SK132000A3 - Use of colchinol derivatives as vascular damaging agents - Google Patents

Use of colchinol derivatives as vascular damaging agents Download PDF

Info

Publication number
SK132000A3
SK132000A3 SK13-2000A SK132000A SK132000A3 SK 132000 A3 SK132000 A3 SK 132000A3 SK 132000 A SK132000 A SK 132000A SK 132000 A3 SK132000 A3 SK 132000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
cycloalkyl
hydrogen
optionally substituted
Prior art date
Application number
SK13-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Graeme Dougherty
Original Assignee
Angiogene Pharm Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10815450&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK132000(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Angiogene Pharm Ltd filed Critical Angiogene Pharm Ltd
Publication of SK132000A3 publication Critical patent/SK132000A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/08—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • C07C2603/32—Dibenzocycloheptenes; Hydrogenated dibenzocycloheptenes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Soy Sauces And Products Related Thereto (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka činidiel poškodzujúcich cievy a najmä použitia skupiny derivátov kolchinolu, z ktorých niektoré sú novými zlúčeninami, na prípravu prostriedkov na liečenie neovaskularizácie.
Doterajší stav techniky
Vytváranie novej vaskulatúry angiogenézou je kľúčovým patologickým znakom niektorých ochorení (J. Folkman, New England Journal of Medicíne 333, 1757 (1995)). Napríklad pevný nádor si musí, aby mohol rásť, vytvoriť vlastné zásobovanie krvou, na ktorom je zásadným spôsobom závislý, keď ide o prísun kyslíka a živín. Keď je toto zásobovanie krvou mechanicky prerušené, dochádza k nekrotickému odumretiu nádoru. Neovaskularizácia je tiež klinickým znakom kožných lézii pri psoriáze, invazívneho pannu v kĺboch u pacientov s reumatickou artritídou a aterosklerotických plátov. Retinálna neovaskularizácia je patologická pri makulárnej degenerácii a pri diabetickej retinopatii. Pri všetkých týchto ochoreniach sa očakáva, že zvrat neovaskularizácie poškodzovaním novo vytvoreného vaskulárneho » endotelu bude mať priaznivý terapeutický účinok.
- Deriváty kolchinolu, napríklad N-acetylkolchinol, sú známe a na ich modeloch na zvieratách sa zaznamenali protinádorové účinky (pozri napríklad JNCI (Journal National Cancer Inštitúte) str. 379 - 392, 1952, zväzok 13). Avšak skúmaným účinkom bolo makroskopické poškodenie (hemorágia, mäknutie a nekróza) a nijako sa nenaznačilo liečenie nevhodnej angiogenézy poškodzovaním neovaskulatúry.
Pri rešerši v Chemical Abstracts (od roku 1955), založenej na subštruktúre
sa našiel rad zlúčenín štruktúrne blízkych kolchinolu.
Ak sa pri ktorejkoľvek z týchto zlúčenín skúmala protirakovinová účinnosť, uskutočňovala sa z toho dôvodu, že pri činidlách viažucich tubulín sa mohlo očakávať, že budú pôsobiť antimitoticky, a teda budú vykazovať priamy účinok na bunky nádorov.
V priebehu práce na tomto vynáleze sa skúmala otázka vzťahu schopnosti viazať tubulín k možným účinkom ako antivaskulárneho činidla, ale nezistilo sa, že by tieto účinky bolo možné akokoľvek predvídať. Tak docetaxel (Lancet, 344, 1267-1271, 1994), ktorý je činidlom viažucim tubulín, nevykazoval žiadne účinky z hľadiska poškodzovania ciev, ani keď sa podal v maximálnej tolerovanej dávke. Taktiež keď pôvodcovia tohto vynálezu testovali niektoré zlúčeniny štruktúrne blízke zlúčeninám používaným podľa vynálezu, zistilo sa, že terapeutické rozpätie (pomer maximálnej tolerovanej dávky (MTD) a minimálnej účinnej dávky (MED) je veľmi malý, aby boli tieto látky potenciálne klinicky účinné.
Podstata vynálezu
Vynález opisuje použitie derivátov kolchinolu všeobecného vzorca I
v ktorom symboly R1, R2, R3 a R6 nezávisle na sebe predstavujú vždy atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkanoylovú skupinu alebo skupinu PO3H2,
X znamená karbonylovú skupinu (CO), tiokarbonylovú skupinu (CS) , metylénovú skupinu (CH2) alebo skupinu CHR4,
R4 predstavuje hydroxyskupinu, skupinu O-alkyl alebo NR®R9, symboly R a R nezávisle na sebe znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu alebo aminoskupinu,
Q
R° predstavuje atóm vodíka, pripadne substituovanú alkylovú, cykloalkylovú, alkanoylovú, tioalkanoylovú, arylovú, heteroarylovú, arylkarbonylovú, heteroarylkarbonylovú, alkoxykarbonylovú, aryloxykarbonylovú, aminokarbonylovú alkylaminokarbonylovú, dialkylaminokarbonylovú, arylaminokarbonylovú, alkylsulfonylovú, arylsulfonylovú, aminosulfonylovú, alkylaminosulfonylovú, dialkylaminosulfonylovú alebo arylaminosulfonylovú skupinu, a g
R znamená atóm vodíka, alkylovú alebo cykloalkylovú skupinu, a ich farmaceutický prijateľných solí, solvátov a hydrátov, na prípravu prostriedkov na liečenie ochorení zahŕňajúcich angiogenézu.
Predpokladá sa, aj keď vynález nie je touto teóriou nijako obmedzovaný, že použitie zlúčenín podľa vynálezu poškodzuje novo vytvorenú vaskulatúru, napríklad vaskulatúru nádorov, čím spôsobuje účinnú reverziu procesu angiogenézy v porovnaní so známymi antiangiogénnymi činidlami, ktoré majú tendenciu byť menej účinné, len čo sa vaskulatúra vytvorí.
Niektoré z týchto zlúčenín sú nové. Podľa jedného uskutočnenia sú novými zlúčeninami tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých aspoň jeden zo symbolov R1, R2, R3 a R6 predstavuje skupinu PO3H2. Podľa zvlášť výhodného uskutočnenia g
R znamená skupinu PO3H2· Výhodné sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca II
v ktorom symboly R1, R2 a R3 nezávisle na sebe predstavujú atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, alkanoylovú skupinu alebo skupinu PO3H2, g
R predstavuje skupinu PO3H2,
R4 predstavuje atóm vodíka alebo skupinu NR8R9, symboly R3 a R7 nezávisle na sebe znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu, nitroskupinu alebo aminoskupinu,
Q
R predstavuje atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú, cykloalkylovú, alkanoylovú, tioalkanoylovú, arylovú, heteroarylovú, arylkarbonylovú, heteroarylkarbonylovú, alkoxykarbonylovú, aryloxykarbonylovú, aminokarbonylovú, alkylaminokarbonylovú, dialkylaminokarbonylovú, arylaminokarbonylovú, alkylsulfonylovú, arylsulfonylovú, aminosulf onylovú, alkylaminosulfonylovú, dialkylaminosulfonylovú alebo arylaminosulfonylovú skupinu, a
R9 znamená atóm vodíka, alkylovú alebo cykloalkylovú skupinu, a ich farmaceutický prijateľné soli, solváty a hydráty.
Podľa iného uskutočnenia vynálezu sú novými zlúčeninami zlúčeniny všeobecného vzorca IIA
v ktorom symboly R1, R2 a R3 nezávisle na sebe predstavujú atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, alkanoylovú skupinu alebo skupinu PO3H2,
R predstavuje atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu alebo skupinu PO3H2,
R4 predstavuje atóm vodíka alebo skupinu NR®R9, symboly R5 a R7 nezávisle na sebe znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu alebo aminoskupinu,
Q
R predstavuje atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú, cykloalkylovú, alkanoylovú, tioalkanoylovú, arylovú, heteroarylovú, arylkrabonylovú, heteroarylkarbonylovú, alkoxykarbonylovú, aryloxykarbonylovú, aminokarbonylovú, alkylaminokarbonylovú, dialkylaminokarbonylovú, arylaminokarbonylovú, alkylsulfonylovú, arylsulfonylovú, aminosulfonylovú, alkylaminosulfonylovú, dialkylaminosulfonylovú alebo arylaminosulfonylovú skupinu, a
R9 znamená atóm vodíka, alkylovú alebo cykloalkylovú skupinu, s podmienkou, že keď všetky symboly R1, R2 a R3 znamenajú metylové skupiny a R4 predstavuje atóm vodíka, acetylaminoskupinu, acetylmetylaminoskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu alebo dimetylaminoskupinu, potom R® neznamená atóm vodíka, metylovú alebo hydroxyetylovú skupinu alebo acetoxyetylovú skupinu, a ich farmaceutický prijateľné soli, solváty a hydráty.
Výhodné zlúčeniny používané podľa vynálezu a výhodné zlú“I O *3 ceniny podľa vynálezu sú tie, v ktorých symboly R , R a R znamenajú alkylovú skupinu a tie, v ktorých R4 predstavuje acylaminoskupinu.
Termín alkyl, ako sa tu používa (vrátane akýchkoľvek reťazcov s alifatickou štruktúrou príbuzných alkylu) označuje priame alebo rozvetvené skupiny obsahujúce od l do 7, výhodne najviac 4 atómy uhlíka, ako sú metylová, etylová, propylová, izopropylová, butylová, sek-butylová, terc-butylová a pentylová skupina. Medzi prípadné substituenty, ktoré môžu byť prítomné na alkylových skupinách, patrí jeden alebo viac substituentov vybraných zo súboru zahŕňajúceho atómy halogénov, aminoskupinu, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, hydroxyskupinu, alkoxyskupiny, alkyltioskupiny, alkylsulfonylové skupiny, acylaminoskupiny, alkoxykarbonylaminoskupiny, alkanoylové skupiny, acyloxyskupiny, karboxylovú skupinu, sulfátové a fosfátové skupiny. Medzi príklady alkoxyskupín patrí metoxyskupina, etoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina a terc-butoxyskupina. Termín halogén označuje fluór, chlór, bróm a jód.
Alkenylovou skupinou je olefinická skupina, ktorá obsahuje od 2 do 7 atómov uhlíka, napríklad metylénová, etylénová, n-propylénová, izopropylénová, n-butylénová, izobutylénová, sek-butylénová a terc-butylénová skupina. Alkinylová skupina môže obsahovať 2 až 7 atómov uhlíka a jedná sa napríklad o etinylovú, propinylovú alebo butinylovú skupinu.
Termín aryl, samotný alebo v kombinácii, označuje nesubstituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu nesúcu jeden alebo viac, výhodne 1 až 3 substituenty, napríklad vybrané zo skupiny zahŕňajúcej atómy halogénov, alkylové skupiny, halogénalkylové skupiny, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu a alkoxyskupiny. Halogénalkylová skupina môže niesť jeden alebo viac atómov halogénov, pričom medzi príklady takýchto skupín patrí trifluórmetylová a dichlórmetylová skupina.
Termín heteroaryl je tu definovaný ako mono- alebo bicyklická aromatická skupina obsahujúca 1 až 4 heteroatómy vybrané v ľubovoľnej kombinácii zo skupiny zahŕňajúcej atómy dusíka, síry a kyslíka, a maximálne 9 atómov uhlíka. Medzi príklady heteroarylových skupín patrí pyridylová, pyrimidylová, furylová, tienylová, pyrolylová, pyrazolylová, indolylová, benzofurylová, benzotienylová, benzotiazolylová, oxazolylová, izoxazolylová, tiazolylová, izotiazolylová, imidazolylová, triazolylová, chinolylová a izochinolylová skupina.
Termín aralkyl je tu definovaný ako alkylová skupina, ako je definovaná už skôr, v ktorej je jeden z atómov vodíka nahradený arylovou alebo heteroarylovou skupinou, ako je tu definovaná.
Keď je jedna alebo viac funkčných skupín v zlúčeninách všeobecných vzorcov I, II a IIA dostatočne zásaditá alebo kyslá, môže dochádzať k vytváraniu solí. Medzi vhodné soli patria farmaceutický prijateľné soli, napríklad adičné soli s kyselinami, medzi ktoré patria hydrochloridy, hydrobromidy, fosfáty, sulfáty, hydrogénsulfáty, alkylsulfonáty, arylsulfonáty, acetáty, benzoáty, citráty, maleáty, fumaráty, sukcináty, laktáty a tartráty, soli odvodené od anorganických zásad, vrátane solí s alkalickými kovmi, ako sú sodné alebo draselné soli, a solí s kovmi alkalických zemín, ako sú horečnaté alebo vápenaté soli, a soli odvodené od organických amínov, ako soli s morfolínom, piperidínom alebo dimetylamínom.
Odborníkovi v odbore je zrejmé, že zlúčeniny všeobecných vzorcov I, II a IIA môžu existovať ako stereoizoméry alebo/a geometrické izoméry a v súlade s tým vynález zahŕňa všetky také izoméry a ich zmesi.
Jedna z užitočných skupín zlúčenín zahŕňa tie zlúčeniny, v ktorých všetky symboly R1, R2 a R3 znamenajú alkylové skupiny.
Ďalšia užitočná skupina zlúčenín zahŕňa tie zlúčeniny, v ktorých všetky symboly R1, R2 a R3 znamenajú alkylové skúpiny a obidva symboly R a R znamenajú atómy vodíka. Najmä užitočná podskupina tejto skupiny zahŕňa zlúčeniny, v ktorých všetky symboly R , R a R znamenajú metylové skupiny a R predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo skupinu PO3H2.
Medzi zvlášť užitočné zlúčeniny podľa vynálezu patrí N-acetylkolchinol-O-fosfát a jeho soli, solváty a hydráty.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov I, II alebo IIA je možné pripraviť radom spôsobov, ako sú všeobecne opísané ďalej a konkrétnejšie ďalej v príkladoch. V nasledujúcom opise spôsobov sa rozumie, že symboly R1, R2, R3, R4, R^, R6 a R7 pri používaní v znázornených všeobecných vzorcoch, predstavujú skupiny definované už skôr v súvislosti so všeobecnými vzorcami I, II alebo IIA, keď nie je uvedené inak. V ďalej opísaných schémach môže byť potrebné použiť ochranné skupiny, ktoré sa potom odstránia v priebehu konečných stupňov syntézy. Vhodné použitie takýchto ochranných skupín a spôsoby ich odstránenia budú odborníkovi v odbore zrejmé.
Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu je možné zlúčeniny všeobecných vzorcov II alebo IIA, v ktorých všetky symboly R5, R6 a R7 znamenajú atómy vodíka, pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca 2 s alkalickým peroxidom vodíka. Reakciu je možné účelne uskutočňovať vo vodnom roztoku hydroxidu sodného v neprítomnosti alebo v prítomnosti pomocného rozpúšťadla, ako je alkohol, napríklad etanol, pri teplote v rozsahu napríklad 0 až 100°C, výhodne pri teplote 60°C alebo pri teplote blízkej tejto hodnote.
II alebo IIA
Medzíprodukty všeobecného vzorca 2 je možné pripraviť kyslou hydrolýzou zlúčenín všeobecného vzorca 3. Táto reakcia sa účelne uskutočňuje vo vodnej kyseline, ako je kyselina chlorovodíková, pri zvýšenej teplote, napríklad pri teplote 100°C alebo pri teplote blízkej tejto hodnote.
(3) (2)
Zlúčeniny všeobecného vzorca 3 sú buď známe alebo je ich možné pripraviť z kolchicínu bežnými spôsobmi.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov I, II alebo IIA je možné tiež pripraviť z iných zlúčenín všeobecných vzorcov I, II alebo IIA chemickou modifikáciou. Medzi príklady takých chemických modifikácií, ktoré je možné použiť, patria štandardné alkylačné, arylačné, heteroarylačné, acylačné, tioacylačné, sulfonylačné, sulfatačné, fosforylačné, aromatické halogenačné a spojovacie reakcie. Tieto reakcie je možné použiť na pridanie nových substituentov alebo na modifikáciu existujúcich substituentov. Alternatívne je možné existujúce substituenty v zlúčeninách všeobecných vzorcov I, II alebo IIA modifikovať napríklad oxidáciou, redukciou, elimináciou, hydrolýzou alebo inou štiepiacou reakciou, pričom vznikajú iné zlúčeniny všeobecných vzorcov I, II alebo IIA.
Napríklad zlúčeninu všeobecného vzorca II alebo IIA obsahujúce aminoskupinu je možné acylovať na aminoskupine reakciou napríklad s acylhalogenidom alebo anhydridom v prítomnosti zásady, napríklad terciárnej amínovej zásady, ako je trietylamín, napríklad v rozpúšťadle ako je uhľovodíkové rozpúšťadlo, napríklad dichlórmetán, pri teplote v rozsahu napríklad -30°C až 120°C, účelne pri teplote miestnosti alebo pri teplote jej blízkej.
Podľa iného všeobecného príkladu spôsobu vnútornej konverzie je možné aminoskupinu v zlúčenine všeobecného vzorca II alebo IIA sulfonylovať reakciou napríklad s alkyl- alebo arylsulfonylchloridom alebo anhydridom alkyl- alebo arylsulfónovej kyseliny v prítomnosti zásady, napríklad terciárnej amínovej zásady, ako je trietylamín, napríklad v rozpúšťadle ako je uhľovodíkové rozpúšťadlo, napríklad dichlórmetán, pri teplote v rozsahu napríklad -30°C až 120°C, účelne pri teplote miestnosti alebo pri teplote jej blízkej.
Podľa ďalšieho všeobecného príkladu je možné zlúčeninu všeobecného vzorca II alebo IIA obsahujúcu hydroxyskupínu pre11 meniť na zodpovedajúci dihydrogénfosfátový ester, reakciou napríklad s diterc-butyl-dietylfosforamiditom za prítomnosti vodného katalyzátora, napríklad tetrazolu, v rozpúšťadle, ako je éterické rozpúšťadlo, napríklad tetrahydrofurán, pri teplote v rozsahu -40°C až 40°C, účelne pri teplote miestnosti alebo teplote jej blízkej, s nasledujúcou reakciou s oxidačným činidlom, napríklad 3-chlórperoxybenzoovou kyselinou pri teplote v rozsahu -78°C až 40°C, výhodne -40°C až -10°C. Výsledný intermediárny fosfátový triester sa podrobí reakcii s kyselinou, napríklad kyselinou trifluóroctovou, v rozpúšťadle, ako je chlórované rozpúšťadlo, napríklad dichlórmetán, pri teplote v rozsahu -30°C až 40°C, účelne pri teplote 0°C alebo teplote jej blízkej, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 2 obsahujúcej dihydrogénfosfátovú esterovú skupinu.
Podľa ďalšieho všeobecného príkladu je možné zlúčeninu všeobecného vzorca 2 obsahujúcu amidoskupinu hydrolyzovať reakciou napríklad s kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, v rozpúšťadle, ako je alkohol, napríklad metanol, pri zvýšenej teplote, účelne pri teplote varu pod spätným chladičom.
Podľa ďalšieho všeobecného príkladu je možné alkoxyskupinu rozšiepiť, pričom vzniká zodpovedajúci alkohol (skupiny OH) reakciou s bromidom boritým v rozpúšťadle, ako je chlórované rozpúšťadlo, napríklad dichlórmetán, pri nízkej teplote, napríklad pri teplote asi -78°C.
Podľa ďalšieho všeobecného príkladu je možné zlúčeniny všeobecných vzorcov II alebo IIA alkylovať reakciou s vhodným alkylačným činidlom, ako je alkylhalogenid, alkyltoluénsulfonát, alkylmetánsulfonát alebo alkyltriflát (alkyltrifluórmetánsulfonát). Alkylačnú reakciu je možné uskutočňovať za prítomnosti zásady, napríklad anorganickej zásady, ako je uhličitan, napríklad uhličitan cézny alebo draselný, hydridu, ako je nátriumhydrid, alebo alkoxidu, ako je kálium-terc-butoxid, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je aprotické rozpúšťadlo, napríklad dimetylformamid alebo éterové rozpúšťadlo, ako je tetrahydrofurán, pri teplote asi od -10°C do 80°C.
Prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca II alebo IIA vo forme jediného enantioméru, alebo tam, kde to prichádza do úvahy, diastereoméru, je možné uskutočniť syntézou z enantiomérne čistého východiskového materiálu alebo medziproduktu, alebo rozštiepením výsledného produktu bežným spôsobom.
Adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca II alebo IIA s kyselinami sa pripravia bežným spôsobom reakciou roztoku alebo suspenzie voľnej zásady II alebo IIA zhruba s jedným ekvivalentom farmaceutický prijateľnej kyseliny. Soli zlúčenín všeobecného vzorca I, II alebo IIA odvodené od anorganických alebo organických zásad sa pripravia bežným spôsobom reakciou roztoku alebo suspenzie voľnej kyseliny I, II alebo IIA zhruba s jedným ekvivalentom farmaceutický prijateľnej organickej alebo anorganickej zásady. Alternatívne je možné ako adičné soli s kyselinami, tak aj soli odvodené od zásad, pripraviť reakciou základnej zlúčeniny s vhodným ionomeničom štandardným spôsobom. Pri izolácii solí sa použijú bežné postupy zahusťovania a prekryštalizovania.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú schopné ničit vaskulatúru nádorov a vaskulatúru, ktorá sa novo vytvorila, pričom normálnu plne vyvinutú vaskulatúru neovplyvňujú. Schopnosť zlúčenín pôsobiť týmto spôsobom je možné stanoviť pomocou testov opísaných ďalej.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné najmä na profylaxiu a liečenie rakovín vrátane pevných nádorov a na profylaxiu a liečenie ochorení, pri ktorých dochádza k nevhodnej angiogenéze, ako je diabetická retinopatia, psoriáza, reumatická artritída, ateroskleróza a makulárna degenerácia.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať ako samostatnú terapiu alebo v kombinácii s inými liečivami alebo formami liečení. Pri liečení pevných nádorov je možné zlúčeniny podľa vynálezu podávať v kombinácii s rádioterapiou alebo v kombinácii s inými protinádorovými látkami, napríklad látkami vybra13 nými zo skupiny zahŕňajúcej inhibítory mitózy, ako je napríklad vinblastine, paclitaxel a docetaxel; alkylačné činidlá, ako je napríklad cisplatin, carboplatin a cyklofosfamid; antimetabolity, ako je napríklad 5-fluóruracil, cytozínarabinozid a hydroxymočovina; interkalačné činidlá, ako je napríklad adriamycin a bleomycin, enzýmy, ako je napríklad asparigináza; inhibítory topoizomerázy, ako je napríklad etoposide, topotecan a irinotecan; inhibítory tymidylátsyntázy, ako je napríklad raltitrexed; činidlá modifikujúce biologickú odpoveď, ako je napríklad interferón; protilátky, ako je napríklad edrecolomab; a anti-hormóny, ako je napríklad tamoxifen. Takéto kombinačné liečenie môže zahŕňať súčasnú alebo postupnú aplikáciu jednotlivých zložiek liečenia.
Pri profylaxii a liečení ochorení je možné zlúčeniny podľa vynálezu podávať vo forme farmaceutických prostriedkov vyberaných s ohľadom na zamýšľaný spôsob podania a štandardnú farmaceutickú prax. Takéto farmaceutické prostriedky môžu byť vo forme vhodnej na orálne, bukálne, nazálne, miestne, rektálne alebo parenterálne podanie a je možné ich pripraviť obvyklým spôsobom s použitím obvyklých nosných a pomocných látok. Napríklad na orálne podanie môžu byť farmaceutické prostriedky vo forme tablet alebo kapsúl. Na nazálne podanie alebo na podanie inhaláciou môžu byť tieto zlúčeniny účelne podávané vo forme prášku alebo roztoku. Na miestne (topické) podanie je možné použiť masť alebo krém a na rektálne podanie je možné použiť čapíky. Pre parenterálne injekcie (vrátane intravenóznych, subkutánnych, intramuskulárnych a intravaskulárnych injekcií a infúzií) môže byť prostriedok vo forme napríklad sterilného roztoku, suspenzie alebo emulzie.
Dávka zlúčeniny podľa vynálezu potrebná na profylaxiu alebo liečenie konkrétneho ochorenia sa bude odlišovať v závislosti na vybranej zlúčenine, spôsobe podania, forme a závažnosti ochorenia a na skutočnosti, či má byť zlúčenina podaná sama alebo v kombinácii s iným liečivom. Presnú dávku tak určí ošetrujúci lekár, všeobecne však denné dávky môžu byť v rozsahu 0,001 až 100 mg/kg, výhodne 0,1 až 50 mg/kg.
Biologická účinnosť
Na preukázanie účinnosti a selektivity zlúčenín podľa vynálezu sa použili nasledujúce testy:
Účinnosť proti vaskulatúre nádoru meraná rádioaktívne
Nasledujúci pokus dokladá schopnosť zlúčenín podľa vynálezu poškodzovať selektívne vaskulatúru nádorov.
U 12 až 16 týždňov starých myší sa iniciovali subkutánne nádory CaNT injekciou 0,05 ml suspenzie zárodočných nádorových buniek, asi 106 buniek, pod kožu na zadnú časť chrbta. U zvierat sa prikročilo k liečeniu po asi 3 až 4 týždňoch, kedy u nich nádory dosiahli geometrický stredný priemer 5,5 až
6,5 mm. Zlúčeniny sa rozpustili v sterilnom fyziologickom roztoku a injikovali intraperitoneálne v objeme 0,1 ml na 10 g telesnej hmotnosti. Perfúzia nádoru sa merala 6 hodín po intraperitoneálnom podaní v nádore, obličkách, pečeni, koži, svaloch, črevách a mozgu pomocou extrakčného postupu využívajúceho 86RbCI Sapirstein, Amer. J. Physiol., 193, 161-168,
1958. Rádioaktivita tkaniva nameraná 1 minútu po intravenóznej injekcii ®®RbCI sa použila na vypočítanie relatívneho toku krvi ako podielu na objeme krvi vypudenom srdcom (Hill a Denekamp, Brt. J. Radiol., 55, 905-913, 1982). V kontrolných a ošetrených skupinách sa použilo vždy 5 zvierat. Výsledky sa vyjadrili ako percento toku krvi v zodpovedajúcich tkanivách v porovnaní so zvieratami ošetrenými len pomocnou látkou.
Účinnosť proti vaskulatúre nádoru meraná pomocou fluorescenčného farbiva
Nasledujúci pokus ďalej dokladá schopnosť zlúčenín podľa vynálezu poškodzovať vaskulatúru nádorov.
U myší s nádorom CaNT sa meral funkčný vaskulárny objem nádoru s použitím fluorescenčného farbiva Hoechst 33342 porno15 cou spôsobu, ktorý opísali Smith a kol. (Brit. J. Cancer 57, 247 - 253, 1988) . V kontrolných a ošetrených skupinách sa použilo vždy 5 zvierat. Fluorescenčné farbivo sa rozpustilo vo fyziologickom roztoku v koncentrácii 6,25 mg/ml a injikovalo intravenózne v množstve 10 mg/kg 6 hodín po intraperitoneálnom podaní liečiva. O minútu neskôr sa zvieratá usmrtili a nádory vybrali a zmrazili. Z troch rôznych miest sa odobrali rezy s hrúbkou 10 μπι a pozorovali sa v UV žiarení s použitím mikroskopu Olympus, vybaveného epifluorescenčným zariadením. Krvné cievy sa identifikovali pomocou ich fluorescenčných kontúr a vaskulárny objem sa kvantifikoval s použitím bodovania založeného na systéme, ktorý opísal Chalkley (J. Natl. Cancer Inst., 4, 47 - 53, 1943). Všetky odhady sa založili na vyhodnotenie minimálne 100 polí z rezov odobraných na 3 rôznych miestach. Zlúčeniny podľa vynálezu znižovali funkčný vaskulárny objem nádoru viac ako o 20 % pri dávkach 50 mg/kg alebo nižších.
Vynález ilustrujú nasledujúce príklady, ktorými sa však rozsah vynálezu v žiadnom smere neobmedzuje. Všetky údaje 'H-NMR uvedené v príkladoch sa stanovovali pri 300 MHz, keď nie je uvedené inak. Stĺpcová chromatografia sa uskutočňovala na silikagéli.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N-acetylkolchinol-O-fosfát
K roztoku 260 mg (0,76 mmol) N-acetylkolchinolu v 2 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa v atmosfére dusíka pridá 189 mg (0,75 mmol) di terc-butyl-dietylf osf oramiditu a 0,14 g (1,99 mmol) 1(H)-tetrazolu a roztok sa mieša počas 0,5 hodiny pri teplote 20°C. Roztok sa ochladí na teplotu -40°C a potom sa pridáva roztok 202 mg (0,99 mmol) 85 % 3-chlórperoxybenzoovej kyseliny (MCPBA) takou týchlosťou, že teplota zostáva pod
-10°C. Roztok sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a pridá sa 30 ml dietyléteru a výsledný roztok sa postupne premyje dvakrát vždy 25 ml 10 % vodného disiričitanu sodného, dvakrát vždy 25 ml 5 % vodného hydrogenuhličitanu sodného, 30 ml 5 % vodnej kyseliny citrónovej, 5 % vodným hydrogenuhličitanom sodným a roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa zahustí za zníženého tlaku a zvyšok sa podrobí stĺpcovej chromatograf ii, čím sa získa 170 mg bielej penovitej látky obsahujúcej N-acetylkolchinol-O-diterc-butylfosfát. Táto látka sa rozpustí v 5 ml dichlórmetánu, ochladí sa na teplotu 0°C a pridá sa 0,5 ml kyseliny trifluóroctovej.
Roztok sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa počas 1 hodiny. Potom sa zahustí za zníženého tlaku a trituruje sa s éterom, čím sa získa 110 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 233 až 235°C.
1H-NMR (perdeuterodimetylsulfoxid), hodnoty ô: 8,38 (d,lH,J= =8 Hz), 7,27 (d,lH,J=7 Hz), 7,12 (d,lH,J=8 Hz), 7,10 (s,lH), 6,77 (s,lH), 4,48 (m,lH), 3,81 (s,3H), 3,76 (s,3H), 3,49 (s, 3H) , 2,5 (signál čiastočne zakrytý píkom dimetylsulfoxidu), 1,9 - 2,2 (m,2H), 1,86 (s,3H).
Účinnosť fosfátu sa merala pomocou už opísaného testu využívajúceho rádioaktívne meranie: zlúčeninou z tohto príkladu sa dosiahlo 65 % zníženie toku krvi v nádore pri dávke 125 mg/kg bez podstatného zníženia toku krvi v koži, svaloch, pečeni, obličkách, črevách alebo srdci.
Fosfát z tohto príkladu sa porovnával s východiskovým N-acetylkolchinolom. Porovnávala sa maximálna tolerovaná dávka (MTD) (nedôjde k úmrtiu v súbore 3 zvierat), minimálna účinná dávka (MED), meraná už skôr opísaným postupom využívajúcim fluorescenčné farbivo, a terapeutický index (therapeutic window; pomer MTD/MED).
Zlúčenina MTD (mg/kg telesnej hmotnosti) MED (mg/kg telesnej hmotnosti) terapeutický index (MTD/MED)
N-acetylkolchinol 125 30 4
N-acetylkolchinol-O- -fosfát 750 50 15
Aj keď fosfát vykazoval mierne vyššiu minimálnu účinnú dávku (MED), vykazoval podstatne väčší terapeutický index. Tento výsledok sa neočakával. Fosfát vykazoval taktiež väčšiu rozpustnosť.
Na porovnanie sa zisťovali terapeutické indexy kolchicínu (zlúčenina štruktúrne najbližšia zlúčeninám podľa vynálezu) a docetaxelu (liečivo viažuce tubulín, predávané ako Taxoter, ktoré nepoškodzuje cievy). Zistené údaje sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
Zlúčenina MED (mg/kg telesnej hmotnosti) MTD (mg/kg telesnej hmotnosti) MTD/MED
Docetaxel >30 (bez účinku pri 30) 30 <1
Kolchicín 2,5 5 2
Príklad 2
N-etylkolchinol
K suspenzii 106 mg (2,74 mmol) lítiumalumíniumhydridu v 10 ml tetrahydrofuránu sa za chladenia v ľadovom kúpeli v priebehu 15 minút po kvapkách pridá roztok 500 mg (1,4 mmol) N-acetylkolchinolu v 15 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 15 hodín a nechá sa vychladnúť. Potom sa pridá ďalších 53 mg (1,4 mmol) lítiumalumíniumhydridu a zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas ďalších 3 hodín. Zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli, po kvapkách sa pridá 10 ml vody a potom sa zmes trikrát extrahuje etylacetátom. Zmiešané a síranom horečnatým vysušené extrakty sa zahustia za zníženého tlaku, pričom vzniká zelená živica, z ktorej sa triturovaním s éterom získa zlúčenina uvedená v názve vo forme svetlo zelenej pevnej látky, topiacej sa za rozkladu pri teplote 185°C.
Hmotnostná spektrometria: m/e 343 (M+)
Analýza pre C20H25NO4-H2°: vypočítané: 66,46 % C, 7,53 % H, 3,88 % N, nájdené: 66,50 % C, 7,17 % H, 3,79 % N.
Príklad 3
N-benzyloxykarbonylkolchinol
K roztoku 625 mg (1,98 mmol) kolchinolu v 10 ml suchého pyridínu sa po kvapkách pridá 0,566 ml (3,97 mmol) benzylchlórformiátu a zmes sa mieša počas 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku, pridá sa voda a výsledná zmes sa trikrát extrahuje chloroformom. Zmiešané a síranom horečnatým vysušené extrakty sa zahustia za zníženého tlaku, čím sa získa tmavo hnedá živica, ktorá sa podrobí stĺpcovej chromatografii na silikagéli s použitím 50 % etylacetátu v petrolétere ako elučného činidla. Výsledná oranžová živica sa prekryštalizuje zo zmesi éteru a petroléteru, čím sa získa 346 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky s teplotou topenia 79 až 81°C.
Hmotnostná spektrometria: m/e 449 (M+)
Analýza pre C26H27NO6·0'33H2°: vypočítané: 68,57 % C, 6,07 % H, 3,08 % N, nájdené: 68,71 % C, 6,18 % H, 2,91 % N.
Príklad 4
N-(fenylkarbamoyl)kolchinol
K roztoku 400 mg (1,27 mmol) kolchinolu v 10 ml suchého pyridínu sa po kvapkách pridá 0,151 ml (1,39 mmol) fenylizokyanátu, zmes sa mieša počas 18 hodín a potom sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku, pridá sa voda a výsledná zmes sa trikrát extrahuje chloroformom. Zmiešané a síranom horeČnatým vysušené extrakty sa zahustia za zníženého tlaku, čím sa získa tmavo hnedá živica, ktorá sa podrobí stĺpcovej chromatografii na silikagéli s použitím 35 % etylacetátu v petrolétere ako elučného činidla. Výsledná živica sa prekryštalizuje zo zmesi éteru a petroléteru, čím sa získa 261 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo oranžovej pevnej látky s teplotou topenia 145 až 146°C.
Hmotnostná spektrometria: m/e 434 (M+)
Príklad 5
N-mesylkolchinol
K roztoku 234 mg (0,5 mmol) N,O-dimesylkolchinolu v 8 ml metanolu sa pridá 40 mg (1 mmol) hydroxidu sodného a zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a pridá sa 5 ml vody. Roztok sa neutralizuje pridaním IM kyseliny chlorovodíkovej a trikrát sa extrahuje dichlórmetánom. Zmiešané a síranom horeČnatým vysušené extrakty sa zahustia za zníženého tlaku, čím sa získa 123 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme ružovej pevnej látky s teplotou topenia 234-236°C.
Hmotnostná spektrometria: m/e 393 (M+)
N,O-dimesylkolchinol použitý ako východiskový materiál sa chloridu a zmes dín. Pridá sa pripraví nasledovne: K roztoku 500 mg (1,6 mmol) kolchinolu v 15 ml suchého pyridínu sa pridá 0,135 ml (1,7 mmol) mesylsa mieša pri teplote miestnosti počas 36 hod'alších 0,135 ml (1,7 mmol) mesylchloridu a v miešaní sa pokračuje počas ďalších 16 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku a pridá sa 5 ml vody. Roztok sa trikrát extrahuje chloroformom a zmiešané a síranom horečnatým vysušené extrakty sa zahustia za zníženého tlaku a vzniká tmavo hnedá živica, ktorá sa podrobí stĺpcovej chromatografii na silikagéli s použitím etylacetátu ako elučného činidla, čím sa získa 292 mg Ν,Ο-dimesylkolchinolu vo forme svetlo oranžovej pevnej látky.
Príklad 6
N-dimetylsulfamoylkolchinol
K roztoku 50 mg (0,16 mmol) kolchinolu v 3 ml suchého acetonitrilu a 0,022 ml (0,16 mmol) trietylamínu sa pridá dimetylsulfamoylchlorid, zmes sa mieša počas 30 minút a potom sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 15 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku, pridá sa voda a výsledná zmes sa trikrát extrahuje chloroformom. Zmiešané a síranom sodným vysušené extrakty sa zahustia za zníženého tlaku a vzniká tmavo hnedá živica, ktorá sa podrobí stĺpcovej chromatografii na silikagéli s použitím etylacetátu ako elučného činidla, čím sa získa 46 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo oranžovej živice, ktorá tuhne na látku s teplotou topenia 82 až 85°C.
Hmotnostná spektrometria: m/e 422 (M+)
Príklad 7
N-acetyl-O-metoxykarbonylmetylkolchinol
K roztoku 500 mg (1,4 mmol) N-acetylkolchinolu v 5 ml suchého dimetylformamidu sa pri teplote 0°C pridá 322 mg (2,1 mmol) metylbrómacetátu a 84 mg 60 % suspenzie nátriumhydridu v oleji (2,1 mmol) a zmes sa mieša počas 30 minút. Pridá sa 50 ml vody a zmes sa štyrikrát extrahuje etylacetátom. Zmiešané extrakty sa postupne premyjú štyrikrát vodou a dvakrát nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku, čím sa získa 280 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 82 až 83°C.
Hmotnostná spektrometria: m/e 429,2 (M+)
Analýza pre C23H27NO7.0,33H2O:
vypočítané: 63,45 % C, 6,40 % H, 3,22 % N, nájdené: 63,53 % C, 6,29 % H, 3,17 % N.
Príklad 8
N-acetyl-O-karboxymetylkolchinol
K roztoku 140 mg (0,33 mmol) N-acetyl-O-metoxykarbonylmetylkolchinolu v 5 ml acetonitrilu sa pridá 5 ml l,0M vodného roztoku hydroxidu draselného a zmes sa zohrieva počas 30 minút na teplotu 80°C. Kyslosť ochladenej zmesi sa upraví na hodnotu pH 3 pridaním 2M kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa štyrikrát extrahuje etylacetátom. Zmiešané extrakty sa dvakrát premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia za zníženého tlaku. Pridaním 2 ml acetónu a 1 ml hexánu sa získa 58 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 220 až 221°C.
Hmotnostná spektrometria: m/e 415,3 (M+)
Analýza pre C22H25NO7-°'33H2O: vypočítané: 62,71 % C, 6,14 % H, 3,32 % N, nájdené: 62,63 % C, 6,02 % H, 3,26 % N.
Príklad 9
N-acetyl-O-cyklopentylkolchinol
K roztoku 200 mg (0,56 mmol) N-acetylkolchinolu v 2 ml suchého dimetylformamidu sa pri teplote 0°C pridá 33 mg 60 % suspenzie nátriumhydridu v oleji (0,84 mmol) a potom 125 mg (0,84 mmol) cyklopentylbromidu a zmes sa mieša počas 1 hodiny. Potom sa pridá ďalších 17 mg 60 % suspenzie nátriumhydridu v oleji (0,42 mmol) a 63 mg (0,42 mmol) cyklopentylbromidu a zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Pridá sa 10 ml vody a zmes sa štyrikrát extrahuje etylacetátom. Zmiešané extrakty sa dvakrát premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa za zníženého tlaku. Získa sa 160 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky s teplotou topenia 89 až 94°C.
Hmotnostné spektrometria: m/e 425,3 (M+)
Analýza pre C25H3iNO5:
vypočítané: 70,54 % C, 7,35 % H, 3,29 % N, nájdené: 70,55 % C, 7,35 % H, 3,25 % N.
Príklad 10
N-acetyl-10-nitrokolchinol • K roztoku 100 mg (0,27 mmol) N-acetylkolchinolu v 20 ml ľadovej kyseliny octovej sa pomaly pridá 20 ml roztoku koncen• trovanej kyseliny dusičnej (0,34 ml) v kyseline octovej (100 ml) , pričom sa teplota udržiava na asi 12°C. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín, pridá sa ďalší 1 ml už opísaného roztoku kyseliny dusičnej v kyseline octovej a v miešaní sa pokračuje počas 2 hodín. Zmes sa vyleje na ľad a trikrát sa extrahuje etylacetátom. Zmiešané extrakty sa dvakrát premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a zahustia sa za zníženého tlaku. Vyčistením na silikagéli s použitím etylacetátu ako eluč23 neho činidla sa získa 50 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme svetlo žltej pevnej látky s teplotou topenia 117 až 118°C.
Hmotnostná spektrometria: m/e 401,9 (14+)
Analýza pre C20H22N2°7·0'33H2°: vypočítané: 58,82 % C, 5,56 % H, 6,86 % N, nájdené: 58,87 % C, 5,66 % H, 6,55 % N.
Príklad 11
Skôr opísaným postupom využívajúcim fluorescenčné farbivo sa merala účinnosť zlúčenín z príkladov 1 až 10 podávaných v dávke 50 mg/kg a N-acetylkolchinolu proti vaskulatúre nádorov.
Zlúčenina z príkladu % zníženia vaskulárneho objemu
1 89
2 38
3 43
4 37
5 38
6 30
7 12
8 49
9 59
10 28
N-acetylkolchinol 78
TV DO^-Zoop

Claims (12)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Použitie derivátov kolchinolu všeobecného vzorca I v ktorom *199 c symboly R, R , R a R° nezávisle na sebe predstavujú atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkanoylovú skupinu alebo skupinu PO3 h2,
X znamená karbonylovú skupinu, tiokarbonylovú skupinu, metylénovú skupinu alebo skupinu CHR4,
R4 predstavuje hydroxyskupinu, skupinu O-alkyl alebo NR8R9, symboly R^ a R7 nezávisle na sebe znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu alebo aminoskupinu,
Q
R predstavuje atóm vodíka, pripadne substituovanú alkylovú, cykloalkylovú, alkanoylovú, tioalkanoylovú, arylovú, heteroarylovú, arylkarbonylovú, heteroarylkarbonylovú, alkoxykarbonylovú, aryloxykarbonylovú, aminokarbonylovú, alkylaminokarbonylovú, dialkylaminokarbonylovú, arylaminokarbonylovú, alkylsulfonylovú, arylsulfonylovú, aminosulfonylovú, alkylaminosulfonylovú, dialkylaminosulfonylovú alebo arylaminosulfonylovú skupinu, a
Q
R znamená atóm vodíka, alkylovú alebo cykloalkylovú skupinu, a ich farmaceutický prijateľných solí, solvátov a hydrátov, na prípravu prostriedkov na liečenie ochorení zahŕňajúcich angio25 genézu.
2. Použitie podľa nároku 1, kde aspoň jeden zo symbolov R1, R2, R3 a R6 predstavuje skupinu PO3H2.
3. Použitie podľa nároku 2, kde R6 predstavuje skupinu PO3H2.
4. Použitie podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 3, kde symboly
19 3 R , R a RJ znamenajú alkylovú skupinu.
5. Použitie podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 4, kde R4 predstavuje acylaminoskupinu.
6. Použitie podľa nároku 1, kde R6 predstavuje skupinu PO3H2, symboly R1, R2 a R3 znamenajú alkylovú skupinu a R4 predstavuje acylaminoskupinu.
7. Deriváty kolchinolu všeobecného vzorca I, kde aspoň jeden zo symbolov R1, R2, R3 a R6 predstavuje skupinu PO3H2.
8. Deriváty kolchinolu podľa nároku 7, kde R6 predstavuje skupinu PO3H2.
9. Deriváty kolchinolu podľa nároku 8, kde symboly R1, R2 a R3 znamenajú alkylovú skupinu a R4 predstavuje acylaminoskupinu .
10. Deriváty kolchinolu podľa nároku 7 všeobecného vzorca II
R (II) v ktorom symboly R1, R2 a R3 nezávisle na sebe predstavujú atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, alkanoylovú skupinu alebo skupinu PO3H2, g
R predstavuje skupinu PO3H2,
R4 predstavuje atóm vodíka alebo skupinu NR8R9, symboly R5 a R7 nezávisle na sebe znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, atóm halogénu, alkoxyskupinu, nitroskupinu alebo aminoskupinu,
Q
R predstavuje atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú, cykloalkylovú, alkanoylovú, tioalkanoylovú, arylovú, heteroarylovú, arylkarbonylovú, heteroarylkarbonylovú, alkoxykarbonylovú, aryloxykarbonylovú, aminokarbonylovú, alkylaminokarbonylovú, dialkylaminokarbonylovú, arylaminokarbonylovú, alkylsulfonylovú, arylsulfonylovú, aminosulfonylovú, alkylaminosulfonylovú, dialkylaminosulfonylovú alebo arylaminosulfonylovú skupinu, a
Q
R znamená atóm vodíka, alkylovú alebo cykloalkylovú skupinu, a ich farmaceutický prijateľné soli, solváty a hydráty.
11. Deriváty kolchinolu všeobecného vzorca IIA v ktorom symboly R1, R2 a R3 nezávisle na sebe predstavujú atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, alka27 noylovú skupinu alebo skupinu PO3H2,
R6 predstavuje atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu alebo skupinu PO3H2,
R predstavuje atóm vodíka alebo skupinu NR R , symboly R5 a R7 nezávisle na sebe znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu, atóm halogénu, nitroskupinu alebo aminoskuΛ pinu,
R8 predstavuje atóm vodíka, prípadne substituovanú alkylovú, cykloalkylovú, alkanoylovú, tioalkanoylovú, arylovú, heteroarylovú, arylkarbonylovú, heteroarylkarbonylovú, alkoxykarbonylovú, aryloxykarbonylovú, aminokarbonylovú, alkylaminokarbonylovú, dialkylaminokarbonylovú, arylaminokarbonylovú, alkylsulfonylovú, arylsulfonylovú, aminosulf onylovú, alkylaminosulfonylovú, dialkylaminosulf onylovú alebo arylaminosulfonylovú skupinu, a g
R znamená atóm vodíka, alkylovú alebo cykloalkylovú skupinu, s podmienkou, že keď všetky symboly R1, R2 a R3 znamenajú metylové skupiny a R4 predstavuje atóm vodíka, acetylaminoskupinu, acetylmetylaminoskupinu, aminoskupinu, metylaminoskupinu alebo dimetylaminoskupinu, potom R8 neznamená atóm vodíka, metylovú alebo hydroxyetylovú skupinu alebo acetoxyetylovú skupinu, a ich farmaceutický prijateľné soli, solváty a hydráty.
* 12. Deriváty kolchinolu podľa nároku 11, kde symboly R1, R2 a R3 znamenajú alkylovú skupinu a R4 predstavuje acylaminoskupinu.
SK13-2000A 1997-07-08 1998-07-06 Use of colchinol derivatives as vascular damaging agents SK132000A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9714249.1A GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-07-08 Vascular damaging agents
PCT/GB1998/001977 WO1999002166A1 (en) 1997-07-08 1998-07-06 Use of colchinol derivatives as vascular damaging agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK132000A3 true SK132000A3 (en) 2000-12-11

Family

ID=10815450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK13-2000A SK132000A3 (en) 1997-07-08 1998-07-06 Use of colchinol derivatives as vascular damaging agents

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6423753B1 (sk)
EP (1) EP1001785B1 (sk)
JP (1) JP3455549B2 (sk)
KR (1) KR100655808B1 (sk)
CN (1) CN1181825C (sk)
AT (1) ATE334684T1 (sk)
AU (1) AU741213B2 (sk)
BR (1) BR9810681A (sk)
CA (1) CA2292549C (sk)
CZ (1) CZ296018B6 (sk)
DE (1) DE69835434T2 (sk)
ES (1) ES2270524T3 (sk)
GB (1) GB9714249D0 (sk)
HU (1) HUP0002493A3 (sk)
ID (1) ID25483A (sk)
IL (1) IL133899A0 (sk)
NO (2) NO321621B1 (sk)
NZ (1) NZ501341A (sk)
PL (1) PL337926A1 (sk)
RU (1) RU2232021C2 (sk)
SK (1) SK132000A3 (sk)
TR (1) TR199903149T2 (sk)
UA (1) UA72731C2 (sk)
WO (1) WO1999002166A1 (sk)

Families Citing this family (377)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
BRPI0017548B8 (pt) 1999-02-10 2023-05-02 Astrazeneca Ab Composto
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
EE200200565A (et) * 2000-03-31 2004-06-15 Angiogene Pharmaceuticals Ltd. Vaskulaarse kahjustava toimega kombinatsioonravi
DE60111622T2 (de) * 2000-03-31 2006-05-18 Angiogene Pharmaceuticals Ltd. Getrennte dosis therapien mit gefässschädigender aktivität
RU2268729C2 (ru) * 2000-03-31 2006-01-27 Энджиоджен Фармасьютикалз Лтд. Комбинированные терапии с использованием активности, повреждающей сосуды
IL152682A0 (en) * 2000-05-31 2003-06-24 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
BR0112224A (pt) * 2000-07-07 2003-06-10 Angiogene Pharm Ltd Composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou de um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para preparar um composto
HUP0301742A3 (en) * 2000-07-07 2005-08-29 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use
US6720323B2 (en) 2000-07-07 2004-04-13 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20040229960A1 (en) * 2001-07-13 2004-11-18 David Sherris Compositions and methods of administering tubulin binding agents for the treatment of ocular diseases
US6919324B2 (en) 2001-10-26 2005-07-19 Oxigene, Inc. Functionalized stilbene derivatives as improved vascular targeting agents
CN1625555A (zh) 2002-02-01 2005-06-08 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉化合物
BR0309226A (pt) * 2002-04-16 2005-02-09 Astrazeneca Ab Métodos para a produção de um efeito de danificação vascular em um animal de sangue quente, e para o tratamento de um câncer envolvendo um tumor sólido em um animal de sangue quente, composição farmacêutica, kit, e, usos de zd6126 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e de zd1839 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável
GB0217431D0 (en) 2002-07-27 2002-09-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7482355B2 (en) 2002-08-24 2009-01-27 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
GB0223379D0 (en) * 2002-10-09 2002-11-13 Angiogene Pharm Ltd Combination therapy
FR2848212B1 (fr) * 2002-12-06 2006-10-27 Aventis Pharma Sa Derives de la colchicine, procede de preparation, produits obtenus par ce procede et utilisation
RU2350611C1 (ru) 2002-12-24 2009-03-27 Астразенека Аб Производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение
US7655646B2 (en) * 2003-01-21 2010-02-02 Thallion Pharmaceuticals, Inc. Dibenzodiazepinone analogues, processes for their production and their use as pharmaceuticals
AU2004218412A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Oxigene, Inc. Compositions and methods with enhanced therapeutic activity
SE0301010D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
BRPI0411567A (pt) * 2003-06-18 2006-08-01 Angiogene Pharm Ltd uso de zd6126 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um dentre 5-fu, cpt-11, e 5-fu e cpt-11, composição farmacêutica, kit, e, métodos para a produção de um efeito de dano vascular em um animal de sangue quente e para o tratamento de um cáncer envolvendo um tumor sólido em um animal de sangue quente
GB0316123D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0318422D0 (en) 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ547481A (en) 2003-11-19 2009-12-24 Array Biopharma Inc Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
GB0329771D0 (en) * 2003-12-23 2004-01-28 Angiogene Pharm Ltd Chemical processes & intermediates
WO2005066163A2 (en) 2004-01-05 2005-07-21 Astrazeneca Ab Thiophene derivatives as chk 1 inihibitors
SE0401657D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0415320D0 (en) 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2005279045B2 (en) 2004-08-28 2009-11-26 Astrazeneca Ab Pyrimidine sulphonamide derivatives as chemokine receptor modulators
ES2371083T3 (es) 2004-12-21 2011-12-27 Medimmune Limited Anticuerpos dirigidos contra la angiopoyetina-2 y usos de los mismos.
PL2383268T3 (pl) 2005-02-04 2016-02-29 Astrazeneca Ab Pochodne pirazoliloaminopirydyny użyteczne jako inhibitory kinazy
CN102898364A (zh) 2005-05-18 2013-01-30 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
BRPI0613563A2 (pt) 2005-07-21 2012-01-17 Astrazeneca Ab novos derivados de piperidina
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20080269240A1 (en) 2005-09-22 2008-10-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel Adenine Compound
EP1939198A4 (en) 2005-09-22 2012-02-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE COMPOUND
US20090105212A1 (en) 2005-09-22 2009-04-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel adenine compound
US20090118263A1 (en) 2005-09-22 2009-05-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel Adenine Compound
WO2007034916A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
US7384935B2 (en) * 2005-09-27 2008-06-10 Thallion Pharmaceuticals, Inc. Phosphate prodrugs of a farnesyl dibenzodiazepinone, processes for their production and their use as pharmaceuticals
WO2007039736A1 (en) 2005-10-06 2007-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2007049041A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
CA2755268C (en) 2005-11-15 2013-12-31 Array Biopharma, Inc. Erbb inhibitors
TW200730512A (en) 2005-12-12 2007-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
ATE552853T1 (de) 2005-12-13 2012-04-15 Medimmune Ltd Proteine die spezifisch insulin-ähnliche wachstumsfaktoren binden, und deren anwendungen
WO2007068894A2 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Astrazeneca Ab Substituted diphenylethers, -amines, -sulfides and -methanes for the treatment of respiratory disease
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
JP2009538289A (ja) 2006-05-26 2009-11-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ビアリールまたはヘテロアリール置換インドール
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
DE102006037478A1 (de) 2006-08-10 2008-02-14 Merck Patent Gmbh 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate
PT2057156T (pt) 2006-08-23 2017-05-04 Kudos Pharm Ltd Derivados de 2-metilmorfolina pirido-, pirazo- e pirimidopirimidina como inibidores de mtor
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
TW200831528A (en) 2006-11-30 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compounds
WO2008075005A1 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Astrazeneca Ab Quinuclidinol derivatives as muscarinic receptor antagonists
CL2008000191A1 (es) 2007-01-25 2008-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer.
EP2138497A4 (en) 2007-03-20 2012-01-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
AR065784A1 (es) 2007-03-20 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas.
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
DE102007025718A1 (de) 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007025717A1 (de) 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007038957A1 (de) 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
DE102007041115A1 (de) 2007-08-30 2009-03-05 Merck Patent Gmbh Thiadiazinonderivate
EP2207788A1 (en) 2007-10-04 2010-07-21 AstraZeneca AB Steroidal [3, 2-c]pyrazole compounds, with glucocorticoid activity
BRPI0818533B8 (pt) 2007-10-11 2021-05-25 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para a preparação de um composto
US20090264382A1 (en) 2007-11-21 2009-10-22 David Chaplin Methods for Treating Hematopoietic Neoplasms
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DK2245064T3 (da) 2007-12-21 2014-10-27 Medimmune Ltd BINDINGSELEMENTER TIL INTERLEUKIN-4-RECEPTOR-ALFA (IL-4Ralfa)
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
KR101273200B1 (ko) 2008-02-06 2013-06-17 펄마젠 쎄라퓨틱스 (시너지) 리미티드 화합물
AU2009219376B2 (en) 2008-02-28 2014-09-25 Merck Patent Gmbh Protein kinase inhibitors and use thereof
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
CN102105448B (zh) 2008-05-27 2013-11-13 阿斯利康(瑞典)有限公司 苯氧基吡啶基酰胺衍生物和它们在治疗由pde4介导的病症中的用途
DE102008025750A1 (de) 2008-05-29 2009-12-03 Merck Patent Gmbh Dihydropyrazolderivate
DE102008028905A1 (de) 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
DE102008029734A1 (de) 2008-06-23 2009-12-24 Merck Patent Gmbh Thiazolyl-piperidinderivate
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
DE102008037790A1 (de) 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
DE102008038221A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
CN102264763B (zh) 2008-09-19 2016-04-27 米迪缪尼有限公司 定向于dll4的抗体及其用途
DE102008052943A1 (de) 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
WO2010067102A1 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Astrazeneca Ab Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders
US7863325B2 (en) 2008-12-11 2011-01-04 Axcentua Pharmaceuticals Ab Crystalline genistein sodium salt dihydrate
WO2010068861A1 (en) 2008-12-11 2010-06-17 Axcentua Pharmaceutucals Ab Crystalline forms of genistein
US20100152197A1 (en) 2008-12-15 2010-06-17 Astrazeneca Ab (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives
ES2550101T3 (es) 2008-12-17 2015-11-04 Merck Patent Gmbh Inhibidores de proteína quinasa de benzonaftiridinona tricíclica modificada con anillo C y su uso
AU2009336040B2 (en) 2008-12-18 2015-07-16 Merck Patent Gmbh Tricyclic azaindoles
DE102008063667A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-°[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate
US20110053923A1 (en) 2008-12-22 2011-03-03 Astrazeneca Chemical compounds 610
DE102008062825A1 (de) 2008-12-23 2010-06-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-derivate
JP2012513194A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アストラゼネカ アクチボラグ α５β１に向けられた標的結合剤およびその使用
DE102008062826A1 (de) 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009003954A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009003975A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Benzothiazolonderivate
DE102009004061A1 (de) 2009-01-08 2010-07-15 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
CN102388048B (zh) 2009-02-10 2014-07-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 三唑并[4，3-b]哒嗪衍生物及其用于前列腺癌的用途
EP2406258B1 (en) 2009-03-13 2014-12-03 Cellzome Limited PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
UY32520A (es) 2009-04-03 2010-10-29 Astrazeneca Ab Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides
US20120040955A1 (en) 2009-04-14 2012-02-16 Richard John Harrison Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
EP2475648A1 (en) 2009-09-11 2012-07-18 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
DE102009043260A1 (de) 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
RU2012116877A (ru) 2009-10-02 2013-11-10 Астразенека Аб Соединения 2-пиридона, применяемые в качестве ингибиторов нейтрофильной эластазы
DE102009049679A1 (de) 2009-10-19 2011-04-21 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyrimidinderivate
WO2011048409A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
NZ598907A (en) 2009-10-20 2014-03-28 Cellzome Ltd Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
TW201121957A (en) 2009-11-18 2011-07-01 Astrazeneca Ab Benzoimidazole compounds and uses thereof
NO2504364T3 (sk) 2009-11-24 2018-01-06
EP2507237A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)
DE102009058280A1 (de) 2009-12-14 2011-06-16 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
AU2010333338A1 (en) 2009-12-14 2012-08-02 Merck Patent Gmbh Sphingosine kinase inhibitors
AU2010341229A1 (en) 2009-12-17 2012-08-02 Merck Patent Gmbh Sphingosine kinase inhibitors
WO2011085641A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 Suzhou Neupharma Co., Ltd. Certain chemical entities, compositions, and methods
US8198285B2 (en) 2010-01-19 2012-06-12 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
EP2542536B1 (en) 2010-03-04 2015-01-21 Cellzome Limited Morpholino substituted urea derivatives as mtor inhibitors
WO2011114148A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Astrazeneca Ab 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists
MX2012012328A (es) 2010-04-30 2013-05-06 Cellzome Ltd Compuestos pirazol como inhibidores de jak.
US20130059916A1 (en) 2010-05-26 2013-03-07 Stephane Rocchi Biguanide compounds and its use for treating cancer
US20130131018A1 (en) 2010-06-04 2013-05-23 Exonhit S.A. Substituted isoquinolines and their use as tubulin polymerization inhibitors
WO2011154677A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760
GB201009801D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Astrazeneca Ab Compounds 950
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
EP2588105A1 (en) 2010-07-01 2013-05-08 Cellzome Limited Triazolopyridines as tyk2 inhibitors
UY33539A (es) 2010-08-02 2012-02-29 Astrazeneca Ab Compuestos químicos alk
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
DE102010034699A1 (de) 2010-08-18 2012-02-23 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
WO2012022681A2 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective jak inhibitors
WO2012027957A1 (en) 2010-08-28 2012-03-08 Suzhou Neupharma Co., Ltd. Bufalin derivatives, pharmaceutical compositions and use thereof
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
DE102010048800A1 (de) 2010-10-20 2012-05-10 Merck Patent Gmbh Chinoxalinderivate
DE102010049595A1 (de) 2010-10-26 2012-04-26 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
EP2638018A1 (en) 2010-11-09 2013-09-18 Cellzome Limited Pyridine compounds and aza analogues thereof as tyk2 inhibitors
JP2013542916A (ja) 2010-11-19 2013-11-28 大日本住友製薬株式会社 環状アミド化合物および疾患の処置におけるその使用
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
WO2012080728A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Astrazeneca Ab Imidazo [4, 5 -c] quinolin- 1 -yl derivative useful in therapy
ES2627433T3 (es) 2010-12-17 2017-07-28 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Derivados de purina
CA2822515C (en) 2010-12-20 2023-04-25 Medimmune Limited Anti-il-18 antibodies and their uses
EP3453714B1 (en) 2011-02-02 2020-11-04 Suzhou Neupharma Co., Ltd Cardenolide and bufadienolide 3-carbonate and 3-carbamate derivatives for the treatment of cancer and compositions thereof
AU2012216894B2 (en) 2011-02-17 2016-07-14 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective FAK inhibitors
US20130324532A1 (en) 2011-02-17 2013-12-05 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Fak inhibitors
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
WO2012136622A1 (en) 2011-04-04 2012-10-11 Cellzome Limited Dihydropyrrolo pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
US8530470B2 (en) 2011-04-13 2013-09-10 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
WO2013003697A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Trustees Of Boston University Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1)
WO2013008002A1 (en) 2011-07-12 2013-01-17 Astrazeneca Ab N- (6- ( (2r,3s) -3,4-dihydroxybutan-2-yloxy) -2- (4 - fluorobenzylthio) pyrimidin- 4 - yl) -3- methylazetidine- 1 - sulfonamide as chemokine receptor modulator
MY161925A (en) 2011-07-27 2017-05-15 Astrazeneca Ab 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
EP2736901A1 (en) 2011-07-28 2014-06-04 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as jak inhibitors
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
DE102011111400A1 (de) 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
CN107245056A (zh) 2011-08-26 2017-10-13 润新生物公司 化学实体、组合物及方法
US9328081B2 (en) 2011-09-01 2016-05-03 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2755657B1 (en) 2011-09-14 2017-11-29 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US20140323504A1 (en) 2011-09-20 2014-10-30 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]Pyridine Derivatives As Kinase Inhibitors
CA2849189A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Cellzome Limited Morpholino substituted urea or carbamate derivatives as mtor inhibitors
US9249110B2 (en) 2011-09-21 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
EP2760458B1 (en) 2011-09-29 2017-06-14 The University of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
WO2013049701A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
JP5995977B2 (ja) 2011-10-07 2016-09-21 セルゾーム リミテッド Ｍｔｏｒ阻害剤としてのモルホリノ置換二環式ピリミジン尿素またはカルバメート誘導体
WO2013092854A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Cellzome Limited Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
EP2806874B1 (en) 2012-01-25 2017-11-15 Neupharma, Inc. Quinoxaline-oxy-phenyl derivatives as kinase inhibitors
WO2013110309A1 (en) 2012-01-28 2013-08-01 Merck Patent Gmbh Triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
SG11201404630UA (en) 2012-02-09 2014-09-26 Merck Patent Gmbh Furo [3, 2 - b] - and thieno [3, 2 - b] pyridine derivatives as tbk1 and ikk inhibitors
KR20140121477A (ko) 2012-02-09 2014-10-15 메르크 파텐트 게엠베하 Ｔａｎｋ 및 ｐａｒｐ 저해체로서의 테트라히드로-퀴나졸리논
JP6059260B2 (ja) 2012-02-21 2017-01-11 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 環状ジアミノピリジン誘導体
ES2674451T3 (es) 2012-02-21 2018-06-29 Merck Patent Gmbh 2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirazinas 8-sustituidos como inhibidores de la SYK tirosina quinasa e inhibidores de la serina quinasa GCN2
CN104114558B (zh) 2012-02-21 2016-10-26 默克专利股份公司 呋喃并吡啶衍生物
JP6049768B2 (ja) 2012-03-07 2016-12-21 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ トリアゾロピラジン誘導体
WO2013144532A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Astrazeneca Ab 3 -cyano- 5 -arylamino-7 -cycloalkylaminopyrrolo [1, 5 -a] pyrimidine derivatives and their use as antitumor agents
CA2868404A1 (en) 2012-04-05 2013-10-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies against human tweak and human il17 and uses thereof
US9676813B2 (en) 2012-04-29 2017-06-13 Neupharma, Inc. Certain steroids and methods for using the same in the treatment of cancer
JP6097820B2 (ja) 2012-05-04 2017-03-15 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ピロロトリアジノン誘導体
GB201211021D0 (en) 2012-06-21 2012-08-01 Cancer Rec Tech Ltd Pharmaceutically active compounds
CN104507957B (zh) 2012-07-24 2018-12-25 默克专利股份有限公司 用于治疗关节病的羟基他汀衍生物
WO2014023385A1 (en) 2012-08-07 2014-02-13 Merck Patent Gmbh Pyridopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
KR102083154B1 (ko) 2012-08-08 2020-03-02 메르크 파텐트 게엠베하 （아자―）이소퀴놀리논 유도체
CN104736533B (zh) 2012-08-17 2016-12-07 癌症治疗合作研究中心有限公司 Vegfr3抑制剂
CN102898330B (zh) * 2012-09-03 2015-02-25 浙江大学 秋水仙碱衍生物
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
WO2014045101A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Cellzome Gmbh Tetrazolo quinoxaline derivatives as tankyrase inhibitors
CN104812389B (zh) 2012-09-24 2020-07-17 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
RU2650107C2 (ru) 2012-09-26 2018-04-09 Мерк Патент Гмбх Производные хиназолинона в качестве ингибиторов parp
JP6348115B2 (ja) 2012-10-26 2018-06-27 ザ ユニバーシティー オブ クイーンズランド がん療法のためのエンドサイトーシス阻害剤および抗体の使用
CN104903467B (zh) 2012-11-05 2020-09-08 Gmdx私人有限公司 确定体细胞突变原因的方法
US9725421B2 (en) 2012-11-12 2017-08-08 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
MX2015006037A (es) 2012-11-16 2015-08-07 Merck Patent Gmbh Derivados de 3-aminociclopentancarboxamida.
WO2014089177A2 (en) 2012-12-04 2014-06-12 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines
CA2898665C (en) 2013-01-31 2021-02-16 Neomed Institute Imidazopyridine compounds and their use as p2x purinoreceptor modulators
US9663475B2 (en) 2013-02-25 2017-05-30 Merck Patent Gmbh 2 amino-3,4-dihydrcquinazoline derivatives and the use thereof as cathepsin D inhibitors
US9617266B2 (en) 2013-03-05 2017-04-11 Merck Patent Gmbh Imidazopyrimidine derivatives
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
AU2014228822A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center HSP90-targeted cardiac imaging and therapy
US9937137B2 (en) 2013-03-15 2018-04-10 Neurocentria, Inc. Magnesium compositions and uses thereof for cancers
WO2014161570A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Roche Glycart Ag Antibodies against human il17 and uses thereof
WO2014195507A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Universite Catholique De Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
AU2014302038B2 (en) 2013-06-25 2019-11-14 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Methods and compositions for modulating cancer stem cells
DK3035936T3 (da) 2013-08-23 2019-06-11 Neupharma Inc Visse kemiske enheder, sammensætninger og fremgangsmåder
JP6998657B2 (ja) 2013-09-18 2022-02-04 エピアクシス セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド 幹細胞調節ｉｉ
EP3052660A4 (en) 2013-10-01 2017-04-26 Queensland University Of Technology Kits and methods for diagnosis, screening, treatment and disease monitoring
US8986691B1 (en) 2014-07-15 2015-03-24 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US8980273B1 (en) 2014-07-15 2015-03-17 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
AU2015309686B2 (en) 2014-08-25 2020-05-14 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Compositions for modulating cancer stem cells and uses therefor
AU2015349613B2 (en) 2014-11-17 2022-01-13 The Council Of The Queensland Institute Of Medical Research Glycoprotein biomarkers for esophageal adenocarcinoma and barrett's esophagus and uses thereof
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
EP3270694A4 (en) 2015-02-17 2018-09-05 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
USRE49850E1 (en) 2015-08-04 2024-02-27 Aucentra Therapeutics Pty Ltd N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds
US11419934B2 (en) 2015-08-18 2022-08-23 Oncotelic Therapeutics, Inc. Use of VDAS to enhance immunomodulating therapies against tumors
US11225690B2 (en) 2015-08-26 2022-01-18 Gmdx Co Pty Ltd Methods of detecting cancer recurrence
SG10202008046UA (en) 2015-12-23 2020-09-29 Univ Queensland Technology Nucleic acid oligomers and uses therefor
JP7341451B2 (ja) 2016-02-01 2023-09-11 エピアクシス セラピューティクス プロプライアタリー リミティド タンパク質性化合物とその利用
JP6865762B2 (ja) 2016-02-15 2021-04-28 アストラゼネカ アクチボラグ セジラニブの一定間欠投与を含む方法
RS63609B1 (sr) 2016-04-15 2022-10-31 Cancer Research Tech Ltd Heterociklična jedinjenja kao inhibitori ret kinaze
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
US10918627B2 (en) 2016-05-11 2021-02-16 Massachusetts Institute Of Technology Convergent and enantioselective total synthesis of Communesin analogs
PL3490565T3 (pl) 2016-07-29 2022-09-26 Rapt Therapeutics, Inc. Pochodne azetydyny jako modulatory receptora chemokinowego i ich zastosowanie
EP3497087B1 (en) 2016-08-15 2021-11-10 Neupharma, Inc. Pyrrolo[1,2-c]pyrimidine, imidazo[1,5-c]pyrimidine, quinazoline, purine and imidazo[1,5-a][1,3,5]triazine derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
JP7118974B2 (ja) 2016-09-22 2022-08-16 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド ピリミジノン誘導体の調製および使用
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
US10287253B2 (en) 2016-12-05 2019-05-14 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
AU2018214431B2 (en) 2017-02-01 2021-07-29 Aucentra Therapeutics Pty Ltd Derivatives of N-cycloalkyl/heterocycloalkyl-4-(imidazo [1,2-a]pyridine)pyrimidin-2-amine as therapeutic agents
WO2018162625A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Truly Translational Sweden Ab Prodrugs of sulfasalazine, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of autoimmune disease
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
US11932650B2 (en) 2017-05-11 2024-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
CN108864079B (zh) 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
AU2018274723B2 (en) 2017-05-26 2024-01-18 Cancer Research Technology Limited Benzimidazolone derived inhibitors of BCL6
US11161839B2 (en) 2017-05-26 2021-11-02 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital 2-quinolone derived inhibitors of BCL6
DK3630188T3 (da) 2017-05-31 2021-11-15 Amplio Pharma Ab Farmaceutisk sammensætning omfattende en kombination af methotrexat og novobiocin og anvendelse af sammensætningen til behandling
AU2017422200B2 (en) 2017-07-05 2022-11-24 E.P.O.S Iasis Research And Development Limited Multifunctional conjugates
SG11202000823WA (en) 2017-08-01 2020-02-27 Merck Patent Gmbh Thiazolopyridine derivatives as adenosine receptor antagonists
EP3668882A1 (en) 2017-08-18 2020-06-24 Cancer Research Technology Limited Pyrrolo[2,3-b]pyridine compounds and their use in the treatment of cancer
CN110997662B (zh) 2017-08-21 2023-10-31 默克专利股份公司 作为腺苷受体拮抗剂的苯并咪唑衍生物
JP7287951B2 (ja) 2017-08-21 2023-06-06 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アデノシン受容体アンタゴニストとしてのキノキサリン誘導体
TWI702205B (zh) 2017-10-06 2020-08-21 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 表皮生長因子受體抑制劑
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
NL2019801B1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Univ Leiden Delivery vectors
RU2020118594A (ru) 2017-11-06 2021-12-09 Рапт Терапьютикс, Инк. Противораковые агенты
EP3489222A1 (en) 2017-11-23 2019-05-29 medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Sulfasalazine salts, production processes and uses
FI3488868T3 (fi) 2017-11-23 2023-10-20 Medac Ges Fuer Klinische Spezialpraeparate Mbh Suun kautta annettava sulfasalatsiinia ja/tai sulfasalatsiinin orgaanista suolaa sisältävä farmaseuttinen koostumus, valmistusmenetelmä ja käyttö
AU2019207517A1 (en) 2018-01-15 2020-08-27 Aucentra Therapeutics Pty Ltd 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
AU2019212478C1 (en) 2018-01-26 2023-11-16 Rapt Therapeutics, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
JP7550646B2 (ja) 2018-02-08 2024-09-13 ニューファーマ，インク． 特定の化学物質、組成物、および方法
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
AU2019253510B2 (en) 2018-04-13 2023-08-10 Cancer Research Technology Limited BCL6 inhibitors
CN112423747A (zh) 2018-04-27 2021-02-26 云杉生物科学公司 用于治疗睾丸肾上腺残余瘤和卵巢肾上腺残余瘤的方法
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
JP7351859B2 (ja) 2018-06-04 2023-09-27 アプロス セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｔｌｒ７の調節に関係する疾患を処置するのに有用な酸性基を含むピリミジン化合物
JP2021527051A (ja) 2018-06-05 2021-10-11 ラプト・セラピューティクス・インコーポレイテッド ピラゾロ−ピリミジン−アミノ−シクロアルキル化合物及びその治療的使用
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
HUE065578T2 (hu) 2018-09-18 2024-06-28 Hoffmann La Roche Kinazolin-származékok, mint daganatellenes szerek
WO2020068600A1 (en) 2018-09-24 2020-04-02 Rapt Therapeutics, Inc. Ubiquitin-specific-processing protease 7 (usp7) modulators and uses thereof
JP7551607B2 (ja) 2018-10-25 2024-09-17 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アデノシン受容体アンタゴニストとしての５－アザインダゾール誘導体
BR112021007435A2 (pt) 2018-10-25 2021-08-03 Merck Patent Gmbh derivados de 5-azaindazol como antagonistas de receptor de adenosina
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
CA3124730A1 (en) 2018-12-25 2020-07-02 Institute Of Basic Medical Sciences Chinese Academy Of Medical Sciences Small rna medicament for prevention and treatment of inflammation-related diseases and combinations thereof
AR117844A1 (es) 2019-01-22 2021-09-01 Merck Patent Gmbh Derivados de tiazolopiridina como antagonistas del receptor de adenosina
WO2020174283A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Bellus Health Cough Inc. Treatment with p2x3 modulators
EP3935049A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Merck Patent GmbH Carboxamide-pyrimidine derivatives as shp2 antagonists
CN113646303A (zh) 2019-03-28 2021-11-12 安普利亚治疗有限公司 Fak抑制剂的盐和晶型
EA202192552A1 (ru) 2019-03-29 2021-12-17 Астразенека Аб Осимертиниб для применения в лечении немелкоклеточного рака легкого
CN111747950B (zh) 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
CN113905787A (zh) 2019-04-05 2022-01-07 斯托姆治疗有限公司 Mettl3抑制化合物
US11001561B2 (en) 2019-04-08 2021-05-11 Merck Patent Gmbh Pyrimidinone derivatives as SHP2 antagonists
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
US11535634B2 (en) 2019-06-05 2022-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
JP2022545930A (ja) 2019-08-31 2022-11-01 上海奕拓醫藥科技有限責任公司 Ｆｇｆｒ阻害剤とするピラゾール類誘導体及びその調製方法
CA3147493A1 (en) 2019-09-20 2021-03-25 Jr. James Clifford Sutton 4-substituted indole and indazole sulfonamido derivatives as parg inhibitors
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
CN115151540A (zh) 2019-12-02 2022-10-04 风暴治疗有限公司 作为mettl3抑制剂的多杂环化合物
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
GB202008201D0 (en) 2020-06-01 2020-07-15 Neophore Ltd Inhibitor compounds
GB202012482D0 (en) 2020-08-11 2020-09-23 Univ Of Huddersfield Novel compounds and therapeutic uses thereof
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
US20230391770A1 (en) 2020-10-06 2023-12-07 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
WO2022074391A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Compounds inhibitors of mettl3
US12030888B2 (en) 2021-02-24 2024-07-09 Massachusetts Institute Of Technology Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2022197641A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Rapt Therapeutics, Inc. 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl-amine derivatives as hematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) modulators and/or inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
AU2022270880A1 (en) 2021-05-03 2023-09-28 Merck Patent Gmbh Her2 targeting fc antigen binding fragment-drug conjugates
AU2022276958B2 (en) 2021-05-17 2025-05-08 Hk Inno.N Corporation Benzamide derivative, method for preparing same, and pharmaceutical composition for prevention or treatment of cancer containing same as active ingredient
CN117999101A (zh) 2021-05-25 2024-05-07 默克专利股份公司 靶向EGFR的Fc抗原结合片段-药物缀合物
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
GB202110373D0 (en) 2021-07-19 2021-09-01 Neophore Ltd Inhibitor compounds
IT202100023357A1 (it) 2021-09-09 2023-03-09 Cheirontech S R L Peptidi con attività anti-angiogenica
EP4413000A1 (en) 2021-10-04 2024-08-14 FoRx Therapeutics AG N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
AU2022359801A1 (en) 2021-10-04 2024-02-01 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
WO2024074497A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound
GB202117224D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Inhibitor compounds
GB202117225D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Protac compounds
JP2025503661A (ja) 2022-01-10 2025-02-04 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｈｓｅｔインヒビターとしての置換ヘテロ環
GB202202006D0 (en) 2022-02-15 2022-03-30 Chancellor Masters And Scholars Of The Univ Of Oxford Anti-cancer treatment
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
CN119585256A (zh) 2022-04-06 2025-03-07 拉普特医疗公司 趋化因子受体调节剂及其用途
JP2025521099A (ja) 2022-05-11 2025-07-08 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド Ｉｋｋ阻害剤
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
EP4565592A1 (en) 2022-08-01 2025-06-11 Neupharma, Inc. Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213162D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Prodrugs
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2024094962A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024094963A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
EP4615838A1 (en) 2022-11-07 2025-09-17 Merck Patent GmbH Substituted bi-and tricyclic hset inhibitors
GB202218672D0 (en) 2022-12-12 2023-01-25 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
GB202300881D0 (en) 2023-01-20 2023-03-08 Neophore Ltd Inhibitor compounds
WO2024173524A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted benzimidazole compounds
WO2024173514A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Amide and ester-substituted imidazopyridine compounds
WO2024173453A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted imidazopyridine compounds
WO2024173530A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted pyrazolo/imidazo pyridine compounds
US12145945B2 (en) 2023-03-10 2024-11-19 Breakpoint Therapeutics Gmbh Compounds, compositions, and therapeutic uses thereof
WO2024209035A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
GB202306601D0 (en) 2023-05-04 2023-06-21 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB202307924D0 (en) 2023-05-26 2023-07-12 Neophore Ltd Inhibitor compounds
GB2631507A (en) 2023-07-04 2025-01-08 Univ Liverpool Compositions
GB2631509A (en) 2023-07-04 2025-01-08 Univ Liverpool Compositions
WO2025046148A1 (en) 2023-09-01 2025-03-06 Forx Therapeutics Ag Novel parg inhibitors
WO2025056923A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 Cambridge Enterprise Limited Combination therapy
WO2025073792A1 (en) 2023-10-02 2025-04-10 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
GB202315149D0 (en) 2023-10-03 2023-11-15 Celleron Therapeutics Ltd Combination therapy
CN121889393A (zh) 2023-10-03 2026-04-17 福克斯治疗股份公司 Parg抑制化合物
GB202316595D0 (en) 2023-10-30 2023-12-13 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
GB202316683D0 (en) 2023-10-31 2023-12-13 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025093755A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Forx Therapeutics Ag Novel parc inhibitors
GB202317368D0 (en) 2023-11-13 2023-12-27 Breakpoint Therapeutics Gmbh Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2025104443A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025114480A1 (en) 2023-11-28 2025-06-05 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
WO2025136811A1 (en) 2023-12-18 2025-06-26 Ideaya Biosciences, Inc. Chemical compounds and uses thereof
GB202319864D0 (en) 2023-12-21 2024-02-07 Breakpoint Therapeutics Gmbh Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202319863D0 (en) 2023-12-21 2024-02-07 Breakpoint Therapeutics Gmbh Movel compounds, compositions and therapeutics uses thereof
WO2025133395A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Forx Therapeutics Ag Bicyclic (hetero)arylene wrn inhibitory compounds
WO2025133396A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Forx Therapeutics Ag Novel bicyclo heteroaryl parg inhibitors
WO2025191176A1 (en) 2024-03-14 2025-09-18 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
NL2037411B1 (en) 2024-04-08 2025-10-31 Univ Leiden Protac compounds
GB202407738D0 (en) 2024-05-31 2024-07-17 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025262192A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Breakpoint Therapeutics Gmbh Quinazoline derivatives suitable for use as werner syndrome helicase protein inhibitors
WO2026003380A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
WO2026022150A1 (en) 2024-07-22 2026-01-29 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
WO2026062066A1 (en) 2024-09-17 2026-03-26 Forx Therapeutics Ag Compounds inducing parg degradation

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3442953A (en) * 1963-06-19 1969-05-06 Roussel Uclaf Novel 7-oxo-7-desacetylaminocolchicine compounds
IT1270124B (it) 1994-10-05 1997-04-28 Indena Spa Derivati della colchicina e loro impiego terapeutico
US5561122A (en) 1994-12-22 1996-10-01 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Combretastatin A-4 prodrug
IT1276996B1 (it) 1995-06-27 1997-11-04 Indena Spa Derivati della colchicina, loro uso e formulazioni che li contengono
US5760092A (en) 1995-09-13 1998-06-02 Brandeis University Allocolchinones and uses thereof
IT1283110B1 (it) * 1996-06-07 1998-04-07 Indena Spa Composti a scheletro colchicinico,loro uso come farmaci e composizioni che li contengono
IT1291550B1 (it) * 1997-04-11 1999-01-11 Indena Spa Derivati della colchicina e della tiocolchicina ad attivita' antinfiammatoria e miorilassante
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
WO2000048606A1 (en) 1999-02-18 2000-08-24 Oxigene, Inc. Compositions and methods for use in targeting vascular destruction

Also Published As

Publication number Publication date
AU8231198A (en) 1999-02-08
ATE334684T1 (de) 2006-08-15
US6423753B1 (en) 2002-07-23
AU741213B2 (en) 2001-11-29
GB9714249D0 (en) 1997-09-10
DE69835434T2 (de) 2007-04-12
NO20000077L (no) 2000-01-07
BR9810681A (pt) 2000-08-15
HUP0002493A2 (hu) 2001-08-28
CA2292549A1 (en) 1999-01-21
PL337926A1 (en) 2000-09-11
NO20000077D0 (no) 2000-01-07
RU2232021C2 (ru) 2004-07-10
UA72731C2 (en) 2005-04-15
NO321621B1 (no) 2006-06-12
NO20061016L (no) 2000-01-07
CZ296018B6 (cs) 2005-12-14
EP1001785B1 (en) 2006-08-02
CZ200018A3 (cs) 2000-05-17
JP3455549B2 (ja) 2003-10-14
ID25483A (id) 2000-10-05
CN1181825C (zh) 2004-12-29
TR199903149T2 (xx) 2000-09-21
JP2001515516A (ja) 2001-09-18
CA2292549C (en) 2009-03-31
DE69835434D1 (de) 2006-09-14
WO1999002166A1 (en) 1999-01-21
NZ501341A (en) 2001-08-31
KR20010021536A (ko) 2001-03-15
KR100655808B1 (ko) 2006-12-12
ES2270524T3 (es) 2007-04-01
HUP0002493A3 (en) 2001-09-28
EP1001785A1 (en) 2000-05-24
IL133899A0 (en) 2001-04-30
CN1262624A (zh) 2000-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2232021C2 (ru) Применение производных колхинола в качестве средств, повреждающих сосуды
CA2360415C (en) Benzimidazole vascular damaging agents
US7265136B1 (en) Substituted stilbene compounds with vascular damaging activity
NZ517069A (en) New stilbenes with vascular damaging activity
MXPA99011154A (es) Uso de derivados colquinol como agentes dañinos vasculares
TWI898700B (zh) 新穎吡唑衍生物及其使用
AU779980B2 (en) New stilbenes with vascular damaging activity