TW201247635A - Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BAC1 containing them - Google Patents

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Moriyasu Masui
Yasunori Mitsuoka
Shuhei Yoshida
Ken-Ichi Kusakabe
Naohiro Onodera
Noriyuki Kurose
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Shionogi & Co
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Description

201247635 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種化合物，其具有類澱粉β (amyloid β)產生抑制作用，而有用於作為由於類澱粉p蛋白質之產 生、分泌及/或沉積所誘發的疾病之治療或預防劑。 【先前技術】 阿茲海默氏症（Alzheimer’s disease)患者之腦内，可 廣泛地辨認出稱為類澱粉P蛋白質之由約4〇個胺基酸而 成的胜肽蓄積於神經細胞外的不溶性斑點（老人斑）。一 般認為此老人斑是由於神經細胞死亡而阿茲海默氏症會 發作，類澱籾β蛋白質之分解促進劑、類澱粉P疫苗等正 被研究作為阿茲海默氏症治療劑。 内切斷稱為類澱粉前驅 澱粉β蛋白質生成的酵素 的生成的酵素稱為β分泌 分泌酶（secretase)係於細胞 體蛋白質（APP)的蛋白質而使類 。掌管類澱粉P蛋白質之N末端 酶（beta位ΑΡΡ裂解酶1(beu_site— _〇 ’ BACE1) ’ #由抑制此酵素，類澱粉，白質生成會被 抑制 般°心為有成為阿茲海默氏症治療或預防劑的可 能。 專淨J文獻1 1 9已記載與本發明之構造類似的化合物 雖有s己載可作為阿兹海默氏症、阿兹海默氏關連症狀 或糖尿病之治療劑的意旨，但實質上所揭示的化合物任 一者皆為具有與本發明化合物相異構造者。 [先前技術文獻] [專利文獻] 201247635 [專利文獻1]國際公開第2007/049532號 [專利文獻2]國際公開第2008/133273號 [專利文獻3]國際公開第2008/133274號 [專利文獻4]國際公開第2009/1 5 1 098號 [專利文獻5]國際公開第20 10/047372號 [專利文獻6]國際公開第201 1/05 8 76 3號 [專利文獻7]國際公開第20 10/1 2805 8號 [專利文獻8]國際公開第2009/1346 1 7號 [專利文獻9]國際公開第201 1/009898號 [專利文獻10]國際公開第201 1/009943號 [專利文獻1 1]國際公開第201 1/020806號 [專利文獻12]國際公開第20 1 1/070029號 [專利文獻13]國際公開第201 1/069934號 [專利文獻14]國際公開第2011/138293號 [專利文獻15]國際公開第2007/58583號 [專利文獻16]國際公開第20 1 1/15443 1號 [專利文獻17]國際公開第20 1 1/07 1 1 35號 [專利文獻18]國際公開第201 1/07 1057號 [專利文獻19]國際公開第201 1/07078 1號 【發明内容】 [發明欲解決之課題] 本發明提供一種化合物’其具有類澱粉β產生抑制作 用，尤其是BACE1抑制作用，有用於作為類澱粉β蛋白質 之產生、分泌或沉積所誘發的疾病之治療或預防劑。 [解決課題之手段] 201247635 本發明係關於以下各者 ⑴一 之化合物或其製藥上可容許的鹽： 0
-X (|) (式中， -Χ=為-CR7=或 _Ν=, % Β為經取代或非經取代之碳環或經取 代之雜環， 代或非經取 R為經取代或非經取代之烷基、 之烯基、經取件七a取代或非經取代 之醯基、氰基、缓基、經取代或非經：：： =取代 、經取代或非經取代之烯氧基歸 ^基幾基 之炔氧基幾基、經取代或非經取代二=非經取代 或非經取代之硫胺甲醯 ！取代 基或經取代1 、·取代或非經取代之碳環式 χ丄取代或非經取代之雜環式基， R2a及R2b各自獨立為氫、經取代或非 、經取代或非經取代之醢基、經取代或非 &基 基幾基或經取代或非經取代之胺甲酿基， 之坑氧 R3及R4各自獨立為： 代咬L鹵素㉟基、經取代或非經取代之烷基、經取 代或非經取代之烯基、經取代 .dfc, n次非經取代之炔基、經取 代或非經取代之烷氧基、經取神 ^ ^ 代或非經取代之烯氧基、 ，士取代或非經取代之炔氧基、經 、士取代或非經取代之烷硫 201247635 基、經取代或非經取代之烯硫基、經 炔硫基、經取代或非經取代 、以“取代之 之醢氧基、氰基m基;、絲代或非經取代 月吞幾基、經取代或非經 氧基幾基、經取代或非經取代之料基μ、η - 非經取代之炔氧某銷其^ ^ 、’1取代或 取代之炔氧基羰基、經取代或非經取代 取代或非經取代之胺甲醞基、 ··· 甲醯基、經取代或非經取代 瓜胺 < 胺飧醯基、經取 取代之烧基亞磺酿基、經取代或非經取亞: 基、經取代或非經取代之块基亞續酿醒 取代之烧基確酿基、經取代或 烯經 經取代或非經取代之炔夹# 代之烯基磺醯基、 外八之炔暴磺醯基、經取代 碳環式基、經取代或非經取代之碳環H戈之 經取代之碳環硫基、經取代 ！代或非 丨〜4并經取代之碳環 取代或非經取代之碳環燒氧土 、及 環氧基幾基、經取代戍非…取代或非經取代之碳 取n :¾非經取代之碳環亞磺醯 代或非經取代之碳環磺醯土攻取 ^ 乂取代或非經取代之雜搭 式基、經取代或非經取代之 之雜環 代之雜環硫基、經取代戈非= 迓取代或非經取 或非』取代之雜環炫氧基、經取 雜： 基羰基、經取代或非铋嵌& 取代之雜環氧 代次非經取代之雜環亞磺醯 非經取代之雜環磺醯基， U取代或 R5為氫、經取代或非經取代之烧基、 取代之浠基、經取代或，經 取代之酿基， 代之炔基或經取代或非經 各自獨立為鹵素、羥基、經取代或非經取代之烷 201247635 f、經取代或非經取代之稀基、經取代或非經取代 基、經取代或此你你也+ a匕# 块 取代之烷氧基、經取代或非經取代之 稀氧基、經取代或非經取代之块氧基、經取代或非 代之烧硫基、經取代或非經取代之烯硫基 經取代之块硫基、經取代或非經取代之酿基、經= 非：取代之酿氧基、氣基、確基、缓基、經取代 = ::f幾基、經取代或非經取代之稀氧基= 您-取代或非經取代之块窗其 r. A n之Μ基4基、經取代或非經取代之 胺基、經取代或非經取代 '之 代之硫胺，酿基…基、經取代或非經取 ,,,,k .. " ''代或非經取代之胺磺醯基、經取 代或非經取代之烷某κ# ，土取 龙；Π；戍* 基亞^醯基、經取代或非經取代之嫌 基亞續酿基、經敌抑七歸 丄取代或非經取代之炔基亞磺醯美、 :‘或非經取代之燒基續酿基、經取代或非經取：之稀： 碩醢基7或、，取代或非經取代之炔基磺醯基， " R7為氫、鹵素、羥基、經取 經取代或非經取代之稀 一 代之烷基、 經取代或非經取代之”其代取代之炔基、 其η 基、經取代或非經取代之烯氣 基、絲代或非經取代之块氧基 烷硫基、經取代哎非姆& # 代次非經取代之 η次非經取代之烯硫基、經 代之炔硫基、經取祙赤fc 代或非，，·坐取 丄取代或非經取代之醯基' 取代之酿氧基、氰基、確基、叛基：：代或非經 之烷氧基羰基、經取代$ 土 代或非經取代 1取代或非經取代之 代或非經取代之炔氧A 軋暴知基、經取 研乳基&基、經取代或非 、經取代或非經取代之胺、:之胺基 硫胺曱醯基、經取代或非經取代非經取代之 代（胺嶒醯基、經取代或 201247635 非經取代之烷基亞磺醯基、經取抑 a取代或非經取代之烯基亞 續醯基、經取代或非經取代之块基亞❹基、經取代或 非經取代之烷基磺醯基、經取代或非經取代之烯基磺醯 基或經取代或非經取代之炔基場醯基， P為0〜3之整數； 惟，以下之化合物除外：
(式中，D為氘））。 (2) 如項目（1)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽 ，其中R3為氫、鹵素、或經取代之烷基。 (3) 如項目（1)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽 ，其中R3為經鹵素取代之烷基。 (4) 如項目（1)記載之化合物或其製藥上可容許的鹽 201247635 ，其中R3為甲基，·χ =為_CR· 者之條件： 1 )R為氣基、 2) R7為氟基，且環B為經取代或非經取代之 3) R7為氟基’且環b為經取代之雜環，作為環二少1個之，基、稀基、炔基、“ 氧基或單齒曱氧基。 (4，)如項目⑴〜(4)中任-項記載之化合物或其製藥 上可容許的鹽，其中-Χ=為_Ν==。 # @ ⑺如項目⑴〜⑷中任一項記載之化合 上可容許的鹽，其中 衣聚 P為ο 且滿足以下任 ο ψχ (R6)p 為 ο
(R6)p"X
⑹如項目⑴〜⑷、（4，）及⑺中任—項記載之化合物 或其製藥上可容許的鹽，其中R1A 之烧基。 …、“素取代之碳數㈠ ⑺如項目⑴〜(4)、（4，）、（5)及（6)中任—項記載之化 合物或其製藥上可容許的鹽，其中R1為碳數Μ之非經取 代之院基。 W如項目⑴〜⑷、(4，)、(5)〜⑺中任一項記载之化 t物或其製藥上可容許的鹽，其中環Μ經取代或非經取 代之Μ、經取代㈣經取代之Μ、經取代或非經取 代之㈣、經取代或非經取代之W、經取代或非經取 代之。塞唾、經取代或非經取代之Μ、經取代或非瘦 -11- 201247635 代之苯、經取代或非經取代 取代之苯并嗟。坐。取代之本并^坐或經取代或非經 (8，)如項目⑴〜(4)、(4，)、 合物或其製藥上可容啤的瞄項Z載之化 . 争的鹽，其中環B為經取代或非娘 代之吡啶、經取代或非經取代之嘧 〇 ' 、’ 代之°比听或經取代或非經取代之苯。、左[或非經取 ，項目⑴，、（4’）、（5)〜(8)及（8，）中任 之化合物或其製藥上可容 。己載 上選自㈣… 中環B為可經1個以 A , ' .、經基、硕基、經取代或非經取代之 或非經取代之烯基、經取代或非經取代之 ^氧基 經取代之以基、經取代或非經取代 之烯氧基、㈣代或非經取代线氧基、經 :代之烧硫基、經取代或非經取代之稀硫基、經取代； Π取代之块硫基、經取代或非經取代之胺基及= 或非經取代之環烷基之基取代。 .代 載之m項/⑴〜（4)、（4’）、（5)〜（8)及（8’）中任—項記 ==其製藥上可容許的鹽，其中❹為可，_ 以上選自齒素、氰基、經基 p. «. 、生取代或非經取代 之=、經取代或非經取代之稀基、經取代或非經取代 之炔基、經取代或非經取代之院氧基、經非 代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取= =代之院硫基、經取代或非經取代之締硫基、= 或非經取代之炔4基及經取代或非 夕代 代。 n t胺基之基取 ⑽如項目⑴〜⑷、（4，）、⑴〜（8)、（8，）（9)及（9,)中 -12- 201247635 任一項記栽之化合物或其製藥上可容許的鹽，其中R4為 氫。 (11) 如項目（1)〜（4)、（4，）、（5)〜（8)、（8，）（9)、（9，）及 (10) 中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽，盆 中R2a及R2b皆為氫。 '、 (12) 種醫藥組成物’其含有如項目（1)〜（4)、（4，） (5) (8)、（8，）（9)、（9，）、（10)及（Π)中任一項記載之化 合物或其製藥上可容許的鹽。 (13) 一種具有BACE1抑制活性之醫藥組成物，其含 有如項目（1)〜（4) 、 （4，） 、 （5)〜（8) 、 （8，）（9) 、 （9,) 、 （1〇)及 (11) 中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽。 (14) —種抑制BACE1活性之方法，其特徵為投與如 項目（1)〜(4)、（4，）、（5)〜(8)、（8，)(9)、（9，）、（1〇)及⑴) 中任項°己栽之化合物或其製藥上可容許的鹽。 (15) 如項目（1)〜（4) 、 （4，） 、 （5)〜（8) 、 （8,)(9) 、 （9，）、 (10)及（11)中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的 鹽’其用於抑制BACE1活性。 (^、一種如項目。）〜。）、。，）、。）〜。）、^，）”）、”，） 、（:ίο)及（u)m記載之化合物或其製藥上可容許的 鹽之用途’其用於製造抑制BACE1活性之醫藥。 粉β蛋白質之產生、分 其特徵為投與如項目 (17) —種治療或預防由於類殿 泌或沉積所誘發的疾病之方法， ⑴〜⑷、⑺、⑺〜（8)、（8，）（9)、（9，）、（1〇)及（11)中任 一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽。 -13- 201247635 、（10)及（11)中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的 鹽之用途’其用於製造由於類澱粉β蛋白質之產生、分泌 或沉積所誘發的疾病之治療或預防用的醫藥。 (19) 如項目（1)〜（4)、（4，）、（5)〜（8) ' (8，）（9)、（9，）、 (10)及（11)中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的 鹽’其用於由於類殿粉β蛋白質之產生、分泌或沉積所誘 發的疾病之治療或預防。 (20) 種阿兹海默氏症之治療或預防方法，其特徵 為投與如項目（1)〜（4)、（4，）、（5)〜（8卜（8，）（9)、（9，}、（1〇) 及（11)中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽。 (21) 如項目（1)〜（4) 、 （4，） 、 （5)〜（8) 、 （8，）（9) 、 （9，）、 (10)及(11)中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的 孤之用途纟用於製造阿茲海默氏症之治療或預防用之 醫藥。 (22) 如項目⑴〜（4)、（4，）、⑺〜（8)、（8,)(9)、（9，） (10)及(11)中任-項記載之化合物或其製藥上可容許 鹽，其用於阿茲海默氏症之治療或預防。 (23) —種方法、系絲、肽 糸統裝置、套組等，其為製造 項目⑴〜⑷：(4，)、（5)〜(8)、（8’)(9)、(9，)、⑽及(ι 中任一項圮載之化合物或其製藥上可容許的鹽者。 ㈣:二種方法、系统、裝置、套組等，：為調製 中任一項記載之化合物或其製藥上可容許的鹽者。 (25) —種方法、车絲、肚 s a /系、、，先裝置、套組等，其為使用. -14 - .201247635 中任項5己载之化合物或其製藥上可容許的鹽者。 (26) 如項目（12)或（13)記载之醫藥組成物其係用於 類澱粉β蛋白質之產生、分泌或沉積所誘發的疾病之治療 或預防之醫藥。 (27) 如項目（12)或（13)記載之醫藥組成物，其係用於 阿兹海默氏症之治療或預防之醫藥。 [發明之效果] 與本發明有關之化合物係具有B ACE丨抑制活性，且 有用於作為由於類澱粉β蛋白質之產生、分泌或沉積所誘 發的疾病（阿茲海默氏症等）等之治療劑及/或預防劑。 【實施方式】 [實施發明之形態] 以下說明本說明書所使用的各用語之意義。各用語 只要未特別限定，不論是單獨使用的情形，或是與其他 用語組合使用的情形，皆以相同意義被使用。 本說明書中，「鹵素」包含氟、氣、溴及碘。 「 齒燒基J 、「二鹵院基」、「齒院氧基」、「鹵 乙氧基」及「單鹵曱氧基」之鹵素皆為相同。 本說明書中，「烷基」包含碳數1〜1 5，例如，碳數 1〜10、例如，碳數丨〜6、例如，碳數i〜3之直鏈或分枝狀 之燒基’例如可舉例曱基、乙基、η·丙基、異丙基、n_ 丁義、因 土 吳丁基 '二級丁基、三級丁基、η-戊基、異戊基 、新戊基、己基、異己基、η-庚基、異庚基、η-辛基、 異辛基、η_壬基及η•癸基等。 ρ 燒氧基」、「鹵炫基」、「經基烧基」、「鹵烧 -15- 201247635 氧 基 J > 厂 羥 基 烧 氧 基 J > 基 羰 基 J 、 厂 烷 基 胺 基 J 氧 基 J > 厂 烷 氧 基 烯 氧 基 J 基 羰 基 J 厂 烧 基 胺 甲 酿 基 Γ 烷 氧 基 亞 胺 基 J 厂 烷 厂 烧 基磺 酿 基 胺 基 J 、 厂 烷 基磺 醯 基 亞 胺 基 J % 厂 烷 基 續 酿 基 烷 基 胺 基 J > 厂 烷 基 1燒氧基羰基」、「函烷氧 「胺基烷基」、「烷氧基烷 、「烷氧基炔氧基」、「燒 」、「羥基烷基胺甲醯基」 硫基」、「烷基磺醯基」、 基磺醯基烷基胺基」、「烧 亞項酿基胺基」、「燒基亞 亞罐酿基亞胺基」、「烧基 胺磺酿基」、「烷基亞磺醯基」、「碳環烷基」、「碳 環烧氧基」、「碳環烷氧基羰基」、「碳環烧基胺基」 、「碳環烷基胺曱醢基」、「環烷基烷基」、「環烷基 烧氧基」、「環烧基烧基胺基j 、 「環烧基烧氧基幾基 」、「環烷基烷基胺甲醯基」、「芳基烷基」、「芳基 烷氧基」、「芳基烷基胺基」、「芳基烷氧基羰基」、 「芳基烧基胺曱醯基」、「雜環烷基」、「雜環烷氧基 」、「雜環烷基胺基」、「雜環烷氧基羰基」、及「雜 環烷基胺曱醯基」之烷基部分與上述「烷基」相同。 「經取代或非經取代之烷基」、「經取代之烷基 可經選自取代基群α之1個以上的基取代。 其中取代基群(X係指包含齒素、羥基、烷氧基、鹵烷 氧基、羥基烷氧基、烷氧基烷氧基、醯基、醯氧基、羧 基、烷氧基羰基、胺基、醯基胺基、烷基胺基、亞胺基 、羥基亞胺基、烷氧基亞胺基、烷硫基、胺曱醯基、烷 基胺甲醯基、羥基烷基胺甲醯基、胺磺醯基、烷基胺磺 醯基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基磺醯基胺基、 -16- 201247635 烧基續醯基院基胺基、烧基續酿基亞胺基、烧基亞續酿 基胺基、烧基亞績醯基烧基胺基、烧基亞續酿基亞胺基 、氰基、硝基、碳環式基及雜環式基(各別之碳環及雜環 可經1個以上選自南素、院基、經基及&氧基u # 之群組^
就「經取代或非經取代之焓g A 1〜心沉氧基」' 「經取代或非 經取代之烷氧基羰基」、「嶝取 丄取代或非經取代之烷硫基 」、 經取代或非經取代之烷其迖航1 η 八又沉基飧醯基」及「經取代或 非經取代之烷基亞磺醯基 签」炙取代基而言，可舉例選自 上述取代基群《之！個以上之基。 』举例 就齒烧基J之態樣而言，可裘你丨留甚 艮 田i ^ J舉例卓氟甲基、二氟 甲基、二氟甲基、單氣甲基、二 一 氟乙美、一風甲基、三氣f基、皁 取卷一氟乙基、二惫7苴 —氟乙基、早氯乙基、_ 其 三氯乙基等。 土一氣乙綦及 就「二齒烷基」之態樣而言 翁乙其L' -备田甘 干丨N —氟甲基 一 氟G丞一氣甲基、二氣乙基等。 就「齒③氧基」之態樣而言，可 二氟甲氧基、三氟甲氧基、單氣甲氧基I甲氧4、 三氯甲氧基、單氣乙氧基、二氣=、二氣甲氧基、 單氣乙氧基、二氣乙氣其…氧基、三敦乙氧基、 氟乙氧基 氯乙氧基等 就「齒乙氧基」之態樣而言，可= 乙氳其、=氟乙氧& 牛W皁氟乙氧基、 氧基、单氣乙氧基、二氣乙氧基及 就 單氣二：氧基」之態樣而言’可舉例單氟甲氧基 -17- 201247635 亞烷基」包含上述「烷基」之2價基，例如亞甲基 、亞乙基、亞丙基、異亞丙基、亞丁基、亞戊基及亞己 基等。 「烯基」包含於任意位置具有1個以上之雙鍵的碳數 2〜1 5之直鏈或分枝狀之烯基，例如，碳數2〜丨〇、例如， 碳數2~6、例如’碳數2〜4。具體而言，包含乙烯基、烯 丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、異戊烯 基、丁二烯基、戊烯基、異戊烯基、戊二烯基、己烯基 、異己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸 烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基及十 五烯基等。 「烯氧基」、「烯氧基羰基」、「烯基羰基」、「 烷氧基烯氧基」、「烯硫基」、「烯基胺基」、「烯基 績醯基」及「稀基亞續醢基」之稀基部分與上述「埽基 」相同β 「块基」包含於任意位置上具有丨個以上三鍵之碳數 2〜10之直鏈或分枝狀之炔基，例如，碳數2〜8、例如，碳 數3〜6。具體而言，包含乙炔基、炔丙基、丁炔基戊炔 基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基及癸炔基等。此 等基可進一步於任意位置具有雙鍵。 「炔氧基」、「炔氧基羰基」、「炔基羰基」、「 烷氧基炔氧基」、「炔硫基」、「炔基亞磺醯基」、「 炔基磺醯基」及「炔基胺基」之炔基部分與上述「炔基 」相同。 就「經取代或非經取代之稀基」、「經取代或非經 -18 - 201247635 取代之烯氧基」、「經取代 、「經取代式丑、 代之烯氧基羰基」 .^ ^ ^ 基」、經取代或非經取 4、之基亞3裔其 「 Α—竹· 其 「_ 、 J 、”里代或非經取代之烯基磺醯 基」、「經取代或非經取代之炔A 「，- %， ^ ^ ^ 基」 經取代或非經 一 左取代或非經取代之炔硫基 「 經取代或非經取代之供童其@ I 「 代之炔虱基焱基」、「經取代或非經取 代之快基亞續醯基」及「經取抑力北Ρ〜 . 」 左取代或非經取代之炔基磺醯 基」之取代基而言，可棗你丨雄ό卜、+· & & # j準例選自上述取代基群α之1個以 上之基。 就經取代或非經取代之胺基」、「經取代或非經 取代之胺甲酿基」、「經取代或非經取代之硫胺甲酿基 」及「經取代或非經取代之胺磺醯基」之取代基而言， γ舉例選自院基、酿基、經基、院氧基、&氧基#基、 碳環式基及雜環式基等之1〜2個之基。 盔基」包含曱醯基、烧基幾基、稀基幾基、块基 羰基碳&羰基及雜環戴基。具體而言，可列舉甲醯基 '乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基'三曱 基乙醯基、己醯基、丙烯醯基、丙炔醯基、曱基丙烯醯 基、巴豆醯基、苯甲醯基、環己烷羰基、吡啶羰基、呋 喃羰基、噻吩羰基、苯并噻唑羰基、D比听羰基、哌啶羰 基及硫咪啉基等。 「醯氧基」、「醯基胺基」之醯基部分亦與上述「 酿基」相同。 就「經取代或非經取代之醯基」及「經取代或非經 取代之醯氧基」之取代基而言，可舉例選自取代基群0 201247635 之1個以上之基。又，碳環羰基及雜環羰基之環部分可為 可經選自烷基、取代基群選自取代基群^^之丨個以上之 基所取代之烷基之1個以上之基所取代。 就「碳環式基」❿言，包含環烧基、環烯基、芳基 及非芳香族稠合碳環式基等。 「環烷基」包含碳數3〜10之碳環式基，例如，碳數 3〜8、例如，碳數4〜8，例如包含環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基及環癸基等。 「環院」為碳數3〜1〇之碳環’例如，碳數3〜8、例如 ’碳數4〜8，例如包含環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷 、環庚烷、環辛烷、環壬烷及環癸烷等。 「環院基炫基」、「環烷基氧基」、「環烷基烷氧 基」、「環烷硫基」、「環烷基胺基」、「環烷基烷基 胺基」、「環烷基胺磺醯基」、「環烷基磺醯基」、「 環烷基胺曱醯基」、「環烷基烷基胺甲醯基」、「環烷 基院氧基数基」及「環烧基氧基幾基」之環院基部分亦 與上述「環烧」相同。 「環烯基」包含上述環烷基之環中之任意位置上具 有1個以上雙鍵者，具體而言，可舉例環丙烯基、環丁烯 基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基及環己 二烯基等。 「環烯」包含上述環烷之環中之任意位置具有1個以 上雙鍵者，具體而言，可舉例環丙烯、環丁烯、環戊烯 、環己烯、環庚烯、環辛烯及環己二烯等。 「芳基」包含苯基、萘基、蒽基及菲基等，尤其可 -20- 201247635 舉例苯基。 ;芳香族碳環」包含苯、萃、… 非芳香族魅入 心及非。 「環稀」及「芳香二碳：式基」為選自上述「環炫」、 香族基，至少1個環：广广2個以上之環所柄合的非芳 可舉例二氫節λ 王衣炫」或「環稀」。具體而言， 風知基、滿基、四氫萘基及薄基等。 非芳香族碳環 衣」之碳環部分盘、+ϊ 「班— ，更 、環 、環 四氫萘 環稀」或「非芳香族稍合碳上述¥燒」 罝體而+ a a 炭衣式基」之環部分相同 :體而5，包含環丙烧、環丁院、 節、茚 戊稀、環2、=、環癸院、環…環丁烯 艰匕烯、％庚烯、環辛烯 、第等。 「碳環 烷氧基」、 環胺基」、 胺磺醯基」 「碳環烷基」、「碳環 '『碳環硫基」、「碳 「碳環羰基」、「碳環 碳環胺甲醯基」 " 、「碳環氧基」、 碳環烷氧基羰基」 碳環烷基胺基」、 「碳環磺醯基」、 ，環烷基胺甲醯基」、「碳環氧基羰基」&「碳環亞磺 基J之碳環部分亦與「碳環式基」相同。 —方基烷基」、「方基氧基」、「芳基氧基羰基」 、芳基烷氧基羰基」、「芳硫基」、「芳其胺其 「，基烧氧基」、「芳錢基胺基」、「芳i料基」 、「芳基胺續醯基」、「芳基胺甲酿基」及「芳基烧基 胺甲酿基」之芳基部分亦與上述「芳基」相同。 就「雜環式基」而言，包含於環内具有丨個以上任意 選自0、S及N之相同或相異的雜原子之單環或2環以上^ -21- 201247635 雜環式基，具體而言為吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶 基、。答听基，基，基、三唾基、三听基、四唾 基、呋喃基、噻吩基、異噚唑基、噚唑基、嘮二唑基、 異嗟坐基、。塞唾基及嚷二唾基等之5〜6員之雜芳基； 二》f烷基、硫化乙烯基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷 基、氧硫味基、吖丁啶基、硫4基、四氫噻唑基、吡： 啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、二氫咪唑基、吡唑啶基、 ^。坐琳基ϋ基、°底听基、味琳基、味琳基、硫味琳 基、硫味啉基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、四氫呋喃基 、四氫哌喃基、二氫噻唑基、四氫噻唑基、四氫異噻： 基、二氫噚听基、六氫嘧啶基、六氳吖呼基、四氫二吖 呼基=四氫嗒啩基、二氧戊環基、二噚哜基、吖丙啶基 —噚茂基、氧氮咩基、硫味基、噻吩基及噻哜基等之 非芳香族雜環式基； 吲°木基、異吲哚基、吲唑基、吲啩基、吲哚啉基、 異吲哚啉基、喹啉基、異喹啉基、啐喏啉基、酞啩基、 喹唑啉基、萘啶基、喹喏啉基、嘌呤基、喋啶基、笨并 辰喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并異今唑基、苯 并坐基、苯并嘮二唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基 表并°塞一 ti坐基、苯并吱喃基、異苯并吱喃基、苯并嗟 %基、笨并三坐基、β塞吩并。比β定基、嗟吩并η比洛基、嘆 吩并。比。坐基、噻吩并吡啩基、呋喃并吡咯基、呋喃并吡 。定基、噻吩并噻吩基、咪唑并吡啶基、咪唑并吡唑基、 吡唑并吡啶基、吡唑并吡啩基、噻唑并吡啶基、噚唑并 比啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑并三啩基、噠啩并吡啶基 -22- 201247635 、二。坐并n比咬基、咪。坐并^塞 ^ k ^ ^ 开基坐基、°比啩并嗒啡基、二f 噻唑并嘧啶基 ' 遗 風 氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫苯并 夫喃基、苯并号听基、二氫笨并咪嗤基、四氮 嗔t基、四氫苯并吱喃基、苯并二氧雜環戊稀基、笨并 一弓烧基、1»兔基、蛣橋耸 \卜 开 免烯基、八虱吱烯基 '二氫苯并二 ^(benZ°di°Xlny1)、=氫笨并 ^ 基（0Xezinyl)、二邀 苯并二嘮哜基及二氫噻吩二 π囚基專之2¾稠合雜環式 暴， ββ卡基、1ή基、°山基、啡°m、啡'售基、啡 嘮啩基、二苯并呋喃基、咪唑并喹啉基、四氫咔唑 之3環稍合雜環式基等。❹，5〜6員之雜芳基或非料 族雜環式基》 ”衣」、雜環烷基」、「雜環氧基」、「雜環 硫基」、「雜環幾基」、「雜環院氧基」、「雜環胺基 」、「雜環胺磺醯基」、「雜環磺醯基」、「雜環胺甲 醯基」、「雜锿氧基羰基」、「雜環烷基胺基」、「雜 環烷氧基羰基」、「雜環烷基胺甲醯基」及「雜環亞磺 醯基」之雜環部分亦與上述「雜環式基」相同。 「非芳香族雜環」之雜環部分與上述「非芳香族雜 環式基」之雜環部分相同，更具體而言，包含二号烷、 乙稀硫化物（thiirane)、環氧乙烧（oxirane)、氧雜環丁烧 (〇Xetane)、氧硫雜環戊燒（oxathiolane)、吖丁。定、硫雜環 己烷（thian)、噻唑啶、吡咯啶、吡咯啉、咪唑啶、咪唑 啉、吡唑啶、吡唑啉、哌啶、哌啩、味啉、硫味啉、二 氫吡啶、四氫吡啶、四氫呋喃、四氫哌喃、二氫噻唑、 -23- 201247635 四氫噻唑、四氫異噻唑 氮呼及四氲嗒听等。 上述「雜環式基」 「雜芳基」包含上 基。 、二氫嘮啡、六氳氮呼、四氫二 之連接鍵可位於任一環。 述「雜環式基」t之芳香族環式 就環B申的「經取代或非經取代之碳環 厂 經取代 或非經取代之雜環 經取代或非經取代之吡咬 啶」、「經取代或非經取代之吡哄 「么 取代…」、「經取代經取代或非經 」，！取代或非經取代之噻唑」、「經取 :或：：取代…」、「經取代或非經取代之苯并号 二例經取代或非經取代之苯…」之取代基而言 經取代或非經取代之苯 厂 j 經取代或非經取代之嘧 選自取代基群《之基（例如，函素、經基、烧氧基、 酿基、酿氧基、缓基 '院氧基幾基、胺甲酿基、胺基、 氰基、院基胺基及/或烧硫基等）； 經選自取代基群（X、羥基亞胺基及烷氧基亞胺基之1 個以上的基取代之烷基（其令作為取代基，例如，齒素、 羥基、烷氧基及/或烷氧基羰基等）、或非經取代之烷基 經選自取代基群α之1個以上之基取代之胺基烧基（ 其中作為取代基’例如，醯基、烷基及/或烷氧基等）； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之埽基（其中 作為取代基，例如，烷氧基羰基、齒素及/或画烷氧基幾 基等）、或非經取代之烯基； -24- 201247635 經選自取代基群α之1個以上之基取代之块基（其中 作為取代基，例如，烷氧基羰基等）、或非經取代i之炔基 ，_ 經選自取代基群aii個以上之基取代之院氧基（其 中作為取代基’例如’鹵素、胺曱酿基、燒基胺甲酿其 及/或羥基烷基胺甲醯基等）； 土 經選自取代基群a之1個以上之基取代之燒氧氧 基； 經選自取代基群a之1個以上之基取代之稀氧基^其 中作為取代基，例如，函素、羥基、胺基及/或垸基胺基 等）、或非經取代之烯氧基； 經選自取代基群a之1個以上之基取代之烧氧基稀氧 基； 經選自取代基群a之1個以上之基取代之块氧基（其 中作為取代基，例如，函素及/或經基等）、或非經取代 之炔氧基； 經選自取代基群a之1個以上之基取代之烷氧基块氧 基； 經選自取代基群a之1個以上之基取代之烧硫基、或 非經取代之烷硫基； 經選自取代基群a之1個以上之基取代之烯硫基、或 非經取代之烯硫基； 經選自取代基群a之1個以上之基取代之炔硫基、或 非經取代之炔硫基； 經選自取代基群a之1個以上之基取代之烷基胺基； -25- 201247635 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烯基胺基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之炔基胺基； 經選自取代基群α及亞烷基之1個以上之基取代之胺 基氧基、或非經取代之胺基氧基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之醯基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烷基胺甲酿 基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烧氧基叛基 9 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烷基磺醯基 、或非經取代之烷基磺醯基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烧基亞續酿 基、或非經取代之烷基亞磺醯基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烷基胺績醯 基； 經選自取代基群(X、疊氮基、烧基及_院基之1個以 上之基取代之碳環式基（例如環烧基、芳基等）； 經選自取代基群(X、疊氮基、烧基及_院基之1個以 上之基取代之雜環式基； 經選自取代基群(X、疊氮基、烷基及_烷基之丨個以 上之基取代之碳環烷基（例如環烷基烷基、芳基烷基等） 、或非經取代之碳環烷基； 經選自取代基群(X、疊氮基、烷基及_烷基之丨個以 上之基取代之雜環燒基、或非經取代之雜環烷基； 經選自取代基群（X、辱氣其、 ^ 1虱丞烷基及鹵烷基之1個以 -26- 201247635 上之基取代之碳環氧基（例如環烷基氧基、芳基氡基等） 、或非經取代之碳環氧基（例如環烷基氧基、芳基氧基等 ); " 經選自取代基群(X、疊氮基、烷基及函烷基之1個以 上之基取代之雜環氧基、或非經取代之雜環氧基； 經選自取代基群α、疊氮基、烷基及！I烷基之1個以 上之基取代之碳環烷氧基（例如環烷基烷氧基、芳基烷氧 基等）、或非取代碳環烷氧基（例如環烷基烷氧基、芳基 烷氧基等）； & 經選自取代基群α、疊氮基、烷基及齒烷基之1個以 上之基取代之雜環烷氧基、或非經取代之雜環烷氧基； 經選自取代基群α、疊氮基、烷基及函烷基之1個以 上之基取代之碳環烷氧基羰基（例如環烷基烷氧基羰基 '芳基烷氧基羰基等）、或非取代碳環烷氧基羰基（例如 環烧基烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基等）； 經選自取代基群α、疊氮基、烷基及齒烷基之1個以 上之基取代之雜環烷氧基羰基、或非經取代之雜環烷氧 基幾基； 經選自取代基群α、疊氮基、烷基及齒烷基之丨個以 上之基取代之碳環硫基（例如環烷硫基 '芳基硫基等）、 或非經取代之碳環硫基（例如環烷硫基、芳基硫基等）； 經選自取代基群(X、疊氮基、烷基及_烷基之丨個以 上之基取代之雜環硫基、或非經取代之雜環硫基； 經選自取代基群(X、疊氮基、烷基及_烷基之丨個以 上之基取代之碳環胺基（例如環烷基胺基、芳基胺基等） •27- 201247635 、或非經取代之碳環胺基（例如環烷基胺基、芳基胺基等 ); 經選自取代基群α、疊氮基、烧基及函烧基之1個以 上之基取代之雜環胺基、或非經取代之雜環胺基； 經選自取代基群α、疊氮基、烷基及齒烷基之1個以 上之基取代之碳環烷基胺基（例如環烷基烷基胺基、芳基 烧基胺基等）、或非經取代之碳環烷基胺基（例如環烷基 烷基胺基、芳基烷基胺基等）； 經選自取代基群α、疊氮基、烷基及_烷基之1個以 上之基取代之雜環烧基胺基、或非經取代之雜環炫基胺 基； 經選自取代基群(X、疊氮基、烧基及鹵烧基之1個以 上之基取代之碳環胺磺醯基（例如環烷基胺磺醯基、芳基 胺磺醯基等）、或非經取代之碳環胺磺醯基； 經選自取代基群(X、疊氮基、烷基及函烷基之1個以 上之基取代之雜環胺磺醯基、或非經取代之雜環胺磺醯 基； 經選自取代基群α、疊氮基、烧基及_烧基之1個以 上之基取代之碳環磺醯基（例如環烷基磺醯基、芳基磺醯 基等）、或非經取代之碳環磺醯基（例如環烷基磺醯基、 芳基磺醯基等）； 經選自取代基群(X、整氮基、烧基及_院基之1個以 上之基取代之雜環磺醯基、或非經取代之雜環磺醯基； 經選自取代基群α、疊氮基、坑基及函院基之1個以 上之基取代之碳環胺曱醯基（例如環烷基胺曱醯基、芳基 -28- 201247635 胺曱醢基等）、或非經取代之碳環胺曱醯基（例如環烷基 胺曱醯基、芳基胺甲醯基等）； 經選自取代基群(X、疊氮基、烷基及画烷基之1個以 上之基取代之雜環胺甲醯基、或非經取代之雜環胺甲醢 基； 經選自取代基群(X、疊氮基 '烷基及自烷基之1個以 上之基取代之碳環烷基胺甲醯基（例如環烷基烷基胺曱 酿基、务基烧基胺甲酿基）、或非經取代之碳環烧基胺甲 酿基（例如環烧基烷基胺甲醯基、芳基烷基胺甲醯基）； 經選自取代基群(X、疊氮基、烷基及齒烷基之i個以 上之基取代之雜環烷基胺甲醯基、或非經取代之雜環烷 基胺甲醯基； 經選自取代基群α、疊氮基、烷基及齒烷基之丨個以 上之基取代之碳環氧基羰基（例如環烷基氧基羰基、芳基 氧基羰基等）、或非經取代之碳環氧基羰基（例如環烷基 氧基羰基、芳基氧基羰基等）； 經選自取代基群α、疊氮基、烷基及齒烷基之丨個以 上之基取代之雜環氧基羰基、或非經取代之雜環氧基羰 基； 經齒素取代之伸烷二氧基、或非經取代之伸烷二氧 基； 側氧基；及 疊氮基等。環B中的上述環式基可經選自此等基之丄 個以上的基取代。 就環B中的「經取代或非經取代之碳環」、「經取代 -29- 201247635 或非經取代$贫 「, 戈之本」、「經取代或非經取代 經取代或非經取代 〜之雜％」、「 饩之比啶」、「經取代或非經 啶」、「經取代或非經取代之吡 、「 之°密 取代之噚唑 「έ 」 ！取代或非經 」 經取代或非經取代之噻唑，、「^ 代或非經取代之吡唑 「 ，·坐取 ，，王取代或非經取代 唑」或「經取代或非經取代 并、 ，例如，可選自選自以下！個以上之基：取代基而吕 鹵素 氰基 羥基 硝基 羧基； 經選自取代基群α之1個 非經取代之烷基； 經選自取代基群α之1個 非經取代之烯基； 以上之基取代之烷基 以上之基取代之烯基 上之基取代之炔基； 上之基取代之烷氧基 經選自取代基群α之1個以 非經取代之炔基； 經選自取代基群α之1個以 非經取代之烷氧基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烯氧基； 非經取代之烯氧基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之炔氧基； 非經取代之炔氧基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烷硫基； -30- 201247635 非經取代之烷硫基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烯硫基； 非經取代之烯硫基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之炔硫基； 非經取代之炔硫基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之胺基； 非經取代之胺基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烷基胺基； 非經取代之烷基胺基； 經選自取代基群01之1個以上之基取代之環烷基胺基 9 非經取代之環烷基胺基； 經選自取代基群〇^之1個以上之基取代之胺曱醯基； 非經取代之胺甲醯基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烷基胺甲醯 基， 非經取代之烷基胺曱醯基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烷氧基羰基 非經取代之烷氧基羰基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烷基、非經 取代之烧基及經選自取代基群α之1個以上之基取代之碳 環式基； 非經取代之碳環式基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烷基、非經 -31 - 201247635 取代之烧基及經選自取代基群α之1個以上之基取代之雜 環式基；及 非經取代之雜環式基。 更具體而言，例如可舉例： 選自_素、氰基、羥基、烷基、齒烷基、環烷基烷 基、烷氧基、卣烷氧基、烷氧基烷氧基'氰基烷氧基、 稀基、i烯基、炔基、函快基、稀氧基、炔氧基、烧硫 基、氰基烷硫基、胺基、烷基胺基、環烷基胺基及環烷 基之1個以上之基。 仍工述之環B以外 基：、「經取代或非經取代之碳環硫基」、「經取二 非經取代之碳環氧II 幾基」 經取代或非經取代之雜 〇」 經取代或非經取代之碳環氧基」、「 代或非經取代之碳環亞績酿基」、「經取代或非經取: 之碳環磺醯基
J 厂 經取代或非經取代之碳環 取代或非經取代之碳環烷某 厌衣J 、「經 卞況基J 、 「經取代或非締甘σ a 碳環烷氧基」、「經取柙赤非 戈次非冱取代之 弋或非經取代之雜環式基 「 經取代或非經取代之雜環氧基 厂 經取代或非經取代 之雜環硫基」、「經取抑+斗_ ，、、此％ 「 戈或非經取代之雜環氧臭锇其 、「經取代或非經取代 衣軋基羰基」 非經取代之雜環績酿基” ^相基」、「經取代或 」、「經取代或非經取取代或非經取代之雜環 經取代之雜環烷氧基」之取々f烷基」及「經取代或非 代基群α之1個以上之基基而。，可舉例經選自取 選自取代基群α之1個以上 ▲取代之烷基及 工〈基0 -32- 201247635 伸燒二氧基」之伸貌美八 贴沐八姑处 土邛刀包含碳數1〜10之直鏈 狀或刀枝狀之2價碳鏈，例如， 。且俨而丄先 及數1〜6、例如，碳數卜3 具體？為亞f二氧基及二”二氧基等。 全部二=之化合物並未限定於特定異構物，而包含 ^ w 婦醇異構物、亞胺-烯胺異 構物、非鏡像異構物、光學 ,,^ ^ ^ 吳構物、回轉異構物等）、外 4旋體或該之混合物。例 ，包含如以下……“的式⑴所示之化合物
(^) R4 (r4':
.〇 丫 NMb NH R1 合物具有不對稱碳原子’亦包含 如以下之光學異構物之任—者 Rl^Ov^NR^RSb
广、 R5&YL 及 (Rix 較佳為 R^Ov^NR^RSb (R6)p
式（I)之化合物之光學盈接 疋干異構物可藉由如掌性層析法 或由光學活性的酸或鹼之非鏡像異構物鹽之形成之已知 技術而可獲得。 11 -33- 201247635 式（i)所不之化合物之一個以上的氫、碳及/或其他原 子可各別以氫、碳及/或其他原子之同位素取代。就如此 同位素之例而言’各別包含如2H、、丨丨c、13C、14C、 i 5N、1 、1 7〇、3 1 p 32p 3 5 c 1 q ^ P P、 S、，】8F、丨23l及36C1之氫、碳 氮、氧、磷、硫、氟、碘及氣。式⑴所示之化合物亦 包含經如此同位素取代之化合物。該經同位素取代之化 合物亦有用於作為醫藥品，包含式⑴所示之化合物之全 部放射性標識體》又用以製造該「放射性標識體」之「 放射性標識化方法」亦包含於本發明，有用於作為代謝 藥物動態研究、結合分析中的研究及/或診斷工具。 式（I)所示之化合物之放射性標識體可以本項技術領 域周知之方法調製。例如，式⑴所示之氚標識化合物可 藉由例如’使用氚的觸媒的脫齒素化反應，將氚導入式 (I)所示之特定之化合物。此方法包含於適當觸媒，例如 Pd/C之存在下、鹼之存在下或非存在下，將式⑴所示之 化合物與適當經齒素取代之前驅體及氚氣反應。就用以 調製其他氣標識化合物之適當方法而言，可參照文獻 Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences » Vol.l ’ Labeled Compounds(Part A)，Chapter 6(1987年）。l4c· 標識化合物可藉由使用具有14C碳的原料來調製e 就式（I)所示之化合物之製藥上可容許的鹽，例如， 可舉例式（I)所示之化合物與驗金屬（例如，鐘、納、钟等 )、驗土類金屬（例如’鈣、鋇等）' 鎂、過渡金屬（例如， 鋅、鐵等）、氨、有機鹼（例如，三曱基胺、三乙基胺、 二環己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡曱胺 -34- 201247635 (meghmine)、二乙醇胺、乙二胺、吡啶、曱基π比咬喹 琳等）及胺基酸之鹽、或無機酸（例如，鹽酸、硫酸、石肖 酸、碳酸、>臭化氫酸n雄化氫酸等）、及有機 例如’甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、檸檬酸、乳酸、 酒石酸、草酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、#杏仁酸、 戊二酸 '頻果酸、笨甲酸、酞酸、抗壞血酸、苯項酸、 P.’甲苯磺酸、曱烷磺酸、乙烷磺酸等)之鹽。纟其可舉例 鹽酸、硫酸、構酸、酒石酸、甲烧續酸之鹽等。如此之 鹽可藉由通常進行的方法而被形成。 本發明之式(I)所示之化合物或其製藥上可容許的踏 有形成溶媒合物(例如，水合物等)及/或結晶多形的情形 ’本發明亦包含如此各種之溶媒合物及結晶多形。「溶 媒合物」係可對式Π \ - M )所不之化合物配位任意數目的溶媒 为子（例如，水分子笙、一1 ,, ^ ^ , 刀千4 ^糟由將式（I)所示之化合物或其 製樂上可容許的鹽放晋 π β 玟置於大氣中，吸收水分，而有附著 吸附水的情形，或报士、u Α ^ 一 成水&物的情形。又，有將式（I)所 不之化合物或立制孩+ ^ a ^ …、樂上可谷許的鹽再結晶而形成該等之 多口日日多形的情形。 右开“一明之式(1)所示之化合物或其製藥上可容許的鹽 藥=有藥I::,本發明亦包含如此各種之，前 之衍 ^ S代謝上可分解的基的本發明化合物 内成為筚圾藉由加^媒分解或於生理學的條件下於活體 1取為樂學活性的本 活體內沾a 化α物的化合物。前藥包含於 猫内的生理條件下喹丨胁主 換為式ilUc 又到酵素氧化、還原、水解等而變 )所示之化合物的化合物、經胃酸等被水解而變 -35- 201247635 換為式（1)所示之化合物的化合物等。選擇及製造適當前 藥讨生物的方法記載於例如DesignofProdrugs，Elsevier ’ Amsterdam 1 985 »前藥有時本身具有活性。 式⑴所示之化合物或其製藥上可容許的鹽具有羥基 的情形’例如可舉例藉由使具有羥基的化合物與適當醯 基鹵化物、適當酸酐、適當磺醯基氯、適當磺酿基酐及 混合針反應或使用稠合劑反應而被製造的醯氧基衍生物 或磺酿基氧基衍生物之類的前藥。例如可舉例CH3C00-、C2H5CO〇_、t-BuCOO- ' C15H31COO-、PhCOO-、 (m-NaOOCPh)COO- 、 NaO〇CCH2CH2COO- 、 CH3CH(NH2)COO-、CH2N(CH3)2COO-、CH3S〇3-、 CH3CH2S03- ' CF3S03- ' CH2FS03- ' CF3CH2S03- ^ p-CH3-0-PhS〇3-、PhS03-、p-CH3PhS〇3-。 本發明之式（I)所示之化合物，例如，可藉由下述所 示一般的合成法來製造。又，萃取、純化等可以進行有 機化學實驗所進行的一般處理。 本發明之化合物之合成可一邊參照本項技術領域周 知之手法一邊來實施。 於下述之步驟’於具有成為反應阻礙的取代基（例如 ，羥基、疏基、胺基、曱醯基、羰基、羧基等）的情形， 可以 Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora w
Greene(John Wiley & s〇ns)(以下稱為文獻a)等記載之方 法來預先保護，而於所欲階段亦可去除此保護基。 又，於下述全部之步驟，實施步驟的順序可適當變 更，亦可單離各中間體而於接下來的步驟來使用。反應 -36- 201247635 時間、反應溫度、溶媒、試藥、保護基等全部僅為例示 ，只要對反應無阻礙，並未特別限定。 (一般合成法1)
第6步驟
NR2aR2b
苐8步驟 --^
(I) (式中，P1為胺基保護基，Alkyl為烷基，其他各記號與前 述同意義）。 一般合成法1係由周知化合物或以周知方法可合成 -37- 201247635 的原料（A)，而合成式⑴所示之化合物的方法β 第1步驟： 本步驟係藉由使原料（Α)與烯丙基格任亞（Grignard) 試藥衍生物反應，而獲得式（B)所示之化合物的步驟。胺 基保護基可適宜使用三級丁基氧基羰基、乙烯氧基羰基 、烯丙氧基羰基、2-碘化乙氧基羰基、2,2，2_三氣乙氧基 羰基、苄氧基羰基、P-甲氧基苄氧基羰基、三曱基石夕烧 基、三乙基矽烷基、三級丁基二曱基矽烷基等、乙醯基 、苯曱醯基、曱烷磺醯基、曱笨磺醯基、4_三級丁基苯 績酿基等、文獻A等記載的已知物。 反應溶媒為四氫呋喃（THF)、二嘮烷等醚系者為較佳 。反應通常於約-80°C〜約（TC，較佳為約_8〇t〜約·45t ，進行約0.1小時〜約24小時，較佳為約3〇分鐘~約3小時 。本反應即使使用於亞磺醯基亞胺使附加格任亞試藥的 通常條件（例如 Chem· Rev. 2010，11〇, 36〇〇_374〇 記栽之 方法）’亦可同樣地進行。 第2步驟： 本步驟係藉由自式(B)所示之化合物至臭氧的分解 反應而獲得式⑹所示之化合物的步驟。就反應溶媒而士 ’通常可使用甲醇等之醇系溶媒、或二"烷等之齒； 系溶媒’ &應溫度為約HOt ’較佳為約〜約 •45 C。反應時間亦依存於臭氧的吹入量文 (Β)化合物之量，伸诵堂的η η Β主认〜 災阳们式 30八錄二 小時，較佳為約 3 ϋ勿鐘〜約2小時左右。 第3步驟： -38- 201247635 本步驟係除去式 時保護羰基而獲得式(D) T之化合物之亞磺醯基’並同 藉由於化合物(C)添加市物的步驟。本反應可 。反應溫度為約-3(TC〜室V；夂/醇（甲醇等）溶液來實施 右，反應時間通常約01二右，較佳為約〇°c〜室溫左 鐘〜約2小時。 夺〜約24小時’較佳為約10分 第4步驟： 本步驟係將式（D)所-^ , & 不之化合物變換為異氰酸酯後 ，藉由使與式：NHR2aR2b6(； _ 儿人从认止 所不之胺反應’獲得式（E)所示 之化a物的步驟。碳酸细 .^ 鉀4之無機鹼、或三乙基胺等之 有機驗存在下，於THF、7故 乙k乙酯、乙腈、或該等與水 之混合溶媒中，藉由於式 ^ . 、式（D)所不之化合物添加三光氣而 使反應，可獲得異氰酸t ^ 2 θ ;所獲得的異氰酸醋中經由 與式：NHR2aR2b所示 &反應’而獲得式（E)所示之化合 物。反應溫度為約_ 3 〇。厂〜它、田丄 C 至▲左右，較佳為約〇〜室溫 左右’反應時間通當均η ! , n* 韦約0.1小時〜約24小時，較佳為約30 分鐘〜約1小時。 第5步驟： 本步驟係藉由將式f ρ、Μ _ 、 g切种式（Ε)所不之乙縮醛、或縮酮脫保護 而獲得式(F)所示之化合物的步驟。本反應為周知方法， 例如可使用文獻八記載之方法等來實施。 第6步驟： 本步驟係藉由將式(F)所示之化合物之分子内環化 反應而獲得式（G)所示之化合物的步驟。本反應可使用周 知的脫水劑，但較佳可舉例伯吉斯（Burgess)試藥、或五 •39- 201247635 氧化二磷。反應溶媒只要使用的脫水劑不會失活者即可 ，並未特別限定，但THF等之醚溶媒、乙酸乙酯、或乙 腈等為較佳。使用伯吉斯試藥的情形，為了促進反應， 可添加吡啶鏽_p_甲苯磺酸鹽等之酸。反應溫度可藉由反 應之進行而適當調節，但通常約〇。〇〜約15〇〇c，較佳為室 溫左右〜約12〇°c。反應時間通常約〇.丨小時〜約24小時， 較佳為約4小時〜約1 2小時。 第7步驟： 本步驟係將式（G)所示之化合物之保護基pl脫保護 ’而獲得式（H)所示之化合物的步驟。胺基之保護基之脫 保護可使用周知方法’例如文獻A記載之方法等來實施。 第8步驟： 本步驟係將式（H)所示之化合物與環b_c〇2h或環 B-COC1所示之化合物反應，而獲得式⑴所示之化合物的 步驟。式（H)所示之胺與環B-C〇2H或環B_C0C丨所示之叛 酸、或酸氣化物之反應於周知條件下實施為宜。與環 B-C〇2H所示之羧酸之稠合反應的情形，作為稠合劑，較 佳為1-乙基- 3-(3 -二曱基胺基丙基）碳化二亞胺（WSCD) 、〇-(苯并三唾-1-基）-N，N，N’，N’_四曱基脲六氟磷酸鹽 (HATU)、及二苯基磷醯基氣化物等。又為了促進反應， 亦可添加N，N-二甲基-4-胺基吡啶（DMAP)等之添加劑。 反應通常約-3 0 °C ~室溫左右，較佳為約〇 °c〜室溫左右下 進行約0.1小時〜約24小時’較佳為約30分鐘〜約3小時。 所獲得的式（I)之厌28及/或尺21>為胺基的保護基的情形，例 如亦可使用文獻A記載之方法等而適當除去。 -40- 201247635 (一般合成法2)
(式中，各記號與前述同意義 —般合成法2係尤其汉:^及R2b為氫的情形，將上 )所示之化合物作為起始原料’而合成式（皮 示之化合物的方法。 ）所 第1步驟： 7哪彳糸除去式（G，）所f 成式（J)所示之化合物的方法。RZa及/或R2b為妝丞 基的愔·^丄 〜Ί示護 $ ’亦可使用例如文獻A記載之方法等而適當 去。太只 田吨除 應之際，使用酸的情形，亦可獲得呈式（j彳 之化合物之對應的鹽。 所示 去。本反應之際— 之化合物之對應的鹽 第2步驟： 本步騍係將式⑴所示之化合物變換為式（κ) =的步驟。本步驟可與1合成法1之第8步驟= (一般合成法3) -41 - 201247635
第2步驟
(式中，P2為羥基保護基，其他各記號與前述同意義）。 一般合成法3係將上述記載之式（A)所示化合物作為 起始原料，而合成式（T)所示之中間體的方法。所獲得的 中間體可依據一般合成法1記載之方法變換為式（I)所示 之化合物。 -42- 201247635 第1步驟： 本步驟係將式（A)所示之化合物變換為式（L)所示之 化合物的步驟。本步驟可與一般合成法1記載之方法同樣 地實施。 第2步驟： 本步驟係將式（L)所示之化合物經由二羥基化而獲 得式（M)所示之化合物的步驟。烯烴之二羥基化反應為已 知方法，可依據文獻（例如March’s Advanced Organic
Chemistry，Jerry March(J〇hn Wiley & Sons)(以下，稱為 文獻B等）§己載之方法來貫施。使觸媒量之钟餓酸鹽2水合 物與N-甲基咮啉-N-氧化物等之再氧化劑共存，使用作為 反應溶媒之丙酮/水等之溶媒，亦可實施。反應通常於約 -30°C〜室溫左右、較佳為室溫左右進行約〇」小時〜約以 小時、較佳為約0 · 5小時〜約2小時為宜。 第3步驟： 不芡騍你埘式（M)所示夕外人此 , ^^不之化合物之羥基經由保護基 P-加以保護’而獲得式（…所 不之化合物的步驟。本反應 為已知方法，例如依據文獻Δ 伴增其而…一 载之條件來實施為宜。就 保護基而έ ’例如使用r:铋τ且 級丁基、三苯基曱基、苄基、 三甲基矽烷基、三級丁基-田I " 卞丞 I —甲基矽烷基、三級 基矽烷基、三节基矽烷基 -級丁基-本 丫乳基甲基、乙惫其7 I 、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、 "土 基、P;甲本續酿基或乙酿基等已知者為宜。 p例如為乙醯基的情形’使用。比咬等 ，因應必要於觸媒量之4 4_ _ 為反應洛媒 ’—甲基胺基吡啶存在下，於 -43- 201247635 約o °c〜室溫左右 以保護。反應時 1 0分鐘〜約2小時 第4步驟： 、較佳為室溫左右藉由添加乙酸酐可加 間通常約(M小時'約24小時、較佳為約 〇
本步驟係將式Osn m - A v )所不之化合物之羥基氧化，而獲得 式（0)所示之化合物的步驟 J >驟。本反應為已知方法，例如依 據文獻B記載之方法來實施為宜。本反應，例如，於戴斯 馬丁（DeSS_Martln)試劑存在下，二氯甲烧等之溶媒中， 進行約0·1小時〜約24小日夺、較佳為約0.5小時〜約2小時， 於約1〇t'約4(TC、較佳為室溫左右進行為宜。 第5步驟： 本步驟係將式（〇)所示之化合物之【·丁基亞確酿基脫 保護’而獲得式（P)所示之化合物的步驟。本反應可與一 般合成法1之第3步驟記載的方法同樣地實施。 第6步驟： 本步驟係將式（P)所示之化合物變換為硫異氰酸酯 後，藉由使與式：NHR2aR2b所示之胺反應，而獲得式⑼ 所示之化合物的步驟。於碳酸鉀等之無機鹼、或三乙基 胺等之有機鹼存在下，通常於THF、乙酸乙醋、乙腈、 或該等與水之混合溶媒中’藉由於式(P)所示之化合物中 加入硫光氣而使反應’可獲得異氰酸酯。藉由使所獲得 的異氰酸醋與式：NHR2aR2b所示之胺反應，獲得式（Q) 所不之化合物。反應溫度為約-30。〇〜室溫左右，較佳為 、、勺〇 C〜至溫左右’反應時間通常為約0 · 1小時〜約24小時 ’較佳為約30分鍾〜約1小時。反應溶媒只要為不與硫異 -44 - 201247635 氰酸酯反應的溶媒即可，並未特別限定，但較佳為二氣 甲烷、乙酸乙酯、及乙腈等。 第7步驟： 本步驟係藉由將式（Q)所示之化合物之硫羰基加以 甲基化，而獲得式（R)所示之化合物的步驟。本反應為已 知方法，可以各種文獻記載之方法來進行。通常於ν，ν· 二異丙基乙基胺等有機驗、或碳酸料之無機驗存在下 ’可經由使式(Q)所示之化合物與峨甲烧反應來實施。反 應溶媒只要與基質不會反應即可 ^ 。|並未特別限定，但較 佳為乙腈、T H F等之謎系溶媒、+ 、 ^ 烁或乙酸乙酯等。反應溫 度通常為約0 °c〜1 〇 〇。〇，較佳Α它 软住马至溫左右〜約50°C，反應 時間為約0.1小時〜約24小時， 软隹為約7小時〜約24小時 〇 第8步驟： 本步驟為藉由式（R)所示 庳而緙搵又化合物之分子内環化反 應而獲得式（S)所示之化合物 所示之化合物中添加乙酸二4。本反應係於式(R) 等之溶媒中，可經由於室 '，左：酸等之酸，於1-丁醇 i〇〇ec下加溫來實施 ^左右〜約i〇〇t，較佳為約 佳為約20小時〜約4〇小時，為約1〇小時〜5〇小時，較 。 ‘ 反應之進行作適當變更為宜 第9步驟： 本反應係藉由將式（S)所示 以脫保護而獲得式（τ)所厂、 夂化合物之保護基Ρ2加 知方法，例如依據文獻所化合物的步驟。本反應為已 的條件來實施為宜。例如， -45- 201247635 p2為乙醯基的情形，、x * 通常可於式（s)所示之化合物之水/ 甲酵之混合溶液中涞4山 ,, 8#秦加碳酸鉀來實施。反應時間為約（M 小時〜約24小時，輕杜
n〇r . ,〇〇r 4佳為約2小時〜約6小時，反應溫度為 約0 C〜約5 0 C ’較估去A 為至溫，但依反應之進行作適當變 且。 (一般合成法4)
OH ^NR2aR2l>
OR
0、/NR2aR2b ^0^NR2aR2b R5
Xr1
.0、JR2aR2b
,0、— NR2aR2b 中R為烷基、函烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、醯 氧基等，Hal為鹵素，其他各記號與前述同意義卜 . 成法4係將上述記載之式（Τ)所示之化合物作 為起始原料，而/ 體的 而合成式（U)、（V)、（W)或（X)所示之中間 W万法。此笼4 , 寺之中間體可依據一般合成法1記載之方法 -46- 201247635 示之化合物 而變換為式（i)所 第1 -1步驟：
本步驟传h L PH '、於式（τ)所示之化合物之羥基導入R基，而 獲得式（U)所矛+ 化合物的步驟。羥基與各種親電子劑之 反應為已知方法 次，並未限定於特定親電子劑，例如可舉 例烧基1¾化紙 、心氣化物、及芳基齒化物等。反應條件 、"夺間，、勺0.1小時〜約24小時，較佳為約1小時〜約5小 & /皿度為約〇。〇〜約8 〇。〇，較佳為〇〜室溫左右， 4依各種文獻，例&文獻㈣載之方法來適當實施為宜。 又於化合物（T)之羥基導入例如，甲烷磺醯基等之 脫離基後’可與各種親核劑反應。就親核劑而言，可舉 例金屬烧氧化物等’可藉由於對應的醇溶媒中，約代〜 約1 00 C，較佳為室溫左右〜約5〇亡下使反應來實施。反 應時間係反應時間為約〇.!小時〜約24小時，較佳為約〇 5 小時〜約2小時，可依反應的進行作適當選擇。 第1-2步驟： 本步驟係藉由將式（T)所示之化合物之經基氧化而 變換為醛，而獲得式（V)所示之化合物的步驟。本反應為 已知方法，例如依據文獻3記载之方法來實施為宜。^反 應，例如，：Dess-Martin試劑存在下，二氣甲烷等之溶媒 中，約HTC〜約机’車交佳為室溫左^可加以實施。反應 時間為約0.1小時〜約24小時，較佳為約〇 5小時〜約4小時 第1-3步驟： 鹵素化 本步驟係將式（T)所示之化合物之羥基加以 -47- 201247635 ，而獲得 例如使用 式（w) 所示之化合物的步驟。鹵素為氟的情形， 基乙基）胺基 2561)等記載 第2步驟： 氣化N，N_二乙基胺基硫（DAST)或雙（2_甲氧 二氟化硫等’可以文獻（例如Synthesis 2002, 之已知方法來實施。 :步驟係藉由將式(v)所示之化合物之曱醯基加以 盥：沭笛？獲得式(X)所示之化合物的步驟。本反應可以 '、"j3步驟相同的方法來實施。 於上述全部步驟，可適當變更實施的步驟的順序> 亦可將各中間體單離而使用於下—步驟。 式（I)所不之化合物之光學活性體係使用光學活性的 起始原料，於適當階段進行不對稱合成而獲得的光學活 性中間體’或將為外消旋體的中間體或最終物於適當階 段藉由光學分割而可製造。就光學分割的手法而言有 使用光學活性管柱而分離光學異構物的方法、利用 反應等的速度論的光學分割、使用對掌性酸、對掌性驗 之鹽形成得非鏡像異構物之晶析分割、優先晶出法等。 本發明之具體實施形態例示如下。 式（IA)或（IB)所示
之化合物或其製藥上可容許的鹽：
(旧) (式中 各記號與前述同意義）。 -48 - 201247635 以下，呈示環B、Rl、 及式（IB)所示之化合物而言 被例示。 及尺之具體例。就式（ΙΑ) ’此等具體例 < 全部之組合 就而言，可與 了舉例經取代或非經 代或非經取代之雜環。 代之妷環或經取 :“B而言’例如經取代或非經取代之雜产。 就環B而言，例如經取代或非經取代 或非經取代之嘧啶、 、.i取代 或非經取代之Γ ”、經取代 ^ 經取代或非經取代之噻唑、經取桄 从非經取代之吡唑、經取代或非經取代之苯、 非經取代之苯并今唾或經取代或非經取代之笨…或 就環B而言，例如，為可各自經選自以下基之丨個以 上的基取代之吡啶、嘧啶、吡哜、嘮唑、噻唑、吡唑、 苯、苯并嘮唑或苯并噻唾。 鹵素； 氰基 羥基 硝基 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烷基； 非經取代之烷基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烯基； 非經取代之烯基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之炔基； 非經取代之炔基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烷氧基； -49- 201247635 非經取代之烷氧基； 經選自取代基群(X之1個以上之基取代之烯氧基； 非經取代之烯氧基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之炔氧基； 非經取代之炔氧基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烷硫基； 非經取代之院硫基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烯硫基； 非經取代之烯硫基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之炔硫基； 非經取代之炔硫基； 非經取代之胺基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烷基胺基； 非經取代之院基胺基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之環烷基胺基 > 非經取代之環烧基胺基； 非經取代之胺甲醯基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烷基胺曱醯 基； 非經取代之烧基胺甲醯基； 經選自取代基群α之1個以上之基取代之烷氧基幾基 非經取代之烧氧基擬基； 經選自取代基群α、烷基及齒烷基之1個以上之基取 -50- 9 201247635 代之碳環式基； 非經取代之碳環式基； 經選自取代基群α、烷基及函烷基之丨個以上之基取 代之雜環式基；及 非經取代之雜環式基。 就環Β而言，例如，為可各自經選自以下基之丨個以 上的基取代之吡啶、嘧啶、吡啩、嘮唑、噻唑、吡唑、 本、苯并今。坐或苯并售σ坐。 鹵素、氰基、羥基、烷基、_烷基、環烷基烷基、 烷氧基、函烷氧基、烷氧基烷氧基、氰基烷氧基、烯基 、鹵烯基、快基、_炔基、烯氧基、炔氧基、烷硫基、 氰基烷硫基、胺基、院基胺基、環烧基胺基及環烧基。 就環Β而言’例如，為可各自經選自以下基之1個以 上的基取代之吡啶、吡哜、嘮唑、噻唑、吡唑、苯并噚 π史或笨并嘆〇坐β 鹵素、氰基、羥基、烷基、齒烷基、環烷基烷基、 烧氧基、函烧氧基、烯基、鹵烯基、炔基、鹵炔基、胺 基、烷基胺基、環烷基胺基及環烷基。 就環Β而言，例如’為可各自經選自以下基之1個以 上的基取代之。比。定或。比钟。 鹵素、氰基、羥基、烷基、自烷基、環烷基烷基、 烷氧基、齒烷氧基、烯基、_烯基、炔基、鹵炔基、胺 基、烷基胺基、環烷基胺基及環烷基。 就環Β而言，例如’以下之式所示之基。 -51- 201247635
(式中’ R為氰基’ RB2為（i)經基、（ii)可經選自取代基 群α之1個以上之基取代的烷基、（iii)烷氧基、（iv)炔基、 (v)烷基胺基、（vi)環烷基胺基或（vii)環烷基） 就環B而言，例如，以下之式所示之基。
(式中’ RB1為氰基，RB2為羥基、烷基、！|烧基、環烧基 烷基、烷氧基、炔基、烷基胺基或環烷基） 就環B而言’例如，以下之式所示之基。
(式中，RB3為烷基、鹵烷基或鹵烷氧基，Rb4為氫、經基 、胺基、烷基胺基或環烷基胺基） 就環B而言，例如，以下之式所示之基。
(式中’ RB3為烷基、齒烷基或i烷氧基，rB4為羥基、胺 基、烷基胺基、環烷基胺基） 就R3而言，例如，氫、鹵素或經取代或非經取代之 烧基。 就R3而言，例如’氫、鹵素或經取代之烷基。 就R3而言’例如，氫、鹵素、鹵烷基、羥基烷基、 烷氧基烷基或ii烷氧基烷基。 -52- 201247635 齒烷基或函烷氧基烷 就R3而言，例如，氫、鹵素 基。 就R3而言，例如 就R3而言，例如 就R1而言，例如 就R1而言，例如 就R1而言，例如 就P而δ ，例如， 厅尤Ρ而言，例如， 氰基。 鹵素、鹵烷基或鹵烷氧基烷基。 ，鹵烧基。 ，曱基。 ’乙基。 ，鹵曱基。 0 〇 1，就R6而言，也丨l上* 例如齒素、烷基或 就 R7而 言， 例 如， 氫。 就 R。 而 ^7- ， 例 如， 鹵素 0 就 R。 〖而 言， 例 如， 氣基 0 就 Κ1 而 言， 例 如， 氟基 0 就 Κ1 而 言， 例 如， 氰基 0 就 R7 而 言， 例 如， 鹵曱 基。 就 Κ1 而 言， 例 如， 甲氧 基甲 基0 就 式 (ΙΑ)或 式 (ΙΒ)所示 之化 合物 可 舉例 以 下之 化合物。 Β為經取代或非經取代之 代之嘧啶、經取裨i； # π & 1 Α取代或非經取 代之0f唑、經取冲$ & 哜、經取代或非經取 代之_ 取代或非經取代之噻唑、經取代$ # , 代之吡唑、 丄取代或非經取 之笑《 取代或非經取代之苯、經取抑七非 之本并嘮咭 Ά取代或非經取代 或經取代或非經取代之苯并嗟峻’ 佳組 ‘”、飞南素、烷基、齒烷基、羥基烷基、烷氧基 -53- 201247635 烷基或齒烷氧基烷基，
Rl為甲基或鹵甲基， 卩為1’ R6為齒素、统基或氰基，且 於存在的情形，R7為氫或齒素的化合物。 2)環B為經取代或非經取代之吡 代之嘧啶、經取抑卞非p〜 取代或非經取 代之嘮唑、經取祌^ ^ % i取代或非經取 代之吡唑、嶝取仲士非% 、取代或非經取 之苯并of唑戋綿跑七 乂或非經取代 坐次經取代或非經取代之苯并噻唑， R3為甲基或鹵甲基， R為甲基或鹵甲基， P為〗，R6為鹵素、烷基或氰基，且 於存在的情形，r7為氫或齒素的化合物。 代之㈣絲狀_、經取代或非經取 '!取代或非經取代之d比听、經 代之經取代或非經取代之❹、經取 = 代之°比唾、經取捽七非p •"非丄取 絲代或非經取代之苯、經取代或非 之本并唾成鄉跑A + t 代 3 飞A取代或非經取代之苯并噻唑， R為氫、南辛、按其 j. … 基鹵烷基、㈣烷基、烷氡美 烧基或齒烷氧基烷基， 儿氣基 R為曱基或鹵曱基， P為0，且 合物。 經取代或非經取 經取代或非經取 於仔在的情形 4)環B為經取代或非經取代之 代之嘧啶、經取代或非經取代之咐 -54- 201247635 代之嘮唑、經取代或非經取代之噻唑 代之n經取代或非絲代之苯、 或非經取 之苯并嘮唑或經取代或非經取代之苯并噻唑：非經取代 R3為曱基或鹵曱基， R1為甲基或鹵甲基， p為0， 於:子在的情形’ R7為氫或齒素的化合物。 5)環B為經取代或非經取代之 代…、經取代或非經取代 、：取代或非經取 代之嘮唑、唑取代$北έ- !取代或非經取 厶取代或非經取代之噻唑、 代之吡唑、經取抑·^ ，、取代或非經取 -笨…： 代之笨、經取代或非經取代 、本开吟唑或經取代或非經取代之笨并噻唑， r3為甲基或鹵甲基，
Rl為甲基或鹵甲基， 惟，R3及R1同時不為曱基， P為0， 於存在的情形， 6)環B為經取代 取代之吡听， R7為氫或鹵素的化合物。 或非經取代之°比啶或經取代或非 經 R3為甲基或鹵甲基，
Rl為甲基或鹵甲基， 准，R及R1不同時為曱基， P為0， 於存在的情形， 7)環B為經取代 R7為氫或鹵素的化合物。 或非經取代之。比啶或經取代或非經 -55- 201247635 取代之°比听， 其中取代基為選自鹵素、氰基、經 基、環貌基烷基、烷氧基、齒烷氧基、 基胺基、環烷基胺基及環烷基之1個以」 R為甲基或齒甲基，
Rl為甲基或鹵甲基， 惟，R3及R1不同時為甲基， p為0， 於存在的情形，R7為氫或鹵素的化 8) 環B為經取代或非經取代之吡啶、 代之嘧啶、經取代或非經取代之吡畊、 代之号。坐、經取代或非經取代之嘆峻、 弋之比唑、經取代或非經取代之苯、經 之笨并嘮唑或經取代或非經取代之苯并 R3為鹵甲基， 為曱基， P為0， 於存在的情形，R7為氫或鹵素的化 9) % B為經取代或非經取代之吡啶 取代之。比_， R3為鹵甲基，
Rl為曱基， P為0， 於存在的情形，R7為氫或齒素的化 )t B為經取代或非經取代之吡咬 基、燒基、鹵燒 炔基、胺基、烷 .之基， 合物。 經取代或非經取 經取代或非經取 經取代或非經取 取代或非經取代t 。塞β坐， 合物。 或經取代或非經 合物。 或經取代或非經 -56- 201247635 取代之11比听， 其中取代基為選自齒素、氰基、羥基、烷基、鹵烷 基、環烧基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、炔基、胺基、烷 基胺基、環烷基胺基及環烷基之丨個以上之基， R3為鹵甲基， R1為甲基， p為0， 於存在的情形，R7為氫或鹵素的化合物。 11)環B為
(式中，RB1為氰基，rB2為⑴羥基、可經選自取代基 群α之1個以上之基取代的烷基、（ίΗ)烷氧基、（iv)炔基、 (V)院基胺基、（νΟ環烷基胺基或（vii)環烷基）， R3為氫、 鹵素、烷基、函烷基、羥基烷基、烷氧基 烷基或li烷氧基烷基， R為甲基或鹵甲基， P為0， 於存在的情形，R7為氫或鹵素的化合物。 12)環B為
(式中’R1為氰基’rB2為羥基 '烷基、齒烷基、環烷基 烧基、烧氧基、炔基、烷基胺基或環烷基）， 烷氧基 R3為氮、鹵素、烷基、鹵烷基、羥基烷基、 -57- 201247635 烷基或南烷氧基烷基， R為甲基或_甲基， P為〇， 於存在的情形，R7為氫或鹵素的化合物。 13)環B為
(式中’ RB1為氡基，rb2為烷基、鹵烷基、環烷基烷基、 炔基或環烷基）、 R為氫、齒素、燒基、齒烧基、經基烧基、院氧基 烷基或齒烷氧基烷基， R為曱基或鹵曱基， P為0， 於存在的情形，R7為氫或鹵素的化合物。 14)環B為
(式中’ RBI為氰基，rb2為⑴羥基、（Η)可經選自取代基 群α之1個以上之基取代的烷基、（iii)烷氧基、（iv)炔基、 (v)院基胺基、（vi)環烷基胺基或（vii)環烷基）， R3為甲基或鹵曱基， R1為曱基或鹵曱基， 惟’ R3及R1不同時為曱基， p為0， 於存在的情形，R7為氫或鹵素的化合物。 -58- 201247635 15)環B為
(式中，RB3為烧基、li烧基或函烧氧基，rB4為羥基、胺 基、烷基胺基或環烷基胺基） R3為氫、鹵素、烷基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基 烷基或函烷氧基烷基， R1為甲基或鹵甲基， p為0， 於存在的情形，R7為氫或鹵素的化合物。 16)環B為
(式中’ RB3為烷基、齒烷基或齒烷氧基，rB4為羥基、胺 基、烧基胺基或環烷基胺基）
烷基、函烷基、羥基烷基、烷氧基 烷基或鹵烷氧基烷基， R為甲基或鹵甲基， ρ為0， 於存在的情形，R7為氫或鹵素的化合物。 17)環B為
(式中，RB3為烷基 、胺基、烷某脸其 鹵烷基或画烷氧基， 為氫、羥基 烷基胺基或環烷基胺基） -59- 201247635 R3為曱基或鹵曱基， R1為甲基或鹵曱基， 惟’ R3及R1不同時為甲基、 p為0， 於存在的情形，R7為氫或鹵素的化合物 18)環B為
胺 (式中，R為院基、鹵烧基或鹵燒氧基，rB4為_ 基、烧基胺基或環烧基胺基） ^ R3為甲基或鹵甲基， R為曱基或鹵曱基， 惟’ R3及R1不同時為甲基， p為0， 於存在的情形，R7為氫或齒素的化合物。 本發明化合物因具有BAC_制作用，而有用於作 為由於類澱粉β蛋白質之產生、分泌或沉積所誘發的疾 病之治療劑、預防劑及/或症狀改善劑，例如阿兹海默氏 型認知症（阿茲海默氏症、阿茲海默氏型老年認知症等） 、唐氏症（Down Syndrome)、記憶障礙、普恩蛋白（pri〇n) 病（庫貝氏病，Creutzfeldt-Jakob disease等）、輕度認知障 礙（MCI)何蘭型遺傳性類殿粉性腦出血、腦類殿粉灰管 障礙、其變性認知症' 混合型認知症（例如阿茲海默氏症 與血管性認知症之併發等）、伴隨帕金森氏病之認知症、 伴隨進行性核上麻痒之認知症、伴隨皮質基底核變性症 -60- 201247635
去症瀰/曼性路易氏體（diffuse Lewy body)型阿茲海 默氏病、老年黃斑變性症、帕金森氏病、類澱粉淋巴管 病等之治療劑、預防劑及/或症狀改善劑。 S 所謂「阿茲海默氏症之治療」#情形，包含Μ。之 症化之預防、及豕族性阿茲海默氏症之發病預防等。 所謂「阿兹海默氏症治療用醫藥組成物」的情形，包含 用以預防MCI之重症化的醫藥組成物、及用以預防家族 性阿茲海默氏症之發病的醫藥組成物等。 本發明化合物不僅具備BACE1抑制活性，亦具備作 為醫藥之有用性，具有下述任-者或全部之優異特徵。 a)對 CYP 酵素（例如 ’ CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19 CYP2D6 ' CYP3A4等）之抑制作用弱。 b)顯不间生物可利用率、適度的清除率等良好的藥 物動態* c) 代謝安定性高。 d) 對CYP酵素（例如，CYP3A4)於本說明書記載的測 量條件之激度範圍内不會顯示不可逆的抑制作用。 e) 不具有變異原性。 f) 心血官系統的風險低。 g) 顯示高溶解性。 h) 腦移行性高。 i) 經口吸收性高。 j) 半哀期長。 k) 非蛋白質結合率高。 l) Ames試驗為陰性。 201247635 本發明化合物因對B ACE 1的抑制活性高、及/或對其 他酵素的選擇性高，成為可減輕副作用的醫藥品。再者 ，於細胞系統内之類澱粉β產生抑制效果高，尤其因於腦 内之類澱粉β產生抑制效果高，可成為優異的醫藥品;又 ’作為具有適當的立體化學的光學活性體，可成為對副 作用之更安全的廣邊際範圍的醫藥品。 投與本發明之醫藥組成物的情形，可經口投與，亦 可非經口投與之任一方法來投與。經口投與製劑係依據 通常方法調製為㈣、顆粒劑、散劑、膠囊劑等之通常 使用的劑型為宜。非經口投與製劑以注射劑等之通常使 用的任一種劑型亦可適當地投與。本發明有關之化合物 因經口吸收性高，可適當地使用作為經口劑。 因應必要，本發明化合物之有效量可與適合其劑型 的賦形劑、結合劑、崩解劑、爛滑劑等之各種醫藥用添 加劑來混合’而作成醫藥組成物。 本發明之醫藥組成物之投與量係考慮患者之年齡、 體重、疾病的種類或程度、投與路徑等來設定者為所欲 的，成人於經口投與的情形，通常為0.05〜100mg/kg/日 ，較佳為0.1〜10mg/kg/日之範圍内。非經口投與的情形 則依投與路徑而大不相同，通常為^⑽5〜iQmg/kg/日， 較佳為 0.01 〜Img/Jcp/FI 夕 IS! h 一 g kg/日之ί&圍内。其1日1次〜分成數次投 與為宜。 本發明化合物以該化合物之作用之增強或該化合物 之投與量之減少等為目的，可與乙醞膽鹼酯酶抑制劑等 其他阿兹海默氏症治療劑(以下，簡稱為併用藥劑)組合 -62- 201247635 來使用。此時，本發明化合物與併用藥劑之投與時期並 未限定’可將此等對投與對象於同時投與，亦可以時間 差來技與。再者，本發明化合物與併用藥劑可以含有各 別活性成分的2種類之製劑被投與，亦可呈含有兩者之活 性成分的單一製劑被投與。 併用藥劑之投與量可以臨床上使用的用量為基準加 以適宜選擇。又’本發明化合物與併用藥劑之配合比可 依投與對象、投與途徑、對象疾病、症狀、組合等加以 適宜選擇。例如，投與對象為人類時，相對於本發明化 合物1重量份，併用藥劑可使用0.01 ~100重量份。 就併用藥劑而言，例如，鹽酸多奈哌齊（donepezil) 、他克林（tacrine)、加蘭他敏（galantamine)、卡巴拉丁 (rivastigmine)、札那旅齊（zanapezil)、美金剛（memantine) 、長春西；丁（vinpocetine)等。 [實施例] 以下舉例實施例及試驗例以進一步詳細說明本發明 ’但本發明並未限定於此等例。 又’本說明書中使用的縮寫表示以下意義。
Me 甲基 B〇c 三級丁氧基羰基
Ms甲烷磺醯基
Ac 乙醯基 TFA 三氟乙醯基 DMF N，N-二曱基曱醯胺 DMAP 4-二曱基胺基吡啶 -63- 201247635 DM SO 二曱基亞砜 EDC 1 -乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺 WSCD - HC1 b乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺 鹽酸鹽 DAST (一乙基胺基）三敗化硫 HOBt 1-經基苯并三〇坐 各實施例所獲得的NMR分析係以300MHz進行，使用 DMS0-d6、CDC13來測量。 又，1Η-NMR係於重氣仿（CDC13)溶媒，將四曱基矽 统作為内部標準來測量。或者，於重二曱基亞砜 (DMSO-d6)中測量。δ値為ppm，結合常數⑴以Hz為標題 。數據中，s意指單線、d意指雙線、t意指三重線、111意 才曰多重線、br意指寬廣線、brs意指寬廣單線。 表中有RT的情形，表示LC/MS :液體層析法/質量分 析中之停留時間，並以下列條件來測量。
條件A 管柱：XBddge(往冊商標）018(5μιη、丨 d 4 6x5〇mm) (Waters) 流速：3 mL/分鐘 1^檢測波長：254nm 移動相：[A]為含有〇.1%甲酸的水溶液、[B]為含有〇 ι% 甲酸的乙腈溶液 梯度：於3分鐘進行10%-100%溶媒[B]之線性梯度，丄分 鐘維持100%溶媒[B]。
條件B -64 - 201247635 管柱：Shim-pack XR-ODS(2.2pm 、 j j ςΛ 〇υ><3.0mm) (Shimadzu) 流速：1.6 mL/分鐘 管柱烘箱：5 0 °C UV檢測波長：254nm 移動相：[A]為含有0· 1 %甲酸的水溶液、[B]為含有〇 i % 甲酸的乙腈溶液 梯度：於3分鐘進行10%-1〇〇%溶媒[B]之線性梯度，丄八 鐘維持100%溶媒[B]。 實施例1 化合物（1-4)之合成 -65- 201247635
第一步驟 烯丙基溴化鎖（1 0 0 m 1、1 · 0 Μ喊溶液）以四氫吱喃 -66 - 201247635 (100 ml)稀釋，於-78度添加化合物（1)(1^0 g)之四氫吱 喃溶液（50 ml)，並攪拌45分鐘。於反應液中添加飽和氯 化氨水、乙酸乙酯，以水及食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥 ’減壓下餾除溶媒。所獲得的殘渣以層析法純化，獲得 化合物（2)(6.1 g)。 'H-NMR(CDCl3) δ: 1.24(9H, s), 1.69(3H, s), 2.82(1H, dd5 J- 13.6, 7.1 Hz), 2.97(1H, dd, J= 13.6, 6.6 Hz), 4.12(1H, s), 5.13-5.20(2H, m), 5.5 9 - 5.7 0 (1 H, m), 6.98(1H, dd, J = 11-6, 9.1 Hz), 7.55-7.63(2H, m), 9.20(1H, s). 第二步驟 將化合物（2)(6.52 g)溶解於丙酮（99 ml)及水（33 ml) ’於至溫添加N -甲基味琳氧化物（4.65 g)及卸锇酸鹽 二水合物（244 mg) ’攪拌6.5小時。添加飽和碳酸氫鈉水 浴液，其次加入乙酸乙酯，並以食鹽水洗淨，以硫酸鈉 乾燥。減壓下餾除溶媒，獲得非鏡像異構物混合物 (3)(8.30 g)。 第三步驟 將鏡像異構物混合物（3)(8.30 g)溶解於二氣曱烷 (105 ml) ’於至溫添加‘二甲基胺基0比咬（202 mg)及。比咬 (1.7 3 mi)，並搜拌1〇分鐘。於室溫，反應液中添加乙酸 奸（1.721111)之二氯曱烷（7.0 ml)溶液，並攪拌40分鐘。之 後’添加飽和氣化氨水、乙酸乙酯’並以1 0%檸檬酸水 ♦液、水及食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，而於減壓下餾 除溶媒。所獲得的殘渣以層析法純化’獲得非鏡像異構 物混合物（4)(6.20 g)。 -67- 201247635 第四步驟 將Dess-Martin試劑（5.71 g)懸浮於二氣？烧（5〇叫 ，室溫下，添加非鏡像異構物混合物⑷(“Ο)之二氯甲 烧⑺溶液，關㈣分鐘。之後，添㈣和碳㈣ 納水溶液、飽和硫代硫酸納水溶液、乙酸乙醋，以飽和 碳酸氫納水溶液、水及食鹽水洗淨。以硫酸納乾燥，減 壓下餾除溶媒，獲得粗生成物（5)(5 13 g)。 'H-NMR(CDCl3) δ: 1.29(9H, s), 1.79(3Η5 s),2.12(3Hs s), 3.35(1H, d, J= 18.2 Hz), 3.54(1H, d, J= 18.2 Hz), 4.54(1H, d, J= 16.2 Hz), 4.74(lHj d5 J= 16.2 Hz)s 515(1H, s), 7.01-7.06(1H, m), 7.54-7.55( 1H, m)5 7.63-7.65(lH, m), 8.49(1H, s). 第五步驟 將粗生成物（5)(4.98 g)溶解於甲醇（3〇 ml),於室溫 添加4·0Μ鹽酸水溶液(3 99 ml)，並攪拌)小時。減壓餾除 溶媒’添加乙酸^，並以水萃取1加飽和碳酸氫納 水溶液，並以氣仿萃取，以硫酸納乾燥。減壓下儲除溶 媒’獲得粗生成物（6)(2.62 g)。 第六步驟 將粗生成物（6)(2.62 g)溶解於乙酸乙酯（4〇 ml)，於〇 度添加碳酸卸（1.99 g)之水（7·〇 ml)溶液及硫光氣（827 μ1) 之乙酸乙錯（11 ml)溶液’並攪拌3〇分鐘。於反應液中添 加水，接著添加乙酸乙酯，以食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾 燥。減壓下餾除溶媒，獲得粗生成物（7)(2 96 g)。 第七步驟 -68- 201247635 將粗生成物（7)(2.96 2)、玄^ 0 g)，合解於二氣甲烷（4〇 ml)，室 溫下’添加雙（2,4-二甲氫其ϋ甘、 Τ氧基苄基）胺（2.62 g)，並攪拌一 晚。減壓餾除溶媒，所獾佳& & ^ 1獲仵的殘渣以層析法純化，獲得 化合物（8)(2.50 g)。 'H-NMRCCDCM 5： 1.79(3h, s),2.18(3„, s)5 3.34( 1 H, d, ^=16.7 Hz), 3.79-3.80(14H, m)5 4.50(lH, d, 1=16.7 Hz), 4.66-4.78(4Η, m)> 6.46-6.50(4H, m), 6.74(1H, s), 6.97-7.04(2H5 m), 7.12(2H, d5 J= 8.6 Hz), 7.61(1H, d, J = 7.6 Hz), 8.19(1H, s). 第八步驟 將化合物（8)(2.39 g)溶解於乙腈（17 ml)，於室溫添 加N，N-二異丙基乙基胺（1 15 ml)及碘甲烷（4i3 並攪 拌20小時。再添加碘甲烷（4〖3 μ1)，並攪拌7小時。於反 應液中添加乙酸乙酯’以1 · 〇 Μ鹽酸水溶液、飽和碳酸氫 鈉水、水及食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥，減壓下館除溶 媒，獲得粗生成物（9)(2.43 g)。 'H-NMR(CDC13) δ: 1.82(3H, s), 2.05(3H, s), 2.1〇(3H, s), 3.75-3.81(14H, m), 4.48-4.59(5H, m), 4.9〇(iHj d, J= 17 η Hz), 6.45-6.48(4H, m), 6.99-7.10(4H, m), 7.74.7 75(1H m), 8.20(1H, br s). 第九步驟 將粗生成物（9)(4.50 g)溶解於t-丁醇（9〇 ml)，於室溫 添加乙酸（6.98 ml)，並於90度攪拌2.5小時。之後，減壓 德除溶媒’添加飽和碳酸氫鈉水溶液’接著添加乙酸乙 酯，並以水及食鹽水洗淨。以硫酸納乾燥，減壓下館除 -69- 201247635 溶媒。所獲得的殘渣以層析法純化，獲得化合物（丨〇)(2 34 g) 0 丨 H-NMR(CDC13) δ: 1.58(3H, s), 1.92(3H, s), 3.76-3.79(12H, m), 4.31(2H, d, J= 15.2 Hz), 4.44(1H, d, J= 13.1 Hz), 4.53(1H, d, J= 13.1 Hz), 4.77(2H, d, J= 15.2 Hz), 5.68(1H, s), 6.44-6.46(4H, m), 6.97-7.02(lH, m), 7.14-7.1 8(3H, m), 7.48(1H, s), 7.82-7.84( 1 H, m). 第十步驟 將化合物（10)(60.5 mg)溶解於四氩呋喃（0.6 ml)、曱 醇（0.6 ml)及水（0.6 ml) ’室溫下，添加碳酸鉀（48 5 mg) ’並於5 0度授拌3 · 5小時。其次，添加水、乙酸乙酯，並 以食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。所獲 得的殘渣以層析法純化，獲得化合物（丨丨）（38 2 mg)。 'H-NMRCCDCh) δ: 1.55(3H, s), 3.22(2H, br s), 3.77(6H, s), 3.80(6H, s), 3.97(2H, s), 4.32(2H, d, J= 16.2 Hz), 4.81(2H, d, J= 16.2 Hz), 5.58(1H, d, J= 3.5 Hz), 6.37(1H, dt, J= 8.4, 3.5 Hz), 6.45-6.49(4H, m), 6.58(1H, dd, J = 6.8, 3.0 Hz), 6.71(1H, dd, J= 11.4, 8.4 Hz), 7.19(2H, d, J= 8.4 Hz). 第十一步驟 將5 -氰基甲基n比啶酸一水合物（37〇 mg)溶解於曱醇 (0.35 ml)’室溫下添加DMT-MM(24.8 mg)，並授拌15分 鐘。添加化合物（11)(35.0 mg)之曱醇（〇.7 ml)溶液，並攪 拌8小時。之後，添加水，接著添加乙酸乙酯，並以食鹽 水洗淨。以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。所獲得的殘 -70- .201247635 渣以層析法純化，獲得化合物（12)(20.9 mg)。 'H-NMRCCDCh) δ: 1.61(3H, s), 3.71(6H, s), 3.78(6H, s), 3.99(2H, d, J= 5.5 Hz), 4.37(2H, d, J= 16.0 Hz), 4.78(2H, d, J= 16.0 Hz), 5.63(1H, d, J= 3.1 Hz), 6.42-6.45(4H, m), 7.02(1H5 dd, J= 11.1, 8.8 Hz), 7.20(2H, d, J= 8.8 Hz), 7-41(lH5 dd, J= 6.7, 2.7 Hz), 8.04-8.09(1H, m), 8.18(1H, dd> J= 8.1, 1.5 Hz), 8.38(1H, d, J= 8.1 Hz), 8.9〇(lH, d, J = 15 Hz), 9.51(1H, s). 第十二步驟 將化合物（12)(37.6 mg)溶解於三氟乙酸（丨丨爪1)，於
至溫添加苯曱醚（42 μΐ)，並於80度攪拌19 s ϊ A ， 小時。之後 、+加2. 〇M碳酸鈉水溶液（8 · 5 ml)，接著添加乙萨 ^ 並以食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥，減壓下文 曰 獲犋沾a 觸除溶媒。所 又得的殘渣以層析法純化後，以乙酸乙 . η*己烧使固 隨祈出而濾取，獲得化合物（1-4)(13.8 mg)。 實施例2化合物（1-17)之合成 -71- 201247635
NH2
F
第一步驟 將化合物（10)(1.27 g)溶解於曱醇（12.7 ml)，室溫下 ，添加曱醇鈉（1.8 ml、1 ·0 Μ曱醇溶液），並攪拌1.5小時 。其次添加飽和氣化氨水、乙酸乙醋，並以食鹽水洗淨 。以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。所獲得的殘渣以層 析法純化，獲得化合物（13)(1.05 g)。 'H-NMRCCDCh) δ: 1.58(3H，s)，3.7 7 - 3.7 9 ( 1 3 H, m), 3.99(2H, s), 4.33(2H, d, J= 16.2 Hz), 4.80(2H, d, J= 15.7 -72- 6 201247635 m)，6.98(1H，t，J= 9 s)，7.81·7·82(1Η，m).
Hz), 5.60(1H, s), 6.44-6.47(4H Hz), 7.16-7.17(3H, m), 7.50(iHj 第二步驟 將化合物（1 3)(278 mg)溶解於_ ' —乳甲燒（4.2 ml)，於0 度添加DAST(85 μΐ)，並糌抹v八地 μ) χ筏件35分鐘。再添加ϋΑ8Τ(57μ1) ’並於室溫搜拌2小時。之後，、天^< 便添加飽和碳酸氫鈉水、乙 酸乙酯，並以水及食鹽水洗淨， Μ硫酸鎂乾燥，而於減 壓下餾除溶媒。所獲得的綠，杏丨、，a ^ 更付扪殘渣以層析法純化，獲得化合 物（14)(1 13 mg)。 lH-NMR(CDCl3)s:1.58(m76(6H，s)，3.79(6H，s) 4.34(2H, d5 J= 16.2 Hz), 4.64-4.81(4H, m)55.77(lH, s) 6.44-6.46(4H, m), 6.99(1H, t, J= 9.1 Hz), 7.14-7.16(3H m), 7.46(1H, s), 7.84(1H, br s). 第三步驟 將化&物（14)(93 5 mg)溶解於四氫呋喃（〇 9爪1)、甲 醇（〇·9⑹）及水（〇·9叫，室溫下，添加碳酸鉀（39.8 mg) ’並於50度撥拌5小時。其次，添加水、乙酸乙醋，並以 水及食•水洗淨。以硫酸鈉乾燥，減壓下館除溶媒。所 獲得的殘渣以層析法純化，獲得化合物（1 5)(72 2 mg)。 'H-NMR(CDC13) δ： 1.56(3H, s), 3.22(2H, s), 3.76(6H, s), 3.80(6H, s), 4.33(2H, d, J= 16.0 Hz), 4.67(2H, d, J= 47.9 Hz)’ 4.79(2H，d, J= 16 〇 Hz)，5 74( 1H，dd，J= 4 7，3 2
Hz)，6.37(1H，dt，8 5，3 2 Hz)，6 45 6 48(4H，m)， 6.56(1H} dd, J= 6.9, 2.9 Hz), 6.71(1H, dd, J= 11.6, 8.5 Hz), 7.17(1H, s), 7.19(ih, s). -73- 201247635 第四步驟 於化合物（15)(60.5 mg)之二甲基甲醯胺（1 〇 ml)溶液 中添加5-氰基曱基吡啶酸一水合物（21 8 mg)、丨羥基苯 并二唑一水合物（20.1 mg)、4_二甲基胺基吡啶（1 3 及WSCD · HC1(25.1 mg)，並搜拌5〇分鐘。之後，添加飽 和碳酸氫鈉水，接著添加乙酸乙酯，並以水及食鹽水洗 淨，以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。所獲得的殘渣以 層析法純化，獲得化合物（1 6) (7 2.9 m g H-NMR(CDC13) δ: 1.62(3Η, s), 3.71(6Η, s), 3.77(6Η, s), 4.39(2Η, d, J= 16.0 Hz), 4.7〇(4H, d, J= 48.1 Hz), 4.77(4H, d, J= 16.0 Hz), 5.80(1H, dd, J= 4.7, 3.1 Hz), 6.41-6.44(4H, m), 7.02(1H, dd, J= n.3, 8.8 Hz), 7.18Γ2Η ^ s), 7,1(1H, dd, J= ,7, 2, L)； 8.〇6-8.11(lH, m), 8.18(1H, dd, J= 8.0, 2.0 Hz), 8.38(1H, d, J= 8.0 Hz), 8.90(1H, d, J= 2.0 Hz), 9.50(1H, s). 第五步驟 將化合物（16)(60.1 mg)溶解於三氟乙酸（18m丨），於 室溫添加苯甲醚（67 μΐ) ’並於80度攪拌14小時。之後， 添加2.0Μ碳酸鈉水溶液（13 5 mi)，接著添加乙酸乙酯， 並以水及食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒 。所獲得的殘渣以層析法純化後，以乙酸乙酯、η己烷 使固體析出而濾取，獲得化合物（I_17)(21 7 mg)。 實施例3 化合物（I - 2)之合成 -74 - 201247635
第一步驟 將化合物（13)(296 mg)溶解於二氣甲烷 |少凡ml)，於 室溫添加Dess-Martin試劑（252 mg)，並搜摔I〗】時 添加Dess-Martin試劑（97 mg)，並攪拌2小時。再度，添 加Dess-Martin試劑（9 7 mg)，並攪拌30分鐘。之後，添加 飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液、乙酸乙 醋’並以飽和碳酸氫鈉水溶液、水及食鹽水洗淨，以硫 酸鈉乾燥’並於減壓下餾除溶媒。所獲得的殘渣以層析 法純化，獲得化合物（17)(289 mg) » 丨H-NMR(CDC13) δ: 1.65(3H，s)，3·76(6Η，s)，3·78(6Η，s)， 4.41(2Η, d, J= 16.2 Hz), 4.82(2Η, d, J= 16.2 Hz), 6.41-6.46(4H, m), 6.59(1H, s), 7.03(1H, t, J= 9.9 Hz), -75- 201247635 7.15-7.20(3H，m)，7·45(1Η，s)，7.88(1H，d, J= 6·6 Hz)， 9.20(1H，s). 第二步驟 將化合物（17)(269 mg)溶解於二氣甲烷（4 〇 ml)，於〇 度添加DAST(137 μΐ) ’並於室溫下攪拌2.5小時。再添加 DAST(55 μΐ)，於室溫攪拌2小時。之後，添加飽和碳酸 氫納水、乙酸乙酯’並以水及食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾 燥而於減壓下餾除溶媒。所獲得的殘渣以層析法純化， 獲得化合物（18)(82 mg)。 H-NMR(CDC13) δ: 1.60(3H, s), 3.76(6H, s), 3.79(6H, s), 4.35(2H, d, J= 16.7 Hz), 4.76(2H, d, J= 16.7 Hz), 5.79-6.06(2H, m), 6.43-6.46(4H, m), 7.01(1H, t, J= 10.4 Hz), 7.13(3H, s), 7.15(3H, s), 7.45(1H, s), 7.84(1H, s). 第三步驟 將化合物（18)(77.7 mg)溶解於四氫呋喃（0.8 ml)、曱 醇（0.8 ml)及水（0.8 ml)，室溫下，添加碳酸鉀（32.2 mg) ’並於5 0度攪拌5小時。其次，添加乙酸乙酯，以水及及 食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。所獲得 的殘渣以層析法純化，獲得化合物（1 9)(63.3 mg)。 1H-NMR(CDC13) δ: 1.56(3H, s), 3.22(2H, br s), 3.76(6H, s), 3.80(6H, s), 4.34(2H, d} J= 16.0 Hz), 4.77(2H, d, J = 16.0 Hz), 5.89(1H, t, J= 54.0 Hz), 5.95-5.97(lH, m), 6.38(1H, dt, J= 8.4, 3.4 Hz), 6.44-6.47(4H, m), 6.52(1H, dd, J= 6.8, 3.0 Hz), 6.72(1H, dd, J= H-4, 8.5 Hz), 7.15(1H, s), 7.18(1H, s). -76- 201247635 第四步驟 於化合物（19)(54.8 mg)之二甲基甲醯胺（〇·82 ml)溶 狀中添加5 -氰基甲基n比咬酸一水合物（19.1 mg)、1-經基 苯并三。坐一水合物（17.6 mg)、4-二甲基胺基吡啶（1.2 mg) 及WSCD· HC1(22.1 mg)，並攪拌40分鐘。之後’添加飽 和碳酸氫鈉水，接著添加乙酸乙酯，並以水及食鹽水洗 淨’以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。所獲得的殘渣以 層析法純化，獲得化合物（2〇)(59.0 mg)。 'H-NMRCCDCh) δ: 1.63(3H, s), 3.71(6H, s), 3.77(6H, s), 4.40(2H, d, J= 15.9 Hz), 4.74(2H, d, J= 15.9 Hz), 5.92(1H, t, J= 54.0 Hz), 6.0 1-6.02(1 H, m), 6.41-6.44(4H, m)3 7.04( 1 H, dd, J= 11.1, 8.8 Hz), 7.17(1H, s), 7.19(1H, s), 7.41(1H, dd, J= 6.9, 2.7 Hz), 8.06-8.12( 1H, m), 8.18(1H, dd, J= 8.1, 2.0 Hz), 8.38(1H, d, J= 8.1 Hz), 8.90(1H, d, J= 2.0 Hz), 9.51(1H, s). 第五步驟 將化合物（20)(5 0.8 mg)溶解於三氟乙酸（ι·5 ml)，於 室溫添加苯甲醚（55 μΐ)，並於80度攪拌15小時。之後， 添加2.0Μ碳酸鈉水溶液（11.3 ml)，接著添加乙酸乙醋， 並以水及食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥，減壓下館除溶媒 。所獲得的殘渣以層析法純化後，以乙酸乙醋、n•己产 使固體析出而濾取，獲得化合物（1-2)(17.6 mg)。 實施例4 化合物（1-1 8)之合成 -77- 201247635
*f3c
、0
1-18 第一步驟 將化合物（13)(246 mg)溶解於二氣曱烷（3.7 ml)，於 室溫添加三乙基胺（79 μΐ)及曱烷磺醯基氣（44 μΐ)，並攪 拌3 0分鐘。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水、乙酸乙酯 ，並以水及食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶 媒，獲得粗生成物（21)(284 mg)。 'H-NMRCCDCh) δ: 1.60(3H, s), 2.75(3H, s), 3.77(6H, s), 3.79(6H, s), 4.35(2H, d, J= 16.2 Hz), 4.57(2H, s), 4.79(2H, d, J= 16.2 Hz), 5.83(1H, s), 6.44-6.46(4H, m), 7.01(1H, t, J= 9.6 Hz), 7.14-7.1 9(3H, m), 7.48(1H, s), 7.82(1H, d, J= 7.1 Hz). 第二步驟 -78- 201247635 將化合物（21)(263 mg)溶解於曱醇（2.6 ml),室溫下 ，添加曱醇鈉（710μ1、1.0M曱醇溶液），並於4〇度攪拌3 小時。再添加曱醇納（1.1 ml、1.〇 μ曱醇溶液），於40度 攪拌1.5小時。其次，添加四氫呋喃（2·6 ml)、水（2.6 ml) 及碳酸鉀（100 mg)，並於50度攪拌6小時。於反應液中添 加水、乙酸乙酯’並以水及食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥 ’減壓下餾除溶媒。所獲得的殘渣以層析法純化，獲得 化合物（22)(172 mg)。 ^i-NMRCCDCb) δ: 1.55(3H, s), 3.21(2H, br s), 3.26(3H, s), 3.75-3.81 (14H, m), 4.33(2H, d, J= 16.2 Hz), 4.79(2H, d;, J= 16.2 Hz), 5.59(1H, d, J= 3.2 Hz), 6.36(1H, dt, J= 8.5, 3.2 Hz), 6.43-6.47(4H, m), 6.58(1H, dd, J= 6.9, 3.1 Hz), 6.70(1H, dd, J= 11.4, 8.5 Hz), 7.18(1H, s), 7.21(1H, s). 第三步驟 於化合物（22)(142 mg)之二曱基曱醯胺（2」^1)溶液 中添加5 -氰基甲基吡啶酸一水合物（5〇i mg)、卜羥基苯 并三》坐一水合物（46‘2 mg)、4-二曱基胺基吡啶（3>1 mg) 及WSCD . HC1(5 7.8 mg)，並攪拌ι·5小時。之後，添加 飽和碳酸氫鈉水’接著添加乙酸乙酯，並以水及食鹽水 洗淨，以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。所獲得的殘渣 以層析法純化，獲得化合物（23)(162 mg)。 •H-NMRCCDCh) δ: 1.61(3H, s), 3.28(3H, s), 3.71(6H, s), 3.76(6H, s), 3.83(2H, s), 4.38(2H, d, J= 16.0 Hz), 4.7 7(2H, d, J= 16.0 Hz), 5.64( 1H, d, J= 3.4 Hz), 6.40-6.43(4H, m), 7.01(1H, dd, J= 11.2, 8.8 Hz), 7.19(1H, -79- 201247635
s)> 7·22(1Η, s), 7.40(1H, dd， 6 7 9 <7 T • / 5 厶7 Hz) 8.05-8.10(1H’ m)，8.17(1H，dd，8.2, 2.1 Hz)，8 3 8( 1 h， d，J= 8.2 Hz)，8·89-8·90(1Η，m)，9.49(lH’ s) ’ 第四步驟 將化合物（23)(129 mg)溶解於三氟乙酸（38如），於 室溫添加苯甲醚（142 μΐ)，並於8〇度攪拌14小時。之後、 添加2.0Μ碳酸鈉水溶液（29 ml)，接著添加乙酸乙酿並 以水及食鹽水洗淨。以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。 所獲得的殘渣以層析法純化後，以乙酸乙酯、n_己院使 固體析出而濾取’獲得化合物（1-18)(49.9 mg)。 實施例5 化合物（1-1 6)之合成 o2n
24 *o2n
25
NC
NH2
1-16 -80- 201247635 第一步驟 將依據專利文獻2或4記載之方法所調製的化合物 (24)(441 mg)溶解於乙酸乙酯（8 ml)，添加碳酸奸（672 mg)、水（4 ml) ’並於冰浴中冷卻。添加三光氣（48 1 mg) 之乙酸乙酯（2 ml)溶液，並於0°C攪拌2小時。於反應液中 添加水’並以乙酸乙酯萃取，有機層以水、餘和食鹽水 洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶媒，獲得化 合物（25)(48 1 mg)。 丨 H-NMR(CDC13) δ: 1.87(s，3H), 2.26(dd，J= 14.2, 4.5 Hz， ΓΗ), 2.53(dd, J= 14.2, 6.1 Hz, 1H), 3.09(s, 3H), 3.3〇(s, 3H)，4.38(dd，J= 6.1，4.5Hz，1H)，7.20(dd, J= li.i，9·ι Hz, 1H), 8.18-8.23(m, 1H), 8.52-8.55(m, 1H). 第二步驟 於化合物（25)(480 mg)之四氫呋喃（i〇 ml)溶液中添 加二烯丙基胺（1 8 8 mg) ’並於室溫攪拌1 5小時。於反應 液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水、飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶媒，所 獲得的殘渣以管柱層析法純化’獲得化合物（26)(602 mg) 〇 'H-NMR(CDCl3)5: 1.98(s, 3H), 2.05(dd, J= 14.7, 6.1 Hz, 1H), 2.25(dd, J= 14.7, 4.6 Hz, 1H), 3.27(s, 6H), 3.29(s, 6H), 3.8 2-3.94 (m, 4H), 4.19(dd, J= 6.1, 4.6 Hz, 1H), 5.21-5.28(m, 4H), 5.78-5.88(m, 2H), 6.41(s, 1H), 7.14(dd，J= 11.2，9.1 Hz, 1H), 8.09-8.14(m, 1H), 8.19-8.23(m, 1H). -81- 201247635 第三步驟 於化合物（26)(400 mg)之丙酮（8 ml)溶液中添加 lmol/L硫酸（3.0 3 ml)並於室溫攪拌5小時。於反應液中添 加水，並以乙酸乙酯萃取。有機層依序以飽和碳酸氫鈉 水、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鱗乾無。減壓下 餾除溶媒而獲得化合物（27)(351 mg)。 'H-NMR(CDCl3)5: 1.75(s, 3H)S 3.06(d, J= 16.2 Hz, 1H), 3.70(d, J= 16.2 Hz, 1H), 3.83-3.94(m, 4H), 5.22-5.30(m, 5H), 5.79-5.89(m, 2H), 7.17(dd, J= 11.2, 9.1 Hz, 1H), 8.12-8.18(m, 1H), 8.22-8.28(m, 1H), 9.74(s, 1H). 第四步驟 於化合物（27)(263 mg)之乙腈（5 ml)溶液中添加五氧 化二磷（1.60 g)，並回流2小時。於反應液中添加冰，以 飽和碳酸氫鈉水將反應液作成鹼性。以乙酸乙酯萃取， 有機層以水、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂乾燥後， 減壓下餾除溶媒，所獲得的殘渣以管柱層析法純化而獲 得化合物（28)(51.8 mg)。 ,H-NMR(CDC13)5: 1.59(s, 3H), 3.85(dd, J= 15.7, 5.6 Hz, 2H), 4.10(dd, J= 15.7, 5.6 Hz, 2H), 5.17-5.22(m, 4H), 5.54(dd, J= 6.1, 3.5 Hz, 1H), 5.84-5.95(m, 2H), 6.4〇(d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 10.6, 8.6 Hz, ih) 8.06-8.11(m, 1H), 8.63-8.66(m, 1H). 第五步驟 於化合物（28)(55 mg)之甲苯（5 ml)溶液中添加鐵粉 (9 3 mg)、氣化銨（53.3 mg)、水（1 ml)，並於 100°C 攪拌 18 -82 - 201247635 小時。於反應液中添加水、碳酸钟並作成驗性後，使用 矽藻土過濾’濾液以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和 食鹽水洗淨後’以無水硫酸鎂乾燥，獲得化合物（29)(50.9 mg)。 'H-NMR(CDC13)6: 1.55(s, 3H), 3.49(br, 2H), 3.86(dd, J= 15.7, 5.6 Hz, 2H), 4.05(dd, J= 15.7, 5.6 Hz, 2H), 5.13-5.21(m, 4H), 5.55(dd, J= 6.1, 3.0 Hz, 1H), 5.81-5.92(m, 2H), 6.34(d, J= 6.1 Hz, 1H), 6.43-6.48(m, 1H), 6.77(dd, J= 11.7, 8.6 Hz, 1H), 6.98-7.01(m, 1H). 第六步驟 將化合物（29)(50.9 mg)、5 -氰基曱基0比咬酸水合物 (3 3.7 mg)、HOBt水合物（31.0 mg)、DMAP(2.1 mg)溶解 於 DMF(1 ml)。EDC鹽酸鹽（38.9 mg)與 DMF(0,5 ml)—起 加入，於室溫攪拌2小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉 水’以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水、飽和碳酸氩鈉 水、水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓 下餾除溶媒，所獲得的殘渣以管柱層析法純化而獲得化 合物（30)(66.9 mg)。 1H-NMR(CDC13)6: 1.60(s, 3H), 3.85(dd, J= 16.2, 5.6 Hz, 2H), 4.15(dd, J= 16.2, 5.6 Hz, 2H), 5.20-5.26(m, 4H), 5.58(dd, J= 6.1, 3.0 Hz, 1H), 5.88-5.99(m, 2H), 6.38(d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.03(dd, J= 11.2, 8.6 Hz, 1H), 7.74-7.77(m, 1H), 7.92-7.97(m, 1H), 8.20(dd, J= 8.1, 2.0 Hz, 1H), 8.43(dd, J= 8.1, 1.0 Hz, 1H), 8.90(d, J= 1.0 Hz, 1H), 9.79(brs, 1H). -83- 201247635 第七步驟 於化合物（30)(66.9 mg)、13_二曱基巴比 (barbituric acid)(145 mg)之二氣甲烷（1 ml)溶液中 肆（三苯基膦）鈀（17.9 mg)，將系統内脫氣，並以氮 。氣氣環境下’回流4小時。添加肆（三苯基膦）鈀（1 7 ，再回流2小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水， 酸乙酯萃取’有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨。 水硫酸鎂乾燥後，減壓下餾除溶媒，所獲得的殘邊 桂層析法純化，獲得化合物（1_16)(3 1.8 mg)。 貫施例6 化合物（I - 3 1)之合成 妥酸 添加 >取代 9 mg) 以乙 以無 以管 -84- 201247635
1-31 第一步驟 氮氣環境下，將化合物31(參照wo 20〇5〇77〇5〇)溶解 於（1.15g、3.99mmol)四氫呋喃（2〇mL)，冰冷下添加三乙 基胺（0.67mL、4.79mmol)、氯甲酸異丁酯（〇 63mL、 4.79mmol) ’並攪拌30分鐘。濾取析出的鹽，減壓餾除濾 液。將殘潰溶解於四氫呋喃（20mL)，於-1(TC歷經5分鐘 -85- 201247635 添加氫化蝴納（317mg、8.38mmol)之水溶液（5mL)。於同 溫度攪拌1小時後，將反應液注入冰水中，以乙酸乙酷萃 取。有機層依序以水、飽和氣化鈉水溶液洗淨，以無水 硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘渣藉由交付矽膠層析法純 化，收集以己烷/乙酸乙酯=1 : 1溶出的部分，獲得化合 物 32(763mg、產率 70%)。 'H NMR(CDC13)5: 1.44(d, J= 6.3 Hz, 6H), 3.37(t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.83((1, J= 5.7 Hz, 2H), 5.33(q, J= 6.3 Hz, 1H), 8.08(dd, J= 0.3, 2.4 Hz, 1H), 8.71(dd, J= 0.3, 2.1 Hz, 1H). 第二步驟 將化合物32(763mg、2.78mmol)溶解於二氣甲坑 (20mL) ’添加·一氧化猛（2.5g、27.8mmol)，並於室溫授 拌2 0小時。反應液以石夕藻土過遽，減壓镏除渡液。殘造 藉由交付矽膠層析法純化’收集以己烷/乙酸乙醋: 1 溶出的部分，獲得化合物33(63 8mg、產率84%)。 !H NMR(CDC13)5: 1.46(d, J= 6.3 Hz, 6H), 5.93(q, j= 6.3 Hz, 1H), 8.37(dd, J= 0.3, 1.8 Hz, 1H), 8.92(d, J= 2.4 Hz, 1H), 10.58(t, J= 0.3 Hz, 1H). 第三步驟 將化合物33(638mg、2.34mmol)溶解於二氣甲院 (5mL) ’冰冷下添加雙（2-甲氧基乙基）胺基三氟化硫 (1.73mL、9_37mmol)，並於室溫攪拌1小時。將反應液注 入飽和碳酸氫納水溶液中，以乙酸乙酯萃取。有機層依 序以水、飽和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後 ，減壓濃縮。殘渣藉由交付矽膠層析法純化，收集以己 -86- 201247635 烷/乙酸乙酯=5 : 1溶出的部分，獲得化合物34(596mg、 產率86%)。 *H NMR(CDC13)6: 1.43(d, J= 6.3 Hz, 6H), 5.34(q, 6.3 Hz, 1H), 7.45(t, J= 54.9 Hz, 1H), 8.28(d, J= 1-8 Hz, 1H), 8.87(t, J= 0.9 Hz, 1H). 第四步驟 將化合物34(596mg、2.02mmol)溶解於四氫呋喃/曱 醇（9mL、10: 1)，添加2mol/L之氫氧化鈉水溶液（4.05mL 、8.10mol)，並於室溫搜拌4小時。反應液以2mol/L之鹽 酸作成酸性，以氣仿萃取。有機層以飽和氣化納水溶液 洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後減壓濃縮，獲得化合物 35(489mg、產率 96%)。 NMR(DMSO-d6)6: 7.49(t, J= 54.6 Hz, 1H), 8.43(s, 1H), 8.96(s, 1H). 第五步驟 將化合物 35(93mg、0.369mmol)及化合物 36(1 52mg、 〇.335mmol)溶解於N，N-二曱基曱醯胺（1.5mL)，添加1-羥 基苯并三。坐（62mg、0.402mmol)、4-二甲基胺基》比咬（4，lmg 、0.034111111〇1)、1-乙基-3-(3-二曱基胺基丙基）碳化二亞胺 (77mg、〇.402mmol)，並於室溫攪拌4小時。將反應液注 入水中，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水、飽和氣化 納水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘渣 藉由交付矽膠層析法純化，收集以己烷/乙酸乙酯=3 : i 溶出的部分’而獲得化合物37(236mg、產率99〇/〇)。 MS: m/z= 688.9 [(M+H) + ], -87- 201247635 第六步驟 將化合物37(236mg、0.343mmol)溶解於二氯甲炫 (3mL) ’ 添加二-三級 丁基二碳酸酯（〇 lmL、〇.412mmol) 、4 - 一甲基胺基0比咬（4.1mg、〇.〇34mmol)，並於室溫授 拌3 0分鐘。減壓濃縮反應液，殘渣藉由交付矽膠層析法 純化，收集以己烷/乙酸乙酯=3 : 1溶出的部分，獲得化 合物 38(259mg、產率 96%) » MS: m/z= 788.4 [(M + H) + ]. 第七步驟 於氮氣環境下’將化合物38(259mg、0_329mmol)及 氰化鋅（5 8mg、0.494mmol)溶解於N-曱基吡咯啶酮（4mL) ’添加鋅（12.9mg、0.198mmol)、雙（三·三級丁基膦）鈀 (5 0.5mg、〇.〇9 9mmol)，並於 l〇〇°c 攪拌 1.5小時。將反應 液注入水中，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水飽和 氣化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。 殘 >査藉由交付矽膠層析法純化，收集以己烷/乙酸乙酯 :1溶出的部分，獲得化合物39(i77mg、產率73%)。 MS: m/z= 734.1 [(M + H) + ]· 第八步驟 使化合物39(1 77mg、0.241 mmol)溶解於甲酸（0.92 mL)，於至溫搜拌丨6小時。將反應液於冰冷下注入飽和碳 酸鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取。有機層依序以水、飽 和氯化鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮 。於所獲得的殘渣中添加己烷_乙酸乙酯而使固體析出後 ，藉由濾取而獲得化合物L3K90 5mg、產率87%)。 -88- 201247635 NMR(CDC13)5: 1.52(3H, s), 4.83(2H, d, J= 47.7 Hz), 5.71(1H, dd, J= 2.1, 5.1 Hz), 5.94(2H, s), 7.15(1H, dd, J = 9.0, 11.7 Hz), 7.70(1H, t, J= 54.6 Hz), 7.72(1H, dd, J = 3.3, 5.7 Hz), 7.89(1H, 2.7, 6.6 Hz), 8.85(1H, s), 9.31(1H, d, J= 0.9 Hz), 10.95(1H, s). MS: m/z= 434.3 [(M + H) + ]. 實施例7 化合物（1-78)之合成 -89- 201247635
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OMe 47
第一步驟 氮氣環境下，將2-曱基烯丙基鎂氯化物（200ml、 -90- 201247635 1()0mo1)之四氫呋喃溶液以乾冰-丙酮冷卻至-5〇°C。於其 中，將化合物40(9.41g、31.0mmol)溶解於四氫呋喃 (3 8mL)而逐滴添加’於_5〇〇c攪拌3 〇分鐘。於飽和氯化銨 水溶液中添加反應液，並以乙酸乙酯萃取。有機層以水 、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除 溶媒’所獲得的殘渣藉由使用矽膠管柱層析法純化（己烧 -乙酸乙S旨）而獲得化合物41(5.56g、產率50%)。 ,H-NMR(CDC13)5: 1.26(8, 9H), 1.25(s, 3H)1.82(s, 3H), 2.75((1, J= 13.2 Hz, 1H), 2.95(d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.71(s, 2H)} 4.90(s, 1H), 7.37(dds J= 5.2, 1.5 Hz, 1H), 7.60(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.43(d, J= 5.2 Hz, 1H). 第二步驟 將化合物41(14.3g、39.7mmol)溶解於四氫呋喃 (214mL)及水（143mL)之混合溶媒，冷卻至〇。〇。於其中依 序添加過碘酸鈉（18.7g、87mmol)、及锇（VI)酸釺二水合 物（7 3 2mg、1.9 9mmol) ’並於0°C攪拌3小時。追加過碘酸 鈉（2_55g、11.9mmol)，再於0°C攪拌30分鐘後，過滤除去 析出的固體，濾液以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。有機層 以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下 餾除溶媒’所獲得的殘渣藉由使用石夕膠管柱層析法純化（ 己烷-乙酸乙酯），獲得化合物42(11.7g、產率82%)。 1H-NMR(CDC13)5: 1.32(8, 9H), 1.58(s, 3H), 2.13(s, 3H), 3.：22(d, J= 17.8 Hz, 1H), 3.85(d, J= 17.8 Hz, 1H), 5.51(S} 1H), 7.29(dd, J= 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.70(d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.23(d, J= 5.3 Hz, 1H). -91- 201247635 第三步驟 將化合物42(11.7g、32.3mmol)溶解於甲醇（70mL)， 添加4mol/L鹽酸甲醇溶液（64.7mL、i29mmol)，並於室溫 攪拌1小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取 。有機層以水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，藉由減壓餾 除溶媒而獲得化合物43(8.37g、產率94%)。 1H-NMR(CDC13)5: 1.40(s, 3H), 2.10(s, 3H), 2.82(d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.53(d, J= 17.0 Hz, 1H), 7.30(dd, J= 5.5, 1.8 Hz, 1H), 7.87(d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.30(d, J= 5.5 Hz, 1H). 第四步驟 將化合物43(8.24g、32.0mmol)溶解於乙酸乙g旨 (82mL)，添加碳酸氫鈉（I3.5g、160mmol)、水（80mL)， 而於0 °C激烈攪拌’逐滴添加硫代氣甲酸苯酯（5.1 9mL、 3 8.5〇1!11〇1)’於0°(：攪拌1小時》於其中添加雙（2,4-二曱氧 基苄基）胺（12.2g、38.5mmol)，於〇°C攪拌45分鐘後，升 溫至室溫並搜掉1 5分鐘。添加飽和碳酸氫納水溶液，以 乙酸乙酯萃取，有機層以水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥 。減壓下餾除溶媒，所獲得的殘渣藉由使用矽膠管柱層 析法純化（己烷-乙酸乙酯），獲得化合物44(14.9g、產率 76%) 〇 'H-NMR(CDCl3)5: 1.71(s, 3H), 2.13(s, 3H), 3.80(s, 6H), 3.81(s, 6H), 4.02(s, 2H), 4.91(s, 4H), 6.44-6.56(m, 4H), 7.11-7.28(m, 3H), 7.45(s, 1H), 8.15(d, J= 5.2 Hz, 1H). 第五步驟 -92- 201247635 將化合物44(14.9吕、24.1111111〇1)溶解於二曱基曱醯胺 (170mL)，添加碳酸鉀（8.34g、60.3mmol)、破乙烷（9.75mL 、121mmol)，於8〇t攪拌7小時。添加水，以乙酸乙酯萃 取’有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾 燥。減壓下餾除溶媒，所獲得的殘渣藉由使用矽膠管柱 層析法純化（己烷-乙酸乙酯），獲得化合物4 5 (1 3.7 g、產 率 88%)。 1H-NMR(CDC13)6: 0.93(t, J= 7.5 Hz, 3H), 1.75(s, 3H), 2.48-2.69(m, 1H), 3.05(d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.17(d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.77(S, 6H), 3.81(s, 6H), 4.49(d, J= 15.3 Hz, 2H), 4.57(d, J= 15.3 Hz, 2H), 6.45-6.49(m, 4H), 7.13(d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.18-7.22(m, 2H), 8.27-8.31(m, 1H). 第六步驟 將化合物45( 13.7g、2 1.3mmol)溶解於t- 丁基醇 (4 80mL)，添加乙酸（24.4mL、426mmol)並於 100°C 攪拌 1 小時。將反應液減壓濃縮2倍，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗 淨後’以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶媒，所獲得的 殘渣藉由使用矽膠管柱層析法純化（己烷-乙酸乙酯），獲 得化合物46(5_56§、產率45%)。 1H-NMR(CDC13)6: 1.54(s, 3H), 1.78(s, 3H), 3.78(s, 6H), 3.83(s, 6H), 4.46(d, J= 16.2 Hz, 2H), 4.68(d, J= 16.2 Hz, 2H), 5.25(s, 1H), 6.45-6.53(m, 4H), 7.17-7.29(m, 3H), 7.73(d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.33(d, J= 5.2 Hz, 1H). 第七步驟 將4,5’-雙（二苯基膦）-9,9’_二甲基咕噸（12〇nig、〇 2〇8 -93- 201247635 mmol) ' 參（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)(63.4mg、〇.〇69mmol) 溶解於二嘮烷（10mL)，脫氣後於室溫攪拌15分鐘，添加 碳酸鉋（271 mg、0.831 mmol)，並將化合物 46(429mg、0.692 mmol)'及5-氟曱氧基吡哜-2-甲醯胺（118nig、0 692mm〇l) 懸浮於二嘮烷（5.0mL) ’並於80°C攪拌3小時，於90°C搜 拌7小時。藉由矽藻體過濾去除不溶固體，減壓下餾除濾 液，所獲得的殘渣藉由使用矽膠管柱層析法純化（己烷_ 乙酸乙酯）而獲得化合物47 (3 6 1 g、產率7 8 %)。 1H-NMR(CDC13)5: 1.57(s, 3H), 1.80(s, 3H), 3.74(s, 6H), 3.80(s, 6H), 4.44(d, J= 16.1 Hz, 2H), 4.76(d, J= 16.1 Hz, 2H), 5.35(s, 1H), 6.08-6.15(m, 1H), 6.26-6.32(m, 1H), 6.44-6.52(m, 4H), 7.20-7.28(m, 2H), 7.30-7.33(m, 1H), 8.03-8.09(m, 1H), 8.39(s, 1H), 8.53(d, J= 5.8 Hz, 1H), 9.09(s, 1H), 9.32(s, 1H). 第八步驟 將化合物47(347mg、〇.516mmol)溶解於三氟乙酸 (1 1.9mL、154mmol) ’ 添加苯甲醚（〇.395mL、3.61mmol) 並於80 C授拌7小時。將反應液加到1 mol/L氫氧化納水溶 液，以氯仿萃取，以無水硫酸鎂乾燥。減壓下餾除溶媒 ，所獲得的殘渣藉由胺基矽膠管柱層析法（己烷—乙酸乙 酯）純化，獲得化合物I-78(132mg、產率61%)。 1H-NMR(CDC13)5: 1.59(s, 3H), 1.82(s, 3H), 5.26(s, 1H), 6.16(d, J= 51.0 Hz, 2H),, 7.60(d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.83(dd, J= 5.4, 2.3 Hz, 1H), 8.30(s, 1H), 8.54(d, J= 5.7 Hz, 1H)S 9.09(s, 1H), 9.62(s, 1H). -94 - 201247635 實施例8 化合物（1-91)之合成
第一步驟 -95- 201247635 氮氣環境下’於吡啶氫溴酸鹽高溴化物（pyridinium hydrobromide perbromide)(2 5.7g)中添加曱苯（60mL)，冰 溫下授拌1 0分鐘後’添加化合物48 (1 〇g)。於室溫攪拌3.5 小時後’使用碳酸鈉水溶液來淬火（quench)。有機相以 水、食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。過濾萃取液後，減壓 下餾除溶媒。將所獲得的殘渣溶解於乙腈（100mL)，添加 氟化鉀（16.82g)、18-冠-醚（1.91g)，並於90°C攪拌12小時 。再於1 0 0 °C攪拌2 3小時後，減壓下餾除溶媒。於殘渣中 添加水’並以乙酸乙酯萃取。有機相以食鹽水洗淨後， 以硫酸鎂乾燥。過濾萃取液後，減壓下餾除溶媒。殘潰 藉由碎膠層析法純化，獲得化合物4 9 (3.8 0 g)。 1H-NMR(CDC13)5: 5.36(1H, d, J= 3.7 Hz), 5.51(1H, d, J= 3.7 Hz), 7.17(1H, dd, J= 11.1, 8.3 Hz), 7.30(1H, t, J= 7.5 Hz), 7.56-7.63( 1 H, m), 8.00-8.06( 1H, m). 第二步驟 氮氣環境下，將化合物49(1.52g)溶解於曱苯（7 6mL) ’添加（R)-2-甲基丙院-2 -續醢胺（1.30g)、原鈦酸四乙醋 (13.75mL)。於8(TC攪拌70分鐘後，以乙腈稀釋。添加水 (1.12mL) ’以矽藻土過濾。減壓下濃縮濾液，以石夕膠層 析法純化而獲得化合物50(1.59g)。 1H-NMR(DMSO-d6)5: 1.19(9H, s), 5.60(2H, dd, J= 129.8, 46.2 Hz), 7.27-7.32(2H, m), 7.48-7.57(2H, m). 第三步驟 氮氣環境下，將二異丙基胺（15.02mL)溶解於四氮吱 喃（80mL)，於-78°C攪拌10分鐘於於後，於同溫逐滴添加 -96- 201247635 η-丁基鋰己烷溶液（1.65mol/L、63.9mL)。於冰溫搜掉3〇 分鐘後’再於-78 °C攪拌1 0分鐘。於同溫逐滴添加乙酿乙 酸t-丁基酯（8.6mL)之四氫呋喃（34mL)溶液，搜拌1 〇分鐘 。於同溫逐滴添加率氣鈦三異丙氧氣化物（34 3g)之四氣 呋喃（33mL)溶液，並攪拌5分鐘。於同溫逐滴添加化合物 50(6.83g)之四氮呋喃（33mL)溶液，並攪拌3〇分鐘。使用 風!化敍水溶液淬火後’以乙酸乙g旨萃取0有機相以水、 食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。過濾萃取液後，減壓下館 除溶媒’以石夕膠層析法加以粗純化。將所獲得的粗純化 物（8.7 5g)溶解於鹽酸1，4-二嘮烷溶液（4mol/L、87mL)， 於60°C攪拌50分鐘。減壓下餾除溶媒，將殘渣溶解於鹽 酸水溶液（6mol/L、87mL) »於85°C攪拌105分鐘後，冰溫 下使用氫氧化鈉水溶液、碳酸鈉水溶液加以中和。以乙 酸乙酯萃取，有機相以食鹽水洗淨。以硫酸鎮乾燥後， 過濾萃取液。減壓下餾除溶媒’以矽膠層析法純化而獲 得化合物51(3.89g)。 lH-NMR(CDCl3)5: 2.05(3H, s), 2.29(2H, s), 3.17(2H, dd, J= 136.4, 17.2 Hz), 4.55(2H} ddd, J= 47.5, 41.5, 9.0 Hz), 7.01(1H, dd, J= 12.8, 8.1 Hz), 7.17(1H, dd, J= 7.5, 7.5 Hz), 7.23-7.31(lH, m), 7.62-7.68( 1H, m). 第四步驟 將化合物5 l(3.69g)溶解於乙酸乙酯（64mL)，添加將 碳酸氫鈉（5.08g)溶解於水（31mL)的水溶液。冰溫下添加 氯曱酸4-硝基苯酯（3.83g)，並於同溫攪拌2〇分鐘。於同 溫添加雙（2，4-二曱基苄基）胺（6.58 g)，並攪拌20分鐘。再 -97- 201247635 於室溫搜拌5 0分鐘後’添加水。將分液的有機相以食聰 水洗淨’以硫酸鎂乾燥’過濾萃取液。減壓下顧除遽液 ，以矽膠層析法純化’而獲得化合物52(9.75g)。 'H-NMR(CDC13)5: 2.04(3H, s), 3.1 7-3.66(2H, m) 3.74(6H，s)，3.80(6H, s), 4.41(4H，dd，J= 43.2，16.2 Hz)’ 5.11(2H，ddd，J= 47.2，12.8，9.1 Hz)，6.31(1H 、’ 6.44-6.47(4H，m)，6.97-7.15(4H，m)，7.20-7.33(2H，m) 第五步驟 將化合物52(9.62g)溶解於四氩呋喃（l92mL)，添力口 Burgess試劑（8.24g)。25分鐘回流攪拌後，於室溫添加a 水。以乙酸乙酯萃取，並以食鹽水洗淨。有機相以硫酸 鎂乾燥，過濾萃取液。減壓下餾除濾液，以矽膠層析法 純化，獲得化合物53(6.71g)。 1H-NMR(CDC13)5: 1.79(3H, s), 3.74(6H, d, J= 〇.6 Hz) 3.80(6H, d，J= 0.8 Hz)，4.40(2H，ddd，J= 122.1，48.0, 8 l
Hz), 4.55(4H, dd, J= 54.9, 15.9 Hz), 5.26-5.27( 1H, m) 6.42-6.45(4H, m), 6.92-7.〇2(2H, m), 7.17(3H, d, J= 7 6 Hz), 7.59(1H, t, J= 7.9 Hz). 第六步驟 將化合物53(6.71g)溶解於三氟乙酸（67mL)，並添加 苯甲醚（9.52mL)。於80°C攪拌17小時後，使用碳酸鈉水 溶液加以中和。以乙酸乙酯萃取，並以食鹽水洗淨。有 機相以硫酸鎂乾燥’並過濾萃取液。減壓下餾除濾液， 以矽膠層析法純化，獲得化合物54(2.89g)。 1H-NMR(CDC13)6: 1.84(3H, d, J= 0.9 Hz), 4.22-4.72(4H, -98- 201247635 m), 5.21-5.22(1H, m), 7.00(1H, ddd, J= 12.1, 8.1, 1.3 Hz), 7.14(1H, td, J= 7.5, 1.3 Hz), 7.20-7.27(lH, m), 7.63(1H, td, J= 7.8, 1.9 Hz). 第七步驟 冰溫下’將化合物54(3〇5mg)溶解於三氟乙酸 (:l ,8mL) ’於-18°C攪拌3分鐘。於同溫各別逐滴添加濃硫 酸（0.45mL)、硝酸（74μί)。於-13。(：攪拌20分鐘後，使用 碳酸鈉水溶液加以中和。以乙酸乙酯萃取，並以食鹽水 洗淨。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾萃取液。減壓下餾除 濾液’以矽膠層析法純化，獲得化合物55(3 1 7mg)。 1H-NMR(CDC13)5: 1.86(3H, s), 4.27-4.66(4H, m), 5.17-5.18(lH,m),7.16(lH, dd, J= 10.2, 9.0 Hz), 8.15(1H, ddd, J= 9.0, 4.0, 2.8 Hz), 8.60(1H, dd, J= 6.5, 2.8 Hz). 弟八步驟 將化合物55( 1.28g)溶解於四氫呋喃（12mL)，於室溫 添加 Boc20(2.62mL)、DMAP(55mg)。於同溫攪拌 20·5 小 時後，減壓下餾除溶媒。所獲得的殘渣藉由矽膠層析法 純化而獲得化合物56(2.1 5g)。 1H-NMR(CDC13)5: 1·51(18Η， s), 1.91(3H， s), 4.35-4.73(2H, m), 5.1 3-5.1 4( 1 H, m), 7.20(1H, dd, J= 9.g} 8.9 Hz), 8.19(1H, ddd, J= 8.9, 3.6, 2.9 Hz), 8.58(1H, dd, J= 6.6, 2.9 Hz). 第九步驟 將化合物56(2.1 5g)溶解於四氫呋喃（丨〇 5mL)，添加 乙醇（21mL)、還原鐵（1.99g)。於其中添加將氣化錢 -99- 201247635 (2.85g)溶解於水（10.5mL)的水溶液，並於60〇C攪拌95分 鐘。過濾反應液，以乙酸乙酯萃取。有機相以食鹽水洗 淨’以硫酸鎂乾燥。過濾萃取液，減壓下餾除濾液。殘 渣藉由矽膠層析法純化而獲得化合物57( 1.53g)。 'H-NMR(CDCl3)6: 1.50(18H, s), 1.88(3H, s), 3.54(2H, br s)，4.49(2H，ddd，J= 80.2，47.7，8‘8 Hz)，5.16-5.17(ih， m)，6.52(1H，dt，J= 8.5, 3.3 Hz)，6.82(1H，dd，J= 11.4, 8.5
Hz), 6.92(1H, dd, J= 6.3, 3.3 Hz). 第十步驟 將化合物57(1 lOmg)溶解於二曱基甲醢胺（1,5mL), 於室溫添加5 -曱氧基η比听-2-叛酸醯胺（44.9mg)、HOBt — 水合物（44.6mg)、DMAP(2.96mg)、EDC鹽酸鹽（55.8g)。 於同溫授拌4 0分鐘後，使用飽和碳酸氫納水淬火，以乙 酸乙酯萃取。有機相以食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。過 濾萃取液’減壓下餾除濾液。殘渣藉由矽膠層析法純化 而獲得化合物58(1 32mg)。 1H-NMR(CDC13)6: 1.51(18H, s), 1.90(3H, s), 4.06(3H, s), 4.55(2H, ddd, J= 80.7, 47.4, 8.9 Hz), 5.1 9-5.21 (1H, m), 7.08(1H, dd, J= 11.1, 9.0 Hz), 7.50(1H, dd, J= 6.5, 2.7 Hz), 8.08-8.09(lH, m), 8.23(1H, ddd, J= 9.0, 4.2, 2.7 Hz), 8.99(1H, s), 9.58(1H, s). 第十一步驟 將化合物58(130mg)溶解於甲酸（847μ[)，室溫下揽 拌3.5小時。使用碳酸納水溶液加以中和後，以乙酸乙g旨 萃取。有機相以水、食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。過濾 -100- 201247635 以層柝法純化。所獲得的 液使固化而濾取。所獲得 液洗淨，風乾後，經真空 萃取液後’減壓下餾除溶媒， 粗純化物使用己烷-乙酸乙g旨溶 的白色固體以己烷-乙酸乙酿溶 乾燥而獲得化合物I-91(65mg；)。 1H-NMR(CDC13)6: 1.85(3H s') 4 、η，s)，4.06(3U，s)，4.32(2H, br s), 4.47(2H, ddd, J= 89.7 47 4 〇 0 〜.4，8.2 Hz), 5.22-5.23(lH, m)， 7.04( 1H， dd， J= 1 1 2 R β u 、 ’ ’ 8·8 Hz)，7·65-7·69(1Η，m)， 7.97( 1H，ddd，J= 8·8，4 2 3 r» w、 ，，夂0 Hz)，8.12-8.15(1H，m)， 8.99-9.00(1H，m)，9·50(1Η，s). 參考例1 化合物（Π -1)之合成 0、A 工>.
第一步驟 將化合物（3 1)(4 65 mg)溶解於三氟乙酸（1〇 ml)，於室 溫添加苯曱醚（557 mg)，並於80°C攪拌14小時。將反應 液回到室溫，以碳酸鈉水溶液加以中和後，添加乙酸乙 S旨並以水、食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。過濾萃取液後 ’減壓下餾除溶媒’以矽膠層析法純化而獲得化合物 (32)( 1 87 mg)。 -101- 201247635 MS ; m/z 332 [M + + H] 'H-NMR(CDC13)6: 1.57(3Hsds J= 1 · 1 Hz), 1.79(3H, d, J = 1.1 Hz), 5.24(1H, dd, J= 2.7, i>2 HZ), 7.03(1H, dd J = H.l58.7Hz)5 7.5 3 (lH5dd5J=6.7,2.9Hz)57 66( 1 H ddd} J= 8.7, 3.9, 2.9 Hz). 第二步驟 將化合物（32)(21 mg)溶解於四氫呋喃（0.50 ml)，於 室溫添加二碳酸-三級丁酯（69 mg)、N，N_二甲基_4_胺基 吡啶（4 mg)。於同溫攪拌3小時後，添加碳酸鉀（26 、水(0.25 m"’再攪拌2小時’並靜置一晚。於反應液中 添加乙酸乙酯並以水、食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。過 濾萃取液後，減壓下餾除溶媒，將所獲得的殘渣溶解於 酸二-三級丁酯（69 四氫呋喃（0.50 ml)，於室溫添加二碳 mg)、N，N-二甲基-4-胺基吡啶（4 mg)。於同溫攪拌1小時 後，減壓下顧除溶媒。所獲得的殘渣藉由石夕膠層析法純 化，獲得化合物（33)(37 mg)。 MS ; m/z 636.6 [M + + H] 第三步驟 氣氣環境下’將化合物（33)(80 mg)溶解於乙酸乙酯 (3 ml)，於室溫添加曱苯磺酸·〗水合物（238 mg)，並於同 >jbi授样2日。於反應液添加異丙基域（3 mi)’去除上清液 。殘渣以乙酸乙酯/異丙基醚（1 /1)溶液（2 m 1)洗淨2次後， 浴解於一氯曱烧（lml)。添加異丙基謎（3 ml)’並去除上 清液，藉由使殘渣於真空下乾燥，獲得化合物 mg)。 -102- 201247635 參考例2 化合物（Π-2)之合成
將化合物（34)(430mg)溶解於四氫呋喃（2ml)、曱醇 (2.5ml)及水（2.5ml)，室溫添加碳酸鉀（359mg)，於60度 加熱攪拌4小時。反應結束後，添加水（丨oml)，並以乙酸 乙醋（2 0ml X 2)萃取。以硫酸鎂乾燥，減壓濃縮溶媒，獲 得油狀物質（3 1 9mg)。所獲得的油狀物質不純化而直接使 用於下一反應。 將所獲得的油狀物質（3 1 9 m g)溶解於四氫吱喃（5 m 1) ’於室溫添加三乙基胺（0.225ml)及碳酸二三級丁酯 (〇_301 ml)，並攪拌24小時。反應結束後，添加飽和碳酸 氫鈉水溶液（l〇ml)，並以乙酸乙酯（20mlX2)萃取》以硫酸 鎮乾燥’減壓濃縮溶媒，獲得化合物（35)(342mg)。 MS ; m/z 402 [M+ + H] 1H-NMR(CDC13)8: 1.52(s, 9H), 1.57(s, 3H), 3.88(dd, J = !8-〇, 6.0 Hz, 2H), 4.04(dd, J= 15.0, 6.0 Hz, 2H), 5.15(m, -103- 201247635 2H), 5.20(d, J= 9.0 Hz, 2H), 5.55(dd, J= 6.0, 3.0 Hz, 1H), 5.91(m, 2H), 6.34(m, 1H), 6.35(m, 1H), 6.91(dd, J= 10.0, 9.0 Hz, 1H), 7.42(m, 1H), 7.43(m, 1H). 第二步驟 將化合物（35)(334mg)溶解於二氣曱烷（5ml)，於室溫 添加1，3二甲基巴比妥酸（779mg)。再進行脫氣操作，並 添加P d (P P h 3) 4 (9 6 m g)，加熱回流4小時。反應結束後，減 壓下除去溶媒，所獲得的殘渣以胺基管柱層析法及矽膠 管柱層析法純化，獲得化合物（36)(1 80mg)。 MS ; m/z 322 [M + + H] 1H-NMR(CDC13)6: 1.51(s, 9H), 1.62(s, 3H), 5.52(dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 6.34(d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.47(s, 1H), 6.95(dd, J= 12.0, 9.0 Hz, 1H), 7.26(m, 1H), 7.44(br, 1H). 第三步驟 將化合物（36)(128mg)溶解於乙酸乙酯（3ml)，於室溫 添加甲苯磺酸一水合物（3 7 9mg)，並攪拌20小時。反應結 束後，添加二異丙基醚，所獲得的固體以乙酸乙酯洗淨 ，獲得化合物（II-2)(137mg)。 MS; m/z 222 [M + + H] 與上述同樣地合成以下之化合物。表中，RT表示保 持時間（分鐘）。 -104- 201247635 表 1-1]
化合物 编敌 構造式 NMR(溶媒：位移值上升哦序） MS [M+1] LC/MS RT LC/MS 方法 1-1 f-°Y^n h \°^2 1H-NMR (CDCB) δ： 1.61 (3Η, s), 1.80 (3Η, d, J = 0.6 Hz), 4.25 (2H, tx s), 5.26 (1H, dd, J = 2.4,1.1 Hz), 6.06(1H, dd, J = 3.2,2.0 Hz), 6.23 (1H, dd, J = 3.2, 2.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J =11.3. 8.7 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz), 7.88 (1H, ddd, J =8.7, 4.0, 29 Hz), 8.25 (1H, d, J = 0.9 Hz), 9.06 (1H, d, J = 0.9 Hz), 9.47 (1H, brs). 390 1.14 A I-2 1H-NMR (CDCB) δ： 1.68 (3H, s), 4.34 (2K brs), 5.95-5.96 (1H, m), 5.96 (1H, t, J = 53.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 11.2, 8.6 Hz), 773 (1H, dd, J = 6.8, 2.8 Hz), 7.88-7.92 (1K m), 8.20 (1H, dd, J = 8.1,20 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.88-8.89 (1H, m), 9.85 (1H, s). 402 1.35 A 1-3 Γ 1 H-NMR (CDCI3) δ: 1.66 (3H, s), 4.26 (2K br s), 4.74 (2H, d, J = 47.7 Hz), 5.74 (1K dd.J = 5.1,2.5 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 11.2, 9.1 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 6.8, 2.8 Hz), 7.89-7.93 (1H, m), 8.20 (1H, del, J = 8.1, 2.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.89 (1H. d,J= 2.0 Hz), 9.84(1 H.s). 384 1.26 A ]~4 OH N 夂 、。丫 NH2 1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50 (3H, s), 3.80-3.89 (2K m), 5.09 (1H. t, J = 5.8 Hz), 5.37 (1H, d, J = 3.0 Hz), 5.78 (2H, s), 7.13 (1H, dd,J = 11.4, 8.9 Hz), 7.71 -7.75 (1K m), 7.97 (1H, dd, J = 7.4, 2.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.58 (1K eld, J = 8.1, 2.0 Hz), 9.19-9.20 (1H, m), 10.77 (ms). 382 0.91 A I—5 X 、^。γΝΗ2 1 H-NMR (CDCI3)6: 1.61 (3H, d, J = 1.0 Hz), 1.80 (3H, d, J = 1.0 Hz), 4.17 (2H, br s). 5.26-5.26 (1H, m), 6.80 (1H, t, J = 55.5 Hz). 7.04 (1H. dd, J = 11 ·2, Hz). 7.63 (1H, dd. J = 6.8, 2.8 Hz), 7.92-7.96 (1K m), 8.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.75 (1H, s), 9.93 (1H. s). 391 1.22 A 1—-6 «\vF 1 H-NMR (CDCI3) δ: 1.61 (3H, d, J = 1.0 Hz), 1.79 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.01 (3H, t, J = 13.4 Hz), 4.16 (2H, brs), 5.25-5.25 (1H, m), 7.02 (1H, dd, J = 11.4, 8.9 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 6.8, 2.8 Hz), 7.69-7.71 (1H, m), 7.90-7.94 (1H, m), 8.28 (1H, d, J =8.6 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.83 (1H, s). 421 1.38 A -105- 201247635 表 1·2]
化合物 iA&t 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [M+1) LC/MS RT LC/MS 方法 1-7 1H-NMR (CDCI3) δ: 1.60 (3Η, d, J = 1.0 Hz), 1.80 (3H. d, J = 1.0 Hz). 2.13 (3H, t, J = 14.2 Hz), 4.20 (2H, s), 5.25-5.26 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J = 11.2, 8.6 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 6.8, 2.8 Hz), 7.88-7.92 (1H, m), 8.38 (1H, s), 9.15 (1H,s). 9.47 (1H, s). 422 1.29 A 1-8 丫 Γ〇γΝΗ, % 士 1H-NMR (CDQ3) δ: 1.65 (3H, s), 5.57 (1K dd, J = 6.0Hz, 3.0Hz), 6.37 (1H, d, J =6.0Hz), 7.03 (1H, dd, J = 10.0, 9.0 Hz), 7.50 (1H, t, J = 69.0Hz), 7.70 (1K dd, J = 6.0Hz, 3.0Hz), 7.84 (1H, m), 8.27 (1H, s), 9.03(1H, s), 9.45 (1H, s). 394 1.27 Θ 1-9 1 H-NMR (CDCI3) δ: 1.65 (3H, s), 5.57 (1K dd, J = 6.0Hz, 3.0Hz), 6.37 (1H, d, J =6.0Hz), 7.06 (1H, dd, J = 12.0Hzf 9.0Hz)( 7.64 (1H, dd, J = 9.0Hz, 3.0Hz), 7.91 (1H, m), 7.92 (1H, s), 8.69 (1H, s), 9.65 (1H, s). 370 0.99 B 1-10 A# 1 H-NMR (CDCI3)6: 1.69 (3H, s), 4.15 (3K s), 5.59 (1H, dd, J = 6.0Hz, 3.0Hz), 6.41 (1H, d, J = 6.0Hz), 7.08 (1H, J = 12.0Hz, 9.0Hz), 7.69 (1H, dd, J = 9.0Hz, 3.0Hz), 7.92 (1H, m), 8.18 (1H, s), 9.05 (1H, s), 9.53 (1H, s). 358 1.1 B 卜1 1 νΎν γνΝΗ2 1 H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.57 (3H, s), 176 (3H, s), 5.26 (1H, s), 5.68 (2H, s), 7.36 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.14 (1H, s), 8.28 (1H, d, J= 8.1 Hz), 8.58 (1K d, J = 8.1 Hz), 9.20 (1H, s), 10.82 (1H, s). 382 1.26 B ]一 12 ^Ο^ΝΗ2 1 H-NMR pMSO-d6) δ: 1.60 (3H, s), 5.54 (1H, d( J= 6.1 Hz), 5.71 (2H, s). 6.56 (1H, d, J = 6.1 Hz)( 7.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.17 (1H, s), 8.29 (1K d, J = 8.6 Hz), 8.58 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.20 (1H, s), 10.83 (1H, s). 368 1.16 B 1-13 νη2 1 H-NMR (CDCI3) δ: 1.69 (3H, s), 1.84 (3H, d, J = 1.0 Hz), 5.29 (1H, br s), 5.52 (1K d, J = 11.0 Hz), 5.95 (1H, d, J = 17.7 Hz), 678 (1H, dd, J= 177, 11.0 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 11.4, 87 Hz), 7.66 (1H, dd, J =7.0, 2.8 Hz), 7.90-7.95 (2H, m), 8.23 (1K d, J= 8.2 Hz), 8.60 (1H, dt J = 2.0 Hz), 9.97 (1H, s). 367 1.37 A -106- 201247635 [表 1-3]
化合物 構造式 NMR(溶媒：位移值上升哦序） MS [M+1J LC/MS RT LC/MS 方法 1-14 1H-NMR (CDCI3) δ: 1.64 (3Η, d, J = 0.8 Hz), 1.81 (3H, d, J = 1.0 Hz), 3.37 (1H, s), 5.26-5.27 (1H, br m), 7.03 (1H, dd. J = 11.4, 8.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J= 7.0, 2.8 Hz), 7.91 (1H, ddd, J = 8.8, 4.1, 2.8 Hz), 7.94-7.98 (1H, m), 8.24 (1H, dd, J = 8.1, 0.8 Hz), 9.90 (1H,s). 365 1.44 A 1-15 1 H-NMR (CDCI3) δ: 1.63 (3H, s), 1.81 (3H, s), 5.28 (1H, brs), 6.78 (1H,t, J = 54.4 Hz), 7.01-7.10 (1H, m), 7.64-7.67 (1H, m), 7.90 (1H, dt, J= 8.6, 3.5 Hz), 8.89 (1H, s)t 9.50 (1K s), 9.62 (1H, s). 】-.16 <〇γΝΗ2 1 H-NMR (CDCI3) δ: 1.56 (3H, brs), 4.11 (2K br), 5.56 (1H, dd, J = 6.1,2.5 Hz), 6.37 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.06 (1 K dd, J = 11.2, 8.6 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 4.1, 3.0 Hz), 7.91-7.95 (1H, m), 8.20 (1H, dd, J = 8.1,2.0 Hz), 8.43 (IH.d. J= 8.1 Hz), 8.89 (1Kd,J=2.0 Hz), 9.85 (1H, s). 352 1.04 B 卜17 F 、0 NH2 ^Vx^1 1 H-NMR (CDCI3) 6: 1.66 (3H, s), 4.26 (2H, br s), 4.74 (2H, d, J = 47.7 Hz), 5.74 (1H, dd, J = 5.1 · 2.5 Hz), 7.06 (1 H, dd, J = 11.2, 9.1 Hz), 7.69 (1H. dd, J = 6.8, 2.8 Hz), 7.89-7.93 (1H, m), 8.20 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 8.42(1 H,d, J= 8.1 Hz), 8.89 (1H_d,J=2.0Hz), 9.84(1H, s> 1-18 OMe Ννχ, Xr 1 H-NMR (CDCI3) <5 ： 1.65 (3H, s). 3.35 (3H, s). 357 (2H, s)t 4.24 (2H, br s), 5.59 ¢1K d, J =2.5 Hz), 7.05 (1H. dd, J = 11.4. 8.9 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 6.8, 2.8 Hz), 7.90-7.94 (1H, m), 8.20 (1H, ddt J = 8.1, 2.0 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.89 (1H, d, J = 2.0 Hz), 9.84 (1H, s). 396 1.26 A -107- 201247635 表 1-4]
化合物 编號 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升项序） MS [M+1] LC/MS RT ia MS 條件 卜19 F Chiral 1H-NMR(C0C6) d: 1.6Θ (3H, s), 4.81 (2H, d,J = 47.4 Hz), 5.49 (1H,d, J = 4.2Hz),7.27 7.43(1H,t.J = 7-8 Hz), 7.78-7.90 (2H, m), 8.24 = Hz), 8.48 (1H, dd, J = 8.1(0.9 Hz), 8.94 9.91 (1H, m). 366 1.04 B 卜21 F Chiral IH-NMR(CDCB) d: 1.64 (3H, s), 4.81 (2H, d,J=47.4 Hz), 5.45 (1H,d, J = 4.2Hz),6.15 (2H, d, J = 51 Hz). 7.22 (1H,d, J = 8.1 Hz)t7.37(1H,dlJ = 8.1 Hz), 7.72 (2H, m), 8.29 (1H, s), 9.09 (1H,s), 9.51 (1H, s). 390 1.08 B 1-22 F Chiral 1H-NMR(COCt3) d: 1.65 (3H, s), 4.82 (2H, d, J=47.4 Hz), 5.47 (1H,d, J = 4.2Hz),6.79 (1H,t, J = 54.6 Hz), 7.24 (1H( m), 7.39 (1H, d,J = 8.1 Hz), 7.74 (2H,m), 8.92 (1H,s),9.53 (1H, s), 9.66(1 H,s). 392 1.08 B 1-23 F F Chiral 、Vyn 1H-NMR(CDCI3) d:1.63 (3H, s), 475 (2H, d,J = 47.7 Hz), 5.43 (1H,d, J = 4.8Hz),6.70 (1H,t,J= 52.2Hz). 7.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.64 (2H, m),8.39 (1H,s)t8.63(1H,s). 381 1.01 B 1-24 F Chiral IH-NMR(CDCG) d: 1.63 (3H, s), 3.94 (3H,s), 4.75 (2H, d, J = 477 Hz), 5.44 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.14 (1H, d,J = 8.1 Hz), 7.46 (1H,s), 7.60 (1H,s)( 7.68 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.54 (1H, s)" 387 1.16 B -108- 201247635 [表 1-5]
化合物 鴆號 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [M+1] LC/MS RT La MS 條件 1-25 F F Chiral ^°rx S〇rN 1H-NMR(CDCI3) d: 1.63 (3H, s), 2.57 (3H,s), 4.65 (2H, td, J = 13.2, 3.9 Hz), 4.75 pH.d，J = 47.7 Hz), 5.46 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.17 (1H,tt,J = 55.2, 4.2 Hz), 7.20 (1H,d,J = 8.1 Hz), 7.35(1H,t,J= 8.1Hz), 770 = 8.1Hz), 7.750^^), 8.84 (1H,s), 9.57 (1H,s). 436 1.34 B 1-26 F Chiral 九。Vr# 1H-NMR (CDCI3) d: 163 (3H, s), 2.81 (3H, s), 4.29(2H,td, J = 12.9, 3.9 Hz), 4.75 (2H, d,J = 47.4 H2),5.46(1H.d, J = 4.8 Hz), 6.13(1H,tt, J=55.2, 4.2 Hz), 7.10 (1H,d,J= 2.7Hz), 7.16(1H,d, J=8.1 Hz), 7.34 J = 8.1Hz), 7.63, (1H,d. J = 8.1Hz), 8.15 (1H,s), 10.0 (1H,s). 435 1.27 B 1-27 F Chiral 1H-NMR(CDCI3)d: 1.65 (3H, s), 4.77 (2H, d, J = 47.7H^, 5.47 (1H,d,J= 4.5 Hz), 7.24 (1H,d, J = 8.1 Hz),7.38(1H,t, J = 8.1 Hz), 7.68(1 H, m), 7.72 (1H,d, J = 8.1 Ηζ),8.03(1ΗΛ J = 54.9 Hz), 8.54 (1H,s), 8.96 (1H,s), 10.00 (1H,s). 416 1.18 B 1-28 F Chiral 1H-NMR(CDCI3)d; 1.72 (3H, s), 2.86 (3H, s), 4.80(2H, d, J = 47.7 Hz), 5.47 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.18 (1H,d,J = 8.1 Ηή, 7.38(1H,t, J=8.1 Hz), 7.69 (1H,m), 773 (1H,d,J = 8.1 Hz), 7.93(1H,s)( 8.72 (1H(s), 10.06 (1H,s). 380 1.1 B 1-29 F Chiral 1H-NMR (CDCI3)5:1.66 (3H, s),2.80 (3H,s), 4.72 (2H, d, J = 47.7 Hz), 5.75-5.77 (IH.m), 6.72 (1H,t, J=55.5 Hz), 7.00 (1H,dd,J = 87,11.1Hz),7.67- 7.73 (2H,m), 7.79-7.84 (1H, m), 8.45 (1H,s). 423 1.25 B -109- 201247635 表 1-6]
化合物 编號 搆造弍 NMR(溶媒：伹移偟上升项序） MS [M+1] LC/MS RT ia MS 條件 1-30 F Chiral 1H-NMR (CDCI3) δ: 1.66 (3Η, s), 2.80 (3Η, s), 4.40(2Kbrs), 4.73 (2H,d,J = 47.7 Hz), 5.46 (2H,d· J = 46.8 Hz), 5.74(1 H. dd,J =2.4, 4.8 Hz), 7.02(1 H, dd, 9.0,11.4 Hz), 7.62-7.65 (2H, m), 7.89 (1H, ddd, J = 1.5, 2.7· &7 Hz), &40(1Η, s). 10.16 (1H,s). 405 1.17 B 1-31 F Chiral V 丫 1H-NMR (CDCI3) δ: 1.52 (3H, s), 4.83 (2H, d, J = 47.7Hz), 5.71 (1H,dd, J = 21(5.1 Hz), 5.94 (2Hts)(7.15(1H, dd, J = 9.0, 11.7 Hz), 7.70(1H,t, J = 54.6 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 3.3, 5.7 Ηή, 7.89(1H, 2.7, 6.6 Hz), 8.85 (1H,s), 9.31 (1H, d, J = 0.9 H^( 10.95 (1H, s). 434 1.17 B 1-32 F Chiral F^°rx Vtn 1H-NMR (CDCI3) δ: 1.66 (3H, s), 4.73 (2H,d,J= 47.6 Hz). 4.86 (2H,q, J = 8.3 Hz), 5.73 (1H,dd, J = 47,2.4 Hz), 7,04 (1H,dd, J=11.4, 8.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 6.9, 27 Hz), 7.87 (1H,ddd,J = 8.7, 4.1,2.9 Hz), 6.29(1H,d( J=1.4 Hz), 9.00 (1H,d, J = 1.4 Hz), 9.47 (1H, s). 458.6 1.27 B 1-33 F Chiral Frx S〇rN tVnxx" 1H-NMR (CEXI3)6:1.65 (3H, s), 4.73 (2H, d, J = 47.7H2), 5.72 (1H,dd,J = 4.9,2.3 Hz), 7.03 (1H, dd, J= 11.4, 8.8 Hz), 7.34-7.41 (1H, m), 7.60 (1H, dd,J=6.9, 2.7Hz))7.91 (1H, ddd, ϋ=8.8,4.2,2.9Η2), 8.33 (1H,d, J = 2.1 Hz), 9.58 (1H, s). 395.4 1 B 卜34 F Chiral 1H-NMR (CDCI3)5:1.65 (3H, s)· 4.73 (2H,d_J = 47.6 Hz), 5.73 (1H, dd, J = 4.9,2.3 Hz), 7.03 (1H,dd, J=11.3, 8.8 Hz), 7.56 (1H,dd, J = 6.9,2.8 Hz), 7.88(1H,d, J = 2.1 Hz), 7.94 (1H,ddd, J = 8.7, 4.0, 3.0 Hz), 8.44(1H,d, J=1.8H2), 970 (1H,s), 427.2 1.19 B -110- 201247635 [表 1-7]
化合物 編號 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [M+1] LC/MS RT LC/ MS 條件 J-35 F F Chiral F~( 1H-NMR (CDCI3) δ: 1.66 (3Ht s)· 4.73 (2H，d，J = 47.6 Hz), 5.72 (1H,dd, J=4.4(2.6Hz), 7.03 (1H,dd, J=11.3, 8.8 Hz), 7.05 (1H,d, J = 2.7 Hz), 7.20 (1H,t,J=60 Hz), 7.60(1H, dd, J = 6.6, 27 Hz), 7.80 (1H, ddd, J = 8.7, 4.0,2.9 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.7Hz), 8.62 (1H,s). 398.5 1 B J-36 F Chral W 1H-NMR (CDCI3) δ: 1.66 (3H, s), 4.73 (2H, d, J = 47.6 Hz), 5.73 (1H,dd, J= 4.4, 2.4 Hz), 7.05 (1H,dd, J= 11.1, 8.8 Hz), 7.62(1H,dd, J = 6.6,2.8Hz), 7.90 (1H,ddd, J = 9.2, 47, 2.2 Hz), 8.69(1Kd, J = 1.5Hz), 9.63 (1H,s). 402.1 0.99 B 1-37 F Chral F 1H-NMR (COCO) δ: 1.65 (3H, s), 4.73 (2H, d, J = 47.7 Hz), 574 (1H,dd, J = 4.7, 2.5 Hz), 7.03 (1H,dd, J=11.4, 8.9 Hz), 7.51 (1H,dd, J = 67, 2.7 Hz), 7.99 (IH.ddd, J = 8.7, 4.2, 2.2 Hz), 8.19(1Kd, J = 2.3Hz), 8.69 (1H,d,J = 2.1 Hz), 9.64 (1H,s). 461.1 1.27 B 1-38 F Chiral ^ VrN 1H-NMR (CDCI3) δ： 172 (3H, s), 4.75 (2H, d, J = 47.4 Hz), 5.41 (2H,d,J = 47.0 Hz), 5.75 (1H, dd, J = 4.5,2.4 Hz), 7.03 (1H, dd,J= 11.4, 8.8 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.0, 2.6 Hz), 7.78 (1H, ddd,J=8.8, 4.1,2.9 Hz), 8.31 (1H,d, J=1.4Hz), 8.69 (1H,s). 381.4 0.92 B 1-39 F Chiral /0rx ^〇ΓΝ NrVNxx^ 1H-NMR(CDd3)5:1.67(3H, s), 3.94 (3H, s), 4.74 (2H, d, J = 48.1 Hz), 5.73 (1H, dd, J=4.7, 2.7 Hz), 7.02 (1H, dd,J = 11.4, 8.7 Hz), 7.46 (1H,s), 7.57(1 H, dd,J=6.9, 3.0 Hz), 7.80 (1H, ddd, J = 9.1,4.5,3.2 Hz), 9,51 (1H,s). 405.5 1.15 B -Ill - 201247635 [表 1-8]
化合物 编號 搆造式 NMR(苏媒：位移值上什順序） MS [M+1] LC/MS RT ia MS 條件 1-40 F Chiral "9V逆 1H»NMR(CDCI3)&1.66(3H, s),4.73(2H, d, J=47.6 Hz), 5.72(1H,dd, J = 4.7,2.2Hz)_ 7.03 (1H,dd,J= 11.4, 8.9 Hz), 7.61 (1H,dd, J = 6.9, 2.7 Hz), 7.63 (1H, 10,1,1.8 Hz), 7·90 (1H, ddd,J=8.7, 4.0, 3.0 Hz), 9.62(1 H,s). 411.1 1.12 B 卜41 F Chiral XT 1H-NMR (CDCB) 6： 1.66 (3H, s),4.73 (2H, d, J = 47.6 Hz), 574 (1H,dd, J = 4.7,2.6 Hz), 7.06 (1Ht dd, J=11.3, 8.8 Hz), 7.70 (1H,dd,J = 6.9,2.9 Hz), 7.88 (1H,ddd, J = 8.8, 4.0, 2.9 Hz), 8.93 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.58 (2H,s). 428.5 1.2 B 1-42 F Chl-al 1 H-NMR (CDCB) δ： 1.67 (3H, s), 474 (2H, d, J = 47.6 Hz), 5.74 (1H,dd, J = 4.7,2.6Hz), 5.80 (2H,d,J = 53.4 Hz), 7.04 (1H,dd,J=11.4, 8.8Hz), 7.56 (1H,dd, J = 8.6, 2.8 Hz), 7.66 (1H, dd,J=6.9, 2.8 Hz), 7.90 (1H, ddd,J=8.8,4.2( 2.8 Hz), 8.28 (1H,d, J = 8.7H2),8.40 (1H, d, J=2.7 Hz), 9.58(1 H,s). 407.1 1.13 B 1-43 F Chiral Vx S〇rN 1 H-NMR (CDCI3) δ: 1.66 (3H, s). 3.38 (1H|S), 4,75 (2H,d,J = 47.6 Hz), 5.75 (1H,dd.J = 4.5. 2.3 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 11.3( 8.8 Ηή,7.θ9(1Η, dd,J=6.9, 2.6 Hz), 7.92 (1H, ddd, J = 8.8, 4AZ9H2), 7.98 (1H, dd, J = 8.1,1.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.0 Hz)( 8.68(1 K d,J = 1.3Hz), 9.58(1 H,s). 383.1 1.16 B 1-44 F Chiral 1H-NMR(CDCI3) δ: 1.17-1.20 (4H, m), 1.66 (3H,s), 213-221 (1H, m), 4.73 (2K d,J= 47.7 Hz). 5.73(1H,dd, J = 4.7, 25 Hz).7O4(1H,dd,J =11.4· 8.9 Hz), 7.65 (1H, dd,J = 7.0,28 Hz), 7.89 (1H,ddd, J = 87,4.2, 2.9 Hz), 8.43 (1H, d,J = 1.3 Hz), 9.25 (1H, d,J = 1.3Hz), 9.60(1 H,s). 400 1.2 B •112- 201247635 :表 1-9]
化合物 編珑 構造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [M+1] LC/MS RT ia MS 條件 卜45 F Chiral 1H-NMR(CDCB) δ: 1.79 (3Η, s), 4.75 (2H,d,J = 47.7 Hz), 5.94 (1H,d, J = 4.7 Hz), 6.15 (2H, d, J = 51.1Hz), 7.37 (1H, d,J = 9.6 Hz), 7.82-7.85 (2H, m), 8.28 (1H,s), 9.07(1H,s)( 9.52 (1H,s). 424 1.19 B 1-46 F Chiral 1H-NMR(CDCI3) δ: 1.78 (3H, s),4.75 (2H, d, J = 47.7 Hz), 5.96 (1H,d, J = 4.7 Hz), 6.78 (1H, t,J =54.4 Hz), 7.38(1 H, d, J = 8.3 Hz), 7.83-7.90 (2H, m), 8.90 (1H,s), 9.51 (1H,s), 9.65 (1H,s). 426 1.17 B 1-47 F F Chiral 1H-NMR (CIDCt3) δ: 178 (3H, s), 2.58 (3H, s), 4.65 (3H, td, J = 13.3, 4.1 Hz),475(2H, d, J = 47.5 Hz), 5.96 (1H,d, J=4.9 Hz), 6.17 (1H,tt,J = 59.1, 3.9 Hz), 7.36 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.86-7.89 (2H, m), 8.83 (1H, s), 9.57 (1H,s). 470.1 1.39 B 1-48 F F Chiral 人 S〇r nWntx 1H-NMR(CDCI3)5:1.76 (3H, s), 2.58 (3H,s), 4.52(3H,td, J =13.8, 4.1 Hz), 4.74 (2H, d, J = 47.7 Hz), 5.93 (1H, d, J=4.7 Hz), 6.11 = 54.8, 4.2 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.53 (1H,s), 7.75-7.78 (2H, m), 9.54 (1H,s). 471.1 1.4 B 1-49 F Chiral F' Vv 1H-NMR(CDCB)5: 1.76 (3H, s), 4.75 (2H, d, J = 47.8 Hz), 5.44 (2H, d, J = 47.2 Hz), 5.94 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.2 Hz) ,7.77-7.82 (2H, m), 8.34 (1H,s),8.68 (1H,s). 396.9 1.04 B -113- 201247635 [表 1-10]
化合物 搆造弍 NMR(i&媒：位移值上升堋序） MS (M+1] LC/MS RT LC/ MS 條件 卜50 F Chiral S〇rN 1H-NMR(CDCI3)5:1.79 (3H, s), 4.76 (2H, d, J=47.8 Hz), 5.66 (2H,d, J = 46.4Hz), 5.96 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.85-7.90 (2H, m), 874 (1H,s),9,43(1H(s), 9.68 (1H,s). 408 1.09 B J-51 F Chiral 1H-NMR(CDCB)5:1.77(3H, s), 4.75 (2H, d, J=47.5 Hz), 5.98 (1H,d, J = 4.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.83-7.88 (2H, m), 8.01 (1H(t,J = 54.9 Hz), 8.55 (1H,s), 8.96 (1H,s), 10.00(1 H, s). 450 1.33 B 1-52 F F Chiral 、VrN 1H-NMR(CDCI3) 5:1.65 (3H, s), 4,73 (2H, d, J=47.6 Hz), 5.72 (1H,dd, J = 4.7,2.7Hz), 6.68 J=52.4 Hz), 7.03 (1H, dd,J= 11.3, 8.7 Hz), 7.62 (1H, dd(J = 6.8, 2.8 Hz), 779 (1H, ddd,J=8.9, 4.0, 3.2 Hz), 8.37 (1H,s), 8.61 (1H,s). 399.1 1.02 B 1-54 F Chiral 1H-NMR(CDCI3)5:1.66 (3H, s), 4.74 (2H，d,J = 47.6 Hz), 5.74 (1H, dd, J = 4.7, 2.4 Hz), 6.15 (2H,d,J= 51.0 Hz), 7.05 (1H.dd, J =11,4,8.8 Hz)· 7.76 (1H,dd, J = 6.9, 27 Hz), 7.88 (1H, ddd,J=8.8, 4.2, 2.9 Hz), 8.26 (1H,d,J= 1.4 Hz), 9.06 (1H, d, J= 1.4 Ηή, 9.48 (1H, s). 408.4 1.06 A 1-55 F Chiral F^X ^(Υ ΝΛΝιχ 1H*NMR (CDCI3) δ: 167 (3H, s), 4.74 (2H, d, J = 47.6 Hz), 5.74 (1Hpdd, J=4.7, 2.6 Hz), 679 (1Htt, J=54.4 Hz), 7.06 (1H, ddtJ =11.3, 8.8 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 6.8, 2.8 Hz), 7.89 (1H, ddd,J=8.8, 4.2, 2.8 Hz), 8.90 (1H,s), 9.50 (1H,s), 9.62(1 H,s). 410.1 1.08 B -114- 201247635 表 1-1 1]
化合物 编號 構造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [M+1] LC/MS RT ia MS 條件 1-56 F Chiral S〇rN H-NMR(CDCI3) d: 1.66 (3H, s), 4.74 (2H,d,J= 47.7 Hz), 5.65 (2H, d, J = 46.2Hz), 5.75 (1H, m), 7.04 (1H,dd,J= 11.4, 8.7 Hz), 7.75 (1H,dd, J = 6.9, 27 Hz), 7.85 (1H,m), 8.69 (1H, s),9.40(1H,s), 9.65 (1H, brs). 392 1.01 B 1-57 F Chiral H-NMR(CDCI3)d: 1.65(3H, s), 279 (3H, s), 4.29 (2H, td, J = 12.9, 3.9 Hz), 473 (2H, d,J = 47.7 Hz), 5.73 (1H, m), 6.13 (1H, tt,J=54.6,3.9 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 11.4, 8.7 Hz), 7.10 (1Hfm),7.57(1K dd,J=6.9, 27 Hz), 7.89 (1H, m), 8.13 (1H, m), 10.01 (1H, brs). 453 1.32 B 1-58 H-NMR (CDCI3) d: 1.65 (3H, s),279(3H(s), 4.47 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.73 (2H,d, J = 47.7 Hz), 5.74 (1K m), 7.02 〇H, dd. J=11.4, 9.0 Hz), 7.13 (1H, d, J =27 Hz), 7.57 (1H, dd,J = 6.9, 27 Hz), 7.90 (IH.m), 8.14 (1H, m), 10.00 (1H, brs). 471 1.46 B 1-59 H-NMR (CDCI3) d: 1.66 (3H, s),280(3Ks), 4.73(2H,d, J = 47.7 Hz), 574 (1H, m), 7.01 (1H,dd,J = 11,4.9.0 Hz), 7.30 (1H, m),7.58(1H,dd,J=6.9| 3.0 Hz), 7.90 (1H,ddd, J = 9.0, 4.2.3.0 Hz), 8.22(1 H,m), 10.02 (1H, brs). 421 1.2 B 卜-60 F Chiral 1H-NMR(CDCO)5: 1.66 (3H, s),277(3Ks), 3.33 (1H,s), 4.73 (2H, d, J = 47.6Hz), 5.73 (1H, dd, J = 4.9, 2.4 Hz), 7.02 (1H,dd,J = 11.4, 8.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.0, 27 Hz), 7.71 (1H, d,J = 1.1 Hz), 7.89 (1H, ddd,J = 8.8, 4.2, 2.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.8Hz), 10.09 (1H, s). 397 1.38 A -115- 201247635 [表 1-12]
化合物 鴆珑 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [M+1J LC/MS RT LC/ MS 條件 1-61 F Chiral NVr ^ tVnX5^ 1H-NMR(CDCI3)&1.65 (3H, s),281 (3H,s), 473 (2H, d, J = 47.7 Hz), 5.75 (1H, dd, J = 4.8, 26 Hz), 7.03 (1H,dd,J= 11.3, 8.8 Hz), 7.66 (1H,dd,J = 6.9, 27 Hz), 7.84 (1H,ddd, J = 8.8, 4.1,2.9 Hz), 7.90 (1H, brs), &61 (1H, d, J = 1.8Hz), 9.97 (1H.s). 398 119 A 1-62 f F Chiral FVr S〇rN 1H-NMR(CDCI3)6:1.69(3H, s), 4.75 (2H，d,J= 47.5 Hz), 5.75 (1H, dd, J=4.7, 2.4 Hz), 6.80(1H,t, J=55.5 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 11.3, 8.8 Hz), 7.71 (1K dd, J = 6.9, 27 Hz), 7.91 (1H, dt, J = 8.8,3.4 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.1, 1.2Ηή,8.37 (1H, d,J=8.1 Hz), 874 (1H, s), 9.95(1H,s). 409 1.27 A 1-63 F Chiral jVnix 1H-NMR (CDCI3) δ: 1.80 (3H, s),4.03(4Ks), 4.79 (2H, d, J = 47.2 Hz), 5.79 (1H, dd, J = 43, 23 Hz), 7.07 (1H,dd,J= 114, 8.9 Hz), 7.61 (1H,dd, J = 7.0, 28 Hz), 7.64 (1H,d, J=1.3 Hz), 7.92 (1H, ddd(J=8.9, 4.2, 28 Hz), 8.47 (1H,d,J= 1.5 Hz), 9.69 (1H,s). 414 1.08 A 1-64 P Chiral 一 Vr* 1H-NMR(CDCI3)6:1.40(3H, t, J = 7.1 Hz), 1.66 (3H,s), 4.36 (2H,q，J = 7.1 Hz), 4.73(2H,d, J = 47.7 Hz), 5.73(14 dd,J = 4.8,2.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 11.¾ 8.8 Hz), 7.42 (1H.S), 7.58 (1H dd, J = 7.1(2.9 Hz) ,7.78 (1H, ddd, J = 8.8t 4.2,2.9 Hz), 9.50 (1H,s). 419 1.4 A 1-65 F Chiral 1H-NMR(CDCI3)6:170 (3H, s), 4.75 (2H,d,J= 47.5 Hz), 5.52 (2H,d,J = 47.2 Hz), 5.75 (1H, dd, J = 4.6, 2.4 Hz), 7.05 (1H, dd,J = 11.4, 8.9 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 7,0, 2.8 Hz), 7.89-7.94 (2H, nn), 8.31 (1H, d,J = 8.1 Hz), 8,61 (1H.s), 9.97(1 K s). 391 1.26 A -116- 201247635 表 1-13]
化合物 编號 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [M+1] icms RT ia MS 條件 1-66 F Chiral S〇rN Vr欢 1H-NMR (CDCI3) δ: 1.67 (3Η, s), 4,73 (2H,d,J= 47.5 Hz), 5.73 (1H, dd, J = 4.7, 2.4 Hz), 6.20 (2H(s), 6.71 (1H, dd, J = 10.1, 2.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 11.¾ 8.8 Hz), 7.61 (1H,dd,J = 7.0,2.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 24Hz),7.79(1H.ddd, J = 8.7· 4.2,2.9 Hz), 9.81 (1H,s). 392 1.27 A ]-67 426 1.19 B 1-68 N^s. N〇liral 348 1.11 B 1-69 N灸 0、^ NChiral 391 1.16 B 1--70 I Chiral Vx °X^N ^VNOC 1H-NMR (CDCI3) δ: 1.16 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1.17 (3H, d( J = 6.1 Hz), 1.64(^,5),3.60-3.69 (1Km),3.91 (2H, s), 4.23 (2H, brs), 5.57 (1H, d, J=2.5Hz), 7.05(1H, dd, J = 11.4, 8.9 Hz), 7.66 (1Kdd,J = 6.8, 2.8 Hz), 7.89-7.93(14 m), 8.19(1H, dd, J = 8.1,20 Hz), 8.42(1 H, d,J = 8.1 Hz), 8.88 (1H, d,J = 20 Hz), 9.83 (1H,s). 424 1.36 A -117- 201247635 表 1-14]
化合物 编號 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [M+1] LC/MS RT ia MS 條件 1-71 F Chiral Vi ^CTN 1H-NMR (CDCI3)6:1.65(3H, s), 4.23 (2H, br s).4.73 (2H,d, J = 47.7 Hz), 5.73 (1H, dd, J = 5.1,2.5 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 11.4, 8.9 Η2),7.5Θ(1Η, dd, J = 6.8,2.0 Hz), 7.91-7.95 (1H, m), 8.16 (1H, d, J = 2.0H2),8.76 (1H, d,J= 2.0 Hz)_ 9.67(1 H, s). 418 1.16 A 卜72 F Chiral -°rx SlYn Ν^Νιχ 1H-NMR (CDCI3) 5:1.65 (3H, s), 4.07(3Hs), 4.25 (2H(brs), 4.73 (2H, d, J = 47.7 Hz), 573 (1H. dd, J = 4.8, 23 Hz), 7.04 (1H, dd( J = 11.4, 8.9 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 6.8, 2.8 Hz) ,7.66-7.90 (1H, m),ai4(1H, d, J = 1.0 Hz), 9.01 (1H,d, J = 1.0 Hz), 9.49 (1H, s). 390 1.17 A 1-73 \^〇v^NChiral 1H-NMR(CDCI3)6: 1.61 (3H, s), 1.84 (3Ks), 5.28 (1H, s). 7.66 (1H, d, J = 1.9H2), 7.87 (1H dd,J = 5.6, 1.8 Hz), 8.25( 1H, = Hz). 8.46 (1H, d.J=8.0Hz), 8.58 (1H,d, J = 5.5Hz), 8.94 (1H,s),9.99 (1H, s). 349 0.9 B 1-74 1H-NMR (CDCI3)5:1.58(3H, s), 1,82 (3H,s), 5.26 (1H,s), 7.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.88 (1H, dd,J= 5.6,1.9 Hz)· 7.92 (1H, ddJ = 2.0.0.8 Hz), 8.50 (1H, dd, J=2.0, 0.8 Hz), 8.51 (1H, d,J = 5.6 Hz). 9.90(1 H. s). 392 1.08 Θ 1-75 \ ^0、/NChiral °^v^r F 1H-NMR (CDCI3)6:1.86 (3H, s),201 (3H,s), 5.62 (1H,s), 7.66 (1H,s), 8.14 (1H, t,J=27 Hz), 8.23 (1H, d,J=1.9Hz), 8.55 (1H, d, J = 5.8H2)(8.81 (1H, d,J = 2.2H2), 10.30 (1H, s)_ 426 1.18 B -118- 201247635 表 1-15]
化合物 编號 構造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [M+1] LC/MS RT ia MS 條件 1-76 \ 〆〇、/NChiral 1H-NMR(CDCI3)5:1.60(3H, s), 1.84 (3H,s), 4.17 (1H,s), 5.28 (1H,s), 7.60 (1H, d,J = 1.6 Hz), 7.70 (1H,dd,J = 10.2, 1.9 Hz), 7.87 (1H,dd,J = 5.5, 1.9 Hz), 8.45 (1H,d,J= 1.1 Hz), 8.55(1H, d, J = 55Hz), 9.81 (1H, s). 376 1.17 B 1-77 \^〇^/Nchiral 1H-NMR(CDCI3)& 1.60(3H, s), 1.84 (3H,s), 5.28 (1H,s), 7.A0-7.A7 (1Km),7.60(1K d, J = 19 Hz), 7.87 (1H,dd, J = 5.5,2.2 Hz), 8.39 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.55 (1H,d,J= 5.5 Hz), 9.78(1 H,s). 360 0.94 B [-78 C 〇 \z0\r/N〇'iral 1H-NMR (CDC13) δ: 1.59 (3H, s),1.82(3H,s),5.26(1H,s), 6.16(2H, d, J = 51.0 Hz), 7.60 (1H,d,J=2.3Hz), 7.83 (1H, dd, J = 5.4,23Hz), 8.30 (1H, s)fa54(1H( d, J=5.7Hz), 9.09 (1H,s), 9.62 (1H, s) 373 1.08 B 1-79 N<s. ^^^〇vs^^NChiral ^VV^T 1H-NMR(CDCI3)&1.85(3H, s), 199 (3H,s), 5.57(1 H,s), 7.67 (1H(s), 8.09 (1H, d,J = 5.5 Hz), 8.18 (1H,s), 8.56 (1H, d,J=5.5 Hz), 8.85(1 H,s), 10.43 (1H, s). 383 0.96 B 1-80 >°νχ f 1H-NMR(CDCI3)5:1.40(3H, s), 1.63 (3H,s), 4.69 (2H, q, J = 8.2 Hz), 5.07 (1H,s), 7.43 (1H, d(J = 1.9 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 5.5.2.2 Hz), 8.13 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.35 (1H,d,J= 5.5 Hz), 8.84 (1K d(J=1.2Hz), 9.43 (1H,s). 423 1.24 B -119- 201247635 [表 1-16] 化合物 编號 構造式 NMR(溶媒：位移值上升成序） MS [M+1]
LC/MS RT ΙΟ MS 條件 1-81
Chiral 1H-NMR(CDCt3)5:1.14-1.24 (4H. m), 1.50(3H,s), 1.82(3H, s), 213-2.24 (1H, m), 5.25(1H, s), 7.62(1H,d,J = 21Hz), 7.82 (1H, dd,J=5.5, 2.1 Ηή, 8.44 (1H, d,J = 1.1H2), 8.52 (1H,d, J =5.5 Hz), 9.25(1 H,d, J=1.2Hz), 974 (1H,s). 1.15
B 1-82
Chiral 1H-NMR(CDCB)5:1.59 (3H, s), 1.82 (3H, d, J = 1.1 Hz), 5.26(1H,s)( 6.80(1H,t, J = 54.3 Hz), 7.65 (1H, d( J = 2.1 Hz), 7.83 (1H, dd,J = 5.6,2.1 Hz), 8.56 (1H, d, J = 5.6Hz), 8.93 (1H,s), 9.52 (1H, d, J = 0.8Hz)( 9.75 (1H, brs). 1.01 Θ /NChirai 1-83
1H-NMR(CDCI3)6:1.59(3H, s), 1.82 (3H,s), 3.40 (1H|S), 5.25 (1H,s), 7.61 (1H, d, J = 20 Hz), 7.86 (1H,dd, J = 5.5, 20 Hz), 7.98 (1H,dd,J = 8.1, 20 Hz), 8.25 (1H,d,J = 8.1 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.5Hz), a69(1H, d, J = 1.8H2), 10.04 (1H,s)._ 1.06 1-84
Chiral 1H-NMR (CDCI3) δ: 1.58 (3H, s), 1.82 (3H,s), 3.95 (3H, s), 5.25 (1H,s),7.47 (1H, s). 7.51 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.78(1 H, dd, J=5.6, 22H2), 8.48 (1H, d, J = 5.6H2),9.67(1Ks). 1.02
B 85 —o
N
.Chiral 1H-NMR(CDCI3) δ: 1.61 (3H, s), 1.84 (3H,s), 4.10 (3H,s), 5.28 (1H,s), 7.62 (1H, d( J = 1.7 Hz), 7.86 (1H,dd_J= 5.5, 20 Hz), 8.19 (1H,s), 8.55(14 d, J = 5.5 Hz), 9.05(1 H,s), 9.66 (1H,s). 0.96 Θ -120- 201247635 [表 1-17]
化合物 编號 構造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [M+1] LOMS RT LC/ MS 條件 1-86 F Chiral 人。Ί 1 H-mR (CDCI3) δ: 1.69 (3Η, s), 4.69(2Η, td, J=13.4, 3.4 Hz), 4.74 (2H,d,J= 47.7 Hz), 5.76 (1H, dd, J = 4.9,23Hz), 6.19 (1H, tt, J = 54.9, 4.3 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 11.3, 8.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J=6.3, 3.2 Hz), 7.90-7.97 (1H, m), a29 (1H, s), 9.04 (1H,s), 9.51 (1H,s). 440 1.2 B 1-87 ρ F Chiral 人 νχ Scy 1 f+NMR (CDCI3) δ: 1.67 (3H, s),4.55(2H, td, J=13.3, 4.2 Hz), 476 (2H, d,J=47.8H2), 5.73-5.78 (1H, m),6.13(1H, tt, J = 55.3, 42 Hz), 7,04 (1H, cfd, J = 11.3, 8.8 Hz), 7.53-7.65 (2H, nn), 7.76-7.85 (1H, m), 9.52 (1H, s). 455 1.32 B 1-88 F f Chiral F^x Vr 1H-NMR (CDCI3)6:1.71 (3H, s),214(3H, t,J=18.9 Hz), 4.78 (2H, d, J = 47.7 Hz), 5.78 (1H, dd, J=4.9, 2.5 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 11.2,8.7Hz), 7.73 (1H, dd,J=6.9, 29 Hz), 7.95 (1H, ddd( J = 8.7, 4.2,2.9 Hz), 8.96 (1H, d, J = 1.4Hz), 9.53 (1H, s), 9.68 (1H,s). 1-89 c Λ X^O-v^Nchiral A逆 1H-NMR (CDCI3)5:1.85 (3H, s),4.30(2H brs), 4.47 (2H, ddd,J= 88.5, 47.6, 8.4 Hz), 5.22-5.23 (1H, m), 6.05-6.23 (2H, m),7.05(1H, dd,J=11.1, 8.8 Hz), 770 (^,0^0 = 6.4, 23 Hz), 7.92-7.97 (1H,吋， &26·8.28(1Η,γτ〇, 9.06*9.07 (1H, m). 9.50(1 Η, s). 408 1.29 A 1-90 NChiral 1H-NMR (CDCI3)5:1.86 (3H( s), 4.32(2H, brs), 4.47 (2H, ddd.J = 85.8, 47.5. 8.7 Hz), 5.23(1H, s), 7.07(1H,dd, J = 11.1,8.8 Hz), 7.70-7.74 (1H, m), 7.97-8.02 (1H,m),8.17-8.20 (1H, m),8.41 (1Kd,J = 8.1 Hz), 8.87-8.88 (1H, rrj), 9.85 (ms). 364 1.16 A -121 - 201247635 [表 1-18]
化合物 编珑 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [M+1] LC/MS RT ia MS 條件 1-91 N々士 1H-NMR (CD03) δ: 1.85 (3Η, s), 406 (3H.s), 4.32 (2H,brs), 4.47 (2H, ddd, J=89.7, 47.4, 8.2 Hz), 5.22-5.23 (1H, m), 7.04 (1H.dd, J = 11.2, Hz), 7.65· 7.69 (1H.m), 7.97 (1Kddd,J = 8.8, 4.2, 3.0 Hz), 8.12-8.15 (1H, m), 8.99-9.00 (1H, m), 9.50 (1H,s). 390 1.2 A 1-92 F Chral 丫丫N 1H-NMR (CIXI3) δ: 1.85 (3H, s), 4.33 (2H, brs), 4.46 (2H, ddd, J = 88.2, 47.7, 8.6 Hz), 5.22-5.23(1H, m),&98-7.40 (3H,m), 7.61-7.66 (1H, m), 7.85-7.92 (2H,m), 8.64 (1H,s). 398 1.15 A 1-93 F—v >x^OVs^N〇iiral 1H*NMR (CDC13) & 185 (3H, s), 4.30 (2H, br s), 4.46 (2H, ddd.J = 88.1, 47.0, 8.5 Hz), 5.21-5.22 (1H, m)· 5.345.51 (2H, m), 7.03 (1H,dd,J = 11.2, 8.8 Hz), 7.62-7.66 (1H,m), 7.89 (1H, ddd.J = 8.8, 4.2,2.9 Hz), 8.31-8.32 (1H, m),8.66(1Ks). 381 1.05 A 1-94 。 \/0\/N〇iral 1H-NMR(CDCG)6:1.85 (3H, s),3.93 (3H,s), 4.30 (2H,brs), 4.46 (2H, ddd, J = 92.5, 47.7, 8.5 Hz), 5.22-5.23 (1H, m), 7.01 (1H, dd,J = 11.3, 8.8 Hz), 7.44-7.45 7.60-7.64 (1H, m), 7.87 (1H, ddd.J = 8.8,4.3, 24 Hz), 9.51 (1H,s). 405 1.31 A 1-95 F Chiral F nCVx?f 1H-NMR(CDCI3)6:1.86 (3H, s), 4.48 (2H, ddd, J = 84.2, 47.6, 8.5 Hz), 5.23-5.24 (1H, m), 678 (1H,t, J=54.4Hz), 7.07 (1H, dd, J = 11.2( 8.9 Hz), 7.72-7.76(1H,m), 7.97 (1H, ddd.J = 8.9,4.0, 3.0 Hz), 8.89-8.90(1H, m), 9·50(1Η· s), 9_64 (1H,s). 410 1.2 A 1-96 Vi 1H-NMR(CDCI3)6:1.85 (3H, s), 3.37 (1H, s), 4.22-4.72 (4H, m), 5.23 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.05 (1H, dd. J = 11.3, 8.8 Hz), 7.69-7.72 (1H,m), 7.948.03 (2H, m), 8.23 (1H,d,J = 8.1 Hz), 8.67 (1K dt J = 1.8Hz), 9.91 (1H,s). 383 1.31 A -122- .201247635 表 1-19] 化合物 编號 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升噸序） MS [MH] LC/MS RT LC/ MS 條件 1-97 F Άη XT 1H-NMR (DMSO-d6) D 1.62 (3H,s), 4.94 (2H, d, J = 47.6 Hz), 578(1 H, d, J=5.4Hz), 5.91 (1H, s), 7.39(1 H, dJ = 8.7 Hz),7.85(1Kdd, J = 8.7,26 Hz), 8.18(1K d,J= 2.6 Hz), 8.29 (1H,dd, J=8.2,0.8Hz), 8.59 (^^^=8.2,2.1 Hz), 9.21 (1H, dd, J=2.1,0.8Hz), 10.91 (1H,s). 400 1.1 Θ 1-98 F c 丨 ^〇^νη2 τι η XJ Me Ο 1H-NMR(CDCI3)Q1.66 (3H, s), 277 (3H,s), 4.73(2H,d1 J = 36 Hz), 5.75 (1ΗΛ J = 3Hz), 7.02 (IH.dd, J=3,9Hz),7.60-7.61 7.62 (1H,d, J = 3 Hz), 7.86*7.88 (1H, m), 8.34 (1H,d,J = 3Hz)l10.0(1H, s). 407 1.49 B 1-99 Vs Η V XlTXMe 1H-NMR (CDCI3) δ: 1.95 (3H, s), 3.46 (1H,s), 4.86 (2H, m), 5.88(1H, dd, J=3.8.2.0Hz). 7.12(1H,dd, J=11.3, 8.8Hz), 7.64(1H, dd, J=7.0,2.5Hz), 7.89 (1H,ddd,J = 8.8, 4.3, 2.5 Hz), 7.97( 1ΗΛ」=55.0 Hz), 8.33 (1H,brs), 877 (1H, brs), 10.15 (1H,s). 433 1.33 B 1-100 F F Ο ^〇γΝΗ2 Η Τί Me Ο 403 1.14 B 1-101 F F Ω k^〇yNH2 ΝΗ2 〇 K^kf 1H-NMR (CDCI3) D 4.73 (2H, d, J = 47.6Hz), 5.74 (1H, m), 6.02 (2H, d, J = 51.6Hz),7.02 (1H,dd,J= 11.^8.8 Hz), 7.52 (1H,s), 7.63 7.73(1 H, m), 9.50(1 H, s). 423 1.16 B ί —102 ΝΗ 0 A 1 H-NMR (CDCI3) □ 0.29 (2H, m), 0.56 (2H, m), 1.14 (1H, m), 3.36 (2H,dd,J=6.8_ 5.6 Hz). 3.96 (3H,s), 4.73 (2H, d. J = 47.6 Hz), 5.72 (1H, m), 7.01 (^^¢1^=11.2,8.8 Hz), 7.33 〇H, s), 7.52 (1H, m), 7.82 (1H, m), 8.79 (1H, m), 9.54 (1H, s). 459 1.62 Θ -123- 201247635 [表 1-20]
化合物 垛號 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [MM] LC/MS RT LC/ MS 條件 1-103 F 1H-NMR(CDCI3) d: 076 (2H, m), 1.20-1.22 (2H, m), 1.66 (3H, s), 3.45 (1K m). 4.74 (2H, d,J = 36Hz),575(1H(t J = 3 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 3,9Hz), 7.57 (1H(4 J = 3Hz),7.68 (1H, m), 7.89 (1H, m), 8.58 (1H, d, J = 3Hi〇,9.96 (1H, s). 424 1.18 B 1-104 F F Π 、^〇γΝΗ2 矿 NH O K^KF 1-105 F P n k^VNH2 M，〇 1-106 F SVY^Xe Me O 1H>NMR(CDCI3)Q177(3H, s), 2.86 (3H, s), 4.75 pH,d,J = 477 Hz), 5.96 (1H, d, J = 4.8 Hz)(7.35 (1H,4 J = 8.5 Hz), 7.80 (1H, 4 J = 2.0 Hz), 7.87 (1H,dd, 8.7,24 Hz), 7.94 (1H, s), 8.69 (1H,s). 10.04 (1Ks). 414 1.17 B 1-107 F N& k^〇YNH2 V^y η XI YiN 士 1H-NMR (CD03) δ: 0.76-0.79 (2H,m), 1.21-1.25 (2H,m), 1.77 (3H,s), 3.44-3.49 (1H, m), 475 (2H,d, J = 47.9 Hz), 5.97 (1H,d, J = 5.0Hz),7.36(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.5 Hz)，7.82(1K4J = 2.5Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.7,2.5 Hz), 8.60 (1H, 4 J= 1.8Hz), 10.01 (1H,s). 440 1.2 B 1-108 F Vi h X^NH2 1H-NMR(CD03) 6:0.78(2H, m), 1.25 (2H,m)l 1.64 (3H,s), 3.51 (1H, m)t 4.76 (2H, d, J = 47.7 Hz), 5.46 (1H, d,J=4.8 Hz), 7.22 (1Km),7.38(1H,t,J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.8 Hz),7.65(1H, brt, J= 1.9Hz), 7.77 (1H, m), 8.64 (1H, ^ J = 1.8 Hz), 9.99(1 H,s). 406 1.14 B -124- 201247635 表 1-21]
化合物 编號 搆造式 NMR(溶媒：伹移值上升順序） MS [MM] LC/MS RT ια MS 條件 [-109 F NH2 丫ϊ Η Χί 1H-NMR (CDCI3) Q 1.33 (3H, t J = 7.2 Hz), 3.32(2H, q, J = 7.2 Hz)_4.74(2H,4 J = 47.6Hz), 5.74(1H,m)( 7.05 (1H, dd( J = 11.2, 8.8 Hz), 7.58 (1H, rr}, 7.92 (1H, m), 7.97(1^5), a70 (1H,s), 10.01 (1H,s). 412 1.2 B 1-110 F Ν 么 ^〇γΝΗ2 丫卜XI WN^Me Me 人 Me〇 1-111 F Vi H ViNH2 1-112 νΎν VvnH2 F 1-113 F N 义 k^〇YNH2 丫ϊ H XI cf3 o K^kf 1H-NMR (CDCI3) □ 1.65 (3H, s), 4.74 (2H.4 J=36Hz), 5.75 (1H, m)( 7.06 (1H, dd, J=3,9 Hz),7.55-7.56(1H,m), 7.97-7.99 (1H,m), 8.50 (1H, s), 9.02 (1H,s),9.65(1H,s). 452 1.14 B -125- 201247635 [表 1-22] 化合物 编號 構造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [M+1] LC/MS RT LC/ MS 條件 1-114 νη2 Ο 1HNMR (CDCI3) d:1.76 (3H, s), 475 (2H,d, J = 48.0Hz), 5.94(1H. m), 6O2(2H,d, J = 51.6 Hz), 7.33 (1H, d,J=8.4 H2),7.54(1Ks), 7.75-7.80 (2H,m)( 9.56 (1H,s) 439 1.22 B 【一1 15 1H-NMR: 1.63 (3H,S), 4.76 (2H,d, J= 48 Hz), 5.45(1 H,d, J = 4.0 Hz), 6.03 (2H, d, J = 52 Hz),7.18(1Kd.J=4.0Hz), 7.35(1H,t J=4.0H2), 7.62 7.67 (1H, d, J=4.0 Hz),9.57(1H,s). 405 1.14 B 1-116 FVX Η VlNH2 N^YNY^e ΝΗ2 Ο 1H-NMR (CDC(3)6: 1.65 (3H, s), 474 (2Htd, J = 47.7 Hz), 5.77 (1H, dd, J = 4.6, 2.6 Hz), 6.49 (1H,t,J= 54.8 Hz), 7.02 (1H,dd,J =11.¾ 8.6 Hz), 7.67-7.72 (2H, m), 8.05 (1H, s), 9.71 (1H,s). 425 1.16 B 【一 117 Ρ F 丄 ^〇yNH2 ΝΗ Ο 1-118 F 1 k^〇^NH2 Fr^\t η XX Me，Ο -126- 201247635 表 1-23]
化合物 编號 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS 【MM] LC/MS RT La MS 條件 1-119 F Ν. ^〇γΝΗ2 丫 ϊ Η XX 1-120 F k^O NH2 Ϊ-121 Ύ VvNH2 OH 〇 K^F 1-122 F F O k/O^NHs ^η Ύΐ OH O 1-123 X k/〇^NH2 Fr"l η ΎI 丫1γΝ 丫十<Me OH O ^Af 1-124 NH2 ^ Λ D: 1H-NMR(CDa3) δ： 1.65 (3Η, s), 4.74 (2H,d.J = 47.7 Hz), 5.02 (2H, s), 5.74 (1H, dd,J = 4.8, 2.4 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 2.8,17 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 11.3, &8 Hz), 7.62 (1H, dd,J = 6.9, 2.81^),7.87-7.91 (1H, m), 9.38 (1H, s). 423 0.98 B -127- 201247635 [表 1-24]
化合物 坞號 搆违弍 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [Mf1] LC/MS RT ia MS 條件 1-125 F k/VNH2 /NH O 1H-NMR(CCX：I3) 0 3.04 (3H, d, J = 4.8Hz), 3.99 (3H,s), 4.73(2H,(i J=48.0 Hz) ,572 (1H,m)t 7.01 (1H, dd, J=11.2, 8.8 Hz), 7.31 (1H,s), 7.58 (1H, m), 7.77 (1H, m), 8.58 (1H, m)( 9.52 (1H,s). 419 1.38 B 1-126 F ^〇γΝΗ2 γΝΗ 0 K^f 1H-NMR(CDC0)D1.29 (6H, d, J = 68Hz), 3.98 (3H,s), 4.25 (1H, m), 4.73 (2H, d, J = 47.6 Hz), 5.72 (1H, m)(7.01 (1H, dd, J=11.2, 8.8 Hz), 7.32 (1H,s). 7.50(1H, m), 7.83 (1H, m), 8.58 (1H, m), 9.53 (1H,s). 447 1.56 B 1-127 °χ F [\ΗτχΝ 1H-NMR (CDCI3) Q 1.67 (3H, s), 4.30 (2H, brs), 474 (2H( d, J =36 Hz), 5.72(14 t( J = 3Hz), 7.23-7.27 (2H, m), 7.27 (1H,s), 7.54 (1H, m), 8.3^8.38 (1H, m), 8.91 (1H,s),9.95(1Ks). 418 0,92 B 1-128 Ύ I F k^C^NH2 I 〇 kAF 1H-NMR(CDCe)D1.65 (3H, s), 3.70 (1H, s). 4.82 (2H, d, J = 36H4 5.73(1ΗΛ J=3Hz), 7.03 (1H, dd, J=3,9H2)( 7.54 7.56(1H, m), 7,98(1H.d, J = 3 Hz), 8.02-6.46(1 Km), 8.46 (1H, d, J = 3Hz),9.81 (1H, s). 417 1.21 B 1-129 γχ η χτΝΗ2 1H-NMR(CDC(3)D1.66(3H, s), 4.09 (3H, s), 474 (2H, d, J = 36 Hz), 575 (1K m), 7.06 (1H, dd, J = 3,9Hz), 7.76-778 (1Ht m), 7.83-7.86 (1Km), 7.90 (1H,s), 8t 62(1 H,s), 9.92(1 H, s)- 414 1.08 B 1-130 F 丫ΤΙ Η 女2 1H-NMR (CDQ3) δ: 1.66 (3H, s), 2.81 (3H, s), 4.74 (2H, d, J = 477 Hz), 5.74(14 dd, J = 4.9, 24 Hz), 6.62 (1H,t,J = 72.2 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 11.3, 8.8 Hz), 7.40 (1H, d. J=2.0 Hz), 7.59 (1H, dd, J=7.0, 2.8 Hz), 7.90 (1H( ddd, J = 8.7, 4.2, 2.8 Hz), 8.28(1H, d, J=2.5 Hz), 10.01 (1H,s). 439 1.24 B -128- 201247635 表 1-25]
化合物 编扰 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [M+-1] LC/MS RT La MS 條件 1-131 Ύ ΎνΝΗί 1H-NMR (CD03) δ: 1.69 (2Η, brs), 1.86 pH, s), 2.84 (3H, s), 4.34 (1H, dd, J=47.8,8.7Hz), 462 (1H, ddd, J = 47.8, 8.7, 1.4 Hz), 5.25 (1H, d, J = 1.4Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.0H2),7.68(1H, dd, J =6.8, 2.8 Hz), 7.93(1 K d, J = 1.0Hz)( 7.97(1H,ddd, J = a8,4.3, 28 Hz), 8.67 (1K d, J = 1.5 Hz), 10.03(1H, s). 398 1.07 B 1-132 ρΤϊΝΧΧ 1H-NMR(CDCe) 01.68(^, s), 4.75 (2H, d,J = 36H2), 5.76 (1H, m), 6.07(2H,cl J=36 Hz)v7.04(1Kddt J = 6,6Hz), 7.65-7.66 (1H, m), 779-7.81 (IH.rn), 8.43 (1H,s), 8.78 (1H, s), 9.96 (1H,s). 416 1.19 B 1-133 F NH2 o K^a 1H-NMR(CDCe)D3.95 (3H, s), 4.76 (2H, d(J=47.6 Hz), 5.93 (IH.d, J = 4.8Hz)(7.34 (1H, d, J = 8.4Hz),7.48(1H, s), 7.78-7,62 (2H, m), 9.58(1H, s). 421 1.21 B 1-134 \ F— I F 1^0 nh2 ^ Η XI 1H-NMR (CDC13) D 1.80 (3H, s), 4.76 (2H, d, J = 36Hz), 5.96 (1ΗΛ J = 3H2), 7.37(1Htdt J = 6Ηε), 7.71 (1H, d, J= 3 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 3,6Hz),8.51 (1H,s),9.05(1Ks), 9.73 (1H, s). 468 1.22 B 1-135 F— F F k^〇^NH2 1H-NMR (DMSO-d6); 1.46 (3Hts), 4.83 (2H, d, J = 48Hz), 5.63 (1H,^J = 8.0 Hz), 5.87 PKm), 7.22(1H,d J = 8.0Hz), 7.33(1H,t J=8.0Hz), 7.63 (2H, m}, 9.06 (1H, s), 9.42 (1H,s), 10.86 (1H,s). 434 1.09 B 1-136 F 1% k^〇、xNH2 1 H-NMR (C〇a3):1.64(3K s), 4.77 (2H, d, J = 47.6 Ηή, 5.45 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.12 (2H, d,J = 4a4Hz), 7.24 (1H, m), 7.38 (1H, t,J = 7.6Hz)( 7.64 (1Ks), 7.72 (1H,d,J = 7.6 Hz), 8.45 (1H,s), 8.85 (1H, s), 10.01(14 s). 398 1.14 B -129- 201247635 表 1-26]
化合物 編％ 構造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [M+1] LC/MS RT LC/ MS 條件 1-142 Ύ H VrNH2 NH2 o 1H-NMR (CDCI3) □ 1.66 (3H, s), 4.74 (2H,d, J = 36Hz), 575 (1H,t, J=3Hz), 6.40 (2H, brs), 7.03 (1H,cW( J=3,6Hz), 7.29 (1H,d,J= 3 Hz)_ 7.69-7.74 (2H,m), 8.05(1H, d, J = 3H^, 9.91 (1H, s). 399 1.07 B 1-143 F ΡΛ^〇γΝΗ2 Vr hfXI VVNrr- Me O K^f 1H-NMR1.67 (3H, s), 285 (3H, s), 5.96 (1H,s), 5.96 (1H, t.J = 56 Hz), 7.06 (1H, dd, J = U 8.0 Hz), 7,66 (1K dd,J=4.0, 4.0 Hz), 7.89 (1K m),7.94 (1H, s), 8.70 (1H,s), 10.01 (1H, s). 416 1.14 B 1-144 nh2 〇 1H-NMR1.67 (3H, s), 5.95 (1H, s), 5.95(1H,t, J = 56 Hz), 6.02 (2H,d, J = 52 H2), 7.04(1 H, dd,J = 12, β.ΟΗζ), 7.55 (1H, s), 7.63 (1H,ddtJ = 8.0, 4.0 Hz), 7.78 (1H,m),9.52 (1H,s). 441 1.29 B 1-145 F vx h f ViNH2 NrVNrr- NH2 〇 \^KF 1-146 nh2 o 1H-NMR (CDCI3): 1.63 (3H, s), 4.76 (1H,d, J=48H2), 5.45 (1H,d, J= 4.0 Hz), 6.03(1 H,d, J = 52 Hz),7.1S(1H( d, J = 8.0 Hz), 7.35 (1H,t, ^ = 8.0 Hz), 7.62 (1H,s), 777 (1H, d, J = 8.0 Hz). 405 1.14 B 1-147 nh2 〇 lk^?kC( 1H-NMR (CDCI3)Q4.75 (2H, d, J = 48.0 Hz), 5.94(1 H,m), 6.02 (2H,d,J = 51.6 Hz), 7.33 (1H,d, J=8.4 Hz), 7.54 (1H, s),7.75*7,80(2H,m), 9.56(1 H, s)· 439 1.22 B -130- 201247635 表 1-27]
化合物 編珑 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [M+1] LC/MS RT LC/ MS 條件 1-148 F Νγχ Η ΧΐΝΗ2 1H-NMR(CDCI3) :1.78(3H, s), 4.76 (2H,d, J = 33Hz),6.01 (1Hlt,J = 3Hz),6.08(2H,dl J =39 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 3,9 Hz), 7.83 (1H, d, J = 3Hz), 8.43 (1H,s)t 8.76 (1H, s), 9.95 (1H, s)· 432 1.19 B Μ 49 FVx H ViNH2 nh2 o 1H-NMR(CDCI3) ： 1.67 (3H, s), 4.77(1H,d, J = 48 Hz), 5.45 (1H,d, J = 4.0Hz),6.51 (1H,t, J = 56 Hz), 7.23 (1H, m), 7.37 (1H,m)t 7.66 (2H,m), 8.14 (1H,s), 9.80(1 H, s). 407 1.17 B 卜150 f Vx H S〇r NrSrNiY^- NH2 o 1H-NMR(CDCI3) ： 1.77 (3H, s)t 4.8 (1H, d,J=48 Hz), 5.98 (1H,d, J = 4.0 Hz). 6.51 (1H_t J =56 Hz), 7.35 (1H, d, J =8.0 Hz),7.77(1H,d. J = 8.0, 4.0 Hz), 7.85 (1H,d,J = 4.0 Hz), s), 9.79 (1H,s). 441 1.21 B Μ 51 Me^O NH2 1H NMR(CDCl3)d: 1.86 (3H, s), 4.34 (1H,dd,J = 47.8, 8.7 Hz), 4.48 (2H, brs),4.61 (1H, dd, J = 47.8, 87 Hz), 5.24(1 H, s), 6.09 (2H,d, J = 48.4Hz)1 7.07 (1H, m),7.70(1H, m), 7.91 (1H, m), 8.44 (1H,s), 8.81 9.99 (1H,s). 416 1.2 B 1-152 F 〇 ^ Me O NH2 NH2 O K^f 1H-NMR(CDCI3) ： 1.85 (3H, s), 4.32 (1H,dd,J = 48.0, 9.0 Hz), 4.63 (1H,ddd,J = 47.6, 9.0, 1.6 Hz), 5.24 (1H, m), 6.03 (2H,dq, J = 45.6, 2.0 Hz), 7.03 (1H,dd, J= 11.2, 8.8 Hz), 7.56 (1H,s), 7.65 (1H, m), 7.87 (1H, m), 9.55 (1H, s). 423 1.18 B M53 1 Me O NH2 F^rRr^F nh2 o 1H-NMR (CDCI3)：1.86(3H, s), 4.34 (1H.dd,J = 48,8.0 Hz),4.64(1H,dd, J=44, 4.0 Hz), 5.24 6.51(1 H,t,J =56 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.2, 8.0 Hz), 7.70 7.88 (1H( m), 8.12(1H, s), 9.78(1H, s). 425 1.17 B -131- 201247635 [表 1-28]
化合物 编酕 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升堋序） MS [IVK1] LC/MS RT ia MS 條件 M54 ° ^c. 1H-NMR(CDC3) δ: 9.90(1.0Η, s). 8.89(1.0ΗΛ J = 〇-9Hz), e.42(1.0HldlJ=e-1Hz)l 8.20 (1.0Η, dd, J = 8.1,1.9Hz), 7.98 (10H, dd, J = 8.6, 25 Hz), 7.90 (1.0H,d, J= 2.5 Hz)_ 7,39 (1.0H, d, J=8.6Hz),5.55 (1.0H,d, J = 1.0 Hz), 4.70 (2.0H,ddd,J= 170.0, 47.4,8.7 Hz), 4.33 (2〇K brs),1.87 (3.0H, s). 400 1.14 B 1-155 Vn VvnHj 1HNMR (CDCi3)d:1.65(2H, s), 2.94 (3H,s), 4.04 (3Hs), 4.73 (2H, d,J= 48.0 Hz), 5.73 (IH.m), 7.03(1H, dd, J=11.2, 8.8 Hz), 7.56 7.90 (IH.m), 7.99 (1H,s)( 9.78 (1H, s) 404 1.21 B M56 1HNIVR (COCO) d: 4.32 (2K brs),4.32(1H, ddd, ϋ=47.6ί 8.5,11 Hz), 4.66 (1H, ddd, J = 47.6,8.5,1.5 Hz), 5.56 (1H, dd, J=6.3, 29 Hz), 6.56 (1H, d, J =63 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 11.3,8.9 Hz), 7.78 (1H, dd,J = 67, 2.8 Hz), 8.01 (1H, ddd,J = 8.9, 4.1,28 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 Hz), 8.42 (1H,dd,J = a2,0.9Hz), 8.89 (1H,dd, J = 2.0, 0.9Hz),9.89(1H(s). 370 0.94 B 1-157 rl 〇γΝΗ2 1HNMR (CDCB)d:1.86 (3H, d, J = 0.9Hz), 4.33 (1H, dd, J = 47.7,8.5 Hz), 4.35 (2H, brs), 4.63 (1Ht ddd,J = 47.7, 8.5,1.6 Hz), 5.24 (1K m), 7.06 (1H, dd, J = 11.3, 8.8 Hz), 771 (1H, dd, J=6.8, 2.9 Hz)f 7.88 (1H, dd, J = a4,2.3Hz), 8.00 (1H, ddd, J = a8, 4.1, 2.9 H2〇, 8.24(1H, d, J =8.4 Hz), 8.56 (1H, d, J = 23 H^,9.85(1H.s). 393 1.19 B 1-158 Vi h\tNHi 1HNMR (COCO) d: 1.57 (3H, s), 2.65 (3H, dt, J = 6.12 Hz), 4.25 (2H, brs), 5.48 (1H, d,J = 3 Hz), 5.93 (1H. tt,J = 3,42 Hz), 7.05(1H, dd, J = 6,12 Hz), 7.68-7.71 (1H, m), 7.86-7.90 (IH.m), 8.20(1H,dd, J = 3,6 Hz),8.41 (1H,4 J=6Hz),8.87 (1H, d, ϋ=3Ηή,9.84 (1H,s). 416 1.08 B -132- 201247635 [表 1-29]
化合物 编號 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [_ LC/MS RT ia MS 條件 1-159 F-j-F O 1H-NMR1.67(3H,s), 596(1 Η, s), 5.96(1H(t, J=56Hz), 7.08 (1Η, dd, J=12, 8.0 Hz), 7.61 (1Ht dd, J=4.0, 4.0 Hz), 7.95 &50(1H, s),9.01 (1H, s),9.64 (1H,s). 470 1.19 B Μ 60 Ύ f°rNH2 Wntx^f 1H NIVR (CDCG) d: 2.86 (3H, s), 4.27 (2H, brs), 4.31 (1H,dd, J=47.7, 8.5 Hz), 4.66 (1H, ddcU = 47.7, a 5· 1.3 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 6.3, 3.0 Hz), 6.55 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.07(1H, dd,J = 11.1l8.8Hz))7.e9(1Hl ddIJ = 6.5,28H^l7.94(1Hl d, J = 1.5Hz), 8.00 (1H, ddd, J = a8,4.^28Hz), 8.71 (1H,d, J = 1.5 Hz), 10.05 (1H,s). 384 1.01 B 1-161 Cl A /)γΝΗ2 1H NIVR (COCO) d: 4.26 (2H, brs), 4.31 (1H,ddd,J= 47.8, 87,1.0 Hz), 4.67 (1H, ddd,J = 47.8, 8.7,1.6 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 6.4, 2.8 Hz), 6.56 (1H, d, J =6.4Hz), 7.07(1H,dd, J = 11.3, 8.9 Hz), 775 (1H, dd, J = 6.7, 2.8 Hz), 7.69 (1H, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.01 (1H, ddd, J = 8.9, 4.3, 28 Hz), 8.25 (1H, d, J = a4Hz), 8.57(1H,4 J = 2.4 Hz),9.86(1Ks). 379 1.08 B 1-162 C，^V^ Cl o K^f 1HNMR(CDCB)d: 4.29 (2H, brs),4.31 (1K dd, J= 47.7,8.5 Ηή,4.66 (1H, ddd, J = 47.4, 8.5.1.3 Hz), 5.55 (1H, del J = 6.3, 2.8 Hz), 6.55 (1H, d,J = 6.3 Hz), 7.06(14 dd,J = 11.3, 8.8 Hz), 7.65 (1H, dd,J=6.5, 2.8 Hz), 7.91(1 Kd,J = 20 Ηή, 8.05(1 H, ddd, J = 8.8,4.2, 2.8 Hz), 8.47 (1H,d,J = 2.0 Hz), 9.77 (1H,s). 413 1.18 B Μ63 Ί 1HNIVR (CDCI3)d: 4.30 (2H, brs), 4.32 (1H,dd.J= 477,8.5 H^,4.66(1Kddd, J = 47.7, 8.5,1.5 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 6.3, 2.8 Hz), 6.09 (1H, m), 6.22 6.55(1H,4 J = 6.3 Hz), 7.07(1H, dd( J=11.3,8.8 Hz), 7.75 (1H, del, J = 6.5, 28 Hz), 7.98 (1H, ddd, J = 8.8,4.1, 2.8 Hz), 8.29 (1K d, J = 1.3 Hz), 9.08 (1H,d, J = 1.3 Hz), 9.52 (1H,s). 394 1.03 B -133- 201247635 表 1-30]
化合物 编號 搆造式 NMR(溶媒：位移偟上升项序） MS [IVM] LC/MS RT LC/ MS 绦件 1-164 1H-NMR(CDCI3) δ: 10.08 (1.0Η, s). 8.69(1.0H,d, J = 1.3 Hz),7.98(1.0H,dd, J=8.7,2.6 Hz), 7.94(1.OH, d,J = 1.3H2), 7.82(1.OH, d, J = 2.6 Hz), 7.36 (1.0H, d,J = 8.7 Hz), 5.56 (1.0H(d, J = 1.0 Hz), 4.70 (20H(ddd,J= 167.3, 47.5,8.7 Hz), 4,41 (2.0H, brs),2.85 (3.0Hrs), 1.87(3.0H,s). 414 1.22 B 1-165 ri ν〇γΝΗ2 〇以c丨 1H-NMR (CDCI3) δ: 9.89 (1.0H, s), 8.56(1.OH, d, J = 2.1 Hz), 8.24 (1.0H,d,J= 8.4 Hz), 7.98 (1.0H, dd, J=8.6,27H2)( 7.90-7.87 (2.0H, m),7.37 (1.0H, d, J = 8.6 Hz), 5.55 (1.0H, d, J = 0.9 Hz), 4.70 (2.0H,cWd,J= 182.2, 47.5,8.7 H2),4.33(1.6H, brs)(1.87 (3.0H, s). 409 1.33 B 1-166 0 ^C, 1 H-NMR (CDCI3) δ: 9.55 (1.0H, s), 9.07 (1.0H,d,J = 1,1 H2). 8.28 (1.0H,d(J = 1.1 Hz), 7.97 (1.0H,dd, J=6.6, 2.6 Hz), 7.87 (1.0H, d, J = 2.6 Hz), 7.37 (1.0H, d, J = 8.6 Hz), 6.15 (2.0H,ddd,J= 51.1, 4.9,1.9 Hz), 5.55(1.OH, d(J = 0.9Hz), 4.70 (20H,ddd,J = 175.5, 47.5, 8.7 Hz), 4.37 (20H.br s), 1.86i3 0H s) 424 1.17 B 1-167 r Λ /O^NH2 NH2 o K^f 1HNMR (CDCI3) d:4.28 (2H, brs)(4.31 (1H, ddd, J=47.7, 8.6,1.0 Hz), 4.66 (1H, ddd, J = 477, 8.6,1.5 Hz), 5.55 (1H, dd, J = 6.3, 2.8 Hz), 5.96 6.09 (1H,m), 6.55(1H,d, J = 6.3 Hz), 7.05 (1H, dd,J = 11.3. 8.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J= 6.7, 2.9 Hz), 7.88(1 H, ddd, J=8.B( 4.3.29 Hz), 9.56 (1H,s). 409 1.13 B 1-168 1H-NMR 0.78 (2H, m), 1.23 (2H,m)l1.67 (3H( s), 3.48 (1H, m), 5.96 (1H, m), 5.96 (1H, t,J =56 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 12, 8.0 Hz), 7.59 (1H, s), 7.65 (1H, dd,J=8.0, 4.0 Hz), 7.91 (1H, m), 8.62 (1Ks),9.97(1Ks). 442 1.31 B -134- 201247635 表 1-31]
化合物 編號 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升順序） MS [M+1] LC/MS RT LC/ MS 條件 1-169 。諸 1H-NMR1.67(3H,s), 5.95 (1H, d, ϋ = 4.0Ηζ),5.96(1ΗΛ J = 56 Hz), 7.06(1Kdd,J = 12, 8.0 Hz), 7.62 (1H,dd,J = 8.0, 4.0 Hz), 7.92 (IH.rn), 8.45 (1H, s),9.74 (1H,s). 445 1.26 B 1-170 1H-NMR1.67 (3H, s), 5.95 (1H, m), 5.96 (1ΗΛ J = 56Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.0,4.0 Hz), 7.73 (1H,m),7.88 (1H, m), 8.24 (1H(d(J=8.0Hz), 8.55 (1H,d, J=4.0Hz), 9.83 (1H,s). 411 1.3 β II-1 Me Ο NH2 Τ π H2NTX：e 2TsOH 1H-NMR(CD30D) δ: 1.85 (3H,s), 2.01 (3H,d, J=1.1 Hz), 2,36 (6H,s), 5.44 (1H,t, J = 1.0 Hz), 7.22 (4K d, J = 8.2 Hz), 7.36 (1H, dd)J = 11.4, 87 Hz), 7.46 (1H, ddd, J=8.7, 4.2, 27 Hz), 7.54 (1H,dd(J = 6.9, 27 Hz), 7.67 (4H(d,J = 8.2 Hz). 236 0.45 A Π-2 〇 nh2 H2NW 2Ts〇H 1H-NMR pMSO-d6) δ; 1.79 (s, 3H), 2.29 (s, 6H),5.69(d, J = 6.0 Hz, 1H),6.99 (d(1H, J = 6.0 Hz,1H), 7.12(d, J=9.0Hz, 4H), 7.21 (m, 2H), 7.31 (mJH), 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 8.60 (br,1H), 9.30 (br,1H), 10.4 (br, 1H). H-3 VlNH2 H2NllMe 2HCI 1H-NMR (MeOD)5:1.99 (3H, s), 5.02 (2H,d,J = 47.1 Hz), 6.04 (1H, d. J = 4.6Hz), 7.43 (1H, dd, J = 11.4, 8.9 Hz), 7.49-7.53(1H, m), 7.56(1H,dd,J = 7.1,2.5 Hz). 254 0.4 A 201247635 表 1-32] 化合物 編號 搆造式 NMR(溶媒：位移值上升頌序） MS [M+1] LC/MS RT Ley MS 條件 D-4 OMe V°tNH2 H2NTi 2HCI 1H-NMR (MeOD)6:1.94 (3H. s), 3.38 (3H,s), 4.08 (2H,s), 579 (1H.S), 7.39 (1H, dd, J = 11.7, 8.6 Ηή, 7.45-7.49 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J=6.6,25 Hz). 2Θ6 0.52 A Π— 5 F L^O nh2 HC， ΧΪ HC. H2N^C 1H-NMR (DM90-d6)5:1.85 (3H, s), 5.03 (2H,d, J = 47.2 Hz), 5.94(1H,d, J = 4.6Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.17 (1H, s), 7.32 (1H.d,J = 8.4 Hz), 8.67 (1Ht brs), 9.42(1H, brs)t10.74(1H,s). 270 0.7 B U-6 VvNH2 h2nv〇< ]J HCI HCI 1H-NMR(DMS0-d6) d: 1.79 (3H,s), 5.05 (2H,d,J = 47.2 Hz), 6.1¾ (1H, d, J=4.0H2), 7.20 7.29-7.31 (2H, νή, 7.46(1H,t, J = 8.〇Hz), 8.88(1H, br), 9.60 (1H.br), br). 236 0.47 已 Π-7 o、^nh2 HCI Ύ 1 HCI 1H-NIVlR(DM90-d6) δ: 2.00 (3H,s), 487 (2Htd,J = 46.6 Hz), 5.55(1 H,s), 7.28-7.40 (3H, m), 8.84 (1Kbrs), 9.66 (1H, brs). 254 0.4 Θ 表中
XNt,X 意指 nh2 以下之化合物亦可同樣地合成 -136- 201247635 .0、/NR2aR2b
R1 及
GX 者之化合物。惟 (b) 之組合（a，b)為以下任 al~a7及bl〜bl05為以下之基。
-137- 201247635
(b6) (b7) (b8) (b9) (b10)
-138- 201247635
Br
N Cl (b38)
-V^s (b39) (b40) (b41)
Br,
Cl
S (b42) (b43)
(b47)
(b44)Cv J
S" (b45) (b46) (b48) (b49) ^
為骨為bv (b50) (b51) (b52) (b53) ^F
S
(b54)
Cl
Br. (b56) (b57) (b58) (b59)
139- 201247635
(a，b) = (al，bl)，（al，b2)，（al，b3)，（al，b4)，（al，b5)，（al，b6)，（al ，b7)，（al，b8),(al，b9)，（al，bl0)，（al，bll)，（al，bl2)，（al，bl3)， (al，bl4)，（al，bl5),(al,bl6)，（al，bl7)，（al，bl8)，（al，bl9)，（a I，b20)，（al，b21)，（al，b22)，（al，b23)，（al，b24)，（al，b25)，（al， b26)，（al，b27)，（al，b28),(al，b29),(al,b3 0)，（al，b3 l)，（al,b3 2)，（al，b3 3)，（al，b3 4)，（al，b3 5)，（al，b3 6)，（al，b3 7)，（al，b3 8) -140- 201247635 ，（al，b39)，（al，b40)，（al，b41),(al，b42)，（al，b43)，（al，b44)，（ al，b45)，（al，b4 6)，（al，b47)，（al，b4 8)，（al，b49)，（al，b50)，（al ，b5 1)，（al，b52)，（al,b53)，（al，b54),(al，b55)，（al，b56)，（al，b 5 7),(al，b5 8)，（al，b59)，（al，b60)，（al，b61)，（al，b62)，（al，b63 )，（al，b64)，（al，b6 5)，（al，b66)，（al，b67)，（al，b6 8)，（al，b69)，（ al，b7 0)，（al，b71)，（al，b7 2)，（al，b7 3)，（al，b74)，（al，b7 5)，（al ，b76)，（al，b77)，（al，b78)，（al，b79)，（al，b80)，（al，b81)，（al，b 8 2),(al，b8 3)，（al，b84)，（al，b8 5)，（al，b8 6)，（al，b8 7)，（al，b8 8 )，（al，b8 9)，（al，b90)，（al，b91)，（al，b92)，（al，b93),(al，b94)，（ al，b95)，（al，b96)，（al，b97)，（al，b98)，（al，b99),(al，bl00)，（a I，bl01)，（al，bl02)，（al，bl03)，（al，bl04)，（al，bl0 5)，（a2，bl) ，（a2，b2)，（a2，b3)，（a2，b4),(a2，b5)，（a2，b6),(a2，b7)，（a2，b8)，（ a2,，b9)，（a2，bl0)，（a2，bl I)，（a2，bl2)，（a2，bl3)，（a2，bl4)，（a2, bl 5),(a2，bl6),(a2，bl7)，（a2，bl8)，（a2，bl9)，（a2，b20)，（a2，b2 I)，（a2，b22)，（a2，b2 3)，（a2，b24)，（a2,b2 5),(a2，b26)，（a2，b27) ，（a2，b28)，（a2，b29)，（a2，b30)，（a2，b3 I)，（a2,b32)，（a2，b3 3)，（ a2，b34)，（a2，b3 5),(a2，b3 6),(a2，b3 7)，（a2，b3 8)，（a2，b3 9)，（a2 ，b40)，（a2，b41),(a2,b42)，（a2，b43)，（a2，b44)，（a2，b45)，（a2，b 46)，（a2，b47),(a2，b4 8),(a2，b49)，（a2,b50),(a2，b5 I)，（a2，b5 2 )，〇2，b5 3),(a2，b5 4)，（a2，b5 5)，（a2，b5 6)，（a2，b57)，（a2，b5 8)，( a2，b5 9)，（a2,b60)，（a2，b61)，（a2，b62)，（a2，b6 3)，（a2，b64)，（a2 ，b6 5)，（a2，b66),(a2，b67)，（a2，b68)，（a2，b69)，（a2，b70),(a2，b 71),(a2，b72)，（a2,b73)，（a2，b74)，（a2，b7 5)，（a2，b7 6)，（a2，b77 )，Ca2，b78)，（a2，b79)，（a2，b80)，（a2，b81)，（a2，b82)，（a2，b83)，( a2，b84)，（a2，b8 5)，（a2，b8 6)，（a2，b8 7)，（a2，b8 8)，（a2，b8 9)，（a2 -141 - 201247635 ，b90)，（a2，b91)，（a2，b92)，（a2，b9 3)，（a2，b94)，（a2，b9 5)，（a2，b 96)，（a2，b97)，（a2，b9 8)，（a2，b99)，（a2，b 100)，（a2，bl01)，（a2，b 102)，（a2，bl03)，（a2，bl04)，（a2，bl05)，（a3，bl)，（a3，b2)，（a3，b 3) ，（a3，b4)，（a3，b5)，（a3，b6)，（a3，b7)，（a3，b8)，（a3，b9)，（a3，bl 0)，（a3，bl I)，（a3，bl2)，（a3，bl3)，（a3，bl4)，（a3，bl5)，（a3，bl6) ，（a3，bl7)，（a3，bl8)，（a3，bl9)，（a3，b20)，（a3，b21),(a3，b22)，（ a3，b23)，（a3，b24)，（a3，b25)，（a3，b26)，（a3，b27)，（a3，b2 8)，（a3 ，b29)，（a3，b3 0)，（a3，b3 I)，（a3，b3 2)，（a3，b3 3)，（a3，b3 4)，（a3，b 3 5)，（a3，b3 6)，（a3，b3 7)，（a3，b3 8)，（a3，b3 9)，（a3，b40)，（a3，b41 )，（a3，b42)，（a3,b43)，（a3，b44)，（a3，b45)，（a3，b46)，（a3，b47)，( a3，b48)，（a3，b49)，（a3，b5 0)，（a3，b5 I)，（a3，b5 2),(a3，b5 3)，（a3 ，b5 4)，（a3，b5 5)，（a3，b5 6)，（a3，b5 7)，（a3，b5 8),(a3，b5 9)，（a3，b 60)，（a3，b61)，（a3，b62)，（a3，b6 3)，（a3，b64)，（a3，b6 5),(a3，b66 )，（a3，b67)，（a3，b6 8),(a3，b69)，（a3，b70)，（a3，b71)，（a3，b72)，( a3，b7 3)，（a3，b74)，（a3，b75)，（a3，b7 6)，（a3，b77)，（a3，b7 8)，（a3 ，b79)，（a3，b80)，（a3，b81)，（a3，b82)，（a3，b83)，（a3，b84)，（a3，b 8 5)，（a3，b8 6)，（a3，b8 7)，（a3,b8 8)，（a3，b89)，（a3，b90)，（a3，b91 )，（a3，b92)，（a3，b9 3)，（a3，b94)，（a3，b95)，（a3，b96)，（a3，b97)，( a3，b9 8)，（a3，b99)，（a3,bl00)，（a3，bl01)，（a3，bl02)，（a3，bl03 )，（a3，bl04)，（a3，bl05)，（a4，bl)，（a4，b2)，（a4，b3)，（a4，b4)，（a4 ，b5)，（a4，b6)，（a4，b7)，（a4，b8)，（a4，b9)，（a4，bl0)，（a4,bll)，（a 4，bl2)，（a4，bl3)，（a4，bl4)，（a4，bl5)，（a4，bl6)，（a4，bl7)，（a4, bl8)，（a4，bl9)，（a4，b20)，（a4，b21)，（a4，b22)，（a4，b23)，（a4，b2 4) ，（a4，b2 5)，（a4，b2 6)，（a4，b2 7)，（a4，b2 8)，（a4，b2 9)，（a4，b3 0) ，（a4，b31)，（a4，b32)，（a4，b3 3)，（a4，b34),(a4，b3 5)，（a4，b3 6)，（ -142- 201247635 a4，b3 7)，（a4，b3 8)，（a4，b3 9)，（a4，b40)，（a4，b41)，（a4，b42)，（a4 ，b43)，（a4，b44)，（a4，b45)，（a4，b46),(a4,b47)，（a4，b48)，（a4，b 49)，（a4，b5 0)，（a4，b5 I)，（a4，b52)，（a4，b5 3)，（a4，b54)，（a4，b5 5 )，（a4，b5 6)，（a4，b5 7)，（a4，b5 8)，（a4，b5 9)，（a4，b60)，（a4，b61)，（ a4，b62)，（a4，b63)，（a4，b64),(a4，b6 5)，（a4，b66)，（a4，b67)，（a4 ，b6 8)，（a4，b6 9)，（a4，b7 0)，（a4，b71)，（a4，b7 2)，（a4，b73)，（a4，b 74)，（a4，b75)，（a4，b7 6)，（a4，b77)，（a4，b7 8)，（a4，b7 9)，（a4，b80 )，（a4，b81)，（a4，b8 2)，（a4，b8 3)，（a4，b84)，（a4，b8 5)，（a4，b8 6)，（ a4，b8 7)，（a4，b8 8)，（a4，b8 9),(a4，b90)，（a4，b91)，（a4，b92)，（a4 ，b9 3),(a4，b94)，（a4，b95)，（a4，b96)，（a4，b97)，（a4，b9 8)，（a4，b 99),(a4，bl00)，（a4，bl01)，（a4，bl02)，（a4，bl03)，（a4，bl04)，（ a4,bl05)，（a5，bl)，（a5，b2)，（a5，b3)，（a5，b4)，（a5，b5),(a5，b6)， (a5，b7)，（a5，b8)，（a5,b9)，（a5，bl0)，（a5,bl I)，（a5，bl2)，（a5，b 13)，（a5，bl4)，（a5，bl5)，（a5，bl6)，（a5，bl7)，（a5，bl 8)，（a5，bl9 ),Ca5，b20)，（a5，b2 1)，（a5，b22)，（a5，b23),(a5，b24)，（a5，b2 5)，( a5，b26)，（a5,b27)，（a5，b2 8)，（a5，b29)，（a5，b30)，（a5，b3 l)，（a5 ，b3 2)，（a5，b3 3)，（a5，b34),(a5，b3 5),(a5，b3 6)，（a5，b3 7)，（a5，b 3 8)，（a5，b3 9)，（a5，b40)，（a5，b41)，（a5,b42)，（a5，b43)，（a5，b44 )3(a5,b45),(a5,b4 6),(a5,b4 7),(a5,b48),(a5,b49),(a5,b5 0),( a5,b51),(a5,b52),(a5,b53),(a5,b54),(a5,b5 5),(a5,b56),(a5 ,b5 7),(a5,b58),(a5,b59),(a5,b60),(a5,b61),(a5,b62),(a5,b 63)，（a5,b64)，（a5，b6 5)，（a5，b66)，（a5，b67)，（a5，b6 8)，（a5，b69 )，（a5，b70)，（a5，b7 1)，（a5，b72)，（a5，b73)，（a5，b74)，（a5，b75)，( a5，b76)，（a5，b77),(a5，b7 8)，（a5，b79)，（a5，b8 0)，（a5，b81)，（a5 ，b8 2)，（a5，b8 3)，（a5，b84)，（a5，b8 5)，（a5，b8 6)，（a5，b8 7)，（a5，b -143- 201247635 8 8)，（a5，b8 9)，（a5，b90)，（a5，b91)，（a5，b92)，（a5，b93)，（a5，b94 )，（a5，b95)，（a5，b96)，（a5，b97)，（a5，b98)，（a5，b9 9)，（a5，bl00) ，（a5，bl01)，（a5，bl02)，（a5，bl03)，（a5，bl04)，（a5，bl05)，（a6， bl)，（a6，b2)，（a6，b3),(a6，b4)，（a6，b5)，（a6，b6)，（a6，b7),(a6，b 8)，（a6，b9)，（a6，bl0)，（a6，bl I)，（a6，bl2)，（a6，bl3)，（a6，bl4)，( a6，bl5)，（a6，bl6)，（a6，bl7)，（a6，bl 8)，（a6，bl9)，（a6，b20)，（a6 ，b21)，（a6，b22)，（a6，b23)，（a6，b24)，（a6，b25)，（a6，b26)，（a6，b 27)，（a6，b28)，（a6，b29)，（a6，b3 0)，（a6，b3 1)，（a6，b3 2)，（a6，b3 3 )，（a6，b34)，（a6，b3 5)，（a6，b3 6)，（a6，b3 7)，（a6，b3 8)，（a6，b3 9),( a6,b40),(a65b41),(a6,b42),(a6,b4 3),(a6,b44),(a6,b4 5),(a6 ，b4 6)，（a6，b47)，（a6，b48)，（a6，b49)，（a6，b50)，（a6，b5 l)，（a6，b 5 2)，（a6，b5 3)，（a6，b54)，（a6，b5 5)，（a6，b5 6)，（a6，b5 7)，（a6，b5 8 )，（a6，b59)，（a6，b60)，（a6，b61)，（a6，b62)，（a6，b6 3)，（a6，b64)，( a6，b65)，（a6，b66)，（a6，b67)，（a6，b68),(a6，b69)，（a6，b70)，（a6 ，b7 1)，（a6，b72)，（a6，b73)，（a6，b74)，（a6，b75)，（a6,b76)，（a6，b 7 7)，（a6，b7 8)，（a6，b79)，（a6，b8 0)，（a6，b81)，（a6，b8 2)，（a6，b8 3 )，（a6，b84)，（a6，b8 5)，（a6，b8 6)，（a6，b87)，（a6，b8 8)，（a6，b8 9)，( a6，b90)，（a6，b91)，（a6，b92)，（a6，b93)，（a6,b94),(a6，b95)，（a6 ，b9 6)，（a6，b97)，（a6，b9 8)，（a6，b9 9)，（a6，bl00)，（a6，bl01)，（a6 ，bl02),(a6，bl03)，（a6,bl04)，（a6，bl05)，（a7，bl)，（a7，b2)，（a7 ，b3)，（a7，b4)，（a7，b5)，（a7，b6)，（a7，b7)，（a7，b8)，（a7，b9)，（a7, bl0)，（a7，bl I)，（a7，bl2)，（a7，bl3)，（a7，bl4)，（a7，bl5)，（a7，bl 6),(a7，bl7)，（a7，bl 8)，（a7，bl9)，（a7，b20)，（a7,b21)，（a7，b22) ，（a7，b2 3)，（a7，b24),(a7，b25)，（a7，b26),(a7,b27)，（a7，b28)，（ a7，b29)，（a7，b3 0)，（a7，b31)，（a7，b3 2)，（a7，b3 3)，（a7，b3 4)，（a7 -144 - 201247635 ，b3 5)，（a7，b36)，（a7，b37)，（a7，b38)，（a7，b39)，（a7，b40)(a7，b 4 1),(a7,b42),(a7,b43),(a75b44)5(a75b45),(a75b46),(a75b47 )，（a7，b48)，（a7，b49)，（a7，b5G)，（a7，b5l)，（a7b52)(a7，b5 a7，b54)，（a7，b55)，（a7，b56)，（a7，b57)，（a7，b58)，（a7，b59)⑷ ，b6〇)，（a7，b61)，（a7，b62)，（a7，b63)，（a7，b64)，（a7，b65)，（a’7b 66),(a7,b67),(a75b68)5(a75b69),(a75b70)j(a75b71),(a75bi2 ),(37^73),(37^74)3(&7^75),(37^76)5(&7^77)5(&7^78) r a7,b79),(a7,b80),(a73b81)}(a7,b82)}(a75b83)5(a75b84)5U7 ,b85),(a7,b86))(a75b87)5(a7,b88)}(a75b89)5(a7Jb90))(a7b 91)5(a75b92),(a75b93)3(a7,b94),(a7}b95)5(a75b96),(a75b97 ),(a7,b98),(a75b99)5(a7,bl00),(a75bl0i)5(a75bl02),(ai b1 〇3)，(a7，bl04)，(a7，bl〇5) 〇 ’ 以下，s己載本發明化合物之生物試驗例。 (5式驗例1 ·· B A C E1抑制作用之測量） 於96孔Half area piate(黑色盤；c〇aster公司製）之各 孔中置入48.5μ1之基質胜肽（生物素 XSEVNLDAEFRHDSGC_Eu: χ = ε_ 胺基 _η 己酸、Eu =銪穴 狀化合物（cryptate))溶液，各別添加〇 5μ1之本發明化合 物（（DMSO :二曱基亞砜溶液）及ιμ1之重組人類 BACE1(R&D systems公司製）添加後，於3〇〇c使反應3.5 小時。基質胜肽係藉由使生物素-XSEVNLDAEFRHDSGC (胜肽研究所製）與穴狀化合物TBPCOOH mono SMP(CIS bio international公司製）反應而合成。基質胜肽之最終濃 度為18nmol/L、重組人類BACE1之最終濃度為7.4nmol/L ’反應緩衝液係使用乙酸鈉緩衝液（50mm〇l/L乙酸納 -145- 201247635 pH5.0、0.008% Triton X-100)。反應結束後，於各孔中 各添加50μ1之溶解於磷酸緩衝液（15〇111111〇1/1^〖211?04· ΚΗ2Ρ〇4 ρΗ7·0、〇_〇〇8 % Triton Χ-100、0.8mol/L KF)之 8 · 0pg/ml 之鏈黴抗生物素（streptavdin)-XL66 5 (ClS bio international公司製），於30°C靜置45分鐘。之後，螢光 強度（激發波長320nm、測量波長620nm及665nm)使用 Wallac 1420 Multilabel Counter(Perkin Elmer life sciences公司製）來測量。酵素活性由各測量波長之計數 率（ΙΟΟΟΟχ計數665/計數620)求得，算出抑制50%酵素活 性的用量（IC5(〇。
化合物 1-2. IC50 値 0.005 3pmol/L 化合物 1-4 . IC50値0.0106pmol/L 化合物 Ι·8 . IC50値0.0103pmol/L 化合物 1-11 · IC50値 0.064pmol/L 化合物 1-1、3、5、9〜10、12〜19、21~24、27〜43、 45 、 46 、 48〜52 、 54〜68 、 70〜80 、 83〜101 、 103 、 1〇6〜1〇9 、113、 116、 128、 130〜136、 142、 143、 144及 146〜170 亦IC5q値為Ιμπιοΐ/L以下。 (試驗例2 :細胞中的β類澱粉（Αβ)產生抑制作用之測量） 將使人類野生型βΑΡΡ過度表現的神經母細胞瘤 SH-SY5Y細胞（SH/APPwt)調製為8χ105個細胞/mL，每i 孔各接種150μ1於96孔培養盤（Falc〇n公司製），於37»c， 5%二氧化碳培養箱内培養2小時。之後，將事先添加· 懸浮本發明化合物（DMSO :二曱基亞砜溶液）成為 2μ1/50μ1培養基的溶液添加至細胞液。即，最終〇1^8〇濃 -146· 201247635 度成為1%、細胞培養液成為200μ1。由添加被驗化合物培 養24小時後’各回收1 〇 〇 μΐ之培養上清液，測量其中所含 的Α β量。 Αβ量之測量方法係於384孔Half area plate(黑色盤 ;Coaster公司製）中置入均一系時間分解螢光（HTRF)測 1 试劑（Amyloidpi-40胜肽；CIS bio international 公司 )1〇μ1、及培養上清液1〇μ1並混合，遮光而於4°C靜置一晚 。之後’螢光強度（激發波長337nm、測量波長620nm及 665nm)使用勞光微量盤讀數儀（Microplete reader) (Artemis K-101 ;古野電氣公司）來測量。Αβ量係由各測 量波長之計數率（lOOOOx計數665/計數62〇)求得，由至 少相異的6用量算出50%抑制Αβ產生的用量（IC50)。 以下之化合物係IC5〇値為1 μιηο 1 /L以下。 1-6、7、26、44、81、82、125及 129。 (試驗例3 :大鼠腦内β類澱粉減少作用） 使本發明化合物懸浮使於〇,5%曱基繊維素，調製成 最終濃度為2mg/mL’對雄性Crl: SD大鼠（7〜9週齡）以成 為1 〇mg/kg的方式經口投與。基劑對照組僅投與〇 5%甲基 繊維素’以各組3〜8隻實施投與試驗《投與3小時後將腦 摘出’單離大腦半球’並測量重量後，快速地於液態氮 中使冷凍’保存於-8 01：至萃取日。冷凍的大腦半球於冰 冷下移至Teflon(註冊商標）製均質器，添加重量的4倍體 積的萃取緩衝液（含有1%(：1^?3({3-[(3-氣醯胺丙基）二 甲基錄基]-1-丙烷磺酸鹽})、2〇inin〇l/L Tris-HCl(pH8.0) 、150mmol/L NaC卜 Complete(R〇che公司製）蛋白酶抑制 -147- 201247635 劑），重複上下振動2分鐘均質化而可溶化。將懸浮液移 至離心用試管，於冰上放置3小時以上，之後，於， 1〇〇,〇〇〇xg下，離心20分鐘。離心後’將上清液移至_ 澱粉40測量用之此13八盤（和光純藥工業製：製品編號 294-62501)。ELISA測量依據隨附之說明來進行。減少作 用係相對於各試驗之基劑對照組之腦内P類澱粉4〇的比 率而算出。 (試驗例4: CYP3A4螢光MBI試驗） CYP3 A4螢光MBI试驗係調查由於代謝反應之本發 明化合物之CYP3A4抑制的增強的試驗。藉由（^^^酵 素（大腸菌表現酵素）使7_苄氧基三氟曱基香豆素（7_bfc) 脫苄基化，產生發出螢光的代謝物7羥基三氟甲基香豆 素（7-HFC)。將7-HFC生成反應作為指標來評價CYp3A4 抑制。 反應條件如以下所示：基質5.6μιη〇1/ί 7-BFC ;預 反應時間〇或3 0分鐘；反應時間1 5分鐘；反應溫度 25°C (室溫）；CYP3A4含量（大腸菌表現酵素）預反應時 62.5pmol/mL、反應時6.25pmol/mL(l〇倍稀釋時）；本發 明化合物濃度 0.625、1.25、2.5、5、1〇、2〇μιη()1α(6 點）。
於96孔盤中添加作為預反應液之於K pi緩衝液 (PH7.4)中添加酵素、本發明化合物溶液之上述預反應組 成’以基質及K-Pi緩衝液作1/10稀釋的方式將其一部份 移至另一 96孔盤中，添加輔酶NADPH作為指標而開始反 應（無預反應），指定時間反應後’藉由添加乙腈/〇 5m〇i/L -148- 201247635
Tns(三經基胺基甲烷）= 4/1(v/v)將反應停止。又於殘餘 預反應液亦添加NADPH而開始預反應（有預反應），指定 時間預反應後’使基質及K_pi緩衝液被稀釋為的方 式於另盤中移置一部份而開始作為指標的反應。指定 時間反應後，藉由添加乙腈/〇 5m〇丨/L Tds(三羥基胺基甲 烷) = 4/l(V/V)而停止反應。進行各別指標反應的盤以螢 光盤讀數儀測量為代謝物的7-HFC之螢光値（Ex = 42〇nm 、.Em = 535nm)。 將於反應系統中僅添加作為溶解本發明化合物的溶 媒DMSO者作為對照組（1〇〇%)，算出添加本發明化合物溶 液的各別濃度中的殘存活性（。/〇)，使用濃度及抑制率藉 由分類評定模型0〇gistic model)之逆推定算出IC5〇。IC5〇 値之差為5μΜ以上的情形作為（+ )，邛厘以下的情形作為 (-)。 化合物I -1 : (_) (試驗例5 : CYP抑制試驗） 使用市售之集合人類肝微粒體，作為人類主要CYp5 分子種類（CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)之典型的基 質代謝反應’將7-乙氧基試齒靈（7_eth〇xyres〇rufin)之〇· 脫乙基化（CYP1A2)、甲苯磺胺丁脲（t〇lbutamide)之甲基_ 氫氧化（CYP2C9)、美芬妥英（mephenytoin)之4’ -氫氧化 (CYP2C19)、右美沙芬（dextr〇meth〇rphan)之 〇脫甲基化 (CYP2D6)、特非那丁（terfenadine)之氫氧化（CYp3A4)作 為指標’由各別的代謝物生成量評價由本發明化合物所 抑制的程度。 -149- 201247635 反應條件如下：基質 0.5pmol/L乙氧基試鹵靈 (CYP1A2)、 ΙΟΟμιηοΙ/L 曱苯磺胺丁脲（CYP2C9) ' 50pmol/LS-美芬妥英（CYP2C19)、5pmol/L 右美沙芬 (CYP2D6)、1 μηιοΙ/L特非那丁（CYP3A4);反應時間 15 分鐘；反應溫度37°C ;酵素集合人類肝微粒體0.2mg 蛋白質/mL ;本發明化合物濃度1、5、10、20pmol/L(4 點）。 於96孔盤中添加作為反應溶液之於50 mmol/L Hep es 緩衝液中添加上述組成之各5種基質、人類肝微粒體、本 發明化合物、添加辅酶NADPH，而開始作為指標的代謝 反應。37°C、反應15分鐘後，添加甲醇/乙腈= l/l(v/v)溶 液而停止反應》3000rpm、1 5分鐘之離心操作後，以螢光 盤讀數儀定量離心上清液中之試鹵靈（CYP1 A2代謝物） ，以LC/MS/MS定量羥基甲苯磺胺丁脲（CYP2C9代謝物） 、4’-羥基美芬妥英（CYP2C19代謝物）、去曱右美沙芬 (dextrorphan)(CYP2D6代謝物）、特非那丁醇代謝物 (CYP3A4代謝物）。 於反應系統中僅添加溶解本發明化合物的溶媒 DMS0者作為對照組（1〇〇%)，算出添加本發明化合物溶液 的各別濃度下的殘存活性（％)，使用濃度及抑制率，藉由 分類評定模型之逆推定算出IC5〇。 化合物1-9 : 5種> 20μΜ (°式驗例 6 .波動 Ames試驗（Fluctuation Ames Test)) 評價本發明化合物之變異原性。 將冷4保存的鼠傷寒沙門桿菌（Salm〇nella -150- 201247635 typhimurium TA98 株、TA100 株）20μί 接種於 l〇 mL 液體 營養培養基（2.5% Oxoid nutrient broth No.2)，於 37°C 振 盪前培養10小時。TA98株係將9mL之菌液離心（2000xg 、10分鐘）而去除培養液。於9mL之Micro F緩衝液（K2HP〇4 :3_5g/L、KH2P04 : lg/L、（NH4)2S04 : lg/L、檸檬酸三 鈉二水合物：〇.25g/L、MgS04 · 7H20 : 0.1g/L)中將菌懸 浮’添加於110mL之Exposure培養基（含生物素：8gg/mL 、組胺酸：0.2pg/mL、葡萄糖：8mg/mL的MicroF緩衝液 )’丁入100株係對3.161111^菌液添加£乂？〇81^6培養基12〇1111^ 而調製試驗菌液。本發明化合物DMSO溶液（由最高用量 50mg/mL至2〜3倍公比作數階段稀釋），各別將12μί之作 為陰性對照之DMSO、作為陽性對照之於非代謝活性化條 件對ΤΑ98株為50pg/mL之4-硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶 液、對TA100株為〇.25pg/mL之2-(2-呋喃基）-3-(5-硝基- 2- 呋喃基）丙烯醯胺DMSO溶液、於代謝活性化條件下對 TA98株為40pg/mL之2-胺基蒽DMSO溶液、對TA100株為 20 pg/mL之2-胺基蒽DMSO溶液，與試驗菌液588 μι(於代 謝活性化條件係試驗菌液498pL與S9mix 90μί之混合液） 混和’於3 7 °C振盪培養9 0分鐘。將暴露本發明化合物的 菌液460μί與Indicator培養基（含生物素：8gg/mL、組胺 酸.0_2pg/mL、葡萄糖：8mg/mL、漠曱酌紫（bromcresol purple): 37.5pg/mL 的 MicroF緩衝液）2300μΕ混和，各 50μί 分注微量盤48孔/用量，於37°C靜置培養3日。含有因胺 基酸（組胺酸）合成酵素基因突然變異而獲得增殖能力的 菌的孔’因pH變化而由紫色變成黃色，計數每1用量之48 -151- 201247635 與陰性對照組比較來評價 ，陽性者表示為（+ )。 孔中的變成黃色的菌增殖孔， 。變異原性為陰性者表示為（-) (試驗例7-1 :溶解性試驗） 將本發明化合物之10mM DMS〇溶液之2倍稀 (12點）添加至媒體（Jp i、Jp_n)(2%)，由4小時後之混濁 度，將溶解性作3階段評價（高：>4〇μΜ，巾：3 低：< 3μΜ)。 化合物1-5 :高（jp_n) (試驗例7-2 :溶解性試驗） 本發明化合物之溶解度係於添加1 %dms〇之條件下 來決定。以DMSO調製l〇mm〇l/L化合物溶液，將本發明 化合物溶液6μί添加至PH6.8人工腸液（於O.2m〇1/L碟酸 一氫鉀s式液250mL添加〇.2mol/L NaOH試液118mL、水而 作成1000mL)5 94pL中。於25°C使靜置16小時後，吸引過 濾混液。濾液以曱醇/水= 1/1 (V/V)作2倍稀釋，藉由絕對 校正線法，使用HPLC或LC/MS/MS測量濾液中濃度。 (試驗例8 :代謝安定性試驗） 使市售之集合人類肝微粒體與本發明化合物反應一 定時間’藉由比較反應樣品及未反應樣品而算出殘存率 ’評價本發明化合物經由肝臟被代謝的程度。 含人類肝微粒體0.5mg蛋白質/mL的0.2mL之緩衝液 (50mmol/L Tris-HCl pH7.4、150mmol/L氯化钟、l〇mmol/L 氣化鎂）中，於lmmol/L NADPH存在下使於37°C反應0分 鐘或30分鐘（氧化反應）。反應後，於甲醇/乙腈=1/1 (v/v) 溶液之1 OOpL中添加反應液50pL，並混合，於3000rpm離 -152- 201247635 心15分鐘。此離心上清液中之本發明化合物以lC/ms/ms 定量’反應後之本發明化合物之殘存量將〇分鐘反應時之 化合物量作為100%來計算。 化合物1-8 : 99% (試驗例9 : hERG試驗） 以本發明化合物之心電圖QT間隔延長之風險評價 為目的，使用使人類ether-a-g0-g0相關基因（hERG)通道 表現的HEK293細胞，檢討本發明化合物對心室再極化過 程中負擔重要任務的延遲整流K+電流（lKr)的作用。 全自動膜片鉗系統（patch clamp systen〇 (PatchXpress 7000A，Axon lnstruments Inc.)，以全細胞 膜片鉗（whole-cell patch clamp)法，將細胞保持於_8〇mv 之膜電位後，記錄+40mV之去極化刺激2秒鐘、再以-50mV 之再極化刺激2秒鐘之際所誘發的。發生的電流安定後 ’室溫條件下’使本發明化合物以目的濃度溶解的細胞 外液（NaCl : 135mmol/L、KC1 : 5.4mmol/L、NaH2P04 : 〇.3mmol/L > CaCl2 · 2H20 ： 1.8mmol/L ' MgCl2 · 6H2〇 : lmmol/L、葡萄糖：i〇mm〇1/L、HEpES(4_(2_·基乙基）」 °底啡乙烧磺酸、4-(2-羥基乙基）_i -哌啡乙烷磺酸）： 10mmol/L、ρΗ = 7·4)適用於細胞10分鐘。由所獲得的Ijcr 使用解析軟體（DataXpress ver,l、Molecular· Devices Corporation) ’以保持膜電位中的電流値為基準來測量最 大尾電流之絕對値。再者，算出對本發明化合物適用前 之最大尾電流的抑制率，與媒體適用組（〇丨％二甲基亞砜 溶液）作比較，評價本發明化合物對之影響。 -153- 201247635 (試驗例1 〇:粉末溶解度試驗） 於適當容器内放入適量本發明化合物，於各容器中 各添加200 pL之溶出試驗第1液（將氣化鈉2.Og溶解於鹽 酸7.0mL及水而作成lOOOmL)、溶出試驗第2液（ρΗ6·8之碟 酸鹽緩衝液1容量中添加水1容量）、20mmol/L牛續膽酸鋼 (TCA)/溶出試驗第2液（於TCA1.08g添加溶出試驗第2液 作成10 0 m L)。試驗液添加後溶解的情形，適當地追加本 發明化合物。密閉並於37°C震盪1小時後過濾，於各遽液 lOOpL中添加曱醇ΙΟΟμΕ進行2倍稀釋。稀釋倍率因應必 要而變更。確認無氣泡及析出物，密閉並震盡Q藉由絕 對校正線法使用HPLC來定量本發明化合物。 (試驗例1 1 : BA試驗） 經口吸收性之檢討 實驗材料及方法 (1) 使用動物：使用小鼠或SD大鼠。 (2) 飼育條件：使小鼠或SD大鼠自由攝取固體飼料及 滅菌自來水。 (3) 投與量、分組之設定：經口投與、靜脈内投與以 規定之投與量投與。如以下方式設定各組（每一化合物之 投與量有變更）。 經口投與 1〜30mg/kg(n = 2〜3) 靜脈内投與 0.5〜10mg/kg(n = 2〜3) ^ (4)投與液之調製：經口投與係作成溶液或懸浮液來 投與。靜脈内投與係作成可溶化而投與。 (5)投與方法··經口投與係藉由經口套管而強制地投 -154- 201247635 與至胃内。靜脈内投與係藉由附注射針的注射器由尾靜 脈來投與。 (6) 評價項目：經時採血’血漿中本發明化合物濃产 使用L C / M S / M S來測量。 (7) 統計解析：關於血漿中本發明化合物濃度推移， 使用非線形最小二乘法程式W i η Ν ο η 1 i η (註冊商標）來算 出血漿中濃度-時間曲線下面積（A U C )，由經口投與組及 靜脈内投與組之A U C算出本發明化合物之生物可利用率 (BA)。 化合物 1-16 : 98.3% (試驗例1 2 :腦移行性試驗） 以0.5mg/mL/kg之用量靜脈内投與本發明化合物至 大鼠，30分鐘後於異氟烷（iS0fiurane)麻醉自大動脈全採 血使放血而死。 之後’摘出腦’以蒸餾水調製20-25%之均質物。 另一方面’所獲得的血液經離心處理後成為血漿。 之後’腦樣品係，將對照組金襞以1 : 1添加於金毀樣品 之後’以1 : 1添加對照組血漿於腦樣品，以1 : i添 加對照組腦於血漿樣品，使用LC/MS/MS測量各別之樣品 。所獲得的測量時之區域比（腦/血漿）作為腦Kp値。 (試驗例1 3 : Ames試驗） 使用鼠傷寒沙門桿菌（Salmonella typhimurium) TA98、TA100、TA1 535、TA1 537及大腸菌（Escherichia c〇li)WP2uvrA作為試驗菌株，藉由預培養法於非代謝活 性化條件下及代謝活性化條件下實施Ames試驗，調查本 -155- 201247635 發明化合物之基因突然變異誘發性之有無。 (試驗例14 : P-gp基質試驗） 將人類M D R1表現細胞或親細胞作成單層培養的透 明孔之單側添加本發明化合物，使反應一定時間，算出 自頂側（Apical)至基底外側（Basolateral)方向（Α4Β)及自 基底外側至頂側方向（B — A)之膜透過係數，算出MDR1 表現細胞及親細胞之流出比（Efflux Ratio)(ER ; B —A及 A —B之膜透過係數之比）値後，比較MDR1表現細胞及親 細胞之ER値’判斷本發明化合物是否為p_gp基質。 製劑例 以下所示製劑例不過為例示之用，並無意將本發明 之範圍受限於此等任一例。 製劑例1 錠劑 本發明化合物 1 5mg 乳糖 1 5mg 硬脂酸鈣 3mg 均一混合除硬脂酸鈣 以外之上述成分，破碎造粒而 乾燥’作成適當大小的顆粒劑。其次添加硬脂酸鈣而壓 縮成形成錠劑。 製劑例2 膠囊劑 本發明化合物 1()mg 硬脂酸鎂 l〇mg 乳糖 80mg 均一混合上列材料作成粉末或細粒狀之散劑。將其 填充至膠囊容器作成膠囊劑。 -156- 201247635 製劑例3 顆粒劑 本發明化合物 30g 乳糖 26 5 g 硬脂酸鎂 5 g 充分混合上述材料，壓縮成型後，粉砕、整粒，過 篩作成適當大小的顆粒劑。 [產業上之可利用性] 本發明化合物可成為有用於作為由類澱粉β蛋白質 之產生、分泌及/或沉積所誘發的疾病之治療或預防劑的 醫藥。 【圖式簡單說明】 無。 [主要元件符號說明】 無0 -157-

Claims (1)

  1. 201247635 七、申請專利範圍··
    (I) 的鹽， 經取代之碳環或 經 -χ==為-CR7=或·N= 環B為經取代或非 取代之雜環， 、為、經取代或非,經取代之垸基、經取 代之稀基、_取寸，& 、！取代或非經取代之炔基、經 取代之醯基、菌甚、热’ … 氣基羧基、經取代或非經 基幾土、經取代或非經取代之稀氧基幾基 非經取代之块氧基m基、經取代或非經取 基、經取代或非經取代之硫胺甲酿基、經 取代之2f環式基或經取代或非經取代之雜〕 R及R各自獨立為氫、經取代或非經 、經取代或非經取代之醯基、經取代或非 氧基羰基或經取代或非經取代之胺甲醯基 R及R4各自獨立為： 氫、齒素、羥基、經取代或非經取代之 取代或非經取代之烯基、經取代或非經取代 經取代或非經取代之烷氧基、經取代或非經 氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代 代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、 t代或非經 [或非經取 代或非經 -代之烷氧 經取代或 之胺曱醢 代或非經 式基， 代之烷基 取代之烷 烷基、經 之炔基、 取代之烯 或非經取 經取代或 -158- 201247635 非經取代之炔硫基、經取代或非經取代之酿基、經取 代或非經取代之酿氧基、氰基、石肖基、㈣、經取代 或非經取代之院氧基幾基、經取代或非經取代之稀氧 基幾基、經取代或非經取代之块氧基幾基、經取代或 非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺甲酿基、經 取代或非經取代之硫胺甲酿基、經取代或非經取代之 胺續醯基、經取代或非經取代之燒基亞續酿基、經取 代或非經取代之烯基亞續酿基、經取代或非經取代之 炔基亞績酿基、經取代或非經取代之院基續醯基、經 取代或非經取代之烯基磺醯基、經取代或非經取代之 快基磺酿基、經取代或非經取代之碳環式基、經取代 或非經取代之碳環氧基、 基、經取代或非經取代之碳” ί取代之碳環硫 基、經取代或非經取 代之反環貌氧基、經取代或非經取代之碳環氧基幾基 、經取代或非經取代之碳環亞續醯基、經取代或非經 取代之碳醯基、經取代或非經取代之雜環式基、 經取代或非經取代之雜環氧基、經取代或非經取代之 :環硫基、經取代或非經取代之雜環炫基、經 =代之：環烧氧基、經取代或非經取代之雜環氧 取代或非經取代之雜環亞續醯基或經取代 或非經取代之雜環磺醯基， 哩取其經取代或非經取代之燒基、經取代或非 非經取代之醯基， 飞，、i取代或 R6各自獨立為：_素、經基、經取代或非經取代 -159- 201247635 坑基、經取代或非經取代之烯基、經取代或非經取 代之块基、經取代或非經取代之烧氧基、經取代或非 經取代之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取 代;非經取代之院硫基、經取代或非經取代之烯硫基 、·生取代或非經取代之快硫基、經取代或非經取代之 =基、經取代或非經取代之酿氧基、氰基、硝基、缓 基、經取代或非經取代之烧氧基幾基' 經取代 取代之烯氧基幾基、經取代或非經取代之块氧基㈣ 、經取代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺 甲醯基、經取代或非經取代之硫胺〒酿基、瘦取 非經取代之胺石黃醯基'經取代或非經取代之烧基亞績 酿基、經取代或非經取代之稀基亞續酿基、經 非經取代之炔基亞項醯基、經取代或非經 & 續酿基、經取代或非經取代之稀基續酿基或經取= 非經取代之炔基磺醯基， 一 R7為氫、齒素、經基 '經取代或非經取代之烧臭 、經取代或非經取代之浠基、經取代或非經取代之： 基=取代或非經取代之炫氧基、經取代或非經取代 之烯氧基、經取代或非經取代之炔氧基、經取代 經取代之烷硫基、經取代或非經取代之烯硫基、瘦取 代或非經取代之块硫基、經取代或非經取代之酿基、 經取代或非經取代之酿氧基、氰基、靖基、缓基、經 取代或非經取代之院氧基幾基、經取代或非經取代之 烯氧基幾基、經取代或非經取代之快氧基幾基、經取 代或非經取代之胺基、經取代或非經取代之胺ρ醯基 -160- 201247635 、經取代或非經取代 也 ;IL胺甲醯基、經取代或非經取 代之胺續酿基、經取杆七 生取代或非經取代之烷基亞磺醯基、 經取代或非經取代之烯基亞續酿基、經取代或非經取 代之快基亞續si基、經取代或非經取代之烷基磺醯基 、’里取代或非經取代之烯基磺醯基或經取代或非經取 代之炔基磺醯基， P為0〜3之整數； 惟，以下之化合物除外：
    (式中，D為氘））。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥上可容許的 鹽’其中R3為氫、鹵素、或經取代之烧基。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其製藥上可容許的 鹽，其中R3為經鹵素取代之烧基。 •161· 201247635 第1項之化合物或其製藥 基，-Χ=為-CR7=，ρ為 〇， %： B為經取代或非經取代之碳環，或 ’環B為經取代之雜環 具有1個之二_烷基、 氧基。 4 _如申請專利範圍 鹽’其中R3為甲 任一者之條件： Ur7為氣基 2) r7為氟基 3) r7為氟基 代基而言，至少 乙氧基或單鹵曱 上可容許的 且滿足以下 ’作為環B之取 稀基、炔基、鹵 5 .如申請專利範圍 上可容許的鹽，
    第1至4項中任一項之化合物或其製藥 其中
    弟i芏：）項中任 6 ·如申請專利範圍 上可容許的鹽， 7.如申請專利範圍 上可容許的鹽，
    上可容許的鹽 經取代或非經取 、經取代或非經 唑、經取代或非 苯、經取代或非 代之苯并噻唑。 $疋化合物或其製藥 ^中R1為經鹵素取代夕/垂λ， η之石厌數1〜3之烷基 第1至5項中任+ 人 $之化合物或其製藥 其中R1為碳數1〜 J之非經取代之烷基。 第1至7項中任一項之化合物或其製藥 其中環B為經取代或非經取代之… 代之°密°定、經取^斗-V、4 取代或非經取代之吡听 取代之唑、經敌欢+ 、乂取代或非經取代之噻 經取代之吡唑、姆街 4取代或非經取代之 經取代之苯并嗒_ + 1 ,、 5坐或經取代或非經取 -162- 201247635 9·如 上 基 或 代 烷 取 非 10. 如 上 11. 如 藥 12. - 任 13·- 請 可 14·- 利 許 1 5，如 藥 申請專利範圍第1至8項中任-項之化合物或其製藥 可容許的鹽’其中環Β為可經⑽以上選自齒素、氰 、羥基、硝基、經取代或非經取代之烷基、經取代 非經取代之烯基、經取代或非經取代之炔基、經取 或非經取代之烧氧基、經取代或非經取代之 經取代或非經取代之炔氧基、經取代或非經取代之 硫基、經取代或非經取代之稀疏基、經取代或非經 代之炔硫基、經取代或非經取代之胺基及經取代或 經取代之環烷基之基所取代。 申請專利範圍第1至9項中任-項之化合物或其製藥 可容許的鹽，其中R4為氫。 ’ 申請專利範圍第1至1〇項中任-項之化合物或其製 上可容許的鹽’其中Rh及皆為氫。 種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第丨至丨丨項中 一項之化合物或其製藥上可容許的鹽。 種具有BACEi抑制活性之醫藥組成:，農含有如申 專利範圍第項中任—項之化合物或其製藥上 容許的鹽。 種抑制BACE1活性之方法，其特徵為投與如申往專 範圍第丨至1丨項中任一項之化合物或其製藥上^容 的鹽。 申請專利範圍第1至11項中任一項 τ 孭之化合物或其製 上可容許的鹽’其用於抑制BACE1活性。 -163- 201247635 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無。 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2628074C (en) 2005-10-25 2014-01-14 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivative
US8653067B2 (en) 2007-04-24 2014-02-18 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating Alzheimer's disease
JP5383484B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 環式基で置換されたアミノジヒドロチアジン誘導体
KR101324426B1 (ko) 2008-06-13 2013-10-31 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 β 세크레타제 저해 작용을 갖는 황 함유 복소환 유도체
CN102186841A (zh) 2008-10-22 2011-09-14 盐野义制药株式会社 具有bace1抑制活性的2-氨基嘧啶-4-酮及2-氨基吡啶衍生物
WO2011044187A1 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Schering Corporation Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
EP2485920B1 (en) 2009-10-08 2016-04-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
MX2012006491A (es) 2009-12-11 2012-07-03 Shionogi & Co Derivados de oxazina.
MX339640B (es) 2010-06-09 2016-06-01 Janssen Pharmaceutica Nv * Derivados de 5, 6-dihidro-2h-[1, 4] oxazin-3-il-amina utiles como inhibidores de la beta-secretasa (bace).
EP2634188A4 (en) 2010-10-29 2014-05-07 Shionogi & Co FUSIONED AMINODIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVE
JP5816630B2 (ja) 2010-10-29 2015-11-18 塩野義製薬株式会社 ナフチリジン誘導体
EP2655376B1 (en) 2010-12-22 2017-08-23 Janssen Pharmaceutica NV 5,6-DIHYDRO-IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-8-YLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE (BACE)
AU2012224632B2 (en) 2011-03-09 2016-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv 3,4-dihydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1-ylamine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (BACE)
US8883779B2 (en) 2011-04-26 2014-11-11 Shinogi & Co., Ltd. Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BACE1 containing them
UY34278A (es) 2011-08-25 2013-04-05 Novartis Ag Derivados novedosos de oxazina y su uso en el tratamiento de enfermedades
UA111749C2 (uk) * 2011-12-05 2016-06-10 Янссен Фармацевтика Нв Похідні 6-дифторметил-5,6-дигідро-2h-[1,4]оксазин-3-аміну
EP2912035A4 (en) 2012-10-24 2016-06-15 Shionogi & Co DERIVATIVES OF DIHYDROOXAZINE OR OXAZEPINE HAVING BACE1 INHIBITING ACTIVITY
WO2014134341A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amgen Inc. Perfluorinated 5,6-dihydro-4h-1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
MX374512B (es) 2013-03-08 2025-03-06 Amgen Inc Compuestos de 1,3-oxazin-2-amina fusionados con ciclopropilo perfluorado como inhibidores de beta-secretasa y métodos de uso.
AU2014253275B2 (en) * 2013-04-11 2018-10-18 F. Hoffmann-La Roche Ag BACE1 inhibitors
BR112015030597A2 (pt) 2013-06-12 2017-07-25 Janssen Pharmaceutica Nv derivados 4-amino-6-fenil-6,7-di-hidro[1,2,3]triazolo[1,5-a]pirazina como inibidores de beta-secretase (bace)
MX368326B (es) 2013-06-12 2019-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 4-amino-6-fenil-5,6-dihidroimidazo[1,5-a]pirazin-3(2h )-ona como inhibidores de beta-secretasa (bace).
KR20160115936A (ko) 2014-02-19 2016-10-06 하. 룬드벡 아크티에셀스카브 알츠하이머병의 치료를 위한 bace1 저해제로서의 2-아미노-3,5,5-트리플루오로-3,4,5,6-테트라하이드로피리딘
TWI684452B (zh) * 2014-03-14 2020-02-11 美國禮來大藥廠 胺基噻嗪化合物
TW201623295A (zh) 2014-04-11 2016-07-01 塩野義製藥股份有限公司 具有ｂａｃｅ１抑制活性之二氫噻及二氫衍生物
CN106795147B (zh) 2014-08-08 2020-09-22 美国安进公司 作为β-分泌酶抑制剂的环丙基稠合噻嗪-2-胺化合物和使用方法
CR20170187A (es) 2014-11-10 2018-02-01 H Lundbeck As 2-Amino-3,5-difluoro-6-metil-6-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiridinas en calidad de inhibidores de BACE1 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
MA40941A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 H Lundbeck As 2-amino-5,5-difluoro-6-(fluorométhyl)-6-phényl-3,4,5,6-tétrahydropyridines comme inhibiteurs de bace1
JO3458B1 (ar) 2014-11-10 2020-07-05 H Lundbeck As 2- أمينو-6- (دايفلوروميثيل) – 5، 5- ديفلورو-6-فينيل-3،4، 5، 6-تيتراهيدروبيريدين كمثبطات bace1
ES2768823T3 (es) 2014-12-18 2020-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 2,3,4,5-tetrahidropiridin-6-amina y 3,4-dihidro-2H-pirrol-5-amina útiles como inhibidores de beta-secretasa
TW201717948A (zh) 2015-08-10 2017-06-01 Ｈ 朗德貝克公司 包括給予２－胺基－３，５，５－三氟－３，４，５，６－四氫吡啶的聯合治療
EP3334720A1 (en) 2015-08-12 2018-06-20 H. Lundbeck A/S 2-amino-3-fluoro-3-(fluoromethyl)-6-methyl-6-phenyl-3,4,5,6-tetrahydropyridins as bace1 inhibitors
WO2017061534A1 (en) 2015-10-08 2017-04-13 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrothiazine derivatives
AU2019258575A1 (en) 2018-04-27 2020-10-29 Shionogi & Co., Ltd. Tetrahydropyranooxazine derivatives having selective BACE1 inhibitory activity

Family Cites Families (191)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2899426A (en) 1959-08-11 Synthesis of l
US3235551A (en) 1966-02-15 Novel derivatives of
US3227713A (en) 1966-01-04 Azine derivatives
JPH09504278A (ja) 1944-06-01 1997-04-28 ザ、ウェルカム、ファンデーション、リミテッド Ｎｏシンターゼインヒビターとしての置換尿素およびイソチオ尿素誘導体
US3115494A (en) 1961-10-13 1963-12-24 Mcneilab Inc 2-amino-5, 6-dihydro-4ii-1, 3-oxazines and a process for their preparation
BE637923A (zh) 1962-09-29
US3636116A (en) 1968-09-03 1972-01-18 Dow Chemical Co 1 2-substituted indene compounds
SU465792A3 (ru) 1968-11-06 1975-03-30 Хиноин Гиогисцер-Ес Вегиесцети Термекек Гиара Рт (Фирма) Способ получени гетероциклических соединений
US3577428A (en) 1969-04-14 1971-05-04 Colgate Palmolive Co 2-amino-4-aryloxyalkyl-4-alkyl-2-oxazolines
US3719674A (en) 1971-02-08 1973-03-06 Dow Chemical Co 1,2-substituted indene compounds
DE2426653C3 (de) 1974-06-01 1982-05-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Derivate des 2-Amino-1,3-thiazins
DD140144A1 (de) 1978-11-08 1980-02-13 Horst Hartmann Verfahren zur herstellung von p-aminophenylsubstituierten 2-amino-1,3-thiaziniumsalzen
US4311840A (en) 1980-11-13 1982-01-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2,3,6,7-Tetrahydro-2-thioxo-4H-oxazolo[3,2-a]-1,3,5 triazin-4-ones
JPS62120374A (ja) 1985-11-20 1987-06-01 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd １，３−チアジンまたは１，３−オキサジン誘導体
FI95572C (fi) 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
CA1332151C (en) 1988-01-28 1994-09-27 Roman Amrein Use of a benzamide to treat cognitive disorder
US5236942A (en) 1990-04-19 1993-08-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 5-aryl-4-alkyl-3H-1,2,4-triazole-3-thiones useful in the treatment of Altzheimer's dementia
US5328915A (en) 1992-09-17 1994-07-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal amidrazone ureas
EP0670720A1 (en) 1992-11-27 1995-09-13 The Wellcome Foundation Limited Enzyme inhibitors
GB9418912D0 (en) 1994-09-20 1994-11-09 Fisons Corp Pharmaceutically active compounds
AU4149696A (en) 1994-11-15 1996-06-06 Merck & Co., Inc. Substituted heterocycles as inhibitors of nitric oxide synthase
DE4442116A1 (de) 1994-11-25 1996-05-30 Cassella Ag 2-Amino-1,3-thiazine als Hemmstoffe der Stickstoffmonoxid-Synthase
WO1996018607A1 (en) 1994-12-12 1996-06-20 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Aniline derivative having the effect of inhibiting nitrogen monoxide synthase
JPH08333258A (ja) 1994-12-14 1996-12-17 Japan Tobacco Inc チアジン又はチアゼピン誘導体及びそれら化合物を含有してなる一酸化窒素合成酵素阻害剤
DE4444930A1 (de) 1994-12-16 1996-06-27 Cassella Ag 2-Amino-1,3-thiazepine und deren Verwendung als Hemmstoffe der Stickstoffmonoxid-Synthase
DK0843661T3 (da) 1995-08-11 2002-07-22 Pfizer (1S,2S)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanolmethansulfonat-trihydrat
JPH0967355A (ja) 1995-08-31 1997-03-11 Tokyo Tanabe Co Ltd チアジン誘導体、チアゾール誘導体及びそれらの製造方法
HUP9602538A3 (en) 1995-09-18 1997-08-28 Sankyo Co New urea and amide derivatives having acat inhibitory activity, their preparation and their use
TR199800697T2 (xx) 1995-10-17 1998-07-21 Astra Pharmaceuticals Limited Farmas�tik olarak aktif kinazolin bile�imleri.
CZ327698A3 (cs) 1996-04-13 1999-05-12 Astra Pharmaceuticals Ltd. Aminoisochinolinový a aminothienopyridinový derivát a jejich použití jako protizánětlivých přípravků
US6096753A (en) 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
US5952374A (en) 1997-09-29 1999-09-14 Protein Technologies International, Inc. Method for inhibiting the development of Alzheimer's disease and related dementias- and for preserving cognitive function
SE9703693D0 (sv) 1997-10-10 1997-10-10 Astra Pharma Prod Novel combination
TW460460B (en) 1997-11-04 2001-10-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heterocyclic compounds having NOS inhibitory activities
US6294695B1 (en) 1998-03-26 2001-09-25 Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York Aminobenzoic acid derivatives having anti-tumorigenic activity methods of making and using the same
AUPP285898A0 (en) 1998-04-07 1998-04-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amido derivatives
SE9802333D0 (sv) 1998-06-29 1998-06-29 Astra Pharma Prod Novel combination
US7375125B2 (en) 1999-08-04 2008-05-20 Ore Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
ES2316383T3 (es) 1999-09-17 2009-04-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamidas e inhibidores relacionados del factor xa.
US20030060487A1 (en) 2000-04-12 2003-03-27 Bamdad R. Shoshana Treatment of neurodegenerative disease
CA2407088A1 (en) 2000-05-19 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Beta-secretase inhibitors
US6420566B2 (en) 2000-06-09 2002-07-16 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing a 4, 5-dihydro-1, 3-thiazol-2-ylamine derivative, novel derivatives and preparation thereof
US6713276B2 (en) 2000-06-28 2004-03-30 Scios, Inc. Modulation of Aβ levels by β-secretase BACE2
WO2002062766A2 (en) 2001-02-07 2002-08-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
EP1389194A2 (en) 2001-04-27 2004-02-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of bace
US6562783B2 (en) 2001-05-30 2003-05-13 Neurologic, Inc. Phosphinylmethyl and phosphorylmethyl succinic and glutauric acid analogs as β-secretase inhibitors
AU2002359376B2 (en) 2001-11-08 2008-01-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. N, N'-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives
JP4342309B2 (ja) 2001-11-09 2009-10-14 アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム 誘導型ｎｏ−シンターゼ阻害剤としての２−アミノ−４−ピリジルメチル−チアゾリン誘導体の使用
ES2250731T3 (es) 2001-11-09 2006-04-16 Aventis Pharma S.A. Derivados de 2-amino-4-heteroariletil tiazolina y su utilizacion como inhibidores de no-sintasa inductible.
PT1446393E (pt) 2001-11-09 2006-05-31 Aventis Pharma Sa Derivados de 2-amino-tiazolina e sua utilizacao como inibidores da sintase de no indutivel
EP1492784A4 (en) 2002-03-28 2006-03-29 Merck & Co Inc SUBSTITUTED 2,3-DIPHENYLPYRIDINES
WO2004000312A2 (de) 2002-06-19 2003-12-31 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Arzneimittel zur behandlung von eine inhibition oder aktivitätsverminderung von ph-wert-regulierenden bikarbonat-transporter-proteinen erfordernden erkrangungen
WO2004009549A2 (en) 2002-07-18 2004-01-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd Piperidines useful for the treatment of central nervous system disorders
WO2004014843A1 (ja) 2002-08-09 2004-02-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. 置換アミノ化合物およびその用途
TW200502221A (en) 2002-10-03 2005-01-16 Astrazeneca Ab Novel lactams and uses thereof
JP2004149429A (ja) 2002-10-29 2004-05-27 Takeda Chem Ind Ltd インドール化合物およびその用途
JP2006096665A (ja) 2002-10-29 2006-04-13 Ono Pharmaceut Co Ltd 脊柱管狭窄症治療剤
ATE443043T1 (de) 2002-11-12 2009-10-15 Merck & Co Inc Phenylcarboxamide als beta-sekretase-hemmer zur behandlung von alzheimer
RU2252936C2 (ru) 2002-12-05 2005-05-27 Институт физиологически активных веществ РАН S-замещенные n-1-[(гетеро)арил]алкил-n`-[(гетеро)арил]алкилизотиомочевины, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ изучения глутаматэргической системы, способы лечения (варианты)
MXPA05011503A (es) 2003-04-25 2006-05-31 Johnson & Johnson Inhibidores de la c-fms cinasa.
GB0324498D0 (en) 2003-07-21 2003-11-26 Aventis Pharma Inc Heterocyclic compounds as P2X7 ion channel blockers
MXPA06003949A (es) 2003-10-07 2006-06-27 Renovis Inc Compuestos amida como ligandos del canal de ion y su uso.
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
EP2335701B1 (en) 2003-12-15 2012-07-11 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US20050216196A1 (en) 2003-12-24 2005-09-29 Ridvan Akkurt Contamination estimation using fluid analysis models
CN1976915A (zh) 2004-02-11 2007-06-06 史密丝克莱恩比彻姆公司 Hiv整合酶抑制剂
JP2007530696A (ja) 2004-03-30 2007-11-01 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤として有用な２−アミノチアゾール化合物
CA2564751A1 (en) 2004-04-30 2005-11-24 Schering Corporation Neuropeptide receptor modulators
RU2006144075A (ru) 2004-06-16 2008-07-27 Вайет (Us) ДИФЕНИЛИМИДАЗОПИРИМИДИН И -ИМИДАЗОЛАМИНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ β-СЕКРЕТАЗЫ
EP1784188B1 (en) 2004-08-23 2010-07-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused triazole derivatives as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2006029850A1 (en) 2004-09-14 2006-03-23 The Genetics Company, Inc. Hydrazone derivatives and their use as beta secretase inhibitors
EP1802588A4 (en) 2004-10-15 2010-02-17 Astrazeneca Ab SUBSTITUTED AMINOPYRIMIDONE AND APPLICATIONS THEREOF
JP2008516945A (ja) 2004-10-15 2008-05-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 置換されたアミノ化合物およびそれらの使用
US20080287399A1 (en) 2004-12-14 2008-11-20 Astrazeneca Ab Substituted Aminopyridines and Uses Thereof
KR20140018997A (ko) 2005-01-07 2014-02-13 신타 파마슈티칼스 코프. 염증 및 면역 관련 용도를 위한 화합물
CA2593515A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Wyeth Amino-imidazolones for the inhibition of beta-secretase
WO2006088694A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Wyeth SUBSTITUTED THIENYL AND FURYL ACYLGUANIDINES AS β-SECRETASE MODULATORS
BRPI0606902A2 (pt) 2005-02-14 2009-07-28 Wyeth Corp composto; método para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado a atividade excessiva de bace em um paciente que dele necessite; método para modular a atividade de bace; composição farmacêutica
WO2006088705A1 (en) 2005-02-14 2006-08-24 Wyeth Terphenyl guanidines as [beta symbol] -secretase inhibitors
US20060223849A1 (en) 2005-03-14 2006-10-05 Mjalli Adnan M Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as beta-secretase inhibitors
KR20080025079A (ko) 2005-06-14 2008-03-19 쉐링 코포레이션 아스파르틸 프로테아제 억제제
WO2006138265A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors, preparation and use thereof
NZ564222A (en) 2005-06-14 2011-10-28 Taigen Biotechnology Co Ltd Pyrimidine compounds
AU2006259675A1 (en) 2005-06-14 2006-12-28 Schering Corporation Aspartyl protease inhibitors
US7273882B2 (en) 2005-06-21 2007-09-25 Bristol-Myers Squibb Company Aminoacetamide acyl guanidines as β-secretase inhibitors
TW200738683A (en) 2005-06-30 2007-10-16 Wyeth Corp Amino-5-(5-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for β-secretase modulation
AU2006266167A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Wyeth Amino-5-(6-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for beta-secretase modulation
TW200730523A (en) 2005-07-29 2007-08-16 Wyeth Corp Cycloalkyl amino-hydantoin compounds and use thereof for β-secretase modulation
JP2009509957A (ja) 2005-09-26 2009-03-12 ワイス β−セクレターゼ阻害剤としてのアミノ−５−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−フェニルイミダゾロン化合物
CA2628074C (en) * 2005-10-25 2014-01-14 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivative
EP1951680A4 (en) 2005-11-15 2011-08-10 Astrazeneca Ab NOVEL 2-AMINOPYRIMIDINONE DERIVATIVES AND THEIR USE
CN101360721A (zh) 2005-11-15 2009-02-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 新颖的2-氨基嘧啶酮衍生物或2-氨基吡啶酮衍生物及其用途
TW200804290A (en) 2005-11-15 2008-01-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
TW200734311A (en) 2005-11-21 2007-09-16 Astrazeneca Ab New compounds
WO2007058601A1 (en) 2005-11-21 2007-05-24 Astrazeneca Ab Novel 2-amino-imidazole-4-one compounds and their use in the manufacture of a medicament to be used in the treatment of cognitive impairment, alzheimer’s disease, neurodegeneration and dementia
AU2006333049A1 (en) 2005-12-19 2007-07-12 Wyeth 2-amino-5-piperidinylimidazolone compounds and use thereof for beta-secretase modulation
AR058381A1 (es) 2005-12-19 2008-01-30 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 2-aminopiridin-4-onas y una composicion farmaceutica
UY30118A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compueto amina trisustituido
US7776882B2 (en) 2006-02-06 2010-08-17 Baxter Ellen W 2-amino-3,4-dihydro-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US7868022B2 (en) 2006-02-06 2011-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
CN101460480A (zh) 2006-04-05 2009-06-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 2-氨基嘧啶-4-酮类化合物及其用于治疗或预防Aβ相关病理的用途
TW200808751A (en) 2006-04-13 2008-02-16 Astrazeneca Ab New compounds
PL2021335T3 (pl) 2006-04-20 2011-10-31 Janssen Pharmaceutica Nv Związki heterocykliczne jako inhibitory kinazy C-FMS
PE20080155A1 (es) 2006-06-12 2008-03-10 Schering Corp Compuestos heterociclicos como inhibidores de aspartil-proteasa
AU2007275221A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Allen J. Borchardt Benzothiophene inhibitors of RHO kinase
TW200817406A (en) 2006-08-17 2008-04-16 Wyeth Corp Imidazole amines as inhibitors of β-secretase
US20100016341A1 (en) 2006-12-12 2010-01-21 Zhaoning Zhu Aspartyl protease inhibitors containing a tricyclic ring system
JP2010512389A (ja) 2006-12-12 2010-04-22 シェーリング コーポレイション アスパルチルプロテアーゼ阻害剤
TW200831080A (en) 2006-12-15 2008-08-01 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
KR101222412B1 (ko) 2007-02-15 2013-01-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린
JP5383484B2 (ja) 2007-04-24 2014-01-08 塩野義製薬株式会社 環式基で置換されたアミノジヒドロチアジン誘導体
US8653067B2 (en) 2007-04-24 2014-02-18 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating Alzheimer's disease
GB0713686D0 (en) 2007-07-13 2007-08-22 Addex Pharmaceuticals Sa New compounds 2
JP4846769B2 (ja) 2007-07-30 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
WO2009064418A1 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Amgen Inc. Substituted hydroxyethyl amine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
PL2233474T3 (pl) 2008-01-18 2015-12-31 Eisai R&D Man Co Ltd Skondensowana pochodna aminodihydrotiazyny
WO2009097278A1 (en) 2008-01-28 2009-08-06 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-SUBSTITUTED-THIO-2-AMINO-QUINOLINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF β-SECRETASE (BACE)
EP2240472B1 (en) 2008-01-29 2012-11-21 Janssen Pharmaceutica NV 2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)
SG187502A1 (en) 2008-02-01 2013-02-28 Takeda Pharmaceutical Oxim derivatives as hsp90 inhibitors
EP2245019B1 (en) 2008-02-18 2012-11-14 F. Hoffmann-La Roche AG 4, 5-dihydro-oxazol-2-yl amine derivatives
CA2723222C (en) 2008-04-22 2013-04-02 Schering Corporation Phenyl-substituted 2-imino-3-methyl pyrrolo pyrimidinone compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
TWI431004B (zh) 2008-05-02 2014-03-21 Lilly Co Eli Ｂａｃｅ抑制劑
KR101324426B1 (ko) 2008-06-13 2013-10-31 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 β 세크레타제 저해 작용을 갖는 황 함유 복소환 유도체
WO2010013302A1 (ja) 2008-07-28 2010-02-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スピロアミノジヒドロチアジン誘導体
CN102105475B (zh) 2008-07-28 2014-04-09 卫材R&D管理有限公司 螺氨基二氢噻嗪衍生物
EP2312945A4 (en) 2008-08-13 2012-05-09 Merck Sharp & Dohme PURE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF MORBUS ALZHEIMER
WO2010019393A1 (en) 2008-08-13 2010-02-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidine derivatives for treatment of alzheimer's disease
JP5666304B2 (ja) 2008-09-30 2015-02-12 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 新規な縮合アミノジヒドロチアジン誘導体
CN102186841A (zh) 2008-10-22 2011-09-14 盐野义制药株式会社 具有bace1抑制活性的2-氨基嘧啶-4-酮及2-氨基吡啶衍生物
TW201020244A (en) 2008-11-14 2010-06-01 Astrazeneca Ab New compounds
WO2010056195A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Astrazeneca Ab New compounds 575
US20100125081A1 (en) 2008-11-14 2010-05-20 Astrazeneca Ab New compounds 574
EP2415756A4 (en) 2009-03-31 2012-08-29 Shionogi & Co ISOTHIOROUS DERIVATIVES OR ISO-HARVEST DERIVATIVES WITH BACE1-HEMMENDER EFFECT
KR101123178B1 (ko) 2009-04-09 2012-06-13 (주)에스메디 2-아릴벤조싸이오펜 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물
CA2760946C (en) 2009-05-07 2019-06-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for studying, imaging, and treating pain
US8461160B2 (en) 2009-05-08 2013-06-11 Hoffmann-La Roche, Inc. Dihydropyrimidinones
AR077277A1 (es) 2009-07-09 2011-08-17 Lilly Co Eli Compuestos de biciclo (1,3)tiazin-2-amina formulacion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer
GB0912777D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydropyrimidone derivatives
GB0912778D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydro-oxazine derivatives
UY32799A (es) 2009-07-24 2011-02-28 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos
US8188079B2 (en) * 2009-08-19 2012-05-29 Hoffman-La Roche Inc. 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazines
US20110065695A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Jeremy Beauchamp Use of aminodihydrothiazines for the treatment or prevention of diabetes
EP2485920B1 (en) 2009-10-08 2016-04-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
WO2011044187A1 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Schering Corporation Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
EP2485590B1 (en) 2009-10-08 2015-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
US20120238557A1 (en) 2009-11-13 2012-09-20 Shionogi & Co., Ltd. Aminothiazine or aminooxazine derivative having amino linker
EP2509983B1 (en) 2009-11-16 2014-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. FUSED TRICYCLIC COMPOUNDS WITH ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY
JPWO2011070781A1 (ja) 2009-12-09 2013-04-22 塩野義製薬株式会社 置換アミノチアジン誘導体
WO2011071057A1 (ja) 2009-12-09 2011-06-16 塩野義製薬株式会社 含硫黄複素環誘導体を含有するアルツハイマー症の治療用または予防用医薬組成物
US7964594B1 (en) * 2009-12-10 2011-06-21 Hoffmann-La Roche Inc. Amino oxazine derivatives
UA103272C2 (uk) * 2009-12-11 2013-09-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 2-аміно-5,5-дифтор-5,6-дигідро-4h-оксазини як інгібітори bace1 і/або bace2
MX2012006491A (es) * 2009-12-11 2012-07-03 Shionogi & Co Derivados de oxazina.
JPWO2011071109A1 (ja) 2009-12-11 2013-04-22 塩野義製薬株式会社 アミノ基を有する縮合ヘテロ環化合物
WO2011077726A1 (ja) 2009-12-24 2011-06-30 塩野義製薬株式会社 ４－アミノ－１，３－チアジンまたはオキサジン誘導体
NZ600136A (en) 2009-12-31 2013-09-27 Novartis Ag Pyrazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US8673894B2 (en) 2010-05-07 2014-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. 2,5,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-3-ylamine or 2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-5-ylamine compounds
MX2012014382A (es) 2010-06-09 2013-01-29 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 5-amino-3, 6-dihidro-1h-pirazin-2-ona utiles como inhibidores de beta-secretasa (bace).
MX339640B (es) 2010-06-09 2016-06-01 Janssen Pharmaceutica Nv * Derivados de 5, 6-dihidro-2h-[1, 4] oxazin-3-il-amina utiles como inhibidores de la beta-secretasa (bace).
US20130102618A1 (en) 2010-06-28 2013-04-25 Janssen Pharmaceutica Nv 3-amino-5,6-dihydro-1h-pyrazin-2-one derivatives useful for the treatment of alzheimer's disease and other forms of dementia
DK2483255T3 (da) 2010-07-13 2014-01-20 Novartis Ag Oxazinderivater samt deres anvendelse ved behandling af neurologiske lidelser
US8815881B2 (en) 2010-08-09 2014-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-2-ylamine compounds
BR112013006353A2 (pt) 2010-09-22 2024-01-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 4,7-di-hifro-pirazolo[1,5-a]pirazin-6-ilamina úteis como inibidores de beta-secretase (bace)
JP5816630B2 (ja) 2010-10-29 2015-11-18 塩野義製薬株式会社 ナフチリジン誘導体
EP2634188A4 (en) 2010-10-29 2014-05-07 Shionogi & Co FUSIONED AMINODIHYDROPYRIMIDINE DERIVATIVE
EP2655376B1 (en) 2010-12-22 2017-08-23 Janssen Pharmaceutica NV 5,6-DIHYDRO-IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-8-YLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE (BACE)
GB201100181D0 (en) 2011-01-06 2011-02-23 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
JP2014505689A (ja) 2011-01-13 2014-03-06 ノバルティス アーゲー 代謝障害の処置用ｂａｃｅ−２阻害剤
MY162413A (en) 2011-01-13 2017-06-15 Novartis Ag Novel heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US9242943B2 (en) 2011-01-18 2016-01-26 Siena Biotech S.P.A. 1,4 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
GB201101140D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
GB201101139D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
US8399459B2 (en) 2011-02-02 2013-03-19 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8404680B2 (en) 2011-02-08 2013-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. N-[3-(5-amino-3,3a,7,7a-tetrahydro-1H-2,4-dioxa-6-aza-inden-7-yl)-phenyl]-amides as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US20130040971A1 (en) 2011-02-14 2013-02-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of cns disorders
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
US8815841B2 (en) 2011-02-18 2014-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-Oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
CN103415519B (zh) 2011-03-01 2016-03-02 詹森药业有限公司 作为β-分泌酶(BACE)抑制剂有用的6，7-二氢-吡唑[1，5-a]吡嗪-4-基胺衍生物
US9067924B2 (en) 2011-03-04 2015-06-30 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4 thiazepines/sulfones as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
AU2012224632B2 (en) 2011-03-09 2016-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv 3,4-dihydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1-ylamine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (BACE)
US8748418B2 (en) 2011-03-18 2014-06-10 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8877744B2 (en) 2011-04-04 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-Oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US8754075B2 (en) 2011-04-11 2014-06-17 Hoffmann-La Roche Inc. 1,3-oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
US20140235626A1 (en) 2011-04-26 2014-08-21 Shionogi & Co., Ltd. Pyridine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting bace1 containing them
US8883779B2 (en) 2011-04-26 2014-11-11 Shinogi & Co., Ltd. Oxazine derivatives and a pharmaceutical composition for inhibiting BACE1 containing them
US8785436B2 (en) 2011-05-16 2014-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. 1,3-oxazines as BACE 1 and/or BACE2 inhibitors
US8604024B2 (en) 2011-05-24 2013-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the reduction of beta-amyloid production
AR086539A1 (es) 2011-05-24 2014-01-08 Bristol Myers Squibb Co COMPUESTOS PARA LA REDUCCION DE LA PRODUCCION DE b-AMILOIDE
US9079919B2 (en) 2011-05-27 2015-07-14 Hoffmann-La Roche Inc. Spiro-[1,3]-oxazines and spiro-[1,4]-oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
CA2837797A1 (en) 2011-06-07 2012-12-13 F. Hoffmann-La Roche Ag [1,3]oxazines
CN103717592A (zh) 2011-06-07 2014-04-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为bace1和/或bace2抑制剂的卤代-烷基-1,3噁嗪类

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