RS68055B1 - Inhibitori apol1 i metodi njihove upotrebe - Google Patents

Description

[0001] Opis

[0003] Pronalazak je definisan u priloženim patentnim zahtevima. Ovaj pronalazak opisuje jedinjenja koja mogu inhibirati apolipoprotein L1 (APOL1) i farmaceutske kompozicije i jedinjenja za upotrebu u metodama lečenja fokalne 5-segmentne glomeruloskleroze (FSGS) i/ili nedijabetičke bolesti bubrega (NDKD). U nekim realizacijama, FSGS i/ili NDKD su povezani sa najmanje jednom od 2 uobičajene genetske varijante APOL1 (G1: S342G:I384M i G2: N388del:Y389del).

[0005] WO 2008/092231 A1 opisuje jedinjenja koja su korisna za regulisanje ekspresije apolipoproteina A-I (ApoA-1), i njihovu upotrebu za lečenje i prevenciju kardiovaskularnih bolesti i povezanih bolesnih stanja,

[0006] uključujuć i poreme ć aje povezane sa holesterolom ili lipidima, kao što je, na primer, ateroskleroza.

[0008] WO 2015/048301 A1 opisuje jedinjenja koja su inhibitori autotaksina, metode za pravljenje takvih jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekove koji sadrže takva jedinjenja, kao i metode upotrebe takvih jedinjenja u lečenju stanja, bolesti ili poremeć aja povezanih sa aktivnoš ć u autotaksina.

[0010] Rjoko Takasava i dr. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Pergamon, Amsterdam, NL, vol. 21, br. 14, strana 4337-4342, 16. maj 2011.) otkrivaju novi tip jedinjenja, koje ima jedinstveni benzotiazolni prsten sa karboksilnom grupom, nazvan TLSC702, za koje je utvrđeno da inhibira hGLO I efikasnije od S-pbromobenzilglutationa (BBG), dobro poznatog inhibitora GSH analoga.

[0012] WO 03/104180 A1 opisuje poboljšani postupak za pripremu 4-(4-fluorobenzoil)buterne kiseline, koja se priprema u komercijalnim razmerama korišć enjem fluorobenzena normalnog kvaliteta (sadržaj benzena 300-700 ppm) sa nečistoć om desfluoro analoga na prihvatljivom nivou (manje od 0,1% prema HPLC-u). 4-(4-fluorobenzoil)buterna kiselina je ključna sirovina za sintezu antihiperlipoproteinemetičkog leka ezetimiba.

[0014] FSGS je bolest podocita (glomerularnih visceralnih epitelnih ć elija) odgovorna za proteinuriju i progresivno opadanje funkcije bubrega. NDKD je bolest koju karakteriše hipertenzija i progresivno opadanje funkcije bubrega. Ljudska genetika podržava uzročnu ulogu G1 i G2 APOL1 varijanti u izazivanju bolesti bubrega. Osobe sa 2 alela rizika za APOL1 imaju poveć an rizik od razvoja primarnog (idiopatskog) FSGS-a, FSGS-a povezanog sa virusom humane imunodeficijencije (HIV) i NDKD. Trenutno se FSGS i NDKD leče simptomatskim lečenjem (uključujuć i kontrolu krvnog pritiska pomoć u blokatora renin-angiotenzinskog sistema), a pacijentima sa FSGS-om i teškom proteinurijom mogu se ponuditi visoke doze steroida. Kortikosteroidi izazivaju remisiju kod manjine pacijenata i povezani su sa brojnim neželjenim efektima. Ovi pacijenti, posebno osobe skorašnjeg podsaharskog afričkog porekla35 sa 2 alela rizika za APOL1, doživljavaju brzu progresiju bolesti što dovodi do terminalne bubrežne insuficijencije (TBIB). Stoga postoji nezadovoljena medicinska potreba za lečenjem FSGS-a i NDKD.

[0015] Pronalazak je naveden u priloženim patentnim zahtevima. Jedan aspekt pronalaska pruža najmanje jedan entitet izabran iz jedinjenja Formule (I), (II), (IIIa), (IIIb) i (IIIc), farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od tih jedinjenja, solvate bilo kog od navedenih i deuterizovane derivate bilo kog od navedenih, koji se mogu koristiti u lečenju bolesti posredovanih sa APOL1, kao što su FSGS i NDKD. Pronalazak pruža: najmanje jedan entitet izabran iz jedinjenja Formule (I):

[0018]

[0019] pri čemu:

[0021] (i) svaki R<1>je nezavisno izabran iz

[0023] halogen grupa,

[0024] hidroksi,

[0025] cijano,

[0026] C<1->C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih alkil grupa,

[0027] C<2->C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih alkenil grupa,

[0028] C<1->C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih hidroksialkil grupa,

[0029] C<1->C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih alkoksi grupa,

[0030] C<1->C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih haloalkil grupa,

[0031] C<1->C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih haloalkoksi grupa,

[0032] benziloksi grupa,

[0033] heterocikloalkenil grupa od 3 do 6 članova,

[0034] heterocikloalkil grupa od 3 do 6 članova, i

[0035] heteroaril grupa od 5 do 6 članova;

[0037] (ii) svaki R<2>je nezavisno izabran iz

[0039] halogen grupa,

[0040] cijano,

[0041] C<1->C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih alkoksi grupa,

[0042] C<1->C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih haloalkoksi grupa,

[0043] C<1->C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih alkil grupa i

[0044] C<1->C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih haloalkil grupa;

[0046] (iii) m je izabrano od 0 do 4;

[0047] (iv) n je izabrano od 0 do 5;

[0048] (v) Y je izabrano iz dvovalentnih C<1->C<4>linearnih i razgranatih alkil grupa i dvovalentnih C<1->C<4>linearnih i razgranatih tioalkil grupa, pri čemu su dvovalentne alkil grupe i dvovalentne tioalkil grupe opciono supstituisane sa najmanje jednom grupom izabranom iz

[0050] C<1->C<4>alkil grupa,

[0051] halogen grupa i

[0052] hidroksi grupe;

[0054] (vi) svaki od R<3>i R<4>je nezavisno izabran iz

[0056] vodonika,

[0057] C<1->C<3>linearnih, razgranatih i cikličnih alkil grupa,

[0058] C<1->C<3>linearnih, razgranatih i cikličnih hidroksialkil grupa i

[0059] C<1->C<3>linearnih, razgranatih i cikličnih haloalkil grupa, ili

[0061] R<3>i R<4>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju C<3->C<6>cikloalkil grupu ili karbonil grupu;

[0062] (vii) svaki od R<5>i R<6>je nezavisno izabran iz

[0064] vodonika,

[0065] hidroksi,

[0066] C<1->C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih alkil grupa,

[0067] C<1->C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih haloalkil grupa i

[0068] -OC(O)C<1->C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih alkil grupa; i

[0070] (viii) svaki od R<7>, R<8>i R<9>je nezavisno izabran iz

[0072] vodonika,

[0073] C<1->C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih alkil grupa i

[0074] C<1->C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih haloalkil grupa.

[0076] U jednom aspektu ovog pronalaska, jedinjenja Formule I su izabrana iz jedinjenja 1 do 135 tako da je najmanje jedan entitet izabran iz Jedinjenja 1 do 135, farmaceutski prihvatljivih soli bilo kog od tih jedinjenja, solvata bilo kog od navedenih i deuterizovanih derivata bilo kog od navedenih.

[0077] [0005] U nekim realizacijama, pronalazak pruža farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedan entitet izabran iz jedinjenja Formula (I), (II), (IIIa), (IIIb) i (IIIc), farmaceutski prihvatljivih soli bilo kog od tih jedinjenja, solvata bilo kog od navedenih i deuterizovanih derivata bilo kog od navedenih. U nekim realizacijama, farmaceutske kompozicije mogu da sadrže najmanje jedno jedinjenje izabrano iz Jedinjenja 1 do 135, farmaceutski prihvatljivih soli bilo kog od tih jedinjenja, solvata bilo kog od navedenih i deuterizovanih derivata bilo kog od navedenih. Ove kompozicije mogu dalje da sadrže najmanje jedan dodatni aktivni farmaceutski sastojak i/ili najmanje jedan nosač.

[0078] Još jedan aspekt ovog pronalaska pruža farmaceutske kompozicije i jedinjenja za upotrebu u metodama lečenja FSGS-a i/ili NDKD-a, pri čemu metode obuhvataju davanje subjektu kome je to potrebno, najmanje jednog entiteta izabranog iz jedinjenja Formula (I), (II), (IIIa), (IIIb) i (IIIc), farmaceutski prihvatljivih soli bilo kog od tih jedinjenja, solvata bilo kog od navedenih i deuterizovanih derivata bilo kog od navedenih ili farmaceutske kompozicije koja sadrži najmanje jedan entitet. U nekim realizacijama, farmaceutske kompozicije i jedinjenja su za upotrebu u metodama lečenja, pri čemu metode obuhvataju davanje najmanje jednog entiteta izabranog iz Jedinjenja od 1 do 135, farmaceutski prihvatljivih soli bilo kog od tih jedinjenja, solvata bilo kog od navedenih i deuterizovanih derivata bilo kog od navedenih.

[0079] U nekim realizacijama, farmaceutske kompozicije i jedinjenja su namenjene za upotrebu u metodama lečenja, pri čemu metode lečenja uključuju primenu najmanje jednog dodatnog aktivnog sredstva subjektu kome je to potrebno, bilo samostalno bilo u istoj farmaceutskoj kompoziciji kao i najmanje jedan entitet izabran iz jedinjenja Formula (I), (II), (IIIa), (IIIb) i (IIIc), farmaceutski prihvatljivih soli bilo kog od tih jedinjenja, solvata bilo kog od navedenih i deuterizovanih derivata bilo kog od navedenih, ili kao odvojene kompozicije. U nekim realizacijama, farmaceutske kompozicije i jedinjenja su namenjene za upotrebu u metodama lečenja, pri čemu metode obuhvataju primenu najmanje jednog entiteta izabranog iz Jedinjenja od 1 do 135, farmaceutski prihvatljivih soli bilo kog od tih jedinjenja, solvata bilo kog od navedenih i deuterizovanih derivata bilo kog od navedenih sa najmanje jednim dodatnim aktivnim sredstvom ili u istoj farmaceutskoj kompoziciji ili u odvojenoj kompoziciji.

[0080] Takođe su obezbeđene farmaceutske kompozicije i jedinjenja za upotrebu u metodama inhibicije APOL1, pri čemu postupci obuhvataju davanje subjektu kome je to potrebno, najmanje jednog entiteta izabranog iz jedinjenja Formula (I), (II), (IIIa), (IIIb) i (IIIc), farmaceutski prihvatljivih soli bilo kog od tih jedinjenja, solvata bilo kog od navedenih i deuterizovanih derivata bilo kog od navedenih ili farmaceutskog sastava koji sadrži najmanje jedan entitet. U nekim realizacijama, farmaceutske kompozicije i jedinjenja su namenjeni za upotrebu u metodama inhibicije APOL1, pri čemu postupci inhibicije APOL1 obuhvataju davanje najmanje jednog entiteta izabranog iz Jedinjenja od 1 do 135, farmaceutski prihvatljivih soli bilo kog od tih jedinjenja, solvata bilo kog od navedenih i deuterizovanih derivata bilo kog od navedenih ili farmaceutske kompozicije koja sadrži najmanje jedan entitet.

[0082] Kratak opis slika

[0084]

[0085] Slika 1 prikazuje XRPD difraktogram Oblika A Jedinjenja 2.

[0086] Slika 2 prikazuje<13>C NMR spektar čvrstog stanja za Oblik A Jedinjenja 2.

[0087] Slika 3 prikazuje<19>F MAS (magnetno ugaono okretanje) spektar za Oblik A Jedinjenja 2.

[0088] Slika 4 prikazuje TGA termogram Oblika A Jedinjenja 2.

[0089] Slika 5 prikazuje DSC krivu Oblika A Jedinjenja 2.

[0090] Slika 6 prikazuje IR spektar Oblika A Jedinjenja 2.

[0091] Slika 7 prikazuje XRPD difraktogram Hidratnog Oblika A Jedinjenja 2.

[0092] Slika 8 prikazuje<13>C NMR spektar čvrstog stanja za Hidratni Oblik A Jedinjenja 2.

[0093] Slika 9 prikazuje<19>F MAS (magnetno ugaono okretanje) spektar za Hidratni Oblik A Jedinjenja 2.

[0094] Slika 10 prikazuje TGA termogram Hidratnog Oblika A Jedinjenja 2.

[0095] Slika 11 prikazuje DSC krivu Hidratnog Oblika A Jedinjenja 2.

[0096] Slika 12 prikazuje XRPD spektar Hidratnog Oblika B Jedinjenja 2.

[0097] Slika 13 prikazuje<19>F MAS (magnetno ugaono okretanje) spektar za smešu Hidratnog Oblika A i Hidratnog Oblika B Jedinjenja 2.

[0098] Slika 14 prikazuje XRPD difraktogram Hidratnog Oblika C Jedinjenja 2.

[0099] Slika 15 prikazuje<13>C NMR spektar čvrstog stanja za Hidratni Oblik C Jedinjenja 2.

[0100] Slika 16 prikazuje<19>F MAS (magnetno ugaono okretanje) spektar za Hidratni Oblik C Jedinjenja 2.

[0101] Slika 17 prikazuje TGA termogram Hidratnog Oblika C Jedinjenja 2,

[0102] Slika 18 prikazuje DSC krivu Hidratnog Oblika C Jedinjenja 2.

[0103] Slika 19 prikazuje XRPD difraktogram Hidratnog Oblika D Jedinjenja 2.

[0104] Slika 20 prikazuje TGA termogram Hidratnog Oblika D Jedinjenja 2.

[0105] Slika 21 prikazuje DSC krivu Hidratnog Oblika D Jedinjenja 2.

[0106] Slika 22 prikazuje XRPD difraktogram Hidratnog Oblika E Jedinjenja 2.

[0107] Slika 23 prikazuje TGA termogram Hidratnog Oblika E Jedinjenja 2.

[0108] Slika 24 prikazuje DSC krivu Hidratnog Oblika E Jedinjenja 2.

[0109] Slika 25 prikazuje XRPD difraktogram Hidratnog Oblika F Jedinjenja 2.

[0110] Slika 26 prikazuje TGA termogram Hidratnog Oblika F Jedinjenja 2.

[0111] Slika 27 prikazuje DSC krivu Hidratnog Oblika F Jedinjenja 2.

[0112] Slika 28 prikazuje XRPD difraktogram MTBE solvata Jedinjenja 2.

[0113] Slika 29 prikazuje TGA termogram MTBE solvata Jedinjenja 2.

[0114] Slika 30 prikazuje DSC krivu MTBE solvata Jedinjenja 2.

[0115] Slika 31 prikazuje XRPD difraktogram DMF solvata Jedinjenja 2.

[0116] Slika 32 prikazuje TGA termogram DMF solvata Jedinjenja 2,

[0117] Slika 33 prikazuje DSC krivu DMF solvata Jedinjenja 2.

[0118] Slika 34 prikazuje XRPD difraktogram amorfnog oblika Jedinjenja 2.

[0119] Slika 35 prikazuje<13>C NMR spektar čvrstog stanja za amorfni oblik Jedinjenja 2.

[0120] Slika 36 prikazuje<19>F MAS (magnetni ugao rotacije) spektar za amorfni oblik Jedinjenja 2.

[0121] Slika 37 prikazuje DSC krivu amorfnog oblika Jedinjenja 2.

[0122] Slika 38 prikazuje XRPD difraktogram Oblika A Jedinjenja 87.

[0123] Slika 39 prikazuje<13>C NMR spektar čvrstog stanja za Oblik A Jedinjenja 87.

[0124] Slika 40 prikazuje<19>F MAS (magnetni ugao rotacije) spektar za Oblik A Jedinjenja 87.

[0125] Slika 41 prikazuje TGA termogram oblika A Jedinjenja 87.

[0126] Slika 42 prikazuje DSC krivu oblika A Jedinjenja 87.

[0127] Slika 43 prikazuje XRPD difraktogram Hidratnog Oblika A Jedinjenja 87.

[0128] Slika 44 prikazuje<13>C NMR spektar čvrstog stanja za Hidratni Oblik A Jedinjenja 87.

[0129] Slika 45 prikazuje<19>F MAS (magnetno ugaono okretanje) spektar za Hidratni Oblik A Jedinjenja 87.

[0130] Slika 46 prikazuje TGA termogram Hidratnog Oblika A Jedinjenja 87.

[0131] Slika 47 prikazuje DSC krivu Hidratnog Oblika A Jedinjenja 87.

[0132] Slika 48 prikazuje XRPD difraktogram vlažnog uzorka IPAc solvata Jedinjenja 87.

[0133] Slika 49 prikazuje XRPD difraktogram vakuumski osušenog uzorka IPAc solvata Jedinjenja 87.

[0134] Slika 50 prikazuje<13>C NMR spektar čvrstog stanja za IPAc solvat Jedinjenja 87.

[0135] Slika 51 prikazuje<19>F MAS (magnetno ugaono okretanje) spektar za IPAc solvat Jedinjenja 87.

[0136] Slika 52 prikazuje TGA termogram kratko vakuumski osušenog uzorka IPAc solvata Jedinjenja 87.

[0137] Slika 53 prikazuje TGA termogram vakuumski osušenog uzorka IPAc solvata Jedinjenja 87.

[0138] Slika 54 prikazuje DSC krivu kratko vakuumski osušenog uzorka IPAc solvata Jedinjenja 87.

[0139] Slika 55 prikazuje DSC krivu vakuumski osušenog uzorka IPAc solvata Jedinjenja 87.

[0140] Slika 56 prikazuje XRPD difraktogram amorfnog oblika Jedinjenja 87.

[0141] Slika 57 prikazuje<13>C NMR spektar čvrstog stanja za amorfni oblik Jedinjenja 87.

[0142] Slika 58 prikazuje<19>F MAS (magnetni ugao rotacije) spektar za amorfni oblik Jedinjenja 87.

[0143] Slika 59 prikazuje mapu ploče korišć enu u Primeru 3.

[0145] Definicije

[0147] Termin „APOL1“, kako se ovde koristi, označava protein apolipoproteina L1, a termin „APOL1“ označava gen apolipoproteina L1.

[0148] Termin „FSGS“, kako se ovde koristi, označava fokalnu segmentnu glomerulosklerozu, koja je bolest podocita (glomerularnih visceralnih epitelnih ć elija) odgovorna za proteinuriju i progresivno opadanje funkcije bubrega, a povezana je sa 2 uobičajene genetske varijante APOL1 (G1: S342G:I384M i G2: N388del:Y389del).

[0149] Termin „NDKD“, kako se ovde koristi, označava nedijabetičnu bolest bubrega, koju karakteriše teška hipertenzija i progresivno opadanje funkcije bubrega, a povezana je sa 2 uobičajene genetske varijante APOL1 (G1: S342G:I384M i G2: N388del:Y389del).

[0150] Termin „jedinjenje“, kada se odnosi na jedinjenje ovog pronalaska, odnosi se na skup molekula koji imaju identičnu hemijsku strukturu, osim ako nije drugačije naznačeno kao skup stereoizomera (na primer, skup racemata, skup cis/trans stereoizomera ili skup (E) i (Z) stereoizomera), osim što može postojati izotopska varijacija među sastavnim atomima molekula. Stoga ć e stručnjacima u ovoj oblasti biti jasno da ć e jedinjenje predstavljeno određenom hemijskom strukturom koja sadrži naznačene atome deuterijuma takođe sadržati manje količine izotopologa koji imaju atome vodonika na jednoj ili više označenih pozicija deuterijuma u toj strukturi. Relativna količina takvih izotopologa u jedinjenju ovog pronalaska zavisić e od niza faktora, uključuju ć i izotopsku čisto ć u reagensa koji se koriste za pravljenje jedinjenja i efikasnost ugradnje izotopa u različite korake sinteze koji se koriste za pripremu jedinjenja. Međutim, kao što je napred navedeno, relativna količina takvih izotopologa u celini bić e manja od 49,9% jedinjenja. U drugim realizacijama, relativna količina takvih izotopologa u celini bić e manja od 47,5%, manje od 40%, manje od 32,5%, manje od 25%, manje od 17,5%, manje od 10%, manje od 5%, manje od 3%, manje od 1% ili manje od 0,5% jedinjenja.

[0151] Kako se ovde koristi, „opciono supstituisan“ je zamenljiv sa izrazom „supstituisan ili nesupstituisan“. Generalno, termin „supstituisan“, bez obzira da li mu prethodi termin „opciono“ ili ne, odnosi se na zamenu vodoničnih radikala u datoj strukturi radikalom određenog supstituenta. Osim ako nije drugačije naznačeno, „opciono supstituisana“ grupa može imati supstituent na svakoj supstitubilnoj poziciji grupe, a kada više od jedne pozicije u bilo kojoj datoj strukturi može biti supstituisano sa više od jednog supstituenta izabranog iz određene grupe, supstituent može biti isti ili različit na svakoj poziciji. Kombinacije supstituenata predviđene ovim pronalazakm su one koje rezultiraju formiranjem stabilnih ili hemijski izvodljivih jedinjenja.

[0152] Termin „izotopolog“ odnosi se na vrstu kod koje se hemijska struktura razlikuje samo po izotopskom sastavu. Pored toga, osim ako nije drugačije naznačeno, strukture prikazane ovde takođe treba da uključuju jedinjenja koja se razlikuju samo po prisustvu jednog ili više izotopski obogać enih atoma. Na primer, jedinjenja koja imaju prisutne strukture, osim zamene vodonika deuterijumom ili tricijumom, ili zamene ugljenika sa<13>C ili<14>C, spadaju u obim ovog pronalaska.

[0153] Osim ako nije drugačije naznačeno, strukture prikazane ovde takođe treba da obuhvate sve izomerne oblike strukture, npr. racemske smeše, cis/trans izomere, geometrijske (ili konformacione) izomere, kao što su (Z) i (E) izomeri dvostruke veze, i (Z) i (E) konformacioni izomeri. Stoga, geometrijske i konformacione smeše predmetnih jedinjenja spadaju u obim ovog pronalaska. Osim ako nije drugačije naznačeno, svi tautomerni oblici jedinjenja ovog pronalaska spadaju u obim ovog pronalaska.

[0154] Termin „tautomer“, kako se ovde koristi, odnosi se na jedan od dva ili više izomera jedinjenja koji postoje zajedno u ravnoteži i lako se zamenjuju migracijom atoma, npr. atoma vodonika ili grupe unutar molekula.

[0155] „Stereoizomer“, kako se ovde koristi, odnosi se na enantiomere i dijastereomere.

[0156] Kako se ovde koristi, „deuterizovani derivat“ se odnosi na jedinjenje koje ima istu hemijsku strukturu kao referentno jedinjenje, ali sa jednim ili više atoma vodonika zamenjenih atomom deuterijuma („D“ ili „<2>H“). Treba prepoznati da se u sintetisanom jedinjenju javljaju neke varijacije prirodnog izotopskog obilja u zavisnosti od porekla hemijskih materijala koji se koriste u sintezi. Koncentracija prirodno zastupljenih stabilnih izotopa vodonika, uprkos ovoj varijaciji, je mala i nebitna u poređenju sa stepenom stabilne izotopske supstitucije deuterizovanih derivata opisanih ovde. Stoga, osim ako nije drugačije naznačeno, kada se pominje „deuterizovani derivat“ jedinjenja iz ovog pronalaska, najmanje jedan vodonik je zamenjen deuterijumom znatno iznad njegovog prirodnog izotopskog obilja (što je obično oko 0,015%). U nekim realizacijama, deuterizovani derivati ovog pronalaska imaju izotopski faktor obogać ivanja za svaki atom deuterijuma, od najmanje 3500 (52,5% inkorporacije deuterijuma na svakom označenom deuterijumu), najmanje 4500 (67,5% inkorporacije deuterijuma), najmanje 5000 (75% inkorporacije deuterijuma), najmanje 5500 (82,5% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6000 (90% inkorporacije deuterijuma), najmanje 6333,3 (95% inkorporacije deuterijuma, najmanje 6466,7 (97% inkorporacije deuterijuma ili najmanje 6600 (99% inkorporacije deuterijuma).

[0157] Termin „izotopski faktor obogać ivanja“, kako se ovde koristi, označava odnos između izotopskog obilja i prirodnog obilja određenog izotopa.

[0158] Termin „alkil“ ili „alifatični“, kako se ovde koristi, označava ravnolančani (tj. nerazgranat) ili razgranat, supstituisan ili nesupstituisan ugljovodonični lanac koji je potpuno zasić en ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasić enosti, ili monociklični ugljovodonik ili biciklični ugljovodonik koji je potpuno zasi ć en ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasić enosti, ali koji nije aromatičan i koji ima jednu tačku vezivanja za ostatak molekula. Osim ako nije drugačije naznačeno, alkil grupe sadrže 1 do 20 alkil atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkil grupe sadrže 1 do 10 alifatičnih atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkil grupe sadrže 1 do 8 alifatičnih atoma ugljenika. U nekim realizacijama, alkil grupe sadrže 1 do 6 alkil atoma ugljenika, a u nekim realizacijama, alkil grupe sadrže 1 do 4 alkil atoma ugljenika, a u još drugim realizacijama alkil grupe sadrže 1 do 3 alkil atoma ugljenika. Neograničavajuć i primeri alkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, linearne ili razgranate, i supstituisane ili nesupstituisane alkil grupe. Pogodne cikloalifatične grupe uključuju cikloalkil, biciklični cikloalkil (npr. dekalin), premošć eni bicikloalkil kao što su norbornil ili [2.2.2]biciklo-oktil, ili premošć eni triciklični kao što je adamantil. U nekim realizacijama, alkil grupe su supstituisane. U nekim realizacijama, alkil grupe su nesupstituisane. U nekim realizacijama, alkil grupe su pravolančane. U nekim realizacijama, alkil grupe su razgranate.

[0159] Termini „cikloalkil“, „karbocikl“, „cikloalifatični“ ili „ciklični alkil“ odnose se na spirociklični ili monociklični C<3-8>ugljovodonik ili spirociklični, biciklični, premošć eni biciklični, triciklični ili premoš ć eni triciklični C<8-14>ugljovodonik koji je potpuno zasić en ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasi ć enosti, ali koji nije aromatičan, gde bilo koji pojedinačni prsten u navedenom bicikličnom sistemu prstena ima 3 do 7 članova. U nekim realizacijama, ciklogrupe su supstituisane. U nekim realizacijama, ciklogrupe su nesupstituisane.

[0160] Termin „heteroalkil“ ili „heteroalifatični“, kako se ovde koristi, označava alifatične grupe u kojima su jedan ili dva atoma ugljenika nezavisno zamenjeni jednim ili više od kiseonika, sumpora, azota, fosfora ili silicijuma. Heteroalifatične grupe mogu biti supstituisane ili nesupstituisane, razgranate ili nerazgranate, ciklične ili aciklične, i uključuju „heterocikl“, „heterociklil“, „heterocikloalifatične“ ili „heterociklične“ grupe.

[0161] Termin „alkenil“, kako se ovde koristi, označava pravolančani (tj. nerazgranati), razgranati, supstituisani ili nesupstituisani ugljovodonični lanac koji sadrži jednu ili više jedinica zasić enja, ili monociklični ugljovodonik ili biciklični ugljovodonik koji sadrži jednu ili više jedinica nezasić enja, ali koji nije aromatičan (ovde se naziva „ciklični alkenil“). U nekim realizacijama, alkenil grupe su supstituisane. U nekim realizacijama, alkenil grupe su nesupstituisane. U nekim realizacijama, alkenil grupe su pravolančane. U nekim realizacijama, alkenil grupe su razgranate.

[0162] Termin „heterocikl“, „heterociklil“, „heterocikloalifatični“ ili „heterociklični“, kako se ovde koristi, označava nearomatični, monociklični, biciklični ili triciklični sistem prstena u kojima je jedan ili više članova prstena nezavisno izabrani heteroatom. U nekim realizacijama, „heterociklus“, „heterociklil“, „heterocikloalifatična“ ili „heterociklična“ grupa ima 3 do 14 članova prstena u kojima je jedan ili više članova prstena heteroatom nezavisno izabran iz kiseonika, sumpora, azota i fosfora. U nekim realizacijama, svaki prsten u bicikličnom ili tricikličnom sistemu prstena sadrži 3 do 7 članova prstena. U nekim realizacijama, heterociklus ima najmanje jednu nezasić enu vezu ugljenik-ugljenik. U nekim realizacijama, heterociklus ima najmanje jednu nezasić enu vezu ugljenik-azot. U nekim realizacijama, heterociklus ima jedan heteroatom nezavisno izabran iz kiseonika, sumpora, azota i fosfora. U nekim realizacijama, heterociklus ima jedan heteroatom koji je atom azota. U nekim realizacijama, heterociklus ima jedan heteroatom koji je atom kiseonika. U nekim realizacijama, heterociklus ima dva heteroatoma koji su svaki nezavisno izabrani iz azota i kiseonika. U nekim realizacijama, heterociklus ima tri heteroatoma koji su svaki nezavisno izabrani iz azota i kiseonika. U nekim realizacijama, heterocikli su supstituisani. U nekim realizacijama, heterocikli su nesupstituisani.

[0163] Termin „heteroatom“ označava jedan ili više od kiseonika, sumpora, azota, fosfora ili silicijuma (uključujuć i bilo koji oksidovani Oblik Azota, sumpora, fosfora ili silicijuma; kvaternizovani oblik bilo kog baznog azota ili; zamenljivi azot heterocikličnog prstena, na primer N (kao u 3,4-dihidro-2H-pirolilu), NH (kao u pirolidinil) ili NR+ (kao u N-supstituisanom pirolidinil)).

[0164] Termin „nezasić eno“, kako se ovde koristi, znači da deo ima jednu ili više jedinica ili stepena nezasi ć enosti. Nezasić enost je stanje u kojem nisu sve raspoložive valentne veze u jedinjenju zadovoljene supstituentima i stoga jedinjenje sadrži dvostruke ili trostruke veze.

[0165] [0028] Termin „alkoksi“ ili „tioalkil“, kako se ovde koristi, odnosi se na alkil grupu, kako je prethodno definisano, gde je jedan ugljenik alkil grupe zamenjen atomom kiseonika („alkoksi“) ili sumpora („tioalkil“), respektivno, pod uslovom da su atomi kiseonika i sumpora povezani između dva atoma ugljenika. „Ciklični alkoksi“ se odnosi na monociklični, spirociklični, biciklični, premošć eni biciklični, triciklični ili premoš ć eni triciklični ugljovodonik koji sadrži najmanje jednu alkoksi grupu, ali nije aromatičan. Neograničavajuć i primeri cikličnih alkoksi grupa uključuju tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, oksetanil, 8-oksabiciklo[3.2.1]oktanil i oksepanil. U nekim realizacijama, „alkoksi“ i/ili „tioalkil“ grupe su supstituisane. U nekim realizacijama, „alkoksi“ i/ili „tioalkil“ grupe su nesupstituisane.

[0166] Termini „haloalkil“ i „haloalkoksi“, kako se ovde koriste, označavaju linearni ili razgranati alkil ili alkoksi, zavisno od slučaja, koji je supstituisan jednim ili više atoma halogena. Neograničavajuć i primeri haloalkil grupa uključuju -CHF<2>, -CH<2>F, -CF<3>, -CF<2>- i perhaloalkile, kao što je -CF<2>CF<3>. Neograničavajuć i primeri haloalkoksi grupa uključuju -OCHF<2>, -OCH<2>F, -OCF<3>, -OCF<2>-.

[0167] Termin „halogen“ uključuje F, Cl, Br i I, tj. fluoro, hloro, bromo i jodo, respektivno.

[0168] Termin „aminoalkil“ označava alkil grupu koja je supstituisana ili sadrži amino grupu.

[0169] Kako se ovde koristi, „amino“ se odnosi na grupu koja je primarni, sekundarni ili tercijarni amin.

[0170] Kako se ovde koristi, „karbonilna“ grupa se odnosi na C=O.

[0171] Kako se ovde koristi, „cijano“ ili „nitrilna“ grupa se odnosi na -C≡ N.

[0172] Kako se ovde koristi, „hidroksi“ grupa se odnosi na -OH.

[0173] Kako se ovde koristi, „tiolna“ grupa se odnosi na -SH.

[0174] Kako se ovde koristi, „tert“ i „t-“ se odnose na tercijarni.

[0175] Kako se ovde koristi, „aromatične grupe“ ili „aromatični prstenovi“ se odnose na hemijske grupe koje sadrže konjugovane, planarne sisteme prstenova sa delokalizovanim pi elektronskim orbitalama sastavljenim od [4n+2] p orbitalnih elektrona, gde je n ceo broj u rasponu od 0 do 6. Neograničavajuć i primeri aromatičnih grupa uključuju aril i heteroaril grupe.

[0176] Termin „aril“ koji se koristi sam ili kao deo već eg dela kao u „arilalkilu“, „arilalkoksi“ ili „ariloksialkilu“, odnosi se na monociklični, biciklični i triciklični prstenasti sistem koji imaju ukupno pet do četrnaest članova prstena, gde je najmanje jedan prsten u sistemu aromatičan i gde svaki prsten u bicikličnom ili tricikličnom sistemu prstena sadrži 3 do 7 članova prstena. Termin „aril“ se takođe odnosi na heteroaril sisteme prstena kao što je definisano u nastavku. Neograničavajuć i primeri aril grupa uključuju fenil prstenove. U nekim realizacijama, aril grupe su supstituisane. U nekim realizacijama, aril grupe su nesupstituisane.

[0177] Termin „heteroaril“, korišć en sam ili kao deo ve ć eg dela kao u „heteroarilalkilu“ ili „heteroarilalkoksi“, odnosi se na monociklične, biciklične i triciklične sisteme prstena koji imaju ukupno pet do četrnaest članova prstena, gde je najmanje jedan prsten u sistemu aromatičan, najmanje jedan prsten u sistemu sadrži jedan ili više heteroatoma, i gde svaki prsten u bicikličnom ili tricikličnom sistemu prstena sadrži 3 do 7 članova prstena. U nekim realizacijama, heteroaril grupe su supstituisane. U nekim realizacijama, heteroaril grupe imaju jedan ili više heteroatoma izabranih iz azota, kiseonika i sumpora. U nekim realizacijama, heteroaril grupe imaju jedan heteroatom. U nekim realizacijama, heteroaril grupe imaju dva heteroatoma. U nekim realizacijama, heteroaril grupe su monociklični prstenasti sistemi sa pet članova prstena. U nekim realizacijama, heteroaril grupe su monociklični prstenasti sistemi sa šest članova prstena. U nekim realizacijama, heteroaril grupe su nesupstituisane.

[0178] Neograničavajuć i primeri korisnih zaštitnih grupa za grupe koje sadrže azot, kao što su aminske grupe, uključuju, na primer, t-butil karbamat (Boc), benzil (Bn), tetrahidropiranil (THP), 9-fluorenilmetil karbamat (Fmoc), benzil karbamat (Cbz), acetamid, trifluoroacetamid, trifenilmetilamin, benzilidenamin i p-toluensulfonamid. Metode dodavanja (proces koji se generalno naziva „zaštita“) i uklanjanja (proces koji se generalno naziva „deprotekcija“) takvih aminskih zaštitnih grupa su dobro poznate u struci i dostupne su, na primer, u P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme, 1994, and in Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999) and 4th Edition (John Wiley & Sons, New Jersey, 2014).

[0179] Neograničavajuć i primeri pogodnih rastvarača koji se mogu koristiti u ovom otkri ć u uključuju, ali nisu ograničeni na, vodu, metanol (MeOH), etanol (EtOH), dihlorometan ili „metilen hlorid“ (CH<2>Cl<2>), toluen, acetonitril (MeCN), dimetilformamid (DMF), dimetil sulfoksid (DMSO), metil acetat (MeOAc), etil acetat (EtOAc), heptane, izopropil acetat (IPAc), terc-butil acetat (t-BuOAc), izopropil alkohol (IPA), tetrahidrofuran (THF), 2-metil tetrahidrofuran (2-Me THF), metil etil keton (MEK), terc-butanol, dietil etar (Et<2>O), metil-terc-butil etar (MTBE), 1,4-dioksan i N-metil pirolidon (NMP).

[0180] Neograničavajuć i primeri pogodnih baza koje se mogu koristiti u ovom otkri ć u uključuju, ali nisu ograničeni na, 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU), kalijum tert-butoksid (KOtBu), kalijum karbonat (K<2>CO<3>), N-metilmorfolin (NMM), trietilamin (Et<3>N; TEA), diizopropil-etil amin (i-Pr<2>EtN; DIPEA), piridin, kalijum hidroksid (KOH), natrijum hidroksid (NaOH), litijum hidroksid (LiOH) i natrijum metoksid (NaOMe; NaOCH<3>).

[0181] Opis uključuje farmaceutski prihvatljive soli opisanih jedinjenja. So jedinjenja se formira između kiseline i bazne grupe jedinjenja, kao što je amino funkcionalna grupa, ili baze i kisele grupe jedinjenja, kao što je karboksil funkcionalna grupa.

[0182] Termin „farmaceutski prihvatljiv“, kako se ovde koristi, odnosi se na komponentu koja je, u okviru zdrave medicinske procene, pogodna za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i drugih sisara bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijske reakcije i slično, i koja je srazmerna razumnom odnosu koristi i rizika. „Farmaceutski prihvatljiva so“ znači bilo koju netoksičnu so koja je, nakon primene kod primaoca, sposobna da obezbedi, direktno ili indirektno, jedinjenje ovog pronalaska. Pogodne farmaceutski prihvatljive soli su, na primer, one koje su objavljene u S. M. Berge i dr. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1 do 19.

[0183] Kiseline koje se obično koriste za formiranje farmaceutski prihvatljivih soli uključuju neorganske kiseline kao što su vodonik bisulfid, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, jodovodonična kiselina, sumporna kiselina i fosforna kiselina, kao i organske kiseline kao što su paratoluensulfonska kiselina, salicilna kiselina, vinska kiselina, bivinska kiselina, askorbinska kiselina, maleinska kiselina, bezilna kiselina, fumarna kiselina, glukonska kiselina, glukuronska kiselina, mravlja kiselina, glutaminska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, mlečna kiselina, oksalna kiselina, para-bromofenilsulfonska kiselina, ugljena kiselina, ć ilibarna kiselina, limunska kiselina, benzoeva kiselina i sir ć etna kiselina, kao i srodne neorganske i organske kiseline.

[0184] Takve farmaceutski prihvatljive soli stoga uključuju sulfat, pirosulfat, bisulfat, sulfit, bisulfit, fosfat, monohidrogenfosfat, dihidrogenfosfat, metafosfat, pirofosfat, hlorid, bromid, jodid, acetat, propionat, dekanoat, kaprilat, akrilat, formiat, izobutirat, kaprat, heptanoat, propiolat, oksalat, malonat, sukcinat, suberat, sebakat, fumarat, maleat, butin-1,4-dioat, heksin-1,6-dioat, benzoat, hlorobenzoat, metilbenzoat, dinitrobenzoat, hidroksibenzoat, metoksibenzoat, ftalat, tereftalat, sulfonat, ksilen sulfonat, fenilacetat, fenilpropionat, fenilbutirat, citrat, laktat, b-hidroksibutirat, glikolat, maleat, tartrat, metansulfonat, propansulfonat, nafta- len-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, mandelat i druge soli. U nekim realizacijama, farmaceutski prihvatljive soli dobijene adicijom kiselina uključuju one formirane sa mineralnim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina i bromovodonična kiselina, i one formirane sa organskim kiselinama kao što je maleinska kiselina.

[0185] Farmaceutski prihvatljive soli izvedene iz odgovarajuć ih baza uključuju alkalne metale, soli zemnoalkalnih metala, amonijuma i N+(C<1>-<4>alkil)<4>. Ovo pronalazak takođe predviđa kvaternizaciju bilo kojih baznih grupa koje sadrže azot jedinjenja ovde opisanih. Pogodni, neograničavajuć i primeri soli alkalnih i zemnoalkalnih metala uključuju natrijum, litijum, kalijum, kalcijum i magnezijum. Dalji, neograničavajuć i primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju amonijumove, kvaternarne amonijumove i aminske katjone formirane korišć enjem kontrajona kao što su halidi, hidroksidi, karboksilati, sulfati, fosfati, nitrati, niži alkil sulfonati i aril sulfonati. Drugi pogodni, neograničavajuć i primeri farmaceutski prihvatljivih soli uključuju besilatne i glukozaminske soli.

[0186] Termini „pacijent“ i „subjekat“ se koriste naizmenično i odnose se na životinju, uključujuć i i čoveka.

[0187] Termini „efikasna doza“ i „efikasna količina“ se ovde koriste naizmenično i odnose se na onu količinu jedinjenja koja proizvodi željeni efekat zbog kojeg se primenjuje (npr. poboljšanje simptoma FSGS i/ili NDKD, smanjenje težine FSGS i/ili NDKD ili simptoma FSGS i/ili NDKD, i/ili smanjenje progresije FSGS i/ili NDKD ili simptoma FSGS i/ili NDKD). Tačna količina efikasne doze zavisić e od svrhe lečenja i može je utvrditi stručnjak u ovoj oblasti koriste ć i poznate tehnike (videti, npr. Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding).

[0188] Kako se ovde koristi, termin „lečenje“ i njegovi srodni termini odnose se na usporavanje ili zaustavljanje progresije bolesti. „Lečenje“ i njegovi srodni termini, kako se ovde koriste, uključuju, ali nisu ograničeni na sledeć e: potpunu ili delimičnu remisiju, manji rizik od otkazivanja bubrega (npr. terminalna bubrežna insuficijencija) i komplikacije povezane sa bolešć u (npr. edem, podložnost infekcijama ili tromboembolijske događaje). Poboljšanja ili smanjenje težine bilo kog od ovih simptoma može se lako proceniti prema metodama i tehnikama poznatim u struci ili naknadno razvijenim.

[0189] Termini „oko“ i „približno“, kada se koriste u vezi sa dozama, količinama ili težinskim procentom sastojaka kompozicije ili doznog oblika, uključuju vrednost određene doze, količine ili težinskog procenta ili opseg doze, količine ili težinskog procenta koji je prepoznat od strane stručnjaka u struci kao farmakološki efekat ekvivalentan onom dobijenom od određene doze, količine ili težinskog procenta.

[0190] Najmanje jedan entitet izabran iz jedinjenja Formula (I), (II), (IIIa), (IIIb) i (IIIc), farmaceutski prihvatljivih soli bilo kog od tih jedinjenja, solvata bilo kog od navedenih i/ili deuterizovanih derivata bilo kog od navedenih može se primenjivati jednom dnevno, dva puta dnevno ili tri puta dnevno, na primer, za lečenje FSGS-a. U nekim realizacijama, jedinjenja Formula (I), (II), (IIIa), (IIIb) i (IIIc) su izabrana iz Jedinjenja 1 do 135, farmaceutski prihvatljivih soli bilo kog od tih jedinjenja, solvata bilo kog od navedenih i deuterizovanih derivata bilo kog od navedenih. U nekim realizacijama, najmanje jedan entitet izabran iz jedinjenja Formula (I), (II), (IIIa), (IIIb) i (IIIc), farmaceutski prihvatljivih soli bilo kog od tih jedinjenja, solvata bilo kog od navedenih i/ili deuterizovanih derivata bilo kog od navedenih se primenjuje jednom dnevno. U nekim realizacijama, najmanje jedan entitet izabran iz Jedinjenja 1 do 135, farmaceutski prihvatljivih soli bilo kog od tih jedinjenja, solvata bilo kog od napred navedenih i deuterizovanih derivata bilo kog od napred navedenih se primenjuje jednom dnevno. U nekim realizacijama, najmanje jedan entitet izabran iz jedinjenja Formula (I), (II), (IIIa), (IIIb) i (IIIc), farmaceutski prihvatljivih soli bilo kog od tih jedinjenja, solvata bilo kog od napred navedenih i/ili deuterizovanih derivata bilo kog od napred navedenih se primenjuje dva puta dnevno. U nekim realizacijama, najmanje jedan entitet izabran iz Jedinjenja 1 do 135, farmaceutski prihvatljivih soli bilo kog od tih jedinjenja, solvata bilo kog od napred navedenih i/ili deuterizovanih derivata bilo kog od napred navedenih se primenjuje dva puta dnevno. U nekim realizacijama, najmanje jedan entitet izabran iz jedinjenja Formula (I), (II), (IIIa), (IIIb) i (IIIc), farmaceutski prihvatljivih soli bilo kog od tih jedinjenja, solvata bilo kog od navedenih i/ili deuterizovanih derivata bilo kog od navedenih se primenjuje tri puta dnevno. U nekim realizacijama, najmanje jedan entitet izabran iz Jedinjenja 1 do 135, farmaceutski prihvatljivih soli bilo kog od tih jedinjenja, solvata bilo kog od navedenih i/ili deuterizovanih derivata bilo kog od navedenih se primenjuje tri puta dnevno.

[0191] U nekim realizacijama, 2 mg do 1500 mg, 5 mg do 1000 mg, 10 mg do 500 mg, 20 mg do 300 mg, 20 mg do 200 mg, 30 mg do 150 mg, 50 mg do 150 mg, 60 mg do 125 mg, ili 70 mg do 120 mg, 80 mg do 115 mg, 90 mg do 110 mg, 95 mg do 110 mg, ili 100 mg do 105 mg najmanje jednog entiteta izabranog iz jedinjenja Formula (I), (II), (IIIa), (IIIb) i (IIIc), farmaceutski prihvatljivih soli bilo kog od tih jedinjenja, solvata bilo kog od navedenih i deuterizovanih derivata bilo kog od navedenih se primenjuju jednom dnevno, dva puta dnevno ili tri puta dnevno. U nekim realizacijama, 2 mg do 1500 mg, 5 mg do 1000 mg, 10 mg do 500 mg, 20 mg do 300 mg, 20 mg do 200 mg, 30 mg do 150 mg, 50 mg do 150 mg, 60 mg do 125 mg, ili 70 mg do 120 mg, 80 mg do 115 mg, 90 mg do 110 mg, 95 mg do 110 mg ili 100 mg do 105 mg jedinjenja izabranog iz Jedinjenja 1 do 135, farmaceutski prihvatljivih soli bilo kog od tih jedinjenja, solvata bilo kog od navedenih i deuterizovanih derivata bilo kog od navedenih se primenjuju jednom dnevno, dva puta dnevno ili tri puta dnevno.

[0192] [0054] Osoba stručnjak u ovoj oblasti ć e prepoznati da, kada je opisana količina jedinjenja, relevantna količina farmaceutski prihvatljivog oblika soli jedinjenja je količina ekvivalentna koncentraciji slobodne baze jedinjenja. Količine jedinjenja, farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i deuterovanih derivata opisanih ovde su zasnovane na obliku slobodne baze referentnog jedinjenja. Na primer, „10 mg najmanje jednog jedinjenja izabranog iz jedinjenja Formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli“ uključuje 10 mg jedinjenja Formule (I) i koncentraciju farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule (I) ekvivalentnu mg jedinjenja Formule (I).

[0193] Kako se ovde koristi, termin „ambijentalni uslovi“ označava sobnu temperaturu, uslove na otvorenom i uslove nekontrolisane vlažnosti.

[0194] Kako se ovde koriste, termini „kristalni oblik“ i „Oblik“ se naizmenično odnose na kristalnu strukturu (ili polimorf) koja ima određeni raspored molekularnog pakovanja u kristalnoj rešetki. Kristalni oblici se mogu identifikovati i razlikovati jedan od drugog jednom ili više tehnika karakterizacije, uključujuć i, na primer, rendgensku difrakciju praha (XRPD), rendgensku difrakciju monokristala, nuklearnu magnetnu rezonancu čvrstog stanja (SSNMR), diferencijalnu skenirajuć u kalorimetriju (DSC), dinamičku sorpciju pare (DVS) i/ili termogravimetrijsku analizu (TGA). Shodno tome, kako se ovde koriste, termini „kristalni oblik [X] jedinjenja ([Y])“ i „kristalni oblik [C] [farmaceutski prihvatljive] soli jedinjenja ([Y])“ odnose se na jedinstvene kristalne oblike koji se mogu identifikovati i razlikovati jedan od drugog jednom ili više tehnika karakterizacije, uključujuć i, na primer, rendgensku difrakciju praha (XRPD), rendgensku difrakciju monokristala, SSNMR, diferencijalnu skenirajuć u kalorimetriju (DSC), dinamičku sorpciju pare (DVS) i/ili termogravimetrijsku analizu (TGA). U nekim realizacijama, novi kristalni oblici su okarakterisani rendgenskim difraktogramom praha koji ima jedan ili više signala na jednoj ili više određenih vrednosti dva-teta (° 2θ).

[0195] Kako se ovde koristi, termin „solvat“ se odnosi na kristalni oblik koji sadrži jedan ili više molekula jedinjenja ovog pronalaska i, ugrađenih u kristalnu rešetku, jedan ili više molekula rastvarača ili rastvarača u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Kada je rastvarač voda, solvat se naziva „hidrat“.

[0196] Kako se ovde koristi, termin „SSNMR“ se odnosi na metod analitičke karakterizacije čvrste nuklearne magnetne rezonance. SSNMR spektri se mogu snimiti u ambijentalnim uslovima na bilo kom magnetno aktivnom izotopu prisutnom u uzorku. Tipični primeri aktivnih izotopa za male molekule aktivnih farmaceutskih sastojaka uključuju<1>H,<2>H,<13>C,<19>F,<31>P,<15>N,<14>N,<35>Cl,<11>B,<7>Li,<17>O,<23>Na,<79>Br i<195>pt.

[0197] Kako se ovde koristi, termin „XRPD“ odnosi se na metod analitičke karakterizacije rendgenske difrakcije praha. XRPD dijagrami mogu se snimiti u ambijentalnim uslovima u transmisionoj ili refleksivnoj geometriji koriš ć enjem difraktometra.

[0198] Kako se ovde koriste, termini „rendgenski difraktogram praha“, „rendgenski difraktogram praha“, „XRPD dijagram“ naizmenično se odnose na eksperimentalno dobijeni dijagram koji prikazuje položaje signala (na apscisi) u odnosu na intenzitete signala na ordinatama. Za amorfni materijal, rendgenski difraktogram praha može da sadrži jedan ili više širokih signala; i za kristalni materijal, rendgenski difraktogram praha može da sadrži jedan ili više signala, svaki identifikovan svojom ugaonom vrednošć u merenom u stepenima 2 θ (° 2θ), prikazanim na apscisi rendgenskog difraktograma praha, koji se može izraziti kao „signal na ... stepeni dva teta“, „signal na [jednoj] vrednosti dva teta od ...“ i/ili „signal na najmanje ... vrednosti dva teta izabrane od ...“.

[0199] „Signal“ ili „pik“, kako se ovde koristi, odnosi se na tačku u XRPD dijagramu gde je intenzitet izmeren u brojevima na lokalnom maksimumu. Osoba sa prosečnim znanjem u ovoj oblasti bi prepoznala da se jedan ili više signala (ili vrhova) u XRPD dijagramu mogu preklapati i, na primer, mogu biti neprimetni golim okom. Zaista, osoba sa prosečnim znanjem u ovoj oblasti bi prepoznala da su neke metode koje su priznate u ovoj oblasti sposobne i pogodne za određivanje da li signal postoji u dijagramu, kao što je Ritveldovo prečišć avanje.

[0200] Kako se ovde koristi, „signal na ... stepeni dva teta“, „signal na [jednoj] vrednosti dva teta[] od ...“ i/ili „signal na najmanje ... vrednosti dva teta izabrane od ...“ odnose se na položaje refleksije X-zraka kako su izmereni i posmatrani u eksperimentima difrakcije X-zraka na prahu (° 2θ).

[0201] Ponovljivost ugaonih vrednosti je u opsegu od ± 0,2° 2θ, tj. ugaona vrednost može biti na navedenoj ugaonoj vrednosti 0,2 stepena dva teta, ugaonoj vrednosti - 0,2 stepena dva teta ili bilo kojoj vrednosti između te dve krajnje tačke (ugaona vrednost 0,2 stepena dva teta i ugaona vrednost -0,2 stepena dva teta).

[0202] Termini „intenziteti signala“ i „intenziteti vrhova“ naizmenično se odnose na relativne intenzitete signala unutar datog difraktograma X-zraka na prahu. Faktori koji mogu uticati na relativni signal ili intenzitet pikova uključuju debljinu uzorka i preferiranu orijentaciju (npr. kristalne čestice nisu raspoređene nasumično).

[0203] Termin „rendgenski difraktogram praha sa signalom na ... dve teta vrednosti“, kako se ovde koristi, odnosi se na XRPD dijagram koji sadrži pozicije refleksije X-zraka merene i primeć ene u eksperimentima difrakcije X-zraka praha (° 2θ).

[0204] Kako se ovde koristi, termin „amorfan“ odnosi se na čvrsti materijal koji nema dugodometni red u položaju svojih molekula. Amorfne čvrste materije su generalno prehlađene tečnosti u kojima su molekuli raspoređeni nasumično tako da ne postoji dobro definisan raspored, npr. molekularno pakovanje, i nema dugodometnog reda.

[0205] Na primer, amorfni materijal je čvrsti materijal koji nema oštar karakterističan signal(e) u svom difraktogramu snage X-zraka (tj. nije kristalan kako je određeno XRPD-om). Umesto toga, jedan ili više širokih pikova (npr. oreoli) se pojavljuju na njegovom difraktogramu. Široki pikovi su karakteristični za amorfnu čvrstu supstancu. Videti, npr., US 2004/0006237 za poređenje difraktograma amorfnog materijala i kristalnog materijala. Pored toga, širine signala u<13>C NMR i<19>F NMR spektrima amorfnog materijala su obično znatno šire od onih u<13>C NMR i<19>F NMR spektrima kristalnog materijala.

[0206] Kako se ovde koristi, rendgenski difraktogram praha je „suštinski sličan onom na [određenoj] slici“ kada se najmanje 90%, kao što je najmanje 95%, najmanje 98% ili najmanje 99%, signala u dva difraktograma preklapa. Prilikom određivanja „suštinske sličnosti“, stručnjak u ovoj oblasti ć e razumeti da može postojati varijacija u intenzitetima i/ili položajima signala u XRPD difraktogramima čak i za isti kristalni oblik. Dakle, stručnjaci u ovoj oblasti ć e razumeti da su maksimalne vrednosti signala u XRPD difraktogramima (u stepenu izraženo „kao dva-theta (° 2θ)“ navedeno ovde) generalno znače da je prijavljena vrednost ±0,2 stepena 2θ od prijavljene vrednosti, što je varijacija prepoznata u struci.

[0207] [0069] Kako se ovde koristi, SSNMR spektar je „značajno sličan onom na [određenoj] slici“ kada se najmanje 90%, kao što je najmanje 95%, najmanje 98% ili najmanje 99%, signala u dva spektra preklapa. Prilikom određivanja „značajne sličnosti“, stručnjak u ovoj oblasti ć e razumeti da može postojati varijacija u intenzitetima i/ili položajima signala u SSNMR spektrima čak i za isti kristalni oblik. Stoga, stručnjaci u ovoj oblasti ć e razumeti da maksimalne vrednosti signala u SSNMR spektrima (u ppm) navedene ovde generalno znače da je prijavljena vrednost ±0,2 ppm od prijavljene vrednosti, što je varijacija prepoznata u struci.

[0208] Kako se ovde koristi, kristalni oblik je „suštinski čist“ kada čini količinu po težini jednaku ili već u od 90% zbira svih čvrstih oblika u uzorku, određenu metodom u skladu sa strukom, kao što je kvantitativna XRPD. U nekim realizacijama, čvrsti oblik je „suštinski čist“ kada čini količinu po težini jednaku ili već u od 95% zbira svih čvrstih oblika u uzorku. U nekim realizacijama, čvrsti oblik je „suštinski čist“ kada čini količinu po težini jednaku ili već u od 99% zbira svih čvrstih oblika u uzorak.

[0209] Kako se ovde koristi, termin „DSC“ se odnosi na analitičku metodu diferencijalne skenirajuć e kalorimetrije.

[0210] Kako se ovde koristi, termin „TGA“ se odnosi na analitičku metodu termo gravimetrijske (ili termogravimetrijske) analize.

[0212] Jedinjenja i kompozicije

[0214] U nekim realizacijama, najmanje jedan entitet iz ovog pronalaska je izabran iz jedinjenja Formule (I):

[0217]

[0220] njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati bilo kog od navedenih i deuterizovani derivati bilo kog od navedenih, pri čemu:

[0222] (i) svaki R<1>je nezavisno izabran iz

[0224] halogen grupa,

[0225] hidroksi,

[0226] cijano,

[0227] C<1>-C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih alkil grupa,

[0228] C<2>-C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih alkenil grupa,

[0229] C<1>-C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih hidroksialkil grupa,

[0230] C<1>-C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih alkoksi grupa,

[0231] C<1>-C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih haloalkil grupa,

[0232] C<1>-C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih haloalkoksi grupa, benziloksi grupa,

[0233] 3 do 6-članih heterocikloalkenil grupa,

[0234] 3 do 6-članih heterocikloalkil grupa i

[0235] 5 i 6-članih heteroaril grupa;

[0237] (ii) svaki R<2>je nezavisno izabran iz

[0239] halogen grupa,

[0240] cijano

[0241] C<1>-C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih alkoksi grupa,

[0242] C<1>-C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih haloalkoksi grupa,

[0243] C<1>-C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih alkil grupa i

[0244] C<1>-C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih haloalkil grupa;

[0246] (iii) m je izabrano iz 0, 1, 2, 3 i 4;

[0247] (iv) n je izabrano iz 0, 1, 2, 3, 4 i 5;

[0248] (v) Y je izabrano iz dvovalentnih C<1>-C<4>linearnih i razgranatih alkil grupa, pri čemu su dvovalentne alkil grupe opciono supstituisane sa najmanje jednom grupom izabranom iz

[0250] C<1>-C<4>alkil grupa,

[0251] halogen grupa i

[0252] hidroksi;

[0254] (vi) svaki od R<3>i R<4>je nezavisno izabran iz

[0256] vodonika,

[0257] C<1>-C<3>linearnih, razgranatih i cikličnih alkil grupa,

[0258] C<1>-C<3>linearnih, razgranatih i cikličnih hidroksialkil grupa, i

[0259] C<1>-C<3>linearnih, razgranatih i cikličnih haloalkil grupa, ili

[0261] R<3>i R<4>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju C<3>-C<6>cikloalkil grupu ili karbonil grupu;

[0262] (vii) svaki od R<5>i R<6>je nezavisno izabran iz

[0264] vodonika,

[0265] hidroksi,

[0266] C<1>-C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih alkil grupa,

[0267] C<1>-C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih haloalkil grupa, i

[0268] -OC(O)C<1>-C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih alkil grupa; i

[0270] (viii) svaki od R<7>, R<8>i R<9>je nezavisno izabran iz

[0272] vodonika,

[0273] C<1>-C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih alkil grupa i

[0274] C<1>-C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih haloalkil grupa.

[0276] U nekim realizacijama, svaki od R<3>i R<4>je vodonik.

[0277] U nekim realizacijama, svaki od R<5>i R<6>je nezavisno izabran iz vodonika i hidroksi grupe.

[0278] U nekim realizacijama, jedan od R<5>i R<6>je vodonik, a drugi je hidroksi grupa.

[0279] U nekim realizacijama, svaki R<1>je nezavisno izabran iz halogen grupa.

[0280] U nekim realizacijama, svaki R<1>je fluoro.

[0281] U nekim realizacijama, svaki R<2>je nezavisno izabran iz halogen grupa i metil grupe.

[0282] U nekim realizacijama, svaki R<2>je nezavisno izabran iz fluoro i metil grupe.

[0283] U nekim realizacijama, svaki R<2>je nezavisno fluoro.

[0284] U nekim realizacijama, svaki R<2>je nezavisno izabran iz metil grupe.

[0285] U nekim realizacijama, m je 0, 1 ili 2.

[0286] U nekim realizacijama, m je 0.

[0287] U nekim realizacijama, m je 1 ili 2.

[0288] U nekim realizacijama, m je 1.

[0289] U nekim realizacijama, m je 2.

[0290] U nekim realizacijama, n je 0, 1 ili 2.

[0291] U nekim realizacijama, n je 0.

[0292] U nekim realizacijama, n je 1 ili 2.

[0293] U nekim realizacijama, n je 1.

[0294] U nekim realizacijama, n je 2.

[0295] U nekim realizacijama, Y je dvovalentni etil opciono supstituisan sa najmanje jednom grupom izabranom iz C<1>-C<4>alkil grupa, halogen grupa i hidroksi grupe.

[0296] U nekim realizacijama, Y je -CH<2>CH<2>-, takođe ovde nazvan „dvovalentni etil“.

[0297] U nekim realizacijama, Y je -CH<2>CH(CH<3>)-.

[0298] U nekim realizacijama, Y je dvovalentni etil supstituisan sa jednom ili dve grupe izabrane iz halogen grupa i hidroksi.

[0299] U nekim realizacijama, Y je dvovalentni etil supstituisan sa jednim halogenom.

[0300] U nekim realizacijama, Y je dvovalentni etil supstituisan sa jednim fluorom.

[0301] U nekim realizacijama, Y je dvovalentni etil supstituisan sa jednim hlorom.

[0302] U nekim realizacijama, Y je dvovalentni etil supstituisan sa dve halogen grupe.

[0303] U nekim realizacijama, Y je dvovalentni etil supstituisan sa dve fluoro grupe.

[0304] U nekim realizacijama, Y je dvovalentni etil supstituisan sa dve hloro grupe.

[0305] U nekim realizacijama, Y je dvovalentni etil supstituisan sa jednim fluorom i jednim hlorom.

[0306] U nekim realizacijama, Y je dvovalentni etil supstituisan sa jednom hidroksi grupom.

[0307] U nekim realizacijama, m je 2, n je 1, a Y je dvovalentni etil. U nekim realizacijama, m je 2, n je 1, jedan od R<5>i R<6>je vodonik, a drugi je hidroksi, a Y je dvovalentni etil. U nekim realizacijama, m je 2, n je 1, svaki R<1>je nezavisno izabran iz halogen grupa, R<2>je izabran iz halogen grupa, a Y je dvovalentni etil. U nekim realizacijama, m je 2, n je 1, svaki R<1>je nezavisno izabran iz halogen grupa, R<2>je izabran iz halogen grupa, jedan od R<5>i R<6>je vodonik, a drugi je hidroksi grupa, a Y je dvovalentni etil.

[0308] U nekim realizacijama, m je 0, n je 1, a Y je dvovalentni etil. U nekim realizacijama, m je 0, n je 1, jedan od R<5>i R<6>je vodonik, a drugi je hidroksi grupa, a Y je dvovalentni etil. U nekim realizacijama, m je 0, n je 1, R<2>je izabran iz halogen grupa, a Y je dvovalentni etil. U nekim realizacijama, m je 0, n je 1, R<2>je izabran iz halogen grupa, jedan od R<5>i R<6>je vodonik, a drugi je hidroksi grupa, a Y je dvovalentni etil.

[0309] U nekim realizacijama, najmanje jedan entitet je izabran iz jedinjenja Formule (II):

[0312]

[0315] njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvata bilo kog od navedenih i deuterizovanih derivata bilo kog od navedenih, pri čemu:

[0316] (i) svaki R<1>je nezavisno izabran iz

[0317] halogen grupa,

[0318] cijano,

[0319] metil,

[0320] ciklopropil,

[0321] izopropil,

[0322] C<2>-C<3>linearnih i razgranatih alkenil grupa,

[0323] hidroksipropil grupa,

[0324] metoksi,

[0325] dihidrofuran grupa i

[0326] furan grupa;

[0327] (ii) svaki R<2>je nezavisno izabran iz

[0328] fluoro,

[0329] cijano i

[0330] metil;

[0331] (iii) m je izabrano iz 0, 1, 2 i 3;

[0332] (iv) n je izabrano iz 0, 1 i 2; i

[0333] (v) Y je dvovalentni etil opciono supstituisan sa najmanje jednom grupom izabranom iz fluoro,

[0334] metil i

[0335] hidroksi.

[0336] U nekim realizacijama, najmanje jedan entitet iz pronalaska je izabran iz jedinjenja Formule (IIIa), jedinjenja Formule (IIIb), jedinjenja Formule (IIIc):

[0339]

[0340] njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvata bilo kog od navedenih i deuterizovanih derivata bilo kog od navedenih, pri čemu:

[0342] (i) svaki R<1>je nezavisno izabran iz

[0344] fluoro,

[0345] hloro,

[0346] bromo,

[0347] cijano,

[0348] metila,

[0349] ciklopropila,

[0350] etila,

[0351] hidroksipropila,

[0352] izopropila,

[0353] propen-2-ila,

[0354] dihidrofurana,

[0355] furana i

[0356] metoksi;

[0358] (ii) svaki R<2>je nezavisno izabran iz

[0360] fluoro,

[0361] bromo,

[0362] cijano i

[0363] metil; i

[0365] (iii) Y je dvovalentni etil opciono supstituisan sa najmanje jednom grupom izabranom iz

[0367] fluoro,

[0368] metil i

[0369] hidroksi.

[0371] U nekim realizacijama, najmanje jedan entitet iz pronalaska je izabran iz Jedinjenja 1 do 135 prikazanih u Tabeli 1. Talasasta linija u jedinjenju u Tabeli 1 (tj.,

[0373] prikazuje vezu između dva atoma i označava položaj mešovite stereohemije za skup molekula, kao što je racemska smeša, cis/trans izomeri ili (E)/(Z) izomeri. Zvezdica pored atoma (npr.,

[0376]

[0379] ) u jedinjenju u Tabeli 1 označava hiralni položaj u molekulu.

[0380] Ċ

[0381] Tabela 1. Jedinjenja 1 do 135

[0382]

[0383]

[0384]

[0385]

[0386]

[0387]

[0388]

[0389]

[0390]

[0391]

[0392]

[0393]

[0394]

[0397] Neke realizacije ovog pronalaska uključuju derivate Jedinjenja 1 do 135 ili jedinjenja Formula (I), (II), (IIIa), (IIIb) i (IIIc). U nekim realizacijama koje nisu navedene u priloženim patentnim zahtevima, derivati su derivati silicijuma u kojima je najmanje jedan atom ugljenika u jedinjenju izabranom iz Jedinjenja 1 do 135 ili jedinjenja Formula (I), (II), (IIIa), (IIIb) i (IIIc) zamenjen silicijumom. U nekim realizacijama koje nisu navedene u priloženim patentnim zahtevima, derivati su derivati bora, u kojima je najmanje jedan atom ugljenika u jedinjenju izabranom iz Jedinjenja 1 do 135 ili jedinjenja Formula (I), (II), (IIIa), (IIIb) i (IIIc) zamenjen borom. U drugim realizacijama koje nisu navedene u priloženim patentnim zahtevima, derivati su derivati fosfora, u kojima je najmanje jedan atom ugljenika u jedinjenju izabranom iz Jedinjenja 1 do 135 ili jedinjenja Formula (I), (II), (IIIa), (IIIb) i (IIIc) zamenjen fosforom. Pošto su opšta svojstva silicijuma, bora i fosfora slična svojstvima ugljenika, zamena ugljenika silicijumom, borom ili fosforom može rezultirati jedinjenjima sa sličnom biološkom aktivnošć u kao i originalno jedinjenje koje sadrži ugljenik.

[0398] U nekim realizacijama koje nisu navedene u priloženim patentnim zahtevima, derivat je derivat silicijuma u kome je jedan atom ugljenika u jedinjenju izabranom iz Jedinjenja 1 do 135 ili jedinjenja Formula (I), (II), (IIIa), (IIIb) i (IIIc) zamenjen silicijumom ili derivatom silicijuma (npr. -Si(CH<3>)<2>- ili -Si(OH)<2>-). Ugljenik zamenjen silicijumom može biti nearomatični ugljenik. U drugim realizacijama koje nisu navedene u priloženim patentnim zahtevima, fluor je zamenjen derivatom silicijuma (npr. -Si(CH<3>)<3>). U nekim realizacijama koje nisu navedene u priloženim patentnim zahtevima, derivati silicijuma iz pronalaska mogu da sadrže jedan ili više atoma vodonika zamenjenih deuterijumom. U nekim realizacijama koje nisu navedene u priloženim patentnim zahtevima, derivat silicijuma jedinjenja izabranog iz Jedinjenja 1 do 135 ili jedinjenja Formula (I), (II), (IIIa), (IIIb) i (IIIc) može imati silicijum ugrađen u heterociklični prsten.

[0399] U nekim realizacijama koje nisu navedene u priloženim patentnim zahtevima, primeri derivata silicijuma Jedinjenja 1 do 135 ili jedinjenja Formula (I), (II), (IIIa), (IIIb) i (IIIc) uključuju sledeć a jedinjenja:

[0400]

[0403] U nekim realizacijama koje nisu navedene u priloženim patentnim zahtevima, primeri derivata bora Jedinjenja 1 do 135 ili jedinjenja Formula (I), (II), (IIIa), (IIIb) i (IIIc) uključuju sledeć e jedinjenje:

[0406]

[0409] U nekim realizacijama koje nisu navedene u priloženim patentnim zahtevima, primeri derivata fosfora Jedinjenja 1 do 135 ili jedinjenja formula (I), (II), (IIIa), (IIIb) i (IIIc) uključuju sledeć a jedinjenja:

[0412]

[0415] Još jedan aspekt ovog pronalaska pruža farmaceutske kompozicije koje sadrže najmanje jedno jedinjenje prema bilo kojoj formuli izabranoj iz Formula (I), (II), (IIIa), (IIIb) i (IIIc) i Jedinjenja 1 do 135, farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od tih jedinjenja, solvate bilo kog od navedenih i deuterizovane derivate bilo kog od navedenih. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje izabrano iz Formula (I), (II), (IIIa), (IIIb) i (IIIc) i Jedinjenja 1 do 135, farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od tih jedinjenja, solvate bilo kog od navedenih i deuterizovane derivate bilo kog od navedenih se primenjuje kod pacijenta kome je to potrebno.

[0416] Farmaceutska kompozicija može dalje da sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač. U nekim realizacijama, najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač je izabran iz farmaceutski prihvatljivih nosača i farmaceutski prihvatljivih pomoćnih sredstava. U nekim realizacijama, najmanje jedno farmaceutski prihvatljivo sredstvo je izabrano iz farmaceutski prihvatljivih punila, dezintegranata, surfaktanata, veziva, lubrikanata.

[0417] [0117] Takođe ć e biti cenjeno da se farmaceutska kompozicija ovog pronalaska može koristiti u kombinovanim terapijama; to jest, farmaceutske kompozicije opisane ovde mogu dalje da sadrže najmanje jedno dodatno aktivno terapeutsko sredstvo. Alternativno, farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje izabrano iz jedinjenja Formula (I), (II), (IIIa), (IIIb) i (IIIc), farmaceutski prihvatljivih soli bilo kog od tih jedinjenja, solvata bilo kog od navedenih jedinjenja, a deuterizovani derivati bilo kog od navedenih mogu se primenjivati kao posebna kompozicija istovremeno sa, pre ili nakon kompozicije koja sadrži najmanje jedno drugo aktivno terapeutsko sredstvo. U nekim realizacijama, farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje izabrano iz Jedinjenja 1 do 135, farmaceutski prihvatljive soli bilo kog od tih jedinjenja, solvate bilo kog od navedenih i deuterizovane derivate bilo kog od navedenih može se primenjivati kao posebna kompozicija istovremeno sa, pre ili nakon kompozicije koja sadrži najmanje jedno drugo aktivno terapeutsko sredstvo.

[0418] Kao što je napred opisano, farmaceutske kompozicije opisane ovde mogu opciono dalje sadržati najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač. Najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač može biti izabran iz pomoćnih supstanci i nosača. Najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv nosač, kako se ovde koristi, obuhvata sve rastvarače, razblaživače, druge tečne nosače, disperziona sredstva, sredstva za suspenziju, površinski aktivna sredstva, izotonična sredstva, sredstva za zgušnjavanje, emulgatore, konzervanse, čvrsta veziva i maziva, kako bi odgovarala željenom obliku doziranja. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21. izdanje, 2005, ur. D.B. Troj, Lipinkot Vilijams i Vilkins, Filadelfija, i Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, ur. J. Svarbrik i J. C. Bojlan, 1988 do 1999, Marsel Deker, Njujork, otkriva različite nosače koji se koriste u formulisanju farmaceutskih kompozicija i poznate tehnike za njihovu pripremu. Osim ako je bilo koji konvencionalni nosač nekompatibilan sa jedinjenjima ovog pronalaska, kao što je stvaranje bilo kakvog neželjenog biološkog efekta ili na drugi način štetno interaguje sa bilo kojom drugom komponentom (komponentama) farmaceutske kompozicije, njegova upotreba se smatra da je u okviru ovog pronalaska. Neograničavajuć i primeri pogodnih farmaceutski prihvatljivih nosača uključuju, ali nisu ograničeni na, jonske izmenjivače, aluminijum oksid, aluminijum stearat, lecitin, serumske proteine (kao što je ljudski serumski albumin), puferske supstance (kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina i kalijum sorbat), delimične gliceridne smeše zasić enih biljnih masnih kiselina, vodu, soli i elektrolite (kao što su protamin sulfat, dinatrijum hidrogenfosfat, kalijum hidrogenfosfat, natrijum hlorid i cinkove soli), koloidni silicijum dioksid, magnezijum trisilikat, polivinil pirolidon, poliakrilate, voskove, polietilen-polioksipropilen blok polimere, vunenu mast, šeć ere (kao što su laktoza, glukoza i saharoza), skrobove (kao što su kukuruzni skrob i skrob od krompira), celulozu i njene derivate (kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celulozni acetat), praškasti tragakant, slad, želatin, talk, ekscipijente (kao što su kakao puter i voskovi za supozitorije), ulja (kao što su ulje kikirikija, ulje semena pamuka, ulje šafrane, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje) ulje), glikoli (kao što su propilen glikol i polietilen glikol), estri (kao što su etil oleat i etil laurat), agar, puferi (kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid), alginska kiselina, voda bez pirogena, izotonični fiziološki rastvor, Ringerov rastvor, etil alkohol, rastvori fosfatnog pufera, netoksična kompatibilna maziva (kao što su natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat), boje, sredstva za oslobađanje, sredstva za premazivanje, zaslađivači, sredstva za poboljšanje ukusa, parfimerski agensi, konzervansi i antioksidansi.

[0419] U nekim realizacijama ovog pronalaska, jedinjenja i farmaceutske kompozicije opisane ovde su namenjene za upotrebu u lečenju FSGS-a i/ili NDKD-a. U nekim realizacijama, FSGS je posredovan APOL1. U nekim realizacijama, NDKD je posredovan APOL1.

[0420] U nekim realizacijama, pronalazak pruža farmaceutske kompozicije i jedinjenja za upotrebu u metodama lečenja, pri čemu metode obuhvataju davanje pacijentu kome je to potrebno najmanje jednog entiteta izabranog iz jedinjenja Formula (I), (II), (IIIa), (IIIb) i (IIIc), farmaceutski prihvatljivih soli bilo kog od tih jedinjenja, solvata bilo kog od navedenih i deuterizovanih derivata bilo kog od navedenih. U nekim realizacijama, jedinjenje Formule I je izabrano iz Jedinjenja 1 do 135, farmaceutski prihvatljivih soli bilo kog od tih jedinjenja, solvata bilo kog od navedenih i deuterizovanih derivata bilo kog od navedenih. U nekim realizacijama, navedeni pacijent kome je to potrebno poseduje APOL1 genetske varijante, tj. G1: S342G:I384M i G2: N388del:Y389del.

[0421] Još jedan aspekt ovog pronalaska pruža farmaceutske kompozicije i jedinjenja za upotrebu u metodama inhibiranja aktivnosti APOL1, pri čemu metode obuhvataju kontaktiranje navedenog APOL1 sa najmanje jednim entitetom izabranim iz jedinjenja Formula (I), (II), (IIIa), (IIIb) i (IIIc), farmaceutski prihvatljivih soli bilo kog od tih jedinjenja, solvata bilo kog od navedenih i deuterizovanih derivata bilo kog od navedenih. U nekim realizacijama, metodi inhibiranja aktivnosti APOL1 obuhvataju kontaktiranje navedenog APOL1 sa najmanje jednim entitetom izabranim iz Jedinjenja 1 do 135, farmaceutski prihvatljivim solima bilo kog od tih jedinjenja, solvatima bilo kog od navedenih i deuterizovanim derivatima bilo kog od navedenih.

[0423] Čvrsti oblici Jedinjenja 2

[0425] U nekim realizacijama, najmanje jedan entitet izabrani iz jedinjenja Formule (I) je Jedinjenje 2. Jedinjenje 2 može biti prikazano na sledeć i način:

[0426] U nekim realizacijama, Jedinjenje 2 je amorfna čvrsta supstanca. U nekim realizacijama, Jedinjenje 2 je kristalna čvrsta supstanca. U nekim realizacijama, Jedinjenje 2 je u obliku Oblika A, Hidratnog Oblika A, Hidratnog Oblika B, Hidratnog Oblika C, Hidratnog Oblika C, Hidratnog Oblika D, Hidratnog Oblika E, MTBE solvata Jedinjenja 2, DMF solvata Jedinjenja 2 ili smeše bilo koja dva ili više od navedenih.

[0428] Oblik A Jedinjenja 2

[0430] U nekim realizacijama, Jedinjenje 2 je u obliku Oblika A. U nekim realizacijama, Jedinjenje 2 je u obliku suštinski čistog Oblika A. U nekim realizacijama, Oblik A je okarakterisan rendgenskim difraktogramom praha suštinski sličnim onom na Slici 1. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje dve vrednosti dva teta izabrane od 9,5 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2 i 28,6 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje tri vrednosti dva teta izabrane od 9,5 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2 i 28,6 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje četiri vrednosti dva teta izabrane od 9,5 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2 i 28,6 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje pet vrednosti dva teta izabranih od 9,5 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2 i 28,6 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje šest vrednosti dva teta izabranih od 9,5 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2 i 28,6 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje sedam vrednosti dva teta izabranih od 9,5 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2 i 28,6 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje osam vrednosti dva teta izabranih od 9,5 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2 i 28,6 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na sledeć im vrednostima dva teta: 9,5 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2 i 28,6 ± 0,2.

[0431] [0125] U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje jednoj od vrednosti dva teta izabranih od 9,5 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,1 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 19,8: 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,4 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,3 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 27,1 ± 0,2, 27,7 ± 0,2, 28,6 ± 0,2, 29,1 ± 0,2 i 29,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje dve vrednosti dva-teta izabrane od 9,5 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,1 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,4 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,3 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 27,1 ± 0,2, 27,7 ± 0,2, 28,6 ± 0,2, 29,1 ± 0,2 i 29,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje tri vrednosti dva teta izabrane od 9,5 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,1 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,4 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,3 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 27,1 ± 0,2, 27,7 ± 0,2, 28,6 ± 0,2, 29,1 ± 0,2 i 29,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje četiri vrednosti dva teta izabrane od 9,5 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,1 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,4 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,3 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 27,1 ± 0,2, 27,7 ± 0,2, 28,6 ± 0,2, 29,1 ± 0,2 i 29,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje pet vrednosti dva teta izabranih od 9,5 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,1 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,4 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,3 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 27,1 ± 0,2, 27,7 ± 0,2 i 28,6 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje šest vrednosti dva teta izabranih od 9,5 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,1 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,4 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,3 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 27,1 ± 27,7 ± 0,2 i 28,6 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje sedam vrednosti dva-teta izabranih od 9,5 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,1 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,4 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,3 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 27,1 ± 0,2, 27,7 ± 0,2 i 28,6 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje osam vrednosti dva-teta izabranih od 9,5 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,1 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,4 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,3 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 27,1 ± 0,2, 27,7 ± 0,2 i 28,6 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje devet vrednosti dva-teta izabranih od 9,5 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,1 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,4 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 10, 23,3 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 27,1 ± 0,2, 27,7 ± 0,2 i 28,6 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje deset vrednosti dva-teta izabranih od 9,5 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,1 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,4 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,3 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 27,1 ± 0,2, 27,7 ± 0,2 i 28,6 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje jedanaest vrednosti dva teta izabranih od 9,5 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,1 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,4 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,3 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 27,1 ± 0,2, 27,7 ± 0,2 i 28,6 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje dvanaest vrednosti dva-teta izabranih od 9,5 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,1 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,4 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,3 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 27,1 ± 0,2, 27,7 ± 0,2 i 28,6 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje trinaest vrednosti dva-teta izabranih od 9,5 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,1 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,4 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,3 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 27,1 ± 0,2, 27,7 ± 0,2 i 28,6 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje četrnaest vrednosti dva-teta izabranih od 9,5 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,1 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,4 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,3 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 27,1 ± 0,2, 27,7 ± 0,2 i 28,6 ± 0,2. U nekim U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje petnaest vrednosti dva-teta izabranih od 9,5 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,1 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,4 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,3 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 27,1 ± 0,2, 27,7 ± 0,2 i 28,6 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje šesnaest vrednosti dva-teta izabranih od 9,5 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,1 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,4 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,3 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 27,1 ± 0,2, 27,7 ± 0,2 i 28,6 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje sedamnaest vrednosti dva teta izabranih od 9,5 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,1 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,4 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,3 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 27,1 ± 0,2, 27,7 ± 0,2 i 28,6 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje osamnaest vrednosti dva teta izabranih od 9,5 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,1 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,4 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,3 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 27,1 ± 0,2, 27,7 ± 0,2 i 28,6 ± 0,2. U nekim U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje devetnaest vrednosti dva teta izabranih od 9,5 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,1 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,4 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,3 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 27,1 ± 0,2, 27,7 ± 0,2 i 28,6 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje dvadeset dva teta vrednosti izabranih od 9,5 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,1 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,4 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,3 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 27,1 ± 0,2, 27,7 ± 0,2 i 28,6 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na 9,5 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,1 ± 0,2, 17,7 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 20,7 ± 0,2, 21,4 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,4 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,3 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 27,1 ± 0,2, 27,7 ± 0,2 i 28,6 ± 0,2, dva-teta.

[0432] U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži Oblik A Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži Jedinjenje 2 u suštinski čistom Obliku A. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži najmanje jedno aktivno jedinjenje koje se u suštini sastoji od Jedinjenja 2 u Obliku A.

[0433] U nekim realizacijama, Oblik A je okarakterisan DSC krivom suštinski sličnom onoj na Slici 5. U nekim realizacijama, Oblik A je okarakterisan DSC krivom koja ima vrh na 202°C.

[0434] U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje jednoj ppm vrednosti izabranoj od 178,7 ± 0,2 ppm, 154,4 ± 0,2 ppm, 127,8 ± 0,2 ppm, 125,2 ± 0,2 ppm, 102,0 ± 0,2 ppm, 59,3 ± 0,2 ppm, 38,9 ± 0,2 ppm i 24,4 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje dve ppm vrednosti izabrane od 178,7 ± 0,2 ppm, 154,4 ± 0,2 ppm, 127,8 ± 0,2 ppm, 125,2 ± 0,2 ppm, 102,0 ± 0,2 ppm, 59,3 ± 0,2 ppm, 38,9 ± 0,2 ppm i 24,4 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, Oblik A je okarakterisan<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje tri ppm vrednosti izabrane od 178,7 ± 0,2 ppm, 154,4 ± 0,2 ppm, 127,8 ± 0,2 ppm, 125,2 ± 0,2 ppm, 102,0 ± 0,2 ppm, 59,3 ± 0,2 ppm, 38,9 ± 0,2 ppm i 24,4 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, Oblik A je okarakterisan<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje četiri ppm vrednosti izabrane od 178,7 ± 0,2 ppm, 154,4 ± 0,2 ppm, 127,8 ± 0,2 ppm, 125,2 ± 0,2 ppm, 102,0 ± 0,2 ppm, 59,3 ± 0,2 ppm, 38,9 ± 0,2 ppm i 24,4 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše<13>C NMR spektrom koji ima signal na 178,7 ± 0,2 ppm, 154,4 ± 0,2 ppm, 127,8 ± 0,2 ppm, 125,2 ± 0,2 ppm, 102,0 ± 0,2 ppm, 59,3 ± 0,2 ppm, 38,9 ± 0,2 ppm i 24,4 ± 0,2 ppm.

[0435] U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše<19>F NMR spektrom koji ima signal na najmanje jednoj ppm vrednosti izabranoj od -116,0 ± 0,2 ppm, -119,7 ± 0,2 ppm i -138,1 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše<19>F NMR spektrom koji ima signal na najmanje dve ppm vrednosti izabrane od -116,0 ± 0,2 ppm, -119,7 ± 0,2 ppm i -138,1 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše<19>F NMR spektrom koji ima signal na -116,0 ± 0,2 ppm, -119,7 ± 0,2 ppm i -138,1 ± 0,2 ppm.

[0436] [0130] U nekim realizacijama, Jedinjenje 2 je kristalna čvrsta supstanca. U nekim realizacijama, Jedinjenje 2 je kristalna čvrsta supstanca. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 1% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 2% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 5% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 10% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 15% do 20 do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 20% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 25% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 30% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 35% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 45% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 50% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 55% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 60% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 65% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 70% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalna čvrsta supstanca Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 75% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 80% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 85% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 90% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 95% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2.

[0438] Hidratni Oblik A Jedinjenja 2

[0440] U nekim realizacijama, Jedinjenje 2 je u obliku Hidratnog Oblika A. U nekim realizacijama, Jedinjenje 2 je u obliku suštinski čistog Hidratnog Oblika A. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji je suštinski sličan onom na Slici 7. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje dve vrednosti dva teta izabrane od 12,2 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,4 ± 0,2 i 25,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje tri vrednosti dve teta izabrane od 12,2 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,4 ± 0,2 i 25,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje četiri vrednosti dva teta izabrane od 12,2 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,4 ± 0,2 i 25,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje pet vrednosti dva teta izabranih od 12,2 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,4 ± 0,2 i 25,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje šest vrednosti dva teta izabranih od 12,2 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,4 ± 0,2 i 25,5 ± 0,2.

[0441] [0132] U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje dve vrednosti dva teta izabrane od 6,2 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 19,9 ± 0,2 i 25,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje tri vrednosti dva teta izabrane od 6,2 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 19,9 ± 0,2 i 25,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje četiri vrednosti dva teta izabrane od 6,2 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 19,9 ± 0,2 i 25,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje pet vrednosti dva teta izabranih od 6,2 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 19,9 ± 0,2 i 25,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje šest vrednosti dva teta izabranih od 6,2 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 19,9 ± 0,2 i 25,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje sedam vrednosti dva teta izabranih od 6,2 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 19,9 ± 0,2 i 25,5 ± 0,2. U nekih 10 realizacije, Hidratni Oblik A karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje osam vrednosti dva teta izabranih od 6,2 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 19,9 ± 0,2 i 25,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje devet vrednosti dva teta izabranih od 6,2 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 19,9 ± 0,2 i 25,5 ± 0,2. 15 [0133] U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje tri vrednosti dva teta izabrane od 6,2 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,4 ± 0,2, 25,5 ± 0,2 i 27,2 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje četiri vrednosti dva teta izabrane od 6,2 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,4 ± 0,2, 25,5 ± 0,2 i 27,2 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje pet vrednosti dva teta izabranih od 6,2 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,4 ± 0,2, 25,5 ± 0,2 i 27,2 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje šest vrednosti dva teta izabranih od 6,2 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 25, 22,7 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,4 ± 0,2, 25,5 ± 0,2 i 27,2 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje sedam vrednosti dva-teta izabranih od 6,2 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,4 ± 0,2, 25,5 ± 0,2 i 27,2 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje osam vrednosti dva-teta izabranih od 6,2 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,4 ± 0,2, 25,5 ± 0,2 i 27,2 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje devet vrednosti dva-teta izabranih od 6,2 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,4 ± 0,2, 25,5 ± 0,2 i 27,2 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje deset vrednosti dva teta izabranih od 6,2 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,4 ± 0,2, 25,5 ± 0,2 i 27,2 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje jedanaest vrednosti dva teta izabranih od 6,2 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,4 ± 0,2, 25,5 ± 0,2 i 27,2 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje dvanaest vrednosti dva-teta izabranih od 6,2 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,4 ± 0,2, 25,5 ± 0,2 i 27,2 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje trinaest vrednosti dva-teta izabranih od 6,2 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,4 ± 0,2, 25,5 ± 0,2 i 27,2 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje četrnaest vrednosti dva teta izabranih od 6,2 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,4 ± 0,2, 25,5 ± 0,2 i 27,2 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje petnaest vrednosti dva-teta izabranih od 6,2 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,4 ± 0,2, 25,5 ± 0,2 i 27,2 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje šesnaest vrednosti dva-teta izabranih od 6,2 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,4 ± 0,2, 25,5 ± 0,2 i 27,2 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje sedamnaest vrednosti dva teta izabranih od 6,2 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,4 ± 0,2, 25,5 ± 0,2 i 27,2 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje osamnaest vrednosti dva-teta izabranih od 6,2 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,4 ± 0,2, 25,5 ± 0,2 i 27,2 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje devetnaest vrednosti dva teta izabranih od 6,2 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,4 ± 0,2, 25,5 ± 0,2 i 27,2 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na 6,2 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,4 ± 0,2, 25,5 ± 0,2 i 27,2 ± 0,2 dva-teta.

[0442] U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži Hidratni Oblik A Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži Jedinjenje 2 u suštinski čistom Hidratnom Obliku A. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži najmanje jedno aktivno jedinjenje koje se u suštini sastoji od Jedinjenja 2 u Hidratnom Obliku A.

[0443] U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se DSC krivom suštinski sličnom onoj na Slici 11. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se DSC krivom koja ima pik na najmanje jednoj temperaturi izabranoj od 97°C, 137°C, 164°C, 185°C i 222°C.

[0444] U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje jednoj ppm vrednosti izabranoj od 177,5 ± 0,2 ppm, 157,7 ± 0,2 ppm, 128,9 ± 0,2 ppm, 95,4 ± 0,2 ppm, 36,9 ± 0,2 ppm, 23,0 ± 0,2 ppm i 22,3 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje dve ppm vrednosti izabrane od 177,5 ± 0,2 ppm, 157,7 ± 0,2 ppm, 128,9 ± 0,2 ppm, 95,4 ± 0,2 ppm, 36,9 ± 0,2 ppm, 23,0 ± 0,2 ppm i 22,3 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje tri ppm vrednosti izabrane od 177,5 ± 0,2 ppm, 157,7 ± 0,2 ppm, 128,9 ± 0,2 ppm, 95,4 ± 0,2 ppm, 36,9 ± 0,2 ppm, 23,0 ± 0,2 ppm i 22,3 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje četiri ppm vrednosti izabrane od 177,5 ± 0,2 ppm, 157,7 ± 0,2 ppm, 128,9 ± 0,2 ppm, 95,4 ± 0,2 ppm, 36,9 ± 0,2 ppm, 23,0 ± 0,2 ppm i 22,3 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje pet ppm vrednosti izabranih od 177,5 ± 0,2 ppm, 157,7 ± 0,2 ppm, 128,9 ± 0,2 ppm, 95,4 ± 0,2 ppm, 36,9 ± 0,2 ppm, 23,0 ± 0,2 ppm i 22,3 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje šest ppm vrednosti izabranih od 177,5 ± 0,2 ppm, 157,7 ± 0,2 ppm, 128,9 ± 0,2 ppm, 95,4 ± 0,2 ppm, 36,9 ± 0,2 ppm, 23,0 ± 0,2 ppm i 22,3 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se<13>C NMR spektrom koji ima signal na 177,5 ± 0,2 ppm, 157,7 ± 0,2 ppm, 128,9 ± 0,2 ppm, 95,4 ± 0,2 ppm, 36,9 ± 0,2 ppm, 23,0 ± 0,2 ppm i 22,3 ± 0,2 ppm.

[0445] U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se<19>F NMR spektrom koji ima signal na najmanje jednoj ppm vrednosti izabranoj od -113,8 ± 0,2 ppm, -125,8 ± 0,2 ppm i -132,8 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se<19>F NMR spektrom koji ima signal na najmanje dve ppm vrednosti izabrane od -113,8 ± 0,2 ppm, -125,8 ± 0,2 ppm i -132,8 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik A karakteriše se<19>F NMR spektrom koji ima signale na -113,8 ± 0,2 ppm, -125,8 ± 0,2 ppm i -132,8 ± 0,2 ppm.

[0446] [0138] U nekim realizacijama, Jedinjenje 2 je kristalna čvrsta supstanca. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 1% do 99% Hidratnog Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 2% do 99% Hidratnog Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 5% do 99% Hidratnog Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 10% do 99% Hidratnog Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 15% do 99% Hidratnog Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 20% do 99% Hidratnog Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 25% do 99% Hidratnog Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 30% do 99% Hidratnog Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 35% do 99% Hidratnog Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 45% do 99% Hidratnog Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 50% do 99% Hidratnog Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 55% do 99% Hidratnog Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 60% do 99% Hidratnog Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 65% do 99% Hidratnog Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 70% do 99% Hidratnog Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 75% do 99% Hidratnog Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 80% do 99% Hidratnog Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 85% do 99% Hidratnog Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, Kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 90% do 99% Hidratnog Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 95% do 99% Hidratnog Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2.

[0448] Hidratni Oblik B Jedinjenja 2

[0450] U nekim realizacijama, Jedinjenje 2 je u obliku Hidratnog Oblika B. U nekim realizacijama, Jedinjenje 2 je u obliku suštinski čistog Hidratnog Oblika B. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik B je okarakterisan rendgenskim difraktogramom praha suštinski sličnim onom na Slici 12. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik B je okarakterisan rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje dve vrednosti dva-teta izabrane od 3,8 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 24,6 ± 0,2 i 26,8 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik B karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje tri vrednosti dva teta izabrane od 3,8 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 24,6 ± 0,2 i 26,8 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik B je okarakterisan rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje četiri vrednosti dva teta izabrane od 3,8 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 24,6 ± 0,2 i 26,8 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik B karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje pet vrednosti dva teta izabranih od 3,8 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 24,6 ± 0,2 i 26,8 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik B karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje šest vrednosti dva teta 15 izabranih od 3,8 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 24,6 ± 0,2 i 26,8 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik B karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje sedam vrednosti dva teta izabranih od 3,8 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 24,6 ± 0,2 i 26,8 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik B karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje osam vrednosti dva teta izabranih od 3,8 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 24,6 ± 0,2 i 26,8 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik B karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na 3,8 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 24,6 ± 0,2 i 26,8 ± 0,2 dva teta.

[0451] U nekim realizacijama, Hidratni Oblik B karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje dve vrednosti dva teta izabrane od 3,8 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 18,7 ± 0,2 i 19,1 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik B karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje tri vrednosti dva teta izabrane od 3,8 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 18,7 ± 0,2 i 19,1 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik B karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje četiri vrednosti dva teta izabrane od 3,8 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 18,7 ± 0,2 i 19,1 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik B karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje pet vrednosti dva-teta izabranih od 3,8 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 18,7 ± 0,2 i 19,1 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik B karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na 3,8 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 18,7 ± 0,2 i 19,1 ± 0,2 dva-teta.

[0452] [0141] U nekim realizacijama, Hidratni Oblik B karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje tri vrednosti dva-teta izabrane od 3,8 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 10,2 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 15,4 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 24,6 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,8 ± 0,2, i 29,4 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik B karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje četiri vrednosti dva teta izabrane od 3,8 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 10,2 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 15,4 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 24,6 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,8 ± 0,2 i 29,4 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik B karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje pet vrednosti dva-teta izabranih od 3,8 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 10,2 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 15,4 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 24,6 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,8 ± 0,2 i 29,4 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik B karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje šest vrednosti dva teta izabranih od 3,8 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 10,2 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 15,4 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 24,6 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,8 ± 0,2 i 29,4 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik B karakteriše rendgenski difraktogram praha sa signalom na najmanje sedam vrednosti dva-teta izabranih od 3,8 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 10,2 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 15,4 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 24,6 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,8 ± 0,2 i 29,4 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik B karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje osam vrednosti dva-teta izabranih od 3,8 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 10,2 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 15,4 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 24,6 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,8 ± 0,2 i 29,4. ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik B karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje devet vrednosti dva-teta izabranih od 3,8 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 10,2 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 15,4 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 24,6 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,8 ± 0,2 i 29,4 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik B karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje deset vrednosti dva teta izabranih od 3,8 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 10,2 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 15,4 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 24,6 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,8 ± 0,2 i 29,4 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik B je okarakterisan rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje jedanaest vrednosti dva-teta izabranih od 3,8 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 10,2 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 15,4 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 24,6 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,8 ± 0,2 i 29,4 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik B karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje dvanaest vrednosti dva-teta izabranih od 3,8 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 10,2 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 15,4 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 24,6 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,8 ± 0,2 i 29,4 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik B karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje trinaest vrednosti dva-teta izabranih od 3,8 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 10,2 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 15,4 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 10, 21,1 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 24,6 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,8 ± 0,2 i 29,4 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik B karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje četrnaest vrednosti dva-teta izabranih od 3,8 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 10,2 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 15,4 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 24,6 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,8 ± 0,2, i 29,4 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik B karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje petnaest vrednosti dva-teta izabranih od 3,8 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 10,2 ± 0,2, 11,0 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 15,4 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 21,7 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 24,6 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,8 ± 0,2 i 29,4 ± 0,2.

[0453] U nekim realizacijama, ovde je otkivena kompozicija koja sadrži Hidratni Oblik B Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, ovde je otkivena kompozicija koja sadrži Jedinjenje 2 u suštinski čistom hidratnom obliku B. U nekim realizacijama, ovde je otkivena kompozicija koja sadrži najmanje jedno aktivno jedinjenje koje se u suštini sastoji od Jedinjenja 2 u Hidratnom Obliku B.

[0454] U nekim realizacijama, Hidratni Oblik B karakteriše se<19>F NMR spektrom koji ima signal na najmanje jednoj ppm vrednosti izabranoj od -117,0 ± 0,2 ppm, -119,1 ± 0,2 ppm i -137,7 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik B karakteriše se<19>F NMR spektrom koji ima signal na najmanje dve ppm vrednosti izabrane od -117,0 ± 0,2 ppm, -119,1 ± 0,2 ppm i -137,7 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik B karakteriše<19>F NMR spektar sa signalima na -117,0 ± 0,2 ppm, -119,1 ± 0,2 ppm i -137,7 ± 0,2 ppm.

[0455] [0144] U nekim realizacijama, Jedinjenje 2 je kristalna čvrsta supstanca. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 1% do 99% Hidratnog Oblika B u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 2% do 99% Hidratnog Oblika B u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 5% do 99% Hidratnog Oblika B u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 10% do 99% Hidratnog Oblika B u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 15% do 99% Hidratnog Oblika B u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 20% do 99% Hidratnog Oblika B u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 25% do 99% Hidratnog Oblika B u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 30% do 99% Hidratnog Oblika B u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 35% do 99% Hidratnog Oblika B u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 45% do 99% Hidratnog Oblika B u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 50% do 99% Hidratnog Oblika B u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 55% do 99% Hidratnog Oblika B u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 60% do 99% Hidratnog Oblika B u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 65% do 99% Hidratnog Oblika B u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 70% do 99% Hidratnog Oblika B u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 75% do 99% Hidratnog Oblika B u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 80% do 99% Hidratnog Oblika B u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 85% do 99% Hidratnog Oblika B u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 90% do 99% Hidratnog Oblika B u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 95% do 99% Hidratnog Oblika B u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2.

[0456] U nekim realizacijama, Jedinjenje 2 je kristalna čvrsta supstanca. U nekim realizacijama, Jedinjenje 2 je kristalna čvrsta supstanca koja sadrži 60% do 99,9% Hidratnog Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2 i 0,1% do 40% Hidratnog Oblika B u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca sadrži 70% do 95% Hidratnog Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2 i 5% do 30% Hidratnog Oblika B u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca sadrži 80% do 90% Hidratnog Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2 i 10% do 20% Hidratnog Oblika B u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2.

[0458] Hidratni Oblik C Jedinjenja 2

[0460] U nekim realizacijama, Jedinjenje 2 je u obliku Hidratnog Oblika C. U nekim realizacijama, Jedinjenje 2 je u obliku suštinski čistog Hidratnog Oblika C. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C je okarakterisan rendgenskim difraktogramom praha 5 suštinski sličnim onom na slici 14. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C je okarakterisan rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje dve vrednosti dve teta izabrane od 3,7 ± 0,2, 10,4 ± 0,2, 10,7 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 21,8 ± 0,2 i 24,9 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje tri vrednosti dva teta izabrane od 3,7 ± 0,2, 10,4 ± 0,2, 10,7 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 21,8 ± 0,2 i 24,9 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C je okarakterisan rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje četiri vrednosti dva teta izabrane od 3,7 ± 0,2, 10,4 ± 0,2, 10,7 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 21,8 ± 0,2 i 24,9 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje pet vrednosti dva teta izabranih od 3,7 ± 0,2, 10,4 ± 0,2, 10,7 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 21,8 ± 0,2 i 24,9 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje šest vrednosti dva teta 15 izabranih od 3,7 ± 0,2, 10,4 ± 0,2, 10,7 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 21,8 ± 0,2 i 24,9 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje sedam vrednosti dva teta izabranih od 3,7 ± 0,2, 10,4 ± 0,2, 10,7 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 21,8 ± 0,2 i 24,9 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje osam vrednosti dva teta izabranih od 3,7 ± 0,2, 10,4 ± 0,2, 10,7 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 20, 18,3 ± 0,2, 21,8 ± 0,2 i 24,9 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na 3,7 ± 0,2, 10,4 ± 0,2, 10,7 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 21,8 ± 0,2 i 24,9 ± 0,2 dva-teta.

[0461] [0147] U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje tri vrednosti dva teta izabrane od 3,7 ± 0,2, 10,4 ± 0,2, 10,7 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 18,6 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 24,6 ± 0,2 i 24,9 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje četiri vrednosti dva teta izabrane od 3,7 ± 0,2, 10,4 ± 0,2, 10,7 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 18,6 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 24,6 ± 0,2 i 24,9 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje pet vrednosti dva teta izabranih od 3,7 ± 0,2, 10,4 ± 0,2, 10,7 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 18,6 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 24,6 ± 0,2 i 24,9 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje šest vrednosti dva teta izabranih između 3,7 ± 0,2, 10,4 ± 0,2, 10,7 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 18,6 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 24,6 ± 0,2 i 24,9 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje sedam vrednosti dva teta izabranih između 3,7 ± 0,2, 10,4 ± 0,2, 10,7 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 18,6 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 24,6 ± 0,2 i 24,9 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje osam vrednosti dva teta izabranih između 3,7 ± 0,2, 10,4 ± 0,2, 10,7 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 18,6 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 24,6 ± 0,2 i 24,9 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje devet vrednosti dva-teta izabranih između 3,7 ± 0,2, 10,4 ± 0,2, 10,7 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 18,6 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 24,6 ± 0,2 i 24,9 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje deset vrednosti dva-teta izabranih između 3,7 ± 0,2, 10,4 ± 0,2, 10,7 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 18,6 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 24,6 ± 0,2 i 24,9 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje jedanaest vrednosti dva teta izabranih između 3,7 ± 0,2, 10,4 ± 0,2, 10,7 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 18,6 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 24,6 ± 0,2 i 24,9 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje dvanaest vrednosti dva teta izabranih između 3,7 ± 0,2, 10,4 ± 0,2, 10,7 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 18,6 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 24,6 ± 0,2 i 24,9 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje trinaest vrednosti dva-teta izabranih između 3,7 ± 0,2, 10,4 ± 0,2, 10,7 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 18,6 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 24,6 ± 0,2 i 24,9 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje četrnaest vrednosti dva teta izabranih između 3,7 ± 0,2, 10,4 ± 0,2, 10,7 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 18,6 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 24,6 ± 0,2 i 24,9 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje petnaest vrednosti dva teta izabranih između 3,7 ± 0,2, 10,4 ± 0,2, 10,7 ± 0,2, 11,3 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 18,6 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 24,0 ± 0,2, 24,6 ± 0,2 i 24,9 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na 6,2 ± 0,2, 12,2 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,4 ± 0,2, 25,5 ± 0,2 i 27,2 ± 0,2 dva-teta.

[0462] U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži Hidratni Oblik C Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kompozicija dalje sadrži Hidratni Oblik A Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži Jedinjenje 2 u suštinski čistom Hidratnom Obliku C. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži najmanje jedno aktivno jedinjenje koje se u suštini sastoji od Jedinjenja 2 u Hidratnom Obliku C.

[0463] U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C karakteriše DSC kriva suštinski slična onoj na Slici 18. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C karakteriše DSC kriva koja ima vrh na najmanje jednoj temperaturi izabranoj od 112°C, 145°C i 189°C.

[0464] U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C karakteriše<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje jednoj ppm vrednosti izabranoj od 178,2 ± 0,2 ppm, 127,2 ± 0,2 ppm, 116,9 ± 0,2 ppm, 71,6 ± 0,2 ppm, 57,6 ± 0,2 ppm, 49,6 ± 0,2 ppm, 35,5 ± 0,2 ppm i 20,0 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C karakteriše<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje dve ppm vrednosti izabrane od 178,2 ± 0,2 ppm, 127,2 ± 0,2 ppm, 116,9 ± 0,2 ppm, 71,6 ± 15 ± 0,2 ppm, 57,6 ± 0,2 ppm, 49,6 ± 0,2 ppm, 35,5 ± 0,2 ppm i 20,0 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C karakteriše se<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje tri ppm vrednosti izabrane od 178,2 ± 0,2 ppm, 127,2 ± 0,2 ppm, 116,9 ± 0,2 ppm, 71,6 ± 0,2 ppm, 57,6 ± 0,2 ppm, 49,6 ± 0,2 ppm, 35,5 ± 0,2 ppm i 20,0 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C karakteriše se<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje četiri ppm vrednosti izabrane od 178,2 ± 0,2 ppm, 127,2 ± 0,2 ppm, 116,9 ± 0,2 ppm, 71,6 ± 0,2 ppm, 57,6 ± 0,2 ppm, 49,6 ± 0,2 ppm, 35,5 ± 20 ppm i 20,0 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C karakteriše<13>C NMR spektar sa signalom na 178,2 ± 0,2 ppm, 127,2 ± 0,2 ppm, 116,9 ± 0,2 ppm, 71,6 ± 0,2 ppm, 57,6 ± 0,2 ppm, 49,6 ± 0,2 ppm, 35,5 ± 0,2 ppm i 20,0 ± 0,2 ppm.

[0465] U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C karakteriše se<19>F NMR spektrom koji ima signal na najmanje jednoj ppm vrednosti izabranoj između -109,9 ± 0,2 ppm, -111,5 ± 0,2 ppm, -113,0 ± 0,2, -120,9 ± 0,2, -121,8 ± 0,2 i -123,4 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C karakteriše se<19>F NMR spektrom koji ima signal na najmanje dve ppm vrednosti izabrane između -109,9 ± 0,2 ppm, -111,5 ± 0,2 ppm, -113,0 ± 0,2, -120,9 ± 0,2, -121,8 ± 0,2 i -123,4 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C karakteriše se<19>F NMR spektrom koji ima signal na najmanje tri ppm vrednosti izabrane od -109,9 ± 0,2 ppm, -111,5 ± 0,2 ppm, -113,0 ± 0,2, -120,9 ± 0,2, -121,8 ± 0,2 i -123,4 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C karakteriše se<19>F NMR spektrom koji ima signal na najmanje četiri ppm vrednosti izabrane od -109,9 ± 0,2 ppm, -111,5 ± 0,2 ppm, -113,0 ± 0,2, -120,9 ± 0,2, -121,8 ± 0,2 i -123,4 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C karakteriše se<19>F NMR spektrom koji ima signal na najmanje pet ppm vrednosti izabranih od -109,9 ± 0,2 ppm, -111,5 ± 0,2 ppm, -113,0 ± 0,2, -120,9 ± 0,2, -121,8 ± 0,2 i -123,4 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik C karakteriše se<19>F NMR spektrom koji ima signale na -109,9 ± 0,2 ppm, -111,5 ± 0,2 ppm, -113,0 ± 0,2, -120,9 ± 0,2, -121,8 ± 0,2 i -123,4 ± 0,2 ppm.

[0466] [0152] U nekim realizacijama, Jedinjenje 2 je kristalna čvrsta supstanca. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 1% do 99% Hidratnog Oblika C u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 2% do 99% Hidratnog Oblika C u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 5% do 99% Hidratnog Oblika C u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 10% do 99% Hidratnog Oblika C u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 15% do 99% Hidratnog Oblika C u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 20% do 99% Hidratnog Oblika C u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 25% do 99% Hidratnog Oblika C u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 30% do 99% Hidratnog Oblika C u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 35% do 99% Hidratnog Oblika C u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 45% do 99% Hidratnog Oblika C u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 50% do 99% Hidratnog Oblika C u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 55% do 99% Hidratnog Oblika C u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 60% do 99% Hidratnog Oblika C u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 65% do 99% Hidratnog Oblika C u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 70% do 99% Hidratnog Oblika C u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 75% do 99% Hidratnog Oblika C u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 80% do 99% Hidratnog Oblika C u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 85% do 99% Hidratnog Oblika C u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 90% do 99% Hidratnog Oblika C u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca sastoji se od 95% do 99% Hidratnog Oblika C u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2.

[0468] Hidratni Oblik D Jedinjenja 2

[0470] U nekim realizacijama, Jedinjenje 2 je u obliku Hidratnog Oblika D. U nekim realizacijama, Jedinjenje 2 je u obliku suštinski čistog Hidratnog Oblika D. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik D karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha suštinski sličnim onom na Slici 19. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik D karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje dve vrednosti dve teta izabrane od 4,1 ± 0,2, 5,0 ± 0,2, 7,7 ± 0,2, 8,2 ± 0,2 i 15,2 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik D karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje tri vrednosti dva teta izabrane od 4,1 ± 0,2, 5,0 ± 0,2, 7,7 ± 0,2, 8,2 ± 0,2 i 15,2 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik D karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje četiri vrednosti dva teta izabrane od 4,1 ± 0,2, 5,0 ± 0,2, 7,7 ± 0,2, 8,2 ± 0,2 i 15,2 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik D karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na 4,1 ± 0,2, 5,0 ± 0,2, 7,7 ± 0,2, 8,2 ± 0,2 i 15,2 ± 0,2 dva teta.

[0471] U nekim realizacijama, Hidratni Oblik D karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje tri vrednosti dva teta izabrane od 4,1 ± 0,2, 5,0 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 7,7 ± 0,2, 8,2 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 15,5 ± 0,2, 16,5 ± 0,2 i 19,0 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik D karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje četiri vrednosti dva teta izabrane od 4,1 ± 0,2, 5,0 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 7,7 ± 0,2, 8,2 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 15,5 ± 0,2, 16,5 ± 0,2 i 19,0 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik D karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje pet vrednosti dva teta izabranih od 4,1 ± 0,2, 5,0 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 7,7 ± 0,2, 8,2 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 15,5 ± 0,2, 16,5 ± 0,2 i 19,0 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik D karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje šest vrednosti dva teta izabranih od 4,1 ± 0,2, 5,0 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 7,7 ± 0,2, 8,2 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 15,5 ± 0,2, 16,5 ± 0,2 i 19,0 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik D karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje sedam vrednosti dva teta izabranih od 4,1 ± 0,2, 5,0 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 7,7 ± 0,2, 8,2 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 15,5 ± 0,2, 16,5 ± 0,2 i 19,0 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik D karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje osam vrednosti dva teta izabranih od 4,1 ± 0,2, 5,0 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 7,7 ± 0,2, 8,2 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 15,5 ± 0,2, 16,5 ± 0,2 i 19,0 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik D karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na 4,1 ± 0,2, 5,0 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 7,7 ± 0,2, 8,2 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 15,5 ± 0,2, 16,5 ± 0,2 i 19,0 ± 0,2 dva-teta.

[0472] U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži Hidratni Oblik D Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži Jedinjenje 2 u suštinski čistom Hidratnom Obliku D. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži najmanje jedno aktivno jedinjenje koje se u suštini sastoji od Jedinjenja 2 u Hidratnom Obliku D.

[0473] U nekim realizacijama, Hidratni Oblik D karakteriše se DSC krivom suštinski sličnom onoj na Slici 21. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik D karakteriše DSC kriva koja ima pik na najmanje jednoj temperaturi izabranoj od 121°C, 148°C, 176°C i 196°C.

[0474] [0157] U nekim realizacijama, Jedinjenje 2 je kristalna čvrsta supstanca. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 1% do 99% Hidratnog Oblika D u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 2% do 99% Hidratnog Oblika D u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 5% do 99% Hidratnog Oblika D u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 10% do 99% Hidratnog Oblika D u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 15% do 99% Hidratnog Oblika D u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 20% do 99% Hidratnog Oblika D u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 25% do 99% Hidratnog Oblika D u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 30% do 99% Hidratnog Oblika D u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 35% do 99% Hidratnog Oblika D u odnosu na ukupnu težinu kristalne supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 45% do 99% Hidratnog Oblika D u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 50% do 99% Hidratnog Oblika D u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 55% do 99% Hidratnog Oblika D u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 60% do 99% Hidratnog Oblika D u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 65% do 99% Hidratnog Oblika D u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 70% do 99% Hidratnog Oblika D u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 75% do 99% Hidratnog Oblika D u odnosu na ukupnu težinu kristalne supstance čvrsto Jedinjenje 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 80% do 99% Hidratnog Oblika D u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 85% do 99% Hidratnog Oblika D u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 90% do 99% Hidratnog Oblika D u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 95% do 99% Hidratnog Oblika D u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2.

[0476] Hidratni Oblik E Jedinjenja 2

[0478] U nekim realizacijama, Jedinjenje 2 je u obliku Hidratnog Oblika E. U nekim realizacijama, Jedinjenje 2 je u obliku suštinski čistog Hidratnog Oblika E. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik E karakteriše rendgenski difraktogram praha suštinski sličan onom na Slici. 22. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik E karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje dve vrednosti dva teta izabrane od 6,5 ± 0,2, 7,7 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 14,3 ± 0,2 i 18,9 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik E karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje tri vrednosti dva teta izabrane od 6,5 ± 0,2, 7,7 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 14,3 ± 0,2 i 18,9 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik E karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje četiri vrednosti dva-teta izabrane od 6,5 ± 0,2, 7,7 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 14,3 ± 0,2 i 18,9 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik E karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na 6,5 ± 0,2, 7,7 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 14,3 ± 0,2 i 18,9 ± 0,2 dva-teta.

[0479] U nekim realizacijama, Hidratni Oblik E karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje tri vrednosti dva teta izabrane od 6,5 ± 0,2, 7,7 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,8 ± 0,2, 14,3 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 16,4 ± 0,2, 18,9 ± 0,2 i 22,1 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik E karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje četiri vrednosti dva teta izabrane od 6,5 ± 0,2, 7,7 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,8 ± 0,2, 14,3 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 16,4 ± 0,2, 18,9 ± 0,2 i 22,1 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik E karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje pet vrednosti dva teta izabranih od 6,5 ± 0,2, 7,7 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,8 ± 0,2, 14,3 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 16,4 ± 0,2, 18,9 ± 0,2 i 22,1 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik E karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje šest vrednosti dva teta izabranih od 6,5 ± 0,2, 7,7 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,8 ± 0,2, 14,3 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 16,4 ± 0,2, 18,9 ± 0,2 i 22,1 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik E karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje sedam vrednosti dva teta izabranih od 6,5 ± 0,2, 7,7 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,8 ± 0,2, 14,3 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 16,4 ± 0,2, 18,9 ± 0,2 i 22,1 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik E karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje osam vrednosti dva teta izabranih od 6,5 ± 0,2, 7,7 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,8 ± 0,2, 14,3 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 16,4 ± 0,2, 18,9 ± 0,2 i 22,1 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik E karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje devet vrednosti dva teta izabranih od 6,5 ± 0,2, 7,7 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,8 ± 0,2, 14,3 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 16,4 ± 0,2, 18,9 ± 0,2 i 22,1 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik E karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na 6,5 ± 0,2, 7,7 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,8 ± 0,2, 14,3 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 16,4 ± 0,2, 18,9 ± 0,2 i 22,1 ± 0,2 dva-teta.

[0480] U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži Hidratni Oblik E Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži Jedinjenje 2 u suštinski čistom Hidratnom Obliku E. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži najmanje jedno aktivno jedinjenje koje se u suštini sastoji od Jedinjenja 2 u Hidratnom Obliku E.

[0481] U nekim realizacijama, Hidratni Oblik E karakteriše se DSC krivom suštinski sličnom onoj na Slici 24. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik E karakteriše se DSC krivom koja ima vrh na najmanje jednoj temperaturi izabranoj od 107°C, 127°C, 150°C, 177°C i 195°C.

[0482] [0162] U nekim realizacijama, Jedinjenje 2 je kristalna čvrsta supstanca. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 1% do 99% Hidratnog Oblika E u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 2% do 99% Hidratnog Oblika E u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 5% do 99% Hidratnog Oblika E u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 10% do 99% Hidratnog Oblika E u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 15% do 99% Hidratnog Oblika E u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 20% do 99% Hidratnog Oblika E u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 25% do 99% Hidratnog Oblika E u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 30% do 99% Hidratnog Oblika E u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 35% do 99% Hidratnog Oblika E u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 45% do 99% Hidratnog Oblika E u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 50% do 99% Hidratnog Oblika E u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 55% do 99% Hidratnog Oblika E u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 60% do 99% Hidratnog Oblika E u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 65% do 99% Hidratnog Oblika E u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 70% do 99% Hidratnog Oblika E u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 75% do 99% Hidratnog Oblika E u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 80% do 99% Hidratnog Oblika E u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 85% do 99% Hidratnog Oblika E u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 90% do 99% Hidratnog Oblika E u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 95% do 99% Hidratnog Oblika E u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2.

[0484] Hidratni Oblik F Jedinjenja 2

[0486] U nekim realizacijama, Jedinjenje 2 je u obliku Hidratnog Oblika F. U nekim realizacijama, Jedinjenje 2 je u obliku suštinski čistog Hidratnog Oblika F. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik F je okarakterisan rendgenskim difraktogramom praha suštinski sličnim onom na Slici 25. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik F je okarakterisan rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje dve vrednosti dva-teta izabrane od 3,8 ± 0,2, 7,6 ± 0,2 i 11,4 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik F je okarakterisan rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na 3,8 ± 0,2, 7,6 ± 0,2 i 11,4 ± 0,2 dva-teta.

[0487] U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži Hidratni Oblik F Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži Jedinjenje 2 u suštinski čistom Hidratnom Obliku F. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži najmanje jedno aktivno jedinjenje koje se u suštini sastoji od Jedinjenja 2 u Hidratnom Obliku F.

[0488] U nekim realizacijama, Hidratni Oblik F karakteriše DSC kriva suštinski slična onoj na Slici 27. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik F karakteriše DSC kriva koja ima pik na najmanje jednoj temperaturi izabranoj od 174°C, 177°C i 197°C.

[0489] U nekim realizacijama, Jedinjenje 2 je kristalna čvrsta supstanca. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 1% do 99% Hidratnog Oblika F u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 2% do 99% Hidratnog Oblika F u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 5% do 99% Hidratnog Oblika F u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 10% do 99% Hidratnog Oblika F u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 15% do 99% Hidratnog Oblika F u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 20% do 99% Hidratnog Oblika F u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 25% do 99% Hidratnog Oblika F u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 30% do 99% Hidratnog Oblika F u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 35% do 99% Hidratnog Oblika F u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 45% do 99% Hidratnog Oblika F u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 50% do 99% Hidratnog Oblika F u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 55% do 99% Hidratnog Oblika F u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 60% do 99% Hidratnog Oblika F u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 65% do 99% Hidratnog Oblika F u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 70% do 99% Hidratnog Oblika F u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 75% do 99% Hidratnog Oblika F u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 80% do 99% Hidratnog Oblika F u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 85% do 99% Hidratnog Oblika F u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna supstanca se sastoji od 90% do 99% Hidratnog Oblika F u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 95% do 99% Hidratnog Oblika F u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 2.

[0491] MTBE solvatni Oblik Jedinjenja 2

[0493] U nekim realizacijama, Jedinjenje 2 je u obliku MTBE solvatnog oblika. U nekim realizacijama, Jedinjenje 2 je u obliku suštinski čistog MTBE solvatnog oblika. U nekim realizacijama, MTBE solvatni oblik je okarakterisan rendgenskim difraktogramom praha suštinski sličnim onom na Slici.28.

[0494] U nekim realizacijama, MTBE solvatni oblik karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje dve vrednosti dva-teta izabrane od 6,0 ± 0,2, 6,8 ± 0,2, 8,4 ± 0,2, 18,0 ± 0,2, 19,4 ± 0,2 i 20,2 ± 0,2. U nekim realizacijama, MTBE solvatni oblik karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje vrednosti dva-teta vrednosti izabrane od 6,0 ± 0,2, 6,8 ± 0,2, 8,4 ± 0,2, 18,0 ± 0,2, 19,4 ± 0,2 i 20,2 ± 0,2. U nekim realizacijama, MTBE solvatni oblik je okarakterisan rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje četiri dve-teta vrednosti izabrane od 6,0 ± 0,2, 6,8 ± 0,2, 8,4 ± 0,2, 18,0 ± 0,2, 19,4 ± 0,2 i 20,2 ± 0,2. U nekim realizacijama, MTBE solvatni oblik karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje pet vrednosti dva-teta izabranih od 6,0 ± 0,2, 6,8 ± 0,2, 8,4 ± 0,2, 18,0 ± 0,2, 19,4 ± 0,2 i 20,2 ± 0,2. U nekim realizacijama, MTBE solvatni oblik karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje 6,0 ± 0,2, 6,8 ± 0,2, 8,4 ± 0,2, 18,0 ± 0,2, 19,4 ± 0,2 i 20,2 ± 0,2 dva-teta.

[0495] U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koji sadrži MTBE solvatni oblik Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koji sadrži Jedinjenje 2 u suštinski čistom MTBE solvatnom obliku. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koji sadrži najmanje jedno aktivno jedinjenje koje se u suštini sastoji od Jedinjenja 2 u MTBE solvatnom obliku.

[0496] U nekim realizacijama, MTBE solvatni oblik karakteriše DSK kriva suštinski slična onoj na slici 30. U nekim realizacijama, MTBE solvatni oblik karakteriše DSK kriva koja ima pik na najmanje jednoj temperaturi izabranoj od 131°C, 148°C i 193°C.

[0498] DMF solvatni Oblik Jedinjenja 2

[0500] U nekim realizacijama, Jedinjenje 2 je u obliku DMF solvatnog oblika. U nekim realizacijama, Jedinjenje 2 je u obliku suštinski čistog DMF solvatnog oblika. U nekim realizacijama, DMF solvatni oblik je okarakterisan rendgenskim difraktogramom praha koji je suštinski sličan onom na Slici 31.

[0501] U nekim realizacijama, DMF solvatni oblik je okarakterisan rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje dve vrednosti dva-teta izabrane od 15,3 ± 0,2, 18,0 ± 0,2 i 20,1 ± 0,2. U nekim realizacijama, DMF solvatni oblik je okarakterisan rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje tri vrednosti dva-teta izabrane od 15,3 ± 0,2, 18,0 ± 0,2 i 20,1 ± 0,2. U nekim realizacijama, oblik DMF solvata karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje dve vrednosti dva teta izabrane od 5,6 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 15,3 ± 0,2, 18,0 ± 0,2 i 20,1 ± 0,2. U nekim realizacijama, oblik DMF solvata karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje tri vrednosti dva teta izabrane od 5,6 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 15,3 ± 0,2, 18,0 ± 0,2 i 20,1 ± 0,2. U nekim realizacijama, DMF solvatni oblik karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje četiri vrednosti dva teta izabrane od 5,6 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 15,3 ± 0,2, 18,0 ± 0,2 i 20,1 ± 0,2. U nekim realizacijama, DMF solvatni oblik karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje 5,6 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 15,3 ± 0,2, 18,0 ± 0,2 i 20,1 ± 0,2 dva teta.

[0502] U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koji sadrži DMF solvatni oblik Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koji sadrži Jedinjenje 2 u suštinski čistom DMF solvatnom obliku. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži najmanje jedno aktivno jedinjenje koje se u suštini sastoji od Jedinjenja 2 u obliku DMF solvata.

[0503] U nekim realizacijama, oblik DMF solvata karakteriše DSC kriva koja je suštinski slična onoj na Slici 33. U nekim realizacijama, oblik DMF solvata karakteriše DSC kriva koja ima pik na najmanje jednoj temperaturi izabranoj od 101°C, 110°C i 190°C.

[0505] Amorfni Oblik Jedinjenja 2

[0507] U nekim realizacijama, Jedinjenje 2 je u amorfnom obliku. U nekim realizacijama, Jedinjenje 2 je u obliku suštinski čistog amorfnog oblika. U nekim realizacijama, amorfni oblik Jedinjenja 2 karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha suštinski sličnim onom na Slici 34.

[0508] U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži amorfni oblik Jedinjenja 2. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži Jedinjenje 2 u suštinski čistom amorfnom obliku. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži najmanje jedno aktivno jedinjenje koje se u suštini sastoji od Jedinjenja 2 u amorfnom obliku.

[0509] U nekim realizacijama, amorfni oblik karakteriše se DSC krivom suštinski sličnom onoj na Slici 37. U nekim realizacijama, amorfni oblik karakteriše se DSC krivom koja ima prelaz u staklasto stanje na od 87 °C.

[0510] U nekim realizacijama, amorfni oblik karakteriše<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje jednoj ppm vrednosti izabranoj od 174,7 ± 0,2 ppm, 161,3 ± 0,2 ppm, 130,2 ± 0,2 ppm, 120,9 ± 0,2 ppm, 74,7 ± 0,2 ppm i 20,5 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, amorfni oblik karakteriše<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje dve ppm vrednosti izabrane od 174,7 ± 0,2 ppm, 161,3 ± 0,2 ppm, 130,2 ± 0,2 ppm, 120,9 ± 0,2 ppm, 74,7 ± 0,2 ppm i 20,5 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, amorfni oblik karakteriše<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje tri ppm vrednosti izabrane od 174,7 ± 0,2 ppm, 161,3 ± 0,2 ppm, 130,2 ± 0,2 ppm, 120,9 ± 0,2 ppm, 74,7 ± 0,2 ppm i 20,5 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, amorfni oblik karakteriše<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje četiri ppm vrednosti izabrane od 174,7 ± 0,2 ppm, 161,3 ± 0,2 ppm, 130,2 ± 0,2 ppm, 120,9 ± 0,2 ppm, 74,7 ± 0,2 ppm, i 20,5 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, amorfni oblik karakteriše<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje pet ppm vrednosti izabranih od 174,7 ± 0,2 ppm, 161,3 ± 0,2 ppm, 130,2 ± 0,2 ppm, 120,9 ± 0,2 ppm, 74,7 ± 0,2 ppm i 20,5 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, amorfni oblik karakteriše<13>C NMR spektrom koji ima signal na 174,7 ± 0,2 ppm, 161,3 ± 0,2 ppm, 130,2 ± 0,2 ppm, 120,9 ± 0,2 ppm, 74,7 ± 0,2 ppm i 20,5 ± 0,2 ppm.

[0511] U nekim realizacijama, amorfni oblik karakteriše<19>F NMR spektrom koji ima signal na najmanje jednoj ppm vrednosti izabranoj od -122,4 ± 0,2 ppm i -131,1 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, amorfni oblik karakteriše<19>F NMR spektrom koji ima signal na -122,4 ± 0,2 ppm i -131,1 ± 0,2 ppm.

[0513] Čvrsti oblici Jedinjenja 87

[0515] U nekim realizacijama, najmanje jedan entitet izabran iz jedinjenja Formule (I) je Jedinjenje 87, Jedinjenje 87 može biti prikazano na sledeć i način:

[0516]

[0519] U nekim realizacijama, Jedinjenje 87 je amorfna čvrsta supstanca. U nekim realizacijama, Jedinjenje 87 je kristalna čvrsta supstanca. U nekim realizacijama, Jedinjenje 87 je u obliku Oblika A, Hidratnog Oblika , IPAc solvata ili smeše bilo koja dva ili više od navedenih.

[0521] Oblik A Jedinjenja 87

[0523] U nekim realizacijama, Jedinjenje 87 je u Obliku A. U nekim realizacijama, Jedinjenje 87 je u obliku suštinski čistog Oblika A. U nekim realizacijama, Oblik A je okarakterisan rendgenskim difraktogramom praha suštinski sličnim onom na Slici 38. U nekim realizacijama, Oblik A je okarakterisan rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje dve vrednosti dva-teta izabrane od 4,7 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,2 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2 i 24,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje tri vrednosti dva teta izabrane od 4,7 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,2 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2 i 24,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje četiri vrednosti dva teta izabrane od 4,7 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,2 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2 i 24,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje pet vrednosti dva teta izabranih od 4,7 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,2 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2 i 24,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje šest vrednosti dva teta izabranih između 4,7 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,2 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2 i 24,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje sedam vrednosti dva teta izabranih od 4,7 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,2 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2 i 24,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje osam vrednosti dva teta izabranih od 4,7 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,2 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2 i 24,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na sledeć im vrednostima dva-teta: 4,7 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,2 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2 i 24,5 ± 0,2.

[0524] [0183] U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje jednoj od vrednosti dva teta izabranih od 4,7 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,5 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 18,1 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,9 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 24,3 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 25,6 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2 i 27,8 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje dve vrednosti dva-teta izabrane od 4,7 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,5 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 18,1 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,9 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 24,3 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 25,6 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2 i 27,8 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje tri vrednosti dva teta izabrane od 4,7 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,5 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 18,1 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,9 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 24,3 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 25,6 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2 i 27,8 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje četiri vrednosti dva teta izabrane od 4,7 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,5 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 18,1 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,9 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 24,3 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 25,6 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2 i 27,8 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje pet vrednosti dva teta izabranih od 4,7 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,5 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 18,1 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,9 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 24,3 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 25,6 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2 i 27,8. ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje šest vrednosti dva teta izabranih od 4,7 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,5 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 18,1 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,9 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 24,3 ± 0,2, 24,5 ± 10,0 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 25,6 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2 i 27,8 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje sedam vrednosti dvateta izabranih od 4,7 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,5 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 18,1 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,9 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 24,3 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 25,6 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2 i 27,8 ± 0,2 i 27,8 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje osam vrednosti dva-teta izabranih od 4,7 ± 150,2, 9,0 ± 0,2, 9,5 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 18,1 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,9 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 24,3 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 25,6 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2 i 27,8 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje devet vrednosti dva-teta izabranih od 4,7 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,5 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 18,1 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,9 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 24,3 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 25,6 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2 i 27,8. ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje deset vrednosti dva teta izabranih od 4,7 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,5 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 18,1 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,9 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 24,3 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 25,6 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2 i 27,8 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje jedanaest vrednosti dva-teta izabranih od 4,7 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,5 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 18,1 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,9 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 24,3 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 25,6 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2 i 27,8 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje dvanaest vrednosti dva-teta izabranih od 4,7 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,5 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 18,1 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,9 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 24,3 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 25,6 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2 i 27,8 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje trinaest vrednosti dvateta izabranih od 4,7 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,5 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 18,1 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,9 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 24,3 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 25,6 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2 i 27,8 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje četrnaest vrednosti dva-teta izabranih od 4,7 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,5 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 18,1 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,9 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 24,3 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 25,6 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2 i 27,8 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje petnaest vrednosti dva-teta izabranih od 4,7 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,5 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 18,1 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,9 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 24,3 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 25,6 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2 i 27,8 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje šesnaest vrednosti dva teta izabranih od 4,7 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,5 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 18,1 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,9 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 24,3 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 25,6 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2 i 27,8 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje sedamnaest vrednosti dva teta izabranih od 4,7 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,5 ± 0,2 , 14,2 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 18,1 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,9 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 24,3 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 25,6 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2 i 27,8 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje osamnaest vrednosti dva-teta izabranih od 4,7 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,5 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 18,1 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,9 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 24,3 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 25,6 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2 i 27,8 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na najmanje devetnaest vrednosti dva-teta izabranih od 4,7 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,5 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 18,1 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,9 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 24,3 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 25,6 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2 i 27,8 ± 0,2. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše rendgenski difraktogram praha koji ima signal na 4,7 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,5 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 18,1 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,9 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 24,3 ± 0,2, 24,5 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 25,6 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2 i 27,8 ± 0,2 dva-teta.

[0525] U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži Oblik A Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži Jedinjenje 87 u suštinski čistom Obliku A. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži najmanje jedno aktivno jedinjenje koje se u suštini sastoji od Jedinjenja 87 u Obliku A.

[0526] U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše DSC kriva koja je suštinski slična onoj na Slici 42. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše DSC kriva koja ima početak topljenja na 157 °C sa pikom na 160 °C.

[0527] U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje jednoj ppm vrednosti izabranoj od 128,3 ± 0,2 ppm, 122,0 ± 0,2 ppm, 58,4 ± 0,2 ppm i 38,4 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje dve ppm vrednosti izabrane od 128,3 ± 0,2 ppm, 122,0 ± 0,2 ppm, 58,4 ± 0,2 ppm i 38,4 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje tri ppm vrednosti izabrane od 128,3 ± 0,2 ppm, 122,0 ± 0,2 ppm, 58,4 ± 0,2 ppm i 38,4 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše<13>C NMR spektrom koji ima signal na 128,3 ± 0,2 ppm, 122,0 ± 0,2 ppm, 58,4 ± 0,2 ppm i 38,4 ± 0,2 ppm.

[0528] [0187] U nekim realizacijama, Oblik A karakteriše<19>F NMR spektrom koji ima signal na -110,9 ± 0,2 ppm. [0188] U nekim realizacijama, Jedinjenje 87 je kristalna čvrsta supstanca. U nekim realizacijama, Jedinjenje 87 je kristalna čvrsta supstanca. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 1% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 2% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 5% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 15% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 20% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 25% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 30% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 35% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 45% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 50% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 55% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 60% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 65% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 70% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 75% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 80% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 85% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 90% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 95% do 99% Oblika A u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87.

[0530] Hidratni Oblik Jedinjenja 87

[0532] U nekim realizacijama, Jedinjenje 87 je u obliku Hidratnog Oblika . U nekim realizacijama, Jedinjenje 87 je u obliku suštinski čistog Hidratnog Oblika. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik je okarakterisan rendgenskim difraktogramom praha suštinski sličnim onom na Slici 43. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik je okarakterisan rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje dve vrednosti dva-teta izabrane od 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 21,3 ± 0,2 i 24,8 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje tri vrednosti dva teta izabrane od 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 21,3 ± 0,2 i 24,8 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje četiri vrednosti dva teta izabrane od 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 0,9 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 21,3 ± 0,2 i 24,8 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik se karakteriše rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje pet vrednosti dva teta izabranih od 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 21,3 ± 0,2 i 24,8 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik se karakteriše rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje šest vrednosti dva teta izabranih od 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 21,3 ± 0,2 i 24,8 ± 0,2.

[0533] [0190] U nekim realizacijama, Hidratni Oblik je okarakterisan rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje tri vrednosti dva-teta izabrane od 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, 23,7 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 26,8 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 28,6 ± 0,2 i 28,7 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik je okarakterisan rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje četiri vrednosti dva teta izabrane od 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 15,0 ± 0,2,15,8±0,2, 18,3±0,2, 19,3±0,2, 20,0±0,2, 20,1±0,2, 20,5±0,2, 20,8±0,2, 20,9±0,2, 21,3±0,2, 21,8±0,2, 22,0± 0,2, 22,7 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, 23,7 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 26,8 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 28,6 ± 0,2 i 28,7 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik se karakteriše rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje pet vrednosti dva teta izabranih od 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 21,8±0,2, 22,0±0,2, 22,7±0,2, 22,8±0,2, 23,7±0,2, 24,8±0,2, 26,0±0,2, 26,1±0,2, 26,3±0,2, 26,4±0,2, 26,7±0,2, 26,8 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 28,6 ± 0,2 i 28,7 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik se karakteriše rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje šest vrednosti dva teta izabranih od 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,3±0,2, 21,8±0,2, 22,0±0,2, 22,7±0,2, 22,8±0,2, 23,7±0,2, 24,8±0,2, 26,0±0,2, 26,1±0,2, 26,3±0,2, 26,4±0,2, 26,7 ± 0,2, 26,8 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 28,6 ± 0,2 i 28,7 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik se karakteriše rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje sedam vrednosti dva-teta izabranih od 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 20,9±0,2, 21,3±0,2, 21,8±0,2, 22,0±0,2, 22,7±0,2, 22,8±0,2, 23,7±0,2, 24,8±0,2, 26,0±0,2, 26,1±0,2, 26,3±150,2, 26,4 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 26,8 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 28,6 ± 0,2 i 28,7 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik se karakteriše rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje osam vrednosti dva-teta izabranih od 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, 23,7 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 26,8 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 28,6 ± 0,2 i 28,7 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje devet vrednosti dva-teta izabranih od 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, 23,7 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 26,8 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 28,6 ± 0,2 i 28,7 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik se karakteriše rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje deset vrednosti dva-teta izabranih od 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, 23,7 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 26,8 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 28,6 ± 0,2 i 28,7 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik se karakteriše rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje jedanaest vrednosti dva-teta izabranih od 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 22,8±0,2, 23,7±0,2, 24,8±0,2, 26,0±0,2, 26,1±0,2, 26,3±0,2, 26,4±0,2, 26,7±0,2, 26,8±0,2, 27,3±0,2, 28,6± 0,2 i 28,7 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik se karakteriše rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje dvanaest vrednosti dvateta izabranih od 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, 23,7 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 26,8 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 28,6 ± 0,2 i 28,7 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik se karakteriše rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje trinaest vrednosti dva-teta izabranih od 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, 23,7 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 26,8 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 28,6 ± 0,2 i 28,7 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik se karakteriše rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje četrnaest vrednosti dva teta izabranih od 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 20,9±0,2, 21,3±0,2, 21,8±0,2, 22,0±0,2, 22,7±0,2, 22,8±0,2, 23,7±0,2, 24,8±0,2, 26,0±0,2, 26,1±0,2, 26,3±0,2, 26,4 ±0,2, 26,7 ±0,2, 26,8 ±0,2, 27,3 ±0,2, 28,6 ±0,2 i 28,7 ±0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik je okarakterisan rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje petnaest vrednosti dva teta izabranih od 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, 23,7 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 26,8 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 28,6 ± 0,2 i 28,7 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik se karakteriše rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje šesnaest vrednosti dva-teta izabranih od 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, 23,7 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 26,8 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 28,6 ± 0,2 i 28,7 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik se karakteriše rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje sedamnaest vrednosti dva teta izabranih od 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,3±0,2, 20,0±0,2, 20,1±0,2, 20,5±0,2, 20,8±0,2, 20,9±0,2, 21,3±0,2, 21,8±0,2, 22,0±0,2, 22,7±0,2, 22,8±0,2, 23,7 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 26,8 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 28,6 ± 0,2 i 28,7 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik se karakteriše rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje osamnaest vrednosti dva teta izabranih od 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, 23,7 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 26,8 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 28,6 ± 0,2 i 28,7 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik se karakteriše rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje devetnaest vrednosti dva teta izabranih od 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, 23,7 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 26,8 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 28,6 ± 0,2 i 28,7 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik se karakteriše rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje dvadeset dva teta vrednosti izabranih od 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,3±0,2, 21,8±0,2, 22,0±0,2, 22,7±0,2, 22,8±0,2, 23,7±0,2, 24,8±0,2, 26,0±0,2, 26,1±0,2, 26,3±0,2, 26,4±0,2, 26,7 ± 0,2, 26,8 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 28,6 ± 0,2 i 28,7 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik se karakteriše rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje dvadeset jednoj vrednosti dve teta izabranoj od 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, 23,7 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 26,8 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 28,6 ± 0,2 i 28,7 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik se karakteriše rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje dvadeset dve vrednosti dva-teta izabrane od 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, 23,7 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 26,8 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 28,6 ± 0,2 i 28,7 ± 0,2. U nekih 20 realizacije, Hidratni Oblik je okarakterisan rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje dvadeset tri vrednosti dva teta izabrane od 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, 23,7 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 26,8 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 28,6 ± 0,2 i 28,7 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik se karakteriše rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje dvadeset četiri vrednosti dva teta izabrane od 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,7±0,2, 22,8±0,2, 23,7±0,2, 24,8±0,2, 26,0±0,2, 26,1±0,2, 26,3±0,2, 26,4±0,2, 26,7±0,2, 26,8±0,2, 27,3±0,2, 28,6 ± 0,2 i 28,7 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik se karakteriše rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje dvadeset pet vrednosti dva-teta izabranih od 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, 23,7 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 26,8 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 28,6 ± 0,2 i 28,7 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik se karakteriše rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje dvadeset šest vrednosti dva teta izabranih od 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, 23,7 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 26,8 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 28,6 ± 0,2 i 28,7 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik se karakteriše rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje dvadeset sedam vrednosti dva-teta izabranih od 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, 23,7 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 26,8 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 28,6 ± 0,2 i 28,7 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik se karakteriše rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje dvadeset osam vrednosti dva teta izabranih od 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, 23,7 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 26,8 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 28,6 ± 0,2, i 28,7 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik se karakteriše rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje dvadeset devet vrednosti dva-teta izabranih od 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,7±0,2, 22,8±0,2, 23,7±0,2, 24,8±0,2, 26,0±0,2, 26,1±0,2, 26,3±0,2, 26,4±0,2, 26,7±0,2, 26,8±0,2, 27,3±0,2, 28,6 ± 0,2 i 28,7 ± 0,2. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik je okarakterisan rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 11,8 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 15,8 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 19,3 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,1 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 20,9 ± 0,2, 21,3 ± 0,2, 21,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 22,8 ± 0,2, 23,7 ± 0,2, 24,8 ± 0,2, 26,0 ± 0,2, 26,1 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 26,7 ± 0,2, 26,8 ± 0,2, 27,3 ± 0,2, 28,6 ± 0,2 i 28,7 ± 0,2 dvateta.

[0534] U nekim realizacijama, Hidratni Oblik Jedinjenja 87 ima jediničnu ć eliju monokristala okarakterisanu na sledeć i način:

[0537]

[0540] U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži Hidratni Oblik Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži Jedinjenje 87 u suštinski čistom Hidratnom Obliku. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži najmanje jedno aktivno jedinjenje koje se u suštini sastoji od Jedinjenja 87 u Hidratnom Obliku.

[0541] U nekim realizacijama, Hidratni Oblik je okarakterisan DSC krivom suštinski sličnom onoj na Slici 47. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik je okarakterisan DSC krivom koja ima pik na najmanje jednoj temperaturi izabranoj od 86 °C i 158 °C.

[0542] U nekim realizacijama, Hidratni Oblik je okarakterisan<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje jednoj ppm vrednosti izabranoj od 133,5 ± 0,2 ppm, 119,8 ± 0,2 ppm, 74,2 ± 0,2 ppm, 56,4 ± 0,2 ppm i 18,7 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik karakteriše<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje dve ppm vrednosti izabrane od 133,5 ± 0,2 ppm, 119,8 ± 0,2 ppm, 74,2 ± 0,2 ppm, 56,4 ± 0,2 ppm i 18,7 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik karakteriše<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje tri ppm vrednosti izabrane od 133,5 ± 0,2 ppm, 119,8 ± 0,2 ppm, 74,2 ± 0,2 ppm, 56,4 ± 0,2 ppm i 18,7 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik karakteriše<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje četiri ppm vrednosti izabrane od 133,5 ± 0,2 ppm, 119,8 ± 0,2 ppm, 74,2 ± 0,2 ppm, 56,4 ± 0,2 ppm i 18,7 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, Hidratni Oblik karakteriše<13>C NMR spektrom koji ima signal na 133,5 ± 0,2 ppm, 119,8 ± 0,2 ppm, 74,2 ± 0,2 ppm, 56,4 ± 0,2 ppm i 18,7 ± 0,2 ppm.

[0543] U nekim realizacijama, Hidratni Oblik karakteriše<19>F NMR spektrom koji ima signal na -113,6 ± 0,2 ppm.

[0544] [0196] U nekim realizacijama, Jedinjenje 87 je kristalna čvrsta supstanca. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 1% do 99% Hidratnog Oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 2% do 99% Hidratnog Oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 5% do 99% Hidratnog Oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 10% do 99% Hidratnog Oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 15% do 99% Hidratnog Oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 20% do 99% Hidratnog Oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 25% do 99% Hidratnog Oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 30% do 99% Hidratnog Oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 35% do 99% Hidratnog Oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 45% do 99% Hidratnog Oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 50% do 99% Hidratnog Oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 55% do 99% Hidratnog Oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 60% do 99% Hidratnog Oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 65% do 99% Hidratnog Oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 70% do 99% Hidratnog Oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 75% do 99% Hidratnog Oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 80% do 99% Hidratnog Oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 85% do 99% Hidratnog Oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 90% do 99% Hidratnog Oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 95% do 99% Hidratnog Oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87.

[0546] IPAc solvat Jedinjenja 87

[0548] U nekim realizacijama, Jedinjenje 87 je u obliku IPAc solvatnog oblika. U nekim realizacijama, Jedinjenje 87 je u obliku suštinski čistog IPAc solvatnog oblika. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik je okarakterisan rendgenskim difraktogramom praha suštinski sličnim onom na Slici 49. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik je okarakterisan rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje dve vrednosti dve teta izabrane od 5,0 ± 0,2, 9,9 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 11,7 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2 i 23,1 ± 0,2. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje tri vrednosti dva-teta izabrane od 5,0 ± 0,2, 9,9 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 11,7 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2 i 23,1 ± 0,2. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje četiri vrednosti dva teta izabrane od 5,0 ± 0,2, 9,9 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 11,7 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 15 i 23,1 ± 0,2. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje pet vrednosti dva teta izabranih od 5,0 ± 0,2, 9,9 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 11,7 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2 i 23,1 ± 0,2. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje šest vrednosti dva teta izabranih od 5,0 ± 0,2, 9,9 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 11,7 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2 i 23,1 ± 0,2.

[0549] [0198] U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje tri vrednosti dva-teta izabrane od 5,0 ± 0,2, 9,9 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 11,7 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 16,9 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 23,6 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 26,2 ± 0,2 i 27,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje četiri vrednosti dve teta izabrane od 5,0 ± 0,2, 9,9 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 11,7 ± 0,2, 12,0 ± 25 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 16,9 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 23,6 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 26,2 ± 0,2 i 27,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje pet vrednosti dva-teta izabranih od 5,0 ± 0,2, 9,9 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 11,7 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 16,9 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 23,6 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 26,2 ± 0,2 i 27,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje šest vrednosti dva teta izabranih od 5,0 ± 0,2, 9,9 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 11,7 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 16,9 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 23,6 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 26,2 ± 0,2 i 27,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje sedam vrednosti dva-teta izabranih od 5,0 ± 0,2, 9,9 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 11,7 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 16,9 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 23,6 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 26,2 ± 0,2 i 27,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje osam vrednosti dva-teta izabranih od 5,0 ± 0,2, 9,9 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 11,7 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 16,9 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 23,6 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 26,2 ± 0,2 i 27,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje devet vrednosti dva-teta izabranih od 5,0 ± 0,2, 9,9 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 11,7 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 16,9 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 23,6 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 26,2 ± 0,2 i 27,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje deset vrednosti dva-teta izabranih od 5,0 ± 0,2, 9,9 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 11,7 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 16,9 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 23,6 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 26,2 ± 0,2 i 27,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje jedanaest vrednosti dva-teta izabranih od 5,0 ± 0,2, 9,9 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 11,7 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 16,9 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 23,6 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 26,2 ± 0,2 i 27,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje dvanaest vrednosti dva-teta izabranih od 5,0 ± 0,2, 9,9 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 11,7 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 16,9 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 23,6 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 26,2 ± 0,2 i 27,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha. difraktogram koji ima signal na najmanje trinaest vrednosti dve teta izabranih od 5,0 ± 0,2, 9,9 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 11,7 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 16,9 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 23,6 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 26,2 ± 0,2 i 27,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje četrnaest vrednosti dva-teta izabranih od 5,0 ± 0,2, 9,9 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 11,7 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 16,9 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 23,6 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 26,2 ± 0,2 i 27,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje petnaest vrednosti dva-teta izabranih od 5,0 ± 0,2, 9,9 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 11,7 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 16,9 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 23,6 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 26,2 ± 0,2 i 27,5 ± 0,2. U nekih 5 ostvarenja, IPAc solvatni oblik karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje šesnaest vrednosti dva teta izabranih od 5,0 ± 0,2, 9,9 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 11,7 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 16,9 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 23,6 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 26,2 ± 0,2 i 27,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje sedamnaest vrednosti dva teta izabranih od 5,0 ± 0,2, 9,9 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 11,7 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 16,9 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 23,6 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 26,2 ± 0,2 i 27,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje osamnaest vrednosti dva-teta izabranih od 5,0 ± 0,2, 9,9 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 11,7 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 16,9 ± 0,2, 18,8 ±0,2, 19,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 23,6 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 26,2 ± 0,2 i 27,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik je okarakterisan rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje devetnaest vrednosti dva teta izabranih od 5,0 ± 0,2, 9,9 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 11,7 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 14,4±0,2, 16,0±0,2, 16,9±0,2, 18,8±0,2, 19,9±0,2, 20,4±0,2, 22,0±0,2, 23,1±0,2, 23,6±0,2, 24,2±0,2, 25,2±0,2, 26,2 ± 0,2 i 27,5 ± 0,2. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na najmanje dvadeset dva teta vrednosti izabranih od 5,0 ± 0,2, 9,9 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 11,7 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 16,9 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 23,6 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 26,2 ± 0,2 i 27,5 ± 0.2. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha koji ima signal na 5,0 ± 0,2, 9,9 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 11,7 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 12,5 ± 0,2, 13,0 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 16,9 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 19,9 ± 0,2, 20,4 ± 0,2, 22,0 ± 0,2, 23,1 ± 0,2, 23,6 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,2 ± 0,2, 26,2 ± 0,2 i 27,5 ± 0,2 stepena dva teta.

[0550] U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži IPAc solvatni oblik Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži Jedinjenje 87 u suštinski čistom IPAc solvatnom obliku. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži najmanje jedno aktivno jedinjenje koje se u suštini sastoji od Jedinjenja 87 u IPAc solvatnom obliku.

[0551] [0200] U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše DSC kriva suštinski slična onoj na Slici 54. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše DSC kriva koja ima najmanje jedan pik na 116 °C. [0201] U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše 13C NMR spektrom koji ima signal na najmanje jednoj ppm vrednosti izabranoj od 178,3 ± 0,2 ppm, 178,0 ± 0,2 ppm, 177,5 ± 0,2 ppm, 173,2 ± 0,2 ppm, 171,5 ± 0,2 ppm, 138,1 ± 0,2 ppm, 137,9 ± 0,2 ppm, 135,9 ± 0,2 ppm, 132,2 ± 0,2 ppm, 131,4 ± 0,2 ppm, 119,1 ± 0,2 ppm, 118,7 ± 0,2 ppm, 109,8 ± 0,2 ppm, 108,9 ± 0,2 ppm, 107,4 ± 0,2 ppm, 77,1 ± 0,2 ppm, 76,8 ± 0,2 ppm, 76,0 ± 0,2 ppm, 68,5 ± 0,2 ppm, 33,9 ± 35 0,2 ppm i 20,8 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše 13C NMR spektrom koji ima signal na najmanje dve ppm vrednosti izabrane od 178,3 ± 0,2 ppm, 178,0 ± 0,2 ppm, 177,5 ± 0,2 ppm, 173,2 ± 0,2 ppm, 171,5 ± 0,2 ppm, 138,1 ± 0,2 ppm, 137,9 ± 0,2 ppm, 135,9 ± 0,2 ppm, 132,2 ± 0,2 ppm, 131,4 ± 0,2 ppm, 119,1 ± 0,2 ppm, 118,7 ± 0,2 ppm, 109,8 ± 0,2 ppm, 108,9 ± 0,2 ppm, 107,4 ± 0,2 ppm, 77,1 ± 0,2 ppm, 76,8 ± 0,2 ppm, 76,0 ± 0,2 ppm, 68,5 ± 0,2 ppm, 33,9 ± 0,2 ppm i 20,8 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše 13C NMR spektrom koji ima signal na najmanje tri ppm vrednosti izabrane od 178,3 ± 0,2 ppm, 178,0 ± 0,2 ppm, 177,5 ± 0,2 ppm, 173,2 ± 0,2 ppm, 171,5 ± 0,2 ppm, 138,1 ± 0,2 ppm, 137,9 ± 0,2 ppm, 135,9 ± 0,2 ppm, 132,2 ± 0,2 ppm, 131,4 ± 0,2 ppm, 119,1 ± 0,2 ppm, 118,7 ± 0,2 ppm, 109,8 ± 0,2 ppm, 108,9 ± 0,2 ppm, 107,4 ± 0,2 ppm, 77,1 ± 0,2 ppm, 76,8 ± 0,2 ppm, 76,0 ± 0,2 ppm, 68,5 ± 0,2 ppm, 33,9 ± 0,2 ppm i 20,8 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše 13C NMR spektrom koji ima signal na najmanje četiri ppm vrednosti izabrane od 178,3 ± 0,2 ppm, 178,0 ± 0,2 ppm, 177,5 ± 0,2 ppm, 173,2 ± 0,2 ppm, 171,5 ± 0,2 ppm, 138,1 ± 0,2 ppm, 137,9 ± 0,2 ppm, 135,9 ± 0,2 ppm, 132,2 ± 0,2 ppm, 131,4 ± 0,2 ppm, 119,1 ± 0,2 ppm, 118,7 ± 0,2 ppm, 109,8 ± 0,2 ppm, 108,9 ± 0,2 ppm, 107,4 ± 0,2 ppm, 77,1 ± 0,2 ppm, 76,8 ± 0,2 ppm, 76,0 ± 0,2 ppm, 68,5 ± 0,2 ppm, 33,9 ± 0,2 ppm i 20,8 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše 13C NMR spektrom koji ima signal na najmanje pet ppm vrednosti izabranih od 178,3 ± 0,2 ppm, 178,0 ± 0,2 ppm, 177,5 ± 0,2 ppm, 173,2 ± 0,2 ppm, 171,5 ± 0,2 ppm, 138,1 ± 0,2 ppm, 137,9 ± 0,2 ppm, 135,9 ± 0,2 ppm, 132,2 ± 0,2 ppm, 131,4 ± 0,2 ppm, 119,1 ± 0,2 ppm, 118,7 ± 0,2 ppm, 109,8 ± 0,2 ppm, 108,9 ± 0,2 ppm, 107,4 ± 0,2 ppm, 77,1 ± 0,2 ppm, 76,8 ± 0,2 ppm, 76,0 ± 0,2 ppm, 68,5 ± 0,2 ppm, 33,9 ± 0,2 ppm i 20,8 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše 13C NMR spektrom koji ima signal na najmanje šest ppm vrednosti izabranih od 178,3 ± 0,2 ppm, 178,0 ± 0,2 ppm, 177,5 ± 0,2 ppm, 173,2 ± 0,2 ppm, 171,5 ± 0,2 ppm, 138,1 ± 0,2 ppm, 137,9 ± 0,2 ppm, 135,9 ± 0,2 ppm, 132,2 ± 0,2 ppm, 131,4 ± 0,2 ppm, 119,1 ± 0,2 ppm, 118,7 ± 0,2 ppm, 109,8 ± 0,2 ppm, 108,9 ± 0,2 ppm, 107,4 ± 0,2 ppm, 77,1 ± 0,2 ppm, 76,8 ± 0,2 ppm, 76,0 ± 0,2 ppm, 68,5 ± 0,2 ppm, 33,9 ± 0,2 ppm i 20,8 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše 13C NMR spektrom koji ima signal na najmanje sedam ppm vrednosti izabranih od 178,3 ± 0,2 ppm, 178,0 ± 0,2 ppm, 177,5 ± 0,2 ppm, 173,2 ± 0,2 ppm, 171,5 ± 0,2 ppm, 138,1 ± 0,2 ppm, 137,9 ± 0,2 ppm, 135,9 ± 0,2 ppm, 132,2 ± 0,2 ppm, 131,4 ± 0,2 ppm, 119,1 ± 0,2 ppm, 118,7 ± 0,2 ppm, 109,8 ± 0,2 ppm, 108,9 ± 0,2 ppm, 107,4 ± 0,2 ppm, 77,1 ± 0,2 ppm, 76,8 ± 0,2 ppm, 76,0 ± 0,2 ppm, 68,5 ± 0,2 ppm, 33,9 ± 0,2 ppm i 20,8 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše 13C NMR spektrom koji ima signal na najmanje osam ppm vrednosti izabranih od 178,3 ± 0,2 ppm, 178,0 ± 0,2 ppm, 177,5 ± 0,2 ppm, 173,2 ± 0,2 ppm, 171,5 ± 0,2 ppm, 138,1 ± 0,2 ppm, 137,9 ± 0,2 ppm, 135,9 ± 0,2 ppm, 132,2 ± 0,2 ppm, 131,4 ± 0,2 ppm, 119,1 ± 0,2 ppm, 118,7 ± 0,2 ppm, 109,8 ± 0,2 ppm, 108,9 ± 0,2 ppm, 107,4 ± 0,2 ppm, 77,1 ± 0,2 ppm, 76,8 ± 0,2 ppm, 76,0 ± 0,2 ppm, 68,5 ± 0,2 ppm, 33,9 ± 0,2 ppm i 20,8 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje devet ppm vrednosti izabranih od 178,3 ± 0,2 ppm, 178,0 ± 0,2 ppm, 177,5 ± 0,2 ppm, 173,2 ± 0,2 ppm, 171,5 ± 0,2 ppm, 138,1 ± 0,2 ppm, 137,9 ± 0,2 ppm, 135,9 ± 0,2 ppm, 132,2 ± 0,2 ppm, 131,4 ± 0,2 ppm, 119,1 ± 0,2 ppm, 118,7 ± 0,2 ppm, 109,8 ± 0,2 ppm, 108,9 ± 0,2 ppm, 107,4 ± 0,2 ppm, 77,1 ± 0,2 ppm, 76,8 ± 0,2 ppm, 76,0 ± 0,2 ppm, 68,5 ± 0,2 ppm, 33,9 ± 0,2 ppm i 20,8 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje deset ppm vrednosti izabranih od 178,3 ± 0,2 ppm, 178,0 ± 0,2 ppm, 177,5 ± 0,2 ppm, 173,2 ± 0,2 ppm, 171,5 ± 0,2 ppm, 138,1 ± 0,2 ppm, 137,9 ± 0,2 ppm, 135,9 ± 0,2 ppm, 132,2 ± 0,2 ppm, 131,4 ± 0,2 ppm, 119,1 ± 0,2 ppm, 118,7 ± 0,2 ppm, 109,8 ± 0,2 ppm, 108,9 ± 0,2 ppm, 107,4 ± 0,2 ppm, 77,1 ± 0,2 ppm, 76,8 ± 0,2 ppm, 76,0 ± 0,2 ppm, 68,5 ± 0,2 ppm, 33,9 ± 0,2 ppm i 20,8 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje jedanaest ppm vrednosti izabranih od 178,3 ± 0,2 ppm, 178,0 ± 0,2 ppm, 177,5 ± 0,2 ppm, 173,2 ± 0,2 ppm, 171,5 ± 0,2 ppm, 138,1 ± 0,2 ppm, 137,9 ± 0,2 ppm, 135,9 ± 0,2 ppm, 132,2 ± 0,2 ppm, 131,4 ± 0,2 ppm, 119,1 ± 0,2 ppm, 118,7 ± 0,2 ppm, 109,8 ± 0,2 ppm, 108,9 ± 0,2 ppm, 107,4 ± 0,2 ppm, 77,1 ± 0,2 ppm, 76,8 ± 0,2 ppm, 76,0 ± 0,2 ppm, 68,5 ± 0,2 ppm, 33,9 ± 0,2 ppm i 20,8 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje dvanaest ppm vrednosti izabranih od 178,3 ± 0,2 ppm, 178,0 ± 0,2 ppm, 177,5 ± 0,2 ppm, 173,2 ± 0,2 ppm, 171,5 ± 0,2 ppm, 138,1 ± 0,2 ppm, 137,9 ± 0,2 ppm, 135,9 ± 0,2 ppm, 132,2 ± 0,2 ppm, 131,4 ± 0,2 ppm, 119,1 ± 0,2 ppm, 118,7 ± 0,2 ppm, 109,8 ± 0,2 ppm, 108,9 ± 0,2 ppm, 107,4 ± 0,2 ppm, 77,1 ± 0,2 ppm, 76,8 ± 0,2 ppm, 76,0 ± 0,2 ppm, 68,5 ± 0,2 ppm, 33,9 ± 0,2 ppm i 20,8 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje trinaest ppm vrednosti izabranih od 178,3 ± 0,2 ppm, 178,0 ± 0,2 ppm, 177,5 ± 0,2 ppm, 173,2 ± 0,2 ppm, 171,5 ± 0,2 ppm, 138,1 ± 0,2 ppm, 137,9 ± 0,2 ppm, 135,9 ± 0,2 ppm, 132,2 ± 0,2 ppm, 131,4 ± 0,2 ppm, 119,1 ± 0,2 ppm, 118,7 ± 0,2 ppm, 109,8 ± 0,2 ppm, 108,9 ± 0,2 ppm, 107,4 ±0,2 ppm, 77,1 ±0,2 ppm, 76,8 ±0,2 ppm, 76,0 ±0,2 ppm, 68,5 ±0,2 ppm, 33,9 ±0,2 ppm i 20,8 ±0,2 ppm. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše se<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje četrnaest ppm vrednosti izabranih od 178,3 ± 0,2 ppm, 178,0 ± 0,2 ppm, 177,5 ± 0,2 ppm, 173,2 ± 0,2 ppm, 171,5 ± 0,2 ppm, 138,1 ± 0,2 ppm, 137,9 ± 0,2 ppm, 135,9 ± 0,2 ppm, 132,2 ± 0,2 ppm, 131,4 ± 0,2 ppm, 119,1 ± 0,2 ppm, 118,7 ± 0,2 ppm, 109,8 ± 0,2 ppm, 108,9 ± 0,2 ppm, 107,4 ± 0,2 ppm, 77,1 ± 0,2 ppm, 76,8 ± 0,2 ppm, 76,0 ± 0,2 ppm, 68,5 ± 0,2 ppm, 33,9 ± 0,2 ppm i 20,8 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje petnaest ppm vrednosti izabranih od 178,3 ± 0,2 ppm, 178,0 ± 0,2 ppm, 177,5 ± 0,2 ppm, 173,2 ± 0,2 ppm, 171,5 ± 0,2 ppm, 138,1 ± 0,2 ppm, 137,9 ± 0,2 ppm, 135,9 ± 0,2 ppm, 132,2 ± 0,2 ppm, 131,4 ± 0,2 ppm, 119,1 ± 0,2 ppm, 118,7 ± 0,2 ppm, 109,8 ± 0,2 ppm, 108,9 ± 0,2 ppm, 107,4 ± 0,2 ppm, 77,1 ± 0,2 ppm, 76,8 ± 0,2 ppm, 76,0 ± 0,2 ppm, 68,5 ± 0,2 ppm, 33,9 ± 0,2 ppm i 20,8 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje šesnaest ppm vrednosti izabranih od 178,3 ± 0,2 ppm, 178,0 ± 0,2 ppm, 177,5 ± 0,2 ppm, 173,2 ± 0,2 ppm, 171,5 ± 0,2 ppm, 138,1 ± 0,2 ppm, 137,9 ± 0,2 ppm, 135,9 ± 0,2 ppm, 132,2 ± 0,2 ppm, 131,4 ± 0,2 ppm, 119,1 ± 0,2 ppm, 118,7 ± 0,2 ppm, 109,8 ± 0,2 ppm, 108,9 ± 0,2 ppm, 107,4 ± 0,2 ppm, 77,1 ± 0,2 ppm, 76,8 ± 0,2 ppm, 76,0 ± 0,2 ppm, 68,5 ± 0,2 ppm, 33,9 ± 0,2 ppm i 20,8 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje sedamnaest ppm vrednosti izabranih od 178,3 ± 0,2 ppm, 178,0 ± 0,2 ppm, 177,5 ± 0,2 ppm, 173,2 ± 0,2 ppm, 171,5 ± 0,2 ppm, 138,1 ± 0,2 ppm, 137,9 ± 0,2 ppm, 135,9 ± 0,2 ppm, 132,2 ± 0,2 ppm, 131,4 ± 0,2 ppm, 119,1 ± 0,2 ppm, 118,7 ± 0,2 ppm, 109,8 ± 0,2 ppm, 108,9 ± 0,2 ppm, 107,4 ±0,2 ppm, 77,1 ± 0,2 ppm, 76,8 ± 0,2 ppm, 76,0 ± 0,2 ppm, 68,5 ± 0.2 ppm, 33,9 ± 0,2 ppm i 20,8 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje osamnaest ppm vrednosti izabranih od 178,3 ± 0,2 ppm, 178,0 ± 0,2 ppm, 177,5 ± 0,2 ppm, 173,2 ± 0,2 ppm, 171,5 ± 0,2 ppm, 138,1 ± 0,2 ppm, 137,9 ± 0,2 ppm, 135,9 ± 0,2 ppm, 132,2 ± 0,2 ppm, 131,4 ± 0,2 ppm, 119,1 ± 0,2 ppm, 118,7 ± 0,2 ppm, 109,8 ± 0,2 ppm, 108,9 ± 0,2 ppm, 107,4 ± 0,2 ppm, 77,1 ± 0,2 ppm, 76,8 ± 0,2 ppm, 76,0 ± 0,2 ppm, 68,5 ± 0,2 ppm, 33,9 ± 0,2 ppm i 20,8 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje devetnaest ppm vrednosti izabranih od 178,3 ± 0,2 ppm, 178,0 ± 0,2 ppm, 177,5 ± 0,2 ppm, 173,2 ± 0,2 ppm, 171,5 ± 0,2 ppm, 138,1 ± 0,2 ppm, 137,9 ± 0,2 ppm, 135,9 ± 0,2 ppm, 132,2 ± 0,2 ppm, 131,4 ± 0,2 ppm, 119,1 ± 0,2 ppm, 118,7 ± 0,2 ppm, 109,8 ± 0,2 ppm, 108,9 ± 0,2 ppm, 107,4 ± 0,2 ppm, 77,1 ± 0,2 ppm, 76,8 ± 0,2 ppm, 76,0 ± 0,2 ppm, 68,5 ± 0,2 ppm, 33,9 ± 0,2 ppm i 20,8 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje dvadeset ppm vrednosti izabranih od 178,3 ± 0,2 ppm, 178,0 ± 0,2 ppm, 177,5 ± 0,2 ppm, 173,2 ± 0,2 ppm, 171,5 ± 0,2 ppm, 138,1 ± 0,2 ppm, 137,9 ± 0,2 ppm, 135,9 ± 0,2 ppm, 132,2 ± 0,2 ppm, 131,4 ± 0,2 ppm, 119,1 ± 0,2 ppm, 118,7 ± 0,2 ppm, 109,8 ± 0,2 ppm, 108,9 ± 0,2 ppm, 107,4 ± 0,2 ppm, 77,1 ± 0,2 ppm, 76,8 ± 0,2 ppm, 76,0 ± 0,2 ppm, 68,5 ± 0,2 ppm, 33,9 ± 0,2 ppm i 20,8 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše<13>C NMR spektrom sa signalom na 178,3 ± 0,2 ppm, 178,0 ± 0,2 ppm, 177,5 ± 0,2 ppm, 173,2 ± 0,2 ppm, 171,5 ± 0,2 ppm, 138,1 ± 0,2 ppm, 137,9 ± 0,2 ppm, 135,9 ± 0,2 ppm, 132,2 ± 0,2 ppm, 131,4 ± 0,2 ppm, 119,1 ± 0,2 ppm, 118,7 ± 0,2 ppm, 109,8 ± 0,2 ppm, 108,9 ± 0,2 ppm, 107,4 ± 0,2 ppm, 77,1 ± 0,2 ppm, 76,8 ± 0,2 ppm, 76,0 ± 0,2 ppm, 68,5 ± 0,2 ppm, 33,9 ± 0,2 ppm i 20,8 ± 0,2 ppm.

[0552] [0202] U nekim realizacijama, IPAc solvatni oblik karakteriše<19>F NMR spektrom koji ima signal najmanje na jednoj ppm vrednosti izabranoj od -107,1 ± 0,2 ppm, -107,4 ± 0,2 ppm, -108,0 ± 0,2 ppm, -114,5 ± 0,2 ppm, -115,0 ± 0,2 ppm i -116,2 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, oblik A karakteriše<19>F NMR spektrom koji ima signal od najmanje dve ppm vrednosti izabrane od -107,1 ± 0,2 ppm, -107,4 ± 0,2 ppm, -108,0 ± 0,2 ppm, -114,5 ± 0,2 ppm, -115,0 ± 0,2 ppm i -116,2 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, oblik A karakteriše<19>F NMR spektrom koji ima signal od najmanje tri ppm vrednosti izabrane od -107,1 ± 0,2 ppm, -107,4 ± 0,2 ppm, -108,0 ± 0,2 ppm, -114,5 ± 0,2 ppm, -115,0 ± 0,2 ppm i -116,2 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, oblik A karakteriše<19>F NMR spektrom koji ima signal na najmanje četiri ppm vrednosti izabrane od -107,1 ± 0,2 ppm, -107,4 ± 0,2 ppm, -108,0 ± 0,2 ppm, -114,5 ± 0,2 ppm, -115,0 ± 0,2 ppm i -116,2 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, oblik A karakteriše<19>F NMR spektrom koji ima signal na najmanje pet ppm vrednosti izabrane od -107,1 ± 0,2 ppm, -107,4 ± 0,2 ppm, -108,0 ± 0,2 ppm, -114,5 ± 0,2 ppm, -115,0 ± 0,2 ppm i -15 -116,2 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, oblik A karakteriše<19>F NMR spektar sa signalom na -107,1 ± 0,2 ppm, -107,4 ± 0,2 ppm, -108,0 ± 0,2 ppm, -114,5 ± 0,2 ppm, -115,0 ± 0,2 ppm i -116,2 ± 0,2 ppm.

[0553] U nekim realizacijama, Jedinjenje 87 je kristalna čvrsta supstanca. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 1% do 99% IPAc solvatnog oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 2% do 99% IPAc solvatnog oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 5% do 99% IPAc solvatnog oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 15% do 99% IPAc solvatnog oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 20% do 99% IPAc solvatnog oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 25% do 99% IPAc solvatnog oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 30% do 99% IPAc solvatnog oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 35% do 99% IPAc solvatnog oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 45% do 99% IPAc solvatnog oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 50% do 99% IPAc solvatnog oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 55% do 99% IPAc solvatnog oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 60% do 99% IPAc solvatnog oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne supstance čvrsto Jedinjenje 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 65% do 99% IPAc solvatnog oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 70% do 99% IPAc solvatnog oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 75% do 99% IPAc solvatnog oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 80% do 99% IPAc solvatnog oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 85% do 99% IPAc solvatnog oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 90% do 99% IPAc solvatnog oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, kristalna čvrsta supstanca se sastoji od 95% do 99% IPAc solvatnog oblika u odnosu na ukupnu težinu kristalne čvrste supstance Jedinjenja 87.

[0555] Amorfni oblik Jedinjenja 87

[0557] U nekim realizacijama, Jedinjenje 87 je u amorfnom obliku. U nekim realizacijama, Jedinjenje 87 je u obliku suštinski čistog amorfnog oblika. U nekim realizacijama, amorfni oblik Jedinjenja 87 karakteriše se rendgenskim difraktogramom praha suštinski sličnim onom na Slici 56.

[0558] U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži amorfni oblik Jedinjenja 87. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži Jedinjenje 87 u suštinski čistom amorfnom obliku. U nekim realizacijama, ovde je otkrivena kompozicija koja sadrži najmanje jedno aktivno jedinjenje koje se u suštini sastoji od Jedinjenja 87 u amorfnom obliku.

[0559] U nekim realizacijama, amorfni oblik karakteriše se<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje jednoj ppm vrednosti izabranoj od 119,5 ± 0,2 ppm, 37,2 ± 0,2 ppm i 21,2 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, amorfni oblik je okarakterisan<13>C NMR spektrom koji ima signal na najmanje dve ppm vrednosti izabrane od 119,5 ± 0,2 ppm, 37,2 ± 0,2 ppm i 21,2 ± 0,2 ppm. U nekim realizacijama, amorfni oblik je okarakterisan<13>C NMR spektrom koji ima signal na 119,5 ± 0,2 ppm, 37,2 ± 0,2 ppm i 21,2 ± 0,2 ppm.

[0560] U nekim realizacijama, amorfni oblik je okarakterisan<19>F NMR spektrom koji ima signal na -114,1 ppm.

[0562] PRIMERI

[0564] Da bi se ovde opisan pronalazak moglo potpunije razumeti, navedeni su sledeć i primeri. Treba razumeti da su ovi primeri samo u ilustrativne svrhe i da se ne smeju tumačiti kao ograničavanje ovog pronalaska na bilo koji način.

[0565] Jedinjenja iz ovog otkrić a mogu se napraviti prema standardnim hemijskim praksama ili kako je ovde opisano. U slede ć im sintetičkim šemama i u opisima za pripremu jedinjenja formula (I), (II), (IIIa), (IIIb) i (IIIc), Jedinjenja 1 do 135, farmaceutski prihvatljivih soli bilo kojeg od tih jedinjenja, solvata bilo kog od navedenih i deuterizovanih derivata bilo kog od navedenih, koriste se sledeć e skra ć enice:

[0567] Skrać enice

[0569]

[0571] AIBN = Azobisizobutironitril

[0572] ARP = ploča spremna za analizu

[0573] BBBPY = 4,4’-Di-terc-butil-2,2’-dipiridil

[0574] CBzCl = Benzil hloroformat

[0575] CDMT = 2-Hloro-4,6-dimetoksi-1,3,5-triazin

[0576] DIPEA = N,N-Diizopropiletilamin ili N-etil-N-izopropil-propan-2-amin

[0577] DMAP = dimetilamino piridin

[0578] DMA = dimetil acetamid

[0579] DME = dimetoksietan

[0580] DMEM = Dulbekov modifikovani Iglov medijum

[0581] DMF = dimetilformamid

[0582] DMSO = dimetil sulfoksid

[0583] DPPA = difenilfosforil azid

[0584] EtOAc = etil acetat

[0585] EtOH = etanol

[0586] FBS = fetalni goveđi serum

[0587] FLU = fluorescentne vrednosti

[0588] HATU = [dimetilamino(triazolo[4,5-b]piridin-3-iloksi)metilen]-dimetilamonijum (Jon fosfor heksafluorida)

[0589] HDMC = N-[(5-Hloro-3-oksido-1H-benzotriazol-1-il)-4-morfolinilmetilen]-N-metilmetanaminijum heksafluorofosfat HEPES = 4-(2-hidroksietil)-1-piperazinetansulfonska kiselina

[0590] HBSS = Hankov uravnoteženi rastvor soli

[0591] IPA = izopropil alkohol

[0592] LDA = litijum diizopropil amid

[0593] LED = svetlosna dioda

[0594] MeOH = metanol

[0595] MTBE = metil tert-butil etar

[0596] NMM = N-metil morfolin

[0597] NMP = N-metil pirolidin

[0598] PBS = fosfatno puferovani fiziološki rastvor

[0599] Pd(dppf)<2>Cl<2>= [1,1’-Bis(difenilfosfino)ferocen]dihloropaladijum(II)

[0600] PdCl<2>(PPh<3>)<2>= Bis(trifenilfosfin)paladijum(II) dihlorid

[0601] PP = polipropilen

[0602] PTSA = p-Toluensulfonska kiselina monohidrat

[0603] T3P = 2,4,6-Tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosforinan-2,4,6-trioksid

[0604] TEA = trietilamin

[0605] Tet = tetraciklin

[0606] TFA = trifluorosirć etna kiselina

[0607] THF = tetrahidrofuran

[0608] THP = tetrahidropiran

[0609] TMSS = Tris(trimetilsilil)silan

[0611] Primer 1. Sinteza jedinjenja

[0613] Sva specifična i generička jedinjenja, kao i međuproizvodi otkriveni za pravljenje tih jedinjenja, smatraju se delom ovde otkrivenog pronalaska.

[0615] Sinteza polaznih materijala

[0617] Pripreme opisuju sintetičke puteve do međuproizvoda koji se koriste u sintezi Jedinjenja 1 do 135.

[0619] Opšte šeme

[0621] U nekim realizacijama, procesi za pripremu jedinjenja Formule I obuhvataju reakciju jedinjenja formule 1-1 sa aminom formule 1-2 u prisustvu amidnog sredstva za kuplovanje (npr. HATU, CDMT, HDMC ili T3P) i odgovarajuć e baze (npr. DIPEA ili TEA), kao što je prikazano u Šemi 1. Mogu se koristiti bilo koji odgovarajuć i uslovi za formiranje amidne veze.

[0622]

[0625] Šema 2 pruža postupke za pripremu jedinjenja formula 2-3, 2-4, 2-5 i 2-6; pri čemu su promenljive R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, m i n kao što je definisano u formuli I iznad; Z<1>je acetalna zaštitna grupa (npr. Me ili Et); R<10>je bilo koja pogodna grupa tako da jedinjenje Formule 2-6 može takođe biti jedinjenje Formule I (npr. alkil, halogen, alkoksi), R<11>je izabran iz C<1>-C<6>linearnih, razgranatih i cikličnih alkilnih grupa;

[0627]

[0628] U nekim realizacijama, jedinjenje formule 2-3 može se pripremiti reakcijom indola 2-1 sa acetalima formule 2-2 u prisustvu kiseline kao što je TFA ili metansulfonska kiselina u odgovarajuć em rastvaraču (npr. dihlorometanu ili toluenu). Jedinjenja formule 2-4 mogu se pripremiti iz jedinjenja formule 2-3 korišć enjem metoda redukcije kao što su one za hidrogenaciju olefina. Na primer, u nekim realizacijama reakcija se izvodi u prisustvu reagensa za hidrogenaciju kao što su H<2>i paladijum na ugljeniku kao katalizator. U drugim realizacijama, mogu se koristiti uslovi transfer hidrogenacije (npr. Pd(OH)<2>katalizator i NH<4>HCO<2>). Alternativno, jedinjenje formule 2-4 može se pripremiti direktno iz jedinjenja formule 2-1 reakcijom sa aldehidom formule 2-7. Reakcija se može izvesti u prisustvu kiseline kao što je metansulfonska kiselina i redukcionog sredstva kao što je Et<3>SiH. Bilo koji pogodni uslovi, kao što su oni za hidrolizu estra, mogu se koristiti za pretvaranje jedinjenja formule 2-4 u formulu 2-5. Na primer, reakcija se može izvesti u prisustvu baze (npr. LiOH ili NaOH) u vodenoj smeši rastvarača (npr. THF i voda). Jedinjenja formule 2-5 mogu se koristiti kao jedinjenje formule 1-1 u Šemi 1. Bilo koji pogodni uslovi, kao što su oni za formiranje amida iz karboksilne kiseline, mogu se koristiti za reakciju jedinjenja formule 2-5 sa aminom formule 1-2 da bi se dobila jedinjenja formule 2-6.

[0629] Šema 3 prikazuje postupke za pripremu jedinjenja formule 3-5 (pri čemu su promenljive R<1>, R<2>, m i n definisane kao u formuli I iznad; X<1>je halogen, npr. I, Br ili Cl; R<14>je bilo koji pogodan alkil, npr. Me ili Et). Jedinjenja formule 3-2 mogu se pripremiti iz jedinjenja formule 3-1 korišć enjem pogodnog halogenuju ć eg reagensa (npr. N-jodosukcinimid). Bilo koje pogodne reakcije alkinskog spajanja mogu se koristiti za pretvaranje jedinjenja formule 3-2 u jedinjenja kao što su ona 3-4. Na primer, reakcija se izvodi u prisustvu katalizatora kao što su Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>i CuI, i baze (npr. DIPEA ili TEA). U nekim realizacijama, uslovi hidrogenacije mogu se koristiti za pretvaranje 3-4 u jedinjenja formule 3-5 (npr. vodonik i paladijum na ugljeniku kao katalizator) u odgovarajuć em rastvaraču, kao što su MeOH ili EtOH.

[0632]

[0635] Šema 4 se odnosi na postupak za pripremu jedinjenja Formule 4-4 koja se mogu koristiti kao jedinjenje Formule 1-1 u Šemi 1 iznad. R<1>, R<2>, m i n su definisani kao u Šemi 1. R<15>i R<16>mogu biti alkili, halogeni ili alkoksi. R<17>je bilo koji pogodan alkil koji formira estarsku grupu (npr. Me ili Et). Bilo koji pogodni uslovi za izvođenje Fišerove indolske sinteze mogu se koristiti u reakciji diketona formule 4-1 sa hidrazinom Formule 4-2. Na primer, ZnCl<2>u rastvaraču kao što je AcOH i toluen na povišenoj temperaturi (110 °C). U alternativnom otelotvorenju, može se koristiti BF<3>·OEt<2>u ksilenskom rastvaraču u prisustvu dodatne toplote. Bilo koji pogodni uslovi za hidrolizu estra mogu se koristiti u pripremi 4-4 iz 4-3. Jedinjenje formule 4-4 može se pripremiti iz jedinjenja formule 4-5 i hidrazina formule 4-3 koristeć i bilo koje odgovaraju ć e uslove za Fišerovu indolsku sintezu. U nekim realizacijama mogu se koristiti ZnCl<2>i AcOH. Reakcija se može izvesti u prisustvu dodatne toplote. Hidrazini formule 4-2 mogu se koristiti kao slobodne baze ili kao soli, kao što je hidrohloridna so.

[0636]

[0639] Šema 5 pruža postupke za pripremu jedinjenja formule 5-3. X<2>je halogen (npr. Br). Jedinjenje formule 5-3 može se pripremiti reakcijom jedinjenja formule 5-1 sa alkil halidom formule 5-2 pod odgovarajuć im uslovima fotohemijskog spajanja. Na primer, u nekim realizacijama može se koristiti katalitički sistem koji sadrži NiCl<2>. (OMeCH<2>)<2>, iridijumski fotokatalizator i TMSS, u prisustvu liganda kao što je BBBPY i pod zračenjem plavom LED svetlošć u.

[0642]

[0645] Šema 6 pruža postupak za pripremu jedinjenja Formule 6-3 iz jedinjenja Formule 6-1 i 6-2. Mogu se koristiti bilo koji pogodni uslovi za otvaranje prstena epoksida. U nekim realizacijama, reakcija se izvodi u prisustvu reagensa kao što je SnCl<4>.

[0646]

[0649] Šema 7 se odnosi na postupke za pripremu jedinjenja formule 7-4 iz jedinjenja formule 7-1 ili 7-5. X<3>i X<4>su halogeni kao što su Cl, I ili Br. Bilo koji pogodni uslovi za kuplovanje alkina mogu se koristiti za pretvaranje aril halida formule 7-1 i alkina formule 7-2 u alkin formule 7-3. Na primer, kuplovanje se može izvesti u prisustvu katalitičkog sistema CuI i Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>. Reakcija se može izvesti u prisustvu baze (npr. NEt<3>). Konverzija jedinjenja formule 7-3 u indole formule 7-4 može se postić i tretmanom sa CuI ili PdCl<2>u polarnom rastvaraču (npr. DMF ili MeCN) u prisustvu dodatne toplote (>100 °C). Jedinjenje formule 7-3 može se takođe pripremiti iz jedinjenja formule 7-5 i aril halida formule 7-6. Može se koristiti bilo koji pogodan Sonagaširin uslov za spajanje. Na primer, Pd(PPh<3>)<2>Cl<2>i CuI u prisustvu baze kao što su DIPEA ili Net<3>.

[0652]

[0653] Šema 8 se odnosi na postupak za pripremu jedinjenja Formule 8-3 iz indola kao što je onaj predstavljen Formulom 8-1, i alkil halida formule 8-2, gde je X<4>halogen (npr. I ili Br). R<20>je alkil grupa kao što su Me ili Et. Dve R<20>grupe mogu biti povezane ugljenik-ugljeničnom vezom da bi se formirao ciklični boronatni estar. U nekim realizacijama, reakcija se izvodi u prisustvu katalizatora kao što je PdCl<2>CN<2>, liganda kao što je norbornilen i baze (npr. K<2>CO<3>). Reakcija se može izvesti u rastvaraču kao što je dimetilacetamid na povišenoj temperaturi (npr. 90 °C). Jedinjenja formule 8-3 mogu se takođe pripremiti iz indola formule 8-1 i arilnih bornih kiselina ili estara formule 8-5. U nekim realizacijama, reakcija se izvodi u prisustvu paladijumskog katalizatora (npr. Pd(OAc)<2>u rastvaraču kao što je AcOH. Reakcija se izvodi u prisustvu kiseonika.

[0656]

[0659] Šema 9 pruža postupke za pripremu jedinjenja Formule 9-5 pri čemu su promenljive prikazane u Šemi 9 kao što je definisano u Formuli I. X<5>je halogen (npr. I, Br ili Cl) i R<21>je alkil grupa (npr. Me, Et ili tBu). U nekim realizacijama, konverzija 9-1 u epoksid Formule 9-2 može se izvršiti u prisustvu baze (npr. K<2>CO<3>ili Cs<2>CO<3>). Bilo koji pogodni uslovi za zamenu halida azidnom grupom mogu se koristiti za dobijanje jedinjenja Formule 9-3 iz 9-2 (npr. NaN<3>). U nekim realizacijama, reakcija koja generiše jedinjenje Formule 9-4 iz 9-3 izvodi se u prisustvu redukcionog sistema (npr. AIBN, nBuSnH). U nekim realizacijama, reakcija koja generiše jedinjenje Formule 9-5 iz 9-4 može se izvesti u prisustvu izvora amina (npr. tečni NH<3>). U alternativnom ostvarenju, jedinjenja Formule 9-5 mogu se dobiti iz 9-2 tretmanom sa izvorom amina (npr. NH<3>gas) pod uslovima povišenog pritiska i temperature (npr. uslovi autoklava).

[0660]

[0663] Šema 10 opisuje postupke za pripremu jedinjenja Formule 10-5, pri čemu su promenljive R<3>, R<4>, R<6>, R<7>definisane u Formuli I. R<22>je bilo koja alkil grupa koja formira odgovarajuć i estar (npr. Me ili Et). PG<1>je odgovarajuć a amin zaštitna grupa kao što je t-butil karbamat (Boc), benzil karbamat (CBz) ili 9-fluorenilmetil karbamat (Fmoc). U nekim realizacijama, kao što je prikazano u Šemi 10, epoksidi Formule 10-2 mogu se pripremiti iz jedinjenja Formule 10-1 u prisustvu reagensa kao što je mCPBA. Jedinjenja formule 10-3 mogu se pripremiti iz jedinjenja formule 10-2 tretmanom sa izvorom azida (npr. NaN<3>) u polarnom rastvaraču (npr. DMF) u prisustvu dodatne toplote. Kao što je prikazano na Šemi 10, jedinjenje Formule 10-4 može se pripremiti iz 10-3 u prisustvu odgovarajuć eg redukcionog sredstva (npr. PPh<3>). Bilo koji odgovarajuć i uslovi za uklanjanje zaštitne grupe atoma azota mogu se koristiti u konverziji jedinjenja Formule 10-4 u jedinjenja Formule 10-5. Na primer, u nekim realizacijama gde je PG<1>CBz, mogu se koristiti uslovi hidrogenacije (npr. H<2>i katalizator paladijum na ugljeniku).

[0666]

[0669] [0224] Šema 11 prikazuje postupke za pripremu jedinjenja Formule 11-6. R<4>, R<5>, R<6>i R<7>su definisani kao u Formuli I. R<23>je odgovarajuć a alkil grupa koja formira odgovaraju ć i estar (npr. Me ili Et). PG<2>je alkoholna zaštitna grupa (npr. TBDMS). Jedinjenja Formule 11-1 mogu se pretvoriti u jedinjenja Formule 11-2 zagrevanjem u prisustvu odgovarajuć eg rastvarača (npr. toluen na 110 °C). Bilo koji odgovaraju ć i uslovi za redukciju estarskih grupa u alkohole mogu se koristiti za pripremu jedinjenja 11-3 iz jedinjenja Formule 11-2. Na primer, u nekim realizacijama, može se koristiti natrijum borohidrid u protičnom rastvaraču (npr. IPA). U nekim realizacijama, jedinjenja Formule 11-4 mogu se pripremiti iz Formule 11-3 tretmanom sa sililujuć im reagensom (npr. t-butildimetil silil hlorid) u prisustvu imidazola ili druge odgovarajuć e baze. Aminacija jedinjenja Formule 11-4 da bi se dobila jedinjenja Formule 11-5 može se postić i bilo kojim odgovaraju ć im aminiraju ć im reagensom poznatim stručnjacima u struci. Na primer, deprotonacija korišć enjem baze kao što je LDA i tretman sa difenilfosforil azidom, nakon čega sledi Boc zaštita dobijenog amina sa Boc<2>O, daje jedinjenja Formule 11-5 pri čemu je PG<3>Boc grupa. U nekim realizacijama, gde je PG<2>grupa labilna u kiselini kao što je TBDMS, a PG<3>je grupa kao što je Boc, jedinjenja Formule 11-6 mogu se pripremiti tretmanom 11-5 odgovarajuć im reagensima za deprotekciju (npr. Hcl).

[0672]

[0675] Postupak za pripremu jedinjenja Formule 12-4 iz amino alkina Formule 7-3 prikazan je na Šemi 12. R<24>može biti bilo koja pogodna alkil grupa koja formira estar (npr. Et, Me, tBu). Jedinjenja formule 7-3 mogu reagovati sa jedinjenjima formule 12-1 da bi se dobila jedinjenja formule 12-2. U nekim realizacijama, reakcija se izvodi u prisustvu PdCl<2>i KI u atmosferi vazduha. Može se koristiti polarni rastvarač kao što je DMF. Reakcija se može izvesti u prisustvu dodatne toplote (npr. 100 °C). Jedinjenje formule 12-4 može se pripremiti iz jedinjenja formule 12-2 redukcijom alkena, a zatim hidrolizom estra. U jednoj realizaciji, hidrogenacija sa katalizatorom paladijumom na ugljeniku u atmosferi vodonika, zatim hidroliza estra sa natrijum hidroksidom u rastvaraču kao što je THF i voda.

[0676]

[0678] Priprema S1

[0679] 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S,4S)-4-hidroksi-2-oksopirolidin-3-il]propanamid (S1)

[0680]

[0681] Korak 1. Sinteza metil (2S)-2-(benziloksikarbonilamino)-2-[(2S)-oksiran-2-il]acetata (C2)

[0683] U rastvor metil (2S)-2-benziloksikarbonilamino)but-3-enoata C1 (6,4 g, 25,8 mmol) u CH<2>Cl<2>(200 mL) dodat je mCPBA (18,6 g 70 % tež/tež, 75,5 mmol). Smeša je zagrejana na refluksu 18 h. Dodat je zasić eni vodeni rastvor natrijum bisulfita (100 mL) i CH<2>Cl<2>. Spojeni organski slojevi su isprani sa NaHCO<3>i slanim rastvorom, a zatim osušeni da bi se dobio proizvod kao smeša dijastereomera približno 1:4 (pomoć u NMR). Metil (2S)-2-(benziloksikarbonilamino)-2-[(2S)-oksiran-2-il]acetat se smatra glavnim dijastereomerom (7,04 g, 98%). LCMS m/z 266,2 [M+H]+.

[0685] Korak 2. Sinteza metil (2S, 3R)-4-azido-2-(benziloksikarbonilamino)-3-hidroksibutanoata (C3)

[0687] Smeša metil (2S)-2-(benziloksikarbonilamino)-2-[(2S)-oksiran-2-il]acetata C2 (1,0 g, 3,7 mmol), natrijum azida (2,4 g, 36,9 mmol) i NH<4>Cl (206 mg, 3,9 mmol) u DMF (10 mL) je zagrejana na 60 °C preko noć i. Dodata je voda (60 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Organska faza je osušena i koncentrovana da bi se dobio proizvod koji je koriš ć en u slede ć em koraku bez prečiš ć avanja. (1,1 g, 91%). LCMS m/z 309,2 [M+H]+.

[0689] Korak 3. Sinteza benzil N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]karbamata (C4) i benzil N-[(3S,4S)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]karbamata (C5)

[0691] Rastvor metil (2S,3R)-4-azido-2-(benziloksikarbonilamino)-3-hidroksi-butanoata C3 (221 mg, 0,22 mmol) i PPh<3>(200 mg, 0,8 mmol) u MeOH (5 mL), vodi (1 mL) i THF (4 mL) je zagrejan na 100 °C tokom 18 sati. Prečišć avanjem hromatografijom sa obrnutom fazom (kolona: C18 kolona; gradijent: MeCN u vodi sa 0,2% mravlje kiseline) dobijena su dva dijastereomerna proizvoda u odnosu 8:1.

[0692] C4 je glavni dijastereomer i pretpostavlja se da ima 3S,4R stereohemiju. benzil N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-25-okso-pirolidin-3-il]karbamat (55 mg, 28%).<1>H NMR (300 MHz, CD<3>OD) δ 7,51 - 7,27 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 4,42 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 9,8, 7,7 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 9,9, 7,4 Hz, 1H). LCMS m/z 251,2 [M+H]+.

[0693] C5 je sporedni dijastereomer i pretpostavlja se da ima 3S,4S stereohemiju. benzil N-[(3S,4S)-4-hidroksi-2-oksopirolidin-3-il]karbamat (8,8 mg, 8%).<1>H NMR (300 MHz, CD<3>OD) δ 7,37 (dddd, J = 16,2, 8,6, 6,7, 3,5 Hz, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,52 - 4,34 (m, 2H), 3,69 - 3,53 (m, 1H), 3,25 (d, J = 11,3 Hz, 1H). LCMS m/z 251,1 [M+H]+.

[0695] Korak 4. Sinteza 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S,4S)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]propanamida (S1)

[0697] U rastvor benzil N-[(3S,4S)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]karbamata C5 (8,8 mg, 0,03 mmol) u MeOH (8 mL) dodat je 5 % paladijum na ugljeniku (10 mg). Smeša je podvrgnuta uslovima hidrogenacije (50 psi H<2>) tokom 4 sata. Smeša je filtrirana kroz Celite<®>, isprana sa MeOH, zatim koncentrovana u vakuumu da bi se dobio proizvod koji je direktno koriš ć en u sintezi jedinjenja 1.<1>H NMR (300 MHz, CD<3>OD) δ 4,34 (dd, J = 5,1, 3,8 Hz, 1H), 3,57 - 3,49 (m, 1H), 3,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 11,2 Hz, 1H).

[0699] Priprema S2

[0701] (3S,4R)-3-amino-4-hidroksi-pirolidin-2-on (S2)

[0703]

[0704] Korak 1. Sinteza metil (2S,3R)-2,4-dibromo-3-hidroksi-butanoata (C7)

[0706] Kalijum (2R,3R)-2,3,4-trihidroksibutanoat C6 (10 g, 57,1 mmol) je mešan sa HBr u sirć etnoj kiselini (154 g, 103 mL 30 % tež/tež, 570,8 mmol) tokom 16 sati. Dodat je anhidrovani MeOH (250 mL) i smeša je zagrevana na refluksu 4 sata. Smeša je koncentrovana do suva, a ostatak rastvoren u EtOAc (100 mL). Rastvor je ispran vodom (50 mL) i rastvorom soli (50 mL), zatim osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan u vakuumu. Prečišć avanjem hromatografijom na silika gelu (gradijent: 15-20 % EtOAc u heksanu) dobijen je proizvod kao bezbojna tečnost (13 g, 83%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 4.71 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.17-4.14 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.53-3.44 (m, 2H).

[0708] Korak 1. Alternativni postupak za sintezu metil (2S,3R)-2,4-dibromo-3-hidroksibutanoata (C7)

[0710] Kalijum (2R,3R)-2,3,4-trihidroksibutanoat C6 (280 g) je mešan sa 33 % rastvorom HBr u sirć etnoj kiselini (1 L) na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Reakciona smeša je zatim sipana u MeOH (5 L). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 8 sati, a zatim na 65 °C tokom 4 sata. Smeša je koncentrovana, ostatak je rastvoren u MeOH (1,2 L) i zatim je polako dodata koncentrovana sumporna kiselina (30 mL). Smeša je zagrevana pod refluksom 6 sati, a zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u EtOAc (400 mL). Dobijeni rastvor je ispran vodom (250 mL), osušen preko Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio proizvod kao ulje koje se stvrdnulo nakon skladištenja na 4 °C (375 g, 74%).

[0712] Korak 2. Sinteza metil (2R, 3S)-3-(bromometil)oksiran-2-karboksilata (C8)

[0714] Metil (2R,3R)-2,4-dibromo-3-hidroksi-butanoat C7 (524,8 g, 1,9 mol) je rastvoren u acetonu (4,5 l) u posudi sa okruglim dnom od 12 l opremljenoj mešalicom iznad glave. Reakcija je ohlađena na 0 °C u ledenom kupatilu i dodat je Cs<2>CO<3>(994 g, 3,1 mol). Reakcija je mešana 30 minuta na 0 °C, a zatim 2 sata na sobnoj temperaturi. Smeša je filtrirana, isprana acetonom, a zatim koncentrovana u vakuumu da bi se dobio tamno sivi uljasti ostatak. Proizvod je rastvoren u CH<2>Cl<2>i filtriran preko kratkog sloja silika gela, eluirajuć i sa CH<2>Cl<2>(približno 1 l). Filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio proizvod kao bistro žuto ulje (377,3 g, kvantitativno).<1>H NMR (300 MHz, CDCl<3>) δ 3,83 (s, 3H), 3,71 - 3,61 (m, 2H), 3,61 - 3,53 (m, 1H), 3,46 (dd, J = 9,9, 6,6 Hz, 1H) ppm.<13>C NMR (75 MHz, CDCl<3>) δ 167,58, 55,89, 53,52, 52,77, 26,83 ppm.

[0716] Korak 2. Alternativni postupak za sintezu metil (2R,3S)-3-(bromometil)oksiran-2-karboksilata (C8)

[0718] U rastvor metil (2R,3R)-2,4-dibromo-3-hidroksi-butanoata C7 (200 g, 0,73 mol) u acetonu (2,0 L) dodat je bezvodni K<2>CO<3>(151,1 g, 1,1 mol), dok je temperatura reakcije održavana na 0-5 °C. Reakcija je mešana na 0-5 °C tokom 2 sata, zatim postepeno zagrejana do sobne temperature tokom 4 sata. Reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je destilovan pod vakuumom 75-80 °C/200-300 Pa da bi se dobio proizvod kao bezbojna tečnost (105 g, 74%).

[0720] Korak 3. Sinteza metil (2R,3R)-3-(azidometil)oksiran-2-karboksilata (C9)

[0722] Metil (2R,3S)-3-(bromometil)oksiran-2-karboksilat C8 (52,6 g, 269,7 mmol) je rastvoren u DMF (500 mL) u posudi sa okruglim dnom od 3L opremljenoj magnetnom mešalicom. Dodat je NaN<3>(25,3 g, 388,4 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Reakcija je sipana u vodu i ekstrahovana sa EtOAc. Ekstrakt je ispran vodom, osušen preko MgSO<4>i koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo tamnocrveno ulje. Ostatak ulja je rastvoren u CH<2>Cl<2>i filtriran preko sloja silika gela eluirajuć i sa CH<2>Cl<2>. Filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio proizvod kao bistro, svetlocrveno ulje (40,8 g, 96%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl<3>) δ 3,87 - 3,74 (m, 3H), 3,67 - 3,55 (m, 2H), 3,47 (dd, J = 13,3, 5,15 Hz, 1H), 3,38 (ddd, J = 6,3, 5,0, 4,4 Hz, 1H).<13>C NMR (75 MHz, CDCl<3>) δ 167,76, 54,81, 52,67, 51,32, 48,74.

[0724] Korak 4. Sinteza (1R,5R)-6-oksa-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-ona (C10)

[0726] U posudu od 2 litra sa 3 grla i mešalicom iznad glave dodat je metil (2R,3R)-3-(azidometil)oksiran-2-karboksilat C9 (67 g, 402,5 mmol) u toluenu (500 mL), mešano je 10 minuta, a zatim zagrejano na 80 °C. Bu<3>SnH (220 mL, 817,8 mmol) i AIBN (2 g, 12,2 mmol) su rastvoreni u toluenu (500 mL), a zatim dodati u reakciju tokom 3 sata korišć enjem dodatnog levka. Dobijena reakciona smeša je mešana na 80-87 °C tokom 1 sata, zatim ohlađena na sobnu temperaturu i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je podeljen između acetonitrila (2 L) i pentana (1 L), mešan 10 minuta, a zatim je acetonitrilna faza (dno) odvojena. Acetonitrilna faza je isprana pentanom (2 x 15 x 500 mL) i koncentrovana u vakuumu da bi se dobila svetlo žuta čvrsta supstanca. Čvrsti ostatak je trituriran pentanom (~200 mL) da bi se dobio proizvod kao žuta čvrsta supstanca koja je koriš ć ena bez daljeg prečiš ć avanja (52 g, 98%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl<3>) δ 5,89 (s, 1H), 4,00 (q, J = 2,5 Hz, 1H), 3,74 - 3,50 (m, 2H), 3,44 (dd, J = 12,4, 2,4 Hz, 1H).<13>C NMR (75 MHz, CDCl<3>) δ 173,24, 53,28, 52,18, 44,00.

[0728] Korak 5. Sinteza (3S, 4R)-3-amino-4-hidroksi-pirolidin-2-ona (S2)

[0730] [0240] Parova posuda koja sadrži (1R,5R)-6-oksa-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-2-on C10 (60 g, 605,5 mmol) i NH<3>(1,5 L, 58,6 mol) je pod pritiskom od 200 psi i ostavljena da se meša na 18 °C tokom 2 dana. NH<3>je oslobođen iz posude dajuć i sivu čvrstu supstancu. Dodat je heptan i smeša je mešana 30 minuta. Čvrsta supstanca je filtrirana, a zatim je filter kolač izolovan, a zatim EtOAc i heptan do čvrste supstance. Smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se dobio proizvod (55 g, 78%).<1>H NMR (300 MHz, D<2>O) δ 4,13 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 10,4, 7,4 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 10,4, 6,8 Hz, 1H).

[0732] Alternativna priprema S2

[0734] (3S, 4R)-3-amino-4-hidroksipirolidin-2-on hidrohlorid (S2)

[0736]

[0739]

[0742] Korak 1 i 2. Sinteza N-Boc-(3S,4R)-3-amino-4-hidroksipirolidin-2-ona (C12)

[0744] Na -60 °C, gasoviti amonijak je kondenzovan u autoklavu koji sadrži zamrznuti rastvor metil (2R,3S)-3-(bromometil)oksiran-2-karboksilata C8 (81 g, 0,42 mol) u 1,4-dioksanu (160 mL) dok se ne sakupi približno 400 mL tečnosti. Autoklav je zatvoren, ostavljen da se postepeno zagreje do sobne temperature, a zatim zagrejan na 50-60 °C tokom 2 sata. Autoklav je zatim ponovo ohlađen na -60 °C i deprimiran. Reakciona smeša je postepeno zagrejana kako bi se omoguć ilo da tečni amonijak ispari, ostavljaju ć i viskozni ostatak. Ostatak je rastvoren u MeOH (500 mL) i suspenzija je tretirana 28 % rastvorom natrijum metoksida u MeOH (86 g, 0,42 mol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 minuta, a zatim koncentrovana. Ostatak je rastvoren u vodi (500 mL), zatim je dodat Na<2>CO<3>(89 g, 0,84 mol) i rastvor Boc<2>O (110 g, 0,5 mol) u THF (200 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 sati. Vodena faza je zatim zasić ena NaCl i ekstrahovana THF (3 × 200 mL). Spojene organske faze su osušene preko Na<2>SO<4>i koncentrovane u vakuumu. Ostatak je trituriran sa toplim MTBE (200 mL) i istaložena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa MTBE i osušena pod vakuumom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (28 g, prinos 31%).

[0746] Korak 3. Sinteza (3S, 4R)-3-amino-4-hidroksipirolidin-2-on hidrohlorida (S2)

[0748] U rastvor N-Boc-(3S,4R)-3-amino-4-hidroksipirolidin-2-ona C12 (28 g, 129 mmol) u EtOH (300 mL) zagrejanom na 50-60 °C dodat je rastvor HCl u EtOH (5,0 M, 75 mL). Reakciona smeša je držana na 50-60 °C tokom 2 sata. Suspenzija je ohlađena na sobnu temperaturu i čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, isprana sa EtOH i osušena u vakuumu da bi se dobio proizvod kao beličasta čvrsta supstanca (18 g, 90%).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,73 (brs, 3H), 8,28 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,42-4,37 (m, 1H), 3,74 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,48-3,39 (m, 1H), 3,03-3,00 (m, 1H).

[0749] Priprema S3

[0751] (3S)-3-amino-5-metil-pirolidin-2-on (S3)

[0752]

[0755] Korak 1. Sinteza terc-butil (S)-(5-metilen-2-oksotetrahidrofuran-3-il)karbamata (C14)

[0757] CuBr (6723 mg, 4,7 mmol) je dodat u rastvor (2S)-2-(terc-butoksikarbonilamino)pent-4-inske kiseline C13 (5 g, 23,5 mmol) u tBuOH (50 mL) i vodi (50 mL) i mešan na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Smeša je koncentrovana u vakuumu da bi se dobio proizvod kao beličasta čvrsta supstanca (4,5 g, 80%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 7,56 (d, 1H, J = 7,88), 4,64 (s, 1H), 4,49-4,43 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,12-3,05 (m, 1H), 2,78-2,72 (m, 1H), 1,38 (s, 9H). LCMS m/z 214,3 [M+H]+.

[0759] Korak 2. Sinteza metil (2S)-2-(terc-butoksikarbonilamino)-4-okso-pentanoata (C15)

[0761] Rastvor terc-butil (S)-(5-metilen-2-oksotetrahidrofuran-3-il)karbamata C14 (500 mg, 2,4 mmol) u MeOH (100 ml) je mešan na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Rastvor je isparen pod sniženim pritiskom, a ostatak prečišć en hromatografijom na silika gelu (gradijent: 10% EtOAc u heksanu) da bi se dobio proizvod kao bezbojno ulje (300 mg, 51%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,16 (d, 1H J = 7,64 Hz), 4,37-4,31 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,89-2,73 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,38 (s, 9H). LCMS m/z 246,0 [M+H]+.

[0763] Korak 3. Sinteza metil (2S)-4-amino-2-(terc-butoksikarbonilamino)pentanoata (C16)

[0765] U rastvor metil (2S)-2-(terc-butoksikarbonilamino)-4-okso-pentanoata C15 (2,5 g, 10,2 mmol) u MeOH (30 mL) dodat je amonijum acetat (6,3 g, 81,5 mmol) i NaCNBH<3>(6,4 g, 101,9 mmol) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Smeša je koncentrovana u vakuumu, a ostatak je ugašen zasić enim rastvorom NH4Cl (25 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa 10% MeOH u CH<2>Cl<2>(4 x 25 mL). Kombinovani organski slojevi su sekvencijalno isprani vodom (10 mL) i rastvorom soli (10 mL), zatim osušeni preko magnezijum sulfata i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio proizvod koji je korišć en bez daljeg prečiš ć avanja (2,5 g, 100%). LCMS m/z 247,3 [M+H]+.

[0767] Korak 4. Sinteza terc-butil N-[(3S)-5-metil-2-okso-pirolidin-3-il]karbamata (C17)

[0769] Rastvor metil (2S)-4-amino-2-(terc-butoksikarbonilamino)pentanoata C16 (2,5 g, 10,2 mmol) u 1,4-dioksanu (100 mL) je zagrejan na 90 °C tokom 24 h. Rastvor je isparen pod sniženim pritiskom. Prečišć avanjem hromatografijom na koloni sa silicijum dioksidom 5 (gradijent: 5% MeOH/DCM) dobijen je proizvod. (2 g, 92%)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>): δ 7,82 (d, J = 11,68 Hz, 1H), 7,00 (q, 1H), 4,09-4,01 (m, 1H), 3,56-3,45 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,08 (s, 3H). LCMS m/z 214,9 [M+H]+.

[0771] Korak 5. Sinteza (3S)-3-amino-5-metil-pirolidin-2-on hidrohlorida (S3)

[0773] [0249] U rastvor terc-butil N-[(3S)-5-metil-2-okso-pirolidin-3-il]karbamata C17 (2 g, 9,3 mmol) u 1,4-dioksanu (10 mL) dodat je HCl u 1,4-dioksanu (23,3 mL 4 M, 93,3 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 sati. Reakciona smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom, a ostatak je trituriran dietiletrom i n-pentanom. Liofilizacija je dala proizvodnu smešu dva dijastereomera kao beličastu čvrstu supstancu (927 mg, 65%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,61 (brs), 8,42 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,02-3,82 (m, 1H), 3,70 - 3,57 (m, 1H), 2,60 - 2,51 (m, 1H jednog dijastereomera), 2,29-2,16 (m, 1H jednog dijastereomera), 2,02 (ddd, J = 13,0, 8,8, 2,2 Hz, 1H jednog dijastereomera), 1,57 (ddd, J = 12,2, 11,0, 9,0 Hz, 1H jednog dijastereomera), 1,14 (dd, J = 6,3, 3,5 Hz, 3H).LCMS m/z 115,0 [M+H]+.

[0774] Priprema S4

[0775] (3S,5S)-3-amino-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-on (S4)

[0776]

[0779]

[0782] Korak 1. Sinteza metil (2S)-5-oksopirolidin-2-karboksilata (C19)

[0783] Rastvor dimetil (2S)-2-aminopentandioata C18 (16 g, 91,3 mmol) u toluenu (150 mL) je refluksovan na 110 °C tokom 6 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Hromatografija na silika gelu (Gradient: 5% MeOH u CH<2>Cl<2>) je dala proizvod kao bezbojnu tečnost (4,2 g, 32%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 6,14 (s, 1H), 4,32 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,52 (s, 1H), 2,40 (s, 2H), 2,29 (s, 1H).

[0784] Korak 2. Sinteza (5S)-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (C20)

[0785] U rastvor metil (2S)-5-oksopirolidin-2-karboksilata C19 (4,2 g, 29,3 mmol) u IPA (40 mL) dodat je NaBH<4>(6,7 g, 7,0 mL, 176 mmol), reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. Smeša je zatim ugašena sa MeOH i koncentrovana u vakuumu. Prečišć avanjem kolonskom hromatografijom (gradijent: 5% MeOH u CH<2>Cl<2>) dobijen je proizvod kao bezbojna tečnost (3,3 g, 98%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,29 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,79-3,74 (m, 1H), 3,64 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,43 (t, J = 10,2 Hz, 1H), 2,35-2,30 (m, 2H), 2,27-2,20 (m, 1H), 1,81-1,73 (m, 1H).

[0786] Korak 3. Sinteza (3R, 7aS)-3-fenil-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirolo[1,2-c]oksazol-5-ona (C21)

[0787] U rastvor (5S)-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona C20 (4,7 g, 40,8 mmol) u toluenu (75 mL) dodat je benzaldehid (6,9 g, 6,7 mL, 65,3 mmol) i PTSA (388 mg, 2,0 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša na istoj temperaturi tokom 17 sati. Smeša je zatim refluksovana 6 sati pomoć u Din-Starkovog aparata da bi se uklonila voda. Smeša je koncentrovana u vakuumu i prečišć ena hromatografijom na silika gelu (eluent: 30% etil acetat u heksanu) da bi se dobio proizvod kao svetlo žuta tečnost (4,8 g, 48%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,43 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,37–7,29 (m, 3H), 6,32 (s, 1H), 4,24–4,17 (m, 1H), 4,15–4,11 (m, 1H), 3,48 (t, J = 8,04 Hz, 1H), 2,85–2,76 (m, 1H), 2,59–2,51 (m, 1H), 2,42–2,33 (m, 1H), 1,98–1,91 (m, 1H). LCMS m/z 204,0 [M+H]+.

[0788] Korak 4. Sinteza tert-butil N-[(3R, 6S, 7aS)-5-okso-3-fenil-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirolo[1,2-c]oksazol-6-il]karbamata (C22)

[0790] LDA (5,1 mL 2 M, 10,3 mmol) je ohlađen na -78 °C, zatim je dodat rastvor (3R,7aS)-3-fenil-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirolo[1,2-c]oksazol-5-ona C21 (1,75 g, 8,6 mmol) u THF (20 mL) i reakciona smeša je mešana na -78 °C tokom 30 minuta. Zatim je dodat DPPA (4,7 g, 3,7 ml, 17,2 mmol) i reakciona smeša je mešana dodatnih 10 minuta. U smešu je dodat Boc-anhidrid (3,8 g, 3,9 ml, 17,2 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša 17 sati. Dodat je etil acetat (125 ml) i smeša je isprana rastvorom soli (2 x 200 ml). Organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata i koncentrovan u vakuumu. Prečišć avanjem hromatografijom na silika gelu (eluent: 22% etil acetat u heksanima) dobijen je proizvod (750 mg, 25%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 7,46 - 7,28 (m, 5H), 6,34 (s, 1H), 5,18 (s, 1H), 4,62 (s, 1H), 4,30 - 4,21 (m, 1H), 4,06 (p, J = 6,8 Hz, 1H), 3,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,00 (s, 1H), 1,75 (q, J = 11,8, 11,3 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H). LCMS m/z 319,0 [M+H]+.

[0792] Korak 5. Sinteza (3S, 5S)-3-amino-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-on hidrohlorida (S4)

[0794] TFA (11,1 g, 7,5 mL, 97,3 mmol) je dodata u rastvor tert-butil N-[(3R,6S,7aS)-5-okso-3-fenil-3,6,7,7a-35 tetrahidro-1H-pirolo[1,2-c]oksazol-6-il]karbamata C22 (1,5 g, 4,7 mmol) u CH<2>Cl<2>(15 mL) ohlađenom na 0°C. Smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 2 sata, a zatim je koncentrovana u vakuumu. Dodata je 4M HCl u 1,4-dioksanu i smeša je isprana pentanom da bi se dobio proizvod kao hidrohloridna so (750 mg, 96%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>i D<2>O) δ 3,89 (t, 9,3 Hz, 3H), 3,63-3,56 (m, 1H), 3,43-3,32 (dd, J = 10,9, 4,5 Hz, 2H), 2,45-2,38 (m, 1H), 1,67-1,59 (m, 1H). LCMS m/z 131,0 [M+H]+.

[0796] Priprema S5 (3S,5R)-3-amino-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (S5)

[0798]

[0799] Korak 1. Sinteza metil (2R)-5-oksopirolidin-2-karboksilata (C24)

[0801] Rastvor dimetil (2R)-2-aminopentandioat hidrohloridne soli C23 (25 g, 118,2 mmol) u toluenu (300 mL) zagrevan je pod refluksom 4 sata. Rastvor je uklonjen, a prečišć avanjem hromatografijom na koloni silika gela (eluent: 5-6% MeOH u CH<2>Cl<2>) dobijen je proizvod kao svetlo smeđe ulje (12 g, 71%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ: 6,39 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,46 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 2,02 (m, 1H).

[0803] Korak 2. Sinteza (SR)-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona (C25)

[0805] NaBH<4>(5,3 g, 5,6 mL, 140,8 mmol) je dodat u rastvor metil (2R)-5-oksopirolidin-2-karboksilata C24 (5 g, 34,9 mmol) u IPA (50 mL). Smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 20 sati. Metanol (5 mL) je dodat kap po kap u reakcionu smešu, koja je zatim koncentrovana u vakuumu. Prečišć avanjem hromatografijom na silika gelu (2-4% MeOH u CH<2>Cl<2>) dobijen je proizvod koji je korišć en u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja (3 g, 75%).

[0806] Korak 3. Sinteza (5R)-5-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]pirolidin-2-ona (C26)

[0808] U rastvor (SR)-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona C25 (10 g, 86,9 mmol) u CH<2>Cl<2>(100 mL) dodat je imidazol (14,8 g, 217,2 mmol) i TBDMSCl (15,7 g, 104,2 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 sati. Dodata je voda (50 mL) i reakciona smeša je ekstrahovana sa CH<2>Cl<2>(100 mL). Organski sloj je osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan u vakuumu, što je dovelo do proizvoda (18 g, 90%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 6,02 (s, 1H), 3,73-3,71 (m, 1H), 3,60 (dd, J = 10,08, 10,08 Hz, 1H), 3,44-3,40 (m, 1H), 2,34-2,29 (m, 2H), 2,17-2,12 (m, 1H), 1,73-1,71 (m, 1H), 0,88 (s, 9H), 0,04 (s, 6H). LCMS m/z 230,2 [M+H]+.

[0810] Korak 4. Sinteza terc-butil (2R)-2-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-5-okso-pirolidin-1-karboksilata (C27)

[0812] U rastvor (5R)-5-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]pirolidin-2-ona C26 (12,5 g, 54,5 mmol) u CH<2>Cl<2>(50 ml) na 0 °C dodat je Boc anhidrid (23,8 g, 109 mmol), DMAP (6,7 g, 54,5 mmol) i trietil amin (5,5 g, 7,6 ml, 54,5 mmol) i smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Voda (50 ml) je dodata u reakcionu smešu i ekstrahovana sa CH<2>Cl<2>(50 ml x 3). Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani u vakuumu. Prečišć avanjem hromatografijom na silika gelu (gradijent: 10% EtOAc u heksanu) dobijen je proizvod u obliku svetlo žutog ulja (15 g, 82%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 4,16-4,14 (m, 1H), 3,90 (dd, J = 10,4, 4,0 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 10,5, 2,3 Hz, 1H), 2,69 (dt, J = 17,5, 10,4 Hz, 1H), 2,36 (ddd, J = 17,6, 9,7, 2,3 Hz, 1H), 2,04 (dq, J = 22,6, 11,9, 11,4 Hz, 2H), 1,52 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,03 (s, 6H). LCMS m/z 330,0 [M+H]+.

[0814] Korak 5. Sinteza terc-butil (3S,5R)-3-(terc-butoksikarbonilamino)-5-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-2-okso-piro-5-rolidin-1-karboksilata (C28)

[0816] Rastvor LDA (13,6 mL 2 M u THF, 27,0 mmol) je ohlađen na -78 °C, i dodat je rastvor terc-butil (2R)-2-[[tercbutil(dimetil)silil]oksimetil]-5-okso-pirolidin-1-karboksilata C27 (6 g, 18,2 mmol) u THF (80 mL). Posle 30 minuta, dodat je DPPA (12,5 g, 9,8 mL, 45,5 mmol) i smeša je mešana 5 minuta. Zatim je dodat Boc anhidrid (9,9 g, 10,5 mL, 45,5 mmol) i smeša je mešana 16 sati. Dodata je voda (100 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 3). Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani u vakuumu. Prečišć avanjem hromatografijom na silika gelu (eluent: 5-6% EtOAc u heksanu) dobijen je proizvod kao svetlo žuto ulje (2,7 g, 24%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,08 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 11,12 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 10,56, 10,6 Hz, 1H), 3,66 (d, J = 9,96 Hz, 1H), 2,15-2,02 (m, 2H), 1,45-1,34 (m, 18H), 0,85 (s, 9H), 0,03 (d, J = 6,8, 6H). LCMS m/z 445,3 [M+H]+.

[0818] Korak 6. Sinteza (3S,5R)-3-amino-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-on hidrohlorida (S5)

[0820] U rastvor terc-butil (3S,5R)-3-(terc-butoksikarbonilamino)-5-[[terc-butil(dimetil)silil]oksimetil]-2-okso-20 pirolidin-1-karboksilata C28 (1,5 g, 3,4 mmol) na 0 °C dodat je u HCl u 1,4-dioksanu (20 mL 4 M, 80 mmol). Smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 1,5 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu, a ostatak je ispran dietil etrom da bi se dobio proizvod kao hidrohloridna so (500 mg, 80%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,42-8,35 (m, 4H), 3,88 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,40-3,36 (m, 2H), 2,28-2,23 (m, 1H), 2,11-1,98 (m, 1H). LCMS m/z 131,0 [M+H]+.

[0821] Priprema S6

[0822] (3S,5S)-3-amino-5-(fluorometil)pirolidin-2-on (S6)

[0823]

[0826]

[0829] Korak 1. Sinteza 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3S, 5S)-5-(hidroksimetil)-2-oksopirolidin-3-il]karbamata (C29)

[0830] Rastvor Fmoc-oSu (746 mg, 2,2 mmol) u MeCN (4 mL) je dodat rastvoru (3S,5S)-3-amino-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona S4 (320 mg, 2,5 mmol) u vodenom NaHCO<3>(6 mL). Zatim je reakcija mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakciona smeša je zatim filtrirana, isprana vodom i heksanom, a zatim osušena pod vakuumom da bi se dobio proizvod kao beličasta čvrsta supstanca (410 mg, 32%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,95 - 7,86 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,54 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 7,39 (ddt, J = 35,4, 14,4, 7,4 Hz, 4H), 4,85 - 4,76 (m, 1H), 4,25 (dd, J = 17,6, 6,4 Hz, 2H), 3,46 (s, 1H), 2,75 (s, 1H). LCMS m/z 353,0 [M+H]+.

[0831] Korak 2. Sinteza 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3S, 5S)-5-(fluorometil)-2-oksopirolidin-3-il]karbamata (C30)

[0832] Rastvoru 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3S,5S)-5-(hidroksimetil)-2-okso-pirolidin-3-il]karbamata C29 (100 mg, 0,28 mmol) u CH<2>Cl<2>(2,8 mL) je ohlađen na 0°C, zatim je dodat Deokso-Fluor® (0,14 mL 50 % tež/tež, 0,31 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa CH<2>Cl<2>. Organski sloj je osušen preko bezvodnog magnezijum sulfata, a zatim koncentrovan u vakuumu. Prečišć avanjem hromatografijom na silika gelu (eluent: 2 % MeOH u CH<2>C<l2>) dobijen je proizvod kao beličasta čvrsta supstanca koja je direktno korišć ena u sledeć em koraku (50 mg, 48%). LCMS m/z 355.0 [M+H]+.

[0833] Korak 3. Sinteza (3S,5S)-3-amino-5-(fluorometil)pirolidin-2-ona (S6)

[0834] U rastvor 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3S,5S)-5-(fluorometil)-2-oksopirolidin-3-il]karbamata C30 (70 mg, 0.20 mmol) u THF (3 mL) dodat je dietil amin (0.01 mL 4 M, 0.04 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je isparena pod smanjenim pritiskom, zatim je dodat dietil etar-HCl i smeša je mešana dodatnih 30 minuta. Smeša je koncentrovana u vakuumu sa pentanom da bi se dobio proizvod kao beličasta čvrsta supstanca (20 mg, 60%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 8,68 (s,1H), 8,36 (brs, 2H), 4,57-4,43 (m,1H), 4,38-4,24 (m,1H), 4,00-3,98 (m,1H), 3,87 (s,1H), 2,43-2,32 (m,1H), 1,69-1,66 (m,1H).

[0835] Priprema S7

[0836] (3S,5R)-3-amino-5-(fluorometil)pirolidin-2-on (S7)

[0837]

[0840]

[0843] Korak 1. Sinteza 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3S,5R)-5-(hidroksimetil)-2-oksopirolidin-3-il]karbamata (C31)

[0844] 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3S,5R)-5-(hidroksimetil)-2-okso-pirolidin-3-il]karbamat C31 je pripremljen iz (3S,5R)-3-amino-5-(hidroksimetil)pirolidin-2-ona S5 (100 mg, 0,7684 mmol) kao što je opisano u pripremi S6 (130 mg, 47%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) d<7>,89 (d, J = 7,52 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,32 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,32 Hz, 2H), 4,88-4,86 (m, 1H), 4,29-4,28 (m, 2H), 4,23-4,12 (m, 2H), 3,44 (s, 1H), 3,32 (s, 1H), 2,16-2,11 (m, 1H), 1,95-1,92 (m, 1H). LCMS m/z 353,1 [M+H]+.

[0845] Korak 2. Sinteza 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3S,5R)-5-(fluorometil)-2-oksopirolidin-3-il]karbamata (C32)

[0846] 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3S,5R)-5-(fluorometil)-2-okso-pirolidin-3-il]karbamata C32 je pripremljen iz 9H-fluoren-9-ilmetil N-[(3S,5R)-5-(hidroksimetil)-2-okso-pirolidin-3-il]karbamata C31 (600 mg, 1,7 mmol) kao što je opisano u pripremi S6 (170 mg, 27%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,08 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,44 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 7,36 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 7,28 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 3,88 Hz, 1H), 4,31-4,20 (m, 4H), 4,11 (d, J = 9,24 Hz, 1H), 3,76-3,69 (m, 2H), 2,17-1,98 (m, 2H). LCMS m/z 355,2 [M+H]+.

[0847] Korak 3. Sinteza (3S,5R)-3-amino-5-(fluorometil)pirolidin-2-on hidrohlorida (S7)

[0848] (3S,5R)-3-amino-5-(fluorometil)pirolidin-2-on hidrohloridna so S7 je pripremljena iz 9H-fluoren-9-il-metil N-[(3S,5R)-5-(fluorometil)-2-okso-pirolidin-3-il]karbamata C32 (170 mg, 0.5 mmol) kao što je opisano u pripremi S6. (49 mg, 61%)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,58 (s, 1H), 8,10-7,85 (m, 2H), 4,46 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 3,76 Hz, 1H), 3,83 (t, J = 9,4 Hz, 2H), 2,32-2,11 (m, 2H). LCMS m/z 133,0 [M+H]+.

[0850] Priprema S8

[0851] (3S,4S)-3-amino-4-metil-pirolidin-2-on (S8)

[0852]

[0853]

[0856] Korak 1. Sinteza (2R)-2-izopropil-3,6-dimetoksi-2,5-dihidropirazina (C34)

[0858] U smešu (3R)-3-izopropilpiperazin-2,5-diona C33 (2 g, 12,8 mmol) i trimetiloksonijum tetrafluoroborata (6,6 g, 44,8 mmol) dodat je CH<2>Cl<2>(50 mL). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom u atmosferi azota i isprana sa CH<2>Cl<2>(300 mL). Čvrsta supstanca je dodata u porcijama u energično mešanu smešu zasić enog vodenog NaHCO<3>i CH<2>Cl<2>na 4 °C, uz održavanje pH vrednosti između 8-9 uz istovremeni dodavanje 3 M vodenog NaOH po potrebi. Smeša je odvojena, a vodena faza je ekstrahovana sa CH<2>Cl<2>. Spojene organske faze su isprane rastvorom soli, osušene i koncentrovane pod vakuumom. Prečišć avanjem hromatografijom na silika gelu dobijen je proizvod (1,5 g, 64%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 3,99 - 3,89 (m, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,60 (s, 3H, 2,15 (dtt, J = 10,3, 6,9, 3,5 Hz, 1H), 0,98 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,67 (d,J = 6,8 Hz, 3H). LCMS m/z 185,0 [M+H]+.

[0860] Korak 2. Sinteza (2R,5S)-2-izopropil-3,6-dimetoksi-5-[(1S)-1-metil-2-nitroetil]-2,5-dihidropirazina (C35)

[0862] n-Butillitijum (5,2 mL 2,5 M, 13,0 mmol) je dodat u rastvor (2R)-2-izopropil-3,6-dimetoksi-2,5-dihidropirazina C34 (2 g, 10,9 mmol) u THF (25 mL) na -78 °C. Nakon mešanja tokom 15 minuta, dodat je TiCl(OiPr)<3>(11,9 mL 1 M, 11,9 mmol) i mešanje je nastavljeno 1 sat. Ovaj rastvor je zatim dodat u prethodno ohlađeni rastvor (-78 °C) (Z)-1-nitroprop-1-ena (1,1 g, 13,0 mmol) u THF i mešanje je nastavljeno 12 sati. Dodat je fosfatni pufer (25 mL, pH 7) i reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do -40 °C. Dodata je voda (25 mL), vodeni sloj je ekstrahovan dietil etrom (4 x 50 mL) i spojeni organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>. Hromatografija na silika gelu je dala proizvod (1,6 g, 54%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 4,72 (ddd, J = 12,6, 6,8, 3,2 Hz, 1H), 4,47 - 4,27 (m, 1H), 4,22 - 4,03 (m, 1H), 4,01 - 3,84 (m, 2H), 3,73 - 3,61 (m, 6H), 2,23 (dtq, J = 9,8, 6,8, 3,0 Hz, 1H), 1,17 - 1,07 (m, 2H), 1,11 - 0,99 (m, 3H), 0,79 - 0,66 (m, 3H), 0,69 - 0,62 (m, 2H).

[0864] Korak 3. Sinteza metil (2S, 3S)-2-amino-3-metil-4-nitro-butanoata (C36)

[0866] Suspenzija (2R,5S)-2-izopropil-3,6-dimetoksi-5-[(1 S)-1-metil-2-nitro-etil]-2,5-dihidropirazina C35

[0867] (630 mg, 2,3 mmol) u HCl (18,6 mL 0,25 M, 4,6 mmol) i THF (2 mL) je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Smeša je koncentrovana u vakuumu i vodeni rastvor je ispran dietil etrom (25 mL). Dietil etar (25 mL) je zatim dodat u vodeni sloj i pH smeše je podešen na 8-10 pomoć u vodenog amonijaka. Slojevi su razdvojeni i vodeni sloj je ekstrahovan dietil etrom (2 x 25 mL). Kombinovani slojevi dietil etra su osušeni sa Na<2>SO<4>i koncentrovani u vakuumu. Prečiš ć avanjem hromatografijom na silika gelu dobijen je proizvod (300 mg, 73%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 4,62-4,66 (m, 1H), 4,32 - 4,38 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,49 (d, J = 6 Hz, 1H), 2,70 (brs, 1H), 101,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

[0869] Korak 4. Sinteza (3S, 4S)-3-amino-4-metil-pirolidin-2-ona (S8)

[0871] Suspenziji metil (2S,3S)-2-amino-3-metil-4-nitro-butanoata C36 (310 mg, 1,76 mmol) u MeOH dodat je 10% Pd na uglju (132,9 mg, 0,62 mmol). Smeša je mešana u atmosferi vodonika na sobnoj temperaturi tokom 3 sata. Zatim je reakciona smeša filtrirana kroz Celite®, isprana sa MeOH i koncentrovana u vakuumu. Prečišć avanje hromatografijom na neutralnom aluminijum oksidu (eluent: 1-2% MeOH u CH<2>Cl<2>) dalo je proizvod kao hidrohloridnu so (80 mg, 30%).<1>H NMR (400 MHz, CD<3>OD) δ 3,64 (d, J= 10,6 Hz, 1H), 3,51 (t, J= 8,44 Hz, 1H), 3,02 (t, J= 9,6 Hz, 1H), 2,48-2,45 (m, 1H), 1,28 (d, J= 2,84 Hz, 3H).

[0872] Priprema S9 i S10

[0874] 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3R,4S)-4-hidroksi-2-oksopirolidin-3-il]propanamid (S9) i od 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3R,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]propanamid (S10)

[0876]

[0879]

[0882] Korak 1. Sinteza metil (2R)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-2-(oksiran-2-il)acetata (C38)

[0884] U metil (2R)-2-(benziloksikarbonilamino)but-3-enoat C37 (2,4 g, 9,7 mmol) u CH<2>Cl<2>(40 mL) dodat je mCPBA (4,8 g od 70 % tež/tež, 19,5 mmol). Smeša je zagrevana na refluksu 5 sati. Dodata je dodatna količina mCPBA (2,4 g od 70 % tež/tež, 9,75 mmol) i smeša je ostavljena da se meša još 30 minuta. Dodat je zasić eni rastvor Na<2>HSO<3>(natrijum bisulfit), a zatim 100 mL CH<2>Cl<2>. Sloj CH<2>Cl<2>je ispran sa NaHCO<3>i slanim rastvorom. Prečišć avanje hromatografijom na silika gelu (gradijent: 0 do 100% etil acetat u heptanu) dalo je metil (2R)-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-2-(oksiran-2-il)acetat kao smešu dijastereomera koji su korišć eni u slede ć em koraku bez razdvajanja (1,6 g, 60%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl<3>) δ 7,48 - 7,30 (m, 5H), 5,27 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 104,82-4,68 (m, 1H), 3,83 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 3,49 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 2,90-2,75 (m, 1H), 2,70 (dd, J = 4,7, 2,6 Hz, 1H). LCMS m/z 266,2 [M+H]+.

[0886] Korak 2. Sinteza metil (2R, 3S)-4-azido-2-(benziloksikarbonilamino)-3-hidroksibutanoata (C39) i metil (2R, 3R)-4-azido-2-((benziloksi)karbonil)amino)-3-hidroksibutanoata (C40)

[0888] Smeša metil (2R)-2-(benziloksikarbonilamino)-2-(oksiran-2-il)acetata C38 (476 mg, 1,7 mmol), natrijum azida (1,1 g, 17,1 mmol) i NH<4>Cl (100 mg, 1,9 mmol) u DMF (4 mL) je zagrejana na 60 °C preko noć i. Dodata je voda (60 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (120 mL). Organska faza je osušena i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio proizvod kao smeša glavnih i sporednih dijastereomera, metil (2R, 3S)-4-azido-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-3-hidroksibutanoata C39 i metil (2R, 3R)-4-azido-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-3-hidroksibutanoata C40, koji su, bez razdvajanja, prebačeni u slede ć i korak. Pretpostavlja se da je 2R,3S dijastereomer C39 glavna komponenta. LCMS m/z 308.9 [M+H]+.

[0890] Korak 3. Sinteza benzil N-[(3R,4S)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]karbamata (C41) i benzil N-[(3R,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]karbamata (C42)

[0891] U rastvor metil (2R,3S)-4-azido-2-(benziloksikarbonilamino)-3-hidroksi-butanoata C39 i (2R, 3R)-4-azido-2-(((benziloksi)karbonil)amino)-3-hidroksibutanoata C40 (543 mg, 1,708 mmol) u smeši MeOH (8 mL), THF (6 mL) i vode (4 mL), dodat je PPh<3>(1,56 g, 5,9 mmol). Smeša je zagrejana na 90 °C tokom 5 dana. Prečišć avanje pomo ć u HPLC reverzne faze (kolona C18; gradijent: acetonitril u vodi sa 0,1% TFA) da bi se dobila dva dijastereomera C41 i C42.

[0892] C41 je glavni pik i pretpostavlja se da je benzil N-[(3R,4S)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]karbamat (86 mg, 20%).<1>H NMR (300 MHz, CD<3>OD) δ 7,51 - 7,23 (m, 5H), 5,12 (s, 2H), 4,41 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 9,8, 7,7 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 9,9, 7,3 Hz, 1H). LCMS m/z 251,07 [M+H]+.

[0893] C42 je sporedni pik i pretpostavlja se da je benzil N-[(3R,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]karbamat (15 mg, 3%).<1>H NMR (300 MHz, CD<3>OD) δ 7,51 - 7,15 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,53 - 4,32 (m, 2H), 3,60 (dd, J = 11,2, 3,7 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 11,3 Hz, 1H). LCMS m/z 251,1 [M+H]+.

[0895] Korak 4. Sinteza 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3R, 4S)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]propanamida (S9)

[0897] Suspenziji benzil N-[(3R,4S)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]karbamata C41 (86 mg, 0,34 mmol) u 20 mL MeOH dodat je 5% paladijum na ugljeniku kao katalizator (20 mg). Smeša je podvrgnuta uslovima hidrogenacije od 50 psi H<2>tokom 4 sata. Filtracija kroz sloj Celite®-a, ispiranje sa MeOH i CH<2>Cl<2>, a zatim koncentrovanje filtrata pod vakuumom od 45°C dalo je hidroksi laktam S9 koji je korišć en u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja.<1>H NMR (300 MHz, CD<3>OD) δ 4,26 - 4,18 (m, 1H), 3,42 (dd, J = 11,2, 3,9 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,11 (d, J Hz).

[0899] Korak 5. Sinteza 3-[5, 7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3R,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]propanamida (S10)

[0901] Suspenziji benzil N-[(3R,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]karbamata C42 (15 mg, 0,06 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je 5% paladijum na ugljeniku kao katalizator (10 mg). Smeša je podvrgnuta uslovima hidrogenacije od 50 psi H<2>tokom 4 sata. Filtracija kroz sloj Celite®-a, pranje sa MeOH i CH<2>Cl<2>, a zatim koncentrovanje filtrata u vakuumu dalo je hidroksi laktam S10 koji je korišć en u narednim koracima bez daljeg prečiš ć avanja.

[0903] Priprema S11

[0905] 6-amino-4-azaspiro[2.4]heptan-5-on (S11)

[0907]

[0910]

[0913] Korak 1. Sinteza benzil N-(1-formilciklopropil)karbamata (C44)

[0915] [0285] U rastvor benzil N-[1-(hidroksimetil)ciklopropil]karbamata C43 (7,8 g, 35,3 mmol) u CH<2>Cl<2>(160 mL) dodat je Des Martin periodinan (22,4 g, 52,9 mmol) na 0 °C i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata. Nakon završetka, reakcija je ugašena smešom zasić enog NaHCO<3>(100 mL) i rastvora natrijum tiosulfata (100 mL). Smeša je ekstrahovana sa CH<2>Cl<2>i spojeni organski slojevi su osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata. Prečišć avanjem hromatografijom na silika gelu (eluent: 15% EtOAc u heksanu) dobijen je proizvod kao svetlo žuta čvrsta supstanca (7,5 g, 78%).<1>H NMR (400 MHz, CDCl<3>) δ 9,12 (s, 1H), 7,35 (m, 5H), 5,35 (s, 1H), 5,13 (s, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,38 (s, 2H). LCMS m/z 220,0 [M+H]+.

[0917] Korak 2. Sinteza metil (Z)-3-[1-(benziloksikarbonilamino)ciklopropil]-2-(terc-butoksikarbonilamino)prop-2-enoata (C45)

[0919] U rastvor benzil N-(1-formilciklopropil)karbamata C44 (7,5 g, 34,2 mmol) u CH<2>Cl<2>(350 mL) dodat je N-Boc-2-fosfonoglicin trimetil estar (20,3 g, 68,4 mmol) i DBU (10,4 g, 10,2 mL, 68,4 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i. Reakciona smeša je ugašena zasi ć enim vodenim rastvorom NH<4>Cl i ekstrahovana u CH<2>Cl<2>(2 x 100 mL). Organski sloj je osušen preko bezvodnog natrijum sulfata i isparen. Prečišć avanjem hromatografijom na silika gelu (eluent: 20% EtOAc u heksanu) dobijen je proizvod kao bela čvrsta supstanca (10 g, 75%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,21 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 5H), 5,98 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,71 - 3,68 (m, 3H), 1,38 (d, J = 11,1 Hz, 9H), 1,02 (d, J = 4,6 Hz, 4H). LCMS m/z 391,0 [M+H]+.

[0921] Korak 3. tert-butil N-(5-okso-4-azaspiro[2.4]heptan-6-il)karbamat (C46) i tert-butil N-(5-okso-4-azaspiro[2.4]heptan-6-il)karbamat (C47)

[0923] Mg (8,7 g, 358,6 mmol) je dodat u rastvor metil (Z)-3-[1-(benziloksikarbonilamino)ciklopropil]-2-(tertbutoksikarbonilamino)prop-2-enoata C45 (14 g, 35,9 mmol) u MeOH (140 mL) i smeša je ostavljena da se meša na 0 °C tokom 4 sata, zatim na 25 °C tokom 8 sati. Nakon završetka, reakciona smeša je neutralisana rastvorom NH4Cl i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 100 mL). Organska faza je isprana rastvorom soli (50 mL), osušena preko bezvodnog natrijum sulfata i koncentrovana u vakuumu. Sirova smeša proizvoda je prečišć ena hromatografijom na silika gelu (eluent: 50% EtOAc u heksanu) da bi se dobio racemski proizvod. Prečišć avanje hiralnom HPLC [Chiralpak IA kolona (21,0 x 250 mm), 5m Mobilna faza: n-heksan/EtOH/dihlorometan: 50/25/25 Brzina protoka: 21,0 mL/min] dalo je pojedinačne enantiomere C46 i C47, oba kao bele čvrste supstance.

[0924] C46 je bio prvi eluirani enantiomer. (Prinos 2 g, 24%)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,78 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,23 (q, J = 9,3 Hz, 1H), 2,15 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,06 - 1,97 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,74 (m, 1H), 0,64 (m, 1H), 0,53 (m, 2H). LCMS m/z 227,0 [M+H]+.

[0925] C47 je bio drugi eluirani enantiomer. (2 g, 24%)<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 7,78 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,23 (k, J = 9,4 Hz, 1H), 2,15 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,81 - 0,59 (m, 2H), 0,53 (m, 2H). LCMS m/z 227,0 [M+H]+.

[0927] Korak 4. Sinteza 6-amino-4-azaspiro[2.4]heptan-5-on hidrohlorida (S11)

[0929] U rastvor terc-butil N-(5-okso-4-azaspiro[2.4]heptan-6-il)karbamata C47 (850 mg, 3,8 mmol) u 10 CH<2>Cl<2>(8 ml) na 0 °C, uz mešanje, dodata je TFA (12,8 g, 8,9 ml, 112,7 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Smeša je zatim koncentrovana u vakuumu. Dodat je 4 M HCl u 1,4-dioksanu (8 ml) i nakon mešanja tokom 30 minuta na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu. Dobijena čvrsta supstanca je isprana etrom da bi se dobio proizvod kao hidrohloridna so (180 mg, 18%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 8,51 (s, 3H), 8,39 (s, 1H), 4,15-4,10 (m, 1H), 2,31 (dd, J = 12,6, 10,2 Hz, 1H), 2,20 (dd, J = 12,7, 8,8 Hz, 1H), 0,86 - 0,84 (m, 1H), 0,77 -0,74 (m, 1H), 0,72 - 0,66 (m, 1H). LCMS m/z 127,0 [M+H]+.

[0931] Priprema S12

[0933] (3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanska kiselina) (S12)

[0935]

[0936]

[0939] Korak 1. Sinteza 2,4-difluoro-6-[2-(4-fluorofenil)etinil]anilina (C49)

[0941] Metod A: Sonagaširin metod kuplovanja. U posudu koja sadrži 2,4-difluoro-6-jodo-anilin C48 (134 g, 525,5 mmol) dodat je NEt<3>(1,3 L), a zatim DMF (250 mL), 1-etinil-4-fluoro-benzen (83,5 g, 695,1 mmol), CuI (20,5 g, 5 × 107,6 mmol) i PdCl<2>(PPh<3>)<2>(25 g, 35,6 mmol). Smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Rastvorač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dodata je voda (500 mL). Smeša je ekstrahovana etil acetatom, filtrirana i koncentrovana u vakuumu. Smeša proizvoda je filtrirana kroz čep silika gela (eluent: CH<2>Cl<2>), nakon čega je usledila druga filtracija kroz čep silika gela (eluent: 30-40% EtOAc u heptanu). Hromatografija na silika gelu (gradijent: 0-20% EtOAc u heptanu) dala je proizvod kao bledožutu čvrstu supstancu. (87 g, 60%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl<3>) δ 7,58 - 7,45 (m, 2H), 7,14 - 107,02 (m, 2H), 6,92 (ddd, J = 8,8, 2,8, 1,7 Hz, 1H), 6,87 - 6,71 (m, 1H), 4,15 (s, 2H). LCMS m/z 248,0 [M+H]+.

[0943] Korak 2. Sinteza 5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indola (C50)

[0945] Metod B: Metod ciklizacije amina i alkina (promovisan CuI). U rastvor 2,4-difluoro-6-[2-(4-fluorofenil)etinil]anilina C49 (46 g, 167,5 mmol) u DMF (600 ml) dodat je CuI (1,9 g, 10,0 mmol) i reakcija je zagrejana na refluksu. Dodata je voda (800 ml) i smeša je ekstrahovana sa MTBE. Smeša je zatim isprana zasić enim rastvorom NaCl, osušena preko Na<2>SO<4>i zatim koncentrovana u vakuumu da bi se dobio proizvod, koji je korišć en u narednim koracima bez daljeg prečiš ć avanja (41 g, 87%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl<3>) δ 8,43 (s, 1H), 7,72 - 7,58 (m, 2H), 7,27 - 7,15 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H), 6,85 - 6,63 (m, 2H). LCMS m/z 248,0 [M+H]+.

[0947] Korak 3. Sinteza metil (E)-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]prop-2-enoata (C51)

[0949] [0294] Metod C: Metod reduktivne alkilacije (promovisan TFA). U posudu od 12 litara sa mešalicom iznad glave dodat je 5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol C50 (300 g, 1,2 mol), CH<2>Cl<2>(3 l), metil 3,3-dimetoksipropanoat (195 ml, 1,4 mol) i TFA (300 ml, 3,9 mol). Reakcija je zagrejana do refluksa 4 sata. Dodat je dodatni CH<2>Cl<2>radi olakšavanja mešanja. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, čvrsti proizvod je filtriran, ispran sa minimalnom količinom CH<2>Cl<2>i osušen da bi se dobio proizvod (388 g, 96%).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,66 (s, 1H), 7,77 - 7,57 (m, 4H), 7,56 - 7,37 (m, 2H), 7,19 (ddd, J = 11,0, 9,7, 2,1 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H). LCMS m/z 332,4 [M+H]+.

[0951] Korak 4. Sinteza metil 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanoata (C52)

[0953] Metod D: Pd(OH)<2>katalizovana transfer hidrogenacija. Suspenziji metil (E)-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]prop-2-enoata C51 (80 g, 236,5 mmol) u EtOH (1,5 L) pod atmosferom azota dodat je Pd(OH)<2>(6 g 20 % tež/tež 8,5 mmol) i amonijum formiat (160 g, 2,5 mol). Smeša je zagrejana na refluksu oko 3 sata, zatim filtrirana da bi se uklonio katalizator. Filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobio proizvod kao beličasta čvrsta supstanca koja je koriš ć ena bez daljeg prečiš ć avanja (82 g, 100%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl<3>) δ 8,18 (s, 1H), 7,65 - 7,47 (m, 2H), 7,27 - 7,14 (m, 2H), 7,14 - 7,00 (m, 1H), 6,76 (ddd, J = 10,8, 9,4, 2,2 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,27 - 3,04 (m, 2H), 2,75 -2,49 (m, 2H). LCMS m/z 334,3 [M+H]+.

[0955] Korak 5. Sinteza 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanske kiseline (S12)

[0957] Metod E: Hidroliza estra sa LiOH. LiOH (67 g, 2,8 mol) je dodat u rastvor metil 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanoata C52 (217 g, 651,1 mmol) u THF (1 L) i vodi (100 mL). Smeša je zagrejana na refluksu 2 sata, a zatim je ostavljena da se hladi preko noć i. THF je uklonjen koncentrovanjem pod sniženim pritiskom, a zatim je dodata voda (približno 1 L). Smeša je ohlađena u ledenom kupatilu i dodat je HCl (250 mL 11,7 M, 2,9 mol) da bi se pH podesio na ~ 4. Dodat je EtOAc (300 mL), a vodeni sloj je ekstrahovan sa dodatnim EtOAc (100 mL). Kombinovani organski ekstrakti su osušeni preko natrijum sulfata (Na<2>SO<4>), filtrirani kroz čep od silika gela, isprani sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan u vakuumu da bi se dobilo narandžasto ulje (50-75 mL). Dodati su heptani (~ 50 mL) i smeša je ohlađena na suvom ledu. Nakon mešanja, formirana je kristalna čvrsta supstanca. Smeša je ostavljena da se meša na ledenom kupatilu dok se proces kristalizacije nije završio. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana heptanom i osušena na vazduhu da bi se dobio proizvod (208 g, 96%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl<3>) δ 8,15 (s, 1H), 7,60 - 7,46 (m, 2H), 7,27 - 7,15 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 9,1, 2,2 Hz, 1H), 6,77 (ddd, J = 10,8, 9,4, 2,2 Hz, 1H), 3,26 -3,05 (m, 2H), 2,78 - 2,57 (m, 2H). LCMS m/z 320,0 [M+H]+.

[0959] Alternativna priprema S12

[0961] Korak 3. Sinteza metil (E)-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]prop-2-enoata (C51)

[0963] Reaktor je napunjen sa 5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indolom C50 (4,0 kg, 16,5 mol), CH<2>Cl<2>(37 L) i metil 3,3-dimetoksipropanoat (2,6 L, 18,1 mol), a zatim TFA (3,9 L, 51,0 mol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je zagrejana do refluksa tokom 6 sati. Šarža je zatim ohlađena na 20 °C, dodat je n-heptan (2 vol.) i filtrirana. Filter kolač je osušen pod vakuumom na 45 °C da bi se dobio proizvod u prinosu od ~90%.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 12,63 (s, 1H), 7,76 - 7,54 (m, 4H), 7,55 - 7,39 (m, 2H), 7,18 (ddd, J = 11,1, 9,7, 2,2 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H).5 LCMS m/z 332,1 [M+H]+.

[0965] Korak 4. Sinteza metil 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanoata (C52)

[0967] Metil (E)-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]prop-2-enoat C51 (1,5 kg, 9,06 mol) je suspendovan sa THF (7 L) u posudi. Dodat je Pd(OH)<2>(10 g 20 % tež/tež, ~50% vode, 0,014 mol). Smeša je tri puta pročišć ena N<2>, zatim jednom sa H<2>i posuda je pod pritiskom od 50 psi sa H2. Smeša je mešana na 20 °C dok nije prestala apsorpcija H<2>. Posle 1,5 sata, smeša je pročišć ena N<2>(x 3) i filtrirana kroz Solka-Floc koristeć i ispiranje THF-om (2 zapremine). Dobijeni filtrat je koncentrovan u vakuumu na 45 °C (do 1,5 zapremine), dodat je cikloheksan (1 zapremina) i ponovo koncentrovan (do 1,5 zapremine) na 45 °C. Suspendovana smesa je ohlađena na 15-20 °C i filtrirana. Filter kolač je zatim ispran hladnim cikloheksanom (1 zapremina) i osušen u vakuumu na 45 °C da bi se dobio proizvod u prinosu od 95%.

[0969] Korak 5. Sinteza 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanoinske kiseline (S12)

[0971] Smeša metil 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanoata C52 (9 kg, 27 mmol) u 2-MeTHF (54 L, 6 vol) i MeOH (8,1 L, 0,9 vol) je napunjena sa 20% KOH (2 ekv., 54 mol). Smeša je mešana na 35 °C tokom 6 sati. Smeša je zatim destilovana pod vakuumom do 27 L (3 vol) i ohlađena na 10-15 °C. Dodati su voda (7,5 L) i 2-MeTHF (16 L) i dobijena dvofazna smeša je pH podešena sa 6 M HCl do pH ~2. Temperatura je podešena na 20 °C i faze su razdvojene. Organska faza je isprana vodom (15 L), filtrirana kroz Celite® sa ispiranjem sa 2-MeTHF (18 L, 2 vol.) i koncentrovana pod vakuumom do 18 L (2 vol.). Dodato je 18 L (2 vol.) n-heptana i šarža je ponovo koncentrovana pod vakuumom do 18 L (3 vol.). Ovaj ciklus je ponovljen još jednom i šarža je zasejana kristalima. Dodato je 16 L (1,8 vol.) n-heptana i temperatura je podešena na 20 °C. Suspendovana smesa je mešana 2 sata, filtrirana i kolač ispran sa 2 x 18 L (2 x 2 vol.) n-heptana. Filter kolač je osušen pod vakuumom na 45 °C da bi se dobio željeni proizvod u prinosu od 90%.<1>H NMR (300 MHz, CDCl<3>) δ 8,28 (s, 1H), 7,53 (ddd, J = 8,7, 5,4, 2,8 Hz, 2H), 7,27 - 7,13 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 9,1, 2,1 Hz, 1H), 6,76 (ddd, J = 11,3, 9,4, 2,2 Hz, 1H), 3,91 - 3,69 (m, 4H), 3,28 - 3,07 (m, 2H), 2,79 - 2,53 (m, 2H), 2,00 - 1,74 [m, 3H]. LCMS m/z 320,4 [M+H]+.

[0972]

[0975] Metod F: Amidno kuplovanje sa HATU. U rastvor 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S,4S)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]propanamida S1 u DMSO (1 mL) dodata je 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanska kiselina S12 (25 mg, 0,08 mmol), HATU (33 mg, 0,09 mmol) i NEt<3>(30 mL, 0,22 mmol). Smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Smeša je zatim prečišć ena hromatografijom sa obrnutom fazom (kolona C18; gradijent: MeCN u H<2>O sa 0,2% mravlje kiseline) da bi se dobio proizvod (6 mg, 40%).<1>H NMR (300 MHz, CD<3>OD) δ 7,68 (ddd, J = 9,2, 5,1, 2,3 Hz, 2H), 7,37 - 7,19 (m, 3H), 6,75 (ddt, J = 11,4, 9,6, 1,9 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 5,1, 3,9 Hz, 1H), 3,65-3,57 (m, 1H), 3,26 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,20-3,08 (m, 2H), 2,75-2,64 (m, 2H). LCMS m/z 418,1 [M+H]+.

[0978]

[0981] Sinteza 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S, 4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il] propanamida (2)

[0983] [0301] Metod G: Amidno kuplovanje sa CDMT. RB posuda od 2 L sa 3 grla, magnetnom mešalicom, temperaturnom sondom i uvodom za azot, napunjena je sa 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanskom kiselinom S12 (90,5 g, 283,5 mmol) i (3S,4R)-3-amino-4-hidroksi-pirolidin-2-onom S2 (39,9 g, 343,6 mmol) u DMF-u (1,65 L) i mešana 15 minuta. Dodat je CDMT (61,1 g, 348 mmol). Smeša je zatim ohlađena na ~2 °C u ledenom kupatilu. Dodat je N-metilmorfolin (131 mL, 1,2 mol) kap po kap tokom 20 minuta i smeša je zagrejana na 30 °C preko noć i. Reakciona smeša je dodata u približno 4,5 L ledene vode i ekstrahovana sa EtOAc (1,2 L x 4). Spojeni organski slojevi su isprani sa 1,2 L 1 M HCl (x 3), a zatim vodom (1,2 L) i rastvorom soli (1,2 L). Spojeni organski slojevi su osušeni preko Na<2>SO<4>, filtrirani i koncentrovani. Smeša je isprana kroz čep silika gela (1,8 L silika gela), prvo eluirajuć i sa 25% EtOAc u dihlorometanu (8 L) da bi se uklonile nečistoć e, a zatim vru ć im EtOAc (8 L), da bi se eluirao proizvod. EtOAc filtrat je koncentrovan u vakuumu. Zatim je dodat TBME (400 mL) i smeša je ostavljena da se meša preko noć i. Filtracija dobijene čvrste supstance dala je proizvod kao belu čvrstu supstancu. 62 g, 52%)<1>H NMR (300 MHz, CD<3>OD) δ 7,70 7,58 (m, 2H), 7,29 - 7,13 (m, 3H), 6,73 (ddd, J = 11,1, 9,6, 2,2 Hz, 1H), 4,34 (td, J = 7,6, 6,8 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 9,9, 7,6 Hz, 1H), 3,20 - 3,04 (m, 3H), 2,65 - 2,53 (m, 2H). LCMS m/z 418,2 [M+H]+.

[0984] Optička rotacija: [α]<D>20,7 = -14,01 (c = 1,0, 10 mg u 1 ml MeOH).

[0986] Alternativni postupak za sintezu jedinjenja (2)

[0988] Korak 1. Sinteza metil (E)-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]prop-2-enoata (C51)

[0990] Rastvor 5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indola C50 (100 g, 1,0 ekvivalent) u dihlorometanu (850 ml, 8,5 zapremine) je mešan na 22 °C. Dodat je metil 3,3-dimetoksipropionat (63 ml, 1,1 ekvivalent), a zatim trifluorosirć etna kiselina (96 ml, 3,1 ekvivalent), koja je isprana dihlorometanom (25 ml, 0,25 zapremine). Šarža je zagrejana na 38 °C i mešana na toj temperaturi. Posle 4 sata, smesa je ohlađena na 22 °C i dodat je n-heptan (200 mL, 2 vol.). Smeša je mešana ne manje od 1 sata na 22 °C. Suspendovana smesa je filtrirana, a reaktor i filter kolač su isprani n-heptanom (1 x 2 vol. (200 mL) i 1 x 3 vol. (300 mL)). Dobijena čvrsta supstanca je osušena pod vakuumom sa produvavanjem azotom na 45 °C da bi se dobio proizvod C51 (127,7 g, prinos 95%).

[0992] Korak 2. Sinteza metil 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanoata (C52)

[0994] U hidrogenator je dodat metil (E)-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]prop-2-enoat C51 (100,4 g, 1,0 ekv.), a zatim Pd(OH)<2>/C (0,014 ekv.). Posuda je zatvorena i izvršena su tri ciklusa vakuuma/pročišć avanja sa N<2>. 2-MeTHF (2000 mL, 20 vol) je dodat koristeć i rezidualni vakuum i dobijena smeša je mešana na 22 °C. Posuda je zatvorena i izvršena su tri ciklusa vakuuma/pročišć avanja sa N<2>, a zatim jedan ciklus vakuuma sa vodonikom (H<2>). Temperatura je podešena na 22 °C, a posuda je pod pritiskom od 20 psi H<2>. Smeša je mešana na 22 °C tokom 4 sata. Izvršena su tri ciklusa vakuum/pročišć avanje azotom N<2>. Šarža je filtrirana kroz Hyflo® jastučić , a filter kolač je ispran sa 2-MeTHF (2 x 300 mL, 2 x 3 vol). Kombinovani filtrati su stavljeni pod vakuum i destilovani na ≤45,0 °C do 2,0 do 3,0 ukupne zapremine. Temperatura šarže je podešena na 22 °C i posuda je napunjena n-heptanom (1000 ml, 10 vol.) tokom najmanje 1 sata. Primenjen je vakuum i filtrat je destilovan na ≤45,0 °C do 3,5 do 4,5 ukupnih zapremina. Suspendovana smesa je ohlađena na 22 °C i ostavljena da se meša ne manje od 1 sata. Suspendovana smesa je filtrirana, a filter kolač je ispran n-heptanom (1 x 1 vol. (100 ml) i 1 x 0,5 vol. (50 ml)). Čvrste materije su osušene pod vakuumom sa produvavanjem azota na 45 °C da bi se dobio proizvod C52 (91,9 g, prinos 91%).

[0996] Korak 3. Sinteza 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanske kiseline (S12)

[0998] Smeša metil 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanoata C52 (80,0 g, 1,0 ekv.) i 2-MeTHF (480 mL, 6 vol.) je mešana na 22 °C i tretirana metanolom (72 mL, 0,9 vol.). Rastvor KOH (27,1 g, 2,0 x 10 ekv.) u vodi (107 mL, 1,3 vol.) je dodavan tokom približno 20 minuta. Dobijena smeša je zagrejana do unutrašnje temperature od 35 °C i mešana 3 sata. Temperatura je podešena na 22 °C. Primenjen je vakuum i smeša je destilovana na ≤45 °C do 3,0 ukupne zapremine. Unutrašnja temperatura je podešena na 12 °C. Smeša je zatim napunjena vodom (64 mL, 0,8 vol.) i 2-MeTHF (304 mL, 3,8 vol.). 6 N HCl (75 mL, 0,9 vol.) je polako dodato u smešu uz snažno mešanje dok serija nije dostigla pH <3. Unutrašnja temperatura je podešena na 22 °C, a dvofazna smeša je mešana najmanje 0,5 sati. Mešanje je zaustavljeno i faze su ostavljene da se razdvoje najmanje 0,5 sati. Donja vodena faza je uklonjena. Voda (160 mL, 2 vol.) je dodata u reaktor na 22 °C, a dvofazna smeša je mešana najmanje 0,5 sati. Mešanje je zaustavljeno i faze su ostavljene da se razdvoje najmanje 0,5 sati. Donja vodena faza je uklonjena i serija je filtrirana kroz jastučić Hyflo®-a. Reaktor i filter kolač su isprani sa 2-MeTHF (160 mL, 2 vol.). Primenjen je vakuum i kombinovani filtrati su destilovani na ≤40,0 °C do 2 - 3 ukupno 20 zapremina. Posuda je napunjena n-heptanom (160 ml, 2 zapremine), primenjen je vakuum i filtrat je destilovan na ≤40,0 °C do 2 ukupne zapremine (ovaj korak je ponovljen još jednom). Smeša je zatim napunjena dodatnim n-heptanom (144 ml, 1,8 zapremine). Unutrašnja temperatura je podešena na 40 °C i mešana najmanje 2 sata. Unutrašnja temperatura je podešena na 22 °C tokom najmanje 5 sati i mešana najmanje 16 sati. Suspendovana tečnost je filtrirana. Filter kolač je ispran n-heptanom (3 x 40 ml, 3 x 0,5 zapremine). Čvrste materije su osušene pod vakuumom sa produvavanjem azotom na 45 °C da bi se dobio panamid (2) proizvod S12 (72,6 g, prinos 95%).

[1000] Korak 4. Sinteza 3-[5, 7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S, 4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]jpropanamid (2)

[1002] [0305] Smeša S12 (50,0 g, 1,0 ekvivalent), (3S,4R)-3-amino-4-hidroksipirolidin-2-on hidrohlorida S2 (25,1 g, 1,05 ekvivalent) i CDMT (30,3 g, 1,1 ekvivalent) u DMF (250 mL, 5 vol) je mešana i ohlađena na 0 °C. Reaktor je napunjen sa NMM (60 mL, 3,5 ekvivalent) tokom najmanje 1 sata, uz održavanje unutrašnje temperature na ≤5 °C. Šarža je mešana na ~5 °C tokom najmanje 1 sata. Šarža je zagrejana na 22 °C tokom najmanje 1 sata i mešana na 22 °C tokom 16 sati. Šarža je ohlađena na 0 °C. Dodata je voda (250 mL, 5 vol.), uz održavanje unutrašnje temperature <20 °C. Smeša je dodata sa smešom EtOAc/IPA (1000 mL, 20 vol.) u odnosu 90/10. Zatim je dodata 6 N HCl (40 mL, 0,8 vol.), uz održavanje unutrašnje temperature <10 °C, dok se ne postigne pH ~1-3. Unutrašnja temperatura je podešena na 22 °C i dvofazna smeša je mešana najmanje 0,5 sati. Mešanje je prekinuto i ostavljeno je da se faze razdvoje najmanje 0,5 sati. Donja vodena faza je uklonjena. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa smešom EtOAc/IPA (2 x 250 mL, 2 x 5 vol.) u odnosu 90/10 na 22 °C. Spojene organske faze iz ekstrakcija su isprane vodom (5 x 500 mL, 5 x 10 vol.) na 22 °C, mešanjem ne manje od 0,5 sati i taloženjem ne manje od 0,5 sati za svako ispiranje. Šarža je filtrirana do krajnjeg sloja. Primenjen je vakuum i organska faza je destilovana na <50 °C do ukupne zapremine 9,5-10,5. Smeša je dodana sa EtOAc (500 mL, 10 vol.), primenjen je vakuum i organska faza je destilovana na <50 °C do ukupne zapremine 9,5-10,5 (ovaj korak je ponovljen još jednom). Smeša je dodana sa EtOAc (300 mL, 6 vol.) i n-heptanom (200 mL, 4 vol.). Dobijena suspenzija je zagrejana na 50 °C i mešana ne manje od 17 sati. Smeša je zatim ohlađena na 22 °C tokom 2 sata i mešana ne manje od 1 sata. Suspenzija je filtrirana. Filter kolač je ispran sa 1:1 EtOAc/nheptanom (2 x 150 mL, 2 x 3 vol). Čvrste materije su osušene pod vakuumom uz produvavanje azota na ≤45 °C da bi se dobilo Jedinjenje 2 (52,6 g, prinos 80%).

[1003] Rekristalizacija Jedinjenja 2

[1004] Jedinjenje 2 (37,6 g, 1,0 ekv.) je stavljeno u reaktor, a zatim je dodata smeša IPA/vode u odnosu 3:1 (240 mL, 6,4 vol). Suspendovana smesa je zagrejana do unutrašnje temperature od 75 °C. Serija je ohlađena do unutrašnje temperature od 55 °C i mešana na toj temperaturi najmanje 0,5 h. Serija je zasejana sa 0,5 % težine prethodno generisane serije Jedinjenja 2, kao suspenzije u smeši IPA/vode u odnosu 3:1 (4 mL, 0,1 vol). Smeša je mešana na 55 °C ne manje od 1,5 h. Voda (218 ml, 5,8 zapremina) je dodata tokom minimalnog perioda od 5 sati, uz održavanje temperature na 55 °C. Suspendovana smesa je hlađena na 22 °C tokom najmanje 5 sati i mešana ne manje od 2 sata. Suspendovana smesa je filtrirana. Filter kolač je ispran sa 2:3 IPA/voda (2 x 114 ml, 2 x 3 zapremine). Čvrste materije su osušene pod vakuumom sa produvavanjem azota na ≤45 °C da bi se dobilo Jedinjenje 2 (34,5 g, prinos 92%).

[1005] Oblik A Jedinjenja 2

[1006] 12,3 kg jedinjenja 2 je dodato u reaktor, a zatim je dodana smeša 2-propanol/voda u odnosu 3:1. Započeto je mešanje i smeša je zagrejana na 75 °C da bi se postiglo potpuno rastvaranje. Smeša je ohlađena na 55 °C tokom 1 sata i mešana na toj temperaturi 30 minuta. Mešanje je nastavljeno 1,5 sat. Voda (5,8 zapremina) je dodavana tokom 5 sati na 55 °C, nakon čega je smeša ohlađena na 22 °C tokom 6 sati. Smeša je mešana na 22 °C tokom 2 sata, a zatim filtrirana pod vakuumom. Dobijeni vlažni kolač je ispran smešom 2-propanol/voda u odnosu 3:1 (2,74 zapremine x 2) i osušen pod vakuumom. Vlažni kolač je dalje sušen pod vakuumom sa produvavanjem azota na 45°C da bi se dobilo 11,2 kg Oblika A.

[1007] Hidratni Oblik A Jedinjenja 2

[1008] 200 mg Jedinjenja 2 je dodato u 10 mL vode. Suspendova smesa je ohlađena na 5°C i ostavljena da se meša. Hidratni oblik A je primeć en nakon 3 dana mešanja.

[1009] Hidratni Oblik B Jedinjenja 2 Oblika A

[1010] 1 g Jedinjenja 2 je dodato u 50 mL vode. Suspendova smesa je ohlađena na 5°C i ostavljena da se meša. Hidratni B je primeć en nakon 18 sati mešanja.

[1011] Hidratni Oblik C Jedinjenja 2 Oblika A

[1012] Rastvor Jedinjenja 2 u MeOH je zatvoren u sistem sa vodenom parom, omoguć avaju ć i pari da interaguje sa rastvorom. Talog je izolovan i analiziran kao Hidratni Oblik C.

[1013] Hidratni Oblik D Jedinjenja 2 Oblika A

[1014] Suspenzija Oblika A je magnetno mešana na 50°C tokom 2-5 dana u EtOH pre nego što je čvrsta supstanca izolovana i analizirana. Dobijena čvrsta supstanca je bila Hidratni Oblik D.

[1015] Hidratni Oblik E Jedinjenja 2 Oblika A

[1016] Bistri rastvor Jedinjenja 2 u MeOH je prekriven parafilmom sa 3~4 rupice i čuvan na sobnoj temperaturi, omoguć avaju ć i rastvaraču da polako isparava. Dobijeni oblik je bio Hidratni Oblik E.

[1018] Hidratni Oblik F Jedinjenja 2 Oblika A

[1019] Zasi ć eni rastvor Jedinjenja 2 u ACN je ohlađen sa 50 °C na 5 °C brzinom od 0,1 °C/min. Talog je uravnotežen na 5 °C pre izolovanja i analize. Dobijena čvrsta supstanca je bila Hidratni Oblik F.

[1020] MTBE solvat Jedinjenja 2 Oblika A

[1021] MTBE je dodat u bistri rastvor Jedinjenja 2 u MeOH. Talog je mešan na sobnoj temperaturi/5 °C pre izolovanja i analize. Dobijena čvrsta supstanca je bila MTBE solvat.

[1022] DMF solvat Jedinjenja 2 Oblika A

[1023] [0315] Voda je dodata u bistri rastvor Jedinjenja 2 u DMF-u. Talog je mešan na sobnoj temperaturi/5 °C pre izolovanja i analize. Dobijena čvrsta supstanca je bila DMF solvat.

[1025] Amorfni Oblik Jedinjenja 2 Oblika A

[1027] Amorfni oblik je napravljen sušenjem raspršivanjem rastvora Jedinjenja 2 sa ~7 % čvrste supstance u acetonu:vodi 95:5 tež/tež.

[1030]

[1033] Sinteza 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S)-2-oksopirolidin-3-il]propanamida (3)

[1035] Metod H: Amidno kuplovanje sa T3P. Boca od 3 litra je napunjena 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanskom kiselinom S12 (41 g, 128,4 mmol), (3S)-3-aminopirolidin-2-onom (16,5 g, 164,8 mmol), 4-metilmorfolinom (48 mL, 436,6 mmol) i DMF (450 mL). Dodat je rastvor 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioksatrifosforinan-2,4,6-trioksida (92 mL 50 % tež/tež, 154,5 mmol) i reakcija je ostavljena da se meša 24 sata na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena vodom (2 L) i dobijeni talog je filtriran i osušen pod vakuumom da bi se dobila žuć kasta čvrsta supstanca koja je zatim rekristalizovana iz vru ć eg EtOH (2 L) da bi se dobio proizvod (43,9 g, 84%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) δ 11,68 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,76 - 7,63 (m, 2H), 7,44 - 7,32 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 9,6, 2,2 Hz, 1H), 6,97 (ddd, J = 11,7, 9,8, 2,2 Hz, 1H), 4,28 (dt, J = 10,3, 8,3 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 9,2, 4,3 Hz, 2H), 3,04 - 2,92 (m, 2H), 2,50 - 2,39 (m, 2H), 2,27 (ddt, J = 12,6, 8,5, 4,2 Hz, 1H), 1,78 - 1,58 (m, 1H). LCMS m/z 402,4 [M+H]+.

[1036] Sinteza [(3R, 4S)-4-[3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanoilamino]-5-okso-pirolidin-3-il] acetaata (4)

[1038] U 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il] propanamid 2 (25 mg, 0.06 mmol) u CH<2>Cl<2>(1 mL) dodat je piridin (1 mL, 12.36 mmol) i Ac<2>O (100 mL, 1.1 mmol). Smeša je ostavljena da se meša preko noć i na sobnoj temperaturi. Reakcija je koncentrovana u vakuumu i prečiš ć ena hromatografijom sa obrnutom fazom da bi se dobio proizvod (21 mg, 76%).1H NMR (300 MHz, CD<3>OD) δ 7,64 - 7,41 (m, 2H), 7,23 - 7,01 (m, 3H), 6,63 (ddd, J = 11,1, 9,6, 2,2 Hz, 1H), 5,13 (ddd, J = 7,9, 6,9, 5,9 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 10,5, 7,9 Hz, 1H), 3,19 - 3,10 (m, 1H), 3,08 - 2,94 (m, 2H), 2,55 - 2,35 (m, 2H), 1,94 (s, 3H). LCMS m/z 460,0 [M+H]+.

[1040] Jedinjenja 5-17

[1042] Jedinjenja 5-17 (videti Tabelu 2) su pripremljena u jednom koraku iz intermedijera S12 korišć enjem odgovaraju ć eg reagensa i koriš ć enjem metoda formiranja amida kao što je opisano za jedinjenja 1-3 (korišć enjem reagensa za kuplovanje kao što su HATU, CDMT ili T3P). Amini su pripremljeni napred opisanim metodama ili dobijeni iz komercijalnih izvora. Sve modifikacije metoda su navedene u Tabeli 2 i prateć im fusnotama.

[1044] Tabela 2. Metod pripreme, struktura i fizičko-hemijski podaci za jedinjenja 5-17

[1046]

[1047]

[1048]

[1049]

[1050]

[1053] Korak 1. Sinteza 1-bromo-4-fluorobenzen-2,3,5,6-d<4>(C54)

[1054] Rastvor broma (34,8 g, 218 mmol, 1,1 ekvivalent) u CH<2>Cl<2>(40 ml) je dodat kap po kap rastvoru 1-fluorobenzen-2,3,4,5,6-d<5>C53 (20 g, 200 mol, 1 ekvivalent) i FeCl<3>(0,6 g, 3,7 mmol, 0,02 ekvivalenta) u CH<2>Cl<2>(40 ml) na 18-20 °C. Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1,5 sata, smeša je isprana vodom (3 x 50 ml), rastvorom natrijum tiosulfata (0,72 M, 50 ml) i dodatnom vodom (50 ml). Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata i filtriran. Mali primer ove reakcije (5 g 1-fluorobenzen-2,3,4,5,6-ds) koji je obrađen na isti način je kombinovan za destilaciju radi uklanjanja rastvarača. Kombinovani organski slojevi su ispareni pod atmosferskom destilacijom radi uklanjanja dihlorometana, a zatim destilovani da bi se dobio proizvod (33,3 g, prinos 75%, t. ključanja 150-152 °C) kao bezbojno ulje.

[1055] Korak 2. ((4-Fluorofenil-2,3,5,6-d4)etinil)trimetilsilan (C55)

[1056] [0321] (Trimetilsilil) acetilen (32,9 mL, 232,5 mmol, 1,3 ekvivalenta), bakar(I) jodid (3,5 g, 18,6 mmol, 0,1 ekvivalenta) i PdCl<2>(PPh<3>)<2>(6,5 g, 9,3 mmol, 0,05 ekvivalenta) su dodati u smešu 1-Bromo-4-fluorobenzen-2,3,5,6-d<4>C54 (33,3 g, 186,0 mmol, 1 ekvivalent) u NEt<3>(310 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je produvana azotom 10 minuta, a zatim mešana na 70-80 °C tokom 18 sati. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je razblažena sa EtOAc (300 mL), filtrirana kroz Celit®, koji je ispran sa EtOAc (2 x 100 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 30 °C da bi se dobio proizvod (45,3 g) kao tamnosmeđe ulje, koje je potom korišć eno.

[1058] Korak 3. 1-Etinil-4-fluorobenzen-2,3,5,6-d<4>(C56)

[1060] Kalijum karbonat (128,5 g, 930 mmol, 5 ekvivalenata) je dodat u smešu ((4-fluorofenil-2,3,5,6-d<4>)etinil)trimetilsilana C55 (45,3 g, 186 mmol, 1 ekvivalent) u MeOH (620 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Smeša je filtrirana kroz Celite®, isprana sa MeOH (50 ml) i heksanima (3 x 50 ml). Filtrat je razblažen vodom (2000 ml) i odvojen. Vodeni sloj je ekstrahovan heksanima (3 x 500 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (200 ml), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom (50 mbar, 5 °C) da bi se dobio proizvod (30 g, teorijski prinos 23,09 g) kao tamno ulje. (Napomena: 1-Etinil-4-fluorobenzen-2,3,5,6-d<4>je isparljiv i ko-destilovan je sa drugim rastvaračima (MeOH, heksani) pod sniženim pritiskom ili pod atmosferskom destilacijom. Sirovi 1-Etinil-4-fluorobenzen-2,3,5,6-d<4>C56 je korišć en u slede ć em koraku bez prečiš ć avanja na koloni kako bi se minimizirao gubitak tokom isparavanja rastvarača.)

[1062] Korak 4. 2, 4-Difluoro-6-((4-fluorofenil-2,3,5,6-d4)etinil)anilin (C58)

[1064] Smeša sirovog 2,4-difluoro-6-jodoanilina C57 (59,7 g, 58% čistoć e, 135,8 mmol, 1 ekvivalent) i sirovog 1-etinil-4-fluorobenzen-2,3,5,6-d<4>C56 (28,1 g, 60% čistoć e, 135,80 mmol, 1 ekvivalent) u NEt3 (550 mL) je pročišć en azotom tokom 10 minuta. Dodati su CuI (5,2 g, 27,2 mmol, 0,2 ekvivalenta) i Pd(PPh<3>)Cl<2>(9,5 g, 13,6 mmol, 0,1 ekvivalent). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 sati, a zatim je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom na 40°C. Ostatak je dva puta prečišć en preko silika gela (800 g silika gela, suvo punjenje, eluiranje svaki put sa gradijentom od 0 do 10% dihlorometana u heptanima) da bi se dobio proizvod C58 (40,5 g) kao smeđa čvrsta supstanca koja je korišć ena u narednim koracima bez daljeg prečišć avanja. (Ovaj materijal je i dalje sadržao nereagovani 2,4-difluoro-6-jodoanilina (40% na osnovu LCMS)).

[1066] Korak 5. 5, 7-Difluoro-2-(4-fluorofenil-2,3,5,6-d4)-1H-indol (C59)

[1068] Rastvor 2,4-difluoro-6-((4-fluorofenil-2,3,5,6-d4)etinil)anilina C58 (39,5 g, 60% čistoć e, 157,2 mmol, 1 ekv.) u DMF-u (400 mL) je produvan azotom tokom 10 minuta. Dodat je CuI (3,0 g, 15,7 mmol, 0,1 ekv.) i smeša je produvana azotom dodatnih 10 minuta. Smeša je zagrejana na 145 °C tokom 20 sati i ohlađena na sobnu temperaturu. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom na 60 °C da bi se uklonio već i deo DMF-a. Ostatak je razblažen vodom (500 mL) i t-butil metil etrom (300 mL). Smeša je filtrirana kroz Celite®, koji je ispran t-butil metil etrom (100 mL). Slojevi filtrata su razdvojeni, a vodeni sloj je ekstrahovan t-butil metil etrom (2 x 200 mL). Spojeni organski slojevi su isprani zasić enim rastvorom soli (500 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod sni ženim pritiskom na 40 °C. Prečišć avanjem hromatografijom na silika gelu (gradijent: 0-10% EtOAc u heptanima) dobijen je 5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil-2,3,5,6-d<4>)-1H-indol kao narandžasto-smeđa čvrsta supstanca (19 g, prinos 80%).

[1069] Korak 6. Metil (E)-3-(5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil-2,3,5,6-d4)-1H-indol-3-il)akrilat (C60)

[1071] Metil 3,3-dimetoksipropanoat (11,8 mL, 83,2 mmol, 1,1 ekvivalent) i TFA (31,9 mL, 415,9 mmol, 5,5 ekvivalent) su dodati u rastvor 5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil-2,3,5,6-d4)-1H-indola C59 (19,0 g, 75,6 mmol, 1 ekvivalent) u CH<2>Cl<2>(300 mL) na sobnoj temperaturi. Nakon refluksovanja tokom 2,5 sata, reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu, čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa CH<2>Cl<2>(2 x 20 mL) da bi se dobio metil (E)-3-(5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil-2,3,5,6-d4)-1H-indol-3-il) akrilat kao siva čvrsta supstanca (21,2 g, prinos 84%).

[1073] Korak 7 i 8. 3-(5, 7-Difluoro-2-(4-fluorofenil-2,3,5,6-d4)-1H-indol-3-il)propanska kiselina (C62)

[1075] [0326] Smeša metil (E)-3-(5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil-2,3,5,6-d4)-1H-indol-3-il)akrilata C60 (21,2 g, 63,2 mmol, 1 ekvivalent) u EtOH (200 proof, 400 ml) je produvana azotom tokom 15 minuta. Dodati su 20% paladijum hidroksid na uglju (2,12 g, 10% po težini) i amonijum formiat (42,4 g, 672,4 mmol, 10,6 ekvivalenata). Smeša je produvana azotom dodatnih 20 minuta, a zatim zagrejana na refluksu 5 sati. Manja količina (1,28 g metil (E)-3-(5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil-2,3,5,6-d4)-1H-indol-3-il)akrilata) je obrađena na isti način i obe količine su spojene za obradu. Smeša je filtrirana kroz Celite® na 60 °C, a filter kolač je ispran sa EtOH (2 x 100 mL). Filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom na 40 °C da bi se dobio proizvod C61 (21 g, prinos 93%). LiOH (2,85 g, 118,6 mmol, 2 ekv.) je dodat u smešu metil 3-(5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil-2,3,5,6-d4)-1H-indol-3-il)propanoata C61 (20 g, 59,3 mmol, 1 ekv.) u THF (300 mL) i vodi (60 mL). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 20 sati, reakcija je pode šena na pH 3 pomoć u 1M rastvora HCl (125 mL) i koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se uklonio THF. Ostatak je ekstrahovan sa CH<2>Cl<2>(3 x 300 mL) i kombinovani organski slojevi su isprani zasić enim rastvorom soli (200 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom na 40 °C da bi se dobio proizvod kao svetlo žuta čvrsta supstanca (19,8 g, prinos 97%).

[1077] Korak 9. (S)-3-(5, 7-Difluoro-2-(4-fluorofenil-2,3,5,6-d4)-1H-indol-3-il)-N-(2-oksopirolidin-3-il)propanamid (18)

[1079] HATU (35,4 g, 93,1 mmol, 1,6 ekv.) i NEt3 (20,3 mL) su dodati u rastvor 3-(5,7-Difluoro-2-(4-fluorofenil-2,3,5,6-d4)-1H-indol-3-il)propanske kiseline C62 (18,8 g, 58,2 mmol, 1 ekv.) u DMF (300 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Dodat je (S)-3-aminopirolidin-2-on (7,0 g, 69,8 mmol, 1,2 ekvivalenta) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 sata. Dodata je voda (600 ml) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 500 ml). Spojeni organski slojevi su isprani zasić enim rastvorom soli (400 ml), filtrirani i koncentrovani pod sniženim pritiskom na 40 °C. Prečišć avanjem hromatografijom na silika gelu (eluent: 0 do 10% MeOH u CH<2>Cl<2>) dobijen je proizvod kao beličasta čvrsta supstanca (26,0 g). Ovaj materijal je rekristalizovan sa 2-propanolom (250 ml) da bi se dobio proizvod kao beličasta čvrsta supstanca (20 g, čisto ć a 95%, prinos 85%).

[1081] Dodatno prečišć avanje (S)-3-(5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil-2,3,5,6-d4)-1H-indol-3-il)-N-(2-oksopirolidin-3-il)propanamida (18).

[1083] (S)-3-(5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil-2,3,5,6-d4)-1H-indol-3-il)-N-(2-oksopirolidin-3-il)propanamid (18 g, čistoć a 95%) je dalje prečiš ć en hromatografijom na silika gelu (x 3) (Gradijent: 0 do 10% acetona u EtOAc). Prečišć ene frakcije su spojene i koncentrovane pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen sa EtOH (3 x 200 mL) i svaki put koncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod je sušen pod vakuumom na 50 °C tokom 20 sati da bi se dobio proizvod (9,2 g, > 99% čistoć e) kao bela čvrsta supstanca koja je sadržala malu količinu EtOH. Ovaj materijal je ponovo rastvoren u 50% EtOH u vodi (500 mL) i koncentrovan pod sniženim pritiskom na 50 °C do suvog. Ostatak je trituriran sa smešom Et<2>O (120 mL) i EtOAc (20 mL) na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, filtriran i su šen pod vakuumom na 50 °C tokom 20 sati da bi se dobio proizvod bez rastvarača kao bela čvrsta supstanca. (8,3 g, 99,6% čisto ć e).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 11,7 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,28-7,26 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 4,29-4,25 (m, 1H), 3,18-3,14 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,51-2,43 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,71-1,65 (m, 1H). LCMS m/z 406,1 [M+H]+.

[1084] Sinteza 3-(5,7-difluoro-2-([D4]-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il)-N-(3S,4R)-4-hidroksi-2-oksopirolidin-3-il) propanamida (19)

[1086] HATU (30,2 g, 79,3 mmol, 1,3 ekv.) i NEt<3>(25,5 mL, 183 mmol, 3 ekv.) su dodati rastvoru 3-(5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil-2,3,5,6-d<4>)-1H-indol-3-il)propanske kiseline C62 (19,7 g, 61 mmol, 1 ekv.) u dimetil sulfoksidu (200 mL) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta. Dodat je (3S,4R)-3-amino-4-hidroksi-pirolidin-2-on (7,1 g, 61 mmol, 1,0 ekvivalent) i dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 20 sati. Manja količina (0,97 g 3-(5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil-2,3,5,6-d4)-1H-indol-3-il)propanske kiseline) je obrađena na isti način i obe količine su spojene za obradu. Dodata je voda (500 ml) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 400 mL). Spojeni organski slojevi su isprani vodom (400 mL), zasić enim rastvorom soli (400 mL), filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom na 40 °C. Ostatak je trituriran sa 10% MeOH u CH<2>Cl<2>(500 mL) na 40 °C da bi se dobio proizvod kao beličasta čvrsta supstanca (14,0 g, čistoć a 92,5% pomo ć u LC).

[1088] Prečišć avanje 3-(5,7-difluoro-2-([D<4>]-4-fluorofenil)-1H-indol-3-il)-N-(3S,4R)-4-hidroksi-2-oksopirolidin-3-il) propanamida (19)

[1090] Deo ovog materijala (3 g) je dalje prečišć en hromatografijom sa obrnutom fazom (Kolona: 330 g Interchim Puriflash Bio100-C18-N-15um-F300 kolona sa obrnutom fazom. Gradijent: 0-100% acetonitrila u vodi) da bi se dobio proizvod kao beličasta čvrsta supstanca (1,0 g, čistoć a 98% sa 1-2% pojedinačne nečistoć e). Dodatni materijal je dalje prečiš ć en hromatografijom na silika gelu (x 5) (Gradijent: 0 do 10% acetona u EtOAc). Mešane frakcije su dalje prečišć ene hromatografijom na silika gelu (x 2) (Gradijent: 0 do 10% acetona u EtOAc). Sve frakcije sa čistoć om >99% utvrđenom LC su spojene i koncentrovane pod sniženim pritiskom, a zatim sušene pod vakuumom (50 °C tokom 24 sata, a zatim na 55 °C tokom 24 sata) da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca (8,3 g, čisto ć a 99,7%, sadrži 1,7 mol % EtOAc).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) 11,6 (s, 151H), 8,21 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,79–7,68 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 2,2, 9,5 Hz, 1H), 6,97 (ddd, J = 2,2, 9,6, 11,3 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,15–4,05 (m, 2H), 3,41–3,35 (m, 1H), 3,05–2,95 (m, 2H), 2,92 (dd, J = 6,8, 9,5 Hz, 1H), 2,49–2,41 (m, 2H). LCMS m/z 422,2 [M+H]+.

[1091]

[1094] Korak 1. Sinteza 4-(5,7-difluoro-1H-indol-2-il)benzonitrila (C65)

[1096] Metod I: Pd katalizovana CH aktivacija i aril halidno kuplovanje. U rastvor 5,7-difluoro-1H-indola C64 (297 mg, 1,9 mmol), 4-jodobenzonitrila (445 mg, 1,9 mmol) u DMA (3,6 mL) dodata je voda (451 mL), K<2>CO<3>(670 mg, 4,8 mmol), biciklo[2.2.1]hept-2-en (365 mg, 3,9 mmol) i PdCl<2>(MeCN)<2>(50 mg, 0,12 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša na 90 °C preko noć i. Dodata je voda (~75 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 50 mL). Kombinovani organski ekstrakti su isprano rastvorom soli, osušeni preko (MgSO<4>), filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Prečišć avanjem hromatografijom na silika gelu (eluent: 10% EtOAc u heptanu) dobijen je proizvod (277 mg, 53%). LCMS m/z 255,4 [M+H]+.

[1098] Korak 2. Sinteza metil 3-[2-(4-cijanofenil)-5,7-difluoro-1H-indol-3-il]propanoata (C66)

[1100] Metod J: Reduktivna alkilacija Metoda 2 (promotivisano sa MeSO<3>H). U 4-(5,7-difluoro-1H-indol-2-il)benzonitril C65 (621 mg, 2,3 mmol) u dihloretanu (8 mL) na 70 °C dodata je metansulfonska kiselina (240 mL, 3,7 mmol), Et<3>SiH (1,2 mL, 7,5 mmol) i metil 3,3-dimetoksipropanoat (440 mg, 3,0 mmol). Smeša je zagrejana na 70 °C tokom 2 sata. Dodati su dodatni metil 3,3-dimetoksipropanoat (2 x 440 mg, 3,0 mmol), metansulfonska kiselina (2 x 240 mL, 3,7 mmol) i Et<3>SiH (2 x 1,2 ml, 7,5 mmol). Smeša je zagrejana na 90 °C preko noć i. Dodata je voda (100 ml) i smeša je ekstrahovana sa CH<2>Cl<2>(3 x 70 ml). Spojeni organski slojevi su prečišć eni hromatografijom na silika gelu (gradijent: 0 do 100 % EtOAc/heptan) dajuć i proizvod (66 mg, 8%) metil 3-[2-(4-cijanofenil)-5,7-difluoro-1H-indol-3-il] 5-propanoat (66 mg, 8%).

[1101] <1>H NMR (300 MHz, CDCl<3>) δ 8,28 (s, 1H), 7,83 - 7,77 (m, 2H), 7,75 - 7,65 (m, 2H), 7,16 - 7,03 (m, 1H), 6,86 - 6,75 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,28 - 3,10 (m, 2H), 2,80 - 2,55 (m, 2H). LCMS m/z 341,1 [M+H]+. Takođe je dobijen regenerisani početni materijal (353 mg, 61%).

[1102] Korak 3. Sinteza 3-[2-(4-cijanofenil)-5,7-difluoro-1H-indol-3-il]propanoinske kiseline (C67)

[1103] Metil 3-[2-(4-cijanofenil)-5,7-difluoro-1H-indol-3-il]propanoata C66 (16 mg, 0.04 mmol) u MeOH (1 mL) i THF (2 mL) dodat je LiOH-voda (1 mL). Smeša je ostavljena da se meša na 50 °C tokom 3 sata. Smeša je koncentrovana u vakuumu, a zatim je dodata voda (40 mL). pH je pode šen na ~1 pomoć u konc. HCl. Smeša je zatim ekstrahovana sa CH<2>Cl<2>(3 x 25 mL), isprana rastvorom soli, osušena i koncentrovana u vakuumu da bi se dobio proizvod (14 mg, 97%) koji je korišć en u narednim koracima bez daljeg prečišć avanja. LCMS m/z 327.0 [M+H]+.

[1104] Korak 4. Sinteza 3-[2-(4-cijanofenil)-5,7-difluoro-1H-indol-3-il]-N-[(3S)-2-oksopirolidin-3-il]propanamida (20)

[1105] U smešu 3-[2-(4-cijanofenil)-5,7-difluoro-1H-indol-3-il]propanske kiseline C67 (45 mg, 0.14 mmol), HATU (103 mg, 0.3 mmol) i (3S)-3-aminopirolidin-2-ona (27 mg, 0.3 mmol) u DMSO (2 mL) dodat je NEt<3>(95 mL, 0.7 mmol). Smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Prečišć avanjem hromatografijom sa obrnutom fazom dobijen je proizvod (14,2 mg, 25%).<1>H NMR (300 MHz, CD<3>OD) δ 7,93 - 7,81 (m, 4H), 7,23 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 6,86 - 6,73 (m, 1H), 4,45 (dd, J = 10,3, 8,8 Hz, 1H), 3,35 (m, 2H, zaklonjeno MeOH rastvaračem), 3,19 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 2,65 - 2,52 (m, 2H), 2,48 - 2,35 (m, 1H), 1,90 - 1,74 (m, 1H). LCMS m/z 409,2 [M+H]+.

[1106] Opšti načini za pripremu indol propanskih kiselina

[1107] Načini A-E opisuju tipične postupke koji se koriste za generisanje indol propanskih kiselina koje se koriste kao početni materijali u pripremi jedinjenja 21-133 u nastavku. Detaljni eksperimentalni postupci za svaki put su opisani u primerima navedenim u nastavku.

[1108] Priprema indola Način A: Alkinsko spajanje i ciklizacija (videti Pripremu S12 i jedinjenje 18)

[1109]

[1110] Priprema indola Način B: Arilacija indola sa aril halidom (videti jedinjenje 20 i 55)

[1111]

[1114]

[1117] Priprema indola Način C: Arilacija indola sa aril bornom kiselinom (videti alternativnu pripremu I jedinjenja 87)

[1118]

[1119] Priprema indola Način D: Fišerova sinteza indola (vidi alternativnu pripremu II jedinjenja 87)

[1120]

[1122]

[1124] Priprema indola Način E: ciklizacija 2-amino alkina i oksidativna Hekova reakcija (videti jedinjenje 116)

[1125]

[1126] Jedinjenja 21-26

[1128] Jedinjenja 21-26 (Tabela 3) su pripremljena iz odgovarajuć e indol propanske kiseline i amina putem reakcije kuplovanja amida. Korišć en je reagens za kuplovanje amida kao što je HATU i organska baza (NEt<3>ili DIPEA) kao što je opisano u pripremi jedinjenja 1 ili jedinjenja 18. Sve modifikacije ovih metoda su navedene u Tabeli 3 i prateć im fusnotama. Indol propanske kiseline su pripremljene prema načinu B, osim ako nije drugačije naznačeno.

[1129] Tabela 3. Metod pripreme, struktura i fizičko-hemijski podaci za jedinjenja 21-26

[1130]

[1131]

[1134] Jedinjenja 27-42

[1136] Jedinjenja 27-42 (Tabela 4) su pripremljena iz odgovarajuć e indol propanske kiseline i odgovarajuć eg amina putem reakcije amidnog kuplovanja. Kori š ć en je reagens za amidno kuplovanje kao što je HATU i organska baza (NEt<3>ili DIPEA) kao što je opisano u pripremi jedinjenja 1 ili jedinjenja 18. Alternativno, koriš ć eni su CDMT/NMM uslovi kao što je opisano za pripremu jedinjenja 2. Sve modifikacije metoda su navedene u Tabeli 4 i prateć im fusnotama. Indol propanske kiseline su pripremljene prema načinu A, osim ako nije drugačije naznačeno.

[1137] Tabela 4. Metod pripreme, struktura i fiziohemijski podaci za jedinjenja 27-42

[1138]

[1139]

[1140]

[1141]

[1142]

[1145] Jedinjenje 43

[1147] 3-[2-(4-bromofenil)-5-metil-1H-indol-3-il]-N-[(3S)-2-oksopirolidin-3-il]propanamid (43)

[1150]

[1153] Sinteza 3-[2-(4-bromofenil)-5-metil-1H-indol-3-il]-N-[(3S)-2-oksopirolidin-3-il]propanamida (43)

[1155] Jedinjenje 43 je pripremljeno od komercijalno dostupne 3-[2-(4-bromofenil)-5-metil-1H-indol-3-il]propanske kiseline C68 i (3S)-3-aminopirolidin-2-ona koriš ć enjem metode opisane za jedinjenje 1. Prečišć avanjem hromatografijom sa obrnutom fazom dobijen je proizvod.1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7,67 - 7,58 (m, 2H), 7,58 - 7,49 (m, 2H), 7,44 (dt, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,2, 0,7 Hz, 1H), 7,03 - 6,93 (m, 1H), 4,47 (dd, J = 10,3, 8,8 Hz, 1H), 3,3 (2H, zaklonjeno rastvaračem), 3,20 (dd, J = 8,7, 7,4 Hz, 2H), 2,69 - 2,53 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,37 (dddd, J = 12,6, 8,8, 5,1, 3,7 Hz, 1H), 1,85 (ddt, J = 12,6, 10,3, 9,2 Hz, 1H). LCMS m/z 440,0 [M+H]+.

[1156] Jedinjenje 44

[1158] 3-(5-hloro-2-fenil-1H-indol-3-il)-N-(3S,4R)-4-hidroksi-2-oksopirolidin-3-il)propanamida (44)

[1161]

[1164] Sinteza 3-(5-hloro-2-fenil-1H-indol-3-il)-N-(3S,4R)-4-hidroksi-2-oksopirolidin-3-il)propanamida (44)

[1166] Jedinjenje 44 je pripremljeno iz 3-(5-hloro-2-fenil-1H-indol-3-il)propanske kiseline C69 i S2 korišć enjem metode kao što je opisano za jedinjenje 1. Prečišć avanjem hromatografijom sa obrnutom fazom dobijen je proizvod.

[1167] <1>H NMR (300 MHz, CD<3>OD) b 7,72 - 7,56 (m, 3H), 7,55 - 7,44 (m, 2H), 7,39 - 7,25 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 4,36 (td, J = 7,6, 6,8 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 9,9, 7,6 Hz, 1H), 3,28 - 3,15 (m, 2H), 3,11 (dd, J = 9,9, 6,8 Hz, 1H), 2,76 - 2,52 (m, 2H). LCMS m/z 398,1 [M+H]+.

[1169] Jedinjenje 45

[1171] 3-[5-hloro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-yl]-N-[(3S,4R)-4-hydroxy-2-okso-pirolidin-3-yl]propanamid(45)

[1174]

[1177] Sinteza 3-[5-hloro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-yl]-N-[(3S, 4R)-4-hydroxy-2-okso-pirolidin-3-yl]propanamid

[1178] (45)

[1180] [0345] U smešu 3-[5-hloro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanske kiseline C70 (30 mg, 0,09 mmol) (pripremljene metodom A), (3S,4R)-3-amino-4-hidroksi-pirolidin-2-ona (13 mg, 0,1 mmol), HATU (50 mg, 0,13 mmol) u DMSO (5 mL) dodat je NEt3 (43 ℳL, 0,3 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Prečišć avanjem hromatografijom reverzne faze (kolona C18; gradijent: 10-100% acetonitril u vodi sa 0,2% mravlje kiseline) dobijen je proizvod. (31,3 mg, 81%) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7,72 - 7,52 (m, 3H), 7,31 (dd, J = 8,6, 0,6 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 4,35 (td, J = 7,6, 6,8 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 9,9, 7,6 Hz, 1H), 3,23 - 2,99 (m, 3H), 2,74 - 2,52 (m, 2H). LCMS m/z 416,1 [M+H]+.

[1182] Jedinjenje 46-53

[1184] Jedinjenja 46-53 (Tabela 5) su pripremljena iz odgovarajuć e indol propanske kiseline i odgovaraju ć eg amina putem reakcije amidnog kuplovanja. Korišć en je reagens za amidno kuplovanje kao što je HATU i organska baza (NEt<3>ili DIPEA) kao što je opisano u pripremi jedinjenja 1. Sve modifikacije metoda su navedene u Tabeli 5 i prateć im fusnotama. Indol propanske kiseline su ili komercijalno nabavljene ili pripremljene prema postupku B. Tabela 5.

[1186] Tabela 5. Metod pripreme, struktura i fiziohemijski podaci za jedinjenja 46-53

[1188]

[1189]

[1190]

[1192] Jedinjenje 54 i Jedinjenje 55

[1193] 3-[5-benziloksi-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S)-2-oksopirolidin-3-il]

[1194] propilamid (54)

[1195] I 3-[2-(4-fluorofenil)-5-hidroksi-1H-indol-3-il]-N-[(3S)-2-oksopirolidin-3-il]propinamid (55) Ċ

[1197]

[1199] Korak 1. Sinteza 5-benziloksi-2-(4-fluorofenil)-1H-indola (C72)

[1200] Rastvor 1-fluoro-4-jodo-benzena (3 mL, 26,0 mmol), 5-benziloksi-1H-indola C71 (5,2 g, 23,4 mmol), PdCl<2>(PPh<3>)<2>(600 mg, 2,3 mmol), biciklo[2.2.1]hept-2-ena (4,5 g, 47,3 mmol) i K<2>CO<3>(6,8 g, 49,4 mmol) u DMA (50 mL) i vodi (5 mL) je mešan na 90°C preko noć i. Dodata je voda (100 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 50 mL). Prečišć avanjem hromatografijom na silika gelu (gradijent: 0-100% EtOAc u heptanu) dobijen je proizvod (4,9 g, 64%).

[1201] <1>HNMR (300 MHz, CDCl<3>) d 8,16 (s, 1H), 7,70 - 7,58 (m, 2H), 7,59 - 7,47 (m, 2H), 7,46 - 7,28 (m, 4H), 7,25 - 7,05 (m, 3H), 6,96 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H). LCMS m/z 318,0 [M+H]+.

[1203] Korak 2. Sinteza metil 3-(5-benziloksi-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il)propanoata (C73)

[1205] U 5-benziloksi-2-(4-fluorofenil)-1H-indol C72 (455 mg, 1,4 mmol) i metil 3,3-dimetoksipropanoat (260 ℳL, 1,8 mmol) u dihloretanu (6 mL) dodato je MeSO3H (200 mL, 3,1 mmol) i Et3SiH (700 mL, 4,4 mmol). Smeša je zagrejana na 90°C tokom 12 sati. Dodata je voda (50 mL) i smeša je zakiseljena do pH2. Smeša je zatim ekstrahovana dihlorometanom (3x 30 mL), isprana rastvorom soli, osušena i koncentrovana u vakuumu. Hromatografija na silika gelu(Gradient: 0-100 % EtOAc u heptanu) dala je proizvod (314 mg, 51%).1H NMR (300 MHz, CDCl<3>) d 7,89 (s, 1H), 7,60 - 7,49 (m, 4H), 7,47 - 7,32 (m, 3H), 7,24 - 7,04 (m, 3H), 6,97 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,24 - 3,08 (m, 2H), 2,77 - 2,45 (m, 2H). LCMS m/z 404,2 [M+H]+.

[1207] Korak 3. Sinteza 3-[5-benziloksi-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanske kiseline (C74)

[1209] Smeša metil 3-[5-benziloksi-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanoata C73 (302 mg, 0,7 mmol), LiOH (166 mg, 6,9 mmol) u MeOH (3 mL), 3 mL THF (3 mL) i vodi (5 mL) mešana je na 50 °C tokom 2 sata. Smeša je koncentrovana i dodata je voda (50 mL). pH smeše je podešen na 1 pomoć u HCl, zatim ekstrahovan sa CH2Cl2 (3 x 30 mL), ispran rastvorom soli, osušen i koncentrovan u vakuumu da bi se dobio proizvod. (245 mg, 91%). 1H NMR (300 MHz, CDCl<3>) d 7,81 (s, 1H), 7,47 - 7,17 (m, 8H), 7,07 (ddd, J = 8,7, 6,2, 2,7 Hz, 3H), 5,10 (s, 2H), 6,88 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 3,19 - 2,97 (m, 2H), 2,70 - 2,47 (m, 2H). LCMS m/z 390,1 [M+H]+.

[1211] Korak 4. Sinteza 3-[5-benziloksi-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S)-2-oksopirolidin-3-il]propanamida (54)

[1213] U smešu 3-[5-benziloksi-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanske kiseline C74 (84 mg, 0,2 mmol), (3S)-3-aminopirolidin-2-ona (30 mg, 0,3 mmol) i HATU (171 mg, 0,4 mmol) u DMF-u (4 mL) dodat je TEA (125 mL, 0,9 mmol). Smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 4 sata, zatim je isparena da bi se uklonio DMF. Dodat je 5 M HCl (30 mL) i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 20 mL). Prečišć avanjem na koloni sa silika gelom (gradijent: 0 do 20% MeOH u dihlorometanu) dobijen je proizvod (91,2 mg, 89%).<1>H NMR (300 MHz, CD<3>OD) d 8,53 - 8,15 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,69 - 7,55 (m, 2H), 7,53 - 7,44 (m, 2H), 7,42 - 7,27 (m, 3H), 7,27 - 7,14 (m, 3H), 6,85 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,56 - 4,31 (m, 1H), 3,29 - 3,19 (m, 2H, vrh je zaklonjen rastvaračem), 3,17 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,65 -2,52 (m, 2H), 2,35 (ddd, J = 12,1, 8,8, 4,6 Hz, 1H), 1,81 (dq, J = 12,4, 9,3 Hz, 1H). LCMS m/z 472,3 [M+H]+.

[1215] Korak 5. Sinteza 3-[2-(4-fluorofenil)-5-hidroksi-1H-indol-3-il]-N-[(3S)-2-oksopirolidin-3-il]propanamida (55)

[1217] Metod K: Hidrogenacija katalizovana paladijumom na ugljeniku. Smeša 3-[5-benziloksi-2-(4-fluorofenil) -1H-indol-3-il]-N-[(3S)-2-oksopirolidin-3-il]propanamida 54 (89 mg, 0,19 mmol), 5% Pd/C (20 mg) u MeOH (10 mL) i EtOAc (10 mL) je podvrgnuta uslovima hidrogenacije od 50 psi H<2>tokom 3 sata. Filtracija kroz Celite® i koncentrovanje u vakuumu dali su proizvod (59 mg, 80%) 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7,98 (s, 1H), 7,67 - 7,52 (m, 2H), 7,18 (td, J = 8,6, 1,8 Hz, 3H), 7,00 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 10,3, 8,8 Hz, 1H), 3,3 (2H, vrh je zaklonjen rastvaračem), 3,15 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,70 - 2,52 (m, 2H), 2,40 (dd, J = 12,4, 8,8, 5,3, 3,6 Hz, 1H), 2,00 -1,69 (m, 1H). LCMS m/z 382,1 [M+H]+.

[1219] Jedinjenje 56

[1221] 3-[2-(4-fluorofenil)-5-metoksi-1H-indol-3-il]-N-[(3S)-2-oksopirolidin-3-il]propanamida (56)

[1222] Sinteza 3-[2-(4-fluorofenil)-5-metoksi-1H-indol-3-il]-N-[(3S)-2-oksopirolidin-3-il]propanamida (56)

[1224] Smeši 3-[2-(4-fluorofenil)-5-metoksi-1H-indol-3-il]propanske kiseline C75 (42 mg, 0,13 mmol), 3-aminopirolidin-2-ona (19 mg, 0,19 mmol) i HATU (77 mg, 0,2 mmol) u DMSO (1 mL) dodat je NEt<3>(75 mL, 0,5 mmol) i smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 13 sati. Prečišć avanjem hromatografijom sa obrnutom fazom (kolona C18; gradijent: MeCN u H<2>O sa 0,2% mravlje kiseline) dobijen je proizvod (37 mg, 69%).<1>H NMR (300 MHz, CD<3>OD) d 7,67 - 7,51 (m, 2H), 7,27 - 7,05 (m, 4H), 6,77 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 10,3, 8,8 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,33 - 3,27 (m, 2H), 3,21 - 3,05 (m, 2H), 2,70 - 2,51 (m, 2H), 2,33 (dddd, J = 12,5, 8,8).5,2, 3,6 Hz, 1H), 1,81 (ddt, J = 12,6,10,4, 9,2 Hz, 1H). LCMS m/z 396,2 [M+H]+.

[1226] Jedinjenja 57-61

[1228] Jedinjenja 57-61 (Tabela 6) su pripremljena iz indol propionskih kiselina i odgovarajuć eg amina putem reakcije amidnogkuplovanja. 3-[6,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanska kiselina korišć ena u pripremi jedinjenja 57 do 59 je sintetizovana iz 6,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indola korišć enjem metode opisane za jedinjenje 54. Korišć en je amidni kupluju ć i reagens kao što je HATU i organska baza (NEt3 ili DIPEA) kao što je opisano u pripremi jedinjenja 1. Sve izmene ovih metoda navedene su u Tabeli 6 i prateć im fusnotama.

[1230] Tabela 6. Metod pripreme, struktura i fiziohemijski podaci za jedinjenja 57-61

[1232]

[1233]

[1235] Jedinjenje 62

[1236] Sinteza N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]-3-(2-fenil-7-vinil-1H-indol-3-il)propanamida (62) Korak 1. Sinteza 3-(2-fenil-7-vinil-1H-indol-3-il)propanske kiseline (C77)

[1238] Smeša 3-(7-bromo-2-fenil-1H-indol-3-il)propanske kiseline C76 (134 mg, 0,4 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (33 mg, 0,04 mmol), K<2>CO<3>(165 mg, 1,2 mmol) i 4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioksaborolana (126 mg, 0,8 mmol) u 1,4- dioksanu (4 mL) i vodi (1 mL) je zagrejana pod mikrotalasnim uslovima na 140°C tokom 1 sata. Smeša je koncentrovana, dodat je 1 M HCl (10 mL), a zatim ekstrahovana sa (3 x CH<2>Cl<2>). Smeša je prečišć ena hromatografijom obrnute faze (kolona C18; gradijent: 10-100% acetonitril u vodi sa 0,1% TFA) da bi se dobio proizvod (28,5 mg, 25%). LCMS m/z 292,0 [M+H] .

[1240] Korak 2. Sinteza N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]-3-(2-fenil-7-vinil-1H-indol-3-il)propanamida (62)

[1242] Smeši 3-(2-fenil-7-vinil-1H-indol-3-il)propanske kiseline C77 (28,5 mg, 0,097 mmol), (3S,4R)-3-amino-4-hidroksi-pirolidin-2-ona (14 mg, 0,12 mmol) i HATU (53 mg, 0,14 mmol) u DMSO (5 mL) dodat je NEt<3>(45 mL, 0,3 mmol) i smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi. Prečišć avanjem hromatografijom na više faza (C18 kolona; gradijent: 10-100% acetonitril u vodi sa 0,2% mravlje kiseline) dobijen je proizvod (15 mg, 39%).<1>H NMR (300 MHz, CD<3>OD) d 8,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 2H), 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,56 - 7,45 (m, 2H), 7,43 - 7,30 (m, 2H), 7,34 - 7,22 (m, 1H), 7,07 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,88 (dd, J = 17,5, 1,4 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 11,0, 1,4 Hz, 1H), 4,35 (k, J = 7,4 Hz, 1H), 4,29 - 4,16 (m, 1H), 3,66 - 3,52 (m, 1H), 3,28 - 3,19 (m, 2H), 3,12 (dd, J = 9,9, 6,8 Hz, 1H), 2,74 - 2,63 (m, 2H). LCMS m/z 390,3 [M+H]+.

[1244] Jedinjenja 63-70

[1246] Jedinjenja 63-70 (Tabela 7) su pripremljena od komercijalno dostupne 3-(7-bromo2-fenil-1H-indol-3-il) propanske kiseline korišć enjem metode opisane za primeru 62. U svakom primeru je koriš ć en odgovaraju ć i boronski estar i amin. Sva jedinjenja su prečišć ena hromatografijom obrnute faze (kolona C18 tzv. “Waters Sunfire” (30 x 150 mm, 5 mikrona). Gradijent: 10-100% acetonitril u vodi sa 0,2% mravlje kiseline).

[1248] Tabela 7. Metod pripreme, struktura i fiziohemijski podaci za jedinjenja od 63-70

[1250]

[1251]

[1252]

[1255] Jedinjenja 71-87

[1257] [0357] Jedinjenja 71-87 (Tabela 8) su pripremljena od indol propionskih kiselina i odgovarajuć eg amina putem reakcije amidnog kuplovanja. Korišć en je reagens za amidno kuplovanje kao što je HATU i organska baza (NEt<3>ili DIPEA) kao što je opisano u pripremi jedinjenja 1. Indolska jezgra su napravljena prema putevima A ili B. U nekim primerima, indoli su pripremljeni putem Fišerovih puteva sinteze indola. Sve modifikacije ovih metoda su navedene u Tabeli 8 i prateć im fusnotama.

[1258] Tabela 8. Metod pripreme, struktura i fiziohemijski podaci za jedinjenja od 71-87

[1259]

[1260]

[1261]

[1262]

[1263]

[1264] Korak 1. Sinteza 2-(4-fluorofenil)-1H-indola (C98)

[1266] U suspenziju indola (5 g, 42,7 mmol) i (4-fluorofenil)borne kiseline (8,96 g, 64,0 mmol) u AcOH (200 mL) uz mešanje dodat je Pd(OAc)<2>.Trimer (1,44 g, 6,4 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati pod pritiskom balona sa O<2>. Zatim je reakciona smeša filtrirana kroz Celite® jastučić , isprana sa EtOAc (500 mL). Filtrati su isprani vodom, zasić enim rastvorom NaHCO<3>, rastvorom soli, zatim osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani pod sniženim pritiskom. Prečišć avanjem hromatografijom na silika gelu (gradijent: 0-10 % EtOAc u heptanu) dobijen je proizvod 2-(4-(4-fluorofenil)-1H-indol (5,5 g, 61 %).1H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) d 11,51 (s, 1H), 7,9 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,09 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H). LCMS m/z 212,4 [M+H]+.

[1268] Korak 2. Sinteza metil (E)-3-[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]prop-2-enoata (C99)

[1270] 2-(4-fluorofenil)-1H-indol (1,0 g, 4,76 mmol) i metil 3,3-dimetoksipropanoat (0,81 ml, 5,7 mmol) su suspendovani u dihlorometanu (15 ml). Trifluorosirć etna kiselina (2,00 ml, 26 mmol) je brzo dodata špricem, što je rezultiralo bistrim smeđim rastvorom. Reakciona smeša je zagrejana na 40°C tokom tri sata. Reakcija je razblažena sa dihlorometanom (15 ml) da bi se dobio ć ilibarni rastvor koji je ispran zasi ć enim vodenim rastvorom NaHCO<3>(25 ml) da bi se dobila svetlo žuta/svetlo ć ilibarna dvofazna smeša. Faze su razdvojene i organski sloj je ispran sa zasi ć enim NaHCO3 (30 ml), zatim osušen (MgSO<4>) i filtriran. Smeša je koncentrovana pod strujom azota preko noć i. Sirovi proizvod je dobijen kao žuti prah. Proizvod je rastvoren u minimalnoj količini 2-MeTHF I dodavan je pentan dok suspenzija nije postala blago zamuć ena. Suspenzija je ostavljena da stoji preko no ć i, a talog je odfiltriran. Filter kolač je ispran heptanom (2 x 15 mL) i osušen u vakuumu na 40°C da bi se dobio proizvod kao žuti prah. Metil (E)-3-[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]prop-2-enoat (1,30 g, 86%).1H NMR (300 MHz, hloroform-d) d 8,41 (s, 1H), 8,01 - 7,95 (m, 1H), 7,92 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,58 - 7,50 (m, 2H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 2H), 7,22 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H). LCMS m/z 295,97 [M+H]+.

[1272] Korak 3. Sinteza metil 3-[2-(4-fluorofenil-1H-indol-3-il]propanoata (C100)

[1274] U rastvor metil (E)-3-[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]prop-2-enoata (7 g, 0,02 mol) u EtOAc (350 mL) dodat je paladijum na uglju (4 g, 10 % w/w, 0,004 mol) i mešano na sobnoj temperaturi 2 sata u atmosferi H2 (pritisak u mehuru). Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj Celite®-a i isprana sa EtOAc (400 mL). Filtrati su koncentrovani da bi se dobio metil 3-[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanoat (7,1 g, 100 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) d 11,2 (s, 1H), 7,65 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 9,0 Hz, 3H), 7,10 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,10 (t, J = 15,9 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 15,9 Hz, 2H). LCMS m/z 298,21 [M+H]+. Proizvod je direktno koriš ć en u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja.

[1276] Korak 4. Sinteza 3-[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanoinske kiseline (C101)

[1278] [0362] U mešani rastvor metil 3-[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanoata (14,4 g, 0,05 mol) u THF (300 ml), MeOH (300 ml) i H<2>O (250 ml) ohlađen je na -10°C. LiOH·H2O (10,1 g, 0,24 mol) je polako dodat u porcijama. Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 16 sati. Smeša je isparena i dodata je ledeno hladna voda (200 ml), pH je podešen na pH~ 2 pomoć u 1M HCl (400 ml, hladni rastvor). Smeša je mešana 10 minuta, filtrirana i osušena da bi se dobila 3-[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanska kiselina (12,9 g, 94%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12,11 (s, 1H), 11,18 (s, 1H), 7,65 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,8 Hz, 3H), 7,10 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 8 Hz, 1H), 3,06 (t, J = 16,4 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 16 Hz, 2H). LCMS m/z 284,21 [M+H]+.

[1280] Korak 5. Sinteza 3-[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-4-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]propanamida (87)

[1282] Smeša 3-[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanske kiseline C101 (40 g, 120,0 mmol) i (3S,4R)-3-amino-4-hidroksi-pirolidin-2-ona (hidrohloridna so) S2 (23,8 g, 156,0 mmol) u DMF (270 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta. Dodati su CDMT (27,2 g, 154,9 mmol) i NMM (53 ml, 482,1 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 sata. Smeša je sipana u vodu (140 ml) i zatim mešana 1 sat na sobnoj temperaturi, zatim filtrirana i čvrste materije isprane vodom (50 ml). Čvrste materije su rastvorene u 1:1 IPA/vodi (~400 ml, dok se sve čvrste materije nisu rastvorile) uz zagrevanje (refluks) i mešanje. Smeša je ostavljena da se polako ohladi na sobnu temperaturu preko noć i. Smeša je ohlađena na 0 °C i mešana da bi se razbili kristali za filtraciju. Kristali su zatim filtrirani,isprani hladnom 1:1 IPA/vodom da bi se dobila žuć kasta čvrsta materija (45 g). Čvrsta materija je rastvorena u IPA (200 ml) i zagrejana na 80 °C da bi se čvrsta materija rastvorila. Dodat je aktivni ugalj (10 g) i smeša je zagrevana uz mešanje 30 minuta. Smeša je filtrirana kroz Celite® i rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom. Smeša 40:60 IPA/voda (350 mL) je dodata čvrstoj supstanci i smeša je zagrejana dok se sve čvrste supstance nisu rastvorile. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu tokom 5h. Čvrste supstance su se istaložile u smeši. Smeša je zatim ohlađena na 0°C i mešana 1 h. Čvrste supstance su filtrirane i sušene na vazduhu na levku tokom 1 h, a zatim u vakuumu na 55°C preko noć i da bi se dobio proizvod. 3-[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-oksopirolidin -3-il]propanamid (36,6 g, 79%).1H NMR (300 MHz, metanol-d4) d 7,63 (ddt, J = 8,6, 5,1, 2,7 Hz, 3H), 7,35 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 2H), 7,11 (ddd, J = 8,1, 7,0, 1,3 Hz, 1H), 7,03 (ddd, J = 8,0, 7,0, 1,2 Hz, 1H), 4,34 (td, J = 7,6, 6,8 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 9,9, 7,5 Hz, 1H), 3,26 - 3,18 (m, 2H),3,10 (dd, J = 9,9, 6,8 Hz, 1H), 2,69 - 2,59 (m, 2H). LCMS m/z 382,05 [M+H]+. Proizvod je sadržao 0,23% IPA po težini prema NMR (1439 ppm IPA analizom rezidualnog rastvarača). Čistoć a je 99,5% prema (qNMR).

[1284] Alternativna priprema II jedinjenja 87 (put pripreme indola D)

[1286]

[1289]

[1292] [0365] U suspenziju AlCl3 (13,9 g, 0,10 mol) u dihlorometanu (50 ml) uz mešanje dodat je rastvor tetrahidropiran-2,6-diona (5,93 g, 0,05 mol) u dihlorometanu (100 ml) na 0°C tokom perioda od 15 minuta i mešano je 30 minuta. Zatim je reakcionoj smeši dodat fluorobenzen (5 g, 0,05 mol) na 0°C tokom perioda od 15 minuta, postepeno ostavljeno da dostigne sobnu temperaturu i mešano 16 sati. Zatim je reakciona smeša dodata u ledenu vodu (50 ml) uz mešanje. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana da bi se dobila svetlo žuta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je razblažena sa 3% rastvorom NaOH (50 ml) i dihlorometanom (50 ml). Vodeni sloj je odvojen i zakiseljen sa 1N HCl na 0°C. Smeša je zatim ekstrahovana sa EtOAc (100 mL), osušena preko Na<2>SO<4>i koncentrovana pod smanjenim pritiskom. Čvrsta supstanca je zatim isprana pentanom i osušena da bi se dobila 5-(4-fluorofenil)-5-okso-pentanska kiselina kao beličasta čvrsta supstanca. (6 g, 53 %).1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 12,07 (s, 1H), 8,06 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,31 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,86-1,78 (m, 2H). LCMS m/z 211,18 [M+H]+. Korak 2. Sinteza 3-[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanske kiseline (C101)

[1293] Fenilhidrazin (hidrohloridna so) (375,7 g, 2,6 mol) je kombinovan sa 5-(4-fluorofenil)-5-oksopentanskom kiselinom (507,7 g, 2,4 mol) u trogrloj tikvici sa okruglim dnom od 12 litara, opremljenoj mešalicom iznad glave, temperaturnom sondom i refluksnim kondenzatorom. Dodat je AcOH (5 l). Mešanje je započeto i dodat je ZnCl2 (605 g, 4,44 mol). Bela suspenzija se brzo zgusnula posle nekoliko minuta (zbog formiranja hidrazinskog intermedijera). Dodato je približno 500 ml dodatnog AcOH da bi se pomoglo mešanje. Reakcija je zatim zagrejana na 100 °C tokom tri sata. Reakcija je ohlađena na sobnu temperaturu i sipana u vodu (približno 6 l). Smeša je ekstrahovana sa EtOAc (približno 8 l). Ekstrakt je ispran vodom, osušen (MgSO<4>), filtriran i isparen u vakuumu da bi se dobila zlatnožuta čvrsta supstanca. Čvrsta supstanca je triturirana sa približno 4 l 10% EtOAc/DCM i filtrirana. Filter kolač je ispran sa 50% dihlorometan/heptan (približno 1 l). Filter kolač je rastvoren u 40% EtOAc/dihlorometan (približno 2 l) I filtriran preko sloja silika gela. Sloj je eluiran sa 40% EtOAc/dihlorometan dok proizvod nije eluiran (provereno TLC-om (25% EtOAc/dihlorometan)). Filtrat je isparen u vakuumu da bi se dobilo 382,6 g prljavo bele čvrste supstance (Isevak 1). Svi filtrati su spojeni i ispareni u vakuumu. Preostala čvrsta supstanca je rastvorena u 10% EtOAc/dihlorometan (približno 1 L) i hromatografisana na kertridžu od 3 kg silika gela na ISCO Torrent aparatu (izokratski gradijent od 10% EtOAc/dihlorometan). Frakcije proizvoda su spojene i isparene u vakuumu da bi se dobila žuta čvrsta supstanca koja je razblažena dihlorometanom, ohlađena pod strujom azota i filtrirana. Filter kolač je ispran sa 50% dihlorometanom/heptanom i osušen u vakuumu da bi se dobilo 244,2 g proizvoda (Iskus 2). Ukupno, oba iskusnog proizvoda su dala 3-[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propansku kiselinu (626,8 g, 93%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) d 12,15 (s, 1H), 11,20 (s, 1H), 7,74 - 7,62 (m, 2H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 - 7,28 (m, 3H), 7,11 (ddd, J = 8,1, 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,02 (ddd, J = 7,9, 7,0, 1,1 Hz, 1H), 3,17 - 2,85 (m, 2H), 2,61 - 2,52 (m, 2H) ppm. 19F NMR (282 MHz, DMSO-d<6>) d -114,53 ppm. LCMS m/z 284,15 [M+H]+.

[1295] Korak 3. Sinteza 3-[-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]propanamida (87)

[1297] Trogrli bočica zapremine 3 litra pod azotom je opremljena levkom za dodavanje od 150 ml i termoelementom, a zatim je napunjena sa 3-(2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanskom kiselinom (77,2 g, 228,6 mmol), (3 S,4R)-3-amino-4-hidroksi-pirolidin-2- onom (hidrohloridna so) (36,6 g, 239,9 mmol) i CDMT (44,2 g, 251,7 mmol). Dodat je DMF (320 mL) i narandžasta suspenzija je ohlađena na -5 °C (aceton/slani rastvor/suvi led). NMM (88 mL, 800,4 mmol) je dodat preko levka tokom 75 minuta da bi se održala unutrašnja temperatura <0 °C. Suspenzija je mešana na temperaturi između -10 i 0°C tokom 1 sata, a zatim je ostavljena da se postepeno zagreje do sobne temperature tokom 2 sata. Dodati su dodatni reagensi (10% početnih količina) i smeša je mešana preko noć i na sobnoj temperaturi. Voda (850 mL) je dodata tokom 60 minuta, održavajuć i unutrašnju temperaturu na <25 °C (ledeno kupatilo). Ovo sporo dodavanje vode omoguć ava potpuno rastvaranje bilo koje vidljive soli pre taloženja proizvoda. Dobijena gusta suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i. Čvrsta supstanca je izolovana filtracijom i isprana vodom (3 x 500 mL). Čvrsta supstanca je osušena pod strujom vazduha na sobnoj temperaturi, a zatim prečišć ena kristalizacijom.

[1298] Kristalizacija 3-[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S, 4R)-4-hidroksi-2-oksopirolidin-3-il]propanamida (87)

[1300] U atmosferi azota, posuda od 2 litra sa 3 grla, opremljena levkom za dodavanje i termoelementom, napunjena je svetlosmeđom suspenzijom sirovog 3-[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]propanamida (89,5 g) u IPA (225 ml, 2,5 zapremine). Suspendovana smesa je zagrejana na 50 °C i dodavana je voda (675 ml, 7,5 zapremine) dok se nije primetilo skoro potpuno rastvaranje čvrste materije. Temperatura je podešena na 70°C da bi se postiglo potpuno rastvaranje, dajuć i bistri rastvor ć ilibarne boje. Posle 30 minuta, izvor toplote je uklonjen i smeša je ohlađena na sobnu temperaturu tokom vikenda, uz blago mešanje uz održavanje atmosfere azota. Čvrsta supstanca je izdvojena filtracijom, isprana sa IPA:H<2>O = 1:2 (2 x 300 mL, 2 x 3,3 vol), osušena pod mlazom vazduha preko noć i da bi se dobio proizvod 3-[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]propanamid (84,8 g, 92%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) d 11,19 (s, 1H), 8,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,72 -7,63 (m, 2H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 - 7,31 (m, 3H), 7,12 (ddd, J = 8,1, 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,03 (ddd, J = 8,0, 7,0, 1,1 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,20 - 4,06 (m, 2H), 3,38 (s, 1H), 3,11 - 3,00 (m, 2H), 2,92 (dd, J = 9,4, 6,6 Hz, 1H). LCMS m/z 382,15 [M+H]+.

[1302] Kristalizacija 3-[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S, 4R)-4-hidroksi-2-oksopirolidin-3-il]propanamida (87)

[1304] [0369] U posudu od 2 litra sa 3 grla, opremljenu levkom za dodavanje i termoelementom, dodata je svetlo smeđa suspenzija sirovog 3-[2-(4-fluorofeni-)-1H-indol-3-il]-N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]propanamida u IPA (225 mL, 1 vol). Suspendovana smesa je zagrejana na 50°C i dodavana je voda (675 mL, 3 vol) dok se nije primetilo skoro potpuno rastvaranje čvrste supstance (mL). Temperatura je poveć ana na 70°C pod azotom (potpuno rastvaranje, što je dalo bistri rastvorć ilibarne boje). Posle 30 minuta, toplota je uklonjena i smeša je ohlađena na sobnu temperaturu tokom vikenda, uz blago mešanje u atmosferi azota. Čvrsta supstanca je izdvojena filtracijom i isprana sa IPA:H2O = 1:2 (2 x 300 mL). Čvrsta supstanca je sušena pod strujom vazduha preko noć i da bi se dobio proizvod. 3-[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-oksopirolidin-3-il]propanamid (84,8 g, 92%). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>) d 11,19 (s, 1H), 8,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 2H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 -7,31 (m, 3H), 7,12 (ddd, J = 8,1, 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,03 (ddd, J = 8,0, 7,0, 1,1 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,20 -4,06 (m, 2H), 3,38 (s, 1H), 3,11 - 3,00 (m, 2H), 2,92 (dd, J = 9,4, 6,6 Hz, [1H]. LCMS m/z 382,15 [M+H]+.

[1306] Priprema jedinjenja 87 u velikim razmerama

[1308]

[1311]

[1314] Korak 1. Sinteza 3-[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanske kiseline (C101)

[1316] U smešu C104 (100,0 g, 1,0 ekvivalent) i fenil hidrazin hidrohlorida (72,2 g, 1,05 ekvivalent) dodat je AcOH (800 ml, 8 vol.). Smeša je mešana i zagrejana na 85 °C tokom 16 sati. Šarža je ohlađena na 22°C. Primenjen je vakuum i šarža je destilovana na <70°C do ~3 ukupne zapremine. Šarža je ohlađena na 19-25°C. Reaktor je napunjen sa iPrOAc (800 ml, 8 vol.), a zatim je napunjen vodom (800 ml, 8 vol.). Unutrašnja temperatura je podešena na 2025°C i dvofazna smeša je mešana ne manje od 0,5 sati. Mešanje je zaustavljeno i faze su ostavljene da se razdvoje najmanje 0,5 sati. Donji vodeni sloj je uklonjen. 1 N HCl (500 mL, 5 vol) je dodat u reaktor. Unutrašnja temperatura je podešena na 20-25°C, a dvofazna smeša je mešana najmanje 0,5 sati. Mešanje je zaustavljeno i faze su ostavljene da se razdvoje najmanje 0,5 sati. Donji vodeni sloj je uklonjen. Reaktor je napunjen sa 1N HCl (500 mL, 5 vol). Unutrašnja temperatura je podešena na 20-25°C, a dvofazna smeša je mešana najmanje 0,5 sati. Mešanje je zaustavljeno i faze su ostavljene da se razdvoje najmanje 0,5 sati. Donji vodeni sloj je uklonjen. Voda (500 mL, 5 vol) je dodata u reaktor. Unutrašnja temperatura je podešena na 20-25°C, i dvofazna smeša je mešana ne manje od 0,5 sati. Mešanje je zaustavljeno i faze su ostavljene da se razdvoje ne manje od 0,5 sati. Donji vodeni sloj je uklonjen. Voda (500 mL, 5 vol.) je dodata u reaktor. Unutrašnja temperatura je podešena na 20-25 °C, i dvofazna smeša je mešana ne manje od 0,5 sati. Mešanje je zaustavljeno I faze su ostavljene da se razdvoje ne manje od 0,5 sati. Donji vodeni sloj je uklonjen. Organska faza je destilovana pod vakuumom na <75°C do 3 ukupne zapremine. Reaktor je napunjen toluenom (1000 mL, 10 vol.). Organska faza je destilovana pod vakuumom na <75 °C do 5 ukupnih zapremina. Reaktor je napunjen toluenom (1000 mL, 10 vol.). Organska faza je destilovana pod vakuumom na <75°C do 5 ukupnih zapremina. Dobijena suspenzija je zagrejana do unutrašnje temperature od 85 °C dok se nije postiglo potpuno rastvaranje čvrstih materija. Smeša je ostavljena da se meša 0,5 sati na 85 °C, a zatim je ohlađena do unutrašnje temperature od 19-25°C tokom 5 sati. Smeša je ostavljena da se meša na 25 °C ne manje od 2 sata. Suspeh je filtriran. Filter kolač je ispran toluenom (1 x 2 zapremine (200 mL) i 1 x 1,5 zapremine (150 mL)). Čvrste materije su sušene pod vakuumom sa produvavanjem azota na 60°C da bi se dobio proizvod C101 (95,03 g, 70%).

[1318] Prečišć avanje jedinjenja 87 rekristalizacijom u oblik A

[1320] Jedinjenje 87 kao iPrOAc solvat (17,16 g nakon korekcije za sadržaj iPrOAc, 1,0 ekvivalent) je dodato u reaktor. Smeša IPA (77 mL, 4,5 vol.) i vode (137 mL, 8 vol.) je dodata u reaktor. Suspendovana smesa je zagrejana do unutrašnje temperature od 75 °C. Smesa je ohlađena do unutrašnje temperature od 25 °C tokom 10 sati, a zatim mešana na 25°C najmanje 12 sati. Suspendovana smesa je filtrirana. Filter kolač je ispran sa 36/64 IPA/voda (2 x 52 mL, 2 x 3 vol.). Čvrste materije su osušene pod vakuumom sa produvavanjem azota na 60°C da bi se dobilo Jedinjenje 87 kao čist, kristalni oblik (Oblik A, 15,35 g, 89%).

[1322] Postupak sinteze

[1324] Smeša 3-[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanoinske kiseline C101 (50 g, 1,0 ekv.), S2 hidrohlorida (28,3 g, 1,05 ekv.) i CDMT (34,1 g, 1,1 ekv.) je napunjena sa 2-MeTHF (200 mL, 4 vol.) i DMF (50 mL, 1 vol.) I smeša je mešana. Unutrašnja temperatura je podešena na ≤13°C. Reaktor je napunjen sa NMM (64,5 g, 3,5 ekv.) tokom 1 sata, uz održavanje unutrašnje temperature ≤20 °C. Unutrašnja temperatura je podešena na 25 °C i smesa je mešana na toj temperaturi 14 sati. Smeša je ohlađena na 10°C i napunjena vodom (250 mL, 5 vol.) uz održavanje unutrašnje temperature <20°C. Šarža je zatim zagrejana na 20-25°C. Mešanje je prekinuto, a faze su ostavljene da se razdvoje 10 minuta. Donja vodena faza je uklonjena. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa 2-MeTHF (2 x 200 mL, 2 x 4 vol.) na 20-25 °C. Spojene organske faze su isprane sa 1N HCl (500 mL, 10 vol.) na 20-25 °C mešanjem tokom 10 minuta i taloženjem tokom 10 minuta. Donja vodena faza je uklonjena. Organske faze su isprane sa 0,25 N HCl (2 x 250 mL, 2 x 5 vol.) na 20-25 °C mešanjem tokom 10 minuta i taloženjem tokom 10 minuta za svako ispiranje. Donje vodene faze su uklonjene nakon svakog ispiranja. Organska faza je isprana vodom (250 mL, 5 vol) na 20-25°C mešanjem tokom 10 minuta i taloženjem 10 minuta. Reaktor je napunjen sa 20 težinskih % Nuchar RGC® i mešan 4 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz sloj celita®. Reaktor i sloj celita® su isprani sa 2-MeTHF. Spojene organske materije su destilovane pod vakuumom na <50 °C do 5 ukupnih zapremina. Reaktor je napunjen sa iPrOAc (500 mL, 10 vol). Organska faza je destilovana pod vakuumom na <50°C do 5 ukupnih zapremina. Smeša je napunjena dodatnim iPrOAc (400 mL, 8 vol) i destilacija pod vakuumom je ponovljena. Smeša je napunjena dodatnim iPrOAc (250 mL, 5 vol), zagrejana do unutrašnje temperature od 75°C i mešana 5 sati. Suspenzija je ohlađena na 25°C, tokom 5 sati i mešana ne manje od 12 sati. Suspenzija je filtrirana, a filter kolač ispran sa iPrOAc (2 x 50 mL, 2 x 1 vol.). Čvrste materije su sušene pod vakuumom uz produvavanje azotom na 55 - 60°C da bi se dobilo Jedinjenje 87 kao iPrOAc solvat (60,38 g uključujuć i 9,9% w/w iPrOAc, prinos 80,8%).

[1326] Oblik A Jedinjenja 87

[1328] Hidratni oblik Jedinjenja 87 je pretvoren u dehidrirani, čisti kristalni oblik (Oblik A) nakon sušenja.

[1330] Hidratni oblik A jedinjenja 87

[1332] Smeša IPA (4,5 zapremine) i vode (8 zapremina) dodata je jedinjenju 87 (iPrOAc solvat koji sadrži ~2,5 - 11 težinskih% iPrOAc, 1,0 ekvivalent). Suspendovana masa je zagrejana do unutrašnje temperature od 75°C i filtrirana vruć a. Filtrat je ohlađen na 25 °C tokom najmanje 12 sati. Suspendovana masa je filtrirana. Filter kolač je ispran sa 36/64 IPA/voda (2 x 3 zapremine). Čvrste materije su osušene pod vakuumom sa produvavanjem azota na 55 - 60°C. Proizvod je izolovan kao hidratni oblik.

[1334] IPAC solvat jedinjenja 87:

[1336] [0376] Sinteza velikih razmera opisana gore obezbedila je iPrOAc solvat koji sadrži ~2,5 - 11 težinskih% iPrOAc nakon sušenja.

[1337] Amorfni oblik jedinjenja 87

[1338] ~1 g jedinjenja 87 je rastvoreno u 22 ml acetona. Rastvor je isparen pomoć u Genevac aparata. Dobijena čvrsta supstanca je sušena na 60°C pod vakuumom preko noć i. Osušena čvrsta supstanca je bila u amorfnom obliku.

[1339] Jedinjenje 88

[1340] 2,2,3,3-tetradeuterio-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-yl]-N-[(3S,4R)-4-hydroxy-2-oksopirolidin-3-yl]propanamid (88)

[1341] Korak 1. tert-butil 5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-3-jodo-indol-1-karboksilat (C79)

[1343] U rastvor tert-butil 5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)indol-1-karboksilata C78 (3,1 g, 8,9 mmol) u CHCl<3>(50 ml) na 0°C dodat je 1-jodopirolidin-2,5-dion (2,3 g, 10,2 mmol). Smeša je mešana na 0 °C tokom 3 sata. Dodat je dodatni 1-jodopirolidin-2,5-dion. Reakcija je ugašena zasić enim Na<2>SO<3>(20 ml), zatim razblažena vodom (30 ml). Organski sloj je odvojen, a vodeni sloj je ekstrahovan sa CH2Cl2 (3x 50 ml), osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan u vakuumu. Preostala čvrsta supstanca je isprana heptanom da bi se dobio proizvod kao bela čvrsta supstanca koja je korišć ena bez daljeg prečiš ć avanja (4,1 g, 91%). LCMS m/z 472,9 [M+H]+.

[1345] Korak 2. terc-butil 3-(3-terc-butoksi-3-okso-prop-1-inil)-5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)indol-1-karboksilat (C80)

[1347] U rastvor terc-butil 5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-3-jodo-indol-1-karboksilata C79 (262 mg, 0,6 mmol), K<2>CO<3>(153 mg, 1,1 mmol) i DME (4 ml) pod argonom dodat je terc-butil prop-2-inoat (349 mg, 2,8 mmol), PdCl2PPh3 (38 mg, 0,05 mmol) i CuI (22 mg, 0,12 mmol). Boca je zatvorena i reakciona smeša je mešana na 70°C preko noć i. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Prečišć avanjem hromatografijom na silika gelu (Gradijent: 0 -15 % EtOAc u heksanu) dobijen je proizvod (139 mg, 51%). LCMS m/z 472,5 [M+H]+.

[1349] Korak 3. tert-butil 3-(3-tert-butoksi-1,1,2,2-tetradeuterio-3-okso-propil)-5,7-difluoro2-(4-fluorofenil)indol-1-karboksilat (C81)

[1351] EtOAc (10 mL) je dodat u tikvicu koja sadrži tert-butil 3-(3-tert-butoksi-3-okso-prop-1-inil)-5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)indol-1-karboksilat C80 (111 mg, 0,24 mmol) i Pd na ugljeniku (25 mg, 0,02 mmol). Reakciona smešaje podvrgnuta atmosferi D2 pod pritiskom balona. Sistem je evakuisan, a zatim ponovo napunjen sa D2 (x 3) ireakciona smeša je mešana preko noć i. Filtracija kroz Celite® i koncentrovanje u vakuumu dale su proizvod (86 mg, 51%). LCMS m/z 480,2 [M+H]+.

[1353] Korak 4.2,2,3,3-tetradeuterio-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanska kiselina (C82)

[1355] Rastvor HCl (2 mL 4 M, 8,0 mmol) je dodat terc-butil 3-(3-terc-butoksi-3-okso-prop-1-inil)-5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)indol-1-karboksilatu C81 (86 mg) i smeša je ostavljena da se meša 2 h. Smeša jekoncentrovana u vakuumu da bi se dobila 2,2,3,3-tetradeuterio-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3il]propanska kiselinakoja je korišć ena bez daljeg prečišć avanja (48 mg, 51%). LCMS m/z 323,3 [M+H]+. Dodat je rastvor 2,2,3,3-tetradeuterio -3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanske kiseline u CH2Cl2 (2 mL) i TFA (500 mL, 6,5 mmol).Smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 1 h. Smeša je koncentrovana u vakuumu. Prečišć avanjem na silika gelu (0-100% EtOAc u heksanima) dobijen je proizvod (55 mg, 48%). LCMS m/z 377,7 [M+H]+.

[1357] Korak 5.2,2,3,3-tetradeuterio-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S,4R)-4-hidrok-i-2-okso-pirolidin-3-il]propanamid (88)

[1359] Rastvor 2,2,3,3-tetradeuterio-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanske kiseline C82 (48 mg, 0,15 mmol) i [(5-hloro-3-oksido-benzotriazol-3-ijum-1-il)-morfolino-metilen]-dimetil-amonijum heksafluorofosfata (68 mg, 0,15 mmol) u DMF (4 mL) je ostavljen da se meša na sobnoj temperaturi tokom 5 minuta. Dodata je smeša (3 S,4R)-3-amino-4-hidroksi-pirolidin-2-ona (19 mg, 0,16 mmol) i 4-metilmorfolina (65 mL, 0,6 mmol) u DMF (500 mL). Smeša je ostavljena da se meša 1 sat. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (2 x 5 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa H2O (2 mL), slanim rastvorom (2 mL), osušeni preko natrijum sulfata I koncentrovani u vakuumu. Prečišć avanjem hromatografijom na silika gelu (gradijent: 0-100% EtOAc u heksanima) dobijen je proizvod (32 mg, 48%).<1>H NMR (300 MHz, CD<3>OD) d 7,77 - 7,50 (m, 2H), 7,32 - 7,10 (m, 3H), 6,73 (ddd, J = 11,0, 9,6, 2,2 Hz, 1H), 4,34 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 9,9, 7,5 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 9,9, 6,8 Hz, 1H). LCMS m/z 422,5 [M+H]+.

[1361] Jedinjenje 89

[1363] 2,3-dideuterio-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-yl]-N-[(3S,4R)-4-hydroxy-2-okso-pirolidin-3-yl]propanamid (89)

[1364]

[1367] Korak 1. Sinteza metil 2,3-dideuterio-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanoata

[1369] U rastvor metil (E)-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]prop-2-enoata C51 (28 mg, 0,078 mmol) u EtOAc (4 mL) pod atmosferom azota dodat je katalizator paladijum na ugljeniku (9 mg, 0,008 mmol). Reakciona smeša je podvrgnuta atmosferi D2 pod pritiskom balona. Sistem je evakuisan, a zatim ponovo napunjen saD2 (x 3) i reakciona smeša je mešana preko noć i. Filtracija kroz celit® i koncentrovanje u vakuumu dale su proizvod (26 mg, 82%). LCMS m/z 335,4 [M+H]+.

[1371] Korak 2. Sinteza 2,3-dideuterio-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanoinske kiseline (C83)

[1373] NaOH (500 mL od 2 M, 1,0 mmol) je dodat u rastvor metil 2,3-dideuterio-3-[5,7-difluoro-2-(4- fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanoata (26 mg) u THF (1 mL) i NaOH (500 mL od 2 M, 1,0 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i. EtOAc i H2O su dodati u reakcionu smešu, koja je zatim ekstrahovanasa dodatnim EtOAc (3 x 2 mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa H2O (1 x 2 mL), rastvorom soli (1 x 2 mL), osušeni preko natrijum sulfata, a zatim koncentrovani do suva da bi se dobio proizvod (25 mg, 92%). LCMS m/z 321,3 [M+H]+.

[1375] Korak 4. Sinteza 2,3-dideuterio-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]propanamida (89)

[1377] Rastvor 2,3-dideuterio-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanske kiseline C83 (28 mg, 0,09 mmol) i etil (2E)-2-cijano-2-hidroksiimino-acetata (13 mg, 0,09 mmol) u DMF (2 mL) je ostavljen da se meša 5 minuta, zatim je dodan [(5-hloro-3-oksido-benzotriazol-3-ijum-1-il)-morfolino-metilen]-dimetil-amonijum heksafluorofosfat Dodato je (40mg, 0,09 mmol). Smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 10 minuta, zatim je dodata smeša (3S,4R)-3-amino-4-hidroksi-pirolidin-2-ona (11 mg, 0,09 mmol) i 4-metilmorfolina (39 mL, 0,4 mmol) u DMF-u (500 mL). Reakcija je ostavljena da se meša još jedan sat. Dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 2mL). Spojeni organski slojevi su isprani sa H<2>O (1 x 2 mL), slanim rastvorom (1 x 2 mL), osušeni preko natrijum sulfata ikoncentrovani u vakuumu. Prečiš ć avanjem hromatografijom na silika gelu dobijen je proizvod. (14 mg, 33%).<1>H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7,76 - 7,55 (m, 2H), 7,33 - 7,06 (m, 3H), 6,73 (ddd, J = 11,1, 9,6, 2,2 Hz, 1H), 4,41 - 4,28 (m, 1H), 4,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,75 - 3,44 (m, 2H), 3,25 - 3,04 (m, 3H), 2,84 (s, 1H), 2,68 - 2,49 (m, 1H). LCMS m/z 419,5 [M+H]+.

[1379] Jedinjenje 90

[1381] (2S)-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-yl]-2-metil-N-[(3S)-2-oksopirolidin-3-yl)

[1382] propanamid (90)

[1383]

[1384] Korak 1. tert-butil 5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-3-[(2S)-3-metoksi-2-metil-3-oksopropil]indol-1-karboksilat (C85)

[1386] Smeša 3-bromo-N-tert-butil-5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)indol-1-karboksamida C84 (600 mg, 1,41 mmol), metil (2S)-3-bromo-2-metil-propanoata (200 mg, 1,1 mmol), tris(trimetilsilil)silana (265 mg, 1,1 mmol), 2,6-dimetilpiridina (380 mg, 3,5 mmol) i [Ir(dtbbpy)(ppy)2]PF6 (3 mg, 0,003 mmol) u DME (6 mL) je degasirana. Pripremljena je smeša NiCl<2>.(OMeCH<2>)<2>(10 mg, 0,05 mmol) i 4,4’-di-tert-butil-2,2’-dipiridila (10 mg, 0,04 mmol) u DME (2 mL) i 100 mL ove smeše je dodato u reakciju. Smeša je degasirana dodatni minut, zatim podvrgnuta zračenju plavom LED svetlošć u preko noć i. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i vodenim NaHCO<3>. Organski sloj je ispran rastvorom soli i osušen preko Na<2>SO<4>. Prečišć avanjem hromatografijom na silika gelu (0 -100% EtOAc u heptanima) dobijen je proizvod (600 mg, 26%). 1H NMR (400 MHz, aceton-d6) d 7,40 - 7,24 (m, 2H), 7,21 - 6,97 (m, 3H), 6,80 (ddd, J = 11,9, 9,5, 2,3 Hz, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,78 (dd, J = 13,9, 6,7 Hz, 1H), 2,60 - 2,34 (m, 2H), 1,12 (d, J = 0,8 Hz, 9H), 0,81 (d, J = 6,7 Hz, 3H). LCMS m/z 448,1 [M+H]+.

[1388] Korak 2. (2S)-3-[1-terc-butoksikarbonil-5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)indol-3-il]-2-metil-propanoeva kiselina (C86)

[1390] U rastvor terc-butil 5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-3-[(2S)-3-metoksi-2-metil-3-okso-propil]indol-1-karboksilata C85 (350 mg, 0,8 mmol) u THF (10 ml) dodat je LiOH (30 mg, 1,3 mmol), a zatim voda (3 ml), a zatim mešano na sobnoj temperaturi preko noć i. Smeša je koncentrovana i ponovo rastvorena u EtOAc i vodi. Organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen preko Na<2>SO<4>i koncentrovan u vakuumu. Proizvod je zatim rastvoren u TFA (5 ml) i CH2Cl2 (5 ml) i ostavljen da se meša 2 sata. Smeša je koncentrovana u vakuumu i korišć ena u slede ć em koraku bez daljeg prečišć avanja (150 mg, 32%) LCMS m/z 334,4 [M+H]+.

[1392] Korak 3. (2S)-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-2-metil-N-[(3S)-2-oksopirolidin-3-il)propanamid (90)

[1394] U rastvor (2S)-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-2-metil-propanske kiseline C86 (25 mg, 0,08 mmol) u DMF-u (2 mL) dodat je HDMC (33 mg, 0,07 mmol) i etil (2E)-2-cijano-2-hidroksiimino-acetat (12 mg, 0,08 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi 10 minuta, zatim su dodati (3S)-3-aminopirolidin-2-on (10 mg, 0,1 mmol) i N-metil morfolin (35 mg, 0,4 mmol). Smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta, zatim je filtrirana i prečišć ena hromatografijom obrnute faze (kolona C18; gradijent: MeCN u H2O sa 0,1% TFA) da bi se dobilo (20 mg, 47%) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 11,66 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,88 - 7,53 (m, 3H), 7,48 – 7,17 (m, 3H), 6,95 (ddd, J = 11,7, 9,8, 2,2 Hz, 1H), 4,26 (dt, J = 10,2, 8,3 Hz, 1H), 3,24 - 2,88 (m, 3H), 2,81 - 2,60 (m, 2H), 2,10 (dtd, J = 12,4, 6,2, 3,1 Hz, 1H), 1,39 (dk, J = 12,1, 9,2 Hz, 1H), 0,91 (d, J = 6,0 Hz, 3H). LCMS m/z 416,2 [M+H]+.

[1396] Jedinjenje 91

[1398] (2S)-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-yl]-N-[(3S,4R)-4-hydroxy-2-okso-pirolidin-3-yl]-2-metil-propanamid (91)

[1399] Sinteza (2S)-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]-2-metil-propanamida (91)

[1401] Jedinjenje 91 je pripremljeno iz C85 i S2 kao što je opisano za jedinjenje 90, koristeć i S2 kao amin. Prečišć avanjem hromatografijom sa obrnutom fazom (kolona C18; gradijent: MeCN u H2O sa 0,1% TFA) dobijen je proizvod (25 mg, 36%).1H NMR (300 MHz, aceton-d6) d 10,73 (s, 1H), 7,86 - 7,61 (m, 2H), 7,38 - 7,20 (m, 4H), 7,07 (s, 1H), 6,81 (ddd, J = 11,1, 9,6, 2,2 Hz, 1H), 4,12 - 3,79 (m, 2H), 3,46 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 3,23 (dd, J = 13,8, 7,4 Hz, 1H), 3,14 - 2,82 (m, 3H), 1,10 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS m/z 432,1 [M+H]+.

[1403] Jedinjenje 92

[1405] (2R)-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-yl]-2-hydroxy-N-[(3S,4R)-4-hydroxy-2-okso-pirolidin-3-yl] propanamid (92)

[1406] C87 HDMC 92

[1407] N-metilmorfolin

[1409] Korak 1. metil (2R)-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-2-hidroksi-propanoat (C86)

[1411] U rastvor 5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indola C50 (1000 mg, 4,0 mmol) i metil (2R)-oksiran-2- karboksilata (500 mg, 4,9 mmol) u CCl4 (20 mL) na 0°C dodat je SnCl4 (6 mL 1 M, 6,0 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša 2 sata. Reakcija je ugašena vodenim NaHCO<3>i ekstrahovana sa CH2Cl2. Organski sloj je ispran slanim rastvorom, a zatim osušen preko Na<2>SO<4>. Prečišć avanjem hromatografijom na silika gelu (gradijent: 0 -50% EtOAc u heksanima) dobijen je proizvod (200 mg, 10%). 1H NMR (400 MHz, aceton-d6) d 10,79 (s, 1H), 7,99 - 7,84 (m, 2H), 7,40 - 7,17 (m, 3H), 6,85 (ddd, J = 11,1, 9,6, 2,2 Hz, 1H), 4,58 - 4,50 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,38 - 3,28 (m, 1H), 3,23 - 3,12 (m, 1H). LCMS m/z 350,4 [M+H]+.

[1413] Korak 2. (2R)-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-2-hidroksi-propanoinska kiselina (C87)

[1415] U rastvor metil (2R)-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-2-hidroksi-propanoata C86 (200 mg, 0.6 mmol) u THF (8 mL) dodat je LiOH (22 mg, 0.92 mmol), a zatim voda (2 mL). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noć i, a zatim koncentrovana u vakuumu. Ostatak je rastvoren u EtOAc i vodi. Organski sloj je ispran rastvorom soli i osušen preko Na<2>SO<4>da bi se dobio proizvod koji je korišć en bez daljeg prečiš ć avanja (150 mg,46%). LCMS m/z 336.3 [M+H]+.

[1417] Korak 3. (2R)-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-2-hidroksi-N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il] propanamid (92)

[1419] U rastvor (2R)-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-2-hidroksi-propanske kiseline C87 (53 mg, 0,1251 mmol) u DMF (2 mL) dodat je HDMC (65 mg, 0,14 mmol) i etil (2E)-2-cijano-2-hidroksiimino-acetat (20 mg, 0,14 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta. Zatim su dodati (3S,4R)-3-amino-4-hidroksi-pirolidin-2-on S2 (16 mg, 0,14 mmol) i N-metil morfolin (50 mg, 0,50 mmol) i smeša je ostavljena da se meša još 30 minuta. Prečišć avanjem hromatografijom sa obrnutom fazom (kolona C18. Gradijent: MeCN u H2O sa 0,1% TFA) dobijen je proizvod (30 mg, 35%).<1>H NMR (400 MHz, aceton-d6) d 10,79 (s, 1H), 8,00 - 7,88 (m, 2H), 7,33 - 7,17 (m, 4H), 6,84 (ddd, J = 11,1, 9,6, 2,2 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 9,5, 3,2 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 8,2, 4,8 Hz, 1H), 3,63 (ddd, J = 9,5, 7,7, 1,8 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 14,7, 3,2 Hz, 1H), 3,25 - 2,98 (m, 2H). LCMS m/z 434,1 [M+H]+.

[1421] Jedinjenje 93

[1423] 2R)-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-2-hidroksi-N-[(3S)-2-oksopirolidin-3-il]propanamida(93)

[1424] C87 HDMC 93

[1425] N-metilmorfolin

[1427] Sinteza (2R)-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-2-hidroksi-N-[(3S)-2-oksopirolidin-3-il]propanamida (93)

[1429] Jedinjenje 93 je pripremljeno iz (2R)-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-2-hidroksi-propanske kiseline C87 (25 mg, 0,06 mmol) i (3S)-3-aminopirolidin-2-ona kao što je opisano za jedinjenje 90. Prečišć avanjem hromatografijom sa obrnutom fazom (kolona C18. Gradijent: MeCN u H<2>O sa 0,1% TFA) dobijen je proizvod (10 mg, 30%). 1H NMR (400 MHz, aceton-d6) d 10,75 (s, 1H), 8,05 - 7,83 (m, 2H), 7,69 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,41 - 7,19 (m, 4H), 6,82 (ddd, J = 11,0, 9,6, 2,2 Hz, 1H), 4,46 - 4,28 (m, 2H), 3,48 - 3,34 (m, 3H), 3,03 (dd, J = 14,7, 9,4 Hz, 1H), 2,65 -2,43 (m, 1H), 2,04 - 1,89 (m, 1H). LCMS m/z 418,5 [M+H]+.

[1431] Jedinjenje 94

[1433] (2S)-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il)-2-hidroksi-N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]propanamida (94)

[1434] C89 HDMC 94

[1435] N-metilmorfolin

[1437] Sinteza (2S)-3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il)-2-hidroksi-N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]propanamida (94)

[1439] Jedinjenje 94 je pripremljeno u tri koraka iz 5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indola C50 na način opisan za pripremu jedinjenja 92. Prečišć avanjem hromatografijom sa obrnutom fazom dobijen je proizvod (30 mg, 36%). 1H NMR (400 MHz, Aceton-d6) d 10,78 (s, 1H), 8,04 - 7,83 (m, 2H), 7,81 - 7,66 (m, 1H), 7,38 - 7,24 (m, 3H), 7,21 - 7,06 (m, 1H), 6,85 (ddd, J = 11,1, 9,6, 2,2 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 9,3, 3,2 Hz, 1H), 4,28 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 8,2, 4,1 Hz, 2H), 3,59 (ddd, J = 9,6, 7,7, 2,0 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 14,7, 3,2 Hz, 1H), 3,23 - 2,96 (m, 2H). LCMS m/z 434,0 [M+H]+.

[1441] Jedinjenje 95

[1443] 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-2,2-difluoro-N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-oksopirolidin-3-il]propanamid (95)

[1444] Korak 1. Sinteza etil 2,2-difluoro-5-(4-fluorofenil)-5-okso-pentanoata (C91)

[1446] U rastvor 1-(4-fluorofenil)ciklopropanola C90 (660 mg, 4,3 mmol) u MeCN (45 ml) pod atmosferom argona, dodat je etil 2-bromo-2,2-difluoro-acetat (3,5 g, 17,2 mmol), CuI (84 mg, 0,4 mmol), 1,10-fenantrolin (158 mg, 0,9 mmol) i K<2>CO<3>(1,2 g, 8,7 mmol). Smeša je ostavljena da se meša na 80°C. Smeša je ugašena vodom, a zatim razdvojena sa EtOAc. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahovan sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi su isprani zasić enim NaCl (3 x), osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Prečiš ć avanje hromatografijom na silika gelu (gradijent: 0-20 % EtOAc u heptanu) dalo je proizvod (389 mg, 29%). 1H NMR (300 MHz, CDCl<3>) d 8,05 - 7,95 (m, 2H), 7,21 - 7,07 (m, 2H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,26 - 3,16 (m, 2H), 2,65 - 2,46 (m, 2H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS m/z 275,2 [M+H]+.

[1448] Korak 2. Sinteza etil 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-2,2-difluoro-propanoata (C92)

[1450] Rastvor etil 2,2-difluoro-5-(4-fluorofenil)-5-okso-pentanoata C91 (389 mg, 1,4 mmol), (2,4-difluorofenil) hidrazina (hidrohloridna so) (510 mg, 2,8 mmol) i cink hlorida (915 mg, 6,7 mmol) u sirć etnoj kiselini (4 mL) I toluenu (4 mL) je zagrejan na 115 °C preko noć i. Reakcija je koncentrovana u vakuumu, zatim razdvojena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ispran sa EtOAc (3 x), a spojeni organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Prečišć avanjem hromatografijom na silika gelu (gradijent: 0-20% EtOAc u heptanima) dobijen je proizvod (228,4 mg, 40%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8,27 (s, 1H), 7,56 (ddd, J = 7,1, 5,3, 2,7 Hz, 2H), 7,25 - 7,09 (m, 3H), 6,77 (ddd, J = 10,7, 9,4, 2,1 Hz, 1H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 16,9 Hz, 2H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS m/z 384,2 [M+H]+.

[1452] Korak 3.3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-2,2-difluoro-propanoinska kiselina (C93)

[1454] U rastvor etil 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-2,2-difluoro-propanoata C92 (210 mg, 0.5 mmol) u THF (2 mL), MeOH (2 mL) i vodi (1 mL) dodat je LiOH (28 mg, 1.2 mmol) i reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi oko 2 h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, zatim je vodeni sloj zakiseljen do pH 3 sa 1 M HCl, nakon čega je izvršena ekstrakcija sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio proizvod (155 mg, 80%).

[1455] 1HNMR (300 MHz, CDCl<3>) d 8,28 (s, 1H), 7,54 (ddd, J = 8,8, 5,0, 2,3 Hz, 2H), 7,27 - 7,10 (m, 6H), 6,78 (ddd, J = 10,7, 9,4, 2,2Hz, 1H), 3,53 (t, J = 17,1 Hz, 2H). LCMS m/z 356,0 [M+H]+. Korak 4. 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-2,2-difluoro-N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]propanamid(95)

[1457] [0398] U rastvor 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-2,2-difluoro-propanske kiseline C93 (25 mg, 0,07 mmol) u DMF (2 mL) dodat je etil (2E)-2-cijano-2-hidroksiimino-acetat (10 mg, 0,07 mmol) i HDMC (35 mg, 0,08 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 30 minuta. Zatim su dodati (3S,4R)-3-amino-4-hidroksi-pirolidin-2-on S2 (10 mg, 0,09 mmol) i N-metil morfolin (35 mg, 0,4 mmol) i reakcija je ostavljena da se meša još 30 minuta. Reakciona smeša je razblažena vodom i EtOAc. Organski sloj je ispran rastvorom soli, osušen preko Na<2>SO<4>, a zatim koncentrovan. Prečišć avanjem HPLC-om sa obrnutom fazom (kolona C18. Gradijent: MeCN u H2O sa 0,1 % TFA) dobijen je proizvod (5 mg, 9%). 1H NMR (300 MHz, aceton-d6) d 10,99 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,88 - 7,65 (m, 2H), 7,41 - 7,17 (m, 3H), 7,10 – 6,74 (m, 2H), 4,44 (k, J = 7,7 Hz, 1H), 4,36 - 4,20 (m, 1H), 3,82 - 3,45 (m, 3H), 3,24 - 3,04 (m, 1H). LCMS m/z 454,1 [M+H]+.

[1459] Jedinjenje 96

[1461] 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]butanska kiselina (C96)

[1464]

[1467] Korak 1. Sinteza metil 3-[5,7-difluorofenil-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]butanoata (C95)

[1469] Rastvor metil 5-(4-fluorofenil)-3-metil-5-okso-pentanoata C94 (91 mg, 0,4 mmol) u sirć etnoj kiselini (1 mL) i toluenu (1 mL) je tretiran sa (2,4-difluorofenil)hidrazinom (hidrohloridna so) (137 mg, 0,8 mmol), a zatim sa cink hloridom (235 mg, 1,7 mmol). Dobijena smeša je mešana na 115 °C preko noć i. Reakcija je koncentrovana u vakuumu, zatim razdvojena između EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu. Prečišć avanjem hromatografijom na silika gelu (gradijent: 0-100% EtOAc u heptanima) dobijen je proizvod (38,3 mg, 28%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8,05 (s, 1H), 7,57 - 7,49 (m, 2H), 7,22 - 7,14 (m, 3H), 6,74 (ddd, J = 10,8, 9,4, 2,1 Hz, 1H), 3,65 (dt, J = 14,7, 7,3 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,79 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 2H), 1,42 (d, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS m/z 344,9 [M+H] .

[1471] Korak 2.3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]butanska kiselina (C96)

[1473] U rastvor metil 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]butanoata C95 (392 mg, 1,1 mmol) u THF (5 mL), MeOH (5 mL) i vodi (2 mL) dodat je LiOH (55 mg, 2,3 mmol), a smeša je mešana na sobnoj temperaturi oko 2 sata. Reakcija je koncentrovana u vakuumu, zatim je vodeni sloj zakiseljen do pH 3 sa 1 M Hcl, i ekstrahovan sa EtOAc (3 x). Kombinovani organski slojevi su isprani rastvorom soli, osušeni preko bezvodnog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani u vakuumu da bi se dobio proizvod (350 mg, 93%).<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8,03 (s, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 2H), 7,20 - 7,11 (m, 3H), 6,74 (ddd, J = 10,7, 9,4, 2,1 Hz, 1H), 3,58 (p, J = 7,3 Hz, 1H), 2,88 - 2,72 (m, 2H), 1,44 (d, J = 7,1 Hz, 3H). LCMS m/z 334,1 [M+H]+.

[1475] Korak 3.3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S)-2-oksopirolidin-3-il]butanamid (96)

[1477] U rastvor 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]butanske kiseline C96 (30 mg, 0,09 mmol) u DMSO(2 mL) dodat je HATU (69 mg, 0,2 mmol), TEA (63 mL, 0,5 mmol) i (3S)-3-aminopirolidin-2-on (14 mg, 0,14 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi tokom 12 sati. Prečišć avanjem hromatografijom sa obrnutom fazom dobijen je proizvod kao smeša dijastereomera (19 mg, 49%). 1H NMR (300 MHz, CD<3>OD) d 7,73 - 7,52 (m, 2H), 7,39 - 7,15 (m, 3H), 6,72 (ddd, J = 11,0, 9,6, 2,1 Hz, 1H), 4,37 (ddd, J = 14,1, 10,1, 8,8 Hz, 1H), 3,64 (dt, J = 8,8, 6,7 Hz, 1H), 3,3 (2H, zaklonjeno vrhom rastvarača) 2,90 - 2,74 (m, 1H), 2,71 - 2,55 (m, 1H), 2,48 - 2,28 (m, 1H), 1,86 (ddt, J = 12,5, 10,2, 9,1 Hz, [1H], 1,42 (dd, J = 7,1, 4,4 Hz, 3H). LCMS m/z 416,1 [M+H]+.

[1478] Jedinjenje 97

[1480] 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]butanamida (97)

[1483]

[1486] Sinteza 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]butanamida(97)

[1488] U rastvor 3-[5,7-difluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]butanske kiseline C96 (21 mg, 0,06 mmol) u DMF-u (1mL) dodat je HATU (~ 36 mg, 0,09 mmol), zatim (3S,4R)-3-amino-4-hidroksi-pirolidin-2-on S2(~7,3 mg, 0,06 mmol)i DIPEA (približno 24,4 mg, 32,9 mL, 0,19 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša preko noć i na sobnojtemperaturi. Prečišć avanjem hromatografijom sa obrnutom fazom (kolona C18, gradijent: MeCN u H<2>O sa 0,1% TFA) dobijen je proizvod kao smeša dijastereomera (17,6 mg, 63%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) d 11,65 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 22,4, 7,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 2H), 7,39 (q, J = 9,5, 8,7 Hz, 3H), 6,98 (td, J = 11,1, 10,3, 2,1 Hz, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,06 (ddt, J = 31,3, 15,8, 7,6 Hz, 2H), 2,95 - 2,81 (m, 2H), 2,55 (1H, vrh zaklonjen rastvaračem), 2,412,33 (m, 1H), 1,33 (dd, J = 8,9, 7,0 Hz, 3H). LCMS m/z 432,1 [M+H]+.

[1490] Jedinjenje 98

[1492] 3-[5,6-difluoro-2-(4-fluorofenil(-7-metil-1H-indol-3-il]-N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]propinamid (98)

[1495]

[1498] Jedinjenje 98 je pripremljeno iz 6-brom-3,4-difluoro-2-metil-anilina i 1-etinil-4-fluoro-benzena putem indolskog postupka pripreme A, a zatim formiranjem amidne veze sa S2 korišć enjem standardne metode F (HATU). p-Toluen sulfonska kiselina (pTSA) je zamenjena TFA u koraku reduktivne alkilacije.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,75 -7,54 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 10,9, 7,5 Hz, 1H), 7,27 - 7,13 (m, 2H), 4,46 - 4,27 (m, 1H), 4,27 - 4,14 (m, 1H), 3,57 (dd, J = 9,9, 7,6 Hz, 1H), 3,21 - 3,03 (m, 3H), 2,71 - 2,53 (m, 2H), 2,46 (d, J = 1,9 Hz, 3H). LCMS m/z 432,13 [M+H]+.

[1500] Jedinjenje 99

[1501] 3-(5,6-difluoro-7-metil-2-fenil-1H-indol-3-il)-N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-okso

[1502] pirolidin-3-il]propinamid (99)

[1505]

[1508] Jedinjenje 99 je pripremljeno iz 6-bromo-3,4-difluoro-2-metil-anilina i etinilbenzena putem indolske pripreme put A, a zatim formiranjem amidne veze sa S2 korišć enjem standardne metode F (HATU). p-toluen sulfonska kiselina (pTSA) je zamenjena TFA u koraku reduktivne alkilacije. LCMS m/z 414,15 [M+H]+.

[1510] Jedinjenje 100

[1512] 3-[7-(difluorometil)-5-fluoro-2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-N[(3S,4R)-4-hidroksi-2-oko-pirolidin-3il]propinamid (100)

[1515]

[1518] [0405] Jedinjenje 100 je pripremljeno iz 2-bromo-6-(difluorometil)-4-fluoroanilina i 1-etinil-4-fluoro-benzena indolskim putem pripreme A, a zatim formiranjem amidne veze sa S2 korišć enjem standardne metode F (HATU). p-Toluen sulfonska kiselina (pTSA) je zamenjena TFA u koraku reduktivne alkilacije.<1>H NMR (300 MHz, metanol-d4) d 7,71 - 7,59 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30 - 7,18 (m, 2H), 7,24 (t, J = 54 Hz, 1H) 7,11 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 4,33 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,67 - 3,46 (m, 1H), 3,24 - 3,01 (m, 3H), 2,70 - 2,49 (m, 2H). LCMS m/z 450,16 [M+H]+.

[1520] Jedinjenje 101

[1522] 3-[7-fluoro-2-(4-fluorofenil)-5-(triflurometil)-1H-indol-3-il]-N-(3S,4R0-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]propinamid (101)

[1525]

[1528] Jedinjenje 101 je pripremljeno iz 1-etinil-4-fluoro-benzena i 2-fluoro-6-jodo4--trifluorometil)anilina putem indolskog postupka A, a zatim formiranjem amidne veze sa S2 korišć enjem standardne metode F (HATU). p-Toluen sulfonska kiselina (pTSA) je zamenjena TFA u koraku reduktivne alkilacije. 1H NMR (300 MHz, metanol-d4) d 11,62 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,76 - 7,55 (m, 2H), 7,40 - 7,20 (m, 2H), 7,20 - 6,99 (m, 1H), 4,35 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 9,9, 7,6 Hz, 1H), 3,28 - 3,17 (m, 2H), 3,11 (dd, J = 9,9, 6,9 Hz, 1H), 2,73 - 2,49 (m, 2H). LCMS m/z 468,25 [M+H]+.

[1530] Jedinjenje 102-107

[1532] Jedinjenja 102-107 (Tabela 9) su pripremljena putem A za pripremu indola iz odgovarajuć ih komercijalno dostupnih alkina i 2-haloanilina, nakon čega je usledilo amidno kuplovanje sa S2 korišć enjem standardne metode F. Prečišć avanjem hromatografijom sa obrnutom fazom (Kolona: C18. Gradijent: 0 -100 % MeCN u vodi sa 0,1 % mravlje kiseline ili 0,2 % TFA modifikatora) dobijen je proizvod.

[1534] Tabela 9. Metod pripreme, struktura i fiziohemijski podaci za jedinjenja 102-107

[1536]

[1537]

[1538] Jedinjenje 108

[1539] 3-[2-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il] propinamid (108)

[1542]

[1545] Jedinjenje 108 je pripremljeno iz indola C105 i 4-fluoro borne kiseline korišć enjem postupka za pripremu indola C da bi se formiralo C109, nakon čega je izvršeno kuplovanje sa S2 standardnom metodom. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7,99 (dt, J = 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,80 - 7,58 (m, 2H), 7,49 (dt, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,34 - 7,14 (m, 2H), 4,35 (td, J = 7,6, 6,9 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 9,9, 7,6 Hz, 1H), 3,27 -3,16 (m, 2H), 3,10 (dd, J = 9,9, 6,9 Hz, 1H), 2,75 - 2,49 (m, [2H]. LCMS m/z 450,11 [M+H]+.

[1547] Jedinjenje 109

[1548] 3-(6-fluoro-2-fenil-1H-indol-3-yl)-N-[(3S,4R)-4-hydroxy-2-okso-pirolidin-3-yl]propanamid

[1550] (109)

[1551]

[1554] Korak 1. Sinteza 3-fluoro-N-[(E)-1-feniletilidenamino]anilina (C111)

[1556] U mešani rastvor 1-feniletanona (2 g, 1,76 mL, 16,6 mmol) i (3-fluorofenil)hidrazina (2,99 g, 18,8 mmol) u EtOH (10 mL) dodata je katalitička količina sirć etne kiseline (0,5 mL) i reakciona smeša je zagrejana na 80°C tokom 4 sata. Reakciona smeša je isprana sa EtOAc (15 mL x 3) i vodom (10 mL). Kombinovani organski sloj je isparen pod sniženim pritiskom. Prečišć avanje fleš hromatografijom na silika gelu (Gradient: 0 -5 % EtOAc u heksanu) dalo je 3-fluoro-N-[(E)-1-feniletilidenamino]anilin (3,5 g, 86%). 1H NMR (300 MHz, MeOD) d 7,73 - 7,55 (m, 3H), 7,55 - 7,43 (m, 2H), 7,43 - 7,28 (m, 1H), 7,05 (ddd, J = 9,9, 2,4, 0,5 Hz, 1H), 6,82 (ddd, J = 9,8, 8,7, 2,3 Hz, 1H), 4,35 (td, J = 7,6, 6,8 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 9,9, 7,5 Hz, 1H), 3,28 - 3,18 (m, 3H), 3,11 (dd, J = 9,9, 6,8 Hz, 1H), 2,72- 2,51 (m, 2H). LCMS m/z 229,0 [M+1]+.

[1558] Korak 2. Sinteza 6-fluoro-2-fenil-1H-indola (C112) i 4-fluoro-2-fenil-1H-indola

[1560] U mešani rastvor 3-fluoro-N-[(E)-1-feniletilidenamino]anilina (3,5 g, 15,3 mmol) u ksilenu (10 mL) je degaziran azotom 10 minuta, a zatim je dodat bor trifluorid dietil eterat (10,9 g, 9,5 mL, 76,7 mmol). Reakciona smeša je zagrejana na 130 °C tokom 16 sati. Nakon završetka, reakciona smeša je ugašena hladnom vodom (80mL) i isprana sa EtOAc (3 x 10 mL). Kombinovani organski sloj je isparen pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi materijal. Prečišć avanje fleš hromatografijom na silika gelu koriš ć enjem (0-2% EtOAc u heksanu) je dalo razdvojeni proizvod 6-fluoro-2-fenil-1H-indol i izomer 4-fluoro-2-fenil-1H-indol.

[1561] Jedinjenje C112. 6-fluoro-2-fenil-1H-indol (700 mg, 21%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11,64 (s, 1H), 7,87 -7,80 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,6, 5,5 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 10,2, 2,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,86 (ddd, J = 10,7, 8,6, 2,4 Hz, 1H). LCMS m/z 212,2 [M+1]+.

[1562] 4-fluoro-2-fenil-1H-indol (250 mg, 5%).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11,84 (s, 1H), 7,93 - 7,87 (m, 2H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07 (td, J = 8,0, 5,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 10,7, 7,8 Hz, 1H). LCMS m/z 212,0 [M+1]+.

[1564] Korak 3. Sinteza etil (E)-3-(6-fluoro-2-fenil-1H-indol-3-il)prop-2-enoata (C113)

[1566] [0413] U zatvorenoj epruveti, 6-fluoro-2-fenil-1H-indol C112 (600 mg, 2,84 mmol) i etil (E)-3-(dimetilamino)prop-2-enoat (488 mg, 0,4401 ml, 3,4 mmol) u sirć etnoj kiselini (5 ml) zagrevani su na 95°C tokom 2 sata. Reakciona smeša je neutralizovana u hladnom stanju zasić enim rastvorom NaHCO<3>. Reakciona smeša je razdvojena između etil acetata (20 ml). Organska faza je osušena preko Na<2>SO<4>i koncentrovana. Prečišć avanjem kolonskom hromatografijom na silika gelu (100-200 mesh) korišć enjem 10% EtOAc/heksana dobijen je proizvod. Etil (E) -3-(6-fluoro-2-fenil-1H-indol-3-il)prop-2-[enoat] (400 mg, 38%). LCMS m/z 310,4 [M+H]+. Koraci 4-6. Priprema 3-(6-fluoro-2-fenil-1H-indol-3-il)-N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]propanamida(109)

[1567] Jedinjenje 109 je pripremljeno iz C113 hidrogenacijom (prema standardnoj metodi K), hidrolizom estra (prema standardnoj metodi E) i kuplovanjem C115 sa S2 prema standardnoj metodi F.

[1568] 1H NMR (300 MHz, CD<3>OD) d 7,73 - 7,55 (m, 3H), 7,55 - 7,43 (m, 2H), 7,43 - 7,28 (m, 1H), 7,05 (ddd, J = 9,9, 2,4, 0,5 Hz, 1H), 6,82 (ddd, J = 9,8, 8,7, 2,3 Hz, 1H), 4,35 (td, J = 7,6, 6,8 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 9,9, 7,5 Hz, 1H), 3,28 - 3,18 (m, 2H), 3,11 (dd, J = 9,9, 6,8 Hz, 1H), 2,72 - 2,51 (m, 2H). LCMS m/z 381,99 [M+H]+.

[1570] Jedinjenje 110

[1572] 3-[2-(4-fluorofenil)-6-hidroksi-1H-indol-3-il]-N-[3S,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]propinamid (110)

[1575]

[1578] Jedinjenje 110 je pripremljeno iz (3-benziloksifenil)hidrazina C166 korišć enjem metode pripreme indola D (kao što je opisano za alternativnu pripremu jedinjenja 87). Kuplovanje S2 sa propanskom kiselinom C177 prema standardnom metodu F, nakon čega je usledilo uklanjanje benzil zaštitne grupe hidrogenacijom korišć enjem standardnog metoda K (kao što je opisano za jedinjenje 55) dalo je jedinjenje 110. LCMS m/z 398,28 [M+H]+.

[1580] Jedinjenje 111

[1582] 3-[2-(4-fluorofenil)-7-(trifuluorometil)-1H-indol-3-il]-N-(3S,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]propinamid (111)

[1583] Jedinjenje 111 je pripremljeno iz 7-(trifluorometil)-1H-indola i (4-fluorofenil)borne kiseline korišć enjem načina pripreme indola C, a zatim formiranjem amidne veze sa S2 korišć enjem standardne metode F (HATU). 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 11,39 (s, 1H), 8,20 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,71 - 7,57 (m, 2H), 7,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,24 - 3,92 (m, 2H), 3,00 (dd, J = 10,0, 6,6 Hz, 2H), 2,89 (dd, J = 9,3, 6,6 Hz, 1H). LCMS m/z 450,24 [M+H]+.

[1585] Jedinjenje 112

[1587] N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]-3-[2-fenil-7-(trifluorometil)-1H-indol-3-il][propinamid (112)

[1590]

[1593] Jedinjenje 112 je pripremljeno iz 7-(trifluorometil)-1H-indola i fenil borne kiseline korišć enjem postupka za pripremu indola C, a zatim formiranjem amidne veze sa S2 korišć enjem standardne metode F (HATU). 1H NMR (300 MHz, metanol-d4) d 10,68 (s, 1H), 8,37 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 - 7,58 (m, 2H), 7,58 - 7,31 (m, 4H), 7,18 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,33 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 4,22 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 9,9, 7,5 Hz, 1H), 3,26 - 3,15 (m, 2H), 3,10 (dd, J = 9,9, 6,8 Hz, 1H), 2,75 - 2,43 (m, 2H). LCMS m/z 431,96 [M+H]+.

[1595] Jedinjenje 113

[1597] 3-[7-hloro-2-(4-hlorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S.4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]propinamid (113)

[1598] Jedinjenje 113 je pripremljeno iz 7-(hloro)-1H-indola i (4-hlorofenil)borne kiseline korišć enjem načina pripreme indola C, a zatim formiranjem amidne veze sa S2 koriš ć enjem standardne metode F (HATU).<1>H NMR (300 MHz, CD<3>OD) d 7,73 - 7,56 (m, 3H), 7,56 - 7,43 (m, 2H), 7,14 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,33 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 9,9, 7,5 Hz, 1H), 3,25 - 3,15 (m, 2H), 3,10 (dd, J = 9,9, 6,9 Hz, 1H), 2,76 - 2,49 (m, 2H). LCMS]m/z 432,03 [M+H]+.

[1600] Jedinjenje 114

[1602] 3-(4-fluoro-2-fenil-1H-indol-3-il)-N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]propinamid (114)

[1605]

[1608] Jedinjenje 114 je pripremljeno iz 3-fluorofenil hidrazina i 1-feniletanona Fišerovom indol sintezom kao što je opisano za pripremu jedinjenja 109.<1>H NMR (300 MHz, CD<3>OD) d 7,61 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 2H), 7,56 - 7,42 (m, 2H), 7,42 - 7,27 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,03 (td, J = 7,9, 5,0 Hz, 1H), 6,78 - 6,55 (m, 1H), 4,36 (td, J = 7,7, 6,8 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,68 - 3,45 (m, 1H), 3,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,16 - 3,01 (m, 1H), 2,81 - 2,61 (m, 2H). LCMS m/z 381,149 [M+H]+.

[1610] Jedinjenje 115

[1612] 3-(2-(4-Fluorofenil-2,3,5,6-d4)-1H-indol-3-yl)-N-((3S,4R)-4-hydroxy-2-oksopirolidin-3-yl)propanamid(115)

[1613] Korak 1. Sinteza 5-(4-fluorofenil-2,3,5,6-d4)-5-oksopentanske kiseline (C121)

[1615] Rastvor glutarne kiseline (22,6 g, 197,8 mmol, 1 ekvivalent) u bezvodnom dihlorometanu (50 ml) dodat je u suspenziju aluminijum hlorida (58,0 g, 435,1 mmol, 2,2 ekvivalenta) u bezvodnom dihlorometanu (500 ml) na 5 °C. Dobijena smesa je mešana na 0-5 °C tokom 30 minuta. Fluorobenzen-d5 (20 g, 197,8 mmol, 1 ekvivalent) je dodat kap po kap na 0-5 °C, i smeša je mešana na 0-5 °C tokom 1 sata. Smesa je mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Smesa je sipana u ledenu vodu (1 l) i čvrste materije su sakupljene filtracijom. Vlažni filter kolač je rastvoren u zasić enom rastvoru natrijum bikarbonata (300 ml) i 3% vodenom rastvoru natrijum hidroksida (300 ml) i ispran sa dihlorometanom (500 ml). Vodeni sloj je podešen na pH 1 pomoć u koncentrovanog rastvora hlorovodonika (300 ml). Dobijene čvrste materije su sakupljene filtracijom, isprane vodom (2 x 20 ml) i sušene pod vakuumom na 50 °C preko noć i da bi se dobio željeni proizvod (26,8 g, prinos 63%) kao bela čvrsta materija. Korak 2. Sinteza 3-(2-(4-fluorofenil-2,3,5,6-d4)-1H-indol-3-il)propanske kiseline (C122).

[1616] Fenilhidrazin hidrohlorid (19,1 g, 132,1 mmol, 1,1 ekvivalent) i cink hlorid (27,8 g, 204,1 mmol, 1,7 ekvivalent) su dodati u rastvor 5-(4-fluorofenil-2,3,5,6-d4)-5-oksopentanske kiseline (25,72 g, 120,07 mmol, 1,0 ekvivalent) u sirć etnoj kiselini (500 ml) na sobnoj temperaturi i smeša je zagrejana na 100°C tokom 7 sati. Prednji deo ove reakcije (korišć eno je 1,07 g 5-(4-fluorofenil -2,3,5,6-d4)-5-oksopentanske kiseline) je obrađen na isti način i obe serije su spojene za obradu. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, smeša je koncentrovana pod smanjenim pritiskom da bi se uklonila već ina sir ć etne kiseline, a ostatak je razblažen vodom (200 mL). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (4 x 300 mL). Spojeni organski slojevi su isprani zasić enim rastvorom soli (200 mL), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišć en na automatizovanom sistemu hromatografije Büchi Reveleris X2-UV (330 g Redisep silika gel kolona), eluirajuć i gradijentom od 0 do 5% etil acetata u dihlorometanu, da bi se dobila 3-(2-(4-fluorofenil-2,3,5,6-d4)-(1H-indol-3-il)propanska kiselina (37,0 g) kao žuta čvrsta supstanca koja je i dalje sadržala malu količinu nečistoć a. Ovaj materijal je triturisan sa 50% dihlorometanom u heptanima (100 mL) da bi se dobila čista 3-(2-(4- fluorofenil-2,3,5,6-d4)-(1H-indol-3-il)propanska kiselina (31,32 g, prinos 87%) kao bela čvrsta supstanca.

[1618] Korak 3. Sinteza 3-(2-(4-Fluorofenil-2,3,5,6-d4)-1H-indol-3-il)-N-((3S,4R)-4-hidroksi-2-oksopirolidin-3-il)propanamida (115)

[1620] [0423] HATU (32,38 g, 85,2 mmol, 1,3 ekvivalenta) i trietilamin (36,5 mL, 262,0 mmol, 4 ekvivalenta) su dodati u smešu 3-(2-(4-Fluorofenil-2,3,5,6-d4)-1H-indol-3-il)propanske kiseline (18,8 g, 65,5 mmol, 1 ekvivalent) i (3S,4R)-3-amino-4-hidroksipirolidin-2-ona (10,0 g, 65,5 mmol, 1 ekvivalent) u dimetil sulfoksidu (190 ml) na sobnoj temperaturi. Smeša jemešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Dodata je voda (400 ml) i smeša je ekstrahovana etil acetatom (3 x300 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani zasić enim rastvorom soli (400 ml), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani ikoncentrovani pod smanjenim pritiskom. Ostatak je prečišć en na automatizovanom sistemu hromatografije Büchi Reveleris X2-UV (330 g Redisep silika gel kolona sa suvim punjenjem), eluirajuć i gradijentom od 0 do 10% metanola u dihlorometanu,da bi se dobio 3-(2-(4-Fluorofenil-2,3,5,6-d4)-1H-indol-3-il)-N-((3S,4R)-4-hidroksi-2-oksopirolidin-3-il)propanamid(24,0 g, prinos 95%, čistoć a 94%) kao žuto-smeđa penasta čvrsta supstanca. Prednji deo ove reakcije (korišć eno je 3,0 g jedinjenja 3-(2-(4-Fluorofenil -2,3,5,6-d4)-1H-indol-3-il)propanske kiseline) je obrađen na isti način da bi se dobilo jedinjenje 3-(2-(4-Fluorofenil-2,3,5,6-d4)-1H-indol-3-il)-N-((3S,4R)-4-hidroksi-2-oksopirolidin-3-il)propanamid (3,3 g, prinos 82%, čistoć a 96%) kao žuto-smeđa penasta čvrsta supstanca. 3-(2-(4-Fluorofenil-2,3,5,6-d4)-1H-indol-3-il)-N-((3S,4R)-4-hidroksi-2-oksopirolidin-3-il)propanamid (ukupno 27 g) iz obe serije je dalje prečišć en na automatizovanom sistemu hromatografije Büchi Reveleris X2-UV(330 g Redisep silika gel kolona sa suvim punjenjem), eluirajuć i gradijentom od 0 do 10% acetona uetil acetatu da bi se dobilo jedinjenje 3 -(2-(4 Fluorofenil-2,3,5,6-d4)-1H-indol-3-il)-N-((3S,4R)-4-hidroksi-2-oksopirolidin-3-il)propanamidkoji je sadržao 1 mol% etil acetata. Ovaj materijal je rastvoren u acetonitrilu (3 x 300 ml) ikoncentrovan pod sniženim pritiskom. Proizvod je sušen pod vakuumom na 45 °C tokom 3 dana da bi se dobilo jedinjenje 3-(2-(4-Fluorofenil-2,3,5,6-d4)-1H-indol-3-il)-N-((3S,4R)-4-hidroksi-2-oksopirolidin-3-il)propanamid (17,8 g, čistoć a 99,7%)kao bela čvrsta supstanca. LCMS m/z = 386,1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d = 11,17 (s, 1H), 8,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,60 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11 (ddd, J = 1,2, 7,0, 8,1 Hz, 1H), 7,03 (ddd, J = 1,0, 7,0, 7,9 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,18 - 4,08 (m, 2H), 3,42 - 3,36 (m, 1H), 3,10 - 3,02 (m, 2H), 2,92 (dd, J = 6,8, 9,5 Hz, 1H), 2,54 - 2,51 (m, 1H), 2,49 - 2,46 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) d = -115,12 (s, 1F). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) d = 172,62, 172,61, 163,12, 160,69, 136,44, 133,53, 129,64, 129,60, 128,76, 122,06, 119,20, 119,10, 111,64, 111,35, 72,26, 58,28, 48,56, 37,05, 21,14, 1,60.2H NMR (61 MHz, DMSO-d6) d = 7,70 (br s), 7,39 (br s). Tačka topljenja = 108,3 - 113,7 °C.

[1622] Jedinjenje 116

[1624] 3-[2-(4-cyanofenil)-1H-indol-3-yl]-N-[(3S,4R)-4-hydroxy-2-okso-pirolidin-3-yl] propanamid(116)

[1627]

[1630] Korak 1. Sinteza 4-[2-(2-aminofenil)etinil]benzonitrila (C124)

[1632] 2-jodoanilin (2 g, 9,13 mmol), PdCl2(PPh3)2 (320 mg, 0,46 mmol) i CuI (45 mg, 0,24 mmol) su rastvoreni u degasiranom Et<3>N (45 mL). Dodat je 4-etinilbenzonitril (1,3 g, 10,2 mmol) i reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 4 sata. Dobijena suspenzija je filtrirana, isprana sa Et2O, a zatim koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio4-[2-(2-aminofenil)etinil]benzonitril (2 g, 94%) kao kestenasta čvrsta supstanca, koja je direktno korišć ena u sledeć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS m/z 219,3 [M+H]+.

[1634] Korak 2. Sinteza butil (E)-3-[2-(4-cijanofenil)-1H-indol-3-il]prop-2-enoata (C125)

[1636] Smeša 4-[2-(2-aminofenil)etinil]benzonitrila (250 mg, 1,15 mmol), butil prop-2-enoata (894 mg, 1 mL, 6,98 mmol), PdCl<2>(10,0 mg, 0,06 mmol) i KI (100 mg, 0,6 mmol) u DMF (10 mL) je mešana na 100 °C preko noć i. Reakcija je izvedena u prisustvu vazduha. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i filtrirana kroz Celite®. Filter kolač je ispran sa EtOAc, a filtrat je isparen pod smanjenim pritiskom. Viskozno ulje je preuzeto u EtOAc (150 mL). Dodata je H2O (150 mL) i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa H2O (3 x 100 mL), slanim rastvorom (1 x 100 mL), osušen preko Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan pod smanjenim pritiskom. Ostatak je sušen pod visokim vakuumom preko noć i da bi se dobio butil (E) -3-[2-(4-cijanofenil)-1H-indol-3-il]prop-2-enoat (500 mg, 118 %) kao smeđe ulje, koje je korišć eno u slede ć em koraku bez daljeg prečiš ć avanja. LCMS m/z 345.0 [M+H]+.

[1638] Korak 3. Sinteza 3-[2-(4-cijanofenil)-1H-indol-3-il]propanske kiseline (C126)

[1639] Butil (E)-3-[2-(4-cijanofenil)-1H-indol-3-il]prop-2-enoat (95,6 mg, 0,28 mmol) je rastvoren u THF (3 ml) i MeOH (3 ml), a zatim je dodat paladijum na uglju (44 mg, 10 % w/w, 0,042 mmol). Reakcija je mešana pod vodonikom (pritisak balona) 3 sata. Nakon završetka, dodat je celit® i čvrste materije su filtrirane. Filtrat je koncentrovan do žutog ulja. Ostatak je zatim rastvoren u THF (5 ml), vodi (1 ml) i MeOH (2,5 ml) da bi se dobio

[1640] homogeni rastvor. Dodat je NaOH (110 mg, 2,8 mmol) i reakcija je mešana 1 sat. Reakcija je prekinuta dodatkom 1M HCl (5 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3 x 5 mL), zatim su organski slojevi osušeni preko Na<2>SO<4>i koncentrovani da bi se dobila 3-[2-(4-cijanofenil)-1H-indol-3-il]propanska kiselina (95 mg, 112%) kao žuta čvrsta supstanca. Nije vršeno dalje prečišć avanje. Proizvod je direktno koriš ć en u narednoj reakciji. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 12,15 (s, 1H), 11,39 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,19 - 3,08 (m, 2H), 2,62 - 2,54 (m, 2H). LCMS m/z 290,7 [M+H]+. Korak 4. Sinteza 3-[2-(4-cijanofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]propanamida (116)

[1641] Bočica od 20 mL je napunjena 3-[2-(4-cijanofenil)-1H-indol-3-il]propanskom kiselinom (125 mg, 0,43 mmol), (3S,4R)-3-amino-4-hidroksi-pirolidin-2-onom (hidrohloridna so) (105 mg, 0,69 mmol), DMF (1000 mL), Hunigovom bazom (205 mg, 1,59 mmol) i HATU (303 mg, 0,80 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša preko noć i na sobnoj temperaturi, a zatim je razblažena vodom (20 mL). Dobijena smeša je sonicirana 5 minuta, formiran je talog koji je sakupljen vakuumskom filtracijom pomoć u Buhner-ovog levka. Čvrste materije su isprane dodatnom vodom (~20 mL), ostavljene da se osuše na vazduhu. Prečišć avanjem hromatografijom sa obrnutom fazom (Kolona: C18. Gradijent: 0-100 % MeCN u vodi sa 0,1 % mravlje kiseline) dobijen je proizvod. 3-[2-(4-cijanofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]propanamid (111 mg, 64%). 1H NMR (300 MHz, metanol-d4) d 7,83 (s, 4H), 7,68 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,38 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,17 (ddd, J = 8,2, 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,06 (ddd, J = 8,0, 7,0, 1,1 Hz, 1H), 4,33 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 9,9, 7,5 Hz, 1H), 3,32 - 3,22 (m, 2H, zaklonjeno vrhom rastvarača), 3,10 (dd, J = 9,9, 6,8 Hz, 1H), 2,72 - [2,60 (m, 2H). LCMS m/z 389,23 [M+H]+.

[1643] Jedinjenje 117-126

[1645] Jedinjenja 117-126 (Tabela 10) su pripremljena Sonagaširinim kuplovanjem gradivnog bloka 9-A (ili 2-jodoanilina ili 2-etinilanilina) i gradivnog bloka 9-B (odgovarajuć i aril alkin ili odgovaraju ć i aril halid). U oba slučaja je korišć en put opisan za pripremu jedinjenja 116. Gradivni blokovi 9-A i 9-B su dobijeni iz komercijalno dostupnih izvora. Intermedijarni 2-amino aril alkini (analogni C124) su pripremljeni Sonagaširinim kuplovanjem 2-jodoanilina i odgovarajuć eg alkina, ili Sonagaširinim kuplovanjem 2-etinilanilina sa odgovaraju ć im aril halidom. 2-Amino aril alkini (analogni C124) su podvrgnuti jednostepenoj intramolekularnoj aminalkin ciklizaciji i oksidativnom Hekovom kuplovanju sa butil prop-2-enoatom kao što je opisano za pripremu jedinjenja 116. Završni korak formiranja amida je izveden sa HATU prema standardnoj metodi F.

[1647] Tabela 10. Način pripreme, struktura i fizičko-hemijska svojstva

[1649]

[1650]

[1651]

[1652]

[1655] Jedinjenje 127

[1656] 3-[2-(3,5-difluorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]propinamid (127)

[1659]

[1662] Jedinjenje 127 je pripremljeno iz indola i (3,5-difluorofenil)borne kiseline korišć enjem postupka za pripremu indola C, zatim formiranjem amidne veze sa S2 koriš ć enjem standardne metode F (HATU).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,67 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,37 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,33 - 7,21 (m, 2H), 7,16 (ddd, J = 8,1, 7,0, 1,1 Hz, 1H), 7,06 (ddd, J = 8,1, 7,0, 1,0 Hz, 1H), 6,95 (tt, J = 9,1, 2,3 Hz, 1H), 4,33 (td, J = 7,6, 6,8 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 9,9, 7,6 Hz, 1H), 3,30 - 3,21 (m, 2H), 3,10 (dd, J = 9,9, 6,8 Hz, 1H), 2,66 (ddd, J = 9,7, 6,5, 1,1 Hz, 2H). LCMS m/z 400,14 [M+H]+.

[1663] Jedinjenje 128

[1664] 3-[2-(4-hlorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]proponamid (128)

[1665]

[1668] Jedinjenje 128 je pripremljeno iz indola i (4-hlorfenil)borne kiseline korišć enjem postupka pripreme indola C, zatim formiranjem amidne veze sa S2 koriš ć enjem standardne metode F (HATU).<1>H NMR (300 MHz, DMSO) d 11,23 (s, 1H), 8,22 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,72 - 7,50 (m, 4H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,23 - 6,92 (m, 2H), 5,47 (s, 1H), 4,11 (p, J = 7,7 Hz, 2H), 3,21 - 2,98 (m, 2H), 2,91 (dd, J = 9,4, 6,7 Hz, 1H). LCMS m/z 398,09 [M+H]+.

[1670] Jedinjenje 129

[1672] 3-[2-(3,4-difluorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]propinamid (129)

[1675]

[1678] Jedinjenje 129 je pripremljeno iz indola i (3,4-difluorofenil)borne kiseline korišć enjem postupka za pripremu indola C, zatim formiranjem amidne veze sa S2 korišć enjem standardne metode F (HATU). 1H NMR (300 MHz, DMSO) d 11,25 (s, 1H), 8,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 1H), 7,66 - 7,57 (m, 1H), 7,57 - 7,43 (m, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 1H), 7,14 (ddd, J = 8,1, 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 7,9, 7,0, 1,1 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,33 - 3,92 (m, 2H), 3,37 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 3,07 (dd, J = 9,8, 6,6 Hz, 2H), 2,91 (dd, J = 9,7, 6,4 Hz, 1H). LCMS m/z 400,08 [M+H]+.

[1680] Jedinjenje 130

[1682] 2-[[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-yl]sulfanil]-N-[(3S,4R)-4-hydroxy-2-okso-pirolidin-3-yl]acetamid

[1683] (130)

[1684]

[1687] Korak 1. Sinteza etil 2-[2-(4-fluorofenil)-2-okso-etil]sulfanilacetata (C128)

[1689] U rastvor etil 2-sulfanilacetata (297,00 mg, 0,27 ml, 0,003 mol) u acetonu (10 ml) uz mešanje dodat je K<2>CO<3>(511,4 mg, 0,004 mol) na sobnoj temperaturi, a zatim je mešano 30 minuta. Zatim je dodat 2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanon (500 mg, 0,002 mol) na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša zagrejana na 65 °C, održavajuć i temperaturu 1 sat. Reakciona smeša je ugašena ledeno hladnom vodom, ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je osušen preko Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan, da bi se dobio etil 2-(2-(4-fluorofenil)-2-oksoetil]sulfanilacetat (520 mg, 81%). 1H NMR (400 MHz, CDCl<3>) d 8,02-7,99 (m, 2H), 7,17-7,13 (m, 2H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,32 (s, 2H), 1,30-1,25 (m, 3H). LCMS m/z 257,21 [M+H]+. Korak 2. Sinteza etil 2-[[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]sulfanil]acetata (C129)

[1690] U mešani rastvor etil 2-[2-(4-fluorofenil)-2-oksoetil]sulfanilacetata (520 mg, 0,002 mol) u AcOH (5,2 mL) dodati su ZnCl2 (177,17 mg, 0,0013 mol) i fenilhidrazin (227 mg, 0,21 mL, 0,002 mol) na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša zagrejana na 125 °C, održavajuć i temperaturu 16 sati. Zatim je reakciona smeša ugašena zasić enim rastvorom NaHCO3 na 0 °C. Smeša je zatim ekstrahovana etil acetatom. Organski sloj je izolovan i osušen preko Na<2>SO<4>, zatim filtriran i koncentrovan da bi se dobio etil 2-[[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]

[1691] sulfanil]acetat (590 mg, 72 %). LCMS m/z 330,25 [M+H]+.

[1693] Korak 3. Sinteza 2-[[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]sulfanil]sirć etne kiseline (C130)

[1695] U mešani rastvor etil 2-[[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]sulfanil]acetata (590 mg, 0,0014 mol) u THF

[1696] (5,9 mL) i vodi (5,9 mL) dodat je LiOH (hidrat) (587 mg, 0,014 mol) na sobnoj temperaturi. Zatim je reakciona smeša mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcija je isparena, razblažena ledeno hladnom vodom i ekstrahovana etil acetatom.

[1697] Vodeni sloj je ispran etil acetatom (2 x 20 mL), zakiseljen vodenim rastvorom HCl od 10%, a zatim ekstrahovan etil acetatom. Organski sloj je osušen na Na<2>SO<4>, filtriran i koncentrovan da bi se dobila 2-[[2-(4-fluorofenil)-1Hindol-3-il]sulfanil]sirć etna kiselina (240 mg, 57%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d<6>) d 12,21 (s, 1H), 11,79 (s, 1H), 8,03-7,99 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43-7,34 (m, 3H), 7,30-7,16 (m, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 3,38 (s, 2H). LCMS m/z 302,13 [M+H]+.

[1699] Korak 4. Sinteza 2-[[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]sulfanil]-N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-oksopirolidin-3-il]acetamida (130)

[1701] [0436] Bočica od 20 mL je napunjena magnetnom mešalicom, 2-[[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]sulfanil]sirć etnom kiselinom (150 mg, 0.5 mmol), (3S,4R)-3-amino-4-hidroksi-pirolidin-2-onom (hidrohloridna so) (105 mg, 0.69 mmol), DMF (1000 mL), Hunigovom bazom (205 mg, 1.59 mmol) i HATU (303 mg, 0.80 mmol). Reakcija je ostavljena da se meša preko noć i na sobnoj temperaturi, a zatim je razblažena vodom (20 mL). Dobijena smeša je sonicirana 5 minuta, formirao se talog koji je sakupljen vakuumskom filtracijom pomoć u Buhner-ovog levka. Čvrste materije su isprane dodatnom vodom (~20 mL), ostavljene da se osuše na vazduhu, a zatim sakupljene.

[1702] Prečišć avanjem hromatografijom sa obrnutom fazom (Kolona: C18. Gradijent: 0 -100 % MeCN u vodi sa 0,1 % mravlje kiseline) dobijen je proizvod. 2-[[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]sulfanil]-N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-oksopirolidin-3-il]acetamid (145 mg, 72%). 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) d 8,05 - 7,95 (m, 2H), 7,81 - 7,74 (m, 1H), 7,44 -7,37 (m, 1H), 7,29 - 7,10 (m, 5H), 4,08 - 3,84 (m, 3H), 3,40 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 3,01 (dd, J = 10,0, 6,3 Hz, 1H). LCMS m/z 400,16 [M+H]+.

[1704] Jedinjenje 131

[1706] 3-[2-[4-(difluorometil)fenil]-1H-indol-3-il]-N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]propinamid (131)

[1709]

[1712] Jedinjenje 131 je pripremljeno iz 2-etinilanilina i 1-bromo-4-(difluorometil)benzena korišć enjem indolskog postupka pripreme E, nakon čega je usledilo amidno kuplovanje S2 korišć enjem standardne metode F. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7,77(d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73 - 7,60 (m, 3H), 7,37 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,14 (ddd, J = 8,1, 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,10 - 6,98 (m, 1H),6,72 (d, J = 56,2 Hz, 1H), 4,34 (td, J = 7,6, 6,8 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 9,9, 7,5 Hz, 1H), 3,30 - 3,21 (m, 4H), 3,10 (dd, J = 9,9, 6,8 Hz, 1H), 2,75 - 2,54 (m, 2H). LCMS m/z 414,21 [M+H]+.

[1714] Jedinjenje 132

[1716] 3-[5-fluoro-2-fenil-7-(trifluorometil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]propinamid

[1717] (132)

[1720]

[1723] Jedinjenje 132 je pripremljeno iz 2-bromo-4-fluoro-6-(trifluorometil)anilina i etinilbenzena korišć enjem indola putem pripreme A, nakon čega je sledilo amidno kuplovanje S2 korišć enjem standardne metode F. 1H NMR (300 MHz, CD<3>OD) d 7,76 – 7,57 (m, 2H), 7,58 - 7,46 (m, 2H), 7,49 - 7,38 (m, 1H), 7,22 (dd, J = 9,3, 2,5 Hz, 1H), 4,43 - 4,26 (m, 1H), 4,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 9,9, 7,5 Hz, 1H), 3,24 - 3,03 (m, 3H), 2,69 - 2,49 (m, 2H). LCMS m/z 450,08 [M+H]+.

[1724] Jedinjenje 133

[1726] 3-[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3R,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]propinamid (133)

[1729]

[1732] Jedinjenje 133 je pripremljeno iz 3-[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanske kiseline C101 i S10 amidnim kuplovanjem korišć enjem standardne metode G (CDMT), kao što je opisano za pripremu jedinjenja 2. 3 -[2-(4-fluorofenil)-1Hindol-3-il]-N-[(3R,4R)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]propanamid (147 mg, 79%). 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) d 7,69 - 7,62 (m, 3H), 7,34 (dt, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 2H), 7,11 (ddd, J = 8,1, 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,03 (ddd, J = 8,0, 7,0, 1,1 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 5,1, 3,9 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 11,3, 4,0 Hz, 1H), 3,27 - 3,19 (m, 3H), 2,78 - 2,64 (m, 2H). LCMS m/z 382,12 [M+H]+.

[1734] Jedinjenje 134

[1736] 3-[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3il]-N-[(3R,4S)-4-hodroksi-2-okso-pirolidin-3-il]propinamid (134)

[1739]

[1742] Jedinjenje 134 je pripremljeno iz 3-[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanske kiseline C101 i S9 amidnim kuplovanjem korišć enjem standardne metode G, kao što je opisano za pripremu jedinjenja 2. 3 -[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3R,4S)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]propanamid (2,506 g, 99 %). 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) d 7,69–7,60 (m, 3H), 7,35 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,26–7,17 (m, 2H), 7,12 (ddd, J = 8,1, 7,0, 1,2 Hz, 1H), 7,04 (ddd, J = 8,0, 7,0, 1,1 Hz, 1H), 4,34 (td, J = 7,6, 6,8 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 9,9, 7,6 Hz, 1H), 3,27 -3,17 (m, 2H), 3,10 (dd, J = 9,9, 6,9 Hz, 1H), 2,70 - 2,59 (m, 2H). LCMS m/z 382,07 [M+H]+.

[1743] Jedinjenje 135

[1744] 3-[2-(fluorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S,4S)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]propinamid (135)

[1747]

[1750] Jedinjenje 135 je pripremljeno iz 3-[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]propanske kiseline C101 i S1 amidnim kuplovanjem korišć enjem standardne metode G, kao što je opisano za pripremu jedinjenja 2. 3 -[2-(4-fluorofenil)-1H-indol-3-il]-N-[(3S,4S)-4-hidroksi-2-okso-pirolidin-3-il]propanamid (155 mg, 82%). 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) d 7,70 - 7,61 (m, 3H), 7,34 (dt, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 7,11 (ddd, J = 8,1, 7,1, 1,2 Hz, 1H), 7,03 (ddd, J = 8,0, 7,0, 1,1 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 5,0, 3,9 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 11,3, 4,0 Hz, 1H), 3,27 -3,18 (m, 3H), 2,79 – 2,64 (m, 2H). LCMS m/z 382,12 [M+H]+.

[1751] Primer 2. Eksperimentalna NMR spektroskopija čvrstog stanja

[1752] Korišć en je Bruker-Biospin 400 MHz spektrometar širokog otvora opremljen Bruker-Biospin 4mm HFX sondom. Uzorci su spakovani u 4mm ZrO2 rotore i centrifugirani pod uslovima magičnog ugla rotacije (MAS) sa brzinom rotacije tipično podešenom na 12,5 kHz. Vreme relaksacije protona je mereno korišć enjem 1H MAS T1 eksperimenta relaksacije oporavka zasić enja kako bi se podesilo odgovaraju ć e kašnjenje reciklaže za 13C kros-polarizacioni (CP) MAS eksperiment. Vreme relaksacije fluora je mereno korišć enjem 19F MAS T1 eksperimenta relaksacije oporavka zasić enja kako bi se podesilo odgovaraju ć e kašnjenje reciklaže za 19F MAS eksperiment. CP vreme kontakta ugljenika CPMAS eksperimenta je podešeno na 2 ms. Korišć en je CP protonski impuls sa linearnim porastom i padom (od 50% do 100%). Hartman-Hanovo podudaranje ugljenika je optimizovano na eksternom referentnom uzorku (glicin). I ugljenični i fluorni spektri su snimljeni sa razdvajanjem protona korišć enjem TPPM15 sekvence razdvajanja sa jačinom polja od približno 100 kHz.

[1753] Rendgenska difrakcija praha za oblike jedinjenja 2

[1754] Oblik A

[1755] Rentgenska difrakcija praha

[1756] Rendgenski difraktogram praha Oblika A (Slika 1) je dobijen na sobnoj temperaturi korišć enjem PAnalytical Empyrean difraktometra opremljenog PIXcel 1D detektorom. Vrhovi su navedeni u tabeli 11 ispod

[1757] Tabela 11. Lista pikova od rentgentske difrakcije praha difraktogram Oblika A

[1759]

[1761] NMR čvrstog stanja

[1762] 13C CPMAS oblika A (slika 2) je dobijen na 275K sa sledeć im parametrima: spinovanje od 12,5 kHz; ref. adamantan 29,5 ppm. Vrhovi su navedeni u tabeli 12 ispod. Vrhovi ugljenika istaknuti podebljanim slovima su jedinstveni za oblik A u odnosu na sledeć e oblike: Hidrat A, Hidrat C i amorfni oblik.

[1763] Tabela 12. Lista pikova<13>C CPMAS od Oblika A

[1766]

[1769] 19F MAS spektroskopija oblika A (slika 3) je dobijena na 275K sa sledeć im parametrima: spinovanje od 12,5 kHz; ref. adamantan 29,5 ppm. Vrhovi su navedeni u tabeli 13 ispod. Vrhovi fluora istaknuti podebljanim slovima su jedinstveni za oblik A u odnosu na sledeć e oblike: hidrat A, hidraze B, hidrat C i amorfni oblik.

[1770] Termogravimetrijska analiza

[1771] Termalna gravimetrijska analiza oblika A merena je pomoć u TA Instruments Q5000 TGA. TGA termogram (slika 4) pokazuje zanemarljiv gubitak težine od sobne temperature do termičke razgradnje.

[1772] Analiza diferencijalnom skenirajuć om kalorimetrijom

[1773] Tačka topljenja oblika A merena je pomoć u TA Instruments Discovery DSC. Termogram (slika 5) pokazuje početak topljenja na 200°C sa vrhom na 202°C.

[1774] IR spektroskopija

[1775] IR spektar (slika 6) oblika A je prikupljen pomoć u Thermo Scientific Nicolet iS50 spektrometra opremljenog dijamantskim ATR dodatkom za uzorkovanje. Vrhovi su navedeni u tabeli 14 ispod. Vrhovi fluora istaknuti podebljanim slovima su jedinstveni za oblik A u odnosu na sledeć e oblike: Hidrat A, Hidrat B, Hidrat C i amorfni oblik.

[1776] Tabela 14.Lista frekvenci a od IR s ektra od Oblika A

[1779]

[1781] Hidratni oblik A

[1782] Rentgenska difrakcija praha

[1783] Spektri difrakcije X-zraka na prahu (XRPD) su snimljeni na sobnoj temperaturi u režimu prenosa korišć enjem 20 PANalytical Empyrean sistema opremljenog zatvorenim izvorom cevi i PIXcel 1D Medipix-3 detektorom (Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts). Generator X-zraka je radio na naponu od 45 kV i struji od 40 mA sa zračenjem bakra (1,54060 Å). Uzorak praha je stavljen na držač za uzorke sa 96 bunarić a sa milar filmom i ubačen u instrument. Uzorak je skeniran u opsegu od oko 3° do oko 40°2th sa veličinom koraka od

[1784] 0,0131303° i 49 s po koraku.25

[1785] Difraktogram difrakcije X-zraka praha hidratnog oblika A (slika 7) je dobijen na sobnoj temperaturi korišć enjem PANalytical Empyrean difraktometra opremljenog PIXcel 1D detektorom. Vrhovi su navedeni u Tabeli 15 ispod.

[1786] Tabela 15. Lista pikova rentgentske difrakcije praha diofrakcije difraktograma Hidrata

[1789]

[1790]

[1793] NMR Čvrsto Stanje

[1794] <13>C CPMAS spektroskopija hidratnog oblika A (slika 8) je dobijena na 275K sa sledeć im parametrima: spinovanje od 12,5 kHz; ref. adamantan 29,5 ppm. Vrhovi su navedeni u Tabeli 16 ispod. Vrhovi ugljenika istaknuti podebljanim slovima su jedinstveni za hidratni oblik A u odnosu na sledeć e oblike: Hidrat A, Hidrat C i amorfni oblik.

[1795] Tabela 16. Lista pikova od 13C CPMAS od Hidratnog Oblika A

[1797] Hemijska promena [ppm] Intenzitet [rel]

[1798]

[1801] 19F MAS spektroskopija hidratnog oblika A (slika 9) je dobijena na 275K sa slede ć im parametrima: 12,5 kHz spinovanje; ref. adamantan 29,5 ppm. Vrhovi su navedeni u tabeli 17 ispod. Vrhovi fluora istaknuti podebljanim slovima su jedinstveni za hidratni oblik A u odnosu na sledeć e oblike: Hidrat A, Hidrat B, Hidrat C i amorfni oblik.

[1803] Tabela 17. Lista pikova od 19F MAS od Hidratnog oblika A

[1804]

[1807] Termogravimetrijska analiza

[1809] TGA podaci su prikupljeni na TA Discovery termogravimetrijskom analizatoru (TA Instruments, Nju Kasl, Delaver). Uzorak težine približno 1-10 mg je skeniran od 25 °C do 300 °C brzinom zagrevanja od 10 °C/min. Podaci su prikupljeni i analizirani pomoć u Trios Analysis softvera (TA Instruments, Nju Kasl, Delaver). Termogram (Slika 10) pokazuje gubitak težine od ~ 6,2 % (w/w) do ~ 75 °C.

[1811] Analiza diferencijalne skenirajuć e kalorimetrije:

[1813] DSC je izvršena korišć enjem TA Discovery diferencijalnog skeniraju ć eg kalorimetra (TA Instruments, Nju Kasl, Delaver). Instrument je kalibrisan indijumom. Uzorci od približno 1-10 mg su mereni u hermetičke posude koje su bile zatvorene poklopcima sa jednim otvorom. DSC uzorci su skenirani od 25 °C do 300 °C brzinom zagrevanja od 10 °C/min. Podaci su prikupljeni i analizirani pomoć u softvera Trios Analysis (TA Instruments, New Castle, DE). Termogram (slika 11) prikazuje višestruke endotermne i egzotermne vrhove na ~97°C, ~137°C, ~164°C, 185°C, 222°C.

[1815] Hidratni oblik B

[1817] Rentgenska difrakcija praha

[1819] Spektri rendgenske difrakcije praha (XRPD) su snimljeni na sobnoj temperaturi u režimu prenosa korišć enjem PANalytical Empyrean sistema opremljenog zatvorenim izvorom cevi i PIXcel 1D Medipix-3 detektorom (Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts). Generator rendgenskih zraka je radio na naponu od 45 kV i struji od 40 mA sa zračenjem bakra (1,54060 Å). Uzorak praha je stavljen na držač za uzorke sa 96 bunara sa milar filmom i ubačen u instrument. Uzorak je skeniran u opsegu od oko 3° do oko 40°2th sa korakom veličine 0,0131303° i 49 s po koraku.

[1820] Difraktogram praškaste difrakcije X-zraka hidratnog oblika B (slika 12) je dobijen na sobnoj temperaturi korišć enjem PANalytical Empyrean difraktometra opremljenog PIXcel 1D detektorom. Vrhovi su navedeni u Tabeli 18 ispod.

[1822] Tabela 18. Lista pikova rentgentske difrakcije praha diofrakcije difraktograma Hidrata

[1823] Oblik B

[1824]

[1827] NMR čvrstog stanja

[1829] <19>F MAS smeše hidratnog oblika A i hidratnog oblika B (slika 13) je dobijen na 275K sa sledeć im parametrima: 12,5 kHz spinovanje; ref. adamantan 29,5 ppm. Vrhovi su navedeni u tabeli 19 ispod. Vrhovi fluoraoznačeni podebljanim slovima su jedinstveni za hidrat B u odnosu na sledeć e oblike: oblik A, hidrat A, hidrat C I amorfni oblik.

[1831] Tabela 19. Lista pikova od 19F MAS Hidrata Oblika B

[1834] Hemijska promena [ppm]

Intenzitet [rel] Faza ID

[1835]

[1838] Hidratni Oblik C

[1839] Rendgenska difrakcija praha

[1840] XRPD je izvršen pomoć u Panalytical X’Pert3 Powder XRPD na Si držaču sa nultom pozadinom. Pozicija 2th je kalibrisana u odnosu na Panalytical Si referentni standardni disk.

[1841] Difraktogram X-zraka praha hidratnog oblika C (slika 14) je dobijen na sobnoj temperaturi korišć enjem PANalytical Empyrean difraktometra opremljenog PIXcel 1D detektorom. Vrhovi su navedeni u Tabeli 20 ispod.

[1842] T l 2 Li ik r n n k ifrki rh i frki ifrk rm Hi r

[1845]

[1848] NMR čvrstog stanja

[1849] <13>C CPMAS hidratnog oblika C (slika 15) je dobijen na 275K sa sledeć im parametrima: 12,5 kHz spinovanje; ref. adamantan 29,5 ppm. Vrhovi su navedeni u tabeli 21 ispod. Vrhovi ugljenika istaknuti podebljanim slovima su jedinstveni za hidrat C u odnosu na sledeć e oblike: oblik A, hidrat A i amorfni oblik.

[1851] Tabela 21. Lista vrhova iz<13>C CPMAS hidratnog oblika C

[1854]

[1857] <19>F MAS spektroskopija hidratnog oblika C (slika 16) je dobijena na 275K sa slede ć im parametrima: 12,5 kHz spinovanje; ref. adamantan 29,5 ppm. Vrhovi su navedeni u tabeli 22 ispod. Vrhovi fluora istaknuti podebljanim slovima su jedinstveni za hidrat C u odnosu na sledeć e oblike: oblik A, hidrat A, hidrat B i amorfni oblik.

[1859] Tabela 22. Lista pikova od 19F MAS od Hidratne Forme C

[1860]

[1863] Termogravimetrijska analiza

[1864] Podaci TGA su prikupljeni pomo ć u Diskaveri 550 TGA od TA Instrumenta. Termogram (Slika 17) pokazuje gubitak težine od ~2,5% (w/w) do ~100°C.

[1865] Analiza diferencijalne skenirajuć e kalorimetrije

[1866] DSK je izvršena pomo ć u TA Q2000 DSK od TA Instrumenta. DSK je kalibrisana sa indijumskim referentnim standardom, a TGA je kalibrisana pomo ć u niklskog referentnog standarda. Termogram (Slika 18) pokazuje višestruke endotermne i egzotermne pikove na ~112°C, ~145°C, ~189°C.

[1867] Hidratni oblik D

[1868] Rentgenska difrakcija praha

[1869] XRPD je izvršena pomo ć u Panalitičkog X’Pert3 praškastog XRPD na držaču Si sa nultom pozadinom. Pozicija 2th je kalibrisana u odnosu na Panalitički Si referentni standardni disk. Snimljen je rendgenski difraktogram praškastog difraktograma hidratnog oblika D (slika 19). Vrhovi su navedeni u tabeli 23 ispod.

[1871] Tabela 23. Lista pikova rentgentske difrakcije praha diofrakcije difraktograma Hidrata

[1872]

[1875] Termogravimetrijska analiza:

[1876] Podaci TGA su prikupljeni pomoć u Diskaveri 550 TGA od TA Instrumenta. Termogram (Slika 20) pokazuje gubitak težine od ~2,4% (w/w) do ~175°C.

[1877] Analiza diferencijalne skenirajuć e kalorimetrije:

[1878] DSK je izvršena pomoć u TA Q2000 DSK od TA Instrumenta. DSK je kalibrisana sa indijumskim referentnimstandardom, a TGA je kalibrisana pomoć u niklskog referentnog standarda. Termogram (Slika 21) pokazuje višestruke endotermne i egzotermne pikove na ~121°C, ~148°C, ~176°C, ~196°C.

[1879] Hidratni Oblik E

[1880] Rendgenska difrakcija praha

[1881] XRPD je izvršena pomo ć u Panalitičkog X’Pert3 praškastog XRPD na držaču Si sa nultom pozadinom. Pozicija 2th je kalibrisana u odnosu na Panalitički Si referentni standardni disk. Snimljen je rendgenski difraktogram praškastog difraktograma hidratnog oblika E (slika 22). Vrhovi su navedeni u tabeli 24 ispod.

[1882] Tabela 24. Lista pikova rentgentske difrakcije praha diofrakcije difraktograma Hidrata

[1885]

[1888] Termogravimetrijska analiza:

[1889] Podaci TGA su prikupljeni pomo ć u Diskaveri 550 TGA od TA Instrumenta. Termogram (Slika 23) pokazuje gubitak težine od ~1,6% (w/w) do ~150°C.

[1890] Analiza diferencijalne skenirajuć e kalorimetrije

[1891] DSK je izvršena pomoć u TA Q2000 DSK od TA Instrumenta. DSK je kalibrisana sa indijumskim referentnim standardom, a TGA je kalibrisana pomoć u niklskog referentnog standarda. Termogram (Slika 24) pokazuje višestruke endotermne i egzotermne pikove na ~107°C, ~127°C, ~150°C, ~177°C, ~195°C.

[1892] Difrakcija X-zraka na prahu hidratnog oblika F:

[1893] XRPD je izvršena pomoć u Panalitičkog X’Pert3 praškastog XRPD na držaču Si sa nultom pozadinom. Pozicija 2 je kalibrisana u odnosu na Panalitički Si referentni standardni disk. Prašak za rendgenski snimak

[1894] Tabela 25. Lista pikova rentgentske difrakcije praha diofrakcije difraktograma Hidrata

[1897]

[1900] Termogravimetrijska analiza:

[1901] Podaci TGA su prikupljeni pomo ć u Diskaveri 550 TGA od TA Instrumenta. Termogram (Slika 26) pokazuje gubitak težine od ~1,8% (w/w) do ~175°C.

[1902] Analiza diferencijalne skenirajuć e kalorimetrije:

[1903] DSK je izvršena pomo ć u TA Q2000 DSK od TA Instrumenta. DSK je kalibrisana sa indijumskim referentnim standardom, a TGA je kalibrisana pomo ć u niklskog referentnog standarda. Termogram (Slika 27) pokazuje višestrukendotermne i egzotermne pikove na ~174°C, ~177°C, ~197°C.

[1904] MTBE solvat

[1905] Rentgenska difrakcija praha

[1906] XRPD je izvršena pomo ć u Panalitičkog X’Pert3 praškastog XRPD na držaču Si sa nultom pozadinom. Pozicija 2th je kalibrisana u odnosu na Panalitički Si referentni standardni disk. Snimljen je rendgenski difraktogram praškastog difrakcionog spektra MTBE solvata (slika 28). Vrhovi su navedeni u tabeli 26 ispod.

[1907] Tabela 26. Lista pikova rentgentske difrakcije praha diofrakcije difraktograma MTBE Solvata

[1910]

[1913] Termogravimetrijska analiza

[1914] Podaci TGA su prikupljeni pomo ć u Diskaveri 550 TGA proizvođača TA Instrument. Termogram (Slika 29) pokazuje gubitak težine od ~1,0% (w/w) do ~58°C i gubitak težine od ~8,0% w/w) od ~58°C do ~193°C.

[1915] Analiza diferencijalne skenirajuć e kalorimetrije:

[1916] DSK je izvršena pomoć u TA Q2000 DSK proizvođača TA Instrument. DSK je kalibrisan sa indijumskim referentnim standardom, a TGA je kalibrisan sa niklovim referentnim standardom. Termogram (Slika 30) pokazuje višestruke endotermne i egzotermne pikove na ~131°C, ~148°C, ~193°C.

[1917] DMF solvat

[1918] DFR praškasta difrakcija

[1919] XRPD je izvršena pomo ć u Panalitičkog X’Pert3 praškastog XRPD na držaču Si bez pozadine. Pozicija 2th je kalibrisana u odnosu na Panalytical Si referentni standardni disk. Snimljen je rendgenski difraktogram praškastog praha DMF solvata (slika 31). Vrhovi su navedeni u tabeli 27 ispod.

[1920] Tabela 27. Lista pikova rentgentske difrakcije praha diofrakcije difraktograma DMF Solvata

[1923]

[1926] Termogravimetrijska analiza:

[1927] Podaci TGA su prikupljeni pomo ć u Diskaveri 550 TGA od TA Instrumenta. Termogram (Slika 32) pokazuje ~8,9% (w/w) gubitak težine do ~141°C.

[1928] Analiza diferencijalne skenirajuć e kalorimetrije:

[1929] DSK je izvršena pomo ć u TA Q2000 DSK od TA Instrumenta. DSK je kalibrisan sa indijumskim referentnim standardom, a TGA je kalibrisan sa niklovim referentnim standardom. Termogram (Slika 33) pokazuje višestruke endotermne i egzotermne pikove na ~101°C, ~110°C, ~190°C.

[1930] Amorfni oblik

[1931] Rendgenska difrakcija praha:

[1932] XRPD dijagrami su dobijeni na sobnoj temperaturi u refleksnom režimu koriš ć enjem Bruker Advance uređaja opremljenog sa Vantec-1 detektorom. Uzorak je analiziran na silicijumskom držaču uzorka od 3-40° 2-teta u kontinuiranom režimu sa veličinom korak od 0,0144531° i vremenom po koraku od 0,25 sekundi. Uzorak je rotirao brzinom od 15 o/min. Snimljen je rendgenski difraktogram praha amorfnog oblika (slika 34).

[1933] NMR čvrstog stanja 13C CPMAS amorfnog oblika (slika 35) je dobijen na 275K sa slede ć i parametrima: rotacija od 12,5 kHz; ref. adamantan 29,5 ppm. Vrhovi su navedeni u tabeli 28 ispod. Vrhovi ugljenika podebljani su jedinstveni za amorfni oblik u odnosu na sledeć e oblike: Oblik A, Hidrat A, Hidrat C.

[1934] Tabela 28. Lista pikova od 13C CPMAS od Amorfmnog Oblika

[1937]

[1940] <19>F MAS amorfnog oblika (slika 36) je dobijen na 275K sa slede ć im parametrima: 12,5 kHz spinovanje; ref. adamantan 29,5 ppm. Vrhovi su navedeni u tabeli 29 ispod. Vrhovi fluora istaknuti podebljanim slovima su jedinstveni za amorfni oblik u odnosu na sledeć e oblike: Oblik A, Hidrat A, Hidrat B i amorfni oblik.

[1941] Tabela 29. Lista vrhova iz 19F MAS amorfnog oblika

[1944]

[1946] Analiza diferencijalne skenirajuć e kalorimetrije

[1947] DSK je izvršena koriš ć enjem TA Diskaveri diferencijalnog skeniraju ć eg kalorimetra (TA Instruments, Nju Kasl, Delaver). Instrument je kalibrisan indijumom. Uzorci od približno 1-10 mg su mereni u hermetičke posude koje su bile zatvorene poklopcima sa jednom rupom. DSK uzorci su skenirani od 25°C do 300°C brzim zagrevanjem od 10°C/min. Podaci su prikupljeni i analizirani pomo ć u softvera Trios Analisis (TA Instruments, Nju Kasl, Delaver). Termogram (Slika 37) pokazuje prelaz u staklasto stanje od ~87°C.

[1948] Rendgenska difrakcija praha za oblike jedinjenja 87

[1949] Oblik A

[1950] Rendgenska difrakcija praha:

[1951] [0484] Rendgenski difraktogram praha oblika A (Slika 38) je dobijen na sobnoj temperaturi koriš ć enjem PANalitek. Empirean difraktometra opremljenog PIKsel 1D detektorom. Vrhovi su navedeni u tabeli 30 ispod. zaustavio ovde Tabela 30. Lista pikova iz rendgenskog difraktograma praškastog difraktograma oblika A

[1954]

[1957] NMR čvrstog stanja

[1959] 13C CPMAS oblika A (slika 39) je dobijen na 275K sa slede ć im parametrima: spinovanje od 12,5 kHz; ref. adamantan 29,5 ppm. Vrhovi su navedeni u tabeli 31 ispod. Vrhovi ugljenika istaknuti podebljanim slovima su jedinstveni za oblik A u odnosu na sledeć e oblike: hidrat, IPAC solvati i amorfni.

[1960] Tabela 31. Lista pikova iz<13>C CPMAS oblika A

[1963]

[1965] 19F MAS oblika A (slika 40) je dobijen na 275K sa sledeć im parametrima: 12,5 kHz spinovanje; ref. adamantan 29,5 ppm. Vrhovi su navedeni u tabeli 32 ispod.

[1966] Tabela 32. Lista vrhova iz<19>F MAS oblika A

[1969]

[1972] Termogravimetrijska analiza

[1973] Termička gravimetrijska analiza oblika A je merena pomoć u TA Instruments Q5000 TGA. TGA termogram (slika 41) pokazuje minimalan gubitak težine od sobne temperature do termičke razgradnje.

[1974] Analiza diferencijalnom skenirajuć om kalorimetrijom

[1975] Tačka topljenja oblika A je merena pomoć u TA Instruments Discovery DSC. Termogram (slika 42) pokazuje početak topljenja na 157°C sa vrhom na 160°C.

[1976] Hidratni oblik

[1977] Rendgenska difrakcija praha

[1978] Spektri rendgenske difrakcije praha (XRPD) su snimljeni na sobnoj temperaturi u režimu prenosa korišć enjem PANalytical Empyrean sistema opremljenog zatvorenim izvorom cevi i PIXcel 1D Medipix-3 detektorom (Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts). Generator rendgenskih zraka je radio na naponu od 45 kV i struji od 40 mA sa zračenjem bakra (1,54060 Å). Uzorak praha je stavljen na držač za uzorke sa 96 bunara sa milar filmom I ubačen u instrument. Uzorak je skeniran u opsegu od oko 3° do oko 40°2th sa veličinom koraka od 0,0131303° i 49 s po koraku.

[1979] Rendgenski difraktogram praha hidratnog oblika (slika 43) je snimljen na sobnoj temperaturi korišć enjem PANalytical Empyrean difraktometra opremljenog PIXcel 1D detektorom. Vrhovi su navedeni u Tabeli 33 ispod.

[1981] Tabela 33. Lista pikova iz rendgenskog difraktograma praškastog praha hidratnog oblika

[1984]

[1986] Monokristal

[1987] [0491] Monokristali hidratnog oblika jedinjenja 87 su uzgajani iz izopropil alkohola i vode. Podaci rendgenske difrakcije su dobijeni na 100K na Brukerovom difraktometru opremljenom Cu Ka zračenjem (l=1,54178 Å) i CMOS detektorom.Struktura je rešena i usavršena koriš ć enjem SHELX programa (Sheldrick, G.M., Acta Cryst., (2008) A64, 112-122) I rezultati su sumirani u Tabeli 34 ispod.

[1988] Tabela 34 Podaci Monokristala

[1990]

[1991] Temperatura 100 K

[1993] NMR čvrstog stanja

[1995] <13>C CPMAS hidratnog oblika (slika 44) je dobijen na 275K sa slede ć im parametrima: 12,5 kHz spinovanje; ref. adamantan 29,5 ppm. Vrhovi su navedeni u Tabeli 35 ispod. Vrhovi ugljenika istaknuti podebljanim slovima su jedinstveni za hidratni oblik u odnosu na sledeć e oblike: oblik A, IPAc solvat i amorfni.

[1997] Tabela 35. Lista pikova iz 13C CPMAS hidratnog oblika

[2000]

[2001]

[2004] <19>F MAS spektroskopija hidratnog oblika (slika 45) je dobijena na 275K sa slede ć im parametrima: spinovanje od 12,5 kHz; ref. adamantan 29,5 ppm. Lista pikova je u tabeli 36 ispod.

[2006] Tabela 36 Lista pikova iz 19F MAS hidratnog oblika

[2009]

[2012] Termogravimetrijska analiza

[2013] TGA podaci su prikupljeni na TA Discovery termogravimetrijskom analizatoru (TA Instruments, Nju Kasl, Delaver). Uzorak težine približno 1-10 mg je skeniran od 25 °C do 300 °C brzinom zagrevanja od 10 °C/min. Podaci su prikupljeni i analizirani pomoć u Trios Analysis softvera (TA Instruments, Nju Kasl, Delaver). Termogram (Slika 46) pokazuje gubitak težine od ~ 9% (w/w) do ~78 °C.

[2015] Diferencijalna skenirajuć a kalorimetrijska analiza:

[2016] [0495] MDSC kriva je dobijena pomoć u TA Instruments DSC Q2000. Uzorci su skenirani od 35 °C do 300 °C brzinom zagrevanja od 2 °C/min sa /- 1 °C modulacije u roku od 1 minuta. Podaci su prikupljeni i analizirani pomoć u Trios Analysis softvera (TA Instruments, Nju Kasl, Delaver). Termogram (slika 47) pokazuje dva endotermna vrha na ~86°C i ~158°C.

[2017] IPAc solvat

[2018] Rentgenska difrakcija praha

[2019] Spektri rendgenske difrakcije praha (XRPD) su snimljeni na sobnoj temperaturi u režimu prenosa korišć enjem PANalytical Empyrean sistema opremljenog zatvorenim izvorom cevi i PIXcel 1D Medipix-3 detektorom (Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts). Generator rendgenskih zraka je radio na naponu od 45 kV i struji od 40 mA sa zračenjem bakra (1,54060 Å). Uzorak praha je stavljen na držač za uzorke sa 96 bunara sa milar filmom i ubačen u instrument. Uzorak je skeniran u opsegu od oko 3° do oko 40°2th sa veličinom koraka od 0,0131303° i 49 s po koraku. Snimljen je rendgenski difraktogram praha vlažnog uzorka IPAc solvata (slika 48). Vrhovi su navedeni u tabeli 37 ispod.

[2020] Tabela 37. Lista pikova iz rendgenskog difraktograma praškastog difraktograma vlažnog uzorka IPAc solvata

[2022]

[2024] Snimljen je rendgenski difraktogram praha vakuumski osušenog uzorka IPAc solvata (slika 49). Vrhovi su navedeni u tabeli 38 ispod.

[2026] Tabela 38. Lista pikova iz rendgenskog difraktograma praha difraktogram

[2027] vakuumski osušenog uzorka IPAc rastvora

[2028]

[2031] NMR čvrstog stanja

[2033] 13C CPMAS IPAc solvata (slika 50) je dobijen na 275K sa slede ć im parametrima: 12,5 kHz spinovanje; ref. adamantan 29,5 ppm. Vrhovi su navedeni u Tabeli 39 ispod. Vrhovi ugljenika istaknuti podebljanim slovima su jedinstveni za IPAc solvat u odnosu na sledeć e oblike: oblik A, hidrat i amorfni.

[2035] Tabela 39. Lista vrhova iz 13C CPMAS IPAc solvata

[2038]

Intenzitet [rel]

[2039]

[2040]

[2041]

[2042] 19F MAS spektroskopija IPAc solvata (slika 51) je dobijena na 275K sa slede ć im parametrima: spinovanje od 12,5 kHz; ref. adamantan 29,5 ppm. Vrhovi su navedeni u tabeli 40 ispod. Vrhovi fluora istaknuti podebljanim slovima su jedinstveni za IPAc solvat u odnosu na sledeć e oblike: oblik A, hidrat i amorfni.

[2043] Tabela 40. Lista pikova iz 19F MAS hidratnog oblika A

[2046]

[2049] Termogravimetrijska analiza

[2050] Termogravimetrijska analiza VX-179 oblika A merena je pomo ć u TA Instruments Q5000 TGA. Termogram (slika 52) kratko vakuumski osušenog uzorka pokazuje gubitak težine od ~8% do ~200°C. Termogram (slika 53) uzorka vakuumski osušenog tokom ~1 nedelje pokazuje gubitak težine od ~6% do ~200°C.

[2051] Analiza diferencijalne skenirajuć e kalorimetrije:

[2052] MDSC kriva je dobijena pomo ć u TA Instruments DSC Q2000. Uzorci su skenirani od 35°C do 300°C brzinom zagrevanja od 2°C/min sa /- 1°C modulacije u roku od 1 minuta. Termogram kratko vakuumski osušenog uzorka (slika 54) pokazuje više endotermnih vrhova, uključuju ć i jedan na ~116°C. Termogram uzorka vakuumski osušenog tokom ~1 nedelje (slika 55) pokazuje više endotermnih vrhova, uključujuć i jedan na ~116°C.

[2053] Amorfni oblik

[2054] Rentgenska difrakcija praha:

[2055] Spektri rendgenske difrakcije praha (XRPD) su snimljeni na sobnoj temperaturi u režimu prenosa korišć enjem PANalytical Empyrean sistema opremljenog zatvorenim cevnim izvorom i PIXcel 1D Medipix-3 detektorom (Malvern PANalytical Inc, Westborough, Massachusetts). Generator rendgenskih zraka radio je na naponu od 45 kV i struji od 40 mA sa bakarnim zračenjem (1.54060 Å). Uzorak praha je stavljen na držač za uzorke sa 96 bunara sa milar filmom I ubačen u instrument. Uzorak je skeniran u opsegu od oko 3° do oko 40°2th sa korakom veličine 0,0131303° i 49 s po koraku. Snimljen je rendgenski difraktogram praha amorfnog oblika (slika 56).

[2056] NMR čvrstog stanja

[2057] [0503] 13C CPMAS amorfnog oblika (slika 57) je snimljen na 275K sa slede ć im parametrima: 12,5 kHz spinovanje; ref. adamantan 29,5 ppm. Vrhovi su navedeni u tabeli 41 ispod. Vrhovi ugljenika podebljani su jedinstveni za amorfni oblik u odnosu na sledeć e oblike: Oblik A, Hidratni oblik i IPAC solvat.

[2059] Tabela 41. Lista vrhova iz<13>C CPMAS amorfnog oblika

[2062]

[2065] 19F MAS amorfnog oblika (slika 58) je dobijen na 275K sa slede ć im parametrima: 12,5 kHz spinovanje; ref. adamantan 29,5 ppm. Vrhovi su navedeni u tabeli 42 ispod. Vrhovi fluora istaknuti podebljanim slovima su jedinstveni za amorfni oblik u odnosu na sledeć e oblike: Oblik A, Hidratni oblik i IPAc solvat.

[2066] Tabela 42. Lista vrhova iz 19F MAS hidratnog oblika C

[2069]

[2072] Primer 3. Testovi za detekciju i merenje APOL1 inhibitornih svojstava jedinjenja

[2073] Akutni APOL1 talijum test sa inducibilnim stabilnim klonovima HEK 293 ć elija

[2074] [0505] Proteini apolipoproteina L1 (APOL1) formiraju kalijum-propustljive katjonske pore u plazma membrani. APOL1 varijante rizika (G1 i G2) indukuju već i fluks kalijuma nego G0 u HEK293 ć elijama. Ovaj test koristi propustljivost talijuma (Tl+) kroz ligand-kontrolisane kalijumove kanale. Boja proizvodi svetli fluorescentni signal nakon vezivanja za Tl+koji se sprovodi kroz kalijumove kanale. Intenzitet Tl+ signala je proporcionalan broju kalijumovih kanala u otvorenom stanju. Stoga, pruža funkcionalnu indikaciju aktivnosti kalijumovih kanala. Tokom početnog koraka bojenja, indikatorska boja Tl+ kao acetoksimetil (AM) estar ulazi u ć elije putem pasivne difuzije. Citoplazma esteraze cepaju AM estar i oslobađaju njegov aktivni oblik osetljiv na talijum. Ć elije se zatim stimulišu sa Tl+. Pove ć anje fluorescencije u testu predstavlja priliv Tl+ u ć eliju specifično kroz kalijumov kanal (tj. kroz APOL1 pore), pružaju ć i funkcionalno merenje aktivnosti kalijumovog kanala/pora. Test sa talijumom se sprovodi sa ć elijama koje ekspresuju G1 APOL1.

[2075] Reagensi i materijali

[2076] Ć elijska linija APOL1 (HEK T-Rex stabilna inducibilna ć elijska linija)

[2077] o HEK T-Rex sistem

[2078] Tetraciklin (Tet) inducibilni sistem ekspresije sisara.

[2079] Stabilno ekspresuje Tet represor da bi regulisao transkripciju.

[2080] Ekspresija pod punim dužinskim CMV promotorom.

[2081] APOL1 stabilna inducibilnać elijska linija. Koriš ć eni klon: G1 DC3.25

[2082] Međutimijum za kulturu tkiva

[2083]

[2084] o Medijum za kulturu ć elija

[2085] • DMEM 10% FBS P/S 5 mg/mL blasticidina 1 mg/mL puromicina.

[2086] • 500 mL DMEM 55 mL FBS 5 mL P/S 280 mL blasticidina S HCl (10 mg/mL) 56 mL puromicina (10 mg/mL).

[2087] Medijum za analizu ć elija

[2088] • DMEM sa 2% FBS pen streptokok.

[2089] Reagensi:

[2090]

[2092]

[2093]

[2095]

[2097]

[2099] Instrumenti i oprema

[2100]

[2101] o Kutija zać elijske kulture Nuaire, kat. br.540 -600

[2102] o Inkubator 37 °C/5% CO2 povezan sa robotskom rukom, Liconic: STX110

[2103] o Molecular Devices PLIPRTetra Visokopropusni sistem zać elijski skrining, kat. br. FT0324, Molecular Devices o ThermoFisher MultiDrop 384, kat. br. 5840300

[2104] o Biotek Microfill, kat. br. ASF1000A-4145

[2105] o BioRad TC10 brojačć elija, kat. br.145-0010

[2106] Postupci ispitivanja

[2107] Ć elije uve ć ane iz zamrznutih bočica

[2108]

[2109] o APOL1 G13.25 (HEK293 T-Rex) zamrznute bočice: 5 milionać elija po bočici

[2110] o Korak 1, Dan 1: Odmrzavanje zamrznute bočice u T-225.

[2111] o Korak 2, Dan 5: (kada je 85% konfluentnosti): Podeliti jednu T-225ć eliju na 3 x 10 ⁶ ć elija po bočici.

[2112] Korak 3, Dan 8: Podelitić elije da bi se pripremile za ploče za ispitivanje kao što je opisano u nastavku.

[2113] Kulturać elija

[2114] T-Rex APOL1 HEK ć elije se dele dva puta nedeljno kako bi se stanje konfluentnosti održalo ispod 85% površine bočice za kulturu. Ć elije se mogu čuvati do pasaža 25.

[2115] o Medijum zać elijsku kulturu

[2116] ▪ DMEM sa visokim sadržajem glukoze 10% FBS, P/S, 5 mg/mL blasticidina, 1 mg/mL puromicina.

[2117] ▪ 500 mL DMEM, 55 mL FBS, 5 mL P/S, 280 mL blasticidina 10 mg/mL, 56 mL puromicina 10 mg/mL. o Medijum za analizu

[2118] ▪ Opti-MEM medijum sa redukovanim serumom od Invitrogen-a.

[2119] Dan 1

[2120] Priprema ploča za analizu ć elija

[2121]

[2122] Medijum za kultivaciju se uklanja iz T-boce veličine x cm² aspiracijom.

[2123] Monoslojć elija se ispire sa PBS 1X na sobnoj temperaturi. PBS se uklanja aspiracijom.

[2124] Ć elije se tripsinizuju pomo ć u tripsina.

[2125] Boce se inkubiraju na sobnoj temperaturi 2-3 minuta.

[2126] Zatim se dodaje kompletan DMEM medijum. Suspenzija ć elija se zatim prenosi u polipropilensku epruvetu Falcon od 50 mL.

[2127] Ć elije se zatim broje pomo ć u brojača ć elija Biorad TC10 i potrebna količina ć elija se centrifugira na 1200 o/min tokom 5 minuta. Potrebna količina je 1,3 x 10⁶ ć elija/mL APOL1 T-Rex HEK ć elija.

[2128] Talog se suspenduje u medijumu za ispitivanje.

[2129] Koriste ć i MultiDrop, dodajte 20 mL u svaki bunar (što odgovara ukupno 26000 ć elija po bunaru) crne, providne ploče sa ravnim dnom i poli-D premazom sa 384 bunara.

[2130] Tetraciklin, pripremljen u slede ć em odeljku, dodaje se ć elijama pre nasejavanja da bi se indukovala ekspresija APOL1.

[2131] Ploče se ostavljaju na sobnoj temperaturi 20 do 30 minuta pre inkubacije na 37 °C i 5% CO2.

[2132] Priprema tetraciklina

[2133]

[2134] o Zaliha rastvora tetraciklina se priprema u koncentraciji od 1 mg/ml u H2O, alikvotira se i čuva na -20 °C.

[2135] o Na dan kada seć elije poseju za analizu, radna koncentracija tetraciklina se priprema na slede ć i način:

[2136] ▪ Prethodno razblažiti stočni rastvor tetraciklina u koncentraciji od 100X prenošenjem 50 ml stočnog rastvora u 5 ml medijuma za analizu da bi se dobilo međustočno od 10 mg/ml.

[2137] ▪ Pripremiti tetraciklin u koncentraciji od 4X ako se dodaje sa Biomekom na ć elijske ploče ili se dodaje direktno nać elije da bi se dobila koncentracija tetraciklina od 1X prema Tabeli 43 ispod.

[2138] Tabela 43 Koncentracija tetraciklina za ć elijsku ploču.

[2140]

[2143] Dan 2

[2144] Priprema boje za talijum i punjenjeć elija

[2145] FLIPR@ Komplet za analizu kalijuma R8223

[2146]

[2147] o Priprema pufera za punjenje:

[2148] 1. Izvadite po jednu bočicu komponente A (boja) i komponente C (Pluronik) iz zamrzivača, a zatim uravnoteženje na sobnoj temperaturi.

[2149] 2. Za komplet za već e količine, pripremite 200 mL 20 mM HEPES plus 1X HBSS, pH 7,4 kao komponentu B.

[2150] 3. Rastvorite sadržaj bočice komponente C u DMSO i dobro promešajte vrtlogom.

[2151] 4. Pomešajte bočicu komponente A (boja) sa 10 mL pufera komponente B (HBSS 20 mM HEPES).

[2152] 5. Pomešajte rastvor komponente C iz koraka 3 sa rastvorom komponente A iz koraka 4, a zatim mešajte vrtlogom 1 do 2 minuta dok se sadržaj bočice ne rastvori. Napomena: Važno je da se sadržaj potpuno rastvori kako bi se osigurala reproduktivnost između eksperimenata.

[2153] 6. Samo za komplet za ve ć e količine, pomešajte rastvor iz koraka 5 sa preostalih 190 ml pripremljenog pufera komponente B, a zatim dobro promešajte.

[2154] Za svakih 10 ml pripremljene boje dodajte: 200 μL probenicida (jednako 2,5 mM konačne koncentracije u ploči za ispitivanje) i 20 μL 100 mM uabaina (jednako 100 mM u ploči za ispitivanje).

[2155] Dodajte 25 μL boje za punjenje u svaki bunar ploče za ispitivanje koji sadrži 25 μL. Povežite sa robotskom rukom (sa višestrukim kapljicama ili mikropunjačem).

[2156] Inkubirati 30 minuta na sobnoj temperaturi.

[2157] Priprema ploča sa lekovima i prenos jedinjenja na ploče za ispitivanje

[2158]

[2159] Jedinjenja se poseju na ploče spremne za ispitivanje (ARP). Raspored ploča na slici 1 prikazuje mapu ploča za ARP za odgovor na dozu.

[2160] Jedinjenja se hidriraju sa 20 μL HBSS sa 20 mM HEPES.

[2161] Jedinjenja se prenose na ploče za ispitivanje 30 minuta nakon nanošenja boje osetljive na talijum, kao što je opisano u Pripremi boje za nanošenje talijuma opisana gore.

[2162] Jedinjenja se razblažuju u odnosu 1:500 za konačnu koncentraciju.

[2163] Prenos jedinjenja se vrši pomo ć u FLIPR-a. Mešanje: 3 poteza, 10 ml brzinom od 5 μL/sec, visina 20 μL.

[2164] Aspiracija: 10 μL brzinom od 5 μL/sec, visina 5 ml; brzina naginjanja od 20 mm/sec. Doziranje: 10 μL brzinom od 5 μL/sec, visina 10 ml; brzina uklanjanja tečnosti od 20 mm/sec.

[2165] Inkubirati 30 minuta na sobnoj temperaturi.

[2166] Priprema izvorne ploče talijum sulfata

[2167]

[2168] Pripremiti 5X rastvor talijum sulfata u 1X hloridnom puferu.

[2169] Za 5 mL 5X izvorne ploče talijuma: 1 mL rastvora bez hlorida 5X, 0,5 mL Tl<2>SO<4>50 mM (2 mM ekvivalent konačno), 3,5 mL H<2>O.

[2170] Sipati u 384-jarčić e Corning PP ploče sa okruglim dnom (Costar, kat. br.3656).

[2171] Potrebno je 12,5 μL po jarčić u za svaku ploču za ispitivanje mrtva zapremina.

[2172] Kratko centrifugirati.

[2173] Pokretanje ispitivanja na FLIPR 384-Head

[2174] Parametri

[2175]

[2176] Ekscitacija: 470-495 nm; Emisija: 515-575 nm.

[2177] Dodata zapremina: 12,5 μL

[2178] Aspirat: 12,5 μL brzinom od 20 μL/sec, visina 5 μL; brzina nagiba od 20 mm/sec

[2179] Doziranje: 12,5 μL brzinom od 20 ml/sec, visina 40 μL; brzina uklanjanja tečnosti od 20 mm/sec.

[2180] Očitavanje osnovne linije tokom 10 sekundi; prenos 12,5 μL na ploču za ispitivanje.

[2181] Očitavanje svake sekunde tokom 60 sekundi.

[2182] Držanje vrhova na glavi za dodavanje talijuma.

[2183] Analiza podataka

[2184]

[2185] Statistička datoteka: Eksport nagiba (brzine) između 17 i 32 sekunde.

[2186] Analizirajte koristeć i kontrole (bez Tet DMSO) i (Tet DMSO) (postavite kontrole za stimulaciju i neutralne kontrole, respektivno).

[2187] Izračunajte procenat inhibicije talijumom u odnosu na kontrole.

[2188] Podaci su prikazani kao IC<50>(polovina maksimalne inhibitorne koncentracije) i maksimalni procenat inhibicije. Test lize Tripanosoma brucei brucei korišć enjem APOL1 rekombinantnog proteina

[2190] Test lize Trypanosoma brucei brucei korišć enjem APOL1 rekombinantnog proteina

[2191] Trypanosoma brucei brucei je parazit krvotoka na koji su ljudi, gorile i babuni imuni zbog prisustva APOL1 proteina u njihovim HDL česticama. Protein parazit apsorbuje preko TbHpHb receptora koji se nalazi u njegovom flagelarnom džepu i vezuje se za Hpr protein koji se nalazi u HDL česticama, što pokreć e receptorsku endocitozu od strane parazita.

[2192] Nakon endocitoze, formirana vezikula koja sadrži HDL česticu sazreva od ranog do kasnog endozoma, a zatim i do lizozoma. Istovremena promena pH u lumenu vezikule pokreć e umetanje APOL1 proteina u membranu kasnog endozoma/lizozoma i time pokreć e premeabilizaciju lizozomalne membrane i kao dalji nizvodni događaj, lizu tripanosoma. Trypanosoma brucei brucei je osetljiv na lizu od strane sve tri APOL1 varijante (G0, G1 i G2).

[2193] Test lize Trypanosoma brucei brucei je test lize parazita korišć enjem rekombinantne APOL1 proteinske varijante, nakon čega sledi fluorescentna metoda detekcije vitalnosti dodavanjem AlamarBlue reagensa u bunar za ispitivanje, opšteg metaboličkog redoks indikatora (AlamarBlue test).

[2194] Ukratko, aktivno jedinjenje AlamarBlue-a, rezazurin, plavi, vodorastvorljivi, netoksičan ić elijski propustljivi molekul, koji može biti prać en apsorbancijom, redukuje se različitim metaboličkim putevima u rezorufin, crveno jedinjenje, koje može biti prać eno ili apsorbancijom ili fluorescencijom. Test omogu ć ava izračunavanje procenta vijabilnosti (procenat živih tripanosoma koji su preostali u svakom bunarić u) na kraju lize u odnosu na netretirano stanje interpolacijom fluorescentnih vrednosti (FLU) na standardnoj krivoj sa poznatom količinom zasejanih tripanosoma/bunarić u.

[2195] Reagensi i materijali

[2196] Tripanosoma brucei brucei (ATCC, kat. br. PRA-382)

[2197] o Lister 427 VSG 221 krvotok.

[2198] Medijum za odmrzavanje/ekspanziju (ATCC medijum 2834 modifikovani HMI-9 medijum)

[2199] IMDM 250 mL 76,3%

[2200] FBS 25 mL 7,63%

[2201] Serum Plus 25 mL 7,63%

[2202] HMI-9 25 mL 7,63%

[2203] Hipoksantin 2,5 mL 0,763%

[2204] 327,5 mL ukupno

[2205] Medijumi za analizu (bez fenol crvene/bez FBS): Napraviti na dan upotrebe

[2206] IMDM bez fenol crvene 250 mL 82,6%

[2207] Serum plus 25 mL 8,26%

[2208] HMI-9 25 mL 8,26%

[2209] Hipoksantin 2,5 mL 0,826%

[2210] 302,5 mL ukupno

[2211] HMI-9 (10X)

[2212] Batokuproin disulfonska kiselina 280 mg

[2213] Cistein 1820 mg Natrijum piruvat (100x) 100 mL Uracil 100 mg

[2214] Citozin 100 mg

[2215] 2-merkaptoetanol 140 mL

[2216] Voda 900 mL

[2217] 1000 mL ukupno

[2218] Hipoksantin osnovni rastvor (100x) -9 (10X)

[2219] Natrijum hidroksid 0,8 g Hipoksantin 2,72 g

[2220] Voda 200 mL

[2221] 200 mL ukupno

[2223] Medija reagensi

[2225]

[2228] Materijali

[2230]

[2231]

[2233] Oprema

[2234] o Pipeta E1-Clip Tip, podesiva 12 kanala, 2-125 mL, kat. br.4672070BT

[2235] o ThermoFisher MultiDrop 384, kat. br. 5840300

[2236] o Multidrop

[2237] o Agilent Bravo, kat. br. G5409A o Bravo

[2238] o SpectraMax M5

[2239] Ploče spremne za analizu (ARP)

[2240] o ARP-ovi dolaze u dva formata:

[2241] 10 mM konačna gornja koncentracija sa 2,5 puta već im razblaženjem. 5 mM konačna gornja koncentracija sa 3 puta već im razblaženjem.

[2242] ▪ Oba imaju odgovor na dozu od 10 tačaka.

[2243] ▪ 0,1% DMSO konačno u crnoj ploči za analizu.

[2244] ▪ Jedinjenja su razblažena 1000 puta u crnoj ploči za analizu. ▪ Svaka ploča je dizajnirana za 14 jedinjenja u duplikatu.

[2245] U finalnoj crnoj ploči za analizu:

[2246] • Kolona 1: Samo medijum (bez APOL1) (100% održivog)

[2247] • Kolona 2-23: 0,05 mg/mL APOL1 (~EC90) (10% održivog sa APOL1) • Kolona 24: 0,1 mg/mL APOL1 (EC100) (Približno 0% održivog)

[2248] Procedura testa

[2249] Trypanosoma brucei brucei Cultura

[2250] Protokol A

[2251] Korak 1, Dan 1

[2252]

[2253] Ć elije na 35°C ne duže od 2 minuta.

[2254] Pažljivo resuspendujte jednu bočicu u 20 mL prethodno zagrejane podloge i inkubirajte u T75 bočici na 37 °C i 5% CO<2>.

[2255] Ne uklanjajte krioprotektivno sredstvo.

[2256] Korak 2, Dan 4

[2257]

[2259] <o>Centrifugirajte na 800xg tokom 5 minuta na sobnoj temperaturi.

[2260] <o>Resuspendujte u 1 mL podloge.

[2261] <O>Napravite razblaženje 1:25 puta (10 mL/240 mL podloge).

[2262] <O>Izbrojte na hemocitometru (nakon dodavanja parazita).

[2263] - Ostavite da odstoji 1-2 minuta da se paraziti slegnu.

[2264] - Brojanje treba da bude približno 100 održivih pokretnih parazita/16 mreža ili približno 25 x 10 ⁶ parazita/bočici.

[2265] o Pasirajte parazite dodavanjem 1 x 10⁶ parazita/T75 bočici u 20 mL medijuma.

[2266] o Pasirajte parazite dodavanjem 2,33 x 10⁶ parazita/T175 bočici u 46,6 mL medijuma.

[2267] • Za svaku T75 bočicu trebalo bi da bude dovoljno za približno 1,5 x 384 pločice za ispitivanje.5

[2268] • Za svaku T175 bočicu trebalo bi da bude dovoljno za približno 3,8 x 384 pločice za ispitivanje.

[2269] Korak 3, Dan 6

[2270]

[2272] <o>Centrifugirati na 800xg tokom 5 minuta.

[2273] Resuspendovati u 3 mL medijuma za ispitivanje (bez fenol crvenog, bez FBS) po 75 ml početne bočice. Resuspendovati u 7 mL medijuma za ispitivanje (bez fenol crvenog, bez FBS) po 175 ml bočici.

[2275] <O>Napraviti razblaženje 1:25.

[2276] <o>Izbrojati hemocitometrom.

[2278] <->Svaki T75 set bočica treba da ima približno 75 x 10 ⁶ parazita/bočici (proveriti vreme udvostručavanja = 8,7 sati ± 1 sat).

[2279] - Svaki T175 set bočica treba da ima približno 175 x 10 ⁶ parazita/bočici (proveriti vreme udvostručavanja = 8,7 sati ± 1 sat).

[2280] - Potrebno je 46 x 10⁶ parazita po ploči sa 384 bunari ć a (sa 120.000 parazita po bunari ć u)

[2281] Protokol B

[2282] Korak 1, Dan 1

[2283]

[2284] o Odmrznite ć elije na 35°C ne duže od 2 minuta.

[2285] o Pažljivo resuspendujte jednu bočicu u 20 mL prethodno zagrejanog medijuma i inkubirajte u T75 bočici na 37 °C i 5% CO2.

[2286] o Ne uklanjajte krioprotektivnu foliju.

[2287] Korak 2, Dan 2

[2288]

[2289] o Centrifugirati na 800xg tokom 5 minuta na sobnoj temperaturi.

[2290] o Resuspendovati u 1 mL medijuma.

[2291] o Napraviti razblaženje 1:25 puta (10 mL/240 mL medijuma).

[2292] • Ostaviti da odstoji 1-2 minuta da se paraziti slegnu.

[2293] • Broj treba da bude približno 100 održivih pokretnih parazita/16 mreža ili približno 8 x 10 ⁶ parazita po bočici.

[2294] o Pasirati parazite dodavanjem 1,25 x 10⁶ parazita po T75 bočici u 20 mL medijuma.

[2295] • Za svaku T75 bočicu, postavka treba da ima približno 1,5 x 384 pločice za ispitivanje.

[2296] • Za svaku T175 bočicu, postavka treba da ima približno 3,8 x 384 pločice za ispitivanje.

[2297] Korak 3, Dan 5

[2298]

[2299] o Centrifugirajte na 800xg tokom 5 minuta.

[2300] - Resuspendujte u 3 mL medijuma za ispitivanje (bez fenol crvenog, bez FBS) po početnoj bočici T75.

[2301] - Resuspendujte u 7 mL medijuma za ispitivanje (bez fenol crvenog, bez FBS) po početnoj bočici T175.

[2303] <O>Napravite razblaženje 1:25 puta.

[2304] o Izbrojte hemocitometrom.

[2305] • Svaka bočica T75 treba da ima približno 75 x 10 ⁶ parazita po bočici (proverite vreme udvostručavanja: 7,7 sati ± 1 sat).

[2306] • Svaka bočica T175 treba da ima približno 175 x 10⁶ parazita po bočici (proverite vreme udvostručavanja: 7,7 sati ± 1 sat).

[2307] Podešavanje testa lize

[2308] APOL1 G1 protein

[2309] Uzmite alikvot proteinskog rastvora APOL1 koncentracije 1,2 mg/mL sa temperature -70 °C.

[2310] Odredite količinu potrebnu za eksperiment:

[2311] • Potrebno je 11,5 mL APOL1 koncentracije 0,1 mg/mL po ploči sa 384 bunara.

[2312] • Potrebno je 0,5 mL APOL1 koncentracije 0,2 mg/mL po ploči sa 384 bunara za kontrolu.

[2313] - Napravite početno razblaženje 1:10 (10 mL/90 mL) u medijumu za test (sada na 120 mg/mL).

[2314] • Koriste ć i APOL1 u konačnoj koncentraciji od 0,05 mg/mL za ~EC50. Potrebno je odrediti ovu vrednost za svaku novu seriju korišć enog proteina.

[2315] • Dodajte 30 mL/bunaru 2X koncentracije APOL1 od 0,1 mg/mL.

[2316] Rastvor A: Izmerite 8,33 mL (120 mg/mL) u 10 mL za 2X stočni rastvor od 0,1 mg/mL.

[2317] Rastvor B: Izmerite 16,67 mL (120 mg/mL) u 10 mL za 2X kontrolni rastvor od 0,2 mg/mL.

[2318] Višestruko doziranje

[2319] o Crna ploča za analizu (384 bunara, crno dno bunara, kat. br.3762).

[2320] Kolona 1: Dozirati 30 mL/bunaru medijuma za analizu (bez APOL1).

[2321] Kolona 2-23: Dozirati 30 mL/bunaru rastvora A (0,1 mg/mL APOL1).

[2322] Kolona 24: Dozirati 30 mL/bunaru rastvora B (0,2 mg/mL APOL1).

[2323] o Ploča za skladištenje (ploča za skladištenje od polipropilena, Corning® kat. br. 3656). Kolona 1-24: Dozirati 80 mL medijuma za analizu (bez APOL1) po bunaru (30 mL medijuma/ploča).

[2324] Bravo: Prenos jedinjenja

[2325] o Postavite ploču za skladištenje, ploču spremnu za analizu (ARP) i crnu ploču za analizu na podlogu.

[2326] • Prebacite 20 µL sa ploče za skladištenje na ARP i promešajte.

[2327] • Prebacite 6 µL sa ARP na crnu ploču za analizu i promešajte.

[2328] ▪

[2329] • Crne ploče za analizu su sada spremne za dodavanje tripanosoma.

[2330] Dodavanje tripanosoma:

[2331] Kada se na crne ploče za ispitivanje dodaju jedinjenja, počnite sa sakupljanjem tripanosoma kao što je opisano u koraku 3 odeljka „Kultura Trypanosoma brucei brucei“.

[2332] Prebrojte tripanosome i pripremite ih u koncentraciji od 5 x 10 ⁶ /mL u medijumu za ispitivanje (bez fenol crvene boje i bez FBS).

[2333] • Potrebno je 9,2 mL od 5 x 10⁶ tripanosoma/mL za svaku ploču sa 384 bunari ć a (46 x 10 ⁶ /ploča).

[2334] Dodajte 24 mL mešavine tripanosoma od 5 x 10 ⁶ u svaki bunar ploče sa 384 bunari ć a koriste ć i E1-Clip višekanalnu 12-kanalnu

[2335] podesivu pipetu od 2-125 mL.

[2336] o Kada je dodavanje završeno, kucnite pločom po površini da biste se uverili da je tečnost u svakom bunaru. Postavite ploče na mu ć kalicu na približno 10 sekundi i promu ć kajte da biste osigurali ravnomernu raspodelu i da kapljice ne ostanu na ivicama.

[2337] Stavite u inkubator preko noć i (16 sati) na 37 °C i 5% CO<2>.

[2338] o Svaka bunarica treba da sadrži 60 mL:

[2339] 30<m>L 2X APOL1 medijuma, 6 mL 10X jedinjenja i 24 mL rastvora tripanozoma.

[2340] Dodavanje AlamarBlue-a

[2341] o Nakon 16 sati preko no ć i u inkubatoru, uklonite potrebnu količinu AlamarBlue-a (2,3 mL/ploča) iz bočice koja se čuva u frižideru i kratko zagrejte u vodenom kupatilu na 37°C.

[2342] Dodajte 6<m>L/jažicu koristeć i E1-Clip Multichannel 12 channel 2-125 mL podesivu pipetu.

[2343] Zaštitite od svetlosti i inkubirajte ploču na 37°C i 5% CO2 tokom 2,5 sata.

[2344] Pročitajte na SpectraMax-u (Softmax Pro 6.4 softver, ekscitacija: 555 nm, emisija: 585 nm)

[2345] Podaci o jačini za jedinjenja 1 do 135

[2346] Jedinjenja formule (I) su korisna kao inhibitori aktivnosti APOL1. Tabela 44 ispod ilustruje IC50 vrednosti jedinjenja od 1 do 135 korišć enjem gore opisanih postupaka (testovi opisani gore u primeru 2A i 2B). U Tabeli 44 ispod, važe sledeć a značenja. Za IC50: "+++" znači < 0,25 mM; "++" znači između 0,25 mM i 1,0 mM; "+" znači ve ć e od 1,0 mM. N.D. = Nije određeno.

[2347]

[2348]

[2349]

[2350]

Claims (27)

1. Patentni zahtevi

1. Najmanje jedan entitet izabran iz jedinjenja Formule (I):

njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvata bilo kojeg od navedenih i deuterizovanih derivata bilo kojeg od navedenih, pri čemu:

(i) svaki R<1>je nezavisno izabran iz halogenih grupa,

hidroksija,

cijano,

C<1>-C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih alkil grupa,

C<2>-C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih alkenil grupa,

C<1>-C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih hidroksialkil grupa,

C<1>-C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih alkoksi grupa,

C<1>-C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih haloalkil grupa,

C<1>-C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih haloalkoksi grupa,

benziloksi grupa,

3 do 6-članih heterocikloalkenil grupa,

3 do 6-članih heterocikloalkil grupa i 5 i 6-članih heteroaril grupa,

(ii) svaki R<2>je nezavisno izabran iz

halogen grupa,

cijano,

C<1>-C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih alkoksi grupa,

C<1>-C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih haloalkoksi grupa,

C<1>-C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih alkoksi grupa i

C<1>-C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih alkoksi grupa;

(iii) m je izabrano između 0, 1, 2, 3 i 4;

(iv) n je izabrano između 0, 1, 2, 3, 4 i 5;

(v) Y je izabrano između dvovalentnih C<1>-C<4>linearnih i razgranatih alkil grupa i

dvovalentnih C<1>-C<4>linearnih i razgranatih tioalkil grupa, pri čemu su dvovalentne alkil grupe i dvovalentne tioalkil grupe opciono supstituisane sa najmanje jednom grupom izabranom izme đu C<1>-C<4>alkil grupa,

halogen grupa i

hidroksija;

(vi) svaki od R<3>i R<4>je nezavisno izabran iz

vodonika,

C<1>-C<3>linearnih, razgranatih i cikličnih alkil grupa,

C<1>-C<3>linearnih, razgranatih i cikličnih hidroksialkil grupa i

C<1>-C<3>linearnih, razgranatih i cikličnih haloalkil grupa, ili

R<3>i R<4>, zajedno sa atomom ugljenika za koji su vezani, formiraju C<3>-C<6>cikloalkil grupu ili karbonil grupu;

(vii) svaki od R<5>i R<6>je nezavisno izabran iz

vodonika,

hidroksija,

C<1>-C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih alkil grupa,

C<1>-C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih haloalkil grupa i

-OC(O)C<1>-C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih alkil grupa; i

(viii) svaki od R<7>, R<8>i R<9>je nezavisno izabran iz

vodonika,

C<1>-C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih alkil grupa i

C<1>-C<4>linearnih, razgranatih i cikličnih haloalkil grupa.

2. Najmanje jedan entitet prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je Y izabran iz dvovalentnih C<1>-C<3>linearnih i razgranatih alkil grupa i dvovalentnih C<1>-C<3>linearnih i razgranatih tioalkil grupa, pri čemu su dvovalentne alkil grupe i dvovalentne tioalkil grupe opciono supstituisane sa najmanje jednom grupom izabranom iz

C<1>-C<4>alkil grupa,

halogen grupa i

hidroksija.

3. Najmanje jedan entitet prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, pri čemu je Y dvovalentni etil opciono supstituisan sa najmanje jednom grupom izabranom iz C<1>-C<4>alkil grupa, halogen grupa i hidroksija.

4. Najmanje jedan entitet prema patentnom zahtevu 1 ili patentnom zahtevu 2, pri čemu je Y dvovalentni tiometil opciono supstituisan sa najmanje jednom grupom izabranom iz C<1>-C<4>alkil grupa, halogen grupa i hidroksi.

5. Najmanje jedan entitet prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4, pri čemu je najmanje jedan entitet izabran iz jedinjenja Formule II:

njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvata bilo kojeg od navedenih sastojaka i deuterizovanih derivata bilo kojeg od navedenih, pri čemu:

(i) svaki R<1>je nezavisno izabran iz

halogen grupa,

cijano,

metila,

ciklopropila,

izopropila,

C<2>-C<3>linearnih i razgranatih alkenil grupa,

hidroksipropil grupa,

metoksija,

dihidrofuran grupa i

furan grupa;

(ii) svaki R<2>je nezavisno izabran iz

fluoro,

cijano i

metila;

(iii) m je izabran iz 0, 1, 2 i 3;

(iv) n je izabran iz 0, 1 i 2; i

(v) Y je dvovalentni etil ili dvovalentni tiometil opciono supstituisan sa najmanje jednom grupom izabranom iz

fluoro,

metil i

hidroksija.

6. Najmanje jedan entitet prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 4 izabran je iz jedinjenja Formule IIIa, IIIb ili IIIc:

njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvata bilo kojeg od navedenih i deuterizovanih derivata bilo kojeg od navedenih, pri čemu:

(i) svaki R<1>je nezavisno izabran iz

fluoro,

hloro,

bromo,

cijano,

metila,

ciklopropila,

etila,

hidroksipropila,

izopropila,

propen-2-ila,

dihidrofurana,

furana i

metoksija;

(ii) svaki R<2>je nezavisno izabran iz

fluoro,

bromo,

cijano i

metila; i

(iii) Y je dvovalentni etil ili dvovalentni tiometil opciono supstituisan sa najmanje jednom grupom izabranom iz

fluoro,

metila i

hidroksija.

7. Najmanje jedan entitet prema patentnom zahtevu 1, pri čemu je najmanje jedan entitet izabran iz:

njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvata bilo kojeg od navedenih i deuterizovanih derivata bilo kojeg od navedenih.

8. Najmanje jedan entitet prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je najmanje jedan entitet izabran iz Jedinjenja 2

njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvata bilo kojeg od navedenih i deuterizovanih derivata bilo kojeg od navedenih.

9. Najmanje jedan entitet prema patentnom zahtevu 7 ili patentnom zahtevu 8, pri čemu je najmanje jedan entitet izabran iz Jedinjenja 2

i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

10. Najmanje jedan entitet prema bilo kojem od patentnih zahteva od 7 do 9, pri čemu je najmanje jedan entitet Jedinjenje 2

11. Najmanje jedan entitet prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je najmanje jedan entitet izabran iz Jedinjenja 87

njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvata bilo kojeg od navedenih sastojaka i deuterizovanih derivata bilo kojeg od navedenih sastojaka.

12. Najmanje jedan entitet prema patentnom zahtevu 7 ili patentnom zahtevu 11, pri čemu je najmanje jedan entitet izabran iz Jedinjenja 87

i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

13. Najmanje jedan entitet prema bilo kojem od patentnih zahteva 7, 11 i 12, pri čemu je najmanje jedan entitet Jedinjenje 87

14. Najmanje jedan entitet prema bilo kojem od patentnih zahteva od 8 do 10, pri čemu je najmanje

jedan entitet Oblik A Jedinjenja 2:

naznačeno time da

(i) rendgenski difraktogram praha ima signal na najmanje dve vrednosti dva teta izabrane od 9,5 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,4 ± 0,2, 19,2 ± 0,2, 19,5 ± 0,2, 19,8 ± 0,2, 26,3 ± 0,2, 26,7 ± 0,2 i 28,6 ± 0,2; ili

(ii)<13>C NMR spektar ima signal na najmanje tri ppm vrednosti izabrane od 178,7 ± 0,2 ppm, 154,4 ± 0,2 ppm, 127,8 ± 0,2 ppm, 125,2 ± 0,2 ppm, 102,0 ± 0,2 ppm, 59,3 ± 0,2 ppm, 38,9 ± 0,2 ppm i 24,4 ± 0,2 ppm; ili

(iii)<19>F NMR spektar ima signal na najmanje jednoj ppm vrednosti izabranoj od -116,0 ± 0,2 ppm, -119,7 ± 0,2 ppm i -138,1 ± 0,2 ppm.

15. Najmanje jedan entitet prema bilo kojem od patentnih zahteva 8 do 10, pri čemu je najmanje jedan entitet izabran iz:

Oblika A Jedinjenja 2, prema patentnom zahtevu 14;

Hidratnog Oblika A Jedinjenja 2, naznačeno time da rendgenski difraktogram praha ima signal na najmanje dve vrednosti dva-teta izabrane od 12,2 ± 0,2, 19,0 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 19,6 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 22,7 ± 0,2, 24,2 ± 0,2, 25,4 ± 0,2 i 25,5 ± 0,2;

Hidratnog Oblika B Jedinjenja 2, naznačeno time da rendgenski difraktogram praha ima signal na najmanje dve vrednosti dva-teta izabrane od 3,8 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 18,7 ± 0,2, 19,1 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 21,1 ± 0,2, 24,6 ± 0,2 i 26,8 ± 0,2;

Hidratnog Oblika C Jedinjenja 2, naznačeno time da rendgenski difraktogram praha ima signal na najmanje dve vrednosti dva-teta izabrane od 3,7 ± 0,2, 10,4 ± 0,2, 10,7 ± 0,2, 13,2 ± 0,2, 14,6 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 21,8 ± 0,2 i 24,9 ± 0,2;

Hidratnog Oblika D Jedinjenja 2, naznačeno time da rendgenski difraktogram praha ima signal na najmanje dve vrednosti dva-teta izabrane od 4,1 ± 0,2, 5,0 ± 0,2, 7,7 ± 0,2, 8,2 ± 0,2 i 15,2 ± 0,2;

Hidratnog Oblika E Jedinjenja 2, naznačeno time da rendgenski difraktogram praha ima signal na najmanje dve vrednosti dva teta izabrane od 6,5 ± 0,2, 7,7 ± 0,2, 11,4 ± 0,2, 14,3 ± 0,2 i 18,9 ± 0,2;

Hidratnog Oblika F Jedinjenja 2, naznačeno time da rendgenski difraktogram praha ima signal na najmanje dve vrednosti dva teta izabrane od 3,8 ± 0,2, 7,6 ± 0,2 i 11,4 ± 0,2;

MTBE solvatnog Oblika Jedinjenja 2, naznačeno time da rendgenski difraktogram praha ima signal na najmanje dve vrednosti dva-teta izabrane od 6,0 ± 0,2, 6,8 ± 0,2, 8,4 ± 0,2, 18,0 ± 0,2, 19,4 ± 0,2 i 20,2 ± 0,2;

DMF solvatnog Oblika Jedinjenja 2, naznačeno time da rendgenski difraktogram praha ima signal na najmanje dve vrednosti dva-teta izabrane od 5,6 ± 0,2, 9,3 ± 0,2, 15,3 ± 0,2, 18,0 ± 0,2 i 20,1 ± 0,2; i Amorfnog Oblika Jedinjenja 2, naznačeno time da<13>C NMR spektar ima signal na najmanje tri ppm vrednosti izabrane od 174,7 ± 0,2 ppm, 161,3 ± 0,2 ppm, 130,2 ± 0,2 ppm, 120,9 ± 0,2 ppm, 74,7 ± 0,2 ppm i 20,5 ± 0,2 ppm.

16. Najmanje jedan entitet prema bilo kojem od patentnih zahteva od 11 do 13, pri čemu je najmanje jedan entitet izabran iz:

Oblika A Jedinjenja 87, naznačeno time da rendgenski difraktogram praha ima signal na najmanje dve vrednosti dva teta izabrane od 4,7 ± 0,2, 9,0 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 21,0 ± 0,2, 21,2 ± 0,2, 22,1 ± 0,2, 22,9 ± 0,2, 23,1 ± 0,2 i 24,5 ± 0,2;

Hidratnog Oblika Jedinjenja 87, naznačeno time da rendgenski difraktogram praha ima signal na najmanje dve vrednosti dva-teta izabrane od 9,3 ± 0,2, 10,0 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 15,0 ± 0,2, 20,0 ± 0,2, 20,5 ± 0,2, 20,8 ± 0,2, 21,3 ± 0,2 i 24,8 ± 0,2;

IPAc solvatnog Oblik Jedinjenja 87, naznačeno time da rendgenski difraktogram praha ima signal na najmanje dve vrednosti dva-teta izabrane od 5,0 ± 0,2, 9,9 ± 0,2, 11,5 ± 0,2, 11,7 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 16,0 ± 0,2, 18,8 ± 0,2, 22,0 ± 0,2 i 23,1 ± 0,2; i

Amorfnog Oblik Jedinjenja 87, naznačeno time da 13C NMR spektar ima signal na najmanje jednoj ppm vrednosti izabranoj od 119,5 ± 0,2 ppm, 37,2 ± 0,2 ppm i 21,2 ± 0,2 ppm.

17. Farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedan entitet prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 16 i farmaceutski prihvatljiv nosač.

18. Najmanje jedan entitet prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 16, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 17, za upotrebu u postupku lečenja fokalne segmentne glomeruloskleroze i/ili nedijabetičke bolesti bubrega, pri čemu postupak obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno najmanje jednog entiteta prema bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 12 ili farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtevu 13.

19. Postupak za pripremu jedinjenja formule C51

njegove farmaceutski prihvatljive soli ili deuterizovanog derivata bilo kojeg od navedenih, koji obuhvata reakciju jedinjenja formule C50

sa metil 3,3-dimetoksipropionatom i najmanje jednom kiselinom.

20. Metod za pripremu jedinjenja formule C52

njegove farmaceutski prihvatljive soli ili deuterizovanog derivata bilo kojeg od navedenih, koji obuhvata: reakciju jedinjenja formule 51

sa najmanje jednim katalitičkim redukcionim sredstvom.

21. Metod za pripremu jedinjenja formule S12

njegovesoli ili deuterizovanog derivata bilo kojeg od navedenih, koji obuhvata reakciju jedinjenja formule C52

sa najmanje jednom bazom ili najmanje jednom kiselinom.

22. Metod za pripremu Jedinjenja 2

njegove soli ili deuterizovanog derivata bilo kog od navedenih, koji obuhvata zagrevanje rastvora koji sadrži jedinjenje formule S12

sa najmanje jednim jedinjenjem formule S2

i najmanje jednim reagensom za formiranje peptidne veze.

23. Metod za pripremu jedinjenja formule C99

njegove farmaceutski prihvatljive soli ili deuterizovanog derivata bilo kog od navedenih, koji obuhvata reakciju jedinjenja formule C98

sa metil 3,3-dimetoksipropionatom i najmanje jednom kiselinom.

24. Metod za pripremu jedinjenja formule C100

njegove farmaceutski prihvatljive soli ili deuterizovanog derivata bilo kojeg od navedenih, koji obuhvata: reakciju jedinjenja formule C99

sa najmanje jednim katalitičkim redukcionim sredstvom.

25. Metod za pripremu jedinjenja formule C101

njegove soli ili deuterizovanog derivata bilo kog od navedenih, koji obuhvata reakciju jedinjenja formule C100

sa najmanje jednom bazom ili najmanje jednom kiselinom.

26. Metod za pripremu Jedinjenja 87

njegove soli ili deuterizovanog derivata bilo kojeg od napred navedenih, koji obuhvata zagrevanje rastvora koji sadrži jedinjenje formule C101

sa najmanje jednim jedinjenjem formule S2

i najmanje jednim reagensom za formiranje peptidne veze.

27. Metod za pripremu jedinjenja formule C101

njegove soli ili deuterizovanog derivata bilo kojeg od napred navedenih, koji obuhvata reakciju jedinjenja formule C104

sa fenil hidrazinom i najmanje jednom kiselinom, opciono pri čemu je najmanje jedna kiselina izabrana iz mineralnih kiselina, sulfonskih kiselina i Luisovih kiselina.