SK132000A3 - Use of colchinol derivatives as vascular damaging agents - Google Patents
Use of colchinol derivatives as vascular damaging agents Download PDFInfo
- Publication number
- SK132000A3 SK132000A3 SK13-2000A SK132000A SK132000A3 SK 132000 A3 SK132000 A3 SK 132000A3 SK 132000 A SK132000 A SK 132000A SK 132000 A3 SK132000 A3 SK 132000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- cycloalkyl
- hydrogen
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- HSDSUBIABLFGDX-AWEZNQCLSA-N (7s)-7-amino-1,2,3-trimethoxy-6,7-dihydro-5h-dibenzo[5,3-b:1',2'-e][7]annulen-9-ol Chemical class C1C[C@H](N)C2=CC(O)=CC=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2OC HSDSUBIABLFGDX-AWEZNQCLSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 title description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- -1 thioalkanoyl Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 7
- 125000005100 aryl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004472 dialkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 claims abstract description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical group CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 claims 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 abstract description 6
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 125000005141 aryl amino sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 8
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 8
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 4
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- WJJZQSCOTJYYSP-INIZCTEOSA-N n-[(7s)-9-hydroxy-1,2,3-trimethoxy-6,7-dihydro-5h-dibenzo[5,3-b:1',2'-e][7]annulen-7-yl]acetamide Chemical compound C1C[C@H](NC(C)=O)C2=CC(O)=CC=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2OC WJJZQSCOTJYYSP-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- KUKSUQKELVOKBH-UHFFFAOYSA-N n-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phosphanyl]-n-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)P(OC(C)(C)C)OC(C)(C)C KUKSUQKELVOKBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 206010055031 vascular neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000138 intercalating agent Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylsulfamoyl chloride Chemical compound CN(C)S(Cl)(=O)=O JFCHSQDLLFJHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005636 thioacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003734 thymidylate synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000004066 vascular targeting agent Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
- C07C307/08—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
- C07C2603/32—Dibenzocycloheptenes; Hydrogenated dibenzocycloheptenes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Soy Sauces And Products Related Thereto (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka činidiel poškodzujúcich cievy a najmä použitia skupiny derivátov kolchinolu, z ktorých niektoré sú novými zlúčeninami, na prípravu prostriedkov na liečenie neovaskularizácie.
Doterajší stav techniky
Vytváranie novej vaskulatúry angiogenézou je kľúčovým patologickým znakom niektorých ochorení (J. Folkman, New England Journal of Medicíne 333, 1757 (1995)). Napríklad pevný nádor si musí, aby mohol rásť, vytvoriť vlastné zásobovanie krvou, na ktorom je zásadným spôsobom závislý, keď ide o prísun kyslíka a živín. Keď je toto zásobovanie krvou mechanicky prerušené, dochádza k nekrotickému odumretiu nádoru. Neovaskularizácia je tiež klinickým znakom kožných lézii pri psoriáze, invazívneho pannu v kĺboch u pacientov s reumatickou artritídou a aterosklerotických plátov. Retinálna neovaskularizácia je patologická pri makulárnej degenerácii a pri diabetickej retinopatii. Pri všetkých týchto ochoreniach sa očakáva, že zvrat neovaskularizácie poškodzovaním novo vytvoreného vaskulárneho » endotelu bude mať priaznivý terapeutický účinok.
- Deriváty kolchinolu, napríklad N-acetylkolchinol, sú známe a na ich modeloch na zvieratách sa zaznamenali protinádorové účinky (pozri napríklad JNCI (Journal National Cancer Inštitúte) str. 379 - 392, 1952, zväzok 13). Avšak skúmaným účinkom bolo makroskopické poškodenie (hemorágia, mäknutie a nekróza) a nijako sa nenaznačilo liečenie nevhodnej angiogenézy poškodzovaním neovaskulatúry.
Pri rešerši v Chemical Abstracts (od roku 1955), založenej na subštruktúre
sa našiel rad zlúčenín štruktúrne blízkych kolchinolu.
Ak sa pri ktorejkoľvek z týchto zlúčenín skúmala protirakovinová účinnosť, uskutočňovala sa z toho dôvodu, že pri činidlách viažucich tubulín sa mohlo očakávať, že budú pôsobiť antimitoticky, a teda budú vykazovať priamy účinok na bunky nádorov.
V priebehu práce na tomto vynáleze sa skúmala otázka vzťahu schopnosti viazať tubulín k možným účinkom ako antivaskulárneho činidla, ale nezistilo sa, že by tieto účinky bolo možné akokoľvek predvídať. Tak docetaxel (Lancet, 344, 1267-1271, 1994), ktorý je činidlom viažucim tubulín, nevykazoval žiadne účinky z hľadiska poškodzovania ciev, ani keď sa podal v maximálnej tolerovanej dávke. Taktiež keď pôvodcovia tohto vynálezu testovali niektoré zlúčeniny štruktúrne blízke zlúčeninám používaným podľa vynálezu, zistilo sa, že terapeutické rozpätie (pomer maximálnej tolerovanej dávky (MTD) a minimálnej účinnej dávky (MED) je veľmi malý, aby boli tieto látky potenciálne klinicky účinné.
Podstata vynálezu
Vynález opisuje použitie derivátov kolchinolu všeobecného vzorca I
v ktorom symboly R1, R2, R3 a R6 nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkanoylovú skupinu alebo skupinu PO3H2,
X znamená karbonylovú skupinu (CO), tiokarbonylovú skupinu (CS) , metylénovú skupinu (CH2) alebo skupinu CHR4,
R4 predstavuje hydroxyskupinu, skupinu O-alkyl alebo NR®R9, symboly R a R nezávisle na sebe znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu alebo aminoskupinu,
Q
R° predstavuje atóm vodíka, pripadne substituovanú alkylovú, cykloalkylovú, alkanoylovú, tioalkanoylovú, arylovú, heteroarylovú, arylkarbonylovú, heteroarylkarbonylovú, alkoxykarbonylovú, aryloxykarbonylovú, aminokarbonylovú alkylaminokarbonylovú, dialkylaminokarbonylovú, arylaminokarbonylovú, alkylsulfonylovú, arylsulfonylovú, aminosulfonylovú, alkylaminosulfonylovú, dialkylaminosulfonylovú alebo arylaminosulfonylovú skupinu, a g
R znamená atóm vodíka, alkylovú alebo cykloalkylovú skupinu, a ich farmaceutický prijateľných solí, solvátov a hydrátov, na prípravu prostriedkov na liečenie ochorení zahŕňajúcich angiogenézu.
Predpokladá sa, aj keď vynález nie je touto teóriou nijako obmedzovaný, že použitie zlúčenín podľa vynálezu poškodzuje novo vytvorenú vaskulatúru, napríklad vaskulatúru nádorov, čím spôsobuje účinnú reverziu procesu angiogenézy v porovnaní so známymi antiangiogénnymi činidlami, ktoré majú tendenciu byť menej účinné, len čo sa vaskulatúra vytvorí.
Niektoré z týchto zlúčenín sú nové. Podľa jedného uskutočnenia sú novými zlúčeninami tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov R1, R2, R3 a R6 predstavuje skupinu PO3H2. Podľa zvlášť výhodného uskutočnenia g
R znamená skupinu PO3H2· Výhodné sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca II
v ktorom symboly R1, R2 a R3 nezávisle na sebe predstavujú atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, alkanoylovú skupinu alebo skupinu PO3H2, g
R predstavuje skupinu PO3H2,
R4 predstavuje atóm vodíka alebo skupinu NR8R9, symboly R3 a R7 nezávisle na sebe znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu, nitroskupinu alebo aminoskupinu,
Q
R predstavuje atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú, cykloalkylovú, alkanoylovú, tioalkanoylovú, arylovú, heteroarylovú, arylkarbonylovú, heteroarylkarbonylovú, alkoxykarbonylovú, aryloxykarbonylovú, aminokarbonylovú, alkylaminokarbonylovú, dialkylaminokarbonylovú, arylaminokarbonylovú, alkylsulfonylovú, arylsulfonylovú, aminosulf onylovú, alkylaminosulfonylovú, dialkylaminosulfonylovú alebo arylaminosulfonylovú skupinu, a
R9 znamená atóm vodíka, alkylovú alebo cykloalkylovú skupinu, a ich farmaceutický prijateľné soli, solváty a hydráty.
Podľa iného uskutočnenia vynálezu sú novými zlúčeninami zlúčeniny všeobecného vzorca IIA
v ktorom symboly R1, R2 a R3 nezávisle na sebe predstavujú atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, alkanoylovú skupinu alebo skupinu PO3H2,
R predstavuje atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu alebo skupinu PO3H2,
R4 predstavuje atóm vodíka alebo skupinu NR®R9, symboly R5 a R7 nezávisle na sebe znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu alebo aminoskupinu,
Q
R predstavuje atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú, cykloalkylovú, alkanoylovú, tioalkanoylovú, arylovú, heteroarylovú, arylkrabonylovú, heteroarylkarbonylovú, alkoxykarbonylovú, aryloxykarbonylovú, aminokarbonylovú, alkylaminokarbonylovú, dialkylaminokarbonylovú, arylaminokarbonylovú, alkylsulfonylovú, arylsulfonylovú, aminosulfonylovú, alkylaminosulfonylovú, dialkylaminosulfonylovú alebo arylaminosulfonylovú skupinu, a
R9 znamená atóm vodíka, alkylovú alebo cykloalkylovú skupinu, s podmienkou, že keď všetky symboly R1, R2 a R3 znamenajú metylové skupiny a R4 predstavuje atóm vodíka, acetylaminoskupinu, acetylmetylaminoskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu alebo dimetylaminoskupinu, potom R® neznamená atóm vodíka, metylovú alebo hydroxyetylovú skupinu alebo acetoxyetylovú skupinu, a ich farmaceutický prijateľné soli, solváty a hydráty.
Výhodné zlúčeniny používané podľa vynálezu a výhodné zlú“I O *3 ceniny podľa vynálezu sú tie, v ktorých symboly R , R a R znamenajú alkylovú skupinu a tie, v ktorých R4 predstavuje acylaminoskupinu.
Termín alkyl, ako sa tu používa (vrátane akýchkoľvek reťazcov s alifatickou štruktúrou príbuzných alkylu) označuje priame alebo rozvetvené skupiny obsahujúce od l do 7, výhodne najviac 4 atómy uhlíka, ako sú metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, sek-butylová, terc-butylová a pentylová skupina. Medzi prípadné substituenty, ktoré môžu byť prítomné na alkylových skupinách, patrí jeden alebo viac substituentov vybraných zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, aminoskupinu, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, hydroxyskupinu, alkoxyskupiny, alkyltioskupiny, alkylsulfonylové skupiny, acylaminoskupiny, alkoxykarbonylaminoskupiny, alkanoylové skupiny, acyloxyskupiny, karboxylovú skupinu, sulfátové a fosfátové skupiny. Medzi príklady alkoxyskupín patrí metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina a terc-butoxyskupina. Termín halogén označuje fluór, chlór, bróm a jód.
Alkenylovou skupinou je olefinická skupina, ktorá obsahuje od 2 do 7 atómov uhlíka, napríklad metylénová, etylénová, n-propylénová, izopropylénová, n-butylénová, izobutylénová, sek-butylénová a terc-butylénová skupina. Alkinylová skupina môže obsahovať 2 až 7 atómov uhlíka a jedná sa napríklad o etinylovú, propinylovú alebo butinylovú skupinu.
Termín aryl, samotný alebo v kombinácii, označuje nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu nesúcu jeden alebo viac, výhodne 1 až 3 substituenty, napríklad vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylové skupiny, halogénalkylové skupiny, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu a alkoxyskupiny. Halogénalkylová skupina môže niesť jeden alebo viac atómov halogénov, pričom medzi príklady takýchto skupín patrí trifluórmetylová a dichlórmetylová skupina.
Termín heteroaryl je tu definovaný ako mono- alebo bicyklická aromatická skupina obsahujúca 1 až 4 heteroatómy vybrané v ľubovoľnej kombinácii zo skupiny zahŕňajúcej atómy dusíka, síry a kyslíka, a maximálne 9 atómov uhlíka. Medzi príklady heteroarylových skupín patrí pyridylová, pyrimidylová, furylová, tienylová, pyrolylová, pyrazolylová, indolylová, benzofurylová, benzotienylová, benzotiazolylová, oxazolylová, izoxazolylová, tiazolylová, izotiazolylová, imidazolylová, triazolylová, chinolylová a izochinolylová skupina.
Termín aralkyl je tu definovaný ako alkylová skupina, ako je definovaná už skôr, v ktorej je jeden z atómov vodíka nahradený arylovou alebo heteroarylovou skupinou, ako je tu definovaná.
Keď je jedna alebo viac funkčných skupín v zlúčeninách všeobecných vzorcov I, II a IIA dostatočne zásaditá alebo kyslá, môže dochádzať k vytváraniu solí. Medzi vhodné soli patria farmaceutický prijateľné soli, napríklad adičné soli s kyselinami, medzi ktoré patria hydrochloridy, hydrobromidy, fosfáty, sulfáty, hydrogénsulfáty, alkylsulfonáty, arylsulfonáty, acetáty, benzoáty, citráty, maleáty, fumaráty, sukcináty, laktáty a tartráty, soli odvodené od anorganických zásad, vrátane solí s alkalickými kovmi, ako sú sodné alebo draselné soli, a solí s kovmi alkalických zemín, ako sú horečnaté alebo vápenaté soli, a soli odvodené od organických amínov, ako soli s morfolínom, piperidínom alebo dimetylamínom.
Odborníkovi v odbore je zrejmé, že zlúčeniny všeobecných vzorcov I, II a IIA môžu existovať ako stereoizoméry alebo/a geometrické izoméry a v súlade s tým vynález zahŕňa všetky také izoméry a ich zmesi.
Jedna z užitočných skupín zlúčenín zahŕňa tie zlúčeniny, v ktorých všetky symboly R1, R2 a R3 znamenajú alkylové skupiny.
Ďalšia užitočná skupina zlúčenín zahŕňa tie zlúčeniny, v ktorých všetky symboly R1, R2 a R3 znamenajú alkylové skúpiny a obidva symboly R a R znamenajú atómy vodíka. Najmä užitočná podskupina tejto skupiny zahŕňa zlúčeniny, v ktorých všetky symboly R , R a R znamenajú metylové skupiny a R predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo skupinu PO3H2.
Medzi zvlášť užitočné zlúčeniny podľa vynálezu patrí N-acetylkolchinol-O-fosfát a jeho soli, solváty a hydráty.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov I, II alebo IIA je možné pripraviť radom spôsobov, ako sú všeobecne opísané ďalej a konkrétnejšie ďalej v príkladoch. V nasledujúcom opise spôsobov sa rozumie, že symboly R1, R2, R3, R4, R^, R6 a R7 pri používaní v znázornených všeobecných vzorcoch, predstavujú skupiny definované už skôr v súvislosti so všeobecnými vzorcami I, II alebo IIA, keď nie je uvedené inak. V ďalej opísaných schémach môže byť potrebné použiť ochranné skupiny, ktoré sa potom odstránia v priebehu konečných stupňov syntézy. Vhodné použitie takýchto ochranných skupín a spôsoby ich odstránenia budú odborníkovi v odbore zrejmé.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu je možné zlúčeniny všeobecných vzorcov II alebo IIA, v ktorých všetky symboly R5, R6 a R7 znamenajú atómy vodíka, pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 2 s alkalickým peroxidom vodíka. Reakciu je možné účelne uskutočňovať vo vodnom roztoku hydroxidu sodného v neprítomnosti alebo v prítomnosti pomocného rozpúšťadla, ako je alkohol, napríklad etanol, pri teplote v rozsahu napríklad 0 až 100°C, výhodne pri teplote 60°C alebo pri teplote blízkej tejto hodnote.
II alebo IIA
Medzíprodukty všeobecného vzorca 2 je možné pripraviť kyslou hydrolýzou zlúčenín všeobecného vzorca 3. Táto reakcia sa účelne uskutočňuje vo vodnej kyseline, ako je kyselina chlorovodíková, pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote 100°C alebo pri teplote blízkej tejto hodnote.
(3) (2)
Zlúčeniny všeobecného vzorca 3 sú buď známe alebo je ich možné pripraviť z kolchicínu bežnými spôsobmi.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov I, II alebo IIA je možné tiež pripraviť z iných zlúčenín všeobecných vzorcov I, II alebo IIA chemickou modifikáciou. Medzi príklady takých chemických modifikácií, ktoré je možné použiť, patria štandardné alkylačné, arylačné, heteroarylačné, acylačné, tioacylačné, sulfonylačné, sulfatačné, fosforylačné, aromatické halogenačné a spojovacie reakcie. Tieto reakcie je možné použiť na pridanie nových substituentov alebo na modifikáciu existujúcich substituentov. Alternatívne je možné existujúce substituenty v zlúčeninách všeobecných vzorcov I, II alebo IIA modifikovať napríklad oxidáciou, redukciou, elimináciou, hydrolýzou alebo inou štiepiacou reakciou, pričom vznikajú iné zlúčeniny všeobecných vzorcov I, II alebo IIA.
Napríklad zlúčeninu všeobecného vzorca II alebo IIA obsahujúce aminoskupinu je možné acylovať na aminoskupine reakciou napríklad s acylhalogenidom alebo anhydridom v prítomnosti zásady, napríklad terciárnej amínovej zásady, ako je trietylamín, napríklad v rozpúšťadle ako je uhľovodíkové rozpúšťadlo, napríklad dichlórmetán, pri teplote v rozsahu napríklad -30°C až 120°C, účelne pri teplote miestnosti alebo pri teplote jej blízkej.
Podľa iného všeobecného príkladu spôsobu vnútornej konverzie je možné aminoskupinu v zlúčenine všeobecného vzorca II alebo IIA sulfonylovať reakciou napríklad s alkyl- alebo arylsulfonylchloridom alebo anhydridom alkyl- alebo arylsulfónovej kyseliny v prítomnosti zásady, napríklad terciárnej amínovej zásady, ako je trietylamín, napríklad v rozpúšťadle ako je uhľovodíkové rozpúšťadlo, napríklad dichlórmetán, pri teplote v rozsahu napríklad -30°C až 120°C, účelne pri teplote miestnosti alebo pri teplote jej blízkej.
Podľa ďalšieho všeobecného príkladu je možné zlúčeninu všeobecného vzorca II alebo IIA obsahujúcu hydroxyskupínu pre11 meniť na zodpovedajúci dihydrogénfosfátový ester, reakciou napríklad s diterc-butyl-dietylfosforamiditom za prítomnosti vodného katalyzátora, napríklad tetrazolu, v rozpúšťadle, ako je éterické rozpúšťadlo, napríklad tetrahydrofurán, pri teplote v rozsahu -40°C až 40°C, účelne pri teplote miestnosti alebo teplote jej blízkej, s nasledujúcou reakciou s oxidačným činidlom, napríklad 3-chlórperoxybenzoovou kyselinou pri teplote v rozsahu -78°C až 40°C, výhodne -40°C až -10°C. Výsledný intermediárny fosfátový triester sa podrobí reakcii s kyselinou, napríklad kyselinou trifluóroctovou, v rozpúšťadle, ako je chlórované rozpúšťadlo, napríklad dichlórmetán, pri teplote v rozsahu -30°C až 40°C, účelne pri teplote 0°C alebo teplote jej blízkej, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 2 obsahujúcej dihydrogénfosfátovú esterovú skupinu.
Podľa ďalšieho všeobecného príkladu je možné zlúčeninu všeobecného vzorca 2 obsahujúcu amidoskupinu hydrolyzovať reakciou napríklad s kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, v rozpúšťadle, ako je alkohol, napríklad metanol, pri zvýšenej teplote, účelne pri teplote varu pod spätným chladičom.
Podľa ďalšieho všeobecného príkladu je možné alkoxyskupinu rozšiepiť, pričom vzniká zodpovedajúci alkohol (skupiny OH) reakciou s bromidom boritým v rozpúšťadle, ako je chlórované rozpúšťadlo, napríklad dichlórmetán, pri nízkej teplote, napríklad pri teplote asi -78°C.
Podľa ďalšieho všeobecného príkladu je možné zlúčeniny všeobecných vzorcov II alebo IIA alkylovať reakciou s vhodným alkylačným činidlom, ako je alkylhalogenid, alkyltoluénsulfonát, alkylmetánsulfonát alebo alkyltriflát (alkyltrifluórmetánsulfonát). Alkylačnú reakciu je možné uskutočňovať za prítomnosti zásady, napríklad anorganickej zásady, ako je uhličitan, napríklad uhličitan cézny alebo draselný, hydridu, ako je nátriumhydrid, alebo alkoxidu, ako je kálium-terc-butoxid, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je aprotické rozpúšťadlo, napríklad dimetylformamid alebo éterové rozpúšťadlo, ako je tetrahydrofurán, pri teplote asi od -10°C do 80°C.
Prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca II alebo IIA vo forme jediného enantioméru, alebo tam, kde to prichádza do úvahy, diastereoméru, je možné uskutočniť syntézou z enantiomérne čistého východiskového materiálu alebo medziproduktu, alebo rozštiepením výsledného produktu bežným spôsobom.
Adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca II alebo IIA s kyselinami sa pripravia bežným spôsobom reakciou roztoku alebo suspenzie voľnej zásady II alebo IIA zhruba s jedným ekvivalentom farmaceutický prijateľnej kyseliny. Soli zlúčenín všeobecného vzorca I, II alebo IIA odvodené od anorganických alebo organických zásad sa pripravia bežným spôsobom reakciou roztoku alebo suspenzie voľnej kyseliny I, II alebo IIA zhruba s jedným ekvivalentom farmaceutický prijateľnej organickej alebo anorganickej zásady. Alternatívne je možné ako adičné soli s kyselinami, tak aj soli odvodené od zásad, pripraviť reakciou základnej zlúčeniny s vhodným ionomeničom štandardným spôsobom. Pri izolácii solí sa použijú bežné postupy zahusťovania a prekryštalizovania.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú schopné ničit vaskulatúru nádorov a vaskulatúru, ktorá sa novo vytvorila, pričom normálnu plne vyvinutú vaskulatúru neovplyvňujú. Schopnosť zlúčenín pôsobiť týmto spôsobom je možné stanoviť pomocou testov opísaných ďalej.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné najmä na profylaxiu a liečenie rakovín vrátane pevných nádorov a na profylaxiu a liečenie ochorení, pri ktorých dochádza k nevhodnej angiogenéze, ako je diabetická retinopatia, psoriáza, reumatická artritída, ateroskleróza a makulárna degenerácia.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať ako samostatnú terapiu alebo v kombinácii s inými liečivami alebo formami liečení. Pri liečení pevných nádorov je možné zlúčeniny podľa vynálezu podávať v kombinácii s rádioterapiou alebo v kombinácii s inými protinádorovými látkami, napríklad látkami vybra13 nými zo skupiny zahŕňajúcej inhibítory mitózy, ako je napríklad vinblastine, paclitaxel a docetaxel; alkylačné činidlá, ako je napríklad cisplatin, carboplatin a cyklofosfamid; antimetabolity, ako je napríklad 5-fluóruracil, cytozínarabinozid a hydroxymočovina; interkalačné činidlá, ako je napríklad adriamycin a bleomycin, enzýmy, ako je napríklad asparigináza; inhibítory topoizomerázy, ako je napríklad etoposide, topotecan a irinotecan; inhibítory tymidylátsyntázy, ako je napríklad raltitrexed; činidlá modifikujúce biologickú odpoveď, ako je napríklad interferón; protilátky, ako je napríklad edrecolomab; a anti-hormóny, ako je napríklad tamoxifen. Takéto kombinačné liečenie môže zahŕňať súčasnú alebo postupnú aplikáciu jednotlivých zložiek liečenia.
Pri profylaxii a liečení ochorení je možné zlúčeniny podľa vynálezu podávať vo forme farmaceutických prostriedkov vyberaných s ohľadom na zamýšľaný spôsob podania a štandardnú farmaceutickú prax. Takéto farmaceutické prostriedky môžu byť vo forme vhodnej na orálne, bukálne, nazálne, miestne, rektálne alebo parenterálne podanie a je možné ich pripraviť obvyklým spôsobom s použitím obvyklých nosných a pomocných látok. Napríklad na orálne podanie môžu byť farmaceutické prostriedky vo forme tablet alebo kapsúl. Na nazálne podanie alebo na podanie inhaláciou môžu byť tieto zlúčeniny účelne podávané vo forme prášku alebo roztoku. Na miestne (topické) podanie je možné použiť masť alebo krém a na rektálne podanie je možné použiť čapíky. Pre parenterálne injekcie (vrátane intravenóznych, subkutánnych, intramuskulárnych a intravaskulárnych injekcií a infúzií) môže byť prostriedok vo forme napríklad sterilného roztoku, suspenzie alebo emulzie.
Dávka zlúčeniny podľa vynálezu potrebná na profylaxiu alebo liečenie konkrétneho ochorenia sa bude odlišovať v závislosti na vybranej zlúčenine, spôsobe podania, forme a závažnosti ochorenia a na skutočnosti, či má byť zlúčenina podaná sama alebo v kombinácii s iným liečivom. Presnú dávku tak určí ošetrujúci lekár, všeobecne však denné dávky môžu byť v rozsahu 0,001 až 100 mg/kg, výhodne 0,1 až 50 mg/kg.
Biologická účinnosť
Na preukázanie účinnosti a selektivity zlúčenín podľa vynálezu sa použili nasledujúce testy:
Účinnosť proti vaskulatúre nádoru meraná rádioaktívne
Nasledujúci pokus dokladá schopnosť zlúčenín podľa vynálezu poškodzovať selektívne vaskulatúru nádorov.
U 12 až 16 týždňov starých myší sa iniciovali subkutánne nádory CaNT injekciou 0,05 ml suspenzie zárodočných nádorových buniek, asi 106 buniek, pod kožu na zadnú časť chrbta. U zvierat sa prikročilo k liečeniu po asi 3 až 4 týždňoch, kedy u nich nádory dosiahli geometrický stredný priemer 5,5 až
6,5 mm. Zlúčeniny sa rozpustili v sterilnom fyziologickom roztoku a injikovali intraperitoneálne v objeme 0,1 ml na 10 g telesnej hmotnosti. Perfúzia nádoru sa merala 6 hodín po intraperitoneálnom podaní v nádore, obličkách, pečeni, koži, svaloch, črevách a mozgu pomocou extrakčného postupu využívajúceho 86RbCI Sapirstein, Amer. J. Physiol., 193, 161-168,
1958. Rádioaktivita tkaniva nameraná 1 minútu po intravenóznej injekcii ®®RbCI sa použila na vypočítanie relatívneho toku krvi ako podielu na objeme krvi vypudenom srdcom (Hill a Denekamp, Brt. J. Radiol., 55, 905-913, 1982). V kontrolných a ošetrených skupinách sa použilo vždy 5 zvierat. Výsledky sa vyjadrili ako percento toku krvi v zodpovedajúcich tkanivách v porovnaní so zvieratami ošetrenými len pomocnou látkou.
Účinnosť proti vaskulatúre nádoru meraná pomocou fluorescenčného farbiva
Nasledujúci pokus ďalej dokladá schopnosť zlúčenín podľa vynálezu poškodzovať vaskulatúru nádorov.
U myší s nádorom CaNT sa meral funkčný vaskulárny objem nádoru s použitím fluorescenčného farbiva Hoechst 33342 porno15 cou spôsobu, ktorý opísali Smith a kol. (Brit. J. Cancer 57, 247 - 253, 1988) . V kontrolných a ošetrených skupinách sa použilo vždy 5 zvierat. Fluorescenčné farbivo sa rozpustilo vo fyziologickom roztoku v koncentrácii 6,25 mg/ml a injikovalo intravenózne v množstve 10 mg/kg 6 hodín po intraperitoneálnom podaní liečiva. O minútu neskôr sa zvieratá usmrtili a nádory vybrali a zmrazili. Z troch rôznych miest sa odobrali rezy s hrúbkou 10 μπι a pozorovali sa v UV žiarení s použitím mikroskopu Olympus, vybaveného epifluorescenčným zariadením. Krvné cievy sa identifikovali pomocou ich fluorescenčných kontúr a vaskulárny objem sa kvantifikoval s použitím bodovania založeného na systéme, ktorý opísal Chalkley (J. Natl. Cancer Inst., 4, 47 - 53, 1943). Všetky odhady sa založili na vyhodnotenie minimálne 100 polí z rezov odobraných na 3 rôznych miestach. Zlúčeniny podľa vynálezu znižovali funkčný vaskulárny objem nádoru viac ako o 20 % pri dávkach 50 mg/kg alebo nižších.
Vynález ilustrujú nasledujúce príklady, ktorými sa však rozsah vynálezu v žiadnom smere neobmedzuje. Všetky údaje 'H-NMR uvedené v príkladoch sa stanovovali pri 300 MHz, keď nie je uvedené inak. Stĺpcová chromatografia sa uskutočňovala na silikagéli.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N-acetylkolchinol-O-fosfát
K roztoku 260 mg (0,76 mmol) N-acetylkolchinolu v 2 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa v atmosfére dusíka pridá 189 mg (0,75 mmol) di terc-butyl-dietylf osf oramiditu a 0,14 g (1,99 mmol) 1(H)-tetrazolu a roztok sa mieša počas 0,5 hodiny pri teplote 20°C. Roztok sa ochladí na teplotu -40°C a potom sa pridáva roztok 202 mg (0,99 mmol) 85 % 3-chlórperoxybenzoovej kyseliny (MCPBA) takou týchlosťou, že teplota zostáva pod
-10°C. Roztok sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a pridá sa 30 ml dietyléteru a výsledný roztok sa postupne premyje dvakrát vždy 25 ml 10 % vodného disiričitanu sodného, dvakrát vždy 25 ml 5 % vodného hydrogenuhličitanu sodného, 30 ml 5 % vodnej kyseliny citrónovej, 5 % vodným hydrogenuhličitanom sodným a roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa zahustí za zníženého tlaku a zvyšok sa podrobí stĺpcovej chromatograf ii, čím sa získa 170 mg bielej penovitej látky obsahujúcej N-acetylkolchinol-O-diterc-butylfosfát. Táto látka sa rozpustí v 5 ml dichlórmetánu, ochladí sa na teplotu 0°C a pridá sa 0,5 ml kyseliny trifluóroctovej.
Roztok sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 1 hodiny. Potom sa zahustí za zníženého tlaku a trituruje sa s éterom, čím sa získa 110 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 233 až 235°C.
1H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty ô: 8,38 (d,lH,J= =8 Hz), 7,27 (d,lH,J=7 Hz), 7,12 (d,lH,J=8 Hz), 7,10 (s,lH), 6,77 (s,lH), 4,48 (m,lH), 3,81 (s,3H), 3,76 (s,3H), 3,49 (s, 3H) , 2,5 (signál čiastočne zakrytý píkom dimetylsulfoxidu), 1,9 - 2,2 (m,2H), 1,86 (s,3H).
Účinnosť fosfátu sa merala pomocou už opísaného testu využívajúceho rádioaktívne meranie: zlúčeninou z tohto príkladu sa dosiahlo 65 % zníženie toku krvi v nádore pri dávke 125 mg/kg bez podstatného zníženia toku krvi v koži, svaloch, pečeni, obličkách, črevách alebo srdci.
Fosfát z tohto príkladu sa porovnával s východiskovým N-acetylkolchinolom. Porovnávala sa maximálna tolerovaná dávka (MTD) (nedôjde k úmrtiu v súbore 3 zvierat), minimálna účinná dávka (MED), meraná už skôr opísaným postupom využívajúcim fluorescenčné farbivo, a terapeutický index (therapeutic window; pomer MTD/MED).
| Zlúčenina | MTD (mg/kg telesnej hmotnosti) | MED (mg/kg telesnej hmotnosti) | terapeutický index (MTD/MED) |
| N-acetylkolchinol | 125 | 30 | 4 |
| N-acetylkolchinol-O- -fosfát | 750 | 50 | 15 |
Aj keď fosfát vykazoval mierne vyššiu minimálnu účinnú dávku (MED), vykazoval podstatne väčší terapeutický index. Tento výsledok sa neočakával. Fosfát vykazoval taktiež väčšiu rozpustnosť.
Na porovnanie sa zisťovali terapeutické indexy kolchicínu (zlúčenina štruktúrne najbližšia zlúčeninám podľa vynálezu) a docetaxelu (liečivo viažuce tubulín, predávané ako Taxoter, ktoré nepoškodzuje cievy). Zistené údaje sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
| Zlúčenina | MED (mg/kg telesnej hmotnosti) | MTD (mg/kg telesnej hmotnosti) | MTD/MED |
| Docetaxel | >30 (bez účinku pri 30) | 30 | <1 |
| Kolchicín | 2,5 | 5 | 2 |
Príklad 2
N-etylkolchinol
K suspenzii 106 mg (2,74 mmol) lítiumalumíniumhydridu v 10 ml tetrahydrofuránu sa za chladenia v ľadovom kúpeli v priebehu 15 minút po kvapkách pridá roztok 500 mg (1,4 mmol) N-acetylkolchinolu v 15 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 15 hodín a nechá sa vychladnúť. Potom sa pridá ďalších 53 mg (1,4 mmol) lítiumalumíniumhydridu a zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas ďalších 3 hodín. Zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli, po kvapkách sa pridá 10 ml vody a potom sa zmes trikrát extrahuje etylacetátom. Zmiešané a síranom horečnatým vysušené extrakty sa zahustia za zníženého tlaku, pričom vzniká zelená živica, z ktorej sa triturovaním s éterom získa zlúčenina uvedená v názve vo forme svetlo zelenej pevnej látky, topiacej sa za rozkladu pri teplote 185°C.
Hmotnostná spektrometria: m/e 343 (M+)
Analýza pre C20H25NO4-H2°: vypočítané: 66,46 % C, 7,53 % H, 3,88 % N, nájdené: 66,50 % C, 7,17 % H, 3,79 % N.
Príklad 3
N-benzyloxykarbonylkolchinol
K roztoku 625 mg (1,98 mmol) kolchinolu v 10 ml suchého pyridínu sa po kvapkách pridá 0,566 ml (3,97 mmol) benzylchlórformiátu a zmes sa mieša počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku, pridá sa voda a výsledná zmes sa trikrát extrahuje chloroformom. Zmiešané a síranom horečnatým vysušené extrakty sa zahustia za zníženého tlaku, čím sa získa tmavo hnedá živica, ktorá sa podrobí stĺpcovej chromatografii na silikagéli s použitím 50 % etylacetátu v petrolétere ako elučného činidla. Výsledná oranžová živica sa prekryštalizuje zo zmesi éteru a petroléteru, čím sa získa 346 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky s teplotou topenia 79 až 81°C.
Hmotnostná spektrometria: m/e 449 (M+)
Analýza pre C26H27NO6·0'33H2°: vypočítané: 68,57 % C, 6,07 % H, 3,08 % N, nájdené: 68,71 % C, 6,18 % H, 2,91 % N.
Príklad 4
N-(fenylkarbamoyl)kolchinol
K roztoku 400 mg (1,27 mmol) kolchinolu v 10 ml suchého pyridínu sa po kvapkách pridá 0,151 ml (1,39 mmol) fenylizokyanátu, zmes sa mieša počas 18 hodín a potom sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku, pridá sa voda a výsledná zmes sa trikrát extrahuje chloroformom. Zmiešané a síranom horeČnatým vysušené extrakty sa zahustia za zníženého tlaku, čím sa získa tmavo hnedá živica, ktorá sa podrobí stĺpcovej chromatografii na silikagéli s použitím 35 % etylacetátu v petrolétere ako elučného činidla. Výsledná živica sa prekryštalizuje zo zmesi éteru a petroléteru, čím sa získa 261 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo oranžovej pevnej látky s teplotou topenia 145 až 146°C.
Hmotnostná spektrometria: m/e 434 (M+)
Príklad 5
N-mesylkolchinol
K roztoku 234 mg (0,5 mmol) N,O-dimesylkolchinolu v 8 ml metanolu sa pridá 40 mg (1 mmol) hydroxidu sodného a zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a pridá sa 5 ml vody. Roztok sa neutralizuje pridaním IM kyseliny chlorovodíkovej a trikrát sa extrahuje dichlórmetánom. Zmiešané a síranom horeČnatým vysušené extrakty sa zahustia za zníženého tlaku, čím sa získa 123 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme ružovej pevnej látky s teplotou topenia 234-236°C.
Hmotnostná spektrometria: m/e 393 (M+)
N,O-dimesylkolchinol použitý ako východiskový materiál sa chloridu a zmes dín. Pridá sa pripraví nasledovne: K roztoku 500 mg (1,6 mmol) kolchinolu v 15 ml suchého pyridínu sa pridá 0,135 ml (1,7 mmol) mesylsa mieša pri teplote miestnosti počas 36 hod'alších 0,135 ml (1,7 mmol) mesylchloridu a v miešaní sa pokračuje počas ďalších 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a pridá sa 5 ml vody. Roztok sa trikrát extrahuje chloroformom a zmiešané a síranom horečnatým vysušené extrakty sa zahustia za zníženého tlaku a vzniká tmavo hnedá živica, ktorá sa podrobí stĺpcovej chromatografii na silikagéli s použitím etylacetátu ako elučného činidla, čím sa získa 292 mg Ν,Ο-dimesylkolchinolu vo forme svetlo oranžovej pevnej látky.
Príklad 6
N-dimetylsulfamoylkolchinol
K roztoku 50 mg (0,16 mmol) kolchinolu v 3 ml suchého acetonitrilu a 0,022 ml (0,16 mmol) trietylamínu sa pridá dimetylsulfamoylchlorid, zmes sa mieša počas 30 minút a potom sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 15 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku, pridá sa voda a výsledná zmes sa trikrát extrahuje chloroformom. Zmiešané a síranom sodným vysušené extrakty sa zahustia za zníženého tlaku a vzniká tmavo hnedá živica, ktorá sa podrobí stĺpcovej chromatografii na silikagéli s použitím etylacetátu ako elučného činidla, čím sa získa 46 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo oranžovej živice, ktorá tuhne na látku s teplotou topenia 82 až 85°C.
Hmotnostná spektrometria: m/e 422 (M+)
Príklad 7
N-acetyl-O-metoxykarbonylmetylkolchinol
K roztoku 500 mg (1,4 mmol) N-acetylkolchinolu v 5 ml suchého dimetylformamidu sa pri teplote 0°C pridá 322 mg (2,1 mmol) metylbrómacetátu a 84 mg 60 % suspenzie nátriumhydridu v oleji (2,1 mmol) a zmes sa mieša počas 30 minút. Pridá sa 50 ml vody a zmes sa štyrikrát extrahuje etylacetátom. Zmiešané extrakty sa postupne premyjú štyrikrát vodou a dvakrát nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku, čím sa získa 280 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 82 až 83°C.
Hmotnostná spektrometria: m/e 429,2 (M+)
Analýza pre C23H27NO7.0,33H2O:
vypočítané: 63,45 % C, 6,40 % H, 3,22 % N, nájdené: 63,53 % C, 6,29 % H, 3,17 % N.
Príklad 8
N-acetyl-O-karboxymetylkolchinol
K roztoku 140 mg (0,33 mmol) N-acetyl-O-metoxykarbonylmetylkolchinolu v 5 ml acetonitrilu sa pridá 5 ml l,0M vodného roztoku hydroxidu draselného a zmes sa zohrieva počas 30 minút na teplotu 80°C. Kyslosť ochladenej zmesi sa upraví na hodnotu pH 3 pridaním 2M kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa štyrikrát extrahuje etylacetátom. Zmiešané extrakty sa dvakrát premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia za zníženého tlaku. Pridaním 2 ml acetónu a 1 ml hexánu sa získa 58 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 220 až 221°C.
Hmotnostná spektrometria: m/e 415,3 (M+)
Analýza pre C22H25NO7-°'33H2O: vypočítané: 62,71 % C, 6,14 % H, 3,32 % N, nájdené: 62,63 % C, 6,02 % H, 3,26 % N.
Príklad 9
N-acetyl-O-cyklopentylkolchinol
K roztoku 200 mg (0,56 mmol) N-acetylkolchinolu v 2 ml suchého dimetylformamidu sa pri teplote 0°C pridá 33 mg 60 % suspenzie nátriumhydridu v oleji (0,84 mmol) a potom 125 mg (0,84 mmol) cyklopentylbromidu a zmes sa mieša počas 1 hodiny. Potom sa pridá ďalších 17 mg 60 % suspenzie nátriumhydridu v oleji (0,42 mmol) a 63 mg (0,42 mmol) cyklopentylbromidu a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Pridá sa 10 ml vody a zmes sa štyrikrát extrahuje etylacetátom. Zmiešané extrakty sa dvakrát premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa za zníženého tlaku. Získa sa 160 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 89 až 94°C.
Hmotnostné spektrometria: m/e 425,3 (M+)
Analýza pre C25H3iNO5:
vypočítané: 70,54 % C, 7,35 % H, 3,29 % N, nájdené: 70,55 % C, 7,35 % H, 3,25 % N.
Príklad 10
N-acetyl-10-nitrokolchinol • K roztoku 100 mg (0,27 mmol) N-acetylkolchinolu v 20 ml ľadovej kyseliny octovej sa pomaly pridá 20 ml roztoku koncen• trovanej kyseliny dusičnej (0,34 ml) v kyseline octovej (100 ml) , pričom sa teplota udržiava na asi 12°C. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín, pridá sa ďalší 1 ml už opísaného roztoku kyseliny dusičnej v kyseline octovej a v miešaní sa pokračuje počas 2 hodín. Zmes sa vyleje na ľad a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Zmiešané extrakty sa dvakrát premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa za zníženého tlaku. Vyčistením na silikagéli s použitím etylacetátu ako eluč23 neho činidla sa získa 50 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky s teplotou topenia 117 až 118°C.
Hmotnostná spektrometria: m/e 401,9 (14+)
Analýza pre C20H22N2°7·0'33H2°: vypočítané: 58,82 % C, 5,56 % H, 6,86 % N, nájdené: 58,87 % C, 5,66 % H, 6,55 % N.
Príklad 11
Skôr opísaným postupom využívajúcim fluorescenčné farbivo sa merala účinnosť zlúčenín z príkladov 1 až 10 podávaných v dávke 50 mg/kg a N-acetylkolchinolu proti vaskulatúre nádorov.
| Zlúčenina z príkladu | % zníženia vaskulárneho objemu |
| 1 | 89 |
| 2 | 38 |
| 3 | 43 |
| 4 | 37 |
| 5 | 38 |
| 6 | 30 |
| 7 | 12 |
| 8 | 49 |
| 9 | 59 |
| 10 | 28 |
| N-acetylkolchinol | 78 |
TV DO^-Zoop
Claims (12)
1. Použitie derivátov kolchinolu všeobecného vzorca I v ktorom *199 c symboly R, R , R a R° nezávisle na sebe predstavujú atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkanoylovú skupinu alebo skupinu PO3 h2,
X znamená karbonylovú skupinu, tiokarbonylovú skupinu, metylénovú skupinu alebo skupinu CHR4,
R4 predstavuje hydroxyskupinu, skupinu O-alkyl alebo NR8R9, symboly R^ a R7 nezávisle na sebe znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu alebo aminoskupinu,
Q
R predstavuje atóm vodíka, pripadne substituovanú alkylovú, cykloalkylovú, alkanoylovú, tioalkanoylovú, arylovú, heteroarylovú, arylkarbonylovú, heteroarylkarbonylovú, alkoxykarbonylovú, aryloxykarbonylovú, aminokarbonylovú, alkylaminokarbonylovú, dialkylaminokarbonylovú, arylaminokarbonylovú, alkylsulfonylovú, arylsulfonylovú, aminosulfonylovú, alkylaminosulfonylovú, dialkylaminosulfonylovú alebo arylaminosulfonylovú skupinu, a
Q
R znamená atóm vodíka, alkylovú alebo cykloalkylovú skupinu, a ich farmaceutický prijateľných solí, solvátov a hydrátov, na prípravu prostriedkov na liečenie ochorení zahŕňajúcich angio25 genézu.
2. Použitie podľa nároku 1, kde aspoň jeden zo symbolov R1, R2, R3 a R6 predstavuje skupinu PO3H2.
3. Použitie podľa nároku 2, kde R6 predstavuje skupinu PO3H2.
4. Použitie podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 3, kde symboly
19 3 R , R a RJ znamenajú alkylovú skupinu.
5. Použitie podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 4, kde R4 predstavuje acylaminoskupinu.
6. Použitie podľa nároku 1, kde R6 predstavuje skupinu PO3H2, symboly R1, R2 a R3 znamenajú alkylovú skupinu a R4 predstavuje acylaminoskupinu.
7. Deriváty kolchinolu všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden zo symbolov R1, R2, R3 a R6 predstavuje skupinu PO3H2.
8. Deriváty kolchinolu podľa nároku 7, kde R6 predstavuje skupinu PO3H2.
9. Deriváty kolchinolu podľa nároku 8, kde symboly R1, R2 a R3 znamenajú alkylovú skupinu a R4 predstavuje acylaminoskupinu .
10. Deriváty kolchinolu podľa nároku 7 všeobecného vzorca II
R (II) v ktorom symboly R1, R2 a R3 nezávisle na sebe predstavujú atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, alkanoylovú skupinu alebo skupinu PO3H2, g
R predstavuje skupinu PO3H2,
R4 predstavuje atóm vodíka alebo skupinu NR8R9, symboly R5 a R7 nezávisle na sebe znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu, nitroskupinu alebo aminoskupinu,
Q
R predstavuje atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú, cykloalkylovú, alkanoylovú, tioalkanoylovú, arylovú, heteroarylovú, arylkarbonylovú, heteroarylkarbonylovú, alkoxykarbonylovú, aryloxykarbonylovú, aminokarbonylovú, alkylaminokarbonylovú, dialkylaminokarbonylovú, arylaminokarbonylovú, alkylsulfonylovú, arylsulfonylovú, aminosulfonylovú, alkylaminosulfonylovú, dialkylaminosulfonylovú alebo arylaminosulfonylovú skupinu, a
Q
R znamená atóm vodíka, alkylovú alebo cykloalkylovú skupinu, a ich farmaceutický prijateľné soli, solváty a hydráty.
11. Deriváty kolchinolu všeobecného vzorca IIA v ktorom symboly R1, R2 a R3 nezávisle na sebe predstavujú atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, alka27 noylovú skupinu alebo skupinu PO3H2,
R6 predstavuje atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu alebo skupinu PO3H2,
R predstavuje atóm vodíka alebo skupinu NR R , symboly R5 a R7 nezávisle na sebe znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu alebo aminoskuΛ pinu,
R8 predstavuje atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú, cykloalkylovú, alkanoylovú, tioalkanoylovú, arylovú, heteroarylovú, arylkarbonylovú, heteroarylkarbonylovú, alkoxykarbonylovú, aryloxykarbonylovú, aminokarbonylovú, alkylaminokarbonylovú, dialkylaminokarbonylovú, arylaminokarbonylovú, alkylsulfonylovú, arylsulfonylovú, aminosulf onylovú, alkylaminosulfonylovú, dialkylaminosulf onylovú alebo arylaminosulfonylovú skupinu, a g
R znamená atóm vodíka, alkylovú alebo cykloalkylovú skupinu, s podmienkou, že keď všetky symboly R1, R2 a R3 znamenajú metylové skupiny a R4 predstavuje atóm vodíka, acetylaminoskupinu, acetylmetylaminoskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu alebo dimetylaminoskupinu, potom R8 neznamená atóm vodíka, metylovú alebo hydroxyetylovú skupinu alebo acetoxyetylovú skupinu, a ich farmaceutický prijateľné soli, solváty a hydráty.
* 12. Deriváty kolchinolu podľa nároku 11, kde symboly R1, R2 a R3 znamenajú alkylovú skupinu a R4 predstavuje acylaminoskupinu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9714249.1A GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-07-08 | Vascular damaging agents |
| PCT/GB1998/001977 WO1999002166A1 (en) | 1997-07-08 | 1998-07-06 | Use of colchinol derivatives as vascular damaging agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK132000A3 true SK132000A3 (en) | 2000-12-11 |
Family
ID=10815450
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK13-2000A SK132000A3 (en) | 1997-07-08 | 1998-07-06 | Use of colchinol derivatives as vascular damaging agents |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6423753B1 (sk) |
| EP (1) | EP1001785B1 (sk) |
| JP (1) | JP3455549B2 (sk) |
| KR (1) | KR100655808B1 (sk) |
| CN (1) | CN1181825C (sk) |
| AT (1) | ATE334684T1 (sk) |
| AU (1) | AU741213B2 (sk) |
| BR (1) | BR9810681A (sk) |
| CA (1) | CA2292549C (sk) |
| CZ (1) | CZ296018B6 (sk) |
| DE (1) | DE69835434T2 (sk) |
| ES (1) | ES2270524T3 (sk) |
| GB (1) | GB9714249D0 (sk) |
| HU (1) | HUP0002493A3 (sk) |
| ID (1) | ID25483A (sk) |
| IL (1) | IL133899A0 (sk) |
| NO (2) | NO321621B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ501341A (sk) |
| PL (1) | PL337926A1 (sk) |
| RU (1) | RU2232021C2 (sk) |
| SK (1) | SK132000A3 (sk) |
| TR (1) | TR199903149T2 (sk) |
| UA (1) | UA72731C2 (sk) |
| WO (1) | WO1999002166A1 (sk) |
Families Citing this family (377)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
| PT1154774E (pt) | 1999-02-10 | 2005-10-31 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina como inibidores de angiogenese |
| SE9903544D0 (sv) | 1999-10-01 | 1999-10-01 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| GB2359551A (en) | 2000-02-23 | 2001-08-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutically active pyrimidine derivatives |
| EE200200565A (et) | 2000-03-31 | 2004-06-15 | Angiogene Pharmaceuticals Ltd. | Vaskulaarse kahjustava toimega kombinatsioonravi |
| PL357282A1 (en) * | 2000-03-31 | 2004-07-26 | Angiogene Pharmaceuticals Ltd. | Divided dose therapies with vascular damaging activity |
| RU2268729C2 (ru) * | 2000-03-31 | 2006-01-27 | Энджиоджен Фармасьютикалз Лтд. | Комбинированные терапии с использованием активности, повреждающей сосуды |
| AU2001258628A1 (en) * | 2000-05-31 | 2001-12-11 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives with vascular damaging activity |
| AR028948A1 (es) | 2000-06-20 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos novedosos |
| MXPA02012903A (es) * | 2000-07-07 | 2004-07-30 | Angiogene Pharm Ltd | Derivados de colquinol como inhibidores de angiogenesis. |
| MXPA02012905A (es) * | 2000-07-07 | 2004-07-30 | Angiogene Pharm Ltd | Derivados de colquinol como agentes de dano vascular.. |
| US6720323B2 (en) | 2000-07-07 | 2004-04-13 | Angiogene Pharmaceuticals Limited | Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors |
| SE0003828D0 (sv) | 2000-10-20 | 2000-10-20 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| US20040229960A1 (en) * | 2001-07-13 | 2004-11-18 | David Sherris | Compositions and methods of administering tubulin binding agents for the treatment of ocular diseases |
| EP1438281A4 (en) | 2001-10-26 | 2006-04-26 | Oxigene Inc | FUNCTIONALIZED STILBENE DERIVATIVES USEFUL AS IMPROVED VASCULAR TARGETING AGENTS |
| SI1474420T1 (sl) | 2002-02-01 | 2012-06-29 | Astrazeneca Ab | Spojine kinazolina |
| BR0309226A (pt) * | 2002-04-16 | 2005-02-09 | Astrazeneca Ab | Métodos para a produção de um efeito de danificação vascular em um animal de sangue quente, e para o tratamento de um câncer envolvendo um tumor sólido em um animal de sangue quente, composição farmacêutica, kit, e, usos de zd6126 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e de zd1839 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável |
| GB0217431D0 (en) | 2002-07-27 | 2002-09-04 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| WO2004018435A1 (en) | 2002-08-24 | 2004-03-04 | Astrazeneca Ab | Pyrimidine derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
| GB0221828D0 (en) | 2002-09-20 | 2002-10-30 | Astrazeneca Ab | Novel compound |
| GB0223379D0 (en) * | 2002-10-09 | 2002-11-13 | Angiogene Pharm Ltd | Combination therapy |
| FR2848212B1 (fr) * | 2002-12-06 | 2006-10-27 | Aventis Pharma Sa | Derives de la colchicine, procede de preparation, produits obtenus par ce procede et utilisation |
| SI1847539T1 (sl) | 2002-12-24 | 2010-01-29 | Astrazeneca Ab | Kinazolinski derivati |
| US7655646B2 (en) * | 2003-01-21 | 2010-02-02 | Thallion Pharmaceuticals, Inc. | Dibenzodiazepinone analogues, processes for their production and their use as pharmaceuticals |
| EP1601348A4 (en) * | 2003-02-28 | 2008-12-10 | Oxigene Inc | Compositions and methods with improved therapeutic activity |
| SE0301010D0 (sv) | 2003-04-07 | 2003-04-07 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| SE0301569D0 (sv) | 2003-05-27 | 2003-05-27 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| JP2006527753A (ja) * | 2003-06-18 | 2006-12-07 | アンギオジェン・ファーマシューティカルズ・リミテッド | 結腸直腸癌などの治療のための、血管損傷効果を有する、５−ｆｕ、ｃｐｔ−１１または５−ｆｕおよびｃｐｔ−１１と組み合わせたｚｄ６１２６を含んでなる組成物 |
| GB0316123D0 (en) * | 2003-07-10 | 2003-08-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
| GB0318422D0 (en) | 2003-08-06 | 2003-09-10 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| CN1905873A (zh) | 2003-11-19 | 2007-01-31 | 阵列生物制药公司 | Mek的杂环抑制剂及其使用方法 |
| GB0328243D0 (en) | 2003-12-05 | 2004-01-07 | Astrazeneca Ab | Methods |
| GB0329771D0 (en) * | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Angiogene Pharm Ltd | Chemical processes & intermediates |
| ATE501138T1 (de) | 2004-01-05 | 2011-03-15 | Astrazeneca Ab | Thiophenderivate als chk-1-inhibitoren |
| SE0401657D0 (sv) | 2004-06-24 | 2004-06-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0415320D0 (en) | 2004-07-08 | 2004-08-11 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| EP2311827A1 (en) | 2004-08-28 | 2011-04-20 | AstraZeneca AB | Thiopyrimidine derivative, useful as an intermediate for chemokine receptor modulators. |
| ZA200705695B (en) | 2004-12-21 | 2009-02-25 | Astrazeneca Ab | Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof |
| BRPI0606793A8 (pt) | 2005-02-04 | 2018-03-13 | Astrazeneca Ab | composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para a preparação e uso do mesmo, métodos para a inibição da atividade de trk, para o tratamento ou profilaxia de câncer e para a produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, e, composição farmacêutica |
| ES2405785T3 (es) | 2005-05-18 | 2013-06-03 | Array Biopharma Inc. | Inhibidores heterocíclicos de MEK y métodos de uso de los mismos |
| JP2009501793A (ja) | 2005-07-21 | 2009-01-22 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | 新規ピペリジン誘導体 |
| TW200738634A (en) | 2005-08-02 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | New salt |
| TW200738658A (en) | 2005-08-09 | 2007-10-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| US20090105212A1 (en) | 2005-09-22 | 2009-04-23 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan | Novel adenine compound |
| JPWO2007034882A1 (ja) | 2005-09-22 | 2009-03-26 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン化合物 |
| JPWO2007034881A1 (ja) | 2005-09-22 | 2009-03-26 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン化合物 |
| JPWO2007034817A1 (ja) | 2005-09-22 | 2009-03-26 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン化合物 |
| EP1939200A4 (en) | 2005-09-22 | 2010-06-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | NEW ADENINE CONNECTION |
| US7384935B2 (en) * | 2005-09-27 | 2008-06-10 | Thallion Pharmaceuticals, Inc. | Phosphate prodrugs of a farnesyl dibenzodiazepinone, processes for their production and their use as pharmaceuticals |
| EP1937632A1 (en) | 2005-10-06 | 2008-07-02 | Astra Zeneca AB | Novel compounds |
| JP2009513615A (ja) | 2005-10-28 | 2009-04-02 | アストラゼネカ アクチボラグ | 癌の治療においてチロシンキナーゼ阻害剤として使用するための４−（３−アミノピラゾール）ピリミジン誘導体 |
| ATE446294T1 (de) | 2005-11-15 | 2009-11-15 | Array Biopharma Inc | N4-phenyl-chinazolin-4-aminderivate und verwandte verbindungen als inhibitoren der erbb-typ-i- rezeptortyrosinkinase zur behandlung hyperproliferativer krankheiten |
| TW200730512A (en) | 2005-12-12 | 2007-08-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| DK1979001T3 (da) | 2005-12-13 | 2012-07-16 | Medimmune Ltd | Bindingsproteiner, der er specifikke for insulinlignende vækstfaktorer og anvendelser deraf |
| TW200732296A (en) | 2005-12-15 | 2007-09-01 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| TW200813091A (en) | 2006-04-10 | 2008-03-16 | Amgen Fremont Inc | Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof |
| JP2009538289A (ja) | 2006-05-26 | 2009-11-05 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ビアリールまたはヘテロアリール置換インドール |
| CL2007002225A1 (es) | 2006-08-03 | 2008-04-18 | Astrazeneca Ab | Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un |
| DE102006037478A1 (de) | 2006-08-10 | 2008-02-14 | Merck Patent Gmbh | 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate |
| CA2659851C (en) | 2006-08-23 | 2014-02-25 | Kudos Pharmaceuticals Limited | 2-methylmorpholine pyrido-, pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as mtor inhibitors |
| TW200825084A (en) | 2006-11-14 | 2008-06-16 | Astrazeneca Ab | New compounds 521 |
| TW200831528A (en) | 2006-11-30 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Compounds |
| ATE555111T1 (de) | 2006-12-19 | 2012-05-15 | Astrazeneca Ab | Chinuclidinol-derivate als muscarinrezeptor- antagonisten |
| CL2008000191A1 (es) | 2007-01-25 | 2008-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer. |
| JPWO2008114819A1 (ja) | 2007-03-20 | 2010-07-08 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン化合物 |
| AR065784A1 (es) | 2007-03-20 | 2009-07-01 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas. |
| UA99459C2 (en) | 2007-05-04 | 2012-08-27 | Астразенека Аб | 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer |
| DE102007025717A1 (de) | 2007-06-01 | 2008-12-11 | Merck Patent Gmbh | Arylether-pyridazinonderivate |
| DE102007025718A1 (de) | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| DE102007026341A1 (de) | 2007-06-06 | 2008-12-11 | Merck Patent Gmbh | Benzoxazolonderivate |
| UA100983C2 (ru) | 2007-07-05 | 2013-02-25 | Астразенека Аб | Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты |
| DE102007032507A1 (de) | 2007-07-12 | 2009-04-02 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| DE102007038957A1 (de) | 2007-08-17 | 2009-02-19 | Merck Patent Gmbh | 6-Thioxo-pyridazinderivate |
| DE102007041115A1 (de) | 2007-08-30 | 2009-03-05 | Merck Patent Gmbh | Thiadiazinonderivate |
| EA201000436A1 (ru) | 2007-10-04 | 2010-10-29 | Астразенека Аб | Стероидные [3,2-с]пиразольные соединения, обладающие глюкокортикоидной активностью |
| PL2201012T3 (pl) | 2007-10-11 | 2014-11-28 | Astrazeneca Ab | Pochodne pirolo[2,3-d]pirymidyny jako inhibitory kinazy białkowej b |
| WO2009067706A1 (en) | 2007-11-21 | 2009-05-28 | Oxigene, Inc. | Method for treating hematopoietic neoplasms |
| US8092804B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-01-10 | Medimmune Limited | Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173 |
| DE102007061963A1 (de) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| KR101759457B1 (ko) | 2007-12-21 | 2017-07-31 | 메디뮨 리미티드 | 인터루킨-4 수용체 알파(ＩＬ-4Ｒα)에 대한 결합 구성원-173 |
| PL2242759T3 (pl) | 2008-02-06 | 2013-06-28 | Astrazeneca Ab | Związki |
| WO2009108670A1 (en) | 2008-02-28 | 2009-09-03 | Merck Serono S.A. | Protein kinase inhibitors and use thereof |
| DE102008019907A1 (de) | 2008-04-21 | 2009-10-22 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| MX2010012492A (es) | 2008-05-27 | 2010-12-21 | Astrazeneca Ab | Derivados de fenoxipiridinilamida y su uso en el tratamiento de estados de enfermedad mediados por fosfodiesterasa 4. |
| DE102008025750A1 (de) | 2008-05-29 | 2009-12-03 | Merck Patent Gmbh | Dihydropyrazolderivate |
| DE102008028905A1 (de) | 2008-06-18 | 2009-12-24 | Merck Patent Gmbh | 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate |
| DE102008029734A1 (de) | 2008-06-23 | 2009-12-24 | Merck Patent Gmbh | Thiazolyl-piperidinderivate |
| UY31952A (es) | 2008-07-02 | 2010-01-29 | Astrazeneca Ab | 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim |
| DE102008037790A1 (de) | 2008-08-14 | 2010-02-18 | Merck Patent Gmbh | Bicyclische Triazolderivate |
| DE102008038221A1 (de) | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Merck Patent Gmbh | 7-Azaindolderivate |
| AU2009294415B2 (en) | 2008-09-19 | 2015-09-24 | Medimmune Llc | Antibodies directed to DLL4 and uses thereof |
| DE102008052943A1 (de) | 2008-10-23 | 2010-04-29 | Merck Patent Gmbh | Azaindolderivate |
| WO2010067102A1 (en) | 2008-12-09 | 2010-06-17 | Astrazeneca Ab | Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders |
| US7863325B2 (en) | 2008-12-11 | 2011-01-04 | Axcentua Pharmaceuticals Ab | Crystalline genistein sodium salt dihydrate |
| BRPI0923504A2 (pt) | 2008-12-11 | 2020-05-26 | Axcentua Pharmaceuticals Ab | Formas cristalinas de genisteína. |
| US20100152197A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-17 | Astrazeneca Ab | (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives |
| WO2010077530A1 (en) | 2008-12-17 | 2010-07-08 | Merck Patent Gmbh | C-ring modified tricyclic benzonaphthiridinone protein kinase inhibitors and use thereof |
| DE102008063667A1 (de) | 2008-12-18 | 2010-07-01 | Merck Patent Gmbh | 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-°[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate |
| AU2009336040B2 (en) | 2008-12-18 | 2015-07-16 | Merck Patent Gmbh | Tricyclic azaindoles |
| US20110053923A1 (en) | 2008-12-22 | 2011-03-03 | Astrazeneca | Chemical compounds 610 |
| DE102008062825A1 (de) | 2008-12-23 | 2010-06-24 | Merck Patent Gmbh | 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-derivate |
| CA2748158A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Astrazeneca Ab | Targeted binding agents directed to .alpha.5.beta.1 and uses thereof |
| DE102008062826A1 (de) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| DE102009003975A1 (de) | 2009-01-07 | 2010-07-08 | Merck Patent Gmbh | Benzothiazolonderivate |
| DE102009003954A1 (de) | 2009-01-07 | 2010-07-08 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| DE102009004061A1 (de) | 2009-01-08 | 2010-07-15 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinonderivate |
| WO2010089580A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Astrazeneca Ab | Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4 |
| MX2011008452A (es) | 2009-02-10 | 2011-12-16 | Astrazeneca Ab | Derivados de triazolo [4,3-b] piridazina y sus usos para el cancer de prostata. |
| ES2529205T3 (es) | 2009-03-13 | 2015-02-17 | Cellzome Limited | Derivados de pirimidina como inhibidores de mTOR |
| GB0905127D0 (en) | 2009-03-25 | 2009-05-06 | Pharminox Ltd | Novel prodrugs |
| UY32520A (es) | 2009-04-03 | 2010-10-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides |
| CA2758614A1 (en) | 2009-04-14 | 2010-10-21 | Cellzome Limited | Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors |
| US8389580B2 (en) | 2009-06-02 | 2013-03-05 | Duke University | Arylcyclopropylamines and methods of use |
| US20100317593A1 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Astrazeneca Ab | 2,3-dihydro-1h-indene compounds |
| GB0913342D0 (en) | 2009-07-31 | 2009-09-16 | Astrazeneca Ab | Compounds - 801 |
| US20120172385A1 (en) | 2009-09-11 | 2012-07-05 | Richard John Harrison | Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors |
| DE102009043260A1 (de) | 2009-09-28 | 2011-04-28 | Merck Patent Gmbh | Pyridinyl-imidazolonderivate |
| AU2010302420B2 (en) | 2009-10-02 | 2013-07-04 | Astrazeneca Ab | 2-pyridone compounds used as inhibitors of neutrophil elastase |
| DE102009049679A1 (de) | 2009-10-19 | 2011-04-21 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolopyrimidinderivate |
| CA2775009A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Cellzome Limited | Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors |
| WO2011048409A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Astrazeneca Ab | Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity |
| US8399460B2 (en) | 2009-10-27 | 2013-03-19 | Astrazeneca Ab | Chromenone derivatives |
| IN2012DN03391A (sk) | 2009-11-18 | 2015-10-23 | Astrazeneca Ab | |
| PL2504364T3 (pl) | 2009-11-24 | 2017-12-29 | Medimmune Limited | Ukierunkowane środki wiążące przeciwko B7-H1 |
| JP2013512859A (ja) | 2009-12-03 | 2013-04-18 | 大日本住友製薬株式会社 | トール様受容体（ｔｌｒ）を介して作用するイミダゾキノリン |
| DE102009058280A1 (de) | 2009-12-14 | 2011-06-16 | Merck Patent Gmbh | Thiazolderivate |
| MX2012006776A (es) | 2009-12-14 | 2012-10-05 | Merck Patent Gmbh | Inhibidores de la esfingosina quinasa. |
| CA2784647A1 (en) | 2009-12-17 | 2011-07-14 | Merck Patent Gmbh | Inhibitors of sphingosine kinase |
| CN103980337B (zh) | 2010-01-15 | 2016-08-24 | 苏州润新生物科技有限公司 | 蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途 |
| KR20120120307A (ko) | 2010-01-19 | 2012-11-01 | 아스트라제네카 아베 | 피라진 유도체 |
| WO2011095807A1 (en) | 2010-02-07 | 2011-08-11 | Astrazeneca Ab | Combinations of mek and hh inhibitors |
| EP2542536B1 (en) | 2010-03-04 | 2015-01-21 | Cellzome Limited | Morpholino substituted urea derivatives as mtor inhibitors |
| WO2011114148A1 (en) | 2010-03-17 | 2011-09-22 | Astrazeneca Ab | 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists |
| WO2011134831A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Cellzome Limited | Pyrazole compounds as jak inhibitors |
| US20130059916A1 (en) | 2010-05-26 | 2013-03-07 | Stephane Rocchi | Biguanide compounds and its use for treating cancer |
| EP2576514A1 (en) | 2010-06-04 | 2013-04-10 | Exonhit Sa | Substituted isoquinolines and their use as tubulin polymerization inhibitors |
| WO2011154677A1 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Astrazeneca Ab | Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760 |
| SA111320519B1 (ar) | 2010-06-11 | 2014-07-02 | Astrazeneca Ab | مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr |
| GB201009801D0 (en) | 2010-06-11 | 2010-07-21 | Astrazeneca Ab | Compounds 950 |
| EP2588105A1 (en) | 2010-07-01 | 2013-05-08 | Cellzome Limited | Triazolopyridines as tyk2 inhibitors |
| UY33539A (es) | 2010-08-02 | 2012-02-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos químicos alk |
| TWI535712B (zh) | 2010-08-06 | 2016-06-01 | 阿斯特捷利康公司 | 化合物 |
| DE102010034699A1 (de) | 2010-08-18 | 2012-02-23 | Merck Patent Gmbh | Pyrimidinderivate |
| US9040545B2 (en) | 2010-08-20 | 2015-05-26 | Cellzome Limited | Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective JAK inhibitors |
| US9018197B2 (en) | 2010-08-28 | 2015-04-28 | Suzhou Neupharma Co. Ltd. | Tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene compounds, compositions, and related methods of use |
| GB201016442D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Pharminox Ltd | Novel acridine derivatives |
| DE102010048800A1 (de) | 2010-10-20 | 2012-05-10 | Merck Patent Gmbh | Chinoxalinderivate |
| DE102010049595A1 (de) | 2010-10-26 | 2012-04-26 | Merck Patent Gmbh | Chinazolinderivate |
| JP2014500254A (ja) | 2010-11-09 | 2014-01-09 | セルゾーム リミティッド | Ｔｙｋ２阻害剤としてのピリジン化合物およびそのアザ類似体 |
| WO2012066336A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Astrazeneca Ab | Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists |
| WO2012066335A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Astrazeneca Ab | Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists |
| WO2012067268A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease |
| WO2012067269A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease |
| CN103370317B (zh) | 2010-12-16 | 2015-10-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 可用于治疗的咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基衍生物 |
| ES2627433T3 (es) | 2010-12-17 | 2017-07-28 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Derivados de purina |
| MX2013007067A (es) | 2010-12-20 | 2013-11-01 | Medimmune Ltd | Anticuerpos anti-il-18 y sus usos. |
| CN103619865B (zh) | 2011-02-02 | 2016-10-12 | 苏州润新生物科技有限公司 | 某些化学个体、组合物及方法 |
| US20130324532A1 (en) | 2011-02-17 | 2013-12-05 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Fak inhibitors |
| US9174946B2 (en) | 2011-02-17 | 2015-11-03 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Selective FAK inhibitors |
| GB201104267D0 (en) | 2011-03-14 | 2011-04-27 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrrolopyridineamino derivatives |
| WO2012136622A1 (en) | 2011-04-04 | 2012-10-11 | Cellzome Limited | Dihydropyrrolo pyrimidine derivatives as mtor inhibitors |
| UY34013A (es) | 2011-04-13 | 2012-11-30 | Astrazeneca Ab | ?compuestos de cromenona con actividad anti-tumoral?. |
| WO2012143320A1 (en) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | Cellzome Limited | (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors |
| WO2012175991A1 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Pharminox Limited | Fused pentacyclic anti - proliferative compounds |
| US20140227293A1 (en) | 2011-06-30 | 2014-08-14 | Trustees Of Boston University | Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1) |
| SI3255043T1 (sl) | 2011-07-12 | 2021-04-30 | Astrazeneca Ab | N-(6-((2R,3S)-3,4-dihidroksibutan-2-iloksi)-2-(4-fluorobenziltio) pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-1-sulfonamid, kot modulator kemokinskega receptorja |
| EP4119551A1 (en) | 2011-07-27 | 2023-01-18 | Astrazeneca AB | 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine compounds |
| EP2736901A1 (en) | 2011-07-28 | 2014-06-04 | Cellzome Limited | Heterocyclyl pyrimidine analogues as jak inhibitors |
| WO2013017480A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors |
| WO2013017479A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors |
| DE102011111400A1 (de) | 2011-08-23 | 2013-02-28 | Merck Patent Gmbh | Bicyclische heteroaromatische Verbindungen |
| ES2725790T3 (es) | 2011-08-26 | 2019-09-27 | Neupharma Inc | Algunas entidades químicas, composiciones, y métodos |
| WO2013033250A1 (en) | 2011-09-01 | 2013-03-07 | Xiangping Qian | Certain chemical entities, compositions, and methods |
| CN115403531A (zh) | 2011-09-14 | 2022-11-29 | 润新生物公司 | 作为激酶抑制剂的化学实体、组合物及方法 |
| CN103874699A (zh) | 2011-09-20 | 2014-06-18 | 赛尔佐姆有限公司 | 吡唑并[4,3-c]吡啶衍生物作为激酶抑制剂 |
| US9249110B2 (en) | 2011-09-21 | 2016-02-02 | Neupharma, Inc. | Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors |
| WO2013041652A1 (en) | 2011-09-21 | 2013-03-28 | Cellzome Limited | Morpholino substituted urea or carbamate derivatives as mtor inhibitors |
| US20140235573A1 (en) | 2011-09-29 | 2014-08-21 | The University Of Liverpool | Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis |
| US9249111B2 (en) | 2011-09-30 | 2016-02-02 | Neupharma, Inc. | Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors |
| KR20140084130A (ko) | 2011-10-07 | 2014-07-04 | 셀좀 리미티드 | Mtor 억제제로서의 모르폴리노 치환된 바이사이클릭 피리미딘 우레아 또는 카르바메이트 유도체 |
| US20130178520A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-07-11 | Duke University | Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds |
| CN104169272A (zh) | 2011-12-23 | 2014-11-26 | 赛尔佐姆有限公司 | 作为激酶抑制剂的嘧啶-2,4-二胺衍生物 |
| EP2806874B1 (en) | 2012-01-25 | 2017-11-15 | Neupharma, Inc. | Quinoxaline-oxy-phenyl derivatives as kinase inhibitors |
| ES2655264T3 (es) | 2012-01-28 | 2018-02-19 | Merck Patent Gmbh | Derivados de triazolo[4,5-d]pirimidina |
| UA116627C2 (uk) | 2012-02-09 | 2018-04-25 | Мерк Патент Гмбх | Похідні тетрагідрохіназоліну як інгібітори tank та parp |
| US9045493B2 (en) | 2012-02-09 | 2015-06-02 | Merck Patent Gmbh | Furo[3,2-b]- and thieno[3,2-b]pyridin derivatives |
| US9073944B2 (en) | 2012-02-21 | 2015-07-07 | Merck Patent Gmbh | Cyclic diaminopyrimidine derivatives |
| CN104114557B (zh) | 2012-02-21 | 2017-10-24 | 默克专利股份公司 | 作为syk酪氨酸激酶抑制剂和gcn2丝氨酸激酶抑制剂的8‑取代2‑氨基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪 |
| CA2863717C (en) | 2012-02-21 | 2021-09-28 | Lars Burgdorf | Furopyridine derivatives |
| US20150051202A1 (en) | 2012-03-07 | 2015-02-19 | Merck Patent Gmbh | Triazolopyrazine derivatives |
| WO2013144532A1 (en) | 2012-03-30 | 2013-10-03 | Astrazeneca Ab | 3 -cyano- 5 -arylamino-7 -cycloalkylaminopyrrolo [1, 5 -a] pyrimidine derivatives and their use as antitumor agents |
| WO2013150043A1 (en) | 2012-04-05 | 2013-10-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bispecific antibodies against human tweak and human il17 and uses thereof |
| CN104427873B (zh) | 2012-04-29 | 2018-11-06 | 润新生物公司 | 某些化学个体、组合物及方法 |
| AU2013257018B2 (en) | 2012-05-04 | 2017-02-16 | Merck Patent Gmbh | Pyrrolotriazinone derivatives |
| GB201211021D0 (en) | 2012-06-21 | 2012-08-01 | Cancer Rec Tech Ltd | Pharmaceutically active compounds |
| US9624264B2 (en) | 2012-07-24 | 2017-04-18 | Merck Patent Gmbh | Hydroxystatin derivatives for the treatment of arthrosis |
| JP6374384B2 (ja) | 2012-08-07 | 2018-08-15 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ | プロテインキナーゼ阻害剤としてのピリドピリミジン誘導体 |
| KR102083154B1 (ko) | 2012-08-08 | 2020-03-02 | 메르크 파텐트 게엠베하 | （아자―）이소퀴놀리논 유도체 |
| CN104736533B (zh) | 2012-08-17 | 2016-12-07 | 癌症治疗合作研究中心有限公司 | Vegfr3抑制剂 |
| CN102898330B (zh) * | 2012-09-03 | 2015-02-25 | 浙江大学 | 秋水仙碱衍生物 |
| WO2014041349A1 (en) | 2012-09-12 | 2014-03-20 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors |
| WO2014045101A1 (en) | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Cellzome Gmbh | Tetrazolo quinoxaline derivatives as tankyrase inhibitors |
| US9688635B2 (en) | 2012-09-24 | 2017-06-27 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
| RU2650107C2 (ru) | 2012-09-26 | 2018-04-09 | Мерк Патент Гмбх | Производные хиназолинона в качестве ингибиторов parp |
| EP2911692B1 (en) | 2012-10-26 | 2019-08-21 | The University of Queensland | Use of endocytosis inhibitors and antibodies for cancer therapy |
| ES2674928T3 (es) | 2012-11-05 | 2018-07-05 | Gmdx Co Pty Ltd | Métodos para determinar la causa de la mutagénesis somática |
| WO2014075077A1 (en) | 2012-11-12 | 2014-05-15 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
| AU2013347232A1 (en) | 2012-11-16 | 2015-07-02 | Merck Patent Gmbh | 3-aminocyclopentane carboxamide derivatives |
| WO2014089177A2 (en) | 2012-12-04 | 2014-06-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines |
| DK3381917T3 (da) | 2013-01-31 | 2021-10-18 | Bellus Health Cough Inc | Imidazopyridinforbindelser og anvendelser deraf |
| JP6321685B2 (ja) | 2013-02-25 | 2018-05-09 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ | ２−アミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン誘導体、およびそのカテプシンｄ阻害剤としての使用 |
| EP2964648B1 (en) | 2013-03-05 | 2016-11-16 | Merck Patent GmbH | 9-(aryl or heteroaryl)-2-(pyrazolyl, pyrrolidinyl or cyclopentyl)aminopurine derivatives as anticancer agents |
| US9937137B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-04-10 | Neurocentria, Inc. | Magnesium compositions and uses thereof for cancers |
| AR095443A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-10-14 | Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii | Heterociclos condensados con acción sobre atr |
| EP2972394A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-02 | Sloan Kettering Inst Cancer | HSP90-DESIGNING AND THERAPY |
| WO2014161570A1 (en) | 2013-04-03 | 2014-10-09 | Roche Glycart Ag | Antibodies against human il17 and uses thereof |
| US20160115146A1 (en) | 2013-06-07 | 2016-04-28 | Universite Catholique De Louvain | 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases |
| CA2916533C (en) | 2013-06-25 | 2022-12-20 | University Of Canberra | Methods and compositions for modulating cancer stem cells |
| BR112016005199B1 (pt) | 2013-08-23 | 2022-02-22 | Neupharma, Inc | Certos compostos químicos, composições, e métodos |
| ES2851724T3 (es) | 2013-09-18 | 2021-09-08 | Epiaxis Therapeutics Pty Ltd | Modulación de células madre |
| EP3052660A4 (en) | 2013-10-01 | 2017-04-26 | Queensland University Of Technology | Kits and methods for diagnosis, screening, treatment and disease monitoring |
| US8980273B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-17 | Kymab Limited | Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA |
| US8986691B1 (en) | 2014-07-15 | 2015-03-24 | Kymab Limited | Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA |
| GB201403536D0 (en) | 2014-02-28 | 2014-04-16 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
| CA2958704A1 (en) | 2014-08-25 | 2016-03-03 | University Of Canberra | Compositions for modulating cancer stem cells and uses therefor |
| ES2883628T3 (es) | 2014-11-17 | 2021-12-09 | Univ Queensland | Biomarcadores de glucoproteínas para adenocarcinoma de esófago y esófago de Barrett y usos de los mismos |
| MA41179A (fr) | 2014-12-19 | 2017-10-24 | Cancer Research Tech Ltd | Composés inhibiteurs de parg |
| GB201501870D0 (en) | 2015-02-04 | 2015-03-18 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitors |
| GB201502020D0 (en) | 2015-02-06 | 2015-03-25 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitory compounds |
| EP3270694A4 (en) | 2015-02-17 | 2018-09-05 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
| GB201510019D0 (en) | 2015-06-09 | 2015-07-22 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Compounds |
| USRE49850E1 (en) | 2015-08-04 | 2024-02-27 | Aucentra Therapeutics Pty Ltd | N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds |
| US11419934B2 (en) | 2015-08-18 | 2022-08-23 | Oncotelic Therapeutics, Inc. | Use of VDAS to enhance immunomodulating therapies against tumors |
| WO2017031551A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Gmdx Co Pty Ltd | Methods of detecting cancer recurrence |
| JP7412079B2 (ja) | 2015-12-23 | 2024-01-12 | レプルカ プロプライアタリー リミティド | 核酸オリゴマーとその用途 |
| CN116082457A (zh) | 2016-02-01 | 2023-05-09 | 堪培拉大学 | 蛋白化合物及其用途 |
| US20210322415A1 (en) | 2016-02-15 | 2021-10-21 | Astrazeneca Ab | Methods comprising fixed intermittent dosing of cediranib |
| SI3442535T1 (sl) | 2016-04-15 | 2023-01-31 | Cancer Research Technology Limited | Heterociklične spojine kot zaviralci RET-kinaze |
| GB2554333A (en) | 2016-04-26 | 2018-04-04 | Big Dna Ltd | Combination therapy |
| WO2017197045A1 (en) | 2016-05-11 | 2017-11-16 | Movassaghi Mohammad | Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs |
| AU2017302635B2 (en) | 2016-07-29 | 2021-09-16 | Rapt Therapeutics, Inc. | Chemokine receptor modulators and uses thereof |
| WO2018035061A1 (en) | 2016-08-15 | 2018-02-22 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
| US10919896B2 (en) | 2016-09-22 | 2021-02-16 | Cancer Research Technology Limited | Preparation and uses of pyrimidinone derivatives |
| GB201617103D0 (en) | 2016-10-07 | 2016-11-23 | Cancer Research Technology Limited | Compound |
| JP7071392B2 (ja) | 2016-12-05 | 2022-05-18 | アプロス セラピューティクス， インコーポレイテッド | 酸性基を含有するピリミジン化合物 |
| US10786502B2 (en) | 2016-12-05 | 2020-09-29 | Apros Therapeutics, Inc. | Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators |
| US11111245B2 (en) | 2017-02-01 | 2021-09-07 | Aucentra Therapeutics Pty Ltd | Derivatives of N-cycloalkyl/heterocycloalkyl-4-(imidazo[1,2-a]pyridine)pyrimidin-2-amine as therapeutic agents |
| WO2018162625A1 (en) | 2017-03-09 | 2018-09-13 | Truly Translational Sweden Ab | Prodrugs of sulfasalazine, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of autoimmune disease |
| GB201704325D0 (en) | 2017-03-17 | 2017-05-03 | Argonaut Therapeutics Ltd | Compounds |
| GB201705971D0 (en) | 2017-04-13 | 2017-05-31 | Cancer Res Tech Ltd | Inhibitor compounds |
| US11932650B2 (en) | 2017-05-11 | 2024-03-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis |
| CN108864079B (zh) | 2017-05-15 | 2021-04-09 | 深圳福沃药业有限公司 | 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐 |
| US11161839B2 (en) | 2017-05-26 | 2021-11-02 | The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital | 2-quinolone derived inhibitors of BCL6 |
| JP7202315B2 (ja) | 2017-05-26 | 2023-01-11 | キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド | ベンズイミダゾロン由来のｂｃｌ６阻害剤 |
| PL3630188T3 (pl) | 2017-05-31 | 2022-01-03 | Amplio Pharma Ab | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kombinację metotreksatu i nowobiocyny oraz zastosowanie wspomnianej kompozycji w terapii |
| AU2017422200B2 (en) | 2017-07-05 | 2022-11-24 | E.P.O.S Iasis Research And Development Limited | Multifunctional conjugates |
| PT3661941T (pt) | 2017-08-01 | 2023-03-16 | Merck Patent Gmbh | Derivados tiazolopiridina como antagonistas do recetor de adenosina |
| WO2019034890A1 (en) | 2017-08-18 | 2019-02-21 | Cancer Research Technology Limited | PYRROLO [2,3-B] PYRIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CANCER |
| EP3672951B1 (en) | 2017-08-21 | 2023-08-30 | Merck Patent GmbH | Quinoxaline derivatives as adenosine receptor antagonists |
| TWI791593B (zh) | 2017-08-21 | 2023-02-11 | 德商馬克專利公司 | 做為腺苷受體拮抗劑之苯并咪唑衍生物 |
| TWI702205B (zh) | 2017-10-06 | 2020-08-21 | 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 | 表皮生長因子受體抑制劑 |
| US10640508B2 (en) | 2017-10-13 | 2020-05-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers |
| NL2019801B1 (en) | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Univ Leiden | Delivery vectors |
| EP3706750A1 (en) | 2017-11-06 | 2020-09-16 | RAPT Therapeutics, Inc. | Chemokine receptor modulators for treatment of epstein barr virus positive cancer |
| EP3489222A1 (en) | 2017-11-23 | 2019-05-29 | medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH | Sulfasalazine salts, production processes and uses |
| DK3488868T3 (da) | 2017-11-23 | 2023-11-27 | Medac Ges Fuer Klinische Spezialpraeparate Mbh | Farmaceutisk sammensætning til oral indgivelse, som indeholder sulfasalazin og/eller et organisk sulfasalazinsalt, fremstillingsfremgangsmåde samt anvendelse |
| EP3740484B1 (en) | 2018-01-15 | 2024-09-11 | Aucentra Therapeutics Pty Ltd | 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents |
| GB201801128D0 (en) | 2018-01-24 | 2018-03-07 | Univ Oxford Innovation Ltd | Compounds |
| DK3743418T3 (da) | 2018-01-26 | 2024-09-09 | Rapt Therapeutics Inc | Chemokinreceptormodulatorer og anvendelser deraf |
| AU2019218893B2 (en) | 2018-02-08 | 2024-12-05 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
| WO2019175093A1 (en) | 2018-03-12 | 2019-09-19 | Astrazeneca Ab | Method for treating lung cancer |
| CA3095371A1 (en) | 2018-04-13 | 2019-10-17 | Cancer Research Technology Limited | Bcl6 inhibitors |
| EP4643950A3 (en) | 2018-04-27 | 2026-01-14 | Spruce Biosciences, Inc. | Methods for treating testicular and ovarian adrenal rest tumors |
| GB201809102D0 (en) | 2018-06-04 | 2018-07-18 | Univ Oxford Innovation Ltd | Compounds |
| TW202003475A (zh) | 2018-06-04 | 2020-01-16 | 美商亞博創新醫藥有限公司 | 含酸性基團之嘧啶化合物 |
| EP3802544A1 (en) | 2018-06-05 | 2021-04-14 | RAPT Therapeutics, Inc. | Pyrazolo-pyrimidin-amino-cycloalkyl compounds and their therapeutic uses |
| GB201810092D0 (en) | 2018-06-20 | 2018-08-08 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
| GB201810581D0 (en) | 2018-06-28 | 2018-08-15 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
| EP4523755A3 (en) | 2018-09-18 | 2025-06-11 | F. Hoffmann-La Roche AG | Quinazoline derivatives as antitumor agents |
| US11084829B2 (en) | 2018-09-24 | 2021-08-10 | Rapt Therapeutics, Inc. | Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) modulators and uses thereof |
| KR20210083287A (ko) | 2018-10-25 | 2021-07-06 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 아데노신 수용체 안타고니스트로서의 5-아자인다졸 유도체 |
| KR20210083293A (ko) | 2018-10-25 | 2021-07-06 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 아데노신 수용체 안타고니스트로서의 5-아자인다졸 유도체 |
| GB201819126D0 (en) | 2018-11-23 | 2019-01-09 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibitor compounds |
| ES3031988T3 (en) | 2018-12-25 | 2025-07-14 | Beijing Baishihekang Pharmaceutical Tech Bsjpharma Co Ltd | Small rna medicament for prevention and treatment of inflammation-related diseases and combination thereof |
| AR117844A1 (es) | 2019-01-22 | 2021-09-01 | Merck Patent Gmbh | Derivados de tiazolopiridina como antagonistas del receptor de adenosina |
| JP7578602B2 (ja) | 2019-02-25 | 2024-11-06 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー３）、リミテッド | Ｐ２ｘ３修飾薬での治療 |
| US11033547B2 (en) | 2019-03-07 | 2021-06-15 | Merck Patent Gmbh | Carboxamide-pyrimidine derivatives as SHP2 antagonists |
| ES3001119T3 (es) | 2019-03-28 | 2025-03-04 | Amplia Therapeutics Ltd | Una sal y forma cristalina de un inhibidor de FAK |
| CN111747950B (zh) | 2019-03-29 | 2024-01-23 | 深圳福沃药业有限公司 | 用于治疗癌症的嘧啶衍生物 |
| CA3133766A1 (en) | 2019-03-29 | 2020-10-08 | Astrazeneca Ab | Osimertinib for use in the treatment of non-small cell lung cancer |
| WO2020201773A1 (en) | 2019-04-05 | 2020-10-08 | Storm Therapeutics Ltd | Mettl3 inhibitory compounds |
| JP7586834B2 (ja) | 2019-04-08 | 2024-11-19 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｓｈｐ２拮抗薬としてのピリミジノン誘導体 |
| GB201905328D0 (en) | 2019-04-15 | 2019-05-29 | Azeria Therapeutics Ltd | Inhibitor compounds |
| US11535634B2 (en) | 2019-06-05 | 2022-12-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof |
| GB201908885D0 (en) | 2019-06-20 | 2019-08-07 | Storm Therapeutics Ltd | Therapeutic compounds |
| WO2021037219A1 (zh) | 2019-08-31 | 2021-03-04 | 上海奕拓医药科技有限责任公司 | 用于fgfr抑制剂的吡唑类衍生物及其制备方法 |
| JP2022548690A (ja) | 2019-09-20 | 2022-11-21 | アイディアヤ バイオサイエンシーズ，インコーポレイティド | Ｐａｒｇ阻害剤としての４－置換インドールおよびインダゾールスルホンアミド誘導体 |
| GB201913988D0 (en) | 2019-09-27 | 2019-11-13 | Celleron Therapeutics Ltd | Novel treatment |
| GB201914860D0 (en) | 2019-10-14 | 2019-11-27 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibitor compounds |
| GB201915828D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
| GB201915831D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
| GB201915829D0 (en) | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
| CN115151540A (zh) | 2019-12-02 | 2022-10-04 | 风暴治疗有限公司 | 作为mettl3抑制剂的多杂环化合物 |
| GB202004960D0 (en) | 2020-04-03 | 2020-05-20 | Kinsenus Ltd | Inhibitor compounds |
| GB202008201D0 (en) | 2020-06-01 | 2020-07-15 | Neophore Ltd | Inhibitor compounds |
| GB202012482D0 (en) | 2020-08-11 | 2020-09-23 | Univ Of Huddersfield | Novel compounds and therapeutic uses thereof |
| GB202012969D0 (en) | 2020-08-19 | 2020-09-30 | Univ Of Oxford | Inhibitor compounds |
| WO2022074379A1 (en) | 2020-10-06 | 2022-04-14 | Storm Therapeutics Limited | Mettl3 inhibitory compounds |
| WO2022074391A1 (en) | 2020-10-08 | 2022-04-14 | Storm Therapeutics Limited | Compounds inhibitors of mettl3 |
| WO2022182415A1 (en) | 2021-02-24 | 2022-09-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof |
| GB202102895D0 (en) | 2021-03-01 | 2021-04-14 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
| US11918582B2 (en) | 2021-03-15 | 2024-03-05 | Rapt Therapeutics, Inc. | Pyrazole pyrimidine compounds and uses thereof |
| JP2024517872A (ja) | 2021-05-03 | 2024-04-23 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ＨＥＲ２を標的にするＦｃ抗原結合性フラグメント－薬物抱合体 |
| KR102733257B1 (ko) | 2021-05-17 | 2024-11-26 | 에이치케이이노엔 주식회사 | 벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| IL308818A (en) | 2021-05-25 | 2024-01-01 | Merck Patent Gmbh | Egfr targeting fc antigen binding fragment-drug conjugates |
| GB202107907D0 (en) | 2021-06-02 | 2021-07-14 | Storm Therapeutics Ltd | Combination therapies |
| GB202108383D0 (en) | 2021-06-11 | 2021-07-28 | Argonaut Therapeutics Ltd | Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder |
| GB202110373D0 (en) | 2021-07-19 | 2021-09-01 | Neophore Ltd | Inhibitor compounds |
| IT202100023357A1 (it) | 2021-09-09 | 2023-03-09 | Cheirontech S R L | Peptidi con attività anti-angiogenica |
| CA3225500A1 (en) | 2021-10-04 | 2023-04-13 | Ulrich Luecking | Parg inhibitory compounds |
| US20250002491A1 (en) | 2021-10-04 | 2025-01-02 | Forx Therapeutics Ag | N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
| GB202117225D0 (en) | 2021-11-29 | 2022-01-12 | Neophore Ltd | Protac compounds |
| GB202117224D0 (en) | 2021-11-29 | 2022-01-12 | Neophore Ltd | Inhibitor compounds |
| AU2023205435A1 (en) | 2022-01-10 | 2024-08-22 | Cancer Research Horizons | Substituted heterocycles as hset inhibitors |
| GB202202006D0 (en) | 2022-02-15 | 2022-03-30 | Chancellor Masters And Scholars Of The Univ Of Oxford | Anti-cancer treatment |
| GB202202199D0 (en) | 2022-02-18 | 2022-04-06 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds |
| WO2023175184A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Forx Therapeutics Ag | 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
| WO2023175185A1 (en) | 2022-03-17 | 2023-09-21 | Forx Therapeutics Ag | 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer |
| GB202204935D0 (en) | 2022-04-04 | 2022-05-18 | Cambridge Entpr Ltd | Nanoparticles |
| US12240837B2 (en) | 2022-04-06 | 2025-03-04 | Rapt Therapeutics, Inc. | Chemokine receptor modulators and uses thereof |
| WO2023218201A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Cancer Research Technology Limited | Ikk inhibitors |
| GB202209404D0 (en) | 2022-06-27 | 2022-08-10 | Univ Of Sussex | Compounds |
| WO2024030825A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Neupharma, Inc | Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate |
| GB202213166D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
| GB202213167D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
| GB202213164D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
| GB202213163D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
| GB202213162D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Prodrugs |
| KR20250073643A (ko) | 2022-10-03 | 2025-05-27 | 포알엑스 테라퓨틱스 아게 | Parg 억제 화합물 |
| EP4612149A1 (en) | 2022-11-02 | 2025-09-10 | Cancer Research Technology Limited | Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer |
| WO2024094963A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Cancer Research Technology Limited | 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer |
| CN120265629A (zh) | 2022-11-07 | 2025-07-04 | 默克专利股份公司 | 被取代的双环和三环hset抑制剂 |
| GB202218672D0 (en) | 2022-12-12 | 2023-01-25 | Storm Therapeutics Ltd | Inhibitory compounds |
| GB202300881D0 (en) | 2023-01-20 | 2023-03-08 | Neophore Ltd | Inhibitor compounds |
| WO2024173530A1 (en) | 2023-02-14 | 2024-08-22 | Ideaya Biosciences, Inc. | Heteroaryl-substituted pyrazolo/imidazo pyridine compounds |
| WO2024173514A1 (en) | 2023-02-14 | 2024-08-22 | Ideaya Biosciences, Inc. | Amide and ester-substituted imidazopyridine compounds |
| WO2024173453A1 (en) | 2023-02-14 | 2024-08-22 | Ideaya Biosciences, Inc. | Heteroaryl-substituted imidazopyridine compounds |
| WO2024173524A1 (en) | 2023-02-14 | 2024-08-22 | Ideaya Biosciences, Inc. | Heteroaryl-substituted benzimidazole compounds |
| KR20250153866A (ko) | 2023-03-10 | 2025-10-27 | 브레이크포인트 테라퓨틱스 게엠베하 | Dna 중합효소 세타 억제제 |
| EP4688159A1 (en) | 2023-04-05 | 2026-02-11 | FoRx Therapeutics AG | Parg inhibitory compounds |
| GB202306601D0 (en) | 2023-05-04 | 2023-06-21 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibitor compounds |
| GB202307924D0 (en) | 2023-05-26 | 2023-07-12 | Neophore Ltd | Inhibitor compounds |
| GB2631507A (en) | 2023-07-04 | 2025-01-08 | Univ Liverpool | Compositions |
| GB2631509A (en) | 2023-07-04 | 2025-01-08 | Univ Liverpool | Compositions |
| WO2025046148A1 (en) | 2023-09-01 | 2025-03-06 | Forx Therapeutics Ag | Novel parg inhibitors |
| WO2025056923A1 (en) | 2023-09-15 | 2025-03-20 | Cambridge Enterprise Limited | Combination therapy |
| WO2025073792A1 (en) | 2023-10-02 | 2025-04-10 | Forx Therapeutics Ag | Wrn inhibitory compounds |
| CN121889393A (zh) | 2023-10-03 | 2026-04-17 | 福克斯治疗股份公司 | Parg抑制化合物 |
| GB202315149D0 (en) | 2023-10-03 | 2023-11-15 | Celleron Therapeutics Ltd | Combination therapy |
| GB202316595D0 (en) | 2023-10-30 | 2023-12-13 | Storm Therapeutics Ltd | Inhibitory compounds |
| GB202316683D0 (en) | 2023-10-31 | 2023-12-13 | Storm Therapeutics Ltd | Inhibitory compounds |
| WO2025093755A1 (en) | 2023-11-01 | 2025-05-08 | Forx Therapeutics Ag | Novel parc inhibitors |
| GB202317368D0 (en) | 2023-11-13 | 2023-12-27 | Breakpoint Therapeutics Gmbh | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
| WO2025104443A1 (en) | 2023-11-14 | 2025-05-22 | Storm Therapeutics Ltd | Inhibitory compounds |
| WO2025114480A1 (en) | 2023-11-28 | 2025-06-05 | Forx Therapeutics Ag | Wrn inhibitory compounds |
| AR134697A1 (es) | 2023-12-18 | 2026-03-04 | Ideaya Biosciences Inc | Compuestos químicos y sus usos |
| GB202319864D0 (en) | 2023-12-21 | 2024-02-07 | Breakpoint Therapeutics Gmbh | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
| GB202319863D0 (en) | 2023-12-21 | 2024-02-07 | Breakpoint Therapeutics Gmbh | Movel compounds, compositions and therapeutics uses thereof |
| WO2025133395A1 (en) | 2023-12-22 | 2025-06-26 | Forx Therapeutics Ag | Bicyclic (hetero)arylene wrn inhibitory compounds |
| WO2025133396A1 (en) | 2023-12-22 | 2025-06-26 | Forx Therapeutics Ag | Novel bicyclo heteroaryl parg inhibitors |
| WO2025191176A1 (en) | 2024-03-14 | 2025-09-18 | Forx Therapeutics Ag | Wrn inhibitory compounds |
| NL2037411B1 (en) | 2024-04-08 | 2025-10-31 | Univ Leiden | Protac compounds |
| GB202407738D0 (en) | 2024-05-31 | 2024-07-17 | Storm Therapeutics Ltd | Inhibitory compounds |
| WO2025262192A1 (en) | 2024-06-21 | 2025-12-26 | Breakpoint Therapeutics Gmbh | Quinazoline derivatives suitable for use as werner syndrome helicase protein inhibitors |
| WO2026003380A1 (en) | 2024-06-28 | 2026-01-02 | Forx Therapeutics Ag | Wrn inhibitory compounds |
| WO2026022150A1 (en) | 2024-07-22 | 2026-01-29 | Forx Therapeutics Ag | Parg inhibitory compounds |
| WO2026062066A1 (en) | 2024-09-17 | 2026-03-26 | Forx Therapeutics Ag | Compounds inducing parg degradation |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3442953A (en) * | 1963-06-19 | 1969-05-06 | Roussel Uclaf | Novel 7-oxo-7-desacetylaminocolchicine compounds |
| IT1270124B (it) | 1994-10-05 | 1997-04-28 | Indena Spa | Derivati della colchicina e loro impiego terapeutico |
| US5561122A (en) | 1994-12-22 | 1996-10-01 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Combretastatin A-4 prodrug |
| IT1276996B1 (it) | 1995-06-27 | 1997-11-04 | Indena Spa | Derivati della colchicina, loro uso e formulazioni che li contengono |
| US5760092A (en) | 1995-09-13 | 1998-06-02 | Brandeis University | Allocolchinones and uses thereof |
| IT1283110B1 (it) | 1996-06-07 | 1998-04-07 | Indena Spa | Composti a scheletro colchicinico,loro uso come farmaci e composizioni che li contengono |
| IT1291550B1 (it) * | 1997-04-11 | 1999-01-11 | Indena Spa | Derivati della colchicina e della tiocolchicina ad attivita' antinfiammatoria e miorilassante |
| GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
| WO2000048606A1 (en) | 1999-02-18 | 2000-08-24 | Oxigene, Inc. | Compositions and methods for use in targeting vascular destruction |
-
1997
- 1997-07-08 GB GBGB9714249.1A patent/GB9714249D0/en active Pending
-
1998
- 1998-06-07 UA UA2000020626A patent/UA72731C2/uk unknown
- 1998-07-06 EP EP98932374A patent/EP1001785B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-06 AU AU82311/98A patent/AU741213B2/en not_active Ceased
- 1998-07-06 IL IL13389998A patent/IL133899A0/xx unknown
- 1998-07-06 CA CA002292549A patent/CA2292549C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-06 JP JP50831399A patent/JP3455549B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-06 HU HU0002493A patent/HUP0002493A3/hu unknown
- 1998-07-06 KR KR1020007000094A patent/KR100655808B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-06 ID IDW20000023A patent/ID25483A/id unknown
- 1998-07-06 DE DE69835434T patent/DE69835434T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-06 US US09/477,805 patent/US6423753B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-06 AT AT98932374T patent/ATE334684T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-06 RU RU2000102889/15A patent/RU2232021C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-06 CZ CZ200018A patent/CZ296018B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-06 NZ NZ501341A patent/NZ501341A/en unknown
- 1998-07-06 TR TR1999/03149T patent/TR199903149T2/xx unknown
- 1998-07-06 ES ES98932374T patent/ES2270524T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-06 BR BR9810681-3A patent/BR9810681A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-06 CN CNB988069466A patent/CN1181825C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-06 WO PCT/GB1998/001977 patent/WO1999002166A1/en not_active Ceased
- 1998-07-06 SK SK13-2000A patent/SK132000A3/sk unknown
- 1998-07-06 PL PL98337926A patent/PL337926A1/xx unknown
-
2000
- 2000-01-07 NO NO20000077A patent/NO321621B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-01 NO NO20061016A patent/NO20061016L/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK132000A3 (en) | Use of colchinol derivatives as vascular damaging agents | |
| CA2360415C (en) | Benzimidazole vascular damaging agents | |
| US7265136B1 (en) | Substituted stilbene compounds with vascular damaging activity | |
| NZ517069A (en) | New stilbenes with vascular damaging activity | |
| MXPA99011154A (es) | Uso de derivados colquinol como agentes dañinos vasculares | |
| TWI898700B (zh) | 新穎吡唑衍生物及其使用 | |
| AU779980B2 (en) | New stilbenes with vascular damaging activity |