SA99200091A - هيدروكساميدات (4- أريل سلفونيل أمينو)- رباعي هيدروبيران -4- حمض كربوكسليك. - Google Patents

هيدروكساميدات (4- أريل سلفونيل أمينو)- رباعي هيدروبيران -4- حمض كربوكسليك. Download PDF

Info

Publication number
SA99200091A
SA99200091A SA99200091A SA99200091A SA99200091A SA 99200091 A SA99200091 A SA 99200091A SA 99200091 A SA99200091 A SA 99200091A SA 99200091 A SA99200091 A SA 99200091A SA 99200091 A SA99200091 A SA 99200091A
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
aryl
heteraryl
disease
alkoxy
alkyl
Prior art date
Application number
SA99200091A
Other languages
English (en)
Inventor
لورينس الين ريتر
Original Assignee
فايزر برودكتس انك .
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by فايزر برودكتس انك . filed Critical فايزر برودكتس انك .
Publication of SA99200091A publication Critical patent/SA99200091A/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)

Abstract

مركب من الصيغةحيث Q هو حسب التعريف أعلاه، مفيد فى علاج حالة تنتقى من المجموعة المتكونة من إلتهاب المفاصل (متضمنا إلتهاب المفاصل والعظام وإلتهاب المفاصل الروماتويدى) ، مرض الأحشاء الملتهبة، مرض كرون، إنتفاخ الرئة بالهواء، مرض الإعاقة الرئوية المزمن، مرض الزهايمر، سمية نقل عضو، الهزال، تفاعلات الحساسية، زيادة الحساسية لتلامس حساسية، السرطان، تقرح النسيج، عودة الضيق ، مرض الإلتهاب حول الأسنان ، تحلل أدمة الجلد الفقاعى ، هشاشة العظام ، تخلخل المفاصل الصناعية، تصلب الشرايين (متضمنا إنفجار طبقة تصلب شريانى) ، التمدد الأورطى (متضمنا تمدد أورطى فى البطن وتمدد أورطى فى المخ) ، فشل القلب المحتقن، إحتشاء عضلى قلبى، السكتة، نقص الدم فى المخ، إصابة الرأس، إصابة الحبل الشوكى، إضطرابات تحلل الأعصاب (الحادة والمزمنة) ، إضطرابات المناعة الذاتية ، مرض هنتينجتون، مرض باركنسون، الصداع النصفى، الإكتئاب، ضعف الأعصاب الطرفية، الألم، ضعف الأوعية الدموية غير الشوكانى المخى، زيادة الذكاء أو الإدراك، التصلب الجانبى غير العضلى، التصلب المتعدد، تكوين أوعية دموية بالعين، إصابة القرنية، تحلل البقعة الملونة بالشبكية، إلتئام غير طبيعى للجروح، الحروق، البول السكرى، تغلغل الورم، نمو الورم، إنتشار الورم، ندبة القرنية، إلتهاب المتصلبة، الإيدز، التعفن، الصدمة التعفنية. بالإضافة، فإن مركبات الإختراع الحالى قد تستخدم فى علاج إتحادى مع أدوية مضادة للالتهاب غير إسترويدية قياسية (NSAID's) ومسكنات الألم، وفى إتحاد مع أدوية سامة للخلية مثل أدرياميسين، دانوميسين، سيس- بلاتين ، إتوبوسيد ، تاكسول، تاكسوتير والكالويدات أخرى، مثل فنكرستين، فى علاج السرطان.

Description

هيدروكساميدات (؟- أريل سلفونيل أمينو)- رباعى هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسليك الوصف الكامل خلفية الإختراع يتعلق الإختراع الحالى بمشتقات حمض هيدروكساميد (؛؟- أريل سلفونيل أمينو)- رباعى هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسليك؛ وبتركيبات دوائية وطرق علاج. مركبات الإختراع الحالى هى مثبطات لمتالوإندوببتيدازات زنك؛ خاصة تلك التى تنتمى د لمتالوبروتيناز النسيج بين الخلايا (تسمى أيضا ‎MMP‏ أو ماتريكسين) والعائلات الفرعية ربروليسين (المعروفة أيضا مثل أداميليسين) للمتزنكينات (رولينجز ‎con ATs‏ طرق في علم الإنزيمات؛ ‎YEA‏ ‎77/١7‏ )1430( وستوكر؛ وآخرين؛ ‎ting ll ae‏ أ؟تمضي م (156)).
MMP- (MMP-2 (MMP-1) ‏عضوا‎ VV ‏من الإنزيمات‎ MMP ‏العائلة الفرعية‎ (Lila ‏تحتوى‎ ‎MMP- (MMP-13 (MMP-12 0010-11 MMP-10 <MMP-9 ‏د. جميطن تعيمن‎ + 4ل ‎MMP's -(MMP-20 <(MMP-19 <MMP-18 :MMP-16 (MMP-15‏ معروفة جيدا فى الغالب بدورها فى تجديد بروتينات النسيج بين الخلايا خارج الخلايا وحسب ذلك فهى تؤدى أدوارا هامة فى عمليات فسيولوجية طبيعية مثل التكاثر؛ النمو والتباين. بالإضافة؛ فإن ‎MMP's‏ تظهر فى أحوال مرضية كثيرة التى يحدث فيها تجديد للنسيج الضام بصورة غير طبيعية. على سبيل المثال؛ فإن 2000-13 الذى هو إنزيم له نشاط قوى فى تحلل كولاجين نوع ‎١‏ (الكولاجين الرئيسى فى ‎0s‏ الغضروف) إتضح أنه يظهر بصورة فائقة فى غضروف إلتهاب مفصلى عظمى (ميشيل؛ وآخرين؛ جريدة الفحوص الطبية؛ 97 711 ‎.))١1997(‏ تظهر أيضا بصورة فائقة ‎MMPs‏ أخرى ‎-MMP)‏ ‎(MMP-12 20/0-9 2010-8 (MMP-3 2‏ فى غضروف إلتهاب مفصلى عظمى ويتوقع أن تثبيط بعض أول هذه ‎MMP's‏ يبطأ أو يوقف الفقدان السريع لغضروف أمراض مفصل نموذجية مثل إلتهاب المفاصل والعظام أو إلتهاب المفاصل الروماتويدى. ‏9 تعرف الربروليسينات الثديية ‎ADAMS Jie‏ (ديسينتجرين ومتالوبروتيناز)(ولفبرج؛ وآخرين؛ جريدة علم الخلية الحيوى؛ ‎OIF)‏ 778-7975 )1990( وتحتوى مجال سيطرة ديسينتجرين بالإضافة إلى مجال سيطرة شبيه بميتالوبروتيناز. حتى الأن تم إكتشاف 77 ‎ADAM'S‏ مميزة. ‏0/1/1-7؛ المعروف أيضا أنه الإنزيم المحول ‎WY‏ عامل تحلل الورم ‎(TACE)‏ هو ‎ADAM‏ الأكثر شيوعا على الإطلاق. ‎ADAM-17 (TACE)‏ مسئول عن إنشقاق ألفا عامل تحلل ‎vo‏ ورم مرتبط بخلية ‎(TNFo0r)‏ معروف أيضا أنه كاشكتين). يلاحظ أن ‎TNF-a‏ مشتمل فى أمراض v
معدية ومناعة ذاتية كثيرة ‎W.)‏ فريرس؛ مقالات ‎L((Y49Y) 199 74825 (FEBS‏ إضافيا أكثر؛ فقد إتضح أن 1117-0 هو المسبب الأساسى للإستجابة للإلتهاب التي تحدث فى التعفن والصدمة التعفنية (سبوونر؛ وآخرين؛ علم المناعة الطبية وعلم أمراض المناعة؛ 511 62 ‎L((V49Y)‏ هناك شكلان من ‎«TNF-a‏ بروتين غشاء من نوع ؟ له كتلة جزيئية نسبية 7700 (>77كيلودالتون) وشكل قابل د للذوبان كتلته 7١٠كيلودالتون‏ يتولد من البروتين المرتبط بالخلية بواسطة إنشقاق خاص محلل للبروتين. ينطلق الشكل القابل للذوبان الذى كتلته ‎٠١‏ كيلودالتون للعامل 1177-0 بواسطة الخلية ويكون مصحوبا بتأثيرات ضارة يسببها ‎TNF-0‏ .138 الشكل من »1707-0 لديه القدرة أيضا على أداء وظيفته عند أماكن بعيدة عن مكان التخليق. لذلك؛ فإن متبطات ‎TACE‏ تمنع تكوين 1111-0
القابل للذوبان وتمنع التأثيرات الضارة للعامل القابل للذوبان.
‎١‏ مركبات الإختراع المنتقاة هى مثبطات قوية للإنزيم ‎GUS al‏ الذى هو إنزيم هام فى تحلل أجريكان الغضروف. يعتقد أيضا أن أجريكاناز هو ‎ADAM‏ فقدان الأجريكان من خامة الغضروف هو عامل هام فى تطور أمراض المفصل مثل إلتهاب المفاصل والعظام وإلتهاب المفاصل الروماتويدى ويتوقع أن تثبيط الأجريكاناز يبطأ أو يوقف فقدان الغضروف فى هذه الأمراض.
‏تتضمن ‎ADAMS‏ أخرى تظهر بوضوح فى الحالات المرضية 15-1 ‎ADAM‏ (كونوء؛ ‎ve‏ وآخرين؛ جريدة الكيمياء الحيوية؛ 07977 ‎q iv) ONY=00T‏ 16 و10,12,15 ‎ADAM's‏ (ويوء وآخرين» جمعية أبحاث الفيزياء الحيوية والكيمياء الحيوية؛ 772 447-477 (199597)). كمعرفة من الإظهار؛ فإننا نقدر أن المواد الخاضعة الفسيولوجية والمصاحبة المرضية للإنزيمات ‎ADAM's‏
‏تزيد الأهمية الكلية لدور تثبيط هذا الصنف من الإنزيمات. تتضمن الأمراض التى يوفر فيها تثبيط ‎AMP's‏ و/أو ‎ADAM'S‏ فائدة علاجية: إلتهاب المفاصل ‎ve‏ (متضمنا إلتهاب المفاصل والعظام وإلتهاب المفاصل الروماتويدى)؛ مرض الأحشاء الملتهبة؛ مرض كرون؛ إنتفاخ الرئة بالهواء؛ مرض الإجهاد التنفسى الحاد؛ ‎gall‏ مرض الإعاقة الرنوية المزمن؛ مرض الزهايمر؛ سمية نقل عضوء؛ الهزال؛ تفاعلات الحساسية؛ زيادة الحساسية لتلامس حساسية؛ السرطان؛ تقرح النسيج؛ عودة الضيق؛ مرض الإلتهاب حول الأسنان؛ تحلل أدمة الجلد الفقاعى؛ هشاشة العظام؛ تخلخل المفاصل الصناعية؛ تصلب الشرايين (متضمنا إنفجار طبقة تصلب شريانى)؛
‎vs‏ التمدد الأورطى (متضمنا تمدد أورطى فى البطن وتمدد أورطى فى المخ)؛ فشل القلب المحتقن؛ إحتشاء عضلى قلبى؛ السكتة؛ نقص الدم فى المخ؛ إصابة الرأسء إصابة الحبل الشوكى؛ إضطرابات تحلل الأعصاب (الحادة والمزمنة)؛ إضطرابات المناعة الذاتية؛ مرض هنتينجتون؛ مرض
باركنسون؛ الصداع النصفىء ‎SY)‏ ضعف الأعصاب الطرفية؛ الألم ضعف الأوعية الدموية غير الشوكانى المخى؛ زيادة الذكاء أو الإدراك؛ التصلب الجانبى غير العضلى؛ التصلب المتعدد؛ تكوين أوعية دموية بالعين؛ إصابة القرنية؛ تحلل البقعة الملونة بالشبكية؛ ‎ll‏ غير طبيعى للجروح؛ ‎cg pall‏ البول السكرى؛ تغلغل الورم؛ نمو الورم؛ إنتشار الورم؛ ندبة القرنية؛ إلتهاب المتصلبة؛ د الإيدزء التعفن؛ الصدمة التعفنية والأمراض الأخرى التى تتميز بظهور متالوبروتيناز أر ‎ADAM‏ ‏يتعلق هذا الإختراع أيضا بطريقة إستخدام مركبات الإختراع فى علاج الأمراض أعلاه فى الثدييات؛ خاصة الأدميين» وبالتركيبات الدوائية المفيدة من ذلك. يلاحظ أن الإتحادات المختلفة من ‎ADAM's 5 MMP's‏ تظهر فى حالات مرضية مختلفة. حسب ذلك فإنه تفضل المثبطات التى لها إنتقائيات خاصة للإنزيمات ‎ADAM'S‏ و/أر ‎MMP's‏ ‏المنفردة من أجل أمراض منفردة. على سبيل المثال؛ فإن إلتهاب المفاصل الروماتويدى هو مرض مفصل إلتهاب يتصف بوجود مستويات زائدة من ‎TNF‏ وبفقدان مكونات نسيج خامة المفصل. فى هذه الحالة؛ فإن المركب الذى ‎TACE Jay‏ وأجريكانز بالإضافة إلى ‎MMP-13 Jie MMP's‏ قد يكون هو العلاج المفضل. على النقيض؛ ‎ald‏ فى مرض مفصل أقل إلتهابا مثل إلتهاب المفاصل والعظام؛ فإنه قد يفضل المركبات التى تثبط ‎MMP's‏ المحللة للنسيج بين الخلايا مثل ‎MMP-13‏ ‎vs‏ الكن ‎-TACE Lay‏ إكتشف المخترعون الحاضرون أن من الممكن صنع مثبطات لها نشاط متالو بروتياز تبيانى. على الأخص؛ على سبيل المثال؛ فإن المخترعون أصبحت لديهم القدرة على صنع جزينات تثبط إنتقائيا متالوبروتياز-؟١‏ للنسيج بين الخلايا ‎(MMP-13)‏ بصورة أفضل من تثبيط ‎MMP-1‏ ‏مثبطات متالوبروتيناز وبروليسين النسيج بين الخلايا معروفة جيدا فى المؤلف. على الأخص؛ © فإن منشور ‎PCT‏ العالمية ‎WO‏ 16/771977؛ المنشورة ‎YE‏ أكتوبر997٠؛‏ يشير إلى أحماض هيدروكساميك أمينوسلفونيل أريل حلقية مفيدة كمتبطات للإنزيم ‎MMP‏ تشير براءة الإختراع الأمريكى 5,177,1159؛ منشور ‎PCT‏ العالمية ‎WO‏ 4 997/7087؛ منشور 001 العالمية ‎WO‏ ‏0/5 منشور ‎PCT‏ العالمية ‎PCT 34/770314 WO‏ العالمية ‎WO‏ 14 ا/فك المنشورة ‎VF‏ أغسطس 1198 المعنونة "مشتقات حمض هيدروكساميك سلفونيل ‎dal‏ تشير كلها ‎vs‏ إلى أحماض هيدروكساميك حلقية مفيدة كمثبطات ‎MMP‏ تشير منشورات ‎PCT‏ العالمية ‎WO‏ ‏12/77/67 و ‎WO‏ 14/7157 المنشورة ‎١‏ مارس ‎١19476‏ و76 ‎VATA pad‏ على الترتيب؛ إلى أحماض هيدروكساميك سلفونيل أريل. منشور ‎PCT‏ العالمية ‎WO‏ 9//075175؛ المنشورة ‎7١‏
° ‎V49A‏ يشير إلى فوسفينات لها نشاط ‎MMP‏ منشور 201 العالمية 4919 1//7؛ المنشورة ‎١‏ أغسطس ‎VIA‏ المعنونة "مشتقات بروبيون أميد 5- سلفونيل 17- هيدروكسى"؛ يشير إلى هيدروكساميدات بروبيونيل كمثبطات ‎MMP‏ مفيدة. منشور 701 العالمية ‎CAA/TYVIA WO‏ المنشورة “© أغسطس ‎(VIIA‏ المعنونة "مشتقات حمض هيدروكساميك أمينوسلفونيل أريل”؛ يشير إلى أحماض هيدروكساميك أمينوسلفونيل أريل مستبدلة-17. منتشور 501 العالمية؛ ‎WO‏ ‎ARLES‏ 4؛ المنتشورة ‎1A 5d VT‏ المعنونة "مشتقات سلفون حلقية"؛ يشير إلى أحماض هيدروكساميك سلفون حلقية كمثبطات ‎MMP‏ تطبيق براءة الإختراع الأمريكى المشروطة ‎/o0Y 0A‏ 1( المسجلة ‎A‏ أغسطس ‎V33Y‏ يشير إلى أحماض هيدروكساميك ثنانى أريل كمثبطات ‎MMP‏ تطبيق براءة الإختراع الأمريكى المشروطة رقم مسلسل ‎10/5070٠7‏ المسجلة ‎A‏ أغسطس 1947 المعنونة "مشتقات حمض هيدروكساميك أمينوسلفونيل أريل أكسى أريل"؛ يشير إلى أحماض هيدروكساميك سلفونيل أريل أكسى أريل كمثبطات ‎MMP‏ تطبيق براءة الإختراع الأمريكى المشروطة 0/1797717؛ المسجلة ‎YE‏ أكتوبر947٠»‏ المعنونة "إستخدام المتبطات الإنتقانية للإنزيم ‎MMP-13‏ لعلاج إلتهاب المفاصل والعظام والأمراض الأخرى التى يتوسطها ‎MMP‏ يشير إلى إستخدام المثبطات الإنتقائية للإنزيم 1010-13 لعلاج الإلتهابات والإضطرابات الأخرى. تطبيق ‎١‏ براءة الإختراع الأمريكى المشروطة رقم مسلسل 10/18771؛ المسجلة ‎AY pian ١9‏ يشير إللى إستخدام مثبطات ‎MMP‏ لعلاج تكوين أوعية دموية وإضطرابات أخرى. كل التطبيقات والمنشورات المشار إليها أعلاه مندمجة هنا بالإشارة الكاملة. الوصف العام للإختراع يتعلق الإختراع الحالى بمركب من الصيغة و وول 1 ‎HONH‏ ‎oT‏ ‎Ye‏ 0 أو ملح مقبول دوائيا من ذلك؛ حيث © هو الكيل (م©-,©)؛ أريل (©-م©)؛ ‎dif‏ مغاير ‎((Cp-Cg)‏ الكيل (م©-,0) أكسى أريل (20,0م©)؛ أريل (©0-م6) أكسى أريل (0-م©)؛ أريل مغاير ‎(Cr-Co)‏ أكسى أريل (و0-م0)؛ ‎(C=C) JU‏ أريل (و0م©)؛ أريل (ن0-م6) أريل (و0-م6)؛ أريل مغاير ‎(Cp=Cy)‏ أريل ‎(CC) vo‏ الكيل و©-6) أريل (0م6) أريل (ور©-م6)؛ أريل ‎(CC)‏ أريل (ور-م6)
+ أريل ‎(C=C)‏ أريل مغاير ‎(Cp=Co)‏ أريل (©-م6) أريل (00-م6)؛ الكيل ‎(C=C)‏ أريل مغاير (,©-02)» أريل ‎(CC)‏ أريل مغاير ‎dif ¢(Cy-Co)‏ مغاير (و0-:0) أريل مغاير ‎(Ca‏ ‎(Cy)‏ الكيل ‎(C=C)‏ الكوكسى (م0-,©) أريل (و0-م0)؛ أريل (©-م6) الكوكسى ‎(C1-Co)‏ ‏أريل (و,©-م©)؛ أريل مغاير ‎(Cy=Cy)‏ الكوكسي ‎(C=C)‏ أريل (0,0-م0)؛ الكيل (م0-,0) أكسى د أريل مغاير ‎«(Cy Cg)‏ أريل (,©0-م0) أكسى أريل مغاير (و0-ي©)؛ أريل مغاير (و02-0) أكسى أريل مغاير ‎¢(Cy- Cy)‏ الكيل (م©-,©) الكوكسى (م©-,©) أريل مغاير ‎«(Cy-Co)‏ أريل (6-0,0م6) الكوكسى ‎Jul (CC)‏ مغاير (و2-0©) أو أريل مغاير ‎(C=C)‏ الكوكسى (م0-,0) أريل_مغاير (و-ين))؟؛ حيث تستبدل إختياريا كل من الأجزاء أريل ‎(CCl)‏ أو أريل مغاير (و02-0) فى المركبات > المذكورة أريل ‎«(Ca-C)‏ أريل مغاير (و0-ر©)؛ الكيل ‎(C=C)‏ أكسى أريل (0,0-م06)؛ أريل ‎(CC)‏ أكسى أريل ‎«(CoC pg)‏ أريل مغاير ‎(C=C)‏ أكسى أريل (و0م6)؛ الكيل (و20-,0) أريل ‎«(Co-C)‏ أريل ‎(C=C)‏ أريل (وم©)؛ أريل مغاير ‎(CC)‏ أريل (و,0-م6)؛ الكيل ‎(C=C)‏ أريل ‎(CC)‏ أريل ‎(C=C)‏ أريل ‎(CoC)‏ أريل (ور6-و6) أريل (و0و)؛ أريل مغاير ‎(CC)‏ أريل ‎(CoCo)‏ أريل (و0-م©)؛ الكيل (م0-,6) أريل مغاير ‎«(C-Cy)‏ ‎0s‏ أريل ‎(CC)‏ أريل مغاير (و0-ي©)؛ أريل ‎(Cy-Co) nin‏ أريل مغاير (و0-0)؛ الكيل ‎(C1-Cg)‏ ‏الكوكسى ‎Jif (C=C)‏ (0-م©)؛ أريل ‎(Cg-Cio)‏ الكوكسى (م©-,6) أريل (سم6)؛ أريل مغاير (,0-ر0) ‎Ss‏ (م©-,©) أريل (,©-م6)؛ الكيل (م©0-,0) أكسى أريل مغاير(و02-0)؛ أريل (ن,©-م6) أكسى أريل مغاير ‎«(Cy-Co)‏ أريل مغاير (و02-0) أكسى أريل مغاير ‎(Cy-Cy)‏ ‏الكيل (م©-,©) الكوكسى (م0-,6) أريل مغاير (و02-0)؛ أريل (ى0-م0) الكوكسى (م0-.0) © . أريل مغاير ‎(Cp-Co)‏ أو أريل مغاير (و0-:0) الكوكسى (م0-,6) أريل مغاير (و0-:0) على أى من ذرات كربون الحلقة التى لديها القدرة على تكوين رابطة إضافية ببديل واحد أو أكثر فى الحلقة ينتقى على حدة من فلورو؛ كلورو؛ برومو؛ الكيل (م©-©)؛ الكوكسى (م0-,0)؛ الكيل ‎(C1-C3)‏ ‏برفلورو؛ الكوكسى (و0-,©) برفلورو وأكسى أريل (و0-م6)؛ أو أملاح مقبولة دوائيا من ذلك. ‎vs‏ المصطلح ‎JA‏ حسب الإستخدام ‎clin‏ إذا لم يشار بغير ذلك؛ يتضمن شقوق هيدروكربون أحادية التكافؤ مشبعة بها أجزاء خطية؛ متفرعة أو حلقية أو إتحادات من ذلك.
المصطلح "الكوكسى"؛ حسب الإستخدام ‎(Lia‏ يتضمن مجموعات الكيل-0 حيث يحدد "الكيل" مثلما أعلاه. المصطلح "أريل”؛ حسب الإستخدام هناء إذا لم يشار بغير ذلك؛ يتضمن شق عضوى مشتق من هيدروكربون أروماتي بإزالة ذرة هيدروجين واحدة؛ مثل فنيل أو نفثيل؛ مستبدل إختياريا بواحد إلى د ؟ بدائل تنتقى من المجموعة المتكونة من فلورو؛ كلورو؛ برومو؛ الكيل (م0-,©) برفلورو (متضمنا ‎(DN‏ فلورومثيل)؛ الكوكسى (م0-0)» أكسى أريل (0-م06)؛ الكوكسى ‎(C1-C3)‏ برفلورو (متضمنا ثلاثى فلوروميثوكسي وثنائي فلوروميثوكسى) والكيل ‎(C1-Co)‏ ‏المصطلح "أريل ‎lie‏ حسب الإستخدام هناء إذا لم يشار بغير ذلك؛ يتضمن شق عضوى مشتق من مركب مغاير الحلقة أروماتى بإزالة ذرة هيدروجين واحدة؛ مثل بيريديل؛ فوريل؛ ‎٠‏ بيرويل؛ ثينيل؛ أيزوثيازوليل؛ إيميدازوليل؛ بنزيميدازوليل» تترازوليل؛ بيرازينيل؛ بيريميديل؛ كوينوليل؛ أيزوكوينوليل؛ بنزوفوريل؛ أيزوبنزوفوريل؛ بنزوثينيل؛ بيرازوليل؛ إندوليل» أيزوإندوليل؛ بورينيل؛ كاربازوليل؛ أيزوكسازوليل؛ تيازوليل؛ أكسازوليل؛ بنزثيازوليل؛ أو بنزوكسازوليل؛ مستبدلة إختياريا ببديل واحد أو إثنين ينتقى من المجموعة المتكونة من فلورو؛ كلورو؛ ثلاثى فلورو مثيل؛ الكوكسى (م©0-,6)؛ أكسى أريل ‎(C=C)‏ ثلاشى فلوروميثوكسى؛ ‎(FE‏ فلوروميثتوكسى ‎vs‏ والكيل (م©-,0). تتضمن الأريلات المغايرة المفضلة بيريديل؛ فوريل؛ ‎edi‏ أيزوثيازوليل» بيرازينيل؛ بيريميديل؛ بيرازوليل؛ أيزوكسازوليل؛ تيازوليل أو أكسازوليل. تتضمن الأكثر تفضيلا ‎edad‏ فوريل أو ثينيل. تتضمن مركبات مفضلة من الصيغة 1 تلك حيث © هو أريل (و0-م6)» أريل (و0-م6) أريل (0,©-م©)؛ ‎dat‏ (©-م©) أكسى أريل (,©-م©)؛ أريل مغاير (و02-0) أكسى أريل (و0-م6)؛ © أريل مغاير ‎«(Cp-Co)‏ أريل مغاير ‎(C=C)‏ أريل مغاير ‎(C=C)‏ أريل مغاير ‎(C=C)‏ أريل ‎«(CC pp)‏ أريل (©-م©) أريل مغاير (و2-0©)»؛ أريل ‎(C=C)‏ أكسى أريل مغاير ‎((Cy-Cy)‏ ‏أريل (و,©-م6) الكوكسى (م©-,©6) أريل ‎(C=C)‏ أو أريل ‎(C=C)‏ الكوكسى (م0-,0) أريل مغاير ‎(C-Cy)‏ مستبدلة إختياريا. تتضمن مركبات مفضلة خاصة من الصيغة 1 مايلى: د هيدروكسى أميد 4-[؟-(©- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك؛
A
‏هيدروكسى أميد 4-[؟-(©- كلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛-‎ ‏حمض كربوكسليك؛‎ ‏هيدروكسى أميد ؛-[؛-(فينوكسى) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛- حمض‎ ‏كربوكسليك؛‎ ‏هيدروكسى أميد 4-[؛-(؟- بيريديل أكسى) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛-‎ : ‏حمض كربوكسليك؛‎ ‏هيدروكسى أميد 4-[4-(؟- فلوروفنيل)- بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛-‎ ‏حمض كربوكسليك؛‎ ‏هيدروكسى أميد 4-[4-(؟- فلوروفنيل ميثوكسى)- بنزين سلفونيل أمينو] رباعى‎ ‏هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك؛‎ ‏هيدروكسى أميد ؟-[؟-(فنيل ميثوكسى) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛- حمض‎ ‏كربوكسليك؛ و‎ ‏رباعى هيدروبيران-‎ [sisal ‏هيدروكسى أميد ؟-[4-(©- فلوروفنيل إيتوكسى) بنزين سلفونيل‎ ‏؛- حمض كربوكسليك.‎ ‏يتعلق الإختراع الحالى أيضا بتركيب دوائى لعلاج حالة تنتقى من المجموعة المتكونة من‎ Ve ‏إلتهاب المفاصل (متضمنا إلتهاب المفاصل والعظام وإلتهاب المفاصل الروماتويدى)؛ مرض الأحشاء‎ ‏الملتهبة؛ مرض كرون؛ إنتفاخ الرئة بالهواء؛ مرض الإعاقة الرئوية المزمن» مرض الزهايمر؛ سمية‎ ‏نقل عضوء الهزال؛ تفاعلات حساسية؛ الحساسية الزائدة لتلامس حساسية؛ السرطان (مثل سرطان‎ ‏ورم صلب متضمنا سرطان القولون؛ الشدى؛ الرنة والبروستاتا وأمراض الدم الخبيثة متضمنة‎ ‏تحلل أدمة الجلد‎ (lin) ‏اللوكيميا والليمفوما)؛ تقرح النسيج؛ عودة الضيق؛ مرض الإلتهاب حول‎ © ‏هشاشة العظام؛ تخلخل المفاصل الصناعية؛ تصلب الشرايين (متضمنا إنفجار طبقة تصلب‎ «eld ‏شريانى)؛ التمدد الأورطى (متضمنا تمدد أورطى فى البطن وتمدد أورطى في المخ)؛ فشل القلب‎ ‏المحتقن» إحتشاء عضلى قلبى؛ السكتة؛ نقص الدم فى المخ؛ إصابة الرأس؛ إصابة الحبل الشوكى؛‎ ‏مرض هنتينجتون؛‎ AA ‏إضطرابات تحلل الأعصاب (الحادة والمزمنة)؛ إضطرابات المناعة‎ ‏الصداع التصفىء الإكتئاب؛ ضعف الأعصاب الطرفية؛ الألم؛ ضحف الأوعية‎ (smi Jl ‏مرض‎ ve ‏الدموية غير الشوكانى المخى؛ زيادة الذكاء أو الإدراك؛ التصلب الجانبى غير العضلى؛ التصلب‎ ‏المتعدد؛ تكوين أوعية دموية بالعين؛ إصابة القرنية؛ تحلل البقعة الملونة بالشبكية؛ إلتنام غير طبيعى‎
للجروح؛ الحروق؛ البول السكرى؛ تغلغل ‎call‏ نمو الورم؛ إنتشار الورم؛ ندبة القرنية؛ إلتهاب المتصلبة؛ الإيدزء التعفن؛ الصدمة التعفنية والأمراض الأخرى التى تتسم بنشاط متالو بروتياز والأمراض الأخرى التى تتسم بنشاط ربروليسين ثديى فى كائن ‎(li‏ متضمنا آدمى؛ يشمل كمية من مركب الصيغة ] أو ملح مقبول دوائيا منه مؤثر فى تلك العلاجات ومادة حاملة مقبولة دوائيا.
> يتعلق الإختراع الحالى أيضا بتركيب دوانى من أجل تثبيط (أ) متالو بروتينازات النسيج بين الخلايا أو متالو بروتينازات أخرى مشتملة فى تحلل النسيج بين الخلاياء أو (ب) ربروليسين تدييى (مثل أجريكاناز أو ‎(ADAM's TS-1,10,12,15,17‏ الأكثر تفضيلا ‎(ADAM-17‏ فى ثديى؛ متضمنا آدمى؛ يشمل كمية مؤثرة من مركب الصيغة ‎T‏ أو ملح مقبول دوائيا من ذلك.
يتعلق الإختراع الحالى بطريقة لعلاج حالة تنتقى من المجموعة المتكونة من إلتهاب المفاصل
‎٠‏ (متضمنا إلتهاب المفاصل والعظام وإلتهاب المفاصل الروماتويدى)؛ مرض الأحشاء ‎haga)‏ مرض كرون إنتفاخ الرئة بالهواء؛ مرض الإعاقة الرنوية المزمن؛ مرض الزهايمر؛ سمية نقل عضوء الهزال؛ تفاعلات الحساسية؛ الحساسية الزائدة لتلامس حساسية؛ السرطان؛ تقرح النسيج ؛ عودة الضيق؛ مرض الإلتهاب حول الأسنان؛ تحلل أدمة الجلد الفقاعى؛ هشاشة العظام؛ تخلخل المفاصل الصناعية؛ تصلب الشرايين (متضمنا إنفجار طبقة تصلب شريانى)؛ التمدد الأورطى (متضمنا تمدد
‎١‏ أورطى فى البطن وتمدد أورطى فى المخ)؛ فشل القلب المحتقن؛ إحتشاء عضلى قلبى؛ السكتة؛ نقص الدم فى المخ؛ إصابة الرأس»؛ إصابة الحبل الشوكى؛ إضطرابات تحلل الأعصاب (الحادة والمزمنة)؛ إضطرابات المناعة الذاتية؛ مرض هنتينجتون؛ مرض باركنسون؛ الصداع النصفى؛ الإكتئاب؛ ضعف الأعصاب الطرفية؛ ‎al‏ ضعف الأوعية الدموية غير الشوكانى المخى؛ زيادة الذكاء أو الإدراك؛ التصلب الجانبى غير العضلى؛ التصلب المتعدد؛ تكوين أوعية دموية بالعين؛
‏© إصابة القرنية؛ تحلل البقعة الملونة بالشبكية؛ إلتنام غير طبيعى للجروح؛ الحروق؛ البول السكرى؛ تغلغل الورم؛ نمو الورم؛ إنتشار الورم؛ ندبة القرنية؛ إلتهاب المتصلبة؛ الإيدزء التعفن؛ الصدمة التعفنية والأمراض الأخرى التى تتسم بنشاط متالوبروتيناز والأمراض الأخرى التى تتسم بنشاط ربروليسين ثديى فى كائن ثديى؛ متضمنا آدمى؛ تشمل إعطاء الثديى المذكور كمية من مركب الصيغة 1 أو ملح مقبول دوائيا منه مؤثرة فى معالجة تلك الحالة.
‎ve‏ يتعلق الإختراع الحالى أيضا بطريقة لتثبيط ‎(f)‏ متالوبروتينازات النسيج بين الخلايا أو متالوبروتينازات أخرى مشتملة فى تحلل النسيج بين الخلايا؛ أو )2( ربروليسين ثتديى (مثل
Ya
أجريكاناز أو ‎cADAM's TS-1,10,12,15,17‏ يفضل ‎(ADAM-17‏ فى ‎GIS‏ ثديى؛ متضمنا آدمى؛
تشمل إعطاء الثديى المذكور كمية مؤثرة من مركب الصيغة ] أو ملح مقبول دوائيا منه. يشتمل هذا الإختراع أيضا تركيبات دوائية تحتوى مصادر دواء من مركبات الصيغة 1. يشتمل هذا الإختراع أيضا طرق لعلاج أو منع إضطرابات يمكن علاجها أو منعها بتثبيط متالوبروتينازات د النسيج بين الخلايا أو تثبيط ربروليسين ‎(ad‏ تشمل إعطاء مصادر دواء مركبات الصيغة ]. مركبات الصيغة ‎T‏ التى بها مجموعات حرة أمينية؛ أميدية؛ هيدروكسى أو كربوكسليك يمكن تحويلها إلى مصادر دواء. تتضمن مصادر الدواء متخلف حمض أمينى؛ أو سلسلة عديد ببتيد من إثنتين أو أكثر (مثلاء؟؛؟ أو ؛) من متخلفات حمض أمينى مرتبط تساهيما من خلال روابط ببتيد مع مجموعات أمينية؛ هيدروكسى أو كربوكسيليك حرة من مركبات الصيغة ‎J‏ تتضمن بقايا الحمض © الأمينى الأحماض الأمينية العشرين الطبيعية التى يرمز إليها شيوعا برموز مكونة من ؟ حروف وتتضمن أيضا ؛- هيدروكسى برولين؛ هيدروكسى ليسين؛ دموسين؛ أيزودموسين؛ ‎=F‏ مثيل هيستيدين؛ نورفالين؛ بيتا- ألانين؛ جاما- أمينو حمض بوتيريك؛ سيترولين؛ هوموسيستين؛ هوموسرين؛ أورنيثين وسلفون ميثيونين. تتضمن مصادر الدواء مركبات حيث ترتبط كربونات؛ كاربامات»؛ أميدات وإسترات الكيل تساهميا مع بدائل الصيغة 1 أعلاه من خلال السلسلة الجانبية
‎ve‏ المصدر الدواء الكربونيل كربون.
‏يقدر ذو المهارة العادية فى المجال أن مركبات الإختراع مقيدة فى علاج سلسلة كبيرة من الأمراض. يقدر ذو المهارة العادية فى المجال أيضا أنه عند إستخدام مركبات الإختراع فى علاج مرض خاص فإن مركبات الإختراع قد تتحد مع العوامل العلاجية الموجودة المختلفة المستخدمة لذلك المرض.
‏1 من أجل علاج إلتهاب المفاصل الروماتويدى؛ فإن مركبات الإختراع قد تتحد مع عوامل مثل مثبطات 1147-0 ‎Jia‏ مضادات الأجسام أحادية النسخ المضادة للعامل ‎TNF‏ وجزينات جلوبيولين مناعى مستقبل ‎Jie) TNF‏ إنبرل)؛ ميثوتركسات قليل الجرعة؛ لفونيميد؛ هيدروكسي كلوروكين؛ ل- بنسللامين؛ أورانوفين أو ذهب فى الدم أو بالفم.
‏يمكن أيضا أن تستخدم مركبات الإختراع فى إتحاد مع عوامل علاجية موجودة لمعالجة إلتهاب
‎ve‏ المفاصل والعظام. تتضمن العوامل الملائمة التى تستخدم فى الإتحاد عوامل مضادة للإلتهاب غير إسترويدية قياسية ‎lia)‏ لاحقا ‎(NSAID's‏ مثل بيروكسيكام؛ ديكلوفيناك؛ أحماض بروبيونيك ‎Jie‏ ‏نابروكسين؛ فلوبى بروفن؛ فنوبروفن؛ كيتوبروفن وإبيوبروفن؛ فينامات ‎Jha‏ حمض مفناميك؛
١١
إندوميثازين؛ سولينداك» أبازون؛ بيرازولونات مثل فنيل بوتازون؛ سالسيلات مثل أسبرين؛ مثبطات ‎COX-2‏ مثل سلكوإكسيب وروفكوإكسيب؛ مسكنات الألم؛ والعلاجات داخل المفاصل مثل الكورنيكوسترويدات وأحماض هيالورونيك مثل هيالجان وسينفيسك.
قد تستخدم مركبات الإختراع الحالى أيضا فى إتحاد مع عوامل مضادة للسرطان مثل
د إندوستاتين وأنجيوستاتين أو أدوية سامة للخلايا مثل أدرياميسين؛ دونوميسين» سيس- بلاتين؛
إتوبوسيد؛ تاكسول؛ تاكسوتر؛ والالكالويدات؛ ‎Jia‏ فنكرستين» ومضادات الأيض ‎Jie‏ ميثوتركسات.
قد تستخدم مركبات الإختراع الحالى أيضا فى إتحاد مع عوامل لعلاج القلب والأوعية الدموية ‎Jia‏ مثبطات قناة الكالسيوم؛ العوامل ‎AL‏ للدهون ‎Jia‏ ستاتينات؛ فيبرات؛ مثبطات- بيتاء مثبطات ‎(ACE‏ معارضات مستقبل أنجيوتنسين-؟ ومثبطات تجمع الصفائح الدموية.
‎٠‏ قد تستخدم أيضا مركبات الإختراع الحالى فى إتحاد مع عوامل لعلاج الجهاز العصبى المركزى ‎Jia‏ مضادات ‎CLES)‏ (مثل سرترالين)؛ أدوية مضادة للشلل الرعاش ‎Jha)‏ دبرنيل؛ .آ- دوباء ركويب؛ ميراتكس؛ مثبطات ‎Jie MAO‏ سلجين وراساجيلين؛ مثبطات ‎Jia comP‏ تسمار؛ مثبطات ‎(A-2‏ متبطات ‎sale)‏ إلتقاط دوبامين» معارضات ‎(NMDA‏ معضدات نيكوتين؛ معضدات دوبأمين ومثبطات الإنزيم المكون لأكسيد النيتريك فى الخلية العصبية)؛ وأدوية مضادة للزهايمر ‎Jie‏
‎1s‏ أريسبتء تاكرين؛ مثبطات 0016-2؛ بروبنتو فيلين أو متريفونات.
‏قد تستخدم مركبات الإختراع الحالى أيضا فى إتحاد مع عوامل لعلاج هشاشة العظام مثل درولوكسفين أو فوسوماكس وعوامل مثبطة للمناعة ‎Jia‏ 114-506 وراباميسين. الوصف التفصيلى توضح برامج التفاعل التالية تحضير مركبات الإختراع الحالى. إذا لم يشار بغير ذلك؛ فإن ‎Q‏ ‏© فى برامج التفاعل والمناقشة ‎A)‏ تليها تكون حسب التحديد أعلاه.
YY
١ ‏برنا مج‎ oO ‏حلمم‎ + x X x Lo : vil vil . ‏لل‎ ‎ele ‎ ‎lo) ‎RO NH, 7 ‏إ:‎ lo} 0 ‏موه‎ ‎RO 2
Iv 0 0 H
HO N—80;—Q il
Q \ 0 / Ny
HO No 1 H
N 80, ‏ل ل به‎
H ~ 0 50 0 2
Q
0 0 ِ | 01
VY
J ‏إلى تحضير مركبات الصيغة‎ ١ ‏يشير برنامج‎ ‏بالمعالجة‎ TT ‏يحضر مركب الصيغة 1 من حمض كربوكسليك. الصيغة‎ ٠ ‏بالإشارة إلى برنامج‎ ‏ثنائى مثيل أمينوبروبيل)-؟- إثيل كربوثنائى إيميد و١- هيدروكسى بنزترايازول‎ -”(-١ ‏بواسطة‎ ‏متبوعا بإضافة هيدروكسيل أمين إلى‎ (MDF) ‏ثنائى مثيل فورماميد‎ -NeN ‏فى مذيب قطبى؛ مثل‎ ‏*دقيقة. يفضل‎ ٠ ‏د خليط التفاعل بعد فترة زمنية بين حوالى ©١دقيقة إلى حوالى ساعة؛ يفضل حوالى‎ ‏هيدروكلوريد هيدروكسيل أمين؛ فى وجود‎ Jie ‏توليد الهيدروكسيل أمين فى مكانه من شكل ملح؛‎ ‏ثلاثى إثيل أمين.‎ Jie ‏قاعدة؛‎ ‏بالتفاعل مع مشتق‎ IT ‏بطريقة بديلة؛ يمكن تحضير مركب الصيغة 1 من مركب الصيغة‎ (dfs ‏مجموعة الهيدروكسيل كترت-‎ Ales ‏هيدروسكيل أمين محمى أو شكل الملح منه؛ حيث تتم‎ ‏مثيل سيليل إثيل. تنم إزالة مجموعة حماية الهيدوركسيل بالتحلل‎ (SDE -" ‏بنزيل؛ ألليل أو إثير‎ ‏الهيدروجينى لمجموعة حماية بنزيل (©#بلاديوم على سلفات باريوم هو المحفزالمفضل) أو المعالجة‎ ‏ثلاثى فلوروحمض أستيك؛ لمجموعة حماية ترت- بوتيل. قد تزال مجموعة‎ Jie ‏بحمض قوى؛‎ ‏الحماية ألليل بالمعالجة بهيدريد ثلاثى بوتيل قصدير وحمض أستيك فى وجود بيس (ثلاثى فنيل‎ ‏فوسفين) كلوريد بلاديوم 11 حفزى. قد تزال إثير ؟*- تلاثى مثيل سيليل إثيل بالتفاعل مع حمض‎ ‏إثيرات ثلاثى فلوريد بورون.‎ Jie ‏قوى مثل ثلاثى فلوروحمض أستيك أو بالتفاعل مع مصدر فلوريد‎ 0s ‏قد يجرى تفاعل ]1 مع هيدروكسيل أمين؛ ملح هيدروكسيل أمين؛ مشتق هيدروكسيل أمين‎ -١-لوزايارتوزنب( ‏محمى أو ملح مشتق هيدروكسيل أمين محمى فى وجود سداسى فلوروفوسفات‎
Je ‏ثلاثى إثيل أمين فى مذيب خامل؛‎ Jie ‏يل أكسى) تريس (ثنانى مثيل أمينو)- فوسفونيوم وقاعدة‎ ‏وحوالي ١٠**مثوية؛ يفضل‎ Asie ha ‏كلوريد مثيلين. يقلب خليط التفاعل عند حرارة بين حوالى‎ ‏حرارة الغرفة؛ لفترة زمنية بين خوالى ساعة إلى حوالي ؟ أيام؛ يفضل حوالى يوم.‎ © ‏إلى مركب الصيغة 1 هو أن يتفاعل مركب الصيغة ]1 مع‎ IT ‏لتحويل مركب الصيغة‎ AT ‏إجراء‎ ‏هيدروكلوريد 0- بنزيل هيدروكسيل أمين فى وجود سداسى فلوروفوسفات (بنزوترايازول-١- يل‎ ‏أمينو) فوسفونيوم وثلاثى إثيل أمين بإستخدام كلوريد مثيلين كمذيب.‎ ia ‏أكسى) تريس (ثنانى‎ ‏عندئذ تتم الإزالة عقب ذلك لمجموعة حماية 0- بنزيل لإعطاء مركب الصيغة 1 بالتحلل‎ ‏الهيدروجينى تحت هيدروجين ضغط 7 جوى عند حرارة الغرفة بإستخدام 70 بلاديوم على سلفات‎ ve ‏ساعة إلى حوالى‎ (a ‏باريوم كمحفز. المذيب المفضل هو ميثانول. قد يختلف زمن التفاعل من‎ : ‏ساعات).‎ A ‏(يفضل‎ Guess
١ ‏الإجراء المفضل لتحويل مركب الصيغة ]1 إلى مركب الصيغة 1 هو أن يتفاعل مركب الصيغة‎ ‏لمدة 7١ساعة. يتفاعل‎ DMF ‏مع كلوريد أكساليل فى كلوريد مثيلين فى وجود كمية تحفيزية من‎ TT ‏بيس ثلاثى مثيل سيليل المتكون‎ —ON ‏كلوريد الحمض الناتج عند صفرمئوية مع هيدروكسيل أمين‎
Asie jhe ‏بتفاعل هيدروكلوريد هيدروكسى أمين مع كلوريد ثلاثى مثيل- سيلان فى بيريدين عند‎ ‏من التفاعلات عند صفر منوية إلى‎ ALE ‏بعد ساعات‎ T ‏د إلى حرارة الغرفة. نحصل على منتج الصيغة‎ ‏مثيل سيليل.‎ SOU ‏حامضى الذى يزيل كل بقايا‎ le ‏حرارة الغرفة يتبعها تفاعل‎ ‏فى ظروف معينة فمن المفضل الحصول على مركب الصيغة ] بتفاعل هيدروكسيل أمين؛ ملح‎ ‏هيدروكسيل أمين؛ مشتق هيدروكسيل أمين محمى أو ملح مشتق هيدروكسيل أمين محمى مع إستر‎ ‏عند حرارة تتراوح من حوالى‎ DMF Jie ‏يجرى التفاعل فى مذيب خامل؛‎ TIT ‏نشط من الصيغة‎ ‏حرارة الغرفة إلى حوالى 8“”منوية؛ يفضل حوالى ١٠”مئوية لفترة زمنية من حوالى ساعة إلى‎ ٠ ‏حوالى يومين. عند إستخدام مشتق هيدروكسيل أمين محمى أو ملح مشتق هيدروكسيل أمين محمى؛‎ 11] ‏يتم إزالة مجموعة الحماية حسب الوصف أعلاه. نحصل على مشتق الإستر النتشط من الصيغة‎ ‏بواسطة سداسى فلوروفوسفات (بنزوترايازول- يل أكسى) تريس‎ TT ‏بمعالجة مركب من الصيغة‎ ‏مثل كلوريد متيلين.‎ eal ‏(شانى مثيل أمينو)- فوسفونيوم وقاعدة مثل ثلاثى إثيل أمين فى مذيب‎ ‏يفضل حرارة الغرفة؛‎ Aggies ‏إلى حوالى‎ Asie ja ‏يقلب خليط التفاعل عند حرارة بين حوالى‎ ١ ‏لفترة زمنية بين حوالى ساعة إلى حوالى ؟ أيام؛ يفضل حوالى يوم.‎ ‏يجرى التفاعل فى مذيب»؛‎ TV ‏الوسطى بتصبن مركب من الصيغة‎ TT ‏يحضر مركب الصيغة‎ ‏هيدروكسيد صوديوم أو هيدروكسيد ليثيوم؛‎ Jia ‏إيثانول مانى؛ مع زيادة من هيدروكسيدات فلزء‎ Jia ‏إلى حوالى ١٠٠”منوية؛ (أى؛ حرارة الغرفة أو حرارة إرتداد بخار‎ ةيوئم”٠‎ ٠ ‏عند حرارة حوالى‎ ‏المذيب)؛ يفضل حوالى .“#”مئوية. يرج خليط التفاعل عاديا عند حرارة الغرفة لفترة زمنية بين‎ ©
Asli) ‏؟دقيقة إلى حوالى أسبوع؛ يفضل حوالى‎ ٠ ‏حوالى‎ ‏مع مشتق وظيفى متفاعل من حمض‎ V ‏بتفاعل مركب من الصيغة‎ TV ‏يحضر مركب الصيغة‎ ‏مثل كلوريد السلفونيل ([050720)؛ فى وجود قاعدة. تتضمن القواعد‎ ((QSO,0H) ‏سلفونيك‎ ‏أيزوبروبيل إثيل أمين؛ يفضل ثلاثى إثيل‎ SUE ‏هيدروكسيد صوديوم؛ ثلاثى إثيل أمين أو‎ ADU ‏أو أسيتونتريلء‎ ela ‏دايوكسان؛‎ «THF ‏كلوريد مثيلين؛‎ (DMF ‏أمين. تتضمن المذيبات الملائمة‎ vo ‏يفضل‎ Aggies ‏إلى حوالى‎ die ja ‏يقلب خليط التفاعل عند حرارة بين حوالى‎ DMF ‏يفضل‎
١ ‏دقائق إلى‎ ٠١ ‏(أى؛ حرارة الغرفة)؛ لفترة زمنية بين حوالى‎ Lieve ‏إلى‎ ةيونم*٠‎ ٠ ‏عند حوالى‎ ‏حوالى يومين؛ يفضل حوالى يوم.‎ ‏خاصة؛ يعالج مركب الصيغة‎ IV ‏لمركب من الصيغة‎ Sl) ‏بالتحلل‎ V ‏يحضر مركب الصيغة‎ ‏بحمض مائى؛ يفضل فى وجود مذيب عضوى غير قابل للإمتزاج مثل إشير إثيل؛ إثير ثنائى‎ VI ‏أيزوبروبيل أو كلوريد مثيلين. تتضمن الأحماض الملائمة حمض هيدروكلوريك وكبريتيك. يقلب‎ oo ‏خليط التفاعل عند حرارة بين حوالى صفرممئوية إلى حوالى ٠**مثوية؛ يفضل عند حوالى‎ ‏دقائق إلى حوالى‎ ٠١ ‏إلى حوالى © ؟”منوية (أى؛ حرارة الغرفة)؛ لفترة زمنية بين حوالى‎ Age ‏يومين؛ يفضل حوالى يوم.‎ ‏مع مركب من‎ VIT ‏بتفاعل مشتق الحمض الأمينى من الصيغة‎ VI ‏يحضر مركب الصيغة‎ ‏هو كلور؛ بروم؛ يود؛ توسيلات أو مسيلات.‎ X ‏الصيغة 111 فى وجود قاعدة ومذيب»؛ حيث‎ ‏تتضمن القواعد الملائمة جليكول إثيلين؛ هيدريد صوديوم؛ ثنائى أيزوبروبيل أميد ليثيوم؛ أو ثنانى‎ ‏مثيل فورماميد؛‎ SUE ‏سيلازيد سداسى مثيل صوديوم. تتضمن المذيبات الملائمة إثير ثنائى مثيل؛‎ ‏7“منوية إلى حوالى‎ om ‏مثيل. يقلب خليط التفاعل عند حرارة بين حوالى‎ SUE ‏أو سلفوكسيد‎ THF ‏(أى؛ حرارة الغرفة)؛ لفترة زمنية‎ ةيوئم”7٠‎ ٠ ‏©؟منوية؛ يفضل عند حوالى صفرمئوية إلى حوالى‎ ‏دقائق إلى حوالى يومين؛ يفضل حوالى يوم.‎ ٠١ ‏بين حوالى‎ ١ ‏بطرق يعرفها جيدا ذو المهارة العادية فى المجال.‎ VII VIT ‏يمكن تحضير مركبات الصيغتين‎ ‏تتضمن أمثلة لتلك المركبات؛ إيمين بنزوفينون متيل جليسين وإيمين بنزوفينون إثيل جليسين.‎ ‏الأملاح المقبولة دوائيا لمركبات الإختراع الحامضية هى أملاح متكونة مع قواعد؛ إسميا أملاح‎ ‏كاتيونية مثل أملاح فلز قلوى وأرضى قلوى؛ مثل أملاح صوديوم؛ ليثيوم؛ بوتاسيوم؛ كالسيوم؛‎ ‏إثيل أمونيوم؛‎ UE ‏مغنسيوم؛ بالإضافة إلى أملاح أمونيوم مثل أملاح أمونيوم؛ ثلاثى مثيل أمونيوم؛‎ ve ‏وتريس-(هيدروكسى مثيل)- مثيل أمونيوم.‎ ‏بالتشابه فإن أملاح إضافة حمض؛ مثل أحماض معدنية؛ أحماض كربوكسليك عضوية وسلفونيك‎ ‏عضوية مثل حمض هيدروكلوريك؛ حمض ميثان سلفونيك؛ حمض ماليك؛ التى يمكن أن توفر أيضا‎ ‏بيريديل؛ تمثتل جزء من البناء.‎ Jie ‏مجموعة قاعدية؛‎ ‏تبين الإختبارات المعملية التالية مقدرة مركبات الصيغة 1 أو أملاحها المقبولة دوائيا (يشار إليها‎ vo ‏هنا لاحقا أنها مركبات هذا الإختراع) على تثبيط المتالوبروتينازات أو الربروليسين الثدييى و؛‎ ‏بالتالى؛ تظهر كفاءتها فى علاج أمراض تتميز بمتالوبروتيناز أو إنتاج عامل تحلل الورم. ب‎ =
ا إختبار > © تثبيط كولاجيناز آدمى ‎(MMP-1)‏ ‏ينشط كولاجيناز مخلق آدمى بواسطة تربسين. تصل كمية التربسين لأقصى قيمة لكل قسم من كولاجيناز-١‏ لكن التفاعل النمونجى يستخدم النسبة التالية: *ميكروجرام تربسين لكل د ١٠٠ميكروجرام‏ كولاجيناز. يحضن التربسين والكولاجيناز عند حرارة الغرفة لمدة ١٠دقائق‏ ثم تضاف زيادة #©أضعاف (١*مجم/١٠مجم‏ تربسين) من مثبط تربسين فول صويا. تحضر محاليل تخزين (١٠ملليمولار)‏ من المثبطات فى سلفوكسيد ‎(SUE‏ مثيل وعندئذ تخفف بإستخدام البرنامج التالى: ٠ملليمولار->‏ ١٠٠١ميكرومولار->‏ ١١ميكرومولار->‏ 7١ميكرومولار->‏ 17,١٠ميكرومولار‏ > عندئذ يضاف © ؟ميكرولتر من كل تركيز فى ثلاثة مقادير إلى الأبيار الملائمة من أطباق فلوريت دقيق بها 17بثر. يكون التركيز النهائي للمتبط تخفيف ١:؛‏ بعد إضافة إنزيم ومادة خاضعة. توضع أمثلة مقارنة موجبة (إنزيم؛ بدون مثبط) فى الأبيار 177-112 وتوضع الأمثلة المقارنة السالبة (بدون إنزيم؛ بدون مثبطات) فى الأبيار ‎DI1-D6‏ ‏يخفف كولاجيناز-١‏ حتى ‎5٠‏ ٠نانوجرام/‏ ملليلتر وعندئذ يضاف © ؟ملليلتر للأبيار المناسبة من طبق الفلورين الدقيق. التركيز النهائى للكولاجيناز فى الإختبار هو ١٠نانوجرام/‏ ملليلتر. تحضر المادة الخاضعة ‎(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH,)‏ ‏كمخزون #ملليمولار فى سلفوكسيد ثنانى مثيل وعندئذ تخفف إلى ١٠ميكرومولار‏ فى مادة ‎Co‏ ‏أس هيدروجينى الإختبار. يبتدأً الإختبار بإضافة ‎٠‏ *ملليلتر من المادة الخاضعة لكل ‎i‏ من طبق الفلوريت الدقيق لتعطى تركيز نهانى ١٠ملليمولار.‏ تؤخذ القراءات الإستشعاعية (إثارة ١٠7”نانومولار؛‏ إنبعاث ‎(Raging‏ عند الزمن صفر وعندئذ عند فترات ‎JS‏ ؟دقيقة. يجرى الإختبار عند حرارة الغرفة بزمن إختبار نموذجى 7؟ساعات. عندئذ يرسم بيانيا الإستشعاع مقابل الزمن لكل من العينات الخالية والمحتوية كولاجيناز (نأخذ متوسط بيانات تحديدات المقادير الثلاثة). نختار نقطة الزمن التي توفر إشارة جيدة (على الأقل ‎cl seo‏ أعلى من الخالية) والتى تكون على جزء خطى من المنحنى (عادة حوالى ‎(AEE Yo‏ > لتحديد القيم ‎ICs‏ يستخدم زمن الصفر ‎ALES‏ خالية لكل مركب عند كل تركيز وتطرح هذه القيم من بيانات المائة وعشرون دقيقة. ترسم البيانات بيانيا كتركيز مثبط مقابل المثال المقارن 7
VY
‏تتحدد القيم مو1 من تركيز‎ . ( ٠٠١ ‏(إستشعاع المتبط مقسوما على إستشعاع الكولاجيناز وحده*‎ ‏من المثال القارن.‎ 75٠ ‏المثبط الذى يعطى إشارة تكون‎ ‏عندما تكون قيم 50و16 المسجلة أقل من 07 ,٠ملليمولار عندئذ يتم إختبار المتبطات عند تركيزات‎ salar, Vs GY salar, 07 ‏ملليمولار؛‎ ١. (MMP-2) ‏تثبيط جيلاتيناز‎ : ‏ساعة بواسطة‎ ١8-١ ‏ينشط كولاجيناز 77كيلودالتون مخلق آدمى (2/0,10-2؛ جيلاتيناز أ) لمدة‎
NaOH ‏(من مخزون ١٠٠ملليمولار محضر طازجا فى‎ رالوميللم١‎ pod ginal ‏أسيتات زئبقية-‎ ‏عند ؟*منوية؛ مع الرج برفق.‎ )ىرايع٠"‎ ‏مثيل ١٠ملليمولار من المتبطات بالتسلسل فى مادة تثبيت‎ AU ‏تحضر محاليل تخزين سلفوكسيد‎ ؛رالوميللم٠٠١‎ NaCl 7,59 ‏أس هيدروجينى الإختبار (تريس ٠#ملليمولار؛ أس هيدروجينى‎ © ‏وبريج-75 70.05 (حجم/ حجم)) بإستخدام البرنامج‎ رالوموركيم٠١‎ ZnCly ‏#ملليمولار»‎ CaCl ‏التالى:‎ ‎رالوموركيم٠©:٠7‎ >-رالوموركيم١,7‎ >-رالوموركيم١١‎ >-رالوموركيم١٠٠١‎ >-رالوميللم٠‎ ‏تحضر تخفيفات إضافية حسب الضرورة بإتباع نفس هذا البرنامج. يجرى على الأقل ؛‎ ‏تركيزات مثبط لكل مركب فى كل إختبار. عندئذ يضاف ©؟ميكرولتر من كل تركيز إلى أبيار‎ as ‏به 17بئر أسود. عندما يكون حجم‎ U ‏الثلاثتة مقادير من طبق فلوريت دقيق قاعدته على شكل‎ 2:1 ‏الإختبار النهائى هو ١٠٠ميكرولتر؛ فإن التركيزات النهائية من المتبط هى نتيجة تخفيف‎ ‏ميكرومولار؛ إلخ).‎ ١507 >-رالوموركيم©١7 ‏إضافى (أى؛ ١٠ميكرومولار-> *ميكرومولار->‎ ‏تحضر أيضا بئر خالية (بدون إنزيم؛ بدون مثبط) ومثال مقارن إنزيم موجب (به إنزيم؛ بدون مثبط)‎ ‏فى ثلاثة مقادير.‎ x.
ORY) ‏يخفف الإنزيم النشط إلى ١٠٠نانوجرام/ ملليلتر فى مادة تثبيت أس هيدروجينى‎ ‏يضاف © ؟ميكرولتر لكل بئر إلى الأبيار المناسبة من الطبق الدقيق. يكون تركيز الإنزيم النهانى فى‎ .)رالومونان٠,74( ‏الإختبار © 7نانوجرام/ ملليلتر‎ (Mca-Pro-Leu- ‏يخفف محلول تخزين سلفوكسيد ثنائى مثيل *ملليمولار من المادة الخاضعة‎ .رالوموركيم٠١ ‏فى مادة تثبيت أس هيدروجينى الإختبار حتى‎ Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH,) ‏د‎ ‏يبتدأ الإختبار بإضافة ٠٠ميكرولتر من المادة الخاضعة المخففة لينتج تركيز إختبار نهانى‎ : ‏الزمن صفر؛ نأخذ فى الحال قراءة الإستشعاع (إثارة‎ die ‏من المادة الخاضعة.‎ رالوموركيم٠١‎ ٠
YA
‏ونأخذ القراءات التالية كل ١١دقيقة عند حرارة الغرفة بواسطة قارئ طبق‎ (TA ‏إنبعاث‎ ev YL
Bane ‏متعدد الأبيار فلوريت خلوى من برسبتيف بيويسيتمز مع الإكتساب عند‎ ‏ترسم بيانيا متوسط قيمة إستشعاع الإنزيم والبئر الخالية مقابل الزمن. تختار نقطة زمنية مبكرة‎ ‏تطرح نقطة الزمن صفر لكل مركب‎ ICs, ‏على الجزء الخطى من هذا المنحنى من أجل تحديدات‎ ‏المقارن‎ JU ‏كنسبة مئوية‎ GUL ‏د عند كل تخفيف من نقطة الزمن الأخيرة وعندئذ نعبر عن‎ ‏الإنزيم (إستشعاع المثبط مقسوما على إستشعاع مثال مقارن إنزيم موجب#”١٠٠). ترسم البيانات‎ ‏المقارن الإنزيم. تحدد القيم م15 كتركيز المتبط الذى‎ Jal ‏بيانيا كتركيز مثبط مقابل النسبة المنوية‎ ‏من المثال المقارن الإنزيم الموجب.‎ 75 ٠ ‏يعطى إشارة تكون‎ (MMP-3) ‏تثبيط نشاط ستروماليسين‎ 0 ينشسط ستروماليسين مخلق آدمى (210-3؛ ستروماليسين-١)‏ لمدة 7-77 ؟ساعة بواسطة أسيتات زنبقية- أمينوفنيل-0 ؟ملليمولار (من مخزون ١٠٠ملليمولار‏ محضر طازجا فى ‎NaOH‏ ‏7٠عيارى)‏ عند 7١7*منوية.‏ تخفف محاليل تخزين سلفوكسيد ‎(AU‏ مثيل ١٠ملليمولار‏ من المثبطات بالتسلسل فى مادة تثبيت أس هيدروجينى الإختبار (تريس ٠#ملليمولار؛‏ أس هيدروجينى © ,7 ‎NaCl‏ ١٠١ملليمولار؛‏ ‎70.٠5 Yom رالوميللم٠١‎ CaCl, +‏ (حجم/ حجم)) بإستخدام البرنامج التالى: ٠ملليمولار->‏ ١7٠١ميكرومولار->‏ ١١ميكرومولار->‏ ١,٠١ميكرومولاآر->‏ 17١٠ميكرومولار‏ تحضر تخفيفات إضافية حسب الضرورة بإتباع نفس هذا البرنامج. تجرى على الأقل ؛ تركيزات مثبط لكل مركب فى كل إختبار. عندئذ يضاف ©1ميكرولتر من كل تركيز إلى أبيار ثلاثة مقادير من طبق فلوريت دقيق قاعدته على شكل ‎U‏ بيه 176بئر أسود. عندما يكون حجم الإختبار ‎٠‏ النهانى هو ١٠٠ميكرولتر؛‏ فإن التركيزات النهائية من المثتبط هى نتيجة تخفيف ‎4:١‏ إضافى (أى؛ ٠؟*ميكرومولار->‏ ؟ميكرومولار-> 7.,٠ميكرومولار-> ‎١7‏ .٠ميكرومولار‏ إلخ). تحضر بئر خالية (بدون إنزيم؛ بدون مثبط) ومثال مقارن إنزيم موجب (به إنزيم؛ بدون مثبط) فى ثلاثة مقادير. : ‏يخفف الإنزيم ‎Tadd)‏ حتى ١٠٠نانوجرام/‏ ملليلتر فى مادة تثبيت أس هيدروجينى ‎ORY)‏ ‏يضاف © ؟ميكرولتر لكل بئر إلى الأبيار المناسبة من الطبق الدقيق. يكون تركيز الإنزيم النهانى فى ‎.)رالومونان٠,/8975( ‏#نانوجرام/ ملليلتر‎ ٠ ‏الإختبار هو‎ ve ‏يخفف محلول تخزين سلفوكسيد ثنانى مثيل ١٠ملليمولار‏ من المادة الخاضعة ‎(Mca-Arg-Pro-‏ ‎Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH,)‏ فى مادة تثبيت أس هيدروجينى الإختبار :
حتى +ميكرومولار. يبتدأ الإختبار بإضافة ‎٠‏ *ميكرولتر من المادة الخاضعة المخففة لينتج تركيز إختبار ‎le‏ “ميكرومولار من المادة الخاضعة. عند الزمن صفرء نأخذ فى الحال قراءة الإستشعاع (إثارة ‎FY‏ إنبعاث ‎(YA‏ ونأخذ القراءات التالية كل ©١دقيقة‏ عند حرارة الغرفة بواسطة قارئ طبق متعدد الأبيار فلوريت خلوى من برسبتيف بيويسيتمز مع الإكتساب عند 10 وحدة. : ترسم بيانيا متوسط قيمة إستشعاع الإنزيم والبئر الخالية مقابل الزمن. تختار نقطة زمنية مبكرة على الجزء الخطى من هذا المنحنى من أجل تحديدات مو10. تطرح نقطة الزمن صفر لكل مركب عند كل تخفيف من نقطة الزمن الأخيرة وعندئذ نعبر عن البيانات كنسبة مئوية للمتال المقارن الإنزيم (إستشعاع المثبط مقسوما على إستشعاع مثال مقارن إنزيم موجب»*١٠٠).‏ ترسم البيانات بيانيا كتركيز مثبط مقابل النسبة المنوية للمثال المقارن الإنزيم. تحدد القيم م160 كتركيز ‎hid‏ الذى © يعطى إشارة تكون ‎75٠‏ من المثال المقارن الإنزيم الموجب. ‎MMP-13 Las‏ ينشط ‎MMP-13‏ مخلق آدمى بواسطة ‎APMA‏ ١ملليمولار‏ (أسيتات زنبقية أمينوفنيل-م) لمدة ساعتين؛ عند ‎Ae TY‏ ويخفف حتى ‎٠‏ 7نانوجرام/ ملليلتر فى مادة تثبيت أس هيدروجينى الإختبار (تريس ‎٠‏ *ملليمولار؛ أس هيدروجينى 7,5؛ كلوريد صوديوم ‎OY salle ٠0‏ كلوريد ‎ve‏ كالسيوم #ملليمولار؛ كلوريد زنك ١٠ملليمولار؛‏ بريج-7©9 70507). يضاف © ؟ميكرولتر من الإنزيم المخفف لكل بثر فى طبق الفلوريت الدقيق الذى به 17بثر. عندئذ يخفف الإنزيم بنسبة )£1 فى الإختبار بإضافة مثبط ومادة خاضعة ليعطى تركيز نهانى فى الإختبار ١٠نانوجرام/‏ ملليلتر. تحضر محاليل تخزين (١٠ملليمولار)‏ من المثبطات فى سلفوكسيد ثناني مثيل وعندئذ تخفف فى مادة تثبيت أس هيدروجينى الإختبار كمافى برنامج تخفيف المثبط من أجل تثبيط كولاجيناز-١‏ آدمى © (0/40/0-1: يضاف © ؟ميكرولتر من كل تركيز فى ثلاثة مقادير إلى طبق الفلوريت الدقيق. التركيزات النهائية فى الإختبار هى ٠؟ملليمولار؛‏ ؟ملليمولار» ‎٠,7‏ ملليمولار و٠ ‎١,‏ ملليمولار. تحضر مادة خاضعة ‎(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH,)‏ كما بالنسبة لتثبيط كولاجيناز آدمى ‎(MMP-1)‏ ويضاف ٠*ميكرولتر‏ إلى كل بئر لتعطى تركيز إختبار نهانى ١٠ميكرومولار.‏ نأخذ قراءات الإستشعاع (إثارة 10 ‎JY ga ili‏ ¢ إنبعاث ‎٠‏ 5©؛نانومولار) عند :> الزمن صفر وكل © دقائق لمدة ساعة. تقرر الأمثلة المقارنة الموجبة والأمثلة المقارنة السالبة فى ثلاثة مقادير كما محدد فى إختبار 1/12/10-1.
Y. ‏المسجلة أقل‎ ICs ‏تكون قيم‎ adie ((MMP-1) ‏كما فى تتبيط كولاجيناز آدمى‎ ICs, ‏تتحدد القيم‎ ‏عندنذ يتم إختبار المتبطات عند تركيزات نهائية آرت ترف كتركف‎ GY saddles, oF ‏من‎ ‏ملليمولار.‎ ١.٠607 ‏و‎ ‎TNF ‏إنتاج‎ Jats
TNF ‏يبين الإختبار المعملي التالى مقدرة المركبات أو أملاحها المقبولة دوائيا على تثبيط إنتاج‎ s
INF ‏بالتالى؛ يظهر كفاءتها فى علاج أمراض تشتمل إنتاج‎ « ‏تفصل خلايا آدمية أحادية النواة من دم آدمى مضاد للتجلط بإستخدام تقنية فصل فيكول- هياباكو‎ ‏أحادية الخطوة. (7) تغسل الخلايا أحادية النواة ثلاث مرات فى محلول ملح متوازن هانكس‎ ‏يحتوى‎ HBSS ‏ملليلتر فى‎ /1٠١ <7 ‏به كاتيونات ثنائية التكافؤ ويعاد تعليقها حتى كثافة‎ (HBSS) ‏على أن‎ Tous ‏تدل الأعداد التبيانية المحددة بإستخدام جهاز التحليل أبوت سل دين‎ ١ 8580 < ‏إلى 774 من الخلايا الكلية فى هذه المستحضرات.‎ ١١7 ‏الخلايا أحادية النواة تتراوح من‎ ‏من معلق الخلية فى أطباق مسطحة القاعدة بها 17 بئثر‎ ils Saad A ‏يقسم إلى أقسام تامة‎ hed ‏(تركيز نهائى ١٠٠نانوجرام/ ملليلتر) تعطى حجم‎ LPS 5 ‏(كوستار). إضافات المركبات‎ ‏فى‎ Asie TV ‏ميكرولتر. تجرى كل الحالات فى مضاعف ثلاثى. بعد حضانة ؛ساعات عند‎ 0 ‏ى|‎ (xg Yoo ‏دقائق عند حوالى‎ ٠١( ‏حضانة ي0© رطبة؛ تزال الأطباق وتعالج بالطرد المركزى‎ 1s
Ds 12 ‏بإستخدام شريط إليزا‎ TNF ‏وتزال المواد الطافية وتختبر من أجل‎ ‏القابل للذوبان‎ TNF-a ‏تثبيط إنتاج‎ ‏يبين الإختبار المعملي التالى مقدرة المركبات وأملاحها المقبولة دوائيا على تثبيط إطلاق الخلايا‎ ‏للعامل 1147-0 وء بالتالى؛ يظهر كفاءتها فى علاج أمراض تشتمل سوء تنظيم 1117-0 القابل‎ ‏اللذوبان:‎ ٠ ‏المخلق‎ TACE ‏طريقة لتقييم إظهار نشاط الإنزيم المحول 1117-0 المخلق للإنزيم‎ ‏يحمل شفرة لترتيب إشارة؛ مصدر مجال سيطرة تمهيدى؛ مجال‎ DNA ‏يمكن تكبير جزء‎ ‏(أحماض أمينية ١-؟47). بواسطة تفاعل‎ TACE ‏سيطرة تمهيدى ومجال سيطرة حفزى للإنزيم‎ ‏رئة آدمية كناسخ. عندئذ يتم نسخ الجزء المكبر في عامل‎ cDNA ‏سلسلة بوليمراز بإستخدام مكتبة‎ ‏للجزء المدخل لكل من الشريطين. يتم إستقبال الحامل‎ DNA ‏يتم التأكد من ترتيب‎ pFast Bac ‏ناقل‎ ve ‏إلى خلايا‎ DHIOBac ‏كولاى‎ E. ‏فى‎ pFast Bac ‏للجين من العائل للباكميد المحضر بإستخدام‎ ‏.يتم إدخال الفيروس‎ .03 P2 PT ‏حشرة 579. عندئذ يتم تكبير جسيمات الفيروس حتى المراحل‎
‎YA‏ ض 2 فى كل من ‎WIA‏ حشرة ‎SFO‏ وهاى فايف وينمو عند 7١7“مئوية‏ لمدة ‎Aelia A‏ يجمع الوسط ويستخدم للإختبارات والتقنية الإضافية. تحضير مادة خاضعة خامدة إستشعاعية يحضر نموذج مادة خاصة 1107-0 ببتيدية (1.77- ليوسين ألانين جلوتامين ألانين فالين- د أرجينين سرين- سرين ليسين ‎-(CTMR)‏ أرجينين ‎=LY)‏ لوسيفر أصفر؛ ‎=CTMR‏ كربوكسى رباعى مثيل- رودامين) ويتم تقدير التركيز بالإمتصاص عند ١#نانومتر‏ (5560؛ ‎M-ICM-1‏ ‎(Tere‏ لطريقة جيوجيجان؛ ‎(KF‏ 'طريقة محسنة لتحويل ببتيد غير معدل إلى أى مادة خاضعة ناقلة للطاقة من أجل البروتيناز". كيمياء الإتحاد الحيوى؛ ‎(V‏ 791-7885 )1990( يشتمل هذا الببتيد مكان إنشقاق على ‎TNF- ame‏ الذى يتم إنشقاقه بداخل الجسم بواسطة 18015.
‎١‏ إظهار ‎TACE‏ مخلق يمكن تكبير جزء ‎DNA‏ يحمل شفرة لترتيب إشارة؛ مصدر مجال سيطرة تمهيدى؛ مجال سيطرة تمهيدى ومجال سيطرة حفزى للإنزيم ‎TACE‏ (أحماض أمينية ‎.)477-١‏ بواسطة تفاعل سلسلة بوليمراز بإستخدام مكتبة ‎cDNA‏ رئة آدمية كناسخ. عندئذ يتم نسخ الجزء المكبر فى عامل ناقل ‎Bac‏ 1788م. يتم التأكد من ترتيب ‎DNA‏ للجزء المدخل لكل من الشريطين. يتم إستقبال الحامل ‎١‏ للجين من العائل للباكميد المحضر بإستخدام ‎pFast Bac‏ فى ‎E.‏ كولاى 101110886 إلى خلايا حشرة 579. عندئذ يتم تكبير جسيمات الفيروس حتى المراحل 1©؛ ‎(P2‏ 03. يتم إدخال الفيروس ‎P2‏ فى كل من ‎WIA‏ حشرة ‎SFO‏ وهاى فايف وينمو عند 7١7*“مئوية‏ لمدة 74؛ساعة. يجمع الوسط
‏ويستخدم للإختبارات والتقنية الإضافية. تفاعل إنزيم 6 يتكون التفاعل؛ الذى يجرى فى طبق به ‎AT‏ بئر (ديناتك)؛ من ١٠7اميكرولتر‏ من محلول مادة تثبيت أس هيدروجينى ‎٠١ HCI-HEPES)‏ ٠ملليمولار؛‏ أس هيدروجينى 7,0 زاند ‎ZnCly‏ ‏٠"ميكرومولار)؛‏ مادة خاضعة خامدة إستشعاعية ١٠٠ميكرومولار‏ (١٠ميكرولتر)؛‏ محلول ‎DMSO‏ )70( لمركب الإختبار ‎٠١‏ ميكرولتر؛ وكمية من إنزيم 2-1801 الذى يسبب إنشقاق بنسبة ‎78٠‏ فى 10 دقيقة- فى حجم كلى ١٠٠ميكرولتر.‏ تثبت خصوصية إنشقاق الإنزيم عند ‎xs‏ رابطة الأميد بين ألانين وفالين بواسطة ‎HPLC‏ ومقياس طيف الكتلة. تراقب معدلات الإنشقاق الأولية بقياس معدل الزيادة فى الإستشعاع عند ‎٠‏ #7نانومتر (الإثارة عند ‎٠09‏ ؛نانومتر) على مدى ‎LALLY ٠‏ يتم التحكم فى التجربة كما يلى:
YY
‏بالنسبة لإستشعاع المادة الخاضعة المنشقة تماما؛‎ )١ ‏بالنسبة لإستشعاع خلفية المادة الخاضعة؛‎ )١ ‏بالنسبة لإخماد الإستشعاع أو الزيادة من محاليل تحتوى مركب إختبار.‎ )* ‏تحلل البيانات كما يلى: نأخذ متوسط معدلات مركب غير الإختبار الذى يحتوى تفاعلات "مثال‎ ‏تتم مقارنة معدل التفاعل فى وجود مركب الإختبار مع ذلك فى غياب‎ .77٠٠ ‏مقارن" لإقرار القيمة‎ ‏د المركب» فى صورة جدول مثل النسبة المئوية للمثال المقارن الذى يحتوى غير مركب الإختبار.‎ ‏ترسم النتائج بيانيا "كنسبة مئوية للمثال المقارن” مقابل لوغاريتم تركيز المركب وتتحدد نقطة نصف‎
ICsp ‏قصوى أو قيمة‎ ‏#نانومولار.‎ ٠ ‏أقل من ١ميكرومولار؛ يفضل أقل من‎ ICs) ‏كل مركبات الإختراع لها قيم‎
MMP-1 ‏مركبات الإختراع الأكثر تفضيلا هى التى تكون أقل ١٠٠مرة على الأقل فى القوة ضد‎ ‏أعلاه. ى|‎ TACE ‏عما هى فى إختبار‎ “© ‏إختبار خلية أحادية آدمية‎ ‏تفصل خلايا آدمية أحادية النواة من دم آدمى مضاد للتجلط بإستخدام تقنية فصل فيكول- هياباكو‎ ‏أحادية الخطوة. (7) تغسل الخلايا أحادية النواة ثلاث مرات فى محلول ملح متوازن هانكس‎ ‏يحتوى‎ HBSS ‏ملليلتر فى‎ /1٠١<*7 ‏به كاتيونات ثنائية التكافؤ ويعاد تعليقها حتى كثافة‎ (HBSS) ‏على أن‎ Tory ‏الأعداد التبيانية المحددة بإستخدام جهاز التحليل أبوت سل دين‎ JL) 558 os ‏إلى 774 من الخلايا الكلية فى هذه المستحضرات.‎ ١١7 ‏الخلايا أحادية النواة تتراوح من‎ ‏من معلق الخلية فى أطباق مسطحة القاعدة بها 97 بثر‎ Jil Saad A ‏يقسم إلى أقسام تامة‎ ‏ملليلتر) تعطى حجم نهانى‎ /مارجونان٠٠١‎ led ‏(تركيز‎ LPS 5 ‏(كوستار). إضافات المركبات‎ ‏تجرى كل الحالات فى مضاعف ثلاثى. بعد حضانة ؛ساعات عند #7منوية فى‎ .رتلوركيم؟٠‎ (xg You ‏دقائق عند حوالى‎ ٠١( ‏رطبة؛ تزال الأطباق وتعالج بالطرد المركزى‎ CO, ‏عضانة‎ ©
Ds 18 ‏بإستخدام شريط إليزا‎ TNF ‏وتزال المواد الطافية وتختبر من أجل‎ ‏إختبار أجريكاناز‎ ‏تفصل خلايا غضروف خنزيرية أولية من غضروف مفصل مفصلى بواسطة تسلسل تربسين‎ ‏خلية فى‎ OV XY ‏وتزرع فى أطباق بمعدل‎ dill ‏وهضم كولاجيناز يتبعه هضم كولاجيناز طوال‎ ‏ملليمول) فى أطباق مغطاة‎ [CY ++) 355 ‏ملليلتر‎ Ju © © ‏البئر فى أطباق بها 48 بئر مع كبريت‎ > ‏تتضمن الخلايا علامة فى خامة البروتيوجليكان (حوالى أسبوع) عند‎ .١ ‏بكولاجين من نوع‎ 70 ‏تحت جو من و00‎ chy sia’ TY
YY
‏فى الليلة السابقة لبداية الإختبارء تغسل الطبقات الأحادية لخلية الغضروف مرتين فى‎ ‏طازج طوال الليل.‎ DMEM/1%EBS ‏وعندئذ تحضن فى‎ DMEM/1%PSF/G ‏تتم الغسلة‎ .DMEM/1%PSP/G ‏الغضروف مرة واحدة فى‎ WIA ‏فى الصباح التالى تغسل‎ ‏النهائية فى الأطباق بداخل الحضانة بينما تحضر التخفيفات.‎ ‏يمكن تحضير الأوساط والتخفيفات حسب الوصف فى الجدول أدناه.‎ : ‏مثال مقارن)‎ Blu gl) ‏وحدة‎ DMEM | ‏أوساط مثال مقارن‎ (AL ‏(*نانوجرام/‎ IL T+DVEM
DMSO ‏تخفيفات الدواء تحضر كل مخزونات المركبات عند ١٠ملليمولار فى‎ ‏في طبق به‎ DMEM ‏يحضر مخزون ١٠٠ميكرومولار لكل مركب فى‎ ‏بثر.‎ 1 ‏يخزن فى مجمد طوال الليل.‎ ‏حتى‎ IL-1 ‏مع‎ DMEM ‏تجرى فى اليوم التالى تخفيفات متسلسلة فى‎ ‏*نانومولارء و١ #نانومولار.‎ ٠٠ ‏©ميكرومولار؛‎ ‏تسحب الغسلة النهانية من الأبيار ويضاف ©*#ميكرولتر من مركب من‎ ‏فى أبيار مناسبة من‎ ils Seaton 11-1 ‏التخفيفات أعلاه إلى أوساط‎ ‏بئر.‎ EA ‏الأطباق التى بها‎ ‏تركيزات المركب النهائية* 09.60 00 و#نانومولار.‎ ‏تكتمل كل العينات فى ثلاثة مقادير بواسطة عينات المثال المقارن و1-.11‎ ‏وحدها على كل طبق.‎ ‏تعلم الأطباق ويستخدم فقط الأربعة وعشرين بئرا الداخلية من الطبق. على واحد من الأطباق؛‎ ‏لايوجد دواء). يتم‎ (IL-1 ‏يرمز إلى أعمدة عديدة أنها 11-1 (ليس بها دواء) ومثال مقارن (لايوجد‎ ‏عد دورى لأعمدة المثال المقارن هذه لمراقبة إنطلاق بروتيوجليكان-355. تضاف أوساط المثال‎ ‏الإختبار.‎ Tat ‏*ميكرولتر) بحيث‎ ١( ‏يتبعها مركب‎ (ids Saat 00) ‏المقارن و11-1 إلى الأبيار‎ 70 ‏فى جو من و00‎ Aggie TY ‏تحضن الأطباق عند‎ © ‏من أوساط 11-1 مساويا ؛؟-دمرات أوساط المثال‎ CPM ‏(عندما يكون‎ Zoot ‏عند إطلاق‎
VY) ‏لعينات الأوساط؛ ينتهى الإختبار‎ (LSC) ‏المقارن) حسب التحديد بالعد الوميضى السائل‎ ‏ساعة). تزال الأوساط من الأبيار وتوضع فى أنابيب وميض. تضاف مادة وميضية ونحصل على‎ ‏لإذابة طبقات الخلية؛ يضاف مادة تثبيت أس هيدروجينى هضم باباين‎ (LSC) ‏تعداد نشط إشعاعيا‎ ‏*ملليمولار؛ و١مجم/ ملليلتر‎ DTT ‏#ملليمولارء؛‎ EDTA 7 ‏(تريس 7,١٠مولارء أس هيدروجيني‎ ١ ‏تزال طبقة‎ alll dish dss ‏تحضن الأطباق التى بها محاليل هضم عند‎ LJ ‏باباين) إلى كل‎ ‏مادة وميض وتعد‎ Male ‏الخلية من الأطباق فى اليوم التالى وتوضع فى أنابيب وميض. تضاف‎ (LSC) ‏العينات‎
تتحد النسبة المنوية للعدان المنطلقة من إجمالى الموجود فى كل ‎ch‏
نأخذ متوسطات المقادير الثلاثية مع طرح خلفية المثال المقارن من كل بئر. تعتمد النسبة المنوية لتثبيط المركب على عينات ‎TAT‏ كتثبيط ‎7٠٠0( jhe‏ من العدات الكلية).
من أجل الإعطاء للثدييات» متضمنة آدميين؛ ولتثبيط متالوبروتينازات النسيج بين الخلايا أو
د إنتاج عامل تحلل الورم ‎(TNF)‏ فقد تستخدم تشكيلة من الطرق التقليدية متضمنة بالفم؛ فى الدم؛
وموضعيا. عامة؛ يتم إعطاء المركب النشط بجرعات بين حوالى ‎١,١‏ إلى ©7مجم/ كجم من وزن جسم الشخص المعالج/اليوم؛ يفضل من حوالى ‎١,7‏ إلى *مجم/ كجم. على أية حال؛ فلابد أن تحدث ضروريا تباينات فى الجرعات بالإعتماد على حالة الشخص المراد علاجه. يحدد الشخص المسئول عن الإعطاء؛ على ‎A‏ حال؛ الجرعة الملائمة للشخص على حدة.
8 يمكن إعطاء مركبات الإختراع الحالى فى تشكيلة كبيرة من أشكال جرعة مختلفة؛ عامة؛ فإن المركبات المؤثرة علاجيا من هذا الإختراع تتواجد فى أشكال الجرعة تلك عند مستويات تركيز تتراوح من حوالى 78 إلى حوالى 770 من الوزن.
من أجل الإعطاء الفمى؛ فقد تستخدم أقراص تحتوى مواد مسوغة متنوعة مثتل سليلوز بللورى دقيق؛ سترات صوديوم؛ كربونات كالسيوم؛ فوسفات ثنانى كالسيوم وجليسين بجانب مواد تحلل ‎os‏ متنوعة مثل النشا (ويفضل نشا الذرة؛ البطاطس أو التبيوكا)؛ حمض ألجينيك وسليكات مركبة معينة؛ مع مواد ربط تحبيب ‎die‏ بيروليدون عديد فينيل؛ سكروز؛ جلاتين وأكاشيا. إضافياء فإن العوامل المزلجة ‎Jia‏ إستيارات مغنسيوم؛ سلفات لوريل صوديوم والتالك غالبا ماتكون مفيدة جدا لأغراض صنع الأقراص. قد تستخدم أيضا تركيبات صلبة من نوع مماثل كمواد مالئة فى كبسولات جيلاتين؛ تتضمن المواد المفضلة لذلك أيضا لاكتوز أو سكر لبن بالإضافة إلى جليكول بولى إثيلين ©“ كبيرة الوزن الجزينى. عندما يطلب معلقات مائية و/أو إلكسيرات للإعطاء الفمى؛ فإن المقوم النتشسط قد يتحد مع عوامل تحلية أو إكساب نكهة متنوعة؛ مادة تلوين أو صبغات؛ و؛ عند الطلب؛ عوامل إستحلاب و/أو تعليق أيضاء بجانب مواد التخفيف تلك مثل ماءء؛ إيثانول؛ جليكول بروبيلين؛ جليسرين وإتحادات مثيلة عديدة من ذلك. فى حالة الحيوانات؛ فيفضل دمجها على نحومفيد فى طعام
أو شراب الحيوان بتركيز ‎hv =o‏ #جزء على المليون؛ يفضل © إلى ‎٠٠0‏ #جزء على المليون.
‎Ye‏ بالنسبة للإعطاء فى الدم (فى العضل؛ فى الغشاء البرتونى؛ تحت الجلد وفى الوريد) يحضر ‎sale‏ محلول معقم قابل للحقن من المقوم النشط. قد تستخدم محاليل من مركب علاجى من الإختراع الحالى فى إما زيت سمسم أو فول سودانى أو فى جليكول بروبيلين مانى. يجب ضبط المحاليل :
Yo ‏عند‎ oA ‏المائية بصورة ملائمة وتثبيت الأس الهيدروجينى لها؛ يفضل عند أس هيدروجينى أكبر من‎ ‏الضرورة وتصبح مادة التخفيف الساتلة متواترة أولا. هذه المحاليل المائية ملانئمة للحقن فى الوريد.‎ ‏المحاليل الزيتية ملائمة لأغراض الحقن فى المفاصل فى العضل وتحت الجلد. يتم بسهولة تحضير‎ ‏كل هذه المحاليل تحت شروط تعقيم بتقنيات دوانية قياسية يعلمها جيدا الماهرون في المجال. فى‎ ٠,١ ‏د حالة الحيوانات؛ يمكن إعطاء المركبات فى العضل أو تحت الجلد بمستويات جرعة من حوالى‎ ‏إلى ١٠مجم/ كجم/ اليوم تعطى فى جرعة فردية أوما يصل‎ ١7 ‏إلى ٠#مجم/ كجم/ اليوم؛ للإفادة‎ ‏إلى ؟ جرعات مقسمة.‎ ‏بالنسبة للإعطاء الموضعى فى العين؛ قد يتم إستخدام مباشر على العين المصابة فى شكل‎ ‏فى كولاجين (مثل‎ Leman ‏مستحضر مثل قطرات للعين؛ رذاذ هوائى؛ هلامات أو مراهم؛ أو يمكن‎ ‏عديد-؟- هيدروكسى مثيل ميثاكريلات وبوليمرات تساهمية من ذلك)؛ أو درع بوليمر ماص للماء.‎ ٠ ‏يمكن أيضا إستخدام المواد كعدسات لاصقة أو عن طريق خزان موضعى أو كمستحضر تحت‎ ‏الملتحمة.‎ ‏بالنسبة للإعطاء داخل محجر العين؛ فإنه يحضر عادة محلول معقم قابل للحقن من المقوم‎ ‏النشط. قد تستخدم محاليل مركب علاجى من الإختراع الحالى فى محلول أو معلق مانى (حجم‎ ‏الجسيم أقل من ١٠ميكرون). يجب ضبط المحاليل المائية بصورة ملائمة وتثبيت أسها الهيدروجينى؛‎ ‏عند الضرورة وتصبح مادة التخفيف السائلة متواترة أولا.‎ (Ay © ‏يفضل عند أس هيدروجينى بين‎
Jha) ‏إطلاق طويل الأمد‎ dal ‏إضافة كميات صغيرة من البوليمرات لزيادة اللزوجة أو‎ (Say ‏بوليمرات سليوليزية؛ دكستران؛ جليكول بولى إثيلين؛ أو حمض ألجينيك). هذه المحاليل ملائمة‎ ‏لأغراض الحقن داخل محجر العين. يتم بسهولة تحضير كل هذه المحاليل تحت شروط تعقيم بتقنيات‎ ‏دوائية قياسية يعلمها جيدا الماهرون فى المجال. فى حالة الحيوانات؛ يمكن إعطاء المركبات داخل‎ x /مجم٠١ ‏إلى‎ ١,7 ‏©مجم/ كجم/ اليوم؛ للإفادة‎ ٠ ‏إلى‎ ١.١ ‏محجر العين عند مستويات جرعة حوالى‎ ‏كجم/ اليوم تعطى فى جرعة فردية أو ما يصل إلى ؟ جرعات مقسمة.‎ ‏قد تحضر مركبات الإختراع النشطة أيضا على شكل تركيبات شرجية مثل تحاميل أو حقن‎ ‏تحتوى قواعد تحاميل تقليدية مثل زبدة الكاكاو أو جليسريدات أخرى.‎ Ola ‏شرجية؛‎ ‏الأنف أو الإعطاء بالإستنشاق؛ فإن مركبات الإختراع النشطة تصل‎ dada ‏بالنسبة للإعطاء‎ iE ‏تقليديا على شكل محلول أو معلق من حاوية رش مضخة التى تضغط أو تضخ بواسطة المريض أو‎ : ‏كرش رذاذ هوائى من حاوية مضغوطة أو أداة 33 مع إستخدام مادة دافعة ملائمة؛ مثل؛ ثنائى‎
كلورو ‎(AE‏ فلوروميثان؛ ثلاثى كلورو فلوروميثان؛ ‎(SUE‏ كلورو رباعى فلورو ‎coli)‏ ثانى أكسيد كربون أو غاز مناسب آخر. فى ‎Ala‏ الرذاذ الهوائى المضغوط؛ قد تتحدد وحدة الجرعة بتوفير صمام لتوصيل كمية مقاسة. قد تحتوى الحاوية أو أداة الرذاذ المضغوطة محلول أو معلق من المركب النشط. قد تحضر الكبسولات واللفافات (المصنعة؛ على سبيل المثال» من جيلاتين) د للإستخدام فى أداة رذاذ أو أداة نفخ محتوية خليط مسحوق من مركب الإختراع وقاعدة مسحوق ملائمة ‎Jie‏ لاكتوز أو نشا. يتضح الإختراع الحالى بالمستحضرات والأمثلة التالية؛ لكنه ليس محددا بتفاصيلها. مثال ‎١‏ ‏هيدروكسي أميد ؛-[؛-(؟- فلوروفينوكسي) بنزين سلفونيل أمينو]- رباعى هيدروبيران-؛- ‎٠‏ حمض كربوكسليك أ) ‎JUE)-NT-¢‏ فنيل مثيلين) أمينو] ‎eb)‏ هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك إثيل إستر إلى معلق هيدريد صوديوم ‎(Jeet) V TE paT,07)‏ فى إثير ‎SUE‏ مثيل جليكول إثيلين ‎Vou)‏ ‏ملليلتر) عند صفرمنوية يضاف محلول من 17-(ثنائى فنيل مثيلين) جليسين إتيل إستر )0,1 ‎aa‏ ‎(ser, VTA‏ فى إثير ‎(SU‏ متيل جليكول إثيلين ‎١(‏ *ملليلتر) بالتنقيط من خلال قمع إضافة. ‎١‏ يضاف محلول من إثير ‎-7١‏ بروموإثيل (١77,7جم؛‏ 0 ‎(deers‏ فى إثير تنانى مثيل جليكول إثيلين )04 ملليلتر)؛ فى أجزاء ١٠ملليلتر‏ على مدى © دقائق تقريباء إلى محلول الإثير تنانى متيل جليكول إثيلين. يزال حمام الثلج ويقلب التفاعل عند حرارة الغرفة لمدة 7١ساعة.‏ يخفف الخليط بإثير ‎HE‏ ‏إثيل ويغسل بماء. تستخلص الطبقة المائية بإثير ثنائى إثيل. تغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة بمحلول ملحى؛ تجفف على سلفات مغنسيوم؛ وتتركز لتعطى زيت أصفر معكر (78,557؟ ‎٠‏ جم). التحليل الكروماتوجرافى على هلام سليكا فاصلا أولا بأربعة لترات من أسيتات إثيل 700[ هكسان يليها أربعة لترات من أسيتات إثيل 730[ هكسان يعطى 4-[17-(ثنانى فنيل مثيلين) أمينو] رباعى هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك إثيل إستر كزيت أصفر صافى )18 ‎aa)‏ 7714). ‎IHNMR(CDCly) & 7.58(d,2H), 7.36(m,4H), 7.28(t,2H), 7.08(m,2H), 3.99(m,2H),‏ ‎MS .3.7(m,2H), 3.66(q,2H), 2.1(m,2H), 1.99(m,2H), 1.08(t,3H)‏ أطياف كتلة تأين ‎ve‏ كيميانى بضغط جوى: 07+1(7778. ب) ؛- أمينو ‎ol)‏ هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك إثيل إستر
إلى محلول من 4-[1<-(ثنانى فنيل مثيلين) أمينو] رباعى هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسليك إثيل إستر )1 ‎pad‏ 5049١٠مول)‏ فى إثير ثنانى إثيل ‎(Silla) Yo)‏ يضاف محلول 1101 مائى ‎١‏ ‏مولار (١٠٠ملليلتر).‏ يقلب الخليط بشدة عند حرارة الغرفة ‎sad‏ 7١ساعة.‏ تفصل الطبقات وتغسل الطبقة المائية بإثير ثنائى إثيل. تصل الحالة المائية إلى أس هيدروجينى ‎٠١‏ بواسطة محلول د هيدروكسيد أمونيوم ‎ile‏ مخفف وتستخلص بثنائى كلوروميثان. تجفف المادة المستخلصة العضوية على سلفات صوديوم وتتركز لتعطى 4- أمينو رباعى هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك إثيل إستر ‎(ZV) RETNA YA)‏ كزيت. ‎4.15(q,2H), 3.82(m,2H), 3.62(m,2H), 2.07(m,2H), 1.66.2.‏ 6 (منعم 70 ‎eA IB3CNMR(CDCly)d .1.44)0211(,1.24)5311(‏ مكلك لاراكت 1,23« الاركفق ف رفي ‎Ee ©‏ 245: أطياف ‎of ABS‏ كيميائى بالضغط الجوى: + ‎AMF‏ ‏ج) ؛-]؛-(©- فلوروفينوكسي) بنزين سلفونيل أمينو| رباعي هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك إلى محلول ؛- أمينو رباعى هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك إثيل إستر (لأاجي ‎Corbet‏ ‏مول) فى ‎DMF‏ )+ ؟ملليلتر) يضاف ثلاثى إثيل أمين (14,*ملليلتر؛ 53 ٠,٠+مول).‏ يضاف على أجزاء كلوريد 4-(؟- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل صلب )70,¥ ‎(Jars ETE aa)‏ يقلب الخليط الناتج عند حرارة الغرفة لمدة ‎deli‏ وعندئذ يزال معظم المذيب بالتبخير فى فراخ. يقسم الباقى بين محلول بيكربونات صوديوم مشبع وثنائى كلوروميثان. تستخلص الطبقة المائية بثنائى كلوروميثان. تغسل الطبقات العضوية المتحدة بمحلول ملحى وتجفف على سلفات صوديوم. تبخير المذيب فى فراغ يوفر 4-[4-(©- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛- ‎ve‏ حمض كربوكسليك إثيل إستر الخام كزيت أصفر كهرمانى (71.05جم). التحليل الكروماتوجرافى الوميضى على هلام سليكا فاصلا بأسيتات إثيل ©77/ هكسان يليه أسيتات إثيل 70[ هكسان يوفر 4-[4-(©- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك إثيل إستر كمادة صلبة متبلورة لونها أبيبض مائل للصفرة ‎(aa) Y,10)‏ 71 نقطة الإنصهار ‎-١١“‏ ‎١١‏ منوية). د ‎IHNMR(CDCly) 8 7.79(d,2H), 7.09(t.2H), 7.02(m,2H), 6.97(d,2H), 5.1(s.1H),‏ ‎:MS .4.01(q,2H), 3.6(m,4H), 2.08(m,2H), 1.84(br d,2H), 123(t,3H)‏ أطياف كتلة تأين كيميانى بالضغط الجوى: ‎(MPH EYE‏
YA
‏د) 4-][4-(4- فلوروفيتوكسىي)- بنزين سلفونيل أمينو] رباعي هيدروبيران-؛- حمض‎ ‏كربوكسليك‎ ‏يعالج محلول من 4-[4-(4- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛-‎ ‏بواسطة محلول‎ )رتليللم٠90(‎ THF ‏فى‎ )لوم٠.07487‎ aad ¥,0) ‏د حمض كربوكسليك إثيل إستر‎ ‏#مولار مانى (©1ملليلتر؛ 74801,٠مول) ويقلب عند حرارة الغرفة لمدة ؟ أيام. يتبخر‎ 1 ‏المذيب فى فراخ ويقسم الباقى بين ماء وإثير ثنائى إثيل. تغسل الطبقة المانية بإثير ثنائى إثيل؛‎ ‏وتستخلص بثنانى كلوروميثان. بعد‎ sje Se 1101 ‏بمحلول‎ ١ ‏تحمض إلى أس هيدروجينى‎ -4[-4 ‏الغسيل بالماء؛ تجفف المادة المستخلصة العضوية على سلفات صوديوم؛ وتتركز لتعطى‎ ١١,7 ‏فلوروفينوكسى)- بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك(61‎ -4( 0 ‏جم؛ £33( كمادة رغوة صلبة مائية للإصفرار.‎ ‏الطريقة ب:‎ ‏يعالج محلول من 4-[4؛-(©- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل أمينو] رباعي هيدروبيران-؛-‎ 112011 ‏حمض كربوكسليك إثيل إستر (74,19جم؛ 8097,٠مول) فى إيثانول (١٠7؟ملليلتر) بمحلول‎ ‏ويسخن حتى إرتداد البخار طوال الليل. يتبخر المذيب فى‎ (Jar, 3 ALITY) ‏؟مولار مانى)‎ ‏تحمض إلى أس‎ Jf SE ‏إثيل. تغسل الطبقة المانية بإثير‎ SE ‏فراغ ويقسم الباقى بين ماء وإثير‎ dnd ‏بمحلول 1101 مانى ١عيارى وتستخلص بأسيتات إثيل. بعد الغسيل بالماء؛‎ ١ ‏هيدروجينى‎ ‏المادة المستخلصة العضوية على سلفات صوديوم؛ وتتركز لتعطى 4-[4-(4- فلوروفينوكسى)-‎ ‏كمادة صلبة‎ (ZA ‏بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك (71,77جم؛‎ ‏متبلورة بيضاء.‎ ٠
IHNMR(CDCly) 5. 7.73)4,217(, 7.03(t,2H), 6.96(m,2H), 6.91(d,2H), 3.65(m,2H), ‏تأين كيميائى بالضغط الجوى:‎ AK ‏أطياف‎ :MS .3.43(br m,3H), 2.01(m,2H), 1.8(br d.2H) ‏أيون).‎ -( (M*-1) vat ‏فلوروفينوكسي) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيرانز-؛- حمض كربوكسليك‎ -4(-4[-4 (a ‏بنزيل أكسي أميد‎ -1 ‏يضاف بالتتابع إثيل أمين ثنائى أيزوبروبيل (89,*جم؛ 07١٠مول) وسداسى فلوروفوسفات‎ : (sara oF aI TTY) ‏يل أكسى) تريس-(ثنانى مثيل أمينو)- فوسفونيوم‎ -١-لوزايارتوزنب(‎
محلول 4-[4-(؛- فلوروفينوكسى)- بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك (77١١جم؛‏ 00074٠مول)‏ فى ‎DMF‏ لامائى (٠١؟٠ملليلتر).‏ يقلب المحلول الناتج عند حرارة الغرفة لمدة ١١ساعة.‏ عندئذ يضاف إثيل أمين ‎(HUE‏ أيزوبروبيل إضافى (؛ملليلتر؛ ١06١٠مول)‏ وهيدروكلوريد هيدروكسيل أمين 0- بنزيل (2,47جم؛ ‎(gars ٠47‏ ويقلب الخليط د الناتج عند ١٠“مئوية‏ لمدة 8٠ساعة.‏ بعد التركيز فى فراغ؛ يعالج الباقى بمحلول 1101 مانى ‎٠#‏ ‏عيارى ويستخلص بأسيتات إثيل. تغسل المادة المستخلصة العضوية بمحلولو1101100 مانى مشبع؛ ماء؛ ومحلول ملحى. يجفف المحلول على سلفات مغنسيوم؛ يرشح ويتركز إلى ١/؛حجمه‏ الأصلى. إضافة حجم مساوى من هكسان يرسب 4-[4-(؟- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسليك 17- بنزيل أكسى أميد )1,090 ‎(AY, aa‏ كمادة صلبة ‎٠‏ > متبلورة بيضاء (نقطة الإنصهار: 75١-71٠”منوية).‏ تل ‎IHNMR(CDCly) 8 7.76(d,2H), 7.35(m, 5H), 7.05(t,2H), 6.96(m,4H), 5.38(br‏ ‎.4.86(s 2H). 3.57(m.2H), 3.44(m,2H), 2.01(m2H), 1.77(br d.2H), 1.54(brs.1H)‏ 5»: تأين كيميائى بالضغط الجوى: ‎٠6٠‏ 1(8++/,0. و) هيدروكسي أميد ؟-[4؛-(؟- فلوروفينوكسي) بنزين سلفونيل أمينو]-_رباعي هيدروبيران-؛- 0 حمض كربوكسليك يعالج محلول من 4-[4-(؟- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك ‎-N‏ بنزيل أكسى أميد ‎(Asan, TYO aad VTA)‏ فى أسيتات إثيل (١٠٠مللي‏ ‎(A‏ بواسطة ‎Yo‏ بلاديوم على سلفات باريوم (*جم) ويهدرج في هزاز بار عند ؟ ضغط جوى > لمدة 8٠ساعة.‏ بعد الترشيح خلال نيلون (حجم مسام ©4,٠مم)‏ لإزالة المحفز؛ تشطف لبادة المرشح بميثانول. يتبخر إتحاد المادة المرشحة ومادة الشطف ويوضع الباقى فى ميثانول ساخن. يعطى التبريد هيدروكسى أميد ؟-[4-(©- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل أمينو]- رباعى هيدروبيران- ؛- حمض كربوكسليك الخام (141,جم؛ 7714؛ نقطة الإنصهار: 797-1776٠”منوية)‏ كمادة صلبة متبلورة بيضاء. يتبخر السائل الأصلى ويتبلور الباقى من ميثانول 700[ ثنانى كلوروميثان ليعطى ‎ve‏ كمية إضافية من هيدروكسى أميد 4-[4-(©- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل أمينو]- رباعى هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك (17,١٠جم؛‏ نقطة الإنصهار ‎(Asie) AVAL‏ كإبر بيضاء. يتبخر السائل الأصلى مرة أخرى ويتبلور الباقى من ميثانول/ ‎SUG‏ كلوروميثان ليعطى منتج إضافى
(871, جم؛ نقطة الإنصهار ‎١٠77-1971‏ مئوية). إعادة تبلور الكمية الأولى من ميثانول/ ‎Sl‏ ‏كلوروميثان توفر هيدروكسى أميد 4-[4-(؟- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل أمينو]- رباعى هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك نقى تحليليا ‎(pal, + AY)‏ نقطة الإنصهار: ‎(Asie ACY AL‏ طريقة ب: ‎s‏ يضاف كلوريد أكساليل (87,١١جم؛‏ 0977 ‎DMF 5 )ئفاكم١,١ edgar,‏ إلى معلق مقلب من حمض الكربوكسليك (©7,7؟جم؛ ‎(der, AE)‏ فى كلوريد مثيلين جاف (0٠٠*ملليلتر)‏ عند حرارة الغرفة. تلاحظ بعض الفقاقيع. يقلب المعلق؛ الذى يصبح محلول مائل للإصفرار ببطء طول الليل عند حرارة الغرفة. فى نفس الوقت؛ يعالج محلول هيدروكلوريد هيدروكسيل أمين (15,لاجم؛ ‎٠,١١‏ ‎(ES), T(J se‏ بيريدين جاف (4,.٠*ملليلتر؛‏ ©172,>مول؛ *,/امكافئ) عند صفر منوية ‏© بكلورو ثلاثى مثيل سيلان لينتج راسب أبيض. يقلب هذا المعلق عند حرارة الغرفة طوال الليل. عندئذ يبرد كلا الدورقان إلى صفرمنوية ويضاف محلول كلوريد الحمض إلى معلق هيدروكسيل أمين سيلانى. يقلب الخليط الناتج عند صفرمئوية لمدة ساعة ثم حرارة الغرفة ‎saad‏ ساعتين. يضاف ‎os‏ ملليلتر من ‎HCL‏ "عيارى مانى ويقلب عند حرارة الغرفة لمدة ساعة. تفصل الطبقات؛ و تستخلص الطبقة ‎Ala)‏ ثلاث مرات بأسيتات إثيل ‎s+)‏ #ملليلتر). تغسل الطبقات العضوية المتحدة ‎٠٠١ ‏بماء ومحلول ملحى وتجفف على سلفات مغنسيوم؛ ترشح ويختزل حجم المادة المرشحة إلى‎ ve ‏ملليلتر وعند هذه النقطة تترسب كمية كبيرة من مادة صلبة متبلورة بيضاء. تبرد هذه طوال الليل فى‎ ‏بارد‎ ١:١ ‏ثلاجة. تجمع المادة الصلبة بالترشيح فى فراغ؛ تشطف بواسطة أسيتات إثيل/ هكسان‎ ‏وتجفف فى فراغ كبير لتعطى ١71©٠*جم من حمض الهيدروكساميك المطلوب (74897,8) كمادة‎ (Asie) Te AY ‏صلبة متبلورة بيضاء (نقطة الإنصهار‎ ‎IHNMR(d, DMSO) 5 10.35(br s,1H), 8.68(br s,1H), 7.78(br s,1H), 7.74(d.2H), +
T26(t2H), 7.16(m2H), 7.04(d,2H), 3.4(m2H), 3.31(m2H), 1.78(m.4H) ‏مار ؟ لالت‎ (ITY, FE YA, TTY, 0 (11,11 (114,16: I3CNMR(DMSO) 5 509 ‏أطياف كتلة تأين بالضغط الجوى:‎ (MS LYY, FE (OA £0 (TY,36 (VI, TE (VY, 6 (usd -( (M*-1) ‏د مستحضر ‎i‏ ‏كلوريد 4-(4- فلوروفينوكسي) بنزين سلفونيل
يضاف بالتنقيط كلورو حمض سلفونيك (+؟ملليلترء ‎(Jee, TAY‏ إلى = فلوروفينوكسى بنزين مبرد بتلج ‎aaV Td)‏ 197,١٠مول)‏ مع التقليب الحركى. عند إكتمال الإضافة؛ يقلب الخليط عند حرارة الغرفة لمدة ك؛ساعات. عندئذ يصب الخليط فى ماء مثلج. يجمع المنتج 4-(؟- فلورو فينوكسى) بنزين- كلوريد سلفونيل (8,7١جمء ‎(TF‏ بالترشيح ويجفف فى الهواء. صوديوم ؟-(؟- ‎Jie‏ بوتوكسي) بنزين سلفونات يخلط محلول من — هيدروكسى بنزين حمض سلفونيك (١٠جم؛‏ ١.7؛ملليمول)‏ وهيدروكسيد صوديوم (7,7جم؛ ‎AT‏ ملليمول) فى ماء ‎١(‏ ؛ملليلتر) مع محلول ‎-١‏ يودو-؟- مثيل بوتان ‎VALY)‏ ‏ملليلتر؛ ‎ATE‏ ملليمول) فى أيزوبروبانول (١٠ملليلتر)‏ ويسخن الخليط الناتج عند إرتداد البخار لمدة ‎٠‏ يومين. يزال الأيزوبروبانول بالترشيح فى فراغ. يجمع مركب العنوان ١٠جم ‎(HAY)‏ بالترشيح ويغسل بأيزوبروبانول. مستحضر = كلوريد ؛؟-(”- مثيل بوتوكسي) بنزين سلفونيل يسخن عند إرتداد البخار لمدة دساعات خليط من صوديوم ؛؟-(؟- ‎Jie‏ بوتوكسى) بنزين ‎ve‏ سلفونات (7,5جم؛ 46.,؟ملليمول)؛ كلوريد ثيونيل (١٠ملليلتر)؛‏ و© قطرات من ‎DMF‏ بعد التبريد؛ تتبخر الزيادة من كلوريد تيونيل ويوضع الباقى فى أسيتات إثيل. يبرد المحلول فى حمام تلج ويضاف ماء. تفصل الحالة العضوية وتغسل بماء ومحلول ملحى. بعد التجفيف على سلفات صوديوم؛ ‎A‏ المذيب ليعطى مركب العنوان كزيت؛ 4 ؟,أ1جم )730( مستحضر د ‎vo‏ صوديوم 4؛-(؟- ‎(oS gl)‏ بنتيل ‎(ls‏ بنزين سلفونات يخلط محلول من 4؛- هيدروكسى بنزين حمض سلفونيك (7,5جم؛ 8,7؟ملليمول) وهيدروكسيد صوديوم (7,7جم؛ ©#ملليمول) فى ماء )0 ‎(lle)‏ مع محلول 7-(برومو مثيل) بنتان حلقى )10 جم ‎ALY‏ ملليمول) فى أيزوبروبانول )+ ؛ملليلتر) ويسخن الخليط الناتج عند إرتداد البخار ‎sad‏ ‏يومين. يزال الأيزوبروبانول بالتبخير فى فراغ. يجمع مركب العنوان» ‎ant,‏ (7597) بالترشيح ‎ve‏ ويغسل بأيزوبروبانول. مستحضر ه كلوريد ؛-(”- مثيل بوتوكسي) بنزين سلفونيل :
YY
‏بنتيل حلقى)-‎ SS -7(-4 ‏يسخن عند إرتداد البخار لمدة دساعات خليط من صوديوم‎ ‏بعد‎ DMF ‏ملليمول)؛ كلوريد ثيونيل (*١ملليلتر) وقطرات قليلة من‎ 8,7 cpa), 0) ‏بنزين سلفونات‎ ‏تتبخر الزيادة من كلوريد الثيونيل ويوضع الباقى فى أسيتات إثيل. يبرد المحلول فى حمام‎ cay pull .)790( aT, YE ‏تلج ويضاف ماء. تفصل الحالة العضوية وتغسل لتعطى مركب العنوان كزيت»‎ ‏كلوريد ؟- فلوروثناني فنيل سلفونيل‎ ٠١١7( ‏إلى ؛- فلوروثنائى فنيل‎ (sar, YT alilA, V) ‏يضاف بالتنقيط كلوروحمض سلفونيك‎ ‏وعندئذ‎ Gel, © ‏جم؛ 1*ملليمول) مع التقليب فى حمام ثلج. يستمر التقليب مع التبريد بثلج لمدة‎ ‏يصب خليط التفاعل على ثلج. يجمع الراسب الأبيض الناتج بالترشيح ويذاب فى كلوروفورم. يغسل‎ ‏على سلفات مغنسيوم ويتركز ليعطى مادة صلبة‎ Ching ‏محلول الكلوروفورم بماء ومحلول ملحى؛‎ 86 ‏من ؛-‎ (AVY ‏بيضاء. ينفصل المنتج المطلوب كلوريد ؛- فلورو ثنائى فنيل سلفونيل (7,؛جم؛‎ ‏فلوروثنانى فنيل حمض سلفونيك (منتج ثانوى غير مرغوب) بتبلور الأخير من أسيتات إثيل وتتبلور‎ ‏المادة المتبقية من هكسان.‎ ‏مستحضر ز‎ ‏صوديوم ؛-(©- فلورو بنزيل أكسي) بنزين سلفونات‎ ‏إللى محلول ؛- هيدروكسى بنزين حمض سلفونيك (١١,جم؛ ١.7؟ملليمول) في محلول‎ 771.9 ‏فلوروبنزيل بروميد (7,؟ملليلترء‎ =f ‏يضاف محلول من‎ (ALYY) ىرايع١‎ Sle NaOH ‏؟ملليلتر). يسخن الخليط الناتج عند إرتداد البخار لمدة يومين. مع التبريد‎ ١( ‏ملليمول) فى إيثانول‎ ‏والإنتظار؛ تترسب مادة صلبة بيضاء. يجمع المنتج المترسب؛ صوديوم 4-(4- فلوروبنزيل أكسى)‎ ‏بالترشيح ويغسل بأسيتات إثيل وإثير ثنانى إثيل.‎ )774( ant do ‏بنزين سلفونات؛‎ xo ‏مستحضر_ح‎ ‏كلوريد 4-(4- فلورو بنزيل أكسي) بنزين سلفونيل‎ (Jolla), TE ؛مج٠١,5( ‏إلى ملاط من صوديوم 4-(©- فلورو بنزيل أكسى) بنزين سلفونات‎ ‏فى كلوريد مثيلين(*ملليلتر) يضاف خامس كلوريد فوسفور (5©١7مجم١؛٠7١٠ملليمول). يسخن الخليط‎ ‏الناتج عند إرتداد البخارمدة اساعات. بعد التبريد فى حمام ثلج والإخماد بماء(*©١ملليلتر)؛ يستخلص‎ ve ‏الخليط بأسيتات إثيل. تغسل الحالة العضوية بمحلول ملحى؛ تجفف على سلفات صوديوم؛ وتتركز‎ (TT pant Yo) ‏لتعطى كلوريد ؛-(4- فلورو بنزيل أكسى) بنزين سلفونيل كمادة صلبة بيضاء‎ vy
Lb ‏مستحضر‎ ‏كلوريد = )€— كلوروفينوكسي) بنزين سلفونيل‎ ‏إلى = كلوروفينوكسى بنزين‎ (User, EY ‏يضاف بالتنقيط كلوروحمض سلفونيك (1,7ملليلتر»‎ ‏77,4ملليمول) عند حرارة الغرفة مع التقليب. عند إكتمال الإضافة؛ يقلب الخليط عند‎ ؛ءرتليللم١7.+(‎ ‏د حرارة الغرفة لمدة ساعة وعندئذ يصب فى ماء مثلج. تجمع المادة الصلبة بالترشيح؛ تجفف فى‎ (TY ‏ويعاد تبلورها من إثير بترولى وأسيتات إثيل لتعطى مركب العنوان (4,لاجم»‎ cel sgl

Claims (1)

  1. A ‏عناصر الحماية‎ ‏مركب من الصيغة‎ -١ 0٠١ HONH 1 ‏ورميو8‎ ‎0"
    0 0
    1 أو ملح مقبول دوائيا من ذلك؛ حيث
    © هو الكيل (م©-,©)؛ أريل (,©-م6)؛ ‎dif‏ مغاير (و0-ر©)؛ الكيل (م©-,0) أكسى أريل
    د (و0م0» أريل (م©) أكسى أريل (و,©-ي©)؛ أريل مغاير (و02-0) أكسى أريل ‎«(Ce-Cpp)‏
    الكيل ‎(CC)‏ أريل (ور0م6)» ‎dad‏ (ن0-م6) أريل ‎«(Cg-C lg)‏ أريل مغاير (و02-0) أريل
    " (ورم©)؛ الكيل (و©-6) أريل (ور©-ي6) أريل (و©-م6)؛ أريل ‎(CoCr)‏ أريل )10 ‎(Ce-C‏
    ‎a‏ أريل (و0-م6)» ‎dof‏ مغاير ‎(C=C)‏ أريل ‎(Cg-C i)‏ أريل (و0-م6)؛ الكيل (م©0-0) أريل
    ‏= مغاير(و0-©)؛ أريل ‎(CoCo)‏ أريل مغاير(و2-0©)؛ أريل ‎(C=C) nia‏ أريل مغاير (و0-ر0)؛ ‎٠‏ الكيل ‎(CC)‏ الكوكسى ‎(C1-Cg)‏ أريل (0-م6)؛ أريل (20م6) الكوكسى (م0-,0) أريل 0 (00م©0)؛ أريل مغاير (و02-0) الكوكسى (م0-,6) أريل (0,©-م6)؛ الكيل ‎(C=C)‏ أكسى أريل ‎٠‏ . مغاير ‎«(Cp- Co)‏ أريل (6م©) أكسى أريل مغاير (و0-ر©)؛ أريل مغاير ‎(C=C)‏ أكسى أريل 07 مغاير ‎«(Cp Cy)‏ الكيل (م0-,©) الكوكسى (م0-,0) أريل مغاير (و0-0)؛ أريل (و0-م©) 0 الكوكسي (م©-,©) أريل مغاير ‎(Cy-Cy)‏ أو أريل مغاير (و2-0©) الكوكسى (م©0-,0) أريل_مغاير د (و-ين))؟؛ ‎a‏ حيث تستبدل إختياريا كل من الأجزاء أريل (0,0-م6) أو أريل مغاير (و02-0) فى المركبات ‎vv‏ _المذكورة أريل (ه,©0-م©)؛ أريل مغاير ‎«(Cp-Co)‏ الكيل ‎(C=C)‏ أكسى أريل (0-م0)؛ أريل ‎١‏ (ن)م©) أكسى أريل (,©-م©)؛ أريل مغاير ‎(Cy-Co)‏ أكسى أريل (و:0-م6) الكيل (و©-,0) د أريل (وم©)»؛ أريل (ور6م6) أريل (و:0-م6)؛ أريل مغاير (و0-يع) أريل (ور0-م6)؛ الكيل ‎dail (CC) +‏ (ورعم6) ‎Just‏ (ورم©)»؛ أريل (ويع) أريل (ن0-و6) أريل (و0-»)؛ ‎om‏ أريل مغاير ‎(C=C)‏ أريل -و)) أريل (م-م0) الكيل ‎1-Co)‏ ©) أريل مغاير (و)-ي))؛ ‎vv‏ أريل (و0-م6) أريل مغاير (و2-0©)؛ أريل مغاير ‎(Cp=Co)‏ أريل مغاير (و0-©)؛ الكيل (م©-,©0) ‎vv‏ الكوكسى ‎Just (C=C)‏ (ور©-م©)؛ أريل (©-م©) الكوكسى (و0-,0) أريل ‎«(Ce-Clg)‏ أريل ‎ve‏ مغاير ‎(C=C)‏ الكوكسي (م©-,©) أريل (©-م6)؛ الكيل (م©-,0) أكسى أريل مغاير (و02-0)؛
    yo (Cp-Co) ‏أكسى أريل مغاير‎ (CoCo) ‏أريل (0-م6) أكسى أريل مغاير (و02-0)؛ أريل مغاير‎ ve ‏الكوكسى (م0-0)‎ (CC 1g) ‏أريل مغاير (و2-0©)؛ أريل‎ (C-Co) ‏الكيل (ي-.0) الكوكسى‎ vo ‏على أى‎ (C=C) ‏الكوكسي (م0-,0) أريل مغاير‎ (Cp-Co) ‏أو أريل مغاير‎ (Cp=Co) ‏أريل مغاير‎ vv ‏ذرات كربون الحلقة التى لديها القدرة على تكوين رابطة إضافية ببديل واحد أو أكثر فى الحلقة‎ Ge YA (C=C) ‏_ينتقى على حدة من فلورو؛ كلورو؛ برومو؛ الكيل (م©-,©)؛ الكوكسى (م©-©) الكيل‎ v3 ‏برفلورو؛ الكوكسى (و0-,0) برفلورو وأكسى أريل (و,0©-م6)؛‎ _- <٠ ‏أو أملاح مقبولة دوائيا من ذلك.‎ 2 ‏حيث © هو أريل (ور0-م6)؛ أزيل (ور0-م6) أريل (ورعمم)؛‎ ١ ‏مركب طبقا لعنصر الحماية‎ -” ٠ ‏أكسى أريل (,0-م©)؛ أريل‎ (CC) ‏أكسى أريل (0,0-م6)؛ أريل مغاير‎ (CoCr) ‏أريل‎ 1 ‏مغاير (و2-0©)؛ أريل مغاير (و02-0) أريل مغاير (و0-.©)؛ أريل مغاير (و0-.0) أريل‎ - ‏أريل مغاير(و0-:©)؛ أريل(0-م©) أكسى أريل مغاير (و0-ر0)؛‎ (C=C) ‏(©م6)؛ أريل‎ (C1-Cg) ‏أريل (ور0-م6) أو أريل (ى0-م0) الكوكسى‎ (CC) ‏أريل (ور0-م6) الكوكسى‎ : ‏مستبدلة إختياريا.‎ (C-Cy) ‏أريل مغاير‎ 5 (Ce-C lo) ‏؟- مركب طبقا لعنصر الحماية ٠؛ حيث يكون © هو أريل (0-م©) أكسى أريل‎ 0٠ ‏مستبدلة إختياريا.‎ ٠ (Co-Cro) ‏حيث حلقة أكسى أريل (و,0-م0) من مجموعة أريل‎ oF ‏مركب طبقا لعنصرالحماية‎ -> ٠ ‏أكسى أريل (و,0-م6) المذكورة مستبدلة أحاديا إختياريا فى الموضع ؛ من الحلقة.‎ \ ‏يختار المركب المذكور من المجموعة المكونة من:‎ Cia) ‏مركب طبقا لعنصر الحماية‎ -#© ٠ ‏هيدروكسى أميد 4-[4-(؟- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛-‎ x ‏كربوكسليك؛‎ pes 7 ‏هيدروكسى أميد 4-[4-(؟- كلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران--‎ ‏د حمض كربوكسليك؟؛‎ ‏هيدروكسى أميد 4-[؛-(فينوكسى) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛- حمض‎ 5 ‏كربوكسليك؛‎ ‏هيدروكسى أميد 4-[4-(؟- بيريديل أكسى) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛؟-‎ A ‏حمض كربوكسليك؛‎ 8 v1 ‏هيدروكسى أميد 4-[4-(؛- فلوروفنيل)- بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛-‎ ve ‏حمض كربوكسليك؛‎ ‏هيدروكسى أميد 4-[4-(©- فلوروفئيل ميثوكسى)- بنزين سلفونيل أمينو] رباعى‎ VY ‏هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك؛‎ ٠ ‏هيدروكسى أميد ؟-[؟-(فنيل ميثوكسى) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛- حمض‎ IE ‏كربوكسليك؛ و‎ ١ ‏رباعي هيدروبيران-‎ [ined ‏هيدروكسى أميد 4-[4-(©- فلوروفنيل إيثوكسى) بنزين سلفونيل‎ ve ‏حمض كربوكسليك.‎ -4- ‏تركيب دوائى لعلاج حالة تنتقى من المجموعة المتكونة من إلتهاب المفاصل (متضمنا إلتهاب‎ -١ 0 ‏المفاصل والعظام وإلتهاب المفاصل الروماتويدى)؛ مرض الأحشاء الملتهبة؛ مرض كرون؛‎ ¥ ‏مرض الإعاقة الرئوية المزمن؛ مرض الزهايمر؛ سمية نقل عضوء الهزال؛‎ AN ‏إنتفاخ‎ >> ‏تفاعلات حساسية؛ الحساسية الزائدة لتلامس حساسية؛ السرطان؛ تقرح النسيج؛ عودة الضيق؛‎ ‏مرض الإلتهاب حول الأسنان؛ تحلل أدمة الجلد الفقاعى؛ هشاشة العظام؛ تخلخل المفاصل‎ s ‏الصناعية؛ تصلب الشرايين (متضمنا إنفجار طبقة تصلب شريانى)؛ التمدد الأورطى (متضمنا‎ : ‏تمدد أورطى فى البطن وتمدد أورطى فى المخ)؛ فشل القلب المحتقن؛ إحتشاء عضلى قلبى؛‎ v ‏السكتة؛ نقص الدم فى المخ؛ إصابة الرأس؛ إصابة الحبل الشوكى؛ إضطرابات تحلل الأعصاب‎ A ‏مرض هنتينجتون» مرض باركنسون؛ الصداع‎ ASI ‏(الحادة والمزمنة)؛ إضطرابات المناعة‎ 3 ‏ضعف الأوعية الدموية غير الشوكانى‎ a) ‏النصفي؛ الإكتناب؛ ضعف الأعصاب الطرفية؛‎ = ‏المخى؛ زيادة الذكاء أو الإدراك؛ التصلب الجانبى غير العضلى؛ التصلب المتعدد؛ تكوين أوعية‎ ١ ‏دموية بالعين؛ إصابة القرنية؛ تحلل البقعة الملونة بالشبكية؛ إلتثام غير طبيعى للجروح؛‎ ٠" ‏الحروق؛ البول السكرىء؛ تغلغل الورم؛ نمو الورم؛ إنتشار الورم؛ ندبة القرنية؛ إلتهاب‎ Vy ‏المتصلبة؛ الإيدز» التعفن والصدمة التعفنية فى كائن تدييى؛ متضمنا آدمى؛ يشمل كمية من‎ ve ‏مؤثر فى تلك العلاجات ومادة حاملة مقبولة دوائيا.‎ ١ ‏مركب من عنصر الحماية‎ ‏طريقة لعلاج حالة تنتقى من المجموعة المتكونة من إلتهاب المفاصل (متضمنا إلتهاب المفاصل‎ -7 ٠ Al ‏ل والعظام وإلتهاب المفاصل الروماتويدى)؛ مرض الأحشاء الملتهبة؛ مرض كرون؛ إنتفاخ‎ ‏مرض الإعاقة الرثوية المزمن؛ مرض الزهايمر؛ سمية نقل عضوء الهزال؛ تفاعلات حساسية؛‎ 1 ‏الحساسية الزائدة لتلامس حساسية؛ السرطان؛ تقرح النسيج؛ عودة الضيق؛ مرض الإلتهاب‎ :
    3 حول الأسنان؛ تحلل أدمة الجلد ‎«eli‏ هشاشة العظام؛ تخلخل المفاصل الصناعية؛ تصلب
    : الشرايين (متضمنا إنفجار طبقة تصلب شريانى)؛ التمدد الأورطى (متضمنا تمدد أورطى فى ‎v‏ البطن وتمدد أورطى فى المخ)؛ فشل القلب المحتقن؛ إحتشاء عضلى قلبى؛ السكتة؛ نقص الدم 0 فى المخ؛ إصابة الرأس ؛ إصابة الحبل الشوكى؛ إضطرابات تحلل الأعصاب (الحادة والمزمنة)؛ إضطرابات المناعة ‎AF‏ مرض هنتينجتون؛ مرض باركنسون؛ الصداع النصفى؛ الإكتتناب؛ 6 ضعف الأعصاب الطرفية؛ الألم؛ ضعف الأوعية الدموية غير الشوكانى المخى؛ زيادة الذكاء أو ‎"١‏ الإدراك؛ التصلب الجانبى غير العضلى؛ التصلب المتعدد؛ تكوين أوعية دموية بالعين؛ إصابة ‎١"‏ القرنية؛ تحلل البقعة الملونة بالشبكية؛ إلتنام غير طبيعى للجروح؛ الحروق؛ البول السكرى؛ ‎vy‏ تغلغل الورم؛ نمو الورم؛ إنتشار الورم؛ ندبة القرنية؛ إلتهاب المتصلبة؛ الإيدزء التعفن والصدمة ‎ve‏ التعفنية فى كائن تدييى؛ متضمنا آدمى؛ تشمل إعطاء الكائن الثدييى المذكور كمية من مركب "= من عنصر الحماية ‎١‏ مؤثر فى علاج تلك الحالة.
    #- تركيب دوائى لعلاج ‎Ala‏ يمكن علاجها بتثبيط متالوبروتينازات النسيج بين الخلايا فى كائن ل ثدييى؛ متضمنا آدمى؛ يشمل كمية من مركب من عنصر الحماية ‎١‏ مؤثر فى تلك العلاجات - ومادة حاملة مقبولة دوائيا.
    ‎aS 5-3 0٠‏ دوائى لعلاج حالة يمكن علاجها بتثبيط ربروليسين ثدييى فى كائن ثدييى؛ متضمنا 7 أدمى ‎٠‏ يشمل كمية من مركب من عنصر الحماية ‎١‏ مؤثر فى تلك العلاجات ومادة حاملة - مقبولة ‎LL ga‏
    ‎-٠١ 0٠‏ طريقة لتثبيط متالوبروتينازات النسيج بين الخلايا فى ‎GAS‏ تثدييى؛ متضمنا آدمى؛ تشمل إعطاء ‎x‏ الكائن الثدييى المذكور كمية من مركب من عنصر الحماية ‎١‏ مؤثر فى علاج تلك الحالة.
    ‎0٠‏ 7؟- طريقة لتثبيط ربروليسين ثدييى فى كائن ثدييى؛ متضمنا آدمى؛ تشمل إعطاء الكائن الثدييى ‎y‏ المذكور كمية من مركب من عنصر الحماية ‎١‏ مؤثر فى علاج تلك الحالة.
SA99200091A 1998-04-10 1999-05-05 هيدروكساميدات (4- أريل سلفونيل أمينو)- رباعي هيدروبيران -4- حمض كربوكسليك. SA99200091A (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8136498P 1998-04-10 1998-04-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA99200091A true SA99200091A (ar) 2005-12-03

Family

ID=22163679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA99200091A SA99200091A (ar) 1998-04-10 1999-05-05 هيدروكساميدات (4- أريل سلفونيل أمينو)- رباعي هيدروبيران -4- حمض كربوكسليك.

Country Status (42)

Country Link
US (1) US6087392A (ar)
EP (1) EP1070058B1 (ar)
JP (1) JP3660873B2 (ar)
KR (1) KR100430183B1 (ar)
CN (1) CN1296481A (ar)
AP (1) AP968A (ar)
AR (1) AR019263A1 (ar)
AT (1) ATE239005T1 (ar)
AU (1) AU758701B2 (ar)
BG (1) BG104917A (ar)
BR (1) BR9909562A (ar)
CA (1) CA2327758C (ar)
CO (1) CO5050369A1 (ar)
CZ (1) CZ20003737A3 (ar)
DE (1) DE69907435T2 (ar)
DK (1) DK1070058T3 (ar)
DZ (1) DZ2753A1 (ar)
EA (1) EA004227B1 (ar)
ES (1) ES2192397T3 (ar)
GT (1) GT199900043A (ar)
HR (1) HRP20000648A2 (ar)
HU (1) HUP0101613A3 (ar)
ID (1) ID26222A (ar)
IL (1) IL138637A0 (ar)
IS (1) IS5619A (ar)
MA (1) MA24832A1 (ar)
MY (1) MY132929A (ar)
NO (1) NO20005076L (ar)
NZ (1) NZ506806A (ar)
OA (1) OA11498A (ar)
PA (1) PA8469501A1 (ar)
PE (1) PE20000414A1 (ar)
PL (1) PL343518A1 (ar)
PT (1) PT1070058E (ar)
SA (1) SA99200091A (ar)
SK (1) SK284154B6 (ar)
TN (1) TNSN99053A1 (ar)
TR (1) TR200002951T2 (ar)
UA (1) UA55526C2 (ar)
WO (1) WO1999052889A1 (ar)
YU (1) YU57500A (ar)
ZA (1) ZA992629B (ar)

Families Citing this family (333)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG72752A1 (en) * 1996-10-31 2000-05-23 Hitachi Chemical Co Ltd Heat resistant resin composition and adhesive sheet using the same
US6495579B1 (en) 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
ES2202796T3 (es) * 1997-02-03 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Derivados de acidos arilsulfonilaminohidroxamicos.
US20030225150A1 (en) * 1997-04-21 2003-12-04 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a topoisomerase II inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20030119895A1 (en) * 1998-12-23 2003-06-26 Pharmacia Corporation Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20030203956A1 (en) * 1998-12-23 2003-10-30 Masterrer Jaime L. Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more ornithine decarboxylase inhibitors as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040053900A1 (en) * 1998-12-23 2004-03-18 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy
US20020103141A1 (en) * 1998-12-23 2002-08-01 Mckearn John P. Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer
BR0011539A (pt) * 1999-05-28 2002-02-26 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas de ácido 3-(arilsulfonilamino)-tetrahidropirano-3-carboxìlico
IL138686A0 (en) 1999-10-01 2001-10-31 Pfizer Prod Inc α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
HK1049787B (en) 1999-10-01 2014-07-25 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US6525044B2 (en) * 2000-02-17 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Succinoylamino carbocycles and heterocycles as inhibitors of a-β protein production
JP2003528082A (ja) 2000-03-21 2003-09-24 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー ニフッ化酪酸メタロプロテアーゼ阻害物質
JP2003528079A (ja) * 2000-03-21 2003-09-24 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 複素環式側鎖含有メタロプロテアーゼ阻害剤
EP1265864A1 (en) 2000-03-21 2002-12-18 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
EP1138680A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
US6436629B1 (en) * 2000-10-27 2002-08-20 The Regents Of The University Of California Modulating angiogenesis
EP2796468A2 (en) 2001-01-05 2014-10-29 Pfizer Inc Antibodies to insulin-like growth factor I receptor
ATE344041T1 (de) * 2001-05-03 2006-11-15 Hoffmann La Roche Kombination eines gelatinasehemmers und eines anti-tumor-agent, und deren verwendung
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
US6607550B1 (en) 2001-09-06 2003-08-19 Anodyne Therapeutics, L.L.C. Method of treating neuropathy using a photo energy device
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
CA2471814C (en) * 2001-12-27 2011-03-15 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Hydroxamic acid derivative and mmp inhibitor containing the same as active ingredient
DE10206404A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Gruenenthal Gmbh Synthese von substituierten Sulfonylaminen
BR0308162A (pt) 2002-03-01 2004-12-07 Pfizer Derivados de indolil-uréia de tienopiridinas úteis como agentes antiangiogênicos e métodos para o seu uso
DE60330227D1 (de) 2002-03-13 2010-01-07 Array Biopharma Inc N3-alkylierte benzimidazol-derivate als mek-hemmer
SI1511472T1 (sl) 2002-05-29 2009-08-31 Merck & Co Inc Spojine uporabne pri zdravljenju antraksa in inhibiranju letalnega faktorja
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
PL377713A1 (pl) 2002-12-19 2006-02-06 Pfizer Inc. Związki 2-(1H-indazol-6-iloamino)benzamidowe jako inhibitory kinaz białkowych użyteczne w leczeniu chorób oczu
GEP20084341B (en) 2003-02-26 2008-03-25 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
US20040215335A1 (en) * 2003-04-25 2004-10-28 Brin David S. Methods and apparatus for treatment of aneurysmal tissue
WO2004106319A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Pfizer Products Inc. Crystal forms of 4-[4-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonylamino]-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxyamide
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
GB0319069D0 (en) * 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
EP1660504B1 (en) 2003-08-29 2008-10-29 Pfizer Inc. Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
CN1905873A (zh) 2003-11-19 2007-01-31 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
EP1689721B1 (en) * 2003-11-26 2010-07-14 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
WO2005118529A2 (en) 2004-05-11 2005-12-15 Merck & Co., Inc. Process for making n-sulfonated-amino acid derivatives
WO2006008639A1 (en) 2004-07-16 2006-01-26 Pfizer Products Inc. Combination treatment for non-hematologic malignancies using an anti-igf-1r antibody
BRPI0513915A (pt) 2004-08-26 2008-05-20 Pfizer compostos aminoeteroarila enantiomericamente puros como inibidores de proteìna quinase
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
US8299076B2 (en) 2005-05-18 2012-10-30 Array Biopharma Inc. Crystalline forms of 2-(2-flouro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
US7897624B2 (en) 2006-04-18 2011-03-01 Ardea Biosciences Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as MEK inhibitors
EP1926996B1 (en) 2005-09-20 2011-11-09 OSI Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
US7910596B2 (en) * 2006-02-15 2011-03-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
CA2652367A1 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP5271902B2 (ja) * 2006-07-12 2013-08-21 ノバルティス アーゲー コンタクトレンズ製造用の化学線架橋性コポリマー
EP2121626A1 (en) 2006-12-15 2009-11-25 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives
AU2008206045A1 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Ardea Biosciences, Inc. Inhibitors of MEK
DK2146779T3 (en) 2007-04-18 2016-11-28 Pfizer Prod Inc Sulfonylamid derivatives to treat abnormal cell growth.
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
CA2924436A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Ardea Biosciences, Inc. Pharmaceutical combinations of n-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide as inhibitors of mek and methods of use
US20110015158A1 (en) 2007-12-11 2011-01-20 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
EP2690101B1 (en) 2007-12-19 2015-06-24 Genentech, Inc. 5-Anilinoimidazopyridines and Methods of Use
NZ586575A (en) 2007-12-21 2012-03-30 Genentech Inc Azaindolizines and methods of use
AU2009204483B2 (en) 2008-01-04 2014-03-13 Intellikine, Llc Certain chemical entities, compositions and methods
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
JP5547099B2 (ja) 2008-03-14 2014-07-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤および使用方法
ES2586032T3 (es) 2008-03-28 2016-10-11 Hale Biopharma Ventures, Llc Administración de composiciones de benzodiazepinas
MX2011000216A (es) 2008-07-08 2011-03-29 Intellikine Inc Inhibidores de cinasa y metodos para su uso.
WO2010045495A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
JO2870B1 (ar) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب أمينو تيترا هيدرو بيرانز كمثبطات لإنزيم الببتيديز ثنائي الببتيد الرابع لعلاج أو الوقاية من السكري
EA020460B1 (ru) * 2009-01-12 2014-11-28 Пфайзер Лимитед Производные сульфонамида
SG173152A1 (en) 2009-02-05 2011-08-29 Immunogen Inc Novel benzodiazepine derivatives
CA2748943A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
WO2010098866A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Supergen, Inc. Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene dna methyltransferase inhibitors
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
ES2543608T3 (es) 2009-03-27 2015-08-20 Ardea Biosciences, Inc. Dihidropiridin sulfonamidas y dihidropiridin sulfamidas como inhibidores de MEK
WO2010129816A2 (en) 2009-05-07 2010-11-11 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20120128670A1 (en) 2009-07-31 2012-05-24 OSI Pharmaceuticals, LLC mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY
GEP201706639B (en) 2009-08-17 2017-03-27 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
KR20120092096A (ko) 2009-09-02 2012-08-20 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 디펩티딜 펩티다제-ｉｖ 억제제로서의 아미노테트라히드로피란
US8716482B2 (en) 2009-09-25 2014-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment of diabetes
US9034861B2 (en) 2009-10-13 2015-05-19 Allomek Therapeutics Llc MEK inhibitors useful in the treatment of diseases
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
PT2496567T (pt) 2009-11-05 2017-11-15 Rhizen Pharmaceuticals S A Novos moduladores de quinase benzopiran
WO2011100403A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Immunogen, Inc Cd20 antibodies and uses thereof
RS55487B2 (sr) 2010-02-12 2024-06-28 Pfizer Soli i polimorfi 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona
EP2519826A2 (en) 2010-03-03 2012-11-07 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
AU2011223655A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
ES2715611T3 (es) 2010-05-17 2019-06-05 Incozen Therapeutics Pvt Ltd Compuestos novedosos de 3H-imidazo[4,5-b]piridina-3,5-disustituida y 3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina 3,5-disustituida como moduladores de proteína cinasas
JP5951600B2 (ja) 2010-05-21 2016-07-13 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼ調節のための、化合物、組成物および方法
JP2013538042A (ja) 2010-06-16 2013-10-10 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション エンドプラスミンに対する抗体およびその使用
ES2532356T3 (es) 2010-07-09 2015-03-26 Pfizer Limited N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de los canales de sodio dependientes de voltaje
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
US8901133B2 (en) 2010-11-10 2014-12-02 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR20180080358A (ko) 2011-01-10 2018-07-11 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 이소퀴놀린온 및 이의 고체 형태의 제조 방법
US20140037642A1 (en) 2011-02-02 2014-02-06 Amgen Inc. Methods and compositions relating to inhibition of igf-1r
KR20190089048A (ko) 2011-02-15 2019-07-29 이뮤노젠 아이엔씨 컨쥬게이트의 제조방법
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
US20140178368A1 (en) 2011-04-19 2014-06-26 Leslie Lynne SHARP Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
RS58326B1 (sr) 2011-05-04 2019-03-29 Rhizen Pharmaceuticals S A Nova jedinjenja kao modulatori proteinskih kinaza
CN103796656A (zh) 2011-06-14 2014-05-14 哈尔生物药投资有限责任公司 苯二氮卓的投与
CN103930422A (zh) 2011-07-19 2014-07-16 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
EP2734530A1 (en) 2011-07-19 2014-05-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PL3409278T3 (pl) 2011-07-21 2021-02-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej
CN103998442B (zh) 2011-08-29 2016-09-14 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
MD20140023A2 (ro) 2011-09-22 2014-06-30 Pfizer Inc. Derivaţi de pirolpirimidină şi purină
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
AU2011378675B2 (en) 2011-10-04 2017-10-05 Epsilogen Ltd IgE anti -HMW-MAA antibody
RU2014114015A (ru) 2011-11-08 2015-12-20 Пфайзер Инк. Способы лечения воспалительных расстройств с использованием антител против m-csf
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
ES2668044T3 (es) 2012-02-22 2018-05-16 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Derivados de bouvardina y usos terapéuticos de los mismos
CN107082779A (zh) 2012-03-30 2017-08-22 理森制药股份公司 作为c‑met 蛋白激酶调节剂的新化合物
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
ES2718478T3 (es) 2012-06-08 2019-07-02 Sutro Biopharma Inc Anticuerpos que comprenden restos de aminoácidos no naturales de localización específica, métodos para su preparación y métodos para su uso
DK2863955T3 (en) 2012-06-26 2017-01-23 Sutro Biopharma Inc MODIFIED FC PROTEINS, INCLUDING LOCATION-SPECIFIC NON-NATURAL AMINO ACID RESIDUES, CONJUGATES THEREOF, METHODS OF PRODUCING ITS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
SG11201501464TA (en) 2012-08-31 2015-03-30 Sutro Biopharma Inc Modified amino acids comprising an azido group
WO2014062838A2 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
IL291945B2 (en) 2012-11-01 2025-11-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
JP6440625B2 (ja) 2012-11-14 2018-12-19 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー 精神分裂病を処置するための方法および組成物
WO2014134483A2 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9901647B2 (en) 2013-02-28 2018-02-27 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
RU2693480C2 (ru) 2013-03-14 2019-07-03 Толеро Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы jak2 и alk2 и способы их использования
EP2970121B1 (en) 2013-03-15 2017-12-13 Araxes Pharma LLC Covalent inhibitors of kras g12c
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
WO2014143659A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
WO2014151386A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
SG10201709926VA (en) 2013-05-30 2017-12-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9764039B2 (en) 2013-07-10 2017-09-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
JP6427197B2 (ja) 2013-10-03 2018-11-21 クラ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｅｒｋの阻害剤および使用方法
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX389256B (es) 2013-10-04 2025-03-20 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
EP3636639A1 (en) 2013-10-10 2020-04-15 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c
WO2015054658A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
WO2015166373A1 (en) 2014-04-30 2015-11-05 Pfizer Inc. Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
EP2957283B1 (de) 2014-06-19 2022-12-21 Symrise AG Verfahren zur Identifizierung von Medikamenten zur Beschleunigung der Wundheilung
PE20170268A1 (es) 2014-06-19 2017-04-21 Ariad Pharma Inc Compuestos de heteroarilo para la inhibicion de cinasa
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
ES2848857T3 (es) 2014-07-31 2021-08-12 Us Gov Health & Human Services Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
JP2017528498A (ja) 2014-09-25 2017-09-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質のインヒビター
JP6621477B2 (ja) 2014-12-18 2019-12-18 ファイザー・インク ピリミジンおよびトリアジン誘導体ならびにａｘｌ阻害薬としてのそれらの使用
ES2898765T3 (es) 2015-04-10 2022-03-08 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina sustituidos y métodos de uso de los mismos
ES2856880T3 (es) 2015-04-15 2021-09-28 Araxes Pharma Llc Inhibidores tricíclicos condensados de KRAS y métodos de uso de los mismos
BR112017022666A8 (pt) 2015-04-20 2022-10-18 Tolero Pharmaceuticals Inc Preparando resposta à alvocidib por perfilamento mitocondrial
CN107709344B (zh) 2015-05-01 2022-07-15 共晶制药股份有限公司 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的核苷类似物
CN111349118B (zh) 2015-05-18 2023-08-22 住友制药肿瘤公司 具有增加的生物利用度的阿伏西地前药
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
RU2759963C2 (ru) 2015-08-03 2021-11-19 Сумитомо Даиниппон Фарма Онколоджи, Инк. Комбинированные терапии для лечения рака
CN108349985A (zh) 2015-09-14 2018-07-31 无限药品股份有限公司 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356353A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10647703B2 (en) 2015-09-28 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10730867B2 (en) 2015-09-28 2020-08-04 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
US10414757B2 (en) 2015-11-16 2019-09-17 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
JP6877429B2 (ja) 2015-12-03 2021-05-26 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｍｔａｐヌル癌を処置するためのｍａｔ２ａ阻害剤
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
SG11201806419RA (en) 2016-01-27 2018-08-30 Sutro Biopharma Inc Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
KR102419524B1 (ko) 2016-03-16 2022-07-08 쿠라 온콜로지, 인크. 메닌-mll의 가교된 이환식 억제제 및 사용 방법
BR112018068703B1 (pt) 2016-03-16 2024-02-06 Kura Oncology, Inc. Inibidores substituídos de menin-mll e métodos de uso
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
CA3024556A1 (en) 2016-05-12 2017-11-16 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
US10870694B2 (en) 2016-09-02 2020-12-22 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
WO2018064510A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
JP6619519B2 (ja) 2016-12-19 2019-12-11 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロファイリングペプチドおよび感受性プロファイリングのための方法
NZ754994A (en) 2016-12-22 2022-12-23 Amgen Inc Benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors for treating lung, pancreatic or colorectal cancer
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
WO2018140600A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
JP2020505395A (ja) 2017-01-26 2020-02-20 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ｎ−複素環式化合物およびその使用方法
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
WO2018137705A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Zai Lab (Shanghai) Co., Ltd. Cd47 antigen binding unit and uses thereof
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
US11944627B2 (en) 2017-03-24 2024-04-02 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
CN110869357A (zh) 2017-05-25 2020-03-06 亚瑞克西斯制药公司 化合物及其用于治疗癌症的使用方法
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
KR20200010306A (ko) 2017-05-25 2020-01-30 아락세스 파마 엘엘씨 Kras의 공유적 억제제
WO2018226976A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
ES2928576T3 (es) 2017-09-08 2022-11-21 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12C y métodos de uso de los mismos
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
KR20200051802A (ko) 2017-09-18 2020-05-13 서트로 바이오파마, 인크. 항-엽산 수용체 알파 항체 접합체 및 이의 용도
WO2019060365A1 (en) 2017-09-20 2019-03-28 Kura Oncology, Inc. SUBSTITUTED MÉNINE-MLL INHIBITORS AND METHODS OF USE
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
JP2021502388A (ja) 2017-11-10 2021-01-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法
WO2019113469A1 (en) 2017-12-07 2019-06-13 The Regents Of The University Of Michigan Nsd family inhibitors and methods of treatment therewith
EP3773591A4 (en) 2018-04-05 2021-12-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL KINASE INHIBITORS AND THEIR USE
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
US11319302B2 (en) 2018-06-07 2022-05-03 The Regents Of The University Of Michigan PRC1 inhibitors and methods of treatment therewith
CA3099799A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
MA51848A (fr) 2018-06-12 2021-04-21 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
CA3107168A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Araxes Pharma Llc Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer
US20220047716A1 (en) 2018-09-17 2022-02-17 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
KR20210083286A (ko) 2018-10-24 2021-07-06 아락세스 파마 엘엘씨 종양 전이를 억제하기 위한 g12c 돌연변이 kras 단백질의 억제제로서 2-(2-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-6-(1h-인다졸-4-일)-벤조니트릴 유도체 및 관련 화합물
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
US11053226B2 (en) 2018-11-19 2021-07-06 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
MX2021005924A (es) 2018-11-29 2021-06-30 Araxes Pharma Llc Compuestos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento del cancer.
MX2021006544A (es) 2018-12-04 2021-07-07 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de cinasa dependiente de ciclina 9 (cdk9) y polimorfos de los mismos para uso como agentes para el tratamiento de cancer.
MA54550A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
AU2019401495B2 (en) 2018-12-20 2025-06-26 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
EA202191730A1 (ru) 2018-12-20 2021-08-24 Эмджен Инк. Ингибиторы kif18a
NZ778055A (en) 2019-02-12 2025-11-28 Sumitomo Pharma America Inc Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
KR20210146287A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
WO2020198077A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
KR20220004726A (ko) * 2019-05-02 2022-01-11 어클라리스 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 Jak 억제제로서의 치환된 피롤로피리딘
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
EP3972973A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
CN114302878A (zh) 2019-07-03 2022-04-08 大日本住友制药肿瘤公司 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途
WO2021026098A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP7640521B2 (ja) 2019-08-02 2025-03-05 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
ES3051918T3 (en) 2019-08-02 2025-12-30 Amgen Inc Kif18a inhibitors
CN114391012B (zh) 2019-08-02 2025-10-31 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
WO2021055728A1 (en) 2019-09-18 2021-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
WO2021067215A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Piperidine compounds as menin inhibitors
EP4048671B1 (en) 2019-10-24 2026-03-18 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
CR20220230A (es) 2019-10-28 2022-06-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de pequeñas moléculas de mutante g12c de kras
WO2021085653A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
KR20220109407A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
EP4054719B1 (en) 2019-11-04 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
JP7823816B2 (ja) 2019-11-04 2026-03-04 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
BR112022008858A2 (pt) 2019-11-08 2022-09-06 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica e métodos para inibir sos1 em um sujeito, para inibir a interação de sos1 e uma proteína, para tratar ou prevenir uma doença e para tratar ou prevenir câncer
JP2023501528A (ja) 2019-11-14 2023-01-18 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改善された合成
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
WO2021126799A1 (en) 2019-12-18 2021-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic peptides as potent inhibitors of k-ras g12d mutant
CN114929279A (zh) 2020-01-07 2022-08-19 锐新医药公司 Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US20230095053A1 (en) 2020-03-03 2023-03-30 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
TW202204334A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
TW202204333A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
CA3183032A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Mallika Singh Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
CN116113406B (zh) 2020-07-10 2025-08-29 密歇根大学董事会 Gas41抑制剂及其使用方法
EP4183395A4 (en) 2020-07-15 2024-07-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. PYRIMIDINE COMPOUND-CONTAINING COMBINATION FOR USE IN TUMOR TREATMENT
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
CR20230165A (es) 2020-09-15 2023-06-02 Revolution Medicines Inc Derivados indólicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cáncer
WO2022111793A1 (en) 2020-11-24 2022-06-02 Symrise Ag Medicament for accelerated wound healing
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
WO2022161593A1 (en) 2021-01-26 2022-08-04 Symrise Ag Medicament for accelerated wound healing
US12037346B2 (en) 2021-04-13 2024-07-16 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heteroaryls for treating cancers with EGFR mutations
CN117396231A (zh) 2021-04-30 2024-01-12 新基公司 使用抗BCMA抗体药物缀合物（ADC）与γ分泌酶抑制剂（GSI）的组合的组合疗法
CR20230558A (es) 2021-05-05 2024-01-24 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cáncer
IL308193A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CN117769554A (zh) 2021-05-28 2024-03-26 大鹏药品工业株式会社 Kras突变蛋白的小分子抑制剂
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2023064058A1 (en) 2021-10-12 2023-04-20 Peloton Therapeutics Inc. Tricyclic sultams and sulfamides as antitumor agents
JP2025500878A (ja) 2021-12-17 2025-01-15 ジェンザイム・コーポレーション Ｓｈｐ２阻害剤としてのピラゾロピラジン化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
IL314883A (en) 2022-03-07 2024-10-01 Amgen Inc A process for preparing 4-methyl-2-propan-2-yl-pyridine-3-carbonitrile
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
TW202412755A (zh) 2022-04-25 2024-04-01 美商耐斯泰德醫療公司 促分裂原活化蛋白激酶（ｍｅｋ）抑制劑
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
EP4547284A1 (en) 2022-06-30 2025-05-07 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-ror1 antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibodies and antibody conjugates
JP2025521928A (ja) 2022-07-08 2025-07-10 ネステッド・セラピューティクス・インコーポレイテッド マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤
PE20251879A1 (es) 2022-10-14 2025-07-22 Black Diamond Therapeutics Inc Metodos de tratamiento del cancer usando derivados de isoquinolina o 6-aza-quinolina
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
PE20260039A1 (es) 2023-04-07 2026-01-09 Revolution Medicines Inc Inhibidores macrociclicos de ras
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
TW202448897A (zh) 2023-04-14 2024-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑之結晶形式、含有其之組合物及其使用方法
CN121100123A (zh) 2023-04-14 2025-12-09 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式
WO2024226579A1 (en) 2023-04-24 2024-10-31 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivative as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitor
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
CN116640089A (zh) * 2023-05-05 2023-08-25 深圳市茵诺圣生物科技有限公司 一种n-boc-4-氨基-4-羧酸哌啶的合成方法
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
TW202515582A (zh) 2023-08-24 2025-04-16 日商大塚製藥股份有限公司 西區嘧啶(cedazuridine)之固定劑量組合
TW202530228A (zh) 2023-10-12 2025-08-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
US12540197B2 (en) 2023-10-13 2026-02-03 Sutro Biopharma, Inc. Anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-tissue factor antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates
TW202535891A (zh) 2023-10-20 2025-09-16 美商默沙東有限責任公司 Ｋｒａｓ蛋白之小分子抑制劑
WO2025090905A1 (en) 2023-10-26 2025-05-01 Nested Therapeutics, Inc. Crystalline forms of 3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)-4-pyridyl]methyl]-7-[(3-fluoro-2-pyridyl)oxy]-4-methyl-chromen-2-one
TW202542151A (zh) 2023-12-22 2025-11-01 美商銳格醫藥有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025250825A1 (en) 2024-05-30 2025-12-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-trop2 antibodies, compositions comprising anti-trop2 antibodies and methods of making and using anti-trop2 antibodies
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025259841A1 (en) 2024-06-13 2025-12-18 Nested Therapeutics, Inc. Crystalline forms of 3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)-4-pyridyl]jmethyl]-7-[(3-fluoro-2-pyridyl)oxy]-4-methyl-chromen-2-one
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026035750A1 (en) 2024-08-05 2026-02-12 Pivot Therapeutics, Inc. Inhibitors of akt and uses thereof
WO2026043823A2 (en) 2024-08-19 2026-02-26 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of preparation and uses thereof
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids

Also Published As

Publication number Publication date
SK14892000A3 (sk) 2002-03-05
IS5619A (is) 2000-09-08
MY132929A (en) 2007-10-31
CA2327758A1 (en) 1999-10-21
CZ20003737A3 (cs) 2001-09-12
AR019263A1 (es) 2002-02-13
AU758701B2 (en) 2003-03-27
ID26222A (id) 2000-12-07
IL138637A0 (en) 2001-10-31
WO1999052889A1 (en) 1999-10-21
PL343518A1 (en) 2001-08-27
DE69907435D1 (de) 2003-06-05
EA004227B1 (ru) 2004-02-26
JP3660873B2 (ja) 2005-06-15
PA8469501A1 (es) 2000-09-29
AP9901505A0 (en) 1999-06-30
GT199900043A (es) 2000-09-14
EP1070058B1 (en) 2003-05-02
CA2327758C (en) 2006-01-10
BG104917A (en) 2001-06-29
NZ506806A (en) 2002-11-26
ES2192397T3 (es) 2003-10-01
UA55526C2 (uk) 2003-04-15
NO20005076L (no) 2000-12-07
NO20005076D0 (no) 2000-10-09
AP968A (en) 2001-05-29
SK284154B6 (sk) 2004-10-05
KR20010042601A (ko) 2001-05-25
BR9909562A (pt) 2000-12-19
PE20000414A1 (es) 2000-05-24
HRP20000648A2 (en) 2000-12-31
OA11498A (en) 2004-05-07
CN1296481A (zh) 2001-05-23
MA24832A1 (fr) 1999-12-31
DZ2753A1 (fr) 2005-09-15
EA200000919A1 (ru) 2001-02-26
CO5050369A1 (es) 2001-06-27
JP2002511458A (ja) 2002-04-16
ZA992629B (en) 2000-10-09
PT1070058E (pt) 2003-07-31
TR200002951T2 (tr) 2001-01-22
TNSN99053A1 (fr) 2005-11-10
AU3271099A (en) 1999-11-01
KR100430183B1 (ko) 2004-05-03
EP1070058A1 (en) 2001-01-24
DE69907435T2 (de) 2003-11-20
HUP0101613A3 (en) 2003-01-28
YU57500A (sh) 2003-10-31
ATE239005T1 (de) 2003-05-15
DK1070058T3 (da) 2003-08-18
US6087392A (en) 2000-07-11
HUP0101613A2 (hu) 2001-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA99200091A (ar) هيدروكساميدات (4- أريل سلفونيل أمينو)- رباعي هيدروبيران -4- حمض كربوكسليك.
SA99200090A (ar) .مشتقات حمض هيدروكساميك ثنائية الحلقة
EP1104412B1 (en) Tace inhibitors
JP3645825B2 (ja) Ｇｅｍ置換ヒドロキサム酸
CA2303498C (en) Dioxocyclopentyl hydroxamic acids
EP1324981B1 (en) Aminopyridinyl-, aminoguanidinyl- and alkoxyguanidinyl- substituted phenyl acetamides as protease inhibitors
MXPA02001561A (es) Pirimidina-2,4,6-trionas inhibidores de metaloproteinasas.
NO995435L (no) Protease-inhibitorer
RS57500B1 (sr) Jonske tečnosti herbicida sa betainskim tipom katjona
US6326492B1 (en) Heterocyclic protease inhibitors
CA2340138C (en) 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
CA2375513C (en) 3-(arylsulfonylamino)-tetrahydrofuran-3-carboxylic acid hydroxamides
MXPA00009904A (en) (4-arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxamides
JPH03505461A (ja) 抗高血圧剤としての、ポリ（アミノアルキル）アミノカルボニルアミノジオールアミノ酸誘導体
MXPA01001587A (en) Tace inhibitors
MXPA00003181A (en) Dioxocyclopentyl hydroxamic acids
WO2002085847A2 (en) Glycine, n-[n-l-gamma-glutamyl-3-(nitrosothio)-l-valyl] and use thereof
MXPA00009901A (en) Bicyclic hydroxamic acid derivatives