TW201400144A - 醫藥組合物及其用途 - Google Patents

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Kenji Egusa
Kyle Kleinbeck
Roman Messerschmid
Peter Schneider
Venkata Voleti
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Abstract

本發明係關於包含DPP-4抑制劑藥物及/或SGLT-2抑制劑藥物與二甲雙胍(metformin)XR之固定劑量組合的醫藥組合物、其製備方法及其治療某些疾病之用途。

Description

醫藥組合物及其用途
本發明係關於含有包含DPP-4抑制劑藥物(特定言之1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-胺基-六氫吡啶-1-基)-黃嘌呤(亦稱為糖漸平(linagliptin))及/或SGLT-2抑制劑藥物(特定言之1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯(在本文中亦稱為化合物「A」)與呈延長釋放形式之二甲雙胍(特定言之鹽酸二甲雙胍)(二甲雙胍XR)之固定劑量組合(FDC)之醫藥組合物；其製備方法及其治療某些疾病之用途。
具體而言，本發明係關於包含以下物質之固定劑量組合之醫藥組合物：延長釋放型鹽酸二甲雙胍，其視情況經密封塗覆或障壁塗覆，其經立即釋放型1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-胺基-六氫吡啶-1-基)-黃嘌呤(糖漸平)進一步塗覆；及/或1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯(化合物「A」)。
此外，本發明係關於醫藥組合物、特定言之固體製劑(例如口服固體劑型，例如錠劑)，其包含以下各項或基本上由其組成：a)內部延長釋放性核心，其包含二甲雙胍(特定言之鹽酸二甲雙胍)及一或多種賦形劑；b)視情況選用之中間密封塗層及/或障壁塗層；及c)外部立即釋放性塗層，其包含至少一種選自以下之活性醫藥成份： DPP-4抑制劑(較佳糖漸平)及SGLT-2抑制劑(較佳化合物「A」)，及一或多種賦形劑。
在更詳盡態樣中，本發明係關於醫藥組合物，特定言之所選二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑(較佳糖漸平，特定言之呈立即釋放形式)及呈延長釋放形式之二甲雙胍(特定言之鹽酸二甲雙胍)(二甲雙胍XR)之固體製劑(例如口服固體劑型，例如錠劑)。在此態樣之一實施例中，本發明係關於醫藥組合物、特定言之固體製劑(例如口服固體劑型，例如錠劑)，其包含視情況塗覆密封層及/或障壁層且進一步經立即釋放型糖漸平塗覆之延長釋放型鹽酸二甲雙胍之固定劑量組合。
在另一更詳盡態樣中，本發明係關於包含所選SGLT-2抑制劑(較佳1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯，特定言之呈立即釋放形式)及呈延長釋放形式之二甲雙胍(特定言之鹽酸二甲雙胍)(二甲雙胍XR)之醫藥組合物、特定言之固體製劑(例如口服固體劑型，例如錠劑)。在此態樣之一實施例中，本發明係關於醫藥組合物、特定言之固體製劑(例如口服固體劑型，例如錠劑)，其包含視情況塗覆之封層及/或障壁層且進一步經立即釋放型1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯塗覆之延長釋放型鹽酸二甲雙胍之固定劑量組合。
在另一更詳盡態樣中，本發明係關於醫藥組合物、特定言之固體製劑(例如口服固體劑型，例如錠劑)，其包含：包含呈延長釋放形式之二甲雙胍(特定言之鹽酸二甲雙胍)及一或多種賦形劑之第一組份、部分或組合物，及包含所選二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑(較佳糖漸平，特定言之呈立即釋放形式)及一或多種賦形劑之第二組份、部分或組合物。
具體而言，本發明係關於醫藥組合物、特定言之固體製劑(例如 口服固體劑型，例如錠劑)，其包含視情況塗覆之封層及/或障壁層且經立即釋放型糖漸平進一步塗覆之延長釋放型鹽酸二甲雙胍。
在另一更詳盡態樣中，本發明係關於醫藥組合物、特定言之固體製劑(例如口服固體劑型，例如錠劑)，其包含：包含呈延長釋放形式之二甲雙胍(特定言之鹽酸二甲雙胍)及一或多種賦形劑之第一組份、部分或組合物，及包含所選SGLT-2抑制劑(較佳1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯，特定言之呈立即釋放形式)及一或多種賦形劑之第二組份、部分或組合物。
具體而言，本發明係關於醫藥組合物、特定言之固體製劑(例如口服固體劑型，例如錠劑)，其包含視情況塗覆之封層及/或障壁層且經立即釋放型1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯進一步塗覆之延長釋放型鹽酸二甲雙胍。
在又一更詳盡態樣中，本發明係關於醫藥組合物、特定言之固體製劑(例如口服固體劑型，例如錠劑)，其包含以下各項或基本上由其組成：a)內部延長釋放性核心，其包含二甲雙胍(特定言之鹽酸二甲雙胍)及一或多種賦形劑，bi)視情況選用之密封塗層，bii)視情況選用之障壁塗層，及c)包含所選二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑(較佳糖漸平)及一或多種賦形劑之立即釋放性塗層。
在再一更詳盡態樣中，本發明係關於醫藥組合物、特定言之固體製劑(例如口服固體劑型，例如錠劑)，其包含以下各項或基本上由其組成：a)內部延長釋放性核心，其包含二甲雙胍(特定言之鹽酸二甲 雙胍)及一或多種賦形劑，bi)視情況選用之密封塗層，bii)視情況選用之障壁塗層，及c)包含所選SGLT-2抑制劑(較佳1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯)及一或多種賦形劑之立即釋放性塗層。
特定言之，本發明醫藥組合物包含鹽酸二甲雙胍之內部核心調配物，該內部核心調配物包括可膨脹及/或延長釋放性材料。
在一實施例中，本發明醫藥組合物包含內部延長釋放性核心，該內部延長釋放性核心係包含鹽酸二甲雙胍、可膨脹及/或延長釋放性材料及一或多種其他賦形劑之調配物(例如基質調配物)。
特定言之，本發明醫藥組合物包含活性醫藥成份(API)(糖漸平及/或1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯)之外部塗層，該外部塗層呈立即釋放性聚合物膜形式。
HCl二甲雙胍核心之延長釋放機制可基於可擴充聚合膨脹性調配物，該可擴充聚合膨脹性調配物增加胃滯留且延長藥物自基質之釋放。
然後，可對此HCl二甲雙胍核心實施至多四層(例如障壁塗層、立即釋放性活性塗層、色料塗層、最後塗層)之膜塗覆(噴塗)(該四層中之一者(活性塗層)含有活性醫藥成份(API)(糖漸平或1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯))以添加立即釋放性活性組份。
此外，本發明亦係關於塗覆製程(例如塗覆技術及處理條件)及含低劑量(通常含0.5mg至25mg之劑量)活性醫藥成份(API)之立即釋放性塗層調配物，該等立即釋放性塗層調配物較佳位於包含高劑量(劑量通常為500-1500mg)活性醫藥成份(API)之錠劑核心上層，但並非 排他性地位於延長釋放性錠劑上面。無論如何，本發明之調配物及製程之基本部分皆亦可適用於具有所述設定之任何其他固定劑量組合。
本發明之目的係提供包含所選DPP-4抑制劑(較佳糖漸平，特定言之呈立即釋放形式)與呈延長釋放形式之二甲雙胍(特定言之鹽酸二甲雙胍)之組合之醫藥組合物。
本發明之另一目的係提供包含所選SGLT-2抑制劑(較佳1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯，特定言之呈立即釋放形式)與呈延長釋放形式之二甲雙胍(特定言之鹽酸二甲雙胍)之組合之醫藥組合物。
本發明之目標係確定(例如)位於二甲雙胍XR核心上層之糖漸平或1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯之塗層之適宜調配物及處理條件，從而適當分提供以下各項：- API膜塗層中API(特定言之糖漸平)之化學穩定性，- API膜塗層中糖漸平或1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯之分析(例如95-105%)，- API膜塗層中糖漸平或1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯之含量均勻度(例如RSD<3%)，- 膜塗覆製程期間API-膜之低缺陷率，- 由於API上塗覆立即釋放性糖漸平或1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯而使API自API膜塗層迅速溶解且XR HCl二甲雙胍之溶解無變化，- 塗覆製程/技術之處理態樣、處理條件及立即釋放性API(糖漸平或化合物「A」)塗層調配物(API膜塗層)，- 塗覆製程/技術之處理態樣、處理條件及在二甲雙胍延長釋放性錠劑上層之立即釋放性API(糖漸平或化合物「A」)塗層調配物。
本發明之具體目標係提供一種醫藥組合物及適宜塗覆製程，其 具有極寬範圍之藥物物質(糖漸平或化合物「A」)/藥物物質(二甲雙胍)比率：1：400-1：40。及極低投藥劑量API(例如1mg或2.5mg糖漸平)對極高投藥劑量二甲雙胍(1000mg及更多)之比率。及適宜之立即釋放溶解性之低投藥劑量API及高投藥劑量之延長釋放性二甲雙胍。
納入本發明固定劑量組合中之鹽酸二甲雙胍之單位劑量濃度較佳為500毫克、750毫克、850毫克或1000毫克或甚至更多(例如1500mg)。
鹽酸二甲雙胍之該等單位劑量濃度表示在美國批准用於銷售以治療2型糖尿病的劑量濃度。
納入本發明固定劑量組合中之糖漸平之單位劑量濃度較佳係在0.5mg至10mg範圍內，特定言之例如2.5毫克或5毫克或甚至更少(例如0.5mg或1mg)。
納入本發明固定劑量組合中之1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯之單位劑量濃度較佳係在5mg至25mg範圍內，例如5毫克、10毫克、12.5毫克或25毫克。
本發明固定劑量組合中糖漸平及鹽酸二甲雙胍之劑量濃度之特定實施例係如下：(1)5毫克糖漸平及1000毫克鹽酸二甲雙胍；(2)2.5毫克糖漸平及1000毫克鹽酸二甲雙胍；(3)2.5毫克糖漸平及750毫克鹽酸二甲雙胍。
本發明固定劑量組合中1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯及鹽酸二甲雙胍之劑量濃度之特定實施例係如下：(1)25毫克1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基 氧基)-苄基]-苯及1000毫克鹽酸二甲雙胍；(2)12.5毫克1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯及1000毫克鹽酸二甲雙胍；(3)12.5毫克1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯及750毫克鹽酸二甲雙胍；(4)10毫克1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯及1000毫克鹽酸二甲雙胍；(5)10毫克1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯及750毫克鹽酸二甲雙胍；(6)5毫克1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯及1000毫克鹽酸二甲雙胍；(7)5毫克1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯及750毫克鹽酸二甲雙胍。
視情況，本發明之醫藥組合物、特定言之固體製劑(例如口服固體劑型，例如錠劑)可進一步包含色料塗層及/或最後塗層。
(a)二甲雙胍部分：本發明之第一部分係包含呈延長釋放形式之二甲雙胍(特定言之鹽酸二甲雙胍)、特定言之二甲雙胍之延長釋放性調配物之部分(組合物，特定言之固體組合物，例如用於經口投與之固體醫藥組合物，例如錠劑)。
在一實施例中，此第一部分係二甲雙胍(例如500mg、750mg或1000mg鹽酸二甲雙胍)延長釋放性核心。
例示性二甲雙胍延長釋放性調配物揭示於US 6,340,475、US 6,488,962、US 6,635,280、US 6,723,340、US 7780987、US 6,866,866、US 6,495,162、US 6,790,459、US 6,866,866、US 6,475,521及US 6,660,300中；該等申請案之揭示內容係全文併入本文 中。
具體的二甲雙胍延長釋放性調配物闡述於US 6,723,340中，其揭示內容係全文併入本文中。
在一實施例中，本發明之固定劑量組合產物包含鹽酸二甲雙胍分散於其中之內部核心基質調配物作為第一部分，該基質調配物含有延長釋放性材料。該基質調配物係壓縮成錠劑形式。
在一具體實施例中，本發明之固定劑量組合產物包含內部核心延長釋放性調配物作為第一部分，該延長釋放性調配物包含鹽酸二甲雙胍、羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素)、聚環氧乙烷、微晶纖維素及硬脂酸鎂。
在另一具體實施例中，本發明之固定劑量組合產物包含內部核心延長釋放性調配物作為第一部分，該延長釋放性調配物包含鹽酸二甲雙胍、聚環氧乙烷、低分子量羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素，例如Methocel E5)及硬脂酸鎂。
具體的二甲雙胍延長釋放性調配物如下所述闡述於US 6,723,340中：在一實施例中，基質之延長釋放性材料包含聚環氧乙烷及/或羥丙基甲基纖維素(HPMC)，較佳聚環氧乙烷與羥丙基甲基纖維素(HPMC)之組合，其重量比較佳使得基質膨脹以與胃液接觸直至大到足夠提供胃滯留之大小。
基質之聚環氧乙烷組份可限制藥物之初始釋放且可藉助膨脹產生胃滯留。羥丙基甲基纖維素(HPMC)組份可降低所需聚環氧乙烷之量同時仍可使得發生膨脹。
較佳地，聚環氧乙烷之黏度平均分子量為約2,000,000道爾頓(dalton)至約10,000,000道爾頓，更佳約4,000,000道爾頓至約7,000,000道爾頓。
較佳地，羥丙基甲基纖維素(HPMC)之黏度為約4,000厘泊至約200,000厘泊，更佳約50,000厘泊至約200,000厘泊，甚至更佳80,000厘泊至約120,000厘泊，如以2%水溶液形式所量測。
更佳地，聚環氧乙烷之黏度平均分子量為約4,000,000道爾頓至約7,000,000道爾頓，且羥丙基甲基纖維素(HPMC)之黏度為約80,000厘泊至約120,000厘泊，如以2%水溶液形式所量測。
在一實施例中，聚環氧乙烷對羥丙基甲基纖維素(HPMC)之重量比係在約1：3至3：1，較佳1：2至2：1範圍內。
在另一實施例中，組合中聚環氧乙烷及羥丙基甲基纖維素(HPMC)之重量比係二甲雙胍部分之約15重量%至約90重量%，或約30重量%至約65重量%，或約40重量%至約50重量%。
本發明之錠劑核心可藉由常用壓錠方法來製備，該等壓錠方法涉及通常為彼等熟習製造藥物調配物之技術者所實踐及熟知之混合、粉碎及製作步驟。該等技術之實例係：(1)使用通常裝配於適宜旋轉壓錠機上之適當打孔器及模具直接壓縮；(2)注入或壓縮模製；(3)藉由流化床、藉由低或高剪切造粒或藉由碾壓造粒，隨後壓縮；及(4)將膏糊擠壓成模或欲切成段之擠出物。
當藉由直接壓縮製備錠劑時，潤滑劑之添加可係有益的且有時對於促進粉末流動及在減小壓力時防止錠劑破裂而言較為重要。典型潤滑劑之實例係硬脂酸鎂(其於粉末混合物中之濃度為0.25重量%至3重量%，較佳約1重量%或更低)、硬脂酸(0.5重量%至3重量%)及氫化植物油(較佳為氫化及精煉的硬脂酸及棕櫚酸之甘油三酯，約1重量%至5重量%，最佳約2重量%)。
可添加其他賦形劑，例如造粒助劑(例如低分子量HPMC，2-5重量%)、黏合劑(例如微晶纖維素)及增強粉末流動能力、錠劑硬度及錠劑脆度且減小與模壁之黏附力之添加劑。
例示性延長釋放性二甲雙胍錠劑核心包含鹽酸二甲雙胍；聚環氧乙烷與羥丙基甲基纖維素(例如Methocel K100M)之組合，作為可膨脹延長釋放性錠劑之基質；微晶纖維素，作為黏合劑；低分子量羥丙基甲基纖維素(例如Methocel E5)，作為造粒助劑；及硬脂酸鎂，作為潤滑劑。
代表性二甲雙胍核心錠劑之組合物係如下所述來提供：鹽酸二甲雙胍，例如佔第一部分之49.97重量%，聚環氧乙烷，例如佔第一部分之26.50重量%，羥丙基甲基纖維素(例如Methocel K100M)，例如佔第一部分之16.08重量%，微晶纖維素，例如佔第一部分之4.99重量%，低分子量羥丙基甲基纖維素(例如Methocel E5)，例如佔第一部分之1.70重量%，及硬脂酸鎂，例如佔第一部分之0.75重量%。
錠劑可藉由以下方式來調配：乾式摻和包含鹽酸二甲雙胍及低分子量HPMC(例如Methocel E5)及上文所列舉之剩餘賦形劑之顆粒，隨後在壓錠機上壓製。
二甲雙胍之此一延長釋放性基質調配物揭示於US 6,723,340(例如實例3)中，該案之揭示內容係全文併入本文中。
對於另一潤滑劑實例，可提及硬脂醯富馬酸鈉(例如約0.25-3重量%)。
另一具體二甲雙胍之延長釋放性調配物包含鹽酸二甲雙胍(例如750mg或1000mg)；聚環氧乙烷(例如SENTRYTM POLYOXTM WSR 303)，作為膨脹性及/或延長釋放性聚合物；低分子量羥丙基甲基纖維素(羥丙甲纖維素，例如Methocel E5)，作為黏合劑；及硬脂酸鎂，作為潤滑劑。
在某一實施例中，作為膨脹性及/或延長釋放性聚合物之聚環氧乙烷具有約7,000,000之分子量及/或7500-10,000厘泊之黏度範圍，如以1%水溶液形式在25℃下所量測。
在較佳實施例中，聚環氧乙烷係SENTRYTM POLYOXTM WSR 303。
在某一實施例中，作為(造粒)黏合劑之低分子量羥丙基甲基纖維素係黏度為5厘泊(如以2%水溶液形式在20℃下所量測)之羥丙甲纖維素。
在較佳實施例中，低分子量羥丙基甲基纖維素係Methocel E5。
代表性二甲雙胍延長釋放性核心之組合物係如下所述來提供：鹽酸二甲雙胍，例如750.0mg，佔第一部分之65.68重量%，聚環氧乙烷(SENTRYTM POLYOXTM WSR 303)，例如355.2mg，佔第一部分之31.10重量%，低分子量羥丙基甲基纖維素(Methocel E5)，例如25.5mg，佔第一部分之2.23重量%，及硬脂酸鎂，例如11.3mg，佔第一部分之0.99重量%。
另一代表性二甲雙胍延長釋放性核心之組合物係如下所述來提供：鹽酸二甲雙胍，例如1000.0mg，佔第一部分之70.47重量%，聚環氧乙烷(SENTRYTM POLYOXTM WSR 303)，例如370.0mg，佔第一部分之26.07重量%，低分子量羥丙基甲基纖維素(Methocel E5)，例如34.0mg，佔第一部分之2.40重量%，及 硬脂酸鎂，例如15.0mg，佔第一部分之1.06重量%。
二甲雙胍(例如750mg或1000mg鹽酸二甲雙胍)延長釋放性核心之製造包含在作為造粒之黏合劑之低分子量HPMC(羥丙甲纖維素，Methocel E5)存在下實施二甲雙胍濕式造粒(例如高剪切造粒)，隨後視情況進行濕式研磨，乾燥(例如流化床乾燥，例如<0.2% LOD)並研磨(例如乾式造粒研磨)。隨後，使用經研磨顆粒以與聚環氧乙烷(SENTRYTM POLYOXTM WSR 303)摻和，然後，添加作為錠劑之潤滑劑之硬脂酸鎂以供最後摻和。將所獲得之二甲雙胍摻合物用於壓縮單層錠劑。
在二甲雙胍造粒製程中，將鹽酸二甲雙胍(750mg或1000mg，佔總乾顆粒之96.71重量%)及一部分羥丙甲纖維素(Methocel E5，佔總乾顆粒之2.39重量%)預混合，並使用高剪切造粒機且使用剩餘部分之羥丙甲纖維素(Methocel E5，佔總乾顆粒之0.90重量%)之黏合劑水溶液(10w/w%)造粒。
在用於製造製程之前，可預篩分分散期間之賦形劑且可預研磨HCl二甲雙胍。
在另一實施例中，二甲雙胍延長釋放性調配物使得可將二甲雙胍靶向受控遞送至上部胃腸(GI)道。在另一實施例中，二甲雙胍延長釋放性調配物係水凝膠基質系統且含有膨脹性親水性聚合物及其他賦形劑，此可使得二甲雙胍錠劑核心滯留於胃中(「胃滯留」)達大約八個小時至九個小時。在此時期，錠劑核心之二甲雙胍係以期望之速率及時間穩定遞送至上部GI道，而不潛在地刺激藥物「脹破」。此逐步延長釋放通常使得更多之二甲雙胍藥物在上部GI道中被吸收且使傳遞至下部GI道之藥物之量降至最低。
在另一實施例中，本發明之二甲雙胍XR(例如750mg或1000mg)核心提供胃滯留且經大約12小時延長釋放該劑量之二甲雙胍。
(b1)糖漸平部分：在一變化形式中，本發明之第二部分係包含呈立即釋放形式之糖漸平之部分(組合物，特定言之膜塗層)。
在一實施例中，本發明之固定劑量組合產物包含糖漸平之膜塗層調配物作為第二部分，該膜塗層調配物包含糖漸平、用以穩定糖漸平之穩定劑(例如作為穩定劑之鹼性及/或親核性賦形劑，較佳L-精胺酸)、膜塗覆劑(例如羥丙基甲基纖維素，例如羥丙甲纖維素2910，Methocel E5或Methocel E15)、增塑劑(例如聚乙二醇，例如Macrogol 400、6000或8000或丙二醇)及視情況選用之助流劑(例如滑石粉)。
在一實施例中，L-精胺酸對糖漸平之重量比係在約20：1至約1：10或約15：1至約1：10或約10：1至約1：10或約5：1至約1：5或約4：1至約1：1或約3：1至約1：1或約4：1至約2：1範圍內，尤其約4：1。
在另一實施例中，L-精胺酸對糖漸平之重量比係在約2：1至約1：1範圍內，最高約0.2：1。
在較佳實施例中，L-精胺酸對糖漸平之重量比係在約4：1至約2：1範圍內，尤其約4：1。
例如，含有代表性糖漸平之組合物之膜塗層係如下所述來提供：-糖漸平，例如2.5mg或5mg；- L-精胺酸，例如端視穩定劑之量的需要而定，例如在約0.5mg至約10mg-12.5mg範圍內(例如5mg或10mg)，或最高約20mg-25mg(例如20mg)；-羥丙基甲基纖維素(例如Methocel E5、Methocel E15或Pharmacoat 603或606)，例如約25mg至約40mg(尤其34.5mg至38mg或34.5mg或38mg)；-聚乙二醇(例如Macrogol 400、6000或8000)，例如約0至約12 mg，尤其10-12mg；-丙二醇，例如約0mg至約15mg(尤其9mg或0mg)；及-滑石粉，例如約0mg至約15mg(尤其9mg)。
端視穩定劑之需要，L-精胺酸之量可在0.5mg至10mg-12.5mg範圍內，或最高約20mg-25mg。在不同劑量及不同精胺酸量之情形下，精胺酸量可由羥丙基甲基纖維素(HPMC)替代。
在一實施例中，聚乙二醇及丙二醇在上述組合物中互相排斥，即若存在聚乙二醇則不存在丙二醇，或若存在丙二醇則不存在聚乙二醇。
含有代表性糖漸平之膜塗層懸浮液之組合物進一步包含水，例如約240mg至約1440mg，尤其在904mg至1440mg範圍內。懸浮液之總固形物濃度為約4w/w%至約12.5w/w%，尤其4w/w%至6w/w%。黏度可為約10mPas至110mPas(例如46-56mPas)。
糖漸平塗層懸浮液之總固體為約50mg至約120mg。例如，對於2.5mg糖漸平而言，膜塗層懸浮液固體之總固體量為60mg，且對於5mg糖漸平而言，膜塗層懸浮液之總固體量為120mg。因此，利用相同糖漸平調配物及兩倍塗覆時間(即兩倍量之塗層懸浮液)，可製備較高劑量範圍之糖漸平。因此，不同劑量濃度可藉由改變塗覆(噴霧)時間來達成。
(b2)1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯部分：在另一變化形式中，本發明之第二部分係包含呈立即釋放形式之1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯之部分(組合物，特定言之膜塗層)。
在一實施例中，本發明之固定劑量組合產物包含1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯之膜塗層調配 物作為第二部分，該膜塗層調配物包含1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯、膜塗覆劑(例如羥丙基甲基纖維素，例如羥丙甲纖維素2910、Methocel E5或Methocel E15)、增塑劑(例如聚乙二醇，例如Macrogol 400、6000或8000或丙二醇)及視情況選用之助流劑(例如滑石粉)。
例如，含有代表性1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯之膜塗層之組合物係如下所述來提供：- 1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯，例如5mg、10mg、12.5mg或25mg；- 視情況選用之L-精胺酸，例如約5mg至約25mg；- 羥丙基甲基纖維素(例如Methocel E5、Methocel E15或Pharmacoat 603或606)，例如約25mg至約40mg(尤其34.5mg至38mg，或34.5mg)；- 聚乙二醇(例如Macrogol 400、6000或8000)，例如約0至約12mg；- 丙二醇，例如約0mg至約15mg(尤其9mg)；及- 滑石粉，例如約0mg至約15mg(尤其9mg)。
在不同劑量及不同精胺酸量之情形下，精胺酸量可由羥丙基甲基纖維素(HPMC)替代。
在一實施例中，聚乙二醇及丙二醇在上述組合物中互相排斥，即若存在聚乙二醇則不存在丙二醇，或若存在丙二醇則不存在聚乙二醇。
含有代表性1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯之膜塗層懸浮液之組合物進一步包含水，例如約240mg至約1440mg，尤其在904mg至1440mg範圍內。懸浮液之總固形物濃度為約4w/w%至約12.5w/w%，尤其為4w/w%至6w/w%。
1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯塗層懸浮液之總固體為約50mg至約120mg。例如，對於12.5mg 1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯而言，膜塗層懸浮液之固體之總固體量為60mg，且對於25mg1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯而言，膜塗層懸浮液之總固體量為120mg。因此，利用1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯之相同調配物及兩倍塗覆時間(即兩倍量之塗層懸浮液)，可製備較高劑量範圍之1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯。因此，不同劑量濃度可藉由改變塗覆(噴霧)時間來達成。
關於(b1)及/或(b2)之其他實施例：L-精胺酸對於糖漸平之穩定而言較佳係必需的。或者或另外，可在二甲雙胍XR核心與含有糖漸平之膜塗層之間使用密封塗層及/或障壁塗層。
在一實施例中，二甲雙胍XR核心與含有糖漸平之膜塗層(較佳另外含有L-精胺酸)之間存在密封塗層及/或障壁塗層。在另一實施例中，二甲雙胍XR核心與含有糖漸平之膜塗層(較佳另外含有L-精胺酸)之間不存在密封塗層及/或障壁塗層。
在一些實施例中，基於含有糖漸平/HCl二甲雙胍之總體組合物之重量，障壁塗層可為0%至20w/w%或1w/w%至20w/w%或3w/w%至7w/w%(例如0%、6%、12%或18%)。較佳地，障壁塗層之重量可在50mg至100mg範圍內，例如60-75mg(例如對於含有2.5mg/750mg糖漸平/HCl二甲雙胍之調配物而言)或75-95mg(例如對於含有2.5mg/1000mg或5mg/1000mg糖漸平/HCl二甲雙胍之調配物而言)。
在另一實施例中，密封塗層及/或障壁塗層存於二甲雙胍XR核心與含有糖漸平之膜塗層(較佳另外含有L-精胺酸)之間。
在較佳實施例中，障壁塗層存於二甲雙胍XR核心與含有糖漸平之膜塗層(較佳另外含有L-精胺酸)之間。
對於化合物「A」而言，較佳地，未必需要精胺酸。對於化合物「A」而言，二甲雙胍XR核心之密封塗層及/或障壁塗層可視情況選用。在一實施例中，密封塗層及/或障壁塗層存於二甲雙胍XR核心與含有化合物「A」之膜塗層之間。在另一實施例中，在二甲雙胍XR核心與含有化合物「A」之膜塗層之間不存在密封塗層及/或障壁塗層。
在另一實施例中，密封塗層及/或障壁塗層存於二甲雙胍XR核心與含有化合物「A」之膜塗層之間。
或者或另外(關於(b1)及/或(b2)之API膜塗層)，對於含有API(糖漸平或化合物「A」)之膜塗層而言，可使用包含羥丙基纖維素與羥丙基甲基纖維素之混合物或聚乙烯醇(PVA)與聚乙二醇(PEG)之混合物之膜塗層；或商業膜塗層，例如Opadry®、Opadry II®或其他Opadry IR膜塗層，該等膜塗層係由Colorcon提供之經調配粉末摻合物。對於基於Opadry II或PVA之API塗層而言，可能達成較高固形物濃度及較短塗覆持續時間，因此塗覆可在10-30%之範圍內，尤其20%之固形物濃度下進行。此較高固形物濃度(例如20%)通常產生較短之塗覆時間，例如2-5小時。
在本發明之含有API之膜塗層之其他實施例中，膜塗覆劑可為以下各項中之一或多者：羥丙基甲基纖維素(HPMC、羥丙甲纖維素，例如標稱黏度為3cP、5cP、6cP、15cP及/或50cP之羥丙甲纖維素2910；Methocel E5、Methocel E15、Pharmacoat 603、Pharmacoat 606及/或Pharmacoat 615)、聚乙烯醇(PVA)、乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚右旋糖、甲基丙烯酸系及/或丙烯酸系聚合物或其混合物(例如一或多種HPMC與聚右旋糖之混合物)。
在本發明之含有API之膜塗層之其他實施例中，增塑劑可為以下 一或多種：聚乙二醇(PEG，例如Macrogol 400、3000、4000、6000及/或8000)、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸三丁酯及/或三乙酸甘油酯或其混合物(例如聚乙二醇與三乙酸甘油酯之混合物)。
在本發明之另一實施例中，本發明之含有API之膜塗層可包含以下各項或基本上由其組成：API；較佳用於穩定糖漸平之穩定劑(較佳L-精胺酸)；一或多種膜塗覆劑，例如選自羥丙基甲基纖維素(HPMC、羥丙甲纖維素(hypromellose)，例如標稱黏度為3cP、5cP、6cP、15cP及/或50cP之羥丙甲纖維素2910；Methocel E5、Methocel E15、Pharmacoat 603、Pharmacoat 606及/或Pharmacoat 615)、聚乙烯醇(PVA)、乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚右旋糖、甲基丙烯酸系及/或丙烯酸系聚合物或其混合物；視情況選用之一或多種增塑劑，例如選自聚乙二醇(PEG，例如Macrogol 400、3000、4000、6000及/或8000)、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸三丁酯及/或三乙酸甘油酯或其混合物，視情況選用之助流劑，例如滑石粉、硬脂酸鎂或發煙二氧化矽，及視情況選用之一或多種顏料(例如二氧化鈦)及/或色料(例如基於氧化鐵者)。
因此，本發明之含有API之膜塗層可包含以下一或多種賦形劑：至少一種膜塗覆劑，例如羥丙基甲基纖維素(HPMC、羥丙甲纖維素，例如標稱黏度為3cP、5cP、6cP、15cP或50cP之羥丙甲纖維素2910；Methocel E5、Methocel E15、Pharmacoat 603、Pharmacoat 606或Pharmacoat 615)、聚乙烯醇(PVA)、乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚右旋糖或甲基丙烯酸系或丙烯酸系聚合物；至少一種增塑劑，例如聚乙二醇(PEG，例如Macrogol 400、 3000、4000、6000或8000)、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸三丁酯或三乙酸甘油酯，至少一種助流劑或抗黏著劑，例如滑石粉、硬脂酸鎂或發煙二氧化矽，及至少一種顏料(例如二氧化鈦)及/或著色劑(例如基於氧化鐵者)。
在某些實施例中，作為膜塗覆劑之羥丙基甲基纖維素(HPMC)係黏度為約3厘泊至約15厘泊或最高40-60厘泊(如在20℃下以2%水溶液形式所量測，例如3cP、5cP、6cP、15cP或50cP)之羥丙甲纖維素，例如標稱黏度為3cP之羥丙甲纖維素2910(HPMC 2910-3)、標稱黏度為5cP之羥丙甲纖維素2910(HPMC 2910-5)、標稱黏度為6cP之羥丙甲纖維素2910(HPMC 2910-6)、標稱黏度為15cP之羥丙甲纖維素2910(HPMC 2910-15)、標稱黏度為50cP之羥丙甲纖維素2910(HPMC 2910-50)、Methocel E5、Methocel E15、Pharmacoat 603、Pharmacoat 606或Pharmacoat 615。
在某些實施例中，作為增塑劑之聚乙二醇(PEG)係平均分子量為約400道爾頓至約8000道爾頓(例如400D、1500D、3000D、4000D、6000D或8000D)之聚乙二醇，例如Marcrogol 400、Marcrogol 6000或Marcrogol 8000。
在某些實施例中，用於API塗層之塗覆材料係以商品名Opadry®、Opadry II®或其他Opadry®膜塗層購得。
例如，含有代表性糖漸平之膜塗層之組合物可如下所述來提供：- 糖漸平，例如0.5mg至10mg(例如2.5mg或5mg)；- L-精胺酸，例如端視穩定劑之量的需要而定，例如L-精胺酸：糖漸平重量比可為1：1至5：1，例如在約0.5mg至約10mg-12.5mg範圍內(例如5mg或10mg)，或最高約20mg-25mg(例如20mg)； - 羥丙基甲基纖維素(例如Methocel E5、Methocel E15或Pharmacoat 603或606)，例如約25mg至約40mg(尤其34.5mg至38mg或34.5mg或38mg)；- 聚乙二醇(例如Macrogol 400、6000或8000)，例如約0至約15mg，尤其10-12mg；- 丙二醇，例如約0mg至約15mg(尤其9mg或0mg)；及- 滑石粉，例如約0mg至約15mg(尤其9mg)。
例如，本發明之含有API(糖漸平)之膜塗層可包含以下各項或基本上由其組成：-糖漸平，例如0.5mg至10mg(例如2.5mg或5mg)，- L-精胺酸(作為穩定劑，例如L-精胺酸：糖漸平重量比可為1：1至5：1，例如在約0.5mg至約25mg，較佳約5mg至約20mg、更佳約10mg至約20mg範圍內)，- 膜形成劑(例如基於HPMC(HPMC 2910-3)者，例如在約25mg至約40mg範圍內，例如羥丙甲纖維素2910(HPMC 2910-3,95w/w%)與PEG(PEG 8000,5w/w%)之混合物)，- 增塑劑(例如基於PEG(PEG 6000)者，例如在約1mg至約12mg，尤其約10mg至約12mg範圍內)，及- 助流劑(例如滑石粉，例如在約1mg至約15mg範圍內，尤其約9mg)。
對於具體實例而言，本發明之立即釋放性API塗層包含以下各項或基本上由其組成：聚乙二醇(例如分子量為約6000及/或8000之聚乙二醇，例如8-25w/w%，較佳10-20w/w%，例如16.8w/w%或14.3w/w%)，糖漸平(作為API，例如1-10w/w%，較佳2-7w/w%，例如3.5w/w%或6.0w/w%)， L-精胺酸(作為穩定劑，例如L-精胺酸：糖漸平重量比可為1：1至5：1，較佳2：1至4：1，尤其4：1；例如4-40w/w%，較佳10-30w/w%，例如14w/w%或24w/w%)，羥丙基甲基纖維素(例如3cP之羥丙基甲基纖維素，例如40-70w/w%，較佳40-65w/w%，例如53.2w/w%或45.2w/w%)，及滑石粉(例如5-20w/w%，較佳8-16w/w%，例如12.5w/w%或10.7w/w%)，其中w/w%與立即釋放性塗層之重量相關。
對於更具體之實例而言，本發明之立即釋放性API塗層包含：分子量為約6000之聚乙二醇(例如8-20w/w%，較佳10-18w/w%，例如14.0w/w%或11.9w/w%)，糖漸平(作為API，例如1-10w/w%，較佳2-7w/w%，例如3.5w/w%或6.0w/w%)，L-精胺酸(作為穩定劑，例如L-精胺酸：糖漸平重量比可為1：1至5：1，較佳2：1至4：1，尤其4：1；例如4-40w/w%，較佳10-30w/w%，例如14w/w%或24w/w%)，羥丙基甲基纖維素(例如3cP之羥丙基甲基纖維素，例如40-70w/w%，較佳40-65w/w%，例如53.2w/w%或45.2w/w%)，分子量為約8000之聚乙二醇(例如0-5w/w%，較佳2-4w/w%，例如2.8w/w%或2.4w/w%)，及滑石粉(例如5-20w/w%，較佳8-16w/w%，例如12.5w/w%或10.7w/w%)，其中w/w%與立即釋放性塗層之重量相關，且其中糖漸平之含量可在1mg至10mg範圍內，尤其2.5mg或5.0mg。
對於另一實例而言，可提供其他型式之含有API之膜塗層組合 物，其包含表1或2或表3、4a、4b、4c或表5、6a、6b、6c之以下成份中之一或多者，例如自表1或2或自表3、4a、4b、4c或自表5、6a、6b、6c得出：
在本發明之API塗層之一實施例中，所使用之膜塗覆劑之黏性極 高。
在本發明之API塗層之另一實施例中，所使用之膜塗覆劑之黏性較低。
在表3之實例中，可採用羥丙基甲基纖維素及聚乙二醇(例如PEG 8000)部分作為膜塗層系統。
在表4a及4b之實例中，在障壁塗層之製備中，可採用二氧化鈦、聚右旋糖、羥丙基甲基纖維素(例如3cP)、羥丙基甲基纖維素(例如6cP)、羥丙基甲基纖維素(例如50cP)及聚乙二醇(例如PEG 8000)部分作為膜塗覆系統。
此外，在API塗層之製備中，可採用羥丙基甲基纖維素及聚乙二醇(例如PEG 8000)部分作為另一膜塗覆系統。
在表4a及4b之實例中，障壁塗層(固體內容物)之重量在50mg至100mg範圍內，例如在表4a之實例中為60-75mg且在表4b之實例中為75-95mg。
因此，根據本發明之較佳實施例，提供包含以下之醫藥組合物：a)延長釋放性核心，其包含二甲雙胍(特定言之鹽酸二甲雙胍)及一或多種賦形劑；b)視情況選用之密封塗層及/或障壁塗層，較佳障壁塗層；及c)立即釋放性塗層(API塗層)，其包含10-25w/w%之聚乙二醇，5-35w/w%之1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯(作為API)，40-70w/w%之羥丙基甲基纖維素，5-20w/w%之滑石粉，其中w/w%與立即釋放性塗層之重量相關。
較佳地，此實施例之醫藥組合物另外包含一或多種視情況選用之色料及/或最後塗層。
根據本發明之更佳實施例，提供包含以下之醫藥組合物：a)延長釋放性核心，其包含二甲雙胍(特定言之鹽酸二甲雙胍)及一或多種賦形劑；b)視情況選用之密封塗層及/或障壁塗層，較佳障壁塗層；及c)立即釋放性塗層(API塗層)，其包含：8-20w/w%，較佳10-18w/w%之分子量為約6000之聚乙二醇，5-35w/w%之1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃- 3-基氧基)-苄基]-苯(作為API)，40-70w/w%，較佳40-65w/w%之羥丙基甲基纖維素，0-5w/w%，較佳2-4w/w%之分子量為約8000之聚乙二醇，5-20w/w%，較佳8-16w/w%之滑石粉，其中w/w%與立即釋放性塗層之重量相關。
較佳地，此實施例之醫藥組合物另外包含一或多種視情況選用之色料及/或最後塗層。
根據本發明之甚至更佳之實施例，提供包含以下之醫藥組合物：a)延長釋放性核心，其包含二甲雙胍(特定言之鹽酸二甲雙胍)及一或多種賦形劑；b)視情況選用之密封塗層及/或障壁塗層，較佳障壁塗層；及c)立即釋放性塗層(API塗層)，其包含：8-20w/w%，較佳10-18w/w%之分子量為約6000之聚乙二醇，5-35w/w%之1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯(作為API)，40-70w/w%，較佳40-65w/w%之羥丙基甲基纖維素，0-5w/w%，較佳2-4w/w%之分子量為約8000之聚乙二醇，5-20w/w%，較佳8-16w/w%之滑石粉，其中w/w%與立即釋放性塗層之重量相關，且其中1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯之含量係在5mg至25mg範圍內，例如5mg、10mg、12.5mg或25mg。
較佳地，此實施例之醫藥組合物另外包含一或多種視情況選用之色料及/或最後塗層。
根據本發明之另一更佳之實施例，提供包含以下之醫藥組合 物：a)延長釋放性核心，其包含60-75w/w%之鹽酸二甲雙胍，2-3w/w%之羥丙基甲基纖維素(例如2%水溶液在20℃下之黏度為約5mPas，例如Methocel E5)，23-35w/w%之聚環氧乙烷(例如高分子量，例如約7,000,000，例如WSR-303 NF TG LEO)，0.5-2w/w%硬脂酸鎂，其中w/w%與延長釋放性核心之重量相關，且其中鹽酸二甲雙胍之含量係在500mg至1000mg範圍內，例如500mg、750mg或1000mg，b)障壁塗層，例如包含聚右旋糖、羥丙基甲基纖維素(例如3cP至50cP)及聚乙二醇(例如PEG 8000)，且其中障壁塗層之重量係在(例如)50mg至100mg範圍內；及c)立即釋放性塗層，其包含8-20w/w%，較佳10-18w/w%之分子量為約6000之聚乙二醇，5-35w/w%之1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯，40-70w/w%，較佳40-65w/w%之羥丙基甲基纖維素，0-5w/w%，較佳2-4w/w%之分子量為約8000之聚乙二醇，5-20w/w%，較佳8-16w/w%之滑石粉，其中w/w%與立即釋放性塗層之重量相關，且其中1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯之含量係在5mg至25mg範圍內，例如5mg、10mg、12.5mg或25mg。
較佳地，此實施例之醫藥組合物另外包含一或多種視情況選用 之色料及/或最後塗層。
在表5、6a、6b及6c之實例中，關於障壁塗層，在障壁塗層之製備中，可將二氧化鈦、聚右旋糖、羥丙基甲基纖維素(例如3cP)、羥丙基甲基纖維素(例如6cP)、羥丙基甲基纖維素(例如50cP)及聚乙二醇(例如PEG 8000)部分一起採用(例如作為膜塗覆系統)或單獨採用。
此外，關於API塗層，在API塗層之製備中，可將羥丙基甲基纖維素(例如3cP)與聚乙二醇(例如PEG 8000)一起採用(例如作為膜塗覆 系統)或單獨採用。
在表5、6a、6b、6c之實例中，障壁塗層(固體內容物)之重量在50mg至100mg範圍內，例如在表6a之實例中為60-75mg且在表6b或6c之實例中為75-95mg。
因此，根據本發明之較佳之實施例，提供包含以下之醫藥組合物：a)延長釋放性核心，其包含二甲雙胍(特定言之鹽酸二甲雙胍)及一或多種賦形劑；b)視情況選用之密封塗層及/或障壁塗層，較佳障壁塗層；c)立即釋放性塗層(API塗層)，其包含聚乙二醇(例如分子量為約6000及/或8000之聚乙二醇，例如8-25w/w%，較佳10-20w/w%，例如16.8w/w%或14.3w/w%)，糖漸平(作為API，例如1-10w/w%，較佳2-7w/w%，例如3.5w/w%或6.0w/w%)，L-精胺酸(作為穩定劑，例如L-精胺酸：糖漸平重量比可為1：1至5：1，較佳2：1至4：1，尤其4：1；例如4-40w/w%，較佳10-30w/w%，例如14w/w%或24w/w%)，羥丙基甲基纖維素(例如3cP之羥丙基甲基纖維素，例如40-70w/w%，較佳40-65w/w%，例如53.2w/w%或45.2w/w%)，滑石粉(例如5-20w/w%，較佳8-16w/w%，例如12.5w/w%或10.7w/w%)，其中w/w%與立即釋放性塗層之重量相關。
較佳地，此實施例之醫藥組合物另外包含一或多種視情況選用之色料及/或最後塗層。
根據本發明之更佳之實施例，提供包含以下之醫藥組合物：a)延長釋放性核心，其包含二甲雙胍(特定言之鹽酸二甲雙胍) 及一或多種賦形劑；b)視情況選用之密封塗層及/或障壁塗層，較佳障壁塗層；c)立即釋放性塗層(API塗層)，其包含分子量為約6000之聚乙二醇(例如8-20w/w%，較佳10-18w/w%，例如14.0w/w%或11.9w/w%)，糖漸平(作為API，例如1-10w/w%，較佳2-7w/w%，例如3.5w/w%或6.0w/w%)，L-精胺酸(作為穩定劑，例如L-精胺酸：糖漸平重量比可為1：1至5：1，較佳2：1至4：1，尤其4：1；例如4-40w/w%，較佳10-30w/w%，例如14w/w%或24w/w%)，羥丙基甲基纖維素(例如3cP之羥丙基甲基纖維素，例如40-70w/w%，較佳40-65w/w%，例如53.2w/w%或45.2w/w%)，分子量為約8000之聚乙二醇(例如0-5w/w%，較佳2-4w/w%，例如2.8w/w%或2.4w/w%)，滑石粉(例如5-20w/w%，較佳8-16w/w%，例如12.5w/w%或10.7w/w%)，其中w/w%與立即釋放性塗層之重量相關。
較佳地，此實施例之醫藥組合物另外包含一或多種視情況選用之色料及/或最後塗層。
根據本發明之甚至更佳之實施例，提供包含以下各項或基本上由其組成之醫藥組合物：a)延長釋放性核心，其包含二甲雙胍(特定言之鹽酸二甲雙胍)及一或多種賦形劑或基本上由其組成；b)視情況選用之密封塗層及/或障壁塗層，較佳障壁塗層；c)立即釋放性塗層(API塗層)，其包含以下各項或基本上由其組成： 分子量為約6000之聚乙二醇(例如8-20w/w%，較佳10-18w/w%，例如14.0w/w%或11.9w/w%)，糖漸平(作為API，例如1-10w/w%，較佳2-7w/w%，例如3.5w/w%或6.0w/w%)，L-精胺酸(例如L-精胺酸：糖漸平重量比可為1：1至5：1，較佳2：1至4：1，尤其4：1；例如4-40w/w%，較佳10-30w/w%，例如14w/w%或24w/w%)，羥丙基甲基纖維素(例如3cP之羥丙基甲基纖維素，例如40-70w/w%，較佳40-65w/w%，例如53.2w/w%或45.2w/w%)，分子量為約8000之聚乙二醇(例如0-5w/w%，較佳2-4w/w%，例如2.8w/w%或2.4w/w%)，滑石粉(例如5-20w/w%，較佳8-16w/w%，例如12.5w/w%或10.7w/w%)，其中w/w%與立即釋放性塗層之重量相關，且其中糖漸平之含量係在1mg至10mg範圍內，尤其2.5mg或5.0mg。
較佳地，此實施例之醫藥組合物另外包含一或多種視情況選用之色料及/或最後塗層。
根據本發明之另一更佳之實施例，提供包含以下之醫藥組合物：a)延長釋放性核心，其包含以下各項：二甲雙胍(特定言之鹽酸二甲雙胍)羥丙基甲基纖維素(例如2%水溶液在20℃下之黏度為約5mPas，例如Methocel E5，例如2-3% w/w)，聚環氧乙烷(例如高分子量，例如約7,000,000，例如WSR-303， 例如23-35w/w%)，硬脂酸鎂(0.5-2w/w%)，其中w/w%與延長釋放性核心之重量相關，且其中鹽酸二甲雙胍之含量係在500mg至1000mg範圍內，例如500mg、750mg或1000mg；b)障壁塗層，例如包含聚右旋糖、羥丙基甲基纖維素(例如3cP至50cP，例如HPMC 2010-3、HPMC 2910-6及HPMC 2910-50)、二氧化鈦及聚乙二醇(例如PEG 8000)，且其中障壁塗層之重量係在(例如)50mg至100mg範圍內(例如68mg或85mg)；c)立即釋放性塗層，其包含分子量為約6000之聚乙二醇(例如8-20w/w%，較佳10-18w/w%，例如14.0w/w%或11.9w/w%)，糖漸平(例如1-10w/w%，較佳2-7w/w%，例如3.5w/w%或6.0w/w%)，L-精胺酸(例如L-精胺酸：糖漸平重量比可為1：1至5：1，較佳2：1至4：1，尤其4：1；例如4-40w/w%，較佳10-30w/w%，例如14w/w%或24w/w%)，羥丙基甲基纖維素(例如3cP之羥丙基甲基纖維素，例如40-70w/w%，較佳40-65w/w%，例如53.2w/w%或45.2w/w%)，分子量為約8000之聚乙二醇(例如0-5w/w%，較佳2-4w/w%，例如2.8w/w%或2.4w/w%)，滑石粉(例如5-20w/w%，較佳8-16w/w%，例如12.5w/w%或10.7w/w%)，其中w/w%與立即釋放性塗層之重量相關，且其中糖漸平之含量係在1mg至10mg範圍內，尤其2.5mg或5.0mg。
較佳地，此實施例之醫藥組合物另外包含一或多種視情況選用之色料及/或最後塗層。
本發明之API(糖漸平或化合物「A」)之膜塗層懸浮液/溶液可藉由常用方法如下所述來製備：將膜塗覆劑羥丙基甲基纖維素(HPMC)、增塑劑聚乙二醇(PEG)(例如Macrogol 400、6000或8000)或作為替代性增塑劑之丙二醇(PG)及水溶解，並藉由適宜混合器(例如藉由螺旋槳式混合器)將其混合，以產生不含API之塗覆溶液。視情況，添加懸浮於水中之助流劑滑石粉，並將所獲得之懸浮液均質化。可視情況使用滑石粉。
將API(糖漸平或化合物「A」)及(較佳在糖漸平之情形下)穩定劑L-精胺酸溶解或懸浮於水中，並將其添加至HPMC、PEG或PG及視情況選用之滑石粉之水溶液中，並藉由適宜混合器(例如藉由螺旋槳式混合器)分散，以提供API塗層懸浮液。
或者，將膜塗覆劑羥丙基甲基纖維素(HPMC)及水溶解，並藉由適宜混合器(例如藉由Ultraturrax)混合。
例如，藉由均質化使用(例如)ultra turrax將穩定劑L-精胺酸(其在糖漸平之情形下存在且在化合物「A」之情形下可不存在)、增塑劑聚乙二醇(PEG)(例如Macrogol 400、6000或8000)或丙二醇(PG)、視情況選用之滑石粉及水分散。
在對HPMC溶液脫氣之後(或恰在製造HPMC溶液之後)，將PEG或PG、視情況選用之L-精胺酸及視情況選用之滑石粉之水性懸浮液添加至HPMC水溶液中，並將其混合/均質化。
將API(糖漸平或化合物「A」)溶解或懸浮於水中，並將其添加至HPMC、PEG或PG、視情況選用之L-精胺酸及視情況選用之滑石粉之水溶液中，以提供API塗層懸浮液。
膜塗覆操作係在習用膜塗覆機中實施。經由塗覆製程，在(視情 況塗覆密封層及/或障壁層)二甲雙胍XR核心處塗覆膜塗層懸浮液及/或API(糖漸平或化合物「A」)塗層懸浮液/溶液。
可能需要預加熱核心，因為需要平衡核心之水量。
調節通過塗覆盤之噴霧速率及氣流，以產生均勻塗層並覆蓋錠劑床之整個寬度。塗層懸浮液之施加量可根據錠劑核心之增重%來控制，且通常在約4%至約12.5%範圍內。
在一態樣中，此範圍使得糖漸平藥物分析接近期望之2.5mg或5mg，且糖漸平之含量均勻度分析之標準偏差為約2-4%。塗覆步驟之持續時間為約4-10小時。塗覆步驟之持續時間取決於批量、製程參數(例如噴霧速率及塗層懸浮液之固形物濃度)。
在另一態樣中，此範圍使得化合物「A」藥物分析接近期望之5mg、12.5mg、10mg或25mg，且化合物「A」之含量均勻度分析之標準偏差為約2-4%。塗覆步驟之持續時間為約4-10小時。塗覆步驟之持續時間取決於批量、製程參數(例如噴霧速率及塗層懸浮液之固形物濃度)。
將API塗層懸浮液施加至含有二甲雙胍XR調配物之(視情況塗覆密封層及/或障壁層)錠劑核心，且控制沈積於API膜層中之固體之量，以達到期望之API劑量。
核心及經膜塗覆之錠劑之重量可在塗覆製程期間根據增重%來控制。該增重方法亦可改用或外加使用PAT方法，例如用於終點檢測API分析之連線NIR或Raman方法。
視情況選用之密封塗層及/或障壁塗層可分隔二甲雙胍XR核心與含有API之膜塗層。通常，為製備經膜塗覆之錠劑，製備塗層懸浮液，且可使用標準膜塗覆機，利用密封塗層懸浮液及/或利用障壁塗層懸浮液塗覆錠劑核心。
膜塗覆溶劑係揮發性組份，不會留於終產物中。典型之密封及/ 或障壁膜塗層包含膜塗覆劑、增塑劑及視情況選用之助流劑、一或多種顏料及/或色料。
二甲雙胍XR核心可使用密封塗覆劑(及增塑劑)及/或障壁塗覆劑(及增塑劑)密封及/或障壁塗覆，例如利用羥丙基纖維素與羥丙基甲基纖維素之混合物、聚乙烯醇(PVA)與聚乙二醇(PEG)之混合物、羥丙基甲基纖維素與聚乙二醇(PEG)或丙二醇(PG)之混合物或任何其他適宜的立即釋放性膜塗覆劑。市售膜塗層係Opadry®、Opadry II®或其他Opardy IR膜塗層，該等膜塗層係由Colorcon提供之經調配粉末摻合物。密封塗層可視情況進一步包含助流劑。障壁塗層可視情況進一步包含助流劑。
例如，本發明之密封塗層或障壁塗層可包含以下各項或基本上由其組成：膜塗覆劑，其係羥丙基甲基纖維素(HPMC、羥丙甲纖維素，例如Methocel E5或Pharmacoat 606)，增塑劑，其係三乙酸甘油酯，及助流劑，其係滑石粉，及視情況選用之一或多種顏料及/或色料。
例如，本發明之密封塗層或障壁塗層可包含以下各項或基本上由其組成：一或多種選自以下之膜塗覆劑：羥丙基甲基纖維素(HPMC、羥丙甲纖維素，例如標稱黏度為3cP之羥丙甲纖維素2910、標稱黏度為5cP之羥丙甲纖維素2910、標稱黏度為6cP之羥丙甲纖維素2910、標稱黏度為15cP之羥丙甲纖維素2910、標稱黏度為50cP之羥丙甲纖維素2910；Methocel E5、Methocel E15、Pharmacoat 603、Pharmacoat 606及/或Pharmacoat 615)、聚右旋糖或其混合物， 選自聚乙二醇(例如Macrogol 400、3000、4000、6000或8000)之 增塑劑，及視情況選用之一或多種顏料(例如二氧化鈦)及/或色料。
例如，本發明之密封塗層或障壁塗層可包含以下各項或基本上由其組成：一或多種羥丙基甲基纖維素(HPMC，標稱黏度為3cP之羥丙甲纖維素2910、標稱黏度為6cP之羥丙甲纖維素2910及標稱黏度為50cP之羥丙甲纖維素2910)與聚右旋糖之混合物，增塑劑，其係聚乙二醇8000，及視情況選用之一或多種顏料(例如二氧化鈦)及/或色料。
對於具體實例而言，本發明之障壁塗層包含聚右旋糖、羥丙基甲基纖維素(例如3cP至50cP，例如HPMC 2010-3、HPMC 2910-6及HPMC 2910-50)、二氧化鈦及聚乙二醇(例如PEG 8000)，且其中障壁塗層之重量可在(例如)50mg至100mg範圍內(例如68mg或85mg)。
本發明之最終醫藥組合物係錠劑。該等錠劑可利用色料及/或最後保護膜(final film over-coat)來進行進一步膜塗覆，例如利用羥丙基纖維素與羥丙基甲基纖維素之含有二氧化鈦及/或其他著色劑(例如氧化鐵、染料及色澱)之混合物；聚乙烯醇(PVA)與聚乙二醇(PEG)之含有二氧化鈦及/或其他著色劑(例如氧化鐵、染料及色澱)之混合物；羥丙基甲基纖維素與聚乙二醇(PEG)或丙二醇(PG)之含有二氧化鈦及/或其他著色劑(例如氧化鐵、染料及色澱)之混合物；或任何其他適宜的立即釋放性膜塗覆劑。塗層可為最後的錠劑提供味道遮蔽及其他穩定性。市售膜塗層係Opadry®、Opadry II®或其他Opardy IR膜塗層，該等膜塗層係由Colorcon提供之經調配粉末摻合物。
較佳地，為製備經膜塗覆之錠劑，製備塗層懸浮液，並使用標準膜塗覆機利用塗層懸浮液將錠劑核心塗覆至約2-4%，較佳約3%之增重，此係通常對於不含API之保護膜而言。
膜塗覆溶劑係揮發性組份，其不留於終產物中。典型之膜塗層包含膜塗覆劑、增塑劑及視情況選用之助流劑、一或多種顏料及/或色料。例如，膜塗層可包含羥丙基甲基纖維素(HPMC)、丙二醇或聚乙二醇、滑石粉及視情況選用之二氧化鈦及/或氧化鐵(例如氧化鐵黃及/或氧化鐵紅)。
在本發明之膜塗層之其他實施例中，膜塗覆劑可為以下各項中之一或多者：羥丙基甲基纖維素(HPMC、羥丙甲纖維素，例如標稱黏度為3cP、5cP、6cP、15cP及/或50cP之羥丙甲纖維素2910、Methocel E5、Methocel E15、Pharmacoat 603、Pharmacoat 606及/或Pharmacoat 615)、聚乙烯醇(PVA)、乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚右旋糖、甲基丙烯酸系及/或丙烯酸系聚合物或其混合物(例如一或多種HPMC與聚右旋糖之混合物)。
在本發明之膜塗層之具體實施例中，膜塗覆劑可為一或多種羥丙基甲基纖維素(HPMC、羥丙甲纖維素，例如標稱黏度為3cP、5cP、6cP、15cP及/或50cP之羥丙甲纖維素2910；Methocel E5、Methocel E15、Pharmacoat 603、Pharmacoat 606及/或Pharmacoat 615)。
在本發明之膜塗層之另一具體實施例中，膜塗覆劑可為聚乙烯醇(PVA)。
在本發明之膜塗層之另一具體實施例中，膜塗覆劑可為一或多種羥丙基甲基纖維素(HPMC、羥丙甲纖維素，例如標稱黏度為3cP、5cP、6cP、15cP及/或50cP之羥丙甲纖維素2910；Methocel E5、Methocel E15、Pharmacoat 603、Pharmacoat 606及/或Pharmacoat 615)與聚右旋糖之混合物。
在本發明之膜塗層之其他實施例中，增塑劑可為以下各項中之一或多者：聚乙二醇(例如Macrogol 400、3000、4000、6000及/或 8000)、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸三丁酯及/或三乙酸甘油酯或其混合物(例如聚乙二醇與三乙酸甘油酯之混合物)。
在本發明之膜塗層之具體實施例中，增塑劑可為一或多種聚乙二醇(例如Macrogol 400、3000、4000、6000及/或8000)。
在本發明之膜塗層之另一具體實施例中，增塑劑可為三乙酸甘油酯。
在本發明之膜塗層之其他實施例中，助流劑可為滑石粉、硬脂酸鎂及/或發煙二氧化矽或其混合物中之一或多者。
在本發明之膜塗層之具體實施例中，助流劑可為滑石粉。
在本發明之膜塗層之某些實施例中，膜塗覆劑可為羥丙基甲基纖維素(HPMC、羥丙甲纖維素，例如標稱黏度為3cP、5cP、6cP、15cP及/或50cP之羥丙甲纖維素2910；Methocel E5、Methocel E15、Pharmacoat 603、Pharmacoat 606及/或Pharmacoat 615)，且增塑劑可為聚乙二醇(例如Macrogol 400、3000、4000、6000或8000)。
在本發明之膜塗層之某些實施例中，膜塗覆劑可為羥丙基甲基纖維素(HPMC、羥丙甲纖維素，例如標稱黏度為3cP、5cP、6cP、15cP及/或50cP之羥丙甲纖維素2910；Methocel E5、Methocel E15、Pharmacoat 603、Pharmacoat 606及/或Pharmacoat 615)，且增塑劑可為三乙酸甘油酯。
在本發明之膜塗層之某些實施例中，膜塗覆劑可為一或多種羥丙基甲基纖維素(HPMC、羥丙甲纖維素，例如標稱黏度為3cP、5cP、6cP、15cP及/或50cP之羥丙甲纖維素2910；Methocel E5、Methocel E15、Pharmacoat 603、Pharmacoat 606及/或Pharmacoat 615)與聚右旋糖之混合物，且增塑劑可為聚乙二醇(例如Macrogol 400、3000、4000、6000或8000)。
在本發明之膜塗層之某些實施例中，膜塗覆劑可為聚乙烯醇 (PVA)，且增塑劑可為聚乙二醇(例如Macrogol 400、3000、4000、6000或8000)。
在本發明之膜塗層之某些實施例中，膜塗覆劑可為聚乙烯醇(PVA)，且增塑劑可為三乙酸甘油酯。
在本發明之另一實施例中，本發明之膜塗層可包含以下各項或基本上由其組成：一或多種膜塗覆劑，例如選自羥丙基甲基纖維素(HPMC、羥丙甲纖維素，例如標稱黏度為3cP、5cP、6cP、15cP及/或50cP之羥丙甲纖維素2910、Methocel E5、Methocel E15、Pharmacoat 603、Pharmacoat 606及/或Pharmacoat 615)、聚乙烯醇(PVA)、乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚右旋糖、甲基丙烯酸系及/或丙烯酸系聚合物或其混合物；視情況選用之一或多種增塑劑，例如選自聚乙二醇(例如Macrogol 400、3000、4000、6000及/或8000)、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸三丁酯及三乙酸甘油酯或其混合物，視情況選用之助流劑，例如滑石粉、硬脂酸鎂或發煙二氧化矽，及視情況選用之一或多種顏料(例如二氧化鈦)及/或色料(例如基於氧化鐵者)。因此，本發明之膜塗層可包含以下各項中之一或多者：至少一種膜塗覆劑，例如羥丙基甲基纖維素(HPMC、羥丙甲纖維素，例如標稱黏度為3cP、5cP、6cP、15cP或50cP之羥丙甲纖維素2910；Methocel E5、Methocel E15、Pharmacoat 603、Pharmacoat 606或Pharmacoat 615)、聚乙烯醇(PVA)、乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚右旋糖或甲基丙烯酸系或丙烯酸系聚合物；至少一種增塑劑，例如聚乙二醇(例如Macrogol 400、3000、 4000、6000或8000)、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸三丁酯或三乙酸甘油酯，至少一種助流劑或抗黏著劑，例如滑石粉、硬脂酸鎂或發煙二氧化矽，及至少一種顏料(例如二氧化鈦)及/或著色劑(例如基於氧化鐵者)。
在某些實施例中，作為膜塗覆劑之羥丙基甲基纖維素(HPMC)係黏度為約3厘泊至約15厘泊或最高40-60厘泊(如在20℃下以2%水溶液形式所量測，例如3cP、5cP、6cP、15cP或50cP)之羥丙甲纖維素，例如標稱黏度為3cP之羥丙甲纖維素2910、標稱黏度為5cP之羥丙甲纖維素2910、標稱黏度為6cP之羥丙甲纖維素2910、標稱黏度為15cP之羥丙甲纖維素2910、標稱黏度為50cP之羥丙甲纖維素2910、Methocel E5、Methocel E15、Pharmacoat 603、Pharmacoat 606或Pharmacoat 615。
在某些實施例中，作為增塑劑之聚乙二醇(PEG)係平均分子量為約400道爾頓至約8000道爾頓(例如400D、1500D、3000D、4000D、6000D或8000D)之聚乙二醇，例如Marcrogol 400、Marcrogol 6000或Marcrogol 8000。
在某些實施例中，塗覆材料係以商品名Opadry®、Opadry II®或其他Opadry®膜塗層購得。
本發明之醫藥錠劑組合物亦可含有一或多種選自為醫藥調配物領域所習知之眾多種賦形劑之其他調配物成份。根據醫藥組合物之期望性質，可基於成份在製備錠劑組合物中之用途來單獨或組合選擇任何數目之成份。該等成份包括(但不限於)稀釋劑、壓縮助劑、助流劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、增味劑、甜味劑及防腐劑。
本文所用術語「錠劑」意欲涵蓋所有形狀及大小之經壓縮醫藥劑量調配物。
醫藥組合物(或調配物)可以各種方式來包裝。通常，用於分配之物件包括含有呈適當形式之醫藥組合物之容器。錠劑通常係以適當之初級包裝來包裝，以易於處置、分配及儲存且在儲存期間在與環境進行延長接觸時保證組合物之適當穩定性。錠劑之初級容器可為視情況帶有乾燥劑之瓶或泡鼓包裝。
適宜瓶可由玻璃或聚合物(較佳聚丙烯(PP)或高密度乙烯(HD-PE))製成且係利用螺旋蓋密封。螺旋蓋可配備有防兒童開啟安全封口(child resistant safety closure)(例如按壓封口(press-and-twist closure))以防止或阻止兒童接近內容物。若需要(例如在具有高濕度之區域)，可藉由另外使用乾燥劑(例如膨土、分子篩或較佳矽膠)延長所包裝組合物之儲架壽命。
適宜的泡鼓包裝包含頂部箔(其可由錠劑破口)及底部部分(其含有用於錠劑之袋)或由其形成。頂部箔可含有金屬箔，特定言之鋁或鋁合金箔(例如具有20μm至45μm，較佳20μm至25μm之厚度)，該金屬箔係在其內側(密封側)上利用熱密封型聚合物層塗覆。底部部分可含有多層聚合物箔(例如用聚(二氯亞乙烯)(PVDC)塗覆之聚(氯乙烯)(PVC)；或用聚(三氟氯乙烯)(PCTFE)層壓之PVC箔)或多層聚合物-金屬-聚合物箔(例如冷成型層壓PVC/鋁/聚醯胺組合物)。
為確保尤其能在濕熱氣候條件下長期儲存，可將由多層聚合物-金屬-聚合物箔(例如層壓聚乙烯/鋁/聚酯組合物)製成之額外的外包裝或袋用於泡鼓包裝。此袋包裝中之補充乾燥劑(例如膨土、分子篩或較佳矽膠)可在該等嚴苛條件下極大地延長儲架壽命。
該物件可進一步包含標籤或包裝插頁，該等標籤或包裝插頁係指通常包括於治療產品之商業包裝內的說明書，其可含有有關適應症、用法、劑量、投與、禁忌症及/或關於該等治療產品之使用之警告的資訊。在一實施例中，標籤或包裝插頁指示組合物可用於本文所 述之任何目的。
本發明亦提供尤其治療2型糖尿病之方法，其係藉由向需要該治療之宿主經口投與治療有效量之一種本發明之固定劑量組合醫藥組合物來達成。在一實施例中，需要該治療之宿主係人類。在另一實施例中，醫藥組合物係呈錠劑劑型。可將包含固定劑量組合之醫藥組合物每日一次(QD)、每日兩次(BID)、每日三次(TID)或每日四次投與。
此外，本發明組合物之說明性效應係如下所述來提供，例如：將5批糖漸平/二甲雙胍(例如2.5/1000mg)及不同比率(w/w)之糖漸平：精胺酸(1：1至1：5)在40℃/75% r.h.下開口/封閉儲存3個月。總體而言，在封閉儲存條件下，在所有含有精胺酸之批次中觀察到糖漸平分析結果皆無顯著變化。同樣，在封閉儲存條件下，在含有精胺酸之批次中觀察到糖漸平及二甲雙胍溶解結果亦無顯著變化。在開口儲存條件下，可觀察到精胺酸含量與糖漸平分析結果之間之相關性；基於此，選擇1：4(w/w)之糖漸平/精胺酸比率為最佳。
在一實施例中，本發明之醫藥劑型(較佳含有二甲雙胍XR及作為API之糖漸平)較佳具有如下之溶解性質：例如可在2小時之後溶解31-54重量%之HCl二甲雙胍活性成份，及/或在4小時之後溶解51-74重量%之HCl二甲雙胍活性成份，及/或在12小時之後溶解不少於80重量%之HCl二甲雙胍活性成份。
在另一實施例中，本發明之醫藥劑型(較佳含有二甲雙胍XR及作為API之糖漸平)較佳具有可在45分鐘之後溶解至少75重量%或至少80重量%或至少90重量%之糖漸平之溶解性質。在具體實施例中，對於糖漸平而言，在30分鐘之後溶解至少70-80重量%(較佳不少於75重量%)之糖漸平。
溶解性質可在標準溶解測試中(例如)根據標準藥典(例如使用攪拌速度為50rpm或100rpm之槳/籃方法，pH1.0(HCl/SGF)，且對試樣 進行HPLC(糖漸平)及UV(二甲雙胍)分析)來測定。
對於說明性實例而言，在某一實施例中，使用(例如)創新溶解方法(二甲雙胍：100rpm籃，糖漸平：50rpm籃；pH 1)時，本發明之糖漸平+二甲雙胍XR FDC(例如FDC 2.5/750mg、FDC 5/1000mg、FDC 2.5/1000mg)與各別參考創新產品(Trajenta®及Glumetza®)在pH 1(HCl/SGF)下之溶解曲線較佳地相似(f250)或在同一範圍內。
製造及多晶型物
本文所採用術語「糖漸平」係指糖漸平、其醫藥上可接受之鹽、其水合物或溶劑合物或其多晶型式。結晶形式闡述於WO 2007/128721中。較佳結晶形式係本文所闡述之多晶型物A及B。特定言之，糖漸平係游離鹼1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-胺基-六氫吡啶-1-基)-黃嘌呤。對於糖漸平或其醫藥上可接受之鹽，糖漸平較佳。製造糖漸平之方法闡述於(例如)專利申請案WO 2004/018468及WO 2006/048427中。糖漸平之治療劑量可為每個患者每天5mg。
1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-胺基-六氫吡啶-1-基)-黃嘌呤(糖漸平)：
根據本發明應瞭解，SGLT2抑制劑、特定言之1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯(化合物「A」)之定義亦包含其水合物、其溶劑合物及多晶型式及其前藥。關於較佳之1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯，有利的結晶形式闡述於國際專利申請案WO 2006/117359中，該 案係全文併入本文中。此結晶形式具有良好的溶解性質，該等良好的溶解性質使得SGLT2抑制劑具有良好的生物利用性。而且，該結晶形式在物理化學上係穩定的且因此為醫藥組合物提供良好的儲架穩定性。
1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯(化合物「A」)：
熟習此項技術者已知製造本發明之SGLT2抑制劑及其前藥之方法。有利地，可使用如文獻(包括上文所引用之專利申請案)中所闡述之合成方法來製備本發明化合物。製造(特定言之)1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯之較佳方法闡述於WO 2006/120208中。
為避免任何疑問，上文所引用之每一前述文件的揭示內容(連同明確說明之SGLT2或DPP-4抑制劑)之全文皆以引用方式明確併入本文中。
適應症
如本文所闡述，藉由投與本發明醫藥組合物可達成治療效應，此使得其可用於治療及/或預防某些疾病、病症或病況，例如彼等如本文所闡述者。
因此，本發明之治療或預防有利地適於彼等需要該治療或預防且經診斷患有一或多種選自由以下組成之群之病況的患者：超重及肥胖症、特定言之I級肥胖症、II級肥胖症、III級肥胖症、內臟型肥胖症及腹型肥胖症。此外，本發明之治療或預防有利地適於彼等禁忌重 量增加之患者。與相應單方療法相比，本發明醫藥組合物以及方法容許較高數量之患者及較長時間之治療性治療的HbA1c值降低到期望目標範圍，例如<7%且較佳<6.5%。
本發明醫藥組合物且特定言之其中之活性成份展示極佳之血糖控制功效，特定言之在減少空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖基化血紅蛋白(HbA1c)方面。藉由投與本發明醫藥組合物，可達成等於或大於較佳0.5%、甚至更佳等於或大於1.0%之HbA1c減少且該減少尤其係在1.0%至2.0%範圍內。
而且，本發明方法及/或用途有利地適用於彼等顯示一種、兩種或更多種以下病況之患者：(a)空腹血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度大於110mg/dL，特定言之大於125mg/dL；(b)餐後血漿葡萄糖等於或大於140mg/dL；(c)HbA1c值等於或大於6.5%，特定言之等於或大於7.0%，尤其等於或大於7.5%，甚至更尤其等於或大於8.0%。
本發明亦揭示該醫藥組合物之用途，其用於改良患有2型糖尿病或顯示前期糖尿病最初病徵之患者之血糖控制。因此，本發明亦包括糖尿病預防。因此，若一出現上述前期糖尿病病徵之一即使用本發明醫藥組合物來改良血糖控制，則可延遲或防止明顯2型糖尿病發作。
而且，本發明醫藥組合物尤其適於治療具有胰島素依賴性之患者，即經胰島素或胰島素衍生物或胰島素替代物或包含胰島素或其衍生物或替代物之調配物治療或原本欲經該等物質治療或需要使用該等治療之患者。該等患者包括患有2型糖尿病之患者及患有1型糖尿病之患者。
因此，根據本發明之較佳實施例，提供一種在有需要之患者中改良血糖控制及/或減少空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖基 化血紅蛋白HbA1c之方法，該患者經診斷患有葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、患有胰島素抗性、患有代謝症候群及/或患有2型或1型糖尿病，該方法之特徵在於如上文及下文所定義向該患者投與醫藥組合物。
根據本發明之另一較佳實施例，提供一種在患有2型糖尿病之患者中(特定言之在成年患者中)改良血糖控制之方法，其係作為飲食及鍛煉之輔助方式。
因此，本發明方法及/或用途有利地適用於彼等顯示一種、兩種或更多種以下病況之患者：(a)無法單獨利用飲食及運動充份控制血糖；(b)儘管使用口服二甲雙胍之單方療法、特定言之儘管使用以最大耐受劑量口服二甲雙胍之單方療法，但仍無法充份控制血糖；(c)儘管使用口服另一抗糖尿病劑之單方療法、特定言之儘管使用以最大耐受劑量口服其他抗糖尿病劑之單方療法，但仍無法充份控制血糖。
藉由投與本發明醫藥組合物來降低血液葡萄糖含量係非胰島素依賴性的。因此，本發明醫藥組合物尤其適於治療經診斷患有一或多種以下病況之患者：- 胰島素抗性，- 高胰島素血症，- 前期糖尿病，- 2型糖尿病，尤其患有晚期2型糖尿病，- 1型糖尿病。
而且，本發明醫藥組合物尤其適於治療經診斷患有一種或多種以下病況之患者：(a)肥胖症(包括I、II及/或III級肥胖症)、內臟型肥胖症及/或腹 型肥胖症，(b)甘油三酯血液含量150mg/dL，(c)在女性患者中HDL-膽固醇血液含量<40mg/dL且在男性患者中<50mg/dL，(d)收縮血壓130mm Hg且舒張血壓85mm Hg，(e)空腹血液葡萄糖含量110mg/dL。
假定經診斷患有葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、患有胰島素抗性及/或患有代謝症候群之患者遭受發生諸如心肌梗塞、冠狀動脈心臟病、心臟功能不全、血栓栓塞事件等心血管疾病之風險增加。本發明血糖控制可使得心血管風險降低。
本發明醫藥組合物展示良好的安全性。因此，本發明之治療或預防在彼等禁忌用另一抗糖尿病藥物之單方療法及/或對治療劑量之該等藥物具有不耐性之患者中有利地係可行的。具體而言，本發明之治療或預防在彼等顯示或具有增加之一或多種以下病症風險之患者或妊娠或哺乳期期間之女性患者中有利地係可行的：腎功能不全或腎疾病、心疾病、心臟衰竭、肝病、肺病、分解代謝狀態(catabolytic state)及/或乳酸酸中毒危險。
而且，可發現投與本發明醫藥組合物造成無風險或低風險之低血糖症。因此，本發明之治療或預防在彼等顯示或具有增加之低血糖症風險之患者中亦有利地係可行的。
本發明醫藥組合物尤其適於上文及下文所述疾病及/或病況之長期治療或預防，特定言之適於患有2型糖尿病之患者之長期血糖控制。
上文及下文所使用之術語「長期」表示患者之治療或投與係在長於12週，較佳長於25週、甚至更佳長於1年之時間段內。
因此，本發明之尤佳實施例提供一種在患有2型糖尿病之患者 中，尤其在患有晚期2型糖尿病之患者中、特定言之在另外經診斷患有超重、肥胖症(包括I級、II級及/或III級肥胖症)、內臟型肥胖症及/或腹型肥胖症之患者中治療(較佳口服治療)以改良(尤其長期改良)血糖控制之方法。
根據本發明之另一態樣，提供一種在有需要之患者中預防、減緩選自由糖尿病之併發症組成之群之病況或病症之進展、延遲或治療該病況或病症之方法，該病況或病症係(例如)白內障及微血管及大血管疾病，例如異常血脂症、腎病、視網膜病、神經病變、組織缺血、糖尿病足、動脈硬化、心肌梗塞、急性冠狀動脈症候群、不穩定型心絞痛、穩定型心絞痛、中風、周邊動脈阻塞性疾病、心肌病、心臟衰竭、心律異常及血管再狹窄，該方法之特徵在於向該患者投與本發明醫藥組合物。具體而言，可治療諸如過度灌注、蛋白尿及白蛋白尿等糖尿病性腎病之一或多種態樣，減緩其進展或延遲或預防其發作。術語「組織缺血」尤其包含糖尿病性大血管病、糖尿病性微血管病、傷口癒合不良及糖尿病性潰瘍。術語「微血管及大血管疾病」及「微血管及大血管併發症」在本申請案中可互換使用。
根據本發明之另一態樣，提供一種在有需要之患者中預防、減緩選自由以下組成之群之代謝病症之進展、延遲或治療該代謝病症之方法：2型糖尿病、葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖症、代謝症候群、妊娠糖尿病及與囊性纖維化相關之糖尿病，該方法之特徵在於向該患者投與本發明醫藥組合物。
根據本發明之另一態樣，提供一種在有需要之患者中改良血糖控制及/或降低空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖及/或糖基化血紅蛋白HbA1c之方法，該方法之特徵在於向該患者投與本發明醫藥組合物。
本發明醫藥組合物亦可對於與葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、胰島素抗性及/或代謝症候群有關之疾病或病況具有有價值的疾病減輕性質。
根據本發明之另一態樣，提供一種在有需要之患者中預防、減緩、延遲或逆轉葡萄糖耐受不良(IGT)、空腹血液葡萄糖異常(IFG)、胰島素抗性及/或代謝症候群向2型糖尿病進展之方法，該方法之特徵在於向該患者投與本發明醫藥組合物。
由於藉由使用本發明醫藥組合物可改良有需要之患者之血糖控制，因此其亦可治療彼等與血液葡萄糖含量增加有關或由其引起之病況及/或疾病。
藉由投與本發明醫藥組合物，過量血液葡萄糖含量並不轉變成例如脂肪等不溶解的儲存形式，而係藉助患者之尿排出。可看出，脂肪之損失可佔所觀察到之重量損失之大部分，而觀察到體水或蛋白質含量無顯著變化。因此，結果為無體重增加或甚至亦無體重減少。
根據本發明之另一態樣，提供一種在有需要之患者中減少體重及/或體脂肪或預防體重及/或體脂肪增加或促進體重及/或體脂肪減少之方法，該方法之特徵在於向該患者投與本發明醫藥組合物。
藉由投與本發明之組合或醫藥組合物，可減少或抑制特定言之肝中異位脂肪之異常堆積。因此，根據本發明之另一態樣，提供一種在有需要之患者中預防、減緩、延遲或治療由特定言之肝中異位脂肪之異常堆積引起之疾病或病況之方法，該方法之特徵在於向患者投與本發明醫藥組合物。由肝脂肪之異常堆積而引起之疾病或病況特定言之係選自由以下組成之群：一般脂肪肝、非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、營養過度誘發之脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、酒精誘發之脂肪肝或中毒性脂肪肝。
本發明之另一態樣提供一種在有需要之患者中維持及/或改良胰 島素敏感性及/或治療或預防高胰島素血症及/或胰島素抗性之方法，該方法之特徵在於向該患者投與本發明醫藥組合物。
根據本發明之另一態樣，提供一種在有需要之患者中預防移植後新發糖尿病(NODAT)及/或移植後代謝症候群(PTMS)、減緩其進展、延遲或治療該等NODAT及/或PTMS之方法，該方法之特徵在於向該患者投與本發明醫藥組合物。
根據本發明之另一態樣，提供一種在有需要之患者中預防、延遲或減少與NODAT及/或PTMS相關之併發症(包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡)之方法，該方法之特徵在於向該患者投與本發明醫藥組合物。
本發明醫藥組合物能夠促進降低患者之血清總尿酸鹽含量。因此，根據本發明之另一態樣，提供一種在有需要之患者中治療高尿酸血症及與高尿酸血症相關之病況(例如痛風、高血壓及腎衰竭)之方法，該方法之特徵在於向該患者投與本發明醫藥組合物。
醫藥組合物之投與增加葡萄糖之尿排出。滲透排出及水釋放之此增加及尿酸鹽含量之降低有益於治療或預防腎結石。因此，在本發明之另一態樣中，提供一種在有需要之患者中治療或預防腎結石之方法，該方法之特徵在於向該患者投與本發明醫藥組合物。
本發明亦係關於用於如上文及下文所闡述之方法中之本發明醫藥組合物。
本發明亦係關於本發明醫藥組合物用以製造用於上文及下文所闡述之方法之藥劑的用途。
定義
根據本發明，術語本發明醫藥組合物之「活性成份」意指SGLT2抑制劑、DPP-4抑制劑及/或二甲雙胍。
術語人類患者之「身體質量指數」或「BMI」定義為以公斤計之 重量除以以米計身高之平方，因此BMI之單位為kg/m2。
術語「超重」定義為個體具有大於25kg/m2或25kg/m2且小於30kg/m2之BMI的病況。術語「超重」與「前期肥胖」可互換使用。
術語「肥胖症」定義為個體具有等於或大於30kg/m2之BMI的病況。根據WHO定義，術語肥胖症可如下分類：術語「I級肥胖症」係BMI等於或大於30kg/m2但小於35kg/m2之病況；術語「II級肥胖症」係BMI等於或大於35kg/m2但小於40kg/m2之病況；術語「III級肥胖症」係BMI等於或大於40kg/m2之病況。
術語「內臟型肥胖症」定義為量測到男性腰臀比大於或等於1.0且女性腰臀比大於或等於0.8之病況。其反映胰島素抗性及發生前期糖尿病之風險。
術語「腹型肥胖症」通常定義為男性腰圍>40英吋或102cm且女性腰圍>35英吋或94cm之病況。對於日本種族或日本患者，腹型肥胖症可定義為男性腰圍85cm且女性腰圍90cm(參見例如日本代謝症候群診斷調查委員會(investigating committee for the diagnosis of metabolic syndrome in Japan))。
術語「血糖正常」定義為個體之空腹血液葡萄糖濃度在正常範圍內(大於70mg/dL(3.89mmol/L)且小於100mg/dL(5.6mmoI/L))之病況。
詞語「空腹」作為醫學術語具有一般含義。
術語「高血糖症」定義為個體之空腹血液葡萄糖濃度高於正常範圍(大於100mg/dL(5.6mmoI/L))之病況。詞語「空腹」作為醫學術語具有一般含義。
術語「低血糖症」定義為個體之血液葡萄糖濃度低於正常範圍、特定言之低於70mg/dL(3.89mmoI/L)或甚至低於60mg/dl之病況。
術語「餐後高血糖症」定義為個體具有大於200mg/dL(11.1mmol/L)之餐後2小時血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度的病況。
術語「空腹血液葡萄糖異常」或「IFG」定義為個體之空腹血液葡萄糖濃度或空腹血清葡萄糖濃度在100mg/dl至125mg/dl(即5.6mmol/l至6.9mmol/l)範圍內、特定言之大於110mg/dL且小於126mg/dI(7.00mmol/L)之病況。具有「正常空腹葡萄糖」之個體之空腹葡萄糖濃度小於100mg/dl(即小於5.6mmol/l)。
術語「葡萄糖耐受不良」或「IGT」定義為個體具有大於140mg/dI(7.8mmol/L)且小於200mg/dL(11.11mmol/L)之餐後2小時血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度之病況。異常葡萄糖耐量(即餐後2小時血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度)可在於空腹後攝取75g葡萄糖後2小時以mg葡萄糖/dL血漿計之血糖含量來量測。具有「正常葡萄糖耐量」之個體具有小於140mg/dI(7.8mmol/L)之餐後2小時血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度。
術語「高胰島素血症」定義為具有胰島素抗性、具有或沒有血糖正常之個體之空腹或餐後血清或血漿胰島素濃度高於腰臀比<1.0(對於男性)或<0.8(對於女性)之沒有胰島素抗性之正常的瘦個體之病況。
術語「胰島素增敏」、「胰島素抗性改良」或「胰島素抗性降低」同義且可互換使用。
術語「胰島素抗性」定義為需要超過正常葡萄糖負荷反應之循環胰島素含量來維持血糖正常狀態之狀態(Ford ES等人，JAMA.(2002)287：356-9)。測定胰島素抗性之方法係血糖正常-高胰島素鉗夾測試。在組合胰島素-葡萄糖輸注技術範圍內測定胰島素對葡萄糖之比率。若葡萄糖吸收低於所調查背景群體25個百分點則認為係胰島素抗性(WHO定義)。比鉗夾測試較少費力者係所謂的極小模型，其中在 靜脈內葡萄糖耐量測試期間，以固定時間間隔量測血液中之胰島素及葡萄糖濃度並由此計算胰島素抗性。用此方法不能區別肝臟與周邊胰島素抗性。
而且，胰島素抗性、患有胰島素抗性之患者對療法之反應、胰島素敏感性及高胰島素血症可藉由評估「胰島素抗性之穩態模型評估(HOMA-IR)」分值(胰島素抗性之可靠指標)來定量(Katsuki A等人，Diabetes Care 2001；24：362-5)。另外可參考用於測定胰島素敏感性之HOMA指數(Matthews等人，Diabetologia 1985,28：412-19)、測定完整胰島素原對胰島素之比率(Forst等人，Diabetes 2003,52(增刊1)：A459)之方法及血糖正常鉗夾研究。此外，血漿脂聯素含量可作為胰島素敏感性之潛在替代予以監測。用下式計算藉助穩態評估模型之胰島素抗性(HOMA)-IR分值估計(Galvin P等人，Diabet Med 1992；9：921-8)： HOMA-IR=[空腹血清胰島素(μU/mL)]×[空腹血漿葡萄糖(mmol/L)/22.5]
通常，在日常臨床實踐中使用其他參數來評估胰島素抗性。較佳地，例如使用患者之甘油三酯濃度，此乃因增加之甘油三酯含量與胰島素抗性之存在顯著相關。
具有發生IGT或IFG或2型糖尿病之誘因的患者係彼等血糖正常而患有高胰島素血症且根據定義為胰島素抗性者。患有胰島素抗性之典型患者通常係超重或肥胖的，但並非始終如此。若能檢測到胰島素抗性，則此係出現前期糖尿病之尤其強烈之跡象。因此，可能為了維持葡萄糖穩態，每人需要產生健康人的(例如)2-3倍的內源性胰島素，此並不導致任何臨床症狀。
研究胰臟β細胞之功能之方法與上述關於胰島素敏感性、高胰島素血症或胰島素抗性之方法類似：β細胞功能之改良可藉由以下方式 來量測：例如測定β細胞功能之HOMA指數(Matthews等人，Diabetologia 1985,28：412-19)、完整胰島素原對胰島素之比率(Forst 等人，Diabetes 2003,52(增刊1)：A459)、在口服葡萄糖耐量測試或膳食耐量測試後之胰島素/C肽分泌，或在頻繁取樣的靜脈內葡萄糖耐量測試之後採用高血糖鉗夾研究及/或極小模型(Stumvoll等人，Eur J Clin Invest 2001,31：380-81)。
術語「前期糖尿病」係個體有發生2型糖尿病之傾向性之病況。前期糖尿病將葡萄糖耐受不良之定義擴展至包括具有在100mg/dL之高正常範圍內之空腹血液葡萄糖(J.B.Meigs等人，Diabetes 2003；52：1475-1484)及空腹高胰島素血症(升高之血漿胰島素濃度)之個體。確定前期糖尿病為嚴重健康威脅之科學及醫學基礎係在由美國糖尿病協會(American Diabetes Association)及國立糖尿病及消化及腎臟疾病研究所(National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases)共同出版之標題為「The Prevention or Delay of Type 2 Diabetes」之立場聲明(Position Statement)中提出(Diabetes Care 2002；25：742-749)。
可能具有胰島素抗性之個體係彼等具有兩種或更多種以下屬性者：1)超重或肥胖；2)高血壓；3)高脂血症；4)一或多個直系親屬被診斷為IGT或IFG或2型糖尿病。該等個體之胰島素抗性可藉由計算HOMA-IR分值證實。對於本發明而言，胰島素抗性定義為個體之HOMA-IR分值>4.0或HOMA-IR分值超過對實驗室實施葡萄糖及胰島素分析所定義之正常值之上限的臨床病況。
術語「1型糖尿病」定義為個體在針對胰臟β細胞存在自體免疫時具有大於125mg/dL(6.94mmol/L)之空腹血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度之病況。若實施葡萄糖耐量測試，則糖尿病患者在針對胰臟β細胞存在自體免疫時在空腹進食75g葡萄糖後2小時之血糖含量會超過 200mg葡萄糖/dL(11.1mmol/l)血漿。在葡萄糖耐量測試中，在空腹10-12小時後將75g葡萄糖經口投與給所測試之患者並在即將進食葡萄糖時及進食後1及2小時記錄血糖含量。針對胰臟β細胞之自體免疫之存在可藉由以下方式來觀察：檢測循環胰島細胞自體抗體[「1A型糖尿病」]，即以下中之至少一者：GAD65[麩胺酸去羧酶-65]、ICA[胰島細胞細胞質]、IA-2[酪胺酸磷酸酶樣蛋白之細胞漿內結構域IA-2]、ZnT8[鋅轉運體8]或抗胰島素；或在不存在典型循環自體抗體下檢測自體免疫之其他病徵[1B型糖尿病]，即如藉助胰臟生檢或成像檢測)。通常，存在遺傳誘因(例如HLA、INS VNTR及PTPN22)，但並非始終如此。
術語「2型糖尿病」定義為個體具有大於125mg/dL(6.94mmol/L)之空腹血液葡萄糖或血清葡萄糖濃度之病況。在常規醫學分析中，血液葡萄糖值之量測係標準程序。若實施葡萄糖耐量測試，則在空腹進食75g葡萄糖後2小時糖尿病患者之血糖含量會超過200mg葡萄糖/dL(11.1mmol/l)血漿。在葡萄糖耐量測試中，在空腹10-12小時後將75g葡萄糖經口投與給所測試之患者並在即將進食葡萄糖時及進食後1及2小時記錄血糖含量。在健康個體中，進食葡萄糖前之血糖含量將介於60mg/dL血漿與110mg/dL血漿之間，進食葡萄糖後1小時將小於200mg/dL且2小時後將小於140mg/dL。若在2小時後該值係介於140mg與200mg之間，則視此為異常葡萄糖耐量。
術語「晚期2型糖尿病」包括患者患有繼發性藥物失效、需要胰島素治療及進展至微血管及大血管併發症(例如糖尿病性腎病、冠狀動脈心臟病(CHD))之適應症。
術語「HbA1c」係指血紅蛋白B鏈非酶促糖化作用之產物。熟習此項技術者已熟知其測定。在糖尿病治療之監測中HbA1c值具有特殊重要性。由於其產生基本上取決於血糖含量及紅血球壽命，因此 HbA1c在「血糖記憶」意義上反映前4-6週之平均血糖含量。HbA1c值藉由強化糖尿病治療調節為持續良好之糖尿病患者(即佔樣品中總血紅蛋白之<6.5%)可顯著較佳地防止糖尿病性微血管病。例如，二甲雙胍自身在糖尿病患者中達成約1.0-1.5%之HbA1c值平均改良。該HbA1C值減少並不足以在所有糖尿病患者中達成<6.5%且較佳<6%HbA1c之期望目標範圍。
術語「無法充份控制血糖」或「血糖控制不恰當」在本發明之範圍中意指患者顯示高於6.5%、特定言之高於7.0%、甚至更佳高於7.5%，尤其高於8%之HbA1c值之病況。
「代謝症候群」亦稱為「症候群X」(當用於代謝病症之背景中時)，亦稱為「代謝不良症候群」，其係具有為胰島素抗性之主要特徵之複合症候群(Laaksonen DE等人，Am J Epidemiol 2002；156：1070-7)。根據ATP III/NCEP導則(Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(Adult Treatment Panel III)JAMA：Journal of the American Medical Association(2001)285：2486-2497)，當存在三種或更多種以下風險因素時則診斷為代謝症候群：
1.腹型肥胖症，定義為男性腰圍>40英吋或102cm且女性腰圍>35英吋或94cm；或對於日本種族或日本患者，定義為男性腰圍85cm且女性腰圍90cm；
2.甘油三酯：150mg/dL
3.男性HDL-膽固醇<40mg/dL
4.血壓130/85mm Hg(SBP130或DBP85)
5.空腹血液葡萄糖100mg/dL
該等NCEP定義已予以證實(Laaksonen DE等人，Am J Epidemiol.(2002)156：1070-7)。血液中之甘油三酯及HDL膽固醇在醫學分析中亦可藉由標準方法來測定且闡述於(例如)Thomas L(編者)：「Labor und Diagnose」,TH-Books Verlagsgesellschaft mbH,Frankfurt/Main,2000中。
根據常用定義，若收縮血壓(SBP)超過140mm Hg之值且舒張血壓(DBP)超過90mm Hg之值則診斷為高血壓。若患者患有明顯糖尿病，則通常建議將收縮血壓降低至低於130mm Hg之水準且舒張血壓降低至低於80mm Hg。
NODAT(移植後新發糖尿病)及PTMS(移植後代謝症候群)之定義密切遵循美國糖尿病協會診斷標準(American Diabetes Association diagnostic criteria)對2型糖尿病以及國際糖尿病聯合會(International Diabetes Federation(IDF))及美國心臟協會/國家心臟、肺及血液研究所(American Heart Association/National Heart,Lung,and Blood Institute)對代謝症候群之定義。NODAT及/或PTMS係與微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡之增加之風險相關。大量預測因子已被鑒定為與NODAT及/或PTMS相關之潛在風險因素，包括移植時之較高年齡、男性性別、移植前身體質量指數、移植前糖尿病及免疫阻抑。
術語「妊娠糖尿病」(懷孕性糖尿病)表示在懷孕期間發生且通常又在產後立即停止之糖尿病形式。妊娠糖尿病係藉由篩選測試來診斷，該篩選測試係在懷孕之第24週與第28週之間實施。其通常為簡單測試，其中血糖含量係在投與50g葡萄糖溶液後一小時時量測。若此1h含量高於140mg/dl，則可推測有妊娠糖尿病。可藉由標準葡萄糖耐量測試例如用75g葡萄糖加以最終證實。
術語「高尿酸血症」表示具有高血清總尿酸鹽含量之病況。美國醫學協會(American Medical Association)認為尿酸濃度在人類血液 中介於3.6mg/dL(大約214μmol/L)與8.3mg/dL(大約494μmol/L)之間係正常的。高血清總尿酸鹽含量或高尿酸血症通常與若干病狀相關。例如，高血清總尿酸鹽含量可在關節中導致一種類型之關節炎，稱為痛風。痛風係由於血流中升高濃度之總尿酸鹽含量而使尿酸單鈉或尿酸晶體於關節之關節軟骨、腱及周圍組織上累積所產生之病況。尿酸鹽或尿酸於該等組織上之累積引起該等組織之發炎反應。尿中飽和程度之尿酸可導致在尿酸或尿酸鹽於腎臟中結晶時形成腎結石。另外，高血清總尿酸鹽含量通常與所謂的代謝症候群(包括心血管疾病及高血壓)相關。
術語「治療(treatment及treating)」包含對已患有該病況(尤其呈明顯形式)之患者實施治療性治療。治療性治療可為緩解特定適應症之症狀之對症治療，或逆轉或部分逆轉適應症之病況或終止或減緩疾病進展之病因治療。因此，本發明組合物及方法可用作(例如)一段時間之治療性治療以及用於慢性療法。
術語「預防性治療(prophylactically treating及preventivally treating)」及「預防」可互換使用且包含對具有發生上文所提及病況之風險的患者實施治療由此降低該風險。
根據以下實例將明瞭本發明之其他特徵及優點。以下實例用以藉助實例說明本發明之原理而並非限定本發明。
以下實例(以及其中所包括之特徵或態樣)與本發明之尤其有趣的實施例或態樣相關。
糖漸平/HCl二甲雙胍延長釋放性固定劑量組合錠劑係經膜塗覆之錠劑，其係使用用於濕式造粒、壓錠及膜塗覆之典型製程及設備來製造。核心錠劑含有用於延長釋放之HCl二甲雙胍且可基於可擴充聚合膨脹性調配物，該可擴充聚合膨脹性調配物增加胃滯留且延長藥物自 基質之釋放。此HCl二甲雙胍核心錠劑可經至多四層(例如障壁塗層、立即釋放性活性塗層、色料塗層、最後塗層)之膜塗覆(噴塗)(該四層中之一者(活性塗層)含有活性醫藥成份糖漸平)以添加立即釋放性活性組份。
錠劑塗覆-障壁塗層
將純化水裝填至配備有適宜混合器之不銹鋼混合容器中。在以確保漩渦形成之速度混合時，添加膜形成系統並將其混合至少20分鐘。在整個塗覆操作中持續混合塗覆溶液。將適量之HCl二甲雙胍延長釋放性核心裝填至配備有蠕動幫浦及兩個噴嘴之穿孔的塗覆系統之塗覆盤中。在預加熱核心之後，開始旋轉盤並噴霧塗層懸浮液。將固定量之障壁塗層懸浮液施加至核心，該障壁塗層懸浮液過量大約15%以補償噴霧期間之損失。例如，塗覆核心以獲得6%之增重；為補償噴霧期間之損失，使用等效於大約6.9%增重之量之塗覆溶液來噴霧。在完成塗覆溶液之施加之後，將核心(目標盤速度：3rpm，目標入口空氣溫度：55℃)乾燥15分鐘。然後，將經障壁塗覆之核心冷卻(產物溫度不超過35℃)。
錠劑塗覆-糖漸平活性塗層
將純化水裝填至配備有適宜混合器之不銹鋼混合容器中。在以確保漩渦形成之速度混合時，添加聚乙二醇(PEG 6000)、L-精胺酸、糖漸平、滑石粉及膜形成系統(HPMC 2910-3及PEG 8000)中之每一組份。將塗層懸浮液混合至少20分鐘或直至將所添加之最末組份均質化為止。將適量之經障壁塗覆之錠劑核心裝填至配備有蠕動幫浦及兩個噴嘴之穿孔的塗覆系統之塗覆盤中。在預加熱核心之後，開始旋轉盤並噴霧塗層懸浮液。施加固定量之活性塗層懸浮液，該活性塗層懸浮液過量大約10%以補償噴霧期間之損失。例如，塗覆核心以獲得4.7%之增重；為補償噴霧期間之損失，使用等效於大約5.4%增重之量之塗 覆溶液來噴霧。在完成塗覆溶液之施加之後，將核心(目標盤速度：3rpm，目標入口空氣溫度：55℃)乾燥15分鐘。然後，將經活性塗覆之核心冷卻(產物溫度不超過35℃)。
可獲得以下組合物。
上述組合物可視情況經色料塗層及/或澄清之最後塗層進一步塗覆。通常，色料塗層及最後塗層可佔總組合物之1-4w/w%(較佳1-2w/w%)，且各自包含一或多種膜形成劑、一或多種增塑劑、一或多種視情況選用之助流劑及一或多種視情況選用之顏料及/或色料。例如，色料塗層可包含羥丙基甲基纖維素(例如3cP之HPMC及/或6cP之HPMC)、聚乙二醇(例如PEG 8000)、二氧化鈦及色料或色澱。例如，膜塗層可包含羥丙基甲基纖維素(例如3cP之HPMC)及聚乙二醇(例如PEG 8000)以及拋光蠟(例如棕櫚蠟)。

Claims (30)

  1. 一種醫藥組合物，其包含：a)延長釋放性核心，其包含二甲雙胍(metformin)(特定言之鹽酸二甲雙胍)及一或多種賦形劑；b)視情況選用之密封塗層及/或障壁塗層；及c)立即釋放性塗層，其包含至少一種選自DPP-4抑制劑，較佳糖漸平(linagliptin)及SGLT-2抑制劑，較佳1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯之活性醫藥成份，以及一或多種賦形劑。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中該內部延長釋放性核心a)係包含鹽酸二甲雙胍、可膨脹及/或延長釋放性聚合物及一或多種其他賦形劑之調配物。
  3. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該立即釋放性塗層c)係膜塗層調配物，該膜塗層調配物包含：該至少一種活性醫藥成份，較佳用於穩定糖漸平之穩定劑(較佳L-精胺酸)，及一或多種選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚右旋糖、甲基丙烯酸系及/或丙烯酸系聚合物或其混合物之膜塗覆劑，視情況選用之一或多種選自聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸三丁酯及/或三乙酸甘油酯或其混合物之增塑劑，視情況選用之選自滑石粉、硬脂酸鎂及發煙二氧化矽之助流劑，及 視情況選用之一或多種顏料及/或著色劑。
  4. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該立即釋放性塗層c)係包含糖漸平、作為穩定劑之L-精胺酸、膜塗覆劑、增塑劑及視情況選用之助流劑之膜塗層調配物。
  5. 如請求項3之醫藥組合物，其中該L-精胺酸對糖漸平之重量比係在約4：1至約2：1範圍內，尤其約4：1。
  6. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該外部立即釋放性塗層c)係包含1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯、膜塗覆劑、增塑劑及視情況選用之助流劑之膜塗層調配物。
  7. 如請求項3之醫藥組合物，其中該一或多種膜塗覆劑係選自羥丙基甲基纖維素，例如標稱黏度為3cP、5cP、6cP、15cP及/或50cP之羥丙甲纖維素(hypromellose)2910；Methocel E5、Methocel E15、Pharmacoat 603、Pharmacoat 606及/或Pharmacoat 615。
  8. 如請求項3之醫藥組合物，其中該一或多種增塑劑係選自聚乙二醇，例如Macrogol 400、3000、4000、6000及/或8000。
  9. 如請求項3之醫藥組合物，其中該增塑劑係丙二醇。
  10. 如請求項3之醫藥組合物，其中該視情況選用之助流劑係滑石粉。
  11. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中c)係立即釋放性API塗層，該立即釋放性API塗層包含以下各項或基本上由其組成：分子量為約6000之聚乙二醇(例如8w/w%至20w/w%，較佳10w/w%至18w/w%，例如14.0w/w%或11.9w/w%)，糖漸平(作為API，例如1w/w%至10w/w%，較佳2w/w%至7w/w%，例如3.5w/w%或6.0w/w%)，L-精胺酸(作為穩定劑，例如該L-精胺酸：糖漸平重量比可為1：1 至5：1，較佳2：1至4：1，尤其4：1；例如4w/w%至40w/w%，較佳10w/w%至30w/w%，例如14w/w%或24w/w%)，羥丙基甲基纖維素(例如3cP之羥丙基甲基纖維素，例如40w/w%至70w/w%，較佳40w/w%至65w/w%，例如53.2w/w%或45.2w/w%)，分子量為約8000之聚乙二醇(例如0至5w/w%，較佳2w/w%至4w/w%，例如2.8w/w%或2.4w/w%)，及滑石粉(例如5w/w%至20w/w%，較佳8w/w%至16w/w%，例如12.5w/w%或10.7w/w%)，其中w/w%與該立即釋放性塗層之重量相關，且其中糖漸平之含量可在1mg至10mg範圍內，特定言之2.5mg或5.0mg。
  12. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中存在該密封塗層及/或存在該障壁塗層。
  13. 如請求項12之醫藥組合物，其中該密封塗層及/或障壁塗層各自係膜塗層調配物，該膜塗層調配物獨立地包含：一或多種選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚右旋糖、甲基丙烯酸系及/或丙烯酸系聚合物或其混合物之膜塗覆劑，視情況選用之一或多種選自聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸三丁酯及/或三乙酸甘油酯或其混合物之增塑劑，視情況選用之選自滑石粉、硬脂酸鎂及發煙二氧化矽之助流劑，及視情況選用之一或多種顏料及/或著色劑。
  14. 如請求項12之醫藥組合物，其中該密封塗層及/或障壁塗層各自 係膜塗層調配物，該膜塗層調配物獨立地包含膜塗覆劑、增塑劑及視情況選用之助流劑、一或多種顏料及/或色料。
  15. 如請求項12之醫藥組合物，其中該密封塗層及/或障壁塗層包含：膜塗覆劑，其係羥丙基甲基纖維素(HPMC、羥丙甲纖維素，例如Methocel E5或Pharmacoat 606)，增塑劑，其係三乙酸甘油酯，及助流劑，其係滑石粉，及視情況選用之一或多種顏料及/或色料。
  16. 如請求項12之醫藥組合物，其中該密封塗層及/或障壁塗層包含：一或多種選自以下之膜塗覆劑：羥丙基甲基纖維素(HPMC、羥丙甲纖維素，例如標稱黏度為3cP之羥丙甲纖維素2910、標稱黏度為5cP之羥丙甲纖維素2910、標稱黏度為6cP之羥丙甲纖維素2910、標稱黏度為15cP之羥丙甲纖維素2910、標稱黏度為50cP之羥丙甲纖維素2910；Methocel E5、Methocel E15、Pharmacoat 603、Pharmacoat 606及/或Pharmacoat 615)及聚右旋糖或其混合物，選自聚乙二醇(例如Macrogol 400、3000、4000、6000或8000)之增塑劑，及視情況選用之一或多種顏料(例如二氧化鈦)及/或色料。
  17. 如請求項12之醫藥組合物，其中該密封塗層及/或障壁塗層包含：一或多種羥丙基甲基纖維素(HPMC，標稱黏度為3cP之羥丙甲纖維素2910、標稱黏度為6cP之羥丙甲纖維素2910及標稱黏度為50cP之羥丙甲纖維素2910)與聚右旋糖之混合物， 增塑劑，其係聚乙二醇8000，及視情況選用之一或多種顏料(例如二氧化鈦)及/或色料。
  18. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該鹽酸二甲雙胍係以500mg、750mg、850mg、1000mg或1500mg之單位劑量濃度存在。
  19. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中存在b)且其係障壁塗層，該障壁塗層包含以下各項或基本上由其組成：聚右旋糖、羥丙基甲基纖維素(例如3cP至50cP，例如HPMC 2010-3、HPMC 2910-6及HPMC 2910-50)、二氧化鈦及聚乙二醇(例如PEG 8000)，且其中該障壁塗層可具有50mg至100mg範圍內(例如68mg或85mg)之重量。
  20. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該糖漸平係以0.5mg、1mg、2.5mg或5mg之單位劑量濃度存在。
  21. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯係以5mg、10mg、12.5mg或25mg之單位劑量濃度存在。
  22. 如請求項1或2之醫藥組合物，其係用於經口投與之錠劑。
  23. 如請求項22之醫藥組合物，其係進一步包含色料及/或最後塗層之錠劑。
  24. 如請求項23之醫藥組合物，其中該色料及/或最後塗層各自係膜塗層調配物，該膜塗層調配物獨立地包含：一或多種選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚右旋糖、甲基丙烯酸系及/或丙烯酸系聚合物或其混合物之膜塗覆劑，視情況選用之一或多種選自聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸三丁酯及/或三乙酸甘油酯或其混合物之增塑 劑，視情況選用之選自滑石粉、硬脂酸鎂及發煙二氧化矽之助流劑，及視情況選用之一或多種顏料(例如二氧化鈦)及/或著色劑。
  25. 如請求項23之醫藥組合物，其中該色料及/或最後塗層各自係膜塗層調配物，該膜塗層調配物獨立地包含膜塗覆劑、增塑劑及視情況選用之助流劑、一或多種顏料及/或色料。
  26. 如請求項1或2之醫藥組合物，其用於在以下患者中治療及/或預防(包括減緩進展及/或延遲發作)代謝疾病，尤指2型糖尿病及與該2型糖尿病相關之病況(例如糖尿病性併發症)：先前未經抗高血糖劑治療之2型糖尿病患者，或儘管接受一或兩種選自以下之習用抗高血糖劑治療但仍無法充份控制血糖之2型糖尿病患者：二甲雙胍、磺脲、噻唑啶二酮(例如吡格列酮(pioglitazone))、格列奈(glinide)、α-葡萄糖苷酶阻斷劑、GLP-1或GLP-1類似物及胰島素或胰島素類似物。
  27. 如請求項26之醫藥組合物，其中糖漸平之含量為2.5mg，且鹽酸二甲雙胍之含量為750mg或1000mg。
  28. 如請求項27之醫藥組合物，其中該組合物係以每日一次兩片錠劑投與給該等患者。
  29. 如請求項26之醫藥組合物，其中糖漸平之含量為5mg，且鹽酸二甲雙胍之含量為1000mg。
  30. 如請求項29之醫藥組合物，其中該組合物係以每日一次一片錠劑投與給該等患者。
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