SU1299511A3

SU1299511A3 - Способ получени производных 4-фенилхиназолина или их солей

Info

Publication number: SU1299511A3
Application number: SU823502049A
Authority: SU
Inventors: Алло Андре; Бизьер Катлин
Original assignee: Санофи (Фирма)
Priority date: 1981-10-21
Filing date: 1982-10-20
Publication date: 1987-03-23
Also published as: DK465182A; YU43528B; CA1236102A; ES8307226A1; ZA827516B; NO823491L; FI73982B; FI73982C; FR2514765A1; DE3268699D1; FR2514765B1; PT75667A; DK156063B; CS229692B2; AU551938B2; AU8962882A; DK156063C; KR880001077B1; ES516694A0; HU187579B

Abstract

Изобретение касаетс производных 4-фенилхиназолина (ФХ), в частности соединений общей формулы I : где R 1 а) 6)-N-CH2-(R5)-(CH2)v в )-NCH2 CHiN(CH7.CH20HVCH2-CH2 к o-R,j-r, Rj галоген или водород, если Ri - NCH2CH2CH(OH)CH2CH2 . R Н или (CH,j)OH; п 2,3 или 4; R (СН,)ОН; Rg (СН)ОН; м 0,1 или 2 и находитс в мета- или пара-положении, которые обладают антиэпилептическим и снотворньм действием. Цель - создание соединений указанного класса с лучшей активностью. ФХ получают из 4-фенил-6-хлорхиназ олона-2 и POCt, при кипении реакционной смеси с последующей обработкой полученного продукта соответствующим амином, вз тым с 3-кратным мол рным избытком , в с;еде этанола при кипении. Выделение ведут в свободном виде или в виде соли. Испытани ФХ показывают антисудорожную активность, снотворное действие и малую токсичность (500 мг/кг). 2 табл. i СО ND СО ел

Description

см

1i

Изобретение относитс к способу получени новых производных 4-фенил- хинаэолчна или их солей, которые про вл ют антиэпилептическую активность и могут найти применение в медицине.

Целью изобретени вл етс получение в р ду производных 4-фенилхи- назолина новых соединений, обладающих анксиолитическим снотворным дей ствием и противоэпилептическим действием.

Пример 1. Получение 6-хлор 4-(2 хлорфенил)-2-(-гидроксипипери- динил- )хиназолина хлоргидрата (см 40 331).

А. 2,6-Дихлор-4-(2-xлopфeнил)xин- aзo.Iин.

Нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч при перемешивании смесь 11,8 г 6-хлор-4-(2-хлорфенил) -4-хиназолона-2 и 59 мл оксихлорида фосфора. Выпаривают под вакуумом досуха избыток оксихлорида фосфора и выпивают остаток в смесь льда и воды . Высушивают отделившеес твердое вещество, промывают водой, затем под вергают перекристаллизации в этаноле . Получают 11,7 г целевого продукта с т.пл. 175-6 С.

Б. СМ 40 331.

Нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч смесь 13,1 г полученного продукта и 12,8 г 4-гидрокси пиперидинила в 68 мл этанола. Вьта-

2 40 332

К

СН2СН ОН

3 40 411

4 40 416

-N(3-OH

5 40 451

1

I2

ривают растворитель и извлекают оста ток водой, а затем экстрагируют этил ацетатом, Высупжвают органический раствор на сульфате натри и выпаривают растворитель досуха. Остаток раствор ют в кип щем изопропиловом эфире и оставл ют дл кристаллизации при охлаждении. Получают таким образом 10,5 г основани с т.пл, 129- 131 °С. : Хлоргидра-г .

Раствор ют полученное основание (10,5 г) в 70 мл абсолютного этанола и добавл ют газообразную сол ную кислоту до получени кислого рН. Высушивают образовавшиес .кристаллы и подвергают перекристаллизации в абсолютном этаноле., Вес 10,6 г, т.пл. 212-4 С,

Примеры 2-11.

А. 2,6-Дихлор-4-(К,-2-фенил)хин- азолин.

Провод реакцию по примеру 1А, но измен исходный хиназолон, получают таким же образом 2,6-дихлоро-4-(2- фторфенил)-хиназолин с т.пл. 208- 210 С (ацетонитрил), -2,6-дихлор-4- фенилхиназолин с т.пл. 159-160 С (этилацетат),

Б. Исход из различных указанных хлорпроизводных и измен используемый амин ., получают, как показано в примере 1 Б, различные соединени общей формулы, которые объединены в табл.1.

Таблица 1

Хлоргидрат, 176-8 (изопропанол)

Основание, 144-6 (метанол)

Хлоргидрат, 194-6 (изопропанол)

Основание, 188-190 (метанол)

Основание, 144-6 (этилацетат)

40 621

40 669

-ITH-CHaCHjCHjOH cf С С гСНгОН СЕ

40 744

40 785

40 788

40 854

-КН-ССН2)зСН20Н cf ct

)-ОН н

Продукты по предлагаемому способу подверглись фармакологическим испытани м , цель которых заключалась в определении их воздействи на центральную нервную систему.

Противосудорожное действие предла гаемых продуктов изучалось посредством теста на антагонизм по отношению к судорогам, вызванным пентетра- золом. Этот тест осуществл лс на самках простых мышей CFI (Иффа Кредо Франци ), вес щих 18 - 23 г.

Накануне эксперимента животных пометили, взвесили, разместили по дес ть в клетках из м кролона (30 см) и держали в помещении дл животных с кондиционированием воздуха до дн эксперимента. Пищу и питье животные получали по желанию. Вдень эксперимента животных поместили в лабораторию, где должен был прохо- дить эксперимент.

Исследуемые продукты суспендировались в воде, смешанной с 5% смолы, и вводились перорально дозой 200 мг/кг (в пересчете на соль) группам по дес ть мьшей -при объеме 20 мл/кг. Контрольные животные получали только воду, сметанную со смолой .

Через час после введени исследу- емых продуктов ввели растворенный в дистиллированной воде пентетразол внутрибрюшинно дозой 125 мг/кг при объеме 20 мл/кг. Сразу же после

Продолжение табл. 1

Основание, 124-6 (эфир)

Основание, 118-120

(изопропиловый

эфир)

Основание, 126-8 (этилацетат)

Хлоргидрат, 192-5 (изопропанол)

Хлорпвдрат, 210-2 (изопропанол)

Хлоргидрат, 260-2 (96%-ный этанол)

введени вещества, вызывающего судорогу , мышей, поместили в отдельные сосуды (I0 10 15 см). Через час после введени пентетразола бьта измерена смертность. Результаты выражены в процентном количестве выживших животных т,е, в выраженном в процентах количестве животных, которые были защищены от действи пентетразола ,

Потенциализаци наркоза, вызванного пентобарбиталом, проводилась на самках простых мьшгей OFI (Иффа Кредо, Франци ) весом 18 - 23 г. Накануне эксперимента животных пометили , взвесили, поместили по дес ть в клетки из макролона (30 19 12 см) и выдерживали в помещении дл животных с кондиционированием воздуха до дн проведени эксперимента . Количество пищи и пить произвольное, по желанию, В день эксперимента животных поместили в лабораторию, где должен проходить эксперимент.

Исследуемые продукты были суспендированы в воде, сметанной с 5% смолы , и введены перорально дозой 120 мг/кг (в пересчете на соль) группам из дес ти мышей при объеме 20 мл/кг. Контрольные животные получили просто воду, смешанную со смолой.

Через час после введени исследуемых продуктов был введен пенто512995

барбитал (б%-ный-натрийсодержащий пентобарбитал) дозой 20 мг/кг при объеме 20 мл/кг. Отмечают количество животных, потер вших так называемый рефлекс выпр млени (righ- 5 ting reflex). Результат выражаетс в проценте сп щих животных. Результа- ты, полученные в ходе этих двух тес- тов на предлагаемых продуктах, пред- ставлены в табл.2. О

Таблица 2

где

Р

J - водород или группа -(СН) ОН и R - группа -(СН ОН, где п - V- лое 1исло, равное 2, 3 и А;

б)

)

Кб

20

где R.

- группа -(СН,)ОН, О

целое число, равное от п-положении;

где m - до 2 в м-

в) -Х)к-шдада,

25 2 атом галогена, или Rj - водород , если R означает

.

30

или их солей, отличающийс тем, что производные 4-фенил-6-хлор- хиназолона-2 общей формулы

н

35

Кроме того, предлагаемые продукты обладают малой токсичностью. Все испытанные продукты полностью нетоксичны при дозе, равной 500 мг/кг, поэтому могут использоватьс дл лечени человека в качестве анксиолити- ческих, гипнотических и антиэпилептических средств,

изобретени

Способ получени производных 4-фе- нилхиназолина общей формулы

ВНИИПИ Заказ 906/64

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4

где R ,j имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с оксихлог РИДОМ фосфора при температуре кипени реакционной смеси и полученное соответствующее производное 4-фенил-2,6- дихлорхиназолина подвергают взаимодействию с амином общей формулы

,

где -R имеет указанные значени , вз том в соотношении 3 моль на 1 моль производного 4-фенил-2,6-дихлорхина- золина, в этаноле при температуре кипени этанола и выдел ют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.

Тираж 372

Подписное

Claims

* ⁵⁰Фо^ула изобретения

Способ получения производных 4-Фенилхиназолина общей формулы

D rir^² где R - группа

a) где “ водород или группа “(CH) ОН и R₄ - группа -(СН )_h0H, где η - целое Число, равное 2, 3 и 4;

«> -О

Rs где R_g - группа -(СН^ОН, где m целое число, равное от 0 до 2 в м- или п-положении;

•в) -Х~)и-СН₂СН_г0Н,

R₂ - атом галогена, или Rj - водород, если R₃ означает

Νθ-ΟΗ» 'или их солей, отличающийся тем, что производные 4-фенил-6-хлорхиназолона-2 общей формулы н

где R_г имеет указанные значения, ’подвергают взаимодействию с оксихлот ридом фосфора при температуре кипения реакционной смеси и полученное соответствующее производное 4-фенил-2,6дихлорхиназолина подвергают взаимодействию с амином общей Формулы

Ρ_ΊΗ, где R имеет указанные значения, взятом в соотношении 3 моль на 1 моль производного 4-фенил-2,6-дихлорхиназолина, в этаноле при температуре кипения этанола и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.