SA99200090A - .مشتقات حمض هيدروكساميك ثنائية الحلقة - Google Patents

.مشتقات حمض هيدروكساميك ثنائية الحلقة Download PDF

Info

Publication number
SA99200090A
SA99200090A SA99200090A SA99200090A SA99200090A SA 99200090 A SA99200090 A SA 99200090A SA 99200090 A SA99200090 A SA 99200090A SA 99200090 A SA99200090 A SA 99200090A SA 99200090 A SA99200090 A SA 99200090A
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
aryl
alkyl
heteraryl
alkoxy
compound
Prior art date
Application number
SA99200090A
Other languages
English (en)
Inventor
راليف بلتون روبينسون
Original Assignee
.فايزر برودكتس انك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by .فايزر برودكتس انك filed Critical .فايزر برودكتس انك
Publication of SA99200090A publication Critical patent/SA99200090A/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Abstract

مشتقات حمض هيدروكساميك ثنائية الحلقيةمركب من الصيغةحيث Z و Q كما هما مبينان فى المواصفة، بتركيبات دوائية تحتوى عليها و إستعمالها الدوائى.

Description

مشتقات حمض هيدروكساميك ثنائية الحلقية الوصف الكامل خلفية الإختراع . يتعلق الإختراع الحالى بمشتقات حمض هيدروكساميك ثنائية الحلقية وبتركيبات دوائية وطرق علاج. مركبات الإختراع الحالى هي مثبطات لمتالوإندوببتيدازات زنك؛ خاصة تلك التى تنتمى ‎ <‏ لمتالوبروتيناز النسيج بين الخلايا (تسمى أيضا ‎MMP‏ أو ماتريكسين) والعائلات الفرعية ربروليسين (المعروفة أيضا مثل أداميليسين) للمتزنكينات (رولينجز وآخرين»؛ طرق في ‎ade‏ الإنزيمات؛ ‎YEA‏ ‏7/7 ؟ ‎)١595(‏ وستوكر؛ وآخرين؛ علم ‎((Y390) 4-4817 ceil‏ تحتوى ‎(lla‏ العائلة ‎MMPae Hill‏ من الإنزيمات7١١‏ عضوا ‎(MMP-3 /0/10-2 MMP-1)‏ ‎(MMP-14 (MMP-13 (MMP-12 (MMP-11 «<MMP-10 <MMP-9 :MMP-8 «MMP-7‏
‎MMP's .(MMP-20 <MMP-19 <MMP-18 (MMP-16 <MMP-15 ٠‏ معروفة جيدا فى الغالب بدورها فى تجديد بروتينات النسيج بين الخلايا خارج الخلايا وحسب ذلك فهى تؤدى أدوارا هامة فى عمليات فسيولوجية طبيعية مثل التكاثر» النمو والتباين. بالإضافة؛ فإن 1,0,8 تظهر فى أحوال مرضية كثيرة التى يحدث فيها تجديد للنسيج الضام بصورة غير طبيعية. على سبيل ‎JU‏ قإن
‏1000-3 الذى هو إنزيم له نشاط قوى فى تحلل كولاجين نوع ؟ (الكولاجين الرئيسى فى
‎١‏ الغضروف) إتضح أنه يظهر بصورة فائقة فى غضروف إلتهاب مفصلى عظمى (ميشيل؛ وآخرين؛ جريدة الفحوص الطبية؛ ‎.))١997( 71 AY‏ تظهر أيضا بصورة فائقة ‎MMPs‏ أخرى ‎MMP)‏ ‎(MMP-12 <MMP-9 0040-8 2000-3 2‏ فى غضروف إلتهاب مفصلى عظمى ويتوقع أن تثبيط بعض أول هذه ‎MMPs‏ يبطأً أو يوقف الفقدان السريع لغضروف أمراض مفصل نموذجية مثل إلتهاب المفاصل والعظام أو إلتهاب المفاصل الروماتويدى.
‎Y-‏ تعرف الربروليسينات الثديية ‎ADAMS Jie‏ (ديسينتجرين ومتالوبروتيناز)(ولفبرج؛ وآخرين؛ جريدة علم الخلية الحيوى؛ 11 778-7975 ‎((V940)‏ وتحتوى مجال سيطرة ديسينتجرين بالإضافة إلى مجال سيطرة شبيه بميتالوبروتيناز. حتى الأن تم إكتشاف 77 ‎ADAM's‏ مميزة.
‎(ADAM-17‏ المعروف أيضا أنه الإنزيم المحول لألفا عامل تحلل الورم ‎«(TACE)‏ هو ‎ADAM‏ الأكثر شيوعا على الإطلاق. ‎ADAM-17 (TACE)‏ مسئول عن إنشقاق ‎Wi‏ عامل ‎Jas‏ ‏: »...ورم مرتبط بخلية (1107-0؛ معروف أيضا أنه كاشكتين). يلاحظ أن 1147-0 مشتمل فى أمراض v
معدية ومناعة ذاتية كثيرة ‎W.)‏ فريرس؛ مقالات ‎(YAe (FEBS‏ 193 (1991)). إضافيا أكثر؛ فقد إتضح أن 1247-0 هو المسبب الأساسى للإستجابة للإلتهاب التى تحدث فى التعفن والصدمة التعفنية (سبوونر؛ وآخرين؛ ‎le‏ المناعة الطبية وعلم أمراض المناعة؛ 511 62 ‎.))١997(‏ هناك شكلان من ‎«TNF-a‏ بروتين غشاء من نوع ؟ له كتلة جزيئية نسبية 77300 (+77كيلودالتون) وشكل قابل للذوبان كتلته ‎١‏ ٠كيلودالتون‏ يتولد من البروتين المرتبط بالخلية بواسطة إنشقاق خاص محلل للبروتين . ينطلق الشكل القابل للذوبان الذى كتلته 7١٠كيلودالتون‏ للعامل 1717-0 بواسطة الخلية ويكون مصحوبا بتأثيرات ضارة يسببها 0©-1717. هذا الشكل من 1107-8 لديه القدرة أيضا على ‎af‏ ء وظيفته عند أماكن بعيدة عن مكان التخليق. لذلكء فإن مثبطات ‎TACE‏ تمنع تكوين 7117-0
القابل للذوبان وتمنع التأثيرات الضارة للعامل القابل للذوبان.
‎١‏ مركبات الإختراع المنتقاة هى متبطات قوية للإنزيم أجريكاناز؛ الذى هو إنزيم هام في تحلل أجريكان الغضروف. يعتقد أيضا أن أجريكاناز هو ‎ADAM‏ فقدان الأجريكان من خامة الغضروف هو عامل هام فى تطور أمراض المفصل مثل إلتهاب المفاصل والعظام وإلتهاب المفاصل الروماتويدى ويتوقع أن تثبيط الأجريكاناز يبطأ أو يوقف فقدان الغضروف فى هذه الأمراض.
‏تتضمن ‎ADAMS‏ أخرى تظهر بوضوح فى الحالات المرضية 15-1 ‎ADAM‏ (كونو؛
‎١‏ وآخرينء جريدة الكيمياء الحيوية؛ 79/7 817-007 (937٠١))؛‏ و10,12,15 ‎ADAM's‏ (ويوء؛ وآخرين؛ جمعية أبحاث الفيزياء الحيوية والكيمياء الحيوية؛ ‎.))٠99970( 47-4797 (YYO‏ كمعرفة من الإظهار؛ ‎Willd‏ نقدر أن المواد الخاضعة الفسيولوجية والمصاحبة المرضية للإنزيمات ‎ADAM'S‏ ‏تزيد الأهمية الكلية لدور تثبيط هذا الصنف من الإنزيمات.
‏تتضمن الأمراض التى يوفر فيها تثبيط ‎AMP's‏ و/أو ‎ADAM's‏ فائدة علاجية: إلتهاب المفاصل ‎ ¥-‏ (متضمنا إلتهاب المفاصل والعظام وإلتهاب المفاصل الروماتويدى)؛ مرض الأحشاء ‎shag)‏ مرض كرون؛ إنتفاخ الرئة؛ مرض الإجهاد التنفسى الحاد؛ الربو؛ مرض الإعاقة الرئوية المزمن؛ مرض الزهايمر ؛» سمية نقل عضو؛ الهزال؛ تفاعلات الحساسية؛ زيادة الحساسية لتلامس حساسية؛ السرطان؛ تقرح النسيج؛ عودة الضيق؛ مرض الإلتهاب حول الأسنان؛ تحلل أدمة الجلد الفقاعى؛ هشاشة العظام؛ تخلخل المفاصل الصناعية؛ تصلب الشرايين (متضمنا إنفجار طبقة تصلب شريانى)؛ ‎vs‏ التمدد الأورطى (متضمنا تمدد أورطى فى البطن وتمدد أورطى فى المخ)؛ فشل القلب المحتقن؛ إحتشاء عضلى قلبى ؛ السكتة؛ نقص الدم فى المخ؛ إصابة الرأس؛ إصابة الحبل الشوكى؛ إضطرابات
‏تحلل الأعصاب (الحادة والمزمنة)؛ إضطرابات المناعة الذاتية؛ مرض هنتينجتون؛ مسرض
باركنسون؛ الصداع النصفى؛ الإكتئاب؛ ضعف الأعصاب الطرفية؛ الألم؛ ضعف الأوعية الدموية غير الشوكانى المخى؛ زيادة الذكاء أو الإدراك؛ التصلب الجانبى غير العضلى؛ التصلب المتعدد؛ تكوين أوعية دموية بالعين؛ إصابة القرنية؛ تحلل البقعة الملونة بالشبكية؛ إلتئام غير طبيعى للجروح؛ الحروقء البول السكرى؛ تغلغل الورم؛ نمو الورم؛ إنتشار الورم؛ ندبة القرنية؛ إلتهاب المتصلبة؛ ‎Gay)‏ التعفن؛ الصدمة التعفنية والأمراض الأخرى التى تتميز بظهور متالوبروتيناز أو ‎ADAM‏ ‏يتعلق هذا الإختراع أيضا بطريقة إستخدام مركبات الإختراع فى علاج الأمراض أعلاه فى الثدييات» خاصة الأدميين؛ وبالتركيبات الدوائية المفيدة من ذلك. يلاحظ أن الإتحادات المختلفة من ‎ADAM's s MMP's‏ تظهر فى حالات مرضية مختلفة. حسب ذلك فإنه تفضل المتبطات التى لها إنتقائيات خاصة للإنزيمات ‎ADAM's‏ و/أر ‎MMP's‏ ‏- المنفردة من أجل أمراض منفردة. على سبيل المثال؛ فإن إلتهاب المفاصل الروماتويدى هو مرض مفصل إلتهاب يتصف بوجود مستويات زائدة من ‎TNF‏ وبفقدان مكونات نسيج خامة المفصل. فى هذه الحالة؛ فإن المركب الذى يثبط ‎TACE‏ وأجريكانز بالإضافة إلى ‎MMP's‏ مشل ‎MMP-13‏ قد يكون هو العلاج المفضل. على النقيض؛ فإنه فى مصرض مفصل أقل إلتهابا مثل إلتهاب المفاصل والعظام؛ فإنه قد يفضل المركبات التى تثبط ‎MMP's‏ المحللة للنسيج بين الخلايا مثل ‎MMP-13‏ ‎ve‏ الكن ‎Ly‏ 05م1. إكتشف المخترعون الحاضرون أن من الممكن صنع مثبطات لها نشاط متالو بروتياز تبيانى. على الأخص؛ على سبيل المثال؛ فإن المخترعون أصبحت لديهم القدرة على صنع جزينات تثبط إنتقائيا متالوبروتياز-7١‏ للنسيج بين الخلايا ‎(MMP-13)‏ بصورة أفضل من تثبيط ‎MMP-1‏ ‏مثبطات متالوبروتيناز النسيج بين الخلايا معروفة جيدا فى المؤلف. على الأخص؛ فإن منشور ‎ve‏ 201 العالمية ‎WO‏ 956/771977؛ المنشورة ‎YE‏ أكتوبر9947؛ يشير إلى أحماض هيدروكساميك أمينوسلفونيل أريل حلقية مفيدة كمثبطات للإنزيم ‎MMP‏ تشير براءة الإختراع الأمريكى منشور ‎PCT‏ العالمية ‎(1V/Y + AYE WO‏ منشور ‎PCT‏ العالمية ‎(AA/+AAYS WO‏ منشور ‎PCT‏ العالمية ‎PCT 5 ¢1A/YV +18 WO‏ العالمية ‎WO‏ 43178 18/7؛ المنشورة ‎VW‏ ‏أغسطس 1158 المعنونة "مشتقات حمض هيدروكساميك سلفونيل أريل”؛ تشير كلها إلى أحماض ‎ve‏ هيدروكساميك حلقية مفيدة كمثبطات ‎.MMP‏ تشير منشورات ‎PCT‏ العالمية ‎WO‏ 173/775/87 و ‎WO‏ 148/071597؛ المنشورة ‎١‏ مارس ‎١19476‏ و76 فبرايره49١‏ على الترتيب؛ إلى أحماض هيدروكساميك سلفونيل أريل . منشور ‎PCT‏ العالمية ‎WO‏ 98/07513؛ المنشورة 79 ‎(VIA LLG‏
يشير إلى فوسفينات لها نشاط 100. منشور 707 العالمية 48/749196؛ المتشورة ‎VY‏ أغسطس مفتحقك المعنونة "مشتقات بروبيون ‎-b Qual‏ سلفونيل ‎-N‏ هيدروكسى"؛ يشير إلى هيدروكساميدات بروبيونيل كمثبطات ‎MMP‏ مفيدة. منشور 207 العالمية ‎WO‏ /18/77771؛ المنشورة + أغسطس ممختقد المعنونة "مشتقات حمض هيدروكساميك أمينوسلفونيل ‎"df‏ يشير إلى أحماض د هيدروكساميك أمينوسلفونيل أريل مستبدلة-17. منشور ‎PCT‏ العالمية؛ ‎WO‏ 60717 9//7؛ المنتشورة ‎١‏ يوليوه93٠؛‏ المعنونة "مشتقات سلفون حلقية"؛ يشير إلى أحماض هيدروكساميك سلفون حلقية كمتبطات ‎MMP‏ تطبيق برا ‎be‏ الإختراع الأمريكى المشسروطة ‎Je OYA‏ 3 المسجلة ‎A‏ أغسطس 197 يشير إلى أحماض هيدروكساميك ثنانى أريل كمثبطات ‎MMP‏ تطبيق براءة الإختراع الأمريكى المشروطة رقم مسلسل ‎10/0570١7‏ المسجلة ‏ أغسطس ‎٠947‏ المعنونة "مشتقات © حمض هيدروكساميك أمينوسلفونيل أريل أكسى ‎"dl‏ يشير إلى أحماض هيدروكساميك سلفونيل أريل أكسى أريل كمثبطات ‎MMP‏ تطبيق براءة الإختراع الأمريكى المشروطة ‎CU [AY‏ المسجلة 4 ؟ أكتوبر997٠؛‏ المعنونة "إستخدام المثبطات الإنتقائية للإنزيم ‎MMP-13‏ لعلاج إلتهاب المفاصل والعظام والأمراض الأخرى التى يتوسطها ‎(MMP‏ يشير إلى إستخدام المثبطات الإنتقائية للإنزيم ‎MMP-13‏ لعلاج الإلتهابات والإضطرابات الأخرى. تطبيق براءة الإختراع الأمريكى ‎ve‏ المشسروطة رقم مسلسل ١7م ‎Te Ja‏ المسجلة 4 ديسمير ‎YAY‏ يشير إلى إستخدام مثبطات ‎Dad MMP‏ 2 تكوين أوعية دموية وإضطرابات أخرى. كل التطبيقات والمنشورات المشار إليها أعلاه مندمجة هنا بالإشارة الكاملة. الوصف العام للإختراع يتعلق الإختراع الحالى بمركب من الصيغة 0 ‎A‏ ‎HOHN 502 0‏ 1 ‎Yo.‏ ‏حيث ‎Z‏ تكون > ‎CH,‏ أو > ‎NR!‏ ‎RI‏ هو هيدروجين؛ الكيل (م0-0)؛ الكيل (و-)) أريل (ور0-م))؛ الكيل (م0-)) أريل مغاير (م02-0) أو مجموعة من الصيغة: 1 ‎4—(CH,),— C— OR?‏ ‎Ye‏ 1 هو عدد صحيح من ‎١‏ إلى 1
+ 2 هو هيدروجين أو الكيل (م0-,6)؛
© هو الكيل (م©-,©)؛ أريل (©-م6)؛ أريل مغاير ‎«(Cp-C)‏ الكيل (م0-,0) أكسى أريل (0©-م©)؛ أريل (و,©-م6) أكسى ‎Jif‏ (و,0-م6)؛ أريل مغاير ‎(C=C)‏ أكسى أريل (ور0-م0)؛ الكيل (م©-,©) أريل (و0-م6)؛ أريل (و:0-م6) أريل ‎«(C=C rg)‏ أريل مغاير (و02-0) أريل ‎«(CC)»‏ الكيل ‎(C=C)‏ أريل (ور0-م6) أريل (مر0-م6)؛ أريل (ور0م6) أريل (ورم) أريل (و©-م6)»؛ أريل مغاير ‎(CoCo)‏ أريل (و:0-م6) أريل (ور©-م©)؛ الكيل (م©-,©) أريل مغاير (و©-2©)؛ أريل ‎(CoC)‏ أريل مغاير (و2-0©)؛ ‎dif‏ مغاير ‎(Cp-Co)‏ أريل مغاير ‎(Cp‏ ‏(و©؛ الكيل (م©-,0) الكوكسى (م©-,0) أريل (و0-م©)؛ أريل ‎(C4-C1g)‏ الكوكسى (وم0-0). أريل (,©-م©)؛ أريل مغاير ‎(C-Co)‏ الكوكسى ‎(C-Cg)‏ أريل (0-م©)؛ الكيل (م0-,0) أكسى . أريل مغاير(و© ‎«(Cy-‏ أريل (و,0-م0) أكسى أريل مغاير (و02-0)؛ أريل مغاير ‎(Cy-Cy)‏ أكسى أريل مغاير ‎(Cy- Co)‏ الكيل (م©-,6) الكوكسى ‎(C1-Cg)‏ أريل مغاير (و0-ي©)»؛ أريل (ور0م6) الكوكسى (م0-,0) أريل مغاير ‎«(Cy-Cy)‏ أريل مغاير (و02-0) الكوكسى (م0-,0) أريل مغاير(و0©2-0)؛ أريل ‎(C=C)‏ الكيل ‎(C1-Cg)‏ أكسى أريل ‎(C=C)‏ أريل مغاير ‎(C=C)‏ الكيل ‎(CC)‏ أكسى أريل (و:0-م6)؛ أريل (و©-م6) الكيل (م©0-,0) أكسى أريل مغاير (و02-0) أو
‎١‏ .أريل مغاير ‎(Cy-Cy)‏ الكيل (م0-,©) أكسى أريل مغاير (و0-ر0)؛ حيث تستبدل إختياريا كل من الأجزاء أريل (و,0-م0) أو أريل مغاير (و02-0) من أريل -م©) ‎«Cyp)‏ أريل مغاير (و0-ي©)؛ الكيل ‎(C1-Cg)‏ أكسى أريل (ى0-م6)؛ أريل (ى0-م6) أكسى أريل (0,©-م©)؛ أريل مغاير (و0-:0) أكسى أريل (و0-م6)؛ الكيل ‎(C1-Cg)‏ أريل (و0-م6)؛ أريل (و-م6) أريل (و0-م©)؛ أريل مغاير ‎(Cy-Co)‏ أريل (0-م0)؛ الكيل (و©-,6) أريل ‎(Co-‏ ‏(ور6 أريل (م©-م)؛ أريل (ور©-م6) أريل (و©-م6) أريل (0-م©)؛ أريل مغاير (و0©-02) أريل ‎(CoC)‏ أريل (ن0-م6)؛ الكيل (م©-,©) أريل مغاير ‎«(Cp=Co)‏ أريل (0,0-م6) أريل مغاير ‎((Cp-Cy)‏ أريل مغاير ‎(Cp-Co)‏ أريل مغاير ‎«(Cy Cg)‏ الكيل (م©-,6) الكوكسى (م0-,0) أريل (و0-م6)؛ أريل (و,0-م6) الكوكسى (م0-,0) أريل (و0-م6)؛ أريل مغاير (و02-0) الكوكسى (م©-,©) أريل (©-م©)؛ الكيل (م©-,©) أكسى أريل مغاير ‎«(Cy Co)‏ أريل (0,0-م0) ‎vs‏ أكسى أريل مغاير (و2-0©)؛ أريل مغاير (و02-0) أكسى أريل مغاير ‎((Cp- Cg)‏ الكيل ‎(C-Co)‏ ‏الكوكسي (م0-,6) أريل مغاير ‎«(Cp-Co)‏ أريل (و,0-م©) الكوكسى (م0-,0) أريل مغاير ‎(Cam‏ ‎Cy) :‏ أريل مغاير ‎(Cp-Cy)‏ الكوكسى (م0-,©) أريل ‎«(Cy-Co) iin‏ أريل (و,0-م6) الكيل -,0)
(م© أكسى أريل (00-م6) أريل مغاير(و0-:0) الكيل ‎(C=C)‏ أكسى أريل ‎(C=C)‏ أريل (0-م2) الكيل (م6©-,©) أكسى أريل_مغاير (و2-0©) أو أريل مغاير ‎(C5-Co)‏ الكيل (م©0-,0) أكسى أريل مغاير (و0-.02) المذكورين على أى من ذرات كربون الحلقة القادرة على تكوين رابطة إضافية بواسطة بديل واحد أو أكثر فى الحلقة ينتقي على حدة من فلورو؛ كلورو برومو؛ الكيل ‎«(C1-Co) 2‏ الكوكسى (م0-,©)؛ الكيل (و0-,0) برقلورو؛ الكوكسى (و0-,0) برفلورو؛ وأكسى أريل (و6-م6)؛ أو أملاح مقبولة دوائيا من ذلك. يتعلق الإختراع الحالى أيضا بأملاح إضافة الحمض المقبولة دوائيا من مركبات الصيغة ‎J‏ ‏الأحماض المستخدمة لتحضير أملاح إضافة الحمض المقبولة دوائيا من مركبات القاعدة سالفة الذكر ‎٠‏ فى هذا الإختراع هى تلك التى تتكون بها أملاح إضافة حمض غير سامة؛ بمعني؛ أملاح تحتوى أنيونات مقبولة دوائياء مثل أملاح الهيدروكلوريد؛ الهيدروبروميد؛ الهيدرويوديد؛ النترات؛ السلفات؛ ‎SUS‏ سلفات؛ الفوسفات؛ فوسفات الحمض؛ الأسيتات؛ اللاكتات؛ السترات؛ سترات الحمض؛ الترترات؛ الثنانى ترترات؛ السكسينات؛ الماليات؛ الفومارات؛ الجلوكونات؛ السكارات؛ البنزوات؛ الميثان سلفونات؛ الإيثان سلفونات؛ البنزين سلفونات؛ م- تولوين سلفونات والباموات [أى؛ ‎=e)‏ ‎١‏ مثيلين- بيس-(7- هيدروكسي-؟- نافثوات)]. يتعلق الإختراع أيضا بأملاح إضافة قاعدة من الصيغة ]. القواعد الكيميائية التى قد تستخدم كمواد كاشفة لتحضير أملاح القاعدة المقبولة دوائيا من مركبات الصيغة ‎T‏ التى هى حامضية بطبيعتها هى تلك التى يتكون منها أملاح قاعدة غير سامة مع تلك المركبات. تتضمن أملاح القاعدة غير السامة تلك؛ لكن ليست محددة بها؛ تلك المشتقة من تلك الكاتيونات المقبولة دوائيا ‎Jia‏ كاتيونات ‎x.‏ فلز قلوى (مثل؛ بوتاسيوم وصوديوم) وكاتيونات فلز أرضى قلوى (مثل؛ كالسيوم ومغنسيوم)؛ أمونيوم أو أملاح إضافة أمين ‎AE‏ للذوبان فى الماء مثل ‎N‏ مثيل جلوكامين-(مجلومين)؛ ‎oN‏ ‏إثيل- أمونيوم أو ثنانى إثيل أمونيوم؛ وأملاح الكانول أمونيوم الصغرى مثل تريس-(هيدروكسى مثيل)- مثيل أمونيوم و أملاح قاعدة أخرى من أمينات عضوية مقبولة دوائيا. المصطلح 'الكيل"؛ حسب الإستخدام هناء إذا لم يشار بغير ذلك؛ يتضمن شقوق هيدروكربون ‎ve‏ أحادية التكافؤ مشبعة بها أجزاء خطية؛ متفرعة أو حلقية أو إتحادات من ذلك المصطلح "الكوكسي”؛ حسب الإستخدام هناء يتضمن مجموعات الكيل-0 ‎da‏ يحدد "الكيل" مثلما أعلاه. :
A
‏المصطلح 'أريل"؛ حسب الإستخدام هناء إذا لم يشار بغير ذلك؛ يتضمن شق عضوى مشتق من‎ ‏هيدروكربون أروماتى بإزالة ذرة هيدروجين واحدة؛ مثل فنيل أو نفثيل.‎ ‏المصطلح "أريل مغاير”؛ حسب الإستخدام هناء إذا لم يشار بغير ذلك؛ يتضمن شق عضوى‎ ‏مشتق من مركب مغاير الحلقة أروماتى بإزالة ذرة هيدروجين واحدة؛ مثل بيريديل»؛ فوريل؛‎ ‏د بيرويل» ثينيل؛ أيزوثيازوليل؛ إيميدازوليل»؛ بنزيميدازوليل» تترازوليل» بيرازينيل؛ بيريميديل؛‎ ‏كوينوليل؛ أيزوكوينوليل؛ بنزوفوريل؛ أيزوبنزوفوريل؛ بنزوثينيل؛ بيرازوليل؛ إندوليل» أيزوإندوليل؛‎ ‏بورينيل؛ كاربازوليل؛ أيزوكسازوليل؛ ثيازوليل؛ أكسازوليل؛ بنزثيازوليل؛ أو بنزوكسازوليل.‎ ‏تينيل؛ أيزوثيازوليل؛ بيرازينيل»؛ بيريميديل؛‎ eds ‏يتضمن الأريل المغاير المفضل بيريديل»‎ ‏بيرازوليل؛ أيزوكسازوليل؛ ثيازوليل أو أكسازوليل. يتضمن الأريل المغاير الأكثر تفضيلا؛ بيريديل؛‎ ‏فوريل أو ثينيل.‎ ٠ ‏المصطلح "أسيل”؛ حسب الإستخدام هناء إذا لم يشار بغير ذلك؛ يتضمن شق من الصيغة العامة‎ ‏هو الكيل؛ الكوكسى؛ أريل؛ الكيل أريل؛ أو الكوكسى أريل والمصطلحات‎ R ‏حيث‎ RA(C=0)- ‏"لكيل" أو "أريل" تكون حسب التحديد أعلاه.‎ ‏يتضمن مجموعات أسيل-0 حيث أن "أسيل"‎ (Lia ‏المصطلح "أكسى أسيل"؛ حسب الإستخدام‎ ‏محدد كما بأعلاه.‎ vs ‏يكون له مراكز شيرال ولذلك فإنه يتواجد فى أشكال مواد ثنائية مجسمة‎ ST ‏مركب الصيغة‎ ‏ومواد متماثلة مختلفة. ييتعلق هذا الإختراع بكل الأيزومرات البصرية؛ المواد المتماثئلة كيمياتيا‎ ‏والأيزومرات المجسمة من مركبات الصيغة 1 وخلطات من ذلك.‎ ‏يفضل؛ تواجد مركبات الصيغة 1 كأيزومر خارجى من الصيغة:‎
Pi 2-8090
HOHN ©. 2 0 المركبات المفضلة الأخرى من الصيغة 1 هى تلك حيث يكون © هو أريل (و,0-م©)؛ أريل (6,0-م6) أكسى أريل مغاير ‎(CoCo)‏ أو أريل (0,0-م6) أكسى أريل (ن,0-م0)؛ حيث قد تستبدل إختياريا كل من أجزاء الأريل أو الأريل المغاير من المجموعات المذكورة أريل ‎«(C=C pg)‏ أريل ‎(CC)‏ أكسى أريل مغاير ‎(C=C)‏ أو أريل (0,0-م6) أكسى أريل (و,0-م0) ببديل واحد أو
أكثر ينتقى على حدة من فلورو؛ كلورو؛ بروموء؛ الكيل (م©0-©)؛ الكوكسى ‎(C=C)‏ أو الكيل (ون)-)) برفلورو. تتضمن مركبات مفضلة أكثر من الصيغة 1 تلك حيث يكون © هو فنيل؛ بيريديل أكسى فنيل (يفضل أكثر 4- بيريديل) أو فينوكسى فنيل مستبدل ببديل واحد أو أكثر ينتقى على حدة من فلوروء د كلورو؛ برومو؛ الكيل (م0-,©)؛ الكوكسى ‎(C=C)‏ أو الكيل (و©-,0) برفلورو؛ يفضل أكثر أن تنتقى البدائل من فلورو؛ كلورو؛ الكوكسى (م0-,0) أو الكيل (م0-,6)؛ الأكثر تفضيلا أن يكون البديل فى الموضع-4. تتضمن مركبات مفضلة خاصة من الصيغة 1 مايلى: *- خارجي-[4-(؟- فلورو فينوكسى) بنزين سلفونيل ‎=A] saad‏ أكسا ثنائى ‎la‏ ]== ‎-]١‏ أكتان-”- هيدروكسى أميد حمض كربوكسليك؛ *- خارجى-[4-(؟- فلورو فينوكسى) بنزين سلفونيل مثيل]-8- أكسا ثنائى ‎[Veils‏ ‏أكتان-7- هيدروكسى أميد حمض كربوكسليك؛ *-(؟- فينوكسى بنزين سلفونيل متيل)-8- أكسا ثنائى حلقى[؟-؟-1]- أككان-؟- هيدروكسى أميد حمض كربوكسليك؛ ‎mE) mala -* ve‏ فلورو ثنائى فنيل-4- بنزين سلفونيل مثيل)-*8- أكسا تنانى حلقى-[7-؟- ‎-]١‏ أكتان-”- هيدروكسي أميد حمض كربوكسليك؛ و ؟- خارجى-[4-(4- كلورو فينوكسى) بنزين سلفونيل ‎=A die‏ أكسا ثنائى حلقى[؟+-؟- ‎-]١‏ أكتان-7- هيدروكسى أميد حمض كربوكسليك. تتضمن مركبات أخرى من الصيغة آ للإختراع مايلى: ‎Y.‏ *- خارجى-(؟- فينوكسى بنزين سلفونيل ‎—A—( sisal‏ أكسا ثنائى حلقى[1-7-7١]‏ أكتان-؟- هيدروكسى ‎ual‏ حمض كربوكسليك؛ "- خارجى-[4-(بيريدين-؛- يل أكسى) بنزين سلفونيل أمينو]-8- أكسا ثنائى حلقى[7-7- ‎]١‏ أكتان-؟- هيدروكسى أميد حمض كربوكسليك؛ ‎=F‏ خارجى-[4-(؟- كلورو فينوكسى) بنزين سلفونيل ‎=A sisal‏ أكسا ثنائى حلقى[7-؟-١]‏ ‎vs‏ أكتان-؟- هيدروكسى أميد حمض كربوكسليك؛ "-[[4-(4- كلورو فينوكسى) بنزين سلفونيل]-(7- داخلى- هيدروكسى كاربامويل-8- أكسا ‎SS‏ حلقى[1-7-7١]‏ أكت-”- يل) أمينو] حمض بروبيونيك؛
Ve ‏"-[[4-(؛- كلورو فينوكسى) بنزين سلفونيل]-(؟- داخلى- هيدروكسى كاربامويل-8- أكسا‎ ‏ثنانى حلقى[*-7-١] أكت-7- يل) أمينو] إستر إثيل حمض بروبيونيك؛‎ ‏فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل]-(7- داخلى- هيدروكسى كاربامويل-4- أكسا‎ -4(-4[[-* ‏ثنانى حلقى[7-7-١] أكت-؟- يل)- أمينو] حمض بروبيونيك؛‎ ‏أكسا‎ Andis JIS ‏د 7-[[4-(©- فلورو فيتوكسى) بنزين سلفونيل]-(3- داخلى- هيدروكسى‎ ‏ثنانى حلقى[7-7-١] أكت-؟- يل)- أمينو] إستر إثيل حمض بروبيونيك؛‎ ‏خارجى-([؛-(؟- فلورو فينوكسي) بنزين سلفونيل] مثيل أمينو)-م- أكسا ثنائى‎ -* ‏أكتان-؟- هيدروكسى أميد حمض كربوكسليك؛‎ ]١-؟7-7[ىقلح‎ ]١-؟-*3[ىقلح ‏داخلى-[؛-(؟- فلورو فينوكسى) بنزين سلفونيل أمينو]-8- أكسا ثنائى‎ -" ‏أكتان-”- هيدروكسى أميد حمض كربوكسليك؛‎ ~A={ ‏فلورو فينوكسى) بنزين سلفونيل] بيريدين-*- يل مثيل أمينو‎ mE) mE] a Ja -" ‏أكسا ثنائى حلقى[7*-7-١] أكتان-؟- هيدروكسي أميد حمض كربوكسليك؛‎ ‏أكسا ثنائى حلقى[7-؟-‎ A= sisal ‏خارجى-[4-(؟- فلورو بنزيل أكسى) بنزين سلفونيل‎ -" ‏أكتان-؟"- هيدروكسى أميد حمض كربوكسليك؛‎ ]١ ‏خارجى-(؟- بنزيل أكسى بنزين سلفونيل أمينو)-8- أكسا ثنائى حلقى[7*-7-١] أكتان-‎ -* ve ‏هيدروكسى أميد حمض كربوكسليك؛‎ -" ‏أكسا ثنائى حلقى[1-7-7١] أكتان-‎ A= (die ‏خارجى-(؛- بنزيل أكسى بنزين سلفونيل‎ -" ‏هيدروكسى أميد حمض كربوكسليك؛‎ -" ‏خارجى- (مثيل-[؛-(بيريدين-؛- يل أكسى) بنزين سلفونيل] أمينو)!-8- أكسا ثنائى‎ -* ‏حلقى[1-7-7] أكتان-”- هيدروكسي أميد حمض كربوكسليك؛‎ x ‏أكسا ثنائى حلقى[7-7-١] أكتان-؟-‎ =A (sized ‏خارجى-(4؛- ميثوكسى بنزين سلفونيل‎ =F ‏هيدروكسى أميد حمض كربوكسليك؛‎ ‏أكتان-؟-‎ =v =v] ls ‏خارجى-(4؟- ميثوكسى بنزين سلفونيل مثيل)-8- أكسا ثنانى‎ -" ‏هيدروكسى أميد حمض كربوكسليك؛‎ ]١-7-+*[ىقلح ‏أكسا ثنائى‎ =A (iad ‏خارجي-*- بيريدين-؟"- يل ثيوفن-7- سلفونيل‎ 77 ve ‏هيدروكسي أميد حمض كربوكسليك؛‎ —F SH
١١ ‏خارجى-(4؛- فينوكسى بنزين سلفونيل أمينو)-8- أكسا ثنائى حلقى[7-7-١] أكتان-؟-‎ -* ‏هيدروكسى أميد حمض كربوكسليك؛‎ ‏خارجى-[؛-(بيريدين-؛- يل أكسى) بنزين سلفونيل مثيل]-8- أكسا ثنائي حلقى[*-7-‎ -" ‏أكتان-؟- هيدروكسى أميد حمض كربوكسليك؛‎ ]١ ‏أكسا تنانى حلقى[7+-7-‎ =A sisal ‏خارجى-[؛-(بيريدين-؟- يل أكسي) بنزين سلفونيل‎ -* : ‏هيدروكسى أميد حمض كربوكسليك؛‎ —F- Gus) ]١-؟-+7[ىقلح ‏خارجى-[؟-(4- كلورو فينوكسى) بنزين سلفونيل مثيل]-8- أكسا ثنانى‎ =F ‏أكتان-7- هيدروكسى أميد حمض كربوكسليك؛‎ ]١-؟-؟[ىقلح ‏ثنائى‎ LST ‏خارجى-[4؛-(4- كلورو فينوكسي) بنزين سلفونيل أمينو]-8-‎ -* ‏أكتان-”؟- هيدروكسى أميد حمض كربوكسليك؛‎ ‏داخلى- هيدروكسى كاربامويل-- أكسا‎ =F) sil ‏فلورو فينوكسى) بنزين‎ -©(-4[[-> ‏ثنائى حلقى[7-7-١] أكت-؟- يل) أمينو] حمض بروبيونيك؛‎ ‏”-[(؟- داخلى- هيدروكسى كاربامويل-8- أكسا ثنائى حلقى[*-1-7] أكت-؟- يل)-(-‎ ‏فينوكسى بنزين سلفونيل)- أمينو] حمض بروبيونيك؛‎ ‏خارجى-([؛-(؟- فلورو فينوكسى) بنزين سلفونيل] بيريدين-؟- يل مثيل أمينو/-8-‎ - vs ‏أكسا ثنائى حلقى-[*-7-١] أكتان-7- هيدروكسى أميد حمض كربوكسليك؛‎ ‏أكسا ثنائى‎ =A] gad ‏خارجى-[(©- فينوكسي بنزين سلفونيل) بيريدين-؟- يل مثيل‎ -* ‏أكتان-؟- هيدروكسى أميد حمض كربوكسليك؛‎ ]١1-7-*7[ىقلح‎ ‏أكسا ثنائى‎ =A ial ‏خارجى- (مثيل[؛-(بيريدين-؛- يل أكسى) بنزين سلفونيل]‎ =F ‏أكتان-؟- هيدروكسى أميد حمض كربوكسليك؛‎ ]١-7-7[يقلح‎ © ‏؟"- خارجي-(*- أيزوكسازول-7- يل- ثيوفن-7- سلفونيل أمينو)-4- أكسا- ثنائى‎ ‏أكتان-7”- هيدروكسى أميد حمض كربوكسليك؛ و‎ ]١-7-*7[ىقلح‎ ‏خارجى-(©- فنيل ثيوفن-7- سلفونيل أمينو)-- أكسا ثنائى حلقى[7-7-١] أكتان-؟-‎ -* ‏هيدروكسى أميد حمض كربوكسليك؛‎ ‏يتعلق الإختراع الحالى أيضا بتركيب دوائى لعلاج حالة تنتقى من المجموعة المتكونة من‎ vs ‏إلتهاب المفاصل (متضمنا إلتهاب المفاصل والعظام وإلتهاب المفاصل الروماتويدى)؛ مرض الأحشاء‎ ‏مرض الزهايمر؛ سمية نقل‎ eos all ‏الملتهبة؛ مرض كرون؛ إنتفاخ الرئة؛ مرض الإعاقة الرئوية‎
ب عضوء؛ الهزال؛ تفاعلات حساسية؛ الحساسية الزائدة لتلامس حساسية؛ السرطان ‎Jia)‏ سرطان ورم صلب متضمنا سرطان القولون؛ الثدى؛ الرئة والبروستاتا وأمراض الدم الخبيشة متضمنة اللوكيميا والليمفوما)؛ تقرح النسيج؛ عودة الضيق؛ مرض الإلتهاب حول الأسنان؛ تحلل أدمة الجلد الفقاعى؛ ‎١‏ هشاشة العظام؛ تخلخل المفاصل الصناعية؛ تصلب الشرايين (متضمنا إنفجار طبقة تصلب شريانى)؛ د التمدد الأورطى (متضمنا تمدد أورطى فى البطن وتمدد أورطى فى المخ)؛ فشل القلب المحتقن؛ إحتشاء عضلى قلبى؛ السكتة؛ نقص ‎pall‏ فى المخ؛ إصابة الرأس؛ إصابة الحبل الشوكى؛ إضطرابات ‎Jas‏ الأعصاب (الحادة والمزمنة)؛ إضطرابات المناعة الذاتية؛ مرض هنتينجتون» مرض باركنسون؛ الصداع النصفى؛ الإكتئاب؛ ضعف الأعصاب الطرفية؛ ‎IY‏ ضعف الأوعية الدموية غير الشوكانى المخى؛ زيادة الذكاء أو الإدراك؛ التصلب الجانبى غير العضلى؛ التصلب المتعدد؛ ‎٠‏ تكوين أوعية دموية بالعين؛ إصابة القرنية؛ تحلل البقعة الملونة بالشبكية؛ إلتثام غير طبيعى للجروح؛ الحروق؛ البول السكرى؛ تغلغل الورم؛ نمو الورم؛ إنتشار الورم؛ ندبة القرنية؛ إلتهاب المتصلبة؛ ‎SY‏ التعفن؛ الصدمة التعفنية والأمراض الأخرى التى تتسم بنشاط متالو بروتياز والأمراض الأخرى التى تتسم بنشاط ربروليسين ثديى فى كائن ثديى؛ متضمنا آدمى؛ يشمل كمية من مركب الصيغة 1 أو ملح مقبول دوائيا منه مؤثر فى تلك العلاجات ومادة حاملة مقبولة دوائيا. ب يتعلق الإختراع الحالى أيضا بتركيب دوائى من أجل تثبيط (أ) متالو بروتينازات النسيج بين الخلايا أو متالو بروتينازات أخرى مشتملة فى تحلل النسيج بين الخلاياء أو (ب) ربروليسين ثدييى (مثل أجريكاناز أو 28-1.10,12,15,17 ‎(ADAM's‏ الأكثر تفضيلا ‎(ADAM-17‏ فى تديى؛ متضمنا آدمى؛ يشمل كمية مؤثرة من مركب الصيغة 1 أو ملح مقبول دوائيا من ذلك. يتعلق الإختراع الحالى بطريقة لعلاج حالة تنتقى من المجموعة المتكونة من إلتهاب المفاصل © (متضمنا إلتهاب المفاصل والعظام وإلتهاب المفاصل الروماتويدى)؛ مرض الأحشاء الملتهبة؛ مرض كرون؛ إنتفاخ ‎AN‏ مرض الإعاقة الرئوية المزمن؛ مرض الزهايمر؛ سمية نقل عضوء؛ الهزال؛ تفاعلات الحساسية؛ الحساسية الزائدة لتلامس حساسية؛ السرطان؛ تقرح النسيج ؛ عودة ‎(Gall‏ ‏مرض الإلتهاب حول الأسنان؛ تحلل أدمة الجلد الفقاعى؛ هشاشة العظام؛ ‎Jala‏ المفاصل الصناعية؛ تصلب الشرايين (متضمنا إنفجار طبقة تصلب شريانى)؛ التمدد الأورطى (متضمنا تمدد ‎ve‏ أورطى فى البطن وتمدد أورطى فى المخ)؛ فشل القلب المحتقن؛ إحتشاء عضلى قلبى؛ السكتة؛ نقص ‎pall‏ فى المخ؛ إصابة الرأس؛ إصابة الحبل الشوكى؛ إضطرابات تحلل الأعصاب (الحادة والمزمنة)؛ إضطرابات المناعة الذاتية؛ مرض هنتينجتون؛ مرض. باركنسون؛ الصداع النصفى؛ ....
VY
‏الإكتئاب» ضعف الأعصاب الطرفية؛ الألم» ضعف الأوعية الدموية غير الشوكانى المخى؛ زيادة‎ ‏الذكاء أو الإدراك؛ التصلب الجانبى غير العضلى؛ التصلب المتعدد؛ تكوين أوعية دموية بالعين؛‎ (Sell ‏غير طبيعى للجروح؛ الحروق؛ البول‎ All) ‏إصابة القرنية؛ تحلل البقعة الملونة بالشبكية؛‎ ‏الورم؛ نمو الورم؛ إنتشار الورم؛ ندبة القرنية؛ إلتهاب المتصلبة؛ الإيدز؛ التعفن؛ الصدمة‎ Jali ‏د التعفنية والأمراض الأخرى التى تتسم بنشاط متالوبروتيناز والأمراض الأخرى التى تتسم بنشاط‎ ‏ربروليسين ثديى فى كائن ثديى؛ متضمنا آدمى؛ تشمل إعطاء التديى المذكور كمية من مركب‎ ‏الصيغة 1 أو ملح مقبول دوائيا منه مؤثرة فى معالجة تلك الحالة.‎ ‏يتعلق الإختراع الحالى أيضا بطريقة لتثبيط (أ) متالوبروتينازات النسيج بين الخلايا أو‎
Jie) ‏متالوبروتينازات أخرى مشتملة فى تحلل النسيج بين الخلاياء أو (ب) ربروليسين تديى‎ ‏فى كائن ثديى؛ متضمنا أدمى؛‎ (ADAM-17 ‏يفضل‎ <ADAM's TS-1,10,12,15,17 ‏أجريكاناز أو‎ ٠ ‏تشمل إعطاء الثديى المذكور كمية مؤثرة من مركب الصيغة ] أو ملح مقبول دوائيا منه.‎ ‏يشتمل‎ I ‏يشتمل هذا الإختراع أيضا تركيبات دوائية تحتوى مصادر دواء من مركبات الصيغة‎ ‏هذا الإختراع أيضا طرق لعلاج أو منع إضطرابات يمكن علاجها أو منعها بتثبيط متالوبروتينازات‎ .1 ‏النسيج بين الخلايا أو تثبيط ربروليسين تديى تشمل إعطاء مصادر دواء مركبات الصيغة‎ ‏التى بها مجموعات حرة أمينية؛ أميدية؛ هيدروكسى أو كربوكسليك يمكن تحويلها‎ T ‏مركبات الصيغة‎ 0s ‏إلى مصادر دواء. تتضمن مصادر الدواء متخلف حمض أمينى؛ أو سلسلة عديد ببتيد من إثنتين أو‎ ‏أكثر (مثلاء7؛؟ أو ؛) من متخلفات حمض أمينى مرتبط تساهيما من خلال روابط ببتيد مع‎ ‏مجموعات أمينية؛ هيدروكسى أو كربوكسيليك حرة من مركبات الصيغة 1. تتضمن بقايا الحمض‎ ‏الأمينى الأحماض الأمينية العشرين الطبيعية التى يرمز إليها شيوعا برموز مكونة من 3 حروف‎ ‏مثيل‎ =F ‏وتتضمن أيضا ؛- هيدروكسى برولين؛ هيدروكسى ليسين؛ دموسين؛ أيزودموسين؛‎ “© ‏هيستيدين؛ نورفالين؛ بيتا- ألانين؛ جاما- أمينو حمض بوتيريك؛ سيترولين» هوموسيستين»‎ ‏هوموسرين؛ أورنيثين وسلفون ميثيونين. تتضمن مصادر الدواء مركبات حيث ترتبط كربونات؛‎ ‏كاربامات؛ أميدات وإسترات الكيل تساهميا مع بدائل الصيغة 1 أعلاه من خلال السلسلة الجانبية‎ ‏لمصدر الدواء الكربونيل كربون.‎ ‏يقدر ذو المهارة العادية فى المجال أن مركبات الإختراع مفيدة فى علاج سلسلة كبيرة من‎ Ye ‏الأمراض. يقدر ذو المهارة العادية فى المجال أيضنا أنه عند إستخدام مركبات الإختراع فى علاج‎
Ki ‏مرض خاص فإن مركبات الإختراع قد تتحد مع العوامل العلاجية الموجودة المختلفة المستخدمة‎ ‏لذلك المرض.‎ ‏من أجل علاج إلتهاب المفاصل الروماتويدى؛ فإن مركبات الإختراع قد تتحد مع عوامل مثل‎ ‏وجزيئات جلوبيولين‎ TNF ‏مضادات الأجسام أحادية النسخ المضادة للعامل‎ Jia 1717-0 ‏مثبطات‎ ‎A ‏إنبرل)؛ ميثوتركسات قليل الجرعة؛ لفونيميد؛ هيدروكسى كلوروكين»؛‎ Jie) TNF ‏د مناعى مستقبل‎ ‏بنسللامين؛ أورانوفين أو ذهب فى الدم أو بالفم.‎ ‏أن تستخدم مركبات الإختراع فى إتحاد مع عوامل علاجية موجودة لمعالجة إلتهاب‎ Lad ‏يمكن‎ ‏المفاصل والعظام. تتضمن العوامل الملائمة التى تستخدم فى الإتحاد عوامل مضادة للإلتهاب غير‎ ‏بيروكسيكام؛ ديكلوفيناك؛ أحماض بروبيونيك مثل‎ Jia (NSAID's ‏لاحقا‎ lia) ‏إسترويدية قياسية‎
نابروكسين؛ فلوبى بروفن؛ فنوبروفن؛ كيتوبروفن وإبيوبروفن؛ فينامات مثل حمض مثناميك؛ إندوميثازين؛ سولينداك؛ أبازون؛ بيرازولونات مثل فنيل بوتازون؛ سالسيلات مثل أسبرين؛ مثبطات ‎COX-2‏ مثل سلكوإكسيب وروفكوإكسيب؛ مسكنات الألم؛ والعلاجات داخل المفاصل ‎die‏ ‏الكورنيكوسترويدات وأحماض هيالورونيك مثل هيالجان وسينفيسك.
قد تستخدم مركبات الإختراع الحالى أيضا فى إتحاد مع عوامل مضادة للسرطان ‎die‏ ‎os‏ إندوستاتين وأنجيوستاتين أو أدوية سامة للخلايا مثل أدرياميسين؛ دونوميسين» سيس- بلاتين؛ إتوبوسيد؛ تاكسول؛ تاكسوتر؛ والالكالويدات؛ مثل فنكرستين» ومضادات الأيض ‎Jia‏ ميثوتركسات. قد تستخدم مركبات الإختراع الحالى أيضا فى إتحاد مع عوامل لعلاج القلب والأوعية الدموية ‎Jia‏ متبطات قناة الكالسيوم؛ العوامل المقللة للدهون مثل ستاتينات؛ فيبرات؛ مثبطات- ‎ly‏ مثبطات ‎(ACE‏ معارضات مستقبل أنجيوتنسين-؟ ومثبطات تجمع الصفائح الدموية.
2 قد تستخدم أيضا مركبات الإختراع الحالى فى إتحاد مع عوامل لعلاج الجهاز العحصبى المركزى ‎Jia‏ مضادات الإكتناب (مثل سرترالين)؛ أدوية مضادة للشلل الرعاش (مثل ‎eda pa‏ .آ- دوباء ركويب؛ ميراتكس؛ مثبطات ‎MAO‏ مثل سلجين وراساجيلين؛ مثبطات ‎Jie comP‏ تسمار؛ متبطات 2-؛ متبطات إعادة إلتقاط دوبامين» معارضات ‎(NMDA‏ معضدات نيكوتين» معضدات دوبامين ومثبطات الإنزيم المكون لأكسيد النيتريك فى الخلية العصبية)؛ وأدوية مضادة للزهايمر مثل
‎vo‏ أريسبت؛ تاكرين» مثتبطات 0074-2؛ بروبنتو فيلين أو متريفونات.
‏قد تستخدم مركبات الإختراع الحالى أيضا فى إتحاد مع عوامل لعلاج هشاشة العظام ‎Jha‏ ‏درولوكسفين أو فوسوماكس وعوامل مثبطة للمناعة ‎FK-506 Jia‏ وراباميسين.
yo ‏الوصف التفصيلى‎ 0 ‏توضح برامج التفاعل التالية تحضير مركبات الإختراع الحالى. إذا لم يشار بغير ذلك؛ فإن‎ ‏و2 فى برامج التفاعل والمناقشة التى تليها تكون حسب التحديد أعلاه.‎ © 82 GR!
١ ‏برنامج‎ ‎oO 0
No PG'O ol !
IX vill °
HO OH 0 1
PG ge hs 0
Vil 0 0 ,ّ . on
Vv vot
\Y ١ ‏تابع برنا مج‎ 0
Oy s-Q
H
I
0
Oo. 0
H ie 1 0 i
H 27 >< Sg—q
H 1
YA
Y ‏برنامج‎ ‎0 ‎1X ‎oC ‎fel 2
XIV
0 iol 401 0 0
H
‏وتوم‎ re 0
XII
V4
XY ‏تابع برنا مج‎ 0 0
H ١
HO N-5-Q ‏لي‎ ‎: XI 0 0
H 1 0 ‏سا‎ ‏الم‎ Ie 5-0
H 6
X
0 0
HO 2| ‏إ‎ ‎N ‏و50‎ ‎H 1
Yo.
Y ‏برنا مج‎ .
PG20 H—s0,0
XII
0 R' ° N—S0,Q
XVII
0 0
N—S0,Q
HO XVI
0 3 0 ١ N—S0,Q
XV
. ‏ب‎ " ‏إ آٍِ‎
¢ ‏برنا مج‎ 0
PG20 N—so,a ‏الما‎ ‎| CO,R? 0 2
N—S0,Q ‏م 0 © 3 آل(‎ - ‏تيون‎ ‎0 ~
HO N—S0,Q
XVIII
0
Hoy [| 0"
YY
١ ‏بالإشارة إلى البرنامج‎ CH, ‏هو‎ Z ‏حيث‎ oI ‏إلى تحضير مركبات الصيغة‎ ١ ‏يشير برنامج‎ ‏بالتحلل الهيدروجينى تحت جو من الهيدروجين‎ TT ‏يحضر مركب الصيغة 1 من مركب من الصيغة‎ ‏فى وجود محفز فى مذيب خامل في التفاعل. تتضمن المحفزات الملائمة بلاديوم 75 على سلفات‎ ‏باريوم أو بلاديوم 78 على كربون؛ يفضل بلاديوم 70 على سلفات باريوم. تتضمن المذيبات‎ ‏د الملائمة كحول مثل إيثانول؛ ميثانول أو أيزوبروبانول؛ يفضل ميثانول. قد يجرى التفاعل سالف‎ ‏يفضل حوالى ؟ ضغط جوى. تتراوح‎ ssn ‏إلى حوالى © ضغط‎ ١ ‏الذكر عند ضغط من حوالى‎ ‏درجات الحرارة المناسبة للتفاعل سالف الذكر من حوالى ١٠٠"منوية (حرارة الغرفة) إلى حوالى‎ ‏يفضل أن الحرارة قد تتراوح من حوالى ٠٠مئوية إلى حوالى © 7”منوية (إحرارة‎ dd sie ‏إلى حوالى 2#ساعات؛ يفضل حوالى ؟ساعات.‎ dela, 0 ‏التفاعل خلال حوالى‎ Jai; ‏الغرفة).‎ ‏من مركبات الصيغة ]11 بالتفاعل مع مادة أكسدة في مذيب‎ TT ‏يمكن تحضير مركبات الصيغة‎ ve ‏خامل فى التفاعل. تتضمن مواد الأكسدة المناسبة متاكلورو بر حمض بنزويك؛ بروكسيد هيدروجين‎ ‏أو بربورات صوديوم؛ يفضل متاكلورو بر حمض بنزويك. تتضمن المذيبات الملائمة مذيبات‎ ‏هالوجينية مثل كلوريد مثيلين أو كلوروفورم؛ يفضل كلوريد مثيلين. درجات الحرارة الملائمة‎ |ّ ‏يفضل أن الحرارة قد‎ dg iets ‏تتراوح من حوالى صفرممئوية إلى حوالى‎ SA ‏للتفاعل سالف‎ ‏إلى حوالى © ؟*مئوية (أى؛ حرارة الغرفة)؛ يكتمل التفاعل خلال‎ Adee ‏تتراوح من حوالى‎ ١ .ةعاس١١ ‏حوالى 5,٠ساعة إلى حوالى ؛ 7ساعة؛ يفضل حوالى‎ ‏بالتفاعل مع هيدروكلوريد 0- بنزيل‎ TV ‏يحضر مركب الصيغة ]11 من مركب من الصيغة‎ ‏هيدروكسى أمين؛ عامل تنشيط» وقاعدة فى مذيب خامل فى التفاهل. تتضمن عوامل التنتشيط‎ ‏مثيل أمينو) فوسفونيوم سداسى فلوروفوسفات‎ (UE) ‏المناسبة (بنزوترايازول-١- يل أكسى) تريس‎ ‏أو ١-(”-(ثنائى مثيل أمينوبروبيل)-7- إثيل كربوثنائى إيميد هيدروكلوريد؛ يفضل الأول. تتضمن‎ © ‏ثنائي مثيل‎ NN SF ‏ثلاثى إثيل أمين؛ ثنانى أيزوبروبيل إثيل أمين‎ Jia ‏القواعد الملانمة أمينات ثالثية‎ ‏أمينوبيريدين» يفضل ثنائى أيزوبروبيل إثيل أمين. قد تتراوح حرارة التفاعل سالف الذكر من حوالى‎
ANN ‏إلى حوالى ١٠”مئوية؛ يفضل حوالى ٠**مئوية. تتضمن المذيبات الملائمة‎ sie ia ‏أو إثير‎ THF ‏كلوريد مثيلين أو كلوروفورم؛ إثيرات مثل‎ Jie ‏فورماميد؛ مذيبات هالوجينية‎ Jie ‏ثنائى مثيل فورماميد. يكتمل التفاعل فى حوالى‎ NN ‏ثنانى إثيل؛ يفضل أن يكون المذيب هو‎ vs .ةعاس١١ ‏يفضل حوالى‎ delat A ‏كساعات إلى حوالى‎
YY
يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎TV‏ من مركبات الصيغة 7؛ بالتفاعل مع مركب من الصيغة 1 حيث © هو حسب التحديد أعلاه؛ فى وجود _قاعدة قوية فى مذيب قطبى غير بروتونى. تتضمن القواعد ‎AD‏ هيدريد صوديوم؛ ‎SU‏ أيزوبروبيل أميد لثيوم؛ +- بوتوكسيد بوتاسيوم؛ أميد صوديوم أو هيدريد بوتاسيوم»؛ يفضل هيدريد صوديوم. تتضمن المذيبات المناسبة إشيرات ‎Ji)‏ ‏د ‎(THE‏ إثيرثنائى إثيل أو )= ثنائى ميثوكسى إيثان؛ أو ‎NN‏ ثنائى مثيل فورماميد؛ يفضل أن يكون المذيب هو ‎THF‏ يجرى التفاعل سالف الذكر عند حوالى -/لمئوية إلى حوالى ‎(Asie ia‏ يفضل عند حوالى 7؟”مئوية (أى؛ حرارة الغرفة) لفترة من ‎٠‏ ”دقيقة إلى حوالى ‎dela‏ يفضل حوالى ساعتين. تحضر مركبات الصيغة ‎V‏ من مركبات الصيغة ‎VI‏ بإزالة التميه فى وجود قاعدة أمين ثالثى؛ يفضل ثلاثى إثيل ‎coud‏ إختياريا فى وجود 4- ثنانى مثيل أمينوبيريدين» وعامل إزالة تميه فى مذيب خامل. تتضمن عوامل إزالة تميه مناسبة أنهيدريد ثلاثى فلوروميثان سلفونيك؛ أنهيدريد ميثان سلفونيك؛ كلوريد ميثان سلفونيل» ‎-p‏ تولوين كلوريد سلفونيل وكلوريد بتزين سلفونيل؛ يفضل كلوريد بنزين سلفونيل. تتضمن المذيبات الملائمة إثيرثنائى إثيل أو ثنائى كلوروميثان. يجرى التفاعل عند حرارة من حوالى = ‎Asien‏ إلى حوالى ‎Asie ha‏ يفضل حوالى ‎Aggie jaa‏ يجرى التفاعل ‎os‏ لمدة حوالى ١٠دقائق‏ إلى ‎lela‏ يفضل حوالى ساعة. ‏تحضر مركبات الصيغة ‎VI‏ من مركب الصيغة ‎PG Cua (VII‏ هو مثيل أو إثيل بالتصبن مع قاعدة؛ ‎Jia‏ هيدروكسيد لثيوم؛ فى خليط مذيب. تتضمن خلطات مذيب ‎ela alle‏ وميثانول أو ‎cela‏ ‏ميثانول 5 ‎THF‏ يجرى التفاعل عند حرارة من حوالى ١؛“مثوية‏ إلى حوالى ١٠٠*مئوية؛‏ يفضل عند حوالي حرارة إرتداد البخار لخليط المذيب المستخدم. يجرى التفاعل لمدة حوالى ‎٠‏ ٠دقيقة‏ إلى ‏© 74ساعة؛ يفضل حوالى ١١ساعة.‏ يحضر الأيزومر هيدروكسى مثيل الخارجى لمركب الصيغة 711 من مركب الصيغة ‎VIII‏ ‏عامة؛ يذاب محلول مركب الصيغة 17111 فى مذيب أروماتى خامل؛ يفضل بنزين أو تولوين؛ ويبرد إلى حوالى ‎Gets‏ إلى -<٠؟*“مئوية؛‏ يفضل حوالى -0؛“مئنوية. يضاف إلى المحلول البارد عامل إختزال معاق مناسب؛ يفضل هيدريد ثنانى أيزوبوتيل ألومنيوم؛ فى مذيب أروماتى خامل؛ مع ‎vs‏ حفظ الحرارة عند أقل من ‎om‏ ؟”مئوية. بعد إكتمال الإضافة؛ يظل التفاعل عند أقل من صفر منوية لمدة ؟ساعات. عند حوالى ‎Aggie om‏ يضاف مذيب بروتونى؛ يفضل إيثانول؛ بعد التقليب عند
Y¢ ‏لمدة حوالى ساعة؛ يضاف بوروهيدريد صوديوم ويدفاً التفاعل عند حوالى‎ aero ‏حوالى‎ ‎eld ‏إلى ؟"ساعة؛ يفضل حوالى‎ Y ‏حرارة الغرفة بينما يستمر التقليب لمدة حوالى‎ ‏من مركب الهيدروكسى مثيل‎ VIT ‏يحضر الأيزومر هيدروكسى مثيل الداخلى لمركب الصيغة‎ ‏بسلسلة من الخطوات التى يمكن أن تقلب الكيمياء التجسيمية حول ذرة‎ VI ‏الداخلى من الصيغة‎ ‏د الكربون الحاملة لمجموعات الهيدروكسى مثيل وحمض كربوكسليك. على الأخص؛ فإن الأيزومر‎ ‏يتحول أولا إلى إستر البنزيل المقابل. أكسدة جونس عقب‎ VI ‏هيدروكسى مثيل الداخلى من الصيغة‎ ‏ذلك للكحول إلى حمض الكربوكسليك وتكوين إستر الكيل (مثيل أو إثيل) توفر إستر الكيل بنزيل‎ ‏أن الإستر الخارجى هو مثيل أو إثيل والإستر الداخلى هو بنزيل). عندئذ يزال‎ il) ‏مخلوط وسطى‎ ‏إستر البنزيل بالتحلل الهيدروجينى ويختزل حمض الكربوكسليك الناتج إلى الكحول بواسطة إختزال‎
VI ‏ثنائى بوران؛ ليوفر الأيزومر هيدروكسى مثيل الداخلى لمركب الصيغة‎ ©
L ‏حيث‎ IX ‏أو مثيل؛ من مركبات الصيغة‎ Ji) ‏هو‎ PG! ‏حيث‎ VIII ‏تحضر مركبات الصيغة‎ ‏هو ميثان سلفونيل؛ بنزين سلفونيل أو توسيل؛ بالتفاعل مع مالونات ثنائى مثيل أو ثنانى إثيل فى‎ ‏فورماميد؛ لفترة‎ Jia (ALE ANON Jia ‏هيدريد صوديوم؛ فى مذيب قطبى؛‎ Jia ‏قوية؛‎ acl ‏وجود‎ ‏زمنية بين حوالى ؛ساعات إلى حوالى ؛"ساعة؛ يفضل حوالى ١١ساعة. تكون حرارة التفاعل‎
Asie Ee ‏سالف الذكر بين حوالى ١7“منوية إلى حوالى ١٠٠*منوية؛ يفضل حوالى‎ os ‏هى مركبات معروفة أو يمكن تحضيرها بطرق يعرفها جيدا أصحاب‎ IX ‏مركبات الصيغة‎ ‏المهارة العادية فى المجال.‎ ‏يمكن تحضير مركبات الصيغة 0511 بتفاعل هاليد الكيل أو أريل مع سلف هيدريد صوديوم‎ .)١985 ‏(الطبعة الثالشة؛‎ OAT, TU ‏حسب الوصف فى جرى مارش» الكيمياء العضوية الحديثة؛‎ ‏بطريقة بديلة؛ يمكن أيضا تحضير مركبات الصيغة 0511 بتفاعل أى ملح ثنائنى أزونيوم أريل مع‎ © ‏تحضير‎ Lad ‏بطريقة بديلة؛ يمكن‎ .60٠ ‏سلف هيدريد صوديوم حسب الوصف فى مارش .لز عند‎ ‏مركبات الصيغة 0511 بتفاعل مادة كاشفة جريجنارد مع كبريت حسب الوصف فى مارش .18 عند‎ ‏أيضا تحضير مركبات الصيغة 0511 بإختزال كلوريد سلفونيل؛ حمض‎ (Say ‏بطريقة بديلة؛‎ .
VV eg 1٠١١7 ‏عند‎ id ‏سلفونيك أو ثنائى سلفيد حسب الوصف فى مارش‎ ‏هو هيدروجين.‎ REG (NRIS ‏حيث 2 هو‎ of ‏يشير برنامج ؟ إلى تحضير مركبات الصيغة‎ rs ‏بالتحلل‎ X ‏فإن مركبات الصيغة 1 يمكن تحضيرها من مركبات الصيغة‎ oY ‏بالإشارة إلى برنامج‎ - . ‏الهيدروجينى تحت جو من الهيدروجين فى وجود محفز فى مذيب خامل فى التفاعل. تتضمن‎
Xo 70 ‏يفضل بلاديوم‎ cs S ‏المحفزات الملائمة بلاديوم 75 على سلفات باريوم أو بلاديوم 70 على‎ ‏إيثانول؛ ميثانول أو أيزوبروبانول؛ يفضل‎ Jia ‏على سلفات باريوم. تتضمن المذيبات الملائمة كحول‎ ‏إلى حوالى © ضغط جوى؛ يفضل‎ ١ ‏ميثانول. يجرى التفاعل سالف الذكر عند ضغط من حوالى‎ ةيونم*٠٠ ‏حوالى ؟ ضغط جوى. درجات الحرارة المناسبة للتفاعل سالف الذكر تتراوح من حوالى‎ ‏حوالى‎ gets ‏د (حرارة الغرفة) إلى حوالى ١٠”مئوية؛ يفضل أن تتراوح الحرارة من حوالى‎ ‏؟”منوية (أى؛ حرارة الغرفة). يكتمل التفاعل فى خلال حوالى *,»ساعة إلى حوالى #*ساعات؛‎ © ‏يفضل حوالى 3 ساعات.‎ ‏بالتفاعل مع هيدروكلوريد 0- بنزيل‎ XT ‏من مركب الصيغة‎ X ‏يحضر مركب الصيغة‎ ‏هيدروكسيل أمين فى وجود محفز وقاعدة ومذيب خامل فى التفاعل. تتضمن المحفزات المناسبة‎ ‏سداسى فلوروفوسفات (بنزوترايازول-١- يل أكسى) تريس (ثنائى مثيل أمينو) فوسفونيوم أو‎ ‏هيدروكلوريد ١-(”-(ثنانى مثيل أمينوبروبيل)-؟- إثيل كربوثنائى إيميد؛ يفضل الأول. تتضمن‎ ‏ثنانى مثيل‎ -NeN gl ‏ثلاثى إثيل أمين؛ ثنائى أيزوبروبيل إثيل أمين‎ Jie ‏القواعد الملائمة أمينات ثالثية‎ ‏من حوالى‎ SA ‏أمينوبيريدين»؛ يفضل ثنائى أيزوبروبيل إثيل أمين. قد تتراوح حرارة التفاعل سالف‎ ‏ثتانى‎ NN ‏تتضمن المذيبات الملانمة‎ .ةيونم**٠‎ ٠ ‏صفرمئوية إلى حوالي ١٠*“منوية؛ يفضل حوالى‎ ‏مثيل فورماميد أو مذيبات هالوجينية مثل كلوريد مثيلين أو كلوروفورم؛ يفضل أن يكون المذزيب هو‎ 0s ‏ثنائى مثيل فورماميد. يجرى التفاعل على مدى من حوالى ؛ساعات إلى حوالى 8؛ساعة؛‎ NN .ةعاس١١ ‏يفضل حوالى‎ ‏هو مثيل أو إثيل؛ بالتصبن‎ PG? ‏حيث‎ (XT ‏من مركبات الصيغة‎ XT ‏تحضر مركبات الصيغة‎ ‏وإيثانول. يجرى التفاعل عند حرارة‎ ele ‏هيدروكسيد صوديوم فى خليط مذيب مثل‎ Jia ‏مع قاعدة‎ ‏.من حوالى ١٠”مئوية إلى حوالى ١٠٠”مئوية؛ يفضل عند حوالى حرارة إرتداد البخار لخليط المذيب‎ © ‏أيام.‎ ١ ‏المستخدم. يجرى التفاعل لمدة حوالى يوم إلى ١٠أيام؛ يفضل حوالى‎ ‏حيث‎ XI ‏حيث 262 هو مثيل أو إثيل؛ من مركبات الصيغة‎ «XII ‏تحضر مركبات الصيغة‎ ‏ثلاثى إثيل‎ Jie ‏هو مثيل أو إثيل؛ بالتفاعل مع مركب من الصيغة 050201 فى وجود قاعدة؛‎ 2 ‏ثنائى‎ -70٠ (THF ‏ثنائى مثيل فورماميد؛‎ -NeN ‏أمين؛ ومذيب قطبى. تتضمن المذيبات الملائمة‎ ‏ثنائى مثيل فورماميد. يقلب خليط‎ NN ‏ميثوكسى إيثان؛ دايوكسان؛ ماء أو أسيتونتريل؛ يفضل‎ vs ‏التفاعل عند حرارة الغرفة لفترة زمنية بين حوالى ساعة إلى حوالى ؛ "ساعة؛ يفضل حوالى‎ : ‏ساعة.‎ ٠1 :
تحضر مركبات الصيغة ‎(XIII‏ حيث 762 هو مثيل أو إثيل؛ من مركبات الصيغة ‎(XIV‏ حيث 2 هو مثيل أو إثيل؛ بالتحلل المائى فى وجود حمض ‎ae‏ مائى ومذيب مثل إثيرثنانى إثيل. تتضمن الأحماض المعدنية الملائمة حمض هيدروكلوريك وكبرتيك؛ يفضل حمض هيدروكلوريك. يجرى التفاعل عند حرارة تتراوح من حوالى ‎Asie sha‏ إلى ٠*”مئوية؛‏ يفضل أن تتراوح الحرارة د من حوالى ١٠مئوية‏ إلى حوالى © ”مئنوية (أى؛ حرارة الغرفة). يجرى التفاعل على فترة من حوالى ساعتين إلى حوالى ‎delat A‏ يفضل حوالى ١١ساعة.‏ تحضر مركبات الصيغة 7077؛ حيث 702 هو ‎iia‏ إثيل أو بنزيل؛ من مركبات الصيغة ‎IX‏ ‏حيث ‎L‏ هو ميثان سلفونيل؛ بنزين سلفونيل أو توسيل؛ بالتفاعل مع جليسين 17- ثنائى فنيل مثيلين» : ‎cia sind‏ إثيل أو بنزيل؛ فى وجود قاعدة قوية؛ ‎Jia‏ هيدريد صوديوم؛ فى مذيب قطبىء مثل ‎NN‏ ‎(SE 0‏ مثيل فورماميد؛ لفترة زمنية بين حوالى ؛ساعات إلى حوالى ؟ٌ "ساعة؛ يفضل حوالى ‎١١‏ ‏ساعة. تكون حرارة التفاعل سالف الذكر بين حوالى ٠7“منوية‏ إلى حوالى £0 ‎Aggie)‏ يفضل حوالى ١٠٠*مئوية.‏ نحصل على مركبات الصيغة ‎(XIV‏ حيث ‎PG2‏ هو مثيل؛ إثيل أو بنزيل؛ كخلطات من مواد ثنائية مجسمة التى يمكن فصلها بوسائل كروماتوجرافية. مركبات الصيغة 05020 والصيغة ‎IX‏ هى مركبات معروفة أو متوافرة تجاريا أو يمكن تحضيرها بطرق يعرفها جيدا أصحاب المهارة العادية فى المجال. يشير البرنامج © إلى تحضير مركبات الصيغة ‎«I‏ حيث 7 هو ‎NR!‏ و81 هو الكيل (م©-,0)؛ الكيل (م©-,©) أريل (©-م6)؛ الكيل (م©-,0) أريل مغاير (و02-0) أو مجموعة من الصيغة 2ِ112(,00©)-؛ حيث ‎san‏ 2640701 أو ‎R251‏ هو الكيل (و0-,0). بالإشارة إلى برنامج ‎oF‏ تحضر مركبات الصيغة ‎«I‏ حيث ‎Z‏ هو108 وا8 هو الكيل ‎((C1-Cq)‏ ‏.+ الكيل (و©-,©) أريل (©-م©)؛ الكيل ‎(C-Cg)‏ أريل مغاير (و02-0) أو مجموعة من الصيغة ‎(CH), CO,R?‏ حيث « هو 2040701؛ أو + و82 هو الكيل (م©-,0)؛ من مركبات الصيغة ‎XV‏ بالتحلل الهيدروجينى تحت جو من الهيدروجين فى وجود محفز فى ‎dala cada‏ فى التفاعل. تتضمن المحفزات الملانمة بلاديوم 70 على سلفات باريوم أو بلاديوم 70 على كربون؛ يفضل بلاديوم 70 على سلفات باريوم. تتضمن المذيبات الملائمة كحول مثل إيثانول؛ ميثانول أو ‎ve‏ أيزوبروبانول؛ يفضل ميثانول. يجرى التفاعل سالف الذكر عند ضغط من حوالى ‎١‏ إلى حوالى #© ضغط جوى؛ يفضل حوالى ؟ ضغط جوى. درجات الحرارة المناسبة للتفاعل سالف الذكر تتراوح من حوالى ‎٠١‏ ٠”مئوية‏ (حرارة الغرفة) إلى حوالى ١٠”مئوية؛‏ يفضل أن تتراوح الحرارة من حوالى العم
YY
‏إلى حوالى © 7”مئوية (أى؛ حرارة الغرفة). يكتمل التفاعل فى خلال حوالى *,٠ساعة إلى‎ Asie ‏حوالى #ساعات»؛ يفضل حوالى ؟ ساعات.‎ ‏بالتفاعل مع هيدروكلوريد 0- بنزيل‎ XVI ‏من مركب الصيغة‎ XV ‏يحضر مركب الصيغة‎ ‏هيدروكسيل أمين فى وجود محفز وقاعدة فى مذيب خامل فى التفاعل. تتضمن المحفزات المناسبة‎ ‏د سداسى فلوروفوسفات (بنزوترايازول-١- يل أكسى) تريس (ثنائي مثيل أمينو) فوسفونيوم أو‎ ‏هيدروكلوريد ١-(7-(ثنائى مثيل أمينوبروبيل)-؟- إثيل كربوثنائى إيميد؛ يفضل الأول. تتضمن‎ ‏ثلاثى إثيل أمين؛ ثنائى أيزوبروبيل إثيل أمين أو8707- ثنانى مثيل‎ Jie ‏القواعد الملائمة أمينات ثالثية‎ ‏أمينوبيريدين؛ يفضل ثنائى أيزوبروبيل إثيل أمين. قد تتراوح حرارة التفاعل سالف الذكر من.حوالى‎ ‏ثنانى‎ -NeN ‏**مئوية. تتضمن المذيبات الملائمة‎ ٠ ‏صفرممنوية إلى حوالى ١٠“مئوية؛ يفضل حوالى‎ ‏مثيل فورماميد أو مذيبات هالوجينية مثل كلوريد مثيلين أو كلوروفورم؛ يفضل أن يكون المذيب هو‎ 0 ‏ثنائى مثيل فورماميد. يجرى التفاعل على مدى من حوالى ؛ساعات إلى حوالى 4؛ساعة؛‎ -NeN .ةعاس٠١ ‏يفضل حوالى‎ ‏بإزالة مجموعة الحماية البنزيل.‎ XVIT ‏من مركب الصيغة‎ XVI ‏يحضر مركب الصيغة‎ ‏خاصة؛ تزال مجموعة الحماية البنزيل بالتحلل الهيدروجينى بإستخدام بلاديوم أو بلاديوم على‎ ‏حوالى 8؛ساعة؛‎ (AREY ٠ ‏ميثانول أو إيثانول؛ لفترة زمنية من حوالى‎ Jia ‏كربون فى مذيب‎ ‏عند حرارة حوالى ٠٠مئوية إلى حوالى © ؟“مئوية (أى؛ حرارة الغرفة).‎ dela 1 ‏يفضل‎ ‏هو بنزيل؛ بالتفاعل‎ PG? ‏حيث‎ XII ‏من مركب الصيغة‎ XVIT ‏يمكن تحضير مركب الصيغة‎ ‏مع مشتق نشط لكحول من الصيغة 181011 مثل مشتق الميثان سلفونات؛ التوسيلات؛ الكلورو»‎ ‏البرومو أو اليودو؛ يفضل مشتق اليودو؛ فى وجود قاعدة مثل كربونات بوتاسيوم أو هيدريد‎ ‏مثيل فورماميد. يقلب خليط‎ (AU ANON ‏صوديوم؛ يفضل هيدريد صوديوم؛ ومذيب قطبى؛ مثل‎ © ‏التفاعل عند حرارة الغرفة لمدة زمنية بين حوالى ١٠دقيقة إلى حوالى 48؛ساعة؛ يفضل حوالى‎ ‏اساعة.‎ ‎.7 ‏هو بنزيل طبقا لطرق برنامج‎ PG? ‏حيث‎ XT ‏تحضر مركبات الصيغة‎ ‏هو مجموعة من‎ RENNRISZ ‏حيث‎ of ‏يشير البرنامج ؟ إلى تحضير مركبات الصيغة‎ (€1-C) ‏هو الكيل‎ RE, (Yon ‏(أى:‎ (CH), COR? ‏الصيغة‎ ><
XVII ‏المذكورة من مركبات الصيغة‎ T ‏تحضر مركبات الصيغة‎ of ‏بالإشارة إلى برنامج‎ ٠ ‏هو الكيل (م©-,©)؛ بالتفاعل مع كلوريد أكساليل أو كلوريد ثيونيل؛ يفضل كلوريد‎ R2 ‏حيث‎ ٠
YA
‏أكساليل؛ ومحفز؛ ليتكون كلوريد حمض فى مكانه الذى يتفاعل عقب ذلك مع 0- ثلاثى متيل سيليل‎ ‏مثيل أمينوبيريدين أو ثلاثى إثيل‎ AE -171011-4 ‏بيريدين؛‎ die ‏هيدروكسيل أمين فى وجود قاعدة؛‎ ‏(أى؛ حرارة الغرفة) لمدة حوالى‎ Asie YY ‏أمين؛ يفضل بيريدين. يجرى التفاعل عند حرارة حوالى‎ ‏إلى حوالى ١١ساعة؛ يفضل حوالى ساعة.‎ ١ ‏من مركبات الصيغة‎ «(CC ‏هو الكيل‎ RZ ‏حيث‎ (XVII ‏يمكن تحضير مركبات الصيغة‎ ‏حيث 182 هو الكيل (م©-,©)؛ بالإختزال فى مذيب قطبى. تتضمن عوامل الإختزال الملاتمة‎ (XIX ‏هيدروجين فوق بلاديوم وهيدروجين فوق بلاديوم على كربون؛ يفضل الثانى. تتضمن المذيبات‎ ‏الملائمة ميثانول؛ إيثانول وأيزوبروبانول؛ يفضل إيثانول. يجرى التفاعل سالف الذكر عند حرارة‎ ‏إلى ”أيام؛ يفضل حوالى يومين.‎ ١ ‏حرارة الغرفة) لفترة من‎ (sl) ‏حوالى ؟ 7“منوية‎ 1 يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎XIX‏ حيث 182 هو الكيل (م©-,0)؛ من مركبات الصيغة ‎XI‏ ‏حيث 0062 هو بنزيل؛ بواسطة إضافة ميشيل لإستر بروبيولات وقاعدة فى مذيب قطبى. البروبيولات المناسبة هى من الصيغة ‎(H-C=C-CO,R?‏ حيث 182 هو الكيل ‎(CC)‏ تتضمن القواعد الملائمة فلوريد رباعى بوتيل أمونيوم؛ كربونات بوتاسيوم؛ وكربونات سيزيوم؛ يفضل فلوريد رباعى بوتيل أمونيوم. تتضمن المذيبات الملائمة ‎(THF‏ أسيتونتريل» ترت- بوتانول ‎NN‏
Asie) om ‏يجرى التفاعل سالف الذكر عند حرارة حوالى‎ THF ‏مثيل فورماميد؛ يفضل‎ Gl 0s ‏حوالى ١٠“مئوية؛ يفضل أن تتراوح بين صفرمنوية وحوالى 77”مئوية (أى؛ حرارة الغرفة).‎ ‏كخلطات من أيزومرات هندسية حول الرابطة المزدوجة‎ XTX ‏نحصل على مركبات الصيغة‎ ‏الأولفينية؛ فصل الأيزومرات ليس ضروريا.‎ يمكن تحضير مركبات الصيغة 701» حيث ‎PG?‏ هو بنزيل؛ طبقا لطرق البرنامج ؟. ‎Ye‏ تحضر مركبات الصيغة ‎T‏ المذكورة؛ حيث ‎Z‏ هو ‎RUNRIC‏ هو مجموعة من الصيغة ‎١ san -(CH,),CO,R2‏ إلى ‎R251‏ هو هيدروجين؛ من مركبات الصيغة ‎J‏ حيث ‎Z‏ هو >لل؛ ‎RI‏ هو مجموعة من الصيغة ‎-(CH),CO,R?‏ © هو ‎١‏ إلى ‎R251‏ هو الكيل (م0-0)؛ بالتصبن بإستخدام قاعدة فى مذيب بروتونى مثل إيثانول؛ ميثانول أو ماء أو خليط مثل ‎ele‏ وإيثانول؛ ‎ela‏ وتولوين؛ أو ماء 5 ‎THF‏ نظام المذيب المفضل هو ماء وإيثانول. يجرى التفاعل لمدة ‎AREY.‏ ‎vs‏ إلى ؛7ساعة؛ يفضل حوالى ساعتين. ‏مركبات الصيغة ‎T‏ القاعدية بطبيعتها لديها القدرة على تكوين تشكيلة كبيرة من أملاح مختلفة مع 0 أحماض غير عضوية وعضوية متنوعة. على الرغم من أن تلك الأملاح يجب أن تكون مقبولة 2
Y4 ‏دوائيا لإعطائها للحيوانات؛ فمن المرغوب غالبا فى الممارسة العملية أن نفصل أوليا مركب الصيغة‎ ‏آ من خليط التفاعل كملح غير مقبول دوائيا وعندئذ يتحول الأخير ببساطة مرة أخرى إلى مركب‎ ‏القاعدة الحرة بالمعالجة بمادة كاشفة قلوية؛ وعقب ذلك تحويل القاعدة الحرة إلى ملح إضافة حمض‎ ‏مقبول دوائيا. تحضر أملاح إضافة الحمض من مركبات القاعدة فى هذا الإختراع بسهولة بمعالجة‎ ‏د مركب القاعدة بكمية مكافنئة جوهريا من الحمض المعدنى أو العضوى المختار فى وسط مذيب مائى‎ ‏ميثانول أو إيثانول. مع التبخير بحرص للمذيب؛ نحصل على الملح‎ Jie ‏أو فى مذيب عضوى ملائم‎ ‏الصلب المطلوب.‎ ‏الأحماض المستخدمة لتحضير أملاح إضافة الحمض المقبولة دوائيا من مركبات القاعدة فى هذا‎ ‏الإختراع هى تلك التى يتكون بها أملاح إضافة حمض غير سامة؛ أى؛ أملاح تحتوى أنيونات‎ ‏أملاح الهيدروكلوريد؛ الهيدروبروميد؛ الهيدرويوديد؛ النترات؛ السلفات أو‎ Jia ‏مقبولة فارماكولوجيا؛‎ ‏سلفات؛ الفوسفات أو فوسفات الحمض؛ الأسيتات؛ اللاكتات؛ السترات؛ أو سترات الحمض؛‎ SEY ‏ترترات؛ السكسينات؛ الماليات؛ الفومارات» الجلوكونات؛ السكارات؛ البنزوات؛‎ SEN ‏الترترات؛ أو‎ ‏مثيلين- بيس-(7- هيدروكسى-7- نافثوات)].‎ =e) ‏الميثان سلفونات والباموات [أي؛‎ ‏التى هى أيضا حامضية بطبيعتها؛ لديها القدرة على تكوين أملاح‎ T ‏تلك المركبات من الصيغة‎ ‏قاعدة مع كاتيونات مقبول دوائيا متنوعة. تتضمن أمثلة لتلك الأملاح أملاح الفلز القلوى أو الفلز‎ ١ ‏الأرضى القلوى وخاصة؛ أملاح الصوديوم والبوتاسيوم. تحضر هذه الأملاح كلها بتقنيات تقليدية.‎ ‏القواعد الكيميائية المستخدمة كمواد كاشفة لتحضير أملاح القاعدة المقبولة دوائيا فى هذا الإختراع‎ ‏هى تلك التى يتكون منها أملاح قاعدة غير سامة مع مركبات الصيغة 1 الحامضية الموصوفة هنا.‎ ‏صوديوم؛‎ (ia ‏تتضمن أملاح القاعدة غير السامة هذه تلك المشتقة من كاتيونات مقبولة دوائيا‎ ‏بسهولة تحضير هذه الأملاح بمعالجة المركبات الحامضية‎ (Say ‏بوتاسيوم؛ كالسيوم ومغنسيوم؛ إلخ.‎ © ‏يحتوى الكاتيونات المقبولة دوائيا المطلوبة؛ وعندئذ تبخير المحلول الناتج حتى‎ Sle ‏المقابلة بمحلول‎ ‏الجفاف؛ يفضل تحت ضغط منخفض. بطريقة بديلة؛ فقد تحضر أيضا بخلط محاليل الكانولية‎ ‏صغرى من المركبات الحامضية والكوكسيد الفلز المطلوب مع بعضهماء؛ وعندئذ تبخير المحلول‎ ‏الناتج حتى الجفاف؛ بنفس الطريقة مثلما من قبل. فى أى من الحالتين؛ يفضل إستخدام كميات‎ ‏متوازنة كيميائيا من المواد الكاشفة من أجل التأكد من إكتمال التفاعل وإنتاجيات قصوى من المنتج.‎ vs
Yo ‏لاحقا‎ Lia) ‏أو أملاحها المقبولة دوائيا‎ T ‏تبين الإختبارات المعملية التالية مقدرة مركبات الصيغة‎ ‏يشار إليها مثل مركبات الإختراع الحالى) على تثبيط متالوبروتينازات أو ربروليسين تديي و‎ ‏تظهر كفاءتها فى علاج أمراض تتسم بمتالوبروتيناز أو إنتاج عامل تحلل الورم.‎ JUL ‏إختبار حيوى‎ (MMP-1) ‏تثبيط كولاجيناز آدمى‎ : ‏بواسطة تربسين. تصل كمية التربسين لأقصى قيمة لكل قسم من‎ ed) ‏ينشط كولاجيناز مخلق‎ ‏لكن التفاعل النموذجى يستخدم النسبة التالية: *ميكروجرام تربسين لكل‎ ١-زانيجالوك‎ ‏كولاجيناز. يحضن التربسين والكولاجيناز عند حرارة الغرفة لمدة ١٠دقائق ثم‎ مارجوركيم٠‎ ‏تضاف زيادة أضعاف (١٠مجم/١٠مجم تربسين) من مثبط تربسين فول صويا.‎ ‏تحضر محاليل تخزين (١٠ملليمولار) من المثبطات فى سلفوكسيد ثناني مثيل وعندئذ تخفف‎ ٠١ ‏بإستخدام البرنامج التالى:‎ رالوموركيم٠©97‎ >-رالوموركيم٠,7‎ >-رالوموركيم١١‎ >-رالوموركيم١٠7١‎ >-رالوميللم٠‎ ‏عندئذ يضاف © ؟ميكرولتر من كل تركيز فى ثلاثة مقادير إلى الأبيار الملانئمة من أطباق‎ ‏بعد إضافة إنزيم ومادة خاضعة.‎ 4:١ ‏فلوريت دقيق بها 17بثر. يكون التركيز النهائى للمثبط تخفيف‎ ‏توضع أمثلة مقارنة موجبة (إنزيم؛ بدون مثبط) فى الأبيار 17-112 وتوضع الأمثلة المقارنة‎ ١
D1-D6 ‏السالبة (بدون إنزيم؛ بدون مثبطات) فى الأبيار‎ ‏يخفف كولاجيناز-١ حتى 2 "نانوجرام/ ملليلتر وعندئذ يضاف © ؟ملليلتر للأبيار المناسبة من‎ ‏ملليلتر.‎ fala site ‏طبق الفلورين الدقيق. التركيز النهائي للكولاجيناز في الإختبار هو‎ (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH,) ‏تحضر المادة الخاضعة‎ ‏كمخزون #ملليمولار فى سلفوكسيد ثنانى مثيل وعندئذ تخفف إلى ١٠ميكرومولار فى مادة تثبيت‎ ‏من المادة الخاضعة لكل بنر من طبق‎ رتليللم٠‎ ٠ ‏أس هيدروجينى الإختبار. يبتدأ الإختبار بإضافة‎ .رالوميللم٠١ ‏الفلوريت الدقيق لتعطى تركيز نهائى‎ ‏تؤخذ القراءات الإستشعاعية (إثارة 0١7؟نانومولار؛ إنبعاث ٠14نانومتر) عند الزمن صفر‎ .تاعاس١ ‏يجرى الإختبار عند حرارة الغرفة بزمن إختبار نموذجى‎ .ةقيقد٠‎ ١ ‏وعندئذ عند فترات كل‎ ‏الإستشعاع مقابل الزمن لكل من العينات الخالية والمحتوية كولاجيناز (نأخذ‎ Lily ‏عندئذ يرسم‎ Ye ‏متوسط بيانات تحديدات المقادير الثلاثة). نختار نقطة الزمن التى توفر إشارة جيدة (على الأقل‎ )ةقيقد٠٠١ ‏تكون على جزء خطى من المنحنى (عادة حوالى‎ All ‏أعلى من الخالية)‎ al we
™ لتحديد القيم ‎ICs)‏ يستخدم زمن الصفر ‎ARES‏ خالية لكل مركب عند كل تركيز وتطرح هذه القيم من بيانات الماثئة وعشرون دقيقة. ترسم البيانات بيانيا كتركيز مثبط مقابل المثال المقارن 7 (إستشعاع المثبط مقسوما على إستشعاع الكولاجيناز وحده*١٠٠).‏ تتحدد القيم 0م16 من تركيز المتبط الذى يعطى إشارة تكون ‎٠‏ 75 من المثال القارن. ‎s‏ عندما تكون ‎ICs af‏ المسجلة أقل من 07 ‎SY galas,‏ عندئذ يتم إختبار المثبطات عند تركيزات ‎٠‏ ملليمولارء ‎oF‏ .٠ملليمولار‏ و0٠‏ ,٠ملليمولار.‏ تثبيط جيلاتيناز ‎(MMP-2)‏ ‏ينشط كولاجيناز 77اكيلودالتون مخلق آدمى (2/0/00-2؛ جيلاتيناز أ) لمدة ‎delat A=‏ بواسطة أسيتات زتبقية- أمينوفنيل-ج ١ملليمولار‏ (من مخزون ١٠٠ملليمولار‏ محضر ‎La ja‏ فى ‎NaOH‏ ‎(Boker Ye‏ عند ‎get‏ مع الرج برفق. - تحضر محاليل تخزين سلفوكسيد ثنائى ‎die‏ ١٠ملليمولار‏ من المثبطات بالتسلسل فى مادة تثبيت أس هيدروجينى الإختبار (تريس ٠#ملليمولار؛‏ أس هيدروجينى 7,9 ‎NaCl‏ ١٠٠ملليمولار»‏ و80 #ملليمولار؛ ‎١ ZnCly‏ "ميكرومولار وبريج-725 75.05 (حجم/ حجم)) بإستخدام البرنامج التالى: ‎DY 303050, VY >-رالوموركيم١,١ >-رالوموركيم١١ >-رالوموركيم١٠7١ >-رالوميللم٠ ve‏ تحضر تخفيفات إضافية حسب الضرورة بإتباع نفس هذا البرنامج. يجرى على الأقل ؛ تركيزات مثبط لكل مركب فى كل إختبار. عندنذ يضاف *؟ميكرولتر من كل تركيز إلى أبيار الثلاثة مقادير من طبق فلوريت دقيق قاعدته على شكل ‎U‏ به 171بئر أسود. عندما يكون حجم الإختبار ‎led‏ هو ١٠٠ميكرولتر؛‏ فإن التركيزات النهائية من المثبط هى نتيجة تخفيف 2:1 © إضافى (أى؛ ١٠ميكرومولار->‏ ؟ميكرومولار-> 7,٠ميكرومولار->‏ 07 .١٠ميكرومولار»‏ إلخ). تحضر أيضا بئر خالية (بدون إنزيم؛ بدون مثبط) ومثال مقارن إنزيم موجب (به إنزيم؛ بدون متبط) فى ثلاثة مقادير. يخفف الإنزيم النشط إلى ١٠٠نانوجرام/‏ ملليلتر فى مادة تثبيت أس هيدروجينى الإختبار يضاف © ؟ميكرولتر لكل بئر إلى الأبيار المناسبة من الطبق الدقيق. يكون تركيز الإنزيم النهائى فى ‎ve‏ الإختبار © 7نانوجرام/ ملليلتر (4 ‎٠١,7‏ نانومولار). يخفف محلول تخزين سلفوكسيد ثنائى مثيل ‎HY saddled‏ من المادة الخاضعة ‎(Mca-Pro-Leu-‏ ‎Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH),)‏ فى مادة تثبيت أس هيدروجينى الإختبار حتى ١7ميكرومولار.‏
YY
‏يبتدأ الإختبار بإضافة ٠*ميكرولتر من المادة الخاضعة المخففة لينتج تركيز إختبار نهائى‎ ‏من المادة الخاضعة. عند الزمن صفر؛ نأخذ فى الحال قراءة الإستشعاع (إشارة‎ رالوموركيم٠‎ ‏إنبعاث 790) ونأخذ القراءات التالية كل ١١دقيقة عند حرارة الغرفة بواسطة قارئ طبق‎ ©
Bangle ‏متعدد الأبيار فلوريت خلوى من برسبتيف بيويسيتمز مع الإكتساب عند‎ ‏ترسم بيانيا متوسط قيمة إستشعاع الإنزيم والبئر الخالية مقابل الزمن. تختار نقطة زمنية مبكرة‎ 5 ‏من أجل تحديدات مو16. تطرح نقطة الزمن صفر لكل مركب‎ niall ‏على الجزء الخطى من هذا‎ ‏المقارن‎ JU ‏عند كل تخفيف من نقطة الزمن الأخيرة وعندئذ نعبر عن البيانات كنسبة مئنوية‎ ‏الإنزيم (إستشعاع المثبط مقسوما على إستشعاع مثال مقارن إنزيم موجب*١٠٠). ترسم البيانات‎ ‏الذى‎ Lidl ‏كتركيز‎ TCs) ‏كتركيز مثبط مقابل النسبة المنوية للمثال المقارن الإنزيم. تحدد القيم‎ Lily ‏يعطى إشارة تكون .75 من المثال المقارن الإنزيم الموجب.‎ ٠ (MMP-3) ‏تثبيط نشاط ستروماليسين‎ ‏لمدة 77-؟7؟"ساعة بواسطة‎ )١-نيسيلامورتس‎ MMP-3) ‏ينشط ستروماليسين مخلق آدمى‎
NaOH ‏أسيتات زئبقية- أمينوفنيل-م ؟ملليمولار (من مخزون ١٠٠ملليمولار محضر طازجا فى‎ .ةيوئم”7١7 ‏عند‎ (ke, Y ‏تخفف محاليل تخزين سلفوكسيد ثنائى مثيل ١٠ملليمولار من المتبطات بالتسلسل فى مادة تثبيت‎ Va ءرالوميللم١٠١‎ NaCl ¢V,0 ‏أس هيدروجينى الإختبار (تريس ٠٠ملليمولار؛ أس هيدروجينى‎ ‏وبريج-75؟ 70.056 (حجم/ حجم)) بإستخدام البرنامج التالى:‎ رالوميللم٠١‎ CaCl رالوموركيم٠©:٠١‎ >-رالوموركيم١,7‎ >-رالوموركيم١١‎ >-رالوموركيم١٠"٠١‎ >-رالوميللم٠‎ ‏تحضر تخفيفات إضافية حسب الضرورة بإتباع نفس هذا البرنامج. تجرى على الأقل ؛‎ ‏تركيزات مثبط لكل مركب فى كل إختبار. عندئذ يضاف © ؟ميكرولتر من كل تركيز إلى أبيار ثلاثة‎ vn ‏به 17بئر أسود. عندما يكون حجم الإختبار‎ U ‏مقادير من طبق فلوريت دقيق قاعدته على شكل‎ (sl) ‏تخفيف )£1 إضافى‎ das ‏هو ١٠٠ميكرولتر؛ فإن التركيزات النهائية من المتبط هى‎ Sled ‏إلخ). تحضر بئر خالية‎ OV sas Saar, 07 >-رالوموركيم٠١,7‎ >-رالوموركيم١‎ >-رالوموركيم*٠‎ ‏(بدون إنزيم؛ بدون مثبط) ومثال مقارن إنزيم موجب (به إنزيم؛ بدون مثبط) فى ثلاثة مقادير.‎
ORY ‏يخفف الإنزيم النشط حتى 0١٠٠نانوجرام/ ملليلتر فى مادة تثبيت أس هيدروجينى‎ = ‏يضاف © ؟ميكرولتر لكل بئر إلى الأبيار المناسبة من الطبق الدقيق. يكون تركيز الإنزيم النهائى فى‎ (DY sass, AVE) ‏#نانوجرام/ ملليلتر‎ ٠ ‏الإختبار هو‎ vy (Mca-Arg-Pro- ‏مثيل ١٠ملليمولار من المادة الخاضعة‎ A ‏يخفف محلول تخزين سلفوكسيد‎ ‏فى مادة تثبيت أس هيدروجينى الإختبار‎ Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH,) ‏حتى +ميكرومولار. يبتدأ الإختبار بإضافة ٠*ميكرولتر من المادة الخاضعة المخففة لينتج تركيز‎ ‏إختبار نهانى “ميكرومولار من المادة الخاضعة. عند الزمن صفرء نأخذ في الحال قراءة الإستشعاع‎ ‏عند حرارة الغرفة بواسطة قارئ‎ dave ‏د (إثارة ١97؛ إنبعاث 798) ونأخذ القراءات التالية كل‎
Bans ‏طبق متعدد الأبيار فلوريت خلوى من برسبتيف بيويسيتمز مع الإكتساب عند‎ ‏نقطة زمنية مبكرة‎ HAS ‏ترسم بيانيا متوسط قيمة إستشعاع الإنزيم والبنر الخالية مقابل الزمن.‎ ‏تطرح نقطة الزمن صفر لكل مركب‎ JC ‏-على الجزء الخطى من هذا المنحنى من أجل تحديدات‎ ‏للمثال المقارن‎ A ie ‏عند كل تخفيف من نقطة الزمن الأخيرة وعندنئذ نعبر عن البيانات كنسبة‎ ‏الإنزيم (إستشعاع المثبط مقسوما على إستشعاع مثال مقارن إنزيم موجب*١٠٠). ترسم البيانات‎ > ‏كتركيز المثبط الذى‎ ICs, ‏للمثال المقارن الإنزيم. تحدد القيم‎ A stall ‏بيانيا كتركيز مثبط مقابل النسبة‎ ‏من المثال المقارن الإنزيم الموجب.‎ 75 ٠ ‏يعطى إشارة تكون‎
Meca-Arg-Pro-Lys-Pro- ‏بطريقة بديلة؛ فإنه يمكن إختبار تثبيط نشاط ستروماليسين بإستخدام‎ ‏تثبيط‎ ALS ‏تحت شروط مماثلة‎ )رالوموركيم١(‎ Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH, (MMP-1) ‏كولاجيناز آدمى‎ + ‏؟ملليمولار‎ APMA ‏ينشط ستروماليسين آدمى لمدة ١7-؛7ساعة عند 7١"مئوية بواسطة‎ ‏فى الإختبار ٠*نانوجرام/ ملليلتر. تخفف‎ ed ‏أمينوفنيل-0) ويخفف ليعطى تركيز‎ A) ‏(أسيتات‎ ‏لتعطى تركيزات نهائية فى الإختبار‎ (MMP-1) ‏المثبطات كما بالنسبة لتثبيط الكولاجيناز الآدمى‎ ‏؟ميكرومولارء 7,١٠ميكرومولار و507١ ميكرومولار. يحضر كل تركيز فى ثلاثة‎ ؛رالوموركيم*٠‎ ‏مقادير.‎ > ‏عند الزمن صفر وعندئذ عند‎ (Ye ‏نأخذ قراءات الإستشعاع (إثارة ١77نانومولارء إنبعاث‎ ‏فترات كل © ١دقيقة لمدة “ساعات.‎ ‏كمافى تثبيط كولاجيناز آدمى (0/010-1. عندما تكون القيم 0و1 أقل من‎ ICs) ‏تتحدد القيم‎
OY mag Spar, 07 ‏7ميكرومولار؛ عندئذ قيم إختبار المثبطات عند تركيزات نهائية‎ sas Saar, 66٠7و‎ Vag Suan, Vc Vga Saar, enV ve ‏بنفس الطريقة مثلما للكولاجيناز.‎ TCs ‏تتحد القيم‎
MMP-13 lai...
ve ‏؟ملليمولار (أسيتات زئبقية أمينوفنيل-م) لمدة‎ APMA ‏مخلق آدمى بواسطة‎ MMP-13 ‏ينشط‎ ‏ساعتين؛ عند 7١”*منوية ويخفف حتى 460 7نانوجرام/ ملليلتر فى مادة تثبيت أس هيدروجينى‎ ‏كلوريد‎ OV salle ov ‏كلوريد صوديوم‎ ١7,5 ‏#ملليمولار؛ أس هيدروجينى‎ ٠ ‏الإختبار (تريس‎ ‏؟ميكرولتر من‎ ٠# ‏يضاف‎ .)750.07 Vom yn ؛رالوميللم٠١ ‏كالسيوم *ملليمولار؛ كلوريد زنك‎ 6:1١ ‏عندئذ يخفف الإنزيم بنسبة‎ LAT ‏د الإنزيم المخفف لكل بئر فى طبق الفلوريت الدقيق الذى به‎ ‏فى الإختبار بإضافة مثبط ومادة خاضعة ليعطى تركيز نهائى فى الإختبار ١٠7نانوجرام/ ملليلتر.‎ ‏مثيل وعندئذ تخفف فى‎ SU ‏تحضر محاليل تخزين (١٠ملليمولار) من المثبطات فى سلفوكسيد‎ ‏مادة تثبيت أس هيدروجينى الإختبار كمافى برنامج تخفيف المثبط من أجل تثبيط كولاجيناز-١ آدمى‎ ‏يضاف © ؟ميكرولتر من كل تركيز فى ثلاثة مقادير إلى طبق الفلوريت الدقيق.‎ :)0/0-1( ‏*ملليمولار؛ ؟ملليمولار؛ 7,١٠ملليمولار و507٠ ملليمولار.‎ ٠ ‏التركيزات النهائية فى الإختبار هى‎ - ‏كما‎ (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH,) ‏تحضر مادة خاضعة‎ ‏*ميكرولتر إلى كل بئر لتعطى تركيز إختبار‎ ٠ ‏ويضاف‎ (MMP-1) ‏بالنسبة لتثبيط كولاجيناز آدمى‎ ‏5©؛نانومولار) عند‎ ٠ ‏نهانى ١٠ميكرومولار. نأخذ قراءات الإستشعاع (إثارة ١7”نانومولار؛ إنبعاث‎ ‏الزمن صفر وكل © دقائق لمدة ساعة.‎ ‏د تقرر الأمثلة المقارنة الموجبة والأمثلة المقارنة السالبة فى ثلاثة مقادير كما محدد فى إختبار‎ .MMP-1 ‏المسجلة أقل‎ TCs ‏عندما تكون قيم‎ L(MMP-1) ‏تتحدد القيم مو10 كما فى تثبيط كولاجيناز آدمى‎ ‏من 07.١ملليمولارء عندئذ يتم إختبار المثبطات عند تركيزات نيائية أ ترف ترف‎ .رالوميللم٠.0<<7و‎
TNF ‏تثبيط إنتاج‎ *
TNF ‏التالى مقدرة المركبات أو أملاحها المقبولة دوانيا على تثبيط إنتاج‎ Land) ‏يبين الإختبار‎
TNF ‏و؛ بالتالى؛ يظهر كفاءتها فى علاج أمراض تشتمل إنتاج‎ ‏تفصل خلايا آدمية أحادية النواة من دم آدمى مضاد للتجلط بإستخدام تقنية فصل فيكول- هياباكو‎ ‏أحادية الخطوة. )1( تغسل الخلايا أحادية النواة ثلاث مرات فى محلول ملح متوازن هانكس‎ ‏يحتوى‎ HBSS ‏ملليلتر فى‎ [11 XY ‏به كاتيونات ثنائية التكافؤ ويعاد تعليقها حتى كثافة‎ (HBSS) ve ‏الأعداد التبيانية المحددة بإستخدام جهاز التحليل أبوت سل دين 3500 على أن‎ J.) BSA : ‏إلى 774 من الخلايا الكلية فى هذه المستحضرات.‎ ١7 ‏الخلايا أحادية النواة تتراوح من‎ vo ‏يقسم إلى أقسام تامة ١8٠ميكرولتر من معلق الخلية فى أطباق مسطحة القاعدة بها 97 بئر‎ ‏(تركيز نهانى ١٠٠نانوجرام/ ملليلتر) تعطى حجم نهائى‎ LPS 5 ‏(كوستار) . إضافات المركبات‎ ‏ميكرولتر. تجرى كل الحالات فى مضاعف ثلاثى. بعد حضانة ؛كساعات عند #7*منوية فى‎ 0 (xg Yoo ‏دقائق عند حوالى‎ ٠١( ‏رطبة؛ تزال الأطباق وتعالج بالطرد المركزى‎ CO, ‏حضانة‎ ‎Ds 1 ‏بإستخدام شريط إليزا‎ TNF ‏د وتزال المواد الطافية وتختبر من أجل‎ ‏تثبيط إنتاج 1717-0 القابل للذوبان‎ ‏يبين الإختبار المعملي التالى مقدرة المركبات وأملاحها المقبولة دوائيا على تثبيط إطلاق الخلايا‎ ‏للعامل 1107-0 وء بالتالى؛ يظهر كفاءتها فى علاج أمراض تشتمل سوء تنظيم 1207-0 القابل‎ ‏للذوبان:‎ ‏المخلق‎ TACE ‏طريقة لتقييم إظهار نشاط الإنزيم المحول 1117-0 المخلق للإنزيم‎ ٠١ ‏مصدر مجال سيطرة تمهيدى؛ مجال‎ dl ‏يحمل شفرة لترتيب‎ DNA ‏يمكن تكبير جزء‎ ‏بواسطة تفاعل‎ .)477-١ ‏(أحماض أمينية‎ TACE ‏سيطرة تمهيدى ومجال سيطرة حفزى للإنزيم‎ ‏رئة آدمية كناسخ. عندئذ يتم نسخ الجزء المكبر فى عامل‎ cDNA ‏سلسلة بوليمراز بإستخدام مكتبة‎ ‏للجزء المدخل لكل من الشريطين. يتم إستقبال الحامل‎ DNA ‏يتم التأكد من ترتيب‎ .pFast Bac ‏ناقل‎ ‏إلى خلايا‎ DH10Bac ‏كولاى‎ E. ‏فى‎ pFast Bac ‏للجين من العائل للباكميد المحضر بإستخدام‎ +6 ‏02؛ 03. يتم إدخال الفيروس‎ (Pl ‏عندئذ يتم تكبير جسيمات الفيروس حتى المراحل‎ (SFO ‏حشرة‎ ‏يجمع الوسط‎ delat A ‏وهاى فايف وينمو عند 77*مئوية لمدة‎ SFO ‏في كل من خلايا حشرة‎ 2 ‏ويستخدم للإختبارات والتقنية الإضافية.‎ ‏تحضير مادة خاضعة خامدة إستشعاعية‎ ‏يحضر نموذج مادة خاصة 1147-0 ببتيدية (1.77- ليوسين ألانين جلوتامين ألانين فالين-‎ 02 ‏كربوكسى‎ =CTMR ‏لوسيفر أصفر؛‎ =LY) ‏أرجينين‎ (CTMR) ‏أرجينين سرين- سرين ليسين‎
M-ICM-1 ‏رباعى مثيل- رودامين) ويتم تقدير التركيز بالإمتصاص عند ١٠#نانومتر (5560؛‎ ‏'طريقة محسنة لتحويل ببتيد غير معدل إلى أى مادة خاضعة‎ (KF ‏لطريقة جيوجيجان؛‎ (Tees ‏يشتمل هذا‎ (Y990) 791-7488 ‏ناقلة للطاقة من أجل البروتيناز”. كيمياء الإتحاد الحيوى؛ 7؛‎ .7801 ‏الذى يتم إنشقاقه بداخل الجسم بواسطة‎ TNF- jaan ‏الببتيد مكان إنشقاق على‎ vs ‏مخلق‎ TACE ‏إظهار‎
A
‏يحمل شفرة لترتيب إشارة؛ مصدر مجال سيطرة تمهيدى؛ مجال‎ DNA ‏يمكن تكبير جزء‎ ‏(أحماض أمينية ١-77؛). بواسطة تفاعل‎ TACE ‏سيطرة تمهيدى ومجال سيطرة حفزى للإنزيم‎ ‏رئة آدمية كناسخ. عندئذ يتم نسخ الجزء المكبر فى عامل‎ cDNA ‏سلسلة بوليمراز بإستخدام مكتبة‎ ‏للجزء المدخل لكل من الشريطين. يتم إستقبال الحامل‎ DNA ‏يتم التأكد من ترتيب‎ .0125 Bac ‏ناقل‎ ‏كولاى 01110886 إلى خلايا‎ E. ‏فى‎ pFast Bac ‏للجين من العائل للباكميد المحضر بإستخدام‎ » ‏2©؛ 03. يتم إدخال الفيروس‎ Pl ‏حشرة 579. عندئذ يتم تكبير جسيمات الفيروس حتى المراحل‎ ‏يجمع الوسط‎ Relat A ‏وهاى فايف وينمو عند 7١7*مئوية لمدة‎ SFO ‏في كل من خلايا حشرة‎ 2 ‏ويستخدم للإختبارات والتقنية الإضافية.‎ ‏تفاعل إنزيم‎ ‎١‏ يتكون التفاعل؛ الذى يجرى فى طبق به 16 بئر (ديناتك)؛ من ١٠7ميكرولتر‏ من محلول مادة تثبيت أس ‎HCI-HEPES) (ua sma‏ © ؟ملليمولار؛ أس هيدروجينى ‎¢Y,0‏ زاند ‎ZnCly‏ ‏١٠*ميكرومولار)؛‏ مادة خاضعة خامدة إستشعاعية ١٠٠ميكرومولار‏ (١٠ميكرولتر)؛‏ محلول ‎DMSO‏ (750) لمركب الإختبار ‎٠١‏ ميكرولتر؛ وكمية من إنزيم 2-1805 الذى يسبب إنشقاق بنسبة +75 فى ‎٠١‏ دقيقة- فى حجم كلى ١٠٠ميكرولتر.‏ تثبت خصوصية إنشقاق الإنزيم عند ‎ve‏ رابطة الأميد بين ألانين وفالين بواسطة ‎HPLC‏ ومقياس طيف الكتلة. تراقب معدلات الإنشقاق الأولية بقياس معدل الزيادة فى الإستشعاع عند ١#7نانومتر‏ (الإثارة عند ‎٠9‏ ؛نانومتر) على مدى ‎LAT‏ يتم التحكم فى التجزبة كما يلى: ‎)١‏ بالنسبة لإستشعاع خلفية المادة الخاضعة؛ ‎)١‏ بالنسبة لإستشعاع المادة الخاضعة المنشقة تماما؛ ؟) بالنسبة لإخماد الإستشعاع أو الزيادة من محاليل تحتوى مركب إختبار. ‏2 تحلل البيانات كما يلى: نأخذ متوسط معدلات مركب غير الإختبار الذى يحتوى تفاعلات "متال مقارن" لإقرار القيمة ‎.7٠0‏ تتم مقارنة معدل التفاعل فى وجود مركب الإختبار مع ذلك فى غياب المركب؛ فى صورة جدول مثل النسبة المئوية للمثال المقارن الذى يحتوى غير مركب الإختبار. ترسم النتائج بيانيا "كنسبة مئوية للمثال المقارن” مقابل لوغاريتم تركيز المركب وتتحدد نقطة نصف قصوى أو قيمة 10 ‎rs‏ كل مركبات الإختراع لها قيم ‎ICs)‏ أقل من ١ميكرومولار؛‏ يفضل أقل من ‎٠‏ #نانومولار. مركبات الإختراع الأكثر تفضيلا هى التى تكون أقل ١٠٠مرة‏ على الأقل فى القوة ضد ‎MMP-1‏ ‎oa le‏ فى إختبار ‎TACE‏ أعلاه. :
Tv ‏إختبار خلية أحادية آدمية‎ ‏تفصل خلايا آدمية أحادية النواة من دم آدمى مضاد للتجلط بإستخدام تقنية فصل فيكول- هياباكو‎ ‏تغسل الخلايا أحادية النواة ثلاث مرات فى محلول ملح متوازن هانكس‎ (Y) ‏أحادية الخطوة.‎ ‏يحتوى‎ HBSS ‏ملليلتر فى‎ [MY XY ‏به كاتيونات ثنائية التكافؤ ويعاد تعليقها حتى كثافة‎ (HBSS) ‏على أن‎ 3280٠0 ‏تدل الأعداد التبيانية المحددة بإستخدام جهاز التحليل أبوت سل دين‎ .١ ‏م858‎ ‏إلى 774 من الخلايا الكلية فى هذه المستحضرات.‎ ١7 ‏الخلايا أحادية النواة تتراوح من‎ ‏من معلق الخلية فى أطباق مسطحة القاعدة بها 973 بئر‎ ils Saad A ‏يقسم إلى أقسام تامة‎ 0 ‏(كوستار). إضافات المركبات و1375 (تركيز نهائى ١٠٠نانوجرام/ ملليلتر) تعطى حجم نهائى‎ ‏فى‎ Asef ‏7ميكرولتر. تجرى كل الحالات فى مضاعف ثلاثى. بعد حضانة ؛ساعات عند‎ os (xg Yor ‏دقائق عند حوالى‎ ٠١( ‏رطبة؛ تزال الأطباق وتعالج بالطرد المركزى‎ CO, ‏حضانة‎ ©
Ds 18 ‏بإستخدام شريط إليزا‎ TNF ‏وتزال المواد الطافية وتختبر من أجل‎ ‏إختبار أجريكاناز‎ ‏تفصل خلايا غضروف خنزيرية أولية من غضروف مفصل مفصلى بواسطة تسلسل تربسين‎ ‏خلية فى‎ OY XY ‏وهضم كولاجيناز يتبعه هضم كولاجيناز طوال الليل وتزرع فى أطباق بمعدل‎ ‏ملليمول) فى أطباق مغطاة‎ /01 ٠٠١( 355 ‏ملليلتر‎ Ju ©: © ‏بئر مع كبريت‎ A ‏البئر فى أطباق بها‎ os ‏تتضمن الخلايا علامة فى خامة البروتيوجليكان (حوالى أسبوع) عند‎ .١ ‏بكولاجين من نوع‎ 0 COy ‏تحت جو من‎ ؛ةيونم“7١‎ ‏فى الليلة السابقة لبداية الإختبار؛ تغسل الطبقات الأحادية لخلية الغضروف مرتين فى‎ ‏طازج طوال الليل.‎ DMEM/1%EBS ‏وعندئذ تحضن فى‎ DMEM/1%PSF/G ‏تتم الغسلة‎ DMEM/1%PSP/G ‏فى الصباح التالى تغسل خلايا الغعضروف مرة واحدة فى‎ 7 ‏النهائية فى الأطباق بداخل الحضانة بينما تحضر التخفيفات.‎ ‏يمكن تحضير الأوساط والتخفيفات حسب الوصف فى الجدول أدناه.‎ ‏وحدة (أوساط مثال مقارن)‎ DMEM | ‏أوساط مثال مقارن‎ ‏(*نانوجرام/ ماليلتر)‎ 1-46
DMSO ‏تخفيفات الدواء تحضر كل مخزونات المركبات عند ١٠ملليمولار فى‎ ‏به‎ Gab ‏فى‎ DMEM ‏يحضر مخزون ١٠٠ميكرومولار لكل مركب فى‎ ‏بثر.‎ 7 ‏يخزن فى مجمد طوال الليل.‎ ‏حتى‎ IL-1 ‏مع‎ DMEM ‏تجرى فى اليوم التالى تخفيفات متسلسلة فى‎ ‏©ميكرومولارء ١١٠*نانومولار» و١ #نانومولار.‎
YA
‏فى أبيار مناسبة من‎ Jil Sate 11-1 ‏التخفيفات أعلاه إلى أوساط‎ ‏الأطباق التى بها 548 بئر.‎ ‏و#نانومولار.‎ 00 cow ‏تركيزات المركب النهائية-‎
I-15 ‏تكتمل كل العينات فى ثلاثة مقادير بواسطة عينات المثال المقارن‎ ‏وحدها على كل طبق.‎ ‏تعلم الأطباق ويستخدم فقط الأربعة وعشرين بئرا الداخلية من الطبق. على واحد من الأطباق؛‎ ‏لايوجد دواء). يتم‎ (IL-1 ‏يرمز إلى أعمدة عديدة أنها 11-1 (ليس بها دواء) ومثال مقارن (لايوجد‎ ‏عد دورى لأعمدة المثال المقارن هذه لمراقبة إنطلاق بروتيوجليكان-355. تضاف أوساط المثال‎ ‏الإختبار.‎ ay ‏يتبعها مركب (١*ميكرولتر) بحيث‎ (ids Spt 00) ‏المقارن و11-1 إلى الأبيار‎ 0 COy ‏د تحضن الأطباق عند 7١7*مئوية؛ فى جو من‎ ‏مساويا ؛-دمرات أوساط المثال‎ IL-1 ‏من أوساط‎ CPM ‏(عندما يكون‎ 78 .-©٠0 ‏عند إطلاق‎ ١7-4( ‏لعينات الأوساط؛ ينتهى الإختبار‎ (LSC) ‏المقارن) حسب التحديد بالعد الوميضى السائل‎ ‏ساعة). تزال الأوساط من الأبيار وتوضع فى أنابيب وميض. تضاف مادة وميضية ونحصل على‎ ‏تعداد نشط إشعاعيا (1.50. لإذابة طبقات الخلية؛ يضاف مادة تثبيت أس هيدروجينى هضم باباين‎ ‏#ملليمولار؛ و١مجم/ ملليلتر‎ DTT ‏#ملليمولار؛‎ EDTA ¢V ‏(تريس 7.١٠مولارء أس هيدروجينى‎ ٠ ‏باباين) إلى كل بئر. تحضن الأطباق التى بها محاليل هضم عند ١٠“مئنوية طوال الليل. تزال طبقة‎ ‏وتوضع في أنابيب وميض. تضاف عندئذ مادة وميض وتعد‎ J ‏الخلية من الأطباق فى اليوم‎ (LSC) ‏العينات‎ ‏تتحد النسبة المنوية للعدان المنطلقة من إجمالى الموجود فى كل بئر.‎ ‏المقارن من كل بئر. تعتمد النسبة المنوية‎ JU ‏نأخذ متوسطات المقادير الثلاثية مع طرح خلفية‎ ye ‏من العدات الكلية).‎ ZY 00) ia ‏لتثبيط المركب على عينات 11-1 كتثبيط‎ ‏من أجل الإعطاء للثدييات» متضمنة آدميين؛ ولتثبيط متالوبروتينازات النسيج بين الخلايا أو‎ ‏فقد تستخدم تشكيلة من الطرق التقليدية متضمنة بالفم؛ فى الدم‎ (TNF) ‏إنتاج عامل تحلل الورم‎ ‏شرجيا وموضعيا. عامة؛ يتم إعطاء المركب‎ cling ‏(مثلاء فى الوريد؛ فى العضل أو تحت الجلد)؛‎ ‏و7©5مجم/ كجم من وزن جسم الشخص المراد علاجه فى اليوم؛‎ ١,١ ‏النشط بجرعات بين حوالى‎ - ‏إلى ©مجم/ كجم. يفضل إعطاء المركب النشط بالفم أو فى الدم. على أية‎ ١.7 ‏يفضل من حوالى‎ ‏الضرورى حدوث بعض الإختلافات فى الجرعة بالإعتماد على حالة الشخص المراد‎ Gad ‏حال؛‎ ‎0 ‏حال؛ الجرعة الملائمة للشخص المنفرد.‎ A ‏علاجه. يحدد الشخص المسئول عن الإعطاء؛ على‎ yi
OH ‏يمكن إعطاء مركبات الإختراع الحالى فى تشكيلة كبيرة من أشكال جرعة مختلفة؛ عامة؛‎ ‏المركبات المؤثرة علاجيا من هذا الإختراع تتواجد فى أشكال الجرعة تلك عند مستويات تركيز‎ ‏تتراوح من حوالى 705 إلى حوالى 77760 من الوزن.‎ ‏من أجل الإعطاء الفمى؛ فقد تستخدم أقراص تحتوى مواد مسوغة متنوعة مثل سليلوز بللورى‎ ‏كالسيوم وجليسين بجانب مواد تحلل‎ UE ‏د دقيق؛ سترات صوديوم؛ كربونات كالسيوم؛ فوسفات‎ ‏مثل النشا (ويفضل نشا الذرة؛ البطاطس أو التبيوكا)؛ حمض ألجينيك وسليكات مركبة‎ de sia ‏بيروليدون عديد فينيل» سكروز؛ جلاتين وأكاشيا. إضافياء فإن‎ Jie ‏معينة؛ مع مواد ربط تحبيب‎ ‏العوامل المزلجة مثل إستيارات مغنسيوم؛ سلفات لوريل صوديوم والتالك غالبا ماتكون مفيدة جدا‎ ‏لأغراض صنع الأقراص. قد تستخدم أيضا تركيبات صلبة من نوع مماثل كمواد مالئة فى كبسولات‎ ‏جيلاتين؛ تتضمن المواد المفضلة لذلك أيضا لاكتوز أو سكر لبن بالإضافة إلى جليكول بولى إثيلين‎ © ‏كبيرة الوزن الجزينى. عندما يطلب معلقات مائية و/أو إلكسيرات للإعطاء الفمى؛ فإن المقوم النشط‎ ‏قد يتحد مع عوامل تحلية أو إكساب نكهة متنوعة؛ مادة تلوين أو صبغات؛ و؛ عند الطلب؛ عوامل‎ ‏إستحلاب و/أو تعليق أيضاء بجانب مواد التخفيف تلك مثل ماء؛ إيثانول؛ جليكول بروبيلين؛‎ ‏جليسرين وإتحادات مثيلة عديدة من ذلك. فى حالة الحيوانات؛ فيفضل دمجها على نحومفيد فى طعام‎ ‏*جزء على المليون.‎ en ‏أو شراب الحيوان بتركيز ك-<00.*جزء على المليون؛ يفضل ©؟ إلى‎ ١ ‏بالنسبة للإعطاء فى الدم (فى العضل؛ فى الغشاء البرتونى؛ تحت الجلد وفى الوريد) يحضر‎ ‏عادة محلول معقم قابل للحقن من المقوم النشط. قد تستخدم محاليل من مركب علاجى من الإختراع‎ ‏الحالى فى إما زيت سمسم أو فول سوداني أو فى جليكول بروبيلين مائى. يجب ضبط المحاليل‎ ‏عند‎ A ‏يفضل عند أس هيدروجينى أكبر من‎ led ‏المائية بصورة ملائمة وتثبيت الأس الهيدروجينى‎ ‏الضرورة وتصبح مادة التخفيف السائلة متواترة أولا. هذه المحاليل المائية ملائمة للحقن فى الوريد.‎ © ‏المحاليل الزيتية ملائمة لأغراض الحقن فى المفاصل فى العضل وتحت الجلد. يتم بسهولة تحضير‎ ‏كل هذه المحاليل تحت شروط تعقيم بتقنيات دوائية قياسية يعلمها جيدا الماهرون فى المجال. فى‎ ٠,١ ‏الحيوانات؛ يمكن إعطاء المركبات فى العضل أو تحت الجلد بمستويات جرعة من حوالى‎ Alls ‏إلى ١٠مجم/ كجم/ اليوم تعطى فى جرعة فردية أو ما يصل‎ ١,7 ‏إلى ٠©مجم/ كجم/ اليوم؛ للإفادة‎ ‏إلى ؟ جرعات مقسمة.‎ ve ‏بالنسبة للإعطاء الموضعى فى العين؛ قد يتم إستخدام مباشر على العين المصابة لشكل‎ dha) ‏.مستحضر مثل قطرات للعين» رذاذ هوائى-هلامات أو مراهم؛ أو يمكن دمجها_ فى كولاجين‎
$a ‏عديد-7- هيدروكسى مثيل ميثاكريلات وبوليمرات تساهمية من ذلك)؛ أو درع بوليمر ماص للماء.‎ ‏يمكن أيضا إستخدام المواد كعدسات لاصقة أو عن طريق خزان موضعى أو كمستحضر تحت‎ ‏الملتحمة.‎ ‏محجر العين؛ فإنه يحضر عادة محلول معقم قابل للحقن من المقوم‎ dads ‏بالنسبة للإعطاء‎ ‏د النشط. قد تستخدم محاليل مركب علاجى من الإختراع الحالى فى محلول أو معلق مانى (حجم‎ ‏الجسيم أقل من ١٠ميكرون). يجب ضبط المحاليل المائية بصورة ملائمة وتثبيت أسها الهيدروجينى؛‎ ‏عند الضرورة وتصبح مادة التخفيف السائلة متواترة أولا.‎ (Ag © ‏يفضل عند أس هيدروجينى بين‎ ‏يمكن إضافة كميات صغيرة من البوليمرات لزيادة اللزوجة أو لأجل إطلاق طويل الأمد (مثل‎ ‏بوليمرات سليوليزية؛ دكستران؛ جليكول بولى إثيلين؛ أو حمض ألجينيك). هذه المحاليل ملائمة‎ ‏الأغراض الحقن داخل محجر العين. يتم بسهولة تحضير كل هذه المحاليل تحت شروط تعقيم بتقنيات‎ ‏دوائية قياسية يعلمها جيدا الماهرون فى المجال. فى حالة الحيوانات؛ يمكن إعطاء المركبات داخل‎ /مجم٠١ ‏إلى‎ ٠,7 ‏إلى ٠*مجم/ كجم/ اليوم؛ للإفادة‎ ١١ ‏محجر العين عند مستويات جرعة حوالى‎ ‏كجم/ اليوم تعطى فى جرعة فردية أو ما يصل إلى ؟ جرعات مقسمة.‎ ‏على شكل تركيبات شرجية مثل تحاميل أو حقن‎ Lia ‏قد تحضر مركبات الإختراع النشطة‎ ‏شرجية؛ مثلاء تحتوى قواعد تحاميل تقليدية مثل زبدة الكاكاو أو جليسريدات أخرى.‎ ae ‏الإختراع النشطة تصل‎ GUS ja ‏بالنسبة للإعطاء داخل الأنف أو الإعطاء بالإستنشاق؛ فإن‎ ‏تقليديا على شكل محلول أو معلق من حاوية رش مضخة التى تضغط أو تضخ بواسطة المريض أو‎ ‏من حاوية مضغوطة أو أداة رذاذ؛ مع إستخدام مادة دافعة ملائمة؛ مثل؛ ثنائى‎ ila ‏كرش رذاذ‎ ‏فلوروميثان؛ ثلاثى كلورو فلوروميثان؛ ثنائى كلورو رباعى فلورو إيثان؛ ثانى أكسيد‎ JE ‏كلورو‎ ‏كربون أو غاز مناسب آخر. فى حالة الرذاذ الهوائى المضغوط؛ قد تتحدد وحدة الجرعة بتوفير‎ ‏صمام لتوصيل كمية مقاسة. قد تحتوى الحاوية أو أداة الرذاذ المضغوطة محلول أو معلق من‎ ‏من جيلاتين)‎ JU) ‏المركب النشط. قد تحضر الكبسولات واللفافات (المصنعة؛ على سبيل‎ ‏للإستخدام فى أداة رذاذ أو أداة نفخ محتوية خليط مسحوق من مركب الإختراع وقاعدة مسحوق‎ ‏ملائمة مثل لاكتوز أو نشا.‎ ‏توضح المستحضرات والأمثلة التالية تحضير مركبات الإختراع الحالى. نقط الذوبان غير‎ vs ‏بأجزاء على المليون )8( وهى راجعة إلى إشارة إقفال دويتريوم من‎ NMR ‏مصححة. تسجل بيانات‎ ‏مذيب العينة (دويتريوم كلوروفورم إذا لم يحدد غير ذلك). تستخدم المواد الكاشفة التجارية بدون‎
تنقية إضافية. ‎THF‏ يشير إلى رباعى هيدروفيران. ‎DMF‏ يشير إلى ‎NN‏ ثنائى مثيل فورماميد. التحليل الكروماتوجرافى يشير إلى تحليل كروماتوجرافى عمودى يجرى بإستخدام هلام سليكا ١؟-‏ مم ويتم تحت شروط ضغط نتروجين (تحليل كروماتوجرافى وميضى). حرارة الغرفة أو المحيطة تشير إلى ‎5-7١‏ ؟”مئوية. تجرى كل التفاعلات غير المائية تحت جو من النتروجين من د أجل الملائمة ولتكون الإنتاجيات فى أقصى معدلاتها. التركيز عند ضغط منخفض يعنى أنه يستخدم مبخر دوار. مستحضر ‎١‏ ‏؛-(؛- فلوروفينوكسي) ثيوفينول يضاف هيدريد ألومنيوم لثيوم (1,92جم؛ ‎(sar, YT‏ على أجزاء إلى محلول مقلب من 4-(4- ‎٠‏ فلوروفينوكسى) بنزين كلوريد سلفونيل ‎canal)‏ 05٠.١٠مول)‏ فى ‎THF‏ (١٠١٠7ملليلتر).‏ يسخن الخليط الناتج عند إرتداد البخار لمدة 0 ‎deli),‏ يبرد فى حمام ثلج ويخمد بإضافة محلول حمض كبرتيك ‎7٠0 la‏ (١٠٠ملليلتر).‏ بعد التقليب لمدة ‎٠‏ *دقيقة؛ يترشح الخليط خلال سلايت“7 ويزال ‎THF‏ فى فراغ. يخفف الباقى بماء ويستخلص بإثيرثنائى إثيل. تغسل الطبقة العضوية بماء ومحلول ملحى؛ تجفف على سلفات مغنسيوم وتتركز تحت فراغ لتوفر مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء (7”جم؛ ‎.)7٠٠٠‏ ‏مستحضر ؟ ؛- فلوروثناتي فنيل-؟ - ثيول يضاف هيدريد ألومنيوم لثيوم (90,١٠جم؛‏ © ؟ملليمول) على أجزاء إلى محلول مقلب من 4- فلوروتنائى فنيل-؟- كلوريد سلفونيل (7,7جم؛ ١٠ملليمول)‏ فى ‎THF‏ (©7ملليلتر). يسخن الخليط ‎٠‏ > الناتج عند إرتداد البخار لمدة ؛كساعات؛ يبرد فى حمام ثلج ويخمد بإضافة محلول حمض كبرتيك مانى ‎7٠0‏ (١٠٠ملليلتر).‏ بعد التقليب لمدة + ‎REET‏ يترشح الخليط خلال سلايت"” ويزال ‎THF‏ ‏فى فراغ. يخفف الباقى بماء ويستخلص ‎JU HEL‏ إثيل. تغسل الطبقة العضوية بماء ومحلول ملحى؛ تجفف على سلفات مغنسيوم وتتركز تحت ضغط منخفض إلى مادة صلبة. سحق المادة الصلبة مع إتيرثنانى ‎oJ‏ إزالة المادة غير القابلة للذوبان بالترشيح وتركيز المادة المرشحة يوفر مركب ‎ve‏ العنوان كمادة صلبة صفراء (4١٠جم؛‏ 3 مستحضر ¥ -(؛- كلوروفينوكسي) ثيوفينول
يضاف هيدريد ألومنيوم لثيوم (7,5جم؛ ‎(daar, VY‏ على أجزاء؛ مع الحفاظ على إرتداد بخار هادئ؛ إلى محلول مقلب من ؛-(؟- كلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل- كلوريد (70,5جم؛ 78مول) فى ‎THF‏ ( ملليلتر) ‎٠.‏ يقلب الخليط الناتج عند حرارة ‎Ad yall‏ لمدة ساعتين؛ يبرد بحمام ثلج ويخمد بإضافة محلول حمض كبرتيك مائى ‎7٠١‏ (١٠٠ملليلتر).‏ بعد التقليب لمدة ٠؟دقيقة؛‏ يخفف الخليط د بماء ويستخلص بإثيرتنائى إثيل. تغسل الطبقة العضوية ‎slay‏ ومحلول ملحى؛ تجفف على سلفات مغنسيوم وتتركز تحت فراغ لتوفر مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء (9,٠١جم»‏ 39( مثال ‎١‏ ‎=F‏ خارجي-[؟-(4- فلوروفينوكسي) بنزين سلفونيل ‎AT sisal‏ أكسا- ثنائى حلقي ‎TY]‏ ب أكتان-7- هيدروكسي أميد حمض كربوكسليك أ) #-(بنزهيدريليدين ‎A (ial‏ أكسا ‎AE‏ حلقي ‎]١-7-<“|‏ أكتان-”- إستر ‎Jf)‏ حمض كربوكسليك إلى معلق من هيدريد صوديوم )8 ‎(Dalla) VL) cane,‏ فى 14:27- ثنائى مثيل فورماميد (٠*ملليلتر)‏ عند صفرءمنوية يضاف بالتنقيط محلول إستر إثيل جليسين ‎EN‏ فنيل مثيلين ‎cpa, Y)‏ 7,8ملليمول) فى ‎THF‏ (١*ملليلتر).‏ بعد التقليب لمدة + ‎AEA‏ عند حرارة الغرفة؛ ‎vs‏ يضاف بالتنقيط محلول سيس-؟؛©- بيس (هيدروكسى متيل)- تتراهيدروفوران ثنانى توسيلات (٠,؛جم؛ء‏ 1,7ملليمول) في ‎١( THF‏ ٠ملليلتر).‏ يسخن خليط التفاعل بالتدريج إلى ١٠٠*مئوية‏ فى حمام زيت ويقلب عند هذه الحرارة طوال الليل. يتبخر المذيب فى فراخ ويوضع الباقى في ماء ويستخلص مرتين بإثيرثنائى إثيل. تغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة بمحلول ملحى؛ تجفشف على سلفات مغنسيوم وتتركز إلى زيت بنى؛ الذى ينفصل منه مركب العنوان ‎aa, EY)‏ 751 ‎vo‏ خليط ‎7:١‏ من مواد ثنائية مجسمة خارجية/ داخلية) بالتحليل الكروماتوجرافي على هلام سليكا (أسيتات إثيل ‎77٠0‏ فى هكسان كمادة فاصلة). ب) هيدروكلوريد “*- أمينو-+- أكسا ثنائي حلقي ‎]١-7-<“[‏ أكتان-7- إستر ‎J)‏ حمض كربوكسليك يقلب عند حرارة الغرفة طوال الليل خليط ثنائى الحالة من ؟-(بنزهيدريليدين ‎=A (saad‏ أكسا ‎vs‏ ثنائى حلقى ‎]١-7-7[‏ أكتان-7- إسترإثيل حمض كربوكسليك (7,٠جم؛‏ 1,؟ملليمول) فى محلول ‎HCI‏ ١عيارى‏ مائى (١٠٠ملليلتر)‏ وإثيرثنائى إثيل (١٠٠ملليلتر).‏ تتركز الطبقة المائية لتوفير
مركب العنوان (7,٠جم؛ ‎(TVA‏ خليط مواد ثنائية مجسمة داخلية/ خارجية 1:©) كمادة صلبة لونها أصفر باهت. ج) ‎=F‏ خارجي-[؟-(©- فلوروفينوكسي) بنزين سلفونيل ‎=A ginal‏ أكسا ثناني حلقي ‎Y=]‏ ‏أكتان-7- إستر إثيل حمض كربوكسليك ‎s‏ يقلب عند حرارة الغرفة طوال الليل محلول من هيدروكلوريد ‎=F‏ أمينو-ه- أكسا ثنانى حلقى ‎]١1-7-*[‏ أكتان-7- إسترإثيل حمض كربوكسليك (7490مجم؛ 1,؟ملليمول)؛ 4-(؛- فلورو فينوكسى) بنزين كلوريد سلفونيل (177مجم؛ 7,*ملليمول) وثلاثى إثيل أمين (4,٠ملليلتر؛ ‎Hats‏ ‎١‏ مول) فى ‎THF‏ (©؛ملليلتر). يزال المذيب فى فراغ ويوضع الباقى فى محلول بيكربونات صوديوم : ‎ila‏ مشبع. بعد الإستخلاص مرتين بكوريد مثيلين»؛ تغسل الطبقات العضوية المتحدة بمحلول ملحى؛ تجفف على سلفات مغنسيوم وتتركز إلى زيت بنى. يفصل مركب العنوان (17؛مجم؛ ‎(ATA‏ ‏بالتحليل الكروماتوجرافى على سليكا بإستخدام ميثانول ‎7١‏ فى كلوريد مثيلين كمادة فاصلة. د) *- خارجي-[؛-(؟- فلوروفينوكسي) بنزين سلفونيل ‎A ginal‏ أكسا ثناني حلقى ‎Dov]‏ ‏أكتان-“- حمض كربوكسليك يضاف هيدروكسيد صوديوم (5,٠جم؛‏ 8؟ملليمول) إلى محلول من ‎TEE rea JA oY‏ ‎0s‏ فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل ‎=A sil‏ أكسا ثنائى حلقى ‎[VY]‏ أكتان-”- إسترإثيل حمض كربوكسليك ‎(salle), + 3 cant AY)‏ فى خليط من إيثانول (١٠ملليلتر)‏ وماء (١٠ملليلتر).‏ يسخن الخليط عند إرتداد البخار لمدة “أيام؛ يبرد ويحمض بمحلول ‎HOI‏ ١عيارى‏ مائى. يستخلص الخليط بأسيتات إثيل وتغسل الطبقة العضوية بمحلول ملحى؛ تجفف على سلفات مغنسيوم وتتركز لتوفر مركب العنوان (١1؛مجم؛ ‎(ZAR‏ ‏.+ ه) ‎=F‏ خارجي-[؛-(؟- فلوروفينوكسي) بنزين سلفونيل أمينو]-»- أكسا ثنائي حلقي ‎vv]‏ ‏أكتان-7- حمض كربوكسليك بنزيل أكسي أميد إلى محلول من مركب عنوان الخطوة (د) السابقة (١1؟مجم؛ ‎(salen, IA‏ وثلاثى إثيل أمين ‎«ilies 19)‏ 77,٠ملليمول)‏ فى ‎(LALLY) DMF‏ يضاف سداسى فلوروبورات (بنزوترايازول- ‎-١‏ يل أكسى) تريس-(ثنائى مثيل أمينو) فوسفونيوم (74؛مجم؛ 7١.٠ملليمول).‏ بعد التقليب عند ‎vs‏ حرارة الغرفة لمدة ساعة؛ تضاف كميات إضافية من ثلاثى إثيل أمين (7؟,٠ملليلتر؛ ‎(salad, Ao‏ وهيدروكلوريد 0- بنزيل هيدروكسيل أمين ‎cana VAY)‏ 7١١٠ملليمول).‏ يقلب خليط التفاعل لمدة يوم عند حرارة الغرفة ثم لمدة يوم عند ‎٠‏ ”مئوية. بعد التركيز فى فراغ؛ يذاب ‎EL‏ فى أسيتات إثيل ا
ويغسل بالتتابع بمحلول 1101 ١عيارى‏ مانى ؟ محلول ‎ila NaHCO;‏ مشبع؛ ومحلول ملحى. يجفف المحلول على سلفات مغنسيوم ويتركز إلى زيت الذى ينفصل منه مركب العنوان؛ كمادة صلبة بيضاء (/791مجم؛ 7471) بالتحليل الكروماتوجرافى (أسيتات إثيل .75 فى هكسان كمادة فاصلة). د > و) ‎=F‏ خارجي-[؟؛-(؛- فلوروفينوكسي) بنزين سلفونيل أمينو]-4- أكسا ثناني حلقى ‎]٠-7-<3|[‏ ‏أكتان-7- حمض كربوكسليك هيدروكسي أميد يعالج محلول مركب عنوان الخطوة (ه) ‎ALLL‏ (77مجم؛ 45,١٠ملليمول)‏ فى ميثانول (©؟ملليلتر) بواسطة بلاديوم 70 على سلفات باريوم (١*١مجم)‏ ويهدرج عند ‎baal‏ جوى خلال مرشح نيلون £0 ,٠ميكرومتر‏ وتتركز المادة المرشحة إلى مادة رغوة بيضاء. التبلور من كلوريد 1 مثيلين يوفر مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء (7+7مجم؛ 7؟77). نحصل على كمية ثانية (77مجم؛ ‎VAAN‏ بالتبلور من أسيتات إثيل/ هكسان. نقطة الإنصهار: ‎'H NMR(dg- .ةيونم*٠ 41-١78‏ 7.26-7.22 (راكب فوق ‎DMSO): 5 10.5(br s,1H), 7.67(d,J=8.7Hz,2H), 7.66(br s.1H‏ ‎(m,2H), 7.16-7.12(m,2H), 7.01(d,J=8.5Hz,2H), 4.09(br s,2H). 2.32(d.J=14.1Hz.‏ ‎(MAH) mie © :MS 2H), 1.68-1.63(m,4H), 1.51-1.48(m,2H)‏ يجرى إثبات إضافى للبناء والكيمياء التجسيمية بواسة رسم بلورى بأشعةٍ ‎X‏ ببلورة فردية. مثال ‎Y‏ ‎=F‏ خارجي-[؟-(؟- فلوروفينوكسي) بنزين_سلفونيل مثيل]-4- أكسا تنائي ‎TVs‏ ‏أكتان-7- هيدروكسي أميد حمض كربوكسليك أ) +- أكسا ‎J‏ حلقي ‎Foolish ]١1-7-*[‏ إستر ثنائى إثيل ‎UE‏ حمض كربوكسليك ‎Ye‏ يضاف هيدريد صوديوم ‎cpa, YA)‏ ©1ملليمول) على أجزاء إلى محلول مقلب من مالونات ثنائى إثيل (١١ملليلتر؛‏ 19ملليمول) فى ‎DMF‏ )++ 4 ملليلتر). يقلب الخليط لمدة © ؛دقيقة وأثناء ذلك الوقت يكتمل تصاعد الهيدروجين. يضاف بالتنقيط محلول ثنائى توسيلات ‎TOY ns‏ بيس (هيدروكسى مثيل) رباعى هيدروفوران (9٠١جم؛‏ 7؛ملليمول) فى ‎DMF‏ )+ + ؛ملليلتر). يسخن الخليط فى حمام زيت عند 0٠6٠"مئوية‏ طوال الليل. بعد التبريد إلى حرارة الغرفة؛ يخمد الخليط ‎vs‏ بإضافة محلول كلوريد أمونيوم مائى مشبع ويتركز فى فراغ. يوضع الزيت الباقى فى ماء ويستخلص بإثير ثنانى إثيل. تغسل المادة المستخلصة العضوية بماء ومحلول ملحى؛ تجفف على
هع سلفات مغنسيوم وتتركز إلى زيت. التقطير فى فراغ يعطى مركب العنوان (8,/اجم؛ ‎(ZVY‏ كزيت صافى. ب) *- خارجي- هيدروكسي مثيل-+- أكسا ثنائي حلقي |7*-1-7] أكتان-”- إستر ‎Jf‏ حمض كربوكسليك ِ يضاف بالتنقيط محلول ؟,١٠مولار‏ من هيدريد ثنائى أيزوبوتيل أمونيوم فى تولوين )1,0 ملليلتر؛ ‎١.7©‏ ملليمول) إلى محلول من مركب عنوان الخطوة (أ) مثال ‎Y‏ (4,لاجم؛ ‎٠‏ *ملليمول)_ فى تولوين ‎(ILA)‏ عند ‎Age ١-‏ يدفاً الخليط إلى صفرمئوية مع التقليب لمدة *ساعات. ‎Live‏ ‏يبرد إلى -5٠*مئوية‏ ويضاف إيثانول ‎A)‏ ملليلتر) ببطء بينما تحفظ هذه الحرارة. بعد التقليب عند - ‎sad Aggie) 0‏ ساعة؛ يضاف بوروهيدريد صوديوم (١١١٠جم؛ ‎٠‏ ”ملليمول). يقلب الخليط عند حرارة الغرفة طوال الليل ويخمد بالإضافة بالتنقيط لمحلول سلفات صوديوم ‎Ala‏ مشبع. تضاف أسيتات ‎Jil‏ بعد التقليب لمدة ‎٠‏ ؟دقيقة؛ تزال المادة غير القابلة للذوبان بالترشيح خلال ‎TM‏ تغسل المادة المرشحة بمحلول ملحى؛ تجفف على سلفات مغنسيوم وتتركز لتعطى مركب العنوان ‎(FAL ano)‏ كزيت صافى. ج) ‎=F‏ خارجي- هيدروكسى مثيل-+- أكسا ثنائي حلقي ‎Vols ]١-7-7|‏ حمض كربوكسليك يضاف هيدرات هيدروكسيد لثيوم (7,5جم؛ ©,4*ملليمول) إلى محلول من ؟- خارجى- هيدروكسى مثيل-8- أكسا ثنائى حلقى ‎]١-7-7[‏ أكتان-؟- ‎Jl find‏ حمض كربوكسليك )0,1 جم؛ 7,8؟ملليمول) فى خليط من ميثانول (5؟ملليلتر)؛ ‎(LiLo) THF‏ وماء (*,؟ملليلتر). يسخن الخليط عند إرتداد البخار طوال الليل؛ يبرد ويخمد بإضافة راتنج إستبدال أيون 18-1207114 أمبرليت. بعد التقليب لمدة + ؟دقيقة؛ يزال الراتنج بالترشيح؛ يغسل بواسطة ‎THF‏ تبخير المذيبات ‎ve‏ وسحق الباقى مع إثير ثنائى إثيل يكون مركب العنوان ‎[paY, V0)‏ 757) كمادة صلبة بيضاء. د) 07 ثنائي أكساسبيرو|تنائى حلقي ‎]١-7-7|[‏ أكتان-7١٠-‏ بوتان ‎la‏ = ون : يضاف بالتنقيط بنتزين كلوريد سلفونيل (7,١ملليلتر؛‏ ©,١ملليمول)‏ إلى محلول من مركب عنوان الخطوة ج مثال ؟ (7,7جم؛ 7,"١ملليمول)؛‏ ثلاثى إثيل ‎cual‏ (4,”ملليلتر؛ 4.7 7ملليمول) و4؛- ثنائى مثيل أمينوبيريدين (١٠٠*مجم؛‏ ©,؟ملليمول) فى كلوريد مثيلين ‎١(‏ #ملليلتر) عند د صفرممنوية. يقلب الخليط عند صفر مئوية لمدة ساعة؛ يخفف بكلوريد مثيلين ويغسل بمحلول ‎HC‏ ‏١عيارى‏ مائى؛ محلول ‎NaHCO;‏ مانى مشبع ومحلول ملحى. بعد التجفيف على سلفات مغنسيوم؛ يتبخر المذيب ليوفر مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء (8,٠جم؛‏ 790).
£1 ه) خارجي-[؛-(؛- فلوروفينوكسي) فنيل سلفانيل مثيل]-8- أكسا ثنائي حلقى ‎]١ TY]‏ أكتان- *- حمض كريوكسليك يضاف بالتنقيط محلول ؛-(©- فلوروفينوكسى) ثيوفينول (7,7جم؛ ١٠ملليمول)‏ فى ‎THF‏ ‏(١٠ملليلتر)‏ إلى ملاط من هيدريد صوديوم (770مجم؛ ؟,٠١ملليمول)‏ فى ‎THE‏ (١؟ملليلتر)‏ عند -١٠تمئوية. ‎ly‏ الخليط إلى حرارة الغرفة مع التقليب لمدة ‎٠‏ ؟دقيقة. بعد التبريد مرة أخرى إلى - ‎cdg gia)»‏ يضاف بالتنقيط محلول مركب عنوان الخطوة ‎(=a)‏ مثال ؟ ‎A)‏ ١اجم؛‏ ١٠ملليمول)‏ فى ‎١( THE‏ ؟ملليلتر). يزال حمام التبريد ويستمر التقليب عند حرارة الغرفة لمدة ساعتين بعد ذلك يخمد الخليط بمحلول 1101 ١عيارى‏ مانى ويستخلص مرتين بكلوريد مثيلين. تغسل.المواد المستخلصة العضوية المتحدة بماء ومحلول ملحى؛ تجفف على سلفات مغنسيوم وتتركز إلى مادة ‎Ada ©‏ إعادة التبلور من إثيرثنائى إثيل/ هكسان يعطى مركب العنوان (8,١جم؛ ‎(ZV‏ كمادة صلبة بيضاء. تركيز السائل الأصلى يتبعه التحليل الكروماتوجرافى على هلام سليكا (ميثانول 77 فى كلوروفورم كمادة فاصلة) يعطى مزيد من مركب العنوان (0 ‎(NY cpa‏ و) ‎VY‏ خارجي-[-( ¢— فلوروفينوكسي) ‎Jail‏ سلفائيل مثيل]-8- أكسا ثنائي حلقى ‎[=v]‏ ‎T= lS‏ = حمض كربوكسليك بنزيل أكسي أميد ‎IE‏ إلى محلول مركب عنوان الخطوة (ه) مثال ؟ (١جم؛‏ +,7ملليمول) وثنانى أيزوبروبيل إثيل أمين )0 ‎«i Liles,‏ 1,؟ملليمول) فى ‎(GLY ١( DMF‏ يضاف سداسى فلوروفوسفات (بنزوترايازول- أريل أكسى) تريس-(ثنائى مثيل أمينو) فوسفونيوم (7,٠جمء‏ 1,7ملليمول). بعد التقليب عند حرارة الغرفة لمدة ©,7ساعة؛ تضاف كمية إضافية من ثنائى أيزوبروبيل إثيل أمين (87,.ملليلتر؛ 4,؛ملليمول) وهيدروكلوريد 0- بنزيل هيدروكسيل أمين )220070( 7,؟ملليمول). © يقلب خليط التفاعل لمدة ‎del) T‏ عند ‎Ries‏ بعد التركيز فى فراغ؛ يذاب الباقى فى أسيتات إثيل ويغسل بالتتابع بمحلول ‎HCI‏ ١عيارى‏ مانى؛ محلول ‎Se NaHCO;‏ مشبع؛ ومحلول ملحى. يجفف المحلول على سلفات مغنسيوم ويركز إلى زيت الذى ينفصل منه مركب العنوان؛ كمادة رغوية بيضاء )20 ‎camat‏ 777) بالتحليل الكروماتوجرافى )770 أسيتات إثيل في هكسان كمادة فاصلة). ‎ve‏ ز) ‎oY‏ خارجي-|؛-( ؛- فلوروفينوكسي) فنيل ‎Adie Jigs‏ أكسا ثناني حلقي ‎oY]‏ ‏أكتان-7*- حمض كربوكسليك بنزيل أكسي أميد
يضاف متا- كلوروبرحمض بنزويك 788-57 صلب (7487مجم) إلى محلول من مركب عنوان الخطوة (و) مثال ؟ فى كلوريد مثيلين (١١ملليلتر).‏ يقلب الخليط الناتج فى حرارة الغرفة طوال الليل؛ ويخمد بإضافة محلول ‎SU‏ سلفيت صوديوم ‎la‏ مشبع. بعد التخفيف بكلوريد مثيلين» تفصل الطبقة العضوية وتغسل بمحلول ‎Je NaHCO;‏ مشبع؛ ماء ومحلول ملحى. تجفف الطبقة د العضوية على سلفات مغنسيوم وتتركز لتعطى مركب العنوان كمادة رغوية بيضاء ‎eal)‏ ‎RAR‏ ‏ح) ‎=F‏ خارجي-[؟-(؟- فلوروفينوكسي) بنزين سلفونيل مثيل]|-8- أكسا ‎U5‏ حلقى-[؟-؟"-٠|‏ أكتان-؟- هيدروكسي أميد حمض كربوكسليك يعالج محلول من مركب عنوان خطوة (ز) مثال 7 (710مجم؛ 74.٠ملليمول)‏ فى ميثانول (١٠ملليلتر)‏ بواسطة بلاديوم 70 على سلفات باريوم )0 4مجم) ويهدرج عند ؟* ضغط ‎Goa‏ لمدة ©,*ساعة فى هزاز“” بار. يزال المحفز بالمرور خلال مرشح نيلون £0 ,٠ميكرومتر‏ وتتركز المادة المرشحة إلى مادة رغوية بيضاء. التبلور من خليط من أسيتات إثيل وهكسان يوفر مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء (0٠77مجم؛ ‎AVY‏ ‏نقطة الإنصهار: ؟ 94-17 7٠*منوية. ‎'H NMR (ds-DMSO): 5 8.55(br s,1H), 7.76(d,J=‏ د ‎7.5Hz,2H), 7.3-7.26(m,2H), 7.2-7.16(m,2H), 7.09)0.1-7.5112211(. 4.13(brs2H),‏ ‎MS m/e .3.4(s,2H), 2.24(d,J=14.3Hz,2H), 1.78-1.73(m,4H), 1.57-1.55(m,2H)‏ 7 ‎(MH)‏ يتحقق إثبات إضافى للتركيب والكيمياء التجسيمية بالرسم البلورى بأشعة ‎X‏ ببلورة فردية. ‎dhe‏ ‏؟*-(؟- فينوكسي بنزين سلفونيل مثيل)-4- ‎LS‏ ثنائى ‎]١ V7] ils‏ أكتان-؟"- حمض ‎٠‏ كربوكسليك هيدروكساميد يحضر طبقا لنفس الإجراء كمافى مثال ‎oF‏ بإستخدام ‎=f‏ فينوكسى فنيل ثيوفينول فى الخطوة ه. ‎'H NMR (dg-DMSO): 5 8.54(br s,1H), 7.75(d,J=8.9Hz.2H), 7.44-7.4(m,2H), 7.23-‏ ‎7.21(m,1H), 7.1-7.07(m,4H), 4.11(br s,2H), 3.38(s,2H), 2.22(d,J=14.3Hz,2H), 1.8-‏ ‎.(M-H) £Y1 MS m/e .1.7(m,4H), 1.6-1.5(m,2H)‏ ‎Ye‏ مثال £ = خارجى-( ؛- فلوروفنيل-؟- يل سلفونيل ‎=A (ie‏ أكسا ثنائي حلقي [7-7- ‎-]١‏ أكتان-؟- حمض كربوكسليك هيدروكساميد ‎SE‏
£A ‏يحضر طبقا لنفس الإجراء كمافى مثال ؟ بإستخدام 4؛'- فلوروثنائى فنيل-؛- ثيول فى الخطوة‎ ‏[[ا‎ NMR ‏:(450طمه)‎ 5 10.6(br s,1H), 8.58(br s,1H), 7.88-7.85(m,4H), 7.81- .- 7.78(m,2H), 7.36-7.31(m,2H), 4.13(br s,2H), 3.47(s,2H), 2.25(d,J=14.5Hz,2H), .(M-H) ‏ف‎ MS m/e .1.8-1.76(m,4H), 1.6-1.55(m,2H) © ‏د مثال‎ ]١-7-؟[ ‏خارجي-[؛-(؟- كلوروفينوكسي) بنزين_سلفونيل مثيل]-»- أكسا- ثناني حلقى‎ =F ‏حمض كربوكسليك هيدروكسي أميد‎ T=
CY] ‏أكسا ثناني حلقى‎ A Jie ‏خارجي-[؛-(؟- كلوروفينوكسي) فنيل سلفائيل‎ =v i ‏أكتان -7- حمض كربوكسليك‎ ‎٠١‏ يضاف 4-(4- كلوروفينوكسي) ثيوفينول (7١,7جم؛ ‎(dalle TA‏ إلى ملاط من هيدريد صوديوم (80١مجم؛‏ ©,7املليمول) فى ‎THF‏ ) ٠٠ملليلتر)‏ عند حرارة الغرفة. يقلب الخليط عند حرارة الغرفة لمدة ©؛دقيقة. يضاف 803- ثنائى أكساسبيرو[ثنائى حلقى ‎“r= Y=]‏ بوتان حلقى]-7"- ون صلب )8 + ‎can),‏ 1,7ملليمول) ويقلب التفاعل عند حرارة الغرفة طوال الليل. يخمد الخليط بمحلول 1101 ١عيارى‏ مائى ويستخلص مرتين بكلوريد مثيلين. تغسل المواد ‎ve‏ المستخلصة العضوية المتحدة بمحلول ‎(ale‏ تجفف على سلفات مغنسيوم وتتركز إلى مادة صلبة. ‎Gad)‏ مع إثيرثنائى إثيل يعطى؛ بعد الترشيح؛ مركب العنوان كمادة صلبة بيضاء (1,497١جم؛‏ 7.04( ب) *- خارجي-[؟-(؟- كلوروفينوكسي) فنيل سلفانيل مثيل]|-8- أكسا_ثنائي حلقي [؟-1-7]- أكتان-7- حمض كربوكسليك هيدروكسي أميد ‏7 إلى ملاط من مركب عنوان خطوة (أ) ‎and, £Y) © JU‏ 7,17ملليمول) فى كلوريد مثيلين (١٠٠ملليلتر)‏ عند حرارة الغرفة يضاف بالتنقيط كلوريد أكساليل (8,٠ملليلتر؛‏ 1,7ملليمول) 5 ‎DMF‏ ‏(نقطة واحدة). يقلب الخليط عند حرارة الغرفة طوال_ الليل. بعد تبخير المواد الطيارة فى فراغ؛ يذاب الباقى فى كلوريد مثيلين )+ ‎(SLY‏ يبرد إلى صفرمئوية ويعالج بالتنقيط بواسطة 0- ثلاشى ‎Jia‏ سيليل هيدروكسيل أمين (7©5,٠ملليلتر؛‏ ١١ملليمول).‏ يقلب الخليط الناتج عند حرارة الغرفة ‎vs‏ المدة ©,7ساعة؛ يبرد فى حمام تلج ويخمد بإضافة محلول 1101 ١عيارى ‎ila‏ التقليب عند صفرمنوية لمدة ٠*دقيقة‏ أخرى. بعد التخفيف بأسيتات ‎J)‏ تفصل الطبقة العضوية؛ تغسل بماء
£9 ومحلول ملحى؛ تجفف على سلفات مغنسيوم وتتركز لتعطى مركب العنوان كمادة رغوية بيضاء (27, اجم؛ء ‎.)70٠٠٠‏ ‎=F (=‏ خارجي-[؛-(©- كلوروفينوكسي) بنزين سلفونيل مثيل]-+- أكسا ثنائي حلقى ‎[V7]‏ ‏أكتان-7- حمض كربوكسليك هيدروكسي أميد يضاف ‎ATF cant, ( ™ sul‏ ملليمول) إلى محلول مركب عنوان الخطوة (ب) مثال © ‎aa), oY)‏ 7,ملليمول) فى خليط من ماء (١٠٠*ملليلتر)؛‏ ميثانول )+ ؛ملليلتر) 5 ‎THF‏ (١١مللي‏ لتر). يقلب الخليط الناتج عند حرارة الغرفة طوال الليل؛ يخفف بماء ويستخلص مرتين بأسيتات إتيل. تغسل المواد المستخلصة العضوية المتحدة بمحلول ملحى؛ تجفف على سلفات مغنسيوم وتتركز إلى مادة رغوية ينفصل منها مركب العنوان ‎cama ALT)‏ 70( بالتحليل الكروماتوجرافى © على هلام سليكا (ميثانول 74 فى كلوروفورم كمادة فاصلة). ‎8.53(br s,1H), 7.76(d,J=8.6Hz 2H). 6‏ متت ‎IH NMR (dg-DMSO): 5 10.58(br‏ ‎(d,J=8.6Hz2H), 7.15-7.11(m,4H), 4.11(br s,2H), 3.4(s,2H), 2.22(d,J=14.3Hz,2H).‏ ‎.(M-H) ١ MS m/e .1.76-1.71(m,4H), 1.57-1.55(m,2H)‏

Claims (1)

  1. عناصر الحماية ‎-١ ٠‏ مركب من الصيغة 0 ‎HOHN “50,70‏ ‎om‏ NR! > ‏أو‎ CH, > ‏تكون‎ Z ‏حيث‎ 1 ‎RI‏ هو هيدروجين؛ الكيل (م0©-:6) الكيل (م6-6) أريل (و0-م0)؛ الكيل ‎(C1-Cg)‏ أريل د مغاير ‎(CoCo)‏ أو مجموعة من الصيغة: 1
    ‏. نين ل سم (يق) سق ‏ل « هو عدد صحيح من ‎UGH)‏ ‎R2 A‏ هو هيدروجين أو الكيل (م0-,0)؛ ‏: © هو الكيل (م©-,©)؛ أريل (و,©-م©)؛ ‎dif‏ مغاير ‎¢(Cp-Cy)‏ الكيل (م©-,0) أكسى أريل ‎«(Co-Cpp)‏ أريل ‎(C4-Cg)‏ أكسى أريل (ن©-م©)؛ أريل مغاير (و02-0) أكسى أريل ‎(CoCr)‏ ‎٠‏ الكيل ‎df (C=C)‏ (ور©-م©)؛ أريل ‎(C-Crp)‏ أريل (و:0-م©)؛ أريل مغاير (و02-0) أريل ‎(C=C)‏ الكيل (و6-0) ‎Jaf‏ (و0-م6) أريل ‎«(C=C p)‏ أريل (ور0مم6) أريل ‎(Cs-C1o)‏ ‏> أريل (و0-م6)؛ أريل مغاير ‎(Cp-Co)‏ أريل (و0-م6) أريل (ور©-م0)؛ الكيل (م©-,6) أريل 1 مغاير ‎«(Cy-Cy)‏ أريل (ن©-م©) ‎Jui‏ مغاير ‎«(Cy-Co)‏ أريل مغاير (و02-0) أريل مغاير ‎(Com‏ ‏د (وج؛ الكيل (م©-,©) الكوكسى (م©-,©) أريل (م0-م©)؛ أريل (و0-م6) الكوكسى ‎(C1-Co)‏
    ‏. أريل (ن©صم©)؛ أريل مغاير ‎(C-Co)‏ الكوكسى ‎(C=C)‏ أريل (و©0-م6)؛ الكيل (م0-,0) أكسى 1 أريل ‎Co) sia‏ -ر©)؛ أريل (و,0-م0) أكسى أريل مغاير (و02-0)؛ أريل مغاير ‎(Cy-Co)‏ أكسى ‎a‏ أريل مغاير ‎Co)‏ -ر©)؛ الكيل (م©0-,©) الكوكسى (م©-,©) أريل مغاير ‎«(Cp-Co)‏ أريل (و,0-م6) الكوكسى (وم0-,©) أريل مغاير ‎«(Cy=Co)‏ أريل مغاير ‎(Cy-Co)‏ الكوكسى (م0-,0) أريل > مغاير(و©-©)؛ أريل ‎(CoC)‏ الكيل (م©-,0) أكسى أريل (0,0-م6) أريل مغاير ‎(Cy-Co)‏ الكيل ‎(CC) <٠‏ أكسى أريل ‎«(C-Cio)‏ أريل ‎(CC)‏ الكيل (م0-,6) أكسي أريل مغاير (و2-0©) أو ‎vv‏ أريل مغاير ‎(Cp-Co)‏ الكيل (م0-,6) أكسى أريل مغاير (و02-0)!؛ ‎(Com ‏أو أريل مغاير (و02-0) من أريل‎ (C5-Cig) ‏حيث تستبدل إختياريا كل من الأجزاء أريل‎ Tr ‏أكسى أريل‎ (CC) ‏أكسى أريل (,0-م©)؛ أريل‎ (C=C) ‏الكيل‎ ((Cy-Co) ‏أريل مغاير‎ Cp) ve
    5-1١ ‏(ن20م©)؛ أريل مغاير (و0-:0) أكسى أريل (ن,0-م6)؛ الكيل (م©-,©) أريل (و,0-م6)؛ أريل‎ vo ‏أريل (0-م)» أريل مغاير (و02-0) أريل (ور0-م6)؛ الكيل (و0-,0) أريل م6)‎ (CoCr) v= (C3-Cy) ‏أريل (مر0م6) أريل (ور0-م6) أريل (و:0-م6)؛ أريل مغاير‎ «(C-Cyo) Jif Cp) vv ‏(و,0-م0) أريل‎ dal ‏أريل (0ئم6)؛ الكيل (م©-,©) أريل مغاير (و©-62)؛‎ (CoCo) ‏أريل‎ va (C1-Cq) ‏الكيل (م©-,6) الكوكسى‎ «(Cy- Cg) ‏أريل مغاير (و©-ي©) أريل مغاير‎ «(Cp-Cy) ‏مغاير‎ v2 (C2-Co) ‏أريل (و0-م6)؛ أريل (و0-م6) الكوكسى (و0-,©) أريل (و,20م6)؛ أريل مغاير‎ + ‏أريل (ى0م6)‎ «(Cy Co) ‏الكوكسى (م©-,6) أريل (ى©0-م©)؛ الكيل (م©-,©) أكسى أريل مغاير‎ ‏الكيل (م©-,0)‎ «(Cp Cg) ‏أريل مغاير (و02-0) أكسى أريل مغاير‎ «(C-Co) ‏أكسى أريل مغاير‎ vv (Com ‏أريل مغاير‎ (C=C) ‏الكوكسى (م©-,6) أريل مغاير (و©-2©)؛ أريل (و,0-م6) الكوكسى‎ vr )0,- ‏أريل (ى0-م©) الكيل‎ «(Cp-Cy) ‏الكوكسى (م0-,©) أريل مغاير‎ (Cy-Co) ‏أريل مغاير‎ Cy) ve ‏الكيل (م©0-,0) أكسى أريل (0,0-م6)؛ أريل‎ (C5-Co) ‏أريل مغاير‎ (CoC) ‏أكسى أريل‎ Cg) << ‏أو أريل مغاير (و00-و0)) الكيل (م0-))‎ (Cy-Co) ‏أكسى أريل مغاير‎ (C=C) ‏(ودو) الكيل‎ + ‏أكسى أريل مغاير (و02-0) المذكورين على أى من ذرات كربون الحلقة القادرة على تكوين رابطة‎ vv ‏فى الحلقة ينتقى على حدة من فلورو؛ كلورو برومو؛ الكيل‎ AST ‏إضافية بواسطة بديل واحد أو‎ va ‏برفلورو؛ وأكسى‎ (C1-C3) ‏(و-©) الكوكسى (م©-,©)؛ الكيل (و0-,©) برفلورو؛ الكوكسى‎ > (CoCr) ‏أريل‎ + ‏أو أملاح مقبولة دوائيا من ذلك.‎ 2 ‏مركب طبقا لعنصر الحماية ٠؛ مع كيمياء تجسيمية كما هو مبين بالصيغة‎ -” ٠ ‏ل‎ ‎HOHN > 20% rr : CH, ‏؟- مركب طبقا لعنصر الحماية ٠؛ حيث 7 هو‎ ٠ CH, ‏حيث 7 هو‎ oF ‏مركب طبقا لعنصر الحماية‎ -+ ٠ ‏حيث 2 يكون > !148 و ل18 هو مجموعة من الصيغة‎ ٠ ‏لعنصر الحماية‎ Wh ‏مركب‎ -# ٠١ 0 ny, — ‏تين ل‎ : ‏وحيث 0 هو ؟.‎ 1 ov
    ‎٠‏ +- مركب طبقا لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث 7 يكون > !1158 و ‎RU‏ هو مجموعة من الصيغة
    ‏0 ‏تين ل سا ‎(cup,‏ ‎v‏ وحيث 0 هو ‎.١‏ ‎٠‏ 7”- مركب طبقا لعنصر الحماية ‎٠‏ حيث 7 يكون > !118 و ‎RU‏ هو هيدروجين. ‎=A ٠‏ مركب طبقا لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث 7 يكون > 1118 و 141 هو هيدروجين. ‎0٠‏ 4- مركب طبقا لعنصر الحماية ‎٠‏ حيث يكون © هو أريل (و,20م0)؛ أريل (00-م0) أكسى \ أريل مغاير (و©-2©) أو أريل ‎(C=C)‏ أكسى أريل (0,0-م0)؛ حيث قد تستبدل إختياريا كل 1 من أجزاء الأريل أو الأريل المغاير من المجموعات المذكورة أريل (و,0-م6)؛ أريل(و,0-م6) أكسى أريل مغاير (و0-:©) أو أريل (و,0-م0) أكسى أريل (و,0-م0) ببديل واحد أو أكثر : ينتقى على حدة من فلورو؛ كلورو؛ بروموء الكيل(م0-,6)؛ الكوكسي(م0-,©) أوالكيل(و0-,0) ‎E‏ برفلورو. ‎-٠١ ٠‏ مركب طبقا لعنصر الحماية 7؛ حيث يكون © هو أريل (و20م6)؛ أريل (0-م0) أكسى ل أريل مغاير (و©-:©) أو أريل (و,0-م6) أكسى أريل (و,0-م0)؛ حيث قد تستبدل إختياريا كل : من أجزاء الأريل أو الأريل المغاير من المجموعات المذكورة أريل (و,0-م0)»؛ أريد(و0-م6) ‎t‏ أكسى أريل مغاير ‎(C=C)‏ أو أريل (و,0-م©) أكسى أريل (0,0-م0) ببديل واحد أو أكثر : ينتقى على حدة من فلورو؛ كلورو؛ برومو؛ الكيل(مي©-,©)؛ الكوكسي(م©0-,©) أوالكيل(و0-,0) 3 برفلورو. ‎-١١ ١‏ مركب طبقا لعنصر الحماية ‎oF‏ حيث يكون © هو أريل (و,0-م6)؛ أريل (0,0-م0) أكسى أريل مغاير ‎(Co-Co)‏ أو أريل (و,0-م6) أكسى أريل (0,0-م0)؛ حيث قد تستبدل إختياريا كل ‎v‏ من أجزاء الآريل أو الأريل المغاير من المجموعات المذكورة أريل (و0-م6)؛ ‎(CoCo) dist‏ ‎t‏ أكسى أريل مغاير (و0-و)) أو أريل (ور-) أكسى أريل ‎(C-Cio)‏ ببديل واحد أو أكثر > ينتقى على حدة من فلورو؛ كلورو؛ برومو؛ الكيل(م6-,6)؛ الكوكسى ‎(C=C)‏ أو الكيل(ي0-ر0) 3 برفلورو. ‎=VY ٠‏ مركب طبقا لعنصر الحماية ©؛ حيث يكون © هو أريل (00-م6)؛ أريل (00-م0) أكسى أريل مغاير ‎(Cy-Co)‏ أو أريل ‎(CoCo)‏ أكسى أريل (0,0-م0)؛ حيث قد تستبدل إختياريا كل - من أجزاء الأريل أو الأريل المغاير من المجموعات المذكورة أريل (و,0-م6)؛ أريل(و0-م6) : أكسى أريل مغاير (و02-0) أو أريل (6-م6) أكسى أريل (و,0-م0) ببديل واحد أو أكثر oy ‏ينتقى على حدة من فلورو؛ كلورو؛ برومو؛ الكيل(م©-,6)؛ الكوكسى(م©-,©) أو الكيل(ر0-0)‎ 5 ‏برفلورو.‎ 3 ‏أكسى‎ (C=C) ‏مركب طبقا لعنصر الحماية "؛ حيث يكون © هو أريل (ى0-م6)؛ أريل‎ -١“ 0٠ ‏أريل مغاير (و2-0©) أو أريل (و,0-م0) أكسى أريل (م,0-م0)؛ حيث قد تستبدل إختياريا كل‎ ‏من أجزاء الأريل أو الأريل المغاير من المجموعات المذكورة أريل (0-م6)»؛ أريل(ى0-م0)‎ 1 ‏ببديل واحد أو أكثر‎ (CoCo) ‏أكسى أريل مغاير (و2-0©) أو أريل (و0-م6) أكسى أريل‎ ‏ينتقى على حدة من فلورو؛ كلورو؛ برومو؛ الكيل(م6-,©)؛ الكوكسى(م0-,©) أوالكيل(ي0-,0)‎ > ‏برفلورو.‎ 34 ‏حيث يكون © هو أريل (ى0-م6)؛ أريل (و0-م0) أكسى‎ A ‏مركب طبقا لعنصر الحماية‎ -١400٠ ‏حيث قد تستبدل إختياريا كل‎ (CoCo) ‏أو أريل (و0-م©) أكسى أريل‎ (C=C) ‏أريل مغاير‎ i ‏أريل(و0-م)‎ «(C-Cip) ‏من أجزاء الأريل أو الأريل المغاير من المجموعات المذكورة أريل‎ 1 ‏أكسى أريل (و,0-م©) ببديل واحد أو أكثر‎ (CC) ‏أو أريل‎ (Cp-Co) ‏أكسى أريل مغاير‎ ‏ينتقى على حدة من فلورو؛ كلورو؛ برومو؛ الكيل(م0-,©)؛ الكوكسىي(م0-:©) أوالكيد(ي0-,0)‎ : ‏برفلورو.‎ 1 ‏مركب طبقا لعنصر الحماية ٠؛ حيث يكون © هو فنيل؛ بيريديل أكسى فنيل أو فينوكسى فنيل‎ -١#© ٠ ‏مستبدل ببديل واحد أو أكثر ينتقى على حدة من فلورو؛ كلورو؛ برومو» الكيل (م0-,0)؛‎ \ ‏برفلورو.‎ (C1-C3) ‏أو الكيل‎ (CC) ‏الكوكسي‎ 1 ‏مركب طبقا لعنصر الحماية 7؛ حيث يكون © هو فنيل؛ بيريديل أكسى فنيل أو فينوكسى فنيل‎ -١“ ٠ (C=C) ‏مستبدل ببديل واحد أو أكثر ينتقى على حدة من فلورو؛ كلورو؛ برومو» الكيل‎ " ‏برفلورو.‎ (C-C3) ‏الكوكسى (م0-,)) أو الكيل‎ v ‏مركب طبقا لعنصر الحماية ؛ حيث يكون © هو فنيل؛ بيريديل أكسى فنيل أو فينوكسى فنتيل‎ -١7 ٠ ‏ل مستبدل ببديل واحد أو أكثر ينتقى على حدة من فلورو؛ كلورو؛ برومو؛ الكيل (م2-.0)؛‎ ‏أو الكيل (ي0-,0) برفلورو.‎ (CC) ‏الكوكسى‎ 1 ‏مركب طبقا لعنصر الحماية ©؛ حيث يكون © هو فنيل؛ بيريديل أكسى فنيل أو فينوكسى فنيل‎ -١8# 0٠ (C=C) ‏مستبدل ببديل واحد أو أكثر ينتقى على حدة من فلورو؛ كلورو؛ برومو؛ الكيل‎ \ ‏برفلورو.‎ (C1-C3) ‏الكوكسى (م0-,0) أو الكيل‎ 1 of
    ‎-١4 0٠‏ مركب طبقا لعنصر الحماية 7" حيث يكون © هو فنيل؛ بيريديل أكسى فنيل أو فينوكسى فنيل ل مستبدل ببديل واحد أو أكثر ينتقى على حدة من فلورو؛ كلورو؛ برومو؛ الكيل (م0-,0)؛ - الكوكسي (م0-,6) أو الكيل (ي0-,©) برفلورو.
    ‎0٠‏ ١؟-‏ مركب طبقا لعنصر الحماية ‎A‏ حيث يكون © هو فنيل؛ بيريديل أكسى فنيل أو فينوكسى فنيل ‎Y‏ مستبدل ببديل واحد أو أكثر ينتقى على حدة من فلورو؛ كلورو؛ برومو؛ الكيل (م©0-,0)؛ - الكوكسى ‎(C-Cg)‏ أو الكيل (و0-,©) برفلورو.
    ‎٠‏ ١7؟-‏ مركب طبقا لعنصر الحماية ‎Cia)‏ يختار المركب المذكور من المجموعة المكونة من:
    ‎YF‏ خارجى-[؛-(؟- فلورو فينوكسى) بنزين سلفونيل أمينو]-8- أكسا ثنانى حلقى[7-؟- ‎-]١ >‏ أكتان-*- هيدروكسي أميد حمض كربوكسليك؛
    ‏؟*- خارجىي-[؛-(©- فلورو فينوكسى) بنزين سلفونيل مثيل]-8- أكسا ثنانى ‎“Tres‏ ‏د أكتان-7- هيدروكسى أميد حمض كربوكسليك؛
    ‏5 *-(4- فينوكسى بنزين سلفونيل متيل)-48- أكسا ثنائى حلقى[7-؟-٠١]-‏ أكتان-؟- هيدروكسى أميد حمض كربوكسليك؛
    ‎YY] ‏فنيل-4- بنزين سلفونيل مثيل)-8- أكسا ثنائي‎ SUE ‏خارجى-(؟- فلورو‎ -* A ‏أكتان-7- هيدروكسى أميد حمض كربوكسليك؛ و‎ -]١ + “TV la ‏خارجى-[؛-(؟- كلورو فينوكسى) بنزين سلفونيل مثيل]-4- أكسا ثنائى‎ -* ١ ‏أكتان-؟- هيدروكسى أميد حمض كربوكسليك.‎ -]١
    ‎٠‏ ؟؟- تركيب دوانى لعلاج حالة تنتقى من المجموعة المتكونة من إلتهاب المفاصل (متضمنا إلتهاب 0 المفاصل والعظام وإلتهاب المفاصل الروماتويدى)؛ مرض الأحشاء ‎Agila)‏ مرض كرون؛ - إنتفاخ الرئة؛ مرض الإعاقة الرئوية المزمن؛ مرض الزهايمر؛ سمية نقل عضوء الهزال؛ : تفاعلات حساسية؛ الحساسية الزائدة لتلامس حساسية؛ السرطان؛ تقرح النسيج؛ عودة الضيق»؛ د مرض الإلتهاب حول الأسنان؛ تحلل أدمة الجلد الفقاعى؛ هشاشة العظام؛ تخلخل المفاصل الصناعية؛ تصلب الشرايين (متضمنا إنفجار طبقة تصلب شريائى)؛ التمدد الأورطى (متضمنا تمدد أورطى فى البطن وتمدد أورطى فى المخ)؛ فشل القلب المحتقن؛ إحتشاء عضلى قلبى؛ ‎A‏ السكتة؛ نقص الدم فى المخ؛ إصابة الرأس؛ إصابة الحبل الشوكى؛ إضطرابات تحلل الأعصاب 3 (الحادة والمزمنة)؛ إضطرابات المناعة ‎AA‏ مرض هنتينجتون»؛ مرض باركنسون؛ الصداع 6 النصفى؛ الإكتئاب؛ ضعف الأعصاب الطرفية؛ الألم؛ ضعف الأوعية الدموية غير الشوكانى o0 ‏المخى؛ زيادة الذكاء أو الإدراك؛ التصلب الجانبى غير العضلى؛ التصلب المتعدد؛ تكوين أوعية‎ 0 ‏دموية بالعين؛ إصابة القرنية؛ تحلل البقعة الملونة بالشبكية؛ إلتثام غير طبيعى للجروح؛‎ Vy Sel) ‏الحروق؛ البول السكرى؛ تغلغل الورم؛ نمو الورم؛ إنتشار الورم؛ ندبة القرنية؛‎ ٠ ‏المتصلبة؛ الإيدز؛ التعفن والصدمة التعفنية فى كائن تدييى؛ متضمنا آدمى؛ يشمل كمية من‎ Ve ‏مؤثر فى تلك العلاجات ومادة حاملة مقبولة دوائيا.‎ ١ ‏مركب من عنصر الحماية‎ Vs ‏طريقة لعلاج حالة تنتقى من المجموعة المتكونة من إلتهاب المفاصل (متضمنا إلتهماب‎ —YY ٠ ‏مرض كرون؛‎ Agila) ‏المفاصل والعظام وإلتهاب المفاصل الروماتويدى)» مرض الأحشاء‎ Y ‏مرض الإعاقة الرنوية المزمن؛ مرض الزهايمر؛ سمية نقل عضوء الهزال؛‎ ASD ‏إنتفاخ‎ 1 ‏تفاعلات حساسية؛ الحساسية الزائدة لتلامس حساسية؛ السرطان؛ تقرح النسيج؛ عودة الضيق؛‎ : ‏مرض الإلتهاب حول الأسنان» تحلل أدمة الجلد الفقاعى؛ هشاشة العظام؛ تخلخل المفاصل‎ s ‏الصناعية؛ تصلب الشرايين (متضمنا إنفجار طبقة تصلب شريائى)؛ التمدد الأورطى (متضمنا‎ : (ol ‏تمدد أورطى فى البطن وتمدد أورطى فى المخ)؛ فشل القلب المحتقن؛ إحتشاء عضلى‎ v ‏فى المخ؛ إصابة الرأس؛ إصابة الحبل الشوكى؛ إضطرابات تحلل الأعصاب‎ pall ‏السكتة؛ نقص‎ A ‏مرض هنتينجتون؛ مرض باركنسون؛ الصداع‎ cA ‏(الحادة والمزمنة)؛ إضطرابات المناعة‎ : ‏النصفى؛ الإكتئاب؛ ضعف الأعصاب الطرفية؛ الألم؛ ضعف الأوعية الدموية غير الشوكانى‎ ve ‏المخى؛ زيادة الذكاء أو الإدراك؛ التصلب الجانبى غير العضلى؛ التصلب المتعدد؛ تكوين أوعية‎ ١ ‏دموية بالعين؛ إصابة القرنية؛ تحلل البقعة الملونة بالشبكية؛ إلتثام غير طبيعى للجروح؛‎ ٠" ‏الحروق؛ البول السكرى؛ تغلغل الورم؛ نمو الورم؛ إنتشار الورم؛ ندبة القرنية؛ إلتهاب‎ 1 ‏المتصلبة؛ الإيدز؛ التعفن والصدمة التعفنية فى كائن تدييى؛ متضمنا آدمى؛ تشمل إعطاء الكاثن‎ Ve ‏مؤثر فى علاج تلك الحالة.‎ ١ ‏المذكور كمية من مركب من عنصر الحماية‎ il) Ve ‏يمكن علاجها بتثبيط متالوبروتينازات النسيج بين الخلايا فى كائن‎ Alls ‏4؟- تركيب دوانى لعلاج‎ ٠ ‏مؤثر فى تلك العلاجات‎ ١ ‏تدييى؛ متضمنا آدمى؛ يشمل كمية من مركب من عنصر الحماية‎ \ ‏ومادة حاملة مقبولة دوائيا.‎ 3 ‏يمكن علاجها بتثبيط ربروليسين ثدييى فى كائن تدييى»؛ متضمنا‎ Alla ‏©؟- تركيب دوائي لعلاج‎ ٠ ‏مؤثتر فى تلك العلاجات ومادة حاملة‎ ١ ‏يشمل كمية من مركب من عنصر الحماية‎ (ad \ ‏مقبولة دوائيا.‎ 3
    ‎0٠‏ +؟- طريقة لتثبيط متالوبروتينازات النسيج بين الخلايا فى كائن تدييى؛ متضمنا آدمى؛ تشمل إعطاء ‎Y‏ الكانى الثدييى المذكور كمية من مركب من عنصر الحماية ‎١‏ مؤثر فى علاج تلك الحالة. ‎~YY ٠‏ طريقة لتثبيط ربروليسين ثدييى فى كائن ثدييى؛ متضمنا آدمى؛ تشمل إعطاء الكائى الثتدييى \ المذكور كمية من مركب من عنصر الحماية ‎١‏ مؤثر فى علاج تلك الحالة.
SA99200090A 1998-04-10 1999-05-05 .مشتقات حمض هيدروكساميك ثنائية الحلقة SA99200090A (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8130998P 1998-04-10 1998-04-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA99200090A true SA99200090A (ar) 2005-12-03

Family

ID=22163367

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA99200090A SA99200090A (ar) 1998-04-10 1999-05-05 .مشتقات حمض هيدروكساميك ثنائية الحلقة

Country Status (43)

Country Link
US (1) US6110964A (ar)
EP (1) EP1070069B1 (ar)
JP (1) JP4242069B2 (ar)
KR (1) KR100390118B1 (ar)
CN (1) CN1296488A (ar)
AP (1) AP1047A (ar)
AR (1) AR017730A1 (ar)
AT (1) ATE245158T1 (ar)
AU (1) AU740664B2 (ar)
BG (1) BG104919A (ar)
BR (1) BR9909565A (ar)
CA (1) CA2327723C (ar)
CO (1) CO5080804A1 (ar)
CZ (1) CZ20003738A3 (ar)
DE (1) DE69909613T2 (ar)
DK (1) DK1070069T3 (ar)
DZ (1) DZ2758A1 (ar)
EA (1) EA200000920A1 (ar)
ES (1) ES2201677T3 (ar)
HN (1) HN1999000045A (ar)
HR (1) HRP20000647A2 (ar)
HU (1) HUP0102094A3 (ar)
ID (1) ID26089A (ar)
IL (1) IL138631A0 (ar)
IS (1) IS5618A (ar)
MA (1) MA26620A1 (ar)
NO (1) NO20005077L (ar)
NZ (1) NZ506805A (ar)
OA (1) OA11497A (ar)
PA (1) PA8469401A1 (ar)
PE (1) PE20000412A1 (ar)
PL (1) PL343522A1 (ar)
PT (1) PT1070069E (ar)
SA (1) SA99200090A (ar)
SI (1) SI1070069T1 (ar)
SK (1) SK14902000A3 (ar)
TN (1) TNSN99055A1 (ar)
TR (1) TR200002953T2 (ar)
TW (1) TW542839B (ar)
UA (1) UA53786C2 (ar)
WO (1) WO1999052910A1 (ar)
YU (1) YU57600A (ar)
ZA (1) ZA992630B (ar)

Families Citing this family (317)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20030225150A1 (en) * 1997-04-21 2003-12-04 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a topoisomerase II inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia
GT199900044A (es) * 1998-04-10 2000-09-14 Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo.
PA8469601A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente
PA8469301A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos.
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040053900A1 (en) * 1998-12-23 2004-03-18 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy
US20030119895A1 (en) * 1998-12-23 2003-06-26 Pharmacia Corporation Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia
US20020103141A1 (en) * 1998-12-23 2002-08-01 Mckearn John P. Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer
US20030203956A1 (en) * 1998-12-23 2003-10-30 Masterrer Jaime L. Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more ornithine decarboxylase inhibitors as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
NZ527302A (en) 2001-01-05 2006-10-27 Abgenix Inc Antibodies to insulin-like growth factor I receptor
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
JPWO2003045433A1 (ja) * 2001-11-29 2005-04-07 日本オルガノン株式会社 心機能不全治療薬
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
MXPA04008403A (es) 2002-03-01 2004-11-26 Pfizer Indolil-urea derivados de tienopiridinas utiles como agentes antiangiogenicos, y procedimientos para su uso.
SG2013013339A (en) 2002-03-13 2014-12-30 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
AU2003286321A1 (en) 2002-12-19 2004-07-14 Pfizer Inc. 2-(1h-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophtalmic diseases
PT2476667E (pt) 2003-02-26 2014-09-18 Sugen Inc Compostos de aminoheteroarilo como inibidores da proteína quinase
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
WO2005021554A1 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Pfizer Inc. Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
KR101190912B1 (ko) 2003-11-19 2012-10-12 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법
CA2547283C (en) * 2003-11-26 2010-11-09 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
CN101014365B (zh) 2004-07-16 2011-04-13 辉瑞产品公司 使用抗-igf-1r抗体联合治疗非血液的恶性肿瘤
JP4242911B2 (ja) 2004-08-26 2009-03-25 ファイザー・インク プロテインキナーゼ阻害薬としてのエナンチオピュアなアミノヘテロアリール化合物
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
TWI441637B (zh) 2005-05-18 2014-06-21 Array Biopharma Inc Ｍｅｋ雜環抑制劑及其使用方法
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
AU2006292278B2 (en) 2005-09-20 2012-03-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
AU2007237901B2 (en) 2006-04-18 2012-07-05 Ardea Biosciences, Inc. Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as MEK inhibitors
WO2008075196A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives
ES2547303T3 (es) 2007-01-19 2015-10-05 Ardea Biosciences, Inc. Inhibidores de MEK
DK2146779T3 (en) 2007-04-18 2016-11-28 Pfizer Prod Inc Sulfonylamid derivatives to treat abnormal cell growth.
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
CA2694646C (en) 2007-07-30 2017-09-05 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof
TWI441820B (zh) 2007-12-19 2014-06-21 Genentech Inc ５－苯胺咪唑并吡啶及使用方法
CA2708176A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
BRPI0906473A8 (pt) 2008-01-04 2016-02-10 Intellikine Inc Certas entidades químicas, composições e métodos
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
WO2009114870A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US20090258865A1 (en) 2008-03-28 2009-10-15 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
MX2011000216A (es) 2008-07-08 2011-03-29 Intellikine Inc Inhibidores de cinasa y metodos para su uso.
CA2737597C (en) 2008-10-16 2017-03-14 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
CA2747419C (en) * 2009-01-12 2014-07-08 Icagen, Inc. Sulfonamide derivatives
CA3014224C (en) 2009-02-05 2022-05-24 Immunogen, Inc. Condensed benzodiazepine-indoline derivatives and processes to prepare said derivatives
SG172857A1 (en) 2009-02-09 2011-08-29 Supergen Inc Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010098866A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Supergen, Inc. Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene dna methyltransferase inhibitors
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8673919B2 (en) 2009-03-27 2014-03-18 Ardea Biosciences, Inc. Dihydropyridin sulfonamides and dihydropyridin sulfamides as MEK inhibitors
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
WO2011014726A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
UA111579C2 (uk) 2009-08-17 2016-05-25 Інтеллікіне Ллк ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ПОХІДНІ 2-АМІНОБЕНЗО[d]ОКСАЗОЛУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАННЯ, ПОВ'АНОГО З РІ3-КІНАЗОЮ
US20120157471A1 (en) 2009-09-01 2012-06-21 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
CA2814617C (en) 2009-10-13 2017-12-19 Allostem Therapeutics Llc Novel mek inhibitors, useful in the treatment of diseases
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
LT2496567T (lt) 2009-11-05 2017-11-27 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Nauji benzopirano kinazės moduliatoriai
AR080154A1 (es) 2010-02-10 2012-03-14 Immunogen Inc Anticuerpos cd20 y su utilizacion
ES2607806T5 (es) 2010-02-12 2024-10-07 Pfizer Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona
AU2011223643A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
AU2011223655A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
JP5960688B2 (ja) 2010-05-17 2016-08-02 インコゼン セラピューティクス プライベート リミテッド プロテインキナーゼ調節物質としての新規３，５−二置換−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物
JP5951600B2 (ja) 2010-05-21 2016-07-13 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼ調節のための、化合物、組成物および方法
CN103068851B (zh) 2010-06-16 2015-03-11 高等教育联邦系统-匹兹堡大学 内质蛋白的抗体及其用途
JP5872552B2 (ja) 2010-07-09 2016-03-01 ファイザー・リミテッドＰｆｉｚｅｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ 化学化合物
US9056865B2 (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators
WO2012064973A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3238722B1 (en) 2011-01-10 2019-03-13 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones
WO2012106556A2 (en) 2011-02-02 2012-08-09 Amgen Inc. Methods and compositons relating to inhibition of igf-1r
SI2675480T1 (sl) 2011-02-15 2019-05-31 Immunogen, Inc. Metode priprave konjugatov
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012142164A1 (en) 2011-04-12 2012-10-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (igf) i and ii
US20140178368A1 (en) 2011-04-19 2014-06-26 Leslie Lynne SHARP Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
JP2014519813A (ja) 2011-04-25 2014-08-21 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 癌薬剤発見、診断、および治療におけるｅｍｔ遺伝子シグネチャーの使用
PT2705029T (pt) 2011-05-04 2019-02-01 Rhizen Pharmaceuticals S A Novos compostos como moduladores de proteína quinases
PT3415139T (pt) 2011-06-14 2022-06-20 Neurelis Inc Administração de benzodiazepina
EP2734520B1 (en) 2011-07-19 2016-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9056877B2 (en) 2011-07-19 2015-06-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
DK2734205T3 (en) 2011-07-21 2018-06-14 Tolero Pharmaceuticals Inc Heterocyclic Protein Kinase Inhibitors
PE20141371A1 (es) 2011-08-29 2014-10-13 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
MD20140023A2 (ro) 2011-09-22 2014-06-30 Pfizer Inc. Derivaţi de pirolpirimidină şi purină
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
ES2654160T3 (es) 2011-10-04 2018-02-12 Igem Therapeutics Limited Anticuerpos de IgE anti-HMW-MAA
MX2014005570A (es) 2011-11-08 2014-05-30 Pfizer El uso de anticuerpos anti factor estimulante de la colonia de macrofagos para tratar trastornos inflamatorios.
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
WO2013126617A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
CN104321322A (zh) 2012-03-30 2015-01-28 理森制药股份公司 作为c-met蛋白激酶调节剂的新型3,5-二取代-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶和3,5-二取代-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶化合物
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9738724B2 (en) 2012-06-08 2017-08-22 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
EP3135690A1 (en) 2012-06-26 2017-03-01 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
HK1211208A1 (zh) 2012-08-22 2016-05-20 Immunogen, Inc. 細胞毒性苯並二氮呯衍生物
SI2890402T1 (sl) 2012-08-31 2019-07-31 Sutro Biopharma, Inc. Modificirane aminokisline vsebujoče acido skupino
EP2909181B1 (en) 2012-10-16 2017-08-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
RU2702908C2 (ru) 2012-11-01 2019-10-14 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы
HK1219423A1 (zh) 2013-02-28 2017-04-07 Immunogen, Inc. 包含细胞结合剂及细胞毒素剂的轭合物
HK1219422A1 (zh) 2013-02-28 2017-04-07 Immunogen, Inc. 包含细胞结合剂及细胞毒素剂的轭合物
PT2970205T (pt) 2013-03-14 2019-08-26 Tolero Pharmaceuticals Inc Inibidores da jak2 e da alk2 e métodos para a sua utilização
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
WO2014143659A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
HK1219421A1 (zh) 2013-03-15 2017-04-07 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
TW201524952A (zh) 2013-03-15 2015-07-01 Araxes Pharma Llc Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之共價抑制劑
KR20160013204A (ko) 2013-05-30 2016-02-03 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Pi3 키나아제 동형단백질 조절제를 사용하는 암의 치료
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2015006555A2 (en) 2013-07-10 2015-01-15 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
SI3052096T1 (en) 2013-10-03 2018-04-30 Kura Oncology, Inc. EAQ inhibitors and application procedures
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3964507A1 (en) 2013-10-04 2022-03-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
MX380928B (es) 2013-10-10 2025-03-12 Araxes Pharma Llc Inhibidores de kras g12c.
WO2015054658A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
HRP20192056T1 (hr) 2014-04-30 2020-02-21 Pfizer Inc. Derivati diheterocikla vezani na cikloalkil
CA2949793C (en) 2014-06-19 2024-02-27 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
EP3177320B1 (en) 2014-07-31 2021-01-06 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Human monoclonal antibodies against epha4 and their use
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
US9862701B2 (en) 2014-09-25 2018-01-09 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2016097918A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Pfizer Inc. Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
AU2016245864C1 (en) 2015-04-10 2021-09-09 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
ES2856880T3 (es) 2015-04-15 2021-09-28 Araxes Pharma Llc Inhibidores tricíclicos condensados de KRAS y métodos de uso de los mismos
AU2016252609B2 (en) 2015-04-20 2022-06-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
CN107709344B (zh) 2015-05-01 2022-07-15 共晶制药股份有限公司 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的核苷类似物
HUE045585T2 (hu) 2015-05-18 2020-01-28 Tolero Pharmaceuticals Inc Megnövelt biológiai hozzáférhetõséggel rendelkezõ Alvocidib gyógyszer-elõanyagok
TWI703150B (zh) 2015-06-04 2020-09-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 用於抑制ｍｅｎｉｎ及ｍｌｌ蛋白之交互作用的方法及組合物
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
AU2016301315C1 (en) 2015-08-03 2022-07-07 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
CN114230571B (zh) 2015-09-14 2025-07-08 无限药品股份有限公司 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法
US10730867B2 (en) 2015-09-28 2020-08-04 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
JP2018533939A (ja) 2015-10-19 2018-11-22 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｒａｓの阻害剤をスクリーニングするための方法
KR102932353B1 (ko) 2015-11-16 2026-02-27 아락세스 파마 엘엘씨 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 포함하는 2-치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용 방법
WO2017096165A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
AU2017212739B2 (en) 2016-01-27 2024-03-21 Sutro Biopharma, Inc. Anti-CD74 antibody conjugates, compositions comprising anti-CD74 antibody conjugates and methods of using anti-CD74 antibody conjugates
US10752639B2 (en) 2016-03-16 2020-08-25 Kura Oncology, Inc. Bridged bicyclic inhibitors of menin-MLL and methods of use
WO2017161028A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Kura Oncology, Inc. Substituted inhibitors of menin-mll and methods of use
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
CN109414596B (zh) 2016-05-12 2023-09-29 密歇根大学董事会 Ash1l抑制剂和用其进行治疗的方法
WO2017201302A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 The University Of Chicago Btk mutation and ibrutinib resistance
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CA3035081A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
JP2019529484A (ja) 2016-09-29 2019-10-17 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質の阻害剤
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
CA3047557A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
CR20190338A (es) 2016-12-22 2019-09-09 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
US20200385364A1 (en) 2017-01-26 2020-12-10 Araxes Pharma Llc Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
KR102607101B1 (ko) 2017-01-26 2023-11-29 제트엘아이피 홀딩 리미티드 Cd47 항원 결합 유닛 및 그것의 사용
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
CN110691779B (zh) 2017-03-24 2023-10-10 库拉肿瘤学公司 治疗血液系统恶性肿瘤和尤因肉瘤的方法
UA127968C2 (uk) 2017-05-22 2024-02-28 Емджен Інк. Інгібітори g12c kras і способи їх застосування
TW201906832A (zh) 2017-05-25 2019-02-16 美商亞瑞克西斯製藥公司 用於癌症治療之化合物及其使用方法
CN110869358A (zh) 2017-05-25 2020-03-06 亚瑞克西斯制药公司 Kras的共价抑制剂
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
US10640504B2 (en) 2017-09-08 2020-05-05 Amgen Inc. Inhibitors of KRAS G12C and methods of using the same
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
MA50265A (fr) 2017-09-18 2020-07-29 Sutro Biopharma Inc Conjugués anticorps-récepteur alpha anti-folate et leurs utilisations
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
US10632209B2 (en) 2017-11-10 2020-04-28 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith
JP7414282B2 (ja) 2017-12-07 2024-01-16 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｎｓｄファミリー阻害物質及びそれによる治療の方法
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
EP3788053B1 (en) 2018-05-04 2024-07-10 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MX2020010836A (es) 2018-05-04 2021-01-08 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso.
WO2019217691A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
WO2019232419A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3813784B1 (en) 2018-06-07 2024-01-10 The Regents Of The University Of Michigan Prc1 inhibitors and prc1 inhibitors for use in methods of treatment therewith
AU2019284472B2 (en) 2018-06-11 2024-05-30 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
JP7369719B2 (ja) 2018-06-12 2023-10-26 アムジエン・インコーポレーテツド ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤及びそれを使用する方法
KR20210038906A (ko) 2018-07-26 2021-04-08 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 비정상적 acvr1 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법 및 그에 사용하기 위한 acvr1 억제제
BR112021001709A2 (pt) 2018-08-01 2021-05-04 Araxes Pharma Llc compostos espiro heterocíclicos e métodos de uso dos mesmos para o tratamento de câncer
JP2022500454A (ja) 2018-09-17 2022-01-04 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 抗葉酸受容体抗体コンジュゲートによる併用療法
AU2019364417A1 (en) 2018-10-24 2021-05-20 Araxes Pharma Llc 2-(2-acryloyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(1H-indazol-4-yl)-benzonitrile derivatives and related compounds as inhibitors of G12C mutant KRAS protein for inhibiting tumor metastasis
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7454572B2 (ja) 2018-11-19 2024-03-22 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
EP3887373A1 (en) 2018-11-29 2021-10-06 Araxes Pharma LLC Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
US11034710B2 (en) 2018-12-04 2021-06-15 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
IL283639B2 (en) 2018-12-20 2024-06-01 Amgen Inc Kif18a inhibitors
MA54550A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
AU2019401495B2 (en) 2018-12-20 2025-06-26 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
AU2019404576B2 (en) 2018-12-20 2025-07-17 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
HUE072069T2 (hu) 2019-02-12 2025-10-28 Sumitomo Pharma America Inc 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(trifluormetil)fenil)imidazo[1,2- b]piridazin-6-il)amino)ciklohexil)propán-2-ol sósavas sójának kristályos formája
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
US20230096028A1 (en) 2019-03-01 2023-03-30 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
AU2020245437A1 (en) 2019-03-22 2021-09-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
US20220362394A1 (en) 2019-05-03 2022-11-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
EP3972973A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
AU2020300619A1 (en) 2019-07-03 2022-01-27 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (TNK1) inhibitors and uses thereof
US20220289724A1 (en) 2019-08-02 2022-09-15 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020325115B2 (en) 2019-08-02 2026-03-12 Amgen Inc. Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors
MX428368B (es) 2019-08-02 2025-11-13 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
JP7699100B2 (ja) 2019-08-02 2025-06-26 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
US20220402916A1 (en) 2019-09-18 2022-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
TW202126636A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商阿吉歐斯製藥公司 作為ｍｅｎｉｎ抑制劑之六氫吡啶化合物
AU2020369569B2 (en) 2019-10-24 2026-06-18 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as KRAS G12C and KRAS G12D inhibitors in the treatment of cancer
MD4051678T2 (en) 2019-10-28 2026-07-31 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of the KRAS G12C mutant
WO2021085653A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
MX2022005359A (es) 2019-11-04 2022-06-02 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
WO2021091956A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN121471132A (zh) 2019-11-04 2026-02-06 锐新医药公司 Ras抑制剂
PH12022551102A1 (en) 2019-11-08 2023-11-20 Revolution Medicines Inc Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
EP4700030A3 (en) 2019-11-14 2026-03-18 Amgen, Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CA3161156A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
CA3163703A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Steve Kelsey Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
CN115151533B (zh) 2020-01-10 2025-08-08 医疗免疫工程公司 Mek抑制剂及其治疗用途
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US20230095053A1 (en) 2020-03-03 2023-03-30 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021204159A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
TW202204334A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
US12702658B2 (en) 2020-04-24 2026-08-11 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with N-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1H-indazol-3-yl)amino)methyl)-1H-imidazole-5-carboxamide inhibitor of KRAS-G12C
WO2021215544A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
CN116113406B (zh) 2020-07-10 2025-08-29 密歇根大学董事会 Gas41抑制剂及其使用方法
TW202216151A (zh) 2020-07-15 2022-05-01 日商大鵬藥品工業股份有限公司 含有使用於腫瘤之治療之嘧啶化合物之組合
EP4185279A4 (en) 2020-07-24 2024-05-01 Secura Bio, Inc. TREATING CANCER WITH PI3-KINASE ISOFORM MODULATORS
EP4208261A1 (en) 2020-09-03 2023-07-12 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
IL301298A (en) 2020-09-15 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Indole derivatives as RAS inhibitors in cancer therapy
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
AU2021409816A1 (en) 2020-12-22 2023-07-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
CN117396231A (zh) 2021-04-30 2024-01-12 新基公司 使用抗BCMA抗体药物缀合物（ADC）与γ分泌酶抑制剂（GSI）的组合的组合疗法
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
PE20240088A1 (es) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
IL308195A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors for cancer treatment
CN117769554A (zh) 2021-05-28 2024-03-26 大鹏药品工业株式会社 Kras突变蛋白的小分子抑制剂
CA3221395A1 (en) 2021-06-10 2022-12-15 Neurelis, Inc. Methods and compositions for treating seizure disorders in pediatric patients
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
US20240294548A1 (en) 2021-10-12 2024-09-05 Peloton Therapeutics Inc. Tricyclic sultams and sulfamides as antitumor agents
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
KR20240156373A (ko) 2022-03-07 2024-10-29 암젠 인크 4-메틸-2-프로판-2-일-피리딘-3-카르보니트릴의 제조 방법
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
EP4536364A1 (en) 2022-06-10 2025-04-16 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
IL317782A (en) 2022-06-30 2025-02-01 Sutro Biopharma Inc Anti-ROR1 antibodies and conjugates thereof, compositions containing anti-ROR1 antibodies or conjugates thereof, and methods for preparing and using anti-ROR1 antibodies and conjugates thereof
EP4551558A2 (en) 2022-07-08 2025-05-14 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
IL320217A (en) 2022-10-14 2025-06-01 Black Diamond Therapeutics Inc Methods for treating cancer using isoquinoline or 6-azaquinoline derivatives
CN121487738A (zh) 2023-03-30 2026-02-06 锐新医药公司 诱导ras gtp水解的组合物和其用途
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
CN121487951A (zh) 2023-04-07 2026-02-06 锐新医药公司 大环ras抑制剂
EP4695261A1 (en) 2023-04-14 2026-02-18 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
AU2024251341A1 (en) 2023-04-14 2025-10-16 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of a ras inhibitor
CN121889153A (zh) 2023-04-24 2026-04-17 耐斯泰德医疗公司 作为促分裂原活化蛋白激酶(mek)抑制剂的杂环衍生物
KR20260019479A (ko) 2023-05-04 2026-02-10 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 관련 질환 또는 장애를 위한 병용 요법
CN121889155A (zh) 2023-08-07 2026-04-17 锐新医药公司 用于治疗ras蛋白相关疾病或病症的rmc-6291
KR20260042550A (ko) 2023-08-24 2026-03-31 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 세다주리딘 및 아자시티딘의 고정 용량 조합물
AU2024360465A1 (en) 2023-10-12 2026-04-09 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US12540197B2 (en) 2023-10-13 2026-02-03 Sutro Biopharma, Inc. Anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-tissue factor antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates
KR20260096846A (ko) 2023-10-20 2026-06-24 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 Kras 단백질의 소분자 억제제
WO2025090905A1 (en) 2023-10-26 2025-05-01 Nested Therapeutics, Inc. Crystalline forms of 3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)-4-pyridyl]methyl]-7-[(3-fluoro-2-pyridyl)oxy]-4-methyl-chromen-2-one
AU2024404879A1 (en) 2023-12-22 2026-06-25 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025250825A1 (en) 2024-05-30 2025-12-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-trop2 antibodies, compositions comprising anti-trop2 antibodies and methods of making and using anti-trop2 antibodies
US20250375445A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025259841A1 (en) 2024-06-13 2025-12-18 Nested Therapeutics, Inc. Crystalline forms of 3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)-4-pyridyl]jmethyl]-7-[(3-fluoro-2-pyridyl)oxy]-4-methyl-chromen-2-one
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026035750A1 (en) 2024-08-05 2026-02-12 Pivot Therapeutics, Inc. Inhibitors of akt and uses thereof
WO2026043823A2 (en) 2024-08-19 2026-02-26 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of preparation and uses thereof
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer
WO2026080697A1 (en) 2024-10-09 2026-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Antibody conjugates with high payload to antibody ratios, compositions comprising the same, and methods of their use
WO2026090116A2 (en) 2024-10-21 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20260108528A1 (en) 2024-10-22 2026-04-23 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2026090245A1 (en) 2024-10-22 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitors for treating cancer
WO2026106912A1 (en) 2024-11-12 2026-05-21 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026112260A1 (en) 2024-11-21 2026-05-28 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026122764A2 (en) 2024-12-06 2026-06-11 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026128688A2 (en) 2024-12-13 2026-06-18 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026161671A1 (en) 2025-01-23 2026-07-30 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of kras proteins
WO2026161839A1 (en) 2025-01-27 2026-07-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026165269A1 (en) 2025-01-29 2026-08-06 Sutro Biopharma, Inc. Anti-b7-h3 antibodies, compositions comprising anti-b7-h3 antibodies and methods of making and using anti- b7-h3 antibodies

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3538117A (en) * 1968-03-07 1970-11-03 Dow Chemical Co 2,3,4,4 - tetrahalobicyclo(3,2,1)octa - 2,6-dienes;2,3,4,5 - tetrahalobicyclo(3,2,2)nona-2,6-dienes and i,3,4,4-tetrahalo-8-oxabicyclo(3,2,1)octa - 2,6 - dienes and process for making same
US4221721A (en) * 1979-06-27 1980-09-09 International Flavors & Fragrances Inc. 2-Oxabicyclooctane derivatives, processes for preparing same and organoleptic uses thereof
US4588821A (en) * 1984-06-15 1986-05-13 Shell Oil Company 2-oxabicyclo[2.2.1]heptan-6-ol ether herbicides
NZ218115A (en) * 1985-11-18 1990-02-26 Shionogi & Co Bicyclic sulphonamides and pharmaceutical compositions
US5204333A (en) * 1989-01-24 1993-04-20 Larkin John P Pesticidal compounds
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
DK0780386T3 (da) * 1995-12-20 2003-02-03 Hoffmann La Roche Matrixmetalloproteaseinhibitorer
US6077864A (en) * 1997-01-06 2000-06-20 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2327723A1 (en) 1999-10-21
DK1070069T3 (da) 2003-10-06
CA2327723C (en) 2006-06-06
KR20010042568A (ko) 2001-05-25
TW542839B (en) 2003-07-21
SI1070069T1 (en) 2004-02-29
DZ2758A1 (fr) 2003-09-15
AR017730A1 (es) 2001-09-12
KR100390118B1 (ko) 2003-07-04
ZA992630B (en) 2000-10-09
HUP0102094A3 (en) 2002-06-28
CO5080804A1 (es) 2001-09-25
IL138631A0 (en) 2001-10-31
ID26089A (id) 2000-11-23
TNSN99055A1 (fr) 2005-11-10
AP9901504A0 (en) 1999-06-30
ES2201677T3 (es) 2004-03-16
PA8469401A1 (es) 2000-05-24
SK14902000A3 (sk) 2002-05-09
NO20005077D0 (no) 2000-10-09
NZ506805A (en) 2003-05-30
UA53786C2 (uk) 2003-02-17
TR200002953T2 (tr) 2001-01-22
CN1296488A (zh) 2001-05-23
AP1047A (en) 2002-02-28
MA26620A1 (fr) 2004-12-20
CZ20003738A3 (cs) 2001-12-12
BG104919A (bg) 2001-08-31
DE69909613D1 (en) 2003-08-21
DE69909613T2 (de) 2004-06-09
AU740664B2 (en) 2001-11-08
PL343522A1 (en) 2001-08-27
OA11497A (en) 2004-05-06
EP1070069A1 (en) 2001-01-24
HUP0102094A2 (hu) 2001-11-28
PT1070069E (pt) 2003-10-31
BR9909565A (pt) 2000-12-19
HN1999000045A (es) 1999-08-31
EP1070069B1 (en) 2003-07-16
JP4242069B2 (ja) 2009-03-18
IS5618A (is) 2000-09-08
HRP20000647A2 (en) 2001-06-30
JP2002511471A (ja) 2002-04-16
WO1999052910A1 (en) 1999-10-21
ATE245158T1 (de) 2003-08-15
PE20000412A1 (es) 2000-05-25
EA200000920A1 (ru) 2001-02-26
AU2741999A (en) 1999-11-01
US6110964A (en) 2000-08-29
YU57600A (sh) 2003-10-31
NO20005077L (no) 2000-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU740664B2 (en) Bicyclic hydroxamic acid derivatives
SA99200091A (ar) هيدروكساميدات (4- أريل سلفونيل أمينو)- رباعي هيدروبيران -4- حمض كربوكسليك.
US6214870B1 (en) Dioxocyclopentyl hydroxamic acids
US6156798A (en) Cyclobutyl-aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
EP1104412B1 (en) Tace inhibitors
RS57600B1 (sr) Metod i aparat za određivanje kontekstnog modela za nivo koeficijenta transformacije entropijskog kodiranja i dekodiranja
RS57500B1 (sr) Jonske tečnosti herbicida sa betainskim tipom katjona
CA2340138C (en) 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
CA2375513C (en) 3-(arylsulfonylamino)-tetrahydrofuran-3-carboxylic acid hydroxamides
US6387901B1 (en) Alkyne containing metalloproteinase inhibitors
EP1181286B1 (en) 3-(arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-3-carboxylic acid hydroxamides
SA99200089A (ar) عملية لألكنة سلفوناميدات معاقة.
MXPA00009901A (en) Bicyclic hydroxamic acid derivatives