SA07280734B1 - مشتقات بيرازول وعمليات لتحضيرها وتركيبات صيدلانية واستخدامها - Google Patents
مشتقات بيرازول وعمليات لتحضيرها وتركيبات صيدلانية واستخدامها Download PDFInfo
- Publication number
- SA07280734B1 SA07280734B1 SA07280734A SA07280734A SA07280734B1 SA 07280734 B1 SA07280734 B1 SA 07280734B1 SA 07280734 A SA07280734 A SA 07280734A SA 07280734 A SA07280734 A SA 07280734A SA 07280734 B1 SA07280734 B1 SA 07280734B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- pyrazol
- ethyl
- dimethoxyphenyl
- hydroxyl
- halogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
- C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
الملخـــص: يتعلق الاختراع الحالي بمركب له الصيغة (I)(I) أو ملح مقبول صيدلانيا منه. كما يتم أيضا توفير عملية خاصة بتصنيع مركب له الصيغة I، واستخدام مركب له الصيغة I كدواء لعلاج السرطان.
Description
— Y —_ مشتقات بيرازول وعمليات لتحضيرها وتركيبات صيدلانية واستخدامها
Pyrazole Derivatives, Processes for Their Preparation, Pharmaceutical
Compositions and Uses Thereof الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات pyrazole ؛ وعملية خاصة بتحضيرها؛ وتركيبات صيدلانية تشتمل عليهاء وعملية خاصة بتحضير تركيبات صيدلانية واستخدامها في العلاج . بروتينات kinase هي عبارة عن فئة من البروتينات (الإنزيمات) التي تنظم تنوع الوظائف الخلوية. © يحدث ذلك من خلال معالجة بعض amino acids ب phosphorylation على المواد البروتينية مما يؤدي إلى التغير التكويني لبروتين الطبقة. التغير في التكوين يعدل نشاط الطبقة أو قدرتها على التفاعل مع شركاء الارتباط الآخرين. نشاط الإنزيم الخاص ب kinase البروتين يشير إلى معدل إضافة kinase لمجموعات phosphate إلى الطبقة. ويمكن على سبيل المثال قياس ذلك من خلال تحديد كمية الطبقة التي يتم تحويلها إلى Ve المنتج كدالة زمنية. كما أن المعالجة ب phosphorylation للطبقة يحدث في الموضع النشط الخاص ببروتين kinase .
Ju تساعد على Allg kinase هي عبارة عن مجموعة فرعية من بروتينات tyrosine kinases tyrosine إلى الوحدات البنائية adenosine triphosphate (ATP) الطرفي الخاص ب phosphate على الطبقات agg ul) وفي ذلك يلعب kinase دورا هاما في تعميم إرسال واستقبال إشارات عامل ٠ النمو التي تؤدي إلى الانتشار الخلوي والتمايز والانتقال.
YEA)
دسم عامل نمو الأرومة الليفية (FGF) تم التعرف عليه كوسط هام في العديد من العمليات الفسيولوجية؛ مثل التخلق أثناء التطور والتولد المناعي. يوجد في الوقت الحالي ما يزيد عن TO عضو معروف في عائلة FGF وتتكون عائلة مستقبل عامل نمو الأرومة الليفية (FGFR) من أربع أعضاء كل منها يتكون من رابط خارج الخلايا لمجال الربط» ومجال واحد بين الخلايا ومجال tyrosine kinase © بروتين سيتوبلازمي بين الخلايا. وعند التحفيز باستخدام (FGF تحدث ديمرة ل و0178 وضفرة بينية؛ مما يؤدي إلى تنشيط المستقبل. وتنشيط المستقبل يكفي لتوظيف وتنشيط بعض شركاء الإشارات البعدية التي تشارك في تنظيم العمليات المختلفة Fe نمو الخلايا وأيض الخلاياء وحياة LOAN (مذكور في Growth Factor ع Eswarakumar, V.P. et. al., Cytokine Reviews 2005, 16, p139-149 ). وبناء على ذلك فإن لكل من FGFRsy FGF إمكانية بدء ٠ و/أو تحفيز تولد الأورام. يوجد الآن دليل واضح يربط إشارات FGF مع السرطان الذي يصيب الإنسان. تم ذكر التعبير المحسن الخاص بالعديد من FGFS في مجال متنوع من أنواع الأورام مثل تلك التي تصيب المثائة bladder » أو الخلايا الكلوية؛ والبروستاتا (من بين أمثلة أخرى) . وقد تم FGF Chay على أنه عامل قوي مضاد لتولد الأوعية. كما أن التعبير عن FGFRs في الخلايا البطانية تم ذكرهِ أيضا. Vo وتنشيط الطفرات الخاص بالعديد من FGFRs تم ربطه مع سرطان المثانة bladder والعديد من الأورام النخاعية (من بين بعض الأمثلة الأخرى) بينما تم ذكر التعبير عن المستقبل في سرطان البروستاتا والمثانة bladder من بين بعض الأمثلة الأخرى مذكور في : Grose, R. et. al., Cytokine & Growth Factor Reviews 2003, 1 6, p179-186 and Kwabi- Addo, B. et. al., Endocrine-Related Cancer 2004, 11, p709-724 YEA)
— ع _ ولهذه الأسباب كان نظام إشارات FGF هدف علاجي جذاب؛ وخاصة لأن العلاجات التي تستهدف FGFRs و/أو إشارات FGF يمكن أن تؤثر على كل من الخلايا الورمية بشكل مباشر والتولد الوعائي للأورام. الوصف العام للاختراع © طبقا للاختراع الحالي ؛ يتم توفير مركب له الصيغة (1): (R), © 3ج / N ~= 0 H—N_ ~~ N x" 4 (RY), )0 أو ملح مقبول صيدلانياً منه Cua حلقة م تمثل مجموعة عطرية تتكون من © أو + ذرات تشتمل اختياريا على الأقل على ذرة حلقية غير متجانسة واحدة تم اختيارها من nitrogen » و oxygen و كبريت ¢sulphur Ye حلقة B تمثل مجموعة عطرية تتكون من © أو 1 ذرات Jas اختياريا على الأقل على ذرة حلقية غير متجانسة واحدة تم اختيارها من nitrogen + و oxygen و كبريت عننتطمان؟؛ as JSR! بشكل اختياري تمتل :
Q -_— _ halogen « مجموعة hydroxyl ¢ مجموعة CYano ¢ alkyl C,-C; مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي © يتم اختيارها من : Ci-Csalkoxy, Cs-cycloalkyl, Ci-Csalkylthio, -NR*R® (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من halogen, C;-Cjalkyl, C, -Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH,), mono- and di- Ci-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl, Ye 1071 مجموعة بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Ci-Csalkyl, C;-Csalkoxy, Cs-cycloalkyl, C;-Csalkylthio, - توكجي1 ( كل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من amino (-NH,), mono- and di- Yo ,منط اوللقين-ر halogen, © -Csalkyl, © -Csalkoxy, Ci-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl, مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال تم اختيارها من : C,-Cialkoxy, Cs-cycloalkyl, C;-Csalkylthio, - 111887 (وكل منها يمكن أن يكون به YEA
— ل _ استبدال اختياري بواسطة واحدة أو JST من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من: halogen, C;-Csalkyl, C 1-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH3), mono- and di- C-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl, مجموعة phenyl بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي © يتم اختيارها من : Cs-cycloalkyl, Ci-Csalkylthio, ر«وللةر0-© = NR'R" (وكل Lie يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : -Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH,), mono- and di- بن halogen, C,-Csalkyl, Ci-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl, ٠ مجموعة heterocyclyl تتكون من ؛ إلى ١ ذرات بها استبدال اختياري بواسطة واحد أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : -Csalkylthio, بن Ci-Csalkyl, C, -Csalkoxy, C3 -cycloalkyl, NR"R"- (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : -Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH,), mono- and di- Yo ب halogen, C,-Csalkyl, Ci-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl, ««مءاله-,© مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو JST من مجموعات الاستبدال التي تم اختيارها من «Ci-Csalkoxy, Cs-cycloalkyl, -NR'“R" (وكل منها يمكن أن يكون به YEA
Vv -_ _ استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : -Csalkoxy, amino (-NH,), mono- and di-C;-Cjalkylamino, ن باتطلقين-ر halogen, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl, مجموعة «(NRIR!"— © مجموعة -*ل0008؛ مجموعة - «CO2R"” مجموعة - 0111202 مجموعة «(NR”COR®~ مجموعة NR¥CO2R®~ ٠ مجموعة — (OSOR® أو مجموعتان متجاورتان من RY مع الذرات التي ترتبط بها تكون حلقة carbocyelyl أو حلقة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى 7 ذرات بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : C;-Csalkyl, Ci-Csalkoxy, Cs-cycloalkyl, Ci-Csalkylthio, -NR?*’R?® (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال تم اختيارها من : halogen, C;-Csalkyl, C; -Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH,), mono- and di- Vo Ci-Calkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl; 2 كل منها بشكل اختياري تمثل : ات
— A _ « halogen + hydroxyl مجموعة ¢ Cyano مجموعة «CO2R® - مجموعة «CONR*R¥- مجموعة (NR¥?COR¥- مجموعة © 31234002835 - مجموعة «(NR*R37- مجموعة SO,R*® - مجموعة
مجموعة - 5011778
(NRYSORY- مجموعة ٠ مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي alkyl ©:-©, ,ز<م»الةم0-© ¢ (وكل منها يمكن Cs-Cyeycloalkyl, Ci-Cealkylthio, 11673144, تم اختيارها من
أن يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال تم اختيارها من : halogen, C;-Csalkyl, © -Csalkoxy, C;-Csalkylthio, Cs3-Cecycloalkyl, amino (-NH,), mono- and di-C;-Csalkylamino, cyano, hydroxyl trifluoromethyl Vo heterocyclyl de sana تتكون من ؛ إلى ١ أعضاء بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات استبدال تم اختيارها من : YEA
q —_ — halogen, C,-Csalkyl, C 1-Csalkoxy, C;-C;alkylthio, C3-Cecycloalkyl, amino (-NHa,), mono- and di-C,-C;alkylamino, cyano, hydroxyl trifluoromethyl), halogen, hydroxyl, heterocyclyl de ganas تتكون من ؛ إلى Laci ١ ¢ اختياري مندمجة مع مجموعة carbocyclyl أو مجموعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى 7 ذرات بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من © مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من م0-6 Alkoxy C;-Cs calkyl ؛ cycloalkyl يى-ي « «alkylthio C;-Cs "جريب 0287 -(وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Ci-Cs chalogen mono- di «(NH,~) amino «alkylthio C;-C; « Cj-Alkoxy «alkyl — ان alkyl halogen ¢cyano « ( trifluoromethyl 5 hydroxyl » amino و hydroxyl ¢ cycloalkyl ٠ وى-ين مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من ى-ن Ci-Cs + C3-Cs cycloalkyl ٠ alkoxy C;-Cs ¢alkyl alkylthio - 10887 (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من «alkyl C;-C3 «halogen Alkoxy 01-3 « بعد mono- di ¢(NH,~) amino «alkylthio - de genase hydroxyl chalogen ٠ ( trifluoromethyl 5 hydroxyl « amino alkyl C;-C3 Ve heterocyclyl تتكون من ؛ إلى ١ أعضاء بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من تي «alkyl ىن C3-Cg cycloalkyl » alkoxy ¢ C1-Ce ونطانوالة» -10882 (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Ci-Alkoxy «alkyl C;-C; chalogen « ن-ن
١١. - - mono- di «(NH,~) amino «alkylthio — و0-ر hydroxyl ¢ amino alkyl و hydroxyl 5 halogen ) trifluoromethyl ¢ معن alkenyl مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات | لاستبدال تم اختيارها من م0-:0 cycloalkyl ٠١ Alkoxy 0-06 ¢ و0-ر0 «alkylthio - RS 3 o 2 5 1 (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : mono- di «(NH,~) amino «alkylthio C;-C; « Ci-Alkoxy «alkyl C;-Cj chalogen - hydroxyl <halogen 1 trifluoromethyl 5 hydroxyl » amino alkyl C;-Cs : ٠ ومجموعة heterocyclyl تتكون من ؛ إلى v أعضاء بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Alkoxy Ci-Cs «alkyl Ci-Cq ¢ وب-من cycloalkyl ¢ NR¥R® - «alkylthio C;-Cg ) كل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : mono- di «(NH,~) amino «alkylthio C;-C; « Ci-Alkoxy «alkyl C,-C; <halogen Ye - hydroxyl 5 halogen 1 trifluoromethyl 5 hydroxyl « amino alkyl C;-C3 ¢ ومجموعة heterocyclyl تتكون من 4 إلى Lac Vv ء اختياري مندمجة مع de gaan مجموعة غير متجانسة أو مجموعة carbocyclyl تتكون من ؛ إلى ١7 ذرات las استبدال اختياري YEA
١١ - - بواسطة واحدة أو أكثر من ile gana الاستبدال التي يتم اختيارها من «allyl C1-Co و-ن alkenyl alkoxy C-Cg « alkynyl C,-Cg ٠ في alkylthio C;-Cg » C5-Cg cycloalkyl <alkylcarbonyl NRRT- + 8087 (وكل منها يمكن أن يوجد بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Ci-alkoxy «alkyl C;-Cs «cyano «halogen ¢ © ين hydroxyl » mono- and di-C;-Csalkylamino «(NH,~) amino «alkylthio و hydroxyl + oxo <halogen 1 trifluoromethyl ومجموعة heterocyclyl تتكون من ¢ إلى ١ أعضاء بها استبدال اختياري بواسطة واحد أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من «alkylthio C;-Cs ¢ C3-Cg cycloalkyl ¢ alkoxy C;-Cqg calkyl Ci-Cg JS5) SOR = (NRPR®- منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو ٠ أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Cr-alkoxy «alkyl C;-C; halogen ¢ mono- di ¢«(NH,~) amino alkylthio C,-Cs - 0-ر hydroxyl ¢ amino alkyl و halogen « ( trifluoromethyl و hydroxyl « Alkoxy Ci-Cg مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال تم اختيارها من ب CC cycloalkyl « Alkoxy « - 1088 (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال ٠ اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Ci-Cs chalogen alkyl C;-C; - mono- di ¢(NH;~) amino « C-Alkoxy «alkyl معتسم hydroxyl و hydroxyl <halogen 1 trifluoromethyl ومجموعة heterocyclyl تتكون من ؛ إلى ١ أعضاء بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من alkoxy Ci-C «alkyl C1-Co ؛ Cs- Cg cycloalkyl ٠ « يى- NR¥R® - «alkylthio (وكل منها يمكن أن يكون بها استبدال YEA)
١١٠ - - اختياري بواسطة واحدة أو ST من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من 0810860 Ci- alkyl C;-C3 - mono- di «(NH;~) amino «alkylthio C;-C; « C;-Alkoxy «alkyl Cs hydroxyl 5 halogen 1 trifluoromethyl 5 hydroxyl ¢ amino ؛ أو مجموعتان متجاورتان من R? مع الذرات التي ترتبط بها تكون حلقة carbocyclyl أو حلقة غير متجانسة © تتكون من ؛ إلى 7 ذرات بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من «alkylthio C;-C; » cycloalkyl —C3 « Ci-alkoxy calkyl C;-C3 - © (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال تم اختيارها من amino alkylthio C;-C; « Ci-alkoxy «alkyl C)-C; chalogen (-مت) halogen « ( trifluoromethyl 3 hydroxyl « amino alkyl C;-C; — mono- di و R? ¢ hydroxyl ٠ تمثل hydrogen « ون-ر alkyl مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال تم اختيارها من alkylthio Cy-C; cycloalkyl —=C3 « C)-alkoxy NRER®- (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال تم اختيارها من amino «alkylthio C,-C; « Ci-Alkoxy <alkyl C;-C; halogen (- hydroxyl ¢ amino alkyl C;-C3 - mono- di «(NH, و halogen «( trifluoromethyl | Yo و hydroxyl ¢ SITY) a aa (vA b ١ء 7ء JF ؛؛ SR? كل منها بشكل اختياري يمتل C3-Cq cycloalkyl sf alkyl C;-C4 hydrogen ¢ أو RS 5 RY سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون £00 ٠٠ إلى + ذرات ؛ YEA
دسل عو 7 كل منها بشكل اختياري يمتل cycloalkyl sf alkyl C-C4 <hydrogen م©-:© أو كج و R7 سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من إلى > ذرات ؛ R® و 89 JS منها بشكل اختياري يمتل alkyl C;-C, chydrogen أو ١ C3-Ce cycloalkyl أو © يزو "8 سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون dla مشبعة غير متجانسة تتكون من إلى + ذرات ؛ "جو و ال كل منها بشكل اختياري يمتل hydrogen كن cycloalkyl alkyl بع Rl و !يز سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى 1 ذرات ؛ ٠ # لع و 3ل كل منها بشكل اختياري يمتل ‘hydrogen يكن alkyl أى cycloalkyl 0-06 ؛ أو RP GRP سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؟ إلى > ذرات ؛ JS RY 4 RY منها بشكل اختياري hydrogen Jiey بن C3-Cs cycloalkyl fl alkyl ¢ أروكلع و RY سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى ١ Yo ذرات ؛ “اجو JSR! منها بشكل اختياري يمل hydrogen ين alkyl أ CC cycloalkyl » أو كاجو و 187 سويا مع ,5 nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى * ذرات (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من chalogen مح Ci-Alkoxy calkyl « و-© «alkylthio hydroxyl « amino alkyl C;-C; ~ mono- dj «(NH;~) amino ٠ و trifluoromethyl (¢ YEA
١ ¢ — _ كج تمثل C3-Cs cycloalkyl sf calkyl C;-C; (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Ci-Cs halogen amino alkyl C;-C3 - mono- di «(NH;™) amino ¢alkylthio C;-Cj « Ci-Alkoxy «alkyl « hydroxyl و trifluoromethyl (¢ RY? © تمثل C;-Cs cycloalkyl alkenyl C,-Cy4 «alkyl C,-C,4 <hydrogen (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من halogen ينون calkylthio C-C; ضللم« alkyl trifluoromethyl s hydroxyl « amino alkyl C;-C3 — mono- di «(NH,~) amino (¢ RY و !82 كل منها بشكل اختياري يمثل chydrogen ين alkyl أو C3-Cs cycloalkyl ¢ أو JR 0٠ 21ج سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؟ إلى > ذرات (وكل Lie يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Ci-alkoxy alkyl Ci-C; «halogen « و-ر0 mono- di « (NH;~) amino «alkylthio — واد hydroxyl ¢ amino alkyl و trifluoromethyl (¢ R22 Vo تمثل alkyl Ci-C4 ¢hydrogen أى cycloalkyl 03-06 (وكل منها يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Ci- - mono- di «(NH,-) amino «alkylthio C;-Cj « Ci-alkoxy «alkyl C,-C; <halogen hydroxyl « amino alkyl C; و trifluoromethyl (¢ YEA
— اج ١ -_ RZ تمثل ي©-© alkyl أو cycloalkyl م©-:© ( وكل Lie يمكن بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Cr-Alkoxy «alkyl 0-6 chalogen « hydroxyl «amino alkyl C;-C; — mono-di ¢(NH;~) amino «alkylthio C,-C; و trifluoromethyl (¢ © 24ج تمثل cycloalkyl sl alkyl C,-C, shydrogen م©-:© (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من halogen Ci-C3 mono- and di-C,-Csalkylamino «(NH,~) amino «alkylthio C,-C; « Ci-Alkoxy «alkyl ¢ trifluoromethyl shydroxyl (¢ R® تمثل بى-ن alkyl أى cycloalkyl ب-من (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري Ve بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من chalogen :0-0 ملل amino «alkylthio C;-C; « Ci-Alkoxy (حتت)؛ alkyl 0-0 - mono- di ممتستق hydroxyl ل trifluoromethyl (¢ alkyl C;-C4 Jia 6 أو C3-C4 cycloalkyl (وكل منها يمكن أن يوجد بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من chalogen -ن alkyl C-Alkoxy Ve « نان mono- di ¢(NH>~) amino «alkylthio — يى- amino alkyl « SRY ( trifluoromethyl hydroxyl “تج كل منها بشكل اختياري يمثل | Ci-Cy4 chydrogen alkyl أ C3-Cs cycloalkyl ¢ أو 7 و 1024 سويا مع 5,0 nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من إلى > ذرات ؛
١١ - - RY تمثل alkenyl C-Cy «alkyl C;-Cy4 hydrogen أو cycloalkyl م©-:© (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من mono- di «(NH,-) amino «alkylthio C-Cj « Ci-alkoxy alkyl Ci-C; «halogen - "تن trifluoromethyl 5 hydroxyl « amino alkyl (¢
GR? © !3ج كل منها بشكل اختياري يمثل chydrogen يتن Rd crc cycloalkyl sl alkyl و جز سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من 4 إلى 6 ذرات (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من amino «alkylthio C;-C; « Ci-Alkoxy «alkyl C;-C; chalogen hydroxyl ¢ amino alkyl C,-C; - mono-dj + (NH, ~) و trifluoromethyl (¢
٠ 2# ع تمثل hydrogen بن alkenyl C-Cy «alkyl أو cycloalkyl م©-:© (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من
- mono-di «(NH;-) amino «alkylthio C;-Cj « Ci-Alkoxy «alkyl C;-Cs <halogen ¢( trifluoromethyl hydroxyl « amino alkyl C;-C; + أو مجموعة عطرية تتكون من © أو CoC cycloalkyl «alkyl C;-C, hydrogen fii ثثج
aly 5 تشتمل اختياريا على الأقل على ذرة حلقية غير متجانسة واحدة تم اختيارها من nitrogen ؛
و oxygen و كبريت sulphur (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Ci-Cs chalogen أوالي Ci- ¢ Ci-Alkoxy hydroxyl » amino alkyl C;-C; - mono- di «(NH,~) amino «alkylthio Cs و trifluoromethyl (¢ ٠٠ +ع تمثل chydrogen ت-ن alkyl أ cycloalkyl ,©-:© (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من halogen YEA)
١ - - alkyl C-C; - mono- di «(NH;~) amino «alkylthio C;-C; « Ci-Alkoxy «alkyl C-C; trifluoromethyl hydroxyl « amino ( ؛ R* تمثل shydrogen بع alkenyl C,-Cy4 «alkyl أو C3-Cs cycloalkyl (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم هه اختيارها من halogen ىن 03-1١ - mono- di «(NH,-) amino «alkylthio C,-C; « Ci-Alkoxy«alkyl hydroxyl « amino alkyl و trifluoromethyl] (¢ “تج و KRY منها بشكل اختياري يمل chydrogen تن C3-C « alkynyl C-Cy «alkyl cycloalkyl أو مجموعة عطرية تتكون من 5ه أو + ذرات تشتمل اختياريا على الأقل على ذرة ٠ حلقية غير متجادنسة واحدة دم اختيارها من nitrogen + و 07868 و R36] ¢sulphur و 837 سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى + ذرات (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Ci- « C-Csalkoxy «alkyl halogen hydroxyl « amino alkyl C;-C; - mono- di « (NH,~) amino «alkylthio Cs ¢ trifluoromethyl ٠ مجموعة carbocyclyl أو مجموعة حلقية غير متجانسة تتكون من ؛ إلى ١ cdi أن يكون بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم la laa من <halogen ىن mono- «(NH,~) amino«alkylthio Ci-Cs¢ Ci-Alkoxy «alkyl trifluoromethyl hydroxyl « amino alkyl C;-C; — di ؛ R3® تمثل C5-C cycloalkyl sf alkyl C;-C4 (وكل منها يمكن أن يوجد بها استبدال Ye اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : ال
VA = - Ci- — mono- di «(NH,~) amino «alkylthio C;-C; « Ci-Alkoxy alkyl C;-C; <halogen hydroxyl « amino alkyl C; و trifluoromethyl (¢ R¥ و JS RY منها بشكل اختياري يمثل alkyl C,-C, hydrogen أ C3-Cq cycloalkyl ¢ أو "تج و RY سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تتكون من حلقة مشبعة غير متجانسة من ؛ إلى ١ © ذرات (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من | <halogen رعى الى Ci-G3 « Ci-Alkoxy hydroxyl ¢ amino alkyl C;-C; - mono- dj ¢(NH~) amino calkylthio و trifluoromethyl (¢ كج تمثل <hydrogen ت-ن alkyl أو CC cycloalkyl (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال ٠ اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من chalogen 0-0 amino alkyl C;-C3 - mono- di «(NH;-) amino «alkylthio C;-Cj « Ci-Alkoxy «alkyl « trifluoromethyl shydroxyl (¢ cycloalkyl sl alkyl C,-C, <hydrogen ici R*2 ,©-,© (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Ci-Cs halogen amino alkyl C;-C; — mono- di «(NH,™) amino «alkylthio C;-Cj « Ci-Alkoxy <alkyl Yo ¢ trifluoromethyl hydroxyl (¢ Leia JS RH sR*® بشكل اختياري shydrogen Jas بت-ن alkyl أو cycloalkyl تبن + أو تج و 87 سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى + ذرات ؛ ال
ya - - تاج و 846 كل منها بشكل اختياري يمتل R® J ¢ 05-4 cycloalkyl of alkyl Ci-C4 <hydrogen و RY سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من 4 إلى + ذرات ؛ تاج تمثل chydrogen ت-ن alkyl أو C3-Cs cycloalkyl ؛ JSRY 4R® © منها بشكل اختياري يمتل hydrogen تكن cycloalkyl yl alkyl معن | R¥ و RY سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من إلى ١ ذرات ؛ JSR! 4 RY منها بشكل اختياري يمثل cycloalkyl ol alkyl C,-C, hydrogen > + أو RY و 5ع سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى ١ ٠ ذرات ؛ “جو "85 كل منها بشكل اختياري يمثل hydrogen بتكن alkyl أب cycloalkyl معو R40 و RY سويا مع 5,3 nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى + رات ؛ “كبرو KRY منها بشكل اختياري يمثل alkyl C\-C4 <hydrogen أو cycloalkyl تكن ٠ أو JR ٠ "87 سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من إلى + ذرات ؛ JS RY sR منها بشكل اختياري يمتل alkyl Ci-C4 hydrogen أو cycloalkyl تن + أو 6 و 1877 سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من إلى > ذرات ؛ ٠ “و قتل ى-ن alkyl أو cycloalkyl 0-0 ؛ YEA
YY. - - KRY HRY منها بشكل اختياري alkyl C,-Cy hydrogen Bias أو C-Coeycloalkyl ¢ أو 9 , 15 سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون تثتكون من حلقة مشبعة غير متجانسة من ؛ إلى + ذرات ؛ RY! مثل alkyl C;-C, أو C3-Cs cycloalkyl ؛ © ©8و © كل منها بشكل اختياري يمتل chydrogen نحن alkyl أو cycloalkyl بتي + أو R® , © سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من إلى + ذرات ؛ “جو "5ج كل منها بشكل اختياري يمثل chydrogen تكن alkyl أو C3-Cs cycloalkyl ؛ أو 4ج و R® سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من 4 ٠ إلى ١ ذرات ؛ “ب JSRY منها بشكل اختياري يمتل chydrogen تن alkyl أو cycloalkyl بتكن ٠ أو 6و 285 سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون تتكون من حلقة مشبعة غير متجانسة من ؛ إلى + ذرات ؛ RS و 89 كل منها بشكل اختياري يمتل chydrogen بتكن alkyl أ C3-Cs cycloalkyl ¢ أو ١ كيزو R® سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من إلى > ذرات ؛ و حيث Y Laie تمثل X «CH, تمثل NR™ «0 «CH, أو )0( 5 ¢ حيث"187 تمثل chydrogen YEA
يتن alkyl أو cycloalkyl م©-:© و * هي ١٠٠١ أو SY عندما X تمثل Y «CH, تمثل «CH, 0< 1187 أو, )0( 5 ؛ Ci-Cy4 ¢hydrogen Ji Rua alkyl أو CC cycloalkyl و ١٠٠١ Ay أو Y طبقا لجانب آخر من الاختراع الحالي ؛ يتم توفير مركب له الصيغة HI) 2 (RY), © 3 R N — H—N, — N x Y 1 (RY), o )0 أو ملح مقبول صيدلانياً منه حيث حلقة A تمثل مجموعة عطرية تتكون من © أو 1 ذرات تشتمل اختياريا على الأقل على ذرة حلقية غير متجانسة واحدة تم اختيارها من nitrogen » و oxygen و كبريت tsulphur حلقة 8 تمثل مجموعة عطرية تتكون من © أو ١ ذرات تشتمل اختياريا على الأقل على ذرة ٠ حلقية غير متجانسة واحدة تم اختيارها من nitrogen » و oxygen و كبريت tsulphur JSR! منها بشكل اختياري تمتل halogen ؛ مجموعة hydroxyl ¢ مجموعة cyano ¢ YEA
YY - - alkyl C1-Cs مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من «alkylthio C;-Cs « cycloalkyl -©03 « Ci-Alkoxy 117 (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال تم اختيارها من mono- di «(NH—) amino «alkylthio C;-C; « Ci-Alkoxy «alkyl C;-C; chalogen - © تن trifluoromethyl 3 hydroxyl « amino alkyl 1ل halogen و Css ¢« hydroxyl cycloalkyl مجموعة بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال تم اختيارها من يع cycloalkyl -03 » Cj-Alkoxy «alkyl «¢ د©-: alkylthio - 08587( كل Lede يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من «alkyl 2-0 chalogen V+ وك Alkoxy ¢ ووس amino alkyl C;-C3 — mono- di «(NH,~) amino «alkylthio ¢ hydroxyl و trifluoromethyl 1ل hydroxyl s halogen «¢ alkenyl CoC مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من ولف « 03- cycloalkyl « ر6- alkylthio - 11887 (وكل lie يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي Vo يتم اختيارها من C;-Cs chalogen الف ولف « amino «alkylthio C;-C; (- hydroxyl » amino alkyl C;-C; — mono- di «(NH, و halogen 1 trifluoromethyl و ٠ hydroxyl مجموعة phenyl بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من «alkylthio C;-C; « cycloalkyl —C3 « C;-Alkoxy - JS5NR'R" منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال ٠ تم اختيارها من «(NH,~) amino calkylthio C;-C; « Ci-Alkoxy «alkyl Ci-C; «halogen
— YY —
¢« hydroxyl و halogen + ( trifluoromethyl 3 hydroxyl ¢« amino alkyl C;-C3 — mono-di
مجموعة heterocyclyl تتكون من ؛ إلى 1 ذرات بها استبدال اختياري بواسطة واحد أو أكثر من
مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من cycloalkyl —C3 « Cj-alkoxy ¢alkyl C;-C; ؛ Ci-
NRPRP- alkylthio © (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر © من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من chalogen ن-ن «alkyl م«ماالذ-نا « نا-ن
hydroxyl « amino alkyl Ci-C; - mono-di «(NH,~) amino «alkylthio و
halogen ) trifluoromethyl و de saanAlkoxy 01-03 » hydroxyl بها استبدال اختياري
بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال تم اختيارها من cycloalkyl =C3 « Cj-Alkoxy ؛
-كلج*'008 (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات ٠ الاستبدال التي يتم اختيارها من mono- di «(NH,~) amino « C;-alkoxy «alkyl C;-Cs halogen
hydroxyl « amino alkyl C;-C3 - و trifluoromethyl )ء hydroxyl y halogen ؛
مجموعة - 012197
«OCOR™ - مجموعة
مجموعة - «CO2R" ٠ مجموعة - 2م0017
¢« -NR*¥COR® مجموعة
NR*CO2R*- مجموعة
-OSOR* مجموعة
أو مجموعتان متجاورتان من RY مع الذرات التي ترتبط بها تكون حلقة carbocyclyl أو حلقة غير ٠٠ متجانسة تتكون من ؛ إلى v ذرات بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات
الاستبدال التي يتم اختيارها من 0-0 —C3 « C;j-Alkoxy «alkyl اوللدملعن ن-ن alkylthio
YEA
د NRTR®- (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال تم اختيارها من (6عملقط amino «alkylthio C;-C; « C;-Alkoxy ¢alkyl C;-C; (- halogen ) trifluoromethyl 5 hydroxyl » amino alkyl C;-C; - mono- di «(NH و JSR? ¢ hydroxyl منها بشكل اختياري تمتل : © مجموعة hydroxyl ¢ halogen « مجموعة cyano ¢ مجموعة — (CORP مجموعة — «CONR>R® ٠ مجموعة - (NR¥COR® مجموعة - 172100237 مجموعة - NR*¥RY مجموعة - SOR® مجموعة - 5011277 ٠ مجموعة (NRYSO,R*?=
Yo — - م©-© alkyl مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من ت-ن C3-Cs cycloalkyl « Alkoxy « ين منطاولف NRPRY- (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Ci-Alkoxy «alkyl C;-Cs chalogen ¢ © ين amino alkyl C;-C3 - mono- di ¢(NH,~) amino « C3-Cs cycloalkyl «alkylthio « trifluoromethyl hydroxyl «cyano ومجموعة heterocyclyl تتكون من ؛ إلى ١ أعضاء بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من chalogen و «alkyl ض«معطلضذن «¢ ونا-ن منتطتاكللة cycloalkyl منا-من «¢ «(trifluoromethyl hydroxyl «cyano ةصصتقم alkyl C;-C3 — mono- di «(NH;~) amino hydroxyl «halogen Ye ¢ ومجموعة heterocyclyl تتكون من ؛ إلى ١ أعضاء اختياري مندمجة مع مجموعة carbocyclyl أو مجموعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى ١7 ذرات بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من 2-6 Ci-Cs + C C3-Cs cycloalkyl=VC alkyl (NR®R¥- alkylthio 20287 -(وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو Vo أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Ci-Alkoxy «alkyl 0-6: halogen « ن-ن hydroxyl + amino alkyl C;-C3; - mono- di «(NH,~) amino «alkylthio و halogen «cyano « ( trifluoromethyl و C3-Cq cycloalkyl ¢ hydroxyl مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Ci-Co C3-Ce cycloalkyl ¢ alkoxy C;-Cg alkyl « ت-ن منطاوللة؛ - 11825849 JS) منها يمكن أن ٠ يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من halogen
الا - alkoxy C;-C; «alkyl C;-C; « ي-ن C1-C; - mono- di «(NH,~) amino «alkylthio hydroxyl «halogen 1 trifluoromethyl 3 hydroxyl ¢ amino alkyl ومجموعة heterocyclyl تتكون من ؛ إلى ١ أعضاء بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Alkoxy Ci-Cs «alkyl C-Cs « alkylthio C-Cg ¢ C3-Cg cycloalkyl ٠ -اك11808 (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من 1810860 Ci- Cs للف alkyl C;-C3 - mono- di ¢(NH,~) amino «alkylthio C;-C3 » C;-alkoxy halogen « ( trifluoromethyl s hydroxyl ¢ amino و alkenyl C,-Cs¢ ¢ hydroxyl مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال تم اختيارها من CCCs cycloalkyl ¢ Alkoxy ٠ عفن ىن (NR? R®- alkylthio (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو AST من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من <halogen تن alkyl «مصلاض » Ci- - mono-di «(NH,~) amino «alkylthio C;-C; hydroxyl » amino alkyl C; و hydroxyl ¢halogen «( trifluoromethyl + و مجموعة حلقية غير متجانسة تتكون من ؛ إلى 7 ذرات بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من ٠ مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من م0-6 ¢alkyl و-ن Ci- C3-Cg cycloalkyl ¢ alkoxy NR¥*R*- «alkylthio Cg (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Ci-C; Alkoxy C1-Cjs «alkyl 0-0 chalogen hydroxyl « amino alkyl C;-C; - mono- di ¢«(NH,-) amino «alkylthio و heterocyclyl de ganas ٠ hydroxyl 5 halogen ) trifluoromethyl تتكون من ؛ إلى V ٠٠ أعضاء اختياري مندمجة مع مجموعة carbocyclyl أو مجموعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى v ذرات و بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها YEA)
الإ من عن ¢alkyl ودين cycloalkyl ¢alkylcarbonyl C ين-نا ¢ انا alkylthio - (NR¥RY 8087 (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أكثر من مجموعات استبدال تم اختيارها من : mono- di «(NHz-) amino «alkylthio C;-C; » Ci-Alkoxy «alkyl C;-C;3 «halogen hydroxyl ¢ amino alkyl C,-C; - © و hydroxyl halogen ) trifluoromethyl ومجموعة 101 تتكون من ؛ إلى ١ أعضاء بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أكثر من مجموعات استبدال تم اختيارقا من م6-0 cycloalkyl « Alkoxy C;-Cs alkyl و-و ¢ معن calkylthio -008789 - 8089 (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Ci-Alkoxyealkyl Ci-Cs halogen V° ¢« منتلتوللمة-ن» hydroxyl ةصتمم alkyl C;-C; - mono- di ¢(NH,~) amino و halogen « ( trifluoromethyl و Alkoxy Cj-Cg ¢ hydroxyl مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Alkoxy Ci-Cs « 0-6 NRER® - + cycloalkyl (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : amino alkyl C;-C; - mono- di «(NH,~) amino « C;-Alkoxy alkyl C,-C; halogen © ¢ hydroxyl ى hydroxyl <halogen 1 trifluoromethyl ومجموعة heterocyclyl تتكون من ¢ إلى ١ أعضاء بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من ي60- calkyl يلح C3-Cs cycloalkyl « alkoxy « يعدن JNR®'R® = «alkylthio كل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم ٠ | اختيارها من halogen « يعن amino «alkylthio C;-C; » Cj-Alkoxy «alkyl (حيتت)؛ YEA)
halogen 1 trifluoromethyl 3 hydroxyl ¢ amino alkyl C;-C3 — mono- di و hydroxyl + أو مجموعتان متجاورتان من 182 مع Chl التي lg his تكون حلقة carbocyelyl أو حلقة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى 7 ذرات بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من 1توللة 0-0 Ci-Alkoxy ؛ 03- Cp-Cs ¢ cycloalkyl © منطاولل» - 1185857 (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال تم اختيارها من Cr-Alkoxy «alkyl 0-6: ¢halogen « hydroxyl ¢ amino alkyl C;-C3 - mono- di «(NH,~) amino calkylthio C;-C3 و trifluoromethyl ل halogen و hydroxyl ¢ تج تمتثل chydrogen alkyl C=C; ٠ مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال تم اختيارها من cycloalkyl —C3 « Cj-Alkoxy « يعم alkylthio -87 187 (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات استبدال تم اختيارها من ¢«(NH;~) amino «alkylthio C;-C; » Cj-Alkoxy «alkyl C;-C; chalogen halogen ) trifluoromethyl 5 hydroxyl ¢ amino alkyl C;-C; — mono- di و hydroxyl © ¢ a هي YoY oY ce أو ¢¢ FY Vv ab ؛؛ R* و 8ج كل منها بشكل اختياري alkyl Ci-C4 hydrogen Jia أو cycloalkyl بتكن + أو
* و 87 سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون مجموعة حلقية مشبعة غير متجانسة تتكون من 4 إلى 6 ذرات؛ JSR? 4 RS منها بشكل اختياري alkyl C-Cy chydrogen Jia أو cycloalkyl م©-:© ¢ أو مجو R’ سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ء © إلى + ذرات ؛ R® و 87 كل منها بشكل اختياري يمثل C3-Cg cycloalkyl si alkyl C;-Cy <hydrogen + أو R® و 87 سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى + ذرات ؛ RY 5 لعز كل منها بشكل اختياري يمثل chydrogen ت- i alkyl الولتمماعرن م0 + أو SRO ٠ ال سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى ahd ؛ “لج و JSR” منها بشكل اختياري cycloalkyl sf alkyl C1-C4 shydrogen Jia بتكن + أو تلعز و RY سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من £ J ذرات ؛ JR Vo “لجز كل منها بشكل اختياري hydrogen Sieg بت-ر alkyl أر cycloalkyl م©-:© ¢ أو RM و "ا سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون تتكون من حلقة مشبعة غير متجانسة من ؛ إلى 6 ذرات ؛ كاج و "لع كل منها بشكل اختياري chydrogen iar بت- C3-Cs cycloalkyl sf alkyl ؛ أو كاج و 807 سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تتكون من مجموعة حلقية مشبعة غير Yo متجانسة تتكون من ؛ إلى + ذرات (وكل lie يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة
.سم أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من «alkyl 0-0 «halogen amino alkyl C,-C3 - mono- di «(NH,~) amino «alkylthio C;-C; » Ci-Alkoxy « trifluoromethyl 5 hydroxyl (¢ "اج تمثل C3-Cs cycloalkyl sf calkyl | C)-C4 (وكل منها يمكن of يوجد بها استبدال © اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من alkyl 0-0 chalogen amino alkyl C;-C3 — mono- di «(NH;™) amino «alkylthio C;-C; » C;-Alkoxy « hydroxyl و trifluoromethyl ؛ C;-C4 hydrogen JiR" اأوللف alkenyl C,-Cy4 0 cycloalkyl م©-:0 (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Ci-Alkoxy ¢alkyl 0-0 ¢halogen « hydroxyl « amino alkyl C1-C; - mono- di «(NH,~) amino «alkylthio C;-C;3 ٠ و trifluoromethyl (¢ Leia JSR? 5 RY بشكل اختياري R* 4 ¢ C3-Cs cycloalkyl sl alkyl Cj-Cy chydrogen Jia و RY سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون مجموعة حلقية مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى + ذرات (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من VO مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من | «دوملمقط ن-ن | «alkyl م«مصللد » ن-ن منطتاوللف hydroxyl ¢ amino alkyl C;-C3 - mono- di «(NH,~) amino و R% ¢(trifluoromethyl تمثل hydrogen ين C3-Cs cycloalkyl si alkyl (وكل منها YEA
يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من «alkyl C;-C; <halogen amino «alkylthio C;-C; » alkoxy C;-C; حتت amino alkyl C;-C5; — mono- di « hydroxyl ى trifluoromethyl (¢ RZ © تمثل C3-Ce cycloalkyl sl alkyl Cj-C4 ( كل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من alkyl 0-26: chalogen amino alkyl C;-C3 - mono- di «(NH,~) amino «alkylthio C;-C; ¢« Alkoxy 01-03 « hydroxyl و trifluoromethyl (¢ R* تمثل chydrogen ت-ن alkyl أو C3-Cs cycloalkyl (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال ٠ اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : Ci- — mono- di «(NH,™) amino «alkylthio C;-C; » C;-Alkoxy ¢alkyl C;-C3 halogen hydroxyl « amino alkyl Cs و trifluoromethyl (¢ RS تمثل C5-Co cycloalkyl sl alkyl Cj-Cy ( كل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من calkyl C)-Cs halogen amino alkyl C;-C3 - mono- di «(NH,~) amino «alkylthio C;-C; « Alkoxy C1-C3 ٠ « trifluoromethyl 5 hydroxyl (¢ “تج تمثل ب©-ر alkyl أو cycloalkyl م©-:© (وكل منها يمكن أن يوجد بها استبدال اختياري YEA alkyl C-C3 C1-C; بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من (860ملف0 ¢ amino alkyl C;-C; - mono- di «(NH,~) amino «alkylthio C;-C; « alkoxy ¢( trifluoromethyl ى hydroxyl أو ¢ C3-Cs cycloalkyl sl alkyl Ci-Cq chydrogen منها بشكل اختياري يمثل JSR? و RY © ا سويا مع )3 nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من § إلى + ذرات ¢ كع تمثل chydrogen يعن cycloalkyl sl alkenyl Co-Cy calkyl م©-: (وكل Lie يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من <halogen alkyl رن-ر0 - mono- di ¢(NH,~) amino «alkylthio ملف عض «alkyl دن ٠ ¢( trifluoromethyl 5 hydroxyl « amino أو ¢ C3-Cg cycloalkyl أر alkyl C,-Cy shydrogen منها بشكل اختياري يمثل SRY SRY المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من nitrogen 3) و اقع سويا مع RY إلى 1 ذرات (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة alkyl ~~ C-Cs chalogen | واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من ١٠٠ « amino alkyl و- - mono- di «(NH;~) amino «alkylthio C;-C; + C;-Alkoxy ¢( trifluoromethyl 5 hydroxyl
YEA
دم hydrogen لثمت R*? يعدن الإطلف بعادي C3-Cs cycloalkyl sl alkenyl (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من chalogen كن Cj-Alkoxy «alkyl ¢ يعن amino «alkylthio (حيتلا) alkyl C;-C; - mono- di hydroxyl ¢ amino © و trifluoromethyl (¢ R* تمثل C3-Cy cycloalkyl «alkyl C;-C4 chydrogen أو de sana عطرية تتكون من * أو > ذرات وتشتمل اختياريا على الأقل على ذرة حلقية غير متجانسة واحدة تم اختيارها من oxygen » nitrogen و الكبريت sulphur (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أكثر من مجموعات استبدال تم اختيارها من : C;-C; <halogen ٠٠١ الف mono- di «(NH;~) amino «alkylthio C;-C; « C;-Alkoxy -
تحن hydroxyl » amino alkyl و trifluoromethyl (¢ ¢hydrogen Jia R* بحن alkyl أر C3-Ce cycloalkyl (وكل منها يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من :
- mono- di ¢(NH>~) amino «alkylthio C;-C; » alkoxy تحن «alkyl C;-Cs <halogen
¢( trifluoromethyl ى hydroxyl « amino alkyl رسن ٠
R* تمثل chydrogen هن cycloalkyl of alkenyl C,-C4 <alkyl © (وكل Leia يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من
mono- di «(NH,~) amino منطتالف C;-C; » C-Alkoxy الف C;-C; <halogen ¢( trifluoromethyl 5 hydroxyl « amino alkyl C;-C; —
YEA
« alkynyl C,-C4 «alkyl يه-ن ¢hydrogen Jia كل منها بشكل اختياري RY “تجو
cycloalkyl ون-من أو مجموعة عطرية تتكون من * أو + ذرات تشتمل اختياريا على الأقل على
ذرة حلقية غير متجانسة واحدة تم اختيارها من oxygen ¢ nitrogen و كبريت عننتتطملمدى أو
“ثيرو اتج سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛
© إلى + ذرات (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أكثر من مجموعات
-( amino «alkylthio C;-C; ¢ «مللفن «alkyl C;-C; chalogen استبدال تم اختيارها من
¢ hydroxyl ¢ amino alkyl C;-C; - mono- di ¢«(NH,
trifluoromethyl
مجموعة حلقية كربوكسيلية غير متجانسة تتكون من ؛ إلى 7 ذرات التي يمكن أن يكون به ٠ استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من halogen
- mono- di «(NH,~) amino «alkylthio C;-C; ¢ Ci-Alkoxy «alkyl نع
¢( trifluoromethyl > hydroxyl « amino alkyl C;-Cs
R*® تمثل ب©-ر© cycloalkyl sl alkyl م©-:© (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري
Ci-C; chalogen بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من « amino alkyl C,-C; - mono- di «(NH,~) amino متطتاوللة C;-C3 « C;-alkoxy alkyl Vo
hydrogen منها بشكل اختياري يمثل JS 849 و 837 ¢( trifluoromethyl و hydroxyl
alkyl C,-Cy أو C3-Cg cycloalkyl » أو
RY 5 R* سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى
+ ذرات (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات
YEA
vo _ _ الاستبدال التي يتم اختيارها من C-Alkoxy ¢alkyl C;-C; <halogen ¢ ن-ن «alkylthio hydroxyl » amino alkyl C;-C; — mono- di «(NH;™) amino و trifluoromethyl (¢ اكع تمثل alkyl C;-C4 ¢hydrogen أو cycloalkyl 0-6 (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال © اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : chalogen ع الل Ci- - mono- di ¢(NH,~) amino «alkylthio C;-C; « C;-Alkoxy hydroxyl « amino alkyl C; ى trifluoromethyl (¢ R*? تمثل C3-Co cycloalkyl sf alkyl C,-C4 ¢hydrogen (وكل مذنها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم ٠ اختيارها من «(NH;~) amino «alkylthio C;-C; « alkoxy C;-C; calkyl C;-C; chalogen trifluoromethyl 5 hydroxyl ¢ amino alkyl C;-C3 — mono- di (¢ يرو JSR¥ منها بشكل اختياري alkyl C,-Cy shydrogen Jia أب Cy-Cg cycloalkyl ¢ أو تبجو R¥ سويا مع 350 nitrogen المرتبطان بها تكون تتكون من حلقة مشبعة غير متجانسة من ؛ إلى + ذرات ؛ Vo “لج و 876 كل منها بشكل اختياري يمل chydrogen ت-ن alkyl أر C3-Ce cycloalkyl ¢ أو Liga R* §R® مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى + ذرات ؛
أ "١ RY تمثل hydrogen ت-ن alkyl أو C3-Cg cycloalkyl ؛ “جز و SRY منها بشكل اختياري chydrogen fies تن C5-Cg cycloalkyl sl alkyl « أو RY و RY سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى > ذرات ؛ © #تيزو اتج كل منها بشكل اختياري alkyl Cj-Cy chydrogen Jia أرانوالدماعبن م©-:© ؛ أو "قرو ائع سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون مجموعة حلقية مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى ١ ذرات ؛ JSR 5 R® منها بشكل اختياري chydrogen ia بت-ر cycloalkyl sl alkyl م©-:0 ؛ أو RY? و R® سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ ٠ إلى 4 ذرات ؛ R* و ع كل منها بشكل اختياري يمثل <hydrogen يرن C3-Cq cycloalkyl ol alkyl ¢ أو “ل و RY سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى > ذرات ؛ JSRY RS منها بشكل اختياري يمل alkyl C1-Cy chydrogen أرانوللدماعن 0-0 ء أو R7 4R* ٠ سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى 6 ذرات ؛ ثثج تمثل cycloalkyl si alkyl C;-C4 و©-و0 ؛ YEA
—_ vv —
R® 4RY كل منها بشكل اختياري يمتل alkyl C|-C4 <hydrogen أى C3-Cg cycloalkyl ¢ أو RY و RY سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى > ذرات ؛ اكبرمتل بىن-ن cycloalkyl alkyl :0-0 ؛
© 42ج و JSR® منها بشكل اختياري يمثل alkyl C;-C4 ¢hydrogen أو C3-C¢ cycloalkyl + أو R® و R® سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى > ذرات ؛ RH 5 45 كل منها بشكل اختياري cycloalkyl sl alkyl 0-6 chydrogen Jia 00-06 أو
R® 4R® 0٠ سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من TJ ذرات ؛ “كير و كج كل منها بشكل اختياري يمثل chydrogen رت ١. C3-Cs cycloalkyl sl alkyl أو RY 4 R® سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من إلى + ذرات ¢
Vo #مبرو JSR® منها بشكل اختياري يمل alkyl 0-6 «hydrogen أ اوللةماعرن و6 ؛ أو كي و 285 سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى 1 ذرات ؛ و حيث عندما 57 تمثل X «CH, تمثل «CH, 0؛ X 5 NR™ (0) 8 ؛ حيث"187 تمثل
hydrogen « يعسن alkyl أو اجلادمان م©-:© و ٠٠١ ax أو ؟؛ أو YEA
عندما X تمثل Y «CH, تمثل S (0) yl NR”! 0 «CH, ¢ حيثاتع تمل عابط Ci-Cy4 C-Co cycloalkyl sf alkyl و ١٠٠١ py أو لل طبقا لجانب آخر من الاختراع الحالي ؛ يتم توفير مركب له الصيغة (I) 2 (Rp © 3 7 N سر H—N, N x" 1 (R), )0 © أو ملح مقبول صيدلانياً aie حلقة .م تمثل مجموعة عطرية تتكون من 0 أو + ذرات تشتمل اختياريا على الأقل على ذرة حلقية غير متجانسة واحدة تم اختيارها من nitrogen ؛ و oxygen و كبريت ¢sulphur حلقة B تمثل مجموعة عطرية تتكون من 0 أو + ذرات تشتمل اختياريا على الأقل على ذرة ٠ حلقية غير متجانسة واحدة تم اختيارها من nitrogen ؛ و oxygen و كبريت ¢sulphur JSR! منها بشكل اختياري تمثل halogen ؛ مجموعة hydroxyl » مجموعة cyano » ©-ر© alkyl مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Ci-Cs « cycloalkyl =C3 « Cj-Alkoxy YEA
دو alkylthio -118787 (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال تم اختيارها من «alkyl C;-C; halogen «مصللحهن ¢ «alkylthio C;-C3 halogen ) trifluoromethyl 5 hydroxyl « amino alkyl C;-C3 - mono-di «(NH;~) amino و Cos cycloalkyl » hydroxyl مجموعة بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات © استبدال تم اختيارها من 0-0 أوللي «للعت-ن اوللدماعن NRR - alkylthio C;-C; (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Cj-Alkoxy «alkyl C;-C; chalogen ¢ ين-رن متطتاتؤللف amino - mono- ٠ (NH, — و0-ر0 hydroxyl ¢« amino alkyl و trifluoromethyl ل halogen و hydroxyl «¢ alkenyl C-C; ٠ مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من cycloalkyl -©3 « Cj-Alkoxy » ر-ر . «alkylthio - 118787 (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من chalogen ن- Ci-Alkoxy «alkyl « hydroxyl « amino alkyl C;-C3; — mono- di «(NH>~) amino «C;-Csalkylthio ٠ و halogen «( trifluoromethyl و hydroxyl « مجموعة phenyl بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من cycloalkyl —C3 « Cj-Alkoxy « تن #نطتاوالة - NRIR! (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال تم اختيارها من «halogen و0-رن «alkyl «مطادنا- نا -ن hydroxyl «amino alkyl C;-C; — mono-di «(NH,-) amino «alkylthio و (trifluoromethyl ‘ halogen ٠ و hydroxyl ؛ مجموعة heterocyclyl تتكون من ؛ إلى + ذرات بها استبدال اختياري
مي — بواسطة واحد أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من «alkyl C1-Cs ت<مكلاةر0- calkylthio C.-C « cycloalkyl ٠ -11812813 (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من C,-C; alkoxy «alkyl C;-Cz chalogen « ون mono-di «(NH;™) amino «alkylthio - © اجر hydroxyl » amino alkyl و halogen «( trifluoromethyl و hydroxyl ؛ C-C; alkoxy مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال تم اختيارها CC; alkoxyos + 03- NRMRP- cycloalkyl (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من alkyl C;-C3 - mono- di «(NH,~) amino « C;-C; alkoxyalkyl C;-C; « halogen Ye hydroxyl » amino و halogen +» ( trifluoromethyl و hydroxyl ¢ (NR!R" — ic «OCOR'® - 4c gana ٠ مجموعة — «CO2R® «CONRZR?! — 4c gana NR*’COR*4c sana ¢ NR*CO2R?%4e sans . YEA)
مجموعة - 0502 ض أو carbocyclyl أو مجموعتان متجاورتان من أ مع الذرات التي ترتبط بها تكون حلقة ذرات ١ حلقة غير متجانسة تتكون من 4 إلى بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من تج وي ¢ C;-Csalkyl, C;-Csalkoxy, Cs-cycloalkyl, C;-Csalkylthio, © (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال تم ؛ Ci-Alkoxy «alkyl C;-C; chalogen اختيارها من « amino alkyl C;-C3 - mono- di « (NH,-) amino ¢alkylthio C;-C; ¢ hydroxyl و halogen « ( trifluoromethyl § hydroxyl منها بشكل اختياري تمتل SR? Ve « halogen « hydroxyl مجموعة ¢ Cyano مجموعة «CO2R” - 4c gana « =CONRR?! مجموعة -NR*COR® مجموعة ٠ (NR*CO2R*- مجموعة
مجموعة (NR3RY- مجموعة - SOR® ؛ مجموعة - 0117.79 مجموعة NRYSOR?- © م0 alkyl مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال تم اختيارها من C5-Cs cycloalkyl « Alkoxy Ci-Cs « بن NR¥R¥= calkylthio (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : C;-Alkoxy «alkyl C;-C; <halogen » ون-رن amino ¢« C3-C¢ cycloalkyl «alkylthio trifluoromethyl hydroxyl «cyano ¢ amino alkyl C;-C3; — mono-di «(NH;~) Ve و مجموعة حلقية غير متجانسة تتكون من ؛ إلى 7 ذرات بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أكثر من مجموعات استبدال تم اختيارها من chalogen بون اوللف Cj-alkoxy « 0-0 cycloalkyl calkylthio معدي cyano «amino alkyl C;-C3 - mono- di «(NH,~) amino trifluoromethyl hydroxyl « ل hydroxyl chalogen ومجموعة heterocyclyl تتكون من § ١ إلى 7 Lac ع اختياري مندمجة مع مجموعة كربوكسيلية أو heterocyclyl تتكون من ¢ إلى لا ذرات بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من م6-,0 salkyl ين C3-Cs cycloalkyl « Alkoxy « يعدن «alkylthio نم01 00287- (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم
— سي -
«(NH,~) amino «alkylthio C;-C; ¢« Ci-Alkoxy «alkyl C;-C; halogen اختيارها من
hydroxyl « amino alkyl C;-C; - mono- di و halogen 1 trifluoromethyl و
C3-C cycloalkyl » hydroxyl مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من
مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من C3-Cs cycloalkyl « Alkoxy Ci-Cs alkyl Ci-Cs ¢ © ©-ر JS )NR®RY - alkylthio منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من
مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Ci-C; alkoxy «alkyl ~ C;-Cs chalogen « ينل-رن
hydroxyl « amino alkyl C;-C3 - mono- di «(NH,~) amino ¢alkylthio و
V تتكون من ؛ إلى heterocyclyl ؛ومجموعة hydroxyl ¢halogen ‘ ( trifluoromethyl
أعضاء بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها ٠ من يعض تالف cycloalkyl وعدي « NR*°R’' = «alkylthio C;-Cs (وكل
منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم
¢(NH;~) amino «alkylthio C;-C; ¢ Cj-alkoxy أوللف ~~ C;-Cj halogen | اختيارها من
hydroxyl » amino alkyl C;-C3; — mono-di و halogen 1 trifluoromethyl و
alkenyl Cp-Cg « hydroxyl مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات ٠ الاستبدال التي يتم اختيارها من C3-Cg cycloalkyl « Alkoxy Ci-Cs ؛ من -ن «alkylthio -
01875 (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواحدة أو SST من مجموعات استبدال
- amino «alkylthio C;-C; ¢ Ci-Alkoxy ¢alkyl C;-C; chalogen تم اختيارها من
halogen 1 trifluoromethyl 5 hydroxyl ¢« amino alkyl -ر - mono- di «(NH,
heterocyclyl dc ganas hydroxyl تتكون من ؛ إلى Vv أعضاء بها استبدال اختياري Yo بواسطة واحدة أكثر من مجموعات استبدال تم اختيارها من C-Cs أتوللف و0-6 Alkoxy ؛
YEA)
ss — — NR¥R* - alkylthio C,-Cs » C3-Cs cycloalkyl (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من alkyl 0-6 chalogen amino alkyl C;-C3 - mono- di «(NH,~) amino «alkylthio Ci-Cs « -alkoxy « hydroxyl يو halogen « ( trifluoromethyl و hydroxyl « ومجموعة heterocyclyl تتكون من © ؛ إلى V أعضاء اختياري مندمجة مع مجموعة carbocyclyl أو مجموعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى ١ ذرات و بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من م©-,© C3-Cs cycloalkylalkyl « بعر NR*R*- alkylthio 5087 (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Cj-Alkoxy «alkyl | C;-C; chalogen ¢ ون-رن. amino «alkylthio - C;-C3 - mono-di «(NH, ٠ اتولا trifluoromethyl 5 hydroxyl « amino (¢ hydroxyl <halogen ومجموعة : heterocyclyl تتكون من ؛ إلى V أعضاء بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثشر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها منم0- :0 لعاف C3-C¢ 6 alkoxy C,-Cg SOR - «(NR*’R®’- (alkylthio 1-٠6 cycloalkyl (وكل منها يمكن أن يكون به ٠ استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من halogen alkyl C;-C; «طللم « alkyl 0-0 - mono-di «(NH,~) amino «alkylthio C;-C3 hydroxyl ¢ amino ي trifluoromethyl ل halogen و alkoxy C)-Cs + hydroxyl مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال تم اختيارها من Alkoxy C1-Cs cycloalkyl « يي - 118029 (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو ٠٠ أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Ci-Alkoxy « alkyl C-C; « halogen ؛ hydroxyl « amino alkyl C;-C3 - mono- di «(NH,~) amino و YEA
ده - hydroxyl chalogen ¢( trifluoromethyl ومجموعة heterocyclyl تتكون من ؛ إلى VY أعضاء بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من تكن اأوللف بع-ين C;-Cg + 0-6: cycloalkyl Alkoxy متطتاوللة» NR¥R%- (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم © اختيارها من «(NHz~) amino «alkylthio C,-C3 فللم« calkyl C;-C; halogen halogen « ( trifluoromethyl s hydroxyl ¢ amino alkyl C,-C3; — mono-di و hydroxyl ¢ أو مجموعتان متجاورتان من R? مع الذرات التي ترتبط بها تكون حلقة carbocyclyl أو حلقة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى V ذرات بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من ٠ مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Ci-Csalkyl, C;-Csalkoxy, Cs-cycloalkyl, ,من 1والدو©-© - 118585(وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال تم اختيارها من alkyl 0-0 halogen إ«مطلحهن » «alkylthio C)-C; hydroxyl « amino alkyl C,-C3 - mono- di «(NH,~) amino و trifluoromethyl (¢ halogen و hydroxyl ؛ R? تمثل alkyl C=C; <hydrogen مجموعة بها استبدال اختياري ٠ بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات Janu) تم اختيارها من Cr-Alkoxy ؛ 03- NR®*R®’ = «alkylthio C;-C; > cycloalkyl (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر مجموعات استبدال تم اختيارها alkyl ~~ Ci-Cs halogen (me mono- di «(NH,~) amino «alkylthio C;-C; » C;-Alkoxy — وح amino alkyl « hydroxyl ي halogen 1 trifluoromethyl و hydroxyl ؛ كد هي 7١١ ٠٠ أو ¢¢ YEA
VY Yee ab أو ب R® §R* كل منها بشكل اختياري يمتل alkyl Ci-Cy4 shydrogen أو cycloalkyl ىو أوث وئع سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى > ذرات ؛ R® و R’ كل منها يشكل اختياري يمثل alkyl 0-0 «hydrogen أو 01-6 cycloalkyl © ¢ أو مولع سويا مع )3 nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى + ذرات ؛ RE و JSR منها بشكل اختياري يمتل <hydrogen بن alkyl أو cycloalkyl بن + أو يزو R’ سويا مع )3 nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ ٠ إلى + ذرات ؛ JSR SRY منها بشكل اختياري يمثل chydrogen بت-ن C3-Ce cycloalkyl si alkyl ¢ أو "لعز و الي سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى > ذرات ؛ تنجو لعز كل منها بشكل اختياري يمتل alkyl Ci-Cy chydrogen أو C3-Cs cycloalkyl ؛ أو ٠ لجرو لج سويا مع ذرة nitrogen المرتيطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من إلى ahd ؛ “جر "لع كل منها بشكل اختياري hydrogen Jia بع- alkyl أو C3-Cgeycloalkyl ؛ أو
§R" تلع سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون Ala مشبعة غير متجانسة تتكون من
إلى + ذرات ؛
“الج و SRY منها بشكل اختياري (fay عبط ت-ن alkyl أو cycloalkyl 0-06 + أو
كلعز و "ل سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون مجموعة حلقية مشبعة غير متجانسة
© تتكون من ؛ إلى + ذرات (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة
واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من CC; «alkyl 0-0: chalogen
hydroxyl « amino alkyl C,-C; = mono- di «(NH,~) amino متطتتوللف ~C;-C; » alkoxy
¢( trifluoromethyl 5
R'® تمثل ب©-ر© calkyl أو C3-Ce cycloalkyl (وكل منها يمكن اختياري بها استبدال بواحدة ٠ أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من chalogen 0-0 أؤلل Ci-Cs alkoxy
« ©-ر hydroxyl « amino alkyl C,-C3 - mono- di «(NH,~) amino «alkylthio و
¢( trifluoromethyl
كاج chydrogen Jici تن Cs-Cg cycloalkyl sl alkenyl Co-Cy «alkyl (وكل منها يمكن أن
يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها ٠5 من chalogen
alkyl C;-C3 - mono- di «(NH,~) amino رع-ره منطتاوللة فلم« alkyl تكن
¢( trifluoromethyl 5 hydroxyl « amino
جر و JSR?! منها بشكل اختياري يمثل cycloalkyl sl alkyl C1-C4 chydrogen بت + أو
SA - - R24 RY سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؟ إلى + ذرات (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من م810 ونا -رن علد Ci-C; amino alkyl C;-C3; — mono- di «(NH;-) amino ¢alkylthio C;-C; alkoxy trifluoromethyl hydroxyl © (¢ 2ج alkyl C;-C, hydrogen Jia أواوللدمامن م©-:0 (وكل Leia يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من halogen وى alkyl C;-C3; — mono- di «(NH,~) amino «alkylthio C;-Cj » Alkoxy 01-03 alkyl hydroxyl « amino و trifluoromethyl (¢ RZ ٠ مقمثل ىن-ن JS ( Cs-Cs cycloalkyl sl alkyl منها يمكن أن يوجد بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من alkyl Ci-C; chalogen mono- di ¢(NH;~) amino «alkylthio C;-C; « C,-C; alkoxy - -ر amino alkyl « hydroxyl و trifluoromethyl (¢ “ج تمثل alkyl C;-C4 <hydrogen أو C3-Cg cycloalkyl (وكل منها يمكن بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم ٠ اختيارها من C,-C; alkoxycalkyl C;-C; chalogen تن «(NH,~) amino «alkylthio trifluoromethyl 5 hydroxyl « amino alkyl C;-C3 - mono- di (¢ ثثج تمثل alkyl Cp-C, أو cycloalkyl م©-:© (وكل منها يمكن أن يوجد بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من | alkyl 0-0 chalogen amino alkyl C;-C; - mono- di «(NH;-) amino «alkylthio C;-C; « Ci-Alkoxy « hydroxyl ٠ و trifluoromethyl (¢ YEA
“كج تمثل بى- alkyl أو C3-C cycloalkyl (وكل منها يمكن أن يوجد بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من chalogen :0-6 0-ن alkyl amino alkyl C;-C3 - mono- di ¢(NH;~) amino «alkylthio C;-C; « alkoxy ¢ trifluoromethyl 5 hydroxyl (¢ © 27ج و 2 كل منها بشكل اختياري chydrogen fies تن alkyl أو C-Cyeycloalkyl + أو 77 1024 سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى 6 ذرات ؛ chydrogen لثمت R® بتكن «alkyl ت-ن C3-Cs cycloalkyl sl alkenyl (وكل منها "يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي ٠ يتم اختيارها من chalogen وى C;-Alkoxy alkyl ¢ يوحن mono- di «(NH,~) amino «alkylthio - ثى-ن hydroxyl « amino alkyl و trifluoromethyl (¢ RY اتج كل منها بشكل اختياري يمتل chydrogen تكن alkyl أ C3-Cg cycloalkyl ¢ أو RY و RY سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون تتكون من حلقة مشبعة غير متجانسة Vo من 4 إلى + ذرات (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من chalogen وى alkoxy «alkyl ت-ن ٠ ن-ن hydroxyl « amino alkyl C;-C; - mono- di « (NH,~) amino «alkylthio و trifluoromethyl (¢ YEA)
.رج - تج تمقل C1-C4 ¢hydrogen توالف C3-Cs cycloalkyl sl alkenyl C,-Cy (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم la lial من <halogen ون alkoxy «alkyl ى-ن « ي0-ن amino «alkylthio - hydroxyl « amino alkyl C;-C; — mono- di «(NH; و trifluoromethyl ( ¢ © تج تمثل C)-C4 ¢hydrogen ~ اوللف cycloalkyl ,© أو مجموعة عطرية تتكون من * أو > ذرات تشتمل اختياريا على الأقل على ذرة حلقية غير متجانسة واحدة تم اختيارها من nitrogen ؛ و oxygen و كبريت sulphur (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أكثر من مجموعات استبدال تم اختيارها من Ci-Cs نمللم«م «alkyl C;-C; chalogen mono- di «(NH,~) amino «alkylthio — و0-ر amino alkyl ¢ hydroxyl | ٠ و trifluoromethyl )؛ chydrogen لقمت R* تن alkyl أو C3-C cycloalkyl (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من amino alkylthio C,-C; « Ci-Alkoxy alkyl C;-C; halogen )= hydroxyl « amino alkyl C;-C3 - mono- di «(NH, ى trifluoromethyl (¢ RB تمثل chydrogen بهت CC cycloalkyl sf alkenyl CoC «alkyl (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من halogen وى mono- di «(NH,~) amino «alkylthio C,-C; « Ci-Alkoxy ¢alkyl trifluoromethyl hydroxyl » amino alkyl C;-C; - (¢ JS 837 , 6 منها بشكل اختياري يمثل ¢hydrogen يعن C2-C4 calkyl cycloalkyl » alkynyl ,©-ن أو مجموعة عطرية تتكون من © أو + ذرات تشتمل اختياريا على ٠ الأقل على ذرة حلقية غير متجانسة واحدة تم اختيارها من nitrogen ؛ و oxygen و كبريت YEA
١ — م Rf «sulphur و RY سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى + ذرات (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر " مجموعات استبدال تم اختيارها من <halogen و Ci-C3 ¢« Ci-C5 alkoxy «alkyl hydroxyl ¢« amino alkyl C;-C; - mono- di «(NH,~) amino «alkylthio ¢ trifluoromethyl © ومجموعة aryl تتكون من © أو ١ ذرات تشتمل اختياريا على الأقل على ذرة حلقية غير متجانسة واحدة تم اختيارها من nitrogen ؛ و oxygen و كبريت R* « (sulphur تمثل C3-Co cycloalkyl sf alkyl C;-C4 (وكل منها يمكن أن يوجد بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Ci-Cs alkyl 0-6 chalogen « alkoxy ىن hydroxyl » amino alkyl C;-C3 — mono- di «(NH;~) amino ¢alkylthio ٠ و trifluoromethyl (¢ JSRY 4 RY منها بشكل اختياري يمثل chydrogen تن cycloalkyl sl alkyl :© © أو RY 5 RY سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون تتكون من حلقة مشبعة غير متجانسة من إلى + ذرات (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من chalogen يى-ن Ci-Alkoxy «alkyl «¢ hydroxyl » amino alkyl C;-C; — mono- di «(NH,~) amino «alkylthio C,;-C; Vo و trifluoromethyl (¢ <hydrogen (Ji RY تن alkyl أو Cs-Cg cycloalkyl (وكل Leia يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Ci- chalogen alkyl C;-C; - mono- di «(NHz~) amino «alkylthio Ci-Cs + C-Alkoxy «alkyl Cj YEA)
oy — - trifluoromethyl 5 hydroxyl » amino (¢ ج تمثل alkyl C;-Cq <hydrogen أو C3-Cs cycloalkyl (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من chalogen 0-0 amino alkyl C-C; - mono- di «(NH,~) amino alkylthio C;-C; « Ci-Alkoxy «alkyl « trifluoromethyl 5 hydroxyl © (¢ J R® “8 كل منها بشكل اختياري يمتل alkyl C;-C, chydrogen أو cycloalkyl بت + أو “جو “8 سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى + ذرات ؛ RY و JSR® منها بشكل اختياري يمثل chydrogen تن cycloalkyl sl alkyl كن R¥ J ٠ و RY سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى + ذرات ؛ RY تمثل <hydrogen ىن C3-Cg cycloalkyl sl alkyl ؛ 4“ و JSRY منها بشكل اختياري يمثل <hydrogen ت-ن C3-Cs cycloalkyl sl alkyl ¢ أ R™ و RY سويا مع ذرةٍ nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى ١ Ye ذرات ؛ ٍْ RY و JSR منها بشكل اختياري يمثتل chydrogen يتن alkyl أو C3-Cg cycloalkyl ¢ أو RY و 18 سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى + ذرات ؛ R® 4 8537 كل منها بشكل اختياري alkyl C,-C, chydrogen Jia أ cycloalkyl ردن أر2ث YEA)
_ ؟ م و R¥ سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى 1 ذرات ؛ “جو JSRY منها بشكل اختياري hydrogen (fia ت- alkyl أو Cy-Cs cycloalkyl ؛ أو “يو RS سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من © إلى + ذرات ؛ “كج و JS RY منها بشكل اختياري يمثل alkyl C,-C, chydrogen أو ١ > cycloalkyl أو كيز و 1877 سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؟ إلى > ذرات ؛ كع تمثل alkyl C;-C, أو C3-C cycloalkyl ؛ Y #تيزوو KRY منها بشكل اختياري alkyl C;-Cy hydrogen Jia أو cycloalkyl :©-:0 + أو "كج و RY سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون تتكون من حلقة مشبعة غير متجانسة من ؛ إلى ١ ذرات ؛ كج مثل بن-ن alkyl أو cycloalkyl :0-0 ؛ ©ج و 88 كل منها بشكل اختياري يمتل chydrogen بتكن alkyl أو CC cycloalkyl ¢ أو JR? ٠ 85 سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ J ذرات ؛ “© و RE كل منها بشكل اختياري يمثل <hydrogen مت alkyl أو cycloalkyl 0-6 ¢ أو YEA)
— $ -— “جو 1855 سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى > ذرات ؛ كير RY كل منها بشكل اختياري alkyl C1-Cs hydrogen Jas أو Cs-Co cycloalkyl ء أو 6 و 85 سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون تتكون من حلقة مشبعة غير متجانسة © من ؛ إلى ١ ذرات ؛ “جو 29 كل منها بشكل اختياري chydrogen (ia ©-ن alkyl أو اوالمماعر» م6-: ¢ أو مج و 107 سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى > ذرات ؛ و حيث عندما 7 تمثل X «CH, تمثل «CH, ©0؛ NR أو» (0) 8 ؛ Ji Rua <hydrogen ٠ ينك alkyl أو اوللةما م©-:© و *# هي ٠٠١ أو SY عندما X تمثل «CH, 7 تمثل «CH, ©؛ NR”! أو, (0) 5 ؛ Cua 187 تمثل hydrogen » ين-رن alkyl أو C3-Co cycloalkyl و ١٠٠١ Ay أو ل في سياق المواصفة الحالية؛ إلا إذا تم ذكر غير ذلك؛ فإن المصطلح alkyl يشتمل على كل من مجموعات alkyld) للسلسلة المتفرعة والسلسلة الخطية؛ إلا أن المراجع الخاصة بالمجموعات Ve الفردية مثل "م - propyl " تكون محددة وقاصرة على النسخة الخطية فقط» كما أن المراجع الخاصة بالنسخ المتسلسلة المتفرعة الفردية؛ على سبيل المثال "0001-1 " تكون خاصة بالنسخة المتفرعة فقط. وينطبق نفس التحويل على بعض الشقوق الأخرى. YEA)
oo — - على سبيل المثال» من أمثلة alkyl " "Ci-Co و alkyl " "Ci-Cy تلك التي تشتمل على : methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl and t-butyl.
Examples of “C1.Cealkoxy” and “C;.Calkoxy” include methoxy, ethoxy, n-propoxy and i-propoxy. Examples of “C,.Csalkenyl” include vinyl, allyl and 1 -propenyl.
Examples of “Cs.Cecycloalkyl” include cyclopropyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
Example of “mono- © and di-C,.Cealkylamino” include methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino and ethylmethylamino.
Examples of “C 1-Cealkylthio” include methylthio, ethylthio and propylthio. ٠ halogen include fluorine, chlorine, bromine and iodine. : Jia ٠ تشتمل مجموعة carbocyclyl الحلقية التي تشتمل على ؛ إلى cal VY إلا إذا تم ذكر غير ذلك؛ على حلقات غير مشبعة بالكامل أو جزئيا أحادية الحلقة تحتوي على ذرات 4؛ To أو ا كربون. تشتمل carbocyclyl de sans’ تشتمل على ؛ إلى ١ ذرات" على مجموعات مثل ,2+0 cycloalkenyl C;—C, « cycloalkyl و aryl C6 مجموعة عطرية تتكون من 0 أو 1 ذرات تشتمل اختياريا على الأقل على ذرة حلقية غير ١ متجانسة واحدة تم اختيارها من nitrogen » و oxygen و كبريت sulphur" أو ” مجموعة تتكون من © أو + ذرات تشتمل اختياريا على الأقل على ذرة حلقية غير متجانسة واحدة تم اختيارها من nitrogen » و oxygen و كبريت sulphur" حلقة أحادية عطرية غير مشبعة بالكامل تحتوي على * أو + ذرات منها على الأقل واحدة ذرة غير متجانسة تم اختيارها من oxygens » nitrogen وكبريت esulphur والتي يمكن؛ إلا إذا تم ذكر غير ذلك » أن تكون Ye كربون أو nitrogen مرتبط. ومن المناسب أن تكون حلقة عطرية تتكون من *- أو ١ ذرات
- 1ه : تشتمل اختياريا على الأقل على ذرة حلقية غير متجانسة واحدة تم اختيارها من nitrogen, oxygen and sulphur” is furyl, imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, phenyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl, trazinyl and triazolyl rings.
Jaitic تتكون من ؛ إلى 7 ذرات " إلا عند ذكر غير ذلك heterocyclyl مجموعة حلقية من tO ذرات ١ أو ١ على حلقات أحادية مشبعة وغير مشبعة جزئيا أو بالكامل تحتوي على 4؛ أو ©؛ أو oxygen و ¢ nitrogen يكون منها على الأقل واحدة غير متجانسة ويتم اختيارها من . مرتبط nitrogen والتي يمكن ؛ إلا عند ذكر غير ذلك ؛ أن تكون كربون أو sulphur وكبريت التي تتكون من ؛ إلى 7 ذرات " تلك التي يمكن أن heterocyclyl ومن المجموعات " الحلقية من : تشتمل على الأقل على ذرة حلقية غير متجانسة واحدة تم اختيارها من ٠ nitrogen, oxygen and sulphur include azetidine, gamma-butyrolactone, diazepine, dioxolane, dioxane, dihydro-oxazine, dihydrothiophene, dithiolan, furan, hexahydroazepine, imidazole, imidazoline, imidazolidine, isothiazole, isoxazole, morpholine, oxadiazole, oxazine, oxazole, oxetane, piperidine, piperazine, alpha-pyran, gamma-pyran, pyrazine, pyrazolidine, pyrazole, pyrazoline, pyridazine, pyridine, Yo pyrimidine, pyrrole, pyrrolidine, pyrroline, tetrahydrofuran, tetrahydrofuranone, tetrahydropyran, tetrazine, tetrazole, thiadiazole, thiazole, thiolan, thiomorpholine, thiomorpholine S,S-dioxide, thiophene and triazine. و RY R" و RM RY R2 أو RU RI أو R° RS R’ RS عل SR? عندما SRS و R% J مك 5 R% RY RY RY R* R* RY RY RS قسن Y.
YEM
oy — - R% J (RS R% J RY RZ J RY , R¥ J (RY SR و “8 R® , RS تمثل حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى 1 ذرات ؛ ينبغي فهم أنه عندما توجد ذرة واحدة فقط تكون هي ذرة nitrogen التي ترتبط مع RY 5 تعن RES و RES RT 5 كل ROS و RJR و قل RM] و RY J RS و RS J R® و RY J R¥ و كل RB J و R24 RY RY Sf RY و R%*J RS © و R® J RY R% J (RS R% J (RE RZ J RY , R® J RY , R¥ J RS و © حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى + ذرات VW) عند ذكر غير ذلك ؛تشتمل على حلقات أحادية مشبعة تحتوي على 4؛ * أو 6 ذرات؛ حيث على الأقل ذرة واحدة تكون هي cil nitrogen الباقية تم اختيارها من كربون + nitrogen » و oxygen و sulphur والمركب المناسب من heterocyclyl يتكون من ؛- إلى +7- ذرات يشتمل على : pyrrolidine, pyrazolidine, imidazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, Ve thiomorpholine and thiomorpholine S,S-dioxide. " مجموعة حلقية من heterocyclyl تتكون من ؛ إلى 7 ذرات (UES) مندمجة مع مجموعة carbocyclyl أو مجموعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى 7 ذرات "؛ إلا عند ذكر غير ذلك dai على حلقات أحادية أو ثنائية مشبعة أو غير مشبعة بالكامل أو جزئيا ؛ كل حلقة تحتوي oe على ؛» أو ©؛ أو 1 أو 7 ذرات و على الأقل وعلى الأقل ذرة حلقة واحدة من Ala واحدة تكون ذرة غير متجانسة تم اختيارها من oxygen « nitrogen و esulphur والتي يمكن؛ إلا عند ذكر غير ذلك ؛ أن تكون كربون أو nitrogen مرتبط ٠ و " مجموعة حلقية من heterocyclyl تتكون من ؛ إلى 7 ذرات اختياري مندمجة مع مجموعة carbocyelyl أو مجموعة غير متجانسة تتكون من ؟ إلى ١7 ذرات " مناسبة تلك التي يمكن أن تشتمل على الأقل ذرة حلقية غير متجانسة ٠ واحدة تم اختيارها من nitrogen » و oxygen و Jad sulphur على : ال
oA - - azetidine, benzfuran, benzimidazole, benzthiophene, gamma-butyrolactone, diazepine, dioxolane, dioxane, dihydro-oxazine, dihydrothiophene, dithiolan, furan, hexahydroazepine, imidazole, imidazoline, imidazolidine, indazole, indole, isothiazole, isoxazole, morpholine, oxadiazole, oxazine, oxazole, oxetane, piperidine, piperazine, alpha-pyran, gamma-pyran, pyrazine, pyrazolidine, pyrazole, pyrazoline, pyridazine, © pyridine, pyrimidine, pyrrole, pyrrolidine, pyrroline, quinazoline, quinoline, tetrahydrofuran, tetrahydrofuranone, tetrahydropyran, tetrahydroquinoline, tetrazine, tetrazole, thiadiazole, thiazole, thiolan, thiomorpholine, thiomorpholine S,S-dioxide, thiophene and triazine. ٠ ومن الأملاح المناسبة المقبولة صيدلانيا لمركب الاختراع الحالي ؛ على سبيل المثال pele إضافة حمض لمركب من الاختراع الحالي حيث قاعدي بشكل كاف ؛ على سبيل المثال ؛ ملح إضافة حمضي ؛ على سبيل المثال ؛ مع حمض عضوي أو غير عضوي؛ على سبيل المثال : hydrochloric, hydrobromic, sulphuric, phosphoric, trifluoroacetic, citric or maleic acid. وبالإضافة إلى ذلك فإن ملح الحمض المضاف المناسب المقبول صيدلانيا طبقا للاختراع الحالي VO حيث يكون حمضي بشكل كاف هو ملح معدني قلوي؛ على سبيل المثال ملح sodium أو potassium » أو ملح معدني أرضي قلوي؛ على سبيل المثال ملح calcium أى magnesium « ملح أو ملح ammonium مع قاعدة عضوية التي توفر كاتيون مقبول فسيولوجيا؛ء على سبيل المثال ملح مع : methylamine, dimethylamine, trimethylamine, piperidine, morpholine or tris-(2-hydroxyethyl)amine. ve. YEA
q — 0 — Jia ester للذوبان في جسم الكائن الحي لمركب الصيغة (I) المحتوي على مجموعة كربوكسي أو هيدروكسي cp على سبيل المثال ¢ ester مقبول صيدلانيا حيث يكون حيث يكون قابل للذوبان في الجسم البشري أو الحيواني لإنتاج الحمض أو alcohol | لأصلي .و26568. المقبولة صيدلانيا للكربوكسي تلك التي تشتمل على : Csalkoxymethyl esters على سبيل المثال : methoxymethyl, © salkanoyloxymethyl esters © على سبيل المثال pivaloyloxymethyl, phthalidyl esters, Cs.scycloalkoxycarbonyloxyC 1-6alkyl esters على سبيل المثال : 1-cyclohexylcarbonyloxyethyl; 1 ,3-dioxolen-2-onylmethyl esters على سبيل المثال : 5-methyl-1,3-dioxolen-2-onylmethyl; and © -salkoxycarbonyloxyethyl esters Ve على سبيل المثال و ويمكن تكوينها عند أي مجموعة كربوكسي في مركبات الاختراع الحالي. ester القابل للذوبان في جسم الكائن الحي لمركب الصيغة (I) يحتوي على مجموعة هيدروكسي تشتمل على aesters غير عضوية a-acyloxyalkyl ethers s aesters phosphate (ie والمركبات المرتبطة حيث تكون كنتيجة التحلل المائي في جسم الكائن الحي لتحلل ester لتوفير مجموعة hydroxy الأصلية . من أمثلة a-acyloxyalkyl ethers تلك التي تشتمل على : acetoxymethoxy and 2.2-dimethylpropionyloxy-methoxy ٠ واختيار ester القابل للتحلل في جسم الكائن الحي والذي aesters JS التي تكون مجموعات hydroxy يشتمل على alkanoyl phenylacetyl « benzoyl « و بها استبدال benzoyl و alkoxycarbonyl «phenylacetyl (لتوفير dialkylcarbamoyl «( alkyl carbonate esters و
- ا N-(dialkylaminoethyl)-N-alkylcarbamoyl ( لتوفير dialkylaminoacetyl «( carbamates و 8700-7801 .من أمثلة مجموعات الاستبدال على benzoyl تلك التي تشتمل على morpholino و piperazino المرتبط مع حلقة ذرة nitrogen عبر مجموعة methyl =( مع
الموضع #- أو ؛- من حلقة benzoyl . © بعض مركبات الصيغة (I) قد يكون لها مراكز كيرالية و/ أو هندسية أيزومرية Eby) - و 2-) » و وينبغي فهم أن الاختراع الحالي يشتمل على جميع مثل هذه الأيزومرات الضوئية وثنائية التجاسم والأيزومرات الهندسية ally لها نشاط تثبيطي ل 1011. يتعلق الاختراع الحالي بجميع وكل الصور الصنوية من مركبات الصيغة )1( والتي لها نشاط تثبيطي ل .FGFR على سبيل JR + مركب الصيغة (15)مركب صنوي له الصيغة (I) . (R), +( (R%), a = N R N 0 0 =— H—N_ — _Y al NX R') NX : / a H (R )a Yo 0 )14( ينبغي أيضا فهم أن مركبات الصيغة (I) مذيب بالإضافة إلى صور مذيب ؛ على سبيل المثال الصور المائية. وينبغي ped أن الاختراع الحالي يشتمل على جميع مثل هذه الصور المذيبة والتي لها نشاط تثبيطي ل 10611. تكون القيم المحددة الخاصة ببعض المجموعات المتغيرة على النحو التالي ٠ ويمكن استخدام
Ny = - مثل هذه القيم عندما يكون ذلك مناسبا مع أي من التعريفات أو عناصر الحماية أو النماذج المحددة قبل ذلك أو فيما بعد. في جانب آخر من الاختراع الحالي ؛ م تمثل : furyl, imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, phenyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, 8 thienyl, trazinyl or triazolyl ring. في جانب آخر من الاختراع الحالي ؛ A تمثل حلقة : -furyl, phenyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, thienyl or thiazolyl في جانب آخر من الاختراع الحالي A ٠ تمثل حلقة : furyl, phenyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidiny] or thienyl.
Ye في جانب آخر من الاختراع الحالي ؛ A تمثل حلقة : ٠ furyl, phenyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl, or pyrimidinyl في جانب آخر من الاختراع الحالي ؛ م تمثل حلقة : -furyl, phenyl, pyridyl or pyrimidinyl ٠ في جانب آخر من الاختراع الحالي + A تمثل حلقة ٠ furyl, phenyl or pyridyl
~My — . phenyl أو furyl تمثل حلقة A + Mall في جانب آخر من الاختراع . phenyl حلقة Jud في جانب آخر من الاختراع الحالي ؛ م : في جانب آخر من الاختراع الحالي 3 تمثل furyl, imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, phenyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, ° thienyl, trazinyl or triazolyl. : من الاختراع الحالي 3 تمثل حلقة Al في جانب furyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, phenyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl or thienyl. : في جانب آخر من الاختراع الحالي ؛ 3 تمثل حلقة 0٠ furyl, phenyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, thienyl or thiazolyl. : في جانب آخر من الاختراع الحالي ؛ 3 تمثل حلقة furyl, phenyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl or thienyl . : تمثل حلقة B من الاختراع الحالي al في جانب phenyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl or pyrimidinyl. Yo : حلقة Sis B في جانب آخر من الاختراع الحالي
YEA)
NY - — phenyl, pyrazinyl, pyridyl, thienyl or pyrimidinyl. في جانب آخر من الاختراع الحالي B تمثل حلقة ٠ pyridyl, pyrimidinyl or phenyl في جانب آخر من الاختراع الحالي 3 تمثل حلقة : phenyl, pyrazinyl, thienyl or pyrimidinyl. © في جانب AT من الاختراع الحالي B تمتل حلقة phenyl . في أحد نماذج الاختراع الحالي « كل 8١ بشكل اختياري halogen (Jia ؛ مجموعة hydroxyl ¢ ي- alkyl مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : Ci-Csalkoxy, Cs-cycloalkyl, C;-Csalkylthio, -NR'R® (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو HST من مجموعات الاستبدال التي يتم ٠ اختيارها من : halogen, C;-Cialkyl, C, -Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH;), mono- and di- C;-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl; ««وعللهف,© مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم La lad) من : Ci-Csalkoxy, Cs-cycloalkyl, -NR™R', (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال ٠ اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : halogen, C,-Csalkyl, C:-Csalkoxy, amino (-NH,), mono- and di-C 1-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl; ¢ أو -مجموعة .CONR™R?' YEA
في جانب آخر من الاختراع الحالي ؛ كل R' بشكل اختياري تمثل halogen ؛ مجموعة hydroxyl ؛ alkyl C1-C; مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات ١ لاستبدال التي يتم اختيارها من : Ci-Csalkoxy, Cs-cycloalkyl, C;-Csalkylthio, -NR*R® (وكل منها يمكن أن يكون بها استبدال © اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : halogen, C;-Cjalkyl, Ci-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH;), mono- and di- C1-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl; -Alkoxy © مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من ,2118415 Ci-Caalkoxy, Ci-cycloalkyl, « (وكل منها يمكن © أن يكون به ٠ استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من: halogen, C,-Csalkyl, C, -Csalkoxy, amino (-NH>), mono- and di-C 1-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl; مجموعة — «CONRZR?! أو مجموعتان متجاورتان من RY مع الذرات التي ترتبط بها تكون حلقة carbocyelyl أو حلقة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى Y ذرات بها استبدال اختياري بواسطة Vo واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : Cs-cycloalkyl, C;-Csalkylthio, و للقن -© ,اتوللق-© » - 11827829 (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من: YEA
— م 4 _ halogen, C;-Csalkyl, Ci-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH), mono- and di- Ci-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl. في جانب آخر من الاختراع الحالي ٠+ كل أ بشكل اختياري تمثل halogen ¢ مجموعة C 1-Alkoxy مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي © يتم اختيارها من 11114817 Ci-Csalkoxy, Cs-cycloalkyl, (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : halogen, C;-Csalkyl, C, -Csalkoxy, amino (-NH), mono- and di-C, -Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl; أو مجموعة -CONR?R?! . 0٠ في جانب آخر من الاختراع الحالي » كل !8 بشكل اختياري تمثل Cr-Alkoxy مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Ci-Csalkoxy, Cs-cycloalkyl, -NR'R'S (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : halogen, اوللقر0-ر C;-Csalkoxy, amino (-NHa), mono- and di-C,-C;alkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl. Vo مجموعة بها Cp-Alkoxy بشكل اختياري تمثل R! في جانب آخر من الاختراع الحالي « كل methoxy, استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من - -N(Me), and hydroxyl
YEA
في جانب آخر إضافي من الاختراع الحالي كل اج بشكل اختياري تمثل - مجموعة لتوخسي0. في جانب آخر إضافي من الاختراع الحالي كل !8 بشكل اختياري تمثل مجموعة methoxy; -OCH,CH,OMe; -CH,;NMe, أو مجموعتان متجاورتان من مجموعة RY مع بعضهما البعض © يشكلا معبر -0011:0-. في جانب آخر إضافي من الاختراع الحالي كل !8 بشكل اختياري تمثل مجموعة hydroxyl -group; -CONH,; -CONHMe; -CONMe; or a methoxy في جانب آخر إضافي من الاختراع الحالي كل 8 بشكل مستقل تمثل -CONHMe أو مجموعة methoxy . ٠ في جانب AT إضافي من الاختراع الحالي RY تمثل -CONHMe في جانب آخر إضافي من الاختراع الحالي ! تمثل methoxy . في نموذج HAT من الاختراع ؛ كل 12 بشكل اختياري تمثل مجموعة NR*RY- ؛ مجموعة alkyl C=C بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من 0-6 Cs-Cs alkoxy NRPR*- calkylthio .-© » cycloalkyl (وكل منها يمكن اختياريا استبدالها بواحدة أو أكثر VO من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من | alkoxy «alkyl | Ci-C; chalogen ؛ ر)-ن cyano ¢ amino alkyl Ci-Cs - mono- di «(NH,~) amino « C3-Cq cycloalkyl «alkylthio trifluoromethyl hydroxyl ومجموعة heterocyclyl تتكون من ؛ إلى ١ أعضاء بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : <halogen وى amino « C3-Cs cycloalkyl «alkylthio Ci-Gs « Ci-Alkoxy «alkyl YEA
mono- di «(NH;~) - رح halogen ) trifluoromethyl hydroxyl «cyano « amino alkyl heterocyclyl de sama se hydroxyl تتكون من ؛ إلى ١ أعضا ء اختياري مندمجة مع مجموعة carbocyclyl أو مجموعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى 7 ذرات بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Alkoxy 0-66 «alkyl Ci-Cs ؛ Cs- alkylthio 0-2 » Cg cycloalkyl © 00884 00287 -(وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من 010860 -ن «alkyl تل » amino alkyl C;-C3 - mono- di «(NH,~) amino «alkylthio C;-C; hydroxyl 5 halogen « ( trifluoromethyl s hydroxyl « ¢ ومجموعة heterocyclyl تتكون من ؛ إلى ١7 أعضاء اختياري مندمجة مع مجموعة carbocyclyl ٠ أو مجموعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى 7 ذرات و بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من CrCe alkyl Cr-Co alkoxy C;-Cs « alkynyl C,-Cs «alkenyl .يحت C3-Cs cycloalkyl <alkylcarbonyl « ونا-رنا SOR (NR**R¥- «alkylthio (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر مجموعات استبدال تم اختيارها من alkoxy <alkyl ~~ C;-C; «cyano «halogen « hydroxyl « amino alkyl C;-C3 — mono- di ¢(NH;~) amino «alkylthio C;-C; © و hydroxyl « oxo halogen ) trifluoromethyl ومجموعة heterocyclyl تتكون من ؛ إلى ١ أعضاء بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو SST من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من كىن calkyl ىن cycloalkyl « Alkoxy كن « (NR¥R®- «alkylthio ~~ C-Cg = كل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات Yo الاستبدال تم اختيارها من | chalogen وكين amino «alkylthio ~~ C;-Cs ¢ alkoxy «alkyl اص
م - hydroxyl « amino alkyl C;-C3 - mono- di «(NH,~) و halogen ) trifluoromethyl و hydroxyl ؛ أوم©-© alkoxy مجموعة بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من -N R® R® « cycloalkyl C3-C « Alkoxy Ci-Cg ( كل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من halogen 0.4 ¢(-NH2) amino « C;-Alkoxy « alkyl C; © يعن - hydroxyl » amino alkyl mono- di و hydroxyl « halogen 1 trifluoromethyl ومجموعة heterocyclyl بها عدد ذرات من ؛ إلى ١ بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من Ci. alkyl Ci-Cs Alkoxy Cg ع cycloalkyl C3-Cs من R® «alkylthio “18 27 ( كل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من alkyl 0.06 halogen ¢ Ci-Alkoxy ٠ لمعن ¢(-NH2) amino « alkylthio معن - amino alkyl mono- di «¢ hydroxyl و halogen 1 trifluoromethyl و hydroxyl - في نموذج آخر للاختراع ؛ كل 82 تمثل بصفة مستقلة مجموعة NR RY ؛ مجموعة 0-06 alkyl بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من م©-:0 Cs-¢ alkoxy cycloalkyl Cg يمن RB 87: alkylthio 21 ؛ JS) منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري VO بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من halogen الع Cj-alkoxy¢ alkyl ان cyano ¢ amino alkyl mono- di - C;.C; ¢(-NH2) amino « cycloalkyl Cs-Cec alkylthio trifluoromethyl hydroxyls ومجموعة heterocyclyl بها عدد ذرات من ؛ إلى ١ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من alkyl 0-06 halogen ؛ C;-alkoxy ميعن alkylthio على «(-NH,) amino « cycloalkyl عن - mono- di hydroxyl +» halogen 1 trifluoromethyl hydroxyl + cyano » amino alkyl | ٠ YEA
- )+ - ومجموعة heterocyclyl بها عدد ذرات من 4 إلى ١ تندمج اختيارياً مع مجموعة carbocyclyl بها عدد ذرات من ؛ إلى V أو مجموعة heterocyclyl بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من Alkoxy Ci-Cee alkyl C-Cy لوعن Ci-Ces cycloalkyl R¥. alkylthio كع -CO2 RY «N ( كل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة © استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من alkylthio C1.C3¢ Ci-alkoxy « alkyl 0.6: halogen «(-NH2) amino « يعر - نه hydroxyl « amino alkyl mono- و halogen « ( trifluoromethyl و thydroxyl مجموعة heterocyclyl بها عدد ذرات من ؛ إلى ١ تندمج اختيارياً مع مجموعة بها عدد ذرات من ؛ إلى carbocyclyl ١7 أو مجموعة heterocyclyl و بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ٠ يون alkyl من alkylthio C;-Ce« cycloalkyl C3-Ces alkoxy كبر اث ل 50167 (كل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من halogen ؛ معن Ci-Alkoxy « alkyl معن «(-NH2) amino ¢ alkylthio معن - alkyl mono- di hydroxyl « amino و hydroxyl +» halogen « ( trifluoromethyl ومجموعة heterocyclyl بها عدد ذرات من ؛ إلى V بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من يون alkyl ديح Alkoxy عي alkylthio C;-Cs¢ cycloalkyl اكع -S0; « -N R¥ JR! كل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من halogen معن Ci-Alkoxy ¢ alkyl نحن mono- di - Cy. «(-NHz) amino « alkylthio halogen «(trifluoromethyl 5 hydroxyl « amino alkyl Cs و hydroxyl أو مجموعة Alkoxy C;-Cy بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من Cr-Co Alkoxy ٠ مين NR? R® ¢ cycloalkyl ( كل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري
.م — بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من Cr-Alkoxy ٠ alkyl 0-66 halogen ¢ hydroxyl « amino alkyl mono- di - C;.C; ٠ (-NH2) amino ى trifluoromethyl (¢ hydroxyl + halogen ومجموعة heterocyclyl بها عدد ذرات من ؛ إلى بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من Cs ¢ alkoxy 0-66 alkyl C1-Cs © يى cycloalkyl معن RE » alkylthio “8 27 ( كل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من alkyl 0-6 halogen ¢ «(-NH,) amino « alkylthio C;.C5¢ C;-Alkoxy كن - amino alkyl mono- di « hydroxyl و halogen + ( trifluoromethyl و hydroxyl . في جانب آخر للاختراع + كل “8 تمثل بصفة مستقلة مجموعة halogen ¢ hydroxyl ¢ ٠ مجموعة cyano ؛ مجموعة RY ر00- ؛ -CON 129 Ric gana ؛ مجموعة ¢-N 1700 R” R¥ic sane ,8*0 27 ؛ مجموعة RY 11124 ؛ مجموعة "18 SO, ؛ مجموعة RY 502117 ؛ مجموعة 1782160187 ؛ مجموعة م©-© alkyl استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من 0-0 Alkoxy تن cycloalkyl مع-ن alkylthio 93 0113( كل واحدة منها يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها ٠5 من halogen عن Ci-Alkoxy « alkyl ميعن amino ¢ cycloalkyl Cs-Ce alkylthio de gana y trifluoromethyl hydroxyl + cyano « amino alkyl mono- di - C;.Cs «(-NH) heterocyclyl بها عدد ذرات من ؛ إلى " بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ٠» alkyl C;.Cs¢ halogen مالف ءا- alkylthio + وا -ن «(-NH,) amino « cycloalkyl عن - hydroxyl ١ cyano مسنمم alkyl mono- di ٠+ hydroxyl » halogen ) trifluoromethyl | ٠ ومجموعة heterocyclyl بها عدد ذرات من § YEA
vy - - إلى ١ تندمج اختيارياً مع مجموعة 0800072171 بها عدد ذرات من ؛ إلى V أو مجموعة heterocyclyl بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من Ci- alkyl Cs عن Alkoxy عن -N R¥ R¥ alkylthio C;-Ces cycloalkyl « ي00- 7 كل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من halogen 8 ¢ بعن Cy-Alkoxy ¢ alkyl دن «(-NH,) amino + alkylthio halogen + cyano 1 trifluoromethyl 3 hydroxyl » amino alkyl mono- di - CC و thydroxyl مجموعة heterocyclyl بها عدد ذرات من ؛ إلى ١ تنتدمج اختيارياً مع مجموعة carbocyclyl بها عدد ذرات من ؛ إلى V أو مجموعة heterocyclyl و بها استبدال اختياري de gana استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من alkenyl Cp-Coe alkyl d-d 0-06 Alkoxy C;-Cg¢ alkynyl Ve ىن alkylthio C;-Cg¢ cycloalkyl C;-Ce¢ alkylcarbonyl « R* RY لد JS ) SO, R*® منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من cyano « halogen ءبع Alkoxy Ci.
Cs alkyl ء كن amino alkyl mono- di C,.C; «(-NH,) amino « alkylthio « hydroxyl + oxo + halogen 1 trifluoromethyl 5 hydroxyl ومجموعة heterocyclyl V0 بها عدد ذرات من © إلى 7 بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من 0-0 alkyl كن alkoxy الى cycloalkyl لمع alkylthio اق كر -N « ;80- JS 9 منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من halogen .عن Cj-alkoxy « alkyl + يع mono- di - «(-NH2) amino « alkylthio ع thydroxyl halogen + ( trifluoromethyl 3 hydroxyl¢ amino alkyl YEA)
vy - - Cp-Ce أو مجموعة Alkoxy بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من 0-0 «مللم ين JS) 2718 R® « cycloalkyl منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من Ci-Alkoxy ¢ alkyl Ci.Cs¢ halogen C,.C; « (-NH,) amino ¢ - لل hydroxyl » amino alkyl mono- و hydroxyl ١ halogen ) trifluoromethyl ~~ © ومجموعة heterocyclyl بها عدد ذرات من 4 إلى Vv بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من alkyl Ci-Cs »0-6 Alkoxy ذبن cycloalkyl د JS) 21 8“ RS + alkylthio منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من alkyl Ci.Cs¢ halogen ¢ «(-NH2) amino ¢ alkylthio © » Ci-Alkoxy معن - amino alkyl mono- di « hydroxyl | ٠ و trifluoromethyl )ء halogen و hydroxyl - في جانب آخر للاختراع ؛ كل “8 تمثل بصفة مستقلة مجموعة halogen ¢ hydroxyl ¢ Cyano Ac seas ؛ مجموعة 829 ر0©- ؛ مجموعة!83 182 0011- ؛ مجموعة 183 ¢-N R¥CO مجموعة R¥CO, R 17 ؛ مجموعة NR¥ RY ؛ مجموعة R® ;80 ؛ مجموعة SON RY RY ؛ مجموعة 17186018 ؛ مجموعة alkyl Ci-Ce بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو ٠ أكثر يتم اختيارها من ىن alkoxy لمكن cycloalkyl امح alkylthio كل NR¥ « ) كل واحدة منها يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من halogen معن Ci-Alkoxy ¢ alkyl شعن alkylthio لمعي amino » cycloalkyl )- «(NH, برع - trifluoromethyl hydroxyl > cyano « amino alkyl mono- di ومجموعة heterocyclyl بها عدد ذرات من ؛ إلى V بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو ٠٠ أكثر يتم اختيارها من Ci-alkoxy « alkyl C,.Cs¢ halogen .ع alkylthio « -ن
yy — — ¢(-NH;) amino « cycloalkyl رع - hydroxyl cyano ¢ amino alkyl mono- di hydroxyl « halogen 1 trifluoromethyl ¢ ومجموعة heterocyclyl بها عدد ذرات من إلى ١ تندمج اختيارياً مع مجموعة carbocyclyl بها عدد ذرات من ؛ إلى V أو مجموعة heterocyclyl بها استبدال اختياري de gana استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من Ci- © ى alkyl »ىن cycloalkyl من JS) -CO, RY « 21145 846 alkylthio منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من C1.Cs¢ halogen C;-Alkoxy » alkyl « عر ¢(-NH,) amino « alkylthio عن - alkyl mono- di hydroxyl » amino و halogen + cyano 1 trifluoromethyl و dc sana thydroxyl heterocyclyl بها عدد ذرات من 4 إلى ١ تندمج اختيارياً مع مجموعة carbocyclyl بها ٠ عدد ذرات من ؛ إلى ١ أو مجموعة heterocyclyl واختيارياً بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من alkoxy 0-66 alkyl Ci-Cs 0-06 cycloalkyl C3-Cye alkylcarbonyl م JS) SO, RY « 7 1877 167) alkylthio منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من C1.C3¢ halogen alkyl mono- di - C.Cs » (-NH2) amino » alkylthio C;.Cs« Ci-alkoxy ¢ alkyl hydroxyl « amino ٠ و halogen «( trifluoromethyl ¢ hydroxyl ومجموعة heterocyclyl بها عدد ذرات من ؛ إلى Vv بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من alkoxy Ci-Ce alkyl C1-Cs »عي cycloalkyl عيى-ن alkylthio ,اك ير ب « RY و80- JS) منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من halogen معن Cy-alkoxy « alkyl ان amino alkyl mono- di - C,.C3 «(-NH2) amino « alkylthio ٠ « YEA
hydroxyl و halogen o trifluoromethyl و thydroxyl أو مجموعة 0-0 Alkoxy بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من م0- :0 C3-Cs¢ alkoxy NR®R® « cycloalkyl ( كل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من halogen « بعر mono- ¢(-NH2) amino « C;-Alkoxy ¢ alkyl © معن - تل hydroxyl » amino alkyl و trifluoromethyl )؛ hydroxyl ¢ halogen ومجموعة heterocyclyl بها عدد ذرات من 4 إلى V بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من alkyl C1-Cs 0-06 Alkoxy لمكن cycloalkyl عن alkylthio 185 “8 7< ( كل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من alkyl C;.Cs¢ halogen ¢ Ci-Alkoxy ٠ نيعن amino alkyl mono- di - C,.C; «(-NH2) amino » alkylthio « hydroxyl . 5 halogen «¢ ( trifluoromethyl 5 hydroxyl في ila آخر للاختراع كل R? تمثل بصفة مستقلة مجموعة 37ج Ci- dc gana ¢-N R3¢ alkyl ©, بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من : -N RP R® ( يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها ٠ من halogen .عن Ci-Alkoxy ¢ alkyl ون amino cycloalkyl C3-Ce¢ alkylthio «(-NH2) كىن - trifluoromethyl ¢ hydroxyl « cyano ¢< amino alkyl mono- di و ٠ morpholine أى piperidine او piperazine به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من halogen عن Cj-Alkoxy ¢ alkyl ,عن C3-Ce¢ alkylthio hydroxyl ¢ cyano « amino alkyl mono- di -C;-Cs «(-NH2) amino » cycloalkyl ¢
VI
بها استبدال اختياري piperazine او piperidine أو « morpholine 5 ) trifluoromethyl
Ci-¢ cycloalkyl يهن alkoxy C-Co بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة Lie JS) -CO, RY » 37 .ع1 146 alkylthio م .ان Cj-alkoxy » alkyl C;-C3¢ halogen استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من و hydroxyl « amino alkyl mono- di -C;-C3 «(-NH2) amino « alkylthio © piperazine ار piperidine 0 ء morpholine أو ¢thydroxyl halogen ٠» (trifluoromethyl
C1-Cs « alkyl C-Cs بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من منها يمكن أن JS) SO, 8 ¢ كع لد 37 alkylthio C)-Cec cycloalkyl C3-Cg¢ ب«ملل C1-Cs¢ halogen يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من alkyl mono- di ي-رن- «(-NH2) amino ¢ alkylthio C;-Cjs« Ci-Alkoxy ¢ alkyl | ٠ : ومجموعة hydroxyl + halogen 1 trifluoromethyl 5 hydroxyl « amino بها عدد ذرات من ؛ إلى 7 بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من heterocyclyl من Alkoxy م0- alkyl Ci-Cg مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من منها يمكن أن يكون به استبدال JS) -80, RY! « -N 9ل RY alkylthio 0-0١ cycloalkyl
Ci-alkoxy ¢ alkyl Ci-C3¢ halogen اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من 5 hydroxyl « amino alkyl mono- di -C;-Cs «(-NH,) amino + alkylthio C;-C;¢ . hydroxyl و halogen ) trifluoromethyl و methoxy ic sana أو methyl في جانب آخر للاختراع + كل “2 تمثل بصفة مستقلة مجموعة بها استبدال JS piperazine او piperidine « morpholine بها استبدال اختياري بمجموعة 0- Alkoxy 0-06 alkyl Ci-Co اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ٠
VE
كل منها يمكن أن يكون به ( SO, R® ¢ لد R* RY alkylthio مسر cycloalkyl Cg ¢ alkyl C;-Cs¢ halogen استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ؛ amino alkyl mono- di -Ci-C3 ¢(-NH,) amino ¢ alkylthio C;-Cs: C,-Alkoxy بها عدد ذرات heterocyclyl ومجموعة hydroxyl » halogen « ( trifluoromethyl و hydroxyl ؛ alkyl C1-Co من ؛ إلى 7 بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من © منها يمكن JS) ي50- R® كي و11 alkylthio لمعن cycloalkyl ين Alkoxy تكن 0-0: halogen استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من de ganas أن يكون به استبدال اختياري (متتل) amino » alkylthio C;-C3 + C;-Alkoxy ٠ alkyl hydroxyl و halogen ٠» ( trifluoromethyl 5 hydroxyl « mono- and di-C;-Csalkylamino او piperidine أى » morpholine بصفة مستقلة JAGR? JS ا جانب آخر للاختراع ¢ alkyl بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من م6-.0 piperazine ¢ cycloalkyl ينين alkylcarbonyl ايحن Alkoxy سن alkynyl ماين alkenyl ىن كل واحدة منها يمكن أن يكون بها استبدال ) SO; 2 اد R* RY: alkylthio تحن ¢« alkyl C;-C3¢ cyano ء halogen اختياريبمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ¢ amino alkyl mono- di ى©-- «(-NH,) amino + alkylthio Ci-C3¢ Ci-Alkoxy Yo بها heterocyclyl ومجموعة hydroxyl » oxo ¢ halogen «( trifluoromethyl و hydroxyl بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من V عدد ذرات من ؟ إلى -50 كع كعات alkylthio معد cycloalkyl عى-ن Alkoxy ين alkyl كن كل واحدة منها يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر من RY
— yy - mono- di -C;- «(-NH,) amino » alkylthio عن C;-Alkoxy « alkyl C;-C3¢ halogen . hydroxyl halogen 1 trifluoromethyl و hydroxyl « amino alkyl C; او piperidine أو « morpholine تمثل بصفة مستقلة 82 JS في جانب آخر للاختراع ¢ alkyl C-Cg بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من piperazine (كل منها يمكن أن 8018 2787877 alkylthio ىن cycloalkyl تكن Alkoxy ين © alkyl C;-Cs¢ halogen يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من amino alkyl mono- di -C;-C «(-NH,) amino ¢ alkylthio C;-C3¢ Alkoxy تن بها عدد heterocyclyl ومجموعة hydroxyl « halogen 1 trifluoromethyl و hydroxyl
C1-Cs ذرات من ؛ إلى 7 بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ( 50 5 كثع ترات alkylthio C,-Ce¢ cycloalkyl لمعن Alkoxy معن alkyl ٠ كل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من mono- di - «(-NH,) amino « alkylthio رعس + Cj-Alkoxy ¢ alkyl لو halogen . hydroxyl و halogen 1 trifluoromethyl 5 hydroxyl « amino alkyl C,-C; : بصفة مستقلة BGR? في جانب آخر للاختراع ؛ كل —CL; -F; -I; -OH; -CN; -CH3; -CH2OH; -CH,N(CHs),; -CH,CH(CH;)NH,; -OCHs; Yo -OCH>CH,OH; -OCH,CH,OCH,CHj3; -SO,CHj; -OCH,CH,OH:; -N(CH3),; -NHPh; -NHCH,C=CH; -NHCH,CHj3; -NHCH,CH,N(CHs),; -NHCO,CH,CH=CH,; -NHCOCHj3; -NHCOH; -NHCOPh; -CONH,; -NHSO,;Me; -SO;N(CHj3),; -CO,H; -CO,CHj3; -CO,CH,CHs;
YEA
—_ YA —_ ب yf حر o-N o— لمك“ : x ISN SN ON om 8 ---N ---N ---N "> 0. ٍ = W=N 0 : ا : ا 08 0 ل" سي F ب“ N 0 ب“ N NH
F لمك“ مك“
F SCN
0 م —N N—Me ---N )
CN, لك“ : : جر » يب“ ---N N—Me ---N N—Me 2 ١من 0 ويح 0 --- N—Me ---N NH حر / ١ — ---N — ---N N—] ---N “> | ---N es -- - © وا — ف ا ل يي ---N N—CH,CH,OH ---N NH ---N N ---N N \ 7 2 لا A نل“ أ --- oO ( NH ---< N—Me
A oo » ميل 98 LT 1 ب" : IN : A AN 000٠
YEA)
- vq —
A م Me N Me A N Na حم N A © 70 SN OH
AL ا 00s م TN ANF NN O—
NAL Rl Lo Lo . 2 2 H 2 2 0 N Me / a NH _Me N Me وب N صب N سر ل N onan nN
ST “ON H 0+ 07 وم مم ~N NL ..-N 0 Me. py سر a a & يآ09 ~N ل ل ل -N J ~N ل 2 ; 7 ; 7 ; ’ or e -N 7 لل group. : في جانب آخر للاختراع ؛ كل “8 تمثل بصفة مستقلة —CI; -F; -I; -OH; -CN; -CHs; -CH,0H; -CH,N(CH3),; -CH,CH(CH3)NH,; -OCHj; -OCH,CH,0H; -OCH,CH,OCH,CHs; -SO,CHj; -OCH,CH,0H; -N(CH3)»; -NHPh; -NHCH,C=CH; -NHCH,CHs; -NHCH,CH,N(CHj),; -NHCO,CH,CH=CHj,; Ye -NHCOCH;3;; -NHCOH; -NHCOPh; -CONH;; -NHSO,Me; -SO,N(CH3),; -CO,H; -CO,CHs; -CO,CH,CHj;
YEA
- As — 0 \ N لها له =O o—N 0 : بثك“ . . = IN IN N © /
NT ---١لب ما م ال ل 0
N N=N 0 : زثؤ“ .
OF TNT, TR
N لم 0 N NH
F _/ لك“ F لاب“ ا 0 ُْ ١ —N N—Me ---N
CN. __/ : :
RN
A ON F لى--- N—Me ---N N—Me \_/ } مث“ . 0 © ---N N—Me ---N NH مط )ل )مل )ا بها بم ى--- >« أ 0 N—COCH, ---N N—SO,CH,
TN NTOHCHOH NC ONH NC NT oN N
ANN AM
\__NH TN © 0 ل 0 oe : : : or : في جانب آخر للاختراع ؛ كل “18 تمثل بصفة مستقلة ٠
YEA)
—Cl; -F; -I; -OH; -CN; -CHs; -CH,OH; -CH,N(CH3)y; -CH,CH(CH;3)NH,; -OCHj3; -OCH,CH,0H; -OCH,CH,0CH,CH3; -SO,CHj3; -OCH,CH,0H; -N(CH3),; -NHPh; -NHCH,C=CH; -NHCH,CH3; -NHCH,CH,N(CHj3),; -NHCO,CH,CH=CHj,; -NHCOCH;; -NHCOH; -NHCOPh; -CONH;; -NHSO,Me; -SO,N(CHs),; -CO,H; -CO,CH3; -CO,CH,CHs; o 1 كيك الا ب م N ب" ال“ ا لمك“ . 0 | الال : 2 x حر 0
A ص" نوج ج-
N= N= | N=N o— . أ كك“ 0 0 و--- حر
F / \ ل" بح ١“ N هم NH
F لك“ ب لك“
F —N Me 0 \ ST \ — —N —N N—Me ---N NH
CN. للك“ : زثؤ“ 0 ---N ---N ---N F 0" لى--- N—Me : : : 0 0 ا“ : — لى--- N—Me ---N NH حم ~N N—Me — — NN نلا . : : لذ“ :
NN ض NO 09ر7 ض ال NTSOCH, ل N-CHCHOH NH اي A) ا NN ام ~{ NH ---+ وضلا or للاختراع ؛ كل 182 تمثل بصفة مستقلة al في جانب © —OMe; - 00110110011011: - 001101101 -CHoN(CHz),; -NHCH,CH,N(CH;),; 0 TL Ne
A 3 A : 4 : نسم :
OH
NH ON NTT TN F oC م LO ~ SL —~ م N E 0 NH ما : Fo aN : OC :
NH A AN a
Nn . nA . oN . AN . oN 0٠ oo ل سي لل ل
O : CN : AN : hey, : oN or me لل" ب
YEA
-— AY _ تمتل بصفة مستقلة 82 JS ¢ في جانب آخر للاختراع oN بس تت ل -NHCH,CH,N(CH3),; AN ; , © ; لا ; ير NTO بح يس ا تت © - م مض Cp
F 0 NH NH NH
Fo. AN . OU . NS . IN . a ~~ Or Ap
NS NS : oN a : NS . °
LJ TNT we we ad A ااا بصفة مستقلة JIG 8*2 في جانب آخر للاختراع ؛ كل
Me —N N—Me ---N NH ---N N __/ __/ : H /\ / 0“ ---N N—Me ---N 0 --- N—Me لؤك“ VA |ّ تمثل بصفة مستقلة R? في جانب آخر للاختراع ؛ كل ٠
YEA)
— A $ —_
في جانب آخر للاختراع Jud R%
_Me _Me _Me
م “0-0 ١ لاا ٍٍ
: لل or : لل -. : ”.
في جانب آخر للاختراع 182 تمتل NO /__ © في جانب آخر للاختراع R% تمثل مجموعة \/ ---N N—Me /__ في جانب jal للاختراع R% تمثل 02 R c Hi ---G N—R"! C3 R 2 Ye تكون 60 عبارة عن C أو N «¢ تكون ple N عن ١ أو 7 ؛
— اج A — يتم بصفة مستقلة اختيار كل من RP RAR وك من كن alkyl تين Cp-¢ alkenyl بن alkynyl ءيى-ي «cycloalkyl ( كل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من : halogen, Ci-Caalkyl, C;-C,alkoxy, C,-C,alkylthio, amino (-NH,), mono- and di- Ci-Cralkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), hydrogen, halogen and hydroxyl, © أو تشكل le R®H 8© JJ, R2,RY بالإضافة إلى الذرة الموصلة بها حلقة كربونية أو غير متجانسة بها عدد ذرات من © إلى 6 بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من : halogen, C;-Csalkyl, C,-C,alkoxy, C;-C,alkylthio, amino (-NH), mono- and di- Cy-Caalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl, Ve أو تشكل © و © Slee بالإضافة إلى الذرات التي ترتبط بها وذرة nitrogen التي ترتبط بها مجموعة RY حلقة كربونية أو غير متجانسة بها عدد ذرات من © إلى V بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من : amino (-NH3;), mono- and di- ,منط1والم--ر halogen, C;-Caalkyl, C;-C,alkoxy, C;-Coalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl, yo يتم اختيار لج من C1-C4 Ci-Caalkyl, C,-Cyalkenyl, C,-Cyalkynyl, C3-Cecycloalkyl, ( كل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من YEA cyano, halogen, C;-Csalkyl, C;-Csalkoxy, ,منطانوالمين- رن amino (-NH,), mono- and di-
C,-Cralkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), hydrogen بها عدد ذرات من § إلى 7 بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال heterocyclyl ومجموعة Ci-Cs¢ cycloalkyl ءين-ون Ci-Alkoxy ةلل 0-0 واحدة او أكثر يتم اختيارها من منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة JS) -S0, 89 ؛ N RY R% alkylthio © : استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من halogen, C,-Csalkyl, C;-C,alkoxy, C;-Cjalkylthio, amino )-21112(, mono- and di-
C,-Cralkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl, 0 بها عدد ذرات heterocyclyl ._بالإضافة إلى الذرات التي ترتبط بها حلقة RY, تشكل لل Ys : من taal من 4 إلى 7 بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم
Cy-Csalkyl, ,الإضعاالقرن -ا C,-Csalkynyl, C-Csalkoxy, Cs-Cscycloalkyl, C;-Csalkylthio, -NR*RY, ”مم كل واحدة منها يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة او أكثر يتم اختيارها ( من: | ٠ halogen, ,الوللقين-ر C-Calkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH>), mono- and di-
Ci-Caalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen, hydroxyl. تمثل بصفة مستقلة R% في جانب آخر للاختراع
C1
R C2
R c H ---G N—R"
C3
IR
C4
R
Cua « N أو C عبارة عن G تكون CY أو ١ عبارة عن N تكون : و1025 من RO 188,18 يتم بصفة مستقلة اختيار كل من © hydrogen, methyl, ethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, methoxymethyl, methoxyethyl, 2,2 2-trifluoroethyl, معاً بالإضافة إلى الذرة التي ترتبط بها حلقة كربونية بها عدد ذرات يتراوح RY SRE أو تشكل من ؟ إلى ©؛ و
JS) «Ci-Caalkyl, Cy-Csalkenyl, C»-Csalkynyl, Cs-Cscycloalkyl, : يتم اختيار "لجز من 00٠ : منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من halogen, C,-Csalkyl, C;-C,alkoxy, © - ,منطا ولق amino و(4112-) mono- and di-
Ci-Coalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl) and hydrogen, أو به عدد heterocyclyl معاً بالإضافة إلى الذرات التي ترتبطان بها حلقة RG تشكل !ل Vo .7 ذرات من ؛ إلى
في جانب آخر للاختراع R% تمثتل بصفة مستقلة 01 R 02 R c H Jr ---G N—R" C3 R _ C4 R تكون G عبارة عن 0 أو N ¢ Noss © عبارة عن ١ أو 9 ؛ يتم بصفة مستقلة اختيار كل من : hydrogen, methyl, ethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, methoxymethyl, methoxyethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, و ٠١ يتم اختيار RM من : hydrogen, methyl, ethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, hydroxyethyl propenyl, propynyl, propyl, i-propyl, -CH(CH3)CH,OH, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, تشكل ال و88 Le بالإضافة إلى الذرات التي ترتبطان بها حلقة heterocyclyl به عدد ذرات © أو .١
في جانب AT للاختراع 12 تمثتل بصفة مستقلة 01 R 02 c H J ---G N—R" C3 R _ C4 R تكون © عبارة عن © أو N ؛ Ng © عبارة عن ١ أو 9 ؛ يتم بصفة مستقلة اختيار كل من : hydrogen, methyl, ethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, methoxymethyl, methoxyethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, أو تشكل R® JRE معاً بالإضافة إلى الذرة التي ترتبط بها حلقة cyclopropyl ؛ ٠ ويتم اختيار RM من : hydrogen, methyl, ethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, hydroxyethyl propenyl, propynyl, i- propyl, -CH(CH3)CH,OH, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, أو تشكل !لا REG معاً بالإضافة إلى الذرات التي ترتبطان بها حلقة 1668007011 به عدد Ve ذرات * أو .١
في جانب Al للاختراع 83 تمثل hydrogen . في نموذج آخر وفقاً للاختراع X تمثل CH, أو 0 في نموذج آخر وفقاً للاختراع Y تمثل CH, في نموذج آخر وفقاً للاختراع تكون ple عن صفرء أو ١ أو ؟ © في نموذج آخر وفقاً للاختراع تكون 5 عبارة عن صفرء أو ١ أو ١ في جانب AT للاختراع تكون b عبارة عن ١ في cals آخر للاختراع؛ تمثل )-A- 8), مجموعة و Me ب ~ or JO 0 في جانب AT للاختراع؛ تمثل oR )-A- مجموعة و
JL Ve في جانب آخر وفقاً للاختراع؛ تمثل —B-( RY) مجموعة
YEA)
عد اع م زم ل ot oto om oT LOT Oo a" N 1 لب« N نح oor oY oo UT NH 3 Me _Me سل لي« 2 ني لخر NH ( ل A OL لح A one لب“ NN ب“ الك الك La 1 ص A ON Ng م ل I) للى لعن نتن
- ay - a Or
Jw He وي ل ص at ددا نس تت لب ض or 3
Jn = LO فلي 0 i oo ص 0
Lr oH oo
تلم لم ان ض ض .© ض - حورج oN نحن “لحم محم Oo لاريم ب" J : Xx of ; N م ل 66 6ع ءا N ; 3( احج or oro or LO LI Hn a بي« ANGE NA ال له '- ري A AJ A ve 2 ب ذل" لب“ بي« لك or آل
م ا سم ب oy ب or” 1 الال or , ou or م اص ان A ل الى للم حلم oo حامر لكر للم ا 0 oy Oe 0 عو مذ صق < تن لو صن
“ور لتر لي ض لوم Leo OD DC انع اننم or لمر جه للم لحم اطخ مر تل ; ب آل ; ب Or ; LF هر هر اله ٍ ض or ض or ض or مسر 0 مر نلعم لحن
نمي في جانب ay aT للاختراع Jai م(182)-13- مجموعة: ON مس one بي« _N لي« لبي« العم الج لذج me AO وا م لي« N ; 7 ; لح ; رآ ل كذ LJ بل" لبي« عم العم or لبن onde aa oh ~ ot oo
~~ 2 تم N سس ض م N : 7 : ءءء أ )© N WD, ~~ Lr N 7 أو N TN لب« 2 © في أحد نماذج الاختراع + تتوفر مجموعة فرعية لمركبات لها الصيغة (I) ؛ أو أملاح منها مقبولة صيدلانياً ٠ حيث : تمثل الحلقة م : furyl, imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, phenyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl, trazinyl or triazolyl. ٠١ تمثل الحلقة 8 : furyl, imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, phenyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl, trazinyl or triazolyl.
كل JAGR! بصفة مستقلة مجموعة و©-,:© alkyl بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من alkylthio C;-Cs¢ cycloalkyl Ci-C3¢ Cj-Alkoxy 11126 كل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من : halogen, C;-Csalkyl, C;-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH,), mono- and di- 2 hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl, ,مصتصتةاتوالقرنا - نل C-Alkoxy ie seas بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من تنلعا Ci-Csalkoxy, Cs-cycloalkyl, ) كل واحدة منها يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من : halogen, C;-Csalkyl, C;-Csalkoxy, amino (-NH,), mono- and di-C, -Csalkylamino, ٠١ hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl, و مجموعة -CONR®R? ¢ كل 82 تمثل بصفة مستقلة مجموعة alkyl Ci-Cg + -N R¥® RY مجموعة بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من : -NR*R*, Vo ,مننتتطلم0- JS) C-Cealkoxy, Cs-Cecyeloalkyl, منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من : halogen, C;-Csalkyl, C;-Csalkoxy, C,-Csalkylthio, C3-Cecycloalkyl, amino (-NH,), mono- and di-C;-Csalkylamino, cyano, hydroxyl trifluoromethyl.
ومجموعة heterocyclyl بها عدد ذرات من ء إلى V بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من : halogen, C;-Csalkyl, C,-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, C3-Cecycloalkyl, amino (-NH,), mono- and di-C;-Csalkylamino, cyano, hydroxyl trifluoromethyl), halogen, hydroxyl. © ومجموعة heterocyclyl بها عدد ذرات من ؛ إلى ١ تندمج اختيارياً مع مجموعة carbocyclyl بها عدد ذرات من ؛ إلى أو heterocyclyl Ae sana بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من : JS) Ci-Cealkyl, Ci-Cgalkoxy, Cs-Cecycloalkyl, Ci-Cealkylthio, -NR*R*, -CO,RY منها يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من : halogen, C;-Csalkyl, C-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino )-11112(, mono- and di- ٠١ C;-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl; مجموعة heterocyclyl بها عدد ذرات من 4 إلى ١ تندمج اختيارياً مع مجموعة بها عدد ذرات من ؛ إلى carbocyclyl ١ أو مجموعة heterocyclyl بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من : C;-Cgalkoxy, C;-Csalkylcarbonyl, Yo ,الإتوالقون-دن Co-Cgalkenyl, ,الوللةمن -رن C3-Cyeycloalkyl, C,-Cgalkylthio, -NR**R*’, SO,R™® ( كل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من؛ YEA
— .و١ — halogen, cyano, C;-Csalkyl, C;-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH,), mono- and di- Ci-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen, oxo, hydroxyl. ومجموعة heterocyclyl بها عدد ذرات من 4 إلى V بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من : -SO,R! © انع ”عا ,منطتتوللم- Ci-Cealkyl, Ci-Cealkoxy, Cs-Cecycloalkyl, ( كل واحدة منها يمكن بها استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : halogen, C;-Csalkyl, C;-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino )-1112(, mono- and di- C-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl, مجموعة (««م»االةم0-, بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من Ye كمي JS) Cp-Cealkoxy, Cs-Cecycloalkyl, واحدة Leia يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من : halogen, C;-Csalkyl, C;-Csalkoxy, amino (-NH;), mono- and di-C,-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen, hydroxyl , ومجموعة heterocyclyl بها عدد ذرات من ؛ إلى 7 بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال ٠ واحدة أو أكثر يتم اختيارها من : C;-Calkylthio, -NR%R®S ,الوللدملعنم0- Cj-Cealkoxy, ,اتوللةم©- ( كل واحدة منها يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثشر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : YEA
- ١٠١١ - halogen, C,;-Csalkyl, C;-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH;), mono- and di-
C;-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl; ¢ hydrogen تمثل R’ ©؛ JCH, تمثل > «CH, تمل 7 © عبارة عن صفرء أو ١ء أو ؟ ؛ و a تكون .١ أو ١ تكون © عبارة عن صفر؛ أو في أحد نماذج الاختراع ؛ تتوفر مجموعة فرعية من المركبات التي لها الصيغة )1( ؛ أو : حيث ٠ أملاح منها مقبولة صيدلانياً « oxadiazolyl « isoxazolyl » isothiazolyl » imidazolyl ¢ furyl A الحلقة fis Vo « pyrimidinyl « pyridyl ¢ pyridazinyl ¢ pyrazolyl ¢ pyrazinyl ¢ phenyl » oxazolyl ¢ triazolyl أو حلقة trazinyl + thienyl ¢ thiazolyl » thiadiazolyl «¢ tetrazolyl ¢ pyrrolyl « oxadiazolyl » isoxazolyl « isothiazolyl » imidazolyl » furyl B تمثل الحلقة ¢ pyridyl ¢ pyridazinyl ٠» pyrazolyl «¢ pyrazinyl + phenyl + oxazolyl « thienyl » thiazolyl ¢ thiadiazolyl « tetrazolyl « pyrrolyl « pyrimidinyl Yo ¢ triazolyl أو حلقة trazinyl
YEA
٠ Y — \ — كل aR! بصفة مستقلة مجموعة Lo alkyl C1-Cs استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من Ci-Alkoxy ء cycloalkyl C-Cs « ©-ر© JS) 17188 «alkylthio منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Cj-Alkoxy ¢ alkyl 0-0١ halogen عا -ن hydroxyl ¢ amino alkyl mono-di-C;-C; ¢(-NH) amino » alkylthio | © و halogen « ( trifluoromethyl و hydroxyl ¢ Cp-Alkoxy de gens بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من cycloalkyl C;-C3¢ Cj-Alkoxy تلع كلع ل ( كل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من alkyl C-C3¢ halogen « ٠ ملف ء ¢«(-NH2) amino ي-ر- hydroxyl « amino alkyl mono- di و trifluoromethyl ل halogen و hydroxyl ¢ أو مجموعة !72 ¢CON R® كل 82 تمثل بصفة مستقلة مجموعة137 R36 ال ٠٠ مجموعةم©0-© alkyl بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أكثر يتم اختيارها من بتكن alkoxy « يعن cycloalkyl م©-ر© alkylthio :187 21187 ( كل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من alkyl 0-0: halogen « C,-alkoxy تن alkylthio يعي ¢(-NH2) amino » cycloalkyl YEA
- ١.
ن-ن- hydroxyl trifluoromethyl ¢ cyano ¢ amino alkyl mono- di و مجموعة heterocyclyl بها عدد ذرات من ؛ إلى ١ بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من alkylthio Ci-C3 « Cj-Alkoxy « alkyl d-C; ¢ halogen « hydroxyl ¢ cyano « amino alkyl mono- di -C;-C3 ¢(-NH,) amino « cycloalkyl C3-Cg trifluoromethyl | © ل ٠ hydroxyl » halogen ومجموعة heterocyclyl بها عدد ذرات من ؛ إلى ١ تندمج اختيارياً مع مجموعة بها عدد ذرات من 4 إلى carbocyclyl ١ أو مجموعة heterocyclyl به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من alkyl C1-Co عن Alkoxy معن cycloalkyl مض alkylthio كنع R¥ بت -CO, RY (كل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من halogen V° تن «(-NH2) amino » alkylthio C;-C3¢ C;-Alkoxy « alkyl -ن- mono- di thydroxyl halogen 1ل trifluoromethyl و hydroxyl » amino alkyl C;
مجموعة heterocyclyl بها عدد ذرات من ؛ إلى ١ تندمج اختيارياً مع مجموعة بها عدد ذرات
من ؛ إلى R carbocyclyl ١ 0 مجموعة heterocyclyl و بها استبدال اختياري بمجموعة
استبدال واحدة أو JST يتم اختيارها من Ci « cycloalkyl 0-06 « Alkoxy 0-66 ¢ alkyl C1-Cs © ين US) SO, R® NR® Re alkylthio منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال
واحدة أو أكثر يتم اختيارها من Ci-Alkoxy « alkyl C;-Cs¢ halogen ءن-ن alkylthio «
« amino alkyl mono- di -C;-C; «(-NH2) amino
trifluoromethyl 5 hydroxyl )؛ hydroxyl + halogen ومجموعة heterocyclyl بها عدد
ذرات من ؛ إلى Vv بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم Ye. اختيارها من alkyl CC سن Alkoxy عت-ن cycloalkyl معن NR” alkylthio
YEA)
٠ ¢ — \ — SO; 89 RY ( كل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من amino + alkylthio C;-C; ¢ alkoxy C;-Cs¢ alkyl C;-Cs¢ halogen )- hydroxyl « amino alkyl C,-C; mono- di - «(NH2 ى halogen «( trifluoromethyl و hydroxyl «¢ أو © مجموعة lg alkoxy Cp-Co استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من Ci
Alkoxy Cs ىن )N R2 "63 (cycloalkyl كل واحدة منها يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من alkyl 0-0: halogen ¢ hydroxylc amino alkyl mono- di -C;-C3 ¢(-NH,) amino + C,;-Alkoxy 5 hydroxyl « halogen «( trifluoromethyl ومجموعة Ley heterocyclyl عدد ذرات من ؛ إلى
0-066 alkyl C-Cs بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من # Ye “ع1 7< ( كل منها يمكن أن يكون به R® «alkylthio ىن cycloalkyl C3-Cee Alkoxy ؛ alkyl 0-6١ halogen استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من « amino alkyl mono- di -C;-C; «(-NH2) amino ¢« alkylthio عار C;-Alkoxy ¢thydroxyl halogen «( trifluoromethyl 5 hydroxyl
¢ hydrogen تمثل 3 Vo 0 أو CH2 تمثل X تمثل 012 ؛ Y ؛ و ١ عبارة عن صفرء أو ١؛ أو a تكون
YEA)
Vio — - تكون ط عبارة عن صفرء أو ١ أو .١ في أحد نماذج الاختراع ؛ تتوفر مجموعة فرعية من المركبات التي لها الصيغة 1 ؛ أو أملاح منها مقبولة صيدلانياً ٠ حيث : تمثل الحلقة oxadiazolyl ¢ isoxazolyl « isothiazolyl « imidazolyl ¢ furyl A « pyrimidinyl » pyridyl « pyridazinyl « pyrazolyl ¢ pyrazinyl ¢ phenyl » oxazolyl 8 «¢ trazinyl ¢ thienyl « thiazolyl » thiadiazolyl » tetrazolyl » pyrrolyl أو حلقة triazolyl ؛ تمثل الحلقة oxadiazolyl « isoxazolyl « isothiazolyl « imidazolyl » furyl B ¢ pyrimidinyl » pyridyl ¢ pyridazinyl ¢ pyrazolyl ¢ pyrazinyl ¢ phenyl » oxazolyl «¢ trazinyl » thienyl ¢ thiazolyl » thiadiazolyl « tetrazolyl ¢ pyrrolyl أو حلقة triazolyl ¢ Ye كل !8 تمثل بصفة مستقلة halogen ¢ hydroxyl 4c sane مجموعة ¢ مجموعة alkyl C1-C بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من بم«مللمن عبتن cycloalkyl عنت-ن JS) -N R* 8 «alkylthio منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من halogen ؛ Yo ت-ن ¢(-NH2) amino » alkylthio C;-C3¢ Cj-Alkoxy « alkyl مونو- وداي و0-ر0- hydroxyl » amino alkyl و trifluoromethyl ل halogen رو hydroxyl ¢ مجموعة C1-Cs مجموعة alkoxy بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من Cp-Alkoxy « ىدن cycloalkyl « كلعز JS) NR" واحدة منها يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من :
Vee : - alkyl C;-C; ¢ halogen ء «(-NH2) amino ¢ C;-Alkoxy ون-رن- alkyl mono- di hydroxyl ¢ amino و halogen » ( trifluoromethyl و hydroxyl + مجموعة : a-CONR¥R” ¢ تشكل مجموعتي RY معاً بالإضافة إلى الذرات التي ترتبطان بها حلقة carboeyelyl أو Ley heterocyclyl | © عدد ذرات من ؛ إلى 7 بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من Cj-alkoxy ¢ alkyl Ci-C; عن-ن Ci-¢ cycloalkyl بن JS) 87827 R* ¢ alkylthio واحدة منها يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من Ci-Cs ١ Cj-Alkoxy ¢ alkyl C;-Cs ¢« halogen amino alkyl mono- di -C;-C; «(-NH2) amino + alkylthio « hydroxyl | ٠ و thydroxyl halogen ¢( trifluoromethyl كل RZ تمثل بصفة مستقلة مجموعة halogen hydroxyl ¢ مجموعة cyano ¢ مجموعة 0 - «¢ مجموعة a-CON R¥ R ¢ مجموعة «-N 20200 R¥ مجموعة -N RCO; RY ؛ مجموعة آل 82 R¥® -N ,50- مجموعة -SO;N RR R*'¢ ؛ ١٠٠ مجموعة -NRYSO,R*? ¢ مجموعة alkyl C1-Cg بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من JS) « .NRPR¥: alkylthio C;-Ce¢ cycloalkyl C3-Cg « Alkoxy Ci-Cg منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من Ci-« halogen
yay - - alkyl C3 ¢ «مالطمن mono- ¢«(-NH2) amino « cycloalkyl C3-Ce¢ alkylthio C;-C3¢ trifluoromethyl hydroxyl + cyano » amino alkyl di -C;-C; ومجموعة heterocyclyl بها عدد ذرات من ؛ إلى 7 بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من alkylthio C;-Cs¢ Cj-Alkoxy ¢ alkyl C;-Cs¢ halogen »-ينا cycloalkyl «¢ hydroxyl ١ cyano « amino alkyl mono- di -C;-C3 ¢«(-NH) amino © ¢ hydroxyl « halogen ¢( trifluoromethyl « ومجموعة heterocyclyl بها عدد ذرات من § على ١ تندمج اختيارياً مع carbocyclyl أو مجموعة heterocyclyl بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من 0-6 alkyl عن Alkoxy معن cycloalkyl ى-ن JS) -©0 RY « 21187 846 alkylthio يمكن أن يكون به استبدال اختياري ٠ بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من alkyl 0-0 ¢ halogen ¢ C;-Alkoxy اعت amino alkyl mono- di -C;-C; ¢(-NH,) amino ¢ alkylthio ؛ hydroxyl ى trifluoromethyl ل halogen ¢ cyano و hydroxyl ¢ مجموعة heterocyclyl بها عدد ذرات من إلى V تندمج اختيارياً مع مجموعة Lg carbocyclyl عدد ذرات من ؛ إلى ١ بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من alkyl C1-Co 6 0-6 alkylcarbonyl Ci-Cee alkoxy ٠6 عبن SO; R*® ¢ -NR*R”¢ alkylthio C;-Cg¢ cycloalkyl ( كل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من Cj-alkoxy ¢ alkyl C;-C3 ¢ halogen « ر©-© «(-NH,) amino ¢ alkylthio -ر0- mono- di hydroxyl « amino alkyl Cs و hydroxyl + halogen « ( trifluoromethyl ومجموعة heterocyclyl بها عدد ذرات من ؛ إلى V بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو ٠ أكثر يتم اختيارها من alkoxy 0-6 « alkyl C1-Cs ؛ YEA)
- ١٠١. م cycloalkyl C3-Ce لمع alkylthio افع "تعر لد 85 ,50- JS) منها يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من halogen 0-0 alkyl « ت«مطاقن « hydroxyl « amino alkyl mono- di -C;-C3 ¢«(-NH;) amino » alkylthio C;-C; و hydroxyl 5 halogen ) trifluoromethyl © » أو مجموعة 0-0 alkoxy بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من C;3-Cs + alkoxy Cj-C¢ )-N 18“ R® » cycloalkyl كل واحدة منها يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من «(NH2) amino ¢ Cj-alkoxy ¢ alkyl C;-Cs¢ halogen halogen « ( trifluoromethyl s hydroxyl « amino alkyl mono- di -C;-Cs «¢ : بها عدد ذرات من ؛ إلى 7 بها استبدال اختياري heterocyclyl ومجموعة hydroxyl ٠
JS) كي ل R® ١ alkylthio C,-Cg¢ cycloalkyl ين alkoxy نين alkyl تكن واحدة منها يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من mono- di - » (-NH2) amino ؛ alkylthio C;-C3¢ C;-Alkoxy » alkyl C;-C3¢ halogen thydroxyl halogen ) trifluoromethyl 5 hydroxyl « amino alkyl C;-Cs ¢ hydrogen تج تمثل Yo تمثل 012 أو 0؛ X تمثل 012 ؛ 7
CY أو ١ عبارة عن صفرء أو a تكون
- ١٠١.8 -
و تكون b عبارة عن صفرء أو ١ أو ؟.
في نموذج Hal للاختراع ؛ تتوفر مجموعة فرعية لمركبات لها الصيغة (I) ؛ أو أملاح منها
مقبولة صيدلانياً ٠ حيث :
تمقثل الحلقق pyrimidinyl » pyridyl « pyridazinyl « pyrazinyl » phenyl » furyl A أو
¢ thienyl حلقة | ©
تمثل الحقلة 3 pyrimidinyl » pyridyl « pyridazinyl » pyrazinyl » phenyl « furyl أو
حلقة thienyl ¢ كل ل8 تمثل بصفة مستقلة C1-C3 مجموعة Ley Alkoxy استبدال اختياري
بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من R"¢ cycloalkyl C;-Cs ¢ Ci-Alkoxy كلت لت (
كل واحدة منها يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال يتم ٠ | اختيارها من halogen + و0-ر alkyl ؛
hydroxyl¢ amino alkyl mono- di -C;-C; «(-NH,) amino + Alkoxy C;-C; و
¢ -CONR?PR?! أو مجموعة ¢ hydroxyl و halogen ٠+ ( trifluoromethyl
كل 82 Jia بصفة مستقلة مجموعة alkyl C1-Coe N R¥ RY مجموعة بها استبدال اختياري
بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من J NRE R® يمكن أن يكون بها استبدال اختياري VO بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من Ci-Alkoxy ¢ alkyl 0-١ halogen + ونا -ن
«(-NH2) »معتصصة cycloalkyl C3-Cg « alkylthio
« morpholine y trifluoromethyl » hydroxyl + cyano ¢ amino alkyl mono- di -C;-C;
أو piperidine او piperazine بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها
- ١٠١ -
من alkyl C;-Cs¢ halogen « ومطلحطن نان alkylthio ينين cycloalkyl ؛
« amino alkyl mono- di -C;-C; «(-NH2) amino
morpholine s «( trifluoromethyl hydroxyl + cyano ؛ ببريدين» piperazine بها استبدال
اختياري Jag) ic ganas واحدة أو أكثر يتم اختيارها من alkyl C-Cs مان Ca-¢ Alkoxy
© ى JS) -CO, RY « NR® 46. alkylthio Cj-Ces cycloalkyl منها يمكن أن يكون به استبدال
اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من Cl-Alkoxy « alkyl C1-C3 « halogen
-CI-C3 ¢(-NH2) amino ¢ alkylthio C1-C3 « له hydroxyl « amino alkyl mono- و
piperazine piperidine أو « morpholine ؛ أو hydroxyl و halogen 1 trifluoromethyl
C2-C6¢ alkyl Ci-C 6 بها استبدال اختياري مجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من 03-06 + alkylcarbonyl C1-C6¢ Alkoxy C1-Cé¢ alkynyl C2-C6¢ alkenyl Ye
R58 « -N R56 1857 alkylthio C1-C6¢ cycloalkyl 502 ( كل منها يمكن أن يكون به
استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من C1-C3¢ cyano « halogen
«(-NH2) amino » alkylthio C;-C3 + C;-Alkoxy لله
« oxo + halogen ل trifluoromethyl § hydroxyl » amino alkyl C;-C; mono- di - بها عدد ذرات من £ إلى 7 بها استبدال اختياري بمجموعة heterocyclyl ومجموعة hydroxyl | ٠6
استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من cycloalkyl C3-Ce¢ Alkoxy 0-6 alkyl C1-Cs ؛
alkylthio C;-Cq ؛
«-N RY RY 189 ,80- ( كل واحدة منها يمكن أن يكون بها استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات
الاستبدال التي يتم اختيارها من alkyl 0-06 halogen ¢
YEA
1١١٠ - - Alkoxy C;-C; -نن amino + alkylthio (2تتل) — mono- di « hydroxyl « amino alkyl C;-Cs و trifluoromethyl ل halogen و ¢thydroxyl R® تمثل hydrogen ¢ X تمثل CH, أو 0؛ © 7 تمثل ¢CH2 تكون a عبارة عن صفرء أو ١ أو ؟ ؛ و bossa عبارة عن صفرء أو ١,؛ أو .١ في نموذج آخر للاختراع « تتوفر مجموعة فرعية لمركبات لها الصيغة (I) ؛ أو أملاح منها مقبولة صيدلانياً + حيث : Jie ٠٠ الحلققم تمثل pyrimidinyl « pyridyl « pyridazinyl » pyrazinyl « phenyl » furyl حلقة thienyl ¢ تمثل الحلقة pyrimidinyl » pyridyl « pyridazinyl « pyrazinyl ¢ phenyl « furyl B حلقة thienyl ¢ كل Jaa R! بصفة مستقلة و- 1 0 مجموعة alkoxy بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ¢NRI4 R15 ¢ cycloalkyl 01-03 ¢ alkoxy ) Vo كل واحدة منها يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر halogen amino alkyl mono- di -C;-C; «(-NH2) amino ¢ Alkoxy C;-Cs¢ alkyl C;-Cs¢ ¢ hydroxyl s halogen « ( trifluoromethyl s hydroxyl ¢ أو YEA)
١١٠١7 - - مجموعة 0011212 ؛ كل R? تمثل بصفة مستقلة مجموعة NRPRY ؛ مجموعة م©-,© alkyl بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها © من 824 2718(التي يمكن أن يكون بها استبدال بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من halogen نا-0 ١ Cj-Alkoxy ¢ alkyl رن cycloalkyl C3-Cs ¢ alkylthio trifluoromethyl hydroxyl « cyano « amino alkyl mono- di -C;-C3 «(-NH,) amino « و morpholine a » أو piperidine او piperazine بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من alkylthio C;-Cs¢ Cj-Alkoxy ¢ alkyl C;-Cs¢ halogen ماين -C;-C; «(-NH2) amino ¢ cycloalkyl | ٠ لل hydroxyl + cyano ¢ amino alkyl mono- morpholine a « ( trifluoromethyl » أو piperidine او piperazine بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من alkyl C1-Cs معدن C3 Ce Alkoxy alkylthio C;-Ce¢ cycloalkyl كلع لع JS) -CO, RY » N منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من halogen 0-06 أوللة م«مصللط-ن hydroxyl ¢ amino alkyl mono- di -Ci-C3 ¢(-NH2) amino » alkylthio C;-C3¢ 6 و hydroxyl s halogen + ( trifluoromethyl ¢ أو morpholine « أو piperidine او piperazine بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من alkyl C1-Cs 0-06 alkoxy عن cycloalkyl »-ن alkylthio 877 8575 7 ؛ 5801875 JS) منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من halogen 0-06 amino alkyl mono- di -C;-C3 ¢«(-NH2) amino « alkylthio C;-C3¢ Ci-alkoxy « alkyl ٠ « Y EAN
١١٠ - - hydroxyl يو hydroxyl ¢ halogen « ( trifluoromethyl ومجموعة heterocyclyl بها عدد ذرات من ؛ إلى 7 بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من C1-Cs alkyl عن alkoxy يعن cycloalkyl ايع- NR” R¥ alkylthio « كط ;80 JS) منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من halogen ¢ alkyl mono- di -C;-C; ¢(-NH2) amino « alkylthio C;-C3¢ Cj-Alkoxy ¢ alkyl C;-C; © مختصتة hydroxyl ى trifluoromethyl ل thydroxyl halogen تمثل 3 hydrogen ¢ تمتل 0 ¢X CH, ¢Y CH, Jia ٠ تكون ء عبارة عن صفرء أو ١ء أو ؟؛ تكون b عبارة عن صفر؛ء أو 3 أو . في نموذج AT للاختراع ؛ تتوفر مجموعة فرعية لمركبات لها الصيغة (I) ؛ أو أملاح منها مقبولة صيدلانياً ٠ حيث : تمثل الحلقة phenyl «¢ furyl A أو حلقة pyridyl ¢ Ve تمثل الحلقة pyrimidinyl « pyridyl « pyrazinyl « phenyl B أو حلقة thienyl ¢ كل 8 تمثل بصفة مستقلة
- ١١- - جسر Le R! أو 01211142 -؛ أو تشكل مجموعتي « -OCH,CH,Omesx methoxy مجموعة ¢ 0011:0- بصفة مستقلة JWR? كل -Cl, -F, -I, -OH, -CN, - ,يتن - 1:01, -CH,N(CH3),, -CH,CH(CH3)NH,, - 001 -OCH,CH,0H, -OCH,CH,0CH,CHj3, -SO,CH3, -OCH,CH,OH, -N(CH3),, -NHPh, © -NHCH,C=CH, -NHCH,CHj3;, -NHCH;CH,N(CH3),, -NHCO,CH,CH=CH,, -NHCOCH;3;, -NHCOH, -NHCOPh, -CONH,, -NHSO,Me, -SO,N(CHj3),, -CO,H, -CO,CH3;, -CO,CH,CH3, 1 يسا ال تم م N ب" انل“ ا لاحن 0 __/ حر ب a 0 3 AZ AC
N N N=N 0 ل“ - 0 ضر ها حر الإ
F
J {x N هم NN NH
F ع“ م“ ج —N Me ب \ / \ / { —N —N N—Me ---N NH
CN ل“ نب“ -) 0 ---] ---] ---N F N —N N—Me
H __/
١ o — \ — بحر ---N N—Me ---N NH ~~ ---N N—Me — — ---N — /__ /__ N—COCH, 0 لى--- N—] NN لم نك“ /__ /__ ---N N—SO,CH, ---N N~—CH,CH,0H ---N NH و ؤ“ /__ N 0 َي 0 a, 5 NH TR /__\ /__\ NH --- N—Me <--- or © تع تمثل hydrogen ¢ X تمثل CH, أو ,0 Y تمثل CH, تكون a عبارة عن صفرء أو ١؛ أو $Y Ye تكون Ble b عن صفر؛ أو Y Sc) في جانب آخر للاختراع ؛ يتوفر مركب له (1)؛ أو أملاح منها مقبولة صيدلانياً ٠ حيث : تمثل A حلقة pyridyl » phenyl « furyl أو حلقة pyrimidinyl ؛ أو تمثل الحلقة 8 pyrimidinyl » pyridyl ¢ phenyl أو حلقة thienyl ؛
1١٠1 - - كل R' تمثل بصفة مستقلة -CONHMe أو مجموعة methoxy ؛ R? تمثل Me 0 مر اصن —N ~~ N—Me ---N NH ---N N H | : لمك“ نمك“ ~--N N-Me ---N 0 -- N—Me لح ا ام“ ¢«CHoRO JuiX © Y تمثل ¢CH, تكون Shae ple a ١؛ أو Y ؛ و تكون b عبارة عن .١ في جانب آخر للاختراع ؛ يتم تقديم مركب له الصيغة (1)؛ أو أملاح منه مقبولة صيدلانياً» حيث SR تمثل الحلقة pyridyl » phenyl « furyl A أو حلقة pyrimidinyl ¢ أو تمثل الحلقة pyridyl » phenyl B أو حلقة pyrimidinyl ¢ R! تمثل methoxy ؛ ~--N 0 ---N N—Me ما عضنس لك“
١١٠١7 - - a Jud 2 CH, Bis X أو 0؛ تكون ple a عن صفرء أو ١ أو ؟ ؛ وتكون « ple عن ١ أو ملح منه مقبول صيدلانياً منه. في نموذج al للاختراع ؛ تتوفر مجموعة فرعية لمركبات لها الصيغة (I) ؛ أو أملاح Leia مقبولة © صيدلانياً حيث: So Me ~~ ~ or © 0 A(R") a تمثل ¢ thienyl أو حلقة pyrimidinyl » pyridyl » pyrazinyl « phenyl B تمثل الحلقة ¢2(CH3) لمتكت -OCH,CH,OH: -OCH,CH,OCH,CHj¢a -OMe تمثل بصفة مستقلة R? كل «(CH3}NHCH,CHN ٠
TN Me
OO,
A . زم آل
ON
On ٠ 0 0 _N 9 OH bd b - F
NTT م SN 7 N ل لس 0 ] :0 ل \ 2 9
Se م عل" Co "لم ما F لم ص ب لال
YEA)
- ١١8 ل Le N A
J A 7 Me
N N N Nd Ap ل نآ Dy نم لك ار Me Me
LJ . N 7 A N وب A N و للا NL NS or NA ¢ hydrogen تع تمثل 0, CH, تمثل X ©
CH, تمثل .١ عبارة عن b تكون ؛ أو أملاح منها مقبولة (I) في جانب آخر للاختراع ¢ تتوفر مجموعة فرعية لمركبات لها الصيغة حيث: ٠ صيدلانياً م ورلت أت؛ Jud ٠ ~o
Wel ا -3-) تمثل م(ثة1
١١ Pa - سس oo oN ot ES 6 ض يج ض or ض IS سه N F لي« N oo UT or NH Ne طم OO نلى a | 1 A OL جا ory Vie x on ONE ل 2 ae 6 ءا I A 0 2 > ِ لبي« لب“ N له آله ا ال
١١. — - _Me MoM oF A _Me A _Me N N و “و ت (Ne . Me or . X تمثل CH, أو ©؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً ؛ في جانب آخر للاختراع ؛ يتم تقديم مركب له الصيغة (1)؛ أو أملاح منه مقبولة صيدلانياً Plus 8 تمتل د ونع إيب؛ ~o 2 مجموعة؛ | © _Me oN or 0 > تمثل —B-(R%), 7 7 YEA
Ww NH يس" ض نا بج or ض حي ض ليح N لي« N 0 0 pel oO on [ ما" or Or Om
A one PEN ٠م لحم or
A 17 0 حم ب 1 لي« لي« or aM NM o> or OM.
Ney AX أو ملح منه مقبول صيدلانياً. «CH, تمثل X
١١7 - - في جانب آخر للاختراع يتم تقديم مركب له الصيغة (1)؛ أو أملاح منه مقبولة صيدلانياً: حيث تمثل a ملل )لت؛ ~o مجموعة؛ JL تمثل ,8-8-2 Sh Sh N N ed of xX ARN - © ,9 0 ® ’ _Me ON NH op حب or ut SN - Me or Me م NH ( Lo 2 N N A N 0 آل Ch IT NH AN or - 0 X تمثل 0 أو ملح منه مقبول صيدلانياً. ٠ في ails آخر للاختراع يتم تقديم مركب له الصيغة (1)؛ أو أملاح منه مقبولة صيدلانياً: حيث: 0 2 تمثل «A(RD,a 0 a -B-(R?), تمثل Ne NH 26 لبي« لب“ N N or اللمر تلى سر م he Ne لي" ل oo oY
LJ A A. هل" لي“ خانم اللي نو or Wea ov اتن نلعم - ض ض ض .لا Sh 0 o~ ov oon
لد AN Oo بي« J : Xx : 10 ; ot OY oO J ; \ تن ٠35 ot
Or” Om LI ض NH A ض or ot كىن A سب A ” 3 ب لب" لي« لب“ or OT ال سل Chem or : و ل ب 7 ov لتم ا
م © Np نب حك Jet ; " م م م op ب م ال or ا LS or ar 8 oC ض pa | A 4S ض ٍ ار ar 0 ىع a بح 1 نم oo ض + )0 0 0 نم جم الله or | — 8 A ّ! 2 الم ot Pe N ; Lr 0 ;
- ١7١ - ص a
Joo OO بس ١ : 7 ; 2 ;
ST ST
N N
\ ~~ A 98
OO : EY : jl : ~ ~ p 58 ر) _N N N N _N N ooo oa ~~ Me حر N N © ©: ©:
Lox N Lx N Lox AN or حيث: Lia في جانب آخر وفقاً للاختراع؛ يتوفر مركب له الصيغة (1)؛ أو أملاح منه مقبولة © ~o
Sel A(R), a تمثل _Me ب ~ or i 7 : a -B-(RY), تمثل YEA
Save : Ne NH re ve ل © > oO ب > N . nd . Jd .
Ne LJ A oo ot
A Ap we
Cr N NN cr N ل ©: N سل بض Or
OC هم =~ ا د قم :
NTO ne نكر N oe ~ م ض
Ll : 2 N : ~~ : هت © NS
N (J لي« Lr Cr ا or في نموذج آخر للاختراع » تتوفر مجموعة فرعية لمركبات لها الصيغة )1( ؛ أو أملاح منها حيث: ٠ مقبولة صيدلانياً
YEA)
- YYA - ¢ pyrimidinyl « pyridyl « pyridazinyl ¢ pyrazinyl » phenyl ٠ furyl A تمفثل الحلقة . thiazolyl أو thienyl ¢ pyrimidinyl « pyridyl « pyridazinyl « pyrazinyl « phenyl » furyl B تمثل الخلقة ¢ thiazolyl أو حلقة thienyl بهااستبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة Alkoxy بصفة مستقلة ,0-0 مجموعة sR! كل © منها يمكن أن JS) ؛ 27 RMR, cycloalkyl 0-0: Ci-Alkoxy أو أكثر يتم اختيارها من : يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من halogen, C; -Csalkyl, C;-Csalkoxy, amino (-NH,), mono- and di-C, -Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethy!), halogen and hydroxyl, و مجموعة 001112012 ؛ ٠ تمثل R? 01
R C2
R erg ض الا 6 N —RM
C3
TR
C4
R
عبارة عن © أو 37 ؛ G تكون أو 7 ؛ ١ عبارة عن N تكون ال
١7 - - يتم اختيار كل من RS RARY وبصفة مستقلة من كل 0-6 alkenyl Cp-Cse alkyl اعون alkynyl “.تين cycloalkyl » ( ويكون في كل منها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة او أكثر يتم اختيارها من : halogen, C;-Csalkyl, C, -Caalkoxy, C;-Caalkylthio, amino (-NH,), mono- and di- C,-Caalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), hydrogen, halogen and hydroxyl, ° أو تشكل RAR ءو/أو RE SRE معاً بالإضافة إلى الذرة التي ترتبط بهم حلقة كربونية أو غير متجانسة بها عدد ذرات من ؟ إلى + بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من : -Caalkoxy, C;-Caalkylthio, amino (-NH>), mono- and di- بن halogen, C,-Csalkyl, Ci-Caalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl, ٠١ أو تشكل “8و © slaw بالإضافة إلى الذرات التي ترتبط بها وذرة nitrogen التي ترتبط بها مجموعة RY حلقة كربونية أو غير متجانسة بها عدد ذرات من « إلى 7 بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من : -Caalkylthio, amino (-NH,), mono- and di- بن -Caalkoxy, ب halogen, C, -Calkyl, Ci-Caalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl, Yo ويتم اختيار 18من alkenyl Cp-Cé< alkyl C,-C4 يعدي cycloalkyl C3-Cee alkynyl « ) كل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ؛ YEA
- ١3. cyano, halogen, C;-Csalkyl, C;-C,alkoxy, Ci-Caalkylthio, amino (-NH,), mono- and di-
Ci-Caalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), hydrogen بها عدد ذرات من 4 إلى 7 بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال heterocyclyl ومجموعة Ci-Cs¢ cycloalkyl ين Ci-Alkoxy «¢ alkyl C-C; واحدة أو أكثر يتم اختيارها من كل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال ) -50 R® كج "تع نت alkylthio © : واحدة أو أكثر يتم اختيارها من halogen, C;-Csalkyl, © 1-Caalkoxy, C,-Calkylthio, amino (-NH,), mono- and di-
Ci-Caalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl, به عدد heterocyclyl معاً بالإضافة إلى الذرات التي ترتبط بها حلقة RS أو تشكل 88 و ذرات من ؛ إلى 7 بها استبدال اختياري بمجموعة استبدال واحدة أو أكثر يتم اختيارها من ٠
Ci-Cs¢ cycloalkyl ىن Ci-Alkoxy « alkynyl عي alkenyl C,-Cs¢ alkyl C;-C; كل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بمجموعة استبدال ( SO, R*® « -N تع انع alkylthio : واحدة أو أكثر يتم اختيارها من halogen, ©- ,اولقن C, -Caalkoxy, © - ممنط توالقين amino (-NH;), mono- and di-
Ci-Caalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen, hydroxyl; Yo ¢ hydrogen R® (Jus أو 0؛ «CH, تمثل X
CH, تمثل 7
YEA
YY - - وتكون a عبارة عن صفر؛ ١؛ أو ©؛ و CH, ¢ hydrogen أو 0؟؛ ¢CH, م عبارة عن .١ في نموذج آخر للاختراع؛ تم توفير مجموعة فرعية من المركبات ذات الصيغة (1؛ أو أملاح منها © مقبولة صيدلانياً حيث: الحلقة A تمتل حلقة pyrazinyl 4 phenyl « furyl « أى ٠ pyridazinyl أى pyridyl ؛ أو pyrimidinyl ¢ أو thienyl ؛ الحلقة B تمثل حلقة pyridyl sf « pyridazinyl sf » pyrazinyl sf « phenyl of ¢ furyl « أو pyrimidinyl ¢ أو thienyl ¢ Vo تعبر كل ا على نحو منفصل عن مجموعة Cr-Alkoxy بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي تم اختيارها من ماف 4 بن - cycloalkyl ¢ أو - ج84 (يمكن استبدال كل منها على نحو اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من alkyl 5 « halogen نكن « 5 alkoxy C;-Cs » ومصتصة (يتتل) mono- and di-C,;-Csalkylamino « ى hydroxyl » و halogen j + trifluoromethyl و hydroxyl ؛ أو y Yo مجموعة -CONR?*’R?! ¢ 2 عبارة عن : 02 8 ويم N—RM 1 ©---. 0 مب RC YEA
١37 - - حيث : 6 هي NSC Xs) an C4 C3 2 cl. aif a : 5 . يدم اختيار كل من 3:4 و «R و 04 و R على نحو منفصل م Cr-Cs ¢ alkyl 0 -C; alkenyl | « و Cr-Csalkenyl « ويى-ين cycloalkyl ¢ (ويمكن استبدال كل واحدة منهم على نحو اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Cr-Caalkyl 5 « halogen alkylthio C;-C, 5 « Ci-CoAlkoxy « » و «(-NH,) amino و hydroxyl 5 mono- and di-C,-Csalkylamino و hydrogen j + ( trifluoromethyl ¢ hydroxyl s halogen ¢ ٠٠١ أو تشكل RZ R™ و/ أو ©8 RP, إلى جانب الذرة المرتبطتين بهاء حلقة كربونية حلقية أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح بين ١ و 1 ذرات؛ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي تم اختيارها من halogen ¢ وجك كن alkyl ¢ وج كن Alkoxy ¢ وم كن amino 4 ¢ alkylthio ¢«(-NH,) و trifluoromethyl 5 hydroxyl 5 ¢ mono- and di-C;-C,alkylamino « ٠ أو تشكل RY و87 مع الذرات المرتبطتين بهاء وذرة nitrogen التي ترتبط بها مجموعة la RY كربونية حلقية أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح بين © ولا ذرات أو حلقة غير متجانسة بها
YY - - استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Ci-5 « halogen ¢(-NH,) amino « alkylthio Cj-C; « alkoxy C1-Cy 5 « alkyl C, و trifluoromethyl 3 hydroxyl 5 « mono- and di-C, -Csalkylamino ¢ و يتم اختيار RM! من alkyl C1-Cy ¢« ريت alkenyl « ريعي cycloalkyl C3-Ce « alkenyl © (ويمكن استبدال كل واحدة منهم على نحو اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Alkoxy Ci-C25 ¢« Ci-Coalkyl 5 « halogen « وى-ن amino s ¢ alkylthio )- hydroxyl s « mono- and di-C;-Cralkylamino 5 «(NH, و trifluoromethyl (« ٠» hydrogen ومجموعة heterocyclyl بها ما يتراوح بين ؛ و7 ذرات؛ بها استبدال على نحو اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من C1-Cs وللة ؛ Cros Cs-Cseycloalkyl 5 « C;Alkoxy ٠ « ونح alkylthio » و1800 1118 و -SOR® (ويمكن استبدال كل واحدة منهم على نحو اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من amino 5 « alkylthio C;-C, 5 » Alkoxy Ci-Coy ¢ alkyl Ci-Cy ¢ halogen )- halogen 5 «( trifluoromethyl 5 hydroxyl s « mono- and di-C,-Czalkylamino 5 (NH, « hydroxyl ¢ أو vo تشكل a RYSRN الذرات المرتبطة بها حلقة heterocyclyl بها ما يتراوح بين ؛ و7 ذرات؛ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من alkyl Ci-C3 ¢ و تين Ci-5 + cycloalkyl C3-Cs « Cj-alkoxy « Co-Csalkenyl « alkenyl Calkylthio » و NR¥RY و 50:18 (ويمكن استبدال JS واحدة منهم على نحو اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من alkyl C1-Cy 5 « halogen ؛ Cis ان «(-NHz) amino s « alkylthio C;-Cy 5 « alkoxy و YEA
- ١364- و 1 trifluoromethyl و hydroxyl و « mono- and di-C;-Csalkylamino ¢ hydroxyl 5 » halogen ¢ hydrogen عن syle 3ج أو 0؛ CH, عن ble X ¢CHp edleyY © ؟؛و Y أو a) عبارة عن صفرء أو 8 .١ م عبارة عن في نموذج آخر للاختراع؛ يتم توفير مجموعة فرعية من المركبات ذات الصيغة (1)؛ أو أملاح منها مقبولة صيدلانياً؛ حيث: ؛ pyridyl Jl ¢ phenyl of « furyl حلقة ce Ble A الحلقة ٠ أو » pyrimidinyl أى » pyridyl أى ٠ pyrazinyl ؛ أى phenyl الحلقة 8 عبارة عن | حلقة ؛ thienyl بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر Ci-Alkoxy تعبر كل !8 على نحو منفصل عن مجموعة
NR™R; ¢ cycloalkyl -© من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من «ملتافر و (ويمكن استبدال كل واحدة منهم على نحو اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي Yo و «(-NH,) amino 3 + Alkoxy C;-Czy « alkyl Ci-C3 5 « halogen يتم اختيارها من 6و ( trifluoromethyl و hydroxyl § « mono- and di-C;-Cyalkylamino
\Yo - - hydroxyl 5 » halogen ¢ أو مجموعة ¢-CONR?’R?! R? عبارة عن C1 R C2 R c H J --G N—R" C3 R C4 R © 61 هي © أو <. n هي ١ أو Y يتم اختيار كل من جل RY, «RS «R على نحو منفصل من alkyl Ci-C; »+ وو alkenyl « و Cy-Csalkenyl » ويين cycloalkyl ¢ (ويمكن استبدال كل واحدة منهم على نحو اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Ci-Calkyls « halogen ٠١ « و alkylthio C,-C, 5 « C1-Cralkoxy » و «(-NH,) amino و hydroxyl 5 » mono- and di-C,-Caalkylamino و trifluoromethyl 1ل و halogen « hydrogen « و hydroxyl » أو تشكل اع و2 و أو R¥SRC إلى جانب الذرة المرتبطتين بهاء حلقة كربونية حلقية أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح Gs و١ ذرات؛ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي تم اختيارها من halogen « و- alkyl C, Yo ؛ 5 Alkoxy Ci-Cp » وي (-NH>) amino g « alkylthio ¢§ YEA
- ١٠5 - ¢« mono- and di-C,-C,alkylamino و hydroxyl و ال أو تشكل RY و8 مع الذرات المرتبطتين بهاء وذرة nitrogen التي ترتبط بها مجموعة RM حلقة © كربونية حلقية أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح بين © و ذرات أو حلقة غير متجانسة بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من halogen « و-ن alkyl C; وك Alkoxy ¢ ونك كن alkylthio » و ¢(-NH,) amino و trifluoromethyl 5 hydroxyl s « mono- and di-C,-Csalkylamino ؛ و يتم اختيار RM من بون alkyl ¢ ريه alkenyl رن cycloalkyl C3-Ce 5 « alkenyl ٠ (ويمكن استبدال كل واحدة منهم على نحو اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارما من halogen « و Ci-Caalkyl « ون- alkoxy » بمين-ن alkylthio « «(-NH,) amino مصنسةاوللهر0- 01-0 mono- and ¢ و hydroxyl و trifluoromethyl (« و ٠» hydrogen ومجموعة heterocyclyl بها ما يتراوح بين ؛ و ذرات؛ بها استبدال على نحو Cros c alkyl C1-Cs اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Ye (ويمكن -SOR" و 21810 و » alkylthio وين « Cs-Cseycloalkyl ب«طلفى « و استبدال كل واحدة منهم على نحو اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم amino s « alkylthio Ci-C, 3 « alkoxy و-ر alkyl Ci-Cos ¢ halogen اختيارما من
YEA
١١77 - - «(-NH>) و hydroxyl 3 » mono- and di-C;-Cyalkylamino و halogen 1 trifluoromethyl hydroxyl 5 ¢ أو تشكل ل و1875 مع الذرات المرتبطة بها حلقة heterocyclyl بها ما يتراوح بين ؛ و7 ذرات؛ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من 0-0 alkyl ؛ و alkenyl C,-C; © « و Ci-alkoxy و٠ Cy-Csalkenyl « و Ci-Csalkylthio 4 +» C3-Cscycloalkyl oNRFRY + و SORT (ويمكن استبدال كل واحدة منهم على نحو اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من halogen « وانوللمن-ن بن- Alkoxy «¢ و-رن hydroxyl 5 » mono- and di-C;-Cralkylamino «(-NHa) amino 5 « alkylthio C; hydroxyl 5 < halogen y ¢( trifluoromethyl ¢ Ye 3 عبارة عن hydrogen ¢ ble X عن CH أو 0؛ 7 عبارة عن ¢CH, a عبارة عن صفرء أو )¢ أو ¢Y و م عبارة عن .١ Vo في نموذج آخر للاختراع؛ يتم توفير مجموعة فرعية من المركبات ذات الصيغة (1)؛ أو أملاح منها مقبولة صيدلانياً؛ حيث: الحلقة A عبارة عن حلقة phenyl ؛ الحلقة B عبارة عن حلقة thienyl sf « pyrimidinyl sf « pyridyl sl » pyrazinyl of » phenyl
١١0 - - تعبر كل !© على نحو منفصل عن مجموعة Cp-alkoxy بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Cj-Alkoxy ¢ 5 ر©- -NR"R" 5 ¢ cycloalkyl (ويمكن استبدال كل واحدة منهم على نحو اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارما من halogen « روت-ن Alkoxy Ci-Cs 5 « alkyl » ومصتصتة «(-NH,) و mono- and di-C,-Caalkylamino © » و trifluoromethyl 5 hydroxyl ( « و halogen ¢ hydroxyl s ؛ أو مجموعة ¢-CONRR?! ble R? عن C1 R C2 R c : J الاج Ce G N C3 oR 4 R Cua G ٠١ هي 0 أو N 11 هي ١ أو “ يتم اختيار كل من (R25 (RC! و8©3,؛ و©8 على نحو منفصل من :0-0 alkyl ؛ وحن Csalkenyl « و Cx-Csalkenyl ريدي «cycloalkyl (ويمكن استبدال كل واحدة منهم على نحو اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Ci-5 « halogen Coalkyl Yo « و (-NH,) amino y « alkylthio C;-C, s « Ci-CoAlkoxy 6و YEA
١"79 - = hydrogen 5 ) trifluoromethyl 3 hydroxyl § » mono- and di-C,-Csalkylamino « hydroxyl 5 «< halogen أو تشكل RZ, RY و/ أو RPS RG إلى جانب الذرة المرتبطتين بهاء حلقة كربونية حلقية أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح بين ؟ و3 ذرات؛ بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات نِِ الاستبدال التي ثم اختيارها من Alkoxy C-Cy 5 « alkyl 0-0٠ halogen » و0 amino 4 » alkylthio 0 «(NH و trifluoromethyl 3 hydroxyl 5 » mono- and di-C, -Coalkylamino «¢ أو تشكل RE, RY مع الذرات المرتبطتين بهاء وذرة nitrogen التي ترتبط بها مجموعة RV حلقة كربونية حلقية أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح بين © و7 ذرات أو حلقة غير متجانسة بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من halogen « و-ن Ye ى alkyl ؛ 5 alkylthio C;-C 5 « Alkoxy Ci-Cy ¢ و ¢(-NH,) amino و hydroxyl s«<mono- and di-C;-C,alkylamino و trifluoromethyl ؛ و يتم اختيار RM! من alkyl C1-C4 رون alkenyl « مين cycloalkyl Cs3-Css ¢« alkenyl (ويمكن استبدال كل واحدة منهم على نحو اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من halogen ¢ و alkylthio C;-C, 4 » alkoxy C;-Cs » Ci-Caalkyl » ومصتططة - « (NH; Vo مصتصصسةاوللم -:0-ثل mono- and » و hydroxyl و heterocyclyl de ganas » hydrogen 5 « trifluoromethyl بها ما يتراوح بين ؛ و7 ذرات؛ بها استبدال على نحو اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Ci-Cs C-CsAlkoxy s » alkyl + و Cs-Cseycloalkyl » وض alkylthio ¢ وال عت 5 -SOR® (ويمكن استبدال كل واحدة منهم على نحو اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي YEA)
- ١.0 amino y « alkylthio C;-Cy 4 « alkoxy Ci-Cy 4 ع alkyl Ci-Cas « halogen يتم اختيارها من و ¢« mono- and di-C;-Calkylamino و «(-NH; أو « hydroxyl « halogen « ( trifluoromethyl 5 hydroxyl بها ما يتراوح بين 4 ول ذرات؛ heterocyclyl مع الذرات المرتبطة بها حلقة RY RM أو تشكل alkyl C1-C3 بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من ©
Ci-5¢ C3-Cscycloalkyl و ٠» Ci-Alkoxy و انجدتةللمرنا-من »و ¢ alkenyl و +» منطتلوالدرت ¢ و 807 218 و 50:87 (ويمكن استبدال كل واحدة منهم على نحو اختياري
Cis ¢ Ci-Coalkyl s ¢ halogen بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من mono- and »و مصتصهتوللمي-0-نل0 (-NHz) amino 4 « alkylthio Ci-Cy5 « Alkoxy ىن ¢ hydroxyl 5 « halogen « ( trifluoromethyl 5 hydroxyl 4 Ye ¢ hydrogen 3ج عبارة عن أو 0؛ CH, عن ble X «CH, عبارة عن Y م عبارة عن صفرء أو ١؛ أو ؟؛ و .١ عبارة عن 5 V0 في نموذج آخر للاختراع؛ يتم توفير مجموعة فرعية من المركبات ذات الصيغة (1)» أو أملاح منها مقبولة صيدلانياً؛ حيث: ¢ phenyl عبارة عن حلقة A الحلقة pyridyl أو ¢ pyridazinyl أو ¢ pyrazinyl أو ¢ phenyl أو ¢ furyl عبارة عن | حلقة B الحلقة ؛ thienyl of » pyrimidinyl أى » ص١ على نحو منفصل عن RY تعبر كل
YEA
4١ - - مجموعة Ci-Alkoxy تعن 02ج" تعبر 14 عن 01 R 02 R c b a ---G N—R" C3 R _ C4 R © 61 هي NC 11 هي ١ أو ل يتم اختيار كل من (RP 5 (RY! و83 و1821 على نحو منفصل من methyl 5 « hydrogen « ethyl « و hydroxyethyl 5 « hydroxymethyl « و«مطاعدم methyl » و ethyl methoxy ¢ و ¢2,2,2-trifluoroethyl أو ٠ تشكل RO, RG إلى جانب الذرة المرتبطتين بهاء حلقة كربونية حلقية أو حلقية غير متجانسة بها ما يتراوح بين ؟ و © ذراتء alg اختيار RM من c alkenyl Cp-Css« alkenyl Cp-Cis¢ alkyl C-Cy ونان «cycloalkyl (ويمكن استبدال كل واحدة منهم على نحو اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات J لاستبدال التي يتم اختيارهما من halogen ¢ و Alkoxy Ci-Cos ‘ C;-Caalkyl ¢ ونان mono- and di-C,-Czalkylamino «(-NH,) amino « alkylthio Yo ¢ 3 hydroxyl و hydrogen j + ( trifluoromethyl ¢ أو
Vey - - تشكل RM و1871 مع الذرات المرتبطة بها حلقة heterocyclyl بها ما يتراوح بين و7 ذرات؛ 3 عبارة عن hydrogen ؛ ble X عن CH, أو 0؛ ble Y عن ‘CH, ble a © عن صفرء أو 9¢Y oe ple b عن .١ فى نموذج al للاختراع؛ يتم توفير مجموعة فرعية من المركبات ذات الصيغة ge (I) أملاح منها مقبولة صيدلانياً؛ حيث: A(R), عبارة عن | 3,5-dimethoxyphenyl ¢ ٠١ الحلقة B عبارة عن حلقة phenyl « أى pyrimidinyl i » pyrazinyl » أى thienyl ؛ م 02 ee تعبر 14 عن 0 R C2 R سج 0 م "جل --G 03 i 4 R Coa © هي © أو N ١١ هى ١ أو oY
VEY - - يتم اختيار كل من (RY و82 و87 و1821 على نحو منفصل من methyl y » hydrogen ¢ ethyl s » و hydroxymethyl « و ٠» hydroxyethyl وت«مطاعدد methyl » و ethyl methoxy « 2,2,2-trifluoroethyl 4 مل أو تشكل RE و1891 إلى جانب الذرة المرتبطتين بهاء حلقة cyclopropyl ؛ o و يتم اختيار RN! من hydrogen « و ethyl methoxy s ¢ ethyl 4 « methyl ¢ و ethoxyethyl « و hydroxyethyl «¢ و propyl » 000701 + propenyl + و i-propyl ¢ و cyclopropyl «-CH(CH3)CH,OH « و cyclobutyl ¢ و cyclopentyl « أو تشكل RM و1871مع الذرات المرتبطة بها حلقة heterocyclyl بها ما يتراوح بين ؛ Vs ذرات؛ Ve م عبارة عن hydrogen ؛ X عبارة عن CH, أو 0؛ dle 7 عن ¢CH, b عبارة عن .١ في نموذج آخر للاختراع؛ يتم توفير مجموعة فرعية من المركبات ذات الصيغة (1)؛ أو أملاح lia ٠5 مقبولة صيدلانياً؛ حيث: ARDY), عبارة عن 3,5-dimethoxyphenyl ¢ الحلقة B عبارة عن حلقة pyrazinyl sf « phenyl « أى thienyl 5 » pyrimidinyl ؛ تعبر R? عن YEA)
- ١6 —
C1
R C2
R c H J --G N—R"
C3 _ R
C4
R
NSC 2G! 3 هي « methyl و ¢« hydrogen على نحو منفصل من R™ و“ (R25 يتم اختيار كل من عق ° « ethyl methoxy و « methyl methoxy « hydroxyethyl و + hydroxymethyl 4 « ethyl و مل أو 2,2,2-trifluoroethyl ؛ cyclopropyl إلى جانب الذرة المرتبطتين بهاء حلقة Ry © تشكل و « ethoxyethyl و ethyl methoxy s » ethyl 5 « methyl و < hydrogen من RN! يتم اختيار ٠١ « i-propyl و ¢ propyl s ¢ propynyl و + propenyl و « hydroxyethyl و ؛ أو cyclopentyl و نعلمطتماو » cyclopropyl و «~-CH(CH;3)CH,OH بها ما يتراوح بين © أو + ذرات؛ heterocyclyl المرتبطة بها حلقة CHA ae Ry RM تشكل ¢ hydrogen عن He 3
YEA)
— م $ \ — X عبارة عن CH, أو 0؛ Y عبارة عن ¢CH b عبارة عن .١ في نموذج al للاختراع؛ تشكل واحدة فقط من RC! وج أو عجر و RE أو R™, R® أو © الج وج مع الذرات المرتبطة بهاء حلقة. في نموذج Hal للاختراع؛ تشكل 185 و1872 مع الذرات المرتبطة بهاء؛ حلقة؛ ويمكن أن تشكل als فقط من أي من 1863 و84 أو للع RY مع الذرات المرتبطة بهاء حلقة. تتضمن أمثلة مركبات الاختراع: 4-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(5-phenethyl-2H-pyrazol-3 -yl)benzamide, N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3 -yl]benzamide, ٠١ N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3 -yl]-4-methoxy-benzamide, N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl] -4-morpholin-4-yl-benzamide, N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3 -yl]-4-[(3-fluoro-1- piperidyl)methyl]benzamide, N-[5-[2-[3-(2-Methoxyethoxy)phenyl]ethyl] -2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1- Yo yDbenzamide, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-N-[5-(2-pyridin-3 -ylethyl)-2H-pyrazol-3-yl]benzamide, YEA
- ١٠676 -
N-[5-[2-(2-furyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl] -4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamide,
N-[5-[2-(3-furyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl] -4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3 -yl]-4-(4-methylpiperazin-1- yDbenzamide,
N-[5-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl] -4-(4-methylpiperazin-1- 8 yl)benzamide,
N-[5-[(3,5-Dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3 -yl]-4-(4-methylpiperazin-1- yl)benzamide,
N-[5-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3 -yl]-6-methyl-pyridine-3-carboxamide, 6-Methoxy-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl|pyridine-3-carboxamide, Ye
N-[5-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3 -yl]-4-methylsulfonyl-benzamide,
N-[5-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5 -methyl-pyrazine-2-carboxamide,
N-[5-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3 -yl]-5-(prop-2-ynylamino)pyridine-2- carboxamide, 6-Ethylamino-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyridine-3- Yo carboxamide, 4-Acetamido-N-[5-[2-(3 -methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl] benzamide,
- ١677 -
N-[5-[(3,5-Dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-y1]-5 -(4-methylpiperazin-1- yDpyrazine-2-carboxamide, 4-benzamido-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl] -2H-pyrazol-3-yl]benzamide, 6-(2-methoxyethoxy)-N-[5-[2-(3 -methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyridine-3- carboxamide, © 4-cyano-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl] -2H-pyrazol-3-yl]benzamide,
N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3 -yl]benzene-1,4-dicarboxamide,
N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3 -yl]-4-pyrazol-1-yl-benzamide, 6-anilino-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl] -2H-pyrazol-3-yl]pyridine-3-carboxamide, 4-methanesulfonamido-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]benzamide, Ye 4-(hydroxymethyl)-N-[5-[2-(3 -methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl] benzamide, 5-formamido-N-[5-[2-(3 -methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl)pyridine-2- carboxamide, 4-(dimethylsulfamoyl)-N-[5-[2-(3 -methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3 -yl]benzamide, 6-hydroxy-N-[S-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-ylIpyridine-3-carboxamide, Yo
N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl] -2H-pyrazol-3-yl] -6-morpholin-4-yl-pyridine-3- carboxamide,
YEA
- Ye¢A-
N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(1,3-oxazol-5 -yl)benzamide,
N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(tetrazol-1 -yl)benzamide, prop-2-enyl N-[5-[[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3 -ylJcarbamoyl]pyridin-2- yl]carbamate,
N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(1,2,4-triazol-1 -yl)benzamide, 2
N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-y1]-6 -pyrazol-1-yl-pyridine-3- carboxamide,
N-[5-[2~(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-fluoro-benzamide ,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3 -yl]-3-methoxy-benzamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3 -yl]-3-morpholin-4-yl-benzamide, Ye
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-2-metho Xy-benzamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-(2- ethoxyethoxy)benzamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3 -yl]-4-(1-piperidyl)benzamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4- (4- piperidylmethoxy)benzamide, yo
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H -pyrazol-3-yl]-4-piperazin-1-yl-benzamide,
YEA
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3 -yl]-6-piperazin-1-yl-pyridine-3- carboxamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1 H-pyrazol-3-yl]-4- (dimethylaminomethyl)benzamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3 -y1]-4-(2-hydroxyethoxy)benzamide, ° 4-(2-aminopropyl)-N-[5-[2-(3,5-dimetho xyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]benzamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3 -y1]-4-[(3,3-dimethyl-1- piperidyl)methyl]benzamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H -pyrazol-3-yl]-4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin- 1-yl]benzamide, Ye 4-[(7-cyano-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2 -yl)methyl]-N-[5-[2-(3,5- dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3 -yl]benzamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl) ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-[(3-fluoro-1- piperidyl)methyl]benzamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl) ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-(2 -morpholin-4- Yo ylethoxy)benzamide, 4-[2-(4,4-difluoro-1-piperidyl)etho xy]-N-[5-[2-(3,5- dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol- 3-yl]benzamide,
YEA
—_ \ OW —
N-[5-[2-(3,5 -dimethoxyphenyl)ethyl]-1 H-pyrazol-3-yl]-4-(2-morpholin-4- ylethyl)benzamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4- [(methyl-(oxolan-2- ylmethyl)amino)methyl]benzamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-(4 -piperidyl)benzamide, ©
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-di methylamino-benzamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3 -yl]-5-piperazin-1-yl-thiophene-2- carboxamide, methyl 6-[[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3 -ylJcarbamoyl]pyridine-3- carboxylate, Ve 6-chloro-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3 -yl]pyridine-3-carboxamide, 6-cyano-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl] -2H-pyrazol-3-yl]pyridine-3-carboxamide, 4-hydroxy-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H -pyrazol-3-yl]pyridine-2-carboxamide,
N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-6- (2-pyrrolidin-1-ylethyl)pyridine-3- carboxamide, Yo 5-[[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3 -yl]Jcarbamoyl]pyridine-2-carboxylic acid,
YEA
—_ \ م \ — methyl 3-[[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]carbamoyl]pyridine-2- carboxylate, ethyl 5-[[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3 -ylJcarbamoyl]pyridine-2- carboxylate,
N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy] -2H-pyrazol-3-yl]-5-(4-methylpiperazin-1- © yDpyridine-2-carboxamide,
N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy] -2H-pyrazol-3-yl]-4-(2- dimethylaminoethylamino)benzamide,
N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3 -yl]-4-methoxy-benzamide,
N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy] -2H-pyrazol-3-yl]-6-piperazin-1-yl -pyridine-3- ٠١٠ carboxamide,
N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-1 H-pyrazol-3-yl]-2-(4-methylpiperazin-1- yDpyrimidine-5-carboxamide,
N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-1 H-pyrazol-3-yl]-3-piperazin-1-yl-benzamide, 4-(1,4-diazepan-1-y1)-N-[5-[(3,5 -dimethoxyphenyl)methoxy]-1 H-pyrazol-3- Vo yl]benzamide,
N-[5-[2-[5 -(dimethylaminomethyl)-2-furyl] ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-(4- methylpiperazin-1-yl)benzamide,
YEA
— \ 0 Y —
N-[5-(2-benzo[1,3]dioxol-5-ylethyl)-2H-pyrazol-3-y1]-4-(4 -methylpiperazin-1- yD)benzamide,
N-[5-[2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4 -methylpiperazin-1- yl)benzamide,
N-[5-[2-(4-methoxy-2-methyl-phenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3- yl]-4-(4-methylpiperazin-1- 8 yl)benzamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5- dimethylpiperazin-1- yl)benzamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-iodo-benzamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-2- [(3-methyl-1,2-0xazol-5- Ye yDmethylamino]benzamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3- yl]-6-(4-methylpiperazin-1- yl)pyridazine-3-carboxamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl ]-2H-pyrazol-3 -yl]-2-(4-methylpiperazin-1- yDpyrimidine-5-carboxamide, Yo
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3 -yl]-4-(4-methylpiperazine-1- carbonyl)benzamide,
YEA)
_ ١ o y _
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-(4 -propan-2-ylpiperazin-1- yl)benzamide, 4-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-N-[5-[2-(3,5- dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3- yl]benzamide, 4-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)-N-[5-[2-(3,5-dimetho xyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3- © yl]benzamide, 4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl) ethyl]-1H-pyrazol-3- yl]benzamide,
N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-(4- methylsulfonylpiperazin-1- yDbenzamide, ٠١
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4- (1-methyl-4- piperidyl)benzamide, 4-(3,4,6,7,8,8a-Hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2 -yD)-N-[5-[2-(3,5- dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]benzamide, 4-(1,3,4,6,7.8,9,9a-Octahydropyrido[2, 1-c]pyrazin-2-yl)-N- [5-[2-(3,5- Yo dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]benzamide,
N-[5-[2~(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3 -yl]-4-[(4-methylpiperazin-1- yDmethyl]benzamide,
YEA
— \ o ع _-
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]- 1 H-pyrazol-3-yl]-4-(3 ,4-dimethylpiperazin-1- yl)benzamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-(3,4,5 -trimethylpiperazin-1- yl)benzamide,
N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(3 ,4-dimethylpiperazin-1- 8 yl)thiophene-2-carboxamide, 4-(1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[2,1 -¢]pyrazin-2-yl)-N-[5-[(3,5- dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]benzamide, 4-(1-Cyclopropylpiperidin-4-yl)-N-[5-[2-(3,5 -dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3- yl]benzamide, Ye
N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3 -yl]-4-[(3R,5S)-3,5- dimethylpiperazin-1-yl]benzamide,
N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl] -4-(3,4-dimethylpiperazin-1- yl)benzamide, tert-Butyl 4-[5-[[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3- Yo ylJcarbamoyl]thiophen-2-yl]piperazine-1 -carboxylate,
N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl) methoxy] -2H-pyrazol-3-yl]-4-(1-methylpiperidin-4- yl)benzamide,
YEA
_ \ مهم — 4-(3.4.6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl)-N-[ 5- [(3.5- dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]benzamide, 5-(1,3,4.,6,7.8,9,9a-Octahydropyrido[ 2, 1-c]pyrazin-2-yl)-N-[ 5-[2-(3,5- dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(4 -methylpiperazin-1- 8 yDthiophene-2-carboxamide,
N-[5-[(3.5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(4 -methylpiperazin-1- yDthiophene-2-carboxamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-y1]-5-(3,3 -dimethylpiperazin-1- yl)pyrazine-2-carboxamide, Yo 5-(4-Cyclopropylpiperazin-1-y1)-N-[5-[(3,5- dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3- yl]pyrazine-2-carboxamide,
N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3 -y1]-4-[(3R,5S)-3,4,5- trimethylpiperazin-1-yl]benzamide,
N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3 -yl]-4-(3,3-dimethylpiperazin-1- Ye yDbenzamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3 -yl]-5-[(3R,5S)-3,5- dimethylpiperazin-1-yl]pyrazine-2-carboxamide,
YEA
— \ 0 4 — 5-(4-Cyclopropylpiperazin-1-yl)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl )ethyl]-2H-pyrazol-3- yl]pyrazine-2-carboxamide, 5-(3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl)-N-[5-[2-(3,5- dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide, 5-(1,3,4,6,7,8,9,9a-Octahydropyrido[2,1-c]pyrazin-2-y1)-N-[ 5- [(3,5- 8 dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide , 4-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-N-[5-[(3,5- dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3- yl]benzamide,
N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4- (4-methyl-4-oxidopiperazin-4- ium-1-yl)benzamide, ٠١ 4-(4-Cyclobutylpiperazin-1-yl)-N-[5-[(3,5-dim ethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3- yl]benzamide, 2-(1,3,4,6,7,8,9,9a-Octahydropyrido[2,1-c]pyrazin-2 -yD)-N-[5-[(3,5- dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl|pyrimidine-5-carboxamide , 5-(3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2 -yD)-N-[5-[2-(3,5- Yo dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]thi ophene-2-carboxamide, 5-(3,4.6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2 -yl)-N-[5-[(3,5- dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3 -yl]thiophene-2-carboxamide,
YEA
_ \ م Vv — 5-(3,4,6,7.,8,8a-Hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl)-N-[5-[(3,5- dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-ylpyrazine-2-carboxamide ,
N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(3,4- dimethylpiperazin-1- yDpyrazine-2-carboxamide,
N-[5-[(3,5-Dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(3,4-di methylpiperazin-1- 8 yl)pyrazine-2-carboxamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-[(3R,5S )-3,4,5- trimethylpiperazin-1-yl]pyrazine-2-carboxamide, 2-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-N-[5-[2-(3,5-dimetho xyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3- yl]pyrimidine-5-carboxamide, Ye 2-(1,3,4.,6,7.8,9,9a-octahydropyrido[2,1-c]pyrazin-2-y1)-N-[5- [2-(3,5- dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyrimidine-5-carboxamide , 2-(3,4,6,7.8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2 -yl)-N-[5-[2-(3,5- dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyrimidine-5-carboxamide , 5-[(3R,58)-4-(cyanomethyl)-3,5-dimethylpiperazin-1 -yl]-N-[5-[2-(3,5- Yo dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide ,
N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3 -yl]-5-[(3R,58)-3,4,5- trimethylpiperazin-1-yl]pyrazine-2-carboxamide,
YEA
—_ \ م A —_ 5-[(3R,58)-4-(cyanomethyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-[5- [(3,5- dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-ylpyrazine-2-carboxamide ,
N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-2-(3,4- dimethylpiperazin-1- yDpyrimidine-5-carboxamide, 2-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-N-[5-[(3,5-dimetho xyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3- © yl]pyrimidine-5-carboxamide, 2-(3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2 -yD)-N-[5-[(3,5- dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]pyrimidine-5-carboxamide ,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2- (3,4-dimethylpiperazin-1- yDpyrimidine-5-carboxamide, ٠١
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3 -y1]-2-[(3R,5S)-3,4,5- trimethylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3 -yl]-4-[4-(1-hydroxypropan-2- yl)piperazin-1-yl]benzamide,
N-(3-(3,5-dimethoxybenzyloxy)-1H-pyrazol-5-yl)-2- ((3R,55)-3,4,5-trimethylpiperazin- Yo 1-yl)pyrimidine-5-carboxamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3 -yl]-4-(3,3-dimethylpiperazin-1- yl)benzamide,
YEA
_- \ o 4 —
N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(3,3-di methylpiperazin-1- yDthiophene-2-carboxamide,
N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(4- ethylpiperazin-1- yDthiophene-2-carboxamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(4 -methyl-1,4-diazepan-1- © yD)thiophene-2-carboxamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2-(4- ethyl-3-methylpiperazin-1- yDpyrimidine-5-carboxamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(1-prop-2- enylpiperidin-4- yl)benzamide, Ve 4-(1,4-diazepan-1-yl)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl] -2H-pyrazol-3-yl]benzamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4- (1-prop-2-ynylpiperidin-4- yl)benzamide,
N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3 -yl}-5-[(3S,5R)-3,5- dimethylpiperazin-1-yl]thiophene-2-carboxamide, Yo
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3 -y1]-4-[1-(2-methoxyethyl)piperidin- 4-yl]benzamide,
YEA
- ١.
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2-[(3S)-3-propan-2-ylpiperazin- 1-yl]pyrimidine-5-carboxamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2-(4-methyl-3-oxopiperazin-1- yl)pyrimidine-5-carboxamide, 4-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-y1)-N-[ 5-[(3,5- © dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]benzamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(1-methylpiperidin-4- yD)pyrazine-2-carboxamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(1-methyl-3,6-dihydro-2H- pyridin-4-yl)pyrazine-2-carboxamide, Ve
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-[(3R,5S)-3,5- dimethylpiperazin-1-yl]benzamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-y1]-4-[(3R,5S)-3,4,5- trimethylpiperazin-1-yl]benzamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl] -4-(4-methyl-1,4-diazepan-1- Yo yDbenzamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5 -(3-dimethylaminopyrrolidin-1- yD)pyrazine-2-carboxamide,
YEA)
- ١١١٠ - 5-(3-diethylaminopyrrolidin-1-yl)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H -pyrazol-3- yl]pyrazine-2-carboxamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(1-ethylpiperidin-4- yl)benzamide,
N-[5-[2~(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2-[3-(metho xymethyl)piperazin- 8 1-yl]pyrimidine-5-carboxamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(3-methyl aminopyrrolidin-1- yl)pyrazine-2-carboxamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2-(1-methylp iperidin-4- yl)pyrimidine-5-carboxamide, Ye
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(4- methyl-1,4-diazepan-1- yD)pyrazine-2-carboxamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4 -prop-2-enyl-1,4-diazepan-1- yDbenzamide, 4-(4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-y1)-N-[5-[2-(3,5 -dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3- ٠ yl]benzamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3 -yl]-4-(4-propan-2-yl-1,4-diazepan-1- yl)benzamide,
YEA
- ١١7 -
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(4-propan-2-yl-1 ,4-diazepan-1- yl)pyrazine-2-carboxamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(4-propan-2-yl-1 ,4-diazepan-1- yDthiophene-2-carboxamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(4-ethyl-1,4 -diazepan-1- © yD)pyrazine-2-carboxamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-ethyl-1 ,4-diazepan-1- yDbenzamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2-(4-ethyl-1 ,4-diazepan-1- yDpyrimidine-5-carboxamide, Ve
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(4-prop-2 -enyl-1,4-diazepan-1- yl)pyrazine-2-carboxamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2-(4-propan-2 -yl-1,4-diazepan-1- yDpyrimidine-5-carboxamide, 5-(4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-[5-[2-(3,5- dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3- ٠ yl]pyrazine-2-carboxamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-y1]-2 -(4-prop-2-enyl-1,4-diazepan-1- yD)pyrimidine-5-carboxamide,
YEA
- ١٠١ -
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2-(4-methyl-1 ,4-diazepan-1- yD)pyrimidine-5-carboxamide, 2-(4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-[5-[2-(3,5 -dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3- yl]pyrimidine-5-carboxamide,
N-[5-[2-[3-(methylcarbamoyl)phenyl]ethyl]-2H-pyrazol-3-yl] -4-(4-methylpiperazin-1- 9 yl)benzamide,
N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl] -4-(4-ethylpiperazin-1- yDbenzamide,
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl] -4-(4-ethylpiperazin-1- yl)benzamide ٠ وأملاح مقبولة صيدلانياً من أي منها . VO في dew أخرى للاختراع؛ تكون المركبات الخاصة بالاختراع أي من الأمثلة أو أملاح مقبولة في سمة (gal للاختراع؛ تكون المركبات الخاصة بالاختراع أي من الأمثلة ٠١ أو 7 أو © أو ٠١ seo fs أو fon 17 أو ٠١ أو Joey 7ه أو gage ete 57 أو 497 أو YEA)
- VTE
Sete sled Son Sov fen foo fos for fon fon أو SAY She ا أو ١ه أو ove ave أو الا أو 77 ony أو ٠لا أو 1 14؛ أو ©1؛ أو 97؛ أو أملاح مقبولة صيدلانياً من أي منها. Saar هه أو 4 أو 7 أو في سمة أخرى للاختراع؛ تكون المركبات الخاصة بالاختراع أي من الأمثلة ؟؛ أو ؛ أو 4؛ أو
EA أو 7 أو 7 أو 4 أو د أو أي أو لاك أو ٠١ Jay Jon أو ٠ do © أو 14 أو 10 Seed Joa dover Joo fot for أو ؛2١ io. أو ها أو STAY مك أو لك أو دا أو Save الاء أو 79 أو 6لاء أو avy ove 14؛ أو 15 أو 97؛ أو أملاح مقبولة صيدلانياً من أي منها. Saar Jar Jaa
AY أو ١١ في سمة أخرى للاختراع؛ تكون المركبات الخاصة بالاختراع أي من الأمثلة ١٠؛ أو set Soo fot for fon Son أو )47 fio Sse Joy وأء٠١ أو ٠ أو 6٠١ ave ave أو 24؛ أو 10 أو 14ء أو 6لاء أو ألا أو الاء أو oa أو cov 97؛ أو 14ء أو 16 أو 7 أو أملاح مقبولة Jay ها أو 4 أو Sav أو ده أو 8 صيدلانياً من أي منها.
Set في سمة أخرى للاختراع؛ تكون المركبات الخاصة بالاختراع أي من الأمثلة 7 أو 3 أو
Sov sleet تك أو 47 أو + أو fev Sey أو ٠١ SAY أو ١١ أو ٠١ ve
SAY أو 8 AY Sean 5لا أو ovr avy أو 4 أو 6لا أو 1٠ أو con أو ٠١١ أو ٠٠١ Jan fan gay Jan ae far SAY أو 4 أو GAA
Say أو ء1٠١ Ja Jaa fan Ja Jae أو ٠١4 aay
SONY Save أو 114 Java fant Save أو 114 avy أو ١١
Save أو 174 Java أو 1776 أو 177 أو ١08 YE Savy Jary x.
YEA)
١١8 - - Jar 177 أو Jars Jar 175 أو ٠ dart أو Sav ara ا أو Jaen Jae Jags Jay fay لأكماء أو Saver Joga fey 87ل أو daey Jaen face faves 48داء أو 124 أو 111 أو Save Fave Favs ave data fata Jory Jatt Sate ١74 Savy Save fave eo أو VAL أملاح مقبولة صيدلانياً من أي منها. في سمة أخرى للاختراع؛ تكون المركبات الخاصة بالاختراع أي من الأمثلة ١١ أو VY Seto أو Fave Jor Jace Jan Jan far Jay fave ١٠1ء أو SONY ب أو Jaga fae كف أرى faves ددا أو 4د أو ١١74 ay أر نم أو أملاح مقبولة صيدلانياً من أي منها. ٠ كما يوفر الاختراع Mall عملية لتحضير مركب له الصيغة (1) كما تم التعريف في هذه البراءة؛ أو ملح منه مقبول LV ana يشتمل على تفاعل مركب له الصيغة (I) 2 0 (ID) Cua 7 عبارة عن مجموعة تاركة (على سبيل المثال؛ halogen » مثل chlorine ¢ أو مجموعة - «CN أو «N53 أو صف أ «-OR أر «-OC(=NR)NR’R® sf -OCR(NR'R®), 4 «-OC(O)R le ثيح Vo عن alkyl » أى aryl ؛» أو aryl غير متجانس؛ أو alkaryl به استبدال اختياري؛ وتعبر كل من “#8 و25 على نحو منفصل عن hydrogen أو aryl of » alkyl « أو alkaryl به استبدال اختياري)؛ وتكون by (RZ B كما تم تعريفها أعلاه في هذه البراءة لمركب له الصيغة YEA)
- Vi = «(T) (I) مع مركب له الصيغة 3
R
HN o- 3
N x7 1 (R), (III) © حيث © ble عن hydrogen أو مجموعة حماية (على سبيل المثال t-Bu أو BOC أو كما تم الوصف في 'مجموعات الحماية في التخليق العضوي" " Protective Groups in Organic
T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience النسخة الثاني «'Synthesis' )1991((« وتكون A وأ و83 ول؛ ولا كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة لمركب له الصيغة (I) ٠ الإنتاج مركب له الصيغة (1) »وعلى نحو اختياري؛ يتم تنفيذ واحد أو أكثر مما يلي: ٠ تحويل المركب الذي تم الحصول عليه إلى مركب آخر خاص بالاختراع ٠ تكوين ملح مقبول صيدلانياً من المركب. تتضمن المركبات الملائمة ذات الصيغة carboxylic acids (II) أو المشتقات المتفاعلة ل acyl « carboxylic acid أو المشتقات المتفاعلة ل carboxylic acids تتضمن . carboxylic acid المتكون عن طريق تفاعل الحمض مع كلوريد حمض غير عضوي acyl chloride Jie + halides) © inorganic acid chloride » على سبيل المثال anhydrides ¢ thionyl chloride مختلط» على YEA
Viv - - سبيل المثال anhydride المتكون بواسطة تفاعل الحمض مع isobutyl Jie chloroformate chloroformate ؛ ester متفاعل؛ على سبيل المثال ester متكون عن طريق تفاعل carboxylic phenol & acid مثل pentafluorophenol + مع ester مثل pentafluorophenyl trifluoroacetate « أو مع alcohol مثل methanol ؛ أو ethanol « أو isopropanol ¢ أو butanol © « أى N-hydroxybenzotriazole ¢ أو acyl azide ¢ على سبيل المثال azide المتكون بواسطة تفاعل الحمض مع Jie ¢ acyl cyanide s ¢ diphenylphosphoryl azide Jie azide cyanide المتكون بواسطة تفاعل حمض مع cyanide مثل diethylphosphoryl cyanide ؛ أو منتج تفاعل الحمض مع carbodiimide مثل dicyclohexylcarbodiimide و مع مركب Jie uronium 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate(V). ٠ يمكن إجراء التفاعل على نحو ملائم في وجود مذيب خامل أو sale مخففة diluent ملائمين؛ على سبيل المثال مذيب مهلجن Pde methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride, an alcohol or ester such as methanol, ethanol, isopropanol or ethyl acetate, an ether ٠ مل tetrahydrofuran أو 1,4-dioxan ¢ أو مذيب عطري toluene Jie . كما يمكن إجراء التفاعل في وجود مذيب لا بروتوني ثنائي القطب N)N-dimethylformamide fie » أو N,N-dimethylacetamide « أو dimethylsulphoxide . ويُجرى التفاعل على نحو ملاثم عند درجة حرارة تتراوح على سبيل المثال بين - V vv 5a ٠١ م؛ ويفضل من صفر م إلى درجة الحرارة المحيطة؛ بناء على التفاعل الذي يتم وطبيعة المجموعة التاركة 7.
VIA - - ويمكن إجراء التفاعل على نحو نمطي في وجود قاعدة. تتضمن القواعد الملائمة؛ قواعد الأمين العضوية Ji ¢ organic amine bases : pyridine, 2,6-lutidine, N,N-diisopropylethylamine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, morpholine, N-methylmorpholine or diazabicyclo[5 .4.0]Jundec-7-ene, alkali or alkaline earth metal carbonates or hydroxides, © Jie : sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide أو مركبات أميد فلز قلوية alkali metal amides + مثل sodium hexamethyldisilazide (NaHMDS), ٠ أو هيدريات فلز قلوية sodium hydride Jie ¢ alkali metal hydrides ¢ بناء على التفاعل الذي يتم وطبيعة المجموعة التاركة 7. كما يمكن إجراء التفاعل في وجود Lewis acid » على سبيل المثال trimethylaluminium ؛ بناء على التفاعل الذي يثم وطبيعة المجموعة التاركة 7. بطريقة بديلة؛ يوفر الاختراع الحالي أيضاً عملية لتحضير مركب له الصيغة (I) كما تم التعريف Yo في هذه البراءة» أو ملح منه مقبول صيدلانياً حيث يشتمل على تفاعل مركب له الصيغة (Iv) R), 3ج / N تت 0 Q—N, ~~ “OH لا Iv) YEA
١١8 - - Cua © عبارة عن hydrogen أو مجموعة حماية (على سبيل المثال t-Bu أو BOC أو كما تم "Protective Groups in Organic Synthesis” PLES النسخة الثانية؛ T.W.
Greene and «(P.G.M.
Wats, Wiley-Interscience (1991) وتكون B و و83 by كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة لمركب له الصيغة «(I) © مع مركب له الصيغة (Vv) ٍ 5 (R), V) حيث تعبر أ.آ1 عن OH أو مجموعة تاركة مثل halogen أو 075؛ وتكون فى 5 (R' كماتم التعريف أعلاه في هذه البراءة لمركب له الصيغة (1)؛ وعلى نحو اختياري؛ يتم تنفيذ واحد أو AST مما يلي: ه تحويل المركب الذي تم الحصول عليه إلى مركب آخر خاص بالاختراع ٠ تكوين ملح مقبول صيدلانياً من المركب. يمكن إجراء التفاعل على نحو ملاثم في مذيب ملائم dichloromethane (Jie عند درجة حرارة ٠ تتراوح بين صفرم ودرجة حرارة الغرفة. عندما تعبر 1١ عن OH فإنه يمكن إجراء التفاعل على نحو نمطي في diisopropylazidocarboxylate ga g . عندما تعبر L' عن halogen أو «OTs فإنه Sa إجراء التفاعل على نحو ملائم في مذيب ملائم NN-dimethylformamide fis أو
acetonitrile عند درجة حرارة تتراوح بين درجة حرارة الغرفة و ١ Yao م ويمكن إجراء التفاعل على نحو نمطي في وجود قاعدة غير عضوية مثل potassium carbonate أى sodium hydride . وتكون المركبات ذات الصيغة (11)؛ أو (I) + أو (17)؛ أو (V) إما متاحة تجارياً؛ أو معروفة في المجال أو يمكن تحضيرها باستخدام تقنيات معروفة. © يمكن تحضير المركبات ذات الصيغة (II) حيث 7 عبارة عن halogen أو -OR من المركبات ذات الصيغة Z Cua (II) عبارة عن 011- بواسطة طرق معروفة في المجال. على سبيل المثال؛ يمكن استخدام طرق معروفة لتحضير acid chloride أو aesters من carboxylic acids . يمكن تحضير المركبات ذات الصيغة Ble X Cua (I) عن CH عن طريق تفاعل مركب له الصيغة (VI) “A و يكو ) > أ مع hydrazine 41 الصيغة (VI) HO 1 “(+e 1 يمكن إجراء التفاعل على نحو aka في مذيب « مثل ethanol ¢ عند درجة حرارة تتراوح بين Te و A ٠ م . ١٠ بطريقة ily يمكن تحضير المركبات ذات الصيغة X Cua (III) عبارة عن 0 عن طريق تفاعل مركب له الصيغة (VII) YEA
١١ - - ,) ملم ©" مع مركب له الصيغة (IX) HN od, N OH يمكن إجراء التفاعل على نحو ملائم في مذيب؛ dichloromethane Jie » عند درجة حرارة تتراوح © بين صفر م ودرجة حرارة الغرفة. يمكن chal التفاعل على نحو نمطي في وجود diisopropylazidocarboxylate و triphenylphosphine . يمكن تحضير المركبات ذات الصيغة (IV) عن طريق تفاعل مركب له الصيغة (X) 3ج HN .ب [اسن َم مع مركب له الصيغة (I) 2 وح © 2 Ye. 0 Cun 7 عبارة عن مجموعة تاركة (على سبيل المثال chlorine Jie ¢ halogen ؛ أو مجموعة - «CN أي «-OR si « -OH 4 «-N; أر -OC(O)R أر -OCR(NR'R®), أى العلا رعنضاعمه. Cua تكون Ble R عن «aryl Sc oalkyl أو aryl غير متجانس» أو alkaryl .به استبدال اختياري؛ وتعبر كل من 88 و ”1 على نحو اختياري عن hydrogen أى alkyl أو aryl أو
١77 - - alkaryl 40 استبدال اختياري)؛ © عبارة عن 11 أو مجموعة حماية Je) سبيل المثال كما تم الوصف في "Protective Groups in Organic Synthesis" النسخة الثانية؛ T.W.
Greene and ¢(P.G.M.
Wuts, Wiley-Interscience (1991) Q عبارة عن hydrogen أو مجموعة حماية (على سبيل المثال t-Bu أو BOC أو كما تم
T.W.
Greene and النسخة الثاني "Protective Groups in Organic Synthesis” الوصف في ©
¢(P.G.M.
Wuts, Wiley-Interscience (1991) و
تكون 5 و82 و83؛ bg كما تم التعريف أعلاه في هذه البراءة لمركب له الصيغة (I) وعندما تكون © عبارة عن مجموعة حماية؛ تتم إزالة مجوعة الحماية 8. وتكون المركبات ذات الصيغة (IX) s «(VIII) 5 (VII) 5 «(VI) مركبات متاحة las أو
٠ معروفة في المجال؛ أو يتم تحضيرها بواسطة عمليات معيارية معروفة في المجال. يمكن تحويل المركبات ذات الصيغة (1) إلى مركبات أخرى لها الصيغة (I) باستخدام إجراءات معيارية. تتضمن أمثلة أنواع تفاعلات التحويل التي يمكن استخدامهاء إدخال مجموعة استبدال بواسطة تفاعل استبدال عطري؛ واختزال مجموعات الاستبدال؛ وألكلة مجموعات الاستبدال وأكسدة مجموعات الاستبدال.
٠5 وتكون المواد المتفاعلة وظروف التفاعل المستخدمة لهذه الإجراءات معروفة Tus في الفن الكيميائي. تتضمن أمثلة تفاعلات الاستبدال العطري؛ إدخال مجموعة نيترو باستخدام حمض نيتريك مركز؛ وادخال مجموعة أسيل باستخدام» على سبيل المثال Lewis acids acyl halide aluminium trichloride Ji) ( تحت ظروف ¢Friedel Crafts وإدخال مجموعة aryl ؛ على سبيل المثال باستخدام aryl halide في ظروف تفاعل ¢Suzuki وإدخال مجموعة أمينية باستخدام» على
- AVY -
سبيل المثال aryl halide وأمين في ظروف (Buchwald وادخال مجموعة alkyl باستخدام alkyl
Lewis acids halide (مثل aluminium trichloride ) في ظروف ¢Friedel Crafts وإدخال
مجموعة halogen . تتضمن أمثلة تفاعلات (JIFAY) اختزال مجموعة نيترو إلى مجموعة amino
بواسطة الهدرجة الحفزية باستخدام محفز النيكل أو عن طريق المعالجة باستخدام حديد في وجود hydrochloric acid © مع التسخين؛ وتتضمن الأمثلة الخاصة لتفاعلات الأكسدة؛ أكسدة alkylthio
إلى alkylsulphinyl أو alkylsulphonyl . وتكون المواد المتفاعلة المذكورة وظروف التفاعل التي
تم وصفها أعلاه معروفة جيداً في المجال.
يمكن أن يدرك الشخص (و المهارة في المجال أنه في العمليات الخاصة بالاختراع الحالي؛ قد
تتطلب بعض المجموعات الوظيفية Jie مجموعات hydroxyl أو amino في مواد البدء المتفاعلة ٠ أو المركبات الوسيطة؛ حمايتها بواسطة مجموعات الحماية.
على ذلك؛ قد يتطلب تحضير المركبات ذات الصيغة (I) عند مراحل متتوعة؛ إضافة وازالة واحدة
أو أكثر من مجموعات الحماية.
وقد تم وصف حماية ونزع حماية المجموعات الوظيفية في :
T.W.
Greene and P.G.M. النسخة الثاني "Protective Groups in Organic Synthesis"
.(Wuts, Wiley-Interscience (1991) ٠6
يمكن تحويل المركبات ذات الصيغة (I) المذكورة أعلاه إلى ملح مقبول basa على سبيل
المثال ملح إضافة حمض hydrochloride Jie + أو hydrobromide » أى phosphate + أو
acetate ¢ أو fumarate «¢ أو maleate ¢ أو tartrate 6 أو citrate ¢ أو oxalate ؛ أو
YEA
- ١١6 -
methanesulphonate أى toluenesulphonate © + أو ملح فلز قلوي متل ملح sodium أو
. potassium
يمكن أن تتواجد بعض المركبات ذات الصيغة )1( في صور تجاسمية. يمكن إدراك أن الاختراع
يشتمل على استخدام كل الأيزومرات الهندسية والضوئية geometric and optical isomers © (وتتضمن أيزومرات لا مدارية 20001500635 ) للمركبات ذات الصيغة (I) وخلائط منها تتضمن
15 . كما يشكل استخدام المركبات الصنوية وخلائط منها إحدى سمات الاختراع الحالي.
ويكون للمركبات ذات الصيغة )1( نشاطاً في الدوائيات؛ وبخاصة معدّلات أو مثبطات نشاط
07 ويمكن استخدامها في علاج الأمراض / الحالات التكاثرية ومفرطة التكاثر؛ وتتضمن
الأمثلة عليها أنواع السرطان التالية:
colon والقولون ¢ breast والمخ؛ والثدي ¢ bladder الورم السرطاني؛ ويتضمن ذلك بالمثانة )١( ٠ ؛ prostate والبروستاتة » pancreas ؛ والرئة؛ والمبيض» والبنكرياس liver والكبد » kidney والكلية والبشرة؛ thyroid والغدة الدرقية ¢ colon والمعدة؛ والعنق» والقولون
(Y) الأورام المساعدة على تكوّن الدم بالسلالة اللمفانية» وتتضمن سرطان الدم اللمفاوي الحاد lymphocytic leukaemia ¢ والورم اللمفي بالخلية B والورم اللمفي بيركت Burketts lymphoma ¢
٠ 0) الأورام المتعلقة بتكوّن الدم بالسلالة النخاعية؛ وتتضمن سرطانات الدم leukaemias نخاعية المنشاً الحادة والمزمنة وسرطان الدم بالسلائف النخاعية؛ (؟) أورام من أصل متعلق باللحمة المتوسطة؛ وتتضمن الورم السرطاني الليفي والورم السرطاني العضلي المخطط؛ و
YEA)
~ مج 7 \ — )°( أورام أخرىء وتتضمن الورم الميلانيني melanoma » والورم المنوي seminoma ؛ والورم السرطاني الثلاثي tetratocarcinoma ¢ وورم الخلايا البدائية العصبية neuroblastoma ¢ والورم الدبقي glioma . في أحد النماذج تكون المركبات الخاصة بالاختراع نافعة في علاج أورام المثانة bladder ؛ والثدي breast © ¢ والبروستاتة prostate ¢ والورم النخاعي المتعدد ٠ multiple myeloma على ذلك؛ يوفر الاختراع الحالي مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول liana كما تم التعريف في هذه البراءة في العلاج. وفقاً لسمة أخرى للاختراع الحالي؛ يتم توفير مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ كما تم التعريف في هذه البراءة للاستخدام في طريقة لعلاج جسم إنسان أو حيوان بالعلاج. Ye في سمة (gyal يوفر الاختراع استخدام مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول Vana كما تم التعريف في هذه البراءة في تصنيع دواء للاستخدام في العلاج. في سياق المواصفات الحالية؛ يتضمن التعبير "علاج” Lad "الوقاية” ما لم ترد دلالات خاصة تفيد العكس. يجب اعتبار التعبيرين Tadley" ade” بناء على ذلك. ٠ كما يوفر الاختراع طريقة لعلاج السرطان؛ حيث تشتمل على إعطاء كمية فعالة علاجياً من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً كما تم التعريف في هذه البراءة إلى مريض يكون في حاجة إليه. وقد اكتشفنا أن المركبات التي تم تعريفها في الاختراع الحالي؛ أو ملح منها مقبول صيدلانياً؛ تكون
- ١71 - فعالة كعوامل مضادة للسرطان ومن المعتقد أن هذه الخاصية Lan من تعديل أو تثبيط نشاط (JUL .20©* من المتوقع أن تكون المركبات الخاصة بالاختراع الحالي نافعة في علاج الأمراض أو الحالات الطبية التي يساهم فيها 20178 بمفرده أو جزئياً؛ أي يمكن استخدام المركبات لإنتاج تأثير مثبط ل 7018 في كائن من ذوات الدم lal يكون في حاجة إلى هذا العلاج. © على ذلك؛ توفر المركبات الخاصة بالاختراع الحالي طريقة لعلاج السرطان؛ تتميز بتثبيط FGFR أي يمكن استخدام المركبات لإنتاج تأثير slime للسرطان يساهم فيه تثبيط FGFR بمفرده أو جزئياً. من المتوقع أن يتمتع مركب الاختراع بنطاق واسع من الخواص المضادة للسرطان حيث تمت ملاحظة طفرات تنشيط في FGFR في العديد من السرطانات البشرية؛ وتتضمن على سبيل المثال لا الحصر الثدي breast « والمثانة bladder ؛ والبروستاتة prostate ؛ والورم النخاعي المتعدد multiple myeloma ٠ . على ذلك؛ من المتوقع أن يتمتع المركب الخاص بالاختراع بنشاط مضاد للسرطان ضد أنواع السرطان المذكورة. من المتوقع بالإضافة إلى ذلك؛ أن يتمتع المركب الخاص بالاختراع بنشاط مضاد لنطاق من سرطانات الدم leukaemias » والأورام الخبيثة اللمفانية lymphoid malignancies » والأورام الصلبة ١ Jie solid tumours لأورام السرطانية carcinomas والساركومات بالأنسجة sarcomas in tissues مثل الكبد liver ؛ والكلية kidney ؛ والمثانة bladder Yo ¢ والبروستاتة prostate ¢ والثدي breast ¢ والبنكرياس pancreas . في أحد النماذج؛ من المتوقع أن تبطئ المركبات الخاصة بالاختراع على نحو نافع من نمو الأورام الصلبة solid tumours الأولى والمتكررة؛ على سبيل المثال بالبشرة؛ والقولون colon « والغدة الدرقية thyroid ؛ والرئتين lungs « والمبايض ovaries . على وجه الخصوص؛ من المتوقع أن تثبط المركبات الخاصة بالاختراع أو ملح منها مقبول صيدلانياً؛ نمو هذه الأورام المتعلقة ب FGFR وبخاصة ٠ الأورام التي تعتمد إلى aa كبير على FGFR في نموها وانتشارهاء وتتضمن على سبيل المثال
YEA)
- ١/97 -
بعض أورام المثانة bladder ؛ والبروستاتة prostate ؛ والثدي breast ؛ والورم النخاعي المتعدد
multiple myeloma . على ذلك؛ وفقاً لهذه السمة من الاختراع؛ يتم توفير مركب له الصيغة (1)؛
أو ملح منه مقبول lana كما تم التعريف في هذه البراءة للاستخدام كدواء. وفقاً لسمة أخرى
للاختراع؛ يتم توفير استخدام مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ كما تم التعريف © في هذه البراءة في تصنيع دواء للاستخدام في إنتاج تأثير مثبط ل FGFR في IS من ذوات الدم
الحار مثل الإنسان.
وفقاً لهذه السمة للاختراع؛ يتم توفير استخدام مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول Wana
كما تم التعريف في هذه البراءة في تصنيع دواء للاستخدام في إنتاج تأثير مضاد للسرطان في كائن
من ذوات الدم الحار مثل الإنسان.
٠ وفقاً لسمة أخرى للاختراع؛ يتم توفير استخدام مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح ate مقبول صيدلانياًء كما تم التعريف في هذه البراءة في تصنيع دواء للاستخدام في علاج الورم الميلانيني melanoma ¢ وأورام الغدة الدرقية الحليمية؛ وسرطانات الأقنية الصفراوية؛ وسرطان القولون ؛ وسرطان المبيض؛ وسرطان _الرئة؛ وسرطانات الدم » والأورام الخبيثة اللمفانية lymphoid malignancies » والورم النخاعي المتعدد multiple myeloma ¢ والأورام السرطانية carcinomas والساركومات بالكبد liver
«Vo والكلية kidney ¢ والمثانة bladder + والبروستاتة prostate » والثدي breast والبنكرياس pancreas ¢ والأورام الصلبة solid tumours الأولية والمتكررة بالبشرة؛ والقولون colon ؛ والغدة الدرقية thyroid ؛ والرئتين lungs ؛ والمبايض ٠ ovaries وفقاً لسمة أخرى للاختراع؛ يتم توفير استخدام مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياًء كما تم التعريف في هذه البراءة لإنتاج تأثير مثبط ل FGFR في كائن من ذوات الدم الحار Jie
Ye الإنسان.
- ١/8 -
وفقاً لهذه السمة للاختراع؛ يتم توفير استخدام مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول Liana
كما تم التعريف في هذه البراءة لإنتاج تأثير مضاد للسرطان في كائن من ذوات الدم الحار Jie الإنسان.
وفقاً لسمة أخرى للاختراع؛ يتم توفير استخدام مركب له الصيغة ()؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛
كما تم التعريف في هذه البراءة لعلاج الورم الميلانيني melanoma ؛ وأورام الغدة الدرقية thyroid
الحليمية؛ وسرطانات الأقنية الصفراوية؛ وسرطان القولون «colon وسرطان المبيض؛ وسرطان
الرئة؛ وسرطانات الدم leukaemias » والأورام الخبيثة اللمفانية lymphoid malignancies والورم
النخاعي المتعدد multiple myeloma » وا لأورام السرطانية carcinomas والساركومات بالكبد liver
» والكلية kidney ¢ والمثانة bladder + والبروستاتة prostate » والثدي breast والبنكرياس
pancreas 0 ٠ ¢ والأورام الصلبة solid tumours الأولية والمتكررة بالبشرة؛ والقولون colon ؛ والغدة الدرقية thyroid ¢ والرئتين lungs ؛ والمبايض ٠ ovaries وفقاً لسمة أخرى للاختراع؛ يتم توفير طريقة لإنتاج تأثير مثبط ل 70178 في كائن من ذوات الدم الحار مثل الإنسانء يكون في حاجة إلى هذا العلاج ويشتمل على إعطاء الكائن المذكورء كمية فعالة من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ كما تم التعريف في هذه البراءة.
٠ وققاً dad أخرى للاختراع؛ يتم توفير طريقة لإنتاج تأثير مضاد للسرطان في كائن من ذوات الدم الحار مثل الإنسان؛ والذي يكون في حاجة إلى هذا العلاج ويشتمل على إعطاء الكائن Saal كمية فعالة من مركب له الصيغة )1( أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ كما تم التعريف في هذه البراءة. وفقاً لسمة أخرى للاختراع؛ يتم توفير طريقة لعلاج الورم الميلانيني melanoma » وأورام الغدة
Ye الدرقية 0 الحليمية؛ وسرطانات الأقنية الصفراوية؛ وسرطان القولون «colon وسرطان المبيض» وسرطان ASM وسرطانات leukaemias pall ؛ والأورام الخبيثة اللمفانية lymphoid
YEA
١74 - - malignancies ¢ والورم النخاعي المتعدد multiple myeloma « والأورام السرطانية والساركومات بالكبد liver carcinomas « والكلية kidney ¢ والمثانة bladder ¢ والبروستاتة prostate ¢ والثدي breast والبنكرياس pancreas « وا لأورام الصلبة solid tumours الأولية والمتكررة بالبشرة؛ والقولون colon « والغدة الدرقية thyroid » والرئتين lungs ¢ والمبايض («ovaries كاثن من © ذوات الدم الحار؛ مثل الإنسان؛ ويكون في حاجة إلى هذه المعالجة التي تشتمل على إعطاء الكائن المذكور؛ كمية فعالة من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛ كما تم التعريف في هذه البراءة. في سمة أخرى للاختراع؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح ٠ منه مقبول صيدلانياً؛ كما تم التعريف في هذه البراءة بالاشتراك مع sale مخففة diluent أو مادة حاملة carrier مقبولة صيدلانياً للاستخدام في إنتاج تأثير مثبط ل 7071 في كائن من ذوات الدم الحار مثل الإنسان. في سمة أخرى للاختراع؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة (I) أو ملح منه مقبول صيدلانياً» كما تم التعريف في هذه البراءة بالاشتراك مع مادة مخففة diluent أو مادة ٠5 حاملة carrier مقبولة صيدلانياً للاستخدام في إنتاج تأثير مضاد للسرطان في كائن من ذوات الدم الحار مثل الإنسان. في سمة أخرى للاختراع؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة (آ)؛ أو ملح منه مقبول صيدلانياً؛» كما تم التعريف في هذه البراءة بالاشتراك مع مادة مخففة diluent أو sale حاملة carrier مقبولة صيدلانياً للاستخدام في علاج الورم الميلانيني melanoma ؛ وأورام الغدة Ye الدرقية 0 الحليمية»؛ وسرطانات الأقنية الصفراوية؛» وسرطان القولون colon ؛ وسرطان
VA. = - المبيض» وسرطان AM وسرطانات الدم leukaemias ¢ والأورام الخبيثة اللمفانية lymphoid malignancies » والورم النخاعي المتعدد multiple myeloma « وا لأورام السرطانية والساركومات بالكبد liver carcinomas » والكلية kidney » والمثانة bladder « والبروستاتة prostate ؛ gly breast والبنكرياس pancreas » وا لأورام الصلبة solid tumours الأولية والمتكررة بالبشرة؛ © والقولون colon « والغدة الدرقية thyroid ؛ والرئتين lungs ¢ والمبايض ovaries في BS من ذوات الدم Stall مثل الإنسان. يمكن استخدام المركبات ذات الصيغة )1( وأملاح منها مقبولة صيدلانياً بمفردها ولكن يتم إعطاؤها بشكل عام في صورة تركيبة صيدلائية حيث يكون المركب ذو الصيغة )1( أو ملح (المكون النشط) بالاشتراك مع مادة مساعدة adjuvant » أو مادة مخففة diluent ؛ أو مادة حاملة carrier مقبولة ٠ صيدلانياً. بناء على نمط الإعطاء؛ يمكن أن تشتمل التركيبة الصيدلانية على ما يتراوح بين ٠٠١١ و7495 بالوزن (في المائة بالوزن)؛ ومن ١05 إلى 780 بالوزن؛ ومن ١0٠١ إلى 770 بالوزن؛ وحتى من ١.٠١ إلى 75٠ بالوزن؛ من المكون الفعال؛ وتكون كل النسب المئوية بالوزن بناء على التركيبة الإجمالية. كما يوفر الاختراع الحالي تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة ()؛ أو ملح منه مقبول ٠ صيدلانياً؛ كما تم التعريف في هذه البراءة؛ بالاشتراك مع مادة مساعدة adjuvant ¢ أو مادة مخففة diluent » أو مادة حاملة carrier مقبولة صيدلانياً . كما يوفر الاختراع عملية لتحضير تركيبة صيدلانية خاصة بالاختراع تشتمل على خلط المركب ذو الصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول Liana كما تم التعريف في هذه البراءة؛ مع مادة مساعدة adjuvant » أو مادة مخففة diluent ¢ أو مادة حاملة carrier مقبولة صيدلانياً . (Sa Vo إعطاء التركيبة الصيدلانية موضعياً (على سبيل المثال على البشرة أو الرئة و/ أو المسالك الهوائية) في صورة على سبيل المثال كريمات؛ ومحاليل؛ ومعلقات؛ وأيروسولات هبتا فلورو ألكان
YAY - - وصيغ مسحوق جاف؛ أو جهازياً على سبيل المثال بواسطة الإعطاء عن طريق الفم في صورة fall كبسولات؛ أو أشربة؛ أو (Galas أو حبيبات؛ أو بواسطة الإعطاء عن Gob غير معوي في صورة محاليل أو معلقات؛ أو بواسطة الإعطاء تحت الجلد؛ أو الإعطاء عن طريق المستقيم في صورة تحاميل؛ أو عبر الجلد. © يمكن الحصول على التركيبات الخاصة بالاختراع بواسطة إجراءات تقليدية باستخدام سواغات صيدلانية تقليدية؛ معروفة جيداً في المجال. على ذلك؛ يمكن أن تحتوي التركيبات المخصصة للإعطاء عن طريق الفم؛ على سبيل المثال؛ على واحد أو SST من عوامل التلوين؛ و/ أو التحلية؛ و/ أو إضافة النكهة و/ أو العوامل الحافظة. تتضمن السواغات المقبولة صيدلانياً الملائمة لصيغة قرص؛ على سبيل المثال مواد مخففة خاملة ٠ مثل lactose » وعتقصمطتم sodium ¢ أو calcium phosphate «¢ أو calcium carbonate ؛ وعوامل تحبيب أو تفكيك Las (Jie granulating and disintegrating agents الذرة أو algenic acid ¢ وعوامل ربط binding agents مثل النشا؛ وعوامل تزليق magnesium Jie lubricating agents «stearate أو stearic acid أو tale ؛ وعوامل حافظة مثل ethyl أو م propyl hydroxybenzoate « ومضادات أكسدة؛ ascorbic acid Jie . يمكن أن تكون صيغ القرص غير ٠ مغلفة أو مغلفة إما لتعديل تفتتها والامتصاص التالي للمكون النشط داخل المسار المعدي المعوي؛ أو لتحسين استقرارها و/ أو ظهورهاء في أي ola باستخدام عوامل تغليف تقليدية وإجراءات معروفة جيداً في المجال. يمكن أن تكون التركيبات المخصصة للإعطاء عن طريق الفم في صورة كبسولات جيلاتينية صلبة حيث يتم خلط المكون الفعال مع مادة مخففة diluent صلبة ALA على سبيل المثال calcium calcium phosphate sl « carbonate ٠٠ ¢ أو known » أو في صورة كبسولات جيلاتينية صلبة حيث
VAY - - يتم خلط المكون الفعال مع الماء أو زيت Jie زيت الفول السوداني؛ أو بارافين سائل liquid paraffin + أو زيت الزيتون. تحتوي المعلقات المائية بشكل عام على المكون الفعال في صورة مسحوق ناعم إلى جانب واحد أو أكثر من عوامل التعليق؛ methylcellulose 5 ¢ sodium carboxymethylcellulose fie « hydroxypropylmethylcellulose y © « وعتمساعلة sodium « و polyvinyl-pyrrolidone » وصمغ الكثيراء وصمغ السنط؛ وعوامل تشتيت أو ترطيب lecithin Jie أو منتجات تكثيف alkylene oxide مع أحماض دهنية (على سبيل المثال ٠ (polyoxethylene stearate أو منتجات تكثيف ethylene oxide مع aliphatic alcohols طويلة السلسلة؛ على سبيل المثال : heptadecaethyleneoxycetanol « أو منتجات تكثيف aesters ae ethylene oxide جزئية مشتقة ge Vo أحماض دهنية وهكسيتول مثل polyoxyethylene sorbitol monooleate « أو منتجات تكثيف ethylene oxide مع aliphatic alcohols طويلة السلسلة؛ على سبيل المثال : heptadecaethyleneoxycetanol » أو منتجات تكثيف ethylene oxide مع 5 جزئية مشتقة من أحماض دهنية و ٠ polyoxyethylene sorbitol monooleate (fis hexitol أو منتجات تكثيف ethylene oxide مع aesters جزئية مشتقة من أحماض دهنية 5 hexitol anhydrides »+ على VO سبيل المثال polyethylene sorbitan monooleate . كما يمكن أن تحتوي المعلقات المائية على واحد أو أكثر من المواد الحافظة ethyl Jie) أو hydroxybenzoate 2100710 ومضادات أكسدة (ascorbic acid (fis) ؛ وعوامل تلوين» وعوامل إكساب نكهة؛ و/ أو عوامل تحلية sucrose Jie) ؛ أر aspartame « saccharine (. يمكن صياغة المعلقات الزيتية عن طريق تعليق المكون الفعال في زيت نباتي (مثل زيت الفول ٠ السوداني؛ أو زيت الزيتون؛ أو زيت السمسم أو زيت جوز الهند) أو في زيت معدني Jie) البارافين YEA)
VAY - - السائل). كما يمكن أن تحتوي المعلقات الزيتية على عامل مكسب للقوام Jie شمع النحل؛ أو البارافين الصلب؛ أو cetyl alcohol يمكن إضافة عوامل تحلية مثل تلك الموضحة أعلاه؛ وعوامل إكساب نكهة لتوفير مستحضر سائغ يُعطى عن طريق الفم. يمكن حفظ هذه التركيبات عن طريق إضافة مضاد أكسدة ascorbic acid Jie . © تحتوي المساحيق والحبيبات القابلة للتشتيت الملائمة لتحضير معلق مائي عن طريق إضافة الماء؛ بشكل عام على المكون الفعال مع عامل تشتيت أو ترطيب؛ وعامل تعليق وواحد أو أكثر من المواد الحافظة. وقد تم توضيح عوامل التشتيت أو الترطيب وعوامل التعليق الملائمة فيما ذكر أعلاه. كما يمكن تواجد سواغات إضافية Jia عوامل تحلية؛ وإكساب نكهة؛ وعوامل تلوين. كما يمكن أن تكون التركيبات الصيدلانية الخاصة بالاختراع في صورة مستحلبات زيت في ماء. ٠ يمكن أن يكون الزيتي ple عن زيت نباتي؛ مثل زيت الزيتون أو زيت الفول السوداني؛ أو زيت معدني مثل البارافين السائل أو خليط من أي مما سبق. يمكن أن تكون عوامل الاستحلاب ddl على سبيل JE عبارة عن أنواع صمغ طبيعية الحدوث مثل صمغ السنط أو صمغ الكثيراء» و phosphate يدات طبيعية الحدوث مثل فول الصوياء وليسيثين» 5 aesters أو aesters جزئية مشتقة من أحماض دهنية Ju Je) ©1101 anhydrides المثال sorbitan (monooleate ٠6 ومنتجات تكثيف من aesters الجزئية المذكورة مع Jie ethylene oxide polyoxyethylene sorbitan monooleate كما يمكن أن تحتوي المستحلبات على عوامل تحلية؛ واكساب نكهة؛ وعوامل حافظة. يمكن صياغة الأشربة والأشربة المحلاة باستخدام عوامل تحلية مثل glycerol ¢ و propylene sorbitol 5 ¢ glycol ¢ أى aspartame + أو سكروز؛ ويمكن أن تحتوي أيضاً على ملطفء أو sole ٠ حافظة أو عامل إكساب نكهة و/ أو لون. اص
- ١/6 - كما يمكن أن تكون التركيبات الصيدلانية في صورة معلق مائي أو زيتي معقم قابل للحقن؛ يمكن صياغته وفقاً لإجراءات معروفة باستخدام واحد أو أكثر من عوامل التشتيت أو الترطيب وعوامل التعليق الملائمة؛ التي تم ذكرها أعلاه. كما يمكن أن يكون المستحضر القابل للحقن المعقم عبارة عن محلول أو معلق معقم قابل للحقن في مادة مخففة diluent أو مذيب غير سام مقبول للإعطاء © عن طريق غير معوي؛ على سبيل المثال محلول -1,3-butanediol يمكن تحضير صيغ التحاميل عن طريق خلط المكون الفعال مع سواغ غير مهيّج ملاثم؛ ويكون صلب عند درجات Ball العادية ولكن يكون سائل عند درجة حرارة المستقيم؛ ولهذا ينصهر في المستقيم لإطلاق العقار. تتضمن السواغات AD على سبيل المثال زبدة SSI و polyethylene glycols . يمكن ٠ الحصول على الصيغ الموضعية؛ Jia الكريمات؛ أو المراهم؛ أو أنواع الجل والمحاليل المائية أو الزيتية أو المعلقات؛ بشكل عام عن طريق صياغة المكون الفعال مع مادة ABU أو مادة مخففة تقليدية مقبولة للاستخدام موضعياً؛ باستخدام إجراء تقليدي معروف جيداً في المجال. يمكن أن تكون التركيبات المخصصة للإعطاء بواسطة النفخ في صورة مسحوق مقسم بدقة يحتوي على جسيمات ذات قطر متوسط» على سبيل المثال يبلغ 7٠0 ميكرون أو أقل بكثير؛ ويشتمل Vo المسحوق نفسه على أي من المكون الفعال بمفرده أو مخفف باستخدام واحد أو أكثر من المواد الحاملة المقبولة فسيولوجياً lactose Jie . بعد ذلك؛ يتم احتجاز مسحوق النفخ بشكل ملائم في كبسولة؛ تحتوي على سبيل المثال على ما يتراوح بين ١ و٠٠ مجم من المكون الفعال للاستخدام في جهاز استنشاق توربيني؛ Jie ما هو مستخدم لنفخ العامل المعروف؛ ٠ sodium cromoglycate يمكن أن تكون التركيبات المخصصة للإعطاء بواسطة الاستنشاق في صورة أيروسول مضغوط Ye تقليدي تم ترتيبه لتشتيت المكون الفعال إما في صورة أيروسول يحتوي على قطرات صلبة أو سائلة
YEA)
- \Ao —
منقسمة بدقة. يمكن استخدام المواد الدفعية للأيروسول التقليدية متل الهيدروكربونات المفلورة
المتطايرة أو الهيدروكربونات؛ ويتم ترتيب وسيلة الأيروسول على نحو تقليدي بحيث تقوم بتوزيع
كمية مقننة من المكون الفعال.
لمزيد من المعلومات عن الصيغة؛ يمكن أن يرجع القارئ إلى الفصل 75.7 في المجلد © من (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board) Comprehensive Medicinal Chemistry | © ¢
.Pergamon Press 1990
ويختلف حجم الجرعة المخصصة لأغراض علاجية لمركب خاص بالاختراع بشكل طبيعي ly
لطبيعة وحدة الحالات؛ وعمر ونوع الكائن أو المريض؛ ونمط الإعطاء؛ وفقاً لمبادئ معروفة جيداً
بالطب.
٠ على وجه العموم؛ يتم إعطاء مركب خاص بالاختراع بحيث يتم تلقي جرعة يومية في نطاق؛ على سبيل المثال من ١0٠ مجم إلى ٠٠٠١ مجم من المكون الفعال لكل كجم من وزن الجسم؛ تُعطى على جرعات منقسمة متى كان ذلك مطلوباً. مع ذلك؛ تختلف الجرعة اليومية بالضرورة بناء على المضيف الخاضع للعلاج؛ ونمط الإعطاء المتبع؛ وحدة المرض المراد علاجه. Say JUL تحديد الجرعة المثالية من قبل الطبيب الممارس الذي يعالج أي مريض خاص. على وجه العموم؛
6 يتم إعطاء الجرعات الأقل عند استخدام النمط عن طريق غير معوي. على ذلك؛ على سبيل المثال بالنسبة للإعطاء في الوريد؛ يتم بشكل عام استخدام جرعة في نطاق على سبيل المثال من ٠١٠ مجم إلى Fo مجم من المكون الفعال لكل كجم من وزن الجسم. على نحو مماتل؛ للإعطاء عن طريق الاستنشاق؛ يتم بشكل عام استخدام جرعة في نطاق على سبيل JB من 00٠ مجم إلى YO مجم من المكون الفعال لكل كجم من وزن الجسم. ويفضل مع ذلك الإعطاء عن طريق الفم.
Ye على سبيل JE تحتوي الصيغة المخصصة للإعطاء عن طريق الفم للبشر بشكل عام؛ على
YEA)
VAT - - سبيل المثال على ما يتراوح بين ٠.٠ مجم Ys جم من المكون الفعال. لمزيد من المعلومات حول أنماط الإعطاء وأنظمة الجرعات؛ يمكن أن يرجع القارئ إلى الفصل 7 في المجلد © من Corwin Hansch; Chairman ) Comprehensive Medicinal Chemistry -Pergamon Press 1990 «(of Editorial Board © يمكن استخدام العلاج المضاد للسرطان الذي تم تعريفه أعلاه في هذه البراءة كعلاج وحيد أو يمكن أن يشتمل بالإضافة إلى المركب الخاص بالاختراع على الجراحة التقليدية أو العلاج الإشعاعي أو العلاج الكيميائي. يمكن أن يشتمل العلاج الكيميائي المذكور على واحدة أو أكثر من الفئات التالية من العوامل المضادة للأورام:- )١( عقاقير أخرى مضادة للتكاثر/ مضادة لنمو الأورام الحديثة وتوليفات منهاء كما هي ٠ مستخدمة في مجال طب الأورام؛ Jia عوامل ألكلة (على سبيل المثال cis platin, oxaliplatin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, busulphan, (temozolamide and nitrosoureas ؛ وعوامل مضادة للتأيض (على سبيل المثال gemcitabine and antifolates مثل fluoropyrimidines مثل : fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside, and hydroxyurea Vo )؛ ومضادات حيوية للأورام anthracyclines like adriamycin, bleomycin, (fic) doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin and (mithramycin ¢ وعوامل مضادة للانقسام (مثل alkaloids like vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine and taxoids مثل ¢(taxol and taxotere and polokinase inhibitors ومثبطات لإنزيم topoisomerase (متل teniposide, amsacrine, Jie epipodophyllotoxins ١ص (topotecan and camptothecin ¢ YEA
- لاا - tamoxifen, fulvestrant, toremifene, Ji) antioestrogens Jie عوامل ركود خلوي (VY) bicalutamide, (fis) antiandrogens ومضادات ٠ (raloxifene, droloxifene and iodoxyfene
LHRH أو مساعد ل LHRH J ومضادات «(flutamide, nilutamide and cyproterone acetate megestrol acetate Jie) progestogens و ¢(goserelin, leuprorelin and buserelin J) anastrozole, letrozole, vorazole and Jie) aromatase ومثبطات لإنزيم ( acetate © ¢ reductase such as finasteride— 56 ومثبطات لإنزيم (exemestane : Jie kinase c-Src إنزيم Alle مثبطات Jia) السرطانية WAY عوامل تثبط غزو (V) c-Src kinase family inhibitors like 4-(6-chloro-2,3-methylenedioxyanilino)-7-[2-(4- methylpiperazin-1-yl)ethoxy]-5-tetrahydropyran-4-yloxyquinazoline (AZD0530;
International Patent Application WO 01/94341) and N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-{6- ٠١ [4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-ylamino } thiazole-5- carboxamide (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661), and metalloproteinase inhibitors like marimastat, inhibitors of urokinase plasminogen activator receptor function or antibodies to Heparanase); وظيفة عامل النمو: على سبيل المثال؛ تتضمن المثبطات المذكورة أجسام مضادة clade (£) ٠5 والجسم المضاد ل <[Herceptin™] trastuzumab cerbB2 لعامل النمو (مثل الجسم المضاد ل sls والجسم المضاد ل 011:©؛ سيتو كسيماب ([إيربيتوكس» 225])؛ ¢ panitumumab EGFR وآخرين في تقارير طب Stem عامل نمو أو أجسام مضادة لمستقبل عامل النمو كشف عنها -١١ الصفحات من of المجلد ٠٠١١ (Critical reviews in oncology/haematology لأورام }
YAA - — 19( ؛ WS يمكن أن تتضمن هذه المثبطات مثبطات لإنزيم tyrosine kinase ¢ على سبيل المثال مثبطات لعائلة عامل النمو المتعلق بظاهر الجلد (البشرة) (مثل مثبطات عائلة إنزيم tyrosine kinases EGFR مثل : N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (gefitinib, ZD1839), N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine ~~ © (erlotinib, OSI 774) and 6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3- morpholinopropoxy)-quinazolin-4-amine (CI 1033), ومثبطات لعائلة Jie tyrosine kinases erbB2 لاباتينيب؛ ومثبطات عائلة عامل النمو المشتق من الخلايا الكبدية؛ ومتبطات عائلة عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية مثل lapatinib ¢ ٠ ومثبطات لإنزيمات serine/threonine kinases (على سبيل JE مثبطات إرسال إشارات Ras / Jie Raf مثبطات إنزيم farnesyl transferase » على سبيل المثال )43-9006 «(sorafenib (BAY ومثبطات إرسال إشارات الخلية من خلال الإنزيمات MEK و و kinase AKT ؛ ومثبطات عائلة عامل نمو الخلية الكبدية ؛ ومتبطات c-kit ومثبطات kinase abl ¢ ومثبطات مستقبل IGF (عامل نمو يشبه الإنسولين) لإنزيم kinase ؛ ومثبطات بدايات Kinase (على سبيل المثال Yo 2ه VX-5 <MP529 3 <MP235 5 «R763 5 <MLN8054 «VX-6805 «PH739358 y (AX39459 5 8 ومثبطات kinase التي تعتمد على سيكلين مثل مثبطات CDK2 و/ أو ¢CDK4 )®( عوامل مضادة لتكوّن الأوعية مثل أحد العوامل التي تثبط تأثير عامل نمو الخلايا البطانية الوعائية Jig] الجسم المضاد Jalal نمو الخلايا البطانية الوعائية؛ «(Avastin™)bevacizumab | ومثبطات إنزيم tyrosine kinases لمستقبل VEGF مثل :
- ١/8 - 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-methoxy-7-(1-methylpiperidin-4 -ylmethoxy)quinazoline (ZD6474; Example 2 within WO 01/32651), 4-(4-fluoro-2-methylindol-5-yloxy)-6- methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazoline (AZD2171; Example 240 within WO 00/47212), vatalanib (PTK787; WO 98/35985) and SU11248 (sunitinib; WO 01/60814), أو WO 97/30035 أو WO 97/22596 وقد تم الكشف عن مركبات كتلك في الطلبات الدولية © ؛ linomide والمركبات التي تعمل بآليات أخرى (مثل «(WO 98/13354 أو WO 6 ومثبطات لوظيفة 3 integrin أو angiostatin (¢ )3( عوامل مدمرة للأوعية مثل كومبريتا ستاتين Ad ومركبات تم الكشف عنها في الطلبات الدولية34/.7117و 74 4/0و 674؛/ط.و 1/1777 و ١7/4174 و 0٠ 8717./.)؛ () عوامل تستخدم كعلاج مضاد للإحساس؛ مثل أحد العوامل التي يتم توجيهها إلى أحد الأهداف السابق ذكرهاء (ISIS 2503 Jie أو مضاد للإحساس 788-2001 ؛
P53 طرق العلاج بالجينات؛ مثل الدراسات التي تجرى لاستبدال الجينات الشاذة مثل (A) الشاذء أو 1م208 أو BRCA2 الشاذة؛ أو GDEPT (العلاج بعقار أولي لإنزيم موجه جينياً)؛ ١ والدراسات مثل تلك التي تتم باستخدام إنزيم cytosine deaminase أو إنزيم thymidine kinase 0 إنزيم bacterial nitroreductase » والدراسات التي تجرى لزيادة تحمل المريض للعلاج الكيماوي أو العلاج بالإشعاع مثل العلاج الجيني المقاوم لتعدد العقاقير؛ أو )9( دراسات العلاج المناعي؛ Jie الدراسات التي تجرى خارج الجسم الحي أو داخله بغرض زيادة القدرة المناعية لخلايا الورم في المريض» مثل إصابة LAY بالعدوى بمركبات السيتوكين
YEA)
- ١8. ؛ أو معامل حث استتساخ الخلية الملتهمة للخلية الحبيبية؛ interleukin 2, interleukin 4 Jie والدراسات التي تجرى باستخدام خلايا مناعية oT والدراسات التي تجرى لتقليل طاقة الخلية والدراسات التي تجرى ¢ cytokine أصيبت بالعدوى مثل الخلايا المتفرعة المصابة بالعدوى ؛ والدراسات التي تجرى باستخدام cytokine باستخدام سلالات الخلايا الورمية المصابة بالعدوى الأجسام المضادة متماثلة العوامل الوراثية. © الأمثلة سوف يتم الآن وصف الاختراع بشكل أكبر بالإشارة إلى الأمثلة التوضيحية التالية؛ ما لم يتم تقرير خلاف ذلك: Ye تم إدراج درجات الحرارة بالدرجات المئوية ) م)؛ وتم إجراء العمليات عند درجة حرارة الغرفة )1( ‘a Yo -١8 أو درجة الحرارة المحيطة؛ أي عند درجة حرارة تتراوح بين غير المائثية؛ وتم تبخير magnesium sulphate تم تجفيف المحاليل العضوية بواسطة (YN) مم ١ LA ¢ . o ¢ باسكال $ “vr -- q “0. ) ضغط منخفض Casal المذيب باستخدام جهاز تبخير دوار م؛ ٠١ زثبق) مع درجة حرارة حمام تصل إلى ٠ ؛ وتم إجراء silica يعني الكروماتوجراف, الكروماتوجراف الومضي بواسطة جل (T) ؛ silica في صفائح جل (TLC) كروماتوجراف الطبقة الرقيقة وأدرجت أزمنة تفاعل للتوضيح TLC على وجه العموم؛ يتم إتباع مسار التفاعلات بواسطة (£) فقط؛ YEA
- ١9١ -
)9( كان للمنتجات النهائية أطياف رنين مغناطيسي نووي بروتوني مُرض (NMR) و/ أو بيانات طيفية كتلية؛ (7) .تم إدراج النواتج للتوضيح فقط ولا تكون بالضرورة تلك التي يمكن الحصول عليها بواسطة تطوير عملية متقنة؛ ويتم تكرار عمليات التحضير في حالة الحاجة إلى مزيد من المادة؛
(VY) © عند ذكرهاء تكون بيانات 110178 في صورة قيم دلتا لبروتونات تشخيصية رئيسية؛ يتم التعبير عنها بالأجزاء في المليون (ppm) بالنسبة إلى tetramethylsilane (TMS) كمعيار داخلي؛ يتحدد بمقدار lage 9٠0١0 هرتزء في DMSO-d6 ما لم يتم ذكر خلاف ذلك؛ (A) وللرموز الكيميائية المعاني المعتادة الخاصة بها؛ ويتم استخدام وحدات ورموز ST )9( .وقد تم إدراج نسب المذيب بتعبيرات حجم: حجم (7/»)؛ و
HPLC حيث يشتمل مكون LO/MS على نظام (MS) يتم إنشاء بيانات أطياف الكتلة (Ve) ٠ 2790)؛ وتم & 2795) Waters Alliance HT أو Agilent 1100 بشكل عام إما على معدات ؟ مم (أو ما شابه) ويتم » 9٠ ميكرو مترء عمود © Phemonenex Gemini C18 تشغيلها على الفصل التتابعي باستخدام أي من مادة الفصل التتابعي الحمضية (على سبيل المثال باستخدام تدرج في خليط formic acid من ZY بنسبة 758 من acetonitrile [ela 180 يتراوح من صفر-
Ya methanol (حجم/ حجم) ؛ أو باستخدام نظام مذيب مكافئ مع acetonitrile ماء: 00:00 VO مادة الفصل التتابعي القاعدية (على سبيل المثال؛ باستخدام تدرج من «(acetonitrile من ¢( acetonitrile في خليط ammonia AAs 70.1 مع 5 من acetonitrile صفر- 79550 ماء/ ويتم إنتاج مخطط كروماتوجرامي Waters 70 بشكل عام على مقياس طيف MS ويشتمل مكون ومخطط كروماتوجرامي للامتصاص (ESI) لكثافة ذروة القاعدة الموجبة والسالبة بالرش الإلكتروني
Ye الإجمالي للأشعة فوق البنفسجية من Ye -77١ نانو مترء وتم إدراج m/z ad بشكل عام؛ تم
YEA)
- ١٠7 -
تقرير فقط الأيونات التي توضح الكتلة الأصلية وما لم تفرير خلاف ذلك؛ تكون القيمة المدرجة هي
(M+H)+ لنمط الأيون الموجب (1-11) لنمط الأيون السالب؛
(VY) تم HPLC sha) التحضيري على الطور العكسي 018 silicad) ؛ على سبيل المثال على
عمود الطور العكسي التحضيري "Xterra" Waters )° ميكرون silica ¢ قطر مم؛ وطول ٠٠١ © مم) باستخدام خلائط قطبية على نحو متناقص كمادة الفصل التتابعي؛ على سبيل المثال
خلائط قطبية على نحو متناقص من الماء (تحتوي على ١ من acetic acid أو 7١ من
¢ acetonitrile y (+.AA = d) المائي ammonium hydroxide
(VY) تم استخدام الاختصارات التالية:
© رسيب ييح
- ١و“ -
Openeye Lexichem version تسمية المركبات باستخدام برامج التسمية المسجلة: ai (OV)
TUPAC باستخدام معيار تحديد الأسماء ¢ 1.4 توضيح خلاف ذلك؛ تكون مواد البدء متاحة تجاريا. dalle (VE) ١ الجدول “T 3ج N _ 0 ب N—H wif A) " o 0: ورقع) رمام مثال X rR?
N ~~ ١ مرج زر H c IP 0 0 or ~o .. ’
C
YEA
- ١6-
J (R%% مثال (R' A») X 3ج > 0 زر Oo - 0 > 0 3 N ل H
Neh ory 0 ~o
N
. F ~ So 0 ~ 0 ad : Ig وا ل" ب 0 ا 0 ص Cr c » ~~ _ © تا > > c ~~ / ©
A / Cr N H 0 > ~ c
Y {AD
- ١# -
J (R); ردم مثال X R} #5 9 = EN nN H 0 Cr c ب > 0 ONT i} 0 ننج 1 ~0 ب C ب NT nL ما ال“ ا ل اح 0 Le . ~ 0 ONT "| ل OY ~o ب .- = “ | ؤ لكب : ~o ب LAN 0 " | آل لكي ~o Ts. eT x لاا H 0
YEA)
0: (RY; مثال wif رد X R3
Q ro
Yo n ~o ."ع ب H
C
Q - 8 َ T 8 ~o تت Ny
C pz
VY سس NZ ~ “ H 0 : اب 0 = دلا YA - | Hq 0 "- oT x. لاا C J J 0 “0 2 Cr c . ~ 0 ~~ oy
Yo. a H
So os Ng " | Je لك H ~o ب Lo 0
YEA)
- ١997 - 0: (RY; مثال wif رم X rR? = Oo"
YY H
~o ب - <اال
C
ال yy - i H 0 > م 0 0 Y¢ - 2 N H 0 5 .
C
.ا «| ل Ny 8 0 5 -
C
~o تت =
XN
C }
NV
بل A or PN H
C
OH
YA - 2 Or 0 0 0
YAN
- ١8 - ٍِ (R); رم )ام مثال X R3
N H
= "| لي IY ا ~o 0 الب 0 0 0 0 sl “ لي or ~ : 0 - ٍِ 0 0 vy 2 2 Hq وح > ox NH 0 > “" | J 26 0 >
XN
0
S
ني ar 0 > : ٍِ -
N
» | ا ني ا اح 7 0
N 0 = ~~ re Ig CTT ١ 8 ~o Ta Pre x لاا 0 0 ال
- ١ - ٍ (RY; مثال wif رم X R} 2 77 71 يرلا لل H ~o إٍ ب 0 2 7 vv 2 7 N~p H ~0 بت
LAN
0 ~~ 0 F
YA 0 H - ) 0 ٍ 0 ~ 0
J CL v4 )
Q ا ~o ا ب 0 3 0 i 0 الك N eA لأ 0 0 } و َ 1 ~o -. O_ 0 ~o ° $Y H ~o ب 0 YEA)
- Yeu — 0: (R%); رمت أ مثال X R? ~o 0 " + he . Cy 0 3 ~~)
N
"| الك oT) > م ب 0 ~ 0 ON الا" | 2 ~o ب ب I 0. 0 ~ 0 ON : 0 الك 0 و وب 0 2-4 2١ H ~o ب 0 ~o Cy 3 20 87 ~o ب 0 ~o NH, 0 ry 8 >06 ٍ 0
YEA)
- ١.١ - 0: ونع مثال (R' A») X R3
So £4 0 Cr Of H ~ 0 ب 7 0 © الول ~o 3 0 > Cr N 0) ’ H ~o ب C CN ~o :
N
“ ضغ oT ~o ب 0 ~o 5 ~~ ” | 4 - : - 0 ~
C
~ 0 0 >< N o ع ِ F H ~ 0 ~~. F
C
~ aA or | 72 ~o ب - 0
- 7.7 -
J (RY; رمام مثال X R3 ~o0 د N “ 0 RGAE ِِ ل ٍِ 0 ~ 0 >~o0 N ° : . 0 ~o0 “ لكب © - . » 0 ~ 0
So 2 0 oq N N H =~ لا ~ ~. 0 ~ 0 0 1 2 205 H >So + اد 7 N 0 2 © 1) wes or 1 0 +17 ز[© ل 7 ~o ب Lox N H 0
د.ا ل J (R%% 3ج wf 2) X مثال OH 0 لكي A > و يا 0 Ll 2 ~ 8 ~ 1 LAN ٍ 0 C 0 Ql ot 8 5 ب ~ LAN 0 C 0 7 7 17 H م2 ب 2 ~ x N © C 0 | ب ~ LAN 0 C >o0 NT ie a AY ب ~o 0 بن" 0 Cr N 1 H ب ~o
— .ا ل (RY . X R3 رم wif مثال و oe يي " ~o 0 0 vy 0 7 I$ H ال - ~o م > IL cr o [ و 2 - N H . JL © N.
H 0 1" رز - ~o N سس H © جا vo c م و ل [ 1 YEA)
— Y «Oo — ) (Rs مثال wif رم X 3ج وب 0- © vv N H ~0 hE ل c } ~~ 1 a
YA Tr CY N لل H . . ~o A
N v4 0 Nh H ~ So oS هس c » o A _
N
Se ~ 08 ~ so oN ar c I» ~o
AY 0 Cr H - ل 0 ~ 0 ٍ 0 7 0 ٍْ ’ ~ >< 0 2 0 ل ~o ad " لحن ٠ ~ “ X_N 0 > Pd c N
YEA)
vm . (RY; ~o > م كك ااه ~o LAN
C
0 0
AO N 7 H ب or (Ne
C
> A
Lo
C Pp 0 ~~ A
AY 0 N ل H
Lor
C . ~o pu
N a 0 © 1
So - ٍِ زح C ~ 0 0 ها oot)
So
C
A ~~
NN i J نكم 7 H c
YEA
لإا J (RY; wf 2) X rR’ مثال " 0 ; NG ~. - o i ٍ 0 Ap م N 5 لي« 2 97 ~N ~~. C LT ~o qv N 5 لي« ~~ ~ > 0 ~o م 7 . ~ “a 0 0 o A _ N Ne H 0 30 So NA ©: c ~ ~o “QO Cr |" ساس 1 ~o 0 iV N H لبي« So YEA)
— 7 ٠ A —_ 0: (R%; مثال wif رم X 3ج ~o JAN
N
A 0 نكر H
So > .
C Le ~o A
N
1 0 NA H
Sor آله > لم N er 0 لي« H
Sor لح ~ I CA ٠١١ 08 0 H oA vd 0 ~o N م oy 0 8 ~o -.. > AY
N vr 0 ل 1
N
Lor ~o og H > . 2 T N ل 0 > 0 ب SN
YEA)
- 7١.8 — 0: (R%); مثال wif) X R3
So = 0 Lm ~~ 0١ ~ 3 0 0
So yo 0 ] امل N— H لا الهس > ب ~o XK
N
١٠١١ 0 انحر ~ تت 0 C a Sy ~~ 0 و A
Ye A 2 CY N ل H ~ I - 0 Ny > A _
N
٠١ سلب“ H “oN or ~o م N IE NJ Hu “or or ~o A
N
1١ للم م ٠
SoA or 0 <7 ON
YEA)
- ؟٠.- ) (RY; )ام مثال X R} ~o ye ١ ص _N بي« H
So > c Lr “0 Ap
N
"١ 2 NN H ost LT “5 LJ ١١ 0 AN [J H
SoS Lr <7 ON ~o ye "١ 2 للب« H
LO
~o 0 ~o - c or >
A
١١ je لي« H ~o - or ~o ١١ 2 نل H ~o . Lr ارح YEA
J (RY; مثال wif) X R®
So 114 ] نس لا H
R 0 نز“ هاا 0 0 و VY. - نص H - : بح ها 0 ~
Lp ١١١ H 0 041 المح Lr 24 N ~o Ay " or ~ Ss. 0 C ب SN ~o Ay ‘YY 0 N لبي« H امحل Lr <7 يل ~ AL ٠» 0) 2 1 لل H ~ 0 0 C Le Ny >No 2 / ١ ١
At
ANA ©
PEN
YAY
ٍِ (RY; دسم مثال X R® ~o 71 0 H
At cA 4 0 لاح “9 AP
N
١ N nN H
A 2
C LAN
~o A
NTN
YYA ص N N I< NN H
Cr ~ ب 0 C ب NN ~o A
YY 4 0 هاة +0 > ط T 2 N ~o A
NN
VY 0 NN 0 og 1و7 امحل or 2 N ~o A ٍِ
N
افر N لب" H ~~ - . ©. 0 ox N ~ 0 A م ١ As] - . © 0 ١ Lox N
YEA
- YAY -
J (RY; رمام مثال X 3ج “9 Ap
N
\ YY H
Apt ~ م ب 0 LN ~o A ٍِ
N
VY
At > “ م c LAN > A _
N
م A NA H ~o ب © 0 ad ب ~ 0 ل > Ee J ~ Ss. 0 : ل > A _
N
١١
A NA H
~ .. > 0 LAN ~o K
N
١ je NS H ~ hE ;
J ~~ 4 2 [On \ H ~o 0 ل لهسا
YEA)
- ؟١ط0- 0: (R%); رمم مثال X R3
So
Ve. ] ال N 5 مح لها “8 ~o > و ~~ ١٠١ 0) ] ل J N 1 ل أ 5 ب ~ ~. 0 > 0 ~o ONT
VEY N NA H
2 1 ~o ب LAN
C
>~0 NN yey H ~o -. 0" 0 ~o oN
Vet 2 (J H ~0 > ل 0 ~ 0 NTN 0 0 1 > ب = 0 0 / £1 2 [Hn N 2 8 ما ~o ب YEA
- ؟١٠ - 0: وق رم )م مثال X 3ج ١١7 2 H ~o ب ب 0 > 0 .ب YEA NN H
Q YY
للخ سس - نح 0 - 0 0 ١4 A
At ~ 0 0 0 ie NN N
N
و ١ ص N H “oA Ir ~o م 7 0 C | 0 ~ ~. LN 0 : <7 SN 0 >~o0 NT 0 9 | 8 ~~ ~. LN 0 ~~ Pd c N و N YoY NA H
LL or
C Lr
YEA
- ١٠١ -
J (RY; ردم مثال X R’ > A _
N
Yet 2 لآ“ H ~~ ~~. oS 9
C Pp ~o ب - A 07 > ~.
C Lr 3 ب N “| 7 ~N ~. LS 0 7 يل 0 3 oa “rT ~~ ~ LR 0 : SY 0 0 2 > .~ . o . »
C
١١4 AA Ao H - LT 0 > 7 0 + ب( Yh. 2 CY 1 q ~o Seo Lo SN
C
YEA
. (R%; ردم مثال X Rr} ~ 0 م mL 5 ا ا اللي 0 ~o x
YY ص N سس H 774
So > 1 T 0 SE يا 7 ~o0 ~~ 17 2 ببس ص 8 لمحب © 0 ب ب P
N
0 SEL
N lO 0 ً - ل N lh =
N
Sr 0 - ل 2 11 0 ah) ب 0 0 1 0 ب أ 6١
0: (R%; مثال R' A») X rR’ ~o0 0 ١١ ل لا] H ~o آم ب -5 0 — >So 2 N
YA ص N {J H
Lr ~ ب 0 c Ny ~ ST 0 N
LL or 0 َ ً ا 0 N ١ 7 ٠ N ل H re - Lr 0 ; C Lox AN - تحر 0 N “LL a
No. _N لمكي Gy 0 ~ 0 Ny ب 5
YVY 2 H لال >So - © 0 Lox N و > "LQ الا .لالم ose OT > يل
J (Rs مثال wf 2) X R’
J
~0 N 0 > ل 0 AUN ~o ب ve N H
LL oY c Ly
So FP
N
“ ني SE .لا _N
SoS Tr
C لاخ ad VY _N 3 © N ل H 0 re 0
ONT
0 N
YEA
YY. - - (Rg ٍّ R’ ردم مثال ~ H لبي« 74 ~o 0 Pp 0 © الوصف التفصيلي المثال ١ 4-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(5-phenethyl-2H-pyrazol-3-yl)benzamide تتم إضافة oxalyl chloride )¥ مولار في Yoo (DCM ميكرو لترء ٠.8٠ ملي مول؛ ٠١١ مكافئ) قطرة قطرة إلى خليط من ٠٠١( 4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoic acid مجم؛ © ملي ١ dee ٠ مكافئ) في DCM )° مل ؛ تحتوي على قطرات قليلة من ١١١ ) (DMF ميكرو لترء 30 ملى مول؛ 7.١ مكافئ) عند صفرم. بعد التقليب لمدة ساعة واحدة عند صفر م؛ تتم إضافة محلول من YYA) 5-phenethyl-2H-pyrazol-3-amine مجمء ١74 ملي مول؛ ٠.9 مكافئ) في DCM ) " مل) قطرة قطرة. تتم المحافظة على الخليط عند صفر م لمدة ساعتين؛ ثم يُترك lad YELM
77١٠ - - بالتدريج إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يتم تخفيف الخليط باستخدام (Ja 0+) DOM ويُغسل باستخدام محلول NaHCO; مكافئ (Je © ١( ويتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام DCM )+0 مل). يتم تركيز الطبقات العضوية المجمعة. تتم تتقية المنتج الخام بواسطة HPLC التحضيري في الطور العكسي (القاعدي) باستخدام تدرج يتراوح بين Lov 7١٠ من acetonitrile في الماء © (يحتوي على 71 من ammonium hydroxide ) لإنتاج المركب المذكور في العنوان IY cana A) ناتج). "HNMR (300.132 MHz, DMSO) § 2.23 (3H, s), 2.44 (4H, 1), 2.84 2.95 (4H, m), 3.26 (4H, m), 6.41 (1H, s), 6.96 (2H, d), 7.15 - 7.33 (5H, m), 7.89 (2H, d), 10.30 3.30 - (1H, s), 12.08 (1H, s). MS m/z 390 (MH+) ٠ تجربة +.YY ICs) «Elisa — kinase FGFR ميكرو متر. المثال Y N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl Jbenzamide تتم إضافة benzoyl chloride )584007 لترء ١.497 ملي مول؛ ٠١٠مكافئ) بالتنقيط إلى خليط من You ) tert-butyl ~~ 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]pyrazole-1-carboxylate تت ١ مجم؛ ٠. Y ملي مول 6 ١ مكافئ) ١ ٠ ¢ ) pyridine ميكرو لتر 6 4 ١ . Y ملي مول < Y مكافئات) في ٠.5( DCM مل) عند درجة الحرارة المحيطة. بعد التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعتين ¢ تتم إضافة محلول من YY) ) TFA ميكرو al 5.77 ملي مول؛ ٠١ مكافئات) في ٠ Y) DCM مل) بالتنقيط ويستمر التقليب لمدة ساعة إضافية. يتم تركيز خليط التفاعل وتتم تنقية المنتج الخام بواسطة HPLC التحضيري في الطور العكسي (القاعدي) باستخدام تدرج يتراوح بين
77١ - - ١ ؟- Joy من acetonitrile في ماء (يحتوي على 7١ من محلول ammonium hydroxide يتم تجميع الأجزاء النقية وتبخيرها للحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة رغوية منعدمة اللون ) Yoo مجم؛ 1 / ناتج) . (4H, s), 3.65 (6H, s), 6.26-6.25 (1H, m), 6.35 2.81 ة 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) (2H, d), 6.41 (1H, s), 7.50-7.39 (3H, m), 7.91 (2H, d), 10.56 (1H, s), 12.07 (1H, s). MS: © m/z 352 (MH+) النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ١ ) Caliper - kinase FGFR ميكرو مولار)) JAN تم تحضير «tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl|pyrazole-1-carboxylate المستخدم كمادة بدء كما يلي: ٠ تتم إضافة محلول من di-tert-butyl dicarbonate )£78 مجم؛ YAY ملي مول؛ ٠.١٠5 مكافئ) في (Je Y) DCM بالتنقيط إلى خليط من : ٠٠٠١( 5-[2+(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine مجم؛ ٠.٠١١ ملي مولء؛ ١ مكافئ) في ١ A) DCM مل) يحتوي على محلول KOH مائي )° 2 2 Je ٠.1 حوالي 1 ملي مولء (lala A . ينتقل خليط التفاعل إلى قمع فصل وتنفصل الطبقات. يتم غسل الطبقة Yo العضوية بالماء ) ٠ مل) 3 ومحلول ملحي ) (J Yo ويثم التجفيف بواسطة sodium sulphate . بعد الترشيح؛ يتبخر المذيب تحت ضغط منخفض لإنتاج زيت لونه أصفر شاحب يتصلد عند تركه طوال الليل للحصول على sabe صلبة لونها أصفر شاحب Veg) مجم» 7٠٠١ ناتج).
77٠3 - - "HNMR (399.902 MHz, DMSO) 8 1.56 (9H, s), 2.68-2.63 (2H, m), 2.80-2.75 (2H, m), (6H, s), 5.22 (1H, s), 6.23 (2H, br.s), 6.32-6.31 (1H, m), 6.44 (2H, d). MS: 3.73 m/z 370 ([M+Na]+). يتم تحضير 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine المستخدم كمادة ced © كما يلي: تتم إضافة EV.) (Je Y.YA ) acetonitrile ملي ٠١١ Jem مكافئ) إلى ملاط من sodium ٠.١75( hydride جم مشتت في زيت معدني؛ 4.71١ ملي ٠١١ (ge مكافئ) في toluene لا ماني (Ja VY) ويتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة Ve دقيقة. تتم إضافة : can AT) ethyl 3-(3,5-dimethoxyphenyl)propanoate 4 .1؟ ملي مول؛ ١ مكافئ) في T+) toluene ٠ مل)؛ ويتم إرجاع خليط التفاعل لمدة VA ساعة. بعد التبريد؛ يتم إخماد خليط التفاعل باستخدام الماء ويتبخر المذيب تحت ضغط منخفض. تذوب المادة المتبقية في ؟ مولار من HCL (0 5 مل). يتم استخلاص المحلول الحمضي باستخدام ethyl acetate . يتم تجميع نواتج J لاستخلاص العضوية وغسلها بالما ‘se ومحلول ملحي ويتم التجفيف بواسطة magnesium sulphate . بعد الترشيح؛ يتبخر المذيب تحت ضغط منخفض لإنتاج المنتج الخام في ٠ صورةٍ زيت أصفر اللون. تتم تنقية الزيت بواسطة كروماتوجراف عمود silica (يتم الفصل التتابعي باستخدام (DCM ويتم تجميع الأجزاء المرجوة وتبخيرها لإنتاج مادة صلبة لونها أصفر شاحب VV) جم 44 7 ناتج).
YY¢ - - يُضاف إلى المادة الصلبة ذات اللون الأصفر الشاحب (7077 can 10.97 ملي ١ cde مكافئ) في ethanol (5* مل) ACY) hydrazine hydrate ميكرو لترء ١7.506 ملي مول؛ ٠١١ مكافئ). يتم إرجاع خليط التفاعل لمدة VE ساعة قبل تركه ليبرد. بعد التبخير تحت ضغط منخفض؛ يتم استخلاص المادة المتبقية إلى DCM يتم غسل الطبقات © العضوية coldly ومحلول ملحي ويتم التجفيف بواسطة magnesium sulphate ؛ والترشيح؛ ويتبخر المذيب تحت ضغط منخفض لإنتاج : 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine في صورة زيت لونه أصفر باهت mil 747 aa YVR) على خطوتين). 'H NMR (300.132 MHz, DMSO) § 2.64 - 2.82 (4H, m), 3.71 (6H, s), 4.07 - 4.72 (2H, m), 5.20 (1H, s), 6.31 (1H, t), 6.38 (2H, d). MS: m/z 248 (MH+) Ye المثال ؟ N-[5-[2~(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-methoxy-benzamide تمت إضافة A4) 1-chloro-n,n,2-trimethylprop-1-en-1-amine ميكرو لترء 717 le مول»؛ ٠..# Vo مكافئ) بالتنقيط إلى AV) 4- methoxybenzoic acid مجمء ١77 ملي مول؛ ١مكافئ) في ٠١٠4 مل) عند درجة الحرارة المحيطة. بعد التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 1.0 ساعة؛ تتم إضافة محلول من : YEA)
- ه77 - tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]pyrazole-1-carboxylate (119 مجم؛ ١.١ ملي مول 9.٠مكافئ) VEY) pyridine s ميكرو لترء ٠١١76 ملي مول 7.75 مكافئ) في (Je Y)DCM إلى خليط التفاعل ويستمر التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ؟ ساعات إضافية. تتم بعد ذلك إضافة محلول من PAT) TFA ميكرو لترء 5.7 ملي مول 8.75 مكافئ) DCM st © (*. مل) ويستمر التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ١8 ساعة. يتم تركيز خليط التفاعل وتتم تنقية المنتج الخام باستخدام HPLC التحضيري في الطور Sal (القاعدي) باستخدام تدرج يتراوح بين Joy —Yy من acetonitrile في ماء يحتوي على 1 من محلول ammonium hydroxide . يتم تجميع الأجزاء النظيفة وتبخيرها للحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة رغوية منعدمة اللون 9 ١١ مجم؛ ov / ناتج) . 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 5 2.88 (4H, s), 3.73 (6H, s), 3.84 (3H, s), 6.34-6.32 Ve (1H, m), 6.42 (2H, d), 6.47 (1H, s), 7.01 (2H, d), 7.99 (2H, d), 10.48 (1H, br.s), 12.12 (1H, br.s). MS: m/z 382 (MH+). النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ١( Caliper — kinase FGFR ميكرو مولار)) .7٠٠١ يتم تحضير tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl|pyrazole-1-carboxylate ٠ كمادة بدء كما حدث في المثال ؟. المثال ؛ N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-morpholin-4-yl-benzamide يثم التحضير بطريقة مناظرة للمثال ١ لإنتا z المركب المذكور في العنوان في صورة مادة alia ٠ cana ١©( 75 ناتج).
(4H, s), 3.26-3.24 (4H, m), 3.76-3.72 (10H, m), 2.88 ة "HNMR (399.902 MHz, DMSO) (1H, m), 6.46-6.42 (3H, m), 6.98 (2H, d), 7.92 (2H, d), 10.35 (1H, br.s), 12.10 6.34-6.32 (1H, br.s). MS:m/z437(MH+). النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ١( Caliper - kinase FGFR ميكرو مولار)) JY ev o Judi eo N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-[(4-fluoropiperidin-1- ylD)methyl]benzamide pd إضافة محلول من NaHMDS في ١ ) THF مولار + 19 . مل lo ملي مول + ٠. مكافئ) بالتتقيط عند درجة الحرارة المحيطة إلى خليط من : tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl|pyrazole-1-carboxylate ٠١ Yo. ) مجم؛ AN ملي مولء ١ مكافئ) و ١.57 cana ١"١( methyl 4-[(4-fluoropiperidin-1-yl)methyl]benzoate ملي مول؛ ٠١١ مكافئ) في THF )0+ مل). يتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة واحدة. بعد ذلك؛ يتم تركيز الخليط وتتم تنقية المنتج الخام بواسطة HPLC التحضيري في الطور Ye العكسي (القاعدي) باستخدام تدرج يتراوح بين 9؟- 759 من acetonitrile في ماء يحتوي على )7 من محلول ammonium hydroxide . يتم تجميع الأجزاء النظيفة وتبخيرها للحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة منعدمة اللون cae FY) 717 ناتج).
7١ - - "HNMR (399.902 MHz, DMSO) 6 1.78-1.67 (2H, m), 1.94-1.80 (2H, m), 2.35-2.29 (2H, m), 2.57-2.55 (2H, m), 2.89 (4H, s), 3.55 (2H, s), 3.73 (6H, s), 4.79-4.61 (1H, m), (1H, m), 6.43 (2H, d), 6.48 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.95 (2H, d), 10.59 (1H, 6.34-6.33 br.s), 12.15 (1H, br.s). MS:m/z467(MH+). ° النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ١( Caliper — kinase FGFR ميكرو مولار)) .7٠٠١ يتم تحضير «tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl|pyrazole-1-carboxylate المستخدم كمادة بدء كما حدث في المثال ؟. يتم تحضير cmethyl 4-[(4-fluoropiperidin-1-yl)methyl]benzoate المستخدم كمادة بدء كما ٠ يلى: تتم إضافة cane YU) 4-fluoropiperidine hydrochloride 7.17 ملي مول؛ ٠١١ مكافئ) على نسبة واحدة إلى خليط من ٠١٠١ cans 04+) methyl 4-(bromomethyl)benzoate ملي مول؛ ١ مكافئ) MP - كربونات Y.VE) ملي مول/ ax ٠.517 can 5.74 ملي مول؛ ٠.4 مكافئ) في ٠١( MeCN مل). يتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ١8 ساعة. تتم إضافة isocyanate ٠ المحملة بالبوليمر ١( ملي مول/ an 500 مجم؛ ١.5 ملي ١.5 (Joa مكافئ) على نسبة واحدة ويستمر التقليب لمدة ؛ ساعات. يتم ترشيح خليط التفاعل» وغسل الراتنجات باستخدام MeCN ويتم تركيز ناتج الترشيح المجمع للحصول على زيت نقي؛ EVA مجم « LAY ناتج بنقاء JA YEA
YYA - - MHz, 010013( 4 1.98-1.83 (4H, m), 2.40-2.34 (2H, m), 2.61-2.54 (2H, 399.902( 17 m), 3.55 2H, 5), 3.91 (3H, 5), 4.77-4.60 (1H, m), 7.40 (2H, d), 8.00-7.98 (2H, m). MS: m/z 252 (MH). المثال + N-[5-[2-[3-(2-methoxyethoxy)phenyl]ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1- 2 yl)benzamide إلى 4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoic acid )£84 مجم؛ 7 ملي مول؛ ١مكافئ) في (Je ٠١( dichloromethane عند صف م» تمت إضافة بضع قطرات من : N,N-dimethylformamide ثم الإضافة بالتنقيط لمقدار ¥ مولار من محلول من oxalyl chloride ٠ في ٠١١( dichloromethane مل؛ 7.7 ملي مول»؛ ٠١٠ مكافئ). يتم الحفاظ على التفاعل عند صفر م لمدة ساعة واحدة. بعد ذلك؛ تتم إضافة : TYA) 5-[2-[3-(2-Methoxyethoxy)phenyl]ethyl]-2H-pyrazol-3-amine مجم ٠١4 ملي مول» ٠١١ مكافئ) في (Je V+) dichloromethane ثم VO) DIPEA ميكرو لترء؛ 4.٠١0 ملي مولء 7.١ مكافئ). يتم الحفاظ على التفاعل عند صفرم لمدة ساعة al قبل تركه ليدفاً إلى ٠ درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يتم تخفيف الخليط باستخدام (Jw 04) DCM ويُغسل بمحلول NaHCO; مائي )04 مل). يتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام DCM )00 مل). يتم تجميع نواتج الاستخلاص العضوية؛ وغسلها بمحلول ale ¢ والتجفيف باستخدام magnesium sulphate والتبخير تحت ضغط منخفض. تتم تنقية المنتج الخام بواسطة HPLC التحضيري في الطور العكسي الحمضي. يتم التقاط الأجزاء المحتوية على المنتج على عمود 50722. بعد الغسل
١79 - - باستخدام methanol ؛ ينطلق المنتج الخام باستخدام LY من ammonia في methanol . بعد التبخير تحت ضغط منخفض؛ تتم إعادة تنقية المنتج ال خام بواسطة HPLC التحضيري في الطور العكسي القاعدي باستخدام تدرج من -7١ 748 من acetonitrile ماء يحتوي على IY من ammonium hydroxide لإنتاج؛ بعد التبخير؛ مادة صلبة بيضاء اللون YV.9) مجم ٠.5 0 (3H, 5), 2.44 (4H, 1),2.88 (4H, 5),3.27 (4H, o 2.22 ة 'HNMR (300.132 MHz, DMSO) t),3.30 (3H, s),3.64 (2H, dd),4.06 (2H, dd),6.41 (1H, s5),6.72 - 6.84 (3H, m),6.95 (2H, d),7.18 (1H, 1),7.88 (2H, d), 10.30 (1H, 5), 12.06 (1H, 5) MS: m/z 464 (MH-+). النسبة المثوية للتثبيط (تجربة ١( Caliper - kinase FGFR ميكرو مولار)) .7٠٠١ يتم تحضير 5-[2-[3-(2-methoxyethoxy)phenyl]ethyl]-2H-pyrazol-3-amine المستخدم كمادة ٠ - بدءء كما يلي: إلى can ٠.0 10) sodium hydride 771.57 ملي ٠١١ «ge مكافئ)؛ تتم إضافة 1,4-dioxan (Je £4) غير المائي؛ ثم acetonitrile غير المائي ٠.57( مل؛ 79 ملي مول؛ ٠١١ مكافئ). بعد ذلك؛ تتم إضافة 1.AY) 2-Methoxyethyl 3-[3-(2-methoxyethoxy)phenyl]propanoate جم 7 ملي مول؛ ١ مكافئ) في (de YO) 14-dioxan غير المائي. يتم إرجاع خليط التفاعل VO المدة VA ساعة. بعد التبريد؛ يتم إخماد المحلول البني اللون باستخدام الماء. يتبخر المذيب تحت ضغط منخفض ويتم تحميض المادة المتبقية المائية باستخدام ؟ مولار من 1101 ويتم الاستخلاص باستخدام «ethyl acetate يتم تجميع الطبقات العضوية؛ وغسلها باستخدام ؟ مولار من HCL والماء ومحلول ملحي . بعد التجفيف «(magnesium sulphate) يتم ترشيح المحلول وتبخيرهه تحت ضغط منخفض. تتم تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف العمود ويتم الفصل التتابعي ٠ باستخدام ما يتراوح بين صفر- ٠ 75 من ethyl acetate في مركبات hexanes . يتم الحصول على
ا وس المركب الوسيط المرجوء بعد التبخير؛ في صورة زيت أصفر اللون (؛ (Zo can YY هذا المركب الوسيط» ١0٠١ can VY) ملي مول؛ ١ مكافئ) في ethanol )10 مل)؛ تتم إضافة Vo + )hydrazine. monohydrate ميكرو لترء ١.4١ ملي مول؛ ٠١١ مكافئ). يتم إرجاع الخليط عند 65م VA sad ساعة. يتبخر المذيب تحت ضغط منخفض. يتم استخلاص المادة المتبقية © باستخدام ethyl acetate ¢ ويتم الغسل باستخدام الماء ومحلول ملحي؛ ويتم التجفيف ) magnesium «(sulphate ويتم الترشيح والتبخير تحت ضغط منخفض لإنتاج زيت أصفر اللون Y.YA) جم؛ (ZA "H NMR (300.132 MHz, DMSO) 6 2.68 - 2.84 (4H, m),3.31 (3H, s),3.65 (2H, dd),4.06 (2H, dd),4.40 (2H, 5),5.19 (1H, s),6.71 - 6.81 (3H, m),7.17 (1H, t),11.08 (1H, s); MS: m/z 262 (MH+). Ye يتم تحضير 2-Methoxyethyl 3-[3-(2-methoxyethoxy)phenyl]propanoate المستخدم كمادة بدء؛ كما يلي: إلى ALYY) 3-(3-hydroxyphenyl)propionic acid جم؛ ٠ © ملي مول؛ ١مكافئ) في : V+) N,N-dimethylformamide مل)ء تمت إضافة VV.YA) potassium carbonate جم VY0 ٠ ملي (Jw ¥ مكافئات) ثم ٠٠١" 4( 2-bromoethyl methyl ether مل؛ ٠١١ ملي مول» ٠.٠١ مكافئ). يتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. يتبخر خليط التفاعل حتى الجفاف. يتم استخلاص المادة المتبقية إلى ethyl acetate ؛ ويتم الغسل بالماء ومحلول ملحي؛ ويتم التجفيف باستخدام sulphate 018806510000 والترشيح والتبخير لإنتاج زيت أصفر بحوالي ١١١78 جم. تتم تنقية خليط التفاعل بواسطة كروماتوجراف العمود باستخدام تدرج من صفر- + TY من ethyl acetate ٠ في مركبات hexanes . إلى هذا المركب الوسيط؛ can AY) 776.؛ ملي (ge YEM
Yr - - ١ مكافئ)؛ تتم إضافة N,N-dimethylformamide )+© مل) كم potassium carbonate )4.1 can 159.764 ملي مولء 0.¥ مكاقئ) ى 0Y.0 «Ja £.9¢) 2-bromoethyl methyl ether ملي ٠١7 edge مكافئ). يتم تسخين خليط التفاعل عند 6١0 م لمدة ١8 ساعة. يتم تخفيف خليط التفاعل N,N-dimethylformamidealaaiuly )+© مل) وأيضاً تتم إضافة 00.£ جم من Y. £0) 2-bromoethyl methyl etheral potassium carbonate © مل). يتم تسخين خليط التفاعل طوال الليل عند 6١ م لمدة Yo ساعة أخرى. بعد التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ يتم ترشيح المواد غير العضوية ويتبخر المذيب تحت ضغط منخفض. يتم استخلاص المادة المتبقية إلى ethyl acetate ويتم غسل الطبقات العضوية بالماء؛ sodium hydrogen carbonate s المشبعة ومحلول ملحي . بعد التجفيف (magnesium sulphate) والترشيح؛ تتبخر الطبقات العضوية تحت ضغط Yo منخفض لإنتاج Cu) أصفر اللون . تتم تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف العمود؛ ويتم الفصل التتابعي باستخدام تدرج من lov = jun من ethyl acetate في مركبات 16*8:065. يتم الحصول على المنتج المرجو في صورة Cu) أصفر (ZY \ (an A.Yoo) sla 'HNMR (300.132 MHz, DMSO) 5 2.63 (2H, 1), 2.82 (2H, t), 3.25 (3H, 5), 3.31 3H. 5), (2H, m), 3.65 (2H, m), 4.06 (2H, m), 4.13 (2H, dd), 6.73 - 6.82 (3H, m), 7.18 Yo 3.50 (1H, t); MS: m/z 283 (MH+). المثال 7 4-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-[5-(2-pyridin-3-ylethyl)-2H-pyrazol-3-yl]benzamide يتم التحدُْ لتحضير بطريقة مماثلة للمثال ١ ولكن بدءا بمادة : YEA
YYY - - YAR) 5-(2-pyridin-3-ylethyl)-2H-pyrazol-3-amine مجم؛ ١ ملي مول؛ ٠. مكافئ) لإنتاج المركب المذكور أعلاه في صورة مادة صلبة بيضاء اللون V0) مجم» 776 ناتج) MHz, DMSO) 6 2.23 (3H, s), 2.44 (4H, 1), 2.89 - 2.98 (4H, m), 3.28 300.132( 1 (1H, dt), 7.89 (2H, d), 8.40 7.65 منص (4H, t), 6.40 (1H, s), 6.96 (2H, d), 7.28 - 7.33 (1H, (1H, dd), 8.45 (1H, d), 10.31 (1H, s), 12.09 (1H, 5). MS m/z 391 (MH+). o النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ١( Caliper - kinase FGFR ميكرو مولار)) JAA يتم تحضير 5-(2-pyridin-3-ylethyl)-2H-pyrazol-3-amine ؛ المستخدم كمادة بدء؛ كما يلي: تتم إضافة Y.9) acetonitrile ملء 54.8 ملي مولء؛ ٠١١ مكافئ) إلى ملاط من sodium can X.Y) hydride 5-8 ملي مول؛ ٠١“ مكافئ) في 14-dioxan لا مائي )00 مل). إلى ما Ve سبقء تتم إضافة محلول من can 1.97) methyl 3-pyridin-3-ylpropanoate 47 ملي مول؛ ١ مكافئ) في 1,4-dioxan لا ماني ) 8:4 مل) ٠ يتم تسخين خليط التفاعل تحت الإرجاع لمدة YA ساعة. بعد التبريد» تتم إضافة «(Jw ©) ethanol ثم YYAY) HCI . hydrazine مجم 51.47 ملي مول؛ ٠١١ مكافئ). يتم تسخين خليط التفاعل عند ٠٠١ م لمدة ٠١ ساعة؛ ثم يترك ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة ثم يتبخر تحت ضغط منخفض. تذوب المادة المتبقية برتقالية اللون في الماء 0s) VO مل) وتُحتجز باستخدام VO XY) ethyl acetate مل). يتم تجميع الطبقات العضوية وغسلها باستخدام ؟ مولار من 1101. يتم تجميع الطبقات الحمضية المائية وغسلها باستخدام ethyl acetate . تنفصل الطبقة المائية؛ ويتم جعلها قاعدية عن طريق إضافة 4ع من محلول ammonia ويتم الاستخلاص باستخدام ethyl acetate . يتم غسل الطبقة العضوية باستخدام محلول ملحي؛ ويتم التجفيف باستخدام cmagnesium sulphate ويتم الترشيح والتبخير تحت ضغط منخفض لإنتاج Yo المركب المذكور في العنوان في صورة زيت برتقالي اللون.
YYY - - يذوب الزيت في (Jw ٠١( acetonitrile وتتم التنقية بواسطة hple الطور العكسي القاعدي باستخدام تدرج من 7٠٠١-١" من acetonitrile في ماء (يحتوي على ١ من ammonium (hydroxide يتم تجميع الأجزاء المرجوة وتبخيرها لإنتاج المركب المذكور في العنوان YEA) مجم 70 ناتج) (2H, t), 2.87 (2H, 0, 4.43 )211 5.17 (1H,s), © 2.74 ة "HNMR (400.132 MHz, DMSO) (1H, ddd), 7.61 (1H, dddd), 8.39 (1H, dd), 8.42 (1H, d), 11.08 (1H, s). MS; m/z 189 7.29 (MH). يتم الحصول على منتج jal من الطبقة المائية القاعدية عن طريق التنقية باستخدام HPLC التحضيري في الطور العكسي القاعدي . Ye بعد تبخير ١ لأجزاء المرجوة تحت ضغط منخفض إلى حجم منخفض ؛ يتم تحميض المحلول باستخدام ¥ مولار (HCL يتم التقاط المنتج على عمود .SCX-2 يتم الفصل التتابعي للمنتج باستخدام العمود بواسطة 7٠١ من محلول ammonia في methanol . يعد التبخير تحت ضغط منخفض؛ يثم الحصول على vy) أصفر اللون lo v) مجم 1 7 ناتج) . A JE N-[5-[2-(2-furyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamide Yo يتم التحضير بطريقة مماثلة للمثال ١ ولكن بدءا بمركب : YEA
VYA) 5-[2-(2-furyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine مجم؛ ١ ملي مول» ٠.5 مكافئ) لإنتاج المركب المذكور في العنوان أعلاه في صورة ale صلبة لونها أسمر مصفر Ye. (ada Y¢. A) 7 ناتج). "HNMR (300.132 MHz, DMSO) 6 2.23 (3H, s), 2.44 (4H, t), 2.89 - 2.98 (4H, m), (4H, t), 6.40 (1H, s), 6.96 (2H, d), 7.28 - 7.33 (1H, m), 7.65 (1H, dt), 7.89 (2H, ° 3.28 d), 8.40 (1H, dd), 8.45 (1H, d), 10.31 (1H, s), 12.09 (1H, s). MS; m/z 380 (MH+). النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ١( Caliper - kinase FGFR ميكرو مولار)) JAA يتم تحضير 5-[2-(2-furyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ؛ المستخدم كمادة ce كما يلي: (i يتم تقليب خليط من ethyl 2-triphenylphosphoranylideneacetate (04.؛ 1 جم؛ ٠٠١ ملي ٠ مولء ١ مكافئ) furan-2-carbaldehyde ) 4 مجم ٠٠١ ملي مول؛ ١ مكافئ) في THF (de Yoo) SLY عند درجة حرارة الغرفة لمدة YE ساعة. يتبخر المذيب تحت ضغط منخفض ويتم سحق المادة المتبقية باستخدام ether لإنتاج محلول بني اللون ومترسب. يتم ترشيح المادة الصلبة؛ وغسلها وازالتها. بعد ذلك؛ يتبخر ناتج الترشيح. تتم تنقية المنتج بواسطة كروماتوجراف العمود على silica ويتم الفصل التتابعي باستخدام من صفر- 77١ من ethyl acetate في Ve مركبات hexanes . تتبخر الأجزاء المرجوة لإنتاج خليط cis/trans من ethyl (E)-3-(2- furyl)prop-2-enoate في صورة زيت لونه أصفر باهت (يقترح تحليل NMR فقط منتج ترانس V0.0) جم 72957). ب تم تقليب خليط cis/trans من V0.0) ethyl (E)-3-(2-furyl)prop-2-enoate جم 17.77 ملي مول؛ ١ مكافئ) في (Ja ١١١( ethanol يحتوي على ٠١ 7 من palladium على pad اص
-ه3؟؟ - cama VY 0) Sku © #2 بالوزن). تم تقليب خليط التفاعل في جو من nitrogen لمدة ؛ ساعات. وتمت إضافة كمية أخرى من ٠١ 7 من 0/00 came YVO) © 7 بالوزن). وتم تقليب خليط التفاعل في جو من nitrogen لمدة 90 دقيقة أخرى. تم ترشيح خليط التفاعل وتبخيره تحت ضغط منخفض ٠. ثمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود silica مع إجراء الفصل التتابعي © بنسبة Ie من ethyl acetate في hexanes . تم تبخير الأجزاء المطلوبة تحت ضغط منخفض وتم الحصول على ethyl 3-(2-furyl)propancate في صورة زيت Cla (195.؟ جم؛ بناتج VE 01 NMR (300.132 MHz, CDCI3) 6 1.25 (3H, 1), 2.64 (2H, 0. 2.97 (2H, 0. 4.15 (2H, 9), زا (1H, td), 6.27 (1H, dd), 7.30 (1H, dd) 6.02 ٠ بعدئذٍ تم تحضير ٠.١ ( 5-[2-(2-furylethyl]-2H-pyrazol-3-amine جم؛ 754 على مدار خطوتين) بطريقة مماثلة لتلك الموضحة لتحضير المادة البادئة لمثال رقم ١ : (5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine) 2 باستخدام -2(-3 ethyl furyl)propanoate can 1.77( 77.14 ملي مول؛ ١ مكافئ) في صورة مادة بادئة. "HNMR (300.132 MHz, CDCI3) 8 2.98 (4H, t), 3.45 (2H, 5), 6.04 (1H, d), 6.28 (1H, dd), ٠ (1H, dd). MS m/z 178 (MH+). 7.30 مثال رقم 41
N-[5-[2-(3-furyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzamide تم تحضيره بطريقة مماثلة للمثال رقم ١ ولكن بالبدء ب ١ cana YVYA) 5-[2-(3-furyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ملي مول ؛ 1.0 مكافئ) لتعطي مركب العنوان كمادة صلبة لونها أسمر مصفر ١7.7( مجم بناتج 797). NMR (300.132 MHz, DMSO) § 2.23 (3H, 5), 2.45 (4H, 0. 2.67 — 2.89 (4H, m), 3.28 'H © (4H, t), 6.39 (1H, d), 6.43 (1H, s), 6.96 (2H, d), 7.45 (1H, s), 7.56 (1H, t), 7.89 (2H, d), (1H, s), 12.07 (1H, s). MS m/z 380 (MH+). 10.29 النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ١( Caliper - FGFR kinase ميكرو مولار) JAY تم تحضير 5-[2-(3-furyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ( 64 جمء 2095 7 على مدار خطوتين ٠ نهائتين)؛ المستخدم في صورة مادة بادئة؛ بطريقة مماثلة لتخليق : 5-[2-(2-furyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine الموضح في مثال رقم A مثال رقم ٠١ N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1- yl)benzamide Yo ثم تحضيره بطريقة مماثلة للمثال رقم ١ ولكن بالبدء باستخدام : 5-[2(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine )017 مجم ٠١٠١ ملي مول ؛ V.0 مكافئ) لتعطي مركب العنوان كمادة صلبة لونها بيج (5. cane ١87 بناتج 771).
- YY - 'H NMR (300.132 MHz, DMSO) 6 2.23 (3H, s), 2.44 (4H, t), 2.86 (4H, 5), 3.27 (4H, 1), 3.72 (6H, s), 6.32 (2H, t), 6.35 - 6.42 (3H, m), 6.96 (2H, d), 7.89 (2H, d), 10.31 (1H, s), 12.08 (1H, s). MS:m/z450(MH+)
Je ميكرو مولار) ١( Caliper — FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة المستخدم في صورة » 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ثم تحضير © .7 مادة بادئة كما تمت الإشارة إليه في مثال ١١ مثال رقم
N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1- yl)benzamide : ولكن بالبدء ب ١ تم تحضيره بطريقة مماثلة للمثال رقم ٠
Yoo ملي مول ؛ + TA مجم YEA) 5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine .)7 4 مجم؛ بناتج ALY) مكافئ) لتعطي مركب العنوان كمادة صلبة يرا NMR (300.132 MHz, DMSO) ة 2.23 (3H, 5), 2.44 (4H, 1), 2.89 (4H, s), 3.26 - 3.31 (4H, m), 3.73 (3H, s), 6.16 (1H, 5s), 6.69 - 6.86 (3H, m), 6.96 (2H, d), 7.20 (1H, t), 7.89 (2H, d), 10.31 (1H, s), 12.08 (1H, s). MS m/z 420 (MH+) Yo ./ ٠٠ ميكرو مولار) ١( Caliper — FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة sale المستخدم في صورة 5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine تم تحضير بادئة على النحو التالي:
- YYA- مكافئ) إلى ملاط من ١ dss ملي 14.75 (Je .771( acetonitrile تمت إضافة مكافئ) في ١ جم مشتت في زيت معدني؛ 64.709 ملي مول؛ Y.0V) sodium hydride دقيقة. وتمت ٠١ الغرفة لمدة ha وتم تقليب الخليط عند درجة (Je 04) لا مائي 1,4-dioxan : إضافة مكافئ) في ١ ملي مول؛ 5.54 aa ٠١.4( methyl 3-(3-methoxyphenyl)propanoate | © وتم إرجاع خليط التفاعل لمدة ساعتين. وتم تبريد خليط التفاعل وإخماده (Je YO) 1.4-dioxan تم فصل . ethyl acetate واستخلاصه في HCl بالماء. تمت إذابة المادة المتبقية في ¥ مولار من وماء ومحلول ملحي وتجفيفها بواسطة (HCL الطبقة العضوية وغسلها باستخدام 7 مولار من نتج عن التبخير تحت ضغط منخفض الحصول على زيت أصفرء تمت . magnesium sulphate مع إجراء الفصل التتابعي باستخدام خليط مكون من silica تتقيته بواسطة كروماتوجراف عمود ٠ وتم تجميع الأجزاء المحتوية على المنتج . hexanes في ethyl acetate صفر إلى 7860 من بناتج «aa 0.YV) 5-(3-methoxyphenyl)-3-oxo-pentanenitrile وتبخيرها للحصول على (7 4 "HNMR (300.132 MHz, CDCI3) 6 2.86 (4H, s), 3.32 (2H, 5), 3.73 (3H, 5), 6.64 - 6.72 (3H, m), 7.14 (1H, 1) Vo : مكافئ) إلى ٠١١ مل؛ 19.05 ملي مول؛ V.£Y) hydrazine hydrate تمت إضافة مكافئ) في ١ ملي مول» 7.47 an 0.YV) 5-(3-methoxyphenyl)-3-oxo-pentanenitrile مل). تم إرجاع خليط التفاعل لمدة 7.0 ساعة ثم تم تركه ليبرد. تبخر الخليط تحت A+) ethanol وغسل الطبقة العضوية بالماء ethyl acetate ضغط منخفض. وتمت إذابة المادة المتبقية في وترشيحها وتبخيرها للحصول على زيت أصفر « magnesium sulphate ومحلول ملحي وتجفيفها ٠٠
YAN
- Yve - فور الاستقرار). تم تحويل هذا إلى حمض وتتقيته بواسطة Ada (تم تحويله إلى مادة ammonia من 4 ٠ الفصل التتابعي للمركب باستخدام cha) تم .SCX-3 كروماتوجراف عمود : التبخير تم الحصول على Adee وبعد . methanol في . (% 176 جم؛ بناتج 0.£A) 5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ![1 NMR (300.132 MHz, DMSO): 5 2.64 - 2.87 (4H, m), 3.73 (3H, s), 4.40 (1H, 5), 9 © (1H, s), 6.71 - 6.82 (3H, m), 7.18 (1H, t), 11.07 (1H, s). MS; m/z 218 (MH+)
VY مثال رقم
N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl}-4-(4-methylpiperazin-1- yl)benzamide : ولكن بالبدء ب ١ تم تحضيره بطريقة مماثلة لمثال رقم للحصول على 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine hydrochloride . (% VY مركب العنوان في صورة مادة صلبة لونها بيج ) ين مجم؛ بناتج Ve 'H NMR (300.132 MHz, DMSO) § 2.23 (3H, 5), 2.44 (4H, 1), 3.27 - 3.32 (4H, m), 3.75 (6H, 5), 5.07 (2H, 5), 5.57 (1H, ,ل 6.44 - 6.45 (1H, m), 6.59 (2H, d), 7.01 (2H, d), 7.85 (2H, d), 10.64 (1H, s), 11.54 (1H, s). MS m/z 452 (MH+) ميكرو مولار. +. +71 ICs ¢Elisa — FGFR kinase تجربة ¢ 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine hydrochloride تم تحضير Vo المستخدم في صورة مادة بادئة؛ على النحو التالي:
٠. triphenylphosphine 5 ملي مول) 80074 can A) 3-Amino-5-hydroxypyrazole تم تقليب وتم تبريد الخليط nitrogen في جو من (Je VV) DCM ملي مول) في 976.84 aa Yo. 20) ملء 1.84 ملي مول) 19.04( diisopropylazodicarboxylate في حمام ثلج. تمت إضافة م) وتم تقليب خليط التفاعل في حمام ثلج لمدة ساعة. تمت ٠١ بالتنقيط (درجة الحرارة أقل من مل) Yo) DCM مول) في 53.848 aa 16.70( 3,5-Dimethoxybenzyl alcohol إضافة © الغرفة وتم تقليبه في جو من Ba حتى درجة ly بالتنقيطء وتم السماح لخليط التفاعل بأن واستخلاص ناتج الترشيح DOM لمدة ؟ أيام. وتم ترشيح الخليط وغسلها باستخدام nitrogen المستخلصات المائية المجمعة Jue مل). وتم 5٠١ XT) (مائي) HCL مولار من ١ باستخدام مل)؛ مما أدى إلى ترسيب المنتج. تم تجميع المنتج بواسطة الترشيح؛ وغسله 04) DCM باستخدام وتجفيفه تحت ضغط منخفض للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة dem بالماء Ve بناتج 771.8). وتم الحصول على كمية أخرى من المنتج عقب الترسيب من cane TOA) بيضاء المبدئية أو السماح له بالاستقرار عند درجة حرارة الغرفة. تم تجميع المنتج الصلب DCM طبقة وتجفيفه تحت ضغط منخفض للحصول على مادة صلبة DCM بواسطة الترشيح؛ وغسله باستخدام .)7 5.6 بناتج can ٠١٠"١7/( لونها أبيض مصفر 'H NMR (300.132 MHz, DMSO) 63.75 (s, 6H), 5.18 (s, 2H), 5.26 (s, 1H), 6.50 (t, 1H), Yo 6.60 (d, 2H). MS:m/z250(MH+) ١“ مثال رقم
N-[5-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-6-methyl-pyridine-3-carboxamide
YEA)
51١ - - تمت إذابة 5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2-tert-butyl-pyrazol-3-amine (ت جي آلا ملي مول) في ٠١( toluene مل) وتمت إضافة methyl 6-methylpyridine-3-carboxylate ١-77 cama 1YY) ملي مول) ٠.8 cde ١-97( AlMess ملي (Use إلى هذا الخليط. وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل. وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام (Je V0) DCM واخماده باستخدام sodium sulfite © الرطبة (بحذر)؛ وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ٠١0 دقيقة قبل ترشيحه alll المذيب في وسط مفرغ للحصول على صمغ أصفر. تمت إذابة هذا الخليط في VY) formic acid (Ja وتسخينه عند a AY طوال الليل. تبخر خليط التفاعل حتى الجفاف وتم تمرير المنتج الناتج عبر عمود SCX مع إجراء الفصل التتابعي بشكل Jase باستخدام methanol متبوعًا باستخدام ١ عياري methanol / ammonia . وعقب إزالة المذيب؛ تم الحصول على مادة صلبة صفراء تم ٠ سحقها باستخدام acetonitrile ساخن للحصول على مادة صلبة بيضاء. تم ترشيح المادة الصلبة وتجفيفها cana ١١١77( 48 7). (s, 3H), 2.91 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 2.54 ة "H NMR(400.132 MHz, DMSO) (d, 1H), 6.83-6.82 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.36 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 9.01 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 12.21 (s, 1H); MS: m/z 409 (MH+). 10.81 ٠ النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ١( Caplier - FGFR kinase ميكرو مولار)) 107% تم استخدام ١. 5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2-tert-butyl-pyrazol-3-amine المستخدم في صورة مادة بادئة على النحو التالي: تمت إذابة كل من V+) 5-(3-methoxy-phenyl)-3-oxo-pentanenitrile جم ٠.٠4 مول) و Y.Y4) butylhydrazine HCI جم؛ 4 مول) Ja ٠ ) TFA 894 مول) في (Je Yo +) ethanol ٠٠ وتسخينه عند درجة حرارة الإرجاع لمدة ؟ ساعات. وتم تبريد خليط التفاعل
وازالة المذيب في وسط مفرغ للحصول على زيت بني لزج؛ تم إخماد هذا التفاعل بالماء Veo) مل)؛ واستخلاصه باستخدام Yeo X 9 diethyl ether مل)؛ وتجفيفه (MgSO04) وتمت إزالة المذيب في وسط مفرغ للحصول على زيت لونه برتقالي غامق. تمت تنقية هذا الزيت عبر التقطير عند Vo م عند 0.40 ملي بار للحصول على زيت لزج صافي تم تحويله إلى مادة صلبة فور 2 استقراره . 'HNMR (400.132 MHz, CDCI3) § 1.55 (s, 9H), 2.76-2.71 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 2H), 3.40 (brs, 2H), 3.72 (s, 3H), 5.31 (s, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), MS:m/z274(MH+). 7.11 (t, 1H); تم تحضير 5-(3-Methoxy-phenyl)-3-oxo-pentanenitrile » المستخدم في صورة مادة بادئة؛ Ye على النحو التالي: تمت إضافة LDA ( ؛؟ ملء؛ ٠.١148 مول) إلى (Jo Yoo) THF وتبريده حتى VA- م في جو من nitrogen ¢ وتمت إضافة Y.A) acetonitrile جمء ٠١74 مول) ببطء إلى هذا الخليط في ٠١( THF مل). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ٠١ دقائق عند VA- م قبل الإضافة السريعة لمركب ٠١( methyl 3-(3-methoxyphenyl)propanoate جم؛ء +.+0Y _مول). تم تقليب خليط التفاعل sad ٠ 30 دقيقة قبل السماح له بأن ly حتى درجة حرارة الغرفة.
تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ١ عياري من (de Ver) HCL واستخلاصه باستخدام «(Ja Yeo X Y) diethyl ether وتجفيفه (,14850) وإزالة المذيب في وسط مفرغ للحصول على
صمغ أصفر. لقد تحلل هذا الخليط ببطء وتم استخدامه على الفور في الخطوة التالية.
١6 مثال رقم
- ev - 6-Methoxy-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyridine-3-carboxamide methyl 6-methoxypyridine-3- عدا أنه تم استخدام Lad ٠ تم تحضيره بطريقة مماثلة لمثال رقم .)7 65 مجم VIA) في صورة مادة بادئة carboxylate '"H NMR (400.132 MHz, DMSO) ة 2.90 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.45 (s, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 6.83-6.81 (m, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 8.25 (dd, 1H), 8.81 (d, © 1H), 10.70 (s, 1H), 12.17 (s, 1H); MS: m/z 353 (MH+).
Jo9 ميكرو مولار)) ١( Caliper “FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة
Yo مثال رقم
N-[5-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-methylsulfonyl-benzamide : فيما عدا أنه تم استخدام VY تم تحضيرهِ بطريقة مماثلة لمثال رقم ٠ . (% YA مجم؛ AY) في صورة مادة بادئة ethyl 4-methylsulfonylbenzoate "HNMR (400.132 MHz, DMSO) 8 2.91 (s, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 6.49 (s, 1H), 6.78-6.75 (m, 1H), 6.84-6.81 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 10.96 (s, 1H), 12.23 (s, 1H); MS: m/z 400 (MH+). . LAT مولار)) 58 ١( Caliper —FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة Vo ١١ مثال رقم
N-[5-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-methyl-pyrazine-2-carboxamide
YEA
- Yee —- : فيما عدا أنه تم استخدام ١ تم تحضيره بطريقة مماثلة لمثال رقم .)7 776 مجم NY) في صورة مادة بادئة methyl S-methylpyrazine-2-carboxylateas "HNMR (400.132 MHz, DMSO) 8 2.62 (s, 3H), 2.91 (s, 4H), 3.73 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.77-20 6.75 (m, 1H), 6.85-6.80 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 12.28 (s, 1H); MS: m/z 338 (MH+). © 777 ميكرو مولار)) V) Caliper “FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ٠١7 مثال رقم
N-[5-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(prop-2-ynylamino)pyridine-2- carboxamide : فيما عدا أنه تم استخدام ١١ تم تحضيرهِ بطريقة مماثلة لمثال رقم Ve .)7 VE cane YA) فى صورة مادة بادئة 5-(prop-2-ynylamino)pyridine-2-carboxylate في مجم "HNMR (400.132 MHz, CDCI3) § 2.28 (t, 1 H), 2.96 (s, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 4.56 30 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.76-6.73 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 10.14 (s, 1H), NH missing; MS: m/z 376 (MH+). 77١ ميكرو مولار)) 1) Caliper ~FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة VO
YA مثال رقم 6-Ethylamino-N-{5-[2-(3-methoxy-phenyl)-ethyl]-2H-pyrazol-3-yl }-nicotinamide
YEA
— م ¢ Y _ تم تحضيره بطريقة مماثلة لمثال رقم ١١ فيما عدا أنه تم استخدام methyl ester ل : 6-ethylamino-nicotinic acid في صورة مادة بادئة )£8 ٠6 cana 7). (t, 3H), 2.89 (s, 4H), 3.35-3.30 (m, 2H), 3.74 (s, 1.15 ة "HNMR (400.132 MHz, DMSO) 3H), 6.46-6.42 (m, 2H), 6.77-6.75 (m, 1H), 6.82-6.81 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.20 ) 1H), (d, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 12.06 (s, 1H); MS: m/z 366 (MH+). o 7.93 النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ١( Caliper ~FGFR kinase ميكرو مولار)) 718 مثال رقم V4 4-Acetamido-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl Jbenzamide تمت إذابة aa +.Y) 5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2-tert-butyl-pyrazol-3-amine آلا ٠ ملي مول) في ١ [Us ©) pyridine / THF مل). وتمت إضافة 4-acetamidobenzoyl chloride ١.55 aaa V4) ملي مول) إلى هذا الخليط وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل. وتبخر خليط التفاعل حتى الجفاف؛ وتنقيته بواسطة كروماتوجراف عمود؛ مع إجراء الفصل التتابعي بنسبة تتراوح من صفر إلى © 7 من MeoH في DCM وتبخر للحصول على رغوة بيضاء. تمت إذابة المادة المتبقية في (Je VY) formic acid وتم تسخينها عند AY م طوال الليل. تبخر خليط Jeli حتى ٠ الجفاف وتمت 480 المنتج بواسطة عمود (SCX نتج عن إزالة المذيب مادة صلبة صفراء؛ تم سحقها باستخدام acetonitrile ساخن للحصول على مادة صلبة بيضاء. تم ترشيح المادة الصلبة وتجفيفها في وسط مفرغ V1) مجم 77)؛ MS: m/z 378 (MH+) . النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ١( Caliper “FGFR kinase ميكرو مولار)) 8 7
Yeu - - ثم تحضير 5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2-tert-butyl-pyrazol-3-amine المستخدم في صورة مادة بادئة كما تمت الإشارة إليه في مثال ٠١ مثال رقم ٠١ N-[5-[(3,5-Dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(4-methylpiperazin-1- yl)pyrazine-2-carboxamide © تمت إضافة ١ ) NaHMDS مولار من محلول في (THF 2.180 ملء ١.144 ملي مول؛ V.0 مكافئ) بالتنقيط إلى معلق خاضع للتقليب مكون من : tert-butyl 5-amino-3-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]pyrazole-1-carboxylate Yo. ) مجم؛ ا ملي مول؛ ١ مكافئ) و cane VYY) 5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrazine-2-carboxylate ٠ 010+ ملي مول؛ ٠١١ مكافئ) في THF جاف (Je Y.0) في جو من nitrogen . تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠ ٠ دقيقة؛ ثم تمت معادلته باستخدام 1111/01 مائي مشبع وتخفيفه باستخدام الماء )© مل). تم استخلاص الطور المائي باستخدام (Je A XY) ethyl acetate وتم تجفيف المستخلصات العضوية المجمعة بواسطة MgSO, وترشيحها وتبخيرها ٠. تمت 480 المادة الصلبة Yo المتبقية بواسطة HPLC التحضيري في الطور العكسي باستخدام تدرج بنسبة تتراوح من YY إلى )© / من (acetonitrile ماء يحتوي على ١ 7 من ammonium hydroxide للحصول على المنتج في صورة مادة صلبة بيضاء AA) مجم م 0 . 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 6 2.24 (s, 3H), 2.41 - 2.46 (m, 4H), 3.72 - 3.78 (m, YEA
4H), 3.75 (s, 6H), 5.08 (s, 2H), 5.84 (s, 1H), 6.44 (t, 1H), 6.59 (d, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 11.35 (s, 1H). MS: m/z 454 (MH+). 7 99 ميكرو مولار)) ١( Caliper “FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة
Spa المستخدم في » Methyl 5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrazine-2-carboxylate تم تحضير مجم ٠٠١( Methyl 5-chloropyrazine-2-carboxylate التالي: تم تسخين sail) مادة بادئة؛ على © ١ ملي مول؛ ٠074 Al ميكرو 10) I-methylpiperazine مكافئ) و ١ ملي مول؛ .."4 في DMSO مكافئ) في ١ ملي مول؛ 1.109 cane 1١( potassium carbonate 5 مكافئ) م لمدة 0 دقائق. تم صب خليط التفاعل على عمود ١7١ مفاعل يعمل بالموجات الدقيقة عند الفصل التتابعي له باستخدام 7 مولار من sha) ثم methanol وغسله ب (aa ٠ ) SCX . methanol في ammonia | ٠
Vo.) methyl 5-chloropyrazine-2-carboxylate تم تكرار التفاعل كما ورد أعلاه باستخدام مجم) في 14١( potassium carbonates (Ui ميكرو 4A) 1-methylpiperazine s « مجم) مل). ¥) DMSO تم تجميع أجزاء المنتج الناتجة من كلا التفاعلين وتبخيرها تحت ضغط منخفض للحصول على (FAY cana YAY) صلبة صفراء sale المنتج في صورة ٠ "HNMR (399.902 MHz, DMSO) 6 2.23 (s, 3H), 2.42 (t, 4H), 3.73 (t, 4H), 3.82 (s, 3H), 8.38 (d, 1H), 8.66 (d, 1H). MS: m/z 237 (MH).
YEM
١/0 - - Jie رقم YY 4-Benzamido-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl|benzamide تمت إذابة «.¥Y can +.Y) 5-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-2-tert-butyl-pyrazol-3-amine ملي مول) في (Jo ٠١( toluene وتمت إضافة ٠٠١( methyl 4-benzamidobenzoate مجم © .8.. ملي مول) ٠.8 cde ١97( AMess ملي_مول) إلى هذا الخليط. وتم تقليب خليط التفاعل طوال_ الليل. وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام (Jo V0) DCM واخماده باستخدام sodium sulfite الرطبة. وتم تقليب خليط التفاعل لمدة Ye دقيقة قبل ترشيحه وازالة المذيب في وسط مفرغ للحصول على صمغ أصفر. تمت إذابة هذا الصمغ في (Ja VY) formic acid وتسخينه عند 87 م طوال الليل. Ye تبخر خليط التفاعل حتى الجفاف وثم تمرير المنتج الناتج عبر عمود SCX + مع إجراء الفصل التتابعي بشكل مبدئي باستخدام methanol متبوعًا باستخدام ¥ عياري methanol / ammonia . وعقب إزالة المديب؛ تم الحصول على مادة صلبة صفراء تم سحقها باستخدام acetonitrile ساخن للحصول على مادة صلبة بيضاء. تم ترشيح المادة الصلبة وتجفيفها TT) مجم 7١ 7). '"H NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 2.91 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.46 (brs, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.83 (s, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.64-7.54 (m, 3H), 7.90 (d, 2H), 8.02-7.97 (m, 4H), 10.46 1° (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 12.15 (s, 1H); MS: m/z 441 (MH+), النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ١( Caliper “FGFR kinase ميكرو مولار)) ١١ 7
مثال رقم YY 6-(2-Methoxyethoxy)-N-[5-[2-(3 -methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyridine-3- carboxamide تمت إضافة : 6-Chloro-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2-tert-butyl-pyrazol-3 -yl]pyridine-3- © carboxamide )210+ جمء ١77 ملي مول) إلى أنبوب وتمت إذابته في ethanol methoxy -2 )10 مل). تمت إضافة NaH )© مجم؛ ١ ملي مول) وتم تسخين خليط التفاعل عند 60م طوال الليل. تم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف وتمريره عبر عمود SCX مع إجراء الفصل التتابعي بشكل مبدئي ٠١ باستخدام methanol متبوعًا باستخدام ؟ عياري methanol | ammonia . وتبخر المصفي حتى الجفاف. وتمت إذابة الصمغ الذي تم الحصول عليه في formic acid وتسخينه عند A+ م طوال الليل. وتبخر خليط التفاعل (Ja الجفاف وتم تمريره عبر عمود SCX مع إجراء الفصل التتابعي بشكل Jase باستخدام methanol متبوعًا باستخدام ¥ عياري methanol | ammonia . وتبخر المصفي حتى الجفاف وتمت تنقية الصمغ باستخدام HPLC في الطور العكسي (gel) باستخدام تدرج بنسبة تتراوح من ٠١ إلى 960 7 من acetonitrile في ماء يحتوي على 7١ من محلول ammonium hydroxide . وتم الحصول على المنتج في صورة مادة صلبة )19 (IY cana 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) 8 2.90 (s, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.69 -3.67 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.47 - 4.44 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.90 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 12.17 (s, 1H); MH+ 397. Ye YEA)
— Y سد وج 7 AA ميكرو مولار)) ١( Caliper “FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة : تم تحضير 6-Chloro-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl] -2-tert-butyl-pyrazol-3-yl]pyridine-3- carboxamide : باستخدام YY رقم Jha كما في Al المستخدم في صورة مادة © جم 777)؛ V1.0 Y) methyl 6-chloropyridine-3-carboxylate 'H NMR (400.132 MHz, CDCI13) 8 1.65 (s, 9H), 2.98 - 2.88 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 6.20 (brs, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.83 (d, 1H), 7. 19 (t, 1H), 7.52 -7.47 (m, 2H), 8.12 (brs, 1H), 8.83 (brs, 1H); MS: m/z 413 (MH).
Yy مثال رقم ٠١ 4-Cyano-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl] -2H-pyrazol-3-yl]benzamide : تمت إضافة tert-Butyl 5-[(4-cyanobenzoyl)amino]-3-[2-(3 -methoxyphenyl)ethyl]pyrazole-1- carboxylate مل). وتم تقليب خليط ٠١( propan-2-ol في HCL مل) 15 عياري من ©) acetonitrile إلى Vo ماء. [ methanol التفاعل طوال الليل للحصول على مادة صلبة بيضاء؛ تم ترشيحها واذابتها في
Y o \ —_ — وعند cual) ally) في وسط مفرغ يثم الحصول على مادة صلبة بيضاء ) 91 ٠٠ جم .+ TY %( ¢ 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 2.91 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), (s, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 10.95 (s, 1H), 12.24 (s, 1H); MH+ 6.83 .347 © النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ١( Caliper “FGFR kinase ميكرو مولار)) YY / ثم تحضير : tert-Butyl 5-[(4-cyanobenzoyl)amino]-3-[2-(3 -methoxyphenyl)ethyl]pyrazole-1- carboxylate المستخدم في صورة مادة بادئة على النحو التالي : ٠ تمت tert-Butyl 5-amino-3-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]pyrazole-1-carboxylate Ly )¢.+ جم؛ ٠.776 ملي مول) في 2004 )١ :# «Je 1) pyridine وتمت إضافة 4 - cyanobenzoyl chloride (لا aa oY 230+ ملي مول) إلى هذا الخليط. وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل. وتبخر خليط التفاعل حتى الجفاف للحصول على صمغ أسود تم استخدامه في الخطوة التالية دون أية تنقية أخرى. \o ثم تحضير tert-butyl 5-amino-3-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]pyrazole-1 carboxylate ¢ المستخدم في صورة مادة بادئة؛ على النحو التالي: تمت )4313 YY cpa ©) 5-[2-(3-Methoxy-phenyl)-ethyl]-2H-pyrazol-3-ylamine ملي مول) ٠ ©) 306 anhydride جم؛ء ٠١ ملي مول) في (Je Yoo) DCM وتم تقليبه طوال الليل عند YEA
Y —_ م Y _— درجة حرارة الغرفة. وتبخر خليط التفاعل حتى الجفاف وتمت إذابته في diethyl ether . والى هذا الخليط تمت إضافة iso-hexane وتمت إزالة المذيب ببطء في وسط مفرغ حتى أصبح من الممكن رؤية مادة ila . ثم خدش المحلول وتعريضه للموجات الصوتية للحصول على : AT ea ٠ 9 tert-butyl 5-amino-3-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl|pyrazole-1 -carboxylate %( © في صورة مادة صلبة بيضاء؛ 'H NMR (400.132 MHz, CDCI3) 8 7.20 (t, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.93 - 2.88 (m, 2H), 2.86 - 2.81 (m, 2H), 1.65 (s, 9H); MH+ 5.22 .318 مثال رقم Ye N-[5-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]benzene-1 A4-dicarboxamide ٠ تمت إضافة 4-Cyano-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-ylJbenzamide (مثال رقم أ cat.
Y ) (Y م ملي (Use و ٠.١ (ana 14 ) NaOH ملي مول) إلى محلول من )١ :© ede ٠١( ole / ethanol وتم تسخينه عند a Av حتى تمت ملاحظة اكتمال استهلاك المادة البادئة. VO ينبغي توخي الحذر حيث إن amide يتحلل بالماء إلى carboxylic acid . وتم استخلاص خليط التفاعل باستخدام (Ja 5. X 9 DCM ‘ وتجفيفه وازالة المذيب في وسط مفرغ للحصول على مادة صلبة بيضاء ٠ ثم سحق هذه المادة باستخدام 41 للحصول على مادة صلبة بيضاء ) Cana Ye ٠ 7)؛
Y o Y —_ — I NMR (400.132 MHz, DMSO) 8 2.90 (s, 4H), 3.75 (s, 3H), 6.42 (s, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 3H), 7.20 (t, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.16 - 8.03 (m, 3H), 10.82 (s, 1H), (s, 1H); MH+ 366. 12.18 النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ١( Caliper “FGFR kinase ميكرو مولار)) 97 7 © مثال رقم Yo N-[5-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl] -2H-pyrazol-3-yl]-4-pyrazol-1-yl-benzamide تمت إذابة 5-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-2-tert-butyl-pyrazol-3-amine (0.7 جم ؟لا.. ملي (Use في (Je ) + )toluene وتمت إضافة VVV) methyl 4-pyrazol-1-ylbenzoate مجم 4.. ملي مول) +.4Y7) AlMess مل (dse gle ٠ إلى هذا الخليط. وتم تقليب خليط ٠ التفاعل طوال Ll وتم تخفيف خليط Je lal باستخدام (Je Yo) DCM واخماده باستخدام sodium sulfite الرطبة وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ٠ دقيقة قبل ترشيحه. تمت إزالة المذيب في وسط مفرغ للحصول على صمغ أصفر. تمت إذابة هذا الصمغ في (Je VY) formic acid وتسخينه عند a AY طوال الليل. تبخر خليط التفاعل حتى الجفاف وتم ثمرير المنتج الناتج عبر «SCX dec مع إجراء الفصل التتابعي بشكل Vo مبدئي باستخدام methanol متبوعًا باستخدام ؟ عياري methanol / ammonia . وعقب إزالة المذيب؛ تم الحصول على مادة صلبة صفراء تم سحقها باستخدام acetonitrile ساخن للحصول على مادة صلبة بيضا ales ترشيح المادة الصلبة وتجفيفها ) ١١ مجم loo ( ¢
— Y o $ —_ 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) § 2.92 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.84 - 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.14 (d, 2H), 8.63 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 30 12.18 (s, 1H); MS: m/z 388 (MH). 7 AY ميكرو مولار)) ١( Caliper “FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة 76 مثال رقم © 6-Anilino-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3 -yl]pyridine-3-carboxamide : ولكن مع البدء باستخدام evo ثم تحضيره بطريقة مماثلة لمثال رقم ملي مول) للحصول على مركب + AA cana ٠ ) methyl 6-anilinopyridine-3-carboxylate 0 Yo مجم؛ Ye 1) العنوان "HNMR (400.132 MHz, DMSO) 6 2.90 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.44 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), Ve 6.87 - 6.82 (m, 3H), 6.97 (t, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.31 (t, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 12.13 (s, 1H); MH+414
Lv ميكرو مولار)) ١ ( Caliper ~FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة
YV مثال رقم 4-Methanesulfonamido-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl|benzamide Yo : ولكن مع البدء باستخدام (Yo تم تحضيره بطريقة مماثلة لمثال رقم ملي مول) للحصول على مركب ١.64 مجمء ٠ ) methyl 4-methanesulfonamidobenzoate 7)؛ 4١ مجم؛ VYO) العنوان
_ Y وج — 'HNMR (400.132 MHz, DMSO) 8 2.90 (s, 4H), 3.06 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 6.42 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.83 - 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 10.54 (s, 1H), 12.09 (vbrs, 1H);MH+416 7 AR ميكرو مولار)) V) Caliper “FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة
YA مثال رقم © 4-(Hydroxymethyl)-N-[5-[2-(3 -methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]benzamide : ثم تحضيره بطريقة مماثلة لمثال رقم ©؟؛ ولكن مع البدء باستخدام ملي مول) للحصول على مركب + AA (aaa 17 ( methyl 4-(hydroxymethyl)benzoate 7)؛ OF cana VY) العنوان 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) 5 2.90 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 4.57 (d, 2H), 5.28 (t, 1H), Ve 6.45 (s, 25 1H), 6.76 (d, 1H), 6.83 - 6.82 (m, 2H), 7.20 ) 1H), 7.41 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 10.58 (s, 1H), 12.14 (s, 1H); MH+352.
J ae ميكرو مولار)) ١ ) Caliper ~FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة
Ya مثال رقم 5-Formamido-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyridine-2- Vo carboxamide : ولكن مع البدء باستخدام Yo ثم تحضيره بطريقة مماثلة لمثال رقم
_- Y م 2 —_ مجم؛ YYY ) methyl 5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pyridine-2-carboxylate (1 7١7 cana VY) ملي مول) للحصول على مركب العنوان + AA 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) 8 2.91 (s, 4H), 3.73 (s, 3H), 6.47 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.83 - 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.13 (vbrs, 1H), 10.74 (s, 1H), 12.23 (s, 1H); MH+ 366 © 7 AY ميكرو مولار)) ١( Caliper “FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة
Y ٠ مثال رقم 4-(Dimethylsulfamoyl)-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl] -2H-pyrazol-3-yl]benzamide : ولكن مع البد ءِ باستخدام «Yo ثم تحضيره بطريقة مماظلة لمثال رقم ملي مول) للحصول على مركب + AA مجم؛ ٠8 ( methyl 4-(dimethylsulfamoyl)benzoate ٠١ مجم 40 7)؛ ١77( العنوان "HNMR (400.132 MHz, DMSO) ة 2.66 (s, 6H), 2.91 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.49 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.83 - 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 10.93 (s, 1H), 12.23 (s, 1H); MH+ 429. / AY ميكرو مولار)) ١( Caliper ~FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة V0 ؟١ مثال رقم 6-Hydroxy-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyridine-3 -carboxamide : ولكن مع البدء باستخدام Yo ثم ّ تحضيره بطريقة مماثلة لمثال رقم
_ Y 0 7 _ ملي مول) للحصول على مركب + AA (لا 4 مجمء methyl 6-hydroxypyridine-3-carboxylate 7)؛ 1١ مجم؛ YA) العنوان 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) 6 2.89 (s, 4H), 3.73 (s, 3H), 6.37 - 6.34 (m, 2H), 6.76 (d, 25 1H), 6.82 - 6.80 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 7.97 (dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 10.44 (s, 1H), 12.03 (vbrs, 1H); 1111+ 9 © / Ao ميكرو مولار)) ١( Caliper “FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة
YY مثال رقم
N-[5-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl] -6-morpholin-4-yl-pyridine-3- carboxamide : ولكن مع البد ع باستخدام Yo لمثال رقم alles ثم تحضيره بطريقة Yo ملي_مول) للحصول + AA (aaa 58 ) methyl 6-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxylate مجم؛ ا ١ +) على مركب العنوان "H NMR (400.132 MHz, DMSO) 6 2.90 (s, 4H), 3.59 - 3.57 (m, 4H), 3.71 - 3.69 (m, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.44 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.82 - 6.81 (m, 2H), 6.86 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.76 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 12.11 (s, 1H); MH+408 Vo 7 29 ميكرو مولار)) ١( Caliper ~FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة المستخدم في صورة مادة بادئة؛ methyl 6-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxylate تم تحضير على النحو التالي:
YEA)
Y OA — -_ تمت إضافة ١7.6 aa 1 ( 6-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxylic acid ملي مول) ٠٠١١ pa Vo A) potassium carbonate 3 ملي مول) إلى (Je £4) DMF وتمت إضافة MeL VO cde ١99( ملي (se إلى هذا الخليط. وتم تسخين خليط التفاعل عند ١٠م لمدة ؟ ساعات . تمت إزالة المذيب في وسط مفرغ للحصول على مادة صلبة سوداء؛ تم إخمادها باستخدام © ¥ عياري من «(Je ٠٠١( NaOH واستخلاصها باستخدام (Je ٠٠١ XT) DCM وتجفيفها (MgSO) وإزالة المذيب في وسط مفرغ للحصول على مادة صلبة بنية. تمت إذابة هذه المادة الصلبة في acetonitrile ساخن والسماح لها بأن تبرد للحصول على مادة صلبة بيضاء؛ تم ترشيحها وتكررت العملية على السائل ١ لأصلي للحصول على مركب العنوان ٠١ A) جم Teo %( ¢ 'EINMR (400.132 MHz, CDCI3) 3.65 (t, 4H), 3.81 (t, 4H), 3.87 (s, 3H), 6.53 (d, 1H), (dd, 1H), 8.80 (d, 1H); MH+ 223. ٠١ 8.04 مثال رقم YY N-[5-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(1,3-oxazol-5 -yl)benzamide تم تحضيره باستخدام طريقة مماثلة لمثال (YO ولكن مع البدء باستخدام : ١464 ؛مجم_١/7( methyl 4-(1,3-oxazol-5-yl)benzoate _ملي_مول) للحصول على مركب ٠ العنوان YA) مجم ٠١ 7)؛ (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 2.91 ة ١11 NMR (400.132 MHz, DMSO) (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 3H), 8.10 (d, 2H), 8.51 (s, 1H), 10.73 ) 1H), 6.82 (s, 1H); MH+ 389. 12.18 النسبة المثوية للتثبيط (تجربة V) Caliper -FGFR kinase ميكرو مولار)) AY 7 YEA)
— Y o a —
Ve مثال رقم
N-[5-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl] -4-(tetrazol-1-yl)benzamide : ولكن مع البدء باستخدام Yo ثم تحضيره باستخدام طريقة مماثلة لمثال ملي مول) للحصول على مركب العنوان ١4 مجم؛ ١١79( methyl 4-(tetrazol-1-yl)benzoate (% 1 ‘ada 7 ) © 'H NMR (400.132 5 MHz, DMSO) 6 2.92 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.84 - 6.82 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 8.06 (d, 2H), 8.25 (d, 2H), 10.19 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 12.22 (s, 1H); MH+ 390. 7 AT ميكرو مولار)) ١( Caliper ~FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة
Yo مثال رقم AK)
Prop-2-enyl N-[5-[[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3 -yl]carbamoyl]pyridin-2- yljcarbamate : ولكن مع البدء باستخدام (Yo تم تحضيرهِ باستخدام طريقة مماثلة لمثال ملي AN مجم ٠ A) methyl 6-(prop-2-enoxycarbonylamino)pyridine-3-carboxylate (7 VY cane YA) مول) للحصول على مركب العنوان © 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) 8 2.90 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 4.66 (d, 2H), is 5.25 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 6.02 - 5.95 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.84 - 6.80 (m, 2H),
YEA
- Yi. - 7.20 (t, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.87 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 12.17 (s, 1H); MH+ 422. / ١٠١ ميكرو مولار)) ١( Caliper “FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة المستخدم « methyl 6-(prop-2-enoxycarbonylamino)pyridine-3-carboxylate تم تحضير في مثال methyl 6-morpholin-4-ylpyridine-3-carboxylate كمادة بادئة؛ بطريقة مماثلة لتخليق © : ولكن بالبدء باستخدام YY cana ٠ ) 6-(prop-2-enoxycarbonylamino)pyridine-3-carboxylic acid carboxylate ¢(/ 7١7 جم +.Y0) ملي مول) للحصول على مركب العنوان 71 'H NMR (400.132 MHz, CDCI3) 3.93 (s, 3H), 4.75 (dt, 2H), 5.32 (dq, 1H), 5.41 (dq, 1H), 6.09-5.99 (m, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.97 (d, 1H), 9.45 (brs, 1H); MH+ ٠١ 237. 7 مثال رقم
N-[5-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(1,2,4-triazol-1 -yl)benzamide : ولكن مع البدء باستخدام Yo ثم تحضيره باستخدام طريقة مماثلة لمثال ملي مول) للحصول على مركب ١4 ane YVV) methyl 4-(1,2,4-triazol-1-yDbenzoate Yo 7)؛ 79 cane AT) العنوان
- +1١ - 'H NMR 30 (400.132 MHz, DMSO) ة 2.92 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.83 - 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 8.00 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 8.29 (s, 1H), 9.42 (s, (s. 1H); ME+ 389. 1H), 10.79 (s, 1H), 12.20 7 0 ميكرو مولار)) ١( Caliper ~FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة
TY مثال رقم ©
N-[5-[2-(3-Methoxypheny!)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-6-pyrazol-1 -yl-pyridine-3- carboxamide : ولكن مع البدء باستخدام VO تم تحضيره باستخدام طريقة مماثلة لمثال ملي مول) للحصول على ٠١4 مجم؛ VVY) methyl 6-pyrazol-1-ylpyridine-3-carboxylate ((1 54 cama 101) مركب العنوان ٠ 'H NMR (400.132 MHz, DMSO) ة 2.92 (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 6.49 (s, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.83 - 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 8.52 (4, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 12.23 (s, 1H); MH+ 389.
Lv ميكرو مولار)) V) Caliper ~FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ؛ المستخدم في صورة مادة بادئة؛ Methyl 6-pyrazol-1-ylpyridine-3-carboxylate تم تحضير Vo على النحو التالي: والى هذا الخليط تمت (Jo ٠٠١( DMA ملي مول) إلى FO. 2 can 4 ( pyrazole تمت إضافة دقائق في جو من ٠١ ملي مول). وتم تقليب خليط التفاعل لمدة TAT cpa 1.40) NaH إضافة
ls . nitrogen الأنيون الناتج تمت إضافة methyl 6-chloropyridine-3-carboxylate )0.0 77١7 aa ملي مول) وتم تسخين الخليط عند 40 م طوال الليل. وتم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف؛ وإخماده باستخدام ١ عياري من ٠٠١( NaOH مل)؛ واستخلاصه باستخدام X 3( DCM (Ja ٠ وتجفيفه (MgSO4) وإزالة المذيب في وسط مفرغ للحصول على مادة صلبة بنية اللون. © وتمت تتقية هذه المادة الصلبة عبر كروماتوجراف عمود silica مع إجراء الفصل التتابعي بنسبة تتراوح من صفر إلى Tee من diethyl ether في iso-hexane . وتم الحصول على مادة صلبة بيضاء » تمت إذابتها في iso-hexane ساخن ٠ وفور التبريد؛ تم الحصول على sale صلبة بيضاء تم ترشيحها وتجفيفها (7.7 جم (Ler ١11 NMR (400.132 MHz, CDCI3) 8 3.96 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), (dd, 1H), 8.62 (d, 1H), 9.02 (d, 1H); MH+203. ٠١ 8.40 مثال رقم YA N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-fluoro-benzamide تمت إضافة oxalyl chloride ) ؟ مولار في ٠١4١ (DCM مل Y.vo ملي مولء VY مكافئ) بالتنقيط إلى خليط مكون من ana ٠ ) 4-fluorobenzoic acid 7.90 ملي مول؛ ١مكافئ) في (Je YO) dichloromethane © عند صفر درجة مئوية يحتوي على بضع قطرات من ٠١( DMF ميكرو لترء ٠ ملي مول؛ 0+ .+ مكافئ) 5 YV) DIPEA 4 ميكرو لترء 5.75 ملي مول؛ ١.؟ مكافئ). وعقب التقليب لمدة ٠١ دقيقة عند صفر درجة مئوية؛ تمت إضافة محلول مكون من: VEY ) 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine مجمء ؟ مجم؛ ٠١١ مكافئ) في (Je ٠١ ) DCM با لتنقيط على مدار ٠١ دقيقة. ثم الإبقاء على الخليط عند صفر درجة مثوية Y EAD
Yay - - لمدة ساعتين أخريين؛ ثم تم السماح للخليط Gy of بالتدريج حتى يصل إلى درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وتم تخفيف الخليط باستخدام (Jo 50( DCM وغسله باستخدام بمحلول NaHCO; (Sle )00 مل). وتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام ٠ ( DCM مل). وتم تجميع الطبقات العضوية المجمعة وتركيزه Cg A تنقية المنتج الخام باستخدام HPLC تحضيري في الطور © العكسي باستخدام تدرج بنسبة تتراوح من ٠١0 إلى Tou من acetonitrile في ماء يحتوي على 7١ من محلول ammonium hydroxide . وتم تبخير الأجزاء المطلوبة للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة لونها بيج )° YY. مجم؛ بناتج ب "HNMR (300.132 MHz, DMSO) 5 2.87 (4H, 5),3.72 (6H, :(:6.32 (1H, 1),6.42 (2H, d).6.46 (1H, 5),7.31 (2H, 1),8.06 (2H, m),10.69 (1H, 5),12.16 (1H, 5). MS: m/z 370 (MH+) Ye النسبة المثوية للتثبيط (تجربة ١( Caliper “FGFR kinase ميكرو مولار)) 741 تم تحضير 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine + المستخدم في صورة sale بادثة؛ على النحو الموضح في تحضير المادة البادئة في مثال رقم . مثال رقم Ta N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-3-methoxy-benzamide ١ تمت إضافة 1-chloro-n,n,2-trimethylprop-1-en-1-amine ( 4 ميكرو لترء TY ملي مول؛ ٠ مكافئ) بالتنقيط إلى AY) 3-methoxybenzoic acid مجم؛ 77 ملي مول؛ ١ مكافئ) في
Yt - - (Jo 8 ) DCM عند درجة الحرارة المحيطة. وبعد التقليب عند درجة الحرارة المحيطة sad ساعة ونصف؛ تمت إضافة محلول مكون من : Y44) tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5 -dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazole-1-carboxylate مجم؛ «ov ملي مولء 4 مكافئ) AR 7 pyridine s ميكرو لترء ا ملي مولء؛ Y.vo © مكافئ) في (Je 7( DCM إلى Lis التفاعل واستمرت عملية التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ؟ ساعات أخرى. وتم بعد ذلك إضافة محلول TAT) TFA ميكرو (il 5.7 ملي مول؛ مكافئ) في (Jo "٠ ©) DCM واستمرت عملية التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة YA ساعة. وتم تركيز خليط التفاعل dang المنتج الخام بواسطة HPLC تحضيري في الطور العكسي (قاعدي) باستخدام gy من acetonitrile في ماء يحتوي على 71 من محلول ammonium hydroxide ٠ . وتم أخذ الأجزاء النظيفة وتبخيرها للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة عديمة اللون )1 ١١ مجم؛ بناتج oq 0 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 6 2.89 (4H, s), 3.73 (6H, s), 3.84 (3H, 5), 6.34-6.33 (1H, m), 6.43 (2H, d), 6.48 (1H, s), 7.12-7.10 (1H, m), 7.42-7.37 (1H, m), 7.59-7.56 (2H, m), 10.65 (1H, br.s), 12.16 (1H, br.s). MS: 5 m/z 382 (MH+). ٠ النسبة المئوية للتثبيط (تجربة V) Caliper “FGFR kinase ميكرو مولار)) 976 / ثم تحضير : tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazole-1-carboxylate المستخدم في صورة مادة بادئة؛ كما في مثال رقم 7.
- Yie - 56 مثال رقم
N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-3 -morpholin-4-yl-benzamide 3-morpholin-4-ylbenzoic acid تم تحضيره بطريقة مماثلة لمثال رقم 749 مع البدء باستخدام مجم؛ Y.0 ) ila ملي مول) للحصول على مركب العنوان في صورة مادة LAY + مجم YY. ) (LEY بناتج ©
TH NMR (399.902 MHz, DMSO) 6 2.89 (4H, s), 3.21-3.19 (4H, m), 3.73 (6H, s), 3.79- 3.76 (4H, m), 6.34-6.33 (1H, m), 6.43 (2H, d), 6.48 (1H, 5), 7.12 (1H, d), 7.35-7.31 (1H, m), 7.43 (1H, d), 7.57 (1H, s), 10.62 (1H, br.s), 12.15 (1H, br.s). MS: m/z 437 (MH+) 7 0 ميكرو مولار)) V) Caliper ~FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ١ مثال رقم Ye
N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-2-methoxy-benzamide 40.4) 2-methoxybenzoic acid تم تحضيرهِ بطريقة مماثلة لمثال رقم 79 مع البدء باستخدام مجم بناتج Yeo ) ila sala 3) ga ملي مول) للحصول على مركب العنوان في AY + مجم 011 THNMR (399.902 MHz, DMSO) ة 2.89 (4H, s), 3.73 (6H, s), 3.97 (3H, 9. 6.34-6.33 Yo (1H, m), 6.43 (2H, d), 6.49 25 (1H, s), 7.12-7.07 (1H, m), 7.21 (1H, d), 7.56-7.51 (1H, m), 7.85-7.82 (1H, m), 10.16 (1H, br.s), 12.14 (1H, br.s). MS: m/z 382 (MH+). 7 ١6 ميكرو مولار)) ١( Caliper “FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة
- yun - £Y مثال رقم
N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl] -4-(2-ethoxyethoxy)benzamide 4-(2-ethoxyethoxy)benzoic acid مع البدء باستخدام (V4 تم تحضيره بطريقة مماثلة لمثال رقم مجم؛ YY ) la ملي مول) للحصول على مركب العنوان في صورة مادة LY مجم؛ ١77 ) بناتج 6 75)؛ © "HNMR (2H, q), 3.73 (8H, s), 4.19-4.16 (1H, m), 6.34-6.32 (1H, m), 6.43 (2H, d), 6.46 (1H, s), 7.02 (2H, d), 7.98 (2H, d), 10.47 (1H, br.s), 12.11 (1H, br.s). MS: m/z 440 (MH+) 7 49 ميكرو مولار)) V) Caliper “~FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة مثال رقم ال ٠١
N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl}-1H-pyrazol-3-yl]-4-(1-piperidyl)benzamide \ Y 4)4-(1-piperidyl)benzoic acid مع البدء باستخدام FA تم تحضيره بطريقة ممائلة لمثال رقم ملي مول) للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة ) 597.5 مجم؛ بناتج LY (pas (7 4 "HNMR (399.902 MHz, DMSO) 6 1.60 (6H, s), 2.88 (4H, 5), 3.33-3.31 (6H, m), 3.73 Yo (1H, s), 6.33-6.32 (2H, m), 6.42 (1H, d), 6.45 (2H, 5), 6.94 (2H, d), 10.26 (1H, br.s), 12.07 (1H, br.s). MS:m/z435(MH+) 7 58 ميكرو مولار)) ١( Caliper —FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة
4 مثال رقم
N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-(4 -piperidylmethoxy) benzamide : ؛ مع البدء باستخدام ya ثم تحضيره بطريقة مماثلة لمثال رقم مجم؛ YVY) -]]1 -[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-piperidyl|methoxy]benzoic acid © ¢ ( Jo ملي مول) للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة ) 6 مجم بناتج LY "HNMR (399.902 MHz, DMSO) 51.72-1.67 (2H, m), 1.87-1.79 (2H, m), 2.48-2.45 (1H, m), 2.88 (4H, s), 2.98-2.94 (2H, m), 3.73 (6H, s), 3.88 (2H, d), 6.34 (1H, s), 6.46-6.42 (3H, m), 7.00 (2H, d), 7.97 (2H, d), 10.48 (1H, br.s), 12.14 (1H, br.s). MS: m/z 465 (MH+) Ya 7 ٠٠١ ميكرو مولار)) ١( Caliper ~FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة مثال رقم م
N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-piperazin-1-yl-benzamide : مع البدء باستخدام Ya ثم تحضيره بطريقة مماثلة لمثال رقم
AY eae 8 v) 4-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]benzoic acid ١ $ ( Lote مجم؛ بناتج Yoo ) ملي مول ( للحصول على مركب العنوان في صورةٌ مادة صلبة يرا NMR (399.902 MHz, DMSO) ة 2.84-2.82 (4H, m), 2.88 (4H, s), 3.21-3.15 (4H, m), 3.73 (6H, 5), 6.33 (1H, s), 6.46-6.42 (3H, m), 6.94 (2H, d), 7.89 (2H, d), 10.30 (1H, br.s), 12.09 (1H, br.s). MS: m/z 436 (MH+)
YEA
7 ٠٠١ ميكرو مولار)) V) Caliper ~FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة £1 مثال رقم
N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-6-piperazin-1 -yl-pyridine-3- carboxamide : ؛ مع البدء باستخدام Ya نِْ ثم تحضيرهٍ بطريقة مماثلة لمثال رقم 14Y ) 6-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-ylJpyridine-3-carboxylic acid va بناتج (aaa 1 ) ala ملي مول) للحصول على مركب العنوان في صورة مادة LAY + مجم ¢( "TH NMR (399.902 MHz, DMSO) 6 2.79-2.76 (4H, m), 2.88 (4H, s), 3.56-3.53 (4H, m), 3.73 (6H, s), 6.34-6.32 (1H, m), 6.45-6.42 (3H, m), 6.82 10 (1H, d), 8.10-8.07 (1H, m), ٠١ 8.73 (1H, d), 10.43 (1H, br.s), 12.12 (1H, br.s). MS: m/z 437 (MH+) / ٠٠١ ميكرو مولار)) V) Caliper “FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة £V مثال رقم
N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-(dimethylaminomethyl) benzamide yo مكافئ) بالتنقيط إلى خليط ٠١٠١ ملي مول؛ ٠.764 ميكرو لترء؛ TY) oxalyl chloride تمت إضافة ملي مول؛ ١مكافئ) في ١77 مجم VY) 4-(dimethylaminomethyl)benzoic acid مكون من يحتوي على قطرة واحدة من 0117. وعقب التقليب لمدة ساعة ونصف عند (Jo 7.0( DCM
- Ya - درجة الحرارة المحيطة؛ تمت إضافة محلول مكون من : tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]pyrazole-1-carboxylate ) 17 مجم؛ 1 مجمء ١.4 مكافئ) YY) pyridines ميكرو لترء ٠.14 ملي مول؛ 7.7٠0 مكافئ) في (de ¥ ( DCM إلى خليط التفاعل واستمرت عملية التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعتين © أخريين . تمت إضافة محلول TAL) TFA ميكرو لترء 5.17 ملي (se 8.726 مكافئ) في DCM (Je YO ) واستمرت عملية التقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة VA ساعة. تم تركيز خليط التفاعل وتنقية المنتج الخام بواسطة HPLC تحضيري في shall العكسي (قاعدي) باتسخدام تدرج acetonitrile في ماء يحتوي على LY من محلول ammonium hydroxide . وتم أخذ الأجزاء النظيفة وتبخيرها للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة عديمة اللون ) “> مجم بناتج (7 Yo Yo "HNMR (399.902 MHz, DMSO) 6 2.09 (6H, s), 2.81 (4H, s), 3.38 (2H, s), 3.65 (6H, s), 6.26-6.25 (1H, m), 6.35 (2H, d), 6.40 (1H, s), 7.31 (2H, d), 7.87 (2H, d), 10.51 (1H, 409 (MH+) br.s), 12.07 (1H, br.s). MS: m/z 7 ٠٠١ ميكرو مولار)) V) Caliper ~FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة «tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]pyrazole-1-carboxylate تم تحضير Ve .7 المستخدم في صورة المادة البادئة؛ كما في مثال رقم يرا NMR (399.902 MHz, DMSO) 81.56 (9H, s), 2.68-2.63 (2H, m), 2.80-2.75 (2H, m), 3.73 (6H, s), 5.22 (1H, s), 6.23 (2H, br.s), 6.32-6.31 (1H, m), 6.44 (2H, d). MS: m/z 370
YEA
سج 7 Y — مثال رقم EA N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl] -4-(2-hydroxyethoxy)benzamide تمت إضافة محلول NaHMDS في ١ ) THF مولارء ٠.١٠9 ملء Yo ملي مولء Y مكافئ) بالتتقيط عند درجة الحرارة المحيطة إلى خليط مكون من : ٠ ) tert-butyl-5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl[pyrazole-1-carboxylate © مجم؛ 0A + ملي مول؛ ١ مكافئ) و ١19 caae YT) methyl 4-(2-hydroxyethoxy)benzoate ملي ٠١١ se مكافئ) في (Je ١( THF وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة. ثم تم تركيزه وتنقية المنتج الخام بواسطة HPLC تحضيري في الطور العكسي (قاعدي) باستخدام تدرج acetonitrile في ماء يحتوي ٠ على ZY من محلول ammonium hydroxide . وتم أخذ الأجزاء النظيفة وتبخيرها للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة عديمة اللون cana Y4) بناتج (AVY 'HNMR (399.902 MHz, DMSO) 6 2.89 (4H, 5), 3.77-3.72 (8H, m), 4.07 (2H, 1), 4.88 (1H, 1), 6.34-6.33 (1H, m), 6.43 (2H, d), 6.46 (1H, 5), 7.01 (2H, d), 7.98 (2H, d), 10.46 (1H, br.s), 12.12 (1H, br.s). MS: m/z 412 (MH+) Yo النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ١( Caliper “FGFR kinase ميكرو مولار)) 49 7 تم تحضير tert-butyl-5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]pyrazole-1-carboxylate المستخدم في صورة مادة بادئة؛ كما في مثال رقم .+
2١ - - مثال رقم £4 4-(2-Aminopropyl)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl] benzamide تمت إضافة محلول 5 في ١( THF مولارنء ٠.83 مل +A ملي مول ٠9 ٠ مكافئ) بالتنقيط عند درجة الحرارة المحيطة إلى خليط مكون من : ٠ ) tert-butyl-5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethylpyrazole-1-carboxylate ~~ © مجم؛ 0.08 ملي مول؛ ١ مكافئ) و ١ YY) methyl 4-(2-aminopropyl)benzoate مجم؛ ١.7195 ملي مولء ٠١ مكافئ) في ١( THF مل). وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة. ثم تم تركيزه وتنقية المنتج الخام بواسطة HPLC تحضيري في الطور العكسي (قاعدي) باستخدام تدرج acetonitrile في ماء يحتوي ٠ على ZY من محلول ammonium hydroxide . وتم أخذ الأجزاء النظيفة وتبخيرها للحصول على مركب العنوان في صورة صمغ لونه أصفر شاحب ١ ٠( مجم بناتج 1 "H NMR (399.902 MHz, DMSO) 6 0.89 (3H, d), 2.53-2.47 (2H, m), 2.80 (4H, s), 3.01- (1H, m), 3.65 (6H, s), 6.25-6.24 (1H, m), 6.34 (2H, d), 6.40 (1H, 5), 7.21 (2H, d), 2.93 (2H, d), 10.47 (1H, br.s), 5 12.06 (1H, br.s). MS: m/z 409 (MH+) Yo 7.84 ٠١9 ICso «FGFRI ada ميكرو مولار. تم تحضير tert-butyl-5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]pyrazole-1-carboxylate ¢ المستخدم في صورة مادة بادئة؛ كما في مثال Yad)
YVY - - مثال رقم Oa N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-y1]-4-[(3 ,3-dimethyl-1- piperidyl)methyl]benzamide ثم تحضيره بطريقة مماثلة لمثال 695 ؛ مع البدء باستخدام : © 0602016[ 1لطاع حو( 1 نواعتت مم -1-انإطاع1صستة-3,3)]-4 cane ٠ ) methyl 0.14 ملي مول) للحصول على مركب العنوان في صورة sale صلبة عديمة اللون ) ¢¢ مجم؛ بناتج 1 %( ¢ "H NMR (399.902 MHz, DMSO) 6 0.92 (3H, s), 1.23-1.20 (2H, m), 1.59-1.52 (2H, m), (2H, m), 2.35-2.29 (2H, m), 2.89 (4H, s), 3.48 (2H, 5), 3.73 (6H, 5), 6.34-6.32 2.01-1.99 (1H, m), 6.43 (2H, d), 6.48 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.94 (2H, d), 10.57 (1H, br.s), 12.14 (1H, br.s). MS: m/z 477 (MH+) ٠١ النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ١( Caliper “FGFR kinase ميكرو مولار)) ٠٠١ 7 تم تحضير methyl 4-[(3,3-dimethyl-1 -piperidyl)methyl]benzoate ¢ المستخدم في صورة مادة بادئة؛ على النحو التالي: تمت إضافة ٠١# came ١١7١( 3,3-Dimethylpiperidine ملي مول؛ 1.0 مكافئ) دفعة واحدة إلى Lis ٠ مكون من ٠٠ ) methyl 4-(bromomethyl)benzoate مجمء؛ ١ ملي مول؛ ١ مكافئ) —MPy كربونات Y.VE) ملي مول/ ٠.476 can جم؛ ؛ ملي Jpn £ مكافئ) في MeCN )0 مل). وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة YA sad ساعة. تمت إضافة Jasa isocyanate على بوليمر ( ١ ملي مول/ جم؛ ١ ملي مول؛ ١ مكافئ) دفعة واحدة واستمر YEA)
- ١77 - وتركيز ناتج MeCN التقليب لمدة ؛ ساعات. تم ترشيح خليط التفاعل وغسل الراتتجات باستخدام ¢ 0 AY بناتج cana Yi ) الترشيح المجمع للحصول على سائل صافٍ 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 6 0.91 (6H, s), 1.22-1.19 (2H, m), 1.58-1.52 (2H, m), 1.99 (2H, s), 2.33-2.28 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.85 (3H, 5), 7.46 (2H, d), 7.92 (2H, d).
MS:m/z262(MH+) ° 51١ مثال رقم
N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]- 1 H-pyrazol-3-yl]-4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin- 1-yl]benzamide : ثم تحضيره بطريقة مماثلة لمثال 4 ؛ ؛ مع البدء باستخدام ملي مول) ١.19 مجمء VAY ) methyl 4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]benzoate Ye ¢ 0 ¢ مجم بناتج ١١ ) للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة عديمة اللون 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) ة 2.45 (2H, t), 2.58-2.55 (4H, m), 2.88 (4H, s), 3.29- (2H, 3.26 (4H, m), 3.58-3.53 (2H, m), 3.73 (6H, s), 4.42 (1H, 1), 6.34-6.32 (1H, m), 6.42 (1H, brs). MS: m/z d), 6.45 (1H, s), 6.96 (2H, ,له 7.90 (2H, d), 10.30 (1H, br.s), 12.08 480 (MH+) Vo 7 ٠٠١ ميكرو مولار)) V) Caliper “FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة المستخدم في صورة مادة methyl 4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]benzoate تم تحضير بادئة؛ على النحو التالي: ال
Yv¢ - - تمت إضافة محلول من Y) trimethylsilyldiazomethane مولار في ٠.6 «Je ٠١١ » hexanes ملي مولء؛ ٠.7 مكافئ) بالتنقيط إلى 4-(4-[2-hydroxyethyl]piperazin-1-yl)benzoic acid care 50( ¥ ملي ١ (se مكافئ) في (Je V£) toluene وامصمعطاء« )£ (Je عند درجة الحرارة المحيطة. وتم السماح بتقليب خليط التفاعل sad © ساعات؛ وتمت إزالة المذيب تحت © ضغط منخفض وتجفيف المادة المتبقية تحت ضغط منخفض للحصول على : methyl 4-(2-bromoethoxy)benzoate في صورة مادة صلبة لونها أصفر ane VEY) ald بناتج 15 7). MS: m/z 265 (MH+) مثال رقم OY 4-[(7-Cyano-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)methyl]-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl) ٠١ ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]benzamide تم تحضيرهٍ بطريقة مماثلة لمثال 49؛ مع البدء باستخدام : 7١ ) methyl 4-[(7-cyano-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)methyl|benzoate مجم؛ 4 ملي مول) للحصول على مركب العنوان في صورة صمغ لونه أصفر شاحب )£0 مجم؛ ٠ بناتج 15 7)؛ "TH NMR (399.902 MHz, DMSO) 5 2.67-2.64 (2H, m), 2.81 (4H, s), 2.86-2.83 (2H, m), (2H, s), 3.67-3.64 (8H, m), 6.26-6.24 (1H, m), 6.35 (2H, d), 6.41 (1H, s), 7.26 (1H, 3.54 d), 7.39 (2H, d), 7.51-7.47 (2H, m), 7.91 (2H, d), 10.53 (1H, br.s), 12.07 (1H, br.s). MS: m/z 522 (MH+) Yo النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ١( Caliper ~FGFR kinase ميكرو مولار)) AY 7
Yve - - ثم تحضير : methyl 4-[(7-cyano-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)methyl]benzoate المستخدم في Spa ala بادئة؛ على النحو التالي: تمت إضافة YAY) 1,2,34-tetrahydroisoquinoline-7-carbonitrile hydrochloride مجم ٠١# © ملي مول؛ ٠. مكافئ) دفعة واحدة إلى خليط مكون من methyl 4-(bromomethyl)benzoate Yv. ) مجم؛ ١ ملي مولء ١ مكافئ) —MP كربونات ) ا ملي مول/ جم؛ 32 ملي مولء 2 مكافئ) في MeCN )© مل). وتم تقليب خليط Je lal) عند درجة الحرارة المحيطة لمدة VA ساعة. Cu إضافة isocyanate محمل على بوليمر ) ١ ملي مول/ جم؛ ١ ملي مول ١ مكافئ) دفعة واحدة واستمر التقليب لمدة ؛ ساعات. تم ترشيح خليط التفاعل وغسل الراتنجات باستخدام MeCN ٠ وتركيز ناتج الترشيح المجمع للحصول على زيت لونه أصفر شاحب تم تحويله إلى مادة صلبة فور استقراره طوال الليل cane YAY) بناتج 45 7)؛ (2H, m), 2.89-2.82 (2H, m), 3.53 (2H, s), 2.70-2.63 ة 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) (2H, s), 3.78 (3H, s), 7.25 (1H, d), 7.51-7.38 (4H, m), 7.89-7.86 (2H, m). MS: m/z 3.68 (MH+) 307 Yo مثال رقم oy N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-[ (3-fluoro-1-piperidyl) methyl]benzamide تمت إضافة محلول 5 في ١ ) THF مولارء ١.85 ملء AT + ملي مول؛ ٠.5 مكافئ) بالتتقيط عند درجة الحرارة المحيطة إلى خليط من :
- Yvi- مجم؛ ٠ ) tert-butyl-5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyljpyrazole- 1-carboxylate
VV£) methyl 4-[(3-fluoro-1-piperidyl)methyl]benzoate مكافئ) و ١ مول؛ Le _ 4 وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة (Je ١( THF مكافئ) في ٠.١ ملي مولء؛ ١19 مجم؛ الحرارة المحيطة لمدة ساعتين. وبعد ذلك تم تركيز خليط التفاعل وتتقية المنتج الخام بواسطة في ماء يحتوي على acetonitrile تحضيري في الطور العكسي (حمضي) باستخدام تدرج HPLC © وتم أخذ الأجزاء النظيفة وتبخيرها. وتمت إذابة المادة المتبقية في خليط من TFA من 7 0١ ملي 7.74 can) can [se ملي YoY) و10 كربونات (Je £) ١ :“ بنسبة MeCN :DCM مول). تم تقليب الخليط لمدة ؛ ساعات؛ وترشيحه وتبخير ناتج الترشيح للحصول على مركب شاحب )£7 مجم بناتج 16 7)؛ ial العنوان في صورة صمغ لونه 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 5 1.46-1.34 (2H, m), 1.82-1.61 (2H, m), 2.36-2.28 (2H, ٠١ m), 2.66-2.56 (2H, m), 2.81 (4H, s), 3.50 (2H, s), 3.65 (6H, s), 4.66-4.47 (1H, m), 6.26- 6.24 (1H, m), 6.35 (2H, d), 6.40 (1H, s), 7.32 (2H, d), 7.88 (2H, d), 10.51 (1H, br.s), 12.07 (1H, br.s). MS:m/z467(MH+) 7 ٠٠١ ميكرو مولار)) V) Caliper “FGFR kinase النسبة المثوية للتثبيط (تجربة المستخدم في صورة مادة ¢ methyl 4-[(3-fluoro-1-piperidy)methyllbenzoate تحضير & © بادئة؛ على النحو التالي: مجم؛ 1.0 ملي مول» 1.0 مكافئ) دفعة YY +) 3-fluoropiperidine hydrochloride تمت إضافة ١ ملي مول؛ ٠.9 مجم؛ 77١( methyl 4-(bromomethyl)benzoate واحدة إلى خليط مكون من
MeCN ؛ ملي مول؛ ؛ مكافئ) في can 1.87 can ملي مول/ Y.VE) مكافئ) و140- كربونات ساعة. وتمت إضافة VA مل). وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ©( Ye
YEA
- YVV - مكافئ) دفعة واحدة ١٠ ملي مول ١ » جم ١ » ملي مول/ جم ١ ) محمل على بوليمر isocyanate
MeCN تم ترشيح خليط التفاعل وغسل الراتتجات باستخدام ٠ ساعات § sad واستمر التقليب
JA ا مجم؛ بناتج sla وتركيز ناتج الترشيح المجمع للحصول على زيت "TH NMR (399.902 MHz, DMSO) 5 1.59-1.42 (2H, m), 1.90-1.67 (2H, m), 2.42-2.36 (2H, m), 2.73-2.63 (2H, m), 3.59 (2H, s), 3.86 (3H, s), 4.73-4.56 (1H, m), 7.46 (2H, d), ° 7.93 (2H, d). 10 MS:m/z252(MH+) «tert-butyl-5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]pyrazole-1-carboxylate تم تحضير ١ المستخدم في صورة مادة بادئة؛ كما في مثال رقم ot مثال رقم
N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-(2-morpholin-4- ٠١ ylethoxy)benzamide : مع البدء باستخدام + oy ثم تحضيره بطريقة مماثلة لمثال ملي مول) للحصول على ١.194 مجم VA ¥) methyl 4-(2-morpholin-4-ylethoxy)benzoate ¢ ( 7 بناتج ملا (ana AR ) ald لونه أصفر faa مركب العنوان في صورة "HNMR (399.902 MHz, CDCI3) 5 2.59-2.57 (4H, m), 2.81 (2H, t), 2.99-2.90 (4H, m), Vo 3.75-3.72 (4H, m), 3.77 (6H, s), 4.14 (2H, t), 6.36-6.32 (4H, m), 6.67 (1H, br.s), 6.96 (2H, d), 7.83 (2H, d), 8.53 (1H, br.s). MS: m/z 481 (MH+) / ٠٠١ ميكرو مولار)) V) Caliper ~FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة
YEA
YVA - - تم تحضير Methyl 4-(2-morpholin-4-ylethoxy)benzoate ¢ المستخدم في صورة المادة البادئة؛ على النحو التالي: تمت إضافة MP - كربونات ) .أ ملي مول/ V.¢0 (ana 54 (ax ملي مول « ٠. مكافئ) إلى YOu) methyl 4-(2-bromoethoxy)benzoate مجم؛ ١.97 ملي مول؛ ١ مكافئ)؛ وتم شحن q 9 morpholine © ميكرو لتر Yoel ملي مول » ٠.١ مكافئ)؛ 4 ١ ) sodium iodide مجم؛ ١ ملي مولء © ٠.١ مكافئ) ; (Ja 2 ) MeCN إلى وعاء مفاعل يعمل بالموجات الدقيقة وتم تسخين خليط التفاعل حتى ١7١٠م في مفاعل يعمل بالموجات الدقيقة لمدة ٠١ دقائق. وتم تحويل خليط التفاعل إلى خرطوشة «SCX-2 مع إجراء الفصل التتابعي باستخدام le sie MeOH باستخدام 79 عياري من ammonia في محلول 17. وتم تجميع الأجزاء الأخيرة وتبخيرها للحصول على ٠ زيت صافٍ تم تحويله إلى مادة صلبة فور استقراره إلى sale صلبة لونها أصفر شاحب )161 Fee) بناتج ov 0 . 'H NMR (400.132 MHz, CDCI3) § 2.59-2.57 (4H, m), 2.82 (2H, t), 3.74-3.72 (4H, m), (3H, s), 4.16 (2H, 1), 6.93-6.91 (2H, m), 7.99-7.97 (2H, m). MS: m/z 266 (MH+) 3.88 مثال رقم 00 4-[2-(4,4-Difluoro-1-piperidyl)ethoxy]-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H- Yo pyrazol-3-yl]benzamide تم تحضيره بطريقة مماثلة لمثال (oF مع البدء باستخدام : Vt) methyl 4-[2-(4,4-difluoro-1-piperidyl)ethoxy]benzoate مجم؛ +.Y0 مول) للحصول على مركب العنوان في صورة صمغ صافٍ ) 5 مجم؛ بناتج AIRY ( ¢
- Yve -
TH NMR (399.902 MHz, CDCI3) ة 2.06-1.96 (4H, m), 2.70-2.67 (4H, m), 10 2.88-2.85 (2H, m), 2.97-2.92 (4H, m), 3.77-3.76 (8H, m), 4.12 (2H, 1), 6.33-6.32 (2H, m), 6.35- 6.35 (2H, m), 6.65 (1H, br.s), 6.95 (2H, d), 7.83 (2H, d), 8.59 (1H, s). MS: m/z 515 (MH+) ميكرو مولار. a ICs «FGFR1 خلية © تم تحضير methyl 4-[2-(4,4-difluoro-1-piperidyl)ethoxy]benzoate ¢ المستخدم في صورة مادة بادئة؛ على النحو التالي: تمت إضافة MP - كربونات (6ا١7 ملي مول/ جم؛ © ٠ مجم؛ Y.YA ملي مول؛ Y.o مكافئ) إلى ٠.75 cana YO) methyl 4-(2-bromoethoxy)benzoate ملي مول»؛ ١ مكافئ)؛ ٠ وتم شحن YY) 44-difluoropiperidine hydrochloride ميكرو ٠.49 «il ملي مول؛ ٠١١ مكافئ)» 5 ٠١47 cane YAY) sodium iodide ملي مولء ٠.١5 مكافئ) 5 (eV) MeCN إلى وعاء مفاعل يعمل بالموجات الدقيقة وتم تسخين خليط التفاعل حتى ١7١٠م في مفاعل يعمل بالموجات الدقيقة لمدة ٠١ دقائق. وتم تحويل خليط التفاعل إلى خرطوشة SCX-2 مع shal الفصل التتابعي باستخدام MeOH متبوعًا باستخدام V.0 عياري من ammonia 4 محلول MeOH Yo وتم تجميع ا لأجزاء J لأخيرة وتبخيرها للحصول على مادة صلبة عديمة اللون ) Yet مجم؛ .)7 Yo بناتج 'H NMR (400.132 MHz, CDCI3) 5 2.08-1.98 (4H, m), 2.74-2.71 (4H, m), 2.90 (2H, t), 3.89 (3H, 5), 4.16 (2H, 1), 6.93-6.91 (2H, m), 8.00-7.98 (2H, m). MS: m/z 300 (MH+)
YEA
دي Y A _— مثال رقم ol N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-(2-morpholin-4- ylethyl)benzamide ثم تحضيره بطريقة مماثلة لمثال ؟ © مع البدء باستخدام : ١719 aaa ١77 ) methyl 4-(2-morpholin-4-ylethyl)benzoate © ملي مول) للحصول على مركب العنوان في صورة صمغ sla ) 1 مجم؛ بناتج Yo. %( ¢ HNMR (399.902 MHz, DMSO) 5 2.37-2.35 (4H, m), 2.49-2.45 (2H, m), 2.73 (2H, 1), (4H, s), 3.50 (4H, t), 3.65 (6H, s), 6.26-6.24 (1H, m), 6.34 (2H, d), 6.40 (1H, s), 2.80 (2H, d), 7.83 (2H, d), 10.47 (1H, br.s), 12.06 (1H, br.s). MS: m/z 465 (MH+) 7.26 ٠ النسبة المئوية للتثبيط (تجربة V) Caliper ~FGFR kinase ميكرو مولار)) ٠٠١ / تم تحضير 4-(2-Morpholin-4-ylethyl)benzoic acid المستخدم في صورة مادة Ab على النحو التالي: تمت إضافة محلول من Y) trimethylsilyldiazomethane مولار في ٠١١ ¢ hexanes مل ٠.١١ ملي مول ٠.١ مكافئ) بالتنقيط إلى 4-(2-Morpholin-4-ylethyl)benzoic acid )£09 مجم ١ VO ملي ١ «dso مكافئ) في (Je V€) toluene وامصقطاء” )£ (Je عند درجة الحرارة المحيطة. وتم السماح بتقليب خليط التفاعل لمدة © ساعات؛ وتمت إزالة المذيب تحت ضغط منخفض وتجفيف المادة المتبقية تحت ضغط منخفض للحصول على : YEA)
YAN - - methyl 4-(2-bromoethoxy)benzoate في صورة مادة صلبة لونها أصفر شاحب £AY) مجم؛ بناتج ٠٠١ 1). (2H, t), 3.76 (2H, 0. 3.83 (3H, s), 7.42 (2H, d), 3.20 ة TH NMR (399.902 MHz, DMSO) (2H, d). 7.89 © تمت إضافة MP - كربونات ) Y.V¢ ملي مول/ جم؛ YV. مجم؛ كأ ملي مولء؛ +L مكافئ) إلى Yoo) methyl 4-(2-bromoethoxy)benzoate مجم؛ ٠١7 ملي مول؛ ١ مكافئ)؛ وتم شحن Y ) morpholine .. ميكرو لترء ٠.7 ملي مولء؛ ٠١١ مكافئ)؛ V4 9 sodium iodide مجم؛ 4 ملي مول؛ ٠.١ مكافئ) (Je 1) MeCN إلى وعاء مفاعل يعمل بالموجات الدقيقة وتم تسخين خليط التفاعل حتى ١7١٠م في مفاعل يعمل بالموجات الدقيقة لمدة ٠١ دقائق. وتم تحويل ٠ خليط التفاعل إلى خرطوشة 580762؛ مع إجراء الفصل التتابعي باستخدام MeOH متبوعًا باستخدام 8.؟ عياري من ammonia 4 محلول MeOH وتم تجميع الأجزاء الأخيرة وتبخيرها للحصول على مادة صلبة لونها أصفر شاحب VY) مجم بناتج (LOY (4H, m), 2.64-2.60 (2H, m), 2.88-2.84 2.53-2.51 § (03ط NMR (399.902 MHz, يرا (2H,m), 3.75-3.72 (4H, m), 3.90 (3H, s), 7.28-7.26 (2H, m), 7.97-7.94 (2H, m). MS: m/z (MH+) yo 250 مثال رقم OV N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl}-1H-pyrazol-3-yl]-4-[ (methyl-(oxolan-2- ylmethyl)amino)methyl]benzamide تم تحضيره بطريقة مماظلة لمثال oy + مع البدء باستخدام :
- YAY - _ملي 19 eae ١ ) methyl 4-[(methyl-(oxolan-2-ylmethyl)amino)methyl]benzoate ¢ ( LY مجم؛ بناتج 54 ) sla مول) للحصول على مركب العنوان في صورة صمغ ١111111 (399.902 MHz, DMSO) 8 1.56-1.42 (1H, m), 1.81-1.74 (2H, m), 1.98-1.90 (1H, m), 2.20 (3H, s), 2.44 (2H, d), 3.31 (4H, s), 3.66-3.59 (3H, m), 3.73 (6H, s), 4.01-3.94 (2H, m), 6.34-6.33 (1H, m), 6.43 (2H, d), 6.48 (1H, 5), 7.40 (2H, ,له 7.95 (2H, d), 10.58 © (1H, br.s), 12.15 (1H, br.s). MS: m/z 479 (MH+) / ٠٠١ ميكرو مولار)) V) Caliper “FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ؛ المستخدم في Methyl 4-[(methyl-(oxolan-2-ylmethyl)amino)methyl]benzoate تم تحضير صورة مادة بادئة؛ على النحو التالي: ؟ مكافئ) إلى (se جم؛ ؛ ملي VEE can ملي مول/ Y.VE) كربونات - MP تمت إضافة ٠ مكافئ)؛ و ١ ؟ ملي مول؛ cane ٠٠١( methyl 4-(bromomethyl)benzoate
V+) MeCN مكافئ) ١ ملي مول؛ Y cana YY) N-methyl-1-(oxolan-2-yl)methanamine ساعة ثم تم تحويله VA مل). وتم السماح بتقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ٠.25 متبوعًا باستخدام MeOH مع إجراء الفصل التتابعي له باستخدام SCX-2 إلى خرطوشة sale في محلول 146011. تم تجميع الأجزاء الأخيرة وتبخيرها للحصول على ammonia من gle ٠ (% 1¢ مجم؛ بناتج Yo 0) ald صلبة لونها أصفر "HNMR (399.902 MHz, CDCI3) § 1.54-1.47 (1H, m), 1.87-1.80 (2H, m), 2.01-1.93 (1H, m), 10 2.28 (3H, s), 2.46-2.42 (1H, m), 2.55-2.50 (1H, m), 3.68-3.57 (2H, m), 3.76-3.71
YEA)
- YAY - (1H, m), 3.87-3.81 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.08-4.01 (1H, m), 7.41 (2H, d), 7.98 (2H, d).
MS: m/z 264 (MH+) oA مثال رقم
N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-(4-piperidyl)benzamide : مع البدء باستخدام OF تم تحضيره بطريقة مماثلة لمثال مجمء 0.14 ملي مول) للحصول على IVT ) methyl 4-(4-piperidyl)benzoate hydrochloride © ¢ ( / مجم؛ بناتج ١ ) «ald لونه أصفر faa مركب العنوان في صورة
TH NMR (399.902 MHz, DMSO) § 1.69-1.57 (2H, m), 1.84-1.76 (2H, m), 2.76-2.68 (2H, m), 2.93 (4H, s), 3.17-3.12 (2H, m), 3.77-3.76 (7H, m), 6.38-6.37 (1H, m), 6.47 (2H, d), 6.53 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.98 (2H, d), 10.61 (1H, s), 12.20 (1H, s). MS: m/z 435 Ve % ٠٠١ ميكرو مولار)) V) Caliper —FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة 54 مثال رقم
N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-dimethylamino-benzamide } + ¥) 4-dimethylaminobenzoic acid مع البدء باستخدام V4 تم تحضيره بطريقة مماثلة لمثال 1y بناتج (ada ١ ) ila ملي مول ( للحصول على مركب العنوان في صورة مادة AY 6 مجم ١ ؟ YEA
YAS - - 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) & 2.87 (4H, s), 3.00 (6H, s), 3.73 (6H, s), 6.33-6.32 (1H, m), 6.42 (2H, d), 6.45 (1H, s), 6.72 (2H, d), 7.89 (2H, d), 10.21 (1H, brs), 12.06 (1H, br.s). MS: m/z 395 (MH+) النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ١( Caliper “FGFR kinase ميكرو مولار)) 19 7% © مثال رقم ٠ 1 N-[5-]2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-5-piperazin-1-yl-thiophene-2- carboxamide (2,2,2-trifluoroacetic acid salt) تمت إذابة : 5-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]thiophene-2-carboxylic acid VOL) ٠١ مجم؛ ملي مول) في 7 جاف ٠١( مل) في جو من nitrogen ¢ وتمت إضافة : VVV) I-chloro-N,N,2-trimethyl-prop-1-en-1-amine ميكرو A « ملي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7.5 ساعة. تمت إضافة : VV) tert-butyl-5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]pyrazole-1-carboxylate مجم ملي مول) 5 pyridine )£ ميكرو i ملي مول) وتم تسخين خليط التفاعل حتى 15م لمدة VA Vo ساعة. وتم بعد ذلك تبريد خليط التفاعل حتى درجة حرارة الغرفة واضافة ؛ مولار من HCl في <a Y) dioxane ¥ ملي مول). وتم تقليب الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ وتبخيره وتنقية المادة المتبقية بواسطة HPLC تحضيري حمضي ؛ مع إجراء الفصل التتابعي Zo من Y¢ إلى 777 من MeCN في 70.1 من TFA في ماء. وتم أخذ الأجزاء النظيفة وتبخيرها للحصول
Y A oo — — على مركب العنوان في صورة مادة صلبة لونها أخضر شاحب YA.
Y) مجم ١١ %( ¢ "HNMR (399.902 MHz, DMSO) 6 2.79 (s, 4H), 3.21 (s, 4H), 3.34 (s, 4H), 3.64 (s, 6H), (m, 5H), 7.77 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.37 (s, 1H) MS: is m/z = 442(MH+) 6.29 النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ١( Caliper “FGFR kinase ميكرو مولار)) ٠٠١ % 8 تم تحضير ع1:82016-1-08:00<121زم[ الإطاء( ا لبصعطامربي«مطاء 5-0110 3)-2]-3-مستتصع- 1-5 بجنا -ا1ع)) المستخدم في صورة المادة البادئة؛ كما في مثال رقم ؟. ثم تحضير : 5-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]thiophene-2-carboxylic acid ¢ المستخدم في صورة المادة البادئة؛ على النحو التالي: ٠ تمت إضافة محلول من Y.0V) tert-butyl 4-(5-formylthien-2-yl)piperazine-1-carboxylate 8.5٠ can ملي مول) في (Je AO) ethanol دفعة واحدة إلى محلول من نيترات الفضة (1) Vo) جم؛ 5 ملي مول) AY) sodium hydroxide جم؛ ١١١ ملي مول) في Ao) cla مل). تم تقليب هذا الخليط وتسخينه عند 10 م لمدة YY ساعة. وتم تبريد الخليط بواسطة إضافة الثلج ثم ترشيحه لإزالة أملاح الفضة. وتم تبخير ناتج الترشيح بعناية لإزالة ethanol ثم تم ترشيح المحلول ٠ المائي الناتج مرة أخرى عبر حشوة من الألياف الزجاجية لإزالة sald) المقطرنة. وتم تخفيف ناتج الترشيح بعد ذلك بالماء للوصول إلى حجم إجمالي بقيمة ٠ مل ثم ثم تحويله إلى حمض حتى الرقم الهيدروجيني pH © باستخدام acetic acid . وتم فصل ناتج الترسيب بالترشيح؛ وغسله بالماء ثم تم تجفيفه في فرن يعمل تحت ضغط منخفض عند £0 م طوال الليل للحصول على : YEA
YA - - 5-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin- 1-ylJthiophene-2-carboxylic acid YAR) جم (VY (9H, 5), 3.18 (4H, m), 3.45 (4H, m), 6.20 (1H, 1.41 ة 'INMR (399.9 MHz, DMSO-dg) d), 7.43 (1H, d) MS:m/z313(MH+) © تم تحضير tert-Butyl 4-(S-formylthien-2-yl)piperazine-1-carboxylate ¢ المستخدم في صورة مادة بادئة؛ على النحو التالي: تم تقليب خليط من ٠١ can Y.AY) 5-bromothiophene-2-carboxaldehyde ملي مول)»؛ و tert-butyl piperazine-1-carboxylate (1.؛ جم؛ YY ملي مول)؛ و V) N-ethyl-N, N-diisopropylamine مل» 50 ملي (Je ©) dimethylsulphoxide y (Use عند ٠ ال م في جو من nitrogen لمدة YA ساعة. وتم تقسيم الخليط المبرد بين ethyl acetate والماء. وتم غسل المواد العضوية بالماء ومحلول ملحي وتجفيفها بواسطة A magnesium sulphate تبخيرها. وتمت تنقية المادة الصلبة الناتجة ذات اللون الأحمر الغامق بواسطة كروماتوجراف عمود silica ¢ مع إجراء الفصل التتابعي باستخدام dichloromethane متبوعًا باستخدام ethyl acetate / (ZV 0) dichloromethane للحصول على : £.Y) tert-butyl 4-(5-formylthien-2-yl)piperazine-1-carboxylate ٠ جم (VY "HNMR (399.9 MHz, DMSO-dg) 1.41 (9H, s), 3.34 (4H, m), 3.47 (4H, m), 6.36 (1H, d),7.70 (1H, d), 9.49 (1H, 5) MS:m/z297(MH-+) مثال رقم "١ YEA)
YAY - - Methyl 6-[[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl|carbamoyl]pyridine-3- carboxylate تمت إضافة V.0A can +. YAO) 5-methoxycarbonylpyridine-2-carboxylic acid ملي (Use إلى DCM )£4 مل)؛ والى هذا الخليط تمت إضافة كلوريد الأوكسايل )110+ مل؛ ٠.560 ملي مول) وبضع قطرات من DMF لا مائي. وتم تقليب خليط التفاعل لمدة 7٠ دقيقة قبل إضافة : (ax 6 ) tert-butyl 5-amino-3-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl|pyrazole-1-carboxylate ٠.58 8 ملي مول) Y) pyridines مل). وتم تقليب خليط التفاعل طوال الليل. وتم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف للحصول على صمغ. وتمت إضافة formic acid إلى هذا الصمغ. وتم تقليب خليط التفاعل sad ساعة قبل تبخيره Ja الجفاف. وتم إخماد الصمغ الناتج باستخدام potassium carbonate المشبعة Yo) مل)؛ واستخلاصه باستخدام ٠ XT) DCM 5 مل)؛ وتجفيفه (MgSOy) وتمت All) المذيب في وسط مفرغ لإنتاج صمغ لزج. نتج عن Gaull Lee ب acetonitrile ٠ الحصول على المنتج المطلوب في صورة مادة صلبة لونها أصفر بعض الشيء VE) مجم؛ § %( . (s, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.50 (s, 1H), 2.92 ة '"H NMR (400.132 MHz, DMSO) (d, 1H), 6.83 - 6.82 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.17 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 12.31 (s, 1H); MH+ 381. 10.38 النسبة المئوية للتثبيط (تجربة V) Caliper ~FGFR kinase ميكرو مولار)) ١6 / © تم تحضير : tert-butyl 5-amino-3-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]pyrazole-1-carboxylate المستخدم في صورة مادة بادئة؛ كما في مثال رقم YY
YAA - - تم تحضير 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)benzoyl chloride ¢ المستخدم في صورة مادة بادئة؛ على النحو التالي: إلى معلق من Y.YV cane 04+) 4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoic acid ملي ١ «dss مكافئ) في 1014 (Jeo Yo) تمت إضافة DMF (قطرة واحدة) متبوعًا بإضافة oxalyl chloride 7١9( © ميكرو il 7.50 ملي مول؛ ٠١١ مكافئ) بالتنقيط. تم السماح بتقليب الخليط لمدة VA ساعة بعدها تم تركيز الخليط حتى الجفاف وأخذه إلى المرحلة التالية دون إجراء أية عملية تنقية أو تصنيف أخرى. مثال رقم TY 6-Chloro-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl|pyridine-3-carboxamide ٠ تمت إذابة VYY) 6-Bromopyridine-3-carboxylic acid مجمء ١.87 ملي مول» ٠.١ مكافئ) في (Je ©) DCM وتمت إضافة VY) oxalyl chloride ميكرو لترء ١78 ملي مول؛ VY مكافئ) بالتنقيط متبوعًا بقطرة من DMF وتم تقليب خليط التفاعل sad ساعة في درجة الحرارة المحيطة؛ ثم تمت إضافة ٠.84 «Ja ١( N,N-diethylethanamine ملي «ga ؟ مكافئ) متبوعًا بإضافة ٠٠١( rt-butyl 5-amino-3-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]pyrazole-1-carboxylate VO مجمء؛ TY + ملي مول؛ ١ مكافئ). وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين؛ ثم تم تخفيفه باستخدام 4 وغسله بالماء ومحلول ملحي وتجفيفه (,14850) وترشيحه وتبخيره للحصول على مركب خام محمي بمجموعة 308 في صورة صمغ أصفر. تمت إذابة الصمغ في (Je ©) 2-propanol وتمت إضافة محلول من + مولار من HCI في 2-propanol )£ مل). تم تقليب المحلول عند درجة الحرارة المحيطة طوال الليل وتم تبخيره بعد ذلك Ja الجفاف وتحميله على -SCX-2 ages وتم Yo غسل العمود ب methanol واجراء الفصل التتابعي للمنتج باستخدام ١ عياري من ammonia في
YAS - - methanol للحصول على مادة صلبة برتقالية. ونتج عن عملية السحق باستخدام حجم صغير من methanol الحصول على : 6-chloro-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyridine-3-carboxamide Ya ) مجم؛ Vv %( في صورة مادة صلبة بيضاء . "HNMR (400.13MHz, DMSO) § 2.89 (4H, s), 3.74 (3H, s), 6.46 (1H, s), 6.75 (1H, m), 2 (2H, m), 7.20 (1H, t), 7.65 (1H, d), 8.35 (1H, m), 8.95 (1H, d), 10.99 (1H, s), 12.23 6.81 (1H, s) MS m/z 357 (MH+) النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ١( Caliper ~FGFR kinase ميكرو مولار)) YY / تم تحضير tert-Butyl 5-amino-3-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]pyrazole-1-carboxylate ¢ Yo المستخدم في صورة مادة بادئة؛ كما هو محدد في مثال رقم JY مثال رقم 17 6-Cyano-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyridine-3-carboxamide تم تحضيره بطريقة مماثلة لتلك الموضحة في مثال TY فيما عدا أنه قد تم البدء باستخدام : VYY) 6-cyanopyridine-3-carboxylic acid مجم AY + ملي مولء ٠.١7 مكافئ) في صورة © مادة بادئة. وبعد التنقية باستخدام عمود SCX تمت تنقية المادة مرة أخرى بواسطة HPLC تحضيري في الطور العكسي (قاعدي) باستخدام تدرج من Vo إلى 7560 من acetonitrile في ماء يحتوي على 7١ من محلول ammonium hydroxide . تم أخذ الأجزاء النظيفة وتبخيرها للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة لونها أصفر شاحب 0A) مجم؛ بناتج (ITV
- Yq. -
THNMR (400.13MHz, DMSO) § 2.9 (4H, s), 3.74 (3H, s), 6.48 (1H, 5), 6.75 (1H, m), 6.8 (2H, m), 7.2 (1H, t), 8.15 (1H, d), 8.52 (1H, m), 9.22 (1H, d), 11.19 (1H, s), 12.26 (1H, s) MS m/z 348 (MH+)
LYE ميكرو مولار)) ١( Caliper “FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ٠6 مثال رقم © 4-Hydroxy-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyridine-2-carboxamide 4- عدا أنه قد تم البدء باستخدام Led تم تحضيره بطريقة مماثلة لتلك الموضحة في مثال 17؛ مكافئ) في صورة ٠.١ «ge ملي AY مجم ١١ 4( hydroxypyridine-2-carboxylic acid
HPLC تمت تنقية المادة مرة أخرى بواسطة SCX مادة بادئة. وبعد التنقية باستخدام عمود في ماء acetonitrile من 78 ٠ إلى ١0 تحضيري في الطور العكسي (قاعدي) باستخدام تدرج من ٠ وتم أخذ الأجزاء النظيفة وتبخيرها للحصول . ammonium hydroxide يحتوي على 71 من محلول ¢ (% © مجم؛ بناتج ٠١ ) على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء "HNMR (400.13MHz, DMSO) 5 2.9 (4H, 5), 3.73 (3H, s), 6.47 (1H, s), 6.75 (1H, m), 6.8 (2H, m), 6.92 (1H, s), 7.19 (1H, 1), 7.47 (1H, s), 8.32 (1H, 5), 10.2 (1H, 5), 12.21 (1H, 5)
MS m/z 339 (MH+) Vo
L VY ميكرو مولار)) ١( Caliper “FGFR kinase النسبة المثوية للتثبيط (تجربة lo مثال رقم
- Yay -
N-[5-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-6-(2-pyrrolidin- 1 -ylethyl)pyridine-3- carboxamide كان التحضير مماثلاً لذلك الموضح في مثال رقم Lad (NY عدا أنه قد تم استخدام : YA) 6-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)pyridine-3-carboxylic acid مجم ٠١.87 ملي مول؛ ٠١١ © مكافئ) في صورة مادة بادئة. وبعد التنقية باستخدام عمود SCX تم تمت تنقية المادة مرة أخرى بواسطة HPLC تحضيري في الطور العكسي (قاعدي) باستخدام تدرج من ٠٠0 إلى 7560 من acetonitrile في ماء يحتوي على 7١ من محلول ammonium hydroxide . وتم أخذ الأجزاء النظيفة وتبخيرها الحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء ) © مجم؛ بناتج JA ( 'H NMR (400.13MHz, DMSO) § 1.66 (4H, m), 2.77 (2H, 0. 10 2.89 (4H, 9, 2.94 (2H, t), 3.27 (4H, m), 3.73 (3H, s), 6.46 (1H, s), 6.75 (1H, m), 6.82 (1H, m), 7.19 (1H, t), 7.40 0٠ (1H, d), 8.21 (1H, m), 9.01 (1H, d), 10.79 (1H, s), 12.17 (1H, s) MS m/z 420 النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ١( Caliper “FGFR kinase ميكرو مولار)) 90 7 مثال رقم 47 5-[[5-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl carbamoyl ]pyridine-2-carboxylic acid Vo كان التحضير مماثلاً لذلك الموضح في مثال رقم Lad (TY عدا أنه قد تم استخدام : Y€9) 6-methoxycarbonylpyridine-3-carboxylic acid مجم ٠١.87 ملي ٠.١ «dso مكافئ) فى صورة مادة بادئة. وبعد التنقية باستخدام عمود (SCX تم تمت تنقية المادة مرة أخرى بواسطة YEA)
yay - - HPLC تحضيري في الطور العكسي (قاعدي) باستخدام تدرج من ٠؟ إلى ٠ 75 من acetonitrile في ماء يحتوي على 7١ من محلول ammonium hydroxide . وفي أثناء عملية التنقية تلك؛ تم تحيل ester بالماء إلى منتج حمض. وتم أخذ الأجزاء النظيفة وتبخيرها للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء ) 11 مجم بناتج $a %( ¢ "HNMR (400.13MHz, DMSO) 5 2.90 (4H, s), 3.74 (3H, s), 6.46 (1H, 5), 6.75 (1H, m), 6.83 © (2H, m), 7.19 (1H, 0. 8.01 (1H, d), 9.12 (1H, d), 11.01 (1H, s), 12.2 (1H, s)MS m/z367(MH+) النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ١( Caliper “FGFR kinase ميكرو مولار)) Ao مثال رقم WV Methyl 5-[[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]carbamoyl]pyridine-2- Ye carboxylate إلى معلق خاضع للتقليب مكون من : 5-[[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]carbamoyl]pyridine-2-carboxylic acid )00 مجمء ١.٠5 ملي مولء ١ مكافئ) في (Ja +.0) methanol تمت إضافة thionyl chloride YY) VO ميكرو لترء ١.77 ملي مول؛ Yo) مكافئ) بالتنقيط. وتم تسخين المحلول الناتج عند #٠ م لمدة ؟ ساعات. وتم تركيز الخليط في وسط gia للحصول على مادة صلبة برتقالية. وتمت إذابة هذه المادة في DCM وغسلها sodium hydrogen carbonate مائية مشبعة ومحلول ملحي ٠. وتم تجفيف الطبقات العضوية بواسطة magnesium sulphate » وترشيحها وتركيزه ١ للحصول على المنتج الخام في صورة مادة صلبة صفراء. ونتج عن عملية Gaull ب diethyl ether مركب YEA
Yay - - العنوان في صورة مادة صلبة بيضا ء YV مجم Y) £ %( ¢ 'H NMR (400.13MHz, DMSO) 5 2.92 (4H, 5), 3.74 (3H, s), 3.92 (3H, s), 6.49 (1H, s), (1H, m), 9.20 (1H,d), 11.11 8.46 .نل (1H, m), 6.82 (2H, m), 7.19 (1H, 0. 8.14 (1H, 6.25 (1H, s), 12.25 (1H, s) MS m/z 381 (MH+) © النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ١( Caliper “FGFR kinase ميكرو مولار)) ١9 % ثم تحضير : 5-[[5-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]carbamoyl]pyridine-2-carboxylic acid المستخدم في صورة مادة بادئة كما هو محدد في مثال رقم AT ٠١ مثال رقم TA Ethyl 5-[[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl}carbamoyl]pyridine-2- carboxylate كان التحضير مماثلاً لذلك الموضح في مثال رقم Lag TY عدا أنه قد تم استخدام : 5-[[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]carbamoyl]pyridine-2-carboxylic acid ٠ ) 8 مجم ,+ Vo ملي مول ١ مكافئ) في (Ja +0 ) ethanol للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء ) 5 مجم؛ بناتج Yo %( ¢
- -؛96؟ "H NMR (400.13MHz, DMSO) 5 1.40 (3H, t), 2.97 (4H, 5), 3.79 (3H, s), 4.44 (2H, q), 6.54 (1H, s), 6.8 (1H, m), 6.87 (2H, m), 7.25 (1H, t), 8.19 (1H, d), 8.52 (1H, m), 9.25 (1H, s), 11.17 (1H,s), 12.3 (1H, s) MS لم 395 (MH+) / AR ميكرو مولار)) ١( Caliper “FGFR kinase النسبة المثوية للتثبيط (تجربة : تم تحضير 8 5-[[5-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl|carbamoyl]pyridine-2-carboxylic acid
AT المستخدم في صورة مادة بادئة كما هو محدد في مثال رقم 14 مثال رقم
N-[5-[(3,5-Dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(4-methylpiperazin-1- ٠١ yl)pyridine-2-carboxamide ٠.9 ملي مول v.80) (Ja ١.45 (THF مولار من محلول في ١( NaHMDS تمت إضافة : مكافئ) بالتنقيط إلى معلق خاضع للتقليب مكون من tert-butyl 5-amino-3-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]pyrazole-1-carboxylate مكافئ) و ١ ملي مول؛ «YD مجم؛ Ve 0) Yo مولء؛ eo ١71١ cans AG) methyl 5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridine-2-carboxylate تم تقليب المحلول عند درجة . nitrogen في جو من (Je Y.0) جاف THF مكافئ) في ٠١
حرارة الغرفة لمدة ساعة. وتمت معادلة المحلول باستخدام NHC مائي مشبع وتخفيفه بالماء )0 مل). وتم استخلاص الطور All باستخدام (de A XY) ethyl acetate وتم تجفيف المستخلصات العضوية المجمعة بواسطة (MgSO, وترشيحها وتبخيرها. وتم تكرار التفاعل كما هو موضح أعلاه على تدرح ١ ملي مول ٠. وثم تجميع المستخلصات الخام مع تلك الموضحة 2 أعلاه وتنقيتها بواسطة كروماتوجراف عمود silica + مع إجراء الفصل التتابعي بتدرج من صفر إلى 7 من MeOH في (DCM للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة لونها بني شاحب
TAKS بناتج (ana 4 Y) 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 6 2.25 (s, 3H), 2.45 - 2.50 (m, 4H), 3.37 - 3.43 (m, 4H), 3.75 (s, 6H), 5.08 (s, 2H), 10 5.88 (bs, 1H), 6.45 (t, 1H), 6.60 (d, 2H), 7.45 - 7.49 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.89 (bs, 1H), 11.36 (bs, 1H) MS: m/z 453 (MH+) ٠١ النسبة المثوية للتثبيط (تجربة ١( Caliper -70118 kinase ميكرو مولار)) ٠٠١ 7 ثم تحضير 5-(4-Methylpiperazin-1-yl)pyridine-2-carboxylate ¢ المستخدم في صورة مادة بادئة على النحو التالي: تم تقليب YIN cane YOu) Methyl 5-bromo 2-carboxylate ملي ١ dss مكافئ) ٠.17 cane YYE) potassium phosphates ٠ ملي مول؛ ٠.4 مكافئ)؛ S-Phosy )17 مجم؛ ٠ 7 ملي مولء؛ ا مكافئ) و0203 9 ١ مجم؛ OA ... ملي مول؛ ل 0 مكافئ) في (Je ©) toluene في جو من nitrogen . وتمت إضافة N-Methylpiperazine )100 ميكرو لتر ملي ٠١7 ge مكافئ) وتم تقليب الخليط عند ٠٠١ م لمدة £4 ساعة؛ ثم تم تبريده حتى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة 4؛ ساعة أخرى. وتم صب خليط التفاعل على عمود SCX وغسله
YEA)
yan - - عبر MeOH ثم باستخدام ١ مولار من NH; في MeOH لإجراء الفصل التتابعي للمنتج. وتم تبخير أجزاء المنتج للحصول على : 5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridine-2-carboxylate في صورة Cu) برتقالي تمت بلورته فور الاستقرار cane YE) بناتج 7977). "HNMR (399.902 MHz, DMSO) § 2.24 (s, 3H), 2.43 - 2.48 (m, 4H), 3.35 - 3.40 (m, 4H), © (s, 3H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.38 (d, 1H). MS: m/z 236 (MH+) 3.81 تم تحضير «tert-butyl 5-amino-3-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]pyrazole-1-carboxylate المستخدم في صورة مادة بادئة؛ كما هو محدد في مثال رقم .١ مثال رقم Ve N-[5-[(3,5-Dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(2-dimethylamino- ٠١ ethylamino) benzamide hydrochloride تمت إذابة ert-butyl 5-amino-3-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]pyrazole-1-carboxylate You ) مجم 4 .. ملي مول) و methyl 4-[2-dimethylaminoethyl-[tert-butoxycarbonyl]amino]benzoate )11 مجم؛ +.0V0 ٠ ملي مول) في THF جاف Y.0) مل). تمت إضافة ١( NaHMDS مولار في (THF 5 .. مل) بالتنقيط في جو من nitrogen وتم تقليب الخليط لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة. تمت معادلة الخليط باستخدام 101101 (مائي)؛ وتخفيفه بالماء واستخلاصه ب ethyl acetate ٠ وتم تجميع المستخلصات؛ وتجفيفها وتبخيرها. وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف YEA
Yav - - عمود silica + مع إجراء الفصل التتابعي باستخدام تدرج من صفر إلى A / من MeOH في .DCM تم تجميع الأجزاء النقية وتبخيرها للحصول على زيت بني VE) مجم). وتمت إذابة الزيت في (Je ٠١( THF وتمت إضافة ؛ مولار من HCl في Y) dioxane مل). وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ١8 ساعة. وتم تجميع المادة الصلبة بواسطة الترشيح؛ وغسلها © (هكسان) وتجفيفها للحصول على : N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(2-dimethylaminoethylamino )benzamide hydrochloride cana YA ) بناتج كلي ١ %( في صورة مادة صلبة بيضاء؛ (d, J= 4.0 Hz, 6H), 3.25 (m, 2H), 3.75 (s, 6H), 2.84 ة "H NMR (399.902 MHz, DMSO) (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 6.45 (t, J=2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.2 Hz, 2H), 6.72 (d,J =8.8 ٠ 5.08 Hz, 2H), 7.83 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 9.85 (s, 1H), 10.53 (s, 1H). MS: m/z = 440 (MH+) النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ١( Caliper ~FGFR kinase ميكرو مولار)) ٠٠ 1 تم تحضير tert-butyl 5-amino-3-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy|pyrazole-1-carboxylate المستخدم في صورة مادة بادئة؛ على النحو التالي: cai VO إضافة ١3.4 aa ٠4 ) potassium hydroxide ملي مول) مذاب في A) ele .¢¢ (Ja إلى محلول من (p> VY YY) 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine مذاب في (Je £4) dichloromethane وتمت إضافة : YEA
- YaA- ملي مول) مذاب ؟٠١١ aa ٠ A) (2-Methylpropan-2-yl)oxycarbonyl tert-butyl carbonate ؛ ساعات. وتم sad وتم تقليب خليط التفاعل بقوة عند درجة حرارة الغرفة (Je YO) DCM في Yo x 7( مل)؛ ومحلول ملحي V0 XY) فصل خليط التفاعل وغسل الطبقة العضوية بالماء وترشيحها وتبخيرها وتجفيفها في وسط مفرغ للحصول على ¢ sodium sulphate مل) ؛» وتجفيفها ب tert-butyl 5-amino-3-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]pyrazole-1-carboxylate 7 صلبة لونها أصفر شاحب. sale في صورةٍ (199 aa ALYY) 'HNMR (399.902 MHz, DMSO) 5 1.55 (s, 9H), 3.75 (s, 6H), 4.93 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 6.38 (5, 2H), 6.45 (t, ع1 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 2.3 Hz, 2H). MS: m/z = 350 (MH+) « methyl 4-[2-dimethylaminoethyl-[tert-butoxycarbonyl]amino]benzoate ثم تحضير المستخدم في صورة مادة بادئة؛ على النحو التالي: ٠ ملي £.04 aa ٠.٠١( Methyl 4-(2-[dimethylamino]ethylamino)benzoate تمت إذابة (2-Methylpropan-2-yl)oxycarbonyl tert-butyl وتمت إضافة (Je Yo) THF مول) في تم تبخير المذيبء ٠ ملي مول) وتم إرجاع المحلول لمدة ؟ ساعات ١ جم؛ ٠.١ ) carbonate المائي المشبع؛ ammonium chloride وغسلها بمحلول من (DCM واذابة المادة المتبقية في : وترشيحها وتبخيرها للحصول على ¢ sodium sulphate وتجفيفها بواسطة ٠٠ (ZY can ٠٠١١( methyl 4-[2-dimethylaminoethyl-[tert-butoxycarbonylJamino]benzoate في صورةٌ زيت بني.
vaq - - "HNMR (399.902 MHz, DMSO) 8 1.41 (s, 9H), 2.13 (s, 6H), 2.34 (t, J= 6.9 Hz, 2H), Hz, 2H), 7.94 (d, J= 8.5 Hz, 2H). 8.5 حل (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.43 (d, 3.73 MS: m/z = 323 (MH+) تم تحضير Methyl 4-(2-[dimethylamino]ethylamino)benzoate ؛ المستخدم في صورة مادة © بادئة؛ على النحو التالي: تمت إذابة aa 1.19( methyl 4-iodobenzoate 4.54 ملي ٠.١٠ idee مكافئ) في dimethylformamide جاف ٠١( مل). وتمت إضافة كل من : NN-dimethylethane-1,2-diamine (0 50 مجم 4.54 ملي مولء ٠٠١ مكاقتئ)؛ و caesium carbonate (71.195 جمء 1.06 ملي مولء ٠.٠ مكافئ) 5 VY +) 2-acetylcyclohexanone ميكرو ٠ الترء ١.64 ملي مول ١.٠١0 مكافئ Yo] 7 بالمول]) ويوديد النحاس (1) )£8 مجم ٠.77١7 ملي (Joe 0.55 مكافئ ]0 7 بالمول]) وتم تقليب الخليط في جو من nitrogen عند 46 م لمدة VA ساعة. وتم تركيز خليط التفاعل؛ واذابته في methanol وامتصاصه على عمود راتنج للتبادل الكاتيوني من نوع .SCX-2 وتم غسل العمود باستخدام methanol واجراء الفصل التتابعي للمنتج باستخدام ؟ مولار من methanol 4 ammonia . وتم تبخير الأجزاء للحصول على : ٠٠٠١( methyl 4-(2-[dimethylamino]ethylamino)benzoate ٠ جم» £99( في صورة صمغ بني. "HNMR (399.902 MHz, DMSO) § 2.19 (s, 6H), 2.44 (t, I= 6.3 Hz, SH), 3.17 (m, 2H), Hz, 2H), 7.69 (d, J= 8.7 Hz, 2H). 8.9 ع1 (s, 3H), 6.33 ) J= 5.3 Hz, 1H), 6.62 (d, 3.75 MS: m/z = 223 (MH+) مثال رقم ١لا
Ye. — - N-[5-[(3,5-Dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-4-methoxy-benzamide تمت إضافة 4-Methoxybenzoyl chloride ) 0 مجم؛ 71١١ ملي مول؛ ٠١١ مكافئ) في THF (Je 7( بالتنقيط إلى محلول من : Yoo ) tert-butyl ~ 5-amino-3-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]pyrazole-1 -carboxylate © مجم؛ YAR ملي مول»؛ ١ مكافئ) في (da 7( THF في جو من nitrogen وتم تسخين المحلول عند درجة حرارة الإرجاع لمدة VE Alea) ساعة؛ ثم تم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ١١ ساعة. تبخر المذيب وتمت تنقية المادة المتبقية بواسطة HPLC تحضيري» باستخدام تدرج من 55 : إلى 775 من MeCN في 11:0 (يحتوي على 7١ من ammonium hydroxide ). وتم تبخير أجزاء المنتج حتى الجفاف وامتصاصها في DOM )£ مل). تمت إضافة ؛ مولار من 1101 في (Je ١( dioxane ٠ وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة؛ ثم تم تبخيره حتى الجفاف. وتم تقسيم المادة المتبقية بين ethyl acetate )1 مل) NaHCO3 )1 مل)؛ وتم فصل الطبقات واعادة استخلاص الطبقة المائية باستخدام ١ XY) ethyl acetate مل). وتم تجفيف المستخلصات العضوية المجمعة بواسطة +10 وترشيحها وتبخيرها للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة لونها أبيض Bile إلى الصفرة YY) مجم؛ بناتج (IY "HNMR (400.132 MHz, DMSO) 8 3.74 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 5.59 (s, 1H), Yo (t, 1H), 6.59 (d, 2H), 7.00 (d, 2H), 7.96 (d, 2H) MS: m/z 384 (MH) 6.43 النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ١( Caliper ~FGFR kinase 558 مولار)) 48 2 تم تحضير ctert-butyl 5-amino-3-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]pyrazole-1 -carboxylate المستخدم في صورة مادة بادئة؛ كما تم تحديده في مثال رقم ١١
YY - — مثال رقم VY N-[5-[(3,5-Dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-6-piperazin- 1-yl-pyridine-3- carboxamide تمت إذابة : 6-[4-[(2-Methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]pyridine-3-carboxylic acid 5 You ) مجم؛ LEVY ملي مول) في (Ja ٠١ ) «ala THF وتمث إضافة : 1-chloro-N,N,2-trimethyl-prop-1-en-1-amine )10 ميكرو لترء ١.417 ملي مول) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة في جو من nitrogen طوال الليل. وتمت إضافة pyridine )+ 5 ميكرو لترء؛ 0.417 ملي مول) و VEY ) tert-butyl 5-amino-3-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]pyrazole-1 -carboxylate ٠١ TET cana + ملي مول) وتم تقليب الخليط عند 15 م لمدة VA ساعة. وبعدها تم تبريد الخليط حتى درجة حرارة الغرفة وتقليبه طوال الليل باستخدام ؛ مولار من 1161 في «Ja 1.A) dioxane ٠.٠ ملي مول). وتم ترشيح الخليط بعد ذلك وغسل المادة الصلبة ب hexanes . وتمت تنقية المنتج على HPLC تحضيري حمضي»؛ مع إجراء الفصل التتابعي باستخدام تدرج 4 إلى AR من MeCN © في ماء (يحتوي على 7001 من (TFA تمت معادلة الأجزاء المحتوية على المنتج باستخدام NaHCO; مائي؛ وتمت acetonitrile adh) تحت ضغط منخفض. ترسب المنتج وتم تجميعه بواسطة الترشيح . ثم غسل هذا المنتج بالما ء وتجفيفه في وسط مفرغ للحصول على مركب العنوان v4) مجم؛ 94 0 في صورة مادة صلبة بيضاء؛
©! 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 6 2.82 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.61 (t, ] = 4.8 Hz, 4H), 3.80 (s, 6H), 5.13 (s, 2H), 5.62 (bs, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.65 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.92 (d, ] = 8.9
Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 10.74 (bs, 1H), 11.64 (bs, 1H).
MS:m/z = 439(MH+) °
Yes ميكرو مولار)) ١ ) Caliper —=FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (تجربة stert-butyl 5-amino-3-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]pyrazole-1 -carboxylate تم تحضير المستخدم في صورة مادة بادئة؛ على النحو التالي: م 6: A) elo ملي مول) المذاب في ١94.4 can 4 ) potassium hydroxide تمت إضافة (p> 7.17١( 5-63 ,3-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine إلى محلول من ٠ : مل). تمت إضافة محلول من 5 +) dichloromethane مذاب في ملي _مول) في 7٠١١ aa 1.8( (2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl tert-butyl carbonate وتم تقليب خليط التفاعل بقوة عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. وتم فصل (Je To)DOM
A) مل)؛ ومحلول ملحي V0 *” 7( خليط التفاعل وغسل الطبقة العضوية بالماء
Erde ثم ترشيحها وتبخيرها وتجفيفها في وسط ¢ sodium sulphate وتجفيفها بواسطة ٠ مل) ١١ Ve tert-butyl 5-amino-3-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]pyrazole-1- للحصول على في صورةٍ مادة صلبة لونها أصفر شاحب. )7299 can ٠ ) carboxylate "HNMR (399.902 MHz, DMSO) § 1.55 (s, 9H), 3.75 (s, 6H), 4.93 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 6.45 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 2H). MS: m/z = 350 (MH+)
YEA
اسل مثال رقم YY N-[5-[(3,5-Dimethoxyphenyl)methoxy]-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4-methylpiperazin-1- yD)pyrimidine-5-carboxamide تمت إضافة ١ ( NaHMDS مولار من محلول في FAT (Ja ١.79 (THF + ملي مول؛ 1.0 © مكافئ) بالتنقيط إلى محلول خاضع للتقليب مكون من : ٠ ) tert-butyl 5-amino-3-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]pyrazole-1 -carboxylate مجم؛ 0 ملي مول؛ ١ مكافئ) و VE ) methyl 2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate مجم ٠.7٠1 ملي ٠١١ (Use مكافئ) في THF جاف )© (de في جو من nitrogen . وتم تقليب المحلول عند درجة ٠ حرارة الغرفة لمدة ساعة؛ ثم تمت معادلته باستخدام 111,01 مائي مشبع؛ وتخفيفه بالماء V0) مل) واستخلاصه باستخدام VO * ¥) ethyl acetate مل). وتم تجفيف المستخلصات العضوية المجمعة بواسطة MgSO, وترشيحها وتبخيرها للحصول على صمغ برتقالي. وتمت تنقية الصمغ بواسطة كروماتوجراف عمود silica 6 مع إجراء الفصل التتابعي Zon من صفر إلى Y.o 7 من MeOH في .DCM وتمت إعادة إذابة المادة الخام؛ المحتوية على بدء : methyl 2-(4-methylpiperazin-1 -yl)pyrimidine-5-carboxylate Yo في (Je ©) THF في جو من nitrogen . وتمت إضافة : tert-butyl 5-amino-3-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]pyrazole-1 -carboxylate (0 5 مجم؛ VEY + ملي مول) متبوعًا بإضافة ١( NaHMDS مولار من محلول في ١.77 (THF مل؛ ٠." ملي مول) بالتنتقيط. وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة؛ ومعادلته باستخدام
vs — — NH4Cl مائي مشبع؛ وتخفيف بالماء ٠١( مل) واستخلاصه ب «(Je ٠١ XY) ethyl acetate وتم تجفيف المستخلصات العضوية المجمعة بواسطة (MgSO, وترشيحها وتبخيرها. وتمت تنقية المادة المتبقية الصمغية بواسطة كروماتوجراف عمود silica ؛ مع cha) الفصل التتابعي باستخدام تدرج من صفر إلى 78 من MeOH في (DCM للحصول على مركب العنوات في صورة مادة صلبة lags © بني شاحب ١7( مجم بناتج TVA (3H, s), 2.67 - 2.70 (4H, m), 3.75 2.42 ة 'H NMR (399.9 MHz, DMSO-d; + d4-AcOD) (6H, 5), 3.91 - 3.94 (4H, m), 5.08 (2H, 5), 5.75 (1H, 5), 6.45 (1H, 1), 6.59 (2H, d), 8.90 (2H, s). MS: m/z 454 (MH+) النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ١( Caliper ~FGFR kinase ميكرو مولار)) ٠٠١ 7 ٠ ثم تحضير tert-Butyl 5-amino-3-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]pyrazole-1-carboxylate المستخدم في صورة مادة بادئة؛ كما تم تحديده في مثال رقم .7١٠ ثم تحضير Methyl 2-(4-methylpiperazin-1 -yDpyrimidine-5-carboxylate المستخدم في صورة sala بادئة؛ على النحو التالي: تم تعليق ٠ ) 2-Chloropyrimidine 5-carboxylic acid مجمء TF) ملي مول؛ ١ مكافئ) ٠ في خليط من +.A) methanol (Je ¥) toluene مل) في جو من nitrogen وتبريده في حمام تلج. تمت إضافة Y) trimethylsilyldiazomethane مولار من محلول في hexanes « 497 ١.194 da ملي ١ (Joa مكافئ) بالتنقيط. وتم تقليب المحلول عند صفر درجة مثوية لمدة ٠١ دقائق؛ ثم تم السماح له بأن ly ليصل إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه sad ساعة أخرى. وتمت إضافة ١ ( 1-methylpiperazine ميكرو لترء 6.17١ ملي مول؛ ١ مكافئ) 5 triethylamine ركد اليد ميكرو لترء ١7171 ملي ١ (Use مكافئ) بالتنقيط واستمر التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. وتم تبخير المذيب وامتصاص المادة المتبقية في Vo) slag (Ja ٠١( ethyl acetate
دو.ءسم مل). وتم فصل الطبقات واستخلاص الطبقة المائية باستخدام أجزاء أخرى من ethyl ٠١ XY) acetate مل). وتم تجفيف المستخلصات المجمعة بواسطة MgSO; وترشيحها ثم تبخيرها. وتم تكرار التفاعل كما هو موضح أعلاه وتم تجميع المستخلصات بواسطة تلك الموضحة أعلاه للحصول على methyl 2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate في صورة © مادة صلبة صمغية صفراء V1) مجم؛ بناتج Yo ). "HNMR (399.902 MHz, DMSO) 6 2.12 (s, 3H), 2.27 (t, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.75 (t, 4H), (s, 2H). MS: m/z 237 (MH+) 8.68 مثال رقم VE N-[5-[(3,5-Dimethoxyphenyl)methoxy]- 1H-pyrazol-3-yl]-3-piperazin-1-yl-benzamide ٠ تمت إضافة eo ١.0448 al 9Ke YA) 1-Chloro-N,N-2-trimethyl-1-propenylamine مول؛ ٠.7 مكافئ) بالتنقيط إلى محلول خاضع للتقليب مكون من : (pas ٠ )3-[4-(tert-butoxycarbonylpiperazin-1-yl]benzoic acid 4.. ملي مول»؛ ٠١١ مكافئ) في ٠١( THF مل) في جو من nitrogen . وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وتمت إضافة كل من : tert-butyl 5-amino-3-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]pyrazole-1 -carboxylate Yo IVY) مجمء ١.4960 ملي مول؛ ١ مكافئ) £A) pyridines ميكرو لترء ٠١١ edge ١.584 مكافئ) وتم تسخين الخليط عند 65م طوال الليل. وتم السماح بتبريد الخليط حتى درجة حرارة الغرفة واضافة ؛ مولار من HCl في Y) dioxane مل). واستمر التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وتم تجميع المادة الصلبة الصفراء المترسبة بواسطة الترشيح وغسلها باستخدام THF ١ .وتم سحق sald) الصلبة باستخدام NaHCO; (؛ مل) و1014 Y) مل). وتبقت كمية صغيرة من صمغ بني من المحلول. تم تجميع الصمغ بواسطة الترشيح وغسله بالماء و6006 . وتم استخلاص YEA
.سم ناتج الترشيح المائي باستخدام (de ٠١ XT) ethyl acetate وتم تجفيف المستخلصات المجمعة بواسطة «MgSO, وترشيحها وتبخيرها. وتم تجميع المنتج المستخلص باستخدام الصمغ الناتج من الترشيح وتنقيته بواسطة كروماتوجراف عمود «silica مع إجراء الفصل التتابعي بتدرج من ٠١ إلى 7 من MeOH في 0014. وتم تبخير أجزاء المنتج للحصول على مركب العنوان في صورة © مادة صلبة بيضاء YY) مجم؛ بناتج ١٠7)؛ NMR (399.902 MHz, DMSO + d4-AcOD) 8 3.13 - 3.21 (m, 4H), 3.33 - 3.40 (m, 4H), 1ر١ (s, 6H), 5.02 (s, 2H), 5.71 (s, 1H), 6.38 (t, 1H), 6.52 (d, 2H), 7.12 - 7.17 (m, 1H), 3.68 (t, 1H), 7.37 - 7.41 (m, 1H), 7.46 - 7.49 (m, 1H). MS: m/z 438 20 (MH+) 7.33 النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ١( Caliper ~FGFR kinase ميكرو مولار)) 99 7 ٠ مثال رقم Yo 4-(1,4-Diazepan-1-yl)-N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-1H-pyrazol-3- yl]benzamide hydrochloride تمت إذابة tert-Butyl 5-amino-3-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy|pyrazole-1-carboxylate ١56 (aaa) VY) ملي مول) و VTA) tert-butyl 4-(4-methoxycarbonylphenyl)-1,4-diazepane-1-carboxylate ٠6 مجم ٠١ ملي مول) في Gila THF )© مل). وتمت إضافة ١( NaHMDS مولار في (Jo 0.754 (THF بالتنقيط في جو من nitrogen وتم تقليب الخليط لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وتمت Ala) كمية أخرى من ١( NaHMDS مولار في (Ja ١754 (THF وتم تقليب خليط التفاعل في جو من nitrogen لمدة ٠١ دقيقة. وتمت معادلة خليط التفاعل باستخدام 111,01 (مائي) مشبع؛ ٠ وتخفيفه بالماء (Jo 7١( واستخلاصه ب ٠١ XT) ethyl acetate مل). وتم تجميع المستخلصات YEA
—v.y — وتجفيفها بواسطة (MgSO, وترشيحها وتبخيرها. وتمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف عمود silica ¢ مع إجراء الفصل التتابعي باستخدام ما يتراوح من صفر إلى 77 من 146011 في DOM وتم تبخير الأجزاء للحصول على زيت بني )0 مجم) تمت إعادة تنقيته بواسطة كروماتوجراف عمود silica ؛ مع إجراء الفصل التتابعي باستخدام ما يتراوح من صفر إلى ١ 7 من MeOH © في .DCM وتم تجميع الأجزاء النقية وتبخيرها وإذابة المادة المتبقية في ٠١( THF مل). وتمت إضافة ؛ مولار من HCI في V.0 «Ja 1.0) dioxane ملي مول) وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. وتم تجميع ناتج الترسيب بواسطة الترشيح؛ وغسله ب hexanes وتجفيفه في وسط مفرخ للحصول على مركب العنوان YAY) مجم؛ 77.0) في صورة مادة صلبة بيضاء؛ "HNMR (399.902 MHz, DMSO) 6 2.01 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.53 (m, Ve 2H), 3.68 (s, 6H), 3.72 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 5.60 (s, 1H), 6.38 (t, ] = 2.4 Hz, 1H), 6.52 (d,J= 2.3 Hz, 2H), 6.81 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.82 (d,)= 8.9 Hz, 2H), 8.69 (s, 1H), 10.49 (s, 1H). MS: m/z = 452 (MH+) النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ١( Caliper ~FGFR kinase ميكرو مولار)) ٠٠١ 7 ٠ تم تحضير tert-Butyl 4-(4-methoxycarbonylphenyl)-1,4-diazepane-1-carboxylate المستخدم في صورة مادة بادئة على النحو التالي: تمت إذابة ٠ ) methyl 4-iodobenzoate جمء 7.87 ملي مول؛ ١ مكافئ) في DMF وتمت إضافة كل من ١ ©) tert-butyl 1,4-diazepane-1-carboxylate مجمء 7.87 ملي مول؛ ٠٠١ مكافئ) 5 caesium carbonate ) 4 جم 1.17 ملي مول؛ ٠.١ مكافئ)؛ YEA
— ٠. بالمول] ZY] مكافئ 0.7٠١ ملي مول ؛ «VT ميكرو لترء ٠١١( 2-acetylcyclohexanone و مكافئ ]70 بالمول]). وتم تقليب خليط التفاعل ١٠5 ملي مول؛ ١014 مجم TV) ويوديد النحاس
DCM ساعات. وتم تبخير خليط التفاعل؛ وإذابته في ١ لمدة nitrogen عند 0٠م في جو من وتجفيفه (Je ٠١( المشبع ammonium chloride مل)؛ ومحلول Yo) مل) وغسله بالماء 04) silica وترشيحه ثم تبخيره. تمت تنقية الناتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود «MgSO, بواسطة © وتم DCM في MeOH من 7١ ؛ مع إجراء الفصل التتابعي باستخدام ما يتراوح من صفر إلى tert-butyl 4- تجميع | لأجزاء المحتوية على المنتج وتبخيرها وتجفيفها في وسط مفرغ للحصول على ga في (% ١١ مجم؛ءم 1 A) (4-methoxycarbonylphenyl)-1,4-diazepane-1-carboxylate زيت أصفر. "HNMR (399.902 MHz, DMSO) § 1.12 (s, SH), 1.24 (s, 4H), 1.72 (m, 2H), 3.12 (m, Ye 1H), 3.42 (m, 1H), 3.49 (m, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 6.72 (d, J= 9.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H) MS: m/z = 335 (MH+) tert-Butyl 5-amino-3-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]pyrazole-1-carboxylate ثم تحضير على النحو التالي: ملي مول) المذاب في ماء (4048؟ ١99.4 جم؛ 11.٠9( potassium hydroxide تمت إضافة Ye 5-[(3.5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine مل) إلى محلول مكون من : مل). وتمت إضافة 5 +) dichloromethane مذاب في )مجا.1١( ملي مول) مذاب 7٠١١ can 1.7( (2-Methylpropan-2-yl)oxycarbonyl tert-butyl carbonate مل) وتم تقليب خليط التفاعل بقوة عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. وتم فصل Yo)DCM في
v.q - — خليط التفاعل وغسل الطبقة العضوية باستخدام ماء ) ¥ (Jato x ومحلول ملحي )¥ (dato x وتجفيفها بواسطة sodium sulphate ؛ وترشيحها وتبخيرها وتجفيفها في وسط مفرغ لتعطي : tert-butyl 5-amino-3-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]pyrazole-1 -carboxylate (١ااء/ جم؛ 799( في صورة مادة صلبة لونها أصفر شاحب. "HNMR (399.902 MHz, DMSO) § 1.55 (s, 9H), 3.75 (s, 6H), 4.93 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), © (s, 2H), 6.45 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 2.3 Hz, 2H). MS: m/z = 350 (MH+) 6.38 مثال رقم V1 N-[5-[2-[5-(Dimethylaminomethyl)-2-furyl]ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-(4- methylpiperazin-1-yl)benzamide ٠ تمت إضافة محلول من potassium hydroxide )0.£ مولار في ماء؛ ٠.8 مل؛ 8.٠ ملي cde ٠ مكافئ) إلى محلول خاضع للتقليب مكون من : ١ vo) 5-(2-{5-[(dimethylamino)methyl]-2-furyl}ethyl)-1H-pyrazol-3-amine مجم Yoo ملي مول ء ٠٠١ مكافئ) في dichloromethane عند درجة حرارة الغرفة. وبعد ذلك تمت إضافة محلول مكون من ٠.١١ aaa YY) di-tert-butyl dicarbonate ملي مول؛ ٠.١5 مكافئ) في (Ja ٠٠١( dichloromethane © وتم تقليب خليط التفاعل بقوة لمدة VA ساعة. وتم صب خليط التفاعل في قمع منفصل ثم فصل الطبقات. وتم غسل dichloromethane dada بالماء ) (Ja ٠١ ومحلول ملحي مشبع ٠ (do ٠١( وتجفيفها بواسطة sodium sulfite اللامائية؛ وترشيحها ثم al) المذيب في وسط gia للحصول على :
- ©١١.- tert-butyl 5-amino-3-(2-{5-[(dimethylamino)methyl]-2-furyl}ethyl)-1H-pyrazole-1- carboxylate مجم). YY. ) ذهبي؛ Cu) في صورة من هذه المادة دون إجراء تنقية أخرى على النحو التالي: eda تم استخدام « tetrahydrofuran مولار في Y.+) sodium bis(trimethylsilyl)amide تمت إضافة محلول من © مكافئ) بالتنقيط عند درجة حرارة الغرفة إلى محلول خاضع ٠.6 + ملي مول ٠.115 .م ملء : للتقليب مكون من tert-butyl 5-amino-3-(2- {5-[(dimethylamino)methyl]-2-furyl} ethyl)-1H-pyrazole-1- carboxylate مكافئ) و ٠. مجم 7 ملي مول» ١8 (خام؛ Yo. مكافئ) ٠.٠١ ملي مول؛ 4.00 aaa VY) methyl 4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoate وتم السماح باستقرار الخليط عند . nitrogen مل) في جو من ٠0٠١( جاف tetrahydrofuran في درجة حرارة الغرفة طوال الليل ثم تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض للحصول على المنتج وتم استخدام المحلول (Je © ) methanol الخام في صورة صمغ بني . وتمت إذابة هذا الصمغ في من الماء. وتم بعد ذلك 7 ٠١ يحتوي على methanol وتم غسل المحلول عبر .SCX-2 في عمود ٠ وتم تجميع . methanol في 45L3U ammonia مولار من ٠ إجراء الفصل التتابعي باستخدام الأجزاء المحتوية على المنتج وتبخيرها للحصول على صمغ بني؛ 775 مجم. وبعد ذلك تمت تنقية مع إجراء الفصل التتابعي باستخدام تدرج يتراوح + silica هذه المادة بواسطة كروماتوجراف عمود + dichloromethane مولار) في ١ عند ammonia (يحتوي على methanol من 7 ٠١ من ؟ إلى
YEA)
- ١١٠ -
وتم تجميع أجزاء المنتج النقية بواسطة HPLC تحضيري في الطور العكسي (قاعدي) باستخدام تدرج من ٠ إلى 86 7 من acetonitrile في ماء يحتوي على 7١ من محلول ammonium hydroxide . وتم أخذ الأجزاء النظيفة وتبخيرها للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة. (ada A) بناتج ¢ ؟
'"H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) § 2.17 (6H, d), 2.26 (3H, 5), 2.48 (4H, 1), 2.88 - 2.96 ٠ (4H, m), 3.30 (4H, t), 3.39 (2H, 5), 6.03 (1H, d), 6.12 (1H, d), 6.95 (2H, d), 7.88 (2H, d),
9.95 (1H, broad s), 11.80 (1H, broad s). MS: m/z 437 (MH+)
النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ١( Caliper ~FGFR kinase ميكرو مولار)) Jay تم تحضير ¢5-(2-{5-[(dimethylamino)methyl}-2-furyl} ethyl)-1H-pyrazol-3-amine
٠ المستخدم في صورة مادة بادئة؛ على النحو التالي: تمت إضافة +.YOA) acetonitrile ملء 4.88 ملي مول) إلى ملاط من sodium hydride (مشتت 1976 مجم في زيت معدني؛ £.AA ملي مول) في dioxane لا مائي V0) مل1) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة في جو من nitrogen لمدة © دقائق. وبعد ذلك تمت إضافة 9١ V) ethyl 3-{5-[(dimethylamino)methyl]-2-furyl} propanoate مجم 5.69 ملي مول) ثم
Vo إضافة (Je V.4) ethanol متبوعًا بإضافة AVE cana 0OA) hydrazine hydrochloride ملي مول). وتم إرجاع الخليط sad ساعة. وبعد التبريد؛ تم تبخير المذيب تحت ضغط منخفض. وتمت إذابة المادة المتبقية في dichloromethane يحتوي على ye من ٠ ) methanol مل) وتم فصل الشوائب غير القابلة للذوبان بالترشيح. وتم تبخير ناتج الترشيح للحصول على المنتج الخام في صورة زيت ذهبي» ٠.١١ جم . وتمت تنقية هذه المادة بواسطة كروماتوجراف عمود silica ¢ مع
إجراء الفصل التتابعي بتدرج من صفر إلى 7٠١ من methanol (يحتوي على ammonia عند Y
٠ dichloromethane مولار) في
تم تجميع أجزاء المنتج النقية وتبخيرها للحصول على زيت OY 4) Lilia مجم بناتج 755)؛
'H NMR (399.9 MHz, 014150-06 52.16 (6H, 5), 2.70 - 2.74 (2H, m), 2.81 - 2.85 (2H, m), 3.40 (2H, 5), 5.20 (1H, s), 6.03 (1H, d), 6.15 (1H, d). MS: m/z 235 (MH+) °
ثم تحضير cethyl 3-{5-[(dimethylamino)methyl]-2-furyl} propanoate المستخدم في صورةٌ
مادة بادئة؛ على النحو التالي:
تم تقليب خليط مكون من 17.١١( ethyl 3-(2-furanyl)propionate جم؛ 77.0 ملي مول)؛
dimethylammonium chloride 4 ) 1 جم AYA ملي مول)؛ و7797 من فورمالديهيد ماني TET) ٠ جم؛ VAY ملي مول) في (Je VO) acetic acid عند درجة حرارة الغرفة حتى تكون
محلول. وتم السماح باستقرار المحلول لمدة ؛؛ ساعة. وتم تبخير الخليط حتى تكون زيت. وتم
تعليق هذا الزيت في ماء واستخلاصه باستخدام YOu XY ( ethyl acetate مل). وتم تحويل الطبقة
المائية (المحتوية على المنتج) إلى قاعدة حتى الرقم الهيدروجيني ١١ DH باستخدام ؛ مولار من
sodium hydroxide ثم تم استخلاصه في YOu XY) ethyl acetate مل). وتم Jud هذه المستخلصات المجمعة باستخدام محلول ملحي » وتجفيفه بواسطة magnesium sulphate وتبخيرها
للحصول على المنتج الخام في صورة زيت بني غامق؛ 1.0 جم. وتمت تنقية هذه المادة بواسطة
كروماتوجراف عمود silica ؛ مع إجراء الفصل التتابعي بتدرج من صفر إلى 7٠١ من methanol
(يحتوي على ammonia عند ¥ مولار) في ٠ dichloromethane
وتم تجميع الأجزاء المحتوية على المنتج وتبخيرها للحصول على زيت لونه بني فاتح V8) جم).
YEA
7١١ - - Cg تنقية هذه المادة بواسطة كروماتوجراف عمود silica ¢ مع إجراء الفصل التتابعي بتدرج من صفر إلى 75 من methanol (يحتوي على ammonia عند ¥ مولار) في : dichloromethane . وتم تجميع الأجزاء المحتوية على المنتج وتبخيرها للحصول على زيت لونه بني فاتح can VY) بناتج (7A MHz, CDCI3) 6 1.24 (3H, 0. 2.29 (6H, 5), 2.62 - 2.65 2H, m), 2.95 QH, © 399.9( م t), 3.47 (2H, s), 4.11 - 4.15 (2H, m), 5.95 (1H, d), 6.11 (1H, d). MS: m/z 226 (MH+) مثال رقم VY N-[5-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-ylethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1- ylDbenzamide إلى محلول خاضع للتقليب مكون من : tert-butyl S-amino-3-(2-benzo[1,3]dioxol-5-ylethyl)pyrazole-1-carboxylate ) 4 مجم؛ 140٠ ملي مول ٠٠١ مكافئ) في pyridine )© مل) عند © م تمت إضافة : YAY) 4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoyl chloride مجم ٠776 ملي مول؛ ٠١١ مكافئ). وتم تقليب خليط التفاعل حتى ٠١ م لمدة VE ساعة. وبعد مرور هذه المدة؛ تم تركيز الخليط وإعادة إذابته في 2014 V+) مل). وتمت إضافة trifluoroacetic acid )£14 ميكرو لترء 1.76 ملي (se 8.75 مكافئ) وتقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين عند 75 م. وتم بعد ذلك تركيز خليط ١ التفاعل. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة HPLC تحضيري في الطور العكسي (قاعدي) باستخدام تدرج من Ye إلى 56 7 من acetonitrile في ماء يحتوي على 7١ من محلول ammonium
١ - - hydroxide . وتم تجميع ا لأجزاء النظيفة وتبخيرها للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء. (ada \ Y) ¢ 10 'H NMR (300.132 MHz, DMSO) 6 2.28 (s, 3H), 2.49 (t, 2H), 2.89 (s, 2H), 3.31 - 3.37 (m, 8H), 6.01 (s, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), (s, 1H), 12.11 (s, 1H) 2 10.36 MS:m/z434(MH+) النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ١( Caliper ~FGFR kinase ميكرو مولار)) 49 7 ثم تحضير tert-butyl 5-amino-3-(2-benzo[1,3]dioxol-5-ylethyl)pyrazole-1-carboxylate على النحو التالي: ٠ إلى محلول خاضع للتقليب مكون من : 5-(2-benzo[1,3]dioxol-5-ylethyl)-2H-pyrazol-3-amine في (Je V+) DCM تمت إضافة 0.€ مولار من محلول KOH مائي )1 ٠ ملء AT ملي Ise 1 مكافئ). وبعد ذلك تمت إضافة محلول من BOC,O )£715 مجم؛ 7.١١ ملي ٠.١5 (Jon مكافئ) في (Ja Y) DCM وتم تقليب الخليط بقوة لمدة ؟ ساعات. وتم صب خليط التفاعل في قمع فصل وتم فصل الطبقات. وتم V0 غسل الطبقة العضوية بالماء ٠١( مل) ومحلول ملحي ٠١( مل)؛ ثم تجفيفها (+118:50) وترشيحها وتم تبخير المذيب للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء. ) YYO مجم؛ 751)؛
Yio - - 'H NMR (300.132 MHz, DMSO) 6 1.55 (s, 9H), 2.58 - 2.64 (m, 2H), 2.73 - 2.78 (m, 2H), 5.19 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 6.21 (s, 2H), 6.68 - 6.71 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.85 (d, 1H). تم تحضير 5-(2-benzo[1,3]dioxol-5-ylethyl)-2H-pyrazol-3-amine المستخدم في صورة مادة daly © على النحو التالي: تم تحضير 5-(2-benzo[1,3]dioxol-5-ylethyl)-2H-pyrazol-3-amine المستخدم في صورة مادة بائدة بطريقة ممائلة لتحضير 5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine في مثال رقم .١١ وتم الحصول على المنتج في صورة زيت أصفر. (4 7.0 جم بناتج 44 7). (m, 4H), 4.40 (s, 2H), 5.18 (s, 1H), 5 2.63-2.79 ة "H NMR (300.132 MHz, DMSO): (s, 2H), 6.66 (dd, 1H), 6.77-6.81 (m, 2H). MS: m/z 232 (MH+). Ye مثال رقم VA N-[5-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1- yl)benzamide ثم تحضيره بطريقة مماظلة للمركب الوارد في مثال رقم لفلا باستخدام : YE) tert-butyl 5-amino-3-[2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethyl]pyrazole-1-carboxylate ٠ مجم 4« ملى مول Yo مكافئ) في صورة مادة بادئة للحصول على مركب العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء YV) مجم؛ 4 YEA
- FAT
'H NMR MHz, DMSO) ة 2.23 (s, 3H), 2.43 - 2.46 (m, 4H), 2.80 - 2.88 (m, 4H), 3.26 - 3.29 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 6.43 (s, 1H), 6.72 - 6.77 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.96 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 10.29 (s, 1H), 12.06 (s, 1H) MS:m/z450(MH+)
النسبة المئوية للتثبيط (تجربة ١( Caliper “FGFR kinase ميكرو مولار)) 9١ 7 © ثم تحضير tert-butyl S-amino-3-[2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethyl]pyrazole-1-carboxylate
المستخدم في صورة مادة بادئة بطريقة مماثلة لتحضير : tert-butyl S-amino-3-(2-benzo[1,3]dioxol-5-ylethyl)pyrazole-1 -carboxylate الوارد في مثال رقم (VV باستخدام ٠٠١( 5-[2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine مجم «AY ملي مول » ١ مكافئ) في صورة مادة بادئة للحصول على مركب العنوان في صورة مادة Ve صلبة بيضاء (ana YAY) ¢ 73( (s, 9H), 2.61 - 2.67 (m, 2H), 2.79 - 2.84 (m, 2H), 1.60 ة "HNMR (300.132 MHz, DMSO) (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.25 (s, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.75 - 6.79 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 3.73 (d, 1H) 6.92 تم تحضير 5-[2-(2,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ¢ المستخدم في صورة Ve -مادة بادئة؛ على النحو التالي: تمت إضافة Van 7460 74) sodium hydride ملي مول) محلول خاضع للتقليب مكون من ٠١١7*( methyl 3-(2,5-dimethoxyphenyl)propanoate جم؛ © ملي مول) في 1,4-dioxan Yo مل) في acetonitrile جاف ) TE ملء ١ ملي مول) في جو من nitrogen . تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠١ دقائق ثم تم تسخينه عند درجة حرارة الإرجاع في جو من YEA)
١٠ - - nitrogen لمدة YA ساعة. وبعد مرور هذه الفترة؛ تم تبريد الخليط حتى درجة حرارة الغرفة ومن ثم تكون ناتج ترسيب. وتمت إضافة Y) ethanol مل)؛ متبوعًا ب hydrazine monohydrochloride ٠١ (anv.
TAT ) ملي مول) ٠ وتم تسخين الخليط حتى درجة حرارة أ لإرجاع لمدة ؛ ساعات. وفي هذه call تحول ناتج الترسيب إلى محلول وظهرت مادة صلبة. وبعد الترشيح؛ تم تركيز خليط © التفاعل في وسط مفرغ وتم تقسيمه بين ؟ عياري من YO) ethyl acetate 3 HCI مل لكل منهما). وتم تحويل الطبقة المائية إلى قاعدة باستخدام محلول ammonium hydroxide حتى الرقم الهيدروجيني A pH وتم استخلاصه ب ethyl acetate وتجفيفه باستخدام ,50ع/1. تم ترشيح الناتج وتبخير المذيبات في وسط Erie للحصول على Cu) برتقالي ) .14 ol « ax ٠. %( . تم تحضير 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)benzoyl chloride ¢ المستخدم في صورة مادة بادئة كما ٠ تم في مثال رقم SS المثال رقم Va N-[5-[2-(4-Methoxy-2-methyl-phenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3 -yl]-4-(4-methylpiperazin-1- yl)benzamide ثم تحضيرهِ بطريقة مناظرة للطريقة المستخدمة في تحضير المركب في المثال رقم VV باستخدام Ve المركب : tert-butyl 5-amino-3- [2-(4-methoxy-2-methyl-phenyl)ethyl]pyrazole-1 -carboxylate ) 9171 مجم؛ 4« ملي مول ١ مكافئ) في صورة مادة hal لتقديم المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض. cana V0) 0 7)؛ YEA
- ١/8 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) ة 2.26 (s, 3H), 2.72 - 2.83 (m, 5H), 2.88 (t, 4H), 3.41 (t, 4H), 3.69 (s, 3H), 5.70 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.65 - 6.73 (m, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.91 (d, 2H) [NB: With D4-Acetic added] 10 MS: m/z434 (MH+) 7 ٠٠١ ميكرو مولار)) ١( Je —FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (اختبار : وتم تحضير المركب 0 tert-butyl 5-amino-3-[2-(4-methoxy-2-methyl-phenyl)ethyl]pyrazole-1-carboxylate : المستخدم في صورة مادة بادئة بطريقة مناظرة للطريقة المستخدمة في تحضير المركب وذلك في tert-butyl ~~ 5-amino-3-(2-benzo[1,3]dioxol-5-ylethyl)pyrazole-1-carboxylate : باستخدام المركب (VV المثال رقم ملي AY مجم YY) 5-[2-(4-methoxy-2-methyl-phenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine | ٠ لتعطي المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة daly sala مكافئ) في صورة ١ مول (% AQ مجم؛ ol) ذات لون أبيض
HNMR (300.132 MHz, DMSO) ة 1.60 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.58 - 2.64 (m, 2H), 2.76 - 2.81 20 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.26 (s, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.70 - 6.74 (m, 1H), 6.776, 1H), 7.13 (d,1H) 5-[2-(4-methoxy-2-methyl-phenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine وتم تحضير المركب المستخدم في صورة مادة بادئة على النحو التالي:-
-و٠١؟ - تم تحضير المركب 5-[2-(4-methoxy-2-methyl-phenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine المستخدم في صورة مادة بادئة بطريقة مناظرة لتلك الطريقة المستخدمة لتخليق المركب : 5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine في المثال رقم ١١باستخدام المركب methyl 3-(4-methoxy-2-methyl-phenyl)propanoate في صورة مادة بادئة لتعطى المركب -5 [2-(4-methoxy-2-methyl-phenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ~~ © في صورة مادة صلبة . MS: m/z 232 (MH+) وتم تحضير المركب 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)benzoyl chloride في صورة مادة_بادئة وفقا للمثال رقم SY مثال رقم Ae N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1- ٠ yl)benzamide تم تحضير المركب : ١ N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1- yl)benzamide Yo كما في طريقة تحضير مثال رقم 4 ولكن مع البدء من المركب : ١064 cana 7١ ) methyl 4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzoate ملي مول )؛ Yee ) tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazole-1-carboxylate مجم 6 ١97 ملي مول ) و ١ مولار من ٠١ ¥) NaHMDS ملء ٠١١١ ملي مول ) في THF )©
YY. - - مل ). تمت تنقية المنتج الخام باستخدام HPLC التحضيري في الطور العكسي(قاعدي) باستخدام 11-46 نسبة متدرجة من acetonitrile في ماء يحتوي على ammonia +. JY . تم أخذ الأجزاء النقية وتم تبخيرها لتعطي المركب المذكور في العنوان في صورة ale صلبة ذات لون أبيض ٠ (ana ve) 71)؛ '"H NMR (399.9 MHz, DMSO-dg) § 1.04 (6H, d), 2.22 (2H, 1), 2.53 (2H, d), 2.82 (2H, t), 2.87 (4H, s), 3.71 (1H, s), 3.73 (7H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (1H, 5s), 6.94 (2H, d), 7.89 (2H, d), 10.27 (1H, 5), 12.07 (1H,s). MS:m/z464(MH+). النسبة المئوية للتثبيط (اختبار kinase 176171- عيار ) ١ ميكرو مولار)) JRE تمت إضافة المركب 70.0٠ can YLT) 2,6-dimethylpiperazine _ملي مول ) إلى المركب V.0 «Ja ٠١٠١٠١( ethyl 4-fluorobenzoate ٠ ملي مول )؛_ في (Je ٠١( DMSO وتمت تدفئة الخليط إلى ٠ درجة مئوية تحت تأثير nitrogen تم تقليب المحلول الناتج عند ٠7١ درجة مئوية لمدة ٠١ ساعة. وتم تبريد خليط التفاعل وتم تبخير المذيب. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام عمود كروماتوجراف «silica وتمت التصفية التتابعية باستخدام methanol 7٠١ dichloromethane يحتوي على ammonia ٠.8860 71١ . تم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة ٠ الجفاف ٠١49 0( ethyl 4-(3,5-dimethylpiperazin-1 -yl)benzoate Jax] جم» 76 7) في صورة مادة صلبة عديمة اللون. (6H, d), 1.37 (3H, 1), 2.39 (1H, d), 2.42 (1H, ٠ 1.15 ة (ماعط MHz, 399.9( 111701 (2H, m), 3.65 - 3.69 (2H, m), 4.33 (2H, q), 6.84 - 6.87 (2H, m), 7.90 - 7.93 3.05- 2.97 MS: m/z = 264 (MH+) لم تتم رؤيته. 2111 (2H, m) YEA
77١ - - لم تتم رؤيته MH) 7١4 - 2/00: MS. +( تم تحضير المركب : 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazole-1-carboxylate أناناط-ت1 المستخدم في صورة مادة بادئة وفقا لما في مثال رقم Y © مثال رقم AY N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-(3,4-dimethylpiperazin-1- yl)benzamide ثم تحضير المركب : N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,4-dimethylpiperazin-1- yl)benzamide Ye كما في طريقة تحضير مثال رقم (AE ولكن مع البدء من مركب: YY) methyl 4-(3,4-dimethylpiperazin-1-yl)benzoate مجم Af ملي مول )؛ : ٠4 ( tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazole-1 -carboxylate مجم ¢ ١7 ملي مول ) و١ مولار من ٠١٠١( NaHMDS مل؛ ٠١١١ ملي مول ) في THF )© VO .مل ). تمت تنقية المنتج الخام باستخدام HPLC التحضيري في الطور العكسي (قاعدي) باستخدام 70/78 نسبة متدرجة من acetonitrile في ماء يحتوي على CAN TY at. ammonium hydroxide أخذ الأجزاء النقية وتم تبخيرها لتعطي المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض 9 1 (ada 14 /(¢ YEA)
"HNMR (500.13 MHz, DMSO-d) ة 1.12 (3H, d), 1.89 - 1.90 (3H, m), 2.32 (3H, 5), 2.35 - 2.40 (1H, m), 2.64 - 2.68 (1H, m), 2.86-2.91 (1H, m), 2.89 (4H, t), 3.00 (1H, s), 3.64 - 3.68 (2H, m), 3.74 (6H, s), 6.32 (1H, s), 6.33 (1H, 0. 6.42 (2H, d), 6.94 - 6.96 (2H, m), 7.86 - 7.88 (2H, m). MS: m/z 464 (MH). 2 ٠٠١ ميكرو مولار)) ١( عيار —FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (اختبار © ) ملي مول 8.560 aa ».414( 1,2-dimethyl-piperazine تمت إذابة المركب وتم إحكام غلقه في (Jel) DMA ملي مول ) في 4 <a +.0AY) ethyl 4-fluorobenzoate إلى 1560 درجة مئوية لمدة 50 دقيقة في Jeli في أنبوب ميكروويف. وتم تسخين خليط مفاعل الميكروويف وتم تبريده إلى درجة حرارةٍ الغرفة. وتم تبخير خليط التفاعل و تمت تنقية 7 5 المنتج الخام باستخدام عمود كروماتوجراف 511168 وتمت التصفية التتابعية باستخدام ٠ تم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة .) ammonia + AAs 7001 (يحتوي على DCM MeOH في )7 71.7 can ».780( ethyl 4-(3,4-dimethylpiperazin-1 -yDbenzoate Jail الجفاف صورة مادة صلبة شمعية عديمة اللون. 1.37 (3H, 1), 2.20 - 2.25 (1H, m), 2.34 (3H, s),25 2.37 - 2.41 (1H, m), 2.61 - 2.67 (1H, m), 287 - 2.92 (1H, m), 2.99 - 3.06 (1H, m), 3.58 - 3.62 (1H, m), 3.65 - 3.70 (1H, m), 4.33 (2H, q), 6.83 - 6.87 (2H, m), 7.90 - 7.94 (2H, m). MS: m/z = 263 (MH+). : تم تحضير المركب ¢ tert-butyl . 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]- 1H-pyrazole- 1-carboxylate . وفقا لما في مثال رقم Al sale المستخدم في صورة
AY مثال رقم . ٠١
YyYY - - N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-iodo-benzamide تمت إضافة (Ja T.AC) trifluoroacetic acid 90.07 ملي مول ) في جزء واحد إلى المركب tert-butyl 3-(3,5-dimethoxyphenethyl)-5-(4-iodobenzamido)-1H-pyrazole-1-carboxylate YAA ) مجم + 0« ملي مول ( في 5 ٠ ) DCM مل ( عند درجة حرارة الغرفة . ثم تقليب المحلول © الناتج لمدة VE ساعة. وتم تبخير خليط التفاعل إلى درجة الجفاف و تمت إعادة إذابته في 73 مل). تمت تنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف Joli الأيون ؛ باستخدام عمود SCX وتمت تصفية المنتج الناتج تتابعيا من العمود باستخدام YV.0 مولار من NH3 / methanol وتم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة الجفاف لتعطي sale صلبة بلون أسمر مصفر. وتم سحن المادة الصلبة باستخدام 7014 لتعطي المركب المذكور في العنوان cana OAL) ٠١ ٠ 74.2 7) في صورة sale صلبة ذات لون أبيض؛ (4H, s), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, 2.88 ة 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) d), 6.47 (1H, s), 7.77 (2H, d), 7.87 (2H, d), 10.73 (1H, s), 12.17 (1H,s). MS m/z: 478 (MH+) النسبة المئوية للتثبيط (اختبار —“FGFR kinase عيار ١( ميكرو مولار)) ٠٠١ / تم تحضير المركب : tert-butyl 3-(3,5-dimethoxyphenethyl)-5-(4-iodobenzamido)- 1 H-pyrazole-1-carboxylate المستخدم في صورة مادة بادئة على النحو التالي: تمت إضافة المركب «ax ٠.777( 41000560٠201 chloride 9.260 ملي مول ) إلى :
Yve - - tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazole-1-carboxylate ٠١ YYV) جم؛ o ملي مول ( pyridine (5 ًًً"* مل؛ 5.56 ملي مول ( في ١ °) DCM مل). وتم تقليب المعلق الناتج عند Yo درجة مئوية لمدة YE ساعة. وتم تبخير خليط التفاعل إلى درجة الجفاف و تمت sale) إذابته في (Je YO) EtOAc و وتم غسله تتابعيا باستخدام (Je ٠١ ) cla © و محلول ملحي مشبع ) (Je ٠ . وتم تجفيف المادة العضوية فوق «MgSO, وتم ترشيحه وتبخيره ليعطي المنتج الخام ٠. ثمث تنقية المنتج الخام باستخدام عمود كروماتوجراف silica « وتم إجراء التصفية التتابعية بمتدرج من © - 20827780 في أيزو هكسان . تم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة الجفاف لتعطي المركب : tert-butyl 3-(3,5-dimethoxyphenethyl)-5-(4-iodobenzamido)-1H-pyrazole-1-carboxylate aa) VAY) ٠١ ).£1 7) في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض. (9H, s), 2.95 (4H, s), 3.78 (6H, s), 6.32 (1H, 1), 1.70 ة NMR (399.9 MHz, CDCI3) 111 (2H, d), 6.91 (1H, s), 7.64 - 7.67 (2H, m), 7.88 - 7.90 (2H, m), 11.13 (1H, s). MS 6.42 m/z: 478 (MH+). وتم تحضير المركب : tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazole-1-carboxylate, Yo المستخدم في صورة مادة بادئة وفقا لما في مثال Yad) مثال رقم AY YEA
- YYo -
N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-2-[(3-methyl-1,2-0xazol-5- yl)methylamino]benzamide تمت إضافة NaHMDS (محلول ١ مولار في AYA (Jar AY THF ملي مول ؛ 5.؟مكافئ) بالتنقيط إلى محلول من المركب : tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1h-pyrazole-1-carboxylate © ) 4 مجم ؛ ١.7714 ملي Use ٠١١٠مكافئ ) و ١١١( methyl 2-{[(3-methylisoxazol-5-yl)methyl]amino}-benzoate مجم ١١ ١ _ ملي مول )+ ١مكافئ of وتم التقليب في THF (4 مل ) تحت تأثير nitrogen .تم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة .5 دقيقة . وتم تخميد محلول التفاعل باستخدام ٠ 011,01<مشبع مائي؛ وتم تخفيفه باستخدام ماء )0 مل ) و تم استخلاصه باستخدام ethyl A x ¥) acetate مل ).تمت تنقية المنتج الخام باستخدام عمود كروماتوجراف silica ؛ وتم إجراء التصفية التتابعية بمتدرج من MeOH 71.5-٠ في DCM وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المنتج وتمت تنقيتها بشكل إضافي بواسطة التنقية باستخدام HPLC التحضيري في الطور العكسي؛ وتم إجراء التصفية التتابعية بمتدرج من TFA 7601 + HO / MeCN ٠ لتعطي المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض مائل إلى الاصفرار. 72٠ «ana VT) ناتج )؛ (s, 3H), 2.88 (s, 4H), 3.73 (s, 6H), 4.57 (s, 2.20 ة 'H NMR (399.902 MHz, DMSO) 2H), 6.21 (s, 1H), 6.33 (t, 1H), 6.41 (bs, 1H), 6.43 (d, 3H), is 6.65 (t, 1H), 6.77 (d, 1H), (m, 1H), 7.75 - 7.79 (m, 1H), 8.10 (bs, 1H), 10.50 (s, 1H). MS: m/z 462 7.34 - 7.28 (MH). YEA
71م - النسبة المئوية للتثبيط (اختبار —FGFR kinase عيار ١( ميكرو مولار)) Vo 7 وتم تحضير المركب methyl 2-{[(3-methylisoxazol-5-yl)methylJamino}-benzoate: المستخدم في صورة ale بادئة على النحو التالي: تم تقليب المركب V 00) 1-(3-Methylisoxazol-5-yl)methanamine مجم » ٠١١ ملي مول ¢ © ١.٠مكافئ ) YEY) potassium phosphate ٠ مجم ¢ ٠.٠١ ملي مول ¢ 4.٠مكافئ of 5
Phos -)° 4 مجم + ١١ ملي مول ) ٠.١ مكافئ و 020093 9 ١ مجم 6+ I ملي
مول ) 8..٠مكافئ ) 4 toluene (* مل ) تحت تأثير nitrogen . تمت إضافة المركب
٠١٠ ¢ ane Yoo) methyl 2-iodobenzoate ملي مول ؛ ١مكافئ ) وتم تقليب الخليط عند
درجة حرارة الغرفة لمدة 2 أيام؛ وبعد ذلك 0 درجة مئوية لمدة 7ساعات. وتم ترك خليط ٠١ التفاعل ليبرد وتم سكبه في ماء ) ٠ مل ( وتم استخلاص المنتج باستخدام ethyl acetate
٠١ x 9 مل ).وتم Jue المستخلصات المشتركة باستخدام محلول ملحي وتم تجفيفها فوق
بقع وتم ترشيحه وتبخيره. وتم سحن الزيت الصمغي J لأصفر إما باستخدام ether مما تترتب
عليه ترسيب كمية صغيرة من مادة صلبة ذات لون أصفر تم ترشيحها. وتم تبخير ناتج الترشيح وتم
سحنه مرة أخرى باستخدام methanol وتمت إزالة ناتج الترسيب الثاني بالترشيح. وتم تبخير ناتج Yo الترشيح؛ وتمت بعد ذلك تتقيته بواسطة عمود silica الكروماتوجراف ؛ وتم إجراء التصفية التتابعية
باستخدام DCM وتم تبخير أجزاء المنتج لتعطي:
methyl 2-{[(3-methylisoxazol-5-yl)methyl]amino}-benzoate في صورة Cu) أصفر صمغي
VYA) مجم ؛ 245 ناتج )؛
'"H NMR (399.902 MHz, ة (ينعط 2.25 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.53 (d, 2H), 5.99 (s,
YEA
1H), 6.62 - 6.70 (m, 2H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.92 - 7.96 (m, 1H), 8.19 (t, 1H). MS: m/z تا 2475 تم تحضير المركب : tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazole-1-carboxylate 2 المستخدم في صورة مادة بادئة وفقا لما في مثال رقم 2 مثال رقم At N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-6-(4-methylpiperazin-1- yl)pyridazine-3-carboxamide تمت إضافة محلول من ٠.50 +) NaHMDS مل ٠.90 ملي مول ) في THF (١٠٠مولار ) إلى ٠ محلول تم تقليبه من المركب : tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazole-1-carboxylate ٠ Ys v) جم؛ ٠.١ VO ملي مول و ٠.٠١ can . .64 ) methyl 6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridazine-3-carboxylate ملي مول ) في THF )+ + .© مل) تم تبريده إلى صفر درجة مئوية تحت تأثير nitrogen . ٠ تم تقليب المحلول الناتج عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 7٠ دقيقة . وتمت بعد ذلك تجزئة خليط التفاعل بين ethyl acetate و محلول ammonium chloride مائي مشبع وتم تخفيفه باستخدام ماء (1:7). تم ترشيح مادة صلبة لتعطي المنتج الخام في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض. YEA
- YYA -
وتمت تنقية هذا المنتج بواسطة 1.0145 التحضيري باستخدام خلائط قطبية على نحو متزايد
من الماء (الذي يحتوي على 700٠ من TFA ) و MeCN في صورة نواتج تصفية تتابعية. وتم
تبخير الأجزاء التي تحتوي على المنتج المطلوب إلى درجة الجفاف لتعطي المركب المذكور في
العنوان can +) YY) 7801 7) في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض؛
1H RMR (500.13 MHz, DMSO-d6, CD3;CO,D) 6 2.69 (3H, s), 2.89 - 2.95 (4H, m), 3.07
- 3.08 (4H, m), 3.75 (6H, s), 3.92 - 3.97 (4H, m), 6.34 (1H, s), 6.42 (3H, s), 7.41 (1H, 4d),
8.00 (1H, d) MS:m/z452(MH+)
النسبة المئوية للتثبيط (اختبار —FGFR kinase عيار ١( ميكرو مولار)) LAY
تم تحضير methyl 6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridazine-3-carboxylatecsS jell المستخدم في Ye صورة مادة بادئة على النحو التالي :—
تم تقليب معلق من المركب YY) 6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridazine-3-carboxamide
٠.٠٠١ cans ملي مول ) 8 Y) sodium hydroxide مولار مائي) ٠٠٠٠٠١( مل ٠٠٠٠١ ملي
مول )؛ عند الارتجاع لمدة ؟ ساعات.
و بعد ذلك تم تركها لتبرد إلى درجة حرارة الغرفة + وتم تعديل خليط التفاعل إلى الرقم الهيدروجيني Vo 1 عن طريق إضافة ؟ ٠١( HCL Yee مل ) و:1101100 مشبع. تمت تنقية المنتج الخام
باستخدام كروماتوجراف تبادل الأيون؛ باستخدام عمود د SCX . وتمت تصفية المنتج الناتج تتابعيا
من العمود باستخدام methanol و تم تبخير الأجزاء إلى درجة الجفاف لتعطي المركب -4)-6
. في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض methylpiperazin-1-yl)pyridazine-3-carboxylic acid
تم تعليق هذه المادة في (Je ٠٠٠٠١( methanol عند صفر درجة مئوية 5 تمت المعالج
YEA
rye - - باستخدام ٠٠0٠٠0١ «Je +.YYQ) thionyl chloride ملي مول )؛ على مدى فترة زمنية تبلغ © دقيقة . وتم تقليب Bled) الناتج عند درجة الحرارة المحيطة لمدة VA ساعة. .تمت إضافة محلول sodium bicarbonate == أصبح sacl و بعد ذلك تم استخلاص الخليط VO x Y) ethyl acetatealadiuly مل ). وتم استخلاص المحلول بشكل إضافي باستخدام-1 V+ + butanol 5 مل ). وتم تجميع المستخلصات العضوية وتم تبخيرها إلى درجة الجفاف لتعطي المركب methyl 6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridazine-3-carboxylate في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض 7١ مجم. 1HNMR (399.9 MHz, DMSO-d) 6 2.24 (3H, s), 2.43 (4H, t), 3.74 (4H, t), 3.88 (3H, s), (1H,d),7.84(1H,d) MS:m/z237(MH+) 7.30 ai Ve تحضير المركب <6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridazine-3-carboxamide المستخدم في صورة مادة بادئة على النحو التالي: تم تعليق المركب .7١0( 6-chloropyridazine-3-carboxamide جم؛ ¥ ملي مول ) و Jw +.000) 1-methylpiperazine ...5 ملي مول ) في (Qe Yor vr) 2-propanol و وتم إحكام غلقه في أنبوب ميكروويف. وتم تسخين خليط التفاعل WW Ld) درجة مئوية لمدة ١ ٠ دقيقة في مفاعل الميكروويف والتبريد إلى درجة الحرارة المحيطة. تم تجميع ناتج الترسيب بالترشيح» وتم غسله باستخدام ٠١( 2-propanol مل) و تم تجفيفه تحت ضغط منخفض لتعطي 6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridazine-3-carboxamide (777.» جم VO 7) في صورة مادة صلبة ذات لون cand والذي تم استخدامه بدون مزيد من التنقية. تمت تنقية عينة ) ٠مجم ) من المنتج الخام باستخدام HPLC التحضيري باستخدام خلائط قطبية على نحو ٠ متزايد من الماء (يحتوي على 71 (NH3 و MeCN في صورة نواتج تصفية تتابعية. وتم YEA)
الم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المنتج المطلوب إلى درجة lial لتعطي-6-4 Jmethylpiperazin-1-yl)pyridazine-3-carboxamide § دمجم ) في صورة مادة صلبة ذات لون و( ,111) 7.34 .0 1HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 2.24 (3H, s), 2.44 (4H, 0, 3.71 (4H, 7.50°(1H, s), 7.84 (1H, d), 8.11 (1H, s) MS:m/z222(MH+) وتم تحضير المركب : «tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazole-1-carboxylate المستخدم في صورة sale بادئة وفقا لما في مثال Yad) ٠١ مثال رقم Ao N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2-(4-methylpiperazin-1- yl)pyrimidine-5-carboxamide تمت إضافة محلول من NaHMDS ( مل» 1.٠١ ملي مول ) في THF (١٠٠مولار ) إلى محلول تم تقليبه من المركب : Yo tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]- 1h-pyrazole-1-carboxylate +L£AT) جم ٠.4 ملي مول ( methyl 2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-5 carboxylate (لأ 1 Can ٠٠ .ا ملي مول ( في THF ) ممالا مل ¢ تم تبريده إلى Y.— YEA
— اسم درجة مئوية of على مدى فترة زمنية تبلغ © دقيقة تحت تأثير nitrogen . تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة VA ساعة. تم تسخين الخليط إلى الارتجاع لمدة 5٠0 دقيقة ¢ وبعد ذلك ثم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة . تمت إضافة المزيد من ٠.٠٠ ) NaHMDS مل ١٠.ا ملي مول ( وتم تقليب الخليط لمدة ٠١ © دقيقة. وتم ترك الخليط ليركز لمدة 97 ساعة وبعد ذلك تمت تجزئته بين sethyl acetate Y مولار hydrochloric acid مائي. وتم فصل الطبقة المائية وتم تقعيدها باستخدام Jon من محلول sodium hydroxide المائي وبعد ذلك تم استخلاصها باستخدام VO) ethyl acetate مل)._تم غسل الطبقة العضوية باستخدام محلول ملحي مشبع )+0 مل) و بعد ذلك تم تجفيفها فوق 148504 « وتم ترشيحها ٠ وتبخيرها لتعطي المنتج الخام. تمت تتقية المنتج الخام بواسطة LCMS التحضيري باستخدام خلائط قطبية على نحو متزايد من الماء (يحتوي على (ammonia 71١ و MeCN في صورة نواتج تصفية تتابعية. وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المنتج المطلوب إلى درجة الجفاف لتعطي المركب المذكور في العنوان fuer) مجم؛ 0.177 7) في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض؛ "HNMR (500.13 MHz, DMSO-ds, CD3CO,D) 6 2.34 (3H, s), 2.53 (4H, t), 2.90 (4H, 1), 3.74 (6H, s), 3.89 (4H, t), 6.33 (1H, t), 6.35 (1H, ,زه 6.42 (2H, d), 8.89 (2H, s) MS:m/z452(MH+) 7 ٠٠١ ميكرو مولار)) ١( عيار —FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (اختبار المستخدم «methyl 2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxylatecsS sll تم تحضير
YEA)
7١7 - - في صورة مادة بادئة على النحو التالي: وتم تعليق المركب ANY) methyl 2-chloropyrimidine-5-carboxylate .+ جم 5.٠ ملي مول )؛ N,N-diethylethanamine (/151.» ملء ++.© ملي مول ( و 1-methylpiperazine )070.+ de 5.5.4 ملي مول ) في (de ٠٠٠٠١( 2-propanol 5 وتم إحكام غلقه في أنبوب © ميكروويف. وتم تسخين خليط التفاعل إلى ٠٠١ درجة مئوية ٠١ sad دقيقة في مفاعل الميكروويف وتم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة . وتم تجميع ناتج الترسيب بالترشيح 6 وتم غسله باستخدام (Je ©) EtOH و تم تجفيفه تحت ضغط منخفض لتعطي : methyl 2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate (5 6 جمء VEY 0 في صورة مادة صلبة ذات لون coal والذي تم استخدامه بدون مزيد من التنقية MS: m/z 237 (MH+) | ٠ تم تحضير المركب : tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1h-pyrazole-1-carboxylate المستخدم في صورةٍ ak بادئة وفقا لما في مثال Yad مثال رقم AT N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl }-1H-pyrazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazine-1- Vo carbonyl)benzamide تمت إضافة محلول من ١( NaHMDS مولار في «Ja YAN) (THF 7.87 ملي مول ) بالتنقيط إلى محلول تم تقليبه من المركب : ٠ ( methyl 4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)benzoate . . جم؛ 50 ملي مول ) و tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazole-1-carboxylate Ye YEA)
رم -
٠.٠4 cpa 0 YAY) ملي مول ) في (Ja 7( THF على مدى فترة زمنية تبلغ ٠١ دقيقة تحت تأثير 108 . وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة YA ساعة. وتم سكب خليط التفاعل في NHAC مشبع Y0) مل)؛ تم استخلاصه باستخدام Yo x Y) EtOAc (dw وتم غسله باستخدام محلول ملحي مشبع وتم تجفيفه فوق (MgSO, وتم ترشيحه وتبخيره © لتعطي المنتج الخام ١-00٠( جم) في صورة صمغ بلون أصفر. تمت تنقية المنتج الخام بواسطة
385 التحضيري باستخدام خلائط قطبية على نحو متزايد من الماء (الذي يحتوي على 7١ ammonium hydroxide ).و MeCN في صورة نواتج تصفية تتابعية. وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المنتج المطلوب إلى درجة الجفاف لتعطي المركب المذكور في العنوان )0+ جم؛
608 1( في صورة مادة صلبة صفراء ؛ 1HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) § 2.21 (3H, s), 2.25 - 2.40 (4H, m), 2.89 (4H, s), 3.16 (1H, d), 3.32 (4H, s), 3.72 (6H, d), 6.33 (1H, m), 6.42 - 6.44 (2H, d), 7.46 - 3.20 - (2H, d), 8.02 - 8.06 (2H, d) MS:m/z478(MH+). 7.50 النسبة المئوية للتثبيط (اختبار —FGFR kinase عيار V) ميكرو مولار)) 99 7 تم تحضير المركب «methyl 4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)benzoate المستخدم في VO صورة Aah sake على النحو التالي:
تمت إضافة oxalyl chloride (077.؛ ملء de TY) مول ) بالتنقيط إلى معلق تم تقليبه من المركب ١( 4-(methoxycarbonyl)benzoic acid جم 5.55 ملي مول ) في DCM
Yo وتم تقليب المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة . nitrogen تحت تأثير (Ja 7٠١ وتم تقليب المعلق الناتج . nitrogen بالتنقيط تحت تأثير (Ja +. ©) DMF دقيقة. تمت إضافة
٠١ 9050 دقيقة. تمت إضافة محلول من l-methylpiperazine (2584.؛ مل؛ 0.00 ملي مول) و
YEA)
غم ٠.١١( pyridine مل؛ ٠.934 ملي مول ) في (Je V0) DCM بالتنقيط عند صفر درجة مئوية؛ على مدى 558 زمنية تبلغ ٠١0 دقيقة تحت تأثير nitrogen . تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعة. وتم تبخير خليط التفاعل إلى درجة الجفاف لتعطي المنتج الخام ٠.791( جم) في صورة مادة صلبة ذات لون برتقالي داكن. وتمت إعادة إذابة المادة الصلبة © في 0034 وتم غسلها باستخدام 11011003 . تم تبخير المادة العضوية إلى درجة الجفاف لتعطي 1٠.١ «aa +.A%+) methyl 4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)benzoate %( في صورة مادة صمغية ذات لون برتقالي» والذي تم تحويله إلى صلب عند تركيزه . والذي تم استخدامه بدون مزيد من التنقية. 1HNMR (399.9 MHz, CDCI3) 6 2.78 (4H, s), 3.43 (4H, s), 7.42 - 7.45 (2H, m), 8.04 - (2H, m) 10 MS:m/z263(MH+). )8.06 تم تحضير المركب : tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazole-1-carboxylate المستخدم في صورة مادة بادئة وفقا لما في مثال رقم Y مثال رقم AY N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-(4-propan-2-ylpiperazin-1- Vo yDbenzamide تم تحضير المركب : N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-propan-2-ylpiperazin-1- YEA
Yvo - — yl)benzamide كما في طريقة تحضير مثال رقم de ولكن مع البدء من المركب : YAY) methyl 4-(4-propan-2-yl-piperizin-1-yl)benzoate مجم Af ملي مول ) من : tert-butyl S5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazole-1-carboxylate ١7 cana YEE) © ملي مول ) و١ مولار من ٠١١١ «Ja VY) NaHMDS ملي مول ) في (Jw ©)THF تمت تنقية المنتج الخام باستخدام HPLC التحضيري في الطور العكسي (قاعدي) باستخدام حدم نسبة متدرجة منع2061001071. في ele يحتوي ا ammonia . تم أخذ الأجزاء النقية وتم تبخيرها لتعطي المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة ذات ٠١ لون أبيض Cana \ A) 6 (6H, d), 2.55 - 2.61 (4H, m), 2.65 - 1.02 ة و-01180 'H NMR (399.9 MHz, (1H, m), 2.89 (2H, s), 3.21 - 3.28 (4H, s), 3.31 (2H, s), 3.72 (6H, s), 6.33 (1H, 1), 2.76 6.42(2H, d), 6.45 (1H, s), 6.95 (2H, d), 7.90 (2H, d), 10.29 (1H, s), 12.07 (1H, s) MS:m/z478(MH+) Vo النسبة المئوية للتثبيط (اختبار —FGFR kinase عيار ١( ميكرو مولار)) ٠٠١ 7 تم تحضير المركب methyl 4-(4-propan-2-yl-piperizin-1-yl)benzoate المستخدم في صورة مادة بادئة على النحو التالي:-
حرم - تمت إضافة tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) (٠١.٠جم؛ 07 ملي مول ) إلى معلق تم نزع oxygen منه عصتعة:م1م1/إم1-1500:0 (191.» YA an ملي مول )؛ +.Y)0) methyl 4-bromobenzoate جم ١ ملي مول )؛ potassium carbonate (19٠جم؛ ٠١4 ملي مول ) و se <١ an ٠.١ ٠١١( 2-dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl © مول ) في (Je £) DME و وتم إحكام غلقه في أنبوب ميكروويف. وتم تسخين خليط التفاعل إلى ١١٠ درجة مئوية لمدة ١٠١ دقيقة في مفا عل الميكروويف وتم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة . وتم تبخير خليط التفاعل إلى درجة الجفاف؛ وتمت sale) إذابته في (Je Y°) EtOAc و وتم غسله تتابعيا باستخدام Yo ) ela مل) و محلول ملحي مشبع ) Yo مل) . وثم تجفيف المادة ٠ العضوية فوق MgSO4 ؛ وتم ترشيحه وتبخيره لتعطي المنتج الخام. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام عمود كروماتوجراف «silica وتمت التصفية التتابعية باستخدام 75 146011 في 4. وتم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة الجفاف لتعطي المركب : +.VY +) methyl 4-(4-propan-2-yl-piperizin-1-yl)benzoate جي 6.4 %( في صورة مادة سمراء مصفرة. (4H, 1), 3.34 ,لو (6H, d), 2.66 (4H, 1), 2.73 (1H, 1.09 ة 1117019١ (399.9 MHz, CDCI3) (3H, s), 6.84 - 6.88 (2H, m), 7.89 - 7.93 (2H, m). MS: m/z 264 (MH-+). 3.86 تم تحضير المركب : tert-butyl ~~ 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazole-1-carboxylate المستخدم في صورة مادة بادئة وفقا لما في مثال رقم Y YEA
YYv - - مثال رقم AN 4-(4-Cyclopropylpiperazin-1-yl)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1 H-pyrazol-3- yl]benzamide تم تحضير المركب : 4-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl ]-2H-pyrazol-3- ° yl]benzamide كما في طريقة تحضير مثال رقم 94؛ ولكن مع البدء من المركب: ١.١7 cams VAY) ethyl 4-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)benzoate _ ملي مول )؛ Yay ) tert-butyl S-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazole-1-carboxylate cana ٠ 84.. ملي مول ) و١ مولار من ٠١١١ ¢Ja).YY) NaHMDS ملي مول ( في THF )© باستخدام 771-17 نسبة متدرجة من acetonitrile في ela يحتوي على 0.١ 1787. وتمت معادلة الأجزاء النقية وتم تبخيرها لتعطي المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض ) 2 مجم؛ ١" 10 'H N®IR (500.13 MHz, DMSO-d + 44 Acetic Acid) 6 0.46 (2H, d), 0.50 (2H, d), 1.79 - 1.84 (1H, m), 2.78 (4H, t), 2.90 (4H, s), 3.24-3.31 (4H, m), 3.75 (6H, s), 6.32 (1H, s), (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.94 - 6.96 (2H, m), 7.86 - 7.88 (2H, m). 6.33 (HY ) مولار ( . النسبة المئوية للتثبيط (اختبار —FGFR kinase عيار ) ١ ميكرو مولار)) ٠ تم تحضير المركب :
- ١] «tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazole-1-carboxylate
Yoh) المستخدم في صورة مادة بادئة وفقا لما في مثال المستخدم في صورة ethyl 4-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)benzoate تم تحضير المركب بادئة على النحو التالي:- sale -١ ملي مول ) و Vert ملء ..1597( ethyl تم امتصاص المركب4-000:006020816 © مل) وتم إحكام غلقه Y) DMA ملي مول ) في ٠.٠4 pa (71717.؛ cyclopropyl piperazine دقيقة في ad إلى 150 درجة مئوية deli في أنبوب ميكروويف. وتم تسخين خليط وتم تبخير خليط التفاعل ليعطي مادة ABE مفاعل الميكروويف وتم تبريده إلى درجة حرارة وتمت تنقية المنتج الخام ٠. صمغية بلون بني؛ والذي تم تحويله إلى مادة صلبة عند تركيزه / Ye. وثمت التصفية التتابعية باستخدام ¢ silica باستخدام عمود كروماتوجراف Yo تم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة DCM (8k ammonia +.) يحتوي على 03 الجفاف لتعطي المنتج غير النقي في صورة مادة صلبة صفراء . وتمت تنقية المنتج غير النقي
LY.o — باستخدام عمود كروماتوجراف 8 + وتم إجراء التصفية التتابعية بمتدرج من : تم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة الجفاف لتعطي المركب . DCM في 73 في صورة مادة صلبة )7 77.7 can +. +47) ethyl 4-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)benzoate ٠ ذات لون بني. 11173118 (399.9 MHz, CDCI3) ة 0.45 - 0.52 (SH, m), 1.36 (3H, 0, 2.75 (4H, 0, 3.29 (4H, t), 4.32 (2H, q), 6.84 - 6.88 (2H, m), 7.90 - 7.93 (2H, m) m/z (ES+) (M+H)+ = 275
YEA)
- Yra -
وتم تحضير 1-cyclopropylpiperazine aS all المستخدم في صورة sale بادئة . على النحو
التالي:-
تم تقليب محلول من المركب :
an +.VAY) tert-butyl 4-cyclopropylpiperazine-1-carboxylate 7.90 ملي مول ) في ؛ © مولار HCI في عصة«هه-1,4 ١7.50 (Je £.YY) ملي مول ) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟
ساعات تحت تأثير nitrogen + .وتم ترشيح خليط التفاعل وتم غسله باستخدام ether لتعطي
منتج خام من 1-cyclopropylpiperazine ) 4 جم) في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض.
تمت تنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف تبادل أيون « باستخدام عمود 8036. وتمت
تصفية المنتج الناتج تتابعيا من العمود باستخدام 0.¥ مولار من MeOH / NH3 وتم تبخير
٠ الأجزاء النقية إلى درجة الجفاف لتعطي المركب +.Y1¢) l-cyclopropylpiperazine جم؛ A(T 04.9 صورة زيت أصفر. NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 0.25 - 0.30 (2H, m), 0.35 - 0.40 (2H, m), 1.54 - 111 (1H, m), 2.43 (4H, 1), 2.60 - 2.65 (4H, 1), 3.30 (1H, s). 1.60 تم تحضير المركب tert-Butyl 4-cyclopropylpiperazine-1-carboxylate المستخدم في صورة sale VO بادئة على النحو التالي:-
تمت إضافة Y) ((1-ethoxycyclopropyl)oxy)trimethylsilane «(Jw ٠٠ ¥) MeOH جم
ا ملي مول ( و ٠.١ ) acetic acid مل د8١ ملي مول ( إلى محلول تم تقليبه
من المركب an ٠.١ 14( tert-butyl piperazine-1-carboxylate 5.7709 ملي مول ) في
1117 مل) تحت تأثير nitrogen . تمت إضافة sodium cyanoborohydride )0£1.+
.مم جم 8.60 ملي مول ) على صورة shal على مدى فترة زمنية تبلغ ٠١ دقائق. وتم تقليب الخليط الناتج عند ٠١ درجة مئوية لمدة VE ساعة. وتم تبخير خليط التفاعل إلى درجة الجفاف وتم خلطه cle (80 مل) و Yo) HCI Ysa) مل).تم Jue هذا المحلول باستخدام x ١( EtOAc (Ja Oa وثم تقعيد الطبقة المائية باستخدام «K2CO3 وثم استخلاصها باستخدام xY ) EtOAc © بن مل ( .وثم تجميع المادة العضوية ¢ وتم غسلها باستخدام محلول ملحي مشبع ) Je Ye ( ¢ وتم تجفيفها 358( 048504 وتم ترشيحها وتبخيرها لتعطي المركب : +.VAY) tert-butyl 4-cyclopropylpiperazine-1-carboxylate جي 1٠.١ %( في صورة زيت عديم اللون تبلور عند التركيز. 1HNMR (399.9 MHz, 101/150-06( 6 0.30 - 0.34 (2H, m), 0.40 - 0.44 (2H, m), 1.41 (9H, s), 1160 - 1.65 (1H, m), 2.47 (4H, t), 3.26 (4H, 1). مثال رقم AS 4-(4-Cyclobutylpiperazin-1-yl)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]- 1 H-pyrazol-3- yl]benzamide تم تحضير المركب : 4-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3- Yo yl]benzamide كما تم تحضير المثال رقم 86 ولكن مع البدء من : YY) ethyl 4-(4-cyclobutyllpiperazin-1-yl)benzoate مجم ١.7 ملي مول ) من
6١ - - tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazole-1-carboxylate ( 757 مجم ١.84 ملي مول ) و ١ مولار من ٠١7( NaHMDS مل ٠١77 ملي مول ) في THF )© مل ). تمت تنقية المنتج الخام باستخدام HPLC التحضيري في الطور العكسي (قاعدي) باستخدام 51-4 نسبة متدرجة من acetonitrile في ele يحتوي CAA TY Je ammonia © . وتم تجميع الأجزاء النظيفة و تم تبخيرها لتعطي المركب المذكور في العنوان YY) مجم؛ 1 /(¢ (2H, m), 1.81 - 1.86 (2H, m), 1.99 2.02 1.61-1.71 6 (و101150-0 MHz, 399.9( م (2H, m), 2.38 (4H, 0. 2.75 (1H, s), 2.85 - 2.87 (4H, m), 3.26 - 3.27 (4H, m), 3.72 (6H, d), 6.33 (1H, 1), 6.42 - 6.43 (2H, m), 6.45 (1H, 5), 6.95 (2H, d), 7.90 (2H, d), 10.29 (1H, s), 12:07 (1H, 5). MS = m/z 490 (MH+). النسبة المئوية للتثبيط (اختبار —FGFR kinase عيار V) ميكرو مولار)) ٠٠١ / ثم تحضير المركب : tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazole-1-carboxylate ¢ المستخدم في صورة مادة بادئة وفقا لما في مثال Yah) VO تم تحضير المركب ethyl 4-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)benzoate المستخدم في صورة مادة dial على النحو التالي: تم امتصاص المركب ٠.97 «Ja +.YY0) ethyl 4-fluorobenzoate ملي مول ) و 7.0٠ aa ».47٠( 1-cyclobutylpiperazine ملي مول ) في DMA (؟ (Je و وتم إحكام
- vey - غلقه في أنبوب ميكروويف. وم تسخين خليط التفاعل إلى 150 درجة مئوية لمدة90 دقيقة في مفاعل الميكروويف وتم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. ولم يكتمل التفاعل ولهذا السبب تمت إعادة تسخينه عند ١5٠0 درجة Augie لمدة ساعة واحدة إضافية. وتم تبخير خليط التفاعل إلى درجة الجفاف وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة عمود كروماتوجراف silica ؛ وتم إجراء التصفية © التتابعية بمتدرج من ٠ - 77.5 146011 في701/4 . تم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة الجفاف لتعطي ١.7١ can ٠.00 0( ethyl 4-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)benzoate 7) في صورة مادة صلبة صفراء.
ITHNMR (399.9 MHz, CDCI3) 6 1.29 (3H, t), 1.65 - 1.70 (2H, m), 1.86 (2H, t), 2.00 (2H, q), 2.41 (4H, ,له 2.68 - 2.75 (1H, m), 3.27 (4H, 1), 4.25 (2H, ,لو 6.79 (2H, d), 7.85 (2H, d). MS= m/z = 289 (MH-+). بادئة؛ على النحو sale المستخدم في صورة ¢ 1-cyclobutylpiperazine تم تحضير المركب ملي مول ) إلى محلول تم ٠١٠١١7" (Ja (44./ا trifluoroacetic acid التالي : - تمت إضافة تقليبه من ٠٠١١١ aa Yugo ) tert-butyl 4-cyclobutylpiperazine-1-carboxylate «aS yall ملي مول ) في YO) DCM مل) تم تبريده إلى صفر درجة مثوية تحت تأثير nitrogen و تم Ve تقليبه عند Yo درجة مئوية لمدة؛ 7 ساعة. . وتم تبخير خليط التفاعل إلى درجة الجفاف وتم تخفيفه باستخدام T+) DCM مل). وبعد ذلك تم غسيل هذا الخليط باستخدام NaHCO3 مشبعة (Ju ٠١*7( وتم تبخير الطبقات العضوية إلى درجة الجفاف. وكان المنتج ما يزال موجودا في طبقة مائية؛ ولهذا السبب تم تقعيد هذا المنتج باستخدام ١ مولار من NaOH وتم استخلاصها باستخدام ٠١ x ¥) DCM مل) و (Je ٠١» ١( EtOAc تم تجميع الأجزاء العضوية وتم .)7 7٠0٠ axe £74) Icyclobutylpiperazine تبخيرها إلى درجة الجفاف لتعطي ٠
YEA)
1HNMR (399.9 MHz, DMSO0-d6) 6 1.60 - 1.67 (2H, m), 1.72 - 1.80 (2H, m), 1.93 - 1.97 (2H, m), 2.25 (4H, 5), 2.57 - 2.60 (1H, d), 2.82 (4H, 1). تم تحضير المركب «tert-butyl 4-cyclobutylpiperazine-1-carboxylate المستخدم في صورة sale بادئة؛ على النحو التالي: - © تمت إضافةماء )¥.+ مل) ٠.٠٠١( cyclobutanone جم YA.OF ملي مول ) و acetic acid YLEA) ملء 10087 ملي مول ) إلى محلول تم تقليبه من المركب : aa 7.2 4( tert-butyl piperazine-1-carboxylate 19.07 ملي مول ) في (Jo 50( THF تحت تأثير nitrogen . تمت إضافة ٠١7( sodium cyanoborohydride جي 76.07 ملي مول ) على هيئة أجزاء على مدى Bi زمنية تبلغ ٠١ دقيقة . وتم تقليب الخليط الناتج عند Te Ye درجة مثوية لمدة ١9 ساعة. وثم تبخير خليط التفاعل إلى درجة الجفاف و خلطه مع ماء ) A مل) و Yo) HCI Ysa ١ مل). وتم غسل المحلول باستخدام x ¥) EtOAc © مل)؛ وتم تقعيده باستخدام و16:00 وتم استخلاصه باستخدام ٠١ x ¥) EtOAc مل). ثم غسل الطبقة العضوية باستخدام محلول ملحي مشبع و ثم تجفيفها فوق 18504 ؛ وتم ترشيحها وتبخيرها لتعطي المركب tert-butyl 4-cyclobutylpiperazine-1-carboxylate (All VO (7.445جم» 507.58 7) في صورة زيت عديم اللون. IHNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.40 (9H, s), 1.60 - 1.65 (2H, m), 1.75 - 1.80 (1H, m), 5 1.90 - 2.00 (2H, m), 2.17 (1H, 1), 2.65 - 2.75 (1H, m), 3.30 (4H, d). MS = m/z 241 (MH+). مثال رقم q.
Yee - - 4-(4-Acetylpiperazin-1-y1)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3- yl]benzamide تم تحضير المركب : 4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3- yl]benzamide 2 كما في طريقة تحضير مثال رقم 4 ولكن مع البدء من المركب : YY) methyl 4-(4 - acetylpiperazin-1-yl)benzoate مجم ١.84 ملي مول )؛ tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazole-1-carboxylate ) 3م مجم + لأ ملي مول ( و ١ مولار من YAY (Jed 9 NaHMDS ملي مول ( في ©)THF ٠١ مل ( . تمت تنقية المنتج الخام باستخدام HPLC التحضيري في الطور العكسي (قاعدي) باستخدام 501-7١ 7 نسبة متدرجة من acetonitrile في cela يحتوي على cA TY ammonia . تم أخذ الأجزاء النقية وتم تبخيرها لتعطي المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض 9 مجم ٠. 10 NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 2.06 (3H, s), 2.78 (4H, s), 3.28 (2H,s) 3.25 (2H, 111 t), 349 - 3.56(4H, m), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, 1), 6.42 (2H, d), 6.45 (1H, s), 6.99 (2H, d), 7.92 (2H, d), 10.32 (1H, s), 12.08 (1H, s). MS:m/z478(MH+). النسبة المثوية للتثبيط (اختبار —FGFR kinase عيار ١( ميكرو مولار)) ARE
هم تم نزع OXygen من معلق 0.١ ( l-acetylpiperazine جم ٠.460 ملي مول )؛ Y ax tv.
Ey. ) methyl 4-bromobenzoate ملي مول ( ¢ tri-potassium orthophosphate ) 64. جم 7.80 _ se مول ( 2-dicyclohexylphosphino -2',6'-dimethoxy-1,1'-biphenyl 18« جم؛ 6 ملي مول ) وتم تقليب المركب : ٠١ aa +. + AY) tris(dibenzylideneacetone)dipaladium(0) © ملي مول ) في toluene ٠٠١ aie (dw ٠١( درجة مئوية + على مدى sm زمنية تبلغ ؛ 7 ساعة تحت Ab a5. nitrogen تبريد خليط التفاعل وتم ترشيحه و تم تبخيره ليعطي المنتج الخام. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام عمود كروماتوجراف 8 + Calg التصفية التتابعية باستخدام متدرج ٠ - 14601175 في DCM . تم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة الجفاف لتعطي المركب +.Y40) methyl 4-(4-acetylpiperazin-1-yl)benzoate ٠ جم 56.7 %( في صورة مادة صلبة صفراء . MHz, CDCI3) 6 2.07 (3H, s), 3.24 - 3.30 (4H, m), 3.56 (2H, t), 3.70 - 399.9( 1111116 (2H, m), 3.80 (3H, s), 6.78 - 6.81 (2H, m), 7.85 - 7.89 (2H, m). MS: m/z 263 3.72 (MH-+). 5 تتم تحضير المركب : tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazole-1-carboxylate المستخدم في صورة مادة asl وفقا لما في مثال رقم رذ مثال رقم 1١ اله
1م N-[5-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-(4-methylsulfonylpiperazin-1- yl)benzamide تم تقليب محلول من ٠٠١١77 (Ja *( formic acid ملي مول ) و N-(1-tert-butyl-3-(3-methoxyphenethyl)-1H-pyrazol-5-yl)-4-(4-(methylsulfonyl) piperazin-1-yl)benzamide e YOO) مجم؛ ١.497 ملي مول ) عند AG درجة مئوية sad ساعتين. وتم تبريد خليط التفاعل وتم تبخيره إلى درجة الجفاف. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام HPLC التحضيري في الطور العكسي (قاعدي) باستخدام 747-77 نسبة متدرجة من acetonitrile في «sla يحتوي على ١ بم ammonia . Ye وثم تجميع لأجزاء النظيفة و ثم تبخيرها لتعطي المركب المذكور في العنوان ) EY. مجم 7 )في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض؛ CD3CO2D) 6 2.87 (3H, s), 2.88 -2.92 (4H, m), 3.28 - + 6و101/150 NMR (499.9 MHz, 111 (4H, m), 3.39 -3.42 (4H, m), 3.73 (3H, 5), 6.30 (1H, 5), 6.71 - 6.74 (1H, m), 6.77 3.32 (1H, s0, 6.80 (2H, d), 6.94 - 6.98 (2H, m), 7.16 (1H, t), 7.85 - 7.89 (2H, m). MS:m/z = 48401811 النسبة المئوية للتثبيط (اختبار “FGFR kinase عيار ) ١ ميكرو مولار)) ا تم تحضير المركب : N-(1-tert-butyl-3-(3-methoxyphenethyl)-1H-pyrazol-5-yl)-4-(4-(methylsulfonyl) YEA)
viv - - piperazin-1-yl)benzamide المستخدم في صورة مادة بادئة على النحو التالي:- تمت إضافة ١.00 Ja ٠.٠ £Y) methanesulphonyl chloride ملي مول ) عند صفر درجة مئوية إلى محلول من المركب : N-(1-tert-butyl-3-(3-methoxyphenethyl)-1H-pyrazol-5-yl)-4-(piperazin-1-yl)benzamide © ١ aa .7١( ملي مول ) و .١/7( N,N-diethylethanamine مل 20.+ ملي مول ) في DCM )£ مل). تم تقليب المحلول الناتج عند ٠١ درجة مئوية لمدة ١ ساعة. وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام8:500818 sodium hydrogen المشبعة ٠١( مل) وتم ترشيحه و تم غسل المادة الصلبة باستخدام 0014 (Je) +x Y) وتم تجميع الطبقات العضوية وتم غسلها باستخدام ماء Ye ) ٠١ مل) و محلول ملحي مشبع ) ٠٠١ مل ( . وتم تجفيف الطيبقات العضوية (MgS04) ¢ وتم ترشيحها وتبخيرها لتعطي المنتج الخام. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام عمود كروماتوجراف silica ؛ وتم إجراء التصفية التتابعية بمتدرج من ٠ - 75 146011 في7014 . تم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة Glial لتعطي N-(1-tert-butyl-3-(3-methoxyphenethyl)- 1 H-pyrazol-5-yl)-4-(4-(methylsulfonyl) Vo piperazin-1-yl)benzamide aa +.Y00) 94 7) في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض. MH) ote =2/m:MS + ). تم تحضير المركب :
N-(1-tert-butyl-3-(3-methoxyphenethyl)- 1 H-pyrazol-5-yl)-4-(piperazin- 1-yl)benzamide على النحو Jul) — تمت إضافة ؟ مولار من محلول من trimethylaluminium في toluene (1.79 مل ١7.50 ملي مول ) بالتنقيط إلى محلول تم تقليبه من المركب و V) 1-tert-butyl-3-(3-methoxyphenethyl)-1H-pyrazol-5-amine © 1 جمء # 5.560 ملي مول ) و ٠١١١١ ethyl 4-(piperazin-1-yl)benzoate جم © ملي مول ) في ٠١( toluene مل) عند ؛ درجة مئوية؛ على مدى فترة زمنية تبلغ © دقيقة تحت تأثير nitrogen تم تقليب المحلول الناتج عند Yo درجة مئوية لمدة VA ساعة. ay إخماد خليط التفاعل باستخدام «(Jw ٠١ Jmethanol وتم ترشيحه وتبخيره لتعطي مادة صلبة بلون أسمر مصفر. تمت تنقية ٠ المنتج الخام باستخدام عمود كروماتوجراف «silica وتم إجراء التصفية التتابعية بمتدرج من صفر إلى 14601179١ في 0034و ammonia Z+.) . تم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة الجفاف لتعطي المركب : N-(1-tert-butyl-3-(3-methoxyphenethyl)-1H-pyrazol-5-yl)-4-(piperazin-1-yl)benzamide an ».07٠( 77.07 1( في صورة sale صلبة ذات لون أبيض. MHz, CDCL3) § 1.59 (9H, s), 2.81 - 2.91 (4H, m), 2.96 - 2.99 (4H, m), 399.9( 111701807 3H, 1), 3.25 - 3.42 (1H, m), 3.72 (3H, 5), 6.17 (1H, 3), 6.64 - 6.68 (1H, m), 6.73 3.23 (2H, m), 7.12 (1H, 1), 7.38 (1H, s), 7.67 - 7.71 (2H, m). 6.88 - 6.84 ,لك (1H, 1), 6.78 (1H, تمت إضافة piperazine 9 .ا ٠٠٠.٠١ aa ملي مول ( إلى المركب : ٠9٠ «Jw 1.7 4( thyl 4-fluorobenzoate ملي مول ¢ في (Je 00) DMSO وتمت تدفئة
- و48 - الخليط إلى ١7١ درجة مئوية تحت تأثير nitrogen . تم تقليب المحلول الناتج عند ٠7١ درجة مثوية لمدة٠ ساعة. وتم تبريد خليط التفاعل وتم تبخير المذيب. وتمت تجزئة المنتج بين محلول sodium hydrogen carbonate المشبعة ٠٠١( مل) ٠٠١( ethyl acetates مل ). تم استخلاص هذا المنتج باستخدام VO x Y) ethyl acetate مل)؛ وتم غسله باستخدام محلول © ملحي؛ وتم تجفيفه فوق 148504 ix ترشيحه و تم تبخيره. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام عمود كروماتوجراف silica وتمت التصفية التتابعية باستخدام methanol 7٠١ في dichloromethane يحتوي على 7001 ammonia + AA . تم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة الجفاف لتعطي المنتج في صورة مادة صلبة. وتم تحويل المادة الصلبة القابلة للذوبان إلى ملاط في (Jw 5500( DCM و .تم تقليبها لمدة ١ ساعة. تم ترشيح هذا المحلول وتم تجفيف ٠ المحلول العضوي فوق 148804 » وتم ترشيحه وتبخيره ليعطي كمية كبيرة من المنتج في صورة مادة صلبة. تم تجميع المواد الصلبة لتعطي ethyl 4-(piperazin-1-yl)benzoS all (1.57 جم (LAY NMR (399.9 MHz, CDCl3) 6 1.28 - 1.32 (3H, m), 2.94 - 2.96 (4H, m), 3.20 - 3.22 111 (2H, m), 7.84 - 7.87 (2H, m). MS: m/z = 236 (MH+) 6.81 - 6.77 ,لو (4H, m), 4.26 (2H, ٠ تم تحضير المركب Wy 5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2-tert-butyl-pyrazol-3-amine لما هو موضح في مثال رقم AY مثال رقم AY N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-(1-methyl-4- piperidyl)benzamide casi ٠ إضافة محلول من ١( NaHMDS مولار في (THF )0.9 مل 5.91 ملي مول ) بالتنقيط. إلى محلول تم تقليبه من المركب methyl 4-(1-methylpiperidin-4-yl)benzoate YEA)
— vo —- ملى مول ( و ١٠.5 جم > 48 tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazole-1-carboxylate دقيقة تحت ٠١ على مدى فترةٍ زمنية تبلغ (Jef) THF ملي مول ) في 7.77 can +.AYY) ساعة. وتم سكب خليط ١8 sad تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة . nitrogen تأثير .وتم «(de YO x ¥) EtOAc مل)؛ وتم استخلاصه باستخدام YO) التفاعل في 1111,01 مشبع © وتم ترشيحه وتبخيره « MgSO4 غسله باستخدام محلول ملحي مشبع و ثم تجفيفه فوق تنقية المنتج Saad جم) في صورة مادة صمغية ذات لون برتقالي ٠. ) ليعطي المنتج الخام الخام باستخدام | 1101.0 التحضيري باستخدام خلائط قطبية على نحو متزايد من الماء في صورة نواتج تصفية تتابعية. وتم تبخير الأجزاء التي MeCN و (NH3 1١ (يحتوي على
COVEY) تحتوي على المنتج المطلوب إلى درجة الجفاف لتعطي المركب المذكور في العنوان ٠ صلبة ذات لون أبيض؛ sale في صورةٍ )7 11.08 aa 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.64 - 1.78 (4H, m), 1.97 - 2.01 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.53-2.58 (1H, m), 2.88 - 2.91 (6H, m), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, 1), 6.42 - 6.44 (3H, m), 7.35 (2H, d), 7.93 (2H, ,له 10.57 (1H, s), 12.08 (1H, s) MS:m/z449(MH+) 7٠٠١ ميكرو مولار)) ١( عيار —“FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (اختبار V0 ؛ المستخدم في صورة مادة Methyl 4-(1-methylpiperidin-4-yl)benzoate تم تحضير المركب بادئة؛ على النحو التالي:-
YEA
o \ — _ تمت إضافة ماء ) 0 ١٠5.146 aa » EV ) paraformaldehyde (Ja ملي مول ( و acetic acid ) 5ي. . مل ١٠5.14 ملي مول ( إلى معلق تم تقليبه من المركب : 7.4١ aa ١( 4-(4-(methoxycarbonyl)phenyl)piperidinium ملي مول ( في (Je ٠١( THF تحت تأثير nitrogen . تمت إضافة ©.AY aa +.¥14) sodium cyanoborohydride ملي (dpe © على هيئة أجزاء على مدى فترة زمنية تبلغ ٠١ دقائق . وتم تقليب خليط التفاعل الناتج عند day ٠ مئوية لمدة ١9 ساعة. وتم تبخير خليط التفاعل إلى درجة الجفاف و خلطه مع ماء (١7مل) و HCl Vs) )© مل) . وتم غسل المحلول باستخدام Vox ١ ) EtOAc مل)؛ وتم تقعيده باستخدام و1000 وتم استخلاصه باستخدام x Y) EtOAc 10 مل). تم غسل الطبقة العضوية باستخدام محلول ملحي Yo مشبع و ثم تجفيفها فوق Pp « MgSO4 ترشيحها وتبخيرها لتعطي المركب النقي -4 methyl (L 90.4 can +.£04) (1-methylpiperidin-4-yl)benzoate في صورة زيت عديم اللون والذي تبلر عند التركيز. NMR (399.9 MHz, DMSO0-d6) 6 1.63 - 1.72 (2H, m), 1.73 - 1.77 (2H, m), 1.96 - 111 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.87 - 2.90 (2H, m), 3.85 (3H, 5), 4.30 - 4.31 (1H, m), 7.40 2.03 (2H, d), 7.88 - 7.91 (2H, m) Vo وثم تحضير المركب : dert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazole-1-carboxylate المستخدم في صورة مادة بادئة وفقا لما في مثال Yad)
— y م Y —
AY مثال رقم 4-(3,4,6,7,8,8a-Hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxy- henyl) thyl]-2H-pyrazol-3-yl]benzamide : تم تحضير المركب 4-(3,4,6,7,8,8a-Hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl)-N-[5-[2-(3,5- 2 dimethoxyphenyl) ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]benzamide : من ell كما في طريقة تحضير مثال رقم 4 ولكن مع مجم YY) methyl 4-(3,4,6,7.8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl)benzoate : ملي مول ) من ٠.
Yay ) t-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazole-1-carboxylate Ye
THF ملي مول ) في ٠١77 «Ja ). YY) NaHMDS مولار من ١ مجم ¢ 0.84 ملي مول ) و التحضيري في الطور العكسي (قاعدي) HPLC تنقية المنتج الخام باستخدام Sad ٠. ( مل 5(
TY Le يحتوي + ela في acetonitrile باستخدام 57-7 نسبة متدرجة من
Y¢ ) تجميع } لأجزاء النظيفة و ثم تبخيرها لتعطي المركب المذكور في العنوان alg. ammonia ¢ (% Ye. (ada Yo 1HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.63 - 1.72 (2H, m), 1.73 - 1.77 (2H, m), 1.96 - 2.03 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.87 - 2.90 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.30 - 4.31 (1H, m), 7.40 (2H, d), 7.88 - 7.91 (2H, m).
YEA
— د — النسبة المثوية للتثبيط (اختبار —FGFR kinase عيار ١( ميكرو مولار)) 7٠٠١ وتم تحضير المركب : tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazole-1-carboxylate المستخدم في صورة مادة بادئة وفقا لما في مثال رقم Y © وتم تحضير المركب : Methyl 4-(3.4,6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl)benzoate المستخدم في صورة مادة بادئة على النحو التالي:- تمت إضافة المركب ٠.١76( methyl 4-iodobenzoate جم 7.97 ملي مول ) cesium carbonate )0.11 جم 19.85 ملي مول ) +.Y +4) 2-acetylcyclohexanone مل V.0A ٠ ملي مول ) و fr can .١75( copper(]) iodide _ملي مول ) إلى محلول تم تقليبه من ١( 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[ 1,2-a]pyrazine «aS all جم» VAY ملي مول ) في (Je ٠١7 تحت تأثير «©ع00 . وتم تقليب المعلق الناتج عند 90 درجة مئوية لمدة١٠ ساعة. وتم تبخير خليط التفاعل إلى درجة الجفاف و تمت sale) إذابته في خليط من methanol وماء. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف تبادل الأيون؛ باستخدام عمود SCX VO وتمت تصفية المنتج الناتج تتابعيا من العمود باستخدام 0.¥ مولار من 11113 / methanol وتم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة الجفاف لتعطي المركب المطلوب pa VEY) 6007 7) في صورة مادة صمغية ذات لون بني. YEA)
vos — - 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-dg) 8 1.37 - 1.41 (1H, m), 1.67 - 1.77 (2H, m), 1.84 - 1.88 (1H, m), 1.99 - 2.06 (1H, m), 2.09 (1H,t), 2.18 - 2.25 (1H, m), 2.80 - 2.84 (1H, m), (4H, s), 3.01 - 3.06 (2H, m), 3.73 (6H, s), 3.80 - 3.83 (1H, m), 3.96 - 3.98 (1H, 2.87 m), 6.33 (1H, 1), 6.42 - 6.45 (3H, m), 6.97 (2H, d), 7.90 (2H, d), 10.28 (1H, s), 12.07 @H, s) MS = m/z 476 (MH). مثال رقم 94 المركب : 4-(1,3,4,6,7,8,9,9a-Octahydropyrido[2,1 -c]pyrazin-2-y1)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxy- phenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]benzamide Vo تمت إضافة ١ مولار محلول من NaHMDS في ٠.١5 «Ja VAY) THF ملي مول ) إلى محلول تم تقليبه من المركب : Yee ) tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazole-1 -carboxylate «pra 97 ملي مول ) و YT) ) methyl 4-(1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[2,1-c]pyrazin-2-yl)benzoate مجم؛ ١ 4 ملي مول ) في THF )© مل ) عند صفر درجة مئوية تحت تأثير nitrogen ؛ على مدى خمس دقائق. تم تقليب خليط التفاعل لمدة © دقائق إضافية عند صفر درجة مثوية؛ وتم تقليبه عند ٠٠١ درجة مئوية لمدة VA ساعة. وتمت إضافة كمية إضافية من المركب : Ae ) tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazole-1-carboxylate مجم؛ ١77 ملي مول ) مع ١ مولار من NaHMDS في ٠١١١ (Ja VOY) THF ملي Ye. مول). تم تقليب خليط التفاعل لمدة ؟ ساعات إضافية. وتم إخماد خليط التفاعل ب ammonium chloride مشبعة (Je Y+) و تم استخلاصها باستخدام Y. x) ethyl acetate YEA
— م Yo — مل) . وتم غسل المستخلصات باستخدام محلول ملحي مشبع محلول ) Yo مل) ¢ تم تجفيفه (MgSO4) و تم تبخيرها . لتعطي المنتج الخام. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام HPLC التحضيري في الطور العكسي (gael) باستخدام 7098-74 نسبة متدرجة من acetonitrile 2 ela يحتوي على ammonium hydroxide ١ . © تم أخذ الأجزاء النقية وتم تبخيرها لتعطي المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض YY) مجم؛ 95 7( 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.33 - 1.43 (1H, m), 1.57 - 1.79 3H, m), 1.81 - (1H, m), 2.56 (1H, 1), 2.83 - 2.23 - 2.16 لو (1H, m), 1.99 - 2.03 (1H, m), 2.07 (1H, 1.89 (2H,m), 3.00 - 3.05 (2H, m), 3.06 - 3.09 (1H, m), 3.75 - 3.78 (3H, m), 3.86 (1H, 2.95 t), 3198 - 4.01 (1H, m), 6.98 - 7.02 (2H, m), 7.77 - 7.80 (2H, m). MS - 1 النسبة المئوية للتثبيط (اختبار —FGFR kinase عيار ١( ميكرو مولار)) 7٠٠١ تم تحضير المركب : tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazole-1-carbox late المستخد y م في صورة dal Bale وفقا لما في مثال رقم 7. V0 تم تحضير المركب : methyl 4-(1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[2,1-c]pyrazin-2-yl)benzoate المستخدم في صورة مادة بادئة؛ على النحو التالي:- تم تحويل محلول من : YEA)
von - - عستعة و0 (a2 ©) 2,3.4.6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a] في خليط من methanol و ماء (Vi) إلى القاعدة الحرة عن طريق كروماتوجراف تبادل الأيون « باستخدام عمود SCX . وتمت تصفية المنتج الناتج تتابعيا من العمود باستخدام ١ مولار من methanol / NH3 وتم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة الجفاف لتعطي المركب المطلوب (4 ٠٠١86 can ٠.977 ملي مول ) © في صورة مادة صلبة صفراء. تمت إضافة المركب ٠١١87 can Y.AE) methyl 4-iodobenzoate ملي مول ) cesium V) carbonate .جم 7٠.0٠ ملي مول )؛ YA) 2-acetylcyclohexanone .+ مل YY ملي مول ) و le +208 can +.) oF) copper(]) iodide مول ) إلى محلول تم تقليبه من المركب 2.3.4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazine ( 7 جم VAT ملي ٠ . مول ) في (Jo¥)DMF تحت تأثير nitrogen وتم تقليب المعلق الناتج عند 90 درجة مئوية لمدة 7٠١ ساعة. وتم تبخير خليط التفاعل إلى درجة الجفاف و تمت إذابته في 016018001 . وتمت تنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف تبادل الأيون ؛ باستخدام عمود SCX وتمت تصفية المنتج الناتج تتابعيا من العمود باستخدام 7.6 مولار من 11113 / methanol وتم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة الجفاف لتعطي مادة صمغية ذات لون بني. وتمت تنقية هذه ٠ المادة مرة أخرى بواسطة عمود كروماتوجراف silica وتمت التصفية التتابعية باستخدام 75 71 (يحتوي على DCM 4 ) ammonium hydroxide’ +.V . تم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة الجفاف لتعطي المركب المطلوب VTA aa 0.00 F) 7 ) في صورة sale صلبة ذات لون برتقالي. 1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d) 6 1.25 (1H, s), 1.62 (2H, t), 1.72 (1H, d), 1.93 - (2H, m), 2.19 - 2.20 (1H, m), 2.44 (1H, s), 2.81 (3H, q), 2.87 (4H, 5), 3.28 (1H, 95 Y EAN
Y 0 7 _- _ s), 3.69 (1H, s), 3.72 (6H, s), 3.77 (1H, d), 6.33 (1H, 1), 6.42 (2H, d), 6.44 (1H, s), (2H, d), 7.89 (2H,d), 10.29 (1H, s), 12.07 (1H, s). MS: m/z 490 (MH+) 6.96 مثال رقم 0{ N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4- [(4-methylpiperazin-1- yDmethyl]benzamide 2 تمت إضافة محلول من ١( NaHMDS مولار في (THF (7.87 مل 7.87 ملي مول ) بالتنقيط إلى إلى محلول تم تقليبه من المركب : YO) ) methyl 4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)benzoate 0 جم؛ ٠.4١ ملي مول ) و tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazole-1-carboxylate ٠١ ) 1.., جم VV ملي مول ) في (Je 7( THF على مدى فترة زمنية تبلغ ٠١ دقيقة تحت تأثير DMA . nitrogen )¥ مل). تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة Te ساعة. تمت إضافة جزء متساوي AT من led fda ٠.١ 419( NaHMDS مول ) بالتنقيط وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠0 دقيقة أخرى. وتم سكب خليط التفاعل في NH4CL ٠ مشبع (Je YO) ؛ وتم استخلاصه باستخدام YO x Y) EtOAc مل)؛_وتم غسله باستخدام محلول ملحي مشبع و ثم تجفيفه فوق MgSO4 « وثم ترشيحه وتبخيره لتعطي the المنتج الخام (aa + AVY) في صورة مادة صمغية ذات لون برتقالي. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام HPLC التحضيري باستخدام خلائط قطبية على نحو متزايد من الماء (يحتوي على 7١
YoA —_ _— MeCN 5 (NH3 في صورة نواتج تصفية تتابعية. وتم تبخير الأجزا 6 Al تحتوي على المنتج المطلوب إلى درجة الجفاف لتعطي المركب المذكور في العنوان (4 0.07 جمء 0.14 7) في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض؛ NMR (399.9 MHz, CDCL3) & 1.29 - 1.33 (1H, m), 1.26 - 1.40 (1H, m), 1.62 (1H, d), 1.64%(1H, d), 1.65 - 1.68 (1H, m), 1.69 (1H, 5), 1.80 - 1.82 (1H, m), 2.04 - 2.10 (2H, m), (1H, m), 2.61 (1H, d), 2.89 (2H, d), 3.01 - 3.08 (1H, m), 3.58 - 3.63 (1H, m), 2.39 - 2.32 (1H, m), 3.86 (3H, s), 6.83 - 6.87 (2H, m), 7.89 - 7.93 (2H, m). MS m/z = 3.75 - 3.70 (MH). 275 النسبة المثوية للتثبيط (اختبار ~FGFR kinase عيار ١( ميكرو مولار)) ZY ev Ve تم تحضير المركب71(01611(06020816- «methyl 4-((4-methylpiperazin-1 المستخدم في صورة Aly sale على النحو التالي: تمت إضافة محلول من Ja .211(( (trimethylsilyl)diazomethane 7.84 ملي مول ) ٠ مولار في (diethyl ether بالتتقيط إلى معلق تم تقليبه من المركب : methyl 4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)benzoate ) . ؛ جم؛ 7.٠١ ملي مول ) في (de Y)) toluene ٠ و VY) methanol مل) على مدى فترة زمنية تبلغ ٠١ دقيقة تحت تأثير «nitrogen وتم تقليب المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعة. وتمت إضافة جزء متساوي آخر من المركب cde V.YYY) (trimethylsilyl)diazomethane 1.14 ملي مول ) بالتنقيط وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة VA ساعة أخرى. وتم تبخير خليط التفاعل إلى درجة الجفاف ليعطي المنتج الخام (an + VYY) في صورة مادة صلبة ذات لون
__ 5 م y — أبيض. وتم امتصاص هذا المنتج في 7014 وتم ترشيح المواد غير القابلة للذوبان. وتم تبخير ناتج الترشيح إلى درجة الجفاف لتعطي المنتج الخام. وتم امتصاص هذا المنتج في 0014 مرة أخرى وتم ترشيح المزيد من المواد غير القابلة للذوبان لتعطينا المركب : 5.7١ pa 275١ ) methyl 4-((4-methylpiperazin-1 -yl)methyl)benzoate 0 والذي تم © استخدامه بدون مزيد من التنقية. (3H, 5), 2.34 - 2.37 (2H, m), 3.54 (2H, 5), 3 2.18 ة 1H NMR (500.0 MHz, DMSO-d6) (3H, 5), 6.32 - 6.33 (1H, 1), 6.41 - 6.42 (2H, d), 7.38 - 7.39 (1H, d), 7.90 - 7.92 (1H, d), (1H, s), 11.79(1H, s) MS:m/z464(MH+). 10.02 تمت إضافة المركب : tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazole-1-carboxylate ٠١ المستخدم في صورة مادة بادئة وفقا لما في مثال رقم .١ مثال رقم AN N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-(3,4,5 -trimethylpiperazin-1- yl)benzamide 59 تم تحضير المركب : N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-(3,4,5- trimethylpiperazin-1- yl)benzamide YEA)
.1م - باتباع الإجراء كما في طريقة تحضير مثال رقم 94؛ ولكن مع البدء من المركب : TY ) ethyl 4-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)benzoate مجمء CAT ملي مول ( ‘ tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazole-1 -carboxylate aaa YYO ) 70« ملي مول ( و ١ مولار من NaHMDS ) 4ه.؟ مل 4م ملي مول ( في ©)THF ° مل ( ٠ تمت تنقية المنتج الخام باستخدام HPLC التحضيري في الطور العكسي(قاعدي) باستخدام 757-78 نسبة متدرجة acetonitrile في ماء يحتوي على /١ ammonia +. AA . تم أخذ الأجزاء النقية وتم تبخيرها لتعطي المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض 9 مجم « 0.1 (¢ 'H NMR (399.9 MHz, CDCI3) 6 2.60 - 2.61 (3H, m), 2.77 (4H, 0. 2.99 (4H, s), 3.58 (1H) 5), 3.62 (1H, s), 3.85 (2H, d), 7.29 - 7.38 (2H, m), 7.92 - 7.80 (2H, m) 5 MS:m/z249(MH+). النسبة المئوية للتثبيط (اختبار —FGFR kinase عيار ١( ميكرو مولار)) 17٠٠٠ تم تحضير المركب wall ethyl 4-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)benzoate لمستخدم في صورة مادة بادئة على النحو التالي:- Vo تمت إضافة A) titanium(iv) isopropoxide 4 مل؛ ...7 ملي مول ) إلى المركب : VAY ) ethyl 4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzoate 2 جمء ١ ملي مول of و NY ( paraformaldehyde جم 4.500 ١ ملي مول ) في (Je ©) ethanol YEA
Yi - - تم تقليب المحلول الناتج عند ٠١ درجة Aggie تحت تأثير 3 لمدة ٠ دقيقة . تم تبريد هذا المحلول إلى ٠١ درجة مئوية وتمت إضافة sodium borohydride ) 59 ., جم ٠.9 ملي مول ) في جزء واحد. تم تسخين المحلول عند ٠١ درجة مئوية لمدة؛ ؟ ساعة. وتم إخماد خليط التفاعل باستخدام ammonia ٠.886 (*.» مل)» وتم ترشيحه؛ وتم غسله باستخدام diethyl (Je 5*7 ( ether ° و تم تبخير المستخلصات العضوية . تمت تنقية المنتج الخام باستخدام عمود كروماتوجراف 8 » وتم إجراء التصفية التتابعية بمتدرج من ٠ -5/ 1 في DCM يحتوي على 7001 ammonia . وتم تبخير الأجزاء إلى درجة الجفاف لتعطي زيتا. تمت إذابة الزيت في ٠١( acetonitrile مل ( “و تمت Ala) راتنج isocyanate محمول على بوليمر ( ١ ملي مول /جم؛ "جم ) وتم تقليب المعلق طوال الليل.وتم ترشيح الراتنج و تم تبخير المحلول إلى درجة ٠ الجفاف لتعطي : ١١١7 aa oY) +) ethyl 4-(3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)benzoate %( في spa مادة صلبة ذات لون أبيض MS: m/z 278 (MH). . تم تحضير المركب : tert-butyl 5-amino-3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazole-1-carboxylate Yo المستخدم في صورة مادة بادئة وفقا لما في مثال رقم 7. مثال رقم AV N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(3,4-dimethylpiperazin-1- yDthiophene-2-carboxamide
iy - - تمت إضافة ؟ مولار من ٠ ( trimethylaluminium مل 1.56 ملي مول ) في toluene بالتنقيط إلى محلول تم تقليبه من المركب: «YT A) ethyl 5-(3,4-dimethylpiperazin-1 -yl)thiophene-2-carboxylate جم؛ ١ ملي مول) و ax + TAT ) 5-6 ,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine hydrochloride Veer © ملي مول (Ja V.
VE) toluene B( عند Ae درجة مئوية تحت تأثير sad nitrogen ؛ ساعات وبعد ذلك عند Ve درجة مئوية لمدة ١8 ساعة. تمت إضافة ethyl acetate )© مل ) إلى خليط التفاعل وتلى ذلك إضافة محلول من potassium sodium tartrate (#ملء + ZY (Sle تمت إضافة المزيد من (Jeo) ethyl acetate و ماء Yo) مل ) و تم ترشيح الخليط من خلال سيليت. وتمت نقل ناتج الترشيح إلى قمع منفصل وتمت إزالة الطبقة المائية. وتم Jue ٠ طبقة ethyl acetate باستخدام. محلول ملحي مشبع وبعد ذلك تم تجفيفها فوق magnesium sulphate . بعد الترشيح تم تبخير المذيب ليعطي المنتج الخام في صورة صمغ بلون أصفر . تمت تنقية المنتج الخام باستخدام HPLC التحضيري باستخدام خلائط قطبية على نحو متزايد من الماء (يحتوي على (NH3 7١1 و MeCN في صورة نواتج تصفية تتابعية. وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المنتج المطلوب إلى درجة الجفاف لتعطي المركب المذكور ٠ في العنوان FT) 0 جمء 7.17 7) في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض. 1H NMR (399.99 MHz, CDCl3) 61.09 (6H, d), 2.17-2.28 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.56 (2H, 1), 2.81 - 2.90 (4H, m), 3.48 (2H, d), 3.68 (6H, 5), 6.22 (1H, 1), 6.28 (2H, 5), 6.56 (1H, 5), 6.78 (2H, d), 7.68 (2H, d0, 8.86 (1H, 5), 9.65 (1H, 5). MS: m/z 464 (MH). النسبة المئوية للتثبيط (اختبار “FGFR kinase عيار ١( ميكرو مولار)) ZY vv YEA)
- viv -
تم تحضير المركب :
5-[(3,5-Dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine hydrochloride المستخدم في
صورة مادة بادئة وفقا لما في مثال رقم AY
وتم تحضير المركب ethyl 5-(3,4-dimethylpiperazin-1-yl)thiophene-2-carboxylate ء
© المستخدم في صورة مادة بادئة على النحو التالي :
تمت إضافة Palladium(IT) acetate ) 7.. جم؛ ١.560 ملي مول ) إلى خليط من:
..01١ ) ethyl 5-bromothiophene-2-carboxylate جم؛ © ملي مول )؛
«pa V.VV0) 1,2-dimethyl-piperazine © ملي مول )؛
an +.TV)) rac-2,2"-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl 0+ ملي مول ) و Y.YAY) cesium carbonate Ye جم؛ lo Vor مول ) (Je or.) toluene عند ٠١ درجة
مئوية تحت تأثير nitrogen .435 تقليب المعلق الناتج عند ٠١١ درجة مئوية لمدة77 ساعة.
تمت تنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف تبادل الأيون ؛ باستخدام عمود 802 .
تمت إذابة المادة الخام 8 methanol و تم بعد ذلك وضعها في العمود . وتمت تصفية المنتج الناتج
تتابعيا من العمود باستخدام ؟ مولار من NH في methanol وتم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة YO الجفاف لتعطي the المنتج الخام في صورة زيت بني. وتمت تتقية هذه المادة بشكل إضافي
بواسطة عمود كروماتوجراف 8 ؛ وتم إجراء التصفية التتابعية بمتدرج من 75 1 في
4. تم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة الجفاف لتعطي :
at في (% EV.Y can 18 ) ethyl 5-(3,4-dimethylpiperazin-1 -yDhthiophene-2-carboxylate صورة مادة صلبة ذات لون بني فاتح. 1HNMR (500.13 MHz, 1150-00 6 1.07 (3H, d), 2.26 3.12 (4H, m), 3.38 -3.47 (3H, m), 3.78 (6H, 5), 5.09 (2H, 5), 5.55 (1H, 5), 6.17 (1H, d), 6.45 (1H, 5), 6.61 (2H, ®, 7.64 (1H, 5).
MS:m/z472(MH+) 48 مثال رقم 4-(1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[2,1-c]pyrazin-2-y1)-N-[5-[(3,5 -dimethoxyphenyl) methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]benzamide ٠١١١ مل + AOT) toluene في trimethylaluminium تمت إضافة ؟ مولار من محلول من ٠ : ملي مول ) بالتنقيط إلى محلول تم تقليبه من المركب ) ملي مول ١148 aa ٠ ( 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine جم؛ 6.١ AY) methyl 4-(1,3,4,6,7,8.9,9a-octahydropyrido[2,1-c]pyrazin-2-yl)benzoate و مدى فترة زمنية تبلغ © دقيقة تحت تأثير Je مل)؛ ٠١( toluene ملي مول ) في + TAY ساعة. ولم يكتمل التفاعل VA تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة nitrogen Yo ) ملي مول VY) مل +.A0Y) trimethylaluminium ولهذا السبب تمت إضافة المزيد من درجة مئوية لمدة ؛ Te بالتنقيط على مدى فترة زمنية تبلغ © دقيقة وتم تقليب المحلول عند sodium مل)؛ وتم إخماد التفاعل 5 ١( acetone ساعات. وتم تبريد خليط التفاعل وتم سكبه في تمت تنقية المنتج الخام باستخدام ٠. مخففة؛ وتم ترشيحها وتبخريها إلى درجة الجفاف sulphite
YEA
Ye - - HPLC التحضيري باستخدام خلائط قطبية على نحو متزايد من الماء (يحتوي على 7١ 83) و MeCN في صورة نواتج تصفية تتابعية. وتم تبخير الأجزا 6 التي تحتوي على المركب المطلوب إلى درجة الجفاف لتعطي المركب المذكور في العنوان )° te Yo جم 9١١ %( في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض . MHz, CDCI3) 6 1.11 - 1.13 (3H,m), 1.33 (3H, 0, 2.24 - 2.29 (1H, m), 399.9( 111181 (3H, 5), 2.37 - 2.44 (1H, m), 2.73 (1H, d), 2.82 - 2.87 (1H, m), 3.08 - 3.14 (1H, m), 2.33 (1H, m), 3.43 - 3.48 (1H, m), 4.28 (2H, q), 6.01 (1H, d), 7.54 (1H, d) 3.40 - 3.36 MS:m/z269(MH+) النسبة المئوية للتثبيط (اختبار —FGFR kinase عيار ١( ميكرو مولار)) 7٠٠١ ٠ تم تحضير المركب : methyl 4-(1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[2,1-c]pyrazin-2-yl)benzoate المستخدم في صورة مادة بادئة على النحو التالي: تمت تنقية محلول من المركب : 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[ 1,2-a]pyrazine dihydrochloride )° جم) في (Jo Y+) methanol | ٠ و ماء (Je ٠١( ب كروماتوجراف تبادل الأيون ¢ باستخدام عمود:80 . وتمت تصفية المنتج الناتج تتابعيا من العمود باستخدام ١ مولار من 11113 / methanol وتم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة الجفاف لتعطي المركب :
كوم Ve AT ج٠8 ) 2.3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazine ملي مول ( في صورة مادة صلبة صفراء . تمت إضافة المركب V+ AT can Y.A£) methyl -4-iodobenzoate ملي مول ) cesium 7.١1 cpa VV.
V) carbonate ملي مول ) YA) 2-acetylcyclohexanone .+ مل YAY © ملي مول ) و Le +08 can +.) oY) copper(l) iodide مول ) إلى محلول تم تقليبه من المركب 2.3,4,6,7.8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazine ) 634 جم VAT ملي مول ) في (Ja 7 4) DMF تحت تأثير nitrogen وتم تقليب المعلق الناتج عند 0 درجة مئوية لمدة ٠ ساعة._ وتم تبخير خليط التفاعل إلى درجة الجفاف. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف تبادل الأيون ٠» باستخدام عمود SCX . وتمت تصفية المنتج الناتج تتابعيا من العمود ٠ باستخدام 7.5 مولار من methanol / NH3 وتم تبخير الأجزاء إلى درجة الجفاف لتعطي المنتج الخام في صورة مادة صمغية غير نقية ذات لون بني. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام عمود كروماتوجراف «silica وتمت التصفية التتابعية باستخدام 1401175 ء 70.١ منصمسددة ._مائية في DCM . وتم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة الجفاف لتعطي المركب المطلوب can 0 TAY) 77.87 7) Yo في صورة مادة صلبة ذات لون برتقالي. 1H NMR (399.9 MHz, CDCI3) 3 1.29 - 1.33 (1H, m), 1.26 - 1.40 (1H, m), 1.62 (1H, d), (1H, d), 1.65 - 1.68 (1H, m), 1.69 (1H, s), 1.80 - 1.82 (1H, m), 2.04 - 2.10 (2H, m), 1.64 (1H, m), 2.61 (1H, d), 2.89 (2H, d), 3.01 - 3.08 (1H, m), 3.58 - 3.63 (1H, m), 2.39 - 2.32 (1H, m), 3.86 (3H, s), 6.83 - 6.87 (2H, m), 7.89 - 7.93 (2H, m). MS: m/z 275 3.75 - 3.70 (MH). Y. YEA)
- ف - مثال رقم 44 4-(1-Cyclopropylpiperidin-4-y1)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3- yl]benzamide تمت dallas المركب methyl 4-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)benzoate (7594.. جم؛ ١ ملي مول ) : ٠.٠١ cpa + YY) 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ملي مول ) ٠١( toluene S$ © مل ) باستخدام ؟ مولار من محلول من ٠١*١( trimethylaluminium مل؛ ٠ ملي مول ) في toluene ¢ تحت تأثير nitrogen وتم تسخين خليط التفاعل عند Te درجة مثئوية لمدة VA ساعة. وتم تبريد خليط التفاعل وتم إخماد التفاعل باستخدام «)methanol ¢ مل ) وتم تحميضه باستخدام "ع من (Je ١( HCI وتمت تنقية خليط التفاعل الخام باستخدام كروماتوجراف تبادل الأيون + باستخدام عمود 5076 . وتمت تصفية المنتج الخام تتابعيا من ٠ العمود باستخدام ١ مولار من methanol / NH3 وتم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة الجفاف. وتمت تنقية المنتج الخام باستخدام عمود كروماتوجراف silica ؛ وتم إجراء التصفية التتابعية بمتدرج من صفر إلى 78 methanol / ammonia M Y.0 في DCM . تم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة الجفاف وتبلور المنتج من diethyl ether [DCM لتعطي المركب المذكور في العنوان (0.1970 جم؛ A(X TOA صورة sale صلبة ذات لون أبيض. MHz, DMSO-d6) 8 0.31 - 0.33 (2H, m), 0.43 - 0.45 2H, m), 1.58 - 1.66 ٠ 399.9( 11111118 (3H, m), 1.74 (1H, d), 1.77 (1H, s), 2.25 - 2.30 (2H, m), 2.55 (1H,d), 2.88 (4H, s), 3.05 و( (2H, d), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.47 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.92 (2H, (1H, 5), 12.13 (1H, 5). MS: m/z 475 (MH+). 10.54 YEA
0 النسبة المئوية للتثبيط (اختبار kinase ©76171- عيار ١( ميكرو مولار)) 7٠٠٠ methyl 4-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)benzoate المستخدم في صورة Al ale تم تحضير على النحو التالي: تمت إذابة المركب aa ٠.779( methyl 4-piperidin-4-ylbenzoate © ملي مول ) في © خليط من THF (*١مل) و ١( methanol مل). وتمت إضافة المركب : Youd) ) [(1-Ethoxycyclopropyl)oxy]trimethylsilane ملء ٠٠.٠١ ملي مول ) وتلى ذلك بإضافة acetic acid ) 17 مل Yee ملي مول ( ٠ و تمت إضافة (Js ٠6 ) DCM للمساعدة في القابلية للذوبان. وتمت إضافة +.8VY) sodium cyanoborohydride جي 6 .لا ملي مول ) في أجزاء على مدى © دقائق. وتم تقليب الخليط عند Te درجة مئوية لمدة VA Ve ساعة. تم تبريد هذا الخليط وتم إخماده بمحلول ammonium chloride مشبعة )© مل (¢ وتم تخفيفه باستخدام (Je Y +) methanol وتمت تنقيته جزئيا بواسطة كروماتوجراف تبادل الأيون ؛ باستخدام عمود .SCX وتمت تصفية المنتج الناتج تتابعيا من العمود باستخدام ١ مولار من 11113 methanol / وتم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة الجفاف لتعطي زيتا. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام عمود كروماتوجراف silica « وتمت التصفية التتابعية باستخدام 78 MeOH في ٠ 0034 تم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة الجفاف لتعطي المركب المطلوب 086A) + جم؛ 57.7 : #) في صورة sale صلبة ذات لون أبيض. 1HNMR (399.9 MHz, 010013( 6 0.42 - 0.50 (4H, m), 1.60 - 1.65 (2H, m), 1.70 - 1.75 (1H, m), 1.80 - 1.85 (2H, m), 2.25 - 2.32 (2H, m), 2.55 - 2.61 (1H, m), 3.15 - 3.18 (2H, m), 3.89 10 (3H, 5), 7.27 - 7.30 (2H, m), 7.94 - 7.97 (2H, m). MS: m/z 260 (MH). YEA)
Ya - - تم تحضير المركب methyl 4-piperidin-4-ylbenzoate على النحو التالي:- تم تحويل VY ؛مج٠ ( methyl 4-(piperidin-4-yl)benzoate hydrochloride ملي مول ) إلى القاعدة الحرة عن طريق كروماتوجراف تبادل الأيون؛ باستخدام عمود SCX . وتمت تصفية المنتج الناتج تتابعيا من العمود باستخدام ١ مولار من 11113 / methanol وتم تبخير الأجزاء النقية إلى © درجة الجفاف لتعطي المركب methyl 4-(piperidin-4-yl)benzoate (٠07.؛جم؛ 79550) في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض MS. :0ه / 77602 MH) +( ثم تحضير المركب 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ¢ المستخدم في صورة مادة_بادثة وفقا لما تم بيانه في مثال رقم ؟. مثال رقم ٠٠١ N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl}-4-[(3R,5S)-3.,5- ٠١ dimethylpiperazin-1-yl]benzamide تمت إضافة ¥ مولار من محلول من trimethylaluminium في Y.¥e «Ja V.AVO) toluene ملي مول ) بالتنقيط إلى معلق تم تقليبه من المركب : 4-((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzoate (4.» جم ٠.9٠ ملي مول ) و ».١74( 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine ٠6 جم ٠١# ملي مول ) ٠١( toluene مل) عند ٠١ درجة مئوية + على مدى فترة زمنية تبلغ © دقيقة تحت تأثير nitrogen . تم تقليب المحلول الناتج عند ١0 درجة مئوية لمدة©ه ساعة. وتم تبريد خليط التفاعل و تم إخماد التفاعل بواسطة التخفيف باستخدام ٠٠١( acetone مل ) وتمت Alia) المزيد من sodium sulfite المخففة في أجزاء . تم تقليب هذا الناتج لمدة ٠١ دقيقة. وتم ترشيح Yo المادة الناتجة؛ وتم غسلها باستخدام methanol 7٠١ في DCM . تم تبخير ناتج الترشيح ليعطي
— PV. -
المنتج الخام Cal. تنقية المنتج الخام باستخدام silica عمود كروماتوجرافء وتم إجراء التصفية التتابعية بمتدرج من صفر إلى To " مولار من MeOH / ammonia في .DCM تم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة الجفاف لتعطي المركب المذكور في العنوان YAY) جم SLE صورةٍ مادة صلبة ذات لون أبيض. (6H, d), 2.31 (2H, t), 3.70 - 3.73 (2H, m), 1.08 ة (101150-06 RMR (500.13 MHz, 111 (2H, m), 6.97 - 6.95 ,لك (6H, s), 5.10 (2H, 5), 5.64 (1H, s), 6.46 (1H, 1), 6.62 (2H, 3.78
7.83-5 7.85 (2H, m), 10.21 (1H, 5), 11.09 (1H, s). MS: m/z 466 (MH+). 7٠٠١ ميكرو مولار)) ١( عيار —FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (اختبار المستخدم في صورة ethyl 4-((31,55)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzoate تم تحضير المركب
٠ -مادة_بادئة على النحو التالي. تمت إضافة المركب 100٠0١ can 1.88( (2S,6R)-2,6-dimethylpiperazine ملي مول ) إلى المركب4-000:056020816 YO «Ja V.Y + V) ethyl ملي مول )» في DMSO (50 مل) وتمت تدفئة الخليط إلى ٠ درجة مئوية تحت تأثير nitrogen . تم Ad) تقليب المحلو d الناتج عند ١٠١١ درجة مثوية لمدة١٠ 7 ساعة. وتم تبريد خليط التفاعل و ٠ المذيب تم تبخيرها . تمت تنقية المنتج الخام باستخدام عمود كروماتوجراف silica ¢ وتمت التصفية التتابعية باستخدام نسبة متدرجة من صفر إلى methanol 7٠ في dichloromethane يحتوي على 7١ ammonia AA . تم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة الجفاف لتعطي المركب المطلوب aa YAY) .11.5 7) في صورة زيت بني .
- إلا (6H, d), 1.37 (3H, 1), 2.38 (1H, d), 2.41 (1H, d), 1.15 ة 1H NMR (399.9 MHz, CDCI3) (2H, m), 3.65 - 3.69 (2H, m), 4.33 (2H, q), 6.84 - 6.87 (2H, m), 7.89 - 7.93 3.04 - 2.96 (2H, m). MS: m/z 263 (MH). تم تحضير المركب 5-[(3,5-Dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine على التحو © التالي: تمت إضافة MP كربونات ) Y.v¢ ملي مول جم ( ) YY. جم ار نض ملي مول ( إلى المركب 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine hydrochloride )© جم VV.0u ملي مول ) في (Je Yer) methanol 5 ماء Yr) مل). وتم تقليب المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة YA ساعة. وتم ترشيح خليط التفاعل وتم غسل MP ٠ كربونات باستخدام 14601179٠١ في DCM . وتم تبخير هذه المادة إلى درجة الجفاف لتعطي : 5-(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine (7.14 جم 117.6 7) في صورة مادة صلبة شمعية ذات لون برتقالي. 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) & 3.74 (6H, 5), 4.76 (1H, 5), 4.97 (2H, 5), 6.42 (1H, t), 6.55 (2H, d). Yo ثم تحضير المركب : 5-[(3,5-Dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine hydrochloride المستخدم في صورة مادة بادئة وفقا لما في مثال رقم AY YEM
- YVY - ٠١١ رقم Jie
N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,4-dimethylpiperazin-1- yl)benzamide تم تحضير المركب : N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,4-dimethylpiperazin-1- © yl)benzamide باتباع الإجراء الخاص بمثال رقم ١٠٠؛ ولكن مع البدء من المركب : ٠.9٠ cpa + YA) ethyl 4-(3,4-dimethylpiperazin-1-yl)benzoate ملي مول ) من : ٠.59 can v0 TVE ( 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine ملي مول) Ve و ؟ مولار trimethylaluminium في YoYo cde VAY ©) toluene ملي مول ). تمت تنقية المنتج الخام باستخدام عمود كروماتوجراف silica ¢ وتم إجراء التصفية التتابعية بمتدرجح من صفر إلى Lo ؟ مولار من MeOH / ammonia في .DCM تم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة الجفاف لتعطي المركب المذكور في العنوان (0.701 جم؛ ١ 7) في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض. "HNMR (500.13 MHz, DMSO0-d6) 6 1.06 - 1.10 (3H, m), 2.22 - 2.30 (1H, m), 2.20 - (4H, m), 2.61 - 2.65 (1H, m), 2.83 - 2.86 (1H, m), 2.96 - 3.02 (1H, m), 3.63 - 3.70 2.63 (2H, m),3.78 (6H, s), 5.11 (2H, s), 5.66 (1H, s), 6.46 (1H, t), 6.62 (2H, d), 6.96 - 6.98 (2H, m), 7.83 -7.86 (2H, m), 10.15 (1H, s), 11.07 (1H, s). MS: m/z 466 (MH+).
YVY - - النسبة المئوية للتثبيط (اختبار —FGFR kinase عيار ١( ميكرو مولار)) 798 . تم تحضير المركب Ethyl 4-(3,4-dimethylpiperazin-1-yl)benzoate المستخدم في صورة مادة بادئة على النحو التالي:- تمت إذابة المركب ٠٠٠٠١ cas Y.YAE) 1.2-dimethylpiperazine ملي مول ) من : ٠.397( ethyl 4-fluorobenzoate 5 © مل ٠١ ٠ ملي مول ) في ١١( DMA مل) و تم إحكام غلقه في أنبوب ميكروويف. وتم تسخين خليط التفاعل J 150 درجة مئوية لمدة90 دقيقة في مفاعل الميكروويف وتم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. وتم تسخين خليط التفاعل إلى ٠3١ دقيقة إضافية عند ١٠١ درجة مئوية وتم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. وتم تبخير خليط التفاعل و تمت تنقية المنتج الخام باستخدام عمود كروماتوجراف silica وتمت التصفية التتابعية باستخدام V+ © 160117 في ammonia +.AA+ 001 DCM with . تم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة الجفاف لتعطي : can +.AOY) ethyl 4-(3,4-dimethylpiperazin-1-yl)benzoate 77.9 7) في صورة مادة صلبة شمعية عديمة اللون. 1H NMR (399.9 MHz, CDCI3) 8 1.14 (3H, d), 1.37 (3H, 1), 2.20 - 2.25 (1H, m), 2.33 (3H, (1H, m), 2.62 (1H, 1), 2.87 - 2.91 (1H, m), 2.99 - 3.05 (1H, m), 3.57-3.62 ٠١ 2.41 - 2.34 ,)5 (1H, m), 3.65 - 3.70 (1H, m), 4.33 (2H, q), 6.83 - 6.87 (2H, m), 7.90 - 7.94 (2H, m). MS: m/z 263. YEA
إلا تم تحضير المركب 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine المستخدم في صورة مادة بادئة وفقا لما في مثال رقم Nee مثال رقم ٠١١ tert-Butyl 4-[5-[[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3- yl]carbamoyl]thiophen-2-yl]piperazine-1-carboxylate تمت إضافة ¥ مولار من ٠ «Ja ٠١9 0( trimethylaluminium 1.5 ملي مول ( في toluene © بالتنقيط إلى محلول تم تقليبه من المركب : TY ) tert-butyl 4-(5-(methoxycarbonyl)thiophen-2-yl)piperazine-1-carboxylate .+ جم ١ ملي مول ) و +.Y£Y) 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine جم ٠ ملي مول ) في (Jo V.VE) toluene عند Ye درجة مئوية تحت تأثير alg nitrogen تقليب خليط التفاعل عند Vo درجة مئوية لمدة؛ " ساعة. وتمت زيادة درجة الحرارة إلى Te درجة ٠ مثوية و تم تقليب خليط التفاعل لمدة٠ 7 ساعة و بعد ذلك تم تركه لتبرد. وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ٠١( acetone مل) وتم تخميده باستخدام sodium sulphite مخففة. تم تقليب الخليط لمدة T+ دقيقة ؛ وبعد ذلك تمت إضافة محلول من methanol 7٠ في V+) DCM مل) وتم تقليب الخليط لمدة Ve دقيقة إضافية.وتم ترشيح المعلق وتم Jue المادة الصلبة باستخدام ٠١ methanol في Y+) DCM مل ( ؛ وتم تبخير نواتج الترشيح المشتركة لتعطي مادة رغوية ذات VO لون أصفر. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام عمود كروماتوجراف «silica وتم chal التصفية التتابعية بمتدرج من ١ إلى ١ 7٠١ مولار methanol | ammonia في DCM . تم تبخير الأجزاء النتقية إلى درجة الجفاف لتعطي المنتج الخام.
- ولام وتمت تتقية هذا المنتج باستخدام HPLC التحضيري باستخدام خلائط قطبية على نحو متزايد من الماء (يحتوي على 79 (NH3 و MeCN في صورة نواتج تصفية تتابعية. وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المنتج المطلوب إلى درجة الجفاف لتعطي المركب : tert-butyl 4-[5-[[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]carbamoyl]thiophen- 2-yl]piperazine-1-carboxylate © YVY ) > جم 0..Y %( في صورة شريط جاف له لون أبيض . 1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) 6 1.46 (9H, s), 2.89 - 2.90 (6H, m), 3.22 (4H, t), (4H, 1), 3.75 (6H, 5), 6.18 (1H, d), 6.27 (1H, s), 6.34 (1H, 1), 6.42 - 6.42 (2H, m), 3.52 (1H, d), 9.81 (1H, s), 11.71 (1H, s); MS: m/z 542 (MH+) 7.72 ٠ النسبة المئوية للتثبيط (اختبار “FGFR kinase عيار ١( ميكرو مولار)) 1798 تم تحضير المركب : tert-Butyl 4-(5-(methoxycarbonyl)thiophen-2-yl)piperazine-1-carboxylate ¢ المستخدم في صورة sala بادئة على النحو التالي :- تمت إضافة ؟ مولار من المركب (Trimethylsilyl)diazomethane محلول في ether Ne (575.. مل؛ Vero ملي مول ) بالتنقيط إلى محلول تم تقليبه من المركب : 5-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]thiophene-2-carboxylic acid ٠ 7١١ ) جم » ١ ملي مول ( في Yov en ) methanol مل) و ثم تقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ٠١ ساعة. تمت إضافة ¥ Vee إضافية من المركب : YEA
- الام Jslae (Trimethylsilyl)diazomethane في © ether (900.؛ مل ٠.٠١ ملي مول ) وتم تقليب الخليط لمدة ساعتين إضافيتين. وتم تبخير الخليط وتمت تنقية المنتج الخام باستخدام عمود كروماتوجراف silica ؛ وتم إجراء التصفية التتابعية بمتدرج من EtOAc 77 00 ١ في DCM . تم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة الجفاف لتعطي المركب المطلوب aa eV EY) 47.7 7) في © صورة مادة صلبة بلون كريمي . HNMR (399.9 MHz, CDCI3) 6 1.48 (9H, s), 3.22 (4H, t), 3.58 (4H, 0. 3.82 (3H, 9), (1H, d), 7.55 (1H, d). MS: m/z 327 (MH) 6.06 ويمكن تحضير المركب : 5-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]thiophene-2-carboxylic acid ٠١ المستخدم في صورة مادة بادئة بواسطة الطريقة التي ثم وصفها في المراجع : (Stokes, Elaine Sophie Elizabeth; Waring, Michael James; Gibson, Keith Hopkinson. Preparation of amides is as inhibitors of histone deacetylase.
W02003/092686) تم تحضير المركب 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine المستخدم في صورة Ab sale وفقا لما تم بيانه في مثال رقم ؟. Ve مثال رقم ٠١١ N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(1-methylpiperidin-4- yl)benzamide تم تحضير المركب :
YVV - - N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(1-methylpiperidin-4- yl)benzamide باتباع الإجراء الخاص كما في طريقة تحضير مثال رقم 4 ؛؛ ولكن مع البدء من المركب ٠٠١١7 can . ٠ )methyl 4-(1-methylpiperidin-4-yl)benzoate ملي مول )؛ as YR v) 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine © ا ملي (se و Y مولار من trimethylaluminium في «Ja Y.VE) toluene 5.79 ملي مول ). تمت تنقية المنتج الخام باستخدام silica عمود كروماتوجراف ‘ as إجراء التصفية التتابعية بمتدرج من صفر إلى Y.0 JA مولار MeOH / NH3 في DCM . وتم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة الجفاف؛ وتمت إعادة إذابتها في DCM ؛ وتم سحنها ب ether وتم تبخيرها إلى درجة الجفاف Yo لتعطي المركب المذكور في العنوان )° Yy جمء ¢l.0 7( في صورة مادة صلبة ذات لون 1H NMR (399.9 MHz, DMSO0-d6) 6 1.69 (1H, d), 1.73 (2H, d), 1.77 (1H, s), 1.95 - 2.02 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.88 (2H, d), 3.76 (6H, s), 5.09 (2H, s), 5.62 (1H, s), 6.45 (1H, 5), (2H, s), 7.41 - 7.42 (2H, m), 7.89 - 7.91 (2H, m), 10.85 (1H, s), 11.58 (1H, s). MS: 6.60 m/z 451 (MH+). Yo النسبة المئوية للتثبيط (اختبار —“FGFR kinase عيار ١( ميكرو مولار)) 7٠٠١ تم تحضير المركب methyl - 4-(1-methylpiperidin-4-yl)benzoate المستخدم في صورة مادة بادئة على النحو التالي: تمت إضافة ماء ) 8 paraformaldehyde (Ja ) 7. جم YEVY ملي مول ( و
- 08 - V. £10) acetic acid مل YEVY ٠ ملي مول ( إلى معلق تم تقليبه من المركب : can ).0A) methyl 4-piperidin-1-ium-4-ylbenzoate chloride 1.018 ملي مول ) في THF t+) مل) تحت تأثير nitrogen . تمت إضافة +.0AY) sodium cyanoborohydride جم 5.7 ملي مول ) على هيئة أجزاء على مدى فترة زمنية تبلغ ٠١ دقيقة. وتم تسخين الخليط © الناتج عند Te درجة مئوية لمدة VA ساعة. وتم تبخير خليط التفاعل إلى درجة الجفاف و خلطه مع ماء (١70مل) و ١ مولار 110١ (١٠مل). وتم Jue المحلول باستخدام ethyl acetate ) " * *مل) ؛ وتم تقعيده باستخدام potassium carbonate الصلبة وتم استخلاصه ب a3 (Je YO x Y) ethyl acetate غسل الطبقة العضوية باستخدام محلول ملحي مشبع وتم تجفيفه فوق MgSO4 « وتم ترشيحها و تم تبخيرها ٠ لتعطينا المركب النقي +.YAE) methyl 4-(1-methylpiperidin-4-yl)benzoate جم 54.4 7) في صورة زيت عديم اللون والذي تم تحويله إلى صلب عند تركيزه . 1HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.62- 1.71 (2H, m), 1.72- 1.74 (2H,m), 1.95-2.02 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.54 - 2.59 (1H, m), 2.88 (2H, d), 3.85 (3H, s), 7.39 - 7.42 (2H, m), 7.88 - 7.91 (2H, m). MS: m/z 234 (MH+).
Yet رقم Jas Ye 4-(3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl)-N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl) methoxy]-2H-pyrazol-3-ylJbenzamide تم تحضير المركب :
- ولام 4-(3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl)-N-[5-[(3,5- dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]benzamide باتبا & J لإجرا ء كما في طريقة تحضير مثال رقم مدل ولكن مع البدء من : +.Y0) methyl 4-(3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl)benzoate جم؛ +.47T © ملي مول ) ٠.7 1( 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine جم 71 »+ ملي مول ) و ؟ مولار trimethylaluminium في ٠١١( toluene مل؛ ٠.4 ملي مول). تمت تنقية المنتج الخام باستخدام HPLC التحضيري باستخدام خلائط قطبية على نحو متزايد من الماء (يحتوي على 7١ 10113 ) و MeCN في صورة نواتج تصفية تتابعية. وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المنتج المطلوب إلى درجة الجفاف لتعطي المركب المذكور في ٠ العنوان aa NYE) 77 7) في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض. 1HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.37- 1.44 (1H,m), 1.67- 1.74 (2H,m), 1.83 - 1.89 (1H, m), 1.99 - 2.04 (1H, m), 2.08 (1H, q), 2.18 - 2.25 (1H, m), 2.82 - 2.89 (1H, m), 3.01 (2H, m), 3.75 (6H, s), 3.85 (1H, d), 3.99 - 4.02 (1H, m), 5.08 (2H, s), 5.57 (1H, s), 3.06- (1H, s), 6.59 - 6.60 (2H, m), 7.04 (2H, d), 7.85 (2H, d), 10.61 (1H, s), 11.49 (1H, s). 6.44 MS: m/z 5 478 (MH+). Yo النسبة المئوية للتثبيط (اختبار —“FGFR kinase عيار ١( ميكرو مولار)) 7٠٠١ تم تحضير المركب : Methyl 4-(3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl)benzoate المستخدم في صورة sal بادئة على النحو التالي :
YA. - — تمت إضافة المركب VAY aa 17 ) methyl 4-iodobenzoate ملي مول 1 cesium carbonate )1).© جم 15.85 ملي مول (¢ +.Y +4) 2-acetylcyclohexanone مل V.0A ملي مول ( و VO) copper(D) iodide 0 .+ جم؛ ١0460 ملي مول ) إلى محلول تم تقليبه من المركب VAY aad ) 1,2,3,4,6,7,8,8a-Octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine ملي مول ) في (LY )DMF © تحت تأثير nitrogen . وتم تقليب المعلق الناتج عند 90 درجة مئوية لمدة٠ ؟ ساعة. وتم تبخير خليط التفاعل إلى درجة الجفاف و تمت sale) إذابته في خليط methanol و ماء . تمت تنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف تبادل الأيون 6 باستخدام عمود SCX . وتمت تصفية المنتج الناتج تتابعيا من العمود باستخدام 7.2 مولار من methanol / NH وتم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة ٠١ الجفاف لتعطي مادة صلبة بلون أسمر مصفر . وتم سحن المادة الصلبة باستخدام DCM لتعطي المركب : ).Y£Y) methyl 4-(3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl)benzoate جم 7 7) في صورة مادة صمغية ذات لون بني. 1HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.33 - 1.43 (1H, m), 1.57- 1.79 (B3H,m), 1.81 - Yo 1.89 (1H, m), 2.56 (1H, t), 2.83 - 2.23 - 2.16 وزو (1H, m), 1.99 - 2.03 (1H, m), 2.07 (1H, 20 (2H, m), 3.00 - 3.05 (2H, m), 3.06 - 3.09 (1H, m), 3.75 - 3.78 (3H, m), 3.86 (1H, 1), 2.95 (1H, m), 6.98 - 7.02 (2H, m), 7.77 - 7.80 (2H, m). MS: m/z 261(MH+). 4.01 - 3.98 YEA)
YAN - - مثال رقم Yeo 5-(1,3,4,6,7,8,9,9a-Octahydropyrido[2,1-c]pyrazin-2-yl)-N-[ 5-[2-(3,5- dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide تمت إضافة المركب 2,3.4,6,7.8.,9,9a-Octahydro-1H-pyrido[ 1,2-a]pyrazine (/الا € مجم؛ 0 3.460 ملي مول ) في ia واحد إلى المركب : 5-chloro-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl|pyrazine-2-carboxamide ٠١7٠١ cane 04) ملي مول ( في dimethylsulfoxide لا مائي (Ja ٠١7١( عند Yo درجة مثوية. وتم تقليب المحلول الناتج عند ٠٠١ درجة مئوية لمدة ١8 ساعة. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف تبادل الأيون باستخدام عمود SCX . وتمت تصفية المنتج الناتج تتابعيا Ve من العمود باستخدام ١ مولار من 11113 / methanol لتعطي مادة غير نقية. تمت تنقية ناتج التصفية التتابعية المركز باستخدام HPLC التحضيري باستخدام خلائط قطبية على نحو متزايد من الماء (يحتوي على formic acid nN ) و MeCN في صورة نواتج تصفية تتابعية. وتم بعد ذلك وضع العينة من خلال نظام HPLC قاعدي للحصول على القاعدة الحرة . وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المنتج المطلوب إلى درجة الجفاف لتعطي المركب المذكور في العنوان TAO) No مجمء 7497) في صورة مادة صلبة ذات لون كريمي. 1H NMR (500.133 MHz, DMSO) 6 1.19 - 1.35 (3H, m), 1.51-1.60 (1H, m), 1.64 (1H, 1), 1.73 - 1.79 (1H, m), 1.93 - 2.08 (2H, m), 2.17 - 2.25 (1H, m), 2.73 (1H, dd), 2.81 (6H, m), 3.13 (1H, td), 3.73 (6H, s), 4.28 - 4.33 (1H, m), 4.37 - 4.42 (1H, m), 6.32 2.93 - (1H, t), 6.38 -6.41 (3H, m), 8.26 (1H, d), 8.70 (1H, d), 9.59 (1H, br s), 11.82 (1H, br s). MS: m/z 492 (MH+). Ye
YAY - - النسبة المئوية للتثبيط (اختبار kinase 1017©8- عيار ١( ميكرو مولار)) 794 ثم تحضير المركب : 5-Chloro-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide المستخدم في صورة مادة بادئة على النحو التالي:- © تمت إضافة trimethylaluminium )¥ مولار في toluene « 5.14 مل 195.74 ملي مول ) بالتنقيط إلى معلق تم تقليبه من المركب : VV aa ٠١41( 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ملي مول ) و ٠١ 7( methyl 5-chloropyrazine-2-carboxylate جم V.VY ملي مول ) في toluene لا مائي (da VAT) عند درجة الحرارة المحيطة. وتم تقليب المحلول الناتج تحت تأثير nitrogen عند Ye درجة الحرارة المحيطة لمدة YA ساعة. ولم يكتمل التفاعل لذا تمت زيادة درجة حرارته إلى Te درجة مئوية وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ؟ ساعات إضافية. وتم إخماد خليط التفاعل باستخدام (Jw + )methanol ول©11 Yee Y) مائي محلول ). وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام مه0)تا(١٠٠ (de 5 ماء (Je You) وتم بعد ذلك تحميضه باستخدام حمض!110 )¥£ محلول مائي ). تمت إزالة الطبقة العضوية وتم استخلاص الطبة المائية أيضا باستخدام ٠٠١ x Y)EtOAe | ٠ مل). وتم غسل المواد العضوية المشتركة باستخدام (da ٠٠١( ele محلول ملحي Yor) مل) تم تجفيفها فوق MgSO4 وتم تركيزه ا تحت ضغط منخفض. وعند التركيز» تشكلت مادة نتاج ترسيب. وتم تجميع ناتج الترسيب بالترشيح ؛ وتم غسله باستخدام ٠١ 3 مل) و تم تجفيفه بهواء ليعطي المركب المطلوب aa VAR) 717) في صورة sal صلبة ذات لون أصفرء؛ والذي تم استخدامه بدون مزيد من التنقية. YEA)
YAY - - 1HNMR (399.9 MHz, DMSO-dg) 8 2.88 - 2.89 (4H, m), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.43 (2H,d), 6.49 (1H, s), 8.93 (1H, s), 9.09 (1H, 5), 10.44 (1H, s), 12.31 (1H, s). MS: m/z 388 (MH), مثال رقم ٠١١ N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(4-methylpiperazin-1- yl)thiophene-2-carboxamide © تمت إضافة ¥ مولار ٠١79 ٠١( trimethylaluminium مل 7.9٠ ملي مول ( 8 toluene ¢ بالتنقيط إلى محلول تم تقليبه من المركب : ١ an .7* 4( ethyl 5-(4-methylpiperazin-1-yl)thiophene-2-carboxylate ملي مول ) و YE) 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine + جم ٠.٠٠١ ملي مول ) في toluene (4٠./امل) عند Ye درجة مئوية تحت تأثير nitrogen تم تقليب خليط التفاعل ٠ عند dap الحرارة المحيطة لمدة ١١ ساعة وتم تسخينه بعد ذلك عند 10 درجة مثوية لمدة YE ساعة. تمت ethyl acetate ddl) )© مل ) إلى خليط التفاعل وتلى ذلك محلول من tartrate 7٠١ (Jao) potassium sodium مائي) ٠ أكثر ١( ethyl acetate 5 مل ) و ماء (*؟ مل ) تمت إضافة وتم ترشيح الخليط من خلال سيليت. وتم غسل طبقة ethyl باستخدام محلول ملحي مشبع و بعد ذلك تم تجفيفها فوق magnesium sulphate . وبعد الترشيح وتم تبخير المذيب Ve ليعطي المنتج الخام في صورة مادة صلبة صفراء . تمت تنقية المنتج الخام باستخدام HPLC التحضيري باستخدام خلائط قطبية على نحو متزايد من الماء (يحتوي على (NH3 7١ و MeCN صورة نواتج تصفية تتابعية. وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب
- YALE - في صورة مادة )7 7.8 aa V0) إلى درجة الجفاف لتعطي المركب المذكور في العنوان . صلبة ذات لون أبيض 1117111 (500.13 MHz, DMSO-d6, CD3CO2D) § 2.32 (3H, d), 2.58 (4H, 1), 2.88 (4H, s), 3.26 (4H, 1), 3.73 GH, 5), 3.74 (3H, 5), 6.13 (1H, d), 6.25 (1H, 5), 6.32 (1H, d), 6.40 (2H, d), 7.68 - 7.69 (1H, m); MS: m/z 456 (MH+) °
النسبة المئوية للتثبيط (اختبار —FGFR kinase عيار ١( ميكرو مولار)) 7٠٠١ تم تحضير «Ethyl 5-(4-methylpiperazin-1-yl)thiophene-2-carboxylatecaS yall المستخدم في صورة sale بادئة على النحو التالي: تمت إضافة palladium(ii) acetate (775. جم؛ Voor ملي مول ) إلى المركب :
: ملي مول )؛ من ٠١ aa Y.Y0)) ethyl 5-bromothiophene-2-carboxylate ٠ : ملي مول )؛ من ٠.٠١ مل» ).YY)Y) I-methylpiperazine ملي مول )و ٠.٠١ aa +.1YY) rac-2,2-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl درجة ٠١ مل) عند ٠٠١( toluene sd ) ملي مول ٠5.500 جم؛ £.07) cesium carbonate ساعة. تم YY درجة مئوية لمدة ٠١١ وتم تقليب المعلق الناتج عند . nitrogen تحت تأثير dus
VO ترشيح الخليط من خلال سيليت وتم تبخير ناتج الترشيح إلى درجة الجفاف لتعطي زيتا بنياً. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف Joli الأيون ¢ باستخدام عمود SCX . وتمت تصفية المنتج الناتج تتابعيا من العمود باستخدام ١ مولار من methanol / NH3 وتم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة الجفاف لتعطي المنتج الخام في صورة مادة صمغية ذات لون بني . وثمت تنقية هذه
YAo - - المادة بشكل إضافي باستخدام عمود كروماتوجراف silica ¢ وتم إجراء التصفية التتابعية باستخدام نسبة متدرجة من صفر إلى methanol ZY في DCM . تم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة الجفاف لتعطي المركب المطلوب OEY can VTA) 7) في صورة زيت له لون برتقالي. 1HNMR (399.9 MHz, CDCI3) 6 1.33 (3H, t), 2.34 (3H, s), 2.54 (4H, 0. 3.28 (4H, 1), (2H, q), 6.02 (1H, d), 7.55 (1H, d); MS: m/z 255 (MH+) ° 4.28 تم تحضير المركب 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine المستخدم في صورة مادة بادئة وفقا لما ثم بيأنه في مثال رقم Y مثال رقم ٠١١ N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(4-methylpiperazin-1- yDthiophene-2-carboxamide تمت إضافة ¥ مولار «Ja ).YOu) trimethylaluminium 7.50 ملي مول ( toluene ¢ ٠ بالتنقيط إلى محلول تم تقليبه من المركب : ethyl 5-(4-methylpiperazin-1-yl)thiophene-2-carboxylate (4 *".. جم ١ ملي مول ) و «a> +.YAT) 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine hydrochloride ٠. ملي مول ( 4 toluene ) 76ل مل) عند ٠١ درجة مئوية تحت تأثير nitrogen . تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ١8 Bad ساعة وتم تسخينه بعد ذلك عند 16 درجة VO مئوية sad + ساعات. تمت إضافة (Je ©) ethyl acetate إلى خليط التفاعل وتلى ذلك إضافة محلول من potassium sodium tartrate (#مل؛ 727٠١ مائي). تمت إضافة المزيد من ethyl YEA
YAR - - ١( acetate © مل ) و ماء YO) مل ) تم ترشيح الخليط من خلال سيليت. وتم نقل ناتج الترشيح إلى قمع منفصل وتمت إزالة الطبقة المائية. وتم غسل طبقة ethyl acetate باستخدام محلول ملحي مشبع و بعد ذلك تم تجفيفه magnesium sulphate §sd . وبعد الترشيح تم تبخير المذيب ليعطي المنتج الخام في صورة مادة صلبة صفراء . تمت تتقية المنتج الخام بواسطة LCMS © التحضيري باستخدام خلائط قطبية على نحو متزايد من الماء (الذي يحتوي على 7009 من (TFA و 14077 في صورة نواتج تصفية تتابعية. وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المنتج المطلوب إلى درجة الجفاف لتعطي المركب المذكور في العنوان (0149 جمء 770٠ 7#) في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض . ITHNMR (500.13 MHz, DMSO-d6, CD3CO2D) 6 2.29 (3H, s), 2.53 - 2.55 (4H, m), 3.25 (1H, 1), 6.60 Ve 6.45 رلك (4H, m), 3.77 (6H, s), 5.09 (2H, 5), 5.63 (1H, 5), 6.16 (1H, 3.28- (2H, d), 7.64 (1H, d); MS: m/z 458 (MH+) النسبة المئوية للتثبيط (اختبار “FGFR kinase عيار ١( ميكرو مولار)) 7٠٠١ تم تحضير Ethyl 5-(4-methylpiperazin-1-yl)thiophene-2-carboxylate «aS yall المستخدم في صورة مادة بادئة وفقا لما ثم بيانه في مثال رقم Ha YO تتم تحضير المركب : 5-[(3,5-Dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine hydrochloride المستخدم في صورة مادة بادثة وفقا لما في مثال رقم AY YEA)
- YAV - مثال رقم ٠١8 N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(3,3-dimethylpiperazin-1- yl)pyrazine-2-carboxamide تمت إضافة المركب YY) 2,2-dimethylpiperazine مجم ٠.٠١ ملي مول ) في en واحد إلى : o 5-chloro-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide مئوية dan Yo مل) عند ٠.٠١( SY dimethylsulfoxide ملي مول ) في ١ cana TAA) ساعة. تمت تنقية المنتج الخام ١8 درجة مئوية لمدة ٠٠١ تم تقليب المحلول الناتج عند ٠ وتمت تصفية المنتج الناتج تتابعيا SCX باستخدام كروماتوجراف تبادل الأيون ؛ باستخدام عمود لتعطي مادة غير نقية. تمت تنقية ناتج methanol / NH3 مولار من ١ من العمود باستخدام Ve التحضيري باستخدام خلائط قطبية على نحو متزايد HPLC التصفية التتابعية المركز باستخدام في صورة نواتج تصفية تتابعية. وتم تبخير MeCN و (NH3 71 من الماء (يحتوي على الأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب إلى درجة الجفاف لتعطي المركب المذكور في العنوان . في صورة مادة صلبة صفراء (% 234 (ada AR v)
HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.06 (6H, s), 2.04 (1H, s), 2.82 - 2.88 (6H, m), 3.51 Vo (2H, s), 3.65 (2H, 1), 3.72 (6H, 5), 6.33 (1H, 1), 6.42 (2H, d), 6.46 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.66 (1H, s), 9.71 (1H, s), 12.17 (1H, s). MS: m/z 466 (MH+). النسبة المئوية للتثبيط (اختبار —FGFR kinase عيار ١( ميكرو مولار)) 7٠٠١
- لم - وتم تحضير المركب : 5-Chloro-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl|pyrazine-2-carboxamide وفقا لما تم توضيحه في مثال رقم Veo مثال رقم Ved 5-(4-Cyclopropylpiperazin-1-yl)-N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3- © yl]pyrazine-2-carboxamide تمت إضافة المركب : 5-Chloro-N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl|pyrazine-2- carboxamide Ya) Ye مجمء ٠.٠١ ملي مول ) في جزء واحد إلى HCIY « l-cyclopropylpiperazine Yoo + cana T4A) ملي مول ( ى +.0Y) N-ethyl-N-propan-2-ylpropan-2-amine ملء ملي مول ) في dimethylsulfoxide لا مائي (Je ٠٠٠١( عند Yo درجة Asie . تم تقليب المحلول الناتج عند ٠٠١ درجة VASA Agha ساعة. تمت تتقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف تبادل الأيون ؛ باستخدام عمود 80 . وتمت تصفية المنتج الناتج تتابعيا من ٠ العمود باستخدام V مولار من MeOH / NH3 لتعطي مادة غير نقية. تمت تنقية ناتج التصفية التتابعية المركز باستخدام عمود كروماتوجراف silica ¢ وتم إجراء التصفية التتابعية بمتدرج من صفر إلى V 7٠ مولار من 11113 / methanol في 1014. وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المنتج المطلوب إلى درجة الجفاف لتعطي مادة صلبة ذات لون أصفر . وتم امتصاص المادة
FAQ - - الصلبة في DOM وتم سحنها باستخدام EGO لتعطي مادة صلبة تم تجميعها . بالترشيح وتم تجفيفها تحت ضغط منخفض لتعطي المركب المذكور في العنوان (YY cane VT) في صورة مادة صلبة صفراء . NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 0.38 - 0.40 (2H, m), 0.45 - 0.49 (2H, m), 1.66 - 111 (1H, m), 2.66 (4H, t), 3.71 (4H, t), 3.75 (6H, s), 5.08 (2H, s), 5.84 (1H, 5s), 6.45 © 1.70 (1H, s), 6.59 (2H, 5s), 8.33 (1H, s), 8.72 (1H, 5), 10.80 (1H, 5), 11.35 (1H, 5). MS: m/z (MH+). 480 النسبة المئوية للتثبيط (اختبار —FGFR kinase عيار ١( ميكرو مولار)) 7٠٠١ تم تحضير المركب : 5-Chloro-N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2- ٠١ carboxamide المستخدم في صورةٍ مادة بادئة على النحو التالي:- تمت إضافة trimethylaluminium ) ؟ مولار في toluene ¢ 44 .لا مل ٠.48 ملي مول ) بالتنقيط إلى معلق تم تقليبه من المركب : ٠١١٠١( HCI » 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine | ٠6 جم 5.455 ملي مول ) ٠٠١ ١( methyl S-chloropyrazine-2-carboxylate جم» 90.© ملي مول ) في toluene لا مائي (Je YA) عند درجة الحرارة المحيطة. المحلول الناتج تحت تأثير nitrogen عند درجة الحرارة المحيطة لمدة YA ساعة. وتم alas) خليط Je lal) باستخدام methanol )© مل) و1101
Ya. - - Se رالوم Y) محلول of وتم تخفيفه باستخدام ماء (Je Yee) و تم استخلاص باستخدام م0( x ١٠٠مل). وتم Jue المواد العضوية باستخدام ماء ٠٠١( مل)؛ محلول ملحي (Ja ¥ ov) وتم تجفيفه فوق 1/8804 » وتم ترشيحها وتركيزه .١ وعند التبخير تم تكوين ناتج ترسيب تم تجميعه بالترشيح ¢ وتم غسله باستخدام (Je Yo) MeOH و تم تجفيفه بهواء ليعطي © المركب المطلوب )10.) جمء 7971) في صورة مادة صلبة ذات لون برتقالي؛ والذي تم استخدامه بدون مزيد من التنقية. MHz, 101150-06, 373K) 6 3.78 (6H, s), 5.12 (2H, s), 5.94 (1H, 5s), 6.46 500.13( 1111/11 (1H, s), 6.62 (2H, 5), 8.87 (1H, 5), 9.09 (1H, 5), 10.99 (1H, 5), 11.24 (1H, 5). MS: m/z (MH+) 390 ٠ النسبة المئوية للتثبيط (اختبار —FGFR kinase عيار ١( ميكرو مولار)) 98 7 مثال رقم ١٠١١ N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-y1]-4-[(3R,5S)-3,4,5- trimethylpiperazin-1-yl]benzamide تم تحضير المركب : N-[5-[(3,5-Dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-4-[(3R,5S5)-3.4,5- Yo trimethylpiperazin-1-yl]benzamide باتباع الإجراء الخاص بمثال رقم ١٠٠؛ ولكن مع البدء من : ٠ (a> +.YV1) ethyl 4-((3R,5S)-3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)benzoate ملي مول) Vax +.Y £4) 5[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine ملي ٠٠ مول ) و 7 مولار من محلول من trimethylaluminium في «Ja).YO) toluene 0.¥ ملي مول ). تمت تنقية المنتج الخام بواسطة 10145 التحضيري باستخدام LBA قطبية على نحو YEA)
Yay - - متزايد من الماء (الذي يحتوي على 700٠ من (TFA و MeCN في صورة نواتج تصفية تتابعية. وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المنتج المطلوب إلى درجة الجفاف لتعطي المركب المذكور في العنوان v0 YY) جم 0.17 7) في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض. 1HNMR (500.133 MHz, 101150-16 + CD3COOD) 6: 1.13 (6H, d), 2.31 (3H, s), 2.60 - (2H, m), 3.19 (2H, 5), 3.70 (1H, 5), 3.65 (6H, 5), 5.08 (2H, 5), 5.68 (1H, 5), 6.40 - o 2.68 (1H, m), 6.58 (2H, 5), 6.97 (2H, d), 7.82 (2H, d). MS: m/z 480 (MH). 6.44 النسبة المئوية للتثبيط (اختبار —FGFR kinase عيار V) ميكرو مولار)) 7٠٠١ تم تحضير المركب : ethyl 4-((31,55)-3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)benzoate المستخدم في صورة مادة بادئة على ٠ النحو التالي:- تمت إضافة titanium(iv) isopropoxide (7.149 مل؛ ٠٠٠٠١ ملي مول ) إلى المركب can V.¥VY) ethyl 4-((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzoate 9.500 ملي مول ) و formaldehyde ) 2160 جم؛ Yours ملي مول ) في YO) ethanol مل) وتمت تدفئة الخليط إلى ٠١ درجة مثوية على مدى فترةٍ زمنية تبلغ go دقيقة تحت تأثير nitrogen .تم تبريد Vo المحلول الناتج Yo J) درجة مئوية و تمت إضافة ١7.50 can +.2VY) sodium borohydride ملي مول ( في جزءواحد وتم تقليب المعلق عند Te درجة Lidia لمدة YA ساعة. وثم إخماد التفاعلباستخدام ammonia )¥ مل). وتم ترشيح المادة الصلبة وتم غسلها باستخدام 7٠١ ١» Y) DCM MeOH مل). تم تبخير المادة العضوية إلى درجة الجفاف و وتمت تنقية المنتج الخام باستخدام عمود كروماتوجراف silica ¢ وثم إجراء التصفية التتابعية بمتدرج من صفر YEA
yay - - إلى © 7 MeOH في DCM يحتوي على 7001 ammonia . وتم تبخير الأجزاء إلى درجة الجفاف aad] زيتا. وتمت التنقية باستخدام HPLC التحضيري باستخدام خلائط قطبية على نحو متزايد من الماء (يحتوي على (NH3 7١ و MeCN في صورة نواتج تصفية تتابعية. وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب إلى درجة الجفاف لتعطي المركب المذكور في © العنوان can YY) 7.16 7( في صورة sale صلبة متبلرة ذات لون أبيض. 1HNMR (399.9 MHz, CDCI3) 6 1.11 (6H, d), 1.29 (3H, 0. 2.24 (3H, s), 2.25 - 2.30 (2H, m), 2.59 (1H, d), 2.62 (1H, d), 3.53 - 3.57 (2H, m), 4.26 (2H, q), 6.75 - 6.79 (2H, m), (2H, m). MS: m/z 277 (MH+). 7.86 - 7.82 تم تحضير المركب 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine ¢ المستخدم في Ye صورة مادة بادئة وفقا لما في Jha رقم Deo مثال رقم ١١١ N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,3-dimethylpiperazin-1- yl)benzamide تمت إضافة ؟ مولار من محلول من trimethylaluminium في +.19Y) toluene مل V.YA : مول )_بالتنقيط © إلى محلول تم تقلييه من المركب le ٠ مجمء 55.. ملي مول ) و 4 ©) ethyl 4-(3,3-dimethylpiperazin-1-yl)benzoate ) ملي مول +200 cana VYA) 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine درجة مئوية؛ على مدى فترة زمنية تبلغ © دقيقة تحت تأثير ٠١ ل عند toluene 4
YEA
وم - 06 . تم تقليب المحلول الناتج عند ٠١ درجة مئوية لمدة؛ ١ ساعة. وتم تخفيف هذا الناتج Yo) acetonealaainly مل) وتمت إضافة كمية زائدة من sodium sulfite الصلبة الرطبة وتم تقليب الخليط لمدة ساعة وتم ترشيح المادة الصلبة. وتم غسل المادة الصلبة باستخدام 7٠١ من DCM MeOH وتم تبخيرالمواد العضوية المشتركة إلى درجة الجفاف. تمت تنقية المنتج الخام © باستخدام HPLC التحضيري باستخدام خلائط قطبية على نحو متزايد من الماء (يحتوي على NH3 ١ ) و MeCN في صورة نواتج تصفية تتابعية. وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المنتج المطلوب إلى درجة الجفاف لتعطي المركب المذكور في العنوان (77.0 ٠٠١44 came 7( في صورة مادة صمغية عديمة اللون. 1HNMR (500.13 MHz, DMSO-d6 @ 373K) 6: 1.11 (6H, s), 2.85-2.91 (2H, m), 3.03 (2H, s), Ve is 3.18 - 3.22 (2H, m), 3.78 (6H, 5), 5.09 (2H, s), 5.62 (1H, 5), 6.44 (1H, 0. 6.60 (2H, s), (2H, d), 7.82 (2H, d), 10.19 (1H, 5), 11.12 (1H, 5). MS: m/z 466 (MH-+). 6.92 النسبة المئوية للتثبيط (اختبار —FGFR kinase عيار ١( ميكرو مولار)) 7٠٠١ تم تحضير المركب ethyl 4-(3,3-dimethylpiperazin-1-yl)benzoate المستخدم في صورة مادة Vo بادئة على النحو التالي:- تمت إذابة المركب ethyl 4-fluorobenzoate (151.. ملء ١ ملي مول )» ؛ gh TY methyl piperazine (7. جم ٠.٠١ ملي مول ) و ٠.” 49( N-ethyl-N-propan-2-ylpropan-2-amine مل» ٠.٠١٠ ملي مول ) في DMA (Ua Y) و وتم إحكام غلقه في أنبوب ميكروويف. وتم تسخين خليط التفاعل إلى ٠٠١ YEA)
vag - - درجة مثوية لمدة ؛ ساعات في مفا عل ميكروويف و ثم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة Gadd تنقية الخليط الخام باستخدام كروماتوجراف تبادل الأيون ¢ باستخدام عمود SCX . وتمت تصفية المنتج الناتج تتابعيا من العمود باستخدام 7.6 مولار من ammonia في methanol « وتم تبخير الأجزاء إلى درجة الجفاف لتعطي زيتا. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام عمود كروماتوجراف silica © وتم إجراء التصفية التتابعية بمتدرج من صفر إلى 7٠0 ؟ مولار من MeOH / ammonia في 0014. تم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة الجفاف لتعطي المركب : can +.) £0) ethyl 4-(3,3-dimethylpiperazin-1-yl)benzoate 05.7 7) في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض. 1H NMR (399.9 MHz, CDCI3) 6 1.15 (6H, d), 1.37 (3H, t), 2.38 (1H, d), 2.41 (1H, d), (2H, m), 7.89 - 7.93 6.87 - 6.84 ,زو 3.04(2H, m), 3.65 - 3.69 (2H, m), 4.33 (2H, - 2.96 (2H, m). MS: m/z 266 (MH+). تم تحضير المركب 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine ¢ المستخدم في صورة مادة بادئة وفقا لما في مثال رقم deo مثال رقم ١١١ N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-[(3R,5S)-3,5- ١ dimethylpiperazin-1-yl]pyrazine-2-carboxamide تمت إضافة المركب ama YY A) (28,6R)-2,6-Dimethylpiperazine 7.00 ملي مول ) في جزء واحد إلى :
vdeo - - 5-chloro-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl|pyrazine-2-carboxamide ٠.٠١ cana FAA) ملي مول ) في ٠.٠١( Sle dimethylsulfoxide مل) عند dan Vo مئوية . تم تقليب المحلول الناتج عند ٠٠١ درجة مئوية لمدة١ ساعة. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف تبادل ga) باستخدام عمود SCX . وتمت تصفية المنتج الناتج © تتابعيا من العمود باستخدام ١ مولار من methanol / NH3 لتعطي مادة غير نقية. تمت تنقية ناتج التصفية التتابعية المركز باستخدام HPLC التحضيري باستخدام خلائط قطبية على نحو متزايد من الماء (يحتوي على (NH3 7١ و MeCN في صورة نواتج تصفية تتابعية. وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب إلى درجة الجفاف لتعطي المركب المذكور ٠ في العنوان من cane VTE) 775) في صورة مادة صلبة بلون كريمي. (6H, d), 2.43 - 2.50 (2H, m), 2.72 - 2.78 1.06 - 1.05 ة NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 111 (2H, m), 2.88 (4H, s), 3.72 (6H, 5), 4.39 (2H, d), 6.33 (1H, 1), 6.42 (2H, d), 6.46 (1H, s), (1H, d), 8.69 (1H, d), 9.73 (1H, s), 12.18 (1H, s), no NH observed.
MS: m/z 466 8.34 (MH+). ٠ النسبة المئوية للتثبيط (اختبار —FGFR kinase عيار ١( ميكرو مولار)) 7٠٠١ ثم تحضير المركب : 5-Chloro-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide وفقا لما هو موضح في مثال رقم Nao YEA)
- van -
١١١ مثال رقم 5-(4-Cyclopropylpiperazin-1-yl)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3- yl]pyrazine-2-carboxamide
تمت إضافة المركب : 5-Chloro-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide © ٠.٠٠١ cana TAA) ملي مول ) في جزء واحد إلى عصتعة: 1-00100100710106 « 1107 ٠.٠0 cana TAA) ملي مول ( 5 +.0Y) N-ethyl-N-propan-2-ylpropan-2-amine مل 6 ملي مول ) في dimethylsulfoxide لا مائي ٠٠٠١( مل) عند YO درجة مئوية . تم تقليب المحلول الناتج عند ٠٠١ درجة مئوية YA Bad ساعة. تمت تتقية المنتج الخام باستخدام ٠ كروماتوجراف تبادل الأيون « باستخدام عمود SCX . وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعيا من العمود باستخدام ١ مولار من MeOH / NH3 لتعطي مادة غير نقية. تمت تنقية ناتج التصفية التتابعية المركز باستخدام HPLC التحضيري باستخدام خلائط قطبية على نحو متزايد من الماء (يحتوي على )7 (NH3 و MeCN في صورة نواتج تصفية تتابعية. وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب إلى درجة الجفاف لتعطي المركب المذكور في العنوان )£0 VO مجمء 79) في صورة مادة صلبة ذات لون كريمي. NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 3 0.39 (2H, t), 0.46 - 0.48 (2H, m), 1.67 - 1.70 (1H, 111 m), 2.66 (4H, q), 2.88 (4H, s), 3.69 - 3.72 (4H, m), 3.72 (6H, s), 6.33 (1H, 1), 6.42 (2H, d), 6.46 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.71 (1H, d), 9.76 (1H, 5), 12.18 (1H, s). MS: m/z 478 (MH). YEA
Yay - - النسبة المئوية للتثبيط (اختبار —FGFR kinase عيار V) ميكرو مولار)) 7٠٠١ تم تحضير المركب : 5-Chloro-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl|pyrazine-2-carboxamide وفقا لما هو موضح في مثال رقم Neo © مثال رقم ١١4 5-(3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl)-N-[5-[2-(3,5- dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide تمت إضافة المركب cae £74) 1,2,3,4,6,7,8,8a-Octahydropyrrolo[ 1,2-a]pyrazine 9.6 ملي مول في جزء واحد إلى المركب: 5-chloro-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl|pyrazine-2-carboxamide ٠ ٠١7٠١ aaa 159( ملي مول ) في ٠١7٠٠١( JY dimethylsulfoxide مل) عند Aap Yo مئوية . تم تقليب المحلول الناتج عند ٠٠١ درجة Augie لمدة YA ساعة. تمت تتقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف تبادل الأيون باستخدام عمود SCX . وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعيا من العمود باستخدام ١ مولار من MeOH / NH3 لتعطي مادة غير نقية. تمت تنقية Ye ناتج التصفية التتابعية المركز باستخدام HPLC التحضيري باستخدام خلائط قطبية على نحو متزايد من الماء (يحتوي على (NH3 7١1 و MeCN في صورة نواتج تصفية تتابعية. وتم بعد ذلك وضع هذه المادة من خلال نظام HPLC قاعدي للحصول على القاعدة الحرة. وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المنتج المطلوب إلى درجة الجفاف لتعطي المركب المذكور في العنوان of cada ¢ YA) %( في صورة مادة صلبة ذات لون كريمي. YEA)
- YaA- 111 NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.35 - 1.45 (1H, m), 1.63 - 1.80 (2H, m), 1.82 - 1.91 (1H, m), 1.93 - 2.01 (1H, m), 2.09 (1H, q), 2.16 - 2.20 (1H, m), 2.70 - 2.76 (1H, m), 2.88 (4H, s), 3.04 - 3.11 (3H, m), 3.72 (6H, s), 4.47 (1H, d), 4.63 (1H, d), 6.33 (1H, 1), 6.42 (2H, d), 6.47 (1H, s), 8.36 (1H, d), 8.71 (1H, d), 9.76 (1H, s), 12.18 (1H, 5). MS: m/z 478 (MH+). ©
Tes ميكرو مولار)) ١( عيار —FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (اختبار : تم تحضير المركب 5-Chloro-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide
Neo وفقا لما هو موضح في مثال رقم ١١١ مثال رقم Ve 5-(1,3,4,6,7,8,9,9a-Octahydropyrido[2,1-c]pyrazin-2-yl)-N-[5-[(3,5- dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide تمت إضافة المركب: 5-Chloro-N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl|pyrazine-2- carboxamide Vo 2,3,4,6,7,8,9.9a-Octahydro-1H- ملي مول ( في جزء واحد إلى 1.96 cana OA 5( ملي مول ) و ٠.٠٠ cans *70( HCI » pyrido[1,2-a]pyrazine ملي مول ) في ee da 4 ( N-ethyl-N-propan-2-ylpropan-2-amine درجة مئوية . تم تقليب المحلول الناتج عند Yo عند (Je ٠6 ) = ¥ dimethylsulfoxide
YEA
vaq - - ٠ درجة مئوية لمدة/١ ساعة. تمت تتقية المنتج الخام باستخدام كروماتوجراف تبادل الأيون؛ باستخدام عمود SCX . وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعيا من العمود باستخدام ١ مولار من MeOH / 3 لتعطي مادة غير نقية. تمت تنقية ناتج التصفية التتابعية المركز باستخدام HPLC التحضيري باستخدام خلائط قطبية على نحو متزايد من الماء (يحتوي على 7١ (NH3 © و MeCN في صورة نواتج تصفية تتابعية. وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب إلى درجة الجفاف لتعطي المركب المذكور في العنوان 4١ cane YoY) 7) في صورة مادة صلبة ذات لون كريمي. 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.21 - 1.29 (2H, m), 1.49 - 1.67 (1H, m), 1.60 - 1.64 (2H, m), 1.74 (1H, d), 1.90 (1H, 0. 1.93 - 2.00 (1H, m), 2.10 - 2.17 (1H, m), 2.67 - 2.73 (1H, m), 2.82 (2H, d), 3.06 - 3.13 (1H, m), 3.75 (6H, s), 4.38 (1H, d), 4.46 (1H, d), 5.08 Ye (2H, 5), 5.84 (1H, 5), 6.44 (1H, s), 6.59 (2H, d), 8.34 (1H, 5), 8.71 (1H, s), 10.79 (1H, 5), (1H, s). MS: m/z 494 (MH+). 11.35 النسبة المثوية للتثبيط (اختبار ~FGFR kinase عيار ١( ميكرو مولار)) 7٠٠١ تم تحضير المركب : 5-Chloro-N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2- ٠ carboxamide وفقا لما هو موضح في مثال رقم Ned مثال رقم ١١١“ 4-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy] -2H-pyrazol-3- yl]benzamide ai ٠ تحضير المركب : YEA)
— fu. — 4-(4-Cyclopropylpiperazin-1-yl)-N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3- yl]benzamide
باتباع الإجراء وفقا لما هو موضح في مثال رقم You مع البدء من المركب : ٠١١ can ٠.77 9( ethyl 4-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)benzoate ملي مول )؛ 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine hydrochloride © (47 7 جم؛ ٠ ملي مول ) و Y مولار trimethylaluminium® في ٠.5600( toluene مل ٠.٠١ ملي مول ). تمت تنقية المنتج الخام باستخدام HPLC التحضيري باستخدام خلائط قطبية على نحو متزايد من الماء (يحتوي على 7 (NH3 و MeCN في صورة نواتج تصفية تتابعية ٠ وثم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب إلى درجة الجفاف لتعطي المركب المذكور في ٠ العنوان cpa elo YY) 7.84 7) في صورة sale صلبة ذات لون أبيض. NMR (500.13 MHz, 101/15006( 6 0.34 - 0.40 (2H, m), 0.45 - 0.50 (2H, m), 1.67 - 111 (1H, m), 2.67 - 2.73 (4H, m), 3.24 - 3.32 (4H, m), 3.78 (6H, 5), 5.08 (2H, 5), 5.68 1.75 (1H, 5), 6.42 - 6.46 (1H, m), 6.58 - 6.61 (2H, m), 6.95 (2H, d), 7.83 (2H, d), 10.30 (1H, s), 11.01 (1H, s). MS: m/z 478 (MH+). ٠ تم تحضير المركب ethyl 4-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)benzoate: المستخدم كمادة بادئة باتباع الإجراء الموضح للمركب : ethyl 4-((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzoate (مثال رقم ٠٠١ مع البدء من مركب «Je +.AAY) ethyl 4-fluorobenzoate 1 ملي مول ) والمركب ٠.177( I-cyclopropylpiperazine جم؛ 17.٠١ ملي مول ) في DMSO Vo ) مل). وتمت تنقية المنتج الخام باستخدام عمود كروماتوجراف silica ¢ وتم إجراء التصفية YEA
٠ ١ — _ التتابعية بمتدرج من صفر إلى 8 7 Y.0 مولار MeOH / ammonia في DCM . تم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة الجفاف لتعطي المركب المطلوب can ٠.400( 88 #) في صورة مادة صلبة ذات لون بني فاتح. NMR (399.9 MHz, CDCI3) 6 0.43 - 0.52 (4H, m), 1.34 - 1.39 (3H, m), 1.63 - 1.68 111 (1H, m), 2.75 (4H, 1), 3.29 (4H, 1), 4.32 (2H, q), 6.84 - 6.88 (2H, m), 7.90 - 7.97 2H, m). © MS: m/z 275 (MH). تم تحضير المركب 1-cyclopropylpiperazine المستخدم في صورة مادة بادئة على النحو التالي: تمت إذابة المركب ٠١ 97( 1-cyclopropylpiperazine dihydrochloride جم ١.9 ملي مول ) في ماء )0.04 (Je و (Je ©..0( methanol وتم تحويله إلى القاعدة الحرة باسنتخدام ٠ كروماتوجراف تبادل الأيون « باستخدام SCX «عمود . وتمت تصفية المنتج الناتج تتابعيا من the عمودون في methanol Jdammonia 14 Y.0g و تم تبخير الأجزاء النقية إلى درجة الجفاف لتعطي AE can +.¥41) 1-cyclopropylpiperazine 7) في صورة زيت. NMR (399.9 MHz, CDCI3) 6 0.31 - 0.39 (4H, m), 1.51 - 1.56 (1H, m), 1.63 - 1.67 111 (1H, m), 2.51 (4H, s), 2.77 (4H, 1). 1-cyclopropylpiperazine dihydrochloride ٠ .تم تحضير على النحو التالي:- ٠ مولار HCI في dioxane (لا ١7١774 (Jat. ملي مول ) تمت إضافة إلى محلول تم Auli من المركب VET can V.YY)tert-butyl 4-cyclopropylpiperazine-1-carboxylate ملي مول ) في خليط من methanol )+.+© © مل) ٠٠١( ethylacetates مل). وتم تقليب المعلق الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة h YE تحت تأثير 00" ٠. وتم ترشيح المادة
- 4.7 — الصلبة لتعطي 1.7١( l-cyclopropylpiperazine dihydrochloride جم 97 7). IH NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 0.73 - 0.86 (2H, m), 1.07 - 1.18 (2H, m), 2.85 - (1H, m), 3.30 - 3.40 (4H, m), 3.52 - 3.65 (4H, m), 9.89 (2H, s), 11.99 (1H, (٠ 2.99 تم تحضير المركب tert-Butyl 4-cyclopropylpiperazine-1-carboxylate على التحو التالي:- © وتمت معالجة محلول من المركب ¢a> 4.Y)) tert-butyl piperazine-1-carboxylate © ملي مول ) Yeu) Y) [(1-ethoxycyclopropyl)oxyltrimethylsilane مل ٠٠١٠.٠٠١ ملي مول ) و 8010 «Ja VE.¥Y) acetic .190.00 ملي مول ) في ٠٠١( tetrahydrofuran ٠١( methanol «(Je مل) تم معالجة باستخدام sodium cyanoborohydride (6.7 جم + .قلا ملي مول ( عند ٠١ درجة مئوية . ثم تقليب المحلول الناتج عند Te درجة gia ٠8 sad ٠ ساعة. وتم تبريد خليط التفاعل» وتم ترشيحه وتم تبخيره إلى درجة الجفاف. وتمت إضافة ١ ع من HCl ) 2 مل) و ماء ) Te. مل) و تم استخلاص المحلول باستخدام ox 9 ethyl acetate مل) وتم تقعيد الطبقة المائية إلى رقم هيدروجيني ٠١ pH باستخدام potassium carbonate الصلبة وتم استخلاصها باستخدام 5٠» £) ethyl acetate مل). وتم غسل المستخلصات العضوية باستخدام ٠ محلول sodium chloride المشبع ١( © مل) و تم تجفيفها فوق 1/8504 ؛ وتم ترشيحها وتم تبخيرها إلى درجة الجفاف لتعطي المركب tert-butyl 4-cyclopropylpiperazine-1- \AD) carboxylate .لاجم TAY %( في صورة مادة صلبة شمعية ذات لون أبيض . IHNMR (399.9 MHz, CDCI3) 8 0.33 - 0.40 (4H, m), 1.39 (9H, 5), 1.52 - 1.55 (1H, m), (4H, 1), 3.31 (4H, 1). 2.48
— م — تم تحضير المركب Dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine hydrochloride » المستخدم في صورة مادة بادئة وفقا لما في مثال رقم NY مثال رقم ١١١7 N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-methyl-4-oxidopiperazin-4- | © ium-1-yl)benzamide تمت إضافة المركب +.0F cans )Y4) 3-chloroperoxybenzoic acid ملي مول ) في جزء واحد إلى : N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1- yl)benzamide Ve Y) مجم؛ 0.5٠6 ملي مول ) (Je V0) acetone عند درجة الحرارة المحيطة. تم تقليب المحلول الناتج عند درجة الحرارة المحيطة ١ sad ساعة. خليط التفاعل تم تركيز على 511168 و ثمثت تنقية المنتج الخام باستخدام عمود كروماتوجراف silica 6 وثم إجراء التصفية التتابعية بمتدرج من صفر إلى V 79١0 مولار MeOH / NH3 في DCM إلى methanol 7٠٠٠ Vo وتمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف تبادل الأيون « باستخدام عمود SCX . وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعيا من العمود باستخدام ١ مولار من NH3 [ 146011 وتم تبخيرها إلى درجة الجفاف لتعطي المركب المذكور في العنوان q FE ١ AY) بن في صورة مادة صلبة ذات لون كريمي.
—_ ع ٠ ع _— 1H NMR (700.034 MHz, DMSO) 6 2.85 (4H, s), 2.94 (2H, d), 3.09 (3H, s), 3.44 (2H, td), 3.53 (2H, td), 3.65 (2H, d), 3.70 (6H, s), 6.31 (1H, t), 6.37 (1H, s), 6.40 (2H, d), 7.00 (2H, d), 7.90 (2H, d), 10.37 (1H, s), 12.00 (1H, s). MS: m/z 466 (MH+) 7٠٠١ ميكرو مولار)) ١( عيار —FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (اختبار : تم تحضير المركب 2
N-[3-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1- yl)benzamide
Ne وفقا لما هو موضح في مثال رقم ١١8 مثال رقم 4-(4-Cyclobutylpiperazin-1-yl)-N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3- Ve yl]benzamide : تم تحضير المركب 4-(4-Cyclobutylpiperazin-1-yl)-N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3- yl]benzamide : باتباع الإجراء وفقا لما هو موضح في مثال رقم ١٠٠؛ مع البدء من المركب Vo : ملي مول 145 aa .. ١١ ¥) 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine ) جم 19+ ملي مول ».7( 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine ملء 7.907 ملي مول) ٠ YAY) toluene في trimethylaluminium ومحلول ¥ مولار من
— $ «Oo د
في ٠١ ( toluene مل) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠١ ساعة. تم سكب خليط التفاعل
في ٠ ) acetone مل)؛ وتم تخميد خليط التفاعل بإضافة كمية زائدة من sodium sulfite الصلبة
الرطبة وتم ترشيحها وتبخيرها لتعطي مادة صلبة ذات لون أصفر. تمت إضافة acetonitrile )+ )
(Je وتم ترشيح هذا الخليط ليعطي المركب المذكور في العنوان 77.1١7 an ova) 7) في
© صورة مادة صلبة ذات لون أبيض.
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.63 - 1.66 (1H,m), 1.67- 1.70 (1H,m), 1.78- 1.89 (2H, m), 1.97 - 2.03 (2H, m), 2.38 (4H, t), 2.75 (1H, t), 3.75 (6H, s), 5.08 (2H, s), 5.58 (1H, 30s), 6.45 (1H, s), 6.60 - 6.60 (2H, m), 7.01 (2H, ,له 7.86 (2H, d), 10.61 (1H, ٠ 11.49 (1H, 5). MS:m/z492(MH+).
7 ١١ ميكر 9 مولار)) ١ ) عيار —FGFR kinase لنسبة المئوية للتبيط (اختبار : | Ye المستخدم كمادة بدء كما يلي: ethyl 4-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)benzoate تم تحضير 1- ملي مول) إلى محلول عبارة عن 5.44 can ٠.707( ethyl 4-fluorobenzoate تمت إضافة
+.01Y) potassium carbonate ملي مول) و 5.07 can +.0VY) cyclobutylpiperazine . nitrogen في جو من (Je A) DMSO ملي مول) في 5.097 pa
٠ .وتم تقليب المحلول الناتج عند ٠٠١ .م لمدة 8١ساعة وتم تبخيره حتى الجفاف. وتم سحق الباقي ne ستخدام diethyl ether ¢ وترشيحه؛ وتبخيره وتم ت تنقية المت = الخام بواسطة كروماتوجراف عمود silica ¢ تتم فيه التصفية التتابعية بواسطة تدرج من صفر إلى 77.6 من .ع 11011 في DCM تم تبخير الأجزاء النتقية حتى الجفاف لتعطي -4(-4 ethyl YAY) cyclobutylpiperazin-1-yl)benzoate جمء 77.9 A(X صورة مادة صلبة بيضاء .
YEA
- $$. —
HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.28 - 1.32 (3H, t), 1.62 -1.70 (2H, m), 1.77 - 1.88 (2H, m), 1.95 - 2.04 (2H, m), 2.35 - 2.39 (4H, t), 2.70 - 2.78 (1H, m), 3.28 - 3.32 (4H, 1), 4.22 -4.27 (2H, m), 6.96 - 6.98 (2H, d), 7.66 - 7.80 (2H, d). MS: m/z 289 (MH+) وتم تحضير 1-cyclobutylpiperazine المستخدم كمادة بدء كما يلي: © تمت إضافة ماء (5 ١ ) cyclobutanone 4 (Je ٠.١ جم ٠5.7١7 ملي مول) و acetic acid : ملي مول) إلى محلول سبق تقليبه من "٠044 (Ja) VEY) can V.VVY) tert-butyl piperazine-1-carboxylate )4.0 ملي مول) في (Je ٠١( THF في جو من nitrogen . وتمت إضافة ٠١7١7 can +.AQY) sodium cyanoborohydride ملي مول) على أجزاء خلال فترة ٠١ دقائق . وتم تقليب الخليط الناتج عند a Te لمدة 7١ ساعة. وتم ٠ تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف وتم خلطه مع ماء (460 مل) و ١ مولار ١١( HCI مل). وتم غسل المحلول باستخدام Yo x 7( EtOAc مل)؛ وتحويله ليصير قاعدياً باستخدام و1:00 صلب وتم استخلاصه باستخدام Vox JEtOAc _مل). وتم غسل المادة العضوية باستخدام محلول ملحي مشبع وتجفيفها باستخدام (MgSOy وترشيحها وتبخيرها لتعطي : tert-butyl 4-cyclobutylpiperazine-1-carboxylate نقي ) 05 جم؛ 00.0 7) في صورة زيت . عديم اللون Yo
HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 3 1.40 (9H, 5), 1.62 - 1.65 (2H, m), 1.75 - 1.80 (2H, m), 1.92 - 1.98 (2H, m), 2.17 (4H, 1), 2.68 (1H, 1), 3.28 - 3.30 (4H, 5). جم؛ V.100Y) tert-butyl 4-cyclobutylpiperazine-1-carboxylate محلول من dallas تمت باستخدام ءٌ مولار- (Je ٠٠٠٠١( methanol 5 (Je V+) acetate ethyl ملي مول) في EA)
٠ VY — ع _ محلول Je 1.1719) dioxane 4 hydrogen chloride 58.097 ملي مول) وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة 5٠0 ساعة في جو من ٠ nitrogen لم يكتمل التفاعل ولهذا تمت إضافة ؛ مولار - محلول hydrogen chloride في dioxane (J) +) وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين إضافيتين. وتم تبخير خليط © التفاعل حتى الجفاف ليعطي مادة صلبة. وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود SCX . وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام 3.5 مؤلار MeOH/NH; وتم تبخير ١ لأجزا النقية حتى الجفاف لتعطي -1 0V) ) cyclobutylpiperazine .+ جم AO %( في صورةٍ Cu) أصفر . 1HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.64 (2H, s), 1.74 - 1.75 (2H, m), 1.92 (2H, s), 2.14 (4H, s),2.63-2.66 (4H,m), 3.18 (1H,s) ٠١ مثال رقم ١١9 2-(1,3,4,6,7,8,9,9a-Octahydropyrido[2,1-c]pyrazin-2-yl)-N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl) methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]pyrimidine-5-carboxamide تمت إضافة Y) trimethylaluminium مولار في toluene ؛ 7.٠١ مل؛ 5.٠١ ملي مول) بالتنقيط إلى معلق سبق تقليبه عبارة عن 5-[(3.5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine ¢ و 51(11©1؛ مجم؛ V.VY ملي مول) و Yo methyl 2-(1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[2,1-c]pyrazin-2-yl)pyrimidine-5-carboxylate YEA
٠ A — _ £V0) مجم؛ ٠١77 ملي مول) في (Je ALT) toluene عند Yo 35.0 تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الجو لمدة 8١ساعة ثم عند 0١م لمدة ساعتين. تم إخماد خليط التفاعل بحذر باستخدام (Je Y +) methanol وتمت معالجته باستخدام HCI (7ع محلول مائي؛ Ja الحصول على محلول حر التقليب). وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام © عمود Cid SCX تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام 7 مولار من [NH; 32 وتم تبخيره حتى الجفاف ليعطي المنتج الخام. Cg تنقية المادة غير النقية بواسطة HPLC تحضيري 2050 al مخاليط قطبية متناقصة من الماء (تحتوي على 7001 (NH; و MeCN كمواد تصفية تتابعية. تم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب حتى الجفاف لتعطي المركب المذكور في العنوان YOY) مجم؛ ٠١ ")في صورة مادة صلبة. 1HNMR (500.13 MHz, DMSO-d6, 373K) 6 1.21 - 1.27 (1H, m), 1.28 - 1.35 (1H, m), (1H, m), 1.59 - 1.64 (2H, m), 1.76 (1H, d), 1.85 - 1.91 (1H, m), 1.98 - 2.03 1.59- 1.52 (1H, m), 2.10 - 2.15 (1H, m), 2.68 - 2.73 (1H, m), 2.80 - 2.84 (2H, m), 3.08 - 3.13 (IH, m), 3.78 (6H, s),4.57 . 4.61 (1H, m), 4.67 - 4.71 (1H, m), 5.11 (2H, s), 5.70 (1H, s), 6.46 (1H, t), 6.62 (2H, d), 8.86 (2H, s), 10.30 (1H, s), 11.30 (1H, s). MS: m/z 494 Vo (MH+). النسبة المئوية للتثبيط ( Caliper “FGFRKinase assay (١ميكرو مولار)) 7٠٠١ تم تحضير : methyl 2-(1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[2,1-c]pyrazin-2-yl)pyrimidine-5-carboxylate YEA
— 9.$ - كما هو موضح في مثال رقم ا تم تحضير (HCI » 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine كما هو موضح في مثال رقم AY مثال رقم ٠١١ 5-(3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl)-N-[5-[2-(3,5- © dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]thiophene-2-carboxamide تمت إضافة ؟ مولار من V.0Y0) trimethylaluminium مل 00 .¥ ملي مول) في toluene ؛ بالتنقيط إلى محلول سبق تقليبه من : ethyl 5-(3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl)thiophene-2-carboxylate Ye ) 17 جمء؛ ٠١١١ ملي 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine (Js ٠١١7 can .707( ملي مول) في toluene (8.71 مل) عند 7١ م في جو من nitrogen . تم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الجو لمدة VA ساعة ثم تم تقليبه وتسخينه عند 16م لمدة ٠ ساعة. وتمت إضافة ethyl acetate )© مل) بحذر إلى خليط التفاعل ثم تلى ذلك محلول من sodium potassium tartrate )© ملء 77١ مائي). وتمت إضافة المزيد من ethyl acetate (duos) 12 وماء (©"مل) وتم ترشيح الخليط خلال سيليت. وتم نقل ناتج الترشيح إلى قمع فصل وتمت إزالة الطبقة المائية. وتم غسل طبقة ethyl acetate باستخدام محلول ملحي مشبع ثم تم تجفيفها باستخدام magnesium sulphate . وبعد الترشيح» تم تبخير المذيب ليعطي المنتج الخام في صورة صمغ أصفر اللون Caddy. pal te تنقية المنتج الخام بواسطة HPLC تحضيري؛ باستخدام مخاليط قطبية متناقصة من الماء (تحتوي على 177١1 ) و MeCN كمواد
سد ١ _ تصفية تتابعية. وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب حتى الجفاف لتعطي ملح TFA للمنتج . وهذا تمت إذابته في methanol وتنقيته بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود Cadi . SCX, تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام Y مولار NH; في 01 وتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف ثم تم سحقها باستخدام أسيتو © نيتريل لتعطي المركب المذكور في العنوان IVE) جم؛ 79.7 #) في صورة مادة صلبة. MHz, 101150-06, CD3C0O2D) 61.41 - 1.43 (1H, m), 1.73 - 1.78 (2H, 500.13( ج1111 m), 1.87 - 1.91 (2H, m), 2.16 - 2.23 (2H, m), 2.34 - 2.38 (1H, m), 2.68 - 2.72 (1H, m), 2.89 (4H, s), 3.00 - 3.08 (3H, m), 3.50 - 3.53 (1H, m), 3.66 - 3.69 (1H, m), 3.74 (6H, d), 6.12 (1H, d), 6.25 (1H, s), 6.33 (1H, t), 6.41 (2H, d), 7.70 (1H, t); MS: m/z 482 (MH+) ٠ النسبة المئوية للتثبيط ( Caliper ~FGFRKinase assay (١ميكرو مولار)) 7٠٠١ ثم تحضير: ethyl 5-(3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1h-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl)thiophene-2-carboxylate المستخدم كمادة بدء كما يلي: تمت إضافة can ».117( palladium(ii) acetate 90 ملي مول) إلى : ٠١١١ ©) ethyl 5-bromothiophene-2-carboxylate Ve جم؛ © ملي مول)؛ 17١1 ) 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine جم؛ 5.560 ملي مول)؛ و +.¥VY) rac-2,2-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl جم؛ 2.50٠ ملي مول)و YVAN ) cesium carbonate جي Vier ملي مول) في Ou, ) toluene مل) عند ٠١ .م في YEA
411٠ - = جو من nitrogen تم تقليب المعلق الناتج عند ١١٠٠م لمدة YF ساعة. وتم ترشيح الخليط خلال سيليت وغسله جيداً ethyl acetatealaainls وتم تبخير ناتج الترشيح حتى الجفاف ليعطي زيتاً بنياً. وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود 8075. تمت إذابة المادة الخام methanol ثم تم وضعها على العمود. وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من © العمود باستخدام ١ مولار من و1411 في methanol وتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطي المنتج الخام كمادة صلبة ذات لون بني . وتمت تنقية هذه المادة مرة أخرى بواسطة كروماتوجراف عمود silica ؛ تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى ¢/ MeOH في DCM وتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطي المركب المطلوب can +. VYV) 51.4 ( في صورة مادة صلبة بيضاء. 1HNMR (399.9 MHz, 019013( 6 1.33 (3H,t), 1.43- 1.53 (1H,m), 1.63 (1H, s), 1.73 - Ve (3H, m), 2.10 - 2.22 (2H, m), 2.33 - 2.40 (1H, m), 2.74 (1H, t), 3.07 - 3.16 (3H, 1.93 (1H, d), 7.55 (1H, d) 6.01 وزو m), 3.51 -3.55 (1H, m), 3.67 - 3.71 (1H, m), 4.28 (2H, MS:m/z281 (MH+) 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ¢ المستخدم كمادة بدء تم تحضيره Yo كما هو موضح في مثال رقم Y مثال رقم ١١١ 5-(3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl)-N-[ 5-[(3,5- dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]thiophene-2-carboxamide YEA)
تمت إضافة ¥ مولار من V.0Y0) trimethylaluminium مل؛ 0 Yor ملي مول) في toluene ؛ بالتتقيط إلى محلول سبق تقليبه من : ethyl 5-(3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl)thiophene-2-carboxylate ٠.7 EY) جم؛ ٠١١7 ملي مول) و
٠١ £) 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine © جم ٠١١١ ملي مول) في (Je AVY) toluene عند 7٠ م في جو من nitrogen . وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ١8 ساعة ثم تم تسخينه عند 16 م cle lu 1 50d وتمت ethyl acetateddlia) (Jeo) إلى خليط التفاعل ثم تلى ذلك محلول من 7/٠١ «Ja ©) sodium potassium tartrate مائي) ٠. وتمت إضافة المزيد ١( ethyl acetate pe #مل) وماء YO) مل) وتم ترشيح الخليط
٠ .خلال سيليت. وتم نقل ناتج الترشيح إلى فصل قمع وتمت إزالة الطبقة المائية. وتم غسل طبقة ethyl acetate باستخدام محلول ملحي مشبع ثم تم تجفيفها باستخدام magnesium sulphate وبعد الترشيح؛ تم تبخير المذيب ليعطي المنتج الخام في صورة صمغ أصفر اللون. وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة 1.0148 تحضيري؛ باستخدام مخاليط قطبية متناقصة من الماء (تحتوي على 1787١ ) و MeCN كمواد تصفية تتابعية. وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المركب
٠ المطلوب حتى الجفاف لتعطي ملح TFA للمنتج. وهذا تمت إذابته في methanol وتنقيته بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود (SCX, وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام ١ مولار من methanol (ANH; وتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف ثم تم سحقها باستخدام ethanol لتعطي المركب المذكور في العنوان an YT) 46.01 4( في صورة مادة صلبة بيضاء .
111 NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, CD3CO2D) 6 1.40 - 1.44 (1H, m), 1.72 - 1.80 (2H, Ye.
YEA m), 1.85 - 1.90 (2H, m), 2.17 - 2.22 (2H, m), 2.34 - 2.39 (1H, m), 2.73 (1H, t), 3.03 - 3.09 (3H, m), 3.52 - 3.54 (1H, m), 3.67 - 3.70 (1H, m), 3.77 (6H, s), 5.09 (2H, s), 5.62 (IH, s), 6.16 (1H, d), 6.45 (1H, t), 6.60 (2H, d), 7.64 (1H, d); MS: m/z 484 (MH+) 7٠٠١ مولار)) وركيم١( Caliper “FGFRKinase assay ( النسبة المئوية للتثبيط « ethyl 5-(3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1h-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl)thiophene-2-carboxylate ~~ ©
AY. ثم تحضيره كما هو موضح في مثال رقم المستخدم كمادة بدء تم تحضيره ¢ 5-[(3,5-Dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine
Nee كما في مثال رقم ١١١ مثال رقم 5-(3,4,6,7,8,8a-Hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl)-N-[5-[(3,5- Ve dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide : تمت إضافة 5-Chloro-N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2- carboxamide : ملي مول) دفعة واحدة إلى ٠.5٠ (85ه مجم؛ No ملي مول) في Yorn مجم؛ 4 ) 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[ 1,2-a]pyrazine وتم تقليب المحلول الناتج عند La YO مل) عند ٠.5١( لامائي dimethylsulphoxide ساعة. وتمت تنقية الباقي بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود VA لمدة م٠
MeOH/ NH; مولار من ١ وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام .SCX تحضيري؛ HPLC ليعطي مادة غير نقية.وتمت تنقية ناتج التصفية التتابعية المركز بواسطة و 46037اكمواد تصفية ) NH 37) باستخدام مخاليط قطبية متناقصة من الماء (تحتوي على وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على منتج غير نقي © في صورة مادة صلبة صفراء. وبعد ذلك تمت تنقية المادة غير النقية بواسطة كروماتوجراف عمود «silica تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 70 V مولار MeOH/ NH; في 0014. وتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطي المركب المذكور في العنوان (719 FY (aaa 4( في صورة مادة صلبة . صفراء Ye 1H NMR (500.133 MHz, DMSO, 373K) 6 1.38 - 1.46 (1H, m), 1.67 - 1.82 (2H, m), 1.85 -1.91 (1H, m), 2.04 - 2.10 (1H, m), 2.17 (1H, q), 2.22 - 2.29 (1H, m), 2.78 (1H, dd), 3.02 - 3.16 (3H, m), 3.76 (6H, 5), 4.41 (1H, d), 4.57 (1H, d), 5.09 2H, 5), 5.85 (1H, s), 6.44 (1H, 5), 6.59 (2H, d), 8.26 (1H, d), 8.71 (1H, s), 10.42 (1H, s), 11.13 (1H, 5). MS: m/z 480 (MH+). Vo
Tyee مولار)) وركيم١( Caliper ~FGFRKinase assay ( النسبة المئوية للتثبيط : تم تحضير 5-Chloro-N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2- carboxamide
— و١ - كما هو موضح في مثال رقم Ned مثال رقم ١١١ N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(3,4-dimethylpiperazin-1- yDpyrazine-2-carboxamide © تمت إضافة : 5-chloro-n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl|pyrazine-2-carboxamide ٠٠٠١ cana FAA) ملي مول) دفعة واحدة إلى YYA) 1,2-dimethyl-piperazine مجم؛ ٠.٠٠١ ملي مول) 7.00١( ALY dimethylsulphoxide sd مل) عند 75 _م. تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الجو لمدة ساعتين. وتمت تنقية الباقي بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ ٠ باستخدام عمود (SCX وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام 7 مولار من dead MeOH/ NH; مادة غير نقية. وتمت تنقية ناتج التصفية التتابعية المركز بواسطة كروماتوجراف عمود «silica تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى Nea 7 7٠١ من MeOH/ NH; في 0014. وتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف لتعطي المركب المذكور في العنوان ١75( مجم (ZA) في صورة مادة صلبة صفراء . 1HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.07 - 1.09 (3H, d), 2.06 - 2.20 (2H, m), 2.23 (3H, Vo (2H, m), 2.87 (4H, 5), 3.13 - 3.19 (1H, m), 3.72 (6H, s), 4.27 - 4.30 (2H, 2.86 - 2.76 ,)8 m), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.46 (1H, s), 8.35 (1H, d), 8.70 (1H, d), 9.75 (1H, 5), 12.18 (1H, s). MS: m/z 466 (MH+). النسبة المئوية للتثبيط ) Caliper ~FGFRKinase assay ) ١ميكرو مولار)) 7٠٠١ ٠ تم تحضير : YEA)
5-Chloro-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide كما هو موضح في مثال رقم Neo مثال رقم ١١4 N-[5-[(3,5-Dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(3,4-dimethylpiperazin-1- yl)pyrazine-2-carboxamide © تمت إضافة : 5-chloro-n-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2h-pyrazol-3-yl|pyrazine-2-carboxamide YAW) مجمء ٠.٠٠١ ملي مول) دفعة واحدة إلى tas YYA) 12-dimethyl-piperazine ٠ ملي مول) في dimethylsulphoxide لامائي )+ (Ja Yr عند Yo .م. وتم تقليب المحلول ٠ - الناتج عند درجة حرارة الجو لمدة ساعتين. وتمت تنقية الباقي بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود SCX . وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام لا مولار من MeOH/ NH; للحصول على مادة غير نقية. وتمت تنقية ناتج التصفية التتابعية المركز بواسطة كروماتوجراف عمود silica ¢ تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 7٠١ 7 مولار من NH; MeOH) ٠ في DCM وتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان ) vay مجم؛ $ (ZA في صورة مادة صلبة صفراء . ITHNMR (399.902 MHz, DMSO) 6 1.08 (3H, d), 2.06 - 2.12 (1H, m), 2.18 (1H, td), 2.23 (3H, 5), 2.77 - 2.88 (2H, m), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.75 (6H, s), 4.32 (2H, 1), 5.08 (2H, s),
١٠ - - (1H, s), 6.44 (1H, 0. 6.59 (2H, d), 8.34 (1H, s), 8.71 (1H, s), 10.79 (1H, 5), 11.35 5.84 (1H, s). MS: m/z 468 (MH+). النسبة المئوية للتثبيط ) Caliper —FGFRKinase assay (١ميكرو مولار)) 7٠٠١ 5-Chloro-N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl|pyrazine-2- carboxamide © ثم تحضيره كما هو موضح في مثال رقم Ned مثال رقم ١١ N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-y1]-5-[(3R,5S)-3.4,5- trimethylpiperazin-1-yl]pyrazine-2-carboxamide تمت إضافة : 5-chloro-n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl|pyrazine-2-carboxamide YYY) ٠ مجم؛ ١7٠ ملي مول) دفعة واحدة إلى خليط بنسبة ١:؟ من : (2R,685)-1,2,6-trimethylpiperazine و ٠.66 cane ٠ ) 2-[(2S,6R)-2,6-dimethylpiperazin-1-yl]acetonitrile ملي (doe في dimethylsulphoxide لاماثي ) 6 مل) عند a YO وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الجو لمدة ساعتين. لم يكتمل التفاعل وتمت إضافة : +.Y£) N-ethyl-N-propan-2-ylpropan-2-amine ٠6 ملء ٠.450 ملي مول) وتم تقليب المحلول
١ - - عند 1١ م لمدة ساعتين إضافيتين. وتم تخفيف Jayla التفاعل باستخدام (Jo Y+) methanol وتنقيته بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود SCX وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام ١7 مولار من MeOH/ NH; للحصول على مادة غير نقية.وتمت تنقية ناتج التصفية التتابعية المركز بواسطة كروماتوجراف عمود silica ؛ تتم فيه © التصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 75 من 7 مولار من MeOH/ NH; في DCM وتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان YET) مجم؛ 7( في صورة مادة alia صفراء . 1H NMR (399.9 MHz, 101150-06( 6 1.10 - 1.12 (6H, d), 2.15 - 2.21 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.75 (2H, t), 2.88 (4H, s), 3.72 (6H, s), 4.37 (2H, d), 6.33 (1H, s), 6.42 - 6.43 (2H, m), 6.46 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.70 (1H, s), 9.75 (1H, s), 12.18 (1H, s). MS: m/z 480 Ye (MH). النسبة المئوية للتثبيط ( Caliper ~FGFRKinase assay (١ميكرو مولار)) +« ZY 5-chloro-n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide تم تحضيره كما هو موضح في مثال رقم Neo Vo تم تحضير خليط بنسبة ١ iY من : (2R,68)-1,2,6-trimethylpiperazine and 2-[(2S,6R)-2,6-dimethylpiperazin-1- yl]acetonitrile المستخدم كمادة بدء كما يلي: YEM
تمت إضافة triethylammonium methylpolystyrene cyanoborohydride كبير المسام (1 7.7 ملي مول جم 0.40 جم افيا ملي مول) إلى : EV can ٠ ) cis-3,5-dimethyl-piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester ملي مول)؛ و 7797 formaldehyde مائي ( 4 مل 57.77 ملي مول) و ta +.0V)acetic acid © 1.23 ملي (Use في (Jo 1.77( methanol عند Yo م.وتم تقليب المعلق الناتج في جو من عند درجة حرارة الجو لمدة YE ساعة.وتمت إزالة triethylammonium methylpolystyrene cyanoborohydride كبير المسام بالترشيح ¢ وتم غسله methanolahaiuly ٠ (Jao) وتمت تنقية ناتج الترشيح بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود SCX وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام V مولار من MeOH/ NH; وتم ٠ تبخيره حتى الجفاف. وتمت إذابة الباقي 8 7٠٠٠١( ethyl acetate مل) 5 ٠٠٠٠١( methanol (J ومعالجته باستخدام hydrogen chloride )£ مولار 4 4.7١ ¢ 14-dioxan مل VIAL ملي مول) عند YO م في جو من nitrogen . وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الجو لمدة ؟ أيام. وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود SCX وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام ١ مولار من MeOH/ NH; وتم تبخيره Ve حتى الجفاف للحصول على خليط بنسبة ؟: ١ من : (2R,68)-1,2,6-trimethylpiperazine and 2-[(2S,6R)-2,6-dimethylpiperazin-1- yl]acetonitrile )1£0 مجم؛ كمية) في صورة زيت عديم اللون. وهذا تم استخدامه مباشرة بدون أية تنقية إضافية. مثال رقم YT YEA)
2-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3- yl]pyrimidine-5-carboxamide
تمت إضافة trimethylaluminium )¥ مولار في ٠.97 » toluene ملء 7.85 ملي مول) بالتنقيط إلى معلق سبق تقليبه عبارة عن : ٠.9 4 cana YAY) 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ملي مول) و ٠.54 cana 4 ) methyl 2-(4-cyclopropylpiperazin-1 -yDpyrimidine-5-carboxylate ملي © مول) في (Ja V.Y) toluene عند YO م. وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الجو لمدة VA ساعة ثم تم تسخينه عند Te م لمدة ساعتين.وتم إخماد خليط التفاعل باستخدام methanol ٠١( مل) وتمت معالجته باستخدام 1101 (محلول مائي تركيزه ؟ ع). وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود 507. وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام ١7 مولار من MeOH NH; وتم تبخيره حتى الجفاف للحصول على منتج Ne غير نقي. وتمت تنقية المادة غير النقية بواسطة HPLC تحضيري؛ باستخدام مخاليط قطبية متناقصة من الماء (تحتوي على (NH; 70.١ و MeCN كمواد تصفية تتابعية. وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان ٠٠١( مجمء 714) في صورة مادة صلبة. NMR (399.9 MHz, DMS0-d6) 6 0.36 - 0.41 (2H, m), 0.45 0.47 (2H, m), 1.65 - 111 (1H, m), 2.61 (4H, 1), 2.88 (4H, 5), 3.72 (6H, 5), 3.80 (4H, 1), 6.33 (1H, 0, 6.42 2H, ٠ 1.68 d), 6.44 (1H, s), 8.90 (2H, s), 10.60 (1H, s), 12.14 (1H, 5). MS: m/z 478 (MH+). Percentage Inhibition (FGFRKinase assay - Caliper (1uM)) 100 / تم تحضير methyl 2-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate المستخدم
47١ - - كمادة بدء كما يلي: تمت إضافة محلول من methyl-2-chloropyrimidine-5-carboxylate )+ +4 مجم؛ 9.77 ملي مول) في ١( dichloromethane 1.5 مل) إلى معلق سبق تقليبه عبارة عن : l-cyclopropylpiperazine ؛ و V+ YA) HCIY مجم؛ ©.YY ملي مول) و Ja £0) +) N-ethyl-N-propan-2-ylpropan-2-amine © 77.497 ملي مول) في : (Jw VY) dichloromethane عند درجة حرارة الغرفة في جو من nitrogen . وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الجو لمدة YA ساعة. وتم صب خليط التفاعل على ثلج ٠٠١( (Je وتم استخلاصه باستخدام Vo x 9 dichloromethane مل) ؛ وتم تجفيف المادة العضوية باستخدام (MgSO, وترشيحه وتبخيره للحصول على مادة صلبة بيضاء. وتمت تتقية المنتج الخام ٠ بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود :507. وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام ١ مولار من MeOH/ NH; وتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على المركب المطلوب ) AA مجم أ %( في صورة Lay ila sala . وهذا ثم استخدامه مباشرة بدون أية تنقية إضافية. (2H, m), 0.45 - 0.47 (2H, m), 1.65 - 0.39 - 0.36 ة NMR (399.9 MHz, DMSO0-d6) 111 (1H, m), 2.61 (4H, t), 3.81 (3H, s), 3.81-3.84 (4H, 0. 8.79 (2H, s). MS: m/z 263 Yo 1.68 (MH). تم تحضير 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ؛ المستخدم كمادة بدء كما هو موضح في مثال رقم YEA)
مثال رقم ١١ 2-(1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[2,1-c]pyrazin-2-yl)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl) ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyrimidine-5-carboxamide تمت إضافة trimethylaluminium ( "مولار في ٠.49 «toluene مل؛ 7.90 ملي مول) بالتنقيط © إلى معلق سبق تقليبه عبارة عن 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine
YAY) مجم؛ ٠١٠١ ملي مول) و methyl 2-(1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[2,1-c]pyrazin-2-yl)pyrimidine-5-carboxylate ٠١١6 cana YY) ملي مول) في (Ja 0.4) toluene عند a Yo وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الجو لمدة VA ساعة ثم عند١ 6م لمدة ساعتين. وتم إخماد خليط ٠ التفاعل باستخدام Y+) methanol مل) وتمت معالجته باستخدام1101 (محلول مائي تركيزه ؟ &‘ حتى الحصول على محلول حر التقليب) . وثمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود (SCX وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخد ام V مولار من MeOH/ NH; وتم تبخيره حتى الجفاف للحصول على منتج غير نقي . وتمت تنقية المادة غير النقية بواسطة HPLC تحضيري؛ باستخدام مخاليط قطبية متناقصة من Vo الماء (تحتوي على 700.1 (NH; و MeCN كمواد تصفية تتابعية. وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان (4؟7 مجم؛ 7) في صورة مادة صلبة. NMR (399.9 MHz, 101/150-06( 6 1.14 - 1.32 (2H, m), 1.46 - 1.55 (1H, m), 1.61 (2H, 111 d), 1.73 (1H, d), 1.80 - 1.83 (1H, m), 1.92 - 1.99 (1H, m), 2.03 - 2.10 (1H, m), 2.64 - YEA
2.70 (1H, m), 2.79 (2H, d), 2.88 (4H, s), 3.02 - 3.09 (1H, m), 3.72 (6H, s), 4.55 - 4.59 (1H, m), 4.65 - 4.68 (1H, m), 6.33 (1H, 1), 6.42 (2H, ,لك 6.44 (1H, s), 8.89 (2H, s), 10.59 (1H, 5), 12.15 (1H, 5). MS:m/z492(MH+). 7٠٠١ مولار)) وركيم١٠( Caliper ~FGFRKinase assay ) النسبة المئوية للتثبيط
Domania 6 methyl 2-(1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[2,1-c]pyrazin-2-yl)pyrimidine-5-carboxylate - المستخدم كمادة بدء كما يلي؛ مجمء 5.77 ملي ٠ ) methyl 2-chloropyrimidine-5-carboxylate تمت إضافة محلول من : مل) إلى معلق سبق تقليبه عبارة عن 1.5 ١( dichloromethane مول) في ٠ عسصتعة رم [ة-1,2] منرم -0:0-111:رط2,3,4,6,7,8,9,98-001 و ١١ cane VV) HCL ملي مول) 5 ٠8.75 (Jw Y.V4) N-ethyl-N-propan-2-ylpropan-2-amine ملي مول) في (Jw YY. +) dichloromethane عند درجة حرارة الغرفة في جو من nitrogen . وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الجو لمدة VA ساعة. وتم صب خليط التفاعل على ثلج )+0 مل)؛ وتم استخلاصه باستخدام (Ju 50 x TY) DCM وتم تجفيف المادة العضوية باستخدام «MgSOy4 Yo وترشيحها وتبخيرها للحصول على tale صلبة صفراء . وتمت تنقية المنتج الخام عن طريق البلورة من IPA للحصول على المركب المذكور في العنوان ) oq) مجم £Y %( في صورة مادة صلبة بيضاء . وكان ناتج الترشيح مازال محتوياً على بعض المنتج وتمت تنقيته بواسطة كروماتوجراف عمود silica ¢ تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى vy. مولار من و1111 / MeOH في dichloromethane . وتم تبخير الأجزاء النتقية حتى الجفاف YEM
للحصول على عينة أخرى من المركب المذكور في العنوان ) 7 مجم؛ YA %( في صورة مادة صلبة بيضاء. 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.14 - 1.30 (2H, m), 1.46 - 1.55 (1H, m), 1.61 (2H, d), 1.72 (1H, d), 1.81 (1H, t), 1.95 (1H, m), 2.06 (1H, m), 2.67 - 2.70 (1H, m), 2.80 (2H, d), 3.05 - 3.12 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.59 (1H, m), 4.68 (1H, d), 8.79 (2H, s). MS: m/z 2 (MH). 277 تم تحضير 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ¢ المستخدم كمادة بدء كما هو موضح في مثال رقم Y مثال رقم YYA 2-(3.,4,6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl)-N-[5-[2-(3,5- dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyrimidine-5-carboxamide ٠ تمت إضافة Y) trimethylaluminium مولار في 9.٠١ «Ja Y.00 ¢ toluene ملي مول) بالتنقيط إلى معلق سبق تقليبه عبارة عن : ٠ 8) 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine © مجم؛ ٠.٠4 ملي مول) و methyl 2-(3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl)pyrimidine-5- carboxylate Yo) Yo © مجم؛ 8 م ملي مول) في ٠ ) toluene مل) عند .a YO وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الجو لمدة VA ساعة ثم o Teds لمدة ساعتين.
— مجم Y $ _— وتم إخماد خليط التفاعل باستخدام (JwV +) methanol وتمت معالجته باستخدام HCI (محلول مائي تركيزه ؟ ع؛ حتى الحصول على محلول حر التقليب). وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود (SCX وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام ١ مولار من MeOH /NH; وتم تبخيره حتى الجفاف للحصول على منتج © غير نقي. وتمت تنقية المادة غير النقية بواسطة HPLC تحضيري؛ باستخدام مخاليط قطبية متناقصة من الماء (تحتوي على NH3/ ٠0٠ ( و MeCN كمواد تصفية تتابعية. وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان Y AA) مجم؛ 7١ %( في صورة مادة صلبة. 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.36 - 1.40 (1H, m), 1.68 - 1.75 (2H, m), 1.83 - (2H, m), 2.07 (2H, q), 2.67 - 2.72 (1H, m), 2.88 (4H, s), 3.01 - 3.08 (3H, m), Ve 1.90 (6H, s), 4.71 - 4.75 (1H, m), 4.87 (1H, d), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (1H, s), 3.72 (2H, s), 10.59 (1H, s), 12.15 (1H, s). MS: m/z 478 (MH+). 8.90 النسبة المئوية للتثبيط ) Caliper ~FGFR Kinase assay )38% مولار)) JY es تم تحضير 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ؛ المستخدم كمادة بدء yo كما هو موضح في مثال رقم يذ ثم تحضير : methyl 2-(3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1h-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl)pyrimidine-5- carboxylate YEA
- الا -
المستخدم كمادة بدء كما يلي: - تمت إضافة محلول من «aa V.07) methyl 2-chloropyrimidine-5-carboxylate 1.04 ملي مول) في 0١( dichloromethane 7.9 مل) إلى معلق سبق تقليبه عبارة عن : عستعة رو [0:00177010]1,2-2ليط1,2,3,4,6,7,8,88-0012. ٠١ ١7( جم» Yo AC ملي مول) و
N-ethyl-N-propan-2-ylpropan-2-amine © )40.¥ مل؛ 17.٠١ ملي مول) في (Jw YY.T.) dichloromethane عند درجة حرارة الغرفة في جو من nitrogen . وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الجو لمدة YA ساعة. وتم صب خليط التفاعل على تلج ) Yeo (Je وتم استخلاصه باستخدام dichloromethane (؟ ٠٠١ x مل)؛ وتم تجفيف المادة العضوية باستخدام «MgSOy وترشيحه وتبخيره للحصول على مادة صلبة صفراء.
٠ وتمت تنقية الطبقة المائية بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود SCX وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام ١ مولار من MeOH/ NH; وتم تبخيره حتى Cilia للحصول على المنتج الخام. وتمت تنقية المنتج الخام المجمع بواسطة كروماتوجراف عمود silica ؛ تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 7٠١ 7 مولار من NH; MeOH / في dichloromethane . و تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على CO
Yo المطلوب ) رد جم؛ ov 8“ في صورة مادة صلبة صفراء.
111 NMR (399.902 MHz, DMSO) 6 1.33 - 1.44 (1H, m), 1.63 - 1.78 (2H, m), 1.80- 1.93 (2H, m), 2.04 - 2.11 (2H, m), 2.72 (1H, dd), 3.00 - 3.09 (3H, m), 3.81 (3H, 5), 4.74 (1H, d), 4.88 (1H, d), 8.79 (2H, 5). MS: m/z 263 (MH+).
YEA)
١١49 مثال رقم 5-[(3R,5S)-4-(cyanomethyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-[5-[2-(3,5- dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl|pyrazine-2-carboxamide
: تمت إضافة 5-Chloro-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl ]-2H-pyrazol-3-yl|pyrazine-2-carboxamide ~~ ©
١١ ) مجم Yeo ملي مول) دفعة واحدة إلى خليط بنسبة ١٠ من : (2R,65)-1,2,6-trimethylpiperazine and 2-[(2S,6R)-2,6-dimethylpiperazin-1- yl]acetonitrile VAL) مجم؛ ٠.560 ملي مول) في dimethylsulphoxide لامائي ٠.40( مل) عند Yo م. وتم ٠ تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة gall لمدة ساعتين. لم يكتمل التفاعل وتمت إضافة : +.Y£) N-ethyl-N-propan-2-ylpropan-2-amine ملء ٠.0 ملي مول) وتم تقليب المحلول عند ٠م لمدة ساعتين إضافيتين. وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام (Jo Y+) methanol وتنقيته بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود (SCX وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام ل مولار من MeOH/ NH; للحصول على مادة غير نقية Oddy ٠. تنقية Ye ناتج التصفية التتابعية المركز بواسطة كروماتوجراف عمود «silica تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 75 ١ مولار من MeOH/ NH; في .DCM وتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان ) لال مجم « YY %( في صورة مادة صلبة صفرا ee YEA
« اي 1HNMR (399.9 MHz, CDCI3) 6 1.22 (6H, d), 2.71 - 2.79 (2H, m), 2.84 (1H, d), 2.87 (1H, d), 2.90 - 3.00 (4H, m), 3.77 (6H, s), 3.83 (2H, s), 4.32 - 4.35 (2H, m), 6.33 (1H, t), (2H, d),6.55 (1H, s), 8.01 (1H, d), 8.92 (1H, d), 9.73 (1H, s), One NH not 6.36 observed.
MS: m/z 505 (MH+). © النسبة المئوية للتبيط ) Caliper -FGFRKinase assay (١ميكرو مولار)) 7٠٠١ ثم تحضير : 5-Chloro-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl|pyrazine-2-carboxamide كما هو موضح في مثال رقم Veo مثال رقم ٠١٠١ N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-5-[(3R,55)-3,4,5- trimethylpiperazin-1-yl|pyrazine-2-carboxamide Ve تمت إضافة : N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-y1]-5-[(3R,5S)-3.4,5- trimethylpiperazin-1-yl]pyrazine-2-carboxamide ١7٠ cana YVY) ملي مول) دفعة واحدة إلى خليط بنسبة ؟: ١ من : (2R,6S5)-1,2,6-trimethylpiperazine and 2-[(2S,6R)-2,6-dimethylpiperazin-1- yl]acetonitrile YEA)
£Y4 — - ٠١50 cane VAY) ملي مول) في dimethylsulphoxide لامائي (Je V.£+) عند Yo م. وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الجو لمدة ساعتين. لم يكتمل التفاعل وتمت إضافة : ٠.” 4( N-ethyl-N-propan-2-ylpropan-2-amine ملء؛ ٠.460 ملي مول) وتم تقليب المحلول عند Te م ad ساعتين إضافيتين. وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام Y+) methanol مل) © وتتقيته بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني ٠ باستخدام عمود SCX وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام ١ مولار من MeOH/ NH; للحصول على مادة غير نقية. وتمت تنقية ناتج التصفية التتابعية المركز بواسطة كروماتوجراف عمود silica ؛ تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 75 V مولار من MeOH/ NH; في 5.DCM .تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان aaa YEA) 74 7) في Ye صورة مادة صلبة صفراء . 1H NMR (500.13 MHz, DMSO-d6, 373K) 6 1.13 - 1.14 (6H, m), 2.24 (3H, s), 2.25 - (2H, m), 2.81 (1H, d), 2.83 (1H, d), 3.78 (6H, s), 4.30 - 4.33 (2H, m), 5.11 (2H, s), 2.31 (1H, s), 6.46 (1H, 0. 6.62 (2H, d), 8.27 (1H, d), 8.72 (1H, d), 10.3 (1H, s), 11.1 5.90 (1H, s). MS: m/z 482 (MH+). Vo النسبة المثوية للتثبيط ( Caliper “FGFRKinase assay (١ميكرو مولار)) 799 ثم تحضير : 5-Chloro-N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl|pyrazine-2- carboxamide كما هو موضح في مثال رقم ed YEA)
.مم4 -
١١١ مثال رقم 5-[(3R,5S)-4-(cyanomethyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl) methoxy]-2H-pyrazol-3-yl|pyrazine-2-carboxamide
: تمت إضافة 5-Chloro-N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2- carboxamide
YY) ° ؟ مجم؛ ١97٠١ ملي مول) دفعة واحدة إلى خليط بنسبة ؟: ١ من : (2R,65)-1,2,6-trimethylpiperazine and 2-[(2S,6R)-2,6-dimethylpiperazin-1- yl]acetonitrile ٠.460 cama VAL) ملي مول) في ٠.60( SLY dimethylsulphoxide مل) عند Yo م. وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الجو لمدة ساعتين. لم يكتمل التفاعل وتمت إضافة :
٠.80 «Jw +.Y£) Neethyldiisopropylamine ٠ ملي مول) وتم تقليب المحلول عند ٠١ م لمدة ساعتين إضافيتين. وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام methanol (١٠_مل) وتتقيته بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود SCX . وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام ١ مولار من MeOH/NH; للحصول على مادة غير نقية.
YO وتمت تتقية ناتج التصفية التتابعية المركز بواسطة كروماتوجراف عمود silica ؛ تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 75 ١7 مولار من MeOH/ NH; في .DCM وتم تبخير
الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان )10 مجم» 718) في صورة . مادة صلبة صفراء 1HNMR (399.9 MHz, CDCI3) 6 1.22 (6H, t), 2.72 - 2.77 (2H, m), 2.86 (1H, d), 2.89 (1H, d), 3.80 (6H, s), 3.83 (2H, s), 4.33 - 4.37 (2H, m), 5.18 (2H, s), 5.50 (1H, s), 6.41 (1H, t), 6.61(2H, d), 7.99 (1H, d), 8.88 (1H, d), 9.62 (1H, s), 10.7 (1H, s). MS: m/z 507 2 ان 7٠٠١ مولار)) وركيم١( Caliper ~FGFRKinase assay ( النسبة المئوية للتثبيط : ثم تحضير 5-Chloro-N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2- carboxamide ٠١ ٠ كما هو موضح في مثال رقم ١١١ مثال رقم
N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-2-(3,4-dimethylpiperazin-1- yDpyrimidine-5-carboxamide ملي مول) Y.0A مل ٠١74 ¢ toluene في j¥seY) trimethylaluminium تمت إضافة VO ¢ 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine بالتنقيط إلى معلق عبارة عن ملي مول) و ٠٠١ cana YA 5( HCI
7١7 - - yo A) methyl 2-(3,4-dimethylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate مجم ٠ ملي مول) في (Je 2.31) toluene عند YO م. وتم تقليب المحلول الناتج عند 230 م لمدة 5 ساعات. وتم صب خليط التفاعل في (de 5 ١( methanol وتم تحويله ليصير حمضياً باستخدام HCI (محلول مائي تركيزه ؟ مولار). وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل © أيوني ¢ باستخدام عمود ٠ SCX وثمثت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام ل مولار من MeOH/ NH; وتم تبخيره حتى الجفاف للحصول على منتج غير نقي. وتمت تنقية المادة غير النقية بواسطة كروماتوجراف عمود silica ؛ تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 75 V مولار من MeOH / NH; في dichloromethane . .تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان cane YAA) 7717) في ٠١ صورة مادة صلبة بيضاء متبلرة. NMR (500.133 MHz, DMSO, 373K) 6 1.05 (3H, d), 2.10 - 2.20 (2H, m), 2.24 (3H, 111 s), 2.81 (1H, dt), 2.91 (1H, dd), 3.24 - 3.29 (1H, m), 3.76 (6H, s), 4.39 - 4.47 (2H, m), (2H, s), 5.71 (1H, s), 6.44 (1H, t), 6.60 (2H, d), 8.84 (2H, s), 10.30 (1H, s), 11.28 5.09 (1H, s). MS: m/z 468 (MH+). ٠ النسبة المثوية للتثبيط ) Caliper ~FGFRKinase assay (٠١ميكرو مولار)) Yes تم تحضير HCI ¢ 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine كما هو موضح في Jha رقم AY
تم تحضير methyl 2-(3,4-dimethylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate المستخدم
كمادة بدء كما يلي:-
© تمت إضافة محلول عبار عن methyl 2-chloropyrimidine-5-carboxylate )++© مجم؛ 68 ملي مول) في V.o. ) dichloromethane مل) إلى محلول سبق تقليبه من : ٠. came YY) ) 1,2-dimethylpiperazine ملي مول) 5 N-ethyl-N-propan-2-ylpropan-2- V.Y¢ ¢ Je ).¥1) amine ملي مول) 8 (Je V.Yo) dichloromethane عند درجة ha © الغرفة في جو من nitrogen .وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة gall لمدة © ساعة. وتم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني ‘ باستخدام عمود SCX وثمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام ل مولار من MeOH/ NH; وتم تبخيره حتى الجفاف للحصول على منتج غير نقي. وتمت تنقية المادة غير النقية بواسطة كروماتوجراف عمود «silica تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام ٠ تدرج من صفر إلى 75 V مولار من MeOH / NH; في dichloromethane . تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على المركب المطلوب (LAA cane IT) صورة مادة صلبة صفراء . NMR (399.9 MHz, 101150-06( 6 1.04 - 1.06 (3H, m), 1.98 - 2.05 (1H, m), 2.06 - 111 (1H, m), 2.21 (3H, 5), 2.78 - 2.84 (2H, m), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.81 (3H, 5s), 4.46 - 2.13 (2H, m), 8.78 (2H, s). MS: m/z 251 (MH+). ١ 4.55 مثال رقم ١١١ 2-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3- yllpyrimidine-5-carboxamide تمت إضافة بالتتقيط trimethylaluminium (7مولار في ٠.٠١ ¢ toluene مل 5.060 ملي مول)
إلى معلق سبق تقليبه عبارة عن : HCI « 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine ) 4 مجم ٠.٠١ ملي مول) و £YV) methyl 2-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate مجم؛ ٠ ملي مول) في toluene (0 .8 مل) عند YO م. وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة © الجو لمدة VA ساعة ثم عند١ 6م لمدة ساعتين. وتم إخماد خليط التفاعل باستخدام methanol (Ja Ye) وتمت معالجته باستخدام HCI (محلول Ale تركيزه ¥ ع ؛ حتى الحصول على محلول حر التقليب ). وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني ٠ باستخدام عمود .SCX وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام V مولار MeOH/ NH; وتم تبخيره حتى الجفاف للحصول على منتج غير تقي . وثمت تنقية المادة غير النقية بواسطة HPLC ٠ تحضيري؛ باستخدام مخاليط قطبية متناقصة من الماء (تحتوي على NH; 790.١ ) و MeCN كمواد تصفية تتابعية. وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان ) 8 مجم؛ VY %( في صورة مادة صلبة. (2H, m), 0.44 - 0.49 (2H, m), 0.43 - 0.40 ة 1H NMR (500.13 MHz, 101150-06, 373K) (1H, m), 2.65 (4H, t), 3.78 (6H, s), 3.84 (4H, 1), 5.11 2H, s), 5.71 (1H, 5), 1.75- 1.71 (1H, 1), 6.62 (2H, d), 8.86 (2H, s), 10.3 (1H, s), 11.3 (1H, s). MS: m/z 480 (MH+). Yo 6.46 النسبة المئوية للتثبيط ( Caliper “FGFR Kinase assay )"5,50 مولار)) ARE تم تحضير methyl ~~ 2-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate كما هو موضح في مثال رقم اده تم تحضير 5-[(3,5-Dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine + 110 كما هو YEA)
Y o — $ _— موضح في مثال رقم AY مثال رقم Wi 2-(3.4,6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-¢]pyrazin-2-yl)-N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl) methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]pyrimidine-5-carboxamide تمت إضافة trimethylaluminium ( "مولار في ٠ «toluene 7.9 مل؛ 9.00 ملي مول) بالتنقيط إلى معلق سبق تقلييب هع صتصة-1201-3رم-211-[بي«مطا ع0 (1 عتمي« معطا سلة-3,5)]-5 » و1101 "لا مجم؛ ٠.٠١ ملي مول) و methyl 2-(3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl)pyrimidine-5- carboxylate oYo ) مجم؛ 7.٠ ملي مول) في ١٠١.١ ) toluene مل) عند Yo م وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الجو لمدة VA ساعة ثم a Te die لمدة ساعتين. تم إخماد خليط التفاعل بحذر ٠ باستخدام (Je ٠١( methanol وتمت معالجته باستخدام HCI (محلول Sle تركيزه ؟ ع ؛ حتى الحصول على محلول حر التقليب ). وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود (SCX وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام ١ مولار NH; oA alg MeOH/ حتى الجفاف للحصول على منتج غير نقي ٠ وثمثت تنقية المادة غير النقية بواسطة HPLC تحضيري 1 باستخدام مخاليط قطبية متناقصة من الماء (تحتوي على Le MeCN (NH; ٠ كمواد تصفية تتابعية.
— $v - وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على المركب في صورة مادة صلبة. (AYA (aaa 77149( المذكور في العنوان 11174116 (500.13 MHz, 101150-06, 373K) 6 1.39- 1.47 (1H,m), 1.69- 1.75 (1H, m), 1.76-1.82 (1H, m), 1.84 - 1.90 (1H, m), 1.99 - 2.03 (1H, m), 2.13 - 2.21 (2H, m), 2.72 - 2.78 (1H, m), 3.04 - 3.13 (3H, m), 3.78 (6H, s), 4.70 - 4.75 (1H, m), 4.85 - 4.88 (1H, m), 2 5.11 (2H, s), 5.72 (1H, s), 6.46 (1H, t), 6.62 (2H, d), 8.87 (2H, 5), 10.30 (1H, s), 11.30 (1H, s). MS: m/z 480 (MH+). 7٠٠١ مولار)) وركيم١( Caliper “FGFRKinase assay ) النسبة المئوية للتثبيط كما هو (HCI » 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine تم تحضير
AY موضح في مثال رقم ٠١ : ثم تحضير
Methyl 2-(3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl)pyrimidine-5- carboxylate
AYA المستخدم كمادة بد ء كما هو موضح في مثال رقم ١١٠ مثال رقم Vo
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2-(3,4-dimethylpiperazin-1- yD)pyrimidine-5-carboxamide
YEA
47١ - - تمت إضافة trimethylaluminium ("مولار في «Je ٠.١ toluene 7.17 ملي مول) بالتتقيط إلى معلق عبارة عن 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ٠٠١٠ coma) ملي مول) و YT 9 methyl 2-(3,4-dimethylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate مجيء 0 Vor ملي © مول) في (Je ©.¥7) toluene عند Yo م. وتم تقليب المحلول الناتج عند 30 م لمدة YA ساعة. وتم صب خليط التفاعل في methanol )+© مل) وتم تحويله ليصير حمضياً باستخدام HCI (محلول مائي تركيزه ¥ مولار؛ للحصول على محلول صافي حر التقليب). وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود SCX وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام 7 مولار MeOH/ NH; وتم تبخيره ٠ حتى الجفاف للحصول على منتج غير نقي. وتمت تنقية المادة غير النقية بواسطة كروماتوجراف عمود silica ؛ تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 75 V مولار ب / MeOH في dichloromethane . وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المنتج حتى الجفاف لتعطي مادة مازالت غير نقية. وتمت تنقية الباقي بواسطة HPLC تحضيري؛ باستخدام مخاليط قطبية متناقصة من الماء (تحتوي على (NH; 7١ و MeCN كمواد تصفية تتابعية. وتم تبخير ٠ الأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان (ATT cane VVO) في صورة مادة صلبة بيضاء. NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.05 - 1.07 (3H, m), 1.99 - 2.05 (1H, m), 2.07 - 111 2.13(1H, m), 2.22 (3H, 5), 2.76 - 2.84 (2H, m), 2.88 (4H, 5), 3.12 - 3.19 (1H, m), 3.72 (6H, 5), 4.46 - 4.55 (2H, m), 6.33 (1H, 1), 6.42 (3H, m), 8.89 (2H, 5), 10.60 (1H, 5), 12.12 (1H, s). MS: m/z 466 (MH). Ye YEA)
- م7 - النسبة المئوية للتثبيط ( Caliper ~FGFRKinase assay (١ميكرو مولار)) 719 ثم تحضير 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ¢ المستخدم كمادة بدء كما هو موضح في مثال رقم يذ تم تحضير Methyl 2-(3,4-dimethylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate المستخدم © كمادة بدء كما هو موضح في مثال رقم ١ مثال رقم ١١7 N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2-[(3R,5S)-3,4,5- trimethylpiperazin-1-yl]pyrimidine-5-carboxamide تمت J¥s«Y) trimethylaluminiumadlia) في ٠.٠4 «toluene ملء Yor A ملي مول) ٠ بالتنقيط إلى معلق عبارة عن 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ٠ 5( مجم؛ AY ملي مول) HE YY) methyl 2-((3R,58)-3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate مجم AT + ملي مول) في (Ja 0.Y0V) toluene عند YO م. وتم تقليب المحلول الناتج عند 6١ .م لمدة VA ساعة. وتم صب خليط التفاعل في (Je 0+) methanol وتم تحويله ليصير حمضياً Vo باستخدام HCI (محلول مائي تركيزه ¥ مولارء للحصول على محلول صافي حر التقليب). وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف Joli أيوني؛ باستخدام عمود SCX وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام V مولار MeOH/ NH; وتم تبخيره حتى الجفاف للحصول على منتج غير نقي. وتمت تنقية المادة غير النقية بواسطة HPLC تحضيري؛ باستخدام مخاليط قطبية متناقصة من الماء (تحتوي على )2111:7١ و MeCN كمواد تصفية
تتابعية. وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان Yo Y) مجم؛ 4 %( في صورة مادة صلبة بيضاء . 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.09 - 1.10 (6H, m), 2.08 - 2.14 (2H, m), 2.20 (3H, s),2.71 (1H, d), 2.74 (1H, d), 2.87 (4H, s), 3.72 (6H, s), 4.55 - 4.59 (2H, m), 6.33 (1H, t), 6.42 (3H, m), 8.89 (2H, s), 10.61 (1H, s), 12.15 (1H, s). MS: m/z 480 (MH+). © النسبة المئوية للتثبيط ) Caliper “FGFRKinase assay (١ميكرو مولار)) 7٠٠١ تم تحضير 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ؛ المستخدم كمادة بدء كما هو موضح في مثال رقم . تم تحضير Methyl 2-((3R,55)-3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate ٠ المستخدم كمادة بدء كما يلي:- تمت إضافة juf triethylammonium methylpolystyrene cyanoborohydride المسام Y.¥1) ملي مول/ جم؛ 7.١٠ جم « لا ملي مول) إلى : ٠ ) methyl 2-((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate مجمء ١ ملي مول) »+ 4 vv) formaldehyde / محلول مائي (Ja ٠ 54.17 ملي مول) ٠5 و مد عنادعد(؛ (Ja ١7 5.8 ملي مول) في (Je ©.AY) methanol عند Yo م. وتم تقليب المعلق الناتج عند درجة حرارة الجو لمدة 6ه ساعات. وتمت إزالة triethylammonium methylpolystyrene cyanoborohydride كبير المسام بالترشيح ؛ وتم غسله بواسطة methanol Ou ) مل) ٠. وتمت تنقية ناتج الترشيح بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني ‘ باستخدام عمود SCX وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام V مولار MeOH/ NH; وتم تبخيره حتى
— . ع ع _ الجفاف للحصول على منتج غير نقي. وتمت 480 المادة غير النقية بواسطة كروماتوجراف عمود «silica تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 70 ١ مولار NH; / 116011 في dichloromethane . وتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على المركب المطلوب aaa £V) 7717) في صورة زيت أبيض حيث تحول إلى الحالة الصلبة عند استقراره. (6H, d), 2.07 - 2.15 (2H, m), 2.19 )311, 5), © 1.09 ة 1480-06 NMR (399.9 MHz, 111 (2H, m), 3.81 (3H, 5), 4.56 - 4.60 (2H, m), 8.79 (2H, 5). MS: m/z 265 (MH+). 2.76- 2.73 تم تحضير Methyl ~~ 2-((3R,55)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate المستخدم كمادة بدء كما يلي:- تمت إضافة محلول عبارةة عن 0Y0) methyl 2-chloropyrimidine-5-carboxylate مجم ٠.١ ; مجم
: إلى محلول سبق تقليبه من (Je 7.5 ١( dichloromethane ملي مول) في Ve ملي مول) و 7.٠١ cana YO 4( (28,6R)-2,6-dimethylpiperazine dichloromethane ملي مول) في V.Y© مل ٠١" *( N-ethyl-N-propan-2-ylpropan-2-amine وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة . nitrogen عند درجة حرارة الغرفة في جو من (Je V.YE) حرارة الجو لمدة ؟ ساعات. وتم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض وتمت 480 المنتج الخام
١ بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني » باستخدام عمود 507. وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام ١ مولار NH; /146011 وتم تبخيره حتى الجفاف للحصول على
YEA)
441١ - - وتمت تنقية المادة غير النقية بواسطة كروماتوجراف عمود «silica تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 75 ١ مولار NH; / 1 في dichloromethane . تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على المركب المطلوب cane VE) 780( في صورة sala صلبة بيضاء . 1HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.02 - 1.04 (6H, m), 2.33 (1H, 5), 2.43 - 2.46 2H, m), © (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.62 - 4.66 (2H, m), 8.77 (2H, s). MS: m/z 251 (MH+). 2.69 - 2.64 مثال رقم ١97 N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-[4-(1-hydroxypropan-2- yDpiperazin-1-yl]benzamide تمت إضافة ٠١١ can + YY E) HCIY « 2-(Piperazin-1-yl)propan-1-ol ملي مول) إلى : N-ethyl-N-propan-2-ylpropan-2-amine ):¥¥.+ ملء ٠.84 ملي مول) في DMSO )© Ve مل).وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠١ دقائق. تمت إضافة : Y¥Y) N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-fluorobenzamide .+ جم 7 ملي مول) وتم تسخين الخليط عند ١٠١ م لمدة ١8 ساعة في جو من nitrogen . واستمر التسخين لمدة VY يوم إضافي. وتم تبريد التفاعل وتمت تنقية الخليط الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود SCX وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من ٠ العمود باستخدام ١ مولار MeOH/ NH; وتم تبخير ١ لأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على YEA)
متناقصة من الماء (تحتوي على (NH; 7١ و MeCN كمواد تصفية تتابعية. وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان ١59.44 can 0.0 EA) 7) في صورة مادة صلبة بلون الكريم. MHz-DMSO-d6 + CD3COOD © 373K): 1.02 (3H, d), 2.70-2.81 (5H, 500.13( 1110117 m), 2.89 (4H, s), 3.28-3.34 (4H, m), 3.37-3.44 (1H, m), 3.50-3.55 (1H, m), 3.73 (6H, s), © (2H, m), 6.40 (2H, 50, 6.92 (2H, d), 7.82 - 7.88 (2H, m). MS: m/z (MH), 6.32- 6.27 النسبة المئوية للتثبيط ) Caliper ~FGFRKinase assay (١ميكرو مولار)) 7٠٠١ تم تحضير 2-0010©:210-1-71(010080-1-01. 11017 المستخدم كمادة بدء كما يلي: تمت إضافة محلول تركيزه ١ مولار من معقد ٠.٠١ «Je ١7.٠١( borane tetrahydrofuran Ve ملي مول) «THF G3 بالتنقيط إلى معلق سبق تقليبه عبارة عن : Y.0A) 2-(1-tert-butoxycarbonylpiperazin-4-yl)propionic acid جم؛ ٠١ ملي مول) في (Jw ©+) tetrahydrofuran عند صف م ؛ خلال فترة ٠١ دقائق في جو من nitrogen . وتم تقليب المحلول الناتج عند ٠916م لمدة A ساعات. وهذا تم إخماده بواسطة acetic acid / ماء (Ja ٠١( خليط )١:7 وتم تبخيره حتى الجفاف. YO وتمت إذابة الباقي في ethyl acetate ) :5 مل) ؛» وغسله باستخدام sodium bicarbonate مشبعة (Ja 7©( وماء؛ وتجفيفه باستخدام MgSO, وترشيحه وتبخيره حتى الجفاف للحصول على : AY 4) tert-butyl 4-(1-hydroxypropan-2-yl)piperazine-1-carboxylate .+ جم 77١١ 7). YEA
1HNMR (399.9 MHz, CDCI3) 6 0.83 (3H, d), 1.39 (9H, s), 2.30 (2H, t), 2.51 - 2.57 (3H, m),2.71 -2.82 (1H, m), 3.34 - 3.40 (2H, m), 3.35 - 3.39 (4H, m). معلق عبارة عن +.YAY) tert-butyl 4-(1-hydroxypropan-2-yl)piperazine-1-carboxylate can 7.7 ملي مول) في خليط (Je ٠١( ethyl acetatere وامصقطاع« ٠٠٠٠١( مل)؛ تمت © معالجته بالتنقيط باستخدام 5.60 مولار ١.٠٠١( dioxane 8 HCI مل؛ EA ee ملي مول) عند درجة حرارة الغرفة. وتم تقليب خليط التفاعل لمدة VA ساعة. وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام »وتم الحصول على المادة الصلبة البيضاء بالترشيح ؛ وغسلها باستخدام ether وتجفيفها بالهواء للحصول على +.0Y0) 2-(piperazin-1-yl)propan-1-ol جم (ZL V1 في صورة ملح dihydrochloride منه. Ye ثم تحضير N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl|-2H-pyrazol-3-yl]-4-fluorobenzamide د المستخدم كمادة بدء كما يلي: تمت إضافة محلول تركيزه 7 مولار من trimethylaluminium في ٠.٠٠١( toluene مل؛ ٠.٠١ ملي مول) بالتنقيط إلى محلول سبق تقليبه من ethyl ©- فلورو بنزوات (0.440 مل 3.0٠ ملي مول) 5 can ٠.١ 47( 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ¥ ملي (Use ٠ في (Je ٠١( toluene عند درجة حرارة الغرفة. وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة YA ساعة. وتم صب خليط التفاعل في acetone )+ © مل) وتمت معالجته باستخدام كمية وفيرة من sodium sulfite رطب. وتمت تنقية خليط التفاعل بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود SCX وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام ١ مولار MeOH/ NH; وتم تبخير ٠ الأجزاء حتى الجفاف للحصول على صمغ أصفر. YEA
وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود silica ؛ تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 75 7.5 مولار ammonia | 14011 في DCM وتم تبخير الأجزاء dal) حتى الجفاف للحصول على المركب المطلوب (0.745 YY) aa 4( في صورة مادة صلبة بيضاء . MHz, DMSO-d6) 6 2.88 (4H, s), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, d), © 399.9( 1111111 (1H, s), 7.32 (2H, 1), 8.05 - 8.09 (2H, m), 10.69 (1H, s), 12.16 (1H, s). MS: m/z 370 6.47 (MH+). مثال رقم VA N-(3-(3,5-dimethoxybenzyloxy)-1H-pyrazol-5-yl)-2-((3R,5S)-3,4,5-trimethylpiperazin- 1-yl)pyrimidine-5-carboxamide ٠١ تمت إضافة trimethylaluminium (؟مولار في ٠.٠4 « toluene مل؛ ٠.097 ملي مول) بالتنقيط إلى معلق عبارة عن 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine ¢ Y vv) HCl مجم؛ انق ملي مول) و: Y)9) methyl 2-((3R,5S)-3.4,5-trimethylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate مجم؛ AY 10 + ملي مول) في (Ja £.Y) toluene عند YO .م. وتم تقليب المحلول الناتج عند ١6م لمدة ساعتين. وتم صب خليط التفاعل في ١( methanol © مل) وتم تحويله ليصير حمضياً باستخدام HCI (محلول Sle تركيزه ¥ مولار). وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود SCX وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام 7 مولار MeOH/ NH; وتم تبخيره حتى الجفاف للحصول على منتج غير نقي. وتمت تنقية المادة
o — $ ¢ — غير النقية بواسطة HPLC تحضيري ‘ باستخدام مخاليط قطبية متناقصة من الماء (تحتوي على 1811:71 ) و MeCN كمواد تصفية تتابعية. وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان (LE cane VOM) صورة مادة صلبة بيضا ءءء 1H NMR (500.133 MHz, DMSO, 373K) 6 1.10 (6H, d), 2.14 - 2.20 2H, m), 2.22 3H, © s), 2.74 - 2.79 (2H, m), 3.76 (6H, s), 4.53 - 4.57 (2H, m), 5.08 (2H, s), 5.71 (1H, s), 6.44 (1H, 0. 6.59 (2H, d), 8.84 (2H, s), 10.32 (1H, s), 11.31 (1H, s). MS: m/z 482 (MH+). النسبة المئوية للتثبيط ) Caliper “FGFR Kinase assay (١ميكرو مولار)) 7٠٠١ تم 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine_juast ؛ (HCI كما هو موضح ٠١ في مثال رقم AY تم تحضير Methyl 2-((3R,58)-3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate كما هو موضح في مثال رقم Ar مثال رقم ١١4 N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,3-dimethylpiperazin-1- ylbenzamide تم تقليب N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-fluorobenzamide YV can ..1( ٠ .+ ملي مول) 22-dimethylpiperazine y (؛ can ١-١" ؛ ٠٠١ ملي مول) عند “3 م لمدة ٠١ دقيقة. تمت إضافة YY) potassium carbonate 2.2 مل ١.04 ملي مول) و
(Je ١( 0 وتم تقليب التفاعل عند ١7١٠م في أنبوب مغلق بإحكام لمدة ١ يوم. وتم تبريد خليط التفا عل وتبخيره . وتمثت aan المنتج الخام بواسطة HPLC تحضيري ¢ باستخدام مخاليط قطبية متناقصة من ماء (تحتوي على (NH; 7١ و MeCN كمواد تصفية تتابعية. وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور © في العنوان cane Te) 7.0060 7) صمغ عديم اللون. (6H, s), 2.92 - 2.95 (4H, m), 3.02 (4H, d), 3.04 1.19 ة MHz, CDCI3) 399.9( 1117317 (2H, d), 7.77 (2H, d), 8.73 6.84 ,لص (1H, 5), 3.17 (2H, 1), 3.75 (6H, 5), 6.32 - 6.35 (3H, (1H, 5). MS: m/z 465 (MH), النسبة المئوية للتثبيط ) Caliper ~FGFRKinase assay (١ميكرو مولار)) 7٠٠١ ٠ تم تحضير N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-fluorobenzamide المستخدم كمادة بدء كما يلي:- تمت إضافة محلول تركيزه ؟ مولار من Voor A (Ja 7 .* 4( trimethylaluminium ملي مول) في toluene بالتنقيط إلى : ٠١ ( 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine جم YAY ملي مول) في toluene ٠ (5؟ مل). ثم تمت إضافة ٠.87 «Je .7171( Methyl 4-fluorobenzoate ملي مول) وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠8 ساعة. تمت إضافة كمية إضافية من YAY) Methyl 4-fluorobenzoate .+ مل؛ ٠.47 ملي مول) وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠١ ساعة إضافية. وتم صب خليط التفاعل في acetone (50 مل)؛ وتمت معالجته باستخدام كمية وفيرة من محلول sodium sulfite رطب . وتم تقليب المعلق لمدة
giv - - سأ عثين 4 وترشيحه وتمثت تنقية ناتج الترشيح بواسطة كروماتوجراف عمود silica ¢ تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام تدرج من Y.0 إلى 75 gY.0 1011/1111 في .DCM وتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على المركب المطلوب في صورة زيت لونه بيج Cua تحول إلى الحالة الصلبة عند استقراره ١40016 an ١0٠619( 7#) ليعطي sale صلبة بيضاء. (4H, s), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, t), 6.43 (2H, d), ° 2.88 ة 1HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) (1H, s), 7.31 (2H, 1), 8.05 - 8.09 (2H, m), 10.69 (1H, 5), 12.16 (1H, s). MS: m/z 370 6.47 (MH). مثال رقم Veo N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(3,3-dimethylpiperazin-1- yDthiophene-2-carboxamide تمت إضافة ١ مولار ٠.79 0( trimethylaluminium ملء 7.50 ملي مول) في toluene ؛ ٠ بالتنقيط إلى محلول سبق تقليبه من : ١ can ٠.7 14( ethyl 5-(3,3-dimethylpiperazin-1 -yl)thiophene-2-carboxylate ملي مول) YA) 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine hydrochloride 4 .+ جم ٠ ملي مول) في (Je 7.4( toluene عند No م في جو من nitrogen . وتم تقليب خليط التفاعل وتسخينه عند 10 م لمدة ؛ ساعات ثم عند ٠9م لمدة ١8 ساعة ثم تلى ذلك عند ‘Av 6 مم لمدة © ساعات . تمت إضافة ethyl acetate (*مل) إلى خليط التفاعل ثم تلى ذلك محلول من 7٠١ (Je ©) sodium potassium tartrate مائي). تمت إضافة المزيد من | ethyl acetate ) ٠مل) وماء (*©7مل) وتم ترشيح الخليط خلال سيليت. وتم نقل ناتج الترشيح إلى YEA)
LEA - - قمع فصل وتمت إزالة الطبقة المائية. وتم غسل طبقة ethyl acetate باستخدام محلول ملحي مشبع ثم تم تجفيفها باستخدام ٠ magnesium sulphate وبعد radial تم تبخير المذيب للحصول على المنتج الخام في صورة صمغ أصفر. وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة 1.0145 تحضيري؛ باستخدام مخاليط قطبية متناقصة من الماء (تحتوي على (NH; 7 5 و MeCN كمواد تصفية تتابعية ٠ وثم تبخير J لأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان can LVF) 19.48 7) في صورة sale صلبة بيضاء . HNMR (500.13 MHz, 101150-06, CD3CO2D) 6 1.36 (6H, s), 3.24 (4H, s), 3.40 (2H, 1), (6H, 5), 5.06 (2H, 5), 5.64 (1H, 5), 6.24 (1H, d), 6.41 (1H, 5), 6.57 (2H, 5), 7.62 - 7.63 3.74 (1H, m); MS: m/z 472 (MH+) Ye النسبة المئوية للتثبيط ) Caliper ~FGFRKinase assay (١ميكرو مولار)) Ye تم تحضير Ethyl 5-(3,3-dimethylpiperazin-1-yl)thiophene-2-carboxylate ؛ المستخدم كمادة edd كما يلي:- تمت إضافة VY) palladium(ii) acetate ).+ جمء v.00 ملي مول) إلى : can VIVO) ethyl 5-bromothiophene-2-carboxylate | ٠ © ملي مول)» و gl YY ٠.٠٠0 can v.0VY) piperazine— methyl ملي مول)؛ و can 0.١١ ) rac-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl 00+ ملي مول) ٠.٠٠١ can Y.YAY) cesium carbonate ملي مول) في (Jeon) toluene عند 5١ .م في
— £89 - جو من nitrogen . وتم تقليب المعلق الناتج عند ١٠١ 5 م لمدة YY ساعة. وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود LSCX تمت إذابة المادة الخام في methanol ثم تم وضعها على العمود . وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام ١ مولار من methanol (ANH; وتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول © على المنتج الخام في صورة مادة صلبة ذات لون بني. وتمت تنقية هذه المادة مرة أخرى بواسطة كروماتوجراف عمود 51118 ؛ تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 74 MeOH في 0014. تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على : 71٠١١ can . 64 ) ethyl 5-(3,3-dimethylpiperazin-1-yl)thiophene-2-carboxylate %( في صورة صمغ بني اللون. IHNMR (399.9 MHz, 010013( 6 1.20 (6H, s), 1.33 (3H, t), 2.98 (2H, s), 3.05 (2H, 4d), Ve (1H, d), 7.54 (1H, d) MS:m/z269(MH+) 6.00 ,زو (2H, m), 4.28 (2H, 3.19- 3.16 تم تحضير hydrochloride ~~ 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine «¢ المستخدم كمادة بدء كما في مثال رقم AY مثال رقم VEY N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(4-ethylpiperazin-1- ١ yDthiophene-2-carboxamide تمت إضافة trimethylaluminium (7مولار محلول في ٠١48 «toluene مل 7.79 ملي مول) بالتنقيط إلى معلق سبق تقليبه عبارة عن :
.4ه - THA ) HCI ٠ 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine مجم YAY ملي مول) 5 ٠٠ ) ethyl 5-(4-ethylpiperazin-1-yl)thiophene-2-carboxylate مجم؛ ٠.١١ ملي (Use في toluene (5.10 مل) عند YO 05.0 تم تقليب المحلول الناتج عند 1١ م في جو من nitrogen )324 © ساعات. وتم إخماد خليط التفاعل بحذرباستخدام (Jw Veo) methanol تم © تحويله ليصير حمضياً باستخدام1701 (محلول مائي تركيزه ¥ مولار) وتمت تنقية الخليط بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود (SCX وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام ١ مولار MeOH/NH; وتم تبخيره حتى الجفاف للحصول على مادة غير نقية. وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود silica ¢ تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 75 ١ مولار و1111 / MeOH في 0014. وتم تبخير الأجزاء حتى الجفاف ٠ للحصول على :
N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(4-ethylpiperazin-1- yl)thiophene-2-carboxamide تحضيري؛ HPLC غير نقي في صورة مادة صلبة بلون الكريم. وتمت تنقية الباقي بواسطة كمواد تصفية MeCN و )1011:7١ باستخدام مخاليط قطبية متناقصة من الماء (تحتوي على التي تحتوي على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على المركب shal) تتابعية. تم تبخير ٠ المذكور في العنوان VY) مجم؛ 4 71) في صورة مادة صلبة بيضاء. NMR (500.133 MHz, DMSO, 373K) 6 1.04 (3H, t), 2.43 (2H, q), 2.53 - 2.54 111 (4H, m), 3.23 - 3.25 (4H, m), 3.76 (6H, s), 5.07 (2H, s), 5.60 (1H, s), 6.14 (1H, d), (1H, 0. 6.59 (2H, d), 7.63 (1H, d), 10.05 (1H, s), 11.09 (1H, s). MS: m/z 472 6.44 (MH+). Y.
YEA
_— \ م ع —- النسبة المئوية للتثبيط ) Caliper “FGFRKinase assay (١ميكرو مولار)) 7٠٠١ تم تحضير Ethyl 5-(4-ethylpiperazin-1-yl)thiophene-2-carboxylate المستخدم كمادة بدء كما يلي :— تمت إضافة YAY) Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) مجم؛ ١٠١ ملي مول) ثم © تلى ذلك OFA) tert-butoxide مجمء .© ملي مول) إلى :
1-ethylpiperazine ملي مول)؛ 5.40 can ٠٠١١ 6( ethyl 5-bromothiophene-2-carboxylate ملي مول) و fev carol) في (de ملي ١460 cana YE4) (rac)«(-)-2,2-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl a 71٠١ وتم تقليب المعلق الناتج عند . nitrogen م في جو من Yo مل) عند Yr.) toluene
Ve لمدة ١8 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل المبردٍ باستخدام methanol وتنقيته بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني ٠ باستخدام عمود (SCX وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام V مولار MeOH/ NH; وتم تبخيره حتى الجفاف للحصول على المنتج الخام . وتمت تنقية الباقي بواسطة كروماتوجراف عمود silica ؛ تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام تدرح من صفر إلى 77 V مولار MeOH/NH; في .DCM
Vo .وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المنتج المطلوب حتى الجفاف للحصول على زيت برتقالي غير نقي. وتمت تتقية المادة غير النقية مرة أخرى بواسطة HPLC تحضيري؛ باستخدام مخاليط قطبية متناقصة من ماء (تحتوي على )1411:7١ و MeCN كمواد تصفية تتابعية. وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على :
YEA)
o Y — ع _ TVA) ethyl 5-(4-ethylpiperazin-1-yl)thiophene-2-carboxylate مجم 777) في صورة زيت أصفر . 1H NMR (399.902 MHz, DMSO) 6 1.03 (3H, t), 1.25 (3H, 0. 2.38 (2H, q), 2.49 (4H, m), (1H, d), 7.51 (1H, d). MS: m/z 269 (MH+) 6.21 .لو (4H, m), 4.19 (2H, 3.24 © تم تحضير (HCI » 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine كما هو موضح في مثال رقم AY مثال رقم VEY N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(4-methyl-1,4-diazepan-1- yl)thiophene-2-carboxamide تم تقليب +.Y+V) Ethyl 5-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)thiophene-2-carboxylate جم 5لا.. ملي مول) و YA0) 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine .+ جم؛ ٠ #لا.؛ ملي (Use في ٠١( toluene مل) عند a Yo وتمت إضافة محلول تركيزه 7 مولار من trimethylaluminium في (Je 08 YA) toluene ل ملي مول) بالتنقيط. وتم تقليب Je lil في جو من nitrogen عند ١٠م لمدة VA ساعة. تم تبريد خليط التفاعل وتم إخماده عن طريق صبه في Oa ) methanol مل) + ad تحويله ليصير حمضياً باستخدام بضع نقاط من ع hydrochloric acid . وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني ؛» باستخدام ٠ عمود SCX وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام ١ مولار MeOH/ NH; وتم تبخير الأجزاء حتى الجفاف للحصول على المنتج الخام.
o Y — $ — وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة HPLC تحضيري؛ باستخدام مخاليط قطبية متناقصة من ماء (تحتوي على NH3/) ) و MeCN كمواد تصفية تتابعية. وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان (001767 can 616.0 0 كمادة سمراء مصفرة. THNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.89 - 1.93 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.50 - 2.54 (2H, © m), 2.63 (1H, d), 2.64 - 2.65 (1H, m), 2.85 (4H, s), 3.43 (2H, t), 3.50 (2H, t), 3.72 (6H, (1H, d), 6.32 - 6.34 (2H, m), 6.41 (2H, d), 7.79 (1H, d), 10.15 (1H, s), 12.00 (1H, 5.86 ,)5 s). MS: m/z 470 (MH+). النسبة المثئوية للتثبيط ) Caliper “FGFRKinase assay (٠١ميكرو مولار)) 7٠٠١ ٠١ تم تحضير Ethyl 5-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)thiophene-2-carboxylate كما يلي: تمت إضافة ١710 can +. VY0) palladium(ii) acetate ملي مول) إلى : ٠. 1١( ethyl 5-bromothiophene-2-carboxylate جم؛ ١ ملي مول)؛ و 1.7١ can . .7 ) 1-methyl-1,4-diazepane ملي مول)ء و ١-0 ؛مج..١74( BINAP ملي Ate can Y.VE ) cesium carbonate (Js ملي مول) في dioxane ) 2 مل) وتم Vo التسخين إلى VA sad a Ae ساعة في جو من nitrogen . تمت تنقية خليط التفاعل الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود (SCX وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود Gals ستخدام V مولار -MeOH/ NH; تم تبخير ١ لأجزاء حتى الجفاف للحصول على المنتج الخام. وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود silica تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 75 ¥ مولار MeOH/ ammonia في DCM
م 4 م $ _— تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على : Yo £) ethyl 5-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)thiophene-2-carboxylate .+ جم YY.TY ( في صورة aa أصفر اللون . (3H, 0. 1.97 - 2.04 (2H, m), 2.38 (3H, 5), 2.55 - 1.34 :ة 1H NMR (399.9 MHz, CDCI3) (1H, d), ٠ 5.79 ,لو (2H, m), 4.28 (4H, 3.57 - 3.54 ,ل (2H, m), 2.67 (2H, m), 3.48 (2H, 2.61 (1H, d). MS:m/z269(MH-+). 7.55 مثال رقم VEY N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2-(4-ethyl-3-methylpiperazin-1- yD)pyrimidine-5-carboxamide V تمت إضافة )¥s«Y) trimethylaluminium في ٠.16 «toluene ملء ١7.؟ ملي (Uso بالتنقيط إلى معلق سبق تقليبه عبارة عن : YoY) methyl 2-(4-ethyl-3-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate مجي ٠١١٠٠١ ملي مول) و : AY) 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine " مجمء ٠١١ ملي مول) في (Je 0.YY) toluene ٠ عند درجة حرارة الغرفة. وتم تقليب المحلول الناتج عند a ١ طوال الليل . وتم إخماد التفاعل في ٠٠١( methanol مل) وتمت معالجته باستخدام HCI (محلول مائي تركيزه ؟ ع؛ حتى وصل الرقم الهيدروجيني pH إلى V أو أقل). وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود SCX وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً YEA
— 00 ع — من العمود باستخدام ١ مولار MeOH/ NH; وتم تبخير الأجزاء حتى الجفاف للحصول على منتج غير نقي في صورة غشاء أصفر جاف. وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة HPLC تحضيري؛ باستخدام مخاليط قطبية متناقصة من الماء (تحتوي على 1111:71 ) و MgaSMeCN تصفية تتابعية. وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على © المركب المذكور في العنوان (719؟ cana 49 7) في صورة مادة صلبة بلون الكريم. IHNMR (399.9 MHz, DMSO-d¢) 6 0.99 (3H, d), 1.03 (3H, d), 2.20-2.26 (1H, m), 2.35 - (2H, m), 2.74 - 2.79 (1H, m), 2.83 (1H, m), 2.88 (4H, s), 3.02 - 3.07 (1H, m), 3.30 - 2.43 (1H, m), 3.72 (6H, 5), 4.27 - 4.31 (2H, m), 6.33 (1H, 1), 6.42 (2H, d), 6.44 (1H, 5), 3.38 (2H, s), 10.58 (1H, s), 12.15 (1H, 5). MS: m/z 480 (MH+) 8.89 7٠ ٠ النسبة المئوية للتقبيط ) Caliper “FGFR Kinase assay (١ميكرو مولار)) 799 Methyl 2-(4-ethyl-3-methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-S5-carboxylate المستخدم كمادة بدء ¢ ثم تحضيره كما يلي: تمت إضافة محلول من ٠١١ 4 cana ٠٠١( methyl 2-chloropyrimidine-5-carboxylate ملي مول) في (Je ؛؟.7١( dichloromethane إلى محلول سبق تقليبه من :
YYY) l-ethyl-2-methylpiperazine ٠ مجم 4 ٠١١ ملي مول) و ¢Ja ٠ ./#( N-ethyl-N-propan-2-ylpropan-2-amine 5.75 ملي مول) في dichloromethane (4.46 مل) عند Yo م في جو من nitrogen . تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات. وتم تركيز خليط التفاعل تحت ضغط منخفض وتخفيفه باستخدام MeOH ٠ ) مل). وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود
YEA
— 1" م $ _— (SCX وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام ١ مولار MeOH/ NH; وتم تبخيره حتى الجفاف للحصول على منتج غير نقي . وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود silica تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى V IY مولار MeOH / NH; في dichloromethane . تم تبخير © الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على المركب المطلوب (LAY cane YAY) في صورة زيت عديم اللون. (3H, t), 1.02 (3H, d), 2.20 - 2.27 (1H, m), 0.98 ة NMR (399.9 MHz, DMSO-d) 111 (1H, m), 2.40 - 2.45 (1H, m), 2.71 - 2.79 (1H, m), 2.81 - 2.85 (1H, m), 3.06 2.38- 2.33 (1H, m), 3.35 - 3.42 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.28 - 4.35 (2H, m), 8.78 (2H, s). MS : 3.11 - m/z 265 (MH+) Ye مثال رقم Veg N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(1-prop-2-enylpiperidin-4- yl)benzamide N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(1-prop-2-enylpiperidin-4- yl)benzamide \o ثم ْ تحصيره بإتباع الإجراء الموضح في مثال رقم 4 ey من : methyl 4-(1-prop-2-enylpiperidin-4-yl)benzoate ) 4. . جمء؛ ٠.٠١ ملي مول) و EY) 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine .+ جم؛ ١ ملي مول)و Y YEA
ov —_ $ — مولار V.YOu) trimethylaluminium ملء 7.5٠ ملي مول) في (Je ٠١( toluene وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود 501108 ؛ تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 75 0.¥ مولار .DCM 4 methanol/ ammonia تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف وتمت بلورة المنتج من diethyl ether [DCM ليعطي المركب المذكور في العنوان بعد 2 ترشيحه ٠ ١ AY) جم YAY %( في صورة مادة صلبة بيضاء. MHz, DMSO-d) 6 1.66 - 1.70 (2H, m), 1.73 - 1.79 (2H, m), 1.99 2.05 399.9) +1/1ل111 (1H, 5), 2.99 (3H, d), 3.73 (6H, 5), 5.12 - 5.18 2.95 ,له (2H, m), 2.55 (1H, d), 2.88 (4H, (1H, m),5.22 (1H, 1), 5.83 - 5.89 (1H, m), 6.33 (1H, 1), 6.43 (2H, d), 6.47 (1H, 5), 7.35 (2H, d), 7.93 (2H, d), 10.55 (1H, 5), 12.13 (1H, 5). MS: m/z 475 (MH-+). ٠ النسبة المئوية للتثبيط ) Caliper “FGFRKinase assay (١ميكرو مولار)) 7٠٠١ Methyl 4-(1-prop-2-enylpiperidin-4-yl)benzoate المستخدم كمادة بدء؛ تم تحضيره كما يلي: تمت إضافة £YT) 3-Bromoprop-1-ene .+ مل؛ ٠.٠٠١ ملي مول) بالتنقيط خلال ٠ دقائق في جو من nitrogen إلى محلول سبق تقليبه من V.+47) methyl 4-piperidin-4-ylbenzoate جم © ملي (Js و ١١.5١0 (Ja ٠. 11( N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine ملي مول) في ٠١000 | ٠ مل) عند درجة حرارة الغرفة. وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ١ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. وهذا تم تبخيره حتى الجفاف وتنقيته جزئياً على عمود (SCX تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام ١.68 ع ammonia في methanol . تم تجميع الأجزاء التي تحتوي على المنتج وتبخيرها حتى الجفاف. وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود silica ؛ تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام 70 MeOH في
o A —_ ع _ 4. تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على المركب المطلوب )8 VY can Von 0 في صورة sala صلبة بيضاء. MHz, 010013( 6 1.78 - 1.86 (4H, m), 2.02 - 2.08 (2H, m), 2.53 2.57 399.9( 1111116 (1H, m), 3.03 - 3.05 (3H, m), 3.07 (1H, t), 3.90 (3H, s), 5.14 - 5.23 (2H, m), 5.85 - 5.97 (1H, m),5 7.28 - 7.31 (2H, m), 7.95 - 7.98 (2H, m). MS: m/z 260 (MH+). © تم تحضير methyl 4-piperidin-4-ylbenzoate كما هو موضح في مثال رقم 49 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ¢ المستخدم كمادة cody تم تحضيره كما هو موضح في مثال رقم Y مثال رقم Véo 4-(1,4-diazepan-1-yl)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]benzamide 4-(1,4-diazepan-1-yl)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl}-2H-pyrazol-3-yl]benzamide | ٠ تم تحضيره بإتباع الإجراء الموضح في مثال رقم en A من : £4Y) ethyl 4-(1,4-diazepan-1-yl)benzoate .+ جم؛ ؟ ملي مول) و 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine )£30 .+ جم ٠.٠١ ملي مول) و ١ مولار ٠.5 ٠١( trimethylaluminium مل؛ 5.٠ ملي مول) في ٠١( toluene مل). وتمت تنقية ٠ المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود silica ¢ تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 7٠ 7.5 مولار MeOH ammonia في .DCM
وه - وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المنتج حتى الجفاف وتتقيتها مرة أخرى بواسطة1101.0 تحضيري؛ باستخدام مخاليط قطبية متناقصة من الماء (تحتوي على )7 (NH; و MeCN كمواد تصفية تتابعية. وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان (A(X 7.797 can v0 YE) صورة مادة صلبة بيضاء. (2H, t), 2.90 (4H, s), 3.10 (2H, 1), © 2.07 6 (ه14110 + 1THNMR (500.13 MHz, DMSO-d6 (2H,t),3.62 (2H, 1), 3.74 - 3.76 (8H, m), 6.33 (2H, t), 6.42 (2H, d), 6.81 - 6.83 3.2425 (2H, m), 7.88 -7.89 (2H, m). MS: m/z 450 (MH+). النسبة المئوية للتثبيط ) Caliper ~FGFRKinase assay (١ميكرو مولار)) 7٠٠١ ethyl 4-(1,4-diazepan-1-yl)benzoate المستخدم كمادة بدء؛ تم تحضيره كما يلي: ٠ تم تسخين VV. +) Ethyl 4-fluorobenzoate مل» VO ملي مول) و ٠٠٠١( 1,4-diazepane جم <٠ ملي مول) في (Je 10+) DMSO إلى ٠٠١ .م في جو من nitrogen . وتم تقليب المحلول الناتج عند ٠٠١ م لمدة YE ساعة. وتم تبريد خليط التفاعل وتبخيره حتى الجفاف. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ؟ مولار V0 +) NaOH مل)؛ وتم استخلاصه باستخدام EtOAc )¥ Vox مل)؛ وتم غسل المادة العضوية باستخدام محلول ملحي مشبع )+ ode V+ وتجفيفها ١٠ باستخدام MgSO, وترشيحها وتبخيرها للحصول على ethyl 4-(1,4-diazepan-1-yl)benzoate A(X AE can ١7.47( صورة زيت عديم اللون. 1HNMR (399.9 MHz, CDCI3) § 1.27-1.31 (3H, m), 1.71 (1H, s), 1.79- 1.85 (2H, m), (2H, 1), 3.56 (2H, 1), 4.21 - 3.51 يله (1H, d), 2.74 (1H, d), 2.95 (1H, d), 2.96 (1H, 2.745 (2H, m), 6.56 - 6.60 (2H, m), 7.80 - 7.83 (2H, m). MS: m/z 249 (MH+). 4.27 Ye تم تحضير 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ¢ المستخدم كمادة بدء YEA
.£1 - كما هو موضح في مثال رقم رذ مثال رقم VET N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(1-prop-2-ynylpiperidin-4- yl)benzamide ثم تحضير : N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(1-prop-2-ynylpiperidin-4- yl)benzamide | © بإتباع J لإجراء الموضح في مثال رقم 4 6 بد ءًَ من : ٠.٠٠١ can ».7*17( methyl 4-(1-prop-2-ynylpiperidin-4-yl)benzoate ملي مول) و ٠.7 EV) 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine جم؛ ١ ملي مول) في ٠١( Gila toluene مل) باستخدام ¥ مولار V.
You) trimethylaluminium مل» ٠.50 ملي Ye. مول ( . وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود silica ¢ تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 5 Y.0 مولار methanol/ ammonia في .DCM تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف وتبلور المنتج من diethyl ether [DCM للحصول على المركب المذكور في العنوان ) Y¢o >< جم مه %( في صورة مادة صلبة بيضا .e 1HNMR (399.9 MHz, 101150-06 + d4HOAc) 6 1.64 - 1.73 (2H, m), 1.79 (2H, d), 2.24 - (2H, m), 2.49 - 2.54 (1H, m), 2.88 (4H, s), 2.90 (1H, s), 2.93 (1H, 5), 3.15 (1H, 1), Yo 2.29 (6H, s), 6.33 (1H, 0. 6.42 (2H, d), 6.44 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.93 (2H, d), 10.57 3.73 YEA)
(1H, 91,25 11.95 (4H, 5). MS: m/z 473 (MH+). النسبة المئوية للتثبيط ) Caliper ~FGFRKinase assay (١ميكرو مولار)) 7٠٠١ Methyl 4-(1-prop-2-ynylpiperidin-4-yl)benzoate ؛ المستخدم كمادة بدء؛ تم تحضيره بإتباع الإجراء المستخدم في تحضير methyl 4-(1-prop-2-enylpiperidin-4-yl)benzoate (مثال رقم (VEE © ولكن بدءً من 5.56٠0 cu ».7071( 3-bromoprop-1-yne ملي مول) ZA) محلول في can +. AVY) methyl 4-piperidin-4-ylbenzoate ¢( toluene £ ملي مول) و V.T0F) N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine مل» ٠٠٠٠١ ملي مول) في DCM )© مل). وتمت تتقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود silica ؛ تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام MeOH 58 في .DCM .تتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على المركب المطلوب (009744 aa 7707 7) في صورة مادة صلبة بيضاء. 1IHNMR (399.9 MHz, 010013( 6 1.81 - 1.90 (4H, m), 2.27 (1H, 0. 2.32 - 2.38 (2H, m), 2.54 - 2.59 (1H, m), 3.00 -5 3.04 (2H, m), 3.36 (2H, d), 3.90 (3H, s), 7.27 - 7.30 (2H, m), 7.95 - 7.98 (2H, m). MS: m/z 258 (MH+), Ne ثم تحضير methyl 4-piperidin-4-ylbenzoate كما هو موضح في مثال رقم Neg تم تحضير 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ؛ المستخدم كمادة بدء كما هو موضح في مثال رقم Y مثال رقم VEY YEA)
N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-y1]-5-[(3S,5R)-3,5- dimethylpiperazin-1-yl]thiophene-2-carboxamide تمت إضافة ¥ مولار V.YO.) trimethylaluminium ملء 71.5٠ ملي مول) في toluene « بالتنقيط إلى محلول سبق تقليبه من : A) ethyl 5-((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)thiophene-2-carboxylate 1 . .» جم ١ ملي مول) «YA ) 5-[(3,5-Dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine hydrochloride © جمء ٠.٠١ ملي مول) في VV €) toluene مل) عند درجة حرارة الغرفة ثم تم تسخين الخليط عند ٠م في جو من nitrogen لمدة ؛ ساعات ثم عند 70 م لمدة ١8 ساعة. تمت إضافة (Jeo) ethyl acetate إلى خليط التفاعل ثم تلى ذلك محلول من sodium tartrate potassium Ie (Jao ) مائي) . تمت إضافة المزيد (Jo ٠ ) ethyl acetate me وماء ) 5 "مل) وتم ترشيح الخليط خلال سيليت. وتم نقل ناتج الترشيح إلى قمع فصل وتمت إزالة الطبقة المائية. magnesium باستخدام محلول ملحي مشبع ثم تم تجفيفها باستخدام ethyl acetate وتم غسل طبقة ٠ وبعد الترشيح؛ تم تبخير المذيب للحصول على المنتج الخام في صورة صمعغ أصفر sulphate تحضيري؛ باستخدام مخاليط قطبية متناقصة من HPLC اللون. وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كمواد تصفية تتابعية. MeCN و ( NH; 7) الماء (تحتوي على وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور Vo فى العنوان ) ١ جم Yy.v %( في صورة مادة Aba بيضاء. 1HNMR (500.13 MHz, DMSO-d6, CD3CO02D) 6 1.23 (6H, d), 2.79 (2H, t), 3.26 - 3.34
YEA
2ع - (2H,m), 3.63 - 3.66 (2H, m), 3.76 (6H, s), 5.08 (2H, s), 5.63 (1H, s), 6.25 (1H, d), 6.43 (1H, 1), 6.59 (2H, d), 7.66 (1H, d), 11.08 (1H, s) MS:m/z472(MH-+) النسبة المئوية للتثبيط ) Caliper ~FGFRKinase assay (١ميكرو مولار)) 7٠٠١ تم تحضير 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine hydrochloride ¢ © المستخدم كمادة بدء كما في مثال رقم .٠ ethyl 5-((3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin- 1-yl)thiophene-2-carboxylate ؛ المستخدم كمادة بدء؛ ثم تحضيره كما يلي :— تمت إضافة ٠٠٠١ pa + YY0) palladium(ii) acetate ملي مول) إلى : ٠١ aa Y.Y0V) ethyl S-bromothiophene-2-carboxylate ملي مول)؛ ٠٠٠٠١ can VY EY) (28,6R)-2,6-dimethylpiperazine ٠ ملي مول)؛ «.NYY) rac-2,2"-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl جم ٠0٠٠١ ملي مول) و cesium ٠4.٠0 can £.07) carbonate ملي مول) في (de Vor) dioxane عند ٠١ م في جو من nitrogen وتم تقليب المعلق الناتج عند ١٠م لمدة YP ساعة. تم تبخير الخليط حتى الجفاف للحصول على زيت بني. وتمت تنقية هذا المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل ٠١ أيوني؛ باستخدام عمود SCX, تمت إذابة المادة الخام في methanol ثم تم وضعها على العمود. وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام ¥ مولار من و1111 في methanol وتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على المنتج الخام في صورة مادة صلبة ذات لون بني. وتمت تنقية هذه المادة مرة YEA
أخرى بواسطة كروماتوجراف عمود silica ؛ تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى MeOH 8 في 0014. تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على : ethyl 5-((3S,5R)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)thiophene-2-carboxylate an 1.100) 09.7 7( في صورة مادة صلبة بيضاء. 1HNMR (399.9 MHz, 010013( 6 1.12 - 1.14 (6H, m), 1.33 (3H, t), 2.46 -2.56 (2H, m), © (2H, m), 3.42 - 3.46 (2H, m), 4.28 (2H, q), 6.00 (1H, d), 7.55 (1H, d) 3.07 - 2.98 MS:m/z269(MH+) مثال رقم VEA N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl}-4-[1-(2-methoxyethyl)piperidin- 4-yl]benzamide ٠١ ثم تحضير : N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-[ 1 -(2-methoxyethyl)piperidin- 4-yl]benzamide بإتباع الإجراء الموضح في مثال رقم Dee eid ٠١٠١ can ».474( methyl 4-(1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)benzoate ٠ ملي مول) و ٠١٠١ (ana +.Y +4) 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ملي مول) و V.01) trimethylaluminium [Ys=Y ملء 7.١١ ملي مول) في ٠١( toluene وتمت تنقية Sal لمنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود silica ؛ تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام YEA
o — 1 ¢ _— Zs من صفر إلى Zo « .1 مولار methanol/ ammonia في 10014. تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف وتمت بلورة المنتج من diethyl ether [DCM للحصول على المركب المذكور في العنوان FE. an 0. YO) 7) في صورة ale صلبة تميل للاصفرار. MHz, CDC13) 6 1.76 - 1.91(4H, m), 2.10 - 2.17 (2H, m), 2.54-2.58 399.9( 11111114 (1H, m), 2.63 (2H, t), 2.92 - 2.96 (4H, m), 3.10 (2H, d), 3.37 3H, 5), 3.56 (2H, 1), 3.76 © (6H, 5), 6.33 -5 6.35 (3H, m), 6.68 (1H, 5), 7.32 (2H, d), 7.80 (2H, d), 8.65 (1H, 5), 9.28 (1H, s). MS: m/z 493 (MH+). النسبة المئوية للتثبيط ( Caliper ~FGFRKinase assay )55541 مولار)) 7٠٠١ Methyl 4-(1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)benzoate المستخدم كمادة بدء؛ تم تحضيره كما ٠ يلى: تم تسخين محلول من 1.YY4) HCI » methyl 4-(piperidin-4-yl)benzoate جم؛ © ملي مول)؛ N-ethyl-N-propan-2-ylpropan-2-amine (44.؟ مل» ٠٠٠٠١ ملي مول) و 1-bromo-2-methoxyethane (470.» ملء 9.0٠ ملي مول) في ٠١( dichloromethane مل) عند 56 م أو VA ساعة. وتمت إضافة بضع نقاط من DMF للمساعدة على الإذابة. وتم تبريد ١ 2 خليط التفاعل ¢ وتخفيفه باستخدام Y ٠ ) DCM مل) وغسله باستخدام ماء ) *٠ X Y مل) ومحلول sodium chloride مشبع ١( ؟ مل). وهذا تم تجفيفه باستخدام (MgSO; وترشيحه وتم تبخيره حتى الجفاف. وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود silica ؛ تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 14601175 في DCM تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على +.VYYY) methyl 4-(1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)benzoate جم
A(X OY.) صورة زيت عديم اللون. ITHNMR (399.9 MHz, 00013( 6 1.75 (1H, t), 1.81 - 1.90 (3H, m), 2.09 - 2.15 (2H, m), (1H, q), 2.60 - 2.63 (2H, m), 3.08 - 3.11 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.53 - 3.56 (2H, m), 2.55 (3H, m), 7.27 - 7.31 (2H, m), 7.95 - 7.98 (2H, m). MS: m/z 278 (MH+). 3.89-3.90 5-[2+(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine © ¢ المستخدم كمادة بدء؛ تم تحضير كما هو موضح في مثال رقم Y مثال رقم ١64 N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2-[(3S)-3-propan-2-ylpiperazin- 1-yl]pyrimidine-5-carboxamide تمت إضافة trimethylaluminium ("مولار في ٠١١١ ¢ toluene مل؛ 7.47 ملي مول) بالتنقيط إلى معلق سبق تقليبه عبارة عن : 1٠١( (S)-methyl 2-(3-propan-2-ylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate | ٠ مجي ٠.546 ملي مول) و YE 9 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine مجي «AA ملي مول) في A.
YA) toluene مل) عند درجة حرارةٌ الغرفة. ثم تم تقليب التفاعل عند a Te لمدة ١8 ساعة في جو من nitrogen . وتم إخماد التفاعل في (Je V+ +) methanol وتمت معالجته باستخدام HCI (محلول مائي تركيزه ¥ ع ؛ حتى وصل الرقم الهيدروجيني pH إلى V ٠ أو أقل). وتم تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود SCX وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام ١ مولار MeOH/ NH; وتم تبخير الأجزاء حتى الجفاف للحصول على منتج غير نقي ٠. وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة HPLC YEA
تحضيري؛ باستخدام مخاليط قطبية متناقصة من الماء (تحتوي على 111:71 ) و MeCN كمواد تصفية تتابعية. وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان TY aaa YAY) 7) في صورة مادة صلبة بيضاء. (6H, d), 1.63 (1H, m), 2.26 - 2.31 (1H, 0.97 - 0.95 6 م101/150-0 1H NMR (399.9 MHz, m), 2.57 - 2.64 (1H, m), 2.68 (1H, d), 2.88 (4H, s), 2.89 - 2.97 (1H, m) 2.98 - 3.02 (1H, © (1H, 1), 6.41 - 6.44 (3H, m), 8.88 (2H, 6.33 ,لك m), 3.72 (6H, 5), 4.57 (1H, d), 4.66 (1H, (1H, 5), 12.14 (1H, s). MS: m/z 480 (MH+) 10.56 ,)5 النسبة المئوية للتثبيط ) Caliper “FGFRKinase assay (١ميكرو مولار)) 7٠٠١ تم تحضير 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ¢ المستخدم كمادة بدء Ye. كما هو موضح في مثال رقم (S)-methyl 2-(3-propan-2-ylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate ؛ المستخدم كمادة ced ثم تحضيره كما يلي: تمت إضافة محلول من ٠١١4 cana YYY) (2S)-2-propan-2-ylpiperazine ملي (Use في dichloromethane (40.؟ مل) إلى محلول سبق تقليبه من : Yo) methyl 2-chloropyrimidine-5-carboxylate | ٠ مجمء Le V.VE مول) في dichloromethane (١7.؛ مل) عند YO -م. وتمت إضافة : (Ja +.YOY) N-ethyl-N-propan-2-ylpropan-2- amine ¥0.£ ملي مول). تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة VA ساعة في جو من nitrogen . وتم تركيز خليط التفاعل
وتخفيفه باستخدام1106118:001 ٠ وثتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف (sis Jala باستخدام عمود SCX وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام ١ مولار NH; MeOH/ وتم تبخير الأجزاء حتى الجفاف للحصول على المركب المطلوب (071.1؛ cane 799( في صورة زيت أصفر . © وهذا تم استخدامه مباشرةٍ بدون أية تنقية إضافية. (6H, m), 1.58 - 1.66 (1H, m), 2.25 - 2.30 0.96 - 0.94 ة MHz, DMSO-d) 399.9( 111111 (1H, m), 2.56 - 2.63 (1H, m), 2.68 - 2.74 (1H, m), 2.95 - 3.02 (2H, m), 3.81 GH, 5), (1H, m), 4.64 - 4.68 (1H, m), 8.78 (2H, 5). MS: m/z 265 (MH-+) 4.60 - 4.56 28)-2-propan-2-ylpiperazine ؛ المستخدم كمادة بدء؛ تم تحضيره كما يلي: ٠ تتم تقليب محلول من A.V can Y) tert-butyl (2S)-2-propan-2-ylpiperazine-1-carboxylate ملي مول) في خليط ٠٠٠0٠١( methanol 5 (Je ٠١( ethyl acetate مل) عند درجة حرارة الغرفة مع ؛ مولار (Je Yo) dioxane 8 HCl لمدة 60؛ ساعة في جو من nitrogen . تم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف. وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود SCX VO وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام 7.0 مولار MeOH/ NH; وتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على : V. + OY) (28)-2-propan-2-ylpiperazine جم 54 #) في صورة sale صلبة بيضاء. 1HNMR (399.9 MHz, DMSO0-d6) 6 0.83 - 0.87 (6H, m), 1.39 - 1.47 (1H, m), 2.15 -2 YEA)
- £74 - (2H, m), 2.41 - 2.47 (1H, m), 2.53 - 2.59 (1H, m), 2.67 (1H, d), 2.75 - 2.80 2H, m) - 2 protons not seen . مثال رقم You N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2-(4-methyl-3-oxopiperazin-1- yDpyrimidine-5-carboxamide 2 تمت إضافة trimethylaluminium (١مولار في ٠١١7 » toluene مل؛ 7.476 ملي مول) بالتنقيط إلى معلق سبق تقليبه عبارة عن 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine YET) مجمء ١94 ملي مول) و YE) methyl 2-(4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate مجي ٠.56 ٠ ملي مول) في (Je ©. +) toluene عند YO -م. وتم تقليب المحلول الناتج عند a ٠١ لمدة YE ساعة. تمت إضافة خليط التفاعل إلى (J Yeo ) methanol ‘ ثم تمت معالجته باستخدام HCI (7ع محلول Ale حتى أصبح الرقم الهيدروجيني pH 7 أو أقل). وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني ¢ باستخدام عمود 5076. وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام ١ مولار MeOH/ NH; وتم تبخير الأجزاء حتى الجفاف Yo للحصول على منتج غير نقي . وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة HPLC تحضيري؛ باستخدام مخاليط قطبية متناقصة من الماء (تحتوي على 17870٠ ) و MeCN كمواد تصفية تتابعية. تم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان cana Yo) 45 7) في صورة مادة صلبة بيضاء.
$V. — - 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d¢) 6 2.88 - 2.91 (7H, m), 3.44 (2H, t), 3.72 (6H, s), 4.08 (2H,t), 4.33 (2H, s), 6.33 (1H, t), 6.40 -6.47 (3H, m), 8.95 (2H, s), 10.66 (1H, s), 12.16 (1H, s). MS:m/z466(MH+) النسبة المئوية للتثبيط ) Caliper “FGFRKinase assay (١ميكرو مولار)) 7٠٠١ © تم تحضير 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ¢ المستخدم كمادة بدء كما هو موضح في مثال رقم Y Methyl 2-(4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate ؛ المستخدم كمادة بدء؛ ثم تحضيره كما يلي: تمت إضافة محلول من ٠١74 cane VAA) 1-methylpiperazin-2-one ملي (dso في 5.٠6١( dichloromethane ٠ مل) إلى محلول سبق تقليبه من : Yeo) methyl 2-chloropyrimidine-5-carboxylate مجمء74١٠ملي مول) في dichloromethane ) ما مل) عند Yo م. ثم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؛ ساعات في جو من nitrogen . وتم تركيز خليط التفاعل وتمت إذابته 8 ethyl acetate (©7مل) و NaOH )+0 مل؛ ١ مولار محلول مائي ). وتم غسل المادة العضوية باستخدام ethyl (Ja¥0) acetate ٠ . تم تجميع المواد العضوية وغسلها باستخدام محلول ملحي «(Jeo ١( وتجفيفها باستخدام (MgSO, وترشيحها وتم تبخيرها حتى الجفاف للحصول على : methyl 2-(4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate ) 1 مجي OV %( في صورة sala صلبة بلون الكريم .
9/١ - - (3H, s), 3.44 (2H, 0. 3.83 (3H, s), 4.09 (2H, 1), 2.91 6 و101150-0 NMR (399.9 MHz, 111 (2H, s), 8.86 (2H, s). MS: m/z 501 (2MH+) 4.35 مثال رقم ١٠١١ 4-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl) methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]benzamide ثم تحضير : 4-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-N-[ 5-[(3,5-dimethoxyphenyl) 8 methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]|benzamide بإتبا 2 } لإجرا ءِ الموضح في مثال رقم دا ولكن ed من : «YY ) methyl 4-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)benzoate جم؛ AO ملي مول) +.Y£Y) HCI 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine s Ne جمء ١.8 ملي مول) و Y مولار trimethylaluminium في YAY «de ٠.١ ١( toluene ملي مول). وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة HPLC تحضيري» باستخدام مخاليط قطبية متناقصة من الماء (تحتوي على (NH) و MeCN كمواد تصفية تتابعية. وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب حتى الجفاف الحصول على المركب المذكور في العنوان (4 ٠.17 جم؛ ١.0 0 في صورة مادة صلبة بيضاء. (1H, m), 1.50-1.60 (1H, m), 1.63- 1.75 Yo 1.45 -1.36 ة HNMR (399.9 MHz, DMSO-de) (2H, m), 2.12 (1H, s), 2.27 -2.38 (1H, m), 2.83 (1H, d), 3.16 (1H, d), 3.26 - 3.36 (2H, m), YEA
- لا - (2H, m), 3.85 (6H, s), 5.08 (2H, s), 5.54 (1H, s), 6.44 (1H, s), 6.52 (2H, d), 6.57 3.45 - 3.37 (2H, s), 7.82 (2H, d), 10.46 (1H, s0, 11.45 (1H, s). 1 proton not seen.
MS: m/z 478 (MH). النسبة المئوية للتثبيط ) Caliper “FGFRKinase assay (١ميكرو مولار)) Yen Methyl 4-(1,2,3,4,4a,5,7,7a-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)benzoate | © المستخدم كمادة بدء؛ ثم تحضيره كما يلي: تمت إذابة HCIY . 2,3,4,4a,5,6,7,7a-Octahydro-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridine 9 6.71 جم؛ © ملي (Use في ماء )+ (Je) ووضعه على عمود SCX; )04 جرام ). وهذا تم غسله جيداً باستخدام methanol وتم إطلاق القاعدة الحرة من العمود باستخدام /اع ammonia في methanol ٠ وتثمت إذابة القاعدة الحرة 5 Y.Y0 (Ja +.Y4)) Methyl 4-fluorobenzoate ملي مول) في (Je) +) DMSO وتسخينها عند ٠7١ م لمدة ١١ ساعة. تمت تنقية خليط التفاعل الخام جزئياً بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود SCX وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام ١ مولار MeOH/ NH; وتم تبخير الأجزاء حتى الجفاف. وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود silica ؛ تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام تدرج من ٠ صفر إلى 7٠١ ؟ مولار MeOH / ammonia في .DCM تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على المركب المطلوب YT) + جم 70197.297) في صورة sala صلبة بيضاء. HNMR (700.03MHz, 010013(8: 1.48 - 1.53 (1H, m), 1.57 - 1.68 (2H, m), 1.74 - 1.83 (1H, m), 2.34 - 2.40 (1H, m), 2.66 - 2.70 (1H, m), 2.97 - 3.02 (1H, m), 3.23 - 3.27(1H, YEA
- ا - m), 3.83 -3.87 (1H, m), 3.46 - 3.50 (3H, m), 3.85 (3H, s), 6.49 (2H, d), 7.89 (2H, d). MS: m/z 261 (MH). مثال رقم ٠٠١ N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(1-methylpiperidin-4- yl)pyrazine-2-carboxamide © تمت إضافة Y) trimethylaluminium مولار في «Ja ٠١١77 «toluene 7.47 ملي مول) بالتنقيط إلى معلق سبق تقليبه عبارة عن : Y EV) 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine مجم؛ ٠٠٠١ ملي مول) و methyl 5-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrazine-2-carboxylate ) ؟ ٠٠٠١ aaa ملي مول) في (Je 5.0 0( (SWY toluene ٠ عند درجة حرارة الغرفة. وتم تقليب المحلول الناتج عند a Te لمدة VA ساعة. وتم إخماد التفاعل في (Je V+ +) methanol وتمت معالجته باستخدام HCL (محلول مائي تركيزه 7 مولارء للوصول إلى الرقم الهيدروجيني pH 7 أو أقل) وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود SCX وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام ١ مولار .MeOH/ NH; وعند هذه النقطة ترسبت مادة صلبة بيضاء من ناتج ١٠ التصفية التتابعية . تم تجميع الراسب عن طريق الترشيح بالشفط وتجفيفه تحت ضغط منخفض للحصول على المنتج )40 مجمء )77٠0 في صورة مادة صلبة بلون الكريم. تم تركيز ناتج الترشيح للحصول على عينة ثانية من المنتج عن طريق البلورة من methanol للحصول على المركب المذكور في العنوان 9 9 cada ا 0 في صورة مادة صلبة بلون الكريم . 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.80 - 1.89 (4H, m), 1.98 - 2.04 (2H, m), 2.22
١/6 — - (3H, s), 10 2.83 - 2.90 (7H, m), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, 0. 6.43 (2H, d), 6.50 (1H, d), تل 451 (1H, d), 9.18 (1H, d), 10.27 (1H, 5), 12.27 (1H, 5). MS: m/z 8.73 النسبة المئوية للتثبيط ) Caliper “FGFRKinase assay (١ميكرو مولار)) Iya Methyl 5-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrazine-2-carboxylate المستخدم كمادة بدء؛ تم تحضيره كما يلي: تمت إضافة #©7١( Sodium triacetoxyborohydride مجم؛ ٠.5٠ ملي مول) إلى : YY)) methyl S-(piperidin-4-yl)pyrazine-2-carboxylate مجم؛ ٠.٠٠١ ملي مول)؛ ARS formaldehyde محلول مائي؛ ٠ مل ٠00١ ملي مول) و V) acetic acid ).+ مل؛ ٠ ملي مول) في (Ja ©. +) methanol عند igo YO تقليب المحلول الناتج عند درجة Ye حرارة الجو لمدة YA ساعة. وتم إخماد خليط التفاعل باستخدام ماء )° مل) وثمثت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود (SCX وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام V مولار MeOH/ NH; وتم تبخيرهِ حتى الجفاف للحصول على : methyl 5-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrazine-2-carboxylate (1 17 مجم؛ ٠٠١ 0 في صورةٌ VO مادة صلبة شمعية صفراء. وهذه تم استخدامها مباشرةٍ بدون أية تنقية إضافية. 1H NMR (399.9 MHz, CDCI3) § 1.92 - 1.99 (4H, m), 2.07 - 2.13 (2H, m), 2.34 (3H, 9, (1H, m), 2.99 - 3.03 (2H, m), 4.03 (3H, 5), 8.61 (1H, d), 9.21 (1H, d). MS: 2.87- 2.79 m/z 236 (MH+).
Yo — $ — Methyl 5-(piperidin-4-yl)pyrazine-2-carboxylate المستخدم كمادة بدء؛ تم تحضيرهٍ كالاتي: تمت إضافة hydrogen chloride )£ مولار في«1,4-010*8 » YY مل ٠.48 ملي مول) إلى : methyl 5-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl|pyrazine-2-carboxylate VY) © مجم؛ 0.7١7 ملي مول) في VV 1) MeOH مل). وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الجو لمدة YE ساعة. وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود SCX وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام ١ مولار MeOH/ NH; وثم تبخيره حتى الجفاف للحصول على : AY) methyl 5-(piperidin-4-yl)pyrazine-2-carboxylate مجم ٠٠١ %( في صورة مادة صلبة ٠ صفاء باهتة. وهذه تم استخدامها مباشرة بدون أية تنقية إضافية. 1HNMR (399.9 MHz, 010013( 6 1.76- 1.86 (2H,m), 1.92- 1.97 (2H, m), 2.80 (2H, d), (1H, m), 3.23 - 3.27 (2H, m), 4.04 (3H, s), 8.61 (1H, d), 9.22 (1H, d), NH not 3.05- 2.97 observed.
MS:m/z222(MH+). Methyl ~~ 5-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl|pyrazine-2-carboxylate Yo المستخدم كمادة cody تم تحضيره كما يلي : تم تقليب 7٠ ¢ palladium على كربون YY) مجم؛ ١٠١ ملي مول) و methyl 5-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]pyrazine- 2-carboxylate YEA
١١7 cane VAY) ملي مول) في (Je ©.VY) ethanol في جو من hydrogen عند درجة حرارة الجو وتحت الضغط المنخفض لمدة 7 ساعات. تم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت وتركيزه تحت ضغط منخفض للحصول على زيت أصفر . وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود silica ¢ تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى EtOAc/o+ © في isohexane . تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على : ١ ) 5-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl|pyrazine-2-carboxylate (ZA a في صورة Cu) أصفر. 1HNMR (DMSO, 399.99 MHz) 61.43 (9H, s), 1.58 - 1.68 (2H, m), 1.89 (2H, d), 2.88 (2H, 5), 3.07 - 3.14 (1H, m), 3.92 (3H, 5), 4.07 - 4.11 (2H, m), 8.78 (1H, d), 9.13 (1H, d). MS: m/z 322 (MH+). ٠١ Methyl 5-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]pyrazine- 2-carboxylate المستخدم كمادة بدء؛ تم تحضيره كما يلي: تمت إضافة محلول sodium bicarbonate مائي مشبع .٠٠0١( مل) إلى :
YVY) methyl 5-chloropyrazine-2-carboxylate ٠ مجم؛ ٠٠٠١ ملي مول)؛ tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3 ,0-dihydro-2H-pyridine-1- carboxylate YVY) مجم؛ ٠.٠١ ملي مول) « cane VY) palladium(ii) acetate 0+ .+ ملي مول)
triphenylphosphine ) 57 مجم؛ ١٠١ ملي مول) في 1,2-dimethoxyethane ) 8.6 مل) عند a YO جو من nitrogen . وتم تقليب الخليط الناتج عند 60 م لمدة f ساعات. وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ما & ) (Jeo ٠ وغسله باستخدام (J Oa ) EtOAc . وتم ضبط الطبقة المائية عند رقم هيدروجيني ١ pH باستخدام HCI (محلول Sle تركيزه ¥ مولار) وتم استخلاصها © باستخدام x Y) EtOAc + © مل). تم تجفيف الطبقات العضوية المجمعة باستخدام MgSO; وتركيزه ا تحت ضغط منخفض الحصول على : 5-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3 ,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]pyrazine-2- carboxylic acid Ye °) مجم؛ ٠ %( في صورة مادة صلبة صفراء . وهذه تم استخدامها مباشرة في التفاعل التالي ٠ -_بدون تنقية إضافية. NMR (DMSO, 399.9MHz) 61.45 (9H, s), 2.64 (2H, d), 3.58 (2H, 1), 4.13 (2H, d), 111 (1H, s), 9.01 (1H, d), 9.12 (1H, d), 13.40 (1H, br 5). MS: m/z 306 (MH+). 7.02 مثال رقم YoY N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5 -(1-methyl-3,6-dihydro-2H- pyridin-4-yl)pyrazine-2-carboxamide Yo تمت إضافة trimethylaluminium ( "مولار في ٠١١4 » toluene مل؛ 7.48 ملي مول) بالتنقيط إلى معلق سبق تقليبه عبارة عن 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine VEY) مج ٠١١9 ملي مول) و
- ¢YA- (aaa 4 ) methyl 5-(1-methyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)pyrazine-2-carboxylate لامائي ) 1.4¢ مل) عند درجة حرارة الجو. ثم تم تقليب المحلول toluene اتدل ملي مول) في مل) وتمت معالجته ٠٠١( methanol ساعة. وتم إخماد التفاعل في YA الناتج عند 60 مم لمدة أو أقل) pH (محلول مائي تركيزه 7 مولار؛ للوصول إلى الرقم الهيدروجيني HCI باستخدام وتمت تصفية المنتج المطلوب SCX وتنقيته بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني ؛ باستخدام عمود © وتم تبخيره حتى الجفاف للحصول على منتج MeOH/ NH; مولار ١ تتابعياً من العمود باستخدام تحضيري؛ باستخدام مخاليط قطبية متناقصة HPLC غير نقي . وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كمواد تصفية تتابعية. وتم تبخير الأجزاء التي MeCN و (NH; 7١ من الماء (تحتوي على
VOY) تحتوي على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بيضا ع (% Y¢ مجم؛ Ye
IH NMR (399.9 MHz, DMSO0-d6) § 2.33 (3H, s), 2.63 - 2.64 (4H, m), 2.86 - 2.89 (4H, m), 3.16 (2H, s), 3.73 (6H, s), 6.33 (1H, 5), 6.43 - 6.43 (2H, m), 6.50 (1H, 4 (1H, s), 8.96 (1H, 5), 9.17 (1H, 5), 10.26 (1H, s), 12.28 (1H, s). MS: m/z 449 (MH). 795 مولار)) وركيم١ ( Caliper ~FGFR Kinase assay ) النسبة المئوية للتثبيط المستخدم كمادة Methyl 5-(1 -methyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl)pyrazine-2-carboxylate ٠ : بدء؛ تم تحضيره كما يلي : مجم؛ 7.207 ملي مول) VE4) sodium triacetoxyborohydridedilia) تمت ملي ٠.4١ ana ٠ ) methyl 5-3 ,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrazine-2-carboxylate acetic acid و (Js ملي YAY (Je 1.٠ محلول مائي؛ JARY) formaldehyde مول)؛
va - - )07+ ملء YAY ملي مول) في (Je Ver) methanol عند .p YO وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الجو لمدة YA ساعة. وتم إخماد خليط التفاعل باستخدام محلول 3 مائي مشبع )© مل)؛ وتخفيفه باستخدام ٠١( methanol مل) وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني « باستخدام عمود 807. وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً © من العمود باستخدام ل مولار مت MeOH وتم تبخيره حتى الجفاف للحصول على المركب المطلوب ) "7,9 مجم « LAA ( في صورة مادة صلبة شمعية ذات لون أسمر مصفر . وهذا ثم استخدامه مباشرة بدون أية تتقية إضافية. (3H, s), 2.69 - 2.75 (4H, m), 3.23 - 3.25 (2H, m), 2.44 ة 1HNMR (399.9 MHz, CDCI13) (3H, 5), 6.89 - 6.91 (1H, m), 8.79 (1H, d), 9.20 (1H, d). MS: m/z 234 (MH). 4.03 ٠ تم تحضير methyl 5-1 :2,3,0-tetrahydropyridin-4-yl)pyrazine-2-carboxylate المستخدم كمادة بدء كما يلي: تمت إضافة hydrogen chloride (4 مولار في ٠.87 + 1 4-dioxan مل» 1.79 ملي مول) إلى methyl 5-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3, 6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]pyrazine- 2-carboxylate ١٠ ( 7 مجم؛ ٠.5١7 ملي مول) في ٠٠٠ ) methanol مل) عند درجة حرارة الغرفة وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الجو لمدة VA ساعة. وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ماء (Ja ¥ +) وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود SCX وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام ١ مولار MeOH/ NH3 وتم تبخيره حتى الجفاف للحصول على المركب المطلوب cane 7١١( 797) في صورة مادة صلبة صفراء.
— $ A . — وهذه تم استخدامها مباشرة بدون أية تنقية إضافية. 111 NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 2.47 - 2.54 (2H, m, partially obscured by solvent peak), 2.94 (2H, 1), 3.49 (2H, q), 3.92 (3H, s), 7.09 - 7.11 (1H, m), 9.00 (1H, d), 9.12 (1H, d), NH not observed. MS: m/z 261 (M+MeCN+H+). : تم تحضير 8
Methyl 5-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]pyrazine- 2-carboxylate doy المستخدم كمادة بد ء كما هو موضح في مثال رقم ١8 مثال رقم
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-[(3R,5S)-3,5- ٠١ dimethylpiperazin-1-yl]benzamide : ثم تحضير
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-[(3R,5S)-3,5- dimethylpiperazin-1-yl]benzamide : بإتباع الإجراء الموضح في مثال رقم 100 ولكن بدءً من Ve 5-]2-)3,5- ملي مول)؛ ١ جم؛ +.0) ethyl 4-((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1 -yl)benzoate
Hy ملي مول) و ؟ ٠.٠١ can +. £4) dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine
LAY - - 5.٠ «Jw Y.0) trimethylaluminium ملي مول في 01:06 ). وتمت تنقية الخليط الخام باستخدام كروماتوجراف على عمود alld «SCX فيه التصفية التتابعية باستخدام لاع ammonia في methanol . تم تجميع الأجزاء التي تحتوي على المنتج وتبخيرها للحصول على زيت. وتم تعليق الزيت في ٠١( dichloromethane مل) وتبلر المنتج ببطء. وهذا تم ترشيحه للحصول على المركب 2 المذكور في العنوان AT) جم o..Y %( 1HNMR (399.9 MHz, 101150-00( 6 1.04 - 1.05 (6H, m), 1.92 (2H, s), 2.20 - 2.25 (2H, m), 2.80 - 2.82 (1H, m), 2.81 - 2.84 (1H, m), 2.87 (4H, 5), 3.71 - 3.74 (2H, m), 3.73 (6H, (1H, 5). MS: 10.30 ,له (2H, d), 7.89 (2H, 6.95 مله (1H, 1), 6.40 (1H, 5), 6.42 (2H, 6.33 ,)$ m/z 464 (MH), ٠ النسبة المئوية للتقبيط ) Caliper ~FGFR Kinase assay ) ١ميكرو مولار)) 7٠٠١ تم تحضير 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ¢ المستخدم كمادة بدء كما هو موضح في مثال رقم Y مثال رقم Yoo N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-[(3R,5 S)-3,4,5- trimethylpiperazin-1-ylJbenzamide Yo تمت إضافة محلول تركيزه ¥ مولار من 5.٠0 ca Yoo 4) trimethylaluminium ملي (dso في «toluene بالتنقيط إلى معلق سبق تقليبه عبارة عن : can 0 147( ethyl 4-((3R, 58)-3,4,5-trimethylpiperazin-1-yl)benzoate ؟ ملي مول) و -5 YEA
- 7م - ٠.٠١ can +. £40) [2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ملي مول) في ٠ ) toluene مل) عند درجة حرارة الغرفة. ثم تم تسخين المحلول عند 30 م لمدة ١8 ساعة. وتم تبريد خليط التفاعل و إخماده باستخدام methanol )®) مل) و "ع (J«°) hydrochloric acid . تمت تنقية خليط التفاعل الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني على عمود SCX تتم فيه © التصفية التتابعية باستخدام ١ ع ammonia في methanol . وتم تبخير الأجزاء الملائمة للحصول على زيت. وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود 511:08 ؛ تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى 71١ 7.68 ع MeOH/ammonia في 0014. تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على ؛ بعد البلورة من diethyl ether [DCM المركب المذكور في العنوان (0.777 can 7.7 7) في صورة مادة صلبة بلون الكريم. (500.13MHz, DMSOd + CD3COOD © 373K) 8: 1.16 (6H, d), 2.34 (3H, s), ٠١ 1111111 (2H, m), 2.66 (2H, t), 2.88 (4H, s), 3.69 - 3.75 (2H, m), 3.73 (3H, s), 6.28 - 2.55- 2.48 (2H, m), 6.47 - 6.49 (2H, m), 6.92 (2H, d), 7.85 (2H, d). MS: m/z 478 (MH+). 6.92 النسبة المئوية للتثبيط ) Caliper ~FGFRKinase assay )"38% مولار)) ARE Ethyl 4-((3R,58)-3.4,5-trimethylpiperazin-1-yl)benzoate المستخدم كمادة بدء؛ تم تحضيره ٠ كما ih تمت إضافة 79..٠ an 0.¥, ) sodium triacetoxyborohydride ملي مول) إلى : YY) ethyl 4-((3R,55)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzoate جم؛ ٠١ ملي مول)؛ ٠٠٠٠١ (Ja) £0) acetic acid ملي مول) في (Ja V0) methanol عند YO -م. وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة gall لمدة YA ساعة. وتم إخماد خليط التفاعل باستخدام NaHCO3 YEA)
- م - مشبع )10 مل) للوصول إلى رقم هيدروجيني pH 7 وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني؛ باستخدام عمود (SCX وتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام ١ مولار MeOH/ NH; وتم تبخيره حتى الجفاف ليعطي زيتاً. وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود silica ؛ تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام تدرج من © صفر إلى 75 148011 في 23.DCM تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على -4 ethyl ((BR,58)-3.4,5-trimethylpiperazin-1-yl)benzoate )1.474 جي Ved %( في صورة زيت أصفر. MH) YYVz / m: MS + ). Ethyl 4-((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzoate المستخدم كمادة بدء؛ تم تحضيره كما ٠ ثمت إضافة ٠00٠١ can 1.A0) (28,6R)-2,6-dimethylpiperazine ملي (Use إلى : Y.Y +) ethyl- 4-fluorobenzoate مل؛ 10 ملي مول)؛ في DMSO )£4 مل) وتم تسخينه إلى VY. م في جو من nitrogen - وتم تقليب المحلول الناتج عند ١7١٠م لمدة Yo ساعة. وتم تبريد خليط التفاعل وتبخير المذيب. وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود silica ؛ تتم فيه التصفية التتابعية ١٠ باستخدام تدرج من صفر إلى methanol 7٠١ في dichloromethane يحتوي على JY ammonia «LAA. . تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على : Y.AY) ethyl 4-((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1 -yl)benzoate جي V1.4 %( في صورة زيت (eh حيث تحول إلى الحالة الصلبة عند استقراره. MHz, CDCI3) 6 1.15 (6H, d), 1.37 (3H, t), 2.38 (1H, d), 2.41 (1H, d), 399.9( 11111 (2H, m), 3.65 - 3.69 (2H, m), 4.33 (2H, q), 6.84 - 6.87 (2H, m), 7.89 - 7.93 @H, ٠ 3.04 - 2.96 m). MS: m/z 263 (MH-). YEA)
¢AL — - تم تحضير 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ¢ المستخدم كمادة بدء كما هو موضح في مثال رقم . مثال رقم yor N N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-methyl-1,4-diazepan-1- yl)benzamide ثم تحضير : N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-methyl-1,4-diazepan-1- © yl)benzamide بإتباع الإجراء الموضح في مثال رقم ١٠١١ ولكن بدءٌ من : ٠.5 can .777( methyl 4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoate ملي مول) و -2]-5 ٠. ١71( (3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine جم ٠١# ملي Vos (dss ٠ مولار trimethylaluminium في YoYo (Ja ٠١ ©) toluene ملي مول). وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود silica ؛ تتم فيه التصفية التتابعية باستخدام تدرج من صفر إلى Y.0 71١ مولار MeOH / ammonia في -DCM تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف وتبلر الزيت المتبقي من diethyl ether [DCM للحصول Vo على المركب المذكور في العنوان VEY) جمء A(X 7٠١١47 صورة مادة صلبة بيضاء.
— مجم A $ _— 1HNMR (500.13MHz, 10115006 + CD3COOD © 373K) 8: 2.08 - 2.15 (2H, m), 2.69 (3H, 5), 2.88 (4H, 5), 3.11 (2H, 1), 3.19 - 3.24 (2H, m), 3.56 (2H, 1), 3.72 (3H, 5), 3.74 (2H, 1), 6.30 (1H, d), 3.32 (1H.s), 6.49 (2H, s), 6.79 (2H, d), 7.86 (2H, d). MS: m/z 464 (MH+). © النسبة المئوية للتثبيط ( Caliper ~FGFRKinase assay (١ميكرو مولار)) 7٠٠١ Methyl 4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoate المستخدم كمادة بدء؛ تم تحضيره كما يلي: تمت إضافة ١١7٠٠١ can ٠٠.0( 1-Methyl-1,4-diazepane ملي مول) إلى : ٠١ «Jw /.73( Methyl 4-fluorobenzoate ملي مول) في ١50١( DMA _مل). وتم تقليب المحلول الناتج عند delat sada ٠٠١ ٠ وتم تبخير خليط التفاعل واخماده باستخدام ؟ مولار sodium hydroxide )+© مل). وهذا تم استخلاصه باستخدام x ¥) DCM 5 مل). وتم غسل نواتج | لاستخلاص العضوية المجمعة باستخدام محلول ملحي مشبع ) .25 مل) وتجفيفها باستخدام «MgSO, وترشيحها وتبخيرها حتى الجفاف . وثمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف عمود silica ¢ تتم فيه التصفية التتابعية ٠ باستخدام تدرج من صفر إلى + )7 MeOH في DCM تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف الحصول على : Y.09) methyl 4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoate جم 7.0٠١ %( في صورة مادة YEA
- 50م - 1HNMR (399.9 MHz, CDCl3) 6 1.95 (2H, q), 2.31 (3H, s), 2.48 (2H, d), 2.63 - 2.65 (2H, m), 3.47 (2H, t), 3.54 - 3.56 (2H, m), 3.78 (3H, s), 6.56 - 6.59 (2H, m), 7.79 - 7.83 (2H, m). مثال رقم Yov N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(3-dimethylaminopyrrolidin-1- © yl)pyrazine-2-carboxamide تمت إضافة ١١ ( N,N-dimethylpyrrolidin-3-amine مجم؛ ٠0٠٠١ ملي مول) إلى : 5-chloro-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide ١75 ana ITT) ملي مول) في dimethylsulphoxide لامائي (Je ٠١75( عند Yo م. تم ٠ تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠١ دقيقة. وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام methanol )+ +.© مل) وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني » باستخدام عمود SCX وثتمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخدام 7 مولار NH; MeOH/ وتم تبخير الأجزا ء حتى الجفاف للحصول على منتج غير نقي في صورة زيت بني. وتمت تتقية المنتج الخام بواسطة HPLC تحضيري؛ باستخدام مخاليط قطبية متناقصة من الماء ٠ (تحتوي على (NH; 7١ و MeCN كمواد تصفية تتابعية. وتم تبخير الأجزاء التي تحتوي على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على المركب المذكور في العنوان ١١١( مجم؛ GEA صورة مادة Alia بيضاء. (1H, t), 2.16 - 2.21 (1H, m) 2.23 (6H, s), 2.83 - 1.86 ة (و101450-0 MHz, 399.9( ج1111 2.85(1H, m), 2.88 (4H, 5), 3.25 - 3.29 (1H, m), 3.45 - 3.54 (1H, m), 3.72 (6H, s), 3.73 - YEA)
- كام - (1H, m), 3.81 - 3.86 (1H, m), 6.33 (1H, 0. 6.42 (2H, d), 6.46 (1H, s), 8.01 (1H, d), 3.79 (1H, d), 9.73 (1H, s), 12.17 (1H, s). MS: m/z 466 (MH+) 8.71 النسبة المئوية للتثبيط ) Caliper ~FGFRKinase assay (١ميكرو مولار)) Yas ثم تحضير : 5-Chloro-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide ~~ © كما هو موضح في مثال رقم Neo مثال رقم ٠١ 5-(3-diethylaminopyrrolidin-1-yl)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3- yl]pyrazine-2-carboxamide تمت إضافة V €Y) NN-diethylpyrrolidin-3-amine مجم؛ ٠٠٠١ ملي مول) إلى: 5-chloro-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide ١.75 aaa ١١( ٠ ملي مول) في dimethylsulphoxide لامائي (JeV.Yo) عند Yo م. وتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارةٍ الغرفة لمدة ٠ ٠ دقيقة. وتم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ٠ ) methanol مل) وتمت تنقية المنتج الخام بواسطة كروماتوجراف تبادل أيوني » باستخدام عمود ٠ SCX وثمت تصفية المنتج المطلوب تتابعياً من العمود باستخد ام 7 مولار NH3 / وتم تبخير الأجزاء وتم التبخير حتى الجفاف للحصول على منتج غير نقي في صورة Vo غشاء جاف بني ٠. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام HPLC تحضيري؛ باستخدام خلائط ذات قطبية متناقصة من sla (يحتوي على MeCN ) 11113 7١ كمادة فصل تتابعي.تم تبخير YEA
- EAN - مجم؛ VEY) الأجزاء المحتوية على المنتج المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان . في صورة مادة صلبة بيضاء (ZA أ 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-ds) 6 0.99 (6H, 0. 1.80 - 1.90 (1H, m), 2.17 - 2.23 (1H, m), 2.56 - 2.68 (4H, m), 2.88 (4H, s), 3.20 - 3.26 (1H, m), 3.34 - 3.41 (1H, m), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.72 (6H, 5), 3.73 - 3.78 (1H, m) 3.82 - 3.87 (1H, m), 6.33 (1H, t), 6.42 2 (2H, d), 6.46 (1H, s), 8.01 (1H, d), 8.71 (1H, d), 9.73 (1H, s), 12.17 (1H, 5). MS: m/z 494 (MH+) ميكرومولار)) V) Caliper باستخدام تقنية — FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (اختبار 6 : تم تحضير ٠ 5-010:0-1-15-]2-)3,5-0170 عل تسمه طايه -2- عساعع دوم [178201-3-71م-211-[1نبإطا(الإصعطام و «مطاء
Neo كما هو موضح في مثال رقم ١١4 مثال رقم
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(1-ethylpiperidin-4- yl)benzamide Ye ملي ١47 مل؛ + £1Y) toluene في trimethylaluminium تمت إضافة محلول ؟ مولار من جم؛ +.+AY) methyl 4-(1-ethylpiperidin-4-yl)benzoate من Glas مول)» قطرة قطرة إلى جم +. + AY) 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine "؟. ملي مول) و
YEA
tA] - - YY + ملي مول) في (Je Y) toluene عند درجة حرارة الغرفة. تم عندئذ تسخين المحلول عند . 1م لمدة YA ساعة. تم تبريد خليط التفاعل؛ واخماده ب (Je Y ) methanol و hydrochloric 4 ¥ ع V) مل). تمت تنقية خليط التفاعل باستخدام كروماتوجراف التبادل الأيوني؛ باستخدام عمود .SCX تم الفصل التتابعي للمنتج المطلوب من العمود باستخدام امولار NH; MeOH وتم © تبخير الأجزاء حتى الجفاف. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام HPLC تحضيري؛ باستخدام خلائط ذات قطبية متناقصة من ماء (يحتوي على MeCN ) NH; 7١ كمادة فصل تتابعي.تم تبخير الأجزاء المحتوية على المنتج المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان can +20 0A) 780.0 7) في صورة sale صلبة بيضاء NMR (500.13 MHz, DH40AcDMSO0-d6 ( 51.21 (3H, 0, 1.26 (2H, s), 1.84-1.93 111 m), 1.95 - 2.04 (2H, m), 2.77 (2H, 1), 2.89 (4H, 5), 2.94 (2H, q), 3.34 - 3.40 ?H, (IH, O° (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.89 (2H, d). MS: 6.41 ,له m), 3.72 (6H, 5), 6.30 (1H, d), 6.35 (1H, m/z 463 (MH+), النسبة المئوية للتثبيط (اختبار FGFR kinase - باستخدام تقنية V) Caliper ميكرومولار)) Iya. Ye تم تحضير 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ¢ المستخدم كمادة بادئة كما هو موضح في مثال رقم ؟. تم تحضير 4-(1-ethylpiperidin-4-yl)benzoate 1/671 المستخدم كمادة بادئة كالتالي : تمت إضافة +.¥4Y) sodium triacetoxyborohydride جم» ٠١88 ملي مول) acetaldehyded) على جرعات (1348.+ ملء 7.00 ملي HCl « methyl 4-(piperidin-4-yl)benzoate «(dss aa ..197( ٠ 725 ملي مول) ١75 aa .017( sodium acetate g ملي مول) في YEA)
- $9. — (Je ©) methanol عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة YA ساعة. ثم إخماد خليط التفاعل باستخدام NaHCO; مشبعة 9 مل) حتى رقم هيدروجيني pH لا وثمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف التبادل لأيوني ¢ باستخدام عمود SCX ثم الفصل التتابعي للمنتج المطلاوب من العمود باستخدام ١ مولار NH; /MeOH وتم التبخير حتى الجفاف ° للحصول على زيت ٠. تمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف العمود على silica ؛ مع الفصل التتابعي باستخدام تدريج من صفر إلى 78 MeOH في DCM تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على +.+AY) Methyl 4-(1-ethylpiperidin-4-yl)benzoate جم 4.7 #) في صورة زيت عديم اللون. MS: m/z 248 (MH+). ٠١ مثال رقم Ve
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2-[3-(methoxymethyl)piperazin- 1-yl]pyrimidine-5-carboxamide مل؛ 7.19 ملي مول) 1.297 ¢ toluene مولار في Y) trimethylaluminium تمت إضافة مجم؛ YY ( 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine بالتنقيط إلى محلول من ٠.١ Yo ملي مول) و YYA) methyl 2-(3-(methoxymethyl)piperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate مجم .ا ملي مول) في (Ja 1 Yo) toluene عند 5 97م. تم تقليب الخليط الناتج عند al ٠ لمدة YA ساعة في جو من nitrogen . تمت إضافة خليط التفاعل إلى (Ja ٠٠١( methanol وتمت المعالجه باستخدام HCI ( محلول مائي 7 ع؛ حتى أصبح الرقم الهيدروجيني pH 7 أو أقل). YEA)
تمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف التبادل الأيوني؛ باستخدام عمود .SCX تم الفصل التتابعي للمنتج المطلوب من العمود باستخدام ١7 مولار NH; MeOH وتم تبخير الأجزاء حتى الجفاف للحصول على المنتج الخام في صورة غلاف أصفر جاف. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام HPLC تحضيري؛ باستخدام خلائط ذات قطبية متناقصة من ماء (يحتوي على (NH; 7١ MeCN © كمادة فصل تتابعي. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المنتج المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان Ye A) مجم ov %( في صورة مادة صلبة بيضاء. NMR (399.9 MHz, CDCl3) 6 2.72 - 2.77 (2H, m), 2.82 - 2.92 (5H, m), 2.97 - 3.04 111 (2H, m), 3.24 - 3.28 (1H, m), 3.30 (3H, 5s), 3.35 - 3.38 (1H, m), 3.69 (6H, s), 4.61 (2H, d), 6.25 -6.28 (3H, m), 6.61 (1H, s), 8.73 (1H, s), 8.76 (2H, s), 9.6 (1H, 5). MS: m/z 482 (MH+). \. النسبة المئوية للتثبيط (اختبار FGFR kinase - باستخدام تقنية V) Caliper ميكرومولار)) ARE تم تحضير 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ¢ المستخدم كمادة asl كما هو موضح في مثال ad) ¥ تم تحضير methyl 2-(3-(methoxymethyl)piperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate المستخدم كمادة بادئة كالتالي : تمت إضافة محلول من ٠١١7 4 aaa Yoo) methyl 2-chloropyrimidine-S-carboxylate ملي مول) في 7١ DCM ؛ مل) إلى محلول يتم تقليبه من : YEA)
YY) 2-(methoxymethyl)piperazine مجم 4 ٠١١ ملي مول) و +.YOY) N-ethyl-N-propan-2-ylpropan-2-amine ملء 5.75 ملي مول) في DCM )+0.£ (Je عند 75م في جو من nitrogen . تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 1 ساعة. تم تركيز خليط التفاعل وتخفيفه باستخدام MeOH تم ترشيح الخليط الناتج. تمت © تنقية الرشيح بكروماتوجراف التبادل الأيوني؛ باستخدام عمود SCX تم الفصل التتابعي للمنتج المطلوب من العمود باستخدام ١ مولار NH; /MeOH وتم تبخير الأجزاء حتى الجفاف للحصول على methyl 2-(3-(methoxymethyl)piperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate Y¢ 1) مجم؛ Yo %( كمادة صلبة صفراء. ثم استخدام هذا المركب مباشرة بدون تنقية أخرى. NMR (399.9 MHz, CDCl) 6 2.72 - 2.79 (2H, m), 2.84 - 2.90 (1H, m), 2.99 - 3.07 Ye 111 (2H, m), 3.25 - 3.30 (1H, m), 3.31 (3H, s), 3.38 - 3.42 (1H, m), 3.80 (3H, 5), 4.61 - 4.68 (2H, m), 8.76 (2H, s). MS: m/z 267 (MH+) ثم تحضير 2-(Methoxymethyl)piperazine—Y المستخدم كمادة بادئة كالتالي : تم تقليب can V.0YA) 14-Dibenzyl-2-(methoxymethyl)piperazine 5.06 ملي (Use ٠ ) palladium © على الكربون» ٠.57 aa + IY ملي مول) في (Je 5 0.8( ethanol في جو من hydrogen عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ أيام. تم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت؛ مع الغسيل ب ethanol . تم تبخير الخليط الناتج حتى الجفاف للحصول على منتج خام. تمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف التبادل الأيوني؛ باستخدام عمود SCX تم الفصل التتابعي للمنتج المطلوب من العمود باستخدام ١ مولار NH; MeOH وتم تبخير الأجزاء حتى YEA)
49٠ - - الجفاف للحصول على 2-(methoxymethyl)piperazine )204.+ جم At 7) في صورة زيت أصفر. تم استخدام هذا المركب مباشرة بدون تنقية أخرى. 'H NMR (399.9 MHz, CDCl3) 6 2.37 - 2.43 (1H, m), 2.65 - 2.76 (2H, m), 2.78 - 2.86 (3H, m), 2.89 - 2.92 (1H, m), 3.14 - 3.18 (1H, m), 3.24 - 3.27 (1H, m), 3.27 (3H, 5). © ثم تحضير 1,4-Dibenzyl-2-(methoxymethyl)piperazine المستخدم كمادة بادئة كالتالي : تمت إضافة 7٠١7 can 2 AY) sodium hydride ملي مول) على جرعات إلى EO يتم تقليبه YY.) مل) عند 725*م في جو من nitrogen . تمت إضافة محلول من : can ٠١ 1١( (1,4-dibenzylpiperazin-2-yl)methanol 5-770 ملي مول) في (Je A.) DMF على جرعات في جو من nitrogen . تم تقليب المُعلّق الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ١ Vo ساعة. تمت إضافة محلول من ١.45 4( methyl iodide مل؛ 7.78 ملي مول) في Vo) ERO مل) بالتنقيط إلى خليط التفاعل عند ١٠*م؛ في جو من nitrogen . تم تقليب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7١ ساعة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ماء )70 مل وتم استخلاصه باستخدام200 )¥ x 9 مل). تم تجميع المواد العضوية وغسلها بالماء )0 «(de وتجفيفها فوق «MgSO وترشيحها وتبخيرها Yo للحصول على : ٠١١ can ٠١98 4) 1,4-dibenzyl-2-(methoxymethyl)piperazine 7) في صورة زيت أصفر. تم استخدام هذا المركب مباشرة بدون تنقية أخرى. YEA
(3H, m), 2.44 - 2.48 (1H, m), 2.57 - 2.63 2.23 - 2.10 6 و101150-0 NMR (399.9 MHz, 111 (3H, m), 3.21 (3H, s), 3.35 - 3.39 (1H, m), 3.44 (2H, d), 3.60 - 3.63 (1H, m), 3.95 - 3.99 (1H, m), 7.20 - 7.34 (10H, m). 1H obscured by water peak.
MS: m/z 311 (MH+) مثال رقم ١١١ N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(3-methylaminopyrrolidin-1- yl)pyrazine-2-carboxamide © تمت إضافة hydrogen chloride ) 4 مولار في ٠.77 ca ٠.١ » dioxane ملي مول) إلى : tert-butyl N-[1-[5-[[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]carbamoyl] pyrazin-2-yl |pyrrolidin-3-yl]-N-methylcarbamate ١5١7 (ama TV Y) ملي مول) في (Jo Y.A+) methanol عند ©7م. تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة £A sad ساعة. لم يكن التفاعل قد اكتمل لذلك تمت إضافة المزيد من ٠ علتملتك hydrogen ( 4 مولار في ١74 « dioxane ملء VY ملي_مول) وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة ١7 sad ساعة أخرى. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام (de ©) MeOH وتمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف التبادل الأيوني؛ باستخدام عمود 80<2. تم الفصل التتابعي للمنتج المطلوب من العمود باستخدام ١ مولار 146011/ NH; وتم تبخير الأجزاء حتى الجفاف للحصول على منتج غير ٠١ نقي. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام HPLC تحضيري؛ باستخدام خلائط ذات قطبية متناقصة من ماء (يحتوي على MeCN ) NH; 7١ كمادة فصل تتابعي.تم تبخير الأجزاء المحتوية على المنتج المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان Vo) مجم؛ VA ( في صورة مادة صلبة بيضاء.
t30 - - MHz, CDCl3) 6 1.85 - 1.93 (1H, m), 2.14 - 2.22 (1H, m), 2.43 (3H, s), 399.9( 11111114 (4H, m), 3.39 - 3.42 (2H, m), 3.51-3.57 (1H, m), 3.63 - 3.68 (2H, m), 2.92 2.84-5 (6H, s), 6.25 - 6.26 (1H, m), 6.30 (2H, d), 6.43 (1H, s), 7.69 (1H, d), 8.85 (1H, d), 3.70 (1H, s). MS: m/z 452 (MH+) 9.65 © النسبة المئوية للتثبيط (اختبار FGFR kinase - باستخدام تقنية ١( Caliper ميكرومولار)) Yes ثم تحضير : tert-butyl N-[1-[5-[[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl}-2H-pyrazol-3-yl]carbamoyl] pyrazin-2-yl] pyrrolidin-3-yl]-N-methylcarbamate Ye المستخدم كمادة بادئة كالتالي : تمت إضافة محلول من : Ge Voor cama Yeu) tert-butyl N-methyl-N-pyrrolidin-3-ylcarbamate مول) في (Je +.V) dioxane إلى محلول يتم تقليبه من : 5-chloro-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl|pyrazine-2-carboxamide ١.5 (aaa VT) ملي مول) في (Ja +.V0) dioxane) ونانومولار © +.Y0) مل) عند 5 7ثم. تتم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة YE ساعة. لم يكن التفاعل قد اكتمل؛ لذلك تمت إضافة v.41) N-ethyl-N-propan-2-ylpropan-2-amine مل؛ ١.” ملي مول) وتم تقليب المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة VY ساعة أخرى. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام MeOH (Ja ©) وتمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف التبادل الأيوني؛ باستخدام عمود 8076. تم الفصل
- £34 - التتابعي للمنتج المطلوب من العمود باستخدام ١ مولار /MeOH و1111 وتم تبخير أ لأجزاء حتى الجفاف للحصول على منتج غير تقي ) YyY مجم ZY ( في صورة Cu) أصفر . ثم استخدام هذا المركب مباشرة بدون تنقية أخرى. MS: m/z 552 (MH+) © تم تحضير : -Chloro-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide كما هو موضح في مثال رقم Neo مثال رقم ١67 N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2-(1-methylpiperidin-4- yl)pyrimidine-5-carboxamide ٠١ تمت إضافة MY) trimethylaluminium في ٠.74 Ja ٠١164 » toluene ملي (Use بالتنقيط إلى Gla من ١( 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine 77 مجم AY ملي مول) ي YY.) methyl 2-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrimidine-5-carboxylate مجم «AY ملي مول) في toluene لامائي ) 21 (Je عند 975 م. تم تقليب المحلول الناتج ١٠ عند ple لمدة ¥ ساعة. خليط تم صب خليط التفاعل في ٠٠١( methanol مل)؛ وتحميضه باستخدام 7 مولار 1101 وتمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف التبادل الأيوني؛ باستخدام عمود SCX ثم الفصل التتابعي للمنتج المطلوب من العمود باستخدام لا مولار -MeOH/ NH; ثمت تنقية المنتج الخام باستخدام HPLC تحضيري ٠» باستخدام خلائط ذات قطبية متناقصة من ماء
fay - - (يحتوي على MeCN ) NH; 7١ كمادة فصل تتابعي. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المنتج المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان ) 17 مجم ١ 0 في صورة مادة صلبة بيضاء. 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.80 - 1.88 (2H, m), 1.94 (2H, d), 1.98 - 2.03 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.80 - 2.85 (3H, m), 2.89 (4H, s), 3.73 (6H, 5), 6.33 (1H, t), 6.42 (2H, © d), 6.49 (1H, 5), 9.20 (2H, 5), 11.04 (1H, 5), 12.24 (1H, 5). MS: m/z 451 (MH-+). النسبة المئوية للتثبيط (اختبار FGFR kinase - باستخدام تقنية ١( Caliper ميكرومولار)) 79١1 ثم تحضير Methyl 2-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrimidine-5-carboxylate المستخدم كمادة ٠ - بادثئة كالتالي : تمت إضافة 7.©١ cane 0YY) sodium triacetoxyborohydride ملي مول) إلى : YYY) methyl 2-(piperidin-4-yl)pyrimidine-S-carboxylate مجم؛ ٠.٠١ ملي «(dso vv) formaldehyde 7 محلو J ماثي ٠.6 ٠» مل ٠١٠.١١ ملي مول) J YYo ) acetic acid 7.0٠ (da ملي مول) في (Je €.99¢) methanol عند 2°V0 .23 تقليب المحلول الناتج عند ٠ درجة حرارة الوسط المحيط لمدة ؟ أيام. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام (Je ٠١( methanol وتمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف التبادل الأيوني؛ باستخدام عمود SCX تم الفصل التتابعي للمنتج المطلوب من العمود باستخدام ١ مولار NH; MeOH وتم التبخير حتى الجفاف للحصول على YYY) methyl 2-(1-methylpiperidin-4-yl)pyrimidine-5-carboxylate مجم؛ YEA
م9 - 4) في صورة مادة صلبة شمعية ذات لون أصفر شاحب. تم استخدام هذا المركب مباشرة بدون AED أخرى. 1H NMR (399.9 MHz, 011850-06 § 1.77 - 1.88 (2H, m), 1.95 (2H, d), 2.00 - 2.07 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.83 - 2.90 (3H, m), 3.91 (3H, 5), 9.19 (2H, 5s). MS: m/z 236 (MH+). © تم تحضير Methyl 2-piperidin-4-ylpyrimidine-5-carboxylate المستخدم كمادة بادئة كالتالي: تمت إضافة hydrogen chloride ( 4 مولار في ©1,4-010«8 6 ٠.٠4 مل؛ ١.٠ ملي (Use إلى lad يتم تقليبه من : AY) methyl 2-(1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)pyrimidine-5-carboxylate مجم؛ 4 ملي مول) في (Je V0.Y +) methanol عند 23.200 تقليب المحلول الناتج عند درجة ٠ حرارة الوسط المحيط لمدة YA ساعة. تمت تنقية خليط التفاعل باستخدام كروماتوجراف التبادل الأيوني؛ باستخدام عمود 5072. تم الفصل التتابعي للمنتج المطلوب من العمود باستخدام ١ مولار NH; /MeOH وتم التبخير حتى الجفاف للحصول على : methyl 2-(piperidin-4-yl)pyrimidine-5-carboxylate )+ +1 مجم AS %( كمادة صلبة صفراء. تم استخدام هذا المركب مباشرةٍ بدون تنقية أخرى. NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.63 - 1.73 (2H, m), 1.86 - 1.89 (2H, m), 2.58 - Ve 111 (2H, m), 2.96 - 3.07 (3H, m), 3.91 (3H, 5), 9.19 (2H, s), NH not observed.
MS: 2.65 m/z 222 (MH+). تم تحضير :
- £34 - Methyl 2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl|pyrimidine-5-carboxylate المستخدم كمادة بادئة كالتالي :
تم تقليب : Methyl 2-(1-(tert-butoxycarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrimidine-5- carboxylate 8 7.0٠ came 474) ملي مول) و 2٠ «palladium على الكربون )47 toed ane ملي مول) في (Je 5000( ethyl acetates (Jo V+) ethanol في جو من hydrogen تحت الضغط الجوي وعند درجة حرارة الوسط المحيط لمدة YA ساعة. ثم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت ‘ ثم الغسيل باستخدام dichloromethane 5 ethyl acetatec methanol وتركيزه تحت ضغط منخفض
: للحصول على Ye
methyl 2-(1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)pyrimidine-5-carboxylate ) 1 مجم؛ J (10) 0 صورة زيت al تبلّر عند تركه ليستقر. تم استخدام هذا المركب Hale بدون
تنقية أخرى. NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.42 (9H, s), 1.61 - 1.70 (2H, m), 1.97 (2H, d), 2.91 111 (2H, s), 3.10 - 3.16 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.03 (2H, d), 9.20 (2H, 9. MS: 322 m/z Ve (MH). Methyl 2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4- yllpyrimidine-5-carboxylate
YEA
سب و و Q — المستخدم كمادة بادئة تم تحضير كالتالي : تمت إضافة Y ¢ (Trimethylsilyl)diazomethane مولار في €.Y4) hexanes مل؛ AYA ملي مول) بالتنقيط إلى : 2-(1-(tert-butoxycarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrimidine-5-carboxylic acid can V.YA) © 4.14 ملي مول) في (Ja Yer +) methanol y (Je VY) toluene عند 2°Yo خلال دقيقتين في جو من nitrogen . تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الوسط المحيط لمدة ساعتين. تم ala) خليط التفاعل بإضافة acetic acid بالتنقيط Aa توقف تصاعد le Ell عندئذ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام Yoo ) EtOAc مل) وماء ) Yoo مل) ٠. تمت إزالة الطبقة العضوية ووتم استخلاص الطبقة المائية باستخدام 5٠ x ¥) EtOAc مل). تم due ٠ الطبقات العضوية المندمجة باستخدام محلول (dad ٠٠١( sodium bicarbonate ماء ٠٠١( مل)؛ محلول ملحي (Ja ٠٠١( ووتجفيفها فوق (MgSO, وترشيحها وتبخيرها للحصول على : methyl 2-(1-(tert-butoxycarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrimidine-5- carboxylate (LAA aa ٠.187( في صورة مادة صلبة صفراء. تم استخدام هذا المركب مباشرةٍ بدون تنقية ٠ أخرى. 1HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.44 (9H, s), 2.63 - 2.66 (2H, m), 3.56 (2H, t), 3.92 (3H, 5), 4.16 (2H, d), 7.38 (1H, s), 9.21 (2H, 5). MS: m/z 320 (MH+). تم تحضير :
- 4.1 — 2-[1-[(2-Methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-3,6-dihydro-2H-pyridin-4-yl]pyrimidine-5- carboxylic acid
المستخدم كمادة بادئة كالتالي : تمت إضافة محلول مائي aria من Yo. +) sodium bicarbonate مل) إلى : can +.ATY) methyl 2-chloropyrimidine-5-carboxylate ~~ © © ملي مول)؛ tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)- carboxylate can V.A0O) 1.00 ملي مول) ١.75 can v.00) acetate (II) palladium ملي مول) +.Y1Y) triphenylphosphine جم ٠.٠٠١ ملي مول) في Yo.+ +) 1,2-dimethoxyethane (Jo Ve عند BVO جو من ٠ nitrogen تم تقليب الخليط الناتج عند 880"م لمدة ؛ ساعات. تم أخذ خليط التفاعل all في ماء )01 (da وغسله باستخدام (Je 0+) EtOAc وتم تحميض الطبقة Ald حتى رقم هيدروجيني PH ١ باستخدام ١ HCI ع. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام (de YO x ( EtOAc وغسل الطبقات العضوية المندمجة باستخدام محلول ملحي وتجفيفها فوق ,14850 وتركيزه تحت ضغط منخفض للحصول على : 2-(1-(tert-butoxycarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)pyrimidine-5-carboxylic acid (TAS can 1. YAS) كمادة صلبة صفراء. تم استخدام هذا المركب مباشرة بدون تنقية أخرى. NMR (399.9 MHz, 101/150-06( 6 1.44 (9H, s), 2.65 (2H, q), 3.56 (2H, 0. 4.15 (2H, 111 m), 7.36 (1H, s), 9.18 (2H, s), 13.6 (1H, 5). MS: m/z 304 (M-H). YEA
م٠ Y -_ تم تحضير 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine © المستخدم كمادة بادئة كما هو موضح في مثال رقم . مثال رقم yy
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(4-methyl-1,4-diazepan-1- yl)pyrazine-2-carboxamide © تمت إضافة ٠.٠١ ءلم.١( 1-methyl-1,4-diazepane ملي مول) إلى : 5-chloro-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide A cane FY 4) + ملي (Use في (Ja é.v +) DMSO عند .2°Y0 تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ١ ساعة. ٠ تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام 148011(© مل) وتمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف التبادل الأيوني؛ باستخدام عمود .SCX تم الفصل التتابعي للمنتج المطلوب من العمود باستخدام V مولار NH; /MeOH وتم تبخير الأجزاء حتى الجفاف للحصول على منتج خام غشاء برتقالي جاف. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام HPLC تحضيري؛ باستخدام خلائط ذات قطبية متناقصة من ماء (يحتوي على MeCN ) NH; 7١ كمادة فصل تتابعي.تم تبخير الأجزاء المحتوية على المنتج ١ المطلوب حتى الجفاف الحصول على مركب العنوان VA aaa YAU) %( في صورة مادة صلبة بيضاء. 111 NMR (399.9 MHz, CDCl3) 6 1.95 - 2.01 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.53 (2H, t), 2.66 (2H, 1), 10 2.84 - 2.92 (4H, m), 3.65 - 3.75 (2H, m), 3.70 (6H, s), 3.81 - 3.86 (2H, m),
YEA
NR
6.26 (1H, t), 6.29 (2H, d), 6.45 (1H, s), 7.82 (1H, d), 8.83 (1H, d), 9.65 (1H, s). One
NH peak not observed. MS: m/z466(MH+). ميكرومولار)) ١( Caliper باستخدام تقنية - FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (اختبار
SAY
5-Chloro-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide ©
Veo تم تحضير كما هو موضح في مثال رقم ١١4 مثال رقم
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-prop-2-enyl-1,4-diazepan-1- yl)benzamide : تم تحضير ٠١
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl}-4-(4-prop-2-enyl-1,4-diazepan-1- yl)benzamide : بنفس الإجراءات المتبعة في مثال رقم 0104 ولكن مع البدء من ¢ ) ملي مول ١ جم ».7( ethyl 4-(4-allyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoate ملي مول) ١ جم؛ ٠.7 497( عمتصصة- 201-3دوم-211-[1جطاع(1إصعدات<0160ن-3,5)-2]-5. Vo تمت . toluene ملي مول) في ٠.5٠ مل؛ ٠١9 ١( trimethylaluminium ومحلول ¥ مولار من تحضيري؛ باستخدام خلائط ذات قطبية متناقصة من ماء HPLC تنقية المنتج الخام باستخدام كمادة فصل تتابعي.تم تبخير الأجزاء المحتوية على المنتج MeCN 5 ) و1171 7١ (يحتوي على ether/ DCM المطلوب حتى الجفاف للحصول مادة صمغية؛ تصلّبت عند سحنها باستخدام .)7 14.5 6 an eo VY) للحصول على مركب العنوان ٠
— 4 في 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) 1.87 - 1.93 (2H, m), 2.53 (2H, t), 2.68 (2H, 1), 2.86 - (4H, m), 3.07 (2H, d), 3.43 (2H, 1), 3.48 (1H, 1), 3.50 (1H, d), 3.71 (6H, s), 5.11 - 2.91 (1H, m), 5.12 - 5.17 (1H, m), 5.79 - 5.86 (1H, m), 6.28 (1H, 1), 6.33 (2H, d), 5.13 (2H, d), 7.75 (2H, d), 9.26 (1H, 5). MS: m/z 490 (MH-+), 6.59 © النسبة المئوية للتثبيط (اختبار FGFR kinase - باستخدام تقنية V) Caliper ميكرومولار)) ARE تم تحضير 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ¢ المستخدم كمادة بادئة كما هو موضح في مثال رقم Y تم تحضير Ethyl 4-(4-allyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoate المستخدم كمادة بادثة كالتالي: تمت إضافة 3-Bromoprop-l-ene (77؟ .+ 9.٠٠١ «Je ملي مول) إلى محلول يتم تقليبه من V.Y£Y) ethyl 4-(1,4-diazepan-1-yl)benzoate جم؛ © ملي مول) «Jo Y.VYAY) DIPEA ملي مول) في ٠١( dichloromethane مل). تم تقليب خليط التفاعل في جو من nitrogen عند درجة حرارة الغرفة YE sad ساعة. تم تخفيف هذا الخليط باستخدام ٠١( dichloromethane مل)؛ وغسله بالماء (؟ (Jo YO x ومحلول sodium chloride مشبع Yo) Ve مل)؛ وتجفيفه فوق (MgSO4 وترشيحه وتبخيره حتى الجفاف. تمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف العمود على silica + مع الفصل التتابعي باستخدام تدريج من صفر إلى Jo Y.0 مولار MeOH | ammonia في .DCM تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على can Ve) ethyl 4-(4-allyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoate 58.0 7) في صورة Cy) أصفر. YEA)
— 0.0 —
THNMR (399.9 MHz, CDCl3) 8 1.36 (3H, t), 1.94 - 2.00 (2H, m), 2.57 - 2.60 (2H, m), (1H, d), 2.77 - 2.77 (1H, m), 3.10 - 3.12 (2H, m), 3.54 - 3.64 (4H, m), 4.31 (2H, q), 2.75 5.11 -5.15 (1H, m), 5.11 - 5.19 (1H, m), 5.78 - 5.91 (1H, m), 6.62 - 6.66 (2H, m), 7.87 - 7.90 (2H, m). MS: m/z 289 (MH-). : المستخدم كمادة بادئة كالتالي Ethyl 4-(1,4-diazepan-1-yl)benzoate تم تحضير ©
Ye.) 14-diazepane ملي مول) و VO «Ja ٠١١١١( Ethyl 4-fluorobenzoate تمت تدفئة . nitrogen مل) إلى ١٠٠*م في جو من ١©١( DMSO ملي مول) 700630658 con ساعة. تم تبريد خليط التفاعل وتم التبخير حتى YE تم تقليب المحلول الناتج عند ١٠٠7م لمدة مل)؛ وتم استخلاصه باستخدام ١5١( NaOH التفاعل باستخدام ؟ مولار Jada الجفاف. تم إخماد مل)؛ ٠٠١( مل)؛ تم غسيل المادة العضوية باستخدام محلول ملحي مشبع VO x ©( EtOAc ٠ : وترشيحها وتبخيرها للحصول على (MgSO, وتجفيفها فوق في صورة زيت عديم اللون. )7 94 can VV. EY) ethyl 4-(1,4-diazepan-1-yl)benzoate
IHNMR (399.9 MHz, CDCI3) § 1.27-1.31 (3H, m), 1.71 (1H, s), 1.79- 1.85 (2H, m), 2.74 (1H, d), 2.74 (1H, d), 2.95 (1H, d), 2.96 (1H, d), 3.51 (2H, t), 3.56 (2H, 1), 4.21 - 4.27 (2H, m), 6.56 - 6.60 (2H, m), 7.80 - 7.83 (2H, m). MS: m/z 249 (MH). Vo
Yio مثال رقم اص
٠ 4 — © 4-(4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl |-2H-pyrazol-3- yl]benzamide تم تحضير : 4-(4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3- yl]benzamide 8 بنفس الإجراءات المتبعة في مثال رقم 4 ؛ ولكن مع البدء من :
5-[2-(3,5- ملي مول؛ ١ جم؛ +.YAA) ethyl 4-(4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoate مولار ١ ملي مول) ومحلول ١ جم؛ +.Y£V) dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine تمت تنقية المنتج الخام . toluene مل؛ 71.50 ملي مول) في ٠١7٠9 ١( trimethylaluminium من HN ذات قطبية متناقصة من ماء (يحتوي على LDA تحضيري؛ باستخدام HPLC باستخدام ٠ كمادة فصل تتابعي.تم تبخير الأجزاء المحتوية على المنتج المطلوب حتى MeCN ) NH; للحصول ether/ DCM الجفاف للحصول على مادة صمغية تصلّبت عند سحنها باستخدام
.)777 ١ جم > 1 °) Cf gia على مركب 111 NMR (500.13 MHz, 10115006 + 0103000 © 373K) 6 0.32-0.36 (2H, m), 0.41- 0.47 (2H, m), 1.84 - 1.90 (2H, m), 2.93-2.98 (1H, m), 2.76 (2H, 1), 2.87 (4H, 5), 2.93 Vo (2H, 1), 3.50 -3.58 (4H, m), 3.72 (6H, s), 6.29 (1H, s), 6.30-6.32 (1H, m), 6.39 (2H, d), 6.72 (2H, d), 7.81 (2H, d). MS: m/z 490 (MH+). ميكرومولار)) V) Caliper 456 باستخدام - FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (اختبار
ARE YEA
— 7 في — 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ؛ المستخدم كمادة بادئة تم تحضير كما هو موضح في مثال رقم Y تم تحضير Ethyl 4-(4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoate المستخدم كمادة بادئة كالتالي تمت معالجة محلول من .١ can .171( ethyl 4-(1,4-diazepan-1-yl)benzoate ملي مول)؛ «Ja Y.0)) (l-ethoxycyclopropoxy)trimethylsilane © 17.56 ملي مول) acetic acids «Ja +. YAR) 5.50 ملي مول) في (Je) methanol «(Je ©+) tetrahydrofuran باستخدام +.¥4Y) sodium cyanoborohydride جم؛ 1.75 ملي (Je عند ١٠تم. تم تقليب المحلول الناتج عند "٠١ م لمدة VA ساعة. تم تبريد خليط Je lil وترشيحه وتبخيره حتى الجفاف. تمت إضافة (da Te) clay (Ja £0) ع١ HCI والمحلول تم استخلاصه باستخدامعتقائعة x ( ethyl 5١ Ye مل). تم تحويل الطبقة الماثية إلى الحالة القاعدية Ja رقم هيدروجيني ٠١ pH باستخدام potassium carbonate صلبة وتم استخلاصها (Je ٠٠ x 4( ethyl acetatealadinly تم غسل المستخلصات العضوية باستخدام NaCl مشبعة )+0 (de ووتجفيفها فوق MgSO4 وترشيحها وتبخيرها حتى الجفاف. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام عمود كروماتوجراف على silica + مع الفصل التتابعي باستخدام تدريج من صفر إلى 75 DCM MeOH تم تبخير ١٠ الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على : ethyl 4-(4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoate (49 0.8 جم» ١١8 4( في صورة زيت عديم اللون . MHz, CDCl3) 0.33 (1H, t), 0.34 - 0.35 (1H, m), 0.36 - 0.41 (1H, m), 399.9( 11111118 (1H, m), 1.29 (3H, t), 1.74 - 1.79 (1H, m), 1.84 - 1.90 (2H, m), 2.69 (2H, 1), 0.40 0.37-10 YEA
OD.
A _ — (1H, s), 7.81 - 7.84 6.60 لل (1H, 6.58 لو (2H, t), 3.47 (2H, 1), 3.49 (2H, 0. 4.24 (2H, 2.86 (2H, m). MS: m/z 289 (MH+) (ESI+). مثال رقم 11 N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-propan-2-yl-1,4-diazepan-1- yl)benzamide © ثم تحضير : N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-propan-2-yl-1,4-diazepan-1- yl)benzamide بنفس الإجراءات المتبعة في مثال رقم مل ولكن مع البدء من : ١١١ can 0. 7١7( ethyl 4-(4-isopropyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoate ٠ ملي مول)؛ ٠ .١٠١( 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine جم +.VY ملي مول) ومحلول ؟ مولار من trimethylaluminium (517.» مل» ٠.87 ملي مول) في «toluene تمت تنقية المنتج الخام باستخدام HPLC تحضيري؛ باستخدام خلائط ذات قطبية متناقصة من ماء (يحتوي على 7 MeCN ( NH; كمادة فصل تتابعي .تم تبخير الأجزاء المحتوية على المنتج VO المطلوب حتى الجفاف للحصول مادة صمغية تصلّبت عند سحنها باستخدام ether/ DCM للحصول على مركب العنوان ) ٠ ١8 جم .7 (x كمادة صلبة ذات لون أصفر ald . 1HNMR (500.13 MHz, 10115006 + 0103000 @ 373K) 6 1.00 (6H, s), 1.85-1.90 (2H, m), 2.64 (2H, t) 2.80-2.85 (2H, m), 2.88 (4H, s), 2.94-3.01 (1H, m), 3.53-3.59 (4H, m), YEM
— 9 وم _— (6H, 5), 6.29 (1H, s), 6.30-6.32 (1H, m), 6.40 (2H, d), 6.73 (2H, d), 7.81 (2H, d). 3.72 MS: m/z 492 (MH+). النسبة المثوية للتثبيط (اختبار FGFR kinase - باستخدام تقنية V) Caliper ميكرومولار)) ARE © تم تحضير 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine المستخدم كمادة بادئة كما هو موضح في مثال رقم ¥ Ethyl 4-(4-isopropyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoate المستخدم كمادة بادئة تم تحضير كالتالي: تم تسخين محلول من YAY) ethyl 4-fluorobenzoate .+ مل» ¥ ملي مول) و +.0Y4) l-isopropyl-1,4-diazepane ملء 5.60 ملي مول) في V+) dimethylsulfoxide (de ٠ عند ١٠٠7م لمدة ١8 ساعة. تم تخفيف خليط التفاعل بالماء Vo) مل) وتم استخلاصه باستخدام Yo x ¥) ethyl acetate مل). تم Jue المستخلصات باستخدام محلول sodium chloride مشبع )+0 (Ja وتجفيفها فوق MgSO, وترشيحها وتبخيرها حتى الجفاف. تمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف العمود على 511168 ؛ مع الفصل التتابعي باستخدام تدريج من صفر إلى 75 MeOH في .DCM تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على : YEA
و ١ خم -— can ».717( ethyl 4-(4-isopropyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoate ¥1.0 4( في صورة Cu) أصفر. (6H, d), 1.28 (3H, t), 1.80 - 1.86 (2H, m), 2.46 0.92 ة MHz, CDCI3) 399.9( 1111111 (2H, d), 7.81 6.58 ,رو (2H, t),is 2.69 (2H, 0. 2.81 - 2.89 (1H, m), 3.51 (4H, t), 4.24 (2H, m/z291 (MH+) (ESI+). (2H, d). MS: © مثال رقم VY N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(4-propan-2-yl-1,4-diazepan-1- yDpyrazine-2-carboxamide تمت إضافة YYA) 1-isopropyl-1,4-diazepane مجم؛ ٠.١ ملي مول) إلى : 5-chloro-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide | ٠ VY ) مجم Ar ملي مول) في (Ja Eon ) DMSO عند 5 7"م. تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة. لم يكن التفاعل قد اكتمل»؛ لذلك تم رفع درجة الحرارة إلى ١٠*م وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ساعتين أخريين. لم يكن التفاعل قد اكتمل لذلك تم تقليب خليط التفاعل لمدة VA ساعة أخرى عند درجة حرارة الغرفة. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام MeOH )0 VO مل) وتمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف التبادل الأيوني؛ باستخدام عمود 5076. تم الفصل التتابعي للمنتج المطلوب من العمود باستخدام ١7 مولار NH; MeOH وتم تبخير الأجزاء حتى تحضيري؛ باستخدام خلائط ذات قطبية متناقصة من elo (يحتوي على MeCN (NH; 7١
— \ \ م ا كمادة فصل تتابعي.تم تبخير الأجزاء المحتوية على المنتج المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان (ل7 ١ مجم؛ ¢y %( في صورة مادة صلبة ذات لون أصفر باهت . 1HNMR (399.9 MHz, CDCl3) 6 0.93 (6H, d), 1.83 - 1.89 (2H, m), 2.54 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.82 - 2.92 (5H, m), 3.70 (6H, s), 3.73 - 3.76 (4H, m), 6.26 (1H, d), 6.29 (2H, d), 6.43 (1H, s), 7.81 (1H, d), 8.82 (1H, d), 9.64 (1H, s). One NH signal not observed.
MS: m/z © (MH). 494 النسبة المئوية للتثبيط (اختبار FGFR kinase - باستخدام تقنية ١( Caliper ميكرومولار)) ٠٠ |ّ ثم تحضير : 5-Chloro-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl|pyrazine-2- Ve carboxamide كما هو موضح في مثال رقم Nao مثال رقم ١68 N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(4-propan-2-yl-1,4-diazepan-1- yDthiophene-2-carboxamide Vo تمت إضافة ٠.50 «Ja +.Y0Y) trimethylaluminium ملي مول) بالتنقيط إلى مُعلّق يتم تقليبه من cana) £A) 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine 70 ملي مول) و
o\Y — - ١ YA) ethyl 5-(4-propan-2-yl-1,4-diazepan-1-yl)thiophene-2-carboxylate مجم؛ء ١060 ملي مول) في (Ja Yo oY) toluene عند ..°Y0 تم تقليب المحلول الناتج عند 271 لمدة ١8 ساعة. تمت إضافة خليط التفاعل all إلى (Je ©+) methanol وتمت المعالجه باستخدام Y) HCL مولار محلول مائي؛ حتى رقم هيدروجيني ١ pH أو أقل) وتنقيته باستخدام كروماتوجراف التبادل © الأيوني؛ باستخدام عمود .SCX تم الفصل التتابعي للمنتج المطلوب من العمود باستخدام ١ مولار NH; /MeOH وتم التبخير Ja الجفاف للحصول على مادة غير نقية. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام HPLC تحضيري؛ باستخدام خلائط ذات قطبية متناقصة من ماء (يحتوي على 7١ MeCN (NH; كمادة فصل تتابعي.تم تبخير الأجزاء المحتوية على المنتج المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان 4١ (aan YYY) 7) كمادة صلبة صفراء. 1H NMR (399.9 MHz, 101/150-06( 6 0.95 - 0.96 (6H, m), 1.79 - 1.85 (2H, m), 2.54 - Ye (2H, m), 2.72 (2H, m), 2.85 (4H, s), 2.88 (1H,m), 3.42 - 3.48 (4H, m), 3.72 (6H, s), 2.56 d), 6.33 (1H, s), 6.34 (1H, 5), 6.41 (2H, d), 7.78 (1H, d), 10.14 (1H, s), 12.00 5.86 (1H, (1H, s). MS: m/z 498 (MH+). النسبة المئوية للتثبيط (اختبار FGFR kinase - باستخدام تقنية ١( Caliper ميكرومولار)) ا Ive. تم تحضير Ethyl 5-(4-propan-2-yl-1,4-diazepan-1-yl)thiophene-2-carboxylate المستخدم كمادة بادئة كالتالي : تمت إضافة ٠.8١7 (ane 47) sodium triacetoxyborohydride ملي مول) على جرعات إلى ٠9٠0( ethyl 5-(1,4-diazepan-1-yl)thiophene-2-carboxylate مجم ٠.١29 ملي مول) و acetic <a vir AT) acid Ye 44.٠ملي مول) في (Ja ٠.9197( acetone عند درجة حرارة الغرفة. تم ال
oy - - تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الوسط المحيط لمدة VA ساعة في جو من nitrogen . تم تركيز خليط التفاعل وتخفيفه باستخدام ماء (de Yor) وتحويله إلى الحالة القاعدية باستخدام ؟ مولار 218011. تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام (Je Yeox 9 diethyl ether وغسلها بالتتابع بالماء ٠٠١( مل) ومحلول ملحي مشبع © Yor) مل). تم تجفيف المادة العضوية فوق MgSO, © وترشيحها وتبخيرها للحصول على المنتج المطلوب :
٠ 0 AY ass YAY) ethyl 5-(4-isopropyl-1,4-diazepan-1-yl)thiophene-2-carboxylate تم
استخدام هذا المركب مباشرة بدون تنقية أخرى. (6H, m), 1.33 (3H, 1), 1.89 - 1.95 )2 m), 1.01 - 0.99 ة (وا020 MHz, 399.9( 111/011 (2H, m), 2.75 - 2.77 (2H, m), 2.88 - 2.95 (1H, m), 3.48 - 3.52 (4H, m), 4.27 2.62- 2.59 (2H, q), 5.77 10 - 5.78 (1H, d), 7.54 (1H, d). MS: m/z 297 (MH). ٠١ تم تحضير Ethyl 5-(1,4-diazepan-1-yl)thiophene-2-carboxylate المستخدم كمادة بادئة كالتالي تمت إضافة 0Y.)) acetate (II) palladium مجم ١.77 ملي مول) ثم sodium tert-butoxide ١5 1.44 cana TYE) ملي مول) إلى محلول يتم تقليبه من ethyl 5-bromothiophene-2- ٠٠١9٠( carboxylate مجم 5.24 ملي مول)» ©١١( homopiperazine مجم؛ 9.٠١ ملي مول) YA) ( rac)«(-)-2,2-bis(diphenylphosphino)-1,1"-binaphthyl 5 ٠ مجم» 47 ملي مول) في (Je ٠١( toluene عند 2°V0 في جو من nitrogen . تم تقليب Glad) الناتج عند ١١٠7م لمدة ؟ ساعات. تم تخفيف خليط التفاعل Budd) باستخدام MeOH وتمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف التبادل الأيوني؛ باستخدام عمود 8072. تم الفصل التتابعي للمنتج المطلوب من العمود باستخدام V مولار NH; /MeOH وتم تبخير الأجزاء المحتوية على المنتج المطلوب حتى الجفاف ٠ للحصول على منتج غير نقي في صورة زيت بني. تمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف العمود
YEA)
— )١ه - على silica ؛ مع الفصل التتابعي باستخدام تدريج من صفر إلى 78 V ع MeOH / NH; في 41 وثم من صفر إلى 77 MeOH / NH; في DCM تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على Y40) ethyl 5-(4-ethylpiperazin-1-yl)thiophene-2-carboxylate مجم (AVY في صورة زيت أصفر. IH NMR (399.9 MHz, CDCl3) 6 1.33 (3H, t), 1.89 - 1.95 (2H, m), 2.88 (2H, t), 3.03 - © (2H, m), 3.49 - 3.54 (2H, m), 3.57 (2H, t), 4.27 (2H, q), 5.80 (1H, d), 7.54 (1H, d) 3.06 NH not observed.
MS: m/z 255 (MH+). تم تحضير 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine المستخدم كمادة بادئة كما هو موضح في مثال رقم .١ Ve مثال رقم ١64 N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(4-ethyl-1,4-diazepan-1- yl)pyrazine-2-carboxamide Yo 0) 1-ethyl-1,4-diazepane مجم؛ ٠.١ ملي مول) تمت إضافة إلى : 5-chloro-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide As cana TY 4) + ملي مول) في (Jaf. +) DMSO عند © 7م. تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ¥ ساعة. لم يكن التفاعل قد اكتمل» لذلك تم رفع درجة الحرارة إلى aol Vo وتم تقليب خليط التفاعل ١١ sad دقيقة أخرى. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام ©)MeOH مل) وتمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف التبادل الأيوني؛ باستخدام عمود SCX تم الفصل التتابعي للمنتج المطلوب من العمود باستخدام ١7 مولار NH; MeOH وتم تبخير الأجزاء حتى الجفاف للحصول على منتج خام غشاء برتقالي جاف. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام HPLC تحضيري؛ باستخدام خلائط ذات قطبية متناقصة من ماء (يحتوي على MeCN (NH; ZV)
- م ١ م — كمادة فصل تتابعي. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب للحصول على مركب . في صورة مادة صلبة بيضاء 0 oq مجم؛ YY A) العنوان 1HNMR (399.9 MHz, CDCl3) 6 1.00 (3H, t), 1.91 - 1.97 (2H, m), 2.50 (2H, q), 2.56 (2H, t), 2.72 (2H, t), 2.84 - 2.91 (4H, m), 3.69 (6H, s), 3.67 - 3.71 (2H, m), 3.79 - 3.82 (2H, m), 6.25 (1H, t), 6.29 (2H, d), 6.45 (1H, s), 7.81 (1H, d), 8.83 (1H, d), 9.68 (1H, s). 2
MS: m/z 480 (MH+). ميكرومولار)) V) Caliper باستخدام تقنية - FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (اختبار
ARE
5-Chloro-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl|pyrazine-2-carboxamide
Neo تم تحضير كما هو موضح في مثال رقم ١ ١7١6 مثال رقم
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-ethyl-1,4-diazepan-1- yl)benzamide
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-ethyl-1,4-diazepan-1- yl)benzamide : بنفسر الإجراءات المتبعة في مثال رقم 4د ولكن مع البدء من Jan) ّ ثم ملي مول)؛ ٠١6 جم ٠.5 0 Y) ethyl 4-(4-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoate | ٠6
— 1" \ 0 ا +.YE1) 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine جم؛ Vor ملي (Use ومحلول ¥ مولار من «Ja ٠١79 +) trimethylaluminium 7.50 ملي مول) في toluene . تمت تنقية المنتج الخام باستخدام HPLC تحضيري؛ باستخدام خلائط ذات قطبية متناقصة من ماء (يحتوي على MeCN ) NH; 7١ كمادة فصل تتابعي.تم تبخير الأجزاء المحتوية على المنتج ether/ DCM المطلوب حتى الجفاف للحصول مادة صمغية تصلّبت عند سحنها باستخدام © بيضاء. Ada في صورة مادة (4 79.76 can + IVY) للحصول على مركب العنوان 1111111 (399.9 MHz, DMSO-de) § 1.00 (3H, 0. 1.89 (2H, d), 2.53 (2H, d), 2.73 (4H, s), 2.87 (4H, 5), 3.49 - 3.54 (2H, m), 3.54 - 3.58 (2H, m), 3.73 (6H, 5), 6.33 (1H, 1), 6.42 (GH, d), 6.73 (2H, d), 7.87 (2H, d), 10.17 (1H, 5), 12.04 (1H, 5). MS: m/z 478 (MH) (ESI+). ٠١ ميكرومولار)) V) Caliper باستخدام تقنية - FGFR kinase النسبة المئوية للتثبيط (اختبار
ARE
: كالتالي Aaly المستخدم كمادة Ethyl 4-(4-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoate تم تحضير ملي مول)؛ Y.0 an ٠. 7١( ethyl 4-(1,4-diazepan-1-yl)benzoate تمت معالجة محلول من ملي Cure مل؛ «.YAT) acetic ملي مول) ولاعة ٠١7.56 مل .70١٠( acetaldehyde ٠ : باستخدام (de (؟ methanol «(Ja ٠١( tetrahydrofuran في (Js ملي _مول) عند ١٠تم. تم تقليب المحلول T.¥0 جم؛ +.Y4Y) sodium cyanoborohydride ساعة. تم تبريد خليط التفاعل وتمت إضافة كمية إضافية من YA الناتج عند ١٠م لمدة جم؛ ٠.١ ٠١( sodium triacetoxyborohydride 5 ملي مول) YA مل Y.) £7) acetaldehyde
— 7 \ 0° — ٠ ملي مول). تم تقليب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ١8 ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل وتم التبخير حتى الجفاف. تمت إذابة المتبقي في HCI ¥ ع )© مل) و ٠١( methanol مل). تمت تنقية محلول المنتج الخام بكروماتوجراف التبادل الأيوني؛ باستخدام عمود <50. تم الفصل التتابعي للمنتج المطلوب من العمود باستخدام ١ مولار NH; MeOH وتم تبخير الأجزاء © النقية حتى الجفاف للحصول على +.0Y1) ethyl 4-(4-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoate جم 7( 1HNMR (399.9 MHz, CDCl) 6 1.07 (3H, t), 1.36 (3H, t), 1.90 - 2.05 (2H, m), 2.52 - (2H, m), 2.70 - 2.77 (2H, m), 3.54 (2H, t), 3.57 (2H, t), 4.29 - 4.34 (2H, m), 6.63 - 2.61 (2H, 25 m), 7.86 - 7.90 (2H, m). MS: m/z 277 (MH+). 6.67 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine Ve © المستخدم كمادة بادئة تم تحضير كما هو موضح في مثال رقم Y مثال رقم ١7١ N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2-(4-ethyl-1,4-diazepan-1- yl)pyrimidine-5-carboxamide ٠ تمت إضافة «Ja ).Y0) trimethylaluminium 7.90 ملي مول) بالتنقيط إلى مُعلّق يتم تقليبه من Y10) methyl 2-(4-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate مجم ٠٠٠١ ملي eae YEA) 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine 5 (Js ١٠٠٠_ملي مول) في (Ja 5.١٠( toluene عند 7©5تم. تم تقليب المحلول الناتج عند ١٠”م VA ad ساعة. تم إخماد خليط التفاعل المُبئَّدِ في (Ja ©+) methanol وتمت المعالجه باستخدام ١( HCI مولار YEA)
OVA - - محلول مائي؛ حتى رقم هيدروجيني pH 7 أو أقل) وتنقيته باستخدام كروماتوجراف التبادل الأيوني؛ باستخدام عمود .SCX تم الفصل التتابعي للمنتج المطلوب من العمود باستخدام ١ مولار NH; /MeOH وتم التبخير حتى الجفاف للحصول على منتج غير نقي. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام HPLC تحضيري؛ باستخدام خلائط ذات قطبية متناقصة من ماء (يحتوي © على MeCN ) NH; ZV) كمادة فصل تتابعي. الأجزاء المحتوية على المنتج المطلوب كانت ما تزال محتوية على شوائب؛ لذلك تم تركيزه حتى الجفاف وتنقيتها بإعادة التبلّرر من MeCN للحصول على مركب العنوان )8 ٠١ مجمء 777) كمادة صلبة ذات لون أصفر شاحب. NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 0.99 (3H, t), 1.82 - 1.87 (2H, m), 2.48 (2H, q, 111 partially obscured by DMSO peak), 2.52 - 2.57 (2H, m, partially obscured by DMSO peak), 2.71 (2H, m), 2.87 (4H, s), 3.72 (6H, s), 3.82 (2H, t), 3.87 (2H, t), 6.33 (1H, 1), Ye (2H, d), 6.44 (1H, s), 8.88 (2H, 5), 10.56 (1H, s), 12.13 (1H, s). MS: m/z 480 6.42 (MH+). النسبة المئوية للتثبيط (اختبار FGFR kinase - باستخدام تقنية ١( Caliper ميكرومولار)) 799 تم تحضير Methyl 2-(4-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate المستخدم كمادة Ve بادئة كالتالي : تمت ddl) محلول من ٠٠١( methyl 2-chloropyrimidine-5-carboxylate مجم ٠١٠١ ملي مول) في dichloromethane )+ +.€ مل) إلى محلول يتم تقليبه من 1-ethyl-1,4-diazepane V £4) مجم ٠.16 ملي مول) 5 «Ja +.4+Y) N-ethyl-N-propan-2-ylpropan-2-amine 77 ملي مول) في (Je £244) dichloromethane عند .2°Y0 تم تقليب المحلول الناتج عند ٠٠ درجة حرارة الوسط المحيط لمدة VA ساعة. تم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف وتمت إعادة YEA)
١ 4 — مج إذابته في (Je Yo)MeOH وتمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف التبادل الأيوني؛ باستخدام عمود SCX تم الفصل التتابعي للمنتج المطلوب من العمود باستخدام ١ مولار NH; /MeOH وتم التبخير حتى الجفاف للحصول على : YTA) methyl 2-(4-ethyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate مجم AY %( في © صورة زيت ذي لون أصفر شاحب تبلّر عند تركه ليستقر. تم استخدام هذا المركب مباشرة بدون تنقية أخرى. 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 0.98 (3H, 1), 1.81 - 1.87 (2H, m), 2.45- 2.50 (2H, (2H, m), 3.89 - 3.86 ,لو m), 2.55 (2H, m), 2.70 - 2.72 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.82 (2H, (2H, s). MS: m/z265 (MH+). 8.79 ٠ تم تحضير 1-(1,4-diazepan-1-yl)ethanone المستخدم كمادة بادئة كالتالي : تمت إضافة YAY Je YAY) lithium aluminum hydride ملي مول) إلى : ١١.57 aa 1.79Y) 1-(1,4-diazepan-1-yl)ethanone ملي مول) في 09.Y) THF مل) عند صفر"م في جو من nitrogen . تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الوسط المحيط لمدة dela واحدة ثم عند ١٠م لمدة ١ ساعة. تم صب خليط التفاعل 2d في (deo) ZI ٠ وتحميضه باستخدام Vee ¥ ) HCI محلول Sle ( وتنقيته باستخدام كروماتوجراف التبادل الأيوني؛ باستخدام عمود .SCX تم الفصل التتابعي للمنتج المطلوب من العمود باستخدام ١ مولار /MeOH 5 وتم التبخير حتى الجفاف للحصو Jd على UY ) 1-ethyl-1,4-diazepane can 7460) في صورةٍ سائل أصفر. تم استخدام هذا المركب مباشرة بدون تنقية أخرى.
—- 0 Y . — 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) 6 1.07 (3H, t), 1.74 - 1.80 (2H, m), 2.58 (2H, q), 2.64 - (4H, m), 2.89 - 2.95 (4H, m). 2.70 ١١7١ مثال رقم
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl}-5-(4-prop-2-enyl-1,4-diazepan-1- yl)pyrazine-2-carboxamide ° تمت إضافة YY 4( 1-Prop-2-enyl-1,4-diazepane مجم»؛ ٠.٠١ ملي مول) إلى 5-chloro-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide ٠ ) مجم؛ أ ملي مول) في DMSO ) م (Ja عند 5 ثم ثم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ ساعات. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام (Je ©) MeOH وتمت تنقية ٠ المنتج الخام بكروماتوجراف التبادل الأيوني؛ باستخدام عمود 5076. تم الفصل التتابعي للمنتج المطلوب من العمود باستخدام ١ مولار NH; MeOH وتم تبخير الأجزاء حتى الجفاف للحصول على منتج خام في صورة زيت برتقالي. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام HPLC تحضيري؛ باستخدام خلائط ذات قطبية متناقصة من ماء (يحتوي على MeCN ( NH; ZV كمادة فصل تتابعي. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المنتج المطلوب حتى الجفاف للحصول على Yo مركب العنوان ) ١7 مجم؛ 14 %( كمادة صلبة صفراء. NMR (399.9 MHz, CDCl) 6 1.91 - 1.97 (2H, m), 2.57 (2H, t), 2.72 (2H, 1), 2.84 - 111 (4H, m), 3.06 (2H, d), 3.70 (6H, s), 3.74 - 3.83 (4H, m), 5.07 - 5.13 (2H, m), 5.73 - 2.91 (1H, m), 6.25 (1H, t), 6.29 (2H, d), 6.43 (1H, s), 7.82 (1H, d), 8.83 (1H, d), 9.64 5.83 (1H, s). MS: m/z 492 (MH+). YEA
Y \ — م النسبة المئوية للتثبيط (اختبار FGFR kinase - باستخدام تقنية ١( Caliper ميكرومولار)) 799 5-Chloro-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide ثم تحضير كما هو موضح في مثال رقم Neo مثال رقم WY N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl|-2-(4-propan-2-yl-1,4-diazepan-1- © yDpyrimidine-5-carboxamide تمت إضافة ٠.78 «Jo ).)4) trimethylaluminium ملي (Use بالتنقيط إلى مُعلّق يتم تقليبه من : YO ) methyl 2-(4-propan-2-yl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate مجمء ٠.95 ٠ ملي مول) YYO) 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine s مجم 1.90 ملي (se في (Je ¢ v1) toluene عند 75ام. تم تقليب المحلول الناتج عند 710 لمدة YA ساعة. تم إخماد خليط التفاعل 25d) باستخدام (Je 0+) methanol وتمت المعالجه باستخدام Y) HCl مولار محلول مائي؛ حتى رقم هيدروجيني V pH أو أقل) وتنقيته باستخدام كروماتوجراف التبادل Yo | لأيونى باستخدام عمود SCX ثم الفصل التتابعي للمنتج المطلوب من العمود باستخدام 7 مولار NH; /MeOH وتم التبخير حتى Glial للحصول على منتج غير نقي. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام HPLC تحضيري؛ باستخدام خلائط ذات قطبية متناقصة من elo (يحتوي ال
Y — 7 م على )7 MeCN ( NH; كمادة فصل تتابعي.تم تبخير الأجزاء المحتوية على المنتج المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان (VY aaa AY) كمادة صلبة ذات لون أصفر شاحب. 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 0.94 - 0.95 (6H, m), 1.78 (2H, m), 2.51 - 2.54 (2H, m, partially obscured by DMSO peak), 2.67 - 2.74 (3H, m), 2.87 (4H, s), 3.73 (6H, s), (1H, 5), 12.13 3.82 (4H, © 10.55 ,ل (1H, 1), 6.42 (2H, d), 6.44 (1H, 5), 8.88 (2H, 6.33 ,)1 (1H, s). MS: m/z 494 (MH+). النسبة المئوية للتثبيط (اختبار FGFR kinase - باستخدام تقنية ١( Caliper ميكرومولار)) 7/9 Methyl 2-(4-propan-2-yl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate المستخدم كمادة بادئة
: ثم تحضير كالتالي Yo ٠١١١ مجم Y+ 4) methyl 2-chloropyrimidine-5-carboxylate تمت إضافة محلول من : إلى محلول يتم تقليبه من (Ja Eee ) dichloromethane ملي مول) ملي مول) و ٠١١١ مجم؛ VYY) 1-propan-2-yl-1.4-diazepane : ملي مول) في 7.١7 مل» +.0YY) N-ethyl-N-propan-2-ylpropan-2-amine
dichloromethane ٠ (١560.؛ مل) عند 5”تم. تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الوسط المحيط لمدة VA ساعة. تم تبخير خليط التفاعل Ja الجفاف وتمت sale) إذابته في ٠١( MeOH (Jo وتمت تتقية المنتج الخام بكروماتوجراف التبادل الأيوني؛ باستخدام عمود SCX تم الفصل
YEM
Y Y —_ 0 -— التتابعي للمنتج المطلوب من العمود باستخدام ١7 مولار NH; MeOH وتم التبخير حتى الجفاف للحصول على : YTV) methyl 2-(4-propan-2-yl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate مجم 4لا %( في صورة زيت ذي لون أصفر شاحب تبلّر عند تركه ليستقر. تم استخدام هذا المركب © مباشرة بدون تنقية أخرى. (6H, m), 1.74 - 1.80 (2H, m), 2.71 (2H, 0.94 - 0.92 ة 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.80 - 3.85 (4H, m), 8.78 - 8.78 (2H, m), 1 x (2H, 2.89 - 2.82 ,0 m) obscured by DMSO peak.
MS: m/z 279 (MH+). تم 1-Propan-2-yl-1,4-diazepane juasd المستخدم كمادة بادئة كالتالي : ٠ تتم تقليب Y+.A® (aa Y.+ +) Benzyl 4-propan-2-yl-1,4-diazepane-1-carboxylate مول كم جم $ 7٠ + palladium g على الكربون ) ١١١ aa .4 ملي مول) في of. 9 ethanol مل) في جو من الهيدرو جين تحت الضغط الجوي وعند درجة حرارة الوسط المحيط لمدة ١8 ساعة. تم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت؛ مع الغسيل ب methanol + ethanol و dichloromethane وتم تركيز الرشيح تحت ضغط منخفض للحصول على V.0%) 1-propan-2-yl-1,4-diazepane VO | جمء؛ )7٠٠0 في صورة سائل أصفر. تم استخدام هذا المركب مباشرة بدون تنقية أخرى. NMR (399.9 MHz, CDCI3) 6 1.00 - 1.02 (6H, m), 1.69 - 1.74 (2H, m), 1.94 (1H, br 111 Ss), 2.63 - 2.68 (4H, m), 2.87 - 2.94 (5H, m). Benzyl 4-propan-2-yl-1,4-diazepane-1-carboxylate المستخدم كمادة بادئة تم تحضير كالتالي
_— ع Y م sodium triacetoxyborohydride )0.¥4 جم؛ 77.77 ملي مول) تمت إضافة على جرعات إلى Y.07) benzyl 1,4-diazepane-1-carboxylate جم ٠٠.57 ملي مول) V.Yo)) acetic acid y مل YY.
Ao ملي مول) في (de Ove ) acetone عند درجة حرارة الغرفة. تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الوسط المحيط لمدة YA ساعة في جو من nitrogen . تم 385 خليط © التفاعل وتخفيفه باستخدام ماء (Jo Yoo) وتحويله إلى الحالة القاعدية باستخدام ¥ مولار NaOH تم استخلاص الطبقة المائية باستخدام diethyl ether (؟ ٠٠١ x مل) وغسلها بالتتابع بالماء (Ja ٠٠١( ومحلول ملحي مشبع Yoo) مل). تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام MgSO, وترشيحها وتبخيرها للحصول على المنتج المطلوب aa Tavs) 749). تم استخدام هذا المركب مباشرة بدون تنقية أخرى. 1H NMR (399.9 MHz, DMSO0-d6) 6 0.92 - 0.95 (6H, m), 1.63 - 1.69 (2H, m), 2.60 Ye (2H, t), 2.80 - 2.88 (1H, m), 3.38 - 3.45 (4H, m), 5.09 (2H, s), 7.29 - 7.40 (5H, m), one (2H, m) obscured by solvent peak.
MS: m/z 277 (MH+). مثال رقم ١١76 5-(4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3- yl]pyrazine-2-carboxamide تمت إضافة Y 40) HCIY » 1-Cyclopropyl-1,4-diazepane مجم؛ ١.975 ملي مول) إلى : 5-chloro-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide ٠ ٠١( مجم A+ + ملي مول) 5 +.£A) N-ethyl-N-propan-2-ylpropan-2-amine مل Y.A+ ملي مول) في (Je £.+ +) DMSO عند 25.00 تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الغرفة
— اج Y جم ل لمدة YE ساعة. لم يكن التفاعل قد اكتمل»؛ لذلك تم رفع درجة الحرارة إلى PA وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ¥ ساعات أخرى. تم تخفيف خليط التفاعل باستخدام MeOH (*مل). تمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف التبادل الأيوني؛ باستخدام عمود SCX تم الفصل التتابعي للمنتج المطلوب من العمود باستخدام ١ مولار NH; /MeOH وتم تبخير الأجزاء حتى الجفاف للحصول © على منتج خام في صورة زيت بني. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام HPLC تحضيري؛ باستخدام خلائط ذات قطبية متناقصة من ele (يحتوي على MeCN ) NH; 7١ كمادة فصل تتابعي. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المركب المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان Y YY) مجم؛ ٠ ب كمادة صلبة صفراء . 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) 8 0.32 - 0.37 (2H, m), 0.38 - 0.43 (2H, m), 1.75 - 1.80 (1H, m), 1.86 - 1.92 (2H, m), 2.74 (2H, t), 2.83 - 2.92 (6H, m), 3.70 (6H, s), 3.70 - 3.77 ٠١ (4H, m), 6.26 (1H, t), 6.29 (2H, d), 6.42 (1H, s), 7.82 (1H, d), 8.83 (1H, d), 9.64 (1H, s). MS: m/z 492 (MH+). النسبة المئوية للتثبيط (اختبار FGFR kinase - باستخدام تقنية V) Caliper ميكرومولار)) ARE 5-Chloro-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl|pyrazine-2-carboxamide ~~ © ثم تحضير كما هو موضح في مثال رقم Neo مثال رقم Vo N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2-(4-prop-2-enyl-1,4-diazepan-1- yDpyrimidine-5-carboxamide YEA)
لاه - V.Y0) trimethylaluminium مل؛ 7.7٠٠١ ملي مول) تمت إضافة بالتنقيط إلى مُعلّق يتم تقليبه من © Yoo ) methyl 2-(4-prop-2-enyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate ٠.04 cana ملي مول) 5 Y1A) 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ٠.١8 cana ملي مول) في (Je 0.£Y) toluene عند 3.00 تقليب المحلول الناتج عند ١٠م © لمدة VA ساعة. تم إخماد خليط التفاعل المُبرّدِ باستخدام (Jeo ©) methanol وتمت المعالجه باستخدام Y) HCI مولار محلول مائي؛ حتى رقم هيدروجيني pH 7 أو أقل) وتنقيته باستخدام كروماتوجراف التبادل الأيوني؛ باستخدام عمود <80. تم الفصل التتابعي للمنتج المطلوب من العمود باستخدام ١ مولار 148011/ NH; وتم التبخير حتى الجفاف للحصول على منتج غير نقي. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام HPLC تحضيري؛ باستخدام خلائط ذات قطبية متناقصة ٠ .من ماء (يحتوي على MeCN ) NH; 7١ كمادة فصل تتابعي.تم تبخير الأجزاء المحتوية على المنتج المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان 77١( مجم 4١ 7) كمادة صلبة ذات لون أصفر شاحب. NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.82 - 1.88 (2H, m), 2.53 - 2.57 (2H, m, 111 partially obscured by DMSO peak), 2.71 (2H, t), 2.88 (4H, s), 3.08 (2H, d), 3.73 (6H, s), (2H, t), 3.86 - 3.88 (2H, m), 5.10 - 5.13 (1H, m), 5.17 (1H, d), 5.77 - 5.87 (1H, m), Vo 3.83 (1H, t), 6.42 (2H, d), 6.44 (1H, s), 8.89 (2H, 5), 10.56 (1H, s), 12.13 (1H, s). MS: 6.33 m/z 492 (MH+). النسبة المئوية للتثبيط (اختبار FGFR kinase - باستخدام تقنية Caliper )1 ميكرومولار)) 79 تم تحضير 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine المستخدم كمادة بادئة Ye كما هو موضح في مثال رقم ؟.
— الى - تم تحضير Methyl 2-(4-prop-2-enyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate المستخدم كمادة بادئة كالتالي : تمت إضافة محلول من ٠٠١( methyl 2-chloropyrimidine-5-carboxylate مجم ٠١٠١ ملي مول) في (Jet. +) dichloromethane إلى محلول يتم تقليبه من : VY) 1-prop-2-enyl-1,4-diazepane © مجم؛ ٠١١١ ملي مول) و ٠. 0٠( Neethyl-N-propan-2-ylpropan-2-amine مل؛ ٠.90 ملي مول) في (Je ؛.560١( dichloromethane عند ©””م. تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الوسط المحيط لمدة VA ساعة. تم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف وتمت sale) إذابته في ٠١( MeCN (Jo وتمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف التبادل الأيوني؛ باستخدام عمود SCX ٠ 5 الفصل التتابعي للمنتج المطلوب من العمود باستخدام 7 مولار NH; MeOH وتم التبخير حتى الجفاف للحصول على المركب المطلوب (aaa Vet) £90( في صورة زيت ذي لون أصفر شاحب تبلّر عند تركه ليستقر. تم استخدام هذا المركب مباشرة بدون تنقية أخرى. 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.81 - 1.87 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.70 - 2.72 (2H, m), 5 3.06 - 3.09 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.80 - 3.89 (4H, m), 5.09 - 5.13 (1H, m), (1H, m), 5.76 - 5.86 (1H, m), 8.79 (2H, d). MS: m/z 277 (MH+). Yo 5.19 - 5.13 تم تحضير 1-Prop-2-enyl-1,4-diazepane المستخدم كمادة بادئة كالتالي : إلى محلول من tert-butyl 1-homopiperazinecarboxylate (9.77_ملء 5٠ ملي مول) في Yor) dichloromethane مل) تمت إضافة 130-05 راتتج ٠٠١ pate) ملي مول) و 3-bromoprop-1-ene (77.؛ ملء ٠٠ ملي مول) بالتنقيط عند ©؟"م. تم تقليب الخليط لمدة Yo ساعتين. تم فصل25-130. بالترشيح ووتبخير الرشيح حتى الجفاف»؛ وإعادة إذابته في YEA)
- OYA — EtOAc/MeOH )): 9( ثم ترشيحه خلال عمود silica قصير. تم تبخير الرشيح الذي تم الحصول عليه حتى الجفاف؛ تمت المعالجه باستخدام (Jo 7٠0(17/8 ثم التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ١ ساعة. تم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف وتمت sale) إذابته في MeOH )+0 (Ja وتمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف التبادل الأيوني؛ باستخدام عمود .SCX تم الفصل © التتابعي للمنتج المطلوب من العمود باستخدام ١ مولار NH; /MeOH وتم التبخير حتى الجفاف للحصول على can 5.09/( 1-Prop-2-enyl-14-diazepane 00.0 1( في صورة زيت أصفر باهت. 1H NMR (399.902 MHz, CDCI3) 6 1.70 (m, 2H), 1.98 (s, 1H), 2.59 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 3.06 (m, 2H), 5.07 (m, 2H), 5.81 (m, 1H) YW مثال رقم Ne
N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2-(4-methyl-1,4-diazepan-1- yl)pyrimidine-5-carboxamide ملي مول) بالتنقيط إلى مُعلّق يتم تقليبه 7.7٠١ cde ).T0) trimethylaluminium تمت إضافة ٠.١“ مجم YY) methyl 2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate من ملي Vor A مجم»؛ YAY) 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine 5 ملي مول) ٠ ساعة. تم ١8 مل) عند © 7تم. تم تقليب المحلول الناتج عند ١٠”م لمدة ©.79( toluene مول) في
Y) HCl وتمت المعالجه باستخدام (Je © +) methanol إخماد خليط التفاعل المُّزّدِ باستخدام أو أقل) وتنقيته باستخدام كروماتوجراف التبادل V pH مولار محلول مائي؛ حتى رقم هيدروجيني ١ تم الفصل التتابعي للمنتج المطلوب من العمود باستخدام .SCX الأيوني؛ باستخدام عمود وتم التبخير حتى الجفاف للحصول على منتج غير نقي. تمت تنقية المنتج NH; MeOH Noe Yo YEA)
Y q — جم — الخام باستخدام HPLC تحضيري؛ باستخدام خلائط ذات قطبية متناقصة من ماء (يحتوي على MeCN 5 ) NH; 7١ كمادة فصل تتابعي. تم تبخير الأجزاء المحتوية على المنتج المطلوب النقي حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان (ATV came VY) كمادة صلبة ذات لون أصفر شاحب. تم تركيز الأجزاء المحتوية على المنتج المطلوب غير النقي وتنقيتها بإعادة lal) من MeCN © للحصول على مركب العنوان ) ١١ paseo %( في صورة مادة صلبة ذات لون بيج. 1HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.86 - 1.92 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.64 (2H, t), 2.88 (4H, s), 3.73 (6H, s), 3.81 (2H, t), 3.89 (2H, 1), 6.33 (1H, t), 6.41 - 6.45 (3H, m), 8.89 (2H, s), 10.57 (1H, s), 12.13 (1H, s). 2H obscured by DMSO peak.
MS: m/z 466 (MH+). النسبة المئوية للتثبيط (اختبار FGFR kinase — باستخدام تقنية ١( Caliper ميكرومولار)) 7949 م ٠ تم تحضير 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ¢ المستخدم كمادة بادئة كما هو موضح في مثال رقم ؟. ثم تحضير Methyl 2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate المستخدم كمادة بادئة كالتالي : تمت إضافة محلول من Yoo) methyl 2-chloropyrimidine-5-carboxylate مجم ٠١٠١ ٠ ملي مول) في 5.٠ ٠١( dichloromethane مل) إلى محلول يتم تقليبه من : ١١٠ EE) 1-methyl-1,4-diazepane مل؛ ٠١٠١ ملي مول) و N-ethyl-N-propan-2-ylpropan-2-amine (07.» مل» 5.77 ملي مول) في :
ov. — - (Je £.++) dichloromethane عند © ”تم. تم تقليب المحلول الناتج عند درجة ha الوسط المحيط لمدة VA ساعة. تم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف وتمت sale) إذابته في MeOH ٠١( مل) وتمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف التبادل الأيوني؛ باستخدام عمود SCX تم الفصل التتابعي للمنتج المطلوب من العمود باستخدام ١ مولار NH; MeOH وتم التبخير حتى © الجفاف للحصول على methyl 2-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate cana YVE) 4 %( في صورة مادة صلبة بيضاء. تم استخدام هذا المركب pile بدون تنقية أخرى.
111 NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 1.86 - 1.89 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.49 - 2.54 (2H, m, partially obscured by DMSO peak), 2.62 - 2.64 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.80 - 3.84 (2H, m), 3.89 - 3.91 (2H, m), 8.79 (2H, d). MS: m/z 251 (MH+) ٠
مثال رقم WY 2-(4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3- yl]pyrimidine-5-carboxamide تمت إضافة ٠.407( trimethylaluminium مل؛ 7.00 (eo مول) بالتنقيط إلى Blak يتم ٠١ تقليبه من YY 0) 5-[2(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine مجم ٠١٠١١ ملي YY aaa YVV) 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine 5 (Js ملي مول) في (Je 0.1) toluene عند 20Y0 .03 تقليب المحلول الناتج عند ١٠”م لمدة ١8 ساعة. تم إخماد خليط التفاعل 2540 باستخدام (Ja © +) methanol وتمت المعالجه باستخدام Y) HCI مولار محلول مائي؛ حتى رقم هيدروجيني pH 7 أو أقل) وتنقيته باستخدام كروماتوجراف التبادل Ye الأيوني؛ باستخدام عمود .SCX تم الفصل التتابعي للمنتج المطلوب من العمود باستخدام ١
YEA)
— اسمن - مولار NH; /MeOH وتم التبخير حتى الجفاف للحصول على منتج غير نقي. تمت تنقية المنتج الخام باستخدام HPLC تحضيري؛ باستخدام خلائط ذات قطبية متناقصة من ماء (يحتوي على NH; ١ ) و146017 كمادة فصل تتابعي.تم تبخير الأجزاء المحتوية على المنتج المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان cama Aen) )7( كمادة صلبة ذات لون أصفر شاحب. © تم تجميع بعض الأجزاء غير النقية وتركيزه حتى الجفاف وتنقيتها بإعادة التبلّر من MeCN للحصول على مركب العنوان ©١( مجم 79) كمادة صلبة ذات لون أصفر شاحب. NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 6 0.31 (2H, m), 0.41 - 0.44 (2H, m), 1.84 - 1.89 (3H, 111 m), 2.71 (2H, 1), 2.88 (4H, 5), 3.73 (6H, 5), 3.81 - 3.87 (4H, m), 6.33 (1H, 1), 6.42 (2H, d), 6.44 (1H, 5), 8.89 (2H, 5), 10.55 (1H, 5), 12.14 (1H, 5), 2H obscured by DMSO peak. (MH+) MS: m/z 492 Ye النسبة المئوية للتثبيط (اختبار FGFR kinase - باستخدام تقنية ١( Caliper ميكرومولار)) ٠٠ تم تحضير 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine © المستخدم كمادة بادئة كما هو موضح في مثال رقم ؟. ٠ ثم تحضير Methyl 2-(4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate المستخدم كمادة بادئة كالتالي : تمت إضافة محلول من ٠١٠١ cane ٠٠١( methyl 2-chloropyrimidine-5-carboxylate ملي مول) في dichloromethane ) مل) إلى محلول يتم تقليبه من : Y£V) 1-cyclopropyl-1,4-diazepane مجم؛ ٠١٠١ ملي مول) و ٠. 07( N-ethyl-N-propan-2-ylpropan-2-amine ٠ مل؛ ©.YY ملي مول) في :
ory — — (Ja £.+ +) dichloromethane عند ©””م. تم تقليب المحلول الناتج عند درجة حرارة الوسط المحيط لمدة VA ساعة. تم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف وتمت sale) إذابته في ٠١( MeOH (Ua وتمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف التبادل الأيوني؛ باستخدام عمود .SCX تم الفصل التتابعي للمنتج المطلوب من العمود باستخدام ١ مولار /MeOH و1111 وتم التبخير حتى الجفاف © للحصول على YY) methyl 2-(4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)pyrimidine-5-carboxylate cane 7997) كمادة صلبة ذات لون أصفر شاحب. تم استخدام هذا المركب مباشرة بدون تنقية أخرى. NMR (399.9 MHz, 101150-06( 6 0.28 - 0.31 (2H, m), 0.40 - 0.45 (2H, m), 1.80 - 111 (2H, m), 1.85 - 1.89 (1H, m), 2.71 (2H,m), 2.85 - 2.88 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.82 - 1.84 (4H, m), 8.79 (2H, s). MS: m/z 277 (MH+) ٠١ 3.88 مثال رقم ١778 N-[5-[2-[3-(methylcarbamoyl)phenyl]ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1- yl)benzamide تمت إضافة محلول ¥ مولار من trimethylaluminium (1771.» ملء ٠.8١7 ملي مول) في toluene ¢ قطرة قطرة إلى Glad يتم تقليبه من : VAY) 3-(2-(5-amino-1H-pyrazol-3-yl)ethyl)-N-methylbenzamide +« جم #لا.٠ ملي مول) © و ٠. ١76( methyl 4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoate جم ٠.# ملي مول) في toluene (Je 0) عند درجة حرارة الغرفة. تم عندئذ تقليب المحلول عند ١٠م لمدة ١8 ساعة. تم تبريد خليط التفاعل» وصبّه في (Je ©) methanol ووتحميضه باستخدام HCI "ع )© (Je) تمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف التبادل الأيوني؛ باستخدام عمود SCX تم الفصل التتابعي للمنتج المطلوب من العمود باستخدام ١7 مولار NH; MeOH وتم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف
oyy — — قطبية متناقصة من ماء (يحتوي على MeCN ) NH; 7١ كمادة فصل تتابعي.تم تبخير الأجزاء المحتوية على المنتج المطلوب حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان v8) جم 7.١ 0 في صورة مادة صلبة بيضاء. MHz, DMSO-d6) 6 1.88 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.45 (4H, t), 2.87 - 3.02 © 399.9( 1111111 (4H, m), 3.40 (4H, 1), 6.39 (1H, 5), 6.97 (2H, d), 7.37 (1H, 5), 7.38 (2H, 1), 7.65 - 7.67 (1H, m), 7.75 (1H, 5), 7.90 (2H, d), 8.36 (1H, d), 10.36 (1H, s). MS: m/z 447 (MH+). النسبة المئوية للتثبيط (اختبار FGFR kinase - باستخدام تقنية V) Caliper ميكرومولار)) ٠٠ . ٠١ تم تحضير 3-(2-(5-Amino-1H-pyrazol-3-yl)ethyl)-N-methylbenzamide ¢ المستخدم كمادة بادئة كالتالي : تمت إضافة ٠.8 مولار LDA في1117 «Ja ٠00١( 54.60 ملي مول) إلى tetrahydrofuran (Jae) والتبريد إلى -/7*م. 04.0٠0 «Ja Y.AY) acetonitrile ملي مول) قطرة قطرة خلال Vo دقيقة. تمت إضافة محلول من Y.49) methyl 3-(3-(methylcarbamoyl)phenyl)propanoate VO جمء؛ ١.5 ملي مول) في ٠١( tetrahydrofuran مل). تم تقليب الخليط الناتج عند -7/8”م لمدة ٠ دقائق. تمت تدفئة Jada التفاعل إلى 200 وتقليبه لمدة (Aids ٠ تمت إضافة hydrazine an 7.70( hydrochloride 504.00 ملي مول) وامصقطاء (Je ٠٠١( وتسخين خليط التفاعل عند LAL لمدة YA ساعة. تم تبريد خليط التفاعل وتم التبخير حتى الجفاف. تمت إذابة المتبقي (Ja © +) methanol وتمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف التبادل الأيوني؛ باستخدام
Y $ _ جم عمود .SCX تم الفصل التتابعي للمنتج المطلوب من العمود باستخدام ١ مولار NH; MeOH وتم تبخير الأجزاء حتى الجفاف للحصول على زيت. تمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف العمود على silica + مع الفصل التتابعي باستخدام تدريج من صفر إلى Ze 1 في .DCM تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على : 3-(2-(5-amino-1H-pyrazol-3-yl)ethyl)-N-methylbenzamide © ) 4 جم ١.15 %( في صورة Cu) أصفر . 1HNMR (399.9 MHz, DMSO-d¢) 6 2.73 - 2.79 (4H, m), 2.89 (1H, d), 3.18 (3H, d), 4.09 d), 5.19 (1H, 5), 7.35 (1H, 5), 7.35 - 7.37 (1H, m), 7.63 - 7.66 (1H, m), 7.72 (1H, s), (1H, (1H, d) - 1 proton not seen.
MS: m/z 245 (MH+). 8.38 ٠ تم تحضير Methyl 3-(3-(methylcarbamoyl)phenyl)propanoate المستخدم كمادة بادئة كالتالي: تم تقليب محلول من Y.VY) (E)-methyl 3-[3-(methylcarbamoyl)phenyl]prop-2-enoate جم YS ملي مول) و١٠ palladium على الكربون EV cpa 280A) + ملي مول) في خليط من ٠٠٠٠١( DMF (Je ٠٠١( ethanol مل) عند درجة حرارة الغرفة لمدة VA ساعة في بالوزن من hydrogen . تم ترشيح خليط التفاعل خلال سيليت وتم التبخير حتى الجفاف للحصول على Av can .00( methyl 3-(3-(methylcarbamoyl)phenyl)propancate © 7) في صورة مادة صلبة بيضاء. MS: m/z 222 (MH). تم تحضير (E)-methyl 3-[3-(methylcarbamoyl)phenyl]prop-2-enoate المستخدم كمادة بادئة كالتالي : محلول من (aa ¥.4) 3-formyl-N-methylbenzamide 7لا.7١١ ملي مول) و
اوسن - 91١ ) methyl 2-triphenylphosphoranylideneacetate جمء 71.1 ملي مول) في A®) dichloromethane مل)؛ تم تقليب عند درجة حرارة الغرفة ١8 sad ساعة. تم تبخير خليط التفاعل حتى الجفاف. تمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف العمود على 511168 مع الفصل التتابعي باستخدام تدريج من صفر إلى MeOH 7٠١ في 0034. تم تبخير الأجزاء النقية حتى © الجفاف للحصول على منتج غير نقي. وإعادة تنقيته باستخدام كروماتوجراف عمود على silica ؛ مع الفصل التتابعي باستخدام تدريج من ٠٠ إلى 250084871١0 في hexanes تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على : Y.YV) (E)-methyl 3-[3-(methylcarbamoyl)phenyl]prop-2-enoate جي AY 7%( (1H, 6.51 .ل IHNMR (399.9 MHz, CDCl3) 6 3.02 - 3.03 (3H, m), 3.81 (3H, s), 6.34 (1H, s),s 7.42-7.48 (2H, m), 7.61 - 7.66 (1H, m), 7.67 (1H, d), 7.74 - 7.76 (1H, m), 7.93 ٠ (1H, 1). | تم تحضير 3-formyl-N-methylbenzamide المستخدم كمادة بادئة كالتالي : تمت إضافة محلول ؟ مولار من methylamine في1117 (؛؛ Jo © مكافئ» 497.5 ملي مول) إلى ١ ؛مج٠.870( methyl 3-formylbenzoate مكافئ؛ ١7.5 ملي مول) في THF V0 جاف (©10مل). تم تبريد خليط التفاعل إلى = 220 في جو من nitrogen وتمت إضافة محلول ١ مولار من trimethylaluminium في Y) toluene ¥ مولار .0 مكافئ» 7.705 ملي مول) ببطء خلال vo دقيقة. تم السماح لخليط التفاعل بأن يدفاً ببطء إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة VA ساعة. تم إخماد خليط التفاعل باستخدام ٠ وزن/حجم محلول من sodium tartrate potassium في الماء )+ (Jeo تم استخلاص هذا الخليط باستخدام661888ة (Ja) + +xY) ethyl وغسلها بالماء Yo (١#مل)؛ محلول sodium chloride مشبع (١*مل)؛ وتجفيفه فوق 148507 وتبخيره تحت ضغط YEA)
_— 75 م منخفض للحصول مادة صمغية. تمت تنقية المنتج الخام بك روماتوجراف العمود على silica مع الفصل التتابعي باستخدام تدريج من صفر إلى 7.6 methanol في DCM تم تجميع | لأجزا ءِِ النقية وتبخيرها للحصول على : (FON مج٠١ 15 7( 3-formyl-N-methylbenzamide في صورة مادة صلبة ذات لون أبيض © ضارب إلى الصفرة. NMR (399.9 MHz, DMSO-d) 6 2.78 - 2.85 (3H, m), 7.70 - 7.75 (1H, t), 8.05 - 8.08 111 (1H, m), 8.04 - 8.09 (1H, m), 8.37 - 8.39 (1H, d), 8.63 - 8.70 (1H, s), 10.08 (1H, s). MS: m/z 164 (MH). مثال رقم ١74 N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-ethylpiperazin-1- yl)benzamide ٠ تمت trimethylaluminiumdila) )¥ مولار في toluene ؛ 7.١7 «Ja V0) ملي مول) بالتنقيط إلى YE0) HCI ¢ 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine مجم ٠١١١ ملي مول) 5 Yeo) methyl 4-(4-ethylpiperazin-1-yl)benzoate مجم؛ ٠١١١ ملي مول) في toluene (1.0 مل) عند © 7تم. تم تقليب المحلول الناتج عند ١٠”م لمدة 19 ساعة في جو من nitrogen . لم يكن التفاعل قد اكتمل لذلك تمت إضافة المزيد من trimethylaluminium )+ 0.+ Too Y (Ja VO ملي مول) وتم تقليب المحلول عند ١٠م لمدة ؛ ساعات أخرى. تمت إضافة خليط التفاعل إلى methanol (١٠٠مل) وتمت المعالجه باستخدام 1101 (محلول مائي ¥ ع؛ حتى أصبح الرقم الهيدروجيني pH 7 أو أقل). تمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف التبادل الأيوني؛ YEA)
لاسن باستخدام عمود SCX حدث ls لبعض المنتج خارج الأجزاء النقية وتم تجميعه بالترشيح مع التفريغ للحصول على مركب العنوان )10 مجمء 717) في صورة sale صلبة بيضاء. تم تبخير الرشيح حتى الجفاف للحصول على عينة أخرى من مركب العنوان )110 مجم» + (LY في صورة مادة صلبة بيضاء. تمت تنقية الأجزاء غير النقية المحتوية على المنتج المطلوب باستخدام HPLC © تحضيري؛ باستخدام خلائط ذات قطبية متناقصة من ماء (يحتوي MeCN 5 ( NH; JARS كمادة فصل تتابعي؛ للحصول على عينة ثالثة من مركب العنوان YV) مجم؛ 10( في صورة مادة صلبة بيضاء. (3H, 0. 2.38 (2H, q), 3.75 (6H, s), 5.08 (2H, s), 1.05 6 و01150-0 1HNMR (399.9 MHz, 5.67 ,2.5 ة (1H, s), 6.45 (1H, 1), 6.60 (2H, d), 7.01 (2H, d), 7.86 (2H, d). At approximately obscured by DMSO.
At approximately 6 3.3, 4H peak obscured by H20. MS: 4H peak ٠١ m/z 466 (MH+) النسبة المئوية للتثبيط (اختبار FGFR kinase - باستخدام تقنية V) Caliper ميكرومولار)) ٠. 5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-amine هيدرو cael المستخدم كمادة Ve بادئة تم تحضير كما في مثال رقم AY تم تحضير methyl 4-(4-ethylpiperazin-1-yl)benzoate ¢ المستخدم كمادة بادئة؛ كالتالي : -١ 19.٠ «Ja 7.14( piperazine ethyl ملي مول) تمت إضافة إلى Methyl 4-fluorobenzoate dion) مل؛ MT ملي مول) في dimethylsulfoxide ( 6 مل) عند © ””م. تم تقليب المحلول الناتج عند ١٠١٠م لمدة YA ساعة. تم تركيز خليط Je lil) وتخفيفه باستخدام (Je 5 )EtOAC Yo وماء Yo) مل). تمت إضافة NaOH ( محلول مائي ¥ ع؛ (Jo ٠١ وتم فصل الطبقات ووغسلها YEA
oYA — -_ باستخدام (Je 2 ) EtOAc . ثم تجميع المواد العضوية وغسلها بالماء ) مل) ومحلول ملحي مشبع (50 ٠. (Jo تم تجفيف المادة العضوية فوق cmagnesium sulphate وترشيحها وتبخيرها للحصول على المنتج المطلوب ٠.550( جم؛ A )م اسخدام هذا المركب بدون تنقية أخرى. (4H, 1), 3.29 (4H, 1), 2.52 ,لو (3H, 1), 2.40 (2H, 1.06 § (ي020 1H NMR (399.9 MHz, 3H, 5), 6.78 - 6.81 (2H, m), 7.83 - 7.86 (2H, m). MS: m/z 249 (MH+) ° 3.79 مثال رقم YA. N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-ethylpiperazin-1- yl)benzamide تمت إضافة دن تستسن1د1ببطاعست ( ¥ مولار في ٠.١ «toluene مل؛ 7.٠7 ملي مول) بالتنقيط إلى 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl}-2H-pyrazol-3-amine ) 4 مجم؛ ٠.١١ ملي مول) Ver) methyl 4-(4-ethylpiperazin-1-yl)benzoate 5 مجم ٠١١١ ملي مول) في toluene (1.0 (Ja ٠ عند 5 7تم. تم تقليب المُعلق الناتج عند ١٠م لمدة YE ساعة في جو من nitrogen . تمت إضافة خليط التفاعل إلى (do ٠٠١( methanol وتمت معالجة باستخدام 1101 ( محلول مائي ١ ع؛ Ja وصل الرقم الهيدروجيني pH إلى 7 أو أقل). تمت تنقية المنتج الخام بكروماتوجراف التبادل الأيوني؛ باستخدام عمود507. تم الفصل التتابعي للمنتج المطلوب من العمود باستخدام NH; /MeOH Nga ١ وتم تبخير ١ لأجزاء حتى الجفاف للحصول على منتج غير ٠ (SL تمت تنقية Yo المنتج الخام بكروماتوجراف العمود على silica ¢ مع الفصل التتابعي باستخدام تدريج من صفر إلى 705 ١ مولار MeOH / NH; في .DCM تم تبخير الأجزاء النقية حتى الجفاف للحصول على مركب العنوان Y AA) مجم؛ 5١ %( كمادة صلبة ذات لون أصفر شاحب.
y a — م -— (4H, peak obscured 2.50 ,لو 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-de) 6 1.05 (3H, t), 2.38 (2H, by DMSO), 2.87 (4H, s), 3.26 - 3.29 (4H, m), 3.73 (6H, 5), 6.33 (1H, 1), 6.42 (2H, d), (1H, s), 6.96 (2H, d), 7.90 (2H, d), 10.29 (1H, s), 12.07 (1H, s). MS: m/z 464 6.45 (MH+). © النسبة المثوية للتثبيط (اختبار FGFR kinase - باستخدام تقنية V) Caliper ميكرومولار)) ARE تم تحضير 5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-amine ¢ المستخدم كمادة بادئة كما هو موضح في مثال رقم .Y تم تحضير methyl 4-(4-ethylpiperazin-1-yl)benzoate ¢ المستخدم كمادة dal كما تم ٠ توضيحه في مثال رقم AVA اختبارات الإنزيم: اختبار FGFR kinase - باستخدام تقنية Caliper لتحديد تثبيط نشاط FGFR ؛ تم إجراء اختبارات kinase باستخدام تقنية .Caliper تم إجراء اختبارات نشاط kinase في أطباق Greiner ذات ال We YAEL من الحجم pall بحجم تفاعل Vo كلي يبلغ ١١ ميكرولتر للعين. كان التركيز النهائي kinased! النشط 70181 في كل عين V.Y نانومولار. كانت المادة الخاضعة لتأثير الإنزيم في كل اختبار هي ببتيد مهيا ومعلم فلوريا (بطول ١١ حمض أميني) وكانت المتوالية الخاصة به خاصة .FGFRI kinasews
.وو - تم تخفيف المركبات بالتتابع في 70 حجم/حجم من DMSO قبل إضافتها إلى أطباق الاختبار. تمت إضافة الإنزيم (عند 7.7 نانو مولار [نهائي] والمادة الخاضعة لتأثير الإنزيم (عند 7.7 ميكرومولار [نهائي] بصورة منفصلة إلى أطباق المركب؛ في محلول منظم للتفاعل Jas] على: MOPS بتركيز 00 ملي مولار deg رقم هيدروجيني pH 1.9 و 0...56/ Triton و ٠.4 ملي مولار 017 و ١١ ملي مولار © (ل©0ع14و 506 ميكرومولار [ATP مما ينتج عنه تركيز نهائي ل 11/50 في خليط التفاعل يبلغ 0.8 7. تم احتضان أطباق الاختبار عند Aap حرارة الغرفة لمدة 1.0 dela قبل إيقاف التفاعل بإضافة sale منظمة للرقم هيدروجيني pH [يشتمل ٠٠١ ile ملي (HEPES se عند رقم هيدروجيني pH 2.5 Brij-35 0.07 و 70.77 عامل تغطية وفقاً لتقنية Caliper رقم © و A EDTA ملي مولار و [eo DMSO تم عندئذ قراءة إطباق الاختبار الموقوفة باستخدام العيار Caliper LabChip® LC3000 ٠ (التي تستخدم عمليات الموائع الدقيقة لقياس الإزاحة في الحركة بين peptide المعلم فلورياً وصورة Kinase FGFRI المفسفر لهذا peptide ). في الاختبارء تم اختبار المركبات عند العديد من التركيزات. تم استخدام القيم المتوسطة للبيانات لكل تركيز مع أمين أعين المقارنة غير المعالجة وأعين المقارنة المثبطة بدرجة 7٠٠١0 لاشتقاق مخطط التثبيط مقابل التركيز. VO من هذه البيانات؛ يمكن تحديد قيمة ,و10 أو النسبة المئوية للتثبيط عند تركيز محدد .النسبة المئوية للتثبيط عند ١ ميكرومولار؛ حسبما يتم التعبير عنها هناء هي قيمة محسوبة استتاداً إلى مواءمة المنحنى Lana تجريبياً. من مخطط المنحنى الذي تمت مواءمته ؛ فإن تأثير المركب عند تركيز ١ ميكرومولار قد تم حسابه كنسبة مئوية للتثبيط. 10:0 هو تركيز المركب الذي يثبط نشاط kinase 20181 إلى 75٠ في سياق هذا الاختبار. Yo تتائج اختبارات تثبيط FGFR في الأمثلة Jad) a8, ا YEA)
— \ ع 0 — EE sr ان مسا ا نان ااا ان اسن ا ان ا اللا ااا ا ااا ا ااا
النشاط : ه أقل من ١7 ميكرومولار
8 أكبر من ١7 ميكرومولار وأقل من ١ ميكرومولار
© أكبر من ١ ميكرومولار وأقل من Yo ميكرومولار على سبيل المثال ‘ فإن القيمة في مثال رقم ¢ ١تبلغ YY نانومولار . ° اختبار FGFR kinase -باستخدام Elisa لتحديد تثبيط نشاط FGFR + تم إجراء اختبارات kinase باستخدام تقنية 11158 (اختبار امتصاص مناعي مرتبط بالإنزيم).
اجون -
تم إجراء اختبارات نشاط kinase في أطباق بولي propyl ين ذات 384 عينا (من نوع Matrix
4311( ذات حجم JS يبلغ ٠؛ ميكرولتر في كل عين. تمت تغطية كل عين ب ؟ ميكروجرام من
ركيزة Poly EAY (من شركة 899 (Sigma P3 عند ؛"م طول الليل. تم عندئذ غسل الأطباق مرة
باستخدام ٠٠١ ميكرولتر من PBS ومرةٍ باستخدام ٠٠١ ميكرولتر من HEPES بتركيز 5٠ ملي
Ne © (عند رقم هيدروجيني pH 7.4) قبل إضافة عوامل اختبار kinase . أحتوى كل تفاعل لل
- 076 amino acids أي His 6 المعلم ب FGFR kinase نانوجرام من نطاق ١ على kinase
5و 88 04و (C584S والمندمجة من عند الطرف 17 مع علامة 11:86 وموضع الإنفصال
717 المرمز بالمتوالية التالية:
[MHHHHHHEFKGSTSLYKKAGSSENLYFQGA] .يعني الألانين النهائي بداية متوالية ٠ بروتين FGFR . تم التعبير عن البروتين الناتج وتنقيته استتاداً إلى Mohammadi et al, Cell Vol
)1996( 577-587 ,86) و ٠٠ ملي مولار HEPES (عند رقم هيدروجيني pH 7.4) و ١٠١ ملي
مولار NayVOs و ١٠ ملي مولار 0171 و 70.05 (حجم/حجم) من X100 Triton و ٠١ مل
مولار 2ا1480 و ٠٠١ ميكرومولار ATP
تمت إضافة تركيزات مختلفة من مركبات الاختبار في 725 (حجم/ حجم) من DMSO للحصول Ve على اختبار نهائي لتركيز ٠١7© ilu DMSO 7# (حجم/حجم). تم احتضان تفاعلات kinase عند
درجة حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة وإيقافها بغسيل الأطباق ثلاث مرات باستخدام ٠٠١ ميكرولتر
.Tween /+.+© 5
تمت عندئذ إضافة 560 ميكرولتر من محلول مخفف بنسبة ١ إلى ٠٠٠٠١ من الجسم المضاد
4G10-HRP (من 16-105 (Upstate Biotechnology, UBI تم تحضيره في AO (وزن/حجم) من BSA/PBS | ٠٠ إلى كل عين واحتضان الأطباق عند درجة حرارةٍ الغرفة لمدة ساعة واحدة. بعد ذلك
YEA
— 7 $ م تم غسل الأطباق تكرارياً باستخدام ٠٠١ ميكرولتر PBS و 70.06 Tween لإزالة JS آثار محلول الجسم المضاد. تمت إضافة fr ميكرولتر من محلول 5٠0 ميكروجرام/ مل من -3,3,5,5 Tetramethylbenzidine (من (Sigma, T2885 و ٠.5 مولار ومحلول phosphate-citrate منظم؛ يحتوي على 70.07 من sodium perborate إلى كل عين واحتضان الأطباق عند درجة حرارة © الغرفة لمدة VY دقيقة. تم إيقاف تفاعل الألوان بإضافة Yo ميكرولتر من ,11:80 بتركيز ؟ مولار وقراءة الأطباق عند +49 نانومتر على جهاز Spectrafluor Plus (Tecan) في الاختبار» تم اختبار المركبات عند العديد من التركيزات. تم استخدام المتوسطة للبيانات لكل تركيز مع أمين أعين المقارنة غير المعالجة وأعين المقارنة المثبطة بدرجة 7٠00 لاشتقاق مخطط التثبيط مقابل التركيز. من هذه البيانات» يمكن تحديد قيمة 0م16 أو النسبة Ve المئوية للتثبيط عند تركيز محدد. النسبة المئوية للتثبيط عند ١ ميكرومولار» حسبما يتم التعبير عنها هناء هي قيمة محسوبة استتاداً إلى مواعمة المنحنى المنشاً تجريبياً. من مخطط المنحنى الذي تمت مواعمته؛ فإن تأثير المركب عند تركيز ١ ميكرومولار قد ثم حسابه كنسبة مئوية للتثبيط. ICs هو تركيز المركب الذي يثبط نشاط 72017٠ kinase إلى Jew Vo تتائج اختبارات تثبيط FGFR في الأمثلة YEA
Ces se] x] ye] oss sv lw] هلل
النشاط : A أقل من ٠١7 ميكرومولار 8 أكبر من ١7 ميكرومولار وأقل من ١ ميكرومولار © أكبر من ١ ميكرومولار وأقل من 7٠ ميكرومولار على سبيل المثال؛ فإن القيمة في مثال رقم 4 ala) 777 نانومولار
ويه - اختبارات الخلية عملية فسفرة ل Brk منشط بعامل النمو pErk للخلية تم استخدام هذه الاختبارات وغيرها لتقييم قدرة مركب الاختبار على تثبيط إرسال إشارات خلوية منشطة بعامل النمو في سلالات خلايا ثديية. تم تحقيق ذلك بقياس كمية فسفرة Erk المنظمة © بكنياز tyrosine المستقبل في خلية ما بعد المعالجة بالمركب.
Gibco BRL, (x) DMEM وذلك في (ECACC, 93061524 (أي NIH 3T3 تمر إمرار خلايا
Gibco BRL, (من L-glutamine من ZV ¢ (FCS) مصل جنين العجل ZV ومعها )» 6 day (25030 توافق لا تزيد عن JA لتنفيذ الاختبار تم زرع خلايا 3139 NIH بمعدل ١ * 2 خلية/ عين في DMEM مع 7٠0 من مصل جينين العجل» )7 L-glutamine في أطباق ٠ ا ذات 47 Le (من 3904 (Costar, واحتضانها عند 7١؟*م )+ 75 (Cop في حضانة مُرّطبة. بمجرد حدوث التصاق كامل (WAT (نمطياً بعد ؛؟-5 ساعة من الاحتضان) تمت إزالة الأوساط من كل عين وغسل الخلايا برفق باستخدام ٠٠١ ميكرولتر من أوساط دافئة خالية من المصل. تمت عندئذ إضافة ٠0 ميكرولتر من DMEM خال من المصل ومعه L-glutamine ١ إلى كل عين وإعادة الإطباق إلى الحضانة المُرّطبة عند 7١م )+ 78 (Cop اليوم التالي؛ تم وضع ٠ جرعات في الأطباق بمعدل ٠١ ميكرولتر من المركب (مخفف من خزين ٠١ ملي مولار في 0 باستخدام DMEM خال من المصل) وإعادة الأطباق إلى الحضانة المُرّطبة عند STV (Cop 75 +) لمدة ساعة. عندئذ تم تنشيط خلايا 1171313 بتركيز نائي يبلغ ؟ نانوجرام/مل من 7 (من (Sigma, FO291 لمدة ٠١ دقيقة عند ١؟”م. بعد التنشيط تم تثبيط الخلايا بإضافة formaldehyde )¢./ حجم/حجم كتركيز نهائي) والاحتضان عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠١ دقيقة. ٠ عندئذ تمت إزالة المحلول المثبت وغسل الأعين مرتين بمحلول ملحي منظم phosphates بحجم YEA
يوه - ٠ ميكرولتر J8 (PBS/A) إنقاذ DGD بإضافة 5٠0 ميكرولتر/ عين من Teoh PBSA/Triton لمدة ٠١ دقائق عند درجة حرارة الغرفة. تمت إزالة محلول النفاذ وغسل Wall مرتين أخريين باستخدام ٠٠١ ميكرولتر/ عين من JE PBS/A إضافة 00 ميكرولتر/ عين من مضاد الفسفرة P44/42 (من 9106 (Cell Signalling Technology, مخفف بنسبة :١ ..5 © باستخدام PBS/A مع 7٠١ 205. تحقق الجسم المضاد للفسفرة P44/42 من Erk المفسفر عند التريونين LY + £ tyrosinedly YoY بعد الاحتضان عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين» تمت إزالة محلول الجسم المضاد وتم غسل الأعين مرتين باستخدام ٠٠١ ميكرولتر / عين من PBS/A تمت إضافة ٠٠ ميكرولتر في كل عين و 790/١ من الجسم المضاد الثانوي 488 alexa fluor المأخوذ من الماعز والمضاد للفأر (من (Molecular Probes, A11001 و Hoescht ٠٠٠٠١١ (من (Molecular Probes, 11-3570 ٠ مخفف باستخدام PBS/A مع FCS 7٠١ واحتضان الطبق في الظلام عند درجة حرارة الغرفة sad ساعة. أخيراً ثم غسل الأطباق ثلاث مرات باستخدام ٠٠١ ميكرولتر/ عين من PBS/A ؛ مع ترك الغسول النهائي في الأعين قبل إحكام إغلاق الأطباق. تمت قراءة الأطباق عند Yoo نانومتر و 588 _نانومتر باستخدام جهاز Arrayscan من (68ل0ل6©). تم استخدام قيم شدة الفلورة المتوسطة لكل مركب اختبار وأعين المقارنة غير ٠ المعالجة وأعين المقارنة ذات 77٠٠0 تثبيط لتحديد قيمة 100 لمركبات الاختبار. ICs هو تركيز مركب الاختبار الذي يثبط ٠ 725 من فسفرة Erk رقم المثال فئة النشاط لا YEA
— 7 $ جم ors I BNET النشاط : A أقل من ١7 ميكرومولار 8 أكبر من ١07 ميكرومولار وأقل من ١ ميكرومولار © أكبر من ١ ميكرومولار وأقل من Tr ميكرومولار على سبيل المثال ‘ فإن القيمة في مثال رقم AVY غلبت١ A نانومولار . © الخلية FGFRI - التثبيط المعتمد على الخلية لفسفرة MIC 701781 المعبر عنها بطريقة انتقالية (تم قياسها باستخدام أجسام مضادة أولية خاصة بالفسفرة وأجسام مضادة ثانوية مفلورة). تم تصميم هذا الاختبار للكشف عن مثبطات فسفرة 70781 المعبر عنها انتقالياً بواسطة تبقيع الجسم المضاد للخلايا الثابتة باستخدام .ArrayScan Ai تم إمرار خلايا cos-1 بالطريقة العادية في DMEM (من 41966 (Gibco BRL, ومعها ZY مصل ٠ جنين العجل (FCS) و 11 من L-GLUTAMINE (من 25030 (Gibeo BRL, إلى نسبة توافق atl LAA ختبارء. تمت اعادة Cos-1 3 a5 عند توافق .4— 490 لذ S$ #. لتنفيذ الاختبار إعادة تجميع خلايا توافق -4٠ 795 لنقل العدوى ! الخلية. لكل طبق ذي 976 عيناء تمت إضافة ؛ أ ميكرولتر من 2000 Lipofectamine إلى 804 ميكرولتر من 00014824 واحتضانها عند درجة حرارة الغرفة لمدة © دقائق. لكل طبق ذي AT clue تم تخفيف ٠١ ميكروجرام) من 7 56 FGFR1/ pcDNA3.L المعملة ب FLAG لمستنسخ (MSD 4793 «Yo Jalil Ye باستخدام OptiMEM حتى حجم كل يبلغ 877 ميكرولتر. تم دمج
0ه - أحجام متساوية من DNA وليبوفكتامين DNA) ٠٠٠١ : الشحم = (V.Y :١ وتم احتضانه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠١ دقيقة. يتم عدد خلايا 0608-1 التي تم تجميعها باستخدام dae وتخفيفها مرة أخرى باستخدام IY 4 إلى ٠١” ٠.* خلية/ مل. لكل طبق 96 عينا كان المطلوب هو 8.77 مل من © الخلايا. تمت إضافة محلول نقل العدوى المعقد إلى محلول الخلايا وزرع الخلايا بمعدل Y.0 * 9 خلية/ (pe في DMEM ومعه 7١ مصل جنين العجل و 71 1-0107 .في أطباق ذات 176 عينا (من 3904 (Costar واحتضانها عند (Coy 75 +) FY في حضانة Aula طول الليل YE) ساعة). في اليوم التالي تم تزويد الأطباق ب YO ميكرولتر من الأطباق (مخففة من ٠ ملي مولار خزين في DMSO باستخدام DMEM خال من المصل) وتمت sale) الأطباق ٠ إلى الحضانة المُرّطبة عند 7١م )+ 78 sad (Cop ساعة. تمت إزالة الأوساط من الأعين بالشفط بالتفريغ؛ وتم تثبيت الخلايا بإضافة 5٠ ميكرولتر من methanol 7٠٠١٠ إلى كل عين واحتضائها عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠١ دقيقة. عندئذ تم التخلص من المحلول المثبت وغسل الأعين مرة بمحلول ملحي منظم ب Yeo phosphate ميكرولتر (PBS/A) قبل إنفاذ الخلايا بإضافة 5٠ ميكرولتر/ عين من 70.9 Triton/PBS/A لمدة ٠١ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. VO عندئذ تمت إزالة محلول الإنفاذ وغسل الخلايا مرة واحدة ب Yoo ميكرولتر؛ عين من PBS/A قبل إضافة 40 ميكرولتر من ٠٠٠١ /١ من محلول الجسم المضاد الأول (من Cell Signalling (Technologies رقم 083476 ؛ من FGFRI من الفأر ومضاد للفسفرة ومخفف في PBS/A باستخدام Led + FCS 79٠8 0 ) في كل عين. بعد الاحتضان عند درجة حرارة الغرفة sad ساعة واحدة؛ تمت Ah) محلول الجسم المضاد وغسل ٠١ الأعين مرة واحدة ب Yoo ميكرولتر/ عين من PBS/A ثم تمت إضافة 4٠0 ميكرولتر من محلول
وه - /١ 556 جسم مضاد ثانوي A11005) ؛ من الماعز مضاد للفأر 594) و Hoechst ٠٠٠٠١١ (مخفف مع PBS/A باستخدام Tween20 +.) + FCS 7٠0 وتم احتضان الطبق في الظلام لمدة ساعة واحدة. أخيرا تم غسل الأطباق spe باستخدام Yoo ميكرولتر/ عين من PBS/A ؛ وترك الغسول النهائي في الأعين قبل إحكام إغلاق الأطباق. تمت قراءة الأطباق باستخدام جهاز Arrayscan © (من .(Cellomics قيم القناة ¥ )04¢ نانومتر) التي تم الحصول عليها من أعين بها مركب لم يتم إعطاؤه (قيمة عظمى) ومركب مرجعي (قيمة دنيا) في الطبق يتم استخدامها لضبط الحدود (إصفر و 7٠٠0 من تثبيط المركب. تم تعديل بيانات المركب مقابل تلك القيم لتحديد مدى التخفيف لمركب الاختبار الذي يعطى ٠ 75 تثبيطاً ل 20171 المفسفر. الخلية :FGFR1 (ECHO) التثبيط المعتمد على الخلية لفسفرة ©111 701:81 المعبر عنها بطريقة Ve اتتقالية (تم قياسها باستخدام أجسام مضادة أولية خاصة بالفسفرة وأجسام مضادة ثانوية مفلورة). تم تصميم هذا الاختبار للكشف عن مثبطات فسفرة FGFRI المعبر عنها انتقالياً بواسطة تبقيع الجسم المضاد للخلايا الثابتة باستخدام تقنية .ArrayScan تم إمرار cos-1 WA بالطريقة العادية في DMEM (من 41966 (Gibco BRL, ومعه 77 مصل جنين العجل (FCS) و 71 من L-GLUTAMINE (من 25030 (Gibeo BRL, إلى نسبة توافق LA.
VO لتنفيذ الاختبار؛. تمت إعادة تجميع Cos-1 WA عند توافق -4٠0 795 لنقل العدوى إلى الخلية. لكل Gada ذي 976 عيناء تمت إضافة YE ميكرولتر من 2000 Lipofectamine إلى 8.4 ميكرولتر من 00011214 واحتضانها عند درجة حرارة الغرفة لمدة © دقائق. لكل طبق ذي AT cle تم تخفيف ٠١ ميكروجرام) من ؟ 6 FGFRI/ peDNA3.L المعملة ب FLAG لمستنسخ الداخلي (MSD 4793 ٠6 باستخدام 00011214 حتى حجم كل يبلغ 877 ميكرولتر. تم دمج
.وه - أحجام متساوية من DNA) ٠٠٠١ Lipofectamine s DNA : الشحم = )٠١7 :١ وتم احتضانه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ٠١ دقيقة. يتم عدد خلايا 08-1 التي تم تجميعها باستخدام عداد وتخفيفها مرة أخرى باستخدام IV 41 إلى ٠١” Yoo خلية/ مل. لكل طبق 96 عينا كان المطلوب هو 8.37 مل من © الخلايا. تمت إضافة محلول نقل العدوى المعقد إلى محلول الخلايا وزرع WAY بمعدل Y.0 * ٠ خلية/ عين في DMEM ومعه )7 مصل جنين العجل و )7 L-GLUTAMINE في أطباق ذات 47 عينا (من 3904 (Costar واحتضانها عند (Coy 75 +) FY في حضانة مُرّطبة طول الليل YE) ساعة). في اليوم التالي تمت إذابة مركبات من العينات الموزونة وهي جافة في DMSO 7٠٠0 للحصول ٠ على ٠١ ملي مولار تركيز. تم توزيع 5٠ ميكرولتر من المركب على الأعين في كل ربع عبر Gib Labeyte ذي ال 784 عينا Ly) في ذلك عينة المقارنة الموجبة )++ )7 (DMSO وعينة المقارنة السالبة ٠٠١( ميكرومولار) والمركب المرجعي YOu نانومولار)). تم عندئذ نقل طبق Labeyte ذي TAL) عينا إلى Hydra لتخفيف المركبات بنسبة ٠٠١ :١ في الأعين الباقية من الربع. ثم شفط ٠ ميكرولتر من الأوساط من طبق الاختبار باستخدام Quadra قبل نقل الطبق إلى 0110550 E Vo كما تم أيضاً نقل طبق المركب إلى 80110550. نقل المركب إلى الطبق على 550 ECHO كان بمدى تركيزات تساوي ٠١ .)١ ميكرومولار ١ )١ ميكرومولار؛ ؛) ١7 ميكرومولار» و 0( ٠.١ ميكرومولار و vv) (T ميكرومولار). تم عندئذ (De) الأطباق برفق لخلط المركب مع أوساط الخلايا وتركها للاحتضان عند TY مع fo وم ١ sad ساعة. YEA)
so) - - تمت إزالة من الأوساط من الأعين بالشفط بالتفريغ؛ وتم تثبيت الخلايا بإضافة 5٠ ميكرولتر من methanol ٠ إلى كل عين واحتضانها عند درجة حرارة الغرفة لمدة Ye دقيقة. عندئذ تم التخلص من المحلول المثبت وغسل الأعين مرة بمحلول ملحي منظم ٠٠١ phosphates (PBS/A) ils Sue قبل إنفاذ الخلايا بإضافة 5٠ ميكرولتر/ عين من saa Triton/PBS/A 700٠ ٠0 © دقيقة عند درجة حرارةٍ الغرفة. عندئذ تمت All) محلول الإنفاذ وغسل الخلايا bye واحدة ب Yoo «ls Se عين من PBS/A قبل إضافة £0 ميكرولتر من ٠٠٠١ /١ من محلول الجسم المضاد الأول (من (Technologies Cell Signalling رقم 6 ؛ من 20781 من الفأر ومضاد للفسفرة ومخفف في PBS/A باستخدام (Tween20 7001 + FCS 7٠١ في كل عين. بعد الاحتضان عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة؛ تمت إزالة محلول الجسم المضاد وغسل ٠ الأعين مرة واحدة ب Yoo ميكرولتر/ عين من PBS/A ثم تمت إضافة 0؛ ميكرولتر من محلول ١ 5060 جسم مضاد ثانوي A11005) ؛ من الماعز مضاد للفأر 594) و Hoechst ٠٠٠٠١١ aida) مع PBS/A باستخدام Tween20 +.) + FCS 7٠١ وتم احتضان الطبق في الظلام لمدة ساعة واحدة. hal ثم غسل الأطباق spe باستخدام Yoo ميكرولتر/ عين من PBS/A ؛ وترك الغسول Sled) في الأعين قبل إحكام إغلاق الأطباق. تمت قراءة الأطباق باستخدام جهاز Arrayscan Vo (من .(Cellomics تم استخدام قيم القناة ¥ (4 09 نانومتر) التي تم الحصول عليها من أعين بها مركب لم يتم إعطاؤه (قيمة عظمى) ومركب مرجعي (قيمة (Lia في الطبق لضبط الحدود ل صفر و /٠٠١ من تثبيط المركب. تم تعديل بيانات المركب مقابل تلك القيم لتحديد مدى التخفيف لمركب الاختبار الذي يعطى ٠ 75 تثبيطاً ل 7207171 المفسفر. YEA)
Claims (1)
- coy - — عناصر الحماية ١ ١ - مركب له الصيغة ([): ّّ = 0 HN “oy y (R), 0 " أو ملح مقبول صيدلانياً منه حيث f حلقة A تمثل مجموعة عطرية تتكون من © أو 1 ذرات تشتمل اختياريا على الأقل © على ذرة حلقية غير متجانسة واحدة تم اختيارها من nitrogen » و oxygen و كبريت ¢sulphur 1 VY حلقة JAG B مجموعة عطرية تتكون من 0 أو + ذرات تشتمل اختياريا على الأقل A على ذرة حلقية غير متجانسة واحدة تم اختيارها من nitrogen » و oxygen و كبريت sulphur | 3 ؛ ٠ .ل كل منها بشكل اختياري تمثل ١ صدعملقفطء ١ مجموعة hydroxyl ¢ ٠١ مجموعة cyano ¢ alkyl © Vf مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات Ye الاستبدال التي يتم اختيارها من :oof — - Ci-Csalkoxy, Cs-cycloalkyl, Ci-Csalkylthio, NRR® 7 (وكل Leia يمكن أن يكون IY به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم ٠8 اختيارها من : C,-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH;), mono- and 1 بانوللقين-© halogen, di-C;-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl, ve Cos cycloalkyl Y) مجموعة بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر مجموعات استبدال تم YY اختيارها من : C;-Csalkoxy, Cs-cycloalkyl, Ci-Csalkylthio, NR’R7 YY ,اتؤللة:0-,© JS) منها YE يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم © اختيارها من : halogen, C,-Cjalkyl, C;-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH;), mono- and 71 di-C;-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl, vy Co-Cralkenyl 74 مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات v4 الاستبدال ثم اختيارها من : 118587 C,-Csalkoxy, C;-cycloalkyl, C;-Csalkylthio, ٠ | (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من TY مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : mono- and vy ,(بلت1ل-) halogen, C;-Csalkyl, C;-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino di-C;-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl, YY 4c sans phenyl Y¢ بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات Yo الاستبدال تم اختيارها من C -Csalkoxy, Cs-cycloalkyl, Ci-Csalkylthio, -NR'R'' ¥1 (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من ١ مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من :YEA)ووه - C;-Csalkoxy, C-Csalkylthio, amino (-NH,), mono- and YA بالوللقر|ن-ر halogen, di-C;-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl, va ٠ مجموعة heterocyclyl تتكون من ؛ إلى ١ ذرات بها استبدال اختياري بواسطة واحدة ١ أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : C-Csalkoxy, Cs-cycloalkyl, Ci-Csalkylthio, NR"ZRP ¢Y ,اتوللة:0-,© JS) منها EY يمكن أن يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم ؛؛ اختيارها من : halogen, C;-Csalkyl, C;-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH,), mono- and to di-C;-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl, £1 C1-Cy alkoxy 2 مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات £A الاستبدال التي يتم اختيارها من 1181487 Ci-Csalkoxy, Cs-cycloalkyl, (وكل منها £9 يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال on التي يتم اختيارها من : halogen, C,-Csalkyl, C;-Csalkoxy, amino (-NH;), mono- and di- 5١ C,-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl, oY -OCOR'® dc guna OF « (CO2R" - dc guna Of (CONR®R?'- 4c guns ٠ 71© مجموعة - (NRZCOR® OV مجموعة NR¥CO2R®- OA مجموعة — 050:7 4 أو مجموعتان متجاورتان من !18 مع الذرات التي ترتبط بها تكون حلقة carbocyclyl ٠ أو حلقة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى ١ ذرات بها استبدالهمه ١ اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : Cs-cycloalkyl, Ci-Csalkylthio, -NR*R*® 7 وو« للق - :© ,انوالة©-© (وكل Leis "+ يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال تم اختيارها 4 من: halogen, C;-Csalkyl, C;-Csalkoxy, C,-Csalkylthio, amino (-NH;), mono- and le di-C;-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl; 11 R? +١ بشكل اختياري تمثل مجموعة hydroxyl ¢ halogen 14 ؛ 4 مجموعة cyano ¢ ٠٠ مجموعة - 0227 ١ مجموعة -31 017 VY مجموعة - 17720033 VY مجموعة - 1700237 VE مجموعة - (NRSR37 VO مجموعة - 5012235 1 مجموعة - «SO;NR¥R*? VV مجموعة - (NR*SO,R*? alkyl C-Cs VA مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات va الاستبدال ؟ تم اختيارها من : Ci-Cealkoxy, Cs-Cseycloalkyl, Ci-Cealkylthio, -NR¥R* A. (وكل منها يمكن أن A) يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدالتم اختيارها من : halogen, C,-Csalkyl, C;-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, C;-Cecycloalkyl, amino AY (-NH3), mono- and di-C;-Cjalkylamino, cyano, hydroxyl trifluoromethyl AYYEA)1ه - 4 مجموعة heterocyclyl يمكن أن يكون بكل منها من ؛ إلى V ذرات بها استبدال Ae اختياري بواسطة واحدة أكثر من مجموعات استبدال تم اختيارها من : halogen, C;-Csalkyl, C;-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, C;-Cgcycloalkyl, amino Al (-NH,), mono- and di-C;-Csalkylamino, cyano, hydroxyl trifluoromethyl AY أعضاء اختياري مندمجة مع مجموعة ١ تتكون من ؛ إلى heterocyclyl ومجموعة 4 بها استيدال ahd ١ أو مجموعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى carbocyclyl 4 : اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من ٠ 1 #لعرمع.- C1-Cgalkoxy, C3-Cecycloalkyl, Cj-Cealkylthio, -NR*R*, ,الوللة0-© AY (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات ay الاستبدال التي يتم اختيارها من : halogen, C;-Csalkyl, C;-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino ,(وت1ا-) mono- and it di-C;-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), cyano, halogen and ie hydroxyl, 1 مجموعة بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال C3-Coeycloalkyl AY: .ثم اختيارها من 4 NR®R® 49 ,منطتاوللقو0-ر0) Ci-Cealkyl, Ci-Cgalkoxy, C3-Cecycloalkyl, (وكل منها ٠ يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي ٠١١ يتم اختيارها من : halogen, C;-Csalkyl, C,-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH,), mono- and ٠ di-C;-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen, hydroxyl, ٠١" أعضاء بها استبدال اختياري بواسطة ١ تتكون من ؛ إلى heterocyclyl ومجموعة 4 : واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Veo YEA)لاهن - ٠١ انج تا ,منط1بوللهم0-ر© C;-Cealkoxy, C3-Cecycloalkyl, ,الوللةو0-:© ٠١ ( كل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال YA التي يتم اختيارها من : halogen, C-Csalkyl, C;-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH;), mono- and ٠١ di-C,-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl, ٠٠ ١١١ مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم ٠٠١" اختيارها من : Ci-Cealkoxy, C-Ceeycloalkyl, Ci-Cealkylthio, -NR¥R* 7 (وكل منها يمكن أن 4 يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال تم اختيارها من : halogen, C;-Csalkyl, C;-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH3), mono- and ١ di-C;-Cjalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), ١١١ heterocyclyl de sana hydroxyl ¢halogen VV تتكون من ؛ إلى ١7 أعضاء بها VA استبدال اختياري بواسطة واحدة أكثر من مجموعات استبدال تم اختيارها من Ci-Cealkyl, Ci-Cealkoxy, Cs-Ccycloalkyl, C;-Cealkylthio, NR¥R 4 (وكل VY منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات YY) الاستبدال التي يتم اختيارها من : halogen, C,-Csalkyl, C;-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH;), mono- and ١١ di-C;-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl, ١ halogen YY¢ و hydroxyl ؛ ومجموعة heterocyclyl تتكون من 4 إلى ١ أعضاء ١5 اختياري مندمجة مع مجموعة carbocyclyl أو heterocyclyl تتكون من 4 - إلى 73 #- ذرات oly يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي ay ١7١ اختيارها من :YEA)ooA — - C,-Cgalkyl, C,-Cgalkenyl, C,-Cgalkynyl, Ci-Cgalkoxy, C 1-Cealkylcarbonyl, YYA Ya تعره C3-Cecycloalkyl, Ci-Cgalkylthio, -NR**RY, ٠ (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو AS من مجموعات ١١١ الاستبدال التي يتم اختيارها من : amino (-NH,), YY ,ملط1وللقرنا-رن) halogen, cyano, C;-Csalkyl, C;-Csalkoxy, mono- and di-C;-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen, oxo, "9 hydroxyl, VW YO مجموعة heterocyclyl تتكون من ؛ إلى ١ أعضاء بها استبدال اختياري بواسطة 11 واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : C;-Cgalkoxy, Cs-Cecycloalkyl, Ci-Cealkylthio, -NR¥R®, -S0,R® 77 ,الوالةم0-© VTA (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال 4 تم اختيارها من : halogen, C;-Csalkyl, C;-Csalkoxy, Ci-Csalkylthio, amino (-NH,), mono-and ~~ '&* di-C;-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl, ٠6١ Ci-Coalkoxy 7 مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات VEY الاستبدال تم اختيارها من Ci-Cealkoxy, C;-Cscycloalkyl, NRPR® (وكل Leia VEE يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال Yee التي يتم اختيارها من : halogen, C;-Csalkyl, C;-Csalkoxy, amino (-NH;), mono- and di- Ven C,-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen, hydroxyl ٠ YEA ومجموعة heterocyclyl تتكون من ؛ إلى ١ أعضاء بها استبدال اختياري بواسطة 4 واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من :YEA)ووه - Ci-Cealkoxy, Cs-Cecycloalkyl, Ci-Cealkylthio, NR¥R® ١ ,انوللةم©-,© (وكل منها Vo) يمكن بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم ٠7 اختيارها من : halogen, C;-Csalkyl, C;-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH;), mono- and yoy di-C;-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl, ot ٠0 أو مجموعتان متجاورتان من 183 مع الذرات التي ترتبط بها تكون حلقة carboeyclyl 4 أو حلقة غير متجانسة تتكون من 4 إلى V ذرات بها استبدال ١ اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : مم -NR®R® ,منطاتوللقت- Cs-cycloalkyl, ون«مكللة- © Ci-Caalkyl, (وكل منها 4 يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات ٠ الاستبدال التي يتم اختيارها من : C;-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH,), mono- and ١١ باتطللقين-ر halogen, di-C;-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl; VY Gegene Cp-Cralkyl ١" بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات 4 الاستبدال التي يتم اختيارها من : Ci-Cialkoxy, Cs-cycloalkyl, Ci-Csalkylthio, -NR*R® 6 (وكل ie يمكن أن يكون 3 - به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال تم اختيارها من : halogen, C1-Csalkyl, C-Calkoxy, C,-Csalkylthio, amino (-NH,), mono-and 7 di-C,-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl; 114 4 دهي ٠٠١ 7 "أو 6( (YY ab ٠ ١7١ 86و 8 كل منها بشكل اختياري يمثل | alkyl C1-Cq chydrogen أو C3-Cs R® sR* J ¢ cycloalkyl VY سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعةYEA).1ه - ١١7 غير متجانسة تتكون من ؛ إلى + ذرات ؛ 4 85 و 87 كل منها بشكل اختياري يمثل | alkyl C-Cy4 chydrogen أو C3-Cs cycloalkyl ١5 » أو 7 18و 8 سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة ١7 تتكون من ؛ إلى + ذرات ؛ YVA 0 كل منها بشكل اختياري يمثل chydrogen ت-ن alkyl أرن C3-C¢ cycloalkyl YVA ¢ 0 R® ٠ 3 187 سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة VAY تتكون من ؛ إلى + ذرات ؛ VAY "لعز و الع كل منها بشكل اختياري يمثل alkyl C;-Cy <hydrogen أ cycloalkyl و6-: VAY ءأو VAS "لعو الع سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى “ ذرات ؛ YAY تلع و لع كل منها بشكل اختياري يمثل alkyl Cj-Cy chydrogen أو C3-Cs cycloalkyl VAY ءأو RP SR? ١8 سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون تتكون من حلقة مشبعة غير YAS متجانسة من ؛ إلى + ذرات ؛ ٠ #لع و JSR” منها بشكل اختياري ¢hydrogen Jia بت-رن alkyl أو C3-C cycloalkyl 1 ءأو RM 8 و RIS سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة ٠" تتكون من ؛ إلى > ذرات ؛ *ل18 و 7ل18 كل منها بشكل اختياري Jia : or C3-Cecycloalkyl, ٠64 الطللقين-رن hydrogen, أوYEA)on) - - د R' 4R'® سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة 7 تتكون من ؛ إلى 1 ذرات (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة VAY واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : ا amino (-NH3), mono- and ,منطاوللدينا-رن halogen, C;-Csalkyl, C;-Csalkoxy, di-C,-Cjalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl); 144 ٠ لج Ci-Caalkyl, or Cs-Ceeycloalkyl Jaci (وكل Lie يمكن of يوجد بها استبدال 70 اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من: halogen, C;-Csalkyl, C,-Csalkoxy, Ci-Csalkylthio, amino (-NH,), mono- and ov di-C;-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl); AR RY Y.¢ تمثل or C3-Cecycloalkyl الإتعللقية-ن hydrogen, C;-Cjalkyl, (وكل منها Yeo يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات Ye الاستبدال التي يتم اختيارها من : لا halogen, C;-Csalkyl, C;-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH;), mono- and di-C;-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl); VeA 4 لط و JSR?! منها بشكل اختياري hydrogen, C;-Caalkyl or C3-Cecycloalkyl Jia « ٠ أو "نعو 82 سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون تتكون من حلقة مشبعة YY غيرمتجانسة من 4 إلى + ذرات (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري YOY بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : halogen, C;-Csalkyl, C;-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH;), mono- and Vie di-C;-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl); Vie 7 © 2ت تمثل hydrogen, Ci-Caalkyl or C3-Coeycloalkyl (وكل منها يمكن أن يكون به YY استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من :- ony - halogen, C;-Csalkyl, C,-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH;), mono- and VIA di-C;-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl); via وكل منها يمكن أن يوجد بها استبدال ( Ci-Caalkyl or C3-Cyeycloalkyl تمثل R? ٠ اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من: 77١ halogen, C;-Csalkyl, C;-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH3), mono- and YYY di-C;-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl); yyy يمكن أن يكون به Lede (وكل hydrogen, الوللقين-© or C3-Ceeycloalkyl Ji R* vY¢ oe yal استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم YYo : ١ halogen, C;-Csalkyl, C,-Csalkoxy, C;-Cjalkylthio, amino (-NH3), mono- and 77 di-C,-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl); 77 (وكل منها يمكن أن يوجد بها ©:-©, cycloalkyl أو alkyl C;-C4 تع تمثل 4 : استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من YY halogen, C;-Csalkyl, C,-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH;), mono- and YY) di-C;-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl); 7», انوللهبت-,:© (وكل منها يمكن أن يوجد بها استبدال or كت تمثل 1وللدملعروم- 4 : اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من YYO halogen, C;-Csalkyl, C;-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH,), mono- and 7 di-C;-Cjalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl); 7 C3-Cs cycloalkyl sl alkyl Cj-Cy chydrogen ies منها بشكل اختياري JSR® RY YYA المرتبطان بها تكون مجموعة حلقية مشبعة nitrogen سويا مع ذرة R® 5 جرع YY4 غير متجانسة تتكون من ؛ إلى + ذرات ؛ ٠ (وكل منها يمكن أن يكون به hydrogen, C;-Cyalkyl or C3-Cecycloalkyl, تمثل R® Y¢)YEA— سان7 استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : halogen, C,-Csalkyl, C;-Csalkoxy, C,-Csalkylthio, amino (-NH,), mono- and vey di-C;-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl); vit JSR SRY YEO منها بشكل اختياري يمثل : hydrogen, C;-Cjalkyl or C3-Cecycloalkyl, ١ « أو YEV "تعزو RY سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون YEA من ؛ إلى + ذرات (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو 4 أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : halogen, C;-Csalkyl, C,-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH,), mono- and Yo. di-C;-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl); yo! RR? 7 تمثل hydrogen, C;-Caalkyl, C,-Csalkenyl or C;-Cecycloalkyl (وكل منها Yor يمكنأن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي 4 يتم اختيارها من : halogen, C;-Csalkyl, C;-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH3), mono- and Yoo di-C;-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl); yeu R*? YoV تمقثل : hydrogen, C;-Cialkyl, Cs-Cecycloalkyl أو مجموعة عطرية 08 تتكون من 0 أو + ذرات Jam اختياريا على الأقل على )5 حلقية غير متجانسة 4 واحدة تم اختيارها من nitrogen ؛ و 60علز«ه و كبريت sulphur (وكل Leia يمكن ٠ أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر YT) مجموعات استبدال تم اختيارها من :C-Csalkoxy, Ci-Csalkylthio, amino (-NH), mono-and ~~ Y '" بانوللقر0-ر© halogen, di-C;-Cjalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl);YEAov — - RM 684 تمثل JS) hydrogen, Ci-Caalkyl or C3-Cecycloalkyl منها يمكن بها استبدال Yo اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : C;-Cjalkoxy, C,-Csalkylthio, amino (-NH;), mono- and 711 الوللقرن-ر© halogen, di-C;-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl); vay hydrogen, Ci-Caalkyl, Co-Caalkenyl or C3-Cecycloalkyl Ja RY® YA (وكل منها يمكن 4 أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتمyy. اختيارها من : halogen, C;-Csalkyl, C;-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH;), mono- and 79١ di-C,-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl); YVY YVY 7ل و JSRY منها بشكل اختياري يمتل : hydrogen, C;-Cyalkyl, C,-Cqalkynyl, C3-Cecycloalkyl 4 أو مجموعة عطرية تتكون ge Ye أو + ذرات تشتمل اختياريا على لأقل على ذرة حلقية غير متجانسة واحدة تم 1 اختيارها من nitrogen » و oxygen و كبريت Rl (sulphur و RY سويا مع ذرة nitrogen YVV المرتبطان بها تكون حلقة سيلكليل غير متجانس مشبعة تتكون من ؛ إلى ١ YVA ذرات (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أكثر من 4 مجموعات استبدال تم اختيارها من : halogen, C,-C;alkyl, C;-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH,), mono- and YA di-C;-Cjalkylamino, hydroxyl, trifluoromethyl and 4- to 7-membered YA) carbocyclyl or heterocycly VAY 7 مجموعة حلقية carbocyclic غير متجانسة تتكون من ؛ إلى ١ ذرات التي يمكن أن YAS يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم 0 اختيارها من : mono- and YAR ,(و11ل<-) C;-Cjalkoxy, C;-Csalkylthio, amino انوللقين-ر halogen,مان - di-C;-Csalkylamino, hydroxyl, trifluoromethyl); YAY YAA تع تمخثل Ci-Caalkyl or Cs-Cecycloalkyl (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال YAS اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : halogen, C;-Csalkyl, C;-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH3), mono- and va. di-C;-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl); 791 SR” YAY "لع كل منها بشكل اختياري يمقل or C3-Cycycloalkyl, الطلقين- :0 hydrogen, RPS YAY و RY سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة 4 تتكون من ؛ إلى ١ ذرات (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة 58 أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : halogen, C;-Csalkyl, C;-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH;), mono- and yaa di-C;-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl); vay Y4A "تع تمثل hydrogen, Ci-Caalkyl or C3-Cyeycloalkyl (وكل منها يمكن أن يكون به 4 استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من 8 0 mono- and Yo ,(و11ل<-) halogen, C,-Csalkyl, C;-Csalkoxy, C;-Csalkylthio, amino di-C,-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl); voy R* 7 تمثل hydrogen, Ci-Caalkyl or C3-Ceyeloalkyl (وكل منها يمكن أن يكون به 4 استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من Yeo : halogen, C;-Csalkyl, C;-Csalkoxy, Ci-Csalkylthio, amino (-NH;), mono- and Yel لا di-C,-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl); R* JR® Y.A كل منها بشكل اختياري hydrogen, C;-Cqalkyl or C3-Cecycloalkyl, Jia 4 49و R® سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسةont - - TY تتكون من ؛ إلى + ذرات ؛ JR® ١ كع كل منها بشكل اختياري يمثل or C3-Cecycloalkyl الوللقين - © hydrogen, أو ١ “ليو R* سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة ٠" تتكون من ؛ إلى + ذرات ؛ or C3-Cecycloalkyl Jui RY 86 للقي -ر hydrogen, ¢ Yo “8 و JSR منها بشكل اختياري يمتل : or C3-Cecycloalkyl 3 الوطلقين-ر© hydrogen, أو TV #تيزو RY سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة TIA تتكون من ؛ إلى + ذرات ؛ RY! JR? v4 كل منها بشكل اختياري يمثل ,الوللدماديم6-ي0 or الوللقين -ر hydrogen, RY 51 ٠ و اع سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة 7١ تتكون من ؛ إلى + ذرات ؛ ١ خنع و JSR” منها بشكل اختياري يمثل or C3-Cecycloalkyl 1توالقن- :0 hydrogen, "7 أو 4 # تقو 8 سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة YYo تتكون من ؛ إلى + ذرات ؛ 7 4ع و "تع كل منها بشكل اختياري يمثل hydrogen, C;-Cqalkyl or Cs-Cecycloalkyl, ١١ أو YYA 4ع و "8 سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة 4 تتكون من ؛ إلى + ذرات ؛ ٠ #تعز و JSR منها بشكل اختياري يمثل chydrogen بت-ن C3-Cg cycloalkyl sl alkyl vy ءأو "© كثعز و RY سويا مع ذرة معهه»نه المرتبطان بها تكون تتكون من حلقة مشبعة غير0 dilate TTY من ؛ إلى 6 ذرات ؛ 4 لع مل تن alkyl أر C3-Cg cycloalkyl ؛8 .18 و STR منها بشكل اختياري Jia : حص or C3-Cgcycloalkyl, الوللقين-ر hydrogen, RY SR” YTV سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة YYA تتكون من ؛ إلى + ذرات ؛ 4 كع Jui بن-ن alkyl أو C3-Cg cycloalkyl ؛ 4R® Ye. 8 كل منها بشكل اختياري يمثل | hydrogen عبتن alkyl أو عن 6١ لوللدما«ن ؛ أو 7 “لو R® سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة TET تتكون من ؛ إلى + ذرات ؛ 4 “لعو JSR” منها بشكل اختياري يمثل alkyl C-Cg chydrogen أر C3-Cg cycloalkyl Yio ءأو 7 #كط و R® سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون تتكون من حلقة مشبعة غير TEV متجانسة من ؛ إلى + ذرات ؛ YEA #كع و JSRY منها بشكل اختياري يمثل chydrogen ئت-ر alkyl أر C3-Cs cycloalkyl Jo vid RY 4R® You سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة Yo) تتكون من ؛ إلى ١ ذرات ؛ Yov JSR® 4 R® 07 منها بشكل اختياري يمثل alkyl Cj-Cs chydrogen أ C3-Cs cycloalkyl rot أو R® وج سويا مع ذرة nitrogen المرتبطان بها تكون حلقة مشبعة غير متجانسة تتكون من ؛ إلى + ذرات ؛ و حيث YEA)- oA - Yoo عندما Y تمثل X «CH, تمثل XI NR” «O «CH, )0( 5 ؛ حيث27 تمتل VOR عندما X تمثل Y «CHp تمثل «CH, ف R71 a + S (0) ysl NR”! YoV تمثل CiCe cycloalkyl sl alkyl C;-C4 « hydrogen و ٠٠١ pax أو SY YOA عندما X تمثل Y «CH; تمثل «CH, 0 1187 أو S(O)y hydrogen 124 ¢ بحن C3-Co cycloalkyl sf alkyl و ١٠٠١ ay ٠ أو ١ ١7 ١ - مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ طبقا لعنصر الحماية ١ حيث rR’ Y هي hydrogen . ١ ؟ - مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً die طبقا لعناصر الحماية ١ أو Gua FX كل 82 بشكل اختياري تمثل _Cl; -F; -I; -OH; -CN; -CHs; -CH,0H; -CH,N(CHs),; -CH,CH(CH3)NH; ¥ _OCH;: -OCH,CH,0H; -OCH,CH,OCH,CHj; -SO,CHj; -OCH,CH,OH; : _N(CHs),; -NHPh; -NHCH,C=CH; -NHCH,CHj; -NHCH,CH,N(CHa)»; © “NHCO,CH,CH=CH,; -NHCOCH3; -NHCOH; -NHCOPh; -CONH,; 1 “NHSO,Me; -SO,N(CHj),; -CO,H; -CO,CHj; -CO,CH,CHj; v 8ب“ 1 ب "“ 0 A ا اها اهب كك“ . 0 oN ا م ا الا ا رماN=. N=. N=N o— . 1 : ١ YEA)- 9ه - 0 0 " / ١ F NL a با NL الا ل" 0 5 لك“ لمكا \ ١١ F لإ الح ال ما NH لا لمك“ : CN.VY ب ب —N N—Me ---N —N —N F pv \Y — ~~ ---N N—Me ---N N—Me ---N N—Me — ( 3 إل--- NH / ١ / 0“ ~~ + "-_ NN Co Co / 2 6 ---N N ---N N—COCH, ---N N—SO,CH, ’ ERR م ~~ م -- - N—CH,CH,0OH ---N NH ---N N CY av, of) --N © {NH __/ \___NH Co / YA N NH -=-4 N—Me 00 A : : Lo : ot NA : اا YEA— و 7 0 — 0 << / ---N «> Me Y ٠ NH N _Me ON 7 لز“ و vd NS . NA . NS . x HM NT 7 1 م \ A N NN . لاا . لاس . سل ANF ~~ YY 0 << 0-7 Me 1 0 v a "1 A Me A 2 N Y AN N A) . : لا NS بحب Me ’ TN Y ¢ N NH / AoC OC Nh ol | مر سا ل 0s Ve. Yo N N N OO 0D Le \ ve, ; AN ; AN ; N 7 0 بن N Coan ٍ )8 - مركب له الصيغة oI) أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ طبق لعناصر الحماية ١ ¥ إلى ء حيث كل ل بشكل اختياري تمثل Cr-Cralkoxy مجموعة بها استبدال اختياري " بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : Cs-cycloalkyl, -NR"RP, ¢ ,(«مللة:0-,© Le Ss) يمكن أن يكون به استبدال © اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : YEA- ov) -halogen, C;-Csalkyl, C;-Csalkoxy, amino (-NH,), mono- and di- 1 C;-Csalkyamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl, v .-CONR?R?! أو مجموعة A١ * - مركب له الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ طبقا لأي من عناصر الحماية ١ إلى 4؛ حيث الحلقة A تمثل حلقة صق pyrazinyl ¢ phenyl « ل thienyl ¢pyrimidinyl « pyridyl ¢ pyridazinyl أو thiazolyl .١ مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ طبقا لعناصر الحماية - ١ ١ « pyridazinyl ¢ pyrazinyl « phenyl «furyl | إلى ©؛ حيث حلقة 8 تمثل حلقة - " . thiazolyl أو thienyl cpyrimidinyl « pyridyl١ مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ طبقا لعنصر الحماية - 7 ١ « pyridyl « pyridazinyl ¢ pyrazinyl ؟ phenyl «furyl تمثل A حيث : حلقة Y «pyrimidinyl 1« pyrazinyl « phenyl «furyl تمثل B أو 1201 حلقة. ¢ حلقة thienyl ¢ ¢ أو 22071 حلقة thienyl «pyrimidinyl « pyridyl » pyridazinyl °1 كل R! بشكل اختياري تمثل Cj-Cralkoxy مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من :Cr-Caalkoxy, Cs-cycloalkyl, -NRMR" A (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال 9 اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : mono- and di-C;-Csalkylamino, Ve ,(يلتل-) C;-Csalkyl, C;-Csalkoxy, amino hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl ١ovY - — VY مجمرعة ¢CONRPR?!- JiR? VY ف انج y جزم GQ N—R" R C3 حب R 04 NO حيث I 61 هي © أو ل XY وأ١ an WY HRY RT RT VA “18 كل منها بشكل اختياري تم اختيارها من : Co-Csalkynyl, Cy-Cscycloalkyl V4 ,الإدعللفن-:0 ,اتوالهر©0-,© (وكل le يمكن أن ٠ يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال تم اختيارها من halogen, C,-C,alkyl, C;-Cralkoxy, C 1-Calkylthio, amino (-NH;), mono- and 7 di-C;-C,alkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), hydrogen, halogen and vY hydroxyl vy A VE RE! Yo فس R® 4R®® كل منها مع الذرة التي ترتبط بها تشكل حلقة carbocyclic أو YT حلقة غير متجانسة تتكون من © إلى + ذرات بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو ١ أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : amino )-1112(, mono- and YA ,متطانوللقي0-رن للقي -ر halogen, C;-Caalkyl, di-C;-Cpalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl, v4 YEAovY — — RS REY. بالإضافة إلى الذرات التي ترتبط بها وذرة nitrogen التي ترتبط معها ١ المجموعة RY تشكل حلقة غير متجانسة أو carbocyclic تتكون من 0 إلى V TY ذرات بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم YY اختيارها من : amino (-NH,), mono- and ve ,متط1وللقين-ر ,لمللقي!-ر0 halogen, C;-Caalkyl, di-C,;-C,alkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl, Yo 1 و الاج ثم اختيارها من ينح calkyl ين C3-C¢ « alkynyl C,-C4 «alkenyl cycloalkyl YY ؛ JS) منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر TA من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : cyano, halogen, C;-C,alkyl, C;-Caalkoxy, Ci-Caalkylthio, amino (-NHy), va mono- and di-C;-C,alkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), hydrogen a te ١ ومجموعة heterocyclyl تتكون من ؛ إلى ١ أعضاء بها استبدال اختياري بواسطة "؛ واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : v قيمع C1-Cralkoxy, Cs-Cseycloalkyl, Ci-Csalkylthio, -NR*R®, باتوالةر0-© £8 (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات go الاستبدال التي يتم اختيارها من : halogen, C;-Caalkyl, C;-C,alkoxy, C;-Csalkylthio, amino )-112(, mono- and 1 di-C;-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl, tv RM & RS 2A مع الذرات التي ترتبط بها تكون حلقة heterocyclyl تتكون من ؛ إلى £9 “ ذرات بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها Oa من : Ci-Csalkyl, C,-Csalkenyl, C,-Csalkynyl, Ci-Csalkoxy, C;-Cscycloalkyl, 5١ oY لطيو ,1267 C,-Csalkylthio,YEA)ov — - oF (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال of التي يتم اختيارها من : halogen, C;-C,alkyl, C;-Cralkoxy, C;-C,alkylthio, amino (-NH,), mono- and 95 hydroxyl and trifluoromethyl), halogen, hydroxyl; 9 ,مممتصتةابوالمرن - 01-0 hydrogen 4: ov X 0A تمثل OCH, CH, Jia 7 od Te دهي ٠٠ أو 7؟؛ 3١ و ط هي .١ ١ + - مركب له الصيغة ol) أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ طبقا لعنصر الحماية ١ Y حيث : حلقة A تمثل | pyridyl ١ pyridazinyl « pyrazinyl « phenyl «furyl « pyrimidinyl ٠ أو thienyl ¢ حلقة ؛ حلقة B تمثل pyridazinyl « pyrazinyl « phenyl «furyl « pyrimidinyl » pyridyl ° أو thienyl ¢ 1 كل !1 بشكل اختياري تمثل : ل <<«هءاادر0-, مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات A الاستبدال التي يتم اختيارها من : 4 كلمع C-Cralkoxy, Cs-cycloalkyl, (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري ٠ بواسطة واحدة أو JST من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : halogen, C,-Csalkyl, C;-Csalkoxy, amino (-NH2), mono- and di- ١ ل C1-C3alkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl, ٠ أو 001182821 - مجموعة؛ YEA)— م VY 0 — Ja RE 4 C1 R C2 R سابل ٍ c ---G N—R" ‘eo 03 R C4 R WY اع RP تيزو SRY منها بشكل اختياري تم اختيارها من : C,-Csalkynyl, C;-Cscycloalkyl, VV بالإضةلةر0-© Ci-Csalkyl, (وكل منها يمكن أن VA يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي NA يتم اختيارها من : halogen, C;-C,alkyl, C;-Csalkoxy, C;-C,alkylthio, amino (-NH,), mono- and ve di-C,-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), hydrogen, halogen and hydroxyl, YY "07 أو Y¢ عبن ”0 و/أو RS? و 84 كل مع الذرة المرتبطة بها تشكل حلقة carbocyclic أو Yo حلقة غير متجانسة تتكون من إلى 6 ذرات بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من YT مجموعات استبدال تم اختيارها من : mono- and vv ,(2ل111) amino ,منطاوللقون -ر halogen, C;-Csalkyl, C;-Csalkoxy, di-C;-Cyalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl, YA Ya أو RE Yo & اك مع الذرات المرتبطة مع 83 nitrogen المرتبطة مع مجموعة RY ترتبط ١ بها تكون حلقة carbocyclic أو حلقة غير متجانسة تتكون من ٠ إلى V ذرات بها YY استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من- لان -: 79» halogen, ,الوللقين-ر C;-Cralkoxy, C;-C,alkylthio, amino (-NH,), mono- and ve di-C;-C,alkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl, ve!يز تم اختيارها من : Cp-Csalkynyl, C3-Cecycloalkyl, ١ ,الإصةلقي0-:© ,انوللةه©-,0(وكل منها يمكن بها © استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من: va halogen, C;-Csalkyl, C-Cjalkoxy, C;-C,alkylthio, amino (-NH,), mono- and 2 di-C,-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), hydrogen 3 ذرات بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من - "؛ و حلقة غير متجانسة من ؛: مجموعات الاستبدال التي تم اختيارها من EY باتوالةر0-© C;-Csalkoxy, C3-Cscycloalkyl, C-Csalkylthio, -NR¥R®, -SO,R®! 4 (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات £0 : الاستبدال التي يتم اختيارها من £3 halogen, الوالقن-ر C;-Cyalkoxy, C;-C,alkylthio, amino (-NH,), mono- and 3 di-C;-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen, hydroxyl; EA ذرات غير متجانسة ١7 مع الذرات التي ترتبط بها تكون حلقة من 4 إلى RM ERS, £4 : بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من on ,الوالةرنا -رن C,-Csalkenyl, C,-Csalkynyl, C;-Csalkoxy, C3-Cscycloalkyl, 2 ل لطيو ,21279577 ,منطتاوالمر0-© (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من or : مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من of halogen, C,-Cyalkyl, C;-Cralkoxy, 0 - ,منط نولقي amino )-11112(, mono- and co- لإلان - di-C;-Calkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen, hydroxyl; 21 ov 3 تمثل hydrogen ¢ (OCH, Jia X oA 4 | 7 تمثل «CH, Te دهي ٠٠١ أو ¢Y و dpb 07١ "1 ١ > - مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وفقاً لعنصر الحماية رقم ١ حيث : - حلقة A تمثل phenyl «furyl أو pyridyl حلقة ¢ ¢ حلقة B تمثل pyrimidinyl « pyridyl « pyrazinyl » phenyl أو thienyl حلقة ؛ ° كل JSR! اختياري تمثل Cp-Cralkoxy مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة 1 أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : Vv كلمكعتد ,اوالدماعوي Ci-Csalkoxy, (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال A اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : halogen, C;-Csalkyl, C;-C;alkoxy, amino (-NH,), mono- and di- 1 hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl, Ve ممصتصداوالدرنا-رن -CONR™R? 51 1) مجموعة؛ JiR? VY RC! Hi RC? 6 Vy 5" 7-8 aR YEAOVA - - 64 حيث Gl Ve هي C أو لل 1 «هي X sl) and RS! VY تفع بتغير RC, كل منها بشكل اختياري تم اختيارها من : Ci-Caalkyl, Cy-Csalkenyl, Cp-Csalkynyl, Cs-Cscycloalkyl, ٠١ (التي يمكن أن يكون V4 به استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من مجموعات استبدال تم اختيارها من : halogen, C,-Csalkyl, C;-Cjalkoxy, C;-C,alkylthio, amino (-NH,), mono- and Ye di-C;-Cpalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), hydrogen, halogen and 7 hydroxyl, vY "7 أو RC? 4 & ائع 5[ أو RS? & RE سويا مع الذرة المرتبطة بها تكون حلقة Yo كربوكسيليلة أو غير متجانسة من © إلى + ذرات بها استبدال اختياري بواسطة واحدة YY أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : halogen, C;-Csalkyl, C;-C,alkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH,), mono- and vv di-C;-Cyalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl, YA Ya أو RT & RE Ys مع الذرات التي ترتبط مع ذرة nitrogen مجموعة RM التي ترتبط بها تكون ١ مجموعة حلقية carbocyclic أو حلقة غير متجانسة من *# إلى ١7 ذرات بها استبدال "© اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : halogen, C;-C,alkyl, C-Cralkoxy, C;-C,alkylthio, amino )-1112(, mono- and YY di-C;-Cyalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl, ve Yo و SRY اختيارها من :ova - - C,-Cjalkenyl, C,-Csalkynyl, , C3-Cgcycloalkyl, 1 الوللقين-ر0 (وكل منها يمكن أن YY يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم YA اختيارها من : halogen, C;-C,alkyl, C;-Cyalkoxy, C;-C,alkylthio, amino (-NH;), mono- and va di-C;-Cyalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), hydrogen 3 ١ ومجموعة heterocyclyl تتكون من ؛ إلى ١ أعضاء بها استبدال اختياري بواسطة "؛ واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : ¢V لكعرمي- Cs-Cscycloalkyl, C,-Csalkylthio, -NR¥R®, رنود كللق- © Ci-Csalkyl, £8 (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات fe الاستبدال التي يتم اختيارها من : halogen, C;-Csalkyl, C;-Cjalkoxy, C;-C,alkylthio, amino (-NH,), mono- and 3 hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl, 3 ,معتصصةابوللدين- 01-0 £A أواكع » RM مع الذرات التي ترتبط بها تكون heterocyclyl dls من ؛ إلى ١ ذرات £9 بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : C;-Csalkenyl, C,-Csalkynyl, C,-Csalkoxy, C;-Cscycloalkyl, 2 ,المللةرن- رن -NR¥RY, SOR ov ,منطناوالدر0-,© oF (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من of مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : C;-C,alkylthio, amino )-11112(, mono- and 88 نوم لمن - halogen, C;-Csalkyl, di-C,-Czalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen, hydroxyl; 81 hydrogen JGR ovYEAOA. — - CH, Jui X oA أوه oq 7 تمثل CH, ٠ دهي ٠٠١أو7؛و WY و طاهي .١ ٠١ ١ - مركب له الصيغة ()؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ طبقا لعنصر الحماية ١ Y حيث : 3 حلقة A تمثل phenyl حلقة ¢ ¢ حلقة B تمثل pyrimidinyl « pyridyl « pyrazinyl ¢ phenyl أو thienyl حلقة ¢ © كل اج بشكل اختياري تمثل Cp-Cralkoxy مجموعة بها استبدال اختياري بواسطة واحدة ١ أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : C-Cialkoxy, Cs-cycloalkyl, -NRMR' Vv (وكل منها يمكن أن يكون به استبدال A اختياري بواسطة واحدة أو أكثر مجموعات استبدال تم اختيارها من : halogen, C-Csalkyl, C;-Csalkoxy, amino )-11112(, mono- and di- 1 C,-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl, ٠١ ١١ أو VY مجموعة - اقماتعيرو؛ ال JR? RC Jon” V¢ حا مما RC 1° حيث 16 هي © أو اOA — - XY an 0 7 “ووم RC! RRC كل منها بشكل اختياري تم اختيارها من : Cs-Cscycloalkyl, YA بالإ«والقن-© ,الإتعطلهت-:© ,اوالة.©-,© ؛ (وكل Lie يمكن أن 4 يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم ٠٠ اختيارها من : Ci-Cjalkoxy, C;-C,alkylthio, amino (-NH,), mono- and 7 ,الوللقين-ر0 halogen, di-C;-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), hydrogen, halogen and vy hydroxyl, vy 4 أو RP Yo & © و/ أو “18 » RG يرتبطان مع بعضهملتكوين حلقة غير متجانسة أو حلقة carbocyclic 1 تتكون من ؟ إلى + ذرات بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر YY من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : halogen, C;-C,alkyl, C;-Csalkoxy, C;-C,alkylthio, amino (-NH,), mono- and YA di-C,-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl, va أو )1 قيرع عع مع الذرات المرتبطة بذرة nitrogen ترتبط مع مجموعة RM ترتبط بها dal carbocyclic YY أو حلقة غير متجانسة تتكون من © إلى ١7 ذرات بها استبدال اختياري YY بواحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : halogen, C;-C,alkyl, C;-Cralkoxy, C;-C,alkylthio, amino (-NH;), mono- and ve di-C;-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl, Yo © و SRM اختيارها من : ١ اأوللدماعيم0-نن , ,الإتطلقن-ين ,انإتتكعالقين-ين Ci-Cialkyl, (وكل منها يمكن أنSAY - - YA يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم 4 اختيارها من : halogen, C;-Csalkyl, C;-Calkoxy, C;-C,alkylthio, amino (-NH;), mono- and x di-C;-C,alkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), hydrogen 3 "؛ ومجموعة heterocyclyl تتكون من ؛ إلى ١ ذرات بها استبدال اختياري بواحدة أو "؛ أكثر من مجموعات الاستبدال تم اختيارها من : 4 لكعرمي- C;-Csalkoxy, Cs-Cscycloalkyl, Ci-Csalkylthio, -NR¥R%, ,الوالةر0-ر© 5؛ | (وكل Lae يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من £7 مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من: halogen, C,-C,alkyl, C;-C,alkoxy, C;-Csalkylthio, amino (-NH,), mono- and 3 di-C;-Csalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl), halogen and hydroxyl, EA £4 أو “8 & "لع مع الذرات التي ترتبط بها تكون مجموعة من heterocyclyl من ؛ إلى * ذرات بها استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال ١ التي يتم اختيارها من : C,-Csalkenyl, C,-Csalkynyl, C;-Csalkoxy, C;-Cscycloalkyl, oY بالوللةرنا-ر0 Ci-Csalkylthio, -NR*R*7, SO,R*® oY ot ( كل منها يمكن أن يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من 00 مجموعات الاستبدال التي يتم اختيارها من : halogen, C,-C,alkyl, C-Cyalkoxy, C;-Caalkylthio, amino (-NHj;), mono- and 81 hydroxyl and trifluoromethyl), halogen, hydroxyl; ov ممنتصها وللدينا-رن)-01 oA ل8 تمثل hydrogen 4 ال« تمثل CH, أوه ؛ ٠ | 7 تمثل «CH, YEA)- SAY — oY وأ١٠٠0١ دهي 1) .١ و ط هي ١ مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ طبقا لعنصر الحماية - ١١ ١ : حيث Y ¢ حلقة phenyl تمثل A و حلقة ¢ pyridyl « pyridazinyl » pyrazinyl » phenyl «furyl حلقة 5 تمثل ¢ أو pyrimidinyl © ¢ Ci-Alkoxy مجموعة Jidi بشكل اختياري 1! JS حلقة ؛ thienyl 1 و 82 تمثل ١ RC ب CH We R GQ N—R" مب R C4 حيث gq أر ل C مي ١6 + Xl) an yy : منها بشكل اختياري تم اختيارها من JSREY, RE RY and RY \y hydrogen, methyl, ethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, methoxymethyl, VY methoxyethyl, 2,2 2-trifluoroethyl, V¢ © تتكون من ؟ إلى carbocyclic سويا مع 353 مرتبطان بها يشكلا حلقة R® يرع \o YEAممه -7 ذرات واللع1 تم اختيارها من : C,-Csalkenyl, C,-Csalkynyl, C3-Cscycloalkyl ١ ,اوللةو0- © (وكل منها يمكن أن VA يكون به استبدال اختياري بواسطة واحدة أو أكثر من مجموعات الاستبدال التي يتم v4 اختيارها من :halogen, C;-Csalkyl, ,ندوكللقين-رن C;-C,alkylthio, amino (-NH,), mono- and A di-C;-Caalkylamino, hydroxyl and trifluoromethyl) and hydrogen, 7 ذرات؛ ١ من ؛ إلى heterocyclyl "لج مع الذرات المرتبطة تشكل حلقة من & RS YY hydrogen 3ج تمثل YYX Ye تمثل CH, أوه ؛ Yeo 7 تمثل ‘CH,1 دهي ١٠٠١أو Y YY و ط هي .١١ مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وفقاً لعنصر الحماية رقم - ١١ ١حيث :¢ 3,5-dimethoxyphenyl تمثل ARH, Y¢ حلقة thienyl أو pyrimidinyl » pyrazinyl » phenyl تمثل B حلقة ¢JWR? ©RC! RC? 0 Jot a RC Cus لا— مزه - A 601 هي © أو ل وأ١يه« 4 كل منها بشكل اختياري تم اختيارها من 827,182, RP and 4 ٠ hydrogen, methyl, ethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, methoxymethyl, ١ methoxyethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, ١" أو ١“ ؛ و cyclopropyl قمع قع سويا مع الذرة المرتبطان بها يشكلا حلقة 0 اختيارها من SRN Yo hydrogen, methyl, ethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, hydroxyethyl, propenyl, ١ propynyl, propyl, i-propyl, -CH(CH3)CH,OH, cyclopropyl, cyclobutyl, Wy cyclopentyl YA أو 48 ٠ ليع المع الذرات المرتبطة بها تشكل حلقة heterocyclyl من © أو 1 ذرات ¢hydrogen JGR YY CH, Jia * YY أوه ؛ YY 7 تمثل ¢CH, و.١ هي b AR ١“ ١ - مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه؛ وفقاً لعنصر الحماية . رقم : حيث ١ Y ¥ و2لل8)ه تمتل 3,5-dimethoxyphenyl ¢ ¢ حلقة B تمثل pyrimidinyl ¢ pyrazinyl » phenyl أو 11 حلقة ؛ JiR? 0 YEA- 1ه - RC! , oH LR GN" 63ج مك 1 R C4Y حيثا © أو «NNYl) an 8 : امع كل منها بشكل اختياري تم اختيارها من RC? تقو and R* ye hydrogen, methyl, ethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, methoxymethyl, ١ methoxyethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, VY ؛ و cyclopropyl سويا مع الذرة المرتبطان بها يشكلا حلقة RP ع RT VY : لالع تم اختيارها من VE hydrogen, methyl, ethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, hydroxyethyl, propenyl, Ye propynyl, i-propyl, -CH(CH;)CH,O0H, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1 ذرات ١ من © أو heterocyclyl الذرات المرتبطة بها تشكل حلقة RM "يم ١١ thydrogen Ja RP ٠ أوه ؛ CH, Sox 0 4Yo 7 تمثل ¢CH; وA هي b ١١ أو ملح مقبول صيدلانيا منهاء طبقا لعنصر الحماية (I) مركب الصيغة - ١4١- OAV - حيث: 0 ge © "group; and -A-(R"), represents a و Ne NH oo -B-(R%)p represents a ~~ co : Ne (NH ye ° A لب“ ل« Qa له لك Me AL] A 1 a Seo Ae © N NN Cr N CY N سل مر 0 للم قبن * =~ مرا الما كرح NF ره تب ’ 9 Ye YEA- OAA — Ne NTN _N م SY oe : ل Tn N ص ير : lr : |e : 0 Ne SN © زا " يا oT له VY 0 س0 oN CY م 27 ل ِ 0: 0: 7 ; ; ~ : ١ 0 نج و 0 1 ض ro “نيا يك V1 one A ا as "1 ; ; ; IL SA ao YAأ I» ض or ا © ا oY iO en : 1 نرم ض 1 ْ نل : 0 fone Fond o الى نب or A مخ تفن 7 o | or vy ننم or LL Yr “كوم 1 Pues OCS ’ NH0ل حنم7 ا Sox SNمو * نعو " ب ض A ReN a (J or : SRY : or YAHi a_N N Me N N ل“ل Y4 ~~Ar yn: :+ يخ 1 ار~~ ل Lr Lo , 07١سم 2زمر ب NN NLJ ar TYتحرسر or LJYY YEA- oq) - تحر حر Me 2 a 2 N (J N (J N (J = CY 201 حار 0 SN الاح ب Cx oN ~ N N ل ل ARN or - : ؛١ أو ملح مقبول صيدلانيا منهاء طبقا لعنصر الحماية (I) مركب الصيغة - ١١ ١ حيث: Y 0 JQ 0 group; and -A-(R'), represents a ¥ Me oN NH oO = ¢ -B-(R%), represents a 7 ; one “NH Ae ° N N ب“ ل« وه لهم لحن ب > N . ne . ig . ىس ماي A أ" or YAY—- 0 q Y — A Ap A _Me ل NH N N a هج لهج HM ~~] د 9 ل ] 9 8 : 7 : تآ طم ' Ne NTN a \ ٠ N N N J 2 ص ض رط Lr 2 N : .~ : “7 N ON TN N لل ١١ ١ مركب وفقا للصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدليا ؛ وفقاً لعنصر الحماية - ١١ ١ : حيث ان ~o 0 :Y — 9 م -— ¥ تمثل مجموعة -A-RY), A NH ¢ لل N 0ح © تمثل مجموعة -B-RY)p و83 Ble عن هيدروجين ١7 ١ - مركب وفقا للصيغة oI) أو ملح منه مقبول صيدليا ؛ وفقاً لعنصر الحماية ١ Y حيث ان : So 0 0 > ؛ - ثمثل مجموعة A-RY), A _Me N لبي« : لح 1 تمثل مجموعة Rg -B-RYp عبارة عن هيدروجين VA) - مركب Gy للصيغة (1)؛ أو ملح منه مقبول صيدليا ؛ وفقاً لعنصر الحماية ١ ؛ Y يتم اختياره من المركبات التالية : 4-(4-methylpiperazin-1-yl)-N-(5-phenethyl-2H-pyrazol-3-yl)benzamide, 1 N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]benzamide, ¢ N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-methoxy-benzamide, ° YEA- )وه N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-morpholin-4-yl- 1 benzamide, ل N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl}-2H-pyrazol-3-yl]-4-[(3-fluoro-1- A piperidyl)methyl]benzamide, 1 N-[5-[2-[3-(2-Methoxyethoxy)phenyl]ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4- Ve methylpiperazin-1-yl)benzamide, ١ 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)-N-[5-(2-pyridin-3-ylethyl)-2H-pyrazol-3- ١ yl]benzamide, ل N-[5-[2-(2-furyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1- Ve yl)benzamide, Vo N-[5-[2-(3-furyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1- Vi yl)benzamide, VY N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin- YA 1-yl)benzamide, V4 N-[5-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1- ve yl)benzamide, 7 N-[5-[(3,5-Dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4- vy methylpiperazin-1-yl)benzamide, vy N-[5-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-6-methyl-pyridine-3- vi carboxamide, Yo 6-Methoxy-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyridine-3- 971 carboxamide, vy YEA)- هوه — N-[5-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-methylsulfonyl- TA benzamide, va N-[5-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-methyl-pyrazine-2- ve carboxamide, 7 N-[5-[2-(3-Methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(prop-2- YY ynylamino)pyridine-2-carboxamide, vy 6-Ethylamino-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyridine-3- ve carboxamide, Yo 4-Acetamido-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]benzamide, vi N-[5-[(3,5-Dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(4- vy methylpiperazin-1-yl)pyrazine-2-carboxamide, VA 4-benzamido-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl|benzamide, va 6-(2-methoxyethoxy)-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3- 3 yl]pyridine-3-carboxamide, 3 4-cyano-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-ylJbenzamide, al N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]benzene-1,4- al dicarboxamide, tt N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-pyrazol-1-yl-benzamide, ¢o 6-anilino-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyridine-3- £1 carboxamide, 3 4-methanesulfonamido-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3- EA yl]benzamide, £4 YEA- -1وه 4-(hydroxymethyl)-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3- or yl]benzamide, 2 5-formamido-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyridine-2- ov carboxamide, oY 4-(dimethylsulfamoyl)-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3- ot yl]benzamide, °° 6-hydroxy-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyridine-3- 1 carboxamide, ov N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-6-morpholin-4-yl-pyridine- ~~ ° A 3-carboxamide, oq N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(1,3-oxazol-5- 1 yl)benzamide, 1 N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(tetrazol-1- 17 yl)benzamide, 17 prop-2-enyl N-[5-[[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3- ¢ yl]carbamoyl]pyridin-2-yl]carbamate, oe N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(1,2,4-triazol-1- 11 yl)benzamide, 1 N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-6-pyrazol-1-yl-pyridine-3- TA carboxamide, 14 N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-fluoro-benzamide, Ve N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-3-methoxy-benzamide, ال١ YEA)- oqy — N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl|-3-morpholin-4-yl- ل benzamide, ل N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-2-methoxy-benzamide, Ve N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-(2- vo ethoxyethoxy)benzamide, vi N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-(1- vy piperidyl)benzamide, VA N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-(4- 71 piperidylmethoxy)benzamide, A N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-piperazin-1-yl- A benzamide, AY N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-6-piperazin-1-yl- AY pyridine-3-carboxamide, At N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4- Ao (dimethylaminomethyl)benzamide, Al N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-(2- AY hydroxyethoxy)benzamide, AA 4-(2-aminopropyl)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3- Ad yl]benzamide, ie N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-[(3,3-dimethyl-1- 5١ piperidyl)methyl]benzamide, ayN-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-[4-(2- av hydroxyethyl)piperazin-1-yl]benzamide, 1¢ YEAمه -4-[(7-cyano-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl)methyl]-N-[5-[2-(3,5- ie dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl|benzamide, 1N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-[(3-fluoro-1- بن piperidyl)methyl]benzamide, AN-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1 H-pyrazol-3-yl]-4-(2-morpholin-4- 4 ylethoxy)benzamide, Yoo 4-[2-(4,4-difluoro-1-piperidyl)ethoxy]-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]- ~~ '*° 1H-pyrazol-3-yl]benzamide, ٠ N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-(2-morpholin-4- ٠ ylethyl)benzamide, Vet N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-[(methyl-(oxolan-2- Veo ylmethyl)amino)methyl]benzamide, ٠١ N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-(4- ٠7 piperidyl)benzamide, ٠ N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-dimethylamino- ٠١ benzamide, ٠١ N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]- 1 H-pyrazol-3-yl]-5-piperazin-1-yl- ١١ thiophene-2-carboxamide, ١٠١ methyl 6-[[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]carbamoyl]pyridine- "١ 3-carboxylate, ١٠ 6-chloro-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl|pyridine-3- ١٠ carboxamide, ١١- ووه — 6-cyano-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyridine-3- ١١ carboxamide, VIA 4-hydroxy-N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl|pyridine-2- "١" carboxamide, ٠١٠ N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-6-(2-pyrrolidin-1- ١١ ylethyl)pyridine-3-carboxamide, ١ 5-[[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]carbamoyl]pyridine-2- ١" carboxylic acid, Ve methyl 5-[[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]carbamoyl]pyridine- ١٠ 2-carboxylate, ١١ ethyl 5-[[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]carbamoyl]pyridine- 7١ 2-carboxylate, ٠ N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(4- ١ methylpiperazin-1-yl)pyridine-2-carboxamide, ٠٠ N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(2- AR dimethylaminoethylamino)benzamide, ١ N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-4-methoxy- "9 benzamide, "٠ N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-6-piperazin-1-yl- ١" pyridine-3-carboxamide, yr N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-1H-pyrazol-3-yl]-2-(4- ١١7 methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxamide, VTA YEA- qe. = N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-1H-pyrazol-3-yl]-3-piperazin-1-yl- "9 benzamide, Yeu 4-(1,4-diazepan-1-yl)-N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-1H-pyrazol-3- ٠6١ yl]benzamide, VEY N-[5-[2-[5-(dimethylaminomethyl)-2-furyl]ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-(4- VEY methylpiperazin-1-yl)benzamide, Vet N-[5-(2-benzo[1,3]dioxol-5-ylethyl)-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1- V¢o yl)benzamide, 1 N-[5-[2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin- ٠ 1-yl)benzamide, YEA N-[5-[2-(4-methoxy-2-methyl-phenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4- ١1 methylpiperazin-1-yl)benzamide, Ye.N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5- ٠١١ dimethylpiperazin-1-yl)benzamide, Voy N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-iodo-benzamide, ٠١ N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-2-[(3-methyl-1,2- ot oxazol-5-yl)methylamino]benzamide, Yoo N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-6-(4-methylpiperazin- ١١ 1-yl)pyridazine-3-carboxamide, ٠١ N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2-(4-methylpiperazin- oA 1-yhpyrimidine-5-carboxamide, ٠١N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazine- "٠ 1-carbonyl)benzamide, YH YEAN-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-(4-propan-2- yy ylpiperazin-1-yl)benzamide, "1 4-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]- 1H- Vig pyrazol-3-yl]benzamide, Vie 4-(4-cyclobutylpiperazin-1-yl)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1 H- 111 pyrazol-3-yl]benzamide, yy 4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3- VIA yl]benzamide, 114 N-[5-[2-(3-methoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-(4- We methylsulfonylpiperazin-1-yl)benzamide, wh N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-(1-methyl-4- 7 piperidyl)benzamide, 7 4-(3,4,6,7,8,8a-Hexahydro-1H-pyrrolo[2, 1-c]pyrazin-2-y1)-N-[5-[2-(3,5- AR: dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]benzamide, 7 4-(1,3,4,6,7,8,9,9a-Octahydropyrido[2, 1-c]pyrazin-2-y1)-N-[5-[2-(3,5- 1 dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl|benzamide, لاا N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-[(4-methylpiperazin- YA 1-yl)methyl]benzamide, 71 N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1 H-pyrazol-3-yl]-4-(3,4- ٠ dimethylpiperazin-1-yl)benzamide, ٠١N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-(3,4,5- VAY trimethylpiperazin-1-yl)benzamide, VAYN-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(3,4- VAL YEA— 27م dimethylpiperazin-1-yl)thiophene-2-carboxamide, Ao 4-(1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[2, 1-c]pyrazin-2-y1)-N-[5-[(3,5- YAY dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl|benzamide, VAY 4-(1-Cyclopropylpiperidin-4-yl)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H- VAA pyrazol-3-yl]benzamide, دل N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-4-[(3R,5S)-3,5- 13. dimethylpiperazin-1-yl]benzamide, ١ N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,4- ١ dimethylpiperazin-1-yl)benzamide, Var tert-Butyl 4-[5-[[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3- 14¢ yl]carbamoyl]thiophen-2-yl]piperazine-1-carboxylate, Vie N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(1-methylpiperidin- 141 4-yhbenzamide, ا 4-(3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-y1)-N-[5-[(3,5- ها dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]benzamide, "4 5-(1,3,4,6,7,8,9,9a-Octahydropyrido[2,1-c]pyrazin-2-yl)-N-[5-[2-(3,5- Yoo dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl|pyrazine-2-carboxamide, Ye N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(4-methylpiperazin- YoY 1-yl)thiophene-2-carboxamide, Yev N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(4- Yet methylpiperazin-1-yl)thiophene-2-carboxamide, Yeo N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(3,3- 7.1 dimethylpiperazin-1-yl)pyrazine-2-carboxamide, اسا 5-(4-Cyclopropylpiperazin-1-yl)-N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H- VA pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide, vq N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-4-[(3R,55)-3,4,5- AAR trimethylpiperazin-1-yl]benzamide, 7١ N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,3- ARR dimethylpiperazin-1-yl)benzamide, YY N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-y1]-5-[(3R,5S)-3,5- vit dimethylpiperazin-1-yl]pyrazine-2-carboxamide, vie 5-(4-Cyclopropylpiperazin-1-yl)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H- 711 pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide, 7١ 5-(3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2, 1-c]pyrazin-2-y1)-N-[ 5-[2-(3,5- 7 dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide, via 5-(1,3,4,6,7,8,9,9a-Octahydropyrido[2, 1-c]pyrazin-2-yl)-N-[5-[(3,5- YY. dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide, 77 4-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H- yyy pyrazol-3-yl]benzamide, yyy N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-methyl-4- 7" oxidopiperazin-4-ium-1-yl)benzamide, Yye 4-(4-Cyclobutylpiperazin-1-yl)-N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H- 77 pyrazol-3-yl]benzamide, 77 2-(1,3,4,6,7.8,9,9a-Octahydropyrido[2,1-c]pyrazin-2-yl)-N-[5-[(3,5- YYA dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]pyrimidine-5-carboxamide, "1 5-(3,4,6,7.8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl)-N-[5-[2-(3,5- YYW. YEA- 1.260 dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-ylJthiophene-2-carboxamide, YY 5-(3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl)-N-[5-[(3,5- 7 dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]thiophene-2-carboxamide, 7" 5-(3,4,6,7,8,8a-Hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl)-N-[ 5-[(3,5- Yye dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide, 7 N-[5-[2-(3,5-Dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(3,4- 77 dimethylpiperazin-1-yl)pyrazine-2-carboxamide, YYA N-[5-[(3,5-Dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(3,4- 1 dimethylpiperazin-1-yl)pyrazine-2-carboxamide, Vie N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-y1]-5-[(3R,5S)-3,4,5- ve) trimethylpiperazin-1-yl|pyrazine-2-carboxamide, vey 2-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H- vey pyrazol-3-yl]pyrimidine-5-carboxamide, vit 2-(1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[2,1-c]pyrazin-2-y1)-N-[5-[2-(3,5- vio dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl|pyrimidine-5-carboxamide, vel 2-(3,4,6,7,8,8a-hexahydro- 1 H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-yl)-N-[5-[2-(3,5- vey dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyrimidine-5-carboxamide, YEA 5-[(3R,5S)-4-(cyanomethyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-[5-[2-(3,5- ved dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide, Yo.N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-5-[(3R,5S)-3,4,5- ve) trimethylpiperazin-1-yl]pyrazine-2-carboxamide, Yo 5-[(3R,5S)-4-(cyanomethyl)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-N-[5-[(3,5- yoy dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide, vot YEA- م.م N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-2-(3,4- Yoo dimethylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxamide, ver 2-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H- ov pyrazol-3-yl]pyrimidine-5-carboxamide, YoA 2-(3,4,6,7,8,8a-hexahydro-1H-pyrrolo[2,1-c]pyrazin-2-y1)-N-[5-[(3,5- yes dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]pyrimidine-5-carboxamide, ARE N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2-(3,4- vi dimethylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxamide, vay N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2-[(3R,5S)-3,4,5- vay trimethylpiperazin-1-yl|pyrimidine-5-carboxamide, vit N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-[4-(1- Ye hydroxypropan-2-yl)piperazin-1-yl]benzamide, 11 N-(3-(3,5-dimethoxybenzyloxy)-1H-pyrazol-5-yl)-2-((3R,5S)-3,4,5- vay trimethylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxamide, YA N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,3- vi dimethylpiperazin-1-yl)benzamide, VV.N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(3,3- 79١ dimethylpiperazin-1-yl)thiophene-2-carboxamide, 77 N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(4-ethylpiperazin- 77 1-yl)thiophene-2-carboxamide, ند N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(4-methyl-1,4- Yve diazepan-1-yl)thiophene-2-carboxamide, 71 N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2-(4-ethyl-3- الا YEA f- .م methylpiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxamide, YYA N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(1-prop-2- 171 enylpiperidin-4-yl)benzamide, YA 4-(1,4-diazepan-1-yl)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3- YAY yl]benzamide, VAY N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(1-prop-2- VAY ynylpiperidin-4-yl)benzamide, 77 N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-5-[(3S,5R)-3,5- YAo dimethylpiperazin-1-yl]Jthiophene-2-carboxamide, YAR N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-[1-(2- YAY methoxyethyl)piperidin-4-yl]benzamide, ما N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2-[(3S)-3-propan-2- 73 ylpiperazin-1-yl]pyrimidine-5-carboxamide, Ya. N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2-(4-methyl-3- 751 oxopiperazin-1-yl)pyrimidine-5-carboxamide, VAY 4-(1,2,3,4,4a,5,7,Ta-octahydropyrrolo[3,4-b]pyridin-6-y1)-N-[5-[(3,5- vay dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]Jbenzamide, vat N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(1-methylpiperidin- Yao 4-yl)pyrazine-2-carboxamide, van N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(1-methyl-3,6- vay dihydro-2H-pyridin-4-yl)pyrazine-2-carboxamide, VAA N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-[(3R,5S)-3,5- vad dimethylpiperazin-1-yl]benzamide, Vio- 1.7N-[5-]2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-[(3R,55)-3,4,5- ve trimethylpiperazin-1-yl]benzamide, voy N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-methyl-1,4- v.v diazepan-1-yl)benzamide, vet N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(3- Veo dimethylaminopyrrolidin-1-yl)pyrazine-2-carboxamide, ved 5-(3-diethylaminopyrrolidin-1-yl)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H- ا pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide, VeA N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(1-ethylpiperidin-4- ved yl)benzamide, vy.N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2-[3- vi (methoxymethyl)piperazin-1-yl]pyrimidine-5-carboxamide, VAY N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(3- vay methylaminopyrrolidin-1-yl)pyrazine-2-carboxamide, Vit N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2-(1-methylpiperidin- vie 4-yl)pyrimidine-5-carboxamide, 1 N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(4-methyl-1,4- viv diazepan-1-yl)pyrazine-2-carboxamide, VIA N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-prop-2-enyl-1,4- v4 diazepan-1-yl)benzamide, YY.4-(4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H- 7 pyrazol-3-yl]benzamide, 7"N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-propan-2-yl-1,4- vYYYEAم1.28 -diazepan-1-yl)benzamide, ARE N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(4-propan-2-yl-1,4- vye diazepan-1-yl)pyrazine-2-carboxamide, 111 N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(4-propan-2-yl-1,.4- 77 diazepan-1-yl)thiophene-2-carboxamide, 17 N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(4-ethyl-1,4- vy diazepan-1-yl)pyrazine-2-carboxamide, ARID N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-ethyl-1,4- 77 diazepan-1-yl)benzamide, yyy N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2-(4-ethyl-1,4- vYY diazepan-1-yl)pyrimidine-5-carboxamide, 7" N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-5-(4-prop-2-enyl-1,4- Yyo diazepan-1-yl)pyrazine-2-carboxamide, 17 N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-2-(4-propan-2-yl-1,4- yyy diazepan-1-yl)pyrimidine-5-carboxamide, 17 5-(4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H- 71 pyrazol-3-yl]pyrazine-2-carboxamide, VeoN-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]|-2H-pyrazol-3-yl]-2-(4-prop-2-enyl-1,4- ve)diazepan-1-yl)pyrimidine-5-carboxamide, vey N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl] _2H-pyrazol-3 -yl]-2-(4-methyl-1,4- vey diazepan-1-yl)pyrimidine-5-carboxamide, Vee2-(4-cyclopropyl-1,4-diazepan-1-yl)-N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H- Yio pyrazol-3-yl]pyrimidine-5-carboxamide, VenYEA- 1.84 - N-[5-[2-[3-(methylcarbamoyl)phenyl]ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4- viv methylpiperazin-1-yl)benzamide, VEA N-[5-[(3,5-dimethoxyphenyl)methoxy]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-ethylpiperazin- ved 1-yl)benzamide, and Yo. N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(4-ethylpiperazin-1- vol yl)benzamide. voy مركب الصيغة )1( أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لاي من عناصر الحماية - ١١ ١. لاستخدامها في العلاج ١8 الى ١ 7١ ١ = مركب الصيغة (I) أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لاي من عناصر الحماية ١ الى ١8 للاستخدام كطريقة للعلاج للجسم البشري او الحيواني للعلاج . 7١ ١ - استخدام مركب له الصيغة (I) أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ وفقا لاي من ١ عناصر الحماية ١ الى YA في تصنيع دواء لاستخدامها في العلاج. YY ١ - مركب له الصيغة (I) ‘ أو ملح مقبول صيد لانياً منه؛ وفقاً لأي من عناصر Y الحماية ١ إلى ١8 للاستخدام كدواء. YY) - استخدام مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه» وفقاً لأي من ¥ عناصر الحماية ١ إلى ١8 في تصنيع دواء لاستخدامه في إنتاج التأثير التثبيطي FGFR 3 في كائنات الدم الحار مثل الإنسان.Cay. وفقاً لأي cane الاستخدام لمركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً - YE في تصنيع دواء لاستخدامه في إنتاج دواء لاستخدامه ١8 إلى ١ ".من عناصر الحماية الإنسان. Jie لعمل تأثير مضاد للسرطان في كائنات الدم الحار ¥ أو ملح مقبول صيدلانيا oI) تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة - Yo) بالاشتراك مع مادة مساعدة OVA إلى ١ لأي من عناصر الحماية من Wh منها YX مقبولة صيدلانيا. carrier أو مخفف أو مادة حاملة adjuvant ¥ للاختراع الحالي تشتمل على خلط Gh +؟ - عملية خاصة بتحضير تركيبة صيدلانية ١ ١ أو ملح مقبول صيدلانيا منهاء طبقا لأي من عناصر الحماية oI) مركب له الصيغة Y مقبولة carrier أو مخففة أو مادة حاملة adjuvant مع مادة مساعدة AY صيدلانية. ؛ 7؟ - عملية خاصة بتحضير مركب له الصيغة (1) طبقا لعنصر الحماية ١٠؛ أو ملح ١ (I) مقبول صيدلانيا منهاء تشتمل على تفاعل مركب له الصيغة (RY), 2 0 0 ؛ حيث تمثل 7 مجموعة تاركة؛ و 8 و “8 و © تكون على النحو المحدد في عنصر (1) لصيغة المركب ١ الحماية © (II) مع مركب له الصيغة 1 YEA)Y= - 3ج / HN NT x" ; v و( ) (III) A حيث Q هي hydrogen أو مجموعة حامية؛ و Y XR R! (A 3 تكون على النحو المحدد في عنصر الحماية ١ لمركب الصيغة (I) ¢ ٠ «اختياريا تنفيذ واحد أو أكثر مما يلي: yy تحويل المركب الذي تم الحصول عليه إلى مركب AT من الاختراع الحالي ١ تكوين ملح مقبول صيدلانيا من المركب. YA) - عملية خاصة بتحضير مركب له الصيغة (1) وفقاً لعنصر الحماية رقم ٠ أو Y ملح مقبول صيدلانياً منه؛ والتي تشتمل على تفاعل مركب له الصيغة (IV) v 9 © 3ج / N — 0 Q—N, — ¢ “OH “لا av) YEA)o حيث : 1 © هي hydrogen أو مجموعة حماية؛ ١ و 58 و 82 و لع تكون على النحو المحدد في عنصر الحماية ١ لمركب له الصيغة A () 4 مع مركب له الصيغة (V)د زم(R), V) Ye ع يتم تحديدها كما هو مذكور في sR! أو مجموعة تاركة؛ وم و OH Jim 1! حيث ١١ )1( لمركب له الصيغة ١ "ا عنصر الحماية (I) لتوفير مركب له الصيغة VV واختياريا إجراء واحد أو أكثر مما يلي: ٠ ه تحويل مركب تم الحصول عليه إلى مركب آخر من الاختراع الحالي ه تكوين ملح مقبول صيدلانيا من المركب. 1YEA)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US87119006P | 2006-12-21 | 2006-12-21 | |
| US98554207P | 2007-11-05 | 2007-11-05 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA07280734B1 true SA07280734B1 (ar) | 2010-09-29 |
Family
ID=39536793
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA07280734A SA07280734B1 (ar) | 2006-12-21 | 2007-12-29 | مشتقات بيرازول وعمليات لتحضيرها وتركيبات صيدلانية واستخدامها |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US7737149B2 (ar) |
| EP (1) | EP2125748B1 (ar) |
| JP (1) | JP5000726B2 (ar) |
| KR (1) | KR101467593B1 (ar) |
| AR (1) | AR064454A1 (ar) |
| AT (1) | ATE510825T1 (ar) |
| AU (1) | AU2007336011B2 (ar) |
| BR (1) | BRPI0720551A2 (ar) |
| CA (1) | CA2672521C (ar) |
| CO (1) | CO6210721A2 (ar) |
| CY (1) | CY1111721T1 (ar) |
| DK (1) | DK2125748T3 (ar) |
| EC (1) | ECSP099436A (ar) |
| HR (1) | HRP20110520T1 (ar) |
| IL (1) | IL199019A (ar) |
| MX (1) | MX2009006742A (ar) |
| MY (1) | MY146111A (ar) |
| NO (1) | NO342176B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ577209A (ar) |
| PE (1) | PE20081532A1 (ar) |
| PL (1) | PL2125748T3 (ar) |
| PT (1) | PT2125748E (ar) |
| RU (1) | RU2458920C2 (ar) |
| SA (1) | SA07280734B1 (ar) |
| SI (1) | SI2125748T1 (ar) |
| TW (1) | TWI434846B (ar) |
| UY (1) | UY30819A1 (ar) |
| WO (1) | WO2008075068A2 (ar) |
Families Citing this family (85)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7737149B2 (en) * | 2006-12-21 | 2010-06-15 | Astrazeneca Ab | N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof |
| US8131527B1 (en) | 2006-12-22 | 2012-03-06 | Astex Therapeutics Ltd. | FGFR pharmacophore compounds |
| JP5442449B2 (ja) | 2006-12-22 | 2014-03-12 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 新規化合物 |
| EP2114941B1 (en) | 2006-12-22 | 2015-03-25 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors |
| DE102007026341A1 (de) | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Merck Patent Gmbh | Benzoxazolonderivate |
| DE102007032507A1 (de) | 2007-07-12 | 2009-04-02 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| CN101835750B (zh) | 2007-08-22 | 2013-07-17 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 环丙基酰胺衍生物 |
| GB0720038D0 (en) | 2007-10-12 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB0720041D0 (en) | 2007-10-12 | 2007-11-21 | Astex Therapeutics Ltd | New Compounds |
| DE102007061963A1 (de) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| DE102008019907A1 (de) | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| GB0810902D0 (en) | 2008-06-13 | 2008-07-23 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| DE102008028905A1 (de) | 2008-06-18 | 2009-12-24 | Merck Patent Gmbh | 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate |
| WO2009153592A1 (en) * | 2008-06-19 | 2009-12-23 | Astrazeneca Ab | Pyrazole compounds 436 |
| MX2011006682A (es) | 2008-12-22 | 2011-07-13 | Merck Patent Gmbh | Nuevas formas polimorficas de dihidrogeno-fosfato de 6-(1-metil-1h-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirim idin-2-il]-bencil}-2h-piridazin-3-ona y procesos para su preparacion. |
| TW201039825A (en) | 2009-02-20 | 2010-11-16 | Astrazeneca Ab | Cyclopropyl amide derivatives 983 |
| GB0906470D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| GB0906472D0 (en) | 2009-04-15 | 2009-05-20 | Astex Therapeutics Ltd | New compounds |
| AR078411A1 (es) * | 2009-05-07 | 2011-11-09 | Lilly Co Eli | Compuesto de vinil imidazolilo y composicion farmaceutica que lo comprende |
| US20110201623A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-18 | Uczynski Michael A | Crystalline Form Of A Cyclopropyl Benzamide Derivative |
| US9045445B2 (en) | 2010-06-04 | 2015-06-02 | Albany Molecular Research, Inc. | Glycine transporter-1 inhibitors, methods of making them, and uses thereof |
| WO2012088266A2 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3 |
| US9255072B2 (en) | 2011-03-04 | 2016-02-09 | National Health Rsearch Institutes | Pyrazole compounds and thiazole compounds as protein kinases inhibitors |
| UA114501C2 (uk) | 2012-02-28 | 2017-06-26 | Астеллас Фарма Інк. | Азотовмісна ароматична гетероциклічна сполука |
| BR112014021897B1 (pt) | 2012-03-08 | 2022-06-14 | Astellas Pharma Inc | Método, kit, conjunto de iniciadores e conjuntos de sondas para detectar um gene de fusão composto por um gene fgfr3 e um gene tacc3 |
| JPWO2013161871A1 (ja) * | 2012-04-25 | 2015-12-24 | 興和株式会社 | Ｔｌｒ阻害作用を有するチオフェン誘導体 |
| LT3495367T (lt) | 2012-06-13 | 2021-02-25 | Incyte Holdings Corporation | Pakeistieji tricikliniai junginiai, kaip fgfr inhibitoriai |
| WO2014002922A1 (ja) * | 2012-06-26 | 2014-01-03 | アステラス製薬株式会社 | 抗癌剤の併用による癌治療方法 |
| US20150203589A1 (en) | 2012-07-24 | 2015-07-23 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Fusion proteins and methods thereof |
| WO2014026125A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Incyte Corporation | Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors |
| US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
| US20140179712A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulation of n-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]benzamide |
| AR094812A1 (es) | 2013-02-20 | 2015-08-26 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivado de piridina monocíclico como inhibidor del fgfr |
| KR20150123250A (ko) | 2013-03-06 | 2015-11-03 | 제넨테크, 인크. | 암 약물 내성의 치료 및 예방 방법 |
| PL403149A1 (pl) * | 2013-03-14 | 2014-09-15 | Celon Pharma Spółka Akcyjna | Nowe związki pochodne pirazolilobenzo[d]imidazolu |
| CA2907243C (en) | 2013-03-15 | 2021-12-28 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Substituted dihydropyrimidopyrimidinone compounds and pharmaceutical compositions thereof use fgfr4 inhibitor |
| US9321786B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-04-26 | Celgene Avilomics Research, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
| JP6576325B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-09-18 | セルジーン シーエーアール エルエルシー | ヘテロアリール化合物およびそれらの使用 |
| EP2968551B1 (en) | 2013-03-15 | 2021-05-05 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Fusion proteins and methods thereof |
| LT2986610T (lt) | 2013-04-19 | 2018-04-10 | Incyte Holdings Corporation | Bicikliniai heterociklai, kaip fgfr inhibitoriai |
| AR096393A1 (es) * | 2013-05-23 | 2015-12-30 | Bayer Cropscience Ag | Compuestos heterocíclicos pesticidas |
| US9931401B2 (en) | 2013-10-08 | 2018-04-03 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Combination comprising anti-fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2) antibody and a tyrosine kinase inhibitor |
| EP3154589A1 (en) | 2014-06-13 | 2017-04-19 | Genentech, Inc. | Methods of treating and preventing cancer drug resistance |
| MX369646B (es) | 2014-08-18 | 2019-11-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Sal de derivado de piridina monociclico y su cristal. |
| CA2958503C (en) * | 2014-08-19 | 2021-01-19 | Shanghai Haihe Pharmaceutical Co., Ltd. | Indazole compounds as fgfr kinase inhibitor, preparation and use thereof |
| US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
| EP3237452A4 (en) | 2014-12-23 | 2018-12-05 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | Fusion proteins and methods thereof |
| MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
| SG11201706287PA (en) | 2015-02-20 | 2017-09-28 | Incyte Corp | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| WO2016134294A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
| AU2016237222B2 (en) | 2015-03-25 | 2021-04-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for bile duct cancer |
| EP3799873A1 (en) | 2015-07-17 | 2021-04-07 | Institut Pasteur | 5-hydroxytryptamine 1b receptor-stimulating agent for use as a promoter of satellite cells self-renewal and/or differentiation |
| JP6549311B2 (ja) | 2015-08-20 | 2019-07-24 | 浙江海正薬業股▲ふん▼有限公司Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｈｉｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＣＯ．，ＬＴＤ． | インドール誘導体、その調製方法および医薬におけるその使用 |
| CA3001969C (en) | 2015-12-17 | 2023-10-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for breast cancer |
| CN107459519A (zh) | 2016-06-06 | 2017-12-12 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 稠合嘧啶哌啶环衍生物及其制备方法和应用 |
| AU2017295038B2 (en) | 2016-07-15 | 2022-09-22 | Centre Hospitalier Sainte Anne Paris | 5-hydroxytryptamine 1B receptor-stimulating agent for skin and/or hair repair |
| CN107840842A (zh) * | 2016-09-19 | 2018-03-27 | 北京天诚医药科技有限公司 | 炔代杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用 |
| AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
| JPWO2019189241A1 (ja) | 2018-03-28 | 2021-03-18 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 肝細胞癌治療剤 |
| MX2020011718A (es) | 2018-05-04 | 2021-02-15 | Incyte Corp | Formas solidas de un inhibidor de receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (fgfr) y procesos para prepararlas. |
| ES3061844T3 (en) | 2018-05-04 | 2026-04-07 | Incyte Corp | Salts of an fgfr inhibitor |
| US11628162B2 (en) | 2019-03-08 | 2023-04-18 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor |
| EP3942045A1 (en) | 2019-03-21 | 2022-01-26 | Onxeo | A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
| CN114127062A (zh) * | 2019-05-31 | 2022-03-01 | 伊迪亚生物科学有限公司 | 作为DNA聚合酶Theta抑制剂的噻二唑基衍生物 |
| US11591329B2 (en) | 2019-07-09 | 2023-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
| US12122767B2 (en) | 2019-10-01 | 2024-10-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
| TWI891666B (zh) | 2019-10-14 | 2025-08-01 | 美商英塞特公司 | 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環 |
| US11566028B2 (en) | 2019-10-16 | 2023-01-31 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
| EP4054579A1 (en) | 2019-11-08 | 2022-09-14 | Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
| CA3163875A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| WO2021113462A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Derivatives of an fgfr inhibitor |
| US12012409B2 (en) | 2020-01-15 | 2024-06-18 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors |
| WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
| TW202237595A (zh) * | 2020-12-02 | 2022-10-01 | 美商愛德亞生物科學公司 | 作為DNA聚合酶θ抑制劑之經取代噻二唑基衍生物 |
| CN117083271A (zh) * | 2020-12-02 | 2023-11-17 | 伊迪亚生物科学有限公司 | 作为DNA聚合酶θ抑制剂的取代的噻二唑基衍生物 |
| TW202304459A (zh) | 2021-04-12 | 2023-02-01 | 美商英塞特公司 | 包含ｆｇｆｒ抑制劑及ｎｅｃｔｉｎ－４靶向劑之組合療法 |
| EP4352060A1 (en) | 2021-06-09 | 2024-04-17 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
| JP2024522189A (ja) | 2021-06-09 | 2024-06-11 | インサイト・コーポレイション | Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式ヘテロ環 |
| TW202315618A (zh) * | 2021-06-11 | 2023-04-16 | 美商愛德亞生物科學公司 | 作為DNA聚合酶θ抑制劑之O-聯結噻二唑基化合物 |
| CN115819239B (zh) * | 2021-09-17 | 2025-11-18 | 无锡和誉生物医药科技有限公司 | 一种成纤维细胞生长因子受体抑制剂的中间体及其制备方法和用途 |
| US11957677B2 (en) | 2021-10-15 | 2024-04-16 | Cardiff Oncology, Inc. | Cancer treatment using FGFR inhibitors and PLK1 inhibitors |
| WO2023060573A1 (en) * | 2021-10-15 | 2023-04-20 | Beijing Danatlas Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel thiadiazolyl derivatives of dna polymerase theta inhibitors |
| CN119301111A (zh) | 2022-03-24 | 2025-01-10 | 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 | 作为protac中的降解决定子的2,4-二氧代四氢嘧啶基衍生物 |
| WO2024031226A1 (zh) * | 2022-08-08 | 2024-02-15 | 无锡和誉生物医药科技有限公司 | Fgfr抑制剂的药物组合物、多晶型物及其在药学上的应用 |
| CN117777070B (zh) * | 2023-12-26 | 2026-04-28 | 济南悟通生物科技有限公司 | 一种2-呋喃丙酸乙酯的合成方法 |
Family Cites Families (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB843940A (en) | 1955-09-27 | 1960-08-10 | Kodak Ltd | Method of processing photographic silver halide emulsions containing colour couplers |
| BE667399A (ar) | 1964-07-30 | 1965-11-16 | ||
| JPS57150846A (en) * | 1981-03-13 | 1982-09-17 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | Photographic element |
| JPS63133152A (ja) | 1986-11-26 | 1988-06-04 | Konica Corp | 新規なマゼンタカプラ−を含有するハロゲン化銀写真感光材料 |
| JPH0467645A (ja) | 1990-07-09 | 1992-03-03 | Nec Kyushu Ltd | バーンイン装置 |
| JP2890065B2 (ja) | 1990-11-10 | 1999-05-10 | コニカ株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料 |
| JPH04184437A (ja) | 1990-11-20 | 1992-07-01 | Fuji Photo Film Co Ltd | カラー画像形成方法及びハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
| JPH04292322A (ja) | 1991-03-19 | 1992-10-16 | Fujitsu Ltd | ラック給排装置 |
| JPH0511414A (ja) * | 1991-07-02 | 1993-01-22 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
| PL170837B1 (pl) * | 1991-10-18 | 1997-01-31 | Monsanto Co | S rod ek g r zybobó j c zy PL PL PL PL PL PL |
| WO1993019054A1 (en) | 1992-03-26 | 1993-09-30 | Dowelanco | N-heterocyclic nitro anilines as fungicides |
| HRP921338B1 (en) * | 1992-10-02 | 2002-04-30 | Monsanto Co | Fungicides for the control of take-all disease of plants |
| TW240217B (ar) | 1992-12-30 | 1995-02-11 | Glaxo Group Ltd | |
| JP3156026B2 (ja) | 1993-12-27 | 2001-04-16 | 株式会社大塚製薬工場 | ホスホン酸ジエステル誘導体 |
| DE69532817T2 (de) | 1994-11-10 | 2005-01-13 | Millenium Pharmaceuticals, Inc., Cambridge | Verwendung von pyrazole verbindungen zur behandlung von glomerulonephritis, krebs, atherosklerose oder restenose |
| CN1246847A (zh) | 1996-12-23 | 2000-03-08 | 杜邦药品公司 | 作为Xa因子抑制剂的含氮杂芳族化合物 |
| AU7687998A (en) | 1997-05-19 | 1998-12-11 | Sugen, Inc. | Heteroarylcarboxamide compounds active against protein tyrosine kinase related disorders |
| JP2002502380A (ja) | 1997-05-22 | 2002-01-22 | ジー．ディー．サール アンド カンパニー | ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのピラゾール誘導体 |
| SK285371B6 (sk) * | 1997-12-22 | 2006-12-07 | Bayer Corporation | Aryl- a heteroaryl-substituované heterocyklické močoviny, ich použitie a farmaceutické kompozície sich obsahom |
| US6271237B1 (en) * | 1997-12-22 | 2001-08-07 | Dupont Pharmaceuticals Company | Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors |
| JP3310226B2 (ja) | 1998-10-16 | 2002-08-05 | 松下電器産業株式会社 | 音声合成方法および装置 |
| GB9823103D0 (en) * | 1998-10-23 | 1998-12-16 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| UA73492C2 (en) * | 1999-01-19 | 2005-08-15 | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents | |
| KR100659007B1 (ko) * | 1999-02-10 | 2007-02-28 | 미츠비시 웰파마 가부시키가이샤 | 아미드 화합물 및 그 의약으로서의 용도 |
| AU3357700A (en) | 1999-02-16 | 2000-09-04 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Phenoxypyrimidine insecticides and acaricides |
| WO2001012189A1 (en) | 1999-08-12 | 2001-02-22 | Pharmacia Italia S.P.A. | 3(5)-amino-pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents |
| HK1045507A1 (zh) | 1999-08-12 | 2002-11-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | C-jun n-末端激酶(jnk)及其他蛋白质激酶的抑制物 |
| JP2003509462A (ja) * | 1999-09-24 | 2003-03-11 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | トロンボポイエチン模倣物 |
| US20050209297A1 (en) * | 2000-08-31 | 2005-09-22 | Pfizer Inc | Pyrazole derivatives |
| NZ523656A (en) * | 2000-08-31 | 2004-11-26 | Pfizer Prod Inc | Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors |
| US20040043904A1 (en) * | 2000-09-22 | 2004-03-04 | Hiroshi Yamaguchi | N-(4-pyrazolyl) amide derivatives, chemicals for agricultural and horticultural use, and usage of the same |
| EP1847263A3 (en) * | 2000-12-18 | 2009-08-26 | Institute of Medicinal Molecular Design, Inc. | Inhibitors against the production and release of inflammatory cytokines |
| US6995162B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-02-07 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
| US6878714B2 (en) | 2001-01-12 | 2005-04-12 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
| WO2002088090A2 (en) | 2001-04-27 | 2002-11-07 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole derived kinase inhibitors |
| EA008769B1 (ru) | 2002-06-05 | 2007-08-31 | Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк. | Лекарственное средство для лечения диабета |
| EA008622B1 (ru) | 2002-06-05 | 2007-06-29 | Инститьют Оф Медисинал Молекьюлар Дизайн. Инк. | Ингибиторы ассоциированной с иммунитетом протеинкиназы |
| CN1658872B (zh) | 2002-06-06 | 2010-09-22 | 株式会社医药分子设计研究所 | 抗过敏药 |
| ES2246603B1 (es) | 2002-07-03 | 2007-06-16 | Consejo Sup. De Investig. Cientificas | Procedimiento para la preparacion de esteres de hidroxitirosol, esteres obtenidos y utilizacion. |
| AU2003252478A1 (en) * | 2002-07-10 | 2004-02-02 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Ccr4 antagonist and medicinal use thereof |
| US7176198B2 (en) * | 2002-08-01 | 2007-02-13 | Pfizer Inc. | 1H-pyrazole and 1H-pyrrole-azabicyclic compounds for the treatment of disease |
| JP4171881B2 (ja) | 2002-08-09 | 2008-10-29 | 株式会社大塚製薬工場 | Ａｃａｔ−１阻害剤 |
| WO2004071440A2 (en) | 2003-02-06 | 2004-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiazolyl-based compounds useful as kinase inhibitors |
| JP2004292322A (ja) | 2003-03-25 | 2004-10-21 | Fuji Photo Film Co Ltd | 水溶性アミド連結体の製造方法 |
| ES2350837T3 (es) | 2003-05-01 | 2011-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Compuestos de pirazol-amida sustituidos con arilo útiles como inhibidores de quinasas. |
| US20040220170A1 (en) * | 2003-05-01 | 2004-11-04 | Atkinson Robert N. | Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators |
| US7115359B2 (en) * | 2003-07-25 | 2006-10-03 | Konica Minolta Medical & Graphic, Inc. | Photothermographic material |
| WO2005021537A1 (en) | 2003-08-21 | 2005-03-10 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl c-kit inhibitors |
| US7432271B2 (en) * | 2003-09-02 | 2008-10-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrazolyl inhibitors of 15-lipoxygenase |
| US20050267182A1 (en) | 2003-11-13 | 2005-12-01 | Ambit Biosciences Corporation | Urea derivatives as FLT-3 modulators |
| US7671072B2 (en) | 2003-11-26 | 2010-03-02 | Pfizer Inc. | Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors |
| US7652146B2 (en) * | 2004-02-06 | 2010-01-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing 2-aminothiazole-5-carboxamides useful as kinase inhibitors |
| US7253204B2 (en) * | 2004-03-26 | 2007-08-07 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
| JP2007535551A (ja) | 2004-04-28 | 2007-12-06 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ｒｏｃｋおよび他のプロテインキナーゼの阻害剤として有用な組成物 |
| JO2787B1 (ar) | 2005-04-27 | 2014-03-15 | امجين إنك, | مشتقات الاميد البديلة وطرق استخدامها |
| KR20080031997A (ko) | 2005-08-02 | 2008-04-11 | 아이알엠 엘엘씨 | 단백질 키나제 억제제로서의 5-치환 티아졸-2-일 아미노화합물 및 조성물 |
| US7737149B2 (en) * | 2006-12-21 | 2010-06-15 | Astrazeneca Ab | N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof |
-
2007
- 2007-12-18 US US11/958,720 patent/US7737149B2/en active Active
- 2007-12-19 AR ARP070105731A patent/AR064454A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-12-20 CA CA2672521A patent/CA2672521C/en active Active
- 2007-12-20 DK DK07848646.1T patent/DK2125748T3/da active
- 2007-12-20 SI SI200730655T patent/SI2125748T1/sl unknown
- 2007-12-20 KR KR1020097014263A patent/KR101467593B1/ko active Active
- 2007-12-20 RU RU2009127644/04A patent/RU2458920C2/ru active
- 2007-12-20 MY MYPI20092608A patent/MY146111A/en unknown
- 2007-12-20 BR BRPI0720551-1A patent/BRPI0720551A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-12-20 MX MX2009006742A patent/MX2009006742A/es active IP Right Grant
- 2007-12-20 PT PT07848646T patent/PT2125748E/pt unknown
- 2007-12-20 UY UY30819A patent/UY30819A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-12-20 WO PCT/GB2007/004917 patent/WO2008075068A2/en not_active Ceased
- 2007-12-20 AT AT07848646T patent/ATE510825T1/de active
- 2007-12-20 AU AU2007336011A patent/AU2007336011B2/en active Active
- 2007-12-20 EP EP07848646A patent/EP2125748B1/en active Active
- 2007-12-20 HR HR20110520T patent/HRP20110520T1/hr unknown
- 2007-12-20 JP JP2009542220A patent/JP5000726B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-12-20 PL PL07848646T patent/PL2125748T3/pl unknown
- 2007-12-20 NZ NZ577209A patent/NZ577209A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-12-20 TW TW096149024A patent/TWI434846B/zh active
- 2007-12-29 SA SA07280734A patent/SA07280734B1/ar unknown
-
2008
- 2008-01-02 PE PE2008000012A patent/PE20081532A1/es active IP Right Grant
-
2009
- 2009-05-26 NO NO20092033A patent/NO342176B1/no not_active IP Right Cessation
- 2009-05-27 IL IL199019A patent/IL199019A/en active IP Right Grant
- 2009-06-16 EC EC2009009436A patent/ECSP099436A/es unknown
- 2009-06-17 CO CO09062879A patent/CO6210721A2/es active IP Right Grant
-
2010
- 2010-04-30 US US12/771,661 patent/US8129391B2/en active Active
-
2011
- 2011-07-20 CY CY20111100721T patent/CY1111721T1/el unknown
-
2012
- 2012-01-26 US US13/359,008 patent/US8604022B2/en active Active
-
2013
- 2013-11-13 US US14/078,918 patent/US20140066455A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-06-26 US US14/751,381 patent/US9688640B2/en active Active
-
2017
- 2017-05-26 US US15/606,141 patent/US10301267B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2125748B1 (en) | Acylaminopyrazoles as fgfr inhibitors | |
| CN102015705B (zh) | 稠合的杂环衍生物及其用途 | |
| AU2015328174B2 (en) | Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator | |
| AU2017289315B2 (en) | Heteroaromatic derivatives as NIK inhibitors | |
| CN101687875A (zh) | 吡咯并嘧啶-7-酮衍生物和它们作为药物的用途 | |
| HU229290B1 (en) | Quinazoline derivatives for the treatment of tumours | |
| JP2021521165A (ja) | Ｂｃｌ６阻害剤 | |
| WO2004005284A1 (en) | Substituted 3-cyanoquinolines as mek inhibitors | |
| KR20180118752A (ko) | 섬유증의 치료를 위한 신규 화합물 및 그의 약학 조성물 | |
| CN101611014B (zh) | 用作fgfr抑制剂的酰氨基吡唑类化合物 | |
| AU2021246969A1 (en) | Naphthyridine compounds as inhibitors of Mer tyrosine kinase and AXL tyrosine kinase | |
| AU2018228114A1 (en) | AGENT ENHANCING ANTITUMOR EFFECT USING PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUND | |
| MX2007002612A (es) | Compuestos de benzamida. | |
| EP2051981B1 (en) | 1h-furo[3,2-c] pyrazole compounds useful as kinase inhibitors | |
| WO2026082960A1 (en) | 1,5-naphtyridine and quinoline based inhibitors of alk5 | |
| WO2004108703A1 (en) | Pyrazinyl 3-cyanoquinoline derivatives for use in the treatment of tumours | |
| RS51811B (sr) | Acilaminopirazoli kao inhibitori fgfr | |
| HK1139137B (en) | Acylaminopyrazoles as fgfr inhibitors | |
| SA515360493B1 (ar) | مشتقات بيريميدين-2، 4-داي أمين لعلاج السرطان |