UA57071C2 - ПОХІДНІ 5-АРИЛ-3-(8-АЗАБІЦИКЛО[3.2.1]ОКТ-3-ІЛ)-1,3,4-ОКСАДІАЗОЛ-2(3Н)-ОНУ ЯК ЛІГАНДИ РЕЦЕПТОРА 5-HT<sub>4</sub>, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ НА ЇХ ОСНОВІ - Google Patents
ПОХІДНІ 5-АРИЛ-3-(8-АЗАБІЦИКЛО[3.2.1]ОКТ-3-ІЛ)-1,3,4-ОКСАДІАЗОЛ-2(3Н)-ОНУ ЯК ЛІГАНДИ РЕЦЕПТОРА 5-HT<sub>4</sub>, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ НА ЇХ ОСНОВІ Download PDFInfo
- Publication number
- UA57071C2 UA57071C2 UA99105665A UA99105665A UA57071C2 UA 57071 C2 UA57071 C2 UA 57071C2 UA 99105665 A UA99105665 A UA 99105665A UA 99105665 A UA99105665 A UA 99105665A UA 57071 C2 UA57071 C2 UA 57071C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- general formula
- group
- compound
- chloro
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title description 4
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- -1 4-(dimethylamino)-1-piperidyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N tropane Chemical group C1CC[C@H]2CC[C@@H]1N2C XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N Pseudotropine Natural products OC1C[C@@H]2[N+](C)[C@H](C1)CC2 QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N tropine Chemical compound C1[C@@H](O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C CYHOMWAPJJPNMW-JIGDXULJSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N octan-3-ol Chemical compound CCCCCC(O)CC NMRPBPVERJPACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTSFCTIYSBOIBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxycarbonyliminocarbamic acid Chemical compound CCOC(=O)N=NC(O)=O QTSFCTIYSBOIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004384 Histamine H3 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000981 Histamine H3 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 3
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHWYZDTCYFFCV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzohydrazide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NN FXHWYZDTCYFFCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVEATKYEARPWRE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(O)=O RVEATKYEARPWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 1
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 1
- FVICGBKHOSCMMC-UHFFFAOYSA-N Br.O1C(NN=C1)=O Chemical compound Br.O1C(NN=C1)=O FVICGBKHOSCMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- 206010007270 Carcinoid syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- QKDDJDBFONZGBW-UHFFFAOYSA-N N-Cyclohexy-4-(imidazol-4-yl)-1-piperidinecarbothioamide Chemical compound C1CC(C=2NC=NC=2)CCN1C(=S)NC1CCCCC1 QKDDJDBFONZGBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033864 Paranoia Diseases 0.000 description 1
- 208000027099 Paranoid disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 101150059448 cdk7 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000742 histaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000002011 intestinal secretion Anatomy 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- ALYQFGBPEGLBLW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC ALYQFGBPEGLBLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- UERQMZVFUXRQOD-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carbothioamide Chemical compound NC(=S)N1CCCCC1 UERQMZVFUXRQOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N potassium-40 Chemical compound [40K] ZLMJMSJWJFRBEC-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000012672 seasonal affective disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Похідні 5-арил-3-(8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(3Н)-ону у формі чистого геометричного чи оптичного ізомеру або суміші ізомерів загальної формули (І) , (I) де R1 - (С1-С4)алкіл або (С3-С7)циклоалкілметил, Х1 - атом гідрогену чи галогену або (С1-С4)алкоксил, або інакше OR1 та Х1 разом утворюють групи -ОСН2О-, -O(СН2)2-, -O(СН2)3-, -O(СН2)2O- або -O(СН2)3О-, Х2 - атом гідрогену чи аміногрупа, Х3 - атом гідрогену чи галогену, a R2 - атом гідрогену, заміщений як варіант, алкіл, заміщений як варіант, феніл або група загальної формули -(CH2)nCO-Z, в якій n=1-6, a Z - 1-піперидил чи 4-(диметиламіно)-1-піперидил, як ліганди рецептора 5-HT4, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та лікарський засіб.
Description
Опис винаходу
Згідно з винаходом запропоновано сполуки формули (І) 2 Не! ! не я х, год х, ов о
Шк ї ІФ)
Де
Ку - (С4-С)алкіл або (С3-С7У)циклоалкілметил,
Ху - атом гідрогену чи галогену або (С.-С)алкоксил, або інакше
ОК. та Хі разом утворюють групу формул: -осНн2гО-, -Ф(СН2)2-, -О(СН2)з-, -«О(СН2)20- або -О(СН»2)зО-,
Х» - атом гідрогену чи аміногрупа,
Ха - атом гідрогену чи галогену, а
К» - атом гідрогену, (Сі-Св)алкіл, феніл(С--Су/)алкіл або група загальної формули -«СНо),СО-7, в якій п - 1-6, а 27 - 1-піперидил чи 4-(диметиламіно)-1-піперидил.
Коли К» - алкіл, ним, переважно, є бутил.
Коли К»о- феніл(С.-Сз)алкіл, ним, переважно, є 2-фенілетил.
Коли Ко - група загальної формули -СНо)СО-2, нею, переважно, є 4-(4-(диметиламіно)-1-піперидил/|-4-оксобутил, 5-(4-(диметиламіно)-1-піперидилі|-5-оксопентил або С 6-4-(диметиламіно)-1-піперидил|-б-оксогексил. о
Сполуки згідно з винаходом можуть існувати як вільні основи або фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі. З огляду на тропанове кільце вони можуть бути ендо- чи екзоізомерами. Крім того, деякі замісники Ко можуть мати асиметричні атоми карбону, а тому сполуки можуть існувати як різні чисті чи змішані геометричні та/або оптичні ізомери. «--
У патентній заявці ЕР-0554794 розкрито М-(8-азабіциклої|3.2. Цокт-3-іл)бензаміди, що мають структуру, яка їч- близька до будови сполук згідно з винаходом, та спорідненість до рецепторів 5-НТЗ та 5-НТ4. Згідно з винаходом сполуки загальної формули (І) можна отримати способом, який зображено на схемі, наведеній нижче. | «в)
Естер загальної формули (ІІ), в якому К., Х., Хо та Ху визначені вище, а Кз - метил чи етил, реагує з їм гідратом гідразину у відсутності розчинника або в полярному протонному розчиннику, наприклад, етанолі, для одержання гідразиду загальної формули (ІІ), який циклізують в оксадіазол загальної формули (ІМ) фосгеном в Іс) апротонному розчиннику, наприклад, діоксані, або феніл(хлорформіатом) в апротонному розчиннику, наприклад, толуолі. ші с . и? 1 -І («в) - 50 -
Ф) іме) 60 б5 та (1) ро ск, х ов, 9 х (т) 70 х я х, тя ов, о й в т х сан в ? 4 о ла їх - (1) х в с х х о х фе 2. й ов, 5-4 - о п) "а
Оксадіазол загальної формули (ІМ) далі реагує з тропанолом загальної формули (М), в якій Ко визначено для загальної формули (І), але він не є атомом гідрогену, або альтернативно є (1,1-диметилетокси)карбонільною («З захисною групою, у присутності трифенілфосфіну та етил(азодикарбоксилату) в апротонному розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, після чого за необхідністю атом нітрогену тропанового кільця лишають захисної - групи трифлуороцтовою кислотою з одержанням сполуки загальної формули (І), в якій Ко - атом гідрогену, а. за бажанням, отриману сполуку обробляють похідним загальної формули К 2-Х, в якій Х - здатна до відщеплення група, наприклад, атом галогену або метансульфонатна чи п-толуолсульфонатна, а Ко визначено для загальної формули (І), але він не є атомом гідрогену, у присутності тріетиламіну в апротонному « розчиннику, наприклад, ацетонітрилу. Вихідні естери загальної формули (ІІ) та/або відповідні кислоти частково описані в патентних заявках ЕР-0231139, ЕР-0234872, МО-84/03281, МУО-93/16072 та ММО-94/19344., - с Тропаноли загальної формули (М) відомі, або їх можна отримати відомими способами. а 8-(1,1-диметилетокси)карбоніл|-8-азабіцикло|3.2.1|октан-3-ол може бути отриманий способом описаним у "» Огад Мегароїїзт апа Оіврозйоп (1992) 20(4) 596 - 602.
Нижченаведені приклади детально ілюструють одержання деяких сполук згідно з винаходом. Мікроаналіз на елементи та спектри ІЧ та ЯМР підтверджують будову отриманих сполук. Надані в скобках номери сполук 1 відповідають представленим в наведеній нижче таблиці. В назвах сполук позначка "-" є частиною слова, а" " - слугує для позначення переносу, її треба видаляти, коли переносів нема, і не слід заміщувати нормальною рискою чи проміжком. (ав) Приклад 1 (Сполука Мо1) - 50 5-(4-аміно-5-хлор-2-метоксифеніл)-3-(8-азабіциклої|3.2.1Т|окт-3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он 1.1. Гідразид 4-аміно-5-хлор-2-метоксибензойної кислоти -. й 51,5г (0,239моль) метил(4-аміно-5-хлор-2-метоксибензоату), суспендованого в 4б0мл етанолу, внесли в реактор на їл, додали протягом 15 хвилин 119г (2,39Умоль) гідрату гідразину і нагрівали під зворотним холодильником протягом 15 годин, потім охолоджували на льодяній бані, осад відфільтровували, промивали етанолом та сушили під зниженим тиском при 80"С протягом 2,5 годин. Отримали 47, 5г продукту з т. пл. 21176. 1.2. ФенілметиліТ2-хлор-2-метокси-4-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенілІкарбамат) о 461мл (0,875моль) 1, 93М розчину фосгену в толуолі краплями додавали протягом 1 години перемішували іме) магнітною мішалкою при кімнатній температурі до суспензії гідразиду 4-аміно-5-хлор-2-метоксибензойної кислоти 37,7г (0,175моль) в 1200мл діоксану в реакторі на Зл. Перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, а 60 потім нагрівали при 807"С протягом години. Надлишок фосгену вимивали струмом аргону при цій температурі протягом 2 годин, додавали 72мл (0,7моль) бензилового спирту та нагрівали ще годину при 1007С. Суміш охолоджували та концентрували під зниженим тиском, залишок розтирали з ізопропіловим етером, отриманий твердий продукт відфільтровували та сушили. Отримали 60,Зг продукту з т. пл. 21476. 1.3. Гідрохлорид 65 фенілметиліТ2-хлор-4-І4-(8-метил-8-азабіцикло/3.2.1|окт-3-іл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-5-мето ксифеніл|карбамату)
1г (2,6бммоль) фенілметил/|2-хлор-5-метокси-4-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)феніл|карбамату), 0,47г (3,Зммоль) ендо-8-метил-8-азабіцикло|3.2.1|октан-З-олу та 1,05г (Аммоль) трифенілфосфіну розчинили в 15мл тетрагідрофурану, внесли в тригорлу круглодонну колбу на 5О0мл та охолодили до 0"С. Додали 0,6Змл, тобто 0,70г (Аммоль) етил(азодикарбоксилату) та перемішували суміш при 407С протягом 3,5 годин. Розчинник випарювали під зниженим тиском, залишок переносили в 15мл суміші діетилового та діїзопропілового етерів і відфільтровували твердий продукт. Після промивки та сушки отримали 1,бг твердого продукту, гідрохлорид якого виготовили звичайним способом і після розтирання в ацетоні та перекристалізації з етанолу отримали 2,22г солі. 70 1.4. 5-(4-аміно-5-хлор-2-метоксифеніл)-3-(8-метил-8-азабіцикло|3.2.1 |окт-3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он 0,94г (1,7бммоль) гідрохлориду фенілметил/|2-хлор-4-І4-(8-метил-8-азабіциклої|3.2. Цокт-3-іл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-5-мето ксифеніл|карбамату) внесли в тригорлу кругло-донну колбу, яка містить 17мл оцтової кислоти, додали 3,12мл 3390 гідробромідної кислоти в оцтовій кислоті (тобто, 7 еквівалентів гідробромідної кислоти) і перемішували 7/5 протягом 24 годин. Додали 20мл діетилового етеру і відфільтровували твердий продукт, який промивали діетиловим етером, переносили у воду і додавали водний аміак до основного рН, отримавши дуже тонкий осад, який відфільтровували. Після сушки виділили 0,45г сполуки з т. пл. 20876.
Приклад 2 (Сполука Мо) Гідрохлорид 5-(8-аміно-7-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-3-(8-азабіцикло|3.2.1|окт-3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ону 2.1. 7 Фенілметилі|б-хлор-8-(4-(8-(1,1-диметилетокси)карбоніл)-8-азабіциклої|3.2. Цокт-3-іл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4 -оксадіазол-2-іл|-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-ілІкарбамат) 71 (ЗОммоль) фенілметил/ендо-8-((1,1-диметилетокси)карбоніл)|-8-азабіцикло|3.2.1|октан-3З-олу), 10г (25ммоль) сч дв фенілметилі|(б-хлор-8-(5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-2,3-дигідро-1 «А4-бензодіоксин-5-іл|карбамату) (виготовленого з відповідного метилбензоату згідно способу, описаному для етапів 1.1 та 1.2), 8,44г (32мМмоль) (8) трифенілфосфіну, 5,бг (32ммоль) етил(азодикарбоксилату) та 400мл осушеного тетрагідрофурану внесли в тригорлу круглодонну колбу і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випарювали під зниженим тиском, залишок очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 50/50 п зр етилацетату та гептану. Отримали 13г сполуки з т. пл. 2107С. 2.2. -
Фенілметилі|(б-хлор-8-(4-(8-азабіциклої|3.2.1|окт-3-іл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-ілІ|-2,3-дигідро-1, о 4-бензодіоксин-5-іл|Ікарбамат) 13,75г (22ммоль) феніл ї- метил/|б-хлор-8-І4-(8-К1,1-диметилетокси)карбоніл|-8-азабіцикло|3.2.1|окт-3-іл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-окса ю діазол-2-іл|-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл|карбамату) розчинили в 150мл хлороформу і внесли в тригорлу круглодонну колбу на 500мл повільно, протягом 20 хвилин, додали 17,05мл (221ммоль) трифлуороцтової кислоти і перемішували суміш протягом 19 годин, потім знов додали 17,05мл (221ммоль) трифлуороцтової кислоти і перемішували суміш протягом 5 годин. Суміш концентрували і залишок перекристалізовували з ЗООмл « діетилового етеру. Твердий продукт переносили в 1О0Омл води, додавали Змл З09о гідроксиду натрію, пт») с екстрагували суміш хлороформом, залишок після випарювання розтирали в діізопропіловому етері. Отримали . 7,88г сполуки з т. пл. 14070. и? 2.3. Гідрохлорид 5-(8-аміно-7-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-3-(8-азабіцикло|3.2.1|окт-3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ону
Отримали О,8вг (1,72ммоль) суспензії с фенілметил/|б-хлор-8-І4-(8-азабіцикло/|3.2.1|окт-3-іл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-2,3-дигідро-1, 4-бензодіоксин-5-іл|карбамату) в 1Омл оцтової кислоти, додали 2,2мл 33905 гідробромідної кислоти в оцтовій
Ш- кислоті та перемішували протягом ночі. Додали діетилового етеру і відфільтровували осад, який промивали о діетиловим етером, переносили у воду. Розчин промивали етилацетатом і додавали О,бБмл водного З090 5о Підроксиду натрію, суміш 4 рази екстрагували хлороформом, органічну фазу промивали водою, сушили
Ш- сульфатом натрію та фільтрували, випарювали розчинник під зниженим тиском. Залишок розтирали в
Кк діетиловому етері, осушували, переносили в киплячий етанол та обробляли етанолом з вмістом гідрогенхлориду. Виділили 0,45г гідрохлориду з т. пл. 21076.
Приклад З (Сполука Мо5) Гідробромід вв 2-(В-аміно-7-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-3-(8-бутил-8-азабіцикло|3.2.1 окт-3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ону
Ф) 3.1. ФенілметиліТб-хлор-8-(4-(8-бутил-8-азабіцикло|3.2.1 ка |окт-3-іл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-ілІ|-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)карбамат) 1,54г (Зммоль) во фенілметил/|б-хлор-8-(8-азабіцикло/|3.2.1|окт-3-іл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-2,3-дигідро-1,4-6 ензодіоксин-5-іл|ікарбамату) та 1,2г (12ммоль) тріетиламіну розчинили в 20мл ацетонітрилу та внесли в тригорлу круглодонну колбу на 100мл, додали 0,82г (бммоль) 1-бромбутану та нагрівали суміш протягом 20 годин при 60"С. Розчинник випарювали, залишок переносили у воду та екстрагували етилацетатом, органічну фазу промивали водою та сушили, розчинник випарювали під зниженим тиском та залишок очищали хроматографією ве на силікагелі, елююючи сумішшю 95/5/0,5 хлороформу, метанолу та водного аміаку, отримавши 1,25г сполуки з т. пл. 14276.
3.2. Гідробромід 5-(8-аміно-7-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-3-(8-бутил-8-азабіцикло|3.2.1|окт-3-іл)-1,3,4-оксадіазол- 2(3Н)-ону 1,2г (2,11ммоль) фенілметил/|б-хлор-8-І4-(8-бутил-8-азабіцикло/|3.2.1|окт-3-іл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-2,3-ди гідро-1,4-бензодіоксин-5-іл|карбамату), 12мл оцтової кислоти та Змл 3395 гідробромідної кислоти в оцтовій кислоті внесли в тригорлу круглодонну колбу на 5О0мл. Отриманий розчин перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі. 70 Додали діетиловий етер і відфільтровували твердий продукт, який промивали діетиловим етером, та перекристалізовували з 2-пропанолу. Отримали 0,92г гідроброміду, який розтирали в етанолі, виділивши під кінець 0,79г чистої сполуки з т. пл. 226076.
Приклад 4 (Сполука Мо4) 5-(8-аміно-7-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-3-І8-(2-фенілетил)-8-азабіцикло|3.2.1 75 |окт-З-іл|-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-он 4.1.
Фенілметилі|б-хлор-8-(4-(8-(2-фенілетил)-8-азабіциклої|3.2. Цокт-3-іл|-5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл 1-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-ілІкарбамат) 1,33г (2,бммоль) фенілметил/|б-хлор-8-І4-(8-(8-азабіцикло|3.2.1|окт-3-іл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-ілІ|-2,3-дигідро -1,4-бензодіоксин-5-іл|карбамату), 1,05г (1,04ммоль) тріетиламіну та 0,96бг (5,2ммоль) 2-брометилбензолу розчинили в 20мл ацетонітрилу і внесли в тригорлу круглодонну колбу на 100мл, суміш нагрівали протягом 18 годин при 607"С. Додали ще 0,48г (2,6бммоль) 2-брометилбензолу та нагрівали суміш ще 5 годин. Розчинник випарювали під зниженим тиском, залишок переносили у воду і екстрагували хлороформом, органічну фазу с промивали водою та сушили, випарювали розчинник під зниженим тиском, залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю 99/1/0,1 хлороформу, метанолу та водного аміаку, отримавши 1,28г і) продукту, який перекристалізовували з діізопропілового етеру. Отримали 1,18г чистої сполуки з т. пл. 11876. 4.2. 5-(8-аміно-7-хлор-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл)-3-І8-(2-фенілетил)-8-азабіцикло|3.2.1|окт-3-іл|-1,3,4-окс «- зо адіазол-2(ЗН)-он 1,18г (1,91ммоль) - фенілметил/|б-хлор-8-І4-І8-(2-фенілетил)-8-азабіцикло|3.2.1)окт-3-іл|-5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл о 1-2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-5-іл|карбамату) 12мл оцтової кислоти та 2,95мл гідробромідної кислоти в оцтовій кислоті внесли в тригорлу круглодонну колбу на 50мл та перемішували протягом 18 годин при кімнатній ї- температурі. ю
Додали діетиловий етер та відфільтрували осад, який промивали діетиловим етером. Одержаний сирий гідробромід переносили в 1Змл води та 20мл хлороформу, додавали 0,5мл 3090 гідроксиду натрію, екстрагували суміш хлороформом, випарювали розчинник під зниженим тиском та розтирали в діізопропіловому етері.
Отримали 0,703Зг чистої сполуки як основу з т. пл. 22776. «
Приклад 5 (Сполука Мо7) Гідрохлорид (п-) с 3-(8-азабіциклої|3.2. Цокт-3-іл)-5-(6-хлор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-8-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ону . 2,83г (112ммоль) 5-(6б-хлор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-8-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(3Н)-ону (отриманого з и? відповідного метилбензоату згідно способу, описаному для етапів 1.1 та 1.2), 2,54г (11,2ммоль) ендо-8-К1,1-диметилетокси)карбоніл|-8-азабіцикпо|3.2.1|октан-З-олу та 4,11г (15,6вммоль) трифенілфосфіну внесли в ЛООмл тетрагідрофурану, суміш оохолодили в атмосфері аргону до 0'С, додали З,0мл с етил(азодикарбоксилату). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випарювали під зниженим тиском, залишок переносили в 100мл дихлорметану, додавали 17,3мл трифлуороцтової кислоти і
Ш- перемішували суміш протягом 12 годин. о Суміш концентрували досуха, залишок переносили в 1Н гідрогенхлоридну кислоту, суміш промивали діетиловим етером, а потім етилацетатом, до водної фази додавали карбонат калію і суміш екстрагували ш- хлороформом. Водну фазу промивали та сушили, розчинник випарювали під зниженим тиском, залишок як переносили в 1 еквівалент гідрогенхлориду в етанолі, суміш концентрували досуха і перекристалізовували залишок з суміші 9/1 води та 2-пропанолу. Після фільтрації та сушки отримали 1, 8г сполуки з т. пл. 25476.
Приклад 6 (Сполука Ме9) Гідрохлорид 3-(8-бутил-8-азабіциклої|3.2. Цокт-3-іл)-5-(6-хлор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-8-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ону
Суміш 0,96бг (2,3в8ммоль) гідрохлориду
Ф) 3-(8-азабіциклоїЇ3.2. Цокт-3-іл)-5-(6-хлор-3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-8-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ону, ка 0,28мл, тобто 0,36г (2,62ммоль) бромбутану, 0,72г (5,24ммоль) карбонату калію, та 40мл ацетонітрилу нагрівали протягом 24 годин при 60"С. Розчинник випарювали під зниженим тиском, залишок переносили у воду та бо екстрагували хлороформом. Водну фазу промивали водою та сушили, розчинник випарювали під зниженим тиском, залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи дихлорметаном. Основу перенесли в 1 еквівалент гідрогенхлориду в етанолі, розчин концентрували та сіль перекристалізовували з 2-пропанолу. Після фільтрації та сушки отримали 0,38г сполуки з т. пл. 24276.
Приклад 7 (Сполука Мо10) Гідрохлорид 65 3-(8-азабіциклої|3.2. Цокт-3-іл)-5-(5-хлор-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ону 3,58г (15ммоль) 5-(5-хлор-2,3-дигідробензофуран-7-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(З3Н)-ону (отриманого з відповідного метилбензоату згідно способу, описаному для етапів 1.1 та 1.2), 3,41г (15ммоль) ендо-8-К1,1-диметилетокси)карбоніл/|-8-азабіцикло|3.2.1)октан-3-олу та 5,51г (21ммоль) трифенілфосфіну внесли в 120мл тетрагідрофурану та охолодили суміш до 0"С в атмосфері аргону, додали 4,Омл, тобто 4,44г (25,5ммоль) етил(азодикарбоксилату) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випарювали під зниженим тиском, залишок переносили в 15О0мл дихлорметану, додавали 231мл трифлуороцтової кислоти та перемішували суміш протягом 12 годин. Суміш концентрували досуха, залишок переносили в 1Н гідрогенхлоридну кислоту, суміш промивали діетиловим етером, а потім етилацетатом, до водної фази додавали карбонат калію до рН 10 та екстрагували суміш хлороформом. Органічну фазу промивали /о та сушили, розчинник випарювали під зниженим тиском, залишок переносили в 1 еквівалент гідрогенхлориду в етанолі, суміш концентрували досуха і перекристалізовували залишок з суміші 49/1 2-пропанолу та води. Після фільтрації та сушки отримали 1,7г сполуки з т. пл. 226076.
Приклад 8 (Сполука Мо11) Гідрохлорид 3-І8-(2-фенілетил)-8-азабіциклої|3.2.1|окт-3-іл)-5-(5-хлор-2,3-дигідробензофуран-7-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(З3Н)-ону
Суміш О,8ог (2,08ммоль) гідрохлориду 3-(8-азабіциклої|3.2. Цокт-3-іл)-5-(5-хлор-2,3-дигідробензофуран-7 -іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ону, 0,31мл, тобто 043г (2,29ммоль) (2-брометил)бензолу, 0,63г (4,58ммоль) карбонату калію, та ЗОмл ацетонітрилу нагрівали протягом 24 годин при 60"С. Розчинник випарювали під зниженим тиском, залишок переносили у воду і екстрагували хлороформом. Органічну фазу промивали водою та сушили, випарювали розчинник під зниженим тиском, залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю 98/2 дихлорметану та етанолу. Основу перенесли в 1 еквівалент гідрогенхлориду в етанолі, розчин концентрували і сіль перекристалізовували з етанолу, фільтрували, сушили і отримали 0,84г сполуки з т. пл. 26670.
Приклад 9 (Сполука Мо15) Гідробромід 5-(4-аміно-5-хлор-2-метоксифеніл)-3-(8-азабіциклої|3.2. Цокт-3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(З3Н)-ону сч 9.1.
Фенілметилі(2-хлор-4-(4-(8-азабіциклої|3.2.1|окт-3-іл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-5-метоксифеніл і) )карбамат) 5,78г (1Бммоль) фенілметилі|2-хлор-5-метокси-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл)фенілІкарбамату), 6,0г (2Зммоль) трифенілфосфіну та З,5г (15ммоль) 8-(1,1-диметилетокси)карбоніл)-8-азабіцикло/3.2.Поктан-З-олу - п зо розчинили в 50мл тетрагідрофурану, внесли в тригорлу круглодонну колбу на 100мл, охолодили суміш до 0"С, додали краплями З3,б4мл етил(азодикарбоксилату), дали нагрітися до 207С і перемішували суміш протягом З - годин. Розчинник випарювали під зниженим тиском, залишок переносили в 50мл дихлорметану, додавали 25мл щГЦ(Б СУ трифлуороцтової кислоти і перемішували отриманий розчин при кімнатній температурі протягом 4 годин.
Випарювали розчинник під зниженим тиском, додавали 5Омл води та 1О0Омл діетилового етеру, осад в. відфільтровували, промивали діетиловим етером та сушили отримавши 5,0г білої твердої сполуки з т. пл. 156 - ю 15776. 9.2. Пдробромід 5-(4-аміно-5-хлор-2-метоксифеніл)-3-(8-азабіцикло|3.2.1|окт-3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ону 5,0г (10,бммоль) фенілметил/|2-хлор-4-І4-(8-азабіцикло/|3.2.1|окт-3-іл)-5-оксо-4,5-дигідро-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-5-метоксифеніл «
Ікарбамату) розчинили в 1Омл 33905 гідробромідної кислоти в оцтовій кислоті, внесли в круглодонну колбу на пл») с 25мл та перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі. . Додали діетиловий етер і відфільтрували осад, який кількаразово промивали діетиловим етером. Отримали и? 4,2г сполуки з т. пл. 235 - 237"С.
Приклад 10 (Сполука Мо13) (-)-Бістартрат 5-(4-аміно-5-хлор-2-метоксифеніл)-3-(8-(1-(5-(4--диметиламіно)піперидин-1-іл|-5-оксопентил)-8-азабіциклої|3.2.1 с |окт-3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ону
О,5г (1,16бммоль) гідроброміду
Ш- 5-(4-аміно-5-хлор-2-метоксифеніл)-3-(8-азабіциклої|3.2. Цокт-3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(ЗН)-ону, 0,286г о (1,1бммоль) 1-(5-хлор-1-оксопентил)-М,М-диметилпіперидин-4-аміну та 0484мл (348ммоль) тріетиламіну, 5о розчиненому у ТОмл М,М-диметилформаміді, внесли в тригорлу круглодонну колбу на 25мл та кип'ятили суміш - під зворотним холодильником протягом 18 годин.
Кк Випарювали розчинник під зниженим тиском, додавали воду та екстрагували суміш дихлорметаном.
Розчинник випарювали під зниженим тиском, залишок очищали хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи спочатку сумішшю 90/10 дихлорметану та метанолу, а потім сумішшю 80/20/2 дихлорметану, метанолу дв та водного аміаку. Отримали масло, яке обробили двома еквівалентами винної кислоти і під кінець виділили
О,З5г білої твердої сполуки з т. пл. 198 - 20176.
Ф) Наведена нижче таблиця ілюструє хімічну будову та фізичні властивості деяких сполук згідно з винаходом. іме) 6о х, Це саше х ов, о ( о 1 осн Н мно сі -Снз - 208 а |оіснаю 11100 с) сснасвні 1131
ПЕНІ ЗНО НС ПОСТ ПОН НС НОНОЄсс ННЯ 4 рфроіснаю 0000000 ос соснові 3002 ; 5особнаю 0000 М снюбнюнювь Нею 8 |росіснаю. 011100 с онснвю 1131
ПЛИНИ: тт ВИНИ НС ОСТ НОВ ВОНА НО ЗНЯ весна 00000009 сонні 002 я сою 0001009 бнюнюнюю 026 рює 111 рено лови 00010019 бнюнююю 006 о |роюєнаю 010000000но | 60 сснаснаснасні но 28
Я м 1люсв0но/ вне б| снюнюнют 02000066 20
Сполуки згідно з винаходом пройшли тестування, яке продемонструвало їх цінність як терапевтично активних речовин.
Так, сполуки згідно з винаходом вивчали з огляду на їх спорідненість з рецепторами 5-НТ у смугастого тіла морської свинки згідно способу, описаному Сгоззтанп еї аї. у Вг. у). Рпагтасо)!. (1993) 109 618 - 624. с 25 Морських свинок (Нагпіеу, Спагез Кімег, Егапсе) масою 300 - 400г обезголовлювали, видаляли їх мозок, о смугасте тіло вирізали та зберігали при -807С.
У день досліду тканину розморожували до 4"С в 33 об'ємах буферу ГЕПЕС-Маон (5о0мМ, рн - 7,4 при 207С), суміш гомогенізували на розмелювачі Роїуїгоптм. Гомогенат центрифугували 10 хвилин при 48000х9, осад після центрифугування видаляли та ресуспендували, суспензію знов центрифугували при тих же умовах і кінцевий -- 30 осад після центрифугування ресуспендували в буфері ГЕПЕС-Маон в пропорції ЗОмг тканини на мл. 10Омкл цієї їм мембранної суспензії інкубували при 07С протягом 120 хвилин у присутності | ЗНІСК113808 (описаний у згаданому посиланні ліганд зі специфічною активністю 80 - 85Кі/ммоль) в кінцевому об'ємі їмл буферу -
ГЕПЕС-Маон (50мМ, рН - 7,4), у присутності чи відсутності тестуємої сполуки. Інкубування зупиняли че фільтруванням через фільтр МУпайтап СОР/В, оброблений попередньо 0,195 поліетиленіміном, кожну тубу 32 промивали 4мл буферу при 02С, потім фільтрували і радіоактивність залишку на фільтрі вимірювали рідинною о сцинтиграфією.
Неспецифічне зв'язування визначали в присутності ЗОмкМ серотоніну. Специфічне зв'язування складало 9090 загальної радіоактивності залишку на фільтрі. «
Для кожної концентрації тестуємої сполуки визначали процент інгібування специфічного зв'язування
НІС 113808, а потім ІКео - концентрацію тестуємої сполуки, що інгібує специфічне зв'язування на 50965. н- с Величини ІКео найактивніших сполук знаходяться в межах 1,3 - З4ОНМ. "з Сполуки згідно з винаходом також досліджували з огляду на їх агоністичну або антагоністичну дію відносно рецепторів 5-НТ/ стравоходу щурів, способом описаним Вахіег еї а. у Мапуп Зсптіед. Агсп. Рпагтасої. (1991) 343 439.
Використовували самців щурів Зргадие ЮОамжміеу масою 300 - 450г. Швидко видаляли фрагмент приблизно у о 1,5см кінцевої частини стравоходу, видаляли м'язовий прошарок, а внутрішню м'язову слизову оболонку -І відкривали у подовжньому напрямку, переносили у бак для відокремлених органів з вмістом розчину
Кребса-Хенселейта при 32"С з оксигенацією струмом карбогену (9595 05, 596 СО»), та приєднували до о ізометричного перетворювача під базовою напругою 0,5г. Скорочення тканини індукували додаванням 0,5мМкМ -І 50 карбахолу та, після витримки для стабілізації скорочення (15хв.) препарат піддавали дії серотоніну (1мМкМ) для га визначення максимальної релаксації. Тканину промивали, через 20 хвилин знов додавали 0,5мкМ карбахолу і препарат піддавали дії тестуємої сполуки зі збільшенням кумулятивної концентрації від 0,1 до їмкМ. Сполуки, які призводили до релаксації вважали агоністами 5-НТ..
Для сполук, які не призводили до релаксації, препарат витримували в серотоніні зі збільшенням 99 кумулятивної концентрації від О,1НМ до концентрації, що викликає максимальну релаксацію і криву обумовленої
ГФ) серотоніном релаксації у присутності тестуємої сполуки порівнювали далі зі стандартною кривою, отриманою у т відсутності вказаної сполуки. Якщо її присутність зсуває криву праворуч, тестуємі сполуки вважали антагоністами 5-НТу.
Результати цих двох біологічних випробувань свідчать, що сполуки згідно з винаходом є потужними 60 лігандами серотонінергічних рецепторів типу 5-НТ,., і вони діють на ці рецептори як агоністи або антагоністи.
Наприкінці, сполуки згідно з винаходом піддали дослідженню іп мійго з огляду на їх спорідненість до гістамінергічних Нз рецепторів мозку щурів, способом в основному описаним Когпе А. еї аІ. у Віоспер. Рпуз.
Куез. Соттип. (1990) 160 979 - 986, та УУеві К.Е. еї а). у Мої. Рпагтасої. (1990) 38 610 - 613.
Обезголовлювали самців щурів Зргадцие Юамжміеу (ОБРА, Ша Сгедо, Ргапсе) масою 250 - ЗО00г і видаляли їх 62 мозок, Тканину гомогенізували на розмелювачі Роїуїгоптм (позиція 7, протягом 20 секунд) в 20 об'ємах буферу
ТРИС-НСЇ (50мММ, рН - 7,4 при 227"С). Гомогенат центрифугували 10 хвилин при 1000хо, а супернатант потім знов центрифугували при 45000х9 протягом 20 хвилин при 4"С. Далі осад після центрифугування промивали ресуспендуванням у буфері, гомогенізували та центрифугували його. Кінцевий осад після центрифугування ресуспендували у буфері в пропорції 100мг вихідної тканини на мл, а потім ділили на аліквотні фракції по 11мл, які зберігали при -80"С. Удень експерименту мембранну суспензію (10Омкл, 300 - 40Омкг білку) інкубували при 30"С протягом 60 хвилин у присутності 5НМ І ЗНІМо-метилгістаміну (зі специфічною активністю 75 - 8ОКі/ммоль, Мем Епдіапа Мисієаг, Си Ропі дае Метигв, Вовіоп, О5А) в кінцевому об'ємі 50О0мкл буферу ТРИС-НСІ, у присутності чи відсутності тестуємої сполуки. Інкубування зупиняли фільтруванням через фільтр МУпаїйтап 70 ОР/В, оброблений попередньо 0,495 поліетиленіміном, кожну тубу тричі промивали 4мл холодного буферу
ТРИС-НСЇ при 0"С. Фільтри сушили в сушильній шафі при 1207С протягом 5 хвилин, радіоактивність залишку на фільтрі вимірювали рідинною сцинтиграфією. Неспецифічне зв'язування визначали в присутності 1ОмМмкМ тіопераміду (М-циклогексил-4-(1н-імідазол-4-іл)/піперидин-1-карботіоамід).
Для кожної концентрації тестуємої сполуки розраховували процент інгібування специфічного зв'язування 75. |ЗНІМо-метилгістаміну, а потім визначали ІКбо - концентрацію тестуємої сполуки, що інгібує специфічне зв'язування на 50905.
Найактивніші сполуки згідно винаходу мають ІКсо приблизно З5НМ.
Результати різних біологічних тестів для сполук згідно з винаходом свідчать, що ці сполуки є лігандами 5-НТ.-рецепторів та/або Нз-рецепторів.
Ці результати свідчать, що сполуки можна використовувати для лікування та попередження розладів, в які включено 5-НТ.-рецептори та/або Нз-рецептори, зокрема, з огляду на центральну нервову, шлунково-кишкову, нижчу сечовивідну та серцево-судинну системи.
З огляду на центральну нервову систему ці розлади та нездужання конкретно включають такі неврологічні та психіатричні розлади, як розумові розлади, психози, нав'язливі та примусові характеристики поведінки, с депресивні і тривожні стани. Розумові розлади включають, наприклад, нестачу пам'яті та уваги, слабоумство о (такі сенільні деменції, як хвороба Альцгеймера та пов'язані з віком деменції), нестачі мозкового кровообігу та хворобу Паркінсона. Психози включають, наприклад, параною, манії та аутизм. Нав'язливі та примусові характеристики поведінки включають, наприклад, такі розлади харчування, як булімію або втрату апетиту.
Депресивні і тривожні стани включають, наприклад, стани тривожності очікування (перед хірургічною операцією, (7 лікуванням зубів тощо), викликаною залежністю від алкоголю чи ліків чи відвиканням від них тривожністю. чн
Наприкінці можна згадати манії, епілепсію, розлади сну, сезонні емоціональні розлади та мігрень.
З огляду на шлунково-кишкову систему ці розлади та нездужання включають поміж іншим прямі чи непрямі о розлади гастрорухомості стравоходу, шлунку чи кишечнику, нудоту, такі хворобливі стани, як диспепсію, їч- виразки, шлунково-стравохідний рефлюкс, метеоризм, синдром подразнення кишечнику, розлади кишкової секреції, діарею, що викликана, наприклад, холерою або карциноїдним синдромом, та розлади, що можуть бути М) чи не бути асоційованими з атмосферними забрудненнями, як-то астма, риніти та труднощі дихання.
З огляду на нижчу сечовивідну систему ці розлади та нездужання конкретно включають невтримання сечі, дисурію та затримку сечовиводу. «
З огляду на серцево-судинну систему ці розлади та нездужання конкретно включають патології, прямо чи не прямо пов'язані з серцевою аритмією, підвищеним тиском, ішемією, інфарктом міокарду або нестійкою т с стенокардією, проблемами повторного закупорювання після реканалізації, наприклад, після фібринолітичної або "» тромболітичної терапії, ангіопластики або хірургічної операції на серці. Глаукома також є розладом, який " можна лікувати сполуками згідно з винаходом.
Сполуки згідно з винаходом можна представляти у формі композицій, придатних для ентерального та парентерального застосування, як-то таблетки, покриті цукром чи ні, желатинові капсули, облатки, придатні для о пиття чи ін'єкцій суспензій чи розчинів, як-то сиропи чи ампули тощо, які сполучені з придатними -І ексципієнтами та дозовані так, щоб дозволити добове вживання в межах 0,001 - 20мг/кг. («в)
Claims (6)
- -1 50 Формула винаходу- 1. Похідні 5-арил-3-(8-азабіциклої|3.2. Цокт-3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2(З3Н)-ону у формі чистого геометричного чи оптичного ізомеру або суміші ізомерів загальної формули (І) ЩО) х, е, ГФ) М юо000з й де ж во х, що: ов, о- о де Ку - (С1-Сл)алкіл або (С3-С7)циклоалкілметил, бо Ху - атом гідрогену чи галогену або (С.-С/)алкоксил, або інакшеОК. та Хі разом утворюють групу формул: -ОСНЬ2О-, -Ф(СН2о-, «О(СН2)з-, «О(СН2)2О- або -О(СН2)зО-, Х» - атом гідрогену чи аміногрупа, Ха - атом гідрогену чи галогену, а Е» - атом гідрогену, (С4-Св)алкіл, феніл(С.--С/)алкіл або група загальної формули -СНо)СО-7, в якій п-1-6, а 7 - 1-піперидил чи 4-(диметиламіно)-1-піперидил, у формі вільної основи або фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі.
- 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К» - бутил. 70 З.
- Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К» - 2-фенілетил.
- 4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що К 5 - 4-(4-(диметиламіно)-1-піперидил)|-4-оксобутил, 5-(4-(диметиламіно)-1-піперидил|-5-оксопентил або 6-(4-(диметиламіно)-1-піперидил|)|-б-оксогексил.
- 5. Спосіб одержання сполуки за п. 1, який відрізняється тим, що естер загальної формули (ІІ) 7 ; (1) х Ки ок, 9 в якому К/, Ху, Хо та Ху визначені за п. 1, а Кз - метил чи етил, піддають взаємодії з гідратом гідразину з отриманням гідразиду загальної формули (ЇЇ) (т) сч х о х, ке,х. «- ОВ, о "а який циклізують в оксадіазол загальної формули (ІМ) (ав) ; (М х (М) м х. Іс)М. х 7 Мн « ОВ, 0-й (с) - с з участю фосгену або фенілхлорформіату, після чого оксадіазол загальної формули (ІМ) піддають взаємодії з ч» тропанолом загальної формули (М) п ма КЕ т - но (У) х («в) в якій Ко визначено з огляду на загальну формулу (І), але він не є атомом гідрогену, або альтернативно є - 50 (1,1-диметилетокси)карбонільною захисною групою, у присутності трифенілфосфіну та етилазодикарбоксилату, після чого за необхідністю атом нітрогену тропанового кільця лишають захисної групи за допомогою-. й трифлуороцтової кислоти з отриманням сполуки загальної формули (І), в якій К о - атом гідрогену, а за бажанням, отриману сполуку обробляють похідним загальної формули К 2-Х, в якій Х - здатна до відщеплення група, а Ко визначено з огляду на загальну формулу (І), але він не є атомом гідрогену.
- 6. Лікарський засіб, який відрізняється тим, що містить сполуку за одним з пп. 1-4.о 7. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що включає сполуку за одним з пп. 1-4 у сполученні з ексципієнтом. іме) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 60 мікросхем", 2003, М 6, 15.06.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9704802A FR2762316B1 (fr) | 1997-04-18 | 1997-04-18 | Derives de 5-aryl-3-(8-azabicyclo[3.2.1] octan-3-yl)-1,3,4- oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PCT/FR1998/000754 WO1998047898A1 (fr) | 1997-04-18 | 1998-04-15 | Derives de 5-aryl-3-(8-azabicyclo(3.2.2)oct-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one en tant que ligands des recepteurs 5-ht4 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA57071C2 true UA57071C2 (uk) | 2003-06-16 |
Family
ID=9506076
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99105665A UA57071C2 (uk) | 1997-04-18 | 1998-04-15 | ПОХІДНІ 5-АРИЛ-3-(8-АЗАБІЦИКЛО[3.2.1]ОКТ-3-ІЛ)-1,3,4-ОКСАДІАЗОЛ-2(3Н)-ОНУ ЯК ЛІГАНДИ РЕЦЕПТОРА 5-HT<sub>4</sub>, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ НА ЇХ ОСНОВІ |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6255319B1 (uk) |
| EP (1) | EP0975631B1 (uk) |
| JP (1) | JP2001521542A (uk) |
| KR (1) | KR20010006452A (uk) |
| CN (1) | CN1260794A (uk) |
| AR (1) | AR012458A1 (uk) |
| AT (1) | ATE206424T1 (uk) |
| AU (1) | AU742666B2 (uk) |
| BG (1) | BG64053B1 (uk) |
| BR (1) | BR9808926A (uk) |
| CA (1) | CA2286106A1 (uk) |
| CO (1) | CO4750656A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ289154B6 (uk) |
| DE (1) | DE69801905T2 (uk) |
| DK (1) | DK0975631T3 (uk) |
| EE (1) | EE03769B1 (uk) |
| ES (1) | ES2165162T3 (uk) |
| FR (1) | FR2762316B1 (uk) |
| HU (1) | HUP0002456A3 (uk) |
| IL (1) | IL132352A0 (uk) |
| NO (1) | NO995040L (uk) |
| NZ (1) | NZ500396A (uk) |
| PL (1) | PL186894B1 (uk) |
| PT (1) | PT975631E (uk) |
| RU (1) | RU2186066C2 (uk) |
| SI (1) | SI0975631T1 (uk) |
| SK (1) | SK283441B6 (uk) |
| TR (1) | TR199902600T2 (uk) |
| TW (1) | TW502005B (uk) |
| UA (1) | UA57071C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998047898A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA983257B (uk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0211230D0 (en) | 2002-05-16 | 2002-06-26 | Medinnova Sf | Treatment of heart failure |
| CA2519939A1 (en) * | 2003-03-26 | 2004-10-14 | Merck & Co., Inc. | Bicyclic piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists |
| US7321042B2 (en) * | 2003-10-16 | 2008-01-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Process for preparing N-substituted 3-β-aminonortropanes |
| NZ547880A (en) * | 2003-11-18 | 2010-02-26 | Boehringer Ingelheim Int | Solid pharmaceutical preparation form |
| US7737163B2 (en) | 2004-06-15 | 2010-06-15 | Pfizer Inc. | Benzimidazolone carboxylic acid derivatives |
| WO2005123718A2 (en) | 2004-06-15 | 2005-12-29 | Pfizer Japan Inc. | Benzimidazolone carboxylic acid derivatives |
| FR2873693B1 (fr) * | 2004-07-29 | 2006-09-15 | Sanofi Synthelabo | Derives d'amino-tropane, leur preparation et leur application en therapeutique |
| CA2588037A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Theravance, Inc. | Indazole-carboxamide compounds |
| SE532388C2 (sv) * | 2008-03-14 | 2010-01-12 | Tetra Laval Holdings & Finance | Förpackningslaminat och -behållare med två separata gasbarriärskikt samt metod för deras framställning |
| JP6348568B2 (ja) * | 2013-03-15 | 2018-06-27 | モンサント テクノロジー エルエルシー | 線虫害虫防除のためのｎ−，ｃ−二置換アゾール |
| GB201814151D0 (en) * | 2018-08-31 | 2018-10-17 | Ucl Business Plc | Compounds |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5055476A (en) * | 1990-08-13 | 1991-10-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives |
| CA2118812C (en) * | 1991-09-12 | 2006-01-17 | Francis David King | 5-ht4 receptor antagonists |
| DK0554794T3 (da) * | 1992-02-04 | 1999-04-26 | Eisai Co Ltd | Aminobenzoesyrederivater |
| EP0625149A1 (en) * | 1992-02-06 | 1994-11-23 | Smithkline Beecham Plc | Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-ht4 antagonists |
| JP3235913B2 (ja) * | 1993-07-30 | 2001-12-04 | エーザイ株式会社 | アミノ安息香酸誘導体 |
| AU707325B2 (en) * | 1995-11-09 | 1999-07-08 | Sanofi-Aventis | 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives for use as 5-HT4 or H3 receptor ligands |
-
1997
- 1997-04-18 FR FR9704802A patent/FR2762316B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-04-15 US US09/403,003 patent/US6255319B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-15 SI SI9830088T patent/SI0975631T1/xx unknown
- 1998-04-15 EE EEP199900487A patent/EE03769B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-15 SK SK1426-99A patent/SK283441B6/sk unknown
- 1998-04-15 CN CN98806195A patent/CN1260794A/zh active Pending
- 1998-04-15 HU HU0002456A patent/HUP0002456A3/hu unknown
- 1998-04-15 PL PL98336315A patent/PL186894B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-04-15 TR TR1999/02600T patent/TR199902600T2/xx unknown
- 1998-04-15 CZ CZ19993641A patent/CZ289154B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-15 JP JP54514298A patent/JP2001521542A/ja active Pending
- 1998-04-15 AT AT98920622T patent/ATE206424T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-15 EP EP98920622A patent/EP0975631B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-15 RU RU99123933/04A patent/RU2186066C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-15 NZ NZ500396A patent/NZ500396A/en unknown
- 1998-04-15 ES ES98920622T patent/ES2165162T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-15 DE DE69801905T patent/DE69801905T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-15 WO PCT/FR1998/000754 patent/WO1998047898A1/fr not_active Ceased
- 1998-04-15 BR BR9808926-9A patent/BR9808926A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-04-15 KR KR1019997009542A patent/KR20010006452A/ko not_active Ceased
- 1998-04-15 DK DK98920622T patent/DK0975631T3/da active
- 1998-04-15 UA UA99105665A patent/UA57071C2/uk unknown
- 1998-04-15 IL IL13235298A patent/IL132352A0/xx unknown
- 1998-04-15 CA CA002286106A patent/CA2286106A1/en not_active Abandoned
- 1998-04-15 PT PT98920622T patent/PT975631E/pt unknown
- 1998-04-15 AU AU73415/98A patent/AU742666B2/en not_active Ceased
- 1998-04-17 CO CO98021244A patent/CO4750656A1/es unknown
- 1998-04-17 AR ARP980101772A patent/AR012458A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-04-17 ZA ZA983257A patent/ZA983257B/xx unknown
- 1998-04-17 TW TW087105892A patent/TW502005B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-15 NO NO995040A patent/NO995040L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-10-15 BG BG103810A patent/BG64053B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5929089A (en) | 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives for use as 5-Ht4 or H3 receptor ligands | |
| AU639487B2 (en) | Substituted urea compounds and their preparation and use | |
| JPH0662607B2 (ja) | 新規三環式化合物 | |
| EP1562945A1 (en) | 1,4-diazabicyclo(3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof | |
| UA57071C2 (uk) | ПОХІДНІ 5-АРИЛ-3-(8-АЗАБІЦИКЛО[3.2.1]ОКТ-3-ІЛ)-1,3,4-ОКСАДІАЗОЛ-2(3Н)-ОНУ ЯК ЛІГАНДИ РЕЦЕПТОРА 5-HT<sub>4</sub>, СПОСІБ ЇХ ОДЕРЖАННЯ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ТА ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ НА ЇХ ОСНОВІ | |
| US20040127491A1 (en) | Novel diazabicyclic biaryl derivatives | |
| JPH06157518A (ja) | 新規なオキサジアゾール誘導体又はその塩 | |
| KR100474454B1 (ko) | 5-ht₄또는h₃수용체리간드로서사용하기위한5-페닐-3-(피페리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3h)-온유도체 | |
| EP0980370A1 (fr) | Derives de 5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one et leur utilisation comme ligands 5-ht4 | |
| MXPA99009506A (en) | 5-aryl-3-(8-azabicyclo(3.2.2)oct-3-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivatives as 5-ht4 receptor ligands | |
| HK1016165B (en) | 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one derivatives for use as 5-ht4 or h3 receptor ligands |