RU2207151C2 - Иммобилизованный и стабилизированный комплекс антагониста, лютеинизирующий гормон высвобождающего гормона, способ его получения, лекарственное средство - Google Patents
Иммобилизованный и стабилизированный комплекс антагониста, лютеинизирующий гормон высвобождающего гормона, способ его получения, лекарственное средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2207151C2 RU2207151C2 RU99123056/14A RU99123056A RU2207151C2 RU 2207151 C2 RU2207151 C2 RU 2207151C2 RU 99123056/14 A RU99123056/14 A RU 99123056/14A RU 99123056 A RU99123056 A RU 99123056A RU 2207151 C2 RU2207151 C2 RU 2207151C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- complex
- cetrorelix
- antagonist
- polyamino acid
- release
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title 1
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 title 1
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 229920002643 polyglutamic acid Polymers 0.000 claims description 9
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 claims description 8
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 5
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 claims description 4
- WGWPBHBZVYAVTQ-HQDLIPOVSA-N (2r)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]-methylamino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCC(N)C(C)C)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCC(N)C(=O)C1=CC=NC=C1 WGWPBHBZVYAVTQ-HQDLIPOVSA-N 0.000 claims description 3
- NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-(ca Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N 0.000 claims description 3
- VSZVSSYQFUFEQG-GJZGRUSLSA-N (2s)-5-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CC=C21 VSZVSSYQFUFEQG-GJZGRUSLSA-N 0.000 claims description 3
- 108010082661 2-naphthylalanyl-glutamic acid Proteins 0.000 claims description 3
- 108010046892 A 75998 Proteins 0.000 claims description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 108010070670 antarelix Proteins 0.000 claims description 3
- 231100000502 fertility decrease Toxicity 0.000 claims description 3
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 claims description 3
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 claims description 3
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 3
- 108010083551 iturelix Proteins 0.000 claims description 3
- QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N iturelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)C=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N 0.000 claims description 3
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 claims description 3
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 claims description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N azain Natural products C1=CN=C2NC=CC2=C1 MVXVYAKCVDQRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 abstract description 14
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 6
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 abstract description 4
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 abstract description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 3
- -1 especially Proteins 0.000 abstract description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 abstract description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 abstract 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 abstract 1
- 229920000608 Polyaspartic Polymers 0.000 abstract 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 abstract 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 abstract 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 2
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 2
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000009878 intermolecular interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000009941 weaving Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/645—Polycationic or polyanionic oligopeptides, polypeptides or polyamino acids, e.g. polylysine, polyarginine, polyglutamic acid or peptide TAT
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и касается создания препарата пролонгированного действия, содержащего антагонисты ЛГ-ВГ, в особенности цетрореликса, на основе комплекса с подходящими биофильными носителями, обеспечивающего направленное высвобождение активного соединения в течение нескольких недель. Для образования комплекса с цетрореликсом используют кислые полиаминокислоты - полиглутаминовую и полиаспарагиновую, имеющую среднюю молекулярную массу 5000-20000 г/моль. Комплексы цетрореликса с полиаминокислотами образуются осаждением из водных растворов при объединении растворов компонентов, с последующим отделением осадка центрифугированием и высушиванием лиофилизацией. Опыты на животных показали принципиальную эффективность комплексов цетрореликса с полиаминокислотами в качестве препаратов пролонгированного действия. Благодаря связыванию центрореликса полиаминокислотами в комплексе продолжительность супрессии тестостерона у самцов мышей достигает более 600 ч. При этом высвобождение активного соединения можно регулировать в зависимости от типа полимера и его молекулярной массы. Преимущество изобретения заключается в создании нового препарата пролонгированного действия. 3 с. и 4 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл.
Description
Изобретение относится к стабилизированному активному комплексу пролонгированного действия антагонистов ЛГ-ВГ, таких как антид, антареликс, азалин, А-75998, ганиреликс, антагонист Nal-Glu, с полиаминокислотой, особенно с полиглутаминовой кислотой или полиаспарагиновой кислотой, а также к способу получения таких комплексов и содержащему такие комплексы лекарственному средству.
Представленный в описании комплекс пептидный гормон-полиаминокислота может найти применение в медицине, например в терапии гормонзависимых опухолей, таких как карцинома молочной железы и предстательной железы, доброкачественная гипертрофия предстательной железы, а также в гинекологии для лечения эндометриоза, гистероскопии и нарушения фертильности.
Уровень техники.
В патентах Германии DD 257197, DD 269785, DD 299265 описаны способы получения модифицированных, а именно иммобилизованных и стабилизированных активных пептидных препаратов, их фармакологические свойства на примерах инсулина и других биологически активных протеогормонов. Отличительным признаком этих препаратов является образование комплексов активных пептидов с полиаминокислотами. В цитированных патентах описан способ, согласно которому комплекс получают в присутствии муравьиной кислоты, а также органического растворителя, такого как хлороформ, в довольно жестких условиях. При этом возможна частичная инактивация и снижение стабильности пептидных гормонов.
В 1981 г. в патентной литературе (ЕР 0042753 и ЕР 0049628) впервые была описана плохо растворимая соль или комплекс аналога ЛГ-ВГ. Получение этого комплекса было предпринято с целью создания фармацевтического препарата для применения в различных областях медицины.
В 1989 г. в патенте DE 3822459 Орсолини описал способ получения нерастворимого в воде полипептида за счет комплексообразования аналога ЛГ-ВГ с эмбоновой кислотой, таннином и стеариновой кислотой. Полученный плохо растворимый комплекс, кроме того, был включен в полимерный матрикс, представляющий собой сополимер молочная кислота-гликолевая кислота.
Другие способы получения комплексов цетрореликса, включенных в сополимер молочная кислота-гликолевая кислота, описаны Орсолини и Геймгартнером в патентах DE 4223282 и 4223284. В этих патентах рассмотрены плохо растворимые цетрореликссодержащие комплексы с эмбоновой кислотой, таннином, стеариновой кислотой и пальмитиновой кислотой.
Сущность изобретения
Целью настоящего изобретения является получение препаратов пролонгированного действия, содержащих антагонисты ЛГ-ВГ с улучшенными и регулируемыми свойствами и повышенной устойчивостью в отношении преждевременного расщепления протеазами для терапии в известных областях медицины, таких как лечение гормонзависимых опухолей, например карциномы молочной железы и предстательной железы, доброкачественной гипертрофии предстательной железы, а также в гинекологии для лечения эндометриоза, гистероскопии и нарушения фертильности, и разработка простых и экологически безопасных способов получения таких препаратов.
Целью настоящего изобретения является получение препаратов пролонгированного действия, содержащих антагонисты ЛГ-ВГ с улучшенными и регулируемыми свойствами и повышенной устойчивостью в отношении преждевременного расщепления протеазами для терапии в известных областях медицины, таких как лечение гормонзависимых опухолей, например карциномы молочной железы и предстательной железы, доброкачественной гипертрофии предстательной железы, а также в гинекологии для лечения эндометриоза, гистероскопии и нарушения фертильности, и разработка простых и экологически безопасных способов получения таких препаратов.
Целью изобретения является также создание нового препарата пролонгированного действия с улучшенными и регулируемыми свойствами, содержащего антагонисты ЛГ-ВГ, такие как антид, антареликс, азалин, А-75998, ганиреликс, антагонист Nal-Glu, предпочтительно цетрореликс, и биологически деградируемые полимеры, и разработка способа его получения.
Поставленная цель изобретения достигается тем, что иммобилизованный и стабилизированный активный препарат пептидного гормона для парентерального введения получают из комплекса антагониста ЛГ-ВГ с полиаминокислотой, предпочтительно полиглутаминовой и полиаспарагиновой кислотами, причем комплекс полиаминокислота-гормон получают в водном растворе в отсутствие органического растворителя, а затем высушивают лиофильно. В результате получают комплекс с регулируемыми свойствами. Регулирование скорости высвобождения активных соединений достигается путем изменения типа и молекулярной массы полиаминокислоты с помощью введения в полимерную цепь гидрофобных аминокислот или с помощью частичной этерификации (фиг.2 и фиг.3).
Комплекс согласно изобретению может быть использован в медицине для терапии гормонзависимых опухолей, таких как карцинома молочной железы и предстательной железы, доброкачественная гипертрофия предстательной железы, а также в гинекологии для стимуляции овуляции, оплодотворения in vitro, лечения эндометриоза и в связи с гистероскопией.
В описании изобретения термин комплекс означает объединение двух или более компонентов с образованием плохо растворимой системы нестехиометрического состава. При этом происходит несколько типов взаимодействия, среди которых главную роль играют нековалентные связи.
В литературе плохо растворимые пептидные комплексы иногда называют солями. Этот термин также во многих случаях неточен, поскольку, как уже упоминалось, речь не идет о соединениях с определенным составом. В пептидах и белках имеют место ионные взаимодействия, однако не только они ответственны за строение и агрегатное состояние. Для пептидов и белков термин "комплекс" или "соль" имеет более широкое значение из-за наличия множества функциональных групп, взаимодействия которых определяют структуру белка и пептида.
Перечень чертежей.
На фиг.1 представлены кривые, демонстрирующие высвобождение цетрореликса из комплекса с полиаминокислотами.
На фиг.2 представлены кривые, демонстрирующие высвобождение цетрореликса из комплекса с частично этерифицированными полиаминокислотами.
На фиг.3 представлены кривые, демонстрирующие высвобождение цетрореликса из комплекса с полиаминокислотами, модифицированными гидрофобными аминокислотами.
На фиг.4 представлены кривые, демонстрирующие подавление тестостерона у самцов крыс при введении им комплекса цетрореликса с полиаминокислотами в дозе 1,5 мг/кг.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения.
Согласно изобретению используют полиаминокислоты, которые пригодны в качестве биосовместимых носителей пептидов при условии, что активное соединение не образует с полимером химическую связь, а фиксируется на нем исключительно за счет нековалентных связей и гидрофобных взаимодействий.
Неожиданным образом установлено, что антагонист ЛГ-ВГ цетрореликс обладает высоким сродством к полиаминокислотам, в особенности к полиаминоглутаминовой и полиаспарагиновой кислотам. Такое высокое сродство цетрореликса нельзя было предвидеть на основании литературных данных или структуры пептида. Самопроизвольно выпадающий в осадок комплекс характеризуется определенным содержанием гормона. Для изменения в комплексе содержания гормона и для получения точно определенного содержания гормона наиболее подходящим методом является лиофилизация. Условия получения комплекса согласно изобретению являются существенно более мягкими по сравнению с известными из патентов, благодаря чему снижается возможная инактивация гормонов. Межмолекулярные взаимодействия, происходящие при смешивании растворов, позволяют получить стабильные комплексы, которые характеризуются регулируемой скоростью высвобождения действующего соединения и высокой устойчивостью к протеолизу.
Полиаминокислоты определяют не только пролонгирующие свойства комплекса, но и одновременно обеспечивают защиту активных соединений от нежелательного преждевременного протеолиза. В связи с этим очевидно, что преимуществом таких препаратов является их пролонгированное действие.
Пролонгированные свойства комплексов в основном достигаются путем варьирования типа и молекулярной массы полиаминокислот, включения в полимерную цепь аминокислот с гидрофобными боковыми группами и путем частичной этерификации имеющихся в наличии карбоксильных групп.
Далее для иллюстрации сущности изобретения приводятся следующие примеры, которые не ограничивают объем притязаний согласно изобретению.
Получение комлексов полиаминокислота-пептид путем осаждения
Пример 1
50 мг полиаминокислоты растворяют в 5 мл H2O путем добавления к полиглутаминовой кислоте 1 н. NH4OH при слабом нагревании до 40oС и обработке ультразвуком. 50 мг цетрореликса (в виде ацетата) растворяют в 4 мл воды. Раствор полиаминокислоты перемешивают и добавляют раствор цетрореликса одной порцией, затем смесь выдерживают при 4oС в течение 4 ч. Полученную смесь центрифугируют при 4000 об/мин в течение 5 мин, супернатант отбрасывают и осадок сушат в вакууме над Р2О5 в течение 24 ч.
Пример 1
50 мг полиаминокислоты растворяют в 5 мл H2O путем добавления к полиглутаминовой кислоте 1 н. NH4OH при слабом нагревании до 40oС и обработке ультразвуком. 50 мг цетрореликса (в виде ацетата) растворяют в 4 мл воды. Раствор полиаминокислоты перемешивают и добавляют раствор цетрореликса одной порцией, затем смесь выдерживают при 4oС в течение 4 ч. Полученную смесь центрифугируют при 4000 об/мин в течение 5 мин, супернатант отбрасывают и осадок сушат в вакууме над Р2О5 в течение 24 ч.
Так как стехиометрических комплексов не образуется, выход рассчитывают относительно суммарного количества исходных веществ. На фиг.1 приведены различные кривые зависимости высвобождения цетрореликса в статичных условиях от молекулярной массы (среда высвобождения: 0,01 М ацетат аммония, рН 7,0).
Выход 50-65% от теоретически возможного.
Содержание цетрореликса в комплексе приведено в таблице.
Получение комплексов полиаминокислота-пептид с определенным содержанием пептида путем лиофилизации.
Пример 2
Комплекс цетрореликса с 50% содержанием пептида.
Комплекс цетрореликса с 50% содержанием пептида.
50 мг полиаминокислоты растворяют в 5 мл H2O путем добавления к полиглутаминовой кислоте 1 н. NH4OH при слабом нагревании до 40oС и обработке ультразвуком. 50 мг цетрореликса (в виде ацетата) растворяют в 4 мл воды. Раствор полиаминокислоты перемешивают, добавляют раствор цетрореликса одной порцией и перемешивают еще 2 мин. Образующийся комплекс замораживают при -20oС и лиофилизируют. Так как стехиометричный комплекс не образуется, выход рассчитывают относительно суммарного количества исходных веществ.
Выход: 90-95% от теоретически возможного.
Содержание цетрореликса в комплексе: 45-50%.
Пример 3
Комлекс с 70% содержанием цетрореликса получают аналогичным способом при соответствующем изменении количеств полиаминокислоты и цетрореликса.
Комлекс с 70% содержанием цетрореликса получают аналогичным способом при соответствующем изменении количеств полиаминокислоты и цетрореликса.
Пример 4
Увеличение гидрофобности, связанное с увеличением содержания пролонгирующего компонента, в частности, достигается также с помощью частичной этерификации карбоксильных групп. На фиг.2 приведены кривые зависимости высвобождения цетрореликса из цетрореликссодержащих комплексов от степени этерификации метилового эфира полиглутаминовой кислоты. На фиг.3 - кривые зависимости высвобождения цетрореликса из цетрореликссодержащих комплексов сополимеров полиглутаминовой кислоты с лейцином и фенилаланином.
Увеличение гидрофобности, связанное с увеличением содержания пролонгирующего компонента, в частности, достигается также с помощью частичной этерификации карбоксильных групп. На фиг.2 приведены кривые зависимости высвобождения цетрореликса из цетрореликссодержащих комплексов от степени этерификации метилового эфира полиглутаминовой кислоты. На фиг.3 - кривые зависимости высвобождения цетрореликса из цетрореликссодержащих комплексов сополимеров полиглутаминовой кислоты с лейцином и фенилаланином.
Пример 5
Для подтверждения результатов по высвобождению, полученных in vitro, действие цетрореликссодержащих комплексов исследуют на животных. Для проведения эксперимента используют цетрореликссодержащие комплексы со следующими полиаминокислотами:
- полиглутаминовая кислота, М 5000 г/моль
- полиглутаминовая кислота, М 16000 г/моль
- полиаспарагиновая кислота, М 7300 г/моль.
Для подтверждения результатов по высвобождению, полученных in vitro, действие цетрореликссодержащих комплексов исследуют на животных. Для проведения эксперимента используют цетрореликссодержащие комплексы со следующими полиаминокислотами:
- полиглутаминовая кислота, М 5000 г/моль
- полиглутаминовая кислота, М 16000 г/моль
- полиаспарагиновая кислота, М 7300 г/моль.
На фиг.4 приведены данные по супрессии тестостерона у самцов крыс после однократной подкожной инъекции в дозе 1,5 мг/кг. Для каждой группы исследуемых комплексов используют 5 животных.
На основании полученных результатов показано, что продолжительность действия исследованных комплексов при тестировании супрессии тестостерона составляет более 600 ч (фиг.4).
Благодаря своим основным свойствам и эффективности действия комплексы цетрореликс-полиаминокислота могут быть использованы в качестве препаратов пролонгированного действия.
Claims (7)
1. Иммобилизованный и стабилизированный комплекс гидрофобного синтетического антагониста ЛГ-ВГ с полиаминокислотой, в частности, полиглутаминовой кислотой или полиаспарагиновой кислотой, имеющей среднюю молекулярную массу 5000-20000 г/моль, с регулируемым содержанием пептидного гормона.
2. Комплекс по п.1, отличающийся тем, что в качестве антагониста ЛГ-ВГ он содержит антид, антареликс, азаин, А-75998, ганиреликс, Nal-Glu антагонист или предпочтительно цетрореликс.
3. Комплекс по п.1 или 2, отличающийся тем, что в качестве полиаминокислоты он содержит полиаминокислоту с гидрофобными аминокислотами в полимерной цепи или частично этерифицированную полиаминокислоту.
4. Способ получения иммобилизованного и стабилизированного активного препарата пептидного гормона для парентерального введения на основе комплекса антагониста ЛГ-ВГ с полиаминокислотой по любому из пп.1, 2 или 3, включающий осаждение указанного комплекса из водного раствора, отличающийся тем, что скорость высвобождения антагониста ЛГ-ВГ регулируют посредством включения гидрофобных аминокислот в полимерную цепь или посредством частичной этерификации полиаминокислоты.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что осаждение комплекса из водного раствора осуществляют лиофилизацией.
6. Лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-3, вспомогательные вещества, носители и стабилизаторы.
7. Лекарственное средство по п.6, отличающееся тем, что оно предназначено для применения при лечении гормонзависимых опухолей, предпочтительно карцином молочной железы, матки и предстательной железы, доброкачественной гипертрофии предстательной железы, нарушений фертильности, эндометриоза и при гистероскопии, а также для оплодотворения in vitro.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19712718.5 | 1997-03-26 | ||
| DE19712718A DE19712718C2 (de) | 1997-03-26 | 1997-03-26 | Immobilisierte und aktivitätsstabilisierte Komplexe von LHRH-Antagonisten und Verfahren zu deren Herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU99123056A RU99123056A (ru) | 2001-08-10 |
| RU2207151C2 true RU2207151C2 (ru) | 2003-06-27 |
Family
ID=7824698
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU99123056/14A RU2207151C2 (ru) | 1997-03-26 | 1998-03-11 | Иммобилизованный и стабилизированный комплекс антагониста, лютеинизирующий гормон высвобождающего гормона, способ его получения, лекарственное средство |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6022860A (ru) |
| EP (1) | EP0981377B1 (ru) |
| JP (1) | JP4180120B2 (ru) |
| CN (1) | CN1150943C (ru) |
| AR (1) | AR012186A1 (ru) |
| AT (1) | ATE249245T1 (ru) |
| AU (1) | AU747808B2 (ru) |
| BR (1) | BR9807887B1 (ru) |
| CA (1) | CA2285054C (ru) |
| CZ (1) | CZ300755B6 (ru) |
| DE (2) | DE19712718C2 (ru) |
| DK (1) | DK0981377T3 (ru) |
| ES (1) | ES2206912T3 (ru) |
| HU (1) | HUP0002059A3 (ru) |
| IL (1) | IL131181A (ru) |
| NO (1) | NO327404B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ337343A (ru) |
| PL (1) | PL190090B1 (ru) |
| PT (1) | PT981377E (ru) |
| RU (1) | RU2207151C2 (ru) |
| SK (1) | SK284461B6 (ru) |
| TR (1) | TR199902168T2 (ru) |
| TW (1) | TW520288B (ru) |
| UA (1) | UA69381C2 (ru) |
| WO (1) | WO1998042381A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA982225B (ru) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6828415B2 (en) | 1993-02-19 | 2004-12-07 | Zentaris Gmbh | Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use |
| EP0788799A3 (en) * | 1996-02-07 | 1998-10-21 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | LHRH-Antagonists in the treatment of fertility disorders |
| US5968895A (en) | 1996-12-11 | 1999-10-19 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| US20070185032A1 (en) * | 1996-12-11 | 2007-08-09 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| CZ301912B6 (cs) * | 1998-04-23 | 2010-07-28 | Zentaris Ivf Gmbh | Lécivo na lécení neplodnosti nitrodeložní inseminací |
| CO5160256A1 (es) * | 1999-02-08 | 2002-05-30 | Zentaris Ag | Sales de peptidos farmaceuticamente activos para la liberacion sostenida y proceso de produccion |
| DE10024451A1 (de) * | 2000-05-18 | 2001-11-29 | Asta Medica Ag | Pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung |
| AU2001289079A1 (en) | 2000-09-13 | 2002-03-26 | Praecis Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions for sustained drug delivery |
| PE20020908A1 (es) * | 2001-03-21 | 2002-10-26 | Cell Therapeutics Inc | Produccion recombinante de polimeros polianionicos y uso de de los mismos |
| WO2003005889A2 (en) * | 2001-07-10 | 2003-01-23 | Ams Research Corporation | Surgical kit for treating prostate tissue |
| US7214662B2 (en) | 2001-11-27 | 2007-05-08 | Zentaris Gmbh | Injectable solution of an LHRH antagonist |
| US8093207B2 (en) * | 2005-12-09 | 2012-01-10 | Unigene Laboratories, Inc. | Fast-acting oral peptide pharmaceutical products |
| EP2099375B1 (en) | 2007-01-02 | 2014-09-24 | AquaBeam LLC | Minimally invasive devices for the treatment of prostate diseases |
| US12290277B2 (en) | 2007-01-02 | 2025-05-06 | Aquabeam, Llc | Tissue resection with pressure sensing |
| US9232959B2 (en) | 2007-01-02 | 2016-01-12 | Aquabeam, Llc | Multi fluid tissue resection methods and devices |
| JP5506702B2 (ja) | 2008-03-06 | 2014-05-28 | アクアビーム エルエルシー | 流体流れ内を伝達される光学エネルギーによる組織切除および焼灼 |
| US10524822B2 (en) | 2009-03-06 | 2020-01-07 | Procept Biorobotics Corporation | Image-guided eye surgery apparatus |
| WO2015035249A2 (en) | 2013-09-06 | 2015-03-12 | Procept Biorobotics Corporation | Automated image-guided tissue resection and treatment |
| US9848904B2 (en) | 2009-03-06 | 2017-12-26 | Procept Biorobotics Corporation | Tissue resection and treatment with shedding pulses |
| US8853354B2 (en) | 2009-03-27 | 2014-10-07 | Kagoshima University | Polyion complex comprising hydrophobized polyamino acid and use of the same |
| CN104203078B (zh) | 2012-02-29 | 2018-04-20 | 普罗赛普特生物机器人公司 | 自动化图像引导的组织切除和处理 |
| BR112016031037B1 (pt) | 2014-06-30 | 2023-02-07 | Procept Biorobotics Corporation | Aparelho para ablação de tecido vascular |
| CN107072591B (zh) | 2014-09-05 | 2021-10-26 | 普罗赛普特生物机器人公司 | 与靶器官图像的治疗映射结合的医师控制的组织切除 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4341767A (en) * | 1980-10-06 | 1982-07-27 | Syntex Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
| WO1994011015A1 (en) * | 1992-11-12 | 1994-05-26 | Molecular Dynamics, Inc. | Lipophilic peptide-based carriers for targeted drug delivery using rational drug-binding design |
| EP0611572A2 (de) * | 1993-02-19 | 1994-08-24 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Herstellungsverfahren für Cetrorelix Lyophilisat |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE257197C (ru) * | ||||
| DD257197A1 (de) * | 1987-01-28 | 1988-06-08 | Univ Dresden Tech | Verfahren zur herstellung von immobilisierten, in ihrer biologischen aktivitaet stabilisierten und in ihren pharmakologischen eigenschaften modifizierten insulinpraeparationen |
| US4801577A (en) * | 1987-02-05 | 1989-01-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH useful as LHRH antagonists |
| DD269785A1 (de) * | 1988-02-08 | 1989-07-12 | Univ Dresden Tech | Verfahren zur herstellung von aktivitaetsstabilisierten und in ihren pharmakologischen eigenschaften modifizierten peptidderivaten |
| DD273980B5 (de) * | 1988-07-12 | 1994-04-14 | Berlin Chemie Ag | Verfahren zur Herstellung von Insulin-Pr{paraten zur rektalen Anwendung |
| DK0454044T3 (da) * | 1990-04-25 | 1996-04-22 | Hoechst Ag | Farmakologisk præparat indeholdende polyelektrolytkomplekser på mikropartikelform og mindst et virksomt stof |
| DD299265A5 (de) * | 1990-09-11 | 1992-04-09 | Technische Universitaet Dresden,De | Verfahren zur herstellung von immobilisierten und aktivitaetsstabilisierten praeparaten des gonadotropin-releasing-hormons oder dessen analoga mit polyaminosaeuren |
| US5834520A (en) * | 1992-10-08 | 1998-11-10 | Asta-Medica Aktiengesellschaft | Container for injectable mesna solutions |
| US5449720A (en) * | 1993-05-24 | 1995-09-12 | Biotech Australia Pty Limited | Amplification of the VB12 uptake system using polymers |
| US5502035A (en) * | 1993-08-06 | 1996-03-26 | Tap Holdings Inc. | N-terminus modified analogs of LHRH |
| CA2178592C (en) * | 1993-12-09 | 2009-07-28 | Zentaris Gmbh | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation |
| US5821230A (en) * | 1997-04-11 | 1998-10-13 | Ferring Bv | GnRH antagonist decapeptides |
-
1997
- 1997-03-26 DE DE19712718A patent/DE19712718C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-03-11 AU AU69207/98A patent/AU747808B2/en not_active Ceased
- 1998-03-11 NZ NZ337343A patent/NZ337343A/en unknown
- 1998-03-11 RU RU99123056/14A patent/RU2207151C2/ru active
- 1998-03-11 SK SK1316-99A patent/SK284461B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-11 WO PCT/EP1998/001398 patent/WO1998042381A1/de not_active Ceased
- 1998-03-11 IL IL13118198A patent/IL131181A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-11 ES ES98914877T patent/ES2206912T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-11 EP EP98914877A patent/EP0981377B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-11 HU HU0002059A patent/HUP0002059A3/hu unknown
- 1998-03-11 CA CA002285054A patent/CA2285054C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-11 PL PL98335830A patent/PL190090B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-03-11 CN CNB988031515A patent/CN1150943C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-11 CZ CZ0337199A patent/CZ300755B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-11 JP JP54481198A patent/JP4180120B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-11 DE DE59809575T patent/DE59809575D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-11 BR BRPI9807887-9A patent/BR9807887B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-03-11 TR TR1999/02168T patent/TR199902168T2/xx unknown
- 1998-03-11 AT AT98914877T patent/ATE249245T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-11 PT PT98914877T patent/PT981377E/pt unknown
- 1998-03-11 DK DK98914877T patent/DK0981377T3/da active
- 1998-03-17 ZA ZA9802225A patent/ZA982225B/xx unknown
- 1998-03-23 TW TW087104303A patent/TW520288B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-03-26 AR ARP980101397A patent/AR012186A1/es active IP Right Grant
- 1998-03-26 US US09/048,244 patent/US6022860A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-11-03 UA UA99105810A patent/UA69381C2/ru unknown
-
1999
- 1999-09-24 NO NO19994665A patent/NO327404B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-10-22 US US09/422,990 patent/US6054555A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4341767A (en) * | 1980-10-06 | 1982-07-27 | Syntex Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
| WO1994011015A1 (en) * | 1992-11-12 | 1994-05-26 | Molecular Dynamics, Inc. | Lipophilic peptide-based carriers for targeted drug delivery using rational drug-binding design |
| EP0611572A2 (de) * | 1993-02-19 | 1994-08-24 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Herstellungsverfahren für Cetrorelix Lyophilisat |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| COY D.H. et al., Peutides, Editions de 'L-Universite de Bruxelles, Belgium, 1976, p.462. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4180120B2 (ja) | Ｌｈｒｈ−アンタゴニストの固定化及び活性安定化複合体及びその製法 | |
| CA2110730C (en) | Sustained-release preparation | |
| RU2103005C1 (ru) | Фармацевтическая композиция продленного действия, используемая в ней полимерная композиция и способ ее получения | |
| US8258252B2 (en) | Sustained-release composition and process for producing the same | |
| HRP20000471A2 (en) | Sustained-release composition, method of its production and the use thereof | |
| KR20020012312A (ko) | 서방성 조성물, 그의 제조 방법 및 용도 | |
| CN100463672C (zh) | 制备大量微胶囊的方法 | |
| MXPA99007545A (en) | Immobilized activity stabilized lhrh antagonist complexes, method for the production thereof | |
| JPH05294826A (ja) | ペプチド含有徐放性マイクロカプセル | |
| CZ20002470A3 (cs) | Prostředek s trvalým uvolňováním, způsob jeho výroby a jeho použití | |
| HK1025255B (en) | Immobilized activity stabilized lhrh antagonist complexes method for the production thereof |