TH98492A - สารอนุพันธ์สไปโร-ไพเพอริดีน - Google Patents

Abstract

DC60 (12/03/52) การประดิษฐ์ปัจจุบันเกี่ยวข้องกับสารอนุพันธ์อินโดล-2-อิล-คาร์บอนิล-สไปโร-ไพเพอริ ดีน ชนิดใหม่ในฐานะสารปฏิปักษ์ตัวรับ V1a, การผลิตสารเหล่านั้น, องค์ประกอบทางเภสัชกรรมที่ ประกอบด้วยสารเหล่านั้น และ การใช้สารเหล่านั้นในฐานะตัวยา สารประกอบออกฤทธิ์ของการ ประดิษฐ์ปัจจุบันเป็นประโยชน์ในการป้องกัน และ/หรือ การบำบัดของภาวะวิตกกังวล และ กลุ่ม อาการซึมเศร้า และโรคอื่นๆ การประดิษฐ์ปัจจุบันประกอบด้วยสารประกอบของสูตรทั่วไป (I) (สูตรเคมี) โดยที่ R1 ถึง R11 และ X เป็นดังที่ถูกนิยามไว้ในรายละเอียดการประดิษฐ์ การประดิษฐ์ปัจจุบันเกี่ยวข้องกับสารอนุพันธ์อินโดล-2-อิล-คาร์บอนิล-สไปโร-ไพเพอริ ดีน ชนิดใหม่ในฐานะสารปฏิปักษ์ตัวรับ V1a, การผลิตสารเหล่านั้น, องค์ประกอบทางเภสัชกรรมที่ ประกอบด้วยสารเหล่านั้น และ การใช้สารเหล่านั้นในฐานะตัวยา สารประกอบออกฤทธิ์ของการ ประดิษฐ์ปัจจุบันเป็นประโยชน์ในการป้องกัน และ/หรือ การบำบัดของภาวะวิตกกังวล และ กลุ่ม อาการซึมเศร้า และโรคอื่นๆ การประดิษฐ์ปัจจุบันประกอบด้วยสารประกอบของสูตรทั่วไป (I) (สูตรเคมี) โดยที่ R1 ถึง R11 และ X เป็นดังที่ถูกนิยามไว้ในรายละเอียดการประดิษฐ์

Claims (20)

1. สารประกอบของสูตรทั่วไป (I) (สูตรเคมี) โดยที่ X คือ O หรือ CH2; R1 คือไฮโดรเจน, C1-6-แอลคิล, ซึ่งถูกแทนที่อย่างเป็นทางเลือกโดย CN หรือ OH หรือ -(C1-6-แอลคีนิล)-C(O)-NRaRb; R2 คือไฮโดรเจน, C1-6-แอลคิล, C1-6-แอลคอกซี, -(C1-6-แอลคีลีน)-NRcRd, -(C1-6-แอลคีลีน)-C(O)Rf, เบนซิล, ซึ่งถูกแทนที่อย่างเป็นทางเลือกโดยหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่งแฮโล, แฮโล-C1-6- แอลคิล,-C1-6-แอลคิล, -C1-6-แอลคอกซี, แฮโล-C1-6-แอลคอกซี, ไนโตร หรือ ไซยาโน หรือ ฟีนิล ซึ่งถูกแทนที่อย่างเป็นทางเลือกโดยหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่งแฮโล, แฮโล-C1-6-แอลคิล, C1-6-แอลคิล, C1-6-แอลคอกซี, แฮโล-C1-6-แอลคอกซี, ไนโตร หรือ ไซยาโน; R3 คือ ไฮโดรเจน, แฮโล, หรือ C1-6-แอลคิล; R4 คือ ไฮโดรเจน, แฮโล, C1-6-แอลคิล, แฮโล-C1-6-แอลคิล, C1-6-แอลคอกซี C1-6-แอลคอกซี, แฮโล-C1-6 -แอลคอกซี หรือ -O-C2-10-แอลคีนิล; R5 คือไฮโดรเจน, แฮโล, C1-6-แอลคิล หรือ C1-6-แอลคอกซี; หรือ R4 และ R5 ถูกจับไว้ด้วยกันเพื่อก่อให้เกิดวงแหวนกับส่วนที่เป็นเบนโซ โดยที่ -R4-R5-คือ -O-(CH2)n-O- โดยที่ n คือ 1 หรือ 2; R6 คือ ไฮโดรเจน, C1-6-แอลคิล ซึ่งถูกแทนที่อย่างเป็นทางเลือกโดย CN หรือ OH, -(C1-6-แอลคีลีน)-NRgRh, -(C1-6-แอลคีลีน)-C(O)-NRiRj, -O-เบนซิล, ซึ่งถูกแทนที่อย่างเป็นทางเลือกโดยหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่งแฮโล, แฮโล-C1-6- แอลคิล, C1-6-แอลคิล, C1-6-แอลคอกซี, แฮโล-C1-6-แอลคอกซี, ไนโตร หรือ ไซยาโน, ไนโตร, แฮโล, ไซยาโน, C1-6-แอลคอกซี, แฮโล-C1-6-แอลคอกซี, แฮโล-C1-6-แอลคิล, -(C1-6-แอลคีลีน)-C(O)Rf, ฟีนิล, ซึ่งถูกแทนที่อย่างเป็นทางเลือกโดยหนึ่ง หรือมากกว่าหนึ่งแฮโล, แฮโล-C1-6-แอลคิล, C1-6-แอลคิล, C1-6-แอลคอกซี, แฮโล-C1-6-แอลคอกซี, ไนโตร หรือ ไซยาโน, -(C1-3-แอลคีลีน)-Rm, โดยที่ Rm คือฟีนิล, เฮเทอโรแอริลที่มีสมาชิก 5 ถึง 6 ตัว, เฮเทอโรไซโคลแอลคิลที่มีสมาชิก 4 ถึง 6 ตัว หรือ ไซโคลแอลคิลที่มีสมาชิก 3 ถึง 6 ตัว,ซึ่งแต่ละตัวถูกแทนที่อย่างเป็นทางเลือกโดยหนึ่ง หรือมากกว่าหนึ่งแฮโล, แฮโล-C1- 6-แอลคิล, C1-6-แอลคิล, C1-6-แอลคอกซี, แฮโล-C1-6-แอลคอกซี, ไนโตร หรือ ไซยาโน; หรือ R5 และ R6 สร้างพันธะไว้ด้วยกันเพื่อทำให้เกิดวงแหวนที่มีส่วนที่เป็นเบนโซ โดยที่ -R5-R6- คือ -O-(CH2)n-C(O)-, -C(O)-(CH2)n-O- หรือ -O-(CH2)n-O- โดยที่ n คือ 1 หรือ 2; R7 คือไฮโดรเจน หรือ C1-6แอลคิล; R8, R9, R10 และ R11 ซึ่งแต่ละตัวโดยไม่ขึ้นแก่กันนั้นคือ ไฮโดรเจน, แฮโล, C1-6-แอลคิล, แฮโล-C1-6-แอลคิล, C1-6-แอลคอกซี หรือ แฮโล-C1-6-แอลคอกซี; Ra, Rb, Ri และ Rj ซึ่งแต่ละตัวโดยไม่ขึ้นแก่กันนั้นคือ ไฮโดรเจน, C1-6-แอลคิล, -(C1-6-แอลคีลีน)-NRkRl, โดยที่ Rk และ Rl โดยไม่ขึ้นแก่กันนั้นคือ ไฮโดรเจน หรือ C1-6-แอลคิล, หรือ Ra และ Rb หรือ Ri และ Rj ร่วมกับไนโตรเจนซึ่งพวกมันสร้างพันธะด้วยนั้นก่อให้เกิด เฮเทอโรไซเคิลที่มีสมาชิก 5 หรือ 6 ตัว ที่ประกอบด้วยหนึ่งหรือสองเฮเทอโรอะตอมซึ่งถูกเลือกจาก ไนโตรเจน, ออกซิเจน และซัลเฟอร์; Rc, Rd, Rg และ Rh ซึ่งแต่ละตัวโดยไม่ขึ้นแก่กันนั้นคือ ไฮโดรเจน, C1-6-แอลคิล, -C(O)Rc หรือ -S(O)2Rc โดยที่ Rc ถูกเลือกจากกลุ่มของ ไฮโดรเจน, C1-6-แอลคิล และ ฟีนิลซึ่งถูกแทนที่อย่างเป็นทางเลือกโดยหนึ่ง หรือมากกว่าหนึ่ง แฮโล, แฮโล-C1-6-แอลคิล, C1-6-แอลคิล, C1-6-แอลคอกซี, แฮโล-C1-6-แอลคอกซี, ไนโตร หรือ ไซยา โน; หรือ Rc และ Rd หรือ Rg และ Rh ร่วมกับไนโตรเจนซึ่งพวกมันสร้างพันธะด้วยนั้นก่อให้เกิด เฮเทอโรไซเคิลที่มีสมาชิก 5 หรือ 6 ตัว ที่ประกอบด้วยหนึ่งหรือสองเฮเทอโรอะตอมซึ่งถูกเลือกจาก ไนโตรเจน, ออกซิเจน และซัลเฟอร์; หรือ Rc และ Rd หรือ Rg และ Rh ร่วมกับไนโตรเจนซึ่งพวกมันสร้างพันธะด้วยนั้นก่อให้เกิด ไอโซอินโดล-1,3-ไดโอน; Rf ถูกเลือกจาก ไฮโดรเจน, C1-6-แอลคิล, C1-6-แอลคอกซี; หรือ ฟีนิลซึ่งถูกแทนที่อย่างเป็นทางเลือกโดยหนึ่ง หรือมากกว่าหนึ่งแฮโล, แฮโล-C1-6- แอลคิล, C1-6-แอลคิล, C1-6-แอลคอกซี, แฮโล-C1-6-แอลคอกซี, ไนโตร หรือ ไซยาโน; หรือเกลือที่สามารถยอมรับได้ทางเภสัชกรรมของสิ่งเหล่านั้น

2. สารประกอบของสูตร (I) ตามข้อถือสิทธิที่ 1 โดยที่ R1 คือไฮโดรเจน, หรือ C1-6-แอลคิล ซึ่งถูกแทนที่อย่างเป็นทางเลือกโดย CN หรือ OH

3. สารประกอบของสูตร (I) ตามข้อถือสิทธิที่ 1 หรือ 2 โดยที่ R2 คือไฮโดรเจน, C1-6-แอลคิล, C1-6-แอลคอกซี, -(C1-6-แอลคีนิล)-NRcRd, โดยที่ Rc และ Rd โดยไม่ขึ้นแก่กันนั้นคือ ไฮโดรเจน, -C(O)Rc, หรือ -S(O)2Rc โดยที่ Rc ถูกเลือกจาก ไฮโดรเจน, C1-6-แอลคิล หรือ ฟีนิล ซึ่งถูกแทนที่อย่างเป็นทางเลือกด้วยหนึ่ง หรือมากกว่าหนึ่งแฮโล, แฮโล- C1-6-แอลคิล, C1-6-แอลคิล, C1-6-แอลคอกซี, แฮโล-C1-6-แอลคอกซี, ไนโตร หรือ ไซยาโน หรือ หรือ Rc และ Rd ร่วมกับไนโตรเจนซึ่งพวกมันสร้างพันธะด้วยนั้นก่อให้เกิดไอโซอินโดล- 1,3-ไดโอน, -(C1-6-แอลคีลีน)-C(O)Rf, โดยที่ Rf ถูกเลือกจาก ไฮโดรเจน, C1-6-แอลคิล, C1-6-แอลคอกซี, หรือ ฟีนิลซึ่งถูกแทนที่อย่างเป็นทางเลือกด้วยหนึ่ง หรือมากกว่าหนึ่งแฮโล, แฮโล-C1-6- แอลคิล, C1-6-แอลคิล, C1-6-แอลคอกซี, แฮโล-C1-6-แอลคอกซี, ไนโตร หรือ ไซยาโน; เบนซิล ซึ่งถูกแทนที่อย่างเป็นทางเลือกด้วยแฮโล, แฮโล-C1-6-แอลคิล, C1-6-แอลคิล, C1-6- แอลคอกซี, แฮโล-C1-6-แอลคอกซี, ไนโตร หรือ ไซยาโน หรือ ฟีนิลซึ่งถูกแทนที่อย่างเป็นทางเลือกโดยแฮโล, แฮโล-C1-6-แอลคิล, C1-6-แอลคิล, C1-6-แอลค อกซี, แฮโล-C1-6-แอลคอกซี, ไนโตร หรือ ไซยาโน

4. สารประกอบของสูตร (I) ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 1 ถึง 3 โดยที่ R2 คือ ไฮโดรเจน หรือ C1-6-แอลคิล;

5. สารประกอบของสูตร (I) ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 1 ถึง 4 โดยที่ R3 คือ ไฮโดรเจน

6. สารประกอบของสูตร (I) ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 1 ถึง 5 โดยที่ R4 คือ ไฮโดรเจน, แฮโล, C1-6-แอลคิล หรือ C1-6-แอลคอกซี

7. สารประกอบของสูตร (I) ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 1 ถึง 6 โดยที่ R6 คือ ไฮโดรเจน, C1-6-แอลคิล ซึ่งถูกแทนที่อย่างเป็นทางเลือกด้วย CN หรือ OH, -(C1-6-แอลคีลีน)-NRgRh โดยที่ Rg และ Rh แต่ละหมู่ถูกเลือกโดยไม่ขึ้นแก่กันจากไฮโดรเจน หรือ C1-6-แอลคิล; หรือ โดยที่ R8 และ Rh ร่วมกับไนโตรเจนซึ่งพวกมันสร้างพันธะด้วยนั้นก่อให้เกิดเฮเทอโร ไซเคิลที่มีสมาชิก 5 ถึง 6 ตัว ที่ประกอบด้วยหนึ่งหรือสองเฮเทอโรอะตอมซึ่งถูกเลือกจาก ไนโตรเจน, ออกซิเจน และซัลเฟอร์; -(C1-6-แอลคีลีน)-C(O)-NRiRj โดยที่ Ri และ Rj โดยไม่ขึ้นแก่กันนั้นแต่ละตัวคือ Rg และ Rh ร่วมกับไนโตรเจนซึ่งพวกมันสร้างพันธะด้วยนั้นก่อให้เกิดเฮเทอโรไซเคิล ที่มีสมาชิก 5 หรือ 6 อะตอม ที่ประกอบด้วยหนึ่งหรือสองเฮเทอโรอะตอมซึ่งถูกเลือกจาก ไนโตรเจน และ ออกซิเจน, -(C1-6-แอลคีลีน)-C(O)-NRiRj โดยที่ Ri และ Rj โดยไม่ขึ้นแก่กันนั้นแต่ละตัวคือ ไฮโดรเจน; C1-6-แอลคิล; -(C1-6-แอลคีลีน)-NRkRl; ไฮโดรเจน; C1-6-แอลคิล; -(C1-6-แอลคีลีน)-NRkRl; โดยที่ Rk และ Rl ซึ่งแต่ละตัวโดยไม่ขึ้นแก่กันนั้นคือ ไฮโดรเจน หรือ C1-6-แอลคิล; หรือ Ri และ Rj ร่วมกับไนโตรเจนซึ่งพวกมันสร้างพันธะด้วยนั้นก่อให้เกิดเฮเทอโรไซเคิลที่มี สมาชิก 5 ถึง 6 ตัว ที่ประกอบด้วยหนึ่งหรือสองเฮเทอโรอะตอมซึ่งถูกเลือกจากไนโตรเจน, ออกซิเจน และซัลเฟอร์; -O-เบนซิล ซึ่งถูกแทนที่อย่างเป็นทางเลือกโดยหนึ่ง หรือมากกว่าหนึ่งแฮโลล แฮโล- C1-6 -แอลคิล, C1- 6-แอลคิล, C1-6-แอลคอกซี, แฮโล-C1-6-แอลคอกซี, ไนโตร หรือ ไซยาโน; ไนโตร; แฮโล; ไซยาโน: C1-6-แอลคอกซี; แฮโล-C1-6-แอลคอกซี; แฮโล-C1-6-แอลคิล; -(C1-6-แอลคีลีน)-C(O)Rf; โดยที่ Rf ถูกเลือกจาก ไฮโดรเจน; C1-6-แอลคิล; C1-6-แอลคอกซี; หรือ ฟีนิลซึ่งถูกแทนที่อย่างเป็นทางเลือกด้วยหนึ่ง หรือมากกว่าหนึ่งแฮโล, แฮโล-C1-6-แอลคิล, C1-6-แอลคิล, C1-6-แอลคอกซี, แฮโล-C1-6-แอลคอกซี, ไนโตร หรือ ไซยาโน, ฟีนิลซึ่งถูกแทนที่อย่างเป็นทางเลือกด้วยหนึ่ง หรือมากกว่าหนึ่งแฮโล, แฮโล-C1-6-แอลคิล, C1-6-แอลคิล, C1-6-แอลคอกซี, แฮโล-C1-6-แอลคอกซี, ไนโตร หรือ ไซยาโน -(C1-3-แอลคีลีน)-Rm, โดยที่ Rm คือฟีนิล, เฮเทอโรแอริลที่มีสมาชิก 5 ถึง 6 ตัว, เฮเทอโรไซ โคลแอลคิลที่มีสมาชิก 4 ถึง 6 ตัว หรือ ไซโคลแอลคิลที่มีสมาชิก 3 ถึง 6 ตัว, ซึ่งแต่ละตัวถูกแทนที่ อย่างเป็นทางเลือกโดยหนึ่ง หรือมากกว่าหนึ่งแฮโล, แฮโล-C1-6-แอลคิล, C1-6-แอลคิล, C1-6-แอลคอก ซี, แฮโล-C1-6-แอลคอกซี, ไนโตร หรือ ไซยาโน

8. สารประกอบของสูตร (I) ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 1 ถึง 7 โดยที่ R6 คือ ไฮโดรเจน หรือ C1-6-แอลคิล ซึ่งถูกแทนที่อย่างเป็นทางเลือกโดย CN หรือ OH

9. สารประกอบของสูตร (I) ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 1 ถึง 8 โดยที่ R8, R9, R10, และ R11 โดยไม่ขึ้นแก่คือ ไฮโดรเจน หรือ แฮโล

10. สารประกอบของสูตร (I) ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 1 ถึง 7 โดยที่ X คือ O

11. สารประกอบของสูตร (I) ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 1 ถึง 7 โดยที่ X คือ CH2

12. สารประกอบของสูตร (I) ซึ่งถูกเลือกจาก 1'-[(5-คลอโร-1-เมธิล-1H-อินโดล-2-อิล)คาร์บอนิล]สไปโร[3,1-เบนโซซาซีน-4,4'-ไพเพ อริดิน]-2(1H)-โอน, {2-[(2-ออกโซ-1,2-ไดไฮโดร-1'H-สไปโร[3,1-เบนโซซาซีน-4,4'-ไพเพอริดิน]-1'-อิล)คาร์ บอนิล]-1H-อินโดล-1-อิล}อะซีโตไนไตรล์, {5-คลอโร-2-[(2-ออกโซ-1,2-ไดไฮโดร-1'H-สไปโร[3,1-เบนโซซาซีน-4,4'-ไพเพอริดิน]- 1'-อิล)คาร์บอนิล]-1H-อินโดล-1-อิล}อะซีโตไนไตรล์ และ {2-[(6'-โบรโม-2'-ออกโซ-2',3'-ไดไฮโดร-1H,1'H-สไปโร[ไพเพอริดิน-4,4'-ควิโนลิน]-1- [5-คลอโร-2-(1'H,3H-สไปโร[2-เบนโซฟิวแรน-1,4'-ไพเพอริดิน]-1'-อิลคาร์บอนิล)-1H-อิน อิล)คาร์บอนิล]-5-คลอโร-1H-อินโดล-1-อิล}อะซีโตไนไตรล์

13. กระบวนการสำหรับการเตรียมของสารประกอบของสูตร (I) ตามข้อถือสิทธิที่ 1 ที่ ประกอบด้วยขั้นตอนของการทำปฏิกิริยาสารประกอบของสูตร (II): (สูตรเคมี) II กับเอมีนของสูตร I (สูตรเคมี) (1) เพื่อให้ได้สารประกอบของสูตร (I) โดยที่ R1 ถึง R11, และ X เป็นดังที่ถูกนิยามไว้ในข้อถือสิทธิที่ 1

14. กระบวนการสำหรับการเตรียมสารประกอบของสูตร (I) ตามข้อถือสิทธิที่ 1 ที่ ประกอบด้วยขั้นตอนของการปฏิกิริยาสารประกอบของสูตร (I-1): (สูตรเคมี) (I-1) กับอิเล็กโตรไฟล์ของสูตร R1-hal เพื่อให้สารประกอบของสูตรทั่วไป (I) โดยที่ R1 ถึง R11 และ X เป็นดังที่ถูกนิยามไว้ในข้อถือสิทธิที่ 1 ด้วยเงื่อนไขที่ว่า R1 มิใช่ H

15. สารประกอบของสูตร (I) ที่สามารถได้มาโดยกระบวนการตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือ สิทธิที่ 13 และ 14

16. สารประกอบของสูตร (I) ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 1 ถึง 12 โดยที่สำหรับการ ใช้ในการป้องกัน หรือ การบำบัดของอาการปวดระดู, ความดันสูง, โรคหัวใจวายเรื้อรัง, การหลั่ง ของวาโซเพรสซินที่ไม่เหมาะสม, ตับแข็ง, กลุ่มอาการที่เกี่ยวกับไต, ความผิดปกติในการย้ำคิดย้ำทำ ,ภาวะวิตกกังวล และกลุ่มอาการซึมเศร้า

17. องค์ประกอบทางเภสัชกรรมที่ประกอบด้วยสารประกอบของสูตร (I) ตามข้อใดข้อ หนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 1 ถึง 12

18. องค์ประกอบทางเภสัชกรรมตามข้อถือสิทธิที่ 17 โดยที่มันเป็นประโยชน์ต่อต้านการ บำบัดของอาการปวดระดู, ความดันสูง, โรคหัวใจวายเรื้อรัง, การหลั่งของวาโซเพรสซินที่ไม่ เหมาะสม, ตับแข็ง, กลุ่มอาการที่เกี่ยวกับไต, ความผิดปกติในการย้ำคิดย้ำทำ, ภาวะวิตกกังวล และ กลุ่มอาการซึมเศร้า

19. การใช้ของสารประกอบของสูตร (I) ตามข้อใดข้อหนึ่งของข้อถือสิทธิที่ 1 ถึง 12 สำหรับการเตรียมตัวยานั้น

20. การใช้ตามข้อถือสิทธิที่ 19 โดยที่ตัวยาเป็นประโยชน์เพื่อต่อต้านการบำบัดของอาการ ปวดระดู, ความดันสูง, โรคหัวใจวายเรื้อรัง, การหลั่งของวาโซเพรสซินที่ไม่เหมาะสม, ตับแข็ง, กลุ่มอาการที่เกี่ยวกับไต, ความผิดปกติในการย้ำคิดย้ำทำ, ภาวะวิตกกังวล และ กลุ่มอาการซึมเศร้า