TW201026321A - Combination of an insulin and a GLP-1 agonist - Google Patents
Combination of an insulin and a GLP-1 agonist Download PDFInfo
- Publication number
- TW201026321A TW201026321A TW098134861A TW98134861A TW201026321A TW 201026321 A TW201026321 A TW 201026321A TW 098134861 A TW098134861 A TW 098134861A TW 98134861 A TW98134861 A TW 98134861A TW 201026321 A TW201026321 A TW 201026321A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- insulin
- agent
- composition
- glp
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 444
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 211
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 211
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 211
- 239000003877 glucagon like peptide 1 receptor agonist Substances 0.000 title abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 244
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 202
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims description 123
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 claims description 122
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 121
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 119
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 81
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 78
- VZQHRKZCAZCACO-PYJNHQTQSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]propanoyl]amino]prop-2-enoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N VZQHRKZCAZCACO-PYJNHQTQSA-N 0.000 claims description 73
- XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N Lixisenatide Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)N1C(CCC1)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CCCCN)C(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C(C)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 XVVOERDUTLJJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 108010004367 lixisenatide Proteins 0.000 claims description 58
- 229960001093 lixisenatide Drugs 0.000 claims description 58
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 48
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 48
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims description 40
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims description 40
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 claims description 32
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 claims description 20
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 19
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 17
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 claims description 16
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 13
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 12
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 12
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 11
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 11
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 claims description 10
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 claims description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 7
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 6
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 claims description 4
- 101100337060 Caenorhabditis elegans glp-1 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 claims description 4
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 claims description 4
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 claims description 2
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 claims description 2
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 claims 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 210000003918 fraction a Anatomy 0.000 claims 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims 1
- 230000004203 pancreatic function Effects 0.000 claims 1
- 229940089838 Glucagon-like peptide 1 receptor agonist Drugs 0.000 abstract 1
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 105
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 72
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 56
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 56
- 229960002869 insulin glargine Drugs 0.000 description 44
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 33
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 26
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 22
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 22
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- QEFRNWWLZKMPFJ-YGVKFDHGSA-N L-methionine S-oxide Chemical compound CS(=O)CC[C@H](N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-YGVKFDHGSA-N 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- 229940060975 lantus Drugs 0.000 description 12
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 11
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 insulin glargine Chemical compound 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 9
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 9
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 7
- OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N [6-(4-acetyloxy-5,9a-dimethyl-2,7-dioxo-4,5a,6,9-tetrahydro-3h-pyrano[3,4-b]oxepin-5-yl)-5-formyloxy-3-(furan-3-yl)-3a-methyl-7-methylidene-1a,2,3,4,5,6-hexahydroindeno[1,7a-b]oxiren-4-yl] 2-hydroxy-3-methylpentanoate Chemical compound CC12C(OC(=O)C(O)C(C)CC)C(OC=O)C(C3(C)C(CC(=O)OC4(C)COC(=O)CC43)OC(C)=O)C(=C)C32OC3CC1C=1C=COC=1 OMOVVBIIQSXZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 7
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 7
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 5
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 5
- 101001011741 Bos taurus Insulin Proteins 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N bovine insulin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 IXIBAKNTJSCKJM-BUBXBXGNSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N (4S)-5-[[2-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[2-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 101800004295 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 description 2
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 2
- 108010073961 Insulin Aspart Proteins 0.000 description 2
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 2
- 240000005373 Panax quinquefolius Species 0.000 description 2
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 2
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 2
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 2
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229960004717 insulin aspart Drugs 0.000 description 2
- 229960003948 insulin detemir Drugs 0.000 description 2
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N levemir Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC=CC=2)C(C)C)CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N 0.000 description 2
- 230000000512 lipotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N novorapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 2
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 1
- VZXTWGWHSMCWGA-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC=NC(N)=N1 VZXTWGWHSMCWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 1
- 241000531891 Alburnus alburnus Species 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 235000017166 Bambusa arundinacea Nutrition 0.000 description 1
- 235000017491 Bambusa tulda Nutrition 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102100021257 Beta-secretase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710150192 Beta-secretase 1 Proteins 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- 101100129088 Caenorhabditis elegans lys-2 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010073753 Fear of injection Diseases 0.000 description 1
- 102100023374 Forkhead box protein M1 Human genes 0.000 description 1
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000907578 Homo sapiens Forkhead box protein M1 Proteins 0.000 description 1
- 101000788682 Homo sapiens GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 108050008546 Hyperglycemic hormone Proteins 0.000 description 1
- 108010089308 Insulin Detemir Proteins 0.000 description 1
- 125000000998 L-alanino group Chemical group [H]N([*])[C@](C([H])([H])[H])([H])C(=O)O[H] 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N Lys-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O AIXUQKMMBQJZCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 244000082204 Phyllostachys viridis Species 0.000 description 1
- 235000015334 Phyllostachys viridis Nutrition 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011425 bamboo Substances 0.000 description 1
- RAVAZXZOSFZIRB-UHFFFAOYSA-L barium(2+);hexadecanoate Chemical compound [Ba+2].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RAVAZXZOSFZIRB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043430 calcium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000001674 calcium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N diglycerol Chemical class OCC(O)COCC(O)CO GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000081 effect on glucose Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 1
- 125000004383 glucosinolate group Chemical group 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000006362 insulin response pathway Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 208000020442 loss of weight Diseases 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004457 myocytus nodalis Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000004053 pancreatic β cell dysfunction Effects 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000007180 physiological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
201026321 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種含至少一種胰島素及至少一種 GLP-1受體作用劑（參照下述之GLP-1作用劑）之藥 劑，以各包含預定量之胰島素及GLP-1作用劑之方式 調配及/或混合之藥劑，並可以適於病患個體所需之劑 量投與。 本發明係特別關於一種含有第一醫藥組成物、及 第二醫藥組成物之藥劑、任意地至少一種其他醫藥組 成物，其各含有至少一種胰島素及至少一種GLP-1作 用劑，及含有相對於组成物總重之不同份數的至少一 種胰島素及/或至少一種GLP-1作用劑。 本發明更特別地關於一種含有第一醫藥組成物、 及一種第二醫藥組成物之藥劑、任意地至少一種其他 醫藥組成物，該第一醫藥組成物含至少一種騰島素， 且第二醫藥組成物含至少一種胰島素及至少一種 GLP-1作用劑，且至少一種其他醫藥.組成物含至少一 ® 種胰島素及至少一種其他活性化合物。 【先前技術】 全世界約2億5千萬人罹患糖尿病，其中於第1 型糖尿病患者，取代不足的内分泌胰島素分泌對於病 患是目前唯一可能之治療方法，那些受影響的人依賴 注射胰島素生存，通常每曰數次。第2型糖尿病相對 於第1型糖尿病，其並非總是缺乏胰島素，但在大多 數的案例中，尤其是在前階段以胰島素治療，適當的 組合口服抗糖尿病藥被視為治療上最有利的型式。 3 201026321 在健康的個體中’由胰臟釋放之胰島素完全地與 血液葡萄糖濃度連結。升高的血液葡萄糖濃度，例如 發生於餐後’經由對應提高胰島素分泌 而快速地補 償。在禁食階段’灰聚胰島素濃度落至基線值，其足 以確保持續供應葡萄糖至胰島素-敏感性器官及組 織，並在夜晚期間保持肝葡萄糖較低之製造。以外源 性胰島素取代内源性騰島素分泌，通常以皮下投與胰 島素劑量一般並不會接近上述血液葡萄糖生理調節之 品質。經常有血液葡萄糖偏離之例子，無論上升或下 降，且在其最嚴重形式中，其可能致命。此外，血液 葡萄糖浪度雖然升面超過數年’無初期症狀，構成相 當的健康風險。在美國大規模之DCCT研究中（The Diabetes Control and Complications Trial Research
Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986)明確顯 示，慢性升高的血液葡萄糖濃度是晚期糖尿病併發症 產生的原因。晚期糖尿病併發症為微血管及大血管損 傷，出現在某些情況，如視網膜病變、腎病或神經病 變，並導致目盲、腎衰竭、及喪失四肢，此外，與心 血管疾病之增加風險有關。關於此，可推論出糖尿病 改良的療法首先必須針對保持血液葡萄糖儘可能在生 理範圍内。根據強化胰島素療法的概念，其以每曰注 射數次快速作用及缓慢作用之胰島素製劑的方法達 成。為了補償餐後升高的血液葡萄糖，快速作用調配 物在進食㈣料。緩慢仙之基礎騰島素被預期確 保胰島素的基本供應’尤其是在夜晚期間，而不會導 致低血糖症。 201026321 成2 鏈種A? t胺基·成的多胜肽’其分 3〇MmAm 鏈具有21個胺基酸，且β鏈具有 個胺基酸。鏈經由2個二硫化物橋連結在 用：於糖尿病治療已許多年，此°製刻不僅使 胰島ΐ類似物，而且最近使用姨島素衍生物及 人魅腺類似物為天然發現的胰島素之類似物，即 參 胺基酸㈣或動㈣島素，其於至少—種天鋒現的 二二土以其他胺基酸置換’及/或相*於天然發現 曰—二增加/減少至少一種胺基酸殘基而不同，否 則疋兀王相同的。該胺基酸亦可為非天然發现的胺基 酸。 &胰島素衍生物為天然發現胰島素或胰島素類似物 之行生物其經化學修飾獲得，化學修飾可例如存在 於增加一或多個界定的化學基團且於一或多個胺基酸 上。一般而言，與人類胰島素相較之下，胰島素衍生 物及胰島素類似物之活性有些微的改變。 具有加快開始作用之胰島素類似物敘述於ΕΡ 0214826、ΕΙ> 0375437、及 ΕΡ 0678522。其中，ΕΡ 0214826關於Β27與Β28之置換。ΕΡ 0678522敘述在 位置Β29上具有不同胺基酸之胰島素類似物，較佳為 脯胺酸’但非麵胺酸。ΕΡ 0375437包含具有在Β28為 離胺酸或精胺酸之胰島素類似物，其亦可任意地在Β3 及/或A21被修飾。敘述於ΕΡ-Α-0885961之胰島素類 似物亦呈現加快作用。 EP 0419504揭示姨島素類似物，其經由在B3之 201026321 天冬醯胺及在位置A5、A15、A18或A21之至少一種 其他胺基酸之修飾，而受化學修飾保護。 WO 92/00321敘述胰島素類似物，其中於位置 B1-B6之至少一種胺基酸已被離胺酸或精胺酸替代。 根據WO 92/00321 ’此類胰島素具有持久的作用。敘 述於EP-A 0368187之騰島素類似物及敘述於德國專 利申請案 102008003 568.8 及 102008 003 566.1 之胰島 素類似物亦呈現延遲活性。 用於胰島素替代之市售天然發現胰島素的胰島素 製劑不同在於胰島素之來源（例如牛、豬、人類胰島 素）’且亦在於其之組成物，藉此，作用之輪廓可受影 響（作用開始及作用期間）。經由合併不同的胰島素產 物，可獲得多變化之作用輪廓，並調整血糖濃度儘可 能接近生理值。現今重組DNA技術容許此經修飾之胰 島素產物’其包括具有長期作用之甘精胰島素(insuHn glargine) (Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)人類騰島素）。 甘精胰島素以酸性、澄清溶液注射，且其由於在皮下 組織之生理pH範圍的溶液特性，會沉澱成為穩定的 六分子合體(hexamer associate)。甘精胰島素每日注射 一次，且對於其之水平血清輪廓，顯著的超過其他長 效騰島素’且相關降低夜間低血糖症之風險 (Schubert_Zsilavecz et al·, 2 : 125-130(2001))。 導致延長作用期間之甘精胰島素特定製劑的特徵 在於具有酸性pH之澄清溶液。 類騰高血糖激素胜肽1(glucag〇n_like peptide 1 ; GLP_1)為一種内分泌荷爾蒙，其在口服葡萄糖或脂肪 201026321 後增加胰島素反應。glp-i —般調整胰高血糖激素之 濃度，放慢胃的排空、刺激前胰島素之生合成、增加 對於胰島素之敏感性、及刺激肝醣之胰島素依賴性生 合成（Holst(1999)，Curr. Med. Chem 6 : 1005, Nauck et al. (1997) Exp Clin Endocrinol Diabetes 105 ： 187 ： Lopez-Delgado et al. (1998) Endocrinology 139 : 2811)。 人類GLP-1具有37個胺基酸殘基（Heinrich etal.， Endocrinol. 115 · 2176 (1984), Uttenthal et al., J Clin ❹ Endocrinol Metabol (1985) 61 : 472)。GLP-1 之活性片 段包括 GLP-l(7-36)醯胺及 GLP-l(7-37)。 促胰島素分泌肽(exendin)為另一種能降低血液葡 萄糖濃度之胜肽族群。促胰島素分泌肽在序列上與 GLP-l(7-36)具有某些相似度（53%，Goke et al. J. Biol Chem 268, 19650-55)。促胰島素分泌肽-3及促胰島素 分泌肽-4在天竺鼠胰腺之腺泡細胞中，經由與促胰島 素分泌肽之受體作用，刺激增加細胞内cAMP之製造 (Raufman，1996, Reg. Peptides 61 : 1-18)。相對於促胰 島素分泌肽-4，促胰島素分泌肽-3在胰腺之腺泡細胞 中，製造增加澱粉酵素之釋放。 促胰島素分泌肽_3、促胰島素分泌肽-4、及促胰 島素分泌肽作用劑已被建議用於治療糖尿病，並預防 高血糖症；其降低胃蠕動及胃排空（US 5,424,286及 W098/05351)。
促胰島素分泌肽類似物之特徵在於胺基酸替代及 /或天然促胰島素分泌肽-4序列之C端斷裂。此類促胰 島素分泌肽類似物敘述於WO 99/07404、WO 7 201026321 99/25727、WO 99/25728。 胰島素及GLP-1之組合用於治療糖尿病由w〇 2004/005342 獲知。 在臨床實務上，投與胰島素之量被調整至個別糖 尿病病患各自所需。個別病患一般需要不同數量之騰 島素及/或GLP-1作用劑。典型地，經由投與定量之具 有一定漢度之組成物而投與預定劑量。此結果為含胰 島素及GLP-1之組成物可同時投與僅一特定比例之胰 島素及GLP-1。此表示僅二分之一量之胰島素及glP-1 理想上可適於病患之需要。因此實際上正確調整胰島 素投與量是必要的，可推測當投與特定比例之胰島素 與GLP-1時，GLP-1作用劑為不足量或過量，且充其 量僅偶然正確。 已知有不同系統用於注射活性化合物之組合物。 活性化合物可調配成組成物，並提供至裝置，例如於 預填充注射器内。此類投劑系統允許投與組合物，但 因為存在於組成物中，故僅為固定部分之活性化合 物。如本文一開始所述，此不利於具有GLP-1作用劑 之胰島素組合物，因為根據治療所需，必須投與不同 數量之騰島素及GLP-1作用劑。 於二個各別調配物中投與二個活性化合物亦為可 能’其各包含二個活性化合物之一者，各以一裝置（例 如預填充注射器）相互獨立注射。在例如注射胰島素之 注射療法的情況’例如病患的順從為成功治療不可或 缺的關鍵。一般而言，在注射療法之情況，疼痛、對 針之恐懼、及注射設備的裝載技能是一個問題，其可 201026321 導致順從的降低。若病患使用二個分別的裝置注射， 此時這些問題是加倍的。 就病患/使用者而言，投與胰島素及GLP-1作用劑 之單一裝置優於使用二個投與胰島素及GLP-1作用劑 之分別的裝置。此外，僅使用一個裝置而不是二個裝 置可降低病患/使用者必須進行的步驟數量，可降低使 用中錯誤的頻率。此降低多餘的副作用之風險。 US 4,689,042、us 5,478,323、US 5,253,785、及 WO 01/02039敘述用於同時投與二種可注射產物至病 患。這些裝置包含二個容器的裝置，各含有一個組成 物。在這些裝置中，二個組成物經由注射針注射。此 可能使其克服使用二個分別的裝置所產生的不利益。 由於混合方法’稀釋了二個活性化合物之濃度，此可 能不利的影響藥物動力學。 胰島素之藥物動力學，特別是甘精胰島素，受到 稀釋投與組成物中的胰島素影響。為了確保特定劑量 胰島素之可靠的活性，因此，胰島素之濃度應當儘可 能保持固定。投藥應當實質上經由投與胰島素組成物 之容積進行，此亦適用於投與胰島素及GLPd作用劑 之組合物。當投與騰島素及GLp_i作用劑之組合物， 但僅可符合二個物質以相互固定比例於一組成物中投 與。其中二個物質被提供至分別的組成物中，並混合 於適當裝置中用於注射（例如W〇 01/02039)，其次，固 定濃度之胰島素僅可被理解為，只要胰島素組成物實 質上亚不以GLP-1作用劑之組成物稀釋。此施加胰島 素及GLP-1作用劑之個別投藥的可能性之限制。 201026321 一種可想到的溶液可提供如此高濃度之GLPd作 用劑使被投與的額外GLP-1作用劑產生胰島素組成物 之不明顯的稀釋作用（例如並不超過1〇%)。多胜肽， 例如胰島素(例如甘精胰島素’ Lantus®)或GLP-1作用 劑無法被無限地濃縮。首先，蛋白質的可溶性受到限 制，且高濃度之蛋白質可改變溶液之流動特性。使用 具有尚濃度之活性化合物的溶液的最重要的問題在於 投藥之精確度。在高濃度時，其必須投與少量或進行 投藥於不同溶液。已知有用於精確投與少量或非常少 量的裝置。然而，此種裝置昂貴，且在其操作上，僅 意圖由被受過訓練之人員所使用，例如在實驗室中。 一般而言，因為病患以騰島素及/或GLP-1作用劑自我 注射’使用此裝置以投與胰島素及/或GLP-1作用劑是 被排除的。被敘述於例如US 4,689,042、US 5,478,323、US 5,253,785、及 WO 01/02039 之裝置’ 其可使病患以活性化合物溶液自我注射，並不適於投 與少量或#常少量。 注射胰島素及GLP-1作用劑之組合物所產生的問 題如下 •活性化合物之比例必須是多變的； •至少一種活性化合物（胰島素）之藥物動力學受到、、曾 度/稀釋的影響； < •至少一種其他活性化合物（GLP-1作用劑）之藥物動 力學並不或實質上部受濃度/稀釋之影響。 【發明内容】 因此，本發明之目的在於提供一種藥劑，其至少 201026321 部份克服上述先前技術之缺點。其他意圖為應該儘可 能地每日僅投與一次。 “乂 令人驚訝地發現’當與單獨使用胰島素或GLPd 作用劑相比較之下，在餐後及吸收後階段中，騰島素 與GLP-1作用劑之組合物在調節血液葡萄糖上呈現協 同作用： •基於在禁食及餐後葡萄糖濃度上互補活性之組合 物的較高活性，其相互互補（實施例2及3)。組合 ❹ 物如同單獨G L P -1作用劑，呈現降低餐後葡萄糖濃 度（即改善葡萄糖耐受性），且同時如同騰島素，呈 現葡萄糖之吸收後降低(實施例9)。 •降低低血糖症之風險（實施例2-4)。 •改善血液葡萄糖濃度適於正常血糖值程度（實施例 8) ° •改善葡萄糖耐受性及降低吸收後葡萄糖滚度（實施 例9)。 ❹ •於一個等級之GLP-1作用劑濃度範圍（1〇倍)觀察組 合物對於葡萄糖濃度之協同活性。（實施例6與實施 例4及2比較）。僅在相當少劑f之GLP-1及/或對 於GLP-1有相當大比例的胰島素之情況，為顯著騰 島素之活性。 •維持β-細胞之功能（實施例10)。 •體重喪失/重量增加量的下降。 •所有實施例顯示GLP-1作用劑及胰島素呈現不利 的相互影響。 •由於在禁食、餐後、及吸收後血液葡萄糖濃度上之 201026321 活性，降低投與組合物數量至每日一次成為可能。 本發明提供一種藥劑，其含有至少一種騰島素及 至少一種GLP-1作用劑，該藥劑以含有各預定量之月夷 島素及GLP-1作用劑的方式被調配及/或混合，並可以 適於病患個別需要之劑量投與。 本發明之藥劑特別用於治療糖尿病患者，更明確 而言’具有第1型或第2型糖尿病患者。 於糖尿病患者中，本發明之藥劑可使血液葡萄糖 濃度更有效地調適至正常血糖值水平，特別是第^】 或第2型糖尿病患者。 I® 藥劑被較佳地使用於調整具有糖尿病病患之林 食、餐後及/或吸收後血液葡萄糖濃度，特別是^ ι二 或第2型糖尿病患者。更佳地，本發明之藥劑使用於 調整具有糖尿病病患餐後及/或吸收後血液葡萄糖濃 度’更明確而言’具有第1型或第2型糖尿病患者\ 在上下文中，調整意指獲得實質上達到或至少接近正 常血糖值血液葡萄糖濃度。關於正常血糖值水平更明 確地表示血液葡萄糖濃度在正常範圍（變動幅度❹ 60-140毫克/分升，相當於3.3至7 8毫莫耳心升）。此 變動範圍包含在禁食狀態、餐後狀態、及吸收後狀態 下之血液葡萄糖濃度。 餐後及吸收後為熟悉糖尿病學領域 t之術語。本文所使用之餐後更明確而言係 <後及/或試驗中葡萄糖攝入後之階段。於健康個體中 =階段更明確之特徵在於血液葡萄糖濃度之增加及減 退。本文所使用之吸收後、或吸收後之階段，更明確 12 201026321 而言係關於餐後階段之後的階段。餐後階段典型上於 進食及/或葡萄糖攝入後4小時結束，吸收後之階段典 型上持續至8至16小時。 本發明之藥劑較佳地亦使用於治療糖尿病患者 上，改善葡萄糖耐受性，更明確而言具有第1型或第 2型糖尿病。改善葡萄糖耐受性意指本發明之藥劑降 低餐後▲•液葡萄糖濃度。改善葡萄糖耐受性亦表示， 本發明之藥劑降低吸收後血液葡萄糖濃度。降低更明 確地意指血液葡萄糖濃度實質上達到正常血糖值或至 少接近該值。 本發明之藥劑能降低低血糖症之風險，其可發生 在例如吸收後之階段。本發明之藥劑在糖尿病患者的 . 治療上，更明確而言具有第1型或第2型糖尿病，較 佳地使用於預防低血糖症，更明確而言，其可用於發 生於吸收後之階段的低血糖症。 本發明之藥劑可維持胰臟細胞之功能。本發明 之藥劑較佳地用於預防糖尿病患者胰臟β-細胞功能的 損失，更明確而言具有第1型或第2型糖尿病。更明 確而言’ β-細胞功能的損失可由細胞凋零（ap〇pt〇sis) 所引起。 此外’本發明之藥劑可產生體重下降及/或預防糖 尿病患者體重增加’更明確而言具有第1型或第2型 糖尿病患者，尤其是第2型糖尿病患者，體重增加及 過重為時常發生之問題。因此，投與本發明之藥劑可 支持用於治療過重之療法。 應明瞭為了治療本文中糖尿病患者（更明確而言 13 201026321 具有第1型或第2型糖尿病）一種以上所述之較佳適應 症，可使用本發明之藥劑。因此’本發明不僅包含個 別較佳之適應症，而且包含適應症之任意組合。因此 :發月之藥劑可用於治療一或多種本文所述糖尿病患 者之適應症，更明確而言第i型或第2型糖尿病氧者， ^圖例如調整禁食、餐後及/或吸收後之血液葡萄糖濃 又’以改善葡萄糖对受性，預防低血糖症、預防跋臟 P-細胞之功能損失、降低體重及/或預防體重増加。較 =為提供驢禁食、餐後及/或吸收後之血㈣萄糖濃 度’葡萄糖耐受性之改善及/或低血糖症之預防。 本發明之藥劑亦可用於製造用於治療一或多種本 文所述適應症之藥品，例如用於調整禁食、餐後及/或 吸收後血液葡萄糖濃度、改善葡萄糖耐受性 低 =症辦預防胰臟Μ田胞之功能損失、降低體重及/ 或預防體重增加。 至少一種胰島素及至少一鍤π 多種本文所述適應症=可: 性㈣萄糖濃度、 之工力食匕#生&血糖症、預防胰臟β_細胞 之功4失、降低體重及/或預防體重增加。 至少-種GLIM作用劑及至少 f提供於-醫藥組成物中。在此情況下提供第一及 至少—種其他醫藥組成物，各包 3胰島素及GLIM作用劑。因 劑，其包含第—醫藥 ^歧（、種系 意地至少-種其他醫藥組成物第：:：組成物’與： 取物各包含至少一種胰島 201026321 素及至少一種GLP-1作用劑，及含有相對於組成物總 重不同重量分率（weight fraction)之至少一種胰島素及 /或至少一種GLP-1作用劑。 在本說明書中，“任意地至少一種其他醫藥組成 物”意指除了第一及第二醫藥組成物之外，本發明之藥 劑可包含至少一種其他醫藥組成物。因此，本發明之 藥劑可包含例如3、4、5、6、7、8、9、10或以上之 本發明醫藥組成物。
較佳的藥劑為含有本發明之第一及第二醫藥組成 物者。 同樣較佳的為含有本發明之第一、第二及第三醫 藥組成物之藥劑。 同樣較佳的為含有本發明之第一、第二、第三及 第四醫藥組成物之藥劑。 同樣較佳的為含有第一、第二、第三、第四及第 五醫藥組成物之藥劑。 至少一種胰島素及至少一種GLP-1作用劑之重量 分率可基於重量分率，以含不同比例之胰島素與 GLP-1作用劑之醫藥組成物之方式，選自第一醫藥組 成物、第二醫藥組成物，及至少一種其他醫藥組成物 (當使用時）。 在此情況下，第一組成物可含最少比例且第二組 成物含次多比例。當存在至少一種其他組成物時，其 可含次多比例。當亦存在一種其他組成物時，其可依 序含次多比例。因此，組成物基於重量分率，可含胰 島素與GLP-1作用劑之比例，由第一組成物增加至第 15 201026321 二組成物，及增加至其他組成物（當使用時）。 在活性化合物之預定劑量可經由投與定量第一、 第二及/或至少一種其他組成物而被投與之各情況 下，第一醫藥組成物、第二醫藥組成物、及至少一種 其他醫藥組成物（當使用時）中，二個活性化合物之一 者的重量分率，即，至少一種胰島素或至少一種GLP-1 作用劑之重量分率較佳地被選擇。特佳地，此活性化 合物為至少一種胰島素。 第一醫藥組成物、第二醫藥組成物、及至少一種 其他醫藥組成物（當使用時）中，二個活性化合物之另 一者的重量分率，即，至少一種胰島素或至少一種 GLP-1作用劑之重量分率較佳地被選擇，如此，胰島 素與GLP-1作用劑之比例基於重量分率由第一組成物 增加至第二組成物，且至其他組成物（當使用時）。特 佳地，此活性化合物為至少一種GLP-1作用劑。 再者，醫藥組成物中，二個活性化合物之另一者 的重量分率被確定，如此，醫藥組成物之一者可以二 個活性化合物之欲投與的第一者劑量及欲投與的第二 活性化合物之劑量以定量的方式選擇。因此，選擇含 有所欲比例之醫藥組成物。 為了每一病患獲得符合需求的二個活性化合物最 理想劑量，理論上，可提供一種醫藥組成物於每一個 體治療上所欲比例之至少一種胰島素與至少一種 GLP-1作用劑的重量分率。 本發明中，為了涵蓋實際上對於二個活性化合物 所需劑量，特定數量之醫藥組成物是足量的。對於每 16 201026321 一病患，確定的劑量範圍被定義為二個活性化合物之 每一者在治療上合理間隔之内。藉此，對於特定病患 欲確定之劑量應該實質上在此劑量範圍内變動，不會 有任何投劑過量或不足。 令人驚訝地，已發現，含至少一種胰島素及至少 一種GLP-1作用劑之組合物在血漿葡萄糖濃度上之協 同作用發生在一個等級GLP-1作用劑之濃度範圍（因 子10)。因為起初胰島素之量必須適宜且精確地投藥至 個別病患，GLP-1作用劑之協同作用的濃度範圍容許 為含有確定比例之至少一種胰島素與至少一種GLP-1 作用劑之本發明醫藥組成物，其涵蓋治療範圍之胰島 素劑量，同時具有組合的協同作用量之GLP-1作用 劑。可選擇比例以使每一所欲胰島素劑量具有其至少 一種GLP-1作用劑之對應劑量，其落於所欲範圍之 内，例如，協同作用範圍。如上述開始所述，藥劑之 第一、第二及至少一種其他組成物（當使用時）之比例 亦可選擇，以使比例由第一組成物增加至第二組成 ® 物，且至至少一種其他組成物（當使用時）。若在組成 物(例如第一組成物）之所欲胰島素劑量中，GLP-1作用 劑之劑量在GLP-1作用劑所欲劑量範圍之外（通常超 過），則選擇使用具有比至少一種GLP-1作用劑更大比 例之至少一種胰島素的下一個組成物（例如第二組成 物）或其他組成物，其中在所欲胰島素劑量中的GLP-1 作用劑數量位於所欲範圍内。另可選擇藥劑之第一、 第二、及至少一種其他組成物（當使用時）的比例，以 使對應於至少一種GLP-1作用劑之所欲劑量的胰島素 17 201026321 劑量範圍相互銜接及/或相互涵蓋。較佳地，範園重 疊。重疊更明確而言意指可選擇至少二個組成物，其 在至少-種胰島素之所欲劑量，各自含有位於所欲劑 量範圍内之至少一種GLP-1作用劑之數量。 例如，二種組成物足以調整至用於個別病患之至 少:種胰島素之劑量，至選自15至8〇個單位胰島素 之範圍的程度，且同時以10至2〇微克範圍内的數量 投與GLP-1作用劑（詳見實施例u)。 亦可提供選擇比例之本發明藥劑，以使對於 GLP-1作用劑每一所欲劑量，有至少一種胰島素之對 應劑量，其位於所欲範圍内，例如協同作用範圍。亦 可選擇藥劑之第一、第二及至少一種其他組成物（當使 用時）的比例，以使對應於至少一種胰島素之所欲劑量 的GLP-1作用劑之劑量範圍相互銜接及/或相互涵 蓋。較佳地，範圍重疊。在此上下文中之重疊更明確 而言意指可選擇至少二個組成物，其在至少一種 GLP-1作用劑之所欲劑量，各自含有位於所欲劑量範 圍内之至少一種胰島素之數量。 較佳地，本發明之藥劑含有不多於1〇種上述定義 之醫藥組成物，更佳地，不多於5種，不多於4種、 不多於3或2種醫藥組成物。 本發明之組成物可含有至少一種相同或不同重量 分率之胰島素，例如至少二種本發明組成物可含有至 少/種實質上相同重量分率之胰島素。 第一、第二及至少一種其他組成物（當使用時）較 佳地含有至少一種實質上相同重量分率之胰島素及至 201026321 少一種不同重量分率之GLP-1作用劑。 本發明之組成物可含有至少一種相同或不同重量 分率之GLP-1作用劑。例如，至少二種本發明組成物 可含有至少一種實質上相同重量分率之GLP-1作用 劑。 第一、第二及至少一種其他組成物（當使用時）亦 較佳地含有至少一種實質上相同重量分率之GLP-1作 用劑及至少一種不同重量分率之胰島素。 除了第一、第二及至少一種其他組成物（當使用時) 之外，本發明之藥劑可包含至少一種其他醫藥組成 物，其含有至少一種胰島素或至少一種GLP-1作用 劑。本發明之藥劑亦可包含至少一種其他醫藥組成 物，其以如同本文所述第一、第二或至少一種其他組 成物（當使用時）之重量分率比例，含有至少一種胰島 素及至少一種GLP-1作用劑。 本發明進一步提供一種包含第一醫藥組成物及第 二醫藥組成物之藥劑，第一醫藥組成物包含至少一種 胰島素，且第二醫藥組成物包含至少一種GLP-1作用 劑，該藥劑經調配及/或混合，用於第一及第二醫藥組 成物之獨立投與。 實施例12顯示二或多個活性化合物之組合物可 如何調配，如此，當合併二或多個組成物時，二個活 性化合物可以任何所欲之數量及任何所欲之相互比例 投與。此考慮到合併的結果至少一種活性化合物必須 不被稀釋（例如經由投與之前立即混合）。 本發明提供一種藥劑，其包含第一活性化合物及 19 201026321 第二活性化合物，及任意地至少一種其他活性彳人 物，於第一、第二、及任意地至少一種其他缒成=合 提供這些活性化合物。第一活性化合物存在於所有^ 成物中，第二活性化合物存在於第二調配物中而= 少一種其他活性化合物（當使用時）存在於任意地至少 一種其他組成物中。因此，第二及每一個其他組成物 包含第一活性化合物於具有另一活性化合物之組合物 中〇 因此，本發明進一步提供一種藥劑，其包含第一 醫藥組成物及第二醫藥組成物，及任意地至少一種其© 他醫藥組成物，第一醫藥組成物包含至少一種第一活 性化合物，而第一醫樂組成物包含至少一種第一活性 化合物及至少一種第一活性化合物，而至少一種其他 醫藥組成物包含至少一種第一及至少一種其他活性化 合物。此處之活性化合物可為任何所欲之活性化合物。 第一組成物較佳地僅包含之至少一種第一活性化 合物作為活性化合物。 第一、第二、及至少一種其他組成物（當使用時）❹ 可包含相對於組成物總重，實質上相同重量分率或不 同重量分率之第一活性化合物。 第一醫藥組成物、第二醫藥組成物、及至少一種 其他醫藥組成物（當使用時）較佳為包含相對於組成物 總重，實質上相等重量分率之第一活性化合物。根據 此方法，能確保可使用任何所欲比例之第一及第二組 成物，及適當時，任何所欲比例之第一及至少一種其 他組成物，藉由經投與之組成物的總量進行第一活性 20 201026321 化合物之投藥。經由二個組成物之比例，可無分段增 加活性化合物之量，該活性化合物僅存在於第二組成 物中，且適當時，存在於至少一種其他組成物中。因 此，在此方法中，恨快地能投與任何所欲數量及第一 與弟一活性化合物之任何所欲比例，且適當時，第一 活性化合物與其他活性化合物之任何所欲比例，無須 改變第一活性化合物之濃度。 第一活性化合物可為至少一種胰島素，第二活性 ❹ 化合物可為至少一種GLP-1作用劑。較佳為包含第一 醫藥組成物及第二醫藥組成物，及任意地至少一種其 他醫藥組成物之藥劑，第一醫藥組成物包含至少一種 胰島素，且第二醫藥組成物包含至少一種胰島素及至 少一種GLP-1作用劑，且至少一種其他醫藥組成物包 3至少一種騰島素及至少一種其他活性化合物。 第一組成物較佳地僅包含至少一種胰島素作為活 性化合物。 〇 其他活性化合物可為任何所欲之活性化合物。更 明確而言，其他活性化合物為一種活性化合物，其用 於治療糖尿病患者（第1型及/或第2型），也包括用於 >台療伴隨糖尿病之症狀的活性化合物。 第一、第二、及至少一種其他組成物（當使用時） 可包含相對於組成物總重，實質上相等重量分率或不 同重量分率之胰島素。 較佳地為第一醫藥組成物、第二醫藥組成物、及 至少—種其他醫藥組成物（當使用時）包含相對於組成 物總重，實質上相等重量分率之胰島素。依據此方法， 21 201026321 能確保可使用任何所欲比例之第/及第二組成物’及 適當時’任何所欲比例之第一及蓋少一種其他組成 物’藉由經投與之組成物的總量進行胰島素之投藥。 經由二個組成物之比例可無段增加活性化合物之 量’該其活性化合物僅存在於第二組成物中，且適當 時，存在於至少一種其他組成物中。因此，在此方法 中，很快地能投與任何所欲數量及胰島素與GLP-1作 用劑之任何所欲比例，且適當時，胰島素與其他活性 化合物之任何所欲比例，無須改變至少一種胰島素之 濃度。 ⑽、 ❹ 在本發明中，二個組成物中“實質上相等重量分 率’之活性化合物意指，二個組成物之一者含有活性化 合物在重量分率上，比另一組成物之重量分率例如並 不多於10〇/〇，或並不多於5%、ϋ不多於1%、或並不 多於0.1%。 弟一 /在性化合物亦可為至少π你.「叫，用。 ❹ 第二活性化合物可為至少一種胰島素。較佳為藥劑包 含第一醫藥組成物及第二醫藥組成物，及任意地至+ —種其他醫藥組成物，第—醫藥組成物包二 GLIM作用劑，且第二醫藥組成物 生一種 作用劑及至少一種胰島素，且至少一3彡-種，P-1 物包含至少-種GLIM作用剩 醫藥組成 合物。 氧至〆種其他活性化 第一組成物較佳僅包含至少 為活性化合物。
—種 GUM 作用劑作
第二、及至少—種其他組成物(當使用時) 22 201026321 可包含相對於組成物總重’實質上相等重量分率或不 同重量分率之GLP-1作用劑。較佳的為第一醫藥組成 物、第二醫藥組成物及至少一種其他醫藥組成物（當使 用時）包含相對於組成物總重，實質上相等重量分率之 至少一種GLP-1作用劑。
因此’本發明提供一種藥劑，其呈現超過先前技 術之組成物的多種優點，包含分離之組成物，其各含 有一種活性化合物，更明確而言為胰島素或GLP-1作 用劑，該優點包括如下： •第一活性化合物對第二活性化合物之比例，及適當 時，第一活性化合物對至少一種其他活性化合物之 比例可經由使用者自由選擇。 •因為第一活性化合物存在於所有組成物中，更明確 而言，以相等重量分率存在，當第一組成物與第 一，及適當時，與其他組成物混合時，此活性化合 物並不被稀釋。此對於例如胰島素之活性化合物十 分重要，例如藥物動力學受到濃度/稀釋之影響。 •注射量降低(詳見實施例12)。因為有降低第二曰活性 化合物(例如GUM作用劑）之稀釋，及適當時，其 他活性化合物之稀釋。 本發明力捉併一種包含本發明藥劑之套組，本發 明之套組可，㈣醫療人員絲受專㈣㈣練之人 使用，更明確而言，由病惠白pΛ ^ + 、自己或助手，例如親屬使 用。在本月之套、、且中，包j1 — μ 4 本發明樂劑之個別醫藥 組成物包裝包袭中，因此病患能選擇適 所需之組成物’且配合所需金 ' 嘀之數1投與。本發明之套 23 201026321 組包含例如本發明之藥劑，為一組注射器、包含本發 明組成物之玻璃安瓿及/或筆之型式。 有各種方法可投與本發明之藥劑。可以非腸胃道 投與藥劑，可使用具有或不具針頭之注射系統注射藥 劑。此外，可經吸入投與藥劑。於此情形，能夠為液 體組成物而被吸入，或組成物可以粉末之型式吸入。 再者，本發明之藥劑可以噴液投與，更明確而言，如 鼻噴液。此外，本發明之藥劑可由經皮系統投與。熟 悉技術者可意識到這些投與方法，且能以這些投與方 法中之一種來有效投與的方式，調配本發明之藥劑。 本發明藥劑之組成物較佳為液體。此外，本發明之藥 劑較佳以非腸胃道投與，更明確而言，經由注射。 本發明進一步提供一種用於投與本發明藥劑之裝 置。此裝置包含本發明藥劑所包含之醫藥組成物，於 分離之容器中，並容許相互獨立地投與醫藥組成物。 本發明之裝置可為一種用於非腸胃道投與之裝置。本 發明之裝置可為一種用於以或不以針頭注射之裝置。 此外，該裝置可為一種用於吸入之裝置，其中以液體 組成物吸入，或該組成物可以粉末之型式吸入。再者， 該裝置可為一種用於投與喷液之裝置，更明確而言， 一種鼻喷液。此外，該裝置可為一種經皮投與系統。 本發明之裝置較佳的為一種用於非腸胃道投與之裝 置，更明確而言，為一種注射裝置。 “混合”為熟悉技術者所知之術語，且在藥理學上 等同最後處理，例如分配及包裝，例如經由最終使用 者所使用之藥劑混合。在本說明書中，“經混合”或“混 24 201026321 合’’更明確而言係指，以適當方法包裝治療上有效量之 本發明醫藥組成物，以容許本文所述選擇本發明藥劑 之至少一種本發明醫藥組成物，用於至少一種胰島素 及至少一種GLP-1作用劑之所欲投藥。更明確而言， 意圖為一種非腸胃道投與，較佳為注射’更佳為皮下 注射。適當的包裝例如為注射器或具適當密封之玻璃 容器’如果需要，自其可取得個體的治療活性劑量。 同樣地’適當者為用於投與胰島素之注射筆，其包含 _ 含有本發明醫藥組成物之容器（例如藥匣）。 ^ “調配”或“調配物”為熟知技術者所知術語，且在 藥理學領域上表示藥劑及藥劑組成物之製造，與其具 有賦形劑之製劑。在本說明書中，“調配，，或“調配物，， 更明確而言，意指以可投與治療上有效量之活性化合 物的適當型式提供本發明組成物 。更明確而言，調配 物被預期用於非腸胃道投與，較佳為注射，更佳為皮 下注射。 ❹ 本發明中’ “GUM作用劑”一詞包括GLP-1、其 之類似物及衍生物、促胰島素分泌肽-3及其之類似物 及衍生物、與促胰島素分泌肽-4及其之類似物及衍生 物。本發明組成物包含一或多種各自獨立選自下列組 成之群組者：類胰高血糖激素胜肽-l(GLP-l)、GLP-1 之類似物及衍生物、促胰島素分泌肽-3、促胰島素分 泌狀-3之類似物及衍生物、促胰島素分泌肽_4、促胰 島素分泌肽-4之類似物及衍生物、及其藥理學上可耐 受之鹽類。亦包括呈現GLP-1生物活性之物質。 GLP-1類似物及衍生物例如敘述於w〇 25 201026321 98/08871 ;促胰島素分泌肽_3、促胰島素分泌肽-3之 類似物及衍生物、及促胰島素分泌肽_4、及促胰島素 分泌肽-4之類似物及衍生物可見於w〇 01/04156、WO 98/3023卜 US 5,424,286、EP 申請案 99610043.4、WO 2004/005342及WO 04/035623，這些文件包含於本文 作為參考資料。促胰島素分泌肽_3及促胰島素分泌肽 -4敘述於這些文件中，且其中所述之其類似物及衍生 物可被用於本發明之組成物，作為GLP-1作用劑。亦 能使用這些文件中所述之促胰島素分泌肽_3及促胰島 素分泌肽-4的任何所欲組合物、及本文所述之類似物 與竹生物’作為GLP-1作用劑。至少一種GLP-1作用 劑較佳地獨立選自促胰島素分泌肽_4、促胰島素分泌 肽-4之類似物及衍生物、及其藥理學上可耐受之鹽類 所組成之群組。 更佳之GLP-1作用劑為促胰島素分泌肽_4之類似 物’其選自下列所組成之群組： H-desPro36-促胰島素分泌、 H-des(Pro36’37)-促胰島素分泌肽_4 LyS4_NH2、 H_des(Pr〇38’37)_促胰島素分泌肽-4-Lys5-NH2、及其藥理 學上可耐受之鹽類。 更佳之GLP-1作用劑為促胰島素分泌肽_4之類似 物，其選自下列所組成之群組： desPr〇36[AsP28]促胰島素分泌肽_4( i _39)、 desPro^lsoAsp28]促胰島素分泌肽_4(1_39)、 deSPro36[Met(0)14, Asp28]促月夷島素分泌狀_4(1-39)、 desPn^MetW14, lsoAsp28]促胰島素分泌肽_4(卜39)、 26 201026321 deSPr〇36[Trp(02)25, Asp28]促胰島素分泌肽·2(1_39)、 deSPr〇36[TrP(02)25, IsoAsp28]促胰島素分泌肽_2(1_39)、 deSPr〇36[Met(0)14TrP(02)25, Asp28]促胰島素分泌肽 -4(1-39)、 deSPr〇36[Met(0)14Trp(〇2)25, IsoAsp28]促胰島素分泌肽 -4(1-39)，及其藥理學上可耐受之鹽類。 更佳之GLP-1作用劑為促胰島素分泌肽_4之類似 物’其選自上述段落中所述之群組，其中胜狀 ❿ -Lys6-NH2已連接於促胰島素分泌肽-4類似物之c端。 更佳之GLP-1作用劑為促胰島素分泌肽_4之類似 物，其選自下列所組成之群組： H-(Lys)6-des Pro36 [Asp28]促胰島素分泌肽 -4(l-39)-Lys6-NH2
Des Asp28Pro36，Pro37，Pro38 促胰島素分泌狀 -4(1-39)-ΝΗ2、 H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]促胰島素分泌肽 -4(1-39)-ΝΗ2、 ® H-Asn-(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]促胰島素分 泌肽-4(1-39)-ΝΗ2、 des Pro36，Pro37，Pro38 [Asp28]促胰島素分泌肽 -4(l-39)-(Lys)6-NH2、 H-(Lys)6- des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]促胰島素分泌 肽-4(l-39)-(Lys)6-NH2、 H-Asn-(Glu)5- des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28]促騰島素 分泌狀-4(l-39)_(Lys)6-NH2、 H-(Lys)6- des Pro36 [Trp(02)25, Asp28]促胰島素分泌月太 27 201026321 -4(l-39)-Lys6-NH2 ' H- des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25]促胰島素分 泌肽-4(1-39)-1^112、 H-(Lys)6- des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28]促騰 島素分泌肽-4(l-39)-NH2、 H-Asn-(Glu)5- des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(〇2)25, Asp28] 促胰島素分泌肽-4(1-39)->1112、 des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28]促胰島素分泌 狀-4(l-39)-(Lys)6-NH2、 H-(Lys)6- des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(02)25, Asp28]促騰 © 島素分泌狀-4(l-39)-(Lys)6_NH2、 H-Asn-(Glu)5- des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(〇2)25s Asp28] 促肤島素分泌狀_4(l-39)-(Lys)6-NH2、 H-(Lys)6- des Pro36 [Met(O)14, Asp28]促胰島素分泌肽 -4(l-39)-Lys6-NH2、 des Met(O)14 Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 促胰島素分泌肽 -4(1-39)-ΝΗ2 ' H-(Lys)6- des Pro36，Pro37，Pro38 [Met(O)14，Asp28]促胰 © 島素分泌肽-4(l-39)-NH2、 H-Asn-(Glu)5- des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] 促胰島素分泌肽-4(l-39)-NH2、 des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28]促胰島素分泌 肽_4(l_39HLys)6-NH2、 H-(Lys)6-des Pro36，Pro37, Pro38 [Met(O)14，Asp28]促胰 島素分泌肽-4(l-39)-Lys6-NH2、 H-Asn-(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] 28 201026321 促胰島素分泌肽-4(l-39)-(Lys)6-NH2、 KKLysh- des Pro36 [Met(O)14, Trp(02)25, Asp28]促胰島 素分泌肽-4(1-39)-1^36->^2、 des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(02)25]促胰 島素分泌肽-4(l-39)-NH2、 H-(Lys)6- des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(〇2)25} Asp28]促胰島素分泌肽-4(l-39)-NH2、 H-Asn-(Glu)5- des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] 促胰島素分泌肽-4(l-39)-NH2、 des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(02)25, Asp28]促胰 島素分泌肽-4(l-39)-(Lys)6-NH2、 H-(Lys)6- des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(02)25, Asp28]促胰島素分泌肽-4(l-39)-(Lys)6-NH2、 H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37，Pro38 [Met(O)14, Trp(02)25, Asp28]促胰島素分泌肽 -4(l-39)_(Lys)6_NH2、及其藥理學上可财受之鹽類。 更佳之GLP-1作用劑選自Arg34,Lys26(Ns(y-麵胺 醯基（Να-十六醯基）))GLP-l(7-37)[利拉魯肽 (liraglutide)]及其藥理學上可耐受之鹽類所組成之群 更佳之GLP-1作用劑為AVE0010°AVE0010具有 Pro36促胰島素分泌肽-4(l-39)-Lys6-NH2之序列，此物 質已發表於WO 01/04156之SEQ ID No : 93。較佳為 給予AVE0010之藥理學上可耐受鹽類。 “至少一種GLP-1作用劑”一詞包括本文所述 GLP-1作用劑之組合物，其使用於本發明之組成物， 29 201026321 實例為選自本文所述GLP-1作用劑之二或多個glPj 作用劑的任何所欲組合物。 至少一種GLP-1作用劑更佳為獨立選自促胰島紊 分泌肽-4、Pr〇36促胰島素分泌肽-4(l-39)-Lys6-NH2、 及Arg34，Lys2»麩胺醯基（N«_十六隨 基)))GLP-l(7-37)[利拉魯肽]、及其藥理學上可耐受之 鹽類。 本發明之組成物含有10微克/毫升至2〇毫克/毫升 之數量的GLP-1作用劑，較佳為25微克/毫升至15毫 © 克/毫升。對於酸性至中性溶解的GLpq作用劑，數息 較佳為20微克/毫升至300微克/毫升，而對於中性2 鹼性作用劑，其較佳為5〇〇微克/毫升至1〇毫克/亳 對於促胰島素分泌肽_4類似物，較佳為2〇微 至150微克/毫升。 兄愛升 ^本說明書中，“胰島素，，—詞不僅包含未 騰島素’亦包括騰島素類似物、胰島素 4之 島素代謝物。本發明之組成物包含 、及騰 ❹ :騰島素(例如未修飾腺島素)、騰島素 :::及騰岛素代謝物、及其任何所欲組合物:: 至少一種胰島素可獨立選自由下 組.牛胰島素、類似物、衍生物、及其 、之群 島素、類似物、衍生物、及其代謝物、及人、豬騰 類似物、衍生物、及其代謝物。至少腌島素、 地獨立選自由人_島素、類似物、^島素較佳 謝物所組成之群纟且。 、及其代 30 201026321 此外’本發明之胰島素可獨立選自未修飾胰島 素，更明確而言，選自牛胰島素、豬胰島素、及人類 胰島素。 至少一種胰島素可獨立選自由牛胰島素、豬胰島 素、及人類胰島素所組成之群組。更佳地，至少一種 胰島素獨立選自人類胰島素。本發明之胰島素可選自 未修飾胰島素，更明確而言，選自牛胰島素、豬胰島 素、及人類胰島素。 〇 本發明之膜島素衍生物為天然發現胰島素及/或 胰島素類似物之衍生物，其經由化學修飾而獲得。化 學修飾可經由例如增加一或多個限定化學基至一或多 個胺基酸而構成。
敘述於 EP 0 214 826、EP 0 375 437、EP 0 678 522、EP 0 885 961、EP 0 419 504、WO 92/00321、德 國專利申請案 102008 003 568.8 及 102008003566.1、 及EP-A 0 368 187之胰島素類似物可為本發明之組成 φ 物之一部份。文件 EP 0214826、EP 0375437、EP 〇678522、EP 0419504、WO 92/00321、及 EP-A 0368 187 包含於本文作為參考資料。 本發明一較佳胰島素類似物可選自下列所組成之 群組：Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)人類胰島素（甘精 胰 島素， Lantus®) ;
Arg(A0)-His(A8)-Glu(Al 5)-Asp(Al 8)-Gly (A21)_Arg(B31)-Arg(B32)人類胰島素醯胺、 Lys(B3)-Glu(B29)人類胰島素；LysB28ProB29 人類胰島 素(賴脯膜島素(insulin lyspro))、B28 Asp人類胰島素 31 201026321 (門冬胰島素(insulin aspart)) ’在位置B28之脯胺酸已 經由Asp、Lys、Leu、Val或Ala取代之人类員胰島素， 及當Lys在位置B29可被Pro取代之人類騰島素； AlaB26人類胰島素；des(B28-B30)人類騰島素； des(B27)人類騰島素或B29Lys(s-十四醢基），des(B30) 人類胰島素（地特胰島素(insulin detemir))。 本發明較佳之胰島素衍生物可選自下列所組成之 群組：B29-N-十四醯基-des(B30)人類胰島素、B29-N- 十六醯基-des(B30)人類騰島素、B29-N-十四酿基人類 膜島素、B29-N-十六醢基人類胰島素、B28-N-十四酿 基Lys Pro 人類.膜島素、B28-N-十六酿基 -LysB28ProB29人類胰島素、B30-N-十四醯基 -ThrB29LysB3()人類胰島素、B30-N-十六醯基 -ThrB29LysB30人類胰島素、Β29·Ν-(Ν-十六醯基-γ_麩胺 醯基)-des(B30)人類胰島素、Β29-Ν-(Ν-石膽基-Υ-麵胺 醯基）-des(B30)人類胰島素、Β29-Ν-(ω-羧十七醯 基）-des(B30)人類胰島素、及Β29-Ν-(ω-羧十七醯基） 人類胰島素。 本發明更佳之胰島素衍生物係選自下列所組成之 群組：Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)人類胰島素、 LysB28ProB29人類胰島素（賴脯胰島素）、B28Asp人類胰 島素（門冬胰島素）、B29Lys(s-十四醯基)，desB30人類 騰島素(地特騰島素）。 “至少一種胰島素”一詞包括本文所述使用於本發 明组成物的胰島素、類似物、衍生物、及其代謝物之 組合物’例如任何所欲之二或多個選自所述胰島素、 32 201026321 類似物、衍生物、及代謝物之組合物。 本發明之組成物含有60-6000奈莫耳/毫升之本文 所定義之胰島素，較佳為240-3000奈莫耳/毫升。根據 所使用之胰島素，240-3000奈莫耳/毫升之濃度約相當 於1.4-35毫克/毫升或40-500單位/毫升之濃度。 在2至10,較佳為3至5筆之全覆系統(pens cover all system)中，組成物之範圍為20微克/毫升之GLP-1 作用劑與100 U/毫升之胰島素至300微克/毫升之 GLP-1作用劑與500 U/毫升之胰島素。較佳為提供以 下濃度範圍：25微克/毫升與100 U/毫升、33微克/毫 升與100 U/毫升、40微克/毫升與100 U/毫升、66微 克/毫升與100 U/毫升、及75微克/毫升與100 U/毫升。 所欲之胰島素劑量範圍特別是具有協同作用之劑 量，於此，數值為5至100 U，較佳為15至80 U。關 於GLP-1作用劑，劑量範圍之值為5微克至2毫克， 較佳為10微克至1.8毫克，更佳為10微克至30微克。 [所使用之數量及劑量於此更精確詳細說明] 本發明醫藥組成物之較佳呈現型式為特別適於非 腸胃道投與之液體組成物，更佳為用於注射，最佳為 用於皮下注射。尤其，本發明之醫藥組成物適於每曰 注射一次。 本發明醫藥組成物可具有酸性或生理之pH。酸性 pH值範圍較佳位於pH 1-6.8之範圍，更佳為pH 3.5-6.8，更佳為 pH 3.5-4.5，最佳為約 pH 4.0-4.5。生 理pH較佳位於pH 4.0-8.5之範圍，更佳為pH 5.0至 8.5，更佳為 pH 6.0 至 8.5。 33 201026321 本發明之組成物可包含適當防腐劑’適當防腐劑 之實例包括紛、間曱盼、苯甲醇及/或對經苯甲酸醋。 本發明組成物可進一步包含適當之緩衝劑’可使 用之緩衝劑物質較佳的用於設定pH值介於約4.0至 8.5之間，其包括例如乙酸納、棒檬酸鈉、構g曼納等。 另一方面，生理學上無阻礙的稀釋酸(HC1為代表）或驗 (NaOH為代表）適於設定pH值。緩衝劑及其相對應鹽 類之較佳濃度為5-250毫莫界之範圍’更佳為1〇-100 毫莫耳之範圍。 本發明組成物可包含鋅離子，鋅離子之濃度較佳 為〇微克/毫升至500微克/毫升之範圍，更佳為5微克 至200微克辞/毫升。 本發明組成物可進一步包含適當等張劑，適當之 實例包括甘油、右旋糖、乳糖、山梨糖醇、甘露糖醇、 葡萄糖、NaC卜鈣化合物或鎂化合物，例如CaCl2等。 甘油、右旋糖、乳糖、山梨糖醇、甘露糖醇、及葡萄 糖一般為100-250毫莫耳之範圍’NaCl之濃度多至150 毫莫耳。 本發明組成物可進一步包含表面活性劑，表面活 性劑可大大增加酸性胰島素組成物之安定性。使用表 面活性劑’甚至能夠製備組成物’其可確保關於疏水 性聚集核在溫度暴露數個月期間優異的安定性。 表面活性劑較佳選自下列所組成之群組：部分及 脂肪酸醋及多元醇謎，例如甘油及山梨糖醇、及多元 醇’部分及脂肪酸酯及甘油醚及山梨糖醇醚選自：
Span®、Tween®、Myrj®、Brij®、及 Cremophord^/f 201026321 組成之群組；及多元醇選自聚丙二醇、聚乙二醇、泊 洛沙姆(poloxamer)、聚山梨醇酯、普郎尼克(Pluronic)、 及特羅尼克（Tetronic)所組成之群組。表面活性劑之較 佳濃度為5-200微克/毫升之範圍，較佳為5-120微克/ 毫升，且更佳為20-75微克/毫升。 本發明組成物可進一步包含其他添加劑，例如鹽 類，其可減慢至少一種胰島素之釋放。 本發明之一特佳標的為包含選自至少一種胰島 素，及包含AVE0010及/或其藥理學上可耐受鹽類的 本文所述藥劑，該胰島素選自LysB28ProB29人類胰島素 (賴脯胰島素）、B28Asp人類胰島素（門冬胰島素）、 B29Lys(s-十四醯基），desB30人類胰島素（地特胰島 素）、及甘精胰島素（Gly(A21)-Arg(B31)Arg(B32)人類 胰島素）。其它特佳之標的為一種本文所述藥劑，其包 含甘精胰島素（Gly(A21)-Arg(B31 )-Arg(B32)人類胰島 素）及 AVE0010(des Pro36促胰島素分泌肽 -4(l-39)-Lys6-NH2)及/或其藥理學上可耐受鹽類。這些 特佳藥劑之組成物較佳地具有酸性pH 1-6.8，更佳為 pH 3.5-6.8 ’ 更佳為 pH 3.5-5.0，最佳為約 pH 4.0 至 4.5。此外’這些特佳藥劑之組成物可包含本文所述之 表面活性劑。 本發明其它之標的為一種甘精胰島素 (Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)人類胰島素）及 AVE0010(des Pro36 促胰島素分泌肽·4( 1 -39)-Lys6-NH2) 及/或其藥理學上可耐受鹽類之組合物。 本發明進一步提供一種以本文所述套組或本發明 35 201026321 之藥劑治療病患之方法。 本發明用於治療病患之方法包含投與含至少一種 胰島素及至少一種GLP-1作用劑之本發明藥劑，該藥 劑被調配及/或混合，就此，其各含有預定量之胰島素 及GLP-1作用劑，並可投與適於病患個別所需之劑量。 更明確而言，該方法包含投與含第一醫藥組成物 及第二醫藥組成物，及任意地至少一種其他醫藥組成 物之藥劑，各自包含相對於組成物總重，不同重量分 率之至少一種胰島素及至少一種GLP-1作用劑，及包 含至少一種胰島素及/或至少一種GLP-1作用劑，該方 法包含： (a) 選擇至少一種欲投與之胰島素之劑量， (b) 選擇至少一種欲投與之GLP-1作用劑之劑量， (c) 由藥劑之第一、第二、及（當使用時）至少一種 其他組成物選擇一組成物，其包含（a)及（b)之 濃度劑量，以使(a)及(b)之劑量以等量存在， 及 (d) 決定並投與符合(a)及(b)之劑量的數量。 步驟⑻及/或步驟(b)之劑量根據病患個別所需而 決定。 本發明治療方法之步驟(c)可基於表格進行，此表 格可為本發明藥劑之一部分。實施例11包含本發明表 格之實例。 治療病患之方法可更明確地包含投與一藥劑，該 藥劑包含第一醫藥組成物及第二醫藥組成物，及任意 地至少一種其他醫藥組成物，第一醫藥組成物包含至 36 201026321 少一種第一活性化合物，且第二醫藥組成物包含至少 一種第一活性化合物及至少一種第二活性化合物，至 少一種其他醫藥組成物包含至少一種第一活性化合物 及至少一種其他活性化合物，且該方法包含下列步驟： (i)選擇至少一種欲投與之第一活性化合物之劑 量，及決定第一、第二、及（當使用時）至少一種其他 組成物之總量，以便至少一種第一活性化合物之經選 擇之劑量存在於總量中， (i i)選擇至少一種欲投與之第二活性化合物之劑 量，及決定第二組成物之數量，以便至少一種第二活 性化合物之經選擇之劑量存在於第二組成物之數量 中， (iii) 適當時，選擇至少一種欲投與之其他活性化 合物之劑量，及決定至少一種其他組成物之數量，以 便至少一種其他活性化合物之經選擇之劑量存在於至 少一種其他組成物之數量中， (iv) 投與第一組成物之量至病患，經投與之量符 合步驟⑴之總量減去步驟(ii)之第二組成物之數量，及 適當時，減去步驟(iii)之至少一種其他組成物之數量， 及 (v) 投與病患步驟（ii)中所決定之第二組成物之數 量，及適當時，投與步驟(iii)中所決定之至少一種其他 組成物之數量。 第一活性化合物可為胰島素，且第二活性化合物 可為GLP-1作用劑。因此，更明確而言，治療病患之 方法可包含投與藥劑，該藥劑包含第一醫藥組成物及 37 201026321 :一醫藥組成物’及任意地至少一種其 2 ’第-醫藥組成物包含至少一種胰島素且二成 藥組成物包含至少一種胰島素及至少一種G:醫 劍’且至少-種其他醫藥組成物包含至少 二 Γ少=其他细b合物，域方法包含之步驟為 選擇至V-種欲投與之姨島素之劑量，及決 二第二、及(當使用時)至少一種其他組成物之 ^量;便至少—種胰島素之經選擇之劑量存在 ⑼選擇至少-種欲投與之GLp]作用劑之劑量，❹ 及決定第二組成物之數量，以便至少一種GLpq 作用劑之經選擇之劑量存在於第二組成物之數 量中， ㈣適當時，選擇至少一種欲投與之其他活性化合物 之劑量，及決定至少一種其他組成物之數量以 便至少一種其他活性化合物之經選擇之劑量存 在於至少一種其他組成物之數量中， (iv)投與第一組成物之量至病患’經投與之量符合步❹ 驟⑴之總量減去步驟(ii)之第二組成物之數 及適當時，減去步驟(iii)之至少一種其他組成物 之數量，及 (V)投與病患步驟（ii)中所決定之第二組成物之數 量，及適當時，投與步驟(iii)中所決定之至少一 種其他組成物之數量。 第一活性化合物可為GLP-1作用劑，且第二活性 化合物可為胰島素。因此，更明確而言，治療病患之 38 201026321 方法可包含投與藥劑，該藥劑包含第一醫藥組成物及 第二醫藥組成物，及任意地至少一種其他醫藥組成 物，第一醫藥組成物包含至少一種GLP-1作用劑，且 第二醫藥組成物包含至少一種GLP-1作用劑及至少一 種胰島素，且至少一種其他醫藥組成物包含至少一種 GLP-1作用劑及至少一種其他活性化合物，且該方法 包含之步驟為： ⑴ 選擇至少一種欲投與之GLP-1作用劑之劑量，及 決定第一、第二、及（當使用時)至少一種其他組 成物之總量，以便至少一種GLP-1作用劑之經選 擇之劑量存在於總量中， (ϋ) 選擇至少一種欲投與之胰島素之劑量，及決定第 二組成物之數量，以便至少一種胰島素之經選擇 之劑量存在於第二組成物之數量中， (iii) 適當時，選擇至少一種欲投與之其他活性化合物 之劑量，及決定至少一種其他組成物之數量，以 便至少一種其他活性化合物之經選擇之劑量存 在於至少一種其他組成物之數量中， (iv) 投與第一組成物之量至病患，經投與之量符合步 驟⑴之總量減去步驟（ii)之第二組成物之數量， 及適當時，減去步驟(iii)之至少一種其他組成物 之數量，及 (v) 投與病患步驟（ii)中所決定之第二組成物之數 量，及適當時，投與步驟(iii)中所決定之至少一 種其他組成物之數量。 步驟(i)、（ii)及/或（iii)可基於至少一種表格進行， 39 201026321 其可為本發㈣劑之-部分。對於每一步师）、 及（iii)，可提供相互獨立之表格。 更明確而言，本發明之治療方法可使用於治療糖 尿病患’更明確而言為第丨型或第H狀糖尿病患。 該方法較佳地用於調節禁食、餐後及/或吸收後之血液 葡萄糖濃度’改善葡萄糖耐受性、預防低血糖症、預 防胰臟β細胞之功能喪失、降低體重及/或預防體 加。 s 本發明進-步提供一種製備本發明藥劑之方法， 其包含娜及/祕合，叫各対就量之騰島素及 制劑，並可投與適於病患則所需之劑量。 在1備方法上，該藥馳麵調配及混合，以使可於 Γ種本文所狀本發明_，例如—種本發明之ΐ 包含第-醫樂組成物及第二醫藥組成物，及任音 '重％藥組成物，各包含相對於組成物： 重不同重量分率至少一種騰島素及至少—種⑽！ 作用劑，及包含至少-種胰島素及/或至少—種⑽^ 作用劑。 ’但並非以 本發明以下列圖式及實施例加以說明 任何方式限定本發明。 【實施方式】 實施例1 模式：健康犬隻之口服葡萄糖耐受性試驗(〇gtt).比 較甘精胰島素/AVE0010組合物與二個個別活性化合 物。 / cr 動物 201026321 • 雄性正常血糖值之米格魯（beagle) • 體重：〜15公斤 • 每組隻數：η = 6 研究設計（詳見第1圖） • 於時間〇，個別皮下注射安慰劑或測試調· •於時間30分鐘及5小時，以2克葡萄糠/二，物 經口投與葡萄糖2次 Α 體重， • 取得血液樣本測定血液葡萄糖、血漿胰島素、 c-胜肽 ’、、及 分組(η=6) • 安慰劑（蘭德仕(Lantus®)安慰劑調配物，無ΑΙ>Ι) •甘精胰島素(0.3 IU/公斤s.c. ’相當於1.8奈莫耳/公 斤）。甘精騰島素為 Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B；32)人 類胰島素。 • AVE0010(10微克/公斤s.c.於蘭德仕安慰劑調配物 中，相當於2奈莫耳/公斤）。aVE〇〇i〇為des Pro36 促胰島素分泌肽-4(l-39)-Lys6-NH2。 • AVE0010/甘精胰島素組合物（1()微克/公斤 AVE〇_/〇.3IU/公斤料胰島素s c) 實施例2 犬隻之OGTT .甘精騰島素相對於安慰劑之效果 試驗根據實施例1所逑之規則進行。 •重複〇GTT(2克/公斤p〇) • 雄性米格魯，η = 6 • 平均值士 Sem 201026321 • 安慰劑=Lantus®安慰劑 • 甘精胰島素(0.3 U/公斤s.c.) 結果：數據顯示於第2圖。單獨投與甘精胰島素劑量 並不能預防經OGTT引起之血液葡萄糖增加。甘精騰 島素在吸收後之階段增強預期之延緩降低血液葡萄糖 濃度。 實施例3 犬隻之OGTT : AVE0010相對於安慰劑之效果 實驗依據實施例1所述規則進行。 © • 重複OGTT (2克/公斤p.o.) • 雄性米格魯，η = 6 • 平均值± Sem • 安慰劑=Lantus®安慰劑 • AVE0010 (10 微克/公斤 s.c·) 結果.數據顯示於第3圖。AVE0010幾乎完全預防經 OGTT引起之餐後血液葡萄糖增加。在吸收後之階 段’並無影響葡萄糖濃度。此實施例顯示，AVE0010 ❹ 在經OGTT引起之餐後jk液葡萄糖增加上，互補於甘 精胰島素在吸收後之階段的血糖降低效果。 實施例4 犬隻之OGTT : AVE0010/甘精胰島素組合物對於血液 葡萄糖濃度之效果 實驗依據實施例1所述規則進行。 • 重複OGTT (2克/公斤 p.o.) 42 201026321 • 雄性米格魯，η = 6 • 平均值士 Sem • 安慰劑=Lantus®安慰劑 • AVE0010 (10 微克/公斤 s.c·) • 甘精胰島素（0.3 U/公斤s.c.) • AVE+Lan (=將10微克/公斤七 Τΐ ι # 之 AVE0010 及 0.3 U/公斤之甘精胰島素預先混合成〜調配物） =果：數據顯示於第4圖。組合物•餐後葡萄糖增 罾力口具有如AVE00H) (cf.實關3)之相同作用。甘精騰 ，素在吸收後之階段的降低企糖效果同樣地存在，但 疋被減弱（cf.實施例2)。此為甘精姨島素與aVE0010 之協同作用，因為單獨之AVE0010對於葡萄糖濃度並 不具有效果，在投與葡萄糖之後再次下降，且單獨的 甘精胰島素對於餐後葡萄糖濃度並不具有效果。 實施例5 ® 犬隻之〇GTT : AVE0010/甘精胰島素組合物對於血漿 胰島素及c·胜肽濃度之效果 實驗依據實施例1所述規則進行。 • 重複OGTT (2克/公斤p.o.) • 雄性米格魯，η = 6 • 平均值士 Sem • 安慰劑=Lantus®安慰劑 • AVE0010 (10 微克/公斤 s.c·) • 甘精胰島素（〇.3 U/公斤s.c.) • AVE+Lan (=將 10 微克/公斤之 AVE0010 及 0.3 43 201026321 u/公斤之甘精胰島素預先混合成一調配物） c-胜肽在前胰島素轉化成胰島素期間釋放，且對 於胰臟β_細胞分泌胰島素作為一種標記。在葡萄糖負 載試驗中，c-胜肽可用以決定胰臟之反應能力。 結果：數據顯示於第5a圖及第5b圖。在組合物組別 中，胰島素之餐後降低緊接於增加的吸收後甘精胰島 素濃度之後。對於組合物，C-胜肽濃度對應於在進食 階段期間的AVE0010之胰島素曲線，及對應於在吸收 後之階段期間的甘精騰島素之騰島素曲線。 實施例6 犬隻之OGTT :在合併之調配物中，對於甘精胰島素， 不同比例之AVE0010的劑量降低效果。 實驗依據實施例1所述規則進行。 • 重複〇GTT(2克/公斤 p.o.) • 雄性米格魯，η = 6 • 平均值± Sem • 對照=Lantus®安慰劑 • AVE+Lan (=將 0.15 至 1.0 微克/公斤之 AVE〇〇1〇 及0.3 U/公斤之甘精騰島素預先混合成一調配物）。在 實施例2至5中，使用1〇微克/公斤之aveOOIO濃度。 結果.數據顯示於第6圖。A VE0010劑量由1〇微克/ 公斤（cf.特別是實施例4)減少至1微克/公斤（即，相差 1〇倍）’及甘精胰島素與AVE0010比例之最終增加， 並不景>響AVE0010與甘精騰島素(cf特別是實施例4) 之組合物的協同作用。僅在顯著較少之Ave〇〇 1 〇劑 44 201026321 量，組合物之效果確實會接近單獨甘精胰島素之效果 (cf.特別是第2圖）。因此AVE0010劑量至少可在一個 等級内變化（即，相差至少10倍），而不會喪失協同作 用。 實施例7 模式·糖尿病’跋島素-抗性db/db小鼠·甘精肤島素 /AVE0010組合物與二種個別活性化合物之比較 〇 動物 • 雌性db/db小鼠 • 年齡：10-11週 • 每組數目：η = 10 研究設計 • 個別皮下注射安慰劑或試驗調配物 • 取血液樣本以測定血液葡萄糖 分組 _ •安慰劑（=無API之Lantus®安慰劑調配物） • AVE0010 (10 微克/公斤 s.c.) • 甘精胰島素（5 IU/公斤s.c.) • AVE0010/甘精胰島素組合物（將10微克/公斤之 AVE0010與5 IU/公斤之甘精胰島素s.c.預先混合） 實施例8 AVE0010/甘精胰島素組合物對於糖尿病db/db小鼠之 血液葡萄糖的影響 實驗依據實施例7所述規則進行。 45 201026321 • 雌性db/db小鼠，10週齡 • n=10，平均值±Sem • 媒劑=Lantus®安慰劑 • AVE0010 (10 微克/公斤 sc) • Lantus® (5 U/公斤 sc) • AVE0010/甘精胰島素（=將10微克/公斤之 AVE0010與5 U/公斤之甘精胰島素預先混合成一調配 物） 結果：數據顯示於第7圖。在糖尿病db/db小鼠中， 與二種個別活性化合物比較下，AVE0010/甘精胰島素 組合物對於血液葡萄糖濃度產生更快速且更明顯的下 降。因此，組合物比二種單獨的活性化合物更能使糖 尿病db/db小鼠接近正常血糖值。 實施例9 糖尿病db/db小鼠之 4匕外，進行OGTT (2
AVE0010/甘精騰島素組合物對於 口服葡萄糖耐受性試驗的影響 實驗依據實施例7所述規則進行 克/公斤p.o. @ 30分鐘）。 • 雌性db/db小鼠，11週齡 • n=l0 ’ 平均值土Sem 對照=Lantus®安慰劑 AVE0010(10微克/公斤叫 甘精胰島素（5 U/公斤se) 46 201026321 物） 結果：數據顯示於第8圖。AVE0010/甘精胰島素組合 物導致明顯改善的葡萄糖耐受性，並降低吸收後葡萄 糖濃度。 實施例10 AVE0010/甘精騰島素組合物在活體外對於細胞激素
(cytokine)誘導及脂毒性誘導之p細胞細胞凋零 (apoptosis)的影響 • 胰島細胞瘤細胞株INS-1，大鼠 • 與測試化合物培養5小時 •進一步與細胞激素混合培養22小時（1奈克/毫升 IFN-y + 4奈克/毫升IL-Ιβ)或 •進一步與0.5毫莫耳FFA培養18小時（棕櫚酸魄. BSA 3 ： 1) & 用於細胞〉周零之量測為硫胱胺酸蛋白峰 _3(caspase-3)活性及細胞核之破碎，其與細胞凋零 關。 令 結果：數據顯示於第9圖。單獨之AVE〇〇1〇或甘_ 島素（glargine，Glar)可預防細胞凋零〜4〇_5〇5月夷 AVE0010與甘精胰島素之組合物預防細胞凋零明 較佳。基於此協同作用，對於細胞激素誘導及脂=地 誘導之細胞凋零，組合物產生增強保護。 胃性 實施例11 “3 筆全覆（3 pens cover all)’’系統（第 圖） 47 201026321 •具有3種不同預定比例之預混合之筆： -Mix A :每毫升含1〇〇 u甘精胰島素+ 66.66微克 AVE0010 -Mix B:每毫升含1〇〇 u甘精胰島素+ 40微克 AVE0010 -Mix C :每毫升含1〇〇 u甘精胰島素+ 25微克 AVE0010 • 預混合之筆之使用：第10圖之表代表一實例，由 每一劑量含15至80 U甘精胰島素及10至20微克❹ AVE0010的治療範圍開始。對於特定病患，欲投與之 甘精胰島素劑量被特定或預定。於左欄中查詢預定之 劑量。MIX A-MIXC欄中指定對應之10至20微克間 的AVE0010劑量，選擇對應之MIX，調劑，並投與。 範圍為重疊：例如在需要26至30 U甘精胰島素的情 況，將能選擇MIX A或MIX B (具有較高劑量之 AVE0010)。相同地應用於MIX B及C。例如，若要 50 U胰島素之劑量，則可調劑〇·5毫升之MIX B或 n MIX C。此劑量含有20微克(MIX B)或12.5微克(MIX C)之 AVE0010。 • 結論：假定大概的AVE0010效果在10至15微克 之間獲得，且治療效果介於15至22微克之間，若病 患使用含有三種不同甘精胰島素：AVE0010比例的三 種預混合筆(Mix A、B或C)之其中一者，幾乎所有攝 取15-80 U劑|之甘精騰島素的病患也可獲得1〇至2〇 微克之間的AVE0010治療劑量。基於具有協同作用的 甘精胰島素與AVE0010(cf.實施例6)的廣範圍可能比 48 201026321 精
例，筆之比例可被定製，依此，對於每一劑量 胰島素’在至少一種筆中具有協同置 AVE0010。 I 實施例12
此實施例顯示當組合二或多種組成物時，一 種活性化合物之組合物可如何調配，在此方法^或多 種活性化合物可以任何所欲之數量及任何所轳，二 比例投與。於此考量到至少一種活性化合物相互 合而不被稀釋（例如在投與之前經由直接混合）。肩因紐 在此實施例中，名稱“活性物A”及“活性3物b 任何所欲之活性化合物。尤其是，活性物 代表 而活性物B為GLM作用劑。活性物a 島二 作用劑，而活性物B亦可為胰島素。 ‘、'、 1·比較實施例 對於以活性物A (例如胰島她活性 声Λ 之組成物，及容器2含具有濃 度b毫克/¾升之活性物Β之組成物。 上對於投與二種活性物之組合物，混合容器 耄升容積及容器2之％毫升衮錯 贫槠對於二種活性物之投藥，在給予之濃度a及b， ，據欲投與之活性物A及B的量，選擇欲投與之容積 !及V2。基於活性物之量H 物 %及v2，如下 活性物A之量：V] · a毫克 49 201026321 活性物B之量：V2 · b毫克 二種組成物之混合物中，活性物A及B之濃度決 定如下。 活性物A : X毫克/毫升=V〗· a/(V〗+V2) 活性物B : y毫克/毫升=V2 · b/(Vi+V2)
VfVz為總投與體積。此表示二種活性物相互稀 釋。因此，以此系統，在改變活性物B之量的情況， 並不能保持例如活性物A之濃度（例如胰島素之濃度） 於預定程度。 2.發明實施例 在此實施例中，對於以活性物A (例如胰島素）及 活性物B (例如GLP-1作用劑）之組合療法，提供之容 器1含具有濃度a毫克/毫升之活性物A之組成物，及 容器2含具有濃度a毫克/毫升之活性物A及具有濃度 b毫克/毫升之活性物B之組成物。因此，活性物A之 濃度在二個組成物中是相同的。 對於投與二種活性物之組合物，混合容器1之V3 毫升容積及容器2之V2毫升容積。 對於二種活性物之投藥，在給予之濃度a及b， 依據欲投與之活性物A及B的量，選擇欲投與之容積 V3及V2。基於活性物之量，決定二種活性物之容積 V3及V2，如下 活性物A之量：（V3 · a + V2) · a (毫克） 活性物B之量：V2 · b毫克 活性物A及B之濃度決定如下。 活性物 A ·· a 毫克/毫升=(V3 · a+V2 · a)/(V3+V2) 50 201026321 心丨王卿《 . z毫克/毫升=ν2· b/(v3+v2) ―、V3+V2為總投與體積。由上述計算，明顯地，不 官被投藥之VVV2體積比例是多少，活性物A之濃度 一直為a毫克/毫升，即固定不變。
:將比較實施例（詳見第1段）與此發明實施例比 顯然地，對於相等投藥量之活性物A及B，發明 實施例之所需總體積較低。 X e
對於活性物A之給予之劑量（活性化合物之 量）’比較實施例中之數量：
Vi · a毫克 在發明實施例中，其為：（Vs · a +v2 · a)毫克 由於活性化合物之數量在二種情況是相同的， (V3 · a + V2 · a) = V! · a (V3 + V2) · a = V】· a 且 V3 + V2 = Vj 或 V3 = ν! - V2 此時’投與活性物B之體積V2在二種情況是相同 的。 比較實施例中之總體積為 Vi + v2 發明實施例中之總體積為 v3 + v2 根據以上之方程式，對於發明實施例，情況為： ^3 + V2 = Vi - V2 + V2 = Vi 此體積Vi小於比較實施例之體積+ v2。 由於混合具有活性物A及B之組成物與具有活性 物A之組成物，活性物B被稀釋，此稀釋少於比較實 施例中之活性物B之稀釋（即，濃度b>濃度濃 51 201026321 度y): b > z b > V2 · b/(V3 + V2) b > b · V2/(V3 + V2)，其中 V2/(V3 + V2) < ；l，且 z > y V2 · b/(V3+V2) > V2 · b/(V! + V2) 1/(V3 + V2) > 1/(V! + V2) l/(Vi - V2 +V2)>l/(Vi + V2) 1/Vi >l/(Vi + V2) 因此，對於投與可變劑量之活性物A (例如胰島素) 及B (例如GLP-1作用劑），本發明投藥系統比比較系 統更具有三項優點： • 活性物A (例如胰島素）之濃度可保持固定於預定 程度。 •當欲投與之活性物A及B的劑量相同時，欲投與之 總體積較小。 •活性物B (例如GLP-1作用劑）之稀釋少於比較試 驗。因此，活性物B之濃度更容易地保持在預定範 圍内。 本實施例可容易地延伸至具有三或多種活性化合 物之藥劑，第一活性化合物存在於所有組成物中（較 佳為相同之重量分率），且具有至少一種其他活性化合 物在其他各組成物中，第一組成物可以相同比例混合 其他各組成物，而不會使第一組成物中之活性化合物 濃度被稀釋。 【圖式簡單說明】 52 201026321 第1圖：口服葡萄糖耐受性試驗之研究設計。 第2圖：犬隻之OGTT :甘精胰島素相對於安慰劑之 效果。 第3圖：犬隻之OGTT : AVE0010相對於安慰劑之效 果。 第4圖：犬隻之OGTT : AVE0010/甘精胰島素組合物 對於血液葡萄糖濃度之效果。 第5圖：犬隻之0GTT: AVE0010/甘精胰島素組合物 〇 對於企漿胰島素及c-胜肽濃度之效果。 第6圖：犬隻之0GTT:在合併之調配物中，對於甘 精胰島素，不同比例之AVE0010的劑量降低效果。 第7圖：綱0010/甘精胰島素組合物對於糖尿病北她 小鼠之血液葡萄糖的影響 第8圖：AVE0010/甘精胰島素組合物對於糖尿病db/此 小鼠之口服葡萄糖耐受性試驗的影響 第9圖：0_/甘精胰島素組合物在活體外對於細 ❹ 胞激素誘導及脂毒性誘導之β細胞細胞凋零的今響 第10圖：“3隻筆全面涵蓋，，系統 ，^ 【主要元件符號說明】 無0 53
Claims (1)
- 201026321 七、申請專利範圍： 1. 一種藥劑，其含有至少一種胰島素及至少一種 GUM作用劑，該藥劑以含有各預定量之胰島素及 GLP-1作用劑的方式被調配及/或混合，並可以適於 病患個別需要之劑量投與。 2. 如申請專利範圍第1項之藥劑，其用於調整糖尿病 患之禁食、餐後及/或吸收後之血液葡萄糖濃度。 3. 如申請專利範圍第1或2項之藥劑，其用於改善葡 萄糖财受性。 4. 如前述申請專利範圍中任一項之藥劑，其用於預防 低血糖症。 5. 如前述申請專利範圍中任一項之藥劑，其用於預防 胰臟β-細胞功能喪失。 6. 如前述申請專利範圍中任一項之藥劑，其用於降低 體重及/或用於預防體重增加。 7. 如前述申請專利範圍中任一項之藥劑，其包含第一 醫藥組成物、及第二醫藥組成物、及任意地至少一 種其他醫藥組成物，其相對於組成物總重，各包含 至少一種胰島素及至少一種GLP-1作用劑，及含有 不同重量分率之至少一種胰島素及/或至少一種 GLP-1作用劑。 8. 如申請專利範圍第7項之藥劑，其在第一醫藥組成 物、第二醫藥組成物、及（當使用時）至少一種其他 醫藥組成物中，選擇至少一種胰島素及至少一種 GLP-1作用劑之重量分率，以使醫藥組成物基於重 量分率含有不同比例之胰島素與GLP-1作用劑。 54 201026321 9.如申請專利範圍第7或8項之藥劑，該第一、第二、 及（當使用時）其他組成物包含至少一種實質上相同 重量分率之胰島素及不同重量分率之至少一種 GLP-1作用劑。 10·如申請專利範圍第7或8項之藥劑，該第一、第二、 及（當使用時）其他組成物包含至少一種實質上相同 重量分率之GLP-1作用劑及不同重量分率之至少 一種胰島素。 Φ 11如申請專利範圍第1至6項中任一項之藥劑，其包 含第一醫藥組成物及第二醫藥組成物，該第一醫藥 組成物包含至少一種胰島素，且該第二醫藥組成物 包含至少一種GLP-1作用劑，該藥劑被調配及/或 混合用以獨立投與第一及第二醫藥組成物。 12.如申請專利範圍第1至6項中任一項之藥劑，其包 含第一醫藥組成物及第二醫藥組成物、及任意地至 少一種其他醫藥組成物，該第一醫藥組成物包含至 ©少一種胰島素，且該第二醫藥組成物包含至少一種 胰島素及至少一種GLP-1作用劑，而該至少一種其 他醫藥組成物包含至少一種胰島素及至少一種其 他活性化合物。 13.如申請專利範圍第12項之藥劑，該第一醫藥組成 物、第二醫藥組成物、及（當使用時）至少一種其他 組成物相對於組成物總重，包含實質上相同重量分 率之胰島素。 14.如前述申請專利範圍中任一項之藥劑，該至少一種 胰島素獨立選自人類胰島素、其類似物、衍生物及 55 201026321 代謝物。 15. 如申請專利範圍第η項之藥劑，該至少一種胰島 素獨立選自Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)人類胰島 素、LysB28ProB29人類胰島素、B28 Asp人類胰島 素、及B29Lys(s-十四醯基），desB30人類胰島素所 組成之群組。 16. 如前述申請專利範圍中任一項之藥劑，該至少一種 GLP-1作用劑獨立選自GLP-1、其類似物及衍生 物、促胰島素分泌肽-3、其類似物及衍生物、促胰 島素分泌肽-4、其類似物及衍生物、及其藥理學上 可耐受之鹽類所組成之群組。 17. 如申請專利範圍第16項之藥劑，該至少一種GLP-1 作用劑獨立選自促胰島素分泌肽_4、desPro36促胰 島素分泌肽-4〇39)-Lys6-NH2 [AVE0010]、及 Arg34, Lys26(Ne(Y-麩胺醯基（N«_十六醯 基)))GLP-l(7-37)[利拉魯肽(liraglutide)]、及其藥理 學上可耐受之鹽類所組成之群組。 18·如申請專利範圍第17項之藥劑，該至少一種GUM 作用劑獨立選自促胰島素分泌肽_4、其類似物、衍 生物、及藥理學上可耐受之鹽類所組成之群組。 19. 如申請專利範圍第18項之藥劑，該至少一種GLP-1 作用劑為 desPro36促胰島素分泌肽 -4(l-39)-Lys6-NH2。 20. 如前述申請專利範圍中任一項之藥劑，該胰島素為 Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)人類胰島素，且該 GLP-1作用劑為desPr〇36促胰島素分泌肽 56 201026321 -4(l-39)-Lys6-NH2或其藥理學上可耐受之鹽類。 21. —種套組，其包含申請專利範圍第1至18項中任 一項之藥劑。 22. — 種組合物，其包含 Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32) 人類胰島素及desPro36促胰島素分泌肽 -4(l-39)-Lys6-NH2及/或其藥理學上可对受之鹽類。 23. —種至少一種胰島素及至少一種GLP-1作用劑用 於製備醫藥品之用途，該醫藥品用於治療糖尿病患 者，尤其是第1或第2型糖尿病，用以調整禁食、 餐後及/或吸收後之血液葡萄糖濃度，用以改善葡萄 糖耐受性、用以預防低血糖症、用以預防胰臟β細 胞之功能喪失、用以降低體重及/或用以預防體重增 加。 24. —種以申請專利範圍第7項之藥劑或含此藥劑之套 組治療病患之方法，其包含 (a) 選擇至少一種欲投與之胰島素之劑量， (b) 選擇至少一種欲投與之glp-1作用劑之劑量， (c) 由藥劑之第一、第二、及（當使用時）至少一種 其他組成物選擇一組成物，其包含及(b)之濃 度劑量’以使⑷及(b)之劑量以等量存在，及 (d) 決定並投與符合(a)及(b)之劑量的數量。 25. 如申請專利範圍第24項之方法，其用以調整禁 食、餐後及/或吸收後血液葡萄糖濃度、用以改善 葡萄糖耐受性、用以預防低血糖症、用以預防胰臟 β細胞之功能喪失、用以降低體重及/或用以預防體 重增加。 57 201026321 項之方法，該步驟（c) 26·如申請專利範圍第24或25 以表為基礎進行。 27,種以申請專利範圍第13項之藥劑或含此藥劑之 套組治療病患之方法，該藥劑包含·· (〇 ^擇至f—種欲投與之胰島素之劑量，及決定 i一、第二、及（當使用時)至少—種其他組成 物之總量，以便至少—種胰島素之經選擇之劑 量存在於總量中，⑼選擇至少-種欲投與之GLP_ 用劑之劑量， 及決定第二組成物之數量，以便至少一種 GLP-1作用劑之經選擇之劑量存在於 物之數量中， 步、风 H1)適當時’選擇至少一種欲投與之其他活性化合 ，之劑量’及決定至少一種其他組成物之數 量’以便至少-種其他活性化合物之經選擇之 劑！存在於至少一種其他組成物之數量中， ㈣投與第一組成物之量至病患，經投與之量符合 f驟⑴之總量減去步驟⑼之第二組成物之數❹ 量’及適當時，減去步驟⑽之至少一種其他組 成物之數量，及 (V)=與病患步驟⑼中所決定之第二組成物之數 置，及適當時，投與步驟（iii)中所決定之至少一 種其他組成物之數量。 28:申請專利範圍第27項之方法，其用以調整禁 U敍/或魏後之血液葡萄糖濃度、用以改 。萄糖耐X性、用以預防低A糖症、用以預防胰 58 201026321 臟β細胞之功能喪失、用以降低體重及/或用以預 防體重增加。 29. 如申請專利範圍第27或28項之方法，該步驟⑴、 (ii)及/或（iii)以錠劑為基礎進行。 30. —種製備申請專利範圍第1至20項中任一項之藥 劑之方法’其包含調配及/或混合，使其各包含預 定量之胰島素及GLP-1作用劑，並可以適於病患 個體所需之劑量投與。 ❹ 31. 一種裝置’其包含申請專利範圍第1至20項中任 一項之藥劑或申請專利範圍第21項之套組，該裝 置包含在分隔容器中的藥劑之醫藥組成物，並使醫 藥組成物可相互獨立投藥。 32,如申請專利範圍第31項之裝置，其用於注射。59
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102008051834A DE102008051834A1 (de) | 2008-10-17 | 2008-10-17 | Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten |
| DE102008053048A DE102008053048A1 (de) | 2008-10-24 | 2008-10-24 | Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten |
| DE102009038210A DE102009038210A1 (de) | 2009-08-20 | 2009-08-20 | Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW201026321A true TW201026321A (en) | 2010-07-16 |
| TWI494121B TWI494121B (zh) | 2015-08-01 |
Family
ID=42077330
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW098134861A TWI494121B (zh) | 2008-10-17 | 2009-10-15 | 胰島素及ｇｌｐ－１作用劑之組合 |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US9526764B2 (zh) |
| EP (3) | EP3677275B1 (zh) |
| JP (2) | JP5731981B2 (zh) |
| KR (3) | KR20110084956A (zh) |
| CN (3) | CN102256618A (zh) |
| AR (1) | AR073872A1 (zh) |
| AU (1) | AU2009305472B2 (zh) |
| BR (2) | BRPI0920881B1 (zh) |
| CA (2) | CA2740685C (zh) |
| CL (1) | CL2011000851A1 (zh) |
| CO (1) | CO6361944A2 (zh) |
| CR (2) | CR20170369A (zh) |
| CY (1) | CY1119952T1 (zh) |
| DK (2) | DK3228320T3 (zh) |
| DO (1) | DOP2011000104A (zh) |
| EC (1) | ECSP11010986A (zh) |
| ES (3) | ES2992698T3 (zh) |
| HK (1) | HK1222568A1 (zh) |
| HN (1) | HN2011001021A (zh) |
| HR (2) | HRP20171894T1 (zh) |
| HU (3) | HUE068164T2 (zh) |
| IL (2) | IL212258A (zh) |
| LT (2) | LT2349324T (zh) |
| MA (1) | MA32703B1 (zh) |
| MX (2) | MX344293B (zh) |
| NI (1) | NI201100068A (zh) |
| NZ (1) | NZ592283A (zh) |
| PA (1) | PA8845901A1 (zh) |
| PE (1) | PE20120060A1 (zh) |
| PL (3) | PL3228320T3 (zh) |
| PT (3) | PT3228320T (zh) |
| RS (2) | RS59913B1 (zh) |
| RU (1) | RU2532378C2 (zh) |
| SI (2) | SI3228320T1 (zh) |
| TN (1) | TN2011000160A1 (zh) |
| TW (1) | TWI494121B (zh) |
| UY (1) | UY32183A (zh) |
| WO (1) | WO2010043566A2 (zh) |
| ZA (1) | ZA201102400B (zh) |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3124632B2 (ja) * | 1992-07-28 | 2001-01-15 | 株式会社ユニシアジェックス | 車両懸架装置 |
| MY152979A (en) | 2008-01-09 | 2014-12-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile |
| RS59913B1 (sr) * | 2008-10-17 | 2020-03-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Kombinacija insulina i glp-1-agonista |
| CN102596175A (zh) * | 2009-07-06 | 2012-07-18 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物 |
| MY180661A (en) | 2009-11-13 | 2020-12-04 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist, an insulin and methionine |
| PT3345593T (pt) | 2009-11-13 | 2023-11-27 | Sanofi Aventis Deutschland | Composição farmacêutica compreendendo despro36exendina- 4(1-39)-lys6-nh2 e metionina |
| AU2011202239C1 (en) | 2010-05-19 | 2017-03-16 | Sanofi | Long-acting formulations of insulins |
| PL2611458T3 (pl) | 2010-08-30 | 2017-02-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Zastosowanie AVE0010 do produkcji leku do leczenia cukrzycy typu 2 |
| WO2012052391A1 (en) | 2010-10-19 | 2012-04-26 | Glaxo Group Limited | Polypeptide with jmjd3 catalytic activity |
| GB201112607D0 (en) | 2011-07-22 | 2011-09-07 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| AU2012213435B2 (en) * | 2011-02-02 | 2017-03-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients |
| US20120277147A1 (en) * | 2011-03-29 | 2012-11-01 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients |
| US9821032B2 (en) * | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| UA113626C2 (xx) * | 2011-06-02 | 2017-02-27 | Композиція для лікування діабету, що містить кон'югат інсуліну тривалої дії та кон'югат інсулінотропного пептиду тривалої дії | |
| AR087693A1 (es) * | 2011-08-29 | 2014-04-09 | Sanofi Aventis Deutschland | Combinacion farmaceutica para uso en el control glucemico en pacientes con diabetes de tipo 2 |
| TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
| UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
| AU2013366692B2 (en) | 2012-12-21 | 2017-11-23 | Sanofi | Dual GLP1/GIP or trigonal GLP1/GIP/Glucagon agonists |
| TWI780236B (zh) * | 2013-02-04 | 2022-10-11 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
| UA117480C2 (uk) | 2013-04-03 | 2018-08-10 | Санофі | Лікування цукрового діабету за допомогою складу інсуліну тривалої дії |
| JP6438944B2 (ja) * | 2013-06-17 | 2018-12-19 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | インスリングラルギン／リキシセナチド固定比率製剤 |
| EP3080154B1 (en) | 2013-12-13 | 2018-02-07 | Sanofi | Dual glp-1/gip receptor agonists |
| WO2015086733A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Dual glp-1/glucagon receptor agonists |
| WO2015086728A1 (en) | 2013-12-13 | 2015-06-18 | Sanofi | Exendin-4 peptide analogues as dual glp-1/gip receptor agonists |
| EP3080152A1 (en) | 2013-12-13 | 2016-10-19 | Sanofi | Non-acylated exendin-4 peptide analogues |
| MX2016008979A (es) | 2014-01-09 | 2016-10-04 | Sanofi Sa | Formulaciones farmaceuticas estabilizadas de analogos de insulina y/o derivados de insulina. |
| BR112016015851A2 (pt) | 2014-01-09 | 2017-08-08 | Sanofi Sa | Formulações farmacêuticas estabilizadas de insulina aspart |
| MX2016008978A (es) | 2014-01-09 | 2016-10-04 | Sanofi Sa | Formulaciones farmaceuticas de analogos de insulina y/o derivados de insulina estabilizadas y que estan libres de glicerol. |
| CR20160376A (es) | 2014-01-20 | 2016-10-07 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Insulina de acción prolongada y uso de la misma |
| TW201625668A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物 |
| TW201625669A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑 |
| TW201625670A (zh) | 2014-04-07 | 2016-07-16 | 賽諾菲公司 | 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑 |
| AR100639A1 (es) * | 2014-05-29 | 2016-10-19 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Composición para tratar diabetes que comprende conjugados de análogos de insulina de acción prolongada y conjugados de péptidos insulinotrópicos de acción prolongada |
| AR100695A1 (es) | 2014-05-30 | 2016-10-26 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Composición para el tratamiento de diabetes mellitus que comprende insulina y un agonista dual glp-1 / glucagón |
| US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
| CN108271356A (zh) | 2014-09-24 | 2018-07-10 | 印第安纳大学研究及科技有限公司 | 肠降血糖素-胰岛素缀合物 |
| TN2017000178A1 (en) * | 2014-11-21 | 2018-10-19 | Merck Sharp & Dohme | Insulin receptor partial agonists |
| EP3229828B1 (en) * | 2014-12-12 | 2023-04-05 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
| TW201706291A (zh) | 2015-07-10 | 2017-02-16 | 賽諾菲公司 | 作為選擇性肽雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）衍生物 |
| UY36870A (es) | 2015-08-28 | 2017-03-31 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Análogos de insulina novedosos |
| EP3922260A3 (en) * | 2016-05-24 | 2022-06-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Insulin receptor partial agonists and glp-1 analogues |
| US11179444B2 (en) | 2016-06-09 | 2021-11-23 | Amidebio, Llc | Glucagon analogs and methods of use thereof |
| WO2018055539A1 (en) | 2016-09-22 | 2018-03-29 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical composition containing buffered insulin glargine and glp-1 analogue |
| JP7158378B2 (ja) | 2016-09-23 | 2022-10-21 | ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | インスリン受容体との結合力が減少された、インスリンアナログ及びその用途 |
| TW201821434A (zh) | 2016-10-10 | 2018-06-16 | 法商賽諾菲公司 | 製備包含親脂性修飾的離胺酸側鏈的肽的方法 |
| TW201832783A (zh) | 2016-12-02 | 2018-09-16 | 法商賽諾菲公司 | 包含ｇｌｐ－１／胰高血糖素雙重激動劑、連接子和透明質酸的接合物 |
| KR102629006B1 (ko) | 2017-03-23 | 2024-01-25 | 한미약품 주식회사 | 인슐린 수용체와의 결합력이 감소된 인슐린 아날로그의 결합체 및 이의 용도 |
| US20210093698A1 (en) * | 2019-09-13 | 2021-04-01 | Sanofi | Treatment of type 2 diabetes mellitus |
| WO2021142733A1 (en) * | 2020-01-16 | 2021-07-22 | Shanghai Benemae Pharmaceutical Corporation | Combinational therapy comprising glp-1 and/or glp-1 analogs, and insulin and/or insulin analogs |
| CN115397455A (zh) * | 2020-01-16 | 2022-11-25 | 上海仁会生物制药股份有限公司 | Glp-1给药方案 |
| US11160925B1 (en) * | 2021-01-29 | 2021-11-02 | Insulet Corporation | Automatic drug delivery system for delivery of a GLP-1 therapeutic |
Family Cites Families (401)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB835638A (en) | 1956-12-01 | 1960-05-25 | Novo Terapeutisk Labor As | Insulin crystal suspensions having a protracted effect |
| GB840870A (en) | 1957-08-03 | 1960-07-13 | Novo Terapeutisk Labor As | Improvements in or relating to insulin preparations |
| US3868358A (en) | 1971-04-30 | 1975-02-25 | Lilly Co Eli | Protamine-insulin product |
| US3758683A (en) | 1971-04-30 | 1973-09-11 | R Jackson | Insulin product |
| US4153689A (en) | 1975-06-13 | 1979-05-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable insulin preparation for nasal administration |
| GB1554157A (en) | 1975-06-13 | 1979-10-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | Stable insulin preparation for intra nasal administration |
| GB1527605A (en) | 1975-08-20 | 1978-10-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Insulin preparation for intranasal administration |
| US4165370A (en) | 1976-05-21 | 1979-08-21 | Coval M L | Injectable gamma globulin |
| JPS6033474B2 (ja) | 1978-05-11 | 1985-08-02 | 藤沢薬品工業株式会社 | 新規なヒアルロニダ−ゼｂｍｐ−８２３１およびその製造法 |
| US4783441A (en) | 1979-04-30 | 1988-11-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aqueous protein solutions stable to denaturation |
| DE3064888D1 (en) | 1979-04-30 | 1983-10-27 | Hoechst Ag | Aqueous solutions of proteins stable against denaturization, process for their manufacture, and their utilization |
| JPS55153712A (en) | 1979-05-18 | 1980-11-29 | Kao Corp | Insulin pharmaceutical preparation and its production |
| DE3033127A1 (de) | 1980-09-03 | 1982-04-08 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Neue analoga des insulins |
| US4367737A (en) * | 1981-04-06 | 1983-01-11 | George Kozam | Multiple barrel syringe |
| EP0083619A1 (en) | 1981-07-17 | 1983-07-20 | Nordisk Insulinlaboratorium | A stable aqueous, therapeutic insulin preparation and a process for preparing it |
| NL193099C (nl) | 1981-10-30 | 1998-11-03 | Novo Industri As | Gestabiliseerde insuline-oplossing. |
| DE3326473A1 (de) | 1983-07-22 | 1985-01-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
| DE3326472A1 (de) | 1983-07-22 | 1985-02-14 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus |
| DE3327709A1 (de) | 1983-07-29 | 1985-02-07 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| DE3333640A1 (de) | 1983-09-17 | 1985-04-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten, deren b-kette c-terminal verlaengert ist, neue basisch modifizierte insulin-derivate diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| US4839341A (en) | 1984-05-29 | 1989-06-13 | Eli Lilly And Company | Stabilized insulin formulations |
| CA1244347A (en) | 1984-05-29 | 1988-11-08 | Eddie H. Massey | Stabilized insulin formulations |
| ATE50502T1 (de) | 1984-06-09 | 1990-03-15 | Hoechst Ag | Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung. |
| DE3440988A1 (de) | 1984-11-09 | 1986-07-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung |
| US5008241A (en) | 1985-03-12 | 1991-04-16 | Novo Nordisk A/S | Novel insulin peptides |
| DK113585D0 (da) | 1985-03-12 | 1985-03-12 | Novo Industri As | Nye peptider |
| DK347086D0 (da) | 1986-07-21 | 1986-07-21 | Novo Industri As | Novel peptides |
| IL78425A (en) | 1985-04-15 | 1991-05-12 | Lilly Co Eli | Intranasal formulation containing insulin |
| US4689042A (en) | 1985-05-20 | 1987-08-25 | Survival Technology, Inc. | Automatic medicament ingredient mixing and injecting apparatus |
| DE3526995A1 (de) | 1985-07-27 | 1987-02-05 | Hoechst Ag | Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| PH25772A (en) | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
| US4960702A (en) | 1985-09-06 | 1990-10-02 | Codon | Methods for recovery of tissue plasminogen activator |
| DE3636903A1 (de) | 1985-12-21 | 1987-07-02 | Hoechst Ag | Fusionsproteine mit eukaryotischem ballastanteil |
| US5496924A (en) | 1985-11-27 | 1996-03-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Fusion protein comprising an interleukin-2 fragment ballast portion |
| DE3541856A1 (de) | 1985-11-27 | 1987-06-04 | Hoechst Ag | Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens |
| CA1275922C (en) | 1985-11-28 | 1990-11-06 | Harunobu Amagase | Treatment of cancer |
| DE3544295A1 (de) | 1985-12-14 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit |
| US5614492A (en) | 1986-05-05 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof |
| PH23446A (en) | 1986-10-20 | 1989-08-07 | Novo Industri As | Peptide preparations |
| IE62879B1 (en) | 1987-02-25 | 1995-03-08 | Novo Nordisk As | Novel insulin derivatives |
| US5034415A (en) | 1987-08-07 | 1991-07-23 | Century Laboratories, Inc. | Treatment of diabetes mellitus |
| DE3726655A1 (de) | 1987-08-11 | 1989-02-23 | Hoechst Ag | Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten |
| DK257988D0 (da) | 1988-05-11 | 1988-05-11 | Novo Industri As | Nye peptider |
| US6875589B1 (en) | 1988-06-23 | 2005-04-05 | Hoechst Aktiengesellschaft | Mini-proinsulin, its preparation and use |
| DE3827533A1 (de) | 1988-08-13 | 1990-02-15 | Hoechst Ag | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus |
| US4923162A (en) | 1988-09-19 | 1990-05-08 | Fleming Matthew C | Radiation shield swivel mount |
| DE3837825A1 (de) | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Hoechst Ag | Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung |
| US5225323A (en) | 1988-11-21 | 1993-07-06 | Baylor College Of Medicine | Human high-affinity neurotransmitter uptake system |
| HUT56857A (en) | 1988-12-23 | 1991-10-28 | Novo Nordisk As | Human insulin analogues |
| US4994439A (en) | 1989-01-19 | 1991-02-19 | California Biotechnology Inc. | Transmembrane formulations for drug administration |
| IL93282A (en) | 1989-02-09 | 1995-08-31 | Lilly Co Eli | Insulin analogues |
| US5514646A (en) | 1989-02-09 | 1996-05-07 | Chance; Ronald E. | Insulin analogs modified at position 29 of the B chain |
| DK134189D0 (da) | 1989-03-20 | 1989-03-20 | Nordisk Gentofte | Insulinforbindelser |
| DK0471036T4 (da) | 1989-05-04 | 2004-07-19 | Southern Res Inst | Indkapslingsfremgangsmåde |
| US5227293A (en) | 1989-08-29 | 1993-07-13 | The General Hospital Corporation | Fusion proteins, their preparation and use |
| US5358857A (en) | 1989-08-29 | 1994-10-25 | The General Hospital Corp. | Method of preparing fusion proteins |
| GR1005153B (el) | 1989-08-29 | 2006-03-13 | The General Hospital Corporation | Πρωτεινες συντηξεως, παρασκευη τους και χρηση τους. |
| US5545618A (en) | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
| CN1020944C (zh) | 1990-01-30 | 1993-05-26 | 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 | 紧固件 |
| US5397771A (en) | 1990-05-10 | 1995-03-14 | Bechgaard International Research And Development A/S | Pharmaceutical preparation |
| ATE164080T1 (de) | 1990-05-10 | 1998-04-15 | Bechgaard Int Res | Pharmazeutische zubereitung enthaltend n- glykofurole und n-äthylenglykole |
| DK155690D0 (da) | 1990-06-28 | 1990-06-28 | Novo Nordisk As | Nye peptider |
| DK10191D0 (da) | 1991-01-22 | 1991-01-22 | Novo Nordisk As | Hidtil ukendte peptider |
| US5272135A (en) | 1991-03-01 | 1993-12-21 | Chiron Ophthalmics, Inc. | Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides |
| CA2038597A1 (en) | 1991-03-19 | 1992-09-20 | Jose P. Garzaran | A method and a pharmaceutical preparation for treating pain |
| US6468959B1 (en) | 1991-12-05 | 2002-10-22 | Alfatec-Pharm Gmbh | Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin |
| US5614219A (en) | 1991-12-05 | 1997-03-25 | Alfatec-Pharma Gmbh | Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin |
| CH682806A5 (de) | 1992-02-21 | 1993-11-30 | Medimpex Ets | Injektionsgerät. |
| CH682805A5 (de) | 1992-02-24 | 1993-11-30 | Medimpex Ets | Anzeigeeinrichtung für ein Injektionsgerät. |
| DK36392D0 (da) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Anvendelse af kemisk forbindelse |
| US5846747A (en) | 1992-03-25 | 1998-12-08 | Novo Nordisk A/S | Method for detecting glucagon-like peptide-1 antagonists and agonists |
| DK39892D0 (da) | 1992-03-25 | 1992-03-25 | Bernard Thorens | Peptid |
| US5253785A (en) | 1992-04-02 | 1993-10-19 | Habley Medical Technology Corp. | Variable proportion dispenser |
| ATE148710T1 (de) | 1992-12-02 | 1997-02-15 | Hoechst Ag | Verfahren zur gewinnung von proinsulin mit korrekt verbundenen cystinbrücken |
| FI953001A7 (fi) | 1992-12-18 | 1995-06-16 | Lilly Co Eli | Insuliinianalogeja |
| US5358708A (en) | 1993-01-29 | 1994-10-25 | Schering Corporation | Stabilization of protein formulations |
| US5478323A (en) | 1993-04-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Manifold for injection apparatus |
| US5424286A (en) | 1993-05-24 | 1995-06-13 | Eng; John | Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same |
| JP2837956B2 (ja) | 1993-06-21 | 1998-12-16 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | Ａｓｐ▲上Ｂ２８▼インスリン結晶 |
| US5506203C1 (en) | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| US5534488A (en) | 1993-08-13 | 1996-07-09 | Eli Lilly And Company | Insulin formulation |
| EP2283821A1 (en) | 1993-11-19 | 2011-02-16 | Alkermes, Inc. | Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent |
| US5705483A (en) | 1993-12-09 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
| IT1265271B1 (it) | 1993-12-14 | 1996-10-31 | Alcatel Italia | Sistema di predistorsione in banda base per la linearizzazione adattativa di amplificatori di potenza |
| US5595756A (en) | 1993-12-22 | 1997-01-21 | Inex Pharmaceuticals Corporation | Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents |
| DE4405179A1 (de) | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken |
| DE4405388A1 (de) | 1994-02-19 | 1995-08-24 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Polyalkyl-1-oxa-diazaspirodecan-Verbindungen |
| ATE416755T1 (de) | 1994-03-07 | 2008-12-15 | Nektar Therapeutics | Verfahren und zusammensetzung für die pulmonale darreichung von insulin |
| US5474978A (en) | 1994-06-16 | 1995-12-12 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5559094A (en) | 1994-08-02 | 1996-09-24 | Eli Lilly And Company | AspB1 insulin analogs |
| PT779806E (pt) | 1994-09-09 | 2001-02-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparacao de libertacao sustentada contendo um sal metalico de um peptido |
| US5879584A (en) | 1994-09-10 | 1999-03-09 | The Procter & Gamble Company | Process for manufacturing aqueous compositions comprising peracids |
| US5547929A (en) | 1994-09-12 | 1996-08-20 | Eli Lilly And Company | Insulin analog formulations |
| US5766582A (en) | 1994-10-11 | 1998-06-16 | Schering Corporation | Stable, aqueous alfa interferon solution formulations |
| US5707641A (en) | 1994-10-13 | 1998-01-13 | Pharmaderm Research & Development Ltd. | Formulations comprising therapeutically-active proteins or polypeptides |
| YU18596A (sh) | 1995-03-31 | 1998-07-10 | Eli Lilly And Company | Analogne formulacije monomernog insulina |
| US5990077A (en) | 1995-04-14 | 1999-11-23 | 1149336 Ontario Inc. | Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use |
| EP0741188A3 (en) | 1995-05-05 | 1999-07-14 | Eli Lilly And Company | Single chain insulin with high bioactivity |
| US5824638A (en) | 1995-05-22 | 1998-10-20 | Shire Laboratories, Inc. | Oral insulin delivery |
| US6143718A (en) | 1995-06-07 | 2000-11-07 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Type II diabetes mellutis with amylin agonists |
| EP0831922A2 (en) | 1995-06-08 | 1998-04-01 | Therexsys Limited | Improved pharmaceutical compositions for gene therapy |
| AU6242096A (en) | 1995-06-27 | 1997-01-30 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Method of producing sustained-release preparation |
| JPH11292787A (ja) | 1995-08-15 | 1999-10-26 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤 |
| DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
| US5985309A (en) | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
| WO1997046584A1 (de) | 1996-06-05 | 1997-12-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Exendin-analoga, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE19637230A1 (de) | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Exendin-Analoga, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US5948751A (en) | 1996-06-20 | 1999-09-07 | Novo Nordisk A/S | X14-mannitol |
| EP0910402B1 (en) | 1996-06-20 | 2007-08-08 | Novo Nordisk A/S | Insulin preparations containing mannitol |
| BR9709845B1 (pt) | 1996-06-20 | 2008-11-18 | preparaÇço aquosa de insulina, formulaÇço farmacÊutica parenteral, e, processso para aumentar a estabilidade quÍmica de uma preparaÇço de insulina. | |
| US6110703A (en) | 1996-07-05 | 2000-08-29 | Novo Nordisk A/S | Method for the production of polypeptides |
| ATE493998T1 (de) | 1996-08-08 | 2011-01-15 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Pharmazeutische zusammensetzung mit einem exendin-4-peptid |
| AU752411B2 (en) | 1996-08-13 | 2002-09-19 | Genentech Inc. | Formulation |
| US5783556A (en) | 1996-08-13 | 1998-07-21 | Genentech, Inc. | Formulated insulin-containing composition |
| US6384016B1 (en) | 1998-03-13 | 2002-05-07 | Novo Nordisk A/S | Stabilized aqueous peptide solutions |
| US6268343B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-07-31 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
| US6277819B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
| US6006753A (en) | 1996-08-30 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
| IL128332A0 (en) | 1996-08-30 | 2000-01-31 | Novo Nordisk As | GLP-1 derivatives |
| UA65549C2 (uk) | 1996-11-05 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція |
| DE122007000044I2 (de) | 1997-01-07 | 2011-05-05 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Verwendung von exedinen und deren antagonisten zur verminderung der lebensmittelaufnahme |
| US6410511B2 (en) | 1997-01-08 | 2002-06-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
| US7312196B2 (en) | 1997-01-08 | 2007-12-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
| WO1998035033A1 (en) | 1997-02-05 | 1998-08-13 | 1149336 Ontario Inc. | Polynucleotides encoding proexendin, and methods and uses thereof |
| US5846937A (en) | 1997-03-03 | 1998-12-08 | 1149336 Ontario Inc. | Method of using exendin and GLP-1 to affect the central nervous system |
| EP1005490B1 (en) | 1997-03-20 | 2006-03-29 | Novo Nordisk A/S | Zinc free insulin crystals for use in pulmonary compositions |
| US6043214A (en) | 1997-03-20 | 2000-03-28 | Novo Nordisk A/S | Method for producing powder formulation comprising an insulin |
| US6310038B1 (en) | 1997-03-20 | 2001-10-30 | Novo Nordisk A/S | Pulmonary insulin crystals |
| AR012894A1 (es) | 1997-06-13 | 2000-11-22 | Lilly Co Eli | Formulacion de insulina en solucion estable, su uso para preparar un medicamento y proceso para la preparacion de la misma. |
| CA2635352C (en) | 1997-06-13 | 2012-09-11 | Genentech, Inc. | Stabilized antibody formulation |
| DE19726167B4 (de) | 1997-06-20 | 2008-01-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung |
| ES2293688T5 (es) | 1997-08-08 | 2011-05-04 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Nuevos compuestos análogos de la exendina. |
| DE19735711C2 (de) | 1997-08-18 | 2001-04-26 | Aventis Pharma Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Vorläufers von Insulin oder Insulinderivaten mit korrekt verbundenen Cystinbrücken |
| US6444641B1 (en) | 1997-10-24 | 2002-09-03 | Eli Lilly Company | Fatty acid-acylated insulin analogs |
| JP2001521006A (ja) | 1997-10-24 | 2001-11-06 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 不溶性インシュリン組成物 |
| ZA989744B (en) | 1997-10-31 | 2000-04-26 | Lilly Co Eli | Method for administering acylated insulin. |
| ES2230727T3 (es) | 1997-11-12 | 2005-05-01 | Alza Corporation | Procedimiento de administracion dermal de polipeptidos. |
| ATE383867T1 (de) | 1997-11-14 | 2008-02-15 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Neuartige exendin agonisten |
| MXPA00004670A (es) | 1997-11-14 | 2003-07-14 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Compuestos agonistas de exendina novedosos. |
| EP1049486A4 (en) | 1997-12-05 | 2006-01-04 | Lilly Co Eli | GLP-1 FORMULATIONS |
| WO1999034821A1 (en) | 1998-01-09 | 1999-07-15 | Novo Nordisk A/S | Stabilised insulin compositions |
| EP1054594B1 (en) | 1998-02-13 | 2007-07-04 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Inotropic and diuretic effects of exendin and glp-1 |
| WO1999042482A1 (en) | 1998-02-23 | 1999-08-26 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Methods for treatment of diabetes using peptide analogues of insulin |
| JP2003522099A (ja) | 1998-02-27 | 2003-07-22 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 遅延作用プロファイルを有するｇｌｐ−１のｇｌｐ−１誘導体及びエキセンジン |
| NZ506839A (en) | 1998-03-09 | 2003-05-30 | Zealand Pharma As | Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis |
| ATE413889T1 (de) | 1998-06-05 | 2008-11-15 | Nutrinia Ltd | Insulin angereichertes säuglingsnährpräparat |
| EP1119625B1 (en) | 1998-10-07 | 2005-06-29 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Glucose-dependent insulinotropic peptide for use as an osteotropic hormone |
| US6284725B1 (en) | 1998-10-08 | 2001-09-04 | Bionebraska, Inc. | Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue |
| US6211144B1 (en) | 1998-10-16 | 2001-04-03 | Novo Nordisk A/S | Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery |
| UA65636C2 (uk) | 1998-10-16 | 2004-04-15 | Ново Нордіск А/С | Стабільні концентровані препарати інсуліну для доставки через легені |
| DK1121145T3 (da) | 1998-10-16 | 2002-08-12 | Novo Nordisk As | Insulinpræparater til indgivelse via lungerne, som indeholder mentol |
| EP1131089B1 (en) | 1998-11-18 | 2004-02-18 | Novo Nordisk A/S | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol |
| US6489292B1 (en) | 1998-11-18 | 2002-12-03 | Novo Nordisk A/S | Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol |
| US6902744B1 (en) | 1999-01-14 | 2005-06-07 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Exendin agonist formulations and methods of administration thereof |
| DE19908041A1 (de) | 1999-02-24 | 2000-08-31 | Hoecker Hartwig | Kovalent verbrückte Insulindimere |
| US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| JP2000247903A (ja) | 1999-03-01 | 2000-09-12 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 長期安定化製剤 |
| JP2007204498A (ja) | 1999-03-01 | 2007-08-16 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 長期安定化製剤 |
| US6227819B1 (en) | 1999-03-29 | 2001-05-08 | Walbro Corporation | Fuel pumping assembly |
| US6271241B1 (en) | 1999-04-02 | 2001-08-07 | Neurogen Corporation | Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors |
| CA2372214A1 (en) | 1999-04-30 | 2000-11-09 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Modified exendins and exendin agonists |
| BR0010750A (pt) | 1999-05-17 | 2002-02-26 | Conjuchem Inc | Peptìdeos insulinotrópicos de longa duração |
| US6485706B1 (en) | 1999-06-04 | 2002-11-26 | Delrx Pharmaceutical Corp. | Formulations comprising dehydrated particles of pharma-ceutical agents and process for preparing the same |
| US6344180B1 (en) | 1999-06-15 | 2002-02-05 | Bionebraska, Inc. | GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes |
| WO2001000223A2 (en) | 1999-06-25 | 2001-01-04 | Minimed Inc. | Multiple agent diabetes therapy |
| US6309663B1 (en) | 1999-08-17 | 2001-10-30 | Lipocine Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents |
| DE19930631A1 (de) | 1999-07-02 | 2001-01-11 | Clemens Micheler | Spritzvorrichtung zur Injektion mindestens zweier flüssiger Therapeutika, insbesondere Insuline |
| US6528486B1 (en) | 1999-07-12 | 2003-03-04 | Zealand Pharma A/S | Peptide agonists of GLP-1 activity |
| EP1076066A1 (en) | 1999-07-12 | 2001-02-14 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Peptides for lowering blood glucose levels |
| AU7984200A (en) | 1999-09-21 | 2001-04-24 | Skyepharma Canada Inc. | Surface modified particulate compositions of biologically active substances |
| DE19947456A1 (de) | 1999-10-02 | 2001-04-05 | Aventis Pharma Gmbh | C-Peptid zur verbesserten Herstellung von Insulin und Insulinanaloga |
| CZ20021186A3 (cs) | 1999-10-04 | 2002-11-13 | Chiron Corporation | Farmaceutické prostředky obsahující stabilizovaný kapalný polypeptid |
| US6720001B2 (en) | 1999-10-18 | 2004-04-13 | Lipocine, Inc. | Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients |
| BR0015294A (pt) | 1999-11-03 | 2003-07-15 | Bristol Myers Squibb Co | Método para tratamento da diabetes |
| EP1523993A1 (en) | 1999-12-16 | 2005-04-20 | Eli Lilly & Company | Polypeptide compositions with improved stability |
| US7022674B2 (en) | 1999-12-16 | 2006-04-04 | Eli Lilly And Company | Polypeptide compositions with improved stability |
| CN1409640A (zh) | 1999-12-16 | 2003-04-09 | 伊莱利利公司 | 稳定性改善的多肽组合物 |
| WO2001051071A2 (en) | 2000-01-11 | 2001-07-19 | Novo Nordisk A/S | Transepithelial delivery of glp-1 derivatives |
| US20010012829A1 (en) | 2000-01-11 | 2001-08-09 | Keith Anderson | Transepithelial delivery GLP-1 derivatives |
| US6734162B2 (en) | 2000-01-24 | 2004-05-11 | Minimed Inc. | Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations |
| US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
| AU2001264789A1 (en) | 2000-06-08 | 2001-12-17 | Eli Lilly And Company | Protein powder for pulmonary delivery |
| US6689353B1 (en) | 2000-06-28 | 2004-02-10 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Stabilized interleukin 2 |
| US20030212248A1 (en) | 2000-07-12 | 2003-11-13 | Furman Thomas Charles | Process to increase protein stability |
| EP1970072A1 (en) | 2000-09-18 | 2008-09-17 | Sanos Bioscience A/S | Use of GLP-2 peptides for the treatment of hyperparathyroidism |
| KR100508695B1 (ko) | 2001-02-13 | 2005-08-17 | 한국과학기술연구원 | 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법 |
| US7060675B2 (en) | 2001-02-15 | 2006-06-13 | Nobex Corporation | Methods of treating diabetes mellitus |
| DE10108100A1 (de) | 2001-02-20 | 2002-08-29 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung supersekretierbarer Peptide in Verfahren zu deren Herstellung und paralleler Verbesserung der Exportate eines oder mehrerer anderer Polypeptide von Interesse |
| DE10108212A1 (de) | 2001-02-20 | 2002-08-22 | Aventis Pharma Gmbh | Fusionsprotein zur Sekretion von Wertprotein in bakterielle Überstände |
| DE10108211A1 (de) | 2001-02-20 | 2002-08-22 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von Fusionsproteinen, deren N-terminaler Anteil aus einem Hirudinderivat besteht, zur Herstellung rekombinanter Proteine über Sekretion durch Hefen |
| WO2002067969A2 (en) | 2001-02-21 | 2002-09-06 | Medtronic Minimed, Inc. | Stabilized insulin formulations |
| US20020177151A1 (en) | 2001-02-26 | 2002-11-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of metabolic disorders, including obesity and diabetes |
| DE10114178A1 (de) | 2001-03-23 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| DE60233722D1 (de) | 2001-04-02 | 2009-10-29 | Novo Nordisk As | Insulinvorstufen und verfahren zu deren herstellung |
| CN1160122C (zh) | 2001-04-20 | 2004-08-04 | 清华大学 | 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法 |
| US20030026872A1 (en) | 2001-05-11 | 2003-02-06 | The Procter & Gamble Co. | Compositions having enhanced aqueous solubility and methods of their preparation |
| US6737401B2 (en) | 2001-06-28 | 2004-05-18 | Metronic Minimed, Inc. | Methods of evaluating protein formulation stability and surfactant-stabilized insulin formulations derived therefrom |
| AU2002318159A1 (en) | 2001-06-29 | 2003-03-03 | The Regents Of The University Of California | Biodegradable/bioactive nucleus pulposus implant and method for treating degenerated intervertebral discs |
| FR2827604B1 (fr) | 2001-07-17 | 2003-09-19 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant |
| ATE408414T1 (de) | 2001-07-31 | 2008-10-15 | Us Gov Health & Human Serv | Glp 1 exendin 4 peptidanaloga und deren verwendungen |
| EP1432430A4 (en) * | 2001-08-28 | 2006-05-10 | Lilly Co Eli | PREMIXTURES OF GLP-1 AND BASALINSULIN |
| US6911324B2 (en) * | 2001-10-18 | 2005-06-28 | The Regents Of The University Of California | Induction of beta cell differentiation in human cells |
| MXPA04003569A (es) * | 2001-10-19 | 2004-07-23 | Lilly Co Eli | Mezclas bifasicas de glp-1 e insulina. |
| WO2003035028A1 (en) | 2001-10-19 | 2003-05-01 | Nektar Therapeutics | Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins |
| US20050013867A1 (en) | 2001-10-19 | 2005-01-20 | Lehrman S. Russ | Use of proton sequestering agents in drug formulations |
| US7396903B2 (en) * | 2001-11-19 | 2008-07-08 | Novo Nordisk A/S | Process for preparing insulin compounds |
| DE60236014D1 (de) | 2001-11-19 | 2010-05-27 | Novo Nordisk As | Verfahren zur herstellung von insulinverbindungen |
| WO2003053363A2 (en) | 2001-12-19 | 2003-07-03 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Human diacylglycerol acyltransferase 2 (dgat2) family members and uses therefor |
| CZ2004710A3 (cs) | 2001-12-20 | 2005-02-16 | Eli Lilly And Company | Inzulínová sloučenina s protrahovaným účinkem |
| EP1458408B1 (en) | 2001-12-21 | 2009-04-15 | Novo Nordisk Health Care AG | Liquid composition of factor vii polypeptides |
| US8058233B2 (en) | 2002-01-10 | 2011-11-15 | Oregon Health And Science University | Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1 |
| WO2003066084A1 (en) | 2002-02-07 | 2003-08-14 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 compound for treatment of critically ill patients |
| US20100069293A1 (en) | 2002-02-27 | 2010-03-18 | Pharmain Corporation | Polymeric carrier compositions for delivery of active agents, methods of making and using the same |
| TWI351278B (en) | 2002-03-01 | 2011-11-01 | Nisshin Pharma Inc | Agent for preventing and treating of liver disease |
| JP5599543B2 (ja) | 2002-05-07 | 2014-10-01 | ノヴォ ノルディスク アー／エス | 単量体インスリン及びアシル化インスリンを含む可溶性製剤 |
| WO2003094951A1 (en) | 2002-05-07 | 2003-11-20 | Novo Nordisk A/S | Soluble formulations comprising insulin aspart and insulin detemir |
| US7115563B2 (en) | 2002-05-29 | 2006-10-03 | Insignion Holding Limited | Composition and its therapeutic use |
| US20040022792A1 (en) | 2002-06-17 | 2004-02-05 | Ralph Klinke | Method of stabilizing proteins at low pH |
| DE10227232A1 (de) | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| US6844554B2 (en) | 2002-06-28 | 2005-01-18 | Instrumentarium Corp. | Method and arrangement for determining the concentration of a gas component in a gas mixture |
| WO2004005342A1 (en) | 2002-07-04 | 2004-01-15 | Zealand Pharma A/S | Glp-1 and methods for treating diabetes |
| DE10235168A1 (de) | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verfahren zur Reinigung von Preproinsulin |
| EP2384750A1 (en) | 2002-09-27 | 2011-11-09 | Martek Biosciences Corporation | Improved Glycemic Control for Prediabetes and/or Diabetes Type II using Docohexaenoic Acid |
| BR0314996A (pt) | 2002-10-02 | 2005-08-09 | Zealand Pharma As | Composição, composição farmaceuticamente aceitável, método para produzir a composição, métodos para estabilizar a exendina-4 (1-39) ou uma sua variante, derivado ou análogo contra a degradação, antes, durante ou após o uso pretendido, para tratar doenças, para tratar de estados de doenças associados com nìveis elevados de glicose do sangue, para a regulação dos nìveis de glicose do sangue, para a regulação do esvaziamento gástrico, para estimular a liberação de insulina em um mamìfero para reduzir o nìvel de glicose do sangue em um mamìfero, para reduzir o nìvel de lipìdeos plasmáticos em um mamìfero, para reduzir a mortalidade e a morbidez após o infarto miocárdico em um mamìfero, para estimular a liberação de insulina em um mamìfero, e para produzir uma exendina (1-39) estabilizada, e, exendina (1-39) estabilizada |
| US6969702B2 (en) | 2002-11-20 | 2005-11-29 | Neuronova Ab | Compounds and methods for increasing neurogenesis |
| US20050209142A1 (en) | 2002-11-20 | 2005-09-22 | Goran Bertilsson | Compounds and methods for increasing neurogenesis |
| DK1583541T3 (da) | 2002-11-20 | 2011-04-11 | Neuronova Ab | Forbindelser og fremgangsmåder til at øge neurogenese |
| CN1413582A (zh) | 2002-11-29 | 2003-04-30 | 贵州圣济堂制药有限公司 | 盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法 |
| WO2004050115A2 (en) | 2002-12-03 | 2004-06-17 | Novo Nordisk A/S | Combination treatment using exendin-4 and thiazolidinediones |
| GB0309154D0 (en) | 2003-01-14 | 2003-05-28 | Aventis Pharma Inc | Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia |
| GB0304822D0 (en) | 2003-03-03 | 2003-04-09 | Dca Internat Ltd | Improvements in and relating to a pen-type injector |
| BRPI0408105A (pt) | 2003-03-04 | 2006-03-01 | Thetechnology Dev Company Ltd | sistema de distribuição para droga e terapia celular |
| JP2007523842A (ja) | 2003-03-11 | 2007-08-23 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 酸安定化されたインスリンを含有する薬学的製剤 |
| US20040186046A1 (en) | 2003-03-17 | 2004-09-23 | Pfizer Inc | Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors |
| EP1620465A2 (en) | 2003-04-29 | 2006-02-01 | Eli Lilly And Company | Insulin analogs having protracted time action |
| EP1633390B1 (en) | 2003-06-03 | 2012-01-18 | Novo Nordisk A/S | Stabilized pharmaceutical glp-1 peptide compositions |
| DE10325567B4 (de) | 2003-06-05 | 2008-03-13 | Mavig Gmbh | Strahlenschutzanordnung mit separierbarer Umhüllung |
| CA2542372A1 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Centocor, Inc. | Method of promoting graft survival with anti-tissue factor antibodies |
| WO2005021022A2 (en) | 2003-09-01 | 2005-03-10 | Novo Nordisk A/S | Stable formulations of peptides |
| WO2005023291A2 (en) | 2003-09-11 | 2005-03-17 | Novo Nordisk A/S | Use of glp1-agonists in the treatment of patients with type i diabetes |
| EP1667724A2 (en) | 2003-09-19 | 2006-06-14 | Novo Nordisk A/S | Albumin-binding derivatives of therapeutic peptides |
| US20060287221A1 (en) | 2003-11-13 | 2006-12-21 | Novo Nordisk A/S | Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia |
| ES2373660T3 (es) * | 2003-11-13 | 2012-02-07 | Novo Nordisk A/S | Composición farmacéutica que comprende un análogo insulinotrópico de glp-1 (7-37), insulina asp(b28) y un tensioactivo. |
| WO2005048950A2 (en) | 2003-11-17 | 2005-06-02 | Biomune, Inc. | Tumor and infectious disease therapeutic compositions |
| DE602004029496D1 (de) | 2003-12-22 | 2010-11-18 | Novo Nordisk As | Offbehälter zur lagerung von pharmazeutischen flüssigkeiten |
| US20060210614A1 (en) | 2003-12-26 | 2006-09-21 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Method of treatment of a metabolic disease using intranasal administration of exendin peptide |
| US7192919B2 (en) | 2004-01-07 | 2007-03-20 | Stelios Tzannis | Sustained release compositions for delivery of pharmaceutical proteins |
| US20070027063A1 (en) | 2004-01-12 | 2007-02-01 | Mannkind Corporation | Method of preserving the function of insulin-producing cells |
| US20080090753A1 (en) | 2004-03-12 | 2008-04-17 | Biodel, Inc. | Rapid Acting Injectable Insulin Compositions |
| US20070135338A1 (en) | 2004-03-31 | 2007-06-14 | Karyn O'neil | Human GLP-1 mimetibodies, compositions, methods and uses |
| AU2005245240B2 (en) | 2004-05-20 | 2010-04-29 | Scimar Ltd. | Use of drug combinations for treating insulin resistance |
| CA2567309A1 (en) | 2004-06-01 | 2005-12-15 | Ares Trading S.A. | Method of stabilizing proteins |
| US8071624B2 (en) * | 2004-06-24 | 2011-12-06 | Incyte Corporation | N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals |
| WO2006000567A2 (en) | 2004-06-28 | 2006-01-05 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 receptor agonists and / or dpp-iv inhibitors in combination with proton pump inhibitors and ppar agonists for the preparation of a medicament for the treatment of diabetes type i i and impaired pancreatic beta-cell function |
| WO2006091231A2 (en) | 2004-07-21 | 2006-08-31 | Ambrx, Inc. | Biosynthetic polypeptides utilizing non-naturally encoded amino acids |
| ES2309785T3 (es) | 2004-08-13 | 2008-12-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Modificacion c-terminal de polipeptidos. |
| DE102004043153B4 (de) | 2004-09-03 | 2013-11-21 | Philipps-Universität Marburg | Erfindung betreffend GLP-1 und Exendin |
| US20060073213A1 (en) | 2004-09-15 | 2006-04-06 | Hotamisligil Gokhan S | Reducing ER stress in the treatment of obesity and diabetes |
| JP2008513384A (ja) | 2004-09-17 | 2008-05-01 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | インスリンおよびインスリン分泌性ペプチドを含有する医薬組成物 |
| JP2006137678A (ja) | 2004-11-10 | 2006-06-01 | Shionogi & Co Ltd | インターロイキン−２組成物 |
| WO2006051103A2 (en) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Novo Nordisk A/S | Stable formulations of peptides |
| MX2007005521A (es) | 2004-11-12 | 2007-05-18 | Novo Nordisk As | Formulaciones estables de peptidos insulinotropicos. |
| DE102004058306A1 (de) | 2004-12-01 | 2006-07-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Carboxy-terminal amidierten Peptiden |
| SE0402976L (sv) | 2004-12-03 | 2006-06-04 | Mederio Ag | Medicinsk produkt |
| US20070128193A1 (en) | 2004-12-22 | 2007-06-07 | O'neil Karyn T | GLP-1 agonists, compositions, methods and uses |
| US7879361B2 (en) | 2005-01-04 | 2011-02-01 | Gp Medical, Inc. | Nanoparticles for drug delivery |
| US20090142338A1 (en) | 2005-03-04 | 2009-06-04 | Curedm, Inc. | Methods and Compositions for Treating Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus and Related Conditions |
| US20080200383A1 (en) | 2005-04-08 | 2008-08-21 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical Formulations Comprising Incretin Peptide and Aprotic Polar Solvent |
| US20090305964A1 (en) * | 2005-04-21 | 2009-12-10 | Gastrotech Pharma A/S | Pharmaceutical preparations of a glp-1 molecule and an anti-emetic drug |
| US8097584B2 (en) | 2005-05-25 | 2012-01-17 | Novo Nordisk A/S | Stabilized formulations of insulin that comprise ethylenediamine |
| EP1888031B1 (en) | 2005-06-06 | 2013-01-23 | Camurus Ab | Glp-1 analogue formulations |
| EP1948161B1 (en) | 2005-06-27 | 2012-01-04 | Newtree Co., Ltd. | Method for preventing and treating conditions mediated by ppar using macelignan |
| EP1915334A2 (en) | 2005-07-07 | 2008-04-30 | Aditech Pharma AB | Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use |
| PL1971362T3 (pl) | 2005-08-19 | 2015-05-29 | Amylin Pharmaceuticals Llc | Eksendyna do leczenia cukrzycy i zmniejszania masy ciała |
| EP1937297A2 (en) | 2005-09-08 | 2008-07-02 | Gastrotech Pharma A/S | Use of a glp-1 molecule for treatment of biliary dyskinesia and/or biliary pain/discomfort |
| AU2006291780B2 (en) | 2005-09-14 | 2011-12-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Cleavage of precursors of insulins by a variant of trypsin |
| EP1928499B1 (en) | 2005-09-20 | 2011-06-29 | Novartis AG | Use of a dpp-iv inhibitor to reduce hypoglycemic events |
| WO2007038540A1 (en) | 2005-09-26 | 2007-04-05 | Medtronic, Inc. | Prosthetic cardiac and venous valves |
| DE102005046113A1 (de) | 2005-09-27 | 2007-03-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verfahren zur Amidierung von Polypetiden mit C-terminalen basischen Aminosäuren unter Verwendung spezifischer Endoproteasen |
| KR101105871B1 (ko) | 2005-09-27 | 2012-01-16 | 주식회사 엘지생명과학 | 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형 |
| US8084420B2 (en) | 2005-09-29 | 2011-12-27 | Biodel Inc. | Rapid acting and long acting insulin combination formulations |
| WO2007044867A2 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Huntington Medical Research Institutes | Imaging agents and methods of use thereof |
| RU2395218C2 (ru) | 2005-10-24 | 2010-07-27 | Нестек С.А. | Композиция пищевых волокон для профилактики или лечения заболеваний пищеварительной системы и композиция пищевых волокон, эффективная при лечении холеры |
| CN101309668A (zh) | 2005-11-30 | 2008-11-19 | 健乐克斯医药公司 | 经口吸收的药物制剂和用药方法 |
| US20100029558A1 (en) | 2005-12-06 | 2010-02-04 | Bristow Cynthia L | Alpha1 proteinase inhibitor peptides methods and use |
| EP2364735A3 (en) | 2005-12-16 | 2012-04-11 | Nektar Therapeutics | Branched PEG conjugates of GLP-1 |
| EP2913056A1 (en) | 2006-01-05 | 2015-09-02 | The University of Utah Research Foundation | Methods and compositions related to improving properties of pharmacological agents targeting nervous system |
| WO2007081824A2 (en) | 2006-01-06 | 2007-07-19 | Case Western Reserve University | Fibrillation resistant proteins |
| US20090324701A1 (en) | 2006-01-20 | 2009-12-31 | Diamedica, Inc. | Compositions containing (s)-bethanechol and their use in the treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, glucose intolerance and related disorders |
| US20070191271A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Dow Pharmaceutical Sciences | Method for stabilizing polypeptides lacking methionine |
| WO2007095288A2 (en) | 2006-02-13 | 2007-08-23 | Nektar Therapeutics | Methionine-containing protein or peptide compositions and methods of making and using |
| WO2007098479A2 (en) | 2006-02-21 | 2007-08-30 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Localized insulin delivery for bone healing |
| EP1996224B1 (en) | 2006-03-15 | 2012-11-07 | Novo Nordisk A/S | Mixtures of amylin and insulin |
| TW200806317A (en) | 2006-03-20 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Methods for reducing protein aggregation |
| JP2009532422A (ja) | 2006-04-03 | 2009-09-10 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | Ｇｌｐ−１ペプチドアゴニスト |
| CN101454019A (zh) | 2006-04-12 | 2009-06-10 | 百达尔公司 | 速效和长效胰岛素联合制剂 |
| MX2008013168A (es) | 2006-04-13 | 2008-10-27 | Sod Conseils Rech Applic | Composiciones faramaceuticas del peptido 1 similar al glucagon humano, exendina-4 y análogos de los mismos. |
| US20090099064A1 (en) | 2006-06-08 | 2009-04-16 | Diabecore Medical Inc., | Derivatized insulin oligomers |
| DE102006031962A1 (de) | 2006-07-11 | 2008-01-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Amidiertes Insulin Glargin |
| JP2009544716A (ja) | 2006-07-27 | 2009-12-17 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 肺送達のためのインスリン含有エアロゾル化可能製剤 |
| WO2008021560A2 (en) | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Dpp-iv resistant gip hybrid polypeptides with selectable properties |
| WO2008023050A1 (en) | 2006-08-25 | 2008-02-28 | Novo Nordisk A/S | Acylated exendin-4 compounds |
| WO2008028914A1 (en) | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Nycomed Gmbh | Combination treatment for diabetes mellitus |
| RU2524150C2 (ru) | 2006-09-22 | 2014-07-27 | Ново Нордиск А/С | Аналоги инсулина, устойчивые к протеазам |
| WO2008124522A2 (en) | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Biodel, Inc. | Amylin formulations |
| WO2008133908A2 (en) | 2007-04-23 | 2008-11-06 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
| WO2008145323A1 (en) | 2007-05-31 | 2008-12-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pharmaceutical formulation for interferons |
| WO2008151737A1 (de) | 2007-06-14 | 2008-12-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Zweikammerkarpule |
| DK2167169T4 (en) | 2007-06-14 | 2016-05-30 | Sanofi Aventis Deutschland | Tokammerkarpule with accessories |
| EP2173407B1 (en) | 2007-07-02 | 2020-02-19 | Roche Diabetes Care GmbH | A device for drug delivery |
| US20090324609A1 (en) | 2007-08-09 | 2009-12-31 | Genzyme Corporation | Method of treating autoimmune disease with mesenchymal stem cells |
| JP5710253B2 (ja) | 2007-08-13 | 2015-04-30 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | 速効型インスリンアナログ |
| CN101366692A (zh) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 一种稳定的艾塞那肽制剂 |
| GB0717388D0 (en) | 2007-09-07 | 2007-10-17 | Uutech Ltd | Use of GIP for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission |
| GB0717399D0 (en) | 2007-09-07 | 2007-10-17 | Uutech Ltd | Use of GLP-1 analogues for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission |
| AU2008310076A1 (en) | 2007-09-11 | 2009-04-16 | Mondobiotech Laboratories Ag | CGRP as a therapeutic agent |
| US20090104210A1 (en) | 2007-10-17 | 2009-04-23 | Tota Michael R | Peptide compounds for treating obesity and insulin resistance |
| BRPI0818324B8 (pt) | 2007-11-01 | 2021-05-25 | Merck Serono Sa | formulação líquida contendo hormônio luteinizante (lh) ou uma variante do mesmo, seu uso, sua forma de apresentação, processo para a sua preparação e composição farmacêutica |
| EP2217621B1 (en) | 2007-11-08 | 2015-04-22 | Novo Nordisk A/S | Insulin derivative |
| BRPI0820535B8 (pt) | 2007-11-16 | 2021-05-25 | Novo Nordisk As | composições farmacêuticas contendo insulina e um peptídeo insulinotrópico |
| CN101444618B (zh) | 2007-11-26 | 2012-06-13 | 杭州九源基因工程有限公司 | 含有艾塞那肽的药物制剂 |
| JP2011506442A (ja) | 2007-12-11 | 2011-03-03 | コンジュケム バイオテクノロジーズ インコーポレイテッド | インスリン分泌性ペプチド結合体の製剤 |
| EP2234644B1 (en) | 2008-01-04 | 2013-07-31 | Biodel, Inc. | Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels |
| MY152979A (en) | 2008-01-09 | 2014-12-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile |
| DE102008003566A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
| DE102008003568A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
| JP5695909B2 (ja) | 2008-01-09 | 2015-04-08 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 極度に遅延した時間作用プロファイルを有する新規なインスリン誘導体 |
| NZ586588A (en) | 2008-02-08 | 2012-10-26 | Biogenerix Ag | Formulation of ( follice stimulating hormone) fsh and varients with benzalkonium chloride and benzyl alcohol |
| CA2726861C (en) | 2008-02-13 | 2014-05-27 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
| RU2495131C2 (ru) | 2008-02-19 | 2013-10-10 | Байокон Лимитид | Способ получения рекомбинантного инсулина гларгина |
| TWI394580B (zh) | 2008-04-28 | 2013-05-01 | Halozyme Inc | 超快起作用胰島素組成物 |
| JP2011523052A (ja) | 2008-05-23 | 2011-08-04 | アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | Ｇｌｐ−１受容体アゴニスト・バイオアッセイ |
| TWI451876B (zh) | 2008-06-13 | 2014-09-11 | Lilly Co Eli | 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物 |
| CN102131516B (zh) * | 2008-06-27 | 2016-03-16 | 杜克大学 | 包含弹性蛋白样肽的治疗剂 |
| CA2735289A1 (en) | 2008-08-30 | 2010-03-04 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Cartridge and needle system therefor |
| WO2010028055A1 (en) | 2008-09-02 | 2010-03-11 | Biodel, Inc. | Insulin with a basal release profile |
| CN103599541A (zh) | 2008-09-10 | 2014-02-26 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用于防止蛋白质氧化降解的组合物和方法 |
| CN101670096B (zh) | 2008-09-11 | 2013-01-16 | 杭州九源基因工程有限公司 | 含有艾塞那肽的药物制剂 |
| CN102281865B (zh) | 2008-10-15 | 2017-04-05 | 精达制药公司 | 高浓缩药物颗粒、制剂、混悬剂及其应用 |
| RS59913B1 (sr) | 2008-10-17 | 2020-03-31 | Sanofi Aventis Deutschland | Kombinacija insulina i glp-1-agonista |
| DE102008053048A1 (de) | 2008-10-24 | 2010-04-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten |
| JP4959005B2 (ja) | 2008-10-30 | 2012-06-20 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | 毎日の注射頻度より少ないインスリン注射での真性糖尿病の治療 |
| JP2009091363A (ja) | 2008-11-21 | 2009-04-30 | Asahi Kasei Pharma Kk | Ｐｔｈの安定化水溶液注射剤 |
| JP5677321B2 (ja) | 2009-02-04 | 2015-02-25 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 血糖コントロール用の情報を提供するための医療デバイス及び方法 |
| AU2010212823B2 (en) | 2009-02-13 | 2016-01-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antidiabetic medications comprising a DPP-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics |
| EP2435061A4 (en) | 2009-05-28 | 2013-03-27 | Amylin Pharmaceuticals Inc | DAMPING GLP-1 RECEPTOR AGONIST COMPOUNDS |
| JP5675799B2 (ja) | 2009-07-06 | 2015-02-25 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 遅効性インスリン製剤 |
| US20120241356A1 (en) | 2009-07-06 | 2012-09-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Heat- and vibration-stable insulin preparations |
| CN102596175A (zh) | 2009-07-06 | 2012-07-18 | 赛诺菲-安万特德国有限公司 | 含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物 |
| US8709400B2 (en) | 2009-07-27 | 2014-04-29 | Washington University | Inducement of organogenetic tolerance for pancreatic xenotransplant |
| NZ597964A (en) | 2009-07-31 | 2014-04-30 | Sanofi Aventis Deutschland | Long acting insulin composition |
| US8642548B2 (en) | 2009-08-07 | 2014-02-04 | Mannkind Corporation | Val (8) GLP-1 composition and method for treating functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome |
| AR078161A1 (es) | 2009-09-11 | 2011-10-19 | Hoffmann La Roche | Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento. |
| PL2324853T3 (pl) | 2009-11-13 | 2016-01-29 | Sanofi Aventis Deutschland | Liksysenatyd jako dodatek do metforminy w leczeniu cukrzycy typu 2 |
| PL2329848T5 (pl) | 2009-11-13 | 2019-12-31 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Liksysenatyd z insuliną glargine i metforminą jako terapia skojarzona do leczenia cukrzycy typu 2 |
| US20110118180A1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to metformin |
| MY180661A (en) | 2009-11-13 | 2020-12-04 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist, an insulin and methionine |
| PT3345593T (pt) | 2009-11-13 | 2023-11-27 | Sanofi Aventis Deutschland | Composição farmacêutica compreendendo despro36exendina- 4(1-39)-lys6-nh2 e metionina |
| US20110118178A1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to insulin glargine and metformin |
| CA2685638C (en) | 2009-11-13 | 2017-02-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to insulin glargine and metformin |
| WO2011075623A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Latitude Pharmaceuticals, Inc. | One - phase gel compos ition compri s ing phos pholi pids |
| EP2460527A1 (en) | 2010-01-21 | 2012-06-06 | Sanofi | Pharmaceutical composition for treating a metabolic syndrome |
| PH12012501557A1 (en) | 2010-02-22 | 2012-10-22 | Univ Case Western Reserve | Long-acting insulin analogue preparations in soluble and crystalline form |
| AR081066A1 (es) | 2010-04-02 | 2012-06-06 | Hanmi Holdings Co Ltd | Conjugado de insulina donde se usa un fragmento de inmunoglobulina |
| AR080884A1 (es) | 2010-04-14 | 2012-05-16 | Sanofi Aventis | Conjugados de insulina-sirna |
| US8637458B2 (en) | 2010-05-12 | 2014-01-28 | Biodel Inc. | Insulin with a stable basal release profile |
| AU2011202239C1 (en) | 2010-05-19 | 2017-03-16 | Sanofi | Long-acting formulations of insulins |
| WO2011144674A2 (en) | 2010-05-20 | 2011-11-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SBE4-ß-CYD |
| EP2389945A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-11-30 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Pharmaceutical composition comprising AVE0010 and insulin glargine |
| WO2011160066A1 (en) | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Regents Of The University Of Minnesota | Production of insulin producing cells |
| US8532933B2 (en) | 2010-06-18 | 2013-09-10 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Insulin optimization systems and testing methods with adjusted exit criterion accounting for system noise associated with biomarkers |
| WO2012012352A2 (en) | 2010-07-19 | 2012-01-26 | Amidebio, Llc | Modified peptides and proteins |
| PL2611458T3 (pl) | 2010-08-30 | 2017-02-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Zastosowanie AVE0010 do produkcji leku do leczenia cukrzycy typu 2 |
| PL2632478T3 (pl) | 2010-10-27 | 2020-03-31 | Novo Nordisk A/S | Leczenie cukrzycy z zastosowaniem zastrzyków insuliny podawanych w różnych odstępach czasu |
| WO2012065996A1 (en) | 2010-11-15 | 2012-05-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND MALTOSYL-ß-CYCLODEXTRIN |
| WO2012066086A1 (en) | 2010-11-17 | 2012-05-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SULFOBUTYL ETHER 7-ß-CYCLODEXTRIN |
| WO2012080320A1 (en) | 2010-12-14 | 2012-06-21 | Novo Nordisk A/S | Fast-acting insulin in combination with long-acting insulin |
| AU2012213435B2 (en) | 2011-02-02 | 2017-03-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients |
| TR201909840T4 (tr) | 2011-03-11 | 2019-07-22 | Beth Israel Deaconess Medical Ct Inc | Anti-CD40 antikorları ve kullanımları. |
| US20120277147A1 (en) | 2011-03-29 | 2012-11-01 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients |
| US8735349B2 (en) | 2011-05-13 | 2014-05-27 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Method for improving glucose tolerance in a diabetes type 2 patient of younger than 50 years and having postprandial plasma glucose concentration of at least 14 mmol/L |
| PT2707017E (pt) | 2011-05-13 | 2016-01-12 | Sanofi Aventis Deutschland | Lixisenatida e metformina para tratamento da diabetes tipo 2 |
| US20130040878A1 (en) | 2011-05-13 | 2013-02-14 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for use in the treatment of diabetes type 2 patients |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| WO2012177929A2 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating diabetes with extended release formulations of glp-1 receptor agonists |
| AR087693A1 (es) | 2011-08-29 | 2014-04-09 | Sanofi Aventis Deutschland | Combinacion farmaceutica para uso en el control glucemico en pacientes con diabetes de tipo 2 |
| TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
| PL2763690T3 (pl) | 2011-10-04 | 2016-04-29 | Sanofi Aventis Deutschland | Liksysenatyd do stosowania w leczeniu stenozy i/lub niedrożności w układzie przewodów trzustkowych |
| WO2013050378A1 (en) | 2011-10-04 | 2013-04-11 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the biliary tract |
| MX359329B (es) | 2011-10-28 | 2018-09-25 | Sanofi Aventis Deutschland | Una combinación farmacéutica para usarse en el tratamiento de un paciente que padece diabetes tipo 2. |
| US8901484B2 (en) | 2012-04-27 | 2014-12-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Quantification of impurities for release testing of peptide products |
| US9522235B2 (en) | 2012-05-22 | 2016-12-20 | Kaleo, Inc. | Devices and methods for delivering medicaments from a multi-chamber container |
| AR092862A1 (es) | 2012-07-25 | 2015-05-06 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Formulacion liquida de insulina de accion prolongada y un peptido insulinotropico y metodo de preparacion |
| TWI780236B (zh) | 2013-02-04 | 2022-10-11 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
| GB201303771D0 (en) | 2013-03-04 | 2013-04-17 | Midatech Ltd | Nanoparticles peptide compositions |
| JP6438944B2 (ja) | 2013-06-17 | 2018-12-19 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | インスリングラルギン／リキシセナチド固定比率製剤 |
| TW201605489A (zh) | 2013-10-25 | 2016-02-16 | 賽諾菲公司 | 賴谷胰島素（ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）的穩定調配物 |
| EP3229828B1 (en) | 2014-12-12 | 2023-04-05 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation |
| TWI706779B (zh) | 2015-01-16 | 2020-10-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 小兒第２型糖尿病病患之治療 |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
-
2009
- 2009-10-09 RS RS20200168A patent/RS59913B1/sr unknown
- 2009-10-09 CA CA2740685A patent/CA2740685C/en active Active
- 2009-10-09 AU AU2009305472A patent/AU2009305472B2/en active Active
- 2009-10-09 JP JP2011531457A patent/JP5731981B2/ja active Active
- 2009-10-09 DK DK17169192.6T patent/DK3228320T3/da active
- 2009-10-09 HU HUE19203765A patent/HUE068164T2/hu unknown
- 2009-10-09 PT PT171691926T patent/PT3228320T/pt unknown
- 2009-10-09 NZ NZ592283A patent/NZ592283A/xx unknown
- 2009-10-09 CN CN200980150799XA patent/CN102256618A/zh active Pending
- 2009-10-09 PT PT97839054T patent/PT2349324T/pt unknown
- 2009-10-09 CA CA3016451A patent/CA3016451A1/en not_active Abandoned
- 2009-10-09 KR KR1020117011155A patent/KR20110084956A/ko not_active Ceased
- 2009-10-09 HU HUE09783905A patent/HUE037449T2/hu unknown
- 2009-10-09 CR CR20170369A patent/CR20170369A/es unknown
- 2009-10-09 DK DK09783905.4T patent/DK2349324T3/en active
- 2009-10-09 EP EP19203765.3A patent/EP3677275B1/de active Active
- 2009-10-09 LT LTEP09783905.4T patent/LT2349324T/lt unknown
- 2009-10-09 MX MX2011003804A patent/MX344293B/es active IP Right Grant
- 2009-10-09 EP EP09783905.4A patent/EP2349324B1/de active Active
- 2009-10-09 HR HRP20171894TT patent/HRP20171894T1/hr unknown
- 2009-10-09 KR KR1020167024050A patent/KR101820024B1/ko active Active
- 2009-10-09 RU RU2011119639/15A patent/RU2532378C2/ru active
- 2009-10-09 KR KR1020187001132A patent/KR101939557B1/ko active Active
- 2009-10-09 LT LTEP17169192.6T patent/LT3228320T/lt unknown
- 2009-10-09 ES ES19203765T patent/ES2992698T3/es active Active
- 2009-10-09 ES ES17169192T patent/ES2772731T3/es active Active
- 2009-10-09 EP EP17169192.6A patent/EP3228320B1/de active Active
- 2009-10-09 BR BRPI0920881-0A patent/BRPI0920881B1/pt active IP Right Grant
- 2009-10-09 PL PL17169192T patent/PL3228320T3/pl unknown
- 2009-10-09 US US13/123,835 patent/US9526764B2/en active Active
- 2009-10-09 HU HUE17169192A patent/HUE048608T2/hu unknown
- 2009-10-09 WO PCT/EP2009/063195 patent/WO2010043566A2/de not_active Ceased
- 2009-10-09 PL PL09783905T patent/PL2349324T3/pl unknown
- 2009-10-09 MX MX2016008764A patent/MX349717B/es unknown
- 2009-10-09 PE PE2011000891A patent/PE20120060A1/es active IP Right Grant
- 2009-10-09 SI SI200932040T patent/SI3228320T1/sl unknown
- 2009-10-09 ES ES09783905.4T patent/ES2650621T3/es active Active
- 2009-10-09 CN CN201310652176.0A patent/CN103736082A/zh active Pending
- 2009-10-09 SI SI200931768T patent/SI2349324T1/en unknown
- 2009-10-09 PT PT192037653T patent/PT3677275T/pt unknown
- 2009-10-09 PL PL19203765.3T patent/PL3677275T3/pl unknown
- 2009-10-09 BR BR122013025625-3A patent/BR122013025625B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-10-09 CN CN201510688352.5A patent/CN105396126A/zh active Pending
- 2009-10-09 RS RS20171255A patent/RS56632B1/sr unknown
- 2009-10-15 TW TW098134861A patent/TWI494121B/zh active
- 2009-10-15 AR ARP090103965A patent/AR073872A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-10-16 PA PA20098845901A patent/PA8845901A1/es unknown
- 2009-10-16 UY UY0001032183A patent/UY32183A/es not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-03-31 ZA ZA2011/02400A patent/ZA201102400B/en unknown
- 2011-04-05 NI NI201100068A patent/NI201100068A/es unknown
- 2011-04-06 TN TN2011000160A patent/TN2011000160A1/fr unknown
- 2011-04-07 CR CR20110188A patent/CR20110188A/es unknown
- 2011-04-08 MA MA33758A patent/MA32703B1/fr unknown
- 2011-04-11 IL IL212258A patent/IL212258A/en active IP Right Grant
- 2011-04-13 CO CO11046046A patent/CO6361944A2/es active IP Right Grant
- 2011-04-14 DO DO2011000104A patent/DOP2011000104A/es unknown
- 2011-04-15 EC EC2011010986A patent/ECSP11010986A/es unknown
- 2011-04-15 HN HN2011001021A patent/HN2011001021A/es unknown
- 2011-04-15 CL CL2011000851A patent/CL2011000851A1/es unknown
-
2012
- 2012-10-03 JP JP2012221012A patent/JP5732016B2/ja active Active
-
2016
- 2016-09-13 HK HK16110807.4A patent/HK1222568A1/zh unknown
- 2016-11-01 US US15/340,969 patent/US10117909B2/en active Active
-
2017
- 2017-09-13 IL IL254465A patent/IL254465B/en active IP Right Grant
- 2017-12-06 CY CY20171101280T patent/CY1119952T1/el unknown
-
2018
- 2018-10-19 US US16/165,837 patent/US20190192635A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-02-28 HR HRP20200340TT patent/HRP20200340T1/hr unknown
-
2021
- 2021-04-22 US US17/237,632 patent/US20220016217A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-08-03 US US18/229,793 patent/US20240108692A1/en not_active Abandoned
-
2025
- 2025-01-17 US US19/029,209 patent/US20250161416A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20240108692A1 (en) | Combination of an insulin and a glp-1-agonist | |
| KR101836070B1 (ko) | Ｇｌｐ－１ 작용제, 인슐린 및 메티오닌을 포함하는 약제학적 조성물 | |
| HK40031313B (zh) | 胰岛素和glp-1激动剂的组合 | |
| HK1196084A (zh) | 胰岛素和glp-1激动剂的组合 | |
| HK1158958A (zh) | 胰岛素和glp-1激动剂的组合 | |
| HK40031313A (zh) | 胰岛素和glp-1激动剂的组合 | |
| HK1244701B (zh) | 胰岛素和glp-1激动剂的组合 |