725 mg, aproximadamente 1750 mg, aproximadamente 1775 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1825 mg, aproximadamente 1850 mg, aproximadamente 1875 mg, aproximadamente 1900 mg, aproximadamente 1925 mg, aproximadamente 1950 mg, aproximadamente 1975 mg, aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 2025 mg, aproximadamente 2050 mg, aproximadamente 2075 mg, aproximadamente 2100 mg, aproximadamente 2125 mg, aproximadamente 2150 mg, aproximadamente 2175 mg, aproximadamente 2200 mg, aproximadamente 2225 mg, aproximadamente 2250 mg, aproximadamente 2275 mg, aproximadamente 2300 mg, aproximadamente 2325 mg, aproximadamente 2350 mg, aproximadamente 2375 mg, aproximadamente 2400 mg, aproximadamente 2425 mg, aproximadamente 2450 mg, aproximadamente 2475 mg, aproximadamente 2500 mg, aproximadamente 2525 mg, aproximadamente 2550 mg, aproximadamente 2575 mg, aproximadamente 2600 mg, aproximadamente 2625 mg, aproximadamente 2650 mg, aproximadamente 2675 mg, aproximadamente 2700 mg, aproximadamente 2725 mg, aproximadamente 2750 mg, aproximadamente 2775 mg, aproximadamente 2800 mg, aproximadamente 2825 mg, aproximadamente 2850 mg, aproximadamente 2875 mg, aproximadamente 2900 mg, aproximadamente 2925 mg, aproximadamente 2950 mg, aproximadamente 2975 mg, aproximadamente 3000 mg, aproximadamente 3025 mg, aproximadamente 3050 mg, aproximadamente 3075 mg, aproximadamente 3100 mg, aproximadamente 3125 mg, aproximadamente 3150 mg, aproximadamente 3175 mg, aproximadamente 3200 mg, aproximadamente 3225 mg, aproximadamente 3250 mg, aproximadamente 3275 mg, aproximadamente 3300 mg, aproximadamente 3325 mg, aproximadamente 3350 mg, aproximadamente 3375 mg, aproximadamente 3400 mg, aproximadamente 3425 mg, aproximadamente 3450 mg, aproximadamente 3475 mg, aproximadamente 3500 mg, aproximadamente 3525 mg, aproximadamente 3550 mg, aproximadamente 3575 mg, aproximadamente 3600 mg, aproximadamente 3625 mg, aproximadamente 3650 mg, aproximadamente 3675 mg, aproximadamente 3700 mg, aproximadamente 3725 mg, aproximadamente 3750 mg, aproximadamente 3775 mg, aproximadamente 3800 mg, aproximadamente 3825 mg, aproximadamente 3850 mg, aproximadamente 3875 mg, aproximadamente 3900 mg, aproximadamente 3925 mg, aproximadamente 3950 mg, aproximadamente 3975 mg, aproximadamente 4000 mg, aproximadamente 4025 mg, aproximadamente 4050 mg, aproximadamente 4075 mg, aproximadamente 4100 mg, aproximadamente 4125 mg, aproximadamente 4150 mg, aproximadamente 4175 mg, aproximadamente 4200 mg, aproximadamente 4225 mg, aproximadamente 4250 mg, aproximadamente 4275 mg, aproximadamente 4300 mg, aproximadamente 4325 mg, aproximadamente 4350 mg, aproximadamente 4375 mg, aproximadamente 4400 mg, aproximadamente 4425 mg, aproximadamente 4450 mg, aproximadamente 4475 mg, aproximadamente 4500 mg, aproximadamente 4525 mg, aproximadamente 4550 mg, aproximadamente 4575 mg, aproximadamente 4600 mg, aproximadamente 4625 mg, aproximadamente 4650 mg, aproximadamente 4675 mg, aproximadamente 4700 mg, aproximadamente 4725 mg, aproximadamente 4750 mg, aproximadamente 4775 mg, aproximadamente 4800 mg, aproximadamente 4825 mg, aproximadamente 4850 mg, aproximadamente 4875 mg, aproximadamente 4900 mg, aproximadamente 4925 mg, aproximadamente 4950 mg, aproximadamente 4975 mg o aproximadamente 5000 mg.

[0092] En otra realización, la composición contiene no más de aproximadamente 10 %, no más de aproximadamente 9 %, no más de aproximadamente 8 %, no más de aproximadamente 7 %, no más de aproximadamente 6 %, no más de aproximadamente 5 %, no más de aproximadamente 4 %, no más de aproximadamente el 3 %, no más de aproximadamente 2 %, no más de aproximadamente 1 % o no más de aproximadamente 0.5 %, en peso, de ácido docosahexaenoico (DHA), si lo hubiera. En otra realización, sustancialmente la composición no contiene DHA. En todavía otra realización, la composición no contiene DHA y/o derivado del mismo. En una realización, los derivados de DHA incluyen, sin limitarse a, ésteres metílicos u otros ésteres alquílicos, monoglicéridos reesterificados, diglicéridos reesterificados y triglicéridos reesterificados o mezclas de los mismos.

[0094] En otra realización, E-EPA comprende al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 %, al menos aproximadamente 96 %, al menos aproximadamente 97 %, al menos aproximadamente 98 %, al menos aproximadamente el 99 %, o aproximadamente el 100 %, en peso, de todos los ácidos grasos presentes en la composición.

[0096] En algunas realizaciones, la composición comprende al menos un 96 % en peso de éster etílico del ácido eicosapentaenoico y menos de aproximadamente un 2 % en peso de un conservante. En algunas realizaciones, el conservante es un tocoferol tal como α-tocoferol totalmente racémico.

[0097] En otra realización, la composición contiene menos de aproximadamente 10 %, menos de aproximadamente 9 %, menos de aproximadamente 8 %, menos de aproximadamente 7 %, menos de aproximadamente 6 %, menos de aproximadamente 5 %, menos de aproximadamente 4 %, menos de aproximadamente el 3 %, menos de aproximadamente el 2 %, menos de aproximadamente el 1 %, menos de aproximadamente el 0.5 % o menos de aproximadamente el 0.,25 %, en peso de la composición total o en peso del contenido total de ácidos grasos, de cualquier ácido graso distinto del EPA. Ejemplos ilustrativos de un "ácido graso distinto de EPA" incluyen ácido linolénico (LA), ácido araquidónico (AA), ácido docosahexaenoico (DHA), ácido alfa-linolénico (ALA), ácido estearadónico (STA), ácido eicosatrienoico (ETA) y /o ácido docosapentaenoico (DPA). En otra realización, la composición contiene aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 4 %, aproximadamente 0.5 % a aproximadamente 3 %, o aproximadamente 1 % a aproximadamente 2 %, en peso, de ácidos grasos totales distintos de EPA y/o DHA. En una realización, los ácidos grasos distintos del EPA incluyen derivados de esos ácidos grasos. Los derivados de los ácidos grasos incluyen, sin limitarse a, ésteres metílicos u otros alquílicos, monoglicéridos reesterificados, diglicéridos reesterificados y triglicéridos reesterificados o mezclas de los mismos de los ácidos grasos.

[0099] En otra realización, la composición tiene una o más de las siguientes características: (a) el éster etílico del ácido eicosapentaenoico representa al menos aproximadamente el 96 %, al menos aproximadamente el 97 % o al menos aproximadamente el 98 % en peso de todos los ácidos grasos presentes en la composición; (b) la composición contiene no más de aproximadamente 4 %, no más de aproximadamente 3 % o no más de aproximadamente 2 %, en peso, de ácidos grasos totales distintos del éster etílico del ácido eicosapentaenoico; (c) la composición contiene no más de aproximadamente 0.6 %, no más de aproximadamente 0.5 % o no más de aproximadamente 0.4 % de cualquier ácido graso individual distinto del éster etílico del ácido eicosapentaenoico; (d) la composición tiene un índice de refracción (20 °C) de aproximadamente 1 a aproximadamente 2, de aproximadamente 1.,2 a aproximadamente 1.8 o de aproximadamente 1.4 a aproximadamente 1.5; (e) la composición tiene una gravedad específica (20 °C) de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 1.0, de aproximadamente 0.85 a aproximadamente 0.95 o de aproximadamente 0.9 a aproximadamente 0.92; (e) la composición contiene no más de aproximadamente 20 ppm, no más de aproximadamente 15 ppm o no más de aproximadamente 10 ppm de metales pesados, (f) la composición contiene no más de aproximadamente 5 ppm, no más de aproximadamente 4 ppm, no más de aproximadamente 3 ppm, o no más de aproximadamente 2 ppm de arsénico, y/o (g) la composición tiene un índice de peróxido de no más de aproximadamente 5 meq/kg, no más de aproximadamente 4 meq/kg, no más de aproximadamente 3 meq/kg, o no más de aproximadamente 2 meq/kg.

[0101] En algunas realizaciones, la composición es una composición autoemulsificante. En algunas realizaciones, la composición autoemulsificante comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un ácido graso omega-3 y un derivado del mismo (por ejemplo, una sal y/o éster farmacéuticamente aceptable). En otra realización, la composición comprende un emulsificante. En algunas realizaciones, el emulsificante tiene un equilibrio lipofílico hidrofílico (HLB) de al menos aproximadamente 10. Los ejemplos no limitantes de emulsificantes incluyen aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, aceite de ricino de polioxietileno, éster de ácido graso de polietilenglicol, polioxietilenglicol polioxi propilenglicol, éster de ácido graso de sacarosa y lecitina. En otra realización, los ácidos grasos omega-3 o sus derivados están presentes en una cantidad de aproximadamente 50 % a aproximadamente 95 % en peso del peso total de la composición o en peso de los ácidos grasos totales de la composición total. De acuerdo con la invención, el ácido graso omega-3 comprende etil-EPA. En algunas realizaciones, el ácido graso omega-3 es etil-EPA y opcionalmente DHA. En algunas realizaciones, el etil EPA está presente en una cantidad de al menos aproximadamente el 95 %, en peso, de todos los ácidos grasos presentes en la composición autoemulsificante. En otra realización, la composición sustancialmente no contiene DHA. En todavía otra realización, la composición no contiene sustancialmente etanol.

[0103] En otra realización, la composición es una composición autoemulsificante que comprende aproximadamente del 50 % a aproximadamente el 95 % en peso del peso total de la composición, en donde al menos un compuesto seleccionado del grupo consiste en ácidos grasos poliinsaturados omega-3 y derivados de los mismos (p. ej., sal y/o éster farmacéuticamente aceptable). En otra realización, la composición comprende aproximadamente del 1 % a aproximadamente el 20 % en peso del peso total de la composición, de un éster de ácido graso de sacarosa como emulsificante que tiene un equilibrio lipofílico hidrofílico de al menos aproximadamente 10. En otra realización, la composición comprende glicerina. En otra realización, la composición comprende aproximadamente del 0 % a aproximadamente el 5 % en peso de la composición total, de etanol. En otra realización, la composición autoemulsificante comprende aproximadamente del 50 % a aproximadamente el 95 % en peso del peso total de la composición, de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ácidos grasos poliinsaturados omega-3 y derivados de los mismos; aproximadamente 1 % a aproximadamente 20 %, en peso del peso total de la composición, de un éster de ácido graso y sacarosa como emulsificante que tiene un HLB de al menos aproximadamente 10; glicerina; y aproximadamente 0 % a aproximadamente 4 % en peso del peso total de la composición, de etanol. En otra realización, el éster de ácido graso de sacarosa es uno o más de: laurato de sacarosa, miristato de sacarosa, palmitato de sacarosa, estearato de sacarosa u oleato de sacarosa. de acuerdo con la invención, el ácido graso poliinsaturado omega-3 comprende etil-EPA. En todavía otra realización, el ácido graso poliinsaturado omega-3 es etil-EPA y opcionalmente etil-DHA.

[0105] En otra realización, la composición es una composición autoemulsificante que comprende aproximadamente del 50 % a aproximadamente el 95 % en peso del peso total de la composición, de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ácidos grasos poliinsaturados omega-3 y derivados de los mismos (por ejemplo, sal y éster farmacéuticamente aceptables); y aproximadamente 5 % a aproximadamente 50 %, en peso, del peso total de la composición, de un emulsificante que tiene un HLB de al menos aproximadamente 10; en donde el contenido de etanol es de hasta aproximadamente el 4 % en peso del peso total de la composición. de acuerdo con la invención, el ácido graso poliinsaturado omega-3 comprende etil-EPA. En algunas realizaciones, el ácido graso poliinsaturado omega-3 es etil EPA y opcionalmente DHA. En otra realización, la composición no contiene etanol. En otra realización, el emulsificante es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, aceite de ricino de polioxietileno, éster de ácido graso de polietilenglicol, polioxietilen polioxipropilen glicol, éster de ácido graso de sacarosa, y lecitina. En otra realización, el emulsificante es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, aceite de ricino de polioxietileno y éster de ácido graso de sacarosa.

[0107] En otra realización, el aceite de ricino hidrogenado es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en incluir aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (20), aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (40), aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (50), aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (60) o aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (100). En otra realización, el éster de ácido graso de polioxietilensorbitán es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en monooleato de polioxietilensorbitán, triestearato de polioxietilensorbitán, monoestearato de polioxietilensorbitán, monopalmitato de polioxietilensorbitán y monolaurato de polioxietilensorbitán. En otra realización, el éster de ácido graso de sacarosa es al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en laurato de sacarosa, miristato de sacarosa, palmitato de sacarosa, estearato de sacarosa y oleato de sacarosa.

[0109] En algunas realizaciones, la composición contiene una lecitina seleccionada del grupo que consiste en lecitina de soja, lecitina de soja descompuesta enzimáticamente, lecitina de soja hidrogenada y lecitina de yema de huevo. En otra realización, la composición contiene un alcohol polihídrico, en donde el alcohol polihídrico es propilenglicol o glicerina. En otra realización, la composición contiene etil-EPA y opcionalmente etil-DHA. En otra realización, la composición comprende un emulsificante que tiene un HLB de al menos aproximadamente 10 y es de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 partes en peso, en relación con 100 partes en peso de al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ácidos grasos poliinsaturados omega-3 y/o derivados de los mismos (por ejemplo, sal y/o éster farmacéuticamente aceptables).

[0111] En otra realización, la composición autoemulsificante comprende aproximadamente del 70 % a aproximadamente el 90 % en peso de éster etílico del ácido eicosapentaenoico como primer componente medicinal. En algunas realizaciones, la composición comprende además de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 0.6 % en peso de agua. En algunas realizaciones, la composición comprende aproximadamente 1 % a aproximadamente 29 %, en peso, de éster de ácido graso de polioxietilensorbitán como emulsificante. En otra realización, la composición comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 partes en peso de lecitina, en relación con aproximadamente 100 partes en peso de éster etílico del ácido eicosapentaenoico. En todavía otra realización, la composición comprende pitavastatina, rosuvastatina o una sal de las mismas como segundo componente medicinal. En otra realización, el etanol y/o el alcohol polihídrico constituyen hasta aproximadamente el 4 % en peso del peso total de la composición. En otra realización, la composición comprende aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1 parte, en peso, de pitavastatina o su sal en relación con aproximadamente 100 partes, en peso, del éster etílico del ácido eicosapentaenoico, o aproximadamente 0.03 a aproximadamente 5 partes, en peso de rosuvastatina o su sal en relación con aproximadamente 100 partes, en peso, de éster etílico del ácido eicosapentaenoico como segundo componente medicinal. En algunas realizaciones, la composición se encapsula en una cápsula dura y/o una cápsula blanda, en donde una película de cápsula de la cápsula blanda puede contener gelatina. En otra realización, la composición autoemulsificante comprende además aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno y/o aceite de ricino de polioxietileno. En otra realización, el emulsificante comprende éster de ácido graso de polioxietilensorbitán y aceite de ricino de polioxietileno. En algunas realizaciones, la pitavastatina, la rosuvastatina o una sal de las mismas es pitavastatina cálcica o rosuvastatina cálcica. En otra realización, la lectina es lectina de soja. En otra realización, el éster de ácido graso de polioxietilensorbitán es monooleato de polioxietilen (20) sorbitán.

[0113] En algunas realizaciones, la composición autoemulsificante que comprende E-EPA tiene una biodisponibilidad mejorada, en comparación con una formulación de E-EPA estándar. Una formulación estándar de E-EPA es una formulación que no es autoemulsificante. En algunas realizaciones, una composición autoemulsificante que comprende de aproximadamente 1.8 a aproximadamente 3.8 g de E-EPA tiene una biodisponibilidad sustancialmente equivalente a aproximadamente 4 g de E-EPA que no está formulada como una composición autoemulsificante. En algunas realizaciones, se evalúa la bioequivalencia del autoemulsificante que comprende E-EPA, con aproximadamente 4 g de E-EPA que no está formulado como un autoemulsificante utilizando, por ejemplo, las directrices de Food and Drug Administration de EE.UU. (FDA).

[0115] En otra realización, las composiciones son administrables por vía oral. Los términos "administrable por vía oral" o "administración oral" en el presente documento incluyen cualquier forma de administración de un agente terapéutico o una composición del mismo, a un sujeto en donde el agente o la composición es colocado en la boca del sujeto, ya sea que el agente o la composición sea o no tragado. Por tanto, la "administración oral" incluye la administración bucal y sublingual así como la administración esofágica. En una realización, la composición está presente en una cápsula, por ejemplo una cápsula de gelatina blanda.

[0116] La composición puede ser formulada como una o más unidades de dosificación. Los términos "unidad de dosis" y "unidad de dosificación" en el presente documento se refieren a una porción de una composición farmacéutica que contiene una cantidad de un agente terapéutico adecuada para una administración única para proporcionar un efecto terapéutico. Dichas unidades de dosificación pueden ser administradas de una a varias (es decir, de 1 a aproximadamente 10, de 1 a 8, de 1 a 6, de 1 a 4 o de 1 a 2) veces por día, o tantas veces como sea necesario para provocar una respuesta terapéutica.

[0117] Las composiciones, tras el almacenamiento en un recipiente cerrado mantenido a temperatura ambiente, temperatura refrigerada (por ejemplo, aproximadamente 5 a aproximadamente 5-10 °C), o congelada durante un período de aproximadamente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 meses, exhiben al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 97.5 % o al menos aproximadamente el 99 % del(los) ingrediente(s) activo(s) originalmente presente(s) en el mismo.

[0118] Métodos terapéuticos

[0119] Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y fármacos de la presente invención para su uso en métodos para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico). El término "enfermedades y trastornos relacionados con el sistema cardiovascular" en el presente documento se refiere a cualquier enfermedad o trastorno del corazón o de los vasos sanguíneos (es decir, arterias y venas) o cualquier síntoma de los mismos. Ejemplos no limitantes de enfermedades y trastornos relacionados con el sistema cardiovascular incluyen hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, dislipidemia mixta, enfermedad coronaria, enfermedad vascular, accidente cerebrovascular, aterosclerosis, arritmia, hipertensión, infarto de miocardio y otros eventos cardiovasculares.

[0120] El término "tratamiento", en relación con una enfermedad o trastorno determinado incluye, sin limitarse a, inhibir la enfermedad o trastorno, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o trastorno; aliviar la enfermedad o trastorno, por ejemplo, provocar la regresión de la enfermedad o trastorno; o aliviar una condición causada por o resultante de la enfermedad o trastorno, por ejemplo, aliviar o tratar los síntomas de la enfermedad o trastorno. El término "prevención", en relación con una enfermedad o trastorno determinado significa: prevenir el inicio del desarrollo de la enfermedad si no hubiera ocurrido, prevenir que la enfermedad o el trastorno ocurra en un sujeto que puede estar predispuesto al trastorno o enfermedad pero al que aún no se ha diagnosticado que tiene el trastorno o enfermedad, y/o prevenir un mayor desarrollo de la enfermedad/trastorno, si ya está presente.

[0121] En algunas realizaciones, los métodos comprenden (a) identificar un sujeto en terapia con estatinas y que tiene un nivel de triglicéridos basal en ayunas de 135 mg/dl a 500 mg/dl, en donde dicho sujeto tiene una enfermedad cardiovascular establecida o tiene un alto riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular; y (b) administrar al sujeto una composición que comprende 4 g de éster etílico del ácido eicosapentaenoico por día. Los términos "composición" y "composición farmacéutica", como se proporcionan en el presente documento, son referenciados de manera intercambiable.

[0122] Los métodos pueden comprender (a) identificar un sujeto en terapia con estatinas y que tiene un nivel de triglicéridos basal en ayunas de aproximadamente 80 mg/dl a aproximadamente 1500 mg/dl, en donde dicho sujeto tiene una enfermedad cardiovascular establecida o tiene un alto riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular; y (b) administrar al sujeto una composición que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 g de éster etílico del ácido eicosapentaenoico por día. En algunas realizaciones, la reducción del riesgo de un evento cardiovascular no tiene correlación con una reducción de los niveles de triglicéridos del sujeto.

[0123] En algunas realizaciones, los métodos para reducir el riesgo de un evento cardiovascular en un sujeto que recibe terapia con estatinas, pueden estar con o sin un asociado en reducción de un nivel basal de triglicéridos del sujeto. Como tal, es posible que una reducción de los eventos cardiovasculares no esté correlacionada con una reducción de los niveles de triglicéridos del sujeto. De acuerdo con ello, independientemente de si el sujeto muestra una reducción en los niveles de triglicéridos, el sujeto experimenta una reducción en el riesgo de un evento cardiovascular. En algunas realizaciones, el sujeto no muestra un cambio estadísticamente significativo en los niveles de triglicéridos en ayunas durante un período de tiempo después de la administración de la composición. En algunas realizaciones, el período de tiempo es de aproximadamente 1 año a aproximadamente 5 años, de aproximadamente 1 año a aproximadamente 6 años, de aproximadamente 1 año a aproximadamente 7 años, de aproximadamente 1 año a aproximadamente 8 años, o de aproximadamente 1 año a aproximadamente 9 años. En otra realización, el sujeto exhibe una reducción en los triglicéridos en ayunas en un período de tiempo mayor que aproximadamente 5 años, mayor que aproximadamente 6 años, mayor que aproximadamente 7 años, mayor que aproximadamente 8 años, mayor que aproximadamente 9 años o mayor que aproximadamente 10 años.

[0124] De acuerdo con la invención, los métodos reducen el riesgo de eventos cardiovasculares totales en un sujeto en terapia con estatinas. El total de eventos cardiovasculares incluye un primer, segundo, tercer, cuarto, quinto, sexto, octavo, noveno, décimo o más eventos cardiovasculares. El sujeto puede no haber experimentado un evento cardiovascular, pero tiene un alto riesgo de experimentar un evento cardiovascular. En algunas realizaciones, el sujeto ha experimentado múltiples eventos cardiovasculares (es decir, un segundo, tercero, cuarto o más) y una reducción en el riesgo de cualquier evento cardiovascular posterior. En algunas realizaciones, los eventos cardiovasculares totales se reducen en al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, o al menos alrededor de 50 %. En algunas realizaciones, los eventos cardiovasculares totales se reducen independientemente del nivel basal de triglicéridos en ayunas del sujeto. Por ejemplo, los eventos cardiovasculares totales se reducen en un sujeto que tiene un nivel basal de triglicéridos en ayunas en un tercil bajo, medio o alto. Los sujetos en el tercil basal bajo de triglicéridos en ayunas tienen niveles de triglicéridos entre aproximadamente 80 mg/dl y aproximadamente 190 mg/dl (mediana de nivel de triglicéridos de 160 mg/dl), los sujetos en el tercil basal medio de triglicéridos en ayunas tienen niveles de triglicéridos entre aproximadamente 191 mg/dl y aproximadamente 250 mg/dl (mediana de nivel de triglicéridos de 215 mg/dl) y, por último, los sujetos en el tercil basal alto de triglicéridos en ayunas tienen niveles de triglicéridos entre aproximadamente 251 mg/dl y aproximadamente 1400 mg/dl (mediana de nivel de triglicéridos de 304 mg/dl).

[0126] En algunas realizaciones, los métodos comprenden instruir o haber instruido a un cuidador del sujeto para que pregunte si el sujeto tiene o ha tenido previamente fibrilación y/o aleteo auricular, evaluar o haber evaluado si el sujeto tiene o ha tenido previamente síntomas de fibrilación y/o aleteo auricular, monitorizar o haber monitorizado al sujeto para detectar síntomas de fibrilación y/o aleteo auricular, y/o proporcionar o haber proporcionado orientación a un cuidador del sujeto para monitorizar al sujeto para detectar síntomas de fibrilación y/o aleteo auricular.

[0128] En algunas realizaciones, los métodos comprenden administrar al sujeto una composición que comprende ácido eicosapentaenoico o un derivado del mismo por día, en donde el sujeto experimenta fibrilación y/o aleteo auriculares y una reducción en o ningún evento cardiovascular. Por ejemplo, la administración de la composición cambia el evento cardiovascular a un resultado médicamente menos grave de fibrilación y/o aleteo auriculares. Como tal, en algunas realizaciones, el sujeto experimenta fibrilación y/o aleteo auriculares en lugar de un evento cardiovascular. En otra realización, el sujeto muestra un aumento en los síntomas de fibrilación y/o aleteo auriculares y una reducción en un evento cardiovascular, en comparación con el nivel basal o un control con placebo. En algunas realizaciones, el aumento de los síntomas de fibrilación y/o aleteo auriculares es estadísticamente significativo, en comparación con el nivel basal o con un control de placebo. Por ejemplo, los síntomas de fibrilación y/o aleteo auriculares aumentan en al menos aproximadamente 1 %, al menos aproximadamente 2 %, al menos aproximadamente 3 %, al menos aproximadamente 4 % o al menos aproximadamente 5 %. En todavía otra realización, la incidencia de fibrilación auricular y/o aleteo que requiere hospitalización es mayor en el sujeto, en comparación con el nivel basal o un control con placebo. En algunas realizaciones, el sujeto experimenta una reducción en la frecuencia cardíaca.

[0130] En algunas realizaciones, los métodos comprenden administrar al sujeto una terapia con estatinas de intensidad baja, media o alta. En algunas realizaciones, la terapia con estatinas de baja intensidad incluye aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg de simvastatina. En algunas realizaciones, la terapia con estatinas de intensidad media incluye aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg de rosuvastatina, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg de atorvastatina, aproximadamente 20 mg a 40 mg de simvastatina, o aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg de simvastatina más aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg de ezetimiba. En algunas realizaciones, la terapia con estatinas de alta intensidad incluye aproximadamente 20 mg a aproximadamente 40 mg de rosuvastatina, aproximadamente 40 mg a aproximadamente 80 mg de atorvastatina, aproximadamente 80 mg de simvastatina o aproximadamente 40 mg a aproximadamente 80 mg de simvastatina más aproximadamente 5 mg a unos 10 mg de ezetimiba. En algunas realizaciones, el sujeto al que se le administró la terapia alta con estatinas produjo una mayor reducción en un evento cardiovascular, en comparación con un sujeto en una terapia baja o media con estatinas. En algunas realizaciones, el sujeto que recibe una terapia media con estatinas muestra una mayor reducción en un evento cardiovascular, en comparación con un sujeto que recibe una terapia alta o baja con estatinas. En algunas realizaciones, el sujeto que recibe una terapia baja con estatinas muestra una mayor reducción en un evento cardiovascular, en comparación con un sujeto que recibe una terapia alta o media con estatinas. En algunas realizaciones, la mayor reducción es una reducción de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 100 %, o más.

[0132] En algunas realizaciones, los métodos retrasan la aparición de: (a) infarto de miocardio no mortal; (b) accidente cerebrovascular mortal o no mortal; (c) muerte cardiovascular; (d) angina inestable; (e) revascularización coronaria; (f) hospitalización por angina inestable; (g) compuesto de muerte cardiovascular o infarto de miocardio no mortal; (h) infarto de miocardio mortal o no mortal; (i) la revascularización coronaria no electiva representó la combinación de clasificaciones de emergencia o urgencia; j) muerte cardiovascular; (k) angina inestable de la que se determina que es causada por isquemia miocárdica, mediante pruebas invasivas o no invasivas y que requiere hospitalización de emergencia; y/o (l) una combinación de mortalidad total, infarto de miocardio no mortal y/o accidente cerebrovascular no mortal. La aparición de una enfermedad y/o evento cardiovascular se refiere a la primera aparición de un signo y/o síntoma del evento cardiovascular. En algunas realizaciones, retrasar la aparición de un evento cardiovascular evita que el sujeto experimente el evento cardiovascular y/o desarrolle cualquier síntoma adicional del evento cardiovascular.

[0134] En aún otra realización, los métodos reducen el riesgo de aparición de uno o más componentes de un criterio de valoración combinado de 3 puntos conformado por muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal, en un sujeto en terapia con estatinas o reducen el riesgo de aparición de uno o más componentes de un criterio de valoración combinado de 5 puntos compuesto por muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular no mortal, infarto de miocardio no mortal, revascularización coronaria o angina inestable que requiere hospitalización en un sujeto en terapia con estatinas. En algunas realizaciones, se reduce cada uno de los componentes individuales de los criterios de valoración combinados de 3 puntos y compuestos de 5 puntos. Por ejemplo, cada uno de muerte cardiovascular, el infarto de miocardio no mortal y el accidente cerebrovascular no mortal se reducen dentro de la combinación. En algunas realizaciones, el criterio de valoración combinado de 3 puntos o el criterio de valoración combinado de 5 puntos se reduce en al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 40 % o al menos aproximadamente 50 %. En algunas realizaciones, cada uno de los componentes individuales del criterio de valoración combinado de 3 puntos o el criterio de valoración combinado de 5 puntos se reduce en al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 40 % o al menos aproximadamente 50 %.

[0136] En otra realización, los métodos comprenden administrar una composición que comprende etil EPA, que se formula de manera que cuando se administra al sujeto, la composición proporciona una cantidad de etil EPA eficaz para lograr una dosis de eficacia equivalente a aproximadamente una dosis de 4 g de etil EPA, pero a una dosis diaria más baja de etil EPA. En algunas realizaciones, la dosis diaria más baja de etil EPA es no más de aproximadamente 3.8 g, no más de aproximadamente 3.6 g, no más de aproximadamente 3.4 g, no más de aproximadamente 3.2 g, no más de aproximadamente 3 g, no más de aproximadamente 2.8 g, no más de aproximadamente 2.6 g o no más de aproximadamente 2.5 g. En algunas realizaciones, la dosis diaria más baja de etil EPA se reduce en al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 40 % en el sujeto, en comparación con un nivel basal o con placebo. En una realización, la administración de la composición al sujeto da como resultado un perfil farmacocinético mejorado en el sujeto, en comparación con un sujeto de control, en donde el sujeto y el sujeto de control están en estado de alimentación o en ayunas, y en donde el perfil farmacocinético se define por la concentración máxima en suero (C<máximo>) y área bajo la curva (AUC). En algunas realizaciones, el sujeto de control está en terapia con estatinas y se le administra un placebo u otra composición de ácidos grasos como Lovaza compuesta por 365 mg de E-EPA y 375 mg de E-DHA.

[0138] En algunas realizaciones, el sujeto no experimenta un evento adverso. Ejemplos no limitantes de eventos adversos incluyen dolor de espalda, nasofaringitis, artralgia, bronquitis, edema periférico, disnea, osteoartritis, cataratas, fatiga, estreñimiento, dolor musculoesquelético, gota, caída, diabetes mellitus tipo 2, enfermedad por reflujo gastroesofágico, insomnio, daño alguno de riñón, trastornos hepáticos, trastornos relacionados con la hemorragia (p. ej., hemorragia gastrointestinal o del sistema nervioso central), diabetes recién diagnosticada, neoplasias recién diagnosticadas (p. ej., neoplasias benignas o malignas), infección del tracto respiratorio superior, dolor de pecho, edema periférico, neumonía, gripe, infección del tracto urinario, tos, mareos, dolor en una extremidad, angina de pecho y anemia.

[0139] En todavía otra realización, el sujeto está en terapia con estatinas estables y tiene menos de aproximadamente 65 años o más de aproximadamente 65 años. En algunas realizaciones, el grado en que se reduce el evento cardiovascular depende de la edad del sujeto. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el sujeto menor de aproximadamente 65 años muestra una reducción estadísticamente significativa en un evento cardiovascular, en comparación con un sujeto mayor de aproximadamente 65 años. A la inversa, en algunas realizaciones, el sujeto mayor de aproximadamente 65 años muestra una reducción estadísticamente significativa en un evento cardiovascular, en comparación con un sujeto menor de aproximadamente 65 años. Como tal, en algunas realizaciones, los métodos para reducir un evento cardiovascular se correlacionan con la edad del sujeto.

[0141] En algunas realizaciones, los métodos comprenden administrar al sujeto una composición autoemulsificante. En algunas realizaciones, la composición autoemulsificante comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en un ácido graso omega-3 y un derivado del mismo (por ejemplo, una sal y/o éster farmacéuticamente aceptables). En otra realización, la composición comprende un emulsificante. En algunas realizaciones, el emulsificante tiene un equilibrio lipofílico hidrofílico (HLB) de al menos aproximadamente 10. Los ejemplos no limitantes de emulsificantes incluyen aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, éster de ácido graso de polioxietilensorbitán, aceite de ricino de polioxietileno, éster de ácido graso de polietilenglicol, polioxietilenglicol polioxietilen polioxipropilen glicol, éster de ácido graso de sacarosa y lecitina. En otra realización, los ácidos grasos omega-3 o sus derivados están presentes en una cantidad de aproximadamente 50 % a aproximadamente 95 % en peso del peso total de la composición o en peso de los ácidos grasos totales de la composición total. de acuerdo con la invención, los ácidos grasos omega 3 comprenden etil EPA. En algunas realizaciones, el ácido graso omega-3 es etil EPA y opcionalmente DHA. En algunas realizaciones, el etil EPA está presente en una cantidad de al menos aproximadamente el 95 %, en peso, de todos los ácidos grasos presentes en la composición autoemulsificante. En otra realización, la composición sustancialmente no contiene DHA. En todavía otra realización, la composición no contiene sustancialmente etanol.

[0143] En algunas realizaciones, el sujeto tiene síntomas de fibrilación y/o aleteo auriculares. Ejemplos no limitantes de síntomas de fibrilación y/o aleteo auriculares incluyen frecuencia cardíaca superior a aproximadamente 100 latidos por minuto (lpm); palpitaciones del corazón; dificultad para respirar; dolor, presión, opresión o malestar en el pecho; mareo; aturdimiento; o desmayos. En algunas realizaciones, el sujeto tiene un factor de riesgo de fibrilación y/o aleteo auriculares que incluye (a) insuficiencia cardíaca; (b) ataque cardíaco previo; (c) anomalías de la válvula de calor; (d) presión arterial alta; (e) disfunción tiroidea; (f) enfermedad pulmonar crónica; g) diabetes; h) obesidad; y (i) cardiopatía congénita.

[0144] En algunas realizaciones, los métodos comprenden además vigilar a un sujeto para detectar fibrilación y/o aleteo auriculares o síntomas de fibrilación y/o aleteo auriculares. Ejemplos no limitantes de métodos para controlar la fibrilación y/o el aleteo auricular incluyen electrocardiogramas (ECG), marcapasos implantables, desfibriladores automáticos implantables y/o monitores cardíacos implantables subcutáneos.

[0146] En algunas realizaciones, el sujeto tiene fibrilación y/o aleteo auriculares o tiene síntomas de fibrilación y/o aleteo auriculares y se ha determinado que tiene una frecuencia cardíaca de aproximadamente 80 lpm, aproximadamente 85 lpm, aproximadamente 90 lpm, aproximadamente 95 lpm, aproximadamente 100 lpm, aproximadamente 105 lpm, aproximadamente 110 lpm, aproximadamente 115 lpm, aproximadamente 120 lpm, aproximadamente 125 lpm, aproximadamente 130 lpm, aproximadamente 135 lpm, aproximadamente 140 lpm, aproximadamente 145 lpm, aproximadamente 150 lpm, aproximadamente 155 lpm, aproximadamente 160 lpm, aproximadamente 165 lpm, aproximadamente 170 lpm, aproximadamente 175 lpm, aproximadamente 180 lpm, aproximadamente 185 lpm, aproximadamente 190 lpm o una frecuencia cardíaca entre aproximadamente 80 lpm a aproximadamente 100 lpm, aproximadamente 90 lpm a aproximadamente 200 lpm, aproximadamente 100 lpm a aproximadamente 175 lpm, de aproximadamente 120 lpm a aproximadamente 180 lpm, o de aproximadamente 85 lpm a aproximadamente 200 lpm.

[0147] En algunas realizaciones, los métodos reducen la presión arterial en un sujeto. En una realización, la administración de 4 g por día de E-EPA durante un período de al menos 1, 2, 3 o 4 años reduce la presión arterial sistólica en al menos aproximadamente 1 mm de Hg y reduce la presión arterial diastólica en al menos aproximadamente 0,5 mm de Hg, en comparación con el nivel basal o un sujeto de control con placebo.

[0149] De acuerdo con la invención, el sujeto tiene un nivel de triglicéridos basal en ayunas de 135 mg/dl a 500 mg/dl, por ejemplo de aproximadamente 135 mg/dl a aproximadamente 500 mg/dl, de aproximadamente 150 mg/dl a aproximadamente 500 mg/dl, aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 499 mg/dl o aproximadamente 200 mg/dl a <500 mg/dl. El sujeto puede tener un nivel de triglicéridos basal en ayunas de aproximadamente 50 mg/dl a aproximadamente 1500 mg/dl, por ejemplo aproximadamente 50 mg/dl a aproximadamente 1500 mg/dl, aproximadamente 80 mg/dl a aproximadamente 1500 mg/dl, aproximadamente 50 mg/dl a aproximadamente 190 mg/dl, aproximadamente 80 mg/dl a aproximadamente 190 mg/dl, aproximadamente 190 mg/dl a aproximadamente 250 mg/dl, aproximadamente 250 mg/dl a aproximadamente 1400 mg/dl. El sujeto puede tener un nivel de triglicéridos basal en ayunas de aproximadamente 80 mg/dl a aproximadamente 1400 mg/dl. El sujeto o grupo de sujetos puede tener un nivel de triglicéridos basal (o mediana del nivel de triglicéridos basal en el caso de un grupo sujeto), con alimentación o ayuno, de aproximadamente 50 mg/dl, aproximadamente 55 mg/dl, aproximadamente 60 mg/ dl, aproximadamente 65 mg/dl, aproximadamente 70 mg/dl, aproximadamente 75 mg/dl, aproximadamente 80 mg/dl, aproximadamente 85 mg/dl, aproximadamente 90 mg/dl, aproximadamente 95 mg/dl, aproximadamente 100 mg/dl, aproximadamente 105 mg/dl, aproximadamente 110 mg/dl, aproximadamente 115 mg/dl, aproximadamente 120 mg/dl, aproximadamente 125 mg/dl, aproximadamente 130 mg/dl, aproximadamente 135 mg/dl, aproximadamente 140 mg/dl, aproximadamente 145 mg/dl, aproximadamente 150 mg/dl, aproximadamente 155 mg/dl, aproximadamente 160 mg/dl, aproximadamente 165 mg/dl, aproximadamente 170 mg/dl, aproximadamente 175 mg/dl, aproximadamente 180 mg/dl, aproximadamente 185 mg/dl, aproximadamente 190 mg/dl, aproximadamente 195 mg/dl, aproximadamente 200 mg/dl, aproximadamente 205 mg/dl, aproximadamente 210 mg/dl, aproximadamente 215 mg/dl, aproximadamente 220 mg/dl, aproximadamente 225 mg/dl, aproximadamente 230 mg/dl, aproximadamente 235 mg/dl, aproximadamente 240 mg/dl, aproximadamente 245 mg/dl, aproximadamente 250 mg/dl, aproximadamente 255 mg/dl, aproximadamente 260 mg/dl, aproximadamente 265 mg/dl, aproximadamente 270 mg/dl, aproximadamente 275 mg/dl, aproximadamente 280 mg/dl, aproximadamente 285 mg/dl, aproximadamente 290 mg/dl, aproximadamente 295 mg/dl, aproximadamente 300 mg/dl, aproximadamente 305 mg/dl, aproximadamente 310 mg/dl, aproximadamente 315 mg/dl, aproximadamente 320 mg/dl, aproximadamente 325 mg/dl, aproximadamente 330 mg/dl, aproximadamente 335 mg/dl, aproximadamente 340 mg/dl, aproximadamente 345 mg/dl, aproximadamente 350 mg/dl, aproximadamente 355 mg/dl, aproximadamente 360 mg/dl, aproximadamente 365 mg/dl, aproximadamente 370 mg/dl, aproximadamente 375 mg/dl, aproximadamente 380 mg/dl, aproximadamente 385 mg/dl, aproximadamente 390 mg/dl, aproximadamente 395 mg/dl, aproximadamente 400 mg/dl, aproximadamente 405 mg/dl, aproximadamente 410 mg/dl, aproximadamente 415 mg/dl, aproximadamente 420 mg/dl, aproximadamente 425 mg/dl, aproximadamente 430 mg/dl, aproximadamente 435 mg/dl, aproximadamente 440 mg/dl, aproximadamente 445 mg/dl, aproximadamente 450 mg/dl, aproximadamente 455 mg/dl, aproximadamente 460 mg/dl, aproximadamente 465 mg/dl, aproximadamente 470 mg/dl, aproximadamente 475 mg/dl, aproximadamente 480 mg/dl, aproximadamente 485 mg/dl, aproximadamente 490 mg/dl, aproximadamente 495 mg/dl, aproximadamente 500 mg/dl, aproximadamente 1000 mg/dl, aproximadamente 1100 mg/dl, aproximadamente 1200 mg/dl, aproximadamente 1300 mg/dl, aproximadamente 1400 mg/dl, aproximadamente 1500 mg/dl, aproximadamente 2000 mg/dl, aproximadamente 2500 mg/dl, aproximadamente 3000 mg/dl, aproximadamente 3500 mg/dl, aproximadamente 4000 mg/dl, aproximadamente 4500 mg/dl, aproximadamente 5000 mg/dl, o mayor que aproximadamente 5000 mg/dl. En algunas realizaciones, el sujeto o grupo de sujetos tiene un nivel basal de triglicéridos (o mediana de nivel de triglicéridos basal en el caso de un grupo de sujetos), alimentado o en ayunas, mayor o igual a 80 mg/dl, mayor o igual a aproximadamente 100 mg/dl, mayor o igual a aproximadamente 120 mg/dl mayor o igual a aproximadamente 150 mg/dl, mayor o igual a aproximadamente 175 mg/dl, mayor o igual a aproximadamente 250 mg/dl, o mayor que igual a aproximadamente 500 mg/dl, por ejemplo aproximadamente 190 mg/dl a aproximadamente 250 mg/dl, aproximadamente 80 mg/dl a aproximadamente 190 mg/dl, aproximadamente 250 mg/dl a aproximadamente 1400 mg/dl, aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 500 mg/dl, aproximadamente 300 mg/dl a aproximadamente 1800 mg/dl, aproximadamente 500 mg/dl a aproximadamente 1500 mg/dl, o aproximadamente 80 mg/dl a aproximadamente 1500 mg/dl.

[0151] En algunas realizaciones, el sujeto o grupo de sujetos también está en terapia estable con una estatina (con o sin ezetimiba). En algunas realizaciones, el sujeto o grupo de sujetos también tiene una enfermedad cardiovascular establecida, o tiene un alto riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular. En algunas realizaciones, la terapia con estatinas del sujeto incluye la administración de una o más estatinas. Por ejemplo, y sin limitación, la terapia con estatinas del sujeto puede incluir uno o más de: atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina. En algunas realizaciones, al sujeto se le administra adicionalmente uno o más de: amlodipina, ezetimiba, niacina y sitagliptina. En algunas realizaciones, la terapia con estatinas del sujeto incluye la administración de una estatina y ezetimiba. En algunas realizaciones, la terapia con estatinas del sujeto incluye la administración de una estatina sin ezetimiba.

[0153] En algunas realizaciones, la terapia con estatinas se clasifica como monoterapias, combinaciones y o combinaciones de inhibidor de la 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A (HMG CoA) reductasa. En algunas realizaciones, las monoterapias incluyen simvastatina, lovastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina o pitavastatina. En algunas realizaciones, las combinaciones incluyen lovastatina y ácido nicotínico, simvastatina y ezetimiba, pravastatina y fenofibrato, simvastatina y fenofibrato, atorvastatina y ezetimiba, o rosuvastatina y ezetimiba. En algunas realizaciones, las combinaciones de inhibidor de HMG CoA incluyen simvastatina y ácido acetilsalicílico; pravastatina y ácido acetilsalicílico; atorvastatina y amlodipina; simvastatina, ácido acetilsalicílico y ramipril; rosuvastatina y ácido acetilsalicílico; atorvastatina, ácido acetilsalicílico y ramipril; rosuvastatina, amlodipina y lisinopril; atorvastatina y ácido acetilsalicílico; rosuvastatina y amlodipina; rosuvastatina y valsartán; atorvastatina, amlodipina y perindopril; atorvastatina, ácido acetilsalicílico y perindopril; rosuvastatina, perindopril e indapamida; rosuvastatina, amlodipina y perindopril; o atorvastatina y perindopril.

[0155] En algunas realizaciones, la terapia con estatinas es una terapia con estatinas de intensidad baja, media (es decir, moderada) o alta. En algunas realizaciones, la terapia con estatinas de baja intensidad incluye aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg de simvastatina. En algunas realizaciones, la terapia con estatinas de intensidad media incluye aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg de rosuvastatina, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg de atorvastatina, aproximadamente 20 mg a aproximadamente 40 mg de simvastatina, o aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg de simvastatina más aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg de ezetimiba. En algunas realizaciones, la terapia con estatinas de alta intensidad incluye aproximadamente 20 mg a aproximadamente 40 mg de rosuvastatina, aproximadamente 40 mg a aproximadamente 80 mg de atorvastatina, aproximadamente 80 mg de simvastatina o aproximadamente 40 mg a aproximadamente 80 mg de simvastatina más aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg de ezetimiba.

[0157] En algunas realizaciones, la terapia con estatinas del sujeto no incluye la administración de 200 mg o más por día de niacina y/o fibratos. En algunas realizaciones, el sujeto no está en terapia concomitante con ácidos grasos omega-3 (por ejemplo, no se le está administrando o coadministrando una composición recetada y/o de venta libre que comprenda un agente activo de ácidos grasos omega-3). En algunas realizaciones, al sujeto no se le administra o no ingiere un suplemento dietario que comprende un ácido graso omega-3.

[0159] En algunas realizaciones, el sujeto tiene una enfermedad cardiovascular (CV) establecida ("enfermedad CV" o "CVD"). Se puede determinar el estado de un sujeto que tiene una enfermedad CV, mediante cualquier método adecuado conocido por los expertos en la técnica. En algunas realizaciones, se identifica que un sujeto tiene enfermedad CV establecida por la presencia de cualquiera de una de: enfermedad arterial coronaria documentada, enfermedad cerebrovascular documentada, enfermedad carotídea documentada, enfermedad arterial periférica documentada o combinaciones de las mismas. En algunas realizaciones, se identifica que un sujeto tiene una enfermedad CV si el sujeto tiene al menos 45 años y: (a) tiene una o más estenosis superiores al 50 % en dos arterias coronarias epicárdicas principales; (b) ha tenido un IM previo documentado; (c) ha sido hospitalizado por SCASEST de alto riesgo con evidencia objetiva de isquemia (p. ej., desviación del segmento ST y/o positividad de biomarcadores); (d) tiene un accidente cerebrovascular isquémico previo documentado; (e) tiene enfermedad arterial sintomática con al menos un 50 % de estenosis de la arteria carótida; (f) tiene enfermedad de la arteria carótida asintomática con al menos un 70 % de estenosis de la arteria carótida de acuerdo con angiografía o ecografía dúplex; (g) tiene un índice tobillo-brazo ("ITB") de menos de 0,9 con síntomas de claudicación intermitente; y/o (h) tiene antecedentes de intervención arterial aortoilíaca o periférica (con catéter o quirúrgica).

[0161] En algunas realizaciones, el sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado tiene un alto riesgo de desarrollar enfermedad CV. Por ejemplo, y sin limitación, un sujeto o grupo de sujetos tiene un alto riesgo de desarrollar enfermedad CV si el sujeto o sujeto en un grupo de sujetos tiene aproximadamente 50 años o más, tiene diabetes mellitus (Tipo 1 o Tipo 2) y al menos uno de: (a) es un hombre de aproximadamente 55 años o más o una mujer de aproximadamente 65 años o más; (b) es fumador de cigarrillos o fue fumador de cigarrillos y dejó de fumar menos de aproximadamente 3 meses antes; (c) tiene hipertensión (por ejemplo, una presión sanguínea sistólica o superior de aproximadamente 140 mm de Hg, o diastólica mayor que aproximadamente 90 mm de Hg); (d) tiene un nivel de C-HDL de ≤ aproximadamente 40 mg/dl para hombres o ≤ aproximadamente 50 mg/dl para mujeres; (e) tiene un nivel de PCRhs de > aproximadamente 3.0 mg/l; (f) tiene disfunción renal (por ejemplo, un aclaramiento de creatinina ("CrCL") mayor que aproximadamente 30 ml/min y menor que aproximadamente 60 ml/min); (g) tiene retinopatía (por ejemplo, definida como cualquiera de: retinopatía no proliferativa, retinopatía preproliferativa, retinopatía proliferativa, maculopatía, enfermedad ocular diabética avanzada o antecedentes de fotocoagulación); (h) tiene microalbuminuria (p. ej., una prueba de tira micral o de otro tipo positiva, una relación albúmina/creatinina de ≥ aproximadamente 2.5 mg/mmol, o una tasa de excreción de albúmina en la recolección programada de ≥ aproximadamente 20 mg/min, todo en al menos dos ocasiones sucesivas); (i) tiene macroalbuminuria (p. ej., Albustix u otra prueba de proteinuria macroscópica con tira de inmersión, una relación albúmina/creatinina de ≥ aproximadamente 25 mg/mmol, o una tasa de excreción de albúmina en la recolección programada de ≥ aproximadamente 200 mg/min, todo con al menos dos ocasiones sucesivas); y/o (j) tiene un índice tobillo-brazo de < aproximadamente 0,9 sin síntomas de claudicación intermitente.

[0162] En algunas realizaciones, se mide o determina el perfil lipídico inicial del sujeto, antes de administrar la composición al sujeto. Las características del perfil lipídico pueden ser determinadas mediante cualquier método adecuado conocido por los expertos en la técnica, incluido, por ejemplo, el análisis de una muestra de sangre en ayunas o no en ayunas obtenida del sujeto usando ensayos estándar de perfil lipídico en sangre. En algunas realizaciones, el sujeto tiene uno o más de: un valor basal de C-no-HDL de aproximadamente 200 mg/dl a aproximadamente 300 mg/dl; un valor basal de colesterol total de aproximadamente 250 mg/dl a aproximadamente 300 mg/dl; un valor basal de VC-LDL de aproximadamente 140 mg/dl a aproximadamente 200 mg/dl; un valor basal de C-HDL de aproximadamente 10 mg/dl a aproximadamente 30 mg/dl; un valor basal de C-LDL de aproximadamente 40 mg/dl a aproximadamente 100 mg/dl; y/o un nivel basal de PCRhs de aproximadamente 2 mg/dl o menos.

[0163] Los eventos cardiovasculares para los cuales se reduce el riesgo pueden incluir uno o más de: muerte cardiovascular; infarto de miocardio no mortal; accidente cerebrovascular no mortal; revascularización coronaria; angina inestable (por ejemplo, angina inestable de la que se determina que es causada por isquemia miocárdica mediante, por ejemplo, pruebas invasivas o no invasivas, y que requiere hospitalización); paro cardiaco; enfermedad cardiovascular periférica que requiera intervención, angioplastia, cirugía de bypass o reparación de aneurisma; muerte; muerte súbita cardíaca, muerte súbita y aparición de nueva insuficiencia cardíaca congestiva. En algunas realizaciones, el evento cardiovascular es un primer, segundo, tercer, cuarto o más eventos cardiovasculares experimentados por el sujeto. En algunas realizaciones, al sujeto se le administra aproximadamente 1 g a aproximadamente 4 g de la composición por día durante aproximadamente 4 meses, aproximadamente 1 año, aproximadamente 1.25 años, aproximadamente 1.5 años, aproximadamente 1.75 años, aproximadamente 2 años, aproximadamente 2.25 años, aproximadamente 2.5 años, aproximadamente 2.75 años, aproximadamente 3 años, aproximadamente 3.25 años, aproximadamente 3.5 años, aproximadamente 3.75 años, aproximadamente 4 años, aproximadamente 4.25 años, aproximadamente 4.5 años, aproximadamente 4.75 años, aproximadamente 5 años o más de aproximadamente 5 años. Posteriormente, en algunas realizaciones el sujeto exhibe uno o más de

[0164] (a) una reducción en los niveles de triglicéridos, en comparación con el valor basal o el control;

[0165] (b) una reducción en los niveles de Apo B, en comparación con el valor basal o el control;

[0166] (c) un aumento en los niveles de C-HDL, en comparación con el valor basal o el control;

[0167] (d) ningún aumento o aumento en los niveles de C-LDL, en comparación con el valor basal o el control;

[0168] (e) una reducción en los niveles de C-LDL, en comparación con el valor basal;

[0169] (f) una reducción en los niveles de C-no-HDL, en comparación con el valor basal o el control;

[0170] (g un aumento en los niveles de C-no-HDL, en comparación con el valor basal o el control;

[0171] (h) una reducción en los niveles de VC-LDL, en comparación con el valor basal o el control;

[0172] (i) una reducción en los niveles de colesterol total, en comparación con el valor basal o el control;

[0173] (j) una reducción en los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCRhs), en comparación con el valor basal o el control;

[0174] (k) una reducción en los niveles de troponina de alta sensibilidad (TnThs), en comparación con el valor basal o el control;

[0175] (l) una reducción del riesgo de muerte cardiovascular, revascularización coronaria, angina inestable, infarto de miocardio y/o accidente cerebrovascular, en comparación con el valor basal o el control;

[0176] (m) una reducción del riesgo de paro cardíaco, en comparación con el valor basal o el control;

[0177] (n) una reducción del riesgo de muerte súbita, en comparación con el valor basal o el control;

[0178] (o) una reducción en un primer, segundo, tercer, cuarto o más eventos cardiovasculares, en comparación con el nivel basal o con placebo;

[0179] (p) una reducción de los eventos cardiovasculares totales, en comparación con el valor basal o el control;

[0180] (q) una reducción en un criterio de valoración combinado de 3 puntos de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal, en comparación con el valor basal o el control;

[0181] (r) una reducción en un criterio de valoración combinado de 5 puntos de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular no mortal, infarto de miocardio no mortal, revascularización coronaria o angina inestable, en comparación con el valor basal o el control;

[0182] (s) un aumento en la fibrilación y/o aleteo auriculares, en comparación con el valor basal o el control;

[0183] (t) un aumento de los síntomas de fibrilación auricular y/o aleteo, en comparación con el valor basal o el control; (u) una reducción de la mortalidad total (es decir, muerte por cualquier causa), en comparación con el valor basal o el control;

[0184] (v) una reducción en una combinación de mortalidad total, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular, en comparación con el nivel basal o con placebo;

[0185] (w) una reducción de la nueva insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) o de la nueva ICC como causa principal de hospitalización, en comparación con el valor basal o el control;

[0186] (x) una reducción del ataque isquémico transitorio, en comparación con el valor basal o el control;

[0187] (y) una reducción del riesgo de amputación por enfermedad vascular periférica (EVP), en comparación con el valor basal o el control;

[0188] (z) una reducción en el riesgo de revascularización carotídea, en comparación con el valor basal o el control; (aa) una reducción de las arritmias cardíacas, en comparación con el valor basal o el control;

[0189] (bb) una reducción de la hipertensión, en comparación con el valor basal o el control;

[0190] (cc) una reducción de la diabetes tipo 1 o tipo 2, en comparación con el valor basal o el control; y/o

[0191] (dd) una reducción en el peso corporal y/o la circunferencia del peso, en comparación con el valor basal o el control; En una realización, los métodos comprenden medir los niveles basales de uno o más marcadores establecidos en (a) - (dd) anteriores antes de dosificar al sujeto o grupo de sujetos. En otra realización, los métodos comprenden administrar la composición al sujeto, después de que se determinen los niveles basales de uno o más marcadores establecidos en (a) - (dd), y posteriormente tomar una medición adicional de dichos uno o más marcadores.

[0192] En otra realización, tras el tratamiento con la composición, el sujeto presenta uno o más de:

[0193] (a) una reducción en los niveles de triglicéridos de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 % o al menos aproximadamente 55 %, en comparación con el valor basal o el control;

[0194] (b) una reducción en los niveles de Apo B de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %. %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 55 % o al menos aproximadamente el 75 %, en comparación con el valor basal o el control;

[0195] (c) un aumento en los niveles de C-HDL de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 % o al menos aproximadamente 75 %, en comparación con el valor basal o el control;

[0196] (d) ningún aumento o un aumento en los niveles de C-LDL de menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 10 %, menos del 5 %, en comparación con el valor basal o el control; y/o

[0197] (e) una reducción en los niveles de C-LDL de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 % o al menos aproximadamente 55 %, en comparación con el valor basal o el control.

[0198] (f) una reducción en los niveles de C-no-HDL de al menos aproximadamente 1 %, al menos aproximadamente 3 %, al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, en al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 % o al menos aproximadamente 50 %, en comparación con el valor basal o el control;

[0199] (g) un aumento en los niveles de C-no HDL de menos del 30 %, menos del 20 %, menos del 10 %, menos del 5 % (% de cambio real o mediana de % de cambio), o ningún aumento en los niveles de C-no-HDL, en comparación con el valor basal o el control;

[0200] (h) una reducción en los niveles de VC-LDL de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 % o al menos aproximadamente 100 %, en comparación con el valor basal o el control;

[0201] (i) una reducción en los niveles de colesterol total de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %. %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 55 % o al menos aproximadamente el 75 %, en comparación con el valor basal o el control; y/o

[0202] (j) una reducción en los niveles de PCRhs de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 % o al menos aproximadamente el 100 %, en comparación con el valor basal o el control;

[0203] (k) una reducción en los niveles de troponina de alta sensibilidad (TnThs) de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 % o al menos aproximadamente 100 %, en comparación con el valor basal o el control;

[0204] (l) una reducción del riesgo de muerte cardiovascular, revascularización coronaria, angina inestable, infarto de miocardio y/o accidente cerebrovascular de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 % o al menos aproximadamente el 100 %, en comparación con el valor basal o el control;

[0205] (m) una reducción en el riesgo de paro cardíaco de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 85 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente el 95 %, o al menos aproximadamente el 100 %, en comparación con el valor basal o el control;

[0206] (n) una reducción en el riesgo de muerte cardíaca súbita y/o muerte súbita de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 85 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 % o al menos aproximadamente el 100 %, en comparación con el valor basal o el control;

[0207] (o) una reducción en primer, segundo, tercer, cuarto o más eventos cardiovasculares experimentados por el sujeto de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 85 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 % o al menos aproximadamente 100 %, en comparación con el valor basal o el control; (p) una reducción en los eventos cardiovasculares totales de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 55 %, al menos aproximadamente el 75 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 %, o al menos aproximadamente el 100 %, en comparación con el valor basal o el control;

[0208] (q) una reducción en un criterio de valoración combinado de 3 puntos de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 % %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 % o al menos aproximadamente el 100 %, en comparación con el valor basal o el control;

[0209] (r) una reducción en criterio de valoración combinado de 5 puntos de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular no mortal, infarto de miocardio no mortal, revascularización coronaria o angina inestable de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 % %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 85 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 % o al menos aproximadamente 100 %, en comparación con el valor basal o el control; (s) un aumento en la fibrilación y/o aleteo auriculares de al menos aproximadamente 1 %, al menos aproximadamente 1.5 %, al menos aproximadamente 2 %, al menos aproximadamente 2.5 %, al menos aproximadamente 3 %, al menos aproximadamente 3.5 %, en al menos aproximadamente 4 %, al menos aproximadamente 4.5 %, al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 5.5 %, al menos aproximadamente 6 %, al menos aproximadamente 6.5 %, al menos aproximadamente 7 %, al menos aproximadamente 7.5 %, al menos aproximadamente 8 %, al menos aproximadamente 8.5 %, al menos aproximadamente 9 %, al menos aproximadamente 9.5 % o al menos aproximadamente 10 %, en comparación con el valor basal o el control;

[0210] (t) un aumento en los síntomas de fibrilación y/o aleteo auriculares de al menos aproximadamente 1 %, al menos aproximadamente 1.5 %, al menos aproximadamente 2 %, al menos aproximadamente 2.5 %, al menos aproximadamente 3 %, al menos aproximadamente 3.5 %, al menos aproximadamente 4 %, al menos aproximadamente 4.5 %, al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 5.5 %, al menos aproximadamente 6 %, al menos aproximadamente 6.5 %, al menos aproximadamente 7 %, al menos aproximadamente 7.5 %, en al menos aproximadamente 8 %, al menos aproximadamente 8.5 %, al menos aproximadamente 9 %, al menos aproximadamente 9.5 % o al menos aproximadamente 10 %, en comparación con el valor basal o el control;

[0211] (u) una reducción de la mortalidad total (es decir, muerte por cualquier causa) de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 85 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 % o al menos aproximadamente el 100 %, en comparación con el valor basal o el control;

[0212] (v) una reducción en una combinación de mortalidad total, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 55 %, al menos aproximadamente el 75 %, al menos aproximadamente el 80 %, en al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 % o al menos aproximadamente el 100 %, en comparación con el valor basal o el control;

[0213] (w) una reducción de ICC nueva o ICC nueva como causa principal de hospitalización de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 85 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 % o al menos aproximadamente el 100 %, en comparación con el valor basal o el control; (x) una reducción del ataque isquémico transitorio de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 % %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 55 %, al menos aproximadamente el 75 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 %, o al menos aproximadamente el 100 %, en comparación con el valor basal o el control;

[0214] (y) una reducción en el riesgo de amputación por EVP de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, en al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 85 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 % o al menos aproximadamente 100 %, en comparación con el valor basal o el control;

[0215] (z) una reducción en el riesgo de revascularización carotídea de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 85 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente el 95 %, o al menos aproximadamente el 100 %, en comparación con el valor basal o el control;

[0216] (aa) una reducción de las arritmias cardíacas de al menos aproximadamente un 5 %, al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 15 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 25 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 55 %, al menos aproximadamente el 75 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 90 %, en al menos aproximadamente el 95 %, o al menos aproximadamente el 100 %, en comparación con el valor basal o el control;

[0217] (bb) una reducción de la hipertensión de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 55 %, al menos aproximadamente el 75 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 %, o al menos aproximadamente el 100 %, en comparación con el valor basal o el control;

[0218] (cc) una reducción de la diabetes tipo 1 o tipo 2 de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, en al menos aproximadamente 35 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 45 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 55 %, al menos aproximadamente 75 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente 85 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 95 % o al menos aproximadamente 100 %, en comparación con el valor basal o el control; y/o

[0219] (dd) una reducción en el peso corporal y/o la circunferencia del peso de al menos aproximadamente 5 %, al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 15 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 25 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 45 %, al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 55 %, al menos aproximadamente el 75 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 85 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 % o al menos aproximadamente el 100 %, en comparación con el valor basal o el control.

[0220] En una realización, el sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado tiene un nivel basal de EPA en sangre en una base (% molar) de menos de 2.6, menos de 2.5, menos de 2.4, menos de 2.3, menos de 2.2, menos de 2.1, menos de 2, menos de 1.9, menos de 1.8, menos de 1.7, menos de 1.6, menos de 1.5, menos de 1.4, menos de 1.3, menos de 1.2, menos de 1.1 o menos de 1.

[0221] De acuerdo con la invención, el sujeto que está siendo tratado tiene un nivel basal de triglicéridos, con alimentación o en ayunas, de 135 mg/dl a 500 mg/dl. El sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado pueden tener un nivel basal de triglicéridos (o mediana del nivel basal de triglicéridos, en el caso de un grupo de sujetos), con alimentación o en ayunas, de aproximadamente 80 mg/dl a aproximadamente 1500 mg/dl. En algunas realizaciones, el sujeto o grupo de sujetos que está siendo tratado está en terapia estable con una estatina (con o sin ezetimiba). Como se usa en el presente documento, la frase "en terapia estable con una estatina" indica que el sujeto o grupo de sujetos ha estado tomando la misma dosis diaria de la misma estatina durante al menos 28 días y, si corresponde, la misma dosis diaria de ezetimiba durante al menos 28 días. En algunas realizaciones, el sujeto o grupo de sujetos en terapia estable con estatinas tiene un nivel de C-LDL de aproximadamente 40 mg/dl a aproximadamente 100 mg/dl.

[0222] En algunas realizaciones, las pruebas de laboratorio de seguridad de las muestras de sangre del sujeto incluyen uno o más de: hematología con recuento sanguíneo completo ("CBC"), que incluye glóbulos rojos, hemoglobina (Hgb), hematocrito (Hct), recuento sanguíneo de glóbulos blancos (WBC), diferencial de células blancas y recuento de plaquetas; y panel bioquímico que incluye proteínas totales, albúmina, fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa (ALT/SGPT), aspartato aminotransferasa (AST/SGOT), bilirrubina total, glucosa, calcio, electrolitos (sodio, potasio, cloruro), nitrógeno ureico en sangre (BUN), creatinina sérica, ácido úrico, creatina quinasa y HbA1c.

[0223] En algunas realizaciones, un panel de lípidos en ayunas asociado con un sujeto incluye TG, TC, C-LDL, C-HDL, no C-HDL y VC-LDL. En algunas realizaciones, el C-LDL es calculado usando la ecuación de Friedewald o es medido mediante ultracentrifugación preparativa (Beta Quant), si el nivel de triglicéridos del sujeto es superior a 400 mg/dl. En algunas realizaciones, el C-LDL es medido mediante ultracentrifugación (Beta Quant) en el momento de la asignación al azar y nuevamente después de aproximadamente un año después de la asignación al azar.

[0224] En algunas realizaciones, un ensayo de biomarcadores asociado con sangre obtenida de un sujeto incluye PCRhs, Apo B y TnThs.

[0225] En algunas realizaciones, un historial médico asociado con un sujeto incluye antecedentes familiares, detalles respecto a todas las enfermedades y alergias que incluyen, por ejemplo, fecha(s) de aparición, estado actual de la(s) afección(es) y consumo de tabaco y alcohol.

[0226] En algunas realizaciones, la información demográfica asociada con un sujeto incluye día, mes y año de nacimiento, raza y género.

[0227] En algunas realizaciones, los signos vitales asociados con un sujeto incluyen presión sanguínea sistólica y diastólica, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y temperatura corporal (por ejemplo, temperatura corporal oral).

[0228] En algunas realizaciones, un examen físico de un sujeto incluye evaluaciones de la apariencia general, la piel, la cabeza, el cuello, el corazón, los pulmones, el abdomen, las extremidades y la neuromusculatura del sujeto.

[0229] En algunas realizaciones, se miden la altura y el peso del sujeto. En algunas realizaciones, se registra el peso del sujeto con el sujeto usando ropa interior, sin zapatos y con la vejiga del sujeto vacía.

[0230] En algunas realizaciones, se toma una medida de cintura asociada con el sujeto. En algunas realizaciones, la medida de la cintura es determinada con una cinta métrica en la parte superior del hueso de la cadera del sujeto.

[0231] En algunas realizaciones, se obtiene un electrocardiograma asociado con el sujeto. En algunas realizaciones, se obtiene un ECG cada año durante la parte de tratamiento/seguimiento del estudio. En algunas realizaciones, el ECG es un ECG de 12 derivaciones. En algunas realizaciones, se analiza el ECG para detectar un IM silencioso.

[0232] En algunas realizaciones, los sujetos asignados aleatoriamente al grupo de tratamiento reciben 4 g por día de una composición que comprende al menos 96 % en peso de éster etílico del ácido eicosapentaenoico. En algunas realizaciones, la composición está encapsulada en una cápsula de gelatina. En algunas realizaciones, los sujetos de este grupo de tratamiento continúan tomando 4 g por día de la composición durante aproximadamente 1 año, aproximadamente 2 años, aproximadamente 3 años, aproximadamente 4 años, aproximadamente 4.75 años, aproximadamente 5 años, aproximadamente 6 años, aproximadamente 7 años, aproximadamente 8 años, aproximadamente 9 años, aproximadamente 10 años o más de aproximadamente 10 años. En algunas realizaciones, se prevé que la mediana de la duración del tratamiento sea de aproximadamente 4 años.

[0233] En algunas realizaciones, el método comprende administrar al sujeto una composición que comprende al menos 96 % en peso de éster etílico del ácido eicosapentaenoico. En algunas realizaciones, al sujeto se le administra 4 g de la composición por día.

[0234] En algunas realizaciones, el riesgo reducido de eventos CV es indicado o determinado comparando una cantidad de tiempo (por ejemplo, una cantidad promedio de tiempo) asociada con un sujeto o grupo de sujetos desde la primera dosificación hasta un primer evento CV seleccionado del grupo que consiste en: muerte CV, IM no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, revascularización coronaria y hospitalización (p. ej., hospitalización de emergencia) por angina inestable determinada como causada por isquemia miocárdica (p. ej., mediante pruebas invasivas o no invasivas), con una cantidad de tiempo (p. ej., una cantidad promedio de tiempo) asociado con un placebo o un sujeto o grupo de sujetos no tratados desde la primera dosificación de un placebo hasta un primer evento CV seleccionado del grupo que consiste en: muerte CV, IM no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, revascularización coronaria y hospitalización (por ejemplo, hospitalización de emergencia) por angina inestable de la que se determina que es causada por isquemia miocárdica (por ejemplo, mediante pruebas invasivas o no invasivas), en donde dicho placebo no incluye éster etílico de ácido eicosapentaenoico. En algunas realizaciones, la cantidad de tiempo asociada con el sujeto o grupo de sujetos es comparada con la cantidad de tiempo asociada con el placebo, o se comparan el sujeto o grupo de sujetos no tratados usando una prueba de intervalo logarítmico. En algunas realizaciones, la prueba de intervalo logarítmico incluye uno o más factores de estratificación tales como categoría de riesgo de CV, uso de ezetimiba y/o región geográfica.

[0235] En algunas realizaciones, el método reduce el riesgo de muerte CV en un sujeto que recibe terapia estable con estatinas y que tiene enfermedad CV o tiene un alto riesgo de desarrollar enfermedad CV.

[0236] En otra realización, el método reduce el riesgo de infarto de miocardio no mortal recurrente (incluido IM silencioso) en un sujeto en terapia estable con estatinas y que tiene enfermedad CV o alto riesgo de desarrollar enfermedad CV. En algunas realizaciones, el método reduce el riesgo de accidente cerebrovascular no mortal en un sujeto que recibe terapia estable con estatinas y que tiene enfermedad CV o tiene un alto riesgo de desarrollar enfermedad CV.

[0237] En algunas realizaciones, el método reduce el riesgo de revascularización coronaria en un sujeto que recibe terapia estable con estatinas y que tiene enfermedad CV o tiene un alto riesgo de desarrollar enfermedad CV.

[0238] En algunas realizaciones, el método reduce el riesgo de desarrollar angina inestable causada por isquemia miocárdica en un sujeto en terapia estable con estatinas y que tiene enfermedad CV o con alto riesgo de desarrollar enfermedad CV.

[0239] En algunas realizaciones, el método reduce el riesgo de paro cardíaco en un sujeto que recibe terapia estable con estatinas y que tiene enfermedad CV o tiene un alto riesgo de desarrollar enfermedad CV.

[0240] En algunas realizaciones, el método reduce el riesgo de muerte cardíaca súbita y/o muerte súbita en un sujeto que recibe terapia estable con estatinas y que tiene enfermedad CV o tiene un alto riesgo de desarrollar enfermedad CV, que comprende administrar al sujeto una composición como se divulga en el presente documento.

[0241] En algunas realizaciones, el método reduce el riesgo de un primer, segundo, tercer, cuarto o más eventos cardiovasculares en un sujeto que recibe terapia estable con estatinas y que tiene enfermedad CV o tiene un alto riesgo de desarrollar enfermedad CV.

[0242] En otra realización, se trata o previene un sujeto o sujetos que consumen una dieta occidental tradicional. En una realización, los métodos incluyen una etapa de identificar a un sujeto como un consumidor de una dieta occidental o un consumidor de una dieta prudente, y luego tratar al sujeto si se le considera un consumidor de una dieta occidental. El término "dieta occidental", en el presente documento, se refiere generalmente a una dieta típica que consiste, en porcentaje de calorías totales, de aproximadamente un 45 % a aproximadamente un 50 % de carbohidratos, aproximadamente de un 35 % a aproximadamente un 40 % de grasas y de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 15 % de proteínas. Una dieta occidental puede, alternativa o adicionalmente, caracterizarse por un consumo relativamente alto de carnes rojas y procesadas, dulces, cereales refinados y postres; por ejemplo, más del 50 %, más del 60 % o más o el 70 % de las calorías totales provienen de estas fuentes.

[0243] En otra realización, se administra la composición a un sujeto una o dos veces al día. En otra realización, se administran a un sujeto diariamente 4 cápsulas, cada una de las cuales contiene aproximadamente 1 g de una composición como se describe en el presente documento. En otra realización, se administran al sujeto 2 cápsulas, que contienen cada una aproximadamente 1 g de una composición como se describe en el presente documento, por la mañana, por ejemplo entre aproximadamente las 5 am y aproximadamente las 11 am, y por la noche 2 cápsulas, que contienen cada una aproximadamente 1 g de una composición como se divulga en el presente documento, por ejemplo entre aproximadamente las 5 pm y aproximadamente las 11 pm.

[0244] En algunas realizaciones, se reduce el riesgo de un evento cardiovascular en un sujeto, en comparación con una población de control. En algunas realizaciones, una pluralidad de sujetos de control de una población de control, en donde cada sujeto de control está en terapia estable con estatinas, tiene un nivel basal de triglicéridos en ayunas de 135 mg/dl a 500 mg/dl y tiene una enfermedad cardiovascular establecida o una alto riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular, y en donde a los sujetos de control no se les administra la composición que comprende 4 g de éster etílico del ácido eicosapentaenoico por día.

[0245] Cada sujeto de control puede estar en terapia estable con estatinas, tiene un nivel de triglicéridos basal en ayunas de aproximadamente 80 mg/dl a aproximadamente 1500 mg/dl y tiene una enfermedad cardiovascular establecida o una alto riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular, y en donde a los sujetos de control no se les administra la composición que comprende aproximadamente 1 g a aproximadamente 4 g de éster etílico del ácido eicosapentaenoico por día.

[0246] En algunas realizaciones, un primer intervalo de tiempo que comienza en (a) una administración inicial de una composición como se divulga en el presente documento al sujeto hasta (b) un primer evento cardiovascular del sujeto, es mayor o sustancialmente mayor que un primer intervalo de tiempo de control que comienza en (a') administración inicial de un placebo a los sujetos de control hasta (b') un primer evento cardiovascular en los sujetos de control. En algunas realizaciones, el primer evento cardiovascular del sujeto es un evento cardiovascular importante seleccionado del grupo que consiste en: muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, revascularización coronaria y angina inestable causada por isquemia de miocardio. En algunas realizaciones, el primer evento cardiovascular de los sujetos de control es un evento cardiovascular mayor seleccionado del grupo que consiste en: muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, revascularización coronaria y angina inestable causada por isquemia de miocardio. En algunas realizaciones, el primer evento cardiovascular del sujeto y el primer evento cardiovascular de los sujetos de control es cualquiera de: muerte (por cualquier causa), infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal. En algunas realizaciones, el primer evento cardiovascular del sujeto y el primer evento cardiovascular de los sujetos de control es cualquiera de: muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, revascularización coronaria, angina inestable, enfermedad cardiovascular periférica o arritmia cardíaca que requiere hospitalización. En algunas realizaciones, el primer evento cardiovascular del sujeto y el primer evento cardiovascular de los sujetos de control es cualquiera de: muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y revascularización coronaria, angina inestable. En algunas realizaciones, el primer evento cardiovascular del sujeto y el primer evento cardiovascular de los sujetos de control es cualquiera de: muerte por causa cardiovascular e infarto de miocardio no mortal. En algunas realizaciones, el primer evento cardiovascular del sujeto y el primer evento cardiovascular de los sujetos de control es la muerte (por cualquier causa). En algunas realizaciones, el primer evento cardiovascular del sujeto y el primer evento cardiovascular de los sujetos de control es cualquiera de: infarto mortal de miocardio e infarto no mortal de miocardio (incluido opcionalmente IM silencioso). En algunas realizaciones, el primer evento cardiovascular del sujeto y el primer evento cardiovascular de los sujetos de control es la revascularización coronaria. En algunas realizaciones, el primer evento cardiovascular del sujeto y el primer evento cardiovascular de los sujetos de control es la hospitalización (por ejemplo, hospitalización de emergencia) por angina inestable (opcionalmente angina inestable causada por isquemia miocárdica). En algunas realizaciones, el primer evento cardiovascular del sujeto y el primer evento cardiovascular de los sujetos de control es cualquiera de: accidente cerebrovascular mortal o accidente cerebrovascular no mortal. En algunas realizaciones, el primer evento cardiovascular del sujeto y el primer evento cardiovascular de los sujetos de control es cualquiera de: nueva insuficiencia cardíaca coronaria, nueva insuficiencia cardíaca coronaria que conduce a hospitalización, ataque isquémico transitorio, amputación por enfermedad vascular coronaria y revascularización carótida. En algunas realizaciones, el primer evento cardiovascular del sujeto y el primer evento cardiovascular de los sujetos de control es cualquiera de: revascularización coronaria electiva y revascularización coronaria de emergencia. En algunas realizaciones, el primer evento cardiovascular del sujeto y el primer evento cardiovascular de los sujetos de control es la aparición de diabetes. En algunas realizaciones, el primer evento cardiovascular del sujeto y el primer evento cardiovascular de los sujetos de control es una arritmia cardíaca que requiere hospitalización. En algunas realizaciones, el primer evento cardiovascular del sujeto y el primer evento cardiovascular de los sujetos de control es un paro cardíaco. En algunas realizaciones, el primer evento cardiovascular del sujeto y el primer evento cardiovascular de los sujetos de control es muerte cardíaca súbita y/o muerte súbita.

[0248] En algunas realizaciones, un segundo intervalo de tiempo que comienza en (a) una administración inicial de la composición al sujeto hasta (c) un segundo evento cardiovascular del sujeto, es mayor o sustancialmente mayor que un segundo intervalo de tiempo de control que comienza en (a' ) administración inicial de un placebo a los sujetos de control hasta (c') un segundo evento cardiovascular en los sujetos de control. En algunas realizaciones, el segundo evento cardiovascular del sujeto y el segundo evento cardiovascular de los sujetos de control es un evento cardiovascular mayor seleccionado del grupo que consiste en: muerte cardiovascular, infarto no mortal de miocardio, accidente cerebrovascular no mortal, revascularización coronaria y angina inestable causada por isquemia miocárdica. En algunas realizaciones, el evento cardiovascular principal es seleccionado además del grupo que consiste en: paro cardíaco, muerte cardíaca súbita y/o muerte súbita.

[0250] En algunas realizaciones, el sujeto tiene diabetes mellitus y cada uno de los sujetos de control tiene diabetes mellitus. En algunas realizaciones, el sujeto tiene síndrome metabólico y cada uno de los sujetos de control tiene síndrome metabólico.

[0252] En algunas realizaciones, el sujeto presenta uno o más de (a) niveles reducidos de triglicéridos, en comparación con la población de control; (b) niveles reducidos de Apo B, en comparación con la población de control; (c) niveles elevados de C-HDL, en comparación con la población de control; (d) ningún aumento en los niveles de C-LDL, en comparación con la población de control; (e) una reducción de los niveles de C-LDL, en comparación con la población de control; (f) una reducción de los niveles de C-no-HDL, en comparación con la población de control; (g) una reducción en los niveles de VLDL, en comparación con la población de control; (h) una reducción de los niveles de colesterol total, en comparación con la población de control; (i) una reducción en los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCRhs), en comparación con la población de control; y/o (j) una reducción en los niveles de troponina de alta sensibilidad (TnThs), en comparación con la población de control.

[0254] En algunas realizaciones, el peso del sujeto después de la administración de la composición es menor que un peso basal determinado antes de la administración de la composición. En algunas realizaciones, la circunferencia de la cintura del sujeto después de la administración de la composición es menor que una circunferencia basal de cintura determinada antes de la administración de la composición.

[0255] En métodos en los que se determina o evalúa un intervalo de tiempo, el intervalo de tiempo puede ser, por ejemplo, un intervalo de tiempo promedio, una mediana o un intervalo de tiempo medio. Por ejemplo, en realizaciones en donde un primer intervalo de tiempo de control está asociado con una pluralidad de sujetos de control, el primer intervalo de tiempo de control es un promedio, una mediana o una media de una pluralidad de primeros intervalos de tiempo de control asociados con cada sujeto de control. De manera similar, en realizaciones en donde un segundo intervalo de tiempo de control está asociado con una pluralidad de sujetos de control, el segundo intervalo de tiempo de control es un promedio, una mediana o una media de una pluralidad de segundos intervalos de tiempo de control asociados con cada sujeto de control.

[0256] En algunas realizaciones, se expresa el riesgo reducido de eventos cardiovasculares como una diferencia en las tasas de incidentes entre un grupo de estudio y una población de control. En algunas realizaciones, los sujetos en el grupo de estudio experimentan un primer evento cardiovascular importante después de una administración inicial de una composición como se divulga en el presente documento, con una primera tasa de incidencia que es menor que una segunda tasa de incidencia, en donde la segunda tasa de incidencia está asociada con la tasa de eventos cardiovasculares en los sujetos de la población de control. En algunas realizaciones, el primer evento cardiovascular importante es cualquiera de: muerte cardiovascular, infarto no mortal de miocardio, accidente cerebrovascular no mortal, revascularización coronaria y hospitalización por angina inestable (opcionalmente determinada como causada por isquemia miocárdica). En algunas realizaciones, se determinan las primera y segunda tasas de incidencia para un período de tiempo que comienza en la fecha de la administración inicial y termina aproximadamente 4 meses, aproximadamente 1 año, aproximadamente 2 años, aproximadamente 3 años, aproximadamente 4 años o aproximadamente 5 años después de la fecha de administración inicial.

[0257] En otra realización, la composición puede ser usada en el tratamiento de la hipertrigliceridemia en un sujeto que lo necesita, que comprende: proporcionar a un sujeto que tiene un nivel basal de triglicéridos en ayunas de 135 mg/dl a 500 mg/dl y administrar al sujeto una composición, como se describe en el presente documento. En una realización, la composición comprende 4 g de éster etílico del ácido eicosapentaenoico, en donde la composición no contiene sustancialmente ácido docosahexaenoico.

[0258] Una composición descrita en el presente documento puede ser para el tratamiento de la hipertrigliceridemia en un sujeto que lo necesita, que comprende: proporcionar a un sujeto que tiene un nivel basal de triglicéridos en ayunas de aproximadamente 80 mg/dl a aproximadamente 1500 mg/dl y administrar al sujeto una composición como se describe en el presente documento. La composición puede comprender aproximadamente 1 g a aproximadamente 4 g de éster etílico del ácido eicosapentaenoico, en donde la composición no contiene sustancialmente ácido docosahexaenoico.

[0259] Ejemplos

[0260] Ejemplo 1: Impacto del icosapento etilo en la reducción de eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo tratados con estatinas

[0261] Entre los pacientes con factores de riesgo cardiovascular que reciben tratamiento de prevención primaria o secundaria, las tasas de eventos cardiovasculares siguen siendo altas. Incluso en pacientes que reciben un tratamiento adecuado con estatinas, persiste un riesgo cardiovascular residual sustancial. En estos pacientes, un nivel elevado de triglicéridos sirve como marcador independiente de mayor riesgo isquémico, como se muestra en estudios epidemiológicos y de asignación al azar mendeliana. En ensayos aleatorios, los fármacos que reducen los triglicéridos, como la niacina de liberación prolongada y los fibratos, no han reducido las tasas de eventos cardiovasculares cuando son administrados además de una terapia médica adecuada, incluidas las estatinas. Además, los ensayos contemporáneos y los metanálisis recientes de productos de ácidos grasos omega-3 no han demostrado beneficios en pacientes que reciben terapia con estatinas. De acuerdo con ello, el objetivo del presente estudio fue determinar si y como el icosapento etilo (referido indistintamente con AMR101 o VASCEPA<®>) redujeron los eventos cardiovasculares en pacientes con niveles elevados de triglicéridos en terapia con estatinas.

[0262] El siguiente estudio, también conocido como ensayo clínico REDUCE-IT, fue un gran ensayo de resultados cardiovasculares (CV) diseñado para evaluar el beneficio de reducción del riesgo CV del tratamiento con AMR101 (conocido comercialmente como VASCEPA<®>) versus placebo en el criterio de valoración primario compuesto de cinco puntos: muerte CV, accidente cerebrovascular no mortal, infarto de miocardio (IM) no mortal, revascularizaciones coronarias o angina inestable que requiera hospitalización.

[0263] Se realizó un estudio multicéntrico, prospectivo, asignado al azar, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos para evaluar el efecto de AMR101 (4 g por día) sobre la salud cardiovascular y la mortalidad en pacientes hipertrigliceridémicos con enfermedad cardiovascular o con alto riesgo de enfermedad cardiovascular. La indicación ampliada prevista del estudio era el tratamiento con AMR101 como complemento a la terapia con estatinas, para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad cardiovascular clínica o con múltiples factores de riesgo de enfermedad cardiovascular.

[0264] El objetivo principal de este estudio fue, en pacientes con el objetivo de C-LDL mientras estaban en terapia con estatinas, con enfermedad cardiovascular (ECV) establecida o con alto riesgo de ECV e hipertrigliceridemia (p. ej., triglicéridos (TG) en ayunas ≥ 200 mg/dl y < 500 mg/dl), evaluar el efecto de 4 g diarios de AMR101 en el tiempo desde la asignación al azar hasta la primera aparición de cualquier componente de la combinación de los siguientes eventos CV importantes: muerte CV; IM no mortal; (incluido el IM silencioso; se realizaron electrocardiogramas (ECG) anualmente para la detección de IM silenciosos); accidente cerebrovascular no mortal; revascularización coronaria; y angina inestable determinada como causada por isquemia miocárdica mediante pruebas invasivas/no invasivas y que requiere hospitalización de emergencia.

[0265] El objetivo secundario clave de este estudio fue evaluar el efecto de 4 g diarios de AMR101 en el tiempo desde la asignación al azar hasta la primera ocurrencia de la combinación de los siguientes eventos CV importantes: Muerte CV, IM no mortal (incluido el IM silencioso) y accidente cerebrovascular no mortal.

[0266] Otros objetivos secundarios de este estudio fueron evaluar el efecto de la terapia en el tiempo desde la asignación al azar hasta la primera ocurrencia de los siguientes criterios de valoración individuales o compuestos: compuesto de muerte CV o IM no mortal (incluido el IM silencioso); IM mortal o no mortal (incluido el IM silencioso); revascularización coronaria no electiva representada como la combinación de clasificaciones de emergencia o de urgencia; muerte CV; angina inestable determinada como causada por isquemia miocárdica mediante pruebas invasivas/no invasivas y que requiere hospitalización de emergencia; accidente cerebrovascular mortal o no mortal; compuesto de mortalidad total, IM no mortal (incluido el IM silencioso) o accidente cerebrovascular no mortal; y mortalidad total.

[0267] Los objetivos terciarios clave de este estudio fueron evaluar el efecto de 4 g diarios de AMR101 a partir del valor basal y el cambio porcentual del valor basal, en los triglicéridos y el C-LDL en ayunas. Otros objetivos terciarios de este estudio fueron evaluar el efecto de la terapia en lo siguiente, además de respaldar los análisis de eficacia y seguridad: ● Análisis de eventos CV totales definidos como el tiempo desde la asignación al azar hasta la ocurrencia del primero y todos los eventos CV mayores recurrentes definidos como muerte CV, IM no mortal (incluido el IM silencioso), accidente cerebrovascular no mortal, revascularización coronaria o angina inestable de la que se determina que es causada por isquemia miocárdica. mediante pruebas invasivas/no invasivas y que requieren hospitalización de emergencia;

[0268] ● criterio de valoración combinado primario en el subconjunto de pacientes con diabetes mellitus en el valor basal;

[0269] ● criterio de valoración combinado primario en el subconjunto de pacientes con síndrome metabólico en el valor basal, definido con una circunferencia de cintura ≥ 35 pulgadas (88 cm) para todas las mujeres y hombres asiáticos, hispanos o latinos, y ≥ 40 pulgadas (102 cm) para todos los demás hombres;

[0270] ● criterio de valoración combinado primario en el subconjunto de pacientes con alteración del metabolismo de la glucosa en el valor basal (visita 2, glucosa en sangre en ayunas (FBG) de 100-125 mg/dl);

[0271] ● criterio de valoración combinado secundario clave en el subconjunto de pacientes con alteración del metabolismo de la glucosa en el valor basal (visita 2 FBG 100-125 mg/dl);

[0272] ● compuesto de muerte CV, IM no mortal (incluido el IM silencioso), accidente cerebrovascular no mortal, arritmia cardíaca que requiere hospitalización ≥ 24 horas o paro cardíaco;

[0273] ● compuesto de muerte CV, IM no mortal (incluido IM silencioso), revascularizaciones coronarias no electivas (definidas como clasificaciones de emergencia o urgencia) o angina inestable determinada como causada por isquemia miocárdica mediante pruebas invasivas/no invasivas y que requiere hospitalización de emergencia;

[0274] ● compuesto de muerte CV, IM no mortal (incluido el IM silencioso), revascularizaciones coronarias no electivas (definidas como clasificaciones de emergencia o urgencia), angina inestable determinada como causada por isquemia miocárdica mediante pruebas invasivas/no invasivas y que requiere hospitalización de emergencia, accidente cerebrovascular no mortal, o enfermedad vascular periférica (EVP) que requiere intervención, como angioplastia, cirugía de bypass o reparación de aneurisma;

[0275] ● compuesto de muerte CV, IM no mortal (incluido el IM silencioso), revascularizaciones coronarias no electivas (definidas como clasificaciones de emergencia o urgencia), angina inestable determinada como causada por isquemia miocárdica mediante pruebas invasivas/no invasivas y que requiere hospitalización de emergencia, EVP que requiere intervención, o arritmia cardíaca que requiera hospitalización de ≥ 24 horas;

[0276] ● nueva insuficiencia cardíaca congestiva (ICC);

[0277] ● nueva ICC como causa primaria de hospitalización;

[0278] ● ataque isquémico transitorio (AIT);

[0279] ● amputación por EVP;

[0280] ● revascularización carotídea;

[0281] ● todas las revascularizaciones coronarias definidas como la combinación de emergencia, urgencia, electiva o de salvamento;

[0282] ● revascularizaciones coronarias de emergencia;

[0283] ● revascularizaciones coronarias de urgencia;

[0284] ● revascularizaciones coronarias electivas;

[0285] ● revascularizaciones coronarias de salvamento;

[0286] ● arritmias cardíacas que requieren hospitalización de ≥24 horas;

[0287] ● paro cardiaco;

[0288] ● accidente cerebrovascular isquémico;

[0289] ● accidente cerebrovascular hemorrágico;

[0290] ● accidente cerebrovascular mortal o no mortal en el subconjunto de pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular antes del valor basal;

[0291] ● diabetes de nueva aparición, definida como diabetes tipo 2 recién diagnosticada durante el período de tratamiento/seguimiento;

[0292] ● hipertensión de nueva aparición, definida como presión arterial ≥140 mm de Hg, sistólica, o ≥90 mm de Hg, diastólica, recién diagnosticada durante el período de tratamiento/seguimiento;

[0293] ● triglicéridos (TG) en ayunas, colesterol total (CT), colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL), colesterol unido a lipoproteínas no densas (C-no-HDL), colesterol unido a lipoproteínas de muy baja densidad (VC-LDL), apolipoproteína B (apo B), proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCRhs y log[PCRhs]), troponina de alta sensibilidad (TnThs) y colesterol en partículas similares a remanentes (RLP-C); se estimaron a partir del estándar panel de lípidos, RLP-C = TC - C-HDL - C-LDL [Varbo 2014]), (basado en estimaciones ITT):

[0294] ∘ Evaluación de la relación entre los valores de el valor basal de biomarcadores y los efectos del tratamiento dentro de los criterios de valoración primarios y secundarios clave;

[0295] ∘ evaluación del efecto de AMR101 en cada marcador; y

[0296] ∘ evaluación de la relación entre los valores de biomarcadores posteriores a el valor basal y los efectos del tratamiento dentro de los criterios de valoración combinados primarios y secundarios clave mediante la inclusión de valores de biomarcadores posteriores a el valor basal (por ejemplo, a los 4 meses o al año) como covariable.

[0297] ● cambio respecto al valor basal y cambio porcentual respecto al valor basal en TG, TC, C-LDL, C-HDL, C-no-HDL, C-VLDL, apo B, PCRhs, TnThs y RLP-C en ayunas;

[0298] ● cambio en el peso corporal; y

[0299] ● cambio en la circunferencia de la cintura.

[0300] Población de estudio

[0301] La población para este estudio fueron hombres y mujeres ≥45 años con ECV establecida, u hombres y mujeres ≥50 años con diabetes en combinación con un factor de riesgo adicional de ECV. Además, todos los pacientes tenían dislipidemia aterogénica definida como en tratamiento para la hipercolesterolemia (pero en el objetivo del tratamiento para el C-LDL, mediante tratamiento con una estatina) e hipertrigliceridemia. En los criterios de inclusión a continuación se enumeran más detalles sobre la población de pacientes. Los pacientes debían dar su consentimiento para participar en el estudio y estaban dispuestos y eran capaces de cumplir con el protocolo y los procedimientos del estudio. Períodos de estudio

[0302] Este estudio consistió en los siguientes períodos de estudio:

[0303] Período de selección: Durante el período de selección, los pacientes fueron evaluados de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión.

[0304] En la primera visita a la Unidad de Investigación (Visita 1), se realizaron procedimientos del estudio para evaluar la elegibilidad del paciente para el estudio. En esta visita de selección, los pacientes firmaron un formulario de consentimiento informado antes de realizar cualquier procedimiento del estudio; el formulario de consentimiento informado cubrió el período de tratamiento/seguimiento. Con base en la evaluación de la Visita 1, ocurrieron las siguientes situaciones:

[0305] ● Pacientes que eran elegibles para participar de acuerdo con los procedimientos del estudio en la Visita 1 regresaron a la Unidad de Investigación para la Visita 2 (visita de asignación al azar) para comenzar el período de tratamiento/seguimiento. Este caso incluyó, por ejemplo, pacientes en la Visita 1 que estaban tomando una dosis estable de una estatina, planeaban seguir tomando la misma estatina y la misma dosis de estatina, y que no necesitaban eliminar ningún fármaco de alteración de lípidos distinto de las estatinas.

[0306] ● Pacientes que no eran elegibles para participar de acuerdo con los procedimientos del estudio en la Visita 1 y que era poco probable que fueran elegibles en los siguientes 28 días (por ejemplo: es poco probable que estabilizaran la dosis de estatinas, no pudieran eliminar los fármacos que alteran los lípidos que no son estatinas, etc.): estos pacientes no pasaron la prueba después de la Visita 1.

[0307] ● Pacientes que no eran elegibles para participar en el estudio de acuerdo con los procedimientos del estudio en la Visita 1 podrían ser elegibles en los próximos 28 días: Para ser elegibles, los pacientes regresaron, a discreción del investigador, para una segunda visita de selección opcional (Visita 1.1), momento en el cual se repitieron los procedimientos necesarios para la reevaluación de los criterios de inclusión/exclusión previamente fallidos. Este caso incluyó, por ejemplo, pacientes que comenzaron a tomar una estatina en la Visita 1, cuya dosis de estatina se cambió en la Visita 1 y/o necesitaron eliminar fármacos que alteran los lípidos distintos de las estatinas. Para estos pacientes se aplicó lo siguiente:

[0308] ∘ Los pacientes con un cambio en la estatina o la dosis de estatina en la Visita 1 debían recibir una dosis estable de estatina durante al menos 28 días antes de las mediciones de calificación de lípidos en la Visita 1.1. Otros fármacos concomitantes (terapia antidiabética, por ejemplo) podrían haberse optimizado o estabilizado durante este período. ∘ Los pacientes que comenzaron una eliminación en la Visita 1 tuvieron un período de eliminación de al menos 28 días (solo 7 días para secuestrantes de ácidos biliares), antes de las mediciones de calificación de lípidos en la Visita 1.1. ∘ Pacientes en la Visita 1 que estaban tomando una dosis estable de una estatina, planeaban continuar tomando la misma estatina en la misma dosis y que no necesitaban ningún lavado de medicación, pero se les pidió que regresaran a la Visita 1.1 para repetir uno o más de los demás procedimientos del estudio no relacionados con fármacos concomitantes.

[0309] ● Pacientes que se tornaron elegibles para participar de acuerdo con los procedimientos adicionales del estudio en la Visita 1.1, regresaron a la Unidad de Investigación para la Visita 2 (visita de asignación al azar) para comenzar el período de tratamiento/seguimiento.

[0310] Al final del período de selección, los pacientes debían cumplir con todos los criterios de inclusión y exclusión antes de ser asignados al azar. Los pacientes que no eran elegibles para participar después del período de selección (según los procedimientos del estudio en la Visita 1 y/o la Visita 1.1) podrían regresar en una fecha posterior para una nueva evaluación. Estos pacientes debían reiniciar todos los procedimientos a partir de la Visita 1. Esto incluyó a pacientes que necesitaban más tiempo para estabilizar una o más afecciones o terapias (por ejemplo: terapia con estatinas, antidiabéticos, antihipertensivos, hormona tiroidea, inhibidores de la proteasa del VIH).

[0311] Período de Tratamiento/ seguimiento: Dentro de los 42 días posteriores a la primera visita de selección (Visita 1) o dentro de los 60 días posteriores a la primera visita de selección (Visita 1) para aquellos pacientes que tuvieron una segunda visita de selección (Visita 1.1), los pacientes elegibles ingresaron al período de tratamiento/seguimiento. Durante este período, los pacientes recibieron el fármaco del estudio durante las visitas planificadas al sitio de investigación y tomaron el fármaco del estudio mientras estaban fuera del sitio de investigación.

[0312] Durante las visitas, se realizaron procedimientos de estudio para evaluar la eficacia y seguridad. a continuación en la Tabla 1 se proporciona un cronograma detallado de los procedimientos.

[0313] Tabla 1. Programa de procedimientos

[0314]

[0315] (continuación)

[0318]

[0320] [1] Incluye procedimientos y muestras de sangre (en ayunas) (por ejemplo, PCRhs, aclaramiento de creatinina calculado) de acuerdo con lo que sea necesario para determinar la categoría de riesgo CV (consulte los criterios de inclusión).

[0321] [2] Visita de selección para reevaluar los criterios de inclusión/exclusión de pacientes que no eran elegibles para participar de acuerdo con los datos de la Visita 1.

[0322] [3] Se reevaluaron los criterios de inclusión/exclusión para procedimientos de estudio seleccionados que se realizaron en la Visita 1.1 porque los pacientes no los cumplieron en la Visita 1.

[0323] [4] Altura únicamente en la primera visita de selección.

[0324] [5] Signos vitales, incluida la presión arterial sistólica y diastólica (mm de Hg), frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y temperatura corporal. Los participantes permanecieron sentados durante al menos 5 minutos antes de las evaluaciones de los signos vitales.

[0325] [6] Para mujeres en edad fértil.

[0326] [7] Los pacientes ayunaron al menos 10 horas antes de llegar al sitio de investigación, cuando se obtuvieron todas las muestras de sangre en ayunas. Después de que se obtuvieron las muestras de sangre, a los pacientes se les administró el fármaco con la comida.

[0327] [8] Revisar el cumplimiento del fármaco del estudio de acuerdo con el recuento de cápsulas no utilizadas, discutir y asesorar a los pacientes sobre el cumplimiento si es necesario; cumplimiento del estudio final en la última visita.

[0328] [9] Laboratorios de Seguridad - Hemograma Completo: Incluye RBC, Hgb, Hct, VMBC y diferencial, y recuento de plaquetas. La bioquímica incluye proteínas totales, albúmina, fosfatasa alcalina, ALT, AST, bilirrubina total, glucosa, calcio, electrolitos (sodio, potasio, cloruro), nitrógeno ureico en sangre (BUN), creatinina sérica, ácido úrico, creatina quinasa, HbA1c. Los laboratorios de seguridad se repitieron de acuerdo con lo que consideró necesario el investigador.

[0329] [10] TG, TC, C-HDL, C-LDL, C no-HDL y VC-LDL.

[0330] [11] Se almacenaron las muestras de sangre en ayunas para futuras pruebas genéticas a discreción del Patrocinador. Esta muestra era opcional ya que las regulaciones locales pueden prohibir la recolección o envío de muestras genéticas fuera del país, o es posible que los pacientes no hayan dado su consentimiento.

[0331] [12] Se utiliza a discreción del Patrocinador para realizar análisis repetidos descritos en el protocolo o para realizar otras pruebas relacionadas con la salud cardiovascular.

[0332] [13] El personal del sitio se comunicó con cada paciente por teléfono entre la Visita 2 y la Visita 3 y entre la Visita 3 y la Visita 4. Después de la Visita 4, se realizó el contacto cada 3 meses. El propósito del contacto fue recopilar información sobre eventos de eficacia, eventos adversos, fármacos concomitantes, confirmar la dirección actual del paciente y la información de contacto y recordarles a los pacientes acerca de tomar su fármaco del estudio y la logística para la próxima visita.

[0333] [14] Las visitas al consultorio continuaron a intervalos de 360 días y las visitas telefónicas a intervalos de 90 días hasta que se determinó la fecha de finalización del estudio.

[0334] [15] La última visita (LV) podría haber ocurrido dentro de los 30 días posteriores a la fecha de finalización del estudio de acuerdo con lo determinado por el DMC; la fecha de finalización del estudio está programada tentativamente para el día 2160, pero la fecha real determinada por el DMC puede ser diferente.

[0335] Duración del estudio

[0336] Los pacientes fueron asignados al azar en diferentes momentos durante el período de inscripción, pero todos finalizaron el estudio aproximadamente en la misma fecha (es decir, en la fecha de finalización del estudio) y, por lo tanto, la duración del seguimiento difirió de acuerdo con la fecha de asignación al azar. Se planificó que todos los pacientes asignados al azar recibieran el fármaco del estudio y se les hiciera seguimiento hasta la fecha de finalización del estudio. Se esperaba que durante el estudio se requirieran un mínimo de aproximadamente 1612 eventos de criterio de valoración primario. Se asignaron al azar 8179 pacientes en múltiples sitios de investigación en todo el mundo durante un período de aproximadamente 4.2 años. Después de la asignación al azar, los pacientes fueron tratados y se les hizo seguimiento hasta un máximo estimado de 6.5 años. Se determinó que la fecha de finalización del estudio era cuando se hubiesen adjudicado aproximadamente 1612 eventos de eficacia primaria. La Tabla 2 muestra los hitos del estudio desde el primer paciente seleccionado hasta la última visita del paciente y el posterior bloqueo de la base de datos.

[0337] Tabla 2. Hitos del estudio

[0340]

[0343] Grupos de estudio

[0344] En la visita 2 (día 0), los pacientes elegibles del estudio fueron asignados aleatoriamente a los siguientes grupos de tratamiento:

[0345] ● Grupo 1: AMR101 (>96 % E-EPA) 4 g al día (cuatro cápsulas de 1000 mg al día)

[0346] ● Grupo 2: placebo (cuatro cápsulas al día)

[0347] Las cuatro cápsulas diarias de AMR101 o placebo se tomaron en dos cápsulas por la mañana y dos cápsulas por la noche (régimen de dosificación dos veces al día).

[0348] Número de pacientes

[0349] Este fue un ensayo impulsado por eventos y se esperaba que se requirieran un mínimo de 1612 eventos de criterio de valoración primario de eficacia durante el estudio. Un total de aproximadamente 8179 pacientes ingresaron al estudio para recibir AMR101 o placebo (aproximadamente 4089 pacientes por grupo de tratamiento) para observar un estimado 1612 eventos que constituyeron el criterio de valoración combinado primario de eficacia.

[0350] Asignación al azar

[0351] El día 0, los pacientes elegibles fueron asignados al azar a uno de los 2 grupos de estudio, mediante un esquema de asignación al azar generado por ordenador. La asignación aleatoria del tratamiento a AMR101 o placebo en una proporción de 1:1 fue proporcionada a través de Internet (RWI).

[0352] Enmascaramiento

[0353] Este fue un estudio doble ciego. Los pacientes, investigadores, farmacéuticos y otro personal de apoyo en los sitios de investigación, el personal y las personas designadas por el patrocinador, los administradores del estudio y el personal de las organizaciones y proveedores que respaldan el estudio desconocían el código de asignación al azar (es decir, no sabían cuál participantes del estudio que recibían el fármaco experimental y cuáles recibían el fármaco placebo). El fármaco AMR101 del estudio y las cápsulas de placebo eran similares en tamaño y apariencia para mantener el cegamiento.

[0354] Durante el período de tratamiento/seguimiento doble ciego, nadie (pacientes, investigadores, farmacéuticos y otro personal de apoyo en los Sitios de Investigación, personal y personas designadas por el Patrocinador, administradores del estudio y personal de la(s) organización(es) y proveedores que administran/apoyan del estudio), con excepción del personal de laboratorio que realizó el análisis, conocía los resultados individuales de las mediciones de laboratorio de eficacia (incluidos los valores de lípidos). Los resultados individuales del perfil lipídico podrían revelarse en caso de una emergencia para un paciente.

[0355] Estratificación

[0356] Los participantes fueron asignados a grupos de tratamiento estratificados por categoría de riesgo CV, uso de ezetimiba y por región geográfica (p. ej., países de Occidente, de Europa del Este y de Asia Pacífico). Había dos categorías de riesgo CV:

[0357] ● Categoría 1 de riesgo CV: pacientes con ECV establecida definida en los criterios de inclusión. En esta categoría se incluyeron pacientes con diabetes y ECV establecida. Estos pacientes se definen como estrato de prevención secundaria, categoría de riesgo primario y/o cohorte de prevención secundaria.

[0358] ● Categoría 2 de riesgo CV: pacientes con diabetes y al menos un factor de riesgo adicional de ECV, pero sin ECV establecida. Estos pacientes se definen como estrato de prevención primaria, categoría de riesgo secundario y/o cohorte de prevención primaria.

[0359] La estratificación se registró en la RWI en el momento de la inscripción. Aproximadamente el 70 % de los pacientes asignados al azar estaban en la categoría 1 de riesgo CV y aproximadamente el 30 % de los pacientes asignados al azar estaban en la categoría 2 de riesgo CV. Se detuvo la inscripción de pacientes de una categoría de riesgo CV cuando se alcanzó el número planificado de pacientes en esa categoría de riesgo.

[0360] Población de estudio

[0361] Criterios de inclusión. En las Tablas 3-5 se proporciona una lista detallada de los criterios de inclusión para este estudio. Específicamente, la Tabla 3 delinea los criterios de inclusión para los pacientes en este estudio, mientras que las Tablas 4 y 5 divulgan con más detalle los criterios de inclusión como una función de si ese paciente es parte de la categoría de riesgo de prevención primaria o de la categoría de riesgo de prevención secundaria de pacientes, respectivamente.

[0362] Tabla 3. Criterios de inclusión de acientes ara este estudio

[0364]

[0365] La terapia estable fue definida como la misma dosis diaria de la misma estatina durante al menos 28 días antes de las mediciones de calificación de lípidos (TG y C-LDL) y, si corresponde, la misma dosis diaria de ezetimiba durante al menos 28 días antes de las mediciones de calificación de lípidos (TG y C-LDL). Los pacientes a quienes se les inició la terapia con estatinas o usaron ezetimiba en la Visita 1, o se les cambió la estatina, la dosis de estatina y/o la dosis de ezetimiba en la Visita 1, debían pasar por un período de estabilización de al menos 28 días desde el inicio/cambio y tuvieron medidas sus mediciones de lípidos de calificación (TG y C-LDL) después del período de eliminación (en la Visita 1.1). Es posible que se hayan administrado estatinas con o sin ezetimiba.

[0366] Si los pacientes calificaban en la primera visita de calificación (Visita 1) para TG y C-LDL, y cumplían con todos los demás criterios de inclusión/exclusión, eran asignados al azar en la Visita 2. Si los pacientes no calificaban en la primera visita de calificación (Visita 1), se permitía una segunda visita de recalificación (Visita 1.1). Para algunos pacientes, debido a que necesitaban estabilizar fármacos y/o su eliminación, fue necesaria la segunda visita de recalificación (Visita 1.1) después del período de estabilización/eliminación.

[0367] No se consideró que las mujeres estuvieran en edad fértil si cumplían con uno de los siguientes criterios de acuerdo con lo documentado por el investigador: se sometieron a una histerectomía, ligadura de trompas u ooforectomía bilateral antes de firmar el formulario de consentimiento informado; y/o eran posmenopáusicas, definidas como ≥ 1 año desde su último período menstrual o tenían un nivel de hormona estimulante del folículo (FSH) en un intervalo menopáusico.

[0368] Los pacientes con ECV establecida (en la categoría de riesgo CV 1) fueron definidos como se detalla en la Tabla 4. Tabla 4. Criterios de inclusión para la categoría de riesgo de prevención primaria (es decir, categoría 1 de riesgo CV)

[0370]

[0373] Los pacientes con alto riesgo de ECV (en la Categoría 2 de riesgo CV) fueron definidos como se detalla en la Tabla 5.

[0374] Tabla 5. Criterios de inclusión para la categoría de riesgo de prevención secundaria (es decir, categoría 2 de riesgo

[0376] CV)

[0379]

[0380] (continuación)

[0382]

[0384] Criterio de exclusión: Los pacientes que cumplían los siguientes criterios de exclusión enumerados en la Tabla 6 no fueron elegibles para el estudio.

[0385] Tabla 6. Criterios de exclusión de pacientes para este estudio

[0387]

[0388] (continuación)

[0389]

[0390] (continuación)

[0391]

[0392] (continuación)

[0393]

[0394] (continuación)

[0397]

[0400] Procedimientos de estudio

[0401] El período de selección para este estudio incluyó dos visitas, la Visita 1 y la Visita 1.1.

[0402] Visita de selección (Visita 1): Durante la Visita 1, los pacientes acudieron al sitio de investigación y se les indicó que ayunaran durante al menos 10 horas antes de su visita. Si los pacientes calificaban para la asignación al azar de acuerdo con los procedimientos de la Visita 1, debían ser asignados al azar dentro de los 42 días posteriores a la Visita 1. Se realizaron los siguientes procedimientos en la Visita de selección 1:

[0403] ● Se obtuvo el consentimiento informado firmado;

[0404] ● se asignó al paciente un número de paciente;

[0405] ● se obtuvieron antecedentes médicos, quirúrgicos y familiares;

[0406] ● datos demográficos registrados;

[0407] ● se obtuvo talla, peso e índice de masa corporal;

[0408] ● se obtuvieron signos vitales (presión arterial sistólica y diastólica, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y temperatura corporal);

[0409] ● se obtuvo un electrocardiograma de 12 derivaciones;

[0410] ● se evaluaron criterios de inclusión/exclusión;

[0411] ● esto incluyó procedimientos y muestras de sangre (en ayunas) (por ejemplo, PCRhs, aclaramiento de creatinina calculado) de acuerdo con que fuera necesario, para determinar la categoría de riesgo CV (consulte los criterios de inclusión);

[0412] ● se obtuvieron muestras de sangre en ayunas para pruebas químicas y hematológicas;

[0413] ● se obtuvo una muestra de sangre en ayunas para el perfil lipídico (TG, TC, C-HDL, C-LDL, C no HDL, C-VLDL);

[0414] ● se realizó una prueba de embarazo en orina a mujeres en edad fértil;

[0415] ● se registraron fármacos concomitantes; y

[0416] ● se le indicó al paciente que ayunara durante al menos 10 horas antes de la siguiente visita.

[0417] Visita de selección (Visita 1.1): Los pacientes que calificaron para participar en el estudio después de la Visita 1 porque cumplieron con todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión, omitieron la Visita 1.1 y regresaron al sitio de investigación para la Visita 2 para ser asignados al azar y comenzar el período de tratamiento/seguimiento del estudio. Para estos pacientes, la Visita 2 ocurrió poco después de la Visita 1. Los pacientes que no calificaron en la Visita 1 regresaron al sitio de investigación para una segunda visita de calificación (Visita 1.1), a discreción del investigador. En la Visita 1.1, se repitieron los procedimientos que provocaron el fracaso de la elegibilidad en la Visita 1. Los pacientes eran elegibles para la asignación al azar después de la Visita 1.1 si cumplían con todos los criterios de inclusión y si ya no fallaban los criterios de exclusión. Si los pacientes fueron evaluados en la Visita 1.1 y calificaron para la asignación al azar de acuerdo con los procedimientos repetidos en la Visita 1.1, debían ser asignados al azar dentro de los 60 días posteriores a la Visita 1. Para algunos pacientes, la Visita 1.1 era obligatoria al menos 28 días después de la Visita 1 para verificar la elegibilidad. Estos fueron pacientes que en la Visita 1 comenzaron el tratamiento con una estatina, cambiaron su estatina, cambiaron la dosis diaria de su estatina, comenzaron la eliminación de fármacos prohibidos o comenzaron un período de estabilización con ciertos fármacos (consulte los criterios de inclusión/exclusión más arriba para obtener más detalles). Cualquiera de estos cambios en la Visita 1 puede haber afectado los niveles de lípidos de calificación y, por lo tanto, los pacientes debían realizar la Visita 1.1, para determinar si calificaban de acuerdo con los requisitos de niveles de lípidos (TG y C-LDL) determinados en la Visita 1. Otros procedimientos que provocaron el fracaso de la elegibilidad en la Visita 1 también se repitieron en la Visita 1.1. Se realizaron los siguientes procedimientos en la Visita de selección 1.1:

[0418] ● se obtuvieron signos vitales (presión arterial sistólica y diastólica, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y temperatura corporal);

[0419] ● se evaluaron criterios de inclusión/exclusión; solo se repitieron aquellas evaluaciones en las que se consideró que el paciente no era elegible en la Visita 1;

[0420] ● se obtuvieron muestras de sangre en ayunas para pruebas químicas y hematológicas. Solo se obtuvieron aquellas muestras en las que se consideró que el paciente no era elegible en la Visita 1;

[0421] ● se obtuvo una muestra de sangre en ayunas para el perfil lipídico (TG, TC, C-HDL, C-LDL, C no HDL, C-VLDL), si el paciente fue considerado no elegible en la Visita 1. Esto incluyó a pacientes que en la Visita 1 comenzaron el tratamiento con una estatina, cambiaron su estatina, cambiaron la dosis diaria de su estatina, comenzaron la eliminación de fármacos prohibidos o comenzaron un período de estabilización con ciertos fármacos (consulte los criterios de inclusión/exclusión para obtener más detalles). A estos pacientes se les tomó una muestra de sangre en ayunas en la Visita 1.1 para los valores de lípidos de calificación (TG y C-LDL), y se evaluaron los criterios de inclusión de TG y C-LDL y

[0422] ● se registraron fármacos concomitantes.

[0423] El período de tratamiento/seguimiento de este estudio incluyó la Visita 2, la Visita 3 y las Visitas 4 a 9. Se hizo todo lo posible para completar las visitas de seguimiento durante los períodos de ventana definidos.

[0424] Visita de asignación al azar (Visita 2; Día 0): Los pacientes calificados regresaron al sitio de investigación para la visita 2. Se realizaron los siguientes procedimientos en la Visita 2:

[0425] ● se realizó el examen físico;

[0426] ● se obtuvo el peso;

[0427] ● se obtuvieron los signos vitales (presión arterial sistólica y diastólica, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y temperatura corporal);

[0428] ● se midió la circunferencia de cintura (uno de los factores para diagnosticar el síndrome metabólico);

[0429] ● se obtuvo un electrocardiograma de 12 derivaciones;

[0430] ● se evaluaron los criterios de inclusión/exclusión;

[0431] ● se obtuvieron muestras de sangre en ayunas para:

[0432] ∘ pruebas de química y hematología;

[0433] ∘ perfil lipídico (valor basal);

[0434] ∘ ensayos de biomarcadores (línea de base);

[0435] ∘ pruebas genéticas (muestra de sangre opcional); y

[0436] ∘ se registraron (en países y sitios aprobados por IRB/IEC y dependiendo de las regulaciones del país).

[0437] ● se realizó una prueba de embarazo en orina en mujeres en edad fértil (debe ser negativa para la asignación al azar);

[0438] ● se dispensó el fármaco del estudio y se registró el número de asignación al azar;

[0439] ● se instruyó al paciente sobre cómo tomar el fármaco del estudio;

[0440] ● se administra el fármaco del estudio - Nota: El fármaco del estudio fue tomado por vía oral con alimentos después de la recolección de todas las muestras de sangre en ayunas;

[0441] ● se evaluaron y registraron eventos adversos;

[0442] ● se registraron los fármacos concomitantes; y

[0443] ● se instruyó al paciente:

[0444] ∘ Llevar consigo todos los materiales de estudio a la próxima visita;

[0445] ∘ No tomar el fármaco del estudio la mañana de su próxima visita; y

[0446] ∘ Ayunar durante ≥ 10 horas antes de la próxima visita.

[0447] Visita 3 (día 120; ~4 meses): Los pacientes regresaron al sitio de investigación para la visita 3 el día 120 ±10 días. Se realizaron los siguientes procedimientos:

[0448] ● Examen físico;

[0449] ● se obtuvo el peso;

[0450] ● se obtuvieron los signos vitales (presión arterial sistólica y diastólica, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y temperatura corporal);

[0451] ● se obtuvieron muestras de sangre en ayunas para:

[0452] ∘ Pruebas de química y hematología; y

[0453] ∘ Perfil lipídico.

[0454] ● se revisó el cumplimiento del fármaco del estudio de acuerdo con el recuento de cápsulas no utilizadas; se discute y asesora a los pacientes sobre el cumplimiento, si es necesario;

[0455] ● se administró el fármaco del estudio - Nota: El fármaco del estudio debería ser tomado por vía oral con alimentos después de la recolección de todas las muestras de sangre en ayunas;

[0456] ● se evaluaron y registraron eventos de eficacia;

[0457] ● se evaluaron y registraron de eventos adversos;

[0458] ● se registraron fármacos concomitantes;

[0459] ● se instruyó al paciente:

[0460] ∘ llevar consigo todos los materiales de estudio a la próxima visita;

[0461] ∘ no tomar el fármaco del estudio la mañana de su próxima visita; y

[0462] ∘ ayunar durante ≥10 horas antes de la próxima visita.

[0463] Visitas 4, 5, 6, 7, 8 y 9: En la visita 4: Día 360 ± 10; Visita 5: Día 720 ± 10; Visita 6: Día 1080 ± 10; y Visita 7: Día 1440 ± 10: Visita 8: Día 1800 ± 10, Visita 9: El día 2160 ± 10, se realizaron los siguientes procedimientos:

[0464] ● Examen físico;

[0465] ● se obtuvo el peso;

[0466] ● se obtuvieron los signos vitales (presión arterial sistólica y diastólica, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y temperatura corporal);

[0467] ● se midió la circunferencia de cintura (únicamente en la Visita 5);

[0468] ● se obtuvo un electrocardiograma de 12 derivaciones;

[0469] ● se obtuvieron muestras de sangre en ayunas para:

[0470] ∘ pruebas de química y hematología;

[0471] ∘ perfil lipídico;

[0472] ∘ ensayos de biomarcadores (únicamente en la visita 5); y

[0473] ∘ se registraron (en países y sitios aprobados por la junta de revisión internacional (IRB)/comité de ética independiente (IEC) y dependiendo de las regulaciones del país);

[0474] ● se revisó el cumplimiento del fármaco del estudio de acuerdo con el recuento de cápsulas no utilizadas; discutió y aconsejó a los pacientes sobre el cumplimiento, si era necesario;

[0475] ● se administró el fármaco del estudio - Nota: el fármaco del estudio debería ser tomado por vía oral con alimentos después de la recolección de todas las muestras de sangre en ayunas;

[0476] ● se evaluaron y registraron eventos de eficacia;

[0477] ● se evaluaron y registraron de eventos adversos;

[0478] ● se registraron fármacos concomitantes; y

[0479] ● se instruyó al paciente:

[0480] ∘ llevar consigo todos los materiales de estudio a la próxima visita;

[0481] ∘ no tomar el fármaco del estudio la mañana de su próxima visita; y

[0482] ∘ ayunar durante ≥10 horas antes de la próxima visita.

[0483] Visitas adicionales: Se esperaba que la fecha de finalización del estudio fuera el día 2160, pero la fecha de finalización real dependía de la determinación de la fecha de finalización del estudio por parte del CSD y de cuándo habían ocurrido aproximadamente 1612 eventos de eficacia primaria. Si la fecha de finalización real del estudio era posterior a la fecha de finalización prevista, se planificaron visitas adicionales entre la Visita 7 y la Última Visita con un máximo de 360 ±10 días entre visitas. Si la fecha de finalización real del estudio fue anterior a la fecha de finalización esperada, ocurrieron menos visitas y la última visita (consulte la sección titulada Última visita: Fin del estudio a continuación) ocurrió antes. En visitas adicionales se realizaron los mismos procedimientos. Independientemente del número de visitas adicionales, después de que el CSD estableció la fecha de finalización del estudio, hubo una última visita con los procedimientos que se detallan a continuación en la sección titulada Última visita: Fin del estudio.

[0484] Última Visita - Fin del Estudio: Todos los pacientes completaron el estudio al mismo tiempo (dentro de un período de 30 días después de la fecha de finalización del estudio), independientemente de la fecha en que fueron asignados al azar. La fecha de finalización del estudio fue planificada para el día 2160, pero la fecha de finalización real dependió de la determinación de la fecha de finalización del estudio por parte del CSD cuando se habían producido aproximadamente 1612 eventos de eficacia primaria (ensayo impulsado por eventos). Para cada paciente, la última visita puede haber ocurrido dentro de los 30 días posteriores a la fecha de finalización real del estudio, de acuerdo con lo que determine el CSD. Sin embargo, para los criterios de valoración de eficacia basados en eventos CV, solo se incluyeron en los análisis de eficacia los eventos que ocurrieron hasta la fecha real programada de finalización del estudio, inclusive. Se requirió una visita de seguimiento final para todos los pacientes. En un caso raro en donde no se produjo una visita de seguimiento final dentro del plazo de 30 días después de la fecha de finalización del estudio, cualquier intento de comunicarse con el paciente fue registrado en un formulario de contacto especial, hasta/a menos que se obtuvo/obtuviera la información adecuada. En la Última Visita se realizaron los siguientes procedimientos: ● examen físico;

[0485] ● se obtuvo el peso;

[0486] ● se obtuvieron los signos vitales (presión arterial sistólica y diastólica, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y temperatura corporal);

[0487] ● se midió la circunferencia de cintura;

[0488] ● se obtuvo un electrocardiograma de 12 derivaciones;

[0489] ● se obtuvieron muestras de sangre en ayunas para:

[0490] ∘ pruebas de química y hematología;

[0491] ∘ perfil lipídico;

[0492] ∘ ensayos de biomarcadores; y

[0493] ∘ se registraron (en países y sitios aprobados por IRB/IEC y dependiendo de las regulaciones del país).

[0494] ● se determinó el cumplimiento del fármaco del estudio mediante el recuento de cápsulas no utilizadas; ● se evaluaron y registraron eventos de eficacia;

[0495] ● se evaluaron y registraron eventos adversos; y

[0496] ● se registraron fármacos concomitantes.

[0497] Contacto de seguimiento telefónico: El personal del sitio se comunicó con cada paciente por teléfono en los siguientes días del estudio: día 60 ±3 días; día 180 ±5 días; día 270 ±5 días; día 450 ±5 días; día 540±5 días; día 630 ±5 días; día 810 ±5 días; día 900 ±5 días; día 990 ±5 días; día 1170 ±5 días; día 1260 ±5 días; día 1350 ±5 días; día 1530 ±5 días; día 1620 ±5 días; día 1710 ±5 días; día 1890 ±5 días; día 1980 ±5 días; y día 2070 ±5 días.

[0498] Si el período de tratamiento/seguimiento del estudio se extendía más allá de la fecha de finalización prevista (día 2160), se realizaban llamadas telefónicas de seguimiento adicionales cada 3 meses entre visitas adicionales ± 5 días. Si el período de tratamiento/seguimiento del estudio era más corto que la fecha de finalización prevista, se necesitaban menos llamadas telefónicas de seguimiento. Se hizo todo lo posible para hablar con cada paciente dentro de este período de tiempo. Del paciente se recopiló la siguiente información:

[0499] ● Posibles criterios de valoración de eficacia relacionados con eventos CV. Se pidió a los pacientes que regresaran al sitio de investigación para evaluar cualquier criterio de valoración o evento identificado;

[0500] ● eventos adversos;

[0501] ● medicaciones concomitantes; y

[0502] ● dirección actual e información de contacto.

[0503] Se recordaron a los pacientes los siguientes elementos:

[0504] ● Tomar el fármaco del estudio de acuerdo con el esquema de dosificación asignado, con alimentos;

[0505] ● cuándo regresar al centro de investigación para la próxima visita;

[0506] ● llevar el fármaco del estudio no utilizado a la próxima visita;

[0507] ● no tomar el fármaco del estudio la mañana de su próxima visita; y

[0508] ● ayunar durante al menos 10 horas antes de la próxima visita.

[0509] Procedimientos de laboratorio

[0510] Procedimientos y evaluaciones de laboratorio clínico: Todas las determinaciones de laboratorio clínico para selección y seguridad fueron realizadas por un laboratorio clínico certificado bajo la supervisión del Patrocinador o su designado. Siempre que fue posible y apropiado, las muestras para los procedimientos del laboratorio clínico fueron recolectadas después de un ayuno de al menos 10 horas. Para los propósitos de este estudio, se definió el ayuno como nada por vía oral excepto agua (y cualquier fármaco esencial). El investigador revisó y firmó todos los informes de las pruebas de laboratorio. En el momento de la selección, los pacientes que tenían valores de laboratorio que estaban fuera de los límites de exclusión especificados en los criterios de exclusión no fueron inscritos en el estudio (los pacientes habrían sido considerados para el estudio, si el investigador clasificara los valores como no clínicamente significativos). Después de la asignación al azar, se notificó al investigador si los valores de laboratorio estaban fuera de su intervalo normal. En este caso, se requirió que el investigador llevara a cabo procedimientos de seguimiento clínicamente apropiados.

[0511] Pruebas de laboratorio de seguridad: Los parámetros de seguridad fueron analizados por un laboratorio clínico certificado en la selección (Visita 1 o Visita 1.1), la visita de asignación al azar (Visita 2; Día 0), la Visita 3 (Día 120; ~4 meses) y todas las demás visitas de seguimiento, incluida la última Visita. Las pruebas de laboratorio de seguridad incluyeron:

[0512] ● Hematología con hemograma completo (CBC), que incluye glóbulos rojos, hemoglobina (Hgb), hematocrito (Hct), recuento sanguíneo de glóbulos blancos (WBC), diferencial de glóbulos blancos y recuento de plaquetas; y ● panel bioquímico que incluye proteínas totales, albúmina, fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa (ALT/SGPT), aspartato aminotransferasa (AST/SGOT), bilirrubina total, glucosa, calcio, electrolitos (sodio, potasio, cloruro), nitrógeno ureico en sangre (BUN), creatinina sérica, ácido úrico, creatina quinasa y HbA1c.

[0513] Cada resultado de laboratorio fue clasificado como bajo (L), normal (N) y alto (H), en cada visita de acuerdo con el intervalo normal proporcionado por el laboratorio. El desplazamiento del valor basal fue presentado para cada visita posterior al valor basal y para las visitas posteriores al valor basal en general. Si varias mediciones para un parámetro de prueba estaban disponibles para una visita de paciente posterior al valor basal, se incluyó el valor más extremo en la tabla de desplazamientos. Para el desplazamiento desde las visitas de valor basal a las visitas generales posteriores al valor basal, se incluyeron los valores de todas las visitas (incluidas las mediciones no programadas). La tabla de desplazamientos de química incluyó parámetros lipídicos en ayunas. Los valores continuos de lípidos se presentaron como parte del análisis de eficacia.

[0514] Perfil de lípidos en ayunas: El panel de lípidos en ayunas incluyó: TG, TC, C-LDL, C-HDL, C no HDL y C-VLDL. En todas las visitas, se calculó el C-LDL mediante la ecuación de Friedewald. En la Visita 1 y la Visita 1.1 se utilizó C-LDL directo, si en la misma visita TG >400 mg/dl (4.52 mmol/l). Estos valores de C-LDL fueron utilizados para la evaluación del criterio de inclusión de C-LDL (mediciones de calificación de C-LDL para la asignación al azar) y para la evaluación de cambios en la terapia con estatinas cuando el C-LDL no estaba en el objetivo. En todas las visitas restantes (excepto la Visita 2 y la Visita 4), se midió el C-LDL mediante colesterol LDL directo o mediante ultracentrifugación preparativa si en la misma visita TG >400 mg/dl (4.52 mmol/l). Además, independientemente de los niveles de TG, en la Visita 2 (0 meses de seguimiento, valor basal) y en la Visita 4 (12 meses de seguimiento), se midió el C-LDL mediante ultracentrifugación preparativa. Estas mediciones de C-LDL por ultracentrifugación preparativa fueron utilizadas en el análisis estadístico, incluido el cálculo del cambio porcentual desde el valor basal (1 año versus el valor basal). Se calculó el C-LDL Hopkins para cada visita.

[0515] Prueba genética: Se almacenó una muestra de sangre en ayunas para futuras pruebas genéticas a discreción del Patrocinador. Los detalles de esta prueba se determinaron en una fecha posterior. Esta muestra era opcional ya que las regulaciones locales pueden prohibir la recolección o envío de muestras genéticas fuera del país, o es posible que los pacientes no hayan dado su consentimiento. La investigación sobre pruebas genéticas buscó vínculos entre los genes y ciertas enfermedades, incluidos sus tratamientos, como fármacos y atención médica. Las muestras de sangre fueron recolectadas en el centro de estudio con los laboratorios requeridos por el protocolo habitual. Cada tubo de paciente con una muestra para pruebas genéticas estaba etiquetado únicamente con el número de paciente. El sitio mantuvo una Lista de Identificación de Códigos de Sujetos, para referencia cruzada. El número de paciente no contenía ninguna información identificable (es decir, iniciales del paciente, fecha de nacimiento, etc.). El Patrocinador almacenó congeladas las muestras no analizadas, durante un período de hasta 2 años después de finalizar el estudio momento, en el cual fueron destruidas. Si se analizaban las muestras, los resultados no se informaban al paciente, a los padres, a los familiares ni al médico tratante y no se registraban en los registros médicos del paciente. No hubo contacto de seguimiento con los sitios o los pacientes respecto a esta muestra. El sujeto podría retirar su consentimiento para las pruebas genéticas en cualquier momento hasta el momento del análisis, incluso después de la obtención de la muestra. El sujeto podría notificar al sitio por escrito que retira su consentimiento para la parte de pruebas genéticas del estudio, y el sitio lo documentaba en el cuadro del sujeto, así como también lo registraba en el FRC. Se notificó al laboratorio que extrajera la muestra y la destruyera. Es posible que se hayan realizado posibles bioensayos genéticos y que hayan sido tan amplios como un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) o tan limitados como un enfoque de un solo gen objetivo; los genes el objetivo potenciales incluyen, sin limitarse a, los genes que codifican: Apo C3, Apo A5, CETP, LPL, PSCK9, TNF<α>, TNFβ, ALOX5, COX2, genes FABP, haptoglobina 1 y haptoglobina 2.

[0516] Ensayos de biomarcadores: Los ensayos de biomarcadores incluyeron: PCRhs, Apo B y TnThs.

[0517] Pruebas de laboratorio adicionales: Se realizaron pruebas de laboratorio adicionales e incluyeron:

[0518] ● Se administró una prueba de embarazo en orina a mujeres en edad fértil en ciertas visitas, como se indica en el cronograma de procedimientos (Tabla 1). Las pruebas de embarazo en orina fueron realizadas en el sitio de investigación utilizando kits de prueba comercializados o en un laboratorio clínico certificado;

[0519] ● una muestra de sangre en ayunas (10 ml) para archivar. Esta muestra fue recolectada únicamente en sitios en países donde lo permiten las regulaciones locales y en sitios aprobados por el IRB o IEC. El plasma de la muestra de archivo fue almacenado congelado en 2 alícuotas iguales separadas y fue usado, a discreción del Patrocinador, para realizar análisis repetidos descritos en el protocolo o para realizar otras pruebas relacionadas con la salud cardiovascular; y

[0520] ● se realizaron bioensayos no genéticos potenciales, que incluyen, sin limitarse a: Apo A1, Apo C3, Apo E, perfil lipídico por RMN (tamaño y número de partículas), LDL oxidada, Lp(a), Lp-PLA<2>, concentraciones séricas de ácidos grasos y gamma-glutamiltransferasa (GGT).

[0521] Enmascaramiento de los resultados de laboratorio: Todos los resultados de eficacia de laboratorio durante el período doble ciego del ensayo fueron enmascarados (valores no proporcionados) a pacientes, investigadores, farmacéuticos y otro personal de apoyo en los sitios de investigación, personal y personas designadas por el patrocinador, administradores del estudio y personal de las organizaciones y proveedores que gestionan y/o apoyan el estudio, con excepción del personal del laboratorio que realiza los ensayos. Para garantizar la seguridad del paciente, se informaron al sitio los valores de TnThs.

[0522] Señalización de valores críticos de laboratorio: Los valores críticos de laboratorio son valores que pueden haber justificado una intervención médica para evitar posibles daños a un paciente. Los valores de laboratorio críticos fueron definidos en el Manual de laboratorio para el estudio, y el sitio de investigación fue notificado de la ocurrencia de un valor de laboratorio crítico (crítico alto o crítico bajo), mediante una anotación especial (bandera) en los informes de laboratorio proporcionados a los sitios de investigación. Aunque no se proporcionaron al sitio de investigación los valores de laboratorio que formaban parte de los criterios de valoración de eficacia durante el período doble ciego del estudio, se notificó a los sitios cuando el valor de TG de una muestra de paciente era >1000 mg/dl (11.29 mmol/l ) (valor crítico alto de TG) o si los valores de C-LDL de una muestra de paciente eran >130 mg/dl (3.37 mmol/l) (valor crítico alto de C-LDL). Estos valores críticos elevados fueron confirmados mediante una nueva medición (nueva muestra de sangre en ayunas) dentro de los 7 días. También se señalizaron valores de TG de >2000 mg/dl (22.58 mmol/l), para que el investigador pudiera tomar las medidas médicas adecuadas lo antes posible.

[0523] Si se confirmaba que los valores de TG son críticamente altos, a los pacientes se les podría suspender el fármaco del estudio con la opción de permanecer en el estudio. El investigador utilizó el mejor criterio clínico para cada paciente, que incluyó el uso de fármacos aprobados para reducir los TG después de que los pacientes habían suspendido el fármaco del estudio. Si se confirmaba que los valores de C-LDL eran críticamente altos, el investigador debía tomar las medidas médicas adecuadas que incluían: reforzar/intensificar los cambios terapéuticos en el estilo de vida (incluidas la dieta y la actividad física), aumentar la dosis de la terapia actual con estatinas, agregar ezetimiba o prescribir un estatina más potente para reducir el C-LDL. El investigador utilizó el mejor criterio clínico para cada paciente.

[0524] Procedimientos médicos

[0525] Antecedentes Médicos, Quirúrgicos y Familiares: Se recopiló el historial médico de todos los pacientes, incluidos los antecedentes familiares y detalles sobre todas las enfermedades y alergias, fechas de ocurrencia, estado actual y consumo de tabaco y alcohol.

[0526] Demografía: Se recopiló información demográfica de todos los pacientes, incluido el día, mes y año de nacimiento, raza y género.

[0527] Signos vitales y mediciones del paciente: Los signos vitales incluyeron presión arterial sistólica y diastólica, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y temperatura corporal. La presión arterial se midió mediante un proceso estandarizado:

[0528] ● El paciente se sentó durante ≥5 minutos con los pies apoyados en el suelo y el brazo de medición apoyado de modo que el punto medio del manguito del manómetro estuviera al nivel del corazón; y

[0529] ● se utilizó un esfigmomanómetro de mercurio o un dispositivo automático de presión arterial con un manguito del tamaño adecuado con la vejiga centrada sobre la arteria braquial.

[0530] Se registró la presión arterial hasta la marca de 2 mm de Hg más cercana en el manómetro o hasta el número entero más cercano en un dispositivo automático. Se repitió una lectura de presión arterial 1 a 2 minutos después y la segunda lectura fue registrada hasta la marca de 2 mm de Hg más cercana.

[0531] Se midieron y presentaron las categorías de valores basales y las categorías de valores de criterio de valoración posteriores al valor basal que se muestran en la Tabla 6. Las definiciones de valores de emergencia del tratamiento de signos vitales potencialmente clínicamente significativos (PSC) son dadas a continuación en la Tabla 7.

[0532] Tabla 6. Categorías de valores de signos vitales

[0535]

[0538] Tabla 7. Definiciones de valores de signos vitales potencialmente significativos desde el punto de vista clínico

[0541] El número ( %) de pacientes con valores de signos vitales de PSC posteriores al valor de el valor basal fue resumido por grupo de tratamiento. Se proporcionó una lista de pacientes que cumplían con los criterios umbral.

[0542] Examen físico: Un examen físico incluyó documentación fuente de la apariencia general, piel y evaluaciones específicas de cabeza y cuello, corazón, pulmones, abdomen, extremidades y neuromusculares.

[0543] Altura, peso e índice de masa corporal: Se midieron la altura y el peso. La medición del peso se realizó con el paciente vestido con ropa interior, sin zapatos y con la vejiga vacía.

[0544] Circunferencia de la cintura: La circunferencia de la cintura se midió con una cinta métrica de la siguiente manera: Comience en la parte superior del hueso de la cadera y luego lleve la cinta métrica alrededor hasta el nivel del ombligo. Asegúrese de que la cinta métrica esté ajustada, pero sin comprimir la piel, y que quede paralela al suelo. Los pacientes no deberían haber contenido la respiración mientras medían la circunferencia de la cintura.

[0545] Electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones: Los ECGs (estándar de 12 derivaciones) fueron obtenidos anualmente. El personal del sitio hizo todo lo posible para realizar el ECG del paciente utilizando el mismo equipo en cada visita. El sitio revisó los ECGs para detectar IM silencioso. Se enviaron Mls silenciosos para la adjudicación del evento. Todos los ECGs posteriores a la asignación al azar (especificados por el protocolo y otros) fueron enviados al CEC para la evaluación del IM silencioso. Se midieron los parámetros del ECG de 12 derivaciones incluyeron frecuencia cardíaca (lpm), intervalo PR (ms), intervalo QRS (ms), intervalo QT (ms) e intervalo QTc (ms), y la interpretación general y el IM silencioso (sí/no fueron resumidos para todos los pacientes en la visita de selección (visita 1), la visita de asignación al azar (visita 2; día 0) y todas las demás visitas de seguimiento, incluida la última visita del estudio.

[0546] Un valor alto de PSC de emergencia del tratamiento en cualquier momento fue definido como un cambio desde un valor menor o igual al valor de PSC definido en el valor basal hasta un valor alto de PSC en cualquier medición posterior al valor basal. Un valor bajo de PSC de emergencia del tratamiento en cualquier momento se definió como un cambio desde un valor mayor o igual al valor inferior de PSC al valor basal hasta un valor bajo de PSC en cualquier medición posterior al valor basal. La Tabla 8 proporciona los valores de ECG de PSC.

[0547] Tabla 8. Definiciones de valores de ECG potencialmente clínicamente significativos

[0550]

[0553] El número (%) de pacientes con valores de ECG de PSC posteriores al valor basal fue presentado por grupo de tratamiento. Se incluyó una lista de sujetos con cambios potencialmente clínicamente significativos en los valores del ECG.

[0554] Tratamiento y procedimientos

[0555] Régimen de tratamiento, dosificación y duración: Los pacientes elegibles del estudio fueron asignados aleatoriamente el día 0 a uno de los 2 grupos de tratamiento. Los pacientes de cada grupo recibieron 4 g/día de AMR101 o placebo durante un máximo de 6,5 años, dependiendo de la fecha individual de asignación al azar y la fecha general de detención del estudio de acuerdo con la Tabla 9. La dosis diaria del fármaco del estudio fue de 4 cápsulas por día tomadas en dos cápsulas tomadas en dos ocasiones al día (se administraron 2 cápsulas dos veces al día).

[0556] Tabla 9. Calendario de dosificación durante el período de tratamiento

[0559]

[0562] Se indicó a los pacientes que tomaran el fármaco del estudio con alimentos (es decir, con o al final de la comida de la mañana y de la noche). En los días en que los pacientes estaban programados para las visitas del estudio, el personal del sitio administró la dosis diaria del fármaco del estudio con los alimentos proporcionados por el sitio, luego de la recolección de todas las muestras de sangre en ayunas. Para los propósitos de este estudio, se definió el ayuno como nada por vía oral excepto agua (y cualquier fármaco esencial) durante al menos 10 horas. Asignación de tratamiento. Número de identificación: Se estableció un número único de identificación de paciente (número de paciente) para cada paciente en cada sitio. El número de paciente fue utilizado para identificar al paciente durante todo el estudio y fue ingresado en toda la documentación. Si un paciente no era elegible para recibir tratamiento, o si un paciente interrumpía el estudio, el número de paciente no podía ser reasignado a otro paciente. El número de paciente fue utilizado para asignar los pacientes a uno de los 2 grupos de tratamiento, de acuerdo con el programa de asignación al azar.

[0563] Asignación al azar de fármacos: Solo los pacientes calificados que cumplieron con todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión fueron asignados al azar y recibieron el fármaco del estudio a partir de la Visita 2 (Día 0). Los pacientes elegibles fueron asignados aleatoriamente a uno de los 2 grupos de tratamiento. La asignación al azar se estratificó por categoría de riesgo CV, uso de ezetimiba y por región geográfica (países occidentalizados, de Europa del Este y de Asia Pacífico). Aproximadamente el 70 % de los pacientes asignados al azar estaban en la categoría 1 de riesgo CV, incluidos pacientes con ECV establecida, y aproximadamente el 30 % de los pacientes asignados al azar estaban en la categoría 2 de riesgo CV, incluidos pacientes con diabetes y al menos un factor de riesgo adicional, pero sin ECV establecida. La inscripción de pacientes de una categoría de riesgo CV se detuvo cuando se alcanzó el número planificado de pacientes en esa categoría de riesgo.

[0564] Revelación de emergencia: En una emergencia, cuando el conocimiento de la asignación de tratamiento del paciente fuera esencial para el manejo clínico o el bienestar del paciente, el investigador podría solicitar que se revelara la asignación de tratamiento del paciente. Antes de revelar la asignación de tratamiento individual del paciente, el investigador evaluó la relación de un evento adverso con la administración del fármaco del estudio (Sí o No). Si el enmascaramiento se rompió por algún motivo, el investigador registró la fecha y el motivo del desenmascaramiento en el formulario de informe de caso (FRC) correspondiente y en los documentos fuente.

[0565] Control de cumplimiento: A menos que surjan contraindicaciones claras, se recomendó encarecidamente a los pacientes que cumplieran su régimen de tratamiento con el fármaco del estudio durante la duración del ensayo. Cualquier interrupción de la terapia fue, si era posible, breve (p. ej., <4 semanas) y solo por razones clínicamente indicadas, como eventos adversos. Se desalentaron en tanto como fuera posible las suspensiones. Cualquier interrupción se basó en razones clínicas convincentes. Para cada paciente, en cada visita programada se obtuvo una evaluación del cumplimiento del régimen de tratamiento con el fármaco del estudio. El fármaco del estudio se dispensó en cantidades que excedieron la cantidad requerida para el estudio. Se indicó a los pacientes que en la siguiente visita devolvieran toda el fármaco del estudio no utilizada. El cumplimiento del régimen farmacológico del estudio fue evaluado en cada visita, contando las cápsulas no utilizadas. Las discrepancias fueron evaluadas y discutidas con cada paciente para evaluar el cumplimiento. Si el cumplimiento no era satisfactorio, se aconsejaba al paciente sobre la importancia del cumplimiento del régimen de dosificación. Al final del estudio, se determinó el cumplimiento final de el fármaco del estudio, mediante el recuento de cápsulas no utilizadas.

[0566] Restricciones del estudio

[0567] Fármacos concomitantes durante el período de tratamiento/seguimiento: Todos los fármacos administrados durante el período del estudio fueron documentados en el FRC de fármacos concomitantes. Los pacientes no habían tomado ningún agente en investigación dentro de los 90 días anteriores a la selección. Los pacientes no pudieron participar en ningún otro ensayo de medicación en investigación, mientras participaban en este estudio. Los siguientes fármacos, suplementos y alimentos que alteran los lípidos y que no están relacionados con los fármacos del estudio, que no son estatinas, fueron prohibidos durante el estudio (desde la visita 1 hasta después de la última visita al final del estudio), excepto por razones médicas imperiosas en pacientes de ODIS:

[0568] ● niacina >200 mg/día;

[0569] ● fibratos;

[0570] ● fármacos recetados con ácidos grasos omega-3;

[0571] ● suplementos dietéticos que contienen ácidos grasos omega-3 (por ejemplo, aceites de linaza, pescado, krill o algas);

[0572] ● secuestrantes de ácidos biliares;

[0573] ● inhibidores de PSCK9;

[0574] ● ciclofosfamida; y

[0575] ● retinoides sistémicos.

[0576] Si alguno de estos productos fue utilizado durante el período de tratamiento/seguimiento del estudio, fue por razones médicas imperiosas en pacientes de ODIS y fue documentado en el FRC de medicación concomitante. Si el paciente de ODIS aceptaba reiniciar el fármaco del estudio, se suspendía el uso de la medicación excluida. Se desaconsejaron enfáticamente los alimentos enriquecidos con ácidos grasos omega-3 después de la Visita 1 durante la duración del estudio (no se aplica únicamente a los Países Bajos o Canadá). Por lo tanto, todos los centros de los Países Bajos y Canadá ignoraron esta solicitud). Se permitieron los siguientes productos: estatinas, ezetimiba y productos a base de hierbas y suplementos dietéticos que no contengan ácidos grasos omega-3.

[0577] Estatinas:

[0578] ● Se continuó con la misma estatina en la misma dosis hasta el final del estudio, a menos que se considerara médicamente necesario cambiarla debido a un evento adverso o falta de eficacia (LOE). Se prefirió que si LOE era el factor determinante, se agregara ezetimiba a la dosis actual;

[0579] ● se permitió cambiar entre una estatina de marca y la versión genérica de la misma estatina, en cualquier momento durante el estudio;

[0580] ● las estatinas fueron administradas con o sin ezetimiba;

[0581] ● sobre la base de la recomendación de la FDA, la simvastatina 80 mg se utilizó sólo en pacientes que habían estado tomando esta dosis durante 12 meses o más y no habían experimentado ninguna toxicidad muscular. (Ver referencia: Comunicación de la FDA sobre la seguridad de los fármacos: Ongoing safety review of high-dose Zocor (simvastatin) and increased risk of muscle injury. (http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm); y ● el cambio del tipo de estatina o la dosis de estatina durante el período de tratamiento/seguimiento del estudio fue realizado solamente por razones médicas imperiosas y se documentó en el FRC. Mantener la terapia con estatinas durante todo el estudio fue importante y, en las raras circunstancias en que fuera médicamente obligatorio suspender el uso de estatinas, el paciente podría permanecer en el estudio y tomar el fármaco del estudio con la aprobación del Monitor Médico. En tales condiciones, se intentó reanudar el tratamiento con estatinas cuando fuera médicamente apropiado.

[0582] ● Si el nivel de C-LDL excedía los 130 mg/dl (3.37 mmol/l) durante el estudio (medición inicial y confirmada por una segunda determinación al menos 1 semana después), el investigador aumentaba la dosis de la actual terapia con estatinas o añadía ezetimiba para reducir el C-LDL. El investigador utilizó el mejor criterio clínico para cada paciente. Rescate de C-LDL: Si el nivel de C-LDL excedía los 130 mg/dl (3.37 mmol/l) durante el estudio (medición inicial y confirmada por una segunda determinación al menos 1 semana después), el investigador aumentaba la dosis de la actual terapia con estatinas o añadía ezetimiba, para reducir el C-LDL. El investigador utilizó el mejor criterio clínico para cada paciente.

[0583] No hubo datos disponibles respecto a posibles interacciones entre etil-EPA y anticonceptivos orales. No hubo informes que sugirieran que los ácidos grasos omega-3, incluido el etil-EPA, disminuyeran la eficacia de los anticonceptivos orales.

[0584] Los fármacos que se excluyeron si no estaban en una dosis estable durante ≥28 días antes de la selección, podrían iniciarse después de la asignación al azar si estuviera médicamente justificado (es decir, tamoxifeno, estrógenos, progestágenos, terapia con hormona tiroidea, corticosteroides sistémicos e inhibidores de la proteasa del VIH). Restricciones de pacientes: A partir de la visita de selección, todos los pacientes recibieron instrucciones de abstenerse del consumo excesivo de alcohol, seguir una dieta recomendada por el médico y mantenerla durante todo el estudio. El consumo excesivo de alcohol es en promedio 2 unidades de alcohol por día o beber 5 unidades o más para los hombres o 4 unidades o más para las mujeres en cualquier hora (consumo excesivo episódico o consumo excesivo). Una unidad de alcohol está definido como 12 onzas (350 ml) de cerveza, 5 onzas (150 ml) de vino o 1,5 onzas (45 ml) de alcohol de 80 grados para bebidas.

[0585] Producto en investigación

[0586] Material de ensayo clínico: El patrocinador suministró los siguientes materiales clínicos:

[0587] ● AMR101 cápsulas de 1000 mg

[0588] ● Cápsulas de placebo (para igualar las cápsulas de 1 g de AMR 101)

[0589] El patrocinador suministró cantidades suficientes de cápsulas de 1000 mg de AMR101 y cápsulas de placebo para permitir la finalización del estudio. Los números de lote de los fármacos suministrados fueron registrados en el informe final del estudio. Se mantuvieron registros, que indicaban la recepción y dispensación de todos los suministros de fármacos. Al finalizar el estudio, se destruyó cualquier fármaco del estudio no utilizado.

[0590] Formulaciones farmacéuticas: se suministraron cápsulas de AMR1011000 mg y de placebo (parafina) en cápsulas de gelatina oblongas llenas de líquido. Cada cápsula fue llenada con un líquido transparente (de incoloro a amarillo pálido). Las cápsulas tenían aproximadamente 25.5 mm de longitud con un diámetro de aproximadamente 9.5 mm. Etiquetado y empaque: El fármaco del estudio fue empacada en botellas de polietileno de alta densidad. El etiquetado y empaque fueron realizados de acuerdo con las directrices BPM y todos los requisitos específicos de cada país aplicables. Las botellas fueron numeradas para cada paciente de acuerdo con el programa de asignación al azar. El número de asignación al azar del paciente asignado por RWI o una persona designada por el patrocinador del estudio (si no se utilizó ningún sistema RWI) corresponde al número que figura en las botellas. El número de botella de cada paciente fue registrado en el sistema de captura electrónica de datos (EDC) del estudio.

[0591] Procedimientos de dispensación y condiciones de almacenamiento

[0592] Procedimientos de dispensación: En la visita 2 (día 0), a los pacientes se les asignó un fármaco del estudio de acuerdo con su grupo de tratamiento determinado por el programa de asignación al azar. Una vez asignados a un grupo de tratamiento, los pacientes recibieron suministros de fármacos del estudio. En cada visita, los pacientes traían suministros de fármacos no utilizados que se les habían entregado anteriormente. De los suministros de fármacos asignados a cada paciente, el personal del sitio administró el fármaco mientras los pacientes estaban en el sitio de investigación. El investigador o la persona designada se comunicó con el sistema RWI o con una persona designada por el patrocinador del estudio (si no se utilizaba ningún sistema RWI) cuando se necesitaba algún reemplazo no programado de el fármaco del estudio. Durante la última visita del período de tratamiento, los pacientes trajeron los suministros de fármacos no utilizados para que el personal del centro calculara el cumplimiento final de el fármaco del estudio de acuerdo, con el recuento de cápsulas no utilizadas.

[0593] Condiciones de almacenamiento: En los sitios de investigación, los fármacos del estudio fueron almacenados a temperatura ambiente, de 68 °F a 77 °F (de 20 °C a 25 °C). La temperatura de almacenamiento no estuvo por debajo de 59 °F (15 °C) ni superó 86 °F (30 °C) y el fármaco fue almacenado en el empaque original. Los fármacos del estudio fueron almacenados en una farmacia o en un lugar de almacenamiento bloqueado y seguro, al que solo podían acceder aquellas personas autorizadas por el investigador para dispensar el fármaco. El investigador o su designado mantuvieron registros precisos de la dispensación. Al finalizar el estudio, el personal del centro del estudio contabilizó todos los fármacos utilizados y no utilizados del estudio. Cualquier fármaco del estudio no utilizado fue destruido. El investigador acordó no distribuir el fármaco del estudio a ningún paciente, excepto a aquellos que participan en el estudio.

[0594] Evaluaciones de eficacia

[0595] Especificación de Variables y Procedimientos: El criterio de valoración primario y la mayoría de los criterios de valoración secundarios y terciarios se basaron en eventos clínicos relacionados con ECV y mortalidad. Se registraron todos los eventos que ocurrieron entre la asignación al azar y la fecha de finalización del estudio (inclusive). En los análisis finales sólo se incluyeron los eventos adjudicados.

[0596] Criterio de valoración primario de eficacia: El criterio de valoración primario de eficacia fue el tiempo desde la asignación al azar hasta la primera ocurrencia de la combinación de los siguientes eventos clínicos: muerte CV; IM no mortal (incluido el IM silencioso; se realizaron ECGs anualmente para la detección de IM silencioso); accidente cerebrovascular no mortal; revascularización coronaria; y angina inestable determinada mediante pruebas invasivas/no invasivas como causada por isquemia miocárdica, y que requiere hospitalización de emergencia. La primera ocurrencia de cualquiera de estos eventos vasculares adversos importantes durante el período de seguimiento del estudio fue incluida en la incidencia.

[0597] Criterios de valoración secundarios de eficacia: El criterio de valoración secundario clave de eficacia fue el tiempo transcurrido desde la asignación al azar hasta la primera ocurrencia de la combinación de muerte CV, IM no mortal (incluido el IM silencioso) o accidente cerebrovascular no mortal. Otros criterios de valoración secundarios de eficacia fueron el tiempo desde la asignación al azar hasta la primera ocurrencia de los criterios de valoración individuales o compuestos de la siguiente manera (probados en el orden indicado):

[0598] ● La combinación de muerte CV o IM no mortal (incluido el IM silencioso);

[0599] ● IM mortal o no mortal (incluido el IM silencioso);

[0600] ● revascularización coronaria no electiva representada como la combinación de clasificaciones de emergencia o de urgencia;

[0601] ● muerte CV;

[0602] ● angina inestable determinada mediante pruebas invasivas/no invasivas, como causada por isquemia miocárdica y que requiere hospitalización de emergencia;

[0603] ● accidente cerebrovascular mortal y no mortal;

[0604] ● combinación de mortalidad total, IM no mortal (incluido el IM silencioso) o accidente cerebrovascular no mortal; y/o

[0605] ● mortalidad total.

[0606] Para los criterios de valoración secundarios que cuentan un solo evento, se contó para cada paciente el tiempo desde la asignación al azar hasta la primera ocurrencia de este tipo de evento. Para los criterios de valoración secundarios de eficacia que eran compuestos de dos o más tipos de eventos, se contó para cada paciente el tiempo desde la asignación al azar hasta la primera ocurrencia de cualquiera de los tipos de eventos incluidos en el compuesto. Criterios de valoración terciarios de eficacia: Se evaluaron los siguientes criterios de valoración terciarios como apoyo a los análisis de eficacia y seguridad. Cuando corresponda y a menos que se especifique de otro modo, los análisis de los criterios de valoración se realizaron como tiempo desde la asignación al azar hasta la primera ocurrencia del criterio de valoración individual o compuesto de la siguiente manera:

[0607] ● Análisis de eventos CV totales definidos como el tiempo desde la asignación al azar hasta la ocurrencia del primer y todos los eventos CV mayores recurrentes definidos como muerte CV, IM no mortal (incluido el IM silencioso), accidente cerebrovascular no mortal, revascularización coronaria o angina inestable de la que se determina, mediante pruebas invasivas/no invasivas, que es causada por isquemia miocárdica y que requieren hospitalización de emergencia;

[0608] ● criterio de valoración combinado primario en un subconjunto de pacientes con diabetes mellitus en el valor basal;

[0609] ● criterio de valoración combinado primario en el subconjunto de pacientes con síndrome metabólico en y con puntos de corte de circunferencia de cintura establecidos específicamente en ≥35 pulgadas (88 cm) para todas las mujeres y hombres asiáticos, hispanos o latinos, y ≥40 pulgadas (102 cm) para todos otros hombres;

[0610] ● criterio de valoración combinado primario en el subconjunto de pacientes con alteración del metabolismo de la glucosa en el valor basal (visita 2 FBG de 100-125 mg/dl);

[0611] ● criterio de valoración combinado secundario clave en el subconjunto de pacientes con alteración del metabolismo de la glucosa en el valor basal (visita 2 FBG 100-125 mg/dl);

[0612] ● combinación de muerte CV, IM no mortal (incluido el IM silencioso), accidente cerebrovascular no mortal, arritmia cardíaca que requiere hospitalización durante ≥24 horas o paro cardíaco;

[0613] ● combinación de muerte CV, IM no mortal (incluido IM silencioso), revascularizaciones coronarias no electivas (definidas como clasificaciones de emergencia o urgencia) o angina inestable determinada, mediante pruebas invasivas/no invasivas, como causada por isquemia miocárdica y que requiere hospitalización de emergencia; ● combinación de muerte CV, IM no mortal (incluido el IM silencioso), revascularizaciones coronarias no electivas (definidas como clasificaciones de emergencia o urgencia), angina inestable determinada, mediante pruebas invasivas/no invasivas, como causada por isquemia miocárdica y que requiere hospitalización de emergencia, accidente cerebrovascular no mortal, o EVP que requiere intervención, como angioplastia, cirugía de derivación o reparación de aneurisma;

[0614] ● La combinación de muerte CV, IM no mortal (incluido el IM silencioso), revascularizaciones coronarias no electivas (definidas como clasificaciones de emergencia o urgencia), angina inestable determinada como causada por isquemia miocárdica mediante pruebas invasivas/no invasivas y que requiere hospitalización de emergencia, EVP que requiere intervención o arritmia cardíaca que requiera hospitalización durante ≥24 horas;

[0615] ● nueva ICC;

[0616] ● nueva ICC como causa primaria de hospitalización;

[0617] ● ataque isquémico transitorio (AIT);

[0618] ● amputación por EVP;

[0619] ● revascularización carotídea;

[0620] ● todas las revascularizaciones coronarias definidas como la combinación de emergencia, urgencia, electiva o de salvamento;

[0621] ● revascularizaciones coronarias de emergencia;

[0622] ● revascularizaciones coronarias de urgencia;

[0623] ● revascularizaciones coronarias electivas;

[0624] ● revascularizaciones coronarias de salvamento;

[0625] ● arritmias cardíacas que requieren hospitalización de ≥24 horas;

[0626] ● paro cardiaco;

[0627] ● accidente cerebrovascular isquémico;

[0628] ● ataque cerebrovascular hemorrágico;

[0629] ● accidente cerebrovascular mortal o no mortal en el subconjunto de pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular antes del inicio del valor basal;

[0630] ● diabetes de nueva ocurrencia, definida como diabetes tipo 2 recién diagnosticada durante el período de tratamiento/seguimiento;

[0631] ● hipertensión de nueva ocurrencia, definida como presión arterial sistólica ≥ 140 mm de Hg O ≥ diastólica 90 mm Hg, recién diagnosticada durante el período de tratamiento/seguimiento;

[0632] ● TG, CT, C-LDL, C-HDL, C-no-HDL, C-VLDL, apo B, PCRhs (CRPhs y log[CRPhs]), TnThs y C-RLP en ayunas (que se estimará a partir del panel de lípidos estándar), C-RLP = TC - C-HDL - C-LDL [Varbo 2014]), (basado en estimaciones ITT):

[0633] ∘ evaluación de la relación entre los valores basales de biomarcadores y los efectos del tratamiento dentro de los criterios de valoración combinados primarios y secundarios clave;

[0634] ∘ evaluación del efecto de AMR101 en cada marcador; y

[0635] ∘ evaluación de la relación entre los valores basales de biomarcadores posteriores y los efectos del tratamiento dentro de los criterios de valoración combinados primarios y secundarios clave mediante la inclusión de valores basales de biomarcadores posteriores al valor basal (por ejemplo, a los 4 meses o al año) como covariable.

[0636] ● cambio en el peso corporal; y

[0637] ● cambio en la circunferencia de la cintura.

[0638] Cuando corresponda y a menos que se especifique de otro modo, para los criterios de valoración terciarios que cuentan un solo evento, se contó en cada paciente el tiempo desde la asignación al azar hasta la primera ocurrencia de este tipo de evento. De manera similar, cuando corresponda y a menos que se especifique de otro modo, para los criterios de valoración terciarios que se componían de dos o más tipos de eventos, se contó en cada paciente el tiempo desde la asignación al azar hasta la primera ocurrencia de cualquiera de los tipos de eventos incluidos en el compuesto.

[0639] Se llevaron a cabo otros análisis de sensibilidad, de apoyo y exploratorios para el criterio de valoración primario de eficacia, a saber, un análisis durante el tratamiento que incluyó el valor basal del evento primario hasta los días 0 y 30 después de la interrupción permanente del fármaco.

[0640] Los siguientes eventos clínicos que fueron adjudicados positivamente por el Comité de criterios de valoración clínicos, fueron analizados como criterios de valoración terciarios para la población por intención de tratar (ITT):

[0641] ● combinación de la mortalidad total o insuficiencia cardíaca congestiva (ICC);

[0642] ● combinación de muerte CV o nueva ICC;

[0643] ● muerte cardíaca súbita;

[0644] ● enfermedad de las arterias periféricas (EAP); y

[0645] ● fibrilación auricular o aleteo auricular.

[0646] Los criterios de valoración terciarios anteriores fueron analizados de manera similar al criterio de valoración primario. Además, se analizaron los siguientes como criterios de valoración terciarios para la población ITT:

[0647] ● Relación entre la proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCRhs) durante el tratamiento y los criterios de valoración secundarios clave principales; y

[0648] ● relación entre el ácido eicosapentaenoico (EPA) sérico durante el tratamiento y los criterios de valoración primarios y secundarios clave.

[0649] Para evaluar la relación entre la PCRhs durante el tratamiento y los criterios de valoración primarios y secundarios clave, se llevaron a cabo análisis de subgrupos, como se hizo para la población ITT para pacientes agrupados de acuerdo con valores mayores, iguales o menores de 2 mg/dl en el valor basal y a las 2 años. Para evaluar la relación entre el EPA sérico en tratamiento y los criterios de valoración primarios y secundarios clave, se produjeron curvas de Kaplan-Meier (KM) para los pacientes tratados con AMR101 agrupados en terciles de acuerdo con sus valores en el año 1 y se compararon con los pacientes tratados con placebo.

[0650] Evaluaciones de seguridad

[0651] Especificación de Variables y Procedimientos: Las evaluaciones de seguridad incluyeron eventos adversos, mediciones de laboratorio clínico (química, hematología), ECG de 12 derivaciones, signos vitales (presión arterial sistólica y diastólica, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria y temperatura corporal), peso, circunferencia de la cintura y exámenes físicos de acuerdo con Procedimientos de estudio en la Tabla 1. En la Visita 1 se completó una historia médica, quirúrgica y familiar completa. El investigador evaluó todos los resultados de las pruebas de laboratorio en cuanto a su importancia clínica. Cualquier observación en los exámenes físicos o valores de laboratorio que el investigador considerara clínicamente significativa fue considerada como un evento adverso.

[0652] Eventos adversos: Está definido un evento adverso como cualquier ocurrencia médica inadecuada, que no necesariamente tiene una relación causal con el fármaco bajo investigación. Por lo tanto, un evento adverso puede ser cualquier signo desfavorable y/o no intencionado (incluido un hallazgo anormal de laboratorio), síntoma o enfermedad asociada temporalmente con el uso de un fármaco en investigación, esté o no relacionada con el fármaco en investigación. Todos los eventos adversos, incluidos los problemas, quejas o síntomas observados o voluntarios, fueron registrados en el CRD correspondiente. Cada evento adverso fue evaluado en cuanto a duración, intensidad y relación causal con el fármaco del estudio u otros factores.

[0653] Los eventos adversos, que incluyeron variables de pruebas de laboratorio clínico, se monitorearon desde el momento del consentimiento informado hasta que se completó la participación en el estudio. Se instruyó a los pacientes para que informaran al investigador de cualquier evento adverso que experimentaran. A partir de la Visita 2, los investigadores evaluaron los eventos adversos en cada visita y registraron el evento en el FRC de eventos adversos apropiado.

[0654] Siempre que fue posible, el investigador identificó una enfermedad o síndrome específico en lugar de signos y síntomas asociados individuales y los registró en el FRC. Sin embargo, si el investigador no consideraba un signo o síntoma observado o informado como un componente de una enfermedad o síndrome específico, se registraba como un evento adverso separado en el FRC.

[0655] Cualquier condición médica que estuviera presente cuando un paciente fue seleccionado o presente en el valor basal, que no se deterioró, fue informada como evento adverso. Sin embargo, las condiciones médicas o los signos o síntomas presentes en el valor basal y que cambiaron en gravedad o severidad en cualquier momento durante el estudio, fueron informadas como eventos adversos.

[0656] Los hallazgos de laboratorio anormales clínicamente significativos u otras evaluaciones anormales que se detectaron durante el estudio o que estaban presentes en el valor basal y empeoraron significativamente, fueron informados como eventos adversos o EAG. El investigador ejerció su criterio médico y científico para decidir si un hallazgo anormal de laboratorio u otra evaluación anormal, era clínicamente significativo.

[0657] El investigador calificó la gravedad (intensidad) de cada evento adverso como leve, moderada o grave, y también clasificó cada evento adverso de acuerdo con su posible relación con el fármaco del estudio utilizando las categorías de Sí o No. La gravedad fue definida como:

[0658] ● Leve: un evento que usualmente es de naturaleza transitoria y que generalmente no interfiere con las actividades normales.

[0659] ● Moderado: un evento que es lo suficientemente incómodo como para interferir con las actividades normales. ● Grave: un evento que incapacita con inhabilidad para trabajar o realizar la actividad habitual o inhabilidad para trabajar o realizar la actividad diaria normal.

[0660] Evaluación de causalidad: La relación de un evento adverso con la administración del fármaco del estudio fue evaluada de acuerdo con las siguientes definiciones:

[0661] ● No (no relacionado, sin relacionarse, sin relación): el tiempo transcurrido entre la administración del fármaco del estudio y la ocurrencia o empeoramiento del evento adverso descarta una relación causal y se sospecha otra causa (fármacos concomitantes, terapias, complicaciones, etc.).

[0662] ● Sí (relacionado, probablemente relacionado, posiblemente relacionado): el tiempo transcurrido entre la administración del fármaco del estudio y la ocurrencia o empeoramiento del evento adverso es consistente con una relación causal y no puede identificarse ninguna otra causa (fármacos concomitantes, terapias, complicaciones, etc.). También se consideraron los siguientes factores:

[0663] ● La secuencia temporal desde la administración de el fármaco del estudio;

[0664] ● el evento ocurrió después de que se administró el fármaco del estudio. El tiempo transcurrido desde la exposición al fármaco del estudio hasta el evento, fue evaluado en el contexto clínico del evento;

[0665] ● enfermedades subyacentes, concomitantes e intercurrentes;

[0666] ● cada informe fue evaluado en el contexto de la historia natural y el curso de la enfermedad que se está tratando y cualquier otra enfermedad que haya tenido el paciente;

[0667] ● medicación concomitante;

[0668] ● se examinaron los demás fármacos que estaba tomando el paciente o el tratamiento que recibió, para determinar si alguno de ellos pudo haber causado el evento en cuestión;

[0669] ● patrón de respuesta conocido para esta clase de fármaco del estudio;

[0670] ● los datos clínicos y/o preclínicos pueden haber indicado si era probable que una respuesta particular fuera un efecto de clase;

[0671] ● exposición a tensiones físicas y/o mentales;

[0672] ● la exposición al estrés podría inducir cambios adversos en el paciente y proporcionar una explicación lógica y mejor del evento;

[0673] ● la farmacología y farmacocinética del fármaco del estudio; y

[0674] ● se consideraron las propiedades farmacológicas conocidas (absorción, distribución, metabolismo y excreción) del fármaco del estudio.

[0675] Eventos adversos inesperados: Un evento adverso inesperado es un evento adverso que no se informó previamente o cuya naturaleza, gravedad, severidad o resultado no concuerda con el Folleto del investigador actual.

[0676] Eventos adversos graves: Está definido un evento adverso grave (EAG) como un evento adverso que cumple cualquiera de los siguientes criterios:

[0677] ● Resulta en la muerte;

[0678] ● es una amenaza para la vida: el término "amenaza para la vida" en la definición de "grave" se refiere a un evento en donde el paciente estaba en riesgo de muerte en el momento del evento. No se refiere a un evento que hipotéticamente podría haber causado la muerte, si fuera más grave;

[0679] ● requiere hospitalización o prolongación de hospitalización existente. En general, la hospitalización para el tratamiento de una enfermedad preexistente que no empeoró desde el valor basal, no fue considerado evento adverso y no se informó como EAG;

[0680] ● resulta en discapacidad/incapacidad;

[0681] ● es una anomalía congénita/defecto de nacimiento; y

[0682] ● es un evento médico importante. Los eventos médicos importantes que pueden no provocar la muerte, poner en peligro la vida o requerir hospitalización fueron considerados un EAG cuando, de acuerdo con el criterio médico adecuado, pudieron haber puesto en peligro al paciente y haber requerido intervención médica o quirúrgica para prevenir uno de los resultados enumerados. arriba. Ejemplos de tales eventos médicos incluyeron broncoespasmo alérgico que requirió tratamiento intensivo en una sala de emergencia o en el hogar, discrasias sanguíneas o convulsiones que no resultaron en hospitalizaciones, o el desarrollo de dependencia de drogas.

[0683] De acuerdo con el diseño de este estudio, los EAG que eran eventos de criterio de valoración solo fueron registrados para la determinación del criterio de valoración y no se capturaron como EAG. La intención era que los eventos de criterio de valoración fueran informados a los IRB como EAG, a menos que el IRB exigiera que puedan reportados. Los investigadores informaron específicamente a su institución/IRB sobre este plan y confirmaron si querían o no que se informaran los eventos de criterio de valoración. Por acuerdo con la FDA de EE. UU., estos criterios de valoración tampoco fueron informados a la FDA de EE. UU. como EAG; más bien se reportaron como eventos de criterio de valoración. Después de la adjudicación, si se determinó que el evento no cumplía con los criterios para un evento, el evento fue evaluado como EAG a partir de ese día como Día 0.

[0684] Eventos adversos de interés especial: Los eventos adversos relacionados con el sangrado, el control de la glucosa (glucosa en sangre en ayunas y HbA1c) y los indicadores de trastornos hepáticos (p. ej., aumentos de ALT o AST >3 × LSN, aumentos de bilirrubina total de ≥2 × LSN) fueron resumidos por separado y comparados entre los grupos de tratamiento.

[0685] Reporte de eventos adversos graves: Procedimiento para investigadores

[0686] Reportes iniciales: Todos los EAG que ocurrieron desde el momento del consentimiento informado hasta 28 días después de la última administración del fármaco del estudio, fueron reportados al patrocinador o a su designado dentro de las 24 horas posteriores al conocimiento de la ocurrencia (esto se refiere a cualquier evento adverso que cumplía con cualquiera de los criterios graves antes mencionados). Los EAG de los que el investigador consideró relacionados con el fármaco del estudio, que ocurrieron después del período de seguimiento de 28 días, también fueron reportados al patrocinador o a su designado. Se requirió que el investigador presentara informes de EAG a la Junta de Revisión Institucional (IRB) o al Comité de Ética Independiente (IEC), de acuerdo con los requisitos locales. Todos los investigadores involucrados en estudios que utilizaron el mismo fármaco en investigación (IMP) recibieron cualquier informe de Sospecha de Reacción Adversa Grave Inesperada (SUSAR), para su posterior presentación a su IRB local, según se requiriera. Todos los reportes enviados a los investigadores fueron enmascarados. Además, las agencias reguladoras fueron notificadas sobre los EAG de acuerdo con los requisitos de las regulaciones y leyes de la jurisdicción regulatoria específica.

[0687] Reportes de seguimiento: El investigador siguió al paciente hasta que el EAG desapareció, o hasta que la afección se tornó crónica, se estabilizó (en el caso de deterioro persistente) o el paciente murió. Dentro de las 24 horas posteriores a la recepción de la información de seguimiento, el investigador actualizó el formulario EAG electrónicamente en el sistema EDC para el estudio y presentó toda la documentación de respaldo (p. ej., informes de pruebas de laboratorio, resumen de alta del paciente o informes de autopsia) al patrocinador o a su designado, vía fax o correo electrónico. Reportes del patrocinador: Los IRB y los IEC fueron informados sobre los SUSAR de acuerdo con los requisitos locales. Los casos fueron revelados revelaron para fines de presentación de informes, según se requiriera.

[0688] Exposición en el Útero durante los ensayos clínicos: Si una paciente quedaba embarazada durante el estudio, el investigador informaba del embarazo al patrocinador o a su designado, dentro de las 24 horas siguientes a haber sido notificado. Luego, el Patrocinador o la persona designada enviaba el formulario de Exposición En el Útero al investigador, para que lo completara. La paciente fue seguida por el investigador hasta la finalización del embarazo. Si el embarazo terminaba por cualquier motivo antes de la fecha prevista, el investigador notificaba al Patrocinador o su designado. Al finalizar el embarazo, el investigador documentó el resultado del embarazo. Si el resultado del embarazo cumplía los criterios para la clasificación inmediata como EAG (es decir, complicación posparto, aborto espontáneo, muerte fetal, muerte neonatal o anomalía congénita), el investigador seguía los procedimientos para reportar un EAG.

[0689] Interrupción del tratamiento/Retiro del paciente

[0690] Los pacientes podrían retirarse del estudio en cualquier momento y por cualquier motivo. La administración del fármaco del estudio también podría ser suspendida en cualquier momento, a criterio del investigador. En cualquier caso, el seguimiento de eficacia y seguridad continuó en los sujetos que interrumpieron la terapia, pero permanecieron en el estudio (es decir, pacientes con ODIS).

[0691] Razones para la interrupción temprana de los fármacos del estudio: La interrupción del fármaco del estudio se evitó en tanto como fuera posible, pero podría haberse realizado por cualquiera de los siguientes motivos:

[0692] ● El paciente retiró su consentimiento o solicitó la interrupción anticipada del estudio, por cualquier motivo. Se alentó a los pacientes a continuar participando en el estudio durante toda la duración del estudio, incluso si decidieron no tomar más el fármaco del estudio;

[0693] ● ocurrencia de un evento adverso clínico o de laboratorio, ya fuera grave o no grave, a criterio del investigador. Se notificó al patrocinador o a su designado si se suspendió el tratamiento con un paciente debido a un evento adverso o anomalía de laboratorio. Se recomendó que, a menos que surgieran contraindicaciones claras, se alentara encarecidamente a los pacientes a cumplir con su régimen de tratamiento con el fármaco del estudio durante la duración del ensayo. Cualquier interrupción de la terapia fue, si fue posible, breve (p. ej., <4 semanas) y solo por razones clínicamente indicadas, como eventos adversos. Se consideraron motivos de suspensión, los siguientes: ∘ ALT > 3x LSN y bilirrubina > 1.5x LSN;

[0694] ∘ ALT >5x LSN;

[0695] ∘ ALT >3x LSN y ocurrencia o empeoramiento de hepatitis;

[0696] ∘ ALT > 3x LSN que persiste durante >4 semanas; y/o

[0697] ∘ ALT > 3x LSN y no se puede vigilar semanalmente durante 4 semanas

[0698] ● Cualquier condición médica o circunstancia personal que, a juicio del investigador, expusiera al paciente a riesgo al continuar en el estudio o impidiera el cumplimiento del protocolo;

[0699] ● el patrocinador interrumpió el estudio;

[0700] ● cierre del sitio de investigación, en caso de que:

[0701] ∘ Otro sitio de investigación no pudo acomodar al paciente, o

[0702] ∘ el paciente no pudo o no quiso viajar a otro sitio de investigación; y/o

[0703] ● Un valor de TG fue marcado como críticamente alto, es decir, >1000 mg/dl (11.29 mmol/l), y se confirmó como críticamente alto mediante una medición repetida (nueva muestra de sangre en ayunas) dentro de los 7 días. En este caso, a un paciente se le podría suspender el fármaco del estudio (con la opción de permanecer ODIS) y se le podrían (re)iniciar otros fármacos que alteran los lípidos. Si el valor de TG fue marcado como >2000 mg/dl (22.58 mmol/l), el investigador tomó las medidas médicas adecuadas lo antes posible.

[0704] La ocurrencia de un evento de resultado de acuerdo con el criterio del investigador no fue considerada una razón válida para la interrupción del fármaco del estudio. Los pacientes cuyo tratamiento con el fármaco del estudio se interrumpió prematuramente y no habían retirado su consentimiento, permanecieron en el estudio y fueron vigilados hasta el final del estudio. Los pacientes que continuaron en el estudio después de ≥30 días de cese del tratamiento fueron caracterizados como fuera del estudio (ODIS). Se pidió a los pacientes ODIS que regresaran al sitio del estudio para una visita provisional una vez que el paciente hubiera estado sin el fármaco del estudio durante más de 30 días. Los procedimientos en esta visita fueron consistentes con los de la Visita 5. Si no estaba contraindicado, los pacientes también tenían la opción de reiniciar el fármaco del estudio en cualquier momento, una vez caracterizados como ODIS. Para los pacientes que suspendieron el fármaco del estudio (p. ej., por un EA que puede o no haber estado relacionado con el fármaco), una breve interrupción de la terapia podría haber sido seguida por un nuevo desafío (reiniciar el fármaco del estudio) tan pronto como fuera clínicamente apropiado; permitiendo así confirmar o descartar un papel causal de el fármaco del estudio y continuar con el paciente en el estudio y con el fármaco del estudio, si correspondía. El motivo de la suspensión o interrupción del fármaco del estudio fue registrado en el FRC.

[0705] Seguimiento después de la interrupción temprana del fármaco del estudio/pérdida durante el seguimiento

[0706] Los pacientes que suspendieron prematuramente el fármaco del estudio no fueron reemplazados. Todos los pacientes asignados al azar fueron seguidos hasta la fecha de finalización del estudio o hasta su muerte, independientemente de si suspendieron el fármaco del estudio prematuramente o no. Cualquier evento que ocurriera después de la interrupción temprana del fármaco del estudio fue registrado hasta la fecha de finalización del estudio. Para seguir el estado médico de los pacientes, especialmente cuando interrumpieron el estudio, se alentó a los investigadores a obtener información del médico de atención primaria del paciente (médico o cualquier otro proveedor de atención médica). También se pidió a los investigadores que intentaran en tanto como fuera posible volver a contactar a esos pacientes al final del ensayo, para obtener al menos su estado vital, así como su estado respecto al criterio de valoración primario, y así evitar pérdidas durante el seguimiento para la evaluación de la eficacia. Si los pacientes se perdían durante el seguimiento, el FRC era completado hasta la última visita o contacto.

[0707] Estadística

[0708] Población asignada al azar: La población asignada al azar incluyó a todos los pacientes que firmaron el formulario de consentimiento informado y se les asignó un número de asignación al azar en la Visita 2 (Día 0).

[0709] Población por intención de tratar: La población ITT incluyó a todos los pacientes que fueron asignados al azar a través del SRWI (Sistema de respuesta web interactivo). Todos los análisis de eficacia fueron realizados en la población ITT. Los pacientes fueron analizados de acuerdo con el tratamiento aleatorio.

[0710] Población por intención de tratar modificada: La población por intención de tratar modificada (mITT) incluyó a todos los pacientes asignados al azar a quienes se les administró el fármaco del estudio después de la asignación al azar. Los grupos se definieron como una función del tratamiento de asignación aleatoria.

[0711] Población por protocolo: La población por protocolo (PP) incluyó a todos los pacientes con mITT sin desviaciones importantes del protocolo y que tuvieron un cumplimiento ≥80 % durante el tratamiento. Para ser incluido en la población PP el tiempo mínimo de terapia fue de 90 días.

[0712] Población de seguridad: Todos los análisis de seguridad fueron realizados como una función de la población de seguridad, que está definido como todos los pacientes asignados al azar. Esto era lo mismo que la población ITT. Métodos de estadística: Las variables de seguridad y eficacia se analizaron utilizando métodos estadísticos apropiados que se describieron en detalle en un Plan de Análisis Estadístico (PAE) separado. El PAE se finalizó antes de que se revelara el enmascaramiento del estudio.

[0713] Disposición del paciente y características demográficas/valor basal: Se tabuló el número y porcentaje de pacientes para cada una de las siguientes categorías para cada grupo de tratamiento:

[0714] ● seleccionado (sólo total);

[0715] ● nueva selección y motivos para la nueva selección (solo total);

[0716] ● ITT en general y por factores de estratificación (riesgo CV, uso de ezetimiba y región geográfica);

[0717] ● población mITT; en general y por factores de estratificación (riesgo CV, uso de ezetimiba y región geográfica); ● población PP; en general y por factores de estratificación (riesgo CV, uso de ezetimiba y región geográfica); ● población de seguridad;

[0718] ● pacientes que completaron el estudio;

[0719] ● pacientes que terminaron prematuramente el ensayo y el motivo principal de la terminación anticipada; ● pacientes que terminaron el ensayo prematuramente, antes de tener un evento de criterio de valoración primario confirmado;

[0720] ● pacientes con seguimiento completo, definidos como aquellos para quienes se han determinado todos los componentes del criterio de valoración primario durante todo el período de observación (o hasta la muerte); y ● pacientes a quienes, en el momento de la finalización del estudio, se les suspendió prematuramente el fármaco del estudio, pero continuaron dentro del estudio (es decir, pacientes ODIS), junto con el motivo principal.

[0721] Para los pacientes asignados al azar que interrumpieron el tratamiento con el fármaco del estudio, se enumeró el motivo principal de la interrupción y se resumió por grupo de tratamiento. Las características demográficas y de referencia, incluyendo edad, género, origen étnico, raza, altura, peso corporal, IMC, diabetes, hipertensión, síndrome metabólico, sobrepeso/obesidad/normal de acuerdo con el IMC y diabetes más obesidad, fueron resumidos utilizando estadística descriptiva por grupo de tratamiento en la población ITT.

[0722] Se compararon los datos demográficos y las características basales entre los grupos de tratamiento para la población ITT y PP. Las diferencias en las características demográficas y basales fueron probadas mediante una prueba de chicuadrado (para variables categóricas) o una prueba t (para variables continuas). Los valores de p utilizados fueron considerados descriptivos, principalmente como una evaluación del equilibrio entre los dos grupos. La edad en años fue calculada utilizando la fecha de asignación al azar (Visita 2) y la fecha de nacimiento.

[0723] Exposición y cumplimiento de los fármacos del estudio: Se resumió la exposición al fármaco del estudio por grupo de tratamiento mediante estadística descriptiva para cada momento y en general. El cumplimiento general del fármaco del estudio fue calculado como el número de dosis que se supone que debían ser tomadas, en relación con el período de dosificación programado de la siguiente manera:

[0726]

[0729] El porcentaje de cumplimiento general fue calculado por paciente en las poblaciones ITT e ITT modificada y fue resumido por grupo de tratamiento mediante estadística descriptiva.

[0730] Terapias concomitantes: Los términos de medicación/terapia concomitante fueron codificados textualmente utilizando la última versión disponible, antes del bloqueo de la base de datos, del Diccionario de fármacos de la Organización Mundial de la Salud y el sistema de clasificación Anatomical Therapeutic Chemical. Se resumieron los números y porcentajes de pacientes en cada grupo de tratamiento que tomaban fármacos concomitantes. Se enumeraron todas las descripciones textuales y los términos codificados para todos los fármacos que no pertenecen al estudio.

[0731] Análisis de eficacia: Para los criterios de valoración de eficacia, incluidos los eventos CV, en los análisis estadísticos finales se incluyeron solo los eventos adjudicados.

[0732] Resumen estadístico: Las estadísticas resumidas (n, media, desviación estándar, mediana, mínimo y máximo) para las mediciones de valor basal y posteriores al valor basal, los cambios porcentuales o los cambios desde el valor basal fueron presentadas por grupo de tratamiento y por visita, para todas las variables de eficacia analizadas. Las estadísticas resumidas incluyeron cambios en el peso corporal y el índice de masa corporal desde el valor basal por grupo de tratamiento y por visita.

[0733] Análisis de criterios de valoración primarios: El análisis del criterio de valoración primario de eficacia fue realizado mediante la prueba de intervalos logarítmicos, comparando los 2 grupos de tratamiento (AMR101 y placebo) e incluyendo el factor de estratificación "categoría de riesgo CV", el uso de ezetimiba y la región geográfica (países de occidente, Europa del Este y Asia Pacífico) (cada uno de acuerdo con lo registrado en la RWI en el momento de la inscripción) como covariables. El nivel alfa bilateral para el análisis primario fue reducido de 0.05 para tener en cuenta los análisis intermedios basados en un diseño secuencial grupal con límites de O'Brien-Fleming generados utilizando la función de gasto alfa de Lan-DeMets. También se informó la relación de riesgo (RR) para el grupo de tratamiento (AMR101 versus placebo) de un modelo de riesgo proporcional de Cox que incluía el factor de estratificación, junto con el intervalo de confianza (IC) del 95 % asociado. Se representaron gráficamente las estimaciones de Kaplan-Meier desde la asignación al azar hasta el momento hasta el criterio de valoración primario de eficacia.

[0734] También se determinaron el tamaño y la dirección de los efectos del tratamiento de los componentes individuales del criterio de valoración combinado y su contribución relativa al criterio de valoración compuesto. Todos los datos observados que fueron adjudicados positivamente por el CEC, incluidos los datos posteriores a la interrupción del tratamiento del estudio para pacientes que interrumpieron prematuramente el fármaco del estudio, fueron incluidos en el análisis primario. Los pacientes que no experimentaron un evento de eficacia primario antes del final del estudio o que se retiraron temprano del estudio sin un evento de eficacia primario previo, fueron censurados en la fecha de su última visita/contacto telefónico. El intervalo preespecificado más largo entre visitas (en sitio o por teléfono) fue de 90 días. En vista del período de vigilancia de hasta 90 días para los eventos CV, el criterio de valoración primario para los pacientes que tuvieron una muerte no CV dentro de los 90 días posteriores al último contacto sin haber tenido un evento CV anterior, fue censurado en el momento de la muerte. El criterio de valoración primario para los pacientes que tuvieron una muerte no CV más de 90 días después del último contacto sin haber tenido un evento CV anterior, fue censurado en el momento del último contacto.

[0735] El análisis primario asumió que todos los IM silenciosos ocurrieron en la fecha del primer rastreo indicativo de un IM silencioso; un segundo análisis (de sensibilidad) asumió que todos los IM silenciosos ocurrieron el día después del último ECG normal anterior; y un tercer análisis (de sensibilidad) asumió que todos los Ml silenciosos ocurrieron en el punto medio entre el último ECG normal y el ECG con el nuevo IM. Todas las muertes adjudicadas causalmente como "indeterminadas" fueron combinadas con aquellas adjudicadas como "muertes CV" para el análisis primario. Se realizó un análisis de sensibilidad de la categoría de muerte CV, que excluyó la cohorte de "causa indeterminada de muerte ".

[0737] El análisis primario de eficacia fue realizado en la población ITT. Se realizó un análisis de sensibilidad utilizando las poblaciones mITT y PP. Como análisis de sensibilidad, los pacientes que interrumpieron prematuramente el fármaco del estudio fueron censurados para el análisis del criterio de valoración combinado primario, en la fecha de interrupción del fármaco. Se repitió el análisis primario utilizando esta regla de censura para la población mITT. Como análisis de apoyo, se construyó un modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado y multivariable para el criterio de valoración primario para evaluar el efecto del tratamiento ajustando las covariables importantes.

[0739] Análisis de criterios de valoración secundarios: Se probó la hipótesis secundaria clave como parte del proceso confirmatorio, sólo si el análisis primario fue estadísticamente significativo. Para el análisis de los criterios de valoración secundarios de eficacia, se controló el error tipo 1 probando cada criterio de valoración de forma secuencial, comenzando con el criterio de valoración clave. Las pruebas fueron realizadas a un nivel de significancia consistente con el utilizado para el criterio de valoración primario y cesaron cuando se encontró un criterio de valoración secundario para el cual los tratamientos no diferían significativamente. Se presentaron valores de P para todos los análisis, pero se consideraron descriptivos después de que se obtuvo el primer resultado no significativo. Cada uno de los criterios de valoración secundarios fue analizado mediante los mismos métodos descritos para el criterio de valoración primario de eficacia. La estimación de Kaplan-Meier, la prueba de intervalo logarítmico estratificada por los factores de estratificación utilizados en la asignación al azar y el modelo de riesgos proporcionales de Cox, que incluye los factores de estratificación especificados anteriormente para el criterio de valoración primario de eficacia, fueron resumidos por grupo de tratamiento. En vista del período de vigilancia de 90 días para los eventos CV, el criterio de valoración secundario clave para los pacientes que tuvieron una muerte no CV dentro de los 90 días posteriores al último contacto sin haber tenido un evento CV anterior, fue censurado en el momento de la muerte. El criterio de valoración secundario clave para los pacientes que tuvieron una muerte no CV más de 90 días después del último contacto sin haber tenido un evento CV anterior, fue censurado en el momento del último contacto. Se presentaron curvas de Kaplan-Meier estratificadas por cada factor de estratificación. Estos análisis fueron realizados para la población ITT.

[0741] Análisis de criterios de valoración terciarios: Los criterios de valoración terciarios de tiempo transcurrido hasta el evento fueron analizados mediante los mismos métodos descritos para el criterio de valoración primario de eficacia. Las estimaciones de Kaplan-Meier, la prueba de intervalo logarítmico estratificada por factores de estratificación utilizados en la asignación al azar y el modelo de riesgos proporcionales de Cox especificado para el criterio de valoración primario de eficacia fueron resumidos por grupo de tratamiento. En vista del período de vigilancia de 90 días para eventos CV, si corresponde, los criterios de valoración terciarios para pacientes que tuvieron una muerte no CV dentro de los 90 días posteriores al último contacto sin haber tenido un evento CV anterior, fueron censurados en el momento de la muerte. Si corresponde, los criterios de valoración terciarios para pacientes que tuvieron una muerte no CV más de 90 días después del último contacto sin haber tenido un evento CV anterior, fueron censurados en el momento del último contacto. Se presentaron curvas de Kaplan-Meier estratificadas por cada uno de los factores de estratificación.

[0742] Se probó el panel de lípidos en ayunas en la visita de selección (visita 1 o visita 1.1), la visita de asignación al azar (visita 2; día 0), la visita 3 (día 120; ~4 meses) y todas las demás visitas de seguimiento, incluida la última visita. Para el cambio desde el valor basal hasta 1 año, se analizaron las mediciones de ultracentrifugación preparativa para C-LDL, a menos que faltara este valor. Si faltaban los valores de ultracentrifugación preparativa de C-LDL, se utilizaba otro valor de C-LDL, priorizando los valores obtenidos de las mediciones directas de C-LDL, seguido del C-LDL derivado por el cálculo de Friedewald (sólo para sujetos con TG <400 mg/dl), y finalmente el C-LDL obtenido utilizando el cálculo publicado por investigadores de la Universidad Hopkins (Martin SS, Blaha MJ, Elshazly MB, et al. Comparison of a novel method vs the Friedewald equation for estimating low-density lipoprotein cholesterol levels from the standard lipid profile. JAMA.2013; 310:2061-8.). Además, se analizó el cambio desde el valor basal hasta el día 120 en el C-LDL, utilizando los métodos de Friedewald y Hopkins, utilizando la media aritmética del C-LDL obtenido en la Visita 2 (Día 0) y la Visita 1 anterior (o Visita 1.1). Si faltaba uno de estos valores, se utilizó el único valor de C-LDL disponible. El C-LDL de acuerdo con Hopkins se calculó en cada visita.

[0744] La visita de asignación al azar fue considerada el valor basal. Si no se disponía de un valor basal en la visita de asignación al azar, se utilizó el último valor de selección. Para las mediciones de lípidos, lipoproteínas y marcadores inflamatorios, el cambio y el cambio porcentual fueron resumidos en cada visita. Dado que estos biomarcadores generalmente no tienen una distribución normal, se utilizó la prueba de suma de intervalos de Wilcoxon para comparar los tratamientos del cambio porcentual desde el valor basal, y se proporcionaron medianas y cuartiles para cada grupo de tratamiento. Las medianas de las diferencias entre los grupos de tratamiento y el IC del 95 % fueron estimadas de Hodges-Lehmann. Además, según fuera apropiado, se generaron tablas de turnos.

[0746] Como análisis exploratorio adicional, se evaluó la relación entre los valores de biomarcadores posteriores al valor basal y los efectos del tratamiento con los criterios de valoración primarios y secundarios clave, agregando valores de biomarcadores (por ejemplo, a los 4 meses o al año, etc.) como covariables dependientes del tiempo en el modelo de riesgos proporcionales de Cox. Se evaluaron gráficos de diagnóstico para el supuesto de riesgos proporcionales. El peso fue medido en la visita de selección y en todas las visitas de seguimiento, incluida la última visita del estudio. La circunferencia de la cintura fue medida en la visita de asignación al azar (Visita 2; Día 0), Visita 5 (Día 720) y la última visita del estudio. Se presentaron estadísticas descriptivas por visita y grupo de tratamiento para el valor basal, el cambio posterior al tratamiento respecto al valor basal y el cambio porcentual respecto al valor basal. Se utilizaron métodos de análisis para mediciones repetidas, para comparar el cambio porcentual desde el valor basal entre tratamientos.

[0747] A continuación se enumeran análisis y criterios de valoración de eficacia preespecificados adicionales de este estudio. Estos criterios de valoración y análisis fueron de naturaleza exploratoria y no se incluyeron en el esquema de prueba original:

[0748] ● Se llevaron a cabo análisis de tiempo transcurrido hasta el evento, tal como se realizaron para el análisis primario, en puntos de referencia de 1 y 2 años para la población ITT;

[0749] ● para los análisis de eventos CV recurrentes basados en el MACE de 5 componentes (muerte CV, IM no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, angina inestable que requiere hospitalización o revascularización coronaria), se realizó un evento CV total mediante un análisis de modelo binomial negativo;

[0750] ● se realizó un análisis de sensibilidad durante el tratamiento, que incluyó eventos primarios que comenzaron hasta 0 y 30 días después de la interrupción permanente del fármaco del estudio;

[0751] ● como se hizo para el análisis primario, análisis de tiempo hasta el evento en puntos de referencia de 1 y 2 años para los criterios de valoración secundarios clave para la población ITT;

[0752] ● un análisis de los siguientes eventos clínicos que se adjudican positivamente como criterios de valoración terciarios para la población ITT:

[0753] ∘ combinación de mortalidad total o nueva ICC;

[0754] ∘ combinación de muerte CV o nueva ICC;

[0755] ∘ muerte cardíaca súbita;

[0756] ∘ enfermedad de las arterias periféricas (EAP); y

[0757] ∘ Fibrilación auricular o aleteo auricular.

[0758] ● Un análisis de los siguientes criterios de valoración terciarios para la población ITT:

[0759] ∘ Relación entre PCRhs durante el tratamiento y criterios de valoración primarios y secundarios clave; y

[0760] ∘ relación entre el EPA sérico durante el tratamiento y los criterios de valoración primarios y secundarios clave. ● evaluar las relaciones entre la PCRhs durante el tratamiento y los criterios de valoración primarios y secundarios clave, los análisis de subgrupos como los realizados para la población ITT para pacientes agrupados de acuerdo con (1) valores mayores o iguales o (2) menores de 2 mg/dl en el valor basal y al momento del tratamiento.2 años;

[0761] ● evaluar las relaciones entre el EPA sérico en tratamiento y los criterios de valoración primarios y secundarios clave, las curvas de Kaplan Meier para los pacientes con AMR101 agrupados en terciles de acuerdo con los valores en el año 1, en comparación con los pacientes con placebo;

[0762] ● se agregaron los siguientes a los análisis de subgrupos:

[0763] ∘ Valor basal de HbA1c (<6,5 %, ≥6,5 %);

[0764] ∘ EAP basal; y

[0765] ∘ TG basal ≥ 150 mg/dl con C-HDL ≤ 40 mg/dl para hombres y ≤ 50 mg/dl para mujeres.

[0766] La siguiente lista presenta análisis exploratorios de eficacia adicionales preespecificados que son de particular interés para la comunidad clínica y científica general y que también se exploraron en este estudio:

[0767] ● infarto de miocardio (IM) no mortal (incluidas las categorizaciones de manifestación clínica y de IM silencioso) para la población ITT;

[0768] ● evaluación del efecto de los datos de EPA ponderados en el tiempo (o área bajo la curva [AUC]) sobre los criterios de valoración combinados primarios y secundarios clave para la población ITT;

[0769] ● análisis de sensibilidad sobre criterios de valoración combinados primarios y secundarios clave, excluyendo las revascularizaciones electivas de la arteria coronaria, si el valor inicial es <3 meses después de la asignación al azar; y también excluyendo Mls periprocedimiento para la población ITT;

[0770] ● dos análisis de sensibilidad del IM silencioso (IMS) sobre criterios de valoración combinados primarios y secundarios clave - población ITT:

[0771] ∘ recuento de todos los IMS potenciales identificados por el revisor del ECG del CEC, ya sea que se confirmen o no en el ECG final; y

[0772] ∘ recuento de solo los IMS potenciales que tienen al menos un ECG confirmatorio que muestra persistencia de las ondas Q (incluso si no están presentes en el ECG final).

[0773] ● Análisis de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) mediante la puntuación de fibrosis EHGNA (NFS), evaluando la población ITT:

[0774] ∘ Efecto sobre los criterios de valoración combinados primarios y secundarios clave por categoría de valor basal de NFS; y

[0775] ∘ efecto del tratamiento sobre el cambio desde el valor basal en la NFS a 1 y 5 años.

[0776] ● Logro de objetivos de tratamiento individuales y combinados de triglicéridos (TG) ≤ 150 mg/dl y PCRhs ≤ 2 mg/l a los 2 años, y fin del estudio para la población ITT;

[0777] ● análisis adicionales de la función renal (eGFR) - población ITT:

[0778] ∘ criterios de valoración combinados primarios y secundarios clave para pacientes con disfunción renal basal [TFGe] ≥60 y <90 ml/min/1.73 m2; y

[0779] ∘ efecto del tratamiento sobre el cambio desde el valor basal en la función renal (TFGe) a 1 y 5 años.

[0780] ● análisis de sensibilidad sobre criterios de valoración combinados primarios y secundarios clave, mediante la exclusión de pacientes con valores de C-LDL posteriores a la asignación al azar >100 mg/dl; y otro por >70 mg/dl para población ITT;

[0781] ● análisis de datos de hospitalización (angina inestable con adjudicación positiva en grupo que requiere hospitalización, insuficiencia cardíaca congestiva [ICC] que requiere hospitalización y arritmia cardíaca que requiere hospitalización) para la población ITT;

[0782] ∘ tiempo desde la asignación al azar hasta la primera hospitalización; y

[0783] ∘ análisis de eventos recurrentes en hospitalizaciones.

[0784] ● análisis de subgrupos adicionales (EE. UU. versus fuera de EE. UU.) sobre los criterios de valoración combinados primarios y secundarios clave; también potencialmente otros criterios de valoración para la población ITT; ● análisis de subgrupos adicionales para pacientes con enfermedad cardiovascular (ECV) de muy alto riesgo (definida como eventos cardiovasculares [CV] recurrentes o eventos CV en más de un lecho vascular, es decir, enfermedad polivascular) en los criterios de valoración combinados primarios y secundarios clave; también potencialmente otros criterios de valoración para la población ITT;

[0785] ● análisis de sensibilidad para la apo B para evaluar si los subgrupos con reducciones de la apo B desde el valor basal más allá de ciertos umbrales, tienen reducciones incrementales correspondientes en los eventos de criterios de valoración clínicos;

[0786] ● análisis de sensibilidad para infartos de miocardio excluyendo IM periprocedimiento (tipo 4a);

[0787] ∘ Análisis adicionales que tienen en cuenta lo reciente y el número de IM anteriores

[0788] ● análisis de sensibilidad para accidente cerebrovascular, que es factor para pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular

[0789] ● análisis de sensibilidad para insuficiencia cardíaca, que es factor para pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca

[0790] ● análisis de sensibilidad para criterios de valoración comprendidos por revascularizaciones coronarias que excluyen las revascularizaciones electivas tempranas (p. ej., dentro de los 30 a 90 días posteriores a la asignación al azar)

[0791] ● análisis de subgrupos de criterios de valoración primarios (y potencialmente secundarios clave) entre las siguientes cohortes:

[0792] ∘ pacientes de alto riesgo con "cintura hipertrigliceridémica" (pacientes obesos con alto riesgo CV);

[0793] ∘ subgrupo de alto riesgo definido por el valor basal de TnThs (y potencialmente por NT-proBNP de muestras congeladas archivadas); y

[0794] ∘ fenotipos de TG altos/C-LDL bajo;

[0795] ∘ pacientes de alto riesgo de acuerdo con lo definido por su puntuación de riesgo aterotrombótico.

[0796] ● Efecto del tratamiento sobre:

[0797] ∘ eventos arteriales periféricos (p. ej., eventos adversos graves en las extremidades [EAGE]); e

[0798] ∘ hipertensión, utilizando la PA como variable continua.

[0799] ● uso de muestras biológicas de suero congeladas archivadas, análisis adicionales de niveles (y proporciones) de ácidos grasos, incluidos los efectos en el valor basal y durante el tratamiento sobre EPA, DHA, DPA, AA (y proporciones asociadas) y las relaciones entre los niveles de ácidos grasos y los resultados cardiovasculares;

[0800] ∘ relación entre los niveles de ácidos grasos durante el tratamiento;

[0801] ∘ niveles basales de ácidos grasos; y

[0802] ∘ cumplimiento de el fármaco del estudio.

[0803] ● Uso de muestras biológicas congeladas archivadas (p. ej., suero y sangre total); análisis potenciales de los efectos del tratamiento sobre biomarcadores y marcadores genéticos y asociaciones con resultados, incluidos, sin limitarse a, los siguientes:

[0804] ∘ P-LDL;

[0805] ∘ C-RLP (medido);

[0806] ∘ LDL-TG;

[0807] ∘ Ox-LDL;

[0808] ∘ galectina-3;

[0809] ∘ Lp(a) en el valor basal, como predictor del beneficio en ECV;

[0810] ∘ LpPLA2;

[0811] ∘ HDL2, HDL3, apo AI, apo A-II, P-HDL, apo C-III (y apo C-III en proteínas que contienen apo-B), apo AV, subtipos de Apo E (2, 3, 4), IL-6, lipoproteína lipasa (LPL); y

[0812] ∘ los análisis pueden incluir cambios (y cambios porcentuales) desde el valor basal, comparaciones durante el tratamiento entre grupos de tratamiento con pruebas como predictores del riesgo CV.

[0813] ● Análisis exploratorios de los efectos del tratamiento diferencial para el beneficio potencial (a partir de informes de eventos adversos) de:

[0814] ∘ Cambios oftalmológicos (p. ej., incidencia de degeneración macular relacionada con la edad, progresión de la retinopatía diabética);

[0815] ∘ deterioro cognitivo;

[0816] ∘ disfunción eréctil; y

[0817] ∘ miocardiopatía isquémica ( de acuerdo con lo indicado por hospitalización por ICC, colocación de DAI, etc.).

[0818] ● Bioensayos genéticos adicionales que incluyen genes que pueden estar relacionados con triglicéridos, metabolismo de lípidos y enfermedades cardiovasculares; y

[0819] ● Efectos de los mediadores potenciales identificados post-hoc sobre medidas de resultado primarias/secundarias clave.

[0820] En este estudio, la diabetes de nueva ocurrencia fue definida como diabetes tipo 2 recién diagnosticada durante el período de tratamiento/seguimiento (es decir, pacientes sin antecedentes de diabetes en el momento de la asignación al azar). Para fines de este estudio, se realizó un diagnóstico de diabetes con base en la observación de:

[0821] ● HbA<1c>≥6.5 %. La prueba se realizó en un laboratorio utilizando un método certificado por el National Glycohemoglobin Standardization Program (NGSP) y estandarizado para el ensayo del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). En ausencia de hiperglicemia inequívoca, HbA<1c>≥6.5 % fue confirmado mediante pruebas repetidas;

[0822] ● glucosa plasmática en ayunas (FPG) ≥126 mg/dl (7.0 mmol/l). El ayuno se definió como la ausencia de ingesta calórica durante al menos 8 horas. En ausencia de hiperglicemia inequívoca, se confirmó la FPG ≥126 mg/dl (7.0 mmol/l) mediante la repetición de las pruebas;

[0823] ● glucosa plasmática de 2 horas ≥200 mg/dl (11.1 mmol/l) durante una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG). La prueba se realizó de acuerdo con lo descrito por la Organización Mundial de la Salud, utilizando una carga de glucosa que contenía el equivalente a 75 g de glucosa anhidra disuelta en agua. En ausencia de hiperglicemia inequívoca, la glucosa plasmática de 2 horas ≥200 mg/dl (11.1 mmol/l) durante una prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG), fue confirmada mediante la repetición de las pruebas; y/o

[0824] ● en un paciente con síntomas clásicos de hiperglicemia o crisis hiperglicémica, una glucosa plasmática aleatoria ≥200 mg/dl (11,1 mmol/l).

[0825] En ausencia de hiperglicemia inequívoca, se confirmaron los primeros tres criterios mediante la repetición de las pruebas.

[0826] Análisis exploratorios de subgrupos: Se realizaron análisis de los efectos que los pacientes sin el fármaco del estudio y retirados del estudio tienen sobre el criterio de valoración primario. Los análisis de subgrupos de los criterios de valoración primarios y secundarios clave fueron realizados como se describe para el criterio de valoración primario. Para cada subgrupo, las estimaciones de Kaplan-Meier, la prueba de intervalos logarítmicos estratificada por factores de estratificación utilizados en la asignación al azar (excepto cuando el subgrupo era un factor de estratificación), y las RR y Cis del modelo de riesgos proporcionales de Cox, como se especifica para el criterio principal de valoración de eficacia, fueron resumidos por grupo de tratamiento. Se exploraron los parámetros demográficos, de enfermedad, de tratamiento y de lípidos y lipoproteínas basales.

[0827] Los parámetros demográficos incluyeron: Género; edad inicial (<65 años y ≥65 años); raza (blanca y no blanca, o cualquier otro subconjunto con al menos el 10 % del número total de pacientes); región geográfica (países occidentalizados, de Europa del Este y de Asia Pacífico); y uso inicial de ezetimiba (sí/no).

[0828] Los parámetros de la enfermedad incluyeron: categoría de riesgo CV; la presencia/ausencia de diabetes en el valor basal; y disfunción renal en el valor basal (tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] <60 ml/min/1.73 m<2>) utilizando la ecuación de la Colaboración en Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica (EPI-ERC) de la siguiente manera:

[0831]

[0834] donde:

[0835] Scr es la creatinina sérica en mg/dl,

[0836] κ es 0.7 para las mujeres y 0.9 para los hombres,

[0837] α es -0.329 para las mujeres y -0.411 para los hombres,

[0838] min indica el mínimo de S<cr/κ>o 1, y

[0839] max indica el máximo de S<cr /κ>o 1.

[0840] Los parámetros de tratamiento incluyeron: Intensidad de las estatinas en el valor basal (tipo de estatina y régimen); y categorías de intensidad de estatinas de acuerdo con lo que está definido en Cholesterol Guidelines de ACC/AHA (Stone 2013) y la puntuación de riesgo CV a 10 años del paciente (Goff 2013).

[0841] Parámetro basal de lípidos y lipoproteínas incluido: C-LDL (por tercil); C-HDL (por tercil y tercil por género); TG (por tercil y tercil por género); C-RLP (por tercil); TG ≥150 mg/dl y TG <150 mg/dl; TG ≥200 mg/dl y TG <200 mg/dl; TG ≥ mediana, TG < mediana; tercil más alto combinado para TG y tercil más bajo para C-HDL; tercil más alto específico de género para TG y tercil más bajo para C-HDL; TG ≥ 200 mg/dl con C-HDL ≤ 35 mg/dl; PCRhs (≤3 mg/l y >3 mg/l) y por género; PCRhs (≤2 mg/l y >2 mg/l) y por género; Apo B (por tercil); C-no-HDL (por tercil); valor basal de hemoglobina A1c (Hb1c) (<6.5 %, ≥6.5 %); EAP basal; y niveles basales de TG ≥150 mg/dl con niveles de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) ≤ 40 mg/dl para hombres y ≤50 mg/dl para mujeres.

[0842] En cada intervalo se ajustó a los datos un modelo de riesgo proporcional (PH) de Cox como se mencionó anteriormente, pero además con TG basal como covariable. Se evaluaron gráficos de diagnóstico para el supuesto de PH. Se evaluó la consistencia de los efectos del tratamiento en los subgrupos para los criterios de valoración de eficacia primarios y secundarios clave. Para cada variable de subgrupo, se realizó un modelo de PH de Cox con términos de tratamiento, factores de estratificación (con excepción de aquellas variables de subgrupo relacionadas con los factores de estratificación, es decir, categoría de riesgo CV), subgrupo e interacción de tratamiento por subgrupo. El efecto principal del tratamiento fue probado con este modelo. Se consideraron significativos los valores de P <0.15 para probar los términos de interacción. Los resultados fueron presentados en un diagrama de bosque. Los análisis de subgrupos de los criterios de valoración primarios y secundarios clave fueron realizados como se describe para el criterio de valoración primario. Para cada subgrupo, se resumieron por grupo de tratamiento las estimaciones de Kaplan-Meier, la prueba de intervalos logarítmicos estratificada por factores de estratificación utilizados en la asignación al azar (excepto cuando el subgrupo era un factor de estratificación), y las RR y Cis del modelo de riesgos proporcionales de Cox, como se especifica para el criterio primario de valoración de eficacia. Todos los análisis de subgrupos fueron conducidos para las poblaciones ITT, mITT y PP.

[0843] Análisis intermedio de eficacia: Se planificaron dos análisis intermedios para el criterio de valoración primario de eficacia utilizando eventos adjudicados cuando se alcanzó aproximadamente el 60 % (967 eventos) y aproximadamente el 80 % (1290 eventos) del número total de eventos del criterio de valoración primario planificados (1612). Los análisis intermedios planificados se basaron en un diseño secuencial de grupos.

[0844] Los resultados intermedios del estudio fueron supervisados por un Comité de Seguimiento de Datos (CSD) independiente. Los análisis fueron realizados por un equipo estadístico independiente que no estaba cegado a la asignación del tratamiento y solo reportaba al CSD. Si el estudio finalizaba antes de tiempo después del análisis intermedio, se notificaba a los pacientes con prontitud y se los llevaba a su visita final de cierre, y los análisis finales de eficacia y seguridad incluían todos los datos hasta su visita final. Todos los eventos sospechosos fueron juzgados de manera ciega por la CEC. El tiempo hasta el evento fue calculado como el tiempo desde la asignación al azar hasta la fecha de inicio del evento (de acuerdo con lo determinado por el CEC). Los pacientes que no experimentaron ninguno de los eventos anteriores en el momento del corte de datos para el intermedio, pero que todavía estaban en el ensayo, fueron considerados censurados en el momento de su último contacto regular, antes del corte de datos intermedio.

[0845] Los niveles alfa para los dos análisis intermedios preespecificados por el protocolo y el análisis final se basan en un diseño secuencial de grupo (DSG) con límites de O'Brien-Fleming generados utilizando la función de gasto alfa de Lan-DeMets. En la tabla 10 se dan los niveles alfa unilaterales y los límites basados en una prueba Z y los valores p alcanzados para cada uno de los dos análisis intermedios y el análisis final.

[0846] Tabla 10. Límites de valores P secuenciales de grupo, de acuerdo con dos fracciones de información de análisis intermedios reales

[0849]

[0852] Análisis de Seguridad: Todos los análisis de seguridad fueron realizados en la población de seguridad, que se definió como todos los pacientes asignados al azar. La evaluación de seguridad se basó en la frecuencia de eventos adversos, exámenes físicos, signos vitales y pruebas de laboratorio de seguridad. Los EA con nueva ocurrencia durante el estudio, entre el inicio del fármaco del estudio y 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio, para cada paciente fueron considerados emergencia del tratamiento (EAET). Esto incluyó cualquier EA que comenzara antes del inicio del fármaco del estudio y que aumentara su gravedad después del inicio del tratamiento.

[0853] Los eventos adversos de emergencia del tratamiento fueron resumidos por clase de órgano sistema y término preferido y por tratamiento. Esto incluyó tasas de incidencia generales (independientemente de la gravedad y la relación con el fármaco del estudio) y tasas de incidencia de eventos adversos moderados o graves. Se presentó un resumen de los EAG y los eventos adversos que llevaron a la interrupción temprana (durante ≥30 días), a través de listados de datos. Los pacientes que reiniciaron el fármaco del estudio fueron incluidos en el resumen de EA que llevaron a la interrupción. Las pruebas de laboratorio de seguridad y los signos vitales fueron resumidos de acuerdo con el cambio posterior al tratamiento, desde el valor basal para cada uno de los parámetros, utilizando estadística descriptiva por grupo de tratamiento. Aquellos pacientes con anomalías de laboratorio significativas fueron identificados en los listados de datos. Los parámetros de seguridad adicionales fueron resumidos en listas de datos.

[0854] Además de los análisis de eventos adversos de emergencia del tratamiento, se realizaron análisis de todos los EA (graves y no graves) y de todos los EA graves.

[0855] Todos los EA incluyeron: evento adverso de emergencia del tratamiento (EAET) por término de grupo de alto nivel (TGAN); EAET por término de alto nivel (TAN); y EAET por clase de órgano sistema (COS), TGAN, TAN y término preferido (TP) (tabla de 4 niveles).

[0856] Todos los EAG incluyeron: EAG de emergencia de tratamiento por TGAN; EAG de emergencia del tratamiento mediante TAN; y EAG de emergencia del tratamiento por COS, TGAN, TAN y TP (tabla de 4 niveles).

[0857] Evaluación de laboratorio clínico

[0858] Los criterios para valores de laboratorio potencialmente significativos clínicamente (PSC) fueron suministrados en las Tablas 11 y 12. Un valor alto de PSC de emergencia del tratamiento en cualquier momento fue definido como un cambio desde un valor menor o igual al límite de referencia superior en el valor basal hasta un valor alto de PSC en cualquier medición posterior al valor basal. Un valor bajo de PSC de emergencia del tratamiento en cualquier momento fue definido como un cambio desde un valor mayor o igual al límite de referencia inferior en el valor basal hasta un valor bajo de PSC en cualquier medición posterior al valor basal. El número (%) de pacientes con cualesquier valores de laboratorio de PSC posteriores al nivel basal fue resumido por grupo de tratamiento. Se incluyó una lista de pacientes con valores de laboratorio de PSC en cualquier momento, es decir, en el valor basal o en cualquier visita posterior al valor basal.

[0859] Tabla 11. Valores de química potencialmente significativos clínicamente

[0862]

[0863] (continuación)

[0865]

[0867] Tabla 12. Valores de hematología potencialmente significativos clínicamente

[0868]

[0869] (continuación)

[0872]

[0875] Lesión hepática inducida por fármacos (LHIF)

[0876] Los casos de LHIF fueron investigados mediante los siguientes análisis:

[0877] ● Se preparó un gráfico de distribución de los valores máximos de alanina aminotransferasa (ALT) versus los valores máximos de bilirrubina total (BLT) durante el período de tratamiento, utilizando una escala logarítmica. En el gráfico, para cada paciente, se graficó el BLT máximo multiplicado por el límite superior normal (LSN) frente al ALT máximo multiplicado por el LSN, donde el BLT máximo y el ALT máximo pueden haber ocurrido o no el mismo día de la prueba hepática. El gráfico fue dividido en 4 cuadrantes con una línea vertical correspondiente a 3x LSN para ALT y una línea horizontal correspondiente a 2x LSN para BLT. El cuadrante superior derecho fue denominado cuadrante potencial de la Ley de Hy, incluidos los casos potencialmente LHIF.

[0878] ● Se trazó un gráfico similar respecto a la aspartato aminotransferasa (AST).

[0879] ● Se proporcionó el perfil de paciente individual de las pruebas de función hepática (ALT, AST, fosfatasa alcalina [ALP] y BLT) a lo largo del tiempo, a través de un gráfico para todos los pacientes con un valor máximo de ALT >3x LSN y un valor máximo de BLT >2x LSN durante el periodo de tratamiento.

[0880] ● Se proporcionó el número (%) de pacientes para lo siguiente:

[0881]  ALT o AST >3x LSN;

[0882]  ALT o AST >3x LSN y BLT >2x LSN; y

[0883]  ALT o AST >3x LSN y BLT >2x LSN y ALP <2x LSN.

[0884] Diseño del estudio

[0885] Este fue un estudio de fase 3b, multicéntrico, multinacional, prospectivo, asignado al azar, doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos. Este también fue un ensayo impulsado por eventos, que comparó el efecto de AMR101 versus placebo en términos del criterio de valoración combinado enumerado anteriormente como criterio de valoración primario. El placebo contenía aceite mineral para imitar el color y la consistencia del icosapento etilo en AMR101 y se administró en el mismo volumen de llenado de cápsula y conteo que AMR101. El estudio acumuló un total de 1612 eventos de criterios de valoración de eficacia con dos análisis intermedios planificados cuando se habían juzgado aproximadamente 967 (60 %) y 1290 (80 %) de los eventos. El estudio incluyó pacientes con ECV establecida (categoría 1 de riesgo CV) y pacientes ≥50 años con diabetes y al menos un factor de riesgo adicional de ECV pero con ECV no establecida (categoría 2 de riesgo CV). La asignación al azar fue estratificada por estrato de riesgo cardiovascular que incluía la cohorte de prevención secundaria (es decir, categoría 1 de riesgo CV) o la cohorte de prevención primaria (es decir, categoría 2 de riesgo CV), con la cohorte de prevención primaria limitada al 30 % de la inscripción, el uso o no de ezetimiba y por región geográfica. Los detalles del diseño del estudio se muestran en la Figura 1.

[0886] El cálculo del tamaño de la muestra se basó en el supuesto de riesgo constante, tasa de reclutamiento asimétrica en el tiempo y sin factorizar los abandonos. Se asumió una reducción del riesgo correspondiente a una RR de 0.85 (AMR101 frente a placebo). Se requirieron 1612 eventos para detectar esta RR con aproximadamente un 90 % de potencia con un nivel alfa unilateral al 2.5 % y con dos análisis intermedios. Las características operativas de este diseño fueron idénticas a las de un diseño secuencial de grupo correspondiente con un nivel alfa bilateral de 0.05. Se asumió que el período de reclutamiento fue de 4,2 años con un 20 % de reclutamiento en el primer año, un 40 % en el segundo año, un 20 % en el tercer año, un 19 % en el cuarto año y el 1 % restante en los últimos 0.2 años. La duración máxima estimada del estudio fue de 6.5 años, a menos que el ensayo se terminara antes de tiempo por cuestiones de eficacia o seguridad. También se asumió una tasa de eventos a un año del 5.2 % (riesgo = 0.053) en el brazo de control. de acuerdo con estos supuestos, el número de pacientes inscritos fue N = 7990.

[0887] Dado que se trataba de un ensayo basado en eventos, el "tamaño de la muestra" fue el número de eventos en lugar del número de pacientes. La cantidad de eventos que ocurrieron dependía principalmente de tres factores: cuántos pacientes se inscribieron; la tasa combinada del evento grupal; y durante cuánto tiempo se siguió a los pacientes. Debido a la dificultad para predecir la tasa de eventos combinada, el Patrocinador vigiló la tasa de eventos a medida que avanzaba el ensayo. Si la tasa de eventos combinada era menor de la prevista, era necesario aumentar el número de pacientes, extender la duración del seguimiento o ajustar ambos factores para lograr el tamaño de la muestra de 1612 eventos.

[0888] Al finalizar la inscripción al estudio, el número real de pacientes asignados al azar puede haber variado del número objetivo (ya sea original o revisado) como resultado del desfase inherente entre la fecha en que el último paciente comenzó la selección y la fecha en que el último paciente fue asignado al azar.

[0889] Finalización del estudio

[0890] El final del estudio fue en el momento de la última visita del último paciente del período de seguimiento del estudio. Se notificó al IRB y al IEC sobre el final del estudio, de acuerdo con los requisitos reglamentarios específicos del país. Definiciones estandarizadas para los eventos de criterios de valoración del ensayo cardiovascular

[0891] Al evaluar a los pacientes en este ensayo clínico, se utilizaron las siguientes definiciones:

[0892] Definición de muerte cardiovascular: La muerte cardiovascular incluye la muerte resultante de un infarto agudo de miocardio, muerte cardíaca súbita, muerte por insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), muerte por accidente cerebrovascular, muerte por procedimientos cardiovasculares (CV), muerte por hemorragia CV y muerte por otras causas cardiovasculares.

[0893] Muerte por infarto agudo de miocardio: Se refiere a una muerte por cualquier mecanismo (p. ej., arritmia, ICC) dentro de los 30 días posteriores a un IM, relacionada con las consecuencias inmediatas del IM, como una ICC progresiva o una arritmia recalcitrante. Los eventos mortales que ocurren después de una "interrupción" (p. ej., un período libre de ICC y arritmias de al menos una semana) deberían ser clasificados como muerte CV o no CV y, si se clasifican como muerte CV, deberían ser atribuidos a la causa inmediata, a pesar de que el IM pueda haber aumentado el riesgo de ese evento (por ejemplo, el riesgo de muerte arrítmica aumenta durante muchos meses después de un IM agudo). El IM agudo debería ser verificado, tanto como fuera posible, mediante los criterios de diagnóstico descritos para el IM agudo (consulte definición de IM) o mediante los hallazgos de la autopsia que muestren un IM reciente o una trombosis coronaria reciente. La muerte resultante de un procedimiento para tratar un IM (intervención coronaria percutánea (ICP), cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria (IDAC)), o para tratar una complicación resultante de un IM, también debería ser considerada muerte debida a un IM agudo. La muerte resultante de un procedimiento coronario electivo para tratar la isquemia miocárdica (es decir, angina crónica estable) o la muerte debida a un IM que ocurre como consecuencia directa de una investigación/procedimiento/operación CV, debería ser considerada como una muerte debida a un procedimiento CV.

[0894] Muerte cardíaca súbita: se refiere a una muerte que ocurre inesperadamente, fuera de los 30 días posteriores a un IM agudo, e incluye las siguientes muertes: muerte presenciada e instantánea sin síntomas nuevos o que empeoran; muerte presenciada dentro de los 60 minutos posteriores a la ocurrencia de síntomas cardíacos nuevos o que empeoran, a menos que los síntomas sugieran un IM agudo; muerte presenciada y atribuida a una arritmia identificada (p. ej., capturada en un registro electrocardiográfico (ECG), presenciada en un monitor o no presenciada pero encontrada en una revisión de un desfibrilador cardioversor implantable); muerte después de una reanimación fallida por un paro cardíaco; muerte después de una reanimación exitosa de un paro cardíaco y sin identificación de una etiología no cardíaca; y/o muerte no presenciada sin otra causa de muerte (se debería proporcionar información sobre el estado clínico del paciente antes de la muerte, si está disponible).

[0895] Consideraciones generales para la muerte cardíaca súbita: Un sujeto visto vivo y clínicamente estable entre 12 y 24 horas antes de ser encontrado muerto sin ninguna evidencia o información sobre una causa específica de muerte debería ser clasificado como "muerte cardíaca súbita". Las muertes de las que no existe información más allá de "paciente encontrado muerto en su domicilio" se clasifican como "muerte por otras causas cardiovasculares". (Consulte abajo la Definición de causa de muerte indeterminada, para obtener detalles completos).

[0896] Muerte por insuficiencia cardíaca congestiva: se refiere a una muerte asociada con síntomas y/o signos de insuficiencia cardíaca que empeoran clínicamente (consulte abajo la Definición de evento de insuficiencia cardíaca para obtener detalles completos). Las muertes por insuficiencia cardíaca pueden tener diversas etiologías, incluidos infartos de miocardio únicos o recurrentes, miocardiopatía isquémica o no isquémica, hipertensión o valvulopatía.

[0897] Muerte por accidente cerebrovascular: se refiere a la muerte después de un accidente cerebrovascular que es una consecuencia directa del accidente cerebrovascular o una complicación del accidente cerebrovascular. El accidente cerebrovascular agudo debería ser verificado tanto como fuera posible mediante los criterios de diagnóstico descritos para el accidente cerebrovascular (consulte abajo la Definición de ataque isquémico transitorio y accidente cerebrovascular, para obtener detalles completos).

[0898] Muerte por Procedimientos Cardiovasculares: se refiere a la muerte causada por las complicaciones inmediatas de un procedimiento cardíaco.

[0899] Muerte por hemorragia cardiovascular: se refiere a la muerte relacionada con una hemorragia, como una hemorragia intracraneal no relacionada con un accidente cerebrovascular (consulte abajo la Definición de ataque isquémico transitorio y accidente cerebrovascular, para obtener detalles completos a continuación), rotura vascular no relacionada con un procedimiento o traumática (p. ej., aneurisma aórtico) o hemorragia que causa taponamiento cardíaco.

[0900] Muerte por otras causas cardiovasculares: se refiere a una muerte CV no incluida en las categorías anteriores (p. ej., embolia pulmonar o enfermedad arterial periférica).

[0901] Definición de muerte no cardiovascular: La muerte no cardiovascular está definido como cualquier muerte que no se cree que se deba a una causa cardiovascular. La siguiente es una lista sugerida de causas de muerte no cardiovasculares para este ensayo.

[0902] ● Muerte no maligna, no cardiovascular:

[0903]  pulmonar;

[0904]  renal;

[0905]  gastrointestinal;

[0906]  hepatobiliar;

[0907]  pancreática;

[0908]  infección (incluye sepsis)

[0909]  no infecciosa (p. ej., síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS));

[0910]  hemorragia que no es hemorragia cardiovascular ni accidente cerebrovascular;

[0911]  accidental (por ejemplo, accidentes físicos o sobredosis de drogas) o traumatismo;

[0912]  suicidio; y/o

[0913]  error de fármaco recetado (p. ej., sobredosis de fármaco recetado, uso de fármaco inadecuado o interacción entre fármacos); y

[0914]  proceso neurológico que no es un accidente cerebrovascular ni una hemorragia.

[0915] ● Malignidad: la malignidad se codifica como causa de muerte, si:

[0916]  la muerte resulta directamente del cáncer; o

[0917]  la muerte resulta de una enfermedad concurrente que podría ser consecuencia de un cáncer; o  la muerte se produce por el retiro de otras terapias debido a aspectos relacionados con el mal pronóstico asociado con el cáncer; y

[0918] la muerte resulta de una enfermedad que no es consecuencia de un cáncer.

[0919] Las muertes por cáncer pueden deberse a cánceres que estaban presentes antes de la asignación al azar o que se desarrollaron posteriormente. Puede resultar útil distinguir estos dos escenarios (es decir, empeoramiento de una neoplasia maligna anterior; nueva neoplasia maligna). La categorización sugerida incluye los siguientes sistemas de órganos; Pulmón/laringe, mama, leucemia/linfoma, tubo digestivo superior, melanoma, sistema nervioso central, colon/recto, riñón, vejiga, próstata, otro/no especificado o desconocido.

[0920] Definición de causa indeterminada de muerte: Se refiere a una muerte no atribuible a una de las categorías anteriores de muerte cardiovascular o a una causa no cardiovascular. La imposibilidad de clasificar la causa de la muerte generalmente se debe a la falta de información (p. ej., la única información disponible es "el paciente murió") o cuando no hay suficiente información de respaldo o detalles para asignar la causa de la muerte. En este ensayo, cuando no era evidente una causa de la muerte (p. ej., encontrado muerto en su casa), se asumió que la causa era de origen cardiovascular, a menos que ocurriera uno de los dos escenarios siguientes: no hay información o datos disponibles sobre la circunstancias de muerte distintas a las de que haya ocurrido la muerte; o los datos disponibles son contradictorios respecto a si la muerte fue cardiovascular o no cardiovascular.

[0921] Definición de infarto de miocardio: El término infarto de miocardio (IM) es utilizado cuando hay evidencia de necrosis miocárdica en un entorno clínico consistente con isquemia miocárdica. En general, el diagnóstico de IM requiere la combinación de: evidencia de necrosis miocárdica (ya sea cambios en los biomarcadores cardíacos o hallazgos patológicos post mortem); e información de respaldo derivada de la presentación clínica, cambios electrocardiográficos o los resultados de las imágenes del miocardio o de las arterias coronarias.

[0922] Se debería considerar la totalidad de la información clínica, electrocardiográfica y de biomarcadores cardíacos para determinar si ha ocurrido o no un IM. Específicamente, el momento y las tendencias de los biomarcadores cardíacos y la información electrocardiográfica requieren un análisis cuidadoso. El juzgamiento de IM también debería tener en cuenta el entorno clínico en donde se produce el evento. El IM puede ser juzgado por un evento que tiene características de IM, pero que no cumple con la definición estricta porque no se dispone de biomarcadores o resultados electrocardiográficos.

[0923] Los criterios para el infarto de miocardio incluyen la presentación clínica, la evaluación de biomarcadores y los cambios en el ECG.

[0924] Presentación clínica: La presentación clínica es consistente con el diagnóstico de isquemia e infarto de miocardio. Se deberían tener en cuenta otros hallazgos que podrían respaldar el diagnóstico de IM, porque una serie de condiciones está asociada con elevaciones en los biomarcadores cardíacos (p. ej., traumatismo, cirugía, marcapasos, ablación, insuficiencia cardíaca congestiva, miocardiopatía hipertrófica, embolia pulmonar, hipertensión pulmonar grave, accidente cerebrovascular o hemorragia subaracnoidea, trastornos infiltrativos e inflamatorios del músculo cardíaco, toxicidad de fármacos, quemaduras, enfermedades críticas, esfuerzos extremos y enfermedad renal crónica). También se puede considerar información de respaldo a partir de imágenes de miocardio y de imágenes coronarias. La totalidad de los datos puede ayudar a diferenciar el IM agudo del proceso de enfermedad antecedente.

[0925] Evaluación de biomarcadores: Para los biomarcadores cardíacos, los laboratorios deben informar un límite superior de referencia (LSR). Si el percentil 99° del límite superior de referencia (LSR) del laboratorio respectivo que realiza el ensayo no está disponible, entonces se debería utilizar el LSR del laboratorio para necrosis miocárdica. Si el percentil 99° del LSR o el LSR para necrosis miocárdica no está disponible, como LSR se debería utilizar el límite de decisión de IM para el laboratorio en particular. Los laboratorios también pueden informar tanto el percentil 99° del límite superior de referencia como el límite de decisión del IM. Se prefieren los límites de referencia del laboratorio que realiza el ensayo, sobre los límites de referencia enumerados por el fabricante en las instrucciones de uso del ensayo. Se prefieren la CK-MB y la troponina, pero se puede utilizar CK en ausencia de CK-MB y troponina. Para los subtipos de IM, se requirieron diferentes elevaciones de biomarcadores para CK, CK-MB o troponina. Los criterios específicos estaban referenciados al LSR. En este estudio, los pacientes pueden presentarse de forma aguda en hospitales que no son sitios participantes, no es práctico estipular el uso de un único biomarcador o ensayo, y los resultados disponibles localmente deben usarse como base para el juzgamiento. Dado que la significancia de pronóstico de diferentes tipos de infartos de miocardio (p. ej., infarto de miocardio periprocedimiento versus infarto de miocardio espontáneo) puede ser diferente, se consideró por separado la evaluación de los resultados para estos subconjuntos de pacientes.

[0926] Cambios en el ECG: Los cambios del ECG se pueden utilizar para respaldar o confirmar un IM. La evidencia de respaldo puede ser cambios isquémicos y la información confirmatoria pueden ser nuevas ondas Q.

[0927] Los criterios para la isquemia miocárdica aguda (en ausencia de hipertrofia ventricular izquierda (HVI) y bloqueo de rama izquierda de haz (BRIH)) incluyen:

[0928] ● Elevación ST: Nueva elevación del ST en el punto J en dos derivaciones anatómicamente contiguas con los puntos de corte: ≥ 0.2 mV en hombres (> 0.25 mV en hombres < 40 años) o ≥ 0.15 mV en mujeres en derivaciones V2-V3 y/o ≥ 0.1 mV en otras derivaciones.

[0929] ● La depresión del ST y los cambios de la onda T son una nueva depresión del ST horizontal o descendente ≥ 0.05 mV en dos derivaciones contiguas; y/o nueva inversión T ≥ 0.1 mV en dos derivaciones contiguas.

[0930] Los criterios de ECG anteriores ilustran patrones consistentes con isquemia miocárdica. En pacientes con biomarcadores anormales, se reconoce que las anomalías menores del ECG pueden representar una respuesta isquémica y pueden ser aceptados en la categoría de hallazgos anormales del ECG.

[0931] Los criterios para la onda Q patológica incluyen: cualquier onda Q en las derivaciones V2-V3 ≥ 0.02 segundos o complejo QS en las derivaciones V2 y V3; onda Q ≥ 0.03 segundos y ≥ 0,1 mV de profundidad o complejo QS en las derivaciones I, II, aVL, aVF o V4-V6 en dos derivaciones cualesquiera de un grupo de derivaciones contiguas (I, aVL, V6; V4-V6; II, III y aVF); y onda R 0.04 s en V1-V2 y relación R/S >1 con onda T positiva concordante en ausencia de defecto de conducción.

[0932] Se utilizan los mismos criterios para las derivaciones V7-V9 suplementarias y para el grupo de derivaciones del plano frontal de Cabrera.

[0933] Los criterios para un infarto de miocardio previo incluyen: ondas Q patológicas, como está definido anteriormente; y onda R ≥ 0.04 segundos en V1-V2 y R/S ≥ 1 con onda T positiva concordante en ausencia de defecto de conducción. Subtipos de infarto de miocardio: En las investigaciones clínicas se reportan comúnmente varios subtipos de IM y cada uno de ellos está definido abajo:

[0934] 1. IM espontáneo:

[0935] ● Detección de ascenso y/o descenso de biomarcadores cardíacos con al menos un valor por encima de la LSR con al menos uno de los siguientes:

[0936]  presentación clínica consistente con isquemia;

[0937]  evidencia de ECG de isquemia miocárdica aguda;

[0938]  nuevas ondas Q patológicas;

[0939]  evidencia por imágenes de una nueva pérdida de miocardio viable o una nueva anomalía del movimiento de la pared regional; y/o

[0940]  evidencia en autopsia de IM agudo

[0941] ● Si los biomarcadores están elevados debido a un infarto previo, entonces un infarto espontáneo de miocardio está definido como uno de los siguientes:

[0942]  presentación clínica consistente con isquemia;

[0943]  evidencia por ECG de isquemia miocárdica aguda;

[0944]  nuevas ondas Q patológicas;

[0945]  evidencia por imágenes de una nueva pérdida de miocardio viable o una nueva anomalía del movimiento de la pared regional; y/o

[0946]  evidencia en autopsia de IM agudo; y

[0947] ● ambos de los siguientes:

[0948] o Evidencia de que los valores de los biomarcadores cardíacos estaban disminuyendo (p. ej., dos muestras con un intervalo de 3 a 6 horas) antes del presunto infarto de miocardio (nota: Si los biomarcadores aumentan o no se alcanza el pico, entonces no es posible un diagnóstico definitivo de IM recurrente) y

[0949] ∘ aumento ≥ 20 % (y > LSR) de troponina o CK-MB entre una medición realizada en el momento de la presentación inicial y una muestra adicional tomada 3-6 horas después.

[0950] 2. Infarto de miocardio relacionado con intervención coronaria percutánea: está definido por cualquiera de los siguientes criterios. IM asociado con y ocurrido dentro de las 48 horas posteriores a la ICP, con elevación de los valores de biomarcadores cardíacos a > 5 × 99° percentil del LSR en pacientes con valores basales normales (≤99° percentil de LSR), o un aumento de los valores de [biomarcadores cardíacos] ≥20 % si los valores basales están elevados y son estables o están disminuyendo. Esta clasificación también requiere al menos 1 de los siguientes: ● síntomas que sugieren isquemia miocárdica (es decir, isquemia prolongada ≥ 20 min);

[0951] ● nuevos cambios isquémicos en el ECG o nuevo BRIH;

[0952] ● pérdida angiográfica de permeabilidad de una arteria coronaria importante o de una rama lateral o flujo lento persistente o ausencia de flujo o embolización; y/o

[0953] ● evidencia por imágenes de nueva pérdida de miocardio viable o nueva anomalía del movimiento de la pared regional.

[0954] 3. Infarto de miocardio relacionado con injerto de derivación de arteria coronaria (IDAC): está definido mediante los siguientes criterios. No se requirieron síntomas de isquemia cardíaca y los datos se recopilaron de tal manera que se pudieran realizar análisis usando ≥ 20 % o ≥ 50 %.

[0955] ● elevaciones de biomarcadores dentro de las 48 horas posteriores al IDAC:

[0956]  troponina o CK-MB (preferida) > 10 × 99° percentil de la LSR; y

[0957]  no hay evidencia de que los biomarcadores cardíacos estuvieran elevados antes del procedimiento; o  ambas de las siguientes son ciertas:

[0958] ▪ ≥ 50 % de aumento en el resultado del biomarcador cardíaco; y

[0959] ▪ evidencia de que los valores de los biomarcadores cardíacos estaban disminuyendo (p. ej., dos muestras con un intervalo de 3 a 6 horas) antes del presunto infarto de miocardio; y

[0960] ● una de las siguientes es cierta:

[0961]  nuevas ondas Q patológicas persistentes durante 30 días;

[0962]  nuevo LBBB persistente no relacionado con frecuencias;

[0963]  nuevo injerto u oclusión de la arteria coronaria nativa documentada angiográficamente. Otra complicación en el quirófano que resulta en pérdida de miocardio; o

[0964]  evidencia por imágenes de nueva pérdida de miocardio viable.

[0965] ● evidencia en autopsia de infarto de miocardio agudo.

[0966] 4. Infarto de miocardio silencioso: está definido por lo siguiente:

[0967] ● no hay evidencia de infarto agudo de miocardio; y

[0968] ● cualquiera de los siguientes criterios:

[0969]  Nuevas ondas Q patológicas. Se recomienda un ECG de confirmación si no ha habido síntomas clínicos o antecedentes de infarto de miocardio;

[0970]  evidencia por imágenes de una región de pérdida de miocardio viable que se adelgaza y no se contrae, en ausencia de una causa no isquémica; y/o

[0971]  evidencia en autopsia de un IM curado o en proceso de curación.

[0972] En el caso de ondas Q evanescentes, el último ECG determina si ha ocurrido un infarto silencioso.

[0973] Subclasificación del infarto de miocardio: La definición universal de IM incluye la clasificación clínica de diferentes tipos de IM, características electrocardiográficas y evaluación de biomarcadores, y la definición de cada uno se proporciona a continuación.

[0974] La clasificación clínica de los diferentes tipos de infarto de miocardio incluye lo siguiente:

[0975] ● Tipo 1: Infarto espontáneo de miocardio relacionado con isquemia debido a un evento coronario primario como erosión y/o rotura de placa, fisura o disección;

[0976] ● Tipo 2: Infarto secundario de miocardio a isquemia debido a una mayor demanda de oxígeno o una disminución del suministro, por ejemplo, espasmo de la arteria coronaria, embolia coronaria, anemia, arritmias, hipertensión o hipotensión;

[0977] ● Tipo 3: Muerte cardíaca súbita inesperada, incluido paro cardíaco, a menudo con síntomas que sugieren isquemia miocárdica, acompañada presuntamente de nueva elevación del ST, o nuevo BRIH, o evidencia de trombo reciente en una arteria coronaria, mediante angiografía y/o en la autopsia, pero la muerte ocurre antes que pudieran obtenerse muestras de la sangre, o en un momento anterior a la ocurrencia de biomarcadores cardíacos en la sangre; ● Tipo 4a: Infarto de miocardio asociado a Intervención Coronaria Percutánea (ICP);

[0978] ● Tipo 4b: Infarto de miocardio asociado con trombosis del stent documentado mediante angiografía o autopsia; ● Tipo 4c: Infarto de miocardio asociado con reestenosis del stent detectada mediante angiografía o autopsia; y

[0979] ● Tipo 5: Infarto de miocardio asociado a IDAC.

[0980] Por características electrocardiográficas se incluyen:

[0981] ● IM con elevación del ST (IMEST). Las categorías adicionales de IMEST incluyen: Onda Q, onda no Q o desconocida (sin ECG o ECG no interpretable);

[0982] ● IM sin elevación del ST (NIMEST). Las categorías adicionales NIMEST pueden incluir: Onda Q, onda no Q o desconocida (sin ECG o ECG no interpretable); y

[0983] ● desconocido (sin ECG o ECG no interpretable).

[0984] Todos los eventos juzgados como IM se clasificaron como IMEST, NIMEST o Desconocido; sin embargo, se reconoce que en una proporción significativa de eventos periprocedimiento (ICP o IDAC) puede faltar documentación del ECG, ser inadecuada o no interpretable.

[0985] Por elevación de biomarcador (de acuerdo con la definición universal de IM): La magnitud de la elevación del biomarcador cardíaco puede ser calculada como una proporción del valor máximo del biomarcador dividida por el percentil 99° del LSR. La elevación del biomarcador puede ser proporcionada para diferentes subtipos de IM.

[0986] Definición de hospitalización por angina inestable: La angina inestable que requiere hospitalización es definida como: ● Malestar isquémico (angina o síntomas de los que se cree que son equivalentes) de ≥ 10 minutos de duración que ocurren en reposo o en un patrón acelerado, con episodios frecuentes asociados con una disminución progresiva de la capacidad de hacer ejercicio;

[0987] ● provocar una hospitalización no programada dentro de las 24 horas posteriores a los síntomas más recientes. La hospitalización está definida como una admisión a una unidad de internación o una visita a un departamento de emergencia, que resulta en una estadía de al menos 24 horas (o un cambio de fecha si la hora de admisión/alta no está disponible); y

[0988] ● al menos uno de los siguientes:

[0989]  Cambios nuevos o que empeoran en las ondas ST o T en el ECG en reposo (en ausencia de factores de confusión, como BRIH o HVI);

[0990] o elevación transitoria del ST (duración <20 minutos): Nueva elevación del ST en el punto J en dos derivaciones anatómicamente contiguas con los puntos de corte: ≥0.2 mV en hombres (>0,25 mV en hombres <40 años) o ≥0.15 mV en mujeres en derivaciones V2-V3 y/o ≥0.1 mV en otras derivaciones

[0991] o Depresión del ST y cambios de la onda T: nueva depresión del ST horizontal o descendente ≥0.05 mV en dos derivaciones contiguas; y/o nueva inversión de T ≥0.1 mV en dos derivaciones contiguas.  Evidencia definitiva de isquemia miocárdica inducible como lo demuestra:

[0992] o Una prueba de esfuerzo positiva temprana, definida como elevación del ST o depresión del ST ≥2 mm antes de los 5 met; o al menos uno de los siguientes: ecocardiografía de estrés (anomalía reversible del movimiento de la pared); gammagrafía de miocardio (defecto de perfusión reversible); o IRM (déficit de perfusión miocárdica bajo estrés farmacológico).

[0993]  Evidencia angiográfica de lesión nueva o peor ≥70 % y/o trombo en una arteria coronaria epicárdica de los que se cree que es responsable de los síntomas/signos de isquemia miocárdica; y

[0994]  necesidad de un procedimiento de revascularización coronaria (ICP o IDAC) para las lesiones presuntamente culpables. Este criterio se cumpliría si la revascularización se realizara durante la hospitalización no programada, o posterior al traslado a otra institución sin mediar el alta domiciliaria;

[0995] ● biomarcadores cardíacos negativos y sin evidencia de IM agudo.

[0996] Las consideraciones generales incluyen:

[0997] Se debería considerar el aumento de la farmacoterapia para la isquemia, como nitratos intravenosos o dosificaciones crecientes de bloqueadores β, que respaldan el diagnóstico de angina inestable. Sin embargo, una presentación típica y un ingreso al hospital con un aumento de la farmacoterapia, sin ninguno de los hallazgos adicionales enumerados en la categoría 3, serían insuficientes por sí solos para respaldar la clasificación como hospitalización por angina inestable.

[0998] Si los sujetos fueron admitidos con sospecha de angina inestable y las pruebas posteriores revelaron una etiología no cardíaca o no isquémica, este evento no debería haberse registrado como hospitalización por angina inestable. Los posibles eventos isquémicos que cumplieran los criterios de infarto de miocardio no deberían haberse considerado como angina inestable.

[0999] La hospitalización o nueva hospitalización planificada para realizar una revascularización electiva en pacientes que no cumplían los criterios de angina inestable, no debería haberse considerado una hospitalización por angina inestable. Por ejemplo: la hospitalización de un paciente con angina de esfuerzo estable para angiografía coronaria e ICP motivada por una prueba de esfuerzo ambulatoria positiva, no debería ser considerada hospitalización por angina inestable; o la nueva hospitalización de un paciente que cumple con los criterios de angina inestable y que fue estabilizado, dado de alta y que posteriormente ingresó de nuevo para revascularización, no constituye una segunda hospitalización por angina inestable.

[1000] No se consideró que un paciente que se sometió a un cateterismo electivo, donde se encontró enfermedad arterial coronaria incidental y que posteriormente se sometió a revascularización coronaria, cumplió con el criterio de valoración de hospitalización por angina inestable.

[1001] Ataque isquémico transitorio: El ataque isquémico transitorio (AIT) está definido como un episodio transitorio (< 24 horas) de disfunción neurológica causada por isquemia focal del cerebro, la médula espinal o la retina, sin infarto agudo.

[1002] Accidente cerebrovascular: El accidente cerebrovascular está definido como un episodio agudo de disfunción neurológica causada por una lesión vascular focal o global del cerebro, la médula espinal o la retina.

[1003] Accidente cerebrovascular isquémico: El accidente cerebrovascular isquémico está definido como un episodio agudo de disfunción cerebral focal, espinal o retiniana causada por un infarto del tejido del sistema nervioso central. La hemorragia puede ser consecuencia de un accidente cerebrovascular isquémico. En esta situación, el accidente cerebrovascular es un accidente cerebrovascular isquémico con transformación hemorrágica y no un accidente cerebrovascular hemorrágico.

[1004] Accidente cerebrovascular hemorrágico: El accidente cerebrovascular hemorrágico está definido como un episodio agudo de disfunción cerebral focal o global o espinal causado por una hemorragia intraparenquimatosa, intraventricular o subaracnoidea no traumática. Sin embargo, las microhemorragias observadas en imágenes de IRM ponderadas en T2, las hemorragias subdurales y epidurales no son consideradas accidentes cerebrovasculares hemorrágicos. Accidente cerebrovascular indeterminado: El accidente cerebrovascular indeterminado está definido como un episodio agudo de disfunción neurológica focal o global causada por una presunta lesión vascular cerebral, de la médula espinal o de la retina como resultado de una hemorragia o un infarto, pero sin información suficiente para permitir la categorización como isquémico o hemorrágico.

[1005] Discapacidad por accidente cerebrovascular: La discapacidad por accidente cerebrovascular debería ser medida mediante una escala confiable y válida en todos los casos, generalmente en cada visita y 90 días después del evento. Por ejemplo, se puede utilizar la escala de Rankin modificada que se muestra a continuación en la Tabla 13, para abordar este requisito:

[1006] Tabla 13. Escala de Rankin utilizada para evaluar la discapacidad por accidente cerebrovascular en pacientes

[1009]

[1012] Consideraciones adicionales: Se puede observar evidencia de lesión vascular del sistema nervioso central sin disfunción neurológica reconocida. Los ejemplos incluyen microhemorragia, infarto silencioso y hemorragia silenciosa. Los hematomas subdurales son eventos hemorrágicos intracraneales y no accidentes cerebrovasculares. La distinción entre un ataque isquémico transitorio y un accidente cerebrovascular isquémico es la presencia de infarto. La persistencia de los síntomas es un indicador aceptable de infarto agudo.

[1013] Definición de evento de insuficiencia cardíaca: está definido como un evento que cumple con todos los criterios siguientes:

[1014] ● El paciente ingresa en el hospital con un diagnóstico primario de IC;

[1015] ● la duración de la estancia hospitalaria del paciente se extiende al menos a 24 horas (o un cambio en la fecha del calendario si los horarios de ingreso y alta hospitalaria no están disponibles);

[1016] ● el paciente exhibe síntomas nuevos o que empeoran documentados debido a la IC en el momento de la presentación, incluido al menos uno de los siguientes: disnea (disnea de esfuerzo, disnea en reposo, ortopnea, disnea paroxística nocturna), disminución de la tolerancia al ejercicio, fatiga u otros síntomas de empeoramiento de la perfusión de órganos terminales o sobrecarga de volumen (debe especificarse y describirse en el protocolo);

[1017] ● El paciente tiene evidencia objetiva de insuficiencia cardíaca nueva o que empeora, que consiste en al menos dos hallazgos del examen físico o un hallazgo del examen físico y al menos un criterio de laboratorio), que incluye:

[1018] o hallazgos del examen físico que se consideran debidos a insuficiencia cardíaca, incluidos nuevos o empeorados:

[1019] Edema periférico, aumento de la distensión abdominal o ascitis (en ausencia de enfermedad hepática primaria), galope S3, aumento de peso clínicamente significativo o rápido del que se cree que está relacionado con la retención de líquidos; o

[1020] o Evidencia de laboratorio de insuficiencia cardíaca nueva o que empeora, si se obtiene dentro de las 24 horas posteriores a la presentación, que incluyen: aumento de las concentraciones de péptido natriurético tipo B (PNB)/pro-PNB N-terminal (NT-proPNB) consistente con descompensación de la insuficiencia cardíaca (como PNB > 500 pg/ml o NT-proPNB > 2000 pg/ml). En pacientes con péptidos natriuréticos crónicamente elevados, se debería observar un aumento significativo por encima del valor basal, evidencia radiológica de congestión pulmonar o evidencia diagnóstica invasiva o no invasiva de presión de llenado ventricular izquierda o derecha elevada o gasto cardíaco bajo, clínicamente significativos. Por ejemplo, los criterios ecocardiográficos podrían incluir: E/e' > 15 o patrón de flujo venoso pulmonar dominante D, vena cava inferior pletórica con colapso mínimo en la inspiración, o disminución de la distancia de recorrido por minuto del tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI) (integral tiempo-velocidad [TVI]) O cateterismo del corazón derecho que muestra una presión de enclavamiento capilar pulmonar (presión de oclusión de la arteria pulmonar) ≥ 18 mm de Hg, presión venosa central ≥ 12 mm de Hg o un índice cardíaco < 2.2 l/min/m<2>.

[1021] ● El paciente recibe inicio o intensificación del tratamiento específicamente para la insuficiencia cardíaca, que incluye al menos uno de los siguientes: aumento significativo de la terapia con diuréticos orales, terapia con diuréticos, inotrópicos o vasodilatadores intravenosos, o intervención mecánica o quirúrgica. La intervención mecánica o quirúrgica que incluye soporte circulatorio mecánico (p. ej., bomba de balón intraaórtico, dispositivo de asistencia ventricular) y/o extracción mecánica de líquido (p. ej., ultrafiltración, hemofiltración, diálisis).

[1022] Nueva insuficiencia cardíaca/insuficiencia cardíaca que no requiere hospitalización: está definida como un evento que cumple con todo lo siguiente: el paciente tiene una visita urgente y no programada a la oficina/consultorio o al departamento de emergencias para un diagnóstico primario de insuficiencia cardíaca, pero que no cumple con los criterios para una hospitalización por insuficiencia cardíaca; todos los signos y síntomas de hospitalización por IC deben cumplirse como está definido en Hospitalización por insuficiencia cardíaca anterior; y el paciente recibe inicio o intensificación del tratamiento específico para la IC, de acuerdo con lo detallado en el apartado anterior, con excepción del tratamiento con diuréticos orales, que no fue suficiente.

[1023] Definiciones de cardiología de intervenciones

[1024] Definiciones clínicas:

[1025] Revascularización de la lesión objetivo impulsada clínicamente: La revascularización está clínicamente impulsada si la estenosis del diámetro de la lesión objetivo es > 50 % mediante angiografía coronaria cuantitativa (ACC) y el sujeto tiene isquemia clínica o funcional que no puede explicarse por otra lesión coronaria nativa o de injerto de derivación. La isquemia clínica o funcional incluye cualquiera de los siguientes: antecedentes de angina de pecho, presumiblemente relacionada con el vaso objetivo; signos objetivos de isquemia en reposo (cambios electrocardiográficos) o durante la prueba de esfuerzo (o equivalente), presumiblemente relacionados con el vaso objetivo; y resultados anormales de cualquier prueba de diagnóstico funcional invasiva (p. ej., reserva de flujo coronario [RFC] o reserva de flujo fraccional [RFF]).

[1026] Lesión no objetivo y revascularización de lesiones no objetivo: Una lesión para la cual no se intenta la revascularización o una en donde se realiza la revascularización utilizando un dispositivo que no es del estudio, respectivamente. Vaso no objetivo y revascularización del vaso no objetivo: Un vaso para el cual no se intenta la revascularización o uno en donde se realiza la revascularización utilizando un dispositivo que no es del estudio, respectivamente.

[1027] El estado de intervención coronaria percutánea (ICP) incluye:

[1028] ● Electivo: El procedimiento puede ser realizado de forma ambulatoria o durante una hospitalización posterior, sin riesgo significativo de infarto de miocardio (IM) o muerte. Para pacientes hospitalizados estables, el procedimiento es realizado durante esta hospitalización por conveniencia y facilidad de programación y NO porque la situación clínica del paciente exija el procedimiento antes del alta.

[1029] ● De urgencia: El procedimiento debería ser realizado en régimen de internación y antes del alta debido a la importante preocupación de que exista riesgo de isquemia miocárdica, infarto de miocardio y/o muerte. Los pacientes que se encuentran en régimen ambulatorio o en el servicio de urgencias en el momento en que se solicita el cateterismo cardíaco justificarían el ingreso hospitalario de acuerdo con su presentación clínica.

[1030] ● Emergencia: El procedimiento debería ser realizado tan pronto como sea posible, debido a la preocupación sustancial de que la isquemia miocárdica continua y/o el IM puedan provocar la muerte. "Tan pronto como sea posible" se refiere a un paciente que es de suficiente gravedad como para cancelar un caso programado para realizar este procedimiento inmediatamente en la siguiente sala disponible durante el horario laboral, o para activar el equipo de guardia si esto ocurriera fuera de horas laborales.

[1031] ● Salvamento: El procedimiento es un último recurso. El paciente se encuentra en shock cardiogénico cuando comienza la ICP (es decir, el momento en que se introduce el primer alambre guía o dispositivo intracoronario en una arteria coronaria o injerto de derivación, con el fin de realizar una revascularización mecánica) o dentro de los últimos diez minutos antes del inicio del caso o durante la parte diagnóstica del caso, el paciente también recibió compresiones torácicas o recibió soporte circulatorio imprevisto (p. ej., bomba de balón intraaórtico, oxigenación mecánica extracorpórea o soporte cardiopulmonar).

[1032] Intervención coronaria percutánea (ICP): Colocación de un alambre guía de angioplastia, un balón u otro dispositivo (p. ej., stent, catéter de aterectomía, dispositivo de administración de braquiterapia o catéter de trombectomía) en una arteria coronaria nativa o un injerto de derivación de arteria coronaria, con el fin de realizar una revascularización coronaria mecánica. En la evaluación de la gravedad de las lesiones coronarias mediante el uso de ecografía intravascular, RFC o RFF, la inserción de un alambre guía no fue considerado ICP.

[1033] Definiciones de intervención vascular periférica:

[1034] Definición de intervención vascular periférica: La intervención vascular periférica es un procedimiento quirúrgico abierto o basado en catéter, diseñado para mejorar el flujo sanguíneo arterial o venoso periférico o modificar o revisar los conductos vasculares. Los procedimientos pueden incluir, sin limitarse a, angioplastia con balón, colocación de stent, trombectomía, embolectomía, aterectomía, reparación de disección, exclusión de aneurisma, tratamiento de conductos de diálisis, colocación de diversos dispositivos, trombólisis intravascular u otras farmacoterapias y derivación o revisión quirúrgica abierta. En general, la intención de realizar la intervención vascular periférica percutánea es indicada por la inserción de un alambre guía en una arteria o vena periférica. Se deberían especificar y registrar los vasos objetivo y el tipo de procedimiento de revascularización (p. ej., derivación quirúrgica, trombectomía, endarterectomía, angioplastia percutánea, colocación de stent, tromboembolectomía y trombólisis). En aras de la simplicidad, esta definición es aplicada a la arteria carótida extracraneal y otras arterias y venas no cardíacas y excluye los vasos intracraneales y linfáticos.

[1035] El estado del procedimiento incluye:

[1036] ● No electivos: Los procedimientos no electivos incluyen procedimientos de emergencia y de urgencia. Un procedimiento no electivo es un procedimiento que se realiza sin demora, porque existe consenso clínico de que el procedimiento debería ocurrir de manera inminente. Los procedimientos no electivos implican un grado de inestabilidad del paciente, urgencia de la afección médica o inestabilidad de la lesión amenazante.

[1037]  De emergencia: Un procedimiento que se realiza de inmediato debido a la naturaleza aguda de la afección médica (p. ej., isquemia aguda de una extremidad, disección aórtica aguda) y al aumento de la morbilidad o mortalidad asociada con un retraso temporal en el tratamiento.

[1038]  De urgencia: Un procedimiento de urgencia es aquel que no es de emergencia pero que debe realizarse de manera oportuna (≤ 24 horas) (p. ej., un paciente que ha sido estabilizado después del tratamiento inicial de la isquemia aguda de una extremidad y existe consenso clínico de que debería ocurrir un procedimiento definitivo dentro de las próximas 24 horas).

[1039] ● Electivos: Un procedimiento electivo es aquel que se programa y se realiza en un paciente con enfermedad estable, o en quien no hay urgencia y/o mayor morbilidad o mortalidad asociada con un procedimiento planificado. Definición de cualquier procedimiento de revascularización: Cualquier revascularización incluye cualquier intervención vascular arterial realizada para tratar la isquemia o prevenir eventos isquémicos importantes, incluida la intervención percutánea o quirúrgica de las arterias coronarias, periféricas o carótidas. No se incluyen las reparaciones de aneurismas, las reparaciones de disección, la colocación o reparación de fístulas arteriovenosas o injertos, ni la intervención arterial renal por hipertensión o disfunción renal.

[1040] Definición de arritmia cardíaca que requiere hospitalización: Una arritmia que resulta en hospitalización (≥ 24 horas) durante o dentro de las 24 horas posteriores a la finalización del último episodio para tratamiento o requiere hospitalización continua para tratamiento, incluido cualquiera de los siguientes:

[1041] ● Arritmia auricular-fibrilación auricular, aleteo auricular, taquicardia supraventricular que requiere cardioversión, terapia farmacológica o se mantiene durante más de 1 minuto;

[1042] ● Arritmia ventricular: taquicardia ventricular o fibrilación ventricular que requiere cardioversión y/o antiarrítmicos intravenosos; y/o

[1043] ● Bradiarritmia: bloqueo AV de alto nivel (definido como bloqueo AV de tercer grado o bloqueo AV de segundo grado), ritmo de escape de la unión o ventricular o bradicardia sinusal grave (normalmente con frecuencia cardíaca < 30 lpm). La bradicardia debe requerir estimulación temporal o permanente.

[1044] Definición de paro cardíaco (muerte cardíaca súbita): Muerte súbita e inesperada debida al cese de la actividad mecánica cardíaca, confirmada por la ausencia de pulso detectable, falta de respuesta y apnea (o respiraciones agónicas y entrecortadas) de presunta etiología cardíaca. Se presume que un paro es cardíaco (es decir, relacionado con una enfermedad cardíaca) si es probable, de acuerdo con la información disponible, incluidos los registros hospitalarios y los datos de la autopsia. El paro cardíaco se subclasifica además en: presenciado, que ocurre dentro de los 60 minutos posteriores a la ocurrencia de nuevos síntomas, en ausencia de una causa clara distinta a la cardiovascular; o sin presencia de testigos, dentro de las 24 horas siguientes a haber sido observado con vida, en ausencia de otras causas de muerte no cardiovasculares preexistentes;

[1045] No deben estar presentes causas no cardíacas de paro cardíaco, como sobredosis de drogas, suicidio, ahogamiento, hipoxia, desangramiento, accidente cerebrovascular, hemorragia subaracnoidea o traumatismo.

[1046] Definición de paro cardíaco reanimado: El paro cardíaco reanimado está presente cuando se restablece tanto la actividad eléctrica organizada como la actividad mecánica organizada que da como resultado el restablecimiento de la circulación espontánea (definida como la presencia documentada de un pulso y presión arterial mensurables en cualquier momento después del inicio de los esfuerzos de reanimación).

[1047] Criterios para el diagnóstico del síndrome metabólico: El diagnóstico de síndrome metabólico requiere la presencia de tres de los siguientes cinco componentes específicos utilizando los siguientes criterios con puntos de corte de los parámetros definidos en la Tabla 1 y enumerados a bajo, y puntos de corte de la circunferencia de la cintura guiados además por la Tabla 14.

[1048] ● Una circunferencia de cintura ≥35 pulgadas (88 cm) para todas las mujeres y hombres asiáticos, hispanos o latinos, y una circunferencia de cintura ≥40 pulgadas (102 cm) para todos los demás hombres;

[1049] ● TG elevados (TG ≥150 mg/dl);

[1050] ● C-HDL reducido (C-HDL <40 mg/dl si es hombre; C-HDL <50 mg/dl si es mujer);

[1051] ● Presión arterial elevada (sistólica ≥130 mm de Hg y/o diastólica ≥85 mm de Hg, o una terapia antihipertensiva con antecedentes médicos de hipertensión; y

[1052] ● Glucosa elevada en ayunas (glucosa en ayunas ≥100 mg/dl, o en terapia farmacológica para la glucosa elevada).

[1053] Tabla 14. Umbrales de circunferencia de cintura recomendados actualmente para la obesidad abdominal por organización y población.

[1056]

[1057] (continuación)

[1060]

[1063] Análisis estadístico

[1065] En este ensayo impulsado por eventos, se estimó que serían necesarios aproximadamente 1612 eventos de criterio de valoración primario juzgados para proporcionar una capacidad del 90 % para detectar un riesgo 15 % menor del criterio de valoración primario compuesto en el grupo de AMR101, en comparación con el grupo de placebo. Esto dio como resultado un tamaño de muestra estimado de aproximadamente 7990 pacientes para alcanzar el número de criterios de valoración primarios. El análisis primario de eficacia se basó en el tiempo transcurrido desde la asignación al azar hasta la primera ocurrencia de cualquier componente del criterio de valoración primario compuesto. Si la reducción del riesgo relativo con la administración de AMR101 en el criterio de valoración primario fue significativa (nivel alfa bilateral final = 0.0437; determinado a partir de los límites de O'Brien-Fleming generados utilizando la función de gasto alfa de Lan-DeMets después de tener en cuenta dos protocolos preespecificados de análisis de eficacia intermedios), de forma jerárquica, el criterio de valoración secundario clave y otros criterios de valoración secundarios preespecificados debían ser probados al mismo nivel alfa final de 0.0437. Todos los análisis primarios de eficacia siguieron el principio de intención de tratar. Las RR y el IC del 95 % fueron generados utilizando un modelo de riesgo proporcional de Cox con el tratamiento como covariable y fueron estratificados por categoría de riesgo cardiovascular, región geográfica y uso de ezetimiba. Los valores de P de intervalo logarítmico fueron reportados a partir de un análisis de Kaplan-Meier, estratificados por los tres factores de asignación al azar, para evaluar el momento de los eventos en los dos grupos de tratamiento.

[1066] Resultados

[1067] Disposición del sujeto: La disposición de los sujetos por grupo de tratamiento es representada en la Figura 2. Se seleccionó un total de 19,212 pacientes, de los cuales 8,179 (43 %) fueron asignados al azar. En el momento del bloqueo de la base de datos, el estado vital estaba disponible en un 99.8 %; 152 (1.9 %) pacientes no completaron las visitas finales del estudio y 578 (7.1 %) pacientes retiraron su consentimiento. Características demográficas y basales de la enfermedad: Entre los pacientes que se sometieron a asignación al azar, el 70.7 % se inscribió sobre la base de prevención secundaria (es decir, los pacientes tenían enfermedad cardiovascular establecida) y el 29.3 % por prevención primaria (es decir, los pacientes tenían diabetes mellitus y al menos un factor de riesgo adicional). La mediana de la edad fue de 64 años, el 28.8 % eran mujeres y el 38.5 % eran de Estados Unidos. En el valor basal, la mediana del colesterol LDL era de 75.0 mg/dl, el colesterol HDL era de 40.0 mg/dl y los triglicéridos eran 216.0 mg/dl. Las características basales de los pacientes se proporcionan a continuación en la Tabla 16.

[1068] Tabla 16. Información demográfica y de estratificación de asignación al azar de la población ITT

[1071]

[1072] (continuación)

[1073]

[1074] (continuación)

[1077]

[1080] La mediana de la duración del seguimiento del ensayo fue de 4.9 años con un máximo de 6.2 años. La mediana del cambio en los triglicéridos desde el valor basal hasta un año fue del -18.3 % (-39.0 mg/dl) en el grupo de AMR101 y del 2.2 % (4.5 mg/dl) en el grupo de placebo; la reducción mediana desde el valor basal (estimada con el uso del enfoque de Hodges-Lehmann) fue 19.7 % mayor en el grupo de AMR101 que en el grupo de placebo (una reducción mayor de 44,5 mg/dl [0.50 mmol/l]; P<0,001). La mediana del cambio en el nivel de colesterol LDL desde el valor basal fue un aumento del 3.1 % (2.0 mg/dl [0.05 mmol/l]) en el grupo AMR101 y un aumento del 10.2 % (7.0 mg/dl [0.18 mmol/l]) en el grupo de placebo: un aumento 6.6 % (5.0 mg/dl [0.13 mmol/l]) menor con AMR101 que con placebo (P<0.001).

[1082] Análisis del criterio de valoración combinado primario:

[1084] Hubo un total de 1606 primeros eventos de criterio de valoración primario juzgados. La Figura 3A muestra las curvas de eventos de Kaplan-Meier para el criterio de valoración primario de eficacia del tiempo transcurrido hasta la primera ocurrencia de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, revascularización coronaria o angina inestable en los grupos AMR101 y placebo, con el recuadro que muestra los datos de un eje y expandido. Se incluyeron todos los pacientes en el análisis y los pacientes que experimentaron más de un tipo de evento de criterio de valoración fueron contados para su primera ocurrencia en cada tipo de evento. El criterio de valoración primario, como se muestra en la Figura 3A, se produjo en el 17.2 % de los pacientes con AMR101 frente al 22.0 % de los pacientes con placebo (RR, 0.75; IC del 95 %, 0.68-0.83; P <0.001) para una reducción del riesgo absoluto (AAR) del 4.8 %. (IC del 95 %, 3.1-6.5 %) y número necesario a tratar (NNT) de 21 (IC del 95 %, 15-33) durante una mediana de seguimiento de 4.9 años. De manera similar, la Figura 3B muestra las estimaciones de Kaplan-Meier de la incidencia cumulativa de los criterios de valoración primarios de composición a lo largo del tiempo. Significativamente, la Figura 3B indica una reducción del riesgo relativo del 25 % para el criterio de valoración combinado primario en el transcurso de 5 años.

[1085] La Figura 4 enumera los componentes individuales del criterio de valoración primario analizados como tiempo hasta el primer evento de cada criterio de valoración individual. En primer lugar, en la Figura 4 se muestra la RR y el IC del 95 % para el evento de criterio de valoración combinado primario (tiempo transcurrido hasta la primera ocurrencia de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, revascularización coronaria o angina inestable). Se muestran por separado debajo de la Figura 4 los RR y los IC del 95 % para el tiempo transcurrido hasta la primera ocurrencia de cada tipo de evento del componente del criterio de valoración primario individual, independientemente de si contribuye o no al evento del criterio de valoración combinado principal.

[1087] Análisis de criterios de valoración secundarios clave:

[1089] La figura 5A muestra las curvas de eventos de Kaplan-Meier para el criterio de valoración secundario clave de eficacia del tiempo hasta la primera ocurrencia de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal en los grupos AMR101 y placebo, con el recuadro que muestra los datos en un eje y expandido. Todos los pacientes fueron incluidos en el análisis y los pacientes que experimentaron más de un tipo de evento de criterio de valoración fueron contados para su primera ocurrencia en cada tipo de evento. El criterio de valoración secundario clave de eficacia, como se muestra en la Figura 5A, ocurrió en el 11.2 % de los pacientes con AMR101 versus el 14.8 % de los pacientes con placebo (RR, 0.74; IC del 95 %: 0.65-0.83, P <0,001) para una reducción del riesgo absoluto del 3.6 % (95 % IC, 2.1-5.0 %) y un número necesario a tratar de 28 (IC del 95 %, 20-47) durante una mediana de seguimiento de 4.9 años. De manera similar, la Figura 5B muestra las estimaciones de Kaplan-Meier de la incidencia cumulativa de los criterios de valoración secundarios clave de composición a lo largo del tiempo. Significativamente, la Figura 5B indica una reducción del riesgo relativo del 26 % para el criterio de valoración combinado secundario clave en el transcurso de 5 años.

[1091] Análisis de subgrupos preespecificados

[1093] Los resultados primarios de eficacia en subgrupos seleccionados previamente especificados son mostrados en las Figuras 6 y 7 con los correspondientes RR y Cis del 95 % para el criterio de valoración primario de eficacia del tiempo transcurrido hasta la primera ocurrencia de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, revascularización coronaria o angina inestable desde la selección de subgrupos preespecificados en los grupos AMR101 y placebo. Los resultados secundarios clave de eficacia en subgrupos seleccionados previamente especificados son mostrados en las Figuras 8 y 9 con los correspondientes RR y Cis del 95 % para el criterio de valoración secundario clave de eficacia de tiempo hasta la primera ocurrencia de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, revascularización coronaria o angina inestable de pecho de subgrupos seleccionados previamente especificados en los grupos AMR101 y placebo. Significativamente, las Figuras 6 a 9 indican que los niveles basales de triglicéridos de un sujeto (p. ej., ≥150 frente a <150 mg/dl o ≥200 o <200 mg/dl) no tuvieron influencia en los criterios de valoración de eficacia primarios o secundarios clave.

[1095] Esta conclusión se fundamenta aún más en la combinación de las Figuras 10A y 10B, que muestran que el logro de niveles de triglicéridos durante el tratamiento superiores o inferiores a 150 mg/dl en un año no influyó en la eficacia de AMR101 frente a placebo. En particular, las Figuras 10A y 10B muestran los criterios de valoración primarios y secundarios clave de acuerdo con el nivel de triglicéridos alcanzado (por ejemplo, por encima o por debajo de 150 mg/dl) a 1 año (por ejemplo, pacientes con un nivel de triglicéridos por encima o por debajo de 150 mg/dl después de 1 año de haber recibido el AMR101). La Figura 10A son las curvas de Kaplan-Meier para el criterio de valoración primario de tiempo hasta la primera ocurrencia de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, revascularización coronaria o angina inestable en el grupo de tratamiento con AMR101, para pacientes con triglicéridos alcanzados y el grupo de placebo al año 1. A la inversa, la Figura 10B son las curvas de eventos de Kaplan-Meier para el criterio de valoración secundario clave de tiempo hasta la primera ocurrencia de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal en el grupo de tratamiento con AMR101 para pacientes con triglicéridos alcanzados y el grupo de placebo en el año 1. De manera importante, las Figuras 10A y 10B indican que, independientemente de los niveles de triglicéridos del sujeto al año 1, el sujeto experimentó una reducción estadísticamente significativa en el tiempo hasta la primera ocurrencia de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, revascularización coronaria o angina inestable. El logro de niveles de triglicéridos de 150 mg/dl o más o menos de 150 mg/dl 1 año después de la asignación al azar tampoco tuvo influencia en la eficacia de AMR101, en comparación con placebo respecto al criterio de valoración de eficacia primario o secundario clave. en un análisispost-hoc, no se observó ninguna diferencia sustancial en el beneficio de AMR101, en comparación con placebo respecto al criterio de valoración primario de acuerdo con si los pacientes que recibieron placebo tuvieron un aumento en los niveles de colesterol LDL al año o no tuvieron cambios o una disminución en los niveles d colesterol LDL.

[1097] La Figura 11 representa las pruebas jerárquicas preespecificadas de los criterios de valoración; a excepción del último criterio de valoración secundario jerárquico de muerte por cualquier causa (también denominado mortalidad total), todos los demás criterios de valoración isquémicos individuales y compuestos se redujeron significativamente con AMR101, incluida la muerte cardiovascular (4.3 % frente a 5.2 %; RR, 0.80; 95 % IC, 0.66-0.98; p = 0.03). La mortalidad total fue del 6.7 % versus el 7.6 % (RR, 0.87; IC del 95 %, 0.74-1.02; P = 0.09) en los grupos de AMR101 y placebo, respectivamente. Para cada uno de los criterios de valoración preespecificados en la Figura 11, 4 g de icosapento etilo por día proporcionan una RRR del 25 % para el criterio de valoración combinado primario, del 26 % para el criterio de valoración combinado secundario, del 25 % para el criterio de valoración combinado de muerte cardiovascular o infarto de miocardio no mortal, del 31 %. para infarto de miocardio mortal o no mortal, 35 % para revascularización de urgencia o de emergencia, 20 % para muerte cardiovascular, 32 % para hospitalización por angina inestable, 28 % para accidente cerebrovascular mortal o no mortal, reducción del 23 % en el compuesto de mortalidad total, infarto de miocardio no mortal, o accidente cerebrovascular no mortal, y, por último, una reducción del 13 % en la mortalidad total.

[1099] En la Tabla 17 se muestran los resultados de resultados terciarios seleccionados. Un criterio de valoración terciario, la muerte cardíaca súbita juzgada, fue del 2.1 % frente al 1.5 % (RR, 0.69; IC del 95 %, 0.50-0.96).

[1101] Tabla 17. Criterios de valoración terciarios adjudicados previamente especificados seleccionados

[1104]

[1107] Análisis de biomarcadores adicionales desde el valor basal:

[1108] Los efectos sobre biomarcadores adicionales al año 1 son mostrados en la Tabla 18.

[1109] Tabla 18. Efecto sobre los biomarcadores desde el valor basal hasta el año 1

[1111]

[1113] Los efectos sobre los lípidos, las lipoproteínas y los marcadores inflamatorios a lo largo del tiempo para la población ITT son mostrados en la Tabla 19.

[1114]

[1115]

[1116]

[1117] Resultados de seguridad

[1118] Los resultados de este estudio no mostraron efectos adversos importantes nuevos o inesperados en la población de seguridad para este estudio, como se muestra a continuación en las Tablas 20 y 21. Estas conclusiones son consistentes con las conclusiones de la revisión independiente del CSD y con las conclusiones de la revisión de seguridad trimestral.

[1119] Tabla 20. Descripción general de los eventos adversos de emergencia del tratamiento en la población de seguridad

[1122]

[1124] Tabla 21. Eventos adversos de emergencia del tratamiento de hemorragia grave por término preferido.

[1127]

[1128] (continuación)

[1131]

[1134] En la tabla 22 se reportan los eventos adversos que ocurren en ≥5 %. En comparación con el placebo, el AMR101 estuvo asociado con una tasa significativamente mayor de fibrilación auricular (5.3 % frente a 3,9 %) y edema periférico (6.5 % frente a 5 %), pero una tasa más baja de diarrea (9 % frente a 11,1 %), anemia ( 4.7 % frente a 5.8 %) y eventos adversos gastrointestinales (33.0 % a 35.1 %). No hubo diferencias significativas en el criterio de valoración terciario juzgado preespecificado de insuficiencia cardíaca (4.1 % frente a 4.3 %). El criterio de valoración terciario juzgado preespecificado de fibrilación o aleteo auricular que requirió hospitalización fue más común en el grupo de AMR101 que en el grupo de placebo (3.1 % frente a 2.1 %; P = 0.004).

[1136] Tabla 22. Número ( %) de pacientes con eventos adversos de emergencia del tratamiento más frecuentes (≥5 %) en cualquiera de los grupos de tratamiento por término preferido para la población de seguridad

[1139]

[1140] (continuación)

[1142]

[1144] Los eventos graves de emergencia del tratamiento que ocurren en ≥2 % son informados en la Tabla 23.

[1145] Tabla 23. Número ( %) de pacientes con eventos adversos graves de emergencia durante el tratamiento (≥2 %) en cualquiera de los grupos de tratamiento) por término preferido

[1147]

[1148] Los eventos juzgados de hospitalización por fibrilación arterial o aleteo auricular son reportados en la Tabla 24. Tabla 24. Número ( %) de pacientes con eventos adversos graves de emergencia del tratamiento (≥2 %) en cualquiera de los grupos de tratamiento) por término preferido

[1151]

[1153] La tolerabilidad de los EAET gastrointestinales en cualquiera de los grupos de tratamiento es reportada en la Tabla 25.

[1154] Tabla 25. Tolerabilidad de los EAET gastrointestinales

[1157]

[1159] Cuando se agruparon los eventos adversos graves de hemorragia de emergencia del tratamiento, la tasa fue del 2.7 % en el grupo de AMR101 frente al 2.1 % en el grupo de placebo (P = 0.06), aunque no hubo eventos hemorrágicos mortales en ninguno de los grupos ni aumentos significativos en los accidentes cerebrovasculares juzgados como hemorrágicos (0.3 % frente a 0.2 %; P = 0.55), hemorragia grave del sistema nervioso central (0.3 % frente a 0.2 %; P = 0.42) o hemorragia gastrointestinal (1.5 % frente a 1.1 %; P = 0.15). La Tabla 26 enumera los eventos adversos de hemorragias graves de emergencia del tratamiento. por término preferido.

[1160] Tabla 26. Evaluación de eventos adversos graves de hemorragias de emergencia del tratamiento por categoría y por término preferido.

[1161]

[1162] (continuación)

[1163]

[1164] (continuación)

[1166]

[1169] Entre los 8,179 pacientes (70.7 % de prevención secundaria) seguidos durante una mediana de 4.9 años, el criterio de valoración primario ocurrió en el 17.2 % de los pacientes con AMR101 versus el 22.0 % de los de placebo (RR, 0.75; IC del 95 %, 0.68-0.83; P<0.001) y el criterio de valoración secundario clave en el 11.2 % frente al 14.8 % (RR, 0.74; IC del 95 %, 0.65-0.83; P <0.001). Los criterios de valoración isquémicos adicionales, evaluados de acuerdo con un esquema jerárquico preespecificado, se redujeron significativamente, incluida la muerte cardiovascular (4.3 % versus 5.2 %; RR, 0.80; IC del 95 %, 0.66-0.98; P = 0.03). La hospitalización por fibrilación o aleteo auriculares fue más común en los pacientes con AMR101 que en los pacientes con placebo (3.1 % versus 2.1 %; P = 0.004); ocurrieron hemorragias graves en el 2.7 % de los pacientes con AMR101 frente al 2.1 % en los pacientes con placebo (P = 0.06). No hubo diferencias significativas entre los tratamientos en la tasa general de eventos adversos de emergencia del tratamiento o eventos adversos graves que llevaron al retiro del fármaco del estudio, como se muestra en la Tabla 20. El único evento adverso grave que ocurrió con una frecuencia ≥2 % fue la neumonía, con un 2.6 % en el grupo de AMR101 versus un 2.9 % en el grupo de placebo (P = 0.42).

[1171] Conclusión

[1173] En este estudio, el riesgo del criterio de valoración primario compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, revascularización coronaria o angina inestable, evaluado en un análisis de tiempo hasta el evento, fue significativamente menor, en un 25 %, entre los pacientes que recibieron 2 g de icosapento etilo dos veces al día, comparado con entre los que recibieron placebo, lo que corresponde a una diferencia absoluta entre grupos de 4.8 puntos porcentuales en la tasa del criterio de valoración y un número que requiere ser tratado de 21. El riesgo del criterio de valoración combinado secundario clave de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal en un análisis de tiempo transcurrido hasta el evento, también fue significativamente menor, en un 26 %, en los pacientes que recibieron 2 g de icosapento etilo dos veces al día comparado con entre los pacientes que recibieron placebo, lo que corresponde a una diferencia absoluta entre grupos de 3.6 puntos porcentuales en la tasa del criterio de valoración y un número que requiere ser tratado de 28. Las pruebas jerárquicas preespecificadas de otros criterios de valoración secundarios revelaron que los riesgos de una variedad de eventos isquémicos mortales y no mortales fueron menores en el grupo AMR101 que en el grupo placebo, incluido un riesgo 20 % menor de muerte cardiovascular. Los beneficios fueron observados en un contexto de uso adecuado de estatinas entre pacientes que tenían una mediana de colesterol LDL de 75.0 mg/dl en el valor basal.

[1175] Las tasas globales de eventos adversos fueron similares entre los grupos de tratamiento. Hubo numéricamente más eventos adversos graves relacionados con la hemorragia, aunque las tasas globales fueron bajas, sin que se observara ninguna hemorragia mortal en ninguno de los grupos y sin un aumento significativo de accidentes cerebrovasculares hemorrágicos juzgados o hemorragias graves del sistema nervioso central o gastrointestinales. Hubo una tasa significativamente mayor de hospitalización por fibrilación o aleteo auricular, aunque las tasas fueron bajas en aquellos pacientes que recibieron 2 g de icosapento etilo dos veces al día. Las tasas de eventos adversos y eventos adversos graves que llevaron a la interrupción del fármaco del estudio fueron similares a las del placebo. Las tasas de eventos adversos y eventos adversos graves que llevaron a la interrupción del fármaco del ensayo fueron similares en los dos grupos.

[1177] Los resultados de este estudio se distinguen de los hallazgos negativos de varios ensayos recientes de otros agentes que también reducen los niveles de triglicéridos, como otros ácidos grasos omega-3, niacina de liberación prolongada, fenofibrato e inhibidores de proteínas de transferencia de ésteres de colesterilo. No se sabe si la falta de beneficio de los ácidos grasos omega-3 en ensayos anteriores podría ser atribuible a la dosis baja o a la baja proporción de EPA a DHA. Tanto la formulación (un éster etílico del ácido EPA estable y altamente purificado) como la dosis (4 gramos diarios) utilizada en este estudio son diferentes de todos los ensayos de resultados de omega-3 anteriores. A pesar de utilizar un diseño PROBE estándar, la limitación de esos ensayos anteriores incluyó un diseño de etiqueta abierta sin placebo, el uso de una estatina de baja intensidad y fue realizado en un solo país; a diferencia del presente informe, los pacientes en esos ensayos tenían niveles basales más altos de C-LDL (182 mg/dl antes del inicio de la estatina) y valores más bajos de triglicéridos (151 mg/dl). Por el contrario, el presente estudio proporciona datos multinacionales sólidos que muestran reducciones significativas en los eventos isquémicos con la administración de icosapento etilo en pacientes con C-LDL bien controlado. Los datos metabólicos respaldan que el icosapento etilo no eleva los niveles de colesterol LDL, como sí lo hacen las formulaciones que contienen DHA.

[1179] Se requirió un nivel de triglicéridos ≥150 mg/dl para su inclusión en este estudio; sin embargo, debido a la concesión inicial para la variabilidad en estos niveles y las diferencias entre las mediciones de calificación y de asignación al azar, el 10.3 % de los pacientes inscritos tenían triglicéridos inferiores a 150 mg/dl al ingresar al estudio. Los beneficios cardiovasculares parecieron similares en todos los niveles basales de triglicéridos (p. ej., 135-149, 150 a 199 y 200 mg/dl o más). Además, la fuerte reducción de eventos cardiovasculares adversos importantes con la administración de icosapento etilo pareció ocurrir independientemente de que se alcanzara un nivel de triglicéridos superior o inferior a 150 mg/dl a un año, lo que sugiere que la reducción del riesgo cardiovascular no estaba ligada al logro de un nivel más normal, es decir, <150 mg/dl) de triglicéridos. Estas observaciones sugieren que al menos parte del impacto del icosapento etilo en la reducción de los eventos isquémicos puede ser explicada por efectos metabólicos distintos de la reducción de los triglicéridos.

[1181] Actualmente se desconocen los mecanismos responsables del beneficio en el presente estudio. El momento de divergencia de las curvas de eventos de Kaplan-Meier sugiere un inicio tardío para obtener beneficios, lo que puede reflejar el tiempo para beneficiarse de la reducción de triglicéridos u otros mecanismos. La tasa de hemorragia ligeramente mayor sugiere que podría haber un mecanismo de acción antitrombótico. Sin embargo, es poco probable que un efecto antitrombótico reduzca la revascularización electiva. Además, si la explicación completa fuera un efecto antiplaquetario o anticoagulante, se podría esperar un gran aumento de hemorragias graves, lo cual no fue observado. Potencialmente, los efectos estabilizadores de la membrana podrían explicar parte del beneficio. La estabilización y/o la regresión de la placa coronaria también pueden influir. La observación en el presente estudio de una tasa más baja de muerte cardíaca súbita podría respaldar ese mecanismo, aunque este hallazgo debería ser visto como exploratorio. También es posible que la reducción del 40 % en la PCRhs observada en los pacientes de este ensayo contribuya al beneficio. Se han almacenado muestras (p. ej., suero y plasma) de pacientes que participaron en este ensayo para realizar análisis genéticos y de biomarcadores, que pueden proporcionar más información sobre los mecanismos de acción.

[1182] En cuanto a las tasas más altas de diarrea en el grupo de placebo de aceite mineral, un análisispost-hocque excluyó a los pacientes con diarrea aún dio como resultado una reducción significativa del riesgo del 25 % en el criterio de valoración primario. Además, no hubo diferencias en los criterios de valoración primarios o secundarios clave para los pacientes con placebo con un aumento en el C-LDL, en comparación con aquellos sin cambios o con una disminución en el C-LDL.

[1183] En conclusión, 4 gramos diarios de AMR101 demostraron tasas globales de eventos adversos similares a las del placebo y redujeron eventos isquémicos importantes, incluida la muerte cardiovascular, en pacientes tratados con estatinas con triglicéridos elevados. En comparación con el placebo, 4 g de icosapento etilo por día redujeron significativamente los eventos cardiovasculares en un 25 %, incluyendo: una reducción del 31 % en ataques cardíacos, una reducción del 28 % en accidentes cerebrovasculares, una reducción del 31 % en infartos de miocardio y una reducción del 20 % en muertes debidas a eventos cardiovasculares.

[1184] Las siguientes son conclusiones clave obtenidas de este ensayo, que indican un perfil riesgo-beneficio muy favorable (1) reducción significativa en el criterio de valoración primario con un RRR del 24.8 %, ARR del 4.8 %, NNT de 21 y un valor p de 0.00000001, (2) reducción significativa en el criterio de valoración secundario clave con una RRR del 26.5 %, ARR del 3.6 %, NNT de 28 y un valor de p de 0,0000062, (3) resultados consistentes entre los subgrupos para incluir triglicéridos y prevención secundaria y primaria, ( 4) resultados consistentes en criterios de valoración secundarios jerárquicos para incluir muerte cardiovascular, (5) resultados consistentes en eventos recurrentes y (6) seguridad con un aumento pequeño pero insignificante en la fibrilación/aleteo auricular con bajas tasas de eventos y un aumento no significativo en hemorragias graves con bajas tasas de eventos.

[1185] EJEMPLO 2: El impacto del icosapento etilo en los eventos recurrentes y los eventos isquémicos totales en pacientes tratados con estatinas

[1186] A pesar de la terapia con estatinas, los pacientes con enfermedad cardiovascular establecida o diabetes siguen teniendo un alto riesgo de sufrir, no sólo los primeros eventos isquémicos, sino también los recurrentes. Los resultados del estudio descritos en el Ejemplo 1 demostraron que el icosapento etilo reduce la primera ocurrencia de la combinación de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, revascularización coronaria o angina inestable, con una reducción del riesgo relativo del 25 % y una reducción del riesgo absoluto del 4.8 %. El tiempo transcurrido hasta la primera ocurrencia de la combinación de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no mortal también se redujo con icosapento etilo, con una reducción del riesgo relativo del 26 % y una reducción del riesgo absoluto del 3.6 %.

[1187] El objetivo del siguiente estudio fue evaluar el impacto del icosapento etilo sobre los eventos recurrentes y los eventos isquémicos totales. Con un mayor número de eventos, se contempló que podría haber suficiente poder estadístico para examinar el efecto del icosapento etilo en los dos estratos de riesgo cardiovascular separados en el ensayo: pacientes con aterosclerosis establecida o pacientes con diabetes más al menos otro factor de riesgo cardiovascular. De acuerdo con ello, el objetivo del siguiente estudio fue determinar si el icosapento etilo administrado a razón de 4 g por día (p. ej., 2 g dos veces al día) reduce el total de eventos cardiovasculares adversos mayores en pacientes con triglicéridos en ayunas ≥150 y <500 mg/dl y colesterol LDL >40 y ≤100 mg/dl, que tienen un mayor riesgo cardiovascular a pesar del tratamiento con estatinas.

[1188] Diseño del estudio

[1189] El siguiente estudio fue un ensayo clínico multicéntrico controlado con placebo cuyos detalles se describieron anteriormente en el Ejemplo 1, el diseño REDUCE-IT. Como se muestra en la Figura 12, los pacientes fueron asignados aleatoriamente de forma doble ciego a 4 g/día de icosapento etilo (2 gramos dos veces al día con comida) versus placebo. La asignación al azar fue estratificada por cohorte de riesgo cardiovascular (es decir, prevención primaria o secundaria), uso de ezetimiba y región geográfica.

[1190] Población de estudio

[1191] Los participantes del estudio incluyeron pacientes con antecedentes de aterosclerosis o diabetes que tomaban estatinas y tenían triglicéridos en ayunas ≥150 y <500 mg/dl y colesterol LDL >40 y ≤100 mg/dl. De los participantes del estudio, el 71 % de los pacientes tenía antecedentes de aterosclerosis y el 29 % tenía antecedentes de diabetes. Para ser elegibles para el ensayo, los pacientes debían tener ≥45 años con enfermedad cardiovascular establecida (es decir, estrato de prevención secundaria) o ≥50 años con diabetes mellitus tipo 2 o tipo 1 que requería tratamiento con fármacos y al menos un factor de riesgo adicional (es decir, estrato de prevención primaria).

[1192] El estrato de prevención secundaria estuvo formado por pacientes con enfermedad arterial coronaria documentada (estenosis ≥50 % en al menos dos arterias coronarias epicárdicas principales con o sin revascularización previa; IM previo; hospitalización por síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST con desviación del segmento ST o biomarcadores positivos); enfermedad cerebrovascular documentada (accidente cerebrovascular isquémico previo; estenosis carotídea sintomática ≥50 %; enfermedad carotídea asintomática con estenosis ≥70 %; antecedentes de revascularización carotídea); o enfermedad arterial periférica documentada (índice tobillo-brazo <0.9 con síntomas de claudicación intermitente; antecedentes de cirugía o intervención aortoilíaca o periférica).

[1193] El estrato de prevención primaria estuvo formado por pacientes sin enfermedad cardiovascular documentada como se definió anteriormente, con diabetes y con al menos uno de los siguientes factores de riesgo cardiovascular: hombres ≥55 años o mujeres ≥65 años; fumador de cigarrillos o dejó de fumar dentro de los 3 meses anteriores a la primera visita; presión arterial sistólica ≥140 mm de Hg o diastólica ≥90 mm de Hg o con medicación antihipertensiva; colesterol HDL ≤40 mg/dl para hombres o ≤50 mg/dl para mujeres; PCRhs >3 mg/l; aclaramiento de creatinina >30 y <60 ml/min; retinopatía no proliferativa, retinopatía preproliferativa, retinopatía proliferativa, maculopatía, enfermedad ocular diabética avanzada o antecedentes de fotocoagulación; micro o macroalbuminuria; o índice tobillo-brazo asintomático <0,9

[1194] Se requirió que los participantes tuvieran triglicéridos en ayunas entre ≥150 mg/dl y <500 mg/dl y colesterol LDL >40 mg/dl y ≤100 mg/dl. En la versión inicial del protocolo del ensayo clínico, se permitió una concesión del 10 % en los niveles de triglicéridos de calificación y, por lo tanto, se asignaron al azar los pacientes con triglicéridos ≥135 mg/dl. El estudio incluyó a 841 (10.3 %) pacientes con niveles basales de triglicéridos <150 mg/dl. Después de que aproximadamente el 60 % de los pacientes estuvieran inscritos, una enmienda cambió el límite inferior de los niveles de triglicéridos permitidos a 200 mg/dl sin concesión de variabilidad. Se requirió que los pacientes estuvieran en terapia estable con estatinas durante al menos cuatro semanas.

[1195] Los criterios de exclusión para los participantes del estudio incluyeron insuficiencia cardíaca o enfermedad hepática graves, niveles de hemoglobina A1c >10,0 %, intervención coronaria planificada, deficiencia familiar de lipoproteína lipasa, intolerancia o hipersensibilidad a las estatinas, antecedentes de pancreatitis aguda o crónica e hipersensibilidad al pescado, mariscos, o ingredientes de icosapento etilo o placebo.

[1196] Principales resultados y medidas

[1197] El resultado primario del estudio fue el total de eventos recurrentes que consistió en la combinación de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, revascularización coronaria u hospitalización por angina inestable. También se realizaron análisis de eventos recurrentes para el criterio de valoración secundario clave, una combinación de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal. Para cada uno de estos criterios de valoración combinados, los efectos del icosapento etilo en los estratos de prevención secundaria y primaria fueron examinados por separado.

[1198] Consideraciones estadísticas

[1199] Las características demográficas y basales de la enfermedad se presentan utilizando frecuencias y porcentajes para variables categóricas y medianas con intervalos intercuartílicos para variables continuas. Las comparaciones entre los grupos de tratamiento se derivaron mediante la prueba de chi-cuadrado para variables categóricas y la prueba de intervalo de Wilcoxon para variables continuas. Todos los eventos de criterios de valoración clínicos utilizados en los análisis de eficacia fueron juzgados por un Comité de criterios de valoración clínicos (CCVC) independiente que desconocía la asignación del tratamiento. Dado que el criterio de valoración primario de eficacia fue el tiempo desde la asignación al azar hasta la primera ocurrencia de cualquier componente del criterio de valoración compuesto, y que es posible que dichos eventos incurran de nuevo dentro de cada paciente, se realizó un análisis preespecificado utilizando un riesgo proporcional de Cox con la formulación del proceso de conteo. de Andersen y Gill, para modelar el primer y todos los eventos cardiovasculares recurrentes. A partir de este modelo se reportan las relaciones de riesgo (RR) y los correspondientes intervalos de confianza (IC) del 95 %. Además, como un modelo marginal y una extensión de los modelos de supervivencia basados en el modelo de riesgo proporcional de Cox, se llevó a cabo como análisis de apoyo el método Wei-Lin-Weissfeld (WLW) modificado para el análisis de eventos recurrentes en presencia de muertes. Además, como se especificó previamente, se llevó a cabo un análisis de eventos recurrentes utilizando los métodos de Andersen-Gill y Wei-Lin-Weissfeld para los componentes de eventos primarios individuales distintos de la muerte CV. Aunque no se especificaron previamente, se realizaron análisis de eventos recurrentes adicionales para el criterio de valoración secundario clave, que es una combinación de muerte CV, IM no mortal o accidente cerebrovascular no mortal, y para el criterio de valoración primario y el criterio de valoración secundario clave en el estrato de prevención primaria y secundaria, para explorar más a fondo la consistencia del beneficio clínico del icosapento etilo. En los análisis de subgrupos de los dos estratos de riesgo cardiovascular (es decir, prevención primaria y secundaria), las discrepancias a nivel de sitio en la asignación de grupos de riesgo cardiovascular que ocurrieron al ingreso y se detectaron durante el estudio (1.8 %), fueron ajustadas para cumplir con los datos del historial médico documentados antes de asignación al azar. Todos los análisis de eficacia fueron realizados de acuerdo con el principio de intención de tratar. Todas las pruebas se basaron en un nivel de significancia nominal bilateral del 5 % sin ajustes para comparaciones múltiples.

[1200] Resultados

[1201] Características de el valor basal

[1202] Un total de 8,179 pacientes fueron asignados al azar y seguidos durante una mediana de 4.9 años. Los pacientes estaban bien emparejados en los grupos de icosapento etilo y placebo, como se muestra en la Tabla 16 (Ver Ejemplo 1). La prevención secundaria y primaria de acuerdo con la estratificación ajustada para este estudio es mostrada en la Tabla 26.

[1203] Tabla 26. Prevención secundaria y primaria de acuerdo con estratificación ajustada para pacientes asignados al azar a placebo o icosapento etilo.

[1206]

[1208] En el valor basal, la mediana de los niveles de triglicéridos del paciente era de 216 mg/dl y la mediana de los niveles de C-LDL era de 75 mg/dl. En la Tabla 27 se muestran características basales adicionales de los pacientes sin eventos, con un evento único y con múltiples eventos recurrentes.

[1209] Tabla 27. Características basales de pacientes sin eventos, con un solo evento o con múltiples eventos.

[1212]

[1213] (continuación)

[1214]

[1215] (continuación)

[1218]

[1221] Total de eventos para el criterio de valoración primario de eficacia: El total de eventos para el criterio de valoración primario de eficacia mostró que de 8,179 pacientes, hubo 1.606 (es decir, el 55.2 % de los criterios de valoración) primeros criterios de valoración primarios y 1,303 (es decir, el 44.8 % de los criterios de valoración) criterios de valoración primarios adicionales, para un total de 2,909 eventos de criterios de valoración entre los 1.606 pacientes. Hubo 762 segundos eventos, 272 terceros eventos y 269 cuartos o más eventos. La Figura 13 muestra una distribución de los primeros eventos y los eventos recurrentes en los pacientes asignados al azar a icosapento etilo o placebo antes y después del ensayo. En el ensayo general, los criterios de valoración primarios totales se redujeron de 1,724 a 1,185 (RR 0.68, 95 % Cl 0.63-0.74, P<0.0001) con icosapento etilo, como se muestra en la Figura 13. Dentro de las reducciones de los criterios de valoración primarios, los primeros eventos se redujeron de 901 a 705 (es decir, una reducción total de 196), los segundos eventos se redujeron de 463 a 299 (es decir, una reducción total de 164) y los criterios de valoración adicionales se redujeron de 360 a 131 (es decir, una reducción total de 179) con icosapento etilo (Ver Figura 13). Utilizando el modelo Wei-Lin-Weissfeld, la primera ocurrencia de un criterio de valoración combinado primario se redujo con icosapento etilo versus placebo (RR 0.75, IC 95 % 0.68-0.83, P <0.0001) al igual que la segunda ocurrencia (RR 0,72, 95 % Cl 0,62-0,83, P <0,0001). Las figuras 14 a 16 representan las curvas generales de eventos acumulativos del criterio de valoración primario de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, revascularización coronaria y angina inestable. Los eventos acumulativos generales son mostrados en la Figura 14, los eventos del estrato de prevención secundaria son mostrados en la Figura 15 y los eventos del estrato de prevención primaria son mostrados en la Figura 16.

[1222] Los eventos totales para cada ocurrencia del criterio de valoración primario, incluidas la primera y todas las ocurrencias posteriores de los componentes de los criterios de valoración primarios (es decir, muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, revascularización coronaria y angina inestable) son mostrados en la Figura 17. Es importante destacar que la Figura 17 muestra que los tiempos hasta la primera ocurrencia, segunda ocurrencia, tercera ocurrencia o cuarta ocurrencia del criterio de valoración combinado primario se redujeron consistentemente en el grupo de icosapento etilo, en comparación con el grupo de control con placebo. Las proporciones del primer evento de criterio de valoración primario y de los siguientes, globalmente y por componente, son representadas en la Figura 18. Las diferencias de riesgo por cada 100 pacientes tratados durante cinco años con icosapento etilo versus control con placebo para los componentes del criterio de valoración primario combinado son mostradas en la Figura 19.

[1223] El total de eventos para cada componente de los criterios de valoración de eficacia primarios y secundarios clave, incluidas la primera y todas las ocurrencias posteriores de los componentes de los criterios de valoración primarios y secundarios clave (es decir, muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, revascularización coronaria y angina inestable) y los componentes del criterio de valoración secundario clave (es decir, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal y muerte cardiovascular) son mostrados en la Figura 20. Es importante destacar que la Figura 20 muestra que el total de eventos para cada componente del criterio de valoración primario también se redujo significativamente. En el estrato de prevención secundaria, el total de eventos de criterio de valoración primario se redujo de 1,468 a 988 (RR 0.66, IC 95 % 0.61-0.72, P <0.0001), y en el estrato de prevención primaria, de 256 a 197 (RR 0.79, IC 95 %).0.65-0.96, P = 0.018; interacción=0.098). Sin ajustar por las diferencias de estratificación, el total de eventos de criterio de valoración primario en el estrato de prevención secundaria se redujo de 1,461 a 964 (RR 0.65, IC 95 % 0.60-0.,71, P <0.0001) y de 263 a 221 (RR 0.86, IC 95 % 0.71-1.03, P=0.105) en el estrato de prevención primaria; P<interacción>=0.009.

[1224] Total de eventos para el criterio de valoración secundario clave de eficacia: Las figuras 21 a 23 representan las curvas de eventos acumulativos del criterio de valoración secundario clave de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular no mortal. Los eventos acumulativos globales son mostrados en la Figura 21, los eventos del estrato de prevención secundaria son mostrados en la Figura 22 y los eventos del estrato de prevención primaria son mostrados en la Figura 23. Los criterios de valoración secundarios clave totales se redujeron significativamente de 861 a 590 (RR 0.71, 95 % Cl 0.63-0.79, P <0,0001) con icosapento etilo versus placebo, como se muestra en la Figura 21. Se observaron patrones similares para el criterio de valoración secundario clave, tanto en los estratos de prevención secundaria (RR 0.70, IC 95 % 0.63-0.79, P <0.,0001) como de prevención primaria (RR 0.71, IC 95 % 0.55-0.93, P = 0.011), como se muestra en las Figuras 22 y 23, respectivamente, P<interacción>=0.90. Sin ajuste por diferencias de estratificación, el total de eventos de criterio de valoración secundarios clave en el estrato de prevención secundaria se redujo de 671 a 478 (RR 0.69, IC 95 % 0.61-0.78, P <0.0001) y de 142 a 112 (RR 0.78, IC 95 % 0.60-1.00, P=0.047) en prevención primaria; P<interacción>=0.39.

[1225] De manera similar, los eventos totales para los criterios de valoración de eficacia primarios y secundarios clave son representados con más detalle en las Figuras 24-29, como una función de la incidencia cumulativa total frente a los años desde la asignación al azar. Esto contrasta con las Figuras 14-16 y las Figuras 21-23, que informan el total de eventos para los criterios de valoración de eficacia primarios y secundarios clave, como una función de la función cumulativa media frente al tiempo de seguimiento en días desde la asignación al azar. Las Figuras 24 y 25 muestran la media global de eventos recurrentes acumulativos del criterio de valoración combinado primario y el criterio de valoración secundario clave, respectivamente. Las Figuras 26 y 27 representan los eventos recurrentes de los criterios de valoración primarios y secundarios clave para el estrato de prevención secundaria, respectivamente. Por último, las Figuras 28 y 29 representan con más detalle los eventos recurrentes de los criterios de valoración primarios y secundarios clave para el estrato de prevención primaria, respectivamente.

[1226] Globalmente, los resultados de este estudio indicaron que el uso de icosapento etilo fue superior, en comparación con un placebo, para reducir los eventos isquémicos totales, con un beneficio consistente tanto en la prevención secundaria como en la primaria.

[1227] Conclusión

[1228] Este estudio, un análisis de los eventos totales en el ensayo REDUCE-IT como se delineó anteriormente en el Ejemplo 1, indicó una reducción significativa en los eventos isquémicos con icosapento etilo versus placebo. Más específicamente, los resultados de este estudio muestran que hubo una reducción del riesgo relativo del 32 % y del total de eventos para el resultado primario compuesto de eficacia. Además, los primeros eventos se redujeron en un 25 %, los segundos eventos se redujeron en un 28 % y los terceros eventos o más se redujeron en un 50 %. Por cada 100 pacientes tratados con icosapento etilo durante cinco años, se podrían prevenir aproximadamente 16 eventos de criterio de valoración primario en total: 1 muerte cardiovascular, 4 infartos de miocardio, 1 accidente cerebrovascular, 8 revascularizaciones coronarias y 2 episodios de angina inestable. Un examen del total de eventos para el criterio de valoración secundario clave corroboró la reducción significativa de eventos isquémicos importantes observados con el criterio de valoración primario. Hubo un beneficio consistente tanto en el estrato de prevención secundaria como en el de prevención primaria.

[1229] Hubo reducciones significativas en el número total de eventos para cada componente individual del criterio de valoración primario compuesto. Este beneficio del icosapento etilo en una variedad de criterios de valoración diferentes (es decir, eventos coronarios, cerebrales, mortales, no mortales, isquémicos, revascularizaciones) sugiere que el beneficio del fármaco probablemente no se explique solo por la disminución de los triglicéridos, sino que sugiere firmemente que existen múltiples mecanismos de acción del fármaco más allá de la disminución de triglicéridos, que trabajan juntos para lograr los beneficios observados. Las investigaciones básicas respaldan esta afirmación. El icosapento etilo fue bien tolerado y no hubo diferencias significativas en las tasas de eventos adversos graves versus placebo. Aunque las tasas globales fueron bajas en ambos grupos de tratamiento y ninguno de los eventos fue mortal, hubo una tendencia hacia un aumento de hemorragias graves sin aumentos significativos en accidentes cerebrovasculares hemorrágicos juzgados, hemorragias graves del sistema nervioso central o hemorragias gastrointestinales. Hubo un aumento pequeño, pero estadísticamente significativo, en la hospitalización por fibrilación o aleteo auricular observados en el estudio REDUCE-IT como se describe en el Ejemplo 1. Sin embargo, el gran número de eventos isquémicos importantes evitados, incluida una reducción significativa de la muerte cardiovascular, proporciona un perfil riesgo-beneficio muy favorable. Dados los amplios criterios de inclusión y los relativamente pocos criterios de exclusión, es probable que estos resultados sean generalizables a una gran proporción de pacientes con aterosclerosis o diabetes, tratados con estatinas.

[1230] En conclusión, 4 g de icosapento etilo por día (es decir, 2 g por día) reduce significativamente los eventos isquémicos totales en pacientes con aterosclerosis establecida o con diabetes y factores de riesgo cardiovascular adicionales que ya están siendo tratados con terapia con estatinas, con beneficios consistentes en una variedad de criterios de valoración isquémicos individuales. En pacientes con triglicéridos elevados con enfermedad cardiovascular o diabetes, el icosapento etilo reduce los eventos isquémicos totales tanto en la prevención secundaria como en la primaria. En estos pacientes con triglicéridos en ayunas de 135 mg/dl o más, se debería considerar el icosapento etilo para reducir la carga total de eventos ateroscleróticos.

[1231] Ejemplo 3: El impacto del icosapento etilo en los eventos isquémicos totales en pacientes tratados con estatinas Como se describió anteriormente en el Ejemplo 1, en los análisis del tiempo transcurrido hasta el primer evento, el icosapento etilo redujo significativamente el riesgo de eventos isquémicos, incluida la muerte cardiovascular, entre pacientes con triglicéridos elevados que recibían estatinas. Sin embargo, estos pacientes permanecen en riesgo de sufrir un primer evento isquémico y posteriores. Los resultados del Ejemplo 2 indicaron que el uso de icosapento etilo fue superior, en comparación con un placebo, para reducir los eventos isquémicos totales, con un beneficio consistente tanto en la prevención secundaria como en la primaria. El objetivo del estudio descrito en este ejemplo fue utilizar análisis preespecificados para determinar en qué medida el icosapento etilo redujo los eventos isquémicos totales en pacientes del ensayo REDUCE-IT.

[1232] Métodos

[1233] El siguiente estudio fue un ensayo clínico multicéntrico controlado con placebo cuyos detalles se describieron anteriormente en el Ejemplo 1, el diseño REDUCE-IT. Brevemente, el ensayo REDUCE-IT asignó al azar a 8,179 pacientes tratados con estatinas con triglicéridos ≥135 y <500 mg/dl (mediana basal de 216 mg/dl) y colesterol LDL >40 y ≤100 mg/dl (mediana basal de 75 mg/dl) y antecedentes de aterosclerosis (es decir, 71 % de los pacientes) o diabetes (es decir, 29 % de los pacientes) a 4 g de icosapento etilo por día o placebo. Los resultados principales fueron el total de eventos de criterio de valoración primarios compuestos definidos como muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, revascularización coronaria u hospitalización por angina inestable y el total de eventos de criterio de valoración combinados secundarios clave definidos como muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal. En el contexto de este estudio, el total de eventos se refiere a cualquier primer evento así como a cualquier evento posterior. Las diferencias en el total de eventos se determinaron utilizando otros modelos estadísticos, incluidos Andersen-Gill, Wei-Lin-Weisfeld (Li y Lagakos), ambos preespecificados, y un análisispost-hocy de fragilidad conjunto.

[1234] Para el presente análisis preespecificado, el resultado primario fue el total del primer evento isquémico más los posteriores, que consisten en la combinación de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal, revascularización coronaria u hospitalización por angina inestable. La combinación de eventos cardiovasculares adversos graves (es decir, muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular no mortal) es designada como el "criterio de valoración secundario clave" de acuerdo con las sugerencias de la Food and Drug Administration. También se realizaron análisis exploratorios del total del primer evento y de los siguientes para el criterio de valoración combinado secundario clave.

[1235] Se compararon las características basales entre los grupos de tratamiento mediante la prueba de chi cuadrado para variables categóricas y la prueba de suma de intervalos de Wilcoxon para variables continuas. Existen varios métodos para analizar los datos del primer evento y los posteriores (recurrentes). Como método estadístico preespecificado, se utilizó una regresión binomial negativa para calcular las tasas y las relaciones de tasas de eventos cardiovasculares totales, lo que representa la variabilidad en el riesgo de eventos de cada paciente. Como análisis de apoyo preespecificados, se utilizó el método Wei-Lin-Weissfeld modificado (modificación de Li y Lagakos) para calcular las relaciones de riesgo (RR) para el tiempo hasta el primer evento, segundo evento o tercer evento. Se realizó un análisis adicional preespecificado, el modelo de Andersen-Gill que utiliza un riesgo proporcional de Cox con la formulación del proceso de conteo para modelar los eventos totales. Además, para tener en cuenta la censura informativa por muerte cardiovascular, se calculó la RR del total de eventos no mortales utilizando un modelo de fragilidad conjunto (Ver Rondeau V. Joint frailty models for recurring events and death using maximum penalized likelihood estimation: application on cancer events. Biostatistics. 2007; 8:708-21). El modelo de fragilidad conjunto estima simultáneamente funciones de riesgo para eventos CV mortales y no mortales y tiene en cuenta el hecho de que los pacientes que son propensos a sufrir eventos no mortales tienen un riesgo elevado de muerte cardiovascular. La aplicación del modelo de fragilidad conjunto utilizó una distribución gamma para el término de fragilidad.

[1236] Para mejorar el rendimiento y la validez de los modelos estadísticos, se empleó un enfoque de agrupación, mediante el cual se excluyeron los eventos no mortales que ocurrieron el mismo día que una muerte CV y, como máximo, se contó un evento no mortal en un día determinado (por ejemplo, para la revascularización coronaria que ocurre después de un infarto de miocardio que eventualmente resultó en la muerte del paciente, solo se incluiría la muerte). También se determinaron análisis estadísticos utilizando el conjunto de datos completo de eventos de criterio de valoración juzgados, sin exclusiones utilizando este enfoque de agrupación.

[1237] Todos los análisis de eficacia fueron realizados de acuerdo con el principio de intención de tratar. Todas las pruebas se basaron en un nivel de significancia nominal bilateral del 5 %, sin ajustes para comparaciones múltiples, consistente con planes preespecificados para dichos criterios de valoración.

[1238] Resultados

[1239] Un total de 8,179 pacientes fueron asignados al azar y se les hizo seguimiento durante una mediana de 4.9 años. Las características basales coincidieron bien entre los grupos de icosapento etilo y placebo, como se muestra en la Tabla 28. En el valor basal, la mediana de los niveles de triglicéridos era de 216 mg/dl con una mediana de niveles de C-LDL de 75 mg/dl. En las Tablas 28 y 29, respectivamente, se muestran características basales adicionales en todos los grupos de tratamiento y para pacientes sin eventos, con un evento único y múltiples eventos posteriores.

[1240] Tabla 28. Características iniciales de los pacientes en los grupos de tratamiento con icosapento etilo y placebo

[1243]

[1244] (continuación)

[1245]

[1246] (continuación)

[1247]

[1248] (continuación)

[1249]

[1250] (continuación)

[1251]

[1252] (continuación)

[1253]

[1254]

[1256] Tabla 29. Características basales de pacientes sin eventos de criterio de valoración primario, con un evento único o con eventos múltiples

[1258]

[1259] (continuación)

[1260]

[1261] (continuación)

[1262]

[1263] (continuación)

[1264]

[1265] (continuación)

[1266]

[1267] (continuación)

[1269]

[1271] En el valor basal, el porcentaje de pacientes que tomaban al menos otro fármaco cardiovascular, incluidos agentes antiplaquetarios, era (79.7 y 79.1 %), bloqueadores beta (71.0 % y 70.4 %), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) (51.7 % y 52.1 %), o bloqueadores de los receptores de angiotensina (27.1 % y 26.8 %) en los brazos de tratamiento con icosapento etilo y placebo, respectivamente.

[1272] Total de eventos para el criterio de valoración primario de eficacia: En 8,179 pacientes asignados al azar, hubo 1,606 (es decir, 55.2 %) primeros eventos de criterio de valoración primario y 1,303 (es decir, 44.8 %) eventos adicionales de criterio de valoración primario, para un total de 2.909 eventos de criterio de valoración como se muestra en la Tabla 30 y las Figuras 30, 31A y 31B.

[1273] Tabla 30. Total de criterios de valoración combinados primarios y secundarios clave que contabilizan el manejo estadístico de múltiples criterios de valoración que ocurren en un solo día calendario como un solo evento

[1276]

[1278] Las proporciones del primer evento de criterio de valoración primario y posteriores, en general y por tipo de componente, son mostradas en la Figura 32. Hubo 762 segundos eventos, 272 terceros eventos y 269 cuartos o más eventos. En general, las tasas de eventos de criterio de valoración primario totales (es decir, primero y posteriores) se redujeron a 61 de 89 por 1000 pacientes-año (es decir, relaciones de tasas (RT) 0.70, IC del 95 % 0.62-0.78, P <0.0001) con icosapento etilo, como se muestra en la ilustración central de la Figura 33. Utilizando el modelo Wei-Lin-Weissfeld, la primera ocurrencia de un criterio de valoración combinado primario se redujo con icosapento etilo versus placebo (es decir, RR 0.75, IC 95 % 0.68-0.83, P <0,0001), al igual que la segunda ocurrencia (es decir, RR 0.68, 95 % IC 0.60-0.78, P <0.0001). Hubo una reducción del riesgo relativo del 30 % en los eventos isquémicos totales (primeros y posteriores) para el criterio de valoración primario compuesto con icosapento etilo. Los primeros eventos se redujeron en un 25 %, los segundos eventos en un 32 %, los terceros eventos en un 31 % y los cuartos o más eventos en un 48 %.

[1279] Los eventos acumulativos a lo largo del tiempo son mostrados en las Figuras 34A y 34B. Específicamente, la Figura 34A representa el total (es decir, primero y siguientes) de eventos y el tiempo hasta el primer evento de criterio de valoración de composición primaria y la Figura 34B muestra los eventos de criterio de valoración secundario clave. Las tasas totales de eventos de criterio de valoración secundarios clave se redujeron significativamente a 32 de 44 por 1000 pacientes-año para icosapento etilo versus placebo, respectivamente (es decir, TR 0.72, IC 95 % 0.63-0.82, P <0.0001) con icosapento etilo versus placebo, como se muestra en la Figura 34B. Los tiempos hasta la primera ocurrencia, segunda ocurrencia, tercera ocurrencia o cuarta ocurrencia del criterio de valoración combinado primario se redujeron consistentemente como se muestra en la Figura 35 con icosapento etilo. Hubo resultados similares para los modelos independientemente de si se empleó agrupación y/o recuento único, como se muestra en las Tablas -31-33.

[1281] Tabla 31. RR para análisis preespecificados del total de eventos de criterios de valoración combinados primarios y secundarios clave utilizando el conjunto de datos reducido

[1284]

[1287] Se presentan las relaciones de tasa (RT) para los resultados del modelo binomial negativo; se presentan las relaciones de riesgo (RR) para los resultados del modelo Andersen Gill (I), el modelo Andersen Gill (II) y el modelo Wei-Lin-Weisfeld modificado.

[1288] Los análisis no ajustados sólo incluyeron el grupo de tratamiento en el modelo; los análisis ajustados también incluyeron factores de estratificación (categoría de riesgo cardiovascular, región geográfica y uso de ezetimiba) como covariables, además del grupo de tratamiento en el modelo.

[1289] El modelo de Andersen Gill (I) se basa en un modelo de intensidad con una estimación de la varianza basada en el modelo y era una metodología preespecificada.

[1290] El modelo de Andersen Gill (II) se basa en un modelo de medias proporcionales con errores estándar robustos en grupos, con el grupo establecido en la identificación del paciente. Esta es una metodología actualizada que el método preespecificado. El modelo de Wei-Lin-Weisfeld se basa en la modificación de Li-Lagarko. Los análisis se basan en una contabilidad reducida del conjunto de datos para el manejo estadístico de múltiples criterios de valoración que ocurren en un solo día calendario como un solo evento.

[1292] Tabla 32. Resultados del modelo de fragilidad conjunto para criterios de valoración primarios y secundarios clave, utilizando el conjunto de datos reducido

[1295]

[1297] El modelo de fragilidad conjunta se basa en Rondeau (Ver Rondeau V. Joint frailty models for recurring events and death using maximum penalized likelihood estimation: application on cancer events. Biostatistics. 2007; 8:708-21) implementado en el paquete frailty pack R. Se utilizaron configuraciones predeterminadas, excepto que se usaron 3 nudos para modelar la función de riesgo del valor basal (para mejorar la velocidad dado que sabemos por los gráficos acumulativos medios que es poco probable que la forma de la función de riesgo del valor basal sea compleja) y AG recurrente == VERDADERO (es decir, asumiendo así independencia entre eventos condicionada al término de fragilidad).

[1298] Los análisis no ajustados sólo incluyeron el grupo de tratamiento en el modelo; los análisis ajustados también incluyeron factores de estratificación (categoría de riesgo cardiovascular, región geográfica y uso de ezetimiba) como covariables, además del grupo de tratamiento en el modelo.

[1299] Los análisis se basan en un conteo reducido del conjunto de datos, para el manejo estadístico de múltiples criterios de valoración que ocurren en un solo día calendario como un solo evento.

[1301] Tabla 33. Relaciones de riesgos y tasas para análisis preespecificados para criterios de valoración primarios y secundarios clave utilizando el conjunto de datos completo

[1304]

[1306] Se presentan las relaciones de tasas (TR) para los resultados del modelo binomial negativo; se presentan las relaciones de riesgo (RR) para los resultados del modelo Andersen Gill (I), el modelo Andersen Gill (II) y el modelo Wei-Lin-Weisfeld modificado.

[1307] Los análisis no ajustados sólo incluyeron el grupo de tratamiento en el modelo; los análisis ajustados también incluyeron factores de estratificación (categoría de riesgo cardiovascular, región geográfica y uso de ezetimiba) como covariables, además del grupo de tratamiento en el modelo.

[1308] Modelo Binomial Negativo. (añadir referencias)

[1309] El modelo de Andersen Gill (I) se basa en un modelo de intensidad con una estimación de la varianza basada en el modelo y era una metodología preespecificada. El modelo de Andersen Gill (II) se basa en un modelo de medias proporcionales con errores estándar robustos en grupos, con el grupo establecido en la identificación del paciente. Esta es una metodología más actualizada que el método preespecificado.

[1310] El total de eventos para cada componente del criterio de valoración primario también se redujo significativamente, como se muestra en la Figura 36, la Figura 30 y la Tabla 34.

[1311] Las Figuras 37A y 37B muestran los criterios de valoración combinados primarios y secundarios clave totales en análisis de subgrupos seleccionados, mediante el modelo binomial negativo. Las diferencias de riesgo por cada 1000 pacientes tratados durante cinco años con icosapento etilo para los cinco componentes del criterio de valoración primario compuesto son mostrados en la Figura 38; se podrían prevenir aproximadamente 159 eventos de criterio de valoración primario en total dentro de ese período de tiempo: 12 muertes cardiovasculares, 42 infartos de miocardio, 14 accidentes cerebrovasculares, 76 revascularizaciones coronarias y 16 episodios de hospitalización por angina inestable. Las Figuras 39 y 40 muestran el diagrama de bosque para el total de eventos de criterios de valoración combinados primarios y secundarios clave y las primeras, segundas y terceras ocurrencias para el conjunto de datos reducido con valores no ajustados y ajustados, respectivamente. Las Figuras 41 y 42 muestran los diagramas de bosque para el total de eventos de criterios de valoración combinados primarios y el total de eventos de criterios de valoración combinados secundarios clave y las primera, segunda y tercera ocurrencias para los datos reducidos con valores no ajustados, respectivamente. Las Figuras 43 y 44 muestran el total de eventos de criterios de valoración combinados primarios y los eventos de criterios de valoración combinados secundarios clave y las primera, segunda y tercera ocurrencias para el conjunto de datos reducido con valores ajustados, respectivamente. Las Figuras 45 y 46 muestran el total de eventos de criterios de valoración combinados primarios y secundarios clave y las primera, segunda y tercera ocurrencias para el conjunto de datos completo para los valores no ajustados y ajustados, respectivamente.

[1312] También se exploró la adherencia al fármaco del estudio en pacientes con eventos recurrentes. En el momento de un primer evento de criterio de valoración primario (mortal o no mortal), el 81.3 % (573/705) de los pacientes con icosapento etilo y el 81.8 % (737/901) de los pacientes con placebo con un primer evento de criterio de valoración primario estaban recibiendo el fármaco del estudio asignado al azar. En el momento de los eventos de criterio de valoración primario posteriores (mortales o no mortales), el 79.7 % (188/236) y el 79.5 % (299/376) de los pacientes con un segundo evento, el 68.1 % (49/72) y el 74.1 % (106/143) ) de los pacientes con un tercer evento, y el 68.0 % (17/25) y el 71.6 % (48/67) de los pacientes con un cuarto evento, estaban recibiendo el fármaco del estudio asignado al azar en los grupos de icosapento etilo y placebo, respectivamente. Por lo tanto, la mayoría de los primero, segundo, tercero y cuarto eventos ocurrieron mientras los pacientes estaban en el tratamiento del estudio asignado al azar. Las diferencias numéricas en la adherencia al fármaco del estudio entre pacientes con eventos recurrentes no fueron estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento.

[1313] Conclusión

[1314] En estos análisis de eventos totales del ensayo clínico REDUCE-IT como se describe en el Ejemplo 1, se encontraron reducciones grandes y significativas en los eventos isquémicos totales con icosapento etilo versus placebo en los análisis de eventos totales. Tres análisis preespecificados y unopost hoccon diversas metodologías estadísticas demostraron efectos consistentes sobre los eventos isquémicos totales, con reducciones sustanciales del riesgo relativo y absoluto. Hubo una reducción del riesgo relativo del 30 % en el total (es decir, el primero y los posteriores) de eventos isquémicos para el criterio de valoración primario compuesto con icosapento etilo. Por cada 1,000 pacientes tratados con icosapento etilo durante cinco años, se podrían prevenir aproximadamente 159 eventos de criterio de valoración primario totales. El total de eventos para el criterio de valoración secundario clave MACE también demostró reducciones grandes y clínicamente significativas, lo que corroboró aún más la reducción significativa de eventos isquémicos importantes observados con el criterio de valoración primario.

[1315] Hubo reducciones significativas en el primer evento isquémico, los posteriores y el total para cada componente individual del criterio de valoración primario compuesto. Este beneficio del icosapento etilo en una variedad de diferentes criterios de valoración isquémicos (p. ej., eventos coronarios, cerebrales, mortales y no mortales, y revascularizaciones) sugiere que el beneficio del fármaco probablemente no sea explicado solo por la disminución de los triglicéridos y sugiere firmemente que existen múltiples mecanismos de acción del fármaco, más allá de la disminución de triglicéridos, que pueden trabajar juntos para lograr los beneficios observados.

[1316] El icosapento etilo fue bien tolerado y no hubo diferencias significativas en las tasas de eventos adversos graves versus placebo. Aunque las tasas generales fueron bajas en ambos grupos de tratamiento y ninguno de los eventos fue mortal, con icosapento etilo hubo una tendencia hacia un aumento de hemorragias graves, aunque sin aumentos significativos en accidentes cerebrovasculares hemorrágicos juzgados, hemorragias graves del sistema nervioso central o hemorragias gastrointestinales. Hubo un aumento pequeño, pero estadísticamente significativo, en las hospitalizaciones por criterios de valoración por fibrilación o aleteo auriculares observados en los pacientes del ensayo clínico. Sin embargo, el gran número de eventos isquémicos importantes evitados con el fármaco, incluida una reducción significativa de los accidentes cerebrovasculares mortales y no mortales (28 %), el paro cardíaco (48 %), la muerte súbita (31 %) y la muerte cardiovascular (20 %), en indicativo de un perfil riesgo-beneficio muy favorable. Los pacientes del ensayo clínico REDUCE-IT representan una población con alto riesgo de eventos isquémicos, como lo sugiere la tasa anualizada de eventos con placebo (5.74 %), que era esperada de acuerdo con el diseño del estudio y es consistente con datos históricos para poblaciones similares de pacientes de alto riesgo tratados con estatinas. Por lo tanto, no sorprende que la carga total de eventos ateroscleróticos también fuera alta para los pacientes de REDUCE-IT. Se observó una reducción sustancial y constante del riesgo con icosapento etilo en los análisis de eventos totales para el criterio de valoración primario, cada componente contribuyente y el criterio de valoración secundario clave. Los resultados del tiempo transcurrido hasta el primer evento proporcionan valores bajos del número que se requiere tratar (NNT) (es decir, 21 para el criterio de valoración primario; 28 para el criterio de valoración secundario clave); los resultados del análisis de eventos totales proporcionan evidencia creciente de una reducción sustancial de la carga aterosclerótica total con icosapento etilo en estos pacientes, con un total de 16 eventos primarios prevenidos por cada 100 pacientes tratados con icosapento etilo durante 5 años. Sin pretender estar atados a ninguna teoría en particular, dados los amplios criterios de inclusión y los relativamente pocos criterios de exclusión, estos resultados pueden generalizarse a una gran proporción de pacientes en riesgo con aterosclerosis o diabetes, tratados con estatinas.

[1317] La adherencia al fármaco del estudio en pacientes con eventos recurrentes fue fuerte en ambos grupos de tratamiento en el momento de su primer evento de criterio de valoración primario, disminuyendo levemente en ambos grupos de tratamiento desde la ocurrencia del primero al cuarto evento. Por ejemplo, en el momento de la primera ocurrencia de un evento de criterio de valoración primario mortal o no mortal, el 81.3 % de los pacientes con icosapento etilo y el 81.8 % de los pacientes con placebo con un primer evento de criterio de valoración primario estaban tomando el fármaco del estudio; estas tasas disminuyeron al 68.0 % y al 71.6 % para los pacientes con un cuarto evento de criterio de valoración primario.

[1318] Los resultados primarios del estudio REDUCE-IT y los hallazgos de eventos recurrentes y totales de eventos de criterios de valoración discutidos en este documento, contrastan marcadamente con los estudios de resultados cardiovasculares con otros agentes que reducen los niveles de triglicéridos y con mezclas de ácidos grasos omega-3 en dosis bajas, donde el beneficio del resultado cardiovascular no ha sido observado consistentemente en pacientes tratados con estatinas. El EPA tiene efectos únicos sobre lípidos y lipoproteínas, antiinflamatorios, antiplaquetarios, antitrombóticos y modificadores celulares, todos los cuales pueden contribuir a beneficios en los procesos ateroscleróticos, como un desarrollo reducido, una progresión más lenta y una mayor estabilización de la placa aterosclerótica. La contribución agregada de estos efectos relacionados con el EPA puede contribuir a las grandes reducciones observadas en los eventos isquémicos totales con el icosapento etilo.

[1319] Cada modelo de análisis de eventos totales empleado en este estudio proporciona un manejo estadístico de eventos posteriores, con algunas fortalezas distintas y otras superpuestas. A pesar de las diferencias en las metodologías estadísticas, la consistencia de los hallazgos entre los modelos habla de la solidez de las conclusiones del estudio y los datos de resultados subyacentes.

[1320] En conclusión, cuatro gramos de icosapento etilo al día (es decir, administrados dos gramos dos veces al día) reducen significativamente los eventos isquémicos totales en pacientes tratados con estatinas, con C-LDL y factores de riesgo cardiovascular bien controlados, incluidos los triglicéridos elevados, con beneficios consistentes observados en una variedad de criterios de valoración isquémicos individuales. En tales pacientes, el icosapento etilo presenta una opción de tratamiento importante para reducir aún más la carga total de eventos ateroscleróticos, más allá de la que proporciona la terapia con estatinas sola.

[1321] Ejemplo 4: El impacto del icosapento etilo en los eventos isquémicos en pacientes tratados con estatinas, como una función del tercil basal de triglicéridos

[1322] El objetivo del siguiente ejemplo fue determinar en qué medida el icosapento etilo redujo los eventos isquémicos en pacientes del ensayo REDUCE-IT, como se describe en el Ejemplo 1, como una función del nivel de triglicéridos. En el ensayo REDUCE-IT como se describe en el Ejemplo 1, los pacientes fueron sometidos a una visita de selección para determinar la elegibilidad, incluida la prueba de los niveles de triglicéridos estabilizados con estatinas. Si los pacientes cumplían con los criterios de inclusión y exclusión, incluidos los niveles de triglicéridos, podrían ingresar al estudio en una visita de asignación al azar posterior. También se midieron los niveles de triglicéridos a partir de sangre extraída en la visita de asignación al azar, pero los valores de asignación al azar no fueron utilizados para la calificación del estudio. Los valores de asignación al azar no siempre estuvieron dentro de los criterios de inclusión que se cumplieron previamente en las visitas de calificación. En total, los niveles basales de triglicéridos de los pacientes variaron entre 81 mg/dl y 1401 mg/dl.

[1323] Luego, los pacientes fueron categorizados en tres terciles de acuerdo con sus niveles de triglicéridos. El intervalo del tercil más bajo incluyó a aquellos pacientes con niveles de triglicéridos de ≥ 81 a ≤ 190 mg/dl con una mediana de nivel de triglicéridos de 163 mg/dl, el intervalo del tercil medio incluyó a aquellos pacientes con triglicéridos de >190 a ≤ 250 mg/dl con una mediana del nivel de triglicéridos de 217 mg/dl, y el intervalo del tercil superior incluyó pacientes con niveles de triglicéridos de >250 a ≤1401 mg/dl, con una mediana del nivel de triglicéridos de 304 mg/dl. Las características basales de los pacientes para incluir la categoría de triglicéridos por tercil, son mostradas a continuación en la Tabla 34.

[1324] Tabla 34. Características iniciales de los pacientes

[1325]

[1328] La Figura 47 es un diagrama de bosque que demuestra que el total de eventos (es decir, primero y posteriores) para el criterio de valoración combinado primario de muerte CV, accidente cerebrovascular no mortal, infarto de miocardio no mortal, revascularizaciones coronarias o angina inestable que requirió hospitalización, se redujo en todos los pacientes en todo el intervalo de triglicéridos y dentro de cada uno de los terciles de triglicéridos definidos. De manera similar, la Figura 48 demuestra que el tiempo transcurrido hasta el primer evento del criterio de valoración de composición primario, se redujo en todo el intervalo de triglicéridos.

[1330] En conclusión, los pacientes del ensayo clínico REDUCE-IT con niveles basales de triglicéridos en todos los terciles (p. ej., entre 81 mg/dl y 1410 mg/dl), independientemente de su nivel basal específico de triglicéridos, se beneficiaron de la administración de 4 g de icosapento. etilo por día y experimentaron reducciones estadísticamente significativas no solo en el tiempo transcurrido hasta el primer evento cardiovascular, sino también en el total de eventos cardiovasculares en los criterios de valoración combinados primarios y secundarios clave.

[1331] Los resultados del ensayo clínico REDUCE-IT mostraron un beneficio cardiovascular significativo asociado con la administración de icosapento etilo. Se contempla que una serie de factores contribuye a la reducción significativa del riesgo cardiovascular. Sin pretender estar atados a ninguna teoría en particular, uno de los factores contribuyentes podría estar relacionado con la dosis y la formulación del icosapento etilo administrado a los pacientes, en marcado contraste con estudios previos de estudios de ácidos grasos omega-3. Un factor contribuyente adicional podría estar relacionado con la presión arterial de los pacientes. Por ejemplo, los análisis exploratorios preespecificados de icosapento etilo sin ajuste para comparaciones múltiples mostraron reducciones promedio corregidas con placebo desde el valor basal en la presión arterial sistólica de 1.3 mm de Hg (IC 95 %, 0.9 a 1.6) y en la presión arterial diastólica de 0.5 mm de Hg ( 95 % Cl, 0.3 a 0.7) como se muestra en la Figura 49. La Figura 49 muestra el análisis de mediciones repetidas del cambio desde la presión arterial basal a lo largo del tiempo mediante un modelo de efectos mixtos para la población ITT (icosapento etilo: n = 4089, placebo: n = 4091, número máximo de observaciones por paciente = 6). Estas diferencias parecen ser modestas, pero se contempla que podrían contribuir a los beneficios del icosapento etilo. Se contempla además que los biomarcadores (p. ej., la proporción de EPA a ácido araquidónico) y la presión arterial también pueden proporcionar una comprensión de los efectos del icosapento etilo y una potencial comprensión mecanística de la reducción observada en el riesgo cardiovascular. Además, como es común en los ensayos clínicos a largo plazo, la adherencia al fármaco del estudio disminuyó con el tiempo. Sin embargo, a pesar de la disminución, hubo un efecto del tratamiento sostenido durante mucho tiempo sobre los eventos totales, como se muestra en la Figura 50.

Claims

1. REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende icosapento etilo para su uso en un método para reducir un riesgo de eventos cardiovasculares totales como muerte cardiovascular, infarto de miocardio, apoplejía, revascularización coronaria y/o angina inestable en un sujeto en tratamiento con estatinas, y que tiene un nivel basal de triglicéridos de 135 mg/dl a 500 mg/dl, comprendiendo el método administrar al sujeto 4 g de icosapento etilo por día, en donde el sujeto tiene:

i) una enfermedad cardiovascular establecida; o

ii) diabetes y al menos un factor de riesgo adicional de enfermedad cardiovascular sin enfermedad cardiovascular establecida, en donde el al menos un factor de riesgo adicional se selecciona del grupo que consiste en: (a) un género masculino de al menos 55 años de edad o género femenino de al menos 65 años de edad, (b) fumar cigarrillos o haber dejado de fumar cigarrillos en los tres meses anteriores a la administración de la composición, (c) presión arterial sistólica de al menos 140 mmHg o diastólica de al menos 90 mmHg, (d) estar tomando medicación antihipertensiva, (e) un género masculino con un nivel de colesterol HDL de 40 mg/dL o menos o un género femenino con un nivel de colesterol HDL de 40 mg/dL o menos, (f) tener un nivel de PCRhs superior a 3 mg/L, (g) un aclaramiento de creatina entre 30 mL/min y 60 mL/min, (h) tener retinopatía no proliferativa, (i) retinopatía preproliferativa, (j) retinopatía proliferativa, (k) maculopatía, (i) enfermedad ocular diabética avanzada o antecedentes de fotocoagulación, (m) micro o macroalbuminuria, y (n) un índice tobillo-brazo asintomático de menos de 0,9.

2. La composición farmacéutica para su uso según de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la composición farmacéutica comprende al menos el 96 % en peso de todos los ácidos grasos de la composición farmacéutica, icosapento etilo.

3. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde se administran al sujeto diariamente 4 cápsulas, conteniendo cada una 1 g de la composición farmacéutica.

4. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la enfermedad cardiovascular establecida se determina por la presencia de una cualquiera de: enfermedad arterial coronaria documentada, enfermedad cerebrovascular documentada, enfermedad carotídea documentada, enfermedad arterial periférica documentada o combinaciones de las mismas.