RS73604A - Oralno doziranje oblika koji sadrži pde 4 inhibitor kao aktivni sastojak i polivinilpirolidon kao ekspicijent - Google Patents
Oralno doziranje oblika koji sadrži pde 4 inhibitor kao aktivni sastojak i polivinilpirolidon kao ekspicijentInfo
- Publication number
- RS73604A RS73604A YUP-736/04A YUP73604A RS73604A RS 73604 A RS73604 A RS 73604A YU P73604 A YUP73604 A YU P73604A RS 73604 A RS73604 A RS 73604A
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- dosage form
- pde
- inhibitor
- halogen
- form according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Opisan je oblik za doziranje za oralno uzimanje PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivost mala. Oni sadrže PDP kao punilac.
Description
ORALNODOZIRANJE OBLIKA KOJI SADRŽI PDE 4 INHIBITOR KAO
AKTIVNI SASTOJAK I POLIVINILPIRILIDON KAO PRIHVATAČ
Oblast tehnike
Ovaj pronalazak se odnosi na oblast farmaceutske tehnologije i opisuje oblik za doziranje za oralno uzimanje PDE 4 inhibitora kao aktivnog sastojka u obliku tablete ili loptica za tretman oboljenja kao što je astma ili ometanja disajnih puteva. Pronalazak se dodatno odnosi na postupke za dobijanje dozirnog oblika.
Stanje tehnike
Ciklična nukleotidna fosfodiesteraza (PDE) inhibitori (posebno tip 4) su aktuelni i od posebnog interesa kao nova generacija aktivnih sastojaka za tretiranje zapaljivih oboljenja, posebno zapaljenje disajnih puteva kao što je astma ili zapaljenje disajnih puteva (kao što je, na primer, COPD = hronično ometajuće plućno oboljenje). Brojni PDE 4 inhibitori se trenutno podvrgavaju naprednim kliničkim testovima.
U WO 00/50011 i WO 01/32165, koji se odnose na oblike doziranja sa kontrolisanim ili održivim otpuštanjem PDE 4 inhibitora, istaknuto je da neželjeni CNS efekti mogu da se ispolje u odnosu na otpuštanje u izvesnom stepenu PDE 4 inhibitora kao što je Ariflo<®>(INN: cilomilast) u većem doziranju. WO 00/50011 i WO 01/32165 navode da postoji poseban rizik zbog trenutnog otpuštanja aktivnog sastojka iz oblika za doziranje pa stoga predlažu uzimanje PDE 4 inhibitora Ariflo<®>(INN: cilomilast) u dozirnim oblicima sa kontrolisanim ili zadržanim otpuštanjem.
Patent US 5,286,494 predlaže oblike za doziranje sa kontrolisanim ili zadržanim otpuštanjem PDE 4 inhibitora Rolipram čija je rastvorljivost mala. Medjutim, proizvodnja oblika za doziranje sa kontrolisanim ili zadržanim otpuštanjem malo rastvorljivog aktivnog sastojka može biti tehnički komplikovana, a referenca ovoga je data u primeru patenta US 5,286,494.
Rastvorljivost aktivnog sastojka PDE 4 klase inhibitora u vodi i vodenim sistemima može, zavisno od hemijske strukture, biti mala. Tako, rastvorljivost u vodi nadjena za PDE 4 inhibitor N-(3,5-dihlorpirid-4-il)-3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoskibenz-amid (INN: roflumilast), koji je opisan u WO95/01338, je samo 0,53 mg/l na 21 °C. Biodostupnost lekovite supstance zavisi suštinski od otpuštanja lekovite supstance iz farmaceutskog oblika. Brzo otpuštanje i rastvaranje lekovite supstance iz formulacije znači njegovu bržu apsorpciju. Za lekovite supstance koje su manje rastvorljive u vodi, zbog toga, biodostupnost je ograničena njihovom rastvorljivošću ili brzinom rastvaranja. Ovo stvara velike teškoće za proizvodnju pogodnih oblika za doziranje.
Opis pronalaska
Predmet ovog pronalaska je obezbedjivanje oblika za doziranje za oralno uzimanje PDE 4 inhibitora čija je rastvorljivost mala, čiji oblici mogu da se proizvedu bez velikih tehičkih zahteva, koje se odnose na malu rastvorljivost PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivost mala, i čiji je rezultat u bržoj, prihvatljivoj biodostupnosti PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivost mala, tako da je postizanje nivoa aktivne supstance koja je potrebana u cilju postizanja bržeg željenog farmaceutskog efekta bez sporednih efekata koji se mogu javiti, veći.
Sada je pronadjeno da se ovo može postići sa dozirnim oblikom za oralno uzimanje PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivost mala, upotrebom polivinilpirolidina (PVP), kao punioca u dozirnom obliku. Poredjenjem sa dozirnim oblicima u kojima nije PVP upotrebljen kao punilac dozirni oblik iz ovog pronalaska pokazuje vidljivo unapredjenje farmakokinetičkih osobina. Tako, u pogledu odnosa biodostupnosti PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivost mala, brža apsorpcija i tako brži početak farmakološkog efekta je dobijen sa dozirnim oblikom iz ovog pronalaska poredjenjem sa dozirnim oblikom bez PVP. Oralni dozirni oblik u pronalasku je poželjno u čvrstom dozirnom obliku kao tableta ili loptasti oblik. Poželjan je čvrsti dozirni oblik sa trenutnim otpuštanjem aktivnog sastojka (trenutno otpuštanje iz čvrstog oralnog dozirnog oblika).
Pronalazak se na taj način odnosi da dozirni oblik u vidu tablete ili kuglice za oralno uzimanje PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivost mala, poredjenjem sa PDE 4 inhibitorom, čija je rastvorljivost mala, zajedno sa polivinilpirolidonom kao puniocem i jednim ili više drugih pogodnih farmaceutskih komponenata.
PDE 4 inhibitor, čija je rastvorljivost mala, je poželjno prema pronalasku jedinjenje iz grupe jedinjenja formule I
u kojoj su jedan ili drugi
Rl je 3-7C cikloalkoksi, 3-7C cikloalkilmetoksi ili benziloksi i R2 je 1-4C alkoksi koji je potpuno ili delimično supstituisan fluorom,
ili
Rl je 1-4C alkoksi koji je potpuno ili delimično supstituisan fluorom i
R2 je 3-7C cikloalkilmetoksi ili benziloksi,
i
R3 je fenil, piridil, fenil supstituisan sa R31, R32 i R33 ili piridil supstituisan sa R34, R35,R36iR37, gdeje
R31 je hidoksilna grupa, halogen, cijano, karboksilna grupa, trifluormetil,
1-4C alkil, 1-4C alkoksi, 1-4C alkoksikarbonil, 1-4C alkilkarbonil, 1-4C alkilkarboniloksi, amino, mono- ili di-l-4C alkilamino ili 1-4C alkilkarbonilamino,
R32 je vodonik, hidorksilna grupa, halogen, amino, trifluormetil, 1-4C alkil
ili l-4Caklkoksi,
R33 je vodonik, halogen, 1-4C alkil ili 1-4C aklkoksi,
R34 je vodonik, halogen, cijano, karboksilna grupa, 1-4C alkil ili 1-4C
alkoksi, 1-4C alkoksikarbonil ili amino,
R35 je vodonik, halogen, amino ili 1-4C alkil,
R36 je vodonik ili halogen i
R37 je vodoik ili halogen,
kao i soli ovih jedinjenja i N-oksidi piridina i njihovih soli.
3-7C cikloalkil je, na primer, ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi i cikloheptiloksi, od kojih su ciklopropiloksi, ciklobutiloksi i ciklopentiloksi poželjniji.
3-7C cikloalkilmetoksi je, na primer, ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi, ciklopentilmetoksi, cikloheksilmetoksi i cikloheptilmetoksi, od kojih su ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi i ciklopentilmetoksi poželjniji.
Primeri koji se mogu dati za 1-4C alkoksi, u kojima je potpuno ili delimično supstituisan sa fluorom, su 1,2,2-trifluoretoksi, 2,2,3,3,3-pentafluorpropoksi, perfluoretoksi i, posebno, 1,1,2,2-tetrafluoretoksi, trifluormetoksi, 2,2,2-trifluoretoksi i difluormetoksi radikali.
Halogen za ove namene u ovom pronalasku je brom, hlor i fluor.
1-4C alkil predstavlja ravan niz ili razgranat alkil radikal koji ima 1 do 4 ugljenikova atoma. Primeri koji se mogu dati su butil, izobutil, terc-butil, propil, izopropil, etil i metil radikali.
1-4C alkoksi je radikal koji, pored kiseonikovog atoma, sadrži jedan od gore pomenutih 1-4 C alkil radikala. Primeri koji se mogu dati su metoksi i etoksi radikali.
1-4C alkoksikarbonil je karbonilna grupa za koju je jedna od gore pomenutih grupa 1-4C alkoksi radikala
vezana. Primeri koji se mogu dati su metoksikarbonil (CH3O-CO-) i etoksikarbonil (CH3CH2O-CO-) radikali.
1-4C alkilkarbonil je karbonilna grupa za koju je jedna od gore pomenutih grupa 1-4C alkil radikala vezana. Primer koji se može dati je acetil radikal (CH3CO-).
1- 4C alkilkarboniloksi radikal uključuje, pored atoma kiseonika, jedan od gore pomenutih 1-4C alkilkarbonil radikala. Primer koji se može dati je acetoksi radikal (CH3CO-O-).
Primeri mono- ili di-l-4C alkilamino radikala koji se mogu dati su metilamino, dimetilamino i dietilamino radikali.
Primer 1-4C alkilkarbonilamino radikala koji se može dati je acetilamino radikal
(-NH-CO-CH3).
Primeri fenil radikala supstituisanih sa R31, R32 i R33, koji se mogu dati, su radikali 2- acetilfenil, 2-aminofenil, 2-bromfenil, 2-hlorfenil, 2,3-dihlorfenil, 2,4-dihlorfenil, 4-dietilamino-2-metilfenil, 4-brom-2-trifluormetilfenil, 2-karboksi-5-hlorfenil, 3,5-dihlor-2-hidroksifenil, 2-brom-4-karboksi-5-hidroksifenil, 2,6-dihlorfenil, 2.5- dihlorfenil, 2,4,6-trihlorfenil, 2,4,6-trifluorfenil, 2,6-dibromfenil, 2-cijanofenil, 4-cijano-2-fluorfenil, 2-fluorfenil, 2,4-difluorfenil, 2,6-difluorfenil, 2-hlor-6-fluorfenil, 2-hidroksifenil, 2-hidroksi-4-metoksifenil, 2,4dihidroksifenil, 2-metoksi-fenil, 2,3-dimetoksifenil, 2,4-dimetoksifenil, 2,6-dimetoksifenil, 2-dimetilaminofenil, 2-metilfenil, 2-hlor-6-metilfenil, 2,4-dimetilfenil, 2,6-dimetilfenil, 2,3-dimetilfenil, 2-metoksikarbonilfenil, 2-trifluormetilfenil, 2,6-dihlor-4-metoksifenil, 2,6-dihlor-4-cijanofenil, 2,6-dihlor-4-aminofenil, 2,6-dihlor-4-metoksikarbonilfenil, 4-acetilamino-2.6- dihlorfenil i 2,6-dihlor-4-etoksikarbonilfenil.
Primeri piridil radikala supstituisanih sa R34, R35, R36 i R37, koji se mogu dati, su radikali 3,5-dihlorpropirid-4-il, 2,6-diaminopirid-3-il, 4-aminopirid-3-il, 3-metilpirid-2-il, 4-metilpirid-2-il, 5-hidroksipirid-2-il, 4-hlorpirid-3-il, 3-hlorpirid-4-il, 2-hlor-pirid-3-il, 2,3,5,6-tetrafluorpirid-4-il, 3,5-dihlor-2,6-difluorpirid-4-il, 3,5-dibrompirid-2-il, 3,5-dibrompirid-4-il, 3,5-dihlorpirid-4-il, 2,6-dihlorpirid-3-il, 3,5-dimetilpirid-4-il, 3-hlor-2,5,6-trifluorpirid-4-il i 2,3,5-trifluorpirid-4-il.
Soli pogodne za jedinjenja formule I - zavisno od supstitucije - su sve kiselo dodate soli ali, posebno sve soli sa bazama. Posebno, navedeno jedinjenje može biti dobijeno od farmaceutski prihvatljivih soli neorganskih i organskih kiselina i baza koje se uobičajeno koriste u farmaceutskoj tehnologiji. Farmakološki neprihvatljive soli koje, na primer, mogu biti polazni proizvodi za postupak dobijanja jedinjenja iz pronalaska u industrijskim razmerama se prevode u farmaceutski prihvatljive soli postupcima poznatim u tehnici. Ove pogodne soli su sa jedne strane vodorastvorne i vodonerastvorne kiselo dodate soli kao što su, na primer, hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, azotna kiselina, sumporna kiselina, sirćetna kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzoeva kiselina, 2-(4-hidroksi-benzoil)benzoeva kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, mravlja kiselina, sukcinska kiselina, oksalna kiselina, tartarna kiselina, embonska kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 3-hidroksi-2-naftoična kiselina, su kiseline koje se upotrebljavaju za dobijanje soli u ekvimolarnom odnosu njihovih količina ili kao razlika u odnosu na njihov oblik - zavisno da li je kiselina monobazna ili polibazna i zavisno od toga koja se so želi dobiti.
Sa druge strane, soli sa bazama su, takodje, poželjno pogodne. Primeri baznih soli koje mogu da se navedu su litijum, natrijum, kalijum, kalcijum, aluminijum, magnezijum, titanijum, amonijum, megluminske ili guanidinijum soli, i još jednom, da na osnovu toga koja se so dobija koriste se u ekvimolarnom odnosu ili višemolarnom odnosu zavisno od njihovog oblika.
Jedinjenja formule I koja mogu da se istaknu su takva u kojima je
Rl je 3-5C cikloalkoksi, 3-5C cikloalkilmetoksi ili benzoksi i
R2 je 1-4C alkoksi koja je potpuno ili delimično supstiuisana sa fluorom,
ili
Rl je 1-4C alkoksi koja je potpuno ili delimično sustituisana sa fluorom i
R2 je 3-5C cikloalkilmetoksi ili benzoksi,
ili
R3 je fenil, piridil, fenil supstituisan sa R31, R32 i R33 ili piridil supstituisan sa R34, R35,R36iR37gdeje
R31 je halogen, cijano, karboksil, 1-4C alkil, 1-4C alkoksi ili 1-4C
alkoksikarbonil,
R32 je vodonik, halogen, 1-4C alkil ili 1-4C alkoksi,
R33 je vodonik, halogen, 1-4C alkil ili 1-4C alkoksi,
R34 je vodonik ili 1-4C alkil,
R35 je vodonik ili halogen,
R36 je vodonik ili halogen i
R37 je vodonik ili halogen,
kao i soli ovih jedinjenja i N-oksidi piridina i njihovih soli.
Jedinjenja formule I koja mogu posebno da se istaknu su takva u kojima je Rl je 3-5C cikloalkil, 3-5C cikloalkilmetoksi ili benziloksi i R2 je 1-4C alkoksi koja je potpuno ili delimično supstituisana fluorom,
ili
Rl je 1-4C alkoksi koja je potpuno ili delimično supstituisana fluorom i
R2 je 3-5C cikloalkilmetoksi ili benziloksi i
R3 je 2-bromfenil, 2,6-dihlor-4-etoksikarbonilfenil, 2,6-dimetoksifenil, 4-cijano-2-fluorfenil, 2,4,6-trifluorfenil, 2-hlor-6-metilfenil, 2,6-dimetilfenil, 2,6-difluorfenil, 2,6dihlorfenil, 3,5-dihlorpirid-4-il, 3-metilpirid-2-il, 2-hlorpirid-3-il, 3,5-dibrompirid-2-il, 2,3,5,6-tetralfuorpirid-4-il, 3-hlor-2,5,6-trifluorpirid-4-il,
3,5-dihlorpirid-4-il ili 2,6-dihlorpirid-3-il,
kao i soli ovih jedinjenja i N-oksidi piridina i njihovih soli.
Poželjna jedinjenja formule I su ona u kojima je
Rl je difluormetoksi,
R2 je ciklopropilmetoksi i
R3 je 2-bromfenil, 2,6-dihlor-4-etoksikarbonilfenil, 2,6-dimetoksifenil, 4-cijano-2-fluorfenil, 2,4,6-trifluorfenil, 2-hlor-6-metilfenil, 2,6-dimetilfenil, 2,6-difluorfenil, 2,6dihlorfenil, 3,5-dihlorpirid-4-il, 3-metilpirid-2-il, 2-hlorpirid-3-il, 3,5-dibrompirid-2-il, 2,3,5,6-tetrafluorpirid-4-il, 3-hlor-2,5,6-trifluorpirid-4-il,
3,5-dihlorpirid-4-il ili 2,6-dihlorpirid-3-il,
kao i soli ovih jedinjenja i N-oksidi piridina i njihovih soli.
Posebno poželjno jedinjenje formule I je ono u kome je
Rl je difluormetoksi,
R2 je ciklopropilmetoksi i
R3 je 3,5-dihlorpirid-4-il,
kao i soli ovih jedinjenja i N-oksidi piridina i njihovih soli.
Ovo jedinjenje ima hemijsko ime N-(3,5-dihlorpirid-4-il)-3-ciklopropilmetoksi-4-difluormetoksibenzamid (INN: roflumilast).
PDE 4 inhibitor, čija je rastvorljivost mala, je poželjni PDE 4 inhibitor sa rastvorljivošću u vodi manjom ili jednakom od 100 miligrama/litru, naročito je poželjan sa rastvorljivošću u vodi manjom ili jednakom od 1 miligrama/litru na temperaturi od 15 do 25 °C, naročito na 21 °C. Ovakvo jedinjenje je posebno poželjno za formulu I.
Gore pomenuta jedinjenja formule I i upotreba ovih jedinjenja kao fosfodiesteraze (PDE) 4 inhibitora su opisana u internacionalnoj patentnoj prijavi WO95/01338.
Dalje, pogodne farmaceutski prihvatači koji mogu biti upotrebljeni u dozirnim oblicima ovog pronalaska su farmaceutski prihvatači kao što su punioci, dodatna veziva, tabletni raspadivači ili druga maziva i otpuštajuća sredstva. Drugi pogodni prihvatači koji mogu biti prisutni u dozirnom obliku ovog pronalaska su, na primer, supstance koje daju ukus (kao što su davaoci ukusa ili zasladjivači), puferne supstance, konzervansi, supstance koje daju boju (kao što su gvoždje-oksid žuta ili crvena) ili drugi emulgatori. Ukusi se obično dodaju u odnosu 0,05 do 1% u odnosu na ukupnu težinu. Druge supstance ukusa su, na primer, kiseline kao što je limunska kiselina, zasladjivači kao što je saharin, aspartam, natrujum-ciklamat ili maltol, koji se dodaju u količinama da postignu željeni efekat.
Polivinilpirolidon (PVP) koji se upotrebljava prema pronalasku je, posebno, vodeno rastvorljiv PVP sa prosečnom molekulskom težinom iznad 2 000, poželjno iznad 20 000. Primeri koji mogu da se navedu su Kolidon 12 PF (molekulska težina 2 000 - 3 000), Kolidon 17 PF (molekulska težina 7 000 - 11 000), Kolidon 25 (molekulska težina 28 000 - 34 000), Kolidon 30 (molekulska težina 44 000 - 54 000), Kolidon 90 F (molekulska težina 1 000 000 - 1 500 000). PVP većih molekulskih težina, kao što je na primer, Kolidon 25, Kolidon 30 i Kolidon 90 F se mogu istaći kao poželjni.
Moguće je, ukoliko se želi, upotrebiti i druga PVP veziva kao što je polivinilacetat (na primer Kolidon<®>VA 64), želatin, gumasti kukuruzni štirak, štirak na presovanoj vuni (štirak 1500), hidroksipropilmetil celulozu (HPMC) ili hidroksipropil celulozu
(L-HPC).
Pogodni punioci prema ovom pronalasku su ponioci kao što su kalcijum-karbonat (na primer MagGran<®>CC ili Destab<®>95) i natrijum-karbonat, šećerni alkoholi, kao što je manitol (na primer Perlitol<®>ili Parteck<®>M), sorbitol (na primer Karion<®>), ksilitol ili alitol, štirak kao što je kukuruzni štirak, kalumov štirak i pšenični štirak, mikrokristalna celuloza, saharidi kao što su glukoza, laktoza (na primer, laktoza monohidrat), levuloza, saharoza i dekstroza. Takodje, moguće je ukoliko se želi da se koristi i njihova smeša. Kukuruzni štirak, monokristalna celuloza i laktoza se mogu navesti kao poželjni.
Primeri pogodnih maziva i otpuštajućih agenasa, koji se mogu pomenuti, su natrijum stearilfumarat, magnezijum stearat, kalcijum stearat, sterinska kiselina, talk i koloidna anhidrovana silika (Aerosil).
Raspadivači pogodni prema ovom pronalasku su, posebno, nerastvorni polivinilpirolidon (nerastvorni PVP, krospovdon), natrijumov karboksimetil štirak [=natrijum štirak glikolat], natrijum karboksimetil celuloza, alginska kiselina i štirak sposobni da obezbede funkciju raspadanja tablete (na primer, štirak 1500).
Proporcionalno (u procentima u odnosu na težinu prema završnom dozirnom obliku) PDE 4 inhibitor u dozirnom obliku iz ovog pronalaska je uobičajeno, zavisno od prirode PDE 4 inhibitora, od 0,01 do 50% težinski. Proporcionalno PDE 4 inhibitor je poželjno da bude do 20% težinski.
Proporcionalno (u procentima u odnosu na težinu prema završnom dozirnom obliku) vezivo (PVP i, gde je podesno, druga veziva) mogu poželjno biti prema ovom pronalasku od 0,5 do 20% težinski.
Proporcionalno PVP je poželjno da bude od 1 do 5% težinski, posebno poželjno od 2 do 3% težinski.
Proporcionalno (u procentima u odnosu na težinu prema završnom dozirnom obliku) punioci u tableti iz ovog pronalaska su povoljno od 40 do 99% težinski. Proporcionalno punilac je poželjno da bude od 60 do 97% težinski.
Proporcionalno (u procentima u odnosu na težinu prema završnom dozirnom obliku) raspadivači u brzo raspadajućoj tableti mogu uobičajeno biti do 35% težinski. Proporcionalno su raspadivači poželjni da budu od 2 do 20% težinski. Proporcionalno raspadivači su posebno poželjni da budu od 5 do 10% težinski.
U poželjnom unapredjenju ovog pronalaska dozirni oblik je tableta. Poželjno je da bude tableta, pored PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivost mala, i PVP da uključi kao dalju upotrebu farmaceutskih prihvatača od najmanje jednog punioca i od najmanje jednog maziva ili otpuštajućeg agensa.
Farmaceutsko dobij anje u pronalasku može da se izvede pomoću postupaka poznatih u tehnici za proizvodnju tableta i kuglica.
U jednom unapredjenju ovog ovog pronalaska, farmaceutski oblik u pronalasku je dobijen pravljenjem čvrstog rastvora PDE 4 inhibitora, čija rastvorljivost je mala, u vezivu PVP kao nosaču. Ovo može biti primer za postupak rastvaranja u kome PVP, PDE 4 inhibitor i, gde je pogodno, ostali farmaceutski prihvatači su rastvoreni u pogodnom rastvaraču i zatim se rastvarač uklanja pomoću metoda sprej sušenja, normalnog sušenja, vakuum sušenja ili sušenja zamrzavanjem. Nadjeno je, neočekivano, daje proizvodnja čvrstog rastvora, takodje, moguća koristeći postupak mešanja u kome PDE 4 inhibitor, čija je rastvorljivost mala, i, gde je moguće, ostalih farmaceutskih prihvatača se živo mešaju zajedno sa PVP.
Pronalazak se, takodje, dalje odnosi na čvrsti rastvor PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivost mala, u puniocu PVP kao nosaču. Čvrsti rastvor PDE 4 inhibitora u puniocu PVP kao nosaču znači prema pronalasku čvrsti rastvor sa amorfnom strukturom u kojoj je PDE 4 inhibitor u obliku molekulske disperzije u nosećem materijalu.
U slučaju daljeg pravljenja čvrstog rastvora u tablete ili loptice, čvrsti rastvor može biti pravljen kao komponenta aktivnog sastojka zajedno sa komponentama kao što su punilac, vezivo, raspadivač i mazivo pomoću postupaka koji su poznati proizvod]ačima za dobijanje oralnog dozirnog oblika iz ovog pronalaska.
Pronalazak se dakle, takodje, odnosi na postupak za proizvodnju dozirnog oblika
tablete ili loptice za oralno uzimanje sa PDE 4 inhibitorom i koji uključuje korake: (a) proizvodnju aktivnog sastojka u obliku čvrstog rastvora u PVP sa PDE 4 inhibitorom, čija je rastvorljivost mala, (b) proizvodnju smeše aktivnih sastojaka i farmaceutski prihvatača i (c) granulaciju dobijene smeše u (b) sa vodenim rastvorom
PVP.
U slučaju daje dozirni oblik iz ovog pronalaska u formi tableta, granule dobijene u (c) mogu, nakon sušenja i mešanja sa mazivom ili otpuštajućim agensom, biti presovane u tablete pomoću tabletne prese. U slučaju da je dozirni oblik iz ovog pronalaska u formi loptica, vlažne granule dobijene u (c) mogu biti pomoću ekstrudionog/sferoidnog procesa prevodjene u odgovarajuće loptice. Alternativno, disperzije/suspenzije aktivnog sastojka mogu biti dobijene primenom forme čvrstog rastvora u PVP sa PDE 4 inhibitorom, čija je rastvorljivost mala, u pogodnom rastvaraču kao nosaču za loptice (na primer nonpareils ili HPMC - koji sadrži loptice).
U sledećem poželjnom unapredjenju ovog pronalaska dozirni oblik iz pronalaska je dobijen pomoću granulisanja smeše aktivnih sastojka i farmaceutskih prihvatača sa vodenim PVP rastvorom, sušenjem granula i, ukoliko se želi, ponovnim mešanjem sa ostalim farmaceutskim prihvatačima. Vlažan postupak dobijanja, nakon granulacije, može zatim biti dalji postupak proizvodnje u loptice i može zatim da se pakuje u kapsule. Sušene granule mogu, ukoliko se želi, nakon ponovnog mešanja sa ostalim farmaceutskim prihvatačima - nakon mešanja sa otpuštajućim agensom, da se presuju u tablete pomoću prese. Granulacija se poželjno izvodi u fluidizovanom sloju u granulatoru pod pogodnim uslovima. Takodje, moguće je, ukoliko se želi, za aktivne sastojke da se ponovo mešaju sa ostalim farmaceutskim prihvatačima u sprašeni oblik sa farmaceutskim prihvatačima (posebno puniocima). Ovo je posebno poželjno kada se aktivni sastojak sadrži u dozirnom obliku u količini manjoj od 5% težinskih. Ovo mrvljenje se može normalno izvesti pomoću mlevenja aktivnog sastojka sa farmaceutskim prihvatačima (posebno puniocem).
Pronalazak se, takodje, odnosi na postupak za proizvodnju dozirnog oblika u formi
tablete ili loptice za oralno uzimanje PDE 4 inhibitora i uključuje sledeće korake:
(a) proizvodnju smeše aktivnog sastojka i farmaceutskih prihvatača i (b) granulaciju dobijene smeše u (a) sa vodenim rastvorom PVP. Dozirni oblik iz ovog pronalaska je naročito poželjan za proizvodnju granula smeše od (a) PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivost mala, ili mrvljenjem PDE 4 ihnibitora,
čija je rastvorljivost mala, sa kukuruznim štirkom,
(b) kukuruznog štirka i
(c) laktoze monohidrata
sa vodenim PVP rastvorom, sušenjem granula, mešanjem granula sa otpuštajućim agensom i presovanje u tablete u presi. PDE 4 inhibitor, čija je rastvorljivost mala, u ovom slučaju naročito poželjan roflumilast, kao i njegove soli, N-oksid piridina i njegove soli.
Alternativno, dozirni oblik ovog pronalaska je naročito poželjano dobijen granulisanjem smeše od (a) PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivost mala, ili mrvljenjem PDE 4 inhibitora,
čija je rastvorljivost mala, sa kukuruznim štirkom,
(b) kukuruznog štirka,
(c) mikrokristalne celuloze i
(d) natrijum karboksimetil štirkom
sa vodenim PVP rastvorom, sušenjem granula, mešanjem granula sa otpuštajućim agensom i presovanje u tablete u tabletnoj presi. PDE 4 inhibitor, čija je rastvorljivost mala, u ovom slučaju naročito poželjno roflumilast, kao i njegove soli, N-oksid piridina i njegovih soli.
U daljem poželjnom unapredjenju ovog pronalaska dozirni oblik u pronalasku je dobij en pomoću granulacije smeše farmaceutskih prihvatača sa suspenzijom aktivnih sastojaka u vodenom PVP rastvoru, sušenjem dobijenih granula i, ukoliko se želi, ponovnim mešanjem sa daljim farmaceutskim prihvatačima. Smeša dobijena na ovaj način se zatim, nakon mešanja sa otpuštajućim agensom, presuju u tablete u tabletnoj presi. Granulacija se poželjno izvodi u fiuidizovanom sloju pod pogodnim uslovima.
Pronalazak se tako, takodje, odnosi na postupak za proizvodnju dozirnog oblika u formi tablete ili loptice za oralno uzimanje PDE 4 inhibitora koji uključuje korake:
(a) proizvodnju smeše farmaceutskih prihvatača i
(b) granulisanje smeše dobijene u (a) sa suspenzijom aktivnih sastojaka u vodenom rastvoru PVP.
Dozirna forma u ovom pronalasku je naročito poželjno da se proizvede granulisanjem smeše kukuruznog štirka i laktoze monohidrata sa suspenzijom PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivost mala, u nekom pogodnom vodenom rastvoru PVP, sušenjem i granulisanjem, mešanjem granula sa otpuštajućim agensom i presovanje u tablete u
tabletnoj presi.
Iznenadjujuće je pronadjeno da dozirni oblik ovog pronalaska dobijen korišćenjem fizičke smeše ili mrvljenjem PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivost mala, sa puniocima (na primer pomoću mlevenja, živog mešanja ili ekstruzijom) i zatim granulisanje u vodenom PVP rastvoru ili korišćenjem postupka granulisane suspenzije PDE 4 inhibitora u vodenom PVP rastvoru, ima slične prednosti u osobinama, posmatrano prema biodostupnosti PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivost mala, kao dozirne forme dobijene iz čvrstog rastvora PVP i PDE 4 inhibitora. Ovo ukazuje da u prizvodnji dozirnih oblika ovog pronalaska, zasnovanih na fizičkoj smeši ili mrvljenju PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivost mala, sa puniocima koji su zatim granulisani sa vodenim PVP rastvorima ili za čije dobijanje granulisane suspenzije PDE 4 inhibitora u vodenim PVP rastvorima su korišćeni, što je iznenadjenje, interakcija izmedju PVP i PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivot mala, slično onom koji se dobij a u čvrstom rastvoru PVP i PDE 4 inhibitoru. Za dobij anje dozirnog oblika ovog pronalaska je, takodje, moguće da se izda više tehničkih elaborata kao varjanti proizvodnje čvrstih rastvora pomoću postupka čvrstih rastvarača.
Opis slike
Slika 1 prikazuje vreme toka prosečne koncentracije aktivne supstance roflumilast nakon oralnog uzimanja od 0,5 mg (2 tablete od kojih svaka sadrži 0,25 mg) roflumilasta iz dozirnog oblika iz ovog pronalaska u poredjenju sa dozirnim oblikom koji ne sadrži PVP.
Proizvodnja tableta i dobij anje iz ovog pronalaska je opisano pomoću primera datih dalje. Sledeći primeri objašnjavaju pronalazak u više detalja bez njihovog ograničenja.
Primeri
Pobijanje tableta iz pronalaska
Primer A
Težina zasnovana na tableti koja sadrži 0,1 mg roflumilasta
Proizvodnja: (1) se meša sa delom (3) i mrvi u planetarnom mlinu. Mrvljenje se izvodi zajedno sa (2) i preostala količina (3) je stavi u sistem za granulaciju sa fluidizovanim slojem i 5% granulacionog rastvora (4) u prešišćenoj vodi se naprska i suši pod pogodnim uslovima. (5) se doda u granule i dobij ena smeša se nakon mešanja presuje u tabletnoj presi u tablete koje imaju srednju težinu od 65,1 mg.
Primer B
Težina zasnovana na tableti koja sadrži 0,125 mg roflumilasta
Proizvodnja: (1) se meša sa delom (3) i mrvi u planetarnom mlinu. Mrvljenje se izvodi zajedno sa (2) i preostala količina (3) je stavi u sistem za granulaciju sa fluidizovanim slojem i 5% granulacionog rastvora (4) u prešišćenoj vodi se naprska i suši pod pogodnim uslovima. (5) se doda u granule i dobij ena smeša se nakon mešanja presuje u tabletnoj presi u tablete koje imaju srednju težinu od 65,125 mg.
Primer C
Težina zasnovana na tableti koja sadrži 0,25 mg roflumilasta
Proizvodnja: (1) se meša sa delom (3) i mrvi u planetarnom mlinu. Mrvljenje se izvodi zajedno sa (2) i preostala količina (3) je stavi u sistem za granulaciju sa fluidizovanim slojem i 5% granulacionog rastvora (4) u prešišćenoj vodi se naprska i suši pod pogodnim uslovima. (5) se doda u granule i dobijena smeša se nakon mešanja presuje u tabletnoj presi u tablete koje imaju srednju težinu od 59,5 mg.
Primer D
Težina zasnovana na tableti koja sadrži 0,25 mg roflumilasta
Proizvodnja: (1) se meša sa delom (3) i mrvi u planetarnom mlinu. Mrvljenje se izvodi zajedno sa (2) i preostala količina (3) je stavi u sistem za granulaciju sa fluidizovanim slojem i 5% granulacionog rastvora (4) u prešišćenoj vodi se naprska i suši pod pogodnim uslovima. (5) se doda u granule i dobijena smeša se nakon mešanja presuje u tabletnoj presi u tablete koje imaju srednju težinu od 65,25 mg.
Primer E
Težina zasnovana na tableti koja sadrži 0,5 mg roflumilasta
Proizvodnja: (1) se meša sa delom (3) i mrvi u planetarnom mlinu. Mrvljenje se izvodi zajedno sa (2) i preostala količina (3) je stavi u sistem za granulaciju sa fluidizovanim slojem i 5% granulacionog rastvora (4) u prešišćenoj vodi se naprska i suši pod pogodnim uslovima. (5) se doda u granule i dobijena smeša se nakon mešanja presuje u tabletnoj presi u tablete koje imaju srednju težinu od 65,500 mg.
Primer F
Težina zasnovana na tableti koja sadrži 0,5 mg roflumilasta
Proizvodnja: (1) se meša sa delom (3) i mrvi u planetarnom mlinu. Mrvljenje se izvodi zajedno sa (2) i preostala količina (3) je stavi u sistem za granulaciju sa fluidizovanim slojem i 5% granulacionog rastvora (4) u prešišćenoj vodi se naprska i suši pod pogodnim uslovima. (5) se doda u granule i dobijena smeša se nakon mešanja presuje u tabletnoj presi u tablete koje imaju srednju težinu od 130,5 mg.
Primer G
Težina zasnovana na tableti koja sadrži 2,5 mg roflumilasta
Proizvodnja: (1) se meša sa delom (3) i mrvi u planetarnom mlinu. Mrvljenje se izvodi zajedno sa (2) i preostala količina (3) je stavi u sistem za granulaciju sa fluidizovanim slojem i 5% granulacionog rastvora (4) u prešišćenoj vodi se naprska i suši pod pogodnim uslovima. (5) se doda u granule i dobijena smeša se nakon mešanja presuje u tabletnoj presi u tablete koje imaju srednju težinu od 61,75 mg.
Primer H
Proizvodnja tableta koje sadrže 0,1 mg roflumilasta kao aktivnog sastojka
(težina za seriju od 70 000 tableta)
Proizvodnja: (1) se meša sa 70 g (3) i mrvi u planetarnom mlinu. Mrvljenje se izvodi zajedno sa (2) i preostala količina (3) se stavi u sistem za granulaciju sa fluidizovanim slojem i 5% granulacionog rastvora (4) u prešišćenoj vodi se naprska. (Pritisak spejanja: 3 bara; temperatura proizvodnje: 28-33 °C; odnos strujanja vazduha u prvoj trećini procesa sprejanja: 100 m<3>/h; odnos strujanja vazduha nakon toga za vreme sprejanja: 150 m /h; ulazna temperatura vazduha: 40-70 °C; brzina sprejanja: 30-40 g/min). Nakon završenog sprejanja, sušenje se izvodi sve dok temperatura proizvoda ne poraste do 34 °C. Granule se propuštaju kroz čelično sito sa veličinom otvora od 0,8 mm i relativna površinska vlažnost se meri i podešava na vrednost u opsegu od 20-50%.
(5) se doda u granule i dobijena smeša se nakon mešanja presuje u tabletnoj presi u
tablete koje imaju srednju težinu od 65,1 mg.
Primer I
Proizvodnja tableta koje sadrže 0,25 mg roflumilasta kao aktivnog sastojka
(težina za seriju od 70 000 tableta)
Proizvodnja: 19,25 g (1) se meša sa 192,5 g (3) i mrvi u planetarnom mlinu. Mrvljenje se izvodi zajedno sa (2) i preostala količina (3) se stavi u sistem za granulaciju sa fluidizovanim slojem i 5% granulacionog rastvora (4) u prešišćenoj vodi se naprska.
(Pritisak spejanja: 3 bara; temperatura proizvodnje: 28-33 °C; odnos strujanja vazduha u prvoj trećini procesa sprejanja: 100 m<3>/h; odnos strujanja vazduha nakon toga za vreme sprejanja: 150 m<3>/h; ulazna temperatura vazduha: 40-70 °C; brzina sprejanja: 30-40 g/min). Nakon završenog sprejanja, sušenje se izvodi sve dok temperatura proizvoda ne poraste do 34 °C. Granule se propuštaju kroz čelično sito sa veličinom otvora od 0,8 mm i relativna površinska vlažnost se meri i podešava na vrednost u opsegu od 20-50%. (5) se doda u granule i dobijena smeša se nakon mešanja presuje u
tabletnoj presi u tablete koje imaju srednju težinu od 65,5 mg.
Primer J
Proizvodnja tableta koje sadrže 0,1 mg roflumilasta kao aktivnog sastojka
(težina za seriju od 70 000 tableta)
Proizvodnja: (1) se homogeno suspenduje u granulisan rastvor sa (4) u prečišćenoj vodi. (2) se stavi u sistem za granulaciju sa fluidizovanim slojem i granuliše sa granulacionom suspenzijom opisanom gore i zatim suši. (5) se doda u granule i dobijena smeša se nakon mešanja presuje u tabletnoj presi u tablete koje imaju srednju težinu od 65,1 mg.
Primer K
Proizvodnja tableta koje sadrže 0,25 mg roflumilasta kao aktivnog sastojka
(težina za seriju od 70 000 tableta)
Proizvodnja: (1) se homogeno suspenduje u granulisan rastvor sa (4) u prečišćenoj vodi. (2) se stavi u sistem za granulaciju sa fluidizovanim slojem i granuliše sa granulacionom suspenzijom opisanom gore i zatim suši. (5) se doda u granule i dobijena smeša se nakon mešanja presuje u tabletnoj presi u tablete koje imaju srednju težinu od 62,25 mg.
Primer L
Težina zasnovana na tableti koja sadrži 0,25 mg roflumilasta
Proizvodnja: Disperzija je dobijena iz (4) i vode i (1) se homogeno suspenduje u njega. (5) se rastvori u vodi i doda u disperziju. (2) i (3) se granulišu u pogodnom sistemu za granulaciju sa fluidizovanim slojem sa disperzijom pod pogodnim uslovima. (6) se doda u ovu smešu i dobijena smeša nakon mešanja se presuje u tabletnoj presi u tablete koje imaju srednju težinu od 65,650 mg.
Primer M
Težina zasnovana na tableti koja sadrži 0,25 mg roflumilasta
Proizvodnja: (1) se meša sa delom (3) i mrvi u planetarnom mlinu. Mrvljenje se izvodi zajedno sa (2) i preostala količina (3) se stavi u sistem za granulaciju sa fluidizovanim slojem i 5% granulacionog rastvora (4) i (5) u prešišćenoj vodi se naprska i suši pod pogodnim uslovima. (6) se doda u granule i dobijena smeša se nakon mešanja presuje u tabletnoj presi u tablete koje imaju srednju težinu od 66,55 mg.
Primer Ml
Formulacija za pedijatrijsku upotrebu
Težina zasnovana na tableti koja sadrži 0,125 mg roflumilasta
Formulacija se proizvodi prema postupku opisanim gore.
Fizička ispitivanja i uporedni testovi da dozirnim oblicima u kojima nije PVP
upotrebljena kao vezivo
PrimerN
Vreme razlaganja i otpuštanja aktivnog sastojka je odredjivano za dozirni oblik koji odgovara iz primera D.
Vreme razlaganja: vreme razlaganja je odredjivano korišćenjem testera razlaganja pomoću metode opisane u Evropskoj farmakopeji.
Rezultat: 7,08 minuta.
Otpuštanje aktivnog sastojka: otpuštanje aktivnog sastojka je odredjivano kao što je opisano u US farmakopeji (USP XXV; uredjaj 2).
Rezultat: 78% aktivnog sastojka se otpusti nakon 15 minuta, a kvantitativno otpuštanje je konstatovano nakon 60 minuta.
Primer O
Proizvodnja dozirnog oblika koji sadrži roflumilast u kome nije PVP korišćen:
Težina zasnovana na tableti koja sadrži 0,25 mg roflumilasta
Proizvodnja: Disperzija je dobijena iz (4) i vode i (1) se homogeno suspenduje u njega. (2) i (3) se granulišu u pogodnom sistemu za granulaciju sa fluidizovanim slojem sa disperzijom pod pogodnim uslovima. (5) se doda u suve granule i dobija se homogenizovana smeša. (5) se doda u ovu smešu i dobijena smeša nakon mešanja se presuje u tabletnoj presi u tablete koje imaju srednju težinu od 96,438 mg.
Uporedna studija
Plan: 24 ispitivanja, 3 prelazna perioda, nasumičnost; doza u svakom slučaju 0,5 mg (2 tablete od kojih svaka sadrži 0,25 mg roflumilasta). Koncentracija aktivne supstance roflumilasta nakon oralnog uzimanja od 0,5 mg (2 tablete od kojih svaka sadrži 0,25 mg) roflumilasta je ispitivana za sledeće dozirne oblike:
Sa PVP kao vezivom:
Tableta koja odgovara postupku dobijanja iz primera D, označena je kao "tretman A" i tako prikazana u daljem tekstu. Tableta koja odgovara postupku dobijanja iz primera K, označena je kao "tretman B" i tako prikazana u daljem tekstu.
Bez PVP kao vezivom:
Tableta koja odgovara postupku dobijanja iz primera 0, označena je kao "tretman C" i tako prikazana u daljem tekstu.
Rezultati su prikazani na slici 1. Viši nivoi aktivne supstance su dobij eni znatno brže nakon oralnog uzimanja dozirnog oblika sa PVP kao puniocem u poredjenju sa dozirnim oblikom bez PVP. Brzina apsorpcije je lako vidljiva za povećanje kod dozirnog oblika iz ovog pronalaska.
Industrijska primenljivost
Dozirni oblici iz ovog pronalaska se mogu upotrebiti za tretman i sprečavanje svih oboljenja koja se odnose na tretman ili sprečavanje oboljenja sa upotrebom PDE 4 inhibitora. Selektivni ciklični nukleotidi posfodiesteraze (PDE) inhibitori (posebno tip 4) su pogodni, sa jedne strane, kao bronhijalni terapeutski agensi (za tretman disajnih oboljenja koja nastaju ometanjem zbog njihovih raspršenih efekata ali, takodje, zbog njihovog efekta povećanja brzine disanja i disajne akcije) i za eliminisanje nabreknutosti disfunkcija kod disanja zbog vazodilatacionog efekta, ali i sa druge strane naročito zbog tretmana oboljenja, posebno zapaljive prirode, na primer, disanja (astmatične profilakse), kože, centralnog nervnog sistema, creva, očiju i zglobova, koji su potpomognuti sa posrednicima kao što je histamin, PAF (aktivirajući faktor krvnih pločica), derivata arahoidne kiseline, kao što su leukotriensa i prostaglanidin, citokini, interleukini, hemokini, alfa-, beta- i gama-interferoni, faktori tumornih nekroza (TNF) ili radikali slobodnog kiseonika i proteaza. Farmaceutsko dobij anje u ovom pronalasku se može na taj način upotrebiti u humanoj i veterinarskoj medicini, na primer, za tretman i profilaksu sledećih oboljenja: akutna i hronična (posebno zapaljiva i alergijski izazvana) disajna oboljenja različitih etiologija (bronhitis, alergijski bronhitis, bronhijalna astma, COPD); dermatoze (posebno razmnožene, zapaljive i alergiske prirode) kao što su, na primer, psorijaza (vulgaris), toksični i alergijski kontaktni ekcemi, atipični ekcemi, seboreični ekcemi, lišajni ekcemi, opekotine od sunca, pruritus u genitalno-analnoj regiji, ćelavost površina, hipertrofičnih ožiljaka, diskiodna lupusna eritodermatoza, folikularan i obiman piodermatitis, endogene i eksogene akne, akne rocasea i druga razmnožavanja, zapljiva i alergijska kožna oboljenja; oboljenja na osnovu prekomernog otpuštanja TNF iz leukotrienaze, na primer, oboljenja artrističkog tipa (reumatski artritis, reumatska spondiloza, osteoporoza i druga artristička stanja), oboljenja imuno sistema (AIDS, multiple skleroza), tipovi šoka (septički šok, endotoksični šok, gram-negativne sepse, sindrom toksičnog šoka i ARDS (respirativni sindom tuge kod odraslih) i uopšteno zapaljenja u gastro-intestinalnoj oblasti (Krončova bolest i ulcerozni kolitis); oboljenja na osnovu alergijskih i/ili hroničnih abnormalnih imunotoksikoloških reakcija u oblasti gornjih disajnih puteva (oblast ždrela, nosa) i susedne oblasti (nosnih sinusa, oči), kao što su, na primer, alergijski rinitis/sinuzitis, hronični rinitis/sinuzitis, alergijski konjuktivitis i nosni polipi; ali, takodje, srčanih oboljenja koja se mogu tretirati pomoću PDE inhibitora, kao što su, na primer, srčani prekid ili oboljenja koja se mogu tretirati zbog tkivno-relaksirajućeg efekta PDE inhibitora, kao što su, na primer, uvećana disfunkcija ili kolici kod bubrega i mokraćnih kanala sa kamenom u bubregu; ili dalje oboljenja CNS kao što su, na primer, depresija ili arteriosklerotična demencija.
Pronalazak se, dalje, odnosi na postupak za tretman kod sisara, uključujući ljude, koji pate od jedne od gore pomenutih bolesti. Postupak za karakterizaciju pri uzimanju terapeutski efektivne i farmakološki pogodne količine PDE 4 inhibitora kod pacijenata sisara je PDE 4 inhibitor koji je prisutan u dozirnom obliku koji je dat u ovom pronalasku. Oboljenja koja su poželjno posmatrana su astma ili disajne teškoće, posebno CODP (= hronično ometajuće plućno oboljenje).
Dozirni oblik u ovom pronalasku uključuje PDE 4 inhibitor u dozi uobičajenoj za tretman pojedinih oboljenja. Doza aktivnog sastojka je u količini uobičajenoj za PDE 4 inhibitore i moguće je da se daje dnevna doza u jednoj ili više dozirnih jedinica. Normalna doza u sistematskoj terapiji (oralna) je izmedju 0,001 mg i 3 mg po kilogramu na dan. Dozirni oblik koji je poželjan prema ovom pronalasku sadrži od 0,01 mg do 5 mg roflumilasta, poželjno od 0,05 mg do 2,5 mg, posebno poželjno 0,1 mg do 0,5 mg roflumilasta po dozirnoj jedinici. Primeri farmaceutskog dobijanja u ovom pronalasku sadrže 0,1 mg, 0,125 mg, 0,25 mg i 0,5 mg roflumilasta po dozirnoj jedinici. Normalno, jedna ili više od jedne dozirne jedinice iz ovog pronalaska se uzima jednom dnevno. Ukoliko se želi, takodje, moguće je za jednu ili više dozirnih jedinica iz ovog pronalaska da se uzimaju više odjednom dnevno.
Claims (11)
1. Dozirni oblik u tableti ili loptici za oralno uzimanje PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivost mala, što je PDE 4 inhibitor, čija je rastvorljivot mala, zajedno sa polivinilpirilidonom kao vezivom i jednom ili više pogodnih farmaceutskih prihvatača.
2. Dozirni oblik prema zahtevu 1, što su farmaceutski prihvatači su iz grupe punioca, veziva i maziva ili otpuštajućih agenasa.
3. Dozirni oblik prema zahtevu 1, što čvrsti dozirni oblik trenutno otpušta aktivni sastojak (trenutno otpuštanje iz čvrstog oralnog dozirnog oblika).
4. Dozirni oblik prema zahtevu 1, što je tableta.
5. Dozirni oblik prema zahtevu 1, što je PDE 4 inhibitor, čija je rastvorljivost mala, jedinjenje koji ima rastvorljivost u vodi manju ili jednaku od 100 miligrama/litru na temperaturi od 15 do 25 °C.
6. Dozirni oblik prema zahtevu 1, što je PDE 4 inhibitor jedinjenje izabrano iz
grupe jedinjenja formule I
u kojoj su jedan ili drugi
Rl je 3-7C cikloalkoksi, 3-7C cikloalkilmetoksi ili benziloksi i R2 je 1-4C alkoksi koji je potpuno ili delimično supstituisan fluorom, ili
Rl je 1-4C alkoksi koji je potpuno ili delimično supstituisan fluorom i R2 je 3-7C cikloalkilmetoksi ili benziloksi,
i
R3 je fenil, piridil, fenil supstituisan sa R31, R32 i R33 ili piridil
supstituisan sa R34, R35,R36iR37, gde je
R31 je hidoksilna grupa, halogen, cijano, karboksilna grupa,
trifluormetil, 1-4C alkil, 1-4C alkoksi, 1-4C alkoksikarbonil, 1-4C alkilkarbonil, 1-4C alkilkarboniloksi, amino, mono- ili di-l-4C alkilamino ili 1-4C alkilkarbonilamino,
R32 je vodonik, hidorksilna grupa, halogen, amino, trifluormetil,
1-4C alkil ili 1-4C aklkoksi,
R33 je vodonik, halogen, 1-4C alkil ili 1-4C aklkoksi,
R34 je vodonik, halogen, cijano, karboksilna grupa, 1-4C alkil ili
1-4C alkoksi, 1-4C alkoksikarbonil ili amino,
R35 je vodonik, halogen, amino ili 1-4C alkil,
R36 je vodonik ili halogen i
R37 je vodoik ili halogen,
kao i soli ovih jedinjenja i N-oksidi piridina i njihovih soli.
7. Dozirni oblik prema zahtevu 6, što uključuje jedinjenje formule I u kojoj je Rl je difluormetoksi,
R2 je ciklopropilmetoksi i
R3 je 3,5-dihlorpirid-4-il,
kao i soli ovih jedinjenja i N-oksidi piridina i njihovih soli.
8. Postupak za dobijanje dozirnog oblika prema zahtevul, što uključuje korake: (a) proizvodnju smeše PDE 4 inhibitora i farmaceutskih prihvatača i (b) granulisanje smeše dobijene u (a) sa suspenzijom aktivnih sastojaka u vodenom rastvoru PVP.
9. Postupak za dobijanje dozirnog oblika prema zahtevu 1, što uključuje korake: (a) proizvodnju smeše farmaceutskih prihvatača i (b) granulisanje smeše dobijene u (a) sa suspenzijom aktivnih sastojaka u vodenom rastvoru PVP.
10. Postupak za proizvodnju dozirnog oblika 1, što je proizvod čvrstog rastvora PVP i PDE 4 inhibitora, čija je rastvorljivost mala.
11. Postupak za tretman ili profilaksu oboljenja u pogledu lečenja ili preventive sa PDE 4 inhibitorima, što se dozirni oblik prema zahtevu 1 oralno uzima.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| MEP-855/08A ME00566A (en) | 2002-02-20 | 2003-02-19 | Oral dosage form containing a pde 4 inhibitor as an active ingredient and polyvinylpyrrolidon as excipient |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02003811 | 2002-02-20 | ||
| DE2002107160 DE10207160A1 (de) | 2002-02-20 | 2002-02-20 | Darreichungsform enthaltend PDE 4-Hemmer als Wirkstoff |
| PCT/EP2003/001650 WO2003070279A1 (en) | 2002-02-20 | 2003-02-19 | Oral dosage form containing a pde 4 inhibitor as an active ingredient and polyvinylpyrrolidon as excipient |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS73604A true RS73604A (sr) | 2007-02-05 |
| RS52548B RS52548B (sr) | 2013-04-30 |
Family
ID=27758398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YU73604A RS52548B (sr) | 2002-02-20 | 2003-02-19 | Oralni dozni oblik koji sadrži pde 4 inhibitor kao aktivni sastojak i polivinilpirilidon kao ekscipijent |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (11) | US7951397B2 (sr) |
| EP (2) | EP1478399B1 (sr) |
| JP (1) | JP4163120B2 (sr) |
| KR (2) | KR101253033B1 (sr) |
| CN (2) | CN1635909B (sr) |
| AR (1) | AR038527A1 (sr) |
| AT (1) | ATE550038T1 (sr) |
| AU (1) | AU2003206924B2 (sr) |
| BR (1) | BR0307739A (sr) |
| CA (1) | CA2475923C (sr) |
| CY (2) | CY1112811T1 (sr) |
| DK (2) | DK1478399T3 (sr) |
| EA (1) | EA008219B1 (sr) |
| EC (1) | ECSP045238A (sr) |
| ES (2) | ES2384378T3 (sr) |
| GE (1) | GEP20074079B (sr) |
| IL (3) | IL162843A0 (sr) |
| IS (1) | IS7410A (sr) |
| MA (1) | MA27100A1 (sr) |
| ME (1) | ME00566A (sr) |
| MX (1) | MXPA04005759A (sr) |
| MY (1) | MY140561A (sr) |
| NO (1) | NO332844B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ535197A (sr) |
| PE (1) | PE20030823A1 (sr) |
| PL (1) | PL226401B1 (sr) |
| PT (2) | PT1478399E (sr) |
| RS (1) | RS52548B (sr) |
| SI (2) | SI1478399T1 (sr) |
| TN (1) | TNSN04124A1 (sr) |
| TW (1) | TWI363636B (sr) |
| UA (1) | UA84266C2 (sr) |
| WO (1) | WO2003070279A1 (sr) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY140561A (en) | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| ES2335498T3 (es) | 2003-03-10 | 2010-03-29 | Nycomed Gmbh | Nuevo proceso para la preparacion de reflumilast. |
| CL2004000983A1 (es) * | 2003-05-08 | 2005-03-04 | Altana Pharma Ag | Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y |
| CA2525946C (en) | 2003-05-22 | 2013-01-29 | Altana Pharma Ag | Composition comprising a pde4 inhibitor and a pde5 inhibitor |
| DE10350528A1 (de) * | 2003-10-29 | 2005-06-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Arzneimittelformulierung, enthaltend einen LTB4-Antagonisten, sowie Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| ES2245891B1 (es) * | 2004-07-09 | 2006-11-16 | Clinmet S.L. | "metodo para la obtencion de un excipiente universal para la administracion oral de principios activos farmaceuticos y composiciones de excipientes resultantes del metodo". |
| DE102004046235A1 (de) * | 2004-09-22 | 2006-03-30 | Altana Pharma Ag | Arzneimittelzubereitung |
| US8663694B2 (en) * | 2005-03-16 | 2014-03-04 | Takeda Gmbh | Taste masked dosage form containing roflumilast |
| JP2008536888A (ja) | 2005-04-19 | 2008-09-11 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 肺高血圧症の治療のためのロフルミラスト |
| ES2443342T3 (es) | 2006-07-05 | 2014-02-19 | Takeda Gmbh | Combinación de inhibidor de la HMG-CoA reductasa rosuvastatina con un inhibidor de la fosfodiesterasa 4, tal como roflumilast, roflumilast-N-óxido para el tratamiento de enfermedades pulmonares inflamatorias |
| US20110160213A1 (en) * | 2007-02-01 | 2011-06-30 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory and allergic disorders |
| NZ597109A (en) | 2007-03-29 | 2013-01-25 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Tablet composition having favorable dissolution property useful as an anticoagulant |
| EP2140861A1 (en) * | 2008-06-30 | 2010-01-06 | Abbott GmbH & Co. KG | Pharmaceutical dosage form comprising polymeric carrier composition |
| EP2186521A1 (en) * | 2008-11-14 | 2010-05-19 | Mergemeier Steffen | Compositons for the treatment and prevention of diseases involving bacterial, viral and fungal pathogens and fragments thereof with polyvinylpyrrolidone and/or polyvinylpolypyrrolidone as therapeutically active compound |
| JP5390014B2 (ja) | 2010-03-19 | 2014-01-15 | 第一三共株式会社 | 抗凝固剤の溶出改善方法 |
| JP5568139B2 (ja) | 2010-10-22 | 2014-08-06 | デウー シップビルディング アンド マリン エンジニアリング カンパニー リミテッド | 液化天然ガスの貯蔵容器 |
| BR112013019335B1 (pt) | 2011-02-07 | 2022-05-31 | Scipharm Sàrl | Nova composição, método para aumentar o nível de camp em um célula e combinação terapêutica, para o tratamento da fibrose cística |
| ES2673182T3 (es) | 2011-08-10 | 2018-06-20 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Composición farmacéutica que contiene un derivado de diamina |
| CN102274222B (zh) * | 2011-08-18 | 2013-04-10 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 高生物利用度的罗氟司特药物组合物及其制备方法 |
| WO2013030789A1 (en) | 2011-08-30 | 2013-03-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical oral solid dosage form containing a poorly water soluble pde - iv inhibitor |
| RS60415B1 (sr) * | 2011-12-27 | 2020-07-31 | Amgen (Europe) GmbH | Formulacije (+)-2-[1-(3-etoksi-4-metoksi-fenil)-2-metansulfonil-etil]-4-acetil aminoizoindolin-1,3-diona |
| CN103446070B (zh) * | 2012-05-31 | 2016-06-22 | 天津康鸿医药科技发展有限公司 | 一种罗氟司特固体速释制剂及其制备方法 |
| WO2014012954A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Takeda Gmbh | Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma |
| CN103565806A (zh) * | 2012-07-31 | 2014-02-12 | 江苏柯菲平医药有限公司 | 一种罗氟司特口服制剂及其制备方法 |
| DK2892540T3 (en) * | 2012-09-06 | 2018-11-19 | Mcpharma Biotech Inc | TREATMENT OF DIARRES AND DRAWN DIARRES WITH RESISTANT POTATO STARCH |
| CN102871976A (zh) * | 2012-09-29 | 2013-01-16 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种含有罗氟司特作为活性成分的片剂及其制备方法 |
| CN102949370B (zh) * | 2012-11-27 | 2018-05-04 | 贵州信邦制药股份有限公司 | 一种罗氟司特片及其制备方法和检测方法 |
| CN103127011B (zh) * | 2012-12-27 | 2014-11-26 | 深圳万乐药业有限公司 | 罗氟司特片及其制备方法 |
| CN103330689A (zh) * | 2013-03-31 | 2013-10-02 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种含有罗氟司特的口腔崩解片 |
| AU2014307803A1 (en) | 2013-08-16 | 2016-03-10 | Universiteit Maastricht | Treatment of cognitive impairment with PDE4 inhibitor |
| US20160213658A1 (en) * | 2013-09-13 | 2016-07-28 | Hetero Research Foundation | Pharmaceutical compositions of roflumilast and process for preparation thereof |
| WO2015132708A1 (en) * | 2014-03-07 | 2015-09-11 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition of roflumilast |
| WO2016016824A1 (en) | 2014-07-29 | 2016-02-04 | Fundacio Hospital Universitari Vall D' Hebron-Institut De Recerca | Differential diagnosis and therapy selection for rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis |
| ES2777550T3 (es) | 2014-10-24 | 2020-08-05 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Profármaco de roflumilast |
| WO2016120746A1 (en) * | 2015-01-29 | 2016-08-04 | Micro Labs Limited | A pharmaceutical composition comprising roflumilast |
| CN106176639A (zh) * | 2015-04-30 | 2016-12-07 | 四川科伦药物研究院有限公司 | 一种制备罗氟司特片的方法 |
| RU2659206C2 (ru) * | 2016-04-14 | 2018-06-28 | Общество с ограниченной ответственностью "Технофарм" | Состав и способ промышленного производства тритурации дигоксина (варианты) |
| CN106139161A (zh) * | 2016-08-12 | 2016-11-23 | 合肥久诺医药科技有限公司 | 一种罗氟司特包合物及其固体制剂 |
| JP7019978B2 (ja) * | 2017-06-30 | 2022-02-16 | 富士電機株式会社 | 設備管理システム、設備管理方法およびプログラム |
| US11534493B2 (en) | 2017-09-22 | 2022-12-27 | Arcutis Biotherapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions of roflumilast in aqueous blends of water-miscible, pharmaceutically acceptable solvents |
| WO2019147824A1 (en) | 2018-01-26 | 2019-08-01 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a pde4 inhibitor |
| EP3883635A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-09-29 | Progenity, Inc. | Methods and devices for treating a disease with biotherapeutics |
| CN115666704B (zh) | 2019-12-13 | 2025-09-26 | 比特比德科有限责任公司 | 用于将治疗剂递送至胃肠道的可摄取装置 |
| CN111643470A (zh) * | 2020-04-30 | 2020-09-11 | 山东希尔康泰药业有限公司 | 罗氟司特薄膜包衣片制备工艺 |
| US11672761B2 (en) | 2020-11-16 | 2023-06-13 | Orcosa Inc. | Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans |
| WO2022103639A1 (en) | 2020-11-16 | 2022-05-19 | Orcosa Inc. | Methods of treating autoimmune or inflammatory conditions with cannabidiol or its derivatives/analogs |
| US11504332B2 (en) * | 2021-03-23 | 2022-11-22 | Vk Research Associates Inc. | Phosphodiesterase-4 inhibitor combinations, methods of making, and methods of use thereof |
| WO2024058848A1 (en) | 2022-09-15 | 2024-03-21 | Arcutis Biotherapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions of roflumilast and solvents capable of dissolving high amounts of the drug |
| GB202306663D0 (en) | 2023-05-05 | 2023-06-21 | Union Therapeutics As | Combination therapy |
Family Cites Families (218)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3065142A (en) | 1958-07-30 | 1962-11-20 | Armour Pharma | Gastric resistant medicinal preparation |
| US4006227A (en) | 1973-11-15 | 1977-02-01 | Gallegos Alfred J | Compositions and methods for fertility control |
| US4024240A (en) * | 1975-07-18 | 1977-05-17 | Eli Lilly And Company | Antibiotic A-32390 compositions |
| US4343804A (en) * | 1979-03-26 | 1982-08-10 | A. H. Robins Company, Inc. | 4-Amino-3-quinolinecarboxylic acids and esters-antisecretory anti-ulcer compounds |
| ZA81219B (en) | 1980-01-23 | 1982-01-27 | Schering Corp | Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| NZ196700A (en) * | 1980-04-18 | 1983-04-12 | Smith & Nephew Ass | Anti-inflammatory compositions containing 5-benzoyl-1-methylpyrrole-2-acetic acid derivatives |
| DE3269604D1 (en) * | 1981-06-26 | 1986-04-10 | Schering Corp | Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4464372A (en) | 1982-08-16 | 1984-08-07 | Schering Corporation | Imidazo[1,2-b]pyridazines |
| GB8305245D0 (en) | 1983-02-25 | 1983-03-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazo-heterocyclic compounds |
| DE3308239A1 (de) | 1983-03-09 | 1984-09-13 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | N-acyl-anthranilsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses |
| GB8307865D0 (en) * | 1983-03-22 | 1983-04-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzimidazole derivatives |
| DK159431C (da) | 1984-05-10 | 1991-03-18 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | 6-phenyl-3(2h)-pyridazinoner, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende disse samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af laegemidler |
| GB8415540D0 (en) | 1984-06-18 | 1984-07-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazoisoquinoline compounds |
| JPS61205208A (ja) | 1985-03-08 | 1986-09-11 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 難溶性医薬品の速溶性製剤 |
| US4725601A (en) * | 1985-06-04 | 1988-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers |
| JPS61205208U (sr) | 1985-06-12 | 1986-12-24 | ||
| JPS625966A (ja) | 1985-07-03 | 1987-01-12 | Nippon Shinyaku Co Ltd | ベンズイミダゾ−ル誘導体 |
| EP0228006A1 (en) | 1985-12-16 | 1987-07-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof |
| US4753945A (en) | 1986-02-19 | 1988-06-28 | Eye Research Institute Of Retina Foundation | Stimulation of tear secretion with phosphodiesterase inhibitors |
| JPH0249720Y2 (sr) | 1986-05-08 | 1990-12-27 | ||
| US5286494A (en) | 1986-07-02 | 1994-02-15 | Schering Aktiengesellschaft | Medicinal agents with sustained action |
| GB8621425D0 (en) | 1986-09-05 | 1986-10-15 | Smith Kline French Lab | Compounds |
| US4833149A (en) | 1986-09-22 | 1989-05-23 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines |
| US4791117A (en) | 1986-09-22 | 1988-12-13 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a]pyridines and their use as calcium channel blockers |
| EP0266890A1 (en) | 1986-10-07 | 1988-05-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Imidazopyridine derivatives, their production, and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0264883A3 (en) * | 1986-10-21 | 1990-04-04 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted pyridine derivatives |
| US4831041A (en) | 1986-11-26 | 1989-05-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof |
| WO1989000570A1 (fr) * | 1987-07-16 | 1989-01-26 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Nouveaux diazoles |
| GB8717644D0 (en) | 1987-07-24 | 1987-09-03 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| GB8722488D0 (en) * | 1987-09-24 | 1987-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazopyridine compound |
| GB8804444D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| US4900775A (en) | 1988-02-29 | 1990-02-13 | Gaf Chemicals Corporation | Solubilization of complexes of water-insoluble organic compounds by aqueous solutions of polyvinylpyrrolidone |
| US5011843A (en) | 1988-05-31 | 1991-04-30 | Iolab Corporation | Treatment of glaucoma using phosphodiesterase inhibitors |
| EP0368158A1 (de) | 1988-11-07 | 1990-05-16 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Neue Imidazopyridine |
| KR900014376A (ko) | 1989-03-13 | 1990-10-23 | 후지사와 토모키치로 | 이미다조 피리딘 화합물 및 그것의 제조방법 |
| CA2011086A1 (en) * | 1989-03-17 | 1990-09-17 | Karl-Heinz Geiss | 2-alkyl-4-arylmethylaminoquinolines, the use thereof and drugs prepared therefrom |
| GB8908229D0 (en) | 1989-04-12 | 1989-05-24 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
| DE59009351D1 (de) | 1989-04-17 | 1995-08-03 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue arylpyridazine, ihre herstellung, verwendung und sie enthaltende arzneimittel. |
| DE3917233A1 (de) | 1989-05-26 | 1990-11-29 | Basf Ag | 8-substituierte 4-(heterocyclylmethylamino)-chinoline, ihre verwendung und daraus hergestellte arzneimittel |
| DE3917232A1 (de) | 1989-05-26 | 1990-11-29 | Basf Ag | 4-arylmethamino-2,3-dialkyl-chinoline, ihre verwendung und daraus hergestellte arzneimittel |
| DE3943385A1 (de) | 1989-12-27 | 1991-07-04 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen applikation enthaltend rolipram |
| FR2657257B1 (fr) | 1990-01-19 | 1994-09-02 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de medicaments sous forme de perles. |
| JPH04211661A (ja) * | 1990-03-28 | 1992-08-03 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | キノリン誘導体及び該誘導体を含有する抗潰瘍剤 |
| JP2816227B2 (ja) | 1990-03-30 | 1998-10-27 | 日清製粉株式会社 | 抗潰瘍薬 |
| JP2851117B2 (ja) | 1990-03-30 | 1999-01-27 | 日清製粉株式会社 | インドール誘導体およびそれらを有効成分とする抗潰瘍薬 |
| WO1991017164A1 (de) | 1990-04-27 | 1991-11-14 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Neue pyridazine |
| GB9012592D0 (en) | 1990-06-06 | 1990-07-25 | Smithkline Beecham Intercredit | Compounds |
| US5041442A (en) | 1990-07-31 | 1991-08-20 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Pyrrolo(1,2-a)pyrazines as inhibitors of gastric acid secretion |
| WO1992006979A1 (de) | 1990-10-15 | 1992-04-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Neue diazine |
| EP0553174B1 (de) | 1990-10-16 | 1998-07-08 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Arylpyridazinone |
| US5698711A (en) * | 1991-01-28 | 1997-12-16 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group |
| IE71647B1 (en) | 1991-01-28 | 1997-02-26 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Benzamide derivatives |
| US5935978A (en) | 1991-01-28 | 1999-08-10 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group |
| FI933376A0 (fi) | 1991-01-29 | 1993-07-28 | Smithkline Beecham Intercredit | 4-amino-3-acylkinolinderivater och deras anvaendning som inhibitorer avmagsyrasekretion |
| SE9100920D0 (sv) | 1991-03-27 | 1991-03-27 | Astra Ab | New active compounds |
| WO1992019602A1 (de) | 1991-04-26 | 1992-11-12 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Neue pyridazine |
| JP2948317B2 (ja) | 1991-05-28 | 1999-09-13 | マクニール―ピーピーシー・インコーポレーテツド | 噛める薬物投与用組成物 |
| JP3108483B2 (ja) | 1991-09-30 | 2000-11-13 | 日清製粉株式会社 | インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬 |
| JP3038064B2 (ja) | 1991-10-07 | 2000-05-08 | 日清製粉株式会社 | インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬 |
| JPH07500329A (ja) | 1991-10-25 | 1995-01-12 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | ピロロ−ピリダジン |
| US5262171A (en) * | 1991-11-25 | 1993-11-16 | Isp Investments Inc. | Pharmaceutical tablet with PVP having enhanced drug dissolution rate |
| GB9126438D0 (en) | 1991-12-12 | 1992-02-12 | Smithkline Beecham Intercredit | New quinoline derivatives |
| EP0617612B1 (en) * | 1991-12-18 | 1997-09-10 | Warner-Lambert Company | A process for the preparation of a solid dispersion |
| GB9200607D0 (en) | 1992-01-13 | 1992-03-11 | Ethical Pharma Ltd | Pharmaceutical compositions containing nifedipine and process for the preparation thereof |
| GB9201693D0 (en) | 1992-01-27 | 1992-03-11 | Smithkline Beecham Intercredit | Compounds |
| GB9201692D0 (en) | 1992-01-27 | 1992-03-11 | Smithkline Beecham Intercredit | Compounds |
| GB9201694D0 (en) | 1992-01-27 | 1992-03-11 | Smithkline Beecham Intercredit | Compounds |
| AU3481593A (en) | 1992-01-29 | 1993-09-01 | Smithkline Beecham Corporation | N-(3-phenylpropyl)oxamic acid, oxamate, and oxamide derivatives |
| WO1993015044A1 (en) | 1992-01-29 | 1993-08-05 | Smithkline Beecham Corporation | N-benzyloxamic acid, oxamate, and oxamide derivatives and their use as tnf and pde iv inhibitors |
| JP3523275B2 (ja) | 1992-03-26 | 2004-04-26 | 東光薬品工業株式会社 | 貼付剤 |
| ES2102036T3 (es) | 1992-06-15 | 1997-07-16 | Celltech Therapeutics Ltd | Derivados con grupo fenilo trisustituido utilizados como inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa iv. |
| GB9212693D0 (en) * | 1992-06-15 | 1992-07-29 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
| CZ14795A3 (en) | 1992-07-28 | 1996-07-17 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Benzene derivative containing phenyl group bound to aryl or heteroaryl fraction through an aliphatic or hetero atom containing group, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof |
| US5891904A (en) | 1992-09-14 | 1999-04-06 | Wolf-Georg Forssmann | Use of inhibitors of phosphodiesterase IV |
| JP3284622B2 (ja) | 1992-10-23 | 2002-05-20 | ソニー株式会社 | ディスク装置 |
| US5429824A (en) | 1992-12-15 | 1995-07-04 | Eastman Kodak Company | Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant |
| KR0144833B1 (ko) * | 1992-12-28 | 1998-07-15 | 김태훈 | 신규의 퀴나졸린 유도체 및 그의 제조방법 |
| IL108520A (en) | 1993-02-15 | 1997-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | 2, 3, 8-TRISUBSTITUTED IMIDAZO £1, 2-a| PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
| EP0695303B1 (de) * | 1993-04-22 | 2001-11-28 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Pyridiniumsalze und ihre verwendung zur bekämpfung von helicobacter-bakterien |
| DE4314963A1 (de) | 1993-05-06 | 1994-11-10 | Bayer Ag | Substituierte Pyridine und 2-Oxo-1,2-dihydropyridine |
| US5556863A (en) | 1993-06-11 | 1996-09-17 | Astra Aktiebolag | Compound for gastric acid secretion inhibition |
| DE59410119D1 (de) | 1993-07-02 | 2002-06-20 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Fluoralkoxy substituierte benzamide und ihre verwendung als zyklisch-nukleotid phosphodiesterase-inhibitoren |
| EP0719561A4 (en) | 1993-08-10 | 1997-07-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Percutaneous absorbent preparation |
| JP3284686B2 (ja) | 1993-08-30 | 2002-05-20 | 株式会社明電舎 | ブレーキダイナモメータシステムのブレーキトルク制御方式 |
| UA48122C2 (uk) | 1993-10-11 | 2002-08-15 | Бік Гульден Ломберг Хеміше Фабрік Гмбх | АЛКОКСІАЛКІЛКАРБАМАТИ ІМІДАЗО[1,2-а]ПІРИДИНІВ, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ ТА ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ НА ЇХ ОСНОВІ |
| US5559110A (en) * | 1994-03-09 | 1996-09-24 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Pharmaceutical formulations of cyclic urea type compounds |
| SE9401197D0 (sv) | 1994-04-11 | 1994-04-11 | Astra Ab | Active compounds |
| ZA954599B (en) | 1994-06-07 | 1996-01-26 | Allergan Inc | Stable gel formulation for topical treatment of skin conditions |
| WO1996003405A1 (de) | 1994-07-28 | 1996-02-08 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Imidazopyridin-azolidinone |
| JP3031280B2 (ja) | 1994-08-19 | 2000-04-10 | 東陶機器株式会社 | 便器洗浄装置 |
| GB9514473D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
| JPH0959152A (ja) | 1995-08-18 | 1997-03-04 | Teisan Seiyaku Kk | 硝酸イソソルビド含有貼付剤 |
| SE512835C2 (sv) * | 1996-01-08 | 2000-05-22 | Astrazeneca Ab | Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare |
| US6114537A (en) | 1996-02-26 | 2000-09-05 | Apotex Inc. | Process for scavenging thiols |
| US5677302A (en) | 1996-02-26 | 1997-10-14 | Apotex Inc. | Thiadiazole compounds useful as proton pump inhibitors |
| FR2746800B1 (fr) * | 1996-03-29 | 1998-06-05 | Jouveinal Inst Rech | Diazepino-indoles inhibiteurs de phosphodiesterases 4 |
| JP3031280U (ja) | 1996-05-15 | 1996-11-22 | サン トップ コンピューター システムズ コーポレーション | 線性ｃｃｄバーコードの読取り装置 |
| CZ296163B6 (cs) | 1996-05-20 | 2006-01-11 | Karboxyamidy chinolinu jako inhibitory TNF a inhibitory PDE-IV | |
| US5972381A (en) | 1996-06-28 | 1999-10-26 | Schering Corporation | Solid solution of an antifungal agent with enhanced bioavailability |
| US5762953A (en) | 1996-08-22 | 1998-06-09 | Theratech, Inc. | Transdermal propentofylline compositions for the treatment of Alzheimers disease |
| EA002113B1 (ru) | 1996-09-04 | 2001-12-24 | Пфайзер Инк. | Производные индазола и их использование в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы (фдэ) типа iv и продуцирования фактора некроза опухоли (фно) |
| CA2271652A1 (en) | 1996-11-12 | 1998-05-22 | Pharmacia & Upjohn Ab | Compact member comprising a plurality of porous cellulose matrices, (pcms), method of manufacturing and use thereof |
| AU734122B2 (en) | 1997-02-17 | 2001-06-07 | Takeda Gmbh | Compositions for the treatment of ARDS or IRDS containing 3-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4- (difluoromethoxy)benzamide and lung surfactant |
| SE9700661D0 (sv) * | 1997-02-25 | 1997-02-25 | Astra Ab | New compounds |
| US6624181B1 (en) * | 1997-02-28 | 2003-09-23 | Altana Pharma Ag | Synergistic combination |
| EP0971922B1 (en) | 1997-03-24 | 2004-04-28 | ALTANA Pharma AG | Tetrahydropyrido compounds |
| FR2762841B1 (fr) | 1997-04-30 | 1999-07-02 | Jouveinal Inst Rech | Diazepino-indolones inhibitrices de phosphodiesterases iv |
| JP2001526703A (ja) | 1997-05-28 | 2001-12-18 | ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング | 縮合ジヒドロピラン |
| IT1294748B1 (it) | 1997-09-17 | 1999-04-12 | Permatec Tech Ag | Formulazione per un dispositivo transdermico |
| IL136285A0 (en) * | 1997-12-08 | 2001-05-20 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Pharmaceutical compositions containing an acid-labile active component |
| SE9801526D0 (sv) | 1998-04-29 | 1998-04-29 | Astra Ab | New compounds |
| NZ508013A (en) * | 1998-05-07 | 2003-08-29 | Corixa Corp | Adjuvant composition for use with an antigen in a vaccine composition |
| US6288234B1 (en) | 1998-06-08 | 2001-09-11 | Advanced Medicine, Inc. | Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein |
| ES2234266T3 (es) | 1998-07-24 | 2005-06-16 | Jago Research Ag | Formulaciones medicas para aerosoles. |
| SE9802793D0 (sv) | 1998-08-21 | 1998-08-21 | Astra Ab | New compounds |
| SE9802794D0 (sv) | 1998-08-21 | 1998-08-21 | Astra Ab | New compounds |
| BR9913152A (pt) * | 1998-08-26 | 2001-05-15 | Smithkline Beecham Corp | Terapias para tratamento de doenças pulmonares |
| AU5970199A (en) | 1998-08-31 | 2000-03-21 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Benzonaphthyridine-n-oxides comprising a pde3 and pde4 inhibiting activity |
| US6436953B1 (en) | 1998-09-23 | 2002-08-20 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Tetrahydropyridoethers |
| HK1042896A1 (zh) | 1998-09-29 | 2002-08-30 | 藤泽药品工业株式会社 | 吡啶并吡嗪化合物的新的盐及其结晶 |
| US6395746B1 (en) | 1998-09-30 | 2002-05-28 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Methods of treating ophthalmic, otic and nasal infections and attendant inflammation |
| WO2000020033A1 (en) * | 1998-10-05 | 2000-04-13 | Eisai Co., Ltd. | Tablets immediately disintegrating in the oral cavity |
| US20020006418A1 (en) | 1998-10-13 | 2002-01-17 | John Kung | Composition to enhance permeation of topical skin agents |
| EP1127059B1 (en) | 1998-11-03 | 2008-02-20 | Nycomed GmbH | Imidazonaphthyridines |
| US6417190B1 (en) * | 1998-12-17 | 2002-07-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Tricyclic nitrogen heterocycles as PDE IV inhibitors |
| DE19858331A1 (de) | 1998-12-17 | 2000-06-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Tricyclische Stickstoffheterocyclen als PDE IV Inhibitoren |
| MY121142A (en) | 1999-02-23 | 2005-12-30 | Smithkline Beecham Corp | Controlled release formulation for treating copd |
| DZ3019A1 (fr) | 1999-03-01 | 2005-05-20 | Smithkline Beecham Corp | Utilisation d'un inhibiteur de pde4 dans la préparation d'un médicament contre la copd. |
| US6270807B1 (en) | 1999-03-02 | 2001-08-07 | L. Perrigo Company | Taste-masked pharmaceutical composition |
| WO2000053182A2 (en) | 1999-03-10 | 2000-09-14 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | 3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxy-n-(3,5-dichloropyrid-4-yl)benzamide in the treatment of multiple sclerosis |
| CN1126468C (zh) | 1999-04-08 | 2003-11-05 | 王力田 | 一种黑玉米秸秆饮料及其制备方法 |
| WO2000063211A1 (en) | 1999-04-17 | 2000-10-26 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Haloalkoxy imidazonaphthyridines |
| KR100328972B1 (ko) | 1999-04-23 | 2002-03-20 | 서경배 | 피부 유용 활성성분을 함유한 화장료 또는 피부도포용 의약품 조성물의 제조방법 및 이러한 방법에 의해 제조된 화장료 또는 피부도포용 의약품 조성물 |
| SI1176960T1 (en) | 1999-05-04 | 2005-04-30 | Altana Pharma Ag | Synergistic combination comprising roflumilast and a pde-3 inhibitor |
| ES2246238T3 (es) | 1999-06-07 | 2006-02-16 | Altana Pharma Ag | Nueva preparacion y forma de administracion que comprende un inhibidor de las bombas de protones labil en medio acido. |
| DE19925710C2 (de) | 1999-06-07 | 2002-10-10 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue Zubereitung und Darreichungsform enthaltend einen säurelabilen Protonenpumpenhemmer |
| PT1200090E (pt) | 1999-08-03 | 2013-11-25 | Icos Corp | Formulação farmacêutica à base de um beta-carbolina e seu uso para tratar a disfunção sexual. |
| CA2715683A1 (en) * | 1999-08-21 | 2001-03-01 | Nycomed Gmbh | Synergistic combination |
| US6174878B1 (en) | 1999-08-31 | 2001-01-16 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical use of kappa opioid agonists to treat otic pain |
| US6375968B1 (en) | 1999-10-22 | 2002-04-23 | 3M Innovative Properties Company | Encapsulated active material immobilized in hydrogel microbeads |
| AU776920B2 (en) | 1999-10-25 | 2004-09-23 | Sony Corporation | Method for managing content data |
| US7076437B1 (en) | 1999-10-29 | 2006-07-11 | Victor Levy | Process for consumer-directed diagnostic and health care information |
| JP2003513038A (ja) * | 1999-10-29 | 2003-04-08 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ホスホジエステラーゼ４阻害剤の投与法 |
| US6985188B1 (en) | 1999-11-30 | 2006-01-10 | Thomson Licensing | Video decoding and channel acquisition system |
| US6258833B1 (en) | 1999-12-23 | 2001-07-10 | Icos Corporation | Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors |
| US6348602B1 (en) * | 1999-12-23 | 2002-02-19 | Icos Corporation | Cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors |
| CZ20022413A3 (cs) | 2000-01-31 | 2003-08-13 | Pfizer Products Inc. | Pyrimidinkarboxamidy užitečné jako inhibitory isozymů PDE4 |
| US6379682B1 (en) * | 2000-02-07 | 2002-04-30 | Color Access, Inc. | Clear water-in-oil emulsions |
| US20030207845A1 (en) * | 2001-02-08 | 2003-11-06 | Keating Elizabeth T. | Method and compositions for treating an inflammatory disease |
| WO2001060358A1 (en) | 2000-02-16 | 2001-08-23 | University Of Nebraska Medical Center | Method and compositions for treating fibrotic diseases |
| EP1272144A4 (en) * | 2000-03-27 | 2006-04-26 | Schott Ag | NEW COSMETIC BODY CLEANING AGENT AND FOOD SUPPLEMENTS CONTAINING BIOACTIVE GLASS AND METHODS FOR THE PREPARATION AND USE THEREOF |
| GB0011802D0 (en) * | 2000-05-16 | 2000-07-05 | Smithkline Beecham | Method for enhancing cognitive function |
| EP1289961A1 (en) * | 2000-05-25 | 2003-03-12 | Merck Frosst Canada & Co. | Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor |
| EP1161950A1 (en) * | 2000-06-09 | 2001-12-12 | Warner-Lambert Company | Use of diazepinoindoles for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
| AR029984A1 (es) | 2000-07-27 | 2003-07-23 | Smithkline Beecham Corp | Metodo para reducir las exacerbaciones asociadas copd ambito |
| US20040005995A1 (en) * | 2001-07-26 | 2004-01-08 | Edelson Jeffrey D | Method for reducing exacerbations associated with copd |
| EP1199074A1 (en) | 2000-09-15 | 2002-04-24 | Warner-Lambert Company | Pharmaceutical composition for preventing or treating a disease associated with an excess of il-12 production |
| US20020193393A1 (en) * | 2001-03-07 | 2002-12-19 | Michel Pairet | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors |
| US6528527B2 (en) | 2000-11-07 | 2003-03-04 | Merck & Co., Inc. | Method of treatment with a combination of a PDE4 inhibitor and a leukotriene antagonist |
| US20100310477A1 (en) * | 2000-11-28 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients |
| UA80393C2 (uk) | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
| DE10061137B4 (de) | 2000-12-07 | 2016-10-06 | Takeda Gmbh | Neue pharmazeutische Zubereitung |
| US7147869B2 (en) | 2000-12-07 | 2006-12-12 | Altana Pharma Ag | Rapidly disintegrating tablet comprising an acid-labile active ingredient |
| CA2430824C (en) | 2000-12-07 | 2012-05-08 | Altana Pharma Ag | Pharmaceutical preparation in the form of a suspension comprising an acid-labile active ingredient |
| EP1341524B1 (en) | 2000-12-07 | 2011-10-19 | Nycomed GmbH | Pharmaceutical preparation in the form of a paste comprising an acid-labile active ingredient |
| NZ527585A (en) | 2001-02-15 | 2005-04-29 | Tanabe Seiyaku Co | Tablets quickly disintegrated in oral cavity |
| CA2440069A1 (en) | 2001-03-05 | 2002-09-12 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Taste masked pharmaceutical compositions |
| FR2821745B1 (fr) | 2001-03-09 | 2004-07-02 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Granules et granules enrobes au gout masque |
| US6702796B2 (en) | 2001-03-26 | 2004-03-09 | The Procter & Gamble Company | Absorbent interlabial device having an improved tab |
| UA77656C2 (en) | 2001-04-07 | 2007-01-15 | Glaxo Group Ltd | S-fluoromethyl ester of 6-alpha, 9-alpha-difluoro-17-alpha-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-11-beta-hydroxy-16- alpha-methyl-3-oxoandrosta-1,4-dien-17-beta-carbothioacid as anti-inflammatory agent |
| US6872382B1 (en) | 2001-05-21 | 2005-03-29 | Alcon, Inc. | Use of selective PDE IV inhibitors to treat dry eye disorders |
| AU2002314102A1 (en) | 2001-05-25 | 2002-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Combination of a pde4 inhibitor and tiotropium or derivate thereof for treating obstructive airways |
| RU2003105463A (ru) | 2001-06-27 | 2004-11-27 | Пробиодруг Аг (De) | Пептидные структуры, пригодные для конкурентного модулирования катализа, осуществляемого дипептидилпептидазой iv |
| US20030092706A1 (en) | 2001-11-09 | 2003-05-15 | Johannes Barsig | Combination |
| US6723348B2 (en) | 2001-11-16 | 2004-04-20 | Ethypharm | Orodispersible tablets containing fexofenadine |
| SI1478358T1 (sl) | 2002-02-11 | 2013-09-30 | Bayer Healthcare Llc | Sorafenib tozilat za zdravljenje bolezni, značilnih po abnormalni angiogenezi |
| US6756392B2 (en) * | 2002-02-11 | 2004-06-29 | Pfizer Inc | Nicotinamide derivatives useful as PDE4 inhibitors |
| MY140561A (en) | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| BR0310061A (pt) | 2002-05-16 | 2005-03-01 | Pharmacia Corp | Métodos para o tratamento de doenças e condições respiratórias com um inibidor seletivo da inos e um inibidor da pde e suas composições |
| US20030215498A1 (en) | 2002-05-17 | 2003-11-20 | Harland Ronald S. | Rapidly disintegrating comressed tablets comprising biologically active compounds |
| PT1511516E (pt) | 2002-05-28 | 2009-02-20 | Nycomed Gmbh | Preparação farmacêutica para aplicação tópica |
| US20030235631A1 (en) | 2002-06-17 | 2003-12-25 | Pfizer Inc. | Combination treatment for depression and anxiety |
| US20040058950A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and PDE-IV inhibitors |
| WO2004009776A2 (en) * | 2002-07-19 | 2004-01-29 | Abbott Biotechnology Ltd. | TREATMENT OF TNFα RELATED DISORDERS |
| US20030018071A1 (en) * | 2002-08-09 | 2003-01-23 | Rennard Stephen I. | Method and compositions for treating fibrotic diseases |
| BR0313330A (pt) | 2002-08-10 | 2005-06-14 | Altana Pharma Ag | Piperidina-ftalazonas substituìdas com pirrolidinadiona como inibidores de pde4 |
| JP4587294B2 (ja) | 2002-08-29 | 2010-11-24 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｐｄｅ４インヒビターとしての２−ヒドロキシ−６−フェニルフェナントリジン |
| EP1536774A1 (en) | 2002-09-04 | 2005-06-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Taste masked dosage forms and processes for their preparation |
| US6822114B1 (en) | 2002-10-08 | 2004-11-23 | Albemarle Corporation | Process for production of fluoroalkoxy-substituted benzamides and their intermediates |
| DK1567139T3 (da) * | 2002-11-27 | 2008-11-03 | Nycomed Gmbh | Hidtil ukendt synergistisk kombination der omfatter roflumilast og formoterol |
| NZ540658A (en) * | 2002-11-27 | 2007-03-30 | Altana Pharma Ag | Synergistic combination comprising roflumilas and (R,R)-formoterol |
| WO2004052345A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Coating composition for taste masking coating and methods for their application and use |
| DE602004023478D1 (de) | 2003-01-30 | 2009-11-19 | Ethypharm Sa | Geschmacksmaskierte beschichtete teilchen, verfahren zur herstellung und in der mundhöhle dispergierbare tabletten enthaltend die beschichteten teilchen |
| ES2335498T3 (es) | 2003-03-10 | 2010-03-29 | Nycomed Gmbh | Nuevo proceso para la preparacion de reflumilast. |
| WO2004084896A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Altana Pharma Ag | Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases |
| CA2525946C (en) | 2003-05-22 | 2013-01-29 | Altana Pharma Ag | Composition comprising a pde4 inhibitor and a pde5 inhibitor |
| US20050026883A1 (en) | 2003-07-31 | 2005-02-03 | Robinson Cynthia B. | Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease |
| US20060228410A1 (en) * | 2003-08-11 | 2006-10-12 | Hubert Dumont | Flavored taste-masked pharmaceutical formulation made using a one-step coating process |
| US20070154550A1 (en) | 2003-08-28 | 2007-07-05 | Potdar Arti | Pharmaceutical composition comprising anticonvulsant with taste mask coating |
| EP1670742A1 (en) | 2003-09-12 | 2006-06-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of roflumilast |
| EP1677778A2 (en) | 2003-10-09 | 2006-07-12 | Inverseon, Inc. | Method of treating airway diseases with beta-adrenergic inverse agonists |
| CA2542277A1 (en) | 2003-10-21 | 2005-05-12 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment or prevention of respiratory inflammation with a cyclooxygenase-2 inhibitor in combination with a phosphodiesterase 4 inhibitor and compositions therewith |
| AU2004299277A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-06-30 | Glaxo Group Limited | Pyrazolo (3,4-b) pyridine compounds, and their use as phosphodiesterase inhibitors |
| JP2007536350A (ja) * | 2004-05-10 | 2007-12-13 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 肺気腫の予防又は治療のためのロフルミラストの使用 |
| US7562356B2 (en) * | 2004-09-22 | 2009-07-14 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Automatically resolving patch dependencies for a path bundle |
| DE102004046235A1 (de) | 2004-09-22 | 2006-03-30 | Altana Pharma Ag | Arzneimittelzubereitung |
| US7884059B2 (en) * | 2004-10-20 | 2011-02-08 | Afton Chemical Corporation | Oil-soluble molybdenum derivatives derived from hydroxyethyl-substituted Mannich bases |
| US20060105038A1 (en) * | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation |
| WO2006094640A2 (en) | 2005-03-04 | 2006-09-14 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Roflumilast and integrin inhibitor combination and method of treatment |
| US8663694B2 (en) | 2005-03-16 | 2014-03-04 | Takeda Gmbh | Taste masked dosage form containing roflumilast |
| US20060293343A1 (en) | 2005-05-18 | 2006-12-28 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Pyrimidine derivatives |
| CA2657093A1 (en) | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Steven P. Govek | Bicyclic heteroaryl inhibitors of pde4 |
| USD580547S1 (en) * | 2007-07-31 | 2008-11-11 | Nycomed Gmbh | Tablet |
| JP5271070B2 (ja) | 2008-12-24 | 2013-08-21 | エスアイアイ・プリンテック株式会社 | ヘッドチップ、液体噴射ヘッド及び液体噴射装置 |
| US20120052122A1 (en) | 2010-08-26 | 2012-03-01 | Nycomed Gmbh | Treatment Of Chronic Obstructive Pulmonary Disease With Phosphodiesterase-4 Inhibitor |
| EP2704697B1 (en) | 2011-05-06 | 2018-09-12 | GlaxoSmithKline Consumer Healthcare (UK) IP Limited | Sustained release paracetamol formulations |
| NZ629684A (en) | 2012-03-05 | 2016-10-28 | Gilead Calistoga Llc | Polymorphic forms of (s)-2-(1-(9h-purin-6-ylamino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3h)-one |
| US8921307B2 (en) | 2012-11-20 | 2014-12-30 | Novartis Ag | Synthetic linear apelin mimetics for the treatment of heart failure |
-
2003
- 2003-02-13 MY MYPI20030495A patent/MY140561A/en unknown
- 2003-02-18 TW TW092103296A patent/TWI363636B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-02-18 PE PE2003000169A patent/PE20030823A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-02-19 PL PL370595A patent/PL226401B1/pl unknown
- 2003-02-19 US US10/505,138 patent/US7951397B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-19 ME MEP-855/08A patent/ME00566A/xx unknown
- 2003-02-19 ES ES03704652T patent/ES2384378T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-19 EP EP03704652A patent/EP1478399B1/en not_active Revoked
- 2003-02-19 NZ NZ535197A patent/NZ535197A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-19 ES ES10173234T patent/ES2424634T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-19 EP EP10173234.5A patent/EP2258394B1/en not_active Revoked
- 2003-02-19 KR KR1020047012904A patent/KR101253033B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-19 UA UA20040907576A patent/UA84266C2/uk unknown
- 2003-02-19 IL IL16284303A patent/IL162843A0/xx active IP Right Grant
- 2003-02-19 RS YU73604A patent/RS52548B/sr unknown
- 2003-02-19 JP JP2003569234A patent/JP4163120B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-19 SI SI200332160T patent/SI1478399T1/sl unknown
- 2003-02-19 KR KR1020107019428A patent/KR101386843B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-19 GE GEAP8411A patent/GEP20074079B/en unknown
- 2003-02-19 MX MXPA04005759A patent/MXPA04005759A/es active IP Right Grant
- 2003-02-19 DK DK03704652.1T patent/DK1478399T3/da active
- 2003-02-19 SI SI200332288T patent/SI2258394T1/sl unknown
- 2003-02-19 PT PT03704652T patent/PT1478399E/pt unknown
- 2003-02-19 BR BR0307739-0A patent/BR0307739A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-02-19 AT AT03704652T patent/ATE550038T1/de active
- 2003-02-19 AU AU2003206924A patent/AU2003206924B2/en not_active Expired
- 2003-02-19 WO PCT/EP2003/001650 patent/WO2003070279A1/en not_active Ceased
- 2003-02-19 CN CN038042304A patent/CN1635909B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-19 CN CN201210231798.1A patent/CN102764242B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-02-19 PT PT101732345T patent/PT2258394E/pt unknown
- 2003-02-19 EA EA200401019A patent/EA008219B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2003-02-19 CA CA2475923A patent/CA2475923C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-19 DK DK10173234.5T patent/DK2258394T3/da active
- 2003-02-20 AR ARP030100542A patent/AR038527A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-07-02 TN TNP2004000124A patent/TNSN04124A1/en unknown
- 2004-07-04 IL IL162843A patent/IL162843A/en unknown
- 2004-07-09 MA MA27774A patent/MA27100A1/fr unknown
- 2004-08-18 IS IS7410A patent/IS7410A/is unknown
- 2004-08-19 EC EC2004005238A patent/ECSP045238A/es unknown
- 2004-11-22 NO NO20043904A patent/NO332844B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-10 US US11/501,836 patent/US20060269600A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-09-07 US US12/876,996 patent/US20110060016A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-01-18 US US13/008,842 patent/US8431154B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-05-31 CY CY20121100493T patent/CY1112811T1/el unknown
-
2013
- 2013-01-11 US US13/739,457 patent/US20130131123A1/en not_active Abandoned
- 2013-04-30 US US13/874,065 patent/US9468598B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-07-31 CY CY20131100654T patent/CY1114210T1/el unknown
- 2013-09-26 US US14/038,678 patent/US20140031397A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-26 US US14/038,666 patent/US20140031396A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-02-12 IL IL237196A patent/IL237196A0/en unknown
- 2015-06-05 US US14/731,964 patent/US20150290178A1/en not_active Abandoned
- 2015-06-09 US US14/735,004 patent/US20150290179A1/en not_active Abandoned
- 2015-06-09 US US14/735,015 patent/US20150290180A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS73604A (sr) | Oralno doziranje oblika koji sadrži pde 4 inhibitor kao aktivni sastojak i polivinilpirolidon kao ekspicijent | |
| JP2008533089A (ja) | ロフルミラストを含有する矯味された剤形 | |
| ZA200406644B (en) | Oral dosage form containing a PDE 4 inhibitor as an active ingredient and polyvinylpyroolidone as excipient | |
| HK1178435B (en) | Oral dosage form containing a pde 4 inhibitor as an active ingredient and polyvinylpyrrolidon as excipient | |
| HK1178435A (en) | Oral dosage form containing a pde 4 inhibitor as an active ingredient and polyvinylpyrrolidon as excipient | |
| HK1077752B (en) | Oral dosage form containing a pde 4 inhibitor as an active ingredient and polyvinylpyrrolidon as excipient |