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A7 B7 ^-1--1-------- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（1 ) 本發明係關4或6位置葡糖化之苯并噻吩及其製法與用 途。 目前與大眾有關骨之主要疾病或病況包拮停經後骨質疏 鬆症、老年骨質疏鬆症、長期進行皮質類固醇治療之病患 、遭受庫辛（Cushings)氏症候群之病患、性腺發育不良、 類風濕關節炎之周圍關節糜熥、骨闞節炎、佩吉特氏 (Paget)症、#質耗損、軟骨病、惡性高鈣症、由骨質轉 移引起缺骨症、齒骨膜症’及甲吠旁腺機能亢進症。所有 這些病況特徵為骨質流失’肇因於骨質降解（骨質再吸收 )與形成新生健康骨質間不平衡所致。此種骨質之更新正 常持續终生且機制為骨再生作用。然而上述病況會朝向骨 質流失，此種骨質再吸收之量會被新骨質不當替換，導致 淨值之骨質流失。 最常見骨質病症之一係停經後骨質疏鬆症’其單在美國 一地，預估影響二千萬至二千五百萬婦女。停經後婦女骨 質更新速率增加導致如循環性雌激素含量下降之淨值骨質 流失。骨質更新速率在不同骨頭間不同且在富含小樑骨（ 如窍椎骨及股骨頭）之位置係最高的。在停經後這些位置 潛在骨質流失係每年4-5 %。所致骨量減少及骨頭空間增 大如同骨質快速變壞之機械整體狀態使骨折危險增加。 目前，有2億人口帶有可測得之奇椎骨折肇因於骨質疏 鬆症且在美國每年有250,000人髖部骨折歸因於骨質疏鬆 症。後者情形在前二年與12%死亡率有闞且骨折後有30% 病患仍需家庭護理照料。因此，骨頭病症特徵係值得注意 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂

S2328S A7 B7 五、發明説明（2 ) 4 -- 的死亡率、減少不少之生存者生活品質及對家庭^成顯著 財務負荷。 上述所列所有病症會因使用抑制骨質再吸收之藥劑治療 而有所肋益。骨質再吸收係靠特定细胞（稱為破骨细胞） 之活性來進行。破骨细胞之特異能力在於吸收羥基磷灰石 之碼物質及骨質之有機基質。破骨细胞相似於軟骨再吸收 * 细胞（稱為·軟骨'破骨細胞）°基於此理由，破骨再吸收之有 效抑制劑亦可抑制類風濕性闞節炎及骨闞節炎之軟骨的细 胞調介降解作用。 阻礙淨值骨質喪失之治療處理包括使用雌激素。已清楚 顯示雔激素在停經後可防止骨質流失且限制骨質疏鬆之進 展；但由於雌激素之副作用病患配合情形不佳。副作用包 括月經重新開始、乳房痛、增加子宮癌之危險及可能增加 乳癌之危險。 另外，已使用降鈣素治療骨質疏鬆病患。頃顏示鲑魚降 鈣素直接抑制哺乳動物破骨细胞再吸收之活性且在義大利 及日本廣泛用於處方中。然而，降鈣素對許多人係昂貴驚 人且有效性頗短。即，破骨细胞藉下調節降鈣素受體能” 脫離”再吸收之降鈣素抑制作用。因此，近來臨床數據建 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 7.±衣. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 有 期 長 會 不 失 喪 質 骨 後 經 停 對 能 可 法 療 性 慢 之 素 鈣 降 用 〇 議效 化 中 驗 試 床 臨 之 量 含式 質下 脂有 少具 減， 之e) π β 流if 質ox 骨al 制(r 抑芬 在西 ，羅 今係 現物 合 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x：297公釐） 323285 A7 B7 五、發明説明（3

-HC1 當羅西芬給人瘤口服時，全身循環中缺乏可偵測羅西芬濃 度。此原因，大部份係由藥物代謝所致。不幸地，正確人 類代謝物未如先前單純形式隔離，且因而结構尚未明確建 立。 二種人類代謝物之正確结構現已被證實，包括糖苷鐽之 立體化學整體性（α對/8)及配向化學。 本發明包括下式之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i-衣· 、\'5

本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格、（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 32^285 Α7 Β7 五、發明説明（4) 或路藥上可接受之鹽或溶劑合物。本發明亦包括’使用彼等 之方法及其製法。 本發明係關發現式I化合物，用於減少血清膽固醇含量 及抑制骨質再吸收及骨質流失。本發明包括提供使用之方 法且將式I化合物或醫藥上可接受之鹽或溶劑合物與所須 人類Μ減低血清膽固醇含量或抑制骨質流失或再吸收。 已鑑定化合物lb係較優之人類代謝物。 術語”抑制”其一般可接受定義包括預防、禁止、抑制及 減緩、制止或逆轉進展或嚴重性且控制及/或治療已存在 激狀。本方法視合宜包括醫療及/或預防治療。 本化合物一般Μ常用賦形劑、稀釋劑或載劑調配且壓擠 成錠劑，或調配成酏劑或溶液Μ便利口服、肌内投槩或靜 脈內投藥。本化合物可Μ穿皮投藥且可調配成持續釋出劑 型等。 本發明方法可用於男人及婦女。然而本發明方法最好用 於婦女尤其是缺乏雌激素之婦女。 本發明方法所用化合物以廣泛有機及無機酸與鹼形成醫 藥上可接受酸及鹼加成鹽且包括常用於藥化界之生理可接 受鹽。此鹽亦是本發明之部份。用於形成此鹽之典型無機 酸包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、低 磷酸等。亦可使用有機酸如脂族單及二羧酸、經笨基取代 之鏈烷酸、羥基鏈烷酸及羥基鏈烷二酸、芳族酸、脂肪及 芳族之磺酸所衍生之鹽。此醫藥上可接受之鹽包括乙酸鹽 、笨乙酸鹽、三氯乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、笨甲 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------^装-- _ · 為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^ --------- 1: ----- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（5 ) 酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基笨甲^鹽、甲 氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰乙醯氧基笨甲酸鹽、萘 -2-苯甲酸鹽、溴化物、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、/9 -羥 基丁酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,4-二酸鹽、癸酸鹽 、辛酸鹽、氯化物、桂皮酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、延胡 索酸鹽、羥乙酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸 鹽、順丁烯二_鹽、羥基順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、苦杏 仁酸鹽、甲磺醯酸鹽、菸驗酸鹽、異菸狳酸鹽、硝酸鹽、 草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磷酸鹽、單氫磷 酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦瞵酸鹽、丙炔酸鹽、丙 酸鹽、苯基丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛 二酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、焦硫酸鹽、亞硫酸鹽、亞硫 酸氫鹽、磺酸鹽、苯磺酸鹽、對-溴苯基磺酸鹽、氯苯磺 酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺 酸鹽、萘-2-磺酸鹽、對甲笨磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒 石酸鹽等。較佳鹽係鹽酸鹽。 醫藥上可接受之酸加成鹽典型係由式I化合物與等莫耳 或過量之酸反應而形式。反應物一般结合於互溶劑如乙醚 或苯。鹽一般係於1小時至1 0天由溶液中沈澱且可藉過濾 分隔或可K昔知方式汽提溶劑。 一般用於形成鹽之鹼包括氫氧化銨、鹼金屬及鹼土金露 之氫氧化物、碳酸鹽Μ及脂肪族胺、一级胺、二級胺及三 级胺、脂肪族二胺。用於製備加成鹽特佳之鹼包括氫氧化 納、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鉀、甲胺、二乙胺、乙二 -8 一 本紙浪尺度適用中國國家榇準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .装. 、-=5 w-- I -1---—--- I. ---- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（6 ) — 胺及環己胺。 、 與彼等衍生化合物相較，醫藥上可接受之鹽一般具有增 進溶解度特性，且因而常調配成疲劑或乳劑。 發藥姐合物可Μ已知技藝之步驟製備。例如，可用一般 賦型劑、稀釋劑或載劑調配化合物而形成錠劑、膠囊、懸 浮劑、粉劑等。適用於此姐合物之陚型劑、稀釋劑及載劑 的實例包括下珣：填充劑及填材如殺粉、糖、甘露醇及矽 酸衍生物；结合劑如羧甲基纖维素及其它纖維素衍生物、 海藻酸鹽、明膠及聚乙烯吡咯啶酮；潤濕劑如甘油；崩解 劑如碳酸鈣及碳酸氫納，減緩溶解劑如鏈烷烴；促進吸收 劑如四级銨化合物；界面活性劑如鯨蠟醇、甘油單硬脂酸 酯；吸收性載劑如高嶺土及漿土，及潤滑劑如滑石、硬脂 酸鈣及鎂及固態聚乙二醇。 化合物亦可調配成酏劑或溶液Κ便利口服或適宜非腸系 投藥（如肌内、皮下或靜脈内路徑）之溶液。另外、化合物 適宜調配成持續性釋放劑型等。故姐合物可被構成於一段 時期，僅僅或最好在腸道特定部份釋出活性成份。例如從 聚合物賢或蠘可製造塗層、被膜及保護基質。 須抑制骨質流失或降低血清膽固醇之式I化合物之劑量 由看護醫師視疾病嚴重性、投藥路徑及相關因子來決定。 一般，每天劑量約0.1至1000毫克才有效。 姐合物最好調配成單位劑量型式，每劑量含0.1至約 1000毫克。術語"單位劑量型式"係物理上可分離單位如錠 劑及膠囊適合單一劑量，特別適合每天單一劑量給與人及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -装· A7 五、發明説明（7 ) 一 其它哺乳動物，每單位含有預定量能產生所欲療'效之活性 物質並併有合宜醫藥賦形劑。 投與人類之期間由看護醫師視病況嚴重性、病患健康及 相翮因子來決定。預計治療期至少要6個月•更正常至少 為1年且最好Μ連續性為主。 用劑量範圍之姐合物實例如下： ' 姐合物 組合tLL : 明膠囊 用下列來製備硬殼明膠囊： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 成份 量（毫克/膠囊） 式I之化合物 50-150 澱粉N F 0 - 650 澱粉可流動之粉末 0 - 650 矽氧烷液350厘史 0 - 15 混合成份、通過45號網美國篩，及填充至硬骰明膠囊。 ,νδ -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X2S·7公釐） 328285 A7 B7 五、發明説明（8 ) 一二 一 膠囊組合物之宮例包括如下姐合物： 組合物2 : 式I化合物之膠囊 成份 量（毫克/膠囊） 式I化合物 澱粉，NF 澱粉可流動之粉末 矽氧烷液350厘史 60 112 225.3 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 組二: 式I化合物之膠囊 成份 量（毫克/膠囊） 式I化合物 75 澱粉，N F 108 澱粉可流動之粉末 225.3 矽氧烷液350厘史 1.7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（9 ) mtL4-: 式I化合物之膠囊 成份 A7 B7 量（毫克/膠囊） ^ ----——--1---1-------1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式I化合物 澱粉，N F 澱粉可流動之粉末 矽氧烷液350厘史 100 103 225 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装. 姐: 式I化合物之膠囊 成份 量（毫克/膠囊）

、1T 式I化合物 澱粉，N F 澱粉可流動之粉末 矽氧烷液350厘史 125 150 397 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 323285 五、發明説明（) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 組二: 式I化合物之膠囊 成份 量（毫克/膠囊） 式I化合物 150 澱粉，NF 150 澱粉可流動之粉末 397 矽氧烷液350厘史 3 . 0 上列特定组合物可依所提供之合理變化而改變。 用下列成份製備錠劑姐合物： 姐合物7 : 錠劑 成份 量（毫克/錠劑） 式I化合物 60 .微晶纖雄素 0 - 650 發煙之二氧化矽 0 - 650 硬脂酸 0-15 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 32S285 五、發明説明（11 A7 B7 姐合物8 : 錠劑 成份 量 (毫克 /錠劑） 式I化合物 75 微晶纖維素 0 - 650 發煙之二氧化矽 0 - 650 硬脂酸 0 - 15 姐合物9 : 錠劑 成份 量 (毫克 /錠劑） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 式I化合物 微晶纖維素 發煙之二氧化矽 硬脂酸 0 - 100 650 650 15 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -14 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（12 成份 式I化合物 微晶纖雄素 發煙之二氧彳b矽 硬脂酸 A7 B7 量（毫克/錠劑） 125 650 650 15 錠劑 成份 量（毫克/錠劑） 式I化合物 微晶纖維素 發煙之二氧化矽 硬脂酸 150 650 650 15 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 混合各成份且壓擠成錠劑。 另外，含50至150毫克活性成份之每 錠劑製備如下 15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 323285 B7 五、發明説明) 姐合物1 2 ： 錠劑 成份 量（毫克/ 錠劑） 式I化合物 60 澱粉 45 微晶纖維素· 35 聚乙烯吡咯啶酮 4 (如10%溶於水之溶液） 羧甲基纖維素鈉 4 . 5 硬脂酸鎂 0 . 5 滑石 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

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7 B 五、發明説明（ -=^. _一 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 組合物1 3 ： 錠劑 成份 量（毫克/ 錠劑） 式I化合物 75 澱粉 45 微晶纖維素’ 35 聚乙烯吡咯啶飼 4 (如1 0 %溶於水之溶液） 羧甲基纖維素納 4 . 5 硬脂酸鎂 0 . 5 滑石 1 -17- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 323285

7 B 五、發明説明（15 ) 組合物1 4 ： 錠劑 成份 量（毫克/ 錠劑） 式I化合物 100 澱粉 45 微晶纖雄素’ 35 聚乙烯吡咯啶_ 4 (如10%溶於水之溶液） 羧甲基纖維素納 4 · 5 硬脂酸鎂 0 . 5 滑石 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ.

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _ 1 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） A7

7 B 五、發明説明（16 ) 撕合物1 5 ： 錠劑 成份 量（毫克/ 錠劑） 式I化合物 125 澱粉 45 微晶纖維素， 35 聚乙烯吡咯啶嗣 4 (如1 0 %溶於水之溶液） 羧甲基纖維素鈉 4 . 5 硬脂酸鎂 0 . 5 滑石 1 ----------^士'衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） "—..... .1—---- ' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（π) 錠劑 成份 量（毫克/ 錠劑） 式I化合物 150 澱粉 45 微晶纖維素， 35 聚乙烯吡咯啶酮 4 (如10%溶於水之溶液） 羧甲基纖維素納 4. 5 硬脂酸鎂 0 . 5 滑石 1 活性成份、澱粉及纖維素通過45號網美國篩且充份混合 。用所得粉劑混合聚乙烯吡咯啶酮之溶液然後通過14號網 美國篩。所製粒劑在50-601 乾燥且通過18號網美國篩。 先將羧甲基纖維素納.，硬脂酸鎂及滑石通過60號美國篩， 然後加人粒劑，混合後於錠劑機中壓擠產生錠劑。 毎5毫升劑量含50-150毫克藥品之每一懸浮液製備如下 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 323285 Αν B7 五、發明説明（18 ) 懸浮液 姐合翌L_LZ_ : 成份 量（毫克/ 5毫升） 式 I 化 合 物 60 毫 克 羧 甲 基 纖 維素納 50 毫 克 糖 漿 1.25 毫 克 苯 甲 酸 溶 液 0.10 毫 升 調 味 劑 所要 之 量 色 劑 所要 之 量 純 水 加 至 5 毫 升 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 懸浮液 成份 量（毫克/ 5毫升） 經濟部中央標準局舅工消費合作社印製 式 I 化 合 物 75 毫 克 羧 甲 基 纖 維素納 50 毫 克 糖 漿 1.25 毫 克 苯 甲 酸 溶 液 0.10 毫 升 調 味 劑 所要 之 量 色 劑 所要 之 量 純 水 加 至 5 毫 升 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -21

7 7 A B 五、發明説明（I9 ) 懸浮液 成 份 量（毫克/ 5毫 升 ) 式 I 化 合 物 100 毫克 羧 甲 基 纖 維素納 50 毫 克 糖 漿 1.25 毫 克 苯 甲 酸 溶 液 0.10 毫 升 調 味 劑 所要 之 量 色 劑 所要 之 量 純 水 加 至 5 毫 升 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 表. 诩合物20 : 懸浮液 成份 量（毫克/ 5毫升） 飞 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 .式I化合物 125毫克 羧 甲 基 纖 維素納 50 毫 克 糖 漿 1.25 毫 克 苯 甲 酸 溶 液 0.10 毫 升 調 味 劑 所要 之 量 色 劑 所要 之 量 純 水 加 至 5 毫 升 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -22- 五、發明説明（2〇 懸浮液 Α7 Β7 成 份 量（毫克/ 5毫 升 ) 式 I 化 合 物 150 毫克 羧 申 基 潘 維素納 50 毫 克 糖 漿 1.25 毫 克 苯 甲 酸 溶 液 0.10 毫 升 調 味 劑 所要 之 量 色 劑 所要 之 量 純 水 加 至 5 毫 升 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局責工消費合作社印製 藥品通過45號 形成一平滑糊體 稀釋並播拌。然 依已建立程序 4,380,635 等專 如起始化合物所 2- (4-羥苯基）之 保護，三位璧被 合物。製備此化 起始物質可以 網美國篩且用羧甲基纖維素鈉及糖槳混合 。笨甲酸溶液、調味劑及色劑加入一些水 後加入足夠水K製造所需體積。 如美國專利 4,133,814 ， 4,418,068 及 利之詳细程度（均併入本文供參考）可製造 須化合物。一般，本方法Μ具有6 -羥基及 苯并[b]噻吩起始。起始化合物之羥基受 藤化且產品去保護Μ形成起始物質所須化 合物之實例係如上討論之美國專利。 如下圖表所示製造： -23 本纸張尺度速用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 訂 A7 B7

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-24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 3232S5 五、發明説明（22 圖表之方法係在實質上無水條件下進行，該條件代表實 際上無水之反應狀況。故溶劑用於本方法前要先行乾燥。 合宜極性有機溶劑包括二氯甲烷、氯仿、甲醇、甲苯、及 二或三氟乙烷、四氫呋喃（THF)、二甲伸丙基脲（DMPU)、 六甲隣酸三藤胺（HMPA)、二甲基乙醯胺、四氫哌哺、二噚 烷、乙腈、乙醚、二甲基乙醯胺、二甲亞諷、二甲氧基乙 烷及其混合物。 術語”合宜鹼”係關一级或二级胺或鹼金羼氫氧化物。此 合宜鹼可用作親核物，包括L-Ct 一级與（：2-(：14二级胺如 甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、戊胺、己胺、庚胺、二甲胺、 二乙胺、二丙胺、二丁胺、二戊胺、二己胺、二庚烷、甲 乙胺、甲丙胺、甲丁胺、甲戊胺、甲己胺、甲庚胺、乙丙 胺、乙丁胺、乙戊胺、乙己胺、乙庚胺、丙丁胺、丙戊胺 、丙己胺、丙庚胺、苄胺等。二级胺之進一步實例包括四 氫吡唑、六氫吡啶等。二胺類亦包括如Ν,Ν -二乙伸乙基胺 等。 .較佳”合宜鹼”包括氫氧化鋰與Ν，Η -二乙伸乙基胺。 術語如”經保護羥基"及”羥基保護基”，意指羥基部份鐽 结至昔知基團，稱定本發明方法之反應狀況。此基團包括 甲醯基、苄氡基、三笨甲基、三甲矽烷基等。相似羥基保 _基如下列文獻所述：C.B. Reese and E. Haslam in "Protective Groups in Organic Chemistry" J.F.W. McOmie, Ed., Plenum Press, Mew York. H.Y·, 1973,

Chapters 3 and 4, and T.W. Greene, "Protective -25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -1_u — Iγ T — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經 部 t 標 準 局 員 .工 消 費 合 作 杜 印 製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 ___________ 五、發明説明（23 ) -^· 一— ^r〇ups in Organic Synthesis", John Wiley and s 〇 n s , M e w Y 〇「k , N . Y . , 1 9 8 1 , C h a p t e r 2 應被認可為合 宜的保護基。熟悉該項技藝人士進—步要求彼等基團能取 代且可移去羥基而不破壞分子之刺餘部份。較佳羥基保護 基係第三丁二甲矽烷基（TBDMS) ° 圖表之反應可在約- l〇〇t至約8〇t (較佳為〇至25¾)溫 度下進行。 羥基保護基由本文先前所述起始物質引人4’或6位置羥 基，讓另一個羥基受到醛糖酸鹽化°然後讓單獨經保護羥 基化合物遭受路易士酸如醚合三氟化硼、氯化錫（II)、 ZnCl3及氯化鋁，及合宜葡糖哌喃腺酸鹽（glucopy-ranuranate)。然後讓醛糖酸鹽化之化合物遭受合宜鹼及 脫去保護基（如氟化四丁基銨）之試劑。 下列赏例描敘用於本發明化合物之製法。 製法1 6-筠其- 9- U-筠罙某）-3-「4-(2-六氣吡啶7,氬甚）芊藤甚 1笨并「hi瞎盼 4克6 -甲碩氧基- 2-(4 -甲硯氧苯基）-3-[4-(2_六氫吡啶 乙氧基）苄醯基]苯并[b]噻吩鹽酸鹽合併100毫升變性醇 及1 0毫升5 fi氫氧化納，於氮氣下攪拌迴流1 . 5小時。然 後反應混合物在真空中蒸乾，將殘餘物溶於200毫升水且 用300毫升乙醚冲洗。真空下脫去水層氣體，然後通入氮 Μ移除所有痕量乙醚。然後用1 Η鹽酸酸化混合物且用過 量碳酸氫納來鹼化。過滅收集沉澱物且用冷水冲洗Μ獲得 -26- 本紙張尺度逋用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

K -—------- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 一 B7 五、發明説明（24 ) 2.4克粗產物。在2x 30公分矽膠柱上純化，先用7 00毫 升5 5%甲酵於氯仿的溶液，接著用！升10%甲醇於氯仿的 溶液溶析。移去雜質，结合含產物餾份且在真空中蒸發M 得到1.78克黃色油體。油體溶於6毫升丙_、於冷凍機中 晶種及驟冷Μ獲得1.2克純化過產物。熔點143-1 47 1C。 產物之鑑識如下證實： nmr 光鑰（1〇〇 mHz於 dms〇-de) δ 1.20-1.65 (6Η， m. N(CH2CH^)2CH^) ; 2.30-2.45 (4H, m . N (CIU C Hz )2C); 2.60 (2H, t, J=6 Hz, OCHaCHaN)； 4.06 (2H, t, J=6Hz, 〇ClUCH2N); 6.68 (2H, d, J=9H,芳香性 〇 至 OH)， 6.85 (1H, q, Jh4-h5=9Hz, Jh5-h7=2 Hz,笨并唾 吩環之H5); 6.90 (2H, d, Hz,芳香性0至 〇 C H 2 C Η 2 Η ) ; 7 . 1 8 ( 2 Η , d , J = 9 Η z ,芳香性 m 至 〇 Η ); 7·25 (1H, d, J=9z,苯并噻吩環之 H4); 7·66 (2H, d, J= 9Hz,芳香性 〇 至 CO); 9.72 (2H,寬 s, OH)。乙醇之 紫外光譜；λ„βχ (ε ): 290 nm. (34,000)。電子衝擊質 (m/e)為 473。. 製i法2 6二二2 -(4-禪笼某）-3-U-(2 -六氩m晾乙氬甚）罕赭甚 1苯并「h 1瞌ή» 3.6克6-甲碾氧基- 2-(4-甲砸氧苯基）-3-[4-(2-六氫吡 啶乙氧基）苄醢基]苯并[b]噻吩溶於100毫升四氩呋喃及 40毫升甲醇中並加入〗〇毫升5 N氫氧化納。在週遭溫度下 揹拌混合物1 6小時，然後K上面實例1之程序操作得到 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（25 ) 3.5克黃色固體。用5 %甲醇於氯仿至30%甲醇於氯仿之 梯度溶劑溶析，在矽膠上柱狀色析K純化不純產物。蒸發 含產物之餾份以得到1.85克油狀產物，其由丙酮中再结晶 Μ獲得1.25克經純化產物，熔點141-144 °C。 製法3 R -筠甚-?-(4-筠笼某）-3-「4-(?-六氣赃啶7, Μ某）笮醢基_ 1¾并「hi癍盼鹽酸鹽 在氮氣覆層下，70-75¾時加熱3克4-(2-六氫吡啶乙氧 基）苯甲酸鹽酸鹽，2滴二甲基甲醢胺，2.5毫升亞硫醯 氨及40毫升氛笨之混合物。然後滹除過量亞硫齒氯及15-20毫升溶劑。冷卻刺下懸浮劑至室溫且向内加入100毫升 二氯甲烷，2.7克6-甲氧基- 2-(4-甲氧笨基）苯并[b]噻吩 及10克氯化鋁。攪拌溶液約1小時，加入7.5毫升乙硫醇 且搢拌混合物45分以上。然後伴隨放熱迴流加入40毫升四 氫呋喃接著加入15毫升20%鹽酸。加入50毫升水及25毫升 飽和氯化納水溶液。攪拌混合物且讓該混合物冷卻至週遭 溫度。過濾收集沉澱物且連績用30毫升水，40毫升25%水 性四氫呋喃及35毫升水。然後在40 °C真空乾燥固體以獲得 5.05克產物，其MHMR加以鑑定。 δ 1.7 (6H,m, Ν(ΟΗ2〇Ε^)2Π]^)； 2.6-3.1 (2H, m, HCH2)； 3.5-4.1 (4H, m. HCH2)； 4.4 (2H, m, 〇CH2)； 6.6-7.4 (9H, m,芳香性）；7.7 (2H, d,芳香性 〇 至 CO)； 9.8 (2H, m, OH) 〇 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -s A7 B7 五、發明説明J冰） 6二JLBJliiS-羅西芬（Ra_LoxifpnP)好 4，-TRDMS-雜西棼 .0、

Ό Η·

Si-0

Ο (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在室溫時播拌羅西芬（10.ο克，21.1毫莫耳）及二甲胺基 %咱（6.0克’ 49.1毫莫耳）於6:1 THF/DMF(700毫升）之溶 液1小時。然後冷卻該溶液至〇 且緩慢加入第三丁二甲 W燒基氯化物（2.9克，19.3毫莫耳）。移除冷浴且溫熱反 應混合物至室溫。7 2小時後，用飽和氯化銨水溶液、水及 食鹽水冲洗混合物。Μ硫酸納乾燥有機萃取物，再經過濾 及澹縮。用CH2C 1 2研製粗產物、讓所得混合物靜置於室溫 3.小時後•過濾除去未反應起始物質。向濾液中加入矽藻 土（500克）且小心·濃缩淤體。驟色析（矽膠，氯仿/甲醇 梯度）純化該物質Μ產生5.1克1 (41%)及4.8克2 (3 8 均為黃fe晶狀之固體。 4’-TBDMS-羅西芬：HMR (CDCU (300 MHz) d 7.63 (d. J = 8.9, 2H), 7.44 (d, J = 8.8, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.77 ^dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.66 (d. J = 8.5 Hz. 2H), 29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A*規格（21〇><297公釐） 訂 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 *- - I- - -- I.…---- - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（27 )

-¾ L 6.55 (d, J=8.9 Hz, 2Η), 4,0 7 (t > J = 5.7 Hz, 2H), 2.79 (t · 5.6 Hz, 2Η), 2. 56 (in , 4H ), 1.67 (m, 4H), 1.46 (m » 2Η), 0.92 (s, 9Η) , 0. 12 (s .6H); IR (CHC 1 3 ) 2938, 2860 .1643 ,1600, 1572, 1535 ,1508, 1 496 , 1469, 1421, 1 345 , 1304, 1258, 1167, 1038 , 907 , 841 » 808 cm-1 ;元素 分析計算值： 69.47¾ C, 7.03¾ Η , 2.38¾ Ν. 實測值 ：69.19¾ C, 6.98¾ Η , 2.57¾ N: FD/MS 587 6-TBDMS-羅西芬 .1 H NMR (CDCU (300 MHz) d 7.60 (d, J = 8.9 Hz , 2H) ,7.62 (s , 1H) , 7.27 (d, J =2.3 Hz , 1H) , 7.15 (d , J = 8 . 4 Hz, 2H), 6.89 (dd, J=8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.0 Hz, 2H), 6.58 (d, J=6.9 Hz, 2H), 4.08 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.56 (m, 4H), 1.64 (π, 4H), 1.47 (hi , 2H) , 1 . 00 (s , 9H), 0.23 (s, 6H) .IR 2938, 2860 , 1640 , 1599 , 1573 , 1536 ,1 508, 1467, 1353, 1 307 , 1257 , 1167 , 1073, 1041 ,944, 840, 829, 815 cm-1;元素分析計算值：69.47¾ C, 7.03¾ H, 2.38¾ N. 實測值：69.28¾ C, 7.30¾ H, 2.50¾ N; FD/MS - 587 ’ 甯例2 田某-1-(4,-丁卩1)以-6-筠某蔬两棼）-2丄4-三-门-7,醗甚-/3 -D-葡糖嘛_摧苷尿險雔 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

323285 A7 —___ϋ五 '發明説明>(28)_

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 室溫時，向2 (2.0克，3.4毫莫耳）（攪拌於無水 0112(：12(100.毫升））加入甲基-1,2,3,4-四-0-乙醢基-0-葡糖哌喃脲酸鹽（1.3克，3.4毫莫耳）接著加入4A分子篩 (1.2克）。在室溫10分後，經由注射器滴加醚合三氟化硼 (2 . 5毫升，2 0 . 4毫莫耳）。室溫1 8小時後，將暗紅色溶液 倒入含飽和水性^11(：03及（^2(：12之分液漏斗。萃取有機層 且用水、食鹽水冲洗然後乾燥（硫酸納）。Μ驟色析（矽膠 ，CHCU至2 %MeOH/CHCU梯度）纯化粗製殘餘物得到 1.08克（35%)如黃色泡沫體之3 。1 NMR (300 MHz, DMS0 ~ d 〇) d 7.66 (d ，J = 8 .8 Hz ,2H), 7 · 5 5 (d , J = 2 Hz , 1H), 7 . 30 (m , 3H), 6.91 (m, 5H) ,5.61 (d , J = 7 . 7 Hz, 1H), 5.38 ( ra » 1H), 5.01( m, 2H), ,4.64 (d . J = 9.9 *H z , 1H), 4.06 (t , 2H), 3. 59 (s , 3H), 2.60 (in , 2H), 2 . 37 (m , 4H), 1.98 (s ，3H), 1.96 (s . 6H), 1.43 (ra , 4H), 1.33 (m, 2H) .0.95 (s , 9H), 0.20 (s , 6H )； IR (CHCla) 2938, 2859 , 1758 , 1646 ,1 598, 1 573, 1 534, 1508 ,1 497, 1 467 , 1 374, -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ·、_ * 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（29 ) -3¾ 一 1306, 1256， 1167， 1073, 1040, 946, 840 cm-1;元素 分析計算值：62.44¾ C, 6.36¾ H, 1.55¾ N.實測值： 62.66¾ C, 6.63¾ H, 1.50¾ N： FD/MS - 905° 甯例3 甲基- ：l-(6-TBDMS-4，-羥基羅西芬卜之^^“-三乙醯基-泠 -D -葡糖哌喃糖苷腺酸鹽

在 室溫時 » 向1 (0 .5克， I 0 . 85毫莫耳） ( 攪拌 於 無 水 C Η 2 C U (10毫升）） 加入甲基- 1,2, 3 , 4-四乙 醢 基-D - 葡 糖 哌 喃腺 酸鹽（0 • 31克 ，0 .85毫莫耳） 接著加入 4A分子 篩 (0 .33 克）。 1 1 0分後， 室 溫時經由注射器滴加醚化三氟化硼 (0 . 60毫升， 5 .10 毫莫耳）。 18小 時後，室 溫 時， 將 反 應 混 合物 倒人含 飽 和水性 NaHCOa 及CH 2cu之分 液 漏斗 〇 快 速 萃 取有 機層且 用 水、 .食 鹽水冲 洗， Μ硫酸納 乾 燥0 過 濾 及 濃 縮， 產生粗 製 固體， 其以驟 色析 (矽膠， CHCU 至 2 % MeOH/CHCU*梯 度） 純 化Μ產 生0 · 1 8克如黃 色 泡沫 體 之 4 (2 3 % )。1 Η NMR (300 MHz, DMS0-de) d 7 . 76 ( S , 1H) » 7.58 (d , J =8 .7 Hz . 2Η), 7.47 (D, J=8 .9 Hz , 1H) 9 7.23 (d , J =8 .5 Hz , 2Η), 7.05 (d, J=8 .8 Wz, 1H) t 6.84 (d , J =8 .8 Hz , 2Η), 6.74 (d, J=8 .5 Hz , 2H) > -32- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） | K/ 訂% (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 Β7 五、發明説明（3〇 ) 5.70 (d. J=7. 9 Hz, 1H), 5.46 (dd ，J = 9 . 5 , 9 .6 Hz , 1 Η ), 5.08 ( m, 2H), 4. 70 (d , J = 10 .0 H z , 1H) ,4.01 (t , J = 5.4 Hz, 2H ), 3.62 (s , 3H), 2.58 (m , 2H), 2 . 36 U, 4H), 2.01 (s , 3H), 1.99 (s， 3H), 1.98 (s , 3H), 1.43 (m , 4H), 1.33 (in , 2H), 0 .86 (s , 9H ), 0.085 (s ,6H) ；IR (CHC 1 3) 2938, 2589 , 1759 , 1600 ,1572, 1534, 1 508 , 1497 ,1468, 1374， 1 255 , 1241 ,1 1 67 , 1 073 , 1 045 , 908 , 841 cm- 1 . 元素分析計 算值 ：62.44% C , 6 . 35% H ,1.55¾ N .實 測 值： 62.68¾ C . 6 .47¾ H, 1 .61¾ N; FD/MS - 905 O 窗例4 a. -羅两 ^ - β -n-葡 摧哌 喃楢 (4) 1. LiOH/二聘烷 —--► 2. 氟化四丁基銨

Ό ---------,-'4------ΪΤ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在室溫時，向4 (0.50克，0.55毫莫耳）（播拌於二噚烷 (100毫升Π加入LiOH單水合物（0.14克，3.33毫莫耳）。 加熱反應混合物至6 0 °C約9 6小時。冷卻溶液至室溫且加入 氟化四丁基銨（1.1毫升1M THF溶液）。在室溫時攪拌所得 有機溶液5分鐘然後濃縮。加入醋酸铵（30毫升，0.05M ，cH=4.0)至粗製產物，接著加人足量甲酵Μ提供一均質 -33 本紙呆尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明一（31 ) 溶液°混合物純化於Waters 4000逆相HPLC，帶有2個 20x 100公分N〇vapak匣（波長=29〇 nm，流速=4〇毫升 /分’收集約20毫升餾份，等位溶離狀況係80%，〇. 05M 醋酸鞍（cH=4.〇)，20%Me0H)。純化過程重覆三次。濃縮 產物、並在HP-20樹脂上用標準技術脫鹽。濃縮產生46毫克 如晶狀黃色固體之la (13%): M NMR (500 MHz, DMS〇_de) d 9:86 (bs. ·6Η), 7.70 (s， 1H), 7.66 (d， 2H)，7.31 (d，1H), 7.21 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.70 (d, 2H). 5.25 (bs, .8H), 4.97 ibs, .5H), 4.93 (d, 1H, J=7.4), 4.08 (t. 2H), 3.42 (d. J=10.i Hz, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.12 (dd， m 8.3Hz, 1H), 2.61 (t, 2H), 2.39 (m, 4H), 1.46 (m. 4H), I ” （]B, 2H);高離析 FAB/MS,計算值 650.2060，實測值 650.2036。 啻例5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 訂 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 4Λ-羅西棼θ -D-葡埔嘛晡纊苷

在室溫時，向3 (0.50克，0.55毫莫耳）（攪拌於二腭烷 (100毫升））加入Li〇H單水合物（0.14克，3.33毫莫耳）。 -34- 本紙乐尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Η 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 五、發明説明（32 ) .— &熟反應混合物至60 °c約96小時。冷卻溶液至室溫且加入 氣化四丁基銨（1 . 1毫升1M於THF溶液）。室溫攪拌所得橘 色溶液5分鐘，然後濃縮。加醋酸銨（30毫升，0. 05M ， *=4.〇)至粗產物，接著加入足量乙腈以提供一均質溶液 °混合物純化於Waters 4000逆相HPLC，帶有2個20x 100公分Novapak匣（波長= 290 nm，流速=40毫升/分 ’收集約2 0毫升餾份。结合、澹縮及加水脫鹽含所欲產物 &飽份。過濾及用水潤濕。然後用甲醇溶析產物。湄縮產 生240毫克（67%)如黃色固體之純產物。I NMR (500 MHz, DMS〇-de) d 9.86 (bs, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.43 (d· 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 6.89 (d, 3H)， 6.85 (d, 2H), 5.34 (bs, 1H), 5.14 (bs, 1H), 5-〇〇 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.67 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.26 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.94 (bm, 2H), 2.74 (bm, 4H), 1.61 (m, 4H), 1.43 (m, 2H);高離析 FAB/MS 650.20 (計算值 650.20)。 . 試酴琛席1 用停經後模式決定循環脂質之不同處理效果。 25天大雌性Sprague Dawley老鼠（重量範圍為200至 250 克），搏自Charles River Laboratories (Portage, MI)。切除動物雙側卵巢（〇VX)或曝露至Charles RiVer Laboratories之假性手術程序，然後過一星期後裝遲。一 旦運到，彼等被關在金靨吊籠，每篛有3或4群且自由取 食（鈣含量約0.5 %)之歆水一星期。室溫維持在22.2。土 -35- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 五、發明説明（

C 40¾ 時黒暗 -i— 兩星期），初始每天投 劑量皮下投與：每天投 並.¾卡它胺；k e t a a i n e ) 醉動钧並M心穿刺收集 辛；较1 .¾中.:¾切割移除 _固醇分祈 室溫讓血 在3 0 0 0 r p in離心1 0分： M a η n h e丨ra )說3彳高表ϊ見 速氧ft膽固醇至膽固- 4 氫在過氧化物_存在下 產生對-餛亞胺染料， 標準齒：¾計算擔固醇之 進行整画分析= $宮靖伊钌悻渦氯fh'物 血 存 1土 I杀 it 3' Ψδ 性，子宫保持在4 A7 B7 i補充· 闪光週 一星期馴化期間後；Ξ此 與测試化合钧。所有ih合 藥给動物達4天：接著稱 :Xylazine (2:1) 血欣檢體：然後靠CU 2窒 子宫且11定重= 液檢體凝固2小時 > 獲得血清接著 :.,¾ 百 $ 佳（B 〇 e h r i n g e r _固§1分析機锘定血清膽 -烯-3 -詷及過氧化氫：然 與哉和4 -鼓二甲笨基龊R坐 其在5 0 0 n m時先譜判讀： 濃fe ’吊B 1 〇 m e k自動！ t丄 物 I ϋ VX 砍所 _動 合物 動物 列

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Wi 磨Μ §；} (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 、1Τ PQ ) 分 子宫中 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 含育0 . 0 0 吸光度 ：3最大 .1^ 分 鹿激素活性之指標：為丁维持Ξ Ρ 0 (Ξ 直到誨分析之時間為止：然後子宫在 r U ο η - X - 1 0 0 之 5 0 容積，5 0 in Μ T r ; s _ 齑劑 霄ft : 一旦加入0 . 0 1 %過氧ίΐ S R 1 0 η! Μ鄰 度；於Τ rM s遺衝劑，在4 5 0 η m時監㈣：曽.¾ 齒堞之诏始線性部丨:ΐ次 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） *5 I . ---- --- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 323285 A7 B7 五、發明説明（34 ) 治 療 之 結 果 如 下 所 列 〇 總 之 > 與 完整煤 劑 處 理 之 控 制 姐 相 較 老 鼠 之 子 宮 切 除 引 起 血 清 膽 固 醇增加 0 在 這 些 研 究 中 t 依 劑 量 依 附 方 式 ，化合 物 引 起 血 清 膽 固 醇 下 降 狀 >\w 而 在 經 過 處 理 動 物 子 宮重量 僅 極 少 量 增 加 而 卵 巢 切 除 之 控 制 姐 其 ΕΡ0 活 性 少 量 或沒有 刺 激 〇 化 合 物 劑 量 血 清 膽 固 醇 子宫重量 ΕΡ0活 性 (毫克/公 斤 ) 減 少 %a 1 增添 (η 0D/分） C la 0 . 013 21 . 7 -21.3 2 . 0 0 . 13 43 . 8 14.2 2 . 3 1 . 3 44 . 5 24 . 1 3 . 5 I b 0 . 013 1 3 . 6 -7.7 3 . 2 0 . 13 21 . 9 14.5 3 . 1 1 . 3 56 . 8 36.1 4 . 4 a 血 清 膽 固 醇 減 少 百 分 比 相 當 ( 經 處理0VX 動 物 之 血 清 膽 固 醇 減 去 OVX 動 物 之 血 清 膽 固 醇 ) 除以( 控 制 姐 0VX 動 物 之 血 清 膽 固 醇 ) 乘 Μ 100 c ) b 子 宮 重 量 增 添 百 分 比 相 當 ( 經 處 理0VX 動 物 之 子 宮 重 減 去 控 制 姐 OVX 動 物 之 子 宮 重 ) 除 (控制 姐 0VX 動 物 之 子 宮 重 ) 乘 Η 100 ( C 嗜 伊 紅 白 •血 球 過 氧 化 物 酶 活 性 之 〇 V…° 為 了 模 仿 活 體 内 抑 制 oMi 骨 颇 質 流 失 A. 之 環境， 使 用 老 鼠 骨 髓 培 養 技 術 > 其 當 作 一 種 破 骨 细 胞 分 化 模式（ 缺 乏 1 , 25 維 生 素 D 及 存 在 骨 質 中 ) 〇 頃 發 現 在 0 . 1 i g / m 1 IL -6存 在 4 天 期 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Φ IT銳玥 A7 Β7 五、發明説明（ 補充 間，新生幼鼠之長骨t分it ft再.圾收顯著 言之，2天大新生幼鼠之骨憩纟S狍培養在 分2於1 9 9培養基i G i b c 〇 )之骨切片上， 1 x 1 Ο 5 ./ 乞-y* .VHfc 右 1'怎市句 20%熱不活化牛胎血清（0;心〇)及0.1"8/1“1卜3歷4 。培養後，將骨切片失去生機、固定、晚求竝甬1 %；甲 胺藍於1 % (1酸納染色1分鐘；旦.以反射頜光顯微镜定 再吸收孔窩：化合物抑制此細胞素所剌激再段玟且fc合 I C s 〇約為1 0 m Μ，此化合物為實例4及5製丨之6 -羅西芬 /3-D -葡锯哌喃楗苷及4·-羅西芬- /J-D-葡辖哌喃悪苷· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. 號專利由請寨 利範圍修正本(8ft年4月 A8 B8 C8 D8 申請專利

   告衣 種如下式之化合物

   〇、 0H 苏其醫蓽上可接受之萄 一《如下式之化合物 修正 補充 •Ό da) 〇

   a (漪先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _ db) 或其翳举上可接受之鹽。 根撺申請專利範圍第〗或2項之化合物，其中該化合物 係為其鹽酸篛C 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中該化合物 為簧際上純型式。 一穐阁於抑制骨質流失及骨質疏鬆症及降低血清脂類之 豁蕻m合物，包栝根搏申請專利範圍第1或2項之化合 物當作活性成份及一或多種合宜賦型劑、稀釋劑或載劑 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公釐） 3.G2S5 ABCD 六、申請專利範圍 ^. 一《製商下式化合物之方法

   «或K式之萆

   經濟部中央標準局員工消費合作社印製 白U系氡或下式之基 —〇、^〇\^、C〇2H (ϋ) h〇/^\/^〇h6h -------^-I^------.1T-----1 ά (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） C285 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 或其鹽，但（^或卩2之一不為氫 包括將下式之化合物

   苴中k 1 ’係羥苺保請基或下式之基 MeO, Ac〇 〇Ac (ι) 〇Ac I" 裝 訂 「务 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 或R 2 ’係羥基保護基或下列之基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 325285 b! C8 D8六、申請專利範圍 —ο、..··^°\.,^c〇2Me(Π) AcO^^^OAc OAc 或其，但R 1 '及R 2 •之一不為羥基保謅基，與包括一 级或二级胺或鹼金匾氫氧化物之合宜驗.與羥基保護基之 鯓去劑，在含宜極性有機溶劑中，包括二氯甲烷、氯仿 、申溥、甲笼、及二或三_乙烷、四氫呋喃（ΤΗΓ!、二 申伸丙基稼（DMPin、六申磷酸三藤較《ΗΜΡΑ)、二甲基乙 舔箝、四氧哌哨、二暉烷、乙晴、乙謎、二甲基乙藤胺 •、二甲亞《1、二甲Μ基乙烷及其混含物，及自-1 〇 〇 Τ'至 8 0 :Γ足κ提供式（ί ί )化合物之溫度下反應： ---------裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4C格（210Χ297公釐）