CZ296018B6 - Farmaceutické prostředky s obsahem derivátů kolchinolu, tyto deriváty a způsob jejich přípravy - Google Patents

Farmaceutické prostředky s obsahem derivátů kolchinolu, tyto deriváty a způsob jejich přípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ296018B6
CZ296018B6 CZ200018A CZ200018A CZ296018B6 CZ 296018 B6 CZ296018 B6 CZ 296018B6 CZ 200018 A CZ200018 A CZ 200018A CZ 200018 A CZ200018 A CZ 200018A CZ 296018 B6 CZ296018 B6 CZ 296018B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
alkyl
groups
moiety
Prior art date
Application number
CZ200018A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ200018A3 (cs
Inventor
Graeme Dougherty
Original Assignee
Angiogene Pharmaceuticals Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10815450&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ296018(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Angiogene Pharmaceuticals Ltd. filed Critical Angiogene Pharmaceuticals Ltd.
Publication of CZ200018A3 publication Critical patent/CZ200018A3/cs
Publication of CZ296018B6 publication Critical patent/CZ296018B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/24—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/08—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/07—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/12—Esters of phosphoric acids with hydroxyaryl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/30—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing seven-membered rings
    • C07C2603/32—Dibenzocycloheptenes; Hydrogenated dibenzocycloheptenes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Soy Sauces And Products Related Thereto (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Farmaceutické prostředky s obsahem derivátů kolchinolu obecného vzorce I, kde R.sub.1.n., R.sub.2.n., R.sub.3.n. a R.sub.6.n. nezávisle na sobě jsou vždy vodík, popřípadě substituovaný alkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, alkanoyl nebo PO.sub.3.n.H.sub.2.n., X je karbonyl, thiokarbonyl, methylen nebo CHR.sub.4.n.,.sub..n.R.sub.4.n. je hydroxyskupina, O-alkyl nebo NR.sub.8.n.R.sub.9.n., R.sub.5.n. a R.sub.7.n. nezávisle na sobě jsou vždy vodík, alkyl, halogen, hydroxyskupina, alkoxyl, nitroskupina nebo aminoskupina, R.sub.8.n. je vodík, popřípadě substituovaný alkyl, cykloalkyl, alkanoyl, thioalkanoyl, aryl, heteroaryl, arylkarbonyl, heteroarylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl nebo arylaminosulfonyl, a R.sub.9.n. je vodík, alkyl nebo cykloalkyl, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů nebo hydrátů pro léčení onemocnění s účastí angiogeneze, některé z těchto sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů R.sub.1.n., R.sub.2.n., R.sub.3.n. a R.sub.6 .n.představuje skupinu PO.sub.3.n.H.sub.2.n., a způsob jejich přípravy.

Description

Farmaceutické prostředky s obsahem derivátů kolchinolu, tyto deriváty a způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká činidel poškozujících cévy a zejména použití skupiny derivátů kolchinolu, z nichž některé jsou novými sloučeninami, k přípravě prostředků pro léčení neovaskularizace.
Dosavadní stav techniky
Vytváření nové vaskulatury angiogenezí je klíčovým patologickým znakem některých onemocnění (J. Folkman, New England Journal of Medicine 333, 1757 (1995)). Například solidní nádor 15 si musí, aby mohl růst, vytvořit vlastní zásobování krví, na kterém je zásadním způsobem závislý pokud jde o přísun kyslíku a živin. Pokud je toto zásobování krví mechanicky přerušeno, dochází k nekrotickému odumření nádoru. Neovaskularizace je rovněž klinickým znakem kožních lézí při psoriáze, invazivního pannu v kloubech u pacientů s revmatickou artritidou a atherosklerotických plátů. Retinální neovaskularizace je patologická při degeneraci makuly a při diabetické retinopa20 tii. U všech těchto onemocnění se očekává, že zvrat neovaskularizace poškozováním nově vytvořeného vaskulárního endotelu bude mít příznivý terapeutický účinek.
Deriváty kolchinolu, například N-acetylkolchinol, jsou známé a byly z nich v modelech na zvířatech zaznamenány protinádorové účinky (viz například JNCI (Journal National Cancer Institu25 te) str. 379 - 392, 1952, svazek 13). Nicméně zkoumaným účinkem bylo makroskopické poškození (hemorhagie, měknutí a nekróza) a nebylo jinak naznačeno léčení nevhodné angiogeneze poškozováním neovaskulatury.
Při rešerši v Chemical Abstracts (od roku 1955), založené na substruktuře
byla nalezena řada sloučenin strukturně blízkých kolchinolu.
Pokud u kteréhokoli z těchto sloučenin byla zkoumána protirakovinná účinnost, bylo to prováděno z toho důvodu, že u činidel vázajících tubulin mohlo být očekáváno, že budou působit anti35 mitoticky, a tudíž budou vykazovat přímý účinek na buňky nádorů.
Během práce na tomto vynálezu byla zkoumána otázka vztahu schopnosti vázat tubulin k možným účinkům jako antivaskulárního činidla, ale nebylo zjištěno, že by tyto účinky byly možné jakkoli předvídat. Tak docetaxel (Lancet, 344, 1267 - 1271, 1994), který je činidlem vázajícím 40 tubulin, nevykazoval žádné účinky z hlediska poškozování cév, ani když by podán v maximální tolerované dávce. Stejně tak když původci tohoto vynálezu testovali některé sloučeniny strukturně blízké sloučeninám používaným podle vynálezu, bylo zjištěno, že terapeutické rozpětí (therapeutic window; tedy poměr maximální tolerované dávky (MTD) a minimální účinné dávky (MED)) je příliš malý, aby byly tyto látky potenciálně klinicky účinné.
Podstata vynálezu
Vynález popisuje použití derivátů kolchinolu obecného vzorce I
-1 CZ 296018 B6
ve kterém symboly Rb R2, R3 a R6 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, která může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující atomy halogenu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, hydroxyskupinu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkylthioskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, acylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkoxyčásti, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, acyloxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, karboxylovou skupinu, sulfátovou skupinu a fosfátovou skupinu, dále znamenají cykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů, aralkylovou skupinu, kde alkylová skupina obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů má jeden atom vodíku nahrazen arylovou nebo heteroarylovou skupinou, přičemž arylovou skupinou je nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina nesoucí jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující atomy halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, halogenalkylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, a heteroarylovou skupinou je mono- či bicyklická aromatická skupina obsahující jeden až čtyři heteroatomy zvolené v libovolné kombinaci z atomů dusíku, síry nebo kyslíku a nejvýše 9 uhlíkových atomů, a dále znamenají alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů nebo skupinu PO3H2,
X znamená karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu, methylenovou skupinu nebo skupinu CHR4,
R4 představuje hydroxyskupinu, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů nebo skupinu NRgR9, symboly R5 a R7 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, nitroskupinu nebo aminoskupinu,
R8 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, která může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující atomy halogenu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové čás
-2CZ 296018 B6 ti, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v každé zalkylových částí, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkylthioskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, acylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkoxyčásti, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, acyloxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, karboxylovou skupinu, sulfátovou skupinu a fosfátovou skupinu, dále představuje cykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, thioalkanoylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, arylovou skupinu, přičemž aiylovou skupinou je nesubstituované fenylová skupina nebo fenylová skupina nesoucí jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující atomy halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, halogenalkylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 7uhlíkových atomů, dále představuje heteroarylovou skupinu, přičemž heteroarylovou skupinou je mono- či bicyklická aromatická skupina obsahující jeden až čtyři heteroatomy zvolené v libovolné kombinaci z atomů dusíku, síry nebo kyslíku a nejvýše 9 uhlíkových atomů, a dále představuje arylkarbonylovou skupinu, přičemž arylová část má výše uvedený význam, heteroarylkarbonylovou skupinu, přičemž heteroarylová část má výše uvedený význam, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkoxyčásti, aryloxykarbonylovou skupinu, přičemž arylová část má výše uvedený význam, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, di(alkyl)aminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, arylaminokarbonylovou skupinu, přičemž arylová část má výše uvedený význam, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, arylsulfonylovou skupinu, přičemž arylová část má výše uvedený význam, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí nebo arylaminosulfonylovou skupinu, přičemž arylová část má výše uvedený význam, a
Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, a jejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a hydrátů, k přípravě kompozic pro léčení onemocnění s účastí angiogeneze.
Má se za to, ačkoli vynález není touto teorií nijak omezován, že použití sloučenin podle vynálezu poškozuje nově vytvořenou vaskulaturu, například vaskulaturu nádorů, čímž způsobuje účinnou reverzi procesu angiogeneze ve srovnání se známými antiangiogeními činidly, která mají tendenci být méně účinná, jakmile se vaskulatura vytvoří.
Některé z těchto sloučenin jsou nové. Podle jednoho provedení jsou novými sloučeniny ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů Rb R2, R3 a R6 představuje skupinu PO3H2. Podle zejména výhodného provedení R6 znamená skupinu PO3H2. Zejména výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce II
-3 CZ 296018 B6
(II), ve kterém symboly Rb R2 a R3 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, která může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující atomy halogenu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, hydroxyskupinu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkylthioskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, acylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkoxyčásti, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, acyloxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, karboxylovou skupinu, sulfátovou skupinu a fosfátovou skupinu, a dále představují cykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů nebo skupinu PO3H2,
R6 představuje skupinu PO3H2,
R4 představuje atom vodíku nebo skupinu NR8R9, symboly R5 a R7 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, atom halogenu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, nitroskupinu nebo aminoskupinu,
Rs představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, která může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující atomy halogenu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, hydroxyskupinu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkylthioskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, acylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkoxyčásti, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, acyloxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, karboxylovou skupinu, sulfátovou skupinu a fosfátovou skupinu, dále představuje cykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, thioalkanoylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, arylovou skupinu, přičemž arylovou skupinou je nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina nesoucí jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující atomy halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, halogen
-4CZ 296018 B6 alkylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, dále představuje heteroarylovou skupinu, přičemž heteroarylovou skupinou je mono- či bicyklická aromatická skupina obsahující jeden až čtyři heteroatomy zvolené v libovolné kombinaci z atomů dusíku, síry nebo kyslíku a nejvýše 9 uhlíkových atomů, a dále představuje arylkarbonylovou skupinu, přičemž arylová část má výše uvedený význam, heteroarylkarbonylovou skupinu, přičemž heteroarylová část má výše uvedený význam, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkoxyčásti, aryloxykarbonylovou skupinu, přičemž arylová část má výše uvedený význam, aminckarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, di(alkyl)aminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, arylaminokarbonylovou skupinu, přičemž arylová část má výše uvedený význam, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, arylsulfonylovou skupinu, přičemž arylová část má výše uvedený význam, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí nebo arylaminosulfonylovou skupinu, přičemž aiylová část má výše uvedený význam, a
R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty.
Podle jiného provedení vynálezu jsou novými sloučeninami sloučeniny obecného vzorce IIA
(IIA), ve kterém symboly Rb R2 a R3 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, která může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující atomy halogenu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, hydroxyskupinu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkylthioskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, acylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkoxyčásti, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, acyloxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, karboxylovou skupinu, sulfátovou skupinu a fosfátovou skupinu, a dále představují cykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů nebo skupinu PO3H2,
-5CZ 296018 B6
RĎ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, která může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující atomy halogenu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, hydroxyskupinu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkylthioskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, acylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkoxyčásti, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, acyloxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, karboxylovou skupinu, sulfátovou skupinu a fosfátovou skupinu, a dále představuje cykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů nebo skupinu PO3H2,
R4 představuje atom vodíku nebo skupinu NR8R9, symboly R5 a R7 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, atom halogenu, nitroskupinu nebo aminoskupinu,
Rs představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, která může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující atomy halogenu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, hydroxyskupinu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkylthioskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, acylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkoxyčásti, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, acyloxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, karboxylovou skupinu, sulfátovou skupinu a fosfátovou skupinu, dále představuje cykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, thioalkanoylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, arylovou skupinu, přičemž arylovou skupinou je nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina nesoucí jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující atomy halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, halogenalkylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, dále představuje heteroarylovou skupinu, přičemž heteroarylovou skupinou je mono- či bicyklická aromatická skupina obsahující jeden až čtyři heteroatomy zvolené v libovolné kombinaci z atomů dusíku, síry nebo kyslíku a nejvýše 9 uhlíkových atomů, a dále představuje arylkarbonylovou skupinu, přičemž arylová část má výše uvedený význam, heteroarylkarbonylovou skupinu, přičemž heteroarylová část má výše uvedený význam, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkoxyčásti, aryloxykarbonylovou skupinu, přičemž arylová část má výše uvedený význam, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, di(alkyl)aminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, arylaminokarbonylovou skupinu, přičemž arylová část má výše uvedený význam, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, arylsulfonylovou skupinu, přičemž arylová část má výše uvedený význam, aminosulfonylovou
-6CZ 296018 B6 skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí nebo arylaminosulfonylovou skupinu, přičemž arylová část má výše uvedený význam, a
R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, s podmínkou, že pokud všechny symboly Rj, R2 a R3 znamenají methylové skupiny a R4 představuje atom vodíku, acetylaminoskupinu, acetylmethylaminoskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu, potom R6 neznamená atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu nebo acetoxyethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty.
Výhodné sloučeniny používané podle vynálezu a výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou ty, ve kterých symboly R,, R2 a R3 znamenají vždy alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů a ty, ve kterých R4 představuje acylaminoskupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů.
Pokud není uvedeno jinak, mají níže uvedené termíny následující významy:
Termín „alkyl“, jak je zde používán (včetně jakýchkoli řetězců s alifatickou strukturou příbuzných alkylu) označuje přímé nebo rozvětvené skupiny obsahující od 1 do 7, s výhodou nejvýše do 4, atomů uhlíku, jako jsou methylová, ethylová, propylová, izopropylová, butylová, .ve/c-butylová, /erc-butylová a pentylová skupina. Mezi případné substituenty, které mohou být přítomny na alkylových skupinách, patří jeden nebo více substituentů vybraných ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, aminoskupinu, monoalkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, hydroxyskupiny, alkoxyskupiny, alkylthioskupiny, alkylsulfonylové skupiny, acylaminoskupiny, alkoxykarbonylaminoskupiny, alkanoylové skupiny, acyloxyskupiny, karboxylovou skupinu, sulfátové a fosfátové skupiny. Mezi příklady alkoxyskupin patří methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, izopropoxyskupina, butoxyskupina a Zerc-butoxyskupina. Termín „halogen“ označuje fluor, chlor, brom a jod.
Alkenylovou skupinou je olefmická skupina, která obsahuje od 2 do 7 atomů uhlíku, například methylenová, ethylenová, n-propylenová, izopropylenová, n-butylenová, izobutylenová, sekbutylenová a terc-butylenová skupina. Alkynylová skupina může obsahovat 2 až 7 atomů uhlíku a jedná se například o ethinylovou, propinylovou nebo butinylovou skupinu.
Termín „aryl“, samotný nebo v kombinaci, označuje nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu nesoucí jeden nebo více, s výhodou 1 až 3, substituenty, například vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny, halogenalkylové skupiny, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu a alkoxyskupiny. Halogenalkylová skupina může nést jeden nebo více atomů halogenů, přičemž mezi příklady takových skupin patří trifluormethylová a dichlormethylová skupina.
Termín „heteroaryl“ je zde definován jako mono- nebo bicyklická aromatická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané v libovolné kombinaci ze skupiny zahrnující atomy dusíku, síry a kyslíku, a maximálně 9 atomů uhlíku. Mezi příklady heteroarylových skupin patří pyridylová, pyrimidylová, furylová, thienylová, pyrrolylová, pyrazolylová, indolylová, benzofurylová, benzothienylová, benzothiazolylová, oxazolylová, izoxazolylová, thiazolylová, izothiazolylová, imidazolylová, triazolylová, chinolylová a izochinonylová skupina.
Termín „aralkyl“ je zde definován jako alkylová skupina, jak je definována výše, ve které je jeden z atomů vodíku nahrazen arylovou nebo heteroarylovou skupinou, jak je zde definována.
-7CZ 296018 B6
Pokud je jedna nebo více funkčních skupin ve sloučeninách obecných vzorců I, II a IIA dostatečně bazická nebo kyselá, může docházet k vytváření solí. Mezi vhodné soli patří farmaceuticky přijatelné soli, například adiční soli s kyselinami, mezi které patří hydrochloridy, hydrobromidy, fosfáty, sulfáty, hydrogensulfáty, alkylsulfonáty, arylsulfonáty, acetáty, benzoáty, citráty, maleáty, fumaráty, sukcináty, laktáty a tartráty, soli odvozené od anorganických bází, včetně solí s alkalickými kovy, jako jsou sodné nebo draselné soli, a solí s kovy alkalických zemin, jako jsou hořečnaté nebo vápenaté soli, a soli odvozené od organických aminů, jako soli s morfolinem, piperidinem nebo dimethylaminem.
Odborníkovi v oboru je zřejmé, že sloučeniny obecných vzorců I, II a IIA mohou existovat jako stereoizomery nebo/a geometrické izomery a v souladu s tím vynález zahrnuje všechny takové izomery a jejich směsi.
Jedna z užitečných skupin sloučenin zahrnuje ty sloučeniny, ve kterých všechny symboly Rb R2 a R3 znamenají alkylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů.
Další užitečná skupina sloučenin zahrnuje ty sloučeniny, ve kterých všechny symboly Rb R2 a R3 znamenají alkylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů a oba symboly R5 a R7 znamenají atomy vodíku. Zejména užitečná podskupina této skupiny zahrnuje sloučeniny, ve kterých všechny symboly Rb R2 a R3 znamenají methylové skupiny a R6 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů nebo skupinu PO3H2.
Mezi zvláště užitečné sloučeniny podle vynálezu patří A-acetylkolchinol-O-fosfát a jeho soli, solváty a hydráty.
Sloučeniny obecných vzorců I, II nebo IIA lze připravit řadou způsobů, jak jsou obecně popsány níže a konkrétněji dále v příkladech. V následujícím popisu způsobů se rozumí, že symboly Rb R2, R3, R4, R5, R6 a R7, při používání ve znázorněných obecných vzorcích, představují skupiny definované výše v souvislosti s obecnými vzorci I, Π nebo IIA, pokud není uvedeno jinak. V níže popsaných schématech může být nutné použít chránící skupiny, které se poté odstraní během konečných stupňů syntézy. Vhodné použití takových chránících skupin a způsoby jejich odstranění budou odborníkovi v oboru zřejmé.
Podle dalšího provedení vynálezu tak lze sloučeniny obecných vzorců II nebo IIA, ve kterých všechny symboly R5, R6 a R7 znamenají atomy vodíku, připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce 2 s alkalickým peroxidem vodíku. Reakci lze účelně provádět ve vodném roztoku hydroxidu sodného za nepřítomnosti nebo za přítomnosti pomocného rozpouštědla, jako je alkohol, například ethanol, při teplotě v rozmezí například 0 až 100 °C, výhodně při teplotě 60 °C nebo při teplotě blízké této hodnotě.
-lI nebo IIA
Meziprodukty obecného vzorce 2 lze připravit kyselou hydrolýzu sloučenin obecného vzorce 3. Tato reakce se účelně provádí ve vodné kyselině, jako je kyselina chlorovodíková, při zvýšené teplotě, například při teplotě 100 °C nebo při teplotě blízké této hodnotě.
-8CZ 296018 B6
(Me znamená methyl)
Sloučeniny obecného vzorce 3 jsou buď známé, nebo je lze připravit z kolchicinu běžnými způsoby.
Sloučeniny obecných vzorců I, II nebo IIA lze rovněž připravit zjiných sloučenin obecných vzorců I, II nebo IIA chemickou modifikací. Mezi příklady takových chemických modifikací, které lze použít, patří standardní alkylační, arylační, heteroarylační, acylační, thioacylační, suitonylační, sulfatační, fosforylační, aromatické halogenační a spojovací reakce. Tyto reakce lze použít k přidání nových substituentů nebo k modifikaci existujících substituentů. Alternativně lze existující substituenty ve sloučeninách obecných vzorců I, II nebo IIA modifikovat například oxidační, redukční, eliminační, hydrolýzní nebo jinou štěpící reakcí, za vzniku jiných sloučenin obecných vzorců I, II nebo IIA.
Tak například sloučeninu obecného vzorce II nebo IIA obsahující aminoskupinu lze acylovat na aminoskupině reakcí například s acylhalogenidem nebo anhydridem za přítomnosti báze, například terciární aminové báze, jako je triethylamin, například v rozpouštědle jako je uhlovodíkové rozpouštědlo, například dichlormethan, při teplotě v rozmezí například -30 °C až 120 °C, účelně při teplotě místnosti nebo při teplotě jí blízké.
Podle jiného obecného příkladu způsobu vnitřní konverze lze aminoskupinu ve sloučenině obecného vzorce II nebo IIA sulfonylovat reakcí například s alkyl- nebo arylsulfonylchloridem nebo anhydridem alkyl- nebo arylsulfonové kyseliny za přítomnosti báze, například terciární aminové báze, jako je triethylamin, například v rozpouštědle jako je uhlovodíkové rozpouštědlo, například dichlormethan, při teplotě v rozmezí například -30 °C až 120 °C, účelně při teplotě místnosti nebo při teplotě jí blízké.
Podle dalšího obecného příkladu lze sloučeninu obecného vzorce II nebo IIAobsahující hydroxyskupinu přeměnit na odpovídající dihydrogenfosfátový ester, reakcí například s í/zterc-butyl-diethylfosforamiditem za přítomnosti vodného katalyzátoru, například tetrazolu, v rozpouštědle, jako je etherické rozpouštědlo, například tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí -40 °C až 40 °C, účelně při teplotě místnosti nebo teplotě jí blízké, s následující reakcí s oxidačním činidlem, například 3-chlorperoxybenzoovou kyselinou při teplotě v rozmezí -78 °C až 40 °C, výhodně -40 °C až -10 °C. Výsledný intermediámí fosfátový triester se podrobí reakci s kyselinou, například kyselinou trifluoroctovou, v rozpouštědle, jako je chlorované rozpouštědlo, například dichlormethan, při teplotě v rozmezí -30 °C až 40 °C, účelně při teplotě 0 °C nebo teplotě jí blízké, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 2 obsahující dihydrogenfosfátovou esterovou skupinu.
Podle dalšího obecného příkladu lze sloučeninu obecného vzorce 2 obsahující amidoskupinu hydrolyzovat reakcí například s kyselinou, jako je kyselina chlorovodíková, v rozpouštědle, jako je alkohol, například methanol, při zvýšené teplotě, účelně při teplotě varu pod zpětným chladičem.
-9CZ 296018 B6
Podle dalšího obecného příkladu lze alkoxyskupinu rozštěpit za vzniku odpovídajícího alkoholu (skupiny OH) reakcí s bromidem boritým v rozpouštědle, jako je chlorované rozpouštědlo, například dichlormethan, při nízké teplotě, například při teplotě kolem-78 °C.
Podle dalšího obecného příkladu lze sloučeniny obecných vzorců II nebo IIA alkylovat reakcí s vhodným alkylačním činidlem, jako je alkylhalogenid, alkyltoluensulfonát, alkylmethansulfonát nebo alkyltriflát (alkyltrifluormethansulfonát). Alkylační reakci lze provádět za přítomnosti báze, například anorganické báze, jako je uhličitan, například uhličitan česný nebo draselný, hydridu, jako je natriumhydrid, nebo alkoxidu, jako je kalium-terc-butoxid, ve vhodném rozpouštědle, jako je aprotické rozpouštědlo, například dimethylformamid nebo etherové rozpouštědlo, jako je tetrahydrofuran, při teplotě od zhruba-10 °C do 80 °C.
Přípravu sloučeniny obecného vzorce II nebo IIA ve formě jediného enantiomeru, nebo tam, kde to přichází v úvahu, diastereomeru, lze provést syntézou z enantiomemě čistého výchozího materiálu nebo meziproduktu, nebo rozštěpením výsledného produktu běžným způsobem.
Adiční soli sloučenin obecného vzorce II nebo IIA s kyselinami se připraví běžným způsobem reakcí roztoku nebo suspenze volné báze II nebo IIA se zhruba jedním ekvivalentem farmaceuticky přijatelné kyseliny. Soli sloučenin obecného vzorce I, II nebo IIA odvozené od anorganických nebo organických bází se připraví běžným způsobem reakcí roztoku nebo suspenze volné kyseliny I, II nebo IIA se zhruba jedním ekvivalentem farmaceuticky přijatelné organické nebo anorganické báze. Alternativně lze jak adiční soli s kyselinami, tak soli odvozené od bází připravit reakcí základní sloučeniny s vhodným iontoměničem standardním způsobem. Při izolaci solí se použijí běžné postupy zahušťování a překiystalování.
Sloučeniny podle vynálezu jsou schopné ničit vaskulaturu nádorů a vaskulaturu, která byla nově vytvořena, přičemž normální plně vyvinutou vaskulaturu neovlivňují. Schopnost sloučenin působit tímto způsobem lze stanovit pomocí testů popsaných dále.
Sloučeniny podle vynálezu jsou tak vhodné zejména k profylaxi a léčení rakovin včetně solidních nádorů a k profylaxi a léčení onemocnění, při kterých dochází k nevhodné angiogenezi, jako je diabetická retinopatie, psoriáza, revmatická artritida, atheroskleróza a degenerace makuly.
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat jako samostatnou terapii nebo v kombinaci s jinými léčivy nebo formami léčení. Při léčení solidních nádorů lze sloučeniny podle vynálezu podávat v kombinaci s radioterapií nebo v kombinaci s jinými protinádorovými látkami, například látkami vybranými ze skupiny zahrnující inhibitory mitózy, jako je například vinblastin, paclitaxel a docetaxel; alkylační činidla, jako je například cisplatin, carboplatin a cyklofosfamid; antimetabolity, jako je například 5-fluoruracil, cytosin-arabinosid a hydroxymočovina; interkalační činidla, jako je například adriamycin a bleomycin; enzymy, jako je například aspariginasa; inhibitory topoizomerázy, jako je například etoposid, topotecan a irinotecan; inhibitory thiymidylat-synthasy, jako je například raltitrexed; činidla modifikující biologickou odpověď, jako je například interferon; protilátky, jako je například edrecolomab; a anti-hormony, jako je například tamoxifen. Takové kombinační léčení může zahrnovat současnou nebo postupnou aplikaci jednotlivých složek léčení.
Při profylaxi a léčení onemocnění lze sloučeniny podle vynálezu podávat ve formě farmaceutických prostředků vybíraných s ohledem na zamýšlený způsob podání a standardní farmaceutickou praxi. Takové farmaceutické prostředky mohou být ve formě vhodné pro orální, bukální, nasální, místní, rektální nebo parenterální podání a lze je připravit obvyklým způsobem za použití obvyklých nosných a pomocných látek. Například pro orální podání mohou být farmaceutické prostředky ve formě tablet nebo kapslí. Pro nasální podání nebo podání inhalací mohou být tyto sloučeniny účelně podávány ve formě prášku nebo roztoku. Pro místní (topické) podání lze použít mast nebo krém a pro rektální podání lze použít čípky. Pro parenterální injekce (včetně intra
-10CZ 296018 B6 venózních, subkutánních, intramuskulárních a intravaskulárních injekcí a infuzí) může být prostředek ve formě například sterilního roztoku, suspenze nebo emulze.
Dávka sloučeniny podle vynálezu nutná pro profylaxi nebo léčení konkrétního onemocnění se bude lišit v závislosti na vybrané sloučenině, způsobu podání, formě a závažnosti onemocnění a na skutečnosti, zda má být sloučenina podána sama nebo v kombinaci s jiným léčivem. Přesnou dávku tak určí ošetřující lékař, obecně však denní dávky mohou být v rozmezí 0,001 až 100 mg/kg, výhodně 0,1 až 50 mg/kg.
Biologická účinnost
Pro prokázání účinnosti a selektivity sloučenin podle vynálezu byly použity následující testy:
Účinnost proti vaskulatuře nádoru měřená radioaktivně
Následující pokus dokládá schopnost sloučenin podle vynálezu poškozovat selektivně vaskulaturu nádorů.
U 12 až 16 týdnů starých myší byly iniciovány subkutánní nádory CaNT injekcí 0,05 ml suspenze zárodečných nádorových buněk, přibližně 106 buněk, pod kůži na zadní části hřbetu. U zvířat bylo přikročeno k léčení po přibližně 3 až 4 týdnech, kdy u nich nádory dosáhly geometrického středního průměru 5,5 až 6,5 mm. Sloučeniny byly rozpuštěny ve sterilním fyziologickém roztoku a injikovány intraperitoneálně v objemu 0,1 ml na 10 g tělesné hmotnosti. Perfuze nádoru byla měřena 6 hodin po intraperitoneálním podání v nádoru, ledvinách, játrech, kůži, svalech, střevech a mozku pomocí extrakčního postupu využívajícího 86RbCI Sapirstein, (Amer. J. Physiol., 193, 161 - 168, 1958). Radioaktivita tkáně naměřená 1 minutu po intravenózní injekci 86RbCI byla použita pro vypočítání relativního toku krve jako podílu na objemu krve vypuzeném srdcem (Hill a Denekamp, Brt. J. Radiol., 55, 905 - 913, 1982). V kontrolních a ošetřených skupinách bylo použito vždy 5 zvířat. Výsledky byly vyjádřeny jako procento toku krve v odpovídajících tkáních ve srovnání se zvířaty ošetřenými pouze nosnou látkou.
Účinnost proti vaskulatuře nádoru měřená pomocí fluorescenčního barviva
Následující pokus dále dokládá schopnost sloučenin podle vynálezu poškozovat vaskulaturu nádorů.
U myší s nádorem CaNT byl měřen funkční vaskulární objem nádoru za použití fluorescenčního barviva Hoechst 33342 pomocí způsobu, který popsali Smith a kol. (Brit. J. Cancer 57, 247 253, 1988). V kontrolních a ošetřených skupinách bylo použito vždy 5 zvířat. Fluorescenční barvivo bylo rozpuštěno ve fyziologickém roztoku v koncentraci 6,25 mg/ml a injikováno intravenózně v množství 10 mg/kg 6 hodin po intraperitoneálním podání léčiva. O minutu později byla zvířata usmrcena a nádory vyjmuty a zmrazený. Ze třech různých míst byly odebrány řezy o tloušťce 10 μτη a byly pozorovány vUV záření za použití mikroskopu Olympus vybaveného epifluorescenčním zařízením. Krevní cévy byly identifikovány pomocí jejich fluorescenčních kontur a vaskulární objem byl kvantifikován za použití bodování založeného na systému, který popsal Chalkley (J. Nati. Cancer Inst., 4, 47 - 53, 1943). Všechny odhady byly založeny na vyhodnocení minimálně 100 polí z řezů odebraných na 3 různých místech. Sloučeniny podle vynálezu snižovaly funkční vaskulární objem nádoru více než z 20 % při dávkách 50 mg/kg nebo nižších.
Vynález ilustrují následující příklady, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Všechny údaje ‘H-NMR uvedené v příkladech byly stanovovány při 300 MHz, pokud není uvedeno jinak. Sloupcová chromatografíe byla prováděna na silikagelu.
- 11 CZ 296018 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
JV-acetylkolchinol-O-fosfát
K roztoku 260 mg (0,76 mmol) TV-acetylkolchinolu ve 2 ml bezvodého tetrahydrofuranu se v atmosféře dusíku přidá 189 mg (0,75 mmol) diterc.butyl-diethylfosforamiditu a 0,14 g (1,99 mmol) l(//)-tetrazolu a roztok se míchá po dobu 0,5 hodiny při teplotě 20 °C. Roztok se ochladí na teplotu -40 °C a poté se přidává roztok 202 mg (0,99 mmol) 85% 3-chlorperoxybenzoové kyseliny (MCPBA) takovou rychlostí, že teplota zůstává pod -10 °C. Roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti a přidá se 30 ml diethyletheru a výsledný roztok se postupně promyje dvakrát vždy 25 ml 10% vodného disiřičitanu sodného, dvakrát vždy 25 ml 5% vodného hydrogenuhličitanu sodného, 30 ml 5% vodné kyseliny citrónové, 5% vodným hydrogenuhličitanem sodným a roztokem chloridu sodného. Organický roztok se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se podrobí sloupcové chromatografíí, čímž se získá 170 mg bílé pěnovité látky obsahující TV-acetylkolchinol-(9-diterc.butylfosfát. Tato látka se rozpustí v 5 ml dichlormethanu, ochladí se na teplotu 0 °C a přidá se 0,5 ml kyseliny trifluoroctové.
Roztok se nechá zahřát na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1 hodiny. Poté se zahustí za sníženého tlaku a trituruje se s etherem, čímž se získá 110 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 233 až 235 °C.
‘Η-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid), hodnoty δ: 8,38 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,10 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,5 (signl částečně zakryt pikem dimethylsulfoxidu), 1,9- 2,2 (m, 2H), 1,86 (s, 3H).
Účinnost fosfátu byla měřena pomocí výše popsaného testu využívajícího radioaktivního měření: sloučeninou z tohoto příkladu se dosáhlo 65% snížení toku krve v nádoru při dávce 125 mg/kg bez podstatného snížení toku krve v kůži, svalech, játrech, ledvinách, střevech nebo srdci.
Fosfát z tohoto příkladu byl srovnáván s výchozím 7V-acetylkolchinolem. Byla srovnávána maximální tolerovaná dávka (MTD) (nedojde k úmrtí v souboru 3 zvířat), minimální účinná dávka (MED), měřená výše popsaným postupem využívajícím fluorescenčního barviva, a terapeutický index (therapeutic window; poměr MTD/MED).
Sloučenina MTD (mg/kg tělesné hmotnosti) MED (mg/kg tělesné hmotnosti) terapeutický index (MTD/MED)
7V-acetylkolchinol 125 30 4
TV-acetylkolchinol-O-fosfát 750 50 15
Ačkoli fosfát vykazoval mírně vyšší minimální účinnou dávku (MED), vykazoval podstatně větší terapeutický index. Tento výsledek byl neočekávaný. Fosfát vykazoval rovněž větší rozpustnost.
Pro srovnání byly zjišťovány terapeutické indexy kolchicinu (sloučenina strukturně nejbližší sloučeninám podle vynálezu) a docetaxelu (léčivo vázající tubulin, prodávané jako „Taxoter“, které nepoškozuje cévy). Zjištěné údaje jsou uvedeny v následující tabulce:
Sloučenina MED (mg/kg tělesné hmotnosti) MTD (mg/kg tělesné hmotnosti) MTD/MED
Docetaxel >30 (bez účinku při 30) 30 <1
Kolchicin 2,5 5 2
-12CZ 296018 B6
Příklad 2
TV-ethylkolchinol
K suspenzi 106 mg (2,74 mmol) lithiumaluminiumhydridu v 10 ml tetrahydrofuranu se za chlazení v ledové lázni v průběhu 15 minut po kapkách přidá roztok 500 mg (1,4 mmol) N-acetylkolchinolu v 15 ml tetrahydrofuranu. Směs se zahřívá kvaru pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin a nechá se vychladnout. Poté se přidá dalších 53 mg (1,4 mmol) lithiumaluminiumhydridu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 3 hodin. Směs se ochladí v ledové lázni, po kapkách se přidá 10 ml vody a poté se směs třikrát extrahuje ethylacetátem. Smíchané a síranem hořečnatým vysušené extrakty se zahustí za sníženého tlaku za vzniku zelené pryskyřice, ze které se triturováním s etherem získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle zelené pevné látky, tající za rozkladu při teplotě 185 °C.
Hmotová spektrometrie: m/e 343 (M+)
Analýza pro C20H25NO4.H2O:
vypočteno:66,46 % C, 7,53 % H, 3,88 % N; nalezeno: 66,50 % C, 7,17 % H, 3,79 % N.
Příklad 3 /V-benzyloxykarbonylkolchinol
K roztoku 625 mg (1,98 mmol) kolchinolu v 10 ml suchého pyridinu se po kapkách přidá 0,566 ml (3,97 mmol) benzylchlorformiátu a směs se míchá po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, přidá se voda a výsledná směs se třikrát extrahuje chloroformem. Smíchané a síranem hořečnatým vysušené extrakty se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá tmavě hnědá pryskyřice, která se podrobí sloupcové chromatografíi na silikagelu za použití 50% ethylacetátu v petroletheru jako elučního činidla. Výsledná oranžová pryskyřice se překrystaluje ze směsi etheru a petroletheru, čímž se získá 346 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 79 až 81 °C.
Hmotová spektrometrie: m/e 449 (M+)
Analýza pro C26H27NO6.0,33H2O:
vypočteno:68,57 % C, 6,07 % H, 3,08 % N; nalezeno: 68,71 % C, 6,18 % H, 2,91 % N.
Příklad 4
N-(fenylkarbamoyl)kolchinol
K roztoku 400 mg (1,27 mmol) kolchinolu v 10 ml suchého pyridinu se po kapkách přidá 0,151 ml (1,39 mmol) fenylizokyanátu, směs se míchá po dobu 18 hodin a poté se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, přidá se voda a výsledná směs se třikrát extrahuje chloroformem. Smíchané a síranem hořečnatým vysušené extrakty se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá tmavě hnědá pryskyřice, která se podrobí sloupcové chromatografíi na silikagelu za použití 35% ethylacetátu v petroletheru jako elučního činidla. Výsledná pryskyřice se překrystaluje ze směsi etheru a petroletheru, čímž se získá 261 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle oranžové pevné látky o teplotě tání 145 až 146 °C.
Hmotová spektrometrie: m/e 434 (M+)
Příklad 5
N-mesylkolchinol
-13CZ 296018 B6
K roztoku 234 mg (0,5 mmol) Α,Ο-dimesylkolchinolu v 8 ml methanolu se přidá 40 mg (1 mmol) hydroxidu sodného a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a přidá se 5 ml vody. Roztok se neutralizuje přidáním 1M kyseliny chlorovodíkové a třikrát se extrahuje dichlormethanem. Smíchané a síranem hořečnatým vysušené extrakty se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 123 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě růžové pevné látky o teplotě tání 234 až 236 °C.
Hmotová spektrometrie: m/e 393 (M+) /V,(9-dimesylkolchinol použitý jako výchozí materiál se připraví následovně: K roztoku 500 mg (1,6 mmol) kolchinolu v 15 ml suchého pyridinu se přidá 0,135 ml (1,7 mmol) mesylchloridu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 36 hodin. Přidá se dalších 0,135 ml (1,7 mmol) mesylchloridu a v míchání se pokračuje po dobu dalších 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a přidá se 5 ml vody. Roztok se třikrát extrahuje chloroformem a smíchané a síranem hořečnatým vysušené extrakty se zahustí za sníženého tlaku za vzniku tmavě hnědé pryskyřice, která se podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá 292 mg ΛζΟ-dimesylkolchinolu ve formě světle oranžové pevné látky.
Příklad 6
A-dimethylsulfamoylkolchinol
K roztoku 50 mg (0,16 mmol) kolchinolu ve 3 ml suchého acetonitrilu a 0,022 ml (0,16 mmol) triethylaminu se přidá dimethylsulfamoylchloridu, směs se míchá po dobu 30 minut a poté se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, přidá se voda a výsledná směs se třikrát extrahuje chloroformem. Smíchané a síranem sodným vysušené extrakty se zahustí za sníženého tlaku za vzniku tmavě hnědé pryskyřice, která se podrobí sloupcové chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla, čímž se získá 46 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle oranžové pryskyřice, která solidifikuje na látku o teplotě tání 82 až 85 °C.
Hmotová spektrometrie: m/e 422 (M+)
Příklad 7
N-acetyl-O-methoxykarbonylmethylkolchinol
K roztoku 500 mg (1,4 mmol) TV-acetylkolchinolu v 5 ml suchého dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 322 mg (2,1 mmol) methylbromacetátu a 84 mg 60% suspenze natriumhydridu v oleji (2,1 mmol) a směs se míchá po dobu 30 minut. Přidá se 50 ml vody a směs se čtyřikrát extrahuje ethylacetátem. Smíchané extrakty se postupně promyjí čtyřikrát vodou a dvakrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž se získá 280 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 82 až 83 °C.
Hmotová spektrometrie: m/e 429 (M+).
Analýza pro C23H27NO7.0,33H2O:
vypočteno:63,45 % C, 6,40 % H, 3,22 % N; nalezeno: 63,53 % C, 6,29 % H, 3,17 % N.
Příklad 8
N-acetyl-O-karboxymethylkolchinol
-14CZ 296018 B6
K roztoku 140 mg (0,33 mmol) V-acetyl-O-methoxykarbonylmethylkolchinolu v 5 ml acetonitrilu se přidá 5 ml 1,OM vodného roztoku hydroxidu draselného a směs se zahřívá po dobu 30 minut na teplotu 80 °C. Kyselost ochlazené směsi se upraví na hodnotu pH 3 přidáním 2M kyseliny chlorovodíkové a směs se čtyřikrát extrahuje ethylacetátem. Smíchané extrakty se dvakrát promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku. Přidáním 2 ml acetonu a 1 ml hexanu se získá 58 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 220 až 221 °C.
Hmotová spektrometrie: m/e 415,3 (M+)
Analýza pro C22H25NO7.0,33H2O: vypočteno: 62,71 % C, 6,14 % H, 3,32 % N;
nalezeno: 62,63 % C, 6,02 % H, 3,26 % N.
Příklad 9
V-acetyl-O-cyklopentylkolchinol
K roztoku 200 mg (0,56 mmol) A-acetylkolchinolu ve 2 ml suchého dimethylformamidu se při teplotě 0 °C přidá 33 mg 60% suspenze natriumhydridu v oleji (0,84 mmol) a poté 125 mg (0,84 mmol) cyklopentylbromidu a směs se míchá po dobu 1 hodiny. Poté se přidá dalších 17 mg 60% suspenze natriumhydridu v oleji (0,42 mmol) a 63 mg (0,42 mmol) cyklopentylbromidu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Přidá se 10 ml vody a směs se čtyřikrát extrahuje ethylacetátem. Smíchané extrakty se dvakrát promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se 160 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 89 až 94 °C.
Hmotová spektrometrie: m/e 425,3 (M+)
Analýza pro C25N3iNO5:
vypočteno:70,54 % C, 7,35 % H, 3,29 % N; nalezeno: 70,55 % C, 7,35 % H, 3,25 % N.
Příklad 10
A-acetyl-10-nitrokolchinol
K roztoku 100 mg (0,27 mmol) A-acetylkolchinolu ve 20 ml ledové kyseliny octové se pomalu přidá 20 ml roztoku koncentrované kyseliny dusičné (0,34 ml) v kyselině octové (100 ml), přičemž se teplota udržuje na zhruba 12 °C. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin, přidá se další 1 ml výše popsaného roztoku kyseliny dusičné v kyselině octové a v míchání se pokračuje po dobu 2 hodin. Směs se vylije na led a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Smíchané extrakty se dvakrát promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Vyčištěním na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla se získá 50 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 117 až 118 °C.
Hmotová spektrometrie: m/e 401,9 (M+)
Analýza po C20H22N2O7.0,33H2O: vypočteno: 58,82 % C, 5,56 % H, 6,86 % N;
nalezeno:58,87 % C, 5,66 % H, 6,55 % N.
Příklad 11
Výše popsaným postupem využívajícím fluorescenčního barviva byla měřena účinnost sloučenin z příkladů 1 až 10 podávaných v dávce 50 mg/kg a TV-acetylkolchinolu proti vaskulatuře nádorů.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití derivátů kolchinolu obecného vzorce I (I) z ve kterém symboly Rb R2, R3 a R6 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, která může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující atomy halogenu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, hydroxyskupinu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkylthioskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, acylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkoxyčásti, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, acyloxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, karboxylovou skupinu, sulfátovou skupinu a fosfátovou skupinu, dále znamenají cykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů, aralkylovou skupinu, kde alkylová skupina obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů má jeden atom vodíku nahrazen arylovou nebo heteroarylovou skupinou, přičemž arylovou skupinou je nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina nesoucí jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující atomy halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů,
    -16CZ 296018 B6 halogenalkylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, a heteroarylovou skupinou je mono- či bicyklická aromatická skupina obsahující jeden až čtyři heteroatomy zvolené v libovolné kombinaci z atomů dusíku, síry nebo kyslíku a nejvýše 9 uhlíkových atomů, a dále znamenají alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů nebo skupinu PO3H2,
    X znamená karbonylovou skupinu, thiokarbonylovou skupinu, methylenovou skupinu nebo skupinu CHR4,
    R4 představuje hydroxyskupinu, O-alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů nebo skupinu NR8R9, symboly R5 a R7 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, nitroskupinu nebo aminoskupinu,
    R8 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, která může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující atomy halogenu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkylthioskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, acylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkoxyčásti, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, acyloxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, karboxylovou skupinu, sulfátovou skupinu a fosfátovou skupinu, dále představuje cykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, thioalkanoylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, arylovou skupinu, přičemž arylovou skupinou je nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina nesoucí jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující atomy halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, halogenalkylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, dále představuje heteroarylovou skupinu, přičemž heteroarylovou skupinou je mono- či bicyklická aromatická skupina obsahující jeden až čtyři heteroatomy zvolené v libovolné kombinaci z atomů dusíku, síry nebo kyslíku a nejvýše 9 uhlíkových atomů, a dále představuje arylkarbonylovou skupinu, přičemž arylová část má výše uvedený význam, heteroarylkarbonylovou skupinu, přičemž heteroarylová část má výše uvedený význam, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkoxyčásti, aryloxykarbonylovou skupinu, přičemž arylová část má výše uvedený význam, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, di(alkyl)aminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, arylaminokarbonylovou skupinu, přičemž arylová část má výše uvedený význam, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, arylsulfonylovou skupinu, přičemž arylová část má výše uvedený význam, aminosulfonylovou skupinu, alky lam inosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí nebo ary lam inosulfonylovou skupinu, přičemž arylová část má výše uvedený význam, a
    -17CZ 296018 B6
    Rg znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, ajejich farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a hydrátů, k přípravě kompozic pro léčení onemocnění s účastí angiogeneze.
  2. 2. Použití podle nároku 1, kde alespoň jeden ze symbolů Rb R2, R3 a R6 představuje skupinu PO3H2.
  3. 3. Použití podle nároku 2, kde Re představuje skupinu PO3H2.
  4. 4. Použití podle libovolného z nároků 1 až 3, kde symboly Rb R2 a R3 znamenají vždy alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů.
  5. 5. Použití podle libovolného z nároků 1 až 4, kde R4 představuje acylaminoskupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů.
  6. 6. Použití podle nároku 1, kde R6 představuje skupinu PO3H2, symboly Rb R2 a R3 znamenají vždy alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů a R4 představuje acylaminoskupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů.
  7. 7. Deriváty kolchinolu obecného vzorce I, jak je definován v nároku 1, kde alespoň jeden ze symbolů Rb R2, R3 a R6 představuje skupinu PO3H2.
  8. 8. Derivát kolchinolu podle nároku 7, kde R6 představuje skupinu PO3H2.
  9. 9. Derivát kolchinolu podle nároku 8, kde symboly Rb R2 a R3 znamenají vždy alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů a R4 představuje acylaminoskupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů.
  10. 10. Derivát kolchinolu podle nároku 7 obecného vzorce II (II) , ve kterém symboly Rb R2 a R3 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, která může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující atomy halogenu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, hydroxyskupinu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkylthioskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových
    -18CZ 296018 B6 atomů, acylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkoxyčásti, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, acyloxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, karboxylovou skupinu, sulfátovou skupinu a fosfátovou skupinu, a dále představují cykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů nebo skupinu PO3H2,
    R6 představuje skupinu PO3H2,
    R4 představuje atom vodíku nebo skupinu NR8R9, symboly R5 a R7 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, atom halogenu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, nitroskupinu nebo aminoskupinu,
    Rs představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, která může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující atomy halogenu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, hydroxyskupinu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkylthioskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, acylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkoxyčásti, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, acyloxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, karboxylovou skupinu, sulfátovou skupinu a fosfátovou skupinu, dále představuje cykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, thioalkanoylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, arylovou skupinu, přičemž arylovou skupinou je nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina nesoucí jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující atomy halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, halogenalkylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, dále představuje heteroaiylovou skupinu, přičemž heteroarylovou skupinou je mono- či bicyklická aromatická skupina obsahující jeden až čtyři heteroatomy zvolené v libovolné kombinaci z atomů dusíku, síry nebo kyslíku a nejvýše 9 uhlíkových atomů, a dále představuje arylkarbonylovou skupinu, přičemž arylová část má výše uvedený význam, heteroarylkarbonylovou skupinu, přičemž heteroarylová část má výše uvedený význam, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkoxyčásti, aryloxykarbonylovou skupinu, přičemž arylová část má výše uvedený význam, aminckarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, di(alkyl)aminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, arylaminokarbonylovou skupinu, přičemž arylová část má výše uvedený význam, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, arylsulfonylovou skupinu, přičemž arylová část má výše uvedený význam, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí nebo arylaminosulfonylovou skupinu, přičemž arylová část má výše uvedený význam, a
    -19CZ 296018 B6
    R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty.
  11. 11. Derivát kolchinolu obecného vzorce IIA (IIA), ve kterém symboly Rb R2 a R3 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, která může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující atomy halogenu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, hydroxyskupinu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkylthioskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, acylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkoxyčásti, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, acyloxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, karboxylovou skupinu, sulfátovou skupinu a fosfátovou skupinu, a dále představují cykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů nebo skupinu PO3H2,
    R6 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, která může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující atomy halogenu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, hydroxyskupinu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkylthioskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, acylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkoxyčásti, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, acyloxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, karboxylovou skupinu, sulfátovou skupinu a fosfátovou skupinu, a dále představuje cykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů, alkynylovou skupinu obsahující 2 až 7 uhlíkových atomů nebo skupinu PO3H2,
    R4 představuje atom vodíku nebo skupinu NRsR9, symboly R5 a R7 nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, atom halogenu, nitroskupinu nebo aminoskupinu,
    -20CZ 296018 B6
    R8 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, která může nést jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující atomy halogenu, aminoskupinu, monoalkylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, di(alkyl)aminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, hydroxyskupinu, alkoxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkylthioskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkylsulfonylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, acylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkoxykarbonylaminoskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkoxyčásti, alkanoylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, acyloxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, karboxylovou skupinu, sulfátovou skupinu a fosfátovou skupinu, dále představuje cykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, thioalkanoylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, arylovou skupinu, přičemž arylovou skupinou je nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina nesoucí jeden či více substituentů zvolených ze skupiny zahrnující atomy halogenu, alkylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, halogenalkylové skupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, hydroxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu a alkoxyskupiny obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, dále představuje heteroarylovou skupinu, přičemž heteroarylovou skupinou je mono- či bicyklická aromatická skupina obsahující jeden až čtyři heteroatomy zvolené v libovolné kombinaci z atomů dusíku, síry nebo kyslíku a nejvýše 9 uhlíkových atomů, a dále představuje arylkarbonylovou skupinu, přičemž arylová část má výše uvedený význam, heteroarylkarbonylovou skupinu, přičemž heteroarylová část má výše uvedený význam, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkoxyčásti, aryloxykarbonylovou skupinu, přičemž arylová část má výše uvedený význam, aminokarbonylovou skupinu, alky lam inokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v alkylové části, di(alkyl)aminokarbonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí, arylaminokarbonylovou skupinu, přičemž arylová část má výše uvedený význam, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, arylsulfonylovou skupinu, přičemž arylová část má výše uvedený význam, aminosulfonylovou skupinu, alkylaminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, di(alkyl)aminosulfonylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů v každé z alkylových částí nebo arylaminosulfonylovou skupinu, přičemž arylová část má výše uvedený význam, a
    R9 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů nebo cykloalkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů, s podmínkou, že pokud všechny symboly Rb R2 a R3 znamenají methylové skupiny a R4 představuje atom vodíku, acetylaminoskupinu, acetylmethylaminoskupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu nebo dimethylaminoskupinu, potom Ró neznamená atom vodíku, methylovou skupinu, hydroxyethylovou skupinu nebo acetoxyethylovou skupinu, a jeho farmaceuticky přijatelné soli, solváty a hydráty.
  12. 12. Derivát kolchinolu podle nároku 11, kde symboly Rb R2 a R3 znamenají vždy alkylovou skupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů a R4 představuje acylaminoskupinu obsahující 1 až 7 uhlíkových atomů.
  13. 13. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje derivát kolchinolu podle libovolného z nároků 7 až 12 a pomocnou látku.
    -21 CZ 296018 B6
  14. 14. Farmaceutická kompozice podle nároku 13, vyznačující se tím, že derivátem kolchinolu je A-acetylkolchinol-(?-fosfát.
  15. 15. Sloučenina TV-acetylkolchinol-O-fosfát a jeho sůl, solvát nebo hydrát.
  16. 16. Použití A-acetylkolchinol-O-fosfátu nebo jeho farmaceutické soli, solvátu nebo hydrátu pro přípravu kompozice k léčení onemocnění s účastí angiogeneze.
  17. 17. Způsob přípravy derivátu kolchinolu podle libovolného z nároků 7 až 12 a 15, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce 2
CZ200018A 1997-07-08 1998-07-06 Farmaceutické prostředky s obsahem derivátů kolchinolu, tyto deriváty a způsob jejich přípravy CZ296018B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9714249.1A GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-07-08 Vascular damaging agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ200018A3 CZ200018A3 (cs) 2000-05-17
CZ296018B6 true CZ296018B6 (cs) 2005-12-14

Family

ID=10815450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ200018A CZ296018B6 (cs) 1997-07-08 1998-07-06 Farmaceutické prostředky s obsahem derivátů kolchinolu, tyto deriváty a způsob jejich přípravy

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6423753B1 (cs)
EP (1) EP1001785B1 (cs)
JP (1) JP3455549B2 (cs)
KR (1) KR100655808B1 (cs)
CN (1) CN1181825C (cs)
AT (1) ATE334684T1 (cs)
AU (1) AU741213B2 (cs)
BR (1) BR9810681A (cs)
CA (1) CA2292549C (cs)
CZ (1) CZ296018B6 (cs)
DE (1) DE69835434T2 (cs)
ES (1) ES2270524T3 (cs)
GB (1) GB9714249D0 (cs)
HU (1) HUP0002493A3 (cs)
ID (1) ID25483A (cs)
IL (1) IL133899A0 (cs)
NO (2) NO321621B1 (cs)
NZ (1) NZ501341A (cs)
PL (1) PL337926A1 (cs)
RU (1) RU2232021C2 (cs)
SK (1) SK132000A3 (cs)
TR (1) TR199903149T2 (cs)
UA (1) UA72731C2 (cs)
WO (1) WO1999002166A1 (cs)

Families Citing this family (377)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
BRPI0017548B8 (pt) 1999-02-10 2023-05-02 Astrazeneca Ab Composto
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
EE200200565A (et) * 2000-03-31 2004-06-15 Angiogene Pharmaceuticals Ltd. Vaskulaarse kahjustava toimega kombinatsioonravi
DE60111622T2 (de) * 2000-03-31 2006-05-18 Angiogene Pharmaceuticals Ltd. Getrennte dosis therapien mit gefässschädigender aktivität
RU2268729C2 (ru) * 2000-03-31 2006-01-27 Энджиоджен Фармасьютикалз Лтд. Комбинированные терапии с использованием активности, повреждающей сосуды
IL152682A0 (en) * 2000-05-31 2003-06-24 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
BR0112224A (pt) * 2000-07-07 2003-06-10 Angiogene Pharm Ltd Composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou de um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para preparar um composto
HUP0301742A3 (en) * 2000-07-07 2005-08-29 Angiogene Pharm Ltd Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use
US6720323B2 (en) 2000-07-07 2004-04-13 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20040229960A1 (en) * 2001-07-13 2004-11-18 David Sherris Compositions and methods of administering tubulin binding agents for the treatment of ocular diseases
US6919324B2 (en) 2001-10-26 2005-07-19 Oxigene, Inc. Functionalized stilbene derivatives as improved vascular targeting agents
CN1625555A (zh) 2002-02-01 2005-06-08 阿斯特拉曾尼卡有限公司 喹唑啉化合物
BR0309226A (pt) * 2002-04-16 2005-02-09 Astrazeneca Ab Métodos para a produção de um efeito de danificação vascular em um animal de sangue quente, e para o tratamento de um câncer envolvendo um tumor sólido em um animal de sangue quente, composição farmacêutica, kit, e, usos de zd6126 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e de zd1839 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável
GB0217431D0 (en) 2002-07-27 2002-09-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7482355B2 (en) 2002-08-24 2009-01-27 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
GB0223379D0 (en) * 2002-10-09 2002-11-13 Angiogene Pharm Ltd Combination therapy
FR2848212B1 (fr) * 2002-12-06 2006-10-27 Aventis Pharma Sa Derives de la colchicine, procede de preparation, produits obtenus par ce procede et utilisation
RU2350611C1 (ru) 2002-12-24 2009-03-27 Астразенека Аб Производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение
US7655646B2 (en) * 2003-01-21 2010-02-02 Thallion Pharmaceuticals, Inc. Dibenzodiazepinone analogues, processes for their production and their use as pharmaceuticals
AU2004218412A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Oxigene, Inc. Compositions and methods with enhanced therapeutic activity
SE0301010D0 (sv) 2003-04-07 2003-04-07 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
BRPI0411567A (pt) * 2003-06-18 2006-08-01 Angiogene Pharm Ltd uso de zd6126 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um dentre 5-fu, cpt-11, e 5-fu e cpt-11, composição farmacêutica, kit, e, métodos para a produção de um efeito de dano vascular em um animal de sangue quente e para o tratamento de um cáncer envolvendo um tumor sólido em um animal de sangue quente
GB0316123D0 (en) * 2003-07-10 2003-08-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
GB0318422D0 (en) 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ547481A (en) 2003-11-19 2009-12-24 Array Biopharma Inc Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
GB0329771D0 (en) * 2003-12-23 2004-01-28 Angiogene Pharm Ltd Chemical processes & intermediates
WO2005066163A2 (en) 2004-01-05 2005-07-21 Astrazeneca Ab Thiophene derivatives as chk 1 inihibitors
SE0401657D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0415320D0 (en) 2004-07-08 2004-08-11 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2005279045B2 (en) 2004-08-28 2009-11-26 Astrazeneca Ab Pyrimidine sulphonamide derivatives as chemokine receptor modulators
ES2371083T3 (es) 2004-12-21 2011-12-27 Medimmune Limited Anticuerpos dirigidos contra la angiopoyetina-2 y usos de los mismos.
PL2383268T3 (pl) 2005-02-04 2016-02-29 Astrazeneca Ab Pochodne pirazoliloaminopirydyny użyteczne jako inhibitory kinazy
CN102898364A (zh) 2005-05-18 2013-01-30 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
BRPI0613563A2 (pt) 2005-07-21 2012-01-17 Astrazeneca Ab novos derivados de piperidina
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20080269240A1 (en) 2005-09-22 2008-10-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel Adenine Compound
EP1939198A4 (en) 2005-09-22 2012-02-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE COMPOUND
US20090105212A1 (en) 2005-09-22 2009-04-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel adenine compound
US20090118263A1 (en) 2005-09-22 2009-05-07 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel Adenine Compound
WO2007034916A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
US7384935B2 (en) * 2005-09-27 2008-06-10 Thallion Pharmaceuticals, Inc. Phosphate prodrugs of a farnesyl dibenzodiazepinone, processes for their production and their use as pharmaceuticals
WO2007039736A1 (en) 2005-10-06 2007-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2007049041A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
CA2755268C (en) 2005-11-15 2013-12-31 Array Biopharma, Inc. Erbb inhibitors
TW200730512A (en) 2005-12-12 2007-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
ATE552853T1 (de) 2005-12-13 2012-04-15 Medimmune Ltd Proteine die spezifisch insulin-ähnliche wachstumsfaktoren binden, und deren anwendungen
WO2007068894A2 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Astrazeneca Ab Substituted diphenylethers, -amines, -sulfides and -methanes for the treatment of respiratory disease
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
JP2009538289A (ja) 2006-05-26 2009-11-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ビアリールまたはヘテロアリール置換インドール
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
DE102006037478A1 (de) 2006-08-10 2008-02-14 Merck Patent Gmbh 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate
PT2057156T (pt) 2006-08-23 2017-05-04 Kudos Pharm Ltd Derivados de 2-metilmorfolina pirido-, pirazo- e pirimidopirimidina como inibidores de mtor
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
TW200831528A (en) 2006-11-30 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compounds
WO2008075005A1 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Astrazeneca Ab Quinuclidinol derivatives as muscarinic receptor antagonists
CL2008000191A1 (es) 2007-01-25 2008-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer.
EP2138497A4 (en) 2007-03-20 2012-01-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
AR065784A1 (es) 2007-03-20 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas.
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
DE102007025718A1 (de) 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007025717A1 (de) 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007038957A1 (de) 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
DE102007041115A1 (de) 2007-08-30 2009-03-05 Merck Patent Gmbh Thiadiazinonderivate
EP2207788A1 (en) 2007-10-04 2010-07-21 AstraZeneca AB Steroidal [3, 2-c]pyrazole compounds, with glucocorticoid activity
BRPI0818533B8 (pt) 2007-10-11 2021-05-25 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para a preparação de um composto
US20090264382A1 (en) 2007-11-21 2009-10-22 David Chaplin Methods for Treating Hematopoietic Neoplasms
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DK2245064T3 (da) 2007-12-21 2014-10-27 Medimmune Ltd BINDINGSELEMENTER TIL INTERLEUKIN-4-RECEPTOR-ALFA (IL-4Ralfa)
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
KR101273200B1 (ko) 2008-02-06 2013-06-17 펄마젠 쎄라퓨틱스 (시너지) 리미티드 화합물
AU2009219376B2 (en) 2008-02-28 2014-09-25 Merck Patent Gmbh Protein kinase inhibitors and use thereof
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
CN102105448B (zh) 2008-05-27 2013-11-13 阿斯利康(瑞典)有限公司 苯氧基吡啶基酰胺衍生物和它们在治疗由pde4介导的病症中的用途
DE102008025750A1 (de) 2008-05-29 2009-12-03 Merck Patent Gmbh Dihydropyrazolderivate
DE102008028905A1 (de) 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
DE102008029734A1 (de) 2008-06-23 2009-12-24 Merck Patent Gmbh Thiazolyl-piperidinderivate
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
DE102008037790A1 (de) 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
DE102008038221A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
CN102264763B (zh) 2008-09-19 2016-04-27 米迪缪尼有限公司 定向于dll4的抗体及其用途
DE102008052943A1 (de) 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
WO2010067102A1 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Astrazeneca Ab Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders
US7863325B2 (en) 2008-12-11 2011-01-04 Axcentua Pharmaceuticals Ab Crystalline genistein sodium salt dihydrate
WO2010068861A1 (en) 2008-12-11 2010-06-17 Axcentua Pharmaceutucals Ab Crystalline forms of genistein
US20100152197A1 (en) 2008-12-15 2010-06-17 Astrazeneca Ab (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives
ES2550101T3 (es) 2008-12-17 2015-11-04 Merck Patent Gmbh Inhibidores de proteína quinasa de benzonaftiridinona tricíclica modificada con anillo C y su uso
AU2009336040B2 (en) 2008-12-18 2015-07-16 Merck Patent Gmbh Tricyclic azaindoles
DE102008063667A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-°[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate
US20110053923A1 (en) 2008-12-22 2011-03-03 Astrazeneca Chemical compounds 610
DE102008062825A1 (de) 2008-12-23 2010-06-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-derivate
JP2012513194A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アストラゼネカ アクチボラグ α５β１に向けられた標的結合剤およびその使用
DE102008062826A1 (de) 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009003954A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009003975A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Benzothiazolonderivate
DE102009004061A1 (de) 2009-01-08 2010-07-15 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
CN102388048B (zh) 2009-02-10 2014-07-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 三唑并[4，3-b]哒嗪衍生物及其用于前列腺癌的用途
EP2406258B1 (en) 2009-03-13 2014-12-03 Cellzome Limited PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
UY32520A (es) 2009-04-03 2010-10-29 Astrazeneca Ab Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides
US20120040955A1 (en) 2009-04-14 2012-02-16 Richard John Harrison Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
EP2475648A1 (en) 2009-09-11 2012-07-18 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
DE102009043260A1 (de) 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
RU2012116877A (ru) 2009-10-02 2013-11-10 Астразенека Аб Соединения 2-пиридона, применяемые в качестве ингибиторов нейтрофильной эластазы
DE102009049679A1 (de) 2009-10-19 2011-04-21 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyrimidinderivate
WO2011048409A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
NZ598907A (en) 2009-10-20 2014-03-28 Cellzome Ltd Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
TW201121957A (en) 2009-11-18 2011-07-01 Astrazeneca Ab Benzoimidazole compounds and uses thereof
NO2504364T3 (cs) 2009-11-24 2018-01-06
EP2507237A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)
DE102009058280A1 (de) 2009-12-14 2011-06-16 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
AU2010333338A1 (en) 2009-12-14 2012-08-02 Merck Patent Gmbh Sphingosine kinase inhibitors
AU2010341229A1 (en) 2009-12-17 2012-08-02 Merck Patent Gmbh Sphingosine kinase inhibitors
WO2011085641A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 Suzhou Neupharma Co., Ltd. Certain chemical entities, compositions, and methods
US8198285B2 (en) 2010-01-19 2012-06-12 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
EP2542536B1 (en) 2010-03-04 2015-01-21 Cellzome Limited Morpholino substituted urea derivatives as mtor inhibitors
WO2011114148A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Astrazeneca Ab 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists
MX2012012328A (es) 2010-04-30 2013-05-06 Cellzome Ltd Compuestos pirazol como inhibidores de jak.
US20130059916A1 (en) 2010-05-26 2013-03-07 Stephane Rocchi Biguanide compounds and its use for treating cancer
US20130131018A1 (en) 2010-06-04 2013-05-23 Exonhit S.A. Substituted isoquinolines and their use as tubulin polymerization inhibitors
WO2011154677A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760
GB201009801D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Astrazeneca Ab Compounds 950
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
EP2588105A1 (en) 2010-07-01 2013-05-08 Cellzome Limited Triazolopyridines as tyk2 inhibitors
UY33539A (es) 2010-08-02 2012-02-29 Astrazeneca Ab Compuestos químicos alk
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
DE102010034699A1 (de) 2010-08-18 2012-02-23 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
WO2012022681A2 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective jak inhibitors
WO2012027957A1 (en) 2010-08-28 2012-03-08 Suzhou Neupharma Co., Ltd. Bufalin derivatives, pharmaceutical compositions and use thereof
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
DE102010048800A1 (de) 2010-10-20 2012-05-10 Merck Patent Gmbh Chinoxalinderivate
DE102010049595A1 (de) 2010-10-26 2012-04-26 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
EP2638018A1 (en) 2010-11-09 2013-09-18 Cellzome Limited Pyridine compounds and aza analogues thereof as tyk2 inhibitors
JP2013542916A (ja) 2010-11-19 2013-11-28 大日本住友製薬株式会社 環状アミド化合物および疾患の処置におけるその使用
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
WO2012080728A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Astrazeneca Ab Imidazo [4, 5 -c] quinolin- 1 -yl derivative useful in therapy
ES2627433T3 (es) 2010-12-17 2017-07-28 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Derivados de purina
CA2822515C (en) 2010-12-20 2023-04-25 Medimmune Limited Anti-il-18 antibodies and their uses
EP3453714B1 (en) 2011-02-02 2020-11-04 Suzhou Neupharma Co., Ltd Cardenolide and bufadienolide 3-carbonate and 3-carbamate derivatives for the treatment of cancer and compositions thereof
AU2012216894B2 (en) 2011-02-17 2016-07-14 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective FAK inhibitors
US20130324532A1 (en) 2011-02-17 2013-12-05 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Fak inhibitors
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
WO2012136622A1 (en) 2011-04-04 2012-10-11 Cellzome Limited Dihydropyrrolo pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
US8530470B2 (en) 2011-04-13 2013-09-10 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
WO2013003697A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Trustees Of Boston University Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1)
WO2013008002A1 (en) 2011-07-12 2013-01-17 Astrazeneca Ab N- (6- ( (2r,3s) -3,4-dihydroxybutan-2-yloxy) -2- (4 - fluorobenzylthio) pyrimidin- 4 - yl) -3- methylazetidine- 1 - sulfonamide as chemokine receptor modulator
MY161925A (en) 2011-07-27 2017-05-15 Astrazeneca Ab 2 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer
EP2736901A1 (en) 2011-07-28 2014-06-04 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as jak inhibitors
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
DE102011111400A1 (de) 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
CN107245056A (zh) 2011-08-26 2017-10-13 润新生物公司 化学实体、组合物及方法
US9328081B2 (en) 2011-09-01 2016-05-03 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2755657B1 (en) 2011-09-14 2017-11-29 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US20140323504A1 (en) 2011-09-20 2014-10-30 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]Pyridine Derivatives As Kinase Inhibitors
CA2849189A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Cellzome Limited Morpholino substituted urea or carbamate derivatives as mtor inhibitors
US9249110B2 (en) 2011-09-21 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
EP2760458B1 (en) 2011-09-29 2017-06-14 The University of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
WO2013049701A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
JP5995977B2 (ja) 2011-10-07 2016-09-21 セルゾーム リミテッド Ｍｔｏｒ阻害剤としてのモルホリノ置換二環式ピリミジン尿素またはカルバメート誘導体
WO2013092854A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Cellzome Limited Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
EP2806874B1 (en) 2012-01-25 2017-11-15 Neupharma, Inc. Quinoxaline-oxy-phenyl derivatives as kinase inhibitors
WO2013110309A1 (en) 2012-01-28 2013-08-01 Merck Patent Gmbh Triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
SG11201404630UA (en) 2012-02-09 2014-09-26 Merck Patent Gmbh Furo [3, 2 - b] - and thieno [3, 2 - b] pyridine derivatives as tbk1 and ikk inhibitors
KR20140121477A (ko) 2012-02-09 2014-10-15 메르크 파텐트 게엠베하 Ｔａｎｋ 및 ｐａｒｐ 저해체로서의 테트라히드로-퀴나졸리논
JP6059260B2 (ja) 2012-02-21 2017-01-11 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 環状ジアミノピリジン誘導体
ES2674451T3 (es) 2012-02-21 2018-06-29 Merck Patent Gmbh 2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirazinas 8-sustituidos como inhibidores de la SYK tirosina quinasa e inhibidores de la serina quinasa GCN2
CN104114558B (zh) 2012-02-21 2016-10-26 默克专利股份公司 呋喃并吡啶衍生物
JP6049768B2 (ja) 2012-03-07 2016-12-21 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ トリアゾロピラジン誘導体
WO2013144532A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Astrazeneca Ab 3 -cyano- 5 -arylamino-7 -cycloalkylaminopyrrolo [1, 5 -a] pyrimidine derivatives and their use as antitumor agents
CA2868404A1 (en) 2012-04-05 2013-10-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies against human tweak and human il17 and uses thereof
US9676813B2 (en) 2012-04-29 2017-06-13 Neupharma, Inc. Certain steroids and methods for using the same in the treatment of cancer
JP6097820B2 (ja) 2012-05-04 2017-03-15 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ピロロトリアジノン誘導体
GB201211021D0 (en) 2012-06-21 2012-08-01 Cancer Rec Tech Ltd Pharmaceutically active compounds
CN104507957B (zh) 2012-07-24 2018-12-25 默克专利股份有限公司 用于治疗关节病的羟基他汀衍生物
WO2014023385A1 (en) 2012-08-07 2014-02-13 Merck Patent Gmbh Pyridopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
KR102083154B1 (ko) 2012-08-08 2020-03-02 메르크 파텐트 게엠베하 （아자―）이소퀴놀리논 유도체
CN104736533B (zh) 2012-08-17 2016-12-07 癌症治疗合作研究中心有限公司 Vegfr3抑制剂
CN102898330B (zh) * 2012-09-03 2015-02-25 浙江大学 秋水仙碱衍生物
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
WO2014045101A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Cellzome Gmbh Tetrazolo quinoxaline derivatives as tankyrase inhibitors
CN104812389B (zh) 2012-09-24 2020-07-17 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
RU2650107C2 (ru) 2012-09-26 2018-04-09 Мерк Патент Гмбх Производные хиназолинона в качестве ингибиторов parp
JP6348115B2 (ja) 2012-10-26 2018-06-27 ザ ユニバーシティー オブ クイーンズランド がん療法のためのエンドサイトーシス阻害剤および抗体の使用
CN104903467B (zh) 2012-11-05 2020-09-08 Gmdx私人有限公司 确定体细胞突变原因的方法
US9725421B2 (en) 2012-11-12 2017-08-08 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
MX2015006037A (es) 2012-11-16 2015-08-07 Merck Patent Gmbh Derivados de 3-aminociclopentancarboxamida.
WO2014089177A2 (en) 2012-12-04 2014-06-12 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines
CA2898665C (en) 2013-01-31 2021-02-16 Neomed Institute Imidazopyridine compounds and their use as p2x purinoreceptor modulators
US9663475B2 (en) 2013-02-25 2017-05-30 Merck Patent Gmbh 2 amino-3,4-dihydrcquinazoline derivatives and the use thereof as cathepsin D inhibitors
US9617266B2 (en) 2013-03-05 2017-04-11 Merck Patent Gmbh Imidazopyrimidine derivatives
AR095443A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii Heterociclos condensados con acción sobre atr
AU2014228822A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center HSP90-targeted cardiac imaging and therapy
US9937137B2 (en) 2013-03-15 2018-04-10 Neurocentria, Inc. Magnesium compositions and uses thereof for cancers
WO2014161570A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Roche Glycart Ag Antibodies against human il17 and uses thereof
WO2014195507A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Universite Catholique De Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
AU2014302038B2 (en) 2013-06-25 2019-11-14 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Methods and compositions for modulating cancer stem cells
DK3035936T3 (da) 2013-08-23 2019-06-11 Neupharma Inc Visse kemiske enheder, sammensætninger og fremgangsmåder
JP6998657B2 (ja) 2013-09-18 2022-02-04 エピアクシス セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド 幹細胞調節ｉｉ
EP3052660A4 (en) 2013-10-01 2017-04-26 Queensland University Of Technology Kits and methods for diagnosis, screening, treatment and disease monitoring
US8986691B1 (en) 2014-07-15 2015-03-24 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US8980273B1 (en) 2014-07-15 2015-03-17 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
AU2015309686B2 (en) 2014-08-25 2020-05-14 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Compositions for modulating cancer stem cells and uses therefor
AU2015349613B2 (en) 2014-11-17 2022-01-13 The Council Of The Queensland Institute Of Medical Research Glycoprotein biomarkers for esophageal adenocarcinoma and barrett's esophagus and uses thereof
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
EP3270694A4 (en) 2015-02-17 2018-09-05 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
USRE49850E1 (en) 2015-08-04 2024-02-27 Aucentra Therapeutics Pty Ltd N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds
US11419934B2 (en) 2015-08-18 2022-08-23 Oncotelic Therapeutics, Inc. Use of VDAS to enhance immunomodulating therapies against tumors
US11225690B2 (en) 2015-08-26 2022-01-18 Gmdx Co Pty Ltd Methods of detecting cancer recurrence
SG10202008046UA (en) 2015-12-23 2020-09-29 Univ Queensland Technology Nucleic acid oligomers and uses therefor
JP7341451B2 (ja) 2016-02-01 2023-09-11 エピアクシス セラピューティクス プロプライアタリー リミティド タンパク質性化合物とその利用
JP6865762B2 (ja) 2016-02-15 2021-04-28 アストラゼネカ アクチボラグ セジラニブの一定間欠投与を含む方法
RS63609B1 (sr) 2016-04-15 2022-10-31 Cancer Research Tech Ltd Heterociklična jedinjenja kao inhibitori ret kinaze
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
US10918627B2 (en) 2016-05-11 2021-02-16 Massachusetts Institute Of Technology Convergent and enantioselective total synthesis of Communesin analogs
PL3490565T3 (pl) 2016-07-29 2022-09-26 Rapt Therapeutics, Inc. Pochodne azetydyny jako modulatory receptora chemokinowego i ich zastosowanie
EP3497087B1 (en) 2016-08-15 2021-11-10 Neupharma, Inc. Pyrrolo[1,2-c]pyrimidine, imidazo[1,5-c]pyrimidine, quinazoline, purine and imidazo[1,5-a][1,3,5]triazine derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
JP7118974B2 (ja) 2016-09-22 2022-08-16 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド ピリミジノン誘導体の調製および使用
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
US10287253B2 (en) 2016-12-05 2019-05-14 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
AU2018214431B2 (en) 2017-02-01 2021-07-29 Aucentra Therapeutics Pty Ltd Derivatives of N-cycloalkyl/heterocycloalkyl-4-(imidazo [1,2-a]pyridine)pyrimidin-2-amine as therapeutic agents
WO2018162625A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Truly Translational Sweden Ab Prodrugs of sulfasalazine, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of autoimmune disease
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
US11932650B2 (en) 2017-05-11 2024-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
CN108864079B (zh) 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
AU2018274723B2 (en) 2017-05-26 2024-01-18 Cancer Research Technology Limited Benzimidazolone derived inhibitors of BCL6
US11161839B2 (en) 2017-05-26 2021-11-02 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital 2-quinolone derived inhibitors of BCL6
DK3630188T3 (da) 2017-05-31 2021-11-15 Amplio Pharma Ab Farmaceutisk sammensætning omfattende en kombination af methotrexat og novobiocin og anvendelse af sammensætningen til behandling
AU2017422200B2 (en) 2017-07-05 2022-11-24 E.P.O.S Iasis Research And Development Limited Multifunctional conjugates
SG11202000823WA (en) 2017-08-01 2020-02-27 Merck Patent Gmbh Thiazolopyridine derivatives as adenosine receptor antagonists
EP3668882A1 (en) 2017-08-18 2020-06-24 Cancer Research Technology Limited Pyrrolo[2,3-b]pyridine compounds and their use in the treatment of cancer
CN110997662B (zh) 2017-08-21 2023-10-31 默克专利股份公司 作为腺苷受体拮抗剂的苯并咪唑衍生物
JP7287951B2 (ja) 2017-08-21 2023-06-06 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アデノシン受容体アンタゴニストとしてのキノキサリン誘導体
TWI702205B (zh) 2017-10-06 2020-08-21 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 表皮生長因子受體抑制劑
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
NL2019801B1 (en) 2017-10-25 2019-05-02 Univ Leiden Delivery vectors
RU2020118594A (ru) 2017-11-06 2021-12-09 Рапт Терапьютикс, Инк. Противораковые агенты
EP3489222A1 (en) 2017-11-23 2019-05-29 medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Sulfasalazine salts, production processes and uses
FI3488868T3 (fi) 2017-11-23 2023-10-20 Medac Ges Fuer Klinische Spezialpraeparate Mbh Suun kautta annettava sulfasalatsiinia ja/tai sulfasalatsiinin orgaanista suolaa sisältävä farmaseuttinen koostumus, valmistusmenetelmä ja käyttö
AU2019207517A1 (en) 2018-01-15 2020-08-27 Aucentra Therapeutics Pty Ltd 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
AU2019212478C1 (en) 2018-01-26 2023-11-16 Rapt Therapeutics, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
JP7550646B2 (ja) 2018-02-08 2024-09-13 ニューファーマ，インク． 特定の化学物質、組成物、および方法
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
AU2019253510B2 (en) 2018-04-13 2023-08-10 Cancer Research Technology Limited BCL6 inhibitors
CN112423747A (zh) 2018-04-27 2021-02-26 云杉生物科学公司 用于治疗睾丸肾上腺残余瘤和卵巢肾上腺残余瘤的方法
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
JP7351859B2 (ja) 2018-06-04 2023-09-27 アプロス セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｔｌｒ７の調節に関係する疾患を処置するのに有用な酸性基を含むピリミジン化合物
JP2021527051A (ja) 2018-06-05 2021-10-11 ラプト・セラピューティクス・インコーポレイテッド ピラゾロ−ピリミジン−アミノ−シクロアルキル化合物及びその治療的使用
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
HUE065578T2 (hu) 2018-09-18 2024-06-28 Hoffmann La Roche Kinazolin-származékok, mint daganatellenes szerek
WO2020068600A1 (en) 2018-09-24 2020-04-02 Rapt Therapeutics, Inc. Ubiquitin-specific-processing protease 7 (usp7) modulators and uses thereof
JP7551607B2 (ja) 2018-10-25 2024-09-17 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アデノシン受容体アンタゴニストとしての５－アザインダゾール誘導体
BR112021007435A2 (pt) 2018-10-25 2021-08-03 Merck Patent Gmbh derivados de 5-azaindazol como antagonistas de receptor de adenosina
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
CA3124730A1 (en) 2018-12-25 2020-07-02 Institute Of Basic Medical Sciences Chinese Academy Of Medical Sciences Small rna medicament for prevention and treatment of inflammation-related diseases and combinations thereof
AR117844A1 (es) 2019-01-22 2021-09-01 Merck Patent Gmbh Derivados de tiazolopiridina como antagonistas del receptor de adenosina
WO2020174283A1 (en) 2019-02-25 2020-09-03 Bellus Health Cough Inc. Treatment with p2x3 modulators
EP3935049A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Merck Patent GmbH Carboxamide-pyrimidine derivatives as shp2 antagonists
CN113646303A (zh) 2019-03-28 2021-11-12 安普利亚治疗有限公司 Fak抑制剂的盐和晶型
EA202192552A1 (ru) 2019-03-29 2021-12-17 Астразенека Аб Осимертиниб для применения в лечении немелкоклеточного рака легкого
CN111747950B (zh) 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
CN113905787A (zh) 2019-04-05 2022-01-07 斯托姆治疗有限公司 Mettl3抑制化合物
US11001561B2 (en) 2019-04-08 2021-05-11 Merck Patent Gmbh Pyrimidinone derivatives as SHP2 antagonists
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
US11535634B2 (en) 2019-06-05 2022-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
JP2022545930A (ja) 2019-08-31 2022-11-01 上海奕拓醫藥科技有限責任公司 Ｆｇｆｒ阻害剤とするピラゾール類誘導体及びその調製方法
CA3147493A1 (en) 2019-09-20 2021-03-25 Jr. James Clifford Sutton 4-substituted indole and indazole sulfonamido derivatives as parg inhibitors
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
CN115151540A (zh) 2019-12-02 2022-10-04 风暴治疗有限公司 作为mettl3抑制剂的多杂环化合物
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
GB202008201D0 (en) 2020-06-01 2020-07-15 Neophore Ltd Inhibitor compounds
GB202012482D0 (en) 2020-08-11 2020-09-23 Univ Of Huddersfield Novel compounds and therapeutic uses thereof
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
US20230391770A1 (en) 2020-10-06 2023-12-07 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
WO2022074391A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Compounds inhibitors of mettl3
US12030888B2 (en) 2021-02-24 2024-07-09 Massachusetts Institute Of Technology Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2022197641A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Rapt Therapeutics, Inc. 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl-amine derivatives as hematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) modulators and/or inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
AU2022270880A1 (en) 2021-05-03 2023-09-28 Merck Patent Gmbh Her2 targeting fc antigen binding fragment-drug conjugates
AU2022276958B2 (en) 2021-05-17 2025-05-08 Hk Inno.N Corporation Benzamide derivative, method for preparing same, and pharmaceutical composition for prevention or treatment of cancer containing same as active ingredient
CN117999101A (zh) 2021-05-25 2024-05-07 默克专利股份公司 靶向EGFR的Fc抗原结合片段-药物缀合物
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
GB202110373D0 (en) 2021-07-19 2021-09-01 Neophore Ltd Inhibitor compounds
IT202100023357A1 (it) 2021-09-09 2023-03-09 Cheirontech S R L Peptidi con attività anti-angiogenica
EP4413000A1 (en) 2021-10-04 2024-08-14 FoRx Therapeutics AG N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
AU2022359801A1 (en) 2021-10-04 2024-02-01 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
WO2024074497A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound
GB202117224D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Inhibitor compounds
GB202117225D0 (en) 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Protac compounds
JP2025503661A (ja) 2022-01-10 2025-02-04 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｈｓｅｔインヒビターとしての置換ヘテロ環
GB202202006D0 (en) 2022-02-15 2022-03-30 Chancellor Masters And Scholars Of The Univ Of Oxford Anti-cancer treatment
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
CN119585256A (zh) 2022-04-06 2025-03-07 拉普特医疗公司 趋化因子受体调节剂及其用途
JP2025521099A (ja) 2022-05-11 2025-07-08 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド Ｉｋｋ阻害剤
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
EP4565592A1 (en) 2022-08-01 2025-06-11 Neupharma, Inc. Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213162D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Prodrugs
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2024094962A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024094963A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
EP4615838A1 (en) 2022-11-07 2025-09-17 Merck Patent GmbH Substituted bi-and tricyclic hset inhibitors
GB202218672D0 (en) 2022-12-12 2023-01-25 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
GB202300881D0 (en) 2023-01-20 2023-03-08 Neophore Ltd Inhibitor compounds
WO2024173524A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted benzimidazole compounds
WO2024173514A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Amide and ester-substituted imidazopyridine compounds
WO2024173453A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted imidazopyridine compounds
WO2024173530A1 (en) 2023-02-14 2024-08-22 Ideaya Biosciences, Inc. Heteroaryl-substituted pyrazolo/imidazo pyridine compounds
US12145945B2 (en) 2023-03-10 2024-11-19 Breakpoint Therapeutics Gmbh Compounds, compositions, and therapeutic uses thereof
WO2024209035A1 (en) 2023-04-05 2024-10-10 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
GB202306601D0 (en) 2023-05-04 2023-06-21 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB202307924D0 (en) 2023-05-26 2023-07-12 Neophore Ltd Inhibitor compounds
GB2631507A (en) 2023-07-04 2025-01-08 Univ Liverpool Compositions
GB2631509A (en) 2023-07-04 2025-01-08 Univ Liverpool Compositions
WO2025046148A1 (en) 2023-09-01 2025-03-06 Forx Therapeutics Ag Novel parg inhibitors
WO2025056923A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 Cambridge Enterprise Limited Combination therapy
WO2025073792A1 (en) 2023-10-02 2025-04-10 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
GB202315149D0 (en) 2023-10-03 2023-11-15 Celleron Therapeutics Ltd Combination therapy
CN121889393A (zh) 2023-10-03 2026-04-17 福克斯治疗股份公司 Parg抑制化合物
GB202316595D0 (en) 2023-10-30 2023-12-13 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
GB202316683D0 (en) 2023-10-31 2023-12-13 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025093755A1 (en) 2023-11-01 2025-05-08 Forx Therapeutics Ag Novel parc inhibitors
GB202317368D0 (en) 2023-11-13 2023-12-27 Breakpoint Therapeutics Gmbh Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2025104443A1 (en) 2023-11-14 2025-05-22 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025114480A1 (en) 2023-11-28 2025-06-05 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
WO2025136811A1 (en) 2023-12-18 2025-06-26 Ideaya Biosciences, Inc. Chemical compounds and uses thereof
GB202319864D0 (en) 2023-12-21 2024-02-07 Breakpoint Therapeutics Gmbh Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202319863D0 (en) 2023-12-21 2024-02-07 Breakpoint Therapeutics Gmbh Movel compounds, compositions and therapeutics uses thereof
WO2025133395A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Forx Therapeutics Ag Bicyclic (hetero)arylene wrn inhibitory compounds
WO2025133396A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Forx Therapeutics Ag Novel bicyclo heteroaryl parg inhibitors
WO2025191176A1 (en) 2024-03-14 2025-09-18 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
NL2037411B1 (en) 2024-04-08 2025-10-31 Univ Leiden Protac compounds
GB202407738D0 (en) 2024-05-31 2024-07-17 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds
WO2025262192A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Breakpoint Therapeutics Gmbh Quinazoline derivatives suitable for use as werner syndrome helicase protein inhibitors
WO2026003380A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Forx Therapeutics Ag Wrn inhibitory compounds
WO2026022150A1 (en) 2024-07-22 2026-01-29 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
WO2026062066A1 (en) 2024-09-17 2026-03-26 Forx Therapeutics Ag Compounds inducing parg degradation

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3442953A (en) * 1963-06-19 1969-05-06 Roussel Uclaf Novel 7-oxo-7-desacetylaminocolchicine compounds
IT1270124B (it) 1994-10-05 1997-04-28 Indena Spa Derivati della colchicina e loro impiego terapeutico
US5561122A (en) 1994-12-22 1996-10-01 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Combretastatin A-4 prodrug
IT1276996B1 (it) 1995-06-27 1997-11-04 Indena Spa Derivati della colchicina, loro uso e formulazioni che li contengono
US5760092A (en) 1995-09-13 1998-06-02 Brandeis University Allocolchinones and uses thereof
IT1283110B1 (it) * 1996-06-07 1998-04-07 Indena Spa Composti a scheletro colchicinico,loro uso come farmaci e composizioni che li contengono
IT1291550B1 (it) * 1997-04-11 1999-01-11 Indena Spa Derivati della colchicina e della tiocolchicina ad attivita' antinfiammatoria e miorilassante
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
WO2000048606A1 (en) 1999-02-18 2000-08-24 Oxigene, Inc. Compositions and methods for use in targeting vascular destruction

Also Published As

Publication number Publication date
AU8231198A (en) 1999-02-08
ATE334684T1 (de) 2006-08-15
US6423753B1 (en) 2002-07-23
AU741213B2 (en) 2001-11-29
GB9714249D0 (en) 1997-09-10
DE69835434T2 (de) 2007-04-12
NO20000077L (no) 2000-01-07
BR9810681A (pt) 2000-08-15
HUP0002493A2 (hu) 2001-08-28
CA2292549A1 (en) 1999-01-21
PL337926A1 (en) 2000-09-11
SK132000A3 (en) 2000-12-11
NO20000077D0 (no) 2000-01-07
RU2232021C2 (ru) 2004-07-10
UA72731C2 (en) 2005-04-15
NO321621B1 (no) 2006-06-12
NO20061016L (no) 2000-01-07
EP1001785B1 (en) 2006-08-02
CZ200018A3 (cs) 2000-05-17
JP3455549B2 (ja) 2003-10-14
ID25483A (id) 2000-10-05
CN1181825C (zh) 2004-12-29
TR199903149T2 (xx) 2000-09-21
JP2001515516A (ja) 2001-09-18
CA2292549C (en) 2009-03-31
DE69835434D1 (de) 2006-09-14
WO1999002166A1 (en) 1999-01-21
NZ501341A (en) 2001-08-31
KR20010021536A (ko) 2001-03-15
KR100655808B1 (ko) 2006-12-12
ES2270524T3 (es) 2007-04-01
HUP0002493A3 (en) 2001-09-28
EP1001785A1 (en) 2000-05-24
IL133899A0 (en) 2001-04-30
CN1262624A (zh) 2000-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK132000A3 (en) Use of colchinol derivatives as vascular damaging agents
CA2360415C (en) Benzimidazole vascular damaging agents
JP5904944B2 (ja) 縮合環類似体の抗線維症剤
US7265136B1 (en) Substituted stilbene compounds with vascular damaging activity
WO2017000379A1 (zh) 酞菁硅配合物、其制备方法及其在医药上的应用
NZ517069A (en) New stilbenes with vascular damaging activity
CN113929729B (zh) 一种藜芦胺类化合物、其制备方法及其应用
HU210683B (en) Process for producing n-benzyl-n1-(phenyl-alkyl)-thiourea derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
MXPA99011154A (es) Uso de derivados colquinol como agentes dañinos vasculares
TWI228045B (en) Vascular damaging agents

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100706