RS67954B1 - Kapsula od mekog gela koja sadrži apalutamid - Google Patents

Kapsula od mekog gela koja sadrži apalutamid

Info

Publication number
RS67954B1
RS67954B1 RS20260418A RSP20260418A RS67954B1 RS 67954 B1 RS67954 B1 RS 67954B1 RS 20260418 A RS20260418 A RS 20260418A RS P20260418 A RSP20260418 A RS P20260418A RS 67954 B1 RS67954 B1 RS 67954B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
prostate cancer
thioxo
cyano
diazaspiro
oxo
Prior art date
Application number
RS20260418A
Other languages
English (en)
Inventor
Isan Chen
Jeffrey H Hager
Edna Chow Maneval
Mark R Herbert
Nicholas D Smith
Original Assignee
Aragon Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50029265&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS67954(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aragon Pharmaceuticals Inc filed Critical Aragon Pharmaceuticals Inc
Publication of RS67954B1 publication Critical patent/RS67954B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6871—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting an enzyme
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/025—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus inorganic Tc complexes or compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1093—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies
    • A61K51/1096—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody conjugates with carriers being antibodies radioimmunotoxins, i.e. conjugates being structurally as defined in A61K51/1093, and including a radioactive nucleus for use in radiotherapeutic applications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N5/1001—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy using radiation sources introduced into or applied onto the body; brachytherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2875—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF/TNF superfamily, e.g. CD70, CD95L, CD153, CD154
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/40—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N5/00—Radiation therapy
    • A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
    • A61N2005/1085—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy characterised by the type of particles applied to the patient
    • A61N2005/1087—Ions; Protons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)

Description

[0001] Oblast pronalaska
[0003] Pronalazak se odnosi na farmaceutsku kompoziciju koja sadrži nevodeni rastvor 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kapsuli od mekog gela, kao što je opisano u patentnim zahtevima.
[0005] Osnovne informacije o pronalasku
[0007] Androgeni receptor („AR“) je transkripcioni regulatorni protein aktiviran ligandom koji posreduje u indukciji različitih bioloških efekata kroz interakciju sa endogenim androgenima. Endogeni androgeni uključuju steroide kao što su testosteron i dihidrotestosteron. Testosteron se pretvara u dihidrotestosteron enzimom 5 alfa-reduktaza u mnogim tkivima.
[0009] Akcije androgena sa androgenim receptorima uključene su u brojne bolesti ili stanja, kao što su kancer prostate, kancer dojke, hirzutizam zavisan od androgena, androgena alopecija, fibroidi materice, leiomiom, karcinom endometrijuma ili endometrioza. Modulator androgenih receptora 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il] -2-fluoro-N-metilbenzamid nalazi primenu u tretmanu ovih bolesti ili stanja u kojima androgeni receptori igraju ulogu.
[0011] US 2011/003839 se odnosi na modulatore androgenih receptora za tretman kancera prostate i bolesti povezanih sa androgenim receptorima.
[0013] WO 2012/142208 se odnosi na bifunkcionalne AKR1C3 inhibitore/modulatore androgenih receptora i metode njihove upotrebe.
[0015] Rampurna Prasad Gullapalli: „Soft gelatin capsules (softgels)“, Journal of Pharmaceutical Sciences, tom 99, br.10, 18. oktobar 2010. godine strane 4107-4148 je pregledni članak koji se odnosi na meke želatinske kapsule i njihov proces proizvodnje.
[0016] Sažetak pronalaska
[0018] Pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži nevodeni rastvor jedinjenja formule (I) na bazi lipida, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kapsuli od mekog gela, pri čemu nevodeni rastvor jedinjenja formule (I) na bazi lipida, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, sadrži: jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, vitamin E d-α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat NF (vitamin E TPGS), polietilen glikol 400 NF/EP (PEG 400), glicerol monokaprilokaprat EP i kaprilokaproil makrogliceride EP/NF.
[0021]
[0024] Jedinjenje formule (I) je 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il] -2-fluoro-N-metilbenzamid, i može se koristiti ili biti dostupno kao takvo ili kao njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0026] U nekim otelotvorenjima, nevodeni rastvor 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il] -2-fluoro-N-metilbenzamid sadrži oko 3% 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. U nekim otelotvorenjima, omotač kapsule od mekog gela sadrži želatin NF/EP, mešavine sorbitola/glicerina USP/EP u razmeru 50:50 i prečišćene vode USP/EP. U nekim otelotvorenjima, jedna jedinična doza farmaceutske kompozicije sadrži oko 30 mg 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida.
[0028] Ostali predmeti, karakteristike i prednosti ovog obelodanjivanja postaće očigledni iz sledećeg detaljnog opisa. Međutim, treba shvatiti da su detaljan opis i konkretni primeri, iako ukazuju na specifična otelotvorenja, dati samo kao ilustracija, jer će različite promene i modifikacije postati očigledne stručnjacima iz ovog detaljnog opisa. Svaka referenca u opisu na metode tretmana odnosi se na farmaceutske kompozicije ovog pronalaska za upotrebu u metodama tretmana ljudskog ili životinjskog tela terapijom (ili za dijagnozu).
[0030] Detaljan opis pronalaska
[0032] Androgeni receptor (AR) je član superfamilije steroidnih i nuklearnih receptora. Među ovom velikom porodicom proteina poznato je samo pet steroidnih receptora kičmenjaka koji uključuju androgeni receptor, estrogenski receptor, progesteronski receptor, glukokortikoidni receptor i mineralokortikoidni receptor. AR je rastvorljiv protein koji funkcioniše kao intracelularni transkripcioni faktor. AR funkcija je regulisana vezivanjem androgena, što inicira sekvencijalne konformacione promene receptora koje utiču na interakcije receptora i proteina i interakcije receptora i DNK.
[0034] AR se uglavnom izražava u ciljnim tkivima androgena, kao što su prostata, skeletni mišići, jetra i centralni nervni sistem (CNS), sa najvišim nivoom ekspresije uočenim u prostati, nadbubrežnoj žlezdi i epididimisu. AR se može aktivirati vezivanjem endogenih androgena, uključujući testosteron i 5αdihidrotestosteron (5α-DHT).
[0036] Androgeni receptor (AR), koji se nalazi na Xq11-12, je nuklearni receptor od 110 kD koji, nakon aktivacije androgenima, posreduje u transkripciji ciljnih gena koji moduliraju rast i diferencijaciju epitelnih ćelija prostate. Slično drugim steroidnim receptorima, nevezani AR se uglavnom nalazi u citoplazmi i povezana je sa kompleksom proteina toplotnog šoka (HSP) putem interakcija sa domenom vezivanja liganda. Nakon vezivanja agonista, AR prolazi kroz niz konformacionih promena: proteini toplotnog šoka se odvajaju od AR, a transformisani AR prolazi kroz dimerizaciju, fosforilaciju i translokaciju u jezgro, što je posredovano signalom nuklearne lokalizacije. Preneseni receptor se zatim vezuje za element androgenog odgovora (ARE), koji se karakteriše sekvencom konsenzusa polu-nukleotidnih šest nukleotida 5'-TGTTCT-3' razmaknutom trima slučajnim nukleotidima i nalazi se u regionu promotera ili pojačivača ciljeva AR gena. Zapošljavanje drugih koregulatora transkripcije (uključujući koaktivatore i korepresive) i transkripcione mehanizme dodatno obezbeđuje transaktivaciju ekspresije gena regulisane AR. Svi ovi procesi su inicirani konformacionim promenama izazvanim ligandom u domenu vezivanja liganda.
[0038] AR signalizacija je ključna za razvoj i održavanje muških reproduktivnih organa, uključujući prostatu, jer genetski mužjaci koji imaju gubitak funkcije AR mutacija i miševi projektovani sa AR defektima ne razvijaju prostatu ili kancer prostate. Ova zavisnost ćelija prostate od AR signalizacije se nastavlja čak i nakon neoplastične transformacije. Deplecija androgena (kao što je upotreba GnRH agonista) i dalje je glavni oslonac tretmana kancera prostate. Međutim, iscrpljivanje androgena je obično efikasno u ograničenom trajanju, a kancer prostate se razvija kako bi povratio sposobnost rasta uprkos niskim nivoima cirkulišućih androgena. Kancer prostate otporan na kastraciju (CRPC) je smrtonosni fenotip i skoro svi pacijenti će umreti od kancera prostate. Zanimljivo je da, dok mala manjina CRPC-a zaobilazi zahtev za AR signalizaciju, velika većina CRPC-a, iako se često naziva „kancer prostate nezavisan od androgena“ ili „kancer prostate refraktoran na hormone“, zadržava svoju zavisnost od AR signalizacije.
[0040] Kancer prostate je drugi najčešći uzrok smrti od kancera kod muškaraca u SAD, a otprilike jednom od šest američkih muškaraca biće dijagnostikovana bolest tokom njegovog života. Tretman usmeren na iskorenjivanje tumora je neuspešan kod 30% muškaraca, koji razvijaju rekurentnu bolest koja se obično manifestuje prvo kao porast antigena specifičnog za prostatu (psa) u plazmi, nakon čega sledi širenje na udaljena mesta. S obzirom na to da ćelije kancera prostate zavise od androgenog receptora (AR) za njihovu proliferaciju i preživljavanje, ovi muškarci se leče agensima koji blokiraju proizvodnju testosterona (npr. agonisti GnRH), samostalno ili u kombinaciji sa antiandrogenima (npr. bikalutamid), koji antagoniziraju efekat bilo kog rezidualnog testosterona na AR. Pristup je efikasan što dokazuje pad PSA i regresija vidljivog tumora (ako je prisutan) kod nekih pacijenata; međutim, nakon toga sledi ponovni rast kao kancer prostate otporan na kastraciju (CRPC) kome većina pacijenata na kraju podlegne. Nedavne studije na molekularnoj osnovi CRPC-a pokazale su da CRPC i dalje zavisi od AR signalizacije i da je ključni mehanizam stečene rezistencije povišen nivo AR proteina (Nat. Med, 2004, 10, 33-39). AR agensi koji ciljaju na aktivnost kancera prostate osetljivog na kastraciju i rezistentnog na kastraciju imaju veliko obećanje u tretmanu ove smrtonosne bolesti.
[0042] Tok kancera prostate od dijagnoze do smrti najbolje je kategorisati kao niz kliničkih stanja na osnovu obima bolesti, hormonskog statusa i odsustva ili prisustva detektabilnih metastaza: lokalizovane bolesti, porasta nivoa antigena specifičnog za prostatu (PSA) nakon terapije zračenjem ili operacije bez detektabilnih metastaza i kliničkih metastaza u stanju nekastrata ili kastrata. Iako operacija, zračenje ili kombinacija oba mogu biti lekoviti za pacijente sa lokalizovanom bolešću, značajan deo ovih pacijenata ima rekurentnu bolest o čemu svedoči porast nivoa PSA, što može dovesti do razvoja metastaza, posebno u grupi visokog rizika – prelaska na smrtonosni fenotip bolesti.
[0044] Iscrpljivanje androgena je standardni tretman sa generalno predvidljivim ishodom: pad PSA, period stabilnosti u kojem se tumor ne razmnožava, praćen porastom PSA i ponovnim rastom kao bolesti otporne na kastraciju. Studije molekularnog profilisanja kancera prostate otpornih na kastraciju često pokazuju povećanu ekspresiju androgenog receptora (AR), koja se može javiti putem amplifikacije AR gena ili drugih mehanizama.
[0046] Anti-androgeni su korisni za lečenje kancera prostate tokom njegovih ranih faza. Međutim, kancer prostate često napreduje do „hormonski refraktornog“ stanja u kojem bolest napreduje u prisustvu kontinuirane ablacije androgena ili antiandrogene terapije. Prijavljeni su i slučajevi sindroma ustezanja od antiandrogena nakon produženog tretmana antiandrogenima. Sindrom ustezanja od antiandrogena se obično posmatra klinički i definiše se u smislu regresije tumora ili simptomatskog olakšanja uočenog nakon prestanka terapije antiandrogenom. AR mutacije koje rezultiraju promiskuitetom receptora i sposobnošću ovih antiandrogena da pokažu agonističku aktivnost mogu barem delimično objasniti ovu pojavu. Na primer, hidroksiflutamid i bikalutamid deluju kao AR agonisti u T877A i W741L/W741C AR mutantima, respektivno.
[0048] U okruženju ćelija kancera prostate koje su postale otporne na kastraciju prekomernom ekspresijom AR, pokazano je da određena antiandrogena jedinjenja, kao što je bikalutamid, imaju mešoviti profil antagonista/agonista (Science, 8. maj 2009;324(5928): 787-90). Ova agonistička aktivnost pomaže da se objasni kliničko posmatranje, nazvano sindrom ustezanja od antiandrogena, pri čemu oko 30% muškaraca koji napreduju na AR antagonistima doživljavaju smanjenje serumskog PSA kada se terapija prekine (J Clin Oncol, 1993.11(8): str.
[0049] 1566–72).
[0051] Stadiji kancera prostate
[0053] U ranim stadijumima kancera prostate, kancer je lokalizovan na prostatu. U ovim ranim stadijima, tretman obično podrazumeva ili hirurško uklanjanje prostate ili radioterapiju prostate ili posmatranje samo bez aktivne interventne terapije kod nekih pacijenata. U ranim stadijima u kojima je kancer prostate lokalizovan i zahteva intervenciju, operacija ili terapija zračenjem su lekoviti iskorenjivanjem kancerogenih ćelija. Oko 30% vremena ove procedure ne uspeju, a kancer prostate nastavlja da napreduje, što se obično vidi po rastućem nivou PSA. Za muškarce čiji je kancer prostate uznapredovao nakon ovih ranih strategija tretmana kaže se da imaju uznapredovali ili rekurentni kancer prostate.
[0055] Pošto ćelije kancera prostate zavise od androgenog receptora (AR) za njihovu proliferaciju i preživljavanje, muškarci sa uznapredovalim kancerom prostate leče se agensima koji blokiraju proizvodnju testosterona (npr. agonisti GnRH), samostalno ili u kombinaciji sa antiandrogenima (npr. bikalutamid), koji antagoniziraju efekat bilo kog rezidualnog testosterona na AR. Ovi tretmani smanjuju nivo testosterona u serumu na nivo kastrata, što generalno usporava progresiju bolesti u određenom vremenskom periodu. Pristup je efikasan što dokazuje pad PSA i regresija vidljivih tumora kod nekih pacijenata. Na kraju, međutim, nakon toga sledi ponovni rast koji se naziva kancer prostate otporan na kastraciju (CRPC), kome većina pacijenata na kraju podlegne.
[0057] Kancer prostate rezistentan na kastraciju (CRPC) kategoriše se kao nemetastatski ili metastatski, u zavisnosti od toga da li je kancer prostate metastazirao na druge delove tela.
[0059] Pre tretmana antiandrogenom druge generacije (npr.4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il] -2-fluoro-Nmetilbenzamid) muškarci sa nemetastatskim CRPC-om mogu se okarakterisati kao muškarci koji imaju sledeće:
[0061] 1. Histološki ili citološki potvrđen adenokarcinom prostate, sa visokim rizikom za razvoj metastaza.
[0063] 2. Kancer prostate rezistentan na kastraciju pokazao se tokom kontinuirane terapije deprivacije androgena (ADT)/nakon orhidektomije. Na primer, definisano kao 3 uzastopna porasta PSA, u razmaku od 1 nedelje, što dovodi do dva povećanja od 50% u odnosu na najnižu vrednost, sa poslednjim PSA > 2 ng/ml, sa kastriranim nivoima testosterona (< 50 ng/dl [1,72 nmol/l]).
[0065] 3. Odsustvo udaljenih metastaza skeniranjem kosti, CT ili MRI skeniranjem.
[0067] Pre tretmana antiandrogenom druge generacije (npr.4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il] -2-fluoro-N-metilbenzamid) muškarci sa metastatskim CRPC-om mogu se okarakterisati kao muškarci koji imaju sledeće:
[0069] 1. Histološki ili citološki potvrđen adenokarcinom prostate, sa progresivnom metastatskom bolešću na osnovu PSA ili radiografskog dokaza progresije na snimku kosti, CT ili MRI snimku.
[0071] 2. Kancer prostate rezistentan na kastraciju pokazao se tokom kontinuirane terapije deprivacije androgena (ADT)/nakon orhidektomije. Na primer, definisano kao 3 uzastopna porasta PSA, u razmaku od 1 nedelje, što dovodi do dva povećanja od 50% u odnosu na najnižu vrednost, sa poslednjim PSA > 2 ng/ml, sa kastriranim nivoima testosterona (< 50 ng/dl [1,72 nmol/l]).
[0073] Pre tretmana antiandrogenom druge generacije (npr.4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il] -2-fluoro-N-metilbenzamid) muškarci sa post-abirateron acetatom tretiranim metastatskim CRPC-om mogu se okarakterisati kao da imaju sledeće:
[0075] 1. Histološki ili citološki potvrđen adenokarcinom prostate, sa progresivnom metastatskom bolešću na osnovu PSA ili radiografskog dokaza progresije na koštanom, CT ili MR snimku, nakon najmanje 6 meseci tretmana abirateron acetatom
[0077] 2. Kancer prostate rezistentan na kastraciju pokazao se tokom kontinuirane terapije deprivacije androgena (ADT)/nakon orhidektomije. Na primer, definisano kao 3 uzastopna porasta PSA, u razmaku od 1 nedelje, što dovodi do dva povećanja od 50% u odnosu na najnižu vrednost, sa poslednjim PSA > 2 ng/ml, sa kastriranim nivoima testosterona (< 50 ng/dl [1,72 nmol/l]).
[0079] Pre tretmana antiandrogenom druge generacije (npr.4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid) muškarci sa metastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju mogu se okarakterisati kao da imaju sledeće:
[0081] 1. Histološki ili citološki potvrđen adenokarcinom prostate, sa metastatskom bolešću na osnovu radiografskih dokaza na snimku kosti, CT-u ili MR-u.
[0083] 2. Kancer prostate koji i dalje reaguje na terapiju deprivacije androgena (ADT).
[0085] Pre tretmana antiandrogenom druge generacije (npr.4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid) muškarci sa nemetastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju mogu se okarakterisati kao da imaju sledeće:
[0087] 1. Histološki ili citološki potvrđen adenokarcinom prostate, sa visokim rizikom za razvoj metastaza.
[0089] 2. Odsustvo udaljenih metastaza skeniranjem kosti, CT ili MRI skeniranjem.
[0091] 3. Kancer prostate koji i dalje reaguje na terapiju deprivacije androgena (ADT).
[0093] Pre tretmana antiandrogenom druge generacije (npr.4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il] -2-fluoro-Nmetilbenzamid) muškarci sa lokalizovanim kancerom prostate visokog rizika mogu se okarakterisati kao:
[0095] 1. Odsustvo udaljenih metastaza skeniranjem kosti, CT ili MRI skeniranjem.
[0097] 2. Lokalno-regionalni kancer prostate koji je pod visokim rizikom od recidiva bolesti nakon lokalnog tretmana operacijom ili radioterapijom.
[0099] Antiandrogeni
[0101] Kao što se ovde koristi, termin „antiandrogen“ se odnosi na grupu jedinjenja antagonista hormonskih receptora koja su sposobna da spreče ili inhibiraju biološke efekte androgena na normalno reagujuća tkiva u telu.
[0102] Antiandrogen može biti mali molekul. Antiandrogen može biti AR antagonist. Antiandrogen može biti pun AR antagonist. Antiandrogen može biti antiandrogen prve generacije. Antiandrogen može biti antiandrogen druge generacije.
[0103] Antiandrogen je definisan u patentnim zahtevima.
[0105] Kao što se ovde koristi, termin „AR antagonist“ ili „AR inhibitor“ se ovde koristi naizmenično i odnosi se na agens koji inhibira ili smanjuje najmanje jednu aktivnost AR polipeptida. Primerne AR aktivnosti uključuju, ali nisu ograničene na, vezivanje koaktivatora, vezivanje DNK, vezivanje liganda ili nuklearnu translokaciju.
[0107] Kao što se ovde koristi, „potpuni antagonist“ se odnosi na antagonist koji, u efikasnoj koncentraciji, u suštini potpuno inhibira aktivnost AR polipeptida. Kao što se ovde koristi, „parcijalni antagonist“ se odnosi na antagonist koji je sposoban da delimično inhibira aktivnost AR polipeptida, ali koji, čak i pri najvišoj koncentraciji, nije pun antagonist. Pod „u suštini potpuno“ se podrazumeva najmanje oko 80%, najmanje oko 90%, najmanje oko 95%, najmanje oko 96%, najmanje oko 97%, najmanje oko 98%, najmanje oko 99%, ili veća inhibicija aktivnosti AR polipeptida.
[0109] Kako se ovde koristi, izraz „antiandrogen prve generacije“ odnosi se na agens koji ispoljava antagonističku aktivnost protiv divljeg tipa AR polipeptida. Međutim, antiandrogeni prve generacije razlikuju se od antiandrogena druge generacije u tome što antiandrogeni prve generacije mogu potencijalno delovati kao agonisti kod kancera prostate rezistentnih na kastraciju (CRPC). Primer antiandrogena prve generacije uključuju, ali nisu ograničeni na, flutamid, nilutamid i bikalutamid.
[0111] Kako se ovde koristi, izraz „antiandrogen druge generacije“ odnosi se na agens koji ispoljava punu antagonističku aktivnost protiv divljeg tipa AR polipeptida. Antiandrogeni druge generacije razlikuju se od antiandrogena prve generacije u tome što antiandrogeni druge generacije deluju kao potpuni antagonisti u ćelijama koje izražavaju povišene nivoe AR, kao što je na primer kod kancera prostate otpornih na kastraciju (CRPC). Primerni antiandrogeni druge generacije uključuju 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N metilbenzamid (takođe poznat kao ARN-509; CAS br.956104-40-8); 4-(3-(4-cijano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)-2-fluoro-N-metilbenzamid (takođe poznat kao MDV3100 ili enzalutamid; CAS br: 915087-33-1) i RD162 (CAS br.915087-27-3). Antiandrogen druge generacije može se vezati za AR polipeptid na mestu vezivanja liganda AR polipeptida ili u njegovoj blizini.
[0113] Antiandrogen razmatran u ovde opisanim metodama inhibira AR nuklearnu translokaciju, vezivanje DNK za elemente androgenog odgovora i regrutovanje koaktivatora. Antiandrogen razmatran u ovde opisanim metodama možda ne pokazuje agonističku aktivnost u ćelijama kancera prostate koje prekomerno eksprimiraju AR.
[0115] Antiandrogen je 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid (I), koji je antiandrogen druge generacije koji se direktno vezuje za domen vezivanja liganda AR, narušavajući nuklearnu translokaciju, AR vezivanje za DNK i AR ciljnu genetsku modulaciju, čime inhibira rast tumora i promoviše apoptozu. 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid vezuje AR sa većim afinitetom od bikalutamida i indukuje delimičnu ili potpunu regresiju tumora u nekastratno hormonski osetljivim i bikalutamidno rezistentnim modelima ksenografta kancera prostate kod ljudi (Clegg i sar. Cancer Res 15. mart 2012.72; 1494).4-[7-(6-cijano-5trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidu nedostaje delimična agonistička aktivnost viđena sa bikalutamidom u kontekstu prekomerne ekspresije AR.
[0117] Farmaceutska kompozicija koja sadži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid kao što je opisano u patentnim zahtevima, može biti korisna u tretmanu metastatskog kancera prostate otpornog na kastraciju kod ljudi. U nekim otelotvorenjima, tretman metastatskog kancera prostate otpornog na kastraciju kod ljudi sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (tj. kombinovane terapije).
[0119] Farmaceutska kompozicija koja sadrži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid kao što je opisano u patentnim zahtevima, može biti korisna u tretmanu naivnog metastatskog kancera prostate otpornog na kastraciju kod ljudi. U nekim otelotvorenjima, tretman naivnog metastatskog kancera prostate otpornog na kastraciju kod ljudi sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (tj. kombinovane terapije).
[0121] Farmaceutska kompozicija koja sadži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid kao što je opisano u patentnim zahtevima, može biti korisna u tretmanu metastatskog kancera prostate otpornog na kastraciju kod ljudi, nakon tretmana abirateron acetatom. U nekim otelotvorenjima, tretman metastatskog kancera prostate otpornog na kastraciju kod ljudi nakon tretmana abirateron acetatom sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (tj. kombinovane terapije).
[0123] Farmaceutska kompozicija koja sadži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid kao što je opisano u patentnim zahtevima, može biti korisna u tretmanu kancera prostate osetljivog na kastraciju kod ljudi. U nekim otelotvorenjima, tretman kancera prostate osetljivog na kastraciju kod ljudi sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (tj. kombinovane terapije).
[0125] Farmaceutska kompozicija koja sadži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid kao što je opisano u patentnim zahtevima, može biti korisna u tretmanu kancera prostate otpornog na kastraciju kod ljudi. U nekim otelotvorenjima, tretman kancera prostate otpornog na kastraciju kod ljudi sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (tj. kombinovane terapije).
[0127] Farmaceutska kompozicija koja sadži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid kao što je opisano u patentnim zahtevima, može biti korisna u tretmanu visokorizičnog lokalizovanog kancera prostate kod ljudi. U nekim otelotvorenjima, tretman visokorizičnog lokalizovanog kancera prostate kod ljudi sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (tj. kombinovane terapije).
[0129] Farmaceutska kompozicija koja sadži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid kao što je opisano u patentnim zahtevima, može biti korisna u tretmanu nemetastatskog kancera prostate otpornog na kastraciju kod ljudi. U nekim otelotvorenjima, tretman nemetastatskog kancera prostate otpornog na kastraciju kod ljudi sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (tj. kombinovane terapije).
[0131] Farmaceutska kompozicija koja sadži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-Nmetilbenzamid kao što je opisano u patentnim zahtevima, može biti korisna u tretmanu metastatskog kancera prostate osetljivog na kastraciju kod ljudi. U nekim otelotvorenjima, tretman metastatskog kancera prostate osetljivog na kastraciju kod ljudi sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (tj. kombinovane terapije).
[0133] Farmaceutska kompozicija koja sadži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid kao što je opisano u patentnim zahtevima, može biti korisna u tretmanu nemetastatskog kancera prostate osetljivog na kastraciju kod ljudi. U nekim otelotvorenjima, tretman nemetastatskog kancera prostate osetljivog na kastraciju kod ljudi sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (tj. kombinovane terapije).
[0135] Farmaceutska kompozicija koja sadži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid kao što je opisano u patentnim zahtevima, može biti korisna u tretmanu kancera dojke kod ljudi. U nekim otelotvorenjima, tretman kancera dojke kod ljudi sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (tj. kombinovane terapije).
[0137] Farmaceutska kompozicija koja sadži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid kao što je opisano u patentnim zahtevima, može biti korisna u tretmanu hirzutizma zavisnog od androgena kod ljudi. U nekim otelotvorenjima, tretman hirzutizma zavisnog od androgena kod ljudi sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (tj. kombinovane terapije).
[0139] Farmaceutska kompozicija koja sadži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid kao što je opisano u patentnim zahtevima, može biti korisna u tretmanu androgene alopecije kod ljudi. U nekim otelotvorenjima, tretman androgene alopecije kod ljudi sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (tj. kombinovane terapije).
[0141] Farmaceutska kompozicija koja sadži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid kao što je opisano u patentnim zahtevima, može biti korisna u tretmanu fibroida materice kod ljudi. U nekim otelotvorenjima, tretman fibroida materice kod ljudi sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (tj. kombinovane terapije).
[0143] Farmaceutska kompozicija koja sadži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid kao što je opisano u patentnim zahtevima, može biti korisna u tretmanu leiomioma kod ljudi. U nekim otelotvorenjima, tretman leiomioma kod ljudi sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (tj. kombinovane terapije).
[0145] Farmaceutska kompozicija koja sadži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid kao što je opisano u patentnim zahtevima, može biti korisna u tretmanu karcinoma endometrijuma kod ljudi. U nekim otelotvorenjima, tretman karcinoma endometrijuma kod ljudi sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (tj. kombinovane terapije).
[0147] Farmaceutska kompozicija koja sadži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid kao što je opisano u patentnim zahtevima, može biti korisna u tretmanu endometrioze kod ljudi. U nekim otelotvorenjima, tretman endometrioze kod ljudi sadrži najmanje jedan dodatni terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (tj. kombinovane terapije).
[0149] U kliničkom ispitivanju faze II na muškarcima sa nemetastatskim CRPC-om visokog rizika, metastatskim CRPC-om koji prethodno nije bio tretiran i metastatskim CRPC-om koji je napredovao nakon prethodnog tretmana abirateron acetatom (Zytiga<®>), oralna primena 240 mg 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida u kontinuiranom dnevnom rasporedu doziranja veoma se dobro podnosila i rezultirala je robusnim i trajnim odgovorima PSA, kao i dokazima o objektivnim odgovorima. Ukupno 25 pacijenata sa hemoterapijom i metastatskim CRPC-om koji prethodno nije primao abirateronacetat, a koji su napredovali na standardnoj terapiji deprivacije androgena (kohorta koja prethodno nije bila tretirana) i 21 pacijent koji je napredovao nakon lečenja abirateronacetat acetatom (PA kohorta), primenjeno je oralno 240 mg 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida po kontinuiranom dnevnom rasporedu doziranja. Primarni cilj je bio procena antitumorske aktivnosti i kinetike PSA kako je definisano kriterijumima Radne grupe za klinička ispitivanja kancera prostate (PCWG2). Preliminarni rezultati su pokazali 12-nedeljni pad PSA od ≥ 50% ili više od početne vrednosti u 88% i 29% TN i PA kohorti, respektivno. Srednje vreme do progresije PSA nije dostignuto za TN kohortu tokom preliminarnog 12-nedeljnog perioda, i bilo je 16 nedelja u PA kohorti. Pored toga, stopa objektivnog odgovora (prema RECIST-u) bila je 63% kod pacijenata sa TN-om koji su imali merljivu bolest na početku, što dodatno potvrđuje antitumorsku aktivnost 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida.
[0151] Ukupno 47 pacijenata sa nemetastatskim CRPC-om je oralno primenjeno 240 mg 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida po kontinuiranom dnevnom rasporedu doziranja. U 12. nedelji lečenja, 91% pacijenata je imalo pad PSA od ≥ 50% u poređenju sa početnom vrednošću. U 24. nedelji, procenat pacijenata koji su imali pad PSA od ≥ 50% ostao je na 91%, a procenat pacijenata koji su imali pad PSA od ≥ 90% bio je 55%, što potvrđuje trajnost odgovora na 4-[7-(6-cijano-5trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid. Srednje vreme do progresije PSA nije dostignuto u ovom operspirisanom vremenskom periodu.
[0153] 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je pogodan kao monoterapija i kao kombinovana terapija za uznapredovali kancer prostate, kao i druge bolesti ili stanja opisana u ovom dokumentu.
[0155] Određena terminologija
[0157] Termin „kancer“ koji se ovde koristi odnosi se na abnormalan rast ćelija koje imaju tendenciju da se nekontrolisano razmnožavaju i, u nekim slučajevima, metastaziraju (šire).
[0159] Termin „kancer prostate“ koji se ovde koristi odnosi se na histološki ili citološki potvrđen adenokarcinom prostate.
[0161] Termin „terapija deprivacije androgena (ADT)“ odnosi se na smanjenje nivoa androgena kod pacijenta obolelog od kancera prostate na kastrirani nivo testosterona (< 50 ng/dl). Takvi tretmani mogu uključivati orhidektomiju ili upotrebu agonista ili antagonista hormona koji oslobađaju gonadotropin.
[0163] Termin „lokalno uznapredovali kancer prostate“ odnosi se na kancer prostate u kojem se čini da su sve aktivno kancerogene ćelije ograničene na prostatu i povezane organe ili susedne organe (npr. semenska vezikula, vrat bešike i rektalni zid).
[0165] Termin „visokorizični lokalizovani kancer prostate“ odnosi se na lokalno uznapredovali kancer prostate koji ima verovatnoću razvoja metastaza ili rekurentne bolesti nakon primarne terapije sa kurativnom namerom. U nekim otelotvorenjima, visok rizik za razvoj metastaza definisan je kao vreme udvostručenja antigena specifičnog za prostatu (PSADT) ≤ 20 meseci, ≤
[0166] 19 meseci, ≤ 18 meseci, ≤ 17 meseci, ≤ 16 meseci, ≤ 15 meseci, ≤ 14 meseci, ≤ 13 meseci, ≤ 12 meseci ili ≤ 11 meseci, ≤ 10 meseci, ≤ 9 meseci, ≤ 8 meseci, ≤ 7 meseci, ≤ 6 meseci, ≤ 5 meseci, ≤ 4 meseca, ≤ 3 meseca, ≤ 2 meseca ili ≤ 1 mesec. U nekim otelotvorenjima, visok rizik za razvoj metastaza definisan je kao vreme udvostručenja antigena specifičnog za prostatu (PSADT) ≤ 10 meseci. U nekim otelotvorenjima, visok rizik za razvoj metastaza se definiše kao visok Glisonov zbir ili glomazan tumor.
[0168] Termin „kancer prostate osetljiv na kastraciju“ odnosi se na kancer koji reaguje na terapiju deprivacije androgena (ADT) bilo kao lokalizovana bolest, biohemijski recidiv ili u metastatskom okruženju.
[0170] Termin „metastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju“ odnosi se na karcinom koji se proširio (metastazirao) na kost, limfne čvorove ili druge delove tela kod muškarca, a koji reaguje na terapiju deprivacije androgena (ADT).
[0172] Termin „nemetastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju“ odnosi se na kancer koji se nije proširio (metastazirao) kod muškarca, a koji reaguje na terapiju deprivacije androgena (ADT). U nekim otelotvorenjima, nemetastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju procenjuje se skeniranjem kostiju i kompjuterskom tomografijom (CT) ili magnetnom rezonancom (MRI).
[0174] Termin „CRPC“ koji se ovde koristi odnosi se na kancer prostate otporan na kastraciju. CRPC je kancer prostate koji nastavlja da raste uprkos supresiji muških hormona koji podstiču rast ćelija kancera prostate.
[0176] Termin „metastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju“ odnosi se na kancer prostate rezistentan na kastraciju koji je metastazirao na druge delove ljudskog tela.
[0178] Termin „NM-CRPC“ koji se ovde koristi odnosi se na nemetastatski kancer prostate otporan na kastraciju. U nekim otelotvorenjima, NM-CRPC se procenjuje skeniranjem kostiju i kompjuterskom tomografijom (CT) ili magnetnom rezonancom (MRI).
[0180] Termin „naivni metastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju“ odnosi se na metastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju koji prethodno nije lečen hemoterapijskim agensom.
[0181] Termin „metastatski kancer prostate otporan na kastraciju tretiran postabirateronacetatom“ odnosi se na metastatski kancer prostate otporan na kastraciju koji je već tretiran abirateronacetatom.
[0183] Termin „visokorizični NM-CRPC“ koji se ovde koristi odnosi se na verovatnoću da čovek sa NM-CRPC razvije metastaze. U nekim otelotvorenjima, visok rizik za razvoj metastaza definisan je kao vreme udvostručenja antigena specifičnog za prostatu (PSADT) ≤ 20 meseci, ≤ 19 meseci, ≤ 18 meseci, ≤
[0184] 17 meseci, ≤ 16 meseci, ≤ 15 meseci, ≤ 14 meseci, ≤ 13 meseci, ≤ 12 meseci ili ≤ 11 meseci, ≤ 10 meseci, ≤ 9 meseci, ≤ 8 meseci, ≤ 7 meseci, ≤ 6 meseci, ≤
[0185] 5 meseci, ≤ 4 meseca, ≤ 3 meseca, ≤ 2 meseca ili ≤ 1 mesec. U nekim otelotvorenjima, visok rizik za razvoj metastaza definisan je kao vreme udvostručenja antigena specifičnog za prostatu (PSADT) ≤ 10 meseci. U nekim otelotvorenjima, visok rizik za razvoj metastaza definisan je kao lokalno-regionalni recidiv (npr. ležište primarnog tumora, vrat bešike, anastomotsko područje, karlični limfni čvorovi).
[0187] Termini „ko-primena“ ili slični, kako se ovde koriste, treba da obuhvate primenu odabranih terapeutskih agensa jednom pacijentu i namenjeni su da uključe režime tretmana u kojima se agensi primenjuju istim ili različitim putem primene ili u isto ili različito vreme.
[0189] Termin „farmaceutska kombinacija“, kako se ovde koristi, označava produkt koji je rezultat mešanja ili kombinovanja više od jednog aktivnog sastojka i uključuje i fiksne i nefiksne kombinacije aktivnih sastojaka. Termin „fiksna kombinacija“ znači da se aktivni sastojci, npr.4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il] -2-fluoro-N-metilbenzamid i koagens, istovremeno daju pacijentu u obliku jednog entiteta ili doze. Termin „nefiksna kombinacija“ znači da se aktivni sastojci, npr.4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il] -2-fluoro-N-metilbenzamid i koagens, daju pacijentu kao zasebni entiteti bilo istovremeno, istovremeno ili sekvencijalno bez specifičnih vremenskih ograničenja, pri čemu takva primena obezbeđuje efikasne nivoe dva jedinjenja u telu pacijenta. Ovo drugo se odnosi i na koktel terapiju, npr. primenu 3 ili više aktivnih sastojaka.
[0190] Termini „eikasna količina“ ili „terapeutski efikasna količina“, kako se ovde koriste, odnose se na dovoljnu količinu primenjenog antiandrogena koji će u određenoj meri ublažiti jedan ili više simptoma bolesti ili stanja koje se tretira.
[0191] Rezultat može biti smanjenje i/ili ublažavanje znakova, simptoma ili uzroka bolesti ili bilo koja druga željena promena biološkog sistema. Na primer, efikasna količina antiandrogena je količina antiandrogena koja nakon primene tokom 3 meseca kod muškog čoveka sa kancerom prostate obezbeđuje PSA50 ili PSA90 ili pokazuje robusnu (kao što je ≥ 90%) AR blokadu (npr. pomoću FDHT-PET-a). U nekim otelotvorenjima, efikasna količina antiandrogena je količina antiandrogena koja nakon primene tokom 6 meseci kod muškarca sa kancerom prostate obezbeđuje PSA50 ili PSA90. U nekim otelotvorenjima, efikasna količina antiandrogena je količina antiandrogena koja nakon primene u trajanju od 6 meseci kod muškarca sa kancerom prostate odlaže progresiju kancera prostate. U nekim otelotvorenjima, efikasna količina antiandrogena je količina antiandrogena koja nakon primene tokom 6 meseci kod muškarca sa kancerom prostate povećava stopu preživljavanja muškarca. U nekim otelotvorenjima, antiandrogen se primenjuje u kontinuiranom dnevnom rasporedu doziranja. Odgovarajuća „efikasna količina“ u svakom pojedinačnom slučaju određuje se korišćenjem bilo koje odgovarajuće tehnike, kao što je studija povećanja doze.
[0193] Termin „FDHT-PET“ se odnosi na 18F-16β-fluoro-5α-dihidrotestosteron pozitronsku emisionu tomografiju i predstavlja tehniku koja koristi traser zasnovan na dihidrotestosteronu i omogućava vizuelnu procenu vezivanja liganda za androgeni receptor kod pacijenta. Može se koristiti za procenu farmakodinamike terapije usmerene na androgene receptore
[0195] Termin „kontinuirani dnevni raspored doziranja“ odnosi se na primenu određenog terapeutskog agensa bez ikakvih odsustva leka iz određenog terapeutskog agensa. U nekim otelotvorenjima, kontinuirani dnevni raspored doziranja određene terapeutske agense sadrži primenu određenog terapeutskog agensa svakodnevno u približno isto vreme svakog dana.
[0197] Termini „tretirati“ ili „tretman“, kako se ovde koriste, uključuju ublažavanje ili smanjenje najmanje jednog simptoma bolesti ili stanja, sprečavanje dodatnih simptoma, inhibiranje bolesti ili stanja, npr. zaustavljanje razvoja bolesti ili stanja, ublažavanje bolesti ili stanja, izazivanje regresije bolesti ili stanja, odlaganje progresije stanja, ublažavanje stanja uzrokovanog bolešću ili stanjem, ili zaustavljanje simptoma bolesti ili stanja bilo profilaktički i/ili terapeutski. U nekim otelotvorenjima, u kontekstu primene antiandrogena kod muškarca sa kancerom prostate, tretman sadrži bilo koje od sledećih: obezbeđivanje PSA50 ili PSA90 kod muškaraca sa kancerom prostate u poređenju sa placebom nakon 3 meseca; pružanje PSA50 ili PSA90 kod muškaraca sa kancerom prostate u poređenju sa placebom nakon 6 meseci; pokazivanje superiornost u preživljavanju bez metastaza (MFS) kod muškaraca sa kancerom prostate u poređenju sa placebom (tj. ne primenjujući antiandrogen druge generacije); povećanje ukupnog Survisial (OS) muškaraca sa kancerom prostate u poređenju sa placebom; povećanje vremena do metastaza (TTM) kod muškaraca sa kancerom prostate u poređenju sa placebom; povećanje preživljenja bez progresije (PFS) kod muškaraca sa kancerom prostate u poređenju sa placebom; povećanje vremena do progresije PSA (TTPP) kod muškaraca sa kancerom prostate u poređenju sa placebom; povećanje kvaliteta života povezanog sa zdravljem i simptoma specifičnih za kancer prostate kod muškaraca sa kancerom prostate u poređenju sa placebom. U nekim otelotvorenjima, kancer prostate je metastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, nemetastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, metastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju, nemetastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju ili visokorizični lokalizovani kancer prostate.
[0199] Termin „preživljavanje bez metastaza“ ili „MFS“ odnosi se na procenat ispitanika u studiji koji su preživeli bez širenja kancera tokom definisanog vremenskog perioda ili smrti. MFS se obično prijavljuje kao vreme od početka uključivanja, randomizacije ili tretmana u studiji. MFS se prijavljuje za pojedinca ili populaciju ispitivanja. U kontekstu lečenja CRPC-a antiandrogenom, povećanje preživljavanja bez metastaza je dodatno vreme koje se primećuje bez širenja kancera ili smrti, šta god se prvo desi, u poređenju sa tretmanom placebom. U nekim otelotvorenjima, povećanje preživljavanja bez metastaza je oko 1 mesec, oko 2 meseca, oko 3 meseca, oko 4 meseca, oko 5 meseci, oko 6 meseci, oko 7 meseci, oko 8 meseci, oko 10 meseci, oko 11 meseci, oko 12 meseci, oko 13 meseci, oko 14 meseci, oko 15 meseci, oko 16 meseci, oko 17 meseci, oko 18 meseci, oko 19 meseci, oko 20 meseci, ili duže od 20 meseci.
[0200] Termin „placebo“ koji se ovde koristi označava primenu farmaceutske kompozicije koja ne uključuje antiandrogen druge generacije. U kontekstu lečenja CRPC-a, muškarci kojima se daje antiandrogen ili placebo moraće da nastave da održavaju kastrirani nivo testosterona bilo istovremenom primenom agonista/antagonista GnRH-a ili orhiektomijom.
[0202] Termin „korist od preživljavanja“ koji se ovde koristi znači povećanje preživljavanja pacijenta od vremena randomizacije u ispitivanju primenjenog leka do smrti. U nekim otelotvorenjima, korist od preživljavanja je oko 1, oko 2, oko 3, oko 4, oko 5, oko 6, oko 7, oko 8, oko 9, oko 10, oko 15, oko 20, oko 25, oko 30, oko 35, oko 40, oko 45, oko 50, oko 55, oko 60, oko 80, oko 100 meseci ili više od 100 meseci.
[0204] Termin „kašnjenje u simptomima vezanim za progresiju bolesti“ kako se ovde koristi znači povećanje vremena u razvoju simptoma kao što su bol, urinarna opstrukcija i razmatranja kvaliteta života od vremena randomizacije na ispitivanju primenjenog leka.
[0206] Termin „randomizacija“ kako se odnosi na kliničko ispitivanje odnosi se na vreme kada je potvrđeno da pacijent ispunjava uslove za kliničko ispitivanje i bude dodeljen terapijskoj grupi.
[0208] Termin „komplet“ i „proizvodni artikal“ koriste se kao sinonimi.
[0209] Termini „subjekt“ i „pacijent“ i „čovek“ koriste se naizmenično.
[0210] Putevi primene i farmaceutske kompozicije
[0212] Ovde opisani terapeutski agensi se primenjuju na bilo koji odgovarajući način ili u odgovarajućoj formulaciji. Pogodni putevi primene terapeutskih agensa uključuju, ali nisu ograničeni na, oralnu i parenteralnu (npr. intravensku, supkutanu, intramuskularnu). Sve formulacije su u dozama pogodnim za primenu na čoveku. Rezime farmaceutskih kompozicija može se naći, na primer,
[0213] u Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. izdanje (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. i Lachman, L., izd., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 7. izd. (Lippincott Williams & Wilkins 1999).
[0215] Terapijski efikasna količina terapeutskog agensa koja se primenjuje može se uveliko razlikovati u zavisnosti od težine bolesti, starosti i relativnog zdravlja ispitanika, jačine korišćenog terapeutskog agensa i drugih faktora.
[0217] Termin „prihvatljivo“ u odnosu na formulaciju, kompoziciju ili sastojak, kako se ovde koristi, znači da nema trajnog štetnog efekta na opšte zdravlje muškarca koji se tretira.
[0219] Kao što je ovde opisano, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il] -2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, daje se oralno čoveku. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il] -2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kako je opisano u patentnim zahtevima, daje se oralno čoveku u obliku kapsule. Kapsula je kapsula od mekog gela. Ovde opisane farmaceutske kompozicije omogućavaju sistemsku primenu 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida.
[0221] Kapsule od mekog gela (koje se takođe nazivaju mekim želatinskim ili mekim elastičnim kapsulama) se sastoje od jednodelnih hermetički zatvorenih mekih omotača. U nekim otelotvorenjima, meke želatinske kapsule se pripremaju dodavanjem plastifikatora, kao što je glicerin ili polihidrični alkohol (npr. sorbitol), u želatin. Plastifikator čini želatin elastičnim. Meke želatinske kapsule dolaze u različitim oblicima kao što su sferične, eliptične i duguljaste. Mogu da sadrže nevodene tečnosti ili suspenzije.
[0223] U nekim otelotvorenjima, kapsula od mekog gela sadrži komponente iz Komponente #1 i Komponente #2:
[0225] Komponenta #1: Omotač kapsule od mekog gela – Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, želatin, skrob i karagenan.
[0226] Komponenta #2: Plastifikator kapsule od mekog gela – Primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, sorbitol, glicerin, ksilozu, maltitol i polietilen glikol (PEG).
[0228] U nekim otelotvorenjima, omotač kapsule od mekog gela sadrži želatin NF/EP, mešavine sorbitola/glicerina USP/EP u razmeru 50:50 i prečišćene vode USP/EP.
[0230] U nekim otelotvorenjima, spoljni omotač sadrži opcione sastojke kao što su aditivi u boji ili aditivi za ukus.
[0232] Postoje tri vrste unutrašnjih materijala za punjenje kapsula od mekog gela: čista supstanca, punjenje rastvorom i punjenje suspenzijom.
[0234] Uredna supstanca je pogodna za uljane tečnosti.
[0236] Punjenje rastvora sadrži aktivni rastvor rastvoren u nosaču. Nosači uključuju, ali nisu ograničeni na, ulja (kao što su sojino ulje i Migliol 812 (neutralno ulje, trigliceridi masnih kiselina srednjeg lanca)), polietilen glikole (npr. PEG 400 - 600), bilo koji drugi rastvarač koji ne razgrađuje ili rastvara želatinski omotač (dimetil izosorbid, surfaktanti, dietilen glikol monoetli etar). Opcioni sastojci uključuju, ali nisu ograničeni na, vodu ili alkohol (do 10 tež.%, ako je potrebno za rastvorljivost), glicerin (1 do 4 tež.% za usporavanje migracije glicerina iz omotača u punjenje), polivinilpirolidon (do 10 tež.% koji se koristi u kombinaciji sa PEG, može povećati rastvorljivost leka, a takođe poboljšati stabilnost inhibicijom rekristalizacije leka).
[0238] Ispuna suspenzije sadrži aktivni sastojak dispergovan u nosaču. Nosači uključuju, ali nisu ograničeni na, uljne smeše, polietilen glikole i gliceride. Uljne smeše uključuju, ali nisu ograničene na, tradicionalne uljne smeše kao što su sojino ulje sa pčelinjim voskom (4–10 tež.%) i lecitinom (2–4 tež.%); gelirano ulje (npr.Geloil<®>SC), sistem spreman za upotrebu koji se sastoji od sojinog ulja, agensa za suspenziju i agensa za vlaženje. Polietilen glikol uključuje, ali nije ograničen na, PEG 800 -1000 za polučvrsta punjenja, PEG 10.000-100.000 za čvrsta punjenja ili njihove smeše. Gliceridi uključuju, ali nisu ograničeni na, gliceride dugolančanih masnih kiselina. Opcioni sastojci uključuju, ali nisu ograničeni na, surfaktant (npr. derivati sorbitana kao što su polisorbat 80 ili lecitin).
[0240] Farmaceutska kompozicija 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida odnosi se na smešu 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida sa drugim hemijskim komponentama (tj. farmaceutski prihvatljivim neaktivnim sastojcima). U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija kapsule od mekog gela 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida uključuje najmanje jednu od sledećih pomoćnih supstanci: a. želatin; b. omekšivač (plastifikator) (npr. sorbitol, ksiloza, maltitol, glicerin, PEG, voda); c. konzervanse (npr. metil paraben, propil paraben, butilirani hi-droksianilin, EDTA, natrijum benzoat); d. boje, pigmente (npr. titanijum oksid, feri oksid); e. polarni rastvarač (npr. glicerin, PEG, PEG 400, PEG 3350, etanol, PPG, voda); f. nepolarni rastvarač (npr. pčelinji vosak, kokosovo ulje, triglicerin, kukuruzno ulje, mineralno ulje, sojino ulje, D,L-α-tokoferol); g. aditiv za podešavanje pH vrednosti; h. ukus i miris; i. agens protiv zgrudnjavanja (npr. Silikon dioksid); j. humektant (npr. poliol).
[0242] Farmaceutska kompozicija pronalaska sadrži nevodeni rastvor 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid u kapsuli od mekog gela.
[0244] Nevodeni rastvor 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid na bazi lipida sadrži: 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, vitamin E d-α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat NF (vitamin E TPGS), polietilen glikol 400 NF/EP (PEG 400), glicerol monokaprilokaprat EP (Capmul MCM) i kaprilokaproil makrogliceridi EP/NF (Acconon MC8-2).
[0246] U nekim otelotvorenjima, nevodeni rastvor 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il] -2-fluoro-Nmetilbenzamid sadrži oko 3% 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida.
[0248] U nekim otelotvorenjima, jedna jedinična doza farmaceutske kompozicije sadrži oko 30 mg 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. U nekim otelotvorenjima, više doza farmaceutske kompozicije sa jednom jediničnom dozom koji sadrži oko 30 mg 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se daje čoveku.
[0250] U nekim otelotvorenjima, pojedinačna jedinična doza farmaceutske kompozicije sadrži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid i najmanje jedno od sledećih jedinjenja: 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-N-metilbenzamid, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-tiokso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, metil 4-(7-(6-cijano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-2-fluorobenzoat, 4-(7-(6-cijano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-2-fluorobenzoevu kiselinu, 4-(7-(6-cijano-5-(difluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-2-fluoro-N-metilbenzamid, 4-(7-(6-cijano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-2-fluoro-N-metilbenzoetioamid, 2-hloro-4-(7-(6-cijano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-N-metilbenzamid, 5-amino-3-(trifluorometil)pikolinonitril, 1-((4-(metilkarbamoil)fenil)amino)ciklobutankarboksilnu kiselinu ili 1-(3-fluoro-4-(metilkarbamoil)fenilamino)ciklobutankarboksilnu kiselinu.
[0252] U nekim otelotvorenjima, pojedinačna jedinična doza farmaceutske kompozicije sadrži oko 30 mg 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida i najmanje jedno od sledećih jedinjenja: 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-N-metilbenzamid, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-tiokso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, metil 4-(7-(6-cijano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-2-fluorobenzoat, 4-(7-(6-cijano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7diazaspiro[3. 4] oktan-5-il)-2-fluorobenzoevu kiselinu, 4-(7-(6-cijano-5-(difluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-2-fluoro-N-metilbenzamid, 4-(7-(6-cijano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-2-fluoro-N-metilbenzotioamid, 2-hloro-4-(7-(6-cijano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-N-metilbenzamid, 5-amino-3-(trifluorometil)pikolinonitril, 1-((4-(metilkarbamoil)fenil)amino)ciklobutankarboksilnu kiselinu ili 1-(3-fluoro-4-(metilkarbamoil)fenilamino)ciklobutankarboksilnu kiselinu.
[0254] U nekim otelotvorenjima, pojedinačna jedinična doza farmaceutske kompozicije sadrži oko 30 mg 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida i najmanje jedno od sledećih jedinjenja: 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-N-metilbenzamid, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-tiokso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, metil 4-(7-(6-cijano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-2-fluorobenzoat, 4-(7-(6-cijano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3. 4] oktan-5-il)-2-fluorobenzoevu kiselinu, 4-(7-(6-cijano-5-(difluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-2-fluoro-N-metilbenzamid, 5-amino-3-(trifluorometil)pikolinonitril, 1-((4-(metilkarbamoil)fenil)amino)ciklobutankarboksilnu kiselinu ili 1-(3-fluoro-4-(metilkarbamoil)fenilamino)ciklobutankarboksilnu kiselinu.
[0256] U jednom aspektu pronalaska, ovde opisana farmaceutska kompozicija mekog gela kao što je opisano u patentnim zahtevima koja sadrži kapsulu od mekog gela koja je ispunjena nevodenim rastvorom na bazi lipida koji sadrži 4-[7-(6-cijano-5-trifluoromet-ilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid i 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-N-metilbenzamid.
[0258] U jednom aspektu pronalaska, ovde opisana farmaceutska kompozicija mekog gela kako je opisano u patentnim zahtevima koja sadrži kapsulu od mekog gela koja je ispunjena nevodenim rastvorom na bazi lipida koji sadrži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2fluoro-N-metilbenzamid i 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-tiokso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid.
[0260] U jednom aspektu pronalaska, ovde opisana farmaceutska kompozicija meke gele kako je opisano u patentnim zahtevima koja sadrži kapsulu od mekog gela koja je ispunjena nevodenim rastvorom na bazi lipida koji sadrži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid i metil-4-(7-(6-cijano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-2-fluorobenzoat.
[0262] U jednom aspektu pronalaska, ovde opisana farmaceutska kompozicija mekog gela kao što je opisano u patentnim zahtevima koja sadrži kapsula mekog gela koja je ispunjena nevodenim rastvorom na bazi lipida koji sadrži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid i 4-(7-(6-cijano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-2-fluorobenzojevu kiselinu.
[0264] U jednom aspektu pronalaska, ovde opisana farmaceutska kompozicija mekog gela kako je opisano u patentnim zahtevima koja sadrži kapsulu od mekog gela koja je ispunjena nevodenim rastvorom na bazi lipida koji sadrži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid i 4-(7-(6-cijano-5-(difluorometil)piridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]oktan-5-il)-2-fluoro-N-metilbenzamid.
[0266] U jednom aspektu pronalaska, ovde opisana farmaceutska kompozicija mekog gela kako je opisano u patentnim zahtevima koja sadrži kapsulu od mekog gela koja je ispunjena nevodenim rastvorom na bazi lipida koji sadrži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid i 1-((4-(metilkarbamoil)fenil)amino)ciklobutankarboksilnu kiselinu.
[0268] U jednom aspektu pronalaska, ovde opisana farmaceutska kompozicija mekog gela kao što je opisano u patentnim zahtevima koja sadrži kapsulu od mekog gela koja je ispunjena nevodenim rastvorom na bazi lipida koji sadrži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2fluoro-N-metilbenzamid i 1-(3-fluoro-4-(metilkarbamoil)fenilamino)ciklobutankarboksilnu kiselinu.
[0270] Ove formulacije se proizvode konvencionalnim tehnikama formulacije. Postoji nekoliko procedura za pripremu mekih želatinskih kapsula, kao što su proces ploče, proces rotacionog kalupa i proces klipnog kalupa. U nekim otelotvorenjima, kapsule od mekog gela 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se pripremaju kao što je navedeno u primerima.
[0272] Sve formulacije za oralnu primenu su u dozama pogodnim za takvu primenu.
[0274] Režimi doziranja i tretmana
[0276] U jednom aspektu pronalaska, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il] -2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kako je opisano u patentnim zahtevima, svakodnevno se daje ljudima kojima je potrebna terapija sa 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidom. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il] -2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kako je opisano u patentnim zahtevima, daje se oralno ljudima. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il] -2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, daje se jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, primenjuje se dva puta dnevno. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il] -2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, primenjuje se tri puta dnevno. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il] -2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, primenjuje se svakog drugog dana. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, primenjuje se dva puta nedeljno. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, primenjuje se nedeljno. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il] -2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, primenjuje se svake druge nedelje.
[0278] Generalno, doze 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida koji se koristi za tretmanu ovde opisanih bolesti ili stanja kod ljudi obično su u opsegu od 10 mg do 1000 mg dnevno. U jednom otelotvorenju, željena doza je pogodno predstavljena u jednoj dozi ili podeljenim dozama koje se primenjuju istovremeno (ili u kratkom vremenskom periodu) ili u odgovarajućim intervalima, na primer kao dve, tri, četiri ili više poddoza dnevno. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il] -2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kako je opisano u patentnim zahtevima pogodno je predstavljen u podeljenim dozama koje se primenjuju istovremeno (ili u kratkom vremenskom periodu) jednom dnevno. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il] -2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kako je opisano u patentnim zahtevima, pogodno je predstavljen u podeljenim dozama koje se primenjuju u jednakim porcijama dva puta dnevno.
[0280] U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, svakodnevno se daje čoveku. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, daje se oralno čoveku. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, daje se oralno čoveku u dozi od oko 30 mg dnevno do oko 960 mg dnevno. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, daje se oralno čoveku u dozi od oko 30 mg dnevno do oko 480 mg dnevno. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, daje se oralno čoveku u dozi od oko 180 mg dnevno do oko 480 mg dnevno. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, daje se oralno čoveku u dozi od oko 30 mg dnevno, oko 60 mg dnevno, oko 90 mg dnevno, oko 120 mg dnevno, oko 180 mg dnevno, oko 240 mg dnevno, oko 300 mg dnevno, oko 390 mg dnevno, oko 480 mg dnevno, oko 600 mg dnevno, oko 780 mg dnevno, ili oko 960 mg dnevno. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kako je opisano u patentnim zahtevima, daje se oralno čoveku u dozi od oko 240 mg dnevno. U nekim otelotvorenjima, više od 240 mg dnevno 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida obezbeđenog u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, daje se čoveku. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il] -2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, daje se oralno čoveku po kontinuiranom dnevnom rasporedu doziranja.
[0282] U nekim otelotvorenjima, količina 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il] -2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđena u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, daje se jednom dnevno. U drugim otelotvorenjima, količina 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2fluoro-N-metilbenzamid obezbeđena u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, primenjuje se dva puta dnevno.
[0284] U određenim otelotvorenjima u kojima nije primećeno poboljšanje statusa bolesti ili stanja kod čoveka, povećava se dnevna doza 4-(3-(4-cijano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)-2-fluoro-N-metilbenzamida. Kod nekih otelotvorenja, raspored doziranja jednom dnevno se menja u raspored doziranja dva puta dnevno. U nekim otelotvorenjima, raspored doziranja se koristi tri puta dnevno za povećanje količine 4-(3-(4-cijano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)-2-fluoro-N-metilbenzamida koji se primenjuje.
[0286] U nekim otelotvorenjima, količina 4-(3-(4-cijano-3- (trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-okso-2-tioksoimidazolidin-1-il)-2-fluoro-N-metilbenzamida koja se daje čoveku varira u zavisnosti od faktora kao što su, ali ne ograničavajući se na, stanje i ozbiljnost bolesti ili stanja, kao i identiteta (npr. težine) čoveka i određenih dodatnih terapeutskih agenasa koji se primenjuju (ako je primenljivo).
[0288] Kombinovane terapije
[0290] U određenim slučajevima, prikladno je primeniti antiandrogen 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid druge generacije koji se nalazi u farmaceutskoj kompoziciji kako je opisano u patentnim zahtevima, u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensom.
[0292] U jednom specifičnom otelotvorenju, antiandrogen druge generacije se primenjuje istovremeno sa dodatnim terapeutskim agensom, pri čemu antiandrogen druge generacije i dodatni terapeutski agens modulišu različite aspekte bolesti ili stanja koje se tretira, čime se obezbeđuje veća ukupna korist od primene samo jednog terapeutskog agensa.
[0294] U svakom slučaju, bez obzira na bolest, poremećaj ili stanje koje se tretira, ukupna korist koju pacijent doživljava može jednostavno biti aditivna za dva terapeutska agensa ili pacijent može doživeti sinergijsku korist.
[0295] Podrazumeva se da se režim doziranja za tretiranje, sprečavanje ili poboljšanje stanja za koje se traži olakšanje modifikuje u skladu sa različitim faktorima. Ovi faktori uključuju bolest, poremećaj ili stanje od kojeg ispitanik pati, kao i starost, težinu, pol, ishranu i zdravstveno stanje ispitanika. Dakle, u nekim slučajevima, režim doziranja koji se zapravo primenjuje varira i, u nekim otelotvorenjima, odstupa od režima doziranja koji su ovde navedeni.
[0297] U kombinovanim terapijama, višestruki terapeutski agensi (od kojih je jedan od ovde opisanih jedinjenja) se primenjuju bilo kojim redosledom ili čak istovremeno. Kombinovane terapije ne smeju biti ograničene na upotrebu samo dva agensa; predviđena je i upotreba više terapijskih kombinacija.
[0299] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija kako je opisana u patentnim zahtevima može biti korisna za upotrebu u metodama za tretman kancera prostate opisanim u ovom dokumentu koje sadrže primenu antiandrogena druge generacije na čoveku u kombinaciji sa najmanje jednim dodatnim terapeutskim agensom. U nekim otelotvorenjima, kancer je uznapredovali kancer prostate. U daljem otelotvorenju, kancer je osetljiv na kastraciju. U daljem otelotvorenju, kancer je kancer prostate otporan na kastraciju. U daljem otelotvorenju, kancer je visokorizični lokalizovani kancer prostate. U nekim otelotvorenjima, kombinovana terapija je usmerena na pacijente identifikovane sa kancerom prostate otpornim na kastraciju (CRPC) koji pokazuje intrinzičnu ili stečenu rezistenciju na abirateron acetat i/ili MDV-3100.
[0301] U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kako je opisano u patentnim zahtevima, koristi se za tretman kancera prostate kod čoveka u kombinaciji sa drugim terapeutskim agensom. U jednom otelotvorenju, kancer prostate je metastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, nemetastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, metastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju, nemetastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju ili visokorizični lokalizovani kancer prostate. S obzirom na centralnu ulogu AR u razvoju i progresiji kancera prostate, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je koristan u lečenju uznapredovalog kancera prostate, bilo samostalno ili u kombinaciji sa drugim agensima koji mogu modulisati druge kritične puteve kod kancera prostate, uključujući, ali ne ograničavajući se na one koji ciljaju IGF1R, PI3K/AKT/mTOR osovinu ili HSP90.
[0303] U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kako je opisano u patentnim zehtevima, primenjuje se u kombinaciji sa dodatnim terapeutskim agensom, uključujući, ali ne ograničavajući se na: PI3K inhibitore, TORC inhibitore, CYP17 inhibitore, GNRH/LHRH agoniste/antagoniste, osteoprotektivna sredstva, zračenje, inhibitore kinaze (npr. MET, VEGFR, EGFR, MEK, SRC, AKT, RAF, FGFR, CDK4/6), imunoterapiju, taksane, inhibitore tubuina, STEAP-1 konjugat leka protiv tela (ADC), HSP90 /HSP27 modulatore puta.
[0305] U određenim slučajevima, prikladno je primeniti antiandrogen druge generacije (npr.4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid), u kombinaciji sa TORC inhibitorom, PI3K inhibitorom, CYP17 inhibitorom, GNRH agonistom ili antagonistom, osteoprotektivnim agensom, Syk inhibitorom, RANKL inhibitorom, MET inhibitorom, VEGFR inhibitorom, EGFR inhibitorom, FGFR inhibitorom, Mek inhibitorom, Src inhibitorom, AKT inhibitorom, RAF inhibitorom, CDK4 inhibitorom ili CDK6 inhibitorom.
[0307] U određenim slučajevima, primereno je primeniti antiandrogen druge generacije (4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid) obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kako je opisano u patentnim zahtevima, u kombinaciji sa abirateron acetatom, Everolimus, GDC-0980, GDC-0068, (GDC-0980+GDC-0068), GSK-2636771, BEZ-235, BKM120, BGT226, BYL-719, GDC0941, GDC0032, INK1117, MK-2206, OSI-027, CC-223, AZD8055, SAR245408, SAR245409, PF04691502, WYE125132, GSK2126458, BAY806946, PF-05212384, SF1126, PX866, AMG319, ZSTK474, Cal101, PWT33597, LY-317615 (Enzastaurin hidrohlorid), CU-906, CUDC-907, Abi, TAK700, TOK-001 (Galeteron), VT-464, Lupron, Zoladex (Goserelin-LHRH agonist), Degareliks (antagonist GNRH), Ozarelix, ABT-620 (Elagolix), TAK-385 (Relugolix), TAK-448, EP-100, KLH-2109, Denosumab (RANKL Ab), Zolendronska kiselina (bisfosfonat), OCIF (OPG), AMG-0007, CEP-37251, ALX-0141, Alendronat natrijum (Fosamax), Pamidronat natrijum (Aredia), Neridronska kiselina (Nerixia), Minodronska kiselina (rekalbon), Risedronate sodium (Actonel), Alfaradin, 177Lu-J59 (PSMA monoklonski AbJ591-radioimunokonjugat), Terapija zračenjem spoljašnjeg snopa, brahiterapija, Kabozantinib (XL184) Met/VEGR2, PF-2341066 (krizotinib), ARQ-197 (Tivantinib), MK-2461, JNJ-38877605, MK-8033, INCB-28060, BMS-777607, AMG-208, LY-2801653, EMD-1214063, EMD-1204831, AMG-337, HM-5016504 (Volitinib), SAR-125844, LY2875358, ABR-215050 (Taskvinimod), CHIR-258 (Dovitinib), EXEL-7647, OSI-930, BIBF-1120, BAY-73-4506, BAY-73-4506, BMS-582664 (Brivanib), RO-4929097, JNJ-26483327, AZD-2171(Cediranib), Sorafenib, Aflibercept, Enzastaurin, AG-013736 (Aksitinib), GSK-786034 (Pazopanib), GSK-786034 (Pazopanib), AP-23573, BMS-354825 (Dasatinib), Provenge, Prostvac-VF, Ipilimumab, CTLA4 inhibitori, PD-1 inhibitori, Inhibitori CHK, Docetaksel, Kabazitaksel, taksani, inhibitori tubulina, Anti-STEAP1 ADC, STEAP-1, Tarčeva (EGFRi), Trametinib (Mek inhibitor GSK), Cetuksimab, Gefitinib, Kanertinib, Panitumumab, Nimotuzumab, OSI-632, Lapatinib, Vandetanib, Afatinib, MP-412, AEE-788, Neratinib, XL-647, AC-480, Dakomitinib, AZD-8931, CUDC-101, AP-26113, CO-1686, Selumetinib, MEK-162, Refametinib, TAK-733, RO-5126766, BI-847325, AZD6244, GSK1120212, PF-5208763 (Bosutinib), AZD-0530 (Saracatinib), OGX-11 (Custirsen, antiklasterin), OGX-427 (Anti-HSP27), AUY922, HSP990, AT13387, GDC0068, MK-2206, AT7867, GSK2110183, GSK2141795, GSK690693, PLX4032/RG7204, GSK2118436, GSK208436, LGX818, RAF265, LY2780301, LY2584702, Dovitinib (TKI258), BGJ398, AZD4547, PD-0332991 ili LEE011; ili njihovim kombinacijama.
[0309] U određenim slučajevima, prikladno je primeniti antiandrogen druge generacije (4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid) obezbeđen u farmaceutskoj kompoziuciji kako je opisano u patentnim zahtevima, u kombinaciji sa antiestrogenom (npr. tamoksifen), antiandrogenom (npr. bikalutamidom, flutamidom), analogom hormona koji oslobađa gonadotropin (npr. leuprolid).
[0310] U određenim slučajevima, prikladno je primeniti antiandrogen druge generacije (4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il] -2-fluoro-N-metilbenzamid) obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kako je opisano u patentnim zahtevima, u kombinaciji sa antiemetičkim agensima za tretman mučnine ili povraćanja, što može biti rezultat upotrebe antiandrogena druge generacije, agenasa protiv kancera i/ili terapije zračenjem. Antiemetici uključuju, ali nisu ograničeni na: antagoniste neurokinin-1 receptora, antagoniste 5HT3 receptora (kao što su ondanzetron, granizetron, tropisetron, palonosetron i zatisetron), agoniste GABAB receptora (kao što je baklofen), kortikosteroide (kao što su deksametazon, prednizon, prednizolon ili drugi), dopaminske antagoniste (kao što su, ali nisu ograničeni na, domperidon, droperidol, haloperidol, hlorpromazin, prometazin, prohlorperazin, metoklopramid), antihistaminike (antagonisti histaminskih receptora H1, kao što su, ali nisu ograničeni na, ciklizin, difenhidramin, dimenhidrinat, meklizin, prometazin, hidroksizin), kanabinoide (kao što su, ali nisu ograničeni na, marnabis, kinolin, dabinol) i druge (ali nisu ograničeni na, trizamobenid; đumbir, emetrol, propofol).
[0312] Kombinacija sa PI3K/TORC inhibitorom
[0314] Pacijenti sa prostatom mogu pokazati suštinsku ili stečenu rezistenciju na antihormonske terapije 2. generacije kao što su abirateron acetat, MDV-3100 i 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid. U intrinzičnoj i stečenoj endokrinoj rezistenciji, smatra se da je signalizacija preko drugih kritičnih puteva ključna determinanta rezistentnog fenotipa. Deregulacija PI3K puta (npr. Brisanje PTEN-a) je jedna od najčešćih promena pronađenih kod kancera prostate. Nedavno se pokazalo da aktivacija PI3K puta daje intrinzičnu rezistenciju na hormonsku terapiju u PTEN KO modelu kancera prostate (Carver et al. „Reciprocal feedback regulation of PI3K and androgen receptor signaling in PTEN-deficient prostate cancer.“ Cancer Cell. 17. maj 2011;19(5):575-86; Mulholland i sar. „Cell autonomous role of PTEN in regulating castration-resistant prostate cancer growth.“ Cancer Cell.14. juni 2011;19(6):792-804). U nekim otelotvorenjima, kombinacija potpune androgene blokade (CAB) (GNRH 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid) PI3K inhibicije puta kod pacijenata sa CRPC-om ima potencijal da prevaziđe i intrinzičnu i ekstrinzičnu rezistenciju na hormonsku terapiju druge generacije.
[0316] U nekim otelotvorenjima, prekomerna ekspresija divljeg tipa androgenog receptora 3–5 puta veća u ćelijskoj liniji LNCaP (LNCaP/AR) daje fenotip otporan na kastraciju i in vitro i in vivo. U nekim otelotvorenjima, primećeno je da 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid u dozama od 10–30 mg/kg/dan izaziva skoro potpunu regresiju svih tretiranih tumora LNCaP/AR, dok doza od 1 mg/kg/dan rezultira srednjim odgovorom tumorske staze. U nekim otelotvorenjima, tretman inhibitorima PI3K SAR245408 ili BKM120 ili inhibitorom TORC1 everoliomus (svi u njihovoj maksimalnoj efikasnoj dozi ili blizu nje) pokazuje niz efikasnosti od inhibicije rasta tumora do staze tumora. U nekim otelotvorenjima, kombinovanje 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida 1 mg/kg/dan PI3K inhibicije puta preko gore navedenih jedinjenja, rezultiralo je povećanom efikasnošću (regeresijom tumora) u poređenju sa bilo kojim agensom pojedinačno.
[0318] U nekim otelotvorenjima, u PTEN KO genetički modifikovanom modelu miša kancera prostate, kombinovana androgena blokada ili CAB (kastracija MDV3100 ili kastracija 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid) pokazuje minimalnu efikasnost. U nekim otelotvorenjima, monoterapija sa inhibicijom puta pan-PI3K sa BEZ-235 takođe ima minimalnu antitumorsku aktivnost. Nasuprot tome, u nekim otelotvorenjima kombinacija CAB sa BEZ-235 rezultirala je značajnim smanjenjem zapremine tumora kod svih tretiranih životinja.
[0320] Farmaceutska kompozicija opisana u patentnim zahtevima može biti korisna za upotrebu u metodi tretmana kancera prostate kod muškarca koja sadrži primenu antiandrogena druge generacije kod muškarca sa metastatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju tretiranim abirateronacetatom, metastatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju, nemetastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju, nemetastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju ili lokalizovanim kancerom prostate visokog rizika u kombinaciji sa inhibitorom fosfoinozitid 3-kinaze (PI3K), inhibitorom TORC ili dvostrukim inhibitorom PI3K/TORC. Druga generacija antiandrogena je 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid.
[0322] Farmaceutska kompozicija kao što je opisana u patentnim zahtevima može biti korisna za upotrebu u metodi tretmana kancera prostate kod muškarca koja sadrži primenu 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisana u patentnim zahtevima u dozi od oko 30 mg dnevno do oko 480 mg dnevno kod muškarca sa metastatskim kancerom prostate otpornim na postabirateron acetat, metastatskim kancerom prostate otpornim na kastraciju, nemetatskim kancerom prostate otpornim na kastraciju, metastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju, nemetatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju ili visoko rizičnim lokalizovanim kancerom prostate u kombinaciji sa inhibitorom 3-kinaze fosfoinozida (PI3K), TORC inhibitorom ili dvostrukim PI3K/TORC inhibitorom. U nekim otelotvorenjima, metoda tretmana kancera prostate dalje sadrži davanje terapijski efikasne količine agonista ili antagonista hormona koji oslobađa gonadotropin muškarcu.
[0324] U nekim otelotvorenjima, inhibitor fosfoinozitida 3-kinaze (PI3K), inhibitor TORC ili dvostruki inhibitor PI3K/TORC je everolimus, BEZ-235, BKM120, BGT226, BYL-719, GDC0068, GDC-0980, GDC0941, GDC0032, MK-2206, OSI-027, CC-223, AZD8055, SAR245408, SAR245409, PF04691502, WYE125132, GSK2126458, GSK-2636771, BAY806946, PF-05212384, SF1126, PX866, AMG319, ZSTK474, Cal101, PWT33597, LY-317615 (enzastaurin hidrohlorid), CU-906, ili CUDC-907.
[0326] U nekim otelotvorenjima, TORC inhibitor je everolimus. U nekim otelotvorenjima, everolimus se primenjuje u dozi od oko 5 mg dnevno do oko 20 mg dnevno. U nekim otelotvorenjima, everolimus se primenjuje u dozi od oko 5 mg dnevno ili oko 10 mg dnevno.
[0328] U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, daje se oralno u dozi od oko 120 mg dnevno do oko 240 mg dnevno. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kako je opisano u patentnim zahtevima, daje se oralno u dozi od oko 240 mg dnevno. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, primenjuje se oralno u obliku kapsule od mekog gela.
[0330] Kombinacija sa CYP17 inhibitorom
[0332] U nekim otelotvorenjima, nepotpuna supresija cilja ili puta može dovesti do manjeg od optimalnog terapijskog odgovora. Jedan od načina da se ovo prevaziđe i maksimiziraju ishodi tretmana je inhibicija više čvorova unutar datog puta. U nekim otelotvorenjima, hormonski tretman kod kancera prostate uključuje agonist GNRH (npr. Lupron) u kombinaciji sa antiandrogenom (4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid). U nekim otelotvorenjima, dalja supresija nivoa androgena na ispod nivoa kastrata sadrži kombinaciju inhibitora CYP17 sa agonistom GNRH i antiandrogenom.
[0334] U jednom aspektu, opisanom ovde, farmaceutska kompozicija kao što je opisano u patentnim zahtevima može biti korisnastan za upotrebu u metodi tretmana kancera prostate kod muškrca koja sadrži primenu antiandrogena druge generacije kod muškarca sa metastatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju, nemetastatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju, metastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju, nemetastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju ili lokalizovanim kancerom prostate visokog rizika u kombinaciji sa inhibitorom CYP17. Druga generacija antiandrogena je 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid.
[0336] U nekim otelotvorenjima, ovde opisanim, farmaceutska kompozicija kao što je opisano u patentnim zahtevima može biti korisna za upotrebu u metodi tretmana kancera prostate kod muškarca koja sadrži primenu 4-[7-(6cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima u dozi od oko 30 mg dnevno do oko 480 mg dnevno kod muškarca sa metastatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju, nemetatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju, metastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju, nemetatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju ili lokalizovanim kancerom prostate visokog rizika u kombinaciji sa inhibitorom CYP17.
[0338] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija kao što je opisano u patentnim zahtevima za primenu u metodi tretmana kancera prostate dalje sadrži davanje terapijski efikasne količine agonista ili antagonista hormona koji oslobađa gonadotropin muškarcu.
[0340] U nekim otelotvorenjima, inhibitor CYP17 je abirateron acetat (Zytiga), TAK-700 (orteronel), TOK-001 (galeteron) ili VT-464.
[0342] U nekim otelotvorenjima, inhibitor CYP17 je abirateron acetat (Zytiga). U nekim otelotvorenjima, abirateron acetat (Zytiga) se primenjuje u dozi od oko 500 mg dnevno do oko 1000 mg dnevno. U nekim otelotvorenjima, abirateron acetat (Zytiga) se primenjuje u dozi od oko 1000 mg dnevno. U nekim otelotvorenjima, abirateron acetat se primenjuje u kombinaciji sa prednizonom. U nekim otelotvorenjima, abirateron acetat se primenjuje jednom dnevno, a prednizon se primenjuje dva puta dnevno.
[0344] U nekim otelotvorenjima, inhibitor CYP17 je TAK-700 (orteronel). U nekim otelotvorenjima, TAK-700 (orteronel) se primenjuje u dozi od oko 300 mg dva puta dnevno do oko 600 mg dva puta dnevno.
[0346] U nekim otelotvorenjima, TAK-700 (orteronel) se primenjuje u dozi od oko 300 mg dva puta dnevno do oko 600 mg dva puta dnevno, zajedno sa prednizonom u dozi od oko 5 mg dva puta dnevno.
[0348] U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, daje se oralno u dozi od oko 120 mg dnevno do oko 240 mg dnevno. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kako je opisano u patentnim zahtevima, daje se oralno u dozi od oko 240 mg dnevno. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, primenjuje se oralno u obliku kapsule od mekog gela.
[0350] Kombinacija sa agonistom ili antagonistom GnRH
[0352] Farmaceutska kompozicija opisana u patentnim zahtevima može biti korisna za upotrebu u metodi tretmana kancera prostate kod muškarca koja sadrži primenu antiandrogena druge generacije kod muškarca sa metastatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju, nemetastatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju, metastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju ili lokalizovanim kancerom prostate visokog rizika u kombinaciji sa agonistom ili antagonistom hormona koji oslobađa gonadotropin druge generacije antiandrogena je 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid.
[0354] Farmaceutska kompozicija opisana u patentnim zahtevima može biti korisna za upotrebu u metodi tretmana kancera prostate kod muškarca koja sadrži primenu 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida u farmaceutskoj kompoziciji opisanoj u patentnim zahtevima u dozi od oko 30 mg dnevno do oko 480 mg dnevno kod muškarca sa metastatskim kancerom prostate otpornim na kastraciju, nemetastatskim kancerom prostate otpornim na kastraciju, metastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju, nemetastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju ili lokalizovanim kancerom prostate visokog rizika u kombinaciji sa agonistom ili antagonistom hormona koji oslobađa gonadotropin.
[0356] Gonadotropin-oslobađajući hormon (GnRH) je takođe poznat kao luteinizirajući hormon-oslobađajući hormon (LHRH).
[0357] U nekim otelotvorenjima, agonist ili antagonist hormona koji oslobađa gonadotropin je Lupron, Zoladex (Goserelin), Degarelix, Ozarelix, ABT-620 (Elagolix), TAK-385 (Relugolix), EP-100 ili KLH-2109.
[0359] U nekim otelotvorenjima, agonist ili antagonist hormona koji oslobađa gonadotropin je Lupron. U nekim otelotvorenjima, Lupron se primenjuje kao depo injekcija u dozi od oko 7,5 mg svake 4 nedelje, ili 22,5 mg svaka 3 meseca, ili oko 30 mg svaka 4 meseca, ili oko 45 mg svakih 6 meseci.
[0361] U nekim otelotvorenjima, agonist ili antagonist hormona koji oslobađa gonadotropin je Zoladex (Goserelin). U nekim otelotvorenjima, Zoladex (Goserelin) se primenjuje kao supkutani implantat u dozi od oko 3,6 mg svake 4 nedelje ili oko 10,8 mg svakih 12 nedelja.
[0363] U nekim otelotvorenjima, agonist ili antagonist hormona koji oslobađa gonadotropin je Degareliks. U nekim otelotvorenjima, Degareliks se primenjuje kao supkutana injekcija u dozi od oko 240 mg, nakon čega sledi oko 80 mg primenjeno svake 4 nedelje.
[0365] U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, daje se oralno u dozi od oko 120 mg dnevno do oko 240 mg dnevno. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kako je opisano u patentnim zahtevima, daje se oralno u dozi od oko 240 mg dnevno. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, primenjuje se oralno u obliku kapsule od mekog gela.
[0367] Kombinacija sa osteoprotektivnim agenskom
[0369] Skeletni morbiditet preko koštanih metastaza je glavni uzrok smrti kod pacijenata sa kancerom prostate otpornim na kastraciju. Pored toga, dugotrajna terapija deprivacijom androgena rezultira gubitkom mineralne gustine kostiju i povećanjem potencijalnih preloma. U nekim otelotvorenjima, osteoprotektivni agensi sprečavaju/odlažu skeletne događaje kod muškaraca na terapiji deprivacije androgena (ADT) i imaju potencijal da spreče/odlažu skeletne događaje kod muškaraca na ADT 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidu. Osteoklasti, putem parakrinih efekata, mogu uticati na rast koštanih metastaza. U nekim otelotvorenjima, kombinovanje antiandroigena druge generacije sa osteoprotektivnim agensom može sprečiti stvaranje metastaza u kostima i/ili rast već uspostavljenih metastaza u kostima.
[0371] Farmaceutska kompozicija opisana u patentnim zahtevima može biti korisna za primenu u metodi tretmana kancera prostate kod muškarca koja sadrži primenu antiandrogena druge generacije kod muškarca sa metastatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju, nemetastatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju, metastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju, nemetastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju ili visoko rizičnim lokalizovanim kancerom prostate u kombinaciji sa osteoprotektivnim agensom. Druga generacija antiandrogena je 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid.
[0373] Farmaceutska kompozicija opisana u patentnim zahtevima može biti korisna za upotrebu u metodi tretmana kancera prostate kod muškarca koja sadrži primenu 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida u farmaceutskoj kompoziciji opisanoj u patentnim zahtevima u dozi od oko 30 mg dnevno do oko 480 mg dnevno kod muškarca sa metastatskim kancerom prostate otpornim na kastraciju, nemetastatskim kancerom prostate otpornim na kastraciju, metastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju, nemetastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju ili lokalizovanim kanceroma prostate visokog rizika sa osteoprotektivnim agensom.
[0375] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija kao što je opisano u patentnim zahtevima za primenu u metodi tretmana kancera prostate dalje sadrži davanje terapijski efikasne količine agonista ili antagonista hormona koji oslobađa gonadotropin muškarcu.
[0376] U nekim otelotvorenjima, osteoprotektivni agens je Denosumab, AMG-0007, CEP-37251, ALX-0141, zoledronska kiselina, alendronat natrijum (Fosamax), dinatrijum pamidronat (Aredia), neridronska kiselina (Nerixia), minodronska kiselina (Recalbon) ili rizedronat natrijum (Actonel).
[0378] U nekim otelotvorenjima, osteoprotektivni agens je Denosumab. U nekim otelotvorenjima, Denosumab se primenjuje supkutanom injekcijom u dozi od oko 60 mg do oko 120 mg svake 4 nedelje do svakih 6 meseci.
[0380] U nekim otelotvorenjima, osteoprotektivni agens je zoledronska kiselina. U nekim otelotvorenjima, zoledronska kiselina se primenjuje intravenskom infuzijom u dozi od oko 4 mg svake 4 nedelje do svakih 12 nedelja.
[0382] U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, daje se oralno u dozi od oko 120 mg dnevno do oko 240 mg dnevno. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kako je opisano u patentnim zahtevima, daje se oralno u dozi od oko 240 mg dnevno. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, primenjuje se oralno u obliku kapsule od mekog gela.
[0384] Kombinacija sa radioterapijom
[0386] Radijacija izaziva smrt tumorskih ćelija putem oštećenja DNK nakon indukcije apoptoze. Indukcija apoptoze u epitelu prostate i ćelijama kancera prostate putem inhibicije signalnog puta androgenog receptora dobro je uspostavljena i u pretkliničkim modelima i kod pacijenata. Nedavno je pokazano da androgeni receptor može regulisati mehanizme popravke DNK i stoga kombinacija zračenja i AR inhibicije ima potencijal da poveća apoptozu posredovanu DNK, a time i anti-tumorsku efikasnost.
[0387] Tehnika za isporuku zračenja ćelijama kancera je postavljanje radioaktivnih implantata direktno u tumor ili telesnu šupljinu. To se zove interna radioterapija (brahiterapija, intersticijalno zračenje i intrakavitarno zračenje su vrste interne radioterapije). Koristeći internu radioterapiju, doza zračenja se koncentriše na malom prostoru.
[0389] Termin „radioterapija“ ili „jonizujuće zračenje“ obuhvata sve oblike zračenja, uključujući, ali ne ograničavajući se na α, β i γ zračenje i ultraljubičasto svetlo.
[0391] Drugi način isporuke zračenja je upotrebom radiofarmaceutika. Radiofarmaceutici indukuju smrt tumorskih ćelija putem oštećenja DNK i naknadne indukcije apoptoze. Alfaradin (Radijum-223 hlorid) je emiter alfa-čestica koji deluje kao imitacija kalcijuma i stoga ima sklonost ka kući do kostiju, a time i neposrednoj blizini koštanih metastaza. U nedavno završenoj studiji faze 3 pokazano je da produžava preživljavanje kod pacijenata sa kancerom prostate otpornim na kastraciju.<177>Lu-J591 je deimunizovano monoklonsko antitelo specifično za ekstracelularni domen membranskog antigena specifičnog za prostatu (PSMA) konjugovanog sa radiometalnim<177>lutijumom (beta emiter). Ograničeni obrazac ekspresije PSMA rezultira selektivnom isporukom<177>lutijuma u ćelije kancera prostate i tako u teoriji povećava efikasnost i smanjuje neželjene efekte.
[0393] Signalizacija androgenih receptora obezbeđuje ćelijama kancera prostate signale preživljavanja neophodne za primarni i metastatski rast tumora. Pokazalo se da anti-androgena terapija povećava apoptozu tumora u pretkliničkim modelima CRPC-a i pokazuje antitumorsku efikasnost kod čoveka. Smanjenje signalizacije preživljavanja putem antiandrogenskog tretmana će sniziti apoptotički prag, povećavajući efekte radiofarmaceutika koji indukuju ćelijsku smrt. U nekim otelotvorenjima, kombinovanje antiandrogena sa<177>Lu-J591 ima dodatnu korist u tome što je PSMA pod negativnom transkripcionom kontrolom androgenog receptora (u odsustvu povećanja nivoa androgena PSMA). Stoga će tretman kancera prostate antiandrogenom druge generacije povećati nivoe proteina PSMA, što će rezultirati većim vezivanjem<177>Lu-J591 po ćeliji i time potencijalno povećati smrt ćelija izazvanu zračenjem.
[0394] Farmaceutska kompozicija opisana u patentnim zahtevima može biti korisna za primenu u metodi tretmana kancera prostate kod muškarca koja sadrži primenu antiandrogena druge generacije kod muškarca sa metastatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju, nemetastatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju, metastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju, nemetastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju ili visoko rizičnim lokalizovanim kancerom prostate u kombinaciji sa radioterapijom. Druga generacija antiandrogena je 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid.
[0396] Farmaceutska kompozicija opisana u patentnim zahtevima može biti korisna za upotrebu u metodi tretmana kancera prostate kod muškarca koja sadrži primenu 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida u farmaceutskoj kompoziciji opisanoj u patentnim zahtevima u dozi od oko 30 mg dnevno do oko 480 mg dnevno kod muškarca sa metastatskim kancerom prostate otpornim na kastraciju, nemetastatskim kancerom prostate otpornim na kastraciju, metastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju, nemetastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju ili lokalizovanim kanceroma prostate visokog rizika u kombinaciji sa radioterapijom.
[0398] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija kao što je opisano u patentnim zahtevima za primenu u metodi tretmana kancera prostate dalje sadrži davanje terapijski efikasne količine agonista ili antagonista hormona koji oslobađa gonadotropin muškarcu.
[0400] U nekim otelotvorenjima, terapija zračenjem je alfaradin,<177>Lu-J591, terapija spoljašnjim zračenjem (uključujući protonski snop) ili brahiterapija.
[0402] U nekim otelotvorenjima, terapija zračenjem je alfaradin. U nekim otelotvorenjima, alfaradin se primenjuje intravenskom infuzijom u dozi od oko 25 do oko 50 kBq/kg svake 4 nedelje.
[0404] U nekim otelotvorenjima, terapija zračenjem je<177>Lu-J591. U nekim otelotvorenjima,<177>Lu-J591 se primenjuje intravenskom infuzijom u dozi od oko 30mCi/m2 do oko 70 mCi/m2.
[0405] U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, daje se oralno u dozi od oko 120 mg dnevno do oko 240 mg dnevno. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kako je opisano u patentnim zahtevima, daje se oralno u dozi od oko 240 mg dnevno. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, primenjuje se oralno u obliku kapsule od mekog gela.
[0407] Kombinacija sa inhibitorom kinaze
[0409] Signalni putevi faktora rasta kao što su EGFR i RAS/Raf/Mek su posrednici rasta i preživljavanja tumorskih ćelija. U nekim otelotvorenjima, ovi putevi su deregulisani kod kancera prostate (ili barem podskup) i funkcionišu paralelno sa signalizacijom androgenog receptora kako bi se promovisala progresija bolesti. U nekim otelotvorenjima, istovremena inhibicija AR signalizacije i signalizacije faktora rasta povećava efikasnost tretmana u spektru bolesti kancera prostate.
[0411] Metastaze u kosti kod pacijenata sa kancerom prostate povezane su sa značajnim bolom i smrtnošću. cMet je uključen u rast, preživljavanje i metastaze tumorskih ćelija, a VEGFR2 signalizacija promoviše angiogenezu tumora. U nekim otelotvorenjima, kombinovanje antiandrogena druge generacije sa odgovarajućim inhibitorom kinaze istovremeno će inhibirati aktivnost androgenog receptora i cMet signalizacije u tumoru i VEGFR2 u endotelu tumora, što može dovesti do snažne inhibicije kako formiranja koštanih metastaza povezanih sa kancerom prostate, tako i rasta utvrđenih koštanih metastaza
[0413] Farmaceutska kompozicija opisana u patentnim zahtevima može biti korisna za upotrebu u metodi tretmana kancera prostate kod muškarca koja sadrži primenu antiandrogena druge generacije kod muškarca sa metastatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju tretiranim abirateronacetatom, metastatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju, nemetastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju, nemetastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju ili lokalizovanim kancerom prostate visokog rizika u kombinaciji sa inhibitorom kinaze. Druga generacija antiandrogena je 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid.
[0415] Farmaceutska kompozicija kao što je opisana u patentnim zahtevima može biti korisna za upotrebu u metodi tretmana kancera prostate kod muškarca koja sadrži primenu 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisana u patentnim zahtevima u dozi od oko 30 mg dnevno do oko 480 mg dnevno kod muškarca sa metastatskim kancerom prostate otpornim na postabirateron acetat, metastatskim kancerom prostate otpornim na kastraciju, nemetatskim kancerom prostate otpornim na kastraciju, metastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju, nemetatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju ili visoko rizičnim lokalizovanim kancerom prostate u kombinaciji sa inhibitorom kinaze.
[0417] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija kao što je opisano u patentnim zahtevima za primenu u metodi tretmana kancera prostate dalje sadrži davanje terapijski efikasne količine agonista ili antagonista hormona koji oslobađa gonadotropin muškarcu.
[0419] U nekim otelotvorenjima, inhibitor kinaze cilja angiogenezu ili koštane metastaze. U nekim otelotvorenjima, inhibitor kinaze je inhibitor MET ili VEGFR kinaze. U nekim otelotvorenjima, inhibitor kinaze je kabozantinib (XL184), PF-2341066 (Krizotinib), ARQ-197 (Tivantinib), MK-2461, JNJ-38877605, MK-8033, INCB-28060, BMS-777607, AMG-208, LY-2801653, EMD-1214063, EMD-1204831, AMG-337, HMPL-504 (Volitinib), SAR-125844, LY2875358, ABR-215050 (Taskvinimod), CHIR-258 (Dovitinib), EXEL-7647, OSI-930, BIBF-1120, BAY-73-4506 (Regorafenib), BMS-582664 (Brivanib), JNJ-26483327, AZD-2171 (Cediranib), Sorafenib, Aflibercept, Enzastaurin, AG-013736 (Aksitinib), OSI-632 ili GSK-786034 (Pazopanib). U nekim otelotvorenjima, inhibitor kinaze je kabozantinib. U nekim otelotvorenjima, kabozantinib se primenjuje oralno u dozi od oko 40 mg dnevno do oko 100 mg dnevno.
[0421] U nekim otelotvorenjima, inhibitor kinaze je inhibitor eGFR, Mek ili SRC kinaze. U nekim otelotvorenjima, inhibitor kinaze je Erlotinib, Cetuksimab, Gefitinib, Kanertinib, Panitumumab, Nimotuzumab, Lapatinib, Vandetanib, Afatinib, MP-412, AEE-788, Neratinib, XL-647, AC-480, Dakomitinib, AZD-8931, CUDC-101, AP-26113, CO-1686, Trametinib, Selumetinib, MEK-162, Refametinib, TAK-733, RO-5126766, BI-847325, AZD6244, GSK1120212, PF-5208763 (Bosutinib) ili AZD-0530 (Saracatinib).
[0423] U nekim otelotvorenjima, inhibitor kinaze je erlotinib. U nekim otelotvorenjima, erlotinib se primenjuje oralno u dozi od oko 100 mg do oko 150 mg.
[0425] U nekim otelotvorenjima, inhibitor kinaze je Gefitinib. U nekim otelotvorenjima, Gefitinib se primenjuje oralno u dozi od oko 250 mg.
[0427] U nekim otelotvorenjima, MEK inhibitor je trametinib. U nekim otelotvorenjima, Trametinib se primenjuje oralno u dozi od oko 1 mg do oko 2 mg.
[0429] U nekim otelotvorenjima, inhibitor kinaze je AKT, Raf, FGFR ili CDK4/6 inhibitor kinaze. U nekim otelotvorenjima, inhibitor kinaze je GDC0068, MK-2206, AT7867, GSK2110183, GSK2141795, GSK690693, Vemurafenib (PLX4032/RG7204), GSK2118436, Dabrafenib (GSK208436), LGX818, RAF265, LY2780301, Dovitinib (TKI258), BGJ398, AZD4547, PD-0332991 ili LEE011.
[0431] U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, daje se oralno u dozi od oko 120 mg dnevno do oko 240 mg dnevno. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kako je opisano u patentnim zahtevima, daje se oralno u dozi od oko 240 mg dnevno. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, primenjuje se oralno u obliku kapsule od mekog gela.
[0433] Kombinacija sa imunoterapijom
[0435] Povećanje citotoksičnih odgovora T-ćelija je kamen temeljac većine imunoterapija. Pokazalo se da androgena ablacija rezultira modulacijom imunološke funkcije, što bi zauzvrat moglo dodatno povećati imunološku terapiju usmerenu na tumor. Ove radnje uključuju, ali nisu ograničene na: Povećana infiltracija CD4+T ćelija u prostatu; Povećan broj CD8+ T ćelija i makrofaga u prostati; Povećana proizvodnja timusa T ćelija i sveukupno poboljšanje imunoterapije u različitim životinjskim modelima. U nekim otelotvorenjima, kombinacija antiandrogena druge generacije (pored androgene ablacije) mogla bi dodatno povećati imunološke efekte izazvane androgenom ablacijom, povećavajući efikasnost imunoterapije. Pored toga, s obzirom na to da imunoterapije funkcionišu putem citotoksičnog odgovora T ćelija koji rezultira indukcijom apoptoze tumorskih ćelija, proapoptotička aktivnost antiandrogena druge generacije treba da snizi apoptotički prag odgovora T ćelija zasnovanih na imunoterapiji
[0437] Farmaceutska kompozicija opisana u patentnim zahtevima može biti korisna za primenu u metodi tretmana kancera prostate kod muškarca koja sadrži primenu antiandrogena druge generacije kod muškarca sa metastatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju, nemetastatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju, metastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju, nemetastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju ili visoko rizičnim lokalizovanim kancerom prostate u kombinaciji sa Provenge, Prostvak, Ipilimumab ili PD-1 inhibitorom. Druga generacija antiandrogena je 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid.
[0439] Farmaceutska kompozicija opisana u patentnim zahtevima može biti korisna za upotrebu u metodi tretmana kancera prostate kod muškarca koja sadrži primenu 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida u farmaceutskoj kompoziciji opisanoj u patentnim zahtevima u dozi od oko 30 mg dnevno do oko 480 mg dnevno kod muškarca sa metastatskim kancerom prostate otpornim na kastraciju, nemetastatskim kancerom prostate otpornim na kastraciju, metastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju, nemetastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju ili lokalizovanim kanceroma prostate visokog rizika u kombinaciji sa Provenge, Prostvak, Ipilimumab ili PD-1 inhibitorom.
[0441] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija kao što je opisano u patentnim zahtevima za primenu u metodi tretmana kancera prostate dalje sadrži davanje terapijski efikasne količine agonista ili antagonista hormona koji oslobađa gonadotropin muškarcu.
[0443] U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il] -2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, primenjuje se u kombinaciji sa ipilimumabom. U nekim otelotvorenjima, ipilimumab se primenjuje intravenskom infuzijom u dozi od oko 1,5 mg/kg do oko 3,0 mg/kg intravenski svake 3 nedelje u ukupno 4 doze.
[0445] U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, primenjuje se u kombinaciji sa PD-1 inhibitorom. U nekim otelotvorenjima, PD-1 inhibitor je BMS-936558. U nekim otelotvorenjima, PD-1 inhibitor je BMS-936558 i primenjuje se intravenskom infuzijom u dozi od oko 1,0 mg/kg do oko 10 mg/kg 1, 15. i 29. dana 6-nedeljnih ciklusa.
[0447] U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il] -2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, primenjuje se u kombinaciji sa Provenge. U nekim otelotvorenjima, 3 doze Provenge-a se primenjuju u intervalu od približno 2 nedelje.
[0449] U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il] -2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, primenjuje se u kombinaciji sa Prostvac. U nekim otelotvorenjima, Prostvac se primenjuje supkutanom injekcijom.
[0451] U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, daje se oralno u dozi od oko 120 mg dnevno do oko 240 mg dnevno. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kako je opisano u patentnim zahtevima, daje se oralno u dozi od oko 240 mg dnevno. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, primenjuje se oralno u obliku kapsule od mekog gela.
[0453] Kombinacija sa inhibitorom taksana ili tubulina
[0455] Taksani kao što su docetaksel i kabazitaksel su antimitotski lekovi koji inhibiraju proliferaciju tumorskih ćelija i takođe indukuju apoptozu tumorskih ćelija. U nekim otelotvorenjima, kombinacija antiandrogena druge generacije sa taksanom ili inhibitorom tubulina povećava apoptotički i antiproliferativni odgovor u CRPC-u, što rezultira povećanjem antitumorskog odgovora na terapiju.
[0457] Farmaceutska kompozicija kao što je opisana u patentnim zahtevima može biti korisna za upotrebu u metodi tretmana kancera prostate kod muškarca koja sadrži primenu antiandrogena druge generacije kod muškarca sa metastatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju, ili visoko rizičnim lokalizovanim kancerom prostate u kombinaciji sa taksanom ili inhibitorom tubulina. Druga generacija antiandrogena je 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid.
[0459] Farmaceutska kompozicija kao što je opisana u patentnim zahtevima može biti korisna za upotrebu u metodi tretmana kancera prostate kod muškarca koja sadrži primenu 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisanoau patentnim zahtevima u dozi od oko 30 mg dnevno do oko 480 mg dnevno kod muškog čoveka sa metastatskim kancerom prostate otpornim na kastraciju, ili visoko rizičnim lokalizovanim kancerom prostate u kombinaciji sa taksanom ili inhibitorom tubulina.
[0461] U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il] -2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, primenjuje se u kombinaciji sa docetaksel. U nekim otelotvorenjima, docetaksel se primenjuje intravenskom infuzijom u dozi od oko 35 mg/m<2>do oko 75 mg/m<2>svake 3 nedelje.
[0463] U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il] -2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, primenjuje se u kombinaciji sa kabazitaksel. U nekim otelotvorenjima, kabazitaksel se primenjuje intravenskom infuzijom u dozi od oko 13 mg/m<2>do oko 25 mg/m<2>svake 3 nedelje.
[0465] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija kao što je opisano u patentnim zahtevima za primenu u metodi tretmana kancera prostate dalje sadrži davanje terapijski efikasne količine agonista ili antagonista hormona koji oslobađa gonadotropin muškarcu.
[0467] U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, daje se oralno u dozi od oko 120 mg dnevno do oko 240 mg dnevno. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kako je opisano u patentnim zahtevima, daje se oralno u dozi od oko 240 mg dnevno. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, primenjuje se oralno u obliku kapsule od mekog gela.
[0468] Kombinacija sa konjugatom leka protiv STEAP-1 antitela
[0469] Konjugat leka protiv STEAP1 antitela (ADC) selektivno isporučuje antimitotički agens ćelijama prostate koje eksprimiraju STEAP1. To rezultira selektivnim povećanjem apoptoze tumorskih ćelija.
[0471] Farmaceutska kompozicija opisana u patentnim zahtevima može biti korisna za primenu u metodi tretmana kancera prostate kod muškarca koja sadrži primenu antiandrogena druge generacije kod muškarca sa metastatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju, nemetastatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju, metastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju, nemetastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju ili visoko rizičnim lokalizovanim kancerom prostate u kombinaciji sa konjugatom leka sa antitelom protiv STEAP-1. Druga generacija antiandrogena je 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid.
[0473] Farmaceutska kompozicija opisana u patentnim zahtevima može biti korisna za upotrebu u metodi tretmana kancera prostate kod muškarca koja sadrži primenu 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida u farmaceutskoj kompoziciji opisanoj u patentnim zahtevima u dozi od oko 30 mg dnevno do oko 480 mg dnevno kod muškarca sa metastatskim kancerom prostate otpornim na kastraciju, nemetastatskim kancerom prostate otpornim na kastraciju, metastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju, nemetastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju ili lokalizovanim kanceroma prostate visokog rizika u kombinaciji sa konjugatom leka sa antitelom protiv STEAP-1.
[0475] U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, primenjuje se u kombinaciji sa konjugatom leka i antitela protiv STEAP-1 U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il] -2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, primenjuje se u kombinaciji sa RG7450 (DSTP3086S).
[0476] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija kao što je opisano u patentnim zahtevima može biti korisna za primenu u metodi tretmana kancera prostate dalje sadrži davanje terapijski efikasne količine agonista ili antagonista hormona koji oslobađa gonadotropin muškarcu.
[0478] U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, daje se oralno u dozi od oko 120 mg dnevno do oko 240 mg dnevno. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kako je opisano u patentnim zahtevima, daje se oralno u dozi od oko 240 mg dnevno. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, primenjuje se oralno u obliku kapsule od mekog gela.
[0480] Kombinacija sa HSP inhibitorom
[0482] Porodica proteina toplotnog šoka je ključni regulator rasta i preživljavanja tumorskih ćelija putem regulacije funkcije proteina klijenta. Ovi proteini klijenta uključuju onkoproteine kao što su HER2 i Raf, kao i androgeni receptor (AR), koji su svi ključni pokretači rasta i preživljavanja kancera prostate.
[0484] U nekim otelotvorenjima, kombinovana terapija inhibitora HSP90/HSP27 (OGX-427) sa antiandrogenom druge generacije rezultira inhibicijom AR signalnog puta na 2 različita čvora i stoga ima potencijal da poveća terapijske ishode širom spektra CRPC.
[0486] Farmaceutska kompozicija opisana u patentnim zahtevima može biti korisna za primenu u metodi tretmana kancera prostate kod muškarca koja sadrži primenu antiandrogena druge generacije kod muškarca sa metastatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju, nemetastatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju, metastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju, nemetastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju ili visoko rizičnim lokalizovanim kancerom prostate u kombinaciji sa modulatorom puta proteina toplotnog šoka 90 (HSP90) ili proteina toplotnog šoka 27 (HSP27). Druga generacija antiandrogena je 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid.
[0488] Farmaceutska kompozicija opisana u patentnim zahtevima može biti korisna za upotrebu u metodi tretmana kancera prostate kod muškarca koja sadrži primenu 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida u farmaceutskoj kompoziciji opisanoj u patentnim zahtevima u dozi od oko 30 mg dnevno do oko 480 mg dnevno kod muškarca sa metastatskim kancerom prostate otpornim na kastraciju, nemetastatskim kancerom prostate otpornim na kastraciju, metastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju, nemetastatskim kancerom prostate osetljivim na kastraciju ili lokalizovanim kanceroma prostate visokog rizika u kombinaciji sa modulatorom puta proteina toplotnog šoka 90 (HSP90) ili proteina toplotnog šoka 27 (HSP27).
[0490] U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, primenjuje se u kombinaciji sa OGX-011 (Custirsen), OGX-427, AUY922, HSP990, PF-04928473, PF-04929113 (SNX-5422), retaspimicinom ili AT13387.
[0492] U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, primenjuje se u kombinaciji sa OGX-011 (Custirsen). U nekim otelotvorenjima, OGX-011 (Custirsen) se daje intravenskom infuzijom u dozi od oko 320 mg do oko 640 mg svake nedelje.
[0494] U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, primenjuje se u kombinaciji sa OGX-427. U nekim otelotvorenjima, OGX-427 se primenjuje intravenskom infuzijom u udarnoj dozi od oko 300 mg do oko 600 mg, nakon čega sledi oko 500 mg do oko 1000 mg svake nedelje.
[0495] U nekim otelotvorenjima, farmaceutska kompozicija kao što je opisano u patentnim zahtevima može biti korisna za primenu u metodi tretmana kancera prostate dalje sadrži davanje terapijski efikasne količine agonista ili antagonista hormona koji oslobađa gonadotropin muškarcu.
[0497] U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, daje se oralno u dozi od oko 120 mg dnevno do oko 240 mg dnevno. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kako je opisano u patentnim zahtevima, daje se oralno u dozi od oko 240 mg dnevno. U nekim otelotvorenjima, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid obezbeđen u farmaceutskoj kompoziciji kao što je opisano u patentnim zahtevima, primenjuje se oralno u obliku kapsule od mekog gela.
[0499] Druge strategije kombinovanja
[0501] Farmaceutska kompozicija koja sadži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid kao što je opisano u patentnim zahtevima, može biti korisna u tretmanu kancera dojke kod ljudi u kombinaciji sa najmanje jednom dodatnom opcijom tretmana kancera dojke. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedna dodatna opcija tretmana sadrži operaciju kancera dojke. U nekim otelotvorenjima, operacija kancera dojke sadrži lumpektomiju, mastektomiju, biopsiju stražarskog čvora ili disekciju aksilarnog čvora. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedna dodatna opcija tretmana sadrži terapiju zračenjem. U nekim otelotvorenjima, zračenje sadrži zračenje spoljašnjeg snopa ili brahiterapiju. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedna dodatna opcija tretmana sadrži hormonsku terapiju (tj. terapiju blokiranja hormona). U nekim otelotvorenjima, hormonska terapija sadrži upotrebu selektivnog modulatora estrogenskih receptora (SERM) (npr. tamoksifen), inhibitora aromataze (npr. anastrozol (Arimidex), letrozol (Femara) i eksemestan (Aromasin)) ili fulvestranta (Faslodex). U nekim otelotvorenjima, najmanje jedna dodatna opcija tretmana sadrži operaciju uklanjanja jajnika ili lekova za zaustavljanje stvaranja estrogena u jajnicima. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedna dodatna opcija tretmana sadrži upotrebu trastuzumaba (Herceptin), lapatiniba (Tykerb) ili bevacizumaba (Avastin). U nekim otelotvorenjima, najmanje jedna dodatna opcija tretmana sadrži upotrebu lekova za izgradnju kostiju za sprečavanje recidiva kancera dojke (npr. zoledronska kiselina (Reclast, Zometa)).
[0503] Farmaceutska kompozicija koji sadrži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida kao što je opisano u patentnim zathevima, može biti korisna u tretmanu fibroida materice kod čoveka u kombinaciji sa najmanje jednom dodatnom opcijom tretmana fibroida materice. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedna dodatna opcija tretmana sadrži upotrebu agonista ili antagonista hormona koji oslobađa gonadotropin (GnRH), intrauterinog uređaja koji oslobađa progestin (Iud), androgena, nesteroidnog antiinflamatornog leka (NSAIL), histerektomije ili miomektomije.
[0505] Farmaceutska kompozicija koji sadrži 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida kao što je opisano u patentnim zathevima, može biti korisna u tretmanu endometrioze kod čoveka u kombinaciji sa najmanje jednom dodatnom opcijom tretmana endometrioze. U nekim otelotvorenjima, najmanje jedna dodatna opcija tretmana sadrži upotrebu lekova protiv bolova i/ili hormonskih terapija. U nekim otelotvorenjima, hormonske terapije sadrže hormonske kontraceptive, agoniste i antagoniste hormona koji oslobađa gonadotropin (Gn-RH), Danazol, medroksiprogesteron (Depo-Provera) i inhibitore aromataze.
[0507] Kompleti/proizvodi za proizvodnju
[0509] Farmaceutska kompozicija kao što je opisana u patentnim zahtevima može se obezbediti kao kompleti i proizvodi za proizvodnju kao što je opisano u ovom dokumentu. Takvi kompleti uključuju pakovanje ili posudu koja je podeljena tako da prima jednu ili više doza farmaceutskih kompozicija navedenih u ovom dokumentu. Odgovarajuće posude uključuju, na primer, boce. Posude mogu biti napravljene od različitih materijala kao što su staklo ili plastika.
[0510] Proizvodi predviđeni ovim ugovorom sadrže ambalažne materijale. Ambalažni materijali za upotrebu u pakovanju farmaceutskih produkata uključuju, npr. Američki patent br.5,323,907, 5,052,558 i 5,033,252 Primeri farmaceutskih materijala za pakovanje uključuju, ali nisu ograničeni na, blister pakovanja, boce, tube, kese, kontejnere, boce i bilo koji materijal za pakovanje pogodan za izabranu formulaciju i predviđeni način primene i tretmana.
[0512] Komplet obično uključuje etikete sa sadržajem smeštaja i/ili uputstvima za upotrebu i uputstvima za pakovanje sa uputstvima za upotrebu. Obično će biti uključen i skup uputstava.
[0514] U jednom otelotvorenju, etiketa je na kontejneru ili je povezana sa njim. U jednom otelotvorenju, etiketa se nalazi na kontejneru kada su slova, brojevi ili drugi znakovi koji čine etiketu pričvršćeni, oblikovani ili urezani u sam kontejner; etiketa je povezana sa kontejnerom kada je prisutna u posudi ili nosaču koji takođe drži kontejner, npr. kao uputstvo za pakovanje. U jednom otelotvorenju, oznaka se koristi da označi da će se sadržaj koristiti za određenu terapijsku primenu. Oznaka takođe ukazuje na uputstva za upotrebu sadržaja, kao što su ovde opisane metode.
[0516] U određenim otelotvorenjima, farmaceutski sastavi su predstavljeni u pakovanju ili dozatoru koji sadrži jedan ili više jediničnih oblika doziranja koji sadrže jedinjenje dato u ovom dokumentu. Pakovanje može, na primer, da sadrži metalnu ili plastičnu foliju, kao što je blister pakovanje. U jednom otelotvorenju, pakovanje ili dozator su praćeni uputstvima za primenu. U jednom otelotvorenju, pakovanje ili dozator je takođe praćeno obaveštenjem povezanim sa kontejnerom u obliku propisanom od strane vladine agencije koja reguliše proizvodnju, upotrebu ili prodaju farmaceutskih proizvoda, koje obaveštenje odražava odobrenje agencije za oblik leka za humanu ili veterinarsku administraciju. Takvo obaveštenje je, na primer, etiketa koju je odobrila američka Uprava za hranu i lekove za lekove na recept ili odobreni umetak proizvoda. U jednom otelotvorenju, sastavi koji sadrže jedinjenje koje je ovde formulisano u kompatibilnom farmaceutskom nosaču takođe se pripremaju, stavljaju u odgovarajući kontejner i označavaju za lečenje naznačenog stanja.
[0517] Biomarkeri
[0519] U nekim otelotvorenjima, efikasnost tretmana antiandrogenom druge generacije (npr.4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid) procenjuje se praćenjem bilo kog od sledećeg: cirkulišuće tumorske ćelije (CTC); [18F]-fluorodihidrotestosteronpozitronska emisiona tomografija (FDHT-PET); Kinetika PSA; AR ciljna genska modulacija u primarnom tumoru (neoadjuvantne/predhirurške studije), biopsije tumora i u CTC; Ki67, TUNEL i drugi markeri proliferacije i apoptoze kod primarnog tumora (neoadjuvantne/presurgijske studije), biopsije tumora i kod CTC-a; transmembranska proteaza, serin 2 (TMPRSS2)-v-ets eritroblastoza virus E26 onkogeni homolog (ERG) fuzija (TMPRSS2:ERG fuzija); ili bilo šta od prethodnog u primarnom tumoru nakon radikalne prostatektomije ili u biopsijama vođenim CT-om.
[0521] U nekim otelotvorenjima, nabrajanje samih cirkulišućih tumorskih ćelija (CTC) je biomarker i možda predviđa ishod. Pokazalo se da je broj CTC na početku i promena tokom vremena od nepovoljnog (≥5 CTC/7,5 ml krvi) do povoljnog (< 5 CTC/7,5 ml krvi) u korelaciji sa statistički poboljšanim preživljavanjem kod pacijenta sa metastatskim CRPC-om. Broj CTC-a na početku je takođe povezan sa rizikom od smrti. Što je veći broj CTC-ova na početku, to je veći rizik od umiranja od kancera prostate. U nekim otelotvorenjima, korišćenje CTC-ova za određivanje PTEN/PI3K, PHLPP1 ili AR statusa se koristi za stratifikaciju pacijenata, kao i za indikaciju ishoda. U nekim otelotvorenjima, ispitivanje CTC-ova za genetske promene je izvodljivo. U nekim otelotvorenjima, procena PTEN/PI3K i/ili AR statusa na početku ima potencijal da personalizuje plan tretmana za pacijenta sa metastatskim kancerom prostate dizajniranjem odgovarajuće kombinovane terapije (npr. sa PI3K inhibitorom kod pacijenata sa gubitkom PTEN-a u tumoru) ili izborom drugog tretmana za pacijente sa AR promenama zbog kojih je malo verovatno da će reagovati na antiandrogen druge generacije (npr.4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid).
[0523] Pokazalo se da je FDHT-PET koristan farmakodinamički biomarker za antiandrogene lekove. U nekim otelotvorenjima, on može voditi ka minimalnom nivou doze koji će rezultirati robusnom blokadom androgena od strane antiandrogena druge generacije (npr.4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid).
[0525] Slično CTC-ovima, promene u kinetici PSA tokom lečenja kancera prostate mogu biti prognostički faktor za kliničku korist. Pokazalo se da muškarci sa metastatskim kancerom prostate sa nivoom PSA od 4 ng/ml ili manje nakon 7 meseci na hormonskoj terapiji imaju duže preživljavanje, a pad PSA od 30% nakon 3 meseca hemoterapije povezan je sa boljim preživljavanjem.
[0527] Sledeći spisak otelotvorenja u nameri da dopuni, a ne da zameni ili zanemari prethodne opise.
[0529] Primeri
[0531] Ovi primeri su dati samo u ilustrativne svrhe i ne ograničavaju obim ovde navedenih patentnih zahteva. Primeri koji ne spadaju u obim patentnih zahteva su samo za referencu.
[0533] Primer 1: Bezvodna formulacija na bazi lipida
[0535] U jednom otelotvorenju, bezvodna formulacija 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid na bazi lipida se priprema sa sledećom listom sastojaka:
[0537] Tabela 1: Bezvodna formulacija na bazi lipida
[0540]
[0541] Primer 2: Formulacija kapsule od mekog gela
[0543] 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid je formulisan kao nevodeni rastvor na bazi lipida koji se puni u duguljaste meke kapsule veličine 18 za oralnu primenu. Rastvor za punjenje se sastoji od 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida u vitaminu E d-α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat NF (vitamin E TPGS), polietilen glikol 400 NF/EP (PEG 400), glicerol monokaprilokaprat EP (Capmul MCM) i kaprilokaproil makrogliceridi EP/NF (Acconon MC8-2). Omotač kapsule od mekog gela sadrži želatin NF/EP, mešavinu sorbitola/glicerola u omjeru 50:50 USP/EP i prečišćenu vodu USP/EP. Kapsule od mekog gela (u kojima svaka kapsula sadrži 30 mg 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida) su upakovane u HDPE boce od 30 cct, 100 cc sa sigurnosnim zatvaračima za decu i toplotno indukcionim zaptivačima otpornim na neovlašćene zahvate.
[0545] Tabela 2: Formulacija kapsule od mekog gela
[0548]
[0549] Proces proizvodnje kapsule od mekog gela
[0551] Proizvodnja formulacija za punjenje
[0553] Polietilen glikol 400 NF/EP (PEG 400) i kaprilokaproil makrogliceridi EP/NF (Acconon MC8-2) se prenose pod vakuumom u prethodno zagrejanu (30 °C) Becomix mešalicu od 30 l i homogenizator. Smeša se zagreva na 35 °C pod vakuumom uz mešanje i homogenizaciju. Vitamin E d-α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat NF (vitamin E TPGS) se zagreva na 35–45 °C u posudi od nerđajućeg čelika, a zatim se prenosi pod vakuumom u Becomix od 30 l. Smeša se meša i homogenizuje pod vakuumom na 35 °C tokom NLT 15 minuta.4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid i jedna trećina ukupne količine glicerol monokaprilokaprata EP (Capmul MCM) se prenose u vrećicu za rukavice očišćenu azotom.4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se prenosi u posudu od nerđajućeg čelika i kvasi se sa Capmul MCM (alikvot 1) da bi se dobila suspenzija. Smeša se homogenizuje najmanje 15 minuta da bi se dobila fina suspenzija bez agregata. Suspenzija se uklanja iz kese za rukavice, a zatim se prenosi pod vakuumom u Becomix od 30 l.
[0554] 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid i Capmul MCM nerđajući sud se ispire drugom trećinom Capmul MCM (alikvot 2), a zatim se prenosi pod vakuumom u Becomix od 30 l. Ovaj proces se ponavlja sa završnom trećinom Capmul MCM (alikvot 3). Smeša se meša i homogenizuje pod vakuumom na 35 °C ne manje od 60 minuta. Kada se dobije bistri rastvor, homogenizator se isključuje i rastvor se odzračuje pod vakuumom uz mešanje na 35 °C tokom NLT 60 minuta. Rastvor se zatim filtrira kroz linijski filter od nerđajućeg čelika od 75 mm i prenosi u odgovarajući kontejner za skladištenje u procesu. Konačni rastvor za punjenje 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida se odmerava i usaglašava.
[0556] Inkapsulacija kapsule od mekog gela
[0558] Rastvor za punjenje 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid i masa mekog gela (želatin) prenose se u mašinu za inkapsulaciju mekog gela. Masa mekog gela se izliva u dve trake tokom podmazivanja. Podmazane trake mekog gela prolaze između rotirajućih matrica i 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid rastvora za punjenje se gravitacijom dovodi u inkapsulacionu pumpu pod azotnim gasom NF. Pumpa radi pozitivnim pomeranjem i isporučuje ciljanu težinu punjenja kroz zagrejani (30 °C) klin za punjenje između rotirajućih matrica, što rezultira širenjem traka gela do formiranja duguljastih kapsula od mekog gela veličine 18. Matrice formiraju zaptivke i izrezuju kapsule iz traka u kontinuiranom, hermetički zatvorenom procesu. Nakon inkapsulacije, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid kapsule od mekog gela se suše na vazduhu u mašini za sušenje, a zatim prebacuju u plitke posude za sušenje. Kapsule od mekog gela se raspoređuju u pojedinačne slojeve u posudama za sušenje i suše u kontrolisanoj okolini tunela za sušenje. Nakon sušenja, kapsule od mekog gela se prenose na posude za duboko držanje.
[0559] Kapsule od mekog gela se obrađuju procesom završne obrade kako bi se uklonilo površinsko mazivo koje se koristi u inkapsulaciji i kako bi se smanjila varijabilnost veličine u gotovom proizvodu pre ručnog pakovanja u kutiju za skladištenje koja sadrži dve polietilenske obloge. Kapsule od mekog gela se mere, usklađuju i čuvaju u rashladnim uslovima (2–8 °C) dok se ne izvrši kliničko pakovanje.
[0561] Pakovanje kapsule od mekog gela
[0563] 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid kapsule od mekog gela se pakuju u HDPE boce od 30 kom., 100 cc sa sigurnosnim zatvaračem za decu (CRC). Primenjuje se odgovarajući obrtni momenat za zaptivanje svake boce, aktivira se indukciona zaptivka i zatvarač se povlači kako bi se postigao trenutni opseg uklanjanja od 10–16 inča funti. Etiketa boce se stavlja na napunjene, zapečaćene boce. Boce se usaglašavaju, pregledaju i čuvaju u rashladnim uslovima [2–8 °C (36–46 °F)].
[0564] Primer 3: MDA MB 453: Ksenografski test kancera dojke
[0565] Pelete sa vremenskim oslobađanjem (12,5 mg 5 α-Dihidrotestosterona/60 dana) su supkutano implantirane u ženke SCID Outbred (SHO) miševa bez dlake. MDA MB 453 ćelije su uzgojene u RPMI koji sadrži 10% FBS, 10µg/ml insulina, 10mM natrijum piruvata, 10 mM neesencijalnih aminokiselina na 5% CO2, 37 °C. Ćelije su predene i resuspendovane u 50% RPMI (bez seruma) i 50% Matrigel (BD, visoka koncentracija koja sadrži fenol crvenilo) pri 1 x 10<7>ćelija/ml. MDA MB 453 ćelije su supkutano ubrizgane
[0566] (100 µl/životinji) na desnom boku 2–3 dana nakon implantacije peleta. Zapremina tumora (dužina x širina<2>/2) praćena je dvonedeljno. Kada su tumori dostigli prosečnu zapreminu od ~350 mm<3>, životinje su randomizovane i započet je tretman. Životinje su tretirane nosačem ili 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidom dnevno tokom 28 dana. Zapremina tumora i telesna težina praćeni su svake dve nedelje tokom ispitivanja. Po završetku perioda tretmana; uzorci plazme i tumora su uzeti za farmakokinetičke i farmakodinamičke analize.
[0568] Tabela 3. Rezultati ksenografskog testa kancera dojke
[0571]
[0574] Primer 4: Model hirzutizma
[0576] Otprilike 11 nedelja stare ženke sirijskih zlatnih hrčaka [Lak: LVG (SYR) (Outbred)] su nabavljene. Svakog od 5 uzastopnih dana, leđna dlaka na i oko bočnih organa deset životinja se šiša električnim kliperima, a strnjika se uklanja Surgex kremom za uklanjanje dlaka. Hrčci su pod etarskom anestezijom tokom ovog postupka, kao i tokom naknadnih tretmana. Svaka grupa od deset hrčaka dobija jednu od sledećih doza testosteron propionata (TP) po životinji u 0,05 ml ulja od kikirikija ubrizganog supkutano u leđni vrat ili lopatičasti region: 400 µg, 135 µg, 45 µg, 15 µg, 0 µg. Injekcije se daju svakodnevno, osim vikendom, tokom 3 nedelje. Hrčci se ubijaju 22. dana nakon početnog dana tretmana udisanjem ugljen-dioksida. Sva dlaka od pelaža u krugu od 1 cm od dlake na bočnim organima se reže što je moguće bliže koži finim makazama. Kosa bočnih organa stimulisana TP-om, koja se odlikuje grubošću i pigmentacijom od dlake pelage, zatim se čupa voskom. Kosa se oporavlja rastvaranjem voska u ksilenu i hvatanjem kose na filterima od staklenih vlakana izbalansiranim vlažnošću. Nakon što se dlake operu bez voska i preostali ksilen ispari, dlake i filteri se ponovo uravnotežuju i mere. Hrčci koji se koriste za određivanje efekta topikalnog 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida na rast dlaka na bočnim organima kod životinja stimulisanih TP-om stari su 12 nedelja na početku eksperimenta. Ovi hrčci se stimulišu supkutanom injekcijom od 200 µg TP dnevno, tokom približno 3 nedelje, dozom procenjenom probit analizom kako bi se proizvelo najmanje udvostručenje mase dlake bočnih organa kod testnih životinja. Odmah nakon ubrizgavanja, svaki hrčak dobija topikalni tretman sa 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamidom u nosaču kao što je aceton na jednom bočnom organu i kontrolu (tj. samo aceton) na kontralateralnom bočnom organu. Kontrolna grupa nije primila TP i samo acetonski nosač. Dlake iz tretiranih i kontrolnih grupa se oporavljaju kao što je gore opisano i mere.
[0578] Primer 5: Studije leiomije materice
[0580] Zdrave ženke Eker pacova u dobi od 12 meseci su randomizovane u studijski članak i grupe nosača za proučavanje efekta 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida na leiomiom materice. U grupi za tretman 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid se dozira svakodnevno kod dvanaestomesečnih i 10 četrnaestomesečnih pacova.4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid tretirane životinje se pojedinačno prate pomoću nehirurški umetnutih potkožnih transpondera. Statistička analiza podataka o incidenciji tumora vrši se pomoću hi-kvadrat analize, a poređenje veličine tumora između grupa vrši se analizom tabele za nepredviđene situacije pomoću Fišerove egzaktne metode. Dva sata pre žrtvovanja, pacovima iz svake grupe se ubrizgava 5'-bromo-2'-deoksiuridin (BrdU) u dozi od 100 mg/kg. Životinje se eutanaziraju CO2 (g) i pregledaju na grubo uočljive tumore reproduktivnog trakta. Vagine, jajnici i materica su fiksirani u 10%, neutralni puferski formalin (NBF). Vrše se merenja grubo uočljivih tumora materice i fiksiraju se preseci tumora u 10%, NBF. Delovi iz tumora dovoljne veličine brzo se zamrzavaju u tečnom azotu. Tkiva ostaju u 10%, NBF 48 sati i ugrađuju se u parafin rutinskim metodama. Svi uzorci su secirani i obojeni hematoksilinom i eozinom. Zabeležene su mikroskopske lezije materice i svi tumori su klasifikovani na osnovu njihove morfologije Histološki slajdovi su kodirani i očitani od strane dva nezavisna patologa.
[0582] Primer 6: Kliničko ispitivanje kancera dojke
[0584] Neograničavajući primer kliničkog ispitivanja kancera dojke na ljudima koje uključuje upotrebu 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida je opisan u nastavku.
[0586] Svrha:Svrha ove studije je procena efikasnosti 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida kao jedinog agensa ili u kombinaciji, kao prve ili druge linije tretmana kancera dojke u kojoj AR može biti pokretač rasta tumora, prikupljanje informacija o bilo kojim neželjenim efektima koje jedinjenje može izazvati kao jedini agens ili u kombinaciji i procena farmakokinetičkih svojstava jedinjenja kao jedinog agensa ili u kombinaciji.
[0588] Intervencija: Pacijentima se daje do 480 mg 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida dnevno kao jedini agens ili u kombinaciji.
[0590] Mere ishoda:Primarne mere ishoda: odgovor tumora i/ili kontrola bolesti.
[0591] Sekundarne mere ishoda:(a) neželjeni efekti; (b) farmakokinetička svojstva; (c) vreme do progresije i ukupno preživljavanje; i (d) biomarkeri koji predviđaju klinički odgovor.
[0593] Detaljni opis:Pacijentima će se davati 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid, oralno jednom dnevno kao jedini agens ili u kombinaciji. Pre svakog ciklusa doziranja, obaviće se fizički pregled, analiza krvi i procena bilo kakvih neželjenih efekata.
[0594] Svakih 8–12 nedelja pacijentov kancer će se ponovo proceniti CT snimkom ili magnetnom rezonancom kako bi se utvrdilo da li tretman deluje. Učešće u ovoj studiji će trajati do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
[0596] Ispunjavanje uslova: Ispitanice starije od 18 godina.
[0598] Kriterijumi za uključivanje:Histološki ili citološki potvrđena dijagnoza invazivnog karcinoma dojke, stadijum IV bolesti; najmanje jednu merljivu ciljnu leziju kako je definisano RECIST-om koja nije prethodno tretiranom lokalnom terapijom; postmenopauzalni status; AR pozitivan kancer dojke; HER2-negativni kancer dojke ili HER2-pozitivni kancer dojke (nakon lečenja HER-2 agensima za ciljanje); do jedne prethodne hormonske terapije za uznapredovalu ili metastatsku bolest; ECOG status učinka 0–1; očekivani životni vek > 12 nedelja; adekvatnu funkciju jetre i koštane srži: AST < 2,5 x GGN; Bilirubin < 1,5 x GGN; ANC > 1.500/ul; broj trombocita > 100.000/ul; normalni PT i PTT; najmanje 2 nedelje od prethodnog zračenja i oporavljene od toksičnosti povezane sa tretmanom.
[0600] Kriterijumi za isključivanje:Prethodni režim hemoterapije za metastatsku bolest; istorija ili prisustvo metastaza u mozgu; istovremeno ispitivani leko za tretman; anamneza druge maligne bolesti u poslednjih 5 godina, ne uključujući kurativno tretirani kancer in situ grlića materice ili nemelanomski kancer kože; nekontrolisana infekcija; aktivno krvarenje ili istorija krvarenja koja zahteva transfuziju; aktivna srčana oboljenja; ozbiljna medicinska ili psihijatrijska bolest.
[0601] Primer 7: Kliničko ispitivanje kancera endometrija
[0602] Neograničavajući primer kliničkog ispitivanja kancera endometrija na ljudima koje uključuje upotrebu 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida je opisan u nastavku.
[0604] Svrha:Svrha ove studije je procena efikasnosti 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida kao jedinog agensa ili u kombinaciji u tretmanu uznapredovalog ili metastatskog kancera endometrijuma, prikupljanje informacija o bilo kojim neželjenim efektima koje jedinjenje kao jedini agens ili u kombinaciji može izazvati i procena farmakokinetičkih svojstava jedinjenja kao jedinog agensa ili u kombinaciji.
[0606] Intervencija: Pacijentima se daje do 480 mg 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida dnevno kao jedini agens ili u kombinaciji.
[0608] Mere ishoda:Mere primarnog ishoda: odgovor tumora i/ili kontrola bolesti Mere sekundarnog ishoda: (a) neželjeni efekti; (b) farmakokinetička svojstva; (c) vreme do progresije i ukupno preživljavanje; i (d) biomarkeri koji predviđaju klinički odgovor.
[0610] Detaljni opis:Pacijentima će se davati 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid oralno jednom dnevno kao jedini agens ili u kombinaciji. Pre svakog ciklusa doziranja, obaviće se fizički pregled, analiza krvi i procena bilo kakvih neželjenih efekata.
[0611] Svakih 8–12 nedelja pacijentov kancer će se ponovo proceniti CT snimkom ili magnetnom rezonancom kako bi se utvrdilo da li tretman deluje. Učešće u ovoj studiji će trajati do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
[0613] Ispunjavanje uslova: Ispitanice starije od 18 godina.
[0615] Kriterijumi za uključivanje:Histološki ili citološki potvrđena dijagnoza uznapredovalog ili metastatskog kancera endometrija; najmanje jednu merljivu ciljnu leziju kako je definisano RECIST-om koja nije prethodno tretiranom lokalnom terapijom; kancer endometrijuma pozitivan na hormonske receptore; ECOG status učinka 0–1; očekivani životni vek > 12 nedelja; adekvatnu funkciju jetre i koštane srži: AST < 2,5 x GGN; Bilirubin < 1,5 x GGN; ANC > 1.500/ul; broj trombocita > 100.000/ul; normalni PT i PTT; najmanje 2 nedelje od prethodnog zračenja i oporavio se od prethodne operacije ili toksičnosti povezane sa tretmanom.
[0617] Kriterijumi za isključivanje:Istorija ili prisustvo metastaza u mozgu; istovremeno ispitivani leko za tretman; anamneza druge maligne bolesti u poslednjih 5 godina, ne uključujući kurativno tretirani kancer in situ grlića materice ili nemelanomski kancer kože; nekontrolisana infekcija; aktivno krvarenje ili istorija krvarenja koja zahteva transfuziju; aktivna srčana oboljenja; ozbiljna medicinska ili psihijatrijska bolest.
[0619] Primer 8: Kliničko ispitivanje endometrioze
[0621] Neograničavajući primer kliničkog ispitivanja endometrioze na ljudima koje uključuje upotrebu 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida je opisan u nastavku.
[0623] Svrha:Svrha ove studije je procena efikasnosti jedinjenja 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida kao jedinog agensa ili u kombinaciji u tretmanu pacijenata sa simptomatskom/teškom endometriozom, prikupljanje informacija o bilo kojim neželjenim efektima koje jedinjenje može izazvati kao jedini agens ili u kombinaciji i procena farmakokinetičkih svojstava jedinjenja kao jedinog agensa ili u kombinaciji.
[0625] Intervencija: Pacijentima se daje do 480 mg 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida dnevno kao jedini agens ili u kombinaciji.
[0627] Mere ishoda:Mere ishoda ove studije su poboljšanje simptoma i/ili ublažavanje bola, količina gubitka menstrualne krvi i skupljanje tkiva endometrijuma.
[0629] Detaljni opis:Pacijentima će se davati 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid oralno jednom ili dva puta dnevno kao jedini agens ili u kombinaciji. Pre svakog ciklusa doziranja, obaviće se fizički pregled, analiza krvi i procena bilo kakvih neželjenih efekata.
[0630] Ispunjavanje uslova: Ispitanice starije od 18 godina.
[0632] Kriterijumi za uključivanje:Dijagnoza simptomatske endometrioze; predmenopauzalni ili peri-menopauzalni status; ECOG status učinka 0–1; adekvatnu funkciju jetre i koštane srži: AST < 2,5 x GGN; Bilirubin < 1,5 x GGN; ANC > 1.500/ul; broj trombocita > 100.000/ul; normalni PT i PTT; najmanje 2 nedelje od prethodne operacije ili toksičnosti povezane sa tretmanom.
[0634] Kriterijumi za isključivanje:Trudnoća ili dojenje; anamneza druge maligne bolesti u poslednjih 5 godina, ne uključujući kurativno tretirani kancer in situ grlića materice ili nemelanomski kancer kože; istovremeno ispitivani leko za tretman; nekontrolisana infekcija; aktivna srčana oboljenja; ozbiljna medicinska ili psihijatrijska bolest.
[0636] Primer 9: Kliničko ispitivanje leiomije materice
[0638] Neograničavajući primer kliničkog ispitivanja leiomije materice na ljudima koje uključuje upotrebu 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida je opisan u nastavku.
[0640] Svrha:Svrha ove studije je procena efikasnosti 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida kao jedinog agensa ili u kombinaciji u tretmanu pacijenata sa simptomatskom leomijom materice, prikupljanje informacija o bilo kojim neželjenim efektima koje jedinjenje može izazvati kao jedini agens ili u kombinaciji i procena farmakokinetičkih svojstava jedinjenja kao jedinog agensa ili u kombinaciji.
[0642] Intervencija: Pacijentima se daje 480 mg 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida dnevno kao jedini agens ili u kombinaciji.
[0644] Mere ishoda:Mere ishoda ove studije su poboljšanje simptoma i/ili ublažavanje bola i skupljanje lejomioma.
[0646] Detaljni opis:Pacijentima će se davati 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid oralno jednom ili dva puta dnevno kao jedini agens ili u kombinaciji.
[0647] Pre svakog ciklusa doziranja, obaviće se fizički pregled, analiza krvi i procena bilo kakvih neželjenih efekata.
[0649] Ispunjavanje uslova: Ispitanice starije od 18 godina.
[0651] Kriterijumi za uključivanje:Dijagnoza simptomatskog leiomioma materice; predmenopauzalni ili peri-menopauzalni status; ECOG status učinka 0– 1; adekvatnu funkciju jetre i koštane srži: AST < 2,5 x GGN; Bilirubin < 1,5 x GGN; ANC > 1.500/ul; broj trombocita > 100.000/ul; normalni PT i PTT; najmanje 2 nedelje od prethodne operacije ili toksičnosti povezane sa tretmanom.
[0653] Kriterijumi za isključivanje:Trudnoća ili dojenje; anamneza druge maligne bolesti u poslednjih 5 godina, ne uključujući kurativno tretirani kancer in situ grlića materice ili nemelanomski kancer kože; istovremeno ispitivani leko za tretman; nekontrolisana infekcija; aktivna srčana oboljenja; ozbiljna medicinska ili psihijatrijska bolest.
[0655] Primer 10: LNCaP/AR model za studije ksenografta kancera prostate rezistentnog na kastraciju u kombinovanoj terapiji
[0657] Šest do sedam nedelja star mužjak SCID Hairless Outbred miševa (SHO, Charles Rivers Laboratories) podvrgnut je bilateralnoj orhidektomiji pod izofluranskom anestezijom. LNCaP/AR ćelije su gajene u RPMI na 5% CO2, 37 °C. Ćelije su okrenute i ponovo suspendovane u 50% RPMI bez seruma i 50% Matrigel pri 1 x 10<7>ćelija/ml. LNCaP/AR ćelije su subkutano ubrizgane (100 µl/životinji) na desnom boku 3–5 dana nakon kastracije. Zapremina tumora (dužina x širina<2>/2) praćena je nedeljno. Kada su tumori dostigli prosečnu zapreminu od ~200 mm<3>, životinje su randomizovane u terapijske grupe. Tokom perioda tretmana zapremina tumora praćena je dvonedeljno. Po završetku ispitivanja, tumori su prikupljeni i uskladišteni za dalje analize. Sva jedinjenja su primenjivana svakodnevno oralnom gavažom. Statističke analize su izvršene pomoću Graphpad Prism.
[0659] Na primer, u jednom otelotvorenju, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid (ARN-509) je primenjen u kombinaciji sa BKM120 (inhibitor PI3K koji je takođe poznat kao 5-(2,6-dimorfolinopirimidin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-2-amin) u ovom LNCaP/AR modelu CRPC-a.
[0661] Tabela 4. Kombinacija sa PI3K inhibitorom
[0664]
[0667] U drugom otelotvorenju, 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid (ARN-509) je primenjen u kombinaciji sa Everolimusom u ovom LNCaP/AR modelu CRPC.
[0669] Tabela 5. Kombinacija sa TORC inhibitorom
[0672]
[0673]
[0676] Primer 11: PTEN KO model kancera prostate
[0678] Ptenlox/lox; PB-Cre miševi (starosti 6–8 meseci) se snimaju jezgrom za MR snimanje malih životinja pre i po završetku tretmana. Svi miševi su kastrirani. Hirurška kastracija se izvodi pod anestezijom izofluranom. Miševi se postoperativno prate radi oporavka.
[0680] Miševima se daje kontrolno vozilo ili ispitni predmet oralnom gavažom dnevno od ponedeljka do petka u trajanju od ukupno 35 dana. Zapremine MRI tumora se prijavljuju za svakog miša u vremenskoj tački nula (T0) na početku ispitivanja i vremenskoj tački 35 dana (T35) na kraju ispitivanja. Promene u zapreminama tumora između T0 i T35 izračunavaju se za pojedinačne miševe i prijavljuju se na parcelama vodopada. Na kraju studije, miševi su eutanazirani gušenjem CO2, a tkivo je prikupljeno za histologiju, analizu mRNK, analizu proteina i druge analize.
[0682] Primer 12: Kliničko ispitivanje kombinacije anti-androgena sa PI3K inhibitorom, TORC inhibitorom ili dvostrukim PI3K/TORC inhibitorom
[0683] Neograničavajući primer kliničkog ispitivanja kancera prostate na ljudima koje uključuje kombinaciju 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida i inhibitora PI3K, inhibitora TORC ili dvostrukog inhibitora PI3K/TORC je opisan u nastavku.
[0684] Svrha:Svrha ove studije je procena bezbednosti i efikasnosti kombinacije 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida i PI3K inhibitora, TORC inhibitora ili dvostrukog PI3K/TORC inhibitora kod ljudi sa kancerom prostate (npr. metastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju tretiran post-abirateron acetatom, metastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, nemetatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, metastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju, nemetatski kancer prostate osetljiv na kastraciju ili lokalizovani kancer prostate visokog rizika), prikupljanje informacija o svim neželjenim efektima koje kombinovana terapija može izazvati i procena farmakokinetičkih svojstava jedinjenja u kontekstu kombinovane terapije.
[0686] Intervencija: Pacijentima se daje 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid u dozi od 240 mg dnevno. Međutim, prilagođavanje doze 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (120 mg do 480 mg dnevno) će se razmotriti tokom ispitivanja ako se smatra potrebnim. Inhibitor TORC everolimus će se primenjivati u dozi od 5 mg dnevno. Međutim, prilagođavanje doze everolimusa (5 mg do 20 mg dnevno) će se razmotriti tokom ispitivanja ako se smatra potrebnim.
[0688] Mere ishoda:Ukupan i 12-nedeljni PSA odgovor (smanjenje PSA za ≥ 50% od bazne linije); Vreme do progresije PSA; Ukupno preživljavanje (OS); PFS (preživljavanje bez progresije bolesti utvrđeno CT/MRI/radio-traserom); Kvalitet života (QOL); neželjeni efekti; Farmakokinetika (PK); odgovor tumora i/ili kontrola bolesti; udeo pacijenata koji imaju potpuni ili djelimični odgovor ili stabilnu bolest u definisanim vremenskim tačkama; biomarkeri koji predviđaju klinički odgovor.
[0690] Ispunjavanje uslova: Muški subjekti koji su stariji od 18 godina.
[0691] Kriterijumi za uključivanje:Histološki ili citološki potvrđen adenokarcinom prostate (npr. metastatski kancer prostate otporan na kastraciju tretiran postabirateronacetatom, metastatski kancer prostate otporan na kastraciju, nemetastatski kancer prostate otporan na kastraciju, metastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju, nemetastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju ili lokalizovani kancer prostate visokog rizika); kancer prostate rezistentan na kastraciju pokazan tokom kontinuirane terapije deprivacije androgena (ADT)/nakon orhidektomije, definisan kao 3 uzastopna porasta PSA, u razmaku od 1 nedelje, što dovodi do dva 50% povećanja u odnosu na najnižu vrednost, sa poslednjim PSA > 2 ng/ml; održavati nivo kastrata testosterona (< 50 ng/dl [1,72 nmol/l]) u roku od 4 nedelje od randomizacije i tokom celog ispitivanja; pacijenti koji trenutno primaju terapiju za sprečavanje gubitka kostiju agensima koji štede kosti (npr. bisfosfonati, denosumab [Prolia<®>]) moraju biti na stabilnim dozama najmanje 4 nedelje pre randomizacije; pacijenti koji su primili antiandrogen prve generacije (npr. bikalutamid, flutamid, nilutamid) kao deo inicijalne kombinovane terapije blokade androgena ili kao hormonska terapija druge linije moraju pokazati kontinuiranu progresiju bolesti (PSA) sa antiandrogena najmanje 4 nedelje pre randomizacije; najmanje 4 nedelje mora da prođe od upotrebe inhibitora 5-α reduktaze (npr. dutasterida, finasterida, aminoglutetamida), estrogena i bilo koje druge terapije protiv kancera pre randomizacije, uključujući hemoterapiju koja se daje u adjuvantnom/neoadjuvantnom okruženju (npr. kliničko ispitivanje); najmanje 4 nedelje mora da prođe od velike operacije ili radioterapije pre randomizacije.
[0693] Kriterijumi za isključivanje:Anamneza napada, CNS metastaza.
[0694] Primer 13: Kliničko ispitivanje kombinacije antiandrogena sa inhibitorom CYP17
[0696] Neograničavajući primer kliničkog ispitivanja kancera prostate na ljudima koje uključuje kombinaciju 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida i inhibitora CYP17 je opisan u nastavku.
[0698] Svrha:Svrha ove studije je procena bezbednosti i efikasnosti kombinacije 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida i inhibitora CYP17 kod ljudi sa kancerom prostate (npr. metastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, nemetastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, metastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju, nemetastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju ili lokalizovani kancer prostate visokog rizika), prikupljanje informacija o svim neželjenim efektima koje kombinovana terapija može izazvati i procena farmakokinetičkih svojstava jedinjenja u kontekstu kombinovane terapije.
[0700] Intervencija: Pacijentima se daje 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid u dozi od 240 mg dnevno. Međutim, prilagođavanje doze 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (120 mg do 480 mg dnevno) će se razmotriti tokom ispitivanja ako se smatra potrebnim. Inhibitor CYP17 abirateron acetat će se primenjivati u dozi od 1000 mg jednom dnevno. Međutim, prilagođavanje doze abirateron acetata (500 mg do 1000 mg dnevno) će se razmotriti tokom ispitivanja ako se smatra potrebnim. Pacijentima kojima se daje abirateron acetat takođe će se davati prednizon (5 mg) dva puta dnevno.
[0702] Mere ishoda:Ukupan i 12-nedeljni PSA odgovor (smanjenje PSA za ≥ 50% od bazne linije); Vreme do progresije PSA; Ukupno preživljavanje (OS); PFS (preživljavanje bez progresije bolesti utvrđeno CT/MRI/radio-traserom); Kvalitet života (QOL); neželjeni efekti; Farmakokinetika (PK); odgovor tumora i/ili kontrola bolesti; udeo pacijenata koji imaju potpuni ili djelimični odgovor ili stabilnu bolest u definisanim vremenskim tačkama; biomarkeri koji predviđaju klinički odgovor.
[0704] Ispunjavanje uslova: Muški subjekti koji su stariji od 18 godina.
[0705] Kriterijumi za uključivanje:Histološki ili citološki potvrđen adenokarcinom prostate (npr. metastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, nemetastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, metastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju, nemetastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju ili lokalizovani kancer prostate visokog rizika); kancer prostate rezistentan na kastraciju pokazan tokom kontinuirane terapije deprivacije androgena (ADT)/nakon orhidektomije, definisan kao 3 uzastopna porasta PSA, u razmaku od 1 nedelje, što dovodi do dva 50% povećanja u odnosu na najnižu vrednost, sa poslednjim PSA > 2 ng/ml; održavati nivo kastrata testosterona (< 50 ng/dl [1,72 nmol/l]) u roku od 4 nedelje od randomizacije i tokom celog ispitivanja; pacijenti koji trenutno primaju terapiju za sprečavanje gubitka kostiju agensima koji štede kosti (npr. bisfosfonati, denosumab [Prolia<®>]) moraju biti na stabilnim dozama najmanje 4 nedelje pre randomizacije; pacijenti koji su primili antiandrogen prve generacije (npr. bikalutamid, flutamid, nilutamid) kao deo inicijalne kombinovane terapije blokade androgena ili kao hormonska terapija druge linije moraju pokazati kontinuiranu progresiju bolesti (PSA) sa antiandrogena najmanje 4 nedelje pre randomizacije; najmanje 4 nedelje mora da prođe od upotrebe inhibitora 5-α reduktaze (npr. dutasterida, finasterida, aminoglutetamida), estrogena i bilo koje druge terapije protiv kancera pre randomizacije, uključujući hemoterapiju koja se daje u adjuvantnom/neoadjuvantnom okruženju (npr. kliničko ispitivanje); najmanje 4 nedelje mora da prođe od velike operacije ili radioterapije pre randomizacije.
[0707] Kriterijumi za isključivanje:Prethodna hemoterapija, prethodna CYP17 ili antiandrogena terapija druge generacije, metastaze CNS-a, prethodna istorija napada.
[0709] Primer 14: Kliničko ispitivanje kombinacije antiandrogena sa agonistom/antagonistom GnRH/LHRH
[0711] Neograničavajući primer kliničkog ispitivanja kancera prostate na ljudima koje uključuje kombinaciju 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida i GnRH/LHRH agonista/antagonista je opisan u nastavku.
[0713] Svrha:Svrha ove studije je procena efikasnosti kombinacije 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida i GnRH/LHRH agonista/antagonista kod ljudi sa kancerom prostate (npr. metastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, nemetastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, metastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju, nemetastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju ili lokalizovani kancer prostate visokog rizika), prikupljanje informacija o svim neželjenim efektima koje kombinovana terapija može izazvati i procena farmakokinetičkih svojstava jedinjenja u kontekstu kombinovane terapije.
[0715] Intervencija: Pacijentima se daje 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid u dozi od 240 mg dnevno. Međutim, prilagođavanje doze 4-[7-(6-cijano-5trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (120 mg do 480 mg dnevno) će se razmotriti tokom ispitivanja ako se smatra potrebnim. Pacijentima će se takođe primenjivati GnRH/LHRH agonist/antagonist pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. U nekim otelotvorenjima, agonist/antagonist GnRH/LHRH je Lupron koji se primenjuje kao depo injekcija u dozi od oko 7,5 mg svake 4 nedelje, ili 22,5 mg svaka 3 meseca, ili oko 30 mg svaka 4 meseca, ili oko 45 mg svakih 6 meseci. U drugim otelotvorenjima, GnRH/LHRH agonist/antagonist je zoladex (Goserelin) koji se primenjuje kao supkutani implantat u dozi od oko 3,6 mg svake 4 nedelje ili oko 10,8 mg svakih 12 nedelja. U nekim drugim otelotvorenjima, agonist/antagonist GnRH/LHRH je Degareliks koji se primenjuje kao supkutana injekcija u dozi od oko 240 mg, nakon čega sledi oko 80 mg primenjeno svake 4 nedelje.
[0717] Mere ishoda:Ukupan i 12-nedeljni PSA odgovor (smanjenje PSA za ≥ 50% od bazne linije); Vreme do progresije PSA; Ukupno preživljavanje (OS); PFS (preživljavanje bez progresije bolesti utvrđeno CT/MRI/radio-traserom); Kvalitet života (QOL); neželjeni efekti; Farmakokinetika (PK); odgovor tumora i/ili kontrola bolesti; udeo pacijenata koji imaju potpuni ili djelimični odgovor ili stabilnu bolest u definisanim vremenskim tačkama; biomarkeri koji predviđaju klinički odgovor.
[0719] Ispunjavanje uslova: Muški subjekti koji su stariji od 18 godina.
[0720] Kriterijumi za uključivanje:Histološki ili citološki potvrđen adenokarcinom prostate (npr. metastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, nemetastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, metastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju, nemetastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju ili lokalizovani kancer prostate visokog rizika); pacijenti koji trenutno primaju terapiju za sprečavanje gubitka kostiju agensima koji štede kosti (npr. bisfosfonati, denosumab [Prolia<®>]) moraju biti na stabilnim dozama najmanje 4 nedelje pre randomizacije; pacijenti koji su prethodno primili antikancerogenu terapiju pre randomizacije, uključujući hemoterapiju datu u adjuvantnom/neoadjuvantnom okruženju (npr. kliničko ispitivanje) moraju se oporaviti od akutne toksičnosti tretmana; najmanje 4 nedelje mora da prođe od velike operacije ili radioterapije pre randomizacije.
[0721] Kriterijumi za isključivanje:Prethodna CYP17 ili antiandrogena terapija druge generacije, metastaze CNS-a, prethodna istorija napada.
[0723] Primer 15: Kliničko ispitivanje kombinacije antiandrogena sa osteoprotektivnim agensom
[0725] Neograničavajući primer kliničkog ispitivanja kancera prostate na ljudima koje uključuje kombinaciju 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida i osteoprotektivnog agensa je opisan u nastavku.
[0727] Svrha:Svrha ove studije je procena bezbednosti i efikasnosti kombinacije 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida i osteoprotektivnog agensa kod ljudi sa kancerom prostate (npr. metastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, nemetastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, metastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju, nemetastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju ili lokalizovani kancer prostate visokog rizika), prikupljanje informacija o svim neželjenim efektima koje kombinovana terapija može izazvati i procena farmakokinetičkih svojstava jedinjenja u kontekstu kombinovane terapije.
[0729] Intervencija: Pacijentima se daje 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid u dozi od 240 mg dnevno. Međutim, prilagođavanje doze 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (120 mg do 480 mg dnevno) će se razmotriti tokom ispitivanja ako se smatra potrebnim. Pacijentima će se takođe primenjivati osteoprotektivni agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. U nekim otelotvorenjima, osteoprotektivni agens je denosumab koji se primenjuje supkutanom injekcijom u dozi od oko 60 mg do oko 120 mg svake 4 nedelje do svakih 6 meseci. U drugim otelotvorenjima, osteoprotektivni agens je zoledronska kiselina koja se primenjuje intravenskom infuzijom u dozi od oko 4 mg svake 4 nedelje do svakih 12 nedelja.
[0731] Mere ishoda:Ukupan i 12-nedeljni PSA odgovor (smanjenje PSA za ≥ 50% od bazne linije); Vreme do progresije PSA; Ukupno preživljavanje (OS); PFS (preživljavanje bez progresije bolesti utvrđeno CT/MRI/radio-traserom); Kvalitet života (QOL); neželjeni efekti; Farmakokinetika (PK); odgovor tumora i/ili kontrola bolesti; udeo pacijenata koji imaju potpuni ili djelimični odgovor ili stabilnu bolest u definisanim vremenskim tačkama; biomarkeri koji predviđaju klinički odgovor.
[0733] Ispunjavanje uslova: Muški subjekti koji su stariji od 18 godina.
[0734] Kriterijumi za uključivanje:Histološki ili citološki potvrđen adenokarcinom prostate (npr. metastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, nemetastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, metastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju, nemetastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju ili lokalizovani kancer prostate visokog rizika); metastazni kancer prostate rezistentan na kastraciju pokazan tokom kontinuirane terapije deprivacije androgena (ADT)/nakon orhidektomije, definisan kao 3 uzastopna porasta PSA, u razmaku od 1 nedelje, što dovodi do dva 50% povećanja u odnosu na najnižu vrednost, sa poslednjim PSA > 2 ng/ml; održavati nivo kastrata testosterona (< 50 ng/dl [1,72 nmol/l]) u roku od 4 nedelje od randomizacije i tokom celog ispitivanja; pacijenti koji su primili antiandrogen prve generacije (npr. bikalutamid, flutamid, nilutamid) kao deo inicijalne kombinovane terapije blokade androgena ili kao hormonska terapija druge linije moraju pokazati kontinuiranu progresiju bolesti (PSA) sa antiandrogena najmanje 4 nedelje pre randomizacije; najmanje 4 nedelje mora da prođe od upotrebe inhibitora 5-α reduktaze (npr. dutasterida, finasterida, aminoglutetamida), estrogena i bilo koje druge terapije protiv kancera pre randomizacije, uključujući hemoterapiju koja se daje u adjuvantnom/neoadjuvantnom okruženju (npr. kliničko ispitivanje); najmanje 4 nedelje mora da prođe od velike operacije ili radioterapije pre randomizacije.
[0736] Kriterijumi za isključivanje: Prethodna antiandrogena terapija druge generacije, metastaze CNS-a, prethodna anamneza napada.
[0738] Primer 16: Kliničko ispitivanje kombinacije antiandrogena sa radijacionom terapijom
[0740] Neograničavajući primer kliničkog ispitivanja kancera prostate na ljudima koje uključuje kombinaciju 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida i terapije zračenjem opisan je u nastavku.
[0742] Svrha:Svrha ove studije je procena bezbednosti i efikasnosti kombinacije 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida i terapije zračenjem kod ljudi sa kancerom prostate (npr. metastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, nemetastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, metastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju, nemetastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju ili lokalizovani kancer prostate visokog rizika), prikupljanje informacija o svim neželjenim efektima koje kombinovana terapija može izazvati i procena farmakokinetičkih svojstava jedinjenja u kontekstu kombinovane terapije.
[0744] Intervencija: Pacijentima se daje 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid u dozi od 240 mg dnevno. Međutim, prilagođavanje doze 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (120 mg do 480 mg dnevno) će se razmotriti tokom ispitivanja ako se smatra potrebnim. Pacijentima će se takođe primenjivati drugi terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. U nekim otelotvorenjima, drugi terapeutski agens je alfaradin koji se primenjuje intravenskom infuzijom u dozi od oko 25 do oko 50 kBq/kg svake 4 nedelje. U drugim otelotvorenjima, drugi terapeutski agens je<177>Lu-J591 koji se primenjuje intravenskom infuzijom u dozi od oko 30 mCi/m<2>do oko 70 mCi/m<2>.
[0746] Mere ishoda:Ukupan i 12-nedeljni PSA odgovor (smanjenje PSA za ≥ 50% od bazne linije); Vreme do progresije PSA; Ukupno preživljavanje (OS); PFS (preživljavanje bez progresije bolesti utvrđeno CT/MRI/radio-traserom); Kvalitet života (QOL); neželjeni efekti; Farmakokinetika (PK); odgovor tumora i/ili kontrola bolesti; udeo pacijenata koji imaju potpuni ili djelimični odgovor ili stabilnu bolest u definisanim vremenskim tačkama; biomarkeri koji predviđaju klinički odgovor.
[0748] Ispunjavanje uslova: Muški subjekti koji su stariji od 18 godina.
[0749] Kriterijumi za uključivanje:Histološki ili citološki potvrđen adenokarcinom prostate (npr. metastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, nemetastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, metastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju, nemetastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju ili lokalizovani kancer prostate visokog rizika); kancer prostate rezistentan na kastraciju pokazan tokom kontinuirane terapije deprivacije androgena (ADT)/nakon orhidektomije, definisan kao 3 uzastopna porasta PSA, u razmaku od 1 nedelje, što dovodi do dva 50% povećanja u odnosu na najnižu vrednost, sa poslednjim PSA > 2 ng/ml; održavati nivo kastrata testosterona (< 50 ng/dl [1,72 nmol/l]) u roku od 4 nedelje od randomizacije i tokom celog ispitivanja; pacijenti koji trenutno primaju terapiju za sprečavanje gubitka kostiju agensima koji štede kosti (npr. bisfosfonati, denosumab [Prolia<®>]) moraju biti na stabilnim dozama najmanje 4 nedelje pre randomizacije; pacijenti koji su primili antiandrogen prve generacije (npr. bikalutamid, flutamid, nilutamid) kao deo inicijalne kombinovane terapije blokade androgena ili kao hormonska terapija druge linije moraju pokazati kontinuiranu progresiju bolesti (PSA) sa antiandrogena najmanje 4 nedelje pre randomizacije; najmanje 4 nedelje mora da prođe od upotrebe inhibitora 5-α reduktaze (npr. dutasterida, finasterida, aminoglutetamida), estrogena i bilo koje druge terapije protiv kancera pre randomizacije, uključujući hemoterapiju koja se daje u adjuvantnom/neoadjuvantnom okruženju (npr. kliničko ispitivanje); najmanje 4 nedelje mora da prođe od velike operacije ili radioterapije pre randomizacije.
[0751] Kriterijumi za isključivanje: Prethodna antiandrogena terapija druge generacije, metastaze CNS-a, prethodna anamneza napada.
[0753] Primer 17: Kliničko ispitivanje kombinacije antiandrogena sa inhibitorom kinaze
[0755] Neograničavajući primer kliničkog ispitivanja kancera prostate na ljudima koje uključuje kombinaciju 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida i inhibitora kinaze je opisan u nastavku.
[0757] Svrha:Svrha ove studije je procena bezbednosti i efikasnosti kombinacije 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida i inhibitora kinaze kod ljudi sa kancerom prostate (npr. metastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju tretiran post-abirateron acetatom, metastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, nemetatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, metastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju, nemetatski kancer prostate osetljiv na kastraciju ili lokalizovani kancer prostate visokog rizika), prikupljanje informacija o svim neželjenim efektima koje kombinovana terapija može izazvati i procena farmakokinetičkih svojstava jedinjenja u kontekstu kombinovane terapije.
[0759] Intervencija: Pacijentima se daje 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid u dozi od 240 mg dnevno. Međutim, prilagođavanje doze 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (120 mg do 480 mg dnevno) će se razmotriti tokom ispitivanja ako se smatra potrebnim. Pacijentima će se takođe davati inhibitor kinaze pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. U nekim otelotvorenjima, inhibitor kinaze je kabozantinib koji se primenjuje oralno u dozi od oko 40 mg dnevno do oko 100 mg dnevno. U drugim otelotvorenjima, inhibitor kinaze je erlotinib koji se primenjuje oralno u dozi od oko 100 mg do oko 150 mg. U nekim drugim otelotvorenjima, inhibitor kinaze je gefitinib koji se primenjuje oralno u dozi od oko 250 mg dnevno. U nekim drugim otelotvorenjima, inhibitor kinaze je trametinib koji se primenjuje oralno u dozi od oko 1 mg do oko 2 mg.
[0761] Mere ishoda:Ukupan i 12-nedeljni PSA odgovor (smanjenje PSA za ≥ 50% od bazne linije); Vreme do progresije PSA; Ukupno preživljavanje (OS); PFS (preživljavanje bez progresije bolesti utvrđeno CT/MRI/radio-traserom); Kvalitet života (QOL); neželjeni efekti; Farmakokinetika (PK); odgovor tumora i/ili kontrola bolesti; udeo pacijenata koji imaju potpuni ili djelimični odgovor ili stabilnu bolest u definisanim vremenskim tačkama; biomarkeri koji predviđaju klinički odgovor.
[0763] Ispunjavanje uslova: Muški subjekti koji su stariji od 18 godina.
[0764] Kriterijumi za uključivanje:Histološki ili citološki potvrđen adenokarcinom prostate (npr. metastatski kancer prostate otporan na kastraciju tretiran postabirateronacetatom, metastatski kancer prostate otporan na kastraciju, nemetastatski kancer prostate otporan na kastraciju, metastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju, nemetastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju ili lokalizovani kancer prostate visokog rizika); kancer prostate rezistentan na kastraciju pokazan tokom kontinuirane terapije deprivacije androgena (ADT)/nakon orhidektomije, definisan kao 3 uzastopna porasta PSA, u razmaku od 1 nedelje, što dovodi do dva 50% povećanja u odnosu na najnižu vrednost, sa poslednjim PSA > 2 ng/ml; održavati nivo kastrata testosterona (< 50 ng/dl [1,72 nmol/l]) u roku od 4 nedelje od randomizacije i tokom celog ispitivanja; pacijenti koji trenutno primaju terapiju za sprečavanje gubitka kostiju agensima koji štede kosti (npr. bisfosfonati, denosumab [Prolia<®>]) moraju biti na stabilnim dozama najmanje 4 nedelje pre randomizacije; pacijenti koji su primili antiandrogen prve generacije (npr. bikalutamid, flutamid, nilutamid) kao deo inicijalne kombinovane terapije blokade androgena ili kao hormonska terapija druge linije moraju pokazati kontinuiranu progresiju bolesti (PSA) sa antiandrogena najmanje 4 nedelje pre randomizacije; najmanje 4 nedelje mora da prođe od upotrebe inhibitora 5-α reduktaze (npr. dutasterida, finasterida, aminoglutetamida), estrogena i bilo koje druge terapije protiv kancera pre randomizacije, uključujući hemoterapiju koja se daje u adjuvantnom/neoadjuvantnom okruženju (npr. kliničko ispitivanje); najmanje 4 nedelje mora da prođe od velike operacije ili radioterapije pre randomizacije.
[0766] Kriterijumi za isključivanje:Prethodna antiandrogena terapija druge generacije, metastaze CNS-a, prethodna anamneza napada.
[0768] Primer 18: Kliničko ispitivanje kombinacije antiandrogena
[0769] sa imunoterapijom
[0771] Neograničavajući primer kliničkog ispitivanja kancera prostate na ljudima koje uključuje kombinaciju 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida i imunoterapije opisan je u nastavku.
[0773] Svrha:Svrha ove studije je procena bezbednosti i efikasnosti kombinacije 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida i i Provenge, Prostvac, Ipilimumab ili PD-1 inhibitora kod ljudi sa kancerom prostate (npr. metastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, nemetastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, metastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju, nemetastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju ili lokalizovani kancer prostate visokog rizika), prikupljanje informacija o svim neželjenim efektima koje kombinovana terapija može izazvati i procena farmakokinetičkih svojstava jedinjenja u kontekstu kombinovane terapije.
[0775] Intervencija: Pacijentima se daje 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid u dozi od 240 mg dnevno. Međutim, prilagođavanje doze 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (120 mg do 480 mg dnevno) će se razmotriti tokom ispitivanja ako se smatra potrebnim. Pacijentima će se takođe primenjivati drugi terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. U nekim otelotvorenjima, dodatni terapeutski agens je ipilimumab koji se primenjuje intravenskom infuzijom u dozi od oko 1,5 mg/kg do oko 3,0 mg/kg intravenski svake 3 nedelje za ukupno 4 doze. U drugim otelotvorenjima, dodatni terapeutski agens je PD-1 inhibitor BMS-936558 koji se primenjuje intravenskom infuzijom u dozi od oko 1,0 mg/kg do oko 10 mg/kg 1, 15. i 29. dana 6-nedeljnih ciklusa. U nekim drugim otelotvorenjima, dodatni terapeutski agens je Provenge<®>(sipuleucel-T) koji se daje u 3 doze, u intervalima od približno 2 nedelje. U nekim drugim otelotvorenjima, dodatni terapeutski agens je Prostvac koje se primenjuje supkutanom injekcijom 1, 14, 28, 56, 84, 112 i 140. dana. Osnovno imunizovanje sa rV-PSA-TRICOM (2 x 10<8>pfu) sa naknadnim pojačanjima korišćenjem rF-PSA-TRICOM (1 x 10<9>pfu) sa ili bez GM-CSF na 100 ug supkutano na dan svake vakcinacije.
[0777] Mere ishoda:Ukupan i 12-nedeljni PSA odgovor (smanjenje PSA za ≥ 50% od bazne linije); Vreme do progresije PSA; Ukupno preživljavanje (OS); PFS (preživljavanje bez progresije bolesti utvrđeno CT/MRI/radio-traserom); Kvalitet života (QOL); neželjeni efekti; Farmakokinetika (PK); odgovor tumora i/ili kontrola bolesti; udeo pacijenata koji imaju potpuni ili djelimični odgovor ili stabilnu bolest u definisanim vremenskim tačkama; biomarkeri koji predviđaju klinički odgovor.
[0779] Ispunjavanje uslova: Muški subjekti koji su stariji od 18 godina.
[0780] Kriterijumi za uključivanje:Histološki ili citološki potvrđen adenokarcinom prostate (npr. metastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, nemetastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, metastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju, nemetastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju ili lokalizovani kancer prostate visokog rizika); kancer prostate rezistentan na kastraciju pokazan tokom kontinuirane terapije deprivacije androgena (ADT)/nakon orhidektomije, definisan kao 3 uzastopna porasta PSA, u razmaku od 1 nedelje, što dovodi do dva 50% povećanja u odnosu na najnižu vrednost, sa poslednjim PSA > 2 ng/ml; održavati nivo kastrata testosterona (< 50 ng/dl [1,72 nmol/l]) u roku od 4 nedelje od randomizacije i tokom celog ispitivanja; pacijenti koji trenutno primaju terapiju za sprečavanje gubitka kostiju agensima koji štede kosti (npr. bisfosfonati, denosumab [Prolia<®>]) moraju biti na stabilnim dozama najmanje 4 nedelje pre randomizacije; pacijenti koji su primili antiandrogen prve generacije (npr. bikalutamid, flutamid, nilutamid) kao deo inicijalne kombinovane terapije blokade androgena ili kao hormonska terapija druge linije moraju pokazati kontinuiranu progresiju bolesti (PSA) sa antiandrogena najmanje 4 nedelje pre randomizacije; najmanje 4 nedelje mora da prođe od upotrebe inhibitora 5-α reduktaze (npr. dutasterida, finasterida, aminoglutetamida), estrogena i bilo koje druge terapije protiv kancera pre randomizacije, uključujući hemoterapiju koja se daje u adjuvantnom/neoadjuvantnom okruženju (npr. kliničko ispitivanje); najmanje 4 nedelje mora da prođe od velike operacije ili radioterapije pre randomizacije.
[0782] Kriterijumi za isključivanje:Prethodna antiandrogena terapija druge generacije, metastaze CNS-a, prethodna anamneza napada.
[0784] Primer 19: Kliničko ispitivanje kombinacije antiandrogena
[0785] sa hemoterapijom
[0787] Neograničavajući primer kliničkog ispitivanja kancera prostate na ljudima koje uključuje kombinaciju 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida i hemoterapije opisan je u nastavku.
[0789] Svrha:Svrha ove studije je procena bezbednosti i efikasnosti kombinacije 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida i inhibitora taksana ili tubulina kod muškaraca sa metastatskim kancerom prostate rezistentnim na kastraciju ili lokalizovanim kancerom prostate visokog rizika, prikupljanje informacija o svim neželjenim efektima koje kombinovana terapija može izazvati i procena farmakokinetičkih svojstava jedinjenja u kontekstu kombinovane terapije.
[0791] Intervencija: Pacijentima se daje 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid u dozi od 240 mg dnevno. Međutim, prilagođavanje doze 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (120 mg do 480 mg dnevno) će se razmotriti tokom ispitivanja ako se smatra potrebnim. Pacijentima će se primenjivati drugi terapeutski agens pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. U nekim otelotvorenjima, drugi terapeutski agens je docetaksel koji se primenjuje intravenskom infuzijom u dozi od oko 35 mg/m<2>do oko 75 mg/m<2>svake 3 nedelje. U drugim otelotvorenjima, drugi terapeutski agens je kabazitaksel koji se primenjuje intravenskom infuzijom u dozi od oko
[0792] 13 mg/m<2>do oko 25 mg/m<2>svake 3 nedelje.
[0794] Mere ishoda:Ukupan i 12-nedeljni PSA odgovor (smanjenje PSA za ≥ 50% od bazne linije); Vreme do progresije PSA; Ukupno preživljavanje (OS); PFS (preživljavanje bez progresije bolesti utvrđeno CT/MRI/radio-traserom); Kvalitet života (QOL); neželjeni efekti; Farmakokinetika (PK); odgovor tumora i/ili kontrola bolesti; udeo pacijenata koji imaju potpuni ili djelimični odgovor ili stabilnu bolest u definisanim vremenskim tačkama; biomarkeri koji predviđaju klinički odgovor.
[0796] Ispunjavanje uslova: Muški subjekti koji su stariji od 18 godina.
[0797] Kriterijumi za uključivanje:Histološki ili citološki potvrđen adenokarcinom prostate (npr. metastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju ili visokorizični lokalizovani kancer prostate); kancer prostate rezistentan na kastraciju pokazan tokom kontinuirane terapije deprivacije androgena (ADT)/nakon orhidektomije, definisan kao 3 uzastopna porasta PSA, u razmaku od 1 nedelje, što dovodi do dva 50% povećanja u odnosu na najnižu vrednost, sa poslednjim PSA > 2 ng/ml; održavati nivo kastrata testosterona (< 50 ng/dl [1,72 nmol/l]) u roku od 4 nedelje od randomizacije i tokom celog ispitivanja; pacijenti koji trenutno primaju terapiju za sprečavanje gubitka kostiju agensima koji štede kosti (npr. bisfosfonati, denosumab [Prolia<®>]) moraju biti na stabilnim dozama najmanje 4 nedelje pre randomizacije; pacijenti koji su primili antiandrogen prve generacije (npr. bikalutamid, flutamid, nilutamid) kao deo inicijalne kombinovane terapije blokade androgena ili kao hormonska terapija druge linije moraju pokazati kontinuiranu progresiju bolesti (PSA) sa antiandrogena najmanje 4 nedelje pre randomizacije; najmanje 4 nedelje mora da prođe od upotrebe inhibitora 5-α reduktaze (npr. dutasterida, finasterida, aminoglutetamida), estrogena i bilo koje druge terapije protiv kancera pre randomizacije, uključujući hemoterapiju koja se daje u adjuvantnom/neoadjuvantnom okruženju (npr. kliničko ispitivanje); najmanje 4 nedelje mora da prođe od velike operacije ili radioterapije pre randomizacije.
[0799] Kriterijumi za isključivanje:Prethodna antiandrogena terapija druge generacije, metastaze CNS-a, prethodna anamneza napada.
[0801] Primer 20: Kliničko ispitivanje kombinacije antiandrogena sa konjugatom anti-STEAP-1 antitela
[0803] Neograničavajući primer kliničkog ispitivanja kancera prostate na ljudima koje uključuje kombinaciju 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida i konjugata leka protiv STEAP-1 antitela je opisan u nastavku.
[0805] Svrha:Svrha ove studije je procena bezbednosti i efikasnosti kombinacije 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida i konjugata leka sa anti-STEAP-1 antitelom kod muškaraca sa kancerom prostate (npr. metastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, nemetastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, metastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju, nemetastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju ili lokalizovani kancer prostate visokog rizika), prikupljanje informacija o svim neželjenim efektima koje kombinovana terapija može izazvati i procena farmakokinetičkih svojstava jedinjenja u kontekstu kombinovane terapije.
[0807] Intervencija: Pacijentima se daje 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid u dozi od 240 mg dnevno. Međutim, prilagođavanje doze 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (120 mg do 480 mg dnevno) će se razmotriti tokom ispitivanja ako se smatra potrebnim. Pacijentima će takođe biti dat konjugat leka protiv STEAP-1 antitela.
[0809] Mere ishoda:Ukupan i 12-nedeljni PSA odgovor (smanjenje PSA za ≥ 50% od bazne linije); Vreme do progresije PSA; Ukupno preživljavanje (OS); PFS (preživljavanje bez progresije bolesti utvrđeno CT/MRI/radio-traserom); Kvalitet života (QOL); neželjeni efekti; Farmakokinetika (PK); odgovor tumora i/ili kontrola bolesti; udeo pacijenata koji imaju potpuni ili djelimični odgovor ili stabilnu bolest u definisanim vremenskim tačkama; biomarkeri koji predviđaju klinički odgovor.
[0811] Ispunjavanje uslova: Muški subjekti koji su stariji od 18 godina.
[0812] Kriterijumi za uključivanje:Histološki ili citološki potvrđen adenokarcinom prostate (npr. metastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, nemetastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, metastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju, nemetastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju ili lokalizovani kancer prostate visokog rizika); kancer prostate rezistentan na kastraciju pokazan tokom kontinuirane terapije deprivacije androgena (ADT)/nakon orhidektomije, definisan kao 3 uzastopna porasta PSA, u razmaku od 1 nedelje, što dovodi do dva 50% povećanja u odnosu na najnižu vrednost, sa poslednjim PSA > 2 ng/ml; održavati nivo kastrata testosterona (< 50 ng/dl [1,72 nmol/l]) u roku od 4 nedelje od randomizacije i tokom celog ispitivanja; pacijenti koji trenutno primaju terapiju za sprečavanje gubitka kostiju agensima koji štede kosti (npr. bisfosfonati, denosumab [Prolia<®>]) moraju biti na stabilnim dozama najmanje 4 nedelje pre randomizacije; pacijenti koji su primili antiandrogen prve generacije (npr. bikalutamid, flutamid, nilutamid) kao deo inicijalne kombinovane terapije blokade androgena ili kao hormonska terapija druge linije moraju pokazati kontinuiranu progresiju bolesti (PSA) sa antiandrogena najmanje 4 nedelje pre randomizacije; najmanje 4 nedelje mora da prođe od upotrebe inhibitora 5-α reduktaze (npr. dutasterida, finasterida, aminoglutetamida), estrogena i bilo koje druge terapije protiv kancera pre randomizacije, uključujući hemoterapiju koja se daje u adjuvantnom/neoadjuvantnom okruženju (npr. kliničko ispitivanje); najmanje 4 nedelje mora da prođe od velike operacije ili radioterapije pre randomizacije.
[0814] Kriterijumi za isključivanje: Prethodna antiandrogena terapija druge generacije, metastaze CNS-a, prethodna anamneza napada.
[0816] Primer 21: Kliničko ispitivanje kombinacije antiandrogena sa inhibitorom proteina toplotnog šoka (HSP)
[0818] Neograničavajući primer kliničkog ispitivanja kancera prostate na ljudima koje uključuje kombinaciju 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida i inhibitora HSP opisan u nastavku.
[0820] Svrha:Svrha ove studije je procena bezbednosti i efikasnosti kombinacije 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida i i inhibitora HSP (npr. HSP90 ili HSP27) kod muškaraca sa kancerom prostate (npr. metastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, nemetastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, metastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju, nemetastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju ili lokalizovani kancer prostate visokog rizika), prikupljanje informacija o svim neželjenim efektima koje kombinovana terapija može izazvati i procena farmakokinetičkih svojstava jedinjenja u kontekstu kombinovane terapije.
[0822] Intervencija: Pacijentima se daje 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamid u dozi od 240 mg dnevno. Međutim, prilagođavanje doze 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida (120 mg do 480 mg dnevno) će se razmotriti tokom ispitivanja ako se smatra potrebnim. Pacijentima će se takođe davati inhibitor HSP pored 4-[7-(6-cijano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-okso-6-tiokso-5,7-diazaspiro[3.4]okt-5-il]-2-fluoro-N-metilbenzamida. U nekim otelotvorenjima, HSP inhibitor je OGX-011 (Custirsen) koji se primenjuje intravenskom infuzijom u dozi od oko 320 mg do oko 640 mg svake nedelje. U drugim otelotvorenjima, HSP inhibitor je OGX-427 koji se primenjuje intravenskom infuzijom u udarnoj dozi od oko 300 mg do oko 600 mg, nakon čega sledi oko 500 mg do oko 1000 mg svake nedelje.
[0824] Mere ishoda: Ukupan i 12-nedeljni PSA odgovor (smanjenje PSA za ≥ 50% od bazne linije); Vreme do progresije PSA; Ukupno preživljavanje (OS); PFS (preživljavanje bez progresije bolesti utvrđeno CT/MRI/radio-traserom); Kvalitet života (QOL); neželjeni efekti; Farmakokinetika (PK); odgovor tumora i/ili kontrola bolesti; udeo pacijenata koji imaju potpuni ili djelimični odgovor ili stabilnu bolest u definisanim vremenskim tačkama; biomarkeri koji predviđaju klinički odgovor.
[0826] Ispunjavanje uslova: Muški subjekti koji su stariji od 18 godina.
[0827] Kriterijumi za uključivanje: Histološki ili citološki potvrđen adenokarcinom prostate (npr. metastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, nemetastatski kancer prostate rezistentan na kastraciju, metastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju, nemetastatski kancer prostate osetljiv na kastraciju ili lokalizovani kancer prostate visokog rizika); kancer prostate rezistentan na kastraciju pokazan tokom kontinuirane terapije deprivacije androgena (ADT)/nakon orhidektomije, definisan kao 3 uzastopna porasta PSA, u razmaku od 1 nedelje, što dovodi do dva 50% povećanja u odnosu na najnižu vrednost, sa poslednjim PSA > 2 ng/ml; održavati nivo kastrata testosterona (< 50 ng/dl [1,72 nmol/l]) u roku od 4 nedelje od randomizacije i tokom celog ispitivanja; pacijenti koji trenutno primaju terapiju za sprečavanje gubitka kostiju agensima koji štede kosti (npr. bisfosfonati, denosumab [Prolia<®>]) moraju biti na stabilnim dozama najmanje 4 nedelje pre randomizacije; pacijenti koji su primili antiandrogen prve generacije (npr. bikalutamid, flutamid, nilutamid) kao deo inicijalne kombinovane terapije blokade androgena ili kao hormonska terapija druge linije moraju pokazati kontinuiranu progresiju bolesti (PSA) sa antiandrogena najmanje 4 nedelje pre randomizacije; najmanje 4 nedelje mora da prođe od upotrebe inhibitora 5-α reduktaze (npr. dutasterida, finasterida, aminoglutetamida), estrogena i bilo koje druge terapije protiv kancera pre randomizacije, uključujući hemoterapiju koja se daje u
[0828] adjuvantnom/neoadjuvantnom okruženju (npr. kliničko ispitivanje); najmanje 4 nedelje mora da prođe od velike operacije ili radioterapije pre randomizacije.
[0830] Kriterijumi za isključivanje: Prethodna antiandrogena terapija druge generacije, metastaze CNS-a, prethodna anamneza napada.
[0832] Ovde opisani primeri i otelotvorenja služe samo u ilustrativne svrhe.
[0833] _____________________

Claims (4)

1. PATENTNI ZAHTEVI
1. Farmaceutska kompozicija koja sadrži nevodeni rastvor jedinjenja formule (I) na bazi lipida, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, u kapsuli od mekog gela, naznačena time što nevodeni rastvor jedinjenja formule (I) na bazi lipida, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, sadrži: jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, vitamin E d-α-tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat NF (vitamin E TPGS), polietilen glikol 400 NF/EP (PEG 400), glicerol monokaprilokaprat EP i kaprilokaproil makrogliceride EP/NF.
2. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što nevodeni rastvor na bazi lipida jedinjenje formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, sadrži oko 3 tež.% jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
3. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što omotač kapsule od mekog gela sadrži želatin NF/EP, mešavinu sorbitola/glicerina 50:50 USP/EP i prečišćenu vodu USP/EP.
4. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 1, naznačena time što jedna jedinična doza sadrži oko 30 mg jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli,
______________________
Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd
95
RS20260418A 2013-01-15 2014-01-09 Kapsula od mekog gela koja sadrži apalutamid RS67954B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361752842P 2013-01-15 2013-01-15
EP20191085.8A EP3797770B1 (en) 2013-01-15 2014-01-09 Softgel capsule comprising apalutamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS67954B1 true RS67954B1 (sr) 2026-04-30

Family

ID=50029265

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200737A RS60471B1 (sr) 2013-01-15 2014-01-09 Modulator androgenog receptora u kombinaciji sa abirateron acetatom i prednizonom za lečenje kancera prostate
RS20260418A RS67954B1 (sr) 2013-01-15 2014-01-09 Kapsula od mekog gela koja sadrži apalutamid

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200737A RS60471B1 (sr) 2013-01-15 2014-01-09 Modulator androgenog receptora u kombinaciji sa abirateron acetatom i prednizonom za lečenje kancera prostate

Country Status (37)

Country Link
US (3) US9340524B2 (sr)
EP (3) EP2945628B1 (sr)
JP (3) JP6335192B2 (sr)
KR (2) KR102211571B1 (sr)
CN (4) CN105007920B (sr)
AR (2) AR094654A1 (sr)
AU (3) AU2014207839C1 (sr)
BR (1) BR112015016796B1 (sr)
CA (4) CA2898025A1 (sr)
CL (3) CL2015001983A1 (sr)
CR (1) CR20150357A (sr)
CY (1) CY1123177T1 (sr)
DK (1) DK2945628T3 (sr)
EA (2) EA035125B1 (sr)
ES (2) ES3067558T3 (sr)
GT (1) GT201500206A (sr)
HR (2) HRP20200991T1 (sr)
HU (1) HUE050752T2 (sr)
IL (4) IL239741B (sr)
JO (2) JO3606B1 (sr)
LT (1) LT2945628T (sr)
MX (2) MX380370B (sr)
MY (1) MY190430A (sr)
NI (1) NI201500093A (sr)
NZ (4) NZ749218A (sr)
PE (2) PE20191710A1 (sr)
PH (1) PH12015501552A1 (sr)
PL (2) PL3797770T3 (sr)
PT (1) PT2945628T (sr)
RS (2) RS60471B1 (sr)
SG (3) SG11201505384SA (sr)
SI (1) SI2945628T1 (sr)
SM (2) SMT202600164T1 (sr)
TW (3) TWI716682B (sr)
UA (1) UA118025C2 (sr)
UY (1) UY35268A (sr)
WO (1) WO2014113260A1 (sr)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UY32317A (es) 2008-12-12 2010-07-30 Boehringer Ingelheim Int Anticuerpos anti-igf
EP3124481B1 (en) 2010-02-16 2018-03-28 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and uses thereof
BR112014014767A2 (pt) 2011-12-16 2017-06-13 Olema Pharmaceuticals Inc novos compostos de benzopirano, composições e usos dos mesmos
MX371119B (es) 2012-04-03 2020-01-17 Novartis Ag Productos de combinacion con los inhibidores de cinasa de tirosina y su uso.
WO2014052237A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
EP2945628B1 (en) * 2013-01-15 2020-04-15 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulator in combination with abiraterone acetate and prednisone for treating prostate cancer
EP2959013A2 (en) * 2013-02-25 2015-12-30 Novartis AG Novel androgen receptor mutation
US20140255413A1 (en) * 2013-03-07 2014-09-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for neoplasia treatment
EP3030249B1 (en) 2013-08-07 2019-12-25 Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital Antibodies, compounds and derivatives thereof for use in the treatment of male infertility
JP6346944B2 (ja) * 2013-09-19 2018-06-20 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ 組み合わせ薬物療法
EP3062808B1 (en) 2013-10-28 2021-09-29 The Regents of the University of California Treatment of metastatic prostate cancer
WO2016011658A1 (en) * 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
EP3006453A1 (en) 2014-10-08 2016-04-13 Cosmo Technologies Ltd. 17alpha-monoesters and 17alpha,21-diesters of cortexolone for use in the treatment of tumors
WO2016090101A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anticancer compositions
CN114886852A (zh) 2014-12-05 2022-08-12 阿拉贡药品公司 抗癌组合物
RS62421B1 (sr) 2014-12-05 2021-10-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Anti-kancerogeni sastavi
UA120108C2 (uk) 2014-12-12 2019-10-10 Мерк Патент Гмбх Комбінація похідної 6-оксо-1,6-дигідропіридазину, що має протиракову активність, з інгібітором рефр
TWI744224B (zh) 2015-02-26 2021-11-01 日商武田藥品工業股份有限公司 固形製劑
EP3824908A1 (en) 2015-04-10 2021-05-26 Capsugel Belgium NV Abiraterone acetate lipid formulations
US10035763B2 (en) 2015-04-21 2018-07-31 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10865184B2 (en) 2015-04-21 2020-12-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10093613B2 (en) 2015-04-21 2018-10-09 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10806720B2 (en) 2015-04-21 2020-10-20 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10654809B2 (en) 2016-06-10 2020-05-19 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
RU2689988C2 (ru) * 2015-04-21 2019-05-30 Джи Ти Икс, ИНК. Селективные лиганды-разрушители андрогенных рецепторов (sard) и способы их применения
CA2983426C (en) 2015-04-21 2023-10-17 Gtx, Inc. Selective androgen receptor degrader (sard) ligands and methods of use thereof
US10017471B2 (en) 2015-04-21 2018-07-10 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US10441570B2 (en) 2015-04-21 2019-10-15 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) Ligands and methods of use thereof
US9834507B2 (en) 2015-04-21 2017-12-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
HUE045585T2 (hu) 2015-05-18 2020-01-28 Tolero Pharmaceuticals Inc Megnövelt biológiai hozzáférhetõséggel rendelkezõ Alvocidib gyógyszer-elõanyagok
RS62481B1 (sr) 2015-05-29 2021-11-30 Eisai R&D Man Co Ltd Jedinjenja tetrasupstituisanog alkena i njihova upotreba
AU2016301315C1 (en) 2015-08-03 2022-07-07 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
WO2017066697A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Dou Qingping Treatments and diagnostics for cancers
TWI726969B (zh) 2016-01-11 2021-05-11 比利時商健生藥品公司 用作雄性激素受體拮抗劑之經取代之硫尿囊素衍生物
WO2017160990A1 (en) * 2016-03-15 2017-09-21 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating er+, her2-, hrg+ breast cancer using combination therapies comprising an anti-erbb3 antibody
US11230523B2 (en) 2016-06-10 2022-01-25 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US20190328829A1 (en) * 2016-06-30 2019-10-31 University Of Maryland, Baltimore Tripartite combination therapy for prostate cancer
BR112019003722A2 (pt) * 2016-08-23 2019-05-28 Eisai R&D Man Co Ltd terapias de combinação para o tratamento de carcinoma hepatocelular
JOP20190067A1 (ar) * 2016-09-30 2019-03-28 Janssen Pharmaceutica Nv طُرق تشخيص وعلاج سرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للإخصاء والمقاوم أو الحساس لأبيراتيرون أسيتات-الهرمون القشري السكري
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
CN109790141B (zh) 2016-11-28 2021-06-11 卫材 R&D 管理有限公司 吲唑衍生物的盐及其晶体
KR20220028178A (ko) * 2016-12-16 2022-03-08 강푸 바이오파마슈티칼즈 리미티드 조성물, 이의 적용 및 치료 방법
US11040027B2 (en) 2017-01-17 2021-06-22 Heparegenix Gmbh Protein kinase inhibitors for promoting liver regeneration or reducing or preventing hepatocyte death
WO2018218633A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 Beijing Percans Oncology Co. Ltd. Combination therapies for treating cancers
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
KR20240096623A (ko) 2017-10-16 2024-06-26 아라곤 파마슈티컬스, 인코포레이티드 비-전이성 거세-저항성 전립선암의 치료를 위한 항-안드로겐
ES2947411T3 (es) * 2017-10-26 2023-08-08 Xynomic Pharmaceuticals Inc Sales cristalinas de un campo inhibidor de quinasa B-RAF
US20210292410A1 (en) * 2017-12-07 2021-09-23 Morphosys Ag Treatment paradigm for an anti-cd19 antibody and venetoclax combination treatment
EP3740210A4 (en) * 2018-01-19 2022-02-16 Indiana University Research and Technology Corporation THERAPEUTIC TARGETING OF RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITOR-INDUCED ANDROGEN RECEPTOR PHOSPHORYLATION IN CANCER
US11410748B2 (en) * 2018-02-22 2022-08-09 Liquid Biopsy Research LLC Methods for prostate cancer detection and treatment
WO2019195959A1 (en) 2018-04-08 2019-10-17 Cothera Biosciences, Inc. Combination therapy for cancers with braf mutation
WO2020036852A1 (en) 2018-08-13 2020-02-20 Beijing Percans Oncology Co. Ltd. Biomarkers for cancer therapy
US12202815B2 (en) 2018-09-05 2025-01-21 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor degrader (SARD) ligands and methods of use thereof
US11034710B2 (en) 2018-12-04 2021-06-15 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
CA3120850A1 (en) * 2018-12-07 2020-06-11 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating castration-resistant and castration- sensitive prostate cancer
WO2020144649A1 (en) 2019-01-10 2020-07-16 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition comprising enzalutamide dispersed in apple sauce
SG11202107712SA (en) * 2019-01-30 2021-08-30 Aragon Pharmaceuticals Inc Anti-androgens for the treatment of metastatic castration-sensitive prostate cancer
KR20210122275A (ko) 2019-01-30 2021-10-08 얀센 파마슈티카 엔.브이. 분자 아형에 기초하여 전립선암을 치료하는 방법
CN114026106B (zh) 2019-03-06 2025-01-21 普洛拉治疗公司 阿比特龙前药
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
WO2020239478A1 (en) 2019-05-28 2020-12-03 Pharma Mar, S.A. Trabectedin for treating sarcomas based on genomic markers
CA3157409A1 (en) * 2019-10-09 2021-04-15 Cothera Bioscience, Inc. Combination therapy for cancers with kras mutation
DK4054572T3 (da) 2019-11-04 2026-08-03 Aragon Pharmaceuticals Inc Apalutanid til behandling af ikke-metastatisk kastrationsresistent prostatacancer hos subjekter med svært nedsat leverfunktion
WO2021138215A1 (en) * 2019-12-31 2021-07-08 Kinnate Biopharma Inc. Treatment of cancer with cdk12/13 inhibitors
CN111053769A (zh) * 2020-01-21 2020-04-24 浙江师范大学 Znu-imb-z15化合物在制备治疗前列腺癌药物中的应用
WO2021154746A1 (en) 2020-01-28 2021-08-05 Reflexion Medical, Inc. Joint optimization of radionuclide and external beam radiotherapy
BR112022023937A2 (pt) 2020-05-29 2022-12-27 Myovant Sciences Gmbh Formas de dosagem oral sólidas de combinação de antagonistas do hormônio liberador de gonadotropina
WO2021245285A1 (en) 2020-06-05 2021-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating prostate cancer based on molecular subtypes
WO2022049523A1 (en) 2020-09-04 2022-03-10 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating prostate cancer
WO2022109106A1 (en) * 2020-11-18 2022-05-27 Constellation Pharmaceuticals, Inc Ezh2 inhibition therapies for the treatment of androgen receptor mutated prostate cancers
CN117120034A (zh) 2021-02-15 2023-11-24 普洛佩拉治疗公司 阿比特龙前药
WO2022195407A1 (en) 2021-03-19 2022-09-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating prostate cancer
US20230000876A1 (en) * 2021-06-09 2023-01-05 Nuvation Bio Inc. Treating cancers with a cyclin-dependent kinase inhibitor
WO2023152611A1 (en) 2022-02-11 2023-08-17 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Apalutamide and relugolix for the treatment of prostate cancer
WO2023209555A1 (en) 2022-04-26 2023-11-02 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Approved drug products and methods for treating prostate cancer
CA3251059A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions, systems and methods for modulating a target gene
US20260174749A1 (en) * 2022-11-09 2026-06-25 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6- dione compounds
JP2026515598A (ja) 2023-03-16 2026-05-19 バイエル・コンシューマー・ケア・アクチェンゲゼルシャフト ホルモン感受性前立腺がんの生化学的再発を有する患者の処置のためのアンドロゲン受容体アンタゴニスト
WO2024229264A2 (en) * 2023-05-02 2024-11-07 The Research Foundation For The State University Of New York Abi1 regulates transcriptional activity of androgen receptor by novel dna and ar binding mechanism
CN116947827B (zh) * 2023-07-04 2026-03-06 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 一类雄激素受体调节剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (137)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3823240A (en) 1970-10-06 1974-07-09 Rhone Poulenc Sa Fungicidal hydantoin derivatives
GB1472467A (en) 1974-04-19 1977-05-04 Wyeth John & Brother Ltd Thiohydantoins
FR2329276A1 (fr) 1975-10-29 1977-05-27 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees, procede de preparation, application comme medicament et compositions les renfermant
DE2614831A1 (de) 1976-04-06 1977-10-20 Bayer Ag 1,3,4-thiadiazolylderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide
MC1220A1 (fr) 1977-10-28 1979-07-20 Hoffmann La Roche Nouveaux derives d'imidazolidine
IL55774A (en) 1977-10-28 1982-04-30 Sparamedica Ag Pharmaceutical compositions containing urea derivatives,certain such novel derivatives and their manufacture
JPS5492962A (en) 1977-12-01 1979-07-23 Wellcome Found Thiohydantoin compound
EP0004723A1 (en) 1978-03-30 1979-10-17 Beecham Group Plc Deoxyhydantoins, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2449448B1 (fr) 1979-02-20 1983-05-27 Inst Nat Radio Elements Composition pharmaceutique comprenant un derive de phenylhydantoine, derives mis en oeuvre et leur preparation
FI801184A7 (fi) 1979-04-24 1981-01-01 F Hoffmann La Roche & Co Menetelmä imidatsolidiini-johdannaisten valmistamiseksi.
US4229447A (en) 1979-06-04 1980-10-21 American Home Products Corporation Intraoral methods of using benzodiazepines
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
JPS57197268A (en) 1981-05-29 1982-12-03 Sumitomo Chem Co Ltd Substituted phenylhydantoin derivative, its preparation, and herbicide containing the same as active ingredient
EP0091596B1 (de) 1982-04-08 1991-09-11 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Neue Hydantoine, ihre Herstellung und Verwendung
US4473393A (en) 1982-08-06 1984-09-25 Buffalo Color Corporation Pesticidal thiohydantoin compositions
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
JPS59210083A (ja) 1983-05-13 1984-11-28 Otsuka Chem Co Ltd １，３，４−チアジアゾ−ル−５−オン誘導体、その製造法及び該誘導体を有効成分とする除草剤
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
JPS6092285A (ja) 1983-10-26 1985-05-23 Shionogi & Co Ltd イソオキサゾ−ル系環状尿素類
US4596795A (en) 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US5011692A (en) 1985-12-28 1991-04-30 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sustained pulsewise release pharmaceutical preparation
US4755386A (en) 1986-01-22 1988-07-05 Schering Corporation Buccal formulation
DE3604042A1 (de) 1986-02-08 1987-08-13 Hoechst Ag Imidazolidin(thi)on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung im pflanzenschutz
US5071773A (en) 1986-10-24 1991-12-10 The Salk Institute For Biological Studies Hormone receptor-related bioassays
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4859228A (en) 1987-07-16 1989-08-22 Ici Americas Inc Novel 5-aminomethylene-2,4-imidazolidinediones and 5-aminomethylene-2-thionoimidazolidine-4-ones
US5010182A (en) 1987-07-28 1991-04-23 Chiron Corporation DNA constructs containing a Kluyveromyces alpha factor leader sequence for directing secretion of heterologous polypeptides
FR2619381B1 (fr) 1987-08-13 1989-12-08 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees par un radical hydroxymethyle et un radical phenyl substitue, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et un intermediaire pour leur preparation
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
CA1331757C (en) 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
US5614620A (en) 1988-03-30 1997-03-25 Arch Development Corporation DNA binding proteins including androgen receptor
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US6307030B1 (en) 1988-04-15 2001-10-23 The University Of North Carolina At Chapel Hill Androgen receptor proteins, recombinant DNA molecules coding for such, and use of such compositions
AU4005289A (en) 1988-08-25 1990-03-01 Smithkline Beecham Corporation Recombinant saccharomyces
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
DE3835168A1 (de) 1988-10-15 1990-04-19 Bayer Ag N-aryl-stickstoffheterocyclen, mehrere verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide
FR2646437B1 (fr) 1989-04-28 1991-08-30 Transgene Sa Nouvelles sequences d'adn, leur application en tant que sequence codant pour un peptide signal pour la secretion de proteines matures par des levures recombinantes, cassettes d'expression, levures transformees et procede de preparation de proteines correspondant
US5739136A (en) 1989-10-17 1998-04-14 Ellinwood, Jr.; Everett H. Intraoral dosing method of administering medicaments
FR2656302B1 (fr) 1989-12-22 1992-05-07 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de l'anandron et derives de l'anandron.
US5017381A (en) 1990-05-02 1991-05-21 Alza Corporation Multi-unit pulsatile delivery system
US5411981A (en) 1991-01-09 1995-05-02 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity
FR2693461B1 (fr) 1992-07-08 1994-09-02 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolidines substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
USRE35956E (en) 1991-01-09 1998-11-10 Roussel Uclaf Phenylimidazolidines having antiandrogenic activity
FR2671348B1 (fr) 1991-01-09 1993-03-26 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
US5229135A (en) 1991-11-22 1993-07-20 Prographarm Laboratories Sustained release diltiazem formulation
US5346913A (en) 1992-05-26 1994-09-13 Rohm And Haas Company N-iodopropargyl hydantoin compounds, compositions, preparation, and use as antimicrobial agents
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
FR2694290B1 (fr) 1992-07-08 1994-09-02 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolidines éventuellement substituées, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
TW521073B (en) 1994-01-05 2003-02-21 Hoechst Marion Roussel Inc New optionally substituted phenylimidazolidines, their preparation process, their use as anti-androgenic agent and the pharmaceutical compositions containing them
FR2715402B1 (fr) 1994-01-05 1996-10-04 Roussel Uclaf Nouvelles phénylimidazolines éventuellement substituées, leur procédé et des intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
CA2181358A1 (en) 1994-01-21 1995-07-27 Nancy M. Gray Methods and compositions for treating androgen-dependent diseases using optically pure r-(-)-casodex
ES2155134T3 (es) 1994-07-29 2001-05-01 Suntory Ltd Derivados de imidazolidina y su utilizacion.
FR2725206B1 (fr) 1994-09-29 1996-12-06 Roussel Uclaf Nouvelles imidazolidines substituees par un heterocycle, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US5656651A (en) 1995-06-16 1997-08-12 Biophysica Inc. Androgenic directed compositions
DE19540027A1 (de) 1995-10-27 1997-04-30 Gruenenthal Gmbh Substituierte Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
FR2741346B1 (fr) 1995-11-16 1997-12-19 Roussel Uclaf Nouveau procede de preparation de derives phenylimidazolidine
FR2741342B1 (fr) 1995-11-22 1998-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines fluorees ou hydroxylees, procede, intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelle utilisation et compositions pharmaceutiques
US5554607A (en) 1995-11-28 1996-09-10 American Home Products Corporation Use of 2-thioxo-imidazolin-4-one derivatives in the treatment of atherosclerosis
TW418195B (en) 1995-11-28 2001-01-11 American Home Prod 2-thioxo-imidazolidin-4-one derivatives
JP2000514401A (ja) 1995-11-28 2000-10-31 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション ２―（置換スルファニル）―３，５―ジヒドロ―イミダゾール―４―オン誘導体
US5837284A (en) 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
FR2742749B1 (fr) 1995-12-22 1998-02-06 Roussel Uclaf Nouvelles phenylimidazolidines comportant notamment un radical nitrooxy ou carbonyloxy, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments, nouvelles utilisations et compositions pharmaceutiques
US6489163B1 (en) 1996-05-08 2002-12-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Ribozyme mediated inactivation of the androgen receptor
US5726061A (en) 1996-10-08 1998-03-10 Smithkline Beechum Corporation Method of diagnosing and monitoring colorectal cancer
US7053263B2 (en) 1996-10-15 2006-05-30 The Regents Of The University Of California Mouse models of human prostate cancer progression
CN1126742C (zh) 1997-02-03 2003-11-05 道农业科学公司 杀真菌化合物
US5840329A (en) 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
US6506607B1 (en) 1997-12-24 2003-01-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the identification and assessment of prostate cancer therapies and the diagnosis of prostate cancer
WO1999065494A1 (en) 1998-06-15 1999-12-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
DE59905623D1 (de) 1998-09-22 2003-06-26 Degussa Verfahren zur Herstellung von Imidazolidin-2,4-dionen
WO2000017163A1 (en) 1998-09-22 2000-03-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanophenyl derivatives
AU1308400A (en) 1998-10-30 2000-05-22 G.D. Searle & Co. Novel amino acid heterocyclic amide derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
US6472415B1 (en) 1998-12-18 2002-10-29 Biophysica, Inc. Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes
WO2000044731A1 (en) 1999-01-27 2000-08-03 G.D. Searle & Co. Novel hydroxyamidino carboxylate derivatives useful as nitric oxide synthase inhibitors
WO2001007048A1 (en) 1999-07-21 2001-02-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Small molecules useful in the treatment of inflammatory disease
US6479063B2 (en) 1999-12-27 2002-11-12 Kenneth Weisman Therapeutic uses of hormonal manipulation using combinations of various agents to treat atherosclerosis
GB0008368D0 (en) * 2000-04-06 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination product
US6699888B2 (en) 2000-05-31 2004-03-02 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inhibitors of αLβ2 mediated cell adhesion
US6482829B2 (en) 2000-06-08 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor
US20040077605A1 (en) 2001-06-20 2004-04-22 Salvati Mark E. Fused heterocyclic succinimide compounds and analogs thereof, modulators of nuclear hormone receptor function
WO2002053155A1 (en) 2000-12-30 2002-07-11 Geron Corporation Telomerase inhibitor
FR2823209B1 (fr) 2001-04-04 2003-12-12 Fournier Lab Sa Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique
US6710037B2 (en) * 2001-05-01 2004-03-23 Schering Corporation Method of treating androgen-dependent disorders
DE60234264D1 (de) 2001-10-01 2009-12-17 Bristol Myers Squibb Co Spiro-hydantoin-verbindungen, die sich als entzündungshemmende mittel eignen
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
US6861432B2 (en) 2001-11-23 2005-03-01 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives that destabilize androgen receptors
GB0200283D0 (en) 2002-01-08 2002-02-20 Smithkline Beecham Plc Compounds
DE10218963A1 (de) 2002-04-27 2003-11-20 Aventis Pharma Gmbh Zubereitungen zur topischen Applikation von antiandrogen wirksamen Substanzen
TW200407324A (en) 2002-05-17 2004-05-16 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic modulators of androgen receptor function
EP1576131A4 (en) 2002-08-15 2008-08-13 Genzyme Corp EXPRESSION PATTERN IN BRAIN DENTHELIC CELLS
AU2002951247A0 (en) 2002-09-06 2002-09-19 Alchemia Limited Compounds that interact with kinases
FR2845384B1 (fr) 2002-10-04 2004-12-31 Fournier Lab Sa Composes derives de la 2-thiohydantoine et leur utilisation en therapeutique
WO2004031160A2 (fr) 2002-10-04 2004-04-15 Laboratoires Fournier S.A. Composes derives de la 2-thiohydantoïne et leur utilisation pour le traitement du diabete
FR2850652B1 (fr) 2003-01-31 2008-05-30 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives d'uree cyclique, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique comme inhibiteurs de kinases
US7271188B2 (en) 2003-06-12 2007-09-18 Chugai Seikayu Kabushiki Kaisha Imidazolidine derivatives
AU2004247559B2 (en) 2003-06-12 2009-08-27 Astellas Pharma Inc. Benzamide derivative or salt thereof
CA2526204A1 (en) 2003-06-12 2004-12-23 Novo Nordisk A/S Pyridinyl carbamates as hormone-sensitive lipase inhibitors
TW200523252A (en) 2003-10-31 2005-07-16 Takeda Pharmaceutical Pyridine compounds
US7256208B2 (en) 2003-11-13 2007-08-14 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic N-Aryl hydantoin modulators of androgen receptor function
WO2005059109A2 (en) 2003-12-15 2005-06-30 The Regents Of The University Of California Molecular signature of the pten tumor suppressor
EP2299266A1 (en) 2003-12-19 2011-03-23 The Regents of the University of California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies
NZ550102A (en) 2004-02-24 2010-10-29 Univ California Methods and materials for assessing prostate cancer therapies and compounds (thiohydantoine derivatives)
CN1960725A (zh) 2004-03-15 2007-05-09 Ptc医疗公司 用于抑制血管发生的四环咔啉衍生物
EP1621539A1 (en) 2004-07-27 2006-02-01 Aventis Pharma S.A. Heterocycle -substituted cyclic urea derivatives, preparation thereof and pharmaceutical use thereof as kinase inhibitors
WO2006013887A1 (ja) 2004-08-03 2006-02-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 新規イミダゾリジン誘導体
KR20070106969A (ko) 2004-09-09 2007-11-06 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 신규 이미다졸리딘 유도체 및 그 용도
CA2579732C (en) * 2004-09-10 2014-08-12 Nitec Pharma Ag Tablets with site time-controlled gastrointestinal release of active ingredient
MX2007010603A (es) * 2005-03-23 2007-10-18 Pfizer Prod Inc Terapia de cancer de prostata con anticuerpos contra ctla4 y terapia hormonal.
NZ564223A (en) 2005-05-13 2011-03-31 Univ California Diarylhydantoin compounds for treating hormone refractory prostate cancer
GB0521373D0 (en) 2005-10-20 2005-11-30 Kudos Pharm Ltd Pthalazinone derivatives
CN101032483B (zh) 2006-03-09 2011-05-04 陈德桂 调节雄激素受体活性的乙内酰脲衍生物及其应用
BRPI0709771B1 (pt) * 2006-03-27 2022-01-25 The Regents Of The University Of California Composto e composição farmacêutica
NZ596260A (en) 2006-03-29 2013-05-31 Univ California Diarylthiohydantoin compounds
CA2838089A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Cougar Biotechnology, Inc. Methods for treating cancer comprising the administration of a vitamin d compound and an additional therapeutic agent, and compositions containing the same
HRP20130961T1 (hr) * 2006-08-25 2013-11-22 Janssen Oncology, Inc. Kombinacije za tretman raka
EP1905439A1 (en) * 2006-09-24 2008-04-02 GPC Biotech AG Second line treatment of metastatic hormone refractory prostate cancer using satraplatin
US8461343B2 (en) * 2007-03-27 2013-06-11 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of thiohydantoins
TWI469971B (zh) 2007-10-26 2015-01-21 Univ California 二芳基乙內醯脲類化合物
BRPI0820338A2 (pt) * 2007-11-09 2017-05-02 Novartis Ag corticosteroides para tratar a diarreia induzida por epotilona ou derivado da epotilona
JP2012518661A (ja) 2009-02-24 2012-08-16 メディベイション プロステイト セラピューティクス， インコーポレイテッド 特定のジアリールヒダントインおよびジアリールチオヒダントイン化合物
EP3124481B1 (en) 2010-02-16 2018-03-28 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulators and uses thereof
RU2554081C2 (ru) 2010-02-24 2015-06-27 Медивэйшн Простейт Терапьютикс, Инк. Способ синтеза соединений диарилтиогидантоина и диарилгидантоина
KR101594660B1 (ko) * 2010-08-04 2016-02-16 펠피큐어 파마슈티걸즈 아이엔씨 전립선 암종의 치료를 위한 병용 요법
US20130253035A1 (en) 2010-08-16 2013-09-26 Duke University Camkk-beta as a target for treating cancer
WO2012142208A1 (en) * 2011-04-13 2012-10-18 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Bifunctional akr1c3 inhibitors/androgen receptor modulators and methods of use thereof
WO2012145330A1 (en) * 2011-04-18 2012-10-26 The University Of British Columbia Fluorene-9-bisphenol compounds and methods for their use
CA2836277A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pharmaceutical compositions and methods for treating cancer
US9517229B2 (en) 2011-07-29 2016-12-13 Medivation Prostate Therapeutics, Inc. Treatment of breast cancer
ES2613098T3 (es) 2011-08-19 2017-05-22 British Columbia Cancer Agency Branch Compuestos de éter de bisfenol fluorado y métodos para su uso
US20130079241A1 (en) 2011-09-15 2013-03-28 Jianhua Luo Methods for Diagnosing Prostate Cancer and Predicting Prostate Cancer Relapse
MX367640B (es) 2011-11-30 2019-08-29 Astrazeneca Ab Tratamiento combinado del cáncer.
ES2991315T3 (es) * 2012-02-24 2024-12-03 Univ Chicago Métodos y composiciones relacionados con el antagonismo del receptor de glucocorticoides y con el cáncer de próstata
WO2013152342A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Anti-cancer mtor inhibitor and anti-androgen combination
UA123142C2 (uk) * 2012-06-07 2021-02-24 Арагон Фармасьютікалз, Інк. Кристалічні форми модулятора андрогенного рецептора
WO2014052237A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Anti-androgens for the treatment of non-metastatic castrate-resistant prostate cancer
EP2945628B1 (en) * 2013-01-15 2020-04-15 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Androgen receptor modulator in combination with abiraterone acetate and prednisone for treating prostate cancer

Also Published As

Publication number Publication date
CN105007920A (zh) 2015-10-28
SI2945628T1 (sl) 2021-01-29
LT2945628T (lt) 2020-05-25
CN110123818A (zh) 2019-08-16
BR112015016796B1 (pt) 2022-11-01
TWI729394B (zh) 2021-06-01
MX380370B (es) 2025-03-12
KR102394937B1 (ko) 2022-05-04
AU2014207839C1 (en) 2018-10-04
EA201991772A1 (ru) 2019-12-30
TWI669118B (zh) 2019-08-21
JO3606B1 (ar) 2020-08-27
GT201500206A (es) 2017-09-14
JP2016508991A (ja) 2016-03-24
JP2019131577A (ja) 2019-08-08
DK2945628T3 (da) 2020-05-04
AU2019222864B2 (en) 2021-04-22
PE20151250A1 (es) 2015-08-31
AR094654A1 (es) 2015-08-19
AU2014207839B2 (en) 2018-03-22
IL274386B (en) 2022-01-01
IL259450A (en) 2018-07-31
AU2018204485A1 (en) 2018-07-12
JP6509405B2 (ja) 2019-05-08
CN110123812A (zh) 2019-08-16
CA3105552A1 (en) 2014-07-24
WO2014113260A1 (en) 2014-07-24
SG10201912716PA (en) 2020-02-27
UY35268A (es) 2014-07-31
TW201831182A (zh) 2018-09-01
AU2019222864A1 (en) 2019-09-19
CA2898025A1 (en) 2014-07-24
ES2794498T3 (es) 2020-11-18
MX2015009090A (es) 2015-10-05
CL2016002312A1 (es) 2017-02-03
UA118025C2 (uk) 2018-11-12
US9340524B2 (en) 2016-05-17
SG11201505384SA (en) 2015-08-28
PL2945628T3 (pl) 2020-09-21
BR112015016796A8 (pt) 2019-10-29
EP3797770A1 (en) 2021-03-31
HRP20200991T1 (hr) 2020-10-16
US20160220548A1 (en) 2016-08-04
EP2945628B1 (en) 2020-04-15
TWI716682B (zh) 2021-01-21
CA3105552C (en) 2023-06-27
EP3610876A1 (en) 2020-02-19
JP2018135368A (ja) 2018-08-30
NZ749218A (en) 2019-11-29
JP6903703B2 (ja) 2021-07-14
AU2014207839A1 (en) 2015-07-23
MX394883B (es) 2025-03-24
CA3105575A1 (en) 2014-07-24
MX2021002713A (es) 2022-08-18
EA035125B1 (ru) 2020-04-29
NI201500093A (es) 2016-06-27
KR102211571B1 (ko) 2021-02-02
CL2019001290A1 (es) 2019-08-09
PT2945628T (pt) 2020-06-19
IL274386A (en) 2020-06-30
KR20210013367A (ko) 2021-02-03
NZ749217A (en) 2019-11-29
IL281240A (en) 2021-04-29
TW201440767A (zh) 2014-11-01
HK1217636A1 (en) 2017-01-20
EA201591340A1 (ru) 2015-12-30
CN106963762A (zh) 2017-07-21
AU2018204485B2 (en) 2019-11-21
CR20150357A (es) 2015-08-24
IL239741A0 (en) 2015-08-31
US20210177821A1 (en) 2021-06-17
CL2015001983A1 (es) 2015-10-02
PE20191710A1 (es) 2019-11-28
KR20150105464A (ko) 2015-09-16
NZ709627A (en) 2019-05-31
CY1123177T1 (el) 2021-10-29
JP6335192B2 (ja) 2018-05-30
IL281240B (en) 2021-12-01
HRP20260477T1 (hr) 2026-05-08
EP2945628A1 (en) 2015-11-25
MY190430A (en) 2022-04-21
SMT202600164T1 (it) 2026-05-12
EP3797770C0 (en) 2026-02-18
AR117670A2 (es) 2021-08-25
PH12015501552A1 (en) 2015-09-21
US20140199236A1 (en) 2014-07-17
BR112015016796A2 (pt) 2017-07-11
SMT202000325T1 (it) 2020-07-08
TW201936188A (zh) 2019-09-16
SG10201907684PA (en) 2019-10-30
RS60471B1 (sr) 2020-08-31
HUE050752T2 (hu) 2021-01-28
CN105007920B (zh) 2019-04-09
IL259450B (en) 2020-11-30
ES3067558T3 (en) 2026-05-22
JOP20200097A1 (ar) 2020-05-04
NZ745556A (en) 2019-11-29
CA3105517A1 (en) 2014-07-24
PL3797770T3 (pl) 2026-06-01
EP3797770B1 (en) 2026-02-18
IL239741B (en) 2020-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019222864B2 (en) Androgen receptor modulator and uses thereof
HK40021384A (en) Anti-androgens in combination with abiraterone acetate and prednisone for treating prostate cancer
HK40046839A (en) Softgel capsule comprising apalutamide
EA044267B1 (ru) Фармацевтическая композиция, содержащая модулятор андрогенного рецептора
HK1217636B (en) Androgen receptor modulator in combination with abiraterone acetate and prednisone for treating prostate cancer
UA125612C2 (uk) Модулятор андрогенних рецепторів і його застосування