TW502005B - 5-aryl-3-(8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives, their preparation and their therapeutic application in the treatment and prevention of disorders related to 5-HT4 and/or H3 receptors - Google Patents

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^02005 A7 B7 五、發明説明 本發明係關於一種相對應於通式（I )之化合物

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (X) 其中 1 ’表（1 C4)纪基或（c3-C7)環:ί完甲基， Χί代表氣或自原子或（C「c4)烷氧基，或替代地 0Ri 及 Χι 一起代表式-〇<：1^2〇-，-〇((3112)2-，- 〇（CH2)3-’ -〇（ch2)2〇-或-〇（ch2)3〇-基，x2 代表氫 原子或胺基，χ3代表氫或齒原子，R2代表氫原子，選擇 性經取代（CrC：6)烷基，苯環上選擇性經取代之苯基（Ci_ 〔4)坑基’或通式·（(：Η2)，0_Ζ，其中η代表1至6之數 目且Ζ代表1 -哌啶基或4 -(二甲胺基）-丨-哌啶基。 當R2代表選擇性經取代之烷基，此基較佳爲丁基或2 _ 苯乙基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R2代表苯環上選擇性經取代之苯基（c r C 3)烷基時，此 基較佳爲苯環上選擇性經#原子或三氟甲基取代之苯基 (C「C 3 )烷基。. 當R2代表通式-(CH2)nC〇-Z時，此基較佳爲4-[4-(二 曱胺基）-1-哌啶基]-4 -氧丁基，5-[4-(二甲胺基）-1-嘁啶 -4- 本纸張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 五 、發明説明（2 ) Μ Β7 恭乳戍基或6-[4_(二甲胺基卜1-咬咬基]·6·氧己基。 本發明化合物可以自由驗或與酸之加成鹽形式存在。基 _托故…〇pane)環之故，化合物也可爲内向或外向異 ^而且’某些取代基R2可含非對稱麵子；如此化合物 可以各種純或混合幾何及/或光學異構物形式存在。 根據本發明’通式⑴化合物可由以下之反應式所 法加以製備。 、通式（II)之酯，其中Rl，Xl，1及1定義同上且I 代表甲基或乙基，其於沒有溶劑或在極性質子性溶劑（例如 2醇）中與胼水合物反應，以期得到通式（111 )之醯肼，其 2光氣於非質子溶劑如二噚烷中，或者藉氯甲酸苯酯於非 貝子;谷劑如甲苯中進行經環化成爲通式（I V )之哼

- —— Ί— %! f讀先閱讀背面之注意事項再填寫本百C 訂 經濟部中央標丰局員工消費合作社印製 隼 標 國 一國 I中 用 適 度 尺 張 纸 |本 |釐 公 7 9 2 502005 A7 B7 五、發明説明 反應式

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(V .4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 502005 Μ Β7 五、 發明説明（ 4 然後通式（I V )之噚二唑與通式（V)之托醇反應，其中R2 定義同通式（I )，但是不爲氫原子，或者替代地代表（1，1 -二甲乙氧基）羰基保護基，/反應係在三苯膦及偶氮二羧酸乙 酯中，於非質子性溶劑如四氫味喃進行，之後，視需要， 藉三氟乙酸使托烷環之氮脱保護，以期得到通式（丨）之化合 物中R 2代表氫原子者，若依所欲者，所得到化合物與通式 R2 - X之衍生物反應，其中X代表脱離基，例如卣原子成 甲燒續酸酯基或對-甲苯橫酸酯基，且r2定義同通式（I)， 但是不爲-氫原子，反應係在三乙胺中及非質子溶劑如乙腈 中進行。通式（11)之起始酯及/或相對應酸特別在專利申請 案 EP-0,231，139，EP- 0,2 3 4,8 7 2，WO- 84/0 3 2 8 1， WO-93/16072 及 WO-94/19344 中有記載。 通式（V)之托醇係習知的，或者可根據任何習知方法加 以製備。8 - [ ( 1，1 -二曱乙氧基）羰基卜8 ·氮雜雙環[3 · 2」] 今-3-缚可旅:森 Drug Metabolism and Disp〇siti〇n (1992) 20(4) 596-602中所述方法製備。 以下之實例會詳細例示製備根據本發明之_些化合物。 元素微分析及IR及NMR光譜證實所得到此合物之^構。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一請先閱讀背面之泣意事項存填寫本頁) 標題中、括號内之化合物數字相當於後文中表之數字。在化 合物名稱中，引號，，-”係文字之一部份，線、，，僅在於指示 •斷線；若沒有I線則應予以去除，且不應該被一般引號或 空偏取代。 · 實例1 (化会物1) 5-(4-胺基-5_氣_2_甲氧苯基）_3_(8:甲基_8_氮雜雙環 -7- 本紙張尺度適用巾國國家標準（CNS ) Μ規格（21〇><297公襲） 502005 五 ' _I_ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 發明説明（5) [3·2·1]辛-3-基）-l，3,4 -口号二唑- 2- (3H) -酮 1 * 1 * 4-胺基氣-甲氧苯甲酸醯肼 將懸浮於460毫升乙醇之51·5克（0·239莫耳）4 -胺基-5 -氯-2 -甲氧表甲酸曱酯加入1升之反應器。在15分鐘内 加入119克（2.3 9莫耳）胼水合物，使混合物回流15小時 〇 使用冰浴冷卻混合物，濾除沈殿物，以乙醇潤洗及在8 〇 t及減壓下乾燥2小時3 0分鐘。 如此得到4 7 · 5克產物，溶點爲2 1 1。 1 · 2 · [ 2 -氯-5 -甲氧基-4 - ( 5 -氧基-4，5 -二氫-1，3，4 -崎二 。圭-2-基）苯基]胺基甲酸苯曱酯 在1：溫下及磁力攪拌下以1小時將461毫升（0.875莫耳 )1 · 9 3 Μ光氣於甲苯中之溶液滴加入在3升反應器中之 37.7克（0.175莫耳）4 -胺基-5-氯-2 -甲氧苯甲酸醯肼於 1200毫升二σ号燒之懸浮液中。 在1：溫下攪拌混合物隔夜，然後在8 〇。(；加熱1小時。使 混合物通過在此溫度之氬氣流2小時而脱除過量之光氣。 然後加入7 2亳升（0 · 7莫耳）苄基醇，在1 〇 Ό持續加熱1 小時。冷卻混合物，在減壓下濃縮，於異丙醚中研製殘留 物。過濾所得固體並予乾燥。如此得到6 〇 . 3克產物。 溶點爲2 1 4 °C。 1·3· [2 -氣- 4- (4-(8 -曱基-8-氮雜雙環[3·2·1]辛-3 -基 )-5 -氧基-4,5 -二氫-1，3，4-吟二唑-2-基：1-5 -甲氧苯 基]胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 502005 A7 B7 五、發明説明（6 ) 將1克（2·66毫莫耳）[2-氯-5-甲氧基-4-(5-氧基-4,5_ 二氫-1，3，4-崎二吐-2 -基）苯基]胺基甲酸苯甲酯，ο·#?克 (3.33毫莫耳）内向-8-甲基-8-氮雜雙環[3·2·1]辛·3 -醇及 溶於15毫升四氫呋喃中之105克（4毫莫耳）三苯膦加入 5 0毫升三頸圓底瓶，使混合物冷卻至〇 °C，加入〇 . 6 3毫 升，也就是〇·7〇克（4毫莫耳）偶氮二致酸乙醋，在4〇。〇 攪拌混合物3小時3 0分鐘。 在減壓:下咨發落背丨’以1 5毫升二乙醚及二異丙鍵混合物 吸收殘留物，過濾收集固體。潤洗乾燥後，得到丨· 6克固 體。以傳統方式製備此固體之鹽酸鹽，於丙酮中研製，於 乙醇中再結晶’仔到2 · 2 2克鹽。 ( 1.4. 5-(4 -胺基-5-氯-2-甲氧基苯基）_3-(8•甲基-8_氣 雜雙環[3·2·1]辛-3-基）-1，3,4 -崎二酉同 將0.94克（1.76毫莫耳）[2-氣-4-[4-(S_甲美_8_氮雜 雙環[3.2.1]辛-3-基）-5-氧基_4,5-二氫-丨，3,4·号二^T_ 2-基]-5-甲氧苯基]胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽加 八3 i 7當升 醋酸、於醋酸中之3.12毫升33%氫溴酸（An 1上位" “统疋7當1虱 溴酸）之三頸廣口瓶，攪拌媒介24小時。/ 經濟部中央標率局！工消f合作社印製 加入20毫升二乙醚，過濾收集固體，以—7 Λ〜乙醚潤洗，以 水吸收，加入水性氨至呈驗性ρ Η ，得到办& 介t細之沈澱物 ，過濾收集。乾燥後，分離〇 · 4 5克化合物。 熔點爲2 0 8 °C。 · 實例2 (化合物3 ) '基）-3-(8- (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁 訂 (8 -胺基-7-氯-2,3 -二氫-1，4 -苯并二氧辛 -9- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502005 A7 B7 五、發明説明（ 氮雜雙環[3 · 2 · 1 ]辛-3 -基）-1，3，4 -啰二唑2 r， 睡 酉同鹽酸 jsru Π./6-氣-8-(4484(1.山二甲基乙氧基）羰基]_8_氮 雜雙餐[3.2.1]辛-3-基]-5.氧基_4,5_二氫],3,4_号二岐 -2-基]-2,3-二氫苯并二氧辛_5_基）胺基甲酸苯甲一醋 將7」克（〇_〇30莫耳）内向^…山二甲乙氧基）羰基 氣雜雙環[3.2.U辛-3-醇’ 10克（〇〇25莫耳）[6_氯_ 8-(5 -氧基-4,5 -二氫-1，3，4 - 口号二唾-2-基）3 ^ 1，4-苯并二氧辛-5-基）胺基甲酸苯甲酯（依據步驟^丨及/ 1.2所述方法所製備相對應苯甲酸甲酯），8·44克（〇〇32 莫耳）二苯膦，6克（〇·〇32莫耳）偶氮二羧酸乙酯及4〇〇 毫升無水四氫呋喃加入圓底燒瓶，在室溫下攪拌混合物隔 夜。在減壓下蒸發溶劑，殘留物於矽膠上經5Q/5〇醋酸乙 酯及庚烷混合物溶離進行層析純化，得到1 3 · 〇克化合物。 熔點爲2 1 0’°c。 2·2· [6 -氯-8-[4-(8-(氮雜雙環[3·2·1]辛-基）-5 -氧 基-4，5 -二氫-1，3 5 4 ·呤二唑-2 _ 基]-2，3 -二氫-丨，4·苯并二 氧辛-5-基）胺基甲酸苯甲酯 .· 經濟部中央標準局t只工消f合作社印製 —i .—,------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將溶於150亳升氣仿之13.75克（0.022莫耳）[6 -氯- 8-[4-[8-[(1，1_二曱基乙氧基）羰基-氮雜雙環[321]辛 -3 -基]-5 -氧基-4,5 -二氫-1，3，4 -呤二唑-2-基]-2,3 -二氫 -1，4 -苯并二氧辛基）胺基甲酸苯甲酯加入5〇〇毫升三 頸圓底燒瓶，2 0分鐘内慢慢加入1 7 · 0 .5亳升（〇 . 2 2 1莫耳） 三氟醋酸，攪拌混合物1 9小時。另外加入1 7 . 〇 5毫并 10 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 502005 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（8 (Ο · 2 2 1莫耳）三氟醋酸，攪拌混合物5小時。 濃縮混合物，殘留物於3 0 0毫升二乙趟中結晶。以} 〇 〇 亳升吸收固體，加入3毫升30%氫氧化鈉，以氯仿萃取混 合物，蒸發殘留物於二異丙醚中研製，得到7.8 8克化合物 〇 熔點爲1 4 (T C。 2·3· 5- (8 -胺基-7-氣-2,3 -二氫-1，4 -苯并二氧辛_5 -基 )·3-(8 -氮雜雙環[3·2·1]辛-3 -基）-1，3,4-呤二唑- 2(3Η)- 酮鹽酸鹽 製備0.88克（1.7 2毫莫耳）[6_氯-8-[4-(8-氮雜雙環 -基）-5 -氧基- 4,5 -二氫-1，3,4 -崎二唆-2·基 ]-2,3 -二氫-l，4 -苯并二氧辛-5-基）胺基甲酸苯甲酯於10 毫升醋酸中之懸浮液，加入2.2毫升33%氫溴酸於醋酸中 之溶液，攪拌混合物隔夜。將二乙醚加入混合物，過濾收 集沈;殿物，以二乙醚潤洗，以水吸收之，以醋酸乙g旨沖洗 溶液，加入0 · 5毫升3 0 %氫氧化鈉水溶液，以氯仿萃取此 混合物4次，以水沖洗有機相，以硫酸鈉乾燥，過濾，蒸 發溶劑。以二乙醚研製殘留物，排液，於k流之乙醇中吸 收，以鹽酸乙醇（hydrochloric ethanol)處理。最終分 離0 · 6 1克鹽酸化物。 熔點爲2 1 0 °C。 實例3 (化合物5 ) · 5-(8-胺基-7 -氯-2,3-二氫-1，4-苯弁二氧辛基）-3:(8-丁基-8 -氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基）-1，3,4-崎二唑- 2(3H)- _ 11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（€奶)六4規格（210/297公酱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

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經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 _氫溴酸鹽 ° * 1 * [6'氯- 8- [4-(8 - 丁基-8-氮雜雙環 f3·2.1]辛-3·基 卜5 -氧基-4，5 *二氫-i，3 乂-呤二唑· 2 -基p 2，3 -二氫-1，扣 笨幷二氧辛基）胺基甲酸苯甲酯 f 將K 54克（3毫莫耳）[6 -氯- 8- (8 -氮雜雙環[3.2.1]辛-J 基]-5 -氧基·4,5 -二氫-1，3,4 -口号二峻-2-基]-2,3 -二氫_ 1，4 -苯并二氧辛乃-基）胺基甲酸苯甲酯及溶於2〇毫升乙腈 < 1.2克（12亳莫耳）三乙胺加入1〇〇毫升三頸圓底燒瓶， 加入〇·82克（6毫莫耳）1-溴丁烷，在60 °C加熱混合物2〇 小時。 蒸發溶劑，以水吸收殘留物，以醋酸乙酯萃取，以水沖 洗有機相，乾燥，在減壓下蒸發溶劑，於矽膠上以 9 5 / 5 / 0 · 5氯仿，甲醇及水性氨混合物溶離以層析純化殘留 物，得到1 · 2 5克化合物。 熔點爲1 4 2 。 j.2· 5-(8 -胺基-7-氯-2,3 -二氫-1，4_苯并二氧辛-基 )-3 - ( 8 - 丁基-8 -氮雜雙環[3 · 2 · 1 ]辛-3 -基]-1，3，4 -今二峻 -2 - ( 3 Η )-酮氫溴酸鹽 ： 將1.2克（2.11毫莫耳）[6-氯-8-[4-(8-丁基-8-氮雜雙 環[3·2·1]辛-3-基]-5-氧基-4,5-二氫二峻 基]-二氫-1，4 -苯幷二氧辛-5-基）胺基甲酸苯甲酯， 12毫升醋酸及3毫升33%氫溴酸於醋酸中之溶液加入 毫升圓底燒瓶，在室溫下攪拌所得溶液1 8小時。 加入二乙酸，過滤收集固體，於2 -丙醇中社晶，得到 -12- 本紙張尺度適用中國國CNS ) A4規格（^^撕公釐) ~~ - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} •ml衣

、1T 經濟部中央標率局負工消費合作社印製 502005 A7 * - _________B7 五、發明説明（1Q) 〇·92克氫溴酸鹽，其於乙醇中研製，最终分離〇·79克純 化合物。 溶點大於2 6 0 °C。 實例4(化合物4) : 5-(8 -胺基-7-氯- 2,3·二氫-1，4_ 苯并二氧辛-5-基）_3-[8_ (2 -苯乙基）-8 -氮雜雙環[3.2.^辛」·基-哼二唑_ 2 ( 3 Η )-酮 4·1· [6 -氯- 8- [4-[8-(2 -苯乙基）-8 -氮雜雙環[32.1]辛 -3-基卜5-氧基-4,5_ 二氫-1，3,4·噚二唑-2_基]-2,3-二氫 -1，4 -苯幷二氧辛-5-基）胺基甲酸苯甲酯 將1.33克（2.6毫莫耳）[6-氯-8-[4-(8_氮雜雙環 [3·2·1]辛-3-基）-5 -氧基- 4,5 -二氫-1，3,4_,二唑-2-基 ]-2，>二氫- ΐ，4 -苯并二氧辛_5 -基）胺基甲酸苯甲酯， i.〇5克（10.4笔莫耳）三乙胺及溶於2〇毫升乙腈之〇96 兄（D.2耄莫耳）（2 -溴乙基）苯加入10〇毫升三頸圓底燒瓶 ’在6 0 °C加熱混合物1 8小時。 加入〇·48克（2·6毫莫耳）（2-溴乙基）苯，持續加熱5小 時。 ， 在減壓下蒸發溶劑，以水吸收殘留物，以氯仿萃取，以 水冲洗有機層’乾燥，在減壓下蒸發溶劑，於碎膠管柱上 以層析純化殘留物，以99/1/0.1氣仿/甲醇及水性氨混合 物溶離。得到1·28克產物，於二異丙醚中結晶後，得^ 1 · 1 8克純化合物。 熔點爲1 U °C。 · -13- ) kum ( 210X297/>t7 —li mV— ............. 1------ir-~- I=…I ................... -------*_* !--- ill n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 502005 經濟部中央標率局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（11) 4·2· 5- (8 -胺基-7-氯-2,3 -二氫-1,4 -苯幷二氧辛-5-基 )-3-[8-(2 -苯乙基）-8·氮雜雙環[3.2.1]辛_3-基]-1，3,4· / 呤二唑-2 - ( 3 Η )-酮 . 將1.18克（ι·91毫莫耳）[6 -氯- -苯乙基）- 8 -氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-5 -氧基-4，5 -二氫-1，3，4 -崎 二峻-2-基]-2,3 -二氫-1，4 -苯并二氧辛-5-基）胺基甲酸苯 甲酉旨，12毫升醋酸及2.95毫升氫溶於醋酸中之氫溴酸加 入5 0毫升圓底燒瓶’在室溫下揽摔所得溶液1$小時。 加入二乙醚，過濾收集沈澱，以二乙醚潤洗，將得到之 粗製氫溴化物於1 3毫升水及2 0亳升氯仿中吸收，加入 0 · 5毫升3 0 %氫氧化鈉，以氯仿萃取混合物，在減歷下蒸 發溶劑，殘留物於二異丙醚中研製，得到〇 · 7 〇 3克自由鹼 形式之純化合物。 熔點爲2 2 7 °C。 實例5 (化合物、） 3-(8 -氮雜雙環[3·2·1]辛-3-基）-5-( 6 -氯-3,4_二氫-卜苯 并p比喃-8 -基）-1，3，4 -崎二吐-2 ( 3 Η ) - §同鹽酸鹽 將2·83(1 1.2毫莫耳）5-(6-氯-3,4-二赢-2Η-1-苯并吡 喃-8-基）-1，3,4-呤二唑- 2- (3Η) -酮（依據步驟1;1及1·2 所述方法從相對應苯甲酸甲酯製備），2 · 5 4克（丨丨· 2毫莫 耳）内向- 8- (1，1-二曱乙氧基）後基）-§_氮雜雙環[321]辛 -3 -醇及4.11克（15.68 莫耳）三苯膦加入1〇〇毫升四氫 峡喃’在II氣大氣下將混合物冷卻至〇 ，加入3 . 〇毫升 偶氮二羧酸乙酯，在室溫下攪拌混合物隔夜。 -14 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ------ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（12) 在減壓下絡發‘劑’以1 ο ο毫升二氯甲燒吸收殘留物， 加入17.3毫升三氟醋酸，攪拌混合物12小時。 濃縮混合物至乾涸，以1 Ν鹽酸吸收殘留物，以二乙酸 汁洗混合物’然後以醋酸乙酯沖洗之，將碳酸钾加入水相 ’以氯仿萃取混合物。沖洗水相，予以乾燥，在減壓下蒸 發溶劑，以1當量鹽酸乙醇吸收殘留物，濃縮混合物至乾 酒’殘留物於9 / 1水及2 -丙醇混合物中再結晶。過遽乾燥 後，得到1 . 8克化合物。 熔點爲2 5 4 °C。 t例6(化合物9 ) 3 - ( 8 - 丁基-8 -氮雜雙環[3 · 2 . 1 ]辛-3 -基）-5 _ ( 6 ·氯· 3，4 _ 二 氫-2 Η - 1 -苯并吡喃-8 -基）-1，3，4 -嘮二唑-2 ( 3 Η )-酮鹽酸 鹽 '. 將0·96克（2·38毫莫耳）3-(8-氮雜雙環[3.21]辛_3 一 基）-5-(6 -氯- 3,4 -二氫- 2H-1-苯幷 p比喃-8-基）-1，3,4 -口号 二唑-2(3H) -酮鹽酸鹽，0.28毫升，也就是〇·36克 (2.62¾莫耳）溴丁纪’ 〇·72克（5.24毫莫耳）後酸钾及4〇 毫升乙赌之混合物在6 0 °C被加熱2 4小時。/ 在減壓下蒸發溶劑，以水吸收殘留物，以氯仿萃取，坪 洗水相，予以乾燥，在減壓下蒸發溶劑，殘留物於矽膠警 柱上以二氯甲烷溶離經層析純化。此鹼經1當量鹽酸乙辱 吸收，溶液經)農縮，鹽於2 -丙醇中再結晶，排液及乾燥， 得到〇 . 3 8克化合物。 溶點爲2 4 2 Ό。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210XM7公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 A7 B7 五、 經濟部中央標隼局員工消費合作社印絮 發明説明（13) 复例7 (化合物10) 3-U-氮雜雙環 呋喃-7-基）-Ί，3,4-哼二唑-2(3H)_酮鹽酸鹽 將3.58(15毫莫耳）5猶（5'氯·2 3 一气朴|上 ，3- —虱冬井呋喃_7-基）- 1，3，4 -嘮二唑-2 ( 3 Η )-酮（依據步驟] / I 1 . 1及1 · 2所述方法從 相對應苯甲酸甲酯製備），3 · 4 1多n s |、山丄 兄1丨5笔旲耳）内向一 u，l-二甲乙氧基羰基）-8-氮雜雙環醇及 5.51克（21毫莫耳）三苯膦加入12〇毫升四氫呋喃，在氬 氣大氣下將混合物冷卻至〇 °C，加入4.〇毫升，也就是 4.44克（25.5毫莫耳）偶氮二羧酸乙酯，在室溫下攪拌混 合物隔夜。 在減壓下蒸發溶劑，以1 5 0亳升二氯甲烷吸收殘留物， 加入2 3 · 1毫升三氟醋酸，攪拌混合物1 2小時。濃縮混合 物至乾涸，以1 N鹽酸吸收殘留物，以二乙醚沖洗混合物 ，然後以醋酸乙酯沖洗之，將碳酸鉀加入水相使p Η爲.1 〇 ，以氣仿萃取混合物。沖洗有機相，予以乾燥，在減壓下 蒸發溶劑，以1當量鹽酸乙醇吸收殘留物，濃縮混合物至 乾涸，殘留物於4 9 / 1之2 -丙醇及水混合/物中再結晶。過 濾乾燥後，得到1 . 7克化合物。 熔點大於2 6 0 °C。 實例化合物1 1 ) 3-[8-(2 -苯乙基）-8 -氮雜雙環[3.2·l]辛-3-基）-シ（5'氯-253-二氫苯并呋喃·7-基）-l，3,4-哼二唑-2(3H)-酮鹽酸鹽 將〇·80克（2.08毫莫耳）3-(8 -氮雜雙環[3.2.1]辛-3- -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） nn I=二三_rBn— fn^ n —I- i mf mi ........ n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 五 經濟、那中央榡率局員工消費合作社印製 '發明説明（14) 口坐 基）-5-(5 -氯- 2,3 -二氫苯并呋喃·7 -基卜〗，3，心呤 2(3Η) -酮鹽酸鹽，〇·31毫升，也就是ο。 : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 耳）（2-溴乙基）苯，〇.63克（4·58毫莫耳）碳酸鉀及3〇其 升乙赌之混合物在6 〇。〇被加熱2 4小時。 在減壓下条發溶劑，以水吸收殘留物，以备 _ 虱仿卒取，沖 死有機相，予以乾燥，在減壓下蒸發溶劑， ^ ^ 坟留物於矽膠 g枉上以9 8 / 2二氯甲烷及乙醇混合物溶離進行層析純化。 此鹼經1當量鹽酸乙醇吸收，溶液經濃縮，鹽於乙醇中再 結-晶，排液及乾燥，得到〇 · 8 4克化合物。 熔點爲2 6 6 °C。 化合物15) • (4 -胺基-5 -氣-2-曱氧苯基）-3-(8 -氮雜雙環[3 7工]辛_ 3 -基）-1 5 3，4 -哼二唑-2 ( 3 Η ) - g同氫溴酸鹽 、 9，1· 2—氣-4Γ[4-(8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]_5_ 氧基_ 4,5-二氫· um〗·基]_5•甲氧笨基]胺基曱 甲酯 將5.78克（15毫莫耳）[2-氯-5-甲氧基·4,5_二氫· i，3,4-嘮二唑-2-基）苯基]胺基甲酸苯甲酯入6 〇克（23毫 莫耳）三苯膦及溶於50毫升四氫呋喃之3·5克（15毫莫耳 )8-[(l，i-二甲乙氧基）羰基]_8-氮雜雙環[3·2」]辛-醇 加入1 0 0毫升三頸圓底燒瓶，溶卻溶液至〇 〇C，滴加3 6 4 毫升偶氮二羧酸乙·酯。^混合物回溫至2 〇 v 坡η，f a z u u，攪掉3小時 。在減壓下蒸發溶劑，以50毫升二氣甲烷吸收殘留物，在 〇 °C加入25毫升三氟醋酸，在室溫下攪拌所得溶液4小時 17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502005 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（15)

Ο I 在減壓下蒸發溶劑，加入50亳升水及1〇〇毫升二乙醚 ，過濾收集沈澱物，以二乙.醚潤洗，乾燥。 得到5 · 0克白色固體。 溶黑占爲156至157 °C。 9.2· 5-(4 -胺基-5-氯·2_甲氧苯基）-3-(8•氮雜雙環 [3 · 2 · 1 ]辛-3 -基卜1，3，4 -哼二唑-2 - ( 3 Η )-酮氫溴酸鹽 將溶於1〇亳升33%氫溴酸（醋酸中）之5〇克（1〇6亳 莫耳）[2 -氣- 4- j；4-(8 -氮雜雙環[3·2·1]辛-3-基卜5 -氧基· 4,5-二氫-1，3,4-呤二唑-2_基]-5-甲氧苯基]胺基甲酸苯 甲酯置於25毫升圓底燒瓶，在室溫下攪拌所得溶液24小 時。 加入二乙醚，過濾收集固體，以醚潤洗數次，得到4 · 2 克化合物。 熔點爲2 3 5至2 3 7 °C。 實例1 〇(化合物1 3 ) 5-(4 -胺基-5-氯-2-甲氧苯基卜3-[8.-[1-[5-[4-(二甲胺基 )旅啶-1 -基]-5 -氧戊基]-8 -氮雜雙環[3 /2 · 1 ]辛_ 3 ·基）· 1，3,4-。号二也-2(3H)-酮（-)雙酒石酸鹽 將〇·5克（1·16耄莫耳）5-(4 -胺基-5-氯-2-曱氧苯基）_ 3-(8 -氮雜雙環[3·2·1]辛-3-基）-l53,4a号二唑-2(3H)_ 酮氫溴酸鹽，0·286克〇·16毫莫耳）ΐ-(5·氯氧戊基）_ N，N-二甲基哌啶-4-胺及溶於10毫升n，N-二甲基甲醯胺 中之0·484毫升（：>·48 莫耳）三乙胺加入25毫升三頭圓 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

Α7 Β7 五、發明説明（16) 底燒瓶，回流混合物18小時。 在減壓下蒸發溶劑，加入水，以二氯甲烷萃取混合物。 在減壓下蒸發溶劑，殘留物於碎膠管柱上先以9G/10二氯 :烷及甲醇混合物，後以8 0/2 0/2二氯甲烷，甲醇及水性 氨此合物浴離進订層析純化。所得油經2當量酒石酸處理 ，最終分離0 · 3 5克白色固體。 熔點爲 1 9 8 - 2 0 1 。 下表例不一些本發明化合物之化學結構及物理性質。 —......................... -..........I 一 - ............... _ —II = 一一_ - I Iss-· I (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、rsr'0 經濟部中央標隼局〔貝工消費合作社印製 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ29?公釐） 502005 A7 B7 五 發明説明·（) 表

No. ORi X3 哀2 Salt m.p. (°C) 1 0€H3 H hh2 Cl •ch3 - 208 2 隹0 (CH:) 2〇· nh2 Cl -ch2c€h5 - 185 3 •0 (CH】)2〇· nh2 Cl H HC1 210 4 -0(CH2)20- kh2 Cl -ch2ch2c6% - 227 5 -0(CH2)20- nh2 Cl -CH2CH2CH2CH3 HBr >260 6 *-0 (CHj) 2〇隹 nh2 Cl -ch(ch3)2 - 254 7 -〇(CHj) 3- H Cl H HC1 254 8 -〇(CH2) 3* H Cl -ch2ch2c6%; HC1 261 9 -〇(CH2) 3* H Cl -ch2ch2ch2ch3 HC1 242 10 -0(CH2)2- H Cl H HC1 >260 11 -0(CH2)2- H Cl -CH2CH2C€Hs HC1 266 12 -0(CH2)2- H Cl -ch2ch2ch2ch3 HCl 238 13 -och3 H m2 Cl ★ tar 198-201 14 -OCH3 H m2 Cl -ch2ch2gh2ch3 - 166 15 -0CH3 H nh2 Cl H HBr 235-237

、1T 鹽 在鹽欄中，-表示鹼形式之化合物，HC1表示鹽酸 HBr表示氫溴酸鹽，tar表示酒石酸爱。 -20- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局！工消費合作社印製 五、發明説明（18) *化合物13中’ ！^爲5-[4-(二甲胺基）·卜哌啶基p弘氧 戊基。 本發明化合物進行試驗證實其作爲醫療活性物質之價値 〇 依據 Grossman 等人於 Br. J. Pharmacol.( 1 9 9 3 ) 1 0 9 6 1 8 - 6 2 4所記載方法，本發明化合物經研究關於其對 天竺鼠紋狀體中5 - Η 丁 4受體之親和性。 殺死重3 0 0至4 0 0克之天竺鼠（Hartley，Charles R 1 v e r，法國），取其腦，切下紋狀體，在_ 8 〇。匚冰凍。 在試驗當天，於33倍體積HEPES-NaOH缓衝液 (50mM ， pH爲7.4 ， 20eC)中解凍至+ 4Ό，使用 Polytr〇nTM研磨機使混合物均質化，在4 8,0 0 0 g之下使 均質物離心1 0分鐘，回收丸狀物，再予懸浮，以相同方式 使懸浮液再離心，以每毫升3 0毫克組織之比例將最終丸狀 物括浮於Η E P E S - N a Ο Η缓衝液。在有或無試驗化合物存 在下及1毫升HEPES-NaOH缓衝液（50mM ，pH爲 7 · 4 )之最終體積中，使[3 η ] G R1丨3 8 〇 8 (在此文獻中所述 配位基，比重爲8 0 - 8 5 C i/毫莫耳）於0 Ό i咅養此1 〇 〇微升 薄膜懸浮液1 2 0分鐘。以經過〇 · 1 %聚亞乙基亞胺預處理 之W hatman GF/B過;慮器停止培養，每根試管經4亳升〇 C之緩衝液潤洗，再進行過;慮，以液體閃爍圖測定過據器 上保留之放射性。 · 在。0 μ Μ血清素存在下測定非特定結合（η ο η - s p e c i f丨e binding) ° -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準7 CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） --r-- ^------__ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 … ------B7 __ 、發明説明（19) 特定結合代表放射性總量之9 〇 %於過濾器上回收。 對每一種試驗化合物濃度而言，測定抑劑 [3H]GR 1 1 3 8 0 8特定結合之百分比，接著測定IC5G，抑 劑50%特定結合之試驗化合濃度。 丨 大部份活性化合物之IC5G値介於丨·3及3 4〇nM之間。 也依據它 以♦人表 n a u n y n S c h m i e d. A r c h · Ρ/ζα^αοο/· U991) 343 439所述方法研究本發明化合 物對大鼠食道中之5 - ΗΤ4受體之激動劑（agonist)或拮抗 劑（a n t a g ο n i s t)效應。 一 使用重300至450克雄Sprague-Dawley大鼠。快速 取走一段约1 . 5公分食道末端，取走肌肉層，緩向打開内 肌肉黏液膜，置於含克-漢二氏（Krebs-Henseleit)溶液 且以卡波金（carbogen)(95 %氧氣及5 %二氧化碳）充氧之 隔絕器官槽，在0.5克基礎張力作用下連接於等長換能器 。添加0·5μΜ碳醯膽鹼謗導组織收縮，且等收縮安定後 (15分鐘），然後使製備物外露於血清素（1μΜ)以期定量最 大鬆弛（re lax at ion)。沖洗組織，20分鐘後，另外使用 〇· 5 μΜ卡波金，使製備物外露於累積濃展從〇·丨增加至 1 μ Μ之试驗化合物。誘導鬆他之化合物被視爲5 · η 丁 *激動 劑。 對不謗導鬆弛之化合物而言，製備物外露於累積濃度從 〇·1ηΜ增加至謗導最大鬆弛之濃度之血清素，然後，=較 試驗化合物存在下由於血清素之故之鬆弛曲線與在沒有該 化合物存在下所測定之曲線。若化合物存在謗導曲線向右 -22- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}

A7 B7 五、發明説明（20: 移，試驗化合物被視爲5-H 丁4括抗劑。 k二兩個生物4驗結果顯示本發明化合物| 5_ΗΤ4類型 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 血清素激活受體之有效gp户1 、 文配仏基，其對這些受體之作用爲激 動劑或拮抗劑。 最終’本發明化合物進行關於其對大鼠腦部之組織激活 H3受體之親和性之活體外研究，主要如KQrte A.等人在 lochem. Phys. Res. Commun. ( 1 9 9 0) 1 6 0 97 9- 9 8 6 "SKf p t T? "p ^ ., • ·等人在 Λ/〇/· Pharmacol. ( 1 9 9 0 ) 38 610-613 所述。 殺死重2 5 0至3 0 0克雄Sprague_Dawley大鼠（〇fa Iffa Credo ，法國），取走其腦部。使用 研磨機（第7位置20秒）於20倍體積Tris-HCl缓衝液 (5〇mM ’ 22C時PH7.4)使組織均質化。在1〇〇〇g之下 經濟部中央標準局負工消費合作社印繁 使均質物離心1 〇分鐘，然後在4及4 5，〇 〇 〇 g之不使上 層液再離心2 0分鐘。然後使丸狀物再懸浮於缓衝液中而沖 先丸狀物並進行均負及離心。最懸浮最終丸狀物於比例爲 每笔升1 0 0毫克起始組織之緩衝液中，然後被分成1 1毫 升可里份m7冰康於-8 〇 T：。試驗當天，在i或無試驗化合 物存在下及最終體積爲5 0 0微升之Tris-HC 1缓衝液，薄 膜每浮液（100微升，300至400微克蛋白質）於 0·5ϋΜ[3Η]Να-甲基組胺（特定活性爲75至8〇Ci/mmol

New England Nuclear，Du Pont de Nemours, 波斯頓’美國）存在下於3 0 C培養6 0分鐘。以經過0 · 4 % 聚亞乙基亞胺預處理之Whatman GF/BTM過濾器停止培 -23- 本紙張尺度相巾關家辟（CNS ) A4規格（210X297公釐 Α7 .- '^______Β7_^、發明説明（21) 養，每根試管經4亳升之冰（〇c)Tris_HC1缓衝液潤洗三 次。過濾器於1 2 0 °C烘箱中乾燥5分鐘。以液體閃爍圖測 疋過濾器上保留之放射性。在i 〇 μΜ硫代過醯胺 (thi〇Peramide)(N-環己基-4-(1Η-咪唑基）哌啶-卜 碳硫代醯胺）存在下決定非特定結合。 計算每種試驗化合物濃度對[3 Η ] Ν α _甲基組胺之特定結 &之抑制曰分比，接著測定抑劑5 〇 %特定結合之化合濃度 I C 5 0。 — 經濟部中央標準局負工消费合作社印$! 在此試驗中最具活性之本發明化合物之iCw値约3 〇 對本發明化合物各種生物試驗的結果顯示其爲5_h 丁4受 體及/或H3受體。 4 這些結果暗示該化合物可被用於處理及預防涉及5-ht4 =/或H3文體心不適（cUs〇rders)，特別是關於中樞神經 系統、’胃腸系統’較低泌尿裝置系統或^臟血管系統。 、關於中樞神H ’這些不適及疾病特別包括神經學及精 神學不迥Y例如認知不適，精神病，沮喪及焦慮之強迫性 :心舁仃馬型態及狀態。認知不適包括，例如，記憶及注 意力不足，痴呆狀態（老年痴呆，例如阿茲海默症或與年紀 有關痴呆），大腦血管不足及帕金森疾病。精神病包括，例 如，想狂’精神分裂，躁狂及孤獨癖。強迫性觀念及行爲 土〜=括，例如飲食不適如善飢或食慾不振。沮喪及焦慮 之狀怨包括，例如提前出現焦慮（手術前、牙科處理前等） 及由依賴酒精或藥物或戒酒或藥物所造成之焦慮。最後， — ____-24- 本紙張尺纽财7公釐] (讀先閱讀背面之注意事項存填寫本頁)

502005 A7 、 --~_B7 五、發明説明始 ' 〜一一~ --—- 也可提到躁狂，癲癇，睡眠不適，季節影響不適及偏頭痛 Ο 關於胃腸系統，這些不適及包括疾病包括食道、胃或腸 迢之胃能動性之直間或間接不適，噁心，特殊疾病如消化 不良，潰瘍，胃-食道回流，脹氣，刺激性腸候群，腸分泌 不週’腹瀉，例如由霍亂或由類癌痛症候群所引起，以及 與大氣污染有關聯或無關聯之不適，例如氣喘，鼻炎及今 吸困難。 關於較低尿泌裝置系統，這些不適及疾病特別包括尿失 禁’排尿困難及尿緒留。 關於心臟血管系統，這些不適及疾病特別包括與心律不 整，高血壓，局部缺血，心肌梗塞或與不穩定绞痛有直接 或間接有關聯之病理學，造管手術後之再閉塞問題，例如 溶解纖維蛋白性或溶血栓治療，血管成形術或心臟手術。 貢光眼也是一種可經本發明化合物治療之不適。 經濟部中央標尊局员工消費合作社印製 本發明化合物可爲所有適合腸或非經腸投與之組合物之 形式，例如錠劑，糖衣錠，凝膠膠囊.，糯米氏囊劑，可飲 用或可注射懸浮液或溶液，例如糖漿或小瓶等，其混合著 合適賦形劑及劑量而允許每天投與0.001至20毫克/公斤 ----一一- 25 - 本纸張尺Α4· ( 、 >/! 骨 今 it 社 印 申請曰期 87. 04. 17. ~ 案 號 87105892 類 別 (以上各欄由本局填註） Λ4 C4 502005 説明書 發明 新型' 名稱 發明 創作/ 申請人 中 文 英 文 姓 名 國 籍 住、居所 姓 名 (名稱） 國 籍 住、居所(事務所） 代表人 姓·名 5:芳基-3_(8-氮雜雙環[hi]辛各基)]，3,4_p惡二唑_2_(班)_酮衍生物，其 製備及其於處理及預防涉及5-HT4及/或H3受體之不適之醫療應用 ^^^•^^^SlCYCLO[3.2*1]〇CT-3-YL)-1，3,4-〇XADIAZOL-2(3H)-〇NE THEIR PREPARATION and their therapeutic IN THE treatment and prevention of disorders RELATED TO 5-HT4 AND/OR H3 RECEPTORS _ 1.沙米爾傑漢 3.佛菜德瑞克葛利 5.艾克斯爾塞門 2.阿里斯泰爾羅雪擔 4.艾偷尼德雷克 6.迪瑞葛利特 1·突尼西亞 2.英國 3.45.6.均法國 1·法國阿根提爾市雷登納特柯隆奈爾普宏路65號 2.法國察倫頓市巴黎路95號 3·法國拉塞聖克勞德市第一歐蘭格利路3號 4. 法國哥勒貝斯市維克多胡哥路97號 5. 法國巴黎市雷維路6號 6. 法國巴賴希屋市巴賴希屋道1〇5號 法商沙諾費··辛芷拉保公司 法國 法國巴黎市第174大道 伊莉莎貝絲·梭特-萊麥特 本紙張尺度適财國國家榡準（CNS ) M規格（2⑴ο7公趋） 裝 訂

Claims (1)

1. 502005 第87105892號專利申請案 鉍丨， 中文申請專利範圍修正本(89年7月)I 六、申請專利範圍1½ S 1· 一種通式（I)之化合物，

   其中、 U RI代表甲基， X 1代表氫原子，或替代地 OR!及 Xi — 起代表式-〇CH20-，-〇(ch2)2-，_ 〇(CH2)3- ’ -〇(Ch2)2〇-或-0(CH2)3〇-基，Χ2 代表 氫原子或胺基，代表氫或鹵原子r2代表氫原子， (Cr-Cj)烷基，苯基（Cl-C4)烷基，或5-[4-(二甲胺 基）-1-哌啶基]-5 -氧戊基，化合物係為自由鹼形式或與 酸之加成鹽。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其特徵為R 丁基或2-苯乙基。 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁} 3·根據申請專利範圍第1項之化合物，其特徵為反2代表 5-[4-(二甲胺基）-1-哌啶基]-5 -氧戊基。 4· 一種用於處理及預防涉及5-HT4及/或Hs受體之不適 之醫藥組合物，其包含申請專利範圍第1至3項中任_ 項之化合物作為活性成分。 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 502005 第八七一〇五八九二號專利申請案 中文補充說明書（八十九年七月） 結合結果 5-ΗΤ4 :對天竺鼠紋狀體中5-ΗΤ4受體之親和性（IC5G，;nM) H3 :對大鼠腦部中H3受體之親和性(IC5〇, nM) No. 5-HT4 h3 1 126 2 28 3 38 4 48 5 3 6 1.3 7 143 8 58 9 3.1 10 340 11 4.8 12 5.6 1,000 13 7.8 35 14 57 U:\TYPE\MFY\CTH-21.DOC\3 1