TW419454B

TW419454B - Amidinophenol derivatives

Info

Publication number: TW419454B
Application number: TW083111456A
Authority: TW
Inventors: Hisao Nakai; Koumei Kamiyasu; Masanori Kawamura
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co
Priority date: 1993-12-03
Filing date: 1994-12-09
Publication date: 2001-01-21
Also published as: EP0656349B1; KR950017929A; EP0656349A1; CN1035998C; KR0185678B1; DK0656349T3; CA2137106C; US5514713A; DE69409471D1; DE69409471T2; CN1110679A; CA2137106A1; ATE164834T1; ES2115887T3

Description

R1 A7 B7 五、發明説明（3) 發明槪沭本發明係有關一種脒基酚衍生物。更持別地，係有關 (i ) 式（[.)之脒基酚衍生物： }ψΑ',) ;Τ (式中各種符號與後述之意義柑同）及其酸加成塩類，其對磷酸0旨®A2<PLA2)及各種蛋白酶，特別是胰蛋白酶具有抑制活性。 (ii)其製備方法，和 (iii>含該化合物之S橥劑。發明背署磷脂酶A2(PLA2)是一種對存於細胞膜的磷脂_有作用旦可水解磷脂第二位置之酯鍵之酵素。已知者有二種 PLA2卽膜相關之PLA2及膜PLA2。膜相關之PLA2係作用在磷脂上，而自磷脂中釋出花生四烯酸（AA),此AA會轉化成前列腺素，前列腺凝素及白三烯素，其為包含各種發炎疾病及過敏疾病之生理活性物質另一方面胰PLA2會降磷酸並破壊細胞膜，進而產生具有強烈細胞毒性之溶血卵磷脂。近來其經由破壊細胞膜的活性而和胰輟炎、駸重性胰瞞炎及多數器官衰竭發生的關 ---------裝------ΐτ-------線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印聚本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 3 41945^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（4) 聯是十分重要的，也是十分值得注意的。進而，報導指出膜柑關之PLA2和上逑疾病也是相關性。因此，抑制PLA2會引起的AA,各種生理活性物質前頃物AA之釋出受壓制，因此認爲可用以預防及/或治療各種發炎及過敏疾病。進而，認為其可經由抑制對細胞膜之破壊活性而用Μ預防及/或治療胰臓炎、嚴重性胰臓炎及多數器官衰竭。相瞄技廷對PLA2具抑制活性之許多化合物為已知。例如：眾所悉知的含胍基化合物，胍基苯甲醴衍生物，如下式（)〇的堪摩斯特（camostat)甲磺酸塩（编號F0Y-305): NH /CH3 -人Nh普 C00~^^^~~CH2C0〇CH2C0N、 ( X } • ch3so3h 和式（Y)的那發摩斯恃（nafamostat)甲磺酸塩（编號卩UT-175) ΝΗh2nA!^-<〇>-C00 • 2CH3S03H (參見日本臨床醫藥期刊，H(l), 165 -丨72,1990>。再者，具有與本發明化學結構有部分相似之化合物為已知，如式（Z )化合物： ----------4------1T-------d. (請先閲讀背面之注意ί項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS ) Α4規格（2丨ΟΧ2ί>7公釐） 4 4五、發明説明（ A7 B7 h2n 、」

r2Z r3Z Z)

R iz 其中R1Z^ (i) C〗-4烷基 (i i ) Cl-4烷氧基 (i i丨 > 羧基 (i v ) COOR4Z (其中 R4Z^ Cl-4 烷基 v) 鹵素 (vi ) 硝基 (v i i )磁基 (viii) 苯甲磺基，或 (ix)

R5Z βI------IT-------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策

(其中rsz爲氫或胍基} R2ZiU R3Z各分另ij為： (i ) NHC〇-R6Z (其中 R6Zi^ Cl-4烷基）.或 B 7 Z

(i i) Az-N

8 Z (其中AZ^化學鍵，亞甲基或伸乙基 (?72和88Z各分別為： (1)氫本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐） 5 4 19454 B7 經濟部中央搮準局員工消費合作社印装五、發明説明（6 ) I ί (2 )C 1 -4烷基，或 »1 1 (3>胺基保護基 1 (其表示請 1 先 1 [1]C00R9Z (其中R 9 Z 為第丁基或苄基 ), 聞 1 背 1 [2]乙醢基面之注 ! 1 [3]苯甲醢基意事 1 [4]甲苯磺釀基項再 1 填 [5]硝基）； ) ；寫本裝頁 ! (和此無關的定義省略）（參見美國專利號4514416和 i I 4 5 7 60 006 之說明書 ) >此說明書中揭示此化合物對蛋白_ 1 1 I 例如胰蛋白K 、血 m 雄 “IL· 蛋白溶 m 具有抑制话性及具抗補體 1 1 訂 1 之效用，但其無 *±s* 兀整地描述這化合物具有抑制PLA2的活性 0 1 1 發明目的 1 1 充分硏究結果發現新頴脒基酚衍生物 r 具有抑制 1 線 PLA2的话性，本發明者發現此目的可籍式 (I )之脒基酚衍 1 生物而完成。 [ 再者，發現本發明化合又對各棰蛋白 m ,例如胰蛋白 1 1 m 、血纖维蛋白溶 m 、凝血酶激肽釋放 m ,特別是胰蛋 I | 白酶具有強烈抑制活性 0 1 I a. 相顆拎轻 hh 較 1 | 本發明之脒基酚衍生物以 .k ^ 刖均為未知 1 因此為相當新 1 1 穎者0 1 1 槪述而言 > 在前式 (1 >中R 2 Z 和 R3 z可代表NHC0- R6Z , ! 1 本紙呆尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（2ΙΟΧ297公釐） A7 B7 五、發明説明（7 ) 但該基中之気原子是直接結合於苯環，而R6Z僅代表烷基。另一方面，本發明化合物中的R3代表CONR7R8或CONR9-CHR7R8;但在任一情形下，該基的联原子是經由A基结合到苯環者。由以上的觀點，可說本發明化合物之化學結構和式（ Z )之化合物相當不同。而且，脒基酚衍生物（前述式（Z)化合物）具有抑制 PLA2的话性全然未知，然而某些胍基苯甲酸的衍生物（前述式（X)和（Y)之化合物）已知具有此活性。據此，從柑閧技g無法預期本發明之脒基酚衍生物具有抑制PLA2的活性 Ο 發朗捃示本發明係關於： (U式（I Mb合物

r2 R1 I - - -- ί - 1 ·11 1. * I- t - I I I i— 丁 - I--I I I I ——=~ U9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局—工消費合作社印製式中R1和R2各分別為： (i ) 氫 (i i ) Cl-4 烷基 (iii) Cl-4烷氧基 (i v ) C2-5醢基 (v) 鹵素本紙張尺度遥用中國國家標準（CNS) Α<ί規格（2lOX297公釐） 7 9 454 A7 B7 五、發明説明（ 8 (v i ) 硝基 (vi i )苯甲醢基，或 (vi i i ) COOM (其中Μ為门_3烷基） A為化學鍵，C 1 - 4伸烷基或 -C = C -I I R5 R6 (其中R5和R6各分別爲氫或C1-4烷基）； R3爲 i ) CON；或

(i i ) CON

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (其中R7和ϋ8各分別為 (1) 氫 (2) 苯基 (3) C7-10苯烷基 (4) 苯基或C7-10苯烷基，其各可被選自CI-4烷基，齒素和RU-COOR^之一或二傾取代基所取代 (其中R1 1為 [1 ]化學鍵， [2 ] C 1 - 8伸烷基， [3 ] C 2 - 8伸烯基，或 ----------^------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作杜印繁 /Π945Α_^__ 五、發明説明（9 ) [4 ] C 2 - 8伸炔基 η [1 ]氪， [2] C卜4烷基， [3] C7~10苯烷基， [4] 苯基， [5] 烯丙基（即，-CH2-CH = CH2> ,或 [6] 炔丙基（如，-CHs-CsCH))， (5> U-10 烷基 (6) 具有一至三個雙鍵之C2-10烯基 (7) 具有一或二偁參鍵之C2-10炔基 (8) 8 1 1 a-COXR 1 2 (其中Ri 1«爲 [1 ]化學鍵， [2 ] C 1 - 8伸烷基， [3] C2-8伸烷基，其中主鍵中的一或二値磺原子被碕，或碕和伸苯基所取代t [4] C2-8伸烯基， [5〕C4-8伸烯基，其中主鐽中的一或二個磺原子被碕，或碕和伸苯基所取代， [6] C2-8炔基，或 [7] C4-8伸炔基，其中主鍵中的一或二艏磺原子被硫. 或硫和伸苯基所取代， X為氧或- NH-,且Ri2與前述定義相同）， I---------^------1T------^ (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐} 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 Ί二 D. A7 B7五、發明説明（j 〇 ) (9) 經含有一傾氮原子之7-14員二-或三-環雜其所取代之 C 1 -4烷基 (10) C3-7環烷基，或 (11) 經C 1-4烷氧基所取代之C1-6烷基， R9為 (1) 氫 (2) C1-8烷基 <3〉C7-10苯烷基 (4) 含有一到三艏雙鐽之C2-10烯基 (5) 含有一或二痼參鍵之C2-10炔基 (6) Rli_C00Ri2(其中1^1和R12與前述定義相同）， (7> C3-7環烷基，或 <8)經C1-4烷氣基所取代之C卜6烷基；但 (i ) R7. R8和R9中至少一値基代表經C1-4烷氧基所取代之U -6烷基， (i i ) R 7和R 8不同時代表氫，和 (iii>當R7, R8和R9至少一基代表含有第三丁酯之基時，其他基不代表含羧基之基；或其酸加成塩類； (2) 其製造方法，和 (3) 含有此化合物做爲活性成份之醫藥劑。需了解式U)和（ii>可能重覆，但式（ii)需解惲成排除包括在式U)中之基。本紙張尺度逍用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐1 Γ〇 ---------^------1Τ------Φ (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 4 \ 94 5A A7 B7五、發明説明（n) 包含申請專利範圍之整痼專利說明書中，熟悉本技鏟者將易於了解所有異構物均包含於本發明。例如，烷基，烷氧基，伸烷基，伸烯基和伸炔基包含直鍵及支鏈者，且伸烯基中之雙鍵包括E、 Z和EZ的混合物。據此，當存在有支鏈烷基，烷氧基.伸烷基，伸烷基，伸炔基時.由不對稱碳原子所產生之所有異構物均包含於本發明。式（I)中，R1， R2, R5, R6和 R12及 R7和 R8所示之 C1-4 烷基意指甲基，乙基，丙基，丁基和其異楕基。式（I)中，R1及R2所示之U -4烷氧基意指甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基和其異構基。式（I)中，R4所示之C1-3烷基意指甲基，乙基，丙基和其異檐基。式（I)中，R1和R2所示之C2-5醯基意指乙醯基，丙瞌基，丁醯基，戊酿基和其異構基。式（U中，R7和R8所示之U -10烷基意指甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基和其異構基。式（丨> 中，R9所示之C卜8烷基意指甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基和其異構基。式（I)中，R7, R8, R3和R12所示之C7-10苯烷基意指經苯基取代之甲基，乙基，丙基，丁基和其異携基。式（I)中，R1和R2所示及在R7和R8所示之齒原子意指氟，氯，溴和碘原子。式（I)中，A所示之U -4伸烷基意指亞甲基，伸乙基，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐) Π ----------^---------ir------.線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦) UM54 分 A7 B7 經濟部中央樣準局負工消费合作社印策五、發明説明（i 2) 1 I 伸丙基 1 伸丁基和其異構基〇 J 1 式 ⑴中， R 11 和 R 1 1 a 所示之 C 1 - 8 伸院基 I 意指亞甲基 1 1 1 伸乙基伸丙基 1 伸丁基 J 伸戊基 1 伸己基伸庚基 1 請 1 先 1 伸辛基和其異構基 α C2 -8伸烯基意指伸乙烯基 Τ 伸丙烯基閲讀 1 背 1 ，伸丁烯基 » 伸戊烯基 1 伸己烯基，伸庚烯基伸辛烯基之 1 注 1 和其異構基〇 C2 -8伸炔基意指伸乙炔基 r 伸丙炔基，伸丁意事 1 項 1 炔基 I 伸戊炔基伸己炔基 t 伸庚炔基 t 伸辛炔基和其異再構基 Ο 寫本頁裝 1 式 (I )中， R 1 1 β所示之其中主鐽之碩原子可被碕，或 1 I 碕和伸苯基所取代之 C2 -8伸院基意指伸碕乙基 (即-CH 2 - S- 1 I 和 -S -C Η 2 -） r 伸硫丙基 (即- CH 2 - CHa- S- CH 2 - S - CH2- t - 1 1 訂 S - CH 2 ' CH2 -), 伸硫丁基，伸碕戊基，伸硫己基，伸碕庚 1 基 t 伸碕辛基和其異檇基 t 或該伸硫院基中任一亞甲基被 1 1 伸苯基取代之基 (如： - CH 2 - S - CH 2 - C 6 H4 -) 0 1 ! 其中主鏈的磺原子可被碕 r 或碕及伸苯基所取代之 i 線 C4 -8伸烯基 t 意指伸碕丁烯基 (例如： — S- CH 2 - CH =CH - 和一 1 C Η = CH- CH 2 - S) t 伸硫戊烯基 (例如，- S- CH 2 - CH 2 - CH = CH- r 1 1 -S -ch2 -CH = CH -CH2 -和- CH 2 一 s - CH 2 -CH =C Η - ), 伸硫己烯基， 1 1 伸硫庚烯基 1 伸硫辛烯基和其異構基 r 或該伸碕院基中任 1 1 亞甲基被伸苯基所取代之基 (例如， - S- CH 2 - CH -CH- ί I C 6 H4 )c 1 I 其中主鐽的碳原子可被碕 1 或硫及伸苯基所取代之 1 1 1 C4 -8伸炔基 f 意指伸硫丁炔基 (例如， - S- CH 2 - c ™ C ~ ) * 伸 1 1 硫戊炔基 (例如， - S - CH 2 - CH 2 - C = C-, - S - CH 2 - C = C-C h2 一 1 1 本紙浪尺度適用中國國家樣隼（CNS ) Α4ϋίΜ 210X297公釐） 1 2 A7 4^9454 B7 五、發明説明（i 3) 和- CH2-S-CH2-CSC-),伸碕己炔基，伸碕庚炔基，伸硫辛炔基和其異構基，或該伸碕炔基中任一亞甲基被伸苯基所取代之基（例如.-S-CH2-CS C-C6H4-)。式（丨）中，R7及R8中之含一値氖原子之7-14員二-或三 -環雜環之實例為吲睬，吲睐啉，哼啉，1,2,3, 4 -四氫〇| 啉，咔唑等。式（丨）中，R7, R8及R9所示之具有一到三傾雙鍵之 C2-10烯基意指乙烯基，丙烯基，丁炔基，戊烯基，己烯 ---------^------IX------.^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 1 庚烯基 > 辛烯基壬烯基 1 癸烯基 ,丁二烯基，戊二烯基 * 己二烯基 t 庚二烯基 * 辛二烯基 ,壬二烯基 ) 癸二烯基 1 己三烯基 1 庚烯基辛三烯 r 壬三稀基 t 癸三烯基和其異構基 0 具有一或二個參鍵之 C2 -10炔基意指乙烯基 f 丙炔基 1 丁炔基 T 戊炔基 9 己炔基 ,庚炔基 t 辛炔基 » 壬炔基，癸炔基丁二炔基 f 戊二炔基，己二炔基 r 庚二炔基 r 辛二炔基 t 壬二炔基 » 癸二炔基和其異構基〇式 ⑴中，用R 7 1 R 8和R 9所示之環烷基意指環丙基，環丁基 « 環戊基 t 環己基和環庚基〇經濟部中央揉準局負工消費合作杜印褽式（丨）中，R7, R8及R9所示之經C1-4烷氧基所取代之 C1-6烷基意指被甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基和其異構基所取代之甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基和其異構基。本發明化合物中，Μ式（Ι-A)化合物較佳。本紙張又度適用中國國家標準（CNS )六4说格（2丨0><297公釐） 13 B7 五、發明説明（14 B7

(I-A) 式中R 1 A和R 2 A分別舆前述R 1和R 2之定義相同。 R3A為

7 A

i ) CON 或

8 A

----------^ —— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本莧) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (其中B7AW R8AS分別為 (1)苯基或C7-10苯烷.其各可被1或2個R^-COORiy式中R μ和u i 2和前述有相同的意義）取代基所取代。 (2>Rlla-C0XR12(式中Rlla, R12和X如前述所定義 >,或 (3>可被U-4烷氧基所取代之C1-6烷基； η ⑴氫 nH^-COOR12(式中R11和R12如前述定義），或 (3)可被U-4烷氧基所取代之Π-6院基；其他符號如申請專利範圍第1項之定義。但： (i ) R7A, R8MtlR9A中至少一基代表經C1-4烷氧基所取代本紙張尺度逋用中國国家搮準（CNS > A4规格（210><297公釐) Γ1 A'9A54 A7 B7 五、發明説明（15) 的當

，和基8A 烷R 和

時基之酯丁三第含表代基一少至中 A 基之基接表代不基他其 Μ 物合化之式下為好較物合化體。具類之塩中成明加發酸本其於或至 ^— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央梯準局員工消費合作杜印製本紙張尺度適用中國國家標準< CNS ) A4規格（210X297公釐} 5 u

419454五、發明説明（16 轰_L A7 B7

〇

Rs ^^COOEt (ι-χ) RT ^^COOEt

\ Rs H3C n-< Ru rT

/^COOH /^COOEt /^COOH ^^COOH -^^COOEt /^^^COOEt 0 -^COOEt ^^^"COOH

XT COOEt „COOEt <r 袭------’IT------•線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作社印裝 ^'COOEt 、^^C00Et ^^COOEt /^COOEt ^"COOEt /^COOH /^COOH /"""coon ^^^^COOEt -^COOEt ^^^COOH ^'COOEt 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!〇X297公釐） 16 4\θ A7 B7 五、發明説明（17m_2.

HN H2N

FT (l-Y)

Rs

RT 2 經濟部t央樣準局員工消费合作社印装

3 4 5 6 7 8 /^COOEt /^COOH /^^^COOEt ；σΟΟΟΕί j〇r- 、i;i?^COOEt ^i^^COOH ί 1 ' 訂線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 17

五、發明説明（18) Μ_3

rt R' 1 ^"COOEt

^^COOH I---------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 5

^^COOBXX 6

XX

COOH 經濟部中央標準局員工消費合作杜印装 7 8 y^-y^〇¥ 'v^VvCOOEt

、^^COOH 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 18 五、發明説明（i 9 A7 B7 齡加成塩類本發明式（丨>化合物，可用已知方法轉換成對應之酸加成塩類。Μ無毒性及水溶性塩較佳。適當的酸加成塩包含與無機酸例如，氫氣酸，氫溴酸，硫酸，磷酸和硝酸之塩類，及與有機酸例如乙酸，三氟乙酸，乳酸，酒石酸，草酸，反丁烯二酸，順丁烯二酸，掙懞酸.苯甲酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，2 -羥基乙磺酸，葡萄糖醛酸和蕕萄糖睃之塩類。本發明式（U化合物中，其中R3中之R7, R8和R9均代表不含COOH和COOt-Bu之基之化合物，即式（la)化合物··

H2N R1

A-R 3a (la) (式中R1, R2和A如前述定義，且R3e如前述R3之定義，但 R3中之R7, R8*R9爲不含C〇〇1^nC〇〇t-Bu之基 >,可令式 I---------^------ΪΤ------'0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央標準局員工消费合作社印製 (I I a )化合物：

HOOC

A-R35 (Ila) (式中112,113&和八如前述所定義>，以式（11丨>化合物酯化而製備：本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（21〇X 297公釐> 19 瘃、9 4 b、.： A7 B7五、發明説明（2〇) 0H (III)

R1 經濟部中央棹牟局員工消费合作杜印製 (式中R1如前述定義）。該酯化反應為已知且可以下列方法進行： (1 )使用酸鹵化物 (2 )使用混合酸肝 Ο)使縮合劑等。這些方法各可以如下方式進行： (1) 使用酸齒化物的方法可藉例如在惰性有機溶劑（如：氯仿，二氯甲烷，乙醚，四氫呋喃等 >中或在無溶劑中，在-2 0 t到溶劑回滾溫度下，使羧酸和酸囱化物（如乙二醢氯，亞硫醯氯等）反應，接著所得酸鹵化物在惰性有機溶劑（例如：氣仿.二氯甲烷，乙醚，四氫呋喃等 )中在0Ό至40它之溫度下，於三级胺（例如吡啶，三乙胺，二甲基苯胺，二甲胺吡啶等）存在下與對應之醇反應而進行， (2) 使用混合酸肝的方法可藉例如在惰性有機溶劑（如：氯仿' 二氨甲烷，乙醚，四氫呋喃等）中或無溶劑中，於 0¾到40t之溫度下，在三级胺（如吡啶，三乙胺，二甲基苯胺，二甲胺吡啶等）存在下，使羧酸與酸鹵化物 (如：特戊醯氯，甲苯磺醯氣，甲磺醯氣等）或與酸衍生物（如氨甲酸乙酯，氯甲酸異丁酯等）反應，接著所得酸酐混合物惰性有機溶劑（如：氯仿.二氣甲烷，乙 n·—— H - H - n - 1 I I I I I I 丁！ I_ ϋ I 、良、v* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 20 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（21) 醚，四氫呋喃等）中，於0C至40亡之溫度下，與對應之醇反應而進行， (3)使用縮合劑（如，1,3 -二環己基碳化二醢亞胺（DCC), 1-乙基-3-[3-(二甲胺）丙基]碳化二醯亞胺（EDC), 2-氯-1-甲基吡錠碘等）之方法可藉例如在惰性有機溶劑（如，氯仿，二氯甲烷，二甲基甲醯胺.乙醚等）中或在無溶劑下，到40t之溫度下，在三级胺（如，吡啶，三乙胺，二甲基苯胺，二甲胺吡啶等）存在或不存在中，使縮合試劑使羧肢和對應醇反應而得。前述反應（1), (2)和（3)較好在無水條件下於惰性氣體（如：氬，気等）中進行。式（I)化合物中，R3中之R7, R8和R9至少一基代表含 COOt-Bu之基且其基代表不含C00H之基者，即式UbMb合物： A-R.

Ub) 式中R1， R2和A如前逑定義及R3b如前述R3之定義，但R3 中之R7, R8和R9之至少一基為含有C00t-Bu之基而其他基為不含C00H之基），可藉使式（lib)化合物：

A-COOH (lib) ---------^------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,3b

-R2

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2 1 4五、發明説明（ 22 Α7 Β7 (式中各符號如前述定義），Μ式（Illb)化合物進行醯胺化反應而製備： 7 b (i ) Η N.、或

(i i ) 8 b

8 b (Illb (式中R7b, 11811和！1913各如前述R7, R8和R9之定義，但R7b, Rab和pb之至少一基爲含有C00t„Bu之基且其他基為不含 COOH之基）。該醯胺化反應可Μ前述酯化之相同條件，使用式（Illb)之胺代替式UII)之醇而進行。式（I)化合物中，R3中之R7, R8和R9之至少一基代表含COOH之基，而其他基代表不含COOt-Bu之基者，卽式（ [c )化合物： ---------^------.π-----!-線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作杜印製

Α-# (Ic) (式中R1, R2和A如前述定義且R3KI前述R3之定義，但 R3中之R7， R8和R9之至少一基為含C00H之基旦其他基為不含COOt-Bu之基），可藉使式（lb)化合物之第三丁酯基水解而製備：本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS Μ4規格（2丨〇 X 2W公釐） 22 4 \殳45么 A7 B7 五、發明説明（23:

〇 Λ D3b R2 (lb) (式中各符號如前述定義）。第三丁酯基之水解可藉，例如在惰性有機溶劑（例如二氯甲烷，氯仿，甲醇，二垮烷，乙酸乙酯，苯甲醚竽）中於〇υ至90t之溫度下，使用有機酸（例，三氟乙酸等）或無機酸（氫氯酸等）或其混合物而進行。式Uia)化合物中，其中R3 &中之R7, R8和R9均代表不含苄氧羰基，烯丙氧羰基和炔丙氧羰基者，即式（IU-1) 化合物： R2 -A-R3l£ (Iia - 1 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 (式中R2和A如前述定義且R3^如前述R3«之定義，但Rh 中之R7, R8和R9均為不含苄氧羰基，烯丙氧羰基和炔丙氧羰基之基 >,可由本身已知之方法製備，例如Μ下列圖式 Α之糸列反應製備。圖式A中，R2, A和R31&如前述定義，且R71a, R81* ,R 9 1 a分別如前逑R 7 , U 8和U 9之定義，但R 7 , R 8和R 3均為不含苄氧羰基，烯丙氧羰基和炔丙氧羰基之基。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規為（2i〇x 297公釐） 23 五、發明説明（24)

〇 < 〇二〇 jlim Φ

A-c〇OH A7 B7

〇 0=0

Rw m n> m X z: / \ Β M-tGim0濰 A-oOOHtNu 藏数 T. 2 i§ > ：D 00

JO

Ak —4 I 訂線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製

CF3C00H鲋¥隳 ΐύ >i31a

CH3S03H鲋，M

Rlo 〇 >i31a 本紙浪尺度適用中國國家搮準（CNS ) ( 210X297公釐） 2 4 五、發明説明（2 5: A7 B7 式（Ila)化合物中，R3a中之R7, R8和R9至少一基代表含有苄氧羰基，烯丙氧羰基或炔丙氧羰基者，即式（丨la-2 )化合物： HOOC R2 A-R32a (Ha - 2) (式中R2和A如前述定義，且R32*如前述R3a之定義，但 R3e中之R7, R8和R9之至少一基為含有苄氧羰基，烯丙氧羰基和炔丙氧羰基之基），可由已知方法製備，例如Μ下列圖式Β之条列反製備。圖式Β中，R2, Α和R32a如前述定義且R72a, !182&和 R 9 2 a分別如前逑R 7 , R 8和R 9之定義，但R 7， B 8和R 9之至少一基為含有苄氧羰基，烯丙氧羰基或炔丙氧羰基之基。 --------^------ΐτ------.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鯉濟部中央樣隼局員工消費合作社印装本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 2 5 在\9在54五、發明説明(. A7 B7

圖式 B II /—y^A-COOH (CH3)3C- 〇-c-(〇/ R2 (VI) 縮合劑 N Η 或 1 a R72aR82 1923 NIR Η 3 3 2 2 r7r8 ο II (ch3)3c-o-c 母 R2

A-R 32a cf3cooh苯甲醚

A-R ,32a ^niT---------^ (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

HOOC 經濟部中央橾隼局員工消費合作社印裝 R2 (IIa-2) 式U[b)化合物可用己知方法製備，例如以下列圖式 C之条列反應製備。圖式C中，A， R1和R2如前述定義。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS 規格（210X297公釐） 26 五、發明説明（ 27- A7 B7

圖式 C h〇〇c-^A_C〇〇C(CH3)3 (Vlf)

FT

〇一c

0-C 縮合劑

A-COOC{CH3)3 第三丁酯基之水解

A-COOH (lib') ---------d------iT-------線 (锖先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 _式A， B和C中， CH3S〇3H為甲烷磺酸， CF3C00H為三氟乙酸。前逑圖式之反應可用已知方法進行。前述圃式中使用作為起始物之式（IV), (V); (VI)和（VI丨）之化合物為本身己知者或可由己知方法容易地製備。本紙張尺度適用中囷國家標率（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 27 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝五、發明説明（28) 本專利說明書中之各反應中，產物可藉習知方法纯化。例如，可在大氣壓力或減壓之蒸餾，高效能液柑層析，薄層層析或使用矽膠或矽酸鎂之管柱層折，及洗滌或再結晶之方法進行。純化可在各反應或一糸列反應後進行。其他起始物及各試劑為已知.或可藉已知方法製備。藥理ϋ 本發明式（I)化合物已確定對PLA2和各棰蛋白01如胰蛋白酶，血潘維蛋白溶指，凝血酶，激肽釋放酶具有抑制活性。例如，在實驗室測試中，得下列結果。方法 (1 )對P L A 2之抑制活性製備包含50mM Tris-HCl緩衝液（PH7.5, 874微升；含 100*M氯化鈉，lniM EDTA), 1M氣化鈣（6撤升），1¾牛血清白蛋白（10撒升）和2.5nM 10PY-PCU0撤升）之反應溶液。於溶液中，添加各種濃度之測試物或水（5 〇撤井）及 lOmU/iDl PLA2(由豬胰臟所得）之溶液（50撒升）。测量螢光之出現（Ex = 345na, Em = 396nni)。W無測試化合物存在時之 ο ο 算 iar 其由為並作丨 ¾ 度丨強比光分螢百度強光螢之時在存物合化試 -HJ 算計表下於示結值本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS )八4規_格（210X297公釐} 28 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} Α\9λ5Α Α7 Β7五、發明説明（29) 表4:對PLA2之抑制活性化合物（實例编號） I C5〇 (mM) 1 107 1(a) 106 1(b) 124 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (2)對胰蛋白酶之抑制活性在0.2Μ HEPES ♦氫氧化納緩衝溶液（ΡΗ8.0, 100撤升）和蒸餾水（640撤升）的混合物中，加人各濃度的測試化合物或水（10微升），及含有80niU/nil胰蛋白酶（由牛胰臟衍生 )之溶液（50撤升），接著混合物在30 t預培育一分鐘。於所得溶液中，添加2.5mM BAPNA(200撤升）且混合物在30它培育，測量405nm之吸光值。Μ無测試化合物存在時的吸光值作爲1 0 0 % ,計算測試化合物存在時之吸光值之百分比（¾ )，並由其計箕IC50值，結果示於下表5。 ---------裝------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準< CNS ) A4規格（2丨0乂297公釐） 29 Α7 Β7 五、發明説明（3ϋ) 表5 :對胰蛋白酶之抑制活性化合物（宵例编號） IC50(μ Η) 1 0.136 1(a) 0.253 1(b) 0.17 3 0.14 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝前述方法中， 10PY-PC代表3’-棕櫊醯基- 2- (1 癸醢基）-L - α -磷脂醯膽齡 HEPES代表4-(2 -羥乙基）-卜六氫吡畊乙烷磺酸，及 ΒΑΡΝΑ代表ex -N -苯甲醸基- DL-精胺酸-P-硝苯胺塩酸塩。羞忡本發明化合物的毒性相當弱。因此，本發明化合物在用藥上被認為是十分安全和適合的。篇笔應用對包含人類之動物，恃別是對人類之PLA2和各種蛋白 SI例如胰蛋白酶，血纖雒蛋白猜，凝血酯，激肽釋放酶，特別是胰蛋白_之抑制作用可用Μ預防及/或治療各種發 .裝訂線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙法尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨〇Χ297公釐） 30

B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（3 〗) 1 I 炎疾病過敏疾病 t 多發性血管内凝血，胰 m 炎 P 重性 ] 1 胰 m 炎及多數器官衰竭〇 ! f 1 對於 * 刖述巨的 1 本發明式 (I)化合物，其無毒性酸加請先 1 成塩類或其水合物 P 可正常地全身性或局部性投藥 1 通常閱 1 I 為 □ 服或非經腸道投藥 0 fir 之 t I 投 m 劑量是依據年齡 1 症狀 1 所需治療效用 1 投 m 途 t 本 1 項 1 徑和治療時間等而定〇對成人 P 服投 m 之每人每劑劑量通再填 1 常為 1 IB g及lOOmg之間 1 可天投藥數次 1 對非經腸道投藥寫本裝頁 ! (較好為靜脈内投藥）可一天投藥數次 1 或每 B 由靜脈連绩 ί I 投藥 1 至 2 4小時之間 * 其劑量為 lmg和 100mg之間 0 1 1 I 如上所述所用劑量係依據各種病況而定〇因此 » 亦 1 1 訂可使用 tb 上述所列範圍更低或更高之劑量 0 1 當投與本發明物化合物時 P 服投藥可使用固體紐成 1 1 物 1 液體組成物或其他組成物之劑型 t 及非經腸道可使用 1 ! 注射劑 > 軟膏或拴劑等劑型 0 1. 線口服投藥之固體組成物包含壓縮錠劑九 m 膠囊 t 1 I 可分散粉末和顆粒〇 1 1 膠 m 包含硬膠囊和軟膠囊〇 1 1 此 % 組成物中 1 可使一或多種活性化合物與至少一種 1 1 惰性稀釋劑 (例如，乳糖，甘露醇，葡萄糖，羥丙基嚴維 1 I 素 t 微晶 m 雄素 T 澱粉 * 聚乙烯吡咯院铜 t 偏矽酸鎂鋁等 \ 1 I )混合C 一 *般實用中，此組成物可包括惰性稀釋劑以夕卜之 1 1 I 其他物質 0 例如： m 滑劑 (如：硬脂酸鎂等），崩散劑 (如， 1 1 m 維素鈣乙醇酸塩等 ), 安定劑（如乳糖等 ), 和溶解肋劑（ 1 1 本紙張尺度適用中國國家榡孪（CNS ) Μ規格（210X297公釐） 31 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

五、發明説明] '32) 1 \ 如麩氨酸 > 天冬氨酸等 ) 3錠劑或丸藥若需要可塗覆- -層 j ! 胃或腸物質 (如糖，明膠，羥丙基绻維素或羥丙甲基纖維 1 * I 素苯二甲酸塩等 ), 或可塗覆二層Μ上，且，塗覆劑可包請 1 括物質可吸牧之膠囊內之包含物如明 m Ο 先閱 t# 1 1 □ 服投 m 之液體組成物包含醫藥可接受之乳液，溶液背之注意事 1 1 ) 糖漿和酏劑 > 此組成物亦包含本領域常用之惰性稀釋劑 1 1 (純水，乙醇等） 0 除了惰性稀釋劑外 1 此組成物亦包括佐項再填 1 1 藥 (如濕潤劑，懸浮劑等> i 甜味劑 1 香味劑 ,香料劑和保本百裝 I 存劑 0 I I I □ 服投 m 之其他組成物包含可藉已知方法製備且包括 I I I 一或多種活性化合物之噴羅組成物 Ο 噴霧組成物可包括惰 I I 訂 I 性稀釋劑 >λ 外之其他物質 » 1 例如安定劑 (硫酸納等），等張緩衝液 (氣化納，檸檬酸納，檸檬酸等） 0 就製備此種噴 m I I 組成物而 1 可使用美國專利號 2 , 8 6 8 , 69ί或 3 r 0 9 5,3 5 5 ( I I 其併於本文供參考 )中所述之方法 ) I. 線非經腸道投藥之注射劑包含無菌水溶液或非水溶液 ’ I 懸浮液和乳液 Ο 此種組成物中 t 係使 —· 或多種活性化合物 I 與至少 —- 種惰性水性稀釋劑 (注射用蒸餾水，生理食塩水 ! I 等 )或惰性非水性稀釋劑（丙二醇 1 聚乙二醇 ,植物油如橄 I | 欖油醇類如乙醇 ,聚山梨糖醇 m [P0LYS0flBATE80(註冊 I I 商標 )等])混合C 注射劑可包括惰性稀釋劑Μ外之其他物 I I I 質如保存劑 1 濕潤劑 * 乳化劑 1 分散劑 1 安定劑（乳糖 I I 等 ), 助劑如溶解助劑（麩氨酸 t 天冬氨酸等 )。其可用例 I I 如 m >κί- 保留細菌的過濾器過據 t 於組成物中加入滅菌劑或 I I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4規格（2丨0X2W公釐） 32 經濟部中央標準局員工消費合作社印製在\9厶5 A7 __B7 _五、發明説明（33) 經照射而滅菌。亦可使用例如冷凍乾燥法製成滅菌之固體組成物形式，其可在使用前溶於無菌水或其他注射用無菌稀釋劑中。非绖腸道投藥之其他組成物包含經皮組成物，例如外用液，軟音，經皮塗佈劑和坐藥和於直腸内投藥之子宮托 ,其包括一或多數话性化合物且可依本身已知的方法製備 ΟE_@L 在下面參考例和實例說明（但不限制）本發明。在括號内之溶劑顯示展開溶劑和溶洗溶劑且於層析分離中所用之溶劑比例爲體積比。除非另有說明，否則“ I R ”係以〇 r方法測量，且“ NMR”係在氘甲醇溶液中測量。參者例1 對-苄氧羰基-α -甲基肉桂酸第三丁酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

於含氫化納（0.8克，含60%油）之四氫呋喃（25毫升）懸浮液中.於冰冷却下緩慢滴加含2-(二乙基亞磷羧基）丙酸第三丁酯（4.8克）之四氫呋喃（6毫升）溶液，混合物在室溫攪拌30分鐘。芡應混合物Μ冰冷却後，於其中緩慢滴加含對-苄氧羰基苯甲醛（4.0克）之四氫呋喃（15毫升）溶液本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 3 3 4r A7 B7 五、發明説明（ 34- 。混合物在室溫《拌30分鐘，於其中加人水，接著反應混合物以乙酸乙酯萃取。萃取液依序以水，飽合碳酸氫鈉水溶液和飽和氣化納水溶液洗滌，K無水硫酸鎂乾燥並蒸發。殘餘物Μ矽膠管柱層析（己烷：乙酸乙酷= 20:1415:1) 純化，得具下列物理數據之橒題化合物（5 . 2克）·· T L C ·· R f 0 . 3 4 < 己烷：乙酸乙酯=1 0 : 1 ) 參者例2 對-苄氧羰基-ct -甲基肉桂酸 h3c

COOH 經濟部t央棬準局員工消費合作社印製在冰冷却下，於含參考例1製得之化合物（56.0克）之苯甲K (40毫升）溶液中，添加三氟乙酸（75毫升.）。在室溫 Μ拌2小時後，減壓濃縮反應混合物。所得白色固體Μ異丙醚洗滌、過濾、及於減壓下乾燥而得到具下列物理數據之白色晶體標題化合物（ 39. 57克）： T L C : R f 0 . 2 6 (己烷：乙酸乙酯：乙酸=1 2 ·. 4 : 1 ) 參者例3 對-(苄氧羰基）_〇t -甲基肉桂酸N-2 -乙氧羰乙基- N- 3-甲氧丙酷瞭

本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4C^ ( 2丨0'〆297公釐） 34 --------裝------ΐτ------it (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 毳 A7 B7 五、發明説明（3 5) 在室溫下，於參考例2製得之化合物（5 . 58克）溶液中 ,添加亞硫醯氯（40毫克）。反應混合物在1201攪拌1小時，冷却至室溫後，反應混合物於减壓下濃縮。於含N-2-乙氧羰乙基-N-3 -甲氧丙胺（3. 56克）之二氯甲烷（20毫升）和吡啶（20毫升〉溶液中，慢慢滴加含所得醯氯之二氣甲烷 (20毫升）溶液。反應混合物在室溫fg拌1小時且在减壓下濃縮。殘餘物Μ乙酸乙酯稀釋並倒入以冰冷却之1N氫氣肢溶液中，且混合物分成二層。有機層依序Μ水，飽合碳酸氫納水溶液和飽合氯化納水溶液洗滌，Μ無水硫酸鎂乾燥蒸發得具下列物理數據之橒題化合物（5.24克）： TLC: lif〇.47(己烷：乙酸乙酯=1:2) 參者例4 對-羧基-〇t -甲基肉桂酸N-2 -乙氧羰乙基- N- 3-甲氧丙醯胺

HOOC

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.

ltT 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製於含參考例3製備之化合物（5.24克）之苯甲醚U4毫升）溶液中.於室溫下添加甲烷磺酸（22毫升）。反應混合物在室溫攪拌2小時，並於減壓濃縮。殘留物中添加冰水和乙醚，且混合物分成二層。有機層以水洗滌並以飽合碳酸氫納水溶液萃取。收集所有水層後，於冰冷却上加入1N 氫氯酸而酸化，接著Μ乙酸乙酯萃取◊萃取液依序K水和飽合氯化鈉水溶液洗Μ無水碕5S鎂乾燥並蒸發。殘餘本紙張尺度速用中國國家標準< CNS ) Α4说格（21〇X297公釐） 35 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（36) 物以矽穋管柱層析（氯仿：甲醇=1 0 0 : 1 — 5 0 : 1)純化，得具下逑物理數據之標題化合物（4.2克）-· TLC·. Rf0.30(氯仿：甲醇=9:1) 審例1 對-（對-脒苯氧羰基）-α -甲基肉桂酸N-2 -乙氧羰乙基-N -3-甲氧丙醯胺塩酸塩

於含參考例4製備之化合物（4.2克）之吡啶〈30毫升）溶液中，依序添加對-脒基酚塩酸塩U . 92克）和1 , 3-二環己基磺化二醯亞胺（3.45克）。在室溫下躐拌隔夜後，過濾反應混合物。濾液經濃縮殘餘物Μ 膠管柱^析（氯仿_· 甲醇：乙酸=50 :5:14 30: 3:1)纯化而得具下述物數據之白色粉末之標題化合物（1.81克）·· T L C : R f 0 . 6 0 (氮彷：甲醇：乙酸=1 〇 : 2 : 1); IR：i/3 4 24, 1 7 36, 1 67 7, 1 606, 1 4 78, 1 267, 1 2 1 7, 1177,1115,1067.1015cm-1; NMR: δ 8.20(2 Η ,d,J = 8 Ηz) , 7.95 { 2 Η , d , J = 9 Ηζ ) , 7.60- 7.50(4Η,πι), 6 . 60 ( 1 Η , b r . ) , 4 . 1 5 ( 2 Η , ς , J = 7 Η ζ ) , 3.75 (2H(ni), 3.55(2H,m), 3 , 4 5 ( 2 Η , η ) , 3.30(3Η,〇), 2.7〇{ 2H,t.J = 6.5Hz), 2.15(3H,s)r 1.95(2H,ia), 1.25(3H,t,J -7Hz) 〇本紙張尺度適用令國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 36 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明説明（37) 奮驗例1 ( a ) - ( η Ί 以參考例34參考例4 —實例1之一条列反應之相同步驟，使用參考例2所製備的化合物作為起始物質，並使用適宜之胺類代替Ν-2 -乙氧羰乙基-Ν-3 -甲氧丙胺，得到下列之本發明化合物。 H1 丄aJ_ 對-（對-脒基苯氧羰基）-α -甲基肉桂酸N -乙氧羰甲基- N-3-甲氧丙酿胺乙酸塩 r\

T L C : R f 0 . 2 4 (氣仿：甲醇：乙酸=1 0 : 2 : U ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 IR： 1/ 3257, 2982, 1741, 1673, 1608, 1479, '. 1 4 0 9, 1 26 4 , 1 2 1 1, 1 1 76, 1 1 1 8, 1 0 6 0 , 1 0 1 1, 88 3 , 7 4 0 c ia ~ 1 ; NMR: 5 8.21 (2H, d,J = 8Hz) , 7 . 92 ( 2 Η , d,J = 8 Ηz) , 7.57( {4H, t, J = 8Hz) , 6.61 6.70(lH,s), 4.卜4.3(4H，m), 3 . 5-3 . 7 (2H , m) , 3 . 4 - 3 . 5 ( 2 H , ni) , 3 . 2 - 3 . 4 ( 3 H , m ), 2.09 和 2.12(3H.s), 1.91(3H,s)， 1.8-2. 0(2H，ib), 1.29( 3H,t,J=7Hz) ^ 暂例1 ( b ) 對-(對-眯基苯氧羰基）-ct_甲基肉桂酸N-1,1-雙（乙氧羰基）甲基-N-分甲氧丙醯胺乙酸塩 ---------^------ΪΤ------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A衫見格（210X297公釐） 37 A〆五、發明説明（38)

T L C : Rf0 . 34 (氣仿 :甲醇：乙酸=1 0 : 2 : 1); I R : y 3 2 0 4 , 2 9 8 4 , 1 7 3 7, 1607, 1 4 8 4 , 14 12, 1 267 , 1212, 1177, 11 17 ,1 069 , 10 15 , 888 , 7 4 0 c n -1 . t N MR : 1 δ 8.23( 2H , d， J-8Hz), 7 . 92 (2H, d , J = 8 H z ) .7.58 ( (2H,t,J=8Hz ). 7 . 53 (2H , d ,J = 8Hz) 货 6 . 5 9 和 6 . 70 ( 1H, S ) * 4 . 8H S . 9 ( 1 Η , u ), 4 .27(4 H， ¢1 i J = 7Hz ), 3 .55 -3 . 70 (2H, br), 3.431 ：2Η , t , J =7H Z ) ,3.26( 3H , s ) , 2 .1 6( 3H , S ). 1.92( 3H, s ) , 1 ί. 30 (6Η ,t , J = 7Hz卜 < 窨柄1 丨f c ) 對-(對-眯基苯氧羰基）-a -甲基肉桂酸 N-乙氧羰甲基 -N-2 -甲氧乙醯胺乙酸塩 ---------.¾------tr------、線 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

T L C : R f 0 . 4 1 (氯仿：甲醇. :乙酸=1 0 : 2 : 1)； I R： v 3 187 ，2980, 174 1 , 1 67 3 , 1610, 1 467, 1 408 , 1265,1211 ,1174, 1118, 1 0 59 , 1012, 880 , 74 Icb- ί 本紙張尺度適用中國國家棣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 38 H3C 〇-C(CH3)3 Μ參考例1之柑同步驟，使用對-甲氧羰基苯甲醛代替苄氧羰基苯甲醛，得具下列物理數據之檁題化合物： TLC: Rf0.67(己烷：乙酸乙酯= 4:1〉袞者例6 對-羧基-α-甲基肉桂酸第三丁酯〆_^_ 五、發明説明（39) NMR:5 S.21(2H,d(J = 8Hz). , 7.92(2H,d,J = 8Hz), 7.65- 7 . 50 (4H，πι)， 6 . 72和 6 · 65 ( 1 Η , S ,幾何異構物），4 . 2-4 · 1 ( 4Η,πι), 3 . 8 - 3 . 6 ( 2 H , b r ) , 3 . 6 - 3 . 5 ( 2 Η . b r ) , 3.34(3H,s), 2.17(3H,s), 1.91(AcOH), 1.35-1. 15(3H,br)。參老例5 對-甲氧羰基-α -甲基肉桂酸第三丁酯 n n n n - - n I - I 丁 __ I fi n ί ‘ i 髮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印繁於冰冷却下，於含參考例5製備之化合物（S.1克）之乙醇（60毫升）溶液中，添加5Ν氫氧化鈉水溶液（6毫升），在室溫攪拌隔夜後，反應混合物藉添加2Ν氫氯酸（15毫升）而驟冷，接箸蒸發直到溶液鱧積變爲1/2。所得水溶液Μ 乙酸乙酯萃取。萃取液以飽合氨化鈉水溶液洗滌，以無水硫骹鎂乾燥並蒸發，得具下列物理數據之橒題化合物（7.3 克）：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格UIOXW?公釐） 3 9 毳'9厶6 A7 ._B7_五、發明説明（4〇) T L C : R f 0 . 4 2 (乙酸乙酯} 參者例7 對-(對-脒基苯氧羰基）-a -甲基肉桂酸第三丁酯 I - 1 1— ·

Μ實例1之相同步驟，使用參考例6製備之化合物，得具列物理數據之標題化合物： T L C : ΙΪ f 0 . 4 1 (氯仿：甲醇：乙酸=1 0 · 2 ·· 1 )。參者例8 對-(對-脒基苯氧羰基）-〇t -甲基肉桂酸塩酸塩

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 ,ιτ 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印犁於含參考例7製備之化合物<4 . 79克〉之氣仿（100毫升 )溶液中.依序添加於乙酸乙酯（50毫升）和二垮烷（ί 0毫升 )中的4Ν氫氣酸。混合物在室溫搜拌2小時並蒸發。所得殘餘物Μ乙醚洗滌，過濾，接著乾燥而得具下列物理數據之檫題化合物（4 . 1 5克）： TLC: Rf0.38(氣仿：甲醇：乙酸=10:2:1)。 NMR: δ 8. 21 (2Η, d, J = 8 . 0Hz) , 7 . 95 ( 2 Η , d, J = 8. 0 Ηz), 7.75(lH,s), 7. 60(2H,d, J = 8.0Hz) t 7 . 54 { 2H , d , J - 8 . 0Hz) ,2· 12 (3H，s)。本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > Α4規格（2iOX297公釐） 40 Α7 Ά λ Β7五、發明説明（41) 曹例2 對-(對-脒基苯氧羰基>-ct -甲基肉桂酸Ν -第三丁氧羰甲基 -Ν-3 -甲氧丙醢胺塩酸塩

經濟部中央樣準局員工消費合作社印製含參考例8製備之化合物（3.2克）之吡啶（50毫升）和二甲基甲酿胺（5毫升）混合物之愍浮液中，依序添加含Ν-第三丁氧羰甲基- Ν- 3-甲氧丙胺（1.52克）之吡啶（5毫升）溶液及含1,3 -二環己基碳化二醸亞胺（2. 2克）之吡啶（5毫升）溶液。混合物在室溫既拌隔夜並蒸發。所得殘餘物Κ 矽膠管柱層析（氯仿：甲醇：乙酸=80:2:1-)40 :2:1420: 2-. 1>純化.而得具下列物理數據之標題化合物^ 6 8 3毫克）： T L C : R f 0 . 2 5 (氯仿：甲醇：乙酸=2 0 .· 2 : 1 )。 NMR: δ 8.21(2H,d,J=8.0Hz), 7.91(2H,d,J-8.0Hz), 7. 6 5 - 7. 5 0 (4H, id) , 6 . 7 0 - 6 . 6 0 ( 1 H , m ) , 4 . 2 0 - 4 . 0 0 ( 2 H , a ), ,3.70-3.30(4H,n>), 2.2〇-2.〇5{3H,ni), 1.95(3H,s), 2.00-1.80(2H,m), 1.5〇-1.40(9H,id) 〇奮例3 對-(對-脒基苯氧羰基）-〇(-甲基肉桂酸N -羧甲基- N- 3-甲 1 氧丙醱胺甲烷磺酸塩 --------- 袭------1T------,4. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 1 五、發明説明（42) Α7 Β7

於室溫下，在實例2製備之化合物（683毫克）之溶液中，加入三氟乙酸（6.5毫升）。反應混合物攪拌1小時並蒸發。殘餘物中加入乙醚接著使混合物結晶，而得橒題化合物三氟乙酸塩。在室溫下，於含所得三氟乙酸1之醋酸 (8毫升）中加人甲烷磺酸（0.1毫升）。反應混合物在室溫攪拌30分鐘並蒸發。殘餘物於水中之溶液（5毫升）絰冷凍乾燥，得具下列物理數據之檁題化合物（286毫克）： T L C : R f 0 . 1 3 (氯仿：甲醇：乙酸=2 0 : 2 : 1 ); IR: v 3 5 0 0 - 2 7 0 0, 1 7 4 2, 1 6 9 3, 1 6 0 6, 1 48 2 , 1 2 0 6, 1 0 6 2, 1 0 1 6, 8 9 1, 7 8 9, 537 cm~ 1 ; NMR：5 8.25-8.12(2H,m), 7.90(2H,d,J=8Hz)>， 7.60- 7.45{4H,in), 6.71(lH,bs), 4.03(.2H,s), B.7〇-3.25(7H, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 Μ 方衝並合混式方知習。 Μ 份份成成性列活對丙下克-(属晕對乙含各劑錠顆 ο ο 4—Η 成素3 雒{ifm 绻鎂維基酸缕甲脂晶狻硬撤 α ) }塩劑基$散炭 I ί磺氧烷苯甲胺 _ 醸鈣崩基甲羧 _ Ν 酸桂肉基甲劑滑克.克克克本紙張尺度速用中國圉家橾準（CNS) A4规格（210X297公釐） 42 ~\分厶6 A7 ___ B7_ 五、發明説明（43) 方例2 下列成份以習知方式混合.溶液以習知方式滅菌，將 5毫升部分置於小玻璃瓶中並冷凍乾燥，得100瓶各含20 毫克活性成份之小玻璃瓶。 •對-(對-脒基苯氧羰基）-cc -甲基肉桂酸N -羧甲基- N- 3-乙氧丙醯胺甲烷磺酸塩 ……2 . 0克 *甘露醇 ……20克 •蒸餾水 …1 000毫升 -------- ‘裝------訂------線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 43 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ：297公釐）

Claims

ο

第83111456號專利申請案申請專利範團修正本 U9年3月4曰 ··:.··--·. : ;.’i 經濟部中央標準局員工福利委員會&製附件二 —棰式（I)之化合物：

A-R3 ⑴ 式中R1和R2各分別為k或C1-4烷基； A 為一c = C _ [ R5 R6 (其中R5和各分別為導或烷基）； R3 .R7 CON： 'R< 其中R7和為- (CH2)n-O-0-4烷基，其中〇為^1至4;及 R 8 為-(C Η 2 ) p\^/〇 OH、- (CH2)p-C0G - ΐή - 6 烷基（其中 p 為 ΓΠΠΠ ' 1 至 4 )， /COOH 、COO C1 -6 烷基COOH 、人 COO C14 烷基 -CH2-C00H或-CH2-C(J0C (C1-6烧基）3 ; 或其酸加成塩類。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，係酸加成塩類 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為 CON： .FV r£ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（2〗0〆297公麥) A Η 義定之係項， 1 物第合園化範之利項專 1 請第申圍如範 8 R 利和專 7 R 請中申其如對基對酸桂肉基甲 α I \ly 基羰氧苯基脒 I 對乙羰氧乙基甲羰氧乙 N 酸桂肉基甲 I α I Λ—/ , 基胺羰醢氧丙苯氧基甲脒 I - 3 ί _ 對胺醣丙氧甲酸桂肉基甲， -胺 ^ 0 S ^ 羰氧甲氧 - 苯-3 基 Τ 脒基一甲對 } Τ基對羰氧 /V 雙對對基甲基胺羰醢氧丙苯氣基甲胖 3 羰氧丁. 三第 ϊ Ν 酸桂肉基甲基甲羧- Η 酸桂肉基甲 I α- 基羰氧苯基脒- 對 /1%. I 對或胺醢丙氧甲對基甲羰氧乙 I Η 酸桂肉基甲 f α- *1/ 基羰氧苯基眯 I 對胺醢乙氧甲其 I 或物 3 物成Τ 1 合組b 。藥 Η 物 81(1覆之式塗用之或作項體 _ 1 載白第及 0 3 S 湩，胰範份和利成酶專性脂請活磷申為制之作抑量類有效塩具有成種括加 1 包酸 5 經濟部中央標準局員工福利委員會印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4规格（210X297公货) 2 ο

第83111456號專利申請案申請專利範團修正本 U9年3月4曰 ··:.··--·. : ;.’i 經濟部中央標準局員工福利委員會&製附件二 —棰式（I)之化合物：

A-R3 ⑴ 式中R1和R2各分別為k或C1-4烷基； A 為一c = C _ [ R5 R6 (其中R5和各分別為導或烷基）； R3 .R7 CON： 'R< 其中R7和為- (CH2)n-O-0-4烷基，其中〇為^1至4;及 R 8 為-(C Η 2 ) p\^/〇 OH、- (CH2)p-C0G - ΐή - 6 烷基（其中 p 為 ΓΠΠΠ ' 1 至 4 )， /COOH 、COO C1 -6 烷基COOH 、人 COO C14 烷基 -CH2-C00H或-CH2-C(J0C (C1-6烧基）3 ; 或其酸加成塩類。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，係酸加成塩類 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為 CON： .FV r£ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（2〗0〆297公麥)