RS56632B1

RS56632B1 - Kombinacija insulina i glp-1-agonista

Info

Publication number: RS56632B1
Application number: RS20171255A
Authority: RS
Inventors: Ulrich Werner; Bärbel Rotthäuser; Christopher James Smith
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland
Priority date: 2008-10-17
Filing date: 2009-10-09
Publication date: 2018-03-30
Also published as: CN102256618A; BRPI0920881A2; TW201026321A; US20120021978A1; PA8845901A1; US10117909B2; MX344293B; HUE048608T2; EP2349324A2; EP3228320A1; BR122013025625B1; US20250161416A1; UY32183A; ES2650621T3; HK1222568A1; IL212258A; RS59913B1; CA3016451A1; WO2010043566A2; PL2349324T3

Description

Opis

[0001] Ovaj pronalazak odnosi se na lek koji obuhvata prvu farmaceutsku kompoziciju i drugu farmaceutsku kompoziciju i, u datom slučaju, barem još jednu farmaceutsku kompoziciju, koje obuhvataju po 100 U/ml Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-humanog insulina i 20 do 150 µg/ml desPro<36>Eksendin-4(1-39)-Lys6-NH2i sadrže Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-humani insulin i desPro<36>Eksendin-4(1-39)-Lys6-NH2u različitim težinskim udelima, u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.

[0002] Oko 250 miliona ljudi širom sveta boluje od dijabetes melitusa. Za osobe koje boluju od dijabetesa tip 1 zamena za nedostajuću endokrinu sekreciju insulina trenutno predstavlja jedinu moguću terapiju. Oboleli do kraja života, a u pravilu više puta dnevno, primaju injekcije insulina. Za razliku od dijabetesa tip 1, kod dijabetesa tip 2 u načelu ne postoji nedostatak insulina, međutim u velikom broju slučajeva, a pre svega u uznapredovalom stadijumu bolesti, terapija insulinom, a po potrebi u kombinaciji sa oralno davanim antidijabetikumom, smatra se najpovoljnijom terapijom.

[0003] Kod zdravih osoba oslobađanje insulina putem pankreasa usko je povezano sa koncentracijom glukoze u krvi. Povećani nivo glukoze u krvi, koji nastaje posle obroka, kompenzuje se odgovarajućim povećanjem sekrecije insulina. Između obroka nivo insulina u plazmi opada na početnu (bazalnu) vrednost, koja je dovoljna da omogući kontinuirano snabdevanje glukozom organa i tkiva zavisnih od insulina i da preko noći održava hepatičnu produkciju glukoze. Zamena za insulin koji luči sam organizam, putem egzogenog, najčešće subkutanog davanja insulina u pravilu ni blizu ne postiže prethodno opisani kvalitet fiziološke regulacije glukoze u krvi. Često dolazi do eskalacije nivoa glukoze u krvi, naviše ili naniže, koja u najtežim oblicima može da bude opasna po život. Pored toga, godinama povišen nivo glukoze u krvi, bez početnih simptoma, može da predstavlja značajan rizik za zdravlje. Obimna DCCT studija (o kontroli i komplikacijama kod dijabetesa), sprovedena u SAD 1993. ((The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med.329, 977-986) nedvosmisleno je pokazala da hronično povećani nivoi glukoze u krvi bitno utiču na budući nastanak oštećenja izazvanih dijabetesom. Buduća oštećenja izazvana dijabetesom obuhvataju mikro i makrovaskularna oštećenja koja se manifestuju kao retino, nefro ili neuropatija i dovode do slepila, otkazivanja rada bubrega kao i gubitka ekstremiteta, a povrh toga i do povećanog rizika od oboljenja srca/krvotoka. Iz toga se može zaključiti da poboljšana terapija dijabetesa u prvom redu mora mati za cilj da se nivo glukoze u krvi u što većoj meri održava u fiziološki dozvoljenom rasponu. U skladu sa konceptom intenzivirane terapije insulinom ovo bi trebalo postići davanjem injekcija insulina sa brzim i sporim delovanjem, više puta dnevno. Brzo delujuće formule daju se u vreme obroka kako bi se kompenzovao porast glukoze u krvi posle uzimanja hrane. Bazalni insulin sa sporim dejstvom treba da omogući osnovno snabdevanje insulinom, naročito tokom noći, a da pri tome ne dovede do hipoglikemije.

[0004] Insulin je polipeptid koji se sastoji od 51 aminokiseline, koje se dele na dva lanca aminokiselina: lanac A sa 21 aminokiselinom i lanac B sa 30 aminokiselina. Ovi lanci su međusobno povezani sa dva disulfidna mosta. Preparati insulina koriste se u terapiji dijabetesa već dugi niz godina. Pri tome se ne koriste samo insulini dobijeni prirodnim putem nego, odnedavno, i derivati i analozi insulina.

[0005] Analozi insulina su analozi prirodnog insulina, odnosno humanog ili životinjskog insulina, koji se od odgovarajućeg, prirodnog insulina, razlikuju u supstituciji barem jednog ostatka prirodne aminokiseline koji se javlja sa drugim aminokiselinama i/ili u dodavanju/uklanjanju barem jednog ostatka aminokiseline. To mogu biti i aminokiseline koje se ne javljaju u prirodnom obliku.

[0006] Derivati insulina su derivati prirodnog insulina ili analoga insulina koji se održavaju putem hemijske modifikacije. Hemijska modifikacija se može javiti npr. kod dodavanja jedne ili više određenih hemijskih grupa jednoj ili više aminokiselina. Derivati i analozi insulina po pravilu imaju izmenjeno dejstvo u odnosu na humani insulin.

[0007] Analozi insulina sa ubrzanim delovanjem opisani su u EP 0214 826, EP 0375 437 i EP 0678 522. EP 0214 826 i odnose se na supstitucije B27 i B28. EP 0678 522 opisuje analoge insulina koji na poziciji 29 pokazuju različite aminokiseline, prevashodno prolin, ali ne i glutaminske kiseline. EP 0375 437 obuhvata analoge insulina sa lizinom ili argininom na poziciji B28, koje se opciono mogu dodatno modifikovati na poziciji B3 i/ili A21. Ubrzano dejstvo pokazuju i analozi insulina opisani u EP-A-0885 961.

[0008] WO 2005/046716 navodi farmaceutsku kompoziciju koja obuhvata insulinotropni peptid (liraglutid) i (brzodelujući) peptid insulina (insulin aspart) vezan za uzimanje obroka.

[0009] U EP 0419 504 navode se analozi insulina zaštićeni od hemijskih modifikacija, tako što se menjaju asparagin na poziciji B3 i barem još jedna aminokiselina na pozicijama A5, A15, A18 ili A21.

[0010] U WO 92/00321 opisani su analozi insulina kod kojih je barem jedna aminokiselina na pozicijama B1-B6 zamenjena lizinom ili argininom. Prema WO 92/00321, takvi insulini pokazuju produženo dejstvo. Produženo dejstvo pokazuju i analozi insulina opisani u EP-A 0 368 187 kao i oni opisani u nemačkim prijavama patenata pod br.10 2008 003 568.8 i 10 2008 003 566.1, kao i u međunarodnoj prijavi patenta br. WO 2009/087081.

[0011] WO 2006/051103 otkriva farmaceutsku kompoziciju, stabilnu prilikom skladištenja, koja obuhvata insulinotropni peptid, bazalni insulin, farmaceutski prihvatljivo sredstvo za konzerviranje, cviter-jonsku, površinski aktivnu supstancu kao i poloksamer ili polisorbat 20 uz pH od oko 7,0 do 8,5.

[0012] WO 2003/020201 navodi farmaceutsko jedinjenje koje obuhvata eksendin-4 i insulin glargin.

[0013] Preparati insulina koji se mogu naći na tržištu, od prirodnih insulina do supstitucije insulina, razlikuju se po poreklu insulina (npr. goveđi, svinjski, humani insulin), kao i po sastavu, pri čemu se može uticati na način delovanja (početak i trajanje dejstva).

Kombinacijom različitih preparata insulina postižu se različiti načini delovanja i podešavaju najniže fiziološke vrednosti šećera u krvi. Rekombinantna DNK tehnologija danas omogućava proizvodnju takvih, modifikovanih insulina. Ovde spada insulin glargin (Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-humani insulin) sa produženim dejstvom. Insulin glargin se ubrizgava kao kiseli, bistri rastvor i na osnovu svojih svojstava u fiziološkoj pH-oblasti subkutanog tkiva deluje kao stabilni asocijat heksamera. Insulin glargin ubrizgava se jednom dnevno i u odnosu na druge insuline dugog dejstva odlikuje se vrlo ravnim serumskim profilom i sa njim povezanim smanjenjem opasnosti od prirodnih hipoglikemija (Schubert-Zsilavecz et al., 2:125-130(2001)).

[0014] Specifična priprema insulin glargina, koja dovodi do produženog dejstva, odlikuje se bistrim rastvorom sa kiselom pH vrednošću.

[0015] Glukagonu sličan peptid 1 (GLP-1) je endokrini hormon, koji povećava insulinsku reakciju posle oralnog uzimanja glukoze ili masti. GLP-1 generalno reguliše koncentracije glukagona, usporava pražnjenje stomaka, stimuliše biosintezu (pro-) insulina, povećava osetljivost na insulin i stimuliše biosintezu glikogena zavisnu od insulina (Holst (1999), Curr. Med. Chem 6:1005, Nauck et al. (1997) Exp Clin Endocrinol Diabetes 105: 187, Lopez-Delgado et al. (1998) Endocrinology 139:2811).

[0016] Humani GLP-1 ima 37 ostataka aminokiselina (Heinrich et al., Endocrinol.115:2176 (1984), Uttenthal et al., J Clin Endocrinol Metabol (1985) 61:472). Aktivni fragmenti GLP-1 obuhvataju GLP-1 (7-36) amid i GLP-1 (7-37).

[0017] Eksendini su druga grupa peptida koji mogu da snize koncentracije glukoze u krvi. Eksendini pokazuju izvesnu sličnost sekvence sa GLP-1 (7-36) (53%, Goke et al. J. Biol Chem 268, 19650-55). Eksendin-3 i eksendin-4 stimulišu porast ćelijske proizvodnje cAMP u acinusnim ćelijama pankreasa morskog praseta, putem interakcije sa receptorima eksendina (Raufman, 1996, Reg. Peptides 61:1-18). Za razliku od eksendina 4, eksendin 3 utiče na povećano oslobađanje amilaze u acinusnim ćelijama pankreasa.

[0018] Predloženo je da Eksendin-3, Eksendin-4 i agonisti eksendina budu upotrebljeni za lečenje dijabetes melitusa i prevenciju hipoglikemije, pri čemu oni smanjuju motilitet i pražnjenje želuca (US 5,424,286 i WO98/05351).

[0019] Analozi eksendina mogu da imaju karakteristike supstitucije aminokiselina i/ili C-terminalnog trunkiranja prirodne Eksendin-4-sekvence. Takvi analozi eksendina opisani su u WO 99/07404, WO 99/25727, WO 99/25728.

[0020] Kombinacije insulina i GLP-1 za lečenje dijabetesa poznate su iz WO 2004/005342.

[0021] Tews et al. (Horm Metab Res 40:172-180, 2008) navodi povećani stepen zaštite od apoptoze indukovane citokinom ili masnom kiselinom u β-ćelijama pankreasa, putem kombinovane terapije sa GLP-1 agonistima receptora i analozima insulina, u celularnom invitro sistemu za testiranje.

[0022] U kliničkoj praksi, količina insulina koju treba dati određuje se prema individualnim potrebama svakog pojedinačnog pacijenta koji boluje od dijabetesa. U pravilu, svakom pacijentu potrebna je različita količina insulina ili/i agonista GLP-1. Uobičajeno se daje prethodno utvrđena doza tako što se daje određena količina neke kompozicije sa definisanom koncentracijom. Iz toga se može zaključiti da kompozicija koja istovremeno sadrži insulin i GLP-1 omogućava davanje insulina i GLP-1 samo u jednoj razmeri. To znači da samo jedna od te dve količine insulina i GLP-1 može da bude optimalno prilagođena potrebama pacijenta. Budući da je u praksi važno pravilno određivanje date količine insulina, treba poći od toga da je prilikom davanja insulina i GLP-1 u određenoj srazmeri, agonist GLP-1 ili previše ili premalo doziran i da je uvek slučajno korektan.

[0023] Postoje različiti sistemi za ubrizgavanje kombinacije aktivnih supstanci. Aktivne supstance mogu da budu formulisane u okviru neke kompozicije i da budu pripremljene u određenom medicinskom sredstvu, npr. već unapred pripremljenom špricu. Takav sistem omogućava, doduše, doziranje kombinacije, ali samo u fiksno utvrđenom odnosu aktivnih supstanci, kakav se nalazi u kompoziciji. Kao što je ovde prikazano, kod kombinacije insulina sa GLP-1 nedostatak je u tome što različite količine insulina i agonista GLP-1 moraju da se daju prema terapijskim potrebama.

[0024] Isto tako, mogu se dati dve aktivne supstance u dve odvojene formule, koje uvek sadrže po jednu od te dve aktivne supstance i koje se daju nezavisno jedna od druge, pomoću određenog medicinskog sredstva (npr. već pripremljenih špriceva). Prilikom terapije davanjem injekcije, npr. injekcije insulina, važna pretpostavka za uspešnu terapiju je saradnja pacijenta. Bol, strah od igala, mogućnost transporta sredstva za davanje injekcije predstavljaju probleme koji prilikom terapije generalno mogu da dovedu do smanjene saradnje pacijenta. Problemi se povećavaju ukoliko pacijent koristi dva odvojena sistema za davanje injekcija.

[0025] Jedan jedinstveni sistem za davanje insulina i GLP-1 agonista za pacijenta/korisnika predstavlja prednost u odnosu na korišćenje dva odvojena sistema za davanje insulina i GLP-1. Osim toga, upotreba samo jednog umesto dva sistema smanjuje broj postupaka koje pacijent mora da sprovede, čime se smanjuje učestanost grešaka prilikom primene. Na taj način smanjuje se rizik od neželjenih sporednih efekata.

[0026] U okviru US 4,689,042, US 5,478,323, US 5,253,785 i WO 01/02039 opisani su sistemi za istovremeno davanje pacijentu proizvoda koji se ubrizgavaju. Ovi sistemi imaju dve posude-rezervoara, od kojih svaka sadrži jednu kompoziciju. Pomoću ovih sistema vrši se ubrizgavanje obe kompozicije, putem igle. Na taj način se mogu otkloniti nedostaci koji se javljaju tokom upotrebe odvojenih sistema. U mešavini dolazi do smanjenja koncentracije obe aktivne supstance. Ovo može negativno da se odrazi na farmakokinetiku.

[0027] Na farmakokinetiku insulina, a posebno insulin glargina, utiče razblaživanje insulina u datoj kompoziciji. Da bi se obezbedilo pouzdano delovanje određene doze insulina potrebno je da koncentracija insulina bude održavana što je moguće konstantnom. Doziranje bi u načelu trebalo da se vrši preko zapremine datog jedinjenja insulina. Ovo važi i za davanje kombinacije insulina i GLP-1 agonista. Prilikom davanja kombinacije insulina i GLP-1 agonista ovo treba ispuniti samo u slučaju kada su obe supstance u kompoziciji dozirane u međusobno fiksno utvrđenom odnosu. Kada se te dve supstance pripremaju u odvojenim kompozicijama i mešaju u odgovarajućem sistemu radi ubrizgavanja (npr. WO 01/02039), onda se konstantna koncentracija insulina može postiće samo ako se kompozicija koja sadrži insulin bitno ne razblaži kompozicijom koja sadrži GLP-1 agoniste. Na taj način nezavisno doziranje insulina i GLP-1 moguće je samo u ograničenoj meri.

[0028] Moguće rešenje bilo bi da se GLP-1 agonist pripremi u tako visokoj koncentraciji da dodatno doziranje GLP-1 agonista ne utiče značajno na razblaživanje jedinjenja koje sadrži insulin (npr. ne više od 10%). Koncentracija polipeptida kao što je insulin (npr. insulin glargin, lantus<®>) ili GLP ne može se vršiti po želji. S jedne strane ograničena je rastvorljivost proteina, a s druge strane visoke koncentracije proteina mogu da izmene ponašanje rastvora tokom proticanja. Najveći problem u primeni rastvora sa visokom koncentracijom aktivnih supstanci je preciznost doziranja. Kod visokih koncentracija moraju se davati ili u drugi rastvor dodavati male količine. Doduše, postoje sistemi za precizno doziranje malih ili najmanjih količina. Međutim, oni su skupi a zbog načina rukovanja predviđeno je da ih koristi samo obučeni personal, npr. u laboratoriji. Budući da pacijenti u pravilu sami sebi daju injekcije insulina ili GLP-1 agonista, odustalo se od primene takvih sistema za davanje insulina ili/i GLP-1 agonista. Sistemi koji su, na primer, opisani u US 4,689,042, US 5,478,323, US 5,253,785 i WO 01/02039, a pomoću kojih pacijent sam sebi može da dâ injekciju sa rastvorom aktivnih supstanci, nisu pogodni za doziranje malih i najmanjih količina.

[0029] Kod ubrizgavanja kombinacije insulina i GLP-1-agonista javljaju se sledeći problemi:

● odnos aktivnih supstanci mora da varira,

● koncentracija/razblaživanje utiče na farmakokinetiku barem jedne aktivne supstance (insulina),

● koncentracija/razblaživanje ne utiče ili ne utiče bitno na farmakokinetiku barem jedne druge aktivne supstance (GLP-1 agonista),

[0030] Na taj način cilj ovog pronalaska je da obezbedi pripremu leka koji barem delimično otklanja gore navedene nedostatke u odnosu na trenutno stanje tehnike. Pored toga, potrebno je postići da se davanje leka vrši samo jednom dnevno.

[0031] Iznenađujuće je pronađeno, da kombinacija insulina (Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-humanog insulina) sa GLP-1-agonistom (desPro<36>Eksendin-4(1-39)-Lys6-NH2) deluje sinergetski prilikom regulacije glukoze u krvi, u postprandijalnoj i postapsorptivnoj fazi, u poređenju sa primenom samo insulina ili GLP-1 agonista:

● veća efikasnost uslovljena kombinacijom komplementarnih dejstava na postprandijalne i postapsorptivne vrednosti glukoze, koja se dopunjuju (primeri 2 i 3) Ova kombinacija GLP-1 agonista pokazuje postprandijalno smanjenje glukoze (= poboljšana tolerancija na glukozu) kao GLP-1 agonist a dodatno pokazuje postapsorptivno smanjenje glukoze kao insulin (primer 9).

● Smanjenje rizika od hipoglikemije (primeri 2-4).

● Bolje prilagođavanje koncentracije glukoze u krvi normoglikemijskim vrednostima (primer 8).

● Poboljšana tolerancija na glukozu i smanjenje postapsorptivnih koncentracija glukoze (primer 9).

● Sinergetsko delovanje kombinacije na koncentraciju glukoze zabeleženo je u rasponu koncentracije GLP-1 agonista u određenom redu veličine (faktor 10). (Primer 6 upoređen sa primerima 4 i 2). Tek kod manjih doza GLP-1, odnosno većih srazmera insulina prema GPL-1 preovlađuju efekti insulina.

● Očuvanje funkcije β-ćelija (primer 10).

● Gubitak težine/Smanjenje porasta težine.

● Svi primeri pokazuju da GLP-1 agonisti i insulini ne pokazuju nikakva međusobna dejstva.

● Delovanjem na postprandijalne i postapsorptivne koncentracije glukoze u krvi omogućeno je da se broj davanja ove kombinacije smanji na jednom dnevno.

[0032] Ovde je opisan lek koji obuhvata bar jedan insulin i bar jedan GLP-1 agonist, pri čemu je lek tako formulisan ili/i sastavljen da sadrži insulin i GLP-1 agonist u prethodno utvrđenoj količini i može da se daje u dozi prilagođenoj potrebama pacijenta.

[0033] Ovaj pronalazak odnosi se na lek koji obuhvata prvu farmaceutsku kompoziciju i drugu farmaceutsku kompoziciju i, u datom slučaju, barem još jednu farmaceutsku kompoziciju, koji obuhvataju po 100 U/ml Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-humanog insulina i 20 do 150 µg/ml desPro<36>Eksendin-4(1-39)-Lys6-NH2i sadrže Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-humani insulin i desPro<36>Eksendin-4(1-39)-Lys6-NH2u različitim težinskim udelima, u odnosu na ukupnu težinu jedinjenja.

[0034] Ovaj lek, u skladu sa pronalaskom, posebno se primenjuje u lečenju pacijenata sa dijabetes melitusom, a naročito pacijenata sa dijabetesom tip 1 ili tip 2.

[0035] Kod pacijenata sa dijabetesom a posebno dijabetesom tip 1 ili tip 2, ovaj lek, u skladu sa pronalaskom, bolje prilagođava koncentraciju glukoze u krvi normoglikemijskim vrednostima.

On predstavlja poželjno rešenje za određivanje post, postprandijalne, ili/i postapsorptivne koncentracije glukoze u krvi, kod pacijenata sa dijabetesom, a naročito pacijenata sa dijabetesom tip 1 ili tip 2. Za određivanje postprandijalne ili postapsorptivne koncentracije glukoze u krvi, kod pacijenata sa dijabetesom, a naročito pacijenata sa dijabetesom tip 1 ili tip 2., mnogo je poželjnije koristiti lek pripremljen u skladu sa pronalaskom. U ovom kontekstu podešavanje podrazumeva da se u suštini postižu normoglikemijske koncentracije glukoze u krvi ili da se barem postižu približne vrednosti. Pod normoglikemijskim vrednostima posebno se podrazumevaju koncentracije glukoze u krvi u normalnom rasponu (raspon odstupanja 60 - 140 mg/dl, što odgovara 3,3 do 7,8 mmol/l). Ovaj raspon odstupanja obuhvata koncentracije glukoze post, postprandijalno i postapsorptivo.

[0036] Stručnjaku u oblasti dijabetesa pojmovi "postprandijalan" i "postapsorptivan" su uobičajeni pojmovi. Pod pojmom "postprandijalno" ovde se opisuje faza posle obroka i/ili posle opterećenja glukozom u eksperimentu. Ovu fazu, posebno kod zdrave osobe, karakteriše porast i ponovno opadanje koncentracije glukoze u krvi. Postapsorptivna faza ovde se odnosi posebno na fazu koja se nastavlja na postprandijalnu fazu. Postprandijalna faza se tipično završava u periodu od 2 do 4h posle obroka i/ili opterećenja glukozom.

Postapsorptivna faza tipično traje od 8h do 16h.

[0037] Isto tako, za lečenje pacijenta sa dijabetesom, a posebno dijabetesom tip 1 ili tip 2 poželjna je upotreba leka pripremljenog u skladu sa pronalaskom. Pod poboljšanjem tolerancije na glukozu podrazumeva se smanjenje postprandijalne koncentracije glukoze u krvi upotrebom leka pripremljenog u skladu sa pronalaskom. Isto tako, pod poboljšanjem tolerancije na glukozu podrazumeva se smanjenje postapsorptivne koncentracije glukoze u krvi upotrebom leka pripremljenog u skladu sa pronalaskom. Pod smanjenjem se posebno podrazumeva da koncentracija glukoze u krvi u suštini postiže normoglikemijske vrednosti ili postiže barem približne vrednosti.

Lek, pripremljen u skladu sa pronalaskom, može da smanji rizik od hipoglikemije koja se npr. može javiti u postapsorptivnoj fazi. Korišćenje leka, pripremljenog u skladu sa izumom, poželjno je u prevenciji hipoglikemije, kod lečenja pacijenta sa dijabetesom, a posebno pacijenta sa dijabetesom tip 1 ili tip 2, pri čemu hipoglikemija može da se javi posebno u postapsorptivnoj fazi.

[0038] Lek, pripremljen u skladu sa pronalaskom, može da očuva funkciju β-ćelija pankreasa. Korišćenje leka, pripremljenog u skladu sa izumom, poželjno je u prevenciji gubitka funkcije β-ćelija pankreasa kod pacijenta sa dijabetesom, a posebno pacijenta sa dijabetesom tip 1 ili tip 2. Gubitak funkcije β-ćelija posebno može da bude uzrokovan apoptozom.

[0039] Osim toga, lek pripremljen u skladu sa pronalaskom može da utiče na gubitak težine i/ili prevenciju povećanja težine kod pacijenata sa dijabetesom, a posebno dijabetesom tip 1 ili tip 2. Kod pacijenata sa dijabetesom, a posebno dijabetesom tip 1 ili tip 2, porast težine i prekomerna težina čest su problem. Na taj način davanje leka, pripremljenog u skladu sa pronalaskom, pomaže u lečenju gojaznosti.

[0040] Razume se da lek pripremljen u skladu sa pronalaskom može da se upotrebi da bi se kod pacijenta sa dijabetesom, a posebno dijabetesom tip 1 ili tip 2, tretirala više od jedne od ovde navedenih poželjnih indikacija. Stoga ovaj pronalazak ne obuhvata samo pojedinačne poželjne indikacije, nego i bilo koje kombinacije indikacija. Stoga ovaj lek, pripremljen u skladu sa pronalaskom, može da se upotrebi za lečenje jedne ili više ovde opisanih indikacija, kod pacijenta sa dijabetesom, a posebno dijabetesom tip 1 ili tip 2, npr. za podešavanje postprandijalne, postapsorptivne i post koncentracije glukoze u krvi, radi poboljšanja tolerancije na glukozu, prevencije hipoglikemije, prevencije gubitka funkcije β-ćelija pankreasa, gubitka težine ili/i prevencije povećanja težine. Poželjno je podešavanje post, postprandijalne ili postpapsorptivne koncentracije glukoze u krvi, poboljšanje tolerancije na glukozu ili/i prevencija hipoglikemije.

[0041] Ovaj lek, pripremljen u skladu sa pronalaskom, može takođe da se upotrebi za proizvodnju medikamenta za lečenje jedne ili više ovde opisanih indikacija, npr. za podešavanje postprandijalne, postapsorptivne i post koncentracije glukoze u krvi, radi poboljšanja tolerancije na glukozu, prevencije hipoglikemije, prevencije gubitka funkcije βćelija pankreasa, gubitka težine ili/i prevencije povećanja težine.

[0042] Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-humani insulin i ovde opisani, barem jedan insulin i desPro<36>Eksendin-4(1-39)-Lys6-NH2i ovde opisani barem jedan GLP-1-Agonist mogu takođe da se upotrebe za proizvodnju medikamenta za lečenje jedne ili više ovde opisanih indikacija, npr. za podešavanje post, postprandijalne ili/i postapsorptivne koncentracije glukoze u krvi, radi poboljšanja tolerancije na glukozu, prevencije hipoglikemije, prevencije gubitka funkcije β-ćelija pankreasa, gubitka težine ili/i prevencije povećanja težine.

[0043] DesPro<36>Eksendin-4(1-39)-Lys6-NH2i ovde opisani, barem jedan GLP-1-Agonist i Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-humani insulin i ovde opisani, barem jedan insulin mogu zajedno da se pripreme u jednoj farmaceutskoj kompoziciji. Pripremaju se prva, druga kompozicija i, u datom slučaju, barem još jedna farmaceutska kompozicija, koje uvek sadrže insulin i GLP-1 agonist. Stoga je ovde opisan lek koji obuhvata prvu farmaceutsku kompoziciju i drugu farmaceutsku kompoziciju i, u datom slučaju, barem još jednu farmaceutsku kompoziciju, koje uvek obuhvataju insulin i GLP-1 agonist i sadrže bar jedan insulin ili/i barem jedan GLP-1 agonist u različitim težinskim udelima u odnosu na ukupnu težinu jedinjenja.

[0044] U ovoj prijavi patenta, izraz "u datom slučaju barem još jednu farmaceutsku kompoziciju" znači da lekovi pripremljeni u skladu sa pronalaskom mogu, pored prve i druge farmaceutske kompozicije, da sadrže barem još jednu farmaceutsku kompoziciju. Lek, pripremljen u skladu sa pronalaskom, može dakle da obuhvata npr.3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili više farmaceutskih kompozicija, u skladu sa pronalaskom.

[0045] Poželjni su lekovi, koji sadrže prvu i drugu farmaceutsku kompoziciju.

[0046] Takođe, poželjni su lekovi, koji sadrže prvu, drugu i treću farmaceutsku kompoziciju, u skladu sa pronalaskom.

[0047] Takođe, poželjni su lekovi, koji sadrže prvu, drugu, treću i četvrtu farmaceutsku kompoziciju, u skladu sa pronalaskom.

[0048] Takođe, poželjni su lekovi, koji sadrže prvu, drugu, treću, četvrtu i petu farmaceutsku kompoziciju.

[0049] Težinski udeli barem jednog insulina i barem jednog GLP-1 agonista mogu u prvoj farmaceutskoj kompoziciji, drugoj farmaceutskoj kompoziciji i, u datom slučaju, barem još jednoj farmaceutskoj kompoziciji da budu odabrani tako da farmaceutske kompozicije sadrže različite razmere insulina prema GLP-1 agonistu, u odnosu na težinski udeo.

[0050] Ovde prva kompozicija može da sadrži najmanju razmeru a druga kompozicija prvu sledeću veću razmeru. Ukoliko postoji barem još jedna kompozicija, ona može da sadrži prvu sledeću veću razmeru. Ukoliko postoji i još jedna kompozicija, ona može da sadrži opet prvu sledeću veću razmeru. Dakle, kompozicije mogu, idući od prve ka drugoj i, u datom slučaju, ka sledećim kompozicijama, da sadrže sve veće razmere insulina prema GLP-1 agonistu, u odnosu na težinski udeo.

[0051] Poželjno je da se težinski udeo jedne od dve aktivne supstance, dakle barem jednog insulina ili barem jednog GLP-1 agonista, u prvoj farmaceutskoj kompoziciji, drugoj farmaceutskoj kompoziciji i, u datom slučaju, barem još jednoj farmaceutskoj kompoziciji, uvek odabere tako da se tokom davanja određenog volumena prve, druge ili/i barem još jedne kompozicije može dati prethodno određena doza ove aktivne supstance. Posebno je poželjno da ova aktivna supstanca bude barem jedan insulin.

[0052] Poželjno je da se težinski udeo druge od dve aktivne supstance, dakle barem jednog insulina ili barem jednog GLP-1 agonista, u prvoj farmaceutskoj kompoziciji, drugoj farmaceutskoj kompoziciji i, u datom slučaju, barem još jednoj farmaceutskoj kompoziciji, odabere tako da razmere insulina prema GLP-1 agonistu, u odnosu na težinski udeo, rastu idući od prve ka drugoj i, u datom slučaju, sledećim kompozicijama. Posebno je poželjno da ova aktivna supstanca bude barem jedan GLP-1-agonist.

[0053] Osim toga, težinski udeo druge od dve aktivne supstance u farmaceutskom kompozicijama određuje se tako što se jedna od farmaceutskih kompozicija može odabrati tako da doza prve od dve aktivne supstance, koju treba dati, i doza druga aktivne supstance koju treba dati, imaju određen volumen. Na taj način odabira se farmaceutska kompozicija koja sadrži željenu razmeru.

[0054] Teoretski bi za svaku pojedinačnu, terapijski poželjnu razmeru težinskih udela od barem jednog insulina prema barem jednom GLP-1 agonistu, mogla da se pripremi barem jedna farmaceutska kompozicija, kako bi se postigla optimalna doza za obe aktivne supstance u skladu sa potrebama, za svakog pacijenta.

[0055] U okviru ovog pronalaska određeni broj farmaceutskih kompozicija je dovoljan da se u praksi utvrde neophodne doze za obe aktivne supstance. Za svakog pacijenta utvrđuje se određeni raspon doziranja u okviru terapijski razumnog intervala, za svaku od dve aktivne supstance. Doza za davanje treba kod određenog pacijenta suštinski da se kreće u okviru ovog raspona doziranja, a da ne dođe do predoziranja ili poddoziranja.

[0056] Iznenađujuće je pronađeno da se sinergetsko dejstvo kombinacije jednog insulina (Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-humanog insulina) i GLP-1-agonista (desPro<36>Eksendin-4(1-39)-Lys6-NH2) na koncentraciju glukoze u krvnoj plazmi javlja u rasponu koncentracije GLP-1-agonista reda veličine (faktor 10). Pošto se količina insulina primarno prilagođava svakom pacijentu pojedinačno i mora da bude precizno dozirana, raspon koncentracije GLP-1-agonista, u kome dolazi do sinergetskog delovanja, omogućava da farmaceutska kombinacija, pripremljena u skladu sa pronalaskom, a koja sadrži određenu razmeru barem jednog insulina i barem jednog GLP-1 agonista, pokrije terapijski raspon doziranja insulina istovremeno sa odgovarajućom količinom GLP-1 agonista sa sinergetskim dejstvom Ova razmera se može odabrati tako da svakom željenom doziranju insulina odgovara doziranje barem jednog GLP-1 agonista, koje se nalazi unutar željenog raspona, npr. raspona u kome dolazi do sinergetskog efekta. Kako je prethodno prikazano, razmere prve, druge i, u datom slučaju, barem još jedne kompozicije leka mogu se tako odabrati da razmere kompozicija rastu, idući od prve ka drugoj i, u datom slučaju, barem još jednoj kompoziciji. Ako je doza GLP-1-agonista u željenoj dozi insulina u okviru jedne kompozicije (npr. prve kompozicije) izvan ( a u pravilu iznad) željenog raspona doziranja GLP-1-agonista, onda se za primenu odabira sledeća kompozicija (npr. druga kompozicija) ili sledeća kompozicija sa većom razmerom barem jednog insulina prema barem jednom GLP-1-agonistu, gde se količina GLP-1-agonista u željenoj dozi insulina nalazi u željenom rasponu. Dalje, razmere prve, druge i, u datom slučaju, barem još jene kompozicije leka se mogu odabrati tako da rasponi doziranja insulina, koji odgovaraju željenim dozama barem jednog GLP-1-agonista budu jedan pored drugog, i/ili da se međusobno preklapaju. Poželjno je da se ti rasponi preklapaju. Preklapanje naročito znači da se mogu odabrati barem dve kompozicije koje u željenom doziranju barem jednog insulina sadrže po jednu količinu barem jednog GLP-1-agonista, a koje se nalaze unutar željenog raspona doziranja.

[0057] Primera radi, dovoljno je 3 kompozicije da bi se doza barem jednog insulina podesila za pojedinačnog pacijenta na vrednost odabranu u rasponu od 15 do 80 jedinica insulina i istovremeno dozirao GLP-1-agonist u količini u rasponu od 10 do 20 µg (pogledajte primer 11).

[0058] Isto tako, može se pripremiti lek u skladu sa pronalaskom, u kome je razmera odabrana tako da svakoj željenoj dozi GLP-1-agonista odgovara doza barem jednog insulina koja se nalazi u željenom rasponu, npr. rasponu gde dolazi do sinergetskog dejstva. Dalje, razmere prve, druge i, u datom slučaju, barem još jedne kompozicije leka se mogu odabrati tako da rasponi doziranja GLP-1-agonista, koji odgovaraju željenim dozama barem jednog insulina, budu jedan pored drugog, i/ili da se međusobno preklapaju. Poželjno je da se ti rasponi preklapaju. Preklapanje naročito znači da se mogu odabrati barem dve kompozicije koje u željenom doziranju barem jednog GLP-1-agonista sadrže po jednu količinu barem jednog insulina, koja se nalazi unutar željenog raspona doziranja.

[0059] Poželjno je da lek, pripremljen u skladu sa pronalaskom, sadrži maksimalno 10 farmaceutskih kompozicija, kako je prethodno definisano, a poželjnije je da ih bude maksimalno 5, maksimalno 4, maksimalno 3 ili 2 farmaceutske kompozicije.

Kompozicije, pripremljene u skladu sa pronalaskom, mogu da sadrže barem jedan insulin sa identičnim ili različitim težinskim udelima. Primera radi, najmanje dve kompozicije, pripremljene u skladu sa pronalaskom, mogu da sadrže barem jedan insulin sa suštinski identičnim težinskim udelom.

[0060] Poželjno je da prva, druga i, u datom slučaju, sledeća kompozicija sadrže barem jedan insulin u suštinski identičnom težinskom udelu i barem jedan GLP-1-agonist u različitim težinskim udelima.

[0061] Kompozicije, pripremljene u skladu sa pronalaskom, mogu da sadrže barem jedan GLP-1-agonist sa identičnim ili različitim težinskim udelima. Primera radi, najmanje dve kompozicije, pripremljene u skladu sa pronalaskom, mogu da sadrže barem jedan GLP-1-agonist sa suštinski identičnim težinskim udelom.

[0062] Poželjno je takođe da prva, druga i, u datom slučaju, sledeća kompozicija sadrže barem jedan GLP-1-agonist sa suštinski identičnim težinskim udelom i barem jedan insulin sa različitim težinskim udelima.

[0063] Pored prve, druge i, u datom slučaju, barem još jedne kompozicije, lek pripremljen u skladu sa pronalaskom može da sadrži barem još jednu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži barem jedan insulin i barem jedan GLP-1-agonist. Isto tako, lek pripremljen u skladu sa pronalaskom može da sadrži barem još jednu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži barem jedan insulin i jedan GLP-1-agonist u takvoj razmeri težinskih udela kakva se nalazi u ovde opisanoj prvoj, drugoj i, u datom slučaju, sledećoj farmaceutskoj kompoziciji.

[0064] Dalje, ovde je opisan lek koji obuhvata prvu farmaceutsku kompoziciju i drugu farmaceutsku kompoziciju, pri čemu prva farmaceutska kompozicija obuhvata barem jedan insulin a druga farmaceutska kompozicija obuhvata barem jedan GLP-1-agonist, pri čemu je lek formulisan i/ili sastavljen za nezavisno davanje prve i druge farmaceutske kompozicije.

[0065] Primer 12 pokazuje na koji način se kombinacija dve ili više aktivnih supstanci može formulisati tako da pri kombinaciji dve ili više kompozicija obe aktivne supstance mogu da budu davane u bilo kojoj količini i međusobnoj razmeri. Ovde se uzima u obzir to da se barem jedna od tih aktivnih supstanci može razblažiti u kombinaciji (npr. mešanjem direktno pre davanja).

[0066] Ovde je reč o pripremi leka koji sadrži prvu aktivnu supstancu i drugu aktivnu supstancu i, u datom slučaju, još jednu aktivnu supstancu, pri čemu se ove aktivne supstance pripremaju u prvoj, drugoj ili, u datom slučaju, barem u još jednoj kompoziciji. Prva aktivna supstanca sadržana je u svim kompozicijama. Druga aktivna supstanca sadržana je u drugoj formulaciji a u datom slučaju još jedna aktivna supstanca sadržana je u opcionoj, barem još jednoj kompoziciji. Na taj način druga i svaka sledeća kompozicija sadrže prvu aktivnu supstancu kombinovanu sa drugom aktivnom supstancom.

[0067] Time je ovde opisan lek koji obuhvata prvu farmaceutsku kompoziciju i drugu farmaceutsku kompoziciju i, u datom slučaju, barem još jednu farmaceutsku kompoziciju, pri čemu prva farmaceutska kompozicija sadrži barem jednu prvu aktivnu supstancu a druga farmaceutska kompozicija sadrži barem jednu prvu aktivnu supstancu i jednu drugu aktivnu supstancu, a barem još jedna sledeća farmaceutska kompozicija obuhvata barem jednu prvu i barem jednu sledeću aktivnu supstancu. Ovde aktivne supstance mogu biti bilo koje supstance.

[0068] Još jedan predmet pronalaska je lek koji obuhvata prvu farmaceutsku kompoziciju i drugu farmaceutsku kompoziciju i, u datom slučaju, barem još jednu farmaceutsku kompoziciju pri čemu prva farmaceutska kompozicija obuhvata 100 U/ml Gly(A21)-Arg(B31)-Arg (B32)- humanog insulina, a druga farmaceutska kompozicija obuhvata 100 U/ml Gly(A21)- Arg(B31)- Arg(B32)- humanog insulina i 20 do 150 µg/ml desPro<36>Eksendin-4(1-39)-Lys6-NH2a barem još jedna sledeća farmaceutska kompozicija obuhvata Gly(A21)- Arg(B31)- Arg(B32)- humani insulin i barem još jednu aktivnu supstancu.

[0069] Poželjno je da prva kompozicija kao aktivnu supstancu sadrži barem jednu prvu aktivnu supstancu.

[0070] Prva, druga i, u datom slučaju, barem još jedna kompozicija mogu da sadrže barem prvu aktivnu supstancu u suštinski identičnom težinskom udelu ili u različitim težinskim udelima u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.

[0071] Poželjno je da prva farmaceutska kompozicija, druga farmaceutska kompozicija i, u datom slučaju, barem još jedna farmaceutska kompozicija sadrže prvu aktivnu supstancu u suštinski identičnom težinskom udelu u odnosu na ukupnu težinu kompozicije. Na taj način se može postići da se koristi bilo koja razmera prve i druge kompozicije, kao i svaka razmera prve i barem jedne sledeće kompozicije, pri čemu se doziranje prve aktivne supstance vrši preko ukupne količine datih farmaceutskih kompozicija. Iznad razmere obe kompozicije, doziranje aktivne supstance koja se sadrži samo u drugoj i, u datom slučaju, barem jednoj sledećoj kompoziciji, ne mora da bude postupno. Na taj način se može dozirati svaka željena količina i svaka željena razmera, prve aktivne supstance prema drugoj i, u datom slučaju, prve aktivne supstance prema nekoj sledećoj aktivnoj supstanci, a da se pri tome koncentracija prve aktivne supstance ne menja.

[0072] Prva aktivna supstanca može da bude barem jedan insulin. Druga aktivna supstanca može da bude barem jedan GLP-1-agonist. Poželjan je lek koji obuhvata prvu farmaceutsku kompoziciju i drugu farmaceutsku kompoziciju i, u datom slučaju, barem još jednu farmaceutsku kompoziciju, pri čemu prva farmaceutska kompozicija sadrži barem jedan insulin a druga farmaceutska kompozicija sadrži barem jedan insulin i jedan GLP-1-agonist, a barem još jedna sledeća farmaceutska kompozicija obuhvata barem jedan insulin i barem još jednu sledeću aktivnu supstancu.

[0073] Poželjno je da prva kompozicija kao aktivnu supstancu sadrži samo barem jedan insulin.

[0074] Sledeća aktivna supstanca može da bude bilo koja aktivna supstanca. Sledeća aktivna supstanca naročito treba da bude supstanca koja se koristi u lečenju pacijenata sa dijabetes melitusom (tip 1 ili/i tip 2), pri čemu su uključene i aktivne supstance za lečenje oboljenja koja prate dijabetes.

[0075] Prva, druga i, u datom slučaju, barem još jedna kompozicija mogu da sadrže barem još jednu aktivnu supstancu sa suštinski identičnim težinskim udelom ili sa različitim težinskim udelima u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.

[0076] Poželjno je da prva farmaceutska kompozicija, druga farmaceutska kompozicija i, u datom slučaju, barem još jedna farmaceutska kompozicija sadrže insulin sa suštinski identičnim težinskim udelom u odnosu na ukupnu težinu kompozicije. Na taj način se može postići da se koristi bilo koja razmera prve i druge kompozicije, kao i svaka razmera prve i barem jedne sledeće kompozicije, pri čemu se doziranje insulina vrši iznad ukupne količine datih farmaceutskih kompozicija. Iznad razmere obe kompozicije, doziranje aktivne supstance koja se sadrži samo u drugoj i, u datom slučaju, barem jednoj sledećoj kompoziciji, ne mora da bude postupno. Na taj način se može dozirati svaka željena količina i svaka željena razmera insulina prema GLP-1-agonistu i, u datom slučaju, insulina prema nekoj sledećoj aktivnoj supstanci, a da se pri tome koncentracija barem insuline ne menja.

[0077] U ovom pronalasku izraz " suštinski identični težinski udeli" neke aktivne supstance u dve kompozicije podrazumeva da jedna od dve kompozicije sadrži aktivnu supstancu sa takvim težinskim udelom koji ne prekoračuje 10%, 5%, 1% ili 0,1% težinskog udela u drugoj kompoziciji.

[0078] Isto tako, prva aktivna supstanca može da bude barem jedan GLP-1-agonist. Druga aktivna supstanca može da bude barem jedan insulin. Poželjan je lek koji obuhvata prvu farmaceutsku kompoziciju i drugu farmaceutsku kompoziciju i, u datom slučaju, barem još jednu farmaceutsku kompoziciju, pri čemu prva farmaceutska kompozicija sadrži barem jedan GLP-1-agonist a druga farmaceutska kompozicija sadrži barem jedan GLP-1-agonist i jedan insulin, a barem još jedna sledeća farmaceutska kompozicija obuhvata barem jedan GLP-1-agonist i barem još jednu aktivnu supstancu.

[0079] Poželjno je da prva kompozicija kao aktivnu supstancu sadrži samo barem jedan GLP-1-agonist.

[0080] Prva, druga i, u datom slučaju, barem još jedna kompozicija mogu da sadrže GLP-1-agonist u suštinski identičnom težinskom udelu ili u različitim težinskim udelima u odnosu na ukupnu težinu kompozicije. Poželjno je da prva farmaceutska kompozicija, druga farmaceutska kompozicija i, u datom slučaju, barem još jedna farmaceutska kompozicija sadrže barem jedan GLP-1-agonist u suštinski identičnim težinskim udelima u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.

[0081] Na taj način ovaj pronalazak omogućava pripremu leka koji, u odnosu na savremene farmaceutske kompozicije sastavljene od odvojenih kompozicija sa po jednom aktivnom supstancom, naročito od jednog insulina odn. jednog GLP-1-agonista, ima veći broj prednosti:

● Korisnik slobodno može da bira razmeru prve aktivne supstance prema drugoj aktivnoj supstanci i, u datom slučaju, prve aktivne supstance prema barem još jednoj aktivnoj supstanci.

● Pošto se prva aktivna supstanca nalazi u svim kompozicijama, naročito u identičnim težinskim udelima, ova aktivna supstanca se ne razblažuje kada se prva kompozicija meša sa drugom i, u datom slučaju, sa sledećim kompozicijama. Ovo je važno za aktivne supstance kao što je npr. insulin, kod kojih koncentracija/razblaživanje utiče na farmakokinetiku.

● Volumen za ubrizgavanje se smanjuje (pogledajte primer 12). Na taj način smanjuje se razblaživanje druge aktivne supstance (npr. GLP-1-agonista) i, u datom slučaju, i sledeće aktivne supstance.

[0082] Još jedan predmet pronalaska je komplet koji obuhvata lek pripremljen u skladu sa pronalaskom. Komplet, u skladu sa pronalaskom, može da bude namenjen za primenu od strane medicinskog personala ili medicinskih laika, a naročito samih pacijenata ili pomoćnika, kao što su članovi porodice. U ovom kompletu, pripremljenom u skladu sa pronalaskom, obuhvaćene su farmaceutske kompozicije koje obuhvataju lek, pripremljen u skladu sa pronalaskom, u odvojenim pakovanjima, tako da pacijent može da odabere kompoziciju prilagođenu trenutnim potrebama i da da količinu u skladu sa potrebama.

Komplet, pripremljen u skladu sa pronalaskom, obuhvata npr. lek u obliku se kompleta ta špriceva, staklenih ampula ili/i "olovaka" koji sadrže kompoziciju pripremljenu u skladu sa pronalaskom.

[0083] Lek, pripremljen u skladu sa pronalaskom, može se davati na različite načine. Lek se može davati parenteralno. Lek se može ubrizgavati, pri čemu se mogu koristiti injekcioni sistemi sa ili bez injekcione igle. Dalje, lek se može davati putem inhalacije. U ovom slučaju inhaliraju se tečne kompozicije ili kompozicije u prahu. Osim toga lek, pripremljen u skladu sa pronalaskom, može se davati u spreju, naročito spreju za nos. Povrh toga, lek pripremljen u skladu sa pronalaskom može se davati pomoću transdermalnog sistema. Stručno lice poznaje ove metode davanja i može da formuliše lek na takav način da se može efikasno davati pomoću jedne od ovih metoda. Poželjno je da kompozicije leka, pripremljenog u skladu sa pronalaskom, budu u tečnom stanju. Pored toga, poželjno je da lek, pripremljen u skladu sa pronalaskom, bude davan parenteralno, a naročito ubrizgavanjem.

[0084] Još jedan predmet ovog pronalaska je sistem za davanje leka, pripremljenog u skladu sa pronalaskom. Ovaj sistem obuhvata farmaceutske kompozicije, obuhvaćene u leku, u odvojenim posudama i omogućava doziranje farmaceutskih kompozicija nezavisno jedna od druge. Sistem, pripremljen u skladu sa pronalaskom, može da bude sistem za parenteralno davanje. Sistem, pripremljen u skladu sa pronalaskom, može da bude sistem za ubrizgavanje, sa ili bez injekcione ingle. Dalje, to može da bude sistem za inhalaciju, pri čemu se inhaliraju tečne kompozicije ili kompozicije u obliku praha. Osim toga, to može da bude sistem za davanje u spreju, naročito spreju za nos. Pored toga, to može da bude transdermalni sistem za davanje. Poželjno je da sistem, pripremljen u skladu sa pronalaskom, bude sistem za paranteralno davanje, a naročito sistem za ubrizgavanje.

[0085] "Sastavljenje" je pojam koji je stručnjaku u farmakologiji označava krajnju fazu terapije, tj. porcionisanje i pakovanje lekova za upotrebu od strane krajnjeg korisnika U ovoj prijavi izraz "sastav" ili "sastavljenje" posebno se odnosi na okolnost da su farmaceutske kompozicije, pripremljene u skladu sa pronalaskom, pakovane u terapijski efikasnoj količini, da bi se omogućio izbor barem jedne kompozicije u okviru leka, pripremljenog u skladu sa pronalaskom, i to u željenoj dozi sa barem jednim insulinom i barem jednim GLP-1-agonistom. Naročito je predviđeno parenteralno davanje, a poželjno je da to bude injekcija, a još poželjnije subkutana injekcija. Pogodno pakovanje je npr. špric ili staklena posuda sa odgovarajućim zatvaračem, iz koje se po potrebi mogu uzimati terapijski efikasne količine.

Takođe, za davanje insulina pogodne su injekcione olovke ("olovke", "penovi"), koje imaju rezervoar (npr. patronu) koji sadrži farmaceutsku kompoziciju, pripremljenu u skladu sa pronalaskom.

[0086] Pojam "formulisati" ili "formulisanje" je pojam koji je stručnim licima poznat a u farmakologiji označava proizvodnju lekova i kompozicija za lekove, kao i pripremu sa pomoćnim materijalima. U ovoj prijavi izraz "formulisati" posebno označava okolnost da se kompozicija, u skladu sa pronalaskom, pravi u prikladnoj formi koja omogućava davanje terapijski efikasne količine aktivnih supstanci. Naročito je predviđeno parenteralno davanje, a poželjno je da to bude injekcija, a još poželjnije subkutana injekcija.

[0087] Pojam "GLP-1-agonist" obuhvata GLP-1, njegove analoge i derivate, Eksendin-3 i njegove analoge i derivate, Eksendin-4 i njegove analoge i derivate. Kompozicije, pripremljene u skladu sa pronalaskom obuhvataju jedan ili više elemenata međusobno nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od Glukagonu sličnog peptida 1 (GLP-1), analoga und derivata GLP-1, Eksendina-3, analoga i derivata Eksendina-3, Eksendina-4, analoga i derivata Eksendina-4 i njegovih farmakološki tolerabilnih soli. Pored toga, obuhvaćene su supstance koje pokazuju biološku aktivnost GLP-1.

[0088] GLP-1 analozi i derivati opisani su npr. u WO 98/08871, Eksendin-3, analozi i derivati Eksendina-3, Eksendina-4 i analozi i derivati Eksendina-4 mogu se naći u WO 01/04156, WO 98/30231, US 5,424,286, u EP-prijavi 99610043.4, u WO 2004/005342 i WO 04/035623. Ovi dokumenti su ovde navedeni kao referenca. Eksendin-3, Eksendin-4 i njihovi tamo opisani analozi i derivati mogu da se upotrebe u kompozicijama ovog pronalaska kao GLP-1-agonisti. Takođe, bilo koje kombinacije Eksendina-3, Eksendina-4 i njihovih tamo opisanih analoga i derivata mogu se upotrebiti kao GLP-1-agonisti.

Poželjno je da barem jedan GLP-1-agonist bude odabran nezavisno iz grupe koja se sastoji od Eksendina-4, analoga i derivata Eksendina-4 i farmakološki tolerabilnih soli.

[0089] Još jedan poželjan GLP-1-agonist je analog Eksendina-4 odabran iz grupe koja se sastoji od:

H-desPro<36>- Eksendin-4-Lys6-NH2,

H-des(Pro<36,37>)- Eksendin-4-Lys4-NH2,

H-des(Pro<36,37>)- Eksendin-4-Lys5-NH2i njegovih farmakološki tolerabilnih soli.

[0090] Još jedan poželjan GLP-1-agonist je analog Eksendina-4 odabran iz grupe koja se sastoji od:

desPro<36>[Asp<28>] Eksendin-4 (1-39),

desPro<36>[IsoAsp<28>] Eksendin-4 (1-39),

desPro<36>[Met(O)<14>, Asp<28>] Eksendin-4 (1-39),

desPro<36>[Met(O)<14>, IsoAsp<28>] Eksendin-4 (1-39),

desPro<36>[Trp(O2)<25>, Asp<28>] Eksendin-2 (1-39),

desPro<36>[Trp(O2)<25>, IsoAsp<28>] Eksendin-2 (1-39),

desPro<36>[Met(O)<14>Trp(O2)<25>, Asp<28>] Eksendin-4 (1-39),

desPro<36>[Met(O)<14>Trp(O2)<25>, IsoAsp<28>] Eksendin-4 (1-39) i farmakološki prihvatljive soli.

[0091] Još jedan poželjan GLP-1-agonist je analog Eksendina-4 odabran iz grupe, kako je opisano u prethodnom pasusu, kod kojeg je C-terminusima analoga Eksendina-4 dodat Peptid -Lys6-NH2.

[0092] Još jedan poželjan GLP-1-agonist je analog Eksendina-4 odabran iz grupe koja se sastoji od:

H-(Lys)6- des Pro<36>[Asp<28>] Eksendin-4(1-39)-Lys6-NH2

des Asp<28>Pro<36>, Pro<37>, Pro38Eksendin-4(1-39) -NH2,

H-(Lys)6- des Pro<36>, Pro<37>, Pro<38>[Asp<28>] Eksendin-4(1-39) -NH2,

H-Asn-(Glu)5des Pro<36>, Pro<37>, Pro<38>[Asp<28>] Eksendin-4(1-39) -NH2,

des Pro<36>, Pro<37>, Pro<38>[Asp<28>] Eksendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6- des Pro<36>, Pro<37>, Pro<38>[Asp<28>] Eksendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5- des Pro<36>, Pro<37>, Pro<38>[Asp<28>] Eksendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6- des Pro<36>[Trp(O2)<25>, Asp<28>] Eksendin-4(1-39)-Lys6-NH2,

H- des Asp<28>Pro<36>, Pro<37>, Pro<38>[Trp(O2)<25>] Eksendin-4(1-39) -NH2,

H-(Lys)6- des Pro<36>, Pro<37>, Pro<38>[Trp(O2)<25>, Asp<28>] Eksendin-4(1-39) -NH2,

H-Asn-(Glu)5- des Pro<36>, Pro<37>, Pro<38>[Trp(O2)<25>, Asp<28>] Eksendin-4(1-39) -NH2, des Pro<36>, Pro<37>, Pro<38>[Trp(O2)<25>, Asp<28>] Eksendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6- des Pro<36>, Pro<37>, Pro<38>[Trp(O2)<25>, Asp<28>] Eksendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-Asn-(Glu)5- des Pro<36>, Pro<37>, Pro<38>[Trp(O2)<25>, Asp<28>] Eksendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6- des Pro<36>[Met(O)<14>, Asp<28>] Eksendin-4(1-39)-Lys6-NH2,

des Met(O)<14>Asp<28>Pro<36>, Pro<37>, Pro<38>Eksendin-4(1-39) -NH2,

H-(Lys)6- des Pro<36>, Pro<37>, Pro<38>[Met(O)<14>, Asp<28>] Eksendin-4(1-39) -NH2,

H-Asn-(Glu)5- des Pro<36>, Pro<37>, Pro<38>[Met(O)<14>, Asp<28>] Eksendin-4(1-39) -NH2, des Pro<36>, Pro<37>, Pro<38>[Met(O)<14>, Asp<28>] Eksendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-(Lys)6- des Pro<36>, Pro<37>, Pro<38>[Met(O)<14>, Asp<28>] Eksendin-4(1-39)-Lys6-NH2, H-Asn-(Glu)5des Pro<36>, Pro<37>, Pro<38>[Met(O)<14>, Asp<28>] Eksendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6- des Pro<36>[Met(O)<14>, Trp(O2)<25>, Asp<28>] Eksendin-4(1-39)-Lys6-NH2, des Asp<28>Pro<36>, Pro<37>, Pro<38>[Met(O)<14>, Trp(O2)<25>] Eksendin-4(1-39) -NH2,

H-(Lys)6- des Pro<36>, Pro<37>, Pro<38>[Met(O)<14>, Trp(O2)<25>, Asp<28>] Eksendin-4(1-39) -NH2, H-Asn-(Glu)5- des Pro<36>, Pro<37>, Pro<38>[Met(O)<14>, Asp<28>] Eksendin-4(1-39) -NH2, des Pro<36>, Pro<37>, Pro<38>[Met(O)<14>, Trp(O2)<25>, Asp<28>] Eksendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2, H-(Lys)6- des Pro<36>, Pro<37>, Pro<38>[Met(O)<14>, Trp(O2)<25>, Asp<28>] Eksendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,

H-Asn-(Glu)5- des Pro<36>, Pro<37>, Pro<38>[Met(O)<14>, Trp(O2)<25>, Asp<28>] Eksendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2i farmakološki tolerabilnih soli.

Još jedan poželjan GLP-1-agonist odabran je iz grupe koja se sastoji od: Arg<34>,Lys<26>(N<ε>(γglutamil(N<α>-heksadekanoil)))GLP-1(7-37) [Liraglutid] i njihovih farmakološki tolerabilnih soli.

[0094] Još jedan poželjan GLP-1-agonist je AVE0010. AVE0010 ukazuje na sekvencu: des Pro<36>Eksendin-4(1-39)-Lys6-NH2. Ova supstanca objavljena je u WO 01/04156 kao SEQ ID NO:93. Takođe poželjne su farmakološki tolerabilne soli AVE0010.

[0095] Pojam "barem jedan GLP-1-Agonist" uključuje kombinacije ovde opisanih GLP-1-agonista, koje se upotrebljavaju u ovde opisanim kompozicijama, npr. bilo koje kombinacije dva ili više GLP-1-agonista odabranih od ovde opisanih GLP-1-agonista. Pored toga, poželjno je da barem jedan GLP-1-agonist bude nezavisno odabran iz Eksendina-4, des Pro<36>Eksendina-4(1-39)-Lys6-NH2i Arg<34>, Lys<26>(N<ε>(γ-glutamil(N<α>-heksadekanoil)))GLP-1(7-37) [Liraglutid] i njihovih farmakološki tolerabilnih soli.

[0096] Ovde opisane kompozicije sadrže GLP-1-Agoniste u količini od 10 µg/ml do 20 mg/ml, a poželjno bi bilo 25 µg/ml do 15 mg/ml. Za rastvore GLP-1 agonista u rasponu od kiselih do neutralnih poželjno je da bude 20 µg/ml do 300 µg/ml a za rastvore u rasponu od neutralnih do baznih 500 µg/ml bis 10 mg/ml. Za analog eksendina-4 poželjno je da bude 20 µg/ml do 150 µg/ml.

[0097] Kao što je ovde opisano, pojam "Insulin" obuhvata ne samo modifikovane insuline nago i analoge, derivate i metabolite insulina. Ovde opisane kompozicije obuhvataju jedan ili više insulina nezavisno odabranih iz grupe koja se sastoji od insulina (npr. nemodifikovanih insulina), analoga, derivata i metabolita insulina i bilo kojih njihovih kombinacija.

[0098] Barem jedan insulin može biti odabran iz grupe koja se sastoji od goveđih insulina, njihovih analoga, derivata i metabolita, svinjskih insulina, njihovih analoga, derivata i metabolita i humanih insulina i njihovih analoga, derivata i metabolita. Poželjno je da barem jedan insulin bude odabran iz humanih insulina i njihovih analoga, derivata i metabolita.

[0099] Pored toga, ovde opisani insulin može da bude odabran od nemodifikovanih insulina, a naročito od goveđih, svinjskih i humanih insulina.

[0100] Može se nezavisno odabrati barem jedan insulin iz grupe koja se sastoji od goveđih, svinjskih i humanih insulina. Poželjnije je da barem jedan insulin iz grupe humanih insulina bude nezavisno odabran. Ovde opisani insulin može da bude izabran iz nemodifikovanih insulina, a naročito goveđih, svinjskih i humanih insulina.

[0101] Ovde opisani derivati insulina su derivati prirodnog insulina ili/i analoga insulina koji se održavaju putem hemijske modifikacije. Hemijska modifikacija se može javiti npr. kod dodavanja jedne ili više određenih hemijskih grupa jednoj ili više aminokiselina.

[0102] Analozi insulina, koji su opisani u EP 0214826, EP 0375 437, EP 0678 522, EP 0 885 961, EP 0419 504, WO 92/00321, u nemačkim patentnim prijavama br.10 2008 003 568.8 i br.10 2008 003 566.1 i u EP-A 0368 187, mogu da budu sastavni deo ovde opisanih kompozicija.

[0103] Poželjan, ovde opisan, analog insulina može da bude odabran iz grupe koja se sastoji od Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-humanog insulina (Insulin Glargin, Lantus); Arg(A0)-His(A8)-Glu(A15)-Asp(A18)-Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-humaninsulinamid, Lys(B3)-Glu(B29)-humanog insulina; Lys<B28>Pro<B29>humanog insulina (Insulin Lyspro), B28 Asphumanog insulina (Insulin Aspart), humanog insulina kod kojeg je Prolin na poziciji B28 zamenjen sa Asp, Lys, Leu, Val ili Ala i tamo gde na poziciji B29 Lys može da bude zamenjen sa Pro; AlaB26-humanog insulina; Des(B28-B30)-humanog insulina; Des(B27)-humanog insulina ili B29Lys(ε-tetradekanoil),des(B30)-humanog insulina (Insulin Detemir).

[0104] Poželjan, ovde opisan, derivat insulina može da bude odabran iz grupe koja se sastoji od B29-N-miristoil-des(B30) humanog insulina, B29-N-palmitoil-des(B30) humanog insulina, B29-N-miristoil humanog insulina, B29-N-palmitoil humanog insulina, B28-N-miristoil Lys<B28>Pro<B29>humanog insulina, B28-N-palmitoil -Lys<B28>Pro<B29>humanog insulina, B30-N-miristoil-Thr<B29>Lys<B30>humanog insulina, B30-N-palmitoil - Thr<B29>Lys<B30>humanog insulina, B29-N-(N-palmitoil -Y-glutamil)-des(B30) humanog insulina, B29-N-(N-litokolil -Y-glutamil)-des(B30) humanog insulina, B29-N-(w-karboksiheptadekanoil)-des(B30) humanog insulina i B29-N-(ω-karboksiheptadekanoil) humanog insulina.

[0105] Poželjniji, ovde opisani, derivat insulina odabira se iz grupe koja se sastoji iz Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-humanog insulina, Lys<B28>Pro<B29>humanog insulina (Insulin Lyspro), B28 Asp humanog insulina (Insulin Aspart), B29Lys(ε-tetradekanoil),desB30 humanog insulina (Insulin Detemir).

[0106] Pojam "barem jedan insulin" uključuje kombinacije ovde opisanih insulina i njihovih analoga, derivata i metabolita, koje se upotrebljavaju u ovde opisanim kompozicijama, npr. bilo koje kombinacije dva ili više odabranih insulina iz ovde opisanih insulina i njihovih analoga, derivata i metabolita.

[0107] Ovde opisane kompozicije sadrže 60-6000 nmol/ml, a poželjno je da bude 240-3000 nmol/ml insulina, kao što je ovde definisano. Koncentracija od 240-3000 nmol odgovara, zavisno od upotrebljenog insulina, koncentraciji od oko 1,4-35 mg/ml ili 40-500 jedinica/ml.

[0108] U okviru koncepta" pens-cover-all" ("olovka pokriva sve potrebe") 2 do 10 davanja olovkom, poželjno 3 do 5, kompozicije se nalaze u rasponu od 20 µg/ml GLP-1 agonista i 100 U/ml insulina do 300 µg/ml GLP-1 agonista und 500 U/ml insulina. Poželjni su sledeći rasponi koncentracije: 25 µg/ml i 100 U/ml, 33 µg/ml i 100 U/ml, 40 µg/ml i 100 U/ml, 66 µg/ml i 100 U/ml kao i 75 µg/ml i100 U/ml.

[0109] Željeni raspon doziranja insulina je, naročito, doziranje u rasponu koji ima sinergetski efekat. Ovde se vrednosti nalaze u rasponu od 5 do 100 U, a poželjno je od 15 do 80 U. Za GLP-1-agonista vrednosti doziranja se nalaze u rasponu 5 µg do 2 mg, poželjno je od 10 µg do 1,8 mg, a naročito poželjno od 10 µg do 30 µg.

[0110] Poželjan oblik davanja farmaceutske kombinacije za predmetni pronalazak su kombinacije u tečnom stanju, koje su posebno pogodne za parenteralno davanje, poželjno putem injekcije, a najpoželjnije subkutane injekcije. Farmaceutska kompozicija ovog pronalaska naročito je pogodna za davanje injekcije jednom dnevno.

[0111] Farmaceutska kompozicija ovog pronalaska može da ima kiseo ili fiziološki pH. Poželjno je da kisela pH bude u rasponu od pH 1 - 6,8, poželjnije bi bilo pH 3,5 - 6,8, još poželjnije pH 3,5 - 4,5, a najpoželjnije bi bila pH od oko 4,0-4,5. Poželjno je da fiziološka pH bude u rasponu pH 4,0 -8,5, poželjnije bi bilo pH 5,0 bis 8,5, a još poželjnije pH 6,0 bis 8,5.

[0112] Kompozicija, pripremljena u skladu sa pronalaskom, može da sadrži pogodno sredstvo za konzerviranje. Pogodna sredstva za konzerviranje su npr. fenol, m-krezol, benzilalkohol i/ili estar p-hidroksi-benzojeve kiseline.

[0113] Pored toga, kompozicija, pripremljena u skladu sa pronalaskom, može da sadrži odgovarajući pufer. Kao supstance pufera, naročito radi podešavanja pH-vrednosti u rasponu između 4,0 i 8,5, mogu se upotrebiti natrijum acetat, natrijum citrat, natrijum fosfat itd.

Umesto toga, za podešavanje pH-vrednosti pogodni su i fiziološki bezopasne razblažene kiseline (tipično HCl) odn. baze (tipično NaOH). Poželjne koncentracije pufera, kao i odgovarajućih soli, nalaze se u rasponu od 5 - 250 mM, a poželjnije je da budu u rasponu od 10- 100 mM.

Kompozicija, pripremljena u skladu sa pronalaskom, može da sadrži jone cinka. Poželjno je da se koncentracija jona cinka nalazi u rasponu od 0 µg/ml do 500µg/ml, a poželjnije je da bude 5 µg to 200 µg Zink/ml.

[0114] Pored toga, kompozicija, pripremljena u skladu sa pronalaskom, može da sadrži odgovarajući pufer. Pogodni su npr. glicerol, dekstroza, laktoza, sorbitol, manitol, glukoza, NaCl, jedinjenja kalcijuma ili magnezijuma kao što su CaCl2itd. Glicerol, dekstroza, laktoza, sorbitol, manitol i glukoza obično se nalaze u rasponu od 100 - 250 mM, a NaCl u koncentraciji do 150 mM.

[0115] Pored toga kompozicija, pripremljena u skladu sa pronalaskom, može da sadrži tenzid. Tenzid može snažno da poveća stabilnost kiselih kompozicija insulina. Na taj način se dobijaju kompozicije koje na period od više meseci, uz temperaturno opterećenje, garantuju superiornu stabilnost u odnosu na hidrofobne agregacione klice.

[0116] Poželjno je da se tenzid odabere iz grupe koja se sastoji od parcijalnih etara i estara, kao i etara i estera masnih kiselina polivalentnih alkohola kao što su gliceroli i sorbitoli, polioli, pri čemu se parcijalni etri i estri, kao i etri i estri masnih kiselina Glicerola i Sorbitola biraju iz grupe koja sadrži Span<®>, Tween<®>, Myrj<®>, Brij<®>, Cremophor<®>, a polioli se biraju iz grupe polipropil glikola, polietilen glikola, poloksamera, polisorbata, pluronika, tetronika. Poželjne koncentracije tenzida se nalaze u rasponu od 5 - 200 µg/ml, poželjeno je da budu u rasponu od 5 -120µg/ml a naročito poželjno u rasponu od 20 - 75 µg/ml.

[0117] Pored toga, kompozicija pripremljena u skladu sa pronalaskom može da sadrži druge dodatke kao npr. soli, koje usporavaju oslobađanje barem jednog insulina.

[0118] Ovde je opisan lek koji obuhvata barem jedan insulin, nezavisno odabran iz aus Lys<B28>Pro<B29>humanog insulina (Insulin Lyspro), B28 Asp humanog insulina (Insulin Aspart), B29Lys(ε-tetradecanoyl),desB30 humanog insulina (Insulin Detemir), i Insulin Glargin (Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-humanog insulina), i obuhvata AVE0010 ili/i njihove farmakološki tolerabilne soli. Naročito poželjan je ovde opisan lek koji sadrži Insulin Glargin Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-humani insulin) i AVE0010 (des Pro<36>Eksendin-4(1-39)-Lys6-NH2) ili i njegovu farmakološki tolerabilnu so. Kompozicije ovog naročito poželjnog leka pokazuju pogodnu kiselu pH od 1 - 6,8, poželjniju pH od 3,5 - 6,8, još poželjniju pH od 3,5 - 5,0, i najpoželjniju pH od 4,0 do 4,5. Dalje, kompozicije ovog naročito poželjnog leka mogu sa sadrže tenzid, kako je ovde opisano.

[0119] Još jedna tema u skladu sa pronalaskom je kombinacija Insulin glargina (Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-humanog insulina) i AVE0010 (des Pro<36>Eksendina-4(1-39)-Lys6-NH2) ili i njihovih farmakološki tolerabilnih soli.

[0120] Predmet pronalaska naročito je farmaceutska kompozicija koja obuhvata: (a) Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-humani insulin ili/i njegovu farmakološki tolerabilnu so u koncentraciji od 100 U/ml, i (b) desPro<36>Eksendin-4(1-39)-Lys6-NH2ili/i njegovu farmakološki tolerabilnu so u koncentraciji od 20 do150 µg/ml.

[0121] Još jedan predmet pronalaska je farmaceutska kompozicija koja obuhvata: (a) Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-humani insulin ili/i njegovu farmakološki tolerabilnu so u koncentraciji od 100 U/ml, i (b) desPro<36>Eksendin-4(1-39)-Lys6-NH2ili/i njegovu farmakološki tolerabilnu so u koncentraciji od 20 do150 µg/ml.

[0122] Još jedan ovde opisan predmet pronalaska je postupak za lečenje pacijenta lekom pripremljenim u skladu sa pronalaskom ili korišćenjem kompleta, kao što je ovde opisano.

[0123] Ovde opisani postupak za lečenje pacijenta obuhvata davanje bar jednog ovde opisanog leka koji sadrži bar jedan insulin i bar jedan GLP-1 agonist, pri čemu je lek tako formulisan ili/i sastavljen da sadrži insulin i GLP-1 agonist u prethodno utvrđenoj količini i može da se daje u dozi prilagođenoj potrebama pacijenta.

[0124] Ovaj postupak naročito obuhvata davenje leka koji sadrži prvu farmaceutsku kompoziciju i drugu farmaceutsku kompoziciju i, u datom slučaju, barem još jednu farmaceutsku kompoziciju, koje uvek sadrže bar jedan insulin i barem jedan GLP-1 agonist, i bar jedan insulin ili/i barem jedan GLP-1 agonist u različitim težinskim udelima u odnosu na ukupnu težinu kompozicije, pir čemu ovaj postupak obuhvata:

(a) izbor doze barem jednog insulina, koju treba dati

(b) izbor doze barem jednog GLP-1-agonista, koju treba dati

(c) izbor kompozicije sastavljene od prve, druge i, u datom slučaju, barem još jedne kompozicije leka, koja sadrži doze navedene pod (a) i (b) u određenoj koncentraciji, tako da doze pod (a) i (b) imaju isti volumen, i

(d) određivanje i davanje količine koja odgovara dozama pod (a) i (b).

[0125] Određivanje doze prema stavki (a) ili/i stavki (b) vrši se u skladu sa individualnim potrebama pacijenta.

[0126] Stavka (c) ovde opisanog postupka lečenja može se sprovesti u delo na osnovu tabele. Ova tabela može da bude sastavni deo leka, pripremljenog u skladu sa pronalaskom. Primer 11 sadrži primer tabele pripremljene u skladu sa pronalaskom. Postupak za lečenje pacijenta naročito može da obuhvati davanje leka koji sadrži prvu farmaceutsku kompoziciju i drugu farmaceutsku kompoziciju i, u datom slučaju, barem još jednu farmaceutsku kompoziciju, pri čemu prva farmaceutska kompozicija sadrži barem jednu prvu aktivnu supstancu a druga farmaceutska kompozicija sadrži barem jednu prvu aktivnu supstancu i barem jednu drugu aktivnu supstancu, a barem još jedna sledeća farmaceutska kompozicija obuhvata barem jednu prvu i barem jednu sledeću aktivnu supstancu, pri čemu ovaj postupak obuhvata sledeće korake:

(i) izbor jedne doze barem jedne aktivne supstance za davanje i određivanje ukupne količine prve, druge i, u datom slučaju, još jedne kompozicije, tako da odabrana doza barem jedne prve aktivne supstance bude sadržana u ukupnoj količini.

(ii) Izbor doze barem jedne druge aktivne supstance za davanje i određivanje količine druge kompozicije, tako da je odabrana doza barem jedne druge aktivne supstance sadržana u količini druge kompozicije,

(iii) U datom slučaju, izbor doze barem jedne sledeće po redu aktivne supstance za davanje, i određivanje količine barem jedne sledeće kompozicije, tako da je odabrana doza barem jedne sledeće aktivne supstance sadržana u količini barem jedne sledeće kompozicije,

Davanje pacijentu određene količine prve kompozicije, pri čemu data količina odgovara ukupnoj količini - u skladu sa korakom (i), odgovara drugoj kompoziciji uz odbitak te količine - u skladu sa korakom (ii), i, u datom slučaju, odgovara barem još jednoj sledećoj kompoziciji uz odbitak te količine - u skladu sa korakom (iii), i

(v) davanje pacijentu određene količine druge kompozicije, koja je utvrđena u koraku (ii) a u datom slučaju količine barem jedne sledeće kompozicije koja je utvrđena u koraku (iii).

[0127] Prva aktivna supstanca može da bude insulin, a druga GLP-1-agonist. Postupak za lečenje pacijenta naročito može da obuhvati davanje leka koji sadrži prvu farmaceutsku kompoziciju i drugu farmaceutsku kompoziciju i, u datom slučaju, barem još jednu farmaceutsku kompoziciju, pri čemu prva farmaceutska kompozicija sadrži barem jedan insulin a druga farmaceutska kompozicija sadrži barem jedan insulin i barem jedan GLP-1-agonist, a barem još jedna sledeća farmaceutska kompozicija obuhvata barem jedan insulin i barem jednu sledeću aktivnu supstancu, pri čemu ovaj postupak obuhvata sledeće korake:

(i) izbor doze barem jednog insulina za davanje i određivanje ukupne količine prve, druge i, u datom slučaju, barem još jedne sledeće kompozicije tako da odabrana doza barem jednog insulina bude sadržana u ukupnoj količini.

(ii) Izbor doze barem jednog GLP-1-agonista za davanje i određivanje ukupne druge kompozicije tako da odabrana doza barem jednog GLP-1-agonista bude sadržana u drugoj kompoziciji.

(iv) Davanje pacijentu određene količine prve kompozicije, pri čemu data količina odgovara ukupnoj količini - u skladu sa korakom (i), odgovara drugoj kompoziciji uz odbitak te količine - u skladu sa korakom (ii), i, u datom slučaju, odgovara barem još jednoj sledećoj kompoziciji uz odbitak te količine - u skladu sa korakom (iii), i

[0128] Prva aktivna supstanca može da bude GLP-1-agonist, a druga insulin. Na taj način postupak za lečenje pacijenta naročito može da obuhvati davanje leka koji sadrži prvu farmaceutsku kompoziciju i drugu farmaceutsku kompoziciju i, u datom slučaju, barem još jednu farmaceutsku kompoziciju, pri čemu prva farmaceutska kompozicija sadrži barem jedan GLP-1-agonist a druga farmaceutska kompozicija sadrži barem jedan GLP-1-agonist i barem jedan insulin, a barem još jedna sledeća farmaceutska kompozicija obuhvata barem jedan GLP-1-agonist i barem još jednu sledeću aktivnu supstancu, pri čemu ovaj postupak obuhvata sledeće korake:

(i) izbor doze barem jednog GLP-1-agonista za davanje i određivanje ukupne količine prve, druge i, u datom slučaju, barem još jedne sledeće kompozicije tako da odabrana barem doza barem jednog GLP-1-agonista bude sadržana u ukupnoj količini.

(ii) Izbor doze barem jednog insulina za davanje i određivanje ukupne druge kompozicije tako da odabrana doza barem jednog insulina bude sadržana u drugoj kompoziciji.

[0129] Koraci (i), (ii) ili/i (iii) mogu se sprovesti na osnovu barem jedne tabele, koja može da bude sastavni deo leka. Za svaki od koraka (i), (ii) i (iii), nezavisno jedan od drugog, može da bude predviđena jedna tabela.

[0130] Ovde opisani terapijski postupak može se naročito primeniti za lečenje pacijenta sa dijabetesom, a naročito dijabetesom tip 1 ili tip 2. Poželjno je da se postupak primenjuje za podešavanje koncentracije glukoze u krvi post, postprandijalno ili/i postapsorptivno, za poboljšanje tolerancije na glukozu, za prevenciju hipoglikemije, za prevenciju gubitka funkcije β-ćelija pankreasa, sa smanjenje težine ili/i za prevenciju povećanja težine.

[0131] Ovde je opisan postupak proizvodnje ovde opisanog leka, koji obuhvata formulisanje ili/i sastavljanje, tako da sadrži insulin u prethodno utvrđenoj količini i može da se daje u dozi prilagođenoj potrebama pacijenta. Poželjno je da se tokom postupka dobijanja ovaj lek formuliše i sastavlja tako da se može održati jedan od ovde opisanih lekova, na primer lek koji obuhvata prvu farmaceutsku kompoziciju i drugu farmaceutsku kompoziciju i, u datom slučaju, barem još jednu farmaceutsku kompoziciju, koje uvek obuhvataju barem jedan insulin i barem jedan GLP-1 agonist, i sadrže bar jedan insulin ili/i barem jedan GLP-1 agonist u različitim težinskim udelima u odnosu na ukupnu težinu kompozicije.

[0132] Još jedna predmet pronalaska je postupak dobijanja leka, koji obuhvata formulisanje ili/i sastavljanje tako da sadrži Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)- humani insulin i desPro<36>Eksendin-4(1-39)-Lys6-NH2u prethodno utvrđenoj količini i može da se daje u dozi prilagođenoj potrebama pacijenta.

[0133] Ovaj pronalazak ilustrovan je dole navedenim slikama i dole navedenim primerom, pri čemu oni ovaj pronalazak ne ograničavaju ni na koji način.

Legenda uz slike

[0134]

Sl. 1: Koncept studije oralnog testa tolerancije na glukozu (OGTT).

Sl. 2: OGTT kod pasa: Efekat insulin glargina u odnosu na placebo.

Sl. 3: OGTT kod pasa: Efekat AVE0010 u odnosu na placebo.

Sl. 4: OGTT kod pasa: Efekat kombinacije AVE0010/insulin glargin na nivo glukoze u krvi.

Sl. 5: OGTT kod pasa: Efekat kombinacije AVE0010/insulin glargin na nivo insulina u plazmi i nivo c-peptida.

Sl. 6: OGTT kod pasa: Efekat smanjenja doze AVE0010, pri različitim razmerama u odnosu na insulin glargin, u formulisanju kombinacije.

Sl. 7: Efekat kombinacije AVE0010-insulin glargin na glukozu u krvi kod db/db-miša sa dijabetesom.

Sl. 8: Efekat kombinacije AVE0010-insulin glargin na oralnom testu tolerancije na glukozu, sprovedenom na db/db-mišu sa dijabetesom.

Sl. 9: Efekat kombinacije AVE0010-insulin glargin na apoptozu β-ćelija indukovanu citokinom i lipotoksicitetom, in vitro.

Sl. 10: Koncept "3 pens cover all" ("3 davanja olovkom pokriva sve potrebe").

Primeri

Primer 1

Model: oralni test tolerancije na glukozu (OGTT) na zdravim psima: Poređenje kombinacije insulin-glargin-AVE0010 sa obe aktivne supstance pojedinačno.

Životinje

[0135]

● Pas rase bigl, mužjak, normoglikemijski

● Telesna težina: ∼15 kg

● Broj jedinki u grupi: n=6

Koncept studije (vidi sl. 1):

[0136]

● Pojedinačne subkutane injekcije placebo ili sa test-formulacijom, u polaznoj vremenskoj tački 0.

● 2 oralna davanja 2g glukoze po kg telesne težine posle 30 minuta i posle 5h.

● Uzimanje uzoraka krvi radi određivanja glukoze u krvi, insulina u plazmi i c-peptida.

Raspodela unutar grupe (n=6)

[0137]

● Placebo (= Lantus-Placebo formulacija bez API)

● Insulin Glargin (0.3 IU/kg s.c., ekvivalentno 1,8 nmol/kg). Insulin Glargin je Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-humani insulin.

● AVE0010 (10 µg/kg s.c. u Lantus-Placebo formulaciji, ekvivalentno 2 nmol/kg).

AVE0010 je des Pro<36>Eksendin-4(1-39)-Lys6-NH2.

● AVE0010-Insulin Glargin-kombinacija (10 µg/kg AVE0010/0.3 IU/kg Insulin Glargina s.c.)

Primer 2

OGTT kod pasa: Efekat insulin glargina u odnosu na placebo

[0138] Eksperiment je sproveden u skladu sa protokolom opisanim u primeru 1.

● ponovljeni OGTT (2g/kg p.o.)

● Pas rase bigl, mužjak, n=6

● MW ± Sem

● Placebo = Lantus-Placebo

● Insulin glargin (0.3 U/kg s.c.)

[0139] Rezultat: Podaci su dati na slici 2. Davanje samo insulin glargina ne sprečava porast glukoze u krvi indukovane putem OGTT testa. Insulin glargin uslovljava pojačanje očekivanog odloženog pada koncentracije glukoze u krvi u postapsorptivnoj fazi.

Primer 3

OGTT kod pasa: Efekat AVE0010 u odnosu na placebo

[0140] Eksperiment je sproveden u skladu sa protokolom opisanim u primeru 1.

● ponovljeni OGTT (2g/kg p.o.)

● Pas rase bigl, mužjak, n=6

● MW ± Sem

● Placebo = Lantus-Placebo

● AVE0010 (10 µg/kg s.c.)

[0141] Rezultat: Podaci su dati na slici 3. AVE0010 gotovo u potpunosti sprečava postprandijalni porast glukoze u krvi indukovan OGTT testom. Nedostaje dejstvo na koncentraciju glukoze u postapsorptivnoj fazi. Ovaj primer pokazuje da je dejstvo AVE0010 na postprandijalni porast glukoze u krvi, indukovan OGTT testom, komplementaran sa efektom insulin glargina na smanjenje šećera u krvi u postapsorptivnoj fazi.

Primer 4

OGTT kod pasa: Efekat kombinacije AVE0010/insulin glargin na nivo glukoze u krvi [0142] Eksperiment je sproveden u skladu sa protokolom opisanim u primeru 1.

● ponovljeni OGTT (2g/kg p.o.)

● Pas rase bigl, mužjak, n=6

● MW ± Sem

● Placebo = Lantus-Placebo

● AVE0010 (10 µg/kg s.c.)

● Insulin glargin (0.3 U/kg s.c.)

● AVE+Lan (= gotova mešavina 10 µg/kg AVE0010 i 0.3 U/kg Insulin glargina u jednoj formulaciji)

[0143] Rezultat: Podaci su dati na slici 4. Ova kombinacija deluje na postprandijalni porast glukoze u krvi kao AVE0010 (upor. primer 3). Hipoglikemijski efekat insulin glargina u postapsorptivnoj fazi takođe postoji, ali je oslabljen (upor. primer 2). Ovo je sinergetski efekat insulin glargina i AVE0010, pošto AVE0010 sam nema nikakvo dejstvo na nivo glukoze koji se ponovo smanjio posle davanja glukoze, a insulin glargin sam nema nikakvo dejstvo na postprandijalni nivo glukoze u krvi.

Primer 5

OGTT kod pasa: Efekat kombinacije AVE0010-insulin glargin na nivo insulina u plazmi i nivo c-peptida

[0144] Eksperiment je sproveden u skladu sa protokolom opisanim u primeru 1.

● ponovljeni OGTT (2g/kg p.o.)

● Pas rase bigl, mužjak, n=6

● MW ± Sem

● Placebo = Lantus-Placebo

● AVE0010 (10 µg/kg s.c.)

● Insulin glargin (0.3 U/kg s.c.)

[0145] C-peptid se oslobađa prilikom transformacije proinsulina u insulin i služi kao marker sekrecije insulina β-ćelija pankreasa. U okviru testa opterećenja glukozom se uz pomoć cpeptida može odrediti kakva je reakcija pankreasa.

[0146] Rezultat: Podaci su dati na slikama 5a i 5b. U grupi koja je dobijala kombinaciju, posle postprandijalne redukcije insulina sledi povećan nivo insulin glargina u postapsorptivnoj fazi. Nivoi c-peptida odgovaraju insulinskoj krivulji AVE0010 tokom prandijalnih faza i insulin glargina tokom postapsorptivne faze.

Primer 6

OGTT kod pasa: Efekat smanjenja doze AVE0010, pri različitim razmerama u odnosu na insulin glargin, u formulisanju kombinacije.

[0147] Eksperiment je sproveden u skladu sa protokolom opisanim u primeru 1.

● ponovljeni OGTT (2g/kg p.o.)

● Pas rase bigl, mužjak, n=11/6/6/6

● MW ± Sem

● Kontrola = Lantus-Placebo

● AVE+Lan (= gotova mešavina 0.15 do 1.0 µg/kg AVE0010 i 0.3 U/kg Insulin glargina ujednoj formulaciji). U primerima 2 do 5 upotrebljen je AVE00110 u koncentracijama od 10 µg/kg.

[0148] Rezultat: Podaci su dati na slici 6. Smanjenje doze AVE0010 sa 10 µg/kg (upor. naročito primer 4) na 1 µg/kg (tj. za faktor 10) i na taj način nastalo povećanje razmere insulin glargina prema AVE0010 ne odražava se na sinergetsku aktivnost kombinacije AVE0010 i insulin glargina (upor. naročito primer 4). Tek kod znatno manjih doza AVE0010 dejstvo kombinacije se približava dejstvu samo insulin glargina (upor. naročito sa slikom 2). Doza AVE0010 može se, dakle, menjati u okviru jednog reda veličine (tj. najmanje za faktor 10), a da se ne izgubi sinergetski efekat.

Primer 7

Model: Db/db miševi sa dijabetesom, rezistentni na insulin: Poređenje kombinacije insulin-glargin-AVE0010 sa obe aktivne supstance pojedinačno.

Životinje

[0149]

● db/db miševi, ženke

● Starost: 10 -11 nedelja

● Broj jedinki u grupi: n=10

Koncept studije:

[0150]

● Pojedinačna subkutana injekcija placeboa ili test-formulacije

● Uzimanje uzoraka krvi radi određivanja glukoze u krvi

Raspodela prema grupama

[0151]

● Placebo (= Lantus-Placebo formulacija bez API)

● AVE0010 (10 µg/kg s.c.)

● Insulin glargin (5 IU/kg s.c.)

● Kombinacija AVE0010-insulin glargin (10 µg/kg AVE0010/5 IU/kg Insulin Glargina s.c.)

Primer 8

Efekat kombinacije AVE0010-insulin glargin na glukozu u krvi kod db/db-miša sa dijabetesom.

[0152] Eksperiment je sproveden u skladu sa protokolom opisanim u primeru 7.

● db/db miševi, ženke, 10 nedelja

● n = 10, MW ± Sem

● Vehikulum= Lantus-Placebo

● AVE0010 (10 µg/kg sc)

● Lantus (5 U/kg sc)

● AVE0010-Insulin glargin (= gotova mešavina AVE001010 µg/kg i insulin glargina 5 U/kg u jednoj formulaciji)

[0153] Rezultat: Podaci su dati na slici 7. Kombinacija AVE0010-Insulin glargin izazvala je kod db/db miševa sa dijabetesom brže i veće smanjenje koncentracije glukoze u krvi, u poređenju sa obe aktivne supstance pojedinačno. Na taj način se ova kombinacija kod db/db miševa sa dijabetesom više približila normoglikemiji nego svaka od te dve aktivne supstance pojedinačno.

Primer 9

Efekat kombinacije AVE0010-insulin glargin na oralnom testu tolerancije na glukozu, sprovedenom na db/db-mišu sa dijabetesom.

[0154] Eksperiment je sproveden u skladu sa protokolom opisanim u primeru 7. Dodatno je sproveden OGTT test (2 g/kg p.o. @ 30 min).

● db/db miševi, ženke, 11 nedelja

● n = 10, MW ± Sem

● Kontrola = Lantus-Placebo

● AVE0010 (10 µg/kg sc)

● Insulin glargin (5 U/kg sc)

[0155] Rezultat: Podaci su dati na slici 8. Kombinacija AVE0010-insulin glargin dovodi do značajno poboljšane tolerancije na glukozu i niskih postapsorptivnih vrednosti glukoze. Primer 10

Efekat kombinacije AVE0010-insulin glargin na apoptozu β-ćelija indukovanu citokinom i lipotoksicitetom, in vitro

[0156]

● Ćelijska linija insulinoma INS-1 kod pacova

● Inkubacija test-jedinjenjem u periodu od 5h

● Dalja inkubacija sa mešavinom citokina u periodu od 22h (1 ng/mL IFN-γ 4 ng/mL IL-1 β) ili

● Dalja inkubacija sa 0.5mM FFA u periodu od 18h (Palmitate:BSA 3:1)

[0157] Kao mera za apoptozu upotrebljena je aktivnost kaspaze 3 i fragmentacija ćelijskih jezgara, koji su u vezi sa apoptozom.

[0158] Rezultat: Podaci su dati na slici 9. Sam AVE0010 ili sam insulin glargin (=Glargin, Glar) sprečavaju apoptozu za oko ∼40-50%. Kombinacija ACE0010 i insulin glargina mnogo bolje sprečava apoptozu. Ova kombinacija, na osnovu sinergetskog efekta, dovodi do povećanog stepena zaštite od apoptoze indukovane citokinom i lipotoksicitetom.

Primer 11

[0159] Koncept "3 pens cover all". (Sl.10)

● 3 olovke sa gotovim mešavinama (Premiks-penovi) sa 3 različite unapred određene razmere:

o Mešavina A: 100 U Insulin glargin 66.66 µg AVE0010 pro mL

o Mešavina B: 100 U Insulin glargin 40 µg AVE0010 pro mL

o Mešavina C: 100 U Insulin glargin 25 µg AVE0010 pro mL

● Primena "olovaka" sa 3 gotove mešavine: Primer tabele na slici 10 polazi od terapijskog raspona od 15 do 80 U po dozi insulin glargina i 10 do 20 µg AVE0010. Za određenog pacijenta se određuje, odn. unapred utvrđuje doza insulin glargina koju treba dati. Unapred određenu dozu treba tražiti u desnoj koloni. Ukoliko je u kolonama MIX A - MIX C navedena odgovarajuća doza AVE0010 u rasponu između 10 i 20 µg, bira se, dozira i daje odgovarajuća mešavina (MIX). Rasponi se preklapaju: na primer, u slučaju potrebe za davanjem 26 do 30 U insulin glargina mogla bi se upotrebiti mešavina MIX A ili MIX B (sa većom dozom AVE0010). Isto važi za mešavine MIX B i C. Ukoliko je, na primer, određena doza od 50 U insulina, onda treba dozirati 0,5ml mešavine MIX B ili MIX C. Ova doza sadrži 20 ug (MIX B) odn. 12,5 µg (MIX C) AVE0010.

● Zaključak: Uz pretpostavku da će se efekat AVE0010 verovatno postići u rasponu između 10 i 15 µg, a terapijski efekat u rasponu između 15 i 22 µg, gotovo svi pacijenti koji primaju doze insulin glargina u rasponu od 15-80 U mogu da dobijaju takođe terapijske doze AVE0010 u rasponu od 10 do 20 µg, ukoliko koriste jednu od tri olovke sa gotovim mešavinama,. a koje sadrže tri razmere Insulin glargin:AVE0010 (mešavina A, B ili C). Na osnovu širokog raspona mogućih razmera insulin glargina prema AVE0010 (upor. primer 6) koje imaju sinergetsko dejstvo, razmere u olovkama mogu se odrediti tako da za svaku dozu insulin glargina u barem jednoj od olovaka bude sadržana doza AVE0010 sa sinergetskim dejstvom.

Primer 12

[0160] Ovaj primer 12 pokazuje na koji način se kombinacija dve ili više aktivnih supstanci može formulisati tako da pri kombinaciji dve ili više kompozicija obe aktivne supstance mogu da budu davane u bilo kojoj količini i međusobnoj razmeri. Ovde se uzima u obzir to da se barem jedna od tih aktivnih supstanci može razblažiti u kombinaciji (npr. mešanjem direktno pre davanja).

[0161] Oznake "Aktivna supstanca A" und "Aktivna supstanca B" označavaju bilo koje aktivne supstance. Aktivnom supstancom A se naročito označava insulin a aktivnom supstancom se označava GLP-1-agonist. Aktivna supstanca A može da bude i i insulin.GLP-1-agonist a aktivna supstanca B može da bude

1. Uporedni primer

[0162] Za terapiju kombinacijom aktivne supstance A (npr. insulina) i aktivne supstance B (npr. GLP-1-agonista) pripremljena je posuda 1 sa kompozicijom koja sadrži aktivnu supstancu A u koncentraciji od a mg/mL i posuda 2 sa kompozicijom koja sadrži aktivnu supstancu B u koncentraciji od b mg/mL.

[0163] Za davanje kombinacije obe aktivne supstance biće pripremljena mešavina zapremine V1mL iz posude 1 i zapremine V2mL iz posude 2.

[0164] Pri datim koncentracijama a i b, za doziranje obe aktivne supstance odabiraju se zapremine V1i V2u zavisnosti od količine aktivnih supstanci A i B koju treba dati.

Zapremine V1und V2obe aktivne supstance određuju se na osnovu količine aktivnih supstanci, na sledeći način:

[0165] Koncentracija aktivnih supstanci A i B u mešavini dve kompozicije određuje se na dole naveden način.

[0166] V1+ V2je ukupna data zapremina. To znači da se obe aktivne supstance međusobno razblažuju. Na taj način ovde nije moguće da se npr. koncentracija aktivne supstance A(npr. insulina) održava na unapred utvrđenoj vrednosti uz promenljive količine aktivne supstance B.

2. Primer u skladu sa pronalaskom

[0167] U ovom primeru, za terapiju kombinacijom aktivne supstance A (npr. insulina) i aktivne supstance B (npr. GLP-1-agonista) pripremljena je posuda 1 sa kompozicijom koja sadrži aktivnu supstancu A u koncentraciji od a mg/mL i posuda 2 sa kompozicijom koja sadrži aktivnu supstancu B u koncentraciji od b mg/mL. Koncentracija aktivne supstance A je, dakle, jednaka u obe kompozicije.

[0168] Za davanje kombinacije obe aktivne supstance biće pripremljena mešavina zapremine V3mL iz posude 1 i zapremine V2mL iz posude 2.

[0169] Pri datim koncentracijama a i b, za doziranje obe aktivne supstance odabiraju se zapremine V3i V2u zavisnosti od količine aktivnih supstanci A i B koju treba dati.

Zapremine V3und V2obe aktivne supstance određuju se na osnovu količine aktivnih supstanci, na sledeći način:

Količina aktivne supstance A: (V3· a V2· a) mg

Količina aktivne supstance B: V2· b mg

[0170] Koncentracija aktivnih supstanci A i B određuje se na dole naveden način.

[0171] V3+ V2je ukupna data zapremina. Iz gore navedenog proračuna proizilazi da koncentracija aktivne supstance A uvek iznosi a mg/ml, dakle konstantna je bez obzira na to koja razmera volumena V3/V2je dozirana.

[0172] Ukoliko uporedni primer (vidi tačku 1) uporedimo sa ovim primerom, datim u skladu sa pronalaskom, ispostavlja se da je za istu količinu doziranja aktivnih supstanci A i B, u primeru navedenom u skladu sa pronalaskom, potrebna manja ukupna zapremina.

[0173] Za datu dozu (količinu) aktivne supstance A, u uporednom primeru

[0174] Pošto u oba slučaja količina aktivne supstance treba da bude ista, važi sledeće:

[0175] Ovde je zapremina V2, u kojoj se daje aktivna supstanca B, u oba slučaja ista.

Na osnovu gore navedene jednačine, za primer dat u skladu sa pronalaskom važi sledeće:

[0176] Ova zapremina V1manja je od zapremina V1+ V2navedene u uporednom primeru.

[0177] Mešavinom kompozicije koja sadrži aktivne supstance A i B sa kompozicijom koja sadrži aktivnu supstancu A, dolazi do razblaživanja aktivne supstance B. Ovo razblaženje je manje od razblaženja aktivne supstance B u datom uporednom primeru (tj. koncentracija b > koncentracija z > koncentracija y):

[0178] Na taj način sistem doziranja, u skladu sa pronalaskom, za davanje varijabilnih doza aktivnih supstanci A (npr. insulina) i B (npr. GLP-1-agonista) ima tri prednosti u odnosu na uporedni sistem:

● Koncentracija aktivne supstance A (npr. insulina) može konstantno da se održava na prethodno utvrđenoj vrednosti

● U slučaju istih doza aktivnih supstanci A i Be koje treba dati, manji je ukupni volumen koji treba dati

● Razblaženje aktivne supstance B (npr. GLP-1-agonista) manje je nego na uporednom testu. Na taj način se koncentracija aktivne supstance B lakše može održavati u prethodno određenom rasponu.

[0179] Ovaj primer svakako može da obuhvati i lekove sa tri ili više aktivnih supstanci, pri čemu je prva aktivna supstanca svakako sadržana u svim kompozicijama (poželjno u istim težinskim udelima) a u svakoj sledećoj sadržana je barem još jedna aktivna supstanca. Prva kompozicija se može mešati sa svakom sledećom kompozicijom u svakoj razmeri, pri čemu se ne razblažuje koncentracija aktivne supstance u prvoj kompoziciji.

Claims

Patentni zahtevi

1. Lek koji obuhvata prvu farmaceutsku kompoziciju i drugu farmaceutsku kompoziciju i, u datom slučaju, barem još jednu farmaceutsku kompoziciju, koje obuhvataju po 100 U/ml Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-humanog insulina i 20 do 150 µg/ml desPro<36>Eksendin-4(1-39)-Lys6-NH2i sadrže Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-humanog insulina i desPro<36>Eksendin-4(1-39)-Lys6-NH2u različitim težinskim udelima, u odnosu na ukupnu težinu jedinjenja.

2. Lek prema patentnom zahtevu1, pri čemu su težinski udeli Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-humanog insulina i desPro<36>Eksendin-4(1-39)-Lys6-NH2, u prvoj farmaceutskoj kompoziciji, drugoj farmaceutskoj kompoziciji i, u datom slučaju, barem još jednoj farmaceutskoj kompoziciji, odabrani tako da farmaceutske kompozicije sadrže različite razmere Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-humanog insulina prema desPro<36>Eksendin-4(1-39)-Lys6-NH2, u odnosu na težinski udeo.

3. Lek koji obuhvata prvu farmaceutsku kompoziciju i drugu farmaceutsku kompoziciju i, u datom slučaju, barem još jednu farmaceutsku kompoziciju pri čemu prva farmaceutska kompozicija obuhvata 100 U/ml Gly(A21)- Arg(B31)-Arg (B32)- humanog insulina, a druga farmaceutska kompozicija obuhvata 100 U/ml Gly(A21)- Arg(B31)- Arg(B32)- humanog insulina i 20 bis 150 µg/ml desPro<36>Eksendin-4(1-39)-Lys6-NH2a barem još jedna sledeća farmaceutska kompozicija obuhvata Gly(A21)- Arg(B31)- Arg(B32)- humani insulin i barem još jednu aktivnu supstancu.

4. Komplet, koji obuhvata lek pripremljen prema patentnim zahtevima 1 do 3.

5. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata: (a) Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-humani insulin ili/i njegovu farmakološki prihvatljivu so u koncentraciji od 100 U/ml, i (b) desPro<36>Eksendin-4(1-39)-Lys6-NH2ili/i njegovu farmakološki prihvatljivu so u koncentraciji od 20 do150 µg/ml.

6. Farmaceutska kompozicija koja obuhvata: (a) Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-humani insulin ili/i njegovu farmakološki prihvatljivu so u koncentraciji od 100 U/ml, i (b) desPro<36>Eksendin-4(1-39)-Lys6-NH2ili/i njegovu farmakološki prihvatljivu so u koncentraciji od 20 do150 µg/ml.

7. Upotreba leka, prema jednom od patentnih zahteva 1 do 3, ili farmaceutske kombinacije prema patentnom zahtevu 5 ili farmaceutske kompozicije prema patentnom zahtevu 6, za proizvodnju medikamenta za lečenje pacijenta sa dijabetesom, a posebno dijabetesom tip 1 ili tip 1, za podešavanje post, postprandijalne, ili/i postapsorptivne koncentracije glukoze u krvi, radi poboljšanja tolerancije na glukozu, prevencije hipoglikemije, prevencije gubitka funkcije β-ćelija pankreasa, za smanjenje težine ili/i prevenciju povećanja težine.

8. Upotreba leka, prema patentnom zahtevu 1 ili kompleta koji obuhvata lek za proizvodnju medikamenta za lečenje pacijenta sa dijabetesom, a posebno dijabetesom tip 1 ili tip 1, za podešavanje post, postprandijalne, ili/i postapsorptivne koncentracije glukoze u krvi, radi poboljšanja tolerancije na glukozu, prevencije hipoglikemije, prevencije gubitka funkcije βćelija pankreasa, za smanjenje težine ili/i prevenciju povećanja težine, pomoću postupka koji obuhvata

(a) izbor doze Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)- humanog insulina za davanje

(b) izbor doze desPro<36>Eksendin-4(1-39)-Lys6-NH2koja se primenjuje,

(d) određivanje i davanje količine koja odgovara dozama pod (a) i (b).

9. Upotreba prema patentnom zahtevu 8, pri čemu se korak pod (c) sprovodi na osnovu tabele.

10. Upotreba leka, prema patentnom zahtevu 3 ili komplet koji obuhvata lek za proizvodnju medikamenta za lečenje pacijenta sa dijabetesom, a posebno dijabetesom tip 1 ili tip 1, za podešavanje post, postprandijalne, ili/i postapsorptivne koncentracije glukoze u krvi, radi poboljšanja tolerancije na glukozu, prevencije hipoglikemije, prevencije gubitka funkcije βćelija pankreasa, za smanjenje težine ili/i prevenciju povećanja težine, pomoću postupka koji obuhvata:

(i) izbor doze Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)- humanog insulina za davanje i određivanje ukupne količine prve, druge i, u datom slučaju, barem još jedne sledeće kompozicije tako da odabrana doza Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-humanog insulina bude sadržana u ukupnoj količini.

(ii) izbor doze desPro<36>Eksendin-4(1-39)-Lys6-NH2za davanje i određivanje ukupne količine druge kompozicije tako da odabrana doza desPro<36>Eksendin-4(1-39)-Lys6-NH2bude sadržana u količini druge kompozicije.

(iv) davanje pacijentu određene količine prve kompozicije, pri čemu data količina odgovara ukupnoj količini - u skladu sa korakom (i), odgovara drugoj kompoziciji uz odbitak te količine - u skladu sa korakom (ii), i, u datom slučaju, odgovara barem još jednoj sledećoj kompoziciji uz odbitak te količine - u skladu sa korakom (iii), i (v) davanje pacijentu određene količine druge kompozicije, koja je utvrđena u koraku (ii) a u datom slučaju količine barem jedne sledeće kompozicije koja je utvrđena u koraku (iii).

11. Upotreba prema patentnom zahtevu 10, pri čemu se koraci pod (i), (ii) ili/i (iii) sprovode na osnovu tabele.

12. Postupak dobijanja leka, prema jednom od patentnih zahteva 1 do 3, koji obuhvata formulisanje ili/i sastavljanje tako da sadrži Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)- humani insulin i desPro<36>Eksendin-4(1-39)-Lys6-NH2u prethodno utvrđenoj količini i može da se daje u dozi prilagođenoj potrebama pacijenta.

13. Uređaj koji obuhvata lek prema patentnim zahtevima 1 do 3, ili komplet, prema patentnom zahtevu 4, pri čemu ovaj uređaj sadrži farmaceutske kompozicije leka u odvojenim posudama-rezervoarima i omogućava međusobno nezavisno doziranje farmaceutskih kompozicija.

14. Sistem za ubrizgavanje prema patentnom zahtevu 13.