TH53899A - สารยับยั้งชนิดมาโครไซคลิค ns-3 ซีรีนโปรตีเอสของไวรัสตับอักเสบ c ซึ่งประกอบด้วยมอยอิตี้ส่วนอัลคิลและเอริลอะลานีน p2 - Google Patents

Abstract

DC60 (25/05/44) การประดิษฐ์นี้เปิดเผยสารประกอบมาโครไซคลิคชนิดใหม่ซึ่งมีการออกฤทธิ์ทางการยับยั้ง HCV โปรตีเอสเช่นเดียวกับวิธีการสำหรับการเตรียม สารประกอบนั้น ในภาพลักษณ์อื่น, การ ประดิษฐ์ นี้เปิดเผยสารผสมในการปรุงยาซึ่งประกอบด้วย มาโครไซเคิลนั้น เช่นเดียวกับวิธีการใช้ มันเพื่อ บำบัดความผิดปกติที่เกี่ยวเนื่องกับ HCV โปรตีเอส การประดิษฐ์นี้เปิดเผยสารประกอบมาโครไซคลิคชนิดใหม่ซึ่งมีการออกฤทธิ์ทางการยับยั้ง HCV โปรดีเอสเช่นเดียวกับวิธีการสำหรับการเตรียม สารประกอบนั้น ในภาพลักษณ์อื่น, การ ประดิษฐ์ นี้เปิดเผยสารผสมในการปรุงยาซึ่งประกอบด้วย มาโครไซเคิลนั้น เช่นเดียวกับวิธีการใช้ มันเพื่อ บำบัดความผิดปกติที่เกี่ยวเนื่องกับ HCV โปรตีเอส

Claims (31)

1. สารประกอบมาโครไซคลิค, ที่รวมถึงอีแนนทิโอเมอร์, สเตียริโอไอโซเมอร์, โรโตเมอร์และ ทัว- ทอเมอร์ของสารประกอบดังกล่าว, และเกลือ หรือโซลเวตที่ยอมรับได้ในการปรุงยาของสาร ประกอบดังกล่าวที่มีโครงสร้างทั่วไปที่แสดงใน สูตร I: ( สูตรเคมี) สูตร I โดยที่: E, X และ Y อาจเป็นอิสระมีอยู่หรือไม่, และถ้ามีถูก เลือกได้อย่างอิสระจากส่วน: อัลคิล, เอริล, อัลคิล- เอริล, เฮทเทอโรอัลคิล, เฮทเทอโรเอริล, เอริล- เฮทเทอโรเอริล, อัลคิล-เฮทเทอโรเอริล, ไซโคล อัลคิล, อัลคิลอีเธอร์, อัลคิล-เอริลอีเธอร์, เอริลอีเธอร์, อัลคิลอะมิโน, เอริลอะมิโน, อัลคิล- เอริลอะมิโน, อัลคิลซัลไฟด์, อัลคิล-เอริลซัลไฟด์, เอริลซัลไฟด์, อัลคิลซัลโฟน, อัลคิล-เอริลซัลโฟน, เอริลซัลโฟน, อัลคิล-อัลคิลซัลฟอกไซด์, อัลคิล-เอริลซัลฟอกไซด์, อัลคิลเอไมด์, อัลคิล-เอริลเอไมต์, เอริลเอไมด์, อัลคิลซัลโฟนาไมด์, อัลคิล-เอริลซัลโฟนาไมด์, เอริล ซัลโฟนาไมต์, อัลคิลยูเรีย, อัล- คิล-เอริลยูเรีย, เอริล ยูเรีย อัลคิลคาร์บาเมต, อัลคิล-เอริลคาร์บาเมต, เอริล คาร์บาเมต, อัลคิล- ไฮดราไซด์, อัลคิล-เอริลไฮดรา ไซด์, อัลคิลไฮดรอกซาไมด์, อัลคิล-เอริลไฮดรอก ซาไมด์, อัลคิลซัล- โฟนิล, เอริลซัลโฟนิล, เฮทเทอ โรอัลคิลซัลโฟนิล, เฮทเทอโรเอริลซัลโฟนิล, อัลคิล คาร์บอนิล, เอ- ริลคาร์บอนิล, เฮทเทอโรอัลคิล คาร์บอนิล, เฮทเทอโรเอริลคาร์บอนิล, อัลคอกซี คาร์บอนิล, เอริล- ออกซีคาร์บอนิล, เฮทเทอโรเอริล ออกซีคาร์บอนิล, อัลคิลอะมิโนคาร์บอนิล, เอริล อะมิโนคาร์บอนิล, เฮทเทอโรเอริลอะมิโนคาร์ บอนิลหรือการรวมของมัน, โดยมีเงื่อนไขว่า E, X และ Y อาจเลือกให้ ถูกแทนที่เพิ่มเติมด้วยส่วนที่เลือก ได้จากกลุ่มที่ประกอบด้วยอะโรมาติก, อัลคิล, อัล คิล-เอริล, เฮท- เทอโรอัลคิล, เอริล-เฮทเทอโรเอริล, อัลคิล-เฮทเทอโรเอริล, ไซโคลอัลคิล, อัลคิลอีเธอร์, อัลคิล- เอริลอีเธอร์, อัลคิลซัลไฟด์, อัลคิล- เอริลซัลไฟด์, อัลคิลซัลโฟน, อัลคิล-เอริลซัลโฟน, อัลคิลเอไมด์, อัลคิล-เอริลเอไมด์, อัลคิลซัลโฟนา ไมด์, อัลคิลเอมีน, อัลคิล-เอริลเอมีน, อัลคิล-เอริล ซัลโฟนาไมด์, อัลคิลยูเรีย, อัลคิล-เอริลยูเรีย, อัลคิล คาร์บาเมต, อัลคิล-เอริลคาร์บาเมต, เฮโลเจน, ไฮดรอกซิล- อะมิโน, อัลคิลคาร์บาเสต, เอริลคาร์บาเสต; R1 = COR6 หรือ B(OR)2,โดยที่ R5 = H, OH, OR8, NR9R10, CF3, C2F5, C3F7, CFR 6, R6, COR7 โดยที่ R7 = H, OH, OR8, CHR9R10 หรือ NR9R10, โดยที่ R6, R8, R9 และ R10 ถูกเลือก ได้ อย่างอิสระจากกลุ่มที่ประกอบด้วย H, อัลคิล, เอริล, เฮทเทอโรอัลคิล, เฮทเทอโรเอริล, ไซโคล - อัลคิล, ไซโคลอัลคิล, เอริลอัลคิล, เฮทเทอโรเอริลอัลคิล, CH(R1')COOR11, CH(R1')COOR12R13, CH(R1')CONHCH(R2')COOR11,CH(R1') CONHCH(R2')COOR12R13, CH(R1')CONHCH (R2')R',CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3') COOR11, CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH (R3')CONR12R13, CH(R1')CONHCH(R2') CONHCH(R3')CONHCH(R4')CONR11, CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH(R3')CONHCH (R4')CONR12R13, CH(R1')CONHCH(R2')CONHCH (R3')CONHCH(R4')CONHCH(R5')CONR11, CH(R1)CONHCH (R2')CONHCH(R3')CONHCH (R4')CONHCH(R5')CONR12R13, โดยที่ R1, R2, R3, R4, R5, R11, R12 และ R' ถูกเลือก ได้อย่างอิสระจากกลุ่มที่ประกอบด้วย H, อัลคิล, เอริล, เฮทเทอโรอัลคิล, เฮทเทอโรเอริล, ไซโคล อัลคิล, อัลคิล-เอริล, อัลคิล-เฮทเทอโรเอริล, เอริล- อัลคิลและเฮทเทอโรเอรัลคิล; Z ถูกเลือกได้จาก O, N, หรือ CH; W อาจมีอยู่หรือไม่มี, และถ้า, W มีอยู่, W ถูกเลือกได้ จาก C=O, C=S, SO2 หรือ C=NR; Q คือ (NR)p, O, S, CH2, CHR, CRR' หรือพันธะคู่ต่อ V; A คือ O,CH2, (CHR)p, (CHR-CHR')p, (CRR') p, NR, S, SO2, C=Oหรือพันธะหนึ่ง; G คือ (CH2)p, (CHR)p, (CRR')p, NR, O, SO, SO2, S (O)2NH, C=O,หรือพันธะคู่หนึ่งต่อ E หรือ V; V คือ CH, CR หรือ N; p เป็นจำนวนจาก 0 ถึง 6; และ R, R', R2, R3, และ R4 ถูกเลือกได้อย่างอิสระจาก กลุ่มที่ประกอบด้วย H, C1-C10 อัลคิล; C2-C10 อัลคีนิล; C3-C8 ไซโคลอัลคิล; C3-C8 เฮทเทอโร ไซโคลอัลคิล, เอริล, อัลคอกซี, เอริล- ออกซี, อัลคิล ไธโอ, เอริลไธโอ, อะมิโน, อะมิโด, เอสเทอร์, กรด คาร์บอกซิลิค, คาร์บาเมต, ยูเรีย, คีโตน, อัลดีไฮด์, ไซยาโน, ไนโตร; เฮทเทอโรเอริล; อัลคิล-เอริล; อัลคิล -เฮทเทอโรเอริล; (ไซโคล- อัลคิล)อัลคิลและ (เฮทเทอโรไซโคลอัลคิล)อัลคิล, โดยที่ไซโคลอัลคิลดังกล่าว ถูกผลิตด้วยสามถึง แปดคาร์บอนอะตอม, และ ศูนย์ถึงหกออกซิเจน, ไนโตรเจน, ซัลเฟอร์ หรือ ฟอสฟอรัสอะตอม, และ อัลคิลดังกล่าวเป็นหนึ่ง ถึงหกคาร์บอนอะตอม; ด้วยส่วนอัลคิล, เฮทเทอโร อัลคิล, อัลคีนิล, เฮทเทอ- โรอัลคีนิล, เอริล, เฮทเทอโรเอริล, ไซโคลอัลคิลและเฮทเทอโรไซโคลอัลคิล ดังกล่าวอาจเลือกให้ถูก แทนที่, ด้วยพจน์ดังกล่าว "ที่ถูกแทนที่" หมายถึงการแทนที่ที่อาจเลือกและเหมาะสมด้วยหนึ่งส่วน หรือมากกว่าที่เลือก ได้จากกลุ่มที่ประกอบด้วยอัลคิล, อัลคีนิล, อัลไค นิล, เอริล, เอริลคิล, ไซโคล- อัลคิล, เฮทเทอโรไซคลิค, เฮโลเจน, ไฮดรอกซี, ไธโอ, อัลคอกซี, เอริลออก ซี, อัลคิลไธโอ, เอริล- ไธโอ, อะมิโน, อะมิโด, เอสเทอร์, กรดคาร์บอกซิลิค, คาร์บาเมต, ยูเรีย, คีโตน, อัลดีไฮด์, ไซยาโน, ไนโตร, ซัลโฟนาไมด์, ซัลฟอก ไซด์, ซัลโฟน, ซัลโฟนิลยูเรีย, ไฮดราไซด์, และ ไฮดรอกซาเมตและ ไธโอยูเรีย

2. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 1, โดยที่ R1 = COR5, และ R5 คือ H, OH, COOR8, หรือ CONR9R10

3. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 2, โดยที่ R1 = COCONR9R10, และคือ R9 คือ H, CH (R1')COOR11, CH(R1')COOR12R13 , CH(R1')CONHCH(R2')COOR11, CH(R1')CONHCH(R2') COOR12R13 , หรือ CH(R1')CONHCH(R2') R'

4. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 3, โดยที่ R10 = CH(R1')CONHCH(R2')COOR11, CH(R1') CONHCH(R2') COOR12R13 , หรือ CH(R1')CONHCH(R2') R' , โดยที่ R1' คือ H หรืออัลคิล, และ R2' ถูกเลือกได้จากกลุ่มที่ประกอบด้วยฟีนิล, ฟีนิลที่ถูกแทนที่, ฟีนิลที่ถูกแทนที่ด้วยเฮทเทอโรอะตอม, ไธโอฟีนิล, ไซโคลเฮกซิล, ไซโคลเพนทิล, ไซโคลโพรพิล, ปิเปอริดิลไพริดิลและ 2-อินดานิล

5. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 4, โดยที่ R1' คือ H

6. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 5, โดยที่ R2' คือฟีนิล, ไธโอฟีนิล, ไซโคลเฮกซิล, 2-อินดานิล, ไซ โคลเพนทิล, ไพริดิล, ฟีนิล(4-HNSO2NH2), R11 คือ H หรือเทอร์ท-บิวทิล, R12 R13 คือเมทธิล, และ R' คือไฮดรอกซีเมทธิลหรือเทอร์ท-บิวทอกซีเมทธิล

7. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 1, โดยที่ R2 ถูกเลือกได้จากกลุ่มที่ประกอบด้วยส่วนต่อไปนี้ (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี)

8. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 7, โดยที่ R1 = COR5, และ R5 คือ H, OH, COOR8, หรือ CONR9R10

9. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 8, โดยที่ V คือ CH

10. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 9, โดยที่ Q คือ NR หรือ O

11. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 10, โดยที่ G คือ CH2

12. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 11, โดยที่ A คือ O, NR, CH=CH หรือ CH2

13. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 12, โดยที่ E คืออัลคิล, เอริล, เฮทเทอโรอัลคิล, เฮทเทอโรเอริล, อัลคิล, เอริล, หรือไซโคลอัลคิล

14. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 13, โดยที่ E คือ ถูกเลือกได้จากกลุ่มที่ประกอบด้วยส่วน: (สูตรเคมี)

15. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 14, โดยที่ R3 ถูกเลือกได้จากกลุ่มที่ประกอบด้วยส่วน: (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) โดยที่ R30 = H, CH3 หรือหมู่อัลคิลอื่น ; R31 = OH,O-อัลคิล, NR2, N-อัลคิล; และ R32 และ R33 อาจเหมือนหรือต่างกันและถูกเลือกได้อย่างอิสระจาก H, F, CI, Br และ CH3

16. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 15, โดยที่ Z = N และ R4 = H

17. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 16, โดยที่ W คือ C=O

18. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 17, โดยที่ส่วน X-Y ถูกเลือกได้จากกลุ่มที่ประกอบด้วยส่วน : C1-C10 อัลคิล, อัลคิล, ไซโคลอัลคิล, เฮทเทอโรอัลคิล, เอริลอัลคิล, เอริล, เฮทเทอโรเอริลและอัลคิลเอริล

19. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 18, โดยที่ (สูตรเคมี) = (สูตรเคมี) โดยที่ Rb ถูกเชื่อมต่อโดยตรงกับ A และ Rc ถูกเชื่อมต่อโดยตรงกับ W; และส่วน U1, U2, U3, U4, U5 และ U6 ก่อรูปทั้งวงคาร์บอนที่มีหกสมาชิก, หรือวงที่มีห้าหรือหกสมาชิกที่มีหนึ่งเฮท เทอโรอะตอม หรือมากกว่า ; Ra = H, อัลคิล, อัลคอกซี, ไฮดรอกซี, อัลคิลไธโอ, เฮโลเจน, ไนโตร, ไซยาโน, กรดคาร์- บอกซิลิค, เอสเทอร์, เอไมด์, อะมิโน, ไนโตร์ล, หรือ CF3, Rb คือพันธะหนึ่ง, C1-C6 อัลคิล, C2-C6 อัลคีนิล, C2-C6 อัลไคนิล, O, S , SO2, NH, O (อัลคิล), S(อัลคิล), SO2(อัลคิล) หรือ N(อัลคิล); และ Rc คือพันธะหนึ่ง, C1-C6 อัลคิล, C2-C6 อัลคีนิล, C2-C6 อัลไคนิล, O, S , SO2, NH, O (อัลคิล), S(อัลคิล), SO2(อัลคิล), N(อัลคิล) หรือ CH2-N(อัลคิล) ที่มี CH2 ที่ถูกเชื่อมต่อกับวงอะโร- มาติก

20. สารประกอบของข้อถือสิทธิ 18 โดยที่ส่วน X-Y ถูกเลือกได้จากกลุ่มที่ประกอบด้วยโครงสร้าง ต่อไปนี้: (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี)

21. สารผสมในการปรุงยาซึ่งประกอบเป็นส่วนผสมออกฤทธิ์ด้วยสารประกอบที่มีสูตร 1

22. สารผสมในการปรุงยาของข้อถือสิทธิ 21 สำหรับการใช้ในการบำบัดความผิดปกติที่เกี่ยวข้อง กับไวรัสตับอักเสบ C

23. สารผสมในการปรุงยาของข้อถือสิทธิ 21 ซึ่งประกอบเพิ่มเติมด้วยพาหะที่ยอมรับได้ในการปรุง ยา

24. วิธีป้องกันความผิดปกติที่เกี่ยวเนื่องกับ HCV โปรตีเอส โดยการใช้สารผสมในการปรุงยา ซึ่งสาร ผสมประกอบด้วย สารประกอบของข้อถือสิทธิ 1

25. การใช้สารประกอบของข้อถือสิทธิ 1 สำหรับการผลิตเครื่องยาเพื่อบำบัดความผิดปกติที่เกี่ยว เนื่องกับ HCV โปรตีเอส

26. วิธีการเตรียมสารผสมในการปรุงยาสำหรับการบำบัดความผิดปกติที่เกี่ยวเนื่องกับ HCV โปร- ตีเอส, วิธีการดังกล่าวซึ่งประกอบด้วยการทำให้เกิดการสัมผัสเข้าเนื้อของสารประกอบของข้อถือ สิทธิ 1 และพาหะที่ยอมรับได้ในการปรุงยา

27. สารประกอบที่แสดงการออกฤทธิ์ทางการยับยั้ง HCV โปรตีเอส, ที่รวมถึงอีแนนทิโอเมอร์, สเตียริโอไอโซเมอร์, โรดาเเมอร์และทัวทอเมอร์ของสารประกอบดังกล่าว, และเกลือหรือโซลเวตที่ ยอมรับได้ในการปรุงยาของสารประกอบดังกล่าว, สารประกอบดังกล่าวที่ถูกเลือกได้จากกลุ่มของ สารประกอบที่มีโครงสร้างที่ให้ด้านล่าง: (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี) (สูตรเคมี)

28. สารผสมในการปรุงยาสำหรับการบำบัดความผิดปกติที่เกี่ยวเนื่องกับ HCV โปรตีเอส, สาร ผสมดังกล่าวซึ่งประกอบปริมาณที่มีผลทางการรักษาของสารประกอบหนึ่งหรือมากกว่าในข้อถือ- สิทธิ 27 และพาหะที่ยอมรับได้ในการปรุงยา

29. สารผสมในการปรุงยาของข้อถือสิทธิ 28, ที่ประกอบเพิ่มเติมด้วยสารต่อต้านไวรัส

30. สารผสมในการปรุงยาของข้อถือสิทธิ 28 หรือข้อถือสิทธิ 29, ซึ่งยังประกอบเพิ่มเติมด้วย อินเตอร์เฟอรอน

31. สารผสมในการปรุงยาของข้อถือสิทธิ 30, โดยที่สารต่อต้านไวรัสดังกล่าวคือไรบาวิรินและ อินเตอร์เฟอรอนดังกล่าวคือ อัลฟา-อินเตอร์เฟอรอน