UA72731C2 - Colchinol derivatives as damaging agents for blood vessels - Google Patents

Colchinol derivatives as damaging agents for blood vessels Download PDF

Info

Publication number
UA72731C2
UA72731C2 UA2000020626A UA2000020626A UA72731C2 UA 72731 C2 UA72731 C2 UA 72731C2 UA 2000020626 A UA2000020626 A UA 2000020626A UA 2000020626 A UA2000020626 A UA 2000020626A UA 72731 C2 UA72731 C2 UA 72731C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
optionally substituted
formula
alkanoyl
Prior art date
Application number
UA2000020626A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Angiogene Pharm Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10815450&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA72731(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Angiogene Pharm Ltd filed Critical Angiogene Pharm Ltd
Publication of UA72731C2 publication Critical patent/UA72731C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/08—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • C07C2603/32—Dibenzocycloheptenes; Hydrogenated dibenzocycloheptenes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Soy Sauces And Products Related Thereto (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується засобів, що пошкоджують судини, які використовуються зокрема при отриманні 2 засобів для лікування процесу утворення в тканинах нових судин, з групи похідних колхінолу, деякі з яких є новими сполуками.
Утворення нової мережі кровоносних судин шляхом розвитку кровоносних судин (ангіогенезу) є ключем до розуміння особливості патології деяких захворювань |).РоЇКтап, Мемж/ Епдіапа доигпа! ої Меадісіпе 333, 1757, (1995)). Наприклад, тверда пухлина для того, щоб рости, повинна створити своє кровопостачання, від якого вирішальним чином залежить її забезпечення киснем і живильними речовинами; якщо ця система кровопостачання механічно відключається, пухлина піддається некротичній загибелі. Утворення нових судин є також клінічною особливістю пошкоджень шкіри при псоріазі, інвазивного панусу в суглобах хворих на ревматоїдний артрит і атеросклеротичних бляшок. Ретинальне утворення нових судин є патологічним при дегенерації жовтої плями і при діабетичній ретинопатії. В усіх цих захворюваннях зміна напрямку (реверсія) 19 утворення нових судин шляхом пошкодження новоутвореного судинного ендотелію, як очікується, має переважну терапевтичну дію.
Похідні колхінолу, наприклад, М-ацетил-колхінол, добре і відомі. Протипухлинна дія відзначалася на моделях тваринах; |див., наприклад; МС! (ригпа! Майопа! Сапсег Іпзійше), радез 379-392, 1952, Мої1.13).
Однак, досліджена дія наносила значне пошкодження (паетогтпаде, розм'якшення і некроз), у зв'язку з чим і не було запропоновано лікувати неадекватний процес утворення судин шляхом деструкції утворення нових судин.
Пошук по Спетіса! Арзігасів (з 1955 року) на основі структури о
Фо х о (о о виявив ряд структур, які належать до похідних колхінолу.
Деякою мірою кожна з цих сполук вивчалась на протиракову активність, оскільки тубулін-зв'язувальні засоби «-- могли б, як очікувалося, бути антимітотичними засобами і, отже, справляти пряму дію на пухлинні клітини. со
В процесі роботи над даним винаходом вивчалася проблема релевантності тубулін-зв'язувальних властивостей для можливої ефективності в якості судиноруйнуючого засобу, але можливість передбачення не і - була виявлена. Наприклад, доцетаксел (аосеїахеї) (І апсеї, 344, 1267-1271, 1994), який є тубулін-зв'язувальним сч засобом, не мав судиноруйнуючою дією навіть при введенні в Максимальній Допустимій Дозі. Навіть коли автори даного винаходу випробовували деякі сполуки, структурно подібні до сполук цього винаходу, терапевтичне вікно /їч- (відношення МТ.О (максимальної допустимої дози) до МЕО (мінімальної ефективної дози)), як було встановлено, є надто невеликим для потенційної клінічної ефективності.
Згідно з цим винаходом, забезпечується застосування похідних колхінолу для одержання композицій для « лікування захворювань, які зачіпають процес утворення нових судин, в яких похідна колхінолу має формулу: - с в й г
Я х о
В, - в Ф, юю в о-вВ, І -І с 50 де
Кі, Ко, Кз та Ко незалежно являють собою Н, необов'язково заміщений алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, - аралкіл, алканоїл, РОЗН»;
Х являє собою карбоніл (СО), тіокарбоніл (С5), метилен (СНо) або групу СНЕ,;
КЕ. являє собою ОН, О-алкіл або МКаКе;
Кв і ЕК; незалежно являють собою Н, алкіл, галоген, гідрокси-, алкокси-, нітро- або аміногрупу;
Ка являє собою Н, необов'язково заміщений алкіл, циклоалкіл, алканоїл, тіоалканоїл, арил, гетероарил, о арилкарбоніл, гетероарилкарбоніл, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, іме) діалкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл, діалкіламіносульфоніл або ариламіносульфоніл; 60 і Ко являє собою - Н, алкіл або циклоалкіл; та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів і гідратів.
Вважають, хоча це не є обмеженням винаходу, що застосування сполук даного винаходу пошкоджує новоутворену судинну мережу, наприклад, судинну мережу пухлин, ефективно змінюючи таким чином напрям процесу утворення судинної мережі, тоді як відомі антиангіогенічні засоби мають тенденцію до зниження 65 ефективності при завершенні утворення судинної мережі. Деякі з цих сполук є новими. В одному втіленні нові сполуки є сполуками формули І, в яких принаймні один з К 4, Ко, Кз, Ко являє собою РО зНо. В особливо прийнятному втіленні Ке являє собою РОЗН»о. Особливо прийнятними є сполуки формули: 8, ЇЇ о г Фф, В, 0 пор
В
В, 0-8,
Ії де
Кі, Ко і Кз незалежно являють собою Н, необов'язково заміщений алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, 75 алканоїл або РОЗН»;
Ке являє собою РОЗзН»;
КЕ. являє собою Н або МКаКеае;
Кв і ЕК; незалежно являють собою Н, алкіл, галоген, алкокси-, нітро- або аміногрупу;
Ка являє собою Н, необов'язково заміщений алкіл, циклоалкіл, алканоїл, тіоалканоїл, арил, гетероарил, арилкарбоніл, гетероарилкарбоніл, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл, діалкіламіносульфоніл або ариламіносульфоніл;
К»о являє собою Н, алкіл або циклоалкіл, і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати і гідрати, с
В іншому аспекті винаходу нові сполуки являють собою сполуки формули: о в, ПА 0 90 й
В, с
Е,
Ге Фу Ї - ,. В, осв. ІЇА с і - де
Кі, Ко і Кз незалежно являють собою Н, необов'язково заміщений алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, алканоїл або РОзН»; «
Ке являє собою Н, необов'язково заміщений алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл або РОзЗН»;
Ва являє собою Н або МЕвК»; но) с Кв і ЕК; незалежно являють собою Н, алкіл, галоген, нітро- або аміногрупу; з» Ка являє собою Н, необов'язково заміщений алкіл, циклоалкіл, алканоїл, тіоалканоїл, арил, гетероарил, арилкарбоніл, гетероарилкарбоніл, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл, діалкіламіносульфніл або ариламіносульфоніл;
Ше і Ко являє собою Н, алкіл або циклоалкіл, за умови, що коли К., К» і Кз є метильними групами та К. являє ко собою водень, ацетиламіно-, ацетилметиламіно-, аміно-, метиламіно- або диметиламіногрупу, тоді Ке не є воднем, метилом, гідроксіетилом або ацетоксіетилом, це. та їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати і гідрати. г) 20 Більш прийнятними сполуками, що використовуються у винаході, є сполуки, в яких К/, Ко і Кз являють собою алкіл, і сполуки, в яких К. являє собою ацил-аміногрупу. ть Термін "алкіл", що застосовується в даному винаході (який включає будь-який ланцюг аліфатичної структури, що належить до алкілу), стосується групи з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від одного до семи, більш прийнятно максимально чотири атоми вуглецю, такої як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, 22 трет-бутил і пентил. Необов'язкові замісники, що можуть бути наявні в алкільних групах, включають один або
Ф! більшу кількість замісників, вибраних з галогену, аміно-, моноалкіламіно, діалкіламіно, гідрокси, алкокси, алкілтіогрупи, алкілсульфонілу, ациламіно, алкоксикарбоніламіно, алканоїлу, ацилоксигрупи, карбоксилу, о сульфатної або фосфатної груп. Прикладами алкрксигруп є метокси-, етокси-, пропокси-, ізопропокси-, бутокси і трет-бутоксигрупи. Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. 60 Алкенільна група являє собою олефінову групу, що містить від двох до семи атомів вуглецю, наприклад метилен, етилен, н-пропілен, ізо-пропілен, н-бутилєн, ізобутилен, втор-бутилен і трет-бутилен. Алкільна група являє собою групу, що складається з 2-7 атомів вуглецю, наприклад, етинільну, пропінільну або бутинільну групу.
Термін "арил", сам по собі або в поєднанні, стосується незаміщеної фенільної групи або фенільної групи, бо що містить один або більше, більш прийнятно від одного до трьох, замісників, прикладами яких є галоген,
алкіл, галогеналкіл, гідрокси, нітро-, ціано-, аміно- і алкоксигрупа. Галогеналкільна група може містити один або більше атомів галогену, прикладами таких груп є трифторметил і дихлорметил.
Термін "гетероарил", в даному описі стосується моно- або біциклічної ароматичної групи, що містить від одного до чотирьох гетероатомів, вибраних в будь-якому поєднанні з атомів М, 5 або 0, найбільше - з 9 атомів вуглецю. Приклади гетероарильних груп включають піридил, піримідил, фурил, тіє-ніл, піроліл, піразоліл, індоліл, бензофурил, бензотієніл, бензотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, |ізотіазо-ліл, імідазоліл, триазоліл, хіноліл та ізохіноліл.
Термін "аралкіл" у даному описі стосується алкільної групи як визначено раніше, в якій один з атомів 7/0 Водню заміщений арильною або гетероарильною групою, як визначено в описі.
У тому випадку, коли одна або більше функціональних груп сполук формул І, І, ПА є основними або кислотними, можливим є утворення солей. Підхожі солі включають фармацевтично прийнятні солі, наприклад, кислотно-адитивні солі, у тому числі гідрохлориди, гідроброміди, фосфати, сульфати, гідросульфати, алкілсульфонати, арилсульфонати, ацетати, бензоати, цитрати, малеати, фумарати, сукцинати, лактати і /5 тартрати, солі, одержані з неорганічних основ, у тому числі солі лужних металів, такі як солі натрію або калію, солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію або магнію, та солі, одержані з органічних амінів, такі як солі морфоліну, піперидину або диметиламіну.
Кваліфікованому фахівцю зрозуміло, що сполуки формул І, ІІ, ПА можуть існувати у вигляді стереоізомерів і/або геометричних ізомерів, і відповідно, даний винахід включає всі такі ізомери та їх суміші.
Група корисних сполук включає сполуки, в яких кожен з К., К» і Кз являє собою алкіл.
Інша група корисних сполук включає сполуки, в яких кожен з К/, К»о і Кз являє собою алкіл, і кожен з Кб і Кк; являє собою водень. Більш прийнятну підгрупу корисних сполук складають сполуки, в яких кожен з К 4, К» і Кз являє собою метил і Ко являє собою водень, алкіл або РОзН».
Більш прийнятні корисні сполуки згідно з винаходом включають: сч
М-Ацетилколхінол-О-фосфат і його солі, сольвати та гідрати.
Сполуки формул І, І або ПА можуть бути одержані за допомогою ряду способів, як описано нижче в і) загальному вигляді і більш докладно далі в Прикладах. В поданому далі описі способів К4, Ко, Кз, Ка, Кв, Кв і Кк; в наведених формулах являють собою групи, описані вище для формул І, ІЇ або ПА, якщо не вказане інше значення. В описаних нижче схемах може бути потрібним застосування захисних груп, які потім на кінцевих «- зо стадіях синтезу вилучаються. Відповідне застосування таких захисних груп і способи їх вилучення будуть очевидні для кваліфікованого фахівця. о
Таким чином, згідно з ще одним аспектом винаходу, сполуки формул ІІ або ІА, в яких кожен з Кб, Кв і К7 М являє собою водень, можуть бути одержані обробкою сполуки формули (2) лужним пероксидом водню. Реакція може зручно проводитися у водному розчині гідроксиду натрію за відсутності або в присутності спільного с зв розчинника, такого як спирт, наприклад етанол, при температурі в інтервалі, наприклад, 0-100 С, більш ї- прийнятно при 602С або близькій до 602С температурі. їй їй « лю 0 0 - с В. Фф к, в, Фф в, о ш-н в ц . но В й С о В й Ф, й 0--В. он я, -і (2) | Ітабо тА ю (2 І або ПА
Проміжні продукти формули (2) можуть бути одержані кислотним гідролізом сполук формул (3). Реакцію (95) стандартно проводять у водній кислоті, такій як соляна кислота, при підвищеній температурі, наприклад, при щ 1002С або близькій температурі 10020. ь ; о в о В, Фо, й в Фф вк. й ричні зд ї пого в; о В о (3) (2) (3) ( бо Сполуки формули (3) є відомими сполуками або можуть бути одержані з колхіцину у стандартні способи.
Сполуки формул І, І або ПА також можуть бути одержані з інших сполук формул І, І або ПА шляхом хімічних перетворень. Прикладами хімічних перетворень, які можуть застосовуватися для цього, є стандартне алкілування, арилування, гетероарилування, ацилування, тісацилування, сульфонілування, сульфатування, фосфорилування, ароматичне галогенування і реакції сполучення (зв'язування). Ці реакції можуть застосовуватись для введення нових або для модифікації вже наявних замісників. Альтернативно, замісники, наявні в сполуках формул І, І або ПА, можуть бути модифіковані, наприклад, окисленням, відновленням, елімінуванням, гідролізом або іншими реакціями розщеплення для одержання інших сполук формул І, ІІ або ПА.
Отже, сполука формул Ії або ПА, що містить, наприклад, аміногрупу, може ацилуватись по аміногрупі 7/0 обробкою, наприклад, ацилгалогенідом або галогенангідридом в присутності основи, наприклад, третинної амінної основи, такої як триетиламін, наприклад, в розчиннику, такому як вуглеводневий розчинник, наприклад, дихлорметан, при температурі в інтервалі, наприклад, від -302С до 1202С, зазвичай при кімнатній температурі або близькій до кімнатної.
В іншому загальному прикладі взаємного перетворення аміногрупа в сполуці формул Ії або ПА може 75 сульфонуватись обробкою, наприклад, алкіл- або арилсульфонілхлоридом або алкіл- або арилсудьфоновим ангідридом в присутності основи, наприклад, третинної амінної основи, такої як триетиламін, наприклад, у розчиннику, такому як вуглеводневий розчинник, наприклад, дихлорметан, при температурі в інтервалі, наприклад, від -302С до 1202С, зазвичай при кімнатній температурі або близькій до кімнатної.
В ще одному загальному прикладі сполука формули !! або ПА, що містить гідрокси групу, може го перетворюватися на відповідний складний дигідрофосфатний ефір обробкою, наприклад, ди-трет-бутилдіетилфосфорамідитом (аіе(пуїрпозрпогатідіїе) в присутності підхожого каталізатора, наприклад, тетразолу. У розчиннику, такому як ефірний розчинник, наприклад, тетрагідрофуран, при температурі в інтервалі від -40 до 402С, зазвичай при кімнатній температурі або температурі, близькій до кімнатної, з подальшою обробкою окислювачем, наприклад, З-хлорпероксибензойною кислотою, при температурі в інтервалі від -782С Ге 25 до 402С, більш прийнятно від -402С до -109С. Проміжний фосфатний триефір, що утворюється, обробляють (5) кислотою, наприклад, трифтороцтовою кислотою, в розчиннику, такому як хлорований розчинник, наприклад, дихлорметан, при температурі в інтервалі від -302С до 402С, як правило при температурі 09С або близькій до неї, для одержання сполуки формули (2), що містить складний дигідрофосфатний ефір.
В ще одному загальному прикладі сполука формули (2), яка містить амідогрупу, може бути гідролізована -- 30 обробкою, наприклад, кислотою, такою як соляна кислота, в розчиннику, такому як спирт, наприклад, метанол, со при підвищеній температурі, зазвичай при кипінні із зворотним холодильником.
В іншому загальному прикладі О-алкільна група може розщеплятись з утворенням відповідного спирту (ОН) в. при взаємодії з трибромідом бору в розчиннику, такому як хлорований розчинник, наприклад, дихлорметан, при с низькій температурі, наприклад, близько -7896. 3о В ще одному загальному прикладі сполуки формул ІІ або ПА можуть алкілуватись взаємодією з підхожим - алкілувальним агентом, таким як алкілгалогенід, алкілтолуолсульфонат, алкілметансульфонат або алкілтрифлат (аку! (гйафе). Реакція алкілування може проводитися в присутності основи, наприклад, неорганічної основи, такої як карбонат, наприклад, карбонат кальцію або калію, гідриду, такого як гідрид натрію, або алкоксиду, « такого як трет-бутоксид калію, в підхожому розчиннику, такому як апротонний розчинник, наприклад, 40 диметилформамід, або ефірний розчинник, такий як тетрагідрофуран, при температурі приблизно від -10 до З с 8Оес. "з Одержання сполуки формул ІІ або ПА у вигляді єдиного енантіомеру або, коли це підходить, діастереомеру, може проводитися шляхом синтезу з енантіометрично чистого вихідного матеріалу або проміжного продукту або шляхом поділу кінцевого продукту у стандартний спосіб.
Кислотно-адитивні солі сполук формул ІЇ або ПА одержують у стандартний спосіб обробкою розчину або - суспензії вільної основи І або ПА приблизно одним еквівалентом фармацевтично прийнятної кислоти. Солі ко сполук формул І, Ії або ПА та неорганічних або органічних основ одержують у стандартний спосіб обробки розчину або суспензії вільної кислоти І, Її або ПА приблизно одним еквівалентом фармацевтично прийнятної - органічної або неорганічної основи. Альтернативно, і кислотно-адитивні солі, і солі основ можуть бути о 250 одержані обробкою вихідної сполуки підхожою іонообмінною смолою у стандартний спосіб. Стандартні способи щк концентрування та перекристалізації можуть застосовуватись для виділення солей.
Сполуки відповідно до цього винаходу здатні руйнувати судинну мережу пухлини і новоутворену судинну мережу, залишаючи без змін нормальну зрілу судинну мережу. Здатність сполук діяти таким чином може бути виявлена за допомогою випробувань, описаних далі в Прикладах. 99 Таким чином, сполуки відповідно до цього винаходу особливо корисні для профілактики і лікування ракових
ГФ) захворювань, включаючи тверді пухлини, для профілактики і лікування захворювань, при яких має місце юю неадекватний розвиток кровоносних судин, таких як діабетична ретинопатія, псоріаз, ревматоїдний артрит, атеросклероз і дегенерація жовтої плями.
Сполуки даного винаходу можуть вводитися в якості єдиних терапевтичних засобів або в поєднанні з іншими 60 засобами лікування. Для лікування твердих пухлин сполуки даного винаходу можуть вводитися в поєднанні з радіотерапією, або в поєднанні з іншими протипухлинними речовинами, вибраними, наприклад, з мітотичних інгібіторів, наприклад, з вінбластином, паклітакселем і доцетакселем; з алкілувальними агентами, наприклад, з цисплатином, карбоплатином і циклофосфамідином, антиметаболітами, наприклад, з 5-фторурацилом, цитозинарабіносидом (суїюозіпе агабріпозіае) і гідроксисечовиною; з інтеркалатувальними засобами, наприклад, з бо адріаміцином і блеоміцином; з ферментами, наприклад, з аспарагіназою; з інгібіторами топоізомерази,
наприклад, з етопозидом, топотеканом та іринотеканом; з інгібіторами тимідилатсинтази, наприклад, з ралтитрекседом; з модифікаторами біологічної відповіді, наприклад, з інтерфероном; з антитілами, наприклад, з едреколомабом, і з антигормонами, наприклад, з тамоксифеном. Таке комбіноване лікування може включати одночасне або послідовне застосування окремих компонентів лікування.
Для профілактики і лікування захворювань сполуки відповідно до винаходу можуть вводитися у вигляді фармацевтичних композицій, вибраних з урахуванням передбачуваного способу введення і стандартної фармацевтичної практики. Такі фармацевтичні композиції можуть мати форму, прийнятну для перорального, трансбукального, назального, місцевого, ректального або парентерального введення, і можуть бути одержані у 70 стандартний спосіб з використанням стандартних наповнювачів. Наприклад, фармацевтичні композиції для перорального введення можуть мати форму таблеток або капсул. Для назального введення або введення інгаляцією сполуки можуть зручно доставлятися у вигляді порошку чи розчину. Місцеве введення може здійснюватися у вигляді мазі або крему, і ректальне введення може здійснюватися у вигляді свічки. Для парентеральної ін'єкції (включаючи внутрішньовенну, підшкірну, внутрішньом'язову, внутрішньосудинну ін'єкцію або вливання) композиція може мати форму, наприклад, стерильного розчину, суспензії або емульсії.
Доза сполуки винаходу, необхідна для профілактики або лікування конкретного стану, буде змінюватися залежно від вибраної сполуки, способу введення, форми і тяжкості стану і залежно від того, чи призначена сполука для введення сама по собі або в поєднанні з іншим лікарським засобом. Отже, точна доза буде визначатися лікуючим лікарем, але звичайні щоденні дози можуть лежати в інтервалі від 0,001 до 1ООмг/кг, більш прийнятно від 0,1 до 5Омг/кг.
Біологічна активність
Описані далі випробування використовувались для демонстрації активності і селективності сполук відповідно до винаходу.
Активність відносно судинної мережі пухлини, виміряна за допомогою радіоактивного індикатора сч
Описаний далі експеримент показує здатність сполук селективно пошкоджувати судинну мережу пухлини.
Підшкірні СамМмт пухлини ініціюють ін'єкцією миші у віці 16 тижнів О0,05мл неочищеної суспензії клітин і) пухлини, приблизно 109 клітин, підшкірно вище тильної поверхні задньої кінцівки (омепуіпуд (Ше геаг догзит). Тварин відбирають для лікування через приблизно 3-4 тижні, коли їх пухлини досягають діаметру 5,5-6,5мм. Сполуки розчиняють в стерильному фізіологічному розчині вводять інтраперитонеально в об'ємі О,1мМл "ее на 10г маси тіла. Кровопостачання пухлини вимірюють через 6 годин після інтраперитонеального введення в пухлини, нирці, печінці, шкірі, м'язах, кишечнику і мозку методом З9РЬСІ екстракції (Зарігвіеіп, Атег .РНузіої, о 193, 161-168, 1958). Радіоактивність тканини, виміряну через 1 хвилину після внутрішньовенного і - введення ЗУРрЬсІ, використовують для обчислення відносного кровотоку як частини одержаних даних для роботи сч серця (аз а ргоропіоп ої сагаіас ошціри) РіїЇ апа Оепекатр, Вгії 9.Кадіої.,, .55, 905-913, 1982). Для контролю і в групах, що обробляються, використовують п'ять тварин. Результати подають у вигляді відсотка від і - кровотоку у відповідних тканинах у тварин, оброблених фізіологічним розчином.
Активність відносно судинної, мережі, виміряна за допомогою флуоресцентного барвника
Описаний далі експеримент додатково показує здатність сполук пошкоджувати судинну мережу пухлини. «
Об'єм судинної мережі пухлини СамМмт мишей, що мають пухлину, вимірюють з використанням флуоресцентного барвника Ноеспзі 33342 згідно з методом Зтіїй еї аї. |Вий У Сапсег 57, 247-253, 1988). У т с контрольній та обробленій групах використовують по п'ять тварин. Флуоресцентний барвник розчиняють у ч» фізіологічному розчині, одержуючи концентрацію 6,25мг/мл, і вводять внутрішньовенно з розрахунку на 1Омг/кг " через б годин після інтраперитонеального введення лікарського засобу. Через одну хвилину тварин умертвляють, пухлини вирізають та заморожують; на З різних рівнях вирізають ділянки розміром 1Омкм і досліджують їх під УФ освітленням з використанням ОІутриз мікроскопу, який має епіфлуорєсценцію. Кровоносні - судини ідентифікують за допомогою їх флуоресцентних схем, і об'єм судинної мережі обчислюють з з використанням роїіпі зсогіпд системи, описаної в публікації (СпаїКкіеу, У.Май Сапсег Іпві., 5, 47-53, 1943).
Всі оцінки грунтуються на обчисленні мінімальної з 100 областей секцій, взятих з З різних рівнів. Сполуки - винаходу зменшують функціональний об'єм судинної мережі пухлини на більш ніж 2095 в лозах 5Омг/кг або о 20 нижче.
Наведені далі не обмежувальні приклади ілюструють винахід. В прикладах всі "Н-ЯМР спектри одержані при -6ь ЗООМГц, якщо не вказано іншого значення. Колонкову хроматографію проводять на силікагелі. Всі температури подаються у 2. Використовуються такі абревіатури: ТНЕ - тетрагідрофуран, ОМ5О -диметилсульфоксид;
МСРВА - 3-хлорпероксибензойна кислота.
Приклад 1 (ФІ М-ацеогилколхінол-О-фосфат
Розчин М-ацетилколхінолу (26О0мг, 0,7бммоль) у безводному ТНЕ (2мл) в атмосфері азоту обробляють о ди-трет-бутилдіетилфосфорамідитом (189мг, 0,75ммоль) і 1(Н)-тетразолом (0,14г, 1,99ммоля), розчин перемішують при 202С протягом 0,5 години. Розчин охолоджують до -402С і додають розчин 85956 МСРВА (202мг, 60 0,99ммоля) в безводному дихлорметані (2мл) з такою швидкістю, щоб температура залишалася нижчою від -1020. Розчин залишають нагріватися до кімнатної температури, додають діетиловий ефір (ЗОмл) і одержаний розчин промивають послідовно 1096 водним метабісульфітом натрію (2х 25мл), 596 водним гідрокарбонатом натрію (2х 25мл), 596 водною лимонною кислотою (ЗОмл), 5956 водним гідрокарбонатом натрію та насиченим вв / розчином солі. Органічний розчин концентрують при пониженому тиску і залишок очищають колонковою хроматографією, одержують білу піну (170мг), що містить М-ацетилколхінол-О-ди-трет-бутилфосфат, який повторно розчиняють в дихлорметані (бмл), охолоджують до 029 і обробляють трифтороцтовою кислотою (0,5мл).
Розчин залишають нагріватися до кімнатної температури і перемішують 1 годину, потім концентрують при пониженому тиску і розтирають з ефіром, одержують цільову сполуку (11Омг) у вигляді твердої білої речовини, т. пл. 233-23590. 5 Н (06-0М50), 8,38 (д, 1Н, 9-8ГцЦ), 7,27 (д, 1Н, 9У-7Гц), 7,12 (д, 1Н, 9У-8Гц), 7,10 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 4,48 (М, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,76 (с, ЗН), 3,49 (с, ЗН), 2,5 (сигнал, частково затінений ЮОМ5О), 1,9-2,2 (м, 2Н), 1,86 (с, ЗН).
Активність фосфатної сполуки вимірюють методом радіоактивного індикатора, описаним раніше: сполука 70 даного Прикладу дає 6595 зниження кровотоку в пухлині в дозі 125мг/кг при незначному зниженні кровотоку в шкірі, м'язах, печінці, нирці, кишечнику або серці.
Фосфатну сполуку порівнюють з вихідним М-ацетил-колхінолом за максимальною толерантною дозою (МТ) (відсутність смерті у трьох тварин), мінімальною ефективною дозою (МЕ), виміряною методом флуоресцентного барвника, описаним вище, і терапевтичним вікном (МТО/МЕО). й 77777 мтомоємаситла|мео мохгмаси тіла Терапевтичне вікно (МТО МЕ)
Хоча фосфат має дещо більш високу МЕО, його "вікно" значно більше. Це було несподіваним. Фосфат також дає більшу розчинність.
Для порівняння "терапевтичні вікна" колхіцину (найбільш близька структура до даних сполук) і доцетакселю (тубулін-зв'язувальні лікию, що продаються як "Тахоїеге", які не мають судиноруйнуючу активність) подані в наведеній далі таблиці: сч щі о - со
Приклад 2
М-Етилколхінол т
Розчин М-ацетилколхінолу (500мг, 1,4ммоль) в ТНЕ (15мл) краплями протягом 15 хвилин додають до сі суспензії алюмо-гідриду літію (10бмг, 2,74ммоль) в ТНЕ (1Омл) з охолоджуванням на крижаній бані. Суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 15 годин, дають їй охолодитися і обробляють додатковою в кількістю алюмогідриду літію (5Змг, 1,4ммоля), потім кип'ятять із зворотним холодильником протягом додаткових
З годин. Суміш охолоджують (крижана баня) і краплями додають воду (1Омл), потім екстрагують трьома порціями етилацетату. Об'єднані, висушені (МаоЗО /) екстракти концентрують при пониженому тиску до зеленої « смоли, яка при розтиранні з ефіром дає цільову сполуку у вигляді твердої речовини світло-зеленого кольору, т. З пл, 1855С (розкл.), т/е 343 (Мк). Елементний аналіз: розраховано для С20Но5МО,.НьО: С 66,46; Н 7,53; М 3,88; с знайдено: С 66,50; Н 7,17; М 3,79. :з» Приклад З
М-Бензилоксикарбонілколхінол
Розчин колхінолу (625мг, 1,98ммоль) в сухому піридині (1Омл) обробляють бензилхлорформіатом (0,56бмл, -1 15 3,97ммоль), додаючи його краплями, і суміш перемішують протягом 16 годин. Розчинник відганяють при пониженому тиску, додають воду і одержану суміш екстрагують трьома порціями хлороформу. Об'єднані, ко висушені (МаЗО)) екстракти упарюють при пониженому тиску до темно-коричневої смоли, яку піддають -1 очищенню колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання: 5095 етилацетат/петролейний ефір).
Одержану оранжеву смолу кристалізують з суміші ефір/петролейний ефір, одержують цільову сполуку (346бмг) У
Ге) 50 вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору, т. пл. 79-81 9С, т/е 449 (М'), Елементний аналіз для щ СовНо; МОв.0,33Н.О: розраховано: С 68,57; Н 6,07; М 3,08; знайдено С 68,71; Н 6,18; М 2,91.
Приклад 4
М-(фенілкарбамоїл)колхінол
Розчин колхінолу (40О0мг, 1,27ммоль) в сухому піридині (1Омл) обробляють фенілізоціанатом (0,151мл, 1,39ммоль), додаючи його краплями, суміш перемішують протягом 18 годин, потім кип'ятять із зворотним (Ф. холодильником протягом 2 годин. Розчинник відганяють при пониженому тиску, додають воду і одержану суміш г екстрагують трьома порціями хлороформу. Об'єднані, висушені екстракти концентрують при пониженому тиску до темно-коричневої смоли, яку очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання: 3590 во етилацетат/петролейний ефір). Одержану смолу кристалізують з суміші ефір/петролейний ефір, одержують цільову сполуку (261мг) у вигляді твердої речовини світло-оранжевого кольору, т. пл. 145-1462С, т/е 434 (Мк).
Приклад 5
М-Мезилколхінол
Розчин М,О-димезилколхінолу (234мг, О,5ммоль) в метанолі (дмл) обробляють гідроксидом натрію (4Омг, 65 1ммоль), суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом З годин. Розчинник відганяють при пониженому тиску, додають воду (бмл). Середовище розчину роблять нейтральною за допомогою 1М соляної кислоти і екстрагують трьома порціями дихлорметану. Об'єднані, висушені (Мо5О 4) упарюють при пониженому тиску, одержують цільову сполуку (123Змг) у вигляді твердої речовини рожевого кольору, т. пл. 2334-2362, т/е 393 (М кю).
М,О-Димезилколухінол, який використовується в якості вихідного матеріалу, одержують так: Розчин колхінолу (5б0Омг, 1,бммоля) в сухому піридині (15мл) обробляють мезилхлоридом (0,135мл, 1,7ммоля) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 36 годин. Додають додаткову кількість мезилхлориду (0,135мл, 1,7ммоль) та перемішування продовжують ще 16 годин. Розчинник відганяють при пониженому тиску, додають воду (бБмл). Розчин екстрагують трьома порціями хлороформу та з'єднані висушені екстракти упарюють при пониженому тиску, одержують коричневу смолу, яка після очищення колонковою хроматографією на силікагелі 7/0 (елюювання: етилацетат) дає М,О-димезилколхінол (292мг) у вигляді твердої речовини світло-оранжевого кольору.
Приклад 6
М-Диметилсульфамоїлколхінол
Розчин колхінолу (5Омг, О,1бммоль) в сухому ацетонітрилі (Змл) і триетиламіні (0,022мл, 0О,1бммоль) 75 обробляють диметилсульфамоїлхлоридом, суміш перемішують ЗО хвилин, потім кип'ятять із зворотним холодильником протягом 15 годин. Розчинник відганяють при пониженому тиску, додають воду і одержану суміш екстрагують трьома порціями хлороформу. Об'єднані, висушені Ма»зЗО)) екстракти упарюють при пониженому тиску до темно-коричневої смоли, яку очищають колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання: етилацетат), одержують цільову сполуку (46бмг) у вигляді світло-оранжевої смоли, яка твердіє, т. пл. 82-85 ес, т/е 422 (Мк).
Приклад 7
Н-Ацетил-О-метоксикарбонілметилколхінол
Розчин М-ацетилколхінолу (500мл, 1,4ммоль) в сухому ОМЕ (мл) при 0 обробляють метилбромацетатом (322мг, 2,ммоль) і гідридом натрію (84мг, 6095 суспензія в маслі, 2,1ммоль), суміш перемішують ЗО хвилин. с
Додають воду (5Омл) і суміш екстрагують чотирма порціями етилацетату. Об'єднані екстракти промивають о послідовно чотирма порціями води і двома порціями насиченого водного розчину хлориду натрію, сушать (М95О,), розчинник відганяють при пониженому тиску, одержують цільову сполуку (280мг) у вигляді твердої білої речовини, т. пл. 82-832С, т/е 429,2 (Мк). Елементний аналіз для С 23Н27МО7.0,33Н»О: розраховано: С 63,45; Н 6,40; М 3,22; знайдено: С 63,53; Н 6,29; М 3,17. ч
Приклад 8 с
М-Ацетил-О-карбоксиметилколхінол
Розчин М-ацетил-О-метоксикарбонілметилколхінолу (140мг, 0,3Зммоль) в ацетонітрилі (мл) обробляють - водним розчином гідроксиду калію (1,0М, бмл) , суміш нагрівають до 802С і витримують при цій температурі сч протягом ЗО хвилин. рН охолодженої суміші доводять до З за допомогою 2М соляної кислоти і екстрагують її чотирма порціями етилацетату. Об'єднані екстракти промивають двома порціями насиченого розчину хлориду і - натрію, сушать (МаЗО)) і упарюють при пониженому тиску. Додання ацетону (2мл) і гексану (мл) веде до одержання цільової сполуки (58мг) у вигляді твердої білої речовини, т. пл. 220-221 9С, т/е 415,3 (Ме).
Елементний аналіз для О 22Но5МО7.0,33Н»О: розраховано: С 62,71; Н 6,14; М 3,32; знайдено: С 62,63; Н 6,02; «
М 3,26.
Приклад 9 в) с М-Ацетил-О-циклопентоілколхінол "з Розчин М-ацетилколхінолу (200мг, О,5бммоль) у сухому ОМЕ (2мл) при 09С обробляють гідридом натрію " (ЗЗмг, 6095 суспензія в маслі, О,84ммоль), потім циклопентилбромідом (125мг, 0,84ммоля) і суміш перемішують 1 годину. Додають додаткову кількість гідриду натрію (17мг, бОЗбо суспензія в маслі, 042ммоль) і циклопентилброміду (бЗмг, 0,42ммоль) і суміш перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. Додають і воду (1Омл) і суміш екстрагують чотирма порціями етилацетату. Об'єднані екстракти промивають двома ка порціями насиченого водного розчину хлориду натрію, сушать (Ма5О 4) і упарюють при пониженому тиску.
Цільову сполуку (160мг) одержують у вигляді твердої білої речовини, т. пл. 8 9-942С, т/е 425,3 (МУ). Елементний і аналіз для Со5НаіяМОБ: розраховано: С 70,54; Н 7,35; М 3,29; знайдено: С 70,55; Н 7,35; М 3,25. о 250 Приклад 10 га М-Ацетил-10-нітроколхінол
Розчин М-ацетилколхінолу (10Омг, 0,27ммоль) в льодяній оцтовій кислоті (2О0мл) повільно обробляють 20мл розчину концентрованої азотної кислоти (0,34мл) в оцтовій кислоті (10Омл), зберігаючи температуру на рівні приблизно 122. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 годин, додають додатково Тмл розчину азотної кислоти в оцтовій кислоті і перемішування продовжують протягом 2 годин. Суміш виливають у
ГФ) лід та екстрагують трьома порціями етилацетату. Об'єднані екстракти промивають двома порціями насиченого 7 водного розчину хлориду натрію, сушать (Ма5О)) та упарюють при пониженому тиску. Очищення на силікагелі (елюювання: етилацет) веде до одержання цільової сполуки (5Омг) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору, т. пл. 117-1189С, т/е 401,9 (Мк). Елементний аналіз для С2оНо2М207.0,33Н2О: розраховано: С 58,82; Н бо 5,56; М 6,86; знайдено: С 58,87; Н 5,66; М 6,55.
Приклад 11
Для сполук прикладів 1-10 і М-ацетилколхінолу визначають активність відносно судинної мережі пухлини методом флуоресцентного барвника, описаним вище, введенням 5Омг/кг. бо Сполука прикладу Мо/95 зниження об'єму судин в
61 1ю нишшшшиш о 11

Claims (18)

Формула винаходу
1. Спосіб лікування захворювань, пов'язаних з ангіогенезом, який включає введення похідної колхінолу, де названа похідна колхінолу має формулу: Кз ' (8)
р. КЕ ЩІ (о) в. с в? (8) 1 о-Е
КЕ. «- Зо І со де - Ку, Ко, Кз та Ке незалежно являють собою Н, необов'язково заміщений алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, аралкіл, алканоїл, РОЗН»; с Х являє собою карбоніл (СО), тіокарбоніл (С5), метилен (СНо) або групу СНЕ,; че
КЕ. являє собою ОН, О-алкіл або МКаКе; Кв і ЕК; незалежно являють собою Н, алкіл, галоген, гідрокси-, алкокси-, нітро- або аміногрупу; Ка являє собою Н, необов'язково заміщений алкіл, циклоалкіл, алканоїл, тіоалканоїл, арил, гетероарил, « арилкарбоніл, гетероарилкарбоніл, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, Ддіалкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, аміносульфоніл, сте) с алкіламіносульфоніл, діалкіламіносульфоніл або ариламіносульфоніл; й К»е являє собою Н, алкіл або циклоалкіл; «» та їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів і гідратів.
2. Спосіб за пунктом 1, де принаймні один з К., К», Кз і Ке являє собою РОЗН».
3. Спосіб за пунктом 2, де Ко являє собою РОзН». -І
4. Спосіб за будь-яким з пунктів 1-3, де Ку, Ко та Кз являють собою алкіл. юю
5. Спосіб за будь-яким з пунктів 1-4, де К. являє собою ациламіногрупу.
6. Спосіб за пунктом 1, де Ко являє собою РО зН»о, К/, Ко та Кз являють собою алкіл, і К я являє собою -І ациламіногрупу.
7. Похідна колхінолу, яка має формулу І, визначена як зазначено в п.1, де принаймні один з К 4, Ко, Кз і Кв о являє собою РОзЗН».
- 8. Похідна за пунктом 7, де Ко являє собою РОзН».
9. Похідна за пунктом 8, де К., Ко та Кз являють собою алкіл, а К; являє собою ациламіногрупу.
10. Похідна за пунктом 7 формули: Кз , (Ф) с іме) Ва ФІ ва о Е 60 5 дО Е 1 ов ка б5 Т де Кі, Ко і Кз незалежно являють собою Н, необов'язково заміщений алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, алканоїл або РОЗН»; Ке являє собою РОЗзН»; Ку - являє собою Н або МКаКе; Кв і ЕК; незалежно являють собою Н, алкіл, галоген, алкокси-, нітро- або аміногрупу; Ка являє собою Н, необов'язково заміщений алкіл, циклоалкіл, алканоїл, тіоалканоїл, арил, гетероарил, арилкарбоніл, гетероарилкарбоніл, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, 70 діалкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, аміносульфоніл, алкіламіносульфоніл, діалкіламіносульфоніл або ариламіносульфоніл; і Ко являє собою Н, алкіл або циклоалкіл, та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати і гідрати.
11. Сполука формули: Кз ' о
Ва. Фо, в. РІ Іф. В. ей Кі о,
Е. с 25 Та о де Кі, Ко і Кз незалежно являють собою Н, необов'язково заміщений алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, алканоїл або РОЗН»; «- 30 Ке являє собою Н, необов'язково заміщений алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл або РОзЗН»; Ва являє собою Н або МЕвКо; о Кв і ЕК; незалежно являють собою Н, алкіл, галоген, нітро- або аміногрупу; їч- Ка являє собою Н, необов'язково заміщений алкіл, циклоалкіл, алканоїл, тіоалканоїл, арил, гетероарил, арилкарбоніл, гетероарилкарбоніл, алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, ЄМ 35 діалкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, аміносульфоніл, їч- алкіламіносульфоніл, діалкіламіносульфо ніл або ариламіносульфоніл; Ї Ко являє собою Н, алкіл або циклоалкіл, за умови, що коли К., К»о і Кз всі являють собою метильні групи та
К. являє собою водень, ацетиламіно-, ацетилметиламіно-, аміно, метиламіно- або диметиламіногрупу, тоді К в не є воднем, метилом, гідроксіетилом або ацетоксіетилом, « та її фармацевтично прийнятні солі, сольвати і гідрати. ш-в
12. Сполука за пунктом 11, в якій К., КБ» і Кз являють собою алкіл, і К. являє собою ациламіногрупу. с
13. Сполука за п. 7, яка являє собою М-ацетилколхінол-О-фосфат, та її солі, сольвати і гідрати. :з»
14. Спосіб лікування захворювань, пов'язаних з ангіогенезом, який включає введення похідної сполуки за п.13 або її фамацевтично прийнятної солі, сольвату або гідрату.
15.Фармацевтична композиція, яка включає сполуку за будь-яким з пп. 7-12 і ексципієнт. -
16. Фармацевтична композиція за п. 15, де сполука являє собою М-ацетилколхінол-О-фосфат або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або гідрат. їмо)
17. Спосіб одержання сполук за будь-яким з пп. 7-13, який включає обробку сполук формули (2) лужним -1 пероксидом водню в , су Кз д--- т - є ше ве, Е, Ко «І, Щ Кар щу 5 5 ГОЮ Фі. - ФІ ЕЕГ Е о І о І о В о Он Е (2) ! або Па 60 де Кі, Ко, Ку, К», Кв і К7 визначені як зазначено в будь-якому з пп. 7, 10, 11.
18.Спосіб одержання сполук за будь-яким з пп. 7-13, який включає хімічну модифікацію іншої сполуки формули І, ІІ або Іа, як вони визначені в п. 1, 10 і 11 відповідно. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних бо мікросхем", 2005, М 4, 15.04.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і
UA2000020626A 1997-07-08 1998-06-07 Colchinol derivatives as damaging agents for blood vessels UA72731C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9714249.1A GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-07-08 Vascular damaging agents
PCT/GB1998/001977 WO1999002166A1 (en) 1997-07-08 1998-07-06 Use of colchinol derivatives as vascular damaging agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA72731C2 true UA72731C2 (en) 2005-04-15

Family

ID=10815450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2000020626A UA72731C2 (en) 1997-07-08 1998-06-07 Colchinol derivatives as damaging agents for blood vessels

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6423753B1 (uk)
EP (1) EP1001785B1 (uk)
JP (1) JP3455549B2 (uk)
KR (1) KR100655808B1 (uk)
CN (1) CN1181825C (uk)
AT (1) ATE334684T1 (uk)
AU (1) AU741213B2 (uk)
BR (1) BR9810681A (uk)
CA (1) CA2292549C (uk)
CZ (1) CZ296018B6 (uk)
DE (1) DE69835434T2 (uk)
ES (1) ES2270524T3 (uk)
GB (1) GB9714249D0 (uk)
HU (1) HUP0002493A3 (uk)
ID (1) ID25483A (uk)
IL (1) IL133899A0 (uk)
NO (2) NO321621B1 (uk)
NZ (1) NZ501341A (uk)
PL (1) PL337926A1 (uk)
RU (1) RU2232021C2 (uk)
SK (1) SK132000A3 (uk)
TR (1) TR199903149T2 (uk)
UA (1) UA72731C2 (uk)
WO (1) WO1999002166A1 (uk)

Families Citing this family (377)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
PT1154774E (pt) 1999-02-10 2005-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores de angiogenese
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
EE200200565A (et) 2000-03-31 2004-06-15 Angiogene Pharmaceuticals Ltd. Vaskulaarse kahjustava toimega kombinatsioonravi
PL357282A1 (en) * 2000-03-31 2004-07-26 Angiogene Pharmaceuticals Ltd. Divided dose therapies with vascular damaging activity
RU2268729C2 (ru) * 2000-03-31 2006-01-27 Энджиоджен Фармасьютикалз Лтд. Комбинированные терапии с использованием активности, повреждающей сосуды
AU2001258628A1 (en) * 2000-05-31 2001-12-11 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
MXPA02012903A (es) * 2000-07-07 2004-07-30 Angiogene Pharm Ltd Derivados de colquinol como inhibidores de angiogenesis.
MXPA02012905A (es) * 2000-07-07 2004-07-30 Angiogene Pharm Ltd Derivados de colquinol como agentes de dano vascular..
US6720323B2 (en) 2000-07-07 2004-04-13 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20040229960A1 (en) * 2001-07-13 2004-11-18 David Sherris Compositions and methods of administering tubulin binding agents for the treatment of ocular diseases
EP1438281A4 (en) 2001-10-26 2006-04-26 Oxigene Inc FUNCTIONALIZED STILBENE DERIVATIVES USEFUL AS IMPROVED VASCULAR TARGETING AGENTS
SI1474420T1 (sl) 2002-02-01 2012-06-29 Astrazeneca Ab Spojine kinazolina
BR0309226A (pt) * 2002-04-16 2005-02-09 Astrazeneca Ab Métodos para a produção de um efeito de danificação vascular em um animal de sangue quente, e para o tratamento de um câncer envolvendo um tumor sólido em um animal de sangue quente, composição farmacêutica, kit, e, usos de zd6126 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e de zd1839 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável
GB0217431D0 (en) 2002-07-27 2002-09-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2004018435A1 (en) 2002-08-24 2004-03-04 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
GB0223379D0 (en) * 2002-10-09 2002-11-13 Angiogene Pharm Ltd Combination therapy
FR2848212B1 (fr) * 2002-12-06 2006-10-27 Aventis Pharma Sa Derives de la colchicine, procede de preparation, produits obtenus par ce procede et utilisation
SI1847539T1 (sl) 2002-12-24 2010-01-29 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati
US7655646B2 (en) * 2003-01-21 2010-02-02 Thallion Pharmaceuticals, Inc. Dibenzodiazepinone analogues, processes for their production and their use as pharmaceuticals
EP1601348A4 (en) * 2003-02-28 2008-12-10 Oxigene Inc Compositions and methods with improved therapeutic activity
SE0301010D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP2006527753A (ja) * 2003-06-18 2006-12-07 アンギオジェン・ファーマシューティカルズ・リミテッド 結腸直腸癌などの治療のための、血管損傷効果を有する、５−ｆｕ、ｃｐｔ−１１または５−ｆｕおよびｃｐｔ−１１と組み合わせたｚｄ６１２６を含んでなる組成物
GB0316123D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0318422D0 (en) 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN1905873A (zh) 2003-11-19 2007-01-31 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
GB0329771D0 (en) * 2003-12-23 2004-01-28 Angiogene Pharm Ltd Chemical processes & intermediates
ATE501138T1 (de) 2004-01-05 2011-03-15 Astrazeneca Ab Thiophenderivate als chk-1-inhibitoren
SE0401657D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0415320D0 (en) 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP2311827A1 (en) 2004-08-28 2011-04-20 AstraZeneca AB Thiopyrimidine derivative, useful as an intermediate for chemokine receptor modulators.
ZA200705695B (en) 2004-12-21 2009-02-25 Astrazeneca Ab Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof
BRPI0606793A8 (pt) 2005-02-04 2018-03-13 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, processo para a preparação e uso do mesmo, métodos para a inibição da atividade de trk, para o tratamento ou profilaxia de câncer e para a produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, e, composição farmacêutica
ES2405785T3 (es) 2005-05-18 2013-06-03 Array Biopharma Inc. Inhibidores heterocíclicos de MEK y métodos de uso de los mismos
JP2009501793A (ja) 2005-07-21 2009-01-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規ピペリジン誘導体
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20090105212A1 (en) 2005-09-22 2009-04-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel adenine compound
JPWO2007034882A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
JPWO2007034881A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
JPWO2007034817A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
EP1939200A4 (en) 2005-09-22 2010-06-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
US7384935B2 (en) * 2005-09-27 2008-06-10 Thallion Pharmaceuticals, Inc. Phosphate prodrugs of a farnesyl dibenzodiazepinone, processes for their production and their use as pharmaceuticals
EP1937632A1 (en) 2005-10-06 2008-07-02 Astra Zeneca AB Novel compounds
JP2009513615A (ja) 2005-10-28 2009-04-02 アストラゼネカ アクチボラグ 癌の治療においてチロシンキナーゼ阻害剤として使用するための４−（３−アミノピラゾール）ピリミジン誘導体
ATE446294T1 (de) 2005-11-15 2009-11-15 Array Biopharma Inc N4-phenyl-chinazolin-4-aminderivate und verwandte verbindungen als inhibitoren der erbb-typ-i- rezeptortyrosinkinase zur behandlung hyperproliferativer krankheiten
TW200730512A (en) 2005-12-12 2007-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
DK1979001T3 (da) 2005-12-13 2012-07-16 Medimmune Ltd Bindingsproteiner, der er specifikke for insulinlignende vækstfaktorer og anvendelser deraf
TW200732296A (en) 2005-12-15 2007-09-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
JP2009538289A (ja) 2006-05-26 2009-11-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ビアリールまたはヘテロアリール置換インドール
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
DE102006037478A1 (de) 2006-08-10 2008-02-14 Merck Patent Gmbh 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate
CA2659851C (en) 2006-08-23 2014-02-25 Kudos Pharmaceuticals Limited 2-methylmorpholine pyrido-, pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
TW200831528A (en) 2006-11-30 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compounds
ATE555111T1 (de) 2006-12-19 2012-05-15 Astrazeneca Ab Chinuclidinol-derivate als muscarinrezeptor- antagonisten
CL2008000191A1 (es) 2007-01-25 2008-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer.
JPWO2008114819A1 (ja) 2007-03-20 2010-07-08 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
AR065784A1 (es) 2007-03-20 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas.
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
DE102007025717A1 (de) 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
DE102007025718A1 (de) 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
UA100983C2 (uk) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Біфенілоксипропанова кислота як модулятор crth2 і інтермедіати
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007038957A1 (de) 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
DE102007041115A1 (de) 2007-08-30 2009-03-05 Merck Patent Gmbh Thiadiazinonderivate
EA201000436A1 (ru) 2007-10-04 2010-10-29 Астразенека Аб Стероидные [3,2-с]пиразольные соединения, обладающие глюкокортикоидной активностью
PL2201012T3 (pl) 2007-10-11 2014-11-28 Astrazeneca Ab Pochodne pirolo[2,3-d]pirymidyny jako inhibitory kinazy białkowej b
WO2009067706A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Oxigene, Inc. Method for treating hematopoietic neoplasms
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
KR101759457B1 (ko) 2007-12-21 2017-07-31 메디뮨 리미티드 인터루킨-4 수용체 알파(ＩＬ-4Ｒα)에 대한 결합 구성원-173
PL2242759T3 (pl) 2008-02-06 2013-06-28 Astrazeneca Ab Związki
WO2009108670A1 (en) 2008-02-28 2009-09-03 Merck Serono S.A. Protein kinase inhibitors and use thereof
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
MX2010012492A (es) 2008-05-27 2010-12-21 Astrazeneca Ab Derivados de fenoxipiridinilamida y su uso en el tratamiento de estados de enfermedad mediados por fosfodiesterasa 4.
DE102008025750A1 (de) 2008-05-29 2009-12-03 Merck Patent Gmbh Dihydropyrazolderivate
DE102008028905A1 (de) 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
DE102008029734A1 (de) 2008-06-23 2009-12-24 Merck Patent Gmbh Thiazolyl-piperidinderivate
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
DE102008037790A1 (de) 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
DE102008038221A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
AU2009294415B2 (en) 2008-09-19 2015-09-24 Medimmune Llc Antibodies directed to DLL4 and uses thereof
DE102008052943A1 (de) 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
WO2010067102A1 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Astrazeneca Ab Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders
US7863325B2 (en) 2008-12-11 2011-01-04 Axcentua Pharmaceuticals Ab Crystalline genistein sodium salt dihydrate
BRPI0923504A2 (pt) 2008-12-11 2020-05-26 Axcentua Pharmaceuticals Ab Formas cristalinas de genisteína.
US20100152197A1 (en) 2008-12-15 2010-06-17 Astrazeneca Ab (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives
WO2010077530A1 (en) 2008-12-17 2010-07-08 Merck Patent Gmbh C-ring modified tricyclic benzonaphthiridinone protein kinase inhibitors and use thereof
DE102008063667A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-°[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate
AU2009336040B2 (en) 2008-12-18 2015-07-16 Merck Patent Gmbh Tricyclic azaindoles
US20110053923A1 (en) 2008-12-22 2011-03-03 Astrazeneca Chemical compounds 610
DE102008062825A1 (de) 2008-12-23 2010-06-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-derivate
CA2748158A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Astrazeneca Ab Targeted binding agents directed to .alpha.5.beta.1 and uses thereof
DE102008062826A1 (de) 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009003975A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Benzothiazolonderivate
DE102009003954A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009004061A1 (de) 2009-01-08 2010-07-15 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
MX2011008452A (es) 2009-02-10 2011-12-16 Astrazeneca Ab Derivados de triazolo [4,3-b] piridazina y sus usos para el cancer de prostata.
ES2529205T3 (es) 2009-03-13 2015-02-17 Cellzome Limited Derivados de pirimidina como inhibidores de mTOR
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
UY32520A (es) 2009-04-03 2010-10-29 Astrazeneca Ab Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides
CA2758614A1 (en) 2009-04-14 2010-10-21 Cellzome Limited Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
US20120172385A1 (en) 2009-09-11 2012-07-05 Richard John Harrison Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
DE102009043260A1 (de) 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
AU2010302420B2 (en) 2009-10-02 2013-07-04 Astrazeneca Ab 2-pyridone compounds used as inhibitors of neutrophil elastase
DE102009049679A1 (de) 2009-10-19 2011-04-21 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyrimidinderivate
CA2775009A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors
WO2011048409A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
IN2012DN03391A (uk) 2009-11-18 2015-10-23 Astrazeneca Ab
PL2504364T3 (pl) 2009-11-24 2017-12-29 Medimmune Limited Ukierunkowane środki wiążące przeciwko B7-H1
JP2013512859A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 大日本住友製薬株式会社 トール様受容体（ｔｌｒ）を介して作用するイミダゾキノリン
DE102009058280A1 (de) 2009-12-14 2011-06-16 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
MX2012006776A (es) 2009-12-14 2012-10-05 Merck Patent Gmbh Inhibidores de la esfingosina quinasa.
CA2784647A1 (en) 2009-12-17 2011-07-14 Merck Patent Gmbh Inhibitors of sphingosine kinase
CN103980337B (zh) 2010-01-15 2016-08-24 苏州润新生物科技有限公司 蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途
KR20120120307A (ko) 2010-01-19 2012-11-01 아스트라제네카 아베 피라진 유도체
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
EP2542536B1 (en) 2010-03-04 2015-01-21 Cellzome Limited Morpholino substituted urea derivatives as mtor inhibitors
WO2011114148A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Astrazeneca Ab 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists
WO2011134831A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Cellzome Limited Pyrazole compounds as jak inhibitors
US20130059916A1 (en) 2010-05-26 2013-03-07 Stephane Rocchi Biguanide compounds and its use for treating cancer
EP2576514A1 (en) 2010-06-04 2013-04-10 Exonhit Sa Substituted isoquinolines and their use as tubulin polymerization inhibitors
WO2011154677A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
GB201009801D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Astrazeneca Ab Compounds 950
EP2588105A1 (en) 2010-07-01 2013-05-08 Cellzome Limited Triazolopyridines as tyk2 inhibitors
UY33539A (es) 2010-08-02 2012-02-29 Astrazeneca Ab Compuestos químicos alk
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
DE102010034699A1 (de) 2010-08-18 2012-02-23 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
US9040545B2 (en) 2010-08-20 2015-05-26 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective JAK inhibitors
US9018197B2 (en) 2010-08-28 2015-04-28 Suzhou Neupharma Co. Ltd. Tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene compounds, compositions, and related methods of use
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
DE102010048800A1 (de) 2010-10-20 2012-05-10 Merck Patent Gmbh Chinoxalinderivate
DE102010049595A1 (de) 2010-10-26 2012-04-26 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
JP2014500254A (ja) 2010-11-09 2014-01-09 セルゾーム リミティッド Ｔｙｋ２阻害剤としてのピリジン化合物およびそのアザ類似体
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
WO2012067268A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
CN103370317B (zh) 2010-12-16 2015-10-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 可用于治疗的咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基衍生物
ES2627433T3 (es) 2010-12-17 2017-07-28 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Derivados de purina
MX2013007067A (es) 2010-12-20 2013-11-01 Medimmune Ltd Anticuerpos anti-il-18 y sus usos.
CN103619865B (zh) 2011-02-02 2016-10-12 苏州润新生物科技有限公司 某些化学个体、组合物及方法
US20130324532A1 (en) 2011-02-17 2013-12-05 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Fak inhibitors
US9174946B2 (en) 2011-02-17 2015-11-03 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Selective FAK inhibitors
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
WO2012136622A1 (en) 2011-04-04 2012-10-11 Cellzome Limited Dihydropyrrolo pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
UY34013A (es) 2011-04-13 2012-11-30 Astrazeneca Ab ?compuestos de cromenona con actividad anti-tumoral?.
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
US20140227293A1 (en) 2011-06-30 2014-08-14 Trustees Of Boston University Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1)
SI3255043T1 (sl) 2011-07-12 2021-04-30 Astrazeneca Ab N-(6-((2R,3S)-3,4-dihidroksibutan-2-iloksi)-2-(4-fluorobenziltio) pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-1-sulfonamid, kot modulator kemokinskega receptorja
EP4119551A1 (en) 2011-07-27 2023-01-18 Astrazeneca AB 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine compounds
EP2736901A1 (en) 2011-07-28 2014-06-04 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as jak inhibitors
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
DE102011111400A1 (de) 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
ES2725790T3 (es) 2011-08-26 2019-09-27 Neupharma Inc Algunas entidades químicas, composiciones, y métodos
WO2013033250A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Xiangping Qian Certain chemical entities, compositions, and methods
CN115403531A (zh) 2011-09-14 2022-11-29 润新生物公司 作为激酶抑制剂的化学实体、组合物及方法
CN103874699A (zh) 2011-09-20 2014-06-18 赛尔佐姆有限公司 吡唑并[4,3-c]吡啶衍生物作为激酶抑制剂
US9249110B2 (en) 2011-09-21 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
WO2013041652A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Cellzome Limited Morpholino substituted urea or carbamate derivatives as mtor inhibitors
US20140235573A1 (en) 2011-09-29 2014-08-21 The University Of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
US9249111B2 (en) 2011-09-30 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors
KR20140084130A (ko) 2011-10-07 2014-07-04 셀좀 리미티드 Mtor 억제제로서의 모르폴리노 치환된 바이사이클릭 피리미딘 우레아 또는 카르바메이트 유도체
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
CN104169272A (zh) 2011-12-23 2014-11-26 赛尔佐姆有限公司 作为激酶抑制剂的嘧啶-2,4-二胺衍生物
EP2806874B1 (en) 2012-01-25 2017-11-15 Neupharma, Inc. Quinoxaline-oxy-phenyl derivatives as kinase inhibitors
ES2655264T3 (es) 2012-01-28 2018-02-19 Merck Patent Gmbh Derivados de triazolo[4,5-d]pirimidina
UA116627C2 (uk) 2012-02-09 2018-04-25 Мерк Патент Гмбх Похідні тетрагідрохіназоліну як інгібітори tank та parp
US9045493B2 (en) 2012-02-09 2015-06-02 Merck Patent Gmbh Furo[3,2-b]- and thieno[3,2-b]pyridin derivatives
US9073944B2 (en) 2012-02-21 2015-07-07 Merck Patent Gmbh Cyclic diaminopyrimidine derivatives
CN104114557B (zh) 2012-02-21 2017-10-24 默克专利股份公司 作为syk酪氨酸激酶抑制剂和gcn2丝氨酸激酶抑制剂的8‑取代2‑氨基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪
CA2863717C (en) 2012-02-21 2021-09-28 Lars Burgdorf Furopyridine derivatives
US20150051202A1 (en) 2012-03-07 2015-02-19 Merck Patent Gmbh Triazolopyrazine derivatives
WO2013144532A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Astrazeneca Ab 3 -cyano- 5 -arylamino-7 -cycloalkylaminopyrrolo [1, 5 -a] pyrimidine derivatives and their use as antitumor agents
WO2013150043A1 (en) 2012-04-05 2013-10-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies against human tweak and human il17 and uses thereof
CN104427873B (zh) 2012-04-29 2018-11-06 润新生物公司 某些化学个体、组合物及方法
AU2013257018B2 (en) 2012-05-04 2017-02-16 Merck Patent Gmbh Pyrrolotriazinone derivatives
GB201211021D0 (en) 2012-06-21 2012-08-01 Cancer Rec Tech Ltd Pharmaceutically active compounds
US9624264B2 (en) 2012-07-24 2017-04-18 Merck Patent Gmbh Hydroxystatin derivatives for the treatment of arthrosis
JP6374384B2 (ja) 2012-08-07 2018-08-15 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ プロテインキナーゼ阻害剤としてのピリドピリミジン誘導体
KR102083154B1 (ko) 2012-08-08 2020-03-02 메르크 파텐트 게엠베하 （아자―）이소퀴놀리논 유도체
CN104736533B (zh) 2012-08-17 2016-12-07 癌症治疗合作研究中心有限公司 Vegfr3抑制剂
CN102898330B (zh) * 2012-09-03 2015-02-25 浙江大学 秋水仙碱衍生物
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
WO2014045101A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Cellzome Gmbh Tetrazolo quinoxaline derivatives as tankyrase inhibitors
US9688635B2 (en) 2012-09-24 2017-06-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
RU2650107C2 (ru) 2012-09-26 2018-04-09 Мерк Патент Гмбх Производные хиназолинона в качестве ингибиторов parp
EP2911692B1 (en) 2012-10-26 2019-08-21 The University of Queensland Use of endocytosis inhibitors and antibodies for cancer therapy
ES2674928T3 (es) 2012-11-05 2018-07-05 Gmdx Co Pty Ltd Métodos para determinar la causa de la mutagénesis somática
WO2014075077A1 (en) 2012-11-12 2014-05-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
AU2013347232A1 (en) 2012-11-16 2015-07-02 Merck Patent Gmbh 3-aminocyclopentane carboxamide derivatives
WO2014089177A2 (en) 2012-12-04 2014-06-12 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines
DK3381917T3 (da) 2013-01-31 2021-10-18 Bellus Health Cough Inc Imidazopyridinforbindelser og anvendelser deraf
JP6321685B2 (ja) 2013-02-25 2018-05-09 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ２−アミノ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン誘導体、およびそのカテプシンｄ阻害剤としての使用
EP2964648B1 (en) 2013-03-05 2016-11-16 Merck Patent GmbH 9-(aryl or heteroaryl)-2-(pyrazolyl, pyrrolidinyl or cyclopentyl)aminopurine derivatives as anticancer agents
US9937137B2 (en) 2013-03-15 2018-04-10 Neurocentria, Inc. Magnesium compositions and uses thereof for cancers
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
EP2972394A4 (en) 2013-03-15 2016-11-02 Sloan Kettering Inst Cancer HSP90-DESIGNING AND THERAPY
WO2014161570A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Roche Glycart Ag Antibodies against human il17 and uses thereof
US20160115146A1 (en) 2013-06-07 2016-04-28 Universite Catholique De Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
CA2916533C (en) 2013-06-25 2022-12-20 University Of Canberra Methods and compositions for modulating cancer stem cells
BR112016005199B1 (pt) 2013-08-23 2022-02-22 Neupharma, Inc Certos compostos químicos, composições, e métodos
ES2851724T3 (es) 2013-09-18 2021-09-08 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Modulación de células madre
EP3052660A4 (en) 2013-10-01 2017-04-26 Queensland University Of Technology Kits and methods for diagnosis, screening, treatment and disease monitoring
US8980273B1 (en) 2014-07-15 2015-03-17 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US8986691B1 (en) 2014-07-15 2015-03-24 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
CA2958704A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 University Of Canberra Compositions for modulating cancer stem cells and uses therefor
ES2883628T3 (es) 2014-11-17 2021-12-09 Univ Queensland Biomarcadores de glucoproteínas para adenocarcinoma de esófago y esófago de Barrett y usos de los mismos
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
EP3270694A4 (en) 2015-02-17 2018-09-05 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
USRE49850E1 (en) 2015-08-04 2024-02-27 Aucentra Therapeutics Pty Ltd N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds
US11419934B2 (en) 2015-08-18 2022-08-23 Oncotelic Therapeutics, Inc. Use of VDAS to enhance immunomodulating therapies against tumors
WO2017031551A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Gmdx Co Pty Ltd Methods of detecting cancer recurrence
JP7412079B2 (ja) 2015-12-23 2024-01-12 レプルカ プロプライアタリー リミティド 核酸オリゴマーとその用途
CN116082457A (zh) 2016-02-01 2023-05-09 堪培拉大学 蛋白化合物及其用途
US20210322415A1 (en) 2016-02-15 2021-10-21 Astrazeneca Ab Methods comprising fixed intermittent dosing of cediranib
SI3442535T1 (sl) 2016-04-15 2023-01-31 Cancer Research Technology Limited Heterociklične spojine kot zaviralci RET-kinaze
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
AU2017302635B2 (en) 2016-07-29 2021-09-16 Rapt Therapeutics, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
WO2018035061A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US10919896B2 (en) 2016-09-22 2021-02-16 Cancer Research Technology Limited Preparation and uses of pyrimidinone derivatives
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
JP7071392B2 (ja) 2016-12-05 2022-05-18 アプロス セラピューティクス， インコーポレイテッド 酸性基を含有するピリミジン化合物
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
US11111245B2 (en) 2017-02-01 2021-09-07 Aucentra Therapeutics Pty Ltd Derivatives of N-cycloalkyl/heterocycloalkyl-4-(imidazo[1,2-a]pyridine)pyrimidin-2-amine as therapeutic agents
WO2018162625A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Truly Translational Sweden Ab Prodrugs of sulfasalazine, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of autoimmune disease
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
US11932650B2 (en) 2017-05-11 2024-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
CN108864079B (zh) 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
US11161839B2 (en) 2017-05-26 2021-11-02 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital 2-quinolone derived inhibitors of BCL6
JP7202315B2 (ja) 2017-05-26 2023-01-11 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド ベンズイミダゾロン由来のｂｃｌ６阻害剤
PL3630188T3 (pl) 2017-05-31 2022-01-03 Amplio Pharma Ab Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kombinację metotreksatu i nowobiocyny oraz zastosowanie wspomnianej kompozycji w terapii
AU2017422200B2 (en) 2017-07-05 2022-11-24 E.P.O.S Iasis Research And Development Limited Multifunctional conjugates
PT3661941T (pt) 2017-08-01 2023-03-16 Merck Patent Gmbh Derivados tiazolopiridina como antagonistas do recetor de adenosina
WO2019034890A1 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Cancer Research Technology Limited PYRROLO [2,3-B] PYRIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CANCER
EP3672951B1 (en) 2017-08-21 2023-08-30 Merck Patent GmbH Quinoxaline derivatives as adenosine receptor antagonists
TWI791593B (zh) 2017-08-21 2023-02-11 德商馬克專利公司 做為腺苷受體拮抗劑之苯并咪唑衍生物
TWI702205B (zh) 2017-10-06 2020-08-21 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 表皮生長因子受體抑制劑
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
NL2019801B1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Univ Leiden Delivery vectors
EP3706750A1 (en) 2017-11-06 2020-09-16 RAPT Therapeutics, Inc. Chemokine receptor modulators for treatment of epstein barr virus positive cancer
EP3489222A1 (en) 2017-11-23 2019-05-29 medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Sulfasalazine salts, production processes and uses
DK3488868T3 (da) 2017-11-23 2023-11-27 Medac Ges Fuer Klinische Spezialpraeparate Mbh Farmaceutisk sammensætning til oral indgivelse, som indeholder sulfasalazin og/eller et organisk sulfasalazinsalt, fremstillingsfremgangsmåde samt anvendelse
EP3740484B1 (en) 2018-01-15 2024-09-11 Aucentra Therapeutics Pty Ltd 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
DK3743418T3 (da) 2018-01-26 2024-09-09 Rapt Therapeutics Inc Chemokinreceptormodulatorer og anvendelser deraf
AU2019218893B2 (en) 2018-02-08 2024-12-05 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
CA3095371A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Cancer Research Technology Limited Bcl6 inhibitors
EP4643950A3 (en) 2018-04-27 2026-01-14 Spruce Biosciences, Inc. Methods for treating testicular and ovarian adrenal rest tumors
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
TW202003475A (zh) 2018-06-04 2020-01-16 美商亞博創新醫藥有限公司 含酸性基團之嘧啶化合物
EP3802544A1 (en) 2018-06-05 2021-04-14 RAPT Therapeutics, Inc. Pyrazolo-pyrimidin-amino-cycloalkyl compounds and their therapeutic uses
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
EP4523755A3 (en) 2018-09-18 2025-06-11 F. Hoffmann-La Roche AG Quinazoline derivatives as antitumor agents
US11084829B2 (en) 2018-09-24 2021-08-10 Rapt Therapeutics, Inc. Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) modulators and uses thereof
KR20210083287A (ko) 2018-10-25 2021-07-06 메르크 파텐트 게엠베하 아데노신 수용체 안타고니스트로서의 5-아자인다졸 유도체
KR20210083293A (ko) 2018-10-25 2021-07-06 메르크 파텐트 게엠베하 아데노신 수용체 안타고니스트로서의 5-아자인다졸 유도체
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
ES3031988T3 (en) 2018-12-25 2025-07-14 Beijing Baishihekang Pharmaceutical Tech Bsjpharma Co Ltd Small rna medicament for prevention and treatment of inflammation-related diseases and combination thereof
AR117844A1 (es) 2019-01-22 2021-09-01 Merck Patent Gmbh Derivados de tiazolopiridina como antagonistas del receptor de adenosina
JP7578602B2 (ja) 2019-02-25 2024-11-06 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー３）、リミテッド Ｐ２ｘ３修飾薬での治療
US11033547B2 (en) 2019-03-07 2021-06-15 Merck Patent Gmbh Carboxamide-pyrimidine derivatives as SHP2 antagonists
ES3001119T3 (es) 2019-03-28 2025-03-04 Amplia Therapeutics Ltd Una sal y forma cristalina de un inhibidor de FAK
CN111747950B (zh) 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
CA3133766A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Astrazeneca Ab Osimertinib for use in the treatment of non-small cell lung cancer
WO2020201773A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Storm Therapeutics Ltd Mettl3 inhibitory compounds
JP7586834B2 (ja) 2019-04-08 2024-11-19 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｈｐ２拮抗薬としてのピリミジノン誘導体
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
US11535634B2 (en) 2019-06-05 2022-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
WO2021037219A1 (zh) 2019-08-31 2021-03-04 上海奕拓医药科技有限责任公司 用于fgfr抑制剂的吡唑类衍生物及其制备方法
JP2022548690A (ja) 2019-09-20 2022-11-21 アイディアヤ バイオサイエンシーズ，インコーポレイティド Ｐａｒｇ阻害剤としての４－置換インドールおよびインダゾールスルホンアミド誘導体
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
CN115151540A (zh) 2019-12-02 2022-10-04 风暴治疗有限公司 作为mettl3抑制剂的多杂环化合物
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
GB202008201D0 (en) 2020-06-01 2020-07-15 Neophore Ltd Inhibitor compounds
GB202012482D0 (en) 2020-08-11 2020-09-23 Univ Of Huddersfield Novel compounds and therapeutic uses thereof
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
WO2022074379A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
WO2022074391A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Compounds inhibitors of mettl3
WO2022182415A1 (en) 2021-02-24 2022-09-01 Massachusetts Institute Of Technology Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
US11918582B2 (en) 2021-03-15 2024-03-05 Rapt Therapeutics, Inc. Pyrazole pyrimidine compounds and uses thereof
JP2024517872A (ja) 2021-05-03 2024-04-23 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＨＥＲ２を標的にするＦｃ抗原結合性フラグメント－薬物抱合体
KR102733257B1 (ko) 2021-05-17 2024-11-26 에이치케이이노엔 주식회사 벤즈아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
IL308818A (en) 2021-05-25 2024-01-01 Merck Patent Gmbh Egfr targeting fc antigen binding fragment-drug conjugates
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
GB202110373D0 (en) 2021-07-19 2021-09-01 Neophore Ltd Inhibitor compounds
IT202100023357A1 (it) 2021-09-09 2023-03-09 Cheirontech S R L Peptidi con attività anti-angiogenica
CA3225500A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Ulrich Luecking Parg inhibitory compounds
US20250002491A1 (en) 2021-10-04 2025-01-02 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202117225D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Protac compounds
GB202117224D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Inhibitor compounds
AU2023205435A1 (en) 2022-01-10 2024-08-22 Cancer Research Horizons Substituted heterocycles as hset inhibitors
GB202202006D0 (en) 2022-02-15 2022-03-30 Chancellor Masters And Scholars Of The Univ Of Oxford Anti-cancer treatment
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
US12240837B2 (en) 2022-04-06 2025-03-04 Rapt Therapeutics, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
WO2023218201A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Cancer Research Technology Limited Ikk inhibitors
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
WO2024030825A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Neupharma, Inc Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213162D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Prodrugs
KR20250073643A (ko) 2022-10-03 2025-05-27 포알엑스 테라퓨틱스 아게 Parg 억제 화합물
EP4612149A1 (en) 2022-11-02 2025-09-10 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024094963A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
CN120265629A (zh) 2022-11-07 2025-07-04 默克专利股份公司 被取代的双环和三环hset抑制剂
GB202218672D0 (en) 2022-12-12 2023-01-25 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
GB202300881D0 (en) 2023-01-20 2023-03-08 Neophore Ltd Inhibitor compounds
WO2024173530A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted pyrazolo/imidazo pyridine compounds
WO2024173514A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Amide and ester-substituted imidazopyridine compounds
WO2024173453A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted imidazopyridine compounds
WO2024173524A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted benzimidazole compounds
KR20250153866A (ko) 2023-03-10 2025-10-27 브레이크포인트 테라퓨틱스 게엠베하 Dna 중합효소 세타 억제제
EP4688159A1 (en) 2023-04-05 2026-02-11 FoRx Therapeutics AG Parg inhibitory compounds
GB202306601D0 (en) 2023-05-04 2023-06-21 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB202307924D0 (en) 2023-05-26 2023-07-12 Neophore Ltd Inhibitor compounds
GB2631507A (en) 2023-07-04 2025-01-08 Univ Liverpool Compositions
GB2631509A (en) 2023-07-04 2025-01-08 Univ Liverpool Compositions
WO2025046148A1 (en) 2023-09-01 2025-03-06 Forx Therapeutics Ag Novel parg inhibitors
WO2025056923A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 Cambridge Enterprise Limited Combination therapy
WO2025073792A1 (en) 2023-10-02 2025-04-10 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
CN121889393A (zh) 2023-10-03 2026-04-17 福克斯治疗股份公司 Parg抑制化合物
GB202315149D0 (en) 2023-10-03 2023-11-15 Celleron Therapeutics Ltd Combination therapy
GB202316595D0 (en) 2023-10-30 2023-12-13 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
GB202316683D0 (en) 2023-10-31 2023-12-13 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025093755A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Forx Therapeutics Ag Novel parc inhibitors
GB202317368D0 (en) 2023-11-13 2023-12-27 Breakpoint Therapeutics Gmbh Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2025104443A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025114480A1 (en) 2023-11-28 2025-06-05 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
AR134697A1 (es) 2023-12-18 2026-03-04 Ideaya Biosciences Inc Compuestos químicos y sus usos
GB202319864D0 (en) 2023-12-21 2024-02-07 Breakpoint Therapeutics Gmbh Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202319863D0 (en) 2023-12-21 2024-02-07 Breakpoint Therapeutics Gmbh Movel compounds, compositions and therapeutics uses thereof
WO2025133395A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Forx Therapeutics Ag Bicyclic (hetero)arylene wrn inhibitory compounds
WO2025133396A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Forx Therapeutics Ag Novel bicyclo heteroaryl parg inhibitors
WO2025191176A1 (en) 2024-03-14 2025-09-18 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
NL2037411B1 (en) 2024-04-08 2025-10-31 Univ Leiden Protac compounds
GB202407738D0 (en) 2024-05-31 2024-07-17 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025262192A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Breakpoint Therapeutics Gmbh Quinazoline derivatives suitable for use as werner syndrome helicase protein inhibitors
WO2026003380A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
WO2026022150A1 (en) 2024-07-22 2026-01-29 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
WO2026062066A1 (en) 2024-09-17 2026-03-26 Forx Therapeutics Ag Compounds inducing parg degradation

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3442953A (en) * 1963-06-19 1969-05-06 Roussel Uclaf Novel 7-oxo-7-desacetylaminocolchicine compounds
IT1270124B (it) 1994-10-05 1997-04-28 Indena Spa Derivati della colchicina e loro impiego terapeutico
US5561122A (en) 1994-12-22 1996-10-01 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Combretastatin A-4 prodrug
IT1276996B1 (it) 1995-06-27 1997-11-04 Indena Spa Derivati della colchicina, loro uso e formulazioni che li contengono
US5760092A (en) 1995-09-13 1998-06-02 Brandeis University Allocolchinones and uses thereof
IT1283110B1 (it) 1996-06-07 1998-04-07 Indena Spa Composti a scheletro colchicinico,loro uso come farmaci e composizioni che li contengono
IT1291550B1 (it) * 1997-04-11 1999-01-11 Indena Spa Derivati della colchicina e della tiocolchicina ad attivita' antinfiammatoria e miorilassante
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
WO2000048606A1 (en) 1999-02-18 2000-08-24 Oxigene, Inc. Compositions and methods for use in targeting vascular destruction

Also Published As

Publication number Publication date
JP3455549B2 (ja) 2003-10-14
NO20061016L (no) 2000-01-07
EP1001785A1 (en) 2000-05-24
CZ296018B6 (cs) 2005-12-14
NO321621B1 (no) 2006-06-12
TR199903149T2 (xx) 2000-09-21
HUP0002493A2 (hu) 2001-08-28
KR100655808B1 (ko) 2006-12-12
WO1999002166A1 (en) 1999-01-21
PL337926A1 (en) 2000-09-11
DE69835434D1 (de) 2006-09-14
IL133899A0 (en) 2001-04-30
KR20010021536A (ko) 2001-03-15
NZ501341A (en) 2001-08-31
CN1181825C (zh) 2004-12-29
DE69835434T2 (de) 2007-04-12
NO20000077D0 (no) 2000-01-07
GB9714249D0 (en) 1997-09-10
ATE334684T1 (de) 2006-08-15
CZ200018A3 (cs) 2000-05-17
HUP0002493A3 (en) 2001-09-28
ID25483A (id) 2000-10-05
BR9810681A (pt) 2000-08-15
CA2292549C (en) 2009-03-31
JP2001515516A (ja) 2001-09-18
CA2292549A1 (en) 1999-01-21
SK132000A3 (en) 2000-12-11
RU2232021C2 (ru) 2004-07-10
EP1001785B1 (en) 2006-08-02
US6423753B1 (en) 2002-07-23
NO20000077L (no) 2000-01-07
AU8231198A (en) 1999-02-08
AU741213B2 (en) 2001-11-29
ES2270524T3 (es) 2007-04-01
CN1262624A (zh) 2000-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA72731C2 (en) Colchinol derivatives as damaging agents for blood vessels
CA2360415C (en) Benzimidazole vascular damaging agents
NZ517069A (en) New stilbenes with vascular damaging activity
US7265136B1 (en) Substituted stilbene compounds with vascular damaging activity
JP2012505841A (ja) エトキシジフェニルエタン誘導体ならびにその製造方法および使用
WO2002014329A1 (en) Compositions with vascular damaging activity
HUT61966A (en) Process for producing new phenylalkyl aminoalkyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
AU779980B2 (en) New stilbenes with vascular damaging activity
MXPA99011154A (es) Uso de derivados colquinol como agentes dañinos vasculares
PL229743B1 (pl) Nowe pochodne kwasu 3,4-dihydroizochinolino-3- karboks ylowego o właściwościach przeciwnowotworowych, sposób ich syntezy, kompozycje farmaceutyczne zawierające te pochodne oraz ich zastosowanie